Клиницист №1 2010

№

1

ISSN 1818-8338

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

2010

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

Ревматическая лихорадка Остеопороз при сахарном диабете Дистрофия Штаргардта Тромбоэмболия легочной артерии Миофасциальный болевой синдром

Издается с 2006 г.

№ 1 10

Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в Российском индексе научного цитирования и в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечнь ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Координатор проекта В.А. Егоров Заведующая редакцией Н.В. Черножукова Корректор Е.В. Маурина

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Дизайн и верстка Е.В. Степанова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных

технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-21306 от 09 июня 2005 г. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2010 ISSN 1818-8338 Клиницист. 2010. №1. 1—100 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 10000 экз.

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Национальное Общество

Кардиоваскулярная Профилактика и Реабилитация

2

СОДЕРЖАНИЕ СЛОВО РЕДАКТОРА. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ

Н.А. Шостак Острая ревматическая лихорадка: взгляд на проблему в XXI веке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

ОБЗОРЫ

А.А. Гусова, М.Г. Павлова, Г.А. Мельниченко, Г.М. Кавалерский, Л.Л. Силин Изменения минеральной плотности костной ткани при сахарном диабете . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 А.А. Клименко, Н.А. Шостак, И.В. Новиков, Н.А. Демидова Современные представления о легочной гипертензии при ревматических пороках сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

О Р И Г И Н А ЛЬ Н ЫЕ И С С Л Е Д О В А Н И Я

Н.М. Никитина, А.П. Ребров Активность ревматоидного артрита и факторы кардиоваскулярного риска на фоне базисной противовоспалительной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 А.М. Мудунов Эффективность химиолучевой терапии и результаты лечения пациентов с эстезионейробластомой . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

ЛЕКЦИИ

И.В. Зольникова, Е.В. Рогатина Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 М.В. Котельников, Н.Ю. Котельникова, Ю.К. Новиков, П.В. Новиков Тромбоэмболия легочной артерии: совершенствование диагностики и подходы к антикоагулянтной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Н.А. Шостак, А.А. Клименко, М.В. Николенко Остеоартроз: вопросы патогенеза и лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк Миофасциальный болевой синдром: диагностика и лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

А.С. Поскребышева, Е.С. Трофимов, И.В. Новиков Фокальный сегментарный гломерулярный склероз как морфологическая форма гломерулонефрита у пациента, инфицированного вирусом гепатита С . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

Ф А Р МА К О Т Е Р А П И Я

С.И. Овчаренко, В.А. Капустина Роль N-ацетилцистеина в комплексном лечении пациентов с хронической обструктивной болезнью легких . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 П.Р. Камчатнов, К.А. Зайцев, Б.А. Абусуева Когнитивные расстройства сосудистого генеза и возможности их коррекции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов, И.И. Токин Опыт использования метадоксина в комплексной терапии больных хроническим гепатитом C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

К Л И Н И Ч Е С К И Е РЕ К О М Е Н Д А Ц И И – П Р А К Т ИЧ Е С К О М У В Р А Ч У

В.Г. Барскова, А.Е. Ильина Рациональные подходы к диагностике и лечению подагры (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

ДИСКУССИЯ

Н.Ф. Сорока Ревматоидный артрит и Chlamydia trachomatis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

БУДУЩЕМУ КЛИНИЦИСТУ

И.В. Новиков, Д.В. Бухтояров, А.А. Кондрашов Формулирование диагноза в кардиологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

СОБЫТИЯ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

95

И Н ФО Р М А Ц И Я Д Л Я А В Т О Р О В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

CONTENTS FROM THE EDITOR

...................................................................................5

EDITORIAL

N.A. Shostak Acute rheumatic fever: a view of the problem in the 21st century . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

R E V I E WS

A.A. Gusova, M.G. Pavlova, G.A. Melnichenko, G.M. Kavalersky, L.L. Silin.

Changes in bone mineral density in diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 A.A. Klimenko, N.A. Shostak, I.V. Novikov, N.A. Demidova Present views on pulmonary hypertension in rheumatic heart disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N S

N.M. Nikitina, A.P. Rebrov Rheumatoid arthritis activity and cardiovascular risk factors during basic anti-inflammatory therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 A.M. Mudunov Efficiency of chemoradiotherapy and the results of treatment in patients with esthesioneuroblastoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

LECTURES

I.V. Zolnikova, E.V. Rogatina Stargardt’s dystrophy: clinical picture, diagnosis, treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 M.V. Kotelnikov, N.Yu. Kotelnikova, Yu. K. Novikov, P.V. Novikov Pulmonary embolism: diagnosis improvement and approaches to anticoagulant therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 N.A. Shostak, A.A. Klimenko, M.V. Nikolenko Osteoarthritis: problems of pathogenesis and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk Myofascial pain syndrome: diagnosis and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

C A S E R E P O RT

A.S. Poskrebysheva, E.S. Trofimov, I.V. Novikov Focal segmental glomerulosclerosis as a morphological form of glomerulonephritis in a hepatitis C virus-infected patient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

PHARMACOTHERAPY

S.I. Ovcharenko, V.A. Kapustina Role of N-acetylcysteine in complex treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

P.R. Kamchatnov, K.A. Zaitsev, B.A. Abusueva Cognitive disorders of vascular genesis and possibilities of its correction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 T.V. Sologub, M.G. Romantsov, I.I. Tokin Experience in using metadoxine in complex therapy for chronic hepatitis C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

C L I NI C A L R E C O M M E N D AT I O N S F O R T H E P R A C TI TI O NE R

V.G. Barskova, A.E. Ilyina Rational approaches to diagnosing and treatment gout (according to the European League Against Rheumatism guidelines) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

DISCUSSION

N.F. Soroka Rheumatoid arthritis and Chlamydia trachomatis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

FOR THE FUTURE CLINICIAN

I. V. Novikov, D.V. Bukhtoyarov, A.A. Kondrashov Diagnosis formulation in cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

E V E NT S

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

I N F O R MAT I O N F O R A U T H O R S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

С л о в о

р е д а к т о р а

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Уважаемые читатели! Рады сообщить, что после небольшого перерыва журнал «Клиницист» возобновляет свою работу. В этом году журнал стал изданием, рекомендованным ВАК. Приносим слова благодарности всем авторам журнала, которые в течение предшествующих 4 лет сделали возможным столь компетентное признание нашего издания. Мы приложим все усилия, чтобы и впредь, как и раньше, соответствовать этому высокому уровню. Редколлегия планирует наряду с оригинальными исследованиями уделять большое внимание образованию врачей общей практики, различных специалистов, а также студенчества. Мы считаем своим долгом показать, как непреходяще интересен, многогранен и полон мир настоящего клинициста. С глубоким уважением и благодарностью авторам и читателям,

главный редактор журнала «Клиницист»,Заслуженный врач Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор

Н.А. Шостак

5

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

ОСТРАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА: ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ В XXI ВЕКЕ Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru Рассмотрены понятие острой ревматической лихорадки, методы диагностики, лечения и профилактики заболевания. Показано, что и в XXI в. проблема ОРЛ по-прежнему сохраняет свою актуальность. Подтверждением этого служит регулярное появление в периодической литературе все новых статей, посвященных как общим вопросам патогенеза, так и описанию конкретных клинических примеров заболевания. Ключевые слова: острая ревматическая лихорадка, диагностика, лечение, профилактика

RHEUMATIC FEVER: A VIEW OF THE PROBLEM IN THE 21ST CENTURY N.A. Shostak Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow The concept of acute rheumatic fever (ARF) and methods for its diagnosis, treatment, and prevention are considered. In the 21st century, the problem of ARF is shown to remain urgent as before. This is confirmed by the fact that the periodicals regularly publish more and more new papers on both the general issues of the pathogenesis of ARF and the description of its specific clinical examples.

Key words: acute rheumatic fever, diagnosis, treatment, and prevention

«…мы воспитали целое поколение врачей, которые никогда не видели ни единого случая острой ревматической лихорадки и поэтому не знают, как она выглядит, и имеют довольно смутное представление об ее диагностике». Ф.В. Денни (F.W. Denny) [1] Острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) – это постинфекционное осложнение тонзиллита (ангина) или фарингита, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), проявляющееся в виде системного воспалительного заболевания соединительной ткани с преимущественной локализацией в сердечно-сосудистой системе (кардит), суставах (мигрирующий полиартрит), мозге (хорея) и коже (кольцевидная эритема, ревматические узелки). ОРЛ как заболевание была известна уже в V в. до нашей эры. Долгое время врачи считали, что воспаление в суставах вызывается тем, что какая-то ядовитая жидкость растекается по организму. Отсюда и произошло первоначальное название болезни – «ревматизм» (от греч. «rheumatismos» – течение жидкости). Поражение сердечно-сосудистой системы рассматривали как осложнение суставного синдрома. Лишь после опубликования выдающихся работ французского врача J.-B. Bouillaud и русского врача Г.И. Сокольского (1836) ревматизм был выделен в самостоятельное заболевание, предусматривающее поражение сердца. ОРЛ – одно из немногих ревматических заболеваний, этиология которого точно доказана. По образному 6

выражению акад. А.И. Нестеровa, стоявшего у истоков отечественной ревматологической школы, «без стрептококка нет ни ревматизма, ни его рецидивов». Внедрение систем диагностики, лечения и профилактики способствовало повсеместному снижению заболеваемости ОРЛ к середине ХХ в., однако в развивающихся странах она до сих пор остается широко распространенным заболеванием. Более того, в конце 80-х годов ХХ в. зафиксированы вспышки ОРЛ в Японии и нескольких штатах США среди обеспеченных слоев населения, а также «поистине драматический рост стрептококковых инфекций» в развитых странах [2–3]. Эта тенденция не обошла стороной и Российскую Федерацию. Так, в 2002 г. была зарегистрирована вспышка заболеваемости ОРЛ в Хабаровском крае. В Москве, начиная с 2003 г., отмечается повышение распространенности ОРЛ. Кроме того, при многолетнем наблюдении не снижаются показатели первичной выявляемости хронической ревматической болезни сердца (ХРБС). Диссоциация между распространенностью ОРЛ и ХРБС может свидетельствовать о преобладании латентных форм ОРЛ, которые часто остаются нераспознанными.

ЭхоКГ-критерии ревматического эндокардита митрального клапана следующие [9]: • булавовидное краевое утолщение митральной створки; • гипокинезия задней митральной створки; • митральная регургитация; • преходящий куполообразный диастолический изгиб передней митральной створки. Для ревматического эндокардита аортального клапана характерны: • краевое утолщение створок клапана; • преходящий пролапс створок; • аортальная регургитация. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) предложен ряд признаков клапанной регургитации при ревматическом вальвулите, позволяющих дифференцировать ее от физиологической регургитации [8]: • протяженность струи регургитации >1 см; • регургитация должна быть зафиксирована, как минимум, в 2 позициях; • в цветном допплеровском режиме скорость мозаичного объема регургитации составляет 2,5 м/с; • регургитация сохраняется на протяжении всей систолы (митральный клапан) или диастолы (аортальный клапан). Однако метод ЭхоКГ при ОРЛ был отнесен ВОЗ лишь к числу дополнительных и не был включен в число модифицированных критериев Джонса [8]. Такой подход вызвал критику ряда авторов. Так, в 2006 г. в Национальных рекомендациях Австралии и Новой Зеландии по диагностике, лечению и вторичной профилактике ОРЛ [10–11] ЭхоКГ-признаки субклинически протекающего вальвулита были признаны «большим» диагностическим критерием ОРЛ (даже в отсутствие характерного шума) в группе пациентов с высоким риском развития заболевания (коренное население). При этом, помимо показателей кровотока, характеризующих клапанную регургитацию, во внимание принимают и признаки, позволяющие уточнить ревматический генез изменений клапанов: комбинацию митрального и аортального поражения, направленность струи митральной регургитации кзади, множественные струи митральной регургитации, значительное утолщение створок клапанов, возникновение деформации передней митральной створки в виде локтя или собачьей ноги. В модифицированных Ассоциацией ревматологов России в 2003 г. критериях Киселя–Джонса митральная и/или аортальная регургитация присутствует в числе «малых» инструментальных критериев диагностики ОРЛ (см. таблицу). Недостаточно изученным на сегодняшний день остается такое БГСА-ассоциированное заболевание, как постстрептококковый артрит. У части пациентов, у которых первый эпизод заболевания протекал по типу стойкого, рецидивирующего моноартику7

с т а т ь я

Еще в 1889 г. W. Cheadle обратил внимание на то, что шансы заболеть ОРЛ у человека с семейным анамнезом данного заболевания примерно в 5 раз выше, чем у не имеющего такового. Этот факт был подтвержден позднейшими исследованиями, которые показали, что наследственная предрасположенность к ОРЛ не носит простого моногенного характера. Исследования глобальной экспрессии генов, проведенные in vitro на культурах человеческих клеток после их активации различными бактериями и in vivo на мышах, продемонстрировали уникальные способности БГСА индуцировать массивную экспрессию генов цитокинов, апоптоза и цитотоксичности, активировать макрофаги как по классическому, так и по альтернативному механизмам. Несмотря на ведение многолетних работ в этой области, задача по выявлению генетических маркеров предрасположенности к ОРЛ далека от завершения. Существуют предположения, что с повышенным риском развития заболевания могут быть связаны некоторые молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR4, HLA-DR53), полиморфизм генов иммунного ответа (ген фактора некроза опухоли-α – ФНО-α; иммуноглобулин Fc-gamma-RIIA; Toll-like-рецепторы, отвечающие за врожденный антибактериальный иммунный ответ) [4], однако до сих пор не выявлено специфических аллелей или нуклеотидных последовательностей, ассоциированных с ОРЛ. Наиболее достоверным маркером предрасположенности к ОРЛ в настоящее время признается поверхностный антиген В-лимфоцитов D8/17, исследованный в том числе и отечественными авторами [5]. Показано, что содержание D8/17-положительных В-клеток у больных с ОРЛ намного выше, чем у здоровых людей, в том числе и в эндемичных по инфекции БГСА регионах, однако роль D8/17 в патогенезе аутоиммунных реакций также остается неясной. Чувствительность и специфичность классических критериев Киселя–Джонса, традиционно применявшихся для диагностики ОРЛ, по указанию ряда авторов были недостаточными, особенно в регионах с высокой распространенностью заболевания. Так, в отдельных случаях заболевания возможны атипичные проявления суставного синдрома – поражение мелких суставов кистей и стоп, асимптомные сакроилеиты, чаще у мужчин молодого возраста. На фоне ярко выраженного артрита или малой хореи клиническая симптоматика кардита может быть выражена слабо, что описывали еще В.Н. Анохин [6] и G.H. Stollerman [7]. Кроме того, при небольшой степени клапанной регургитации («0+, silent, but significant» [8]) ревматический вальвулит может не сопровождаться характерным шумом при аускультации клапана (субклинический кардит). Важным подспорьем для врача в таких случаях является метод эхокардиографии (ЭхоКГ).

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Критерии диагностики ОРЛ в модификации Ассоциации ревматологов России (2003) Критерии

Описание

«Большие»

Кардит, полиартрит, хорея, кольцевидная эритема, подкожные ревматические узелки

«Малые»: клинические

Артралгии, лихорадка (>38 °С)

лабораторные

Повышенные острофазовые параметры – СОЭ >30 мм/ч, С-реактивный белок 2 N

инструментальные

Удлинение интервала PR (>0,2 с) на ЭКГ, признаки митральной и/или аортальной регургитации при допплер-ЭхоКГ

Данные, подтверждающие наличие предшествовавшей А-стрептококковой инфекции

Позитивная А-стрептококковая культура, выделенная из зева, или положительный тест быстрого определения А-стрептококкового антигена; повышенные или повышающиеся титры противострептококковых антител (АСЛ-О, анти-ДНКаза В)

Примечание. Наличие 2 «больших» критериев или 1 «большого» и 2 «малых» в сочетании с данными, подтверждающими наличие предшествовавшей А-стрептококковой инфекции, свидетельствует о высокой вероятности возникновения ОРЛ. Особые случаи: 1) изолированная («чистая») хорея – при исключении других причин (в том числе PANDAS); 2) поздний кардит – растянутое во времени (>2 мес) развитие клинических и инструментальных симптомов вальвулита – при исключении других причин; 3) повторное развитие ОРЛ на фоне ХРБС (или без нее). N – нормальное значение, ЭКГ – электрокардиограмма, АСЛ-О – антистрептолизин-О, анти-ДНКаза В – антидезоксирибонуклеаза В.

лярного поражения со слабым эффектом от терапии салицилатами, в дальнейшем при динамическом наблюдении были выявлены признаки ревматического вальвулита. Кроме того, в одном из недавних исследований у 19 больных, перенесших постстрептококковый артрит, экспрессия D8/17 была выше, чем в группе контроля [12]. Вследствие этого пациенты с постстрептококковым артритом, формально удовлетворяющие критериям Киселя – Джонса (за исключением кардита), рассматриваются в настоящее время как больные с ОРЛ со всеми вытекающими отсюда последствиями, касающимися лечения и профилактики. Важную роль в диагностике ОРЛ играет подтверждение респираторной инфекции БГСА – положительная бактериальная культура из зева или быстрый тест на определение группового БГСА-антигена. При проведении ретроспективной диагностики перенесенной инфекции незаменимыми являются серологические исследования по выявлению повышенных или (что важнее) повышающихся титров противострептококковых антител – антистрептолизина-О (АСЛ-О) и антидезоксирибонуклеазы В (анти-ДНКаза В). Лечение ОРЛ традиционно основывается на раннем назначении комплексной терапии, направленной на подавление стрептококковой инфекции, и активности воспалительного процесса, что позволяет предупредить развитие или прогрессирование порока сердца. Несмотря на длительное использование в клинической практике препаратов группы пенициллина, большинство штаммов БГСА сохраняют чувствительность к ним, что делает полусинтетические пенициллины, в том числе комбинированные с ингибиторами β-лактамаз, препаратами выбора для санации очага стрептококковой инфекции. В случаях непереносимости препаратов пенициллина назначается один из антибиотиков группы макролидов или линкомицин. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) назначают при 8

слабо выраженном кардите, ревматическом артрите без вальвулита, минимальной активности процесса после стихания высокой активности и отмены глюкокортикостероидов (ГКС), при повторном развитии ОРЛ на фоне уже сформированного порока сердца. Предпочтительно применение современных препаратов – ингибиторов циклооксигеназы 2-го типа. ГКС назначают при ОРЛ, осложненной тяжелым кардитом и/или полисерозитами, чаще у детей. При изолированной хорее применение ГКС и НПВП практически неэффективно, в этой ситуации в большей степени показано назначение психотропных препаратов – нейролептиков или транквилизаторов из группы бензодиазепина, при выраженных гиперкинезах – прием противосудорожных препаратов. При развитии сердечной декомпенсации как следствия острого вальвулита (обычно в детском возрасте) применение кардиотонических препаратов нецелесообразно, поскольку в этих случаях явный терапевтический эффект может быть достигнут только при использовании высоких доз преднизолона. У пациентов с повторным развитием ОРЛ на фоне РБС при выборе лекарственных средств, применяемых в терапии хронической сердечной недостаточности, следует учитывать их возможное взаимодействие с противовоспалительными препаратами. Важнейшую и неотъемлемую роль в ведении больных с ОРЛ играет вторичная профилактика рецидивов заболевания, впервые разработанная отечественной ревматологической школой под руководством акад. А.И. Нестерова. С этой целью используют препараты пенициллина пролонгированного действия (бензатина бензилпенициллин), вводимые внутримышечно 1 раз в месяц, с индивидуальным определением длительности курса для каждого пациента [13]. Значимый компонент комплексной терапии перенесших ОРЛ пациентов – санация очагов стрептококковой инфекции, прежде всего хронического тонзиллита. Использование консервативной терапии не всегда дает желаемый эффект, поэтому при упорном

тей, посвященных как общим вопросам патогенеза, так и описанию конкретных клинических примеров заболевания [14]. Как предполагается, основное внимание исследователей в ближайшие годы будет сосредоточено на механизмах, лежащих в основе предрасположенности к развитию ОРЛ. Детальное их изучение даст импульс к разработке высокочувствительных диагностических тестов и новых методов лечения, в том числе генной терапии, и созданию специфической стрептококковой вакцины, содержащей эпитопы М-протеинов «ревматогенных» БГСАштаммов, не вступающих в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человеческого организма.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Denny F.W. T. Duckett Jones and rheumatic fever in 1986. T. Duckett Jones Memorial Lecture.

Circulation 1987;76(5):963–70.

2. The current evidence for the burden of group a streptococcal diseases. Geneva, World Health Organisation, 2005. Available on: http://www.whqlibdoc.who.int/hq/2005/WHO_ FCH_CAH_05.07.pdf 3. Burge D.J., DeHoratius R.J. Acute rheumatic fever. Cardiovasc Clin 1993;23:3–23.

4. Bryant P.A., Robins-Browne R., Carapetis J.R. et al. Some of the people, some of the time.

Susceptibility to acute rheumatic fever. Circulation 2009;119:742–53.

5. Шостак Н.А. Диагностическое значение носительства поверхностного B-клеточного маркера при артрите и других проявлениях ревматической лихорадки. Тер апевтический архив 1991;63(5):49–52.

6. Полубенцева Е.И., Анохин В.Н. Течение

и исходы ревматического кардита (клиникоэхокардиологическое исследование). Ревматология 1986;(4):3–10.

7. Stollerman G.H. Rheumatic fever in the 21st century. Clin Infect Dis 2001;33(6):806–14.

8. Report of a WHO Expert Consultation WHO Technical Report Series, № 923.

Rheumatic fever and rheumatic heart disease.

Geneva, 2004. Available on http://www.who. int/entity/cardiovascular_diseases/resources/ en/cvd_trs923.pdf 9. Шостак Н.А. Ревматический кардит: клинико-морфологическая диагностика, лечение, профилактика. Врач 2004;(4):5–9.

10. New Zealand Guidelines for Rheumatic Fever 1. Diagnosis, management and secondary prevention. The National Health Foundation of New Zealand, 2008. Available on: http://www. heartfoundation.org.nz/files/Rheumatic%20

fever%20guideline%201.pdf 11. Carapetis J.R., Brown A., Wilson N.J., Edwards K.N. Rheumatic Fever Guidelines Writing Group. An Australian guideline for rheumatic fever and rheumatic heart disease: an abridged outline. Med J Austral 2007;186(11):581–6.

12. Harel L., Mukamel M., Zeharia A. et al.

Presence of D8/17 B-cell marker in patients with poststreptococcal reactive arthritis. Rheumatol Int 2007;27:695–8.

13. Braunwald E., Zipes D.P., Libby P. Heart Disease: a textbook of cardiovascular medicine, 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001.

14. Шостак Н.А., Клименко А.А., Новиков И.В. и др. Ревматическая лихорадка – неисчезающее заболевание: состояние вопроса, клинические наблюдения. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2010;6(3):341–50.

9

с т а т ь я

декомпенсированном варианте течения хронического тонзиллита показана тонзиллэктомия, которую проводят в подостром периоде заболевания, т.е. не ранее чем через 3–4 мес после начала атаки. Все больные, перенесшие ОРЛ, подлежат диспансерному наблюдению ревматологом. Осуществляется, как минимум, ежегодный контроль показателей воспалительной активности, выраженности клапанной патологии сердца и состояния гемодинамики. В заключение хотелось бы отметить, что и в XXI в. проблема ОРЛ по-прежнему сохраняет свою актуальность. Подтверждением этого служит регулярное появление в периодической литературе все новых ста-

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

ИЗМЕНЕНИЯ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ А.А. Гусова, М.Г. Павлова, Г.А. Мельниченко, Г.М. Кавалерский, Л.Л. Силин Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Анна Аузбиевна Гусова agusova@mail.ru Сахарный диабет (СД) и остеопороз – крайне распространенные социально значимые заболевания. Во многих работах было показано увеличение частоты возникновения переломов при диабете, что может свидетельствовать о повышении хрупкости костной ткани при СД обоих типов. При этом у пациентов с СД 1-го типа обычно имеет место сниженная минеральная плотность костной ткани (МПКТ), а у больных СД 2-го типа – нормальная и даже повышенная. Проанализированы результаты исследований, посвященных изменениям МПКТ при СД. Рассмотрены возможные патогенетические механизмы развития остеопороза и уменьшения прочности кости при СД. Использованы статьи (обзоры, метаанализы и оригинальные исследования) из базы данных PubMed, а также отечественные литературные источники, представленные в Центральной медицинской библиотеке. Ключевые слова: сахарный диабет, минеральная плотность костной ткани, остеопороз

CHANGES IN BONE MINERAL DENSITY IN DIABETES MELLITUS A.A. Gusova, M.G. Pavlova, G.A. Melnichenko, G.M. Kavalersky, L.L. Silin I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia Diabetes mellitus (DM) and osteoporosis are extremely common social diseases. Many works show an increase in the incidence of fractures in DM, which may be indicative of increased bone fragility in DM of both types. Moreover, patients with type 1 DM have generally lower bone mineral density (BMD) while those with type 2 DM have normal and even higher BMD. The results of studies of BMD changes in DM are analyzed. The potential pathogenetic mechanisms responsible for the development of osteoporosis and decreased bone strength in DM are considered. The papers (reviews, meta-analyses, and original investigations) from the PubMed database, as well as Russian references available at the Central Medical Library are used.

Key words: diabetes mellitus, bone mineral density, osteoporosis

Введение Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) является одним из важнейших модифицируемых независимых факторов риска развития переломов. В исследованиях ex vivo показано, что МПКТ определяет от 66 до 74% вариабельности прочности кости [1]. С появлением рентгеновской остеоденситометрии стала возможной количественная оценка риска развития остеопоротических переломов. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет остеопению как состояние, при котором МПКТ находится между 1 и 2,5 стандартными отклонениями (СО) ниже показателей, характерных для молодого здорового взрослого человека (т.е. Т-критерий между -1 и -2,5), а остеопороз постулируется ВОЗ как состояние, при котором МПКТ ниже показателей взрослого здорового человека на 2,5 СО (Т-критерий -2,5) [2]. Это определение относится к популяции женщин европеоидной расы, находящихся в периоде постменопаузы, и не дает дополнительных пояснений относительно мужчин и женщин более молодого 10

возраста. Отклонения МПКТ, равные 2 СО, соответствуют примерно 80% пиковой костной массы [3]. Показано, что около 70% массы кости генетически детерминировано, и вклад образа жизни, сопутствующих заболеваний и принимаемой терапии в развитие остеопороза во многом перекрывается физиологическими эффектами старения. С наличием остеопороза может быть связано более половины всех переломов, встречающихся среди взрослого населения. При снижении МПКТ могут происходить переломы различных локализаций, однако чаще всего выявляют переломы тел позвонков, проксимального отдела бедренной и плечевой костей, а также дистального отдела предплечья [2]. Основные немодифицируемые факторы риска развития остеопороза – женский пол (уровень доказательности А), низкая МПКТ (А), возраст старше 65 лет (А), гипогонадизм и/или ранняя менопауза (А), прием глюкокортикоидов (А), европеоидная раса (В), семейный анамнез остеопоротических переломов (В), предшествующие переломы (В), иммобилизация (D), наличие патологий,

приводящих к возникновению вторичного остеопороза (ревматоидный артрит, заболевания кишечника, хроническая обструктивная болезнь легких, эндокринные нарушения – тиреотоксикоз, сахарный диабет – СД 1-го типа и др.). К основным модифицируемым факторам риска относят недостаточное потребление кальция и дефицит витамина D (А), низкий (<20 кг/м2) индекс массы тела (ИМТ) и/или массу тела, равную <57 кг (В), злоупотребление алкоголем (В), курение (В) и гиподинамию (D) [2–4]. Проведение денситометрии в качестве скрининга у женщин в возрасте моложе 65 лет считается экономически оправданным только в том случае, если они входят в группу высокого риска возникновения переломов [5]. Данные различных исследований свидетельствуют о том, что риск развития переломов на фоне применения антирезорбтивной терапии снижается непропорционально быстро по отношению к повышению МПКТ, и наоборот, с возрастом риск возникновения переломов быстро возрастает непропорционально потерям костной массы [6]. Наличие других значимых и независимых от МПКТ факторов риска развития переломов, таких как возраст, приводит к снижению прогностической ценности метода. Денситометрия является ценным методом для оценки популяционного риска, однако индивидуальный прогноз вероятности возникновения перелома на основании данных о МПКТ недостаточно точен [2]. Во многих одномоментных и проспективных популяционных исследованиях продемонстрировано, что при снижении МПКТ на 1 СО риск развития перелома возрастает примерно в 1,5–3 раза вне зависимости от области исследования [2]. Согласно докладу Национальной ассоциации по остеопорозу (National Osteoporosis Foundation, 1997) >85–90% переломов позвонков и проксимального отдела бедра возникает на фоне снижения МПКТ до уровня -2,5 СО. В рамках Европейского многоцентрового исследования (программа EVOS-EPOS) в Москве было обследовано 15 570 человек в возрасте от 50 до 79 лет. Остеопения выявлена у 50% женщин и 48% мужчин, а остеопороз – у 28% обследованных пациентов [7]. По данным многоцентрового исследования, проведенного в период с 1992 по 1997 г. в 16 городах России и включившего 1,75 млн человек в возрасте старше 50 лет, частота развития основных остеопоротических переломов (шейки бедра и дистального отдела предплечья) была достоверно выше у женщин. Максимальная частота возникновения переломов зарегистрирована у пациентов в возрасте старше 70 лет (>150 на 100 тыс. населения) [8].

С учетом различного патогенеза СД 1-го (СД-1) и 2-го (СД-2) типа имеет смысл отдельно рассматривать изменения костной системы у этих групп пациентов.

Влияние СД на МПКТ Первое сообщение о развитии остеопении у детей при СД опубликовано L.B. Morrison и I.K. Bogan в 1927 г. Данные литературы о распространенности остеопении при СД варьируют вследствие различия применяемых методов исследования, половозрастной структуры обследуемой выборки и некоторых других факторов [9].

Изменение МПКТ при СД-2 Широко обсуждается увеличение риска развития переломов при СД-2, которое происходит при одновременном повышении МПКТ [12, 13, 15]. Этот феномен связывают с ухудшением качества кости, накоплением микроповреждений на фоне замедленного костного обмена.

Состояние кости при СД-1 Несмотря на то что СД-1 – признанная причина развития вторичного остеопороза и большинство исследований свидетельствуют о снижении МПКТ при СД-1 [10–14], ряд авторов не наблюдают отличий МПКТ у пациентов с СД-1 и без СД [15]. На фоне изменения МПКТ выявляют как признаки компенсаторного повышения [10] или замедления интенсивности ремоделирования [16, 17], так и отсутствие каких-либо изменений маркеров костного обмена [11, 18]. Чаще всего при СД-1 происходит снижение МПКТ в проксимальном отделе бедра – шейке и большом вертеле [9, 19, 20]. Нередко также обнаруживают снижение МПКТ в дистальном отделе предплечья [21] и голени [20]. Наиболее противоречивые данные получены при исследовании МПКТ позвонков – отмечены как нормальная их плотность [20, 21], так и ее снижение [22]. В работе, включавшей детей и подростков с СД-1 (n=102), выявлено, что замедление костного обмена регистрируется уже в дебюте заболевания и наиболее выражено у детей в возрасте до 12 лет [16]. А. Salvatoni и соавт. сообщили о прогрессивном снижении МПКТ в поясничном отделе позвоночника у детей и подростков с СД-1 (n=57), в то время как в контрольной группе наблюдался ее ежегодный прирост [23]. В двух других работах [18, 24] показано, что у девушек моложе 20 лет с СД-1 не зафиксировано значимого снижения МПКТ бедра и поясничного отдела позвоночника по сравнению с данным показателем в контрольной группе, в то время как в более старшей возрастной группе эта разница становится статистически значимой. При этом более низкая МПКТ не коррелировала с уровнем ростовых факторов [18]. Максимальная потеря МПКТ происходит в течение первых 5 лет заболевания. В дальнейшем показатели МПКТ стабилизируются на уровне 93–95% нормы. В литературе обсуждается вопрос о генетической природе дефицита остеогенеза при СД на основании выявления случаев остеопении до манифестации СД [8]. Тем не менее большинство исследователей сходятся во мнении, что наиболее тяжелая степень остеопенического синдрома развивается у больных, длительность СД у которых превышает 10 лет [19], а дебют заболевания приходится на возраст до 20 лет (до набора пиковой массы кости) [24].

11

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Однако ряд отечественных авторов сообщают о снижении МПКТ при СД-2, которое нельзя связать только с развитием постменопаузального и сенильного остеопороза [19, 25, 26]. По некоторым данным, часто выявляемая при диабете кальцификация аорты или наличие болезни Форестье (диффузный идиопатический гиперостоз скелета) могут приводить к получению ложнозавышенных результатов измерения МПКТ позвоночника [27]. В исследовании P. Gerdhem и соавт. [28] установлено, что у пациенток в возрасте старше 75 лет МПКТ в группе СД (n=74) была выше в области бедра на 11% (р<0,001), а в позвоночнике – на 8% (р=0,03), чем у женщин без СД. При ультразвуковом исследовании минеральной плотности пяточной кости различий не получено. При этом в группе СД были снижены все маркеры ремоделирования кости и уровень 25(ОН)-витамина D, что можно объяснить меньшим временем пребывания на открытом воздухе и разницей в массе тела. Влияние компенсации углеводного обмена на МПКТ Показатели метаболического контроля, особенно в период набора костной массы, могут иметь большое значение в развитии патологии костной ткани в долгосрочной перспективе. Выявлена обратная зависимость плотности кости от уровня НвА1с, наиболее выраженная при НвА1с >8,5% [19, 26, 29, 30]. В одной из работ в течение 7 лет наблюдались 57 пациентов с СД-1 (исходный средний возраст 29±9 лет). За это время на фоне снижения уровня НвА1с с 8,5 до 7,9% МПКТ позвоночника и бедра оставалась стабильной, а уровень тартратрезистентной кислой фосфатазы снизился на 3,8% [27], что можно объяснить положительным воздействием длительной интенсифицированной инсулинотерапии на костный обмен [27, 30]. Более короткий период наблюдения не позволил выявить достоверной связи между степенью компенсации СД и МПКТ [17, 18, 24, 30, 31]. МПКТ и поздние осложнения СД Большинство работ, посвященных связи МПКТ и поздних осложнений СД, были проведены на пациентах с СД-1 [4]. Периферическая полинейропатия рассматривалась как независимый фактор риска снижения МПКТ. В исследовании Health ABC (n=2200) [32] отмечено уменьшение на 1–2,9% МПКТ бедра при снижении тактильной чувствительности и скорости проведения по нервному волокну вне зависимости от наличия нарушений углеводного обмена. Т. Forst и соавт. обследовали 41 больного СД-1 [20]. Зарегистрировано снижение на 10% МПКТ бедра (р<0,01) и на 12% – предплечья (р<0,001) у пациентов с нейропатией. Похожие результаты получены М. Rix и соавт. (1999) [33], обнаружившими у мужчин с СД-1 и нейропатией достоверное снижение МПКТ бедра по сравнению с данным показателем в контрольной группе (p<0,05; n=42). E.S. Strotmeyer и соавт. наблюдали уменьшение МПКТ всех исследованных областей у жен12

щин с СД-1 (n=67), находившихся в периоде перименопаузы (35–55 лет), существенно чаще встречающееся (р<0,05) при снижении тактильной чувствительности и слепоте, развившейся в результате диабетической ретинопатии [11]. Снижение МПКТ всех отделов бедренной кости при диабетической ретинопатии (р=0,03) у пациентов с СД-1 (n=62) отмечено также M.M. Campos Pastor и соавт. [27]. В исследовании, проведенном М. Munoz-Torres и соавт. [34], у больных СД-1 (n=94, возраст 20–56 лет, длительность СД 1–35 лет) снижение МПКТ позвоночника и бедра было достоверно ассоциировано с наличием любых микрососудистых осложнений. Другими авторами [35] продемонстрировано прогрессивное снижение МПКТ шейки бедра (р<0,001) и области большого вертела (р<0,0001) у мужчин с СД-1 (n=36) по мере увеличения степени микроальбуминурии при нормальной скорости клубочковой фильтрации. Н. Lunt и соавт. [36] обнаружили связь снижения МПКТ с макроангиопатией сосудов нижних конечностей (р<0,05) у женщин с СД-1 (n=99, средний возраст 42 года, медиана длительности СД 27 лет) [36]. Последнее представляется логичным с учетом результатов недавних исследований, показавших, что лодыжечно-плечевой индекс положительно коррелирует с МПКТ, а при его снижении на 2 СО наблюдается снижение МПКТ бедра на 3,7% [37, 38]. Р.А. Marcovitz и соавт. [37] при проведении многофакторного анализа (n=209; 89% женщин) установили, что наличие остеопороза является более значимым предиктором развития ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин, чем традиционные факторы риска – гипертензия, семейный анамнез ИБС и уровень гликемии, измеряемый натощак (р<0,0001). В то же время следует подчеркнуть, что далеко не все исследователи подтверждают взаимосвязь МПКТ и поздних осложнений СД [30]. Дополнительные факторы, влияющие на плотность кости при СД Самые ранние изменения МПКТ, связанные с наличием СД, выявляют в метаболически более активной трабекулярной кости [29]. Однако большинством авторов преимущественное снижение МПКТ отмечается в костях с преобладанием кортикального слоя, что может приводить к значительному снижению их прочности [9]. К.Ф. Вартанян [25] с помощью программы компьютерного морфоденситометрического анализа (МДМ) фрагментов различных медицинских изображений – рентгенограмм, рентгеноденситограмм и сцинтиграмм – показал, что губчатое вещество и кортикальный слой костной ткани при СД изменяются одновременно. По данным литературы, при СД-2 изменения МПКТ значительно чаще встречаются у женщин, а остеопенический синдром при СД-1 обычно выявляется с одинаковой частотой у представителей обоих полов [9, 15, 25, 26]. При нарушении овариальной функции у женщин с СД обоих типов снижение МПКТ наблюдается чаще,

чем таковое у мужчин [10, 39]. Имеются также сообщения о возникновении диабетической остеопении у молодых женщин с нормальной репродуктивной функцией. Использование оральных (эстроген/гестагенных) контрацептивов пациентками с СД-1 положительно коррелировало с МПКТ позвоночника [36], а при получении заместительной гормональной терапии у женщин с СД-2, находящихся в периоде постменопаузы, зафиксировано снижение маркеров резорбции кости [40]. Факторами риска развития остеопении при СД-2 в исследовании Н.И. Вербовой и О.В. Косаревой [26] являлись женский пол, возраст (r=0,521; р<0,05) и длительность заболевания (r=0,611; р<0,05). В исследовании V. Rakic и соавт. [15], включавшем пациентов с СД обоих типов, уровни эстрадиола, С-терминального телопептида коллагена I типа, ИМТ и мужской пол (как протекторный фактор) были постоянно и независимо взаимосвязаны с МПКТ в области предплечья и бедра и обусловливали >50% общей вариабельности МПКТ в этих областях. Установлено, что низкий уровень эстрадиола вне зависимости от пола может предрасполагать к развитию диабет-ассоциированного остеопороза. У пациентов с СД-1 показано осуществление прямой корреляции МПКТ с уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) [17] и 25(ОН)-кальциферола [41]. В работе О.Р. Григорян и соавт. [40] у женщин с СД-2 в группе с нормальным ИМТ остеопения была выявлена в 45% случаев, что достоверно превышает популяционные показатели в этой возрастной группе. У пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 25–29,9 кг/м2) частота возникновения остеопении не отличается от таковой в контрольной группе, а при наличии ожирения показатели МПКТ превышали средние нормативные, и остеопения выявлялась лишь в 9% случаев. Маркеры костной резорбции у женщин с СД-2, находившихся в периоде пременопаузы, были несколько выше, чем у пациенток в постменопаузе, при этом чем меньше был ИМТ, тем более выражен резорбтивный процесс. По данным метаанализа, проведенного Р. Vestergaard [31], ИМТ является основной детерминантой МПКТ бедра и позвоночника. При СД-2 на фоне гиперинсулинемии наблюдается снижение уровня белка, связывающего половые стероиды и повышение уровня мужских и женских половых гормонов, оказывающих анаболическое воздействие на кость [42]. В длительном проспективном исследовании, проведенном J.C. Krakauer и соавт. (nСД-1=46, nСД-2=63, повторные обследования – через 2,5 года: 41 пациент и через 12,5 года: 35 из выживших 66 больных), у пациентов с СД-1 уменьшение интенсивности костеобразования приводило к замедлению набора костной массы в период роста, метаболические эффекты гипергликемии – к усилению резорбции и потере костной массы у молодых, а низкий уровень костного обмена при СД-2 обусловливал замедление связанной с возрастом потери МПКТ [43]. Это замедленное ремоделирование кости, отражающееся в

относительном повышении МПКТ, также может приводить к накоплению микроповреждений и повышению риска возникновения переломов. Предполагаемые механизмы развития остеопороза при СД Ключевым фактором развития остеопороза при СД служит дефицит инсулина – гипоинсулинемия, которая запускает ряд патологических процессов, приводящих к снижению костной массы. Ниже приведены основные звенья патогенеза остеопороза при СД.

1. Дефицит инсулина. Наличие абсолютного дефицита инсулина при СД-1 и относительная инсулиновая недостаточность при СД-2 [44] приводят к снижению уровня инсулиноподобных и других ростовых факторов, ИФР-связывающих белков и нарушениям в оси гормон роста – ИФР [9,14, 44, 45]. В результате происходят уменьшение стимуляции остеобластов, снижение выработки ими белков костного матрикса и его минерализация. Скорость образования остеонов сокращается на 40% [46]. Некоторыми авторами выявлена положительная корреляция МПКТ с суточной дозой инсулина или уровнем экскреции С-пептида с мочой. В экспериментах in vivo на фоне инсулинопении выявлено снижение уровня ИФР-1, его рецепторов и субстрата инсулиновых рецепторов в центрах роста, причем на фоне проведенной инсулинотерапии число инсулиновых рецепторов нормализовалось, тогда как число рецепторов к ИФР-1 восстановилось только частично [47].

2. Снижение выработки активных метаболитов витамина D [14, 22, 48]. В условиях гипоинсулинемии происходит усиление абсорбции фосфатов в кишечнике, что ингибирует почечную 1α-гидроксилазу и приводит к уменьшению продукции кальцитриола [19]. Относительный гиповитаминоз D обусловливает снижение абсорбции кальция в кишечнике вследствие сокращения выработки кальций-связывающего белка кальбиндина D-9K в энтероцитах двенадцатиперстной кишки. Гиповитаминоз D также приводит к развитию мышечной слабости, что увеличивает вероятность возникновения падений и соответственно переломов [19].

3. Отрицательный баланс кальция развивается вследствие повышения экскреции кальция с мочой и снижения его абсорбции в кишечнике. Гиперкальциурия наблюдается на фоне гиперфильтрации и, возможно, наличия дефекта тубулярной реабсорбции [14, 45]. Снижение абсорбции кальция, помимо гиповитаминоза D3, может быть обусловлено наличием целиакии (по современным данным – около 4% больных СД-1), приводящей к возникновению мальабсорбции [22]. Определенный вклад в снижение МПКТ вносят и различные виды нарушения питания, наблюдаемые в зависимости от возрастной и половой принадлежности у 1–90% населения РФ.

4. Повышение уровня паратгормона. На фоне гипоинсулинемии возрастает активность аденилатциклазы и повышается концентрация циклического аденозин13

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 монофосфата, являющегося стимулятором функции паращитовидных желез и ингибитором С-клеток щитовидной железы [19]. Кроме того, развивающаяся гипокальциемия приводит к развитию компенсаторного гиперпаратиреоза. Для вторичного гиперпаратиреоза, в том числе возникшего при диабетической нефропатии, характерно нарушение минерализации длинных трубчатых костей.

5. Гипергликемия. На фоне повышения гликемии усиливаются неферментативное гликозилирование белков, аутоокисление глюкозы, липидов и белков. Это приводит к повышению уровня свободных радикалов и активизации сорбитолового пути утилизации глюкозы. Нарушается процесс созревания коллагена (с образованием патологических поперечных сшивок, таких как глюкозепан и пентозидин), гликозилируются белки органического матрикса кости, что ухудшает ее биомеханические характеристики и может стимулировать резорбцию кости остеокластами, а также апоптоз остеобластов, и обусловливать замедление костеобразования [49, 50]. Повышенное содержание конечных продуктов гликозилирования (AGE) белков кости может приводить к появлению местного дисбаланса секреции ИФР-1 и связывающих его белков под действием пролиферирующих проостеобластов [13, 14, 51]. На японской популяции больных с СД-2 было показано, что уровень эндогенных рецепторов AGE и их соотношение с пентозидином является более значимым предиктором развития вертебральных переломов, чем МПКТ [50, 52]. Определенное значение имеет и прямое влияние на кость высокой концентрации глюкозы – глюкозотоксичность [22, 49].

6. Дефицит панкреатических и гастроинтестинальных пептидов. У пациентов с СД-1 отсутствует пептид амилин – остеотропное вещество, секретируемое в-клетками. В экспериментальной модели СД-1 (крысы) введение амилина поддерживало нормальную массу кости и приводило к повышению маркеров костеобразования. In vitro амилин ингибирует развитие остеокластогенеза [53]. Остеотропными эффектами также, вероятно, обладают глюкагоноподобный полипептид-2 (ГПП-2) и желудочный ингибиторный полипептид (называемый также глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом – ГИП), которые участвуют в патогенезе СД. Рецепторы к ГПП-2 были обнаружены на остеокластах, и введение физиологических доз ГПП-2 сопровождалось снижением резорбции кости в эксперименте in vivo [54]. Рецепторы к ГИП расположены на остеобластах, и их активация приводит к повышению секреции коллагена I типа и щелочной фосфатазы [55].

7. Осложнения и сопутствующие СД эндокринные расстройства: а) микроангиопатия – развивается в сосудах, питающих кость, и может вызывать ухудшение трофики, что подтверждается при гистологическом исследовании кости при СД [14, 25, 31]; 14

б) диабетическая нефропатия – приводит к ухудшению синтеза кальцитриола и гиперфосфатемии, способствуя развитию вторичного гиперпаратиреоза; в) ухудшение зрения и возможности сохранять равновесие, нарушения походки и пр. – обусловливают повышение частоты падений и соответственно риска развития переломов. Снижение механической нагрузки на кость вследствие развития нейропатии и миопатии приводит к постепенному уменьшению ее диаметра. Продемонстрировано, что снижение уровня физической активности при гипергликемии может быть результатом изменений, происходящих в центральной нервной системе (замедление обмена дофамина в полосатом теле) [56]; г) усиление периферического кровотока вследствие развития автономной нейропатии и медиакальциноза артериол – приводит к возникновению периферической остеопении в результате возрастания активности остеокластов в дистальных отделах конечностей [20]; д) гипогонадизм и/или дефицит соматотропного гормона – в ряде случаев сопутствует СД и может препятствовать достижению нормального пика костной массы при дебюте СД в раннем возрасте [22, 57]. Гипергликемия приводит к угнетению функции яичников и последующему развитию гипоэстрогенемии. В эксперименте in vivo (ВВ-мыши) наблюдались относительный андрогенный дефицит и резистентность к андрогенам при СД-1 [48]; е) дефицит массы тела при СД-1 – может непосредственно вызывать уменьшение МПКТ. К тому же в этом случае снижается уровень эстрогенов вследствие сокращения их периферической конверсии в жировой ткани.

8. Сахароснижающая терапия. Установлено, что на фоне проведения терапии тиазолидиндионами происходит усиление резорбции кости и замедление костеобразования, что приводит к снижению МПКТ [13, 58]. При участии в костном обмене ГПП-2 использование сахароснижающей терапии, основанной на инкретинах, может оказывать благоприятное влияние на кость.

9. Воспалительный процесс. Иммунное воспаление может вызвать нарушение процесса набора пиковой костной массы при раннем дебюте СД-1 [39]. Данная гипотеза основана на фактах выявления выраженной потери костной массы в течение нескольких лет после диагностирования СД с уменьшением темпов снижения МПКТ в дальнейшем [21]. Развитие при СД-2 хронического неспецифического воспалительного процесса обусловливает нарушение функции остеобластов и приводит к снижению прочности кости [14].

10. Цитокины, адипоциты и липиды крови. Определенную роль в развитии остеопении при СД-1 и изменении ремоделирования при СД-2 играют также увеличение числа адипоцитов в костном мозге, наличие гиперлипидемии, возникновение нарушений в системе факторов адипокинов [59]. В небольшом исследовании зарегистрирована отрицательная корреляция между уровнями лептина и маркеров ремо-

делирования кости у мужчин с СД-1 [60]. Адипонектин подавляет костеобразование в культуре костных клеток, однако в присутствии инсулина этот эффект нивелируется [61]. Резистин стимулирует остеокластогенез и пролиферацию (но не дифференцировку) преостеобластов [62]. Рядом авторов выявлено повышение остеопротегерина (ОПГ) у пациентов с СД-1, что негативно коррелировало с качеством кости [63]. WS. Browner и соавт. [63] сообщили об увеличении уровня ОПГ у пожилых женщин с СД, что было ассоциировано с повышенной частотой развития переломов шейки бедра. Однако в настоящее время вопрос о том, является ли повышение уровня ОПГ причиной или просто признаком снижения качества кости, остается нерешенным [4].

11. Изменение экспрессии генов. Нарушение остеобластогенеза и дифференцировки клетокпредшественников в зрелые остеобласты, вероятно, связано с ингибированием гена RUNX2. В работе in vivo при дистракционном остеогенезе в условиях дефицита инсулина и гипергликемии была обнаружена значительная даунрегуляция транскрипционного фактора регуляции остеобластогенеза RUNX2 и нескольких генов-мишеней RUNX2, в том числе сиалопротеинов, рецепторов витамина D, коллагена I типа, остеокальцина и др. Назначение инсулина в значительной мере способствовало восстановлению их экспрессии [1, 59].

В ходе проведения гистоморфометрических исследований костной ткани больных СД-1 выявлено снижение активности остеобластов, замедление синтеза коллагена, формирование остеоида и отложение новых минералов, т.е. установлено развитие дефицита костеобразования, при этом изменений структуры и функции остеокластов не обнаружено [48]. В экспериментах in vivo (модель СД-1) продемонстрировано как изолированное замедление костеобразования, так и замедление всех процессов костного обмена, уменьшение числа остеокластов [46, 48]. Заключение Изменение МПКТ у пациентов с СД носит многофакторный характер и может быть связано как с продолжительностью заболевания, так и с возрастом в его дебюте, степенью компенсации, наличием поздних осложнений СД и их выраженностью, а также с уровнем секреции инсулина и С-пептида. В настоящее время не существует международных рекомендаций по скринингу остеопороза и назначению превентивной терапии пациентам с СД обоих типов. Необходимо разработать меры профилактики, направленные на уменьшение риска развития остеопороза и обеспечение хорошего метаболического контроля. Применение более агрессивной тактики рекомендуется только при наличии дополнительных факторов риска [4].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kanis J.A., Johnell O., Oden A. et al. Ten year risk of osteoporotic fracture and the effect of risk factors on screening strategies.

Bone 2001;30:251–8.

2. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008;19:399–428.

3. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М.: Стин, 1997.

4. Rakel A., Sheehy O., Rahme E., LeLorier J. Osteoporosis among patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Metab 2008;34:193–205.

5. Genant H.K., Cooper C., Poor G. et al.

Interim report and recommendations of the World Health Organization task-force for osteoporosis. Osteoporosis Int 1999;10:259– 64.

6. De Laet C.E., Van Hout B.A., Burger H. et al. Bone density and risk of hip fracture in men and women: cross sectional analysis.

BMJ 1997;315;221–5.

7. Спиритус Т.В., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника и шейки бедра у паци-

ентов из эпидемиологической выборки г. Москвы. Клиническая ревматология 1997;(3):31–6.

8. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской. М.: Бином, 2003.

9. Чечурин Р.Е., Аметов А.С. Сахарный диабет I типа и остеопороз. Остеопороз и остеопатии 1999;(1):2–5.

10. Шалина М.А. Состояние скелета у женщин репродуктивного возраста, страдающих сахарным диабетом 1-го типа. Эфферентная терапия 2007;13(1):69–72.

11. Strotmeyer E.S., Cauley J.A., Orchard T.J. et al. Middle-aged premenopausal women with type 1 diabetes have lower bone mineral density and calcaneal quantitative ultrasound than nondiabetic women.

Diabetes Care 2006;29(2):306–11.

12. Botushanov N.P., Orbetzova M.M. Bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus.

Folia Med (Plovdiv) 2009;51(4):12–7.

13. Khazai N.B., Beck G.R. Jr, Umpierrez G.E. Diabetes and fractures: an overshadowed association. Curr Opin Endocrinol Diabet Obes 2009;16(6):435–45.

14. Isidro M.L., Ruano B. Bone disease in diabetes. Curr Diabet Rev 2010;6(3):144–55.

15. Rakic V., Davis W.A., Chubb S.A. et al.

Bone mineral density and its determinants in diabetes: the Fremantle Diabetes Study.

Diabetologia 2006;49(5):863–71.

16. Коваленко Т.В., Тыцкая Я.А., Плахотина Н.Г., Ибрагимова Е.В. Состояние костного метаболизма у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1. Российский педиатрический журнал 2004;(5):4–8.

17. Kemink S.A., Hermus A.R., Swinkels L.M. et al. Osteopenia in insulin-dependent diabetes mellitus: prevalence and aspects of pathophysiology. J Endocrinol Invest 2000;23:295–303.

18. Mastrandrea L.D, Wactawski-Wende J., Donahue R.P. et al. Young women with type 1 diabetes have lower bone mineral density that persists over time. Diabetes Care 2008;31(9):1729–35.

19. Мкртумян А.М. Оценка состояния костной ткани у больных сахарным диабетом. Остеопороз и остеопатии 2000;(1):27–30.

20. Forst T., Pfutzner A., Kann P. et al.

Peripheral osteopenia in adult patients with insulindependent diabetes mellitus. Diabet Med 1995;12(10):874–9.

21. Leidig-Bruckner G., Ziegler R. Diabetes mellitus a risk for osteoporosis? Exp Clin

15

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Endocrinol Diabet 2001;109(S.2):493–514.

22. Bouillon R. Diabetic bone disease. Low turnover osteoporosis related to decreased IGF-I production. Verh K Acad Geneeskd Belg 1992:54(4):365–91; discussion 391–2.

23. Salvatoni A., Mancassola G., Biasoli R. Bone mineral density in diabetic children and adolescents: a follow-up study. Bone 2004;34(5):900–4.

24. Liu E.Y., Wactawski-Wende J., Donahue R.P. et al. Does low bone mineral density start in post-teenage years in women with type 1 diabetes? Diabetes Care 2003;26(8):2365–9.

25. Вартанян К.Ф. Патология костной ткани при сахарном диабете. Остеопороз и остеопатии 1999;(4):16–9.

26. Вербовая Н.И., Косарева О.В. Минеральная плотность костной ткани и ее метаболизм при сахарном диабете II типа у больных старших возрастных групп. Клиническая геронтология 2003;9(4):26–8.

27. Campos Pastor M.M., Lopez-Ibarra P.J., Escobar-Jimenez F. et al. Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes mellitus: а prospective study.

Osteopor Int 2000;11:455–9.

28. Gerdhem P., Akesson K. Rates of fracture in participants and non-participants in the Osteoporosis Prospective Risk Assessment study. J Bone Joint Surg Br 2007;89(12):1627–31.

29. Heap J., Murray M.A., Miller S.C. et al.

Alterations in bone characteristics associated with glycemic control in adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr 2004;144:56–62.

30. Miazgowski T., Andrysiak-Mamos E., Pynka S. et al. The evaluation of bone mineral density and selected markers of turnover in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Pizegl Lek 1997;54:533–9.

31. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes – a metaanalysis. Osteoporos Int 2007;18:427–44.

32. Schafer A.L., Vittinghoff E., Lang T.F. et al. for the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) study.

Fat infiltration of muscle, diabetes, and clinical fracture risk in older adults. J Clin Endocrinol Metab 2010 Jul 28 [Epub ahead of print].

33. Rix M., Andreassen H., Eskildsen P. Impact of peripheral neuropathy on bone density in patients with type 1 diabetes.

Diabetes Care 1999;22(5):827–31.

34. Muñoz-Torres M., Jódar E., EscobarJiménez F. et al. Bone mineral density measured by dual X-ray absorptiometry in Spanish patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Calcif Tissue Int 1996;58(5):316–9.

35. Clausen P., Feldt-Rasmussen B., Jacobsen P. et al. Microalbuminuria as an early indicator of osteopenia in male

16

insulindependent diabetic patients. Diabet Med 1997;14:1038–43.

36. Lunt H., Florkowski C.M., Cundy T. et al. A population-based study of bone mineral density in women with longstanding type 1 (insulin dependent) diabetes. Diabet Res Clin Pract 1998;40:31–8.

37. Marcovitz P.A., Tran H.H., Franklin B.A. et al. Usefulness of bone mineral density to predict significant coronary artery disease. Am J Cardiol 2005;96(8):1059–63.

38. Vogt M.T., Cauley J.A., Kuller L.H., Nevitt M.C. Bone mineral density and blood flow to the lower extremities: the Study of Osteoporotic Fractures. J Bone Miner Res 1997;12:283–9.

39. Ziegler R. Diabetes mellitus and bone metabolism. Horm Metab Resp 1992;26:90–4.

40. Григорян О.Р., Чернова Т.О., Мешкова И.П. и др. Частота остеопении и динамика костной резорбции у женщин, больных сахарным диабетом II типа, в период менопаузы. Проблемы эндокринологии 1999;(3):8–10.

41. Hampson G., Evans C., Petitt R.J. et al. Bone mineral density, collagen type 1 α 1 genotypes and bone turnover in premenopausal women with diabetes mellitus. Diabetologia 1998;41:1314–20.

42. Carnevale V., Romagnoli E., D’Erasmo E. Skeletal involvement in patients with diabetes mellitus. Diabet Metab Res Rev 2004;20:196–204.

43. Krakauer J.C., McKenna M.J., Buderer N.F. et al. Bone loss and bone turnover in diabetes. Diabet 1995;44(7):775–82.

44. Jehle P.M., Jehle D.R., Mohan S., Bohm B.O. Serum level of insulin-like growth factor system components and relationship to bone metabolism in type 1 and type 2 diabetes mellitus patients. J Endocrinol 1998;159:297–306.

45. Thrailkill K.M., Lumpkin C.K., Bunn R.C. et al. Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;289(5):735–45.

46. Hough S. Fast and slow bone losers.

Relevance to management of osteoporosis.

Drugs Aging 1998;12(Suppl 1):1–7.

47. Maor G., Karnieli E. The insulinsensitive glucose transporter (GLUT4) is involved in early bone growth in control and diabetic mice, but is regulated through the insulin-like growth factor I receptor.

Endocrinology 1999;140:1841–51.

48. Verhaeghe J., Visser W.J., Einhorn T.A., Bouillon R. Osteoporosis and diabetes: lessons from the diabetic BB rat. Horm Res 1990;34:245–8.

49. Khazai N.B., Beck G.R., Umpierrez G.E. Diabetes and fractures: an overshadowed association. Curr Opin Endocrinol Diabet Obes 2009;16(6):435–45.

50. Saito M., Marumo K. Collagen crosslinks as a determinant of bone quality: a

possible explanation for bone fragility in aging, osteoporosis, and diabetes mellitus.

Osteoporosis Int 2010;21(2):195–214.

51. McCarthy A.D., Etcheverry S.B., Cortizo A.M. Effect of advanced glycation endproducts on the secretion of insulin-like growth factor-I and its binding proteins: role in osteoblast development. Acta Diabetol 2001;38:113–22.

52. Yamamoto M., Yamaguchi T., Yamauchi M., Sugimoto T. Low serum level of the endogenous secretory receptor for advanced glycation end products (esRAGE) is a risk factor for prevalent vertebral fractures independent of bone mineral density in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32(12):2263–8.

53. Dacquin R., Davey R.A., Laplace C. et al. Amylin inhibits bone resorption while the calcitonin receptor controls bone formation in vivo. J Cell Biol 2004;164:509–14.

54. Henriksen D.B., Alexandersen P., Bjarnason N.H. et al. Role of gastrointestinal hormones in postprandial reduction of bone resorption. J Bone Miner Res 2003;18:2180–9.

55. Bollag R.J., Zhong Q., Ding K.H. et al. Glucosedependent insulinotropic peptide is an integrative hormone with osteotropic effects. Mol Cell Endocrinol 2001;177:35–41.

56. Shimomura Y., Shimizu H., Takahashi M. et al. Changes in ambulatory activity and dopamine turnover in streptozotocininduced diabetic rats. Endocrinology 1988;123:2621–5.

57. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: патогенез, диагностика, лечение. Справочник. М.:Крон-Пресс, 1996.

58. Lecka-Czernik B. Bone as a target of type 2 diabetes treatment. Curr Opin Investig Drugs 2009;10(10):1085–90.

59. Fowlkes J.L., Bunn R.C., Liu L. et al. Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) and RUNX2-related osteogenic genes are down-regulated throughout osteogenesis in type 1 diabetes mellitus.

Endocrinology 2008;149(4):1697–704.

60. Alexopoulou O., Jamart J., Devogelaer J.P. et al. Bone density and markers of bone remodeling in type 1 male diabetic patients.

Diabet Metab 2006;32:453–8.

61. Shinoda Y., Yamaguchi M., Ogata N. et al. Regulation of bone formation by adiponectin through autocrine/paracrine and endocrine pathways. J Cell Biochem 2006;99:196–208.

62. Thommesen L., Stunes A.K., Monjo M. et al. Expression and regulation of resistin in osteoblasts and osteoclasts indicate a role in bone metabolism. J Cell Biochem 2006;99:824–34.

63. Browner W.S., Lui L.Y., Cummings S.R. Associations of serum osteoprotegerin levels with diabetes, stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:631–7.

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ПОРОКАХ СЕРДЦА А.А. Клименко, Н.А. Шостак, И.В. Новиков, Н.А. Демидова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Иван Владимирович Новиков hilfswillige@mail.ru В современной медицинской науке легочная гипертензия является комплексной мультидисциплинарной проблемой. В настоящем обзоре обсуждается один из клинико-патофизиологических вариантов заболевания, ассоциированный с ревматической болезнью сердца. Отражены основные взгляды на патогенез, диагностику и лечение заболевания с учетом действующих клинических рекомендаций и новых научных достижений. Ключевые слова: легочная гипертензия, ревматическая болезнь сердца, эндотелиальная дисфункция

PRESENT VIEWS ON PULMONARY HYPERTENSION IN RHEUMATIC HEART DISEASE A.A. Klimenko, N.A. Shostak, I.V. Novikov, N.A. Demidova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow In modern medical science, pulmonary hypertension is a complex multidisciplinary problem. The present review discusses one of its clinical and pathophysiological types, which is associated with rheumatic heart disease. It describes main ideas of the pathogenesis, diagnosis, and treatment of the disease with the current clinical recommendations and novel scientific achievements being taken into account.

Key words: pulmonary hypertension, rheumatic heart disease, endothelial dysfunction

Актуальность вопроса Под легочной гипертензией (ЛГ) понимают патологический симптомокомплекс, в основе которого лежит повышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ЛА), что приводит к развитию правожелудочковой недостаточности [1]. ЛГ – типичное осложнение ревматической болезни сердца (РБС), возникает практически у всех пациентов с клинически манифестирующим ревматическим митральным поражением и примерно у 65% больных с аортальным стенозом [2]. Несмотря на снижение распространенности РБС в развитых странах, в развивающихся странах она остается значимой проблемой. Так, в Российской Федерации (РФ) в 2006 г. ревматические пороки сердца были впервые диагностированы более чем у 10,8 тыс. больных, что оказалось почти на 20% больше по сравнению с данными 2001 г. [3–4]. При этом в РФ существуют территории с постоянно высокими показателями первичной выявляемости РБС, например Республики Ингушетия, Дагестан, Татарстан, Башкортостан, Чувашская Республика, Оренбургская область и другие, где ежегодно впервые диагностируется от 160 до 677 случаев ревматических пороков сердца [4]. Актуальность изучения ЛГ при РБС обусловлена тем, что она является ведущим фактором развития и

прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), что в дальнейшем определяет прогноз для пациента. Впервые ЛГ как клинико-патологический синдром была описана в 1891 г. Эрнстом фон Ромбергом. С этого момента началось активное исследование данной нозологии, продолжающееся и по сей день. Клиническая классификация Современная диагностическая классификация ЛГ была разработана в 1998 г. на II Всемирном симпозиуме по ЛГ, проходившем во Франции. В дальнейшем она подверглась ряду модификаций. Последняя редакция данной классификации была принята на IV Всемирном симпозиуме по ЛГ, состоявшемся в 2008 г. в США [2]. В соответствии с представленными ниже данными можно заключить, что ЛГ, ассоциированную с РБС, можно отнести ко II классу.

1. Артериальная ЛГ: – идиопатическая; – наследственная (связанная с генетическими мутациями); – ген BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor, type 2); – ген ALK1 (activin receptor-like kinase 1) эндоглина (в сочетании с наследственной гемор17

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 рагической телеангиэктазией или без таковой); – неизвестный ген; – индуцированная лекарственными или токсическими воздействиями; – ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ-инфекцией, портальной гипертензией, врожденными пороками сердца, шистосомозом, хронической гемолитической анемией, персистирующей ЛГ новорожденных.

1.1. Легочная веноокклюзионная болезнь и/или легочный капиллярный гемангиоматоз.

2. ЛГ при патологии левых отделов сердца: – обусловленная систолической дисфункцией; – связанная с диастолической дисфункцией; – вызванная поражением клапанного аппарата.

3. ЛГ, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксией: – хроническая обструктивная болезнь легких; – интерстициальные заболевания легких; – другие легочные заболевания, сопровождающиеся нарушениями функции внешнего дыхания по смешанному типу; – обструктивное ночное апноэ; – альвеолярная гиповентиляция; – длительное пребывание в высокогорье; – аномалии развития легких.

4. Хроническая посттромбоэмболическая ЛГ.

5. ЛГ с неизвестным и/или мультифакториальным механизмом развития: – гематологические нарушения – миелопролиферативные заболевания, спленэктомия; – системные заболевания – саркоидоз, легочный гистиоцитоз Х, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, легочные васкулиты; – метаболические нарушения – болезни накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы; – другие заболевания – сдавление легочных вен (опухоли, фиброзирующий медиастинит), гемодиализ при хронической почечной недостаточности. Для характеристики тяжести течения ЛГ используют функциональную классификацию, предложенную Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2003 г. для применения у пациентов с недостаточностью кровообращения [5] (табл. 1). Среди функциональных методов оценки толерантности к физической нагрузке, использующихся при различных вариантах ЛГ, большинство авторов рекомендуют применение теста с шестиминутной ходьбой (ТШХ), поскольку установлено, что дистанция, которую больной способен пройти за 6 мин, может отражать как его состояние при обследовании, так и прогноз течения заболевания [1, 2, 6].

18

Таблица 1. Функциональный класс (ФК) больных с ЛГ [5] ФК

Ограничение физической активности и клинические проявления

I

Ограничений в физической активности нет. Обычная физическая нагрузка не вызывает выраженного утомления, одышки или сердцебиения

II

Умеренное ограничение физической активности. В покое какие-либо патологические симптомы отсутствуют. Обычная физическая нагрузка вызывает утомляемость, одышку или сердцебиение

III

Выраженное ограничение физической активности. Больной комфортно чувствует себя только в состоянии покоя, но малейшая физическая нагрузка вызывает утомляемость, одышку или сердцебиение

IV

Невозможность выполнять какие-либо нагрузки без появления дискомфорта. Симптомы ЛГ имеют место в состоянии покоя и усиливаются при любой физической нагрузке

Патогенез Важным звеном формирования ЛГ при РБС служит наличие дефекта клапанной структуры, так называемый первый барьер, который нагляднее всего можно рассмотреть на примере митрального стеноза (МС). При МС для изгнания крови через суженное митральное отверстие компенсаторно происходит повышение давления в полости левого предсердия (ЛП) и удлинение его систолы. При сужении митрального отверстия до 1 см2 среднее давление в ЛП и легочных капиллярах составляет 15–26 мм рт. ст., а при физическом напряжении достигает 35 мм рт. ст., причем дальнейшее его увеличение может привести к развитию отека легких [7]. В течение некоторого времени гемодинамическая компенсация осуществляется за счет гипертрофии стенки ЛП и дилатации его полости, которая определяется его податливостью (compliance – комплайенс). Показано, что для ревматического МС характерно снижение комплайенса ЛП («жесткое» предсердие), что является значимым предиктором повышения давления в ЛА [8, 9]. Комплайенс ЛП важно учитывать при определении степени тяжести МС, поскольку при оценке площади митрального отверстия по времени полуспада градиента диастолического трансмитрального давления возможна недооценка тяжести стеноза именно в силу наличия низкого комплайенса [9]. Дальнейший рост давления в полости ЛП ретроградно приводит к повышению давления в легочных венах и капиллярах – развивается пассивная (венозная, посткапиллярная) ЛГ [10]. У части больных (до 28%, по данным Р. Wood [11]) при увеличении давления в ЛП и легочных венах >20 мм рт. ст. возникает рефлекторное сужение мелких ЛА на прекапиллярном уровне (второй барьер), что предохраняет от переполнения кровью капиллярную сеть легких. Этот феномен носит название рефлекса Китаева. При этом резко повышается давление в ЛА, иногда даже превышая систолическое

давление в аорте [10], и развивается так называемая реактивная (диспропорциональная [2]) ЛГ. При длительном существовании ЛГ в стенках артериол малого круга кровообращения (МКК) возникают необратимые морфологические изменения, затрагивающие все слои сосудистой стенки, в результате чего происходит постепенная облитерация просвета сосудов. Гистологически при этом выявляют утолщение соединительнотканной мембраны в гематоальвеолярном барьере, увеличение содержания соединительной ткани в сосудистой стенке, гипертрофию и фиброз пре- и постальвеолярных сосудов [12, 13]. Данные изменения приводят к снижению диффузионной способности легких и дальнейшему прогрессированию ЛГ за счет развития гипоксемии. Альвеолярная гипоксия вызывает легочную вазоконстрикцию путем прямого (деполяризация гладкомышечных клеток сосудов и их сокращение) и непрямого (вазоконстрикторное действие на сосудистую стенку различных гуморальных факторов) механизмов. Основным местом расположения легочной вазоконстрикции в ответ на гипоксию являются мелкие легочные артерии и артериолы. Показано, что вазоконстрикторный эффект гипоксии усиливается при повышении давления в ЛП [14]. Постоянная гипоксия, вызывая спазм легочных сосудов, приводит к повышению ЛСС и проявляется изменениями газового состава крови [15, 16]. Хроническая гипоксемия, имеющая существенное значение в развитии ЛГ, обусловливает в свою очередь возникновение эндотелиальной дисфункции, которая у больных с поражением левых отделов сердца проявляется снижением выработки эндогенных вазодилататоров, таких как оксид азота и простациклин, в сочетании с гиперэкспрессией вазоконстрикторов – тромбоксаном А2 и эндотелином-1 (ЭТ-1) [2, 17, 18]. Длительно существующая гипоксическая вазоконстрикция и связанные с ней изменения в стенках легочных сосудов сопровождаются повышенной агрегацией тромбоцитов и образованием пристеночных тромбов, что лежит в основе развития нарушений микроциркуляции в МКК и приводит к дальнейшему стойкому повышению ЛСС [19, 20]. Повышается склонность к возникновению тромбоза in situ и развитию тромбоэмболических осложнений [21]. Функциональные, а затем и морфологические изменения артериол МКК создают второй барьер на пути кровотока, в результате чего увеличивается постнагрузка на правый желудочек (ПЖ) и возрастает конечное диастолическое давление в нем. В связи с этим возникают нарушение расслабления и повышение жесткости стенки ПЖ. Дальнейшее повышение давления в ПЖ приводит к формированию трикуспидальной регургитации и нарастанию давления в правом предсердии (ПП). Стенка ПЖ гипертрофируется, однако вследствие того что его компенсаторные возможности намного меньше, чем у левого желудочка (ЛЖ), в скором времени развивается

ПЖ-недостаточность. Продолжительность жизни пациентов с тяжелой ЛГ, проявляющейся одышкой в состоянии покоя, составляет от 2 до 5 лет [5, 22]. При проспективном наблюдении, проводившемся в течение нескольких (1–11) лет, показано, что прогрессирование поражения правых отделов сердца при митральных пороках в виде увеличения конечного диастолического объема ПЖ и усугубления трикуспидальной регургитации происходит независимо от уменьшения площади митрального отверстия [23]. Клиническая картина Клинические проявления ЛГ при РБС неспецифичны и зависят от степени повышения давления в ЛА и характера основного заболевания, симптомы которого при умеренной выраженности ЛГ преобладают в клинической картине. Классические симптомы ЛГ: одышка при физических нагрузках, утомляемость, слабость, сердцебиение, головокружение, сухой кашель, упорные боли за грудиной, кровохарканье. Наиболее частым проявлением ЛГ считается одышка. При РБС развитие этого симптома может быть обусловлено как наличием ЛГ, так и неспособностью сердца увеличивать сердечный выброс (СВ) при физических нагрузках, например при МС (фиксированный СВ). Возникновение одышки при ЛГ вызвано ограничением легочного кровотока вследствие сужения артериол и уменьшения их просвета. Это приводит к нарушению оксигенации крови, развитию альвеолярной гипоксемии и раздражению дыхательного центра. Оценку степени одышки обычно проводят двумя способами: по шкале Борга, отражающей субъективную оценку одышки пациентом (табл. 2), и шкале Medical Research Council (MRC) Dyspnea, основанной на переносимости физических нагрузок (табл. 3) [24]. Таблица 2. Шкала Борга для оценки степени тяжести одышки [36] Степень тяжести, баллы

Описание

0

Вообще ничего

0,5

Очень-очень слабо, почти незаметно

1

Очень слабо

2

Слабо

3

Умеренно

4

В некоторой степени сильно

5–6

Сильно

7–9

Очень сильно

10

Очень-очень сильно (почти максимально)

11

Максимально выражено

19

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Таблица 3. Оценка одышки по шкале MRC Dyspnea [36] Степень, баллы

Тяжесть

Описание

0

Нет

Одышка не беспокоит, за исключением очень интенсивной нагрузки

1

Легкая

Одышка при быстрой ходьбе или подъеме на небольшое возвышение

Средняя

Одышка заставляет больного идти более медленно по сравнению с другими людьми того же возраста, или появляется необходимость делать остановки при ходьбе в своем темпе по ровной поверхности

3

Тяжелая

Одышка заставляет больного делать остановки при ходьбе на расстояние около 100 м или через несколько минут ходьбы по ровной поверхности

4

Очень тяжелая

Одышка делает невозможным для больного выход за пределы своего дома или появляется при одевании и раздевании

2

Появление таких признаков, как слабость и повышенная утомляемость, может быть обусловлено фиксированным СВ, снижением перфузии периферических органов и скелетных мышц на фоне ХСН, а также повышением ЛСС и ЛГ. Возникновение головокружений и обмороков вызвано гипоксической энцефалопатией и, как правило, провоцируется нагрузкой. Предполагают также, что межжелудочковое взаимодействие, наблюдающееся при развитии тяжелой ЛГ, служит одной из возможных причин обмороков, которые возникают при физической активности и связаны с неспособностью ЛЖ осуществлять увеличение СВ в ответ на нагрузку [25]. Развитие упорных болей за грудиной и слева от нее может быть связано с перерастяжением ЛА, а также с относительной недостаточностью кровоснабжения гипертрофированного миокарда как правых, так и левых отделов сердца. Возникновение сердцебиений у больных с РБС может быть вызвано основным заболеванием (компенсаторная тахикардия, направленная на поддержание минутного объема крови – МОК) или являться отражением пароксизмальных аритмий, наиболее часто встречающаяся из которых – фибрилляция предсердий (ФП). М.В. Солдатенко и соавт. [26] установили, что сохранение синусового ритма у больных с РБС, относящихся к III–IV ФК по классификации NYHA (New York Heart Association), свидетельствует о включении рефлекса Китаева, что может использоваться как дополнительный критерий в оценке состояния системы кровообращения, поскольку при этом ограничивается наполнение перегруженного ЛП и замедляются его дилатация и развитие связанных с ней дегенеративных изменений миокарда.

20

Кровохарканье является следствием разрыва легочно-бронхиальных соединений под действием венозной ЛГ. Чаще всего оно возникает у больных с увеличенным давлением в ЛП в отсутствие значительного увеличения ЛСС. Истинное кровохарканье следует отличать от кровохарканья при отеке легких, инфаркте легких, бронхите, часто диагностирующихся у больных с митральными пороками [22]. Основной аускультативный признак ЛГ – акцент II тона над ЛА либо усиление его на вдохе, которые часто сочетаются с диастолическим шумом Грэма Стилла (шум относительной недостаточности клапана ЛА), а также с мезосистолическим шумом. При тяжелой ЛГ над мечевидным отростком грудины, а иногда и на верхушке выслушивается пансистолический шум, возникающий за счет относительной недостаточности трехстворчатого клапана. Этот шум усиливается на вдохе (симптом Риверо–Корвалло) и сопровождается положительным пульсом на яремной вене. Нередко у больных с выраженной перегрузкой ПП выслушивается IV тон, при развитии ПЖ-недостаточности в ряде случаев определяется ПЖ-ритм галопа. При проведении физикального обследования пациентов с ЛГ обычно выявляют признаки ПЖ-недостаточности (набухание шейных вен, периферические отеки, гепатомегалия). Инструментальная диагностика ЛГ Широко используемые в прошлом в диагностике ЛГ при РБС электрокардиографический (ЭхоКГ) и рентгенологический методы в настоящее время относят к вспомогательным и могут рассматриваться больше в историческом, нежели практическом аспекте в силу их невысокой чувствительности и (нередко) низкой специфичности. Согласно современным представлениям диагноз ЛГ может быть поставлен, если среднее давление в ЛА (СрДЛА) при катетеризации правых отделов сердца составляет >25 мм рт. ст. [2]. Существовавшее ранее определение ЛГ как СрДЛА >30 мм рт. ст. при физической нагрузке не нашло клинического подтверждения, так как у здоровых людей этот показатель на фоне нагрузки достигает и бо льших величин [2]. Для дифференциальной диагностики прекапиллярной и посткапиллярной форм ЛГ необходимо дополнительно оценить показатели давления заклинивания в легочных капиллярах – ДЗЛК, транспульмонарный градиент давления – ТГД (ТГД = СрДЛА – СрДЗЛК) и СВ (табл. 4) [2]. Из-за сложностей, возникающих при проведении диагностической катетеризации сердца, основным методом диагностики ЛГ в настоящее время является двухмерная допплеровская ЭхоКГ. В отечественном здравоохранении традиционно используют классификацию ЛГ по степени тяжести, основанную на показателе систолического давления в ЛА (СДЛА) (табл. 5) [27]. СДЛА оценивают по систолическому градиенту давления между ПЖ и ПП с учетом давления в ПП, определяемого по степени кол-

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Таблица 4. Гемодинамическая классификация ЛГ [2] Характеристика

Клиническая группа (согласно классификации)

Прекапиллярная

СрДЛА >25 мм рт. ст. ДЗЛК <15 мм рт. ст. СВ нормальный или снижен

1. Артериальная ЛГ 3. ЛГ при заболеваниях легких 4. Хроническая посттромбоэмболическая ЛГ 5. ЛГ с неясными или мультифакториальными механизмами развития

Посткапиллярная

СрДЛА >25 мм рт. ст. ДЗЛК >15 мм рт. ст. СВ нормальный или снижен (может быть высоким при системно-легочных шунтах, анемии, гипертиреозе и других гиперкинетических состояниях)

ЛГ

Пассивная (венозная)

ТГД <12 мм рт. ст

Реактивная (артериальная)

ТГД >12 мм рт. ст.

Таблица 5. Классификация ЛГ по степени тяжести [27] Степень тяжести

Показатель СДЛА, мм рт. ст.

Легкая

30–50

Средняя

50–80

Тяжелая

>80

лабирования нижней полой вены на вдохе. Предложена формула пересчета СДЛА в СрДЛА (СДЛА × 0,61 + 2 мм рт. ст.) [28], однако в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ЛГ [2] подчеркнуто, что в процессе верификации ЛГ по уровню СДЛА возможно завышение показателей с ошибкой до 10 мм рт. ст. В число дополнительных методов ЭхоКГобследования, применяемых у больных с РБС, входит сравнительно недавно разработанная методика тканевой допплеровской визуализации (ТДВ), позволяющая количественно оценить движение различных сегментов миокарда в раличные фазы сердечного цикла. Значительным ограничением традиционной оценки диастолической функции миокарда в импульсно-волновом режиме допплер-ЭхоКГ при РБС в условиях наличия стенотического препятствия току крови является зависимость от преднагрузки; кроме того, наличие клапанной регургитации выше II степени приводит к искажению характеристик кровотока через атриовентрикулярные отверстия, что также делает применение метода некорректным [29]. ТДВ позволяет оценить клеточную релаксацию при любом уровне давления наполнения и выявить псевдонормальный тип нарушения диастолического наполнения. Немногочисленные исследования, посвященные использованию ТДВ при РБС, дают многообещающие результаты. Ряд авторов показали, что отношение скорости волны раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) по данным допплерографии к ранней диастолической скорости движения кольца митрального клапана

2. ЛГ при патологии левых отделов сердца

(Е’) по данным ТДВ коррелирует с давлением наполнения ЛЖ и практически не зависит от частоты сердечных сокращений (ЧСС), уровня пред- и постнагрузки [30, 31]. Европейское кардиологическое общество рекомендует использовать отношение Е/Е’ у больных с РБС для ориентировочной оценки давления наполнения ЛЖ и выявления его диастолической дисфункции: при Е/Е’>15 давление наполнения ЛЖ заведомо повышено, а при Е/Е’<8 – низкое [2]. При применении методики ТДВ у больных с МС с синусовым ритмом и ФП было выявлено значимое снижение продольной систолической и диастолической функции ЛЖ по сравнению с нормальными значениями [32, 33]. H.-K. Кim и соавт.

[34] обнаружили связь между Е’ митрального клапана и переносимостью физической нагрузки у пациентов с хронической митральной регургитацией. Интегральным показателем глобальной желудочковой функции служит индекс функции миокарда (ИФМ), он же индекс Теи, представляющий собой частное от деления суммы времени изоволюмического сокращения и расслабления желудочка во время выброса (IVRT + IVCT)/ET). При миокардиальной дисфункции происходит увеличение ИФМ вследствие изменения всех трех его временных компонентов. S. Buyukkaya и соавт. [33] выявили у больных с МС значительное повышение ИФМ ЛЖ, особенно при наличии ФП, что свидетельствует о наличии у пациентов продольной систолической дисфункции, хотя глобальная систолическая функция, определяемая по фракции выброса ЛЖ, могла оставаться нормальной. К. Ozdemir и соавт. [35] у аналогичных больных продемонстрировали корреляцию ИФМ как ЛЖ, так и ПЖ с СДЛА. Методика проведения ТДВ в различных режимах может использоваться для оценки желудочковой асинхронии [36]. Установлено, что у пациентов с ЛГ различного генеза асинхрония миокарда ПЖ, выраженная в разнице во времени до достижения пика систолической деформации в свободной стенке ПЖ и межжелудочковой перегородке, коррелирует со степенью тяжести ЛГ и ее ФК [37, 38].

21

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Эндотелиальная дисфункция у больных с ЛГ при РБС Следует подробнее остановиться на маркерах ассоциированной с ЛГ эндотелиальной дисфункции. В последние годы этот вопрос привлекает к себе все большее внимание исследователей, поскольку детальное понимание патогенеза ЛГ обусловливает появление новых поколений высокоэффективных препаратов, направленных прежде всего на коррекцию эндотелиальных расстройств. Одним из показателей, объединяющих как нарушения эндотелиальной функции, так и изменения гемостаза, служит фактор Виллебранда (ФВБ), экспрессирующийся на поверхности эндотелиальных клеток [39]. ФВБ является гликопептидом, синтезируемым эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Около 95% вырабатываемого ФВБ поступает в субэндотелиальный матрикс и кровоток, где он образует комплекс с фактором VIII. Оставшиеся 5% следуют так называемым регуляторным путем и поступают в уникальные гранулы хранения эндотелиальной клетки – тельца Вейбеля–Паладе. При повреждении эндотелия указанные тельца способны быстро выделять в кровоток свое содержимое, обеспечивая защитную реакцию организма для поддержания оптимального гемостаза в области повреждения эндотелия сосудистой стенки. Биологическая активность высвобождающегося ФВБ в 10–20 раз превышает активность циркулирующей фракции. Основная функция ФВБ – участие в процессах первичного и вторичного гемостаза [39]. Существует небольшое число работ, посвященных изучению активности ФВБ при РБС, осложненной ЛГ. Так, I. Goldsmith и соавт. [40] установили наличие связи тяжелых тромбогенных повреждений эндокарда ушек предсердий (преимущественно ЛП) у больных с РБС (особенно при МС) со значительным повышением в плазме уровня ФВБ. По данным ряда авторов, уровень ФВБ у больных с МС коррелирует с показателем ЛСС и значительно снижается после осуществления митральной баллонной вальвулопластики [41–43]. Другим маркером дисфункции эндотелия является ЭТ – сильнейшее вазоконстрикторное вещество, высвобождаемое эндотелием сосудов. Выделяют 3 изоформы ЭТ: ЭТ-1, ЭТ-2 и ЭТ-3 [44]. В гладкой мускулатуре сосудов обнаружены 2 рецептора ЭТ: ЭТa – селективные к ЭТ-1, опосредующие вазоконстрикцию и гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, и ЭТb, опосредующие действие всех 3 изоформ ЭТ, а также вазоконстрикцию и вазодилатацию за счет образования эндотелийзависимых вазодилататоров – NO и простациклина. Катехоламины, ангиотензин-II (AT-II), свободные радикалы, гипоксия усиливают продукцию ЭТ-1 [44]. ЭТ-1 повышает ЛСС и давление в ЛА, оказывает отрицательное инотропное действие на миокард из-за увеличения постнагрузки и сужения коронарных артерий, снижает диастолическое наполнение желудочков сердца [45]. Кроме того, ЭТ-1 обладает антидиуретическим свойством, усиливает 22

симпатическую активацию, способствует стимуляции продукции ренина, АТ-II, альдостерона и адреналина, а также усиливает контрактильный ответ миокарда и сосудов на другие вазоконстрикторы. В работе G. Snopek и соавт. [46] у пациентов с ЛГ, развившейся на фоне тяжелого ревматического МС, наблюдалось 3-кратное повышение уровня ЭТ-1 (значительно более выраженное в легочных капиллярах, чем в стволе ЛА), коррелирующее с ФК по классификации NYHA. Через 6 мес после протезирования митрального клапана у этих больных уровень ЭТ-1 в капиллярах снизился, но все еще оставался высоким, а уровень в ЛА не изменился. Персистирующий высокий уровень ЭТ-1 ассоциировался с худшими показателями легочной гемодинамики при катетеризации ЛА. В экспериментах на животных было показано, что значительное растяжение стенки предсердий стимулирует фосфатидил-инозитольный путь метаболизма, что приводит к высвобождению предсердного натрийуретического пептида (ПНУП) [47, 48]. Натрийуретические пептиды (НУП) представляют семейство структурно и функционально родственных соединений, включающее ПНУП (ANP), мозговой натрийуретический пептид (МНУП – BNP) и открытые вслед за ними CNP и DNP, названные в алфавитной последовательности. ПНУП отражает преимущественно секреторную активность предсердий, МНУП – желудочков сердца (в современной литературе он чаще именуется НУП В-типа), CNP в основном секретируется в эндотелии сосудов. НУП подавляют секрецию ренина, альдостерона и АТ-II, а также симпатическую активацию. Данные соединения усиливают диурез, выделение натрия с мочой, вызывают периферическую вазодилатацию, снижают артериальное давление, уровень пред- и постнагрузки. Кроме того, они способствуют снижению синтеза и высвобождению ЭТ, подавлению роста гладких мышечных эндотелиальных клеток и кардиальных фибробластов. Наиболее значимым для диагностических целей представляется МНУП [49, 50]. Основное его применение – диагностика латентной ХСН [51–53]. По результатам ряда исследований МНУП является независимым прогностическим фактором смерти при ХСН [54]; динамика его уровня отражает даже незначительные изменения в клиническом и гемодинамическом статусе больных с ХСН [54, 55]. При РБС МНУП находит ограниченное применение, поскольку его уровень может быть повышен вне зависимости от наличия или отсутствия ЛГ. У больных с РБС, осложненной ЛГ, определяют и другие маркеры эндотелиальной дисфункции. Так, у пациентов с тяжелым МС нередко имеет место гиперэкспрессия молекул адгезии Е- и Р-селектинов на эндотелии предсердий, клапанов и в сосудах миокарда предсердий [56]. У аналогичных больных продемонстрировано значительно меньшее потокобусловленное расширение эндотелия плечевой артерии, чем у здоровых людей [57].

Лечение В настоящее время не разработано специфических методов терапии для лечения ЛГ, ассоциированной с ревматическим клапанным поражением левых отделов сердца. Все существующие рекомендации однозначно указывают на необходимость своевременного и адекватного лечения основного заболевания – ревматического порока сердца. Единственным радикальным методом в данном случае служит проведение оперативного вмешательства (клапанное протезирование или осуществление пластики клапана). Показания к операции в каждом конкретном случае РБС определяют преимущественный тип клапанного поражения, состояние внутрисердечной гемодинамики, компенсации/декомпенсации ХСН и наличие других осложнений, в том числе и ЛГ. Так, СДЛА, равное >50 мм рт. ст. в состоянии покоя, даже у больного с бессимптомной РБС является показанием к проведению оперативного вмешательства (класс IIа, степень доказательности С) [1, 58]. После выполнения операции показатели давления в ЛА существенно снижаются в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев, даже если исходная степень ЛГ представляла собой фактор операционного риска [2]. Медикаментозная терапия, применяемая как в предоперационном периоде, так и в случаях невозможности хирургического лечения (тяжелая сопутствующая патология, категорический отказ пациента от операции), является неспецифической и направлена в основном на профилактику и лечение ХСН. Ни одна из групп пре-

паратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – АПФ, β-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, диуретики и др.), используемых в терапии ХСН, не противопоказана для применения у больных с РБС, осложненной ЛГ [2]. В связи с наличием высокой склонности к тромбообразованию, напрямую ассоциированной с эндотелиальной дисфункцией, большинству пациентов показано назначение антиагрегантов, а в более тяжелых случаях (ФП, эмболические осложнения в анамнезе) – и непрямых антикоагулянтов. Использование препаратов, разработанных для лечения артериальной ЛГ (простагландины, антагонисты рецепторов ЭТ-1, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и т.д.), у больных с РБС не рекомендуется [2]. Исключение может составить группа пациентов с РБС, осложнившейся развитием реактивной (диспропорциональной) ЛГ, однако в настоящее время не существует каких-либо крупных исследований, которые могли бы подтвердить эффективность применения такой терапии у данной группы пациентов [2]. Таким образом, пациентам с РБС, не имеющим на момент обследования показаний к выполнению оперативного вмешательства, показано обязательное диспансерное наблюдение ревматолога с осуществлением регулярного (не реже 1 раза в год) ЭхоКГ-контроля выраженности клапанной патологии сердца и состояния гемодинамики, а при наличии показаний – вторичная профилактика рецидивов ревматической лихорадки и медикаментозная терапия имеющихся осложнений (ХСН, ФП и др.).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B. et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation 2009;119:2250–94.

2. Authors/Task Force Members, Galiè N., Hoeper M.M., Humbert M., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493–537.

3. Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США. Научнопрактическая ревматология 2008;4:4–13.

4. Заболеваемость населения России в 2006 году. Статистические материалы. М.: Ми-

нистерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 2007.

5. Rubin L.J. Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension: ACCP Evidence Based Clinical Practice Guidelines.

Chest 2004;126:7–10.

6. Miyamoto S., Nagaya N., Satoh T. et al.

Clinical correlates and prognostic significance of six-mint walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Resrir Crit Care Med 2000;161:487–92.

7. Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Могилевский Э.Б. Пороки сердца. Ташкент: Медицина, 1983.

8. Kapoor A., Kumar S., Shukla A. et al.

Determinants of left atrial pressure in rheumatic mitral stenosis: role of left atrial compliance and «atrial stiffness». Indian Heart J 2004;56:27–31.

9. Schwammenthal E., Vered Z., Agranat O. et al. Impact of atrioventricular compliance on pulmonary artery pressure in mitral stenosis: an exercise echocardiographic study. Circulation 2000;102:2378–84.

10. Маколкин В.И. Приобретенные пороки сердца. 4-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

11. Wood P. Diseases of the heart and circulation.

Philadelphia: JB Lippincott, 1956.

12. Haworth S.G., Hall S.M., Panja M. Peripheral pulmonary vascular and airway abnormalities in adolescents with rheumatic mitral stenosis. Int J Cardiol 1988;18:405–16.

13. Струков А.И., Тепляков А.Т., Пекарский В.В. Микроциркуляция при ревматическом митральном стенозе (клинико-морфологическое исследование путем биопсии легких). Архив патологии 1985;47(1):11–9.

14. Rounds S., Cutaia M.I. Pulmonary hypertension: pathophysiology and clinical disorders. In: Textbook of pulmonary diseases.

Baum G., Crapo J., Celli B., Karpinsky J. eds.

6thed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998; p.1273–95.

15. Коноплева Л.Ф., Ревуцкий Е.Л., Шевчук С.Г. Спорные вопросы патогенеза легочной гипертонии при митральных пороках. Врачебное дело 1990;(10):30–3.

16. Caramurú L.H., Soares Rde P., Maeda N.Y., Lopes A.A. Hypoxia and altered platelet behavior influence von Willebrand factor multimeric composition in secondary pulmonary hypertension. Clin Appl Thromb Hemost 2003;9:251–8.

23

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 17. Budhiraja R., Tuder R.M., Hassoun P.M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circulation 2004;109:159–65.

18. Christman B.W., McPherson C.D., Newman J.H. et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;9:70–5.

19. Walston A., Peter R., Maris I. et al. Clinical implications of pulmonary hypertension in mitral stenosis. Am J Cardiol 1973;32(5):650–5.

20. Pietra G.G., Capron F., Stewart S. et al.

Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(12):25–32.

21. Ergün K., Balbay Y., Cihan G. et al.

Thrombotic, fibrinolytic and proliferative activities of pulmonary vascular bed in secondary pulmonary hypertension (in Turkish). Anadolu Kardiyol Derg 2005;5:95–100.

22. Braunwald E. Valvular Heart Disease. In: Heart Disease: a textbook of cardiovascular medicine. E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby eds. 6th ed. Philadelphia: Saunders, 2001. Ch. 45; p.1643–722.

23. Sagie A., Freitas N., Padial L.R. et al.

Doppler echocardiographic assessment of long-term progression of mitral stenosis in 103 patients: valve area and right heart disease. J Am Coll Cardiol 1996;28:472–9.

24. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Одышка: механизмы развития, оценка и лечение. Пособие для врачей. М., 2002.

25. Батыралиев Т.А., Махмутходжаев С.А., Першуков И.В. и соавт. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Ч.1. Кардиология 2006;46(2):74–82.

26. Солдатенко М.В., Дудко В.А., Соколов А.А. и др. Возможный механизм сохранения синусового ритма у больных с митральными пороками. Вестник аритмологии 2000;(19):28–31.

27. Митьков В.В., Сандриков В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар-М, 1998.

28. Fisher M.R., Forfia P.R., Chamera E. et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2009;179:615–21.

29. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Александрия Л.Г. и др. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2000;1(2):61–5.

30. Skaluba S., Litwin S. Mechanisms of exercise intolerance: insights from tissue Doppler imaging. Circulation 2004;109:972–7.

31. Nagueh S., Mikati I., Kopelen H.A. et al.

Doppler estimation of left ventricular filling pressure in sinus tachycardia. А new application of tissue Doppler imaging. Circulation 1998;98:1644–50.

32. Dogan S., Aydin M., Gursurer M. et al. Prediction of subclinical left ventricular dysfunction with strain rate imaging in patients with mild to moderate rheumatic mitral stenosis.

24

J Am Soc Echocardiogr 2006;19:243–8.

33. Buyukkaya S., Buyukkaya E., Arslan S. et al.

Evaluation of left ventricular long-axis function in cases of rheumatic pure mitral stenosis with atrial fibrillation. Texas Heart Institut J 2008;1:22–7.

34. Kim H.K., Kim Y.J., Chung J.W. et al.

Impact of left ventricular diastolic function on exercise capacity in patients with chronic mitral regurgitation: an exercise echocardiography study. Clin Cardiol 2004;27:624–8.

35. Ozdemir K., Altunkeser B.B., Gök H. et al.

Does the myocardial performance index affect pulmonary artery pressure in patients with mitral stenosis? A tissue Doppler imaging study.

Echocardiography 2003;20:249–56.

36. Knebel F., Reibis R.K., Bondke H.J. et al. Tissue Doppler echocardiography and biventricular pacing in heart failure: patient selection, procedural guidance, follow-up, quantification of success. Cardiovasc Ultrasound 2004;2:17.

37. López-Candales A., Dohi K., Rajagopalan N. et al. Right ventricular dyssynchrony in patients with pulmonary hypertension is associated with disease severity and functional class. Cardiovasc Ultrasound 2005;3:23.

38. Rajagopalan N., Dohi K., Simon M.A. et al.

Right ventricular dyssynchrony in heart failure: a tissue Doppler imaging study. J Card Fail 2006;12:263–7.

39. Mannucci P.M. von Willebrand Factor: a marker of endothelial damage? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1359–62.

40. Goldsmith I., Kumar P., Carter P. et al. Atrial endocardial changes in mitral valve disease: a scanning electron microscopy study. Am Heart J 2000;140:777–84.

41. Yetkin E., Erbay A.R., Turhan H. et al.

Decreased platelet activation and endothelial dysfunction after percutaneous mitral balloon valvuloplasty. Int J Cardiol 2003;91:221–5.

42. Yamamoto K., Ikeda U., Seino Y. et al.

Coagulation activity is increased in the left atrium of patients with mitral stenosis. J Am Coll Cardiol 1995;25:107–12.

43. Penny W.F., Weinstein M., Salzman E.W., Ware J.A. Correlation of circulating von Willebrand factor levels with cardiovascular hemodynamics. Circulation 1991;83:1630–6.

44. Жарова Е.А., Горбачева О.Н., Насонов Е.Л. и др. Эндотелин. Физиологическая активность. Роль в сердечно-сосудистой патологии. Терапевтический архив 1990;(8):140–5.

45. Krämer B.K., Ittner K.P., Beyer M.E. et al.

Circulatory and myocardial effects of endothelin.

J Mol Med 1997;75(11–12):886–90.

46. Snopek G., Pogorzelska H., Korewicki J. Influence of valve replacement on plasma endothelin-1 level in mitral stenosis. J Heart Valve Dis 2000;9:82–7.

47. von Harsdorf R., Lang R., Fullerton M. et al.

Right atrial dilatation increases inositol-(1,4,5)trisphosphate accumulation. Implications for the control of atrial natriuretic peptide release. FEBS Lett 1988;233:201–5.

48. Stewart J., O'Dea D., Shapiro G. et al. Atrial

compliance determines the nature of passive atrial stretch and plasma atrial natriuretic factor in the conscious dog. Cardiovasc Res 1991;25:784–92.

49. Бугримова М.А., Савина Н.М., Ваниева О.С., Сидоренко Б.А. Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фактор прогноза при хронической сердечной недостаточности. Кардиология 2006;(1):51–7.

50. Clerico A., Emdin M. Diagnostic accuracy and prognostic relevance of the measurement of cardiac natriuretic peptides: a review. Clin Chem 2004;50:33–50.

51. Cardarelli R., Lumicao T. B-type natriuretic peptide: a review of its diagnostic, prognostic and therapeutic monitoring value in heart failure for primary care physicians.

J Am Board Fam Pract 2003;16:327–33.

52. Collins S. Use of Nt-pro-BNP in the emergency department evaluation of shortness of breath: implications for clinical practice (Newsletter). Emergency Medicine Cardiac Research and Education Group 2005;6:1–11. Available at URL: http://www. emcreg.org/pdf/monographs/ProBNP05. pdf 53. Januzzi J. Natriuretic peptide testing: a window into the diagnosis and prognosis of heart failure. Cleve Clin J Med 2006;73:149–52, 155–7.

54. Adams K., Mathur V., Gheorgiade M. et al. B-type natriuretic peptide from bench to bedside. Am Heart J 2003;145:34–46.

55. Андреев Д.А., Мазеркина И.А., Гитель Е.Н. и др. Изменения мозгового натрийуретического пептида при лечении декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Креативная кардиология 2007;(1–2):136–43.

56. Tokgözoglu L., Can I., Korkusuz P. et al.

Correlation of tissue selectin expression and hemodynamic parameters in rheumatic mitral valve disease. J Heart Valve Dis 2006;15:671–8.

57. Tekin A., Tekin G., Sezgin A.T. et al.

Rheumatic mitral valve stenosis is associated with impaired flow-mediated dilatation. Int J Cardiol 2008;25:410–2.

58. American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Society of Cardiovascular Anesthesiologists; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons, Bonow R.O., Carabello B.A., Kanu C. et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing committee to revise the 1998 Guidelines for the Management of patients with valvular heart disease): developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists: endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2006; 114:84–231.

АКТИВНОСТЬ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И ФАКТОРЫ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Н.М. Никитина, А.П. Ребров ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава Контакты: Наталья Михайловна Никитина nikina02@yandex.ru Цель исследования – оценка активности заболевания и состояния факторов кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом (РА) на фоне проведения базисной противовоспалительной терапии. Материалы и методы. В исследование включены 32 пациента с РА, получавшие стабильную дозу метотрексата в течение года наблюдения. Результаты. У большинства больных РА наблюдается снижение активности заболевания на фоне проведения базисной противовоспалительной терапии. При этом у пациентов сохраняются повреждение эндотелия, нарушения его антитромбогенной и вазорегулирующей активности, возрастает жесткость сосудистой стенки, что свидетельствует о сохранении и даже нарастании выраженности эндотелиальной дисфункции. Заключение. Полученные данные делают актуальной разработку мер по профилактике и лечению данных нарушений у больных РА. В качестве одного из таких подходов можно рассматривать назначение статинов больным РА, имеющим дислипидемию и нарушения функции эндотелия. Ключевые слова: ревматоидный артрит, системное воспаление, метотрексат, липидные показатели крови, эндотелиальная дисфункция, жесткость артерий

RHEUMATOID ARTHRITIS ACTIVITY AND CARDIOVASCULAR RISK FACTORS DURING BASIC ANTI-INFLAMMATORY THERAPY N.M. Nikitina, A.P. Rebrov V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Russian Agency for Health Care Objective: to estimate the activity of the disease and assess cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis (RA) during basic anti-inflammatory therapy.

Subjects and methods. The study enrolled 62 patients with RA who had taken a stable dose of methotrexate during one-year follow-up.

Results. Most patients with RA are observed to have a lower disease activity during basic anti-inflammatory therapy. At the same time, damage to the endothelium and its impaired antithrombogenic and vasoregulatory activity preserve and vascular wall stiffness increases, which is suggestive of the retention of endothelial dysfunction and even its increase.

Conclusion. The findings make urgent the elaboration of measures to prevent and treat these disorders in patients with RA. The use of statins in RA patients having dyslipidemia and endothelial dysfunction can be regarded as one of these approaches.

Key words: rheumatoid arthritis, systemic inflammation, methotrexate, blood lipid parameters, endothelial dysfunction, arterial stiffness

Введение Ревматоидный артрит (РА) остается наиболее распространенным и тяжелым из всех воспалительных заболеваний суставов, частота встречаемости которого в популяции колеблется от 0,5 до 1–2% [1]. По данным официальной статистики (2008), 0,61% взрослого населения Российской Федерации страдает РА [2]. Несмотря на осуществление более ранней диагностики и совершенствование методов лечения данного заболевания, продолжительность жизни пациентов существенно не изменяется [3]. Результаты проведен-

ных исследований показали, что основной причиной возникновения преждевременной летальности при РА являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [4], в основе которых лежит атеросклеротическое поражение сосудов [5]. В связи с этим особое внимание исследователей уделяется изучению роли различных факторов риска в развитии ССЗ у больных РА. В настоящее время первостепенную роль в комплексе терапии больных РА играют базисные противовоспалительные препараты, «золотым стандартом» среди которых остается метотрексат. Данные литера25

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 туры о влиянии терапии метотрексатом на кардиоваскулярный риск у больных РА противоречивы. Так, с одной стороны, метотрексат способствует повышению уровня гомоцистеина крови, являющегося независимым фактором риска развития ССЗ, с другой, по данным эпидемиологических исследований [6], эффективность препарата оказалась настолько высокой, что было отмечено снижение летальности больных РА от инфаркта миокарда в период от начала и до широкого применения препарата. Снижение как общей смертности, так и смертности от ССЗ на фоне терапии метотрексатом продемонстрировано и в ряде других работ [7, 8]. Несмотря на это, в исследовании S. Gabriel и соавт. [9] показано сохранение высоких показателей смертности у больных РА, не имеющих тенденции к ее снижению в течение 40 лет наблюдения. Эти данные не позволяют сделать однозначный вывод о том, что использование базисной противовоспалительной терапии может привести к уменьшению летальности у больных РА. В литературе недостаточно освещен вопрос и о факторах, влияющих на степень кардиоваскулярного риска, варьирующую в зависимости от эффективности проводимой противовоспалительной терапии [10], а изучение этих аспектов, несомненно, представляет научный и практический интерес. Цель исследования – оценка активности заболевания и состояния факторов кардиоваскулярного риска у больных РА на фоне проведения базисной противовоспалительной терапии. Материалы и методы На первом этапе работы в исследование были включены 112 больных РА, получающих в качестве базисной противовоспалительной терапии метотрексат, повторное обследование которых проводили через 1 год. Для оценки эффективности проводимой терапии и изменений факторов кардиоваскулярного риска из этой базы данных были отобраны 32 пациента с РА, получавшие стабильную дозу метотрексата в течение 1 года наблюдения (титрацию дозы при амбулаторном ведении больных не проводили). В качестве симптоматической терапии пациенты получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или преднизолон в дозе, не превышающей 10 мг/сут, на протяжении всего периода наблюдения. Диагноз РА устанавливали на основании критериев ACR (American College of Rheumatology, 1987) [11]. Средний возраст больных составил 52,1±10 лет, продолжительность РА – 6,4±5,8 года. Преобладали пациенты со II–III рентгенологическими стадиями артрита, имеющие функциональную недостаточность II–III функционального класса (средний индекс функциональной трудоспособности HAQ 1,8±0,7), с умеренной и высокой активностью заболевания (средний индекс DAS28 5,41±1,74). Боль26

ные были обследованы дважды: исходно и через 12 мес. К моменту проведения повторного обследования средняя продолжительность терапии метотрексатом составила 26,3±16,1 мес, средняя доза препарата – 10,3±7,4 мг/нед. Большинство (30 из 32) пациентов принимали фолиевую кислоту в дозе 5 (5–15, в среднем 7,8) мг/нед, исключая дни приема метотрексата. Оценку эффективности противовоспалительной терапии осуществляли на основании критериев Европейской антиревматической лиги – EULAR (European League Against Rheumatism) [12]. В соответствии с критериями эффективности EULAR в зависимости от степени изменений и достигнутого уровня активности болезни результат у каждого пациента трактовали как отсутствие эффекта, умеренный или хороший эффект терапии. Проведена оценка динамики таких показателей воспалительной активности, как уровни фибриногена, интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), факторов кардиоваскулярного риска – липидного спектра крови (с использованием стандартных наборов реактивов фирмы «ДДС», ЗАО «Диакон-ДС», Россия, на анализаторе крови фирмы Hitachi), уровня артериального давления – АД, показателей жесткости артерий на артериографе TensioClinic (TensioMed, Венгрия). Антитромбогенные свойства сосудистой стенки (антикоагулянтная и фибринолитическая активность) оценивали при осуществлении модифицированной манжеточной пробы, оригинальная методика которой предложена В.П. Балудой и соавт.

[13]. Активность антитромбина III (АТ III) в плазме крови определяли коагулометрическим методом по U. Abildgaard с использованием набора реагентов НПО «Ренам». Расчет индекса антикоагулянтной активности сосудистой стенки (АКАСС) проводили по формуле индекс АКАСС = (АТ III1 – AT III0)×100%/AT III0 , где АТ III1 – активность АТ III после окклюзии, AT III0 – исходная его активность. Положительные значения индекса АКАСС свидетельствуют об усилении антикоагулянтной активности плазмы крови, произошедшем в результате проведения манжеточной пробы, нулевое значение – об отсутствии данной реакции, отрицательные – о снижении антикоагулянтной активности. Фибринолитическую активность плазмы крови определяли с использованием набора реагентов НПО «Ренам» методом, основанным на вычислении времени лизиса эуглобулинового сгустка фибрина. Индекс фибринолитической активности сосудистой стенки (ФЛАСС) рассчитывали по формуле

где t0 – исходное время лизиса эуглобулинового сгустка, t1 – время его лизиса после окклюзии. Положительные значения индекса ФЛАСС свидетельствуют о повышении фибринолитической активности плазмы при проведении манжеточной пробы, нулевое значение – об отсутствии данной реакции, отрицательные – о снижении фибринолитической активности. В качестве маркеров повреждения эндотелия исследовали уровень циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) по методу J. Hladovec [14] и активность фактора Виллебранда (ФВ) с применением набора реагентов НПО «Ренам». Оценку вазорегулирующей активности стенки сосудов осуществляли в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Для получения изображения правой плечевой артерии (ПА), измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали систему ACUSON 128 XP/10, оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Исследование проводили в триплексном режиме. Оценку вазорегулирующей функции эндотелия осуществляли по стандартным методикам посредством проведения допплерографии ПА в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Показатели эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) рассчитывали как относительное увеличение диаметра ПА на фоне реактивной гиперемии [15]. Все пациенты подписали форму информированного согласия на участие в исследовании. Проведение работы было одобрено Этическим комитетом Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского. Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием программ Microsoft Office Exсel 2003 и Statistica 6.0. Характер распределения данных в изучаемых выборках оценивали графическим методом и с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде M ± σ, где М – среднее арифметическое, σ – стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты имели вид Ме [Q1; Q3], где Me – медиана, Q1 и Q3 – соответственно первый (25%) и третий (75%) квартили. При нормальном распределении использовали критерий t (парный – при изучении динамики показателей внутри группы). Различия между изучаемыми параметрами признавали статистически значимыми при р<0,05. Результаты и обсуждение При проведении оценки эффекта терапии по критериям EULAR выявлено, что среди пациентов, принимавших метотрексат регулярно, через 1 год на-

блюдения только у 18,8% больных не было получено ответа на терапию, у 32,3% – ответ на терапию оценивали как хороший, а у остальных (49%) – как умеренный. При осуществлении оценки ответа больного на терапию обычно не учитывают объем необходимой обезболивающей терапии и изменение степени функциональной активности пациентов. В связи с этим нами проанализирована динамика индекса HAQ у пациентов, получающих метотрексат. Установлено, что у 62,5% больных через 1 год наблюдения индекс HAQ остался на прежнем уровне, у 25% – отмечено уменьшение его на 18,8% (что характеризует повышение функциональной активности пациентов на фоне проведения терапии метотрексатом), в 12,5% случаев зафиксировано повышение индекса HAQ. При этом выявлена потребность в использовании НПВП: исходно 62,5% пациентов регулярно принимали НПВП, при повторном обследовании – только 25% (p<0,05). Таким образом, у большинства больных ответ на терапию был получен, подтверждением чего служат результаты исследования уровней воспалительных маркеров крови в динамике (табл. 1). По-видимому, именно снижение выраженности воспаления способствует уменьшению потребности в дополнительном приеме НПВП и повышению функциональной активности пациентов. Таблица 1. Характеристика уровней маркеров системного воспаления у больных РА (М±σ) Показатель

Исходно

Через 12 мес

Фибриноген, г/л

4,93±0,65

4,38±0,68 *

ВчСРБ, мг/л (медиана)

7,9 (1,3–22,4)

7,5 (0,8–14,6) *

ИЛ-6, пг/мл

26,1±1,4

10,47±1,42 **

2,5 (0–5,54)

0 (0–1,5)*

ФНО-α, пг/мл (медиана)

Примечание. *p<0,05, **p<0,001.

Нами проанализирована динамика липидного спектра крови и показателей жесткости артерий у больных РА (табл. 2). Результаты наблюдения свидетельствуют о выявлении только одного благоприятного сдвига в спектре крови у пациентов, регулярно получающих базисную терапию, – увеличения в динамике уровня холестерина липопротеидов высокой плотности – ХЛПВП (1,22±0,44 и 1,56±0,36 ммоль/л соответственно, p<0,001). При этом уровень общего холестерина (ОХ) существенно не изменялся (4,78±0,01 и 5,09±1,08 ммоль/л соответственно, р>0,05). В то же время на фоне проведения базисной терапии у больных РА сохранялись нарушения эла27

и с с л е д о в а н и я

индекс ФЛАСС = (t0 – t1)×100% /t0 ,

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Таблица 2. Особенности факторов риска у больных РА (М±σ) Показатель

Исходно

Через 12 мес

ОХ, ммоль/л

4,78±1,01

5,09±1,08

Таблица 3. Выраженность повреждения эндотелия и вазорегулирующая активность сосудистой стенки у больных РА и пациентов контрольной группы Показатель

Больные РА (n=32) Исходно

Через 12 мес

Группа контроля (n=28)

ХЛПВП, ммоль/л

1,22±0,44

1,56±0,36*

ЭЗВД, % (М±σ)

11,9±7,8

6,8±6*

17,8 ± 9,1

Индекс атерогенности, усл. ед.

2,74±0,21

2,5±0,56

Активность ФВ, % (медиана)

132 (112–224)

150 (112– 165,5)

80 (80–135)

САД, мм рт. ст.

133,3±20,4

134,6±23,4

Уровень ЦЭК, х104/л (медиана)

5 (3–7,5)

6 (3,5–8,5)

6 (5–7)

ДАД, мм рт. ст.

78,8±8,9

79,2±10,1

ИА, %: брахиальный аортальный СПВА, м/с

-2,8±29,4

1,52±32,8

30,8±13,2

33,3±13,9

11,2±3,2

12,1±3,3

Примечание. *p<0,001. САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД, ИА – индекс аугментации, СПВА – скорость распространения пульсовой волны в аорте

стических свойств артерий – тенденция к повышению жесткости артерий (рост индекса аугментации), что отражает увеличение сосудистого сопротивления на периферии сосудистого русла. Следовательно, можно предположить, что проведение базисной противовоспалительной терапии не способствует предотвращению нарушений эластических свойств сосудистой стенки, что, безусловно, определяет необходимость динамического контроля показателей жесткости артерий. У больных РА исходно установлено снижение индекса АКАСС по сравнению с таковым у пациентов контрольной группы. В процессе наблюдения отмечено увеличение показателя АКАСС по сравнению с исходным уровнем: 0 (0–2,7)%; 2,1 (0–2,4)%, p<0,05, но нормализации его не происходило. Индекс ФЛАСС у больных РА исходно был существенно ниже, чем у пациентов контрольной группы, и эти нарушения сохранялись на фоне проводимой терапии: 0 (0–12,5)% – у больных РА; 12,4 (0–28,3)% – у пациентов группы контроля, p<0,05. Нами была проанализирована также выраженность повреждения эндотелия и вазорегулирующая активность сосудистой стенки у больных РА в процессе наблюдения (табл. 3). Существенных изменений выраженности повреждения эндотелия не выявлено, однако установлено прогрессирующее ухудшение вазорегулирующей функции эндотелия. Это объясняет данные других исследователей, отметивших сохранение темпов развития атеросклероза, несмотря на проведение терапии базисными противовоспалительными препаратами [16].

28

Примечание. *p<0,05 (значимость различий по сравнению с исходными показателями)

Заключение Таким образом, у большинства пациентов, получающих постоянную базисную противовоспалительную терапию, достигнут положительный ответ на лечение, что способствует уменьшению потребности в дополнительном приеме НПВП и повышению функциональной активности больных. При изучении факторов кардиоваскулярного риска установлено, что в течение года выявление позитивных сдвигов имело место лишь в липидном профиле крови в виде увеличения уровня ХЛПВП. При этом у пациентов зафиксировано наличие признаков повреждения эндотелия и отсутствие нормализации индексов АКАСС и ФЛАСС, что свидетельствует о сохранении на фоне проводимой терапии нарушений АКАСС. В течение 1 года лечения у больных РА не происходило улучшения вазорегулирующей функции эндотелия, а жесткость сосудистой стенки артерий возрастала, в связи с чем можно сделать вывод о сохранении и даже нарастании выраженности эндотелиальной дисфункции. Этот факт может объяснить имеющиеся в настоящее время данные о том, что даже адекватная противовоспалительная терапия по поводу РА не определяет выживаемость пациентов, так как не замедляет развитие атеросклероза, важную роль в развитии которого играет эндотелиальная дисфункция. В то же время возможно, что для улучшения функционального состояния эндотелия большое значение имеет даже не сам факт достижения противовоспалительного эффекта, а доза базисных препаратов, длительность периода отсутствия воспалительной активности (продолжительность ремиссии). В связи с тем что на фоне проведения базисной противовоспалительной терапии метотрексатом сохраняются повреждение эндотелия и нарушения его функциональной активности, актуальной проблемой является разработка мер по профилактике и лечению данных нарушений. В качестве одного из таких подходов можно рассматривать назначение статинов больным РА, имеющим дислипидемию и нарушения функции эндотелия.

1. Мазуров В.И., Лила А.М. Ревматоидный артрит. СПб: Мед Масс Медиа, 2000.

2. Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США. Научнопрактическая ревматология 2008;(4):4–13.

3. Solomon D.H., Karlson E.W., Rimm E.B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003;107:1303–7.

4. Maradit-Kremers H., Nicola P.J., Crowson C.S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: а population-based study. Arthritis Rheum 2005;52:722–32.

5. Gonzalez-Gay M.A., GonzalezJuanatey C., Miranda–Filloy J.A. et al.

Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Biomed Pharmacother 2006;60:673–7.

6. Krishnan E., Lingala V.B., Singh G. Declines in mortality from acute myocardial infarction in successive incidence and birth cohorts of patients with rheumatoid arthritis.

Circulation 2004;110:1774–9.

7. Choi H.K., Hernan M.A., Seeger J.D. et al. Methotrexate and mortality in rheumatoid arthritis: a prospective study.

Lancet 2002;259:1173–7.

8. Singer R.B. Mortality in rheumatoid arthritis patients with or without methotrexate. J Insur Med 2003;35:144–9.

9. Gabriel S., Crowson C.S., O’Fallon W.M. Mortality in rheumatoid arthritis: have we made an impact in 4 decades? J Rheumatol 1999;27:2529–33.

10. Peters M.J.L., van Halm V.P., Voskuyl A.E. et al. Prospective study reveals rheumatoid arthritis to be an important independent risk factor for incident cardiovascular disease. Program and abstracts of EULAR 2008: The Annual European Congress of Rheumatology; June 11–14, 2008; Paris, France. FRI0074. Ann Rheum Dis 2008;67(suppl II):309.

11. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum 1988;31:315–24.

12. van Riel P.L., van Gestel A.M., Scott D.L. EULAR Handbook of clinical assessments in rheumatoid arthritis. Alphen Aan Den Rijn, The Netherlands: Van Zuiden Communications B.V.; 2000.

13. Балуда В.П., Соколов Е.И., Балуда М.В. и др. Манжеточная проба в диагностике функционального состояния сосудистого звена гемостаза. Гематология и трансфузиология 1987;32(9):51–3.

14. Hladovec J., Prerovsky V., Stanek V. et al. Circulating endothelial cells in acute myocardial infarction and angina pectoris.

Klin Wochenschr 1978;56:1033–6.

15. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111–5.

16. Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325–31.

29

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЭСТЕЗИОНЕЙРОБЛАСТОМОЙ А.М. Мудунов Отделение опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва Контакты: Али Мурадович Мудунов ali.mudunov@inbox.ru Цель исследования – оценка отдаленного прогноза у пациентов с эстезионейробластомой в зависимости от вида проводимой терапии. Материалы и методы. В период с 1980 по 2008 г. в нашей клинике находились на лечении 24 пациента с эстезионейробластомой. Все больные имели распространенные формы опухолей. Регионарные метастазы выявлены у 5 (20,8%) пациентов. Лучевая (ЛТ)/химиолучевая (ХЛТ) терапия в самостоятельном варианте проведена 12 (50%) больным, ЛТ/ХЛТ в сочетании с операцией – 11 (45,8%), только операция выполнена 1 (4,2%) пациенту. Результаты. Общая 5-летняя выживаемость составила 34,7%. В обеих группах (при консервативном и хирургическом лечении) зарегистрировано одинаковое число выживших пациентов – 6 (50%). Развитие местных рецидивов в 1-й группе зафиксировано в 6 (50%), во 2-й – в 3 (25%) случаях. Отдаленные метастазы чаще встречались в группе оперированных больных. В группе пациентов, получивших ЛТ в дозе >60 Гр, отдаленные результаты лечения также оказались лучше. Заключение. Включение химиотерапии и ЛТ в лечебный план наряду с увеличением дозы ЛТ >60 Гр – основные факторы улучшения показателей выживаемости пациентов с эстезионейробластой. Операция является методом выбора для лечения устойчивых к химиолучевому воздействию форм опухолей. Ключевые слова: эстезионейробластома, химиотерапия, лучевая терапия, комплексное лечение, отдаленные результаты

EFFICIENCY OF CHEMORADIOTHERAPY AND THE RESULTS OF TREATMENT IN PATIENTS WITH ESTHESIONEUROBLASTOMA A.M. Mudunov Department of Upper-Airway and Digestive Tract Tumors, Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Objective: to assess a long-term prognosis in patients with esthesioneuroblastoma depending on the treatment modality used.

Subjects and methods. Twenty-four patients with esthesioneuroblastoma were treated at our clinic in 1980 to 2008. All the patients had disseminated forms of the neoplasm. Regional metastases were found in 5 (20.8%) patients. Radio/chemoradiotherapy (RT/CRT) alone and in combination with surgery was performed in 12 (50%) and 11 (45.8%) patients, respectively; surgery only was made in 1 (4.2%) patient.

Results. Five-year overall survival was 34.7%. The equal number of survivors [n = 6 (50%)] were recorded in both groups. Local recurrences were observed in 6 (50%) in Group 1 and in 3 (25%) in Group 2. Distant metastases were more common in the group of the patients operated on. The long-term results were also better in the patients receiving RT in a dose of > 60 Gy. Conclusion. Incorporation of chemotherapy and RT into the treatment protocol along with an increase of the dose of > 60 Gy is factors to improve survive in patients with esthesioneuroblastoma.

Key words: esthesioneuroblastoma, chemotherapy, radiotherapy, multimodality treatment, long-term results

Введение Эстезионейробластома – редко встречающаяся опухоль, которая составляет 3% среди всех злокачественных опухолей полости носа. С момента первого упоминания этой опухоли в литературе (Бергер и Люк, 1924) в мире описано всего около 1000 случаев данного заболевания [1]. В связи с этим до сих пор не накоплено достаточно данных о преимущественной тактике лечения, целесообразности и последовательности применения различных терапевтических методик, а также о возможных прогностических критериях в этой группе пациентов. Актуальность выра30

ботки адекватной тактики лечения обусловлена высокой агрессивностью данного вида опухоли, сопровождающейся частым поражением основания черепа. Так, частота развития местных рецидивов после проведенного лечения составляет 20–40%, регионарных – 10–44%, отдаленных (в основном, в легкие и кости) – 15–46% [2]. В настоящее время основными прогностическими критериями считаются распространенность опухоли в соответствии с классификацией Kadish (1976) с выделением 3 стадий (А – опухоль ограничена полостью носа, В – поражает полость носа и придаточ-

Материалы и методы В период с 1980 по 2008 г. в нашей клинике находились на лечении 24 пациента с эстезионейробластомой. У 19 (79,2%) больных распространение опухоли соответствовало стадии В и у 5 (20,8%) – стадии С по классификации Kadish. Регионарные метастазы до начала лечения имели место у 5 (20,8%) пациентов. Вид терапевтического воздействия определялся размерами опухолевого очага, а также чувствительностью опухоли к проводимой химиолучевой терапии (ХЛТ). На сегодняшний день нет единого мнения по поводу тактики лечения пациентов с эстезионейробластомой. Одни авторы считают целесообразным выполнение только оперативных вмешательств, особенно на ранних стадиях, другие предпочитают комбинированное лечение с использованием пред- или послеоперационной лучевой терапии (ЛТ), а третьи выступают за проведение ЛТ в самостоятельном варианте [6]. В исследуемой группе ЛТ/ХЛТ в самостоятельном варианте (суммарная очаговая доза – СОД 40–70 Гр) получили 12 (50%) больных, комбинированное лечение с предоперационной ЛТ/ХЛТ (СОД 40–66 Гр) – 11 (45,8%), только хирургическое лечение – 1 (4,2%) пациент. Таким образом, были прооперированы 12 (50%) больных. Всего ЛТ в разных дозах была проведена 23 (95,8%) пациентам. Химиотерапию (ХТ) получили 18 (75%) больных. В последнее время ХТ все чаще используют на дооперационном этапе, особенно при распространенных опуа

б

холях, наличии регионарных или отдаленных метастазов. Следует отметить, что всем пациентам в исследуемой группе было проведено превентивное облучение зон регионарного метастазирования на шее, а при выявлении регионарных метастазов больные получали ЛТ до начала лечения. В случае если к моменту окончания ЛТ не происходило значительной регрессии метастазов в лимфатических узлах шеи, пациентам выполняли хирургическое вмешательство в объеме фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи. Начиная с середины 1990-х годов, на I этапе лечения мы обычно проводим ХЛТ. При этом основным режимом является схема ACOP+Pt (адриабластин, циклофосфан, винкристин, преднизолон, цисплатин). Подобная тактика имеет некоторые преимущества – например, в ряде случаев при наличии чувствительных опухолей она позволяет провести консервативное лечение либо органосохраняющую операцию. Основным критерием для определения возможности назначения консервативной терапии таким больным мы считаем наличие у них полной регрессии опухоли после проведения I этапа ЛТ в СОД 45 Гр (рис. 1). а

б

Рис. 1. Эффект ХЛТ: а) до начала лечения; б) по окончании I этапа (СОД 45 Гр) – выраженная регрессия опухоли

Иногда опухолевый процесс протекает непредсказуемо, и даже после того как удается добиться полной клинической регрессии опухоли, после окончания ХЛТ в некоторых случаях происходит бурное прогрессирование опухолевого процесса (рис. 2). в

Рис. 2. Эффект ХЛТ: а) до начала лечения; б) по окончании I этапа (СОД 45 Гр) – полная регрессия опухоли; в) рецидив, развившийся через 2 мес после завершения лечения

31

и с с л е д о в а н и я

ные пазухи и С – распространяется за пределы полости носа и придаточных пазух) [3] и гистопатологическая классификация Hyam (1983) с выделением 4 степеней дифференцировки (I–II степень – более, III–IV – менее дифференцированные опухоли) [4]. При этом самый неблагоприятный прогноз отмечают у пациентов с распространенностью опухолевого процесса стадии С (Kadish) и имеющих III–IV степень дифференцировки опухоли [5, 6]. Цель исследования – оценка отдаленного прогноза у пациентов с эстезионейробластомой в зависимости от вида проводимой терапии.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 В случае если после окончания ЛТ имеется остаточная опухоль, целесообразно выполнение хирургического вмешательства. При этом решающую роль в определении объема операции играет степень регрессии опухолевого очага. При наличии частичной (>50%) регрессии опухоли возможно осуществление органосохраняющего вмешательства, а при стабилизации (<50%) опухолевого процесса показано выполнение расширенно-комбинированных хирургических вмешательств, в основном в объеме краниофасциальных резекций. Результаты и обсуждение Отдаленные результаты лечения прослежены в сроки от 4 до 120 мес (10 лет), при этом получены следующие показатели. Общая 5-летняя выживаемость в исследуемой группе составила 34,7±12,3% (медиана 15,9 мес), безрецидивная – 29,1±10,9% (медиана 10 мес). В группе консервативного лечения (ЛТ/ХЛТ в самостоятельном варианте) 6 (50%) пациентов живы в сроки от 0,5 года до 8 лет. В группе оперированных больных живы также 6 (50%) пациентов в сроки от 4 мес до 10 лет. Интересно, что развитие местных рецидивов в 1-й группе наблюдалось в 6 (50%) случаях, в то время как во 2-й – всего в 3 (25%), большинство рецидивов (88,9%) возникли в сроки до 1 года. Частота выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах после окончания основного лечения оказалась одинаковой в обеих группах и составила 8,3% (по одному больному), что отражает адекватность использования данной лечебной тактики в обеих группах. При этом отдаленные метастазы чаще имели место в группе оперированных больных – 33,3% (n=4), чем в группе пациентов, получавших консервативное лечение – 16,7% (n=2), что обусловлено большим количеством курсов проведенной ХТ во 2-й группе пациентов (3–4 курса против 1–2).

Следовательно, прослеживается объективное влияние ХТ на частоту развития отдаленных метастазов в сторону ее снижения. Хирургическое вмешательство также способствует значительному уменьшению частоты возникновения местных рецидивов. При оценке результатов лечения в зависимости от суммарной дозы ЛТ, подводимой к опухолевому очагу, получены следующие результаты. В подгруппе больных, которым ЛТ проводили в дозе >60 Гр (n=12), живы 7 (58,3%) пациентов в сроки от 5 мес до 10 лет, из них 2 – с проявлениями заболевания. В подгруппе пациентов, получавших ЛТ в дозе <60 Гр (n=11), живы 5 (45,5%) человек в сроки от 7 мес до 3 лет. Частота местного рецидивирования составила 33,3 и 45,5%, регионарного метастазирования – 8,3 и 9,1% и отдаленного метастазирования – 25 и 27,3% в 1-й и 2-й подгруппах соответственно. Следует отметить, что различия между указанными подгруппами оказались статистически незначимыми, однако указанная тенденция не может быть проигнорирована. Таким образом, применение ЛТ в дозах >60 Гр увеличивает эффективность местного воздействия и улучшает отдаленные результаты лечения пациентов с эстезионейробластомой. Заключение Включение ХТ и ЛТ в лечебный план наряду с увеличением дозы подводимой ЛТ до 60 Гр – основные факторы, обеспечивающие улучшение показателей выживаемости пациентов с распространенными формами эстезионейробластом. При этом проведение ХТ обусловливает снижение частоты развития отдаленных метастазов за счет воздействия на микрометастазы в системном кровеносном русле. Хирургическое вмешательство служит методом выбора для лечения устойчивых к химиолучевому воздействию форм опухолей.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Broich G., Pagliari A., Ottaviani F. Esthesioneuroblastoma: a general review of the cases published since the discovery of the tumor in 1924. Anticancer Res 1997;17(4A):2683–706.

2. Eich H.T., Staar S., Micke O. et al.

Radiotherapy of esthesioneuroblastoma. Int J Radiat Oncol 2001;49(1):155–60.

32

3. Kadish S., Goodman M., Wang C.C. Olfactory neuroblastoma: a clinical analysis of 17 cases. Cancer 1976;37:1571–6.

4. Hyams V.J. Tumors of the upper respiratory tract and ear. In: Atlas of tumor pathology. 2nd series, Fascicle 25. Hyams V.J., Batsakis J.G., Michaels L. eds. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1988; p. 240–8.

5. Foote R.L., Morita A., Ebersold M.J., et al.

Esthesioneuroblastoma: the role of adjuvant radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27(4):835–42.

6. Biller H.F., Lawson W., Sachdev V.P., Som P. Esthesioneuroblastoma: surgical treatment without radiation. Laryngoscope 1990;100(11):1199–201.

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

ДИСТРОФИЯ ШТАРГАРДТА: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И.В. Зольникова, Е.В. Рогатина ФГУ Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий Контакты: Инна Владимировна Зольникова innzolnikova@rambler.ru Терапевтам хорошо знакомы офтальмологические проявления таких распространенных в популяции заболеваний, как артериальная гипертензия и сахарный диабет, – гипертоническая и диабетическая ретинопатии. В то же время на практике случается, когда изменения глазного дна вызывают затруднения в постановке диагноза даже у офтальмологов, специализирующихся в диагностике и лечении заболеваний сетчатки. Наследственные ретинопатии недостаточно знакомы клиницистам. Ниже представляются современные сведения о патогенезе, диагностике и клинике дистрофии Штаргардта, одного из хорошо изученных наследственных заболеваний сетчатки. Предлагаемые данные служат предпосылками для разработки новых обоснованных методов лечения с доказанной эффективностью. Ключевые слова: дистрофия Штаргардта, желтопятнистое глазное дно, цветоощущение, электроретинография, генетическая диагностика, патогенез, лечение

STARGARDT’S DYSTROPHY: CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, TREATMENT I.V. Zolnikova, E.V. Rogatina Hemholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases, Russian Agency for Medical Technologies Therapists are well familiar with the ophthalmologic presentations of common diseases, such as essential hypertension and diabetes mellitus, namely: hypertensive and diabetic retinopathy. At the same time in actual practice even ophthalmologists specializing in the diagnosis and treatment of retinal diseases run into the diagnostic problems associated with eye ground changes. Clinicians are inadequately familiar with inherited retinopathies. The paper gives an update on the pathogenesis, diagnosis, and clinical presentations of Stargardt’s dystrophy, one of the well studied inherited retinal diseases. The proposed data are prerequisites for the development of new justified treatment options with documented efficiency.

Key words: Stargardt’s dystrophy, fundus flavimaculatus, chromatic sensitivity, electroretinography, genetic diagnosis, pathogenesis, treatment

Дистрофия Штаргардта была впервые описана немецким офтальмологом К. Stargardt в 1909 г. как прогрессирующая макулярная дистрофия, наследуемая аутосомно-рецессивно [1]. Термин fundus flavimaculatus – «желтопятнистое глазное дно» – был предложен в 1962 г. швейцарским офтальмологом A. Francescetti, описавшем особую форму этого заболевания, при котором желтые полиморфные очажки диффузно рассеяны по всему заднему полюсу глазного дна. Макулодистрофия выявляется только у 50% пациентов; в большинстве случаев заболевание проявляется в возрасте старше 25 лет [2]. Дистрофия Штаргардта и fundus flavimaculatus сегодня рассматривают как 2 различных фенотипа в континууме заболевания, т.е. они являются одной нозологической единицей, что подтверждено молекулярногенетическими исследованиями. Распространенность заболевания, по данным некоторых авторов, составляет 1:10 000 [3]. Дистрофия Штаргардта относится к болезням пигментного эпителия сетчатки и фоторецепторов [4, 5].

Этиология Открытия в области молекулярной генетики привели к идентификации этиологического гена (STRG 1, АBCA4, ранее – ABCR, локализованного на 1p21-p13), мутации в котором приводят к возникновению аутосомно-рецессивной формы дистрофии Штаргардта и желтопятнистого глазного дна [6]. Редкая форма дистрофии с аутосомно-доминантным типом наследования обусловлена мутациями в гене ELOVA4 (6cen-q14) [7]. Патогенез Белок ABCА4 относится к семейству АBCпереносчиков и представляет собой ретиноспецифический (специфический для сетчатки) мембранный белок, который экспрессируется в дисках наружных сегментов палочковых и колбочковых фоторецепторов [8]. В результате фототрансдукции – электрохимического процесса, вызывающего зрительное ощущение, – трансретиналь оказывается в свободном состоянии в фосфолипидном окружении фоторецепторной 33

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 мембраны и должен быстро удаляться из фоторецепторной мембраны диска. При отсутствующем или дефектном белке ABCA4 при дистрофии Штаргардта такого удаления не происходит, напротив, фототоксичные метаболиты ретиналя N-ret-PE и его производного A2E накапливаются во внутридисковом пространстве. Несмотря на то что белок ABCA4 является структурой и колбочковых, и палочковых фоторецепторов, наибольшие клинические и функциональные проявления заболевания характерны для центральной сетчатки, где расположены в основном колбочки, определяющие остроту зрения. По мнению J. Sparrow, высказанному им в 2003 г., развитие дистрофии именно в макулярной области связано с высокой физиологической концентрацией ретиналя, которая отражает большую плотность колбочковых фоторецепторов в фовеоле [9]. Большая функциональная нагрузка при дефектном белке АBCR может приводить к увеличению концентрации фототоксичного производного ретиналя A2E в макулярной области. Предполагают, что тяжесть заболевания коррелирует с резидуальной активностью белка ABCR. Известно более 400 мутаций гена ABCA4, большая часть из которых – миссенс-мутации в высококонсервативных последовательностях аминокислот. Клиника дистрофии Штаргардта и желтопятнистого глазного дна Дистрофия Штаргардта, как правило, диагностируется на первом или втором десятилетии жизни. Офтальмоскопическая картина Для дистрофии Штаргардта характерны в зависимости от фенотипа 2 основных признака: изменения в макулярной области (макулярная дистрофия) и желтые пятна, характер и локализация которых вариабельны. Макулярная дистрофия. У всех больных с жалобами на снижение центрального зрения выявляются симметричные изменения макулы: от расширения макулярного рефлекса с нежной пигментной гранулярностью до выраженной атрофии макулярной области. На начальной стадии изменения в макуле могут отсутствовать или ограничиваться перераспределением пигмента. При прогрессировании дистрофических изменений возникает грубая диспигментация: скопление глыбок пигмента в одних зонах и очаговые дефекты (атрофия) ретинального пигментного эпителия (РПЭ) – в других, что может выглядеть как крапчатость макулярной области или как картина «бычьего глаза». В развитых стадиях заболевания в макулярной области офтальмоскопически можно наблюдать особый характер отражения света, создающий впечатление «кованой бронзы». Терминальные стадии заболевания (к 30 годам и позднее, в зависимости от возраста в момент возникновения) характеризуются атрофией РПЭ, хориокапиллярного слоя хориоидеи и нейросетчатки в макулярной обла34

сти. Височная деколорация зрительного нерва, часто описываемая офтальмологами при частичных атрофиях зрительного нерва, характерна для дистрофии Штаргардта и является вторичной. Калибр сосудов, как правило, сохраняется в норме; при обширных зонах периферической хориоретинальной атрофии возможно сужение ретинальных сосудов. Желтые пятна. Особенностью глазного дна являются желтоватые пятна, которые могут быть расположены вокруг фовеа, ограничиваясь макулярной областью, или занимать весь задний полюс в пределах сосудистых аркад (см. рисунок), или распространяться вплоть до экватора. Размеры пятен варьируют от 100 до 200 мкм, границы имеют разную степень четкости. При прогрессировании заболевания пятна распространяются до экватора глазного яблока, их число увеличивается, они могут сливаться и исчезать, оставляя участки атрофии РПЭ и хориокапилляров. а

б

Глазное дно при центральной форме дистрофии Штаргардта: а – дистрофические изменения в центре макулярной области, пигментация; бело-желтые пятна визуализируются в пределах макулярной области; б – дистрофические изменения макулярной области окружены обширной зоной бело-желтой пятнистости, которая распространяется вплоть до сосудистых аркад

Желтопятнистое глазное дно проявляется у взрослых при отсутствии изменений макулярной области, может протекать бессимптомно и быть случайной находкой, выявленной при офтальмологическом осмотре. Острота зрения и цветоощущение меняются только при изменениях макулярной области. Первыми клиническими признаками являются двусторонние бело-желтые пятна с нечеткими границами на уровне РПЭ в заднем полюсе и на средней периферии. Пятна, обнаруживаемые на ранней стадии, имеют четкие границы и расположены ближе к центру. Они бывают округлыми, овальными, линейными, полупрозрачными или в форме рыбьего хвоста. При прогрессировании появляются новые пятна, ближе к экватору глазного яблока, а старые приобретают более смазанные границы и сливной характер. В некоторых случаях развивается «географическая» атрофия. При прогрессирующем характере заболевания число периферических пятен увеличивается и появляются атрофические изменения макулярной области, которые становятся более обширными и четко ограниченными.

Классификация Основная классификация предложена K. Noble и R.Carr [4], классификация по стадиям – T. Aaberg [10] и G.Fishman [11]. K. Noble и R. Carr (1979) выделяют 3 варианта офтальмоскопической картины дистрофии Штаргардта (макулярная дегенерация без желтопятнистости, макулярная дегенерация с парафовеальной желтопятнистостью, макулярная дегенерация с диффузной желтопятнистостью) и диффузную желтопятнистость без макулярной дегенерации (желтопятнистое глазное дно, или fundus flavimaculatus). Функциональные симптомы Острота зрения. Первый симптом дистрофии Штаргардта – это некорригируемое снижение остроты зрения, вначале постепенное до 0,5, а затем быстрое до 0,1–0,05. Низкая острота зрения может не соответствовать выраженности изменений на глазном дне настолько, что ребенка могут подозревать в симуляции [12]. Цветовое зрение. Нарушение цветового зрения возникает на начальных этапах развития дистрофии, на ранних стадиях заболевания. Несмотря на то что дети в возрасте 7–8 лет редко жалуются на нарушение цветового зрения, оно может выявляться раньше, чем снижение остроты зрения и нарушение контрастной чувствительности, что является важным критерием начальной диагностики [13]. Восприятие красной и зеленой части спектра нарушено по типу красно-зеленой дисхромазии и выявляется с помощью полихроматических таблиц типа Рабкина для приобретенных нарушений, таблиц Ишихары, Юстовой и других методов исследования цветового зрения (например, 100-оттеночный тест Фарнсворта). Исследование топографии нарушения цветовой чувствительности возможно с использованием компьютерной техники (цветовая кампиметрия), которая позволяет дать оценку различных участков центрального поля зрения [13]. Топография контрастной чувствительности исследуется с использованием ахроматических стимулов темнее и светлее фона – on-off-активности колбочковой системы (программа «Оффон», разработанная совместно с научно-медицинской фирмой МБН, РФ) [13]. В начальной стадии контрастная чувствительность снижена в большей степени на стимул светлее фона с последующим снижением на стимул темнее фона, что свидетельствует о первичности поражения световых каналов колбочковой системы сетчатки. Топографически изменения проявляются в зоне 1° от центра, в меньшей степени в 5° от точки фиксации. В развитых стадиях заболевания при сочетании дистрофии в центральных отделах с периферической локализацией контрастная и цветовая чувствительность снижается в зонах 1, 5 и 10° [13]. Пространственная контрастная чувствительность (оценивается с помощью компьютерной программы «Зебра», «Астроинформ», РФ) при дистрофии Штаргардта снижена в области средних и высоких про-

странственных частот на ранних стадиях и отсутствует на этих частотах (при использовании ахроматических и цветовых – красных, зеленых и синих – решеток) в поздних стадиях заболевания; на низких частотах она сохраняется. Периметрия. При исследовании поля зрения и световой чувствительности у пациентов с болезнью Штаргардта выявляют снижение световой чувствительности, относительные или абсолютные центральные скотомы разной величины в зависимости от распространения процесса в макулярной области [14, 15]. При fundus flavimaсulatus поле зрения может быть не изменено, особенно в первые 2 декады жизни. Отсутствие функционирующих колбочек в фовеоле приводит к появлению новой предпочтительной зоны фиксации (preferred fixation locus), выявляемой с помощью микропериметрии с помощью сканирующего лазерного офтальмоскопа (СЛО). Электроретинографические симптомы Электроретинография (ЭРГ) позволяет объективно оценить функцию сетчатки [16] и выявить различные варианты дистрофии/дисфункции – макулярную и генерализованную колбочковую. Для оценки функции макулярной области сетчатки рекомендуется проводить мультифокальную [17] или макулярную локальную электроретинографию [13, 17, 18]. Мультифокальная ЭРГ – новый высокотехнологичный метод оценки топографии биоэлектрической активности макулярной области, парамакулярных отделов сетчатки, парацентральных зон сетчатки и ее средней периферии. При регистрации макулярной ЭРГ (М-ЭРГ) биопотенциалы макулярной области субнормальны уже в начальной, I стадии дистрофии Штаргардта [19]. Также в I – II стадиях болезни Штаргардта выявляют большую степень угнетения колбочковых компонентов ЭРГ по сравнению с палочковыми [18]. По мере прогрессирования процесса показатели М-ЭРГ снижаются, вплоть до полного исчезновения. При исследовании топографии биоэлектрической активности методом мультифокальной ЭРГ [17] у больных с дистрофией Штаргардта выявлено снижение или полное отсутствие ответа в центральной области сетчатки при сохранности амплитуды и латентности биоэлектрических ответов в периферических кольцах. В далеко зашедшей стадии дистрофии Штаргардта регистрировались отсутствие ответа в макулярной области в пределах центральных 10° и снижение его в парацентральной отделах (17–30°), что сопровождалось удлинением латентности ответа N1- и P1-компонентов в этих зонах [20, 21]. При использовании СЛО для контроля фиксации взора со стимулом с радиусом 12° при дистрофии Штаргардта были получены сходные данные [20]. В I–II стадиях заболевания общая ЭРГ нормальна [11]. По мере прогрессирования амплитуда общей ЭРГ 35

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 снижается. Согласно исследованиям R. Itabashi и соавт.

[14] снижение различных компонентов ЭРГ происходит в соответствии со стадией заболевания. Субнормальный палочковый ответ регистрируется при смешанной форме дистрофии Штаргардта/fundus flavimaculatus [5]. На поздних стадиях снижается амплитуда как фотопической, так и скотопической ЭРГ [11, 22]. J.D. Armstrong и соавт. [23] в ходе ретроспективного исследования обнаружили снижение колбочковой ЭРГ у 5,4% больных с центральной формой дистрофии Штаргардта и не выявили в этой группе больных снижения палочковой ЭРГ. У пациентов с желтопятнистым глазным дном снижение палочковой ЭРГ обнаружено у 21,1%, фотопической ЭРГ – у 32,4%, при этом степень снижения ЭРГ коррелировала с длительностью заболевания [23]. Патогистология Основным патогистологическим признаком желтоточечного глазного дна является избыточное накопление в клетках РПЭ материала, который соответствует по своим характеристикам липофусцину [24]. В РПЭ липофусцин представляет собой непереваренные производные деградации наружного сегмента фоторецепторов. Световая микроскопия РПЭ выявляет апикальное смещение гранул меланина, связанное с накоплением крупных внутриклеточных вакуолей, содержащих РАS-положительные гранулы. Современный метод аутофлюоресценции нашел свое применение для оценки гипо- и гиперфлюоресценции и используется для подтверждения диагноза дистрофии Штаргардта, особенно распространенности изменений пигментного эпителия [25, 26]. Накопление липофусцина документально подтверждено у пациента с аутосомно-доминантной формой заболевания. Флюоресцентная ангиография При флюоресцентной ангиографии выявляется триада признаков: макулопатия в виде «бычьего глаза», желтопятнистые фокусы и «хориоидальное молчание» [27]. Молекулярно-генетическая диагностика дистрофии Штаргардта Более 400 мутаций гена ABCR приводят к различным клиническим и функциональным проявлениям дистрофии Штаргардта. Дифференциальный диагноз и прогноз дистрофии Штаргардта Следует дифференцировать дистрофию Штаргардта, заболевания макулярной области (колбочковая и колбочково-палочковая дистрофия, ювенильный ретиношизис, макулит, токсическая и вторичная (поствоспалительная) макулопатия, а также ахроматопсия и амблиопия) и заболевания группы «пятнистой сетчатки» (доминантные друзы, белоточечный ретинит, 36

белоточечное глазное дно, пятнистая сетчатка Кандори, кристаллиновая дистрофия Биетти, оксалоз). Острота зрения при центральной форме (дистрофии Штаргардта) у 90% больных снижается до 0,1 к 20 годам, до 0,05 к 40–50 годам, до 0,01–0,02 к 60–70 годам. Функции периферической сетчатки, как правило, сохраняются у большинства больных на протяжении всей жизни, несмотря на низкую остроту зрения. Прогноз желтопятнистого глазного дна относительно благоприятный. Симптомы могут не проявляться долгие годы, если пятна не появляются в фовеоле или не развивается «географическая» атрофия. Лечение Эффективного метода лечения дистрофии Штаргардта на сегодняшний день пока не существует, однако в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования в эксперименте и клинике. При дистрофии Штаргардта доказано фототоксическое действие производных ретиналя, накапливающихся в РПЭ и фоторецепторах. Поэтому установленная на экспериментальных моделях модифицирующая роль «правильного» освещения сетчатки естественным светом позволяет рекомендовать для больных особые светофильтры, препятствующие проникновению коротковолновых лучей видимой части спектра и ультрафиолета. Светофильтры увеличивают контрастность изображения и уменьшают светобоязнь – редко встречающийся симптом при дистрофии Штаргардта. Как светофильтры, так и оптические приборы и электронные устройства, системно применяющиеся при слабовидении [28], могут существенно улучшить качество жизни многих пациентов. Сведения об эффективности многих применяемых методов лечения весьма скудны. Предполагается, что антиоксиданты замедляют процессы перекисного окисления, составляющие патогенетическое звено дистрофии Штаргардта. Некоторые авторы рассчитывают на появление в ближайшем будущем фармакологических препаратов, приводящих к увеличению доступа кислорода во внутриклеточные структуры без усиления процессов синтеза свободных радикалов [29]. По мнению ряда исследователей, положительный терапевтический эффект у большинства больных с манифестирующими в ранние сроки дистрофиями сетчатки дает ретиналамин [30]. Ретиналамин относится к группе пептидных биорегуляторов (цитомединов) и представляет собой комплекс полипептидов, выделенных из сетчатки крупного рогатого скота. Точный механизм действия ретиналамина неизвестен. Предполагают, что он вызывает стимуляцию функции клеточных элементов сетчатки, улучшение функционального взаимодействия РПЭ и наружных сегментов фоторецепторов и др. Весьма перспективно применение докозагексаеновой кислоты (docosahexaenoic acid, DHA). Уста-

новлено, что белок ELOVL4, мутации в гене которого обнаружены при доминатной форме дистрофии Штаргардта, сходен по строению с ферментом, участвующим в биосинтезе этой кислоты. DHA в организме человека синтезируется из предшественников в небольшом количестве, которого может быть недостаточно для нормального функционирования сетчатки. В этой связи предлагается использование DHА в форме биологической добавки [31] для лечения дистрофии Штаргардта, о чем в литературе имеются пока единичные сообщения.

Некоторые авторы считают фенретинид перспективным препаратом в лечении дистрофии Штаргардта и желтоточечного глазного дна, действие которого направлено на снижение синтеза ретинилиден-фосфатидилэтаноламина и A2E, однако ограничение применения связано с его тератогенными свойствами. Как многообещающий метод лечения дистрофии Штаргардта, который может быть введен в клиническую практику в ближайшее десятилетие, рассматривается генная терапия.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Stargardt K. Uber familiare, progressive Degeneration in der Makulagegend des Auges.

Graefes Arch Ophthalmol 1909;71:534–50.

2. Franschetti A. Ueber tapeto-retinale degenerationen in kindesalter. In: von H. Sautter, editor. Entwicklung und Fortschritt in der Augenheilkunde. Stuttgart: Ferdinand Enke Verlag, 1963; p.170–220.

3. Blacharski P.A. Fundus Flavimaculatus. In: D.A. Newsome, editor. Retinal Dystrophies and Degenerations. New York: Raven Press, 1988; p.135–59.

4. Noble K.G., Carr R.E. Stargardt’s disease and fundus flavimaculatus. Arch Ophthalmol 1979;97:1281–5.

5. Birch D. Stargardt disease. In: J. Heckenlively, G. Arden, editors. Principles and practice of Clinical Electrophysiology of vision. 2nd ed.

London: The MIT Press, 2006; р.727–34.

6. Allikmets R., Shroyer N., Singh N., et al.

Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration. Science 1997;277:1805–7.

7. Stone E.M., Nichols B.E., Kimura A.E. et al. Clinical features of a Stargardt-like dominant progressive macular dystrophy with genetic linkage to chromosome 6q . Arch Ophthalmol 1994;112:765–72.

8. Островский М.А. Молекулярные механизмы повреждающего действия света на структуры глаза. В кн.: Клиническая физиология зрения. 3-е изд. Под ред. А.М. Шамшиновой. М.: MBN, 2006; с.109–21.

9. Sparrow J.R. Therapy for macular degeneration: insights from acne. Procl Nat Acad Vis Sci 2003;100:4353–4.

10. Aaberg T.M. Stargardt’s disease and fundus flacimaculatus: evaluation of morphologic progression and intrafamilial coexistence. Trans Am Ophthalmol Soc 1986; 84: 453–87.

11. Fishman G.A. Fundus flavimaculatus.

A clinical classification. Arch Ophthalmol 1976;94:2061–7.

12. Кански Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход. Пер. с англ.

2-е изд. Под ред. В.П. Еричева. Wroclaw: Elsevier Urban & Partner, 2009.

13. Зольникова И.В., Рогатина Е.В., Орловская Л.С. и др. Мультифокальная, макулярная и паттерн-ЭРГ при вителлиформной макулодистрофии Беста. Офтальмология 2006;(3):29–36.

14. Itabashi R., Katsumi O., Mehta M.C., et al. Stargardts disease/fundus flavimaculatus: psycophysical and electrophysiologic results. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1993;231:555–62.

15. Deutman A.F. The Hereditary dystrophies of the posterior pole of the eye. Assen, the Netherlands: Van Gorcum, 1971.

16. Богословский А.И., Кацнельсон Л.А., Милявская Т.И. и др. Клиника, диагностика и лечение наследственных юношеских макулярных дистрофий. Новости медицины и медицинской техники. М., 1974; № 28, 26 с.

17. Зольникова И.В., Карлова И.З., Рогатина Е.В. Макулярная и мультифокальная ЭРГ в диагностике дистрофии Штаргардта. Вестник офтальмологии 2009;125:41–6.

18. Шамшинова А.М., Говардовский В.И., Голубцов К.В. Локальная электроретинография в клинике глазных болезней. Вестник офтальмологии 1989;105:47–9.

19. Щербатова О.И. Наследственные дистрофии макулярной области. В кн.: Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. Под ред. А.М. Шамшиновой. М.: Медицина, 2001; c.

209–29.

20. Рудольф Г., Бехманн М., Бернингер Т. и др. Топографическое картирование функции сетчатки при использовании сканирующего лазерного офтальмоскопа и м-последовательности. Вестник офтальмологии 2001;114:32–5.

21. Kretschmann U., Seeliger M., Ruether

K. et al. Spatial cone distribution in diseases of the posterior pole, determined by multifocal electroretinography. Vision Res 1998;38:3817–28.

22. LaChapelle P., Little J. M., Roy M.S. The electroretinogram in Stargardt’s disease and fundus flavimaculatus. Doc Ophthalmol 1990;73:395–404.

23. Armstrong J.D., Meyer D, Xu S, Elfervig JL. Long-term follow-up of Stargardt's disease and fundus flavimaculatus. Ophthalmology 1998;105:448–57.

24. Eagle R.C. Jr., Lucier A.C., Вernandino V.B. Jr., Yanoff M. Retinal pigment epithelial abnormalities in fundus flavimaculatus.

Ophthalmology 1980;87:1189–200.

25. Holz F.G. Autofluorescence imaging of the macula. Ophthalmology 2001;8:10–8.

26. Lenassi E., Jarc-Vidmar M., Glavac D., Hawlina M. Pattern electroretinography of larger stimulus field size and spectral-domain optical coherence tomography in patients with Stargardt disease. Br J Ophthalmol 2009;93:1600–5.

27. Коскас Г., Коскас Ф., Зурдан А. Комплексная патология глазного дна. Цветной атлас. М.: Практическая медицина, 2007.

28. Егорова Т.С. Слабовидение у детей, методы и способы его коррекции. В кн.: Зрительные функции и их коррекция у детей. Под. ред. Э. Аветисова, Т. Кащенко, А. М. Шамшиновой. М.: Медицина, 2005; с.14–38.

29. Dufier J.L. Early therapeutic trials for retinitis pigmentosa. Bull Acad Natl Med 2003;187:1685–92.

30. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. Е.А. Егорова. М.: Литтерра, 2004.

31. MacDonald I., Hebert M., Yau R. et al.

Effect of docosahexaenoic acid supplementation on retinal function in a patient with autosomal dominant Stargardt-like retinal dystrophy. Br J Ophthalmol 2004;88:305–6.

37

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ: СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ И ПОДХОДЫ К АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ М.В. Котельников1, Н.Ю. Котельникова1, Ю.К. Новиков2, П.В. Новиков3 1

КГ МСЧ ГУВД; 2кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ; 3кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Петр Вячеславович Новиков sobstvennost@rambler.ru

В обзоре подведен итог многолетней работы по улучшению диагностики и лечения венозных тромбоэмболий. Приведены данные по эффективности и возможности снижения летальности от венозных тромбоэмболий с помощью основных методов лечения: гепаринотерапии, терапии непрямыми антикоагулянтами, тромболизиса, селективных ингибиторов фактора Xа, имплантации кава-фильтров. Описаны значение наиболее информативных методов диагностики тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и ограничения в их применении. В основе предлагаемых алгоритмов диагностики ТЭЛА лежит прежде всего умение практикующих врачей анализировать особенности клинического течения этого опасного заболевания. Результаты применения предлагаемых алгоритмов позволяют утверждать, что в настоящее время существуют реальные возможности своевременной диагностики и соответственно адекватного лечения ТЭЛА. Ключевые слова: антикоагулянты, эмболэктомия, тромболизис, селективный ингибитор фактора Ха, кава-фильтры, тромбоэмболия легочной артерии

PULMONARY EMBOLISM: DIAGNOSIS IMPROVEMENT AND APPROACHES TO ANTICOAGULANT THERAPY M.V. Kotelnikov1, N.Yu. Kotelnikova1, Yu. K. Novikov2, P.V. Novikov3 Clinical Hospital, Medical Sanitary Unit, Chief Directorate of Ministry of Internal Affairs; 2 Department of Pulmonology, Faculty for Postgraduate Education, Russian State Medical University; 3 Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow 1

The review summarizes the results of long-term efforts to improve the diagnosis and treatment of venous thromboembolism. It gives data on the efficiency of treatment and the possibility of reducing mortality from venous thromboembolism, by using the basic treatments: heparin therapy, indirect anticoagulant therapy, thrombolysis, selective factor Xa inhibitors, and cava filter implantation. The importance of the most informative methods for the diagnosis of pulmonary thromboembolism (PTE) and limitations in their use are described. Practitioners’ abilities to analyze the clinical features of this menacing disease primarily underlie the proposed algorithms for the diagnosis of PTE. The results of using the proposed algorithms allow one to hold that there are currently real possibilities for the timely diagnosis and accordingly adequate treatment of PTE. Key words: anticoagulants, embolectomy, thrombolysis, selective factor Xa inhibitor, cava filters, pulmonary thromboembolism

Введение Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) остается одним из наиболее угрожаемых и трудно диагностируемых заболеваний. Летальность от нелеченной ТЭЛА составляет 30%. Примерно у трети больных, перенесших венозную тромбоэмболию (ВТЭ), в течение 10 лет развиваются рецидивы заболевания [1]. В поисках путей решения этой сложной проблемы в клиническую практику внедряют все новые методы диагностики и лечения ВТЭ. Современные алгоритмы диагностики ТЭЛА Использование высокочувствительных и специфичных инструментальных методов в первую очередь 38

направлено на снижение летальности. Эти алгоритмы основаны на двухэтапном обследовании больных. В первый этап обследования включается определение клинической вероятности наличия у больного ТЭЛА и уровня D-димера крови, проведение электрокардиографии (ЭКГ), рентгенографии грудной клетки, эхокардиографии (ЭхоКГ). Для оценки вероятности развития ТЭЛА по клиническим данным, как правило, используют количественный (балльный) анализ различных симптомов, предложенный M. Rodger и P.S. Wells [2]. Однако такой подход имеет два существенных недостатка. Во-первых, чтобы воспользоваться этим анализом, клиницист должен предположить возможность развития ТЭЛА у больного,

а именно этот момент в диагностике и является самым слабым звеном, приводящим в дальнейшем к установлению неправильных диагнозов и возникновению летальных исходов. Во-вторых, этот анализ имеет существенное значение прежде всего для проведения научных исследований и практически не применяется в рутинной клинической практике. Примерно теми же недостатками отличаются другие подходы, например стратификация вероятности ТЭЛА по факторам риска и клиническим синдромам [3]. Уровнь D-димера крови определяют с целью исключения диагноза ТЭЛА. Метод имеет несомненное клиническое значение. Нормальные показания D-димера позволяют исключить диагноз ТЭЛА с вероятностью, близкой к 100%. Однако низкая специфичность метода не позволяет использовать его в целях подтверждения диагноза ТЭЛА [4]. ЭКГ, рентгенографии грудной клетки, ЭхоКГ проводят прежде всего с целью исключения заболеваний, сходных по своим клиническим проявлениям с ТЭЛА. В зависимости от результатов I этапа обследования все больные стратифицируются на три группы: высокой, средней и низкой вероятности развития ТЭЛА. На II этапе проводят инструментальные обследования, позволяющие окончательно подтвердить или исключить диагноз ТЭЛА: вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию легких (ВПСЛ), спиральную компьютерную томографию (СКТ) с ангиографией, ангиопульмонографию (АПГ). Все перечисленные методы обладают высокой чувствительностью и специфичностью (табл. 1) и позволяют установить диагноз ТЭЛА с высокой степенью достоверности [5–7]. Таблица 1. Чувствительность и специфичность основных инструментальных методов диагностики ТЭЛА Метод диагностики

Чувствительность, %

Специфичность, %

СКТ

95,2

92

ВПСЛ

91

80

АПГ

98

95

На рис. 1, 2 представлены наиболее часто применяемые алгоритмы диагностики ТЭЛА с использованием ВПСЛ и СКТ легких с контрастированием. Однако применяемые алгоритмы, несмотря на свою высокую чувствительность и специфичность, не могут решить проблемы снижения летальности от ТЭЛА по трем объективным обстоятельствам: 1) каждый пятый из умерших от ТЭЛА больных погибает в течение первого часа от начала заболевания, не дождавшись какой-либо медицинской помощи [1]; 2) среди пациентов, умерших от ТЭЛА, при жизни предположительный диагноз ТЭЛА устанавливается только в 30–45% случаев [8–11]. Остальные больные

умирают, не получив адекватной антикоагулянтной терапии (АКТ); 3) внедрение в клиническую практику высокочувствительных и специфичных инструментальных методов диагностики ТЭЛА (ВПСЛ, СКТ с ангиографией легких, АПГ) не решает проблемы ранней (хотя бы предположительной) диагностики заболевания, которая возможна только на основе анализа клинических данных. Очевидно, что наиболее эффективным путем снижения летальности от ТЭЛА является разработка подхода к осуществлению ранней диагностики ТЭЛА по клиническим данным, позволяющего практикующим врачам начать эмпирическую АКТ на этапе установления предположительного диагноза. Однако именно на этом этапе клиницисты сталкиваются с самыми большими трудностями, обусловленными полиморфизмом клинических проявлений заболевания, отсутствием патогномоничных симптомов. В табл. 2 представлены чувствительность и специфичность симптомов, наиболее часто встречающихся у больных с подозрением на ТЭЛА. Таблица 2. Чувствительность и специфичность наиболее часто встречаемых симптомов у больных с подозрением на ТЭЛА (М.В. Котельников, 2006) Клинические проявления ТЭЛА

Чувствительность, %

Специфичность, %

Диспноэ

80

59

Тахипноэ

70

68

Загрудинные боли

12

8

Плевральные боли

52

43

Кашель

20

25

Кровохарканье

11

7

Синкопе

19

11

Тахикардия (>100 уд/мин)

26

23

Признаки ТГВ*

15

10

Лихорадка

7

17

Цианоз

11

9

95,2

92

91

80

СКТ ВПСЛ *ТГВ – тромбоз глубоких вен.

Действительно, любой из приведенных выше симптомов может быть проявлением очень большого числа различных заболеваний, прежде всего сердца и легких, многие из которых встречаются значительно чаще, чем ТЭЛА. В результате прижизненной диагностики ТЭЛА правильный диагноз устанавливают 39

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Предполагаемый диагноз ТЭЛА

Определение D-димера

>0,5 мг/л

<0,5 мг/л

Оценка КВ развития ТЭЛА + оценка вероятности развития ТЭЛА по данным ВПСЛ

ТЭЛА «–»

ВПСЛ норма

КВ низкая

КВ средняя

ВПСЛ средняя

ВПСЛ высокая

КВ высокая

КВ низкая

КВ средняя

КВ высокая

ЦДС

ЦДС –

+

–

+

ТЭЛА«–»

АПГ

АПГ

ТЭЛА«+»

ТЭЛА«+»

АПГ

Рис. 1. Алгоритм проведения дифференциальной диагностики ТЭЛА на основе сопоставления клинической вероятности развития ТЭЛА с результатами ВПСЛ легких (М.В. Котельников, 2006): КВ – клиническая вероятность; ВПСЛ средняя (высокая) – средняя (высокая) вероятность развития ТЭЛА по данным ВПСЛ; ЦДС – цветное допплеровское сканирование; ТЭЛА «+» – диагноз ТЭЛА верифицирован; ТЭЛА «–» – диагноз ТЭЛА исключен; СН – сердечная недостаточность

СКТ легких с контрастированием

ТЭЛА по данным СКТ «–»

ТЭЛА по данным СКТ «+»

Оценка КВ ТЭЛА

Оценка КВ ТЭЛА

низкая

средняя

высокая

ТЭЛА «–»

ТЭЛА «–»

ВПСЛ

низкая

средняя

высокая

ТЭЛА «+»

Рис. 2. Алгоритм проведения дифференциальной диагностики ТЭЛА на основе сопоставления клинической вероятности развития ТЭЛА с результатами СКТ легких с контрастированием (М.В. Котельников, 2006)

40

только в 70% случаев, а гипердиагностика имеет место в 65% наблюдений [12]. С учетом принципиального значения существующей проблемы была предпринята попытка выделения синдромокомплексов, характеризующихся высокой чувствительностью, специфичностью и позволяющих свести к минимуму процент недиагностируемых ТЭЛА и гипердиагностики. Во многих исследованиях показано, что примерно в 90% случаев ТЭЛА манифестирует с диспноэ, болей в груди или синкопе [6, 13–16]. Безусловно, у всех больных с такой манифестацией заболевания опытный клиницист должен проводить дифференциальный диагноз с ТЭЛА. Однако все три симптома (диспноэ, боли в груди, синкопе) имеют низкую специфичность, что и приводит к возникновению большого числа диагностических ошибок. Ситуация кардинально меняется при выявлении у больных с клиническим подозрением на ТЭЛА (диспноэ, боли в груди или синкопе) выпота в плевральной полости и/или легочной гипертензии. Выпот в плевральную полость диагностируют у 30–50% больных с ТЭЛА. Около 80% выпотов – экссудаты, имеющие, как правило, геморрагический характер, остальные 20% – транссудаты. Количество выпотов в плевральных полостях обычно бывает незначительным и часто не получает должной оценки клиницистов. Тем не менее именно выявление выпота в плевральной полости и определение его характера может быть ключевым синдромом в постановке диагноза ТЭЛА. Принципиальной особенностью плевральных выпотов у больных с ТЭЛА является отсутствие в большинстве случаев очаговых и инфильтративных изменений, зарегистрированное при проведении рентгенографии или СКТ легких. Инфарктные пневмонии и, следовательно, инфильтративные изменения при рентгенографии легких развиваются только у 10% пациентов с ТЭЛА. В случае диагностики плеврального выпота у больных с подозрением на ТЭЛА необходимо проведение диагностической плевральной пункции. Определение характера выпота (транссудат/экссудат, характер экссудата) – важнейшая дополнительная информация, необходимая для проведения дифференциального диагноза с заболеваниями, сходными по своей клинической картине с ТЭЛА. Возможно выявление следующих вариантов синдромокомплексов, позволяющих с высокой степенью вероятности диагностировать ТЭЛА: 1) подозрение на наличие ТЭЛА, обусловленное клиническими данными (диспноэ, боли в груди или синкопе), отсутствие очаговых и инфильтративных изменений, установленное при проведении рентгенографии легких, и выявление транссудата в плевральной полости; 2) подозрение на наличие ТЭЛА, обусловленное клиническими данными (диспноэ, боли в груди

или синкопе), отсутствие очаговых и инфильтративных изменений, отмеченное при проведении рентгенографии легких, и выявление геморрагического экссудата в плевральной полости. Вероятность диагностирования ТЭЛА при выявлении транссудата в плевральной полости и отсутствии очаговых и инфильтративных изменений (по данным рентгенографии) составляет 90,9%. Частота встречаемости этого синдромокомплекса среди пациентов с ТЭЛА – 8,8%. Дифференциальный диагноз следует проводить с сердечной недостаточностью, гипоальбуминемией и циррозом печени, что в большинстве случаев не представляет сложностей. При обнаружении геморрагического экссудата в плевральной полости и отсутствии очаговых и инфильтративных изменений при проведении рентгенографии вероятность наличия ТЭЛА составляет 94,4%. Частота встречаемости этого синдромокомплекса среди больных с ТЭЛА – 30,1%. Дифференциальный диагноз проводят с раком легких, коллагенозами, хронической почечной недостаточностью, травмой, синдромом Дресслера, асбестозом. Выявление негеморрагического экссудата в плевральной полости при отсутствии очаговых и инфильтративных изменений легких (по данным рентгенографии) имеет гораздо меньшее диагностическое значение. Вероятность наличия ТЭЛА составляет только 40%. Синдромокомплекс у пациентов с ТЭЛА встречается в 2% случаев. Для уточнения диагноза необходимо применение традиционных инструментальных методов диагностики ТЭЛА: ВПСЛ, СКТ с ангиографией, АПГ. Дифференциальный диагноз следует проводить со злокачественными заболеваниями, в том числе с метастатическим поражением легких и плевры, инфекционными и воспалительными заболеваниями брюшной полости, заболеваниями соединительной ткани, эндокринными заболеваниями и поражениями лимфатической системы. Оптимальный алгоритм дифференциальной диагностики больных с клиническим подозрением на ТЭЛА при отсутствии очаговых и инфильтративных изменений в легких (по данным рентгенографии) и наличии выпота в плевральной полости представлен на рис. 3. Таким образом, выявление у пациентов с подозрением на ТЭЛА, обусловленным клиническими данными, синдрома отсутствия очаговых и инфильтративных изменений (при рентгенографии легких) и выпота в плевральную полость позволяет диагностировать ТЭЛА у 38,9% больных уже на самом раннем этапе постановки диагноза. Вероятность установления правильного диагноза сопоставима с результатами основных инструментальных методов исследования: ВПСЛ, СКТ с контрастированием, АПГ (табл. 3).

41

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Клиническое подозрение на ТЭЛА+ отсутствие очаговых и инфильтративных изменений при рентгенографии легких

Выпот в плевральной полости Транссудат

Геморрагический экссудат

Негеморрагический экссудат

ТЭЛА «+» 90,9%

ТЭЛА «+» 94,4%

ТЭЛА?

Рис. 3. Алгоритм проведения дифференциальной диагностики ТЭЛА при выявлении синдрома отсутствия очаговых и инфильтративных изменений в легких по данным рентгенографии и выпота в плевральную полость (М.В. Котельников). ТЭЛА? – необходима дальнейшая дифференциальная диагностика с ТЭЛА

Легочная гипертензия развивается в острой стадии симптоматических ТЭЛА примерно в 80% случаев. Чаще всего она спонтанно регрессирует параллельно с реканализацией сосудистого русла легких. В связи с наличием большого числа различных патологических состояний, сопровождающихся развитием легочной гипертензии, установление ее генеза часто оказывается сложной клинической задачей. Однако обнаружение у больных с подозрением на ТЭЛА, обусловленным клиническими данными, синдрома отсутствия очаговых и инфильтративных изменений в легких (по данным рентгенографии легких) и Таблица 3. Сопоставимость чувствительности и специфичности синдрома отсутствия очаговых и инфильтративных изменений (при рентгенографии легких) и выпота в плевральную полость с основными инструментальными методами диагностики ТЭЛА (М.В. Котельников, 2006) Метод диагностики

Чувствительность, %

Специфичность, %

подозрение на ТЭЛА по клиническим данным, отсутствие очаговых и инфильтративных изменений в легких по данным рентгенографии, наличие транссудата в плевральной полости

8,8

90,9

подозрение на ТЭЛА по клиническим данным, отсутствие очаговых и инфильтративных изменений в легких по данным рентгенографии, выявление геморрагического экссудата в плевральной полости

30,1

94,4

91

80

95,2

92

98

95

Симптомокомплекс:

Метод диагностики: ВПСЛ СКТ с контрастированием АПГ

42

легочной гипертензии резко сужает диагностический поиск и позволяет построить рациональный алгоритм дифференциальной диагностики ТЭЛА. После проведения ЭхоКГ и исключения заболеваний левых отделов сердца, которые могут быть причиной развития легочной гипертензии, вероятность диагностирования ТЭЛА составляет 88,2%. Частота встречаемости этого синдромокомплекса среди больных с ТЭЛА – 54%. Дифференциальный диагноз в этом случае следует проводить с хронической обструктивной болезнью легких, интерстициальными заболеваниями легких, нарушениями дыхания во время сна, альвеолярной гиповентиляцией, длительным пребыванием на большой высоте. Реже возникает необходимость проведения дифференциального диагноза с миелопролиферативными заболеваниями, сдавлением легочных сосудов, заболеваниями соединительной ткани, портальной гипертензией, нетромботическими легочными эмболиями. Оптимальный алгоритм дифференциальной диагностики больных с клиническим подозрением на ТЭЛА, отсутствием очаговых и инфильтративных изменений в легких (по данным рентгенографии) и наличием легочной гипертензии представлен на рис. 4. Таким образом, сочетание типичной клинической манифестации ТЭЛА (диспноэ, боли в груди, синкопе) с отсутствием очаговых и инфильтративных изменений в легких (по данным рентгенографии) и легочной гипертензией при отсутствии заболеваний левых отделов сердца (по данным ЭхоКГ) позволяет диагностировать ТЭЛА с высокой вероятностью, сопоставимой с результатами применения ВПСЛ, СКТ с ангиографией и АПГ (табл. 4). История развития АКТ Ключевым событием в решении проблемы снижения летальности от ВТЭ следует считать 1960 г., когда были опубликованы результаты первого и единственно-

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Предполагаемый диагноз ТЭЛА + отсутствие очаговых и инфильтративных изменений при рентгенографии легких

ЭхоКГ

Легочная гипертензия

Да

Нет

Заболевания левых отделов сердца

ТЭЛА ?

Нет

Да

ТЭЛА «+» 88,2%

ТЭЛА ?

Рис. 4. Алгоритм проведения диагностики ТЭЛА при выявлении синдрома отсутствия очаговых и инфильтративных изменений в легких по данным рентгенографии и наличия легочной гипертензии (М.В. Котельников)

го исследования D.W. Barritt и соавт. [17], сравнивающих эффективность использования АКТ нефракционированным гепарином (НФГ), применяемым внутривенно (в/в), в сочетании с оральным антикоагулянтом (ОАК), и плацебо у пациентов с ВТЭ. В группе, получавшей НФГ в/в + ОАК, у всех больных было достигнуто выраженное клиническое улучшение без развития летальных Таблица 4. Сопоставимость чувствительности и специфичности синдрома отсутствия очаговых и инфильтративных изменений при рентгенографии легких и наличия легочной гипертензии с основными инструментальными методами диагностики ТЭЛА (М.В. Котельников) Метод диагностики

Симптомокомплекс:

Чувствительность, %

Специфичность, %

54

88,2

91

80

подозрение на ТЭЛА по клиническим данным, отсутствие очаговых и инфильтративных изменений в легких по данным рентгенографии, наличие легочной гипертензии Метод диагностики: ВПСЛ СКТ с контрастированием АПГ

95,2

92

98

95

исходов, в группе плацебо – зарегистрировано 5 случаев смерти пациентов. Снижение летальности составило 25%. Именно с этого момента терапия НФГ в/в + ОАК была признана наиболее эффективным методом лечения ВТЭ, позволяющим сократить число развития летальных исходов от ТЭЛА в 3–6 раз [18]. Дальнейшие усилия были направлены на поиски оптимальных схем терапии НФГ и ОАК. В результате проведения большого числа исследований к началу 1990-х годов были определены оптимальные дозы НФГ и ОАК (увеличение активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5–2,5 раза по сравнению с нормальными значениями – для гепарина и международное нормализованное отношение в интервале от 2 до 3 – для ОАК), необходимые для обеспечения достижения их оптимального терапевтического эффекта при минимальном риске развития кровотечений [19–21]. Внедрение этих схем АКТ в клиническую практику позволило снизить частоту возникновения объективно подтвержденных рецидивов ВТЭ у пациентов с проксимальными тромбозами (подколенный, бедренный или подвздошный) в течение 3 мес с 47 до 2% [22]. Принципиальным этапом явилось определение эффективности проведения тромболитической терапии (ТЛТ) у больных с ТЭЛА и показаний к ее применению. Уже в первых работах, появившихся в начале 70-х годов, была подтверждена возможность 43

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Таблица 5. Сравнительная эффективность использования ТЛТ и НФГ-терапии у больных с массивными и немассивными ТЭЛА [35] Показатель

Массивные ТЭЛА

Немассивные ТЭЛА

ТЛТ n/N (%)

НФГ n/N (%)

ОР (95% ДИ)

ТЛТ n/N (%)

НФГ n/N (%)

ОР (95% ДИ)

Рецидив ТЭЛА или смерть

12/128 (9,4)

24/126 (19)

0,45 (0,22–0,92)

23/246 (5,3)

12/248 (4,8)

1,07 (0,5–2,3)

Рецидив ТЭЛА

5/128 (3,9)

9/126 (7,1)

0,61 (0,23–0,62)

5/246 (2)

7/248 (2,8)

0,76 (0,28–2,08)

Смерть

8/128 (6,2)

16/126 (12,7)

0,47 (0,2–1,1)

8/246 (3,3)

6/248 (2,4)

1,16 (0,44–3,05)

28/128 (21,9)

15/126 (11,9)

1,98 (1–3,92)

6/246 (2,4)

8/248 (3,2)

0,67 (0,24–1,86)

Большие кровотечения

Примечание. Здесь и в табл. 6: ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал.

достижения выраженного клинического эффекта, максимально быстрого восстановления кровотока в окклюзированной легочной артерии, уменьшения легочной гипертензии и постнагрузки на правый желудочек в первые часы проведения ТЛТ [23, 24]. Однако этот положительный эффект не способствовал снижению летальности у пациентов с ТЭЛА по сравнению с данным показателем у больных, получавших НФГ, и сопровождался увеличением количества серьезных кровотечений [22, 25–34]. Только в 2004 г. стали доступны результаты метаанализа, выполненного S. Wan и соавт. [35], суммировавшими данные 11 рандомизированных исследований с общим числом больных, равным 748 (табл. 5), в котором была продемонстрирована возможность снижения летальности у пациентов с массивными ТЭЛА (нарушения гемодинамики), получавшими ТЛТ. У больных с немассивными ТЭЛА (стабильная гемодинамика) каких-либо различий в числе случаев смертей и рецидивов ТЭЛА между группами, получавшими ТЛТ или гепаринотерапию, не зафиксировано [35]. На основании результатов данного метаанализа и были определены показания к проведению ТЛТ у больных с массивными ТЭЛА. Степень доказанности этих показаний пока оставляет желать лучшего [18]. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) впервые были использованы при осуществлении профилактики ТГВ у хирургических больных в 1982 г. в исследовании V.V. Каккаr. В последующие годы было проведено большое количество исследований для выявления преимущества использования НМГ перед НФГ [36, 37]. Однако только после опубликования результатов крупного метаанализа 14 рандомизированных исследований больных с ТГВ и 12 рандомизированных исследований пациентов с ТЭЛА удалось показать возможность снижения смертности от ВТЭ при применении НМГ по сравнению с НФГ [38]. Результаты этого метаанализа представлены в табл. 6. Следует подчеркнуть, что снижение летальности при лечении НМГ обеспечивается прежде всего большей приверженностью к лечению пациентов и медицинского персонала, а также наличием возможности пролонгации терапии в амбулаторных условиях [39].

44

Применение кава-фильтров Большие надежды были связаны с внедрением в клиническую практику в конце 1960-х годов кава-фильтров. Однако по мере накопления опыта применения этого метода лечения клиницисты стали отмечать возникновение значительного числа осложнений, в том числе тромбирование самого кава-фильтра и превращение его в источник эмболии, дислокацию кава-фильтра, увеличение числа развития рецидивов ТГВ ниже места установления кава-фильтра [40–42]. Окончательное значение этого метода лечения и показания к его применению были определены после опубликования результатов исследования H. Decousus и соавт. в 1998 г. [43]. В исследовании приняли участие 400 пациентов с ТГВ и ТЭЛА. В 200 случаях была проведена стандартная АКТ, у других 200 больных, помимо назначения стандартной АКТ, был установлен постоянный кава-фильтр. Через 2 года наблюдения никакой разницы в показателях смертности между двумя группами выявлено не было. Результаты исследования позволили сформулировать современные показания к постановке кава-фильтров: неэффективность проводимой АКТ или противопоказания к ее осуществлению [18]. В настоящее время активно изучают возможности установления временных кава-фильтров. Уже накоплен достаточно большой опыт в применении этого метода леТаблица 6. Сравнительная эффективность терапии НМГ и НФГ [38] НМГ, %

НФГ, %

ОР (95% ДИ)

4,3

5,6

0,75 (0,55–1,01)

большие кровотечения

1,3

2,1

0,60 (0,39–0,93)

смертность

6,4

8

0,78 (0,62–0,99)

3

4,4

0,68 (0,42–1,09)

большие кровотечения

1,4

2,3

0,67 (0,36–1,27)

смертность

4,7

6,1

0,77 (0,52–1,15)

Показатель ТГВ: рецидивы ВТЭ

ТЭЛА: рецидивы ВТЭ

чения. Тем не менее на сегодняшний день каких-либо серьезных данных, свидетельствующих о возможности снижения летальности от ВТЭ с помощью постановки временных кава-фильтров, не получено. Показания к установлению временных кава-фильтров на данном этапе аналогичны показаниям к постановке постоянных кава-фильтров. Применение современных антикоагулянтных препаратов Сегодня в клинической практике начали использоваться или проходят различные фазы испытания все новые антикоагулянтные средства. Наиболее «продвинутыми» препаратами являются прямые селективные ингибиторы фактора Ха: фондапаринукс, индрапаринукс, ривароксабан, апиксабан, дабигатран. В результате проведенных исследований выявлены определенные преимущества этой группы препаратов, связанные с возможностью сокращения кратности введения (индрапаринукс – 1 раз в неделю), развитием меньшего числа кровотечений по сравнению с НМГ (фондапаринукс), возможностью приема оральных форм (ривароксабан). Однако рассматривать эти препараты как средства, способные обеспечить дальнейшее снижение летальности от ТЭЛА, пока нет оснований [44–46]. Таким образом, после внедрения в клиническую практику метода НФГ + ОАК, позволившего принципиально снизить летальность от ТЭЛА, дальнейшее внедрение других новых методов лечения ВТЭ (НМГ, ТЛТ, имплантация постоянных или временных кава-фильтров, применение новых антикоагулянтных препаратов) не привело к существенному улучшению прогноза заболевания. По данным международного кооперативного (52 госпиталя в 7 странах) регистра ICOPER, в который были включены 2454 больных ТЭЛА, 3-месячная летальность от ТЭЛА составляет 17,5%, причем в 40% случаев причиной смерти стала непосредственно ТЭЛА [22].

Заключение Использование описанных выше алгоритмов обследования больных с клиническим подозрением на ТЭЛА позволяет, во-первых, обратить внимание практикующих врачей на особенности клинического течения ТЭЛА и, следовательно, уменьшить число недиагностированных случаев заболевания, а во-вторых, избежать необходимости применения инвазивных, малодоступных, дорогостоящих методов инструментальной диагностики ТЭЛА. Опыт использования данных синдромокомплексов позволяет сформулировать «золотые правила» диагностики ТЭЛА: • при выявлении у больного диспноэ, боли в груди или синкоп неясной этиологии необходимо проведение дифференциальной диагностики с ТЭЛА; • при диагностировании у больного диспноэ, боли в груди или синкопе в обязательном порядке следует исследовать плевральные полости на предмет наличия в них выпота; • при обнаружении выпота в плевральных полостях показано осуществление диагностической плевральной пункции с целью определения характера выпота; • при наличии диспноэ, боли в груди или синкопе неясной этиологии необходимо установить степень легочной гипертензии. Не следует забывать о том, что описанные синдромокомплексы не являются основанием для отказа от проведения таких принципиальных для диагностики ТЭЛА исследований, как определение D-димера и исследование вен нижних конечностей (цветное дуплексное сканирование/флебография), которые дают важную дополнительную информацию, определяющую тактику ведения больных с ВТЭ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Heit J.A. Venous thromboembolism epidemiology: implications for prevention and management. Semin Thromb Hemost 2002;28(Suppl 2):3–13.

2. Rodger M., Wells P.S. Diagnosis of pulmonary embolism. Thrombos Res 2001;103:225–38.

3. Thomas M.H. Venous thromboembolism.

Am J Respir Crit Care Med 1999;159(1):1–14.

4. Verhaeghe R., Agnelli G., Becattini C. et al.

Therapeutic aspects of pulmonary embolism.

Therapeutic aspects of pulmonary embolism.

Eur Resp Monograph 2004;27:25–32.

5. Musset D., Rosso J., Petiptrets P. et al.

Acute pulmonary embolism: diagnostic value of digital subtraction angiography. Radiology 1986;166:455–9.

6. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism

results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED).

The PIOPED Investigators. JAMA 1990;263:2753–9.

7. Van Erkel A.R., Van Rossum A.B., Bloem J.L. et al. Spiral CT angiography for suspected pulmonary embolism: cost-effectiveness analysis. Radiology 1996;201:29–36.

8. Goldhaber S.Z., Hennekens C.H., Evans D.A. et al. Factors associated with correct antemortem diagnosis of major pulmonary embolism. Am J Med 1982;73:822–6.

9. Rubinstein I., Murray D., Hoffstein V. Fatal pulmonary emboli in hospitalized patients. An autopsy study. Arch Intern Med 1988;148(6):1425–6.

10. Morgenthaler T., Ryu J. Clinical characteristics of fatal pulmonary embolism

in a referral hospital. Mayo Clin Proc 1995;70:417–24.

11. Lilibeth A., Pined M.D., Vasanthakumar S. et al. FCCP сlinical suspicion of fatal pulmonary embolism. Chest 2001;120:791–5.

12. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism.

Task Force Report, European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000;21:1301–36.

13. Stein P.D., Saltzman H.A., Weg J.G. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 1991;68:1723–4.

14. Meignan M., Rosso J., Gauthier H. et al.

Systematic lung scans reveal a high frequency of silent pulmonary embolism in patients with proximal deep venous thrombosis. Arch Intern Med 2000;160:159–64.

15. Ryu J.H., Olson E.J., Pellikka P.A.

45

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Clinical recognition of pulmonary embolism: problem of unrecognized and asymptomatic cases. Mayo Clin Proc 1998;73:873–9.

16. Stein P.D., Terrin M.L., Hales C.A. et al.

Clinical, laboratory, roentgenographic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism and no preexisting cardiac or pulmonary disease. Chest 1991;100:598–603.

17. Barritt D.W., Jordan S.C. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet 1960;1:1309–12.

18. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic desease: the 7th АССР Conference on Antithrombotic and Thrombolitic Therapy. Chest 2004;126:401–28.

19. Hull R., Delmore T., Genton E. et al.

Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979;301:855–8.

20. Hull R., Delmore T., Carter C. et al.

Adjusted subcutaneous heparin versus warfarin sodium in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1982;306:189–94.

21. Hull R., Hirsh J., Jay R. et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis.

N Engl J Med 1982;307:1676–81.

22. Goldhabe S.Z., Visani L., De Rosa M. for ICOPER. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999;353:1386–9.

23. Miller G.A., Sutton G.C., Kerr I.H. et al. Comparison of streptokinase and heparin in treatment of isolated acute massive pulmonary embolism. Br Heart J 1971;33:616.

24. Tibbutt D.A., Davies J.A., Anderson J.A. et al. Comparison by controlled clinical trial of streptokinase and heparin in treatment of life-threatening pulmonary embolism. Br Med J 1974;1:343–7.

25. Boumanameaux H., Vermylen J., Collen D. Thrombolytic treatment with recombinant tissue-type plasminogen activator in patient with pulmonary embolism. Ann Intern Med 1985;103:64–6.

26. Dalla-Volta S., Palla A., Santolicandro A. et al. PAIMS 2: alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment of acute pulmonary embolism: Plasminogen

46

Activator Italian Multicenter Study 2. J Am Coll Cardiol 1992;20:520–6.

27. Goldhaber S.Z., Vaughan D.E., Markis J.E. et al. Acute pulmonary embolism treated with tissue plasminogen activator.

Lancet 1986;2:886–9.

28. Goldhaber S.Z., Kessler C.M., Heit J. et al. Randomised controlled trial of recombinant tissue plasminogen activator versus urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism. Lancet 1988;2:293–8.

29. Goldhaber S.Z., Haire W.D., Feldstein M.L. et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993;341:507– 11.

30. Goldhaber S.Z., Kessler C.M., Heit J.A. et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator versus a novel dosing regimen of urokinase in acute pulmonary embolism: a randomized controlled multicenter trial.

J Am Coll Cardiol 1992;20:24–30.

31. Kanter D.S., Mikkola K.M., Patel S.R. et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial hemorrhage and associated risk factors.

Chest 1997;111:1241–5.

32. Konstantinides S., Geibel A., Olschewski M. et al. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. Circulation 1997;96:882–8.

33. Meyer G., Sors H., Charbonnier B. et al. Effects of intravenous urokinase versus alteplase on total pulmonary resistance in acute massive pulmonary embolism: a European multicenter double-blind trial.

J Am Coll Cardiol 1992;19:239–45.

34. Meyer G., Gisselbrecht M., Diehl J.L. et al. Incidence and predictors of major hemorrhagic complcations from thrombolityc therapy in patients with massive pulmonary embolism. Am J Med 1998;105:472–7.

35. Wan S., Quinlan D.J., Agnelli G., Eikelboom J.W. Thromolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embplism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation 2004;110:744–9.

36. Leizorovicz A. Comparison of the efficacy and safety of low molecular weight

heparins and unfractionated heparin in the initial treatment of deep venous thrombosis: an updated meta-analysis. Drugs 1996;52 Suppl 7:30–7.

37. Van den Belt A.G., Prins M.H., Lensing A.W. et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001100.

38. Quinlan D.J., McQuillan A., Eikelboom J.W. Low-molecular weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2004;140:175–83.

39. Levine M.N., Gent M., Hirsh J. et al.

A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis.

N Engl J Med 1996;334:677–81.

40. Crochet D.P., Stora O., Ferry D. et al.

Vena Tech-LGM filter: long term results of a prospective study. Radiology 1993;188:857–60.

41. Greenfield L.J., Michna B.A. Twelve-year clinical experience with the Greenfield vena cava filter. Surgery 1988;104:706–12.

42. Streiff M.B. Vena caval filters: a comprehensive review. Blood 2000;95:3669–77.

43. Decousus H., Leizorovicz A., Parent F. et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis.

Prévention du Risque d'Embolie Pulmonaire par Interruption Cave Study Group. N Engl J Med 1998;338:409–15.

44. Agnelli G., Bergqvist D., Cohen A., PEGASUS investigators. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg 2005;92(10):1212–20.

45. Eriksson B.I., Borris L.C., Dahl O.E. et al. A once-daily, oral, direct factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 2006;114:2374–81.

46. Mahaffey K.W., Becker R.C. The scientific community’s quest to identify optimal targets for anticoagulant pharmacotherapy. Circulation 2006;114:2313–6.

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

ОСТЕОАРТРОЗ: ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЕ Н.А. Шостак, А.А. Клименко, М.В. Николенко Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Алеся Александровна Клименко aaklimenko@yandex.ru Остеоартроз (ОА) – самое распространенное заболевание суставов, поражающее как мужчин, так и женщин. Различают первичный и вторичный ОА. Причины первичного ОА до настоящего времени остаются невыясненными. Вторичный ОА связывают с наличием травмы сустава в анамнезе, врожденных аномалий строения, метаболических заболеваний, эндокринопатий и др. Особые сложности представляет трактовка коксартроза при наличии признаков фемороацетабулярного импинджмента. Основными целями терапии ОА являются замедление прогрессирования дегенерации хряща и максимально возможное сохранение функции сустава. Для этого в настоящее время в широкую врачебную практику вошло назначение препаратов, содержащих экстракт неомыляемых соединений сои и авокадо. Ключевые слова: остеоартроз, коксартроз, фемороацетабулярный импинджмент, неомыляемые соединения авокадо/соевых бобов, пиаскледин

OSTEOARTHRITIS: PROBLEMS OF PATHOGENESIS AND TREATMENT N.A. Shostak, A.A. Klimenko, M.V. Nikolenko Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow Osteoarthritis (OA) is the most common joint disease afflicting both men and women. Primary and secondary OA are identified. At the present time the causes of primary OA remain to be clarified. Secondary OA is associated with a history of joint injury, congenital structural anomalies, metabolic diseases, endocrinopathies, etc. Interpretation of coxarthrosis in the presence of the signs of femoroacetabular impingement involves special difficulties. The main objectives of therapy for OA are to slow down the progression of cartilage degeneration and to retain joint function as much as possible. Drugs containing non-saponifying soybean and avocado oils have come into wide use for this purpose.

Key words: osteoarthritis, hip osteoarthritis, femoroacetabular impingement, avocado/soybean unsaponifiables, piaskledine

Введение Остеоартроз (ОА) – наиболее распространенное заболевание суставов, клинические симптомы которого наблюдаются более чем у 20% населения земного шара [1]. ОА встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет и у 60–70% больных старше 65 лет, причем соотношение мужчин и женщин составляет 1:3, а при ОА тазобедренных суставов – 1:7 [2]. ОА значительно ухудшает качество жизни больных и является одной из основных причин возникновения временной и стойкой потери трудоспособности. Согласно современным представлениям ОА рассматривается как гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими исходами, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но и все структуры сустава – субхондральная кость, связки, суставная капсула, синовиальная оболочка и периартикулярные мышцы [3].

Классификация ОА Различают первичный и вторичный ОА. Первичный (идиопатический) ОА развивается в периферических суставах, наиболее часто в дистальных и проксимальных межфаланговых суставах кистей и стоп, тазобедренном и коленном суставах, межпозвонковых дисках и суставах позвоночника, особенно шейного и поясничного отделов. В зависимости от распространенности процесса выделяют 2 формы первичного ОА: локальная форма –характеризуется поражением 1 или 2 суставов (ОА суставов кистей, стоп, коленного, тазобедренного суставов, ОА позвоночника); генерализованная (полиостеоартроз, болезнь Келлгрена) – поражением ≥ 3 суставов или группы суставов (проксимальные межфаланговые суставы оценивают как одну группу, а дистальные межфаланговые суставы – как другую). Причины развития первичного ОА до настоящего времени остаются невыясненными. ОА рассматривается как мультифакториальное заболевание, развитию которого способствуют многочисленные конституциональные и локальные факторы.

47

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Вторичный ОА развивается в результате травмы, врожденной дисплазии опорно-двигательного аппарата, эндокринных заболеваний (акромегалия, гиперпаратиреоз), метаболических нарушений (охроноз, гемохроматоз, подагра) и других заболеваний костей и суставов (ревматоидный артрит, инфекционные артриты, асептические некрозы костей). Факторы риска и патогенез Факторы риска развития ОА могут быть разделены на генетические, приобретенные (негенетические) и внешнесредовые (табл. 1). Таблица 1. Факторы риска Факторы

Характеристика

Генетические

Женский пол, дефекты гена коллагена II типа (синдром Стиклера), мутации гена коллагена II (COL2A1), этническая принадлежность, другая наследственная патология костей и суставов

Приобретенные

Пожилой возраст, избыточная масса тела, снижение уровня женских половых гормонов, нарушения развития или приобретенные заболевания костей и суставов, хирургическое вмешательство на суставах

Факторы внешней среды

Профессиональные особенности и физические нагрузки на суставы, травмы суставов, занятия спортом

Наиболее значимыми факторами риска считаются пол и возраст больных. Генерализованный ОА чаще встречается у женщин и имеет наследственный характер. ОА коленных суставов ассоциирован с женским полом и избыточной массой тела (индекс массы тела > 30), а ОА тазобедренных суставов страдают преимущественно мужчины [4]. Получены данные, указывающие на способность половых гормонов влиять на метаболические процессы в хряще. В частности, эстрогены способны влиять на цитокины (интерлейкин-2 – ИЛ-2, фактор некроза опухоли-α – ФНО-α ) и факторы роста. Снижение уровня эстрогенов в постменопаузе способствует раннему появлению ОА и быстрому его прогрессированию [5]. Также установлено, что у женщин с рентгенологически выраженным ОА коленных суставов значительно чаще наблюдаются более низкие уровни эстрадиола в сыворотке и его метаболита 2-гидроксиэстрона в моче [6]. ОА относят к возрастзависимым заболеваниям. Развитие ОА во всех суставных зонах прогрессивно увеличивается с возрастом. Так, если в 40–50 лет дегенеративные изменения в хряще встречаются в 95% случаев, то в возрасте старше 50 лет – уже у 100% людей. Установлено, что частота встречаемости манифестного ОА коленных суставов прогрессивно увеличивается с 0,1% у пациентов 25–34 лет до 10–20% у больных в возрасте 65–74 года [7].

48

Важную роль при ОА играют генетические факторы. В ряде исследований показана ассоциация узелкового ОА с HLA-A1- и HLA-D8- гаплотипами и с одним из генов антитрипсина [8]. С мутацией гена коллагена II (COL2A1) связывают развитие генерализованного ОА. Получены доказательства семейной агрегации остеоартрита суставов кистей, тазобедренных суставов и позвоночника, но не коленных суставов [9]. В недавнем популяционном исследовании, проведенном в Швеции, было установлено, что вне зависимости от возраста даже небольшое увеличение индекса массы тела (до 23–25 кг/м2) приводит к 4-кратному повышению риска возникновения ОА у мужчин и в 1,6 раза повышает риск развития ОА у женщин [10]. Получены данные о том, что у пациентов с ожирением и ОА коленных суставов уменьшение массы тела на 1% приводит к улучшению индекса WOMAC на 15 пунктов. Кроме того, пациенты, которые снизили свою массу тела на 11% и удержали ее в течение года, могут ожидать 20% улучшения симптомов [11]. Важное значение в развитии ОА играют травмы суставов, а также хроническая микротравматизация, которой подвержены пациенты, страдающие ожирением, занимающиеся спортом, длительно находящиеся на ногах по роду своей деятельности и испытывающие механические нагрузки. B.B. Seedhom предложил гипотезу, объясняющую механизмы развития ОА в зависимости от внешней нагрузки [12]. Два наиболее распространенных мнения о развитии ОА в настоящее время – приложение избыточной нагрузки на сустав и механизм усталости. В означенной гипотезе хрящ рассматривается с позиции живой ткани, порог чувствительности которой к внешним воздействиям может регулироваться нагрузкой на сустав. В связи с тем что нагрузка определяется активностью и образом жизни, снижение порога чувствительности может происходить при длительных периодах невысокой активности. Если они сменяются непродолжительными периодами высоких нагрузок, это может приводить к развитию повреждения хряща [12]. В развитии ОА биомеханические факторы являются очень важными. Так, определены основные факторы риска для коленного сустава. К ним относят, например, сухожильную нестабильность, ожирение, повторные толчковые нагрузки, предшествующие операции на мениске. По мнению ряда авторов, случаи «идиопатического» коксартроза являются, возможно, результатом инконгруэнтности суставных поверхностей в результате нераспознанных в детстве заболеваний: болезни Легга–Кальве–Пертеса, бессимптомной дисплазии тазобедренного сустава, врожденного вывиха бедра и др. На основании этого в настоящее время описан механизм фемороацетабулярного импинджмента (ФАИ), который рассматривают как основной в биомеханической теории развития ОА тазобедренного сустава [13].

ФАИ – патомеханический процесс хронической травматизации labrum acetabulae или края вертлужной впадины головкой или шейкой бедренной кости [14]. Выделяют pincer или ацетабулярный тип ФАИ, который характеризуется неправильной анатомией вертлужной впадины при неизмененном проксимальном отделе бедренной кости, и сam или бедренный тип ФАИ, характеризующийся неправильной морфологией соединения головки и шейки бедренной кости при неизмененной вертлужной впадине. Тип Pincer чаще встречается у женщин пожилого возраста. Предрасполагающими врожденными факторами являются увеличение антеверсии вертлужной впадины, koxa profunda, ретроверсия вертлужной впадины (как вариант проявлений дисплазии), а приобретенными – протрузия дна вертлужной впадины, выступающий передневерхний край вертлужной впадины, ретроверсия вертлужной впадины – чаще после перенесенных травм (рис. 1).

Неправильная анатомия вертлужной впадины

Хроническая травматизация labrum acetabular и края вертлужной впадины

Усиление вставления головки бедренной кости в вертлужную впадину

Дегенеративные изменения labrum acetabular

Углубление вертлужной впадины

Оссификация края вертлужной впадины

Рис. 1. «Ацетабулярный» тип ФАИ

Тип Cam чаще встречается у мужчин молодого возраста. Предрасполагающими врожденными факторами этого типа ФАИ являются эллипсовидная форма головки бедренной кости, выступающее соединение головки и шейки бедренной кости, а приобретенными – эпифизеолиз, болезнь Легга–Кальве–Пертеса, асептический некроз головки бедренной кости, последствия переломов вертлужной впадины (рис. 2). Выявление ФАИ происходит редко из-за недостаточных знаний практических врачей о данной патологии, а также скрытого, малосимптомного начала заболевания, длительной сохранности достаточной функции сустава, создающей видимость клинического благополучия.

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Выступающее соединение головки и шейки бедренной кости

Постоянное или прерывистое давление (саm-эффект) на суставной хрящ

Повреждение labrum acetabular и суставного хряща головки бедренной кости

Рис. 2. Бедренный тип ФАИ

Несмотря на то что при ОА в патологический процесс вовлекаются все ткани сустава, ведущим признаком заболевания являются дегенерация и деструкция суставного хряща. Воспалительный процесс затрагивает практически все структуры сустава с формированием хондрита, синовита и остеита. Хронический воспалительный процесс в синовиальной оболочке способствует изменению метаболизма хондроцитов и нарушению баланса между анаболическими (синтетическими) и катаболическими (деструктивными) процессами с преобладанием последних. В основе нарушения метаболизма хряща лежат количественные и качественные изменения протеогликанов – белково-полисахаридных комплексов, обеспечивающих стабильность структуры коллагеновой сети, которая является основой хрящевого матрикса. Немаловажную роль в этом играют цитокины [15]. Деструктивные цитокины, в частности ИЛ-1 и ФНО-α, высвобождаемые из синовиальной и хрящевой ткани, стимулируют хондроциты и приводят к возрастанию синтеза коллагеназ, матриксных металло- и сериновых протеаз [16]. Кроме того, цитокины способны тормозить синтез ингибиторов энзимов, что вызывает увеличение активности суммы протеаз. Избыточное накопление ферментов в матриксе хряща приводит к запуску лизосомного пути клеточного повреждения, разрушению коллагеновых волокон II типа и деградации протеогликановых макромолекул, что обусловливает дальнейшую деградацию матрикса хряща [17, 18]. Дегенерация хряща сопровождается поступлением в синовиальную жидкость продуктов деградации (фрагментов молекул протеогликанов и коллагена, мембран хондроцитов и др.), которые обладают антигенными свойствами и индуцируют выработку антител [19]. В целом морфологические изменения синовии при ОА сопоставимы с картиной синовита при хроническом артрите, включая развитие паннус-подобных изменений [20]. Секретируемые синовиальной оболочкой провоспалительные факторы могут не только усу49

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 гублять деструкцию суставного хряща, но и активировать свертывающую систему крови, приводя к образованию микротромбов в сосудистом русле субхондральной кости. Повреждение сосудистой сети обусловливает развитие внутрикостной гипертензии с очаговой гипоксией и ишемией кости. Возникающие нарушения локального кровотока могут стать дополнительной причиной развития ишемических некрозов и усугубления болевого синдрома при ОА. В настоящее время активно дискутируются вопросы первичности изменений субхондральной кости и ее роли в патогенезе ОА [21]. С одной стороны, вследствие деструкции хряща субхондральная костная ткань подвергается значительным изменениям: возникают трабекулярные микротрещины и микропереломы, а нефизиологическое перераспределение физической нагрузки вызывает ее уплотнение, склероз и образование остеофитов. С другой стороны, субхондральная кость является метаболически активной тканью. Она продуцирует большое количество провоспалительных цитокинов и факторов роста, способных воздействовать на хрящевой матрикс [21, 22]. В некоторых исследованиях указывается на то, что изменения в субхондральной кости предшествуют поражению хряща [23]. По данным ряда клинических и экспериментальных исследований, при ОА наблюдается увеличение скорости ремоделирования костной ткани, как ее резорбции, так и костеобразования [24, 25]. В настоящее время изучается возможная роль аутоиммунных процессов в патогенезе ОА, особенно на ранних стадиях. Японскими учеными был выделен аутоантиген из полости сустава – фибулин, антитела к которому обнаружены у 23,9% больных ОА [26]. Предполагается, что при ОА изменяется фенотип хондроцитов, что приводит к нарушению биосинтеза протеогликанов, которые приобретают антигенные свойства и формируют аутоиммунный ответ. В последние годы разрабатывается концепция вязкоэластической защиты сустава: упруговязкие свойства синовиальной жидкости и межклеточного матрикса хряща зависят от содержания в ней гиалуроната. Основное свойство молекулы гиалуроновой кислоты – способность поглощать и удерживать воду. Физиологическая роль гиалуроната состоит в обеспечении защиты, смазки и механической стабилизации коллагеновой сети и клеток в тканях сустава и на их поверхности. При ОА наблюдается значительное снижение общей концентрации гиалуроната в синовии, что приводит к нарушению вязкоэластических свойств синовиальной среды сустава. Изменения реологического гомеостаза способствуют задержке жидкости в синовиальном пространстве, гипергидратации хряща и снижению его функциональной резистентности. Клиническая картина В зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений выделяют бессимптомные и манифест50

ные формы ОА. Бессимптомный ОА выявляется только при рентгенографическом исследовании суставов и служит проявлением компенсированной стадии ОА. Данная форма наблюдается более чем у 80% людей в возрасте старше 60 лет. Основными симптомами манифестного ОА служат боль в суставах, ограничение движений, утренняя скованность до 30 мин, крепитация (хруст) в суставах при движении, болезненность при пальпации, дефигурация или деформация суставов, неустойчивость/нестабильность сустава, нарушение функции суставов. Ведущим клиническим симптомом ОА является боль в суставах. Источником боли могут быть синовиальная оболочка, капсула сустава, периартикулярные связки, периартикулярные мышцы (при их спазме), надкостница и субхондральная кость. Боль носит неоднородный характер и имеет разнообразные механизмы возникновения. Доказано, что боль при ОА может служить одним из ранних проявлений болезни. В одном из популяционных исследований показано, что у 91% пациентов, страдающих от болей в коленных суставах, при магнитнорезонансной томографии (МРТ) обнаруживаются признаки ОА, при этом у 53% из них рентгенологические признаки ОА отсутствовали. Клиническая картина ОА определяется конкретным суставом, вовлеченным в патологический процесс. ОА тазобедренных суставов (коксартроз) – наиболее частая и тяжелая форма ОА, которая обычно заканчивается прогрессирующим нарушением функции сустава, вплоть до полной ее потери. Отмечено, что если коксартроз развивается в возрасте до 40 лет, это обычно связано с дисплазией сустава (врожденная дисплазия вертлужной впадины). Первые клинические симптомы (боль, ограничение объема движений) появляются при отсутствии рентгенологических изменений сустава, поскольку они обусловлены мышечным спазмом. Постепенно нарастает ограничение объема движений в суставе, у ряда больных возникает симптом «блокады» сустава. При обследовании больного отмечается болезненность при пальпации в области сустава (без экссудативных проявлений), при длительном течении заболевания появляется атрофия мышц бедра. Конечность принимает вынужденное положение – небольшое сгибание в тазобедренном суставе с нарушением ротации и отведения, и возникают компенсаторный поясничный лордоз, наклон таза в сторону пораженного сустава и сколиоз. Все это обусловливает появление болей в спине, сдавление бедренного, седалищного и запирательного нервов. Коксартроз приводит к изменению походки – вначале прихрамывание, затем укорочение конечности и хромота. При двустороннем поражении у больных коксартрозом формируется «утиная походка». В случае наличия ФАИ болевой синдром локализуется в паховой области, наружной поверхности бедра, в ягодичной области или поясничном отделе позвоночника. Боль возникает внезапно в области тазобедренного сустава при крайних положениях и сопровождается

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 стойким ограничением активных и пассивных движений. Симптоматика, как правило, носит односторонний характер, усиливается после длительного нахождения в сидячем положении или после значительной нагрузки на тазобедренный сустав, уменьшается при снижении нагрузки. Диагностика Лабораторные исследования не имеют особой диагностической ценности при ОА. Исследование синовиальной жидкости проводится только при наличии синовита. Синовиальная жидкость при ОА имеет невоспалительный характер – прозрачная, вязкая, с концентрацией лейкоцитов < 2000/мм3, нейтрофилов – < 25%. Рентгенография остается наиболее простым и общедоступным методом исследования суставов, позволяющим провести оценку анатомических изменений структуры костей при ОА (табл. 2). Таблица 2. Рентгенологические стадии ОА (критерии Kellgren и Lawrence, 1957 ) [33] Стадия

Рентгенологический признак

0

Изменения отсутствуют

I

Сомнительные рентгенологические признаки

II

Минимальные изменения – небольшое сужение суставной щели, единичные остеофиты

III

Умеренное сужение суставной щели, множественные остеофиты

IV

Суставная щель значительно сужена, склероз субхондральной кости, грубые остеофиты

Несмотря на огромное значение рентгенографического метода в диагностике ОА, его чувствительность на ранних стадиях ограничена. МРТ является одним из самых современных методов исследования, позволяющим визуализировать практически все структуры сустава. Данная методика обладает целым комплексом достоинств: хорошее контрастирование мягких тканей, свободный выбор плоскости изображения, трехмерный характер получаемой информации, отсутствие лучевой нагрузки и артефактов от костных структур, воздуха. МРТ обеспечивает контрастность в изображении хрящевого слоя, позволяет идентифицировать поверхностные изменения различных размеров и отклонения в обмене веществ. При проведении рентгенологического или МРТ/КТ-исследований проводится построение и расчет шеечно-диафизарного угла (АОВ) и др. (рис. 3). Угол дает объективное представление сочленения шейки и диафиза бедренной кости – в норме он составляет не более 130° [13].

Рис. 3. Методика построения шеечно-диафизарного угла (АОВ): оценивается угол пересечения продольной оси диафиза (линия В) с осью шейки бедра (линия А)

Критерии диагноза Для установления диагноза ОА суставов кисти, коленных и тазобедренных суставов руководствуются классификационными критериями ОА, предложенными Американской коллегией ревматологов (АКР) в 1990 г. Для постановки диагноза ОА тазобедренного сустава, согласно критериям АКР [27], необходимо наличие боли в тазобедренном суставе и двух признаков из следующих трех: скорость оседания эритроцитов < 20 мм/ч; остеофиты головки бедренной кости или вертлужной впадины; сужение суставной щели. Лечение Терапевтическая тактика при ОА состоит из трех компонентов: механическая разгрузка пораженных суставов; купирование синовита и болевого синдрома; предотвращение прогрессирования заболевания. В соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги больным ОА показано сочетание фармакологических и нефармакологических методов лечения. К немедикаментозным методам лечения относят обучение пациента основным аспектам ОА, рекомендации по снижению массы тела и выполнению физических упражнений. Было показано, что снижение массы тела у пациентов с ОА коленного сустава приводит к уменьшению боли и улучшению функции сустава, а уменьшение 51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 массы тела на 5 кг или до нормального рекомендованного уровня позволило бы избежать 24% операций на коленном суставе. Кроме того, пациентам рекомендуется соблюдать следующие правила: ограничить длительное неподвижное стояние и частый подъем по лестнице, избегать положений с упором на колени, с пребыванием на корточках. Для разгрузки пораженных суставов рекомендуется также использование при ходьбе трости, а при выраженной деформации и нестабильности сустава – ортезов, эластичного бандажа или адгезивной повязки. Все медикаментозные методы лечения ОА делятся на 2 основные группы: симптоматические препараты быстрого и замедленного действия. Симптоматические препараты быстрого действия – это простые анальгетики (парацетамол), являющиеся препаратами первого выбора для купирования болевого синдрома при ОА, и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые показаны пациентам, не ответившим на терапию парацетамолом. Их используют как перорально, так и парентерально, а также в виде локальной терапии (мази, кремы, гели). Опиоидные анальгетики применяются при неэффективности и/или плохой переносимости НПВП в течение короткого периода. К симптоматическим препаратам замедленного действия относят хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат, диацерин, гиалуроновую кислоту, неомыляемые соединения авокадо/соевых бобов. Одним из эффективных и современных симптоматических препаратов замедленного действия является пиаскледин (Laboratories Expanscience, Франция) [28], который представляет собой неомыляемые соединения бобов сои и авокадо, полученные из экстрактов этих продуктов после предварительного гидролиза. В препарате содержится 2/3 экстракта плодов сои и 1/3 экстракта авокадо. Пиаскледин принимают по 1 капсуле (300 мг) в день курсами в течение 3–6 мес, затем их повторяют через 5–6 мес. Основным механизмом действия пиаскледина является ингибирование ИЛ-1, стимуляция синтеза коллагена в культуре хондроцитов и синтез протеогликанов [28]. В эксперименте было показано, что неомыляемые соединения экстрактов масел бобов сои и авокадо обладают превентивным действием на развитие посттравматического ОА у кроликов. При воздействии на человеческие хондроциты пиаскледин угнетает в них синтез коллагеназы, стромелизина, ИЛ-6 и ИЛ-8, а также простагландина Е2. Помимо стимуляции синтеза межклеточного вещества гиалинового хряща (протеогликанов и коллагеновых волокон), пиаскледин повышает экспрессию трансформирующего фактора роста β1 (ТФР-β1), ТФР-β2 (TGF-бета2), а также ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) [29, 30]. Трансформирующие факторы роста синтезируются хондроцитами и остеобластами, регулируют синтез межклеточного вещества суставного 52

хряща, тормозят их деградацию. ИАП-1 угнетает продукцию активатора плазминогена, который принимает участие в повреждении хряща как опосредованно – через стимуляцию металлопротеиназ, так и вследствие прямого воздействия на хрящ путем активации деградации протеогликанов. Симптом-модифицирующий эффект пиаскледина, выражающийся в уменьшении болей в суставах и улучшении их функциональной способности, продемонстрирован результатами многочисленных контролируемых исследований. Так, в 3-месячном плацебоконтролируемом исследовании F. Вlotman и соавт. [31], включавшем 164 больных с ОА коленных и тазобедренных суставов, на фоне приема 300 мг препарата отмечено достоверное снижение таких показателей, как интенсивность боли в суставах (визуальная аналоговая шкала, мм) и функциональный индекс. В контрольной группе не было выявлено достоверной динамики этих показателей. В основной группе 60% больных смогли отказаться от НПВП в связи со значительным уменьшением болей в суставах или с их полным прекращением. В другом исследовании проведен сравнительный анализ данных 260 больных с ОА коленных суставов, которые принимали пиасклидин уже в дозах 300 и 600 мг/сут или плацебо на фоне стабильной дозы НПВП в течение 3 мес [32]. Эффективность пиаскледина оказалась примерно одинаковой при назначении препарата в дозах 300 и 600 мг/сут и достоверно превышала таковую в случае плацебо. На фоне приема пиаскледина у 71% больных удалось более чем на 50% снизить суточную дозу НПВП. В контрольной группе такой эффект был достигнут только у 36% пациентов. Переносимость двух сравниваемых доз пиаскледина была хорошей и сходной с плацебо. Недавно M. Cameron и соавт. (2009) опубликовали обзор по применению травяных лекарственных препаратов (экстракты неомыляемых соединений авокадо/сои, китайские травяные смеси, капсаицин и др.) при ОА, в который были включены рандомизированные контролируемые клинические исследования и обзоры [34]. Серьезных побочных эффектов, связанных с применением данных препаратов, не зарегистрировано. Продемонстрирована потенциальная выгода от применения, например, неомыляемых соединений авокадо/сои в лечении ОА, так как уменьшались потребность в использовании НПВП и связанный с ними риск возникновения негативных явлений (гастропатия, повышение артериального давления) [34]. Высокий уровень безопасности применения экстрактов неомыляемых соединений авокадо/сои продемонстрирован и в других исследованиях [31, 35]. Таким образом, лечение ОА оптимизировано внедрением в широкую врачебную практику препаратов, обладающих одновременно симптом-модифицирующим и хондропротективным свойствами, а именно – неомыляемых соединений экстрактов масел авокадо/сои бобов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАРМедиа, 2008.

2. Arden N., Nevitt M.C. Osteoarthritis: epidemiology. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20(1):3–25.

3. Kuettner K.E., Goldberg V.M. (eds).

Osteoarthritic Disorders. Rosemont, IL: American Academy of Orthopedic Surgeons, 1995.

4. Grotle M., Hagen K.B., Natvig B. et al.

Obesity and osteoarthritis in knee, hip and/or hand: an epidemiological study in the general population with 10 years follow-up. BMC Musculoskelet Disord 2008;9:132.

5. Цурко В.В. Остеоартроз: проблема гериатрии. М.: Ньюдиамед, 2004.

6. Sowers M.R., McConnell D., Jannausch M. et al. Estradiol and its metabolites and their association with knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2006;54(8):2481–7.

7. Davis M.A., Ettinger W.H., Neuhaus J.M., Mallon K.P. Knee osteoarthritis and physical functioning: evidence from the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. J Rheumatol 1991;18:591–8.

8. Pattrick M., Manhire A., Ward A.M., Doherty M. HLA-A, B antigens and alpha 1-antitrypsin phenotypes in nodal generalised osteoarthritis and erosive osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1989;48:470–5.

9. Riyazi N., Meulenbelt I., Kroon H.M. et al.

Evidence for familial aggregation of hand, Hip, and spine but not knee osteoarthritis in siblings with multiple joint involvement: the GARP study. Ann Rheum Dis 2005;64:438–43.

10. Holmberg S., Thelin A., Thelin N. Knee osteoarthritis and body mass index: a population-based case-control study. Scand J Rheumatol 2005;34(1):59–64.

11. Jancin B. Randomized Trial: Weight Loss Benefits Knee OA: Each 1% drop improves WOMAC 15 points. Rheumatology News 2005;4(9):1–2.

12. Seedhom B.B. Conditioning of cartilage during normal activities is an important factor in the development of osteoarthritis.

Rheumatology 2006;45(2):146–9.

13. Beck M., Leunig M., Clarke E., Ganz R. Hip morphology influences the pattern of damage to the acetabular cartilage: femoroacetabular impingement as a cause of

early osteoarthritis of the hip. J Bone Joint Surg Br 2005;87:1012–8.

14. Ganz R., Leunig M., Leunig-Ganz K., Harris W.H. The etiology of osteoarthritis of the hip. An Integrated Mechanical Concept.

Clin Orthop Relat Res 2008;466(2):264–72.

15. Goldriring M.B. The role of the chondrocyte in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2000;43(9):1916–26.

16. Blaney Davidson E.N., van der Kraan P.M., van den Berg W.B. TGF-beta and osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2007;15(6):597–604.

17. Леонова Н.М., Гапонова Н.И., Виноградова Е.В., Королев А.В. Морфологические изменения при гонартрозе у лиц пожилого и старческого возраста. Клиническая геронтология 2003;(6):14–8.

18. Blanco F.J., Lopez-Armada M.J., Maneiro E. Mitochondrial dysfunction in osteoarthritis.

Mitochondrion 2004;4:715–28.

19. Mastbergen S.C., Bijlsma J.W., Lafeber F.P. Synthesis and release of human cartilage matrix proteoglycans are differently regulated by nitric oxide and prostaglandin-E2. Ann Rheum Dis 2008;67(1):52–8.

20. Цветкова Е.С. Современная терапия остеоартроза – патогенетическое обоснование. Терапевтический архив 2004;(5):77–9.

21. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Роль субхондральной кости при остеоартрозе. Научно-практическая ревматология 2009;(4):41–8.

22. Henrotin Y.E., Deberg M.A., Crielaard J.M. et al. Avocado/soybean unsaponifiables prevent the inhibitory effect of osteoarthritic subchondral osteoblasts on aggrecan and type II collagen synthesis by chondrocytes.

J Rheumatol 2006;33(8):1668–78.

23. Westacott C.I., Webb G.R., Warnock M.G. et al. Alteration of cartilage metabolism by cells from osteoarthritic bone. Arthritis Rheum 1997;40(7):1282–91.

24. Li B., Marshall D., Roe M., Aspden R.M. The electron microscope appearance of the subchondral bone plate in the human femoral head in osteoarthritis and osteoporosis. J Anat 1999;195:101–10.

25. Sowers M.R., Zobel D., Weissfeld L. et al. Progression of osteoarthritis of the hand and metacarpal bone loss. A twenty–year

follow up of incident cases. Arthritis Rheum 1991;34:36–42.

26. Xiang Y., Sekine T., Nakamura H. et al. Fibulin-4 is a target of autoimmunity predominantly in patients with osteoarthritis.

J Immunol 2006;176:3196–204.

27. Altman R., Alarcon G., Appelrouth D. et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 1991;34:505–14.

28. Воumediene K., Felisaz P., Bogdanowicz P. et al. Avocado/soybean unsopanifiable enhance the eхpression of transforming growth b1 и b2 in cultured articular chondrocytes. Arthritis Rheum 1999;42:148–56.

29. Henrotin Y.E., Labasse A.H., Jaspar J.M. et al. Effects of three avocado/ soybean unsopanifiable miхtures on metalloproteinases, cytokines and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes. Clinical Rheum 1998;17:31–9.

30. Maheu E., Mazieres B., Valat J.-P. et al. Symptomatic efficacy of avocado/ soybean unsaponifiables in the treatment of osteoarthritis of the knee and hip. Arthritis Rheum 1998;41:81–91.

31. Blotman F., Maheu E., Wulwic A. et al.

Efficacy and safety of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment osteoarthritis of the knee and hip. Rev Rhum Engl Ed 1997;64:825–34.

32. Appelboom T., Schuermans J., Verbruggen G. et al. Symptoms modifying effect of avocado/soybean unsaponifiables (ASU) in knee osteoarthritis. A double blind, prospective, placebo-controlled study. Scand J Rheumatol 2001;30:242–7.

33. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiological assessment of osteo-arthrosis. Ann Rheum Dis 1957;16(4):494–502.

34.Cameron M., Gagnier J.J., Little C.V. et al. Evidence of effectiveness of herbal medicinal products in the treatment of arthritis. Part I: Osteoarthritis. Phytother Res 2009;23(11):1497–515.

35. Bruyère O., Burlet N., Delmas P.D. et al.

Evaluation of symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis using the GRADE system.

BMC Musculoskelet Disord 2008;9:165.

53

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

МИОФАСЦИАЛЬНЫЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Наталья Григорьевна Правдюк pravda547@yandex.ru Мышечно-связочные нарушения занимают ведущую позицию среди причин развития болевого синдрома в спине, шее и плече. В статье основное место отводится вопросам патогенеза, классификации миофасциального болевого синдрома (МФБС), основным причинам возникновения первичного и вторичного МФБС, диагностическим аспектам. Описана клиническая картина наиболее распространенных МФБС спины и шеи, затронуты вопросы дифференциальной диагностики МФБС и фибромиалгии, отражены современные представления о терапии миофасциальной дисфункции. Ключевые слова: миофасциальный болевой синдром, диагностика, лечение

MYOFASCIAL PAIN SYNDROME: DIAGNOSIS AND TREATMENT N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow Myoligamentous disorders are a leading cause of pain syndrome in the back, neck, and shoulder. The paper gives prominence to the pathogenesis and classification of myofascial pain syndrome (MFPS), to the principal causes of primary and secondary MFPS and diagnostic aspects. It describes the clinical picture of the most common MFPS in the back and neck, touches upon the problems of differential diagnosis of MFPS and fibromyalgia, and gives present views of therapy for myofascial dysfunction.

Key words: myofascial pain syndrome, diagnosis, treatment

Введение Мышечно-связочные нарушения относятся к числу наиболее распространенных патологических состояний и часто остаются нераспознанными, что связано как с объективными диагностическими трудностями, так и с малой информированностью медицинских специалистов. Мышечно-связочные нарушения являются одной из основных причин возникновения болей в области плеча, шеи, поясницы, что делает эту проблему актуальной для врачей различных специальностей. Наиболее ярко патологию мышечно-связочного аппарата отражает миофасциальный болевой синдром (МФБС), характеризующийся развитием мышечной дисфункции и формированием локальных болезненных уплотнений в пораженных мышцах. История вопроса Изобилие терминов с множественными значениями МФБС в течение длительного времени служило препятствием для формирования единого представления об этой патологии. В связи с широкой распространенностью МФБС на протяжении более 100 лет исследователи вели поиск морфологического субстрата боли и пытались расшифровать патогенетические механизмы, лежащие в основе синдрома.

В 1834 г. А. Froriep и соавт. [1] обнаружили болезненные тяжи в мышцах, которые были названы ими мышечной мозолью [1]. Вирхов считал, что эти симптомы вызваны «мышечным ревматизмом». L.J. Lewellyn и A.B. Jones (1915) [2] связывали локальную болезненность и возникновение пальпируемых уплотнений в мышцах с воспалением фиброзной ткани и использовали термин «фиброзит». Н. Schade [3] в 1921 г. ввел термин «миогеллез», объясняя появление мышечных уплотнений увеличением вязкости мышечного коллоида. М. Gutstein (1938) [4] назвал пальпируемые в мышцах уплотненные узелки миалгическими точками. J.H. Кellgren (1938) [5] представил описание отраженных болей, источником которых служит скелетная мыщца. Одним из фундаментальных исследований по МФБС стали работы J. Travell и D. Simons (1989) [6], которые предположили, что в основе формирования синдрома лежит мышечная дисфункция, а участки мышечного уплотнения – миофасциальные триггерные точки (ТТ) – в пределах болезненной мышцы формируются вторично на фоне длительно существующих функциональных расстройств. Фибропластические процессы, происходящие в мышечно-связочных структурах, которые предыдущие исследователи трактовали с позиции первичных воспалительных изменений (фиброзит), носят 55

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 вторичный характер. Отечественный клиницист Я.Ю. Попелянский [7] описал 2-стадийный процесс формирования миофасциальных ТТ, включающий стадию нейромышечной дисфункции и стадию дистрофических изменений. После опубликования его работ (1966–1989) в отечественной литературе укоренился термин «очаги нейромиоостеофиброза», или «очаги миофиброза». Классификация и причины В настоящее время МФБС принято разделять на первичный и вторичный. В основе классификации заложено выделение первичной дисфункции мышцы (табл. 1) и развитие ее на фоне заболеваний позвоночника и других соматических состояний. Таблица 1. Основные причины и провоцирующие факторы развития первичного МФБС [8] Причина

Описание

Перерастяжение мышцы

Происходит при выполнении неподготовленного движения: неудачный прыжок, поворот и т.д. МФБС развивается быстро, и больной помнит, какое движение привело к возникновению боли

Повторная микротравматизация

Чаще всего возникает при выполнении профессиональных стереотипных движений и хронической перегрузке мышц или при длительной работе нетренированных мышц

Позное напряжение мышц

Происходит при длительном пребывании в антифизиологической позе (работа в неправильной позе за компьютером, использование неудобной мебели, профессиональная деятельность, требующая стационарной позы)

Переохлаждение мышцы

Низкая температура способствует возникновению мышечного спазма

Эмоциональный стресс

Сопровождается мышечным напряжением и, следовательно, может активировать ТТ. Мышцы могут находиться в спазмированном состоянии и после прекращения воздействия стрессорного агента

К причинам развития вторичного МФБС можно отнести следующие [9]: • остеоартроз – шейный и поясничный спондилез, коксартроз, артроз плечевого сустава; • структурные анатомические изменения – сколиоз, торсия таза, разница в длине ног; • ревматоидный артрит; • синдром Шегрена; • синдром «замороженного» плеча – синдром столкновения, повреждение ротаторной манжеты плеча; • дисфункция височно-нижнечелюстного сустава; 56

• висцеральная боль – нестенокардитическая боль в грудной клетке, при заболеваниях печени, почек и мочевыводящих путей; • радикулопатия; • постламинэктомический синдром; • острая травма – переломы, повреждение мягких тканей, послеоперационная боль; • гипотиреоз; • хронические инфекции – кандидоз, паразитарные заболевания; • дефицит витамина B12; • хроническая цервикогенная боль, возникшая вследствие травмы. Существует ряд теорий патогенеза МФБС. Наиболее широкое распространение получила теория ишемического спазма мышц, в соответствии с которой исходным стимулом считается острая или хроническая перегрузка мышцы, сопровождаемая локальными нарушениями кровотока (спазм артериол, расширение венул) и приводящая к микроповреждению тканей и накоплению медиаторов воспаления, которые активируют болевые рецепторы, что в свою очередь инициирует рефлекторное сокращение мышцы, поддерживающееся также в результате высвобождения внутриклеточного кальция. В пределах спазмированной мышцы формируются сенситизированные участки еще большего мышечного уплотнения. Так происходит формирование ТТ, патогномоничных для МФБС. Кроме того, длительно существующий мышечный спазм обусловливает формирование локального фиброза в пределах болезненной мышцы [10]. Выделяют активные и латентные ТТ. Активная ТТ служит непосредственным источником боли, латентная – проявляется болью только при ее пальпации. Пальпаторное воздействие на ТТ вызывает боль в удаленном, но строго определенном месте («болевой паттерн»). Пациент непроизвольно пытается устранить вызвавший боль раздражитель – «симптом прыжка», который является характерным признаком МФБС. Мышца, в которой сформировались 1 активных или латентных ТТ, становится менее растяжимой, что обусловливает затрудненность и ограничение движений с ее участием. Нарушение сна – практически постоянный симптом МФБС, возникающий в связи с усилением болевого синдрома за счет позного напряжения. МФБС, развивающийся на фоне вертеброгенной патологии, имеет физиологическую обоснованность. Например, напряжение мышц, которое следует за болью в результате возникновения дегенеративных и воспалительных изменений в структурах позвоночника (суставы, связки, межпозвонковые диски и др.), заключается в иммобилизации пораженного участка, создании мышечного корсета с формированием мышечно-тонического синдрома. Длительно существующий мышечно-тонический синдром при-

водит к развитию мышечной дисфункции с возникновением МФБС. При сдавливании спазмированной мышцей сосудисто-нервного пучка и появлении симптомов невроваскулярной компрессии (онемение, парестезии, аллодиния в зоне иннервации соответствующего нерва) возможно возникновение отечности и ощущения скованности в дистальных отделах конечностей. Диагностика и дифференциальный диагноз Диагностика МФБС основывается на выявлении типичных признаков и клинических проявлений согласно диагностическим критериям D.G. Simons [11].

I. «Большие» критерии (необходимо наличие всех 5): 1) жалобы на локальную или региональную боль; 2) ограничение объема движений; 3) пальпируемый в пораженной мышце тугой тяж; 4) участок повышенной чувствительности в пределах тугого тяжа (ТТ); 5) характерная для данной пораженной мышцы зона отраженной боли.

II. «Малые» критерии (необходимо наличие 1 из 3): 1) воспроизводимость боли при стимуляции ТТ; 2) вздрагивание пораженной мышцы при пальпации ТТ; 3) уменьшение боли при растяжении пораженной мышцы. По данным клинического обследования чаще всего болезненным изменениям подвергаются мышцы, относящиеся к категории преимущественно тонических, регулирующих статокинетическую функцию организма: мышца, поднимающая лопатку, трапециевидная мышца, квадратная мышца поясницы, грушевидная мышца. МФБС квадратной мышцы поясницы сопровождается болью в поясничной области глубинного характера с иррадиацией в крестцово-подвздошное сочленение и ягодичную область, при глубоком расположении ТТ – в бедро, область гребня подвздошной кости и паховую область. Формирование ТТ в квадратной мышце поясницы происходит при форсированных движениях, сопровождающихся наклоном и поворотом туловища, подъемом груза, а также при позном напряжении, связанном, например, с садовыми работами. Болевые ощущения в поясничной области возникают и усиливаются при ходьбе, наклонах туловища, поворотах в постели, вставании со стула, кашле, чихании. Наиболее интенсивный характер боль приобретает в горизонтальном положении. Для выявления ТТ необходимо осуществление глубокой пальпации в положении пациента лежа на здоровом боку. При выполнении наклона туловища в сторону, противоположную локализации спазмированной мышцы, болевой синдром усиливается [12]. МФБС грушевидной мышцы характеризуется ноющими, тянущими, мозжащими болями в ягодичной области, области крестцово-подвздошного сочленения, тазобедренного сустава и по задней поверхности боль-

ной ноги. Болевые феномены усиливаются после длительного сидения, в начале ходьбы, в положении стоя, полуприседании на корточках, при попытке приведения бедра. Уменьшение болей происходит в положении лежа, сидя с разведенными ногами, в процессе непродолжительной ходьбы. Объем движений в поясничном отделе позвоночника не изменен, поднимание прямой ноги часто ограничено. ТТ в грушевидной мышце наиболее часто активируются при движениях, связанных с форсированной ротацией на одной ноге, падениях, при длительном отведении ног в тазобедренных и сгибании в коленных суставах во время выполнения акушерских и урологических манипуляций. МФБС трапециевидной мышцы развивается при охлаждении, длительном позном напряжении. ТТ в верхней порции трапециевидной мышцы имеют характерный паттерн боли с возникновением цервикобрахиалгии (боль в шее с иррадиацией в руку). ТТ в средней порции трапециевидной мышцы вызывают жгучую боль в межлопаточной области. Они активируются при длительном удерживании вытянутых вперед рук (например, при управлении автомобилем). При длительном сидении за столом с наклоном туловища вперед формируются и активируются ТТ в нижней порции трапециевидной мышцы. При поражении мышцы, поднимающей лопатку, возникает боль в шее, сопровождающаяся ограничением поворотов головы в сторону (для того чтобы посмотреть назад, пациенты разворачиваются всем телом). Сгибание шеи ограничено только в конце движения, разгибание не нарушено. Особое место в происхождении болей в шее и верхней конечности занимает МФБС передней лестничной мышцы – ПЛМ (синдромы грудного выхода, передней лестничной мышцы, Наффцигера), возникающий в результате рефлекторного напряжения ПЛМ, вызванного раздражением нервных корешков при вертеброгенной патологии в шейном отделе позвоночника. ПЛМ натянута между поперечными отростками III–IV шейных позвонков и первым ребром. Между мышцей и ребром проходят подключичная артерия и плечевое сплетение, которые сдавливаются при напряжении мышцы. Это приводит к появлению онемения, покалывания и нарушению чувствительности в IV–V пальцах кисти, по внутренней поверхности кисти и предплечья, к формированию отека над основанием II–V пальцев и на тыльной поверхности кисти, а также к возникновению скованности движений в пальцах, усиливающейся в утренние часы. Характерными для данного синдрома являются тоническое напряжение ПЛМ, сосудистые расстройства – похолодание конечности, цианоз, онемение, отечность, исчезновение пульса на лучевой артерии при подъеме руки вверх и наклоне головы в пораженную сторону (проба Адсона). Иногда у больных определяется припухлость (псевдоопухоль Ковтуновича) в области надключичной ямки, обусловленная обратимым лимфостазом на фоне компрессии лимфатических сосудов.

57

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Дифференциальный диагноз МФБС необходимо проводить с основными патологическими состояниями, сопровождающимися мышечными болями, в первую очередь с фибромиалгией (ФМ), которая длительное время была синонимом миофасциальных болей. ФМ характеризуется диффузной, симметричной болью в туловище и конечностях, наличием специфических чувствительных точек. При ФМ (в отличие от миофасциальных болей) давление на болезненные точки не вызывает мышечного напряжения и распространения боли в другие области. Болевые точки обычно располагаются в затылочной области, шее, межлопаточной области, пояснице, ягодицах. У больных с ФМ часто отмечают развитие астении, депрессии и болевых синдромов другой локализации (табл. 2). Таблица 2. Дифференциальный диагноз МФБС и ФМ Показатель

МФБС

ФМ

Возраст, пол

Любой возраст, мужчины и женщины

Причина

Перенапряжение мышцы

40–60 лет, чаще встречается у женщин Неизвестна

Локализация боли

В отдельной спазмированной мышце или группе мышц – острая в дебюте, затем длительная рецидивирующая боль

Хроническая постоянная генерализованная боль в мышцах, костях, связках

Болевые точки

ТТ: 1) непосредственно в мышцах и фасциях; 2) асимметричное одностороннее расположение

Чувствительные точки: 1) в определенных местах прикрепления мышц и сухожилий к костям (18 точек); 2) всегда симметричны

Нарушение сна

Вторично, из-за боли, возникающей вследствие позного напряжения мышц

Всегда первично, сопровождается психологическими нарушениями (тревога, депрессия)

Эффект ex juvantibus

Локальное воздействие – местные анестетики, НПВП*

Антидепрессанты

*НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты.

Лечение В лечении МФБС применяют комплексный подход. Он включает осуществление воздействия на все уровни, вовлеченные в формирование порочного круга болевого синдрома. Первостепенное значение приобретают методы местного воздействия на измененные мышечносвязочные структуры в сочетании с использованием миорелаксантов и НПВП. Один из современных пред58

ставителей группы НПВП – препарат Кеторол – производное арилуксусной кислоты, неселективный ингибитор ЦОГ. Его основная клиническая ценность связана с мощным аналгезирующим действием, по степени которого он превосходит другие НПВП. Препарат быстро всасывается, обладает высокой биодоступностью. Продолжительность действия Кеторола 6–10 ч. В связи с сильным анальгетическим эффектом Кеторола, который часто сравнивают с опиоидными анальгетиками, его применяют при выраженном болевом синдроме внутримышечно в стандартной суточной дозе 60 мг или перорально – по 10 мг 2–3 раза в сутки в течение 5 дней с последующим переходом на пероральные формы других НПВП, в частности – нимесулид (Найз) – представитель группы НПВП с селективным ингибированием ЦОГ-2. Известно, что антипростагландиновая активность НПВП имеет ведущее значение в механизмах развития их противовоспалительного, жаропонижающего, болеутоляющего действия, а также важнейших побочных эффектов. С позиций патогенеза воспаления, механизмов действия и нежелательных эффектов НПВП принципиально важным считается то, что ЦОГ существует в виде, как минимум, 2 изоформ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. В отличие от ЦОГ-1 в здоровом организме ЦОГ-2 присутствует в очень малых количествах. Именно ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых провоспалительных простагландинов, поэтому терапевтическое действие НПВП в основном связано с ее торможением. Привлекательная идея избирательного подавления этой изоформы ЦОГ и прицельного торможения синтеза простагландинов в очаге воспаления с минимизацией побочных эффектов нашла свое воплощение в создании селективных ингибиторов ЦОГ-2. Клинический опыт применения нимесулида и проведение ряда постмаркетинговых исследований показали, что Найз зарекомендовал себя в качестве эффективного противовоспалительного и анальгетического средства в лечении ревматических заболеваний с относительно невысоким риском развития гастроинтестинальных осложнений и низким уровнем кардиотоксичности, что позволяет отнести этот препарат к числу безопасных симптоматических средств, используемых для лечения воспаления и боли. Частота возникновения побочных эффектов, вызываемых нимесулидом, колеблется от 6,8 до 8,7%, серьезные побочные эффекты, требующие отмены препарата, регистрируют в 0,2% случаев [13]. Кроме того, препарат получил широкое применение в лечении различных воспалительных заболеваний, показано преимущество его использования у больных с «аспириновой» астмой. Низкая частота развития побочных эффектов в сочетании с невысокой стоимостью препарата позволяет повысить приверженность пациентов к лечению. После приема внутрь нимесулид быстро всасывается, обладает высокой биодоступностью. Максимальная концентрация препарата в крови достигается

через 1,5–2,5 ч, период полувыведения составляет 2–3 ч. Найз подвергается печеночному метаболизму, выводится почками, при длительном использовании не кумулирует. Выпускается в 2 формах: таблетки для приема внутрь (по 100 мг) и суспензия (рекомендованная суточная доза – 200 мг). Для усиления терапевтического эффекта и в качестве самостоятельного средства терапии при наличии противопоказаний к системному применению НПВП показано использование нимесулида в форме геля (Найз гель) – средства локальной терапии, создающего высокую концентрацию действующего вещества в мягких тканях и практически не поступающего в системный кровоток. Среди различных видов местной терапии большое значение отводится применению мягких миорелаксирующих методик, введению анестетиков в ТТ, проведению локальной терапии НПВП. Ниже представлен алгоритм лечения МФБС.

1. Создание покоя пораженной мышце + влажное горячее обертывание.

2. Использование НПВП (Кеторол в дозе 60 мг/сут

внутримышечно или 20–30 мг/сут перорально в течение 3–5 дней, затем Найз – 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 7–10 дней).

3. Применение миорелаксантов.

4. Проведение локальной терапии: • инъекции анестетиков в область ТТ (+ пассивное растяжение мышцы и/или распыление хладагента над ТТ и зоной отраженной боли); • аппликации гелей и мазей (НПВП – Найз гель, диметилсульфоксид, анестетики).

5. Ишемическая компрессия ТТ (сдавление кончиками пальцев в течение 1 мин с постепенным увеличением силы давления до инактивации ТТ).

6. Иглорефлексотерапия, чрескожная нейростимуляция.

7. Постизометрическая релаксация – расслабление мышц после их волевого напряжения.

8. Выполнение упражнений на растяжение мышц, использование мягких миорелаксических техник, проведение расслабляющего массажа.

9. Лечение основного заболевания (при вторичном МФБС).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Froriep A., Brown K., Moritz A. Myositis, fascitis, myofascitis-medical or legal. J Trauma 1961;9(1):509–13.

2. Lewellyn L.J., Jones A.B. Fibrositis. London: Heinemann, 1915.

3. Schade H. Untersucfmgen in der erkaltungstage: III. Uber den rheumatismus insbesondere den muskelrheumatismus (myogelose). Munch Med Wschr 1921;68:95–9.

4. Gutstein M. Diagnosis and treatment of muscular rheumatism. Br J Phys Med 1938;1:302–21.

5. Kellgren J.H. Observations on referred pain arising from muscle. Clin Sci

1938;3:175–90.

6. Тревелл Дж. Г., Симонс Д.Г. Миофасциальные боли. Т.1. Пер. с англ. М.: Медицина, 1989.

7. Попелянский Я.Ю. Ортопедическая неврология (вертеброневрология). Руководство для врачей. Т.1. Синдромология. Казань, 1997.

8. Воробьева О.В. Миофасциальные боли: диагностика и терапия. Consilium med 2003;3(4):21–4.

9. Gerwin R.D. Classification, epidemiology, and natural history of myofascial pain syndrome. Curr Pain Headache Rep

2001;5(5):412–20.

10. Mense S. Biochemical pathogenesis of myofascial pain. J Musculoskel Pain 1996;4:145–62.

11. Porta M., Luccarelli G. Treatment of myofascial рain by injection with botulinum toxin. Bollington: Adelphi Communications Ltd, 1997.

12. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боль в спине. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

13. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. РМЖ 2001;9(15):636–9.

59

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

п р а к т и к и

ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛЯРНЫЙ СКЛЕРОЗ КАК МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ФОРМА ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ПАЦИЕНТА, ИНФИЦИРОВАННОГО ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С

С л у ч а й

и з

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

А.С. Поскребышева, Е.С. Трофимов, И.В. Новиков Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Иван Владимирович Новиков hilfswillige@mail.ru Представлено описание клинического случая развития фокального сегментарного гломерулярного склероза (ФСГС) как морфологической формы гломерулонефрита у пациента, инфицированного вирусом гепатита С (ВГС). Показано, что ФСГС как морфологическая форма ВГС-ассоциированной нефропатии на сегодняшний день представляет большой интерес в плане проведения дальнейших исследований по изучению патогенеза и возможностей специфической терапии данного состояния. Ключевые слова: фокальный сегментарный гломерулярный склероз, вирус гепатита С, вирусный гепатит

FOCAL SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSIS AS A MORPHOLOGICAL FORM OF GLOMERULONEPHRITIS IN A HEPATITIS C VIRUS-INFECTED PATIENT A.S. Poskrebysheva, E.S. Trofimov, I.V. Novikov Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow The paper describes a case of focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) as a morphological form of glomerulonephritis in a hepatitis C virus (HCV)-infected patient. Today FSGS as a morphological form of HCV-associated nephropathy is shown to be of great interest for further investigations of the pathogenesis of and possibilities of specific therapy for this condition.

Key words: focal segmental glomerulosclerosis, hepatitis C virus, virus hepatitis

Введение С момента своего открытия в 1989 г. вирус гепатита С (ВГС) считается одной из основных причин развития хронического гепатита и цирроза печени. Несмотря на то что основные клинические проявления инфекции связаны с поражением печени, она ассоциируется с множественными системными проявлениями, в том числе и с поражением почек [1]. ВГС потенциально способен вызывать повреждение почек посредством прямого и непрямого воздействия [2–4]. Это может быть отложение в клубочках иммунных комплексов, состоящих из компонентов вируса, антител к ним и нередко антиглобулиновых антител в виде ревматоидного фактора, продукция которого стимулируется ВГС, с последующей активацией комплемента и возникновением воспаления. Также возможно развитие молекулярной мимикрии ВГС с формированием аутоантител к ткани почек, которое вносит свой вклад в возникновение дисбаланса клеточного и гуморального иммунитета. Поражение печени вирусом приводит к множественным системным последствиям, в том числе к уменьшению клиренса циркулирующих иммунных комплексов, снижению 60

образования белков сыворотки, развитию гемодинамических нарушений. На финальных стадиях ВГСиндуцированного цирроза печени у больных возможно возникновение гепаторенального синдрома. На почку также оказывают токсическое влияние лекарственные агенты, применяемые при лечении гепатита. Имеют место и случаи прямого поражения вирусом ткани почек. Морфологически существует несколько вариантов поражения почек при ВГС. Наиболее часто с инфекцией ВГС ассоциируется мембранозно-пролиферативный (мезангиокапиллярный) гломерулонефрит (ГН) I типа [5, 6]. У большинства (до 100% в некоторых наблюдениях) пациентов с этим типом ГН в сыворотке присутствуют циркулирующие криоглобулины (выявляемость таковых при ВГС без поражения почек составляет до 50%) [3]. Другим возможным морфологическим типом ВГС-ассоциированного поражения является мембранозный ГН, не отличающийся клинически и микроскопически от идиопатического мембранозного ГН. Наконец, в число описанных морфологических форм ВГС-ассоциированного ГН входят такие как

Объективный осмотр и лабораторные данные При поступлении у пациента объективно зарегистрировано состояние средней тяжести. Кожные покровы обычной окраски, отмечены сухость и шелушение кожи, наблюдались остаточные явления мелкоточечной красноватой сыпи на груди и животе. Имели место отеки голеней и стоп. Кожа на кистях бледная, холодная. Перкуторный звук над всеми отделами легких – ясный легочный. Частота дыхания – 18 дыхательных движений в минуту. При аускультации в легких дыхание жесткое, небольшое количество рассеянных жужжащих сухих хрипов. Левая граница сердца – на уровне левой срединно-ключичной линии, верхушечный толчок – в V межреберье слева. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумы при аускультации не выслушиваются, частота сердечных сокращений – 75

Течение заболевания в стационаре На основании проведенных исследований больному был поставлен следующий диагноз: ВГС, минимальная активность, стадия интеграции. Быстропрогрессирующий ГН. ОПН, олигурическая стадия. Ренопаренхиматозная артериальная гипертензия II степени, риск 4.

61

п р а к т и к и

в минуту, артериальное давление – 160/90 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень – +2 см от края реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный. В отделении проведено комплексное обследование пациента. Зафиксировано снижение суточного количества выделяемой мочи до 600–1000 мл. В клиническом анализе мочи наблюдалась стойкая протеинурия – до 3,2 г/л. В биохимическом анализе крови выявлены снижение общего белка до 42 г/л, значительная диспротеинемия (альбумины – 45%, α1-глобулины – 5%, α2-глобулины – 21%, β-глобулины – 14% и γ-глобулины – 15%), а также увеличение уровня мочевины до 20,1, креатинина – до 0,16 и холестерина – до 6,1 ммоль/л. По результатам проведения пробы Реберга клиренс креатинина составил 49 мл/мин. Все перечисленное позволило заподозрить у больного наличие нефротического синдрома, причиной развития которого, судя по всему, стал ГН. С учетом того что больной регулярно проходил обследование в клиникодиагностическом центре по месту жительства (последний раз весной 2007 г.), где ему проводили клинический анализ мочи, клинический и биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование брюшной полости, по результатам которых патологических изменений не выявлено, у него был констатирован быстропрогрессирующий ГН с исходом в острую почечную недостаточность (ОПН). Кроме того, у пациента были обнаружены антитела к ВГС. Отрицательные результаты проведенного анализа на определение РНК ВГС свидетельствовали об отсутствии у больного репликации вируса. С учетом наличия у больного в анамнезе бронхиальной астмы встал вопрос о первопричине возникновения ГН: был проведен дифференциальный диагноз, в том числе с синдромом Черджа–Стросс (Churg–Strauss) и криоглобулинемическим ГН, ассоциированным с ВГС. Однако повторные анализы крови на криоглобулины дали отрицательный результат (на амбулаторном этапе также не отмечено криоглобулинемии), содержание С3–С4-компонентов комплемента было нормальным, что позволило исключить наличие у больного мезангиокапиллярного ГН. В связи с отсутствием необходимого минимума диагностических критериев синдрома Черджа–Стросс согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов (1990) [7], а также с получением отрицательного результата анализа на антинейтрофильные антитела (pANCA, cANCA) данное диагностическое предположение также не подтвердилось.

и з

IgA-нефропатия (IgA – иммуноглобулин класса А), фокальный сегментарный гломерулярный склероз (ФСГС), фибриллярный ГН и иммунотактоидная гломерулопатия, тромботическая микроангиопатия. В настоящей работе нам хотелось бы остановиться на фокальном ФСГС как одной из морфологических форм ВГС-ассоциированного ГН. Ниже представлено описание клинического случая. Больной К., 63 лет, 01.02.2008 г. поступил в терапевтическое отделение ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и наблюдался сотрудниками кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ. При поступлении отмечены жалобы на отеки нижних конечностей, общую слабость. С юности у больного имели место сухость, шелушение кожи, синдром Рейно (мерзнут, немеют и синеют пальцы верхних и нижних конечностей при нахождении на холоде). Также в анамнезе – «аспириновая» бронхиальная астма, на момент госпитализации контролируемая ингаляциями беклазона, сальбутамола. В августе 2007 г. пациент впервые отметил появление красноватой мелкопятнистой непальпируемой незудящей сыпи, которая вначале локализовалась на разгибательных поверхностях нижних конечностей, а впоследствии распространилась на живот и переднюю поверхность грудной клетки и была расценена как аллергическая. Больному проведено лечение кортикостероидами (местно) и антигистаминными препаратами (перорально) с достижением относительно положительного эффекта. В середине января 2008 г. у пациента впервые возникли отеки нижних конечностей, периорбитальные отеки по утрам, стали беспокоить распирающие боли в ногах. Нарастание подобной симптоматики заставило больного обратиться в приемное отделение ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова. Пациент был осмотрен терапевтом, хирургом, после чего ему были выполнены рентгенография грудной клетки и ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей. Для проведения дальнейшего обследования и лечения больной был госпитализирован в терапевтическое отделение.

С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

п р а к т и к и и з С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Бронхиальная астма смешанной этиологии (аспириновая, атопическая), среднетяжелого течения, частично контролируемая. ДН 0. Планировали перевод больного в нефрологическое отделение ГКБ им. С.П. Боткина.

03.02.2008 г. у пациента зарегистрированы повышение температуры тела до 37,5 °С, возникновение сухого кашля. Больному назначен оксамп в дозе 1 г внутримышечно 4 раза в сутки, однако из-за выраженной непереносимости (появление болей в животе, тошноты, рвоты и диареи после третьей инъекции) препарат был заменен на пероральный ципрофлоксацин – 500 мг 2 раза в сутки, на прием которого наблюдалась аналогичная реакция, в связи с чем и этот препарат был отменен. При рентгенографии грудной клетки, выполненной 08.02.2008 г., обнаружена правосторонняя верхнедолевая пневмония. Был назначен цефотаксим по 1 г внутримышечно 4 раза в день, наблюдалась хорошая переносимость препарата. Однако состояние больного продолжало ухудшаться, температура тела повысилась до 38 °С, усилилась одышка, появился кашель с отхождением желтой мокроты. На контрольной рентгенограмме от 11.02.2008 г. диагностирована правосторонняя верхнедолевая абсцедирующая пневмония; из отделяемой мокроты высеяна культура Ps. fluorescens, резистентная к цефалоспоринам, аминогликозидам и пенициллинам. В связи с резистентностью микроорганизма и непереносимостью фторхинолонов больному был назначен меропенем в дозе 1 г внутривенно капельно 2 раза в день. Кроме того, проводили антигипертензивную, диуретическую, инфузионную терапию. В дальнейшем состояние пациента стабилизировалось, рентгенологически пневмония разрешилась, и больной был переведен в нефрологическое отделение, где ему выполнили биопсию почки, в ходе которой был выявлен фокальный сегментарный ГН. Обсуждение Подобное течение болезни весьма характерно для нефротического синдрома. Повышенная фильтрация и выделение с мочой белка, выраженное снижение концентрации γ-глобулинов в плазме крови приводят к значительному снижению реактивности организма и развитию вторичных инфекций. Чаще всего у таких больных возникает инфекция, вызванная условнопатогенной флорой преимущественно со слизистой оболочки верхних дыхательных путей и обусловливающая развитие пневмонии и плеврита. Этому способствует снижение концентрации в плазме крови IgA, обеспечивающего местную защиту слизистых оболочек. Также характерно развитие вирусных (вирус герпеса) и грибковых инфекций. В данном случае пневмония была вызвана Ps. Fluorescens – условнопатогенным возбудителем из рода Pseudomonas. Выявленный у больного морфологический вариант поражения почек является одной из форм некриоглобулинемического ГН, описанных у пациентов с ВГС. При этом как клиническая, так и морфологическая картина заболевания неспецифична и не отли62

чается от таковой у больных с ФСГС без гепатита С. Диагноз устанавливают с помощью световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии почечного биоптата. Морфологически ФСГС характеризуется наличием сегментарного ГН части клубочков с отложением в них IgM и C3-компонента комплемента [2, 8]. Клиническая картина представлена нефротическим синдромом или персистирующей протеинурией, в большинстве случаев в сочетании с гематурией, в половине – с артериальной гипертензией [2]. Возраст пациентов составляет, как правило, 25–35 лет, преобладают мужчины [9]. Несмотря на наличие умеренных морфологических изменений, течение болезни часто бывает прогрессирующим, достижение полных ремиссий наблюдается редко [2]. Этиология ФСГС до сих пор остается неизвестной, хотя и зафиксировано более частое развитие этой формы ГН у наркоманов, употребляющих внутривенные наркотики, больных СПИДом, в рамках так называемой ВИЧ-ассоциированной нефропатии, и пациентов с рекуррентными инфекциями мочевых путей, возникшими на фоне везико-уретерального рефлюкса [9–11]. При наличии ВИЧ-инфекции и злоупотреблении героином встречается особая морфологическая форма ФСГС с крайне неблагоприятным прогнозом – коллапсирующая гломерулопатия, при которой имеют место спадение клубочковых капилляров, выраженная гипертрофия и гиперплазия эпителиальных клеток, микрокисты канальцев, дистрофия канальцевого эпителия и отек интерстиция; клиническаяя картина характеризуется развитием тяжелого нефротического синдрома, ранним повышением уровня креатинина сыворотки [2, 11]. Первые описания возможности ассоциации ФСГС с ВГС в литературе относят к 90-м годам ХХ в. Связь заболевания с ВГС подтверждается как клиническими и биохимическими маркерами активности гепатита, так и обнаружением сывороточных антител к ВГС и вирусной РНК, а также посредством прямого выявления ВГС-РНК и сердцевидного антигена в клубочках и канальцах почек путем осуществления лазерной микродиссекции с последующей амплификацией [12] (хотя роль в патогенезе заболевания присутствия ВГС в почечной ткани до сих пор остается неясной). Наиболее интересным представляется вопрос о специфической противовирусной терапии этих пациентов. До сих пор не существует единой точки зрения об использовании у них интерферона α (ИФНα). В то время как многие авторы отмечают уменьшение протеинурии, отеков и уровня креатинина в сыворотке крови на фоне проведения терапии ИФН [8, 9, 13], другие, напротив, описывают развитие ФСГС у больных ВГС, получавших ИФНα [14]. Эффективность лечения зависит от уровня репликации вируса, его генотипа (менее чувствителен генотип 1b), выраженности фиброза печени. В тяжелых случаях применение ИФН не способствует

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика. Конференция «Гепатит С – Российский консенсуc». Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень, 2000;2.

2. Нефрология. Под ред. Е.М. Шилова. М., 2007.

3. Miller S.E., Howell D.N. Glomerular diseases associated with hepatitis C virus infection. Saudi J Kidney Dis Transpl 2000;11:145–60.

4. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулинемическое поражение почек – особенности течения и лечения. Нефрология и диализ 2002;4(1):4–8.

5. Карпов С.Ю., Крель П.Е., Лопаткина Т.Н. и др. Спектр, частота и прогностическая значимость системных проявлений при хроническом гепатите С низкой активности. Терапевтический архив 2005;77(2):59–65.

6. Gopalani A., Ahuja T.S. Prevalence of glomerulopathies in autopsies of patients infected with the hepatitis C virus. Am J

Med Sci 2001;322:57–60.

7. Masi A.T., Hunder G.G., Lie J.T. et al.

The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg–Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990;33:1094–100.

8. Ezaki Y., Tanaka U., Minoshima S. et al. Focal segmental glomerulosclerosis associated with type C virus hepatitis and decrement of proteinuria by interferon-alpha therapy [in Japanese]. Nippon Jinzo Gakkai Shi 1999;41:83–8.

9. Motta M., Malaguarnera M., Restuccia N. Focal segmental glomerulosclerosis and hepatitis C virus: a case report. Panminerva Med 2001;43:49–52.

10. Stehman-Breen C., Alpers C.E., Fleet W.P. et al. Focal segmental glomerular sclerosis among patients infected with hepatitis C virus. Nephron 1999;81:37–40.

11. Barbiano Di Belgiojoso G., Genderini A., Ferrario F. Post-infectious glomerulonephritis [in Italian]. G Ital Nefrol 2003;20:184–99.

12. Sansonno D., Lauletta G., Montrone M.

et al. Hepatitis C virus RNA and core protein in kidney glomerular and tubular structures isolated with laser capture microdissection. Clin Exp Immunol 2005;140:498–506.

13. Altraif I.H., Abdulla A.S., Sebayel M.I. et al. Hepatitis C associated glomerulonephritis. Am J Nephrol 1995;15:407–10.

14. Coroneos E., Petrusevska G. et al. Focal segmental glomerulosclerosis with acute renal failure assosiated with alpha-interferon therapy. Am J Kidney Dis 1996;28;888–92.

15. Giannico G., Manno C., Schena F.P. Treatment of glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. Nephrol Dial Transplant 2000;15 (Suppl 8):34–8.

16. Reed M.J., Alexander G.J., Thiru S., Smith K.G. Hepatitis C-associated glomerulonephritis – a novel therapeutic approach. Nephrol Dial Transplant 2001;21:869–71.

17. Meyers C.M., Seeff L.B., StehmanBreen C.O., Hoofnagle J.H. Hepatitis C and renal disease: an update. Am J Kidney Dis 2003;42(4):631–57.

63

п р а к т и к и

с применением глюкокортикоидов и цитостатиков. В случае достижения стабилизации почечного процесса пациентам назначают прием препаратов пегилированного ИФНα в адекватных терапевтических дозировках [15, 16]. Целесообразность использования комбинированной терапии (ИФНα + рибавирин) не доказана [17]. Таким образом, ФСГС как морфологическая форма ВГС-ассоциированной нефропатии на сегодняшний день представляет большой интерес в плане проведения дальнейших исследований по изучению патогенеза и возможностей специфической терапии данного состояния.

и з

предотвращению прогрессирования поражения почек [15]. Нередко после прекращения противовирусной терапии у пациентов наблюдается возникновение рецидива виремии и симптомов ГН [8, 16], которые могут быть купированы повторным назначением ИФНα [8]. До настоящего времени пока не было проведено крупных многоцентровых рандомизированных исследований по оценке эффективности лечения ВГС-ассоциированного поражения почек. Сегодня наиболее эффективным считается использование ступенчатого подхода к терапии ГН при ВГС. В первую очередь добиваются стабилизации состояния больных, уменьшения протеинурии, ремиссии ГН

С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

РОЛЬ N-АЦЕТИЛЦИСТЕИНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ С.И. Овчаренко, В.А. Капустина ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России Контакты: Светлана Ивановна Овчаренко svetftk@mail.ru Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – социально значимое заболевание, для которого характерен рост заболеваемости и смертности. В его основе лежат воспаление и нарушение равновесия в системе оксиданты-антиоксиданты. Включение в комплексное лечение муколитического препарата с антиоксидантной активностью N-ацетилцистеина улучшает клиническую картину заболевания, снижает частоту обострений и улучшает качество жизни больных с ХОБЛ. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, лечение, N-ацетилцистеин

ROLE OF N-ACETYLCYSTEINE IN COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE S.I. Ovcharenko, V.A. Kapustina I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a social disease that is characterized by increased morbidity and mortality rates. Its basis is inflammation and imbalance in the oxidant-antioxidant system. Incorporation of a mycolytic agent with the antioxidant activity of N-acetylcysteine into complex treatment improves the clinical picture of the disease, reduces the frequency of exacerbations, and improves quality of life in patients with COPD. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, treatment, N-acetylcysteine

Введение Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одно из наиболее распространенных заболеваний и одна из ведущих причин смерти во всем мире [1, 2]. Распространенность ХОБЛ во всех возрастных группах составляет около 1%, а у пациентов старше 40 лет она достигает 10% и более [3]. В среднем в мире каждые 10 с от ХОБЛ умирает 1 человек. По неутешительным прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, если не будут приняты меры, направленные на уменьшение воздействия факторов риска, особенно табачного дыма, общая смертность от ХОБЛ в ближайшие 10 лет возрастет более чем на 30%, сделав ее 3-й по значимости причиной смерти в мире [4]. Патогенез ХОБЛ. Роль оксидативного стресса Как известно, ХОБЛ – это хроническое воспалительное заболевание, вызванное различными факторами, главным из которых является табакокурение, и протекающее с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и паренхимы легких с формированием эмфиземы. В основе патогенеза ХОБЛ лежит особая воспалительная реакция, которая ведет к частично обратимому или с течением времени 64

необратимому ограничению скорости воздушного потока. Помимо локального воспалительного ответа, у больных с ХОБЛ развивается системное воспаление с вовлечением ряда органов и тканей, что делает клинические проявления заболевания очень разнообразными. Первыми же и основными клиническими проявлениями ХОБЛ, с которыми пациенты обращаются к врачу, являются кашель, чаще сопровождаемый отделением мокроты, и нарастающая одышка. Эти симптомы наиболее выражены в утренние часы. Течение заболевания представляет собой чередование стабильной фазы и обострения. Клинические проявления ХОБЛ у каждого пациента имеют свои особенности, но для всех больных характерно прогрессирование болезни, постепенно ведущее к необратимым изменениям в легких, особенно если воздействие ингалируемых патогенных агентов не прекращается [5]. Помимо воспаления, в патогенезе и прогрессировании ХОБЛ играет роль и дисбаланс в системе оксиданты-антиоксиданты. Органы дыхания в силу своей анатомии и физиологии подвержены постоянному воздействию экзогенных аэрополлютантов, главным образом атмосферной пыли, выхлопных газов, промышленных выбросов, табачного дыма

и патогенных микроорганизмов. Под действием сигаретного дыма и других вдыхаемых частиц в легочной ткани происходит образование оксидантов (свободных радикалов и активных форм кислорода) и их высвобождение из активированных клеток воспаления, в частности макрофагов и нейтрофилов. Естественной защитой от избыточного действия оксидантов служит система антиоксидантов, которая поддерживает концентрацию свободных радикалов и активных форм кислорода на безопасном уровне. В нее входят антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, пероксиредоксины), низкомолекулярные антиоксиданты (глутатион, цистеин, аскорбиновая кислота, α-токоферол, каротиноиды, биофлавоноиды и др.), а также белки, связывающие ионы металлов переменной валентности, в первую очередь железа (ферритин, трансферрин). При избытке оксидантов или истощении системы эндогенных антиоксидантов развивается окислительный, или оксидативный, стресс [6, 7], который сопровождается активацией генов воспаления, инактивацией антипротеиназ, стимуляцией секреции слизи, повышением экссудации плазмы и оказывает мощное повреждающее действие на все структурные компоненты легких, приводя к необратимым изменениям легочной паренхимы, дыхательных путей и сосудов легких [8, 9]. В связи со столь высокой ролью оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ применение антиоксидантных препаратов при этом заболевании становится очень актуальным. С позиций доказательной медицины наиболее изученным препаратом с антиоксидантными свойствами является N-ацетилцистеин (флуимуцил). Характеристика препарата N-ацетилцистеин был выделен в начале 60-х годов прошлого века и стал применяться у больных с респираторными заболеваниями, сопровождаемыми мукостазом [10], поскольку относится к группе муколитических препаратов. Муколитические свойства N-ацетилцистеина обусловлены содержанием сульфгидрильных групп в молекуле препарата, которые разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, при этом происходят деполимеризация макромолекул, снижение вязкости и адгезивности бронхиального секрета, вследствие чего мокрота легче отделяется при кашле. За счет усиления двигательной активности ресничек мерцательного эпителия для эвакуации менее вязкого секрета препарат оказывает также отчетливое мукокинетическое действие. Наконец, N-ацетилцистеин уменьшает гиперплазию бокаловидных клеток и оказывает мукорегуляторный эффект – стимулирует секрецию менее вязких сиаломуцинов. Антиоксидантные свойства N-ацетилцистеина обусловлены, с одной стороны, наличием свободных

тиоловых групп, которые способны взаимодействовать с активными формами кислорода [11], и образованием дисульфида N-ацетилцистеина [12] (так называемая прямая антиоксидантная активность препарата), а с другой стороны, тем, что он является предшественником глутатиона, природного трипептида, состоящего из глицина, цистеина и глутаминовой кислоты (непрямая антиоксидантная активность). Глутатион служит центральным фактором защиты против эндогенных токсичных агентов (продуктов клеточного дыхания и метаболизма фагоцитов) и экзогенных агентов (оксида азота, оксида серы, других компонентов табачного дыма и поллютантов). Окисленный глутатион действует в клетках как акцептор водорода, восстановленный глутатион – как донор водорода. В организме синтез глутатиона происходит в основном в печени и легких. N-ацетилцистеин выступает в роли предшественника глутатиона, так как довольно легко проникает в клетки, где путем деацетилизации превращается в цистеин [13]. Еще одна особенность N-ацетилцистеина заключается в его способности уменьшать процесс адгезии бактерий к эпителию слизистой бронхов и, таким образом, снижать эндобронхиальную колонизацию. Применение метода браш-биопсии у пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ в ходе одного исследования показало, что длительная терапия N-ацетилцистеином в дозе 400–600 мг/сут достоверно снижает выраженность бактериальной нагрузки в дыхательных путях по сравнению с контрольной группой [14]. Авторы другого исследования при проведении электронной микроскопии обнаружили, что N-ацетилцистеин способен уменьшать адгезию одного из обитателей воздухоносных путей – Moraxella сatarrhalis – на эпителиальных клетках глотки. При этом эффект оказался дозозависимым и, возможно, связан со снижением частоты и продолжительности обострений хронических заболеваний органов дыхания на фоне лечения N-ацетилцистеином [15]. Фармакокинетика N-ацетилцистеина хорошо изучена. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–3 ч после перорального введения, период полувыведения из плазмы равен 6,3 ч. Препарат активно метаболизируется в печени, поэтому биодоступность составляет порядка 10%. N-ацетилцистеин выпускается в различных лекарственных формах – таблетках, гранулах и ампулированных растворах. Препарат может применяться как системно (внутрь, парентерально путем инъекций), так и местно – в виде ингаляций и эндотрахеальных инстилляций. Было показано, что уровни цистеина и глутатиона возрастают как в плазме крови, так и в легочной ткани после перорального применения N-ацетилцистеина в дозе 600 мг/сут, однако для подавления оксидативного стресса эта суточная доза может быть недостаточной; высокие дозы N-ацетилцистеина (1200–1800 мг/сут) эффективнее стандартных.

65

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Клинические исследования эффективности N-ацетилцистеина Роль муколитических препаратов в лечении ХОБЛ остается спорной. В соответствии с одним из основополагающих руководств – Глобальная инициатива по ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) [5] – группа этих препаратов не входит в число базисных средств, рекомендуемых для лечения ХОБЛ (уровень доказательности D). Вместе с тем ряд недавно проведенных независимых метаанализов исследований по применению N-ацетилцистеина более чем у 2000 больных с ХОБЛ показал, что продолжительное (в течение 3–6 мес) лечение N-ацетилцистеином в дозе 600 мг/сут сопровождается достоверным уменьшением частоты обострений на 23–29%, а также их продолжительности и тяжести при минимальных изменениях показателей бронхиальной проходимости [16–20]. Поэтому антиоксиданты, и N-ацетилцистеин в частности, могут быть рекомендованы к применению в комплексном лечении у больных с ХОБЛ с частыми обострениями (уровень доказательности B) [21–24]. Наиболее продолжительным исследованием эффективности N-ацетилцистеина при ХОБЛ стало многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование BRONCUS (Bronchitis Randomized On NAC Cost-Utility Study), в ходе которого N-ацетилцистеин применяли в дозе 600 мг/сут у больных с ХОБЛ со среднетяжелым и тяжелым течением в течение 3 лет [19]. Анализ динамики легочной функции показал, что темпы ежегодного снижения объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ-1) были сходными в группах применения N-ацетилцистеина и плацебо (56 и 47 мл/год соответственно), динамика показателя жизненной емкости легких также не различалась. В то же время длительное применение N-ацетилцистеина в дозе 600 мг/сут приводило к уменьшению легочной гиперинфляции, что выражалось в снижении функциональной остаточной емкости легких у всех больных на 374 мл, а у больных с тяжелой стадией ХОБЛ даже на 509 мл, тогда как в группе плацебо тот же показатель со временем только нарастал. Что касается обострений ХОБЛ, то их число не отличалось между группами пациентов, принимавших N-ацетилцистеин и плацебо. Однако среди больных, не принимавших ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), риск развития обострений был на 22% ниже при длительном приеме N-ацетилцистеина 600 мг/сут по сравнению с группой плацебо (отношение шансов 0,79; p = 0,04), а в случае развития обострения ХОБЛ тяжесть его была значительно ниже по сравнению с таковой у больных, получавших плацебо. Таким образом, совместный прием ИГКС ослабляет протективный эффект N-ацетилцистеина. оказываемый на развитие обострений ХОБЛ, что, вероятно, связано с различными механизмами действия, благодаря которым лекарственные препараты приводят к уменьше66

нию числа обострений. Другим объяснением снижения числа обострений ХОБЛ у пациентов, не принимавших ИГКС, может быть вклад N-ацетилцистеина в защиту от вирусных инфекций. Так, мультицентровое исследование, посвященное изучению роли N-ацетилцистеина при респираторных вирусных заболеваниях, показало, что назначение N-ацетилцистеина в дозе 1200 мг/сут в зимние месяцы приводит к значительному снижению частоты развития и тяжести гриппоподобных эпизодов и снижает число манифестных форм гриппа [25]. Важно помнить, что современные руководства рекомендуют использование ИГКС у больных с тяжелым течением при наличии частых обострений ХОБЛ. В то же время N-ацетилцистеин должен назначаться пациентам на более ранних стадиях заболевания, а также тем больным, которым по разным причинам не показана терапия ИГКС. Многие исследователи отмечают дозозависимый эффект N-ацетилцистеина как антиоксиданта в терапии больных с ХОБЛ. Показано, что содержание маркеров оксидативного стресса (перекись водорода) в конденсате выдыхаемого воздуха снижается через 9 мес после приема N-ацетилцистеина в дозе 600 мг/сут [26] и уже через 1 мес при использовании более высокой дозы – 1200 мг/сут [27]. По другим данным, повышение уровня глутатиона, одного из антиоксидантов, в сыворотке крови у больных с ХОБЛ наблюдалось уже после 5 дней приема N-ацетилцистеина в дозе 1800 мг/сут и не отмечалось при лечении препаратом в меньшей дозе [28]. В то же время при обострении ХОБЛ применение более высоких доз препарата приводит к более быстрому разрешению системной воспалительной реакции: уровни маркеров системного воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-8) быстрее снижаются у больных, ежедневно получающих 1200 мг N-ацетилцистеина, нежели в стандартной дозировке [29]. Кроме того, у больных с ХОБЛ, нуждающихся в длительной кислородотерапии, с повышением дозы N-ацетилцистеина до 1800 мг/сут уменьшается проявление нежелательных эффектов терапии кислородом, а именно полностью предотвращается окисление белков в рамках оксидативного стресса [30]. Отсюда следует, что наиболее выраженные антиоксидантные и противовоспалительные эффекты препарата при лечении пациентов с ХОБЛ наблюдаются при назначении высоких доз N-ацетилцистеина (1200–1800 мг/сут). В то время как для врача одной из главных задач при ведении больных с ХОБЛ является предотвращение прогрессирования заболевания, для пациента на первый план выступает улучшение самочувствия и в целом качества жизни (КЖ) в его понимании. В упоминавшемся исследовании BRONCUS [19], помимо оценки влияния N-ацетилцистеина на частоту обострений ХОБЛ и динамику легочной функции, изучали влияние терапии на КЖ больных при помощи опросников Госпиталя Св. Георгия (SGRQ) и Euroqol-5D. В первый

год терапии N-ацетилцистеином наблюдалось статистически значимое улучшение КЖ, однако затем происходило постепенное ухудшение данного показателя, что, вероятно, отражает естественное течение заболевания. Наиболее выраженное положительное влияние антиоксидантной терапии было отмечено в подгруппе пациентов, не принимавших ИГКС, что схоже с результатами анализа частоты обострений в данной категории больных. Стоит отметить не только клиническую эффективность N-ацетилцистеина при лечении больных с ХОБЛ, но и его фармакоэкономический эффект. Показано, что при включении N-ацетилцистеина в комплексное лечение ХОБЛ одновременно со снижением частоты обострений происходит снижение числа случаев госпитализаций и количества дней нетрудоспособности, что влечет за собой снижение как прямых, так и непрямых затрат на лечение [31]. Собственные данные по применению N-ацетилцистеина у больных с ХОБЛ Мы имеем собственный опыт применения N-ацетилцистеина в комплексном лечении больных с ХОБЛ. Нами было проведено открытое исследование клинической эффективности препарата в высокой дозе (1200 мг/сут) среди 36 пациентов (18 мужчин и 12 женщин) с ХОБЛ в фазе стабильного течения.

N-ацетилцистеин назначали в дополнение к базовой терапии в дозе 600 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес. Исходно и ежемесячно при каждом визите определялась динамика клинических симптомов заболевания (выраженность кашля, одышки и количества отделяемой мокроты). Оценка респираторной симптоматики проводилась в баллах – от 0 (отсутствие симптома) до 3 (значительная выраженность симптома). Исходно и через 6 мес лечения изучалась функция внешнего дыхания, для оценки уровня повседневной активности больных и мониторирования течения заболевания проводился тест 6-минутной ходьбы (6-МТ). КЖ пациентов с ХОБЛ изучалось исходно и через 6 мес с помощью Краткого опросника оценки статуса здоровья (официальный русскоязычный аналог Short Form Medical Outcomes Study, SF-36) и опросника SGRQ. Средний возраст исследуемых составил 66,7 ± 7,9 года, длительность ХОБЛ – от 1 до 12 лет. По тяжести заболевания (согласно критериям GOLD) пациенты распределились следующим образом: I стадия – 9, II – 6, III – 6 и IV – 9 больных. У большинства преобладал эмфизематозный вариант заболевания (n = 17). Уже через 1 мес после добавления N-ацетилцистеина в высоких дозах к базисной терапии у пациентов уменьшились одышка (с 1,8 до 0,9 балла), кашель (с 1,1 до 0,8 балла) и выделение мокроты (с 1,0 до 0,6 балла). Улучшение отхождения мокроты в начале лечения сменилось уменьшением ее отделения. Через

6 мес активного лечения у больных было отмечено нарастание толерантности к физической нагрузке, что выражалось в достоверном увеличении пройденной дистанции при проведении 6-МТ как в абсолютных значениях (с 405,7 ± 70,3 до 434,2 ± 81,3 м, p < 0,05), так и в процентном отношении к должным величинам (с 82,5 ± 11,4 до 87,2 ± 11,4%, p<0,05). В то же время значения ни одного из спирометрических параметров не претерпели существенных изменений: показатели легочной функции остались на прежнем уровне. Однако в данном случае значимым является уже то, что за полгода наблюдения за пациентами с ХОБЛ у них не произошло падение ОФВ-1. У большинства больных исходные показатели КЖ были ниже по сравнению со среднепопуляционными значениями. На фоне терапии больных с ХОБЛ N-ацетилцистеином в высоких дозах отмечено улучшение КЖ по целому ряду показателей. Так, повторное измерение КЖ по SF-36 через 6 мес лечения показало статистически значимое улучшение показателей физического статуса (шкалы «физическая активность», «боль» и «общее состояние здоровья») и психосоциального статуса («общее состояние здоровья», «роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности» и «психическое здоровье»). Однако из суммарных показателей значимо улучшился лишь психосоциальный компонент здоровья (p < 0,05), тогда как физический компонент остался на прежнем уровне. Это можно объяснить вовлечением в системный процесс психоэмоциональной сферы больных с развитием тревожных, депрессивных расстройств, отчасти уменьшающихся на фоне лечения, вероятно, за счет облегчения респираторной симптоматики. При повторном исследовании КЖ по опроснику SGRQ отмечены еще более ощутимые изменения: достоверное улучшение по всем шкалам, причем сильнее всего в доменах «симптомы» (улучшение КЖ на 29,5%) и «сумма» (улучшение на 22,3%). Суммарная оценка КЖ снизилась на 8,1 балла (p < 0,001), что является клинически значимым. Заключение Комплексное лечение пациентов с ХОБЛ может включать в себя N-ацетилцистеин – муколитический препарат, обладающий выраженными антиоксидантными свойствами, достоверно улучающий клиническую картину и качество жизни пациентов, снижающий число обострений и госпитализаций. В связи с тем что наиболее выраженные антиоксидантные и противовоспалительные эффекты препарата проявляются при назначении высоких доз N-ацетилцистеина, рекомендуется применение препарата в дозе 1200–1800 мг/сут, особенно у больных с ХОБЛ с более ранними стадиями заболевания, а также пациентам, которым по разным причинам не показана терапия ИГКС.

67

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Mannino D.M., Buist A.S. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet 2007;370:765–73.

2. Pauwels R.A., Rabe K.F. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Lancet 2004;364:613–20.

3. Chapman K. R., Mannino D. M., Soriano J. B. et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27:188–207.

4. The global burden of disease. Available from: http://www.who.int/respiratory/ copd/burden 5. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2009 (www. goldcopd.com).

6. Macnee W., Rahman I. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(5 Pt 2):58–65.

7. Repine J.E., Lankhorst I.L.M., Debacker W.A. et al. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:341–57.

8. Rahman I., Macnee W. Role of oxidants/ antioxidants in smoking induced lung diseases.

Free Radic Biol Med 1996;21:669–81.

9. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343(4):269–80.

10. Sheffner A.L., Medler E.M., Jacobs L.W., Sarett H.P. The in vitro reduction in viscosity of human tracheobronchial secretions by acetylcysteine. Am Rev Resp Dis 1964;90:721–9.

11. Aruoma O.I., Halliwell B., Hoey B.M. et al.

The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. J Free Radic Biol Med 1989;6:593–7.

12. Cotgreave I.A. N-acetylcysteine: pharmacological considerations and experimental and clinical applications. Adv Pharmacol 1997;38:205–27.

13. Moldeus P., Cotgreave I.A., Berggren M. Lung protection by a thiol-containing

68

antioxidant: N-acetylcysteine. Respiration 1986;50:31–42.

14. Riise G.C., Larsson S., Jeansson S. et al. The intrabronchial microbial flora in chronic bronchitis patients: a target for N-acetylcysteine therapy? Eur Respir J 1994;7:94–101.

15. Zheng C.H., Ahmed K., Rikitomi N. et al. The effects of S-carboxymethylcysteine and N-acetylcysteine on the adherence of Moraxella catarrhalis to human pharyngeal epithelial cells. Microbiol Immunol 1999;43(2):107–13.

16. Stey C., Steurer J., Bachmann S. et al. The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review. Eur Respir J 2000;16:253–62.

17. Grandjean E.M., Berthet P., Ruffmann R. et al. Efficacy of oral longterm N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a metaanalysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trials. Clin Ther 2000;22:209–21.

18. Poole P.J., Black P.N. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review. BMJ 2001;322:1271–4.

19. Decramer M., Rutten-van Mölken M., Dekhuijzen P.N.R. et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2005;365:1552–60.

20. Sutherland E.R., Crapo J.D., Bowler R.P. N-Acetylcysteine and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.

COPD 2006;3:195–202.

21. Hansen N.C., Skriver A., Brorsen-Riis L. et al. Orally administered N-acetylcysteine may improve general well-being in patients with mild chronic bronchitis. Respir Med 1994;88(7):531–5.

22. British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airways obstruction.

Thorax 1985;40(11):832–5.

23. Boman G., Backer U., Larsson S. et al.

Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis: report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Diseases. Eur J Respir Dis 1983;64(6):405-15.

24. Rasmussen J.B., Glennow C. Reduction in days of illness after long-term treatment with N-acetylcysteine controlled-release tablets in patients with chronic bronchitis.

Eur Respir J 1988;1(4):351–5.

25. De Flora S., Grassi C., Carati L. Attenuation of influenza symptomatology and improvement of immunological parameters due to long-term treatment with N-acetylcysteine. Eur Respir J 1997;10:1535–41.

26. Kasielski M., Nowak D. Long-term administration of N-acetylcysteine decreases hydrogen peroxide exhalation in subjects with chronic obstructive pulmonary disease.

Respir Med 2001;95:448–56.

27. De Benedetto F., Aceto A., Formisano S. et al. Long-term treatment with N-acetylcysteine (NAC) decreases hydrogen peroxide level in exhaled air of patients with moderate COPD [abstract].

Am J Respir Crit Care Med 2001;163:A725.

28. Bridgeman M.M., Marsden M., Selby C. et al. Effect of N-acetylcysteine on the concentrations of thiols in plasma, bronchoalveolar lavage fluid, and lung tissue.

Thorax 1994; 49:670–5.

29. Zuin R., Palamidese A., Negrin R. et al.

High-dose N-acetylcysteine in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Drug Invest 2005;25:401–8.

30. Foschino Barbaro M., Serviddio G., Resta O. et al. Oxygen therapy at low flow causes oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease: Prevention

by N-acetylcysteine. Free Rad Res 2005;39(10):1111–8.

31. Granjean E.M., Berthet P.H., Ruffmann R. et al. Cost-effectiveness analysis of oral NAC as preventive treatment in chronic bronchitis. Pharmacol Res 2000;42:39–50.

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА СОСУДИСТОГО ГЕНЕЗА И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ П.Р. Камчатнов1, К.А. Зайцев2, Б.А. Абусуева1 1

Кафедра неврологии и нейрохирургии НИЦ ГОУ ВПО РГМУ; 2ГУП Поликлиника восстановительного лечения №7 ДЗ, Москва Контакты: Павел Рудольфович Камчатнов pavkam7@gmail.com

Когнитивные расстройства часто обусловливают развитие инвалидизации среди пациентов пожилого и старческого возраста. Основными причинами возникновения когнитивного расстройства являются сосудистые поражения головного мозга, нейродегенеративные процессы и их сочетание. Развитие когнитивных расстройств также может быть вызвано снижением интенсивности мозгового кровотока – церебральной гипоперфузией, приводящей к нарушению доставки к головному мозгу кислорода и глюкозы. Первичные нарушения энергетического метаболизма сопровождаются дегенеративным поражением нейронов и глии. В связи с этим значительный интерес представляют препараты, обладающие сосудорасширяющим действием, способные положительно воздействовать на трофику мозгового вещества. Препаратом подобного рода является пентоксифиллин (трентал), оказывающий также положительное воздействие на состояние микроциркуляции и метаболизм нервной ткани. В обзоре рассмотрены основные механизмы действия трентала, проанализированы результаты клинических исследований, представлены свидетельства достаточной эффективности препарата. Ключевые слова: когнитивные нарушения сосудистого генеза, хроническая ишемия головного мозга, пентоксифиллин, трентал

COGNITIVE DISORDERS OF VASCULAR GENESIS AND POSSIBILITIES OF ITS CORRECTION 1

P.R. Kamchatnov1, K.A. Zaitsev2, B.A. Abusueva1 Department of Neurology and Neurosurgery, Research Center, Russian State Medical University, Moscow 2 Rehabilitation Treatment Polyclinic Seven, Healthcare Department, Moscow

Cognitive disorders are frequently responsible for disability among elderly and senile persons. The main causes of cognitive disorder are cerebrovascular lesions, neurodegenerative disorders and their concomitance. The development of cognitive disorders may be also due to decreased cerebral blood flow – cerebral hypoperfusion that leads to impaired oxygen and glucose delivery to the brain. Primary energy metabolic disturbances are accompanied by degenerative lesions in neurons and glia. In this connection, vasodilators that are able to positively affect medullary trophism are of considerable interest. Such a drug is pentoxifylline (trental) that also exerts a beneficial effect on microcirculation and nerve tissue metabolism. The review considers the basic mechanisms of action of trental, analyzes the results of its clinical trials, and provides evidence for the adequate efficacy of the drug.

Key words: cognitive disorders of vascular genesis, chronic brain ischemia, pentoxifylline, trental

Взаимосвязь функций головного мозга и церебрального кровотока Интенсивность мозгового кровотока (церебральная перфузия) тесно связана с характером и многообразием осуществляемых головным мозгом функций. Несомненно, что адекватное решение конкретных задач и выполнение определенного типа деятельности требует поступления к головному мозгу значительного количества кислорода и основного энергетического субстрата – глюкозы. Поступление к мозгу требуемого количества крови и соответственно глюкозы и кислорода в нормальных условиях обеспечивается деятельностью целого ряда механизмов контроля мозгового кровообращения. Благодаря их функционированию происходит регуляция поступления крови к головному мозгу в целом (тотальный мозговой кровоток) и его перераспреде-

ление между зонами мозга, в данный конкретный момент времени принимающими или не принимающими участие в осуществлении определенной деятельности (локальный или региональный кровоток). Связь функций головного мозга и мозгового кровотока подробно изучалась как отечественными, так и зарубежными исследователями. Исключительно важным инструментом поддержания оптимальной мозговой перфузии служит ауторегуляция мозгового кровообращения, позволяющая обеспечивать сохранение практически стабильного церебрального кровотока даже при значительных колебаниях системного артериального давления (АД). Данный механизм обеспечивает констрикцию артерий головного мозга при повышении АД с целью предупреждения поступления в полость черепа избыточного количества крови и, наоборот, 69

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 дилатацию церебральных артерий в условиях снижения АД, благодаря чему сохраняется достаточное поступление крови к мозгу. Взаимоотношения функциональной активности мозгового вещества и уровня его перфузии достаточно сложные. Интенсивная деятельность определенных зон мозга приводит к увеличению энергетических потребностей, при этом повышение концентрации молочной кислоты, углекислоты, внеклеточной концентрации ионов сопряжено с расширением церебральных артерий и повышением перфузии мозга. Напротив, менее интенсивной работе церебральных структур соответствует более низкий уровень кровотока. В ряде ситуаций отсутствует полное соответствие интенсивности кровотока, структурного состояния мозгового вещества и активности церебрального метаболизма. На ранних стадиях развития некоторых патологических процессов возможно сочетание зон высокого и низкого кровотока, участков повышенного и сниженного метаболизма, при этом уменьшение кровотока может быть до определенной степени компенсировано повышением экстракции кислорода и глюкозы [1]. Отсутствие поступления крови к мозгу в целом или к отдельным его участкам приводит к быстрому истощению в нем запасов кислорода и глюкозы и наступлению некротической гибели ткани мозга – инфаркта [2]. В случае если ограничение поступления крови к головному мозгу (церебральная гипоперфузия – ЦГ, олигемия) не достигает критического уровня, вызывающего развитие ишемического некроза, оно приводит к нарушению метаболизма, которое может быть компенсировано повышением экстракции кислорода и глюкозы из крови, однако нередко сопровождается возникновением функциональных нарушений и обусловливает инициацию сложных механизмов отсроченного повреждения вещества головного мозга [3]. Уровень кровотока, при котором происходит активизация этих механизмов, варьирует в зависимости от локализации зоны нарушенного кровотока, в частности преимущественной гипоперфузии в белом или сером веществе, индивидуальных, в том числе генетически детерминированных, особенностей обмена веществ, ряда других факторов, определяющих устойчивость ткани к ишемии. В большинстве случаев отмечено соответствие выраженности и локализации снижения кровотока и обусловленного им поражения ткани. Однако нормальный или близкий к нему уровень кровотока может регистрироваться в областях мозга с выраженными атрофическими изменениями [4]. Причины существующего несоответствия между выраженностью острого или атрофического поражения мозгового вещества, определяемого по результатам магнитнорезонансной томографии (МРТ), и состоянием кровотока достаточно разнообразны.

70

Установлено, что при различных типах деменции или додементных состояний могут страдать различные участки мозга при достаточно длительной сохранности других его отделов. При некоторых патологических процессах различные типы клеток мозга в той или иной степени могут подвергаться повреждению, поэтому, в частности, наблюдается гибель части клеток глии при относительной сохранности нейронов: их связи и функции мозга могут оставаться интактными, а скорость кровотока – высокой [5]. Кроме того, снижение интенсивности кровотока, соответствующее выраженности атрофии, может быть связано с нарушением функций оставшихся клеток и уменьшением потребности тканей в кислороде. Основные механизмы развития ЦГ Механизмы развития ЦГ разнообразны – она может быть обусловлена как непосредственным поражением артерий, кровоснабжающих ткань головного мозга, так и нарушением функционирования механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения. Вследствие того что основная масса белого вещества больших полушарий мозга снабжается кровью из артерий малого калибра, очевидна роль микроангиопатий в развитии ЦГ. При этом поражение белого вещества тесно связано с развитием и прогрессированием когнитивных нарушений. Ведущими причинами поражения белого вещества являются артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД), причем степень его поражения определяется уровнем АД, длительностью и тяжестью течения этих заболеваний и некоторыми другими факторами [6, 7]. Одновременное сосуществование АГ и СД в значительной степени ускоряет развитие сосудистого поражения головного мозга. Данные, полученные при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, свидетельствуют о том, что у больных СД 2-го типа имеет место снижение как общего, так и регионарного мозгового кровотока, достигающее 30% [8]. Сопоставимые данные об уменьшении утилизации глюкозы мозговой тканью (гипометаболизм, соответствующий гипоперфузии) были выявлены при использовании позитронноэмиссионной томографии у больных СД 2-го типа [9]. Вместе с тем нередко наблюдаемое отсутствие прямой зависимости между наличием СД 2-го типа, уровнем гликемии, состоянием когнитивных функций и интенсивностью мозгового кровотока свидетельствует об исключительной сложности взаимоотношений мозгового кровотока и функций головного мозга, существовании многочисленных факторов, влияющих на характер этих взаимоотношений [10]. Частой причиной формирования ЦГ является стенозирующее поражение магистральных артерий

головы, в первую очередь – атеросклероз внутренних сонных артерий. В условиях частичной перевязки одной из сонных артерий у экспериментальных животных имело место снижение кровотока в сером и белом веществе соответствующего полушария, хотя в большей степени страдало именно белое вещество [11]. Роль данного фактора возрастает при затруднении коллатерального кровоснабжения через сосуды виллизиева круга, пиальные артерии вследствие их окклюзии или врожденной неполноценности. Данные детального нейропсихологического тестирования свидетельствуют о наличии прогрессирующих нарушений высших мозговых функций, обусловленных поражением полушария, гомолатерального по отношению к гемодинамически значимому стенозу внутренней сонной артерии [12]. Когнитивное снижение, в первую очередь – при поражении сосуда, кровоснабжающего доминантное полушарие, выявляется даже у больных с асимптомным стенозом внутренней сонной артерии [13]. Причиной развития ЦГ может быть неадекватно низкий уровень АД, в частности при избыточном применении антигипертензивных препаратов. У некоторых групп пациентов, нуждающихся в антигипертензивной терапии, ее проведение требует особой осторожности в отношении предупреждения развития АГ, в частности у больных с двусторонним гемодинамически значимым стенозом внутренних сонных артерий, пациентов старше 75 лет при наличии некоторых других патологических состояний. Систолическое давление <110 мм рт. ст. у пациентов старческого возраста не только не снижает риск возникновения когнитивных нарушений, но и может быть ассоциировано с повышенным риском развития деменции [14]. Состояния, характеризующиеся низким сердечным выбросом, вследствие патологии миокарда также могут являться причиной возникновения ЦГ. Обсуждается также роль других нарушений механизмов регуляции системного и регионального кровообращения в развитии ЦГ у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), застойной сердечной недостаточностью [15]. Доказано, что вероятность возникновения ЦГ возрастает у пациентов с нарушениями системной гемодинамики, в частности у пациентов с артериальной гипотензией, обусловленной тяжелыми нарушениями сердечного ритма и проводимости (например, при полной поперечной блокаде). Значительное уменьшение сердечного выброса и соответствующее ему снижение мозгового кровотока ассоциированы с нарушением исполнительных функций [16]. У больных с низким сердечным выбросом страдает преимущественно подкорковое, но не перивентрикулярное белое вещество, что может быть связано с поражением белого вещества, прилежащего к подкорковым ядрам, обеспечивающим функционирование фронто-субкортикальных

связей [17]. Важным условием формирования в этих условиях ЦГ является нарушение функционирования ауторегуляции мозгового кровообращения, эффективность которой снижается с возрастом, при наличии АГ и эндотелиальной дисфункции. В связи с широким внедрением оперативного лечения магистральных артерий и миокарда получены данные, свидетельствующие о том, что значимым фактором развития ЦГ с последующим возникновением когнитивных нарушений является всевозрастающее число оперативных вмешательств, проводимых в условиях искусственного кровообращения [18]. Благодаря развитию и совершенствованию методов анестезиологического пособия, использующихся у таких пациентов, и обеспечению современных способов поддержания адекватной системной гемодинамики отмечено уменьшение частоты случаев возникновения интраоперационной церебральной ишемии. Однако риск развития гипоперфузии остается высоким у больных со стенозирующим поражением магистральных артерий головы, в первую очередь – внутренних сонных артерий, нуждающихся в хирургическом лечении по поводу ИБС. В ходе проведения анализа результатов 4047 случаев реваскуляризации миокарда было установлено, что частота возникновения периоперационного инсульта у пациентов с изолированной ИБС составила 1,9%, а при сопутствующем стенозирующем поражении сонных артерий она возросла до 9,2% [19]. Механизмы повреждения мозгового вещества при ЦГ многообразны и не могут быть сведены исключительно к острому ишемическому некрозу (инфаркт) и/или апоптозу. Описано поражение белого вещества по типу демиелинизации, гибели аксонов клеток, формирования очагов глиоза и гибели нейронов. Степень и длительность ЦГ определяют выраженность неврологического дефицита и темпы его прогрессирования, также в реализации повреждающего действия ишемии принимают участие активация микроглии и матриксных металлопротеиназ, нарушение целостности гематоэнцефалического барьера, гибель олигодендроцитов [20]. Указанные процессы приводят к поражению мозгового вещества, которое может быть выявлено не только при морфологическом, но и при нейровизуализационном исследовании. Так, обнаруживаемые при проведении МРТ атрофия коры больших полушарий, явления лейкоареоза, коррелирующие с нарушением когнитивных функций, являются следствием наличия ЦГ [21]. Для ЦГ характерно вовлечение в патологический процесс коры больших полушарий в зонах водоразделов, т.е. на границе территорий, кровоснабжающихся основными интракраниальными артериями. Низкий уровень системного АД может сопровождаться значительным снижением кровотока в этих 71

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 областях, что в итоге приводит к появлению малых корковых очагов инфаркта [22]. Подобная ситуация обычно наблюдается в передних отделах лобных долей и теменно-затылочных областях. Когнитивные нарушения сосудистого генеза и ЦГ Известно, что в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) термин «гипоперфузионная деменция» отсутствует, однако имеются все основания полагать, что развитие когнитивного дефицита, связанного с сосудистым поражением головного мозга, может быть обусловлено именно ЦГ. В клинических условиях показана возможность развития умеренных когнитивных нарушений сосудистого генеза у больных со снижением мозгового кровотока [23]. Именно у таких пациентов в последующем наблюдается максимальная вероятность возникновения тяжелой деменции и инвалидизации. Важную клиническую проблему представляет постинсультная деменция, развивающаяся у значительного числа пациентов, перенесших мозговой инсульт. В ее основе лежит локальное снижение мозгового кровотока в определенных областях головного мозга, запускающее сложную последовательность патологических процессов. Немаловажную роль играет и локализация очага поражения, о чем свидетельствует острый дебют деменции после перенесенного инсульта в «стратегических» зонах мозга. Клинические особенности проявлений когнитивного расстройства в этой ситуации в значительной степени определяются локализацией зоны нарушенного кровотока, степенью снижения кровотока, факторами, определяющими выживаемость нервной ткани в условиях ишемии. Выраженность и клинические проявления когнитивного дефицита могут быть ассоциированы с локализацией и обширностью зон гипоперфузии [24]. Наличие ЦГ связано не только с развитием сосудистой деменции, но и с болезнью Альцгеймера. Эксперименты, проведенные на моделях животных, показали, что снижение кровотока вызывает поражение капилляров с дегенерацией их стенок и ухудшением доставки кислорода и глюкозы к мозгу [25]. Ключевую роль при этом играет нарушение целостности гематоэнцефалического барьера. Дефицит энергосубстратов и кислорода создает условия для реализации и/или прогрессирования истинного нейродегенеративного процесса. Риск развития болезни Альцгеймера или смешанной деменции выше у больных, имеющих факторы сердечно-сосудистого риска (АГ, СД, стенозирующее поражение магистральных артерий головы) и их сочетание. Снижение локального мозгового кровотока наблюдается при болезни Альцгеймера и при сосудистой деменции, причем частота выявления нару72

шений может быть выше при наличии первичного нейродегенеративного процесса. Однако причинноследственная связь нарушения церебральных функций и кровотока далеко не всегда представляется очевидной, поскольку нередко при сосудистых когнитивных нарушениях дефицит поступления кислорода и глюкозы к отдельным областям головного мозга приводит к гибели или возникновению дисфункции нейронов и формированию неврологического дефицита. С другой стороны, при некоторых патологических состояниях, не связанных с первичным поражением сосудистой системы (нейродегенерации, демиелинизирующие процессы), имеет место не только локальное уменьшение кровотока, но и снижение потребления мозгом кислорода и глюкозы. Такие изменения могут быть связаны с гибелью определенных пулов нейронов и глиальных клеток, снижением интенсивности их метаболизма и уменьшением потребления кислорода и энергетических субстратов. Коррекция сниженного кровотока – возможно ли клиническое улучшение? Главными направлениями ведения пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями на сегодняшний день являются восполнение дефицита ацетилхолина и, вероятно, применение препаратов нейропротективного и/или нейротрофического действия. Такая терапия направлена на замедление прогрессирования заболевания и снижение темпов распространения когнитивного дефицита. Определенную роль при этом может играть устранение факторов сердечно-сосудистого риска. Необходимо отметить, что при наличии уже сформировавшегося когнитивного дефицита даже максимально полное устранение имеющихся факторов риска (например, коррекция АД, гликемии и пр.) может способствовать снижению темпов прогрессирования заболевания, однако не приводит к устранению имеющихся нарушений. С учетом наличия связи ЦГ и когнитивных нарушений для лечения таких больных представляется целесообразным применение препаратов, обладающих сосудорасширяющим действием, улучшающих состояние микроциркуляции. Однако использование их не может заменить проведение лечения других направлений. Имеются сведения об эффективности целого ряда препаратов, обладающих сосудорасширяющим свойством и оказывающих положительное воздействие на состояние когнитивных функций у больных с когнитивными нарушениями, причем клиническое улучшение достоверно ассоциировано с увеличением церебрального кровотока [28]. Представителем таких препаратов служит пентоксифиллин (трентал), дающий сосудорасширяющий эффект и, помимо этого, обладающий целым

рядом положительных свойств. Основное действие препарата обусловлено угнетением активности фосфодиэстеразы, вследствие чего возрастает концентрация циклического аденозинмонофосфата, развивается расширение артериального русла и снижается периферическое сосудистое сопротивление. Использование трентала способствует улучшению деформируемости эритроцитов, снижению вязкости крови и повышению микроциркуляции. Сочетание указанных эффектов обеспечивает улучшение органной перфузии и увеличение поступления кислорода в ткани. Определенный интерес представляет способность трентала ингибировать синтез провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкины 1 и 6, трансформирующий фактор β, γ-интерферон) [29]. Подобные эффекты зарегистрированы не только в условиях эксперимента, но и у пациентов с ИБС, причем уменьшение экспрессии провоспалительных цитокинов сопровождалось улучшением клинического состояния больных [30]. Также существуют данные о способности трентала повышать активность супероксиддисмутазы и каталазы за счет снижения интенсивности процессов перекисного окисления. Имеется клинический опыт применения препарата при различных формах цереброваскулярных расстройств [31]. Не так давно опубликованы результаты клинических исследований изучения эффективности

использования трентала в качестве средства, замедляющего прогрессирование сосудистой деменции. Получены сведения об определенном положительном эффекте трентала, достигнутом при лечении пациентов с мультиинфарктной деменцией [32]. Данные систематизированного обзора, включившего результаты 20 проведенных исследований эффективности применения пентоксифиллина у больных с сосудистой деменцией, позволяют констатировать достоверно большую эффективность препарата по сравнению с плацебо [33]. Несмотря на наличие в дизайне исследований существенных различий, препятствующих проведению корректного сопоставления, и тот факт, что на результаты исследования в значительной степени оказывают влияние точность формулирования задач и выбор критериев сосудистой деменции, в целом результат лечения оказался положительным. Максимально раннее начало терапии при отсутствии сформировавшегося выраженного когнитивного дефекта способно дать более значимый положительный эффект. Заключение Трентал характеризуется хорошей переносимостью и при наличии показаний может назначаться одновременно с антигипертензивными и ноотропными препаратами. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день сведения позволяют предполагать целесообразность применения трентала у пациентов с когнитивными расстройствами сосудистого генеза.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1.Dai W., Lopez O., Carmichael O. et al.

Mild cognitive impairment and Alzheimer disease: patterns of altered cerebral blood flow at MR imaging. Radiology 2009;250(3):856–66.

2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.

3. Baron J. Perfusion thresholds in human cerebral ischemia: historical perspective and therapeutic implications. Cerebrovasc Dis 2001;11(Suppl 1):2–8.

4. Shimizu S., Zhang Y., Laxamana J. et al. Concordance and discordance between brain perfusion and atrophy in frontotemporal dementia. Brain Imaging Behav 2010;4:46–54.

5. Broe M., Kril J., Halliday G. Astrocytic degeneration relates to the severity of disease in frontotemporal dementia. Brain 2004;127:2214–20.

6. DeCarli C., Miller B., Swan G. et al.

Predictors of brain morphology for the men of the NHLBI twin study. Stroke 1999;30:529–36.

7. Lazarus R., Prettyman R., Cherryman G. White matter lesions on magnetic resonance imaging and their relationship

with vascular risk factors in memory clinic attenders. Int J Geriatr Psychiatry 2005;20:274–9.

8. Nagamachi S., Nishikawa T., Ono S. et al. Regional cerebral blood flow in diabetic patients: evaluation by N-isopropyl-123I-IMP with SPECT. Nucl Med Commun 1994;15:455–60.

9. Sabri O., Hellwig D., Schreckenberger M. et al. Influence of diabetes mellitus on regional cerebral glucose metabolism and regional cerebral blood flow. Nucl Med Commun 2000;21:19–29.

10. van Laar P., van der G., Mali W. et al.

Effect of cerebrovascular risk factors on regional cerebral blood flow. Radiology 2008; 246:198–204.

11. Tsuchiya M., Sako K., Yura S., Yonemasu Y. Cerebral blood flow and histopathological changes following permanent bilateral carotid artery ligation in Wistar rats. Exp Brain Res 1992;89:87–92.

12. Mathiesen E., Waterloo K., Joakimsen O. et al. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Tromsø Study. Neurology

2004;62(5):695–701.

13. Johnston S., O’Meara S., Manolio A. et al. Cognitive impairment and decline are associated with carotid artery disease in patients without clinically evident cerebrovascular disease. Ann Intern Med 2004;140:237–47.

14. Hadjiev D., Mineva P. Antihypertensive treatment in elderly hypertensives without a history of stroke and the risk of cognitive disorders. Acta Neurol Scand 2008;118(3):139–45.

15. Hunter J., Chien K. Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure. N Engl J Med 1999;341:1276–83.

16. Jefferson A., Tate D., Poppas A. et al.

Lower cardiac output is associated with greater white matter hyperintensities in older adults with cardiovascular disease. J Am Geriatr Soc 2007;55(7):1044–8.

17. de Groot J., de Leeuw F., Oudkerk M. et al. Cerebral white matter lesions and cognitive function: the Rotterdam Scan Study. Ann Neurol 2000;47:145–51.

18. Бокерия Л.А., Камчатнов П.Р., Ключников И.В. и др. Цереброваскулярные расстройства у больных с коро-

73

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 нарным шунтированием. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008;108(3):90–5.

19. Charlesworth D., Likosky D. Marrin C. et al. Development and validation of a prediction model for strokes after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 2003;76:436–43.

20. Ueno M., Tomimoto H., Akiguchi I. et al. Blood-brain barrier is disrupted in the white matter lesions in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion. J Cereb Blood Flow Metab 2002;22:97–104.

21. Pantoni L. Treatment of vascular dementia: evidence from trials with non-cholinergic drugs. J Neurol Sci 2004;226(1–2):67–70.

22. Bladin C., Chambers B. Clinical features, pathogenesis and computed tomographic characteristics of internal watershed infarction. Stroke 1993;24:1925–32.

23. Brun A. Pathology and pathophysiology of cerebrovascular dementia: pure

subgroups of obstructive and hypoperfusive etiology. Dementia 1994;5:145–7.

24. Caffarra P, Ghetti C, Concari L, Venneri A. Differential patterns of hypoperfusion in subtypes of mild cognitive impairment. Open Neuroimag J 2008;2:20–8.

25. de la Torre J. Cerebral hypoperfusion, capillary degeneration, and development of Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2000;14(Suppl 1):72–81.

26. Suter O.-C., Sunthorn T., Kraftsik R. et al. Cerebral hypoperfusion generates cortical watershed microinfarcts in Alzheimer disease.

Stroke 2002;33:1986–92.

27. Johnson N., Jahng G.-H., Weiner M. et al.

Pattern of cerebral hypoperfusion in Alzheimer disease and mild cognitive impairment measured with Arterial Spin-labeling MR Imaging: Initial Experience. Radiology 2005;234:851–9.

28. Камчатнов П.Р., Каралкин А.В., Чугунов А.В. и др. Возможности патогенетиче-

ской терапии больных сахарным диабетом 2-го типа и дисциркуляторной энцефалопатией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008;108(3):18–24.

29. Gonzalez M., Selwyn A. Endothelial function, inflammation, and prognosis in cardiovascular disease. Am J Med 2003;115(Suppl 8A):99–106.

30. Shaw S., Shah M., Williams S., Fildes J. Immunological mechanisms of pentoxifylline in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2009;11(2):113–8.

31. Танашян М.М., Домашенко М.А. Трентал при ишемических цереброваскулярных заболеваниях (обзор литературы). Атмосфера. Нервные болезни 2005;(4):21–5.

32. Romàn G. Perspectives in the treatment of vascular dementia. Drug Today (Barc) 2000;36(9):641–53.

33. Sha M., Callahan C. The efficacy of pentoxifylline in the treatment of vascular dementia: a systematic review. Alzheimer Dis Assoc Disord 2003;17(1):46–54.

J Kidney Dis 2003;42(4):631–57.

ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТАДОКСИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов, И.И. Токин Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Контакты: Иван Иванович Токин ivan.i.tokin@rambler.ru Цель исследования – изучение гепатопротективного действия метадоксина у больных хроническим гепатитом С и определение целесообразности его применения в комплексной терапии пациентов с хроническим гепатитом. Материалы и методы. Под наблюдением находились 25 пациентов, 12 из которых (группа сравнения) получали стандартную противовирусную терапию (интерферон α и рибавирин), а 13 (основная группа) – метадоксин (метадоксил) в качестве третьего препарата. Все больные были мужского пола (средний возраст пациентов основной группы составил 28,6±4,3, группы сравнения – 29,8±3,9 года). Обследование всех больных осуществляли по общепринятой в гепатологической практике методике, включавшей проведение клинико-эпидемиологического и иммуносерологического исследований с определением маркеров гепатитов А, В и С. Результаты. При анализе биохимических показателей установлено, что у всех пациентов основной группы уровень билирубина через 1 мес терапии не превышал показатель здоровых людей (в среднем 16,7±3,4 мкмоль/л), в то время как у больных группы сравнения нормальные значения билирубина были отмечены лишь в 5 случаях, а средний показатель составил 21,4±2,1 мкмоль/л. Активность аланин-аминотрасферазы у пациентов обеих групп приближалась к нормальным значениям на 30-й день наблюдения. Заключение. Перспективным представляется проведение более масштабного клинического исследования эффективности метадоксила при лечении токсических гепатитов неалкогольного генеза, а также в качестве терапии сопровождения больных хроническим вирусным гепатитом, получающих противовирусную терапию. Подтвержден гепатотропный эффект препарата. Установлено, что метадоксил является безопасным препаратом: при использовании его на всем протяжении лечения какихлибо побочных явлений и осложнений не наблюдалось. Ключевые слова: метадоксин, токсические гепатиты неалкогольного генеза, больные хроническим вирусным гепатитом, противовирусная терапия, гепатопротекторы

74

EXPERIENCE IN USING METADOXINE IN COMPLEX THERAPY FOR CHRONIC HEPATITIS C T.V. Sologub, M.G. Romantsov, I.I. Tokin I.I. Mechnikov Saint Petersburg State Medical Academy, Federal Agency for Health Care and Social Development Objective: to study the hepatoprotective activity of metadoxine in patients with chronic hepatitis C and to define the expediency of its use in complex therapy for chronic hepatitis.

Subjects and methods. Twenty-five patients, 12 of whom (a control group) received standard antiviral therapy with interferon alpha and ribavirin and 13 (a study group) took metadoxine (metadoxil) as the third drug, were followed up. All the patients were male (the mean age was 28.6±4.3 and 29.8±3.9 years in the study and control groups, respectively). They were examined by the conventional hepatological procedure involving clinicoepidemiological and immunoserological studies determining the markers of hepatitis A, B, and C. А, В и С.

Results. Analysis of biochemical parameters established that following one-month therapy, all study patients had the bilirubin levels not greater than in healthy individuals (mean 16.7±3.4 μmol/l) whereas the control patients had normal bilirubin values in only 5 cases and the mean value was 21.4±2.1 μmol/l. In the patients of both groups, the activity of alanine aminotransferase was close to the normal values on day 30 of the follow-up.

Conclusion. It is promising to conduct a larger-scale clinical study of the efficacy of metadoxil in the treatment of toxic hepatitides of nonalcoholic genesis and as an adjuvant to antiviral therapy in patients with chronic viral hepatitis. The hepatotropic effect of the drug has been confirmed. Metadoxil has been found to be a safe agent that causes none adverse reactions or complications throughout its treatment.

Key words: metadoxine, toxic hepatitides of nonalcoholic genesis, patients with chronic viral hepatitis, antiviral therapy, hepatoprotectors

Введение Несмотря на то, что вирус гепатита С (HCV) был открыт еще в 1998 г., изучение его генома продолжается и до настоящего времени. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, около 2% населения в мире инфицированы HCV и в ближайшее десятилетие прогнозируется неуклонный рост числа пациентов с хроническими гепатитами В, С и D. Существенные экономические затраты на оказание максимально эффективной лечебнодиагностической помощи больным ставят вирусные гепатиты в ряд наиболее важных проблем здравоохранения Российской Федерации. НСV-инфекция занимает 2-е место по причине смертности среди пациентов с хроническим поражением печени, уступая только хроническому алкоголизму. В исследованиях отечественных и зарубежных специалистов установлено, что в случае естественного течения НСV-инфекции спустя 8–16 лет у 7–16% больных формируется цирроз печени, у 0,7–1,3% – развивается гепатоцеллюлярная карцинома и 1,3–3,7% пациентов погибают вследствие прогрессирования заболевания печени. Изучение патогенеза данного заболевания позволило сформулировать положение о возможности использования интерферонов (ИФН) в терапии HCV. Таким образом, ИФН-α служит препаратом выбора для лечения пациентов с острым и хроническим HCV. Стандартом лечения HCV признана комбинированная терапия ИФН и рибавирином. В связи с тем что противовирусная терапия ИФН и рибавирином всегда сопровождается развитием нежелательных побочных реакций, ученые всего мира пытаются включать в схемы лечения различные препараты, способные нивелировать эти нежелательные явления [1–4].

Особый интерес представляют данные о возможности использования в качестве третьего препарата гепатопротекторов с различным механизмом действия. Гепатопротекторы – группа препаратов природного и синтетического происхождения, способствующих повышению устойчивости печени к действию патогенных факторов, ускорению процессов ее регенерации и нормализации функциональной активности. Гепатопротекторы широко применяют в качестве препаратов-спутников при лечении хронических вирусных гепатитов. В многочисленных клинических исследованиях доказано, что применение данной группы препаратов позволяет добиться значимого субъективного и объективного улучшения состояния больных, снижения показателей печеночной активности, замедления формирования фиброза и цирроза печени, снижения выраженности побочных эффектов противовирусной терапии [5–8]. На протяжении более 10 лет метадоксин (метадоксил) с успехом используют в психонаркологической и гастроэнтерологической практике для лечения алкогольной болезни печени. Метадоксил ускоряет вывод алкоголя и продуктов его распада из организма, защищая и восстанавливая поврежденные метаболические функции печени. Применение метадоксила (пиридоксол L-2-пирролидон-5-карбоксилат) способствует облегчению синтеза аденозинтрифосфорной килоты в митохондриях, препятствует подавлению активности триптофанпирролазы и приводит к восстановлению уровня глютатиона в тканях печени. Кроме того, препарат ускоряет метаболизм алкоголя посредством активации ферментов, участвующих в выведении этанола (алкогольдегидрогеназа и ацетальдегиддегидрогеназа), и тем самым обусловливает ускорение процесса элиминации этанола 75

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 и ацетальдегида из организма [9, 10]. Как показали исследования, применение метадоксила способствует нормализации баланса свободных насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в плазме крови, что свидетельствует о том, что препарат оказывает мембраностабилизирующее действие, и, следовательно, прием его препятствует возникновению первичной структурной дегенерации гепатоцитов [11]. Метадоксил обладает выраженным антифибротическим свойством за счет снижения активности пролингидроксидазы и предотвращения накопления триглицеридов в гепатоцитах, что в свою очередь служит препятствием для образования фибронектина и коллагена. Данное свойство препарата делает возможным применение его у больных HCV с целью предотвращения развития фиброза и цирроза печени. Более того, выраженный мембраностабилизирующий эффект метадоксила делает перспективным использование его при наличии смешанной патологии: вирусного гепатита и алкогольной болезни печени, вирусного и токсико-аллергического поражения. Представляется интересным исследование возможностей этого препарата для лечения холестатических форм вирусных гепатитов, особенно в случае развития неспецифических вирусных гепатитов, вызванных возбудителями из группы герпесвирусов [12–14]. На кафедре инфекционных болезней СанктПетербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова метадоксил применяли в комплексном лечении больных HCV. Цель исследования – изучение гепатопротективного действия метадоксила у пациентов с HCV и определение целесообразности его применения в комплексной терапии больных хроническим гепатитом. Материалы и методы Под наблюдением находились 25 мужчин, 12 из которых (группа сравнения, средний возраст 28,6±4,3 года) получали стандартную противовирусную терапию (ИФН-α и рибавирин), а 13 (основная группа, средний возраст 28,6±4,3 года) – метадоксил в качестве третьего препарата. Пациенты не имели тяжелых сопутствующих заболеваний, на момент исследования не употребляли наркотические препараты, однако в анамнезе практически у всех обследованных было отмечено периодическое употребление алкоголя 1–2 раза в неделю. Всех больных обследовали по общепринятой в гепатологической практике методике, включавшей проведение клинико-эпидемиологического и иммуносерологического исследований с определением маркеров гепатитов А, В и С. Ни у одного из обследованных не обнаружено маркеров гепатитов В и А. У всех пациентов выявлены антитела к HCV. Обследование больных осуществлялось вирусологически 76

с помощью метода полимеразной цепной реакции. Из биохимических показателей анализировали содержание гамма-глютаминтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы, аланин- (АЛТ) и аспартат(АСТ) аминотрансфераз, билирубина, холестерина, триглицеридов, белков крови. Все пациенты страдали HCV с умеренной активностью и репликативностью вируса. Обследование проводили в динамике – до начала терапии и через 1 мес лечения, при этом оценивали клиническое состояние больных, а также биохимические и вирусологические параметры. Пациенты обеих групп получали альтевир (ИФН) в дозе 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю и рибамидил (рибавирин) в дозе 15 мг на 1 кг массы тела ежедневно. В большинстве случаев доза рибамидила составляла 800 мг/сут. Препарат назначали в 2 приема строго в определенное время во время еды. Кроме того, больные основной группы получали метадоксил в дозе 1500–2000 мг перорально. Курс лечения составил 30 дней. Статистическую обработку результатов осуществляли на персональном компьютере с помощью программ MS Windows и Statistica 7.0. Для обработки данных использовали методы описательной статистики. Для «количественных» показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали среднее значение и среднеквадратическое отклонение, которые были представлены в виде Мср±σ. Результаты и обсуждение Практически все пациенты обеих групп жаловались на слабость, повышенную утомляемость, периодически возникающие головные боли, диспептические явления (тошнота, тяжесть и умеренные боли в правом подреберье). При осуществлении пальпации органов брюшной полости практически у всех обследованных было выявлено увеличение размеров печени. Печень выступала из-под края реберной дуги на 2,5–4 см, край печени был уплотнен. У части больных имела место спленомегалия. В ходе проведения биохимических исследований у четверти пациентов обеих групп диагностирована небольшая гипербилирубинемия (уровень билирубина крови в основной группе составил 22,8±4,5, а в группе сравнения – 24,6±3,9 мкмоль/л), в основном за счет связанной фракции билирубина. У всех пациентов зафиксировано умеренное повышение активности АЛТ (в среднем до 65,8±6,1 ед/л у больных основной группы и 71,3±6,2 – в группе сравнения). Уровень ГГТП у пациентов обеих групп значительно превышал таковой у здоровых людей: 189±8,3 ед/л в основной группе и 247±6,2 – в группе сравнения. На фоне терапии практически у всех больных наблюдалось клиническое улучшение. Отмечено уменьшение слабости, исчезновение головной боли,

Лабораторные показатели печеночной функции в динамике Показатель

Основная группа (n=13)

Группа сравнения (n=12)

исходно

через 4 нед терапии

исходно

через 4 нед терапии

АЛТ, ед/л

71,3±6,2

37,3±4,2

65,8±6,1

39,1±3,1

АСТ, ед/л

58,6±5,1

35,2±3,5

55,4±4,4

35,1±4,6

Билирубин, мкмоль/л

22,8±4,5

16,7±3,4

24,6±3,9

21,4±2,1

ГГТП, ед/л

189±8,3

34,1±5,1

247±6,2

98,8±6,1

снижение частоты возникновения диспепсических явлений. При осмотре выявлено сокращение размеров печени. Однако если у 10 из 13 пациентов основной группы печень к концу первого месяца терапии не выступала из-под края реберной дуги, и ее размеры соответствовали показателям здоровых людей, то лишь 5 больных из группы сравнения через 1 мес от начала терапии имели нормальные размеры печени. Основным критерием гепатотропной активности метадоксила являлась его способность снижать показатели печеночной активности (общий, свободный и связанный билирубин, АЛТ, АСТ). При анализе биохимических показателей было установлено, что у всех больных основной группы уровень билирубина через 1 мес терапии не превышал показатель здоровых людей и составил 16,7±3,4 мкмоль/л, в то время как в группе сравнения нормальные значения билирубина были зарегистрированы лишь у 5 пациентов, а средний показатель равнялся 21,4±2,1 мкмоль (см. таблицу). Активность АЛТ у пациентов обеих групп приближалась к нормальным значениям на 30-й день наблюдения. Интересные данные были получены также при оценке маркеров холестаза – ГГТП и щелочной фосфатазы. Так, если у пациентов группы сравнения уровень ГГТП через 1 мес наблюдения составил 98,8±6,1 ед/л, то у больных основной группы этот показатель не превышал значений здоровых людей (34,1±5,1 ед/л). Содержание щелочной фосфатазы у всех пациентов основной группы через 1 мес лечения также приближалось к нормальным значениям. При выполнении сцинтиграфии печени и селезенки у больных основной группы через 1 мес терапии зафиксирована положительная динамика. Наблюдалось уменьшение размеров печени, увеличение накопления в ней препарата наряду с одновременным уменьшением его в селезенке и позвоночнике. У всех пациентов наблюдались хорошая переносимость метадоксила и отсутствие побочных реакций, связанных с приемом препарата. Аллергических проявлений не зарегистрировано. Интересным является тот факт, что практически все больные отмечали отсутствие влечения к алкоголю во время те-

рапии метадоксилом, что имеет большое значение для пациентов, получающих противовирусные препараты, так как исследования последних лет показали, что прием алкоголя и курение в процессе лечения приводят к резкому снижению эффективности противовирусной терапии. Проведенные исследования продемонстрировали, что использование метадоксила сопровождается улучшением самочувствия больных и уменьшением у них тяги к алкоголю. Основной критерий оценки эффективности применения препарата у пациентов с хроническим гепатитом – нормализация биохимических показателей, отражающих активность патологического процесса в печени. У больных, в комплекс лечения которых был включен метадоксил, к 4-й неделе терапии зафиксировано снижение до нормальных значений уровней общего, свободного и связанного билирубина, а также уменьшение активности аминотрансфераз, что также продемонстрировано и в других работах [12, 14]. Проведенное исследование позволяет сделать вывод о том, что метадоксил обладает выраженными гепатопротективными свойствами и может с успехом использоваться при лечении больных хроническим HCV. Заключение С учетом полученных нами данных перспективным представляется проведение более масштабного клинического исследования эффективности применения метадоксила при лечении токсических гепатитов неалкогольного генеза, а также в качестве терапии сопровождения больных хроническим вирусным гепатитом, получающих противовирусную терапию. Подтверждено гепатотропное действие препарата: отмечены выраженное снижение частоты возникновения неблагоприятных изменений в печени у больных хроническим гепатитом и достижение более благоприятного клинического эффекта, определяемого по степени и быстроте нормализации функции печени, при использовании метадоксила в качестве третьего препарата.

77

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. American Gastroenterological Association – policy statement on the use of medical practice guidelines by managed care organizations and insurance carriers. Gastroenterology 1995;108:925–6.

2. Conry-Cantilena C., VanRaden M., Gibble J. et al. Routes of infection, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis C virus infection. N Engl J Med 1996;334:1691–6.

3. Eddy D.M. Clinical decision making: from theory to practice. Benefit language: criteria that will improve quality while reducing costs. JAMA 1996;275:650–7.

4. Gross P.A., Barrett T.L., Dellinger E.P. et al.

Purpose of quality standards for infectious diseases. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1994;18:421.

5. Барскова В.Г., Кудаева Ф.М., Насонов Е.Л. Место метадоксила в лечении алкогольной болезни печени. Фарматека 2008;(5):44–8.

К л и н и ч е с к и е

р е к о м е н д а ц и и

–

п р а к т и ч е с к о м у

в р а ч у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 6. Ведрова Н.Н., Гнездилова Н.Ю. Опыт применения метадоксила в комплексном лечении алкогольных поражений печени. http://www.cscrussia.ru/rus/publications/ metadoxil2.shtml 7. Гершанович М.Л., Тихонова В.В. Применение метадоксила для коррекции гепатотоксического действия химиотерапии у онкологических больных. Вопросы онкологии 2002;48(1):4–5.

8. Balasekaran R., Bulterys M., Jamal M.M. et al. A case-control study of risk factors for sporadic hepatitis C virus infection in the southwestern United States. Am J Gastroenterol 1999;94:1341–6.

9. Иванец Н.Н., Небаракова Т.П., Винникова М.А. и др. Метадоксил в комплексной терапии больных с алкогольной зависимостью (сравнительное исследование). Вопросы наркологии 2005;(2):10–9.

10. Козлова И.В., Сафонова М.В. Алкогольная болезнь печени в общеврачебной

практике. Саратов: СГМУ, 2006.

11. Кудаева М., Барскова В.Г., Насонов Е.Л. Применение Метадоксила у больных подагрой и жировой болезнью печени, ассоциированной с алкоголем и метаболическим синдромом. Гастроэнтерология 2008;(6):23–6.

12. Fehér J., Lengyel G. A new approach to drug therapy in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). J Int Med Res 2003;31(6):537–51.

13. Пальцев А.И., Шарапов И.В., Горбунова Е.Н. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени: возрастные особенности, новое в патогенетической терапии. Экспериментальая клиническая гастроэнтерология 2009;(8):19–25.

14. Mao Y.M., Zeng M.D., Li Y.M. et al.

Capsule metadoxine in the treatment of alcoholic liver disease: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter study (in Chinese). Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2009;17(3):213–6.

РАЦИОНАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ПОДАГРЫ (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги) В.Г. Барскова, А.Е. Ильина ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва Контакты: Виктория Георгиевна Барскова barskova@irramn.ru В статье приведены рекомендации Европейской антиревматической лиги по диагностике и лечению подагры, даны подробные комментарии к ним. Подчеркивается, что для достижения современного уровня диагностики подагры необходимо использовать поляризационную микроскопию с целью выявления кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости или тофусах, являющихся независимым и достаточным диагностическим признаком. Для выработки терапевтической тактики важен индивидуальный подход к пациенту с учетом стадии заболевания, наличия сопутствующих состояний. Особое значение придается обучению больных правильному образу жизни (диета и снижение массы тела). Приведены основные принципы лечения острого и хронического подагрического артрита, назначения антигиперурикемической терапии. Ключевые слова: подагра, диагностика, лечение, гиперурикемия, НПВП, колхицин, аллопуринол, глюкокортикоиды

RATIONAL APPROACHES TO DIAGNOSING AND TREATMENT GOUT (according to the European league against rheumatism guidelines) V.G. Barskova, A.E. Ilyina Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper provides the guidelines of the European League Against Rheumatism for the diagnosis and treatment of gout and detailed comments on them. It is stressed that achieving the present level of gout diagnosis requires that polarization microscopy be used to detect sodium monourate crystals in synovial fluid or tophi that are an independent and adequate diagnostic sign. An individual approach to a patient, by

78

Основные положения Рекомендаций EULAR по диагностике подагры Эксперты постарались перечислить практически все более или менее значимые признаки болезни – клинические, рентгенологические, лабораторные, в том числе поляризационную микроскопию, были даже затронуты сопутствующие состояния.

1. Острая атака с быстрым развитием выраженной боли и воспаления, которые достигают максимума в течение 6–12 ч, особенно сопровождающиеся эритемой, высокоподозрительны в отношении микрокристаллического воспаления, хотя не специфичны для подагры. Изучение совокупности указанных клинических признаков показало высокую чувствительность, но низкую специфичность. Основываясь на этих данных, «золотым стандартом» диагностики подагры является выявление кристаллов МУН.

2. При типичных проявлениях подагры (интермиттирующее воспаление I плюснефалангового сустава и ГУ) клинический диагноз достаточно вероятен, но не является определенным без подтверждения наличия кристаллов МУН. В данной рекомендации делается упор на высокоспецифичный и чувствительный клинический признак подагры – поражение I плюснефалангового сустава. Тем не менее этот признак может встречаться и при других артритах, хотя значительно реже.

3. Демонстрация кристаллов МУН в синовиальной жидкости или в содержимом тофуса позволяет поставить определенный диагноз подагры. Данная рекомендация имеет наибольшую силу. В ряде исследований продемонстрирована высокая специфичность метода поляризационной микроскопии для выявления кристаллов. Однако у больных с достоверной подагрой в синовиальной жидкости не всегда 100-процентно можно выявить кристаллы МУН. Это зависит от периода болезни, терапии аллопуринолом и ряда других причин. Выявление кристаллов МУН в наиболее доступных средах для исследования – синовиальной жидкости или тофусе – служит независимым и достаточным признаком для диагностики подагры.

4. Рутинный поиск кристаллов рекомендуется в любой синовиальной жидкости, полученной из воспаленного сустава, у больных с отсутствием определенного диагноза. Несмотря на то что основанием для принятия этой рекомендации служило всего лишь мнение экспертов, на современном этапе развития ревматологии данная рекомендация носит обязательный характер.

5. Идентификация кристаллов МУН из невоспаленного сустава обеспечивает определенный диагноз в межприступном периоде. Неоднократно показано, что кристаллы МУН могут определяться в невоспаленных суставах у больных подагрой. Наиболее высокий шанс обнаружить кристаллы МУН имеется в тех случаях, когда ранее пунктируемый сустав уже воспалялся и в случае отсутствия антигиперурикемической терапии.

6. Подагра и сепсис могут сосуществовать, поэтому при подозрении на септический артрит окраска по Граму и исследование культуры синовиальной жидкости должны выполняться даже в случае идентификации кристаллов МУН. Септический артрит при подагре – потенциально излечимое состояние, которое сохраняет тенденцию к развитию стремительной деструкции сустава и характеризуется высокой смертностью. По опыту Института ревматологии РАМН, септические осложнения преимущественно развиваются у нелеченных пожилых больных. Гораздо чаще септического артрита развиваются нагноения мягких тканей в области вскрывшихся подкожных тофусов.

7. Несмотря на то что ГУ – наиболее важный фактор риска подагры, сывороточный уровень мочевой кислоты (МК) не является фактором исключения или подтверждения подагры: у многих людей с ГУ не развивается подагра, а во время острой атаки сывороточный уровень МК может быть нормальным.

79

в р а ч у п р а к т и ч е с к о м у

Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у пациентов с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами. Подагра является самым распространенным воспалительным заболеванием суставов у мужчин: ею страдает до 2% взрослого населения. Кроме того, в настоящее время наблюдается стремительный рост числа больных подагрой. Несмотря на понимание патогенеза болезни и возможности эффективной терапии, подагра часто не диагностируется или диагностируется поздно. По данным В.А. Насоновой, диагноз «подагра» у больных, попавших в Институт ревматологии РАМН в 1999–2000 гг., выставлялся лишь на 8-й год болезни. Подобная картина наблюдается и в странах Европы, что явилось причиной инициативы Европейской антиревматической лиги (EULAR) по созданию рекомендаций по диагностике и лечению подагры, основанных на доказательной медицине. Рекомендации были опубликованы в Annals of Rheumatic diseases в октябре 2006 г. [1].

–

Key words: gout, diagnosis, treatment, hyperuricemia, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, colchicine, allopurinol, glucocorticoids

р е к о м е н д а ц и и

considering the stage of the disease and the presence of concomitant diseases, is of importance in elaborating its treatment policy. Particular significance is attached to patient education in correct lifestyle (diet and weight loss). The basic principles for the treatment for acute and chronic gouty arthritis and for the use of antihyperuricemic therapy are given.

К л и н и ч е с к и е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

в р а ч у п р а к т и ч е с к о м у – р е к о м е н д а ц и и К л и н и ч е с к и е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Хорошо известно, что ГУ часто ассоциируется с ожирением, артериальной гипертензией, поражением почек, алкоголизмом и т. д., доходя в некоторых популяциях до 40%. Ранее ГУ диагностировалась при уровене МК выше 420 мкмоль/л, что основывалось на точке супернасыщения сыворотки уратами, при которой начинают образовываться кристаллы МК. Однако в данном пункте приведены обоснования концептуально новой позиции считать ГУ уровень МК, превышающий 360 мкмоль/л (6 мг/дл). Основной причиной принятия новой позиции служат результаты ряда исследований, показавших 4-кратный рост риска развития подагры у мужчин и 17-кратный у женщин, если уровень МК превышает указанный уровень.

8. Почечная экскреция МК должна определяться у некоторых больных подагрой, имеющих семейную историю подагры с ранним началом, начало подагры в возрасте младше 25 лет, с анамнезом МКБ. Определение экскреторного статуса, в частности отношение МК к креатинину, может использоваться с целью выявления гиперпродуцентов для принятия решения в пользу урикостатиков. Однако необходимость этого требует изучения. Хотелось бы указать на факторы, лимитирующие применение метода исследования суточной урикозурии. МК, собираемая за сутки, имеет склонность к преципитации в моче. Для определения точного количества МК необходимо нагреть собираемую мочу до 50º С, чтобы создать условия обратного растворения МК, а затем проводить забор порции на исследование. Это автоматически делает метод трудоемким. Другим лимитирующим фактором является отмечаемое снижение экскреции МК в условиях артериальной гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлептинемии и т. д. Поэтому рекомендация дана для молодого контингента больных подагрой. Кроме того, в настоящее время практически отсутствуют урикозоурики, и, независимо от уровня экскреции, врачи назначают аллопуринол.

9. Рентгенологическое исследование суставов помогает в проведении дифференциального диагноза и может демонстрировать типичные признаки хронической подагры, но бесполезно в ранней диагностике подагры. Формирование внутрикостных тофусов часто происходит одновременно с подкожными тофусами, в связи с чем рентгенологическое исследование используется для определения тяжести тофусного поражения. При остром подагрическом артрите рентгенологические изменения не всегда могут быть полезны для постановки диагноза подагра. Тем не менее в ряде ситуаций выполнение рентгенограмм вполне оправдано для проведения дифференциального диагноза с травмами и т. д.

10. Факторы риска подагры и сопутствующие болезни должны выявляться, включая признаки метаболического синдрома (ожирение, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертензия). Другими доказанными факторами риска подагры являются принадлежность к мужскому полу, примене80

ние диуретиков, употребление пищи, богатой пуринами, алкоголя. Из-за частоты встречаемости, влияния на развитие подагры, необходимости коррекции эти факторы обязательно должны учитываться при лечении больного подагрой. Таковы рекомендации Европейской антиревматической лиги по диагностике подагры. Хотелось бы подчеркнуть, что для достижения современного уровня диагностики подагры ревматологам необходимо использовать поляризационную микроскопию. Основные положения Рекомендаций EULAR по лечению подагры Несмотря на тот факт, что болезнь у большинства пациентов достаточно хорошо контролируется, к сожалению, врачи совершают много медикаментозных ошибок как при купировании приступа (назначение только анальгетиков или мазей), так и при назначении антигиперурикемической терапии (назначение аллопуринола в приступ или его неназначение при наличии прямых показаний). Для минимализации этих ошибок были созданы рекомендации по лечению подагры, которые основаны на доказательной медицине с учетом мнения экспертов из 19 европейских стран [2].

1. Оптимальное лечение подагры требует как нефармакологических, так и фармакологических подходов и должно учитывать: а) специфические факторы риска (уровень МК, количество предшествующих атак, рентгенография); б) стадию болезни (бессимптомная ГУ, острый/интермиттирующий артрит, межприступный период, хроническая тофусная подагра); общие факторы риска (возраст, пол, ожирение, гиперурикемические препараты, сопутствующие заболевания, полипрагмазия). Данная рекомендация носит общий характер, так как заболевание отличается стадийностью, наличием большого количества сопутствующих болезней, влияющих на терапевтическую тактику, и невозможностью выработать единый стандарт для всех больных. Для каждого больного подагрой лечение персонализировано. Бессимптомная ГУ (повышение МК без подагры) не подлежит лечению антигиперурикемическими препаратами, так как нет данных, подтверждающих необходимость этого. Необходимо рекомендовать лечение сопутствующих заболеваний, приводящих к ГУ, придерживаться диеты и т. д. Наоборот, тофусная подагра подлежит обязательному подбору антигиперурикемической терапии, который зависит от наличия сопутствующих состояний и их терапии, уровня МК и количества приступов и т. п. Острый подагрический приступ – крайне болезненное состояние и требует немедленного вмешательства.

2. Обучение больного правильному образу жизни (снижение массы тела при ожирении, диета, уменьшение приема алкоголя, особенно пива) – ключевой аспект лечения. Было показано, что диета, богатая пуринами, и прием алкоголя (особенно пива и напитков, содержащих эта-

81

в р а ч у п р а к т и ч е с к о м у –

Эффективность колхицина была показана в нескольких исследованиях. Наиболее известный режим назначения для лечения острого подагрического артрита: начальная доза 1 г, далее по 0,5 мг каждые 2–3 ч до купирования артрита или наступления побочных эффектов. Для профилактики артрита у больных с хронической тофусной подагрой показана эффективность назначения по 0,6 мг 3 раза в день. Оба режима показали высокую токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта, особенно развитие диареи. Широко обсуждается тот факт, что использование низких доз может быть менее токсичным, однако и менее эффективным. Рациональность использования низких доз основывается только на мнении экспертов и требует дальнейшего изучения.

6. Удаление синовиальной жидкости и введение внутрисуставно длительно действующих глюкокортикоидов может быть эффективным и безопасным лечением острой атаки. Несмотря на широкое применение на практике, рандомизированных контролируемых исследований не проводилось. В одном исследовании была показана эффективность и безопасность внутрисуставного введения. Тем не менее высока частота синдрома отмены (rebound-синдрома). Наиболее часто этот метод используется для купирования моноартрита, а также у больных с противопоказаниями к НПВП и колхицину.

7. Антигиперурикемическая терапия показана больным с персистирующей ГУ и острыми атаками, артропатией, тофусами или рентгенологическими изменениями. Учитывая тот факт, что естественное течение подагры характеризуется неблагоприятным исходом, нефармакологические способы снижения мочевой кислоты (диета, изменение образа жизни) показаны всем больным. В отношении времени начала собственно антигиперурикемической терапии различными препаратами соглашение между экспертами было крайне низким. Необходимость назначения таковой в случае тяжелой подагры (наличие тофусной формы – подкожной, внутрикостной, уролитиаза, а также полиартикулярного поражения) не вызывает сомнений. Однако в отношении более легких форм, в том числе назначение терапии после первого случая артрита, мнения экспертов колебались. В любом случае решение должно приниматься индивидуально, учитывая все факторы, изложенные в первой рекомендации. Необходимо учитывать баланс между риском и преимуществом длительной терапии с учетом желания больного.

8. Терапевтической целью антигиперурикемической терапии является растворение имеющихся кристаллов МУН и профилактика нового кристаллообразования. Это может быть достигнуто поддержанием уровня МК ниже точки насыщения ( 360 мкмоль/л или 6 мг/дл). Уровень МК в сыворотке крови коррелирует с образованием кристаллов в тканях. Поэтому необходимо поддерживать определенный уровень МК для профилактики кристаллообразования и для растворения уже имеющихся кристаллов. Показано, что поддержание сывороточного уровня МК ниже 370 мкмоль/л способ-

р е к о м е н д а ц и и

нол) ассоциируются с подагрой. Эта связь не зависит от других факторов риска – возраста, пола, наличия артериальной гипертензии, применения диуретиков, ожирения и почечной недостаточности. При этом из всех алкогольных напитков только вино не поднимает уровень МК, причем в количестве, не превышающем 1–2 бокала в день. Была показана эффективность снижения массы тела, приводившая к уменьшению уровня МК в среднем на 100 мкмоль/л в течение 16 нед. Таким образом, больным необходимо давать соответствующие разъяснения по диете и образу жизни, хотя известно крайне низкое послушание больных подагрой.

3. Гиперлипидемия, артериальная гипертензия, гипергликемия, ожирение и курение должны выявляться, так как являются важными компонентами при ведении больного с подагрой. Хорошо известно, что ГУ связана с метаболическим синдромом, комплексом, объединяющим ряд метаболических нарушений, таких как дислипидемия, гипертензия, ожирение, диабет и инсулинорезистентность. Учитывая данные о том, что некоторые препараты, в частности лозартан и фенофибрат, не только действуют на артериальную гипертензию и дислипидемию соответственно, но и снижают уровень МК, говорят о том, что коррекция ряда нарушений может иметь большое значение и для течения собственно подагры. Следовательно, необходимо диагностировать эти состояния. Хотя курение и не приводит к развитию подагры, но является доказанным фактором кардиоваскулярного риска, что и послужило основанием для его включения в данные рекомендации как фактора, подлежащего коррекции.

4. Колхицин и/или НПВП являются препаратами 1-й линии для лечения острого подагрического артрита. При отсутствии противопоказаний НПВП являются хорошо известным классом препаратов. Небольшое плацебо-контролируемое исследование показало, что назначение колхицина в начальной дозе 1 мг и далее каждые 2 ч по 0,5 мг до развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта приводит к значительному снижению воспалительных явлений. Указанная токсичность развилась у всех больных, принимавших колхицин. Еще большая токсичность, вплоть до развития фатальных явлений, развивается при внутривенном введении колхицина. НПВП, обладая иным механизмом действия, не уступают по эффективности колхицину, но значительно менее токсичны. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, учитывая их желудочно-кишечную безопасность, могут иметь преимущества у больных подагрой. Однако их влияние на кардиоваскулярный риск у таких пациентов неизвестно. Тем не менее НПВП применяются более широко.

5. Высокие дозы колхицина приводят к побочным эффектам, а низкие дозы (например, 0,5 мг 3 раза в день) могут быть достаточны у ряда пациентов при остром подагрическом артрите.

К л и н и ч е с к и е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

в р а ч у п р а к т и ч е с к о м у – р е к о м е н д а ц и и К л и н и ч е с к и е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 ствовало значительному уменьшению тофусов, при уровне ниже 360 мкмоль/л в течение года продемонстрирована деплеция кристаллов в коленных суставах. Исходя из этих данных, в настоящее время рекомендуемым целевым уровнем МК является показатель  360 мкмоль/л.

9. Аллопуринол – адекватная длительная антигиперурикемическая терапия; она должна начинаться с низких доз (100 мг) и повышаться по 100 мг каждые 2–4 нед при необходимости. Дозы должны особенно тщательно подбираться у больных с хронической почечной недостаточностью. При токсичности аллопуринола возможно использование других ингибиторов ксантиноксидазы или урикозоуриков. Десенсибилизация может проводиться только в случае легких аллергических реакций (сыпь). Аллопуринол в настоящее время является практически единственным препаратом во многих странах, который доказано снижает МК в дозозависимой манере и соответствует целям антигиперурикемической терапии, указанным в предыдущей рекомендации. Препарат несомненно безопасен, однако в случае появлений аллергических реакций назначение его затруднено. Из практики многих экспертов, попытки провести десенсибилизацию в большинстве случаев не эффективны, а иногда и опасны, так как аллергия на аллопуринол генетически детерминирована.

10. Урикозоурические агенты (пробенецид, сульфинпиразон) могут применяться как альтернатива аллопуринолу у пациентов с нормальной функцией почек, но относительно противопоказаны больным с уролитиазом. Бензбромарон может применяться у некоторых больных с мягкой и умеренной почечной недостаточностью, но в связи с гепатотоксичностью требуется контроль почек. Было показано, что пробенецид и сульфинпиразон эффективны, но уступают аллопуринолу. Бензбромарон превосходит аллопуринол по способности снижать уровень МК, однако применение его приостановлено во многих европейских странах из-за гепатотоксичности. К тому же его назначение не рекомендуется больным с уролитиазом.

11. Профилактика суставных атак в течение первого месяца антигиперурикемической терапии может достигаться колхицином (0,5–1,0 г в день) и/или НПВП (с гастропротекцией при показаниях). Хорошо известен факт, когда при резком колебании уровня МК, особенно в первый месяц подбора терапии, возникает острая атака артрита. И хотя теоретически медленное титрование дозы аллопуринола может в ряде случаев предупредить такие обострения, тем не менее, при хронической тофусной подагре это не всегда возможно. Исследования подтвердили эффективность предложенной методики. К сожалению, возрастает и риск побочных эффектов обоих препаратов, в связи с чем необходимо каждый раз оценивать возможный риск длительного использования профилактической противовоспалительной терапии.

12. Если подагра ассоциируется с диуретиками, необходимо прекратить их прием при возможной клинической ситуации (при отсутствии жизненных показаний, например сердечная недостаточность, и т. д.). Лозартан и фенофибрат имеют умеренный урикозурический эффект, что позволяет их применять у больных подагрой при наличии гипертензии или дислипидемии. Диуретики, широко назначаемые для лечения артериальной гипертензии, повышают риск ГУ и подагры. В связи с этим необходимо проводить коррекцию антигипертензивной терапии у таких больных. Наиболее сложная клиническая ситуация отмечается лишь у больных с сердечной недостаточностью, что требует индивидуального подбора дозы. Проведенные исследования показали, что лозартан и фенофибрат обладают антигиперурикемическим действием безотносительно к их способности снижать уровень артериального давления и сывороточных липидов, что делает их применение привлекательным у больных подагрой. Хотелось бы еще раз подчеркнуть, что данные рекомендации носят общий характер, и подбор терапии у больных подагрой остается индивидуальным.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al.

EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the standing committee for international clinical

82

studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65;1301–11.

2. Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part

II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee For International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65:1312–24.

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ И CHLAMYDIA TRACHOMATIS Н.Ф. Сорока Белорусский государственный медицинский университет, Минск Контакты: Николай Федорович Сорока soroka1949@mail.ru В представленной статье освещена роль хламидийной инфекции при ревматоидном артрите. В работе подробно описаны клинические особенности ревматоидного артрита, в частности суставного синдрома, ассоциированного с хламидийной инфекцией, обсуждены вопросы ведения больного с данной патологией. Ключевые слова: ревматоидный артрит, хламидийная инфекция, Chlamydia trachomatis, артрит

RHEUMATOID ARTHRITIS AND CHLAMYDIA TRACHOMATIS N.F. Soroka Belorussian State Medical University, Minsk The paper covers the role of Chlamydia infection in rheumatoid arthritis. It details the clinical features of rheumatoid arthritis, Chlamydia infection-associated articular syndrome in particular, and discusses how to manage the patient with this pathology.

Key words: rheumatoid arthritis, Chlamydia infection, Chlamydia trachomatis, arthritis

Введение До настоящего времени этиология ревматоидного артрита (РА) остается невыясненной. Именно этим в первую очередь объясняется отсутствие успеха в лечении этого грозного, инвалидизирующего человека заболевания. И даже ранняя агрессивная и комбинированная терапия, широкое использование на Западе новых лекарственных средств, относящихся к классу генно-инженерных биологических агентов (инфликсимаб, ритуксимаб, этанерцепт, адалимумаб, тоцилизумаб и др.), не могут решить проблему РА [1, 2]. Цель настоящей статьи – привлечь внимание врачей и исследователей к роли хронической хламидийной инфекции (Chlamydia trachomatis) у больных РА. Публикации по данной проблеме в доступной литературе практически отсутствуют. Имеются лишь отдельные сообщения о выявлении хламидий или хламидийных антигенов в синовиальной жидкости или синовиальной ткани у больных РА [3–7]. Так, например, С.В. Шубин и соавт. [7] выявили C. trachomatis культуральным методом в синовиальной ткани у 2 из 8 больных РА, а A.V. Petrov [5] обнаружил их у 13,2% больных РА в нейтрофилах синовиальной жидкости методом ПЦР. Присутствие C. trachomatis у больных РА, видимо, играет существенную роль, придавая артриту своеобразную клиническую симптоматику, оказывая влияние на эффективность применяемых лекарственных препаратов.

Клинические проявления инфекции Chlamydia trachomatis Хламидии относятся к семейству Chlamydiaceae, роду Chlamydophila. Последний объединяет C. psittaci, C. pneumoniae и C. trachomatis. В данной статье, когда употребляется термин «хламидийная инфекция», речь идет исключительно о Chlamydia trachomatis.

C. trachomatis была выделена из урогенитального тракта B. Jones в 1949 г. До конца 80-х гг. прошлого века масштабность заболеваемости хламидиозом недооценивали. В последние десятилетия появились новые методы диагностики (иммуноферментный анализ, ПЦР, культуральные методы), что позволило доказать значительную распространенность хламидиоза в популяции. Так, сегодня при негонорейных уретритах C. trachomatis обнаруживают в 40–58% случаев [8]. Скрининг 180 тыс. человек в Великобритании показал, что хламидийная инфекция выявляется у каждого десятого англичанина (у 13% мужчин в возрасте 20–24 лет и у 12% женщин в возрасте 16–19 лет) [9].

C. trachomatis может поражать любые слизистые оболочки, где имеется цилиндрический эпителий (полость рта, половые органы, прямая кишка и др.). Хламидийная инфекция – это новая эпидемиологическая проблема в медицине, возникшая к началу XXI в. Уже сегодня хламидийная инфекция «вытеснила» из стационаров стрептококковую инфекцию. В отделениях ревматологии в настоящее время трудно встретить пациента с острой ревматической лихорадкой, вызванной бета-гемолитическим стрептококком 83

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 группы А, зато больные с реактивными артритами, связанными с хламидийной инфекцией, лечатся в них постоянно. Урогенитальная хламидийная инфекция, как правило, протекает мало- или бессимптомно. Манифестные формы заболевания регистрируются обычно в тех наблюдениях, когда имеет место ассоциация C. trachomatis с трихомонадами или вирусами герпеса [10]. Клинически хламидийная инфекция у женщин может протекать в виде цервицита, сальпингита, аднексита, цистита, проктита, вялотекущего эндометрита, спаечного процесса в малом тазу с воспалением, проявляться болями внизу живота при сексуальной активности, фарингитом, конъюнктивитом, увеитом. У мужчин клинические проявления несколько иные. Наиболее часто встречаются конъюнктивит, увеит, уретрит, баланит или баланопостит, простатит, эпидидимит/орхит при сексуальной активности, проктит. В качестве внесуставных проявлений хламидийной инфекции (C. trachomatis) могут встречаться миокардит, перикардит, нарушения ритма и проводимости, аортит с развитием относительной недостаточности аортального клапана, пневмония (бронхиолит), плеврит, пиелонефрит, амилоидоз почек, полинейропатия, перигепатит (синдром Фитц-Хью– Куртиса), узловатая эритема. Хламидийная инфекция и поражение суставов Важнейший постулат для ревматологов и интернистов заключается в том, что C. trachomatis может вызывать поражение суставов. Хорошо известно, что реактивный артрит развивается менее чем в 1% случаев хламидийной инфекции [11]. Интервал между появлением симптомов артрита и предшествующей инфекцией варьирует от 1 до 12 нед. Минимальный период между началом реактивного артрита и предшествующим инфицированием C. trachomatis укладывается в 1–7 дней [8]. В последнее время все чаще встречаются случаи реактивного артрита, обусловленного хламидийной инфекцией, без наличия известной триады: артрит, уретрит, конъюнктивит. Роль хламидий в этиопатогенезе суставных и ревматических заболеваний в большей степени обусловлена молекулярным сходством их антигенов с аутоантигенами макроорганизма. Наследственная предрасположенность к указанным заболеваниям подразумевает более широкое присутствие у макроорганизма антигенов, схожих с микробными [12, 13]. Триггерная роль урогенитальной, как и кишечной, микрофлоры является одним из ведущих этиологических факторов многих заболеваний суставов. Гипотеза о роли микроорганизмов и вирусов в развитии РА обсуждается уже не один десяток лет, в том числе изучается роль патогенной урогенитальной микрофлоры. Антигены C. trachomatis выявляются 84

в суставах, а антихламидийные антитела – в крови больных РА достоверно чаще, чем у здоровых людей или у пациентов с остеоартрозом [14, 15]. Анатомо-гистологическая уникальность суставной ткани способствует проникновению и персистенции микробных антигенов в синовиальной ткани и жидкости. Фенестрированные капилляры синовии и наличие молекул клеточной адгезии облегчают миграцию антигенпрезентирующих клеток из крови в суставную ткань и обратно. В ответ на это хондроциты и синовиоциты способны фиксировать антиген, демонстрируя при этом широкий спектр иммунологических реакций, включающий продукцию факторов клеточного роста, цитокинов, медиаторов воспаления, токсических радикалов кислорода и оксида азота [12]. Хламидийная инфекция и ревматоидный артрит Распространенность хламидийной инфекции заметно увеличилась во всем мире, а в реальной клинической практике часто диагностируется реактивный хламидиоиндуцированный артрит. Представлялось, что и среди больных РА в определенном проценте случаев должна обнаруживаться C. trachomatis. С другой стороны, к изучению данной проблемы подтолкнули и некоторые клинические наблюдения. Почему у ряда больных РА отмечается неэффективность базисных противовоспалительных препаратов разных групп? Почему у некоторых больных РА выявляется гиперемия отдельных суставов, столь не характерная для истинного (классического) РА? Почему у части больных РА наблюдается асимметричность поражений с преимущественным вовлечением в патологический процесс крупных суставов? Почему у одних больных РА регистрируется упорный субфебрилитет, а у других этого не бывает никогда? Почему назначение больному РА метотрексата иногда приводит к повышению температуры тела? Анализ подобных клинических ситуаций обосновал необходимость более углубленного изучения роли хламидийной инфекции при РА. Специальные исследования начались в конце XX в., и уже в 2001 г. Д.В. Буряком была успешно защищена кандидатская диссертация на тему «Состояние репродуктивной системы у женщин, больных ревматоидным артритом». По результатам обследования 115 женщин, больных РА, было показано, что хламидийная инфекция встречается у них с частотой от 20,9 (метод иммунофлюоресцентного анализа – ИФА) до 25,7% (метод реакции иммунофлюоресценции – РИФ), тогда как в контрольной группе пациенток без артрита – только в 10,0% случаев. За время, прошедшее после защиты этой диссертации, наблюдалось свыше 400 пациентов с РА, 186 пациентов с реактивным хламидиоиндуцированным артритом. Среди больных РА 215 человек были об-

следованы на наличие сопутствующей хламидийной инфекции. И сегодня есть убежденность в том, что существует группа больных РА, у которых персистирующая хламидийная инфекция является не просто диагностической находкой. C. trachomatis у этих пациентов «окрашивает» особыми красками клиническую картину основного заболевания, влияет на течение и прогрессирование артрита, усложняет процесс лечения. В связи с этим есть основания считать, что обнаружение у больного РА хламидийной инфекции должно быть отражено в клиническом диагнозе, этот факт следует учитывать при выборе оптимальной лечебной тактики. Клинические особенности РА, ассоциированного с хламидийной инфекцией Первое, что бросается в глаза: у таких пациентов нередко имеется гиперемия отдельных суставов. Обычно это проксимальные межфаланговые суставы кистей, реже – II или III пястно-фаланговый сустав кистей. Наиболее типичным является наличие припухшего V проксимального межфалангового сустава кистей с гиперемией кожи. В случаях «классического» РА гиперемии пораженных суставов не наблюдается. В ряде случаев на фоне типичного симметричного полиартрита проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов кистей вовлеченным в процесс оказывается дистальный межфаланговый сустав большого пальца кистей. Этот сустав припухает, и кожа над ним краснеет. В случаях типичного РА на ранних стадиях заболевания этот сустав в патологический процесс обычно не вовлекается. Наоборот, артрит этого сустава относится к числу так называемых «суставов исключения РА». Наличие у пациента с РА припухлости проксимальных межфаланговых суставов V пальцев и артрита дистальных межфаланговых суставов I пальцев кистей с гиперемией кожи над пораженными суставами в 100% случаев ассоциировалось с наличием у больных хламидийной инфекции. Когда на ранней стадии РА у больного отмечается припухлость суставов больших пальцев стоп (плюснефаланговых или дистальных межфаланговых), также необходимо выяснить причину вовлечения этих суставов в патологический процесс. При истинном РА, без ассоциации с хламидийной инфекцией, болезнь поражает суставы I пальцев стоп лишь в развернутую стадию болезни. Это также «суставы исключения РА». Безусловно, кроме хламидийной инфекции, необходимо иметь в виду и другие причины, которые приводят к поражению суставов первых пальцев стоп. Как правило, артрит ассоциирован с хламидийной инфекцией в случае асимметричного поражения суставов кистей. Если у пациента, к примеру, правый лучезапястный сустав припухший и болезненный, а левый лучезапястный сустав в процесс не вовлечен,

к тому же имеется выраженный артрит проксимальных межфаланговых суставов I-II пальцев одной из кистей, такой случай следует рассматривать как показание для обследования на хламидийную инфекцию. Общеизвестно, что при реактивных хламидиоиндуцированных артритах наблюдается асимметричное, лестницеобразное поражение преимущественно крупных суставов нижних конечностей. Если же у больного с достоверно диагностированным РА наблюдается асимметричное припухание голеностопных или коленных суставов, его также необходимо обследовать на хламидийную инфекцию. В таких случаях целесообразно одновременно провести ПЦР на наличие С. trachomatis и в синовиальной жидкости, полученной из такого сустава. Типичным для РА, ассоциированного с хламидийной инфекцией, является поражение локтевых суставов, нередко со сгибательными контрактурами. В случаях РА без хламидийной инфекции локтевые суставы поражаются нечасто или же вовлекаются в патологический процесс на поздних стадиях артрита. При РА, ассоциированном с хламидийной инфекцией, можно наблюдать в одном из локтевых суставов наличие синовиального выпота. Сустав становится горячим на ощупь, резко болезненным при пальпации и движении. На хламидийную инфекцию должен быть обследован каждый больной с достоверно диагностированным РА, если он жалуется на боли в пятках (талалгии), либо при клиническом осмотре врач выявляет у него энтезиты. Наличие упорных талалгий – это не патогномоничный симптом для хламидийной инфекции. Он может встречаться и при псориатической артропатии, реактивных артритах нехламидийной этиологии. Однако при осложненной хламидийной инфекции этот симптом встречается очень часто, что помогает врачу в диагностике. Повышение температуры тела для больных РА не характерно. По крайней мере, сам иммуновоспалительный процесс у больного артритом не сопровождается повышением температуры тела. Наличие субфебрилитета у больного РА – свидетельство имеющейся сопутствующей инфекции, выраженной гипохромной анемии или других причин, не связанных с поражением суставов. Одной из частых причин субфебрилитета при РА является сопутствующая хламидийная инфекция. Повышение температуры тела при этом может наблюдаться в течение многих месяцев или даже лет. И только настойчивая антибиотикотерапия приводит к нормализации температуры тела. Назначение такому больному метотрексата в качестве базисной противовоспалительной терапии обычно не приводит к нормализации температуры тела, наоборот, подчас метотрексат провоцирует повышение температуры до высоких цифр. И это не побочные эффекты препарата, а обострение инфекции на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии.

85

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Для РА, ассоциированного с хламидийной инфекцией, обычно характерна высокая (по данным лабораторных анализов) активность патологического процесса. У больного определяются высокая СОЭ, порядка 50–60 мм/ч, повышенные уровни С-реактивного белка в крови. Важно заметить, что высокая (по данным лабораторных анализов) активность процесса отмечается на фоне умеренных клинических проявлений артрита. Как правило, РА, ассоциированный с хламидийной инфекцией, является серонегативным. У некоторых больных он характеризуется быстрым прогрессированием патологического процесса в крупных суставах, особенно в тазобедренных, суставах запястья (рис. 1 и 2). У пациента, рентгенограммы которого представлены на рис. 1 и 2, заболевание начиналось с артрита, конъюнктивита и уретрита. Уже в первые 6 мес болезни у него установлены диагностические критерии РА. Складывается впечатление, что в таких случаях главную роль в деструкции суставов играет не РА, а непосредственно хламидийная инфекция. Процесс протекает по типу инфекционного септического артрита с разрушением сустава в течение нескольких месяцев. При исследовании синовиальной жидкости из таких суставов результат ПЦР на хламидийную инфекцию всегда был положительным. Клинический опыт свидетельствует о том, что сопутствующая хламидийная инфекция присутствует у всех больных РА, если в первые 2–3 года заболевания развивается деструкция суставов преимущественно IV-V пальцев стоп, что хорошо видно на представленной рентгенограмме (рис. 3). В целом выделено 10 клинических особенностей РА, ассоциированного с хламидийной инфекцией: 1. Припухлость с гиперемией кожи над отдельными суставами.

2. Асимметричное поражение суставов кистей.

3. Поражение «исключения» суставов РА на ранних стадиях болезни.

4. Наличие у больного РА энтезитов, талалгий.

5. Артрит локтевых суставов на ранних стадиях РА или контрактура локтевых суставов.

6. Длительный субфебрилитет.

7. Повышение температуры тела (субфебрилитет) при назначении метотрексата.

8. Высокая лабораторная активность при менее выраженных клинических проявлениях артрита (СОЭ свыше 50 мм/ч).

9. Серонегативный артрит с деструкцией отдельных суставов.

10. Деструктивные изменения в суставах IV-V пальцев стоп. Вышеперечисленные особенности РА, ассоциированного с хламидийной инфекцией, редко встречаются в полном объеме у одного пациента. У кого-то может выявляться, к примеру, лишь гиперемия отдельных суставов, у другого пациента доминирует поражение локтевых суставов, у третьего – имеет место большинство из описанных симптомов. Но для специалиста достаточно увидеть одно-два клинических проявления такого полиартрита, чтобы заподозрить наличие сопутствующей хламидийной инфекции. Направление пациента на обследование для исключения сопутствующей хламидийной инфекции помогает уточнить клинический диагноз. Уверенность в присутствии Chlamydia trachomatis повышает наличие у пациента клинических признаков урогенитального хламидиоза или внесуставных проявлений инфекции. Предложенные клинические особенности РА, ассоциированного с хламидийной инфекцией, не стоит абсолютизировать. Некоторые из перечисленных клинических синдромов могут встречаться и при других нозологических формах артрита, к примеру, псориатическом, вызванном другими инфекциями. Предложенные клинические особенности РА лишь ориентир для обследования больного на хламидийную инфекцию. Отрицательные результаты лабораторной диагностики в большинстве случаев исключают ассоциацию РА с хламидийной инфекцией. При диагностике хламидийной инфекции важно помнить следующее. Исследование на хламидийную

Рис. 1. Рентгенограмма Рис. 2. Рентгенограмма тазобедренных суставов боль- Рис. 3. Рентгенограмма суставов стоп больной М., 18 лет суставов запястья больного Ш., ного Ш., 26 лет (3 года от начала заболевания) 26 лет (3 года от начала заболевания)

86

инфекцию целесообразно проводить только в сертифицированных центрах, что повышает объективность диагностики. Для выявления C. trachomatis используют не менее 2 методов диагностики (РИФ, ПЦР или метод культуры клеток McCoy). Существенно отличается и чувствительность разных методов диагностики. Так, при персистентной хламидийной инфекции чувствительность РИФ составляет не более 60%. С диагностической целью у больных РА не рекомендуется использовать ИФА. Антитела к C. trachomatis IgA, IgM и IgG в сыворотке крови не обнаруживались у 40% больных, хотя данная инфекция выявлялась у всех пациентов, обследованных ПЦР, методом посева на среду McCoy в сочетании с РИФ [16]. Установлено, что в Беларуси РА протекает на фоне сопутствующей хламидийной инфекции не реже чем в 15% случаев. К вопросу о терминологии В первые годы выполнения настоящего исследования, когда была доказана сравнительно высокая выявляемость хламидийной инфекции на ранних стадиях РА, определены клинические особенности артрита, его преимущественно серонегативный характер, казалось, что такие пациенты больны не РА, а реактивным хламидиоиндуцированным артритом хронического течения. Предполагалось, что проведение активной антибиотикотерапии, использование мощных противовоспалительных препаратов может полностью избавить пациента от артрита, однако длительное наблюдение за такими пациентами разочаровало. Несмотря на некоторое улучшение, а у части пациентов и развитие клинической ремиссии, спустя месяцы заболевание обострялось, прогрессировало и приобретало картину типичного серонегативного артрита, полностью укладывающегося в диагностические критерии РА. У таких пациентов пришлось отказаться от диагноза «реактивный хламидиоиндуцированный артрит хронического течения», поскольку это был не реактивный артрит, а ревматоидный. Но все же полиартрит у этих пациентов имел свои особенности, был серонегативным, нередко сопровождался субфебрилитетом, плохо «отвечал» на цитостатическую терапию. У таких пациентов при повторном обследовании обнаруживали хламидийную инфекцию, используя современные методы ПЦР и/или культуры клеток McCoy. На том этапе казалось, что у таких больных имеется 2 самостоятельных заболевания: РА и реактивный хламидиоиндуцированный артрит. Клинический диагноз формулировали как «ревматоидный артрит в сочетании с реактивным хламидиоиндуцированным артритом». Пациентам назначали лечение по поводу РА и отдельно по поводу реактивного артрита с обязательным приемом антибиотиков в течение нескольких недель. Но в медицине время

не только лучший диагност, но и хороший критерий истины. А истина была в том, что, несмотря на активное лечение, у части пациентов РА прогрессировал, а избавиться от C. trachomatis не удавалось, поэтому выработалось критическое отношение и к такой формулировке клинического диагноза. Длительное наблюдение за подобными пациентами, трудности в эрадикации хламидийной инфекции, сохраняющееся на протяжении ряда лет своеобразие клинических проявлений РА привели к предположению, что у этих больных РА ассоциирован с хламидийной инфекцией. Последний вариант формулировки клинического диагноза – РА ассоциированный с хламидийной инфекцией, – представляется наиболее удачным. И клинический опыт свидетельствует о правильности этого диагноза. Видимо, у генетически предрасположенных к артриту людей именно C. trachomatis является триггерным механизмом, а возможно, и этиологическим фактором развития серонегативного РА. Это соответствует хорошо известной клинической гетерогенности РА. На этапе сформировавшегося иммунопатологического процесса роль хламидийной инфекции может уменьшаться или исчезать вовсе, но артрит у таких больных будет развиваться по законам самоподдерживающегося аутоиммунного процесса. В связи с этим чрезвычайно важно как можно раньше начинать лечение артрита и хламидийной инфекции после постановки клинического диагноза. Итак, в настоящее время рекомендуется при обнаружении хламидийной инфекции у больного РА с учетом наличия вышеперечисленных клинических особенностей заболевания формулировать клинический диагноз как РА, ассоциированный с хламидийной инфекцией. Следует ли менять лечебную тактику при обнаружении у больного РА хламидийной инфекции? Несомненно, этот факт должен учитываться при дальнейшем ведении пациента. Во-первых, пролеченная сопутствующая инфекция приводит к снижению активности основного заболевания, а подчас способствует выходу больного в клинико-лабораторную ремиссию. И много лет назад санация очагов хронической инфекции у больного РА относилась к обязательным рекомендациям при диспансерном наблюдении. Во-вторых, установлено, что в подобных случаях неэффективен или малоэффективен в лечении РА «якорный» препарат – метотрексат. Иммунодепрессивное действие метотрексата приводит к активизации инфекции. Последняя, в свою очередь, может спровоцировать обострение артрита. У таких пациентов эффективнее метотрексата оказались сульфасалазин и лефлуномид. В-третьих, если у больного РА, ассоциированным с хламидийной инфекцией, сохраняется стойкая при87

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 пухлость одного из крупных суставов – коленного, локтевого, лучезапястного – с повышением температуры кожи над ним, следует выполнить диагностическую пункцию сустава и исследовать синовиальную жидкость на наличие в суставе хламидийной инфекции. При обнаружении хламидийной инфекции в синовиальной жидкости рекомендуется внутрисуставное введение рифампицина. Возможны и повторные пункции такого сустава до ликвидации синовита и нормализации температуры кожи над пораженным суставом. В-четвертых, в последние годы возникла новая проблема. Во всем мире в комплексной терапии РА широко используются моноклональные антитела против фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), в частности инфликсимаб [17]. К такому виду терапии все чаще прибегают и в Беларуси. Среди побочных явлений инфликсимаба встречаются лихорадка с ознобом, конъюнктивит, сыпь, инфекция мочевых путей, пиелонефрит, вагинит. Возможно, у больных РА, ассоциированным с хламидийной инфекцией, именно инфликсимаб вызывает обострение хламидийной инфекции и появление соответствующих симптомов, типичных для инфекционного процесса, возможно, это не побочные эффекты препарата, а манифестация хламидийной инфекции, обострению которой способствовал биологический агент, связывающий ФНО-α. В-пятых, для лечения сопутствующей хламидийной инфекции у больных РА недопустимо назначение иммуностимуляторов (циклоферон, полиоксидоний, биологически активные добавки и т. п.). Это неизбежно приводит к обострению иммунопатологического процесса в суставах. Таким видом лечения «грешат» врачи-гинекологи и дерматовенерологи. Назначение иммунокорректоров, видимо, имеет смысл при неосложненной хламидийной инфекции. У больных же с иммуновоспалительным процессом, каким является РА, назначение такой терапии лишь обостряет основное заболевание. И, в-шестых, при выборе антибиотиков для лечения хламидийной инфекции у больных РА, получающих базисные противовоспалительные препараты, следует избегать применения гепатотоксичных антибиотиков типа доксициклина. Гепатотоксичные базисные препараты (метотрексат, лефлуномид) в сочетании с антибиотиками, метаболизирующимися в печени, чаще дают побочные эффекты. Можно ли добиться эрадикации хламидийной инфекции у больного РА? Лечение неосложненной хламидийной инфекции обычно не представляет больших трудностей. Лечение хронических рецидивирующих форм – чаще всего достаточно сложная задача. Единой тактики в отношении лечения пациентов с хронической хламидийной инфекцией не существует. В последние годы 88

характерно значительное увеличение случаев, протекающих по типу микст-инфекций, когда у одного пациента одновременно выявляются хламидии и уреаплазмы или микоплазмы, трихомонады, вирус герпеса. Таких больных не менее 30%. Даже отрицательные контрольные результаты обследования на наличие хламидийной инфекции не гарантируют ее отсутствие в будущем. Случаи рецидива хламидийной инфекции связаны обычно с персистенцией инфекции, повторными эпизодами инфицирования, нарушениями режима терапии. Неэффективность терапии может быть связана и с хромосомными мутациями [18]. Действие антибактериального препарата на хламидию ведет к прекращению конденсации ретикулярных телец в элементарные тельца. Персистирование хламидийной инфекции развивается при использовании бета-лактамазных антибиотиков, сульфаниламидов, низких доз гаммаинтерферона, неоправданно коротких курсов и малых доз антибиотиков. Для персистирующей хламидийной инфекции характерна слабая экспрессия главного белка наружной мембраны (MOMP; major outer membrane proteins) – ключевого антигена, стимулирующего иммунный ответ. Большое значение в процессе выживания микроорганизма придается подавлению экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости II, из-за чего клетка не распознается как инфицированная и не подвергается воздействию факторов B- и CD4+ (Th1)-агрессии [19, 20]. О том, что у ряда больных с хламидийной инфекцией, вызвавшей реактивный артрит, имеется недостаточная продукция специфических антител, сообщали и другие авторы [21]. Заключение Таким образом, C. trachomatis часто обнаруживается у больных РА. Ассоциированный с хламидийной инфекцией РА имеет свои клинические особенности и представляет собой своеобразный вариант возникновения и течения РА. Это еще раз подчеркивает давно известный факт, что РА – гетерогенное заболевание, возможно, и полиэтиологический процесс. В описанном варианте течения РА хламидийная инфекция может выступать не только в роли триггера, но и, возможно, является этиологическим фактором возникновения серонегативного РА. Знание клинических особенностей РА, ассоциированного с хламидийной инфекцией, позволяет врачу заподозрить наличие последней у пациента. Лучшими методами диагностики C. trachomatis у больных РА являются метод ПЦР и метод культуры клеток McCoy. C. trachomatis может оказывать влияние на течение РА, характер поражения опорнодвигательного аппарата, поэтому ее присутствие должно учитываться при выборе лечебной тактики. При обнаружении хламидийной инфекции в уроге-

нитальном тракте или синовиальной жидкости больных РА необходимо проведение этиотропной терапии. Ликвидировать персистирующую хламидийную инфекцию у больного РА – непростая задача. Даже длительная антибиотикотерапия далеко не всегда приводит к элиминации хламидий как в урогенитальном тракте, так и в синовиальной жидкости. В литературе проблеме «сожительства» РА и хламидийной инфекции уделяется недостаточно внимания. О РА, ассоциированном с хламидийной инфекцией, публикаций крайне мало. Связано это, видимо, с тем, что в рутинной клинической практике при диагностике инфекционной природы артрита для обнаружения специфических противохламидийных антител в качестве скринингового обычно используют метод ИФА. Однако почти у половины больных с хла-

мидийной инфекцией противохламидийные антитела в сыворотке крови отсутствуют. Именно потому, что иммунная система у таких пациентов «молчит», отмечается дефицит гуморальной реакции, хламидийная инфекция приобретает характер персистирующей. Среди больных РА таких пациентов большинство. Более дорогостоящие методы – ПЦР-диагностики и культуры клеток – применяют в специальных, не ревматологических учреждениях, а оснований для направления больных на такие исследования как будто бы и нет. Врачи недостаточно хорошо знают клинические особенности больных РА, у которых артрит ассоциирован с хламидийной инфекцией. Очевидно, что проблема хламидийной инфекции у больных РА требует большего внимания и расширения специальных научных исследований.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al.

Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis 2007;66:2–22.

2. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al.

EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66(1):34–45.

3. Hammer M., Nettelnbreker E., Hopf S. et al. Chlamydial rRNA in the joints of patients with Chlamydia-induced arthritis and undifferentiated arthritis. Clin Exp Rheumatol 1992;10:63–6.

4. Pavlica L., Draskovic N., Kuljic-Kapulica N., Nikolic D. Isolation of Chlamydia trachomatis or Ureaplasma urealyticum from the synovial fluid of patients with Reiter's syndrome.

Vojnosanit Pregl 2003;60(1):5–10.

5. Petrov A.V. Frequency of different infectious agents persistence in mononuclear leukocytes of blood and synovial fluid in patients with rheumatoid arthritis (in Ukrainian). Lik Sprava 2005;(5–6):28–32.

6. Butrimiene I., Ranceva J., Griskevicius A. Potential triggering infections of reactive arthritis. Scand J Rheumatol 2006;35(6):459–62.

7. Шубин С.В., Уримова М.М., Агабабова Э.Р. и др. Хламидийная инфекция при ревматических заболеваниях. Научнопрактическая ревматология 2008;(1):17–24.

8. Braun J., Kingsley G., van der Heijde D.,

Sieper J. On the difficulties of establishing a consensus on the definition of and diagnostic investigations for reactive arthritis. Results and discussion of a questionnaire prepared for the 4th International Workshop on Reactive Arthritis, Berlin, Germany, July 3–6, 1999.

J Rheumatol 2000;27:2185–92.

9. National Chlamydia Screening Programme Steering Group. New Frontiers – National Chlamydia Screening Programme Annnual Report 2005/6. November 2006. Available at: http://www.hpa.org.uk/webc/HPAwebFile/ HPAweb_C/1201767914747 10. Полещук Н.Н., Капитулец Н.Н., Рубаник Л.В. и др. Особенности обнаружения и механизмы персистенции возбудителя Chlamydia trachomatis. Медицинские новости 2003;(3):65–71.

11. Hay P.E., Ghaem-Maghami S. Chlamydia and non-gonococcal ulrethritis. Rev Infect Dis 1997;10:44–9.

12. Koopman W.S. Arthritis and Allied Conditions: a textbook of rheumatology. 15th Ed. New York: Lippincott Williams & Wilkins, 1997.

13. Ruddy S., Harris E.D., Sledge C.B. et al.

Kelley's Textbook of Rheumatology. 6th Ed. Philadelphia: Saunders Company, 2001.

14. Wilkinson N.Z., Kingsley G.N., Sieper J. et al. Lack of correlation between the detection of Chlamydia trachomatis DNA in synovial fluid from patients with a range of rheumatic diseases and the presence of an antichlamydial immune response. Arthritis Rheum 1998;41(5):845–54.

15. Schumacher H.R., Gerard H.C., Arayssi T.K. et al. Lower prevalence of Chlamydia pneumoniae DNA compared with Chlamydia trachomatis DNA in synovial tissue of arthritis patients. Arthritis Rheum 1999;42(9):1889–93.

16. Сорока Н.Ф., Варонько И.А. Особенности диагностики реактивных хламидиоиндуцированных артропатий. Здравоохранение 2007;(8):23–8.

17. Villeneuve E., St-Pierre A., Haraoui B. Interstitial pneumonitis associated with infliximab therapy. J Rheumatol 2006;33(6):1189–93.

18. Гучев И.А. Хламидийные инфекции. Возможности антибактериальной терапии. Инфекции и антимикробная терапия 2005;11(3):87–95.

19. Fan P., Dong F., Huang Y., Zhong G. Chlamydia pneumoniae secretion of a protease-like activity factor for degrading host cell transcription factors required for [correction of factors is required for] major histocompatibility complex antigen expression.

Infect Immun 2002;70(1):345–9.

20. Morrison S.G., Morrison R.P. Resolution of secondary Chlamydia trachomatis genital tract infection in immune mice with depletion of both CD4+ and CD8+ T-cells. Infect Immun 2001;69(4):2643–9.

21. Bas S., Scieux C., Vischer T.L. Male sex predominance in Chlamydia trachomatis sexually acquired reactive arthritis: are women more protected by anti-chlamydia antibodies?

Ann Rheum Dis 2001;60:605–11.

89

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

к л и н и ц и с т у Б у д у щ е м у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

ФОРМУЛИРОВАНИЕ ДИАГНОЗА В КАРДИОЛОГИИ И.В. Новиков, Д.В. Бухтояров, А.А. Кондрашов Кафедра факультетской терапии имени акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Иван Владимирович Новиков hilfswillige@mail.ru Представлены основные нозологические единицы сердечно-сосудистой патологии, приведены примеры формулировок диагнозов с учетом современной классификации. Ключевые слова: диагноз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, ревматическая болезнь сердца, инфекционный эндокардит, неревматические миокардиты, кардиомиопатии, нарушения ритма

DIAGNOSIS FORMULATION IN CARDIOLOGY I. V. Novikov, D.V. Bukhtoyarov, A.A. Kondrashov Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow The paper gives the basic nosological units of cardiovascular pathology and examples of how to formulate diagnoses, by taking into account the current classification.

Key words: diagnosis, arterial hypertension, coronary heart disease, rheumatic heart disease, infective endocarditis, nonrheumatic myocarditis, cardiomyopathies, cardiac arrhythmias

Введение Согласно общепринятому определению диагноз (от греч. dia gnosis – распознавание) – это врачебное заключение о сущности болезни и состоянии больного, выраженное в медицинской терминологии и основанное на всестороннем систематическом изучении больного и диагностике. Основные этапы диагностики: сбор информации о больном, анализ собранной информации, синтез полученного материала и постановка диагноза. Правильное и методологически грамотное построение диагноза имеет первостепенное теоретическое и практическое значение. К сожалению, в повседневной практике нередко встречаются врачебные ошибки, в том числе связанные с несоблюдением основных принципов формулирования диагноза, и таким образом нарушается выполнение врачами своих систематических функций. Определяющую роль в построении диагноза должно играть использование современных классификаций, соответствующих Международной статистической классификации болезней в ее последнем, 10-м пересмотре (МКБ-10) и утвержденных Всемирной организацией здоровья и международными рабочими группами. В данной статье мы остановимся на основных принципах построения диагноза в кардиологии. Диагноз в кардиологии В соответствии с рекомендациями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации полный кардиологический диагноз включает следующие разделы [1].

90

1. Этиология заболевания (например, врожденный порок, инфекция, артериальная гипертензия – АГ, коронарный атеросклероз).

2. Морфологические изменения (какие отделы сердца и клапаны поражены, имеется ли патология перикарда, постинфарктный кардиосклероз).

3. Осложнения и сопутствующие состояния (аритмии, сердечная недостаточность, ишемия миокарда).

4. Функциональный статус (при какой нагрузке появляются жалобы, как влияет на них проводимое лечение). Артериальная гипертензия Под термином «артериальная гипертензия» подразумевают стойкое повышение артериального давления (АД): систолического ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолического ≥ 90 мм рт. ст., – зарегистрированное не менее чем при двух врачебных осмотрах, при каждом из которых АД измеряется минимум дважды. Термин «гипертоническая болезнь» соответствует понятию эссенциальной, или первичной, АГ. Вторичная АГ называется симптоматической. Поскольку у больных с АГ прогноз зависит не только от уровня АД, но и от наличия сопутствующих факторов риска, степени вовлечения в процесс органов-мишеней (ОМ), а также наличия ассоциированных клинических состояний (АКС), в современную классификацию входит стратификация больных в зависимости от степени риска (табл. 1). Таким образом, корректно сформулированный диагноз эссенциальной АГ должен максимально пол-

Таблица 1. Стратификация риска при АГ 2-я степень (160-179 / 100-109 мм рт.ст.)

3-я степень (180/110 мм рт.ст.)

I – других ФР нет

Низкий

Средний

Высокий

II – 1–2 ФР

Средний

Средний

Очень высокий

III – 3 ФР и более, поражение ОМ или СД

Высокий

Высокий

Очень высокий

Очень высокий

Очень высокий

Очень высокий

IV – АКС или СД

Б у д у щ е м у

1-я степень (140-159/90-99 мм рт.ст.)

Стадия заболевания и другие ФР

Примечание. ФР – фактор риска.

но отражать степень повышения АД, факторы риска, наличие поражения ОМ, АКС и группу риска [2]. Необходимо также указать стадию заболевания, которой российские врачи по-прежнему придают большое значение. ГБ I стадии предполагает отсутствие поражения ОМ, ГБ II стадии –наличие изменений со стороны одного или нескольких ОМ, ГБ III стадии устанавливается при наличии АКС. Если последние протекают в острой форме (например, инфаркт миокарда), ГБ в структуре заболевания может занимать не первую позицию. После диагноза ГБ следует указать стадию и функциональный класс (ФК) имеющейся у больного хронической сердечной недостаточности (ХСН). При наличии у больного вторичной АГ на первом месте в диагностическом заключении указывается основное заболевание, приведшее к развитию АГ. Примеры диагностических заключений • ГБ II стадии, АГ 2-й степени, риск 2-й степени. ХСН 0 стадии.

• ГБ II стадии, АГ 2-й степени, риск 4-й степени. ХСН 0 стадии. Сахарный диабет (СД) 2-го типа, среднетяжелого течения, компенсация.

• ГБ III стадии, АГ 3-й степени, риск 4-й степени. Гипертонический криз в … г. Ишемическая болезнь сердца (ИБС): стенокардия напряжения II ФК, постинфарктный кардиосклероз. ХСН IIА стадии (II ФК). Остаточные явления перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения в ... г.

• Мочекаменная болезнь. Хронический калькулезный пиелонефрит, ремиссия. Вторичная (ренопаренхиматозная) АГ 2-й степени, риск 2-й степени. ХСН 0 степени.

• Диффузный токсический зоб, гипертиреоз. Вторичная АГ 2-й степени, риск 3-й степени. ХСН I стадии (I ФК).

• Хронический аутоиммунный гепатит. Медикаментозный синдром Кушинга. Стероидный диабет, фаза субкомпенсации. Вторичная АГ 1-й степени, риск 3-й степени. ХСН I стадии. Клиницисту следует иметь в виду, что АГ может быть одной из составляющих метаболического син-

к л и н и ц и с т у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

дрома, представляющего собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обмена, а также механизмов регуляции АД и функции эндотелия. Однако сам термин «метаболический синдром» отсутствует в МКБ-10, поэтому в диагностическом заключении должны быть перечислены все имеющиеся у больного состояния данного симптомокомплекса: • Ожирение 1-й степени. Дислипидемия. Нарушение толерантности к глюкозе.

• АГ 3-й степени, риск 4-й степени. ХСН I стадии. Дислипидемия. Ожирение II степени. Гиперурикемия. Синдром обструктивного апноэ средней тяжести. Ишемическая болезнь сердца Выделяют следующие формы ИБС: внезапная коронарная смерть, стенокардия стабильная и нестабильная, безболевая ишемия миокарда, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, нарушения ритма и проводимости как единственное проявление ИБС, сердечная недостаточность. Стабильная стенокардия – наиболее часто диагностируемая форма ИБС. Стабильную стенокардию напряжения в зависимости от тяжести принято делить на ФК по переносимости физической нагрузки. Со стенокардией напряжения могут сочетаться вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) и безболевая ишемия миокарда, которые выступают и как самостоятельные формы заболевания. При наличии у больного нескольких форм ИБС, например стенокардии напряжения и постинфарктного кардиосклероза, на первое место в диагнозе должна быть поставлена стенокардия. Следует указать, что широко используемое в настоящее время понятие острого коронарного синдрома обозначает рабочий диагноз в первые часы и сутки заболевания, когда диагностическая ситуация еще недостаточно ясна для окончательного решения о наличии или отсутствии очагов некроза в миокарде, однако нельзя медлить с проведением неотложных мер лечения, в частности тромболитической терапии [3]. Для формулирования же клинического диагноза необходимо использовать термины «инфаркт миокарда» и «нестабильная стенокардия» и др.

91

к л и н и ц и с т у Б у д у щ е м у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Классификация Т. Killip, J. Kimball [4] характеризует выраженность острой сердечной недостаточности на основании данных первичного физикального исследования.

I класс – признаков сердечной недостаточности нет.

II класс – умеренная сердечная недостаточность (влажные хрипы не более чем над 50 % легких).

III класс – отек легких.

IV класс – шок (систолическое давление < 90 мм рт. ст., признаки гипоперфузии периферических участков тела, включая снижение температуры и повышенную влажность кожи, уменьшение мочеотделения и спутанное сознание). Все пациенты с диагностированной ИБС относятся к группе высокого риска и требуют самого пристального внимания со стороны клинициста. Примеры диагностических заключений Стабильные формы ИБС • ИБС: стенокардия напряжения II ФК. ХСН IIА стадии (II ФК).

• ИБС: стенокардия напряжения II ФК, постинфарктный кардиосклероз (... г.). Хроническая аневризма левого желудочка. Ишемическая митральная регургитация 2-й степени. Мерцательная аритмия, постоянная форма, тахисистолический вариант. ХСН III стадии (IV ФК). Асцит. Правосторонний гидроторакс. Анасарка. Кардиальный фиброз печени. Сердечная кахексия.

• ИБС: безболевая ишемия миокарда. Гипертоническая болезнь II стадии, степень АГ 2-й степени, риск 4-й степени. СД 2-го типа, среднетяжелого течения, субкомпенсация. ХСН IIА стадии (II ФК) • ИБС: стенокардия напряжения III ФК, аорто-коронарное шунтирование – … г. ХСН IIА стадии (II ФК). Нестабильные формы ИБС • ИБС: прогрессирующая стенокардия, постинфарктный кардиосклероз ( ... г.). ХСН IIА стадии (II ФК).

• ИБС: острый крупноочаговый (Q) инфаркт миокарда, переднеперегородочный – … г. Острая сердечная недостаточность, IV класc по Killip. Отек легких. Кардиогенный шок.

• ИБС: острый мелкоочаговый (не-Q) инфаркт миокарда, заднедиафрагмальный – … г. Пароксизмальная желудочковая тахикардия. Острая сердечная недостаточность, II класc по Killip.

• ИБС: острый повторный субэндокардиальный (не-Q) инфаркт миокарда, передний – ... г. Постинфарктный кардиосклероз (…г.). ХСН IIБ стадии (III ФК).

• ИБС: рецидивирующий мелкоочаговый инфаркт миокарда, переднебоковой – … г. Острая сердечная недостаточность, III класс по Killip. Фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма, купированная электроимпульсной терапией – … г. ХСН I стадии.

92

Ревматическая болезнь сердца и неревматические приобретенные пороки сердца Приобретенные пороки сердца являются одним из распространенных кардиологических заболеваний. В настоящее время по частоте распространения пороки сердца ревматического генеза уступили первенство кальцинированным (дегенеративным) порокам сердца [5–7], а также поражениям клапанного аппарата на фоне заболеваний соединительной ткани и, в частности, при соединительнотканных дисплазиях (синдромы Марфана, Элерса–Данло, пролапс митрального клапана) [8]. Корректно сформулированный диагноз приобретенного порока сердца должен обязательно отражать этиологию заболевания, степень тяжести порока на основании современных эхокардиографических критериев [9] (табл. 2–5) и имеющиеся осложнения (легочная гипертензия, фибрилляция предсердий, ХСН). Авторам представляется более удобной терминология акад. А.И. Нестерова и других отечественных клиницистов, согласно которой сочетанный порок сердца обозначается как сочетание на одном клапане двух вариантов поражения (стеноза и недостаточности), а комбинированный – как поражения 2 и более различных сердечных клапанов. Примеры диагностических заключений Хроническая ревматическая болезнь сердца • Ревматическая болезнь сердца. Комбинированный митрально-аортальный порок: сочетанный митральный порок с преобладанием стеноза левого атриовентрикулярного отверстия 3-й степени, митральная регургитация 1-й степени, стеноз устья аорты 1-й степени. Фибрилляция предсердий, постоянная форма; тахисистолический вариант. ХСН IIА стадии (III ФК).

• Ревматическая болезнь сердца. Сочетанный митральный порок (умеренный митральный стеноз, митральная регургитация легкой степени). Легочная гипертензия 1-й степени. ХСН IIБ стадии (III ФК).

• Ревматическая болезнь сердца. Сочетанный митральный порок. Протезирование митрального клапана (протез Мединж-23) – ... г. ХСН IIА стадии (II ФК). Неревматические пороки сердца • Кальцинированный аортальный стеноз тяжелой степени, степень кальциноза II. Синкопальные состояния. ХСН 0 стадии.

• Кальцинированный аортальный стеноз умеренной степени. ИБС: стенокардия напряжения III ФК. ХСН 1-й стадии (III ФК).

• Синдром Элерса–Данло. Пролапс митрального клапана 2-й степени. Митральная регургитация 3-й степени. Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия. ХСН 1-й стадии (II ФК).

• Недостаточность аортального клапана умеренной степени (перенесенный инфекционный эндокардит – …г.). ХСН I стадии.

Таблица 2. Характеристика степени тяжести митрального стеноза Площадь ОМ, см2

Средний трансмитральный градиент, мм рт. ст.

Систолическое давление в ЛА, мм рт.ст

Легкий

> 1,5

<5

< 30

1,0–1,5

5–10

30–50

<1

> 10

> 50

Умеренный Тяжелый

Б у д у щ е м у

Стеноз

Примечание. МО – митральное отверстие, ЛА – легочная артерия.

Таблица 3. Характеристика степени тяжести митральной регургитации Параметр

Регургитация умеренная

легкая

тяжелая

Площадь регургитирующей струи при цветной 2D-ЭхоКГ

Малая центральная струя с тонким устьем (< 4 см2 или < 20% объема левого предсердия)

МР больше легкой, но еще не тяжелая

Большая ширина центральной струи регургитации (> 40% площади левого предсердия или при наличии струи регургитации, достигающей его противоположной стенки)

Ширина струи регургитации в самом узком месте (vena contracta), 2D-ЭхоКГ

< 0,3 см

0,3–0,69 см

> 0,7 см

Размер левого предсердия

Нормальный

Нормальный или увеличен

Увеличен*

Размер левого желудочка

Нормальный

Нормальный или увеличен

Увеличен*

Дополнительные обязательные критерии

Примечание. ЭхоКГ – эхокардиография, МР – митральная регургитация. * Исключение составляет острая МР.

Таблица 4. Характеристика степени тяжести аортального стеноза

легкий

Степень стеноза умеренный

тяжелый

Площадь аортального клапана, см

>1,5

1,0–1,5

< 1,0

Средний трансаортальный градиент, мм рт. ст.

< 25

25–40

> 40

Максимальная скорость трансаортального потока, м/с

< 3,0

3,0–4,0

>4,0

Параметр 2

Таблица 5. Характеристика степени тяжести аортальной регургитации Параметр Отношение ширины струи регургитации к ширине выносящего тракта Ширина струи регургитации в самом узком месте (vena contracta), см

легкая

Регургитация умеренная

тяжелая

< 25%

Больше легкой, но еще не тяжелая

> 65%

< 0,3

0,3–0,6

> 0,6

Нормальный

Нормальный

Увеличен

Дополнительный обязательный критерий Размер левого желудочка

к л и н и ц и с т у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

93

к л и н и ц и с т у Б у д у щ е м у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. В 7 т. Кн. 4. Болезни сердца и сосудов. Болезни органов дыхания. Болезни почек и мочевых путей. Под ред. Э. Фаучи и др. Пер. с англ. под ред. Н.Н. Алипова, Е.Р. Тимофеевой. М.: Практика, 2005.

2. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (3-й пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; (6), прил. 2.

3. Khot U.N., Jia G., Moliterno D.J.

et al. Prognostic importance of physical examination for heart failure in non-ST-elevation acute coronary syndromes: the enduring value of Killip classification. JAMA 2003;290:2174–81.

4. Killip T. 3rd, Kimball J.T. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit.

A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol. 1967;20:457–64.

5. Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Рашид М.А. и др. Кальцинированный аортальный стеноз дегенеративного генеза – клиникоинструментальные показатели. Российский кардиологический журнал 2006;5:40–44.

6. Iung B., Baron G., Butchart E.G.

et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J 2003; 24:1231–43.

7. Soler-Soler J., Galve E. Worldwide perspective of valve disease. Heart 2000; 83:721–5.

8. Boudoulas H. Etiology of valvular heart disease. Expert Rev Cardiovasc Ther 2003;1:523–32.

9. Carabello B.A., Chatterjee K., Faxon D.R. et al. ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. JACC 2006;48;3:1–148.

Продолжение – в следующем номере.

94

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 РОССИЙСКО-НЕМЕЦКИЙ СИМПОЗИУМ «Международный и междисциплинарный подход к лечению рака предстательной железы» В начале сентября в Москве состоялся российско-немецкий симпозиум «Международный и междисциплинарный подход к лечению рака предстательной железы». Благодаря поддержке Департамента здравоохранения Москвы и компании «GAZPROM-Germania GmbH» ведущие специалисты России и Германии получили возможность поделиться опытом диагностики и терапии одного из самых распространенных среди мужчин злокачественных заболеваний – рака предстательной железы (РПЖ). Участники симпозиума обсудили инновационные методы лечения РПЖ. Гости из Германии представили новое руководство по лечению данного заболевания. Организаторы встречи уверены, что российские медики должны иметь возможность опираться в своей практике на самые современные рекомендации экспертов (в том числе и немецких) в области онкоурологии. Это расширит возможности лечения РПЖ на территории России. Не обошлось также без дискуссии о скрининге РПЖ. Известно, что успех лечения заболевания во многом зависит от его своевременного выявления. Однако на ранних стадиях РПЖ чаще всего протекает бессимптомно. К сожалению, в нашей стране большинство больных обращаются к урологу только после появления симптомов, когда полное излечение уже невозможно. Система скрининга РПЖ в России на сегодняшний день пока еще не налажена, в Европе же программы профилактических обследований мужчин уже вошли в повседневную практику. Тем не менее подобные массовые обследования имеют как плюсы, так и минусы – гипердиагностика, лечение опухолей, которые никогда не перерастут в заболевание с клиническими проявлениями. Что же дает ранняя диагностика и какие методики ее осуществления являются целесообразными? На первый взгляд, эти вопросы кажутся простыми, но споры

вокруг них продолжаются. Немецкие коллеги рассказали об исследовании HAROW, которое с 2008 г. проводит фонд «Здоровье мужчин». Данная работа поможет определить точные критерии: когда при выявлении РПЖ следует сразу начинать лечение, а когда (если речь идет о медленно растущей опухоли) можно применить выжидательную тактику или метод активного наблюдения. Ранняя диагностика в онкологии имеет принципиальное значение, но не менее важно для достижения наилучших результатов тесное взаимодействие представителей различных специальностей. Именно поэтому на симпозиум были приглашены не только урологи, но и химиотерапевты, радиологи, патоморфологи. Такие междисциплинарные встречи необходимы для укрепления связей в профессиональной среде. Организаторы симпозиума: Департамент здравоохранения г. Москвы, кафедра урологии и хирургической андрологии РМАПО, ГКБ им. С.П. Боткина, немецкий фонд «Мужское здоровье», Союз центров Германии по лечению заболеваний предстательной железы. С докладами выступили: руководитель Департамента здравоохранения г. Москвы А.П. Сельцовский, член-корр. РАМН проф. О.Б. Лоран, проф. Е.И. Велиев (кафедра урологии и хирургической андрологии РМАПО, Москва), проф. П. Альтхаус (Евангелическая больница, Берлин), проф. Л. Вайсбах (фонд «Мужское здоровье, Берлин), проф. А. Хартманн (Институт патологоанатомии, Эрланген), д-р К. Альбрехт (Клиника лучевой терапии, Нюрнберг), проф. К. Миллер (кафедра урологии Шарите, Берлин), д-р Р. Бергес (Простатацентр, Кельн). По всем вопросам обращайтесь по тел. +7 (495) 988-89-92 или по e-mail: info@abvexpo.ru

95

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Юбилейная конференция, посвященная 100-летию кафедры факультетской терапии им. Акад. А.И. Нестерова Факультетская терапевтическая клиника была основана на базе Московских высших женских курсов в 1909 г. Первым руководителем кафедры был крупный отечественный ученый – профессор Э.В. Готье. Вновь организованная клиника размещалась в бывшем каретном сарае, переименованном в «летний корпус» 1-й Градской больницы, и располагала 52 койками. В штате клиники были 1 профессор и 3 ассистента. В 1911 г. клиника получила здание, специально построенное по инициативе и при активном содействии Э.В. Готье, с лабораторией и аудиторией, которая и до настоящего времени носит его имя. Руководителями кафедры факультетской терапии были выдающиеся российские врачи, деятели науки: профессор А.П. Ланговой (1922–1924), профессор Н.А. Кабанов (1924–1930), профессор Э.М. Гельштейн (1931– 1952), академик А.И. Нестеров (1952–1976), профессор В.Н. Анохин (1976–1998). Знаменательно, что именно в аудитории Готье в московской ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова 25 октября 2010 г. кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава торжественно отпраздновала свой 100-летний юбилей (рис. 1). В начале конференции президент Российского государственного медицинского университета (РГМУ), академик РАМН Г.И. Сторожаков обратился с приветствием к ее участникам (рис. 2). В своей речи Г.И. Сторожаков подчеркнул, что кафедра имеет богатую историю, большое число учеников, научных исследований и огромный опыт в лечении внутренних болезней. Академик отметил, что именно благодаря деятельности сотрудников кафедры факультетской терапии на основании многочисленных исследований, проведенных в клинике, в 60-х годах ХХ в. академиком А.И. Нестеровым была разработана и обоснована инфекционно-нейрогенная теория патогенеза ревматизма, подтверждена этиологическая роль бета-гемолитического стрептококка группы А в развитии ревматической лихорадки, разработан и внедрен в практику метод бициллино-аспириновой профилактики рецидивов ревматизма. Также по инициативе академика А.И. Нестерова была организована ревматологическая

служба в СССР: кардиоревматологические центры, диспансеры, кабинеты для взрослых и детей, а в 1958 г. создан Институт ревматизма (ныне ГУ Институт ревматологии РАМН), который он возглавлял в течение 12 лет. Затем с приветственными словами обратились доктор медицинских наук, профессор, главный врач ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова А.П. Николаев, директор Института ревматологии РАМН академик Е.Л. Насонов, академик В.А. Насонова, академик Н.А. Мухин, которые поблагодарили сотрудников кафедры факультетской терапии имени акад. А.И. Нестерова за сохранение и развитие лучших традиций отечественной научной высшей медицинской школы (рис. 3). Первый доклад научной программы конференции «Ревматическая лихорадка и РБС в 2010 г. – что нового?» был представлен заведующей кафедрой факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, Заслуженным врачом РФ, профессором Н.А. Шостак. Отмечена актуальность внедрения термина «субклинический ревматический эндокардит», обсуждены новые критерии данного состояния, возможные причины диссоциации уровней заболеваемости хронической ревматической болезнью сердца и острой ревматической лихорадкой, новые рекомендации по профилактике инфекционного эндокардита при ревматической болезни сердца. Далее с научными сообщениями выступили профессора и доценты кафедры, во время конференции были представлены постерные доклады. Юбилейная конференция прошла успешно и плодотворно, что отметили многочисленные гости конференции, в частности врачи из регионов РФ. В дни своего 100-летия кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова лечебного факультета с энтузиазмом продолжает педагогическую, научную и лечебную деятельность, сохраняя традиции старейшей отечественной терапевтической школы, и является одной из ведущих базовых кафедр РГМУ.

Рис. 1. Юбилейная конференция кафедры факуль- Рис. 2. Президент ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, тетской терапии им. акад. А.И. Нестерова академик РАМН Г.И. Сторожаков приветствув аудитории Готье ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова ет участников конференции

96

Подготовила А.А. Клименко

Рис. 3. Академик В.А. Насонова поздравляет сотрудников кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова со 100-летним юбилеем

С Е К Ц И Я

М О Л О Д Ы Х

К А Р Д И О Л О Г О В

На пленуме правления Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), проведенном в рамках Национального конгресса кардиологов-2010, принято решение о создании в составе ВНОК новой СЕКЦИИ МОЛОДЫХ КАРДИОЛОГОВ. Председателем секции назначена Анна Васильевна Концевая – руководитель лаборатории социальноэкономического анализа риска ХНИЗ ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины.

Подобные секции, рабочие группы или клубы молодых кардиологов существуют уже в 16 нацио-

• Сбор и обобщение информации о научной деятельности молодых кардиологов России.

нальных кардиологических обществах Европы. Продемонстрировано, что создание таких объединений

Структура секции включает председателя, секре-

молодых кардиологов способствует активному во-

таря, координационную группу, руководителей регио-

влечению молодых специалистов в научную и образо-

нальных отделений, инициативных членов секции,

вательную деятельность кардиологических обществ,

членов секции. Статус членов секции будет пересма-

повышению их профессионального уровня и вовле-

триваться ежегодно на основании их работы.

ченности в исследовательскую деятельность. Основная цель Секции молодых кардиологов – активное вовлечение молодых врачей и ученых России в образовательные и

научные мероприятия,

проводимые ВНОК, российскими и зарубежными организациями.

Преимущества членства в секции • Регулярное информирование о конференциях и конгрессах, грантах на научные исследования и обучение, информационных ресурсах; • получение скидок на подписку на официальные журналы ВНОК;

Задачи секции • Информирование молодых кардиологов обо всех мероприятиях ВНОК, основных отечественных и зарубежных конференциях в области кардиоло-

• возможность активного обмена клиническим и научным опытом с молодыми кардиологами России и других стран; • членство в Европейском обществе кардиологов.

гии, грантах на обучение и проведение научных исследований.

Преимущества для инициативных членов секции

• Организация и проведение научных исследований

• Получение рекомендации ВНОК при обращении

с привлечением молодых кардиологов по всей

за грантами на обучение и научную деятельность;

России и поиск грантов на проведение подобных

• бесплатная регистрация на участие в Националь-

исследований.

• Взаимодействие с группами молодых кардиологов других национальных обществ, обмен опытом, международное сотрудничество.

• Организация и проведение Школ для молодых кардиологов.

ном конгрессе кардиологов; • бесплатная публикация тезисов в сборнике Национального конгресса кардиологов; • рассылка медицинских журналов; • участие в разработке стратегических направлений деятельности секции.

Приглашаем врачей, научных сотрудников и других специалистов в области кардиологии в возрасте до 40 лет вступить в Объединение молодых кардиологов. Наш электронный адрес: youngcardio@gnicpm.ru 97

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010 Информация для авторов Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями,

98

список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33:44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;10:85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995; p. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д.8, к.10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: +7 (495) 236-99-20, факс: +7 (495) 237-69-48.

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

99

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2010

100