Клиницист №1 2011

№

1

ISSN 1818-8338

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

2011

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

Синдром обструктивного апноэ сна Инфекции у больных раком легкого Хроническая постэмболическая легочная гипертензия Смертность после инфаркта миокарда Лечение хронической сердечной недостаточности

Издается с 2006 г.

№ 1 11

Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в Российском индексе научного цитирования и в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) С.Р. Гиляревский (Москва) О.М. Драпкина (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) Н.П. Кутишенко (Москва) Л.Б. Лазебник (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) М.Н. Мамедов (Москва) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) В.В. Щекотов (Пермь) С.С. Якушин (Рязань)

Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта В.А. Егоров e-mail: egorov@abvpress.ru Заведующая редакцией Н.В. Черножукова

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Editorial Manager D.A. Anichkov

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) S.R. Gilyarevsky (Moscow) O.M. Drapkina (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) N.P. Kutishenko (Moscow) L.B. Lazebnik (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) M.N. Mamedov (Moscow) V.Yu. Mareev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) V.V. Shchekotov (Perm) S.S. Yakushin (Ryazan)

Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Корректор О.В. Дергачева Дизайн и верстка Е.В. Степанова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Егоров, +7 (499) 929-96-19, egorov@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору

в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-21306 от 09 июня 2005 г. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011 ISSN 1818-8338 Клиницист. 2011. № 1. 1—64 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 10 000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ Д.А. Аничков, Н.А. Шостак, Е.В. Царева, Л.А. Котлярова Синдром обструктивного апноэ сна и сердечно-сосудистые заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 ОБЗОРЫ З.В. Григорьевская Инфекционные осложнения у больных раком легкого . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 А.А. Клименко, Н.А. Шостак, Н.А. Демидова, И.В. Новиков Хроническая постэмболическая легочная гипертензия: новые аспекты формирования и прогрессирования заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

О Р И Г И Н А ЛЬ Н ЫЕ И С С Л Е Д О В А Н И Я М.В. Ежов, М.С. Сафарова, Ю.Г. Матчин, Д.И. Соболева, О.И. Афанасьева, С.Н. Покровский Связь высокого уровня липопротеида(а) с проходимостью коронарных артерий в течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 С.Ю. Марцевич, М.Л. Гинзбург, Н.П. Кутишенко, А.Д. Деев, А.В. Фокина, Е.В. Даниэльс Люберецкое исследование по изучению смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Первые результаты исследования «ЛИС» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 В.В. Щекотов, Т.И. Янкина, Е.В. Жижилев Структурно-функциональные особенности сердца у больных синдромом обструктивного апноэ сна в зависимости от степени его тяжести и выраженности метаболического синдрома . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 В.В. Якусевич, С.В. Лыченко, А.Ю. Малыгин Гемореологический профиль и липидный спектр у пациентов в острой фазе ишемического инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

ЛЕКЦИЯ А.С. Поскребышева, Н.А. Шостак, Е.С. Трофимов Лечение хронической сердечной недостаточности у лиц пожилого возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Ф А Р МА К О Т Е Р А П И Я Н.М. Никитина, А.П. Ребров Эффекты аторвастатина у больных ревматоидным артритом с дислипидемией . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Н.А. Кароли, А.А. Рощина, А.П. Ребров Роль пролонгированного антагониста кальция (амлодипина малеат) в лечении артериальной гипертензии у больных бронхиальной астмой . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

БУДУЩЕМУ КЛИНИЦИСТУ Д.В. Бухтояров, А.В. Кондрашов Эпонимы в клинике внутренних болезней: нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза . . . . . . . . 60 С О Б Ы Т И Я . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

CONTENTS EDITORIAL D.A. Anichkov, N.A. Shostak, E.V. Tsareva, L.A. Kotlyarova Obstructive sleep apnoea syndrome and cardiovascular diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 R E V I E WS Z.V. Grigoryevskaya Infectious complications in patients with lung cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 A.A. Klimenko, N.A. Shostak, N.A. Demidova, I.V. Novikov Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: new aspects of the development and progression of the disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N S M.V. Ezhov, M.S. Safarova, Yu.G. Matchin, D.I. Soboleva, O.I. Afanasyeva, S.N. Pokrovsky Association of high lipoprotein(a) levels with coronary artery patency during the first year after percutaneous coronary interventions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 S.Yu. Martsevich, M.L. Ginzburg, N.P. Kutishenko, A.A. Deev, A.V. Fokina, E.V. Daniels A Lyubertsy study of mortality among patients with prior acute myocardial infarction: the first results of the LIS study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 V.V. Shchekotov, T.I. Yankina, E.V. Zhizhilev Structural and functional features of the heart in patients with obstructive sleep apnoea syndrome depending on its severity and the magnitude of metabolic syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 V.V. Yakusevich, S.V. Lychenko, A.Yu. Malygin Hemorheological profile and lipid spectrum in patients in the acute phase of ischemic stroke . . . . . . . . . . . 33

LECTURE A.S. Poskrebysheva, N.A. Shostak, E.S. Trofimov Treatment for chronic heart failure in elderly subjects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 PHARMACOTHERAPY N.M. Nikitina, A.P. Rebrov Effects of atorvastatin in patients with rheumatoid arthritis and dyslipidemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 N.A. Karoli, A.A. Roshchina, A.P. Rebrov Role of sustained-release calcium antagonist (amlodipine maleate) in the treatment of essential hypertension in patients with asthma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

FOR THE FUTURE CLINICIAN D.V. Bukhtoyarov, A.A. Kondrashov Eponyms in internal medicine: platelet-vascular hemostatic disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 E V E NT S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

СИНДРОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Д.А. Аничков1, Н.А. Шостак1, Е.В. Царева1, Л.А. Котлярова2 1

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, 2кафедра кардиологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Дмитрий Александрович Аничков d.anichkov@gmail.com

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) наблюдается в популяции с частотой 5 – 15 %. Значимость СОАС обусловлена его тесной взаимосвязью с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Наличие СОАС повышает риск возникновения внезапной сердечной смерти. СОАС является независимым предиктором развития хронической сердечной недостаточности у мужчин. Показана взаимосвязь СОАС с доклиническими формами атеросклероза и дисфункцией левого желудочка. Ключевые слова: синдром обструктивного апноэ сна, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая сердечная недостаточность

OBSTRUCTIVE SLEEP APNOEA SYNDROME AND CARDIOVASCULAR DISEASES D.A. Anichkov1, N.A. Shostak1, E.V. Tsareva1, L.A. Kotlyarova2 1 Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, 2 Department of Cardiology Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow Obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) is observed in the population with a frequency of 5–15 %. The importance of OSAS is due to its close relationship with cardiovascular diseases. OSAS increases a risk for sudden cardiac death and is an independent predictor of chronic heart failure in males. OSAS is shown to be associated with the preclinical forms of atherosclerosis and left ventricular dysfunction.

Key words: obstructive sleep apnoea syndrome, cardiovascular diseases, chronic heart failure

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) — состояние, характеризующееся наличием храпа, периодическим спадением верхних дыхательных путей на уровне глотки и прекращением легочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях, снижением насыщения кислородом крови, грубой фрагментацией сна и дневной сонливостью [1]. Распространенность СОАС в популяции составляет приблизительно 5 – 15 % [2]. В сравнительно недавнем исследовании показано, что в возрасте между 30 и 65 годами СОАС встречается у мужчин в 16, а у женщин – в 5 % случаев [3]. СОАС и сердечно-сосудистые заболевания Возникающие при СОАС гипоксия и гиперкапния обусловливают повышение ночной и дневной активности симпатической нервной системы, что со-

провождается снижением вариабельности сердечного ритма, отсутствием физиологического снижения во время сна артериального давления (АД) и нередко — его повышением (см. рисунок). В дальнейшем у пациентов часто развивается стойкая системная артериальная гипертензия (АГ) [4]. В работе U.A. Leuenberger et al. [5] продемонстрировано, что интермиттирующая гипоксия, наблюдающаяся при СОАС, приводит к стойкой активации симпатической нервной системы и повышению АД. Доказано, что 40 % больных, страдающих эссенциальной АГ, имеют недиагностированный СОАС [6]. В одном из исследований, включавшем 1741 пациента (741 мужчина и 1000 женщин), отмечено, что СОАС независимо от факторов риска (возраст, индекс массы тела, пол, период менопаузы или проведение заместительной гормональной

Суточный профиль АД у пациентки с СОАС тяжелой степени

5

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 терапии, употребление алкоголя, курение, этническая принадлежность) ассоциируется с АГ как у мужчин, так и у женщин [6]. Установлено, что ночные колебания АД даже при отсутствии дневной АГ могут стать причиной развития гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) [7]. Кроме того, СОАС может вызывать транзиторные ишемические атаки и острые нарушения мозгового кровообращения [1]. У пациентов с СОАС чаще, чем в группе контроля, выявляют ночные нарушения ритма сердца (брадиаритмии, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолии), проводимости (атриовентрикулярные блокады), а также эпизоды депрессии сегмента ST [8, 9]. Риск возникновения внезапной сердечной смерти у лиц, страдающих СОАС, выше, чем в общей популяции. В исследовании, проведенном на основе обработки данных внезапно умерших пациентов, которым ранее была проведена полисомнография, относительный риск возникновения внезапной сердечной смерти во время сна при наличии СОАС составил 2,57 % (95 % доверительный интервал 1,87–3,52) [10]. В ряде исследований выявлена взаимосвязь СОАС и атеросклероза. Частота обнаружения коронарного атеросклероза при СОАС, по данным коронарной ангиографии, выше таковой в группе контроля [11]. Снижение оксигенации — триггер активации полиморфноядерных нейтрофилов, которые находятся на эндотелии и высвобождают свободные радикалы. Оксидативный стресс приводит к инактивации оксида азота и активации ангиотензина II и рецепторов к тромбоксану, что обусловливает увеличение продукции эндотелина-1 и может впоследствии стать причиной развития вазоконстрикции и эндотелиальной дисфункции [1]. Повышение показателей маркеров воспаления может быть связано также с наличием гипоксемии. У пациентов с СОАС зафиксировано увеличение уровней интерлейкина-6, фактора некроза опухоли α и С-реактивного белка [12], что является предиктором развития кардиоваскулярных осложнений [13]. Кроме того, при СОАС наблюдается повышение уровня провоспалительного интерлейкина-18, принимающего участие в прогрессировании атеросклеротического процесса и вызывающего нестабильность атеросклеротической бляшки [14]. Взаимосвязь СОАС и воспаления подтверждается высокой частотой выявления этого синдрома у пациентов с ревматоидным артритом, модели ускоренного атерогенеза на фоне иммунного воспаления [15, 16]. По нашим пред-

варительным данным, СОАС развивается у 56 % больных ревматоидным артритом [17]. Для пациентов с СОАС характерно наличие признаков субклинического атеросклероза в виде увеличения толщины комплекса интима–медиа сонных артерий и повышения скорости пульсовой волны [18, 19]. В ходе проведения трехмерного внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных артерий было установлено, что объем атеросклеротических бляшек у больных с СОАС был существенно больше такового в группе контроля и напрямую зависел от индекса апноэ–гипопноэ [20]. СОАС и хроническая сердечная недостаточность В нескольких одномоментных исследованиях продемонстрирована высокая (11–37 %) частота возникновения СОАС у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [21, 22]. В недавно опубликованном большом проспективном исследовании показано, что СОАС увеличивает риск развития ХСН у мужчин в возрасте старше 40 лет, сходные данные получены и для ишемической болезни сердца [23]. Эхокардиографические признаки диастолической дисфункции ЛЖ наблюдаются у 56 % пациентов с вновь выявленным СОАС и только у 20 % — в группе контроля [24]. В связи с этим большой интерес представляют исследования, посвященные взаимосвязи СОАС и нарушений систолической и диастолической функций ЛЖ, доклинических форм ХСН. В этом номере журнала В.В. Щекотов и соавт. представляют результаты одномоментного исследования, посвященного изучению взаимосвязи структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ и тяжести СОАС у больных с метаболическим синдромом [25]. Авторами показана ассоциация тяжелого СОАС и гипертрофии ЛЖ; при тяжелом СОАС наблюдалось снижение систолической и ухудшение диастолической функций ЛЖ. Таким образом, наличие СОАС тесно связано с различными формами атеросклеротических сердечнососудистых заболеваний. СОАС также является независимым предиктором развития новых случаев ХСН у мужчин. Тем не менее необходимо проведение дальнейших проспективных исследований с вовлечением большого числа пациентов обоего пола и включением возрастных групп от 18 до 40 лет, у которых влияние СОАС на риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний может быть более значимым.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Somers V.K., White D.P., Amin R., et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/ American College of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High

6

Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing. J Am Coll Cardiol 2008;52:686–717.

2. Young T., Peppard P.E., Gottlieb D.J.

Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Аm J Respir Crit Care Med 2002;165:1217–39.

3. Bounhoure J.P., Galinier M., Didier A., Leophonte P. Sleep apnea syndromes and cardiovascular disease. Bull Acad Natl Med

2005;189:445–59.

4. Parish J.M., Somers V.K. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease.

Mayo Clin Proc 2004;79:1036–46.

5. Leuenberger U.A., Brubaker D., Quraishi S., et al. Effects of intermittent hypoxia on sympathetic activity and blood pressure in humans. Auton Neurosci 2005; 121(1–2):87–93.

6. Cutler M.J., Hamdan A.L., Hamdan M.H., et al. Sleep apnea: from the nose to the heart. J Am Board Fam Pract 2002;15(2):128–41.

7. Калинкин А.Л. Синдром обструктивного апноэ сна – фактор риска артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2003;9(2):37–41.

8. Chan K.H., Wilcox I. Obstructive sleep apnea: novel trigger and potential therapeutic target for cardiac arrhythmias. Expert Rev Cardiovasc Ther 2010;8(7):981–94.

9. Hersi A.S. Obstructive sleep apnea and cardiac arrhythmias. Ann Thorac Med 2010;5(1):10–7.

10. Gami A.S., Howard D.E., Olson E.J., Somers V.K. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2005;352:1206–14.

11. Lu G., Xu Z.W., Zhang Y.L., et al.

Correlation among obstructive sleep apnea syndrome, coronary atherosclerosis and coronary heart disease. Chin Med J (Engl) 2007;120(18):1632–4.

12. Kasasbeh E., Chi D.S.,

Krishnaswamy G. Inflammatory aspects of sleep apnea and their cardiovascular consequences. South Med J 2006;99(1):58–67.

13. Hirschfield G.M., Pepys M.B. C-reactive protein and cardiovascular disease: new insights from an old molecule. QJM 2003;96(11):793–807.

14. Minoguchi K., Yokoe T., Tazaki T., Minoguchi H. Increased carotid intimamedia thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(5):625–30.

15. Holman A.J. Considering cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis from a different perspective: a role for autonomic dysregulation and obstructive sleep apnea. J Rheumatol 2007;34(4):671–3.

16. Reading S.R., Crowson C.S., Rodeheffer R.J., et al. Do rheumatoid arthritis patients have a higher risk for sleep apnea?

J Rheumatol 2009;36(9):1869–72.

17. Аничков Д.А., Шостак Н.А., Тимофеев В.Т. и др. Поражение сердечнососудистой системы при ревматоидном артрите: взаимосвязь с иммунными нарушениями. Российские медицинские вести 2010;(1):33–9.

18. Suzuki T., Nakano H., Maekawa J. Obstructive sleep apnea and carotidartery intima-media thickness. Sleep 2004;27(1):129–33.

19. Drager L.F., Bortolotto L.A., Lorenzi M.C. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit

Care Med 2005;172(5):613–8 20. Turmel J., Sériès F., Boulet L.P. Relationship between atherosclerosis and the sleep apnea syndrome: An intravascular ultrasound study. Int J Cardiol 2009;132(2):203–9.

21. Sin D.D., Fitzgerald F., Parker J.D., et al. Risk factors for central and obstructive sleep apnea in 450 men and women with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1101–6.

22. Wang H., Parker J.D., Newton G.E., et al. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:1625–31.

23. Gottlieb D.J., Yenokyan G., Newman A.B., et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study. Circulation 2010; 122(4):352–60.

24. Arias M.A., Garcia-Rio F., AlonsoFernandez A., et al. Obstructive sleep apnea syndrome affects left ventricular diastolic function: effects of nasal continuous positive airway pressure in men. Circulation 2005;112:375–83.

25. Щекотов В.В., Янкина Т.И., Жижилев Е.В. Структурно-функциональные особенности сердца у больных синдромом обструктивного апноэ сна в зависимости от степени его тяжести и выраженности метаболического синдрома. Клиницист 2011;(1):26–30.

7

с т а т ь я

Л И Т Е Р А Т У Р А

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО З.В. Григорьевская Лаборатория микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Злата Валерьевна Григорьевская zlatadoc@list.ru Ежегодно в России раком легкого (РЛ) заболевают 63–65 тыс., а в мире — 1,04 млн человек, что составляет 12,8 % от всех регистрируемых случаев новообразований. Инфекционные осложнения у больных РЛ характеризуются тяжелым течением, возможно формирование очагов деструкции, полостей распада, абсцедирование. Все это создает трудности при постановке диагноза и выборе тактики лечения. Наибольшую проблему у больных РЛ в стационаре представляют инфекции, вызванные P. aeruginosa, A. baumanii, бактериями семейства Enterobacteriacae, S. aureus и Enterococcus spp. Ранняя диагностика инфекционных осложнений, назначение адекватных схем антибиотикопрофилактики и терапии способствуют снижению уровня летальности от инфекции у данной категории пациентов и расширению возможности проведения им специфического противоопухолевого лечения. Ключевые слова: рак легкого, хронические обструктивные заболевания легких, инфекционные осложнения, инфекции, антибактериальная терапия

INFECTIOUS COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH LUNG CANCER Z.V. Grigoryevskaya Laboratory of Microbiological Diagnosis and Treatment of Infections in Oncological Care, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Lung cancer (LC) annually afflicts 63–65 thousand people in Russia and 1.04 million worldwide, which amounts to 12.8% of all notified cases of neoplasms. In LC patients, infectious complications are characterized by a severe course; destruction foci, decay cavities, and abscess may form.

All give rise to difficulties in making a diagnosis and in choosing a treatment policy. Infections caused by P. aeruginosa, A. baumanii, bacteria of the family Enterobacteriacae, S. aureus, and Enterococcus spp present the greatest problem in inpatients with LC. The early diagnosis of infectious complications and the use of adequate schemes of antibiotic prevention and therapy promote a reduction in mortality from infection in this category of patients and expand the possibilities of their specific antitumor treatment.

Key words: lung cancer, chronic obstructive pulmonary diseases, infectious complications, infections, antibacterial therapy

Введение Ежегодно в России раком легкого (РЛ) заболевают 63–65 тыс., а в мире — 1,04 млн человек, что составляет 12,8 % от всех регистрируемых случаев новообразований. Основной контингент составляют мужчины в возрасте 55–65 лет [1]. Как правило, это пациенты с длительным стажем курения, наличием хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), наследственной предрасположенностью. РЛ часто сопровождается развитием воспалительных изменений дыхательных путей (трахеобронхиты, пневмонии). Инфекционные осложнения у больных РЛ характеризуются тяжелым течением, возможно формирование очагов деструкции, полостей распада, абсцедирование. Все это создает трудности при постановке диагноза и выборе тактики лечения у данной категории пациентов.

ХОБЛ – предрасполагающий фактор развития инфекции К основным причинам развития ХОБЛ относят курение, загрязнение атмосферного воздуха и воздуха внутри помещений (например, в результате использования твердого топлива для приготовления пищи и обогрева), наличие пыли и химических веществ на рабочих местах (испарения, раздражающие вещества, дым), частые инфекции нижних дыхательных путей. Курение – один из наиболее значимых факторов риска. Сигаретный дым непосредственно воздействует на реснитчатый эпителий слизистой трахеобронхиального дерева, повреждая барьерную функцию верхних дыхательных путей, что и приводит к развитию ХОБЛ. Нарушение барьерной функции, вирусные инфекции, стимулирующие высвобождение воспалительных медиаторов, способствуют повышению проницаемости слизистой оболочки и, как следствие, бактериальной колонизации

9

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 трахеобронхиального дерева условно-патогенными микроорганизмами, потенциальными возбудителями инфекций верхних дыхательных путей. Как правило, слизистая колонизирована Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis [2–5]. Эти микроорганизмы являются основными возбудителями амбулаторных трахеобронхитов и пневмоний, возникающих у пациентов с ХОБЛ. Колонизация слизистой H. influenzae вызывает наибольшие проблемы. Данный микроорганизм продуцирует особенный субстрат, повреждающий функцию реснитчатого эпителия, увеличивает продукцию слизи, нарушает местный иммунный ответ. Пневмонии у пациентов с ХОБЛ имеют затяжное течение и сопровождаются развитием дыхательной недостаточности II–III степени, особенно в тех случаях, когда этиологическими агентами воспаления являются S. pneumoniae, Legionella pneumonia, H. influenzae, S. aureus [4]. Часто наличие длительных, затяжных инфекций дыхательных путей является первым признаком РЛ. Инфекции, связанные с опухолевым поражением легочной ткани Одним из наиболее частых осложнений течения РЛ является развитие инфекции [2, 4, 5]. Объяснением этому может служить ряд причин. Обструктивные процессы у больных со злокачественными опухолями – один из самых значимых факторов, приводящих к возникновению инфекции. Развитие их, как правило, связано с быстрым ростом первичной опухоли или массивным метастатическим поражением ткани легкого. Обструкция, в свою очередь, приводит к возникновению деструктивных пневмоний, эмпиемы плевры. Часто обструктивные процессы сопровождаются распадом опухолевой ткани, представляющей питательную среду для роста и размножения микроорганизмов. Данные изменения развиваются уже на фоне имеющихся дефектов иммунной системы, которые присутствуют у онкологических больных (иммунодефицит). Кроме того, у всех пациентов со злокачественными новообразованиями легких нарушена барьерная функция верхних дыхательных путей. Слизистая трахеобронхиального дерева колонизирована бактериальными патогенами, которые и будут являться этиологическими агентами воспаления. Таким образом, у больных РЛ имеются серьезные предпосылки для развития воспалительных процессов в легких. Пневмонии имеют длительное, затяжное течение с развитием деструкций и абсцедированием [4, 5]. Терапия инфекций дыхательных путей у больных РЛ является сложной задачей и нередко затрудняет либо исключает возможность проведения специфического противоопухолевого лечения.

10

Инфекционные осложнения, связанные с хирургическим лечением РЛ Хирургический метод является ведущим в лечении пациентов с немелкоклеточным РЛ. У 17–25 % больных после оперативного вмешательства отмечено развитие инфекционных осложнений. В большинстве (75 %) случаев это инфекции дыхательных путей [2, 4, 6–8]. Возникновение их может быть связано с недостаточностью культи бронха, недостаточным (вследствие негерметичности легочной паренхимы) аэростазом, наличием свернувшегося гемоторакса, формированием раннего фиброторакса. Развитие аспирационной пневмонии также может происходить в случае интраоперационной травматизации возвратных нервов. При этом у 37 % пациентов на фоне инфекции наблюдается возникновение септических осложнений, приводящих в 5 % наблюдений к летальному исходу [4]. Основными факторами риска возникновения инфекций дыхательных путей в послеоперационном периоде являются длительность осуществления оперативного вмешательства, искусственной вентиляции легких, пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), общая длительность госпитализации, предшествующая терапия кортикостероидами, антибактериальная терапия, наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ожирение и т. д.) Помимо инфекций дыхательных путей, в 21 % случаев возможно развитие раневых инфекций, в 12 % — инфекций мочевыводящих путей, в 11 % — инфекций кровотока [3, 4]. Риск возникновения инфекционных осложнений возрастает при проведении длительных курсов антибактериальной терапии в пред- и послеоперационном периодах, когда собственная чувствительная микрофлора дыхательных путей замещается высоко- и множественно-резистентными госпитальными штаммами, являющимися этиологическими агентами инфекции, что создает значительные трудности в лечении таких пациентов. Во избежание подобных ситуаций необходимо тщательное планирование антибиотикотерапии и проведение ее строго по показаниям. Инфекционные осложнения, связанные с лучевой терапией Протяженность лучевых повреждений зависит в основном от объема облученных тканей, суммарной лучевой дозы, размера фракционирования и индивидуальной радиочувствительности тканей. После проведения лучевой терапии (ЛТ) по поводу РЛ может происходить развитие постлучевых пневмонитов, перикардитов, миелитов с необратимой демиелизацией спинного мозга, эзофагитов, повреждений кожи. Клиническая картина острого постлучевого пульмонита схожа с таковой при бактериальной пнев-

монии. Обычно данная патология развивается на 4–12-й неделе после облучения [5]. У пациента возникают субфебрильная лихорадка, одышка, непродуктивный кашель. При аускультации выявляют ослабление дыхания, хрипы, шум трения плевры. На рентгенограммах в большинстве случаев отмечают диффузные затемнения облученных зон, сосудистый рисунок становится менее выраженным. Наиболее информативным методом исследования является компьютерная томография. Дополнительно возможно использование магнитно-резонансной томографии, радиоизотопного сканирования легких. В случае отрицательной динамики при проведении терапии инфильтративные изменения легочной ткани становятся более неоднородными, сливающимися. При проведении обследования и постановке диагноза большую роль играет дифференциальная диагностика между воспалительными и постлучевыми изменениями легочной ткани. При лечении постлучевых пневмонитов препаратами выбора служат кортикостероиды, однако назначение их при наличии активного воспаления и отсутствии постлучевого пульмонита может привести к выраженной отрицательной динамике состояния больного. Терапия постлучевых поражений легких включает применение кортикостероидных и антибактериальных препаратов, так как при постлучевых поражениях легочной ткани опасность развития инфекции возрастает. Возможно также прогрессирующее течение пульмонита (спустя 0,5–2 года после проведения ЛТ) с исходом в хронический пульмональный фиброз. На этом фоне инфекции нижних дыхательных путей могут наблюдаться достаточно часто. Облитерирующие бронхиолиты, которые также могут являться осложнением ЛТ, клинически и рентгенологически имитируют пневмонию. Диагноз устанавливают на основании исследования образцов бронхоальвеолярного лаважа, в которых наблюдаются интраальвеолярные грануляции, увеличение активности CD4(+)-Т-клеток. Терапия облитерирующих бронхиолитов также включает использование кортикостероидных и антибактериальных препаратов [3, 5]. После проведения ЛТ часто развивается постлучевой эзофагит. Основным его клиническим проявлением является дисфагия. Диагноз устанавливают на основании клинических данных и подтверждают при выполнении эзофагогастродуоденоскопии. Течение заболевания может осложняться развитием стеноза пищевода, формированием пищеводно-медиастинального, бронхиального, легочного свищей. Это, в свою очередь, нередко приводит к возникновению серьезных инфекционных осложнений (аспирационная пневмония, медиастинит, перикардит, эмпиема плевры, формирование абсцессов) [9, 10].

Инфекционные осложнения, связанные с химиотерапией При мелкоклеточном РЛ основным методом лечения является цитостатическая химиотерапия (ХТ). Проведение ХТ часто сопровождается возникновением миелосупрессии в сочетании с нейтропенией. Именно этот побочный эффект обусловливает развитие инфекции. Степень риска возникновения инфекционных осложнений напрямую связана с глубиной и длительностью миелосупрессии и наиболее значительна при абсолютном числе нейтрофилов в крови < 500/мм3. Подобная ситуация обычно складывается к 7–10-му дню после проведения ХТ. У 20 % больных, имеющих глубокую (количество нейтрофилов < 100/мм3) нейтропению, отмечают развитие бактериемии, а у 50% — фебрильной нейтропении [2, 3, 5]. Диагностический поиск очага инфекции является непростой задачей. В первую очередь он должен включать обследование легких в целях исключения пневмонии и обследование желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанное с тем, что ХТ-препараты оказывают повреждающие действие на слизистую ЖКТ. Также необходимо исключить наличие возможной инфекции кровотока, катетер-ассоциированной инфекции (КАИ), инфекции мочевыводящих путей. При развитии фебрильной нейтропении антибактериальная терапия должна быть начата незамедлительно. Эмпирическую терапию проводят препаратами с антисинегнойной активностью: цефалоспоринами III и IV поколений, карбапенемами. Возможно также добавление ванкомицина с целью расширения спектра проводимой терапии в отношении резистентных грамположительных микроорганизмов. Особенно это следует учитывать у больных с центральными венозными катетерами при подозрении на КАИ, в случае получения роста грамположительных микроорганизмов в культуре крови, при появлении кардиоваскулярных ухудшений. Однако если в течение 24–48 ч микробиологического подтверждения наличия грамположительной инфекции не получено, целесообразно прекратить введение гликопептидов [2]. В случае если длительность нейтропении составляет > 7 дней при числе нейтрофилов < 500/мм3, рекомендуется назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Наиболее проблемные возбудители инфекций у больных РЛ Наибольшую проблему у больных РЛ в стационаре представляют инфекции, вызванные P. aeruginosa, A. baumanii, бактериями семейства Enterobacteriacae — среди грамотрицательных и S. aureus и Enterococcus spp. – среди грамположительных микроорганизмов.

11

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 Атрибутивная летальность при инфекционных осложнениях, этиологическими агентами которых являются P. aeruginosa и A. baumanii, составляет 40 % [3, 5]. Лечение инфекций, вызываемых A. Baumanii, сопровождается некоторыми сложностями, поскольку данный микроорганизм обладает множественной природной резистентностью в отношении большинства антибиотиков. Препаратами выбора в большинстве случаев являются карбапенемы, хотя в 11 % наблюдений встречаются штаммы, устойчивые к воздействию препаратов данной группы [11]. Достижение клинического эффекта возможно также при назначении группы защищенных пенициллинов, цефоперазона/сульбактама [11]. Отмечен неуклонный рост числа резистентных штаммов P. aeruginosa к антибактериальным препаратам, обладающим антисинегнойной активностью. При этом P. aeruginosa имеет множественные механизмы резистентности [12]. Устойчивость синегнойной палочки формируется достаточно быстро на этапе проведения 1-й линии антимикробной терапии. В многоцентровом исследовании MYSTIC, опубликованном в 2003 г., было изучено 107 штаммов P.aeruginosa, полученных от больных, находящихся в ОРИТ. В исследовании приняли участие 33 медицинских центра, расположенные в различных европейских странах. Доля резистентных к антимикробным препаратам штаммов P. aeruginosa составила: к амикацину — 18,7, цефепиму — 49,5, имипенему — 44,9, меропенему 29,1, пиперациллину/тазобактаму — 57,9 % [6]. G. Bonfiglio et al. исследовали 615 штаммов P. aeruginosa, выделенных от больных в ОРИТ в Швейцарии. Резистентность к амикацину составляла 20,4, цефтазидиму — 26,6, ципрофлоксацину — 44,2, пиперациллину/тазобактаму – 7,6, имипенему – 35,9 % [11]. Резистентность синегнойной палочки к препаратам группы карбапенемов связана с выработкой β-лактамаз класса В (металлоэнзимы). Среди бактерий семейства Enterobacteriacae (Echerichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и др.) наибольшую проблему представляют штаммы, вырабатывающие β-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL). По данным американских авторов, если этиологическим агентом инфекции нижних дыхательных путей являются бактерии семейства Enterobacteriacae, то в 44 % случаев — это штаммы, вырабатывающие ESBL [6]. В онкологическом научном центре около 25 % штаммов, выделенных из патологических материалов торакоабдоминальных больных (мокрота, бронхиальный секрет), вырабатывают β-лактамазы расширенного спектра действия. Несмотря на то что некоторые исследователи указывают на возможность проведения терапии це-

12

фалоспоринами IV поколения при инфекциях, вызванных ESBL [13], препаратами выбора, по мнению большинства из них, служат карбапенемы, назначение которых является оправданным и может способствовать сокращению вероятности возникновения неудач при лечении тяжелых инфекций. Среди грамположительных микроорганизмов наибольшую значимость представляет S. aureus. Пациент сам может являться носителем золотистого стафилококка на слизистой полости носа (назальное носительство), ротоглотки, коже подмышечных, паховых областей. В определенных ситуациях (послеоперационный период, наличие фебрильной нейтропении и др.), когда иммунная защита значительно снижена и высок риск развития инфекционных осложнений, возбудителем инфекции, как правило, становится именно S. aureus. Особого внимания заслуживают метициллин-резистентные золотистые стафилококки (MRSA), т. е. стафилококки, устойчивые к метициллину [14]. В случае если этиологическим агентом инфекции является штамм MRSA, терапия пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами неэффективна. В данной ситуации возможно назначение только гликопептидов (ванкомицин и др.) либо оксазолидинонов [15]. Летальность при наличии инфекции нижних дыхательных путей, вызванной MRSA, может достигать 28 % [6]. По данным американских авторов, 52 % золотистых стафилококков, выделенных от больных в отделении реанимации, являются MRSA [6]. Устойчивости золотистого стафилококка в процессе проведения терапии не установлено. Штаммы MRSA передаются контактным путем от носителей (пациенты, медицинский персонал) вследствие несоблюдения правил асептики и антисептики. Для ограничения распространения MRSA в клинике необходимо строго следовать правилам госпитальной гигиены. Пациенты с инфекционными осложнениями, вызванными MRSA, должны быть изолированы. Необходимо выявление назальных носителей MRSA (среди больных и медицинского персонала) и осуществление санации слизистой полости носа (мупироцин). Среди энтерококков наибольшего внимания заслуживают штаммы, устойчивые к ванкомицину (VRE). Пациентам, имеющим инфекцию VRE, показана терапия препаратами группы оксазолидинонов (линезолид) [15]. Ранняя диагностика инфекционных осложнений у больных РЛ, назначение адекватных схем антибиотикопрофилактики и терапии способствуют снижению уровня летальности от инфекции у данной категории пациентов и расширению возможностей проведения им специфического противоопухолевого лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году. В кн.: Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002; с. 85–106.

2. Textbook of febrile neutropenia.

Rolston K.V.I., Rubenstain E.B. eds. London: Martin Dunitz, 2001.

3. Greene J.N. Infections in cancer patients. NY: Marcel Dekker, 2004.

4. Zeitani J., Penta de Peppo A., De Paulis R., et al. Benefit of partial right-bilateral internal thoracic artery harvesting in patients at risk of sternal wound complications. Ann Thorac Surg 2006;81(1):139–43.

5. Glauser M.P., Pizzo P.A. Management of infections in immunocompromised patients.

London: WB Saunders, 2000.

6. Baughman R.P., Morrow E.E. Contemporary

diagnosis and management of nosocomial pneumonias. 2nd ed. Pennsylvania: Handbooks in Health Care Co., 2005.

7. Manual of clinical microbiology, 8th ed.

Murray P.R., Quayumi S., Johnson J. et al (eds).

Washington, D.C.: ASM Press, 2003.

8. Nan D.N., Fernandez-Ayala M., FarinasAlvarez C., et al. Nosocomial infection after lung surgery: incidence and risk factors. Chest 2005;128:2647–52.

9. Инфекции в онкологии. Под ред. М.И. Давыдова, Н.В. Дмитриевой. М.: Практическая медицина, 2009.

10. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases, 7th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2010.

11. Bergen G.A., Shelhamer J.H. Pulmonary infiltrates in the cancer patient. New approaches to an old problem. Infect Dis Clin North Am

1996;10:297–325.

12. Lister P.D., Wolter D.J., Hanson N.D. Antibacterial-resistant Pseudomonas aeruginosa: clinical impact and complex regulation of chromosomally encoded resistance mechanisms.

Clin Microbiol Rev 2009;22(4):582–610.

13. Wiener J., Quinn J.P., Bradford P.A., et al.

Multiple antibiotic-resistant Klebsiella and Escherichia coli in nursing homes. JAMA 1999;281:517–23.

14. Wunderink R.G., Rello J., Cammarata S.K., et al. Linezolid vs vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillinresistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest 2003;124(5):1789–97 .

15. Антимикробные препараты и стандарты лечения инфекционных осложнений у онкологических больных. Под ред. Н.В. Дмитриевой. М.: Практическая медицина, 2011.

13

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОСТЭМБОЛИЧЕСКАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ: НОВЫЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ А.А. Клименко, Н.А. Шостак, Н.А. Демидова, И.В. Новиков Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Наталья Александровна Демидова ntverdova@yandex.ru В обзоре представлены данные о частоте развития хронической постэмболической легочной гипертензии после тромбоэмболии легочной артерии, описаны врожденные и приобретенные аномалии коагуляции у пациентов с венозным тромбоэмболизмом. Рассмотрены потенциальные факторы формирования хронической постэмболической легочной гипертензии, а также некоторые медицинские состояния и заболевания, способствующие развитию легочной гипертензии после перенесенной тромбоэмболии легочной артерии. Ключевые слова: легочная гипертензия, хроническая постэмболическая легочная гипертензия, тромбоэмболия легочной артерии, врожденная тромбофилия

CHRONIC THROMBOEMBOLIC PULMONARY HYPERTENSION: NEW ASPECTS OF THE DEVELOPMENT AND PROGRESSION OF THE DISEASE A.A. Klimenko, N.A. Shostak, N.A. Demidova, I.V. Novikov Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow The review presents data on the incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary thromboembolism and describes congenital and acquired coagulation abnormalities in patients with venous thromboembolism. It considers the potential factors of development of chronic thromboembolic pulmonary hypertension and some medical conditions and diseases, which favors the development of pulmonary hypertension after prior pulmonary thromboembolism.

Key words: pulmonary hypertension, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary thromboembolism, congenital thrombophilia

Введение Хроническая постэмболическая легочная гипертензия (ХПЛГ) – патологическое состояние, вызванное возникновением хронической окклюзии или стеноза легочного артериального русла после выполнения тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и чреватое развитием хронического легочного сердца [1]. Диагноз легочной гипертензии (ЛГ) устанавливают при повышении среднего давления в легочной артерии (ЛА) > 25 мм рт. ст. [2]. ХПЛГ ранее считали крайне редким осложнением ТЭЛА. Так, по данным K.M. Moser et al. [3], после исчезновения симптомов массивной ТЭЛА приблизительно у 0,01 % больных происходит развитие ХПЛГ. В исследовании V. Pengo et al. [4] показано, что через 3 мес после перенесенного первого эпизода ТЭЛА частота развития ХПЛГ, сопровождающейся клиническими проявлениями, составила 0 %, через 6 мес — 1 %, через год — 3,1 %, а через 2 года — 3,8 %. В данном исследовании диагноз ХПЛГ устанавливали при повышении систолического давления в ЛА 14

(СДЛА) > 40 мм рт. ст. и среднего давления в ЛА, измеренного при ангиографии, > 25 мм рт. ст., давление заклинивания в ЛА у всех пациентов было нормальным. В настоящее время благодаря более широкому применению допплерэхокардиографии с определением СДЛА отмечено повышение частоты выявления ХПЛГ [5]. Точных данных о распространенности этого заболевания в Российской Федерации нет. Многими исследователями продемонстрировано, что прогноз у пациентов с ХПЛГ крайне неблагоприятный. При персистирующей окклюзии легочного ствола и его главных ветвей продолжительность жизни больных не превышает 3–4 лет [6]. В исследовании J. Lewczuk et al. [7] из 53 пациентов с ХПЛГ, наличие которой было подтверждено с помощью ангиографии, в течение 6 лет умерли 16 (32 %) больных, при этом среднее давление в ЛА составляло 51 ± 21 мм рт. ст. В группе пациентов, выживших после ТЭЛА, данный показатель был равен около 30 (30 ± 15) мм рт. ст. До проведения эффективного лечения выживаемость больных была низкой: двухлетняя выживаемость па-

циентов со средним давлением в ЛА > 50 мм рт. ст. составила 20 % [8]. Часто от прогрессирующей легочносердечной недостаточности умирают люди молодого и среднего возраста, не имевшие до развития ТЭЛА никаких других заболеваний [9]. В исследовании V. Pengo et al. [4], включившем 223 больных, перенесших ТЭЛА, показано, что средний возраст пациентов с ХПЛГ (n = 18) составляет 48,6 ± 18,5 года. Клинические проявления ХПЛГ Симптомы ЛГ неспецифичны. Наиболее часто больные предъявляют жалобы на возникновение одышки, кашля при физической нагрузке, кровохарканья. Важно, что у многих пациентов с ХПЛГ в анамнезе нет указаний на перенесенную ТЭЛА, что затрудняет своевременную диагностику заболевания. Так, по данным M. Riedel et al. [8], из 76 больных ХПЛГ 13 (17 %) не имели в анамнезе указаний на перенесенную ранее ТЭЛА (не отмечали внезапно возникшей одышки, болей в грудной клетке, кровохарканья, не страдали пневмонией или плевритом) [8]. Доминирующей жалобой больных была одышка, постепенно нарастающая в течение от 1 года до 9 лет. Диагноз ХПЛГ у пациентов без подтвержденной ранее ТЭЛА был установлен с помощью ангиографии, при выполнении которой были выявлены значительные дефекты перфузии, отсутствие свежих тромбов в ЛА, а при венографии — посттромботические изменения в венах нижних конечностей. В исследовании также было показано, что данная группа пациентов отличается наиболее тяжелым течением заболевания: при катетеризации сердца среднее давление в ЛА еще при первичном осмотре составляло 54,5 ± 19,3 мм рт. ст. в отличие от пациентов с ХПЛГ с установленной ТЭЛА в анамнезе (среднее давление в ЛА 16,1 ± 3,5 мм рт. ст.) и рецидивирующей ТЭЛА (среднее давление в ЛА 24,9 ± 18,8 мм рт. ст.). Смертность больных ХПЛГ без ТЭЛА в анамнезе также была наивысшей: из 13 пациентов через 2,8 года умерли 9 (69 %) в отличие от группы пациентов с диагностированной ранее ТЭЛА (ни один из 14 больных не скончался от ЛГ) и рецидивирующей ТЭЛА (из 24 пациентов умерли 4 — 16 %). У всех умерших от ЛГ больных при катетеризации сердца среднее давление в ЛА составляло >30 мм рт. ст. [8, 9]. Факторы, способствующие формированию и прогрессированию ХПЛГ Почему же у одних пациентов, перенесших ТЭЛА, развивается ХПЛГ, а у других — нет? Известно, что резорбция тромбов происходит с помощью локального тромболизиса с полным восстановлением проходимости легочного артериального русла. Однако в некоторых случаях по невыясненным причинам резорбции не происходит, и эмболы превращаются в организованные сгустки внутри ЛА. Возможно, в этот процесс вносят вклад нарушения гемостаза или фибринолиза, а также рецидивирующие эмболии [10].

В настоящее время ученые продолжают изучать врожденные и приобретенные аномалии коагуляции у пациентов с венозным тромбоэмболизмом и ХПЛГ. Выявлены следующие факторы риска развития венозного тромбоэмболизма [11]: • дефицит антитромбина; • мутация в гене протромбина (G20210A); • дефицит протеинов С (АПС) и S; • дисфибриногенемия; • мутация фактора V Leiden; • гипергомоцистеинемия; • повышенное содержание факторов VIII, IX, XI; • наличие антикардиолипиновых антител и волчаночного антикоагулянта. Фактор V Leiden и мутация в гене протромбина (G20210A) являются генетическими тромбофилиями, ассоциирующимися с повышением прокоагулянтной активности крови. Вследствие точечной мутации гена V фактор утрачивает способность инактивироваться протеином С, что способствует повышению уровня активированного фактора V в плазме и усилению образования тромбина. Резистентность фактора V к АПС — одна из самых распространенных форм гематогенной тромбофилии. Риск развития венозных тромбозов у гетерозигот при этой аномалии возрастает в 3–8, а у гомозигот — в 80 раз. Мутация в гене протромбина (PTG20210A) ассоциируется с повышением плазменного уровня протромбина, что приводит в случае гетерозиготной мутации к повышению риска развития венозных тромбозов в 3 раза [12]. Остается неясным вопрос о влиянии тромбофилии на процесс формирования и прогрессирования ХПЛГ [13]. Так, в исследовании I.M. Lang et al. [14], включавшем небольшое число пациентов, не было выявлено повышения частоты встречаемости фактора V Leiden по сравнению с данным показателем в группе контроля [14]. В исследовании J. Suntharalingam et al. [15] на большой популяции больных (214 пациентов с ХПЛГ и 200 здоровых человек группы контроля) было показано, что при ХПЛГ частота встречаемости мутации V Leiden выше, чем в группе контроля, однако эти различия не были достоверными (p = 0,051) [15]. Позднее C.L. Wong et al. [16] было установлено, что у 29 % пациентов с ХПЛГ имела место гетерозиготная мутация в гене фактора V Leiden, а при ЛГ, не связанной с ТЭЛА, частота встречаемости этой мутации составила всего 7,8 %. Необходимо отметить, что в этом исследовании был небольшой объем выборки. Существование дефицита антитромбина — естественного антикоагулянта, который в норме связывается с тромбином и некоторыми активированными факторами свертывающей системы крови, приводит к увеличению риска возникновения венозной тромбоэмболии в 19–50 раз [17]. При наличии дефицита протеина С риск развития венозной тромбоэмболии возрастает в 6,5–15,0 раз, дефицита протеина S — 15

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 в 5–10 раз по сравнению с общей популяцией [17, 18]. У больных ХПЛГ в исследовании, включавшем 46 пациентов, частота встречаемости дефицита антитромбина, протеина C и S не отличалась от таковой в группе контроля (n = 100) и у больных с идиопатической легочной артериальной гипертензией – ИЛАГ (n = 64) [19]. В общей популяции дефицит антитромбина составляет 0,02–0,04 [19], протеина С – 0,2–0,4 [19], протеина S – 0,003–2,000 % [17, 18]. Данные о выявлении антифосфолипидных антител в крови больных ХПЛГ противоречивы. Так, в исследовании C.L. Wong et al. [16], включавшем 45 больных ХПЛГ, не отмечено повышения уровня антител к фосфолипидам. Однако в более ранней работе M. Wolf et al. [19] было показано, что из 116 больных, страдающих ХПЛГ, у 21,5 % имели место повышенные титры антикардиолипиновых антител, причем у половины из них титр антител был высоким. У пациентов с ИЛАГ (n = 83) антикардиолипиновые антитела были обнаружены в 9,5 % случаев. По данным J.S. Ginsberg et al. [20], частота встречаемости антифосфолипидных антител в общей популяции составляет 2–5 %, однако в исследовании И.Н. Бокаревой и соавт. [21] этот показатель был значительно ниже (0,17–0,24 %). Появление антифосфолипидных антител чаще всего связано с наличием аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка), однако они могут быть также обнаружены при вирусных инфекциях, лимфопролиферативных заболеваниях и первичном антифосфолипидном синдроме [22]. Повышенные титры антикардиолипиновых антител у пациентов с ХПЛГ в отличие от больных ИЛАГ сочетались с выявлением волчаночного антикоагулянта [19]. Авторы предположили, что наличие низких титров антифосфолипидных антител при ИЛАГ вероятнее всего является следствием эндотелиальной дисфункции. Обнаружение при ХПЛГ волчаночного антикоагулянта и высоких титров антифосфолипидных антител может свидетельствовать о непосредственном их участии в патогенезе данного заболевания [19]. В исследовании, проведенном D. Bonderman et al.

[23] и включавшем 122 больного ХПЛГ, было отмечено, что у 41 % пациентов имело место наличие повышенных (> 230 МЕ/дл) уровней плазменного фактора VIII [23]. Ранее было установлено, что превышение уровня фактора VIII в плазме > 150 МЕ/дл приводит к пятикратному увеличению риска возникновения первого эпизода венозного тромбоэмболизма в отличие от состояния, когда уровень фактора VIII составляет  100 МЕ/дл [24]. Фактор VIII способствует ускорению в 4 раза активации промежуточного фактора IXа в фактор X. Устойчивость и активность фактора VIII в значительной степени зависят от фактора фон Виллебрандта — адгезивного гликопротеида, синтезируемого мегакариоцитами и эндотелиальными клетками. Фактор VIII играет важную роль в патогенезе ХПЛГ за счет участия в развитии вторичного тромбоза in situ, являющегося пусковым механизмом 16

для формирования ХПЛГ [25]. Наличие повышенных уровней факторов VIII и фон Виллебрандта (> 1,5 Ед/мл) было зарегистрировано у пациентов с ХПЛГ и в исследовании C.L. Wong et al. [16], причем это повышение не было ассоциировано с увеличением уровня фибриногена и функционального класса (ФК) ЛГ по NYHA в отличие от пациентов с нетромботической этиологией ЛГ, что также доказывает, по мнению авторов, первостепенную роль тромбоза в патофизиологии ХПЛГ. Высокое содержание фактора VIII в плазме при ХПЛГ генетически детерминировано и не является следствием эндотелиальной дисфункции, как при ИЛАГ, поскольку сохраняется после тромбэндартерэктомии [19]. Также установлено, что наличие различных аномалий структуры фибрина может приводить к развитию ХПЛГ после перенесенной ТЭЛА. В исследовании А. Timothy et al. у 15 % пациентов с ХПЛГ обнаружены 5 различных видов дисфибриногенемии [26]. Наличие аномального фибриногена в кровяном сгустке приводит к тому, что волокна фибрина становятся более толстыми и труднее подвергаются лизису [27]. В исследовании J. Suntharalingam et al. [15], посвященном изучению полиморфизма генов фибриногена, у пациентов с ХПЛГ, по сравнению с контрольной группой, была выявлена достоверно более частая встречаемость определенного генотипа фибриногена Aa (Thr312Ala genotype). Ранее было отмечено, что этот генотип ассоциировался с повышением риска развития ТЭЛА и резистентностью к тромболитической терапии. Помимо нарушения коагуляции в формировании ХПЛГ могут участвовать следующие потенциальные факторы риска: • рецидивирующий характер эмболии; • большой перфузионный дефицит; • молодой возраст пациентов; • идиопатический характер легочной эмболии. Неоднократно было показано, что рецидивирующая ТЭЛА ассоциируется с повышением риска развития ХПЛГ [4, 28]. Частота возникновения рецидивов тромбоэмболии после первого эпизода даже на фоне применения оральных антикоагулянтов через 6 мес и через год составляет 6,5 и 8,0 %, а уровень смертности – 12,5 и 13,4 % соответственно [4]. В популяционном исследовании, включавшем 687 пациентов с ХПЛГ, наряду с рецидивирующей ТЭЛА, с повышенным риском развития этого заболевания были ассоциированы также следующие состояния [29]: • спленэктомия; • желудочково-предсердные шунты для лечения гидроцефалии; • инфицированный водитель ритма; • хронические воспалительные заболевания (остеомиелит, воспалительные заболевания кишечника); • миелопролиферативные заболевания; • наличие волчаночного антикоагулянта или антифосфолипидных антител.

В исследовании D. Bonderman et al. [30] к перечисленным выше факторам риска развития ХПЛГ были добавлены такие состояния, как терапия тиреоидными гормонами и указание в анамнезе на злокачественное новообразование. В том же исследовании установлено, что продолжительность жизни больных, не имевших медицинских состояний, значительно выше, а периоперационная смертность после осуществления тромбэндартерэктомии — ниже, чем таковые в группе пациентов с наличием ассоциированных медицинских состояний (24 % против 9 %). При этом четкой связи между худшей выживаемостью пациентов с ХПЛГ и медицинскими ассоциированными состояниями и наличием этих заболеваний не выявлено [29]. На данном этапе механизмы формирования ХПЛГ при наличии медицинских ассоциированных состояний до конца еще не изучены. Интерес представляет тот факт, что пол, возраст, сердечный

индекс, среднее давление в ЛА, ФК хронической сердечной недостаточности по Нью-Йоркской классификации, наличие антикардиолипиновых антител и/или волчаночного антикоагулянта не были значимыми предикторами выживаемости пациентов с ХПЛГ [29]. Заключение В настоящее время ХПЛГ остается недостаточно изученной патологией. Это «загадочное», по выражению D. Bonderman, заболевание лишено классических факторов риска развития венозного тромбоэмболизма [23]. Установлено, что у больных ХПЛГ чаще, чем в общей популяции, наблюдается повышение уровней плазменного фактора VIII, антикардиолипиновых антител, наличие различных аномалий структуры фибрина. Однако о влиянии этих нарушений на формирование ЛГ после ТЭЛА до сих пор точно не известно.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология 2010;(1):1–37.

2. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B., et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573–619.

3. Moser K.M., Auger W.R., Fedullo P.F. Chronic major-vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 1990;81:1735–43.

4. Pengo V., Lensing A.W., Prins M.H., et al.

Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004;350:2257–64.

5. Lang I.M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension – not so rare after all. N Engl J Med 2004;350:2236–8.

6. Dixon J.E., King M.A. Images in clinical medicine. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001;344(6):644.

7. Lewczuk J., Piszko P., Jagas J., et al. Prognostic factors in medically treated patients with chronic pulmonary embolism. Chest 2001;119(3):818–23.

8. Riedel M., Stanek V., Widimisky J., Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982;81:151–8.

9. Bleasdale R., Frenneaux M. Prognostic importance of right ventricular dysfunction. Heart 2002;88:323–4.

10. Dartevelle P., Fadel E., Mussot S., et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004;23:637–48.

11. Simpson E.L., Stevenson M.D., Rawdin A., Papaioannou D. Thrombophilia testing in people with venous thromboembolism: systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess 2009;13(2):1–91.

12. Martinelli I., Bucciarelli P., Margaglione M., et al. The risk of venous thromboembolism in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both. Br J Haematol 2000;111:1223–9.

13. Lang I., Kerr K. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

Proc Am Thorac Soc 2006;3:568–70.

14. Lang I.M., Klepetko W., Pabinger I. No increased prevalence of the factor V mutation in chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Thromb Haemost 1996;76:476–7.

15. Suntharalingam J., Goldsmith K., van Marion V., et al. Fibrinogen Aalpha Thr312Ala polymorphism is associated with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008;31:736–41.

16. Wong C.L., Szydlo R., Gibbs S., Laffan M. Hereditary and acquired thrombotic risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Blood Coagul Fibrinolysis 2010;21(3):201–6.

17. Mansilha A., Araujo F., Severo M., et al.

Genetic polymorphisms and risk of recurrent deep venous thrombosis in young people: prospective cohort study. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;30:545–9.

18. Varela M.L., Adamczuk Y.P., Forastiero R.R., et al. Major and potential prothrombotic genotypes in a cohort of patients with venous thromboembolism.

Thromb Res 2001;104:317–24.

19. Wolf M., Boyer-Neumann C., Parent F., et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2000;15:395–9.

20. Ginsberg J.S., Wells P.S., Brill-Edwards P., et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. Blood 1995;86:3685–91.

21. Бокарева И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. М.: МИА, 2009.

22. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000;21:1301–36.

23. Bonderman D., Turecek P.L., Jakowitsch J., et al. High prevalence of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thromb Haemost 2003;90:372–6.

24. Koster T., Blann A.D., Briet E., et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis.

Lancet 1995;345:152–5.

25. Egermayer P., Peacock A.J. Is pulmonary embolism a common cause of chronic pulmonary hypertension? Limitations of the embolic hypothesis. Eur Respir J 2000;15:440–8.

26. Morris T.A., Marsh J.J., Chiles P.G., et al. High prevalence of dysfibrinogenemia among patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

Blood 2009;114(9):1929–36.

27. Carr M.E. Jr., Alving B.M. Effect of fibrin structure on plasmin-mediated dissolution of plasma clots. Blood Coagul Fibrinolysis 1995;6(6):567–73.

28. Fedullo P.F., Auger W.R., Kerr K.M., Rubin L.J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001;345:1465–72.

29. Bonderman D., Skoro-Sajer N., Jakowitsch J. Predictors of outcome in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2007;115:2153–8.

30. Bonderman D., Wilkens H., Wakounig S., et al. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;33(2):325–31.

17

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

СВЯЗЬ ВЫСОКОГО УРОВНЯ ЛИПОПРОТЕИДА(а) С ПРОХОДИМОСТЬЮ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВОГО ГОДА ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ М.В. Ежов, М.С. Сафарова, Ю.Г. Матчин, Д.И. Соболева, О.И. Афанасьева, С.Н. Покровский ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва Контакты: Марат Владиславович Ежов marat_ezhov@mail.ru Цель исследования — изучение связи высокого уровня липопротеида(а) [Лп(а)] с развитием рестеноза и прогрессированием атеросклероза после выполнения чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС). Материалы и методы. Из 502 включенных в исследование больных (средний возраст 54,7 ± 8,9 года) 92 пациента перенесли обычную транслюминальную баллонную коронарную ангиопластику (ТБКА), 270 – ТБКА с имплантацией простых металлических стентов, 140 — стентов с лекарственным покрытием. Наличие стенокардии III–IV функционального класса отмечено у 337 (67 %) больных, 234 (47 %) — перенесли 1, 171 (34 %) —  2 инфарктов миокарда. У всех пациентов определяли концентрации липидов и Лп(а) крови. Рестенозом считали сужение просвета не менее чем на 50 % в сегменте, подвергнутом ангиопластике. Прогрессирование коронарного атеросклероза устанавливали в случае появления окклюзий в исходно проходимых сосудах, новых стенозов, а также при увеличении степени сужения просвета сосуда на 10 % по крайней мере в одном из стенозов. Результаты. По данным, полученным в ходе выполнения повторной коронароангиографии, признаки рестеноза выявлены у 103 из 243 пациентов. При разделении больных по типу вмешательства установлено, что уровень Лп(а) (медиана; 25–75 % квартили) был достоверно выше в группе рестеноза после имплантации металлических стентов (33; 11–62 и 16; 6–39 мг/дл, p = 0,014) по сравнению с таковым у пациентов, перенесших имплантацию стентами с лекарственным покрытием (23; 10–30 и 20; 6–60 мг/дл, p = 0,7) и ТБКА (17; 4–48 и 9; 4–36 мг/дл, p = 0,3). Больные с прогрессированием коронарного атеросклероза различались лишь по уровню Лп(а): 36; 13–62 по сравнению с 12; 4–26 мг/дл у пациентов без прогрессирования, p < 0,001. Заключение. У пациентов с хронической ИБС в течение первого года после ЧКВ обнаружена прямая связь между уровнем Лп(а) и прогрессированием коронарного атеросклероза, а также развитием рестеноза внутри стентов без лекарственного покрытия.. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, факторы риска, липопротеид(а), чрескожные коронарные вмешательства, прогрессирование атеросклероза, рестеноз

ASSOCIATION OF HIGH LIPOPROTEIN(a) LEVELS WITH CORONARY ARTERY PATENCY DURING THE FIRST YEAR AFTER PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS M.V. Ezhov, M.S. Safarova, Yu.G. Matchin, D.I. Soboleva, O.I. Afanasyeva, S.N. Pokrovsky Russian Cardiology Research Center, Institut of Clinical Cardiology, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow Objective: to study an association of high lipoprotein(a) [Lp(a)] levels with the development of restenosis and the progression of coronary atherosclerosis after percutaneous coronary interventions (PCI) in patients with chronic coronary heart disease (CHD).

Subjects and methods. From 502 enrolled patients (mean age 54.7 ± 8.9 years), 92 underwent routine percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), 270 had PTCA with the bare metal stent (BMS) being implantation, 140 had PTCA using drug-eluting stents (DES). Functional classes III and IV angina have been registered in 337 (67 %) patients; history of one myocardial infarction (MI) was noted in 234 (47 %) cases, 171 (34 %) had experienced 2 or more MIs. Blood samples for lipid and Lp(a) measurements were taken in all the patients. Restenosis was defined as at least 50 % lumen narrowing of the coronary artery segment after angioplasty. Coronary atherosclerosis progression was established in cases of the new occlusion occurring, as well as identifying a 10 % decrease in lumen diameter in comparison with baseline angiograms.

Results. Repeated coronary angiography revealed the signs of restenosis in 103 of 243 patients. Dividing patients into 3 groups according to the type of intervention demonstrated that the level of Lp(a) (median 25–75 % quartiles) was significantly higher in the restenosis group after implantation of BMS (33; 11–62 and 16; 6–39 mg/dl, respectively; p = 0.014) versus those who had undergone DES implantation (23; 10–30 and 20; 6–60 mg/dl; p = 0.7) or balloon angioplasty (17; 4–48 and 9; 4–36 mg/dl; p = 0.3). Patients with progression of coronary atherosclerosis had difference only in Lp(a) levels compared to the group without progression (36; 13–62 versus 12; 4–26 mg/dl, p < 0,001.

Conclusion. During the first year after elective PCI Lp(a) concentration determined the severity of coronary atherosclerosis in non-culprit lesions and associated with the risk of in-stent restenosis after BMS, independly of conventional risk factors.

Key words: coronary heart disease, risk factors, lipoprotein(a), percutaneous coronary interventions, progression of atherosclerosis, restenosis

18

3,39 — при выраженном стенозировании артерии [13]. В другом исследовании была изучена динамика роста бляшек в стволе левой КА с помощью повторного внутрисосудистого ультразвукового исследования, проведенного с интервалом 18 ± 9 мес. Отмечена позитивная корреляция между концентрацией Лп(а) (r = 0,58) и изменениями площади бляшки (p < 0,0001). Больные, у которых был выявлен рост бляшек (n = 41), имели более высокий уровень Лп(а): 30 ± 26 мг/дл по сравнению с 14 ± 9 мг/дл у 19 пациентов без прогрессирования заболевания (p < 0,001) [18]. Цель исследования — изучение связи высокого уровня Лп(а) с развитием рестеноза и прогрессированием атеросклероза после выполнения ЧКВ у пациентов с хронической ИБС. Материалы и методы Из 1621 пациента с ИБС, прошедшего стационарное обследование в отделе проблем атеросклероза в период с 1993 по 2008 г. с известным значением Лп(а), 502 (30 %) больных перенесли ЧКВ, среди них 426 (85 %) мужчин, средний возраст 54,7 ± 8,9 года. В исследование не были включены больные с острым ИМ и нестабильной стенокардией, поражением печени (цирроз, активный гепатит, хронический алкоголизм), выраженной дисфункцией щитовидной железы (содержание тиреотропного гормона >2 границ нормы), хронической почечной недостаточностью и ХСН III–IV функционального класса (ФК). У всех пациентов проводили сбор анамнестических данных и физикальное обследование с целью выяснения характера течения заболевания (класс стенокардии, перенесенный ИМ) и наличия факторов риска развития атеросклероза (артериальная гипертония — АГ, курение, отягощенный семейный анамнез по сердечнососудистым заболеваниям, сахарный диабет – СД 2-го типа, ожирение, гиперлипидемия). Определение концентрации общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП) в сыворотке крови осуществляли ферментативным колориметрическим методом на анализаторах Hitachi 912 (Roche Diagnostics, Швейцария) и Architect C-8000 (Abbott, США). Содержание ХС ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда (1974): ХС ЛНП  ОХС  ХС ЛВП  ТГ/2,2 (ммоль/л). Определение концентрации Лп(а) сыворотки крови выполняли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноспецифических поликлональных антител барана против Лп(а) человека [19]. Метод не обладал чувствительностью к размеру изоформы апо(а) и был оценен относительно 2 коммерческих наборов для количественного определения Лп(а): Immunozym Lp(a) (Progen Biotechnik Gmbh, Германия) и Tint ELISA Lp(a) (Biopool, Германия). Определение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в сыворотке крови проводили иммуно19

и с с л е д о в а н и я

Введение В настоящее время липопротеид(а) [Лп(а)] рассматривают как один из новых факторов риска развития атеросклероза. Изучение роли Лп(а) в атеротромбогенезе остается актуальной задачей и предметом пристального внимания в современной кардиологии. За последние годы в различных крупных работах представлены серьезные доказательства связи Лп(а) с ишемической болезнью сердца (ИБС) и увеличением риска развития коронарных осложнений в 1,5–2,0 раза [1–3]. В частице Лп(а) присутствуют липопротеиды низкой плотности (ЛНП) и апобелок апо(а), обладающий структурной гомологией с молекулой плазминогена [4], что позволяет рассматривать Лп(а) как связующее звено между процессами атерогенеза и тромбообразования. В последнее десятилетие сохраняется неуклонный рост частоты выполнения чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Согласно данным крупного ретроспективного анализа (n = 315 241) 30-дневная общая смертность после ЧКВ составляет 1 % и приблизительно 1 (14,6 %) из 7 больных возвращается в госпиталь в течение 30 дней после выписки. Среди этих пациентов показатели общей смертности достигают 3,3 % по сравнению с 0,6 % в остальной когорте, а частота выполнения повторных вмешательств — 27,5 % (ЧКВ — 25,8 %, коронарное шунтирование — 1,7 %) [5]. Основными причинами развития летальных исходов в течение первого месяца являются хроническая ИБС — 29,2 %, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — 9,6 %, болевой синдром в грудной клетке – 6,7 %, инфаркт миокарда (ИМ) — 4,7 % и нарушения ритма сердца — 4,5 % случаев. Это свидетельствует о том, что, несмотря на достижение высокого непосредственного ангиографического успеха процедуры, при дальнейшем наблюдении за больными кардиологам приходится решать множество задач, связанных с течением процесса как в зоне вмешательства, так и в других сегментах коронарных артерий (КА). Данные о связи уровня Лп(а) с развитием рестеноза после ЧКВ противоречивы: в ряде работ наличие ее установлено [6, 7], тогда как в других, напротив, этой связи не выявлено [8–12]. Работы о роли Лп(а) в прогрессировании атеросклероза в артериях, не подвергнутых вмешательству, единичные [11, 13–16]. В обсервационных исследованиях с осуществлением повторной ангиографии было показано, что высокий уровень Лп(а) ассоциируется как с быстрым (в течение 2 мес) [17], так и с постепенным прогрессированием поражений в коронарном русле. При двухлетнем наблюдении 70 больных было установлено, что уровень Лп(а) существенно выше в подгруппе прогрессирования (n = 36), чем при отсутствии изменений (n = 23) или регрессии атеросклеротических бляшек (n = 11): 32,4; 22,0 и 19,3 мг/дл соответственно, p < 0,05. При высоком уровне Лп(а) относительный риск прогрессирования коронарного атеросклероза оценивают как 2,46 (p = 0,005): 2,05 — для исходно незначимых стенозов и

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 ферментным методом с использованием набора фирмы Cytimmune Sciences (США). Концентрацию фибриногена измеряли фотометрическим методом. Инвазивные процедуры осуществляли в лаборатории рентгенологии и ангиографии и лаборатории рентген-эндоваскулярных методов лечения НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. Коронароангиографию (КАГ) проводили для оценки степени поражения коронарного русла и выбора тактики лечения в следующих случаях: а) при положительном результате хотя бы одного из диагностических тестов и низкой толерантности к физической нагрузке или при наличии стенокардии в сочетании с  2 факторами риска развития атеросклероза; б) больным с доказанным диагнозом ИБС (типичная стенокардия III–IV ФК с четким эффектом от приема нитроглицерина); в) при сомнительном результате диагностических исследований для уточнения диагноза и определения трудового прогноза. Количественный анализ стенозов КА осуществляли с помощью интегрированной компьютерной системы количественного автоматизированного анализа КА (Philips Medical Systems). Гемодинамически значимыми считали сужения КА на  50 % по диаметру ( 75 % по площади). В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца (ААС) [20] учитывали степень уменьшения просвета 15 основных сегментов КА: ствол левой артерии, проксимальные, средние и дистальные сегменты 3 магистральных артерий, септальные, первая и вторая диагональные ветви передней нисходящей артерии (ПНА), артерии тупого края, заднебоковая и задненисходящая артерии. В плановом порядке выполняли обычную транслюминальную баллонную коронарную ангиопластику (ТБКА) и имплантацию стентов. При осуществлении имплантации использовали баллон-расширяемые стенты: металлические стенты (МС) без лекарственного покрытия и с лекарственным покрытием сиролимусом или паклитакселем (лекарственные стенты — ЛС). Показания и противопоказания к выполнению ТБКА, а также риск вмешательства определяли с использованием критериев ААС [21]. При повторной ангиографии, которую выполняли по медицинским показаниям (развитие рецидива стенокардии и/или появление электрокардиографических критериев положительной нагрузочной пробы), оценивали участок, ранее подвергнутый вмешательству, и другие коронарные сегменты. Критерием наличия рестеноза являлось повторное сужение просвета артерии более чем на 50 % [22]. Прогрессированием коронарного атеросклероза считали ангиографическую картину появления окклюзий в исходно проходимых сосудах, новых стенозов > 50 %, увеличение степени сужения просвета сосуда на 10 % по крайней мере в одном из стенозов > 50 % [17]. Все пациенты, которым планировалось выполнение эндоваскулярных вмешательств, получали аспирин в дозе 100 мг/сут как до процедуры, так 20

и после нее, клопидогрел — 75 мг/сут или тиклопидин в дозе 500 мг/сут в течение требуемого рекомендациями срока. При выписке больные были проинформированы о необходимости обращения в случае ухудшения состояния (возврат симптомов или учащение приступов стенокардии, появление признаков недостаточности кровообращения и др.). Для определения течения заболевания проводили письменное и телефонное анкетирование пациентов, приглашали их на плановые визиты в клинику, а также анализировали истории болезни при повторной госпитализации. Учитывали прием статинов, нитратов, β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов кальция и антиагрегантов. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета прикладных статистических программ Statistica 6.0. При описании количественных показателей с нормальным распределением приводили среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Уровень Лп(а) ввиду ненормальности распределения представляли в виде медианы (25–75 % квартили). При сравнении показателей 2 групп использовали критерий t Стьюдента или Вилкоксона. Для сравнения частотных данных в группах применяли критерий χ2 и точный тест Фишера. Результаты Из включенных в исследование пациентов с ИБС (n = 1621) ЧКВ перенесли 502 (31 %) человека (средний возраст 54,7 ± 8,9 года, 15 % женщин): 92 — обычную ТБКА, 270 – ТБКА с имплантацией МС, 140 — с имплантацией ЛС. Развитие стенокардии III–IV ФК зарегистрировано в 337 (67 %) случаях, 234 (47 %) больных перенесли 1, 171 (34 %) —  2 ИМ. Изолированное вмешательство на ПНА выполнено у 250 (50 %), огибающей артерии (ОА) – 70 (14 %), правой КА (ПКА) — 93 (19 %), на 2 сегментах (артериях) — 82 (16 %), на 3 артериях — 7 (1 %) пациентов. Число безуспешных вмешательств составило 9 (2 %), осложненных перипроцедурным ИМ — 2 (0,4 %). Повторная КАГ в течение 9 ± 3 мес после ЧКВ была выполнена у 243 (48 %) больных. По данным, полученным в ходе проведения повторной КАГ, признаки рестеноза выявлены у 103 из 243 пациентов (табл. 1). По большинству показателей существенных различий между группами не отмечено. Наблюдалась тенденция к более высокому уровню Лп(а) у больных с признаками развития рестеноза (p = 0,12). В зависимости от типа вмешательства больные были разделены на подгруппы: А — обычная ТБКА (19 из 45 пациентов с рестенозом); Б — ТБКА с имплантацией МС (71 из 145); В — ТБКА с имплантацией ЛС (13 из 53). Уровень Лп(а) был достоверно выше в группе рестеноза после ТБКА с имплантацией простых МС (33; 11–62 и 16; 6–39 мг/дл, p = 0,014) по сравнению с таковым у пациентов, перенесших имплантацию ЛС (23; 10–30 и 20; 6–60 мг/дл, p = 0,7) и обычную ТБКА (17; 4–48 и 9; 4–36 мг/дл, p = 0,3). По другим показателям

Показатель

Рестеноз

Таблица 2. Рестеноз после ЧКВ и медикаментозное лечение p

Группа препаратов

Рестеноз

p

нет (n = 135)

есть (n = 99)

Статины

105 (75)

55 (55)

< 0,05

> 0,1

β-блокаторы

117 (87)

84 (84)

> 0,1

38 (37)

> 0,1

Ингибиторы АПФ

78 (58)

45 (45)

> 0,1

39 (28)

29 (28)

> 0,1

Аспирин

127 (94)

95 (95)

> 0,1

Семейный анамнез ИБС, n (%)

59 (42)

37 (36)

> 0,1

Антагонисты кальция

24 (21)

11 (11)

> 0,1

СД 2-го типа, n (%)

22 (16)

13 (12)

> 0,1

Нитраты

72 (41)

40 (40)

> 0,1

Гиперлипидемия, n (%)

56 (72)

50 (74)

> 0,1

Примечание. Здесь и в табл. 4 представлено число больных (в скобках – процент).

ФК III–IV, n (%)

95 (68)

72 (70)

> 0,1

16; 6–43

24; 8–56

> 0,1

Лп(а) > 30 мг/дл, n (%)

54 (39)

48 (47)

> 0,1

ОХС, ммоль/л

6,2 ± 1,4

6,2 ± 1,4

> 0,1

ТГ, ммоль/л

2,4 ± 1,3

2,6 ± 1,4

> 0,1

ХС ЛВП, ммоль/л

1,2 ± 0,3

1,1 ± 0,3

> 0,1

ХС ЛНП, ммоль/л

4,5 ± 1,4

4,5 ± 1,2

> 0,1

Фибриноген, г/л

3,2 ± 0,8

3,2 ± 0,6

> 0,1

вчСРБ, мг/л

3,9 ± 3,5

3,9 ± 3,6

> 0,1

нет (n = 140)

есть (n = 103)

55,2 ± 8,9

52,8 ± 8,5

< 0,05

АГ, n (%)

94 (67)

72 (70)

Курение в настоящем, n (%)

45 (32)

Ожирение, n (%)

Возраст, годы

Лп(а), мг/дл

(частота основных факторов риска, концентрация липидов крови, вчСРБ и фибриногена) также не выявлено достоверных отличий между группами с наличием рестеноза и без такового вне зависимости от типа эндоваскулярного лечения. При анализе принимаемой терапии установлено, что в общей группе больных с признаками рестеноза статины принимали существенно реже, различий по другим группам препаратов не было (табл. 2). По результатам, полученным в ходе выполнения повторной КАГ, также были сформированы 2 группы: с прогрессированием и без прогрессирования атеросклероза в сегментах, не подвергшихся ангиопластике. Группы различались лишь по уровню Лп(а): 36; 13–62 и 12; 4–26 мг/дл соответственно, p < 0,001). У 58 % пациентов с прогрессированием поражений в КА выявлен высокий уровень Лп(а). В группе с прогрессированием коронарного атеросклероза было существенно меньше пациентов с СД. Различий по другим фактором риска и основной медикаментозной терапии между группами не зарегистрировано (табл. 3, 4).

Обсуждение Нами продемонстрировано, что по результатам повторного ангиографического исследования, выполненТаблица 3. Характеристика больных в зависимости от прогрессирования коронарного атеросклероза Показатель

Прогрессирование

p

нет (n = 88)

есть (n = 120)

54,2 ±8,0

53,5 ± 8,8

> 0,1

АГ, n (%)

65 (74)

75 (63)

> 0,1

Курение в настоящем, n (%)

27 (31)

49 (41)

> 0,1

Ожирение, n (%)

28 (32)

33 (28)

> 0,1

Семейный анамнез ИБС, n (%)

36 (41)

48 (40)

> 0,1

СД 2-го типа, n (%)

20 (23)

9 (8)

< 0,01

Гиперлипидемия, n (%)

63 (72)

86 (72)

> 0,1

12; 4–26

36; 13–62

< 0,001

Лп(а) > 30 мг/дл, n (%)

20 (23)

70 (58)

< 0,001

ОХС, ммоль/л

6,2 ± 1,4

6,4 ± 1,4

> 0,1

ТГ, ммоль/л

2,5 ± 1,5

2,6 ± 1,4

> 0,1

ХС ЛВП, ммоль/л

1,1 ± 0,3

1,2 ± 0,3

> 0,1

ХС ЛНП, ммоль/л

4,6 ± 1,2

4,7 ± 1,6

> 0,1

Фибриноген, г/л

3,3 ± 0,7

3,1 ± 0,7

> 0,1

вчСРБ, мг/л

3,4 ± 3,2

4,3 ± 3,6

> 0,1

Возраст, годы

Лп(а), мг/дл

21

и с с л е д о в а н и я

Таблица 1. Характеристика больных в зависимости от наличия рестеноза

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 ного при наличии клинических показаний, существует прямая связь между уровнем Лп(а) и прогрессированием атеросклероза в КА, не подвергнутых вмешательству. В общей группе больных концентрация Лп(а) не была связана с развитием рестеноза, однако необходимо отметить, что статистически значимые различия были получены в группе пациентов, перенесших коронарную ангиопластику с имплантацией стентов без лекарственного покрытия. Больные начали включаться в наше исследование в «достентовую эру». Позднее большей части (n = 240) из них была выполнена имплантация МС, и в течение первого года 145 пациентам проведена контрольная КАГ по показаниям (наличие симптомов или преходящей ишемии миокарда): в 71 (49 %) случае выявлены признаки рестеноза внутри стента. Из оцениваемых факторов риска достоверная связь с наличием рестеноза в данной подгруппе была показана для концентрации Лп(а). Наши данные согласуются с результатами одного исследования. Спустя год после выполнения имплантации стента рестеноз, по данным повторной КАГ, обнаружили у 38 (35 %) из 109 пациентов. Концентрация Лп(a) в группе рестеноза (30,5 ± 23,9 мг/дл) была достоверно выше, чем в группе без него – 16,9 ± 11,1 мг/дл (p < 0,01), тогда как значения других липидов были сопоставимыми [7]. В других исследованиях связи между уровнем Лп(а) и наличием рестеноза после имплантации МС не установлено [9, 11, 12]. В Германии при наблюдении в течение года 2223 больных, перенесших успешную имплантацию МС, связи уровня Лп(а) с развитием тромбоза и рестеноза стентов (частота возникновения рестеноза — 33 %) не отмечено. Частота развития клинических событий не отличалась в группах с высоким и нормальным уровнем Лп(а): 27 и 25,2 % соответственно (p = 0,45), однако необходимо отметить, что большая часть событий была обусловлена осуществлением повторной реваскуляризации по поводу рестеноза, а число смертельных исходов и случаев ИМ было незначительным (около 4 % в каждой из групп) [10]. Согласно имеющимся данным, Лп(а) начинает проявлять свое негативное действие за счет прогрессирования и дестабилизации атеросклеротических поражений КА. Установленная нами связь с развитием рестеноза после имплантации МС получена при ретроспективном анализе, тогда как при проспективном наблюдении не отмечено вклада событий, обусловленных рестенозированием, в общий прогноз больных, подвергшихся ЧКВ. Нами не выявлено связи между уровнем Лп(а) и развитием рестеноза у больных, перенесших обычную ТБКА или имплантацию ЛС. В ряде других исследований также не обнаружено связи высокого уровня Лп(а) с возникновением рестеноза после выполнения баллонной ангиопластики [8, 23]. В настоящее время данные по развитию рестеноза после ТБКА утратили свою актуальность, так как стандартом интервенционного лечения является коронарное стентирование.

22

Нами не обнаружено работ, посвященных изучению роли Лп(а) в развитии рестеноза после имплантации ЛС. Тем не менее с учетом экспериментальных данных о том, что Лп(а) способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки [24], можно предположить, что патогенное действие Лп(а) в зоне вмешательства нивелируется постепенным высвобождением антипролиферативного средства, нанесенного на стент. Однако в связи с нерешенностью проблемы тромбозов ЛС и с участием частицы Лп(а) в каскаде фибринолитических реакций необходимо проведение дальнейших исследований у данной категории больных. Возможными патогенными механизмами Лп(а) в процессах атерогенеза и рестенозирования могут быть следующие: 1) подавление активации трансформирующего фактора роста β, увеличение экспрессии адгезивных молекул, потенцирование продукции моноцитарного хемотаксического белка, способствующее росту атеросклеротических бляшек посредством ускорения пролиферации гладкомышечных клеток и их миграции к эндотелиоцитам [25]; 2) подавление связывания плазминогена с поверхностью эндотелиоцитов и снижение активности тканевого активатора плазминогена; 3) повышение активности ингибитора активатора плазминогена-1, приводящее к развитию атеротромбоза [26]. На сегодняшний день существует лишь одно исследование, посвященное попытке снижения уровня Лп(а) у больных, перенесших ТБКА, с целью профилактики рестеноза – Low-Density Lipoprotein Apheresis Angioplasty Restenosis Trial (L-ART) [27]. В группах пациентов без вмешательств после ТБКА и с изолированным применением ЛНП-афереза частота развития рестеноза составила 38 и 37 % соответственно. В группе больных, подвергшихся за 2 дня до и через 5 дней после выполнения ТБКА ЛНП-аферезу в сочетании с терапией никотиновой кислотой и правастатином, удалось добиться существенного снижения концентрации ХС ЛНП и Лп(а). При уменьшении содержания Лп(а) более чем на 50 % частота возникновения рестеноза составила 21 %, а в подгруппе больных с уровнем Лп(а) >30 мг/дл — 12 %. В случае снижения концентрации Лп(а) менее чем на 50 % данный показатель был равен 50 %. Нами было показано, что у больных, перенесших ЧКВ, прогрессирование коронарного атеросклероза ассоциируется с высоким уровнем Лп(а). Оценку динамики коронарного атеросклероза в участках, не подвергнутых вмешательству, проводили в немногочисленных исследованиях [11, 13–16]. Результаты нашего исследования согласуются с работой японских авторов: спустя 9 мес после выполнения ТБКА (n = 51) или стентирования (n = 79) прогрессирование поражений было отмечено у 66 % пациентов с уровнем Лп(а) > 30 мг/дл по сравнению с 29 % больных, имевших концентрацию Лп(а) < 30 мг/дл (p < 0,01) [16]. В упомянутых работах, так же как и в нашем исследовании, не выявлено корреляции между ускорен-

Заключение Установлено, что особенности строения Лп(а) обусловливают участие его в процессах атеротромбоза. Основным результатом нашей работы является доказательство наличия прямой связи высокого уровня Лп(а) с прогрессированием атеросклеротического поражения в течение первого года после ЧКВ в сосудах, не подвергавшихся механическому воздействию. Следует отметить значимость определения концентрации Лп(а) у больных, которым планируется выполнение ЧКВ, что может внести дополнительный вклад в оценку риска развития последующих коронарных осложнений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kamstrup P.R., Benn M., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population. The Copenhagen City Heart Study.

Circulation 2008;117:176–84.

2. Clarke R., Peden J.F., Hopewell J.C., et al; PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361(26):2518–28.

3. Erqou S., Thompson A., Di Angelantonio E., et al. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants. J Am Coll Cardiol 2010;55(19):2160–7.

4. MacLean J.W., Tomlinson J.E., Kuang W.J., et al. cDNA Sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen.

Nature 1987;330:132–7.

5. Curtis J.P, Schreiner G., Wang Y., et al.

All-cause readmission and repeat revascularization after percutaneous coronary intervention in a cohort of medicare patients.

J Am Coll Cardiol 2009;54:903–7.

6. Desmarais R.L., Sarembock I.J., Ayers C.R., et al. Elevated serum Lp(a) is a risk factor for clinical recurrence after coronary balloon angioplasty. Circulation 1995;91:1403–9.

7. Kamitani T., Taniguchi T., Miyai N., et al.

Association between plasma lipoprotein(a) concentration and restenosis after stent implantation. Circ J 2005;69:644–9.

8. Alaigh P., Hoffman C.J., Korlipara G., et al.

Lipoprotein(a) level does not predict restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1281–6.

9. Ribichini F., Steffenino G., Dellavalle A., et al. Plasma lipoprotein(a) is not a predictor for restenosis after elective high-pressure coronary stenting. Circulation 1998;98:1172–7.

10. Wehinger A., Kastrati A., Elezi S., et al.

Lipoprotein (a) and coronary thrombosis and restenosis after stent placement. J Am Coll Cardiol 1999;33:1005–12.

11. Zairis M.N., Ambrose J.A., Manousakis S.J.,

et al. The impact of plasma levels of C-reactive protein, lipoprotein (a) and homocysteine on the long-term prognosis after successful coronary stenting: The Global Evaluation of New Events and Restenosis After Stent Implantation Study.

J Am Coll Cardiol 2002;40:1375–82.

12. Gazzaruso C., Garzaniti A., Falcone C., et al.

Restenosis after intracoronary stent placement: can apolipoprotein(a) polymorphism play a role?

Int J Cardiol 2003;87:91–8.

13. Matsumoto Y., Daida H., Watanabe Y., et al.

High level of lipoprotein(a) is a strong predictor for progression of coronary artery disease. J Atheroscler Thromb 1998;5:47–53.

14. Igarashi Y., Aizawa Y., Satoh T., et al.

Predictors of adverse long-term outcome in acute myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous transluminal coronary angioplasty: with special reference to the admission concentration of lipoprotein(a).

Circ J 2003;67:605–11.

15. Uchida T., Inoue T., Kamishirado H., et al. Prediction of short-term progression or regression of atherosclerotic coronary artery disease by lipoprotein(a): a quantitative coronary angiographic study. Angiology 2003;54:641–6.

16. Morita Y., Himeno H., Yakuwa H., Usui T. Serum lipoprotein(a) level and clinical coronary stenosis progression in patients with myocardial infarction: re-revascularization rate is high in patients with high-Lp(a). Circ J 2006;70:156–62.

17. Terres W., Tatsis E., Pfalzer B., et al. Rapid angiographic progression of coronary heart disease in patients with elevated lipoprotein(a).

Circulation 1995;91:948–50.

18. Hartmann M., von Birgelen C., Mintz G., et al. Relation between lipoprotein(a) and fibrinogen and serial intravascular ultrasound plaque progression in left main coronary arteries.

J Am Coll Cardiol 2006;48:446–52.

19. Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Беневоленская Г.Ф., Покровский С.Н. Иммуноферментный метод определения липопротеида(а). Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1995;4:398–401.

20. Austen G.W., Edwards J.E., Frye R.L., et al. A reporting system on patients evaluated for coronary heart disease. Circulation 1975;51:5–40.

21. Smith S.C. Jr., Dove J.T., Jacobs A.K., et al. АСС/АНА Guidelines for percutaneous сoronary intervention (revision of the 1993 PTCA Guidelines) – executive summary. A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Forse on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1993 Guidelines for Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) endorsed by the Society for Cardiac Angiography and Interventions.

Circulation 2001;103:3019–41.

22. Beatt К., Serruys P., Rensing В., Hugenoltz P. Restenosis after coronary angioplasty: New standard of clinical studies. J Am Coll Cardiol 1990;15:491–8.

23. Lloyd G.W., Jackson G., Foley D.P., et al.

The influence of plasma lipoprotein(a) on angiographic restenosis and coronary events in patients undergoing planned coronary balloon angioplasty. Ancillary analysis of the Fluvastatin Angioplasty Restenosis (FLARE) trial.

Atherosclerosis 2001;158:445–54.

24. Grainger D.J., Kemp P.R., Liu A.C., et al.

Activation of transforming growth factor-β is inhibited in transgenic apolipoprotein(a) mice.

Nature 1994;370:460–2.

25. Lawn R.M., Pearle A.D., Kunz L.L., et al.

Feedback mechanism of focal vascular lesion formation in transgenic apolipoprotein(a) mice.

J Biol Chem 1996;271:31367–71.

26. Etingin O.R, Hajjar D.P, Hajjar K.A., et al.

Lipoprotein(a) regulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in endothelial cells.

A potential mechanism in thrombogenesis.

J Biol Chem 1991;266:2459–65.

27. Daida H., Lee Y.J., Yokoi H., et al.

Prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) by reducing lipoprotein(a) levels with low-density lipoprotein apheresis. Low-Density Lipoprotein Apheresis Angioplasty Restenosis Trial (L-ART) Group. Am J Cardiol 1994;73:1037–40.

23

и с с л е д о в а н и я

ным прогрессированием коронарного атеросклероза и другими факторами риска. У 37 больных спустя 6 мес после успешно выполненной ТБКА при осуществлении повторной КАГ обнаружена связь уровня Лп(а) с прогрессией коронарного атеросклероза, которую оценивали как разницу минимального диаметра сосуда исходно и по окончании наблюдения [15]. В крупном исследовании с участием 483 пациентов, наблюдавшихся в течение 3 лет после выполнения у них успешного стентирования, было продемонстрировано, что уровень Лп(а) >25 мг/дл значимо связан с возвратом клинических симптомов и прогрессированием атеросклероза до значимого поражения [11].

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

ЛЮБЕРЕЦКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ИЗУЧЕНИЮ СМЕРТНОСТИ БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА. ПЕРВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ «ЛИС» С.Ю. Марцевич1,2, М.Л. Гинзбург3, Н.П. Кутишенко1, А.Д. Деев1, А.В. Фокина3, Е.В. Даниэльс3 1

ФГУ Государственный научно исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития; 2 кафедра доказательной медицины 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова; 3 МУЗ Люберецкая районная больница № 2, Московская область Контакты: Сергей Юрьевич Марцевич smartsevich@gnicpm.ru

Цель исследования — изучение отдаленных исходов заболевания у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ). Материалы и методы. В исследование включены 1133 больных, госпитализированных с диагнозом острый ИМ в Люберецком районе Московской области за 3-летний период (2005–2007 гг.). Проанализированы показатели больничной летальности. Сделана попытка установить жизненный статус пациентов. Невыясненной осталась судьба 111 (10 %) больных. В стационаре умерли 172 пациента, после выписки из стационара (средний срок наблюдения — 1,3 года) — 191. Результаты. Подавляющее большинство больных в отдаленном периоде умерли от ишемической болезни сердца, что позволяет связать эти смерти с перенесенным ИМ и оценить отдаленный прогноз жизни таких пациентов как очень серьезный. Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, летальность, отдаленная смертность

A LYUBERTSY STUDY OF MORTALITY AMONG PATIENTS WITH PRIOR ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION: THE FIRST RESULTS OF THE LIS STUDY S.Yu. Martsevich1,2, M.L. Ginzburg3, N.P. Kutishenko1, A.A. Deev1, A.V. Fokina3, E.V. Daniels3 State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development; 2Department of Evidence-Based Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 3Lyubertsy District Hospital Two, Moscow Region

1

Objective: to study late disease outcomes in patients with prior myocardial infarction (MI).

Subjects and methods. The study enrolled 1133 patients admitted with diagnosed acute MI in the Lyubertsy District, Moscow Region, over 3 years (2005–2007). Inhospital mortality rates were analyzed. An attempt was made to establish the patients’ life status. The fate of 111 (10 %) patients was unclear. There were 172 deaths at the hospital; 191 patients died after discharge from hospital (an average follow-up of 1.3 years).

Results. The vast majority of patients died from coronary heart disease in the late period, which allows these deaths to be associated with prior MI and the late prognosis of life to be regarded as very serious in these patients.

Key words: acute myocardial infarction, mortality, late mortality

Введение Инфаркт миокарда (ИМ) – наиболее тяжелое осложнение ишемической болезни сердца (ИБС), характеризующееся высоким уровнем летальности. Пятьдесят лет назад, когда не существовало никаких способов лечения ИМ, обладающих доказанной эффективностью, летальность при остром ИМ (ОИМ) составляла около 30 % [1]. Появление современных средств лечения таких больных позволило значительно снизить этот показатель. По данным рандомизированных контролируемых исследований, летальность пациентов с ОИМ, получающих полный объем современной терапии, на сегодняшний день достигает 5–7 %. В США и Европе, по данным Регистра острого коронарного синдрома, летальность при ИМ составляет около 8 % [2–4]. В России летальность при 24

ОИМ в среднем достигает 15,5 % [5], что свидетельствует о слабом внедрении в нашей стране данных доказательной медицины в реальную клиническую практику. В настоящее время, несмотря на большое число исследований, посвященных изучению прогноза жизни больных, перенесших ИМ [6–8], эта проблема не теряет своей актуальности, особенно в нашей стране, где еще далеко не всегда и не везде используется весь спектр лечебных мероприятий, продемонстрировавший свое положительное влияние на выживаемость пациентов и отраженный в современных клинических рекомендациях [3, 4]. Немногочисленные регистры ИМ в нашей стране часто содержат данные хорошо оснащенных клиник и далеко не всегда могут рассматриваться как репрезентативные [9, 10]. Кроме того, данные регистры, как прави-

Материалы и методы На I этапе работы были выявлены все пациенты, госпитализированные по поводу наличия у них ИМ, на территории Люберецкого района Московской области за 3-летний период: с 1 января 2005 г. по 31 декабря 2007 г. В Люберецком районе существует только 3 стационара, в которые госпитализируют больных с диагнозом ИМ: районные больницы № 1 и 2 и больница им. А.В. Ухтомского. Пациенты, у которых в процессе госпитализации диагноз ИМ не подтвердился, были исключены из исследования. Всего за указанный период таких больных оказалось 1133. Была составлена электронная база данных, в которую вносили показатели, отраженные в историях болезни всех указанных пациентов, а также данные их последующего наблюдения. В дальнейшем предпринята попытка установить контакт со всеми этими больных — прежде всего для определения их жизненного статуса. Если пациент был жив и с ним (или его родственниками) удавалось установить контакт, то его приглашали для повторного обследования в одну из указанных выше больниц. В случае смерти больного пытались максимально точно установить ее причину (по медицинским документам) и обстоятельства (при контакте с родственниками). При повторном визите врач выполнял физикальный осмотр и проводил сбор анамнеза путем уточнения данных о факторах риска, динамике состояния за прошедший период, назначаемых лекарственных препаратах и пр. Для этого этапа были разработаны специальные анкеты, позволяющие при повторном осмотре наиболее полно оценить качество лечения больного на амбулаторном этапе, в том числе качество лекарственной терапии, регулярность ее проведения и пр. Всем пациентам выполняли электрокардиографию – ЭКГ (в большинстве случаев – ЭхоКГ), а также осуществляли забор клинических и биохимических анализов крови (определение уровней глюкозы, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия, натрия, липидного спектра, аланин- и аспартатаминотрансфераз, креатинфосфокиназы). Полученные сведения были внесены в специально разработанную базу данных в формате Microsoft Access и в дальнейшем подвергнуты статистической обработке с участием лаборатории биостатистики ФГУ ГНИЦ ПМ. Анализ полученных результатов проводили в соответ-

ствии со стандартными методами вариационной статистики с помощью пакета анализа данных SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, а многомерный анализ – с использованием процедур регрессионного анализа, в том числе с помощью пошаговых регрессионных моделей. Для каждого показателя, измеряемого в количественной шкале, определяли среднее значение, стандартную ошибку, среднеквадратичное отклонение, интервал вариации (минимум и максимум). Данные были представлены как M ± m. Первоначальную обработку результатов осуществляли с помощью одномерного дисперсионного анализа и F-критерия Фишера (при двухфакторном анализе использовали t-критерий Стьюдента). Различия считали достоверными при p < 0,05. На предмет обнаружения прогностически важных показателей с помощью процедур анализа выживаемости (регрессионная модель пропорционального риска Кокса, параметрические модели выживаемости, выживаемость по методу Каплана–Майера и т.п.) были проанализированы наблюдения за конечными точками. Результаты В настоящем сообщении приведены основные результаты, отражающие общую характеристику включенных в исследование больных, а также показатели смертности. Из 1133 пациентов, включенных в исследование, в стационаре умерли 172. Таким образом, больничная летальность составила 15,2 %. Период наблюдения колебался от 1 дня (когда больные умирали в стационаре) до 1424 дней (в среднем – 1,3 года). Из 961 пациента, выписанного домой из стационара, жизненный статус был установлен у 850 человек, в 111 (10 %) случаях он остался неизвестным. Из 850 человек с установленным жизненным статусом умер 191, остальные 659 были приглашены для повторного осмотра. Однако 27 пациентов по различным причинам не смогли явиться на визит, поэтому основная часть информации об их состоянии, проводимом лечении и характере течения заболевания была получена во время телефонного опроса. Средний срок с момента выписки больных из стационара домой до контрольного визита и проведения повторного осмотра составил 1,75 года (рис. 1). Как уже было сообщено ранее, в течение обозначенного протоколом срока в стационары Люберецкого района поступили 1133 пациента (515 женщин и 618 мужчин), средний возраст больных составил 65,3 ± 12,6 года (от 26 до 97 лет): 60,2 года – у мужчин, 71,4 – у женщин. Большинство (67,5 %) больных имели среднее образование. У 777 (68,6 %) пациентов наличие ИБС было подтверждено данными анамнеза, ОИМ ранее перенесли 229 (20,2 %) больных, при этом в 26 случаях течение ИБС осложнилось возникновением хронической сердечной недостаточности. У 67 (5,9 %) пациентов развитию ИМ, 25

и с с л е д о в а н и я

ло, не дают сведений об отдаленных исходах заболевания и включают лишь данные о больничной летальности [10]. В связи с этим оценка течения ИМ в условиях реальной клинической практики, в том числе при изучении отдаленных исходов заболевания, представляется весьма актуальной задачей. Цель исследования — изучение отдаленных исходов заболевания у больных, перенесших ИМ, на территории Люберецкого района Московской области и госпитализированных в его стационары в течение определенного периода времени.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 Все пациенты с ОИМ, поступившие в кардиологические отделения №1 и 2 Люберецкой районной больницы и терапевтическое отделение больницы им. А.В. Ухтомского Люберецкого района в период с 01.01.2005 г. по 31.12.2007 г. n = 1133

О р и г и н а л ь н ы е

Определение статуса пациентов (1 день — 3,9 года) средний срок наблюдения — 1,3 года

Умерли после выписки из стационара n = 191 Статус неизвестен n = 111

Умерли в стационаре n = 172

Статус известен (живы) n = 659, повторно осмотрены n = 632 Средний срок между выпиской и повторным осмотром — 1,75 года Рис. 1. Схема исследования

послужившего причиной госпитализации, предшествовало наличие нестабильной стенокардии. Артериальная гипертензия была зарегистрирована в анамнезе у 866 (76,4 %) пациентов, а длительность данного заболевания до поступления в стационар составляла в среднем 14,1 ± 10,4 года (от 1 года до 60 лет). Большинство больных имели II (34,9 %) или III (34,5 %) стадию артериальной гипертензии. Курили до поступления в стационар 327 (28,8%) пациентов, среднее количество выкуриваемых сигарет составило примерно 23 ± 14 в день, а средняя длительность курения – 28,8 ± 10,9 года. Сахарный диабет 2-го типа ранее был диагностирован у 215 (19 %) больных. О наличии ранних сердечно-сосудистых заболеваний у близких родственников смог сообщить только 31 (2,7 %) пациент. О повышении своего уровня общего холестерина знал 391 (34,5 %) больной. Более половины (64,9 %) пациентов охарактеризовали свой уровень физической активности как низкий. Индекс массы тела при поступлении в среднем составил 28,1 ± 3,9 (от 17,5 до 46,8) кг/м2, у 40 % больных отмечена та или иная степень ожирения. При поступлении на ЭКГ почти у всех (91 %) пациентов были зарегистрированы изменения ST-T-комплекса. ИМ с зубцом Q в дальнейшем был подтвержден в 87,7 % случаев, в остальных наблюдениях был диагностирован ИМ без зубца Q, при этом осложнения ОИМ различной тяжести имели место примерно у 47,4 % больных. На протяжении обозначенного протоколом временного периода умерли 169 мужчин и 194 женщины, из них в стационаре – 78 и 94 соответственно (рис. 2). Наиболее частой (82 % наблюдений) причиной смерти как среди мужчин, так и у женщин была ИБС, около 26

Мужчины n = 618

Женщины n = 515

81 (13 %) 169 (27 %)

30 (6 %) 368 (60 %)

78 (46 %) умерли в больнице 91 — после выписки Живы

Умерли

194 (38 %)

291 (56 %)

94 (48 %) умерли в больнице 100 — после выписки Неизвестно

Рис. 2. Смертность в разные периоды исследования (в стационаре и после выписки) у мужчин и женщин

9 % в структуре смертности пришлось на случаи острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Основные причины смерти, зафиксированные в данном исследовании, представлены на рис. 3. Обсуждение Проведенное исследование позволило описать картину возникновения, течения и исхода ИМ в одном из регионов РФ – Люберецком районе Московской области. Люберецкий район является самым компактным по площади (150 км2) районом области, но при этом имеет наибольшую плотность населения (~1704,6 чел/км2). Это наиболее урбанизированный район, который пред-

40 30 20 10 0

ИБС

ОНМК

Онкология Несчастный Другое случай Женщины

Мужчины

Рис. 3. Основные причины смерти больных

ставлен в основном городским населением, в сельском хозяйстве заняты чуть более 2000 человек. На территории района в 2005 г. проживали (из расчета численности населения старше 18 лет) 108 306 мужчин и 134 447 женщин, из них 63 779 — пенсионеры. Есть все основания считать, что в это исследование были включены все случаи ИМ, закончившиеся госпитализацией, которые возникли на территории района в течение 3-летнего периода (с 1 января 2005 г. по 31 декабря 2007 г.), так как в исследовании участвовали все стационары, находящиеся на территории района, в которые госпитализируют таких больных. В исследование не вошли только случаи ИМ, закончившиеся смертью до госпитализации (14 случаев за 3 года наблюдения по официальной статистике района), а также случаи бессимптомных и нераспознанных ИМ, количество которых не поддается учету с помощью доступных данных медицинской статистики. Некоторая часть жителей Люберецкого района теоретически могли перенести ИМ за его пределами, однако, по нашим представлениям, таких случаев не могло быть много, и они никак не повлияли на выявленную в исследовании картину заболевания. Таким образом, можно утверждать, что в исследование были включены репрезентативные больные, течение ИМ у которых должно отражать картину заболевания в целом.

В ходе исследования были достигнуты достаточно высокие для современных условий результаты: удалось выяснить судьбу 90 % больных, удовлетворявших критериям включения. Лишь с 10 % пациентов (в основном это были люди, покинувшие по разным причинам территорию Люберецкого района) не удалось установить контакт и, соответственно, получить информацию об их жизненном статусе. Полученные в исследовании данные о смертности больных в условиях стационара (больничная летальность) в целом продемонстрировали типичную для нашей страны картину [5], что еще раз дает повод сделать вывод о репрезентативности включенных в исследование больных. Средний срок наблюдения за больными, равный 1,3 (максимально — 3,9) года, оказался достаточным, для того чтобы составить объективное представление об отдаленном прогнозе заболевания у таких пациентов. Принципиально важным можно считать тот момент, что в данном исследовании, в отличие от многих других, мы имели возможность провести повторное клиническое обследование больных, не ограничиваясь телефонным интервьюированием или просто данными о смертности [6, 8]. Заключение Данные о смертности больных более подробно будут проанализированы в последующих публикациях, здесь же отметим только то, что смертность в группе пациентов, перенесших ИМ, оказалась достаточно высокой, при этом подавляющее большинство смертей было связано с основным заболеванием, т. е. с ИБС. Это свидетельствует о том, что пережившие острую фазу болезни пациенты продолжают оставаться в группе высокого риска и, соответственно, нуждаются в постоянном внимании со стороны врачей. Показательным можно также считать тот факт, что причины смерти в отдаленном периоде у значительной части больных были обусловлены именно ИБС, что с высокой долей вероятности позволяет ассоциировать эти случаи смерти с перенесенным ранее ИМ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. Библиотека практического врача. М.: Медицина, 1977.

2. Boersma E., Mercado N., Poldermans D. et al. Acute myocardial infarction. Lancet 2003;361:847–58.

3. Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology, Bassand J.P., Hamm C., Ardissino D. et al.

Guidelines for the diagnosis and treatment of nonST-segment elevation acute coronary syndromes.

Eur Heart J 2007;28:1598–660.

4. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al.; ESC

Committee for Practice Guidelines (CPG).

Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology.

Eur Heart J 2008;29:2909–45.

5. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и пути по ее снижению. Кардиология 2009;(2):267–72.

6. The Multicenter Postinfarction Research Group. Risk stratification after myocardial infarction. N Engl J Med 1983;309:331–6.

7. Law M., Watt H., Wald N. The underlying risk of death after myocardial infarction in the absence of treatment. Arch Intern Med 2002;162:2405–10.

8. Teo K., Catellier D. Risk prediction after myocardial infarction in the elderly. J Am Coll Cardiol 2001;38:460–3.

9. Метелица В.И., Мазур Н.А. Эпидемиология и профилактика ишемической болезни сердца. М., 1976.

10. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. от имени участников регистра РЕКОРД. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология 2009;(7–8):4–12.

27

и с с л е д о в а н и я

% 50

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

О р и г и н а л ь н ы е

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ СИНДРОМОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ЕГО ТЯЖЕСТИ И ВЫРАЖЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА В.В. Щекотов, Т.И. Янкина, Е.В. Жижилев Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Контакты: Владимир Валерьевич Щекотов healthpro@mail.ru Цель исследования — оценка характера и степени выраженности влияния метаболического синдрома (МС) и тяжести синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) на структурно-функциональные изменения миокарда. Материалы и методы. В исследовании приняли участие 80 пациентов обоего пола, средний возраст 49,62 ± 9,87 года. Больные были распределены на 3 группы в зависимости от степени тяжести СОАС. Всем пациентам проводили общеклиническое обследование с измерением антропометрических показателей, кардиореспираторное мониторирование, биохимические исследования. Результаты. Средний показатель индекса массы тела у обследованных больных составил 34,52 ± 4,91 кг/м2. При тяжелом апноэ отмечено достоверное увеличение абдоминального перераспределения жировой ткани (p = 0,005), повышение уровней систолического и диастолического артериального давления, мочевой кислоты, прогрессирование нарушений липидного профиля и инсулинорезистентности (p < 0,05). При тяжелом СОАС зарегистрированы более выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка и снижение его систолической функции (p < 0,05). Частота встречаемости диастолической дисфункции I типа была ниже в группе легкого апноэ (30 % пациентов) по сравнению с таковой у больных с тяжелым апноэ – 67 % обследуемых (p = 0,01). Заключение. Выявленные структурно-функциональные изменения миокарда обусловлены степенью выраженности СОАС и влиянием компонентов МС. В связи с недостаточной эффективностью проведенной у больных с МС антигипертензивной и гиполипидемической терапии необходимо осуществление диагностики СОАС и определение степени его тяжести с целью коррекции. Ключевые слова: синдром обструктивного апноэ сна, систолическая дисфункция, диастолическая дисфункция, метаболический синдром

RSTRUCTURAL AND FUNCTIONAL FEATURES OF THE HEART IN PATIENTS WITH OBSTRUCTIVE SLEEP APNOEA SYNDROME DEPENDING ON ITS SEVERITY AND THE MAGNITUDE OF METABOLIC SYNDROME V.V. Shchekotov, T.I. Yankina, E.V. Zhizhilev Acad. E.A. Vagner Perm State Medical Academy Objective: to assess the nature and degree of the impact of metabolic syndrome (MS) and obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) severity on myocardial structural and functional changes.

Subjects and methods. The study covered 80 patients of both sexes, whose mean age was 49.62 ± 9.87 years. The patients were divided into 3 groups according to the severity of OSAS. All the patients underwent general clinical examination with anthropometric measurements, as well as cardiorespiratory monitoring and biochemical studies.

Results. The mean body mass index in the examinees was 34.52 ± 4.91 kg/m2. In severe apnoea, there was a significant increase in abdominal adipose tissue redistribution (p = 0.005), an elevation in systolic and diastolic blood pressures and uric acid levels, progression of impaired lipid profile and insulin resistance (p < 0.05). More significant hypertrophy of the left ventricle and its reduced systolic function were recorded in severe OSAS (р < 0.05).

The frequency of type 1 diastolic dysfunction was lower in the mild apnoea group (30% of the patients) than that in the severe apnoea group (67 %) (p = 0.01).

Conclusion. The found myocardial structural and functional changes are due to the degree of OSAS and to the impact of MS components. Due to inadequately effective antihypertensive and hypolipidemic therapy performed in patients with MS, it is necessary to diagnose OSAS and to define the degree of its severity for its correction.

Key words: obstructive sleep apnoea syndrome, systolic dysfunction, diastolic dysfunction, metabolic syndrome

28

Материалы и методы В исследовании приняли участие 80 пациентов в возрасте от 32 до 70 лет (в среднем 49,62 ± 9,87 года): 60 (75 %) мужчин и 20 (25 %) женщин. Всем больным было проведено общеклиническое обследование с измерением антропометрических показателей. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле Кетле. Для оценки абдоминального типа ожирения определяли отношение объем талии / объем бедер (ОТ/ОБ). Артериальное давление (АД) измеряли при визите в клинику по методу Короткова – офисное АД (тонометр механический AG-20 Стандарт фирмы Microlife, Швейцария). Содержание компонентов липидного спектра, глюкозы натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c), С-пептида, инсулина, мочевой кислоты (МК) определяли общепринятыми методами. Инсулинорезистентность оценивали по косвенному индексу HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment): HOMA-IR = глюкоза плазмы  инсулин плазмы натощак / 22,5. Инсулинорезистентность устанавливали при значениях HOMA-IR > 2,77 . Наличие МС оценивали в соответствии с Рекомендациями экспертов Всероссийского научного

общества кардиологов по диагностике и лечению МС (2-й пересмотр) [4]. Основным признаком МС считали центральный (абдоминальный) тип ожирения: ОТ > 80 см у женщин и > 94 см — у мужчин. К дополнительным критериям относили наличие АГ (АД  130/85 мм рт. ст.), повышение уровня триглицеридов — ТГ  1,7 ммоль/л, снижение содержания холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности — ЛПВП (< 1 ммоль/л у мужчин, < 1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) > 3 ммоль/л, гипергликемию (содержание глюкозы в плазме крови натощак  6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах  7,8 и  11,1 ммоль/л). Наличие у пациента центрального ожирения и 2 дополнительных критериев являлось основанием для диагностирования МС. Для подтверждения диагноза и уточнения степени тяжести СОАС проводили кардиопульмональное мониторирование с помощью скрининговой системы Breas SC 20 (Швеция). Рассчитывали индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) — сумму событий гипопноэ и апноэ, регистрируемых за 1 ч сна. По современным представлениям, диагноз обструктивного апноэ/гипопноэ устанавливают при значениях ИАГ > 5. Согласно рекомендациям Американской академии медицины сна [7] при ИАГ 5–15 выставляли диагноз легкой, 15–30 — средней, > 30 – тяжелой степени СОАС. Для оценки состояния функции миокарда ЛЖ (МЛЖ) пациентам проводили эхокардиографию (ЭхоКГ). Регистрацию изучаемых параметров выполняли на приборе HITACHI EUB 5500 (Япония). Оценку структурных и функциональных изменений сердца осуществляли в М- и В-режимах. Рассчитывали массу МЛЖ (ММЛЖ) по формуле R.В. Devereux, рекомендованной Американским эхокардиографическим обществом [5], индекс ММЛЖ (ИММЛЖ), относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ. В соответствии с принципами A. Ganau et al. [6] определяли концентрическое ремоделирование МЛЖ (КРМЛЖ) при ОТС  0,45 ед. и ИММЛЖ > 110 г/м2, эксцентрическую гипертрофию МЛЖ (ЭГМЛЖ) — при ОТС < 0,45 ед. и ИММЛЖ  110 г/м2. Для изучения диастолической функции ЛЖ при осуществлении допплер-ЭхоКГ оценивали трансмитральный диастолический поток по следующим показателям: максимальная скорость быстрого диастолического наполнения — Е (м/с), максимальная скорость наполнения ЛЖ в систолу левого предсердия — А (м/с) и индекс Е/А. Нормальная величина индекса Е/А — 1–2. Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета программ Microsoft Excel 2003, Biostat, Statistica 6.0. Для проверки значимости различий при нормальном рас29

и с с л е д о в а н и я

Введение В многоцентровых исследованиях показано, что храп и синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) могут быть факторами риска возникновения артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений сердечного ритма и проводимости, сердечной недостаточности и мозгового инсульта. Механизм действия СОАС на сердечнососудистую систему носит многофакторный характер, основную роль играют гипоксия, гиперкапния и повышение активности симпатического звена вегетативной нервной системы [1, 2]. Согласно современным представлениям хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — сложный процесс, вызванный различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, приводящими к развитию систолической и/или диастолической дисфункции миокарда желудочков. Он проявляется нарушениями гемодинамики и нейроэндокринной регуляции. По данным литературы, из 203 пациентов с ХСН 2–3-го класса по классификации NYHA и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) < 40 % в 88 (43 %) случаях был выявлен СОАС [3]. В связи с изложенным выше несомненный интерес представляет вопрос о выраженности метаболического синдрома (МС) и влиянии СОАС на формирование структурно-функциональных изменений миокарда, являющихся основой ХСН. Цель исследования — изучение структурнофункциональных особенностей сердца у больных с СОАС в зависимости от степени его тяжести и выраженности МС.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 пределении признака применяли критерий Стьюдента, а при отсутствии такового – непараметрические ранговые критерии Манна–Уитни. Связь признаков оценивали при помощи регрессионного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Данные представляли в виде М ± σ. Различия считали значимыми при p < 0,05. Результаты ИМТ обследуемых пациентов был равен от 26 до 44 (в среднем 34,52 ± 4,91) кг/м2. Висцеральное ожирение диагностировано у 97,5 % больных. Офисное систолическое АД (САД) в среднем составило 156,70 ± 22,10, диастолическое (ДАД) — 98,07 ± 14,71 мм рт. ст. Средний уровень ТГ был 2,44 ± 1,54, ЛПНП — 3,63 ± 0,68 ммоль/л. Все пациенты имели ИАГ >5. В зависимости от степени тяжести СОАС обследуемые пациенты были распределены на 3 группы. В 1-ю группу вошли больные с легкой (n = 22), во 2-ю – средней (n = 22), в 3-ю – тяжелой (n = 36) степенью СОАС. Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту, не наблюдалось достоверных различий в значении ИМТ. Однако при повышении степени тяжести апноэ отмечали достоверное увеличение окружности шеи (p = 0,04), ОТ (p = 0,02) и прогрессирование абдоминального перераспределения жировой ткани (p = 0,005). При апноэ средней и тяжелой степени зафиксировано возрастание уровней САД, ДАД, МК, нарушений липидного профиля и индекса инсулинорезистентности (p < 0,05, табл. 1). Данные о структуре систолической и диастолической функций сердца представлены в табл. 2. При тяжелой степени СОАС зарегистрировано достоверное

уменьшение основного показателя систолической функции – ФВ с 65,27 ± 2,39 в группе легкого апноэ до 62,13 ± 3,68% (p = 0,002) — в группе тяжелого. При сравнении групп с легкой и тяжелой степенями СОАС отмечено нарастание ИММЛЖ со 142,46 ± 25,74 до 165,31 ± 34,49 г/м2 (p = 0,022). Гипертрофия МЛЖ (ГМЛЖ) в группе пациентов с легкой степенью СОАС выявлена в 73% (n = 16) случаев, со средней и тяжелой степенями — в 91% (n = 20) и 100% (n = 36) соответственно (p = 0,004). КРМЛЖ в 1-й группе наблюдалось у 36%, во 2-й – у 44%, в 3-й — у 62% больных (p = 0,09). Наличие признаков диастолической дисфункции I типа в 1-й группе отмечено у 30%, в 3-й — у 67% обследованных пациентов (p = 0,014). Проведен корреляционный анализ зависимости показателей, характеризующих структурно-функциональное состояние миокарда, от степени тяжести СОАС. Установлено, что увеличение ТМЖП и ТЗСЛЖ происходило при усугублении десатурации (r = 0,31, p = 0,007 и r = 0,35, p = 0,002 соответственно) и повышении ИАГ (r = 0,31, p = 0,005 и r = 0,49, р < 0,001). Выявлена негативная корреляция сатурации и ТЗСЛЖ (r = 0,36, p = 0,024), ТМЖП (r = 0,29, p = 0,015), ММЛЖ (r = 0,29, p = 0,009). Среди обследованных больных отмечено увеличение конечно-систолического и конечнодиастолического объемов ЛЖ при повышении индекса апноэ – ИА (r = 0,31, p = 0,007 и r = 0,32, p = 0,004) и ИАГ (r = 0,30, p = 0,006 и r = 0,29, p = 0,02). При нарастании ИА и ИАГ зафиксировано снижение основного показателя ФВ (r = 0,27, p = 0,02 и r = 0,29, p = 0,01 соответственно). Обнаружена корреляция нарушений дыхания во сне и диастолической функции сердца: десатурации с Е/А (r = 0,31, p = 0,03), ИА и ИАГ с Е/А (r = 0,38, p = 0,006 и r = 0,35, p = 0,01).

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с СОАС легкой, средней и тяжелой степени Степень тяжести СОАС

Показатель

p1

p2

p3

легкая (n = 22)

средняя (n = 22)

тяжелая (n = 36)

ОХС, ммоль/л

5,42 ± 0,65

5,94 ± 0,83

6,06 ± 1,10

0,04

0,92

0,02

ЛПНП, ммоль/л

3,27 ± 0,76

3,80 ± 0,54

3,82 ± 0,79

0,04

0,65

0,03

ЛПОНП, ммоль/л

0,71 ± 0,42

1,09 ± 0,47

1,23 ± 0,79

0,05

0,64

0,003

ЛПВП, ммоль/л

0,61 ± 0,55

0,99 ± 0,37

1,16 ± 0,82

0,04

0,82

0,004

ТГ, ммоль/л

1,67 ± 0,87

2,73 ± 0,95

3,00 ± 1,85

0,008

0,70

0,03

Индекс атерогенности

3,46 ± 1,39

4,54 ± 0,53

4,66 ± 0,97

0,05

0,83

0,05

Урикемия

340,10 ± 79,25

386,0 ± 82,4

454,83 ± 96,32

0,22

0,43

0,04

HOMA-IR

3,49 ± 3,77

4,32 ± 1,07

12,98 ± 14,11

0,08

0,03

0,003

Примечание. ОХС – общий ХС, ЛПОНП – липопротеиды относительно низкой плотности. Здесь и в табл. 2: р1 – сравнение групп легкой и средней, р2 – средней и тяжелой, р3 – легкой и тяжелой степеней тяжести.

30

Обсуждение В последние годы накоплены многочисленные данные клинических наблюдений и научных исследований о том, что СОАС приводит к увеличению риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Ремоделирование ЛЖ негативно влияет на продолжительность жизни пациентов, имеющих патологию сердечно-сосудистой системы, а также потенцирует развитие недостаточности кровообращения и может стать причиной внезапной коронарной смерти. Формирование структурно-функциональной основы ХСН у пациентов с СОАС в сочетании с АГ и метаболическими нарушениями является мультифакторным процессом. Возможен двойной механизм развития ГМЛЖ. Причиной возникновения ремоделирования миокарда и диастолической дисфункции ЛЖ может являться достоверно более высокое АД, имевшее место при тяжелом апноэ. Кроме того, появление структурно-функциональных изменений миокарда может быть обусловлено как патологическим действием гиперинсулинемии [8, 9], так и влиянием

избыточной массы тела [10, 11]. Кроме того, существенный вклад вносит повышение трансмурального давления ЛЖ вследствие колебаний внутригрудного давления, сопровождающих СОАС. J. Нedner et al.

[12] было установлено наличие ГМЛЖ у пациентов с СОАС, не имеющих АГ и каких-либо других органических заболеваний сердца. По мнению авторов, это обусловлено повторными увеличениями постнагрузки на ЛЖ вследствие колебаний АД в течение ночи, что приводит к напряжению стенок ЛЖ и усилению тонуса симпатической нервной системы и оказывает прямое трофическое воздействие на миокард. ГМЛЖ, формирующаяся на стадии легкого апноэ, носит компенсаторный характер и за счет изменений условий наполнения ЛЖ на протяжении какого-то времени может определять сохранность ФВ. Данные об увеличении ИММЛЖ, выраженности ГМЛЖ и частоты концентрической ГМЛЖ при прогрессировании СОАС, полученные в нашем исследовании, согласуются с результатами О.П. Ротаря и соавт. [13]. Изменения, выявленные у больных с тяжелым апноэ, позволяют предполагать наличие независимого аддитивного влияния СОАС на развитие ремоделирования миокарда. Нами установлено, что систолическая функция миокарда при СОАС по отношению к норме не снижается при любой степени тяжести апноэ, хотя имеется достоверное уменьшение данного показателя при тяжелой степени заболевания по отношению к легкой. В то же время диастолическая функция миокарда оказывается сниженной уже при СОАС средней тяжести по отношению к апноэ легкого течения. При

Таблица 2. Показатели структуры и функции сердца у пациентов с СОАС легкой, средней и тяжелой степени Степень тяжести СОАС

Показатель

p1

p2

p3

легкая (n = 22)

средняя (n = 22)

тяжелая (n = 36)

ТМЖП, см

1,15 ± 0,10

1,26 ± 0,19

1,31 ± 0,20

0,041

0,537

0,006

ТЗСЛЖ, см

1,13 ± 0,12

1,25 ± 0,20

1,33 ± 0,13

0,074

0,039

< 0,05

65,27 ± 2,39

63,27 ± 6,96

62,13 ± 3,68

0,849

0,071

0,002

ММЛЖ, г

293,16 ± 60,02

340,45 ± 86,34

366,76 ± 79,85

0,424

0,230

0,002

ИММЛЖ, г/м2

142,46 ± 25,74

158,25 ± 39,66

165,31 ± 34,49

0,424

0,204

0,022

ОТС, см

0,44 ± 0,05

0,47 ± 0,08

0,49 ± 0,06

0,238

0,097

0,001

Е, м/с

0,72 ± 0,26

0,67 ± 0,16

0,65 ± 0,10

0,04

0,19

0,03

А, м/с

0,57 ± 0,11

0,64 ± 0,09

0,69 ± 0,10

0,04

0,05

< 0,05

Е/А

1,36 ± 0,57

1,10 ± 0,41

0,97 ± 0,27

0,02

0,70

0,02

ФВ, %

Примечание. ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ – толщина задней стенки ЛЖ.

31

и с с л е д о в а н и я

Аналогичные результаты получены при сравнении индекса абдоминального ожирения ОТ/ОБ и размера левого предсердия (r = 0,29, p = 0,01), ТМЖП (r = 0,53, p < 0,001), ТЗСЛЖ (r = 0,52, p < 0,001), ММЛЖ (r = 0,56, p < 0,001), ИММЛЖ (r = 0,28, p = 0,01). Также выявлено, что уровень базального инсулина и значение индекса HOMA-IR находятся в прямой корреляционной зависимости от ТЗСЛЖ и ТМЖП HOMA-IR и ТМЖП (r = 0,47, p = 0,0004); HOMA-IR и ТЗСЛЖ (r = 0,50, p = 0,002).

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 тяжелой степени СОАС отмечено снижение функций трансмитрального кровотока по сравнению с нормой. Заключение У больных с СОАС тяжелой степени ремоделирование сердца характеризуется более значимыми изменениями: наличием высокого ИММЛЖ и уве-

личением степени выраженности ГМЛЖ, частым КРМЛЖ, снижением систолической функции и возникновением диастолической дисфункции. Возникновение структурно-функциональных изменений миокарда у пациентов с СОАС обусловлено не только степенью выраженности апноэ, но и влиянием компонентов МС.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Белов А.М., Захаров В.Н., Горенкова М.Н., Воронин И.М. Обструктивные нарушения дыхания во время сна и нарушения сердечного ритма. Терапевтический архив 2004;76(3):55–9.

2. Ерошина В.А., Бузунов Р.В. Храп и синдром обструктивного апноэ сна. М., 2004.

3. Doherty J.U., Liang C.S. Arterial hypoxemia in awake dogs. Role of the sympathetic nervous system in mediating the systemic hemodynamic and regional blood flow responses. Lab Clin Med 1984;104:665–77.

4. Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (2-й пересмотр). М., 2009.

5. Devereux R., Reichek N. Echocardiographic determination of

32

left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method. Circulation 1977;55:613–8.

6. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J., et el. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1992;19(7):1550–8.

7. Hosselet J., Ayappa I., Norman R.G., et al. Classification of sleep-disordered breathing. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:398–405.

8. Patel M.B., Stewart J.M., Loud A.V., et al. Altered function and structure of the heart in dogs with chronic elevation in plasma norepinephrine. Circulation 1991;84(5):2091–100.

9. Kuch B., Hense H.W., Gneiting В., et al. Body composition and prevalence of left ventricular hypertrophy. Circulation 2000;102(4):405–10.

10. Brands M.W., Fitzgerald S.M.

Blood pressure control early in diabetes: a balance between angiotensin II and nitric oxide. Clin Exp Pharmacol Physiol 2002;29(1–2):127–31.

11. Aurigemma G.P., Silver К.Н., Priest M.A., Gaasch W.H. Geometric changes allow normal ejection fraction despite depressed myocardial shortening in hypertensive left ventricular hypertrophy.

J Am Coll Cardiol 1995;26(1):195–202.

12. Нedner J., Ejnell H., Caidahl K. Left ventricular hypertrophy independent of hypertension in patients with obstructive sleep apnoea. J Hypertens 1990;8:941–6.

13. Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Звартау Н.Э. и др. Поражение органов-мишеней у больных с артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне. Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии им. В.А. Алмазова 2005;1:7.

В.В. Якусевич1, С.В. Лыченко1, А.Ю. Малыгин2 1

Ярославская государственная медицинская академия; 2МУЗ Клиническая больница №8, Ярославль Контакты: Владимир Валентинович Якусевич yakusevich@yandex.ru

Цель исследования — оценка особенностей гемореологического профиля и липидного спектра у больных в острой фазе ишемического инсульта на фоне артериальной гипертензии (АГ). Материалы и методы. Обследованы 50 пациентов, разделенных на 2 группы. В первую группу вошли 30 больных (средний возраст 67,0 ± 10,1 года) с острым ишемическим инсультом. У всех них была диагностирована артериальная гипертензия II степени, подтвержденная данными медицинской документации. Вторую группу составили 20 практически здоровых лиц (50 ± 4,8 года) без АГ. У всех включенных в исследование пациентов определяли показатели гемореологического профиля и липидного спектра. Результаты. Среди макрореологических характеристик крови отмечено увеличение вязкости плазмы в исследуемой группе, на 17 % превышавшее данный показатель в группе практически здоровых лиц (2,1 ± 0,25 и 1,80 ± 0,23 мПа  с соответственно, p < 0,01). Наиболее значимые результаты были получены в ходе изучения микрореологических характеристик крови. Все исследуемые показатели оказались значительно повышенными у пациентов с острым ишемическим инсультом по сравнению с группой практически здоровых лиц. Так, интенсивность образования агрегатов (0,50 ± 0,24 и 0,32 ± 0,20 отн. ед. в 1-й и 2-й группах соответственно, p < 0,01;) и их размеры (7,30 ± 1,02 и 6,20 ± 0,63 отн. ед., p < 0,01), были более высокими в изучаемой группе по сравнению с таковыми в группе контроля. При этом интегральный индекс агрегации в исследуемой группе на 80% (p < 0,01) превышал данный показатель в группе контроля. Однако индекс ригидности эритроцитов был ниже у пациентов с острым ишемическим инсультом, чем у практически здоровых лиц (0,71 ± 0,07 и 0,76 ± 0,09 отн. ед., p < 0,05). У больных 1-й группы нарушения гемореологического профиля сочетались с изменениями показателей липидного спектра. Несмотря на то, что различий уровня общего холестерина у пациентов в изучаемых группах не зарегистрировано (4,7 ± 1,5 и 5,20 ± 1,02 ммоль/л в 1-й и 2-й группах соответственно), отмечено существенное изменение других показателей липидного спектра. Так, уровни холестерина липопротеидов высокой плотности в группе пациентов с острым ишемическим инсультом были на 62% (p < 0,01) ниже, чем в группе контроля, а коэффициент атерогенности оказался повышенным более чем в 1,5 раза (р<0,01) в исследуемой группе по сравнению с группой контроля. При этом отмечено повышение показателей триглицеридов (1,33 ± 0,74 и 0,96 ± 0,55 ммоль/л в 1-й и 2-й группах соответственно, p < 0,05) и холестерина липопротеидов низкой плотности (3,10 ± 0,78 и 1,96 ± 0,60 ммоль/л, p < 0,01) в группе практически здоровых лиц по сравнению с исследуемой группой. Заключение. Изменения показателей липидного спектра и гемореологического профиля могут способствовать получению более детального представления о патогенетических процессах, протекающих у пациентов в острой фазе ишемического инсульта. Ключевые слова: ишемический инсульт, атеросклероз, гемореологический профиль, липидный спектр

HEMORHEOLOGICAL PROFILE AND LIPID SPECTRUM IN PATIENTS IN THE ACUTE PHASE OF ISCHEMIC STROKE 1

V.V. Yakusevich1, S.V. Lychenko1, A.Yu. Malygin2 Yaroslavl State Medical Academy; 2Clinical Hospital Eight, Yaroslavl

Objective: to assess the specific features of the hemorheological profile and lipid spectrum in patients in the acute phase of ischemic stroke in the presence of arterial hypertension (AH).

Subjects and methods. Fifty patients divided into 2 groups were examined. Group 1 included 30 patients (mean age 67 .0± 10.1 years) with acute ischemic stroke. They all were diagnosed as having grade 2 AH as evidenced by medical records. Group 2 comprised 20 apparently healthy individuals (50 ± 48 years) without AH. The parameters of the hemorheological profile and lipid spectrum were determined in all the enrolled patients.

Results. Among the blood macrorheological characteristics, there was a rise in plasma viscosity in the study group, which was 17 % greater than in group 2 (2.10 ± 0.25 and 1.80 ± 0.23 mPas, respectively; p < 0.01). The most important results were obtained in the study of blood microrheological characteristics. All the study parameters were considerably higher in the patients with acute ischemic stroke than those in the apparently healthy individuals. Thus, the formation rate for aggregates (0.50 ± 0.24 and 0.32 ± 0.20 relative units in Groups 1 and 2, respectively; p < 0.01) and their sizes (7.30 ± 1.02 and 6.20 ± 0.63 relative units, respectively; p < 0.01) were more in the study group than those in the control one. At the same time, in the study group the integral aggregation index was 80 % higher (p < 0.01) than that in the control. However, in the patients with acute ischemic stroke, the erythrocyte rigidity index was lower than that in apparently healthy patients

33

и с с л е д о в а н и я

ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ И ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР У ПАЦИЕНТОВ В ОСТРОЙ ФАЗЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 (0.71 ± 0.07 and 0.76 ± 0.09 relative units, respectively; p < 0.05). In Group 1 patients, impairments of the hemorheological profile were accompanied by changes in the lipid spectrum. Despite the fact that no differences in total cholesterol levels were recorded in the study groups (4.7 ± 1.5 and 5.20 ± 1.02 mmole/l in Groups 1 and 2, respectively), there was a substantial change in the other parameters of the lipid spectrum. Thus, in the patients with acute ischemic stroke, the levels of high-density lipoprotein cholesterol were 62 % lower than in the control group (p < 0.01) and the atherogenicity coefficient was 1.5-fold higher in the study group than in the control one (p < 0.01). At the same time, there were increases in triglycerides in Groups 1 and 2 (1.33 ± 0.74 and 0.96 ± 0.55 mmol/l, respectively; p < 0.05) and low-density lipoprotein cholesterol in these groups (3.10 ± 0.78 and 1.96 ± 0.60 mmol/l, respectively; p < 0.01).

Conclusion. The changes in the lipid spectrum and hemorheological profile can provide a more detailed insight into the pathogenic processes occurring in the patients in the acute phase of ischemic stroke.

Key words: ischemic stroke, atherosclerosis, hemorheological profile, lipid spectrum

Введение Сосудистые заболевания головного мозга занимают 2-е место в структуре смертности от кардиоваскулярных болезней после ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. В то же время одной из основных причин инвалидизации населения (инвалидами становятся 70–80 % выживших) является инсульт. В связи с этим данная патология представляет не только медицинскую, но и социальную проблему [2]. По данным Минздравсоцразвития РФ, несмотря на то, что за последние годы в России наблюдается тенденция к снижению ежегодной смертности от инсульта, ситуация по-прежнему остается напряженной [3]. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга (80 % случаев) [4]. Одной из основных причин развития ишемического инсульта является атеросклероз. С учетом этого факта необходимым компонентом обследования пациентов, проводящегося для своевременной диагностики атеросклероза и оценки риска возникновения его осложнений, служит определение липидного спектра [5]. Одновременно среди факторов риска развития ишемического инсульта ведущее место занимает артериальная гипертензия (АГ) [6]. В последние годы, наряду с атеросклерозом и АГ, в развитии ишемического инсульта важное патогенетическое значение придают гемореологическим нарушениям [7]. Именно реологическое поведение крови во многом определяет характер микроциркуляции [8], а следовательно, и эффективность кровотока в тканях при истощении дилатационного резерва сосудов, пораженных атеросклерозом. Ряд исследований позволяет утверждать, что изменения гемореологического профиля являются важным звеном в цепи нарушений, развивающихся при ишемическом инсульте, АГ и других заболеваниях [9–11]. При этом макро- и микрореологические дефекты, характерные для атеросклеротического поражения сосудов, изучены преимущественно при ИБС и атеросклерозе нижних конечностей. В свою очередь работы по выявлению гемореологических дефектов при цереброваскулярной патологии представлены очень скудно [12] и касаются в основном изменений эритроцитов. Особенностей взаимоотношений показателей липид34

ного спектра и гемореологических нарушений при ишемическом инсульте в доступной нам литературе не представлено. В связи с этим комплексное изучение как системы микроциркуляции, так и потокового поведения крови в острой и последующих фазах этой патологии представляется достаточно актуальным. Цель исследования – оценить особенности гемореологического профиля и липидного спектра у больных в острой фазе ишемического инсульта на фоне артериальной гипертензии. Материалы и методы Проведено обследование 50 пациентов, разделенных на 2 группы. В 1-ю группу были включены 30 больных (средний возраст 67,0 ± 10,1 года), поступивших в стационар в острой фазе мозгового инсульта ишемического типа различной локализации. Большинство госпитализированных пациентов находились в тяжелом состоянии. Обследование больных проходило в первые 2 сут с момента развития острого инсульта. Критериями исключения являлись: 1) наличие у пациента геморрагического инсульта; 2) проведение тромболизиса; 3) наличие сопутствующего сахарного диабета любого типа; 4) мерцательная аритмия, требующая постоянного приема варфарина; 5) период развития острого инсульта длительностью > 2 сут; 6) мозговая кома; 7) необходимость дыхательной поддержки (искусственная вентиляция легких). У всех больных, включенных в 1-ю группу, была диагностирована АГ II степени, подтвержденная данными медицинской документации. Следует отметить, что у большинства из них на фоне терапии, проведенной на догоспитальном этапе и в первые часы поступления в отделение, артериальное давление (АД) на момент включения в исследование было относительно невысоким: среднее систолическое АД (САД) составило 142 ± 17 мм рт. ст., диастолическое (ДАД) — 85 ± 9 мм рт. ст. Во 2-ю (контрольную) группу вошли 20 практически здоровых лиц в возрасте 50,0 ± 4,8 года без гипертонии (среднее САД – 122 ± 12 мм рт. ст., ДАД — 76 ± 7 мм рт. ст.). Практически всем пациентам была назначена стандартная терапия, включавшая эналаприл, индапамид, метопролол, аспирин, глицин, пирацетам, цитафлавин и сернокислую магнезию.

Tk = (ВКO0,4 – 1) / ВКO0,4  Hсt, где ВКO — относительная вязкость крови (вязкость крови / вязкость плазмы); Hсt — гематокрит, взятый в относительных величинах. Расчет этого показателя проводили для вязкости цельной крови при нативном гематокрите. Определение Нсt цельной крови проводили на специальной микрогематокритной центрифуге СМ-70 (Латвия). Для оценки кислородотранспортной функции крови сравнивали показатели отношения гематокрита к вязкости крови при высоких скоростях сдвига. Оценку липидного спектра осуществляли с помощью прибора COBAS INTEGRA 400 plus Roche (Швейцария). При исследовании образцов крови

использовали энзиматический колориметрический метод. Этот метод прямого определения отвечает целевому значению общей аналитической ошибки в 13 % измерения в соответствии с NCEP (National Cholesterol Education Program, 1995). Анализаторы Roche COBAS автоматически вычисляют концентрацию каждого образца. Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле КА = (общий холестерин – ЛПВП) / ЛПВП, где ЛПВП – липопротеиды высокой плотности. Статистическую обработку полученных цифровых материалов и все виды анализа результатов проводили на РС IBM с использованием редактора таблиц Microsoft Excel, программы Statistica (версия 8.0 для Windows). Проверку полученных результатов выполняли с помощью теста на соответствие показателей закону нормального распределения. В случае если выборка подчинялась закону нормального распределения, достоверность различий в исследуемых группах определяли посредством Т-теста (критерий Стьюдента). В связи с тем что параметры не всегда соответствовали критерию нормального распределения, в ряде случаев оценку статистической значимости различий в наблюдаемых группах осуществляли с применением U-теста (критерий Манна–Уитни) для непараметрических данных. За уровень статистически значимых изменений принимали изменения при p < 0,05. Средние величины (М) и стандартные отклонения этих величин (σ) приводили в скобках. Результаты Все включенные в исследование пациенты завершили его в полном объеме. Полученные данные продемонстрировали, что у больных с острым ишемическим инсультом имеют место отчетливые нарушения гемореологического профиля. Среди макрореологических характеристик крови отмечено увеличение вязкости плазмы в исследуемой группе, на 17 % превышавшее данный показатель в группе практически здоровых лиц (2,10 ± 0,25 и 1,80 ± 0,23 мПа  с соответственно, p < 0,01). Достоверных данных об изменении вязкости цельной крови при изучаемых напряжениях сдвига в обеих группах получено не было (табл. 1), хотя абсолютные значения показателей в основной группе были несколько выше, чем в группе контроля. При измерении уровней гематокрита и гемоглобина также не выявлено статистически значимых изменений данных показателей в группе пациентов с острым ишемическим инсультом относительно группы контроля. Наиболее значимые результаты получены в ходе исследования микрореологических характеристик кро35

и с с л е д о в а н и я

В комплекс реологических исследований входило определение вязкости цельной крови, вязкости суспензии эритроцитов, приготовленной в изотоническом растворе NaCl (показатель гематокрита — Hct = 40 %), и вязкости плазмы с помощью полуавтоматического капиллярного вискозиметра при 3 напряжениях сдвига (0,196, 0,98 и 1,96 Н  м2) и приложенном движущем давлении в капилляре 10, 50 и 100 мм вод. ст. соответственно). Агрегационные свойства эритроцитов определяли при помощи метода оптической микроскопии с проведением последующей видеорегистрации и компьютерного анализа изображения. Данный метод позволял рассчитать: 1) отношение числа агрегатов к количеству неагрегированных клеток, которое рассматривали как показатель агрегации (ПА) эритроцитов; 2) число клеток, приходящихся на один агрегат, как отношение количества всех клеток в агрегатах к общему числу агрегатов (ЧА); 3) интегральный индекс агрегации (ИИА) как произведение ПА на ЧА, позволяюще учесть роль интенсивности агрегации и размер агрегационных комплексов. Для более точного изучения агрегационных свойств эритроцитов также использовали агрегометр Myrenne M1 с определением индекса М, отражающего способность к агрегатообразованию при отсутствии сдвигового течения, а также индекс М´, указывающий на агрегабельность эритроцитов в условиях, когда низкосдвиговое течение способствовало сближению и взаимодействию клеток [13]. Деформируемость красных клеток оценивали с помощью метода регистрации вязкости суспензий эритроцитов (Hct = 40%) на полуавтоматическом капиллярном вискозиметре при 3 напряжениях сдвига (0,196, 0,98 и 1,96 Н  м2). Этот метод является косвенным для определения степени деформируемости клеток, однако достаточно точным и адекватным [14]. Для оценки вклада в деформацию эритроцитов концентрации клеток в крови (гематокрит) и вязкости среды использовали расчет индекса их ригидности (Tk) [15, 16] по формуле

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 Таблица 1. Изменения вязкости цельной крови при различных напряжениях сдвига (М ± σ) Показатель

1-я группа (n = 30)

2-я группа (n = 20)

ВК10, мПа  с

5,20 ± 1,08

4,70 ± 0,56

ВК5, мПа  с

5,90 ± 1,45

5,30 ± 0,64

ВК1, мПа  с

8,5 ± 2,9

7,40 ± 2,04

Примечание. ВК10 – вязкость крови при напряжении сдвига 1,96, ВК5 – при напряжении сдвига 0,98, ВК1 – при напряжении сдвига 0,196 Н  м2. Различия статистически недостоверны (р > 0,05).

ви. Все изученные показатели оказались значительно повышенными у пациентов с острым ишемическим инсультом по сравнению с группой практически здоровых лиц. Так, интенсивность образования агрегатов (0,50 ± 0,24 и 0,32±0,20 отн. ед. в 1-й и 2-й группах соответственно, p < 0,01) и их размеры (7,30 ± 1,02 и 6,20 ± 0,63 отн. ед., p < 0,01) были более высокими в изучаемой группе по сравнению с таковыми в группе контроля. При этом зафиксировано превышение ИИА на 80 % (p < 0,01) в основной группе по сравнению с данным показателем в группе контроля (табл. 2). Таблица 2. ПА эритроцитов (М ± σ) 1-я группа (n = 30)

2-я группа (n = 20)

ПА, отн. ед.

0,50 ± 0,24

0,32 ± 0,20*

ИИА, отн. ед.

3,65 ± 2,04

2,02 ± 1,38*

ЧА, отн. ед.

7,30 ± 1,02

6,20 ± 0,63*

Показатель

*p < 0,01.

Вместе с тем при регистрации деформируемости эритроцитов были получены результаты, свидетельствующие об умеренном повышении данного показателя в исследуемой группе по сравнению с группой контроля. Так, индекс ригидности эритроцитов был достоверно ниже у пациентов с острым ишемическим инсультом, чем у практически здоровых лиц, а анализ данных измерения вязкости суспензии эритроцитов при разных напряжениях сдвига показал тенденцию к незначительному снижению вышеуказанного показателя в основной группе по сравнению с группой контроля (табл. 3). У больных 1-й группы зарегистрировано сочетание нарушений гемореологического профиля с изменениями показателей липидного спектра. Несмотря на то что уровень общего холестерина у пациентов в изучаемых группах достоверно не различался (табл. 4), другие показатели липидного спектра были существенно изменены. Так, уровни ХС ЛПВП 36

Таблица 3. Показатели деформируемости эритроцитов (М±σ) Показатель

1-я группа (n = 30)

2-я группа (n = 20)

Тk, отн. ед.

0,71 ± 0,07

0,76 ± 0,09*

ВС5, мПа  с

2,60 ± 0,25

2,62 ± 0,33

ВС1, мПа  с

3,50 ± 0,64

3,73 ± 0,84

Примечание. Тk – индекс ригидности эритроцитов; ВС5 – вязкость суспензии эритроцитов при напряжении сдвига 0,98, ВС1 – при напряжении сдвига 0,196 Н  м2; *p < 0,05.

в группе пациентов с острым ишемическим инсультом были на 62% (p < 0,01) ниже, чем в группе контроля. КА оказался повышенным более чем в 1,5 раза (p < 0,01) в исследуемой группе по сравнению с группой контроля. При этом отмечено увеличение показателей ТГ и ХС ЛПНП в группе практически здоровых лиц (см. табл. 4). Таблица 4. Результаты показателей липидного спектра (М ± σ) 1-я группа (n = 30)

2-я группа (n = 20)

Общий холестерин, ммоль/л

4,7 ± 1,5

5,20 ± 1,02

ХС ЛПВП, ммоль/л

0,95 ± 0,36

1,54 ± 0,29*

ХС ЛПНП, ммоль/л

1,96 ± 0,60

3,10 ± 0,78*

КА, ммоль/л

4,1 ± 1,2

2,50 ± 0,79*

ТГ, ммоль/л

0,96 ± 0,55

1,33 ± 0,74**

Показатель

Примечание. ХС ЛПВП – уровень холестерина липопротеидов высокой, ХС ЛПНП – низкой плотности; ТГ – триглицериды; *p < 0,01; **p < 0,05.

Обсуждение Нами установлены некоторые особенности изменений показателей гемореологического профиля у пациентов с острым ишемическим инсультом на фоне АГ по сравнению с таковыми в группе практически здоровых лиц. Результаты, полученные при изучении макрореологических характеристик крови, свидетельствуют о достоверном увеличении в 1-й группе по сравнению с группой контроля только вязкости плазмы. По остальным показателям, включающим вязкость цельной крови при различных напряжениях сдвига, статистически значимых изменений в обеих группах не выявлено. Таким образом, повышение вязкости плазмы в исследуемой группе не вызывало увеличения вязкости цельной крови, и, вероятно, влияние последней на ее текучесть оказалось незначительным. При этом некоторые исследователи указывают на то, что умеренный подъем вязкости плаз-

сокой. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что конечный эффект деформации зависит от баланса внешних и внутренних деформирующих факторов [23]. К внешним факторам относят приложенное к клеткам напряжение сдвига, вязкость среды и гематокрит [24]. В связи с тем что у больных с острым ишемическим инсультом наблюдалось повышение характеристик, относящихся к внутренним факторам деформации, выявленная в данной группе более высокая вязкость плазмы, очевидно, могла выступать в качестве компенсирующего фактора в реализации конечной цели — изменения деформации эритроцитов в потоке. Таким образом, повышенная вязкость плазмы крови у больных 1-й группы может быть рассмотрена как компенсаторный механизм, направленный на обеспечение пассажа эритроцитов через микрососудистое русло [25]. Полученные в ходе работы результаты показателей липидного спектра имели ряд особенностей. Если фракция ХС ЛПВП была более низкой при, соответственно, повышенном коэффициенте атерогенности в 1-й группе по сравнению с группой контроля, то остальные показатели липидного спектра имели диаметрально противоположные значения. У пациентов с острым ишемическим инсультом фракции ХС ЛПНП и ТГ оказались достоверно более низкими, чем в группе контроля. По мнению некоторых авторов, такие изменения могут возникать в острый период течения цереброваскулярных заболеваний. В этих случаях на фоне стресса в организме происходит увеличение выработки катехоламинов и кортикостероидов, что обусловливает повышение активности липазы жировой ткани и усиление липолиза, в результате чего наблюдается снижение фракций липидного спектра [26]. Заключение Таким образом, выявленные в ходе настоящей работы изменения показателей липидного спектра и гемореологического профиля могут способствовать получению более детального представления о патогенетических процессах, протекающих у пациентов в острую фазу ишемического инсульта.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Крылов В.В. Снижение смертности и инвалидности от сосудистой патологии мозга в РФ. Неврологический вестник 2007;XXXIX (1):128–33.

2. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Сосудистая катастрофа. Справочник поликлинического врача 2007;2:74–7.

3. Скворцова В.И. Снижение заболеваемости, смертности и инвалидности от инсультов в Российской Федерации. Сборник методических рекомендаций, программ, алгоритмов. М., 2008; с. 192.

4. Суслина З.А. Сосудистые заболевания головного мозга в России: достижения и нерешенные вопросы. Труды 1 Национального Конгресса «Кардионеврология». Под ред. М.А. Пирадова, А.В. Фонякина. М., 2008.

5. Липовецкий Б.М. Атеросклероз и его осложнения со стороны сердца, мозга и аорты: Руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2008.

6. Виленский Б.С., Яхно Н.Н. Ишемический инсульт. Справочник. СПб.: Фолиант, 2007.

7. Ионова В.Г., Суслина З.А. Реологические свойства крови при ишемических нарушениях мозгового кровообращения. Неврологический журнал 2002;(3):4–8.

8. Петроченко Е.П., Тихомирова И.А. Михайлова С.Г. и др. Микроциркуляция и реологические свойства крови при изменениях сосудистого тонуса. Материалы VII международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в практику)». Ярославль, 2009; с 36.

9. Муравьев А.В., Якусевич В.В. Параме-

37

и с с л е д о в а н и я

мы приводит к повышенной перфузии капилляров и снижению периферического сосудистого сопротивления посредством активации эндотелия с последующим выделением вазодилататорной молекулы — NO, т. е. реологические свойства плазмы могут являться звеном в регуляции сосудистого тонуса [17, 18]. Более существенные нарушения были зарегистрированы среди микрореологических характеристик крови. Так, агрегация эритроцитов была заметно повышена в основной группе по сравнению с этим показателем в группе контроля. По данным некоторых исследователей, высокая степень агрегации приводит к ухудшению транспорта кислорода кровью [19] посредством снижения выделения кислорода эритроцитами, проходящими по микрососудам [20]. Результаты других работ показали, что около половины всех случаев венозного сопротивления определяется агрегацией эритроцитов [21]. Помимо агрегации, другая важная микрореологическая характеристика эритроцитов — способность их к деформации. Именно деформируемость красных клеток является важнейшим свойством, обусловливающим их способность выполнять транспортные функции, особенно на уровне микроциркуляции [22]. В ходе исследования была отмечена тенденция к незначительному повышению вязкости суспензии эритроцитов, приготовленной в изотоническом буферном растворе при стандартном гематокрите (например, 40 %), в группе практически здоровых лиц по сравнению с основной группой. Кроме того, после расчета индекса ригидности эритроцитов также зарегистрировано достоверное его увеличение в группе контроля в отличие от группы больных с острым ишемическим инсультом, где данный показатель был более низким. Полученные результаты, вероятно, могут свидетельствовать о снижении деформируемости клеток у пациентов группы контроля и о возможном ухудшении деформации эритроцитов как результате действия внешних деформирующих сил и собственной способности клеток к деформации. В свою очередь, деформируемость красных клеток в исследуемой группе оказалась достаточно вы-

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 тры гемореологического профиля у больных эссенциальной артериальной гипертонией и их изменения под действием основных классов антигипертензивных средств. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2004;3(4):25–32.

10. Широков Е.А., Леонова Ф.М. Нарушения гемостаза и реологических свойств крови у больных с высоким риском инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2003;(9):140.

11. Танашян М.М., Ионова В.Г. Малые ишемические инсульты: гемореология и гемостаз. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2003;(9):138.

12. Якусевич В.В., Семёнова Н.В, Тихомирова И.А. и др. Эффективность и безопасность препарата Гинкго билоба у пожилых пациентов с контролируемой артериальной гипертонией и дисциркуляторной энцефалопатией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2008;(4):59–64.

13. Baskurt O.K., Hardeman M.R. Handbook of hemorheology and hemodynamics. Amsterdam: IOS Press, 2007.

14. Pfafferott C., Nash G.B., Meiselman

38

H.J. Red blood cell deformation in shear flow. Effects of internal and external phase viscosity and of in vivo aging. Biophys J 1985;47:695–704.

15. Dintenfass L. Red cell aggregation in cardiovascular diseases and crucial role of inversion phenomenon. Angiology 1985;36:315–26.

16. Brun J.F., Micallef J.F., Supparo I. et al. Maximal oxygen uptake and lactate thresholds during exercise are related to blood viscosity and erythrocyte aggregation in professional football players. Clin Hemorheol 1995;15(2):201–12.

17. Martini J., Carpentier B., Cha vez Negrete A., et al. Beneficial effects due to increasing blood and plasma viscosity. Clin Hemorheol Microcirc 2006;35(1–2):51–7.

18. Cabrales M., Tsai A.G. Plasma viscosity regulates systemic and microvascular perfusion during extreme anemic conditions. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;291(5):2445–52.

19. Ehrly A.M., Bauersachs R. Role of erythrocyte aggregation in the pathophysiology of vascular diseases. Clin Hemorheol 1995;15(3):429.

20. Maeda N., Cicha I., Tateishi N., Suzuki Y. Triglyceride in plasma: Prospective

effects on microcirculatory functions. Clin Hemorheol Microcirc 2006;34(1–2):341–6.

21. Bishop J.J., Popel A.S., Intaglietta M., Johnson P.C. Effect of aggregation and shear rate on the dispersion of red blood cells flowing in venules. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;283:1985–96.

22. Secomb T.W. Flow-dependent rheological properties of blood in capillaries.

Microvasc Res 1987;34(1):46–58.

23. Stoltz J.F., Donner M., Muller S., Larcan A. Hemorheology in clinical practice. Introduction to the notion of hemorheologic profile. J Mal Vasc 1991;16:261–70.

24. Kon K., Maeda N., Shiga T. Erythrocyte deformation in shear flow: influences of internal viscosity, membrane stiffness, and hematocrit. Blood 1987;69:727–34.

25. Муравьев А.В., Чепоров С.В. Гемореология (экспериментальные и клинические аспекты реологии крови). Ярославль, 2009.

26. Габинский Я.Л., Гофман Е.А., Антропова И.П., Мелкозерова Н.Ю. Изучение липидного спектра у больных острым инфарктом миокарда на фоне современных методов лечения. Уральский кардиологический журнал 2000;(1):3–5.

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА А.С. Поскребышева1, Н.А. Шостак1, Е.С. Трофимов2 1

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; 2ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, Москва

Контакты: Александра Сергеевна Поскребышева alsp3@yandex.ru Лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов в возрасте старше 60 лет может представлять серьезную проблему для врача общей практики. Физиологические особенности пожилого организма и значительная коморбидность нередко оказывают существенное влияние на действие лекарственных средств и выраженность побочных эффектов. Снижение автоматизма синусового узла, выраженный атеросклероз аорты и магистральных сосудов, нарушение функции почек — все это необходимо учитывать при выборе лекарственного препарата и режима его дозирования. В статье рассмотрены методы немедикаментозного лечения, а также особенности назначения отдельных групп лекарственных средств и терапии сопутствующих заболеваний у больных с ХСН пожилого возраста. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, лечение, пожилой возраст

TREATMENT FOR CHRONIC HEART FAILURE IN ELDERLY SUBJECTS 1

A.S. Poskrebysheva1, N.A. Shostak1, E.S. Trofimov2 Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care; 2N.I. Pirogov City Clinical Hospital One, Moscow

The treatment of chronic heart failure (CHF) in patients over 60 years of age may be a challenge to a general practitioner. The physiological features of the elderly and significant comorbidity frequently have a considerable impact on the effects of drugs and the magnitude of side effects. Reduced sinus node automatism, significant atherosclerosis of the aorta and great vessels, and renal dysfunction - all should be borne in mind when choosing a drug and its dosage regimen. The paper considers non-drug treatment modalities, as well as the specific features of use of some groups of drugs and therapy for concomitant diseases in elderly patients with CHF. Key words: chronic heart failure, treatment, elderly age

Введение Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из серьезнейших проблем современной медицины. Как показали исследования, распространенность ХСН имеет прямую зависимость от возраста. Если в возрастной группе от 20 до 29 человек встречаемость ХСН составляет всего 0,3 %, то в возрастной группе старше 90 лет — уже около 70 %. При этом более 65 % всех пациентов с ХСН относятся именно к возрастной группе от 60 до 80 лет [1]. Интересны гендерные различия по встречаемости ХСН в разных возрастных группах. Так, в группе до 60 лет распространенность ХСН у мужчин значительно выше, чем у женщин [1, 2]. Вероятнее всего этот факт связан с более ранней заболеваемостью артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС) у мужчин. В то же время в группе от 60 до 80 лет картина резко меняется – в этой возрастной группе встречаемость ХСН у женщин в 2,6 раза превосходит таковую у представителей мужского пола (72% против 28 %), что, по-видимому, связано с меньшей продолжительностью жизни у мужчин. В возрастной группе старше 80 лет встречаемость ХСН у обоих полов постепенно

выравнивается, и достоверных гендерных различий по этому показателю уже получить не удается [1, 2]. Наиболее частыми причинами возникновения ХСН как в России, так и в Европе являются различные формы ИБС, в том числе острый инфаркт миокарда (ОИМ), которые встречаются примерно у 70% стационарных больных. Роль этих форм наиболее велика в возрастной группе до 60 лет, и они, как правило, ассоциируются с нарушением систолической функции левого желудочка (ЛЖ). Что же касается возрастной группы старше 60 лет, то в ней, наряду с ИБС, весьма существенную роль в развитии ХСН начинают играть АГ и сахарный диабет (СД) 2-го типа [3]. Для таких больных наиболее характерно развитие изолированной систолической гипертензии, обусловленное снижением эластичности крупных артерий и потерей ими амортизационной функции. Связанная с этим гипертрофия миокарда приводит к нарушению диастолического наполнения ЛЖ и развитию диастолической дисфункции. Для таких больных характерно развитие ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Этому также способствуют прогрессирующие с возрастом фиброзные изменения миокарда и разви39

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 тие кардиосклероза. Для пожилых пациентов обычно характерно наличие диастолической дисфункции 1-го типа с «замедленным» расслаблением миокарда, что характеризуется снижением максимальной скорости раннего трансмитрального диастолического кровотока (Е), компенсаторным увеличением максимальной скорости трансмитрального кровотока во время систолы предсердий (А) и соответствующим уменьшением соотношения Е/А, отмечающимся при выполнении эхокардиографии (ЭхоКГ). Также в пожилом возрасте к снижению автоматизма синусового узла приводит прогрессирование склеротических процессов в проводящей системе сердца. С этим во многом связана тенденция к брадикардии, которая наблюдается у таких пациентов. В редких случаях возникновение ХСН может быть вызвано наличием кардиомиопатии (в том числе токсической, связанной со злоупотреблением алкоголя), ревматической болезни сердца и врожденных клапанных пороков сердца, миокардитов, инфекционного эндокардита и др. Все эти особенности диктуют необходимость применения дифференцированного подхода к лечению ХСН у лиц пожилого и старческого возраста (старше 60 лет). Это касается не только подбора дозировки того или иного лекарственного средства. Внимания требует весь комплекс лечебных мероприятий, включая диету, режим физических нагрузок, медикаментозную терапию. Особенности немедикаментозного лечения ХСН у лиц пожилого возраста Диета Питание больных с ХСН должно быть полноценным, калорийным и включать легкоусвояемые продукты с достаточным содержанием белка и витаминов. Это особенно важно с учетом лежащих в основе заболевания дегенеративных процессов, выраженность которых значительно усиливается при недостаточном поступлении в организм необходимых питательных веществ. Данный факт подтвержден целым рядом исследований, посвященных использованию нутритивной поддержки при лечении пациентов с ХСН, имеющих более поздние стадии заболевания [4, 5]. С другой стороны, важно помнить о том, что неблагоприятным фактором течения ХСН также является ожирение. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) увеличение индекса массы тела (ИМТ) >25 кг/м2 во всех случаях требует использования специальных мер по ограничению калорийности питания [6]. Кроме того, большое значение имеет режим употребления соли и жидкости. Так, суточная норма соли в пересчете на натрий составляет 2000–3000 мг, т. е.

1,0–1,5 чайной ложки поваренной соли в сутки при 40

ХСН I функционального класса (ФК), 1200–1800 мг — при ХСН II–III ФК и < 1000 мг — для пациентов с ХСН IV ФК. Ограничение употребления жидкости вводят лишь в особых случаях (прогрессирующая ХСН, требующая внутривенного введения диуретиков), тогда как в обычных ситуациях суточная норма потребляемой жидкости составляет 1,5–2,0 л/сут. Согласно рекомендациям ВНОК и ОССН употребление алкоголя строго запрещено больным с алкогольной кардиопатией [6]. У пациентов с ишемическим генезом ХСН употребление до 20 мл этанола в сутки может способствовать улучшению прогноза. Для всех остальных больных с ХСН ограничение приема алкоголя (в том числе пива) имеет вид обычных рекомендаций, хотя по возможности следует ограничивать применение его в большом объеме. Особых клинических рекомендаций по подбору диеты для пожилых пациентов с ХСН не существует. В этом случае нужно следовать общим рекомендациям, приведенным выше. Физические нагрузки Использование физических нагрузок считается необходимым для всех больных с ХСН вне зависимости от ФК. Согласно рекомендациям ВНОК и ОССН пациентам с I и II ФК ХСН показаны упражнения для мелких и крупных групп мышц с дополнительным весом, ходьба, бег на месте, плавание, выполнение упражнений на велоэргометре (ВЭМ) и тредмиле с нулевой нагрузкой. Больным с III ФК рекомендуются упражнения для мелких и крупных групп мышц без утяжеления, ходьба, выполнение упражнений на ВЭМ и тредмиле, большое значение также приобретают дыхательные упражнения. При IV ФК, когда одышка у пациентов возникает даже без дополнительного физического напряжения, ключевую роль играют дыхательные упражнения, а также упражнения с нагрузкой на мелкие группы мышц [6]. Единственным условием для назначения физических тренировок является стабильное течение ХСН. Как показывают исследования, применение регулярных физических нагрузок в течение > 3 мес позволяет увеличить максимальное потребление кислорода до 33 %. Кроме того, немаловажным является положительное влияние физических упражнений на функцию и состояние дыхательной и скелетной мускулатуры больных с ХСН. Установлено положительное влияние физических нагрузок на эффективность медикаментозной терапии и прогноз пациентов с ХСН [7]. Доказанных рекомендаций по назначению физических нагрузок лицам пожилого возраста нет. Однако в клинической практике следует учитывать то, что у данного контингента пациентов назначение и подбор адекватной физической реабилитации может сопровождаться рядом существенных проблем. В первую

очередь это наличие сопутствующей патологии, в том числе патологии опорно-двигательного аппарата, делающей невозможным выполнение многих упражнений. Существенную роль также может играть хроническая ишемия головного мозга, приводящая к развитию дисциркуляторной энцефалопатии и неспособности пациента адекватно оценивать свое состояние. В первом случае выходом из ситуации может служить назначение комплекса упражнений на мелкие и крупные группы мышц (без выраженной нагрузки на крупные суставы), которые пациент мог бы выполнять регулярно. Также в этом случае велика роль дыхательной гимнастики, возможно, с применением специальных аппаратов (тренажеры Threshold IMT и Threshold PEP, дыхательный тренажер Фролова и т. д.). Кроме того, необходимо рассматривать возможность проведения оперативного лечения гонартроза или коксартроза. Во втором случае, когда пациент не способен сам оценивать свое состояние и придерживаться назначенного режима нагрузок, значительно возрастает роль родственников и сиделки, в задачи которых входило бы следить за выполнением больным необходимых упражнений. Упражнения должны быть понятными, конкретными и простыми для выполнения, в противном случае пациент просто не сможет выполнить их правильно, и положительный эффект не будет достигнут. Особенности медикаментозной терапии ХСН у лиц пожилого возраста Если немедикаментозная терапия у лиц пожилого возраста во многом соответствует таковой в генеральной популяции, то назначение лекарственных препаратов пожилым пациентам нередко требует значительной коррекции с учетом анатомо-физиологических особенностей пожилого организма. Первое и самое важное — коррекция дозы. Прогрессирующее нарушение функции печени и почек у лиц пожилого возраста приводит к замедлению метаболизма лекарственных средств и вывода их из организма. Это обусловливает необходимость уменьшения дозировки препаратов с учетом особенностей их метаболизма. Кроме того, важную роль играет выбор как фармакологической группы, так и конкретного лекарственного препарата. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) составляют первую и важнейшую группу лекарственных средств, занимающую ведущую позицию во всех рекомендациях по лечению ХСН. Широкое применение ингибиторов АПФ, в том числе у лиц пожилого возраста, связано не столько с их способностью снижать артериальное давление (АД), сколько с положительным влиянием на частоту обострений и смертность пациентов с ХСН.

При этом, хотя согласно общепринятой точке зрения в отношении ингибиторов АПФ имеет место так называемый класс-эффект, проведенные исследования показывают, что разные лекарственные препараты оказывают различное действие на течение и прогрессирование ХСН. Так, наиболее доказанным является положительный эффект «классических» ингибиторов АПФ – эналаприла и каптоприла, которые хорошо зарекомендовали себя при лечении любой стадии ХСН [8–13]. Также подтверждена эффективность фозиноприла и лизиноприла, при применении которых, по данным канадских ученых, наблюдается наименьший относительный риск смертности среди всех ингибиторов АПФ [14]. В исследовании PRE-AMI, проведенном у пожилых пациентов, продемонстрирована способность периндоприла достоверно блокировать процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ, что позволяет активно использовать этот препарат у пациентов в постинфарктном периоде [15]. Помимо этого, установлено, что применение периндоприла способствует снижению риска повторной госпитализации из-за декомпенсации ХСН, а также повышению толерантности к физической нагрузке и замедлению прироста ФК ХСН у пожилых больных с диастолической сердечной недостаточностью. Однако наиболее доказанным все же является эффективность использования периндоприла для профилактики ХСН, а не для ее лечения. Так, препарат не продемонстрировал достоверного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с клинически выраженной ХСН [16]. Основным ограничением для назначения препаратов этой группы в пожилом возрасте является прогрессирующее с возрастом нарушение почечной функции. Исключениями могут быть современные ингибиторы АПФ, имеющие несколько путей выведения. К ним относят фозиноприл, имеющий 2 взаимно компенсирующих пути выведения – через почки и через желудочно-кишечный тракт – ЖКТ (50:50), что позволяет рекомендовать его пожилым пациентам с ХСН и сниженной клубочковой фильтрацией [17]. Препаратом, обладающим двойным путем выведения (70:30), также является рамиприл. Однако эффективность применения последнего для лечения клинически выраженной ХСН не была доказана крупными многоцентровыми исследованиями. Все это позволяет рекомендовать применение ингибиторов АПФ у пожилых пациентов, в том числе имеющих ХСН с сохраненной систолической функцией. Антагонисты рецепторов ангиотензина II Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) — новое поколение лекарственных средств, изначально созданных для лечения АГ, но, наряду с ингибиторами АПФ, с успехом применяющихся и у больных с ХСН. В настоящее время препараты данной группы 41

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 уже получили широкое распространение в клинической практике, в многочисленных исследованиях подтверждена эффективность использования их при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. На сегодняшний день наиболее широко применяют 3 препарата из этой группы – лозартан, валсартан и кандесартан. Из них единственным препаратом, достоверно снижающим риск смертности у пациентов с ХСН и сниженной или сохраненной функцией ЛЖ, является кандесартан. Как показало исследование CHARM, при использовании кандесартана риск смертности снижался до 33 % после первого, 20 % — после второго и 12 % — после третьего года наблюдения, что сопоставимо с данными, полученными для ингибиторов АПФ [18]. В исследовании Val–HeFT, проводившемся с использованием валсартана, не выявлено достоверных различий показателей общей смертности между группами валсартана и плацебо, однако наблюдалось снижение комбинированной конечной точки (смертность + заболеваемость) на 13,2 и уменьшение частоты госпитализации вследствие обострения ХСН — на 27,5 % в группе валсартана [19]. В исследовании ELITE было продемонстрировано, что применение лозартана у пожилых пациентов переносилось лучше и сопровождалось достоверно меньшей частотой смертности (4,8 % против 8,7 %) по сравнению с использованием каптоприла. При этом не отмечено различий в частоте возникновения нарушения функции почек по сравнению с данным показателем в группе каптоприла. В исследовании ELITE II не было выявлено достоверных различий при лечении ингибиторами АПФ и АРА в отношении показателей общей смертности и частоты госпитализаций [13]. β-адреноблокаторы Препараты группы блокаторов β-адренорецепторов являются важным звеном медикаментозной терапии ХСН. По данным исследования OPTIMIZEHF, назначение β-адреноблокаторов госпитализированным пациентам пожилого возраста со сниженной функцией ЛЖ ассоциируется с достоверным уменьшением риска смерти и повторной госпитализации, что позволяет рекомендовать препараты данной группы к активному использованию у пациентов с ХСН, в особенности страдающих ИБС и перенесших ОИМ в анамнезе [20]. При этом далеко не все препараты этой группы показаны к применению. Как минимум 3 из них доказали свою высокую эффективность и безопасность, способность улучшать прогноз заболевания и уменьшать число госпитализаций из-за обострения заболевания и могут быть рекомендованы для лечения пациентов с ХСН. Это кардиоселективные бисопролол и метопролола сукцинат (в форме с замедленным высвобождением препарата) 42

и некардиоселективный препарат с дополнительными свойствами α1-адреноблокатора, антиоксиданта и антипролиферативного средства – карведилол (см. таблицу) [6]. Препараты, рекомендованные к применению у пожилых пациентов с ХСН, и режим их дозирования (мг) Доза

Группа препаратов стартовая

терапевтическая максимальная

Ингибиторы АПФ: каптоприл

3,125  3

25  3

50  3

эналаприл

1,25  2

10  2

20  2

лизиноприл

1,25  1

10  1

20  1

фозиноприл

2,5  2

10  2

20  2

периндоприл

1,25  1

51

10  1

рамиприл

1,25  2

52

52

25  1

100  1

150  1

21

16  1

32  1

20  2

80  2

160  2

бисопролол

1,25  1

10  1

10  1

метопролола сукцинат

12,5  1

100  1

200  1

3,125  2

25  2

25  2

АРА II: лозартан кандесартан валсартан β-адреноблокаторы:

карведилол

Кроме 3 рекомендованных β-адреноблокаторов, в настоящее время активное испытание проходит новый селективный препарат небиволол. В исследовании SENIORS, проводившемся в возрастной группе старше 70 лет, он не показал достоверного снижения смертности, однако при его применении на 14 % снижалась комбинированная конечная точка (сумма госпитализаций и смертей). Это не позволяет полностью приравнять небиволол к 3 рекомендованным β-адреноблокаторам, вопрос о его назначении остается на усмотрение врача [21]. Другие β-адреноблокаторы, в том числе атенолол, метопролола тартрат, не продемонстрировали способность улучшать прогноз больных с ХСН. Использование атенолола и метопролола тартрата для лечения пациентов с ХСН противопоказано [6]. Необходимо отметить, что в пожилом возрасте может ухудшаться переносимость β-адреноблокаторов. Подход к титрованию дозы β-адреноблокаторов у таких пациентов должен быть максимально осторожным. Следует начинать с минимальной дозы препарата и титровать его до целевой дозы с периодами не менее 15 дней под контролем пульса и АД. При

этом достичь целевой дозы удается далеко не всегда – следует остановиться на максимально переносимой дозе [22]. Сердечные гликозиды На сегодняшний день единственным препаратом данной группы, официально рекомендованным к применению, является дигоксин. При наличии у пациента мерцательной аритмии дигоксин можно использовать в качестве средства 1-й линии благодаря его способности снижать частоту сердечных сокращений и тем самым облегчать симптомы. Именно это, а не положительный инотропный эффект, является показанием для назначения сердечных гликозидов. При синусовом ритме дигоксин является лишь 5-м препаратом после ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов, спиронолактона и мочегонных средств. Рекомендуемая доза дигоксина, при которой риск развития осложнений, в том числе у пациентов с выраженной коронарной недостаточностью, минимален, составляет 0,125–0,250 мг, т. е. 0,5–1 таблетка в сутки. Согласно данным исследований, применение малых доз дигоксина способствует достоверному снижению риска смерти больных с ХСН и синусовым ритмом на 6 % и риска возникновения обострений заболевания — на 30 %, что не позволяет полностью отказаться от использования данного препарата в лечении этой категории пациентов. Назначение дигоксина больным с ХСН и синусовым ритмом наиболее обосновано в следующих случаях: при низкой фракции выброса (ФВ) ЛЖ (< 25 %), больших размерах сердца (кардиоторакальный индекс > 55 %) и неишемической этиологии ХСН [6]. В исследовании DIG было показано, что при применении сердечных гликозидов у женщин чаще, чем у мужчин, возникает интоксикация и выше риск развития жизнеопасных желудочковых аритмий, что связано с более высокими концентрациями дигоксина, создающимися в крови при приеме одинаковых доз. В связи с этим женщинам рекомендуется назначать более низкие дозы и контролировать уровень дигоксина в крови [23]. Тяжелым побочным эффектом терапии дигоксином является гликозидная интоксикация. К факторам риска ее развития относят гипокалиемию, нарушение функции почек, пожилой и старческий возраст больного, обширный постинфарктный кардиосклероз, воспаление сердечной мышцы, сопутствующее применение хинидина, верапамила или амиодарона. При этом характерно наличие таких симптомов, как тошнота, рвота, заторможенность, апатия, двоение в глазах, появление ободка вокруг светящихся предметов, прокрашивание изображений в желто-зеленые оттенки, усугубление нарушений сердечного ритма, проводимости. Побочные эффекты, как правило, проявляются на 5–6-й день терапии.

Во избежание этого у пациентов пожилого возраста со сниженной скоростью клубочковой фильтрации рекомендуемая доза дигоксина должна быть снижена в 2 раза и составлять 0,125–0,0625 мг, т. е. ¼–½ таблетки в сутки. Кроме того, необходимо осуществление регулярного контроля у этих больных содержания дигоксина в крови. Антагонисты альдостерона Спиронолактон является антагонистом рецепторов альдостерона в дистальных отделах нефрона и обладает диуретическим свойством, зависящим от концентрации альдостерона в крови. Применение спиронолактона у пациентов с ХСН согласно рекомендациям ВНОК и ОССН считается абсолютно необходимым, особенно у больных с III–IV ФК. При этом, как показало исследование RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), использование спиронолактона при тяжелой ХСН (ФВЛЖ < 35%) приводит к достоверному снижению смертности от всех причин и замедляет прогрессирование заболевания [24]. При декомпенсации ХСН рекомендуется применение спиронолактона в высоких дозах (100–300 мг однократно или в 2 приема) в течение 1–3 нед до достижения компенсации. Далее переходят на поддерживающую дозу, которая составляет обычно 25–50 мг/сут в составе комплексной терапии, что способствует более полному блокированию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, улучшению течения и прогноза больных с ХСН. Использование спиронолактона в рекомендованном режиме может способствовать улучшению диастолической функции у пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН [25]. В то же время применение препарата у данной категории больных может ассоциироваться с риском развития гиперкалиемии и требует проведения регулярного контроля уровня калия в крови. В настоящее время в России появился еще один представитель группы антагонистов альдостерона — эплеренон. Согласно результатам исследования EPHESUS использование данного препарата у пожилых больных с ХСН сопровождается значимым снижением показателей общей смертности и хорошей переносимостью [26]. На сегодняшний день существует тенденция к расширению показаний к применению спиронолактона и эплеренона у пациентов с ХСН с низкой систолической функцией и более активному использованию их при I и II ФК ХСН. Диуретики Диуретики – одни из основных лекарственных средств, используемых при лечении ХСН. Их применение основано на способности уменьшать реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах и тем самым обусловливать вывод из организма лишней жидкости, 43

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 уменьшение отечного синдрома и застойных явлений, характерных для поздних стадий заболевания. В то же время использование диуретиков не приводит к замедлению прогрессирования ХСН и не способствует улучшению прогноза. Именно поэтому лечение диуретиками начинают лишь при наличии клинических признаков отечного синдрома или застоя жидкости в легких, при этом в первую очередь назначают препараты, оказывающие более мягкое действие (гидрохлортиазид), в малых дозах с постепенным повышением дозы до эффективной или переходом к более сильным препаратам (фуросемид, этакриновая кислота) [6]. В группе пациентов пожилого возраста терапия диуретиками может сопровождаться возникновением водно-электролитных нарушений, в связи с чем проведение ее рекомендуется начинать с минимально возможных доз. У таких больных необходимо более тщательно следить за показателями водно-солевого обмена и концентрацией электролитов в крови. Особенности лечения сопутствующих заболеваний Современный взгляд на развитие и прогрессирование ХСН неразрывно связан с понятием сердечнососудистого континуума. Эта теория, впервые предложенная в 1991 г. V. Dzau и E. Braunwald [27], лежит в основе концепции развития и прогрессирования важнейших сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений, происходящих в сердечно-сосудистой системе, — от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование заболевания, до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода [28]. Именно поэтому комплексное лечение ХСН невозможно без осуществления коррекции факторов риска и лечения сопутствующих заболеваний. К заболеваниям, непосредственно связанным с развитием и прогрессированием ХСН, можно отнести ИБС, АГ и СД. Частично нами уже были затронуты вопросы их лечения, поэтому отметим лишь отдельные факторы, не упомянутые выше. Мерцательная аритмия Пациенты пожилого возраста входят в группу высокого риска как по частоте развития тромбоэмболий, так и по вероятности возникновения повторных срывов ритма и рецидивирования мерцательной аритмии. В связи с этим у пожилых больных с ХСН и мерцательной аритмией часто бывает невозможно восстановить синусовый ритм, и им показан прием оральных непрямых антикоагулянтов (варфарин) или низкомолекулярных гепаринов. Ограничениями для назначения варфарина пациентам пожилого возраста могут служить такие факторы, как невозможность осуществления регулярного 44

контроля показателей свертываемости крови (международное нормализованное отношение), дисциркуляторная энцефалопатия и развитие старческой деменции (больной не способен адекватно оценивать необходимость приема варфарина и не воспринимает связанные с этим требования и ограничения), а также наличие сопутствующих заболеваний (в том числе нарушений функции печени и почек). Вопрос о необходимости назначения варфарина больным пожилого возраста должен решаться индивидуально с учетом имеющихся показаний и возможных ограничений. СД СД является одним из факторов, приводящих к ухудшению течения ХСН и, в частности, к развитию диастолической сердечной недостаточности. Кроме того, наличие СД 2-го типа может оказывать значительное влияние на медикаментозную терапию ХСН, что особенно характерно для пожилых пациентов, у которых эти два заболевания часто соседствуют. В случае сочетания ХСН с СД 2-го типа выбор должен быть сделан в пользу карведилола, снижающего резистентность тканей к инсулину [29]. Метаанализы последних лет демонстрируют достоверное преимущество применения метформина в профилактике ХСН у пациентов с СД или сочетанием ХСН и СД перед другими сахароснижающими средствами. Не было отмечено и достоверного роста случаев лактоацидоза, что привело в США к отмене ограничений по использованию метформина у больных с ХСН [30]. Атеросклероз Как известно, атеросклероз и ИБС являются одними из самых важных этиологических факторов ХСН, в особенности у пациентов пожилого возраста. Как уже было отмечено выше, около 70 % стационарных пациентов с ХСН имеют в анамнезе ту или иную форму ИБС или ОИМ. В связи с этим важнейшую роль в профилактике прогрессирования ХСН у больных с различными формами ИБС должны играть препараты группы статинов. Их применение рекомендовано для профилактики ХСН у пациентов с коронарной болезнью сердца [6]. АГ Наиболее ярким обоснованием успешной профилактики ХСН у пациентов с повышенным АД даже в самых старших (> 80 лет) возрастных группах можно считать результаты исследования HYVET, в котором лечение тиазидоподобным диуретиком индапамидом и его комбинацией с ингибитором АПФ периндоприлом снижало риск развития ХСН на 64 % [31]. Полученные данные позволяют рекомендовать использование комбинации этих двух препаратов у пожилых пациентов, страдающих ХСН и АГ.

Заключение Лечение ХСН в группе больных пожилого и старческого возраста (> 60 лет) может представлять серьезную проблему для практикующего врача. С учетом изложенного выше приводим несколько простых практических рекомендаций, которые могли бы оказаться полезными в решении этой непростой задачи.

1. Немедикаментозное лечение. Диета и режим физических нагрузок часто являются не менее важными элементами лечения, чем лекарственная терапия. Самому больному или его родственникам необходимо четко объяснить цели и задачи, которые перед ними ставит врач, и добиться правильного выполнения рекомендаций. Следует учитывать, что чрезмерное усердие в физических упражнениях может пойти во вред пациенту, а отсутствие ограничений в употреблении соли и жидкости нередко сводит на нет эффект диуретической терапии.

2. Выбор лекарственного средства. Необходимо помнить о том, что препаратами 1-й линии в лечении ХСН, в том числе и у больных пожилого возраста, были и остаются ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы и АРА. При этом выбор врача должен быть сделан в пользу препаратов, эффективность и безопасность применения которых у данной группы пациентов являются доказанными. Так, в случае ингибиторов АПФ предпочтение стоит отдавать препаратам с двойным путем выведения (например, фозиноприлу). Кроме того, доказана эффективность использования лизиноприла, эналаприла и каптоприла, однако последний не может служить препаратом выбора из-за малой продолжительности действия. Эффективность применения периндоприла является доказанной для профилактики, но не для лечения ХСН. Из АРА выбор стоит остановить на кандесартане — единственном препарате данной группы, для которого доказано снижение уровня общей смертности у больных с ХСН. В случае β-адреноблокаторов следует помнить о том, что использование атенолола и метопролола тартрата у пациентов с ХСН противопоказано. Данным препаратам стоит предпочесть применение в адекватной дозе одного из 3 рекомендованных β-адреноблокаторов (карведилол, бисопролот или метопролол сукцинат).

3. Дозировка. Необходимо принимать во внимание склонность к гипотонии и брадикардии, которая всегда присутствует у пожилых больных. Именно поэтому достижение терапевтической дозы лекарственного препарата у этих пациентов должно быть максимально осторожным. Начинать следует с минимальной дозы, которую в дальнейшем рекомендуется титровать под контролем пульса и АД с шагом не менее 2 нед. Идеальным является достижение терапевтической дозы, однако на практике стоит ограничиться максимально переносимой дозой препарата. Рекомендуемые дози-

ровки основных лекарственных препаратов 1-й линии приведены в таблице.

4. Особенности назначения отдельных групп лекарственных средств. Диуретики следует назначать лишь пациентам, имеющим признаки задержки жидкости. При этом необходимо учитывать тот факт, что время дробного назначения ударных доз фуросемида давно прошло. Применение диуретиков должно быть ежедневным. Стоит отдавать предпочтение препаратам с более мягким действием, таким как гидрохлортиазид, и лишь при отсутствии эффекта переходить на более мощные диуретики. При этом, несмотря на необходимость осуществления контроля уровня калия в крови таких больных, боязнь развития гипокалиемии не должна служить поводом для отказа от регулярного назначения диуретиков. Ингибиторы АПФ, а также спиронолактон, который получают большинство пациентов, принимающих диуретики, обладают способностью задерживать калий, что способствует компенсированию его потери. Использование спиронолактона, в свою очередь, также строго рекомендовано только у пациентов с выраженной ХСН (III–IV ФК). При обострении и декомпенсации ХСН препарат назначают в ударной дозе, которая постепенно снижается до поддерживающей, как было подробно описано выше. Сердечные гликозиды абсолютно показаны лишь пациентам с наличием признаков ХСН и постоянной формы мерцательной аритмии, при этом у пожилых больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации следует вдвойне опасаться возникновения гликозидной интоксикации, поэтому рекомендуемая доза дигоксина составляет 0,1250–0,0625 мг, т. е. ¼–½ таблетки в сутки. Назначение дигоксина при синусовом ритме является оправданным лишь при наличии выраженной сердечной недостаточности с низкой ФВЛЖ, дилатации камер сердца и неишемической этиологии ХСН.

5. Комплексная терапия. Только благодаря применению комплексной терапии можно достичь положительного результата при лечении больных с ХСН. При отсутствии противопоказаний всем пациентам в максимально переносимой дозе должны быть назначены ингибиторы АПФ или АРА и β-адреноблокаторы. Кроме того, при наличии признаков задержки жидкости и отечно-асцитического синдрома рекомендованы подбор терапии диуретиками и назначение спиронолактона. Пациентам с постоянной формой мерцательной аритмии либо больным с низкой ФВЛЖ (критерии приведены в соответствующем разделе) показано также назначение дигоксина. Лишь применение комбинации всех перечисленных препаратов при условии осторожного титрования их доз, подбора диеты и режима физических нагрузок, а также адекватного лечения сопутствующих заболеваний позволит достичь положительного результата, который будет виден не только врачу, но и самому пациенту.

45

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН (ч. 2). Журнал Сердечная недостаточность 2006;7(3):3–7.

2. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН. Журнал Сердечная недостаточность 2006;7(1):112–5.

3. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. от имени рабочей группы исследования ЭПОХА–О–ХСН. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА–О–ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность 2006;7(4):164–71.

4. Pasini E., Aquilani R., Gheorghiade M., Dioguardi F.S. Malnutrition, muscle wasting and cachexia in chronic heart failure: the nutritional approach. Ital Heart J 2003;4(4):232–5.

5. Арутюнов Г.П., Костюкевич О.И. Питание больных с хронической сердечной недостаточностью, проблемы нутритивной поддержки, решенные и нерешенные аспекты. Журнал Сердечная Недостаточность 2002;3(5):245–8.

6. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр). Журнал Сердечная недостаточность 2010;11(1):1–57.

7. Осипова И.В., Ефремушкин Г.Г., Березенко Е.А. Длительные физические тренировки в комплексном лечении пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью. Журнал Сердечная недостаточность 2002;3 (5):218–21.

8. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure m asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions.

The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992;327(10):685–91.

9. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure.

The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325(5):293–302.

10. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS).

The CONSENSUS Trial Study Group.

46

N Engl J Med 1987;316(23):1429–35.

11. Dickstein K., Kjekshus J.; OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan.

Lancet 2002;360(9335):752–60.

12. Kleber F.X., Doering W. Prognosis of mild chronic heart failure: effects of the ACE inhibitor captopril (in German).

Herz 1991;16(1):283–93.

13. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R., et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial: the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355(9215):1582–7.

14. Pilote L., Abrahamowicz M., Eisenberg M., et al. Effect of different angiotensin-convertingenzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ 2008;178(10):1303–11.

15. Ferrari R.; Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction Investigators. Effects of angiotensinconverting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med 2006;166(6):659–66.

16. Cleland J.G., Tendera M., Adamus J., et al.; PEP-CHF Investigators.

The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006;27(19):2338–45.

17. Greenbaum R., Zucchelli P., Caspi A., et al. Comparison of the pharmacokinetics of fosinopril with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency. Br J Clin Pharmacol 2000;49(1):23–31.

18. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S., et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362(9386):772–6.

19. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin – receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345(23):1667–75.

20. Fonarow G.C., Abraham W.T., Albert N.M., et al. Organized Program to

Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZEHF): rationale and design. Am Heart J 2004;148:43–51.

21. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J., et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26(3):215–25.

22. Galinier M., Emeriau J.P. Prescribing beta blockers in elderly patients with heart failure. Presse Med 2008;37(6 Pt 2):1047–54.

23. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure.

The Digitalis Investigation Group.

N Engl J Med 1997;336(8):525–33.

24. Pitt B., Zannad F., Remme W.J., et al.

The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341(10):709–17.

25. Roongsritong C., Sutthiwan P., Bradley J., et al. Spironolactone improves diastolic function in the elderly.

Clin Cardiol 2005;28(10):484–7.

26. Pitt B., Remme W., Zannad F., et al.

Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348(14):1309–21.

27. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement.

Am Heart J 1991;121(4 Pt 1):1244–63.

28. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R., et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease).

Circulation 2006;114(25):2850–70.

29. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E., et al. Differential effects of betablockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes.

Hypertension 2005;46(6):1309–15.

30. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352(9131):854–65.

31. Beckett N.S., Peters R., Fletchers A.E., et al.; HYVET Study Group. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl J Med 2008;358(18):1887–98.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

ЭФФЕКТЫ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ Н.М. Никитина, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава Контакты: Наталья Михайловна Никитина nikina02@yandex.ru Цель исследования — оценка основного и плейотропных эффектов аторвастатина у больных ревматоидным артритом (РА) с дислипидемией (ДЛП). Материалы и методы. Изучен липидный профиль крови у 204 больных РА. При выявлении липидных нарушений пациенты были рандомизированы в 2 группы. Основную группу составили 30 больных, получающих в составе комбинированной терапии генерический аторвастатин в дозе 10 мг/сут. В группу сравнения вошли 20 пациентов с РА, сопоставимых по клиническим характеристикам и исходному уровню липидов, но не принимающих статины. В динамике исследовали липидные показатели крови, маркеры воспаления и повреждения сосудистой стенки, показатели жесткости артерий. Результаты. Дислипидемия (ДЛП) обнаружена у 58,3 % больных РА. Применение аторвастатина в комплексной терапии пациентов привело не только к уменьшению уровня атерогенных фракций холестерина, но и к существенному снижению уровня маркеров системного воспаления и повреждения эндотелия, активности заболевания. Показано положительное влияние 6-месячной терапии аторвастатином на эластические свойства артерий больных РА. Заключение. Аторвастатин у больных РА с ДЛП оказывает позитивное влияние не только на липидный профиль крови, но и на выраженность воспаления и эластические свойства сосудов, активность заболевания. Ключевые слова: ревматоидный артрит, аторвастатин, дислипидемия, воспаление, жесткость артерий

EFFECTS OF ATORVASTATIN IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AND DYSLIPIDEMIA N.M. Nikitina, A.P. Rebrov Department of Hospital Therapy, Therapeutic Faculty, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Russian Agency for Health Care Objective: to evaluate the basic and pleiotropic effects of atorvastatin in patients with rheumatoid arthritis (RA) and dyslipidemia (DLP).

Subjects and methods. The blood lipid profile was studied in 204 patients with RA. According to the found lipid disturbances, the patients were randomized into 2 groups. A study group comprised 30 patients receiving generic atorvastatin 10 mg/day as part of combination therapy.

A comparison group included 20 RA patients matched for clinical characteristics and baseline lipid levels, who took no statins. Blood lipid parameters and the markers of inflammation, vascular wall damage, and artery rigidity were examined over time.

Results. DLP was found in 58.3 % of the patients with RA. The use of atorvastatin in combination therapy resulted in not only a decrease in atherogenic cholesterol fractions, but also in a considerable reduction in the level of the markers of systemic inflammation and endothelial damage, and in disease activity. Six-month atorvastatin therapy showed a positive impact on the elastic properties of vessels in RA patients.

Conclusion. In RA patients with DLP, atorvastatin exerted a beneficial effect not only on the blood lipid profile, but also on the magnitude of inflammation and the elastic properties of vessels, and disease activity.

Key words: rheumatoid arthritis, atorvastatin, dyslipidemia, inflammation, arterial stiffness

Введение Несмотря на успехи современной медицины, ревматоидный артрит (РА) остается одним из самых распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний суставов. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о более высокой частоте сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных РА, чем в общей популяции [1]. Накопленные к настоящему времени данные позволяют

утверждать, что причиной возникновения данной ситуации у больных РА является ускоренное развитие атеросклероза [2]. Для замедления атеросклеротического поражения сосудов и улучшения прогноза используют широкий спектр гиполипидемических препаратов [3], среди которых наиболее эффективными в настоящее время признаны статины [4]. Результаты отдельных клинических исследований демонстрируют благоприятные 47

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 эффекты статинов при РА [5, 6], в то же время сведения о применении статинов у данной категории больных остаются немногочисленными. Необходимо отметить, что в реальной клинической практике в лечении больных РА статины практически не используют в отличие от пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. По-видимому, это связано как с недостаточным опытом применения их у больных ревматологического профиля, так и с наличием определенных организационных вопросов ведения этих пациентов. Как назначать статины пациентам РА, получающим активную, а порой и агрессивную комбинированную терапию? Возможно ли проведение у них эскалационной терапии статинами? На эти вопросы пока нет однозначных ответов. В то же время согласно полученным данным можно ожидать, что у больных РА эффект от использования статинов будет даже более выраженным за счет их противовоспалительных свойств в условиях хронического воспаления. Сегодня существует гипотеза о способности статинов снижать риск развития РА у больных с дислипидемией (ДЛП) благодаря их влиянию на процессы системного воспаления [7, 8]. Аторвастатин — синтетический статин III поколения — в настоящее время является одним из хорошо изученных в контролируемых клинических исследованиях препаратов у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [9, 10], артериальной гипертензией (АГ) [11], сахарным диабетом 2-го типа [12]. Существуют доказательства регрессии коронарного атеросклероза на фоне применения высоких доз аторвастатина [13]. В литературе широко обсуждается вопрос о влиянии различных доз аторвастатина на уровни С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, некоторых факторов гемостаза, структурно-функциональные показатели сосудистой стенки у пациентов с ИБС и ДЛП [6, 14, 15]. В связи с появлением данных о более эффективном снижении концентрации СРБ в плазме крови на фоне проведения терапии аторвастатином у больных РА по сравнению с этим показателем у пациентов с ИБС можно ожидать открытия и других позитивных эффектов статинов у больных РА [16]. Это обусловливает интерес к изучению функции эндотелия и эластических свойств сосудистой стенки у пациентов с РА на фоне проведения у них терапии статинами [17]. Цель исследования – оценка основного и плейотропных эффектов аторвастатина у больных РА с ДЛП. Материалы и методы На I этапе исследования для определения частоты встречаемости ДЛП был изучен липидный профиль крови у 204 больных с достоверным диагнозом РА, установленным в соответствии с критериями AСR [18], находившихся на лечении в ревматологическом отделении Саратовской областной клинической больницы.

48

Оценку активности РА осуществляли с использованием индекса DAS28 (Disease Activity Score), включающего 4 параметра: число болезненных и припухших суставов (из 28 оцениваемых), общую активность заболевания (по мнению пациента), измеряемую с помощью визуально-аналоговой шкалы от 0 до 100 мм, и показатель скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [19]. Все пациенты получали противовоспалительную терапию по поводу РА: преднизолон в дозе, не превышающей 10 мг/сут, метотрексат в дозе 5–15 мг/нед (продолжительность приема – не менее 6 мес на момент начала исследования) в сочетании с фолиевой кислотой — 5 мг/ нед. Терапия оставалась стабильной в течение всего периода наблюдения. В случае выявления липидных нарушений (повышение уровней общего холестерина — ОХ > 5 ммоль/л, холестерина в составе липопротеидов низкой плотности – ХС ЛПНП > 3 ммоль/л, триглицеридов — ТГ > 1,77 ммоль/л), сохраняющихся на фоне не менее 3-месячного периода проведения диетических мероприятий, больные РА были рандомизированы в 2 группы. В основную группу вошли 30 пациентов (10 мужчин и 20 женщин), средний возраст которых составил 55,3 ± 6,3 года (от 44 до 74 лет), продолжительность РА – 6,6 ± 7,4 года (от 6 мес до 32 лет). Наряду с противовоспалительной терапией по поводу РА в течение 24 нед больные получали также генерический аторвастатин, назначаемый в дозе 10 мг/сут однократно в вечернее время после ужина. Из 30 пациентов 26 завершили исследование, 4 – получали аторвастатин в течение 12 нед и самостоятельно прекратили прием препарата. В группу сравнения были включены 20 больных РА (4 мужчины и 16 женщин), не получавших статины и сопоставимых по возрасту (57,9 ± 8,9 года), средней продолжительности заболевания (6,4 ± 5,9 года) и применяемой по поводу РА противовоспалительной терапии с пациентами основной группы. Таким образом, пациенты основной группы и группы сравнения имели сходные клинические характеристики заболевания. У большинства больных отмечены умеренная и высокая активность заболевания: в основной группе показатель активности DAS28 составил 5,40 [3,75; 6,76], в группе сравнения – 5,54 [4,66; 6,38] (p = 0,24). Системные проявления РА выявлены у 6 больных в основной группе и у 4 – в группе контроля. Критериями исключения из участия во II этапе исследования являлось наличие у пациентов различных форм ИБС, нарушений мозгового кровообращения, сахарного диабета, тяжелой неконтролируемой АГ. В исследование также не были включены больные, имеющие другие тяжелые сопутствующие заболевания, непереносимость статинов. Всем пациентам проводили общеклиническое обследование, осуществляли контроль уровней печеночных трансаминаз (аланин- — АЛТ и аспартат- — АСТ аминотрансферазы), креатинина. Определение в сыворотке крови содержания ОХ, холестерина в составе

липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ТГ, аполипопротеинов (апо-В и апо-А1), высокочувствительного СРБ (вчСРБ) проводили иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе Hitachi с использованием реактивов фирм DDS и Diasis. Содержание ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W. Friedwalds [20]. Забор крови осуществляли после 12-часового голодания пациента. Исследовали уровень фибриногена, маркеры повреждения эндотелия — активность фактора Виллебранда с применением наборов реагентов НПО «Ренам» и число циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) по методике J. Hladovec (1978) [21]. Определение показателей жесткости артерий на основе анализа пульсовой волны, регистрируемой при проведении осциллометрии с использованием артериографа TensioClinic (Венгрия), выполняли с помощью оригинальной компьютерной программы TensioMed. Оценивали основные характеристики жесткости артерий: скорость распространения пульсовой волны в аорте (СПВА), а также индекс аугментации (ИА) как процентное отношение разницы между 2 пиками пульсовых волн (прямой и отраженной от периферии) и пульсового давления. Лабораторные показатели и параметры жесткости артерий в основной группе исследовали исходно, затем через 4, 12 и 24 нед, а в группе сравнения — исходно и через 24 нед наблюдения. Все пациенты подписывали форму информированного согласия на участие в исследовании. Проведение

работы было одобрено этическим комитетом Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского. Обработку результатов осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel с использованием описательных методов статистики и Т-теста для независимых выборок. Для показателей с нормальным распределением признака результаты представляли в виде средних значений и стандартного отклонения (M ± σ). Значения признака при отсутствии нормального распределения были представлены в виде медианы и интерквартильного размаха [25%; 75 %]. При нормальном распределении применяли критерий t: парный – при изучении динамики показателей внутри группы, непарный – при сравнении независимых выборок (между исследовавшимися группами). При исследовании показателей с распределением, отличавшимся от нормального, использовали критерии Вилкоксона и Манна–Уитни. Результаты ДЛП была выявлена у 119 (58,3 %) больных РА. Следовательно, более половины пациентов с РА, госпитализированных в стационар, имеют нарушения липидного профиля крови, что делает актуальным применение у них статинов. Характеристика больных основной группы и группы сравнения по липидным показателям, маркерам воспаления, повреждения эндотелия и жесткости артерий представлены в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных (исходные и конечные показатели) Показатель

Основная группа исходно через 24 нед

Группа сравнения исходно через 24 нед

Липидные: ОХ, ммоль/л

6,06 ± 1,10

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,28 ± 0,34

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,43 ± 1,49

ТГ, ммоль/л

5,04 ± 1,01***

6,10 ± 0,66

5,76 ± 0,63

1,40 ± 0,35

1,23 ± 0,43

0,85 ± 0,21**

2,98 ± 0,80

3,89 ± 0,90

4,50 ± 1,41

1,76 ± 0,77

1,20 ± 0,41**##

1,41 ± 0,69

1,61 ± 0,86##

апо-А1, мг/дл

147,3 ± 27,2##

169,9 ± 41,6

178,3 ± 30,6

145,09 ± 46,70**

апо-В, мг/дл

112,5 ± 23,5

84,3 ± 12,2***

94,46 ± 21,60

106,3 ± 18,8

5,6 [1,8; 7,9]

3,35 [1,2; 9,9]

4 [3,5; 5,5]

4 [3; 4,5]

6,1 ± 2,6

3,78 ± 1,80 ***

5,7 ± 1,8

5,09 ± 2,00

160 [132; 264] 7,98 ± 7,41

133,5 [122; 135] 3,86 ± 2,80*

112 [112; 124] 4,8 ± 1,6

112 [112; 124] 6,20 ± 1,33**

0,98 ± 24,10

18,25 ± 25,40**

0,53 ± 28,75

6,39 ± 30,46

12,3 ± 2,7

10,80 ± 3,31

12,69 ± 2,60

12,28 ± 3,12

Маркеры воспаления: вчСРБ, мг/л фибриноген, г/л Маркеры повреждения эндотелия: активность фактора Виллебранда, % ЦЭК, 104/л Эластичности артерий: ИА, % СПВА, м/с

Примечание. Здесь и далее: достоверность изменений показателей в процессе динамического наблюдения – *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001. Достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения: #p < 0,05; ##p < 0,01.

49

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 Таблица 2. Изменение липидных показателей крови у больных РА на фоне терапии аторвастатином Показатель исходно

Период наблюдения 4 нед 12 нед

24 нед

ОХ, ммоль/л

6,06 ± 1,1

5,08 ± 0,80***

5,03 ± 1,01***

5,04 ± 0,86***

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,28 ± 0,34

1,19 ± 0,55

1,40 ± 0,30

1,40 ± 0,35

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,43 ± 1,49

2,41 ± 1,42**

2,63 ± 1,15*

2,39 ± 1,21**

ТГ, ммоль/л

1,76 ± 0,77

1,77 ± 0,90

1,27 ± 0,44

1,20 ± 0,41*

Апо-А1, мг/дл

147,3 ± 27,2

–

151,1 ± 36,4

Апо-В, мг/дл

112,5 ± 23,5

–

97,8 ± 15,2

По исходным показателям OX, ХС ЛПНП, ТГ, ХС ЛПВП больные основной группы и группы сравнения достоверно не различались. Динамика липидных показателей крови у больных РА на фоне терапии аторвастатином представлена в табл. 2. Через 1 мес с момента начала терапии зарегистрировано значимое снижение уровня ОХ в среднем на 16,2%, а через 12 нед – на 17% по сравнению с исходным его уровнем (p < 0,05). К 24-й неделе наблюдения дополнительного снижения уровня ОХ не отмечено. Содержание ХС ЛПНП через 1 мес терапии снизилось более значимо, в среднем на 29,7% (p < 0,01) и оставалось на том же уровне в течение всего времени наблюдения. Уровень ТГ к 12-й неделе терапии также уменьшился более чем на 20%, к 24-й неделе наблюдения содержание его достигло статистически значимого снижения и составило 1,20 ± 0,41 ммоль/л (p < 0,01). При этом следует отметить, что в настоящем исследовании уровень ТГ превышал норму только у 2 пациентов основной группы и у 1 – группы сравнения. Таким образом, наличие клинически выраженного влияния статинов на уровень ТГ крови остается недоказанным. В то же время при сопоставимых исходных уровнях ТГ у больных обеих групп содержание ТГ к 24-й неделе наблюдения в основной группе было значимо ниже, чем в группе сравнения (см. табл. 1). Уровень ХС ЛПВП имел тенденцию

169,9 ± 41,6 84,3 ± 12,2*

к повышению (с исходного значения 1,28 ± 0,34 до 1,40 ± 0,35 ммоль/л на 24-й неделе) на фоне приема аторвастатина (p > 0,05). Отмечены снижение уровня апо-В (со 112,5±23,2 до 84,3 ± 12,2 мг/дл, p < 0,05) к 24-й неделе наблюдения и тенденция к повышению уровня апо-А1 (со 147,3 ± 27,2 до 151,1 ± 36,4 мг/дл на 12-й и 169,9 ± 41,6 мг/дл – на 24-й неделе терапии, p > 0,05) по сравнению с исходными показателями. У лиц группы сравнения тенденции были обратными. Наряду с вполне ожидаемыми изменениями, происходящими в липидном профиле крови, наблюдалось снижение активности РА в группе пациентов, получающих в составе комбинированной терапии аторвастатин. Так, показатель DAS28 у пациентов основной группы снизился с 5,4 [3,75; 6,76] до 4,36 [2,43; 5,72] (p < 0,01). У больных группы сравнения к 24-й неделе наблюдения DAS28, напротив, оказался существенно выше и составил 6,00 [5,45; 6,61] (p < 0,001). В табл. 3 отражена динамика маркеров системного воспаления и повреждения эндотелия у больных РА. Вопреки ожиданию, изменение уровня вчСРБ на фоне терапии аторвастатином статистически было незначимым, хотя и отчетливо положительным. Это может быть связано с исходно невысоким (<10 мг/л) содержанием вчСРБ у большинства обследованных пациентов.

Таблица 3. Показатели воспаления и повреждения эндотелия крови у больных РА на фоне терапии аторвастатином Показатель исходно ВчСРБ, мл/л Фибриноген, г/л Активность фактора Виллебранда, % ЦЭК, 104/л

50

Период наблюдения 4 нед 12 нед

24 нед

5,6 [1,8; 7,9]

6,1 [2,0; 8,9]

4,7 [1,4; 7,8]

3,35 [1,2; 9,9]

6,1 ± 2,6

5,4 ± 2,2

4,7 ± 2,2*

186,0 ± 91,5

179,2 ± 52,3

151,3 ± 51,1

144,7 ± 82,2

7,98 ± 7,41

6,00 ± 3,71

5,86 ± 4,20

3,86±2,80*

3,78 ± 1,80 ***

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 Таблица 4. Динамика параметров жесткости артерий на фоне терапии аторвастатином Показатель исходно

Период наблюдения 4 нед 12 нед

ИА, %

0,98 ± 24,10

1,01 ± 22,60

СПВА, м/с

12,3 ± 2,7

12,7 ± 3,4

Вместе с тем, начиная уже с 12-й недели терапии, зафиксировано уменьшение содержания в крови другого маркера воспаления – фибриногена. К 24-й неделе наблюдения изменения стали более отчетливыми. В то же время на 24-й неделе лечения у пациентов основной группы число ЦЭК в крови снизилось с 7,98 ± 7,14 до 3,86 ± 2,80  104/л (p < 0,05) и наметилась тенденция к уменьшению активности фактора Виллебранда cо 160 [132; 264] до 133,5 [122; 135] % (p > 0,05). В группе сравнения существенных изменений уровней фибриногена, вчСРБ, активности фактора Виллебранда не наблюдалось, а количество ЦЭК, напротив, возрастало к 24-й неделе наблюдения. Таким образом, на фоне проведения 24-недельной комбинированной терапии, включающей аторвастатин, у больных РА, наряду со снижением выраженности атерогенных сдвигов, отмечено уменьшение уровней маркеров повреждения эндотелия и системного воспаления, активности заболевания. У пациентов, получающих стандартную терапию (группа сравнения), при повторном исследовании показателей жесткости артерий, проведенном через 24 нед, существенных изменений не выявлено. У больных, получающих противовоспалительную терапию в комбинации с аторвастатином (основная группа), напротив, зарегистрированы статистически значимые сдвиги (табл. 4). Установлены прирост ИА — в среднем на 17,6 % (p < 0,01), уменьшение СПВА — на 12 % (p > 0,05). Переносимость аторвастатина была хорошей, клинически значимого изменения уровней трансаминаз и креатинина крови за время наблюдения не выявлено. У 3 пациентов основной группы через 1 мес терапии аторвастатином зафиксировано повышение уровня АСТ, однако превышения верхней границы нормы в 1,5 раза не было, поэтому отмены препарата не потребовалось. К 6 мес лечения показатели нормализовались. У 1 больного в день приема метотрексата отмечено возникновение тошноты. В связи с этим в день приема метотрексата больной исключил прием статина, после чего диспептические явления были полностью купированы. Обсуждение Данные нашего исследования подтверждают достаточно высокую распространенность ДЛП среди

5,61 ± 23,80 11,35 ± 3,30

24 нед 18,25 ± 25,40** 10,80 ± 3,31

больных РА. В последние годы в литературе большое внимание уделено обсуждению перспектив применения статинов для коррекции липидных нарушений у больных РА. В 2005 г. опубликованы результаты первого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования TARA (Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis) [5], в котором было показано, что применение аторвастатина у больных РА, наряду с липидснижающим действием, приводит к уменьшению СОЭ, уровня СРБ и индекса активности заболевания, что может являться важным шагом к снижению кардиоваскулярного риска у данной категории пациентов. В то же время до настоящего момента у ревматологов не сложилось единого мнения в отношении показаний, рекомендуемых доз статинов у больных РА. При принятии решения о включении в комплексную терапию больного РА еще одного лекарственного средства следует учитывать высокую частоту встречаемости при РА коморбидных состояний, а также необходимость в постоянном приеме препаратов для купирования системного воспаления (глюкокортикоиды, цитостатические средства, биологические агенты), способных повлиять на переносимость терапии статинами. На основании результатов многоцентровых исследований, проведенных у больных кардиологического профиля, был сделан вывод о том, что только «агрессивное» снижение уровня атерогенных фракций липопротеидов позволяет достигнуть стабилизации, а в ряде случаев – и регресса атеросклеротических изменений [13, 22, 23]. Возможен ли такой подход у больных РА? В исследовании TARA положительные противовоспалительные эффекты аторвастатина были продемонстрированы при использовании его в дозе 40 мг/сут [5]. На наш взгляд, применение высоких доз статинов у больных РА может быть ограничено повышенным риском развития побочных эффектов на фоне проведения базисной противовоспалительной терапии по поводу РА. Несмотря на использование в нашей работе низких (10 мг) суточных доз аторвастатина, выявлены отчетливые изменения как липидных показателей, так и маркеров воспалительной активности заболевания, что согласуется с данными рандомизированных исследований, проведенных у больных ИБС [6]. Кроме того, на фоне комплексной терапии, включающей аторвастатин, у больных РА было зарегистри51

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 ровано снижение числа ЦЭК, что может косвенно свидетельствовать об уменьшении выраженности повреждения эндотелия, его дисфункции, считающейся наиболее ранним «предиктором» атеросклеротического поражения сосудов [24]. Другим маркером дисфункции эндотелия и независимым фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний является артериальная жесткость [25, 26]. По данным ряда исследований, длительная (12 мес) терапия статинами приводит к снижению СПВА у больных ИБС и АГ, имеющих ДЛП [27, 28]. Авторы связывают уменьшение жесткости аорты с оказываемым статинами противовоспалительным действием. В то же время в работе S. van Doornum et al. [29], результаты которой были опубликованы в 2004 г., показано, что при применении аторвастатина у пациентов с РА происходит улучшение эластических свойств артерий и снижение содержания ОХ и ХСЛПНП, однако эти изменения не сопровождаются достоверной динамикой уровня СРБ. По нашим данным, 6-месячная терапия аторвастатином приводит к снижению жесткости артерий независимо от снижения уровня СРБ. По-видимому, у больных РА целесообразным в настоящее время представляется назначение статинов в низких дозах в расчете не только на липидснижающее их действие, но и на плейотропные, в частности противовоспалительные эффекты. В основе снижения кардиоваскулярного риска у больных РА может лежать улучшение функции эндотелия и эластических свойств артерий на фоне приема статинов. Проведенное исследование продемонстрировало хорошую переносимость и клиническую эффективность применения аторвастатина у больных РА с ДЛП. При этом не было выявлено серьезных побоч-

ных эффектов, что совпадает с имеющимися в литературе данными [6, 30, 31]. В настоящее время не вызывает сомнения необходимость проведения ежегодной оценки уровня кардиоваскулярного риска у больных РА [32]. Вместе с тем вопрос о целесоообразности обязательного применения статинов у данной категории пациентов не может считаться окончательно решенным до получения результатов крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивали бы эффекты влияния статинов на «жесткие» конечные точки (выживаемость, смертность), а также влияние их на рентгенологическое прогрессирование РА. Заключение Включение в комплексную терапию больных РА аторвастатина не только приводит к значимому снижению уровней ОХ, ХСЛПНП, ТГ, апо-В, но и оказывает положительное влияние на уровень воспалительной активности заболевания благодаря снижению содержания белков острой фазы (СРБ и фибриногена). Использование аторвастатина в течение 6 мес способствует уменьшению признаков повреждения эндотелия и улучшению эластических свойств артерий. Таким образом, аторвастатин представляет эффективное и безопасное липидснижающее средство, обладающее дополнительными свойствами у больных РА, что делает оправданным применение препарата не только с точки зрения его антиатерогенного действия, но и с позиции вероятности положительного влияния на течение самого РА за счет наличия плейотропных эффектов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Maradit-Kremers H., Nicola P.J., Crowson C.S., et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: A population-based study. Arthritis Rheum 2005;52:722–32.

2. Gonzalez-Gay M.A., GonzalezJuanatey C., Martin J. Rheumatoid arthritis: the disease associated with accelerated atherogenesis. Semin Arthritis Rheum 2005;35:8–17.

3. Vaughan C.J., Gotto A.M., Basson C.T. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis.

J Am Col Cardiol 2000;35:1–10.

4. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. М.: Реафарм, 2002.

5. McCarey D.W., McInnes I.B., Madhok R., et al. Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA): double-blind, randomized placebo-controlled trial.

Ann Rheum Dis 2004;63(12):1571–5.

6. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Трипотень М.М. и др. Рандомизирован-

52

ное исследование ФАРВАТЕР. Часть 1. Влияние аторвастатина 10 и 20 мг/сут на уровень липидов, С-реактивного белка и фибриногена у больных ишемической болезнью сердца и дислипидемией. Кардиология 2006;(9):4–10.

7. Jick S.S., Choi H., Li L., et al.

Hyperlipidaemia, statin use and the risk of developing rheumatoid arthritis.

Ann Rheum Dis 2009;68:546–51.

8. Nurmohamed M.T., Dijkmans B.A. Dyslipidaemia, statins and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(4):453–5.

9. Schwartz G.G., Ollson A.G., Ezekowitz M.D., et al.; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACLE) Study Investigators. Effects of Atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACLE study: a randomised controlled trial. JAMA 2001;285(13):1711–8.

10. LaRosa J.C., Grundy S.M.,

Waters D.D., et al.; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352(14):1425–35.

11. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., et al.; ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo– Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial.

Lancet 2003;361:1149–58.

12. Collhoun H.M., Betteringe D.J., Durrington P.N., et al.; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685–96.

13. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al.; REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial.

JAMA 2004;291(9):1071–80.

14. Кухарчук В.В., Каминный А.И. Оценка гиполипидемической эфективности и безопасности различных доз аторвастатин. Кардиология 2007;47(10):51–3.

15. Самойленко Е.Ю., Наумов В.Г., Творогова М. Г. и др. Влияние терапии аторвастатином на показатели постпрандиальной липемии и факторы воспаления у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2007;(2):4–8.

16. Татунов В.С., Попкова Т.В., Новикова Д.С. и др. Сравнительная оценка противовоспалительного действия низко- и высокодозовых вариантов применения аторвастатина при ишемической болезни сердца и ревматоидном артрите. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008;7(5):43–8.

17. Hermann F., Forster A., Chenevard R., et al. Simvastatin improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. J Am Coll Cardiol 2005;45(3):461–4.

18. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid

arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24.

19. Клинические рекомендации: Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

20. Thompson G.R. Handbook of hyperlipidemia. London: Current Science Ltd, 1990.

21. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions. Physiol Bohemoslov 1978;27:140–4.

22. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., et al.; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350(15):1495–504.

23. Khush K.K., Waters D. Lessons from the PROVE-IT trial. Higher dose of potent statin better for high-risk patients. Cleve Clin J Med 2004;1(8):609–16.

24. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция – важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы). Терапевтический архив 1997;(6):75–8.

25. Van Doornum S., McColl G., Jenkins A., et al. Screening for atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis: comparison of two in vivo tests of vascular function. Arthritis Rheum 2003;48(9):72–80.

26. Arnett D.K., Evans G.W., Riley W.A. Arterial stiffness: a new cardiovascular risk factor? Am J Epidemiol 1994; 140:669–82.

27. Hongo M., Tsutsui H., Mawatari E., et al. Fluvastatin improves arterial stiffness in patients with coronary artery disease and hyperlipidemia : a 5-year follow-up study.

Circ J 2008;72(5):722–8.

28. Ichihara A., Hayashi M., Koura Y., et al. Long-term effects of statins on arterial pressure and stiffness of hypertensives.

J Hum Hypertens 2005;19(2):103–9.

29. Van Doornum S., McColl G., Wicks I.P. Atorvastatin reduces arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis.

Ann Rheum Dis 2004;63:1571–5.

30. Улубиева Е.А., Хетагурова З.В., Габараева Л.Н. Статины в комплексном лечении ревматоидного артрита. Актуальные проблемы современной ревматологии: Сборник научных работ. Выпуск XXIII. Вологоград, 2006.

31. Дядык А.И., Багрий А.Э., Стуликова Е.Л. и др. Применение аторвастатина у больных ревматоидным артритом. Украинский ревматологический журнал 2006;3(25):38–41.

32.Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D., et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325–31.

53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

РОЛЬ ПРОЛОНГИРОВАННОГО АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ (АМЛОДИПИНА МАЛЕАТ) В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ Н.А. Кароли, А.А. Рощина, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им В.И. Разумовского Росздрава Контакты: Андрей Петрович Ребров rebrov@sgu.ru Цель исследования — оценка эффективности, вазопротективных свойств и безопасности использования амлодипина малеата у больных бронхиальной астмой (БА) с сопутствующей артериальной гипертензией (АГ). Материалы и методы. Проведено обследование 20 больных БА с АГ I–II степени, находящихся в периоде ремиссии. С антигипертензивной целью пациентам назначали амлодипина малеат (Стамло®-М, «Д-р Реддис») в суточной дозе 5–10 мг. Исходно и после 6-месячного курса терапии у больных проводили оценку функции внешнего дыхания, суточное мониторирование артериального давления, исследование сосудодвигательной функции эндотелия и упругоэластических свойств артерий. Результаты. Установлены хорошая переносимость и безопасность использования амлодипина малеата у больных БА с сопутствующей АГ независимо от выраженности бронхообструктивного синдрома и степени контролируемости БА. Данные исследования демонстрируют не только очевидные гипотензивные эффекты амлодипина малеата, но и его вазопротективные свойства: позитивное влияние на вазорегулирующую функцию эндотелия и жесткость сосудистой стенки. Заключение. Полученные данные подтверждают целесообразность применения Стамло®-М у пациентов с БА и сопутствующей АГ. Ключевые слова: бронхиальная астма, артериальная гипертензия, амлодипина малеат, Стамло®-М, суточное мониторирование артериального давления, эндотелиальная дисфункция, артериальная ригидность

ROLE OF SUSTAINED-RELEASE CALCIUM ANTAGONIST (AMLODIPINE MALEATE) IN THE TREATMENT OF ESSENTIAL HYPERTENSION IN PATIENTS WITH ASTHMA N.A. Karoli, A.A. Roshchina, A.P. Rebrov Department of Hospital Therapy, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Russian Agency for Health Care Objective: to evaluate the efficacy, vasoprotective properties, and safety of amlodipine maleate used in patients with asthma concurrent with essential hypertension (EH).

Subjects and methods. Twenty asthmatic patients in remission with grade I–II EH were examined. The patients were given amlodipine maleate (Stamlo® M, Dr. Reddy’s Laboratories) in a daily dose of 5–10 mg for an antihypertensive purpose. External respiration tests, 24hour blood pressure monitoring, and studies of endothelial vasomotor function and arterial elastic properties were performed in patients at baseline and after a 6-month course of therapy.

Results. The good tolerability and safety of amlodipine maleate were ascertained in patients with asthma concurrent with EH, irrespective of the severity of bronchoobstructive syndrome and the degree of asthma control. These trials demonstrate not only the obvious antihypertensive effects of amlodipine maleate, but also its vasoprotective properties: its beneficial effect on endothelial vasoregulatory function and vascular wall rigidity.

Conclusion. The findings confirm that it is expedient to use Stamlo® M in patients with asthma concurrent with EH.

Key words: asthma, essential hypertension, amlodipine maleate, Stamlo® M, 24-hour blood pressure monitoring, endothelial dysfunction, arterial rigidity

Введение Сочетание артериальной гипертензии (АГ) с бронхиальной астмой (БА) – яркий пример коморбидности в терапевтической клинике. У лиц, страдающих БА, частота обнаружения гипертонической болезни составляет в среднем 36,6–46,3 % [1–3]. Исследователями выявлено существенное превышение 54

распространенности системной АГ у больных БА по сравнению с популяционными показателями в соответствующих возрастных группах [3]. Подобная полиморбидность характеризуется взаимным отягощением заболеваний и ухудшением прогноза, что требует повышенного внимания к вопросу сочетаемости лекарственных средств. Некоторые из препа-

ратов, составляющих основу терапии АГ (например, β-блокаторы), имеют ограничения к применению или противопоказаны при БА. Кроме того, высокая вероятность сосудистого повреждения, возникающего на фоне гипоксии, наличие хронического воспаления и оксидативного стресса у данной категории пациентов диктуют необходимость подбора антигипертензивных препаратов, оказывающих плейотропное действие (коррекция оксидативного стресса, противовоспалительные эффекты, эндотелийрегулирующие свойства) [4]. Препаратами выбора в лечении АГ у пациентов с БА считают антагонисты кальция, поскольку наряду со способностью расширять артерии большого круга они оказывают дилатирующее действие на сосуды малого круга кровообращения и обладают свойствами бронходилататоров [5, 6]. В настоящее время обсуждается способность антагонистов кальция воздействовать на такие патогенетические звенья бронхиальной обструкции, как бронхоспазм, гиперкриния, отек слизистой оболочки бронхов [4]. В качестве периферических вазодилататоров антагонисты кальция оказывают непосредственное действие при гипоксической вазоконстрикции, опосредованной ионами кальция, у больных БА и увеличивают доставку кислорода тканям. Их вазодилатирующий эффект, проявляющийся в отношении сосудов малого круга, способствует осуществлению коррекции нарушений легочной гемодинамики, уменьшению легочной гипертензии и дисфункции правых отделов сердца [7, 8]. Важной особенностью органопротективного действия антагонистов кальция является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (снижение жесткости сосудистой стенки, улучшение эндотелийзависимой вазодилатации – ЭЗВД) [9], в том числе за счет увеличения продукции NO [10, 11]. Однако если позитивное влияние на функцию эндотелия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента можно считать доказанным [12], то для антагонистов кальция однозначных данных в этом отношении не получено [13, 14]. Амлодипин – наиболее изученный в контролируемых клинических испытаниях последних лет представитель данной группы антигипертензивных средств. Факт наличия у амлодипина гипотензивного эффекта является очевидным и доказанным, однако пока недостаточно данных о влиянии препаратов группы амлодипина на вазорегулирующую функцию эндотелия, ригидность артериальной стенки и процессы ее ремоделирования. Исследования относительно применения амлодипина малеата, проводившиеся в антигипертензивных и органопротективных целях у больных БА, и вовсе единичны. Цель исследования — оценка эффективности, вазопротективных свойств и безопасности использования амлодипина малеата (Стамло®-М) у больных БА с сопутствующей АГ.

Материалы и методы Обследованы 20 больных БА с сопутствующей АГ I–II степени (средний возраст 59,58 ± 5,63 года). Все пациенты находились в периоде ремиссии. Диагноз БА устанавливали согласно международным стандартам лечения астмы – GINA (Global Initiative for Astma, 2006) [15], наличие и степень АГ определяли по общепринятым нормативам с учетом классификации уровней артериального давления (АД) [16]. Проведение исследовательской работы было одобрено этическим комитетом ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава. Все больные подписывали форму информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения были наличие в анамнезе симптоматической АГ, тяжелой патологии миокарда, нарушений ритма, острого нарушения мозгового кровообращения, тяжелой сердечной недостаточности (III–IV функциональный класс по классификации NYHA – New York Heart Association), а также непереносимость амлодипина. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с БА и АГ (M ± σ или Me [Q25; Q75]) Характеристика больных (n = 20)

Показатель Возраст, годы

59,58 ± 5,63

Число женщин, %

73 2

Индекс массы тела, кг/м

30,93 ± 7,56

Площадь поверхности тела, м2

1,93 ± 0,24

Длительность заболевания, годы: БА

3 [2; 8]

АГ

10 [5; 20]

Течение заболевания, %: средней тяжести

25

тяжелое

75

АСТ, баллы

10,5 [7; 15]

Офисное АД, мм рт. ст.: САД

141,34 ± 25,14

ДАД

90,95 ± 17,20

Примечание. АСТ (Asthma Control Test) – тест по контролю над астмой, рекомендованный к использованию GINA (2006), САД – систолическое, ДАД – диастолическое АД.

Среди обследованных больных преобладали женщины среднего возраста с избыточной массой тела с преимущественно тяжелым течением БА и низким уровнем контроля над симптомами заболевания. Все пациенты получали базисную те55

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 рапию соответственно тяжести БА. Среднесуточная доза ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) составила 1350,50 ± 142,56, пролонгированных β2-агонистов — 18,61 ± 7,86 мкг, потребность в короткодействующих β2-агонистах варьировала от 0 до 4 раз в сутки (250,50 ± 40,45 мкг). Системные ГКС обследуемые больные не получали. Длительность АГ превышала длительность БА. Регулярной антигипертензивной терапии до поступления в стационар включенные в исследование больные не получали. Для проведения антигипертензивной терапии использовали препарат амлодипина малеат (Стамло®-М, «Д-р Реддис»). Продолжительность терапии составила 6 мес. Суточную дозу Стамло®-М подбирали индивидуально. Стартовая доза составляла 5 мг/сут в 1 прием, через 5–7 дней, при удовлетворительной переносимости и уровне офисного САД 110 мм рт. ст. дозу препарата удваивали. При необходимости для усиления гипотензивного действия и устранения отеков допускалось назначение гипотиазида в дозе 12,5 мг/сут. Такая необходимость возникла лишь у 3 пациентов. Средняя суточная доза Стамло®-М через 2 нед с момента назначения препарата составила 6,07 ± 2,31, а к концу 6-месячного курса — 8,23 ± 2,46 мг/сут. Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществляли с использованием аппарата МДП-НС-01 (Москва). Исследование АД и других параметров проводили в течение 24 ч, начиная с 9–10 ч утра с интервалом в дневное время (с 8 до 23 ч) каждые 15 мин и каждые 30 мин ночью (с 23 до 08 ч). Пациенты вели подробные дневники самонаблюдения. Для количественной оценки применяли общепринятые величины: средние значения измерений АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) в течение дня, ночи, суток. Для количественной оценки величины «нагрузки давлением», оказываемой на органы-мишени при повышенном АД, были предложены соответствующие индексы: индекс времени (процент времени, в течение которого величины АД превышают критический уровень) и индекс площади (величина площади, ограниченной сверху графиком функции зависимости давления от времени, а снизу — кривой пороговых значений). При расчете показателей нагрузки давлением в качестве критического дневного АД использовали значение 140 и 90, ночного — 120 и 80 мм рт. ст. Для анализа суточного ритма применяли оценку его амплитуды на основании показателя степени ночного снижения АД (СНСАД). Оптимальной была признана СНСАД от 10 до 20 %. Определение вариабельности предполагает оценку отклонений АД от кривой суточного ритма. Мы использовали показатель стандартного отклонения от среднего значения АД за сутки. Сосудодвигательную функцию эндотелия исследовали линейным датчиком с фазированной решеткой и частотой сканирования 7 МГц на плечевой артерии 56

(ПА) с помощью ультразвукового аппарата ACUSON 128XP/10 по методике, основанной на измерении диаметра сосуда и скорости кровотока в периферических сосудах и описанной D.S. Celermaier et al. [17]. Артерию лоцировали в продольном сечении на 2–15 см выше локтевого сгиба. Исследование осуществляли в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот) и дополняли проведением проб с реактивной гиперемией (ЭЗВД) и нитроглицерином (эндотелийнезависимая вазодилатация – ЭНВД). Измерение жесткости артерий осуществляли осциллографическим методом неинвазивной артериографии на артериографе TensioСlinic (Tensiomed, Венгрия) после 10-минутного отдыха в положении лежа в утренние часы на ПА доминантной руки. Анализ пульсовой волны выполняли при помощи оригинальной компьютерной программы Tensiomed. Определяли стандартные параметры артериальной ригидности: брахиальный и аортальный индексы аугментации (ИА), скорость пульсовой волны в аорте (СПВА). Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали при помощи спирометрии с целью исключения отрицательного влияния проводимой антигипертензивной терапии и проводили исходно и спустя 6 мес от начала лечения. При осуществлении статистического анализа использовали пакет программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Методы обработки включали описательную статистику, t-критерий Стьюдента, критерий Манна–Уитни, частотный критерий Пирсона (χ2). Данные, имеющие нормальное распределение, представляли в виде среднеарифметических значений и стандартного отклонения (M ± σ). Для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты были представлены в виде Ме [Q25; Q75], где Ме – медиана, Q25 и Q75 – первый (25%) и третий (75%) квартили соответственно. Различия между изучаемыми параметрами признавали достоверными при достигнутом уровне значимости p < 0,05. Результаты и обсуждение На фоне терапии Стамло®-М негативного влияния на показатели ФВД не выявлено (табл. 2), напротив, отмечены достоверное повышение форсированной жизненной емкости легких и тенденции к повышению объема форсированного выдоха за первую секунду и уменьшению суточных разбросов пиковой скорости выдоха в результате снижения гиперреактивности дыхательных путей. В процессе 6-месячного динамического наблюдения изменения базисной терапии БА не происходило. За время наблюдения доза продленных бронходилататоров и ингаляционных ГКС оставалась стабильной, потребность в применении короткодействующих β2-агонистов существенно не изменялась. Обострений заболевания за 6 мес наблюдения ни у одного больного не было.

Таблица 2. Показатели ФВД и АСТ у больных БА и АГ в динамике на фоне терапии амлодипином малеатом

Таблица 3. Показатели СМАД у больных БА на фоне терапии амлодипином малеатом

Показатель

Исходно

Через 6 мес

Показатель

ОФВ1, %

77,88 ± 23,14

84,47 ± 23,09

ПСВ, %

78,52 ± 21,94

78,50 ± 20,18

ФЖЕЛ, %

73,52 ± 18,72

83,41 ± 17,50*

Обратимость бронхообструкции, %

14 [5; 29]

14 [7; 20]

Суточная вариабельность ПСВ, %

14 [8; 22]

12,00 [9; 16]

10,50 [7; 15]

12,46 [8,5; 17,6]

Число дневных приступов одышки

1,2 [0; 3]

0,5 [0; 2]

Число ночных приступов одышки

0,5 [0; 1,5]

0,15 [0; 0,5]

1350,50 ± 142,56

1305,70 ± 150,50

18,61 ± 7,86

16,40 ± 8,05

250,50 ± 40,45

200,00 ± 50,30

АСТ, баллы

Доза ингаляционных ГКС, мкг/сут Доза пролонгированных β2-агонистов, мкг/сут Доза β2-агонистов короткого действия, мкг/сут

Примечание. ОФВ1 – объем форсированного выдоха за первую секунду, ПСВ – пиковая скорость выдоха, ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких; * p < 0,05.

Только в 1 случае имело место нежелательное явление в виде нарастания отечного синдрома, однако на фоне дополнительного назначения тиазидовых диуретиков (гипотиазид в дозе 12,5 мг) отечный синдром был купирован, после чего проведение комбинированной терапии было продолжено. Возникновения побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, не зарегистрировано. Таким образом, продемонстрированы хорошая переносимость и безопасность применения Стамло®-М у больных БА с сопутствующей АГ вне зависимости от степени выраженности бронхообструктивного синдрома и контролируемости симптомов заболевания. Контроль эффективности антигипертензивной терапии осуществляли посредством офисного измерения АД в дневное время и проведения СМАД. Динамика параметров СМАД представлена в табл. 3. Наше исследование подтвердило высокую антигипертензивную эффективность использования амлодипина малеата у больных БА. Зафиксировано достоверное снижение показателей среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД. В среднем снижение среднесуточного САД составило 13,5 (от 2,5 до 24,5), а ДАД – 10 (от 4 до 14) мм рт. ст. При анализе суточного профиля АД до терапии установлено преобладание больных с недостаточным ночным снижением САД (non-dippers, n = 15; 75%), у 9 (45%) пациентов имело место недостаточное снижение ДАД. Вероятно, это связано с усугублением бронхиальной обструкции при недостаточной степени контроля над БА в ночные часы и активаци-

Исходно

Через 6 мес

суточное

135,05 ± 13,15

119,81 ± 10,14***

дневное

136,47 ± 12,21

121,93 ± 11,11**

ночное

128,11 ± 8,55

112,31 ± 11,76***

суточное

83,88 ± 10,71

75,50 ± 7,42*

дневное

85,17 ± 9,51

70,37 ± 7,00**

ночное

78,58 ± 10,61

69,75 ± 9,07*

САД

6,06 [3,30; 7,04]

11,25 [4,52; 12,90]*

ДАД

8,64 [5,20; 10,20]

12,84 [4,66; 14,08]*

САД

9,96 ± 3,30

9,76 ± 1,53

ДАД

13,28 ± 3,72

9,33 ± 2,65*

Пульсовое АД, сут, мм рт. ст.

48,64 ± 10,67

44,93 ± 9,10

Вариабельность пульсового АД, сут, мм рт. ст.

9,61 ± 2,34

8,11 ± 2,29

72,23 ± 10,07

72,75 ± 6,39

САД

43,70 [25,65; 59,95]

12,25 [4,85; 25,70]**

ДАД

31,70 [21,80; 58,35]

10,50 [4,30; 24,95]*

Индекс площади, сут, мм рт. ст. х ч/сут: 57,50 САД [19,85; 110,20]

11,50 [0,10; 19,90]**

45,95 [26,20; 67,25]

10,40 [9,70; 24,40]**

8,60 [0,10; 21,00] 9,20 [4,10; 16,60]

6,40 [7,35; 16,60] 4,60 [1,40; 3,45]

САД

1,85 [-0,05; 5,65]

0,45 [3,30; 14,00]

ДАД

1,85 [0,75; 4,55]

1,35 [0,55; 3,75]

САД, мм рт. ст.:

ДАД, мм рт. ст.:

СНС, %:

Вариабельность, сут, мм рт. ст:

ЧСС, сут, уд/мин Индекс времени, сут, %:

ДАД ВУП, мм рт. ст.: САД ДАД СУП, мм рт. ст./ч:

Примечание. СНС – степень ночного снижения, ВУП – время утреннего подъема, СУП – скорость утреннего подъема; *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

ей нейрогуморальных систем (симпатикоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой). На фоне непрерывной терапии Стамло®-М в течение 6 мес произошла коррекция суточного профиля АД: с 25 до 65 % (более чем 57

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 в 2 раза, χ2 = 6,46, p < 0,05) увеличилось число пациентов с физиологическим ночным снижением САД и с 55 до 70 % — ДАД. Установлена определенная закономерность вариабельности: при исходно повышенных значениях вариабельности АД происходило снижение ее на фоне терапии Стамло®-М, при этом препарат не оказывал воздействия на исходно нормальную вариабельность АД. Значимой динамики ЧСС у больных до назначения терапии Стамло®-М и после ее проведения не наблюдалось (72,23 ± 10,07 и 72,75 ± 6,39 уд/мин). Выявлено достоверное снижение показателей нагрузки давлением. Нагрузочное время за сутки (индекс времени), отражающее процент времени, в течение которого величины АД превышают критический (безопасный) уровень, уменьшилось с 43,70 до 12,25 % для САД и с 31,70 до 10,50 % для ДАД — практически в 3 раза (p < 0,01 и p < 0,05 соответственно). Также большую динамику претерпели показатели нагрузочной площади САД и ДАД, зависимые как от степени повышения критического уровня, так и от длительности превышения. На фоне терапии происходило снижение индекса площади с 57,5 до 11,5 мм рт. ст. для САД и с 45,95 до 10,40 — для ДАД — практически в 4 раза (p < 0,01). Нами не зафиксировано статистически достоверного изменения показателей утреннего подъема АД, что обусловлено, вероятно, большим разбросом показателей, однако на фоне терапии Стамло®-М в течение 6 мес очевидной была тенденция к снижению утреннего подъема с преобладанием отрицательных значений. Таким образом, на фоне неизмененной базисной и симптоматической терапии БА отмечены высокая антигипертензивная активность амлодипина малеата относительно САД и ДАД, способность препарата улучшать характеристики исходно измененного суточного профиля АД без нарушения нормального двухфазного ритма, оказания воздействия на нормальную вариабельность АД и снижения повышенной вариабельности, а также обеспечивать адекватный контроль в течение суток без ухудшения при этом проходимости воздушных путей. Следовательно, Стамло®-М отвечает всем основным требованиям, предъявляемым к антигипертензивному препарату пролонгированного действия для лечения АГ у больных БА. В последние годы к факторам риска развития кардиоваскулярной патологии относят нарушения сосудодвигательной функции эндотелия и повышение жесткости сосудистой стенки [18]. Если гипотензивная эффективность применения амлодипина сомнений не вызывает, то плейотропные эндотелийи вазопротективные эффекты препаратов этой группы продолжают изучаться. Несомненный интерес представляют характер и выраженность изменений жесткости артерий у больных БА в сочетании с АГ на фоне длительной терапии. Мы изучили параметры 58

эндотелиальной дисфункции и жесткости сосудистой стенки (ИА, СПВА) на фоне терапии Стамло®-М. У пациентов с БА установлено улучшение эндотелийзависимой функции сосудистой стенки, выражающееся значимым увеличением ЭЗВД (p < 0,05 с исходным значением), прирост составил 9,09 % [4,34; 13,95] (см. рисунок). Существенных изменений сосудодвигательной активности эндотелия, индуцированной нитроглицерином, не зафиксировано, соответственно, индекс соотношения ЭНВД/ЭЗВД у пациентов с БА на фоне терапии Стамло®-М имел тенденцию к снижению.

16.85

16.41

20 15

14,14*

10.76

10 1.87

5

1.25

0

Вазорегулирующая функция эндотелия у больных БА и АГ на фоне терапии амлодипином малеатом (*p < 0,05)

На фоне терапии амлодипином малеатом у больных БА с АГ также установлено улучшение упругоэластических свойств артериальной стенки (табл. 4). Отмечено достоверное уменьшение основного маркера кардиоваскулярного риска – СПВА (p < 0,05). ИА имели тенденцию к снижению, а отсутствие статистически значимой достоверности различий, повидимому, объясняется недостаточным сроком наблюдения для реализации данных эффектов. Таблица 4. Показатели артериальной ригидности у больных БА и АГ на фоне терапии амлодипином малеатом Показатель

Исходно

Через 6 мес

ИА, %: брахиальный

3,32 [14,77; 31,66] 4,83 [-13,75; 8,92]

аортальный

32,20 [25,00; 40,00] 29,80 [24,48; 35,47]

СПВА, м/с

12,97 ± 1,46

10,02 ± 2,76*

*p < 0,05.

Заключение Подбор адекватной антигипертензивной терапии на этапе сформировавшейся коморбидности заболеваний является актуальной задачей практических врачей. Не вызывает сомнений тот факт, что при лечении АГ у больных БА важную роль играет поиск препаратов, не только эффективно снижающих АД, но и обладающих эндотелий- и вазопротективными свойствами, способных по-

ложительно влиять на конечные сердечно-сосудистые точки и не оказывать отрицательного влияния на бронхиальную проходимость и ФВД в целом. Результаты нашего исследования продемонстрировали не только наличие антигипертензивного эффекта Стамло®-М, но и его воздействие на сосудодвигательную функцию эндоте-

лия, жесткость артерий, которые являются прогностически неблагоприятными факторами риска возникновения различных сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, применение пролонгированных антагонистов кальция (амлодипина малеат) в лечении АГ у больных БА является целесообразным.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Шепеленко А.Ф., Мешков А.В., Мешков В.В. Патология сердечнососудистой системы у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. XVI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Пульмонология 2006; сборник резюме: 160.

2. Федосеев Г.Б., Ровкина Е.И., Рудинский К.А., Филиппов А.А. Коррекция повышенного артериального давления антагонистами кальция у пациентов с бронхиальной астмой и хроническим бронхитом. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2002;4(4):35–7.

3. Жданов В.Ф., Козырев А.Г. Системная артериальная гипертензия у больных бронхиальной астмой – актуальная проблема. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2002;1:38–40.

4. Адашева Т.В., Задионченко В.С., Павлов С.В. Органопротективные и плейотропные эффекты амлодипина у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких. Сердце: журнал для практикующих врачей 2010;3:165–71.

5. Карпов Ю.А. Артериальная гипертензия у больных с сопутствующими состояниями и заболеваниями: как выбрать оптимальное лечение. РМЖ 2008;16(21):1445–57.

6. Латышева Е.А., Гендлин Г.Е., Стор-

жоков Г.И. и др. Гипотензивная терапия у больных с сочетанием гипертонической болезни и бронхиальной астмы. Артериальная гипертензия 2009;15(1):71–7.

7. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Особенности лечения артериальной гипертензии при хронических обструктивных заболеваниях легких. РМЖ 2003;11(19):1048–51.

8. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Погонченкова И.В. и др. Артериальная гипертензия у больных хроническими обструктивными болезнями легких. Клинико-функциональные особенности, выбор терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004;5(3):33–42.

9. Кароли Н.А., Ребров А.П. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких. Клиническая медицина 2005;(9):10–6.

10. Schiffrin B., Kichuk M.R., Mital S., et al. Amlodipine promotes kinin-mediated nitric oxide production in coronary microvessels of falling human hearts. Am J Cardiol 1999;84:27–33.

11. Schiffrin B., Pu Q., Park J.B. Effect of amlodipine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients. Am J Hypertens 2002;15(2 Pt 1):105–10.

12. Romero J.C., Reckelhoff J.F. State-of-

the-Art lecture. Role of angiotensin and oxidative stress in essential hypertension.

Hypertension 1999;34(Pt 2):943–9.

13. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol 1997;10(Suppl 2):3–10.

14. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D. et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function.

Hypertension 2003;41:1281–6.

15. Global Initiative for Asthma. Workshop report, 2006. Available from: http://www.ginasthma.com 16. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации российского медицинского общества по артериальной гипертензии Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008;7(6 прил. 2):3–32.

17. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., et аl. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111–5.

18. Laurent S., Cockroft J., Van Bortel L., et al.; European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006;27(21): 2588–605.

59

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

к л и н и ц и с т у Б у д у щ е м у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

ЭПОНИМЫ В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ: НАРУШЕНИЯ ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТОГО ГЕМОСТАЗА Д.В. Бухтояров, А.А. Кондрашов Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Артем Александрович Кондрашов kaartem@mail.com В статье рассмотрены нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, дано описание клиники и диагностики основных нозологических форм, а также приведены их эпонимические названия. Ключевые слова: гемостаз, тромбоцитопения, тромбоцитопатия, дисплазия соединительной ткани

EPONYMS IN INTERNAL MEDICINE: PLATELET-VASCULAR HEMOSTATIC DISORDERS D.V. Bukhtoyarov, A.A. Kondrashov Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow The paper considers platelet-vascular hemostatic disorders, describes the clinical presentation and diagnosis of major nosological entities, and gives their eponymic names.

Key words: hemostasis, thrombocytopenia, thrombocytopathy, connective tissue dysplasia

Введение Клиника внутренних болезней включает множество заболеваний, синдромов и симптомов, носящих авторские названия в честь ученых, давших им подробные описания, или больных, у которых они впервые были выявлены. Особенно богата эпонимами гематология. В данной статье приведено описание некоторых заболеваний, сопровождающихся нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и носящих авторские названия. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза Болезнь Верльгофа (аутоиммунная тромбоцитопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) — заболевание, обусловленное уменьшением продолжительности жизни тромбоцитов и их повышенным разрушением в связи с воздействием антитромбоцитарных аутоантител. Болезнь Верльгофа является наиболее распространенной формой тромбоцитопении и встречается с частотой 5 случаев на 100 тыс. населения в год. Заболевание возникает преимущественно у женщин молодого и среднего возраста. Основное звено патогенеза болезни Верльгофа – выработка антитромбоцитарных антител – IgG (в большинстве случаев) и IgA, связывающихся с мембранными антигенами тромбоцитов. Такие тромбоциты подвергаются фагоцитозу в ретикулоэндотелиальной системе, главным образом в селезенке. Клиническая картина. Заболевание проявляется уже на поздней стадии и характеризуется развитием геморрагического синдрома, обусловленного уменьшением 60

количества тромбоцитов крови: кровоизлияния в коже (петехиальные, синячковые), носовые кровотечения, меноррагии у женщин. При большом числе кровоизлияний кожа приобретает характерный вид «шкуры леопарда». Нередко кровотечение возникает при выполнении инъекций, манипуляций, небольших оперативных вмешательств. При большом объеме кровотечения может возникнуть анемический синдром. Увеличения печени, селезенки, лимфатических узлов, как правило, не наблюдается. Течение заболевания характеризуется периодами обострения и ремиссии. Лабораторная диагностика. В клиническом анализе крови при болезни Верльгофа отмечают снижение количества тромбоцитов, при этом содержание остальных элементов остается в пределах нормы (при обильной кровопотере возможно возникновение признаков постгеморрагической анемии). При исследовании аспирата костного мозга выявлена гиперплазия мегакариоцитарного ростка при нормальном числе клеток и соотношении миелобластов и эритробластов. Однако при длительном течении заболевания возможно уменьшение количества мегакариоцитов. В этом случае необходимо выполнить трепанобиопсию для исключения развития апластической анемии, онкогематологических заболеваний, метастазов солидных опухолей. Болезнь Виллебранда (наследственная псевдогемофилия, атромбопеническая пурпура) — заболевание, характеризующееся наследственным поражением ге-

ной патологии требуется проведение дифференциальной диагностики с болезнью Виллебранда (в некоторых источниках данное заболевание называют «псевдоболезнью Виллебранда»).

Болезнь Бернара–Сулье (макроцитарная тромбоцитодистрофия) – редкое заболевание с аутосомнорецессивным механизмом наследования, описанное в 1948 г. французскими гематологами J. Bernard и J.P. Soulier. Заболевание связано с отсутствием на мембране тромбоцитов ГП Ib. Данный гликопротеин играет роль рецептора для ФВ, взаимодействует с факторами IX и V. Клиническая картина зависит от тяжести проявления заболевания. При легких и умеренных формах возникают небольшие подкожные кровоизлияния, у женщин – меноррагии. При более тяжелых формах развиваются обильные носовые, десневые, желудочнокишечные кровотечения. Лабораторная диагностика. При исследовании периферической крови обнаруживают наличие умеренной тромбоцитопении, при этом размеры тромбоцитов достаточно крупные (до 8 мкм в диаметре). При исследовании гемостаза отмечают увеличение времени кровотечения, агрегационной способности тромбоцитов (снижение ристоцетин-индуцированной агрегации, агрегации тромбоцитов с добавлением аденозиндифосфорной кислоты – АДФ, адреналина в норме). При дан-

Нарушения сосудистого звена гемостаза Болезнь Мошковица (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура) – впервые была описана в 1925 г. Е. Maschcowitz как заболевание со злокачественным течением, сопровождающееся лихорадкой, быстро нарастающей симптоматикой нарушения функций центральной нервной системы, плейохромной (гемолитической) анемией, тромбогеморрагиями различной локализации и приводящее к развитию летального исхода. Основное место в патогенезе заболевания принадлежит чрезмерному снижению очаговой тромборезистентности эндотелия в сочетании с гиперактивацией тромбоцитарного звена гемостаза, сопровождающимися диссеминированной закупоркой мелких артерий и артериол пластинчатыми тромбами, что приводит к развитию вторичного неиммунного гемолиза, тромбоцитопении потребления, возникновению ишемических поражений кожи и внутренних органов. Клиническая картина. Дебют заболевания характеризуется появлением лихорадки, астенических и диспептических синдромов. Продром быстро переходит в развернутую клиническую стадию: поражение почек с олигурией или глобулинурией, боли в животе, мелена, гепатоспленомегалия, атаксия, заторможенность речи,

Тромбастения Гланцмана (тромбастения Гланцмана– Негели) – тромбоцитопатия с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникновение которой связано с нарушением агрегации. Заболевание описано Е. Glanzmann в 1918 г. Тромбастения Гланцмана в равной степени встречается как у мужчин, так и у женщин. В основе патогенеза заболевания лежит дефицит ГП IIb и IIIa на поверхности мембран тромбоцитов, являющихся рецепторами фибриногена. Число тромбоцитов, размер, форма и время жизни их при этом заболевании находятся в пределах нормы. Дефицит ГП IIb и IIIa приводит к нарушению агрегации тромбоцитов. Клиническая картина характеризуется развитием кровоточивости: носовые и десневые кровотечения, меноррагии. При тяжелом течении заболевания возможно возникновение жизнеопасных кровотечений (желудочно-кишечные, внутричерепные). Лабораторная диагностика. В клиническом анализе крови не выявлено уменьшения количества тромбоцитов, однако при обильных кровотечениях возможно развитие анемии (уменьшение числа эритроцитов и содержания гемоглобина по типу постгеморрагической анемии). При исследовании гемостаза отмечают удлинение времени кровотечения, отсутствие АДФ-, адреналин-, тромбин- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов; наличие ристоцетин-индуцированной агрегации; отсутствие или значительное уменьшение ретракции кровяного сгустка.

61

к л и н и ц и с т у

мостаза с аутосомно-доминантным (реже аутосомнорецессивным) типом наследования, обнаруженное в 1926 г. E.A. Von Willebrand у жителей Аландских островов. Фактор Виллебранда (ФВ) представляет собой белок с молекулярной массой 1000–20 000 кДа, содержащийся в эндотелиальных клетках и тромбоцитах. При высвобождении ФВ соединяется с фактором VIII (ФVIII) и образует комплекс ФВ–ФVIII, или ристоцетиновый фактор. ФВ принимает участие в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов путем соединения гликопротеида (ГП) Ib мембраны тромбоцита и комплекса ФВ– ФVIII. При уменьшении количества ФВ, соответственно, снижается содержание ФVIII в крови, что приводит к возникновению нарушений как тромбоцитарного, так и коагуляционного звеньев гемостаза. Клиническая картина. Болезнь Виллебранда характеризуется нарушением обоих звеньев гемостаза (в большей степени тромбоцитарного) и проявляется геморрагическим синдромом со смешанным типом кровоточивости. Характерные признаки – образование петехий (в основном на конечностях, слизистых), а также возникновение синяков и гематом. Обычно геморрагический синдром выражен умеренно. Особую угрозу жизни представляют внутренние кровотечения (например, желудочнокишечное кровотечение, кровоизлияния в органы, геморрагический инсульт). Лабораторная диагностика. Выявляют нарушения сосудисто-тромбоцитарного (увеличение длительности кровотечения, нарушение агрегации тромбоцитов, уменьшение активности и содержания ФВ) и коагуляционного (увеличение времени свертывания крови, повышение активированного частичного тромбопластинового времени, уменьшение содержания ФVIII) гемостаза.

Б у д у щ е м у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

к л и н и ц и с т у Б у д у щ е м у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 гемипарезы или гемиплегии, а в более тяжелых случаях – развитие комы, летального исхода. Лабораторная диагностика. В анализе крови обнаруживают наличие тромбоцитопении, нарушение ретракции кровяного сгустка и удлинение времени кровотечения. Характерными признаками нормохромной гемолитической анемии являются высокий ретикулоцитоз, анизоцитоз, пойкилоцитоз, а также лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Болезнь Рандю–Ослера (болезнь Ослера–Вебера– Рандю, наследственная геморрагическая телеангиэктазия) – заболевание, относящееся к врожденным ангиопатиям и характеризующееся аутосомно-доминантным типом наследования, очаговым истончением стенок сосудов мелкого калибра и аневризматическим расширением их просвета. Частота встречаемости болезни Рандю–Ослера составляет 1–2 случая на 1 млн. Кровоточивость обусловлена легкой ранимостью сосудистой стенки в местах ее ангиэктазии и нарушением локального гемостаза – процессов адгезии и агрегации тромбоцитов и локального свертывания крови. Несмотря на то что заболевание генетически детерминировано, возникновение сосудистых высыпаний в раннем возрасте встречается редко, однако их численность быстро увеличивается к 10 годам и в период полового созревания; наиболее отчетливо они проявляются в возрасте 40–50 лет. Высыпания имеют вид небольших плоских непульсирующих пурпурно-фиолетового цвета образований, которые чаще локализуются на поверхности кожи или слизистых оболочек, особенно носа, губ и языка, но могут появиться и в любом органе (легких, печени, головном мозге). Клиническая картина. Заболевание в большинстве случаев начинается с обильных и рецидивирующих носовых кровотечений, которые возникают спонтанно или после небольшой механической травмы. Реже отмечены кровотечения из желудочно-кишечного тракта, легочные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в головной и спинной мозг, его оболочки, сетчатку глаза. Наиболее частым осложнением заболевания является развитие гипохромной железодефицитной анемии, а после обильных кровотечений – гиперплазии эритроидных элементов костного мозга, ретикулоцитоза, тромбоцитоза. Лабораторная диагностика. Тесты, отражающие состояние коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, не изменены. Сочетание болезни Рандю–Ослера с недостаточностью ФВ усугубляет кровоточивость (синдром Квика).

Синдром Казабаха–Мерритта – болезнь неясной этиологии, характеризующаяся сочетанием крупных гемангиом с проявлениями тромбоцитопенической пурпуры и анемией. Впервые синдром был описан в 1940 г.

H.H. Kasabach и K.K. Merritt. Клиническая картина. Заболевание возникает в раннем детском возрасте. Ангиомы могут иметь различную локализацию, чаще они возникают в области конечностей, на ягодицах, туловище, реже – на слизистых оболочках внутренних органов. Опухоль, как правило, малоболезненна, периодически возникающие геморрагические кризы с кровоизлияниями в гемангиому вызывают ее увеличение и напряжение. Пораженная кожа приобретает темно-фиолетовый цвет, блестит, поверх гемангиомы или рядом с ней обычно наблюдаются петехии и кровоподтеки. Лабораторная диагностика. В анализе крови выявляют тромбоцитопению, часто имеет место анемия. В пунктате костного мозга обнаруживают мегакариоцитоз с нарушением созревания тромбоцитов. Синдром Элерса–Данло (синдром Черногубова– Элерса–Данло, несовершенный десмогенез) — гетерогенная группа наследственных заболеваний соединительной ткани, развитие которых обусловлено наличием дефекта в синтезе коллагена. Синдром был назван в честь двух дерматологов – E. Ehlers и F. Danlos, описавших его в начале XX в. Синдром Элерса–Данло относят к моногенным заболеваниям с различным типом наследования — аутосомно-рециссивным, аутосомнодоминантным или Х-сцепленным. Клиническая картина. В зависимости от разновидности заболевания симптомы его сильно варьируют, однако общим проявлением является поражение опорнодвигательного аппарата, кожи. Сосудистая патология характеризуется аневризмами сосудов различной локализации, разрывом сосудов крупного, среднего и мелкого калибра, варикозным расширением вен. У больных легко возникают экхимозы, кровоподтеки, гематомы. Возможно развитие желудочно-кишечных и маточных кровотечений, кровотечений из десен. Лабораторная диагностика. Показатели свертываемости крови, как правило, не изменены. Сосудистый тип синдрома Элерса–Данло встречается приблизительно у 1 человека на 100 тыс., возникновение его связано с аутосомно-доминантным типом наследования дефекта в синтезе коллагена типа III. Данный тип относят к наиболее опасным разновидностям синдрома.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я 1. Руководство по гематологии. Том 1–3 (с приложениями). Под ред. А.И. Воробьева.

4-е изд. М.: Ньюдиамед, 2007.

2. Клиническая гематология. Руководство для врачей. Под ред. А.Н. Богданова и В.И. Мазурова. СПб.: Фолиант, 2008.

62

Л И Т Е Р А Т У Р А

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. 3-е изд. М.: Ньюдиамед, 2008.

4. Лазовский И.Р. Клинические симптомы и синдромы. Эпонимы. Рига: Звайгзне, 1971.

5. Пантелеев М.А., Васильев С.А.,

Синауридзе Е.И. и др. Практическая коагулология. Под ред. А.И. Воробьева. М.: Практическая медицина, 2011.

6. Протоколы ведения больных: Болезнь Виллебранда (ГОСТ Р 52600.1-2008). Гемофилия (ГОСТ Р 52600.3-2008). М.: Ньюдиамед, 2009.

Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Всероссийское научное общество кардиологов, Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины

РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС КАРДИОЛОГОВ 1 1 – 1 3 о к т я б р я 2 0 1 1 г. , М о с к в а Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в Российском национальном конгрессе кардиологов, который состоится 11–13 октября 2011 г. в Москве в новом здании Президиума Российской академии наук по адресу: Ленинский проспект, д. 32А; проезд: ст. метро «Ленинский проспект». Т Е М АТ И К А К О Н Г Р Е С С А • Совершенствование организации кардиологической службы • Диспансеризация кардиологических больных • Фундаментальные исследования в кардиологии • Новые медицинские технологии в кардиологии • Новые подходы к терапии основных сердечно-сосудистых заболеваний • Интервенционная кардиология • Хирургические методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний • Проблемы реабилитации кардиологических больных • Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний Научная программа конгресса включает лекции, пленарные заседания, научные симпозиумы, секционные заседания, стендовые доклады, конкурс молодых ученых, школы для практикующих врачей. Полная научная программа размещается на сайте www.scardio.ru за 1,5–2 мес до начала конгресса.

Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Всероссийское научное общество кардиологов при поддержке Всероссийской политической партии «Единая Россия», Администрации Президента Российской Федерации, Правительства Кабардино-Балкарской Республики

КОНГРЕСС КАРДИОЛОГОВ КАВКАЗА с международным участием 1 4 – 1 5 с е н т я б р я 2 0 1 1 г. , Н а л ь ч и к Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в Конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием, который состоится 14–15 сентября 2011 г. в Нальчике. Т Е М АТ И К А К О Н Г Р Е С С А • Фундаментальные исследования в кардиологии • Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний • Совершенствование организации кардиологической помощи • Диспансеризация кардиологических больных • Новые медицинские технологии в кардиологии • Новые подходы к терапии основных сердечно-сосудистых заболеваний • Интервенционная кардиология • Хирургические методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний • Проблемы реабилитации кардиологических больных Научная программа конгресса включает лекции, пленарные заседания, научные симпозиумы, секционные заседания, стендовые доклады, конкурс молодых ученых, школы для практикующих врачей. Полная научная программа размещается на сайте www.scardio.ru за 3 мес до начала конгресса.

Адрес оргкомитета: 101990, г. Москва, Петроверигский пер., д. 10, каб. 261 (ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологий»). Оргкомитет конгресса кардиологов. Ответственный секретарь — д.м.н. Мамедов Мехман Ниязиевич. Тел./факс (495) 624-45-93, тел. (495) 627-03-95. E-mail: mmamedov@gnicpm.ru 63

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011 «Виртуозы кардиологии и молодые ученые – преемственность поколений российской медицины»

Всероссийская образовательная интернет-программа для врачей

15 марта 2011 г.

Приглашаем вас принять участие в первой Школе молодого кардиолога «Профилактическая кардиология: снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений в ежедневной клинической практике», которая состоится в 9:00 по московскому времени в формате интернет-конференции. В конференции примут участие академик РАМН Р.Г. Оганов, профессор О.М. Драпкина, к.м.н. А.В. Концевая.

Актуальность создания интернет-формата для Школы молодого кардиолога, реализуемой в рамках мероприятий Рабочей группы молодых кардиологов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), обусловлена географическими масштабами нашей страны и сложностью посещения научно-практических конференций молодыми врачами. Цель Школы молодого кардиолога — обучение молодых специалистов (кардиологов, терапевтов и др.) решению актуальных проблем в области кардиологии, терапии и других смежных специальностей с использованием современных интернет-технологий и привлечением ведущих отечественных и зарубежных экспертов для содействия наиболее полному и всестороннему развитию отечественного здравоохранения, медицинской науки, образованию и профессиональному росту медицинских специалистов, ведущих научно-исследовательскую, преподавательскую и практическую работу. В качестве лекторов Школы выступят эксперты ВНОК, международные эксперты из Европейского общества кардиологов, Американского колледжа кардиологов и др. Школа молодого кардиолога будет проводиться в формате интернет-конференций 4 раза в год: в сентябре, декабре, марте и июне. Время проведения Школы молодого кардиолога, а также ее программа будут заранее размещены в разделе Мероприятия на сайтах www.internist.ru и www.scardio.ru Во время онлайн-трансляции Школы молодого кардиолога у зрителей будет возможность задать выступающим свои вопросы по бесплатному телефону прямого эфира 8-800-250-85-34, в чате или по электронной почте vopros@internist.ru. Лекторы Школы ответят на все вопросы, заданные участниками. Кроме того, при наличии специального оборудования возможно прямое включение из разных городов России. ДляполноценногоучастиявШколемолодогокардиолога з а р е г и с т р и р у й т е с ь н а с а й т е www.internist.ru или по адресу internist@internist.ru. Благодаря регистрации вы сможете активно участвовать в дискуссиях в режиме прямого эфира, а также задавать вопросы на страницах нашего форума http://www.internist.ru/forum/ и получать на них ответы, в том числе и в прямом эфире во время проведения Школы. Регистрация дает вам возможность получения Сертификата участника Школы и быть в курсе других мероприятий, проводимых как в России, так и за рубежом. С уважением и наилучшими пожеланиями, Президент ВНОК, академик РАМН Р.Г. Оганов

64

С-Инструментс Медикал

Здоровый сон – это просто!

предлагает широкий спектр качественного, сертифицированного диагностического и лечебного оборудования от ведущих мировых производителей для оснащения сомнологических центров, центров респираторного мониторинга и кабинетов функциональной диагностики

125009, Россия, Москва, ул. Моховая, д. 9 “В” Тел.: (495) 697-0308, 697-0358, факс: (495) 697-1067 www.si-medical.ru, e-mail: info@si-medical.ru www.supersleep.ru