Клиницист №1 2012 by Maxim Popach

№

ISSN 1818-8338

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

2012

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

Тромбоз левого предсердия у больных с ревматическими митральными пороками Ранняя диагностика атеросклероза при ревматоидном артрите Стрептококковый тонзиллофарингит на современном этапе Дилатационная кардиомиопатия: результаты трехлетнего наблюдения Гистиоцитоз Х

• Артериальная гипертензия • Ишемическая болезнь сердца • Хроническая сердечная недостаточность с сочетанным сахарным диабетом 2 типа

Издается с 2006 г.

№ 1 12 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в Российском индексе научного цитирования и в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

Заместители главного редактора С.Ю. Марцевич А.П. Ребров А.И. Синопальников

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

Т.Л. Виноградова (Москва) С.Р. Гиляревский (Москва) О.М. Драпкина (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) Н.П. Кутишенко (Москва) Л.Б. Лазебник (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) М.Н. Мамедов (Москва) В.Ю. Мареев (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) В.В. Щекотов (Пермь) С.С. Якушин (Рязань) В.В. Якусевич (Ярославль)

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Deputy Editors S.Yu. Martsevich A.P. Rebrov A.I. Sinopalnikov

Editorial Manager D.A. Anichkov

EDITORIAL BOARD

T.L. Vinogradova (Moscow) S.R. Gilyarevsky (Moscow) O.M. Drapkina (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) N.P. Kutishenko (Moscow) L.B. Lazebnik (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) M.N. Mamedov (Moscow) V.Yu. Mareev (Moscow) V.B. Matveev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) V.V. Shchekotov (Perm) S.S. Yakushin (Ryazan) V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Научные редакторы

Scientific Editors

Выпускающий редактор

Executive Editor

А.Э. Карамова, А.А. Клименко В.А. Егоров

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта В.А. Егоров e-mail: egorov@abvpress.ru Заведующая редакцией Н.В. Валетова

A.E. Karamova, A.A. Klimenko V.A. Egorov

Корректор О.А. Шаповалова Перевод Л.Ю. Дроздова Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.В. Романова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Егоров, +7 (499) 929-96-19, egorov@abvpress.ru

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-21306 от 09 июня 2005 г. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2012 ISSN 1818-8338 Клиницист. 2012. № 1. 1—92 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 10 000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ РЕ Д А К Ц И О Н Н А Я С Т А Т Ь Я Н.Д. Каверин, О.А. Хрусталев Тромбоз левого предсердия у больных с ревматическими митральными пороками . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБ З О Р С.М. Носков, О.А. Василевская, Т.С. Носкова, Н.А. Арзиманова Значение C‑реактивного белка при системной красной волчанке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ОР И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я С.Ю. Марцевич, С.Н. Толпыгина (от имени рабочей группы по проведению исследования КАБРИОЛЕТ)* Сравнение влияния длительной терапии, основанной на карведилоле и бисопрололе, на метаболические параметры и эректильную функцию у больных артериальной гипертонией и избыточной массой тела или ожирением: результаты рандомизированного, открытого, параллельного, ступенчатого исследования КАБРИОЛЕТ . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Л.А. Хаишева, С.В. Шлык, А.С. Плескачев, Е.С. Макаренко Сосудистое ремоделирование при артериальной гипертонии: особенности ангиогенеза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

А.П. Щёкотова Маркеры поражения эндотелия и агрегация тромбоцитов при хроническом гепатите и циррозе печени . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Э.Р. Сагитова, Г.Г. Багирова Ранняя диагностика атеросклероза сонных артерий у больных ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Р.Р. Ахунова, К.К. Яхин, С.П. Якупова, И.Г. Салихов Приверженность больных ревматоидным артритом лечению базисными противовоспалительными препаратами . . . . . . . . . . . . 42

О.А. Марданова, Н.И. Кокина, Л.Л. Шептулина, А.Г. Серова, И.А. Соколина, В.Т. Ивашкин Различия в метаболизме костной ткани у мужчин, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, и женщин в постменопаузе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

А.В. Аксенова Стрептококковый тонзиллофарингит на современном этапе — клинико‑лабораторная характеристика . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Е.А. Гофман, С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев, А.М. Малышева, Ю.Н. Полянская, С.Н. Толпыгина, В.П. Мазаев Первые результаты исследования ПРОГНОЗ ИБС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Л.А. Зотова Клинико-инструментальные показатели и выживаемость при дилатационной кардиомиопатии: результаты трехлетнего наблюдения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

ЛЕ К Ц И Я А.С. Поскребышева, Е.С. Трофимов, Л.А. Котлярова Основные ошибки в тактике ведения пациентов с хронической систолической сердечной недостаточностью: рекомендации практикующему врачу . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

СЛ У Ч А Й И З П Р А К Т И К И Е.Ю. Пономарева, А.П. Ребров, Е.Е. Архангельская, А.А. Рощина, Р.Н. Стешенко, А.С. Букия, Н.В. Дворникова, Н.Н. Москалева Гистиоцитоз X: клинические наблюдения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

ФАРМАКОТЕРАПИЯ С.Р. Гиляревский, В.А. Орлов, И.М. Кузьмина, М.В. Голшмид, Г.Ю. Захарова, И.И. Синицина Доказательные основы применения эплеренона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк Боль в спине, ассоциированная с остеопорозом, — алгоритм ведения, подходы к терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

ИН Ф О Р М А Ц И Я Д Л Я А В Т О Р О В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2

CONTENTS EDITO R I A L N.D. Kaverin, O.A. Hrustalev Left atrium thrombosis in patients with rheumatic mitral valvular disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIE W S.M. Noskov, O.A. Vasilevskaja, T.S. Noskova, N.A. Arzimanova The significance of C‑reactive protein in systemic lupus erythematosus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ORIGI N A L I N V E S T I G AT I O N S S.Y. Martsevich, S.N. Tolpygina Comparison of the long-term therapy, based on carvedilol and bisoprolol, effect on metabolic parameters and erectile function in patients with arterial hypertension and overweight or obesity: randomized, open, parallel, stepwise study CABRIOLET . . . . . . . . . . 15

L.A. Haisheva, S.V. Shlyk, A.S. Pleskachev, E.S. Makarenko Vascular remodeling in hypertension: angiogenesis features . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

A.P. Shchekotova Endothelium lesion markers and thrombocyte aggregation in chronic hepatitis and hepatic cirrhosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

E.R. Sagitova, G.G. Bagirova Early diagnosis of carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

R.R. Akhunova, K.K. Yakhin, S.P. Yakupova, I.G. Salikhov Adherence of the patients with rheumatoid arthritis to base anti-inflammatory treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

O.A. Mardanova, N.I. Kokina, L.L. Sheptulina, A.G. Serova, I.A. Sokolina, V.T. Ivashkin The differences of bone metabolism in males with chronic obstructive pulmonary disease and postmenopausal females . . . . . . . . . . . . 46

A.V. Aksenova Streptococcal tonsillopharyngitis at present — clinical and laboratory data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

E.A. Gofman, S.Yu. Martsevich, A.D. Deev, A.M. Malyshev, Yu.N. Polyanskaya, S.N. Tolpygina, V.P. Mazaev First results of CHD PROGNOSIS study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

L.A. Zotova Clinical and instrumental data and survival in dilated cardiomyopathy: three-year observation results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

LECTU R E A.S. Poskrebysheva, E.S. Trofimov, L.A. Kotlyarova Most common tactical errors in chronic systolic heart failure patients management: practical recommendations . . . . . . . . . . . . . . . 68

CASE R E P O RT E.Y. Ponomareva, A.P. Rebrov, E.E. Archangelskaja, A.A. Roshchina, R.N. Steshenko, A.S. Bukia, N.V. Dvornikova, N.N. Moskaleva Histiocytosis X: clinical observations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

PHARM A C O T H E R A P Y S.R. Gilyarevski, V.A. Orlov, I.M. Kuzmina, M. Golshmid, G.Y. Zakharova, I.I. Sinitsina Evidence-based use of eplerenone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk Back pain associated with osteoporosis — treatment patterns, approaches to therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

INFOR M AT I O N F O R A U T H O R S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Р е д а к ц и о н н а я

ТРОМБОЗ ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ У БОЛЬНЫХ С РЕВМАТИЧЕСКИМИ МИТРАЛЬНЫМИ ПОРОКАМИ Н.Д. Каверин1, О.А. Хрусталев2 ОГБУЗ Костромской кардиодиспансер; кафедра терапии ИПДО ГБОУ ВПО ЯГМА Минздравсоцразвития России, Ярославль 1

Контакты: Николай Дмитриевич Каверин Kaverin_nd@mail.ru Системные тромбоэмболии — довольно частое осложнение митральных пороков, нередко приводящее к инвалидизирующим или фатальным последствиям для больного. Источником эмболий в большинстве случаев являются тромбы, локализующиеся в левом предсердии. В обзоре отражены основные взгляды на патогенез, диагностику, вопросы лечения и профилактики внутрипредсердного тромбоза с учетом новых научных достижений. Использованы статьи (обзоры, метаанализы и оригинальные исследования) из базы данных Pub Med, а также отечественные литературные источники. Ключевые слова: системные тромбоэмболии, ревматические митральные пороки, тромбоз левого предсердия

LEFT ATRIUM THROMBOSIS IN PATIENTS WITH RHEUMATIC MITRAL VALVULAR DISEASE N.D. Kaverin1, O.A. Hrustalev 2 1 Kostroma Cardiology Clinic; 2 Department of Therapy, Yaroslavl State Medical Academy Systemic thromboembolism — fairly common complication of mitral valvular disease, often leading to disability or fatal consequences for the patient. The source of emboli in most cases, are blood clots localized in the left atrium. The survey reflected basic views on the pathogenesis, diagnosis, treatment and prevention of intraatrial thrombosis according to new scientific advances. Articles (reviews, meta-analyzes and original researchs) from Pub Med database, as well as domestic literature were used. Key words: systemic thromboembolism, rheumatic mitral defects, thrombosis of the left atrium

Введение Несмотря на некоторое снижение заболеваемости ревматической лихорадкой в развитых странах, хроническая ревматическая болезнь сердца продолжает оставаться достаточно распространенной патологией и сохраняет свое значение в качестве одной из ведущих причин утраты трудоспособности, инвалидизации и смертности больных. Системные, особенно церебральные, тромбоэмболии (ТЭ) являются довольно частым осложнением данного заболевания и нередко становятся основной причиной госпитализации пациентов, превращаясь не только в медицинскую, но и в социальную проблему. ТЭ обычно поражают бассейн средней мозговой артерии, что сопровождается значительным неврологическим дефицитом, нарушает жизнедеятельность больного с развитием его социальной и личностной дезадаптации и нередко приводит к стойкой инвалидизации или смерти пациента. Все это обусловливает высокую значимость первичной профилактики, построенной на стратификации риска ТЭ‑осложнений у больных с ревматическими пороками сердца. Такая система необходима для определения риска развития ТЭ, оценки 4

потенциальной пользы и вреда от применения антикоагулянтной терапии у конкретного пациента. Наивысший риск возникновения системных ТЭ среди больных с приобретенными пороками сердца ревматической этиологии имеют пациенты с митральным стенозом (МС). У 15−20 % из них в течение болезни отмечаются эпизоды эмболии [1, 2]. В то же время в повседневной клинической практике риск развития инсульта и системных ТЭ у таких больных недооценивается, при наличии абсолютных показаний им вовремя не назначаются антагонисты витамина К (АВК), что часто приводит к необратимым последствиям. Источником системных эмболий в большинстве случаев являются тромбы, локализующиеся в левом предсердии (ЛП) [1, 3, 4]. Отрываясь, тромб током крови заносится в сосуды большого круга кровообращения, при этом более чем в половине случаев — в сосуды головного мозга [3]. Гораздо реже возникают ТЭ сосудов почек, селезенки, крупных артерий рук и ног, мезентериальных артерий. Исключительно редко поражаются мелкие артерии и артерии, отходящие под прямым углом (например, венечные и межреберные).

ческой активности, нарушении функции эндотелия, о чем свидетельствует повышение уровня маркера повреждения эндотелия — фактора фон Виллебранда [5−8]. Кроме того, отмечается увеличение уровней С‑реактивного белка, фибриногена и тканевого активатора плазминогена, являющихся маркерами повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [8, 9]. Диагностика До появления ультразвуковых методик диагностика внутрисердечного тромбоза у больных с ревматическими митральными пороками была довольно затруднительной. Рентгенологические признаки (выравнивание или западение третьей дуги по левому контуру сердца, двухконтурность очертаний предсердий или наличие характерного затемнения при отложении известковых солей в тромбе) являлись косвенными и в настоящее время представляют скорее исторический интерес. Вентрикулография имеет значительно большие диагностические возможности, однако метод носит инвазивный характер, в связи с чем не может быть рекомендован для использования в рутинной практике. С началом эры эхокардиографии (ЭхоКГ) появилась возможность прижизненной неинвазивной диагностики внутрипред сердного тромбоза. При этом тромбы ЛП обычно обнаруживаются с помощью трансторакальной ЭхоКГ (рис. 1), а тромбы УЛП лучше выявляются при чреспищеводной ЭхоКГ (рис. 2). Так, C. Kaymaz et al. [10] провели обследование 474 пациентов с использованием этих методик и сравнили полученные результаты с интраоперационными данными. Чувствительность и специфичность трансторакальной ЭхоКГ в диагностике различных тромбов ЛП составили 32 и 94 %. Данные показатели для чреспищеводной ЭхоКГ в диагностике тромбоза УЛП достигали 98 и 98 %, тромбоза ЛП — 81 и 99 %, сочетанного тромбоза УЛП и ЛП — 100 и 100 %. В целом, по данным разных авторов, чувст вительность трансторакальной ЭхоКГ в выявлении тромбоза ЛП и УЛП у больных с ревматическими митральными пороками составила 28−36 %, специ фичность — 94−99 %. При выполнении чреспищевод ного исследования эти показатели равнялись 81−97 % и 97−100 % соответственно [10−13]. Трехмерная ЭхоКГ в режиме реального времени — относительно новый метод, позволяющий в некоторых случаях выявлять тромбы в ушках предсердий и полостях сердца, не прибегая к чреспищеводной ЭхоКГ (рис. 3) [14]. Дополнительным преимуществом метода является возможность более точного (по сравнению с трансторакальной и чреспищеводной ЭхоКГ) измерения размеров пристеночного тромба, нередко имеющего неправильную форму [15, 16]. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с внутривенным болюсным контрастирован ием — также относительно новый метод визуализации 5

с т а т ь я

Классификация и патогенез В 1964 г. Б.В. Петровским и Г.М. Соловьевым была предложена классификация тромбов, основанная на их локализации и смещаемости. • Тромбы ушка ЛП (УЛП) — апикальный и тотальный. • Тромбы ЛП: — несмещающиеся — пристеночный тромб ЛП, тромб УЛП, продолженный в тромб ЛП; — тромб УЛП, соединенный ножкой со смещающейся частью предсердного тромба, шаровидные тромбы на ножке (небольшие — до 2 см в диаметре, средних размеров — до 2–3 см в диа метре и большие — более 3 см в диаметре), свободный шаровидный тромб. Пристеночные тромбы формируются преимущественно у декомпенсированных больных при наличии мерцательной аритмии и значительной дилатации ЛП. Свободный тромб появляется при отрыве смещающейся части пристеночного тромба, который вследствие сужения митрального отверстия остается в полости ЛП, силой вихревых движений крови «шлифуется» и приобретает округлую форму. Частота возникновения пристеночных и свободных тромбов ЛП у больных с ревматическим МС в настоящее время невысока. Это можно объяснить уменьшением числа декомпенсированных пациентов вследствие развития кардиохирургии, а также проводимой первичной профилактикой внутрипредсердного тромбоза путем назначения АВК. В клинической практике наиболее часто встречаются тромбы УЛП. Основные механизмы их формирования полностью соответствуют постулатам теории тромбообразования Вирхова: 1) стаз крови; 2) дисфункция эндотелия; 3) активация каскада коагуляции. УЛП имеет ряд анатомических особенностей, обусловливающих стаз крови и тромбообразование: узкая изогнутая или спиральная форма, неровная (за счет наличия гребешковых мышц и мышечных трабекул) дольчатая поверхность. Частым осложнением митрального порока является фибрилляция предсердий (ФП). При ее возникновении появляются дополнительные факторы, способствующие замедлению тока крови в ЛП и его ушке: отсутствие полноценной сис толы предсердий, дилатация полости ЛП с нарушением его сократительной функции, отсутствие пассивного опорожнения УЛП за счет сокращения прилежащей стенки левого желудочка [4]. Изучение механизмов внутрипредсердного тромбообразования невозможно без учета состояния свертывающей системы крови. Появление митрального порока, особенно осложненного ФП, инициирует возникновение нарушений в системе реологии и гемо стаза, выражающихся в активации свертывающей системы крови с повышением уровня маркеров ее активации (комплекс тромбин—антитромбин III, β‑тромбоглобулин, Д‑димер), снижении тромболити-

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Р е д а к ц и о н н а я

показана одинаковая диагностическая значимость методов в обнаружении тромбоза УЛП у пациентов с фракцией выброса ≥ 55 %, при этом метод МСКТ имел 100 % чувствительность и 60,7 % специфичность. Таким образом, применение визуализирующих методик в большинстве случаев позволяет с уверенностью выявлять внутрипредсердный тромбоз у больных с ревматическими митральными пороками. При этом метод чреспищеводной ЭхоКГ по-прежнему является «золотым стандартом» диагностики данной патологии [12, 18].

Рис. 1. Трансторакальная эхокардиограмма. Стрелкой обозначен шаровидный тромб в ЛП (LА). LV — левый желудочек

Рис. 2. Чреспищеводная эхокардиограмма. Стрелкой обозначен тромб в УЛП (LAA)

Рис. 3. Трехмерная эхокардиограмма в режиме реального времени. Стрелкой обозначен тромб в УЛП

структур сердца. В ряде исследований сравнивались диагностические возможности МСКТ и чреспищеводной ЭхоКГ в выявлении тромбоза УЛП у больных мерцательной аритмией. Отмечена высокая сопоставимость результатов [17−19]. В работе Л.А. Бокерия и соавт. [19] 6

Предикторы тромбообразования Чрезвычайно важным моментом представляется не только диагностика уже сформировавшегося тромба, но и уточнение факторов, ассоциированных с его возникновением, что позволяет создать систему стратификации риска развития ТЭ‑осложнений. Целый ряд исследований доказывают роль клинических факторов, таких как наличие мерцательной аритмии и ТЭ‑событий в анамнезе, в формировании тромба [20−25]. В то же время классические клинические факторы высокого и среднего риска развития ТЭ при мерцательной аритмии неклапанной этиологии (хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст более 75 лет, сахарный диабет) не могут быть автоматически перенесены на пациентов с митральными пороками, что связано с сущест венными различиями в патогенезе формирования тромба [26]. Помимо клинических, существуют различные инструментальные предикторы внутрипредсердного тромбоза. В исследовании В. Mutlu et al. [27] крупноволновое мерцание предсердий (высота волны F на электрокардиограмме ≥ 1 мм) расценивалось как независимый фактор риска развития ТЭ при МС. Анализ факторов, влияющих на формирование тромба в ЛП при митральных пороках, заставил обратить внимание на ЭхоКГ-показатели. По данным некоторых авторов, внутрипредсердный тромбоз ассоциирован прежде всего с наличием феномена спонтанного контрастирования (ФСК) [23, 25, 28−30]. Данный феномен связан с фибриноген-индуцированной агрегацией эритроцитов, приводящей к формированию «монетных столбиков», и недостаточным уровнем активности антикоагуляторного звена системы свертывания крови (рис. 4) [8]. Выраженность ФСК зависит от скорости кровотока внутри ЛП и коррелирует с факторами, приводящими к ее снижению: дилатация ЛП, наличие ФП, тяжесть МС, отсутствие значимой митральной недостаточности (МН), снижение скорости изгнания из УЛП [21, 30]. J.J. Hwang et al. [28] провели трехлетнее исследование, включившее 359 пациентов с ревматическими митральными пороками. У 1/3 из них определялся ФСК, причем внутрипредсердный тромбоз и системные ТЭ в этой группе встре-

Рис. 4. Чреспищеводная эхокардиограмма. ФСК IV степени в полости и ушке ЛП. Эхогенный рисунок в виде водоворота в течение всего сердечного цикла

чались почти в 8 раз чаще, чем в когорте больных без ФСК. Однако в исследовании M.T. Farman et al. [24] значимой корреляции наличия ФСК с внутрипредсердным тромбозом не обнаружено. Снижение пиковой скорости кровотока в УЛП — важный фактор риска тромбообразования. По данным некоторых авторов, скорость кровотока < 20−25 см/с служит независимым предиктором развития системных ТЭ [21, 27]. Снижение фракции выброса УЛП является отражением замедленного кровотока и ассоциируется с возникновением тромбоза [21, 31, 32]. Значимое увеличение размеров ЛП и его ушка при МС также нередко сопровождается формированием тромботических масс [23, 31, 32]. Степень сужения митрального отверстия в некоторых исследованиях расценивалась как предиктор тромбообразования [27, 30, 33], однако в ряде других работ ценность данного показателя в качестве фактора, ассоциированного с тромбозом, не подтверждалась [23, 25]. Наличие значимой МН у пациентов с сочетанным митральным пороком служит негативным предиктором развития внутрипредсердного тромбоза [30, 34−36]. Так, в клинико-патологическом исследовании C. Wanishsawad et al. [34] среди 150 больных с сочетанным митральным пороком, осложненным ФП, в 54 % наблюдений отмечался тромбоз ЛП при преобладании МС, а в случае предоминантной МН этот процент был гораздо меньше — 8,3. В группе пациентов с синусовым ритмом ни одного случая возникновения тромбоза ЛП при наличии МН высокой степени не зарегистрировано. Факт нечастого развития внутрипредсердного тромбоза при МН обусловлен прежде всего наличием активного кровотока в ЛП и его ушке, что уменьшает коагуляционную активность крови и приводит к отсутствию ФСК [30, 35]. Сохраненный синусовый ритм у больных с митральными пороками также служит негативным предиктором тромбообразования [20]. В том же исследовании [34] в группе больных с предоминантным МС

Лечение и профилактика Существует небольшое число исследований, в которых при помощи чреспищеводной ЭхоКГ изучалась динамика лизиса внутрипредсердного тромба под влиянием антикоагулянтной терапии при подготовке больных к катетерной баллонной вальволопластике [37−41]. По наблюдениям B. Kandpal et al. [37], в группе, состоявшей из 66 пациентов, полная резолюция тромба была отмечена у 22 (33,3 %) больных, организация — у 38 (57,6 %). При этом наилучшие результаты были достигнуты в группе пациентов с тромбозом УЛП, в то время как тромб, локализованный в ЛП, в большинстве случаев персистировал, несмотря на адекватную антикоагуляцию. В работе S. Silaruks et al. [40] полный лизис тромба наблюдался у 53 (24,2 %) из 219 больных, уменьшение объема тромботических масс зафиксировано в 166 случаях. В том же исследовании отмечены факторы, предопределяющие успех применения антикоагулянтной терапии у пациентов с ревматическими митральными пороками: функциональный класс ХСН — II и ниже, размер тромба — не более 1,6 см2 с его локализацией в УЛП, ФСК — не более I степени, международное нормализованное отношение (МНО) — не менее 2,5. При наличии всех перечисленных выше факторов вероятность полной резолюции тромба составила 94,4 %. Длительность антикоагуляции, направленной на эффективную резолюцию тромботических масс у пациентов с ревматическими митральными пороками, превышает таковую при лечении тромбоза УЛП у больных ФП неклапанной этиологии и составляет, по данным разных авторов, от 2 до 12 мес [37, 38, 40, 41]. Профилактика тромбообразования у пациентов с ревматическими митральными пороками факти чески не отличается от принципов профилактики системных ТЭ у данной группы больных, изложенных в обновленных рекомендациях Американской коллегии кардиологов и Американской кардиологической ассоциации по ведению пациентов с приобретенными пороками сердца (2008) [42]. 7

с т а т ь я

и синусовым ритмом внутрипредсердный тромбоз был верифицирован только в 14,3 % случаев. Факторами, ассоциированными с наличием ФСК (и соответст венно риском развития тромбоза) у пациентов с синусовым ритмом, по данным некоторых исследований, являются увеличенные размеры ЛП, значимое сужение митрального отверстия, снижение фракции выброса УЛП [21, 23, 32, 33]. Следует отметить, что выполнение чреспищеводной ЭхоКГ необходимо для выявления большинства из приведенных инструментальных предикторов тромбообразования, при этом наиболее точными его маркерами считаются ФСК и значительное снижение максимальной скорости кровотока в ушке ЛП [21−23, 30].

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 • Класс I

1.  Антикоагуляция показана пациентам с МС и ФП — пароксизмальная, стойкая и постоянная (уровень достоверности — В). 2.  Антикоагуляция рекомендована пациентам с МС и предыдущим эмболическим событием, даже при синусовом ритме (уровень достоверности — В). 3.  Антикоагуляция показана пациентам с МС и тромбом ЛП (уровень достоверности — В).

• Класс IIБ

1.  Антикоагуляция может быть рассмотрена у бессимптомных пациентов с тяжелым МС и размером ЛП ≥ 55 мм, по данным ЭхоКГ (уровень достоверности — В). 2.  Антикоагуляция может быть рассмотрена у бессимптомных пациентов с тяжелым МС, расширенным ЛП и спонтанным контрастом, по данным ЭхоКГ (уровень достоверности — C). Эти рекомендации были основаны на ряде исследований, продемонстрировавших высокую эффективность использования терапии АВК с целевым МНО 2,0−3,0 в профилактике системных ТЭ у пациентов с МС [43−46]. Больным с предоминантной МН терапия АВК может быть рекомендована в течение 3 мес после плас тики митрального клапана, а также при наличии ФП либо ТЭ в анамнезе или выявленного тромбоза ЛП [47]. Было бы логичным предположить, что митральная комиссуротомия позволит снизить риск тромбообразования и частоту развития ТЭ у пациентов с МС. Однако эта гипотеза нашла свое подтверждение только в проспективном исследовании C.W.  Chiang et al. [48], по-

священном изучению эффективности применения ранней катетерной баллонной вальволопластики у больных с МС, осложненным ФП. По данным других авторов, оперативное лечение не снижает частоту возникновения эмболических событий [49, 50]. Заключение Таким образом, риск развития системных ТЭ, в том числе инсульта, у больных с ревматическими митральными пороками неодинаков. Наивысшим он является у пациентов с МС, осложненным ФП, а также при наличии ТЭ‑событий в анамнезе. Несмотря на то что в некоторых работах не установлено прямой зависимости между фактом обнаружения тромба и частотой системных ТЭ [36, 51], большинство исследователей считают тромбоз ЛП и его ушка главной причиной возникновения ТЭ [1, 3, 4, 28, 29], в связи с чем его обнаружение предполагает обязательное назначение АВК [42, 52]. Наличие тромбоза ЛП служит противопоказанием для проведения катетерной баллонной вальволопластики и закрытой митральной комиссуротомии, в связи с чем его предоперационная диагностика является весьма актуальной для выбора тактики хирургического лечения [25, 37−40]. Все изложенное выше свидетельствует о чрезвычайной важности как своевременной диагностики тромбоза ЛП у больных с ревматическими митральными пороками, так и определения факторов, ассоциированных с его возникновением, что позволит проводить адекватные лечебные и профилактические мероприятия, направленные на предотвращение фатальных и инвалидизирующих осложнений у данной группы больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Saito T., Tamura K., Uchida D., et al. Histopatological evalution of left atrial appendage thrombogenesis removed during surgery for atrial fibrillation. Am Heart J 2007;153(4):704−11. 2. Levin H.J. Which atrial fibrillation patient should be on chronic anticoagulation. J Cardiovasc Med 1981;6:483−7. 3. Abernathy W.S., Willis III P.W. Thromboembolic complications of rheumatic heart disease. Cardiovasc Clin 1973;5:131−75. 4. Панченко Е.П. Профилактика кардиоэмболического инсульта у больных мерцательной аритмией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002;(3):64−9. 5. Topaloglu S., Boyaci A., Ayaz S., et al. Coagulation, fibrinolytic system activation and endothelial dysfunction in patient with mitral stenosis and sinus rhythm. Angiology 2007; 58(1):85−91. 6. Lip G.Y.H., Lip P.L., Zarifis J., et al. Fibrin D‑dimer and b‑thromboglobulin as markers of thrombogenesis and platelet activation in atrial fibrillation. Effects of introducing ultra‑low‑dose

warfarin and aspirin. Circulation 1996; 94:425−31. 7. Goldsmith I., Kumar P., Carter P., et al. Atrial endocardial changes in mitral valve disease: a scanning electron microscopy study. Am Heart J 2000;140(5):777−84. 8. Алексеевская И.Н., Персидских Ю.А., Корнелюк И.В. и др. Факторы, ассоциированные с возникновением тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии 2009;(56):20−4. 9. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999. 10. Kaymaz C., Ozdemir N., Kirma C., et al. Location, size and morphological characteristics of left atrial thrombi as assessed by echocardio graphy in patients with rheumatic mitral valve disease. J Echocardiogr 2001;2(4):270−6. 11. Koca V., Bozat T., Akkaya V., et al. Left atrial thrombus detection with multiplane transesophageal echocardiography:

an echocardiographic study with surgical verification. J Heart Valve Dis 1999;8(1):63−6. 12. Acar J., Cormier B., Grimberg D., et al. Diagnosis of left atrial thrombi in mitral stenosis — usefulness of ultrasound techniques compared with other methods. Eur Heart J 1991;12(Suppl B):70−6. 13. Kaymaz C. Location, size and morphological characteristics of left atrial thrombi as assessed by echocardiography in relation to systemic embolism in patients with rheumatic mitral valve disease. Am J Cardiol 2003;91:765−9. 14. Саидова М.А. Трехмерная эхокардио графия: вчера, сегодня, завтра. Consilium med 2006;8(5):127−32. 15. Алехин М.Н., Сидоренко Б.А. Использование в клинической практике трехмерной эхокардиографии в реальном времени. Кардиология 2008;48(6):4−10. 16. Asch F.M., Bieganski S.P., Panza J.A., et al. Real‑time 3‑dimensional echocardio graphy evaluation of intracardiac masses. Echocardiography 2006;3:218−24.

mitral valve disease: an indicator for an increased thromboembolic risk. J Am Coll Cardiol 1988;11(6):1204−11. 30. Gonzalez‑Torrecilla E., Garcia‑Fernandez M.A., Perez‑David E., et al. Predictors of left atrial spontaneous echo contrast and thrombi in patients with mitral stenosis and atrial fibrillation. Am J Cardiol 2000;86(5):529−34. 31. Hwang J.J., Li Y.H., Lin J.M., Wang T.L. Left atrial appendage function determined by transesophageal echocardiography in patients with rheumatic mitral valve disease. Cardiology 1994;85(2):121−8. 32. Golbasi Z., Cicek D., Canbay A. Left atrial appendage function in patients with mitral stenosis in sinus rhythm. Eur J Echocardiogr 2002;3(1):39−43. 33. Agarwal A.K., Venugopalan P. Left atrial spontaneous echo contrast in patients with rheumatic mitral valve stenosis in sinus rhythm: relationship to mitral valve and left atrial measurements. Int J Cardiol 2001;77(1):63−8. 34. Wanishsawad C., Weathers L.B., Puavilai W. Mitral regurgitation and left atrial thrombus in rheumatic mitral valve disease. A clinico pathologic study. Chest 1995;108(3):677−81. 35. Karatasakis G.T., Gotsis A.C., Cokkinos D.V. Influence of mitral regurgitation on left atrial thrombus and spontaneous echocardiographic contrast in patients with rheumatic mitral valve disease. Am J Cardiol 1995;76(4):279−81. 36. Sanada J., Komaki S., Sannou K., et al. Significance of atrial fibrillation, left atrial thrombus and severity of stenosis for risk of systemic embolism in patients with mitral stenosis. J Cardiol 1999;33(1):1−5. 37. Kandpal B., Garg N., Anand K.V., et al. Role of oral anticoagulation and inoue balloon mitral valvulotomy in presence of left atrial thrombus: a prospective serial transesophageal echocardiographic study. J Heart Valve Dis 2002;11(4):594−600. 38. Srimannarayana J., Varma R.S., Satheesh S., et al. Prevalence of left atrial thrombus in rheumatic mitral stenosis with atrial fibrillation and its response to anticoagulation: a transesophageal echocardiographic study. Indian Heart J 2003;55(4):358−61. 39. Hase M., Tsuchihashi K., Yonekura S., et al. Serial changes of left atrial thrombus in mitral stenosis: transesophageal echocardiographic studies in candidates for balloon mitral commissurotomy. Can J Cardiol 1996;12(3):278−84. 40. Silaruks S., Thinkhamrop B., Kiatchoosakun S., et al. Resolution of left atrial thrombus after 6 months of anticoagulation in candidates for percutaneous transvenous mitral commissurotomy. Ann Intern Med 2004;140(2):101−5. 41. Hwang J.J., Kuan P., Tzou S.S., et al. Resolution of left atrial thrombi after anticoagulant therapy in patients with rheumatic mitral stenosis: report of four cases. J Formos Med Assoc 1993;92(1):72−7.

42. Bonow R.O., Carabello B.A., Chatterjee K., et al.; American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2008 focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). Endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2008;52(13):1−142. 43. Perez‑Gomes F., Salvador A., Zumalde J., et al. Effect of antithrombotic therapy in patients with mitral stenosis and atrial fibrillation: a sub‑analysis of NASPEAF randomized trial. Eur Heart J 2006;8:960−7. 44. Levine H.J., Pauker S.G., Eckman M.N. Antithrombotic therapy in valvular heart disease. Chest 1995;108:360−70. 45. Adams G.F., Merrett J.D., Hutchinson W.M., et al. Cerebral embolism and mitral stenosis: survival with and without anticoagulants. J Neurol Neurosurg Psych 1974;37:378−83. 46. Pengo V., Barbero F., Biasilio A., et al. Prevention of thromboembolism in patients with mitral stenosis and associated atrial fibrillation: effectiveness of low intensity (INR target 2) oral anticoagulation treatment. Thromb Haemost 2003;89:760−4. 47. Vahanian A., Baumgartner H., Bax J., et al.; Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;2:230−68. 48. Chiang C.W., Lo S.K., Ko Y.S., et al. Predictors of systemic embolism in patients with mitral stenosis. A prospective study. Ann Intern Med 1998;128(11):885−9. 49. Derevall P.B., Olley P.M., Smith D.R., et al. Incidence of systemic embolism before and after mitral valvotomy. Thorax 1968;23:530−6. 50. Nakajima H., Kobayashi J., Bando K., et al. Consequence of atrial fibrillation and the risk of embolism after percutaneous mitral commissurotomy: the necessity of the maze procedure. Ann Thorac Surg 2004;78(3):800−5. 51. Coulshed N., Epstein E.J., McKendrick C.S., et al. Systemic embolism in mitral valve disease. Br Heart J 1970;32:26−34. 52. Salem D.N., O’Gara P.T., Madias C., Pauker S.G.; American College of Chest Physicians. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Phisicians EvedenseBased Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest 2008;133(6 Suppl):593−629.

с т а т ь я

17. Исаева М.Ю., Зотова И.В., Алехин М.Н. и др. Выявление тромба ушка левого предсердия у больных с мерцательной аритмией и факторами риска развития тромбоэмболических осложнений: роль чреспищеводной эхокардиографии и мультиспиральной компьютерной томографии. Кардиология 2007;47(5):40−5. 18. Shapiro M.D., Neilan T.G., Jassal D.S., et al. Multidetector computed tomography for the detection of left atrial appendage thrombus: a comparative study with transesophageal echocardiography. J Comput Assist Tomogr 2007;6:905−9. 19. Бокерия Л.А., Макаренко В.Н., Александрова С.А. и др. Диагностика тромбоза ушка левого предсердия методом мультидетекторной компьютерной томографии. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия 2010;(3):4−7. 20. Davison G., Greenland P. Predictors of left atrial thrombus in mitral valve disease. J Gen Intern Med 1991;6(2):108−12. 21. Goswami K.C., Yadav R., Bahl V.K. Predictors of left atrial appendage clot: a transesophageal echocardiographic study of left atrial appendage function in patients with severe mitral stenosis. Indian Heart J 2004;56(6):628−35. 22. Boonyasirinant T., Phankinthongkum R., Komoltri C. Clinical and echocardiographic parameters and score for the left atrial thrombus formation prediction in the patient with mitral stenosis. J Med Assoc Thai 2007; 90(Suppl 2): 9−18. 23. Goswami K.C., Yadav R., Rao M.B., et al. Clinical and echocardiographic predictors of left atrial clot and spontaneous echo contrast in patients with severe mitral stenosis: a prospective study in 200 patients by transesophageal echo cardiographic. Int J Cardiol 2000;73(3):273−9. 24. Farman M.T., Sial J.A., Khan N., et al. Severe mitral stenosis with atrial fibrillation — a harbinger of thromboembolism. J Pak Med Assoc 2010;60(6):439−43. 25. Коноплева Ю.Л., Мазур А.А. Клиникоэхокардиографическая оценка факторов риска возникновения тромбоза левого предсердия у пациентов с митральным стенозом. Украинский ревматологический журнал 2002;4(10):41−3. 26. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patient with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007;69:546−54. 27. Mutlu B., Karabulut M., Eroglu E., et al. Fibrillatory wave amplitude as a marker of left atrial appendage function, and a predictor of thromboembolic risk in patient with rheumatic mitral stenosis. Int J Cardiol 2003;91(2−3):179−86. 28. Hwang J.J., Kuan P., Chen J.J., et al. Significance of left atrial spontaneous echo contrast in rheumatic mitral valve disease as a predictor of systemic arterial embolization: a transesophageal echocardiographic study. Am Heart J 1994;127(4 Pt 1):880−5. 29. Daniel W.G., Nellessen U., Schröder E., et al. Left atrial spontaneous echo contrast in

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

ЗНАЧЕНИЕ С‑РЕАКТИВНОГО БЕЛКА ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ С.М. Носков, О.А. Василевская, Т.С. Носкова, Н.А. Арзиманова Кафедра госпитальной терапии ГОУ ВПО ЯГМУ Минздравсоцразвития России, Ярославль Контакты: Ольга Альбертовна Василевская v‑olga76@yandex.ru Считается, что концентрация С‑реактивного белка (СРБ) значительно повышается при острых формах системной красной волчанки (СКВ), а умеренное возрастание уровня СРБ у больных со стабильным течением отражает вялотекущее хроническое воспаление в сосудистой стенке и развитие субклинического атеросклероза. В статье приводятся данные, показывающие, что повышение концентрации СРБ у больных СКВ статистически не связано с активностью заболевания и сердечно-сосудистым риском, а также с уровнем интерлейкина‑6. У больных с волчаночным нефритом концентрация СРБ снижена по сравнению с данным показателем у пациентов без почечной патологии и находится в математической зависимости с протеинурией и гипоальбуминемией. Ключевые слова: С‑реактивный белок, системная красная волчанка

THE SIGNIFICANCE OF C‑REACTIVE PROTEIN IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS S.M. Noskov, O.A. Vasilevskaja, T.S. Noskova, N.A. Arzimanova Chair of hospital therapy of the Yaroslavl state medical academy, Ministry of Health and Social Development of Russia It is believed that the concentration of C‑reactive protein (CRP) significantly increases in acute forms of systemic lupus erythematosus (SLE). A moderate increase of CRP levels in patients with stable disease progression reflects the low‑grade chronic inflammation in the vascular wall and the development of subclinical atherosclerosis. The article presents data showing that increased CRP levels in SLE patients is not statistically related with disease activity and cardiovascular risk as well as the level of interleykin‑6. Patients with lupus nephritis have lower CRP concentration compared to patients without renal disease and CRP concentration depends on proteinuria and hypoalbuminemia. Key words: C‑reactive protein, systemic lupus erythematosus

Введение Традиционно считается, что концентрация С‑реактивного белка (СРБ) значительно повышается при острых формах системной красной волчанки (СКВ), а незначительное возрастание уровня СРБ у больных со стабильным течением отражает вялотекущее хроническое воспаление в сосудистой стенке и развитие субклинического атеросклероза [1]. Даже незначительное увеличение концентрации СРБ считают независимым проспективным фактором риска развития кардиоваскулярных осложнений [2]. Однако анализ данных литературы не позволяет считать эти воззрения бесспорными. Биологические эффекты СРБ Показано, что провоспалительные и проатерогенные эффекты CРБ на эндотелиальных клетках включают снижение уровней оксида азота и простациклина, увеличение экспрессии эндотелина‑1, молекул клеточной адгезии, моноцитарного хемоаттрактантного белка‑1, интерлeйкина‑8 (ИЛ‑8) и ингибитора активации профибринолизина‑1. В макрофагах и мо10

ноцитах CРБ увеличивает высвобождение радикалов кислорода и провоспалительных цитокинов, стимулирует хемотаксис и адгезию моноцитов. СРБ потенцирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Молекулярные механизмы действия СРБ на гладкомышечные клетки разнообразны [3]. Предполагалось, что у больных СКВ CРБ проявляет черты провоспалительного медиатора, а также выступает активатором тромбоза и атеротромбоза [4]. Концентрация СРБ в ответ на воспаление быстро возрастает. CРБ играет важную роль в клиренсе организма от бактерий, погибших и поврежденных клеток. СРБ связывается с фосфатидилхолином мембран микроорганизмов и соответственно принимает непосредственное участие в защите хозяина. Таким образом, измерение СРБ представляется полезным в экспресс-диагностике инфекций, так как прогрессивное увеличение его концентрации может быть установлено уже в первые 48 ч заболевания. Кроме того, последующее снижение сывороточной концентрации СРБ по мере разрешения воспаления может оказаться полезным для мониторирования эффектив-

ности антибактериальной терапии. При хронических заболеваниях наиболее полезную информацию обеспечивает оценка сочетания СРБ и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [5]. Однако основное значение СРБ, вероятно, может определяться связыванием его с фосфатидилхолином поврежденных клеточных мембран самого макроорганизма. CРБ увеличивает клиренс апоптотических клеток (роль опсонинового содействия ликвидации фрагментов апоптотических клеток), связывается с ядерными антигенами и маскирует аутоантигены от иммунной системы, за счет чего предотвращается иммунизация против аутоантигенов [6]. Нарушение клиренса клеток, находящихся в состоянии апоптоза, также немаловажно в патогенезе СКВ, что теоретически предполагает вероятное и важное участие дисрегуляции СРБ в этом процессе. Тем не менее и к самому СРБ при СКВ формируются аутоантитела, что может иметь собственные патогенетические последствия. В экспериментах, проведенных на гибридных мышах с СКВ линий NZB × NZW и MRL / LPR, однократное введение СРБ до появления протеинурии задерживало развитие болезни, а в более поздние сроки — устраняло протеинурию. Следовательно, на этих моделях экспериментальной СКВ было продемонстрировано противовоспалительное действие СРБ [7]. СРБ и активность СКВ В настоящее время измерение уровня сывороточного СРБ широко применяется в ревматологии в качестве чувствительного воспалительного маркера [8]. Подчеркивается, что ген, кодирующий СРБ, локализуется на хромосоме 1q23.2, находящейся в регионе, ответственном за восприимчивость к заболеваемости СКВ. Таким образом, генетический полиморфизм гена, кодирующего СРБ, может быть ассоциирован с риском развития СКВ [9]. Диагностическая ценность определения содержания СРБ при СКВ в качестве маркера воспаления остается спорной. В одном из недавних исследований, включившем 60 больных СКВ, повышение концентрации СРБ имело прямые корреляционные связи с активностью заболевания, индексами клинической активности (SLAM, SLEDAI, ECLAM), повышенными показателями фактора некроза опухоли‑α (ФНО‑α), титром антител к нативной ДНК и наличием у больного тромбоцитопении, лейкопении, трофических язв, ливедо, тромбозов, суставного синдрома и лимфоаденопатии [10]. В другом отечественном исследовании отмечены положительная корреляция между концентрацией CРБ и активностью болезни по шкале ECLAM, величиной СОЭ, уровнем антител к кардиолипину, гематологическими нарушениями (анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения) и отрицательная — с содержанием общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Кроме того, обнаружена умеренная корреляция между

концентрацией CРБ и максимальным значением комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий [11]. Однако ряд исследователей считают, что принципиальной особенностью СКВ является то, что сывороточные уровни СРБ часто остаются низкими, несмотря на высокую активность заболевания и повышенные концентрации других белков острой фазы и ИЛ‑6, являющегося основным индуктором синтеза СРБ [6]. Так, у 92 больных СКВ, несмотря на повышенную концентрацию СРБ, корреляций между СРБ и активностью заболевания по индексу SLEDAI не выявлено. Кроме того, уровень СРБ не коррелировал ни с одним из лабораторных показателей, за исключением фрагментов комплемента С3 (r = − 0,2, р = 0,003) и С4 (r = − 0,1, р = 0,02). Авторы сделали вывод, что СРБ не может выступать маркером активности СКВ [12]. В другом исследовании, проведенном при участии 115 больных СКВ, наиболее высокий уровень СРБ был отмечен у пациентов с наличием артритов (10 против 2,8 мг/л) по сравнению с содержанием СРБ у лиц без суставного синдрома. Также зарегистрировано меньшее увеличение уровня СРБ среди пациентов с активным нефритом, что, возможно, имеет самостоятельное патогенетическое значение [13]. Данные о связи концентрации СРБ с наличием артрита у больных СКВ были представлены и ранее. В частности, содержание СРБ у больных с артритами составляло 14,5 (6,6−19,4) мг/л против 0,8 (0,45−7,37) мг/л у пациентов без суставного поражения [14]. Больные СКВ с метаболическим синдромом также характеризовались повышенным уровнем в крови СРБ вместе с мочевой кислотой и липидными гидроперекисями. Индекc активности SLEDAI положи тельно коррелировал с индексом массы тела (ИМТ) и окружностью талии. Эти результаты позволили авто рам сделать заключение о значимости метаболичес кого синдрома и соответственно метаболических расстройств в индукции маркеров воспаления при СКВ [15]. Одной из причин несоответствия активности СКВ и концентрации СРБ может являться то, что базальный уровень СРБ и величина его возрастания при острой фазе воспаления генетически детерминированы, что накладывает отпечаток на диагностическую интерпретацию результатов исследования, а возможно, и на клиническую картину заболевания [16]. Это также может зависеть от повышения при обострении СКВ и большинстве вирусных инфекций уровня интерферона α, являющегося ингибитором секреции и действия CРБ. Именно с этим фактом связывают низкие уровни сывороточного СРБ у больных СКВ, несмотря на существенное повышение концентрации ИЛ‑6 и обширный характер системного воспаления [17]. Следует отметить, что сильная корреляция (р < 0,001) между уровнями СРБ и ИЛ‑6 наблюдалась 11

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 именно у здоровых пациентов, тогда как у больных СКВ эта зависимость полностью исчезает [18]. СРБ как маркер хронического сосудистого воспаления По сравнению с общей популяцией у женщин, страдающих СКВ, в 5−8 раз чаще обнаруживаются признаки ишемической болезни сердца (ИБС), особенно в молодом возрасте. Считается, что раннее развитие атеросклероза при СКВ обусловлено традиционными кардиоваскулярными факторами риска и специфическими факторами, ассоциирующимися с самой болезнью и ее терапией. Недавно было установлено, что концентрация СРБ повышена у больных СКВ с низкой активностью заболевания (SLEDAI < 4) до 1,82 (0,02−0,98) против 0,68 (0,02−0,35) у здоровых лиц (р = 0,04). Концентрация СРБ определялась нарушениями артериальной эндотелийзависимой вазодилатации, что позволило допус тить, что больные СКВ без традиционных основных сердечно-сосудистых факторов риска могут иметь повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и будущих сердечных событий [2]. Тем не менее невозможно объяснить увеличение частоты возникновения сердечно-сосудистых заболеваний при CКВ только лишь влиянием традиционных факторов риска развития ИБС. Для определения возможного влияния аутоиммунных и воспалительных маркеров на кальцификацию коронарных артерий и нарушение перфузии миокарда было инициировано специальное исследование. Больным СКВ (n = 60) в стабильном клиническом состоянии без наличия ИБС в анамнезе проводили мультидетекторную компьютерную томографию (КТ) для оценки кальцификации коронарных сосудов и однофотонную эмис сионную КТ с Тс‑99m. Стойкие дефекты перфузии были выявлены у 22 (36,7 %) пациентов, в то время как кальцификация коронарных артерий обнаружена у 15 (25 %) больных. Связи между результатами КТ‑исследования и традиционными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ожирение, артериальная гипертония, курение, гиперлипидемия, сахарный диабет), а также с уровнем СРБ и компонентами комплемента C3c и C4 не выявлено. Однако определялась зависимость результатов функционального исследования от увеличения уровней антител к кардиолипину и анти‑β2-гликопротеину I. Авторы сделали заключение, что традиционные факторы риска развития ИБС, а также маркеры сосудистого воспаления, в том числе СРБ, не находятся в какой-либо ассоциации с дефектами перфузии миокарда или с кальцификацией коронарных артерий. Вероятнее всего, «атеросклеротические» изменения коронарного сосудистого русла являются результатом воздействия антифосфолипидных антител и связаны с микротромбозами коронарных артерий [19, 20]. Эти же исследователи доказали, что у больных СКВ в пе12

риод стабильного течения болезни утолщение перикарда и клапанов сердца может быть связано с концентрацией СРБ, тогда как бессимптомная легочная гипертензия и ишемия миокарда причинно ассоциируются с наличием антифосфолипидных антител [20]. Интересные результаты были получены в ходе двухлетнего наблюдения за 187 больными СКВ, участвовавшими в плацебоконтролируемом исследовании, посвященном применению аторвастатина. При проведении анализа с поправкой на возраст, пол и этническую принадлежность прогрессия кальцификации коронарных сосудов оказалась положительно связана с уровнем общего сывороточного холестерина (р = 0,04) и курением (р = 0,003). Прогрессия толщины КИМ сонных артерий была математически ассоци ирована с систолическим артериальным давлением — АД (р = 0,003), СРБ (p = 0,013) и лейкоцитозом (p = 0,029). Эти данные не подтверждают наличия связи между показателями активности СКВ (SLEDAI, антидвухцепочечная ДНК, антифосфолипидные антитела, характер лечения) и прогрессированием субклинического атеросклероза. Утолщение КИМ сонных артерий определяли преимущественно возраст и гипертония. Возраст, курение и холестерин ассоциировались с прогрессированием кальцификации коронарных артерий [21]. У 76 больных СКВ связи между концентрацией СРБ и аномалиями значений липидного профиля (холестерин, триглицериды, холестерин ЛПНП и ЛПВП) сыворотки крови не зарегистрировано (p = 0,30; 0,74; 0,43 и 0,15 соответственно). Различия между сывороточными уровнями каждого липидного компонента в группах с положительными и отрицательными значениями СРБ также не были значимыми (p = 0,68; 0,90; 0,96 и 0,59 соответственно). Авторы предположили, что развитие дислипидемии при СКВ обусловлено не воспалением, а другими факторами [22]. Таким образом, большинство последних исследований не поддерживают гипотезу связи содержания СРБ и повышенного кардиоваскулярного риска у больных СКВ. Спорным остается и диагностическая ценность определения CРБ в качестве маркера сосудистого субклинического воспаления у больных ИБС. В генетических исследованиях, включивших 82 725 участников 15 популяционных исследований, обнаружены локусы, связи СРБ с метаболическим синдромом, высоким ИМТ и хроническим воспалением. Генетических вариантов ассоциации CРБ и ИБС не выявлено [23]. В исследовании, в которое вошли 160 309 пациентов без инфарктов миокарда и инсультов в анамнезе, подвергается сомнению причинная роль СРБ в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Так, при повышении уровня СРБ в 3 раза, если учитываются только пол и возраст пациента, отношение рисков для ИБС составляет 1,63. При учете других традиционных

факторов риска этот показатель снижается до 1,37, а при дальнейшей корректировке по уровню фибриногена — до 1,23. Авторы заключили, что, несмотря на то что хроническое воспаление ассоциируется с сосудистыми заболеваниями, значимость СРБ представляется достаточно скромной, во всяком случае, по сравнению с ролью классических факторов риска и концентрации фибриногена [24]. СРБ и поражение почек у больных СКВ Продолжает изучаться роль СРБ при хронических заболеваниях почек у больных СКВ. Так, у пациентов с СКВ с нормальной почечной функцией отношение концентраций эндотелин‑1 / креатинин в моче коррелировало с уровнем СРБ в сыворотке крови и было выше, чем у больных ревматоидным артритом со схожими концентрациями СРБ. У пациентов с хронической болезнью почек волчаночной этиологии экскреция с мочой эндотелина‑1 возрастала при снижении функции почек. На основании этих результатов в качестве теста для оценки активности воспаления в почках у больных СКВ с нормальной почечной функцией было предложено определение концентрации эндотелина‑1 в моче [25]. Достаточно интересные результаты в последнее время были получены при определении аутоантител к СРБ (анти‑СРБ) у больных СКВ. В отличие от СРБ содер жание анти‑СРБ возрастало параллельно активности заболевания и было более выраженным у пациентов с почечным вовлечением. Установлена статистически значимая корреляция между содержанием анти‑СРБ и гистопатологическими изменениями при волчаночном нефрите. Пациенты с наличием анти‑СРБ характеризовались недостаточным ответом на базисную терапию. Авторы выдвинули гипотезу о патогенетической роли анти‑СРБ при волчаночном нефрите [26]. В параллельном исследовании математическая связь между уровнем анти‑СРБ и полуколичественной оценкой почечных гистологических признаков при волчаночном нефрите выглядела следующим образом: интерстициальное воспаление (r = 0,328), трубчатые атрофии (r = 0,276), интерстициальный фиброз (r = 0,211), индекс хронизации (r = 0,243) [27]. Маркер атеросклероза — толщина КИМ была существенно выше у больных СКВ с хронической болезнью почек: 0,064 ± 0,012 см против 0,056 ± 0,012 см у пациентов без нее (р = 0,04). Таким образом, хроническая болезнь почек у больных СКВ является фактором риска развития атеросклероза независимо от традиционных факторов риска [28, 29]. Анализ находящихся в нашей базе клинических данных результатов исследования содержания СРБ у 38 больных СКВ с поражением почек показал, что уровень СРБ не зависел от пола, возраста, стажа и активности заболевания, а также от характера проводимого лечения. Положительные корреляции наблюда-

лись только между концентрацией СРБ и частотой выявления суставного синдрома (r = 0,36, p = 0,07) и плевритов (r = 0,42, p = 0,03). Среди стандартных лабораторных показателей была выявлена прямая корреляционная зависимость между концентрацией СРБ и содержанием общего белка (r = 0,67, p = 0,005) и альбумина (r = 0,59, p = 0,018) в плазме крови и обратная — с величиной протеинурии (r = − 0,39, p = 0,04) и клубочковой фильтрации (r = 0,39, p = 0,04). У больных с нормальными значениями СРБ (< 5,8 г/л) протеинурия составила 1,0 (0,66−3,45), а у пациентов с повышенными значениями — 0,35 (0,12−1,2) г/л. У больных СКВ не существовало достоверной зависимости между уровнем СРБ и иммунологическими показателями ФНО‑α, трансформирующего фактора роста‑β1, антиядерной ДНК за исключением антител к кардиолипину IgG (r = 0,41, p = 2,16). Предложена интересная трактовка снижения титров анти‑СРБ у пациентов с острым коронарным синдромом по сравнению с больными со стабильной стено кардией. Предположено, что разрыв бляшки и наличие воспаленных тканей могут приводить к опсонизации мономерного СРБ, что сопровождается увеличенным потреблением анти‑СРБ. Гипотетически анти‑CРБ, связывая на поверхности СРБ, может тем самым снизить местное воспаление в бляшках [30, 31]. Возможно, что такой же процесс протекает в почках и у больных с волчаночным нефритом, что приводит к снижению концентрации СРБ именно у этой группы пациентов. Может ли усиление почечной экскреции CРБ у больных СКВ с хронической болезнью почек быть клинически значимым? У пациентов с ревматоидным артритом с амилоидозом почек при суточной протеинурии < 8 г сывороточный уровень СРБ не снижался. Протеинурия, пре вышающая эти значения, могла привести к увеличению экскреции СРБ в моче и, следовательно, к снижению концентрации СРБ в сыворотке [31]. У больных СКВ СРБ был обнаружен в суточных образцах мочи у пациентов с поражением почек, часто одновременно с повышением его сывороточных уровней [18]. Заключение На основании представленных данных могут быть сделаны следующие выводы. 1. СРБ у больных СКВ может выполнять противовоспалительную функцию, препятствуя образованию аутоантител к фрагментам апоптотических клеток. Базальный уровень СРБ и пределы его повышения определяются генетическим полиморфизмом. 2. У пациентов с СКВ уровень СРБ был повышен даже при низкой активности заболевания (SLEDAI < 4), но не ассоциировался с активностью заболевания. Повышение концентрации СРБ наиболее характерно для варианта СКВ, который проявляется преимущественно суставным синдромом, а также отражает утолщение клапанов сердца и перикарда. Возможными причинами 13

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 дисрегуляции уровня СРБ могут быть полиморфизм генов и увеличенные концентрации интерферона α. 3. Увеличение концентрации СРБ у больных СКВ не связано с повышением сердечно-сосудистого риска и клиническими проявлениями атеросклеротического поражения коронарных сосудов, а также с уровнем ИЛ‑6 и дислипидемическими нарушениями. 4. У пациентов с волчаночным нефритом сывороточный уровень СРБ снижен по сравнению с таковым у больных без почечной патологии. Он корреляционно связан с протеинурией и гипоальбуминемией. Этот факт можно объяснить наличием повышенной экскреции

СРБ с мочой или связыванием СРБ и анти‑СРБ тканями поврежденных почек. В целом важная роль СРБ в качестве ключевого фактора, участвующего в реализации острого и хронического сосудистого воспаления при СКВ, несомненна. Отсутствие (или наличие) математической зависимости между концентрацией СРБ и многочисленными, часто не учитываемыми клиническими параметрами малоинформативно, поскольку свидетельствует лишь о несовершенстве применяемых исследователями методологических подходов к анализу получаемых результатов и недостаточности наших представлений о патогенезе СКВ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ревматология: Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР‑Медиа; 2011. 2. Karadag O., Calguneri M., Atalar E., et al. Novel cardiovascular risk factors and cardiac event predictors in female inactive systemic lupus erythematosus patients. Clin Rheumatol 2007; 26(5):695−9. 3. Jialal K., Devaraj S., Venugopal S.K. C‑reactive protein: Risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension 2004;44:6−11. 4. Насонов Е.Л., Попкова Т.В. Кардиоваскулярные проблемы ревматологии. Научнопрактическая ревматология 2004;(4):4−9. 5. Breda L., Nozzi M., De Sanctis S., Chiarelli F. Laboratory tests in the diagnosis and follow‑up of pediatric rheumatic diseases: an update. Semin Arthritis Rheum 2010;40(1):53−72. 6. Sjöwall C., Wetterö J. Pathogenic implications for autoantibodies against C‑reactive protein and other acute phase proteins. Clin Chim Acta 2007; 378(1−2):13−23. 7. Marnell L., Mold C., Du Clos T.W. C‑reactive protein: ligands, receptors and role in inflamma tion. Clin Immunol 2005;117(2):104−11. 8. Rhodes B., Fürnrohr B.G., Vyse T.J. C‑reactive protein in rheumatology: biology and genetics. Nat Rev Rheumatol 2011;7(5):282−9. 9. Shih P.B., Manzi S., Shaw P., et al. Genetic variation in C‑reactive protein (CRP) gene may be associated with risk of systemic lupus erythematosus and CRP concentrations. J Rheumatol 2008;35(11):2171−8. 10. Юнонин И.Е., Бутусова С.В., Шилкина Н.П. Маркеры активации эндотелия при системной красной волчанке. Цитокины и воспаление 2011;(1):26−9. 11. Панафидина Т.А., Попкова Т.В., Алекберова З.С. и др. Значение факторов риска и С‑реактивного белка в развитии атеросклероза у женщин с системой красной волчанкой. Клиническая медицина 2006; 84(10):49−54. 12. Rezaieyazdi Z., Sahebari M., Hatef M.R., еt al. Is there any correlation between high sensitive CRP and disease activity in systemic lupus erythematosus? Lupus 2011; 20(14):1494−500. 13. Amezcua‑Guerra L.M., Springall R.,

Arrieta‑Alvarado A.A., et al. C‑reactive protein and complement components but not other acute‑phase reactants discriminate between clinical subsets and organ damage in systemic lupus erythematosus. Clin Lab 2011; 57(7−8):607−13. 14. Amezcua‑Guerra L.M., Márquez‑Velasco R., Bojalil R. Erosive arthritis in systemic lupus erythematosus is associated with high serumC‑reactive protein and anti‑cyclic citrullinated peptide antibodies. Inflamm Res 2008; 57(12):555−7. 15. Lozovoy M.A., Simão A.N., Hohmann M.S., et al. Inflammatory biomarkers and oxidative stress measurements in patients with systemic lupus erythematosus with or without metabolic syndrome. Lupus 2011; 20(13):1356−64. 16. Kim H.A., Chun H.Y., Kim S.H., et al. C‑reactive protein gene polymorphisms in disease susceptibility and clinical manifestations of Korean systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2009;36(10):2238−43. 17. Enocsson H., Sjöwall C., Skogh T., et al. Interferon‑alpha mediates suppression of C‑reactive protein: explanation for muted C‑reactive protein response in lupus flares? Arthritis Rheum 2009;60(12):3755−60. 18. Williams R.C., Harmon M.E., Burlingame R., Du Clos T.W. Studies of serum C‑reactive protein in systemic lupus erythematosus. Rheumatol 2005;32(3):454−61. 19. Plazak W., Pasowicz M., Kostkiewicz M., et al. Influence of chronic inflammation and autoimmunity on coronary calcifications and myocardial perfusion defects in systemic lupus erythematosus patients. Inflamm Res 2011; 60(10):973−80. 20. Plazak W., Gryga K., Milewski M., et al. Association of heart structure and function abnormalities with laboratory findings in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2011; 20(9):936−44. 21. Kiani A.N., Post W.S., Magder L.S., Petri M. Predictors of progression in atherosclerosis over 2 years in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2011;50(11):2071−9. 22. Albar Z., Wijaya L.K. Is there a relationship

between serum C‑reactive protein level and dyslipidaemia in systemic lupus erythematosus? Acta Med Indones 2006;38(1):23−8. 23. Bis J.C., Eiriksdottir G., Lu C., еt al. Meta‑analysis of genome‑wide association studies in >80 000 subjects identifies multiple loci for C‑reactive protein levels. Circulation 2011;123(7):731−8. 24. Kaptoge S., Di Angelantonio E., Lowe G., et al. С‑reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta‑analysis. Lancet 2010;375(9709):132−40. 25. Dhaun N., Lilitkarntakul P., Macintyre I.M., et al. Urinary endothelin‑1 in chronic kidney disease and as a marker of disease activity in lupus nephritis. Am J Physiol Renal Physiol 2009;296(6):1477−83. 26. Sjöwall C., Zickert A., Skogh T., et al. Serum levels of autoantibodies against C‑reactive protein correlate with renal disease activity and response to therapy in lupus nephritis. Arthritis Res Ther 2009;11(6):188. 27. Tan Y., Yu F., Yang H., et al. Autoantibodies against monomeric C‑reactive protein in sera from patients with lupus nephritis are associated with disease activity and renal tubulointerstitial lesions. Hum Immunol 2008;69(12):840−4. 28. Киселева А.Г., Орлова Г.М., Бердникова И.А., Фереферова Н.М. Хроническая болезнь почек как фактор риска атеросклероза у больных системной красной волчанкой. Сибирский медицинский журнал 2009;(1):92−4. 29. He C.S., Shi W., Ye Z.M., et al. Cardiovascular risk profile in systemic lupus erythematosus: a cross‑sectional study of 879 patients (in Chinese). Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2011;31(11):1910−3. 30. Wetterö J., Nilsson L., Jonasson L., Sjöwall C. Reduced serum levels of autoanti bodies against monomeric C‑reactive protein (CRP) in patients with acute coronary syndrome. Clin Chim Acta 2009;400(1−2):128−31. 31. Laiho K., Tiitinen S., Teppo AM., et al. Serum C‑reactive protein is rarely lost into urine in patients with secondary amyloidosis and proteinuria. Clin Rheumatol 1998;17(3):234−5.

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

О р и г и н а л ь н ы е

СРАВНЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА КАРВЕДИЛОЛЕ И БИСОПРОЛОЛЕ, НА МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ЭРЕКТИЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА ИЛИ ОЖИРЕНИЕМ: РЕЗУЛЬТАТЫ РАНДОМИЗИРОВАННОГО, ОТКРЫТОГО, ПАРАЛЛЕЛЬНОГО, СТУПЕНЧАТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ КАБРИОЛЕТ С.Ю. Марцевич, С.Н. Толпыгина (от имени рабочей группы по проведению исследования КАБРИОЛЕТ)* ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Светлана Николаевна Толпыгина STolpygina@gnicpm.ru Цель исследования — сравнить гипотензивную эффективность, влияние на уровень глюкозы крови, мочевой кислоты, индекс инсулинорезистентности, показатели липидного спектра и влияние на эректильную функцию (ЭФ) длительной терапии, основанной на карведилоле и бисопрололе, у больных артериальной гипертензией (АГ) I−II степени с избыточной массой тела/ожирением. Материалы и методы. Тип исследования: клиническое, многоцентровое, рандомизированное, открытое, сравнительное, ступенчатое в 2 параллельных группах. В исследование включено 105 больных (53 в группе карведилола и 52 в группе бисопролола). Полностью завершили 24‑недельный курс лечения 98 больных (48 в группе карведилола и 50 в группе бисопролола). Продолжительность исследования для каждого пациента составила в среднем 23 нед. Учитывались демографические и клинико-анамнестические данные, во время всех визитов проводилось физикальное обследование, ЭКГ‑контроль. Исходно, через 12 и 24 нед терапии — конт роль биохимического анализа крови, заполнение опросника МИЭФ (международного индекса ЭФ). После рандомизации пациенты начинали прием 12,5 мг карведилола 2 раза или 5 мг бисопролола 1 раз в день. Протоколом предусматривалась титрация дозы β‑адреноблокаторов (БАБ), а также последовательное добавление амлодипина и/или индапамида до достижения целевого уровня артериального давления (АД). Результаты. Исходно обе группы пациентов были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам и изучаемым показателям. Возраст больных колебался от 20 до 78 лет. Анализ динамики АД на фоне лечения показал отсутствие достоверных различий в гипотензивном эффекте терапии (1‑я группа ΔАД В0‑6 = −29,5 ± 11,3/17,8 ± 8,4 и 2‑я группа ΔАД В0‑6 =  −30,4 ± 12,8 /18,7 ± 8,0 мм рт. ст.; p < 0,001 для обеих групп) и потребности в назначении дополнительных препаратов. Все пациенты, полностью завершившие участие в исследовании, достигли целевого уровня АД. В обеих группах за 6 мес терапии отмечено статистически достоверное снижение массы тела (−1,76 ± 3,3 кг — 1‑я группа и −1,66 ± 2,5 кг — 2‑я группа; p < 0,001 для обеих групп), индекса массы тела (−0,57 ± 1,1 — 1‑я группа, p = 0,001 и −0,53 ± 0,8 кг/м2 — 2‑я группа, p < 0,001), объема талии (−1,8 ± 3,2 — 1‑я группа, p < 0,01 и −1,4 ± 2,8 кг/м2 — 2‑я группа, p < 0,05) и бедер (межгрупповые различия недостоверны). В группе карведилола наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы (−0,45 ± 1,2 ммоль/л; p = 0,01), мочевой кислоты (−0,05 ± 0,01 ммоль/л; p < 0,001) и фракций холестерина в составе липопротеидов низкой плотности (−0,28 ± 0,9 ммоль/л; p < 0,05), а также тенденция к снижению индекса НОМА. В группе бисопролола отмечался рост уровня креатинина крови (6,35 ± 22,4 ммоль/л; p = 0,05) и не было динамики метаболических показателей. Скорость клубочковой фильтрации в группе карведилола достоверно не изменилась, а в группе бисопролола достоверно снизилась с 12 до 24 нед терапии (−3,8 ± 15,2 мл/мин/1,73 м2, рВ5‑6 = 0,01). Анализ ЭФ выявил улучшение ее показателей в группе карведилола как по сравнению с исходным уровнем, так и с уровнем 12 нед терапии (Δ2,4 ± 5,0, p = 0,002 — для общей и Δ0,67 ± 2,3, р < 0,05 — для ЭФ 1−5,15). В группе же бисопролола наблюдалось ухудшение ЭФ с 12‑й по 24‑ю неделю терапии (−1,8 ± 7,9, р < 0,1 — для общей и −0,73 ± 2,7, р < 0,05 — для ЭФ 1−5,15). По частоте и тяжести нежелательных явлений (НЯ) группы не различались. Заключение. При равной гипотензивной эффективности карведилол в отличие от бисопролола не только оказывает благоприятное метаболическое действие, но и способен при длительном приеме улучшать состояние ЭФ у пациентов, страдающих АГ и абдоминальным ожирением. Ключевые слова: артериальная гипертония, избыточная масса тела, ожирение, метаболические эффекты, эректильная функция, β‑блокаторы, карведилол, бисопролол * Исследование организовано и проведено АНО «Национальное общество доказательной фармакотерапии». Главные исследователи в центрах, координаторы и участники исследования: А.С. Галявич, Э.Г. Волкова, М.В. Малишевский, Г.В. Матюшин, Л.А. Соколова, В.В. Скибицкий, З.М. Галеева, А.А. Васина, И.В. Вашурина, В.П. Воронина, Н.А. Дмитриева, А.В. Захарова, В.Н. Комелов, Е.А. Кудряшов, А.П. Кускаев, С.Ю. Левашов, О.В. Лерман, Ю.В. Лукина, М.Р. Маркарян, Д.В. Сиротенко, Д.В. Юрин, Е.Н. Хосева.

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 COMPARISON OF THE LONG-TERM THERAPY, BASED ON CARVEDILOL AND BISOPROLOL, EFFECT ON METABOLIC PARAMETERS AND ERECTILE FUNCTION IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION AND OVERWEIGHT OR OBESITY: RANDOMIZED, OPEN, PARALLEL, STEPWISE STUDY CABRIOLET S.Y. Martsevich, S.N. Tolpygina (on behalf of the working group of the CABRIOLET trial)* State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow Aim — to compare the antihypertensive efficacy, effect on blood glucose, uric acid, index of insulin resistance levels, lipid profile and effect on erectile function of long-term therapy, based on carvedilol and bisoprolol in patients with AH 1−2 deg. and overweight/obesity. Materials and methods. Type of research: clinical, multicenter, randomized, open, comparative, stepped, in two parallel groups. The study included 105 patients (53 in Carvedilol gr. and 52 in Bisoprolol gr. ). 98 patients completed the 24-week course of treatment of (48 in Carvedilol gr. and 50 in Bisoprolol gr.). Average duration of the study for each patient was 23 weeks. We took into account demographic, clinical and anamnestic data, physical examination on all visits. ECG, biochemical analysis, questionnaire IIEF (International Index of Erectile Function) was performed initially and at 12 and 24 weeks of therapy. After randomization, patients began to receive 12.5 mg of carvedilol twice or 5 mg bisoprolol once daily. BAB dose titration was allowed, as well as sequential addition of amlodipine and/or indapamide to achieve target BP levels. Results. Both groups of patients were comparable in terms of basic clinical and demographic characteristics of the studied parameters at baseline. Age of patients ranged from 20 to 78 years. Analysis of the blood pressure dynamics during treatment showed no significant differences in the hypotensive effect of treatment (gr. 1 ΔAP V0‑6 = −29.5 ± 11.3/17.8 ± 8.4 and gr. 2 ΔAP V0‑6 = −30.4 ± 12.8/18.7 ± 8 mm Hg; p < 0.001 for both groups) and the need for the appointment of additional drugs. All patients who completed study reached target blood pressure. In both groups for 6 months of therapy, a statistically significant decrease in weight (−1.76 ± 3.3 — gr. 1 and −1.66 ± 2.5 kg — gr. 2; p < 0.001 for both groups) and BMI (−0.57 ± 1.1 — gr. 1, p = 0.001 and −0.53 ± 0.8 kg/m2 — gr. 2, p < 0.001), WC (−1.8 ± 3.2 — gr. 1, p < 0.01 and −1.4 ± 2.8 kg/m2 — gr. 2, p < 0.05) and thighs (differences between-groups were not significant). In carvedilol g. there was a significant decrease in glucose level (−0.45 ± 1.2 mmol/l; p = 0.01), uric acid (−0.05 ± 0.01 mmol/l; p < 0.001) and LDL (−0.28 ± 0.9 mmol/l; p < 0.05), as well as the downward trend in HOMA index. In bisoprolol group there was an increase of blood creatinine level (6.35 ± 22.4 mg/dL; p = 0.05) and there was no dynamic metabolic parameters. GFR in carvedilol gr. didn’t not significantly changed, and in bisoprolol gr. significantly decreased from 12 to 24 weeks of therapy (−3.8 ± 15.2 ml/min/1.73 m2; pV5‑6 = 0.01). Analysis of EF showed improvement in EF in carvedilol gr. as compared with baseline and with a level of 12 weeks of therapy (Δ2.4 ± 5.0; p = 0.002 for general and Δ0.67 ± 2.3; p < 0.05 for EF 1−5.15). The group also observed the deterioration of the erectile function in bisoprolol gr. by the period from 12 to 24 weeks of therapy (−1.8 ± 7.9; p < 0.1 for total and −0.73 ± 2.7; p < 0.05 for EF 1−5.15). There were no differences in frequency and severity of adverse events between groups. Conclusions. Though antihypertensive efficacy was equal, carvedilol, in contrast to bisoprolol, had not only beneficial metabolic effects, but in case of chronic administration was able to improve erectile function in patients with hypertension and abdominal obesity. Key words: hypertension, overweight, obesity, metabolic effects, erectile function, beta-blockers, carvedilol, bisoprolol

Введение Артериальная гипертония (АГ) является самым распространенным фактором риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Цель антигипертензивной терапии — снижение заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых событий. Лечение АГ β-адреноблокаторами (БАБ) снижает сердечнососудистую смертность, однако в меньшей степени, чем следовало бы ожидать [1]. Это, вероятно, связано с их влиянием на такие факторы сердечно-сосудистого риска, как дислипидемия, избыточная масса тела, гипергликемия. Известно, что лечение БАБ приводит к повышению уровня атерогенных липидов. В основном это касается применения неселективных БАБ, но и β1-блокаторы не лишены этого отрицательного действия. В Европейских рекомендациях 2007 г. по лечению АГ не рекомендова-

но использовать БАБ в качестве препаратов 1‑й линии у больных с риском развития сахарного диабета (СД), т. е. у больных АГ и «множественными метаболическими ФР, включая метаболический синдром и его главные компоненты, такие как абдоминальное ожирение, высокий нормальный или повышенный уровень глюкозы, нарушенную толерантность к глюкозе…», и не приветствуется их сочетание с тиазидными диуретиками у этой категории больных, так как «тиазиды, часто назначаемые вместе с БАБ в исследованиях, вызывали относительное увеличение числа новых случаев СД». Это может не иметь отношения к БАБ с вазодилатирующими свойствами, таким как карведилол и небиволол [1]. В настоящее время исследований, посвященных изучению метаболических эффектов небиволола, нет, однако исследования

* The trial is organized and conducted by Russian National Society of Rational Pharmacotherapy. Principal investigators, coordinators and participants in the study: A.S. Galyavich, E.G. Volkova, M.V. Malishevskiy, G.V. Matyushin, L.A. Sokolova, V.V. Skibitsky, Z.M. Galeeva, A.A. Vasin, I.V. Vashurina, V.P. Voronina, N.A. Dmitrieva, A.V. Zakharov, V.N. Komelov, E.A. Kudryashov, A.P. Kuskaev, S.Y. Levashov, O.V. Lerman, Y.N. Lukina, M.R. Markarian, D.V. Sirotenko, D.V. Jurin, E.N. Hoseva.

Материалы и методы Тип клинического исследования: многоцентровое, рандомизированное, открытое, сравнительное, ступенчатое в 2 параллельных группах. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом. В исследование включено 105 больных в 7 исследовательских центрах, которые были рандомизированы методом случайных чисел в группы карведилола (1-я группа, n = 53) и бисопролола (2-я группа, n = 52). Полностью завершили 24-недельный курс лечения 98 больных (48 в группе карведилола и 50 в группе бисопролола).

Критериями включения в исследование были: – наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании; – мужчины старше 18 лет с эссенциальной АГ; – уровень АД 140–179/90–109 мм рт. ст.; – индекс массы тела (ИМТ) 25–40 кг/м2; – возможность отмены предшествующей гипотензивной терапии не менее чем за 2 недели до включения в исследование. Критерии невключения в исследование: тяжелая АГ (АД ≥ 180/110 мм рт. ст.); вторичные формы АГ; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия (< 6 мес до включения в исследование); < 1 мес с момента по следней госпитализации пациента; тяжелое течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальная астма, легочная гипертензия; ИМТ > 40 кг/м2; СД 1-го типа и СД 2-го типа в стадии декомпенсации; выраженная брадикардия (ЧСС < 50 уд / мин) и нарушения проводимости; тяжелые нарушения ритма; хроническая сердечная недостаточность (II–IV ФКNYHA); прием лекарственных средств, способных повлиять на результаты исследования; известная повышенная чувствительность к используемым препаратам; противопоказания к назначению исследуемых препаратов; выраженные нарушения периферического кровообращения; известные поражения печени, почек; наличие серьезных сопутствующих заболеваний; злоупотребление алкоголем, наркотическими или лекарственными препаратами. Учитываемые параметры и схема наблюдения. Для всех пациентов, включенных в исследование, учитывались следующие показатели: возраст, пол, масса тела, рост, наличие ФР развития ССЗ, длительность АГ, предшествующая терапия, сопутствующие заболевания и сопутствующая терапия. Проводилось физикальное обследование, измерение массы тела и роста, объема талии (ОТ) и бедер (ОБ); измерение АД в положении сидя после 5 мин отдыха 3-кратно с интервалом в 1–2 мин с расчетом среднего АД; измерение ЧСС за 1 мин. Проводилась регистрация ЭКГ в 12 отведениях на визитах В0, В1, В5, В6 и каждом визите перед и после изменения дозы БАБ. Критерием избыточной массы тела считали ИМТ > 25 < 30 кг/м2, ожирения ≥ 30 < 40 кг/м2. На первом, перед и после добавления индапамида, 3‑ и 6‑месячном визитах контролировались уровни общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) по формуле Friedwald, креатинина, мочевой кислоты, глюкозы, калия. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), иммунореактивный инсулин и индекс инсулинорезистентности (НОМА) определяли на визитах В0, В5. Индекс инсулинорезистентности рассчитывался по формуле НОМА (D. Matthews): инсулин (мкЕД/мл) × глюкоза сыворотки (ммоль/л)/22,5. Значения НОМА < 2,77 принимали за норму. СКФ рассчитывалась по формуле MDRD: СКФ = 186,3 × креатинин сыворотки −1.154 × возраст −0.203, мл/мин/1,73 м2. 17

и с с л е д о в а н и я

β-блокатора с альфа-блокирующими свойствами карведилола показали увеличение инсулинозависимого поглощения глюкозы и его благотворное влияние на липидный обмен [2–4], что было подтверждено в российских исследованиях АККОРД [5] и КАМЕЛИЯ [6]. В одном исследовании было показано уменьшение частоты новых случаев СД на фоне лечения пациентов с сердечной недостаточностью (СН) карведилолом [7]. Вероятно, эти эффекты могут быть обусловлены влиянием на периферическое сосудистое сопротивление посредством блокады α1-рецепторов [8, 9]. Кроме того, карведилол обладает антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, показанными in vitro и in vivo [10, 11]. Одним из ограничений применения БАБ у мужчин является их отрицательное влияние на эректильную функцию (ЭФ) [12]. У большинства мужчин главной причиной расстройства эрекции является сосудистая патология [13]. Почти во всех эпидемиологических исследованиях, посвященных эректильной дисфункции (ЭД), выявлена связь ее возникновения с традиционными ФР: АГ, атеросклерозом, СД, курением. Частота развития ЭД среди больных АГ составляет от 46 до 68 % [14, 15]. Особенно часто возникновение ЭД связывают с приемом тиазидных диуретиков и БАБ [16–18]. ЭД, связанная с АГ или с ее лечением, может снижать качество жизни больных и отрицательно влиять на их приверженность терапии [19–20]. Таким образом, для лечения АГ целесообразно выбирать терапию не только высокоэффективную в плане снижения артериального давления (АД), но и не влияющую отрицательно на метаболические параметры и качество жизни. В связи с этим представляет практический интерес сравнение терапии, основанной на карведилоле (α, β-блокатор) и бисопрололе (кардиоселективный β-блокатор) у мужчин с АГ и компонентами метаболического синдрома. Цель исследования – сравнить гипотензивную эффективность, метаболические эффекты и влияние на ЭФ длительной терапии, основанной на карведилоле и бисопрололе, у пациентов с АГ I–II степени и избыточной массой тела / ожирением.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Поправки × 1,212 (для афроамериканцев) и × 0,742 (для женщин) не использовались, так как они отсутствовали в данном исследовании. Для оценки влияния терапии на ЭФ использовался Международный индекс эректильной функции (МИЭФ) в виде опросника, состоящего из 15 вопросов. После завершения исследования подсчитывали общий балл (минимум 5, максимум 75) и сумма баллов в вопросах 1–5 и 15, характеризующих собственно ЭФ (минимум 1, максимум 30), на визитах В0, В5, В6. Параметры эффективности: достижение «целевого АД» < 140/90 мм рт. ст. (при наличии СД ниже 130/80 мм рт. ст.), динамика метаболических параметров и состояния ЭФ. Параметры безопасности: частота, вид и тяжесть зарегистрированных нежелательных явлений (НЯ), новых заболеваний, наблюдавшихся во время исследования. Оценивались уровень АД (для выявления гипотонии или высокой АГ), ЧСС (брадикардия, нарушения проводимости), результаты лабораторных исследований (клинически значимые отклонения). Статистический анализ. Оценку данных проводили с помощью системы статистического анализа и информации Statistica 6. Использовали как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, ранговых статистик и т. д.), так и известные критерии значимости (Спирмана, Фишера, Манна–Уитни и т. д.) методом непараметрической статистики. Данные представлены в виде M ± Std. Различия считали достоверными при р < 0,05. Исследуемые препараты: карведилол (АКРИДИЛОЛ®, производитель ОАО «АКРИХИН», Россия), бисопролол (КОНКОР®, NYCOMED, MerckKGaA, Германия). В качестве дополнительных гипотензивных препаратов в комбинации с карведилолом и бисопрололом использовались амлодипин (АМЛОРУС®, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) и индапамид (АКРИПАМИД®, ОАО «АКРИХИН», Россия). Режим дозирования и схема титрования доз препаратов. По условиям протокола была предусмотрена титрация доз карведилола и бисопролола, а также последовательный переход к комбинированной терапии (амлодипин и индапамид) в обеих группах для достижения целевого уровня АД. После рандомизации в группы карведилола и бисопролола пациенты начинали лечение с приема 12,5 мг карведилола 2 раза в день или 5 мг бисопролола 1 раз в день (в одни и те же часы) соответственно. При достижении целевого уровня АД (< 140/90 мм рт. ст. при отсутствии СД и < 130/80 мм рт. ст. при его наличии) через 2 нед терапии больной продолжал прием препарата в прежней дозе. При недостижении целевого уровня АД и отсутствии противопоказаний (брадикардия с ЧСС ≤ 55 в минуту) через 2 нед доза БАБ увеличивалась в 2 раза: для карведилола до 25 мг × 2 раза и для бисопролола 10 мг 1 раз в сутки соответственно. Если на фоне терапии карведилолом и бисопрололом целевые значения АД не были 18

достигнуты, но увеличить дозу карведилола и бисопролола было невозможно, то дополнительно к терапии добавлялся амлодипин в дозе 5 мг/сут с последующим увеличением дозы до 10 мг через 4 нед от начала терапии (визит В2) или индапамид в дозе 1,5 мг при непереносимости амлодипина. Схема исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема исследования КАБРИОЛЕТ

Результаты В исследование было включено 105 больных, полный курс лечения завершили 98 больных. Причиной выбывания 7 пациентов послужили: 1) отказ от дальнейшего участия – 5 больных, из них 3 на визите В5 (2 из группы карведилола, 1 из группы бисопролола), по 1 на визитах В2 и В6 (оба из группы карведилола) и 2) отклонения от протокола – 2 пациента исключены на визитах В3 и В5 (по 1 из групп карведилола и бисопролола). Ни один пациент не был исключен из исследования из-за развития НЯ. Продолжительность исследования для каждого пациента составила от 4 до 24 нед, в среднем – 23 нед. Возраст пациентов, включенных в исследование, колебался от 20 до 78 лет. Основные клиникодемографические характеристики больных представлены в табл. 1. Согласно критериям включения все пациенты имели ИМТ > 25 кг/м2, ожирение по критерию ИМТ > 30 было у 65 пациентов (32 в 1-й группе и 33 во 2-й), у всех пациентов соотношение ОТ/ОБ превышало 1, что свидетельствовало о наличии абдоминального ожирения. Данные по получаемому на момент включения в исследование лечению представлены в табл. 2. Таким образом, до включения в исследование менее половины пациентов получали гипотензивную терапию. Наиболее используемыми препаратами оказались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – их принимали 30 % больных, БАБ – 22 %, антагонисты кальция – 11 %, диуретики – 8,5 %, комбинированную терапию получали 26 %. ФР развития ССЗ представлены в табл. 3. Представленные в табл. 1–3 данные демонстрируют однородность сформированных случайным образом групп пациентов: карведилола (1-я группа) и бисопро-

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных 1-я группа (n = 53) (карведилол)

2-я группа (n = 52) (бисопролол)

p между 1-й и 2-й группами

Возраст

46,1 ± 13,0

46,6 ± 13,3

45,6 ± 12,8

нд

Масса тела, кг

96,0 ± 12,2

96,6 ± 13,2

95,3 ± 11,2

нд

ОТ, см

104,0 ± 9,9

105,1 ± 9,7

103,0 ± 10,0

нд

ОБ, см

102,8 ± 10,6

102,9 ± 9,8

102,8 ± 11,5

нд

1,01 ± 0,08

1,02 ± 0,08

1,0 ± 0,08

нд

31,2 ± 3,4

31,5 ± 3,7

31,0 ± 3,1

нд

сАД Т-1, мм рт. ст.

153,7 ± 11,1

154,8 ± 11,4

152,5 ± 10,8

нд

дАД Т-1, мм рт. ст.

94,6 ± 7,1

94,6 ± 8,0

94,7 ± 6,0

нд

Пульс Т-1, уд/мин

77,2 ± 7,6

77,6 ± 7,2

76,8 ± 8,1

нд

ЭФ общ.

57,6 ± 12,3

56,5 ± 12,8

58,6 ± 11,8

нд

ЭФ 1–5,15

24,0 ± 5,2

23,6 ± 5,0

24,4 ± 5,3

нд

Стаж АГ, годы

5,2 ± 5,4

4,7 ± 5,5

5,7 ± 5,4

тенд

71/34

34/19

37/15

нд

Ишемическая болезнь сердца

нд

Острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе

нд

СД

нд

Хроническая почечная недостаточность

нд

Все пациенты

1-я группа

2-я группа

p между 1-й и 2-й группами

нд

47/3/7

19/2/3

28/1/4

нд

32/4

13/2

19/2

нд

Диуретики

нд

БАБ

нд

ОТ/ОБ ИМТ, кг/м

Степень АГ (I/II)

О р и г и н а л ь н ы е

Все пациенты (n = 105)

Параметр

Таблица 2. Терапия на момент включения в исследование Параметр Лечение АГ Не получали лечения АГ Нерегулярное/в неадекватных дозах / регулярное Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента /антагонисты рецепторов ангиотензина

Антагонисты кальция

нд

Центральные

нд

Комбинация препаратов

нд

Статины

нд

Дезагреганты

нд

Гипогликемические

нд

Другие

нд

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Сопутствующая терапия

Число больных с ФР, 1-я группа (n = 53)

Число больных с ФР, 2-я группа (n = 52)

Возраст старше 55 лет для мужчин

Курение в настоящее время

Экс-курильщик

Длительность курения

16,8 ± 10,5

17,1 ± 10,9

Количество выкуриваемых сигарет

16,6 ± 5,1

15,1 ± 5,9

Гиперлипидемия (общий ХС > 5 ммоль/л)

СД

Семейный анамнез ранних ССЗ (до 55 лет)

ФР

Основные

Анализ эффективности гипотензивной терапии. Как видно из рис. 2, в обеих группах на протяжении 24 нед терапии наблюдалось достоверное снижение АД, межгрупповые различия недостоверны. Достоверных различий ни в гипотензивном эффекте терапии (рис. 2), ни в потребности в назначении дополнительных препаратов (амлодипин и индапамид), частоте использования комбинированной терапии (рис. 3) в обеих группах не выявлено. Все пациенты, полностью завершившие участие в исследовании, достигли целевого уровня АД. a 0 –5 мм рт. ст.

Таблица 3. ФР развития ССЗ

–10 –15 –20 –25 –30 –35

Дополнительные Низкий ХС ЛПВП

Повышенный ХС ЛПНП

Нарушенная толерантность к глюкозе

Гиподинамия

Ожирение

Социально-экономические факторы

Поражение «органов-мишеней»

2-й

3-й 4-й Визит

5-й

6-й

Бисопролол

Во всех точках – p < 0,0001 по сравнению с исходным, межгрупповые различия НД

0 –4 –8 –12

Гипертрофия левого желудочка

–16

Протеинурия

–20

Повышение уровня креатинина

Ультразвуковые или рентгенпризнаки атеросклеротических бляшек в магистральных артериях головы

1-й

2-й

3-й 4-й Визит

5-й

6-й

Бисопролол Карведилол Во всех точках – p < 0,0001 по сравнению с исходным, межгрупповые различия НД

Добавочный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у лиц с АГ Низкий

Средний

Высокий

Очень высокий

лола (2-я группа). Достоверных отличий по основным показателям между группами выявлено не было, что свидетельствует об успешности рандомизации. К ограничениям исследования относятся отсутствие ослепления, относительно небольшое число больных и сроки наблюдения. 20

1-й

Карведилол

мм рт. ст.

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Рис. 2. Динамика показателей: а – сАД, б – дАД

Анализ безопасности терапии. В обеих группах наблюдалось статистически достоверное дозозависимое пульсурежающее действие препаратов (рис. 4), не было выявлено достоверных межгрупповых различий в динамике ЧСС (рис. 4), а также в длительности интервала PQ. Поскольку ряд параметров оценивался только на визитах В0, В5 и В6, данные по их динамике представлены отдельно, так как учитывались показатели только тех пациентов, которые полностью завершили исследование (98 из 105 включенных). Данные представлены в табл. 4. Как видно из табл. 4, в обеих группах за 6 мес терапии отмечено статистически достоверное снижение массы и ИМТ, ОТ и ОБ. Межгрупповые различия были недостоверны.

40 27 20

Карведилол

я ко м би на ци

тр о

йн ая

нд ап ам ид

М Л

л. И

А до ба в

ва ни е ти тр о

М л. А до ба в

ти тр о

ва ни е

АБ

м г

Бисопролол

Рис. 3. Титрование доз препаратов в период исследования 0 -2 2 -4 -6 6 -8 -10 -12 -14 14

1-й

2-й

3-й

Визит

Карведилол

4-й

5-й

6-й

Бисопролол

Во всех точках – p < 0,0001 по сравнению с исходным, межгрупповые различия НД Рис. 4. Динамика ЧСС в течение 24 нед терапии

Анализ метаболических эффектов терапии. Несмотря на сопоставимое снижение массы тела, динамика лабораторных показателей в 2 группах различалась. Так, в группе карведилола наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы, мочевой кислоты и ХС ЛПНП, а также тенденция к снижению инсулинорезистентности (индекс НОМА), что свидетельствует о благоприятных метаболических эффектах терапии. В группе бисопролола отмечался достоверный рост уровня креатинина крови и не было выявлено динамики метаболических показателей. СКФ в период исследования в группе карведилола не изменилась, а в группе бисопролола наблюдалось ее достоверное снижение в период с 12-й до 24-й недели терапии (рВ5-6 = 0,01) (рис. 5). Анализ влияния терапии на ЭФ. На фоне терапии в 1‑й и 2‑й группах наблюдалась противоположно направленная динамика: улучшение показателей ЭФ в группе карведилола как по сравнению с исходным уровнем, так и спустя 12 нед терапии (Δ2,4 ± 5,0; p = 0,002 для общей и Δ0,67 ± 2,3; р < 0,05 для ЭФ 1–5,15). В группе же бисопролола наблюдалось ухудшение ЭФ с 12-й по 24‑ю неделю терапии (-1,8 ± 7,9; р < 0,1 для общей и -0,73 ± 2,7; р < 0,05 для ЭФ 1–5,15). В итоге в группе бисопролола динамика состояния ЭФ по сравнению с исходным уровнем была недостоверна. Межгрупповые различия были статистически значимыми для динамики обоих показателей как между визитами В5–В6, так и В0–В6 (р < 0,05). Таким образом, в группе карведилола 24-недельная терапия сопровождалась достоверным улучшением состояния ЭФ, в отличие от группы бисопролола (табл. 5).

Таблица 4. Динамика основных клинических и инструментальных показателей через 12 и 24 нед терапии Параметр

В0

В5

В6

рВ0-6

97,7 ± 13,1

96,4 ± 12,7***

95,9 ± 12,0 тенд

< 0,001

1-я группа (n = 48) Масса тела, кг ИМТ, кг/м

31,7 ± 3,7

31,3 ± 3,7**

31,2 ± 3,5

0,001

105,7 ± 9,8

103,8 ± 9,4***

103,9 ± 9,2

< 0,001

ОБ, см

102,9 ± 9,8

–

102,3 ± 9,9

< 0,05

ОТ/ОБ

1,022 ± 0,08

–

1,019 ± 0,07

нд

ОТ, см

ЧСС ЭКГ, уд/мин

77,0 ± 10,0

65,5 ± 7,1**

65,4 ± 6,1***

< 0,001

PQ, м/с

142,8 ± 31,4

147,5 ± 36,1*

144,8 ± 36,2

нд

Масса тела, кг

95,3 ± 11,3

94,2 ± 11,1***

93,6 ± 11,0 тенд

< 0,001

ИМТ, кг/м2

31,2 ± 3,1

30,7 ± 3,0**

30,6 ± 2,9

< 0,001

ОТ, см

103,2 ± 10,1

102,0 ± 9,9 **

ОБ, см

102,8 ± 11,5

–

101,9 ± 11,5

< 0,01

ОТ/ОБ

1,008 ± 0,08

–

1,004 ± 0,07

нд

ЧСС ЭКГ, уд/мин

77,4 ± 10,4

64,8 ± 6,2***

64,6 ± 6,0

< 0,001

PQ, м/с

149,4 ± 27,6

143,6 ± 36,4

145,3 ± 37,6

нд

2-я группа (n = 50)

101,8 ± 9,9

тенд

< 0,05

– p > 0,01, *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 по сравнению с предыдущим визитом; рВ0-6 – обозначение статистической достоверности динамики между данными визитов В0 и В6; межгрупповые различия по всем показателям статистически недостоверны. тенд

и с с л е д о в а н и я

% 60

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

0 -0,05 -0,1 -0,15 -0,2 02 -0,25 -0,3 -0,35 0 35 -0,4 -0,45 -0,5 0,5

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Глюкоза, ммоль/л 0 -0,05 -0,1 -0,15 -0,2 02 -0,25 -0,3* -0,35 0 35 -0,4 -0,45 -0,5 0,5

3 мес

6 мес

Мочевая кислота, ммоль/л

6 мес

* тенд

тенд

3 мес

6 мес

6 мес 0

ХС ЛПНП, ммоль/л 3 мес 0

-0,01

-0,02

-0,1

-0,03

-0,15

-0,04 ,

-0,2

-0,05

-0,25

-0,06 0,06

-0,3 03

-0,05

***

3 мес

6 мес

Креатинин, мкмоль/л

6 мес

7,5 6,5 5,5 4,5 3,5 2,5 1,5 0,5 -0,5 -1,5 15

-0,05

7,5 6,5 5,5 4,5 3,5 2,5 1,5 0,5 -0,5 -1,5 15 3 мес

3 мес

6 мес

Карведилол Бисопролол Межгрупповые различия тенд – p > 0,05, *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

Рис. 5. Динамика уровней биохимических показателей крови Таблица 5. Динамика лабораторных показателей через 12 и 24 нед терапии В0

В5

В6

рВ0-6

Глюкоза, ммоль/л

5,56 ± 1,0

5,3 ± 0,8*

5,1 ± 1,0

< 0,01

Креатинин, мкмоль/л

90,6 ± 13,6

89,7 ± 15,7

92,3 ± 23,4

нд р1/2 < 0,05

СКФ (MDRD) мл/мин/1,73 м2

80,6 ± 14,8

82,0 ± 17,7

80,7 ± 17,9

нд

Мочевая кислота, ммоль/л

0,338 ± 0,07

0,370 ± 0,07

0,333 ± 0,07*** р1/2 < 0,05

< 0,001 р1/2 < 0,05

Калий, ммоль/л

4,54 ± 0,33

4,36 ± 0,4

4,46 ± 0,4

нд

Общий ХС, ммоль/л

5,42 ± 1,17

5,22 ± 0,8

5,23 ± 0,96

нд

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,3 ± 0,95

3,05 ± 0,8*

3,01 ± 0,9

< 0,05

ТГ, ммоль/л

1,91 ± 1,0

1,75 ± 0,78

1,76 ± 0,8

нд

Инсулин, мкМЕ/мл

11,0 ± 10,7

10,2 ± 7,7

10,1 ± 7,4

нд

Индекс инсулинорезистентности (НОМА)

2,91 ± 3,4

2,4 ± 2,2

2,3 ± 1,8

тенд

5,57 ± 1,18

5,24 ± 0,68 тенд

5,24 ± 1,1

нд

89,8 ± 11,4

90,8 ± 16,6

96,1 ± 25,1*

< 0,05

81,7 ± 14,1

81,9 ± 16,7

77,9 ± 17,8*

0,06

Мочевая кислота, ммоль/л

0,376 ± 0,08

0,371 ± 0,05

0,369 ± 0,08 р1/2 < 0,05

нд р1/2 < 0,05

Калий, ммоль/л

4,52 ± 0,33

4,47 ± 0,4

4,5 ± 0,3

нд

Общий ХС, ммоль/л

5,5 ± 0,98

5,6 ± 1,0

5,46 ± 1,1

нд

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,44 ± 0,88

3,44 ± 0,96

3,38 ± 1,09

нд

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,18 ± 0,31

1,14 ± 0,31

1,24 ± 0,38 тенд

нд

ТГ, ммоль/л

1,82 ± 0,99

2,02 ± 1,14

1,66 ± 0,8 тенд

нд

Инсулин, мкМЕ/мл

10,0 ± 10,3

9,3 ± 6,6

11,9 ± 11,8

нд

Индекс инсулинорезистентности (НОМА)

2,58 ± 3,2

2,15 ± 1,5

2,85 ± 3,2 тенд

нд

Параметр 1-я группа (n = 48)

2-я группа (n = 50) Глюкоза, ммоль/л Креатинин, мкмоль/л СКФ (MDRD) мл/мин/1,73 м

– p < 0,01, *p < 0,05, ***p < 0,001 по сравнению с предыдущим визитом; рВ0-6 – обозначение статистической достоверности динамики между данными визитов В0 и В6; межгрупповые различия по всем показателям статистически недостоверны; p1/2 – обозначение статистической достоверности межгрупповых различий по данному показателю. тенд

6 мес

Таблица 6. НЯ в период исследования НЯ (степень тяжести)

1-я группа (связь с приемом препарата, действия по отношению к препарату)

2-я группа (связь с приемом препарата, действия по отношению к препарату)

Атриовентрикулярная блокада I степени (легкая)

1 (вероятная, доза карведилола снижена)

1 (вероятная, доза не снижена) 1 (установлена, доза бисопролола снижена)

Брадикардия (легкая)

–

Отек лодыжек (легкая)

1 (вероятная, с амлодипином)

Синусовая аритмия (легкая) Повышение креатинина (легкая) Всего

– 1 (сомнительная) 3

– 1 (вероятная, с бисопрололом) 2 (сомнительная) 5

Как видно из табл. 6, НЯ, связанных с основным препаратом, было немного (1 – в 1-й группе и 3 – во 2-й), степень тяжести НЯ была легкая, в 1 случае в каждой группе доза БАБ была снижена. Ни одно из НЯ не привело к исключению пациентов из исследования. Связь между повышением уровня креатинина и исследуемыми препаратами была расценена как сомнительная. Наиболее вероятной причиной повышения уровня креатинина во время исследования было падение перфузионного давления в почечных клубочках на фоне значительного снижения АД. У 2 пациентов (по 1 в каждой группе) уровень креатинина был повышен исходно (но был < 140 мкмоль/л), и его дальнейший рост со 126 до 221 (2-я группа) и со 128 до 204 мкмоль/л (1-я группа) не сопровождался повышением уровня калия крови и клиническими проявлениями, что не потребовало дополнительной терапии. Обсуждение Эффективность терапии дженерическим карведилолом и оригинальным бисопрололом, оцененная по частоте достижения целевого уровня АД, составившая 52 и 54 % для монотерапии и 97 и 96 % – для комбинированной, соответствует или даже превосходит как наши данные [6], так и данные других авторов о возможностях антигипертензивной терапии у пациентов с АГ I–II степени [21, 22]. Достоверных различий ни в гипотензивном эффекте терапии, ни в потребности в назначении дополнительных препаратов (амлодипина и индапамида), частоте использовании комбинированной терапии в обеих группах выявлено не было. Все пациенты, полностью завершившие участие в исследовании, достигли целевого уровня АД.

В обеих группах наблюдалось статистически достоверное дозозависимое пульсурежающее действие препаратов. Не было выявлено достоверных межгрупповых различий в динамике ЧСС, а также изменений интервала PQ в период титрования доз препаратов. Несмотря на достоверное снижение ЧСС на фоне лечения как карведилолом, так и бисопрололом, ни в одной из групп не было зарегистрировано клинически значимых нарушений проводимости. Как на фоне приема карведилола, так и бисопролола через 6 мес терапии отмечено статистически достоверное снижение массы и ИМТ, ОТ и ОБ (межгрупповые различия недостоверны). Данный эффект отчасти может объясняться тем, что основной период проведения исследования пришелся на весенне-летний период, когда меняется тип питания (большее потребление свежих овощей и фруктов) и увеличивается физическая активность в дачный и отпускной период. Подобная ситуация была описана в исследовании КАМЕЛИЯ, в котором пациенты (мужчины и женщины) с АГ I–II степени и избыточной массой тела или ожирением получали карведилол и метопролол в течение 6 мес, однако межгрупповые различия по динамике массы тела оказались статистически значимыми, что, возможно, объяснялось большей статистической мощностью исследования, так как в нем принимало участие более 300 пациентов [6]. При одинаковом снижении массы тела динамика лабораторных показателей в 2 группах различалась. Так, в группе карведилола наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы, мочевой кислоты и содержания атерогенного ХС ЛПНП, а также тенденция к снижению инсулинорезистентности (индекс НОМА), что свидетельствует о благоприятных метаболических эффектах терапии, а в группе бисопролола динамики метаболических показателей не выявлено. Сходные данные по динамике уровня глюкозы и мочевой кислоты (достоверное снижение на фоне приема карведилола и отсутствие изменений в группе метопролола) также были получены в исследовании КАМЕЛИЯ [6]. Неблагоприятное влияние неселективных БАБ на углеводный и липидный обмен, связанное с блокадой β2-рецепторов и повышением общего периферического сосудистого сопротивления, хорошо известно. Следствием такого влияния являются нарушение метаболизма глюкозы, снижение чувствительности тканей к инсулину и в некоторых случаях торможение выработки инсулина поджелудочной железой, а также повышение уровня ТГ и снижение ХС ЛПВП. В меньшей степени эти побочные эффекты выражены у β1-селективных БАБ, однако при использовании высоких доз их селективность утрачивается. В настоящее время при нарушениях углеводного и липидного обмена в Европейских рекомендациях считается 23

и с с л е д о в а н и я

Анализ безопасности терапии. Данные о типе и частоте развития НЯ в обеих группах представлены в табл. 6.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 наиболее безопасным применение таких препаратов, как небиволол и карведилол, благодаря вазодилатирующему эффекту и в случае карведилола – способности повышать чувствительность тканей к инсулину. В российских рекомендациях к ним добавлены высоко β1селективные БАБ бисопролол и метопролола сукцинат [23, 24], однако данные клинических испытаний, где напрямую сравнивались профили эффективности и безопасности указанных БАБ, позволяют сделать вывод о наличии неблагоприятных метаболических эффектов даже у препаратов с высокой β1-селективностью. В частности, одно из последних исследований, в котором сравнивались метаболические эффекты карведилола и метопролола у больных АГ, не имеющих нарушений углеводного и липидного обмена, продемонстрировало повышение уровня ТГ, инсулина и С-пептида на фоне приема метопролола, при отсутствии подобных эффектов у карведилола [25]. Особого внимания заслуживает исследование GEMINI с участием 1235 пациентов с АГ и СД 2-го типа, получавших терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и рандомизированных на группы лечения карведилолом и метопролола тартратом. В результате терапия карведилолом сопровождалась достоверным снижением уровня общего ХС (в среднем на 2,9 %; р < 0,001), триглицеридов (в среднем на 9,8 %; р < 0,001), а также ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП по сравнению с терапией метопрололом, на фоне приема которого все эти показатели, напротив, повышались. Кроме того, была выявлена способность карведилола уменьшать микроальбуминурию у больных АГ и СД 2-го типа. Этот эффект был независимым от действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые получали абсолютное большинство участников исследования [26]. Авторы предполагают, что нефропротективное действие карведилола при СД связано с его антиоксидантной активностью [24, 27]. Косвенным подтверждением данной гипотезы является различная динамика креатинина и СКФ в нашем исследовании: в группе бисопролола отмечался рост уровня креатинина крови и снижение СКФ с 12-й по 24-ю неделю терапии, тогда как в группе карведилола достоверных изменений данных показателей не было. Именно в связи с наличием благоприятных метаболических эффектов у БАБ с вазодилатирующими свойствами в Европейских рекомендациях по лечению АГ 2007 г. рекомендуется отдавать предпочтение этим препаратам группы БАБ при лечении пациентов с повышенным риском развития СД, т. е. имеющих компоненты метаболического синдрома, если необходимо обеспечить блокаду симпатоадреналовой системы [1]. Хотя обычно контроль уровня АД связан с улучшением качества жизни [28], появление побочных эффектов, связанных с лечением, может ухудшить самочувствие пациентов, особенно тех, у кого АГ протекает бессимптомно [29]. В частности, ухудшить качество жизни могут нарушения половой функции, вызван24

ные гипотензивными препаратами [30–32]. Известно, что одним из ограничений применения БАБ у мужчин является их отрицательное влияние на ЭФ. Фармакотерапия ответственна за ЭД примерно в 1 из 4 случаев. Результаты ряда исследований показывают, что не все БАБ одинаково негативно влияют на сексуальную функцию у мужчин [33, 34]. В некоторых исследова ниях было показано, что метопролол [35] и бисопролол [36] не ухудшали половую функцию у мужчин, небиволол вызывал эндотелийзависимую релаксацию и улучшал ЭФ [37]. В литературе нам удалось обнаружить лишь 1 исследование, сравнивавшее влияние на ЭФ карведилола с валсартаном, в котором валсартан оказал благоприятное действие на ЭФ в отличие от карведилола, однако численность пациентов в исследовании (менее 100) и его длительность (16 нед) не позволяют оценивать его результат однозначно [38]. В нашем исследовании было установлено, что на фоне приема карведилола и бисопролола наблюдалась противоположно направленная динамика состояния ЭФ. Так, терапия, основанная на карведилоле, привела к достоверному улучшению состояния ЭФ, в отличие от терапии бисопрололом. Большое значение имеет тот факт, что ЭД, развившаяся на фоне лечения АГ, может влиять на приверженность пациентов к терапии из-за ухудшения качества жизни. Так, например, проводившееся в течение 5 лет исследование Medical Research Council (MRC), включавшее 17 354 пациентов с АГ, показало, что нарушения половой функции служат частой причиной отказа больных от приема гипотензивных средств. До 70 % больных АГ, у которых были выявлены побочные эффекты, не соблюдают режим приема антигипертензивных препаратов и на 40–60 % чаще прекращают лечение по сравнению с пациентами, чье качество жизни не изменилось [20]. В одном из российских исследований было выявлено, что приверженность к лечению среди больных АГ через год после подбора гипотензивной терапии составила только 30 %, причем в 15 % случаев причиной для отказа от терапии послужили эректильные нарушения [39]. Таким образом, для лечения АГ целесообразно выбирать не только высокоэффективную в плане снижения АД, но и не ухудшающую качество жизни больного гипотензивную терапию [40, 41]. Так, терапия карведилолом у мужчин с АГ и избыточной массой тела / ожирением является более предпочтительной, чем бисопрололом, в отношении влияния на состояние их ЭФ. Заключение При равной гипотензивной эффективности карведилол при длительном приеме, в отличие от бисопролола, не только оказывает благоприятное метаболическое действие, но и способен улучшать состояние ЭФ у пациентов, страдающих АГ и абдоминальным ожирением.

1. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007 Jun;28(12):1462– 536. Epub 2007 Jun 11. 2. Shuetze G., Sabin G., Janitzki I., Scherhag A. Treatment of essential hypertension with carvedilol: the results of open prospective study in more than 10000 patients. Perfusion 2003;16:424–9. 3. Marchi F., Ciriello G. Efficacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertension and effects on microalbuminuria: a multicentre, randomized, open-label controlled study versus atenolol. Adv Ther 1995;12:212–21. 4. Giugliano D., Acampora R., Marfella R. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in noninsulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997;126(12):955–9. 5. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д. и др. Первые результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования по применению препарата Акридилол® в комбинированной терапии у больных артериальной гипертонией и ожирением или сахарным диабетом 2-го типа (АККОРД). Кардиология 2008;(8):28–33. 6. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г. от имени рабочей группы по проведению исследования «Камелия». Сравнение терапии, основанной на карведилоле или метапрололе, у больных артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением. Первые результаты исследования «Камелия». РФК 2009;1:23–7. 7. Torp-Pedersen C., Metra M., Charlesworth A. et al. COMET investigators. Effects of metoprolol and carvedilol on preexisting and new onset diabetes in patients with chronic heart failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET). Heart 2007 Aug;93(8):968–73. 8. Sponer G., Bartsch W., Strein K., MullerBeckmann B., Bohm E. Pharmacological profile of carvedilol as a beta-blocking agent with vasodilating and hypotensive properties. J Cardiovasc Pharmacol 1987;9(3):317–27. 9. Weber K., Bohmeke T., van der Does R., Taylor S.H. Comparison of the hemodynamic effects of metoprolol and carvedilol in hypertensive patients. Cardiovasc Drugs Ther 1996;10(2):113–7. 10. Lysko P.G., Webb C.L., Gu J.L. et al. A comparison of carvedilol and metoprolol antioxidant activities in vitro. J Cardiovasc Pharmacol 2000;36(2):277–81.

11. Yue T.L. Antioxidant action of carvedilol. A potential role in treatment of heart failure. Heart Failure Reviews 1999;4:39–51. 12. Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341–62. 13. Nusbaum M.R. Erectile dysfunction: prevalence, etiology, and major risk factors. J Am Osteopath Assoc 2002;102(12 Suppl 4):1–6. 14. Burchardt M., Burchardt T., Baer L. et al. Hypertension is associated with severe erectile dysfunction. J Urol 2000;164:1188–91. 15. Roth A., Kalter-Leibovici O., Kerbis Y. et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in men with diabetes, hypertension, or both diseases: a community survey among 1412 Israeli men. Clin Cardiol 2003;26(1):25–30. 16. Fogari R., Zoppi A., Poletti L. et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001;14(1):27–31. 17. Mickley H. Incidence and treatment of sexual dysfunction in heart disease. Ugeskr Laeger 2002;164(41):4760–4. 18.Ralph D., McNicholas T. UK management guidelines for erectile dysfunction. BMJ 2000;321(7259):499–503. 19. Wassertheil-Smoller S., Blaufox M.D., Oberman A. et al. Effect of antihypertensives on sexual function and quality of life: the TAIM Study. Ann Intern Med 1991;114:613–20. 20. Lever A.F., Brennan P.J. Medical research council trial of treatment of hypertension in older adults. Clin Exp Hypertens 1993;15;941–9. 21. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М.: Midia Medica, 2007. 22. Byrd J.B., Zeng C., Tavel H.M. et al. Combination therapy as initial treatment for newly diagnosed hypertension. American Heart Journal 2011;62:340–6. 23. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. Москва, 2009. 24. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Differential effects of β-blockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes. Hypertension 2005;46:1309–15. 25. Fonarow G.C., Deedwania P., Fonseca V. et al. Differential effects of extended-release carvedilol and extended-release metoprolol on lipid profiles in patients with hypertension: results of the ExtendedRelease Carvedilol Lipid Trial. J Am Soc Hypertens 2009 May–Jun;3(3):210–20. 26. Bell D.S., Bakris G.L., McGill J.B.

Comparison of carvedilol and metoprolol on serum lipid concentration in diabetic hypertensive patients. Diabetes Obes Metab 2009 Mar;11(3):234–8. 27. Singh D., Chander V., Chopra K. Carvedilol, an antihypertensive drug with antioxidant properties, protects against glycerol-induced acute renal failure. Am J Nephrol 2003;23:415–21. 28. Hale T.M., Okabe H., Bushfield T.L. et al. Recovery of erectile function after brief aggressive antihypertensive therapy. J Urol 2002 Jul;168(1):348–54. 29. Swanson-Fisher R.W., Clover K. Compliance in the treatment of hypertension. A need for action. Am J Hypertens 1995;8 (10 Pt 2):82–8. 30. Rosen R.C. Sexual dysfunction as an obstacle to compliance with antihypertensive therapy. Blood Press Suppl 1997;1:47–51. 31. Weinberger M.H. Lowering blood pressure in patients without affecting quality of life. Am J Med 1989;86(1B):94–7. 32. Prisant L.M., Carr A.A., Bottini P.B. et al. Sexual dysfunction with antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1994;154(7):730–6. 33. Freis E.D. Current status of diuretics, beta-blockers, alpha-blockers and alpha-beta-blockers in the treatment of hypertension. Med Clin North Am 1997;81:1305–17. 34. Keene L.C., Davies P.H. Drug related erectile dysfunction. Adverse Drug React Toxicol Rev 1999;18:5–24. 35. Franzen D., Metha A., Seifert N. et al. Effects of beta-blockers on sexual performance in men with coronary heart disease. A prospective, randomized and double blinded study. Int J Impot Res 2001 Dec;13(6):348–51. 36. Broekman C.P., Haensel S.M., Van de Ven L.L., Slob A.K. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. J Sex Marital Ther 1992;29:325–31. 37. Ritter J.M. Nebivolol: endotheliummediated vasodilating effect. J Cardiovasc Pharmacol 2001;38(Suppl 3):13–6. 38. Fogari R., Corradi I., Poletti L. et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001;14:27–31. 39. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Антигипертензивная терапия и половая функция у мужчин. Клиническая фармакология и терапия 1999;(3):49–52. 40. Верткин А.Л. Эректильная дисфункция в практике врача-кардиолога. В сб. Эректильная дисфункция, диагностика и лечение. М.: Практика, 2004. С. 82–96. 41. DeBusk R., Drory Y., Goldstein I. et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of the Princeton Consensus Panel. Am J Cardiol 2000; 86(2A):62–8.

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

СОСУДИСТОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ: ОСОБЕННОСТИ АНГИОГЕНЕЗА Л.А. Хаишева, С.В. Шлык, А.С. Плескачев, Е.С. Макаренко ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, Ростов‑на‑Дону Контакты: Лариса Анатольевна Хаишева katelnitskay@mail.ru Цель исследования — одновременное изучение изменений, происходящих в различных звеньях сосудистого русла при артериальной гипертонии (АГ), определение роли в этих процессах индукторов и ингибиторов ангиогенеза. Материалы и методы. Обследованы 99 пациентов с АГ I−II степени, средний возраст 63,2 ± 2,6 года, длительность заболевания 9,2 ± 7,2 года. Результаты. Установлено, что пациенты с АГ имеют нарушения всех звеньев сосудистого русла: функции эндотелия (повышенный фактор Виллебранда), микроциркуляторные нарушения, а также повышение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам эластического типа. Уровень факторов ангиогенеза не зависит от таких параметров, как пол, возраст, индекс массы тела. Курение и длительность АГ оказывают влияние на повышение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста, а уровень эндостатина выше у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом по сердечно-сосудистым заболеваниям. Длительность заболевания находится в прямой корреляционной связи с микроциркуляторными нарушениями и СРПВ, между изменениями в микроциркуляторном русле и СРПВ имеются корреляционные взаимосвязи, которые указывают на общность процессов. Ключевые слова: артериальная гипертония, сосудистая стенка, сосудистый эндотелиальный фактор роста, эндостатин

VASCULAR REMODELING IN HYPERTENSION: ANGIOGENESIS FEATURES L.A. Haisheva, S.V. Shlyk, A.S. Pleskachev, E.S. Makarenko Russia Rostov State Medical University, Rostov-on-Don Aim — cross-sectional study of changes in various segments of the vascular bed in arterial hypertension (AH), defining the role of inducers and inhibitors of angiogenesis in these processes. Materials and methods. The study included 99 patients with arterial hypertension of I–II degree, average age of 63.2 ± 2.6 years, disease duration 9.2 ± 7.2 years. Results. It was found that patients with arterial hypertension have disorders in all segments of vascular bed: endothelial dysfunction (high vWF), microcirculatory disorders, and increased pulse wave velocity (PWV) of elastic-type vessels. The level of angioginesis factors does not depend on such parameters as gender, age, body mass index. Smoking and duration of hypertension influence on vascular endothelial growth factor raise and endostatin levels are higher in patients with family history of cardiovascular diseases. Duration of disease is directly correlated with microcirculatory disorders and the PWV, correlation between microcirculatory disorders and pulse wave velocity indicate their common processes. Key words: hypertension, vascular wall, vascular endothelial growth factor, endostatin

Введение В Российской Федерации на долю сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) в структуре общей смертности приходится > 55 % [1]. Артериальная гипертония (АГ) — самое распространенное хроническое неинфекционное заболевание в общей популяции. По данным С.А. Шальновой и соавт. [2], АГ является основным фактором риска, определяющим прогноз заболеваемости и смертности среди населения нашей страны. 26

Кроме того, АГ — важный фактор риска возникновения структурно-функциональных нарушений во всех отделах сосудистого русла: от микроциркуляторного звена до аорты. Проявления поражения сосудистого русла при АГ варьируют в зависимости от структуры сосудистой стенки, которая значительно отличается в разных отделах сосудистого дерева. Стенка микрокапилляров состоит лишь из одного слоя эндотелиальных клеток. Стенка артерий также содержит эластин, коллаген, гладкомышечные клетки, при-

Материалы и методы В нашем открытом нерандомизированном одноцентровом исследовании приняли участие 99 пациентов с АГ I−II степени, средний возраст которых составил 63,2 ± 2,6 года, длительность заболевания — в среднем 9,2 ± 7,2 года. Диагноз АГ устанавливали в соответствии с классификациями ВОЗ/МОАГ (1999) и ЕОК (2007). В контрольную группу вошли 20 условно здоровых добровольцев (средний возраст 63,4 ± 7,8 года). Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Информированное согласие и протокол исследования были одобрены Локальным независимым этическим комитетом (ЛНЭК) при МЛПУ «Городская больница скорой медицинской помощи № 2» (протокол № 14 от 28.06.2009 г.). В исследование не включали больных с симптоматическими гипертензиями, сахарным диабетом, нестабильной стенокардией, стабильной стенокардией III−IV функционального класса по Канадской классификации, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью III−IV функционального класса с фракцией выброса < 40 % по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, желудочковыми нарушениями ритма, фибрилляцией предсердий. Оценивались исходная тяжесть АГ и соответствие кри териям включения и исключения из исследования;

за 14 дней до включения пациенты проходили отмывочный период с отменой предшествующей антигипертензивной терапии. В диагностике поражения сосудов использовали показатели скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) на участке между сонной и бедренной артериями. СРПВ изучали с помощью объемной сфигмографии. Применялись следующие возрастные нормы СРПВ (Ludwig, 1936): • по сосудам эластического типа (Сэ, м/с) — 14−30 лет — 5,7; 31−50 лет — 6,6; 51−70 лет — 8,5; ≥ 71 года — 9,8; • по сосудам мышечного типа (С м, м/с): 14−20 лет — 6,1; 21−30 лет — 6,8; 31−40 лет — 7,1; 41−50 лет — 7,4; ≥ 51 года — 9,3. Исследование проводили на компьютерном комплексе для изучения электрической и механической деятельности сердечно-сосудистой системы ПолиСпектр (ООО «Нейро‑Софт», Иваново). СРПВ оценивали по артериям мышечного (См) и эластического (Сэ) типа (м/с). Результаты считались объективными при коэффициенте репрезентативности ≥ 0,890 и коэффициенте повторяемости 0,935 [8]. Микроциркуляторное русло (МЦР) изучали с помощью ультразвукового компьютеризированного допплерографа для исследования кровотока Минимаксдопплер‑К (ООО СП «Минимакс», Санкт-Петербург). По кривой средней скорости оценивали среднюю линейную скорость кровотока (Vam) и систолическую объемную скорость (Qas — показатель тканевой перфузии). По данным ультразвуковой высокочастотной допплерографии (датчик — 25 МГц) установлено, что скорость кровотока в различных областях кожи здоровых людей колеблется от 2,3 до 4,9 мм/с [9]. Для оценки NO‑зависимой вазодилатации использовали окклюзионную (манжеточную) пробу. Компрессию проводили в течение 3 мин, после чего осуществлялась быстрая декомпрессия сосуда. Запись допплерограммы выполнялась на 30‑й секунде, 1‑й минуте после декомпрессии, а в дальнейшем — каждую минуту после проведения процедуры, в общей сложности — десятикратно (4‑я, 5‑я минуты и т. д.). Определяли Qas и Vam. Реакция оценивалась следующим образом: 1) адекватная (повышение линейных скоростных показателей кровотока на 20 % от исходного значения); 2) неадекватная (недостаточная или гиперреактивная); 3) парадоксальная (вазоконстрикция) [10]. Активность фактора Виллебранда в центрифугированной плазме устанавливали методом прямого количественного ферментсвязанного иммуносорбентного химического анализа (Axis‑Shield Diagnostic Limited, Великобритания). Результат автоматически рассчитывался прибором относительно калибровочной кривой. Нормальная область значений фактора Виллебранда в 95 % случаев находилась в пределах 50−150 %. 27

и с с л е д о в а н и я

чем их соотношение значительно разнится в центральных и периферических артериях: в аорте доминирует эластин, в периферических сосудах преобладают коллаген и гладкая мускулатура [3]. При нормальных условиях все процессы, включающие ремоделирование существующих или формирование новых сосудов, самоограничены и требуют контролируемого и согласованного взаимодействия различных специфичных клеточных типов во избежание нежелательного избыточного роста [4]. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) входит в наиболее изученную группу факторов роста ангиогенеза, к которым также относят плацентарный, тромбоцитарный факторы и фактор роста фибробластов [5]. Некоторыми исследователями изучалась взаимосвязь плазменных концентраций VEGF у пациентов с АГ и другими ранними маркерами повреждения сосудистой стенки (изменения артерий сетчатки при гипертонической ретинопатии, нарушение процессов потокзависимой вазодилатации при функциональных пробах) [6]. Эндостатин является фактором, идентифицированным как эндогенный ингибитор ангиогенеза [7]. Однако роль данных факторов в процессах повреждения сосудистой стенки у пациентов с АГ нуждается в уточнении. Цель исследования — одновременное изучение изменений, происходящих в различных звеньях сосудистого русла при АГ, определение роли в этих процессах индукторов и ингибиторов ангиогенеза.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Уровень исследуемых факторов роста у пациентов определялся в сыворотке крови, взятой для анализа натощак. Для проведения иммуноферментного анализа использовали наборы реактивов Bender Medsystems (США) VEGF. Оптическая плотность образцов во всех лунках планшета оценивалась лабораторным ридером для иммуноферментного анализа с длиной волны 450−600 нм. Концентрацию исследуемого вещества получали расчетным методом из значений оптической плотности с помощью программы MathCad в соответствии с инструкцией производителя реактивов. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы статистического анализа Statisticа 6.0 (Statsoft, США). Результаты были представлены в виде средних величин и ошибки средних величин (M ± m). За статистически значимые принимались различия при р < 0,05. Динамику изучаемых количественных показателей оценивали по t‑критерию Стьюдента для парных измерений, а различия частотных параметров — по критерию Фишера. Связь между ранговыми показателями вычисляли на основе таблиц сопряженности, статистическую значимость указанной связи рассчитывали с помощью критерия Пирсона χ ². Результаты Исходная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Необходимо отметить, что группы были сопоставимы между собой по полу и возрасту. Средние значения САД и ДАД в группах значимо различались и были выше у пациентов с АГ. Группы изначально различались между собой по Vam (данный показатель был значимо выше у пациентов с АГ). Резервные возможности МЦР характеризует прирост Vam после проведения постокклюзионной пробы, который должен составить не менее чем 20 % от исходных величин. Относительно здоровые добровольцы имели нормальный прирост данного показателя, у больных с сердечно-сосудистой патологией отмечалось статистически значимое его снижение. Увеличение Qas происходило уже на первой минуте пробы, максимальный ответ был получен в обеих группах на 3‑й минуте. Именно это увеличение является амплитудой реакции, затем в норме должно отмечаться снижение Qas к 5–7‑й минуте, не отличающееся от исходного уровня, что и наблюдалось у относительно здоровых пациентов. У больных с АГ достижения фоновых значений Qas не происходило, показатели превышали их на 10–15 %. У пациентов с АГ имело место повышение СРПВ по Сэ, составившее в целом по группе 13,27 ± 0,53 м/с (p < 0,05 по сравнению с контрольной группой). Фактор Виллебранда был повышен у 69,7 % обследованных пациентов с АГ и составил в среднем 168,7 ± 9,1 %, однако статистически значимо не отличался от такового у относительно здоровых добровольцев. 28

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с АГ и относительно здоровых добровольцев Пациенты с АГ (n = 99)

Относительно здоровые добровольцы (n = 20)

63,2 ± 2,6

63,4 ± 7,8

САД, мм рт. ст.

167,17 ± 7,86*

126,13 ± 6,24*

ДАД, мм рт. ст.

96,51 ± 3,82*

79,47 ± 4,32*

3,43 ± 0,03* 3,38 ± 0,02*

2,23 ± 0,04* 2,92 ± 0,02*^

исход 1 мин РГ 3 мин РГ 5 мин РГ

0,26 ± 0,011 0,25 ± 0,009 0,48 ± 0,011^* 0,34 ± 0,012^

0,29 ± 0,009 0,24 ± 0,011 0,36 ± 0,010*^ 0,28 ± 0,010

СРПВ Сэ, м/с

13,27 ± 0,53*

8,37 ± 0,76*

Фактор Виллебранда

168,7 ± 9,1%

134,4 ± 6,7%

VEGF, пг/мл

193,56 ± 13, 13*

43,42 ± 11,87*

6,12 ± 0,37

5,26 ± 0,29

Показатель Возраст, лет

Vаm, см/с: исход 3 мин РГ Qas, мл/с/см3:

Эндостатин, пг/мл

Примечание. САД — систолическое, ДАД — диастолическое артериальное давление, РГ — реографическая волна; *р < 0,05 — значимость различий между значениями соответствующих показателей при сравнении пациентов с АГ и относительно здоровых добровольцев; ^р < 0,05 — значимость различий между значениями соответствующих показателей в одной группе в разное время после проведения пробы.

Концентрация VEGF среди больных с АГ колебалась от 22,04 до 517,12 нг/мл и была значимо выше, чем у здоровых добровольцев. Уровень эндостатина у пациентов с АГ составил 6,12 ± 0,37 пг/мл, что значимо не отличалось от такового у здоровых добровольцев (5,26 ± 0,29 пг/мл). Проведено сопоставление уровней факторов ангиогенеза с наличием факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (табл. 2). При сравнении уровней VEGF и эндостатина у мужчин и женщин (в постменопаузе) различий не выявлено. Нами установлено, что у некурящих больных (n = 50) уровень VEGF был значимо ниже, чем у пациентов, имевших курение в анамнезе — куривших в прошлом и курящих в настоящем (n = 44). Уровень эндостатина был статистически значимо выше у больных, которые курили, чем у некурящих пациентов с АГ. Выявлено, что ИМТ и возраст не оказывают влияния на данные факторы ангиогенеза. Среди пациентов с отягощенной наследственностью различий в уровне VEGF не зарегистрировано. Получены высокие концентрации эндо статина у больных, имеющих отягощенный семейный

Показатель

Число пациентов

VEGF, пг/мл

Эндостатин, пг/мл

Курение: да нет

49 50

172,42 ± 22,85* 244,48 ± 24,35*

6,29 ± 0,35^ 4,82 ± 0,55^

9 29 60

252,85 ± 39,78 191,13 ± 28,47 183,60 ± 28,71

5,55 ± 0,86 5,46 ± 0,37 7,29 ± 0,41

37 31 31

194,95 ± 25,45 198,44 ± 28,61 194,55 ± 29,36

5,96 ± 0,37 6,61 ± 0,91 6,85 ± 0,8

44 55

193,45 ± 27,25 197,24 ± 21,89

6,61 ± 0,45 6,07 ± 0,33

55 44

194,5 ± 7,08 197,2 ± 9,5

6,79 ± 0,31^ 4,86 ± 0,25^

161,72 ± 24,65* 229,41 ± 19,66*

5,83 ± 0,38 6,11 ± 0,32

Возраст, лет: 45–59 60–74 > 75 Пол: мужчины женщины Наследственность: да нет

Длительность АГ, лет: < 10 > 10

Показатель

Vam

СРПВ

САД

0,3

0,51

Длительность АГ

0,71

0,53

–

0,71

Возраст, лет

ИМТ: норма избыток ожирение

Таблица 3. Статистически значимые корреляционные взаимосвязи между изучаемыми показателями сосудистого русла (р < 0,05)

33 66

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; *р < 0,05 — значимость различий между значениями VEGF у пациентов при наличии или отсутствии факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений; ^р < 0,05 — значимость различий между значениями эндостатина у пациентов при наличии или отсутствии факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

анамнез по сердечно-сосудистой патологии. В нашем исследовании наблюдалось повышение концентрации VEGF у пациентов, длительно страдающих АГ. Однако длительность заболевания на уровень эндостатина не влияла. При изучении связи VEGF с концентрацией фактора Виллебранда значимой связи также не обна ружено. Сильная положительная корреляционная взаимосвязь выявлена между длительностью АГ и Vаm, связь слабой силы — между САД и Vam, статистически значимая связь слабой силы — между СРПВ в Сэ и Vam (табл. 3), связь средней силы — между длительностью АГ и СРПВ в Сэ, между CАД и СРПВ в Cэ, и сильная связь — между возрастом и СРПВ. Корреляционных взаимосвязей между факторами ангиогенеза и показателями липидного обмена не обнаружено. Наблюдалась слабая отрицательная взаимосвязь между уровнями VEGF и эндостатина.

Обсуждение Таким образом, нами выявлены структурно-функ циональные нарушения сосудистого русла у больных с АГ по сравнению с относительно здоровыми добровольцами. Отмечалась дисфункция эндотелия (повышение фактора Виллебранда), имели место нарушения как на уровне МЦР, так и при изучении эластических свойств артерий (в виде повышения СРПВ). В основе функциональных изменений МЦР лежит формирование гиперреактивности артериол на вазоконстрикторные стимулы, следствием которой становится их спазм вплоть до полного закрытия, эндотелиальная дисфункция со снижением биологической активности оксида азота [11]. Дилататорный ответ МЦР обусловлен нарушением механизмов эндотелиальной функции, а точнее — эндотелийзависимой вазодилатации (при про ведении окклюзионной пробы выявлены нарушения данной регуляции при длительном течении АГ). Мы полагаем, что МЦР является своеобразным интегратором регуляторных процессов, происходящих в сосудах различного калибра. Колебания кровотока в МЦР отражают процессы, которые регулируют скорость кровотока в сосудах всех калибров. Действительно, при изучении СРПВ нами был обнаружен ряд нарушений. Известно, что повышенная СРПВ — маркер повреждения сосудистой стенки у больных с АГ [12]. В основе патогенеза атеротромбоза ведущую роль играют тромбоцитарно-сосудистые факторы (фибриноген и фактор Виллебранда), при участии которых и развиваются сосудистые катастрофы [13]. Фактор Виллебранда, повышенный практически у 2/3 пациентов с АГ, — маркер эндотелиальной дисфункции. Дисфункция эндотелия — начальное звено прогрессирования сердечно-сосудистого континуума — приводит к возникновению дисбаланса между продукцией вазоконстрикторов и вазодилататоров, ангиопротекторов и протромботических факторов, пролиферативных и антипролиферативных факторов и в конечном итоге — к структурной перестройке сосудистой стенки и повышению сосудистой жесткости, проявляющейся повышенной СРПВ. Таким образом, АГ вызывает ремоделирование сосудистой стенки и нарушение эндотелиальной функ29

и с с л е д о в а н и я

Таблица 2. Сопоставление уровней VEGF и эндостатина с наличием факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 ции. У пациентов с АГ отмечаются нарушения процессов роста сосудов [14]. Влияния половых различий на уровень факторов ангиогенеза не выявлено. В нашем исследовании установлено, что на повышение уровня VEGF оказывают влияние курение и длительность заболевания. Уровень эндостатина также был выше у курящих пациентов и больных с отягощенным наследственным анамнезом. Корреляций между факторами ангиогенеза и фактором Виллебранда не отмечено. Полученные нами данные не противоречат результатам A.D. Blann et al. [15], которые установили, что концентрация VEGF не зависела от степени повышения АД и возраста. При изучении корреляционных взаимосвязей, характеризующих различные звенья сосудистого русла, выявлено, что длительность АГ является мощным фактором, оказывающим влияние практически на все показатели сосудистой системы.

Заключение У пациентов с АГ имеются нарушения всех звеньев сосудистого русла: функции эндотелия (повышенный фактор Виллебранда), микроциркуляторные нарушения, а также повышение СРПВ по Сэ. Показано, что уровень VEGF у больных c АГ выше, а уровень эндостатина — сопоставим с таковым у практически здоровых добровольцев. Уровень факторов ангиогенеза не зависит от таких параметров, как пол, возраст, ИМТ. Нами установлено, что курение и длительность АГ оказывают влияние на повышение уровня VEGF, а содержание эндостатина выше у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом по ССЗ. Длительность заболевания находится в прямой корреляционной связи с микроциркуляторными нарушениями и СРПВ; выявлены корреляционные взаимосвязи между изменениями в МЦР и СРПВ по Сэ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Оганов Р.Г., М асленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002;(3):4−8. 2. Шальнова С.А., Б аланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Российский кардиологи ческий журнал 2006;(4):45−50. 3. Недогода С.В., Ч аляби Т.А., Ц ома В.В. и др. Возможности препарата Эксфорж и его комбинации с флувастатином в улучшении сосудистой эластичности у пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском развития сердечнососудистых осложнений. Consilium Med 2009;11(5):37−42. 4. Sherman J.A., H all A., M alenka D.J., et al. Humoral and cellular factors responsible for coronary collateral forma tion. Am J Cardiol 2006;98(9):1194−7.

5. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29(6):789−91. 6. Tsai W.C., Li Y.H., Huang Y.Y., et al. Plasma vascular endothelial growth factor as a marker for early vascular damage in hypertension. Clin Sci (Lond) 2005; 109:39−43. 7. O’Reilly M.S., Boehm T., Shing Y., et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997; 88:277−85. 8. Asmar R., Benetos A., Topouchian J., et al. Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement: validation and clinical application studies. Hypertension 1995;26(3):485−90. 9. Маколкин В.И., П одзолков В.И., Бранько В.В. и др. Микроциркуляция в кардиологии. М., 2004. 10. Петрищев Н.Н., Смирнов А.В., Панина И.Ю. и др. Об использовании высокочастотной ультразвуковой допплерографии для оценки функционального состояния сосудов микроциркуляторного русла. Материалы 1‑го

Российского научного форума «Инно вационные технологии медицины XXI века». М., 2005; с. 113. 11. Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R., Struijker‑Boudier H.A. Microcirculation in hypertension — a new target for treatment? Circulation 2001;104(6):735−40. 12. Рекомендации Всероссийского общества кардиологов и Российского медицинского общества по артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008;7(6 Прил 2):1−33. 13. Lee K.W., Lip G.Y., Tayabjee M., et al. Circulating endothelial cells, von Willebrand factor, interleukin‑6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes. Blood 2005;105:526−32. 14. Williams В., Lacy P.S. Central aortic pressure and clinical outcomes. J Hypertens 2009;27:1123−5. 15. Blann A.D., Belgore F.M., Constans J., et al. Plasma vascular endothelial growth factor and its receptor Flt‑1 in patients with hyperlipidemia and atherosclerosis and the effects of fluvastatin or fenofibrate. Am J Cardiol 2001;87(10):1160−3.

А.П. Щёкотова Курс клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России, Пермь Контакты: Алевтина Павловна Щёкотова al_shchekotova@mail.ru Цель исследования — оценка взаимосвязи поражения эндотелия, количества и агрегационной функции тромбоцитов при вирусном хроническом гепатите С (ХГС) и циррозе печени (ЦП). Материалы и методы. Обследованы 50 больных ХГС и 28 пациентов с ЦП. Методом иммуноферментного анализа изучали уровень общего оксида азота, эндотелина‑1, васкулоэндотелиального фактора роста, активность фактора Виллебранда (ФВ), подсчитывали количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) в плазме крови по методу Hladovec (1978), определяли агрегацию тромбоцитов (АТ) с аденозиндифосфатом, коллагеном, ристоцетином. Результаты. Продемонстрирована взаимосвязь ДЭЦ и ФВ при ХГС (р = 0,014) и ЦП (р = 0,000004). При ЦП выявлены статистически значимые корреляции исследованных показателей поражения эндотелия с количеством тромбоцитов и АТ, а у больных ХГС таких взаимосвязей не обнаружено. При этом значимое повышение АТ с ристоцетином отмечено только при ХГС. Снижение количества тромбоцитов у пациентов с ХГС и особенно при ЦП и повышенная активность ФВ могли изменить показатели истинной АТ. С учетом поправочного коэффициента ФВ/тромбоциты, который при ХГС и ЦП был существенно выше нормы, рассчитывалась скорригированная АТ, показатели которой при заболеваниях печени были значительно повышены. Заключение. Маркеры эндотелиальной дисфункции как при ХГС, так и при ЦП демонстрируют взаимосвязь со снижением уровня тромбоцитов и повышением АТ. Определение скорригированной АТ позволяет выявить у всех пациентов с ХГС и ЦП нарушения тромбоцитарного гемостаза в виде повышенной агрегации. Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, агрегация тромбоцитов, хронический гепатит, цирроз печени

ENDOTHELIUM LESION MARKERS AND THROMBOCYTE AGGREGATION IN CHRONIC HEPATITIS AND HEPATIC CIRRHOSIS A.P. Shchekotova SBEI HPE Perm State Academy of Medicine named after Academician E.A.Wagner of Ministry of Health and Social Development of Russia Aim — to estimate endothelium lesion, quantity and thrombocyte aggregation function correlation in viral chronic hepatitis C (CHC) and hepatic cirrhosis (HC). Materials and methods. 50 CHC patients and 28 HC patients were examined. Using IFA method the total nitric oxide, endothelin‑1, vasculoendothelial growth factor levels, Willebrand factor (vWF) activity were investigated, blood plasma desquamated endotheliocyte (DEC) number was calculated with Hladovec method, 1978, thrombocyte aggregation (TA) with ADP, collagen, ristocetine was determined. Results. DEC and vWF demonstrated correlation in CHC (p = 0.014) and HC (p = 0.000004). In HC patients reliable correlation of all the investigated indices of endothelium lesion with the thrombocyte number and TA was detected, but in CHC patients no correlations were revealed. Thus, significant elevation of TA with ristocetine was noted only in CHC. Decrease in thrombocyte amount among CHC patients and, especially in HC, and heightened vWF activity could change true TA indices. The corrected TA, whose indices in hepatic diseases significantly increased, was calculated taking into account the correction factor vWF / thrombocytes that in CHC did not differ from that of healthy patients and in HC was essentially higher. Conclusion. Endothelium dysfunction markers in CH and HC demonstrate correlation with thrombocyte reduction and TA elevation. Determination of corrected TA permits to reveal disturbances of thrombocyte hemostasis in the form of elevated aggregation in all CHC and HC patients. Key words: endothelial dysfunction, thrombocyte aggregation, chronic hepatitis, hepatic cirrhosis

Введение Дисфункция эндотелия (ДЭ) нуждается в углубленной оценке и определении ее места как важного патогенетического механизма в прогрессировании гепатопатий, в том числе в сосудистой перестройке и фиброзе.

К маркерам ДЭ относят прежде всего оксид азота (ОА) и эндотелин‑1 (Eт‑1), маркерами повреждения эндотелия являются васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФР), фактор Виллебранда (ФВ) и др. [1]. Контакт эндотелиального монослоя с клетками и факторами 31

и с с л е д о в а н и я

МАРКЕРЫ ПОРАЖЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ И ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 свертывания крови обусловливает его важнейшую роль в регуляции гемостаза. Повреждение эндотелия инициирует нарушения в системе гемостаза вследствие обнажения субэндотелиального матрикса и избыточного синтеза ФВ [2]. При нарушении функции или структуры эндотелия он становится инициатором свертывания крови и спазма сосудов. В норме это защитная реакция, но при длительном воздействии этиологического фактора активность эндотелия усугубляет патологичес кий процесс [3]. Активация адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов при ДЭ также связана со снижением уровня ОА, который является мощным антиагрегантом, а при повреждении эндотелия этот эффект ослабляется, что в конечном итоге приводит к повышению агрегационной функции тромбоцитов [2, 4]. Следует отметить, что степень ДЭ коррелирует с продолжительностью и тяжестью заболевания, и это сопровождается более значительными и порой необратимыми изменениями в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Сдвиги в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза зависят от активности инфекционного воспалительного процесса в печени и от уровня вирусной нагрузки. У больных вирусным хроническим гепатитом С (ХГС) с низкой репликативной активностью вируса зарегистрировано увеличение показателей агрегации тромбоцитов (АТ), по мере увеличения вирусной нагрузки отмечалась выраженная тромбоцитопения со снижением степени агрегации [5]. На стадии цирроза печени (ЦП) происходит дальнейшее уменьшение количества тромбоцитов и их функциональной активности на фоне развития гиперспленизма и эндогенной интоксикации [6]. Степень повреждения эндотелия оценивают по активности ФВ и функциональному состоянию тромбоцитов. Процессы неоангиогенеза в печени также тесно связаны с функциональной состоятельностью эндотелия [3]. ВЭФР, выработка которого увеличивается при повреждении эндотелия, является важным регулятором ангио‑ и васкулогенеза, инициирует процессы ремоделирования существующих сосудов и формирование новых коллатералей, оказывает влияние на проницаемость сосудов, в том числе при воспалении в печени [7]. Однако ДЭ, возникшая на фоне воспаления, вызывает ремоделирование стенок сосудов в виде утолщения интимы и медии, что приводит к нарушению сосудистой архитектоники при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, это же может происходить и при развитии ЦП [7]. Взаимосвязь параметров тромбоцитарного гемостаза и маркеров поражения эндотелия при ХГС и ЦП изучена недостаточно, хотя эти процессы участвуют в патогенезе и развитии клинических проявлений при хронических заболеваниях печени и могут служить мишенью для патогенетической терапии. Цель исследования — оценка взаимосвязи поражения эндотелия, количества и агрегационной функции тромбоцитов при ХГС и ЦП. 32

Материалы и методы Всего обследовано 78 пациентов. В 1‑ю группу были включены 50 больных ХГС в фазе реактивации, во 2‑ю — 28 пациентов с ЦП в исходе ХГС, В класс по классификации Чайлда—Пью. Критерием исключения являлось наличие сердечно-сосудистой патологии и других заболеваний, сопровождающихся выраженной эндотелиальной дисфункцией. Средний возраст больных ХГС составил 38,8 ± 14,5 года, при ЦП — 49,8 ± 12,2 года. Контрольная группа состояла из 34 практически здоровых лиц, не имеющих в анамнезе заболеваний печени, возраст — 32,8 ± 8,3 года. В предыдущих исследованиях было показано отсутствие взаимосвязи между показателями ДЭ, возрастом и полом при хроническом гепатите и ЦП [8]. Исследование проведено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации; протокол одобрен Этическим комитетом Пермской государственной медицинской академии, получено информированное согласие пациентов. Изучались тесты оценки функционального состояния эндотелия иммуноферментным методом на анализаторе StatFax: в плазме крови устанавливали содержание OА (SYSTEMS, США), Eт‑1 (BIOMEDICA CRUPPE, США), ВЭФР (BIOSOURCE, США), подсчитывали количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) по методу Hladovec (1978) [7]. АТ определяли на агрегометре модели 230LA (НПФ «Биола», Москва), в качестве индукторов / агонистов агрегации применялись аденозиндифосфат (АДФ), коллаген и ристоцетин (НПО «Ренам», Москва). Количественную оценку активности ФВ в плазме крови проводили на агрегометре Биола. Метод основан на способности ФВ в присутствии антибиотика ристоцетина вызывать агглютинацию фиксированных и лиофильно высушенных тромбоцитов. Активность ФВ в исследуемой плазме оценивается по вызываемой этой плазмой агглютинации стандартизованного препарата тромбоцитов [9]. Результаты были обработаны при помощи пакета программ Statistica 6.0. Статистическую обработку данных осуществляли методом вариационной статистики с применением t‑критерия Стьюдента. Для описания полученных количественных признаков, имеющих нормальное распределение, использовалось среднее арифметическое М ± одно среднее квадратичное стандартное отклонение (σ). Для корреляционного анализа применялся расчет средних величин показателей корреляционных отношений для количественных признаков по Пирсону (r). Связь между показателями оценивалась как сильная при r > 0,7, средней силы — при r = 0,3−0,7, слабая — при r < 0,3. Различия между выборками считались статистически значимыми при р < 0,05. Результаты и обсуждение Показатели функционального состояния эндотелия при ХГС и ЦП значимо отличались от аналогичных

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Таблица 1. Лабораторные показатели функционального состояния эндотелия Группа

контроль (n = 20)

ХГС (n = 40)

ЦП (n = 25)

OА, мкмоль/л

29,4 ± 3,3

18,7 ± 3,0

13,0 ± 4,5

<0,001*

0,01*

Eт‑1, фмоль/л

0,3 ± 0,13

0,68 ± 0,23

0,79 ± 0,24

<0,001*

ДЭЦ, 104 /л

3,02 ± 1,21

5,89 ± 1,18

8,12 ± 2,67

<0,001*

0,01*

ВЭФР, пг/мл

158,9 ± 72,8

249,5 ± 94,3

375 ± 116,6

0,01*

<0,001*

ФВ, %

80,1 ± 16,2

102,1 ± 22,0

127,1 ± 20,8

<0,001*

0,001*

О р и г и н а л ь н ы е

Показатель

Примечание. Здесь и в табл. 2, 4, 5: р1 — значимость различий в группе контроля и у пациентов с ХГС; р2 — значимость различий в группе контроля и у пациентов с ЦП; р3 — значимость различий в группах пациентов с ХГС и ЦП; *p < 0,05. Таблица 2. Количество и агрегационная способность тромбоцитов Группа Показатель

контроль (n = 20)

ХГС (n = 40)

ЦП (n = 25)

Тромбоциты, 109/л

250 ± 46,7

210,7 ± 45,9

161 ± 41,5

0,02*

0,01*

< 0,001*

АТ с АДФ, %

59,4 ± 9,8

62,6 ± 15,5

67,3 ± 14,6

0,4

0,1

АТ с коллагеном, %

61,6 ± 11,2

73,2 ± 15,9

69,3 ± 15,6

0,1

0,07

0,1

АТ с ристоцетином, %

69,3 ± 8,3

81,1 ± 13,81

74,6 ± 17,3

0,004*

0,1

0,2

параметров в контрольной группе (табл. 1). Снижение уровня ОА как при ХГС (р = 0,001), так и при ЦП (р = 0,001) в сочетании с повышением концентрации Ет‑1 (р1,2 = 0,001) указывает на дисбаланс соединений, влияющих на тонус сосудов. Значимое увеличение количества ДЭЦ у больных ХГС и при ЦП подтверждает наличие выраженного повреждения сосудистого эндотелия при данной патологии. Повышенное содержание ВЭФР у больных ХГС и ЦП свидетельствует о неоангиогенезе и сосудистой перестройке в печени на фоне повреждения эндотелия (р1 = 0,01, р2 = 0,001). Активность ФВ как маркера повреждения эндотелия также была статистически значимо повышена: у больных ХГС она составила 102,1 ± 22,0 %, а у пациентов с ЦП — 127,1 ± 20,8 %. Таким образом, показатели ДЭ были более выраженными при ЦП по сравнению с таковыми у больных ХГС. Уменьшение выработки ОА и увеличение активности ФВ при хронических диффузных заболеваниях печени обусловливают повышение тромбогенности сосудистой стенки на фоне ДЭ. Такая ситуация частично нивелируется снижением количества тромбоцитов при ХГС за счет выработки антител, а также присоединением гиперспленизма при ЦП [6]. У пациентов обеих групп выявлено значимое снижение уровня тромбоцитов в плазме крови по сравнению с их содержанием у здоровых лиц, причем более выраженное уменьшение наблюдалось в группе больных ЦП (р3 = 0,0004) (табл. 2).

При сравнительном анализе АТ в группе больных ХГС установлено повышение агрегационной активности тромбоцитов с агонистом ристоцетином (р1 = 0,0037), что может быть связано с увеличением активности ФВ, который способствует не только адгезии тромбоцитов к коллагену и фибронектину, но и агрегации [2]. У пациентов с ЦП изменений АТ при прямом измерении не зарегистрировано, хотя активность ФВ у них была значимо выше, чем при ХГС. Такой результат может быть обусловлен имеющейся при ЦП тромбоцитопенией. Известно, что образование малых агрегатов (< 50−100 тромбоцитов) при тромбоцитопении может не сказываться на светопропускании суспензии тромбоцитов при исследовании АТ, т. е. приводит к занижению результатов исследования [10]. При проведении корреляционного анализа маркеров функционального состояния эндотелия, количества и агрегационной способности тромбоцитов в группе больных ЦП обнаружена значимая взаимосвязь указанных показателей (табл. 3). Взаимосвязь средней силы между ДЭЦ и ФВ отмечена при ХГС, и сильная — у пациентов с ЦП. Следовательно, чем больше десквамация эндотелиоцитов, тем выше активность ФВ, который присутствует в субэндотелии. Это соответствует современным представлениям о том, что не только ДЭЦ, но и ФВ является специфичным патофизиологическим маркером повреждения эндотелия. 33

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Таблица 3. Корреляции показателей функционального состояния эндотелия, количества и агрегационной активности тромбоцитов ХГС

ЦП

Показатель r1

OА и количество тромбоцитов

0,12

0,45

0,8

< 0,001*

OА и ристоцетин

-0,19

0,37

-0,52

0,04*

OА и коллаген

-0,2

0,3

-0,53

0,05*

OА и АДФ

-0,12

0,4

-0,6

0,05*

Eт‑1 и количество тромбоцитов

-0,13

0,47

-0,75

0,004*

Eт‑1 и ристоцетин

0,19

0,3

0,63

0,03*

ДЭЦ и количество тромбоцитов

-0,2

0,24

-0,83

< 0,001*

ДЭЦ и АТ с ристоцетином

0,16

0,47

0,5

0,03*

ДЭЦ и АТ с коллагеном

0,06

0,78

0,66

0,01*

ДЭЦ и АТ с АДФ

0,22

0,35

0,8

0,01*

ДЭЦ и ФВ

0,55

0,014*

0,8

< 0,001*

ВЭФР и количество тромбоцитов

-0,07

0,7

-0,94

0,005*

ВЭФР и АДФ

0,11

0,6

0,82

0,04*

ФВ и количество тромбоцитов

-0,16

0,38

-0,94

0,005*

ФВ и ристоцетин

0,31

0,13

0,5

0,04*

ФВ и коллаген

0,28

0,16

0,45

0,04*

ФВ и АДФ

0,19

0,36

0,73

0,01*

Количество тромбоцитов и АТ с ристоцетином

-0,09

0,68

-0,58

0,04*

Количество тромбоцитов и АТ с коллагеном

-0,07

0,7

-0,7

0,01*

Количество тромбоцитов и АТ с АДФ

-0,01

0,9

-0,7

0,01*

Примечание. r1 — взаимосвязь показателей в группе больных ХГС; r2 — взаимосвязь показателей в группе больных с ЦП; p1 — значимость корреляции в группе больных ХГС; p2 — значимость корреляции в группе больных с ЦП; *p < 0,05.

Продемонстрированы положительная взаимосвязь количества тромбоцитов с уровнем OА и обратные корреляции — с Eт‑1, ВЭФР, ФВ. Таким образом, чем более выражено поражение эндотелия, тем ниже содержание тромбоцитов у пациентов с ЦП. Показатели АТ имели отрицательную зависимость от количества тромбоцитов, что свидетельствует о возрастании агрегационной способности тромбоцитов по мере снижения их количества на фоне ДЭ. Выявлены положительная взаимосвязь между параметрами АТ со всеми индукторами и показателями ДЭ (Eт‑1, ВЭФР, ФВ) и отрицательные корреляции с OА. Снижение уровня тромбоцитов при заболеваниях печени и повышенная активность ФВ могли повлиять на показатели истинной АТ. В связи с этим нами было оценено соотношение ФВ / тромбоциты (табл. 4). Зафиксировано значимое увеличение соотношения ФВ / тромбоциты при ХГС и ЦП за счет снижения содержания тромбоцитов и повышения активности ФВ на фоне ДЭ. При этом также имелись значимые различия 34

между пациентами с ХГС и ЦП. Показатель ФВ / тромбоциты при ХГС возрос в 1,5 раза, при ЦП — в 2,3 раза. Путем введения поправочного коэффициента была определена скорригированная способность тромбоцитов к агрегации (табл. 5). Скорригированная АТ продемонстрировала значимое повышение показателей со всеми агонистами как у пациентов с ХГС, так и у больных ЦП. Таким образом, при определении АТ у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени на фоне ДЭ с увеличением ФВ и снижением количества тромбоцитов без коррекции результатов продемонстрированы относительно низкие, сопоставимые со здоровыми показатели, хотя в действительности имеются существенные нарушения в системе тромбоцитарного гемостаза. В связи с тем что синтез ФВ происходит и в мегакариоцитах, а АТ может зависеть от разных причин, интересным представляется именно оценка относительного показателя исследуемых параметров. Можно сказать, что чем более выражена ДЭ, тем значительнее повышена агрегационная способность тромбоцитов,

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Таблица 4. Соотношение ФВ / тромбоциты Группа

ФВ/тромбоциты

контроль (n = 20)

ХГС (n = 40)

ЦП (n = 25)

0,32 ± 0,07

0,48 ± 0,15

0,74 ± 0,16

< 0,001*

1,5

2,3

Поправочный коэффициент

О р и г и н а л ь н ы е

Показатель

Таблица 5. Скорригированная АТ с различными агонистами Группа Скорригированная АТ

контроль (n = 20)

ХГС (n = 40)

ЦП (n = 25)

С АДФ, %

59,4 ± 9,8

93,9 ± 35,6

154,2 ± 60,0

< 0,001*

С коллагеном, %

61,6 ± 11,2

109,8 ± 33,0

159,4 ± 60,1

< 0,001*

С ристоцетином, %

69,5 ± 8,26

121,7 ± 23,1

171,6 ± 60,0

< 0,001*

а это может предрасполагать к образованию пристеночных агрегатов тромбоцитов и нарушению микроциркуляции в печени при ХГС и ЦП. Полученные результаты свидетельствуют о том, что поражение эндотелия является патогенетически неблагоприятным фактором в нарушении кровообращения в печени, приводящим к развитию портальной гипертензии при гепатите и ЦП, а повышение ФВ и стимуляция АТ служат компенсаторным механизмом в отношении развития геморрагического синдрома при снижении содержания тромбоцитов на фоне патологии печени. Заключение На фоне ДЭ у больных ХГС и в большей степени — ЦП значительно возрастает активность ФВ, что обусловливает повышение тромбогенности эндотелия. Увели-

чение агрегационной функции тромбоцитов при ХГС общепринятым методом выявляется только при использовании в качестве индуктора ристоцетина, у пациентов с ЦП на фоне снижения количества тромбоцитов показатели агрегации при этом остаются в норме. Взаимосвязь АТ и ДЭ имеет место у пациентов с ЦП, при ХГС значимых корреляций не обнаружено, вероятно, вследствие меньшей выраженности поражения эндотелия. Определение скорригированной агрегационной способности тромбоцитов позволяет выявить у всех больных ХГС и ЦП нарушения тромбоцитарного гемостаза в виде повышения агрегации, что может являться подтверж дением патогенетического значения ДЭ в развитии и прогрессировании хронических заболеваний печени и указывает на возможность проведения коррекции обнаруженных нарушений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Meigs J.B., Hu F.B., Rifai N., Manson J.E. Biomarkers of endo thelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2004;297: 1978−86. 2. Долгов В.В., С вирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М.: Триада, 2005. 3. Marx О.D, Christophep J., Leating А., et al. Altered thrombus formation in von Willebrand factor-deficient mice expressing von Willebrand factor variants with defective binding to collagen or GPIIbIIIa. Blood 2008;112(3):603−9.

4. Helmy A., Newby D.E., Jalan R., et al. Enhanced vasodilatation to endothelin antagonism in patients with compensated cirrhosis and the role of nitric oxide. Gut 2003;52:410−5. 5. Коломоец М.Ю., Хухлина О.С., Зоевидка О.С. Состояние системы гемостаза у больных хроническим гепатитом и холециститом. Украинский медицинский журнал 2004;(4):42−5. 6. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. СПб.: ТЕЗА, 1996. 7. Le Couter J., Moritz D.R., Li B., et al. Angiogenesis-independent endothelial

protection of liver: role of VEGFR‑1. Science 2003;299:890−3. 8. Щёкотова А.П. Дисфункция и повреждение эндотелия при гепатобилиарной патологии. Уральский медицинский журнал 2010;(1):96−9. 9. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагнос тика и контролируемая терапия нару шений гемостаза. М.: Ньюамед, 2001. 10. Gabbasov Z.A., Popov E.G., Gavrilov I.Y., Pozin EYa. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuations to study microaggregate formаtion in platelet suspension. Thromb Res 1989;54(3):215−23.

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА СОННЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ Э.Р. Сагитова, Г.Г. Багирова ГБОУ ВПО Оренбургская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России Контакты: Эльвира Рафкатовна Сагитова sagel.8181@mail.ru Цель исследования — оценка информативности различных факторов риска, предрасполагающих к развитию атеросклероза сонных артерий, и возможности его прогнозирования у больных ревматоидным артритом (РА). Материалы и методы. Обследовано 100 больных РА в возрасте 53,4 ± 10,1 года. Клиническое обследование включало использование общепринятых в ревматологии методов исследования. Проводилось дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов. Результаты. Степень выраженности атеросклеротических изменений в сонных артериях у больных варьирует, данные изменения отмечаются преимущественно у пациентов старшего возраста, при большей активности и тяжести процесса. Поражение сосудов чаще выявлялось с помощью инструментальных методов, чем проявлялось клинически. Заключение. Атеросклероз сосудов различной степени выраженности диагностирован у 80 % больных РА. Изменения в сосудах не зависели от пола, длительности РА и статистически значимо нарастали с возрастом, увеличением активности процесса и индекса тяжести. Ключевые слова: ревматоидный артрит, атеросклероз сонных артерий

EARLY DIAGNOSIS OF CAROTID ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS E.R. Sagitova, G.G. Bagirova GOU VPO Orenburg State Medical Academy Department of Health and Social Development of Russian Federation Aim — to estimate informing of different risk factors predisposing to development of carotid atherosclerosis and possibility of its prognostication in patients with rheumatoid arthritis (RA). Materials and methods. 100 patients with RA were examined. Age of patients was 53.4 ± 10.1 years. Clinical examination included conventional methods of research in rheumatology. Doppler ultrasound was carried of the brachiocephalic vessels. Results. The degree of severity of atherosclerotic changes in carotid arteries varied among different patients and more occurs in the elderly, with higher activity and severity of the process. Vascular lesions often are identified using instrumental methods than manifested clinically. Conclusion. Atherosclerosis of varying severity was observed in 80 % of RA patients. Changes in them do not depend on gender, duration of RA. There were a significant increase of the age, increased activity of the process and the index of severity. Key words: rheumatoid arthritis, atherosclerosis of the carotid arteries

Введение Согласно данным литературы ведущей причиной снижения продолжительности жизни при ревматоидном артрите (РА) является развитие кардиоваскулярных осложнений, обусловленных наличием атеросклероза (инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, внезапная смерть) [1, 2]. Описывается несколько взаимосвязанных причин, приводящих к увеличению риска возникновения кардиоваскулярных катастроф, ассоциированных с ускоренным атеросклеротическим поражением сосудов при РА [1, 3]. Отмечено большое сходство в патогенетических механизмах РА и атеросклероза [4−7]. Установлено ускорение атеросклеротического поражения сосудов при РА [1, 3, 4, 8], зависящее от активности воспали36

тельного процесса [5] и имеющее определенное патогенетическое обоснование [2, 9−11]. Для ранней диагностики атеросклеротического поражения сосудов и оценки риска развития кардиоваскулярных сосудистых осложнений используется широкий спектр неинвазивных инструментальных методов. Среди них особенно информативным является определение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) с высоким разрешением [12]. Увеличение КИМ на каждые 0,1 мм сопряжено с нарастанием риска возникновения инфаркта миокарда на 11 % [13]. Установлена высокая частота развития субклинического атеросклероза сонных артерий (АСА) при РА [14].

Материалы и методы Обследовано 100 пациентов с достоверным диагнозом РА согласно критериям Американской коллегии ревматологов (1987) [16]. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом Оренбургской государственной медицинской академии, все больные подписывали информированное согласие. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Возраст больных к началу наблюдения варьировал от 21 года до 84 лет (в среднем 53,4 ± 10,1 года). Большинство пациентов составляли женщины (86 %). Больные были включены в исследование в различные сроки от начала РА (от 6 мес до 35 лет): наиболее часто встречалась длительность заболевания от 1 до 5 и > 10 лет. Более половины пациентов были серонегативными по РФ, имели развернутую клиническую стадию, высокую степень активности по DAS28, эрозивный артрит, II рентгенологическую стадию, III функциональный класс и РА средней степени тяжести. У 31 % больных были обнаружены внесуставные проявления. Клиническое обследование больных включало применение общепринятых в ревматологии методов исследования. Активность РА оценивали с помощью суммарного индекса активности по DAS28. Вычисляли индекс тяжести с использованием методики Н.И. Коршунова (2004) [17]. Рентгенологическая стадия определялась по классификации Штейнброкера путем рентгенографии кистей. Лабораторное исследование в обязательном порядке включало клинический анализ крови, общий анализ мочи, определение уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой (ХС‑ЛПВП) и низкой (ХС‑ЛПНП) плотности, С‑реактивного белка (СРБ), РФ. Проводилось ультразвуковое дуплексное сканирование общих, наружных и внутренних сонных, позвоночных артерий в экстракраниальном отделе с обеих сторон. Наличие АСА устанавливали на основании увеличения КИМ ≥ 0,9 мм и/или наличия в сонных артериях бляшек [18]. За атеросклеротическую бляшку (АТБ) принимали локальное утолщение стенки артерии ≥ 1,5 мм (крупная бляшка) или утолщение, пре вышающее на 50 % и более толщину примыкающего неизмененного КИМ (мелкая бляшка).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных РА (n = 100) Показатель

Значение

мужчины женщины

14 86

21−44 45−59 ≥ 60

11 67 22

Пол:

О р и г и н а л ь н ы е

УЗИ КИМ сонных артерий служит информативным методом оценки выраженности ранних стадий атеросклероза [15]. Однако при ранней диагностике атеросклероза и отборе пациентов на УЗИ сосудов целесообразно учитывать как наличие у больных РА специфических кардиоваскулярных факторов риска, так и вклад собственно РА. Цель исследования — оценка информативности различных факторов риска, предрасполагающих к развитию атеросклероза, и возможности его прогнозирования у больных РА.

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Возраст, лет:

Длительность заболевания, годы: < 1 1−5 5−10 > 10

19 31 19 31

Иммунологическая характеристика: серопозитивные по РФ* серонегативные по РФ

39 61

Клиническая стадия: ранняя развернутая поздняя

19 50 31

Активность болезни (DAS28): низкая средняя высокая Внесуставные проявления

6 42 52 31

Наличие эрозий: нет да

42 58

Рентгенологическая стадия: I II III IV

13 54 24 9

Функциональный класс I II III IV

3 19 75 3

Индекс тяжести РА: легкий средней тяжести тяжелый

5 71 24

* РФ — ревматоидный фактор.

Статистическую обработку материала осуществляли с помощью программы Statistica 6.0. Для описания качественных признаков проводилось построение таблиц частот и сопряженности с вычислением интенсивных и экстенсивных показателей, расчетом и оценкой критерия χ². При отличии распределения количественных признаков от нормального для сравнения 2 независимых групп использовали расчет и оценку критерия Манна—Уитни, а для сравнения ≥ 3 групп — непараметрический дисперсионный анализ Краскела—Уоллиса [19].

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от наличия АТБ (χ ² Пирсона = 39,3, cc = 2, p < 0,001)

Результаты и обсуждение Из 100 обследованных больных РА в 80 % случаев были выявлены изменения в сонных артериях, у 20 пациентов, составивших 1‑ю группу, признаки АСА отсутствовали. Во 2‑ю группу вошли больные (n = 21) со слабо выраженным атеросклерозом, у которых имелись единичные, преимущественно односторонние бляшки, чаще мелкие (< 0,5 мм), и/или небольшое (1,0−1,2 мм) увеличение КИМ. Более чем у половины (n = 59) пациентов был констатирован выраженный атеросклероз (преимущественно двустороннее поражение сонных артерий с утолщением КИМ и множественными АТБ); эти больные составили 3‑ю группу. В дальнейшем (после распределения пациентов на группы) статистически значимые (р < 0,001) различия между группами были подтверждены при сравнении утолщения КИМ и частоты наличия АТБ и их количества (табл. 2). Распределение больных на группы по степени выраженности АСА позволило изучить значение различных факторов для риска его развития. Прежде всего были учтены традиционные кардиоваскулярные факторы риска: возраст, пол, наличие артериальной гипертензии (АГ), наследственный анамнез по сердечнососудистым заболеваниям (ССЗ), повышенный индекс массы тела (ИМТ) и наличие дислипидемии (ДЛП). При этом было установлено, что у пациентов с выраженным атеросклерозом число традиционных факторов риска значимо больше, чем у больных со слабо выраженным атеросклерозом и без него (р = 0,002). Кроме общего количества факторов риска, на развитие атеросклероза оказывают влияние возраст пациентов (более старший состав больных 3‑й группы), наличие АГ и ДЛП (повышение концентрации ОХС и ТГ), увеличение ИМТ. Это соответствует данным других авторов [20, 21], которые также указывают, что наиболее часто встречающимися факторами сердечно-сосудистого риска у больных РА являются АГ и нарушение липидного профиля крови, при этом особое значение ДЛП и АГ как факторам риска развития атеросклероза придается именно при РА [22]. Проведено сравнение степени выраженности атеросклероза со специфическими параметрами РА. Выяв

лено, что к развитию атеросклероза приводят 2 наиболее важных специфических параметра РА (активность по DAS28 и индекс тяжести). Высокая активность по DAS28 у больных с выраженным атеросклерозом наблюдалась значимо чаще, чем у пациентов 1‑й и 2‑й группы (р = 0,025). У больных 3‑й группы высокая активность встречалась в 2 раза чаще, чем у пациентов, не имеющих атеросклероза (64,4 и 30 % случаев соответственно). Напротив, низкая активность почти в 5 раз реже отмечалась у больных с выраженным атеросклерозом, чем у пациентов без признаков АСА, — 3,4 и 15 % соответственно (рис. 1).

Группа Наличие АТБ

1‑я (n = 20)

2‑я (n = 21)

3‑я (n = 59)

абс.

Нет

100

Есть

−

64,4

60 Активность РА, %

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

57,1

50 38,1

40 30 20 10 0

32,2

30 15 4,8

3,4

1‑я группа 2‑я группа 3‑я группа Выраженностью атеросклероза низкая умеренная высокая Оценка активности РА

Рис. 1. Активность РА у больных с различной выраженностью атеросклероза (χ 2 Пирсона = 11,1, cc = 4, p = 0,025)

При нарастании тяжести РА выраженность АСА также постепенно увеличивалась. При выраженном атеросклерозе тяжелый артрит наблюдался в 29,8 %, легкий — в 1,7 % случаев, а у больных, не имевших атеросклероза, тяжелый артрит встречался в 3 раза реже, чем легкий (5 и 15 % соответственно). Индекс тяжести артрита был больше у пациентов с наличием атеросклероза, чем у больных без него (р = 0,03) (рис. 2). Эти результаты совпадают с данными литературы [23], согласно которым толщина КИМ общих сонных артерий при РА выше, чем у здоровых пациентов, и коррелирует с длительностью и тяжестью основного процесса, что служит основанием для суждения о том,

Степень тяжести РА, %

68,7

70 60 50 40

27,5

30 20

10 0

3,8

1‑я группа с наличием АС

2‑я группа без наличия АС

легкая средняя тяжелая Оценка степени тяжести РА Рис. 2. Степень тяжести РА у больных с/без наличия атеросклероза (χ 2 Пирсона = 7,2, cc = 2, p = 0,03)

что РА является независимым фактором риска развития атеросклероза, ассоциированным с утолщением артериальной стенки. По данным ряда авторов, наличие АТБ в сонных артериях у больных РА ассоциируется с активностью заболевания по DAS28 [24]; неблагоприятные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности, ранние признаки АСА, связаны с наличием факторов сердечно-сосудистого риска и активностью заболевания [25]. В литературе имеются сведения о том, что ускоренное развитие атеросклероза ассоциируется с наличием РФ в сыворотке крови [6] и уровнем СРБ [21]. Нам не удалось выявить связи наличия атеросклероза с длительностью РА, а также серопозитивностью по РФ и СРБ; последнее, возможно, связано с тем, что обследованные больные длительно получали противовоспалительную терапию.

Таблица 3. Диагностика атеросклероза у больных РА

Группа

Признак

Наличие и размер АТБ

1‑я

КИМ D

КИМ S

Наличие АГ

2‑я ОХС, моль/л

Величина признака

Сглаженные диагнос тические коэффициенты

Отсутствуют или < 0,03 0,03−0,10 0,11−0,12 ≥ 0,13

−9 −2 +5 +16

1,77 0,06 0,44 1,69 3,96

≤ 0,06 0,07 0,08 0,09 0,10 0,11 0,12 ≥ 0,13

−4 −3 −3 +1 +1 +5 +9 +12

0,07 0,29 0,17 0,04 0,02 0,23 0,34 0,48 1,56

≤ 0,06 0,07 0,08 0,09 0,10 ≥ 0,11

−3 −3 −3 −1 +2 +6

0,10 0,20 0,17 0,03 0,04 0,30 0,84

Нет Есть

−3 +3

0,49 0,49 0,98

< 3,1 3,1−4,0 4,1−5,0 5,1−6,0 6,1−7,0 7,1−8,0 > 8

−1 −1 0 0 +1 +2 +4

0,01 0,02 0,00 0,00 0,02 0,03 0,03 0,11

Информативность

Группа

Признак

Отягощенная наследственность по ССЗ

Возраст больного, лет

2‑я ТГ

ИМТ

Индекс тяжести РА 3‑я Активность по DAS28

Величина признака

Сглаженные диагнос тические коэффициенты

Нет Есть

−1 +3

0,06 0,17 0,23

≤ 20 21−30 31−40 41−50 51−60 61−70 ≥ 71

−9 −7 −2 −1 0 +3 +4

≤ 0,5 0,6−1,0 1,1−1,5 1,6−2,0 2,1−2,5 2,6−3,0 > 3,0

−3 −1 −1 +2 +5 +5 +8

< 21 21−25 26−30 31−35 36−40 ≥ 41

−2 −2 +1 +1 +4 +5

1 2 3

−6 0 +7

Низкая Умеренная Высокая

−6 −2 +3

0,20 0,25 0,07 0,02 0,00 0,15 0,13 0,81 0,15 0,02 0,03 0,08 0,18 0,07 0,07 0,54 0,06 0,12 0,02 0,03 0,14 0,08 0,45 0,34 0,00 0,79 1,13 0,34 0,16 0,41 0,91

Информативность

Примечание. Способ применения диагностической таблицы — поиск коэффициентов, соответствующих обнаруженным у больного величинам признаков, и суммирование их до получения итоговых сумм: +13 (ответ: имеется атеросклероз); −13 (ответ: нет атеросклероза). Если после суммирования диагностических коэффициентов всех найденных признаков ни один из порогов не достигнут — ответ неопределенный (имеющейся информации недостаточно для дифференциальной диагностики выраженности атеросклероза с вероятностью ошибки не выше 5 %).

и с с л е д о в а н и я

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Таблица 4. Информативность наличия атеросклероза у больных РА Признак

Информативность (I)

Наличие и размер АТБ

3,96

КИМ D

1,56

Индекс тяжести РА

1,13

Наличие АГ

0,98

Активность по DAS28

0,91

КИМ S

0,84

Возраст

0,81

ТГ

0,54

ИМТ

0,45

Отягощенная наследственность по ССЗ

0,23

ОХС

0,11

Активность и тяжесть РА в нашем исследовании не зависели от возраста больных, т. е. тем самым мы подтвердили, что такие специфические параметры, как активность и тяжесть РА, оказывают влияние на развитие атеросклероза. Оценка информативности всех факторов риска, предрасполагающих к развитию атеросклероза у больных РА,

проведенная по методике Е.В. Гублера и А.А. Генкина (1973) [26], позволила составить диагностическую таблицу для выявления и прогнозирования развития атеросклероза у данной категории больных. Эти факторы представлены тремя группами признаков: 1‑я группа — результаты УЗИ сонных артерий (наличие и размер АТБ, КИМ справа и слева); 2‑я — некоторые традиционные кардиоваскулярные факторы риска (наличие АГ, возраст, концентрация ТГ, ИМТ, отягощенная наследственность по ССЗ, уровень ОХС); 3‑я — специфические параметры РА (индекс тяжести, активность по DAS28). Информативность этих признаков отражена в табл. 3. Ранжирование факторов по степени их информативности приведено в табл. 4. Использование разработанной таблицы позволит сделать вывод о наличии и степени развития атеросклероза или о вероятности его прогнозирования в ревматологической практике и при проведении научных исследований. Заключение С целью профилактики атеросклеротического поражения сосудистого русла у больных РА необходимо учитывать как традиционные факторы кардиоваскулярного риска, так и специфические параметры (активность и индекс тяжести) основного заболевания. Для выявления и прогнозирования развития АСА у больных РА рекомендуется использование диагностической таблицы, включающей оценку информативности всех факторов риска, предрасполагающих к развитию атеросклероза у данной группы пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Van Doornum S., McColl G., Wicks I.P. Accelerated atherosclerosis. An extra articular feature of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46(4):862−73. 2. Kitas G.D., Erb N. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003;42(5):607−13. 3. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002;14:115−20. 4. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003;(7):6−10. 5. Насонов Е.Л. Сегодня в изучении патогенеза ревматических болезней на первый план выходят исследования механизмов хронического воспаления (интервью). Фарматека 2005;(7):10−4. 6. Полякова С.А., Раскина Т.Ф. Кардиоваскулярные факторы риска и толщина комплекса интима-медиа у женщин репродуктивного возраста, больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология 2007;(2):24−8.

7. Pasceri V., Yeh E.T. A tale of two diseases: atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation 1999;100:2124−6. 8. Виноградова И.Б., Удовина М.И., Едигарова О.М., Федякина Л.Ф. Острый инфаркт миокарда при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология 2000;(1):83−5. 9. Насонов Е.Л. Атеротромбоз при ревматических заболеваниях: анализ пато генеза. Терапевтический архив 1998;70(9):92−5. 10. Manzi S. Systemic lupus erythematosus: a model for atherogenesis? Rheumatology 2000;39:353−9. 11. Manzi S., Wasco M.C.M. Inflamma tion‑mediated rheumatic diseases and atherosclerosis. Ann Rheum Dis 2000;58:321−5. 12. Maheswaran B., Leung C.Y., Gutfinger D.E., et al. Intravascular ultrasound appearance of normal and mildly diseased coronary arteries: correlation with histologic specimens. Am Heart J 1995;130(5):976−86.

13. Bots D.W., Hoes A.W., Koudstaal P.J., et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study. Circulation 1997;96(5):1432−7. 14. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В. Бессимптомный атеросклероз сонных артерий и предикторы его развития при ревматоидном артрите. Клиническая медицина 2009;87(7):37−41. 15. Гиляревский С.Р. Современные подходы к диагностике и профилактике прогрессирования начальных стадий атеросклероза сонных артерий. Трудный пациент 2005;(3):5−9. 16. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315−24. 17. Коршунов Н.И., Хрусталев О.А., Ершова О.Б. Ревматоидный артрит. В кн.: Актуальные вопросы терапии: Избранные лекции. Ч. II. Рыбинск: Рыбинский дом печати, 2004. С. 163−95.

20. Аршин Е.В., Туев А.В., Щекотов В.В. Ремоделирование и диастолическая функция левого желудочка у больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом. Российский кардиологический журнал 2005;(3):32−7. 21. Никитина Н.М., Ребров А.П. Применение аторвастатина у больных ревматоидным артритом с гиперлипи демией. Кардиология 2009;49(9):21−6. 22. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Писарев В.В. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология 2009;(3):4−11. 23. Ревматология. Национальное руко-

водство. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР‑Медиа, 2008. 24. Курак Т.А. Ультразвуковое исследование сонных артерий в диагностике ранних проявлений атеросклероза у больных с ревматоидным артритом. Медицинс кий журнал 2010;(2):76−7. 25. Шилкина Н.П., Чураков О.Ю. Эхоструктурные и гемодинамические особенности мозгового кровотока у больных ревматоидным артритом. Научно-прак тическая ревматология 2006;(1):17−21. 26. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев в медикобиологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973.

и с с л е д о в а н и я

18. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., et al.; The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28(12):1462−536. 19. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

ПРИВЕРЖЕННОСТЬ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ЛЕЧЕНИЮ БАЗИСНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Р.Р. Ахунова, К.К. Яхин, С.П. Якупова, И.Г. Салихов ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России Контакты: Регина Ринатовна Ахунова regina‑ahunova@mail.ru Цель исследования — изучение клинико-социальных особенностей пациентов с ревматоидным артритом (РА) во взаимосвязи с приверженностью лечению базисными противовоспалительными препаратами (БПВП). Материалы и методы. В исследование включены 154 больных с достоверным по классификационным критериям Американской коллегии ревматологов (1987) РА, наблюдавшихся в отделении ревматологии ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ» и МУЗ «Городская клиническая больница № 7» (Казань). Всем пациентам проведено клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование. Всеми больными были заполнены социально-гигиенический опросник и опросник Health Assessment Questionnaire. Результаты. Сто один (65,6 %) больной РА был привержен лечению. Пациенты имели менее выраженную интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, менее выраженные рентгенологические изменения, лучший функциональный статус (p < 0,05). Среди не приверженных лечению пациентов преобладали лица с более длительным анамнезом заболевания (р < 0,05). Возраст, пол, уровень образования, социальный статус, семейное положение не были взаимосвязаны с приверженностью лечению базисными препаратами. Заключение. Результаты исследования показали низкую приверженность больных РА лечению БПВП (65,6 %). Приверженность лечению была взаимосвязана с длительностью заболевания, интенсивностью испытываемой боли, функциональным статусом, рентгенологической стадией РА (р < 0,05). Ключевые слова: ревматоидный артрит, клинические и социальные характеристики, приверженность лечению, базисные противовоспалительные препараты

ADHERENCE OF THE PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS TO BASE ANTI-INFLAMMATORY TREATMENT R.R. Akhunova, K.K. Yakhin, S.P. Yakupova, I.G. Salikhov Kazan State Medical University, Health Ministry of Russia Aim — to study clinical and social characteristics of the patients with rheumatoid arthritis in correlation with adherence to basic anti-inflammatory drugs treatment. Materials and methods. The study included 154 patients with definite criteria of rheumatoid arthritis by classification of the American College of Rheumatology (1987) observed in the rheumatology department of the Republican Clinical Hospital and Municipal Clinical Hospital № 7 (Kazan). All patients underwent clinical, radiological and laboratory tests. All patients completes of social-hygiene questionnaire and a questionnaire Health Assessment Questionnaire. Results. The majority (n = 101, 65.6%)of the patients with RA, adherent to treatment , had less pain intensity by visual analog scale, less severe radiographic changes, better functional status (p < 0,05). Among adherent patients those with longer history of disease (p < 0.05) dominated. Age, sex, educational level, social status, marital status were not correlated with adherence to basic treatment . Conclusion. The results showed low adherence to treatment of DMARDs in RA patients (65.6%). Adherence was correlated with disease duration, intensity of their pain, functional status, radiological stage of RA (p < 0.05). Key words: rheumatoid arthritis, clinical and social characteristics, treatment adherence, basic anti-inflammatory drugs

Введение Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов, прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани и системным воспалительным поражением внутренних органов [1]. 42

Основными препаратами в лечении РА являются базисные противовоспалительные (индуцирующие ремиссию) препараты (БПВП). Тяжелое прогрессирующее течение, ранняя инвалидизация больных предусматривают как можно более раннее назначение БПВП в максимально эффективных и переносимых дозах. Они оказывают непосредственное влияние на

Материалы и методы Критериями включения пациентов в исследование являлись достоверный диагноз РА, установленный по критериям Американской коллегии ревматологов (1987) [1], возраст старше 18 лет, информированное согласие пациента. Критерии исключения: отсутствие лечения базисными препаратами или их прием на протяжении < 6 мес до включения в исследование. Исследование одобрено Локальным этическим комитетом (ЛЭК) КГМУ (протокол № 9 заседания ЛЭК КГМУ от 11.10.2010 г.). В исследование включены 154 больных РА, наблюдавшихся в отделении ревматологии ГАУЗ «Республиканская клиническая боль ница МЗ РТ» и МУЗ «Городская клиническая больница № 7» (Казань). Всем пациентам проведено клиническое, лабораторное и рентгенологическое обследование. Активность РА расценивалась по индексу DAS28 как низкая (DAS28 ≤ 3,2), умеренная (3,2 < DAS28 ≤ 5,1) или высокая (DAS28 > 5,1). Функциональная способность больных была определена по классификации О. Steinbroker (функциональный класс — ФК) и Стан-

фордской шкале оценки здоровья Health Assessment Questionnaire (HAQ). В зависимости от степени функциональные нарушения, по данным опросника HAQ, расценивались как минимальные (0,5−1 балл), умеренные (1−2) и выраженные (2−3 балла), популяционная норма составляла 0−0,5 балла. Интенсивность болевого синдрома определяли по 100‑миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где 0 — это отсутствие боли, 100 — максимальная ее интенсивность. Среди обследованных больных было 130 (84,4 %) женщин и 24 (15,6 %) мужчины в возрасте 50 [43; 58] лет с длительностью суставного синдрома 8 [3; 13,8] лет. Минимальная и средняя степени активности РА диагностированы у 30 (19,5 %) больных, высокая — у 124 (80,5 %). I−II рентгенологические стадии РА установлены у 46 (29,9 %) пациентов, III−IV — у 108 (70,1 %). У 112 (72,7 %) больных отмечено медленнопрогрессирующее течение РА. Серопозитивный РА диагностирован у 109 (70,8 %) пациентов. Внесуставные проявления РА выявлены у 111 (72,1 %) больных. Нарушения функционального статуса по индексу HAQ отсутствовали у 17 (11,0 %) пациентов с РА, минимальные нарушения имели место у 19 (12,3 %), умеренные — у 70 (45,5 %) и выраженные — у 48 (31,2 %) больных. Пациенты, принимавшие рекомендованные препараты в течение всего периода от назначения базисной терапии до момента включения в исследование не менее 80 % времени, были расценены как приверженные терапии [3, 8, 9]. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием пакетов программ Excel, Statististica 6.0, SPSS. Для сравнения долей применяли точный критерий Фишера или критерий χ ² Пирсона, для сравнения количественных параметров — t‑критерий Стьюдента и U‑критерий Манна—Уитни. Результаты и обсуждение Большинство (n = 101; 65,6 %) больных РА принимали БПВП > 80 % времени с момента их назначения, т. е. были привержены терапии. Наши сведения не противоречат данным литературы о низкой (около 50 %) приверженности назначаемой терапии пациентов с сер дечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом и др. [3, 8, 9]. Клиническая характеристика больных РА, приверженных и не приверженных лечению, представлена в таблице. Среди не приверженных лечению больных было больше пациентов с более длительным течением суставного синдрома (11,7 [5,5; 16,5] года), чем среди больных, приверженных лечению (6,0 [2,0; 12,0] года), р < 0,05, что согласуется с данными литературы [3, 4]. Не приверженные лечению пациенты испытывали большую интенсивность боли по ВАШ (70 [55; 80] мм) по сравнению с таковой у приверженных больных (60 [50; 75] мм), р = 0,028. Функциональный статус 43

и с с л е д о в а н и я

патогенетические механизмы заболевания, в связи с чем их терапевтический эффект развивается не ранее чем через 2−3 мес от начала лечения и достигает максимума через 6−8 мес непрерывной терапии [1, 2]. Всемирной организацией здравоохранения неадекватная приверженность лечению признается «международной проблемой поразительной величины», при этом отмечается, что «приверженность долгосрочной терапии при хронических болезнях колеблется в пределах 50 %» [3]. Данные литературы, касающиеся анализа приверженности лечению пациентов с РА, разноречивы. Так, в одних работах показана связь тяжести и активности РА с приверженностью лечению [4], в других — установить ее не удалось [5]. В исследовании G. Westhoff et al. (2007) [6] возраст, пол, коморбидность и активность болезни не оказывали влияния на приверженность лечению базисными препаратами при РА. В другой работе авторы пришли к заключению, что на приверженность влияют возраст, уровень образования, психологический статус, тяжесть болезни и прием кортикостероидов [4]. В российской медицинской литературе приверженность больных РА назначаемому лечению практически не получила должного внимания [3, 7]. В связи с этим актуальным является проведение анализа приверженности больных РА назначенному лечению БПВП с попыткой оценить связь приверженности с клиническими и социальными аспектами заболевания у пациентов с РА. Цель исследования — изучение клинико-социаль ных особенностей пациентов с РА во взаимосвязи с приверженностью лечению БПВП.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Клиническая характеристика больных РА, приверженных и не приверженных лечению (n = 154) Число больных (%) Показатель

приверженные лечению (n = 101)

не приверженные лечению (n = 53)

Пол: мужской женский

16 (15,8) 85 (84,2)

8 (15,1) 45 (84,9)

7 (7,0) 39 (38,6) 55 (54,5)

2 (3,8) 24 (45,3) 27 (51,0)

Возраст, лет: < 25 < 50 > 50

Иммунологическая характеристика пациентов: серопозитивные серонегативные

72 (71,3) 29 (28,7)

37 (69,8) 16 (30,2)

Активность заболевания по индексу DAS28: низкая (DAS28 ≤ 3,2) умеренная (3,2 < DAS28 ≤ 5,1) высокая (DAS28 > 5,1)

1 (1,0) 18 (17,8) 82 (81,2)

1 (1,8) 10 (18,7) 42 (79,2)

Системные проявления

70 (69,3)

41 (77,4)

78 (77,2) 23 (22,8)

34 (64,2) 19 (35,8)

29 (28,7) 72 (71,3)

9 (17,0) 44 (83,0)

Течение РА: медленнопрогрессирующий быстропрогрессирующий ФК РА: I−II III−IV

по опроснику HAQ был хуже у не приверженных лечению пациентов (1,84 ± 0,2), чем у приверженных (1,39 ± 0,2), p < 0,05. III−IV рентгенологическая стадия РА была диагностирована у 43 (81,1 %) не приверженных и у 65 (64,4 %) — приверженных лечению больных (р = 0,031). Полученные результаты не противоречат данным литературы о том, что успешная терапия РА БПВП позволяет замедлить прогрессирование деструктивных изменений в суставах и сохранить функциональную активность больных [1, 2]. Нами не обнаружено

взаимосвязи активности заболевания, серопозитивности РА, варианта течения РА, наличия системных проявлений, ФК РА, длительности утренней скованности с приверженностью лечению БПВП. Вместе с тем не во всех наблюдениях подтверждается связь тяжести РА с приверженностью лечению [3, 6]. В ходе исследования не выявлено взаимосвязи между полом, возрастом, уровнем образования, социальным статусом, семейным и материальным положением больных РА с приверженностью лечению БПВП. Тем не менее следует обратить особое внимание на пациентов, которые чаще не привержены лечению: женщины (n = 45; 84,9 %), больные старше 50 лет (n = 27; 51,0 %), городские жители (n = 42; 79,2 %), не работающие (n = 31; 58,5 %), имеющие 2‑ю группу инвалидности (n = 23; 43,4 %), со средним материальным положением (n = 69; 68,3 %). По данным одних исследований, более приверженными лечению были больные старшего возраста и женщины [4], по данным других — не зарегистрировано статистически значимых различий по половой принадлежности, возрасту, а также уровню образования пациентов, приверженных лечению [5]. Основными причинами прекращения приема БПВП среди не приверженных лечению больных были обеспокоенность их возможным развитием побочных эффектов, наличие побочных эффектов терапии (тошнота, рвота), мнение пациентов о неэффективности проводимого лечения. Заключение Исследование продемонстрировало низкую приверженность больных РА лечению БПВП: только 101 (65,6 %) больной принимал его > 80 % времени. Не приверженные лечению пациенты с РА имели более выраженную интенсивность боли по ВАШ, худший функциональный статус (HAQ), более выраженные рентгенологические изменения (р < 0,05). Среди не приверженных лечению преобладали пациенты с более длительным анамнезом заболевания (р < 0,05). Все это свидетельствует о том, что связь клинических параметров РА и приверженности лечению носит закономерный характер. Приверженные и не приверженные терапии БПВП больные не различались по социальным характеристикам. Таким образом, понимание взаимосвязи клинических и социальных характеристик РА и приверженности терапии имеет большое значение для выработки адекватной тактики лечения у пациентов с РА.

1. Александрова Е.Н., П анасюк Е.Ю., Авдеева А.С. и др. Динамика лабораторных биомаркеров у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом. Научно-практическая ревматология 2011;(3):14−9. 2. Салихов И.Г., Лапшина С.А., Кириллова Э.Р. Лечение ревматоидного артрита. Практическая медицина 2008; (7):3−7. 3. Рябицева Л.Ф., Солодовников А.Г., Лесняк О.М. Изучение приверженности лечению больных хроническими забо леваниями на модели ревматоидного артрита, ее детерминанты и влияние на исходы заболевания. Уральский медицинский журнал 2009;(2):32−8.

4. Wolfe F. The epidemiology of drug treatment failure in rheumatoid arthritis. Baillieres Clin Rheumatol 1995;9(4):619−32. 5. Tuncay R., Eksioglu E., Cakir B., et al. Factors affecting drug treatment compliance in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2007;27(8):743−6. 6. Westhoff G., Zink A.Z. Basic treatment of early rheumatoid arthritis. Abstaining from rheumatological care and preferring alternative medicine increase the risk of undertreatment (in German). Z Rheumatol 2007;66(2):121−4, 126−8. 7. Кремлёва О.В., Колотова Г.Б. Несогласие с режимом лечения у больных ревматоидным артритом: степень выраженности, частота, типы и корреляционные

связи. Терапевтический архив 2003; 75(5):20−4. 8. Шварц Ю.Г., Наумова Е.А., Строкова Е.В. Эффективность терапии депрессии легкой и средней степеней тяжести антидепрессантом пирлиндол и ее влияние на приверженность пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями к длительному лечению. Фундаментальные исследования 2011;(7):168−73. 9. Nagrebetsky A., Griffin S., Kinmonth A.L., et al. Predictors of suboptimal glycaemic control in type 2 diabetes patients: The role of medication adherence and body mass index in the relationship between glycaemia and age. Diabetes Res Clin Pract 2012; Jan 17. [Epub ahead of print].

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

О р и г и н а л ь н ы е

РАЗЛИЧИЯ В МЕТАБОЛИЗМЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У МУЖЧИН, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ, И ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ О.А. Марданова1,2, Н.И. Кокина1,2, Л.Л. Шептулина2, А.Г. Серова3, И.А. Соколина2, В.Т. Ивашкин1,2 2

1 Кафедра пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко университетской клинической больницы № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; 3 университетская клиническая больница № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Контакты: Ольга Андреевна Марданова mardanova_o@mail.ru Цель исследования — сравнение активности метаболизма костного скелета у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) мужского пола и женщин постменопаузального периода. Материалы и методы. Проведено проспективное когортное исследование, включившее 33 мужчин в возрасте старше 55 лет с ХОБЛ и 33 женщины, не имеющие заболеваний органов дыхания, аналогичного возраста. Пациентам были проведены общеклиническое обследование, рентгеновская денситометрия, исследование функции внешнего дыхания, определение в крови уровней остеокальцина и С‑телопептидов. Результаты. У мужчин с ХОБЛ Т‑критерий шейки бедра был ниже, чем у женщин в постменопаузе без заболеваний легких: −1,05 ± 0,85 и −0,36 ± 1,24 стандартных отклонений соответственно (р < 0,05). Уровень остеокальцина у мужчин также оказался ниже, а содержание С‑телопептидов — достоверно выше, чем у женщин (р < 0,05). Заключение. У мужчин, страдающих ХОБЛ, минеральная плотность шейки бедренной кости оказалась достоверно ниже, чем у женщин в постменопаузе без заболеваний легких той же возрастной группы. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ уровень маркера активности остеобластов был достоверно ниже, а остеокластов, наоборот, выше, чем у женщин в постменопаузе. Следовательно, у пациентов с ХОБЛ требуется иной подход к профилактике и лечению остеопороза. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, постменопауза, остеопороз, минеральная плотность костной ткани

THE DIFFERENCES OF BONE METABOLISM IN MALES WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND POSTMENOPAUSAL FEMALES O.A. Mardanova 1,2, N.I. Kokina 1,2, L.L. Sheptulina 2, A.G. Serova 3, I.A. Sokolina 2, V.T. Ivashkin 1,2 1 Department of Propaedeutics of Internal Medicine of I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univercity; 2 Clinic of Internal Diseases Propaedeutics, Gastroenterology and Hepatologynamed after V.K. Vasilenko 3 Clinical Hospital № 3 of I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univercity Aim — to compare bone metabolism activity in males with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and postmenopausal females. Materials and methods. The prospective cohort study was conducted. 33 male patients with COPD over 55 years old and 33 female patients without respiratory diseases over 55 were included. General examination, clinical and biochemical blood analyses, densitometry of lumbar spine and proximal part of left femoral bone, respiratory function, osteocalcin and C-telopeptids blood levels have been performed to the patients. Results. Male patients with COPD had lower T-score for the femoral neck than postmenopausal female patients without pulmonary disorders, (–1.05 ± 0.85 SD and –0.36 ± 1.24 SD respectively, р < 0.05). Osteocalcin level in males with COPD was significantly higher and C‑telopeptids level was significantly lower than in postmenopausal females (р < 0.05). Conclusion. Male patients with COPD have lower T‑score for the femoral neck than postmenopausal females without pulmonary disorders of the same age. Furthermore osteoclasts in COPD patients seem to be more activated than in postmenopausal females, on the contrary osteoblasts activity is significantly depressed. Therefore it is necessary to use another approach of prevention and treatment of osteoporosis in patients with COPD. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, postmenopause, osteoporosis, bone mineral density

Материалы и методы В основную группу были включены мужчины в возрасте старше 55 лет, имевшие ХОБЛ II−IV стадии (объем форсированного выдоха за 1 с — ОФВ1 < 80 %, отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких — ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %), которая развилась в результате табакокурения. В группу сравнения были набраны женщины старше 55 лет с длительностью постменопаузы > 5 лет.

Протокол исследования одобрен Этическим комитетом 1‑го Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. От всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения для основной группы и группы сравнения служили следующие: 1) сочетанные заболевания органов дыхания (рак, туберкулез, бронхиальная астма, пневмония, пороки развития легких и др.); 2) прием системных ГКС до поступления в клинику; 3) злокачественные новообразования любой локализации; 4) заболевания паращитовидных желез, в том числе в анамнезе; 5) острые или обострившиеся хронические воспалительные заболевания других органов и систем; 6) хроническая печеночная и почечная недостаточность; 7) прием до поступления в клинику препаратов для профилактики и лечения остеопороза (бисфосфонаты, препараты стронция, кальций, витамин D, кальцитонин); 8) злоупотребление алкоголем (> 400 мл в пересчете на чистый этанол в неделю); 9) прием препаратов, оказывающих влияние на метаболизм кальция, — антиконвульсанты, гепарин, анаболические стероиды. Также критериями исключения для группы сравнения являлись заместительная гормональная терапия половыми гормонами и ранняя менопауза (в возрасте до 45 лет). В соответствии с критериями были отобраны 33 мужчины старше 55 лет (средний возраст 65 ± 10,2 года), имевшие II−IV стадии ХОБЛ (табл. 1), и 33 женщины без заболеваний органов дыхания аналогичного (62 ± 6,4 года) возраста, средняя длительность постменопаузы составляла 11,7 ± 6,3 года (табл. 2). Достоверных различий по возрасту, индексу массы тела, частоте развития сопутствующих сердечнососудистых заболеваний в группах не выявлено. Пятнадцать больных ХОБЛ получали базисную терапию ингаляционными ГКС (ИГКС). Длительность терапии составляла от 0,5 года до 10 лет, приблизительная суммарная доза в пересчете на беклометазон составила от 150 до 10 000 мг, средняя — 1930 ± 432 мг. Проведены клинический и биохимический анализ крови. Сатурация кислорода капиллярной крови измерялась при помощи напалечного пульсоксиметра MD300 C1C. Исследование функции внешнего дыхания при помощи спирографии и бодиплетизмографии выполняли на аппарате MasterScreen Body, Erich Jaeger GMBH. Оценка МПК осуществлялась посредством двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Lunar iDXA ME+200142 с определением Т‑критерия шейки бедренной кости и поясничных 47

и с с л е д о в а н и я

Введение Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является широко распространенным заболеванием как в мире, так и в Российской Федерации. В период с 1970 по 2002 г. уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 63 до 52 %, в то время как смертность от ХОБЛ возросла в 2 раза [1]. Согласно определению ХОБЛ, сформулированному в глобальной инициативе по диагностике, лечению и профилактике (GOLD), помимо поражения легких, для нее характерно развитие системных проявлений [2, 3], в частности остеопороз. По данным ряда исследований, частота возникновения остеопороза при ХОБЛ выше, чем в популяции [4], не только в результате лечения, но в связи с патогенетическими особенностями заболевания. Установлено, что у мужчин с ХОБЛ частота возникновения переломов позвонков в 2,6, а шейки бедра — в 1,4 раза выше, чем у мужчин того же возраста без ХОБЛ [5]. Считается, что основными причинами снижения минеральной плотности кости (МПК) при ХОБЛ, помимо приема глюкокортикостероидов (ГКС), являются низкая физическая активность, табакокурение, уменьшение уровня половых гормонов, гиперкапния и гипоксия, снижение массы тела, наличие хронического системного воспаления [6]. У женщин в постменопаузе вследствие дефицита эстрогена происходит активация остеокластов с увеличением костной резорбции, в связи с чем значительно возрастает количество остеобластов [7]. Целесообразным представляется сравнение частоты развития остеопороза у больных ХОБЛ и женщин в постменопаузе, так как для последних характерна более высокая частота возникновения остеопороза, чем в популяции, что признано во всем мире одной из важнейших проблем здравоохранения. Именно для постменопаузального остеопороза разработаны наиболее четкие рекомендации по диагностике и лечению, которые не всегда обоснованно применяются при других видах остеопороза. Сравнение активности остеобластов и остеокластов при остеопорозе на фоне ХОБЛ с постменопаузальным остеопорозом может помочь определить приоритетные направления лечения. Цель исследования — сравнение активности метаболизма костного скелета у больных ХОБЛ мужского пола и женщин постменопаузального периода.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Таблица 1. Характеристика пациентов основной группы — мужчин с ХОБЛ Значение № 1 (n = 33)

Значение № 2 (n = 22)

65 ± 10,2

64,5 ± 10,2

50,5 ± 18,5

53,6 ± 17,8

13 (39,4) 8 (24,2) 12 (36,4)

9 (40,9) 5 (25,7) 8 (36,4)

300 ± 119

290 ± 109

50,1 ± 23,7

48,8 ± 18,4

Дыхательная недостаточность I степени, n (%)

12 (36,4)

8 (36,4)

Отсутствие дыхательной недостаточности, n (%)

21 (63,6)

14 (63,6)

Показатель Средний возраст, лет ОФВ1, % Стадия ХОБЛ, n (%): II III IV Индекс курящего человека Индекс пачко-лет

Таблица 2. Характеристика пациенток группы сравнения — женщин в постменопаузе без заболеваний органов дыхания Значение № 1 (n = 33)

Значение № 2 (n = 22)

Средний возраст, лет

62 ± 6,4

62,2 ± 6,4

Продолжительность постменопаузы, лет

11,3 ± 6,7

11,7 ± 6,8

Показатель

позвонков. Уровень остеокальцина в сыворотке крови устанавливали при помощи иммуноферментного набора IDS 434‑3000 N‑MID Osteokalcin ELISA для количественного определения остеокальцина в сыворотке и плазме человека. Содержание С‑телопептидов в сыворотке крови определяли в Центре молекулярной диагностики методом иммунохемофлуоресценции с использованием реактивов и анализатора Roche Bone Markers for Elecsys® analysers. Для статистической компьютерной обработки данных применяли пакет программ Statistica for Windows 6.0 (StatSoft, Inc., 2001, США). Результаты и обсуждение По результатам рентгеновской абсорбциометрии, среди мужчин, страдающих ХОБЛ, нормальная МПК наблюдалась у 6 (27,3 %) больных, снижение МПК до уровня остеопении — у 7 (31,8 %), до уровня остеопороза — у 9 (40,9 %). В группе женщин в постменопаузе нормальная МПК была выявлена у 14 (43,75 %), остеопения — у 8 (25 %), остеопороз — у 10 (31,25 %) пациенток (рис. 1). При сравнении МПК шейки бедра в двух группах было отмечено, что у мужчин с ХОБЛ Т‑критерий шей48

ки бедра оказался значимо ниже (−1,05 ± 0,85 стандартных отклонений), чем у женщин в постменопаузе без заболеваний легких (−0,36 ± 1,24), р = 0,043 (рис. 2). Различий в минеральной плотности поясничных позвонков не обнаружено: у мужчин с ХОБЛ значение Т‑критерия поясничных позвонков LII−LIV составило −0,72 ± 1,85, а у женщин в постменопаузе без заболеваний легких — −0,36 ± 1,71 стандартных отклонений. Далее у пациентов определяли уровни сывороточного остеокальцина (как маркера активности остеобластов) и С‑телопептидов (как показателя активности остеокластов). Содержание остеокальцина у мужчин оказалось значимо ниже (13,03 ± 9,9 нг/мл), чем у женщин (21,02 ± 12,7 нг/мл), р = 0,01. В то же время уровень С‑те лопептидов у мужчин был выше (медиана — 0,55 нг/мл, интерквартильный размах — от 0,29 до 0,65 нг/мл), чем у женщин (медиана — 0,45 нг/мл, интерквартильный размах — от 0,18 до 0,52 нг/мл), р = 0,044 (рис. 3). В основной группе прием ИГКС не оказал статистически значимого влияния на активность остеобластов, чего нельзя сказать о β2‑агонистах. У больных, систе матически принимавших β2‑агонисты (n = 9), уровень остеокальцина был значимо ниже, чем таковой у не получавших их пациентов (n = 24): 9,19 ± 7,6 нг/мл против 16,3 ± 9,45 нг/мл (р = 0,022). Однако при сравнении уровня остеокальцина у мужчин с ХОБЛ, не принимавших β2‑агонисты (n = 24), и женщин в постменопаузе (n = 33) различие осталось статистически значимым (р = 0,044). Прием ИГКС и β2‑агонистов не оказал существенного влияния на содержание С‑телопептидов. При анализе данных обеих групп была выявлена статистически значимая отрицательная корреляционная связь МПК шейки бедра с возрастом больных (n = 54, r = − 0,58, р < 0,001). При анализе группы женщин выяснилось, что МПК шейки бедра закономерно зависела от длительности менопаузы (n = 32, r = − 0,52, р = 0,003). При анализе данных двух групп (n = 54) отмечалась положительная корреляционная связь Т‑критерия шейки бедра с ИМТ (r = 0,43, р = 0,002). Полученные результаты подтверждают выраженную активацию остеокластов при ХОБЛ, что соответствует сведениям, представленным в научной литературе. По данным Центра молекулярной диагностики, где проводилось определение уровня С‑телопептидов, для мужчин нормальные значения составляют < 0,30 нг/мл, для женщин репродуктивного возраста показатель ниже (< 0,28 нг/мл), а в постменопаузе верхней границей нормы считается 0,32 нг/мл. У мужчин с ХОБЛ значения превышали верхнюю границу нормы в 2 раза. Значимой корреляции уровней сывороточного остеокальцина и С‑телопептидов с показателями МПК не выявлено. Наблюдалась лишь тенденция к снижению концентрации остеокальцина и повышению —

100

Остеопороз

Остеопения

Норма

7 14

6 0 Мужчины с ХОБЛ

Женщины в постменопаузе без заболеваний легких

Рис. 1. Показатели МПК у мужчин с ХОБЛ и женщин в постменопаузе без заболеваний легких

С‑телопептидов при снижении МПК шейки бедра (n = 54, r = 0,32 и −0,406 соответственно, p > 0,05). По результатам проведенного исследования было установлено, что частота развития остеопении и остеопороза при ХОБЛ составляет 31,8 и 40,9 % соответст венно. По данным литературы, остеопению у больных ХОБЛ обнаруживают в 35−72 %, остеопороз — в 30−60 % случаев [8–10]. Российские эпидемиологические исследования показали, что в возрастной группе старше 50 лет остеопороз встречается у 30−33 % женщин и 22−24 % мужчин, что при нынешней численности населения составляет > 10 млн человек [11]. Следовательно, выявленная у больных ХОБЛ частота развития остеопороза превышает среднестатистическую частоту его возникновения у женщин в постменопаузе. Согласно данным литературы, сывороточные маркеры костного метаболизма определяют для общей оценки активности остеобластов и остеокластов, в первую очередь для контроля эффективности проводимой терапии остеопороза [6, 7]. Отмечено, что у женщин в постменопаузе повышается в крови как уровень маркеров резорбции, так и (компенсаторно) синтеза кости [7].

Т-критерий шейки бедра, ст. отклик

0,2 –0,0 –0,2 –0,4 –0,6 –0,8 –1,0 –1,2 –1,4 –1,6

В проведенном нами исследовании у больных ХОБЛ уровень остеокальцина был значимо ниже (р < 0,05), чем у женщин в постменопаузе, что, вероятно, свидетельствовало об угнетении синтетической активности остеобластов. Уровень С‑телопептидов, напротив, был выше (р < 0,05), следовательно, остеокласты были активированы сильнее. Заключение Частота развития остеопении и остеопороза у мужчин, страдающих ХОБЛ, не отличается от таковой у женщин того же возраста с длительностью постменопаузы > 5 лет без заболеваний органов дыхания (р > 0,05). Однако среднее значение Т‑критерия шейки бедра у мужчин с ХОБЛ статистически значимо ниже, чем у женщин в постменопаузе (р < 0,05). У больных ХОБЛ наблюдается более низкий уровень остеокальцина (р < 0,05) и более высокий — С‑телопептидов (р < 0,05) по отношению к группе сравнения, что может свидетельствовать об угнетении активности остеобластов и повышении активности остеокластов у таких пациентов. 1,2

1,0 С‑телопептиды, нг/мл

24 Остеокальцин, нг/мл

Рис. 2. Т‑критерий шейки бедра у мужчин с ХОБЛ и женщин в постменопаузе без заболеваний легких (1 — мужчины с ХОБЛ, 2 — женщины в постменопаузе без заболеваний легких)

22 20 18 16 14 12

0,8 0,6 0,4 0,2

10 8

0,0

Рис. 3. Уровни остеокальцина и С‑телопептидов у мужчин с ХОБЛ и женщин в постменопаузе без заболеваний легких (1 — мужчины с ХОБЛ, 2 — женщины в постменопаузе без заболеваний легких; *p < 0,05)

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jemal A., Ward E., Hao Y., Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970−2002. JAMA 2005; 294:1255−9. 2. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2008 г.). Пер. с англ. Под ред. А.С. Белевского. М.: Атмосфера, 2009. 3. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. М.: Атмосфера, 2008. 4. Дворецкий Л.И., Чистякова Е.М. Остеопороз у больных ХОБЛ: коморбидность или системное проявление? Consilium Medicum 2007;9(12):42−8.

5. Dam T.T., Harrison S., Fink H.A., et al.; Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Research Group. Bone mineral density and fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Osteoporos Int 2010;21(8):1341−9. 6. Дворецкий Л.И., Ч истякова Е.М., Рубин М.П. Состояние минеральной плотности кости у больных хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология 2007;(3):48−55. 7. Singer F.R., Eyre D.R. Using biochemical markers of bone turnover in clinical practice. Cleve Clin J Med 2008;75(10):739−50. 8. Ревматология: клинические рекомен-

дации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР‑Медиа, 2008. 9. Nuti R., Siviero P., Maggi S., et al. Vertebral fractures in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the EOLO Study. Osteoporos Int 2009;20(6):989−98. 10. Maggi S., Siviero P., Gonnelli S., et al.; EOLO Study Group. Osteoporosis risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the EOLO study. J Clin Densitom 2009;12(3):345−52. 11. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. 2‑е изд., перер. М.: ГЭОТАР‑Медиа, 2010.

СТРЕПТОКОККОВЫЙ ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ — КЛИНИКО‑ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА А.В. Аксенова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития, Москва Контакты: Ангелина Васильевна Аксенова aksyonova‑av@mail.ru Цель исследования — выявить клинические особенности стрептококкового тонзиллофарингита (ТФ) с применением шкалы Centor, дать клинико-лабораторную характеристику его исходов для решения вопроса об использовании оптимальной антибактериальной терапии. Материалы и методы. Обследованы 386 больных ТФ (183 мужчины и 203 женщины). Применены шкала Centor, бактериологический и иммунологический методы исследования с определением уровней антител к стрептолизину О, полисахариду А, глюкуроновой кислоте, дезоксирибонуклеиназе Б. Результаты. С помощью балльной системы шкалы Centor все пациенты с ТФ были разделены на группы с предполагаемой вирусной и стрептококковой этиологией. В результате проведенной комплексной бактериологической и иммунологической диагностики 13,5 % больных ТФ из группы с предполагаемой вирусной этиологией были переведены в группу со стрептококковой этиологией. Им, так же как и пациентам с первоначально предполагаемой стрептококковой этиологией, было рекомендовано проведение системной антибактериальной терапии. Заключение. Для решения вопроса о применении антибактериальной терапии у пациентов с ТФ необходимо полное клиниколабораторное обследование, включающее использование шкалы Centor. Всем больным с выявленной стрептококковой этиологией ТФ показаны диспансерное наблюдение и первичная профилактика ревматической лихорадки. Ключевые слова: стрептококковый тонзиллофарингит, Streptococcus pyogenes, диагностика, лечение

STREPTOCOCCAL TONSILLOPHARYNGITIS AT PRESENT — CLINICAL AND LABORATORY DATA A.V. Aksenova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, The Russian State Medical University, Moscow Aim — to identify clinical features of streptococcal tonzillofaringitis (TF) using the scale of Centor, provide clinical and laboratory characteristics of its outcomes to choose optimal antibiotic therapy. Materials and methods. The study included 386 patients with HF (183 men and 203 women). Scale Centor, bacteriological and immunological methods were use to identify levels of antibodies to streptolysin O, polysaccharide A, glucuronic acid, dezoksiribonukleinaze B d. Results. All patients with HF were divided into groups with suspected viral and streptococcal etiology using Centor scale. By the result of complex bacteriological and immunological diagnosis of 13.5 % of patients with HF in the group with suspected viral etiology were moved into the group with streptococcal etiology. For this group as for group with suspected streptococcal etiology systemic antibiotic therapy was recommended. Conclusion. To complete the question about use of the antibiotic therapy in patients with TF clinical and laboratory examination should be a complete, including the use of the Centor scale. For patients with diagnosed streptococcal etiology of TF dispensary observation and primary prevention of rheumatic fever are required. Key words: streptococcal tonsillopharyngitis, Streptococcus pyogenes, diagnosis, treatment

Введение В настоящее время проблема воспаления верхних дыхательных путей, связанного со стрептококковой инфекцией (СИ), остается актуальной и имеет большое социально-экономическое значение. К данной группе заболеваний относят острые и хронические тонзиллофарингиты (ТФ), синуситы и отиты.

В последние годы накоплено большое количество данных о возрастающей роли СИ в патологии человека [1−3]. Однако β‑гемолитический стрептококк группы А (БГСА) занимает главенствующее место среди других стрептококков по патологическому воздействию на человека. БГСА является этиологическим фактором развития многих заболеваний у детей и взрослых. 51

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Болезни стрептококковой этиологии распространены повсеместно. В районах умеренного и холодного климата инфекция проявляется преимущественно в форме глоточных и респираторных форм заболеваний, что составляет 5−15 случаев на 100 человек в год. Районы средней полосы, характеризующиеся относительно умеренным климатом, по уровню заболеваемости занимают промежуточное положение между северными и южными областями [4−6]. В связи с тем что генетическая структура БГСА многообразна, можно считать, что эпидемический процесс при БГСА поддерживается среди людей многочисленными независимыми клонами возбудителей. Носительство БГСА выявляется в среднем у 15−20 % здоровых лиц. Наиболее часто оно отмечается среди детей дошкольного возраста [7, 8]. Частота носительства значительно возрастает непосредственно вслед за формированием организованных коллективов [9, 10]. В начале ХХI в. сохраняется тенденция к увеличению заболеваемости острым ТФ и обострению хронического ТФ как у молодых людей, так и среди взрослого населения, что в 2010 г. составило 700,9 человек на 100 тыс. населения по сравнению с 1996 г. (503 на 100 тыс. населения) [11]. Одной из характерных особенностей течения эпидемического процесса при СИ является его цикличность [11]. Кроме уже известной цикличности СИ с интервалом в 2−4 года, имеет место периодичность вспышек тяжелых СИ с интервалом в 40−50 лет. В 20−40‑х годах ХХ в. болезни стрептококковой этиологии были не только широко распространены, но и характеризовались тяжелым течением. В большинстве случаев скарлатина и ТФ осложнялись развитием гнойно-септических (менингиты, отиты, сепсис) и иммунопатологических (ревматическая лихорадка, гломерулонефрит) процессов. Тяжелые генерализованные формы инфекции, сопровождающиеся глубокими поражениями мягких тканей, обозначались как «стрептококковая гангрена» [12]. В 60−70‑е годы ХХ в. БГСА утратил свою значимость. Это было связано как со снижением общего уровня заболеваемости, так и с уменьшением степени тяжести как самих СИ, так и возникающих постстрептококковых осложнений [8, 12−14]. Вновь вспыхнувший интерес к БГСА обусловлен тем, что с середины 80‑х годов ХХ в. во многих странах отмечается рост заболеваемости СИ, который совпал с возвратом исчезнувших из популяции серотипов возбудителя и изменениями в нозологической структуре заболеваний, вызываемых Streptococcus pyogenes. Так, во многих странах мира стали регистрироваться групповые случаи тяжелых генерализованных форм заболеваний, часто заканчивавшихся летальным исходом (стрептококковый токсический шок, септицемия, некротический миозит, фасциит и др.). Ситуация стала такой же, как и в начале ХХ в., в доантибиотическую эру. 52

За последние годы зафиксирован также рост заболеваемости органов верхних дыхательных путей, острой ревматической лихорадкой [13, 15]. Многочисленные факты свидетельствуют об изменении эпидемиологии БГСА как в США, так и в европейских странах. Широкое использование лабораторных методов исследования позволило установить, что возврат исчезнувших стрептококковых заболеваний связан со сменой циркулирующих в популяции серотипов возбудителя (произошла смена М‑типов 2, 4, 12, 22 и 49 на М‑типы 1, 3, 5, 6, 18, 24, 28, известные как «ревматогенные» и токсические) [12, 16]. В настоящее время нет убедительных критериев, на основании которых можно было бы определить, когда миндалины из органа, осуществляющего полезные функции в организме, превращаются в очаг инфекции и приводят к возникновению заболеваний других органов и систем. В многочисленных исследованиях подтверждено, что спектр возбудителей острого и хронического ТФ является относительно постоянным. Основным этиологическим фактором патологии служит БГСА, реже — стрептококки С и G, вирусы (герпес, аденовирусы) и другие микроорганизмы. Распространенность хронических заболеваний миндалин варьирует от 2,84 до 35 %, БГСА высевается в 32,5 % случаев [17−21]. Цель исследования — выявить и описать клинические особенности стрептококкового ТФ с помощью шкалы Centor, дать клинико-лабораторную характеристику его исходов для решения вопроса о применении оптимальной антибактериальной терапии. Материалы и методы В целях изучения клинико-иммунологических особенностей течения стрептококкового ТФ были обследованы 386 больных. Обследование пациентов проводилось в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Критерием включения являлось обострение хронического ТФ простой и токсико-аллергической формой I степени. Критериями исключения были признаки ТФ токсико-аллергической формы II стадии. Среди обследованных пациентов было 183 мужчины и 203 женщины, средний возраст 23,1 ± 3,8 года. Диагноз ТФ устанавливали на основании местных признаков, включенных в классификацию хронических тонзиллитов Б.С. Преображенского и В.Т. Пальчуна [19]. Этиологию ТФ определяли с помощью разработанной в 1981 г. для оценки вероятного возбудителя острого ТФ шкалы Centor [22]. Каждый из 4 признаков по шкале Centor соответствует 1 баллу: лихорадка (> 38 °С), увеличение и болезненность регионарных лимфатических узлов (ЛУ), налет на миндалинах, отсутствие кашля. В соответствии с диагностическим правилом Centor при сумме баллов 0−1 наиболее веро-

лики. У 44,6 % больных зарегистрировано увеличение регионарных ЛУ и болезненность их при пальпации. Частота обнаруженных признаков обострения хронического ТФ представлена в табл. 2. Таблица 2. Частота встречаемости объективных диагностических признаков у обследованных больных ТФ Признак

Число больных (%)

Экссудат и гнойные пробки в лакунах миндалин

277 (71,8)

Покраснение дужек

369 (95,6)

Увеличение регионарных ЛУ и их болезненность

172 (44,6)

Отечность и разрыхление поверхности миндалин

328 (85,0)

Сращение и спайки миндалин с дужками и треугольной складкой

198 (51,3)

Результаты и обсуждение Больные предъявляли жалобы на неприятные ощущения в ротоглотке (жжение, сухость, нередко скопление вязкой слизи), першение, невыраженную болезненность в горле, головную боль, затрудненное носовое дыхание, общую слабость, разбитость, повышение температуры до 37−38 ºС (табл. 1). При осмотре больных были выявлены экссудация в миндалинах, гиперемия слизистой оболочки глотки и ее отечность, слизисто-гнойные налеты на стенке глотки, «пробки» в миндалинах. У 18 % больных отмечено увеличение небных миндалин и язычка. На задней и боковой стенках глотки были обнаружены лимфаденоидные фолликулы в виде ярко-красных округлых возвышений — гранул. У 51,3 % пациентов имелись сращение и спайки миндалин с дужками и треугольной складкой. На боковых стенках за увеличенными небными дужками наблюдались инфильтрированные лимфаденоидные ва-

Наиболее частыми признаками ТФ в данной выборке больных оказались покраснение дужек (95,6 % случаев), отечность и разрыхление поверхности миндалин (85 %), а также наличие экссудата и гнойных пробок в лакунах миндалин (71,8 %). Согласно шкале Centor предположительно вирусную природу ТФ (1 балл) имели 148 (38 %) больных — 1‑я подгруппа (табл. 3). В ходе дальнейшего обследования пациентов 1‑й подгруппы БГСА был выделен у 4 (6 %) из них, повышение ≥ 2 титров стрептококковых антител зарегистрировано у 20 (13,5 %) больных, а средние титры стрептококковых антител, которые были определены через 3−4 нед от начала инфекции, не превышали референтных значений (АСЛО 165 ± 85, АДНКБ 585 ± 80, АПСХ 325 ± 76, АГК 0,466 ± 0,112 ЕД).

Таблица 1. Субъективные симптомы у больных ТФ

Таблица 3. Распределение больных ТФ по баллам шкалы Centor

Симптом

Число больных (%)

Неприятные ощущения в ротоглотке: жжение сухость скопление вязкой слизи

386 (100) 299 (75,9) 188 (48,7) 163 (42,2)

Першение и боль в горле

344 (89,1)

Головные боли

96 (24,9)

Затрудненное носовое дыхание

129 (33,4)

Общая слабость

220 (57,0)

Разбитость

168 (43,5)

Повышение температуры > 37 ºC

184 (47,7)

Число больных (%) 1 балл, 1‑я подгруппа (n = 148)

2 балла, 2‑я подгруппа (n = 143)

3−4 балла, 3‑я подгруппа (n = 95)

Наличие экссудата в миндалинах

39 (26,4)

143 (100)

95 (100)

Увеличение передних шейных ЛУ

32 (21,6)

45 (32,5)

95 (100)

Лихорадка в анамнезе

25 (16,9)

42 (29,4)

90 (94,7)

Отсутствие кашля

25 (16,9)

56 (39,2)

70 (73,7)

Показатель

и с с л е д о в а н и я

ятна вирусная, а при сумме баллов 2−4 — стрептококковая природа ТФ. Всем пациентам с ТФ при первом визите проводилось бактериологическое исследование: мазок из зева с последующим посевом на питательную среду и определением групповой принадлежности. Через 3−4 нед после перенесенной инфекции определялись титры стрептококковых антител (к стрептолизину О — АСЛО), к полисахариду А — АПСХ, глюкуроновой кислоте — АГК, дезоксирибонуклеиназе Б — АДНК‑аза Б), повторный анализ крови на антитела проводился у больных в динамике через 2 и 6 мес. Для статистических расчетов была использована программа Statistica 6.0. Результаты описывали с указанием средней по совокупности М ± m. В качестве методов обработки результатов применяли описательную статистику, t‑критерий Стьюдента, критерии Вилкоксона и Манна—Уитни.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Во 2‑й подгруппе (n = 143, 2 балла по шкале Centor) присутствие экссудата в миндалинах зафиксировано в 100 % случаев. Сочетание наличия увеличенных шейных ЛУ с экссудатом в миндалинах выявлено у 32,5 % обследованных, сочетание лихорадки в анамнезе с экссудацией в миндалинах — у 29,4 %, а отсутствие кашля и экссудация в миндалинах — у 39,2 % больных, что составило 2 балла по шкале Centor. В этой подгруппе при бактериологическом исследовании БГСА был выделен у 28 (19,6 %) пациентов, а средние титры стрептококковых антител оказались статистически значимо выше, чем у больных 1‑й подгруппы: АСЛО 336 ± 28, АДНК 785 ± 80, АПСХ 529 ± 52, АГК 0,731 ± 0,138 ЕД (p < 0,05). Повышение ≥ 2 титров стрептококковых антител во 2‑й подгруппе зафиксировано у 96 (67,1 %) пациентов (табл. 4). Третья подгруппа пациентов с ТФ состояла из 95 больных, имевших 3−4 балла по шкале Centor. У 100 % пациентов отмечалось сочетание таких признаков, как наличие экссудата в миндалинах и увеличение шейных ЛУ. У 94,7 % больных к данным симптомам присоединялась лихорадка в анамнезе, а кашель отсутствовал в 73,7 % случаев, т. е. 70 % пациентов имели 4, а 30 % — 3 балла по шкале Centor. Частота выделения БГСА в данной подгруппе составила 21 %, что не отличалось от аналогичного показателя у больных ТФ 2‑й подгруппы, но было значимо выше (р < 0,05), чем у пациентов 1‑й подгруппы. Средние титры стрептококковых антител в 3‑й подгруппе больных (АСЛО 378 ± 72, АДНКБ 736 ± 94, АПСХ 560 ± 68, АГК 0,718 ± 0,121) не отличались от таковых во 2‑й подгруппе пациентов с ТФ, так же как и повышение ≥ 2 стрептококковых титров антител, которое было верифицровано у 63 (66,3 %) больных. Таким образом, частота выявления повышенных титров стрептококковых антител у пациентов с ТФ 2‑й и 3‑й подгрупп статистически значимо отличалась от таковой у больных 1‑й подгруппы: 67,1, 66,3 и 13,5 % соответственно, р < 0,001 (см. табл. 4). Подводя итоги, можно сказать, что применение шкалы Centor на амбулаторном этапе помогает предположить бактериальную или вирусную этиологию ТФ. Однако в нашем исследовании в 20 (13,5 %) случаях у пациентов 1‑й подгруппы с предполагаемой вирусной инфекцией нами были обнаружены повышенные и высокие титры стрептококковых антител (≥ 2), что позволило диагностировать стрептокок ковый ТФ. При более детальном обследовании этих больных мы установили, что наиболее значимыми клиническими признаками СИ являются наличие экссудата на миндалинах — у 14 (36 %) из 39 па циентов и увеличение передних шейных ЛУ — у 16 (50 %) из 32. Больные ТФ с повышенными титрами стрептококковых антител 2‑й и 3‑й подгрупп, по нашим данным, имели стрептококковую этиологию ТФ. 54

Таблица 4. Частота выявления СИ у больных ТФ Подгруппа

Число больных с повышенными титрами стрептококковых антител (%)

1‑я (n = 148)

20 (13,5)

2‑я (n = 143)

96 (67,1)

3‑я (n = 95)

63 (66,3)

Число случаев ТФ стрептококковой природы статистически значимо чаще определялось у пациентов 2‑й и 3‑й подгрупп, чем у больных 1‑й подгруппы. Использование в нашем исследовании шкалы Centor, основанной на клинических данных, позволяющих заподозрить стрептококковый ТФ при первом контакте с больным, в сочетании с иммунологическими методами определения титров стрептококковых антител помогло установить ассоциацию со СИ у 46,5 % пациентов, что в целом соответствует данным литературы [18]. Антибактериальная терапия, назначаемая в целях эрадикации возбудителя, при 4 баллах начинается с первых дней заболевания, тогда как при 2−3 баллах — только при бактериологическом подтверждении наличия БГСА. При 1 балле системного лечения антибиотиками не требуется. Заключение Наше исследование продемонстрировало, что применение шкалы Centor имеет большое значение для решения вопросов об этиологии ТФ на амбулаторном этапе при первичном осмотре и о целесообразности назначения системной антибактериальной терапии. Нами доказана необходимость проведения комплексного обследования больных с использованием шкалы Centor (с акцентом на такие симптомы, как экссудат в миндалинах и увеличение передних шейных ЛУ), бактериологических (выделение БГСА) и иммунологических (АСЛО, АДНКБ, АПСХ, АГК) методов диагностики. Это обусловлено тем, что стрептококковая этиология ТФ наблюдалась не только у пациентов 2‑й и 3‑й подгрупп (66,3 и 67,1 %), но и у больных 1‑й подгруппы (13,5 %). В связи с этим мы рекомендуем проведение экспресс-диагностики для определения стрептококкового антигена для решения вопроса о дальнейшем назначении антибактериальной терапии. У 13,5 % больных, имеющих 1 балл по шкале Centor, была выявлена стрептококковая этиология ТФ. В связи с этим рекомендовано рассматривать пациентов с 1 баллом по шкале Centor как перенесших СИ и включать их в группу диспансерного наблюдения, так же как и больных, достоверно перенесших СИ, а также проводить антибактериальную терапию и первичную профилактику ревматической лихорадки всем пациентам.

1. Анкирская А.С. Роль стрептококков группы В в перинатальной патологии. Акушерство и гинекология 1984;(9):6−9. 2. Bert F., Bariou‑Lancelin M., Lambert‑Zechovsky N. Clinical significance of bacteremia involving the Streptococcus milleri group: 51 cases and review. Clin Infect Dis 1998;27(2):385−97. 3. Schwartz B., Facklam R.R., Brieman R.F. Changing epidemiology of group A strepto coccal infection in the USA. Lancet 1990; 336:1167−71. 4. Беляков В.Д., Ходырев А.П., Тотолян А.А. Стрептококковая инфекция. Л.: Медицина, 1978. 5. Хатеневер М.Л., Яхнина Н.А., Угрюмова Г.А. и др. Распространение стрептококков разных типов при стрептококковых заболеваниях. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1968;(3):111−7. 6. Luca‑Harari B., Ekelund K., van der Linden M., et al. Clinical and epidemiological aspects of invasive Streptococcus pyogenes infections in Denmark during 2003 and 2004. J Clin Microbiol 2008;46:79−86. 7. Красильников И.А., Ионтова И.М., Соболевская А.А. и др. Общая харак теристика эпидемического процесса и циркулирующих штаммов стрепто кокка в период подъема заболеваемости скарлатины в Ленинграде. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1990;(1):33−6.

8. Тотолян А.А. Стрептококковая инфекция. В кн.: Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней. Под ред. В.И. Покровского. Т. 2. М.: Медицина, 1993. С. 245−60. 9. Брико Н.И., Жуков В.В. Концепция механизма развития эпидемического процесса респираторной стрептокок ковой инфекции в организованном коллективе. Нижегородский медицинский журнал 1992;(1):23−7. 10. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАР‑Медиа, 2007. 11. Эпидемиологический надзор и профилактика стрептококковой (группы А) инфекции. Методические указания. МУ 3.1.1885-04. 12. Покровский В.И., Брико Н.И., Ряпис Л.А. Стрептококки и стрептококкозы. М.: ГЭОТАР‑Медиа, 2006. 13. Ряпис Л.А., Брико Н.И., Ещина А.С., Дмитриева Н.Ф. Стрептококки. Общая характеристика и методы лабораторной диагностики. Под ред. Н.И. Брико. М.: Медицинское информационное агентство, 2009. 14. Тотолян А.А., Беляков В.Д. Стрептококки группы А — возбудители тяжелых инвазивных инфекций. Здоровье населения и среда обитания 1994;10(19):1−3. 15. Заболеваемость населения России в 2008 г.: Статистические материалы в 2‑х частях. М.: ГЭОТАР‑Медиа, 2009. 16. Musser J.M., Stockbauer K., Kapur V.,

Rudgers G.W. Substitution of cysteine 192 in a highly conserved Streptococcus pyogenes extracellular cysteine protease (interleukin 1beta convertase) alters proteolytic activity and ablates zymogen processing. Infect Immun 1996;64:1913−7. 17. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus рyogenes в различных региона России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС‑I. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2005;7(2):154−66. 18. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Туровский А.Б.. Стрептококковые заболевания глотки. Русский медицинский журнал 2006;14(27):1973−8. 19. Пальчун В.Т., Лучихин Л.А., Крюков А.И. Воспалительные заболевания глотки. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР‑Медиа, 2007. 20. Шпынев К.В., Кречиков В.А. Современные подходы в диагностике стрептококкового фарингита. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2007;9(1):20−33. 21. Щербакова М.Ю., Белов Б.С. А — стрептококковый тонзиллит — современные аспекты. Педиатрия 2009;8(5):127-35. 22. Сentor R.M., Witherspoon J.M., Dalton H.P., et al. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. Med Decis Making 1981;1:239-46.

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

ПЕРВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОГНОЗ ИБС Е.А. Гофман, С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев, А.М. Малышева, Ю.Н. Полянская, С.Н. Толпыгина, В.П. Мазаев ФГУ ГНИЦ ПМ Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Екатерина Александровна Гофман egofman@gnicpm.ru Цель исследования — на основании результатов 5‑летнего наблюдения проанализировать роль различных факторов, влияющих на исход заболевания, и разработать доступную модель для определения прогноза, а также оценить распределение риска в исследуемой популяции пациентов со стабильно протекающей ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС). Материалы и методы. В ФГУ ГНИЦ ПМ в период с 01.01.2004 г. по 31.12.2007 г. было проведено проспективное наблюдательное когортное исследование в группе больных с диагнозом ИБС, подтвержденным данными коронарной ангиографии. В исследовании принял участие 641 пациент, проживавший в Москве или в Московской области. Продолжительность наблюдения составила 5 лет (от 0,76 до 6,52, в среднем — 3,9 года). Статус наблюдения установлен у 551 (86 %) больного во время телефонного интервью, из них 354 — были повторно обследованы в амбулаторных условиях. В группе наблюдения средний возраст пациентов мужского пола составил 57,7 ± 0,4 (n = 432), женского — 60,3 ± 0,7 (n = 119) года. Статистический анализ данных проводился в системе SAS 6.12. Для моделирования выживаемости и определения прогностически значимых показателей применяли соответствующие методы анализа выживаемости (регрессионная модель пропорционального риска Кокса, параметрические модели выживаемости, выживаемость по методу Каплана—Майера). Значимость тестируемых переменных определялась с помощью асимптотического критерия χ ² Вальда. Результаты. Среди пациентов, включенных в исследование, отмечалось широкое распространение традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, а также анамнестических факторов, определяющих развитие осложнений. Общая смертность составила 11,38 ± 1,61 на 1000 человеко-лет. Наиболее частой причиной смерти как среди мужчин, так и у женщин были осложнения сердечно-сосудистых заболеваний (84 % в структуре общей смертности). Первичная комбинированная конечная точка (любые случаи смерти, случаи фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий) была зарегистрирована у 13,61 % (75 из 551) пациентов и составила 17,34 ± 2,00 на 1000 человеко-лет. Вторичная комбинированная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт / транзиторная ишемическая атака, аортокоронарное шунтирование, транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика, каротидная эндартерэктомия, реваскуляризация артерий нижних конечностей) зафиксирована у 36 % (198 из 551) больных. Заключение. В результате проведенного исследования составлен регистр пациентов с ИБС. В статье представлены первые результаты о смертности и частоте развития конечных точек. В настоящее время проводится анализ факторов, определяющих риск развития сердечно-сосудистых осложнений, который будет опубликован позднее. На основании полученных данных осуществляется разработка прогностической модели оценки индивидуального риска смерти и нежелательных сердечно-сосудистых событий, предназначенной для выявления пациентов группы высокого риска. Ключевые слова: стабильная стенокардия, прогноз, когортное исследование, ишемическая болезнь сердца, риск

FIRST RESULTS OF CHD PROGNOSIS STUDY E.A. Gofman, S.Yu. Martsevich, A.D. Deev, A.M. Malysheva, Yu.N. Polyanskaya, S.N. Tolpygina, V.P. Mazaev National Research Center for Preventive Medicine, Moscow Aim — to investigate the prognostic value of different risk factors associated with stable angina in a contemporary population of patients, to identify the key prognostic features, to evaluate the risk distribution and to construct a reliable tool for the risk prediction. Materials and methods. Prospective observational cohort study, conducted between January, 2004 and December, 2007 in Moscow, Russia. 641 patients were included on the basis of planned hospitalization to National Research Center for Preventive Medicine (Moscow) with a clinical diagnosis of coronary heart disease and performance of coronary angiography. 5 years follow‑up period (median time 3.9 years, min. 0.76 years, max. 6.52 years). 551 patients were followed-up by phone interview, among them: 432 men (78%, (age 57.7 ± 0.4), 119 women (age 60.3 ± 0.7), 354 of them attended follow-up visit and were secondary examined. Univariate and multivariate Cox regression model was used to identify independent predictors of events. Variables were selected in a stepwise forward manner. The probability of survival was calculated using the Kaplan—Meier method, and survival were compared using the long-rank test. Results. Annual death rate from all cause was 11.38 per 1000 patient-years at risk. The primary endpoint (combined all-cause mortality, non-fatal MI, non-fatal stroke/TIA) was registered in 13.61% of cases, with annual rate of 17.34 per 1000 patient-years at risk. Frequency of the secondary endpoint (cardiovascular adverse events, such as CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke/TIA, recurrent angina, endovascular revascularization, CABG) was registered in 36% of all followed‑up cases. Conclusion. This article describes the first results of PROGNOS IBS study — a comprehensive patient registry. Our data demonstrates the risk factors distribution and morbidity/mortality rates in the contemporary population of patients. A score will be developed to estimate risk probability of death and adverse cardiovascular events. Key words: stable angina, prognosis, cohort, study, coronary heart disease, risk

Материалы и методы Дизайн исследования ПРОГНОЗ ИБС был раз работан в отделе профилактической фармакотерапии ФГУ ГНИЦ ПМ Минздравсоцразвития. Исследование являлось проспективным, наблюдательным, когортным и включало пациентов, поступивших в стационар в плановом порядке в период с 01.01.2004 г. по 31.12.2007 г. с диагнозом ИБС для проведения коронарной ангиографии (КАГ) и лечения, в том числе внутрисосудистой реваскуляризации. Популяция пациентов и последующее врачебное наблюдение В исследование вошли все пациенты, госпитализированные в ФГУ ГНИЦ ПМ в период с 01.01.2004 г. по 31.12.2007 г. и соответствовавшие критериям отбора (рис. 1). В исследование не были включены больные, проживавшие в других регионах, пациенты, не подвергавшиеся КАГ, больные, у которых не представлялось возможным провести анализ истории болезни (ИБ), а также пациенты, которым при поступлении выполня-

ли экстренную ангиопластику коронарных артерий (КА). Предварительно для участия в исследовании мы отобрали 674 пациента, каждому из которых был присвоен уникальный порядковый номер. При анализе ИБ пациентов, госпитализированных в указанный период времени, критериям отбора соответствовал 641 больной, который и был включен в исследование. Одной из задач исследования на I этапе являлось установление жизненного статуса пациента (жив/умер) и регистрация конечных точек, развившихся в течение периода наблюдения (с момента выписки из стационара до даты установления контакта). Для выполнения данных задач была разработана специальная анкета, которая заполнялась при телефонном интервьюировании больного и/или его родственника. В случае невозможности установления телефонного контакта с пациентом или его родственниками по адресу регистрации больного направлялось письмо с уведомлением о вручении и запрашивались данные из органов ЗАГС для выявления умерших пациентов. В результате данной работы удалось установить судьбу 551 больного, таким образом, отклик составил 86 %. Все эти пациенты (n = 551), с которыми был установлен телефонный контакт и которые были живы на тот момент времени, были приглашены в ФГУ ГНИЦ ПМ для проведения визита повторного наблюдения. На данном визите научными сотрудниками отдела профилактической фармакотерпии ФГУ ГНИЦ ПМ проводилось обследование больного, включавшее подробный сбор анамнеза, физикальный осмотр, регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) в покое в 12 отведениях, эхокардиографию (ЭхоКГ), проведение нагрузочного теста для определения толерантности к нагрузке, лабораторные анализы (глюкоза, креатинин, мочевина, мочевая кислота, К, Na, липидный спектр, аланин- и аспартат-аминотрансферазы, креатинфосфокиназа), а также оценку качества лечения и приверженности пациентов к лечению на амбулаторном этапе. Последнее определяли по разработанной

2004 – 2007

•К ритерии отбора: все пациенты, проживавшие в Москве или Московской области, с диагнозом ИБС последовательно госпитализированные в стационар ФГУ ГНИЦ ПМ в плановом порядке в период с 01.01.2004 г. по 31.12.2007 г. (n = 674)

2008 – 2009

•Р абота с архивом ФГУ ГНИЦ ПМ: поиск медицинских карт ИБ, подтверждение факта проведения КАГ (n = 641)

2010 – 2011

•С татус неизвестен (n = 90) (n = 641) •С татус известен (n = 551) •У мерли после выписки из стационара (n = 50) •П овторно обследованы (n = 354)

Рис. 1. Схема исследования ПРОГНОЗ ИБС

и с с л е д о в а н и я

Введение В современных условиях оценка прогноза заболевания является ключевым этапом определения тактики лечения пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в том числе и со стабильно протекающей ишемической болезнью сердца (ИБС) [1−3]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно от ССЗ в мире умирает около 17 млн человек, что составляет 29 % от всех случаев смерти в мире. Из них примерно 7,2 млн приходится на долю смерти от осложнений ИБС [4]. К сожалению, Россия вносит существенный вклад в эту драматическую статистику. Так, по данным Госкомстата, в 2009 г. в стране от ССЗ умер 1 136 661 человек, в половине этих случаев установленной причиной смерти являлась ИБС [5]. Наиболее типичное проявление стабильно протекающей ИБС, которая может длительное время не приводить к развитию осложнений, — стенокардия напряжения [6−8]. Несмотря на кажущуюся очевидность проблемы и понимание патологических механизмов развития данного заболевания, изучение прогноза жизни пациентов со стабильной ИБС, выявление факторов, определяющих неблагоприятные исходы заболевания, а также поиск простых и доступных практическому врачу методов стратификации риска возникновения осложнений ИБС продолжают оставаться предметом международного научного поиска [9−19]. Особенно актуально это для России в условиях ограниченных финансовых возможностей системы здравоохранения [20]. Цель исследования — изучение отдаленного прогноза жизни пациентов со стабильно протекающей ИБС, подтвержденной ангиографически, и выявление факторов, определяющих риск развития нежелательных кардиоваскулярных событий.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 в рамках настоящего исследования анкете, содержащей 65 вопросов. При необходимости больным давались рекомендации по коррекции медикаментозной терапии в соответствии с современными клиническими рекомендациями, основанными на принципах доказательной медицины. Функциональный класс (ФК) стенокардии оценивался согласно классификации Ка надской ассоциации кардиологов, а ФК сердечной недостаточности — по рекомендациям Нью-Йоркского общества по хронической сердечной недостаточности. В случае смерти пациентов ее причины устанавливали на основании информации, полученной у родственников. При невозможности получения подобной информации причина смерти указывалась как «смерть от всех причин». Данное исследование проводилось в рамках научной программы ФГУ ГНИЦ ПМ «Изучение факторов, влияющих на отдаленный прогноз жизни больных с различными формами ИБС» (номер государственной регистрации — 01200962758 от 18.11.2009 г.) и соответствовало требованиям Хельсинкской декларации. Больные получали стандартную терапию без нашего вмешательства в процесс лечения. На визите наблюдения для проведения повторного обследования пациенты подписывали информированное согласие на осуществление диагностических процедур. База данных и анализ ИБ Сведения, полученные из ИБ, а также в результате проведения интервью по телефону и повторного обследования, были внесены в специально разработанную для данного исследования базу данных в формате Access. В наблюдаемой группе пациентов имели место повторные госпитализации в ГНИЦ ПМ в течение 1 года после выполнения КАГ для проведения планового эндоваскулярного вмешательства на КА из‑за необходимости повторного оформления квоты на оказание высокотехнологичной медицинской помощи. В связи с этим у некоторых больных внесены сведения по нескольким ИБ, описывающим повторные госпитализации в стационар в течение периода исследования. Всего в базу данных ИБ было внесено 746 записей (собрана информация по 746 ИБ): по 1 записи (госпитализации) зарегистрировано у 542, по 2 — у 150, по 3 — у 17 и 4 — у 2 пациентов. Для проведения дальнейшей статистической обработки и адекватного учета конечных точек данные из ИБ повторных госпитализаций были сгруппированы следующим образом: если повторная госпитализация состоялась в течение 6 мес после первой госпитализации, когда выполнялась КАГ, и не была связана с развитием нестабильного течения ИБС или ухудшением состояния больного, то в этом случае эндоваскулярное вмешательство (первичное или вторичное) учитывалось в качестве единого вмешательства, так как проведение повторных госпитализаций было обусловлено административными причинами (необходимость запроса и получения квоты). Повторные госпитализации и эндоваскулярные вмеша58

тельства, проводившиеся в сроки > 6 мес от момента первой госпитализации или в связи с развитием нестабильного течения ИБС, а также с ухудшением симптомов заболевания, анализировали как случаи достижения первичной или вторичной конечной точки. Конечные точки, статистический анализ Первичная комбинированная конечная точка включала случаи смерти от всех причин, случаи фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда — ИМ, нефатальный инсульт / транзиторная ишемическая атака — ТИА). Вторичная комбинированая конечная точка включала такие исходы, как проведение больным по показаниям реваскуляризации любого сосудистого бассейна (аортокоронарное шунтирование — АКШ, транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика — ТБКА, каротидная эндартерэктомия, реваскуляризация артерий нижних конечностей), возобновление симптомов стенокардии, госпитализации по поводу ухудшения течения ИБС. При анализе первичных конечных точек мы определяли время наблюдения как период времени от даты первой госпитализации в стационар ГНИЦ ПМ, во время которой проводилась КАГ, до наступления первого события (любая смерть, нефатальный ИМ, инсульт или ТИА). В случае отсутствия какого-либо из интересующих исходов время наблюдения определялось датой последнего контакта с пациентом. Статистический анализ данных проводили с участием лаборатории биостатистики ФГУ ГНИЦ ПМ в системе SAS 6.12. Для тестирования прогностической значимости факторов риска, исходных клинических состояний и терапии применялись известные методы описательной статистики (t‑тест Стьюдента, критерий Фишера, а именно — дисперсионный анализ для выявления значимых различий в количественных показателях, а также асимптотический критерий χ² Вальда). Для оценки частоты событий нами были использованы соответствующие методы анализа выживаемости (регрессионная модель пропорционального риска Кокса, параметрические модели выживаемости, выживаемость по методу Каплана—Майера и др.). Различия в группах оценивались по суммарной вероятности достижения первичной конечной точки или всех случаев сердечнососудистых событий при помощи логарифмического рангового критерия. Для моделирования выживаемости и определения прогностически значимых (клинических, лабораторных, инструментальных) показателей применялась регрессионная модель пропорционального риска Кокса (как в одномерном, так и в многофакторном анализе). Для выявления факторов, обладающих предсказательной значимостью в отношении развития смерти, нефатального ИМ или комбинированного сердечнососудистого события в периоде наблюдения, нами был использован алгоритм пошаговой регрессии (включаю-

Результаты В данной статье представлены первые результаты статистического анализа, дающие общую (клиникодемографическую) характеристику включенных в исследование больных, а также показатели смертности и частоты достижения конечной точки. Клинико-демографическая характеристика пациентов В анализ были включены данные 641 пациента: 510 мужчин и 131 женщины. Жизненный статус удалось установить у 551 (86 %) больного, 50 человек из этого числа умерли в течение периода наблюдения. Повторно в ФГУ ГНИЦ ПМ были обследованы 354 (65 %) пациента, 147 больных отказались прийти на прием (рис. 2). Среди пациентов с установленным жизненным статусом (n = 551) 432 (78 %) были мужского пола и 119 — женс кого. Возраст больных варьировал от 27 до 88 лет. Средний возраст среди мужчин составил 57,7 ± 0,4, женщин — 60,3 ± 0,7 года. Продолжительность периода наблюдения — от 0,76 до 6,52 (в среднем — 3,9) года. Среди пациентов, включенных в исследование, наблюдалось широкое распространение традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, таких как артериальная гипертония, гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет, курение (табл. 1), а также анамнестических факторов, определяющих развитие осложнений: симптомы стенокардии напряжения 2−3‑го ФК (по классификации CCS), наличие в анамнезе перенесенного ИМ, нефатального инсульта и/или ТИА. У части больных в процессе обследования были выявлены симптомы нестабильного течения ИБС (нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром — ОКС), симптомы сердечной недостаточности. При этом только небольшому числу пациентов до поступления в клинику выполнялись процедуры реваскуляризации миокарда (тромболитическая терапия, ТБКА, АКШ). Инвазивные методы диагностики и лечения При оценке результатов КАГ, проведенной в ГНИЦ ПМ, нами учитывались гемодинамически не значимые (< 50 %) и гемодинамически значимые (≥ 50 %) стенотические поражения КА. Распределение признаков, полученных при осуществлении КАГ, представлено в табл. 2. Пациентам с выраженным поражением коронарного русла согласно рекомендациям была назначена консультация кардиохирурга для решения вопроса о выполнении АКШ (n = 67). У 78 больных при осуществлении КАГ атеросклеротических поражений КА не обнаружено. В данной группе пациентов проводили дополнительный анализ наличия признаков ИБС: оце-

Повторно обследованы (n = 354) 23 % 8% 14 %

Статус неизвестен (n = 90) 55 %

Умерли (n = 50) Не пришли на повторный визит (n = 147)

Рис. 2. Статус пациентов в исследовании ПРОГНОЗ ИБС

Таблица 1. Основные клинические характеристики исследуемой популяции пациентов (n = 551) Показатель

Число больных (%)

Средний возраст, лет: мужчины женщины

57,7 ± 0,4 60,3 ± 0,7

Женский пол

131 (25)

Стенокардия

426 (77)

Выраженность болей (по классификации CCS): ФК I ФК II ФК III ИМ в анамнезе

7 (1) 141 (25) 146 (26) 255 (46)

ТБКА в анамнезе

45 (8)

АКШ в анамнезе

18 (3)

Инсульт и/или ТИА в анамнезе

21 (3)

ХОБЛ*

54 (9)

Метаболический синдром

68 (12 )

Ожирение

200 (36)

Сахарный диабет

73 (13)

Артериальная гипертония

436 (79)

Курение в анамнезе

248

Курильщики в прошлом

75 (13)

Курильщики в настоящее время

173 (31)

Гиперлипидемия

397 (72)

Симптомы сердечной недостаточности

151 (27)

Исходная терапия до госпитализации: ацетилсалициловая кислота клопидогрел статины β‑блокаторы

344 (62) 41(7) 120 (21) 338 (61)

* ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.

О р и г и н а л ь н ы е

щий ввод/удаление, p < 0,005), анализ начинался с клинических показателей. Модели создавались отдельно для клинических и лабораторно-инструментальных переменных, а затем — для их комбинации.

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Таблица 2. Исходные данные эндоваскулярных методов диагностики и лечения в исследуемой популяции пациентов (n = 551) Показатель КАГ

Число больных (%) 551 (100)

Поражение КА (наличие любого стеноза): 0 сосудов 1 сосуд 2 сосуда 3 сосуда

78 (14) 134 (24) 120 (21) 219 (39)

ствола ЛКА (любой) ствола ЛКА (значимый*) ПМЖВ (любой) ПМЖВ (значимый*) ОВ (любой) ОВ (значимый*) ПКА (любой) ПКА (значимый*)

77 (13) 40 (7) 412 (74) 372 (67) 316 (57) 274 (49) 350 (63) 312 (57)

Поражение 3 сосудов (значимые стенозы*)

185 (34)

Окклюзия любой КА

172 (31)

ТБКА

211 (40)

Имплантация стента

203 (36)

Стеноз:

Примечание. *Учитывались гемодинамически значимые стенозы >50 %. ЛКА — левая КА, ПМЖВ — передняя межжелудочковая ветвь, ОВ — огибающая ветвь, ПКА — правая КА.

осложнения ССЗ (84 % в структуре общей смертности). Первичная комбинированная конечная точка зарегистрирована у 13,61 % (75 из 551) пациентов и составила 17,34 ± 2,00 на 1000 человеко-лет. Вторичная комбинированная конечная точка развилась у 36 % (198 из 551) больных. В настоящее время проводится дальнейший анализ факторов, определяющих риск развития сердечно- сосудистых осложнений, который будет опубликован позднее. Обсуждение В ходе исследования получены данные об отдаленном прогнозе жизни и частоте развития сердечнососудистых осложнений у пациентов, страдающих ИБС, госпитализированных для проведения КАГ в ФГУ ГНИЦ ПМ. Следует учитывать, что данное учреждение оказывает специализированную (СМП) и высокотехнологичную (ВТМП) медицинскую помощь в плановом порядке пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Стационар ФГУ ГНИЦ ПМ не обслуживает какой-либо конкретный район Москвы или Московской области, а также не работает в режиме стационара экстренной помощи. Больные поступают на госпитализацию в данный центр из различных лечебных учреждений первичного звена здравоохранения, как правило, по направлению из местного департамента здравоохранения на оказание СМП или ВТМП. В среднем в течение года в ФГУ ГНИЦ ПМ госпитализируется около 4000 человек. В исследование ПРОГНОЗ ИБС включены все госпитализированные в период с 1 января 2004 г. по 31 декаТаблица 3. Исходы наблюдения (n = 551)

нивалось наличие симптомов стенокардии, положительных результатов стресс‑теста, наличие перенесенного ИМ и случаев медикаментозной и хирургической реваскуляризации миокарда в анамнезе, признаков нарушения локальной сократимости левого желудочка (ЛЖ) по ЭхоКГ, рубцовых изменений миокарда на ЭКГ в покое. В результате данного анализа у 54 больных диагноз ИБС подтвержден не был. У 24 пациентов с «чистыми» КА диагноз ИБС был оставлен в форме «коронарного синдрома Х» или «вазоспастической стенокардии». У 1 больной диагноз ИБС при выписке был не подтвержден, однако причиной смерти в дальнейшем явился фатальный ИМ. Основные клинические исходы во время наблюдения Основные клинические исходы представлены в табл. 3. Общая смертность составила 11,38 ± 1,61 на 1000 человеко-лет. Наиболее частой причиной смерти как среди мужчин, так и у женщин были

Событие

Число больных (%)

Смерть от любой причины

50 (9)

Cмерть от ССЗ

44 (8)

ИМ

52 (9,5)

Фатальный ИМ

27 (5)

ТБКА

67 (12)

АКШ

67 (12)

Комбинированная конечная точка: первичная вторичная

75 (14) 198 (36)

Полученные в исследовании данные о смертности больных ИБС в течение периода наблюдения в целом типичны для нашей страны и незначительно отличаются от результатов других когортных исследований, что также подтверждает репрезентативность описываемой выборки [26]. Однако в сравнении с рядом других международных когортных исследований, например с EuroHeart, наблюдались некоторые различия демо графических показателей. Так, в исследуемой нами популяции преобладали мужчины молодого возраста (88 %, средний возраст — 57,7 года по сравнению с 58 % и 61,0 года в EuroHeart соответственно) [18]. Распространенность факторов риска развития ССЗ также несколько различалась: например, в нашем исследовании артериальная гипертония была зарегистрирована у 79 % больных, курение в анамнезе — у 46 %, тогда как в исследуемой когорте в Великобритании — только у 33 и 34 % пациентов соответственно [19]. Заключение В результате проведенного исследования ПРОГНОЗ ИБС был составлен регистр больных ИБС, получены данные об исходных характеристиках популяции, в том числе определены демографические, клинические и инструментальные показатели, собраны сведения о клинических исходах и их структуре на протяжении длительного периода наблюдения, а также сведения о терапии ИБС и приверженности пациентов к лечению. В статье представлены первые результаты о смертности и частоте развития конечных точек. На основании полученных данных осуществляется разработка прогностической модели для оценки индивидуального риска пациента, необходимого для того, чтобы на основании легко доступных для практического врача методов выделять больных с наиболее неблагоприятным прогнозом и своевременно направлять их на высокотехнологичные методы лечения (КАГ и реваскуляризация миокарда). Актуальность создания прогностической модели обусловлена тем, что, хотя с каждым годом лечение стабильной стенокардии становится все более дорогостоящим и агрессивным, к сожалению, эндоваскулярные методы терапии не оказывают существенного влияния на прогноз жизни этих больных, а лишь улучшают их качество жизни [27], что может быть связано с направлением на процедуры реваскуляризации пациентов, не имеющих высокого риска возникновения ССО. Описанное исследование, безусловно, имеет ограничения, однако предложенный метод может быть использован в будущем при планировании более масштабных исследований подобного типа, которые необходимы для понимания факторов, определяющих прогноз жизни больных ИБС, и выбора оптимальной тактики лечения.

и с с л е д о в а н и я

бря 2007 г. пациенты с диагнозом ИБС, направленные в плановом порядке для проведения КАГ, проживавшие в Москве и Московской области. Таким образом, в исследование ПРОГНОЗ ИБС вошли типичные больные стабильно протекающей ИБС, которые, согласно существующей в настоящее время практике, направляются для проведения КАГ и выполнения хирургической реваскуляризации миокарда при неэффективности медикаментозной терапии. Однако, несмотря на то что рассматриваемые нами пациенты поступали в стационар в плановом порядке, у некоторых из них при обследовании во время госпитализации (сбор анамнеза, ЭКГ, результаты лабораторных тестов) были выявлены те или иные признаки нестабильного течения ИБС, такие как быстро прогресси рующее увеличение ФК стенокардии, рецидивирующие в короткий промежуток времени продолжительные ангинозные приступы, признаки развития очаговых изменений в миокарде на фоне продолжительного эпизода ангинозных болей. Данные больные были выделены нами в отдельную подгруппу, в которой будет проведен дальнейший анализ выживаемости. Необходимо отметить, что в отличие от большинства исследований, в которых популяция пациентов складывалась из отдельно взятых случаев, соответствовавших достаточно жестким критериям отбора для конкретного исследования [11, 16, 17, 21−23], т. е. делалась достаточно однородная выборка, наш регистр включал широкий круг больных ИБС, подтвержденной ангиографически, отобранных согласно правилам эпидемиологического исследования. Это означает, что включенную в исследование популяцию больных ИБС, у которых медикаментозная терапия оказалась недостаточно эффективной, можно считать достаточно типичной для крупных городов России и их пригородов. В то же время исследуемая популяция пациентов может несколько отличаться от общей выборки больных, страдающих стенокардией напряжения, в регионах России. Не все пациенты с симптомами стенокардии обращаются за врачебной помощью, а тех, кто обратился, не всегда полноценно обследуют, эффективно лечат и еще реже — направляют на инвазивные методы диагностики и лечения [13]. Так, средняя обеспеченность населения нашей страны диагностической КАГ, выполнение которой было обязательным критерием включения в исследование, довольно низкая: в 2007 г., например, на 1 млн населения было проведено всего 88 789 диагностических КАГ, что ниже среднеевропейского показателя в 4−5 раз [21]. Также следует подчеркнуть, что данная работа является примером кросс-секционного исследования, в которое включают пациентов, находящихся на разных стадиях течения заболевания. Показатели выживаемости в таких исследованиях могут быть также несколько занижены [24, 25].

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Department of Health. National service framework for coronary heart disease: modern standards and service models. London: Stationery Office, 2000. 2. Eccles M., Rousseau N., Adams P., Thomas L.; North of England Stable Angina Guideline Development Group. Evidence‑based guideline for the primary care management of stable angina. Fam Pract 2001;18:217−22. 3. Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee K., et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina — summary article: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2003; 41:159−68. 4. World Health Organization. Preventing chronic diseases: A vital investment. Available from: http://www.who.int/chp/ chronic_disease_report/contents/en/index. html 5. Демографический ежегодник России, 2010. Стат. Сб. Росстат. M., 2010. 6. Tunstall‑Pedoe H. Angina pectoris: epidemiology and risk factors. Eur Heart J 1985;6:1. 7. Gandhi M.M. Clinical epidemiology of coronary heart disease in the UK. Br J Hosp Med 1997;58:23−7. 8. Reeves T.J., Oberman A., Jones W.B., Sheffield L.T. Natural history of angina pectoris. Am J Cardiol 1974;33:423−30. 9. Shaw L.J., Hachanovitch R., Heller G.V., et al. Noninvasive strategies for the estimation of cardiac risk in stable chest pain patients. Economics of Noninvasive Diagnosis (END) Study Group. Am J Cardiol 2000;86:1−7. 10. Daly C., Norrie J., Murdoch D.L., et al; TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) study group. T‑value of routine non‑invasive tests to predict clinical outcome in stable angina. Eur Heart J 2003;24:532−40.

11. Forslund L., Hjemdahl P., Held C., et al. Prognostic implications of results from exercise testing in patients with chronic stable angina pectoris treated with metoprolol or verapamil. A report from The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J 2000;21:901−10. 12. Sachdev M., Sun J.L., Tsiatis A.A., et al. The prognostic importance of comorbidity for mortality in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004; 43,4:576−82. 13. Hemingway H., Shipley M., Britton A., et al. Prognosis of angina with and without a diagnosis: 11 year follow up in the Whitehall II prospective cohort study. BMJ 2003;327(7420):895. 14. Lampe F.C., Whincup P.H., Shaper A.G., et al. Variability of angina symptoms and the risk of major ischemic heart disease events. Am J Epidemiol 2001;153:1173−82. 15. Elhendy A., Schinkel A.F.L., van Domburg R.T., et al. Risk stratification of patients with angina pectoris by stress 99mTc‑tetrofosmin myocardial perfusion imaging. J Nucl Med 2005;46(12):2003−8. 16. The IONA Study Group. Determinants of coronary events in patients with stable angina: results from the impact of nicorandil in angina study. Am Heart J 2005;150(4):689. 17. Clayton T.C., Lubsen J., Pocock S.J., et al., on behalf of the ACTION investigators. Risk score for predicting death, myocardial infarction, and stroke in patients with stable angina, based on a large randomised trial cohort of patients. BMJ 2005;331:869. 18. Daly C.A., De Stavola B., Sendon J.L., et al.; Euro Heart Survey Investigators. Predicting prognosis in stable angina‑results from the Euro heart survey of stable angina: prospective observational study. BMJ 2006; 332(7536):262−7. 19. Jones M., Rait G., Falconer J., Feder G. Systematic review: prognosis of angina in primary care. Fam Pract 2006;23(5):520−8.

20. Еникеева С.Д., Титова Н.И. Современные социальные приоритеты и экономические проблемы развития здравоохранения в России. Вестник МГУ. Экономика 2009;(3):84−106. 21. Савченко А.П., Черкавская О.В., Руденко Б.А., Болотов П.А. Интервенционная кардиология. М: ГЭОТАР‑Медиа, 2010. 22. Лупанов В.П., Чотчаев Х.Х., Евстифеева С.Е. и др. Клиническое течение заболевания и прогноз у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией, обусловленной стенозирующим коронарным атеросклерозом (данные 20‑летнего наблюдения). Терапевтический архив 2002;74(9):13−20. 23. Евстифеева С.Е., Лупанов В.П., Самко А.Н. и др. Оценка клинического течения, прогноза и эффективности медикаментозного лечения, коронарного шунтирования и транслюминальной коронарной ангиопластики больных ишемической болезнью сердца со стенозирующим коронарным атеросклерозом (данные 5‑летнего проспективного наблюдения). Кардиология 2006; 46(6):4−9. 24. Buckley B.S., Simpson C.R., McLernon D.J., et al. Five year prognosis in patients with angina identified in primary care: incident cohort study. BMJ 2009; 339:3058. 25. Timmis A.D., Feder G., Hemingway H. Prognosis of stable angina pectoris: why we need larger population studies with higher endpoint resolution. Heart 2007;93:786−91. 26. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и пути по ее снижению. Кардиология 2009;49(2):67−72. 27. Weintraub W.S., Spertus J.A., Kolm P., et al.; COURAGE Trial Research Group, Mancini GB. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2008;359(7):677−87.

Л.А. Зотова Кафедра госпитальной терапии ГБОУ ВПО РязГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздравсоцразвития России, Рязань Контакты: Людмила Алексеевна Зотова dr.zotova@gmail.com Цель исследования — на основании анамнеза, динамики клинической картины, показателей инструментальных методов обследования и тактики ведения пациентов оценить выживаемость больных дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) на протяжении 3‑летнего периода наблюдения. Материалы и методы. В проспективное одноцентровое исследование включены 105 пациентов с установленным диагнозом ДКМП. Все они наблюдались в течение 3 лет либо до достижения летального исхода. Ежегодно проводились сбор жалоб, общеклиническое исследование, тест 6‑минутной ходьбы, электрокардиография в 12 отведениях, заполнялась Шкала оценки клинического состояния при хронической сердечной недостаточности (ХСН) в модификации В.Ю. Мареева, осуществлялась оценка приверженности лечению. Результаты. Группа пациентов с ДКМП представлена преимущественно лицами мужского пола; тяжелая ХСН (III–IV функциональных классов) исходно диагностирована почти у 80 % больных. На протяжении 3 лет наблюдения отмечается прогрессирование сердечной недостаточности, ухудшение гемодинамических показателей у выживших пациентов. При оценке рекомендованной больным терапии установлено, что она соответствует современным рекомендациям лечения сердечной недостаточности, однако выявлена низкая приверженность пациентов лечению со статистически значимой разницей между группами выживших и умерших больных. Ежегодная смертность составила около 20 % и не имела значительных колебаний. Основной причиной смерти явилась декомпенсация ХСН. Заключение. Подтвержден прогрессирующий характер течения ХСН у пациентов с ДКМП. Наиболее достоверным методом оценки прогрессирующего течения сердечной недостаточности является тест 6‑минутной ходьбы. Ежегодная высокая смертность (около 20 %) свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе при данной патологии. При этом основными причинами смерти являются прогрессирование ХСН и внезапная сердечная смерть. Ключевые слова: дилатационная кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность, диагностика, выживаемость CLINICAL AND INSTRUMENTAL DATA AND SURVIVAL IN DILATED CARDIOMYOPATHY: THREE-YEAR OBSERVATION RESULTS L.A. Zotova Department of Hospital Therapy Ryazan State Ivan Petrovich Pavlov Medical University Aim — to assess survival of patients with dilated cardiomyopathy (DCM) in 3‑year follow-up based on clinical history, clinical symptoms, indicators of instrumental methods of examination and tactics of the patients. Materials and methods. 105 patients with diagnosed cardiomyopathy were included in prospective single-center study. Follow‑up period was 3 years or until achieving primary endpoint. Complaints were collected, general clinical research, 6-minute walk test, electrocardiography in 12‑lead were performed annually. Also scale of evaluation of clinical status in patients with chronic heart failure (CHF) in the modification of V.Y. Mareev and assessment of adherence were used annualy. Results. The group of patients with DCM was represented primarily by man, severe heart failure (III–IV functional class) was originally diagnosed in almost 80 % of patients. During the 3 years of follow-up progression of heart failure, worsening of hemodynamic indices were identified in survivors. When evaluating recommended therapy with found that it meets the current guidelines of treatment of heart failure, however, low adherence to treatment of patients was revealed with statistically significant difference between groups of survivors and deceased patients. The annual mortality rate was 20 % and had no significant fluctuations. The main cause of death was heart failure decompensation. Conclusion. Progression of CHF in patients with DCM was confirmed .The most reliable method of assessing the progressive course of heart failure is 6‑minute walk test. The annual high mortality (20 %) indicates an extremely poor prognosis for this disease. The major causes of death were progression of heart failure and sudden cardiac death. Key words: dilated cardiomyopathy, chronic heart failure, diagnosis, survival

и с с л е д о в а н и я

КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПРИ ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОМИОПАТИИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ТРЕХЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Введение Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является одной из наиболее частых причин (после артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца и сахарного диабета) развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и по‑прежнему остается одним из ведущих факторов инвалидизации и смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1, 2]. До настоящего времени сохраняются разногласия по вопросам определения кардиомиопатий и отсутствуют четкие диагностические критерии ДКМП, что обусловливает трудности проведения как эпидемиологических исследований в данной области, так и оценки прогноза и выживаемости. Например, показатели летальности, по данным различных источников, варьируют от 15 до 35 % в зависимости от применяемых критериев постановки диагноза [3−8]. Цель исследования — на основании анамнеза, динамики клинической картины, показателей инструментальных методов обследования и тактики ведения пациентов оценить выживаемость больных ДКМП на протяжении 3‑летнего периода наблюдения. Материалы и методы В проспективное одноцентровое исследование включены 105 пациентов с диагнозом ДКМП, установленным в соответствии с рекомендованными диагностическими критериями [9]. Критериями включения были структурнофункциональные изменения, оцененные с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ): фракция выброса левого желудочка < 40 % (по Тейхольцу); конечно-диастолический размер левого желудочка > 6,0 см. Критерии исключения: артериальная гипертензия > 160/100 мм рт. ст., атеросклероз коронарных артерий (стеноз > 50 % в 1 крупной артерии и более), хроническое злоупотребление алкоголя (> 40 г/день для женщин и > 80 г/день для мужчин), системные заболевания, болезни перикарда, врожденные пороки сердца, легочное сердце. Набор больных продолжался в период с 2006 по 2010 г. Все пациенты, включенные в исследование, наблюдались в течение 3 лет либо до достижения летального исхода. Ежегодно проводились сбор жалоб, общеклиническое исследование, тест 6‑минутной ходьбы, электрокардиография в 12 отведениях, ЭхоКГ с оценкой стандартных параметров, заполнялась Шкала оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева [10]. Для оценки комплаентности выполнялся тест приверженности к лечению Мориски—Грина [11]. Конечные точки в виде общей и сердечно-сосудистой смертности оценивались ежегодно. Работа была одобрена локальным этическим комитетом, выполнена в соответствии с требованиями GCP (Good Clinical Practice) [12] и Хельсинкской декларацией по защите прав человека [13]. У всех пациентов было получено информированное согласие на проведение исследования. 64

Статистическая обработка материала осуществлялась при помощи программ Microsoft Excel 2010, Statsoft Statistica 8.0. Анализ 3‑летней выживаемости проводился по методике Каплана—Майера [14, 15]. Количественные признаки, имеющие нормальное распределение, описаны при помощи среднего значения и стандартного отклонения и представлены в виде: M (SD). В случаях, когда распределение отличалось от нормального, значения переменных представлены в виде медиан с указанием верхнего и нижнего квартилей их распределения: Ме (Q1; Q3). Результаты и обсуждение Исходная клинико-демографическая характеристика на момент первичного осмотра пациентов, включенных в работу, представлена в табл. 1. Обследуемая группа состояла преимущественно из лиц среднего возраста — 48,3 (5,1) года, мужского пола (81,9 % группы). Тяжелая ХСН (III−IV ФК) исходно диагностирована у 77,1 % наблюдаемых. Все больные, включенные в исследование, наблюдались в течение 3 лет либо до летального исхода, таким образом, в работе не было потерянных или выбывших пациентов. Через 3 года наблюдения выжившими оказались 42 человека, в связи с чем динамика клинической картины и инструментальных показателей за 3‑летний период наблюдения была проанализирована только у данных больных. Результаты, полученные при оценке тяжести ХСН, приведены в табл. 2. На протяжении всего исследования согласно показателям теста 6‑минутной ходьбы Таблица 1. Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов Число больных (%) Показатель

включенные в исследование (n = 105)

завершившие сследование и (n = 42)

Мужчины / женщины

86/19 (81,9/18,1)

33/9 (78,6/21,4)

Средний возраст, лет

48,3 (5,1)

48,6 (4,7)

3 (2,9) 21 (20,0) 68 (64,8) 13 (12,3)

2 (4,8) 13 (31) 24 (57,1) 3 (7,1)

0 62 (59) 25 (23,9) 18 (17,1)

0 26 (61,9) 13 (31) 3 (7,1)

ФК* ХСН (NYHA): I II III IV Стадия ХСН: I IIA IIБ III  * ФК — функциональный класс.

Период наблюдения Показатель

Значимость различий между годами

исходно

1‑й год

2‑й год

3‑й год

265,7 (106,7)

254,0 (100,8)

250,0 (97,0)

236,4 (91,2)

0–1, 0–2, 0–3, 2–3

ФК ХСН

2,7 (0,7)

2,7 (0,8)

2,8 (0,8)

2,9 (0,7)

Нет данных

Число баллов по ШОКС

7 (8; 6)

8 (8; 6)

8 (8; 7)

7 (7;8)

Нет данных

Тест 6‑минутной ходьбы, м

Таблица 3. Гемодинамические показатели за 3‑летний период (n = 42) Период наблюдения Показатель

Значимость различий между годами

исходно

1‑й год

2‑й год

3‑й год

ЧСС, уд/мин

82,9 (7,7)

83,9 (6,5)

85,1 (8,2)

88,7 (7,2)

0–3

САД, мм рт. ст.

119,4 (6,2)

116,6 (6,9)

114,2 (7,4)

108,1 (5,9)

0–2, 0–3

ДАД, мм рт. ст.

72,5 (2,9)

70,7 (2,2)

70,6 (2,1)

70,7 (2,4)

0–1, 0–2, 0–3

отмечалось прогрессивное уменьшение дистанции с 265,7 (106,7) до 236,4 (91,2) м на третьем году наблюдения, при этом значимыми оказались различия между исходным уровнем и последующими годами, а также между вторым и третьим годами наблюдения; средний ФК ХСН в группе увеличился с 2,7 (0,7) до 2,9 (0,7). Показательно распределение пациентов в зависимости от ФК ХСН согласно результатам теста 6‑минутной ходьбы исходно и в течение 3 лет наблюдения (рис. 1). При этом наблюдается увеличение групп пациентов III и IV ФК ХСН с 64,2 % (исходно) до 78,5 % через 3 года. При оценке динамики изменения клинического состояния согласно ШОКС в модификации В.Ю. Мареева, по данным нашего исследования, статистически значимых изменений не зарегистрировано, число баллов по ШОКС исходно составило 7 (8;6), а на третьем году — 7 (7;8). % 70

ФК ХСН 57,1

III

61,8

57,1

61,8

50 40 30

31,0

23,8

20 10 0

4,8

7,1

Исходно

7,0

19,0 12,1

7,0

12,2

1-й год 2-й год Период наблюдения

16,7

4,8 3-й год

Рис. 1. Распределение пациентов (n = 42) в зависимости от ФК ХСН

Полученные данные свидетельствуют об усугублении сердечной недостаточности у выживших пациентов, что подтверждает прогрессирующее течение ХСН при ДКМП. При оценке гемодинамических показателей у выживших больных на протяжении 3 лет наблюдения (табл. 3) также выявлено увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) с 82,9 (7,7) до 88,7 (7,2) уд/мин, при этом статистически значимыми были изменение между исходным уровнем и третьим годом, снижение систолического артериального давления (САД) с 119,4 (6,2) до 108,1 (5,9) мм рт. ст. (статистически значимо изменение между исходным уровнем и вторым и третьим годами) и диастолического артериального давления (ДАД) с 72,5 (2,9) до 70,7 (2,4) мм рт. ст. (статистически значимо снижение между исходным уровнем и последующими годами наблюдения). При анализе показателей ЭхоКГ (табл. 4) обращает на себя внимание наличие дилатации левого предсердия, левого желудочка у всех обследуемых пациентов, а также существование бивентрикулярной дилатации у трети включенных в исследование больных. Также необходимо отметить, что в обследуемой группе достаточно часто диагностировалась патологическая клапанная регургитация: на митральном клапане — в 92 %, на аортальном клапане — в 51 %, на трикуспидальном клапане — в 83 % случаев. При анализе показателей ЭхоКГ у выживших пациентов за 3‑летний период наблюдения продемонстрирована статистически значимая отрицательная динамика между исходным уровнем и последующими годами наблюдения: конечный систолический размер левого желудочка увеличился с 5,5 (0,7) до 5,9 (0,6) см, 65

и с с л е д о в а н и я

Таблица 2. Показатели теста 6‑минутной ходьбы и ШОКС за 3‑летний период (n = 42)

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Таблица 4. Показатели ЭхоКГ в исследуемой выборке Период наблюдения Показатель

Значимость различий между годами

исходно

1‑й год

2‑й год

3‑й год

Аорта, см

3,5 (0,2)

3,6 (0,1)

3,6 (0,2)

> 0,05

Левое предсердие, см

4,9 (0,5)

4,9 (0,4)

5,0 (0,4)

5,1 (0,4)

0–1, 0–2, 0–3

Конечный диастолический р азмер левого желудочка, см

6,9 (0,6)

6,9 (0,5)

6,9 (0,6)

6,9 (0,5)

> 0,05

Конечный систолический р азмер левого желудочка, см

5,5 (0,7)

5,7 (0,6)

5,8 (0,6)

5,9 (0,6)

0–1, 0–2, 0–3

Фракция выброса левого желудочка, %

36,3 (3,8)

36,1 (3,1)

35,8 (3,1)

36,0 (3,0)

0–2

Толщина межжелудочковой перегородки в норме, %

100

–

Толщина задней стенки левого желудочка в норме, %

100

–

Дилатация правого желудочка, %

30,9

33,3

35,7

–

Таблица 5. Причины смерти пациентов в исследовании Число больных Причины смерти

Все

1‑й год

2‑й год

3‑й год

всего

5 16 1

7 16 0

6 10 0

18 42 1

1 0

0 1

0 0

1 1

Сердечно-сосудистые заболевания: ВСС декомпенсация ХСН ТЭЛА Другие: онкологические заболевания пневмонии

Примечание. ВСС — внезапная сердечная смерть, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.

а размер левого предсердия — с 4,9 (0,5) до 5,1 (0,4) см. Фракция выброса статистически значимо уменьшилась между исходным уровнем и вторым годом наблюдения — с 36,3 (3,8) до 35,8 (3,1) %. При анализе назначенной при включении в исследование в кардиологическом стационаре обследуемым пациентам терапии было установлено, что в целом по частоте назначения лекарственных препаратов основной группы она соответствовала современным рекомендациям лечения ХСН. При дальнейшем 3‑летнем наблюдении и длительной оценке приверженности пациента к рекомендованной медикаментозной терапии (по тесту Мориски—Грина, при этом комплаентными считались больные, набравшие > 3 баллов) высокая приверженность лечению была выявлена лишь у 15 % обследуемых больных. При сравнении данного показателя между 66

группой умерших и выживших в течение 3 лет наблюдения получена статистически значимая разница: 1,83 (0,9) против 2,1 (1,0), р = 0,04. При оценке 3‑летнего прогноза получены следующие результаты: 1‑летняя выживаемость наблюдаемых пациентов с ДКМП составила 78,1 % (n = 82), 2‑летняя — 55,2 % (n = 58), а 3‑летняя — 40 % (n = 42). Показатели выживаемости, проанализированные методом Каплана—Майера, отражены на рис. 2. Таким образом, ежегодная смертность составляла около 20 % и не имела значительных колебаний в течение всего периода наблюдения.

1,2 Кумулятивная доля выживших

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Завершившие исследование/умершие пациенты

1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

-200

200

400 600 800 Время выживания

1000

1200

Рис. 2. Трехлетняя выживаемость (n = 105)

Причины смерти у наблюдаемых пациентов представлены в табл. 5. Основная причина смерти (66,7 % летальных исходов среди пациентов с ДКМП и тяжелой ХСН) — декомпенсация ХСН. Достаточно часто (28,6 % случаев) причиной летального исхода становилась ВСС.

смертность (около 20 % случаев) свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе при данной патологии. При этом основными причинами смерти являются прогрессирование ХСН и ВСС. Также следует отметить, что у выживших больных выявляется более высокая приверженность лекарственной терапии, чем у умерших пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА‑О‑ХСН). Журнал Сердечная недостаточность 2003;4(5):4−8. 2. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Журнал Сердечная недостаточность 2010;11(1):1−57. 3. Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.J., et al. Survival of patient with a new diagnosis of heart failure: a population based study. Heart 2000;83:505−10. 4. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. Тверь: Триада, 2003. 5. Амосова Е.Н. Кардиомиопатии. К.: Книга плюс, 1999.

6. Luk A., Ahn E., Soor G.S., Butany J. Dilated cardiomyopathy: a review. J Clin Pathol 2009;62:219−25. 7. Burkett E.L., Hershberger R.E. Clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005; 45(7):969−81. 8. Jefferies J., Towbin J. Dilated cardiomyopathy. Lancet 2010;375:752−62. 9. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G., et al.; American Heart Association; Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Trans plantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; Council on Epidemiology and Prevention. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific State ment from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology

Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006;113:1807−16. 10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Методы оценки тяжести ХСН и оценки результатов лечения. М., 2002. 11. Morisky D.E., Green L.W., Levine D.M. Concurrent and predictive validity of selfreported measure of medical adherence. Med Care 1986;24:67−73. 12. Надлежащая клиническая практика: [ГОСТ Р 52379-2005]. М.: Стандартинформ, 2006. 13. Declaration of Helsinki. World Medical Association. Available from: http://www. wma.net/e/ethicsunit/helsinki.htm 14. Гланц C. Медико-биологическая статистика. 4‑е изд. М.: Практика, 1999. 15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002.

и с с л е д о в а н и я

Заключение Полученные нами данные свидетельствуют о прогрессирующем характере течения ХСН у пациентов с ДКМП. Наиболее достоверным методом оценки прогрессирующего течения сердечной недостаточности является тест 6‑минутной ходьбы. Ежегодная высокая

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

ОСНОВНЫЕ ОШИБКИ В ТАКТИКЕ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ: РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ А.С. Поскребышева, Е.С. Трофимов, Л.А. Котлярова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Александра Сергеевна Поскребышева alsp3@yandex.ru Лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) нередко может представлять довольно сложную задачу. В связи с этим жизненно важными оказываются правильный подбор терапии и четкое соблюдение принятых рекомендаций. К сожалению, в практическом здравоохранении часто приходится сталкиваться с достаточно вольной трактовкой рекомендаций, что приводит к тактическим ошибкам в ведении больных и снижению эффективности лечения. Статья посвящена наиболее распространенным, с нашей точки зрения, ошибкам и содержит рекомендации по ведению пациентов с ХСН, которые могут быть полезны практикующему врачу. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, лечение, ошибки

MOST COMMON TACTICAL ERRORS IN CHRONIC SYSTOLIC HEART FAILURE PATIENTS MANAGEMENT: PRACTICAL RECOMMENDATIONS A.S. Poskrebysheva, E.S. Trofimov, L.A. Kotlyarova Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow Treatment of chronic heart failure (CHF) often can be a rather difficult task. Proper selection of therapy and strict adherence to the recommendations is vital in these patients. Unfortunately, in practice we often encounter with free interpretation of the recommendations, which leads to tactical errors and reduce the effectiveness of treatment. This article deals with the most common tactical errors, and contains recommendations for the management of patients with CHF, which can be very useful to the practitioner. Key words: chronic heart failure, treatment, errors

Введение Принимаясь за лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), мы каждый раз сталкиваемся с проблемами выбора лекарственного препарата и подбора адекватной лекарственной терапии. С одной стороны, благодаря достижениям современной фармацевтической науки уже сейчас имеется обширный набор эффективных лекарственных средств, но с другой — этого далеко не всегда оказывается достаточно. Почему же так происходит, и какие действия мы можем предпринять? Первый вариант — разработка новых лекарственных препаратов, оказывающих влияние на более глубокие и тонкие механизмы патогенеза ХСН. Следует отметить, что это сопряжено с рядом сложностей. Мы все еще недостаточно хорошо понимаем, с чем на самом деле имеем дело и какие именно механизмы затронуты. Один из ярких примеров — неудача, которую мы потерпели с ингибиторами фактора некроза опухоли α (ФНОα). Как известно, ФНОα играет большую роль в патогенезе ХСН, более того, повышение 68

концентрации ФНОα в крови сопряжено с увеличением риска смерти этих больных. В связи с этим использование препаратов, блокирующих действие ФНОα (в частности, моноклональных антител к ФНОα), могло бы замедлить прогрессирование ХСН и снизить смертность. Однако, как показали исследования, применение ингибиторов ФНОα, наоборот, может приводить к увеличению смертности [1]. С чем это связано? Однозначного ответа на данный вопрос до сих пор нет, а значит, ученым предстоит провести еще много исследований, прежде чем мы получим безопасный и действенный препарат, обладающий принципиально новым механизмом действия. Сейчас же мы можем увеличить эффективность лечения другим, гораздо более простым и доступным способом — оптимизацией имеющейся терапии. Это означает правильное применение рекомендованных лекарственных средств и их комбинаций в адекватной дозировке. Так, согласно данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, если ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретики при тяже-

лой ХСН получают 84,8 и 75,4 % больных соответст венно, то данная цифра для β‑адреноблокаторов (БАБ) составляет 48,9 %, при том что те же БАБ при нетяжелой ХСН получают 57,8 % пациентов (см. рисунок). Что же касается антогонистов рецепторов ангиотензина II (АРА), то их получают лишь 1,1 % пациентов с тяжелой ХСН [2]. При этом ситуация в западных странах ненамного лучше. Как показало крупное исследование Multidisciplinary Intervention in Primary Care (IMAP) [3], проводившееся в Малаге (Испания) и посвященное изучению особенностей применения комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, неправильное назначение статинов наблюдается в 36,2 % случаев, антитромбоцитарных агентов — в 22,4 %, а для БАБ эта цифра составляет 64,5 %. В то же время среди пациентов, которым была показана терапия статинами, антитромботическими агентами, БАБ и ИАПФ / АРА, 19,5, 4,7, 2 и 9,3 % больных соответственно не получали ее вообще, и лишь 11 % пациентов, нуждавшихся во вторичной медикаментозной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, была прописана адекватная комбинированная терапия. Все это свидетельствует о низкой приверженности практикующих врачей существующим клиническим рекомендациям, что негативно сказывается на качестве и эффективности получаемого пациентами лечения. Именно этому мы и хотели бы уделить внимание в нашей статье, рассмотрев наиболее типичные погрешности в тактике терапии ХСН и приведя ряд практических рекомендаций, полезных как врачам амбулаторного звена, так и работающим в стационаре. В то же время необходимо отметить, что эта статья касается только лечения систолической ХСН. Четко сформулированных, основанных на данных доказательной медицины подходов к эффективному лечению диастолической ХСН на сегодняшний день пока не существует.

Амиодарон

АРА

Спиронолактон

Тяжелая ХСН

БМКК

БАБ

Нитраты

Аспирин

Диуретики

ИАПФ

Легкая ХСН

Гликозиды

% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Частота назначения основных групп препаратов пациентам с ХСН в России по данным исследования ЭПОХА-О-ХСН [2] (БМКК — блокаторы медленных кальциевых каналов)

Основные лекарственные препараты ИАПФ ИАПФ уже в течение длительного времени по праву являются препаратами 1‑й линии лечения ХСН. Их эффективность в снижении общей смертности при ХСН доказана во многих исследованиях (класс рекомендаций I, уровень доказанности А), а препараты этой группы продемонстрировали высокую эффективность в комбинациях с большинством других лекарственных средств. В настоящее время назначение ИАПФ является «золотым стандартом» лечения ХСН. Согласно рекомендациям Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) ИАПФ показаны всем пациентам с ХСН при любой этиологии и стадии процесса и должны назначаться больным, даже несмотря на нормальный уровень артериального давления (АД). Неназначение ИАПФ не может считаться оправданным и приводит к сознательному увеличению риска смерти декомпенсированных больных [4]. С учетом того что пациенты с ХСН нередко имеют низкий или нормальный уровень АД, актуальным является вопрос режима дозирования лекарствен ного препарата и достижения терапевтической дозы. В связи с этим необходимо помнить о том, что препарат всегда начинают назначать с минимальной дозы. Повышение дозы в 2 раза проводят каждые 2 нед до достижения целевой или максимально переносимой дозы. Предпочтение отдается препаратам суточного действия с доказанным положительным эффектом на общую и сердечно-сосудистую смертность. Стартовое назначение чрезмерно высоких доз может обусловливать развитие гипотонии, невозможность достижения целевой дозы и отказ больного от приема препарата. С другой стороны, оставление на малых дозах пациента со стабильными показателями АД и отсутствием тенденции к гипотонии может приводить к значительному снижению эффективности лечения [5]. Также следует помнить о рекомендованной кратности приема лекарственных средств, несоблюдение которой чревато невозможностью достижения равновесной концентрации действующего вещества в плазме крови и сведению его терапевтических эффектов на нет. Отдельно стоит упомянуть об особенностях назначения препаратов группы ИАПФ пожилым пациентам и больным со сниженной почечной функцией. При снижении почечной фильтрации более чем на 60 мл/мин доза всех лекарственных препаратов с почечным путем выведения уменьшается в 2 раза. При этом согласно рекомендациям ВНОК и ОССН следует отдавать предпочтение препаратам с двойным путем выведения, таким как фозиноприл и рамиприл, дозировку которых не нужно корригировать при снижении функции почек [4]. Также необходимо строго следить за уровнем креатинина, который у пациентов, 69

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 получающих ИАПФ, должен составлять не более 221 мкмоль/л у мужчин и 177 мкмоль/л — у женщин [6]. Другим фактором, который может оказывать влияние на эффективность лечения ИАПФ, является пол пациентов. Как показали исследования, ИАПФ менее эффективны у женщин, чем у мужчин. Так, согласно данным метаанализов, у пациенток с доклинической ХСН ИАПФ в меньшей степени снижают риск смерти, а при наличии клинических признаков — оказывают менее выраженное положительное действие, чем у мужчин [7]. Данная закономерность не является поводом для отказа от применения ИАПФ у женщин, однако может служить дополнительным аргументом в пользу смены препарата при малой его эффективности или при возникновении побочных эффектов. Именно развитие некоторых побочных эффектов нередко не учитывается многими врачами или интерпретируется неправильно, что приводит к уменьшению эффективности лечения и ухудшению качества жизни больного. Так, ИАПФ могут стимулировать натрийурез и при этом способствуют задержке в организме калия. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия сыворотки у больных, получающих ИАПФ, в особенности в комбинации с верошпироном. Оптимальный уровень калиемии в соответствии с рекомендациями ACCF/AHA составляет 4,0−5,0 ммоль/л [6]. Гиперкреатининемия при назначении ИАПФ возникает довольно редко, в основном при правильном титровании дозы, однако при ее развитии рекомендуется заменить используемый препарат на лекарственное средство с двойным путем выведения — фозиноприл, спираприл, рамиприл. Не следует назначать лизиноприл. Довольно частым побочным эффектом назначения ИАПФ является сухой кашель, который далеко не всеми (как больными, так и врачами) ассоциируется с приемом лекарственного препарата. Часто появление сухого кашля связывают с наличием сопутствующей бронхолегочной патологии и не рассматривают отмену препарата. При возникновении стойкого сухого кашля у больных, принимающих ИАПФ, рекомендуется замена используемого препарата на АРА. АРА В течение уже более чем 10 лет АРА широко используются в клинической практике, в том числе при лечении ХСН. Согласно данным крупных исследований, положительное воздействие кандесартана (класс рекомендаций I, уровень доказанности А), а также валсартана и лозартана (класс рекомендаций I, уровень доказанности В) на заболеваемость и смертность при ХСН сравнимо с таковым у ИАПФ. Это позволяет рекомендовать их к широкому использованию у данной категории больных. В то же время назначение АРА в качестве препаратов 1‑й линии как альтернатива ИАПФ в настоящее время только обсуждается и мо70

жет быть рекомендовано лишь при непереносимости ИАПФ (в том числе вследствие развития стойкого сухого кашля) или при их низкой сравнительной эффективности в отдельных ситуациях (в частности, у женщин) [7]. В то же время особняком стоит вопрос о целесо образности совместного назначения АРА и ИАПФ с целью более полного блокирования ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС). Как было показано в ряде исследований, подобная совместная блокада РААС по выраженности положительных эффектов не превосходит изолированное назначение ИАПФ в больших дозах и может сопровождаться появлением нежелательных эффектов [8]. Кроме того, применение АРА, так же как и назначение ИАПФ, требует от врача обязательного контроля уровней калия (4,0−5,0 ммоль/л) и креатинина (не более 221 мкмоль/л у мужчин и не более 177 мкмоль/л у женщин) в сыворотке больных. Превышение этих значений требует пересмотра терапевтического подхода. БАБ Еще несколько лет назад назначение БАБ при ХСН было противопоказано. Считалось, что применение препаратов этой группы, оказывающих отрицательное инотропное и хронотропное действие на миокард, приводит к декомпенсации сердечной функции. Однако, как показали исследования, чрезмерная активация симпатикоадреналовой системы (САС) у больных с декомпенсированной ХСН может сопровождаться ее прогрессированием и ухудшением течения заболевания. В связи с этим назначение БАБ у таких больных является не только оправданным, но и целесообразным. Действительно, давно уже доказано, что препараты группы БАБ уменьшают ишемию миокарда, способствуют снижению частоты возникновения аритмических осложнений и замедляют ремоделирование миокарда. В результате вскоре после первичного назначения БАБ фракция выброса (ФВ) левого желудочка действительно несколько снижается, однако впоследствии нормализация диастолического наполнения и уменьшение потребления миокардом кислорода приводят к значимому увеличению сократимости левого желудочка и увеличению ФВ. Кроме того, БАБ обладают способностью снижать смертность от сердечной недостаточности и число госпитализаций. Именно по этой причине БАБ наряду с ИАПФ считаются основными препаратами для лечения ХСН и должны назначаться всем пациентам с этим диагнозом, не имеющим стандартных для данной группы противопоказаний. Следует помнить о том, что БАБ нельзя назначать больным с декомпенсированной (требующей активной терапии внутривенными диуретиками) ХСН, но и неназначение БАБ пациентам со стабильным течением ХСН, не имеющим противопоказаний, также является ошибкой.

В то же время в отличие от ИАПФ для препаратов группы БАБ не характерен так называемый классэффект. Так, существует лишь 3 рекомендованных для лечения ХСН препарата, для которых доказаны все перечисленные выше эффекты, — это карведилол, бисопролол и метопролола сукцинат (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [4]. Назначение остальных БАБ не рекомендовано (условно считается возможным назначение небивалола), а такие препараты, как метопролола тартрат и атенолол, противопоказаны для лечения ХСН (уровень доказанности А) [4]. Вопросы подбора стартовой дозы и ее дальнейшего титрования до достижения терапевтической или максимальной переносимой дозы для БАБ так же актуальны, как и для ИАПФ. Препараты рекомендуется начинать назначать с минимальной дозы и постепенно повышать ее под контролем АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Повышение дозы при этом происходит не чаще чем 1 раз в 2 нед или реже — в зависимости от исходной ЧСС и ее ответа на препарат. Назначение больших доз БАБ может вызывать брадикардию и развитие у больных синкопальных состояний, тогда как оставление пациента на неадекватно малых дозах препарата приводит к отсутствию контроля ЧСС и отсутствию эффекта от лечения. Кроме того, необходимо помнить о том, что для БАБ характерен эффект отмены: терапию препаратами данной группы следует прекращать не резко, а с постепенным снижением дозы. Хотелось бы рассмотреть и частные ситуации, которые следует учитывать при назначении терапии БАБ. Так, в отдельных клинических случаях существует необходимость первичного назначения БАБ пациентам, не получающим ИАПФ. Как правило, такая необходимость возникает у больных с низким исходным АД при выраженной тахикардии (и чаще с низкой ФВ левого желудочка). В данной ситуации рекомендуется начать терапию БАБ со скорейшим присоединением ИАПФ для достижения максимальной эффективности лечения [9]. Другая клиническая ситуация, требующая внимания врача, — это наличие у пациента сопутствующего бронхообструктивного заболевания. Как известно, назна чение БАБ при заболеваниях, протекающих с гипер реактивностью бронхов (бронхиальная астма), строго противопоказано. Тем не менее исследования продемонстрировали, что при бронхообструктивных заболеваниях без выраженной гиперреактивности (хронический обструктивный бронхит) назначение кардиоселективных БАБ (бисопролол) является возможным и разрешается при наличии адекватного контроля состояния здоровья пациента со стороны врача [10]. Антагонисты рецепторов альдостерона Наиболее широкое распространение получил один препарат из этой группы — спиронолактон, однако в на-

стоящее время появляются и новые препараты. Так, прошел испытания и рекомендован к применению у пациентов с ХСН препарат эплеренон, также относящийся к селективным антагонистам рецепторов альдостерона. Что же касается спиронолактона, то он уже давно прочно вошел в практику лечения ХСН как надежный партнер в комплексной терапии с использованием ИАПФ, тиазидных и петлевых диуретиков. Этот препарат объединяет в себе несколько различных полезных свойств, позволяющих ему оказывать выраженное положительное действие как при обострениях, так и в составе поддерживающей терапии стабильной ХСН. С одной стороны, в дозах 100−300 мг/сут спиронолактон является калийсберегающим диуретиком, с другой — в малых дозах (25−50 мг/сут) он выступает в качестве нейрогуморального модулятора, улучшающего прогноз и течение ХСН (уровень доказанности А) [4]. В связи с этим хотелось бы рассмотреть основные моменты, которые могут оказывать влияние на эффективность терапии спиронолактоном в клинической практике. Первое, о чем хотелось бы упомянуть, — режим дозирования. К сожалению, многие врачи, опасаясь гиперкалиемии, не назначают максимальных эффективных доз при обострении ХСН на фоне выраженного отечного синдрома, ограничиваясь поддерживающими дозами 50−100 мг/сут, что приводит к значительному снижению эффективности комплексной терапии. Это в корне неправильно. Во‑первых, только назначение больших доз позволяет достичь необходимого уровня блокирования альдостерона и нужного диуретического эффекта, а во‑вторых, в период активного назначения петлевых и тиазидных диуретиков риск развития гиперкалиемии достаточно низок даже на фоне приема ИАПФ, что при адекватном контроле калия сыворотки позволяет смело назначать спиронолактон в дозе до 300 мг/сут. С другой стороны, при назначении спиронолактона в качестве препарата поддерживающей терапии многие врачи забывают о необходимости регулярного контроля уровней калия (4,0−5,0 ммоль/л) и креатинина (не более 221 мкмоль/л у мужчин и не более 177 мкмоль/л у женщин) сыворотки, что приобретает особую значимость, если учесть, что большинство этих пациентов одновременно получают ИАПФ и далеко не всегда адекватные дозы диуретиков. Здесь же следует упомянуть и довольно частое в нашей стране ошибочное назначение спиронолактона в дозе 25−50 мг/сут в качестве диуретика — в поддерживающих дозах препарат выступает как нейрогормональный модулятор и значимым диуретическим свойством не обладает. Диуретики Диуретические средства являются одной из основ патогенетической терапии ХСН. С их помощью удается вывести из организма избыточную жидкость и тем самым разгрузить как большой, так и малый круги 71

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 кровообращения, что способствует улучшению качества жизни пациентов, уменьшению выраженности отечного синдрома, одышки. Это делает препараты из группы диуретиков незаменимыми как при лечении обострения ХСН, так и при поддерживающей терапии. Данное утверждение является настолько очевидным, что не проводилось крупных плацебоконтролируемых исследований, целью которых было бы доказательство эффективности диуретиков у больных ХСН. Примечательно, что, несмотря на это, эффективность диуретиков в лечении ХСН в виде исключения получила уровень доказанности А [4]. В нашей стране врачами нередко практикуется назначение небольших доз тиазидных диуретиков «по стандарту» профилактически пациентам с ХСН без признаков задержки жидкости — отечного синдрома или признаков застоя в малом круге кровообращения. С другой стороны, больные с выраженными отеками и застоем в малом круге кровообращения иногда получают неадекватно малые дозы диуретиков, не позволяющие добиться у них адекватной дегидратации. В первом случае происходит развитие у пациента нарушений электролитного состава крови без достижения при этом положительного эффекта, а во втором мы сознательно идем на снижение эффективности проводимой терапии. Назначение препаратов этой группы должно быть обоснованным: диуретики могут применяться только при наличии у пациента признаков задержки жидкости. Профилактическое назначение диуретиков неэффективно. Диуретики должны назначаться в составе комплексной терапии, включающей ИАПФ или АРА и спиронолактон, что позволяет минимизировать электролитные нарушения и значительно снизить риск развития гипокалиемии. Показан периодический контроль уровня калия сыворотки (4,0−5,0 ммоль/л). Необходим тщательный подбор дозы препарата с целью достижения адекватного положительного диуреза. Более эффективным и безопасным является ежедневное назначение небольших доз диуретиков, тогда как от принятого в нашей стране дробного назначения ударных доз фуросемида следует отказаться. Кроме того, хотелось бы отметить, что для достижения необходимого эффекта иногда нужно комбинировать диуретические препараты из различных групп. Как правило, вначале назначают тиазидные диуретики, такие как гидрохлортиазид. При их неэффективности используют петлевые диуретики (фуросемид или более современный препарат с калийсберегающим эффектом торасемид). При неэффективности комбинации петлевых и тиазидных диуретиков возможно добавление к терапии этакриновой кислоты, обладающей отличным от фуросемида механизмом действия. Если же и так не получается преодолеть резистентность к диуретической терапии, то допускается добавление к терапии ингибиторов карбоангидразы (аце72

тазоламид). Согласно рекомендациям ВНОК и ОССН применение ацетазоламида в дозировке 0,25 мг трижды в день в течение 3−4 дней с последующим двухнедельным перерывом (является необходимым для восстановления активности карбоангидразы в почечных канальцах) в дополнение к тиазидным или петлевым диуретикам позволяет значимо усилить диуретический эффект последних. Кроме того, использование ацетазоламида показано в комплексном лечении ХСН с признаками легочной гипертензии [11]. В заключение хотелось бы особо отметить, что неправильное назначение диуретиков приводит не только к уменьшению эффективности терапии, но и к выраженному снижению качества жизни пациентов. Недостаточная диуретическая терапия вызывает нарастание отеков нижних конечностей и одышки, что, в свою очередь, обусловливает снижение толерантности к физической нагрузке, тогда как избыточная доза диуретиков может привести к появлению серьезных электролитных нарушений, которые в свою очередь сопровождаются утомляемостью, слабостью, мышечными болями и нарушениями сердечного ритма. Это требует дополнительного внимания врача к вопросам назначения диуретической терапии, ее эффективности, подбору дозы препарата и контролю его приема. Сердечные гликозиды Единственным препаратом группы сердечных гликозидов, в настоящее время рекомендованным для лечения пациентов с ХСН, является дигоксин. Не оказывая положительного действия на прогноз, этот препарат позволяет уменьшить выраженность симптомов ХСН и значимо снизить число госпитализаций, связанных с обострением заболевания. Благодаря этому он занял свою нишу в комплексной терапии сердечной недостаточности как на фоне мерцательной аритмии, так и при синусовом ритме (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [4, 12]. При назначении дигоксина следует помнить о том, что хотя он и обладает положительным инотропным свойством, отнюдь не оно обеспечивает эффективность препарата. Более того, назначение дигоксина как положительного инотропного агента не может считаться правильным и оправданным. Дело в том, что, оказывая мощное положительное инотропное действие в дозах > 0,375 мг/сут, препарат также приводит к быстрому развитию гликозидной интоксикации. При использо вании малых доз (0,125−0,25 мг/сут) положительное инотропное действие дигоксина выражено слабо, и на передний план выходят отрицательное хронотропное (а также нормализация диастолы, в особенности при мерцательной аритмии) и нейрогормональное модулирующее свойства, которые и обеспечивают его положительный эффект. Таким образом, рекомендуется назначение малых (у пожилых пациентов — не более 0,125 мг/сут) доз

дигоксина наряду с осуществлением контроля за симптомами гликозидной интоксикации (тошнота, метеоризм, бессонница, светобоязнь, выпадение полей зрения, нарушение цветового восприятия, сопровождающиеся характерной корытообразной депрессией сегмента ST на электрокардиограмме, брадикардией, атриовентрикулярными блокадами и желудочковой экстрасистолией), которые, как правило, проявляются на 5−6‑й день терапии сердечными гликозидами. Омега‑3 полиненасыщенные жирные кислоты В настоящее время для лечения ХСН рекомендован один единственный препарат из этой группы — омакор. Эффективность его применения наиболее доказана у пациентов с ХСН, перенесших в анамнезе инфаркт миокарда (ИМ). По данным крупных исследований, этот препарат снижает риск внезапной смерти у данной категории больных, что позволяет рекомендовать его для лечения и проведения вторичной профилактики у пациентов с ХСН и ИМ в анамнезе [13]. Другие препараты, содержащие омега‑3 полиненасыщенные жирные кислоты, либо не исследовались, либо их эффективность не была доказана, поэтому мы не рекомендуем их назначение пациентам с ХСН. Дополнительные лекарственные препараты Статины Препараты группы статинов продемонстрировали свою эффективность только при лечении и профилактике ХСН ишемического генеза, в особенности у пациентов, перенесших в анамнезе ИМ [14]. Назначение статинов больным без сопутствующей ишемической болезни сердца не показано и не может быть обосновано. Кроме того, практикующим врачам необходимо помнить о том, что в первые 3 мес приема статинов больным требуется осуществление контроля уровней печеночных трансаминаз и креатинфосфокиназы вследствие возможного развития побочных эффектов препаратов — токсического воздействия на клетки печени и миоциты. Антикоагулянты Применение непрямых антикоагулянтов у пациентов с ХСН является обязательным при наличии мерцательной аритмии и высокого риска развития тромбоэмболии. Это касается больных пожилого возраста, перенесших в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) или тромбоэмболию легочной артерии, пациентов с резким расширением камер сердца (конечно-диастолический размер левого же лудочка > 6,5 см) и низким сердечным выбросом (ФВ < 35 %), а также с наличием внутрисердечных тромбов или перенесших в анамнезе операции на сердце. Таким больным при отсутствии противопоказаний в обязательном порядке назначается варфарин под контролем международного нормализованного отно-

шения. Последнее на фоне приема варфарина должно поддерживаться на уровне от 2 до 3. Применение вместо непрямых антикоагулянтов комбинации аспирина и клопидогреля противопоказано, так как при значительно меньшей эффективности сопровождается близким по частоте развитием побочных эффектов (уровень доказанности А) [4, 15]. Вспомогательные лекарственные препараты Ацетилсалициловая кислота Применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пациентов с ХСН представляет довольно сложную проблему. Дело в том, что основное действие препа рата — блокада фермента циклооксигеназы и подавление синтеза простациклина — одновременно может приводить к снижению эффективности других лекарственных средств, принимаемых пациентом (ИАПФ, спиронолактон, диуретики и БАБ с вазодилатирующими свойствами — карведилол). Именно поэтому использование АСК при ХСН должно осуществляться только при наличии строгих показаний, т. е. лишь у больных, перенесших в прошлом ИМ. Кроме того, не стоит забывать о пользе применения АСК для вторичной профилактики острого ОНМК по ишемическому типу. В остальных ситуациях целесообразность назначения АСК остается спорной. Также следует отметить, что при необходимости назначения АСК ее следует комбинировать с АРА, эффективность которых не зависит от циклооксигеназы. В то же время целесообразность использования вместо АСК антиагреганта с другим механизмом действия — клопидогрела — не доказана. Негликозидные инотропные средства К негликозидным положительным инотропным агентам, применяемым при лечении ХСН, относят дериваты катехоламинов (допамин, добутамин), ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон, милринон, левосимендан), а также глюкагон. Они могут оказывать положительное действие при лечении декомпенсации ХСН, но в то же время при длительном назначении эти препараты приводят к увеличению риска смерти у пациентов с сердечной недостаточностью (уровень доказанности А) [4, 16]. По этой причине на сегодняшний день данные препараты не являются рекомендованными для длительной терапии ХСН, но могут применяться в период декомпенсации при значимых нарушениях гемодинамики и при наличии показаний. Периферические вазодилататоры Периферические вазодилататоры (нитраты, гидралазин) не рекомендованы к использованию у пациентов с ХСН, за исключением представителей негроидной расы. Эти препараты не оказывают влияния на прогноз ХСН, количество госпитализаций и прогрессирование болезни (уровень доказанности В) [4, 6]. 73

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Более того, их применение может потенцировать развитие гипотонии и приводить к тахикардии, неблагоприятных для пациентов с сердечной недостаточностью и значительно затрудняющих использование других препаратов. Применение нитратов возможно только при одном условии — при наличии доказанной стенокардии, приступы которой проходят только при использовании нитратов. БМКК Из препаратов группы БМКК при ХСН возможно применение только дигидропиридинов длительного действия (амлодипин, фелодипин), не оказывающих отрицательного влияния на прогноз ХСН, а в некоторых случаях способных уменьшать выраженность декомпенсации. Их использование считается воз можным при наличии сопутствующей выраженной гипертензии, стенокардии, легочной гипертензии и выраженной клапанной регургитации [4]. Применение дигидропиридинов короткого действия (нифедипин), а также препаратов группы верапамила и дилтиазема при ХСН противопоказано. Антиаритмики Назначение антиаритмиков пациентам с ХСН должно проводиться с исключительной осторожностью вследствие опасности возникновения проаритмического эффекта. Считается, что лечения требуют только аритмии, представляющие угрозу для жизни. При этом предпочтение отдается препаратам группы БАБ, улучшающим гемодинамику и обладающим слабым антиаритмическим свойством. При необходимости возможно использование амиодарона при условии контроля побочных эффектов. Применение препаратов I класса при ХСН противопоказано (уровень доказанности А) [4]. Наиболее же эффективным и безопасным методом лечения аритмий, развившихся на фоне ХСН, является имплантация кардиовертерадефибриллятора. Другие лекарственные препараты Цитопротекторы Эффективность цитопротекторов (триметазидин, мексидол и др.) в лечении и профилактике ХСН не доказана, в связи с чем они не могут быть рекомендованы к назначению у этих пациентов. Нерекомендованные препараты Отдельно следует еще раз отметить и группы препаратов, назначение которых не только не улучшает прогноз пациентов с ХСН, но и может его ухудшать. Применение препаратов этих групп противопоказано при сердечной недостаточности, однако нередко они используются практикующими врачами для лечения сопутствующих заболеваний, что является в корне неправильным и опасным. 74

В первую очередь это относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). За счет своего влияния на циклооксигеназу и подавления синтеза простациклина НПВП снижают эффективность ИАПФ, диуретиков, спиронолактона, а также приводят к задержке жидкости. Все это обусловливает ухудшение течения ХСН и усиление симптомов, особенно в период декомпенсации. Необходимо максимально избегать назначения НПВП у пациентов с ХСН. БМКК группы верапамила, дилтиазема и короткодействующие дигидропиридины часто применяют для лечения артериальной гипертензии, однако это сопровождается ухудшением прогноза и клинического течения ХСН, а при использовании препаратов группы нифедипина могут возникнуть неконтролируемая гипотония и выраженная тахикардия. Назначение данных препаратов пациентам с ХСН противопоказано. Применение антиаритмиков I класса (блокаторы натриевых каналов) у пациентов с ХСН чревато развитием проаритмического эффекта и ухудшением прогноза. Использование препаратов этой группы противопоказано у больных, страдающих сердечной недостаточностью. Кроме того, пациентам с ХСН противопоказано назначение глюкокортикостероидов и трициклических антидепрессантов. Проблемные вопросы терапии ХСН Однако даже идеально подобранная с соблюде нием всех рекомендаций лекарственная терапия не всегда дает положительный эффект, ставя и врачей и пациентов перед вопросом: с чем это связано и какие меры можно предпринять для контроля имеющихся симптомов? Причин, как всегда, несколько, и лежать они могут в самых разных плоскостях, что требует от практикующего врача исключительной внимательности и настороженности при сборе анамнеза, назначении обследования и титровании дозы препарата (см. таблицу). Так, всегда необходимо учитывать этиологию ХСН, наличие сопутствующих заболеваний и состояний, а также соблюдение самим больным рекомендаций по диете и образу жизни. Первое, на что необходимо обратить внимание, — это причинный фактор, который привел к возникновению сердечной недостаточности. ХСН ишемического генеза либо связанная с артериальной гипертонией, как правило, хорошо отвечает на медикаментозную терапию. Однако в то же время наличие ишемической дисфункции миокарда иногда может требовать и более тонкого подхода. Так, использование перфузионной сцинтиграфии миокарда у пациентов с коронарной болезнью сердца позволяет выявить больных с высоким риском развития ИМ, у которых реваскуляризация миокарда может значительно снизить риск возникновения осложнений и соответственно прогрессиро вания ХСН. Отдельную группу составляют пациенты

Препараты, рекомендованные к применению у пациентов с ХСН, и режим их дозирования (мг) согласно рекомендациям ВНОК и ОССН [4] Доза Группа п репаратов стартовая

терапевтическая

максимальная

25 × 3 10 × 2 10 × 1 10 × 2 5 × 1 5 × 2

50 × 3 20 × 2 20 × 1 20 × 2 10 × 1 5 × 2

50 × 1 16 × 1 80 × 2

150 × 1 32 × 1 160 × 2

10 × 1 100 × 1 25 × 2

10 × 1 200 × 1 25 × 2

ИАПФ Каптоприл Эналаприл Лизиноприл Фозиноприл Периндоприл Рамиприл

6,25 × 3 2,5 × 2 2,5 × 1 5 × 2 2,5 × 1 2,5 × 2 АРА

Лозартан Кандесартан Валсартан

12,5 × 1 4 × 1 40 × 2 БАБ

Бисопролол Метопролола сукцинат Карведилол

1,25 × 1 12,5 × 1 3,125 × 2

с врожденным или приобретенным пороком сердца, как правило, плохо поддающиеся консервативному лечению. У больных с пороками сердца при наличии показаний оперативное вмешательство должно проводиться в максимально короткие сроки. Наличие сопутствующих заболеваний также имеет большое значение, и первое, что стоит исключить у пациента с ХСН, плохо поддающегося лечению, — это хроническую анемию. Вызванное ею длительное кислородное голодание оказывает негативное воздействие на миокард, приводя к снижению его функции. В связи с этим у таких больных необходимо установление этиологии анемии и подбор адекватной терапии с целью коррекции содержания гемоглобина крови. Не менее важную роль играет коррекция гликемии у больных сахарным диабетом. Лечение ХСН у этих

пациентов невозможно без подбора адекватной сахароснижающей терапии. Немаловажно также соблюдение больными рекомендаций по образу жизни, диете, режиму физических нагрузок и лекарственной терапии. Следует помнить о том, что пациентам с ХСН с признаками задержки жидкости показана низкосолевая диета с ограничением употребления натрия до 2−3 г/сут. В дополнение больным обязательно нужно рекомендовать дозированные физические нагрузки и напоминать о важности ежедневного постоянного приема препаратов, контроля АД и массы тела. Разумеется, не стоит забывать и о возможности применения высокотехнологичной медицинской помощи. Так, в настоящее время широко разрабатываются методы кардиохирургической помощи паци ентам с ХСН различного генеза, самый простой и максимально изученный из которых — ресинхронизирующая терапия. Оптимизируя сокращение камер сердца при помощи электрических импульсов, она позволяет облегчить работу миокарда и замедлить прогрессирование ХСН. Заключение Обобщая все сказанное выше, хотелось бы еще раз отметить, что наиболее простым способом избежать тактических ошибок в ведении пациентов с ХСН является четкое и неукоснительное соблюдение рекомендаций. Это могут быть рекомендации Европей ского общества кардиологов или последняя редакция рекомендаций ВНОК и ОССН — в любом случае они содержат полную и исчерпывающую информацию как по немедикаментозной, так и по лекарственной терапии, в том числе конкретные рекомендации по применению отдельных групп препаратов и лечению больных с сочетанной патологией. Использование рекомендованных алгоритмов значительно эффективнее эмпирического подбора терапии «на глазок» и позволяет максимально быстро подобрать наиболее действенную схему лечения, благодаря чему сохраняется время не только пациента, но и самого врача.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Behnam S.M., Behnam S.E., Koo J.Y. TNF‑alpha inhibitors and congestive heart failure. Skinmed 2005;4(6):363−8. 2. Беленков Ю.Н., А геев Ф.Т., Мареев В.Ю. Первые результаты национального эпидемиологического иссле дования — ЭПидемиологическое Обследование больных ХСН в реальной прАктике (по Обращаемости) ЭПОХА‑О‑ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность 2003;4(3):116−21. 3. Lopez‑Carmona D., Bernal‑Lopez M., Mancera‑Romero J., et al. Compliance with

cardiovascular drug prevention measures in a general population: the Multidisciplinary Intervention in Primary Care (IMAP) study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011 Aug 2. [Epub ahead of print]. 4. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Журнал Сердечная недостаточность 2010;11(1):2−62. 5. López‑Sendón J., Swedberg K., McMurray J., et al.; Task Force on ACE‑inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on

angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE‑inhibitors of the European Society of Cardiоlogy. Eur Heart J 2004;25:1454−70. 6. Jessup M., Abraham W.T., Casey D.E., et al. 2009 focused update: ACCF / AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Transplantation. Circulation 2009; 119(14):1977−2016. 7. Hudson M., Rahme E., Behlouli H., et al. Sex differences in the effectiveness of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failure: A population study. Eur J Heart Fail 2007; 9:602−9. 8. ONTARGET Investigators, Yusuf S., Teo K.K., Pogue J., et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358(15):1547−59. 9. Willenheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B., et al.; CIBIS III Investigators. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac

Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005;112 (16):2426−35. 10. Dorow P., Thalhofer S., Bethge H., et al. Long‑term treatment of angina pectoris with bisoprolol or atenolol in patients with chronic obstructive bronchitis: a randomized, double‑blind crossover study. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16 Suppl 5:36−44. 11. Jones P.W., Greenstone M. Carbonic anhydrase inhibitors for hypercapnic ventilatory failure in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1): CD002881. 12. Gheorghiade M., Adams K.F. Jr., Colucci W.S. Digoxin in the management of cardiovascular disorders. Circulation 2004;109(24):2959−64. 13. Hoy S.M., Keating G.M. Omega‑3 ethylester concentrate: a review of its use in secondary prevention post‑myocardial

infarction and the treatment of hypertriglyceridaemia. Drugs 2009; 69(8):1077−105. 14. Kjekshus J., Pedersen T.R., Olsson A.G., et al. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J Card Fail 1997; 3(4):249−54. 15. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S., Pogue J., Hart R., et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial. Lancet 2006;367(9526):1903−12. 16. Packer M., Carver J.R., Rodeheffer R.J., et al.; for the PROMISE Study Research Group. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991;325(21):1468−75.

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

и з

ГИСТИОЦИТОЗ Х: КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

С л у ч а й

Е.Ю. Пономарева1, А.П. Ребров1, Е.Е. Архангельская1, А.А. Рощина1, Р.Н. Стешенко2, А.С. Букия2, Н.В. Дворникова2, Н.Н. Москалева2 Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России; 2 Отделение пульмонологии Областной клинической больницы, Саратов 1

Контакты: Андрей Петрович Ребров rebrov ap@sgmu.ru В статье представлены два клинических наблюдения благоприятного и неблагоприятного течения легочного гистиоцитоза Х, описаны поражение легких и другие висцеропатии, рассмотрена клиническая и рентгенологическая картина заболевания. Ключевые слова: легочный гистиоцитоз Х, гистиоцитоз X, эозинофильная гранулема

HISTIOCYTOSIS X: CLINICAL OBSERVATIONS E.Y. Ponomareva1, A.P. Rebrov1, E.E. Archangelskaja1, A.A. Roshchina1, R.N. Steshenko 2, A.S. Bukia 2, N.V. Dvornikova 2, N.N. Moskaleva 2 1 Department of Hospital Therapy, Medical Faculty, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University; 2 Division of Pulmonology Regional Hospital, Saratov Two clinical cases of pulmonary Langerhans cell histiocytosis X have been analyzed demonstrating lung and other inner organ pathology, common clinical and X-ray features but different life prognosis. Key words: pulmonary histiocytosis X, histiocytosis X, eosinophilic granuloma

Введение Легочный гистиоцитоз X — системное заболевание, характеризующееся образованием в тканях гранулем из клеток Лангерганса (дендритные клетки — один из вариантов клеток мононуклеарного ряда) [1]. Распространенность гистиоцитоза Х у мужчин — 0,27 на 100 000 населения, у женщин заболевание встречается в 2–4 раза реже. Гистиоцитоз Х — заболевание преимущественно пациентов молодого возраста, пик заболеваемости приходится на возраст 20–40 лет [2, 3]. Этиология и патогенез гистиоцитоза Х изучены мало. Ряд авторов относят это заболевание (в особенности острую его форму) к опухолям лимфоретикулярной ткани, другие — к гранулематозным процессам или же к болезням накопления [4–7]. Выделяют 3 клинических варианта течения заболевания: диссеминированная или первично-острая форма гистиоцитоза Х (болезнь Абта—Леттерера—Сиве), доброкачественная или первично-хроническая форма (болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена) и локальная эозинофильная гранулема, или легочный гистиоцитоз Х. Для диссеминированной формы гистиоцитоза Х (болезнь Абта—Леттерера—Сиве) характерным является наличие малодифференцированных гистиоцитов (незрелых макрофагов) с высоким пролиферативным потенциалом. Заболевание характеризуется острым

или подострым течением с быстрой генерализацией и поражением костей, печени, селезенки, органов кроветворения, кожи и слизистых оболочек. В легких развиваются массивный диффузный фиброз и формируются множественные мелкие кисты наподобие сот. При прорыве крупных булл возникает спонтанный пневмоторакс. Часто наблюдаются лихорадка, слабость, гиперхолестеринемия, анемия. Быстро прогрессируют легочно-сердечная недостаточность, истощение костного мозга, приводящие к летальному исходу. Летальность достигает 67–100 %. Чаще эта форма развивается у детей в возрасте от 6 мес до 2 лет. Для доброкачественной формы, соответствующей болезни Хенда—Шюллера—Крисчена, характерным является наличие более дифференцированных гистиоцитов, т. е. незрелых макрофагов. Заболевание протекает хронически, характеризуется триадой Крисчена — несахарным мочеизнурением (встречается у половины больных), поражением плоских костей черепа и экзофтальмом, связанным с изменением глазниц. Однако все 3 симптома одновременно встречаются редко. Кроме того, в патологический процесс довольно часто вовлекаются десны (выпадают зубы), возможно воспаление среднего уха с развитием глухоты, отмечаются гепатоспленомегалия, увеличенные лимфатические узлы (ЛУ), реже поражается кожа. Поражение легких отме77

п р а к т и к и и з С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 чается у 25–30 % больных и характеризуется милиарными или сливными тенями, иногда с прикорневой лимфаденопатией, также может наблюдаться картина «сотового легкого». Иногда болезнь проявляется только изменениями в легочной ткани. Может быть гиперхолестеринемия. Летальность составляет 10–40 %. Эта форма возникает у детей в возрасте от 2 до 7 лет, реже — у подростков и взрослых. Для наиболее доброкачественной формы гистиоцитоза Х, в значительной степени соответствующей эозинофильной гранулеме, характерно наличие в крови высокодифференцированных гистиоцитов, т. е. зрелых макрофагов. При данной форме главным образом поражаются кости с образованием в них особых дефектов. Легкие вовлекаются в процесс примерно в 20 % случаев. Иногда наблюдается изолированное их поражение, при этом рентгенологически отмечаются единичные или множественные очаги и инфильтративно-пневмоничес кие фокусы. Возможно развитие несахарного диабета. В редких случаях имеет место генерализация процесса с поражением кожи, слизистых оболочек, печени, селезенки, ЛУ. В гемограмме выявляется эозинофилия. Летальность не превышает 1,5 %. В ранних случаях возможна спонтанная регрессия. Эта форма встречается в основном у взрослых [4, 5, 8–9]. Ниже представлены 2 клинических наблюдения пациентов с морфологически верифицированным диагнозом гистиоцитоз Х, находившихся на лечении в пульмонологическом отделении Саратовской областной клинической больницы. Пациентка К., 33 лет, впервые поступила в клинику в декабре 2009 г. Заболевание было выявлено случайно в августе 2009 г. при осуществлении плановой флюорографии. В анамнезе обращает на себя внимание длительный стаж курения (12 лет по 7–8 сигарет в день). До поступления в стационар пациентке была выполнена компьютерная томография (КТ) легких, результаты которой представлены на рис. 1. Отмечаются множественные кистозные просветления, преимущественно в средних отделах легких, на фоне диффузных инфильтративных изменений в легких. Для уточнения диагноза в отделении торакальной хирургии пациентке была выполнена торакотомия с биопсией легкого, при гистологическом исследовании обнаружены скопления клеток гистиоцитарного ростка: среди легочной ткани определяются очаговые разрастания клеточных инфильтратов из гистиоцитов, лимфоцитов, единичных эозинофилов складчатой формы, напоминающие клетки Лангерганса. При обследовании в пульмонологическом отделении через месяц после оперативного вмешательства активность заболевания соответствовала II степени: содержание С‑реактивного белка (СРБ) — 48 мг/л, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) — 80 опт. ед., скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — 17 мм/ч. По данным спирографии нару78

Рис. 1. Фрагмент КТ легких пациентки К.

шений функции внешнего дыхания (ФВД) не выявлено. Больной назначено лечение преднизолоном в дозе 30 мг/сут с последующим снижением дозы до поддерживающей — 10 мг/сут, рекомендован категорический отказ от курения. До настоящего времени состояние пациентки остается стабильным, одышки нет, беспокоит лишь редкий малопродуктивный кашель (на фоне продолжающегося выкуривания 1–2 сигарет в сутки). Рентгенологически отмечается положительная динамика в виде исчезновения очаговоподобных теней в легочной ткани. Данный случай демонстрирует доброкачественное течение заболевания, характеризующееся медленным развитием легочных симптомов (заболевание выявлено при проведении плановой флюорографии), у молодой женщины — курильщицы в анамнезе, с невысокой степенью активности заболевания в дебюте, хорошим ответом на проводимую терапию преднизолоном и относительно благоприятным жизненным прогнозом (срок наблюдения — 2 года от начала заболевания). Второй случай иллюстрирует крайне неблагоприятное течение гистиоцитоза Х у молодого человека. Пациент Д., 19 лет, впервые поступил в клинику в феврале 2006 г. с жалобами на редкий непродуктивный кашель, одышку смешанного характера при обычной физической нагрузке и похудание на 5–6 кг за полгода. До этого флюорографическое обследование проходил ежегодно. В феврале 2006 г. пациенту была выполнена очередная флюорография, выявившая изменения, по поводу которых он был консультирован фтизиатрами. Убедительных данных, подтверждающих наличие у пациента туберкулеза, не получено, поэтому он был направлен в клинику для уточнения диагноза. При обследовании в стационаре острофазовые показатели соответствовали норме (СОЭ — 8 мм/ч, СРБ — отрицательный), обнаружены значительные нарушения ФВД по смешанному типу: жизненная емкость легких (ЖЕЛ) — 49 %, форси-

Рис. 2. Рентгенография органов грудной клетки пациента Д. (множественные двусторонние инфильтративные изменения в легких)

рованная ЖЕЛ (ФЖЕЛ) — 23 %, объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) — 27 %. Результаты рентгенографии органов грудной клетки представлены на рис. 2. Для верификации диагноза 20.04.2006 г. больному была выполнена торакотомия с биопсией легкого, в микропрепарате морфологами описана саркоидная реакция

Рис. 3. Фрагмент КТ легких пациента Д. (в динамике через 3 года)

п р а к т и к и и з

без атипически расположенных клеток, более характерная для саркоидоза легких. В пульмонологическом отделении на основании заключения морфолога был выставлен диагноз «саркоидоз легких» и с лечебной целью назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут. На фоне терапии через 3 мес субъективно уменьшилась слабость, по данным спирографии улучшились показатели ФВД (в динамике ЖЕЛ увеличилась с 49 до 61 %), было начато снижение дозы преднизолона до 20 мг/сут по схеме. В феврале 2007 г. при плановой госпитализации и удовлетворительном самочувствии у пациента отмечено повышение СРБ до 96 мг/л, установлена отрицательная рентгенологическая динамика (увеличение количества очаговоподобных теней в легких), в связи с чем больному впервые была проведена пульс‑терапия преднизолоном в дозе 510 мг. На очередную плановую госпитализацию через 3 мес пациент не явился, так как проходил годичное обучение за границей, продолжал прием преднизолона в дозе 15 мг/сут до конца января 2009 г. На этом фоне последние несколько месяцев до повторной госпитализации в стационар больной отмечал постепенное прогрессирование одышки при ходьбе и кашель с отделением скудной мокроты светлого цвета. В январе 2009 г. с клиническими симптомами острой дыхательной недостаточности пациент был госпитализирован в отделение торакальной хирургии, где при обследова-

С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

п р а к т и к и и з С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 нии диагностирован пневмоторакс, выполнена повторная торакотомия с биопсией. При морфологическом исследовании в легочном биоптате на фоне диффузного пневмосклероза выявлены признаки хронического бронхита с бронхоэктазами, фокусы гнойного воспаления с элементами организации в очагах пневмосклероза, лейкоцитарной инфильтрации в интерстиции. При госпитализации в пульмонологическое отделение в феврале — марте 2009 г. больному выполнена КТ легких (рис. 3): обнаружены множественные кистозные просветления на фоне диффузного пневмофиброза, что свидетельствовало больше в пользу наличия у больного гистиоцитоза Х. Для уточнения диагноза в апреле 2009 г. материал биопсии легкого повторно был исследован в РОНЦ им. Н.Н. Блохина, подтверждено наличие лангергансоклеточного гранулематоза. При повторной госпитализации в мае 2009 г. диагноз саркоидоз легких был изменен на гистиоцитоз Х. В связи с сохраняющейся активностью процесса больному проведена пульс‑терапия метипредом в дозе 1500 мг, доза преднизолона составила 15 мг/сут. Несмотря на проводимую терапию, пациент отмечал усиление выраженности одышки при ходьбе. Последняя госпитализация была в июле 2009 г., осуществлялась пульс‑терапия метилпреднизолоном в дозе 1500 мг. При выписке самочувствие оставалось относительно удовлетворительным на поддерживающей дозе преднизолона 15 мг/сут. Однако на последующую плановую госпитализацию в ноябре 2009 г. пациент не явился. В начале 2010 г. с клинической картиной повторного пневмоторакса он был доставлен в районную больницу, где скончался от прогрессирующей дыхательной недостаточности. В данном клиническом наблюдении продемонстрировано течение заболевания с летальным исходом у молодого человека, которое неуклонно прогрессировало

вопреки проводимой базисной терапии преднизолоном (в течение 3 лет в дозе 15 мг/сут). Особенностью данного наблюдения является поздняя, несмотря на проведенную морфологическую верификацию диагноза, диагностика гистиоцитоза. Это может быть связано как с недостаточным опытом врача-морфолога, так и с поздним появлением кистозных изменений в легких, наличие которых обычно позволяет пульмонологу заподозрить гистиоцитоз Х. К неблагоприятным моментам в данном случае следует отнести выбытие пациента из‑под динамического наблюдения на длительный срок (1,5‑годичный перерыв в связи с командировкой), что послужило препятствием для проведения своевременной коррекции базисной противовоспалительной терапии. Заключение Таким образом, в представленных клинических наблюдениях обращают на себя внимание следующие общие клинические особенности течения данного заболевания: молодой возраст пациентов, курение в анамнезе, латентное начало заболевания, диагностированное только после планового флюорографического обследования, обнаружение впоследствии при КТ легких диссеминированного поражения легочной ткани с формированием кистозных полостей. С учетом изложенного выше врачу-клиницисту при обследовании пациентов с неясным диссеминированным процессом в легочной ткани и подозрением на наличие гистиоцитоза Х следует рекомендовать стремиться к 100 % морфологической верификации диагноза, при необходимости возможно повторное гистологическое исследование легочных биоптатов, что, вероятно, позволит избежать поздней диагностики и неадекватной терапии данного заболевания.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Попова Е.Н., К оган Е.А., К орнев Б.М. и др. Интерстициальные болезни легких: Практическое руководство. Под ред. Н.А. Мухина. М.: Литтерра, 2007. 2. Фесенко О.В. Гистиоцитох Х легких. Терапевтический архив 2007;79(3):70–6. 3. Корнев Б.М., К оган Е.А., П опов Е.Н. и др. Легочный гистиоцитоз Х — современные представления, диагностика и тактика лечения. Терапевтический архив 2003;75(3):68–72.

4. Шихнебиев Д.А., Эседов Э.М., Джалилова Л.М. Доброкачественное течение гистиоцитоза Х. Клиническая медицина 2002;80(7):52–4. 5. Кирилюк М.Л., Слынько О.А. Гистиоцитоз, центральный несахарный диабет и беременность. Проблемы эндокринологии 2007;53(4):42–3. 6. Макарова Н.А., Горфинкель А.Н. Злокачественный гистиоцитоз. Кли ническая медицина 2006;84(12):60–1.

7. Coppes‑Zantinga A., Egeler R.M. The Langerhans cell histiocytosis X files revealed. Br J Haematol 2002; 116(1):3–9. 8. Tazi A., Soler P., Hance A.J. Adult pulmonary Langehans’ cell histiocytosis. Thorax 2000;55:405–16. 9. Vasallo R., Ryu J.H. Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Clin Chest Med 2004;25(3): 561–71.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

ДОКАЗАТЕЛЬНЫЕ ОСНОВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭПЛЕРЕНОНА С.Р. Гиляревский1, В.А. Орлов2, И.М. Кузьмина1, М.В. Голшмид2, Г.Ю. Захарова2, И.И. Синицина2 НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; кафедра клинической фармакологии и терапии РМАПО, Москва 1

Контакты: Сергей Руджерович Гиляревский sgilarevsky@rambler.ru Приведены данные об отрицательном влиянии повышенной концентрации альдостерона в крови на течение сердечно-сосудистых заболеваний, послужившие теоретическим основанием для более широкого использования в клинической практике препаратов, относящихся к классу блокаторов рецепторов альдостерона. Представлены доказательства эффективности и безопасности применения блокаторов рецепторов альдостерона, которые были получены в ходе выполнения нескольких рандомизированных клинических испытаний. Особое внимание уделено аспектам клинического использования селективного блокатора рецепторов альдостерона эплеренона, в том числе современным данным, которые делают обоснованным расширение показаний для применения его в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Приведены данные о показаниях к применению эплеренона у больных с артериальной гипертонией, особенно в случае сопутствующего поражения органов-мишеней. Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертония, блокаторы рецепторов альдостерона, эплеренон

EVIDENCE-BASED USE OF EPLERENONE S.R. Gilyarevski1, V.A. Orlov 2, I.M. Kuzmina1, M. Golshmid 2, G.Y. Zakharova 2, I.I. Sinitsina 2 1 Sklifosovsky Institute of Emergency Surgery; 2 Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Moscow Data of the negative effect of high concentrations of aldosterone in the blood for cardiovascular disease, which served as the theoretical basis for wider use in clinical practice of the drugs belonging to the class of aldosterone receptor blockers is presented. Evidence-based data on efficacy and safety of aldosterone receptor blockers, which were obtained in the course of several randomized clinical trials is performed. Particular attention is paid to aspects of the clinical use of selective aldosterone receptor blocker eplerenone, including current data, which makes reasonable extension of indications for its use in treating patients with chronic heart failure. Data on indications of eplerenone use in patients with hypertension, especially in the case of associated target organ damage is presented. Key words: cardiovascular disease, hypertension, aldosterone receptor blockers, eplerenone

Введение Известно, что альдостерон оказывает отрицательное действие на различные компоненты сердечнососудистой системы и играет важную роль в развитии нарушения функции сердца и почек у больных с сердечной недостаточностью (СН). Снижение перфузии почек, которое обычно отмечают у пациентов с СН, стимулирует формирование ренина, которое в свою очередь обусловливает образование ангиотензина I из ангиотензиногена [1]. Далее ангиотензин I за счет действия ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II. Ангиотензин II и калий стимулируют синтез альдостерона (преимущественно в zona glomerulosa коры надпочечников) [2]. Альдостерон, стероидный гормон, был выделен в кристаллическом виде еще в 1952 г. [3]. Он действует на ядерные рецепторы (минералокортикоидные ре-

цепторы), благодаря чему регулируется транскрипция генов. Основное действие альдостерона проявляется в увеличении транспорта ионов натрия из просвета канальцев внутрь клеток за счет влияния на функцию мембранных натриевых каналов эпителия в дистальном отделе нефрона [2]. Такое увеличение реабсорбции натрия сопровождается выведением ионов калия и водорода. Сходные эффекты альдостерона отмечены также в толстом кишечнике и слюнных железах. Таким образом, альдостерон играет ключевую роль в регуляции гомеостаза натрия и калия. Помимо классических ядерных рецепторов, имеются сведения о наличии в различных тканях рецепторов альдостерона, связанных с мембраной, которые определяют его быстрые эффекты [4]. Такие эффекты могут включать изменения барорефлекторной чувствительности [5] и сосудистого сопротивления [6]. 81

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Существует достаточно много данных о том, что повышенный уровень альдостерона в крови обусловливает нарушения функции органов сердечнососудистой системы и их структуры. В частности, при высоком содержании альдостерона в крови у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) наблюдается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), выраженность которой может не соответствовать уровню артериального давления (АД) [7]. Это подтверждает данные о прямом влиянии альдостерона на структуру сердца. Результаты экспериментальных исследований на животных свидетельствуют о том, что увеличение концентрации альдостерона в крови приводит к тяжелому повреждению сердца, в том числе к развитию периваскулярного воспаления, микроинфарктов и фиброза [8]. При этом сходные повреждения отмечают также в почках и центральной нервной системе. Имеются данные о том, что применение блокатора рецепторов альдостерона позволяет предотвратить развитие таких изменений тканей [9]. На клеточном уровне альдостерон изменяет сигналы от ядерного фактора κB и доступность активных форм кислорода в сосудистой стенке [10], что может обусловливать отрицательное влияние альдостерона на функцию эндотелия. При СН уже на очень ранних стадиях происходит активация нервных и гормональных компенсаторных механизмов. О такой активации, например, может свидетельствовать наличие повышенных концентраций мозгового натрийуретического пептида, который считается чувствительным маркером дисфункции левого желудочка (ДЛЖ) [11]. Ключевым компонентом ответной реакции гормональных систем на развитие ДЛЖ становится повышенное образование ангиотензина II в крови и, как следствие этого, избыточная секреция альдостерона. В течение многих лет было известно, что при СН происходит стойкое повышение концентрации альдостерона в крови [12], что неизбежно приводит к задержке натрия, гипокалиемии и другим неблагоприятным последствиям, описанным ранее. Несмотря на то что эффективное подавление активности АПФ в такой ситуации оказывает положительное действие [13], применение ингибиторов АПФ или бло каторов рецепторов ангиотензина II полностью не устраняет имеющиеся патологические отклонения биохимических показателей крови. В частности, на фоне длительного использования ингибиторов АПФ не зарегистрировано существенного снижения концентрации альдостерона в крови больных с СН [14] (отмечен так называемый феномен ускользания альдостерона), такой же эффект наблюдается и при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II [15]. Невозможность подавления образования альдостерона может обусловливать недостаточную эффективность стандартной терапии при лечении сердечно-сосу дистых заболеваний (ССЗ). 82

Доказательства эффективности блокаторов рецепторов альдостерона Эффективность эплеренона при ДЛЖ, развившейся после острого инфаркта миокарда Несмотря на убедительные теоретические предпосылки к подавлению действия альдостерона в различных клинических ситуациях, доказательства эффективности блокаторов рецепторов альдостерона до последнего времени были ограниченными. Действительно, первые свидетельства положительного воздействия ингибиторов АПФ были получены в конце 80‑х — начале 90‑х годов ХХ в., а первые данные о позитивном влиянии приема блокатора рецепторов альдостерона спиронолактона на течение СН были опубликованы лишь в 1999 г. [16], т. е. более чем через 10 лет после получения сходных результатов для ингибиторов АПФ и более чем через 40 лет после выхода препарата на фармацевтический рынок. В 2003 г. были опубликованы результаты исследования EPHESUS (Eplerenone Post‑Acute Myocardial Infarc tion Heart Failure Efficacy and Survival) [17], в ходе которого проверяли гипотезу о том, что при остром инфаркте миокарда (ИМ), осложнявшимся развитием ДЛЖ и СН, дополнительное использование эплеренона на фоне оптимальной медикаментозной терапии может способствовать снижению общей смертности, смертности от ССЗ или частоты госпитализаций по поводу ССЗ. За период с 27 декабря 1999 г. по 31 декабря 2001 г. в 674 медицинских центрах 37 стран в исследование EPHESUS были включены 6642 больных, у которых на протяжении предшествующих 3−14 сут был выявлен острый ИМ. Критерии включения: соответствие диагноза острого ИМ стандартным критериям; наличие ДЛЖ, подтвержденной результатами эхокардиографии или коронарной ангиографии (снижение фракции выброса — ФВ на 40 % или ниже), и СН (выявление хрипов в легких, рентгенологических признаков венозного застоя в легких или третьего тона сердца). Однако у пациентов с сахарным диабетом и ДЛЖ, возникшей в ука занные сроки после острого ИМ, наличие симптомов СН считалось необязательным, так как в этих случаях риск развития ССЗ повышен и соответствует таковому у больных с симптомами СН, но без сахарного диабета. Критерии исключения: применение калийсберегающих диуретиков; концентрация креатинина в плазме крови > 2,5 мг/дл (220 мкмоль/л); содержание калия в плазме крови > 5 ммоль/л. Пациентам рандомизированно назначали прием либо эплеренона (исходная доза составляла 25 мг/сут, затем ее постепенно повышали, но не более чем до 50 мг/сут; n = 3313), либо плацебо (n = 3319). Если в любой момент исследования концентрация калия в плазме крови превышала 5,5 ммоль/л, дозу препарата уменьшали (вплоть до временной его отмены) до тех пор, пока концентрация калия в плазме не становилась ниже указанного уровня. Кроме того, все больные

получали стандартную медикаментозную терапию, которая могла включать ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (87 %), диуретики (60 %), β‑блокаторы (75 %) и аспирин (88 %). Эффективность эплеренона оценивали с помощью основных показателей: общей смертности; комбинированного показателя смертности от ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу ССЗ (СН, острый ИМ, инсульт или желудочковые аритмии), а также дополнительных показателей смертности от ССЗ — комбинированного показателя общей смертности и частоты любых госпитализаций. Через 1 год смертность в группах эплеренона и плацебо составила 11,8 и 13,6 % соответственно. В целом за время наблюдения в группе эплеренона умерли 478 (14,4 %), а в группе плацебо — 554 (16,7 %) больных (относительный риск — ОР смерти составил 0,85 при 95 % доверительном интервале — ДИ 0,75−0,96; р = 0,008), при этом смерть от ССЗ была зарегистрирована у 407 (12,3 %) и 483 (14,6 %) пациентов соответственно (ОР 0,83; 95 % ДИ 0,72−0,94; р = 0,005). Степень снижения смертности от разных ССЗ на фоне применения эплеренона была примерно одинаковой, но лишь при анализе частоты возникновения внезапной сердечной смерти выявленные различия оказались статистически значимыми (ОР 0,79; 95 % ДИ 0,64−0,97; р = 0,03). Использование эплеренона по сравнению с плацебо сопровождалось снижением комбинированного показателя смертности от ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу ССЗ на 13 % (n = 885, или 26,7 %, и n = 993, или 30 % соответственно; ОР 0,87; 95 % ДИ 0,79−0,95; р = 0,002). Риск первой госпитализации по поводу СН в группе эплеренона снижался на 15 % (ОР 0,85; р = 0,03), а риск повторных госпитализаций — на 23 % (ОР 0,77; р = 0,002). В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо отмечено также снижение комбинированного показателя общей смертности и частоты любых госпитализаций на 8 % (n = 1730, или 53,3 %, и n = 1829, или 55,3 % соответственно; ОР 0,92; 95 % ДИ 0,86−0,98; р = 0,02). В течение первой недели в обеих группах выявлено повышение АД, которое сохранялось затем на протяжении всего исследования; однако степень этого повышения была статистически значимо меньше в группе эплеренона. Через 1 год зарегистрировано снижение частоты сердечных сокращений в обеих группах, выраженность этого снижения была практически одинаковой. При этом концентрация креатинина в плазме крови увеличилась на 0,06 мг/дл (5,3 мкмоль/л) в группе эплеренона и на 0,02 мг/дл (1,8 мкмоль/л) — в группе плацебо (р < 0,001), а содержание калия — на 0,2 и 0,3 ммоль/л соответственно (р < 0,001). Развитие тяжелой (> 6 ммоль/л) гипер калиемии наблюдалось у 5,5 % больных в группе эпле ренона и у 3,9 % — в группе плацебо; частота выявления данного побочного эффекта была выше при исходном

клиренсе креатинина < 50 мл/мин (10,1 и 5,9 % соответственно). В группе эплеренона отмечено небольшое, но статистически значимое повышение частоты развития желудочно-кишечных нарушений. В отличие от спиронолактона (ранее применявшийся неселективный антагонист альдостерона) на фоне использования эплеренона не зафиксировано нарушений менструального цикла, гинекомастии или импотенции. Небольшое, но достоверное снижение частоты развития респираторных нарушений могло быть обусловлено положительным влиянием эплеренона на выраженность СН. Таким образом, в ходе выполнения исследования EPHESUS было установлено, что при остром ИМ, осложнявшимся развитием систолической ДЛЖ (СДЛЖ) и СН, дополнительное применение эплеренона на фоне стандартной терапии способствует снижению общей смертности, уменьшению комбинированного показателя смертности от ССЗ и частоты госпитализаций по поводу ССЗ, смертности от ССЗ, а также комбинированного показателя общей смертности и частоты любых госпитализаций. Следует отметить, что в данном исследовании смертность в группе плацебо была ниже, чем в исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), посвященном оценке эффективности использования спиронолактона у больных с ДЛЖ и тяжелой хронической СН (ХСН) [16]; выраженность эффекта блокады рецепторов альдостерона в исследовании EPHESUS также оказалась ниже. Эти различия могут быть обусловлены несколькими факторами, в том числе более частым применением β‑блокаторов и более высокими исходными значениями ФВ в исследовании EPHESUS по сравнению с таковыми в исследовании RALES. В исследовании RALES исходное значение ФВ составляло в среднем 25 %, и у всех больных была диагностирована СН III или IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, в то время как в исследовании EPHESUS исходное значение ФВ составляло в среднем 33 % и могло увеличиваться после реперфузии и/или устранения оглушенности миокарда. Выявленное в группе эплеренона снижение смертности от ССЗ во многом было вызвано снижением на 21 % частоты возникновения внезапной сердечной смерти, при этом снижение смертности, связанной с прогрессированием СН, и смертности от ИМ оказалось статистически незначимым. Сокращение частоты госпитализаций по поводу ССЗ в основном было обусловлено 15 % снижением риска первой госпитализации по поводу СН и 23 % уменьшением частоты госпитализаций по этой причине. Эффективность эплеренона у больных с умеренно выраженной СН Длительное время показания для использования блокатора рецепторов альдостерона ограничивались случаями довольно выраженной СН, соответствующей 83

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 III или IV ФК. Это связано с тем, что именно такие пациенты были включены в исследование RALES [16], в ходе которого была доказана высокая эффективность добавления спиронолактона к стандартной терапии у тяжелых больных с ХСН. Следует отметить, что частота возникновения гинекомастии или болей в грудных железах у мужчин была в 10 раз выше в группе спиронолактона по сравнению с этими показателями в группе плацебо (10 и 1 % больных соответственно; p < 0,001), что приводило к более частому прекращению приема исследуемого препарата в группе спиронолактона (у 10 и 1 пациента соответственно; p = 0,006). Несмотря на отсутствие доказательств эффективности применения блокаторов рецепторов альдостерона у больных с тяжелой выраженной СН, врачи в реальной клинической практике широко назначали его и в такой ситуации [18]. Эффективность приема блокатора рецепторов альдостерона эплеренона у больных с ХСН и СДЛЖ оценивали в ходе выполнения рандомизированного клинического исследования EMPHASIS‑HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) [19], включившего 2737 пациентов с СН и СДЛЖ, у которых были отмечены слабовыраженные клинические симптомы СН, соответствующие II ФК. Основные критериями исключения: острый ИМ; симптомы СН, соответствующие III или IV ФК; концентрация калия в крови > 5 ммоль/л; рассчитанная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин / 1,73 м2 поверхности тела; необходимость в использовании калийсберегающего диуретика, а также наличие другого клинически значимого заболевания. Больных распределяли в группу применения эплеренона (Inspra, Pfizer) или в группу приема плацебо. Начальная доза исследуемого препарата составляла 25 мг/сут, через 4 нед дозу увеличивали до 50 мг/сут. Оценку эффективности терапии проводили с помощью основного комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу утяжеления СН, а также дополнительных показателей: комбинированного показателя частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН и общей смертности; общей смертности; смертности от осложнений ССЗ; частоты госпитализаций по любой причине; частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН. В период с 30 марта 2006 г. по 25 мая 2010 г. в 278 центрах, расположенных в 29 странах, в исследование были включены 2737 больных: 1364 — в группу эплеренона и 1373 — в группу плацебо. Группы были сопоставимы по исходным характеристикам, все пациенты получали лекарственную терапию, рекомендуемую для лечения СН и СДЛЖ. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу утяжеления СН, зарегистрированы в группах эплеренона и плацебо 84

в 18,3 и 25,9 % случаев соответственно (ОР 0,63; 95 % ДИ 0,54−0,74; p < 0,001). Сходными были и результаты анализа основного показателя, выполненного без учета дополнительных факторов (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,56−0,78; p < 0,001). Данные, полученные в ходе анализа в подгруппах больных с разными характеристиками, указывали на устойчивость у них эффекта эплеренона по сравнению с плацебо. Неблагоприятные исходы, включенные в комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН, отмечены у 19,8 % пациентов группы эплеренона и у 27,4 % — группы плацебо (ОР 0,65; 95 % ДИ 0,55−0,76; p < 0,001). В целом в группе эплеренона и группе плацебо умерли 12,5 и 15,5 % больных соответственно (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,62−0,93; p = 0,008), в том числе от осложнений ССЗ — 10,8 и 13,5 % (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,61−0,94; p = 0,01). По поводу любой причины в группе эплеренона и группе плацебо были госпитализированы 29,9 и 35,8 % пациентов соответственно (ОР 0,77; 95 % ДИ 0,67−0,88; p < 0,001), а по поводу утяжеления СН — 12 и 18,4 % (ОР 0,58; 95 % ДИ 0,47−0,70; p < 0,001). В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо наблюдалось уменьшение общего числа госпитализаций (включая вторые и по следующие) на 24 % (750 и 961 госпитализация соответственно, p < 0,001), числа госпитализаций по поводу ССЗ — на 29 % (509 и 699, p < 0,001) и по поводу утяжеления СН — на 38 % (273 и 429, p < 0,001). Показатель ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить для предотвращения развития 1 неблагоприятного исхода) для клинических исходов, включенных в основной показатель, достигал 19 (95 % ДИ 15−27), а для общей смертности — 51 (95 % ДИ 32−180), т. е. для предотвращения в течение года 1 неблагоприятного клинического исхода, включенного в основной показатель, или 1 смерти следовало применять эплеренон у 51 и 19 пациентов соответственно. В ходе проведения исследования в группе эплеренона полностью прекратили прием исследуемого препарата из‑за развития побочных эффектов 13,8 %, а в группе плацебо — 16,2 % больных (p = 0,09). Через 1 мес после рандомизации концентрация креатинина в крови в группе эплеренона и группе плацебо увеличилась на 13,3 ± 30,9 и 6,2 ± 25,6 мкмоль/л соответственно, а в момент окончания исследования — на 8 ± 32,7 и 3,5 ± 35,4 мкмоль/л, содержание калия — на 0,16 ± 0,51 и 0,04 ± 1,16 ммоль/л соответственно (p = 0,001), а к моменту окончания исследования — на 0,16 ± 0,56 и 0,05 ± 0,53 ммоль/л (p < 0,001 для обоих сравнений). Повышение концентрации калия в крови > 5,5 ммоль/л в группе эплеренона и группе плацебо отмечали у 11,8 и 7,2 % больных соответственно (p < 0,001), а увеличение его содержания > 6 ммоль/л — у 2,5 и 1,9 % пациентов (p = 0,29). Концентрация калия в крови < 4 ммоль/л в группе эплеренона и группе плацебо зафиксирована у 38,8 и 48,4 % больных соответственно (p < 0,001), а со-

держание его < 3,5 ммоль/л — у 7,5 и 11 % пациентов (p = 0,002). Снижение систолического АД было более выраженным в группе эплеренона по сравнению с таковым в группе плацебо (в среднем систолическое АД снижалось на 2,5 ± 17,9 и 0,3 ± 17,2 мм рт. ст.; p = 0,001). Статистически значимых различий между группами по другим лабораторным показателям, а также по отмеченным побочным эффектам или побочным эффектам, при которых требовалось прекращение приема исследуемого препарата, не выявлено. Таким образом, в отличие от плацебо, прием эплеренона способствовал снижению риска смерти и частоты госпитализаций у больных с СН и СДЛЖ, которая сопровождалась слабовыраженными симптомами. Следует отметить, что данные, полученные при проведении исследования EMPHASIS‑HF, не могут быть распространены на всех пациентов со слабовыраженными симптомами СН, поскольку для включения в исследование EMPHASIS‑HF больные должны были иметь дополнительные факторы риска развития осложнений ССЗ, в том числе возраст старше 55 лет, ФВ ЛЖ ≤ 30 %, а также недавно перенесенную госпитализацию по поводу ССЗ. Применение эплеренона при лечении больных с АГ Рандомизированные клинические исследования по оценке влияния эплеренона на неблагоприятные кли-

нические исходы у больных с АГ не проводились. Однако в ходе выполнения исследования 4E‑Left Ventricular Hypertrophy Study [20], в которое вошли 202 пациента с АГ и ГЛЖ, получавшие либо эплеренон (200 мг/сут), либо эналаприл (40 мг/сут), либо эплеренон (200 мг/сут) и эналаприл (10 мг/сут), было установлено, что прием эплеренона приводил к статистически значимому снижению уровня как систолического, так и диастолического АД — на 23,8 и 11,9 мм рт. ст. соответственно. Влияние на ГЛЖ при использовании эплеренона не отличалось от такового при приеме эналаприла, а сочетанное применение эплеренона и эналаприла сопровождалось статистически значимо более выраженным репрессированием ГЛЖ по сравнению с монотерапией каждым из исследуемых препаратов. Очевидно, что особую роль прием спиронолактона может играть у больных с АГ, развившейся на фоне первичного альдостеронизма. Заключение Таким образом, имеющиеся доказательства свидетельствуют об эффективности, безопасности и хорошей переносимости эплеренона у больных с ССЗ. Эти данные, несомненно, должны стать основанием для более широкого применения препарата в клинической практике. Ограничения к использованию эплеренона могут быть вызваны более высокой его стоимостью по сравнению со спиронолактоном.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Connell J. Aldosterone — the future challenge in cardiovascular disease? Br J Diabet Vasc Dis 2004;4:370−6. 2. Mortensen R.M., Williams G.H. Aldosterone action. In: Endocrinology, 4th ed. DeGroot L.J., Jameson J.L. eds. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2001; p. 1783−9. 3. Davies J.O., Freeman R.H. Historical perspectives on the renin-angiotensinaldo sterone system and angiotensin blockade. Am J Cardiol 1982;49:1385−9. 4. Wehling M. Aldosterone specific membrane receptors, rapid activation of the sodiumhydrogen exchanger, and cardiovascular implications. Cardiovasc Res 1995;29:167−71. 5. Wang W. Chronic administration of aldosterone depresses baroreceptor reflex function in the dog. Hypertension 1994; 24:571−5. 6. Schmidt B.M.W., Montealegre A., Janson C.P. et al. Short term cardiovascular effects of aldosterone in healthy male volunteers. J Endocrinol Metab 1999;84:3528−33. 7. Tanabe A., Naruse M., Naruse K. et al. Left ventricular hypertrophy is more prominent in patients with primary aldosteronism than in patients with other types of secondary hypertension. Hypertens Res 1997;20:8590.

8. Rocha R., Stier C.T. Jr., Kifor I. et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology 2000; 141:3871−8. 9. Rocha R., Chander P.N., Khanna K. et al. Mineralocorticoid blockade reduces vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertens 1998;31:451−8. 10. Sun Y., Zhang J., Lu L. Aldosteroneinduced inflammation in the rat heart: role of oxidative stress. Am J Pathol 2002;161:1773−81. 11. Yamamoto K., Burnett J.C., Jougasaki M. et al. Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy. Hypertension 1996;28:988−94. 12. Weber K.T., Villarreal D. Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart failure. Am J Cardiol 1993;71:3−11. 13. Cleland J.G.F., Dargie H.J., Hodsman G.P. Captopril in heart failure. A double blind controlled trial. Br Heart J 1984;52:530−5. 14. Staessen J., Lijnen P., Fagard R. et al. Rise in plasma concentration of aldosterone during long‑term angiotensisn II suppression. J Endocrinol 1981;91:457−65. 15. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D. et al. for the RESOLVD Pilot Study Investigators.

Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure. Circulation 1999;100:1056−64. 16. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709−17. 17. Pitt B., Remme W., Zannad F., et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309−21. 18. Bozkurt B., Agoston I., Knowlton A.A. Complications of inappropriate use of spironolactone in heart failure: when an old medicine spirals out of new guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;41:211−4. 19. Zannad F., McMurray J.J., Krum H. et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364(1):11−21. 20. Pitt B., Reichek N., Willenbrock R. et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E‑left ventricular hypertrophy study. Circulation 2003;108:1831−8.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

БОЛЬ В СПИНЕ, АССОЦИИРОВАННАЯ С ОСТЕОПОРОЗОМ, — АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ, ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Наталья Григорьевна Правдюк pravda547@yandex.ru В статье освещены современные подходы к диагностике и лечению болевого синдрома в спине, ассоциированного с остеопорозом. Представлен алгоритм ведения пациентов с компрессионным переломом позвонка, осложненным болевым синдромом, отражены основные подходы к медикаментозной терапии боли в спине и остеопороза. Ключевые слова: боль в спине, остеопороз, Кеторол, Найз

BACK PAIN ASSOCIATED WITH OSTEOPOROSIS — TREATMENT PATTERNS, APPROACHES TO THERAPY N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, The Russian State Medical University, Moscow The article highlights current approaches to diagnosis and treatment of back pain, associated with osteoporosis. An algorithm for management of patients with vertebral compression fracture, complicated by pain, the main approaches to drug treatment of back pain and osteoporosis are described. Key words: back pain, osteoporosis, Ketorol, Naiz

Введение В связи с массовой распространенностью и объемом экономических потерь, наносимых обществу, боли в спине (БС) являются одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения во всем мире и занимают 2‑е место по дням и 3‑е — по случаям временной нетрудоспособности. Болевой синдром в спине подразделяют на первичный и вторичный. Первичный (механический) синдром включает спондилез (в том числе грыжи межпозвонковых дисков), мышечно-связочные нарушения. Под вторичным характером БС понимают боль, развившуюся на фоне других заболеваний, — опухолевого или травматического поражения, инфекционных процессов, метаболических нарушений (остеопороз — ОП), заболеваний внутренних органов. Из‑за высокой распространенности среди взрослого населения БС, обусловленных дегенеративными и функциональными изменениями в позвоночнике и прилегающих мышечно-связочных структурах, у врачей различных специальностей нередко формируется стереотипный подход к диагностике БС без углубленной клинической оценки и учета ряда патологических состояний, при которых возникает сходный болевой синдром, что особенно значимо в воз86

растной группе пациентов старше 50 лет. Так, вторичный синдром БС может сопровождаться лихорадкой (характерна для ракового поражения, остеомиелита позвонков, инфекции дисков, сепсиса, туберкулеза), снижением массы тела (злокачественные опухоли), неспособностью найти удобное положение (метастазы, аневризма аорты, мочекаменная болезнь), ночными болями (опухоли, метастазы), интенсивной локальной болью (эрозивный процесс, компрессионный перелом), неэффективностью анальгетической терапии. Несмотря на то что наиболее частой причиной появления БС у лиц среднего и пожилого возраста является спондилез, необходимо помнить о том, что определенную роль в поддержании или возникновении БС может играть ОП. ОП и факторы риска возникновения БС и переломов ОП — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышенной хрупкости костей с последующим увеличением риска развития их переломов. Выделяют 2 основных типа ОП — первичный и вторичный. К первичному относят возрастзависимые потери кост-

ной массы (постменопаузальный и сенильный) и остеопатии неясной этиологии (ювенильный — ОП детей и подростков, идиопатический — ОП взрослых молодого и среднего возраста). Вторичный ОП развивается вследствие целого ряда заболеваний, генетических нарушений, хирургических вмешательств и приема лекарственных препаратов. Наиболее распространен первичный ОП: отношение частоты его встречаемости к частоте встречаемости всех форм вторичного ОП достигает 4:1 [1]. Основные факторы риска возникновения ОП и ассоциированных с ним переломов представлены в табл. 1. Таблица 1. Факторы риска возникновения ОП и переломов (Клиничес кие рекомендации Российской ассоциации по ОП, 2010) [3] Факторы риска

Характеристика

Модифицируемые

Низкая МПКТ* Курение Масса тела < 57 кг или ИМТ** < 20 кг/м2 Недостаточное потребление кальция Дефицит витамина D Алкоголизм Склонность к падениям Низкая физическая активность Прием медикаментов (кортикостероиды, антиконвульсанты, гепарин и др.)

Немодифицируемые

Возраст старше 65 лет Женский пол Белая (европеоидная) раса Наличие низкотравматичных переломов в анамнезе Наличие переломов у близкого родственника Ранняя менопауза (в том числе хирургическая) Сахарный диабет 2‑го типа Ревматоидный артрит Целиакия

* МПКТ — минеральная плотность костной ткани. **ИМТ — индекс массы тела.

Малоизученной формой ОП, которая практически в равной доле случаев относится либо к идиопатическому, либо к вторичному ОП, является мужской ОП. Потери костной массы у мужчин начинаются в более позднем возрасте, чем у женщин, и происходят более медленно. Вместе с тем установлено, что смертность от переломов бедра в течение первого года у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин, а жизненный риск возникновения ОП‑переломов для мужчин в возрасте 60 лет оценивается в 25 % [2, 3]. Выделяют следующие факторы риска развития ОП у мужчин: • гипогонадизм; • низкая физическая активность; • курение;

• злоупотребление алкоголем; • дефицит кальция и витамина D; • астеническое телосложение; • заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Причинами возникновения БС при ОП могут являться микротравматизация тел позвонков, вертеброгенный коллапс (снижение высоты тел позвонков), перелом позвонка, мышечно-связочная дисфункция на фоне деформаций, патологический кифоз, синдром илиокостального трения (развивается при уменьшении расстояния между нижними парами ребер и тазовыми костями). Единственным клиническим проявлением ОП может быть чувство усталости в спине (межлопаточная область), возникающей из‑за микротравматизации позвонков и накапливающейся с возрастом. Причиной развития острой БС может явиться компрессионный перелом тел позвонков. Боль иррадиирует в грудную клетку, брюшную полость или бедро с резким ограничением движений. Болевой синдром длится 1−2 нед, затем постепенно стихает в течение 2−3 мес. Обычно страдают позвонки, испытывающие наибольшую осевую нагрузку (X−XII грудные и I−II поясничные позвонки). При локализации перелома в I поясничном позвонке боль может иррадиировать в гребни подвздошных костей и бедра. Характерно отсутствие двигательных и чувствительных нарушений. Острый болезненный компрессионный перелом позвоночника обнаруживается преимущественно у женщин в течение 15−20 лет после наступления менопаузы (ОП 1‑го типа) [1]. В отличие от ОП‑переломов других локализаций большинство переломов позвоночника происходит не при падении, а в результате компрес сионной нагрузки, возникающей при подъеме груза, изменении положения тела или при обычной ежедневной активности. Хроническая БС наблюдается у 40 % пациенток с постменопаузальным ОП и 66 % женщин, у которых ОП осложнился компрессионными переломами позвоночника, при этом 26 % больных испытывают ежедневную БС продолжительностью > 10 ч [4]. В результате снижения высоты тел позвонков и возрастания переднезадней кривизны в месте перелома происходит компенсаторное увеличение поясничного лордоза, что может также служить дополнительной причиной возникновения БС. Компрессионные переломы неизбежно приводят к снижению роста и выраженному грудному кифозу. Каждый компрессионный перелом уменьшает длину позвоночника примерно на 1 см. Прогрессирующее изменение осанки приводит к длительному рефлекторному напряжению и укорочению околопозвоночных мышц, которые являются причиной развития хронической БС. Пациенты нуждаются в многократном отдыхе в течение дня в положении лежа. 87

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 При укорочении роста и выраженном грудном кифозе боль может быть связана с давлением на ребра, гребни подвздошных костей, межпозвонковые суставные поверхности. Боль по характеру тупая, ноющая, усиливается при любой физической нагрузке и ходьбе. Больные приобретают характерную походку — идут медленно и осторожно, с видимым трудом поднимаются по ступенькам. Высокую вероятность возникновения перелома позвонков в будущем определяет сочетание следующих факторов — уровень доказательности В (Российская ассоциация по ОП, 2009) [3]: • возраст; • интенсивность БС; • локализация БС в грудном отделе позвоночника; • острое начало болевого синдрома; • снижение роста на 2 см за 1−3 года наблюдения и на 4 см по сравнению с ростом в 25 лет; • наличие периферических переломов в прошлом. Согласно рекомендациям International Osteoporosis Foundation (IOF) и ВОЗ необходимо определять риск перелома (вероятность возникновения перелома в 10‑летний период времени) [5, 6]. В Европе и США разработан электронный тест FRAX для расчета индивидуального риска развития перелома по следующим показателям (European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women, 2008 [7]): • возраст; • рост; • масса тела; • предшествующий перелом; • перелом бедра у родителей; • курение; • прием глюкокортикостероидов; • ревматоидный артрит; • вторичный ОП; • прием алкоголя (≥ 3 единиц ежедневно); • МПКТ шейки бедра. Абсолютный 10‑летний риск возникновения переломов > 20 % для поясничного отдела позвоночника и > 3 % для шейки бедра является показанием для назначения лечения. Алгоритм обследования пациента с БС при подозрении на ОП Диагностика ОП при наличии болевого синдрома в спине должна основываться на тщательном сборе анамнеза с определением факторов риска и данных физикального осмотра пациента. Об имеющемся компрессионном переломе могут свидетельствовать следующие признаки (Российская ассоциация по ОП, 2009): • снижение роста на 2 см и более за 1−3 года наблюдения и на 4 см по сравнению с ростом в 25 лет — повод для рентгенографии позвоночника с целью выявления переломов позвонков (В); 88

• усиление грудного кифоза (В); • уменьшение расстояния между ребрами и гребнем подвздошной кости — меньше ширины 2 пальцев (B); • появление расстояния от стены до затылка при измерении роста (B); • уменьшение количества зубов < 20 и снижение массы тела < 51 кг (C) [3]. В течение многих лет для диагностики ОП использовалась рентгенография. Однако установление рентгенологического диагноза ОП возможно только при потере не менее 20−30 % костной массы. Таким образом, рентгенологический метод непригоден для ранней диагностики заболевания. Вместе с тем рентгенография позвоночника незаменима при диагностике компрессионных переломов, особенно в тех случаях, когда они возникают бессимптомно и являются рентгенологи ческой находкой. Для них характерно клиновидное (с уменьшением высоты кпереди) изменение формы тел позвонков в грудном отделе и баллонообразное расширение межпозвонковых промежутков в поясничном отделе позвоночника. Показаниями для рентгенографии позвоночника служат снижение роста и присутствие БС при наличии факторов риска развития ОП. Поскольку прочность кости главным образом зависит от ее минеральной плотности (МПКТ), определение последней считается наиболее объективным методом оценки риска переломов костей. Для определения МПКТ в настоящее время наиболее широко применяются рентгеновская и ультразвуковая денситометрия. «Золотым стандартом» является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA). С помощью данного метода обычно исследуются проксимальный отдел бедренной кости (шейка бедренной кости, область Варда, большой вертел, вычисляется суммарный показатель) и поясничный отдел позвоночника. При исследовании позвоночника методом DXA анализируются первые 4 поясничных позвонка. Числовым выражением диагноза ОП служит Т‑критерий — количество стандартных отклонений (SD) от показателей МПКТ молодых здоровых лиц. Проведение оценки МПКТ (DXA поясничного отдела позвоночника — LI−LIV, проксимального отдела бедренной кости) показано следующим пациентам (International Society for Clinical Densitometry, 2008): • женщины в возрасте ≥ 65 лет; • женщины в постменопаузе в возрасте < 65 лет с наличием факторов риска переломов; • мужчины в возрасте ≥ 70 лет; • мужчины моложе 70 лет c факторами риска переломов; • взрослые, перенесшие ОП‑переломы (переломы при низком уровне травмы); • взрослые с заболеваниями или состояниями, обусловленными низкой костной массой или костными потерями;

• взрослые, принимающие медикаментозные препараты, которые ассоциируются со снижением костной массы или костными потерями; • любой пациент, которому планируется лечение ОП; • любой пациент, получающий терапию ОП, для оценки эффекта лечения. У женщин старше 70 лет, перенесших перелом, вследствие минимальной травмы диагноз ОП может быть выставлен без денситометрического исследования (А). Пациентов с переломами позвонков, выявленными случайно или развившимися при минимальной травме, следует рассматривать как больных с ОП, даже если значения МПКТ у них не соответствуют критериям диагноза ОП (А) [3]. При невозможности осуществления точной оценки DXA поясничного отдела позвоночника (сколиоз, деформации) и проксимальных отделов бедренных костей (протезирование, переломы, артроз, деформации), при большой массе тела больного (если она превышает допустимые нормативы для аппаратуры и невозможна укладка пациента), при гиперпаратиреозе (D) рекомендовано проведение денситометрии костей предплечья (выполняется на уровне 1/3 предплечья недоминантной руки) [3]. Ниже приведен алгоритм обследования пациента с болевым синдромом в спине при подозрении на ОП. • Оценка болевого синдрома в спине + симп томы-индикаторы инфекционного и неопластического поражения + факторы риска развития ОП + данные физикального осмотра. • Рентгенография позвоночника в прямой и боковой проекциях — диагностика переломов. Пациент с переломами позвонков должен рассматриваться как кандидат на лечение независимо от показателей костной плотности (D). При наличии перелома позвонка на рентгенограммах в случае планирования выполнения вертебропластики показано проведение магнитнорезонансной томографии (МРТ). • Остеоденситометрия (DXA). Значения Т‑крите рия: от 2 до −1 — норма, от −1 до −2,5 — остеопения, > −2,5 — ОП. Для исключения других форм метаболических остеопатий (остеомаляция, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, опухоль-индуцированная остеопения, болезнь Педжета, миеломная болезнь) и вторичного характера ОП необходимо исследование следующих показателей: • содержание кальция (общий, ионизированный), фосфора, общей и костной щелочной фосфатазы в сыворотке крови; • уровень кальция в утренней порции мочи как маркер костной резорбции; • суточная экскреция кальция с мочой для оценки всасывания кальция в кишечнике; • концентрация паратиреоидного гормона;

• клиренс креатинина; • уровни тиреотропного гормона у женщин и тестостерона у мужчин; • содержание витамина 25(ОН)D3. Лечение острого БС, обусловленного переломами тел позвонков В случае возникновения острых БС, обусловленных переломами тел позвонков, необходим короткий период иммобилизации с последующим расширением двигательной активности и применением физических упражнений для укрепления костной ткани. В остром периоде используют специальные корсеты, разнообразные анальгетические средства. Одним из современных представителей группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с выраженным анальгетическим действием является препарат Кеторол — производное арилуксусной кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ). С учетом сильного анальгетического эффекта Кеторола, часто сравниваемого с эффектом опиоидных анальгетиков, препарат применяют при выраженном болевом синдроме внутримышечно в стандартной суточной дозе 60 мг или перорально по 10 мг 2−3 раза в сутки не более 5 дней с последующим переходом на пероральные формы других НПВП, в частности нимесулид (Найз). Найз — представитель группы НПВП с селективным ингибированием ЦОГ‑2, принимается перорально по 100 мг 2 раза в сутки. В остром периоде проведение мануальной терапии противопоказано. При адекватной аналгезии на 4−8‑й день рекомендованы повороты с боку на бок, затем, если позволяет состояние, желательно подниматься с постели при поддержке спины (жесткие и полужесткие корсеты) на короткие промежутки времени (по 10 мин до 10 раз в день). Через 3 нед после перелома в течение последующих 10 нед необходимо соблюдать режим «интермиттирующего отдыха в горизонтальном положении»: после 2 ч в вертикальном положении 20 мин проводить лежа. Таблица 2. Остеотропная терапия в зависимости от варианта ОП Вариант ОП

Лекарственные препараты

Постменопаузальный

Бисфосфонаты, стронций ранелат, кальцитонин лосося, ралоксифен, терипаратид (тяжелые формы ОП) + кальций (карбонат, цитрат — 1000−1500 мг/сут) и витамин D (800 МЕ)

Сенильный

Бисфосфонаты + активные метаболиты витамина D (альфакальцидол, кальцитриол — 1 мкг/сут) + кальций (500−1000 мг/сут)

ОП у мужчин

Бисфосфонаты, кальцитонин лосося, терипаратид + кальций (1000−1500 мг/сут) и витамин D (800 МЕ)

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Далее показано ношение корсета (при вертикальных нагрузках и езде в транспорте) [3]. При хронических БС могут оказаться полезными ортопедические приспособления или, что более физиологично, упражнения разгибательного характера для укрепления ослабевших паравертебральных мышц. Важно избегать подъема тяжестей и падений. Особое место отводится применению лекарственных препаратов, использование которых позволяет уменьшить риск возникновения переломов за счет увеличения массы кости и улучшения ее качества (табл. 2). Перед началом лечения ОП патогенетическими средствами необходимо исследовать уровни общего кальция и фосфора в сыворотке крови, а также содержание креатинина

для выявления противопоказаний к лечению либо коррекции нарушений (D) [3]. Заключение Таким образом, среди причин возникновения вторичного болевого синдрома в спине в силу своей распространенности особую значимость приобретает ОП. На этапах дифференциальной диагностики исключение ОП как возможной причины развития болевого синдрома в спине главным образом основывается на тщательной клинической оценке с обязательным учетом факторов риска этого патологического состояния. Лечебные мероприятия сводятся к симптоматической терапии боли и патогенетической терапии ОП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. М.: Бином, 2003. 2. Painter S.E., Kleerekoper M., Camacho P.M. Secondary osteoporosis: a review of the recent evidence. Endocr Pract 2006;12(4):436−45. 3. Остеопороз. Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР‑Медиа, 2010.

4. Bianchi M.L., Orsini M.R., Saraifoger S., et al. Quality of life in post‑menopausal osteoporosis. Health Qual Life Outcomes 2005;3:78. 5. Siris E., Delmas P.D.Assessment of 10‑year absolute fracture risk: a new paradigm with worldwide application. Osteoporos Int 2008;19:383−4. 6. World Health Organization. Assessment

of osteoporosis at the primary health care level. Summary Report of a WHO Scientific Group. WHO, Geneva. Available from: www.who.int/ chp/topics/rheumatic/en/index.html 7. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C., et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmeno pausal women. Osteoporos Int 2008, 19:399−428.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 ПРАВИТЕЛЬСТВО ГОРОДА МОСКВЫ ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

М О С К О В С К И Й

М Е Ж Д У Н А Р О Д Н Ы Й

ФОРУМ КАРДИОЛОГОВ 14–15 июня 2012 года Уважаемые коллеги, Приглашаем Вас принять участие в первом Московском международном форуме кардиологов, который состоится 14–15 июня 2012 г., в новом здании Президиума Российской академии наук по адресу: Ленинский проспект, 32А; проезд: ст. метро «Ленинский проспект». С удовольствием сообщаю, что анонс и информационное письмо Московского международного форума кардиологов включены в список календарного плана мероприятий Всемирной Федерации Сердца (http://www.world-heart-federation.org/congress-and-events/ events-calendar/) и Европейского общества кардиологов (http://www.escardio.org/congresses/world-cardio-agenda/Pages/welcome.aspx). Формат Московского международного форума кардиологов отличается тем, что для московских и российских врачей будет проводиться мероприятие международного уровня. Многие врачи не имеют возможности участвовать в международных и европейских конгрессах. Более того, ученые из России, стран СНГ и Восточной Европы по объективным причинам не часто выступают на международной арене. Мы планируем организовывать совместные встречи международных и российских экспертов. Научная программа Форума будет посвящена важнейшим достижениям кардиологической науки в мире, новым направлениям в научных исследованиях, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, применению передовых медицинских технологий в кардиологии, повышению качества кардиологической помощи населению. Особое место будет отведено клиническим разборам с участием практических врачей, образовательным курсам, дискуссиям экспертов и лекциям ученых мирового масштаба. В рамках Форума пройдет встреча и круглые столы делегатов из Восточной Европы, кавказских и среднеазиатских республик. Для беспрепятственного участия врачей в работе Форума будет издан приказ по Москве и Московской области. Мы намерены организовать приезд участников из других областей Центрального федерального округа. На основании полученных тезисов участникам будут предложены устные или стендовые сообщения. Внимание! Оргкомитет готов рассмотреть тезисы на основании новой обработки ранее проведенных научных и клинических исследований. Будет организована медицинская выставка с участием ведущих зарубежных и отечественных фармацевтических компаний и производителей медицинского оборудования. Рады Вам сообщить, что регистрационные взносы для участия делегатов в работе Московского международного форума кардиологов не требуются. Зарегистрированные делегаты получат портфель участника, включающий сертификат, бейдж, научную программу, материалы Форума (сборник тезисов), а также право посещения всех научных заседаний и выставки. КЛЮЧЕВЫЕ ДАТЫ: ∙ Тезисы с подтверждением оплаты принимаются до 30 апреля 2012 г. по адресу tesisi.cardio@gmail.com ∙ Прием регистрационных форм до 21 мая 2012 года по адресу registraciya.cardio@gmail.com Информация о Московском международном форуме кардиологов размещена на сайтах www.internist.ru, www.roscardio.ru, www.cardioprogress.ru Искренне Ваш Юрий Иосифович Бузиашвили Президент Московского международного форума кардиологов Главный кардиолог Москвы Академик РАМН

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012 Информация для авторов Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями,

список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33:44–52. 2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;(10):85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. 2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995; p. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д.8, к.10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс: +7 (499) 237-69-48.

ОБЪЕДИНИМ УСИЛИЯ ПРОТИВ РАКА вместе сwww.netoncology.ru

Netoncology.ru «Вместе против рака» (Издательский дом «АБВ-пресс») — самый крупный мультидисциплинарный портал по онкологии в Рунете! Сайт www.netoncology.ru — центральный ресурс Союза противораковых организаций России, целью которого является предоставление наиболее современных и объективных сведений по диагностике и лечению онкологических заболеваний как для специалистов в данной области, так и для пациентов, ищущих информацию в русскоязычном интернете. На сайте также представлены данные о большинстве значимых событий в мире научной онкологии (конференции, съезды, образовательные семинары и др.), библиотека постоянно пополняется новыми статьями и публикациями отечественных авторов, собирается информация о наиболее интересных и масштабных исследованиях в данной области, проводящихся в России. ФАКТЫ • 17 000 постоянных подписчиков email • База данных врачей (онкологи и специалисты смежных специальностей) – более 15 000 • Более 2,3 млн. посетителей в год, ежедневно просматривающих более 16 000 страниц Наш сайт «Вместе против рака» находится в ТОП-10 поисковых систем, по словам «рак предстательной железы», «рак печени», «рак почки», «рак легких», «рак желудка», «колоректальный рак», «рак молочной железы» и др.