Клицист №2 2011

№

2

ISSN 1818-8338

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

2011

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

ВИЧ-инфекция и сердечно-сосудистые осложнения Метаболический синдром у беременных – значение суточного мониторирования АД Синдром хронической тазовой боли Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском тромботических осложнений Кальцинированный аортальный стеноз и остеопороз

Издается с 2006 г.

№ 2 11

Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в Российском индексе научного цитирования и в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

Заместители главного редактора В.Н. Анохин С.Ю. Марцевич А.И. Синопальников

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) С.Р. Гиляревский (Москва) О.М. Драпкина (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) Н.П. Кутишенко (Москва) Л.Б. Лазебник (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) М.Н. Мамедов (Москва) В.Ю. Мареев (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) В.В. Щекотов (Пермь) С.С. Якушин (Рязань) В.В. Якусевич (Ярославль)

Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта В.А. Егоров e-mail: egorov@abvpress.ru Заведующая редакцией Н.В. Черножукова

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Deputy Editors V.N. Anokhin S.Yu. Martsevich A.I. Sinopalnikov

Editorial Manager D.A. Anichkov

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) S.R. Gilyarevsky (Moscow) O.M. Drapkina (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) N.P. Kutishenko (Moscow) L.B. Lazebnik (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) M.N. Mamedov (Moscow) V.Yu. Mareev (Moscow) V.B. Matveev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) V.V. Shchekotov (Perm) S.S. Yakushin (Ryazan) V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Корректор Н.В. Буркалева Дизайн и верстка Е.В. Степанова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Егоров, +7 (499) 929-96-19, egorov@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору

в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-21306 от 09 июня 2005 г. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011 ISSN 1818-8338 Клиницист. 2011. № 2. 1—100 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 10 000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ Р Е ДАК ЦИ О Н Н А Я СТАТЬЯ С.С. Якушин, Е.В. Филиппов ВИЧ-инфекция и сердечно-сосудистые осложнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

О БЗ ОР Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, Н.М. Швырева, В.А. Егорова Боль в спине, ассоциированная с дегенерацией межпозвонкового диска: морфологические, генетические и клинико-инструментальные аспекты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

О РИ ГИ Н А Л ЬН Ы Е И ССЛЕДОВАНИЯ Н.А. Кароли, А.П. Ребров Артериальная гипертензия у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких . . . . . . . . 20 О.А. Ли Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления у женщин с метаболическим синдромом во II триместре беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Г.В. Анисимов, Ю.И. Кравцов Клинические проявления травматических внутричерепных гематом с различными исходами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Н.А. Кошелева, А.П. Ребров Традиционные факторы риска и прогнозирование развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 А.П. Шаврин, Я.Б. Ховаева, Б.В. Головской Взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий с инфекционными, иммунными, метаболическими факторами и маркерами воспаления у практически здоровых лиц . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 М.В. Шеянов, И.С. Щедрина, В.А. Сулимов Бронхолегочные поражения и качество жизни больных ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 А.П. Ребров, Д.А. Поддубный, И.З. Гайдукова Нарушения автономной регуляции сердечной деятельности у больных псориатическим артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

ЛЕ К ЦИЯ С.Б. Извозчиков, П.Р. Камчатнов, Г.В. Селицкий, А.Д. Каприн Синдром хронической тазовой боли – современный взгляд на проблему . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

С ЛУ ЧА Й ИЗ ПР А К Т ИКИ Н.А. Кароли, А.П. Ребров, Е.Е. Архангельская, Р.Н. Стешенко, А.С. Букия, Н.В. Дворникова Лекарственное поражение легких: клиническое наблюдение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

ФА РМАК О ТЕР А П И Я С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, М.Л. Гинзбург, А.М. Малышева, Ю.Н. Полянская Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 А.И. Кондратьев Клиническая эффективность и безопасность использования ивабрадина у пациентов с нестабильной стенокардией и сахарным диабетом 2-го типа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 Н.Ю. Карпова, М.А. Рашид, Н.А. Шостак, Т.В. Казакова Кальцинированный аортальный стеноз и остеопороз: общие механизмы и перспективы фармакологической коррекции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

Б У ДУЩ ЕМУ К Л И Н ИЦИСТ У И.В. Новиков, Д.В. Бухтояров, А.А. Кондрашов Формулирование диагноза в кардиологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

С ОБ ЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 И НФОР МА ЦИ Я Д Л Я АВТ ОРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

CONTENTS E DITOR IAL S.S. Yakushin, E.V. Filippov HIV infection and cardiovascular complications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

R EVIEW N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, N.M. Shvyreva, V.A. Egorova Back pain associated with intervertebral disk degeneration: morphological, genetic and clinico-instrumental aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

O RIG IN AL IN VESTIGATIONS N.A. Karoli, A.P. Rebrov Arterial hypertension in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 O.A. Lee Clinical relevance of ambulatory blood pressure monitoring in women with metabolic syndrome in II trimester of pregnancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 G.V. Anisimov, Y.I. Kravtsov Clinical manifestations of traumatic intracranial hematomas with different outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 N.A. Kosheleva, A.P. Rebrov Traditional risk factors and prediction of cardiovascular complications in patients with chronic ischemic heart failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 A.P. Shavrin, Y.B. Khovaeva, B.V. Golovskoy Relationship of carotid arteries intima-media thickness with infectious, immune, metabolic factors and inflammation markers in healthy persons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 M.V. Sheyanov, I.S. Schedrina, V.A. Sulimov Bronchopulmonary lesions and quality of life in patients with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 A.P. Rebrov, D.A. Poddubnyy, I.Z. Gaydukova Autonomic cardiovascular regulation disorders in patients with psoriatic arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

LEC TUR E S.B. Izvozchikov, P.R. Kamchatnov, G.V. Selitskiy, A.D. Kaprin Chronic pelvic pain syndrome – modern look to the problem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

C ASE R EPO RT N.A. Karoli, A.P. Rebrov, E.E. Arkhangelskaya, R.N. Steshenko, A.S. Bukia, N.V. Dvornikova Medicinal lung injury: clinical observation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

P HAR MA C O THERAPY S.Y. Martsevich, N.P. Kutishenko, M.L. Ginzburg, A.M. Malysheva, J.N. Polyanskaya Antiplatelet therapy in patients with high risk of thrombotic events: the problem of efficiency, safety and compliance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 A.I. Kondratiev Clinical effectiveness and safety of ivabradine use in patients with unstable angina and diabetes mellitus type 2 . . . . . . . . . . . . . . . 80 N.Yu. Karpova, M.A. Rashyd, N.A. Shostak, T.V. Kazakova Calcific aortic stenosis and osteoporosis: general mechanisms and perspectives of pharmacological correction. . . . . . . . . . . . . . . 86

Б УД УЩ ЕМУ К Л ИНИЦИСТ У I.V. Novikov, D.V. Bukhtoyarov, A.A. Kondrashov Diagnosis formulation in cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

E VEN TS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 I N FO R MATION F OR AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

С л о в о

р е д а к т о р а

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Уважаемые читатели! Предлагаемый номер, как уже традиционно сложилось в нашем журнале, посвящен самым разным вопросам, имеющим отношение к работе клинициста. Хотелось бы обратить ваше внимание на такую редко встречающуюся в литературе проблему, как поражение сердечно-сосудистой системы при ВИЧ-инфекции. Данный вопрос освещен в редакционной статье, написанной ведущими кардиологами нашей страны С.С. Якушиным и Е.В. Филипповым. В ряде статей рассмотрены проблемы кардиологии, в частности, особенности развития артериальной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких (Н.А. Кароли, А.П. Ребров) и у беременных (О.А. Ли). Внимание других авторов уделено вопросам антиагрегантной терапии больных с высоким риском возникновения тромботических осложнений (С.Ю. Марцевич и соавт.), а также оформлению кардиологических диагнозов (И.В. Новиков и соавт.). Часть статей посвящена костно-мышечным нарушениям, в особенности, развитию остеопороза при кальцинированном аортальном стенозе (Н.Ю. Карпова и соавт.), вариабельности сердечного ритма при псориатическом артрите (А.П. Ребров и соавт.), новым взглядам на дегенеративную болезнь межпозвонкового диска (Н.А. Шостак и соавт.). Как вы могли заметить, круг обсуждаемых нами тем достаточно широк. В дальнейшем мы планируем продолжать знакомить вас с актуальными и разнообразными вопросами внутренней медицины на страницах нашего журнала. Желаем вам успехов и приглашаем к сотрудничеству в качестве читателей и авторов! С уважением, Главный редактор журнала «Клиницист», Заслуженный врач Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор

Н.А. Шостак

5

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ С.С. Якушин, Е.В. Филиппов ГОУ ВПО Рязанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России Контакты: Евгений Владимирович Филиппов Dr.philippov@gmail.com В связи с увеличением числа ВИЧ-инфицированных пациентов и сроков их дожития значимость сердечно-сосудистой патологии в структуре осложнений ВИЧ возрастает. В статье рассмотрены наиболее типичные осложнения, развивающиеся у этой группы пациентов. Основное внимание уделено тактике ведения дилатационной кардиомиопатии и перикардиальных выпотов у ВИЧ-инфицированных. Также описаны коронарная болезнь сердца и ее связь с приемом антиретровирусных препаратов и наличием ВИЧ-инфекции. Ключевые слова: вирус иммунодефицита антиретровирусная терапия

человека,

дилатационная

кардиомиопатия,

перикардиальные

выпоты,

HIV INFECTION AND CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS S.S. Yakushin, E.V. Filippov Ryazan State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia Due to the increasing number of HIV-infected patients and duration of their survival value for cardiovascular disease complications in the structure of HIV is increasing. The article describes the most common complication, developing in this group of patients. Focuses on the tactics of dilated cardiomyopathy and pericardial effusion in HIV-infected patients. Coronary heart disease and its relation to use of antiretroviral drugs and HIV infection are also described.

Key words: human immunodeficiency virus, dilated cardiomyopathy, pericardial effusion, antiretroviral therapy

Введение Со времени первого описания в 1981 г. синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) распространился широко по всему миру. По состоянию на 2009 г., по данным Объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу (The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS – UNAIDS) 33,3 млн человек являются носителями ВИЧ, из них 1,5 млн – дети. Более 1,8 млн людей в мире умерли от СПИДА, и каждый день более а

7000 инфицируются вирусом (рис.1) [1]. Около 5,2 млн человек нуждаются в антиретровирусной терапии, и столько же пациентов получили ее в 2009 г. В России распространенность ВИЧ составляет около 1 % от численности всего населения. В 2009 г. из 980 000 зарегистрированных в РФ пациентов антиретровирусную терапию получили только 75 900 больных [1]. Однако число пациентов на терапии неуклонно растет, что способствует увеличению продолжительности жизни у ВИЧ-инфицированных больных. б

Рис. 1. Распространенность (а) и смертность (б) от ВИЧ-инфекции в различных регионах мира [1]

6

ДКМП и дисфункция ЛЖ ДКМП, миокардиты и систолическая дисфункция ЛЖ являются наиболее частыми осложнениями ВИЧ-инфекции. По данным G. Barbaro [4], распространенность ДКМП до назначения антиретровирусной терапии была 15,9 на 1000 случаев. В другом исследовании встречаемость ДКМП у пациентов с ВИЧ составила 15 % [5]. В 4-летнем проспективном исследовании, включавшем 296 больных, было показано, что ДКМП ассоциируется со снижением количества CD-4-лимфоцитов до уровня < 100 на 1 мм3. В этом исследовании медиана выживаемости составила 101 день у пациентов с ДКМП по сравнению с 472 днями у больных ВИЧ-инфекцией, не имеющих признаков систолической дисфункции ЛЖ [5]. Воспалительная кардиомиопатия также является довольно частой причиной развития систолической дисфункции ЛЖ. Так, по данным Итальянской группы по изучению ВИЧ (GISCA), доля случаев выявления миокардита на аутопсии достигала 30 % [6]. Таким образом, ДКМП и воспалительная кардиомиопатия являются основными этапами формирования ЗСН. В мультивариантном анализе группы GISCA (1999) было

продемонстрировано, что риск смерти у пациентов с ВИЧобусловленной кардиомиопатией в 6 раз выше, чем у больных с идиопатической ДКМП [6]. Такие же результаты были получены и в исследовании S.E. Lipshultz et al. [7], посвященном изучению легочных и сердечно-сосудистых осложнений ВИЧ-инфекции у детей. Этиология и патогенез развития ДКМП и систолической дисфункции ЛЖ в настоящее время находятся на стадии активного изучения. Однако уже установлены следующие наиболее распространенные причины развития ДКМП при ВИЧ [3]: – миокардиты (ВИЧ, вирус Коксаки типа В, вирусная инфекция Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, ECHO-вирус, аденовирус, Toxoplasma gondii); – аутоиммунный механизм; – дефицит нутриентов (селен, витамин В12, карнитин); – эндокринные нарушения (снижение уровней тиреоидных гормонов, гормона роста, адреналина, гиперинсулинемия). В патогенезе важную роль играет прямое повреждение миокарда вирусом иммунодефицита. На сегодняшний день этот механизм до конца не ясен, однако установлено, что при взаимодействии кардиомиоцитов и ВИЧ-1 повышаются уровни цитокинов и протеолитических ферментов, что приводит к их гибели. В эксперименте in vivo показано, что вирус поражает интерстициальные клетки миокарда и повышает таким образом содержание фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкина (ИЛ) и протеолитических ферментов. Это вызывает нарушение кальциевого гомеостаза в кардиомиоцитах, повышение уровня оксида азота, обусловливает развитие эндотелиальной дисфункции. Далее опосредованно возникают отрицательный инотропный и цитотоксические эффекты, что сопровождается фиброзом миокарда и гибелью кардиомиоцитов. Вторичная инфекция также приводит к повреждению миокарда через похожий механизм. По данным P.F. Currie и N.A. Boon [8], у больных с ВИЧ-2 наблюдается повышение в крови концентрации ФНО-α, ИЛ-6 и оксидазотной синтазы. Однако у 40 % пациентов с кардиальными симптомами не зарегистрировано связи с наличием оппортунистической инфекции. Иммунологические механизмы возникновения систолической дисфункции связаны с развитием гипергаммаглобулинемии за счет дисфункции Т-хелперов и повышения концентрации циркулирующих иммунных комплексов в крови, что в свою очередь приводит к появлению воспаления в миокарде. ВИЧ также может запускать процесс формирования аутоантител к кардиомиоцитам, в результате чего происходит их гибель. Метаболические нарушения играют важную роль на поздних стадиях ВИЧ. Дефицит селена, карнитина, витамина В12 может быть обусловлен хронической диареей, нарушениями всасывания в желудочно-кишечном тракте. Например, снижение содержания селена в кро7

с т а т ь я

В связи с увеличением сроков дожития пациентов, обусловленным более широким распространением антиретровирусной терапии, сердечно-сосудистая патология у ВИЧ-инфицированных больных постепенно начинает занимать значимое место. Так, по данным S. Bozzette et al. [2], случаи развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у таких пациентов составляют от 4 до 28 % (4–5 млн человек в мире). Среди умерших детей в возрасте старше 10 лет наличие сердечно-сосудистой патологии было выявлено на аутопсии в 25 % случаев, и у 28 % больных в анамнезе присутствовало серьезное сердечно-сосудистое событие после установления диагноза ВИЧ. Сердечно-сосудистая патология встречается также и на конечных этапах ВИЧ и является маркером неблагоприятного исхода [2]. К типичным сердечно-сосудистым осложнениям, наблюдающимся у ВИЧ-инфицированных пациентов, могут быть отнесены следующие [3]: – дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) и дисфункция левого желудочка (ЛЖ); – заболевания перикарда; – легочная гипертензия; – эндокардиты; – опухолевые поражения сердца; – изолированная гипертрофия правого желудочка; – коронарная болезнь сердца (КБС); – дисфункция автономной нервной системы; – синдром удлиненного интервала QT; – васкулиты, артериальные аневризмы. Однако не следует забывать о том, что возникновение сердечно-сосудистых осложнений может быть обусловлено не только наличием ВИЧ-инфекции, но и приемом антиретровирусных препаратов.

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 ви сопровождается увеличением вирулентности вируса Коксаки, но может служить и независимым предиктором развития ДКМП. В ряде исследований обнаружена связь эндокринных нарушений с развитием систолической дисфункции ЛЖ. Антиретровирусные препараты, используемые для лечения ВИЧ (в частности, зидовудин), по данным ряда авторов, также могут вызывать развитие ДКМП за счет ингибиции репликации митохондриальной ДНК и гибели митохондрий в кардиомиоцитах. Однако в исследовании S.E. Lipshultz et al. [7], в которое входили дети с ВИЧ, за 5 лет наблюдения наличия такой взаимосвязи не установлено. С учетом высокой частоты развития ДКМП у пациентов с низким уровнем CD-4-лимфоцитов всем им следует проводить эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) еще до назначения антиретровирусной терапии. На данном этапе нет исследований, подтверждающих эффективность использования антиретровирусных препаратов у пациентов с ВИЧ и ДКМП. Тем не менее было показано, что применение препаратов данной группы способствует уменьшению риска развития ДКМП на 30 % [9]. Таким образом, необходимо как можно раньше назначать их таким больным. Ряд препаратов, используемых для лечения осложнений ВИЧ, ассоциируются с развитием ДКМП. К ним относят амфотерицин В (также может вызывать гипертензию и брадикардию), доксорубицин, фоскарнет, α-эритропоэтин (может вызывать гипертензию), интерферон-α. Указанные препараты также нередко провоцируют возникновение желудочковых аритмий и миокардиальной ишемии. Лечение ДКМП у пациентов с ВИЧ такое же, как и у больных с любой неишемической кардиомиопатией. Оно включает применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиков, антагонистов альдостерона, дигоксина, β-блокаторов. На сегодняшний день отсутствуют исследования, подтверждающие эффективность специфического лечения ДКМП (например, эффективность внутривенного введения иммуноглобулина). ЭхоКГ после начала терапии необходимо проводить каждые 4 мес. При отсутствии эффекта от проведения терапии ЗСН в течение 2 нед следует рассмотреть возможность выполнения коронароангиографии и/или эндомиокардиальной биопсии, которые позволяют выявить наличие лимфатической инфильтрации, оппортунистической инфекции или патологии митохондрий [10]. В случае если развитие ДКМП ассоциировано не с ВИЧ, а с другой инфекцией, в лечении следует использовать внутривенный иммуноглобулин, способствующий снижению уровня циркулирующих иммунных комплексов и подавлению продукции цитокинов и фактора роста. Доказана эффективность его применения при неспецифических миокардитах, болезни Кавасаки у детей [11].

8

Прием пациентами с ВИЧ и ДКМП мультивитаминных комплексов, селена, карнитина или всего перечисленного может оказать таким больным существенную помощь в лечении, особенно при наличии у них диареи и анорексии. Хирургическое лечение систолической дисфункции ЛЖ у ВИЧ-инфицированных в настоящий момент является предметом дискуссий. Тем не менее в литературе описан случай успешной трансплантации сердца у больного с антрациклиновой кардиомиопатией [12]. Прогноз у пациентов с ВИЧ и ДКМП неблагоприятный. Их смертность возрастает независимо от пола, возраста, группы риска ВИЧ, уровня CD-4-лимфоцитов. Если у взрослых с дисфункцией ЛЖ медиана смертности составляет 101 день, то у детей она значительно больше – 2,1 года. Выживаемость детей в течение 5 лет составляет 64 % [5, 6]. Болезни перикарда Перикардиальный выпот – одно из наиболее типичных осложнений, встречающихся у пациентов с ВИЧ. Выпот может иметь самую разнообразную клиническую манифестацию – от бессимптомного проявления (например, может быть обнаружен при выполнении рутинной ЭхоКГ) до тампонады сердца. Анализ результатов 15 аутопсий и ЭхоКГ-исследований, проведенный у 1139 пациентов, продемонстрировал, что частота встречаемости перикардиальных выпотов в этой популяции составляет 21 %, и большинство из них бессимптомные [13]. Ежегодно у 9 % таких больных происходит развитие тампонады сердца [8]. Выделяют следующие причины возникновения перикардиальных выпотов [3]: – идиопатические (повышение проницаемости капилляров); – обусловленные наличием опухолей (саркома Капоши, лимфома); – инфекционные (бактериальные – Staphylococcus, Streptococcus, Proteus, Nocardia, Pseudomonas, Klebsiella, Enterococcus, Listeria, Mycobacteria); – вирусные (ВИЧ, Herpes simplex, цитомегаловирус); – грибы/простейшие (Cryptococcus, Histoplasma, Toxoplasma); – наличие гипотиреоза. В исследовании L. Estok et al. [13] и P.A. Heidenreich et al. [14] было показано, что наиболее частыми причинами возникновения неидиопатических выпотов являются Mycobacteria tuberculosis (> 25 % случаев), другие бактерии (17 %), Mycobacteria intracellulare (8 %); саркома Капоши и лимфома ассоциировались с 5 % выпотов, цитомегаловирус – с 3 %. Идиопатические перикардиальные выпоты встречаются чаще туберкулезных. В основе их развития лежит повышение содержания ФНО-α и цитокинов, что приводит к увеличению капиллярной проницае-

% 100 90

Легочная гипертензия Встречаемость ВИЧ-ассоциированной легочной гипертензии составляет 1:200, что значительно больше, чем в общей популяции (1:200 000) [15]. В исследовании A. Saidi и J.T. Bricker [16] она была обнаружена у 0,5 % госпитализированных пациентов с ВИЧ. Показатели однолетней выживаемости у пациентов с ВИЧ хуже, чем таковые у больных с первичной легочной гипертензией. Она не зависит от количества CD-4-лимфоцитов или перенесенной легочной инфекции. У большинства пациентов при выполнении аутопсии выявляют сужение легочной артерии, ее ветвей, что может свидетельствовать о наличии артериопатии и ее связи с ВИЧ. Повреждение альвеолярных макрофагов ВИЧ приводит к увеличению содержания супероксидных анионов, ФНО-α, протеолитических ферментов, которые являются токсичными и вызывают развитие воспаления в стенке сосуда. Они также обусловливают повышение адгезии лейкоцитов и эндотелиальной пролиферации. Увеличение гликопротеина Gp-120 (маркер ВИЧ) приводит к повышению уровня эндотелина-1 и ФНО-α, которые в свою очередь являются мощными вазоконстрикторами. У части пациентов развитие легочной гипертензии может быть обусловлено внутривенным введением талька (у наркоманов), наличием хронических заболеваний печени, легких и коагулопатиями. Также возникновение данного осложнения часто связано с перенесенной ранее тромбоэмболией легочной артерии или наличием тяжелой дисфункции ЛЖ. Лечение легочной гипертензии включает использование антикоагулянтов (после оценки риска-пользы), вазодилататоров, антагонистов эндотелина [17]. В исследованиях показана эффективность подкожного введения аналогов простациклина и эпопростенола в сочетании с антиретровирусной терапией [18]. Выживаемость пациентов в течение 1–2 и 3 лет наблюдения составляет 73,6 и 47 % соответственно. У больных с III–IV функциональным классом по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) показатели выживаемости составляют 60, 45 и 28 % соответственно [19].

80 70 60 50

C выпотом Без выпота

40 30 20 10 0 Смертность за 6 мес

Рис. 2. Смертность (%) у больных СПИДом с/без перикардиального выпота ([13] с изменениями)

Эндокардиты Большинство эндокардиальных повреждений у ВИЧ-инфицированных больных связано с небактериальным тромботическим эндокардитом (марантический эндокардит). Он идентифицируется у 3–5 % пациентов с ВИЧ и у большинства больных СПИДом [20, 21]. Часто диагноз марантического эндокардита устанавливают на этапе выполнения аутопсии. Клиническая манифестация может быть обусловлена развитием тромбоэмболии, но обычно такие эндокардиты протекают бессимптомно. Лечение марантического эндокардита направлено на коррекцию коагулопатий и устранение эн9

с т а т ь я

мости. Также важную роль играет наличие тяжелой иммунной дисфункции. Для выявления выпотов рекомендовано осуществление электрокардиографического (ЭКГ-) и ЭхоКГскрининга на поздних стадиях ВИЧ, особенно у пациентов с ЗСН, саркомой Капоши, туберкулезом, легочной инфекцией. Больным с клиническими и/или ЭхоКГ-признаками тампонады необходимо выполнение перикардиоцентеза. При отсутствии признаков тампонады назначают лечение оппортунистической инфекции и/или опухолей. Консервативная стратегия ведения ВИЧ-инфицированных пациентов с перикардиальным выпотом также включает применение антибиотиков широкого спектра действия, противогрибковых препаратов и диуретиков. Использование кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендовано, так как это сопровождается увеличением смертности больных. Кроме того, следует помнить, что у пациентов с ВИЧ встречаемость туберкулеза может достигать 40 % [9]. Через месяц (или раньше – в случае клинического ухудшения) проводят контрольную ЭхоКГ. Если, несмотря на проводимую терапию, у пациента отсутствует положительная ЭхоКГ динамика, необходимо рассмотреть вопрос о выполнении перикардиоцентеза и биопсии перикарда/эпикарда с целью выявления других причин выпота. Специфическое лечение ВИЧ-инфекции следует начинать безотлагательно. В ряде исследований показано, что раннее назначение антиретровирусной терапии в популяции пациентов с ВИЧ способствует снижению встречаемости перикардиальных выпотов. Спонтанное выздоровление при перикардиальном выпоте происходит в 42 % случаев. Однако, несмотря на то что большинство выпотов небольшие и бессимптомные, выживаемость у таких больных ниже по сравнению с таковой в группе без выпота: 36 % против 93 % в течение 6 мес наблюдения (рис. 2) [14].

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 дотелиального повреждения клапанов. Прием антикоагулянтов назначают после выполнения оценки риск-польза. Встречаемость инфекционного эндокардита одинакова для пациентов с ВИЧ-инфекцией и без нее. Однако в некоторых группах больных его распространенность выше. Так, у инъекционных наркоманов развитие инфекционного эндокардита зарегистрировано в 6,3–34 % наблюдений [4]. При этом часто отмечают поражение клапанов правого отдела сердца. Наиболее типичными возбудителями являются Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridians и Salmonella [4, 21, 22]. Реже встречаются Hemophilus influenza, Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans [4]. Лечение инфекционного эндокардита проводят согласно рекомендациям. Введение антибиотиков, как правило, осуществляют внутривенно. Показаниями к оперативному лечению у пациентов с высокой ожидаемой продолжительностью жизни служат нестабильная гемодинамика, неэффективность антибиотикотерапии (не получена стерильная гемокультура на фоне лечения), тяжелая деструкция клапана. Несмотря на то что клиническая картина эндокардита идентична у пациентов с ВИЧ-инфекцией и без нее, выживаемость у ВИЧ-инфицированных больных хуже. На конечных этапах развития ВИЧ встречается молниеносное течение этого осложнения.

Первичное поражение сердца возникает редко и ассоциировано преимущественно с низким уровнем CD-4-лимфоцитов [20, 25]. Клинически первичное поражение сердца проявляется одышкой, симптомами правожелудочковой или бивентрикулярной недостаточности, болью в грудной клетке, аритмиями. Лимфома ассоциирована с развитием инфаркта миокарда, ЗСН, тахиаритмий, блокад сердца, тампонады, синдрома верхней полой вены [23]. Прогноз у пациентов с неходжкинской лимфомой неблагоприятный, однако при проведении комбинированной химиотерапии возможно достижение ремиссии.

Опухолевые поражения сердца Опухолевые поражения сердца обычно возникают на поздних стадиях ВИЧ. Развитие данных осложнений часто связано с метастазированием, они трудно поддаются лечению. Саркома Капоши встречается у 35 % больных СПИДом и ассоциирована с наличием вируса герпеса 8-го типа. При выполнении аутопсии в 28 % случаев у пациентов этой группы выявляют поражение сердца, однако первичные опухоли сердца встречаются сравнительно редко [23]. Первичная опухоль, как правило, формируется из эндотелиальных клеток и прорастает в перикардиальный жир вокруг артерии. Типичным клиническим признаком данного осложнения является наличие перикардиального выпота (обычно без опухолевых клеток и инфекционных агентов). Использование ингибиторов протеазы способствует значимому снижению частоты случаев возникновения саркомы Капоши. Также возможно проведение антиретровирусной терапии [24]. Неходжкинская лимфома встречается относительно редко. В эпоху доантиретровирусной терапии распространенность ее была 5–10 %, что в 60–100 раз выше по сравнению с частотой встречаемости ее в общей популяции. Данное осложнение в 4 % случаев является клинической манифестацией СПИДа.

Коронарная болезнь сердца В эпоху антиретровирусной терапии отмечено значительное улучшение выживаемости пациентов с ВИЧ. Однако это сопровождается повышением у больных риска возникновения КБС. Одновременно возрастает и значимость факторов риска развития КБС. Среди пациентов с ВИЧ наблюдается более высокая доля курящих, а также имеет место расовая диспропорциональность (много африканцев и испано-латиноамериканцев). В случае назначения антиретровирусной терапии также прослеживается увеличение возраста и числа пациентов с ожирением, гиперлипидемией, артериальной гипертензией [27]. В эру доантиретровирусной терапии КБС выявляли преимущественно у молодых пациентов, часто на этапе аутопсии. Развитие КБС ассоциировалось с наличием ВИЧ-1, цитомегаловируса, других воспалительных заболеваний (васкулиты, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, узелковый полиартериит) [4, 28, 29]. Артериальная гипертензия встречалась у 25 % пациентов [30]. Распространенность ее возросла в эпоху антиретровирусной терапии, что было обусловлено развитием метаболического синдрома и липодистрофии при проведении специфической терапии ВИЧ [31]. Для пациентов, не получающих антиретровирусной терапии, характерно наличие низких уров-

10

Изолированная гипертрофия правого желудочка Изолированная гипертрофия правого желудочка с/без его дилатации является редким осложнением ВИЧ и связана с повышением резистентности легочных сосудов вследствие различных причин (бронхолегочная инфекция, микроэмболия тромбами или примесями наркотических веществ у инъекционных наркоманов). U.C. Rangasetty et al. [26] описали 2 случая развития тяжелой правожелудочковой недостаточности при отсутствии легочной патологии и поражения ЛЖ. Симптомы в этих наблюдениях были полностью купированы на фоне приема антиретровирусных препаратов.

Дисфункция автономной нервной системы К ранним признакам дисфункции автономной нервной системы относят синкопальные и пресинкопальные состояния, наличие потливости, диареи, недержания мочи, эректильной дисфункции. Стандартные пробы (тилт-тест, оценка вариабельности сердечного ритма, стресс-тесты) продемонстрировали поражение автономной нервной системы у ВИЧинфицированных [35]. Наиболее характерно это для больных СПИДом. Назначение антиретровирусной терапии позволяет снизить риск развития данного осложнения. Синдром удлиненного интервала QT Удлинение интервала QT и развитие желудочковых аритмий (чаще torsades depoints) ассоциируется с наличием ВИЧ-инфекции. По мере прогрессирования СПИДа число таких пациентов возрастает [36]. Независимым предиктором развития синдрома удлиненного интервала QT служит также вирус гепатита C. При наличии коинфекции риск возникновения данного осложнения удваивается. В исследовании C. Nordin et al. [37] было продемонстрировано, что риск удлинения интервала QT у пациентов с ВИЧинфекцией составляет 16 %, а в случае сочетания ВИЧ и гепатита С он возрастает до 30 %.

Удлинение интервала QT может быть также вызвано приемом некоторых препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции и ее осложнений (пентамидин, пириметамин, триметаприм и др.). Применение таких препаратов, как ганцикловир, амфотерицин В, интерферон-α, может провоцировать развитие желудочковых аритмий. Васкулиты, артериальные аневризмы Васкулит – одно из наиболее распространенных заболеваний, встречающихся у пациентов с ВИЧ. Наличие его необходимо заподозрить у лиц с необъяснимой лихорадкой, системностью, артритами, миозитами, гломерулонефритом, периферической нейропатией, необъяснимой гастроинтестинальной, миокардиальной или мозговой ишемией. Назначение иммуномодулирующей, в том числе кортикостероидной, терапии, как правило, приводит к улучшению течения заболевания [38]. Артериальные аневризмы возникают вследствие наличия воспаления в артериях и vasa vasorum и обычно встречаются у лиц молодого возраста (около 30 лет) без факторов риска развития атеросклероза, чаще у афроамериканцев, чем у белых. Поражаются преимущественно периферические артерии (от 1 до 10). Клинически аневризмы проявляются болями и опухолевидным образованием в месте поражения. Наиболее эффективный метод диагностики – ангиография. Проведение лечения целесообразно у пациентов с симптомными аневризмами и высокой ожидаемой продолжительностью жизни [38]. Заключение ВИЧ-инфекция представляет глобальную эпидемию. Последние годы ознаменованы нарастанием числа ВИЧ-инфицированных пациентов и связанных с этим сердечно-сосудистых осложнений, появление которых ассоциировано со значительным ухудшением прогноза. Благодаря внедрению в клиническую практику антиретровирусной терапии выживаемость таких больных увеличивается, но при этом возрастает заболеваемость артериальной гипертензией, сахарным диабетом, КБС. С другой стороны, недостаточное использование специфической терапии ВИЧ в России приводит к повышению частоты развития таких осложнений, как ДКМП, перикардиальные выпоты, легочная гипертензия, эндокардиты, что свидетельствует о необходимости более широкого назначения антиретровирусной терапии и проведения регулярного обследования пациентов для раннего выявления у них сердечно-сосудистых осложнений.

11

с т а т ь я

ней холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности наряду с высоким уровнем триглицеридов. Гипертриглицеридемия является маркером прогрессирования СПИДа и увеличения вирусной нагрузки у больных [32]. У пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, отмечено возникновение гиперлипидемии, которая, как правило, характеризуется более тяжелым течением. В исследовании S. Tsiodras et al. [33] продемонстрировано, что содержание холестерина и триглицеридов в группе, получающей ингибиторы протеазы, было выше в 1,7 и 2,3 раза соответственно. Тяжелое течение гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии ретроспективно было зафиксировано у более чем 60 и 70 % пациентов соответственно. В ряде исследований установлено повышение частоты встречаемости субклинического атеросклероза на фоне приема антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо проведение рутинной оценки уровней липидов у таких пациентов и в случае выявления гиперлипидемии должен быть оценен риск смерти [27]. После этого следует решать вопрос о назначении липидснижающих препаратов. Всем пациентам показана диета [34].

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Global report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2010.

Available from: www.unaids.org/en/ media/unaids/contentassets/documents/ unaidspublication/2010/20101123_ globalreport_en.pdf 2. Bozzette S., Ake C.F., Tam H.K., et al. Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 2003;348:702–10.

3. Global HIV/AIDS Medicine. Volberding P.A., Sande M.A., Lange J., et al. eds.

Philadelphia, PA: WB Saunders, 2008.

4. Barbaro G. Cardiovascular manifestations of HIV infection. Circulation 2002;106:1420–5.

5. Currie P.F., Jacob A.J., Foreman A.R., et al. Heart muscle disease related to HIV infection: prognostic implications.

BMJ 1994;309:1605–7.

6. Barbaro G., Di Lorenzo G., Soldini M., et al. Intensity of myocardial expression of inducible nitric oxide synthase influences the clinical course of human immunodeficiency virus-associated cardiomyopathy. Gruppo Italiano per lo Studio Cardiologico dei pazienti affetti da AIDS (GISCA).

Circulation 1999;100:933–9.

7. Lipshultz S.E., Easley K.A., Orav E.J., et al. Left ventricular structure and function in children infected with human immunodeficiency virus: the prospective P2C2 HIV Multicenter Study. Pediatric Pulmonary and Cardiac Complications of Vertically Transmitted HIV Infection (P2C2 HIV) Study Group. Circulation 1998;97:1246–56.

8. Currie P.F., Boon N.A. Immunopathogenesis of HIV-related heart muscle disease: current perspectives. AIDS 2003;17(Suppl 1):21–8.

9. Barbaro G. Heart and HAART: Two sides of the coin for HIV-associated cardiology issues. World J Cardiol 2010;2(3):53–7.

10. Lipshultz S.E., Fisher S.D., Lai W.W., Miller T.L. Cardiovascular risk factors, monitoring, and therapy for HIV-infected patients. AIDS 2003;17(Suppl 1):96–122.

11. Lipshultz S.E., Orav E.J., Sanders S.P., Colan S.D. Immunoglobulins and left ventricular structure and function in pediatric HIV infection. Circulation 1995;92:2220–5.

12. Barbaro G. Reversible right ventricular dysfunction in HIV-infected patients. South Med J 2006;99:197.

13. Estok L., Wallach F. Cardiac tamponade in a patient with AIDS: a review of

12

pericardial disease in patients with HIV infection. Mt Sinai J Med 1998;65:33–9.

14. Heidenreich P.A., Eisenberg M.J., Kee L.L., et al. Pericardial effusion in AIDS. Incidence and survival. Circulation 1995;92:3229–34.

15. Mesa R.A., Edell E.S., Dunn W.F., Edwards W.D. Human immunodeficiency virus infection and pulmonary hypertension: two new cases and a review of 86 reported cases. Mayo Clin Proc 1998;73:37–45.

16. Saidi A., Bricker J.T. Pulmonary hypertension in patients infected with HIV. In: Cardiology in AIDS. Lipshultz S.E. ed.

NY: Chapman & Hall, 1998; p. 255–63.

17. Sitbon O., Gressin V., Speich R., et al. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension.

Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1212–7.

18. Cea-Calvo L., Escribano Subias P., Tello de Menesses R., et al. Treatment of HIV-associated pulmonary hypertension with treprostinil. Rev Esp Cardiol 2003;56:421–5.

19. Nunes H., Humbert M., Sitbon O., et al. Prognostic factors for survival in human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension.

Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1433–9.

20. Rerkpattanapipat P., Wongpraparut N., Jacobs L.E., Kotler M.N. Cardiac manifestations of acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 2000;160:602–8.

21. Kaul S., Fishbein M.C., Siegel R.J. Cardiac manifestations of acquired immune deficiency syndrome: a 1991 update.

Am Heart J 1991;122:535–44.

22. Nahass R.G., Weinstein M.P., Bartels J., Gocke D.J. Infective endocarditis in intravenous drug users: a comparison of human immunodeficiency virus type 1-negative and-positive patients. J Infect Dis 1990;162:967–70.

23. Jenson H.B., Pollock B.H. Cardiac cancers in HIV-infected patients. In: Cardiology in AIDS. Lipshultz S.E. ed. NY: Chapman & Hall, 1998; p. 255–63.

24. Bruno R., Sacchi P., Filice G. Overview on the incidence and the characteristics of HIV-related opportunistic infections and neoplasms of the heart: Impact of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003;17(Suppl 1):83–7.

25. Aboulafia D.M., Bush R., Picozzi V.J. Cardiac tamponade due to primary pericardial lymphoma in a patient with AIDS. Chest 1994;106:1295–9.

26. Rangasetty U.C., Rahman A.M.,

Hussain N. Reversible right ventricular dysfunction in patients with HIV infection.

South Med J 2006;99(3):274–8.

27. Stein J.H. Managing cardiovascular risk in patients with HIV infection. J Acquir Immun Defic Syndr 2005;38:115–23.

28. Tabib A., Greenland T., Mercier I., et al.

Coronary lesions in young HIV-positive subjects at necropsy. Lancet 1992;340:730.

29. Constans J., Marchand J.M., Conri C., et al. Asymptomatic atherosclerosis in HIVpositive patients: A case-control ultrasound study. Ann Med 1995;27:683–5.

30. Aoun S., Ramos E. Hypertension in the HIV-infected patient. Curr Hypertens Rep 2000;2:478–81.

31. Sattler F.R., Qian D., Louie S., et al.

Elevated blood pressure in subjects with lipodystrophy. AIDS 2001;15:2001–10.

32. Grunfeld C., Pang M., Doerrler W., et al.

Lipids, lipoproteins, triglyceride clearance, and cytokines in human immunodeficiency virus infection and the acquired immunodeficiency syndrome.

J Clin Endocrinol Metab 1992;74:1045–52.

33. Tsiodras S., Mantzoros C., Hammer S., Samore M. Effects of protease inhibitors on hyperglycemia, hyperlipidemia, and lipodystrophy: a 5-year cohort study. Arch Intern Med 2000;160:2050–6.

34. Dube M.P., Stein J.H., Aberg J.A., et al.; Adult AIDS Clinical Trials Group Cardiovascular Subcommittee; HIV Medical Association of the Infectious Disease Society of America. Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults receiving antiretroviral therapy: recommendations of the HIV Medical Association of the Infectious Disease Society of America and the Adult AIDS Clinical Trials Group. Clin Infect Dis 2003;37:613–27.

35. Correia D., Rodrigues De Resende L.A., Molina R.J., et al. Power spectral analysis of heart rate variability in HIV-infected and AIDS patients. Pacing Clin Electrophysiol 2006;29:53–8.

36. Sani M.U., Okeahialam B.N. QT interval prolongation in patients with HIV and AIDS. J Natl Med Assoc 2005;97:1657–61.

37. Nordin C., Kohli A., Beca S., et al.

Importance of hepatitis C coinfection in the development of QT prolongation in HIV-infected patients. J Electrocardiol 2006;39:199–205.

38. Oxford handbook of cardiology.

P. Ramrakha, J. Hill, eds. NY: Oxford University Press, 2006.

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

БОЛЬ В СПИНЕ, АССОЦИИРОВАННАЯ С ДЕГЕНЕРАЦИЕЙ МЕЖПОЗВОНКОВОГО ДИСКА: МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, Н.М. Швырева, В.А. Егорова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Наталья Григорьевна Правдюк pravda547@yandex.ru Одной из причин возникновения боли в спине является дегенеративное поражение позвоночника. Клинические варианты болевого синдрома и выраженность воспалительных изменений в телах позвонков зависят от активности провоспалительных цитокинов. Скорость развития и прогрессирования дегенеративных изменений структур позвоночного столба генетически детерминирована. Терапия болевого синдрома, ассоциированного с дегенеративной болезнью диска, может включать применение методов восстановления структуры поврежденного межпозвонкового диска, а также использование различных комбинаций противовоспалительных и анальгетических средств. Ключевые слова: боль в спине, дегенеративная болезнь диска, лечение, генетический полиморфизм

BACK PAIN ASSOCIATED WITH INTERVERTEBRAL DISK DEGENERATION: MORPHOLOGICAL, GENETIC AND CLINICO-INSTRUMENTAL ASPECTS N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, N.M. Shvyreva, V.A. Egorova Acad. A.I. Nesterov’s Therapy Department, Russian State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow Degenerative spine disease is one of the causes of back pain. Clinical types of pain and severity of inflammatory changes in the vertebral bodies depend on the activity of pro-inflammatory cytokines. Rate of development and progression of degenerative changes in the spine structures is genetically determined. Therapy of pain syndrome associated with a degenerative disc disease may include use of methods to restore damaged intervertebral disc structures, and also use of different combinations of anti-inflammatory and analgesics therapy.

Key words: back pain, degenerative disc disease, treatment, genetic polymorphism

Введение Болевой синдром в спине (БС), ассоциированный с развитием дегенеративных процессов в структурах позвоночного столба, сопряжен с ранней утратой трудоспособности больных, что является социальноотягощающим фактором. В ходе проведения Международной декады, посвященной приоритетным направлениям костно-суставной патологии, накоплены новые научные данные, позволяющие расширить представления о поражении позвоночника дегенеративной природы. Известно, что межпозвонковый диск (МПД) играет ведущую роль в биомеханике позвоночника за счет приема на себя основной части осевой нагрузки. До настоящего времени нет единого мнения о том, являются ли старение и дегенерация МПД, приводящие к возникновению БС, взаимозаменяемыми понятиями естественного возрастного процесса с появлением клинических признаков на конечных этапах развития или взаимоисключающими состояниями, рассматривающими дегенерацию МПД как заболевание. Некоторые

авторы высказывают предположения о существовании различий в происхождении и механизмах развития этих состояний, благодаря чему формируется новое представление о «старой» болезни. Результаты патоморфологических и гистохимических исследований позволили различать процессы естественного физиологического старения и дегенерации диска [1, 2]. Строение и метаболизм МПД МПД – двухкомпонентная структура. Центральная часть диска – пульпозное ядро (ПЯ) – имеет структуру геля, содержит большое количество протеогликанов (ПГ), расположенных в сети тонких волокон, преимущественно коллагена II типа, и небольшое число эластических волокон. Основным компонентом межклеточного вещества является аггрекан – крупный ПГ, содержащий большое количество кислых гликозаминогликанов. Макромолекулы аггрекана объединены в крупные мультимолекулярные комплексы, пространственная организация которых способствует распреде13

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 лению большого количества жидкости внутри молекулы, что придает матриксу свойства геля и обеспечивает жесткость и упругость диска, необходимые для сопротивления сдавлению при движениях позвоночного столба [3]. Наружная часть МПД – фиброзное кольцо (ФК) – представлена серией из 15–25 концентрических пластин (ламелл). Основу ламелл составляют волокна коллагена, преимущественно I типа, расположенные в косом направлении относительно тел позвонков и обеспечивающие равномерную передачу гидростатического давления от центра диска к периферическим отделам ФК и на замыкательные пластинки тел позвонков, что определяет амортизационные свойства диска [4]. В состав элементов МПД входит также небольшое количество минорных коллагенов III, V, VI, X и XI типов [5], а также коллаген IX типа [6]. В краниальном и каудальном направлениях ПЯ и ФК ограничены замыкательными пластинками тел позвонков, которые представляют собой гиалиновый хрящ. Кровеносные сосуды и чувствительные нервные окончания определяются только в наружной трети ФК и замыкательных пластин [7]. Питание диска и удаление продуктов метаболизма происходит путем диффузии питательных веществ через замыкательные пластины [8]. В течение жизни в МПД происходит обновление межклеточного вещества и составляющих его волокон. Процессы синтеза и деградации матрикса здорового диска находятся в состоянии равновесия и зависят от качества компонентов матрикса и их взаимосвязей. Деструкция матрикса осуществляется преимущественно специфическими ферментами. К ним относят аггреканазы, различные виды матриксных металлопротеиназ (MMP) и другие деградирующие энзимы [9]. Например, ММР-3, или стромелизин, приводит к разрушению коллагена III, IX и X типов и других белковых составляющих матрикса (ПГ, фибронектин), ММР-2 (желлатиназа) вызывает деградацию коллагена IV типа [10]. Некоторые из деградирующих ферментов объединяют в семейство ADAMs (A Disintegrin And Metalloproteinase – адамализины) [11] или ADAMTs (ADAM Тhrombospondin motifs – адамализины с тромбоспондиновым модулем) [12]. Дегенерация диска: старение или патологический процесс? Под дегенерацией МПД понимают многофакторный процесс, на развитие которого влияют биомеханические, метаболические, генетические факторы, а также факторы окружающей среды (повторяющаяся механическая нагрузка, вибрация, курение) [13]. Установлено, что изменения в МПД, обусловленные старением, появляются в матриксе ПЯ. Пусковым механизмом дезорганизации межклеточного вещества является снижение проницаемости замыкательных пластин в процессе роста тела позвонка [14], что приводит к уменьшению диффузии питательных веществ и повреждению ПЯ, а затем и ФК. При этом на скорость развития повреждений будут оказывать влияние факторы, ухудшающие сосудистый 14

кровоток: курение, атеросклероз артерий позвоночника [15], тяжелая повторяющаяся механическая нагрузка, вызывающая коллапс замыкательных пластин. В этом случае поражение МПД происходит одновременно в нескольких отделах позвоночника. Снижение жизнеспособности клеток диска приводит к замедлению скорости синтетических процессов, изменению качества компонентов матрикса: уменьшению количества ПГ, нарушению формирования спиралей коллагеновых белков. В ответ на появление денатурированных волокон увеличивается синтез фибронектина [16], наблюдается тенденция к замене волокон коллагена II типа на волокна I типа во внутренних слоях ФК и в самом ПЯ [1]. Диск приобретает волокнистую структуру, становится жестким, утрачивает амортизирующие свойства и на конечной стадии превращается в аморфную структуру с отсутствием четких границ между ФК и ПЯ. Дезорганизованное ядро МПД с низким содержанием воды и ПГ утрачивает свойства геля, что сопровождается снижением в нем гидростатического давления [17]. Заключительным этапом структурного повреждения становится прорастание кровеносных сосудов и чувствительных нервных окончаний во внутренние отделы диска [18, 19]. С учетом имеющейся у аггрекана способности ингибировать рост нервов in vitro [20] предполагаемой причиной врастания нервных волокон является снижение содержания ПГ в матриксе ПЯ [21]. Снижение гидростатического давления в ПЯ приводит к увеличению вертикальной нагрузки на ФК, что вызывает переориентацию ламелл, коллапс внутренних отделов ФК внутрь ПЯ [22], появление радиальных трещин, отслоение ФК от замыкательных пластин, повреждение последних с последующим формированием остеофитов [23]. Под воздействием измененного давления ФК ПЯ вдается в тело позвонка, усиливая повреждение замыкательных пластин и формируя узлы Шморля [24]. Снижение высоты МПД приводит к повышению давления на апофизеальные (фасеточные) суставы, что обусловливает развитие остеоартрита (реактивного синовита на фоне остеоартроза фасеточных суставов) [25]. Существует мнение, что пусковым механизмом развития патологических дегенеративных изменений в диске служит структурное повреждение ФК. В экспериментальных исследованиях с использованием МПД овец показано, что первичное разрушение элементов ФК, имитирующее радиальные трещины, впоследствии сопровождается появлением изменений в ПЯ и замыкательных пластинах [26]. По некоторым данным, при патологической дегенерации в отличие от возрастных изменений усиливается транспорт питательных веществ через замыкательные пластины тел позвонков. Однако улучшение диффузии питательных веществ приводит к ускорению развития дегенеративных изменений [27]. Немаловажную роль в процессе дегенерации диска играет и наличие неадекватной механической нагруз-

ки. В то же время механическая нагрузка, специфичная для определенных профессий, лишь незначительно ассоциирована с развитием дегенерации диска при отсутствии генетической предрасположенности и других факторов риска [28]. Существует мнение, что у взрослого человека снижение высоты диска прогрессирует на 3 % в год [29]. Однако, по мнению некоторых авторов, толщина диска не коррелирует со стадией дегенеративного процесса [30]. Роль воспаления Провоспалительные цитокины играют большую роль в развитии дегенеративного поражения позвоночника, ассоциированного с болью. Регуляция активности цитокинов и протеаз, экспрессия рецепторов-агонистов и антагонистов генетически детерминирована. Так, интерлейкин-1 (ИЛ-1) является важным регулятором функции клеток в здоровом диске. При дегенерации МПД нарушается регуляция продукции ИЛ-1: увеличивается его синтез и развивается недостаточность рецептораантагониста [31]. Фактор некроза опухоли (ФНО) принимает участие в катаболизме матрикса МПД [32]. Обсуждается роль семейства трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β), в частности, ТФР-β1, в возникновении клеточно-опосредованных нарушений при дегенерации диска [33]. Высокий уровень экспрессии MMP-3 ассоциируется с ранним развитием дегенерации [34]. В случае если дегенерация МПД приводит к возникновению грыжи диска, смежным генератором боли выступает корешок или нерв. Предполагают, что появление симптомов радикулярной компрессии связано с воспалительным отеком нервного корешка, происходящим при участии ФНО-α, ИЛ и ММР-3. Воспалительные агенты, продуцируемые клетками грыжевого выпячивания, повышают чувствительность корешка к механическому давлению [35, 36]. Генетические аспекты При изучении близнецовых пар было подтверждено существование значительного влияния генетических факторов на развитие и течение дегенерации МПД [37, 38]. Выделяют 3 категории кандидатных генов, варианты кодирования которых ассоциированы с различными формами дегенеративных изменений МПД [39]: • I категория – включает генетические ассоциации со строительством структурных компонентов МПД (ген аггрекана, коллагена IX и др.); • II категория – гены, продуцирующие ферменты, которые вызывают деградацию матрикса диска, например, ген ММР-3, ИЛ-1, -6, TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinase – тканевой ингибитор ММР); • III категория – гены, связанные с костной структурой (ген рецептора витамина D и ген эстрогеновых рецепторов). При изучении кодирования коллагена IX типа было выявлено, что присутствие аллели Trp2 (триптофан-2)

в структуре гена Col IX A2 (коллаген IX типа цепи А2) ассоциируется с тяжелым течением дегенерации МПД. У носителей аллели Trp3 (триптофан-3) в α3-цепи Col IX риск развития дегенерации увеличивается втрое по сравнению таковым у пациентов с Arg (аргинин) в этом же положении. Наличие Trp3-аллели обнаружено у 12,2 % пациентов с дегенерацией поясничного диска и только у 4,7 % здоровых лиц [40]. При обследовании мужчин финской популяции в возрасте 40–45 лет было установлено, что минорная t-аллель в гене Col IX A2 ассоциирована с повышением риска выпячивания (bulging) диска [41]. Экспрессия Col X (коллаген X типа) хондроцитами ПЯ обусловлена увеличением дегенеративного повреждения диска [42]. Ассоциация между полиморфизмом гена аггрекана и тяжелой дегенерацией диска впервые была выявлена в 1999 г. [43]. Присутствие полиморфизма CS1 в структуре гена приводит к увеличению риска развития множественного поражения МПД [44, 45]. При изучении полиморфизмов гена Col I (коллаген I типа ) в голландской и греческой популяциях обнаружено, что ТТ-генотип ассоциирован с высоким риском развития дегенерации диска по сравнению с GT- и GGвариантами [46]. В ходе исследования генотипа жителей Японии разных возрастных групп, предъявляющих жалобы на боль в нижней части спины (БНС), выявлено наличие взаимосвязи полиморфизма промотора гена ММР-3 с различными типами дегенерации диска. Варианты 5А5А и 5А6А были ассоциированы с более выраженным поражением МПД у пожилых больных по сравнению с 6А6А-генотипом. У пациентов молодого возраста статистически значимых различий не зарегистрировано [47]. Полиморфизм 1306 С/Т промотора ММР-2 оказывает влияние на транскрипцию и экспрессию гена и связан с поражением МПД у китайских подростков [48]. При изучении нуклеотидных последовательностей гена ИЛ-6 в финской популяции пациентов с дегенеративным поражением позвоночника установлена взаимосвязь АА- и АТ-генотипов с наличием ишиалгии [49]. Рецептор витамина D (VDR) играет важную роль в нормальной минерализации и ремоделировании кости. Известно, что наличие tt- или Tt-аллелей в гене VDR вызвано многоуровневым и тяжелым дегенеративным поражением диска, в том числе грыжами МПД [50]. В процессе изучения находятся также различные полиморфизмы в структуре гена VDR: Taq I (tt-Tt-TT), Fok I (ff-Ff-FF), ассоциированные с дегенерацией диска. Рецессивный гомозиготный генотип в обоих случаях определяет более тяжелое поражение диска, чем доминантный [51, 52]. Присутствие ТТ-генотипа гена ИЛ-6 было связано с трехкратным увеличением риска развития выпячивания диска и боли в спине у финских рабочих молодого возраста [53].

15

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Положительная ассоциация между признаками дегенерации диска на МРТ и доминантным генотипом (ТТ/СТ/СС) в гене ИЛ-1А выявлена у датских девочек в возрасте 12–14 лет. В полиморфизме промотора ИЛ-6 С-аллель чаще встречается у подростков с дегенерацией диска, чем у лиц без нее. У мальчиков взаимосвязи между полиморфизмами генов ИЛ и дегенерацией диска не обнаружено [54]. Варианты кодирования гена СОМТ (катехол-Ометилтрансфераза) могут определять различные болевую чувствительность и ответ на анальгетическую терапию у пациентов с дегенеративным поражением диска и болью в нижней части спины. Лучшие результаты лечения и значительное облегчение БС наблюдали у пациентов с гомозиготным АТСА-гаплотипом гена СОМТ [55]. Визуализация дегенеративных изменений в структурах позвоночника Изменения позвоночника и МПД дегенеративного характера чаще возникают в поясничном отделе [2, 14, 17, 23, 28]. Согласно Номенклатуре и Классификации патологии поясничного диска [56] каждый диск, по данным визуализирующих исследований, может быть отнесен к одной из следующих категорий: • нормальный; • врожденный/вариант развития; • дегенеративный/травматические повреждения; • инфекционный/воспалительный; • неопластический; • морфологический вариант неясного значения. Дегенеративный и травматический варианты изменений диска объединены в одну группу и включают трещины ФК, грыжи и собственно дегенерацию. Причиной возникновения этих изменений могут быть травма, дегенеративный процесс и изменения диска в ходе естественного старения. Трещины ФК в зависимости от их расположения подразделяют на циркулярные (деламинирующие), радиальные, краевые (периферические).

Грыжа (пролапс) диска может иметь форму протрузии или экструзии. Под протрузией понимают смещение ткани диска на широком основании. При экструзии основание, на котором фиксирован смещенный дисковый материал, тоньше, чем любая из его частей. Утрату связи смещенного материала с диском определяют как секвестрацию [2]. Собственно дегенерация диска определяется следующими признаками: высыхание, фиброз, сужение дискового пространства, выпячивание диска, дефекты и склероз замыкательных пластинок, остеофиты апофизов тел позвонков. В случае сочетания визуальных признаков дегенерации диска с болью в спине используют термин «дегенеративная болезнь диска» [56]. Различные стадии дегенерации МПД визуализируются при магнитно-резонансно-томографическом (МРТ) исследовании. Проводят оценку структуры диска, его высоты, интенсивности свечения, границы между ФК и ПЯ. Различают 5 стадий дегенерации диска (табл. 1) [57]. Снижение интенсивности сигнала от ПЯ коррелирует с изменением количества ПГ. На заключительном этапе дегенеративных изменений в тканях диска могут встречаться кальцификаты и газ. Изменения структуры тела позвонка и замыкательных пластин, выявляемые при проведении МРТисследования, определяют как изменения Мodic (МС – Мodic Сhange, табл. 2) [58]. МС-1-тип отражает наличие отека и воспалительных изменений в теле позвонка, что является признаком активного процесса. МС-2-тип является показателем хронизации процесса, отражает жировое перерождение костного мозга. МС-3-тип ассоциирован с наличием процессов субхондрального остеосклероза. Отсутствие изменений в теле позвонка, его нормальная анатомическая структура определяются как МС-0-тип. Изменения могут трансформироваться из одного типа в другой и являются различными стадиями одного патологического процесса [59]. Изменение интенсивности сигнала предположительно представляет ответ кост-

Таблица 1. Классификация дегенеративных изменений МПД [57] Стадия

Cтруктура

Граница между ПЯ и ФК

Интенсивность сигнала

Высота МПД

I

Гомогенная, МПД яркий, белый

Четкая

Гиперинтенсивность, изоинтенсивна цереброспинальной жидкости

Нормальная

II

Негомогенная, наличие или отсутствие горизонтальных полос

Четкая

Гиперинтенсивность, изоинтенсивна цереброспинальной жидкости

Нормальная

III

Негомогенная, МПД серый

Нечеткая

Промежуточная

IV

Негомогенная, МПД от серого до черного

Отсутствует

От промежуточной до гипоинтенсивной

Нормальная или незначительно снижена Нормальная или умеренно снижена

V

Негомогенная, МПД черный

Отсутствует

Гипоинтенсивность

Коллапс дискового пространства

16

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Таблица 2. Характеристика МС-изменений тел позвонков МСтип

Интенсивность сигнала при МРТ-исследовании

Морфологическая структура позвонка

1

Гипоинтенсивность на Т1-ВИ*, гиперинтенсивность на Т2-ВИ

Отек костного мозга, воспаление

2

Гиперинтенсивность на Т1- и Т2-ВИ

Замена красного костного мозга на желтый жировой в результате ишемии

3

Гипоинтенсивность на Т1- и Т2-ВИ

Субхондральный остеосклероз

0

Отсутствие изменений

Нормальная структура

*ВИ – взвешенное изображение.

ного мозга позвонков на наличие дегенеративного процесса в МПД [60]. У пациентов с БНС выявлена статистически значимая взаимосвязь между наличием дегенеративных изменений диска (снижение высоты МПД, изменения интенсивности сигнала от диска) и МС-1-типом [61]. Обнаружено увеличение концентрации провоспалительного ИЛ-6 в дисках пациентов с БНС в сочетании с наличием изменений МС-1-типа [62]. У пациентов с хроническим вариантом течения БНС и наличием изменений МС-1-типа наблюдается более значимое уменьшение симптомов после введения глюкокортикостероидов (ГКС) в диск, чем у больных с МС-2-вариантом, что подтверждает воспалительную природу изменений МС-1-типа и роль воспаления в происхождении БНС [63]. Изменения МС-2-типа обычно выявляют при повышении индекса массы тела и увеличении окружности талии [64]. На развитие МС-изменений оказывает влияние проводимое хирургическое лечение. Так, после выполнения дискэктомиии у большинства пациентов наблюдается наличие изменений МС-2-типа на уровне операции. Возможна трансформация исходного МС-1-типа в МС2-тип либо распространение типа МС-2, наблюдаемого до операции. Трансформации исходного МС-2-типа в другие варианты не выявлено. У 18 % пациентов при отсутствии каких-либо изменений позвонков до операции в послеоперационном периоде развивается МС-1-тип повреждений [65]. МС-изменения могут наблюдаться также у лиц, не имеющих симптомов [66]. Принципы лечения БС Наиболее распространенной причиной возникновения БС является поражение МПД дегенеративного характера. В большинстве случаев клиническая картина БС, вызванного поражением МПД, обусловлена наличием грыжи (пролапса) МПД и наблюдается преимущественно у лиц молодого и среднего возраста. Грыжа диска клинически обычно проявляется острым БС, что может быть связано с ущемлением фрагментов ПЯ в трещинах наружных слоев ФК или за его пределами – под задней

продольной связкой. При смещении в сторону позвоночного канала или межпозвоночного отверстия грыжа МПД может компримировать спинномозговой корешок, что приводит к возникновению корешкового синдрома (радикулопатия). Процессы повреждения корешка сопровождаются развитием неврогенного асептического воспаления на уровне позвоночно-двигательного сегмента [67]. Знание патогенетических механизмов происхождения БС, ассоциированного с поражением МПД, определяет алгоритм ведения и лечебную тактику пациентов. С учетом роли воспаления в происхождении и поддержании БС обоснованным является применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в качестве средств 1-й линии в остром периоде заболевания. Противовоспалительное и обезболивающее свойства НПВП всегда связаны с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) и тормозящим действием на синтез простагландинов и эйкозаноидов, служащих основными медиаторами, определяющими возникновение, динамику и исходы болевых и воспалительных синдромов. Одним из современных НПВП является Кеторол (кеторолак), который оказывает выраженное обезболивающее действие, превосходящее по силе обезболивания другие НПВП, и может быть с успехом использован для раннего эффективного купирования интенсивных БС. Препарат выпускают в 2 формах: таблетки для приема внутрь по 10 мг и раствор для парентерального введения в ампулах – 30 мг. Кроме того, установлена высокая клиническая эффективность препарата в сочетании с хорошим профилем его переносимости у пациентов с БНС, получающих лечение по схеме 2 дня – 60 мг/сут – парентерально; 3 дня – 20 мг/сут – перорально. Усиление противовоспалительного действия указанной терапии достигается посредством присоединения препарата Найз (нимесулид) – селективного ингибитора ЦОГ-2 – в дозе 200 мг/сут после окончания лечения Кеторолом [68]. Новой стратегией в лечении дегенерации МПД является воздействие на его метаболизм и структуру. В случаях терапевтического воздействия на измененный диск 17

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 большое значение имеет улучшение питания субхондральной кости (применение антагонистов кальция дигидропиридинового ряда) [69]. С целью улучшения свойств ПЯ используют клеточную терапию (введение ингибитора цитокина – ИЛ-1, внедрение гена ТФР-β, мезенхимальных стволовых клеток), имплантацию рекомбинантных белков, имплантацию (протезирование) МПД [69]. В настоящее время изучают возможность применения гидрогеля, содержащего гиалуроновую кислоту и коллаген II типа, в качестве субстрата для восстановления ткани МПД [70]. Другим важным направлением терапии дегенерации диска является имплантация стволовых клеток [71]. Введение аутологичных клеток в междисковое пространство после выполнения хирургического вмешательства по поводу грыжи приводит к более выраженному увеличению количества жидкости в опери-

рованном диске по сравнению с таковым в дисках, не подвергавшихся трансплантации. Источником стволовых клеток могут служить клетки жировой ткани, обладающие способностью дифференцировки и трансформации в мезенхимальные клетки ПЯ. Существует предположение, что клетки жировой ткани, помещенные в матрикс, могут приобретать фенотип, аналогичный таковому у клеток ПЯ [72]. Заключение Необходимо отметить, что БС, ассоциированный с развитием дегенеративных поражений позвоночника, является объектом пристального внимания исследователей. Изучение вклада структурных нарушений в генез БС, оценка влияния факторов риска позволяют оптимизировать тактику ведения больных и находить новые терапевтические решения, препятствующие прогрессированию заболевания.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Antoniou J., Steffen T., Nelson F., et al.

The human lumbar intervertebral disc: evidence for changes in the biosynthesis and denaturation of the extracellular matrix with growth, maturation, ageing, and degeneration.

J Clin Invest 1996;98(4):996–1003.

2. Milette P.C. The proper terminology for reporting lumbar intervertebral disk disorders.

Am J Neuroradiol 1997;18:1859–66.

3. Сустав: введение в патологию и клинику заболеваний суставов. Под ред. В.Н. Павловой, Г.Г. Павлова, Н.А. Шостак, Л.И. Слуцкого. М.: Медицинское информационное агентство, 2010.

4. Marchand F., Ahmed A.M. Investigation of the laminate structure of lumbar disc anulus fibrosus. Spine 1990;15:402–10.

5. Urban J.P., Roberts S. Degeneration of the intervertebral disc. Arthritis Res Ther 2003;5:120–30.

6. Eyre D.R., Wu J.J., Fernandes R.J., et al.

Recent developments in cartilage research: matrix biology of the collagen II/IX/XI heterofibril network. Biochem Soc Trans 2002;30 (Pt 6):893–9.

7. Urban J.P., Smith S., Fairbank J.C. Nutrition of the intervertebral disc. Spine 2004;29(23):2700–9.

8. Ferguson S.J., Ito K., Nolte L.P. Fluid flow and convective transport of solutes within the intervertebral disc. J Biomech 2004;37(2):213–21.

9. Le Maitre C.L., Freemont A.J., Hoyland J.A. Localization of degradative enzymes and their inhibitors in the degenerate human intervertebral disc. J Pathol 2004;204(1):47–54.

10. Торшин И.Ю., Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани, магний и нуклеотидные полиморфизмы. Кардиология 2008;(9):14–8.

11. Seals D.F., Courtneidge S.A. The ADAMs

18

family of metalloproteases: multidomain proteins with multiple functions. Genes Dev 2003;17:7–30.

12. Pockert A.J, Richardson S.M., Le Maitre C.L., et al. Modified expression of the ADAMTS enzymes and tissue inhibitor of metalloproteinases 3 during human intervertebral disc degeneration. Arthritis Rheum 2009;60(2):482–91.

13. Freemont A.J. The cellular pathobiology of the degenerate intervertebral disc and discogenic back pain. Rheumatology 2009;48:5–10.

14. Boos N., Weissbach S., Rohrbach H., et al.

Classification of age-related changes in lumbar intervertebral discs: 2002 Volvo Award in basic science. Spine 2002;27(23):2631–44.

15. Kauppila L.I. Atherosclerosis and disc degeneration/low-back pain – a systematic review. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009;37(6):661–70.

16. Oegema T.R. Jr., Johnson S.L., Aguiar D.J., Ogilvie J.W. Fibronectin and its fragments increase with degeneration in the human intervertebral disc. Spine 2000;25(21):2742–7.

17. Adams M.A., Roughley P.J. What is intervertebral disc degeneration, and what causes it? Spine 2006;31(18):2151–61.

18. Freemont A.J., Peacock T.E., Goupille P., et al. Nerve ingrowth into diseased intervertebral disc in chronic back pain. Lancet 1997;350(9072):178–81.

19. Koshi T., Ohtori S., Inoue G., et al.

Lumbar posterolateral fusion inhibits sensory nerve ingrowth into punctured lumbar intervertebral discs and upregulation of CGRP immunoreactive DRG neuron innervating punctured discs in rats.

Eur Spine J 2010;19(4):593–600.

20. Johnson W.E., Caterson B., Eisenstein S.M., et al. Human intervertebral disc aggrecan inhibits nerve growth in vitro. Arthritis Rheum

2002;46(10):2658–64.

21. Melrose J., Roberts S., Smith S., et al.

Increased nerve and blood vessel ingrowth associated with proteoglycan depletion in an ovine anular lesion model of experimental disc degeneration. Spine 2002;27(12):1278–85.

22. Tanaka M., Nakahara S., Inoue H. A pathologic study of discs in the elderly.

Separation between the cartilaginous endplate and the vertebral body. Spine 1993;18(11):1456–62.

23. Юмашев Г.С., Фурман М.Е. Остеохондрозы позвоночника. М., 1984.

24. Mok F.P., Samartzis D., Karppinen J., et al.

ISSLS prize winner: prevalence, determinants, and association of Schmorl nodes of the lumbar spine with disc degeneration: a populationbased study of 2449 individuals. Spine 2010;35(21):1944–52.

25. Videman T., Battié M.C., Gill K., et al.

Magnetic resonance imaging findings and their relationships in the thoracic and lumbar spine: insights into the etiopathogenesis of spinal degeneration. Spine 1995;20(8):928–35.

26. Osti O.L., Vernon-Roberts B., Fraser R.D. 1990 Volvo Award in experimental studies.

Anulus tears and intervertebral disc degeneration. An experimental study using an animal model. Spine 1990;15(8):762–7.

27. Rajasekaran S., Naresh-Babu J., Murugan S. Review of postcontrast MRI studies on diffusion of human lumbar discs. J Magn Reson Imaging 2007;25(2):410–8.

28. Battié M.C., Videman T., Parent E. Lumbar disc degeneration: epidemiology and genetic influences. Spine 2004;29(23):2679–90.

29. Haughton V. Medical imaging of intervertebral disc degeneration: current status of imaging. Spine 2004;29(23):2751–6.

30. Martins D.E., Oliveira V.M., Alves M.T., et al. Correlations between radiographic,

magnetic resonance and histological examinations on the degeneration of human lumbar intervertebral discs. Sao Paulo Med J 2010;128(2):63–8.

31. Le Maitre C.L., Freemont A.J., Hoyland J.A. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of human intervertebral disc degeneration. Arthritis Res Ther 2005;7(4):732–45.

32. Hoyland J.A., Le Maitre C., Freemont A.J. Investigation of the role of IL-1 and TNF in matrix degradation in the intervertebral disc.

Rheumatology 2008;47(6):809–14.

33. Zhang R., Ruan D., Zhang C. Effects of TGF-beta1 and IGF-1 on proliferation of human nucleus pulposus cells in medium with different serum concentrations. J Orthop Surg Res 2006;26:1–9.

34. Bachmeier B.E., Nerlich A., Mittermaier N., et al. Matrix metalloproteinase expression levels suggest distinct enzyme roles during lumbar disc herniation and degeneration. Eur Spine J 2009;18(11):1573–86.

35. Ohtori S., Inoue G., Ito T., et al. Tumor necrosis factor-immunoreactive cells and PGP 9.5-immunoreactive nerve fibers in vertebral endplates of patients with discogenic low back pain and Modic Type 1 or Type 2 changes on MRI. Spine 2006;31(9):1026–31.

36. Power C., Frank J., Hertzman C., et al.

Predictors of low back pain onset in a prospective British study. Am J Public Health 2001;91(10):1671–8.

37. Kalichman L., Hunter D.J. The genetics of intervertebral disc degeneration. Familial predisposition and heritability estimation. Joint Bone Spine 2008;75:383–7.

38. Videman T., Saarela J., Kaprio J., et al.

Associations of 25 structural, degradative, and inflammatory candidate genes with lumbar disc desiccation, bulging, and height narrowing.

Arthritis Rheum 2009;60(2):470–81.

39. Zhang Y., Sun Z., Liu J., Guo X. Advances in susceptibility genetics of intervertebral degenerative disc disease. Int J Biol Sci 2008;4:283–90.

40. Kalichman L., Hunter D.J. The genetics of intervertebral disc degeneration. Associated genes. Joint Bone Spine 2008;75:388–96.

41. Solovieva S., Lohiniva J., Leino-Arjas P., et al. Intervertebral disc degeneration in relation to the COL9A3 and the IL-1ss gene polymorphisms. Eur Spine J 2006;15(5):613–9.

42. Battié M.C., Videman T., Parent E. Lumbar disc degeneration: epidemiology and genetic influences. Spine 2004;29(23):2679–90.

43. Kawaguchi Y., Osada R., Kanamori M., et al. Association between an aggrecan gene polymorphism and lumbar disc degeneration Spine 1999;24(23):2456–60.

44. Solovieva S., Noponen N., Männikkö M., et al. Association between the aggrecan gene variable number of tandem repeats polymorphism and intervertebral disc degeneration. Spine 2007;32(16):1700–5.

45. Roughley P., Martens D., Rantakokko J., et al. The involvement of aggrecan

polymorphism in degeneration of human intervertebral disc and articular cartilage.

Eur Cell Mater 2006;11:1–7.

46. Tilkeridis C., Bei T., Garantziotis S., Stratakis C.A. Association of a COL1A1 polymorphism with lumbar disc disease in young military recruits. J Med Genet 2005;42(7):44.

47. Takahashi M., Haro H., Wakabayashi Y., et al. The association of degeneration of the intervertebral disc with 5a/6a polymorphism in the promoter of the human matrix metalloproteinase-3 gene. J Bone Joint Surg Br 2001;83(4):491–5.

48. Dong D.M., Yao M., Liu B., et al.

Association between the -1306C/T polymorphism of matrix metalloproteinase-2 gene and lumbar disc disease in Chinese young adults. Eur Spine J 2007;16(11):1958–61.

49. Noponen-Hietala N., Virtanen I., Karttunen R., et al. Genetic variations in IL6 associate with intervertebral disc disease characterized by sciatica. Pain 2005;114(1-2):186–94.

50. Kawaguchi Y., Kanamori M., Ishihara H., et al. The association of lumbar disc disease with vitamin-D receptor gene polymorphism. J Bone Joint Surg Am 2002;84(11):2022–8.

51. Videman T., Gibbons L.E., Battié M.C., et al. The relative roles of intragenic polymorphisms of the vitamin d receptor gene in lumbar spine degeneration and bone density.

Spine 2001;26(3):7–12.

52. Eser B., Cora T., Eser O., et al. Association of the polymorphisms of vitamin D receptor and aggrecan genes with degenerative disc disease.

Genet Test Mol Biomarkers 2010;14(3):313–7.

53. Solovieva S., Kouhia S., Leino-Arjas P., et al. Interleukin 1 polymorphisms and intervertebral disc degeneration. Epidemiology 2004;15(5):626–33.

54. Eskola P.J., Kjaer P., Daavittila I.M., et al. Genetic risk factors of disc degeneration among 12–14-year-old Danish children: a population study. Int J Mol Epidemiol Genet 2010;1(2):158–65.

55. Dai F., Belfer I., Schwartz C.E., et al.

Association of catechol-O-methyltransferase genetic variants with outcome in patients undergoing surgical treatment for lumbar degenerative disc disease. Spine J 2010;10(11):949–57.

56. Fardon D.F., Milette P.C.; Combined Task Forces of the North American Spine Society, American Society of Spine Radiology, and American Society of Neuroradiology.

Nomenclature and classification of lumbar disc pathology. Recommendations of the Combined task Forces of the North American Spine Society, American Society of Spine Radiology, and American Society of Neuroradiology. Spine 2001;26(5):93–113.

57. Pfirrmann C.W., Metzdorf A., Zanetti M., et al. Magnetic resonance classification of lumbar intervertebral disc degeneration. Spine 2001;26(17):1873–8.

58. Modic M.T., Steinberg P.M., Ross J.S., et al.

Degenerative disk disease: assessment of changes in vertebral body marrow with MR imaging.

Radiology 1988;166:193–9.

59. Thompson K.J., Dagher A.P., Eckel T.S., et al. Modic changes on MR images as studied with provocative diskography: clinical relevance – a retrospective study of 2457 disks.

Radiology 2009;250(3):849–55.

60. Modic M.T. Modic Type 1 and Type 2 changes. J Neurosurg Spine 2007;6:150–1; discuss 151.

61. Luoma K., Vehmas T., Grönblad M., et al.

Relationship of Modic type 1 change with disc degeneration: a prospective MRI study. Skeletal Radiol 2009;38(3):237–44.

62. Burke J.G., Watson R.W.G., McCormack D., et al. Intervertebral discs which cause low back pain secrete high levels of proinflammatory mediators. J Bone Joint Surg Br 2002;84(2):196–201.

63. Fayad F., Lefevre-Colau M.M., Rannou F., et al. Relation of inflammatory modic changes to intradiscal steroid injection outcome in chronic low back pain. Eur Spine J 2007;16(7):925–31.

64. Kuisma M., Karppinen J., Haapea M., et al. Are the determinants of vertebral endplate changes and severe disc degeneration in the lumbar spine the same? A magnetic resonance imaging study in middle-aged male workers.

BMC Musculoskelet Disord 2008;16:9–51.

65. Rahme R., Moussa R., Bou-Nassif R., et al.

What happens to Modic changes following lumbar discectomy? Analysis of a cohort of 41 patients with a 3- to 5-year follow-up period.

J Neurosurg Spine 2010;13(5):562–7.

66. Jensen T.S., Karppinen J., Sorensen J.S., et al. Vertebral endplate signal changes (Modic change): a systematic literature review of prevalence and association with non-specific low back pain. Eur Spine J 2008;17(11):1407–22.

67. Last A.R., Hulbert K. Chronic low back pain: evaluation and management. Am Fam Physician 2009;79(12):1067–74.

68. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г., Аксенова А.В., Шеметов Д.А. Возможности оптимизации анальгетической и противовоспалительной терапии у больных c острым болевым синдромом в спине. Русский медицинский журнал 2006;14(8):610–4.

69. Koes B.W., van Tulder M., Chung-Wei C.L., et al. An updated overview of clinical guidelines for the management of non-specific low back pain in primary care.

Eur Spine J 2010;19:2075–94.

70. Calderon L., Collin E., Velasco-Bayon D., et al. Type II collagen-hyaluronan hydrogel – a step towards a scaffold for intervertebral disc tissue engineering. Eur Cell Mater 2010;6(20):134–48.

71. da Silva M.R., Domingues C.J., Pinto R.P., et al. New perspectives on degenerative disease treatment. Acta Reumatol Port 2009;34(2):327–35.

72. Hohaus C., Ganey T.M., Minkus Y., Meisel H.J. Cell transplantation in lumbar spine disc degeneration disease. Eur Spine J 2008;17(4):492–503.

19

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ Н.А. Кароли, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России Контакты: Нина Анатольевна Кароли rebrov@sgu.ru Цель исследования – изучение частоты встречаемости и особенностей развития артериальной гипертензии (АГ) у пациентов с бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Материалы и методы. Обследованы 390 больных БА (130 мужчин и 260 женщин) и 230 пациентов с ХОБЛ (226 мужчин и 4 женщины). Результаты. АГ обнаружена у 158 (40,5 %) больных БА и у 142 (61,7 %) пациентов с ХОБЛ. Результаты проведенного анализа свидетельствуют о большей частоте выявления АГ, так же как и о более высоком среднем систолическом и диастолическом артериальном давлении, в разных возрастных группах у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких по сравнению с данными показателями в популяции. Это позволяет считать наличие хронических обструктивных заболеваний легких фактором риска возникновения АГ в популяции. Заключение. В отличие от больных с эссенциальной АГ, для пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких и АГ наследственная отягощенность нехарактерна. Факторами риска развития АГ у больных БА являются женский пол, тяжелое течение заболевания, избыточная масса тела. У мужчин с ХОБЛ к факторам риска возникновения АГ относят наличие избыточной массы тела, снижение объема форсированного выдоха за первую секунду < 50 % от должного. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, артериальная гипертензия

ARTERIAL HYPERTENSION IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE N.A. Karoli, A.P. Rebrov Department of Hospital Therapy, Medical Faculty, Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia Aim – to study the frequency of occurrence and characteristics of arterial hypertension (AH) in patients with bronchial asthma (BA) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Materials and methods. The study included 390 asthmatic patients (130 men and 260 women) and 230 patients with COPD (226 men and 4 women).

Results. Hypertension was detected in 158 (40.5 %) asthmatic patients and in 142 (61.7 %) patients with COPD. Analysis results give evidence of higher detection rate of hypertension, as well as higher average systolic and diastolic blood pressure in different age groups in patients with chronic obstructive pulmonary disease, compared with data in the population. This suggests that presence of chronic obstructive pulmonary disease is a risk factor for hypertension in the population.

Conclusion. Unlike in patients with essential hypertension, patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension family history is not typical. Risk factors for hypertension in patients with asthma were: female sex, severity of disease, overweight. In men with COPD risk factors of hypertension included overweight, reduced forced expiratory volume in first second < 50 % of predicted.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, bronchial asthma, hypertension

Введение Полиморбидность – одна из особенностей современной клинической картины внутренних болезней, а артериальная гипертензия (АГ) и хронические обструктивные заболевания легких остаются наиболее распространенными заболеваниями взрослого населения развитых стран. Ряд исследователей указывают на доминирующую тенденцию к развитию системной АГ у пациентов с хронической обструктивной бо20

лезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой (БА). Частота возникновения системной АГ у хронических пульмонологических больных варьирует от 0,4 до 76,3 % [1–5]. Увеличение частоты развития системной АГ у пациентов с обструктивными заболеваниями легких коррелирует с нарастанием легочной гипертонии [6–8], что позволяет предположить, что развитие системной и легочной гипертензии при хронических обструктивных заболеваниях легких имеет общие

Материалы и методы Нами проведено обследование 390 больных БА (130 мужчин и 260 женщин) и 230 пациентов с ХОБЛ (226 мужчин и 4 женщины), находившихся на лечении в Саратовской областной клинической больнице в период с 2000 по 2005 г. Больных подбирали методом случайной выборки. Наличие ХОБЛ и БА, так же как и тяжесть заболеваний, устанавливали в соответствии с критериями Американского торакального (ATS) и Европейского респираторного (ERS) обществ. В исследование включали только тех пациентов, которые подписали информированное согласие. Протокол обследования был утвержден этическим комитетом ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава. Среди больных БА у 31 (8 %) пациента установлено легкое течение заболевания, у 160 (41 %) – среднетяжелое и у 199 (51 %) – тяжелое. У 17 (7,4 %) пациентов с ХОБЛ установлено легкое течение заболевания, у 56 (24,3 %) – среднетяжелое и у 157 (68,3 %) – тяжелое. Таким образом, среди всех больных у 48 па-

циентов выявлены легкие бронхообструктивные нарушения (объем форсированного выдоха за первую секунду – ОФВ1 составил > 70 % для пациентов с ХОБЛ и < 80 % – для больных БА), у 216 – умеренная бронхообструкция (50 % < ОФВ1 < 70 % и 60 % < ОФВ1 < 80 % соответственно), у 356 – тяжелые бронхообструктивные нарушения (ОФВ1 < 50 % для пациентов с ХОБЛ и < 60 % – для больных БА). Наличие АГ устанавливали на основании как минимум трехкратной регистрации повышения артериального давления (АД) ≥ 140/90 мм рт. ст. при казуальном измерении его по методу Н.С. Короткова, при употреблении пациентом гипотензивных препаратов или при указании в первичной медицинской документации на имеющуюся у него АГ. В группу контроля вошли 92 пациента с эссенциальной АГ: 56 мужчин и 36 женщин. Возраст больных варьировал от 18 до 68 лет (в среднем 43,55 ± 1,42 года). Статистическую обработку данных осуществляли при помощи пакетов статистических программ Биостатика и Statistica 5.5. Результаты описывали с указанием средней по совокупности М ± m. В качестве методов обработки результатов были использованы простая статистика, t-критерий Стьюдента, критерии Вилкоксона и Манна–Уитни, частотный критерий Пирсона (χ2) c поправкой Йетса, корреляционный анализ. Результаты и обсуждение АГ была обнаружена у 158 (40,5 %) больных БА и у 142 (61,7 %) пациентов с ХОБЛ. Только у 19 (39,6 %) больных с легкими обструктивными нарушениями и у 87 (40,3 %) – с умеренно выраженной бронхообструкцией установлено наличие АГ. В то же время у пациентов с тяжелыми бронхообструктивными нарушениями АГ выявлена в 218 (61,2 %) случаях (p < 0,001 для больных с легкой бронхообструкцией и p < 0,001 – для пациентов с умеренной бронхообструкцией). Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1 и 2. Больные БА были

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с БА и ХОБЛ Показатель

Больные БА (n = 390)

Пациенты с ХОБЛ (n = 230)

p

38,71 ± 0,58

55,30 ± 0,62

< 0,001

26,71 ± 0,32

25,25 ± 0,33

> 0,05

Площадь поверхности тела, м2

1,85 ± 0,01

1,88 ± 0,01

< 0,05

ЖЕЛ, % от должного

82,18 ± 1,24

64,30 ± 1,32

< 0,001

ФЖЕЛ, % от должного

64,09 ± 1,38

47,37 ± 1,35

< 0,001

ОФВ1, % от должного

65,53 ± 1,47

43,24 ± 1,32

< 0,001

ОФВ1/ФЖЕЛ, %

82,80 ± 1,38

68,10 ± 2,05

< 0,001

ПСВ, % от должного

73,36 ± 0,93

39,77 ± 1,41

< 0,001

Возраст, годы ИМТ, кг/м

2

Примечание. ИМТ – индекс массы тела, ЖЕЛ – жизненная емкость легких, ФЖЕЛ – форсированная ЖЕЛ, ПСВ – пиковая скорость выдоха.

21

и с с л е д о в а н и я

патогенетические механизмы. Наличие АГ влечет за собой более раннее появление изменений правого и левого желудочков, утяжеляет течение и прогноз и приводит со временем к развитию сердечной недостаточности и ее более тяжелому течению. К сожалению, в литературе последних десятилетий отсутствуют данные о частоте встречаемости (распространенности) АГ у пациентов с БА и ХОБЛ в нашей стране, в то время как распространенность этих заболеваний (прежде всего ХОБЛ и АГ) у взрослого населения неуклонно растет. Также в литературе не обсуждался вопрос встречаемости различных факторов риска возникновения АГ у пациентов с двумя наиболее значимыми хроническими респираторными заболеваниями. Цель исследования – изучение частоты встречаемости и особенностей развития АГ у пациентов с ХОБЛ и БА.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 преимущественно молодого (< 45 лет, n = 238) и среднего (45–59 лет, n = 150) возраста. Группу пациентов с ХОБЛ (n = 170) в основном составили больные среднего возраста, 60 пациентов были пожилого возраста (60–74 года). Больные достоверно не различались по ИМТ, хотя площадь поверхности тела у пациентов с ХОБЛ несколько превышала аналогичный показатель у больных БА, что может быть связано с преобладанием мужчин высокого роста в группе пациентов с ХОБЛ (167,05 ± 0,46 и 171,48 ± 0,57 см2 соответственно, p < 0,001). У пациентов с ХОБЛ бронхообструктивные нарушения были более выражены, чем у больных БА. Считается, что возникновение эссенциальной АГ в большинстве случаев связано с семейной предрасположенностью. Наследственная отягощенность по АГ является наиболее доказанным фактором риска развития заболевания и часто прослеживается у родственников 1-й степени родства. Среди опрошенных 105 пациентов с обструктивными заболеваниями легких наследственная отягощенность по АГ выявлена у 31 (29,5 %) больного, в то время как в группе контроля наследственная отягощенность установлена в 72,2 % случаев (p < 0,001).

Несмотря на сопоставимость больных БА различной степени тяжести по таким факторам, как возраст начала повышения АД, ИМТ, частота АГ у пациентов с тяжелым течением заболевания (как БА, так и ХОБЛ) превышает распространенность гипертонии у лиц с менее тяжелым течением болезни. Согласно данным, приведенным в табл. 2, у каждого второго больного с тяжелым течением БА и ХОБЛ имеется повышение АД. Длительность АГ у обследованных пациентов колебалась от 0 (выявлена впервые при госпитализации у 20 больных БА и у 8 пациентов с ХОБЛ) до 48 лет и в среднем составила 4,77 ± 0,55 (при БА) и 4,87 ± 0,70 (при ХОБЛ) года. Длительность АГ в группе контроля была почти в 2 раза больше (9,46 ± 1,18 года, p < 0,001 при БА и p < 0,001 при ХОБЛ). У большинства пациентов с БА (66,5 %) развитие АГ происходило на фоне существующих заболеваний легких, в среднем через 11,47 ± 0,70 года. Лишь у 21 больного БА АГ предшествовала развитию заболевания. Длительность АГ существенно не различалась у больных БА и пациентов с ХОБЛ с разной тяжестью заболевания. В то же время отмечено более раннее развитие АГ у больных БА (40 ± 0,76 года) по сравне-

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с БА и ХОБЛ различной степени тяжести Показатель

Степень тяжести заболевания больные БА (n = 390)

пациенты с ХОБЛ (n = 230)

легкая (n = 31)

средняя (n = 160)

тяжелая (n = 199)

легкая (n = 17)

средняя (n = 56)

тяжелая (n = 157)

Возраст, годы

33,45 ± 2,06

35,05 ± 0,94

42,47 ± 0,70 ***###

53,24 ± 3,18 &&

51,91 ± 1,32 •••

56,48 ± 0,68 **###♦♦♦

Длительность заболевания, годы

5,97 ± 1,11

9,77 ± 0,62*

14,80 ± 0,58 ***###

4,24 ± 0,97

5,48 ± 0,52 •••

8,36 ± 0,43 ***###♦♦♦

ИМТ, кг/м2

26,44 ± 1,21

25,81 ± 0,44

26,69 ± 0,32

25,57 ± 1,13

24,91 ± 0,62

25,43 ± 0,43

Площадь поверхности тела, м2

1,88 ± 0,04

1,82 ± 0,02

1,85 ± 0,01

1,87±0,04

1,88 ± 0,02

1,89 ± 0,02 ♦

ЖЕЛ, % от должного

91,62 ± 2,53

87,68 ± 1,89

76,29 ± 1,83 ***###

85,50 ± 4,60

71,50 ± 2,81 •••

58,37 ± 1,23 ***###♦♦♦

ФЖЕЛ, % от должного

77,36 ± 3,64

67,95 ± 2,01

58,46 ± 1,97 ***###

70,63 ± 2,90

56,86 ± 2,09 **•

40,21 ± 1,54 ***###♦♦♦

ОФВ1, % от должного

82,53 ± 3,66

70,71 ± 2,04*

53,82 ± 2,23 ***###

78,93 ± 1,97

55,62 ± 1,81 ***•••

33,49 ± 0,97 ***###♦♦♦

ПСВ, % от должного

85,79 ± 2,21

73,28 ± 2,28*

67,16 ± 1,38 ***###

71,47 ± 4,44

50,29 ± 2,38 *•••

31,13 ± 1,13 ***###♦♦♦

САД, мм рт. ст.

132,90 ± 4,60

127,80 ± 1,52

138,50 ± 1,61 ***###

139,41 ± 4,24

137,91 ± 2,54 •

139,37 ± 1,96

ДАД, мм рт. ст.

85,81 ± 2,96

81,56 ± 0,81

87,44 ± 0,87 ***###

85,29 ± 2,72

87,55 ± 1,53

87,21 ± 1,11

Частота наличия АГ, %

29

36,9

57,3**###

58,8

50

66,2#

Длительность АГ, годы

7,46 ± 3,25

4,93 ± 1,20

4,47 ± 0,60

5,30 ± 2,01

3,02 ± 0,76

6,07 ± 0,83#

Возраст больных при начале АГ, годы

39,75±4,46

38,13 ± 1,75

40,97 ± 0,71

49,20 ± 3,93

51,85 ± 1,82 •••

51,63 ± 1,17 ♦♦♦

Примечание. САД – систолическое, ДАД – диастолическое АД. Различия внутри групп пациентов с БА и ХОБЛ: c пациентами с легким течением заболевания – *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001; со среднетяжелым течением – #p < 0,05; ##p < 0,01; ###p < 0,001. Различия между группами больных: между пациентами с легким течением БА и ХОБЛ – &p < 0,05; &&p < 0,01; &&&p < 0,001; со среднетяжелым течением – •p < 0,05; ••p < 0,01; •••p < 0,001; с тяжелым течением – ♦p < 0,05; ♦♦p < 0,01; ♦♦♦p < 0,001.

22

% 60

46,7 37,5

36,7 40

26,1 22

20

13,2

6,7 3,3

0

30–39 40–49 Возраст, годы

18–29

Группа сравнения

О р и г и н а л ь н ы е

нию с таковым у пациентов с ХОБЛ (50,06 ± 1,15 года, p < 0,001). Это может быть связано с более ранней обращаемостью больных БА за медицинской помощью в связи с развивающимися приступами одышки, что приводит к ранней диагностике у них повышения АД. В то же время пациенты с ХОБЛ длительное время не отмечают клинических проявлений заболевания и обращаются за медицинской помощью только при наличии достаточно выраженной одышки, т. е. уже на поздних стадиях АГ. Таким образом, данные, полученные в отношении пациентов с ХОБЛ, отражают, по-видимому, не реальные сведения о начале повышения АД, а возраст больных, в котором диагностируют АГ. Необходимо также отметить более раннее развитие гипертонии в группе контроля (35 ± 1,58 года, p < 0,01 при БА и p < 0,001 при ХОБЛ). По данным литературы, распространенность АГ среди мужчин в России составляет 39,2 %, среди женщин – 41,1 % [9]. По нашим сведениям, среди пациентов мужского пола с хроническими обструктивными заболеваниями легких частота встречаемости АГ составила 45,7 % (23,1 % у больных БА и 61,7 % у пациентов с ХОБЛ). Распространенность АГ среди женщин с обструктивными заболеваниями – 49,4 %. На рис. 1–3 представлены распространенность АГ у пациентов с БА и ХОБЛ различных возрастных групп и частота встречаемости ее среди взрослого населения США [10]. Распространенность АГ в разных возрастных группах по результатам исследования NHANES III в основном совпадает с данными о распространенности АГ в России [9, 11, 12]. Среди всех возрастных групп частота встречаемости АГ у обследованных нами пациентов превышает аналогичный показатель у мужчин и женщин по данным эпидемиологических исследований. Эти различия более выражены у женщин с БА в возрасте 30–60 лет и у мужчин с БА и ХОБЛ в возрасте 30–50 лет. В возрасте старше 60 лет у пациентов с ХОБЛ эти различия становятся менее выраженными. У мужчин с ХОБЛ в возрастной группе 40–59 лет частота встречаемости АГ выше, чем у мужчин с БА аналогичного возраста (60,9 и 41 % соответственно, p < 0,05). В табл. 3 представлена клиническая характеристика мужчин с БА и ХОБЛ в возрасте 40–59 лет. Больные были сопоставимы по ИМТ и площади поверхности тела, однако у пациентов с ХОБЛ имел место более выраженный бронхообструктивный синдром. Снижение ОФВ1 < 50 % выявлено у 24,7 % больных БА и у 66,9 % пациентов с ХОБЛ (p < 0,001). У пациентов с ХОБЛ и АГ снижение ОФВ1 < 50 % зарегистрировано в 74,6 %, а при нормотензии – в 57,4 % случаев. Эпидемиологические исследования показали, что АД несколько ниже у курильщиков, чем у некурящих. Несмотря на то что само курение не является причиной развития АГ, оно служит независи-

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

50–59

Пациенты с БА

Рис. 1. Частота встречаемости АГ у мужчин с БА %

63,7

63,4

60

33

32,8

40

10,3

20

11,3

6,9 1 0

30–39 40–49 Возраст, годы

18–29

Группа сравнения

50–59

Пациентки с БА

Рис. 2. Частота встречаемости АГ у женщин с БА 66,7

64,7

% 57,8

51,1

60 37,5 40 22 20

0

40–49

50–59 Возраст, годы

Группа сравнения

≥ 60

Пациенты с ХОБЛ

Рис. 3. Частота встречаемости АГ у мужчин с ХОБЛ

мым фактором риска внезапной смерти и развития ишемической болезни сердца. В числе обследуемых больных достоверно больше активных курильщиков с большей длительностью и интенсивностью курения было выявлено среди пациентов с ХОБЛ, чем среди больных БА. В то же время достоверных различий по частоте, длительности и интенсивности курения среди пациентов с ХОБЛ с наличием и отсутствием АГ не зарегистрировано. Таким образом, можно заключить, что у пациентов с ХОБЛ в возрасте 40–59 лет фактором риска развития АГ служит наличие выраженной бронхообструкции. На рис. 4–6 отражена динамика изменений САД и ДАД у пациентов с БА и ХОБЛ различных возрастных групп. Для сравнения приведены данные NHANES III по уровню давления среди мужчин и женщин в популяции [10]. Необходимо отметить, 23

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Таблица 3. Клиническая характеристика мужчин с БА и ХОБЛ в возрасте 40–59 лет Пациенты с ХОБЛ (n = 226)

Больные БА (n = 130)

p

25,25 ± 0,33

26,33 ± 0,74

> 0,05

Площадь поверхности тела, м

1.88 ± 0,01

1,91 ± 0,03

> 0,05

ЖЕЛ, % от должного

64,30 ± 1,32

76,80 ± 4,02

< 0,01

ФЖЕЛ, % от должного

47,37 ± 1,35

58 ± 4,07

< 0,01

ОФВ1, % от должного

43,24 ± 1,32

59,68 ± 4,64

< 0,001

ПСВ, % от должного

39,77 ± 1,41

65,20 ± 3,41

< 0,001

100

54,5

< 0,001

Длительность курения, годы

37,57 ± 0,75

23,35 ± 1,78

< 0,001

Интенсивность курения, пачка/лет

43,92 ± 1,41

21,20 ± 2,36

< 0,001

Показатель ИМТ, кг/м2 2

Курение, %

150 мм рт. ст.

150

125

125

100

100

75

75

мм рт. ст.

50

50

18–29

30–39

40–49

50–59

40–49

САД популяция

САД БА

50–59

≥ 60

Возраст, годы

Возраст, годы ДАД популяция

ДАД БА

Рис. 4. Уровни САД и ДАД в различных возрастных группах у мужчин с БА и среди обследованных мужчин в популяции (данные исследования NHANES III)

САД популяция

САД БА

ДАД популяция

ДАД БА

Рис. 6. Уровни САД и ДАД в различных возрастных группах у мужчин с ХОБЛ и обследованных мужчин в популяции (данные исследования NHANES III)

ммрт. рт.ст. ст.

150 мм

125

100

75

50

18–29

30–39

40–49

50–59

Возраст, годы САД популяция

САД БА

ДАД популяция

ДАД БА

Рис. 5. Уровни САД и ДАД в различных возрастных группах у женщин с БА и среди обследованных женщин в популяции (данные исследования NHANES III)

что большинству больных была проведена гипотензивная терапия и, следовательно, полученные значения АД свидетельствуют об отсутствии контроля над гипертензией. По нашим данным, у женщин с БА даже с учетом получаемой ими гипотензивной терапии уровни САД и ДАД превышают аналогичные показатели в популяции во всех возрастных категориях. Например, разница 24

в значениях САД у женщин в возрасте 18–29 лет составляет 12 мм рт. ст., а в возрасте 40–49 лет – 18 мм рт. ст. У мужчин с БА различия в уровнях САД и ДАД менее выражены, хотя в молодом возрасте (< 40 лет) у мужчин с БА отмечены более высокие показатели АД по сравнению с таковыми в популяции. По данным литературы, уровень АД у мужчин молодого и среднего возраста (< 60 лет) превышает аналогичный показатель у женщин. В дальнейшем эти различия исчезают, или, как было установлено в некоторых исследованиях, АД становится более высоким у женщин [11]. По нашим данным, у женщин с БА в возрасте 40–59 лет САД превышает АД у мужчин аналогичного возраста (133,90 ± 1,67 и 127,80 ± 2,31 мм рт. ст., p < 0,05). У мужчин с ХОБЛ различия в показателях САД наиболее заметны в возрасте до 60 лет, а у пожилых мужчин достоверной разницы в уровнях САД не выявлено. У пациентов с ХОБЛ в возрасте 40–49 лет уровень САД достоверно больше аналогичного показателя у мужчин с БА аналогичного возраста (139,2 ± 2,82 и 126,33 ± 3,14 мм рт. ст., p < 0,05).

раста не наблюдалось. Возможно, это связано с тем, что в исследование были включены пациенты с ХОБЛ старшей возрастной группы (> 40 лет). При сопоставлении полученных данных с результатами популяционного исследования NHANES III установлено, что среди мужчин с БА удельный вес лиц с избыточной массой тела и ожирением значимо не отличается от популяционных показателей. В то же время удельный вес женщин с ожирением среди больных с БА несколько выше, чем в популяции (35,7 и 22,7 % соответственно), преимущественно за счет пациенток в возрасте 40–59 лет (43,8 и 30,4 % соответственно). Среди мужчин с ХОБЛ удельный вес лиц с избыточной массой тела и ожирением во всех возрастных группах был несколько меньше, чем в популяции. Например, в возрасте 40–59 лет доля пациентов с ХОБЛ с ИМТ 25–30 составила 31,8 % (43 % по данным исследования NHANES III), с ИМТ > 30 – уже 17,3 % (25,4 %). Отмечено также повышение среднего САД у мужчин и женщин с БА по мере увеличения ИМТ, что совпадает с тенденциями в популяции (табл. 5). У женщин с БА и у мужчин с ХОБЛ при ИМТ ≥ 30 САД было приблизительно на 16 мм рт. ст. выше, чем АД у женщин с ИМТ от 25 до 30 (137 и 121 мм рт. ст. соответственно, p < 0,001 и 150 и 134 мм рт. ст. p < 0,01). У мужчин с БА различия оказались менее выраженными (~ 9, 134 и 123 мм рт. ст. соответственно, p < 0,01). В отличие от мужчин у женщин с БА зарегистрировано достоверное повышение АД с возрастом (122,7 ± 1,31 и 135,3 ± 1,84 мм рт. ст., p < 0,001). При этом увеличение АД происходило преимущественно в группе больных с ИМТ < 25 (p < 0,05), в то время как в группах пациентов с избыточной массой тела и ожирением явной динамики с возрастом не наблюдалось. Частота заболеваемости АГ прогрессивно возрастает при увеличении ИМТ: у мужчин с БА с 14,5 %

Таблица 4. Распределение пациентов с БА и ХОБЛ в зависимости от ИМТ, возраста и пола Число больных, % (абс.) Показатель

общее

ИМТ < 25

25  ИМТ < 30

ИМТ ≥ 30

110 71 39

69,1 (76) 83,1 (59) 43,6 (17)

20,9 (23) 9,9 (7) 41 (16)

10 (11) 7 (5) 15,4 (6)

216 86 130

34,7 (75) 56,9 (49) 20 (26)

29,6 (64) 19,8 (17) 36,2 (47)

35,7 (77) 23,3 (20) 43,8 (57)

215 157 51

55,4 (119) 53,5 (84) 56,8 (29)

28,8 (62) 28,7 (45) 31,4 (16)

15,8 (34) 17,8 (28) 11,8 (6)

БА Мужчины: всего 18–39 лет 40–59 лет Женщины: всего 18–39 лет 40–59 лет ХОБЛ Мужчины: всего 40–59 лет > 60 лет

25

и с с л е д о в а н и я

Ожирение – один из основных факторов, определяющих распространенность АГ в общей популяции. По данным ВОЗ, около 30 % жителей планеты (16,8 % женщин и 14,9 % мужчин) страдают избыточной массой тела. По данным Фремингемского исследования, у 78 % мужчин и 64 % женщин АГ обусловлена ожирением. По результатам исследования NHANES III, более половины взрослого населения США имеет избыточную массу тела (ИМТ от 25 до 29,9) или страдает ожирением (ИМТ ≥ 30). Частота выявления избыточной массы тела варьирует от 30 до 50 % у мужчин и от 44 до 74 % – у женщин с АГ [13]. Среди обследованных нами пациентов из группы контроля избыточная масса тела зафиксирована в 78,5 % случаев (у 75 % женщин и 84,1 % мужчин). В табл. 4 представлено распределение обследованных пациентов с БА и ХОБЛ в зависимости от пола, возраста и ИМТ. В группе обследованных больных (n = 326) женщин с БА и ожирением было достоверно больше, чем мужчин с БА и ожирением (35,7 и 10 % соответственно, p < 0,001) и мужчин с ХОБЛ и ожирением (35,7 и 15,8 %, p < 0,001). Удельный вес пациентов с ХОБЛ с ИМТ < 25 больше, чем таковой в популяции (51,7 и 40,6 % соответственно), что отражает, по-видимому, тенденцию к снижению массы тела у пациентов с ХОБЛ в рамках системных эффектов заболевания. Удельный вес мужчин и женщин с БА с ИМТ < 25 в возрастной группе 40–59 лет почти в 2 раза меньше, чем в возрастной группе до 40 лет (p < 0,001 и p < 0,001 соответственно). В то же время увеличение удельного веса у больных с ожирением также отмечено в возрасте 40–59 лет, при этом среди женщин данной возрастной группы число пациенток с ожирением было достоверно больше, чем в возрастной группе до 40 лет (p < 0,001). У мужчин с ХОБЛ явной динамики ИМТ в зависимости от воз-

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Таблица 5. Уровни САД у пациентов с БА и ХОБЛ в зависимости от ИМТ, пола и возраста Уровень САД, мм рт. ст. Показатель

средний

ИМТ < 25

25  ИМТ < 30

ИМТ ≥ 30

125,2 ± 1,21 123,8 ± 1,36 127,7 ± 2,34

123,2±1,37 122,5±1,49 125,3±3,33

127,3 ± 2,48 132,9 ± 3,60* 125 ± 2,89

134,2 ± 4,52** 126 ± 4 141,7 ± 7,49

130,3 ± 1,29 122,7 ± 1,31 135,3 ± 1,84

120,5±1,36 118,2±1,29 124,8±2,94

133,7 ± 2,11*** 126,7 ± 2,87** 136,1 ± 2,63**

137 ± 2,55*** 130 ± 3,09*** 139,5 ± 3,19***

138,9 ± 1,59 140,7 ± 1,84 136,3 ± 2,32

136,8 ± 1,98 138,5 ± 2,57 135,5 ± 2,79

141 ± 2,66 141,1 ± 3,18 140,6 ± 5,28

147,5 ± 4,26* 149,1 ± 4,78* 140 ± 9,31

БА Мужчины: всего 18–39 лет 40–59 лет Женщины: всего 18–39 лет 40–59 лет ХОБЛ Мужчины: всего 40–59 лет > 60 лет

Примечание. Достоверность различий с больными с ИМТ ≤ 25: *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001.

Таблица 6. Частота встречаемости АГ у пациентов с БА и ХОБЛ в зависимости от ИМТ, пола и возраста Частота встречаемости АГ, % (n/N) Показатель

собщая

ИМТ < 25

25  ИМТ < 30

ИМТ ≥ 30

23,6 (26/110) 14,1 (10/71) 41 (16/39)

14,5 (11/76) 10,2 (6/59) 29,4 (5/17)

34,8 (8/23) 42,9 (3/7) 31,3 (5/16)

63,6 (7/11) 20 (1/5) 100 (6/6)

52,3 (113/216) 29,1 (25/86) 67,7 (88/130)

26,7 (20/75) 10,2 (5/49) 57,7 (15/26)

57,8 (37/64) 47,1 (8/17) 61,7 (29/47)

72,7 (56/77) 60 (12/20) 77,2 (44/57)

59,9 (88/147) 60,9 (67/110) 66,7 (22/33)

44,7 (34/76) 44,6 (25/56) 58,8 (10/17)

72,3 (34/47) 71,4 (25/35) 81,8 (9/11)

83,3 (20/24) 89,5 (17/19) 60 (3/5)

БА Мужчины: всего 18–39 лет 40–59 лет Женщины: всего 18–39 лет 40–59 лет ХОБЛ Мужчины: всего 40–59 лет > 60 лет

при ИМТ < 25 до 63,6 % при ИМТ 25–30 (p < 0,001); у женщин с БА – от 26,7 до 72,7 % соответственно (p < 0,001). Данные представлены в табл. 6. По данным исследования NHANES III, частота встречаемости АГ у больных БА в несколько раз превышает таковую у мужчин и женщин аналогичных возрастных групп. Отмечено повышение частоты заболеваемости АГ с возрастом как у мужчин, так и у женщин с БА. Однако более значимо это повышение определяется у женщин с низким (< 25) ИМТ: с 10,2 до 57,7 % (p < 0,001), в то время как у женщин с избыточной массой тела и ожирением динамика частоты гипертонии с возрастом незначительна. Также установлено, что у женщин в возрасте 40–59 лет частота заболевае26

мости АГ достоверно не зависит от ИМТ. У пациентов с ХОБЛ не выявлено достоверной зависимости частоты встречаемости АГ от возраста, что, возможно, связано с обследованием пациентов старше 40 лет. Однако в популяции частота встречаемости АГ у мужчин в возрастных категориях 40–59 и 60–79 лет возрастает почти в 2 раза (с 28,6 до 52,3 %). Таким образом, установлено, что при отсутствии значимых различий в частоте встречаемости избыточной массы тела и ожирения среди обследованных пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (БА и ХОБЛ) и по данным популяционного исследования частота АГ и уровень САД у этой категории больных выше, чем таковые в популяции.

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Больные без АГ (n = 232)

Пациенты с АГ (n = 158)

p

Течение заболевания: легкое, n (%) средней тяжести, n (%)

23 (9,9) 119 (51,3)

8 (5,1) 41 (25,9)

> 0,05 < 0,001

тяжелое, n (%)

90 (38,8)

109 (69)

< 0,001 < 0,001

Показатель

Пол: мужчины, n (%)

100 (43,1)

30 (19)

женщины, n (%)

132 (56,9)

128 (81)

Возраст, годы

34,58 ± 0,77

44,67 ± 0,65

< 0,001

ИМТ, кг/м2

24,44 ± 0,34

29,79 ± 0,47

< 0,001

Площадь поверхности тела, м2

1,81 ± 0,01

1,91 ± 0,02

< 0,001

ЖЕЛ, % от должного

83,29 ± 1,73

80,90 ± 1,95

> 0,05

ФЖЕЛ, % от должного

63,02 ± 1,88

65,37 ± 2,16

> 0,05

ОФВ1, % от должного

66,54 ± 2,05

64,37 ± 2,23

> 0,05

ПСВ, % от должного

73,86 ± 1,30

72,75 ± 1,56

> 0,05

Суточный разброс ПСВ, %

21,97 ± 0,97

25,06 ± 1,38

> 0,05

23,5

12,7

< 0,05

Длительность курения, годы

12,62 ± 1,30

21,67 ± 2,84

< 0,001

Интенсивность курения, пачка/лет

9,59 ± 1,26

17,67 ± 3,51

< 0,001

26,8

63,3

< 0,001

Длительность терапии, годы

6,42 ± 0,67

6,99 ± 0,54

> 0,05

Поддерживающая доза, мг/сут

12,78 ± 0,85

14,77 ± 0,66

> 0,05

Общий холестерин, ммоль/л

4,67 ± 0,17

5,28 ± 0,19

< 0,05

Фибриноген, мг

4,73 ± 0,36

5,20 ± 0,31

> 0,05

0,43

6,3

< 0,01

Курение, %

Прием системных стероидов, %

Наличие сахарного диабета, %

В табл. 7 представлена клиническая характеристика больных БА с наличием и отсутствием АГ. Пациенты с АГ были несколько старше, имели более тяжелое течение основного заболевания, среди них преобладали женщины. Почти половина (41,7 %) больных были молодого возраста (< 44 лет), 67,7 % – моложе 50 лет. В то же время число мужчин старше 55 лет в группе пациентов с наличием и отсутствием АГ было одинаковым – по 3 человека (1,9 и 1,3 % соответственно). Женщин старше 65 лет ни в одной группе не было. Таким образом, показано, что среди больных БА с АГ преобладают пациенты женского пола молодого и среднего возраста. ИМТ и площадь поверхности тела у больных с АГ выше, чем таковые у нормотензивных пациентов.

О р и г и н а л ь н ы е

Таблица 7. Клиническая характеристика больных БА с наличием и отсутствием АГ

ИМТ и площадь поверхности тела у лиц с АГ из группы контроля достоверно не отличались от аналогичных показателей у больных БА с АГ (27,96 ± 0,63 кг/м2 и 1,97 ± 0,03 м2 в группе контроля). Среди пациентов без АГ только 67 (35,8 %) из 187 больных имели избыточную массу тела (ИМТ > 25), в то время как среди больных с наличием АГ число лиц с избыточной массой тела составило 108 (77,7 %) из 139 (p < 0,001): 82,3 % женщин и 57,7 % мужчин. Курильщиков среди пациентов без АГ выявлено больше, чем среди больных с повышенным АД, что связано с меньшей долей мужчин в последней группе. В то же время длительность и интенсивность курения среди пациентов в группе гипертоников были достоверно выше, чем таковые в группе нормотоников (p < 0,001 и p < 0,001 соответственно).

27

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Таблица 8. Клиническая характеристика мужчин с БА в возрасте 30–49 лет с наличием и отсутствием АГ Больные без АГ (n = 36)

Пациенты с АГ (n = 17)

p

4 (11,1) 15 (41,7) 17 (47,2)

1 (5,9) 7 (41,2) 9 (52,9)

> 0,05

ИМТ, кг/м2

24,41 ± 0,49

26,65 ± 1,09

< 0,05

Площадь поверхности тела, м2

1,89 ± 0,02

1,89 ± 0,05

> 0,05

ЖЕЛ, % от должного

78,20 ± 3,92

74,67 ± 5,74

> 0,05

ФЖЕЛ, % от должного

59,43 ± 4,31

54,93 ± 4,43

> 0,05

ОФВ1, % от должного

60,21 ± 4,67

56,60 ± 5,86

> 0,05

ПСВ, % от должного

69,09 ± 3,39

63,15 ± 4,68

> 0,05

Суточный разброс ПСВ, %

19,07 ± 2,26

26,36 ± 4,47

> 0,05

61,1

64,7

> 0,05

Длительность курения, годы

20,35 ± 1,33

20,80 ± 3,44

> 0,05

Интенсивность курения, пачка/лет

17,32 ± 1,78

20,26 ± 4,39

> 0,05

30,5

41,2

> 0,05

Длительность терапии, годы

6,42 ± 0,67

7,86 ± 1,61

> 0,05

Поддерживающая доза, мг/сут

12,78 ± 0,85

17,86 ± 4,21

> 0,05

Показатель Течение заболевания: легкое, n (%) средней тяжести, n (%) тяжелое, n (%)

Курение, %

Прием системных стероидов, %

В группе лиц с АГ большинство пациентов получали системные стероиды, однако длительность терапии и поддерживающая доза стероидов между больными обеих групп значимо не различались. Следует отметить, что у пациентов с АГ, получающих системные стероиды, в 39 % случаев повышение АД предшествовало началу проведения терапии стероидами. У 32 % больных развитие АГ отмечено через  5 лет постоянного приема системных стероидов. Таким образом, различия в частоте приема системных стероидов становятся незначительными (26,8 % в группе нормотоников и 38,6 % в группе гипертоников). Значимых различий в выраженности бронхообструкции у пациентов обеих групп не выявлено. В то же время у мужчин с БА установлено наличие достоверной взаимосвязи между уровнем САД и ОФВ1 (r  0,28, p < 0,01), суточным разбросом ПСВ (r  0,28, p < 0,01), а также между уровнем ДАД и ФЖЕЛ (r  0,24, p < 0,05), ОФВ1 (r  0,30, p < 0,01), суточным разбросом ПСВ (r  0,27, p < 0,01). У женщин наблюдалось наличие слабой взаимосвязи между уровнем САД и ОФВ1 (r  0,15, p < 0,05), ПСВ (r  0,18, p < 0,05), уровнем ДАД и ОФВ1 (r  0,17, p < 0,05), ПСВ (r  0,18, p < 0,05). Следовательно, развитие АГ у пациентов с БА чаще происходит у женщин молодого и среднего возраста с тяжелым течением заболевания и более высоким ИМТ.

28

Нами проанализированы клинические особенности больных БА с наличием и отсутствием АГ среди мужчин в возрасте 30–49 лет (табл. 8). Среди мужчин этой возрастной категории наличие АГ установлено в 32,8 % случаев, что превышает данные о ее распространенности среди мужчин этого возрастного периода в общей популяции (см. рис. 2). АГ предшествовала респираторному заболеванию лишь у 5 (9,4 %) пациентов, у остальных больных повышение АД наблюдалось через  3 лет после появления БА. Больные были сопоставимы по полу, тяжести заболевания, выраженности бронхообструктивных нарушений, длительности и интенсивности курения, терапии системными стероидами. Различия в 2 группах зарегистрированы только по ИМТ (p < 0,05). ИМТ у мужчин аналогичного возраста в группе контроля был несколько больше такового у больных с АГ и БА (28,6 ± 1,08 кг/м2, p > 0,05). Однако масса тела у пациентов группы контроля была достоверно больше, чем аналогичный показатель у больных БА с наличием АГ (88,6 ± 4,22 и 76,4 ± 3,86 кг соответственно, p < 0,05). Длительность АГ у пациентов группы контроля и больных БА достоверно не отличалась (3,76 ± 0,88 и 3,76 ± 1,80 года соответственно, p > 0,05), так же как и возраст пациентов при начале повышения у них АД (35,49 ± 1,97 и 38,14 ± 2 года соответственно, p > 0,05). Следовательно, полученные данные свидетельствуют

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Больные без АГ (n = 69)

Пациентки с АГ (n = 82)

p

5 (7,2) 33 (47,8) 31 (44,9)

3 (3,7) 17 (20,7) 62 (75,6)

> 0,05 < 0,001 < 0,001

25,83 ± 0,95

30,49 ± 0,66

< 0,001

Площадь поверхности тела, м

1,75 ± 0,03

1,92 ± 0,02

< 0,001

Длительность заболевания, годы

10,16 ± 0,94

12,74 ± 0,88

> 0,05

ЖЕЛ, % от должного

88,36 ± 3,16

79,39 ± 2,63

< 0,05

ФЖЕЛ, % от должного

72,62 ± 4,14

65,53 ± 2,93

> 0,05

ОФВ1, % от должного

77,88 ± 4,18

63,93 ± 3,20

< 0,01

ПСВ, % от должного

77,27 ± 2,66

73,32 ± 2,04

> 0,05

Суточный разброс ПСВ, %

24,46 ± 1,72

24,54 ± 1,78

> 0,05

0

4,9

> 0,05

37,7

68,3

< 0,001

Длительность терапии, годы

5,94 ± 0,88

6,61 ± 0,69

> 0,05

Поддерживающая доза, мг/сут

13,75 ± 0,97

15,49 ± 0,86

> 0,05

Общий холестерин, ммоль/л

4,82 ± 0,24

5 ± 0,22

> 0,05

Показатель Течение заболевания: легкое, n (%) средней тяжести, n (%) тяжелое, n (%) ИМТ, кг/м2 2

Курение, % Прием системных стероидов, %

о том, что при более высокой частоте встречаемости АГ у мужчин с БА в возрасте 30–49 лет факторы риска ее развития встречаются у них в той же или даже в меньшей степени, чем у больных группы контроля. При сопоставлении аналогичных групп среди женщин АГ была выявлена у 54,3 % больных, при этом лишь у 27 пациенток появлению симптомов БА предшествовало повышение АД. Пациентки с АГ отличались более тяжелым течением заболевания и выраженностью бронхообструкции, имели более высокий ИМТ и большую площадь поверхности тела, чаще принимали системные стероиды, чем больные с нормотензией (табл. 9). Таким образом, у женщин с БА в возрасте 30–49 лет АГ встречается чаще, чем в популяции. У большинства больных АГ развивается на фоне уже существующего обструктивного заболевания, при этом преобладают пациентки с тяжелым течением БА. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ у мужчин в возрасте до 50 лет выше, чем у женщин. По результатам нашего исследования, у женщин с БА в возрасте 30–49 лет АГ встречается чаще, чем у мужчин с БА аналогичного возраста (54,3 и 32,1 % соответственно, p < 0,05). Достоверных различий между группами мужчин и женщин по тяжести заболевания и частоте приема системных стероидов

О р и г и н а л ь н ы е

Таблица 9. Клиническая характеристика женщин с БА в возрасте 30–49 лет с наличием и отсутствием АГ

не установлено. Пациенты различались лишь по ИМТ (более высокий у женщин, p < 0,05) и частоте курения (чаще курили мужчины, p < 0,01). В группе контроля между мужчинами и женщинами аналогичного возраста зарегистрирована только более высокая частота курения среди мужчин (p < 0,001). Заключение Результаты проведенного исследования свидетельствуют о более высокой частоте выявления АГ, так же как и о более высоких средних уровнях САД и ДАД в разных возрастных группах у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких по сравнению с данными показателями в популяции. Это позволяет считать наличие хронических обструктивных заболеваний легких фактором риска развития АГ в популяции. В отличие от больных с эссенциальной АГ для пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями и АГ наследственная отягощенность нехарактерна. Факторами риска возникновения АГ у больных БА являются женский пол, тяжелое течение заболевания и наличие избыточной массы тела. У мужчин с ХОБЛ к факторам риска развития гипертонии относят наличие избыточной массы тела, снижение ОФВ1 < 50 % от должного.

29

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Задионченко В.С., Волкова Н.В., Копалова С.М. Системная и легочная гипертония при хронических неспецифических заболеваниях легких. Русский медицинский журнал 1996;4(12):28–37.

2. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Шилова Е.В. и др. Клиникофункциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких. Русский медицинский журнал 2003;11(9):535–8.

3. Кубышкин В.Ф., Солдатченко С.С., Коновалов В.И. Особенности течения хронических обструктивных заболеваний легких в сочетании с системной артериальной гипертензией. Терапевтический архив 1985;57(2):114–6.

4. Dart R.A., Gollub S., Lazar J., et al.

Treatment of systemic hypertension in patients with pulmonary disease. Chest 2003;123:222–43.

5. Antonelli Incalzi R., Fuso L., De Rosa M.,

30

et al. Comorbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Eur Respir J 1997;10:2794–800.

6. Бобров В.А., Фуштей И.М., Поливода С.Н. Состояние регионарной гемодинамики при хроническом обструктивном бронхите с артериальной гипертензией. Терапевтический архив 1986;58(12):20–4.

7. Мухарлямов Н.М. Системная артериальная гипертония и заболевания легких. Терапевтический архив 1983;55(1):54–7.

8. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. В кн.: Руководство по кардиологии. Т. 3: Болезни сердца. Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1992; с. 230–80.

9. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д. и др. Артериальная гипертония в России: исследование «ПРОЛОГ» как способ доказательства возможностей современной терапии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005;(1):1–4.

10. Burt V.L., Cutler J.A., Higgins M., et al.

Trends in the prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the adult US population. Data from the health examination surveys, 1960 to 1991.

Hypertension 1995;26:60–9.

11. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. АРГУС. АРтериальная Гипертония У лиц Старших возрастных групп. Монография. М.: Медицинское информационное агентство, 2002.

12. Чирейкин Л.В., Шестов Д.Б., Тожиев М.С. и др. Распространенность артериальной гипертензии среди мужского организованного и неорганизованного населения по данным кардиологического скрининга. Терапевтический архив 1995;67(1):10–3.

13. Crespo C.J., Loria C.M., Burt V.L. Hypertension and other cardiovascu;ar disease risk factors among Mexican Americans, Cuban Americans, and Puerto Ricans from Hispanic Health and Nutrition Examination Survey. Public Health Rep 1996;111(Suppl 2):7–10.

О.А. Ли Медицинский факультет ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный университет им. акад. И.П. Павлова Минздравсоцразвития России Контакты: Ольга Алексеевна Ли lee_87@list.ru Цель исследования – оценка результатов суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у беременных с метаболическим синдромом (МС) во II триместре, выявление их связи с особенностями функции эндотелия, а также определение возможного предикторного значения некоторых показателей СМАД в отношении развития преэклампсии и плацентарной недостаточности. Материалы и методы. Оценка результатов СМАД выполнена у 82 беременных пациенток с МС и 20 здоровых беременных при сроке гестации 16–22 нед. Результаты. Более чем у 50 % обследованных пациенток подтвержден свойственный МС характер гипертензии, что проявлялось в умеренном повышении у них артериального давления с нарушением его суточного ритма. Наличие данных симптомов гипертензии коррелировало с выявленными у больных нарушениями эндотелийзависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии. Заключение. Показано предикторное значение отрицательного суточного индекса артериального давления в отношении развития в дальнейшем преэклампсии и плацентарной недостаточности. Ключевые слова: суточное мониторирование артериального давления, метаболический синдром, суточный индекс артериального давления, вариабельность артериального давления, эндотелийзависимая вазодилатация, преэклампсия, плацентарная недостаточность

CLINICAL RELEVANCE OF AMBULATORY BLOOD PRESSURE MONITORING IN WOMEN WITH METABOLIC SYNDROME IN II TRIMESTER OF PREGNANCY O.A. Lee Medical Faculty, Pavlov St. Petersburg State University, Ministry of Health and Social Development of Russia Aim – evaluation of ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) in pregnant women with metabolic syndrome (MS) in the II trimester, revealing their relationship with specifics of endothelial function, and determinationof possible predictor values of some indicators of ABPM in the development of preeclampsia and placental insufficiency.

Materials and methods. Evaluation ABPM results performed in 82 pregnant patients with MS and 20 healthy pregnant women at 16–22 weeks of gestation.

Results. More than in 50 % of surveyed patients common nature of MC hypertension was confirmed, which was manifested in a moderate increase in their blood pressure with a abnormality of its circadian rhythm. The presence of these symptoms correlated with hypertension in patients with new-onset abnormality of endothelium-dependent vasodilatation in reactive hyperemia of brachial artery.

Conclusion. Negative predictor role of the daily blood pressure index concerning development of preeclampsia and placental insufficiency in the future was established.

Key words: ambulatory blood pressure monitoring, metabolic syndrome, circadian index of blood pressure variability, blood pressure, endothelium-dependent vasodilatation, preeclampsia, placental insufficiency

Введение Все составляющие метаболического синдрома (МС) являются факторами риска возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС). Среди заболеваний ССС, ассоциированных с МС, для женщин репродуктивного возраста наиболее актуальной является артериальная гипертензия (АГ). В то же время при беременности АГ является наиболее

частой экстрагенитальной патологией, диагностируемой в 7–30 % случаев и служащей основной причиной возникновения материнской и перинатальной смертности [1]. По данным Минздравсоцразвития РФ, в России 1-е место в структуре причин развития материнской летальности занимает экстрагенитальная патология (21,2 % всех погибших в 2007 г.), ведущую роль в которой играют заболевания ССС (44,4 % всех 31

и с с л е д о в а н и я

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 погибших от экстрагенитальной патологии в 2007 г.). По данным Всемирной организации здравоохранения (2007), в развитых странах материнская смертность обусловлена гипертензивными нарушениями в 20 % случаев, а в развивающихся – в 12 %. Частота встречаемости АГ у лиц, страдающих МС, по данным различных авторов колеблется в пределах 30,5–40 %. АГ при МС (в соответствии с результатами суточного мониторирования артериального давления – СМАД) – относительно умеренная с отсутствием адекватного снижения артериального давления (АД) в ночные часы (у 62 % больных), суточным индексом (СИ) < 10 % или даже парадоксальной динамикой, когда показатели АД в ночное время превышают дневные его значения [2]. Для суточного профиля АД при МС характерны также более высокие показатели нагрузки давлением в ночные часы и более высокая вариабельность, объясняющиеся повышением тонуса симпатической нервной системы на фоне гиперинсулинемии. В то же время центральным звеном адекватной адаптации ССС к состоянию беременности является наличие системной вазодилатации, обусловленной как повышенной секрецией оксида азота, так и умеренно выраженной парасимпатикотонией в вегетативном отделе ССС [3]. АГ, обусловленная дисфункцией эндотелия, а также дислипидемия с гипертриглицеридемией и гиперинсулинемия приводят к нарушению трансформации спиральных артерий – они остаются толстостенными, мышечными и имеют склонность к возникновению вазоспазма. Это является морфологической основой уменьшения перфузии и развития ранней ишемии плаценты. Ишемизированная плацента начинает продуцировать ряд факторов, в том числе цитокины, молекулы клеточной адгезии и свободные радикалы, которые при попадании в кровоток матери усугубляют дисфункцию эндотелия. Помимо этого включаются компенсаторные механизмы, направленные на восстановление перфузии плаценты, а возрастание концентрации прессорных факторов замыкает порочный круг. Таков, по мнению многих авторов, механизм формирования преэклампсии и плацентарной недостаточности (ПН) на фоне АГ [4]. Частота развития гестоза при ожирении, сопровождающимся дислипидемией, возрастает до 66,5 % [5], при полном МС достигает 81 % [6], а по данным Г.М. Савельевой (1998) – даже 100 % [7]. Частота встречаемости ПН у беременных с МС превышает среднепопуляционные показатели почти в 3 раза: 19,2 % у страдающих МС против 6,5 % в среднем [8]. Цель исследования – оценка результатов СМАД у беременных с МС во II триместре, выявление их связи с особенностями функции эндотелия, а также определение возможного предикторного значения некоторых показателей СМАД в отношении развития преэклампсии и ПН.

32

Материалы и методы В исследование были включены 82 беременные женщины с МС и 20 – с исходно нормальной массой тела и без признаков АГ (группа контроля). Диагноз МС устанавливали на основании критериев Международной диабетической федерации (2005). Средний возраст беременных с МС составил 30,7 ± 5,5, здоровых беременных – 26,7 ± 3,8 года. Срок беременности на момент проведения исследования был равен 16–22 нед, что исключало возможность наличия гестационной АГ и/или ПН. Все беременные подписывали информированное согласие на проведение исследования. Всем пациенткам в сроки до 16 нед проводили оценку углеводного (путем проведения пробы на толерантность к глюкозе) и жирового обмена (липидограмма), на основании чего подтверждали диагноз МС. У всех обследуемых в сроки беременности до 22 нед была выполнена оценка функции эндотелия в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии. Прирост диаметра плечевой артерии в контрольной группе в среднем составил 23,43 ± 4 %, что соответствует данным литературы об увеличении эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) у здоровых беременных женщин [9, 10]. В группе здоровых беременных реакции вазоконстрикторного типа в пробе с реактивной гиперемией не было. ЭЗВД у беременных с МС имела 3 различных варианта течения: нормальная (> 10 %) – у 31 (37,8 %), сниженная (< 10 %) – у 19 (23,17 %), парадоксальный вазоспазм (отрицательная ЭЗВД) – у 32 (39,02 %) обследованных. Таким образом, дисфункция эндотелия была выявлена у 62,2 % беременных с МС уже в начале II триместра. СМАД проводили с помощью прибора ВРLab, модель 90207-30, класс точности В/В (BPLab, Нижний Новгород) в течение 22–24 ч. Регистрация АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) осуществлялась не менее 30 раз: каждые 30 мин в период бодрствования и каждые 60 мин в период ночного сна. Результаты обследования были представлены в виде таблиц абсолютных величин АД и ЧСС с расчетом среднеарифметических значений. В качестве нормативов для оценки суточного профиля АД использовали значения параметров СМАД, установленные на основании метаанализа большого числа исследований, выполненных у нормотензивных лиц [11]. Анализ суточного профиля АД проводили с помощью вычисления степени ночного снижения АД (СИ). При мониторировании АД определяли также показатель «нагрузки давлением», или индекс времени (ИВ), который рассчитывали как процент случаев превышения нормальных значений систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД за анализируемый период времени. ИВ САД и ДАД у здоровых лиц находятся в пределах 10–15 %. Все параметры рассчитывали при помощи программного обеспечения системы ВРLab.

Результаты и обсуждение В контрольной группе среднесуточные показатели АД составили 103,91 ± 8,17 и 63,14 ± 7,29, в исследуемой – 131,46 ± 8,25 и 81,43 ± 9,81 мм рт. ст. (p < 0,05). Различия основных показателей СМАД у здоровых беременных и беременных пациенток с МС также статистически значимы (табл. 1). Таблица 1. Средние показатели АД и ИВ у беременных пациенток с МС и у здоровых беременных

150 100 50 0

ДАДн

Беременные с МС

ЭЗВД отрицательная

САДд

сниженная нормальная

ДАДд

САДн

Контроль

ДАДсут

ПАД

Рис. 1. Средние показатели АД (мм рт. ст.) у беременных с МС в зависимости от характера ЭЗВД

100 Показатель

САДсут

Группа контроля

САДд

ЭЗВД отрицательная

50

сниженная

САД, мм рт. ст.: дневное

131,46 ± 8,25

111,27 ± 8,25*

ночное

121,55 ± 13,27

96,55 ± 8,09*

дневное

81,43 ± 9,81

68,55 ± 8,14*

ночное

73,11 ± 11,27

57,72 ± 6,44*

49,38 ± 5,64

41,09 ± 3,55

ДАДн

0

нормальная

ДАДд

Контроль

ДАД, мм рт. ст.:

ПАД, мм рт. ст. ИВ, %: дневное САД

20,35 ± 9,06

1,72 ± 2,05**

ночное САД

29,32 ± 14,57

0**

дневное ДАД

18,96 ± 11,04

1,55 ± 2,57**

ночное ДАД

32,04 ± 16,69

0**

Примечание. ПАД – пульсовое АД; *p < 0,05; **p < 0,01.

Выявлена значимая отрицательная корреляция величины ЭЗВД с ночными показателями: средними САД (r  0,69 ± 0,012; p < 0,05) и ДАД (r  0,72 ± 0,010; p < 0,05) и ИВ ДАД (r  0,57 ± 0,013; p < 0,05). Для остальных показателей значимой корреляционной зависимости не обнаружено, хотя средние САД и ДАД, а также ИВ оказались достоверно больше у беременных, продемонстрировавших парадоксальный вазоспазм в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии (рис. 1 и 2). Особенно существенной разница была в отношении ночных показателей АД, о чем свидетельствуют

САДн Рис. 2. ИВ (%) у беременных с МС в зависимости от характера ЭЗВД

нарушения суточного ритма АД у беременных данной группы. Это же подтверждает наибольший ИВ как САД, так и ДАД в ночное время в группах беременных с нарушенной ЭЗВД. Об отсутствии адекватного снижения АД в ночное время, характерном для наличия АГ при МС, свидетельствуют также и существенные изменения СИ АД с преобладанием нондипперов и даже найтпикеров у беременных с отрицательной ЭЗВД (табл. 2). Таким образом, СИ АД у беременных пациенток с МС и нормальной ЭЗВД не отличался от такового в контрольной группе и у всех обследованных являлся диппером (превышал 10 %), тогда как при сниженной ЭЗВД он был существенно ниже, а при отрицательной – близким к 0. Разница показателей группы беременных с парадоксальным вазоспазмом в пробе с реактивной гиперемией с контрольной группой и с группой с нормальной ЭЗВД статистически значима (p < 0,05). Среди всех беременных с МС адекватное снижение АД в ночное время наблюдалось лишь у 31 (37,8 %) пациентки, недостаточное – у 38 (46,3 %), а подъем АД в ночные часы – у 13 (15,9 %) женщин. Установлено наличие корреляционной зависимости (r) СИ АД

Таблица 2. СИ АД в зависимости от характера ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии у беременных с МС ЭЗВД СИ

Группа контроля отрицательная

сниженная

нормальная

САД, %

0,81 ± 4,96

8,05 ± 5,11

13,1 ± 2,74

13,09 ± 1,3

ДАД, %

0,88 ± 5,01

8,52 ± 4,88

16,29 ± 3,12

16,27 ± 1,22

33

и с с л е д о в а н и я

Статистический анализ был выполнен при помощи пакета Stat Pad Prism.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 от величины ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии: для САД – 0,65 ± 0,045 (p < 0,05), для ДАД – 0,649 ± 0,066 (p < 0,05). Наличие найтпикеров при проведении СМАД являлось прогностически неблагоприятным фактором. У всех беременных, у которых отмечали подъем АД в ночные часы, впоследствии имело место развитие преэклампсии и декомпенсированной ПН, причем в 5 (38,46 %) случаях зарегистрирована преэклампсия тяжелой степени и в 5 – ПН с гемодинамическими нарушениями III степени (у 3 пациенток – на фоне тяжелого гестоза). Данные представлены в табл. 3. Таблица 3. Структура заболеваемости преэклампсией и ПН беременных с МС в зависимости от типа суточного профиля АД

Таблица 4. Особенности родоразрешения и исходов родов у беременных с МС в зависимости от типа суточного профиля АД Вариант родоразрешения/ исход родов

Тип суточного профиля АД диппер

найтпикер

0

53,8**

16,1

69,2**

1 мин

7,9 ± 0,8

6,5 ± 1,2

5 мин

8,9 ± 0,7

7,6 ± 1,2

Родоразрешение, %: досрочное оперативное Оценка по шкале Апгар, баллы:

Средняя масса новорожденного, г

3540,2 ± 470,8 2666,2 ± 650,4*

*p < 0,05; **p < 0,01.

Тип суточного профиля АД Состояние диппер

найтпикер

48,4

61,5

0

38,5**

I

12,9

30,8

II

3,2

30,8

III

0

38,5*

декомпенсированной ПН III степени – 33,9 %, гипотрофии плода – 43,4 %. Найтпикер обладает высокой специфичностью в отношении всех перечисленных выше патологий (для тяжелой преэклампсии – 94 %, ПН III степени – 88,1 %, гипотрофии плода – 80,6 %), но умеренной чувствительностью (38,5; 38,5 и 53,8 % соответственно). Следует отметить, что взаимосвязи между средним АД и ПАД и развитием гестоза или ПН не выявлено. При анализе суточных кривых АД у беременных с парадоксальным вазоспазмом отмечено увеличение вариабельности как САД, так и ДАД, характерное для наличия АГ при МС и свидетельствующее о повышении тонуса симпатической нервной системы (табл. 5).

Преэклампсия, степень, % легкая тяжелая ПН, степень, %:

*p < 0,05; ** p < 0,01.

В связи с этим более чем половине беременных данной группы (n = 7; 53,84 %) потребовалось досрочное родоразрешение, 9 (69,23 %) пациенткам проводили родоразрешение оперативным путем (в 5 случаях – в плановом и в 4 – в экстренном порядке), а перинатальные результаты являлись прямым следствием осложнений беременности (табл. 4). Таким образом, эффективность предикции тяжелой преэклампсии на основании данных СМАД, проведенного в начале II триместра, составляет 36,2 %,

Заключение При проведении СМАД пациенткам с МС в период 16–22 нед беременности у большинства из них были обнаружены признаки АГ, характерные для МС: нарушение суточного ритма АД в виде нондипперов (46,3 %) и найтпикеров (15,9 %), повышение вариабельности АД (58,5 %), увеличение ИВ в ночные часы (62,2 %) при умеренно повышенных средних показателях АД.

Таблица 5. Вариабельность АД у беременных пациенток с МС в зависимости от характера ЭЗВД ЭЗВД Вариабельность

Группа контроля отрицательная

сниженная

нормальная

дневное

15,88 ± 2,43

12,26 ± 8,08

10,84 ± 2,31

8,91 ± 1,83*

ночное

14,75 ± 2,05

9,84 ± 3,17

8,16 ± 2,32

3,91 ± 1,38**

дневное

15,44 ± 2,48

11,26 ± 2,38

8,87 ± 2,29

7,18 ± 2,17*

ночное

14,66 ± 2,42

8,84 ± 3,18

7,32 ± 2,63

3,18 ± 0,94**

САД, мм рт. ст.:

ДАД, мм рт. ст.:

*p < 0,05; **p < 0,01.

34

При оценке основных показателей СМАД в начале II триместра беременности было доказано, что предикторное значение в отношении развития преэклампсии и ПН имеет СИ АД, а именно – найтпикер. Проведение СМАД беременным с МС в начале II триместра может быть рекомендовано не только с целью подбора адекватной гипотензивной терапии и оценки ее эффективности, но и для прогнозирования дальнейшего течения беременности.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Всероссийское научное общество кардиологов: Секция Сердечно-сосудистые заболевания у беременных. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010;9(6 приложение 2):19–66.

2. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1999.

3. Охапкин М.Б., Серов В.Н., Лопухин В.О. Преэклампсия: гемодинамический адаптационный синдром. АГ-инфо 2002;(3):9–12.

4. Ткачева О.Н., Барабашкина А.В. Ак-

туальные вопросы патогенеза, диагностики, и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных. М.: ПАГРИ, 2006.

5. Drobny J. Metabolic syndrome and the risk of preeclampsia. Bratisl Lek Listy 2009;110(7):401–3.

6. Бериханова Р.Р., Хрипунова Г.И. Особенности течения беременности у пациенток с метаболическим синдромом. Саратовский научно-медицинский журнал 2007;(3):62–4.

7. Акушерство. Под ред. Г.М. Савельевой. М.: Медицина, 2000.

9. Сидорова И.С., Макаров И.О. Клинико-диагностические аспекты

фето- плацентарной недостаточности: учебное пособие. М.: МИА, 2005.

9. Моисеева И.В., Краснова И.А. Ультразвуковой способ исследования функции эндотелия в диагностике позднего гестоза. Вестник СамГУ 2006;6(2):149–52.

10. Williams D., Vallance P.G., Neild G.H., et al. Nitric oxidemediated vasodilatation in human pregnancy. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1997;272(2):1534–40.

11. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. Ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. М.: Форте АРТ, 2001.

35

и с с л е д о в а н и я

Данная форма АГ (с нарушением циркадных характеристик и вариабельности АД) была выявлена у беременных пациенток с нарушенной функцией эндотелия (парадоксальный вазоспазм в пробе с реактивной гиперемией), тогда как у беременных с нормальными показателями ЭЗВД (т. е. не имевших дисфункции эндотелия) при наличии АГ отмечали абсолютно нормальный суточный профиль АД и нормальную его вариабельность.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ТРАВМАТИЧЕСКИХ ВНУТРИЧЕРЕПНЫХ ГЕМАТОМ С РАЗЛИЧНЫМИ ИСХОДАМИ Г.В. Анисимов, Ю.И. Кравцов ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России Контакты: Григорий Владимирович Анисимов anis2010@yandex.ru Цель исследования – уточнение характера клинического течения травматических внутричерепных гематом. Материалы и методы. Проведена сравнительная оценка неврологического статуса, вегетативного тонуса, уровня стресса (УС) и сознания у 42 мужчин с различным исходом на нейрореанимационном этапе. Результаты. Показано, что у выживших пациентов по мере повышения уровня сознания на первый план выходила очаговая неврологическая симптоматика, выявлявшаяся к 10-м суткам у 78,4 % больных. При летальном исходе к 7–9-м суткам по мере декомпенсации и снижения сознания до атонической комы практически у всех пациентов превалировала стволовая симптоматика. УС и индекс Кердо оказались достоверными показателями исхода острейшего периода тяжелой черепномозговой травмы (ЧМТ). Так, сохранение УС и симпатикотонии на максимальных уровнях на протяжении > 5 сут служило неблагоприятным прогностическим признаком. Заключение. Помимо оценки сознания и неврологического статуса в острейшем периоде ЧМТ необходимо включить в алгоритм диагностики комплексное исследование лабораторных показателей стрессорных реакций, что позволит определять состояние компенсаторных механизмов, прогнозировать их изменение и ухудшение состояния больного. Ключевые слова: травматические внутричерепные гематомы, клиника, стресс, адаптационные реакции

CLINICAL MANIFESTATIONS OF TRAUMATIC INTRACRANIAL HEMATOMAS WITH DIFFERENT OUTCOMES G.V. Anisimov, Y.I. Kravtsov Wagner Perm State Medical Academy, Ministry of Health and Social Development of Russia Aim – clarification of the clinical progression nature of traumatic intracranial hematoma.

Materials and methods. A comparative evaluation of neurological status, vegetative tone, level of stress (SL), and consciousness in 42 men with different outcomes on neuroreanimation stage.

Results. It is shown that in the group of survivors by raise of the level of consciousness focal neurological symptoms come to the fore, revealed on the 10th day in 78.4 % of patients. In the case of lethal outcome to 7–9th day from decompensation and reduce consciousness to atonic stem symptoms prevailed coma at almost all patients. SL and Kerdo index proved to be reliable outcome indicators of acute period of severe traumatic brain injury (TBI). Thus, the preservation of SL and sympathic to the maximum levels for > 5 days served as a poor prognostic sign.

Conclusion. In addition to the assessment of consciousness and neurological status in the most acute period of TBI a comprehensive study of laboratory indicators of stress reactions should be included in the diagnostic algorithm which will allow to determine compensatory mechanisms status, to predict their changes and the deterioration of the patient.

Key words: traumatic intracranial hematoma, clinic, stress, adjustment reactions

Введение Черепно-мозговая травма (ЧМТ) – одна из основных причин смерти и инвалидизации населения в посттравматическом периоде, приобретающая особую социальноэкономическую значимость [1–3]. В России смертность при тяжелой ЧМТ составляет 15–30 %. Острота проблемы определяется еще и тем, что чаще страдают люди молодого возраста и преимущественно мужчины [1, 2]. Одним из видов ЧМТ являются внутричерепные гематомы (ВЧГ), которые составляют до 17 % от всех случаев ЧМТ [4, 5]. Возникновение вторичных повреждений головного 36

мозга при тяжелой ЧМТ обусловлено главным образом нарушениями микроциркуляции мозга, инициируемыми комплексом различных интра- и экстрацеребральных факторов [1, 3]. Особое значение в этом отношении принадлежит вегетативному тонусу с формированием системных адаптационно-компенсаторных реакций [4]. В связи с этим в процессе интенсивной терапии следует предусмотреть возможность их развития, особенно при ВЧГ [3]. Цель исследования – уточнение характера клинического течения травматических ВЧГ у мужчин на нейрореанимационном этапе.

ду двумя переменными устанавливали с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Результаты и обсуждение Исходно различий по количеству баллов ШКГ в группах не зарегистрировано (5,52 ± 0,34 балла). У пациентов 1-й группы через 10–14 сут отмечали восстановление сознания и увеличение показателя ШКГ до 9–10 баллов, а у больных 2-й группы сохранялось коматозное состояние и низкий показатель по ШКГ (4 балла) вплоть до наступления летального исхода. Установлено наличие статистически значимой обратной связи между уровнем угнетения сознания и исходом ВЧГ. При снижении уровня сознания больного зафиксировано повышение степени неблагоприятного исхода (r  0,41; p < 0,05). Пациенты обеих групп поступали в тяжелом или крайне тяжелом состоянии с преобладанием клинических признаков дислокации и/или первичного повреждения ствола мозга, когда локальная неврологическая симптоматика нивелировалась стволовыми расстройствами. Очаговая неврологическая симптоматика в 26,1 % наблюдений была выражена контралатеральной гемиплегией, парезом мимической мускулатуры, тотальной афазией и судорогами, причем в 82 % случаев она имела место у пациентов 1-й группы. С другой стороны, в 1-й группе по мере повышения уровня сознания на первый план выступала очаговая неврологическая симптоматика, выявляемая к 10-м суткам у 78,4% больных, однако практически всегда ей сопутствовало наличие стволовых симптомов. Во 2-й группе к 3–5-м суткам у 37,5 % пациентов были обнаружены локальные симптомы, а к 7–9-м суткам по мере декомпенсации и снижения сознания до атонической комы практически у всех больных превалировала стволовая симптоматика: грубые глазодвигательные нарушения, угнетение роговичных рефлексов, двусторонние патологические стопные рефлексы, различные виды нарушения мышечного тонуса, горметонические судороги. В 2 случаях был выявлен гомолатеральный гемипарез. Клинические признаки поражения стволовых отделов мозга, провоцируемые аксиальной дислокацией, проявлялись сочетанием таких симптомов, как разностояние глазных яблок (79 % наблюдений), мидриаз на стороне гематомы (83 %), двусторонние патологические стопные знаки (71 %). Таким образом, оценка тяжести состояния по ШКГ и выявление очаговых или стволовых симптомов остаются надежными прогностическими критериями. Стрессорный синдром разворачивался уже в первые минуты после возникновения тяжелой ЧМТ и изначально носил приспособительный саногенетический характер с активацией симпатико-адреналовой системы, что обеспечивало быструю адаптацию. Интегральными расчетными показателями стрессорного 37

и с с л е д о в а н и я

Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 42 мужчины с изолированной закрытой ЧМТ, тяжелым ушибом головного мозга, острой эпидуральной, субдуральной или внутримозговой гематомой в возрасте 39,5 года ± 6 лет. Критериями включения пациентов в исследование были: 1) наличие изолированной, закрытой, тяжелой ЧМТ с оценкой по шкале комы Глазго (ШКГ)  8 баллов; 2) отсутствие сочетанной травмы, хронических гематом или выраженной экстрацеребральной патологии; 3) давность травмы  24 ч; 4) возраст 20–59 лет; 5) мужской пол. Всем пациентам проводили хирургическое лечение в течение первых 5–10 ч с момента возникновения травмы. Больным была выполнена костнопластическая или декомпрессивная трепанация черепа с удалением компримирующего субстрата. Средний объем ВЧГ у пациентов с ЧМТ составил 82,23 ± 8,43 мл. Компримирующим фактором являлось наличие субдуральной (n = 24), эпидуральной (n = 11) или внутримозговой (n = 4) гематомы, в некоторых случаях (n = 3) сдавление было вызвано несколькими факторами. У 27 пострадавших тяжелая ЧМТ носила бытовой характер, в остальных наблюдениях имели место транспортная и криминальная травмы. Средняя оценка по ШКГ при поступлении составила 5,52 ± 0,34 балла. Верификацию характера тяжелой ЧМТ осуществляли на основании анамнеза, данных неврологического обследования, исследования цереброспинальной жидкости, эхографической энцефалоскопии, компьютерной томографии головного мозга при помощи спирального компьютерного томографа MX 800 Dual-Slice (Philips). В зависимости от исхода травмы больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 27 пациентов с благоприятным исходом тяжелой ЧМТ, у которых восстановление сознания отмечали на 7–14-е сутки пребывания в отделении реанимации. Вторая группа состояла из 15 больных с неблагоприятным исходом тяжелой ЧМТ, у которых на 7–9-е сутки посттравматического периода был констатирован летальный исход. Динамический мониторинг состояния больных проводили с помощью оценки неврологического статуса, ШКГ [6] и новой упрощенной шкалы оценки острых физиологических расстройств (new Simplified Acute Physiology Score – SAPS II) [7]. Для оценки уровня стресса использовали расчетный показатель – уровень стресса (УС) [8]. Для выявления преобладания парасимпатического или симпатического тонуса нервной системы применяли индекс Кердо (ИК) [9]. Статистическую обработку полученного материала осуществляли с помощью пакета прикладных программ Excel. С учетом характера распределения и величины выборки для проверки статистических гипотез использовали методы параметрической статистики (t-критерий Стьюдента), степень связи меж-

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 синдрома служили УС и тонус вегетативной нервной системы. УС оказался достоверным показателем исхода острейшего периода тяжелой ЧМТ. Следует отметить, что увеличение этого показателя отмечено в обеих группах в период максимального нарастания ишемии – на 3–5-е сутки. Установлена средняя обратная корреляционная связь (r  0,49; p < 0,05) с ШКГ и прямая связь с ИК (r  0,61; p < 0,05). У больных 1-й группы величина УС не превышала 2,6 Ед. Максимальные значения УС сохранялись не более 3–5 сут, после чего отмечено его снижение, сопровождавшееся приближением к границе между выраженным и умеренным уровнями. Таким образом, продолжительность безопасной активации симпатико-адреналовой системы у больных в острейшем периоде мозгового повреждения не превышает 3–5 сут. Величина УС у больных 2-й группы нарастала или оставалась на исходных, чрезвычайно высоких значениях (> 2,8 Ед.) до 5 сут. После этого срока у всех умерших больных отмечали снижение величины УС, что свидетельствовало об истощении компенсаторных механизмов после их избыточного стойкого напряжения с трансформацией патогенеза в реакции танатогенеза. У большинства пациентов наблюдали развитие артериальной гипотензии, снижение уровня сознания и нарастание симптоматики дислокации. При изучении изменения вегетативного тонуса в острейшем периоде тяжелой ЧМТ нами было установлено, что у больных 1-й группы после 3-х суток сохранялось преобладание ваготонии (< 5 усл. ед.) и только к 7-м суткам при сохраняющемся выраженном стрессе значения ИК приближались к нормальным (7,03 ± 2,68 усл. ед.), что свидетельствовало об эутонии. К концу периода наблюдения у всех пациентов этой группы отмечали восстановление сознания до 10 баллов по ШКГ и начало регресса неврологического дефицита. В основе благоприятного течения травмы в острейшем периоде лежало ограничение выраженности стресса в пределах физиологической нормы, а также реализация долговременной экономной адаптации, связанной с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы. Безопасное максимальное напряжение адаптационных реакций было ограничено промежутком времени, равным 5 сут. После этого срока избыточное напряжение компенсаторных механизмов приводило к их истощению. На протяжении всего острейшего периода у больных 2-й группы продолжали регистрировать преобладание тонуса симпатической нервной системы

38

(> 20 усл. ед.). Такая динамика вегетативного тонуса свидетельствовала о задержке перехода механизмов срочной адаптации к стадии долговременной адаптации и трансформации стресса в дистресс. Напряжение адаптивных реакций и сохраняющаяся активация симпатико-адреналовой системы у пациентов 2-й группы сопровождались снижением уровня сознания до глубокой атонической комы (3,39 балла по ШКГ), нарастанием неврологического дефицита, развитием необратимых нарушений витальных функций (по шкале SAPS II) и возникновением летального исхода у всех больных (100 %). Это подтверждалось наличием сильной обратной корреляционной связи ИК со ШКГ (r  0,89; p < 0,05) и прямой средней корреляционной связи со шкалой SAPS II (r  0,68; p < 0,05). Характерным признаком было быстрое, выраженное и стойкое увеличение тонуса симпатической нервной системы, свидетельствовавшее об активации срочной, а следовательно, истощающей регуляции гомеостаза, трансформации стресса в дистресс, патогенеза в танатогенез. Сохранение максимальных значений УС и симпатикотонии на протяжении >5 сут служило неблагоприятным прогностическим признаком. Предикторами неблагоприятного исхода являлись УС > 2,8 Ед., трансформация парасимпатического тонуса в симпатический к 3-м суткам наблюдения или нарастание ИК > 10 Ед. Заключение Тяжелое состояние и выраженные расстройства сознания с превалированием стволовой симптоматики – характерные признаки в клинической картине ВЧГ. Превалирование локальной неврологической симптоматики в динамике клинической картины, повышение уровня сознания по ШКГ, умеренный УС и преобладание парасимпатического тонуса, а также короткая активация адаптационно-компенсаторных механизмов свидетельствуют о благоприятном исходе ВЧГ. С неблагоприятными исходами тяжелой ЧМТ ассоциируются такие признаки, как стволовая неврологическая симптоматика, низкая оценка по ШКГ, высокий УС, прогрессирующая симпатикотония и продолжительная активация адаптационно-компенсаторных механизмов. Помимо оценки сознания и неврологического статуса в острейшем периоде ЧМТ необходимо включить в алгоритм диагностики комплексное исследование лабораторных показателей стрессорных реакций, ИК и УС, что позволит определять состояние компенсаторных механизмов, прогнозировать их изменение и ухудшение состояния больного и своевременно корригировать проводимую патогенетическую терапию.

1. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Гехт А.Б. Клинические рекомендации. Неврология и нейрохирургия. М.: Гэотар-Медиа, 2007.

2. Лебедев В.В., Крылов В.В. Неотложная нейрохирургия. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2000.

3. Царенко С.В. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы. Монография. Изд. 2-е, испр. М.: Медицина, 2006.

4. Кравцов Ю.И., Мудрова О.А. Особен-

ности вегетативной регуляции в послеоперационном периоде травматических внутричерепных гематом при алкогольной интоксикации. Советская медицина 1991;(11):53–6.

5. Фраерман А.П., Хитрин Л.Х., Кравец Л.Я. Диагностика и хирургия травматического сдавления мозга. Н. Новгород, 1994.

6. Коновалов А.Н. Классификация нарушений сознания при ЧМТ. Вопросы

нейрохирургии 1982;(4):11–6.

7. Marino P.L. Интенсивная терапия. Пер. с англ. Под ред. А.И. Мартынова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 1998.

8. Шейх-Заде Ю.Р., Скибицкий В.В., Катханов А.М. и др. Альтернативный подход к оценке вариабельности сердечного ритма. Вестник аритмологии 2001;(22):49–55.

9. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение. Под ред. А.М. Вейн. М.: МИА, 2003.

ТРАДИЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА Н.А. Кошелева, А.П. Ребров ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России Контакты: Наталья Анатольевна Кошелева kosheleva2009@yandex.ru Цель исследования – оценка вклада традиционных факторов риска в развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемического генеза, создание модели прогнозирования неблагоприятного исхода. Материалы и методы. В исследование включены 167 пациентов (144 мужчины и 23 женщины) в возрасте от 40 до 72 лет, перенесших инфаркт миокарда, имеющих проявления ХСН и подписавших информированное согласие. Всем больным проводили общеклиническое обследование, тест с 6-минутной ходьбой, эхокардиографию, определение уровней высокочувствительного С-реактивного белка (ВчСРБ), NТ-проМНП (N-терминальный фрагмент промозгового натрийуретического пептида). Наблюдение за пациентами продолжалось на протяжении 12 мес с фиксацией следующих конечных точек: ухудшение течения ХСН, развитие нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, летальный исход, общее число ССО. Результаты. Развитие ССО в течение года у больных с ХСН ишемического генеза ассоциировано с возрастом старше 60 лет, массой тела > 90 кг, частотой сердечных сокращений (ЧСС) > 70 уд/мин, дистанцией 6-минутного теста < 250 м, большей дилатацией полостей и фракцией выброса < 37 %, уровнями мочевой кислоты > 250 мкмоль/л, NT-проМНП > 250 пг/мл, ВчСРБ > 5,8 г/л. В модель прогнозирования развития ССО у пациентов с ХСН ишемического генеза были включены возраст, индекс массы тела, ЧСС, уровни мочевой кислоты, NT-проМНП, ВчСРБ, являвшиеся независимыми достоверными предикторами неблагоприятного исхода. Заключение. Созданная модель позволяет рассчитать индивидуальный риск развития ССО у больных с ХСН ишемического генеза в течение года и провести коррекцию факторов риска для улучшения прогноза. Чувствительность данной модели составляет 81 %, специфичность – 85 %. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, факторы риска, прогноз

TRADITIONAL RISK FACTORS AND PREDICTION OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC ISCHEMIC HEART FAILURE N.A. Kosheleva, A.P. Rebrov Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia

39

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Aim – to estimate the contribution of traditional risk factors in the development of cardiovascular complications (CVC) in patients with chronic heart failure (CHF) of ischemic genesis, the creation of predictive models of adverse outcome.

Materials and methods. The study included 167 patients (144 men and 23 women) aged 40 to 72 years after myocardial infarction with manifestations of CHF and written informed consent signed. All patients underwent general clinical examination, a test with a 6-minute walk test, echocardiography, determination of levels of high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), NT-proBNP (N-terminal fragment pro-brain natriuretic peptide). Monitoring of patients lasted for 12 months with fixing the following end points: worsening of CHF, the development of unstable angina and myocardial infarction, death, the total number of CVAE. Results. The development of the MTR during the year in patients with ischemic CHF is associated with age older than 60 years, body weight > 90 kg, heart rate (HR) > 70 beats/min, a distance of 6-minute test < 250 m, greater dilatation and faction ejection < 37 %, uric acid level > 250 umol/L, NT-proBNP > 250 pg/ml, hsCRP > 5.8 g/l. In the model predicting the development of the MTR in patients with ischemic CHF included age, body mass index, heart rate, uric acid levels, NT-proBNP, hsCRP, which are independent significant predictors of adverse outcome.

Conclusion. The created model allows us to calculate individual risk for the MTR in patients with ischemic CHF during the year and make the correction of risk factors for improving prognosis. The sensitivity of this model is 81 % and specificity – 85 %.

Key words: chronic heart failure, risk factors, prognosis

Введение Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет серьезную медико-социальную проблему, относящуюся к приоритетам национальных систем здравоохранения большинства стран мира [1]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране (ЭПОХА-ХСН и ЭПОХАО-ХСН), было установлено, что распространенность в популяции ХСН I–IV функционального класса (ФК) составляет 7 % случаев (7,9 млн человек). Клинически выраженная ХСН (II–IV ФК) имеет место у 4,5 % населения (5,1 млн). Распространенность терминальной ХСН (III– IV ФК) достигает 2,1 % (2,4 млн) [2]. Для больных имеет значение выявление потенциально обратимых факторов развития и прогрессирования ХСН. Понятно, что возраст, пол, этиология ХСН, генетика являются необратимыми (немодифицируемыми) факторами риска развития и прогрессирования сердечной недостаточности. Обратимые (модифицируемые) факторы также могут принимать участие в развитии и усугублении симптомов ХСН, поэтому их выявление и устранение являются важнейшими диагностическими и лечебными задачами. Цель исследования – оценка взаимосвязи традиционных факторов риска и развития сердечнососудистых осложнений (ССО) у больных с ХСН ишемического генеза, создание модели прогнозирования неблагоприятного исхода. Материалы и методы В исследование включены 180 пациентов, госпитализированных в отделение кардиологии с симптомами ХСН в течение года. Критериями включения служили наличие симптомов ХСН, развившихся после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), с зубцом Q на электрокардиограмме, информированное согласие больного на участие в исследовании. К критериям исключения были отнесены нестабильная стенокардия, повторный ИМ в течение 3 мес перед 40

исследованием, выраженная печеночная и почечная недостаточность. Исследование было одобрено этическим комитетом Саратовского государственного медицинского университета. У всех пациентов в течение первых 24 ч с момента госпитализации исследовали общий анализ крови, содержание креатинина крови с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD, липидный спектр крови, уровень мочевой кислоты. Содержание высокочувствительного С-реактивного белка (ВчСРБ) определяли с помощью реактивов фирмы Diasys (Германия). Уровень N-терминального фрагмента промозгового натрийуретического пептида (NТ-проМНП) устанавливали иммуноферментным методом с использованием реактивов фирмы Biomedica (Словакия). Эхокардиографию (ЭхоКГ) выполняли на комплексе Acuson 128 XP/10. При стабилизации состояния пациента (на 5–7-е сутки пребывания) проводили пробу с дистанционной ходьбой в течение 6 мин по стандартной методике [3]. Лечение назначали в соответствии с Национальными рекомендациями по лечению ХСН и стабильной стенокардии. Повторное обследование больных проводили через 12 мес терапии. Телефонный контакт с пациентами осуществляли 1 раз в 3 мес. В течение года были зафиксированы следующие конечные точки: ухудшение течения ХСН, потребовавшее госпитализации больных в стационар, развитие нестабильной стенокардии и/или ИМ, летальный исход, общее число ССО. Регистрация конечных точек происходила при обследовании пациентов через 12 мес на основании предоставляемых выписок из истории болезни. Летальный исход устанавливали при предоставлении родственниками свидетельства о смерти. Характер проводимой терапии оценивали по данным медицинской документации и опроса пациентов при условии выполнения рекомендаций не менее 70 % от назначений. В анализ были включены данные 167 пациентов (144 мужчины и 23 женщины) в возрасте от 40 до

Результаты У обследуемых пациентов в течение года наблюдения зафиксировано 56 случаев развития ССО, у 37 больных отмечено ухудшение течения ХСН, у 18 – нестабильная стенокардия, у 9 – повторный ИМ, 14 человек умерли. Причиной смерти в 7 случаях была декомпенсация ХСН, в 4 – повторный ИМ, в 3 – внезапная коронарная смерть. У 4 больных с ИМ и половины пациентов с летальным исходом имела место декомпенсация ХСН, что также было связано с ухудшением течения ХСН, но не было зарегистрировано в общем счете ССО (табл. 1).

Клиническая характеристика больных с ХСН ишемического генеза в зависимости от развития (отсутствия или наличия) ССО в течение года представлена в табл. 2. Таблица 2. Клиническая характеристика больных с ХСН ишемического генеза в зависимости от развития ССО в течение года 1-я группа (отсутствие ССО) (n = 111)

2-я группа (наличие ССО) (n = 56)

р

97 (87)

48 (85)

0,76

Возраст, годы

55,1 [45; 66]

56,6 [49; 66]

0,16

Курение, n (%)

62 (56)

27 (48)

0,35

Число перенесенных ИМ

1,3 [1,0; 2,0]

1,4 [1,0; 3,0]

0,14

Длительность проявлений ХСН, годы

3,4 [0,5; 7,0]

3,9 [0,5; 8,0]

0,18

Стабильная стенокардия, ФК

3 [3; 4]

3 [3; 4]

0,49

Артериальная гипертензия, n (%)

99 (89)

49 (88)

0,59

Длительность артериальной гипертензии, годы

7,0 [3; 16]

11,0 [5;16]

0,59

Сахарный диабет, n (%)

15 (14)

21 (38)

0,21

Масса тела, кг

82,3 ± 16,2

91,1 ± 22,0

0,03

САД, мм рт. ст.

120 [110; 150]

120 [105; 150]

0,38

ДАД, мм рт. ст.

80 [70; 90]

80 [70; 90]

0,27

ЧСС

68 [60; 80]

72 [60; 93]

0,001

330 [175; 500]

250 [100; 500]

0,001

I

37 (35)

11 (20)

II

17 (15)

7 (12)

III

46 (40)

17 (30)

IV

11 (10)

21 (38)

Число случаев коронарных болей в неделю

3 [0; 42]

3 [0; 56]

0,91

Количество таблеток нитроглицерина в неделю

3 [0; 42]

3 [0; 56]

0,82

Показатель

Пол (мужчины), n (%)

Дистанция 6-минутного теста, м ФК NYHA, n (%):

Таблица 1. Характеристика ССО, развившихся в течение года у больных с ХСН ишемического генеза ССО Общее число ССО

Число больных (n = 167) 56

Ухудшение течения ХСН

37

Нестабильная стенокардия

18

Повторный ИМ

9

Летальный исход

14

Примечание. САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений.

41

и с с л е д о в а н и я

72 лет (средний возраст 56 ± 6,7 года), с 13 больными контакт был утерян. В течение наблюдения ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) принимали 87 % обследуемых, 88 % больных получали β-блокаторы, 74 % – антагонисты альдостерона, 17 % – мочегонные препараты, 71 % – статины, 88 % – антиагреганты и 80 % – нитраты. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета программ Statistica 8.0. и Statgraphics. Тестирование параметров распределения осуществляли с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. При параметрическом характере распределения данные были представлены как M ± SD (среднее, среднее квадратическое отклонение), при непараметрическом – в виде Ме [10–90 %] (медиана, 10–90-й перцентили). Для выявления взаимосвязи между определяемыми показателями применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирмену. С целью построения модели, описывающей влияние отдельных факторов на развитие ССО, была выполнена логистическая регрессия. Для оценки эффективности диагностического теста использовали метод, основанный на анализе операционной характеристической кривой ROC – (Receiver Operating Characteristic curve). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Пациенты с развившимися ССО имели достоверно более высокие массу тела (91 кг, p < 0,05), ЧСС (72 уд/мин, p < 0,001), меньшую дистанцию 6-минутного теста (250 м, p < 0,001) по сравнению с данными показателями у больных, не имеющих ССО. Во 2-й группе преобладали пациенты с III и IV ФК ХСН (68 %) по сравнению с 1-й группой, в которой доля таких больных составила 50 %. Проведена оценка электрокардиографических (ЭКГ) и ЭхоКГ-параметров у пациентов с ХСН ишемического генеза в зависимости от развития (отсутствия или наличия) ССО в течение года (табл. 3). Таблица 3. ЭКГ- и ЭхоКГ-параметры у больных с ХСН ишемического генеза в зависимости от развития ССО в течение года 1-я группа (отсутствие ССО) (n = 111)

2-я группа (наличие ССО) (n = 56)

р

PQ, мс

0,15 [0,14; 0,16]

0,15 [0,14; 0,16]

0,25

QS, мс

0,09 [0,08; 0,12]

0,10 [0,09; 0,14]

0,21

QT, мс

0,8 [0,14; 0,40]

0,39 [0,15; 0,44]

0,23

УО, мл

78,0 [59; 99]

77,0 [56; 103]

0,70

КСР ЛП, см

4,35 [3,9; 4,8]

4,68 [4,0; 5,2]

0,001

КСР ЛЖ, см

4,80 [4,0; 6,2]

5,16 [3,8; 6,9]

0,04

КДР ЛЖ, см

6,13 [5,3; 7,4]

6,45 [5,2; 8,0]

0,02

КСО ЛЖ, мл

107,9 [71; 190]

126,8 [53; 250]

0,18

КДО ЛЖ, мл

188,2 [133; 288]

210 [131; 334]

0,04

Показатель

При анализе ЭКГ-данных определено, что у больных обеих групп интервалы PQ, QS и QT были сопоставимы. При изучении ЭхоКГ-параметров установлено, что у пациентов с неблагоприятными исходами достоверно большие значения КСР ЛП – 4,68 см (p < 0,01), КСР ЛЖ – 5,16 см (p < 0,04), КДР ЛЖ – 6,45 см (p < 0,02), КДО ЛЖ – 210 мл (p < 0,04), Тзс ЛЖ – 1,2 см (p < 0,01), Тпс ПЖ – 0,59 см (p < 0,01), КСР ПП – 4,35 см (p < 0,01), КСР ПЖ – 3,24 см (p < 0,01), СДЛА – 50,9 мм рт. ст. (p < 0,001), ИММ ЛЖ – 155 г/м2 (p < 0,03), степени митральной (p < 0,05) и трикуспидальной (p < 0,01) недостаточности по сравнению с данными показателями у больных 1-й группы. У пациентов с развившимися ССО ФВ была достоверно меньше (p < 0,003) и составила 37,2 %. Таким образом, у больных с развившимися ССО отмечены достоверно большие размеры полостей сердца и более низкая ФВ ЛЖ. Также проанализированы лабораторные показатели больных с ХСН ишемического генеза в зависимости от развития (отсутствия или наличия) у них ССО в течение года (табл. 4). Установлено, что у пациентов с развившимися ССО были более высокие уровни мочевой кислоты – 250 мкмоль/л (p < 0,01), NT-проМНП – 250 пг/мл (p < 0,01) и ВчСРБ – 5,8 г/л (p < 0,01). Таблица 4. Лабораторные показатели больных с ХСН ишемического генеза в зависимости от развития ССО в течение года Показатель

ФВ, %

42,0 [31; 49]

37,2 [23; 50]

0,003

Тзс

1,1 [0,9; 1,3]

1,2 [0,8; 1,4]

0,01

Гемоглобин, г/л

Тмжп

1,1 [0,7; 1,5]

1,1 [0,8; 1,4]

0,67

Тпс ПЖ

0,56 [0,5; 0,6]

0,59 [0,5; 0,7]

КСР ПП

4,1 [3,0; 4,6]

КСР ПЖ

1-я группа 2-я группа (отсутствие ССО) (наличие ССО) (n = 111) (n = 56)

р

146 ± 13

141 ± 18

0,14

Креатинин, мкмоль/л

98,7 ± 26,2

104 ± 41

0,29

0,01

СКФ, мл/мин/1,73 м2

85 ± 17,6

81,6 ± 21

0,40

4,35 [3,6; 5,0]

0,001

ОХ, ммоль/л

5,6 ± 1,3

5,2 ± 1,4

0,10

2,9 [2,6; 3,2]

3,24 [3,0; 3,7]

0,004

ХС ЛВП, ммоль/л

1,4 ± 0,6

1,3 ± 0,6

0,60

СДЛА, мм рт. ст.

42,3 [34; 53]

50,9 [38; 79]

0,001

ХС ЛНП, ммоль/л

4,4 ± 0,8

4,0 ± 0,8

0,68

ИММ ЛЖ, г/м2

142 [114; 212]

155 [125; 223]

0,03

ТГ, ммоль/л

1,4 ± 0,7

1,4 ± 0,7

0,98

Аневризма ЛЖ, n (%)

ИА, усл. ед.

22 (20)

13 (23)

0,59

Митральная недостаточность, степень)

3 [2; 3]

Трикуспидальная недостаточность, степень

2 [2; 3]

3 [2; 4]

0,05

3,1 ± 0,81

0,97

100 [89; 200]

250 [90; 520]

0,01

NT-проМНП, пг/мл

100 [89; 200]

250 [90; 520]

0,01

1 [0,7; 3,8]

5,8 [0,6; 58,4]

0,01

ВчСРБ, г/л 3 [2; 4]

0,01

Примечание. УО – ударный объем, КСР – конечно-систолический размер, ЛП – левое предсердие, ЛЖ – левый желудочек, КДР – конечно-диастолический размер, КСО – конечно-систолический объем, КДО – конечно-диастолический объем, ФВ – фракция выброса, Тзс – толщина задней стенки, Тмжп – толщина межжелудочковой перегородки, Тпс – толщина передней стенки, ПЖ – правый желудочек, ПП – правое предсердие, СДЛА – систолическое давление в легочной артерии, ИММ – индекс массы миокарда.

42

3,2 ± 1,2

Мочевая кислота, мкмоль/л

Примечание. ОХ – общий холестерин, ХС ЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности, ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности, ТГ – триглицериды, ИА – индекс атерогенности.

Оценен характер терапии, проведенной больным с ХСН ишемического генеза в зависимости от развития (отсутствия или наличия) у них ССО (табл.

5). Пациенты обеих групп с одинаково высокой частотой получали терапию ингибиторами АПФ/АРА

Таблица 5. Частота приема препаратов у больных с ХСН ишемического генеза в зависимости от развития ССО в течение года Группа препаратов

1-я группа 2-я группа (отсутствие ССО) (наличие ССО) (n = 111) (n = 56)

р

Ингибиторы АПФ/АРА

95 (85)

50 (89)

0,64

β-блокаторы

100 (90)

49 (87)

0,56

Мочегонные (фуросемид, диувер, гипотиазид)

10 (9)

14 (25)

0,001

Антагонисты альдостерона

74 (66)

46 (82)

0,01

Статины

67 (60)

46 (82)

0,04

С целью отбора признаков для включения в уравнение логистической регрессии был выполнен корреляционный анализ, позволивший выявить наличие и силу взаимосвязи ССО с отдельными клиническими и лабораторными параметрами, и отобраны параметры с абсолютным значением коэффициента корреляции > 0,3 (табл. 6). В логистический регрессионный анализ были включены такие показатели, как возраст (старше 60 лет), ИМТ, ЧСС, САД, ФК ХСН, ФВ ЛЖ, уровни мочевой кислоты, NT-проМНП, ВчСРБ, а также прием мочегонных препаратов. Рассмотрим общее число ССО в течение года у больных с ХСН ишемического генеза и модель зависимости отклика от статистически значимо влияющих на исход регрессоров параметров (табл. 7, 8). Установлено, что возраст старше 60 лет, ИМТ, ЧСС, уровни мочевой кислоты, NT-проМНП, ВчСРБ оказывают достоверное (p < 0,05) влияние на развитие ССО (см. табл. 8). Уравнение логистической регрессии имеет вид

где у = 18,58 – 0,14  ИМТ – 0,01  NT-проМНП – 0,15  ВчСРБ – 0,01  мочевая кислота – 0,06  ЧСС –

Примечание. Представлено число больных (в скобках – процент).

Таблица 6. Взаимосвязь ССО с отдельными клиническими и лабораторными параметрами у больных с ХСН ишемического генеза в течение года Общее число неблагоприятных событий (n = 56)

Ухудшение течения ХСН (n = 37)

Нестабильная стенокардия (n = 18)

Повторный ИМ (n = 9)

Летальный исход (n = 14)

0,28*

0,25*

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

 0,1

 0,1

ИМТ

0,28*

0,28*

0,1

0,1

 0,1

ЧСС

0,30*

0,29*

0,1

0,28*

0,17

САД

0,1

0,13

 0,1

 0,1

 0,25*

0,28*

0,30*

 0,1

0,26*

0,14

0,1

 0,1

0,1

0,1

0,1

ФВ

 0,25*

 0,25*

0,18*

 0,23*

 0,45*

Гемоглобин

 0,17

 0,16

0,1

 0,15

 0,26*

Креатинин

0,1

0,1

 0,1

0,1

0,03

СКФ

 0,1

 0,01

 0,01

 0,2

 0,21*

Мочевая кислота

0,43*

0,36*

 0,01

0,37*

0,43*

Холестерин

 0,15

 0,1

 0,1

 0,12

 0,1

МНП

0,50*

0,39*

 0,01

0,38*

0,62*

ВчСРБ

0,41*

0,36*

0,01

0,32

0,60*

Показатель Возраст (старше 60 лет) Пол (мужчины)

ФК ХСН Ширина QRS (> 0,12)

Примечание. ИМТ – индекс массы тела, МНП – мозговой натрийуретический пептид; *p < 0,05.

43

и с с л е д о в а н и я

(85 и 89 % соответственно) и β-блокаторами (90 и 87 %). Больным с развившимися ССО чаще проводили терапию мочегонными препаратами (25 %, p < 0,001), антагонистами альдостерона (82 %, p < 0,01) и статинами (82 %, p < 0,05), что свидетельствует о большей исходной тяжести состояния этих пациентов.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Таблица 7. Взаимосвязь ССО с проводимым лечением у больных с ХСН ишемического генеза в течение года Общее число неблагоприятных событий (n = 56)

Ухудшение течения ХСН (n = 37)

Нестабильная стенокардия (n = 18)

Повторный ИМ (n = 9)

Ингибиторы АПФ

 0,03

 0,04

0,09

0,08

0,09

β-блокаторы

 0,06

 0,03

 0,05

 0,07

 0,05

Верошпирон

0,13

0,17*

0,15

0,14

0,15

Мочегонные (фуросемид, диувер, гипотиазид)

0,34*

0,34*

0,32*

0,37*

0,32*

Статины

0,16*

0,1

 0,05

 0,09

 0,05

Показатель

Летальный исход (n = 14)

*p < 0,05.

Таблица 8. Сводка результатов логит-регрессии ССО у больных с ХСН ишемического генеза в течение года χ-квадрат Вальда

Уровень значимости

ОШ

95 % ДИ ОШ

0,703

4,165

0,041

0,266

0,066–1,071

 0,144

0,050

9,704

0,001

0,865

0,782–0,956

ЧСС

 0,055

0,027

4,229

0,039

0,946

0,896–0,998

ФК ХСН

 0,370

0,251

2,223

0,135

0,690

0,419–1,136

ФВ ЛЖ

 0,015

0,037

0,172

0,677

0,984

0,913–1,060

Мочевая кислота

 0,006

0,002

4,729

0,09

0,993

0,988–0,999

NT-проМНП

 0,007

0,003

5,657

0,017

0,992

0,986–0,999

ВчСРБ

 0,147

0,071

5,286

0,021

0,863

0,749–0,993

2,243

1,254

3,239

0,071

9,426

0,789–112,1

Переменная

Оценка параметра

Стандартная ошибка

Константа

10,360

3,425

Возраст

 1,322

ИМТ

Прием мочегонных

Примечание: ДИ – доверительный интервал, ОШ – отношение шансов.

1,32  возраст (моложе 60 лет = 0, старше 60 лет = 1); Р – вероятность развития ССО в течение года; е – основание натуральных логарифмов равное 2,71; у – стандартное уравнение регрессии.

100

Чувствительность, %

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

В качестве интегральной характеристики для оценки эффективности теста используют площадь под ROC-кривой – AUC (Area Under Curve). Наибольшая площадь под ROC-кривой равна 0,825, что свидетельствует о хорошем качестве модели (см. рисунок). Чувствительность данной модели прогнозирования составляет 81 %, специфичность – 85 %. Клинический пример. У больного Ш., 72 лет, ИМТ – 32 кг/м2, содержание NT-проМНП – 720 пг/ мл, ВчСРБ – 20 г/л, мочевой кислоты – 200 мкмоль/л, ЧСС – 72 уд/мин. у = 18,58  0,14 32  0,01  720  0,15  20  0,01  200  0,06 72  1,32 1  3,74;

80

60

40

20

0 0

20

40

60

80

100

Специфичность, %

График ROC-кривой прогностической ценности созданной модели для диагностики ССО у больных с ХСН ишемического генеза в течение года

44

Таким образом, вероятность развития ССО у больного Ш. в течение года составляет 59 %.

и уровень МНП. Модель прогнозирования развития ССО в течение года у больных с ХСН ишемического генеза, предлагаемая в данной работе, позволяет рассчитать индивидуальный риск с учетом всех основных доказанных его факторов, в том числе и NT-проМНП, у больных моложе 75 лет. Заключение Развитие ССО в течение года у больных с ХСН ишемического генеза ассоциировано с возрастом старше 60 лет, массой тела > 90 кг, ЧСС > 70 уд/мин, дистанцией 6-минутного теста < 250 м, ФВ < 37 %, содержанием мочевой кислоты > 250 мкмоль/л, NT-проМНП > 250 пг/мл, ВчСРБ > 5,8 г/л. В модель прогнозирования развития ССО у пациентов с ХСН ишемического генеза были включены возраст, ИМТ, ЧСС, уровни мочевой кислоты, NTпроМНП, ВчСРБ, являвшиеся независимыми достоверными предикторами неблагоприятного исхода. Созданная модель позволяет рассчитать индивидуальный риск развития ССО у больных с ХСН ишемического генеза в течение года. Чувствительность данной модели составляет 81 %, специфичность – 85 %.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G., et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008;29(19):2388–442.

2. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр). Журнал Сердечная недостаточность 2009;(2):64–106.

3. Guyatt G.H., Sullivan M.J., Thompson P.J., et al. The 6-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure. Can Med Assoc J 1985;132(8):919–23.

4. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю.

и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН (часть 2). Журнал Сердечная недостаточность 2006;7(3):3–7.

5. Kenchaiah S., Evans J.C., Levy D., et al.

Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med 2002;347(5):358–9.

6. Culleton B.F., Larson M.G., Kannel W.B., et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999;131(1):7–13.

7. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the studies of left ventricular disfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996:27:1201–6.

8. Arnand I.S., Fisher L.D., Chiang Y.T., et al.; Val-HeFT Investigators. Changes in brain natriuretic peptide and noreepinephrine

over time and mortality and morbidity in the valsartan heart failure trial (Val-HeFT).

Circulation 2003;107(9):1278–83.

9. Allen L.A., Yager J.E., Funk M.J., et al.

Discordance between patient-predicted and model-predicted life expectancy among ambulatory patients with heart failure.

JAMA 2008;299(21):2533–42.

10. Mehra M.R., Kobashiqawa J. Listing criteria for heart transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of cardiac transplant candidates-2006. J Heart Lung Transplant 2006;25(9):1024–42.

11. Levy W.C., Mozaffarian D., Linker D.T., et al. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure.

Circulation 2006;113(11):1424–33.

12. Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю. Современные методы оценки прогноза при сердечной недостаточности. Журнал Сердечная недостаточность 2009;6(56):322–34.

45

и с с л е д о в а н и я

Обсуждение В соответствии с данными литературы возраст старше 60 лет [4], высокий ИМТ [5], гиперурикемия [6], повышенные уровни ВчСРБ [7] и NT-проМНП [8] являются независимыми прогностически неблагоприятными факторами развития ССО у больных с ХСН в течение года, что согласуется с полученными нами результатами. В последние годы предпринимаются попытки создания простых алгоритмов прогнозирования выживаемости при ХСН [9, 10]. В 2006 г. появилась сиэтлская модель сердечной недостаточности (Seattle Heart Failure Model, SHFM), с помощью которой можно рассчитать вероятную продолжительность жизни отдельного пациента с ХСН. При расчете необходимо учитывать 28 различных параметров (из них 13 – клинические признаки, характеризующие состояние больного, 15 – варианты текущей терапии) [11]. Развитие представлений о ХСН, определение роли МНП и NT-проМНП в прогнозе у этой категории пациентов привели к созданию в 2009 г. отечественной модели: МНП – возрастная модель выживаемости (НЕВА-75) [12]. НЕВА-75 разработана для пациентов старше 75 лет и учитывает возраст

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

ВЗАИМОСВЯЗИ ТОЛЩИНЫ КОМПЛЕКСА ИНТИМА-МЕДИА СОННЫХ АРТЕРИЙ С ИНФЕКЦИОННЫМИ, ИММУННЫМИ, МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ И МАРКЕРАМИ ВОСПАЛЕНИЯ У ПРАКТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЛИЦ А.П. Шаврин, Я.Б. Ховаева, Б.В. Головской ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России Контакты: Андрей Петрович Шаврин ashavrin1@mail.ru Цель исследования – изучение взаимосвязи толщины стенки артерий с показателями, характеризующими инфекционный, иммунный, метаболический статус у практически здоровых лиц. Материалы и методы. Обследованы 342 пациента (средний возраст 43,7 ± 0,5 года), которые в процессе проведения кластерного анализа по толщине комплекса интима-медиа (КИМ) были распределены на 3 группы. В 1-ю группу вошли пациенты, не имеющие факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, во 2-ю – лица с наличием данных факторов, в 3-ю – пациенты с атеросклеротическими бляшками в общей сонной артерии. Всем пациентам было проведено комплексное обследование, включавшее ультразвуковое исследование сосудов на аппарате Аloka 5000 с измерением толщины КИМ, оценку липидного спектра, уровня глюкозы, определение в плазме крови количества С-реактивного белка (СРБ) и цитокинов – фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферона-γ (ИФН-γ), интерлейкинов (ИЛ)-1, -8, -4, специфических антител иммуноглобулинов класса G (IgG) к цитомегаловирусу (CMV), вирусу простого герпеса 1-го типа (HSV-1), C. pneumoniae, H. рylori и β-гемолитическому стрептококку группы А. Состояние иммунной системы оценивали по показателям врожденного и приобретенного иммунитета. Результаты. У обследуемых пациентов по мере увеличения толщины КИМ общей сонной артерии отмечено повышение инфекционной нагрузки вирусами (CMV, HSV-1), являвшимися облигатными для всех групп. В 3-й группе у 45 % пациентов была обнаружена С. pneumoniae. Во 2-й и 3-й группах имело место ослабление приобретенного иммунитета – снижение общего количества лимфоцитов и Т-лимфоцитов, увеличение показателей СРБ и провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -8, ИФН-γ, ФНО-α), что свидетельствовало о развитии воспалительного процесса, приобретающего в 3-й группе характер системой воспалительной реакции. При осуществлении кластерного анализа выявлено, что процесс утолщения сосудистой стенки происходит под влиянием комплекса факторов – инфекционных, метаболических и иммунных. Заключение. Установлено наличие тесной взаимосвязи между толщиной стенки сосудов и инфекционными, метаболическими (липидными) и иммунными показателями. Инфекционный фактор оказывает действие на стенку сосуда в условиях снижения иммунной резистентности организма и может являться индуктором латентного воспалительного процесса. Ключевые слова: атеросклероз, комплекс интима-медиа, латентные инфекции, иммунная система, факторы риска

RELATIONSHIP OF CAROTID ARTERIES INTIMA-MEDIA THICKNESS WITH INFECTIOUS, IMMUNE, METABOLIC FACTORS AND INFLAMMATION MARKERS IN HEALTHY PERSONS A.P. Shavrin, Ya.B. Khovaeva, B.V. Golovskoy Wagner Perm State Medical Academy, Ministry of Health and Social Development of Russia Aim – to examine the relationship of arteries wall thickness with the indicators characterizing the infectious, immune, metabolic status in apparently healthy individuals.

Materials and methods. The study included 342 patients (mean age 43.7 ± 0.5 years) that in the process of cluster analysis on the thickness of the intima-media thickness (IMT) were divided into 3 groups. Group 1 consisted of patients with no risk factors of cardiovascular disease, 2nd – patients with presence of these factors, 3rd – patients with atherosclerotic plaques in the carotid artery. All patients were examined in complex: ultrasound of vessels measurement on the Aloka 5000 with IMT, evaluation of lipid profile, glucose level, determination of C-reactive protein (CRP) in blood plasma and cytokines – tumor necrosis factor-α (TNF-α), interferon-γ (IFN-γ), interleukin (IL) -1, -8, -4, specific antibody immunoglobulin G (IgG) to cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus type 1 (HSV-1 ), C. pneumoniae, H. pylori and β-hemolytic streptococci group A. Immune system status was assessed by innate and acquired immunity factors.

Results. In groups of examined patients by increasing IMT of the common carotid artery infectious viruses (CMV, HSV-1) burden increased, what was obligatory for all groups. In the 3rd group, in 45 % of patients C. pneumoniae was found. In the 2nd and 3rd groups weakening of acquired immunity was found out – reducing the total number of lymphocytes and T-lymphocytes, the increase of CRP and proinflammatory cytokines (IL-1, -8, IFN-γ, TNF-α), it was indicating development of inflammatory process, and in the third group it took characters of the

46

Key words: atherosclerosis, intima-media complex, latent infection, the immune system, risk factor

Введение Развитие атеросклероза связывают с действием факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2], в том числе эмоциональных нарушений тревожно-депрессивного характера [3]. Большую роль в развитии атеросклероза также играет наличие внутриклеточных инфекций [4–6]. Считается, что атеросклеротическая трансформация сосудистой стенки проходит стадии долипидных изменений, липидоза, формирования атеросклеротических бляшек без клинических проявлений и стадию клинически выраженного атеросклероза. Эти изменения происходят при участии факторов врожденного и приобретенного иммунитета [7] и сопровождаются развитием внутрисосудистого латентного воспаления [8]. Биологическими маркерами воспалительного процесса являются С-реактивный белок (СРБ), провоспалительные цитокины (интерлейкины – ИЛ-1, -6, -8, интерферон-γ – ИФН-γ, фактор некроза опухоли-α – ФНО-α) и другие реактанты воспаления [8–10]. Однако следует отметить, что большинство работ в этой области носило фрагментарный характер и включало в основном лиц с развитой патологией сердечно-сосудистой системы. В связи с этим важно получить представление об изменениях в артериях на основе комплексного изучения состояния стенки сосудов и показателей, влияющих на развитие атеросклероза у практически здоровых лиц. Цель исследования – изучение взаимосвязей толщины комплекса интима-медиа (КИМ) с показателями, характеризующими инфекционный, иммунный, метаболический статус у практически здоровых лиц. Материалы и методы В выборку вошли 324 пациента в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст 43,7 ± 0,5 года), у которых на момент обследования не было выявлено острых или хронических заболеваний. Исследование включало общеклиническое обследование пациентов с определением у них антропометрических параметров и уровня артериального давления (АД), а также лабораторные исследования – изучение липидного спектра, определение уровня глюкозы в сыворотке крови натощак. Содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) устанавливали энзиматическим методом на автоанализаторе Техникон. Холе-

стерин липопротеидов очень низкой (ХС-ЛПОНП) и низкой (ХС-ЛПНП) плотности рассчитывали по формулам [11]. Наличие и выраженность воспаления оценивали по количеству СРБ и цитокинов (ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-1, -4, -8. Уровень СРБ определяли иммуноферментным методом (ИФМ) с помощью тестсистем SeroELISA (Diagnostic Systems Laboratories, США). Содержание цитокинов также устанавливали ИФМ с использованием отечественных тест-систем (ООО Цитокин, Санкт-Петербург) в соответствии с прилагаемой к набору инструкцией. Данные тестсистемы основаны на сэндвич-методе твердофазного ИФМ с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Количественную оценку результатов осуществляли методом построения калибровочной кривой, на которой отражена зависимость оптической плотности от концентрации цитокина (пг/мл). Чувствительность метода составляла 5–30 пг/мл. Исследовали состояние иммунной системы по показателям врожденного иммунитета – фагоцитарное число (ФЧ), индекс активности фагоцитов (ИАФ), отражающий активность фагоцитоза (Патент на изобретение № 2131609, 1999), и приобретенного иммунитета с определением количества иммунных клеток (В-, Т-лимфоциты и их субпопуляции), специфических антител иммунологическими методами. ИФМ с применением реактивов SeroELISA выявляли наличие инфицированности вирусом простого герпеса 1-го типа (HSV-1), цитомегаловирусом (CMV), хламидиями пневмонии (С. рneumoniae). Для обнаружения антител к хеликобактеру пилори (H. рylori) и β-гемолитическому стрептококку группы А (β-стрептококк) использовали тест-системы фирмы «Вектор» (Россия). В каждой группе устанавливали долю инфицированных пациентов и вычисляли индекс инфекционной нагрузки (ИИН) – сумму инфицированных исследуемыми инфекциями лиц, отнесенную к 100 %. Для визуализации атеросклеротических бляшек и определения толщины КИМ проводили ультразвуковое (УЗ-) сканирование брахеоцефальных сосудов на аппарате Аloka 5000. Оценку распространенности и характера психоэмоциональных нарушений осуществляли с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии [12]. Математическую обработку полученных данных выполняли с использованием кластерного ана47

и с с л е д о в а н и я

system inflammatory response. In cluster analysis it was revealed that the process of thickening of the vascular wall is influenced by complex factors – infectious, metabolic and immune.

Conclusion. The presence of the close relationship between the thickness of vessel walls and infectious, metabolic (lipid) and immune parameters was established. Infection factor has an effect on the vessel wall in the face of declining immune resistance of the organism and may be an inducer of latent inflammatory process.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

лиза [13]. Массив данных был подвергнут стандартизации согласно рекомендациям разработчиков программы Statistica 6.2. В процессе проведения кластерного анализа с применением метода К-средних по показателю толщины КИМ пациенты были распределены на 3 группы (рис. 1).

1,2 1,1

1,09

1,0 КИМ, мм

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

0,9 0,8 0,77 0,7 0,6

0,58

0,5 0,4 1

2

3

Среднее Среднее ± cтандартная ошибка Среднее ± cтандартное отклонени

№ кластера

Рис. 1. Показатели толщины КИМ в группах

При анализе данных пациентов, вошедших в 1-ю группу (n = 23, 8 мужчин и 15 женщин, средний возраст 43,8 ± 2,1 года), было установлено отсутствие у них факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний. У пациентов 2-й группы (n = 272, 110 мужчин и 162 женщины, средний возраст 43,1 ± 0,6 года) выявлено наличие одного или нескольких факторов риска (курение, артериальная гипертензия I степени, дислипидемия, избыточная масса тела, гиподинамия), однако изменения в сосудах по данным выполненного УЗ-исследования (УЗИ) у них отсутствовали. В 3-ю группу вошли пациенты с факторами риска (n = 29, 11 мужчин и 18 женщин, средний возраст 44,3 ± 1,5 года), у которых при проведении дуплексного УЗИ были обнаружены атеросклеротические бляшки в брахеоцефальных сосудах. Различий по половозрастному составу между кластерами не было (p > 0,05). Оценку взаимосвязей изучаемых показателей выполняли с использованием данных кластерного анализа [14]. Применяли метод одиночной связи, заключающийся в определении первичного кластера, к которому последовательно присоединяется наиболее близкий показатель по принципу «ближайшего соседа». Критерием объединения являлась величина евклидового расстояния (d). Помимо этого была проведена статистическая обработка данных с расчетом средних величин показателей корреляционных отношений для количественных (по Пирсону) и порядковых (по Спирмену) признаков. Для анализа учитывали данные, полученные при уровне значимости p < 0,05. При выполнении статистических расчетов и построении графиков была использована программа Statistica 6.2.

48

Результаты и обсуждение Толщина КИМ сонной артерии в 1-й группе составила 0,58 ± 0,02, во 2-й – 0,77 ± 0,01, в 3-й – 1,09 ± 0,02 мм (см. рис. 1), p = 0,04–0,02. Инфицированность CMV во всех группах была практически одинаковой и находилась в пределах 93– 100 % (табл. 1), что соответствует данным литературы [15]. В то же время в 3-й группе зафиксировано значительное увеличение количества антител IgG к CMV. Во 2-й группе отмечено резкое повышение инфицированности HSV-1 – до 94 %. Также у пациентов 2-й и 3-й групп были обнаружены антитела С. pneumoniae (частота встречаемости – 27 и 45 % соответственно). В 3-й группе имело место существенное увеличение частоты выявления антител к H. pylori, однако значимых изменений титра антител не зарегистрировано. Отмечено некоторое повышение доли серопозитивных лиц к β-стрептококку и титра АСЛО во 2-й и 3-й группах. В целом инфицированность в группах возрастала, на что также указывает ИИН, который был минимальным в 1-й группе и достоверно увеличился во 2-й и 3-й группах (см. табл. 1). Таблица 1. Показатели инфицированности в группах (M ± m) Группа Показатель 1-я

2-я

3-я

93

96

95

88,8 ± 7,2

102,4 ± 6,3

160,1 ± 10,1*1, 2

HSV-1, %

67

94*1, 2

95*1, 2

H. pylori, %

56

50

83,3*1, 2

28,7 ± 11,7

29,4 ± 3,1

31,7 ± 13,3

35

51

55

100 ± 18,3

140,5 ± 13

166,7 ± 15,1

0

27

45*1

2,5 ± 0,2

3,1 ± 0,1*1

3,7 ± 0,2*1, 2

CMV, % IgG, МЕ/мл

H. pylori, титр β-стрептококк, % АСЛО, титр С. рneumoniae, % ИИН, усл. ед.

Примечание. IgG – иммуноглобулин класса G, АСЛО – антистрептолизин-О; *p < 0,05. Здесь и далее: *1 достоверность различий по сравнению с 1-й группой; *1, 2 достоверность различий по сравнению с 1-й и 2-й группами.

Такое увеличение инфицированности может быть связано с ослаблением контроля приобретенного иммунитета за инфекционными факторами. При анализе показателей иммунограммы (табл. 2) выявлено снижение общего количества лимфоцитов в 3-й группе (p = 0,03) и Т-лимфоцитов во 2-й и 3-й группах (p = 0,01–0,04). Уменьшение числа иммунных клеток может происходить под влиянием психоэмоционального напряжения [16]. По нашим данным, у пациентов с наличием депрессии и тревоги имеет место снижение общего

и А.С. Симбирцева [20], уровень провоспалительных цитокинов отражает активность воспалительной реакции.

Группа Показатель 1-я

2-я

3-я

Лимфоциты, 109/л

2,4 ± 0,1

2,01 ± 0,01

1,94 ± 0,02*

Т-лимфоциты, 109/л

1,35 ± 0,1

1,13 ± 0,02*

1,17 ± 0,01*

Таблица 3. Маркеры воспаления в группах (M ± m) Группа

количества лимфоцитов, а также Т- и В-лимфоцитов [17]. В настоящем исследовании в ходе проведения корреляционного анализа были обнаружены отрицательные взаимосвязи между наличием депрессии и количеством лимфоцитов (r   0,62–0,65; p < 0,05), уровнем тревоги и количеством Т-лимфоцитов (r   0,68–0,86; p < 0,05) и Т-лимфоцитов-хелперов (r   0,81–0,86; p < 0,05) во 2-й и 3-й группах. Кроме того, отмечено сочетание хламидийной инфекции со снижением иммунных факторов. У пациентов с наличием антител к C. pneumoniae наблюдалось снижение количества Т-лимфоцитов с 1,27 ± 0,1 до 0,82 ± 0,06  109/л (p = 0,02) и В-лимфоцитов – с 0,32 ± 0,02 до 0,12 ± 0,04  109/л (p = 0,01) по сравнению с данными показателями у лиц, не имеющих этой инфекции. Однако на фоне снижения факторов адаптивного иммунитета отмечается активация врожденного иммунитета, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию иммунной системы [7]. Увеличение фагоцитарных показателей особенно проявляется в группах лиц с атеросклерозом сосудов. Так, ФЧ в 3-й группе составило 0,85 ± 0,1 усл. ед. против 0,62 ± 0,1 усл. ед. в 1-й группе (p = 0,03). ИАФ, указывающий на активность фагоцитов, также был выше в 3-й группе, чем в 1-й, и составил 1,53 ± 0,1 и 1,31 ± 0,1 усл. ед. соответственно (p = 0,01). В ходе корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи между инфекционными факторами и показателями фагоцитоза в группе пациентов с атеросклерозом сосудов. Активация фагоцитоза может быть инициирована инфекционными факторами, о чем свидетельствовала корреляция между CMV и ИАФ (r  0,36; p < 0,05) в 3-й группе. Кроме того, у пациентов 3-й группы ИАФ коррелировал с уровнем антител С. рneumoniae (r  0,56; p < 0,05). Увеличение толщины КИМ и наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях сопровождается, кроме увеличения инфекционной нагрузки и ослабления иммунной системы, развитием внутрисосудистого латентного воспаления. Поскольку СРБ является высокочувствительным лабораторным признаком воспалительного процесса, и уровень его > 10 мкг/л расценивают как показатель наличия системного воспаления [10, 18], то по количеству СРБ в 3-й группе можно сделать вывод о наличии у пациентов латентного воспаления (табл. 3). Об этом также свидетельствует возрастание уровня цитокинов во 2-й и 3-й группах. По данным М. Vanderheyden et al. [19]

Показатель 1-я

2-я

3-я

СРБ, мкг/л

0,56 ± 0,1

3,5 ± 0,3*1

10,4 ± 1,6*1,2

ИЛ-1, пг/мл

7,9 ± 0,9

37,9 ± 3,7*1

41,02 ± 2,1*1

ИЛ-4, пг/мл

9,7 ± 2,8

8,1 ± 1,2

4,8 ± 2,6

ИЛ-8, пг/мл

3,4 ± 1,3

41,1 ± 3,3*1

271,8 ± 17,3* 1,2

ФНО-α, пг/мл

3,1 ± 0,1

4,5 ± 0,2

14,7 ± 1,9* 1,2

ИФН-γ, пг/мл

47,9 ± 13,1

596,1 ± 14,5*1,2

27,6 ± 7

При изучении парных корреляций в группе пациентов с наличием атеросклеротических бляшек были обнаружены взаимосвязи между толщиной КИМ и маркерами воспаления (r  0,36; p < 0,05), а также между толщиной КИМ и ФНО-α (r  0,51; p < 0,05). Установлено наличие корреляционной связи между инфекционными факторами и маркерами воспаления. Во 2-й группе отмечена корреляция количества антител к CMV с уровнем СРБ (r  0,37; p < 0,05), в 3-й группе – C. pneumoniae с ФНО-α (r  0,50; p < 0,05) и ИЛ-1 (r  0,67; p < 0,05). Во 2-й и 3-й группах также были выявлены корреляции ИИН с СРБ (r  0,31 0,38; p < 0,05), а в 3-й – с ИЛ-8 (r  0,39; p < 0,05) и с ФНО-α (r  0,60; p < 0,05). Анализ приведенных результатов исследования показывает, что параллельно росту толщины КИМ происходит увеличение инфекционной нагрузки на организм и возрастают показатели воспалительного процесса. Показатели липидного обмена в изучаемых группах были следующими. Содержание ОХС во 2-й и 3-й группах составило от 5,1 ± 0,08 до 5,3 ± 0,3 ммоль/л, что статистически отличалось от значения его в 1-й группе – 3,8 ± 0,1 ммоль/л (p < 0,05). Уровни ХС-ЛПНП возрастали от 1,46 ± 0,14 ммоль/л в 1-й группе до 3,7 ± 0,5 ммоль/л в 3-й группе (p < 0,05), ТГ – с 1,13 ± 0,09 до 2,01 ± 0,1 ммоль/л соответственно (p < 0,05). Зафиксировано уменьшение содержания ХС-ЛПВП с 1,80 ± 0,16 ммоль/л в 1-й группе до 1,2 ± 0,1 ммоль/л в 3-й группе (p < 0,05). Из всех показателей липидного обмена в 1-й группе с толщиной КИМ имел корреляцию только уровень ХС-ЛПВП. Эта корреляция была отрицательной и составила r  0,49 (p < 0,05). Во 2-й и 3-й группах сохранялось отрицательное значение корреляционной взаимосвязи между толщиной КИМ и содержанием ХС-ЛПВП, 49

и с с л е д о в а н и я

Таблица 2. Показатели иммунограммы в группах (M ± m)

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 хотя сила этой взаимосвязи несколько уменьшилась (r   0,41 и 0,37 соответственно, p < 0,05). Это подтверждает выполнение ЛПВП важной транспортной функции по удалению холестерина из сосудистой стенки и перемещению его в печень [21]. Следует отметить, что только в 3-й группе имела место достоверная прямая взаимосвязь между толщиной КИМ и показателями липидного обмена – ТГ, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП (r  0,34–0,57; p < 0,05). Данные этой части исследования отражают увеличение уровня атерогенных фракций липидов крови во 2-й и особенно в 3-й группах и уменьшение содержания ХС-ЛПВП по сравнению с таковым в 1-й группе. Кроме того, в 3-й группе обнаружена достоверная взаимосвязь между толщиной КИМ и ТГ, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП, что можно рассматривать как патологическую значимость атерогенных липидов для КИМ у пациентов с наличием атеросклеротических бляшек. Также хотелось бы отметить наличие взаимосвязей между инфекционными факторами и показателями липидного обмена. Во 2-й группе уровни ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП имели отрицательную корреляцию с частотой и выраженностью вирусной инфекции (HSV-1 и CMV). Наибольших значений корреляция достигала в 3-й группе (r   0,69–75; p < 0,05). Такие взаимоотношения между изучаемыми показателями можно объяснить увеличением потребления этого класса липопротеидов при активации вирусной инфекции [22]. С другой стороны, отрицательные корреляционные взаимоотношения между ЛПНП и вирусными агентами могут быть обусловлены присущей им конкуренцией за общие сайты на поверхности клеточных мембран [22, 23]. Для определения последовательности и тесноты взаимосвязей исследуемых показателей с сосудистой стенкой проводили кластерный анализ с использованием метода последовательности объединения одиночной связи [14], в ходе которого во всех группах была выявлена четкая закономерность последовательности объединения показателей в кластеры. С помощью дендрограммы иерархической последовательности объединения исследуемых показателей в кластеры (рис. 2) было установлено наличие линейной связи толщины КИМ с инфекционными (CMV, HSV-1), иммунными (Т- и В-лимфоциты, показатели фагоцитоза), воспалительными (ИЛ-1, ФНО-α) и метаболическими (уровни ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, глюкозы) показателями и факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (избыточная масса тела, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия). Объединение этих показателей происходит на очень близком расстоянии (d < 10 усл. ед). Результаты кластерного анализа свидетельствуют о наличии тесной взаимосвязи исследуемых показателей с толщиной сосудистой стенки [24].

50

КИМ ИР ИТБ CMV ФЧ Вл HCV 1 ИАФ Тг Т л ХСЛ ПНП Ig M Ig A Лимфоциты ХСЛ ПВП ОХС Гл 0

1

2

3

4

5

6

7

8

Расстояние объединения (евклидово расстояние)

Рис. 2. Дендрограмма кластеров исследуемых показателей (метод одиночной связи) ИР – индекс резистентности сосудов, ИТБ – индекс талия/бедро, IgM – иммуноглобулин класса М, IgA – иммуноглобулин класса А, В-л – В-лимфоциты, Т-л – Т-лимфоциты, Гл – глюкоза

Заключение Толщина стенки сосудов находится в тесной взаимосвязи с инфекционными, метаболическими и иммунными показателями. При этом инфекционные факторы, в частности, вирусы CMV и HSV-1, являются облигатными как для пациентов с наличием факторов риска, так и для лиц, не имеющих их. Выявлена конкурентная связь инфекционных факторов и показателей липидного обмена (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП), а также признаки активации инфекционного процесса при ослаблении приобретенного иммунитета. Ослабление контроля приобретенного иммунитета наблюдается в условиях увеличения стрессовой нагрузки и формирования депрессивных тенденций и симптомов тревожности. Инфицированность С. pneumoniae характерна для лиц с наличием факторов риска и в большей степени – для пациентов, имеющих атеросклеротические бляшки в сонных артериях. Тем не менее частота ее выявления не превышает 50 %. Наличие достоверных взаимосвязей между величиной КИМ и показателями инфекционного процесса позволяет считать персистенцию внутриклеточных микроорганизмов (вирусов и бактерий) значимой для развития атеросклеротического процесса, что совпадает с данными других исследователей [22, 23, 25]. Одновременно необходимо подчеркнуть, что результаты кластерного анализа [24] свидетельствуют о том, что процесс утолщения стенки сосуда происходит в комплексном взаимодействии с инфекционными, метаболическими (липидный обмен) и иммунными показателями. Атерогенные фракции липидов оказывают патологическое действие на сосудистую стенку в сочетании с другими факторами и преимущественно у лиц с атеросклерозом сосудов. Воспалительный процесс усиливается по мере прогрессирования атеросклероза и приобретает у лиц с наличием атеросклеротических бляшек характер системной латентной воспалительной реакции, на что указывает повышение концентраций провоспалительных цитокинов и СРБ.

1. Оганов Р.Г. Профилактика сердечнососудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002;(1):5–9.

2. Константинов В.О., Сайфулина Я.Р. Метаболический синдром – болезнь или случайный набор риск-факторов? Артериальная гипертензия 2007;13(3):195–6.

3. Rosengren A., Hawken S., Ounpuu S., et al. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11 119 cases and 13 648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364(9438):953–62.

4. Fong I.W., Chiu В., Viira Е., et. al. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection.

J Clin Microb 1997;35:1:48–52.

5. Попонина Т.М., Кавешников В.С., Марков В.А. и др. Chlamydia pneumoniae: связь с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца. Кардиология 2001;(9):65–8.

6. Воробьев А.А., Абакумова Ю.В. Роль вирусно-герпетической инфекции в развитии атеросклероза: клинические, вирусологические, иммунологические доказательства. Вестник РАМН 2003;(4):3–10.

7. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. СПб.: Наука, 2006.

8. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероза: значение С-реактивного белка. Кардиология 1999;(2):81–5.

9. Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль С-реактивного белка и других мар-

керов острой фазы воспаления при атеросклерозе. Клиническая медицина 2006;(5):25–9.

10. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001.

11. Долгов В.В., Титов В.Н., Творогова М.Г. и др. Лабораторная диагностика нарушений обмена липидов. Тверь: Губернская медицина, 1999.

12. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983;67(6):361–70.

13. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. М.: Форум, 2004.

14. Наследов А.Д. Математические методы психологического исследования. Анализ и интерпретация данных. СПб.: Речь, 2004.

15. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2001.

16. Сапин М.Р., Никитюк Д.Б. Иммунная система, стресс и иммунодефицит. М.: Джанкар, 2000.

17. Шаврин А.П., Ховаева Я.Б., Головской Б.В. Значение психоэмоциональных факторов в развитии иммунной недостаточности, инфицирования организма и изменении сосудистой стенки у практически здоровых лиц с факторами риска. Цитокины и воспаление 2010;9(4):23–7.

18. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M., et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the

prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004;350:1387–97.

19. Vanderheyden M., Kersschot F., Paulus W.J. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 1998;19:5:747–52.

20. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление 2002;1(1):9–16.

21. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики атеросклероза. Российские рекомендации. IV пересмотр. М., 2009.

22. Плесков В.М., Банников А.И., Гуревич В.С. и др. Вирусы гриппа и атеросклероз: роль атеросклеротических бляшек в поддержании персистентной формы гриппозной инфекции. Вестник РАМН 2003;(4):10–3.

23. Гуревич В.С., Плесков В.М, Левая М.В. и др. Инфекция вирусами гриппа при прогрессирующем атеросклерозе. Кардиология 2002;(7):21–4.

24. Шаврин А.П., Ховаева Я.Б., Головской Б.В. Состояние сосудистой стенки при латентных инфекциях у лиц с разной степенью развития атеросклеротического процесса. Клиническая медицина 2009;(1):36–9.

25. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза. Терапевтический архив 2004;76(1):78–82.

51

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ М.В. Шеянов1, И.С. Щедрина2, В.А. Сулимов1 1

Кафедра факультетской терапии № 1 лечебного факультета, 2 Факультетская терапевтическая клиника им. В.Н. Виноградова 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Михаил Васильевич Шеянов msheyanov@mail.ru Цель исследования – оценка связи качества жизни (КЖ) больных ревматоидным артритом (РА) с наличием и выраженностью бронхолегочных поражений. Материалы и методы. Обследованы 104 больных РА и 100 пациентов, не страдавших РА и верифицированными хроническими заболеваниями органов дыхания. Проведен анализ КЖ пациентов с помощью вопросников EQ-5D (EuroQoL Group, 1990) и SGRQ (анкета Госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции), выполнены спирометрия, бодиплетизмография, пульсоксиметрия, определение диффузионной способности легких, мультиспиральная компьютерная томография легких. Результаты. Показатели всех шкал и результирующие индексы вопросников EQ-5D и SGRQ свидетельствовали о достоверном снижении КЖ больных РА по сравнению с таковым у пациентов контрольной группы и в общей популяции. Выявлена корреляция индекса EQ-5D с жизненной емкостью (r = 0,47; p < 0,001) и диффузионной способностью (r = 0,67; p < 0,01) легких. Основной причиной уменьшения индексов вопросника SGRQ у больных РА было наличие одышки. Установлено многофакторное происхождение одышки у больных РА при существенной роли бронхолегочных поражений. Заключение. Бронхолегочные поражения в рамках основного заболевания оказывают неблагоприятное воздействие на КЖ больных РА. Перспективными направлениями улучшения КЖ больных РА с бронхолегочными поражениями можно считать проведение мероприятий по сохранению дыхательной функции легких, осуществление контроля активности РА, устранение анемии, коррекцию психоэмоциональных нарушений тревожно-депрессивного характера. Ключевые слова: ревматоидный артрит, поражение легких, качество жизни

BRONCHOPULMONARY LESIONS AND QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS M.V. Sheyanov1, I.S. Schedrina2, V.A. Sulimov1 Faculty Therapy Department №1, Medical Faculty, 2 Vinogradov Faculty Therapy Clinic I.M. Sechenov First Moscow State Medical University 1

Aim – assessment of quality of life (QoL) in patients with rheumatoid arthritis (RA) with the presence and severity of bronchopulmonary lesions.

Materials and methods. The study included 104 patients with RA and 100 patients not suffering from RA and verified chronic respiratory diseases. The analysis of the QOL of patients using questionnaires EQ-5D (EuroQoL Group, 1990) and SGRQ (St. George's Hospital questionnaire to assess respiratory function), performed spirometry, bodyplethysmography , pulse oximetry, the definition of lung diffusion capacity, multispiral computed tomography of the lungs.

Results. Performance of all scales and the resulting indices of questionnaires EQ-5D and SGRQ showed a significant decrease in QoL of RA patients compared with those in control group and the general population. A correlation index of EQ-5D with vital capacity (r = 0.47; p < 0.001) and diffusion capacity (r = 0.67; p < 0.01) of the lungs is revealed. The main reason for the reduction of indices of the questionnaire SGRQ in patients with RA was the presence of shortness of breath. The multi-factorial origin of dyspnea in patients with RA with the essential role of bronchopulmonary lesions was established.

Conclusion. Bronchopulmonary lesions in the underlying disease have an adverse impact on the QOL of patients with RA. Promising directions for improving the QOL of RA patients with bronchial lesions can be considered for activities for the conservation of respiratory lung function, exercise control RA activity, elimination of anemia correction of psycho-emotional disturbances of anxiety-depressive character.

Key words: rheumatoid arthritis, lung damage, quality of life

Введение Качество жизни (КЖ) больных ревматоидным артритом (РА) сегодня рассматривают в числе основных характеристик заболевания, критериев его ис52

хода и оценки эффективности лечения [1–3]. При изучении КЖ у больных РА основное внимание уделяют влиянию болезни на опорно-двигательный аппарат и неспецифические составляющие КЖ [1–3].

Материалы и методы Обследованы 104 больных (14 мужчин и 90 женщин) с достоверным диагнозом РА, установленным на основании критериев Американской ревматологической ассоциации (1988) [10]. Средний возраст пациентов составил 55,8 ± 14,7 года. Средняя продолжительность заболевания – 12,4 ± 8,6 года. Серопозитивный РА имел место у 79 (76 %), серонегативный – у 25 (24 %) больных. Активность РА согласно индексу активности заболевания (DAS 28) составила 5,5 ± 1,4 (2,0–7,9) балла. Контрольная группа была сформирована из 100 пациентов (22 мужчины и 78 женщин) в возрасте 52,9 ± 14,4 года, не страдавших РА. В группу обследованных лиц (больные РА и пациенты контрольной группы) не включали курильщиков и пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания, острой и хронической сердечной и почечной недостаточностью, заболеваниями крови. У всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании. Проведение работы одобрено Межвузовским комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов (Москва). У больных РА и пациентов контрольной группы исследованы показатели КЖ с помощью общего и специального вопросников. В качестве общего инструмента оценки КЖ была использована русская версия вопросника EQ-5D (EuroQoL Group, 1990) [11]. Для более точной оценки влияния бронхолегочных поражений на КЖ больных РА применяли русскую версию специального вопросника SGRQ (анкета Госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции, P.W. Jones, S. Spencer, 2003) [12]. Пригодность обоих вопросников для изучения КЖ у пациентов с РА и другими ревматическими заболеваниями ранее была подтверждена рядом исследователей [1, 3, 13]. Обработку вопросников проводили по авторским методикам с использованием предоставленных калькуляторов. Показатели КЖ больных РА сопоставляли с соответствующими показателями пациентов контрольной группы и популяционными нормами, предоставленными авторами вопросников [14, 15]. Количественные показатели КЖ были представлены в виде среднее ± стандартное отклонение (минимум –

максимум). При осуществлении анализа различий между группами использовали критерий Пирсона χ2 и U-тест Манна–Уитни. Исследование связи признаков проводили с помощью методов корреляционного анализа (ранговый коэффициент корреляции Спирмена – r) и множественной шаговой регрессии. Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Помимо изучения КЖ, больным РА и пациентам контрольной группы были выполнены общеклиническое обследование, спирометрия, бодиплетизмография, определение диффузионной способности легких (ДСЛ), исследование газового состава крови методом пульсоксиметрии, мультиспиральная компьютерная томография (КТ) легких. Результаты и обсуждение У больных РА выявлена высокая частота поражения легких и НДП. Распространенность респираторных жалоб, нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) и отклонений от нормы по данным КТ значительно превышала у этих пациентов аналогичные показатели в контрольной группе (табл. 1). При изучении КЖ больных РА с помощью общего и специального вопросников установлено существенное неблагоприятное воздействие на него бронхолегочных поражений. Вовлечение в патологический процесс легких и НДП было ассоциировано у пациентов с появлением субъективно неприятных симптомов, снижением переносимости физических нагрузок, а также с нарушением социального функционирования и наличием психосоциальной дезадаптации. Ухудшение КЖ в связи с поражением органов дыхания у обследованных нами больных РА было не столь выраженным, как у лиц с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или бронхиальной астмой [16, 17], однако ощутимым и достоверным. По всем измерениям вопросника EQ-5D (подвижность, уход за собой, привычная повседневная деятельность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия), величине индекса EQ-5D и оценке пациентом уровня собственного здоровья по 100-балльной визуальной аналоговой шкале (EQ-5D ВАШ) показатели КЖ, физического благополучия и социального функционирования больных РА были достоверно ниже соответствующих индексов у лиц контрольной группы и в общей взрослой популяции (рис. 1). Индекс EQ-5D составил у больных РА 0,57 ± 0,20 (0,17–0,83) балла, что почти в 2 раза ниже, чем у пациентов контрольной группы – 0,93 ± 0,12 (0,62–1,0) балла (p < 0,001). Индекс EQ-5D ВАШ у больных РА был равен 52,6 ± 16,9 (10–80) балла по сравнению с 72,7 ± 8,6 (60–100) балла у пациентов контрольной группы (p < 0,001). Наибольшие проблемы в сфере здоровья были связаны у больных РА с наличием боли и физического дискомфорта (100 % случаев, см. рис. 1). Проблемы с пере53

и с с л е д о в а н и я

Кроме того, все больший интерес привлекают к себе внесуставные проявления РА. Они не только являются важной составной частью симптомокомплекса болезни у значительного числа пациентов, но и могут определять прогноз для их жизни и трудоспособности [4–6]. Среди внесуставных проявлений РА заметную роль играют поражения легких и нижних дыхательных путей (НДП) [7–9]. Однако их влияние на КЖ пациентов практически не изучено. Это существенно затрудняет оценку клинической значимости бронхолегочных проявлений РА и формирование подходов к их диагностике и лечению. Цель исследования – оценка связи КЖ больных РА с наличием и выраженностью внесуставных бронхолегочных поражений.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Таблица 1. Патологические проявления со стороны легких и НДП у больных РА и пациентов контрольной группы

Показатель

Жалобы:

Больные РА (n = 104)

Контрольная группа (n = 100)

p

62 (60)

16 (16)

одышка кашель отхождение мокроты затрудненное дыхание

54 (52) 60 (58) 53 (51) 23 (22)

9 (9) 11 (11) 4 (4) 0

боль в груди при дыхании и кашле

26 (25)

0

57 (55)

9 (9)

< 0,001

19 (18)

0

< 0,001

27 (26)

9 (9)

< 0,01

11 (11)

0

< 0,001 < 0,001

Нарушения ФВД: генерализованная обструкция дистальная обструкция рестриктивные нарушения снижение ДСЛ

13 (13)

0

гипоксемия в покое

0

0

Изменения на КТ легких:

93 (89)

14 (34)

< 0,001

< 0,01

уплотнение легочной 5 (5) 0 0,07 ткани интерстициальный 56 (54) 11 (27) < 0,01 фиброз утолщение стенки 57 (55) 6 (15) < 0,001 бронхов бронхоэктазы 19 (18) 2 (5) < 0,01 признаки наличия 36 (35) 1 (2) < 0,001 бронхиолита плевральные 14 (13) 1 (2) < 0,01 наложения Примечание. Представлено число больных (в скобках – процент). КТ легких проведена у 41 пациента контрольной группы.

Подвижность

Тревога/депрессия

Боль/дискомфорт

Уход за собой

Привычная повседневная деятельность

Рис. 1. Профиль показателей КЖ больных РА по разделам вопросника EQ-5D (доля респондентов с наличием проблем в данной сфере): сплошная линия – больные РА; штриховая – общая популяция; пунктирная – пациенты контрольной группы; различия с контрольной группой и общей популяцией достоверны по всем измерениям вопросника (p < 0,01)

54

движением отмечены у 96 (92 %) больных РА и 14 (14 %) пациентов контрольной группы (p < 0,001), трудности при выполнении повседневных дел – у 92 (89 %) и 5 (5 %) пациентов соответственно (p < 0,001), при уходе за собой (одевание, мытье и др.) – у 69 (66 %) больных РА, у пациентов контрольной группы не зарегистрировано (p < 0,001). О возникновении нарушений в эмоциональной сфере (чувство тревоги или депрессия) сообщили 35 (34 %) респондентов, страдающих РА, и 16 (16 %) пациентов контрольной группы (p < 0,01). При обследовании больных РА нами выявлены достоверные корреляции индекса EQ-5D c характеристиками основного заболевания. Индекс EQ-5D был обратно связан с индексом активности РА DAS 28 (r   0,32; p < 0,05), числом припухших суставов из 28 – ЧПС-28 (r   0,29; p < 0,05), наличием у больных лихорадки (r   0,30; p < 0,05), а также с оценивавшейся врачом степенью функциональной недостаточности (r   0,55; p < 0,05). Одновременно обнаружена устойчивая связь индексов EQ-5D и EQ-5D ВАШ с показателями, отражающими состояние кислородтранспортной функции легких: жизненной емкостью легких – ЖЕЛ (r  0,47; p < 0,001 и r  0,45; p < 0,01 соответственно) и ДСЛ для окиси углерода (II) – ДСЛCO (r  0,67; p < 0,01 и r  0,53; p < 0,05). Отрицательное влияние на величину индекса EQ-5D оказывало наличие у больных КТ-признаков поражения легких по типу интерстициального фиброза (r   0,37; p < 0,05), а также болей в груди плеврального характера (r   0,30; p < 0,05). Роль клинических и функциональных признаков поражения легких и НДП как факторов, определяющих КЖ больных РА, изучали с применением метода множественной шаговой регрессии. Регрессионная модель для индекса EQ-5D, построенная с учетом совокупности рассмотренных клинических характеристик больных РА (коэффициент множественной корреляции R = 0,91, коэффициент детерминации R2 = 0,83; p < 0,001), продемонстрировала выраженное влияние на общий уровень здоровья и КЖ пациентов функциональных показателей легких (ДСЛ) и симптомов поражения органов дыхания (кашель, боли в груди плеврального характера) (табл. 2). В первую очередь обращала на себя внимание тесная прямая зависимость индекса EQ-5D от уровня ДСЛ. Наличие связи результирующих индексов EQ-5D с функциональными показателями легких позволяет предположить, что нарушение кислородного обеспечения метаболических процессов может способствовать изменению психоэмоционального фона и снижению болевого порога у больных РА с бронхолегочными поражениями с усугублением у них субъективного ощущения нездоровья [18]. В ходе исследования КЖ больных РА, проведенного с помощью вопросника SGRQ, была подтверждена высокая распространенность у них жалоб дыхательного характера, выявлены существенное снижение переносимости физических нагрузок и изменение образа

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Показатель

β

p

ДСЛCO

1

< 0,001

ЧПС-28

0,73

< 0,01

Боль в груди при дыхании и кашле

0,5

< 0,01

Продуктивный кашель

0,38

< 0,05

Длительность заболевания

0,29

< 0,05

О р и г и н а л ь н ы е

Таблица 2. Результаты множественной линейной регрессии для индекса EQ-5D

Примечание. β – стандартизованный регрессионный коэффициент.

жизни, обусловленные развитием бронхолегочных поражений (рис. 2). Показатель шкалы Симптомы вопросника SGRQ (оценка выраженности дыхательных симптомов) составил у больных РА 19,3 ± 16,5 (0–74,7) балла по сравнению с 2,9 ± 5,4 (0–29,4) балла у пациентов контрольной группы (p < 0,001) и средним показателем в популяции – 12 (95 % доверительный интервал 9–12) баллов (p < 0,001). Показатель шкалы Активность (оценка степени ограничения физической активности в связи с наличием дыхательных расстройств) был равен у больных РА 24,4 ± 23,4 (0–79,7) балла по сравнению с 1,1 ± 3,5 (0–17,1) балла у пациентов контрольной группы (p < 0,001) и средним показателем в популяции – 9 (7–12) баллов (p < 0,001). Показатель шкалы Влияние (оценка степени психологических проблем и ограничения социальной активности в связи с наличием дыхательных расстройств) составил у больных РА 9,9 ± 14,9 (0–61,7) балла по сравнению с 0,5 ± 1,5 (0–5,0) балла у пациентов контрольной группы (p < 0,001) и средним показателем в популяции – 2 (1–3) балла (p < 0,001). Итоговый показатель воздействия дыхательных расстройств на КЖ по вопроснику SGRQ был равен у больных РА 15,9 ± 16,1 (0–66,9) балла, у пациентов контрольной группы – 1,0 ± 2,0 (0–9,4) балла (p < 0,001), средний показатель в популяции – 6 (5–8) баллов (p < 0,001). По результатам регрессионного анализа, наибольшее воздействие на величину итогового индекса SGRQ у больных РА оказывали показатели шкал Влияние (R = 0,99; R2 = 0,99; β = 0,49; p < 0,001) и Активность (β = 0,44; p < 0,001), отражающие снижение переносимости физических нагрузок, появление психоэмоциональных проблем и нарушение социального функционирования респондентов под воздействием бронхолегочных поражений. Основной причиной снижения физической толерантости и социальной активности больных РА дыхательного характера была одышка (табл. 3). При этом значимость показателя шкалы Симптомы была наименьшей (β = 0,17; p < 0,001), что свидетельствует об относительно небольшом вкладе других субъективно неприятных симптомов поражения органов дыхания в общее

Рис. 2. Профиль показателей КЖ больных РА по измерениям вопросника SGRQ: красная линия – больные РА; синяя – общая популяция; зеленая – пациенты контрольной группы; различия с контрольной группой и общей популяцией достоверны по всем шкалам вопросника (p < 0,01)

снижение КЖ больных РА. Таким образом, среди неблагоприятных проявлений дыхательного характера основную роль в снижении КЖ пациентов играла одышка. Достоверной связи между выраженностью одышки у больных РА по шкале Medical Research Council [19] и функциональными показателями легких (общая емкость, ЖЕЛ, ОФВ1, максимальная скорость выдоха в средней части экспираторного маневра, ДСЛCO) выявить не удалось (p > 0,05 для всех признаков). Соответственно, не отмечено и достоверных корреляций между указанными показателями ФВД и индексами вопросника SGRQ – Симптомы, Активность, Влияние, Итог (p > 0,05 для всех признаков). Регрессионная модель возникновения одышки у больных РА, учитывающая совокупность их клинических характеристик (R = 0,97; R2 = 0,93; p < 0,001), продемонстрировала существенную связь этого симптома с такими показателями, как наличие кашля (β = 0,93; p < 0,001), содержание гемоглобина в крови (β = 0,85; p < 0,01) и уровень тревоги по вопроснику EQ-5D (β = 0,75; p < 0,01). Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о многофакторном происхождении одышки у данной категории пациентов с существенным влиянием бронхолегочных поражений. Помимо бронхолегочных поражений, заметную роль в возникновении одышки у больных РА играло наличие в рамках основного заболевания анемии и связанных с состоянием здоровья эмоциональных расстройств (тревога и/или депрессия). Полученные в ходе настоящего исследования данные о причинах и многофакторной природе одышки у больных РА согласуются с современными представлениями [20, 21] и позволяют уточнить особенности ее происхождения у этой категории пациентов.

55

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Таблица 3. Результаты множественной линейной регрессии для показателей вопросника SGRQ β Шкала

R

R2 одышка

кашель

мокрота

затрудненное дыхание

p ЖЕЛ

ОФВ1

ДСЛCO

Симптомы

0,93

0,86

0,41

0,30

0,27

0,34

0,14

0,15

*

< 0,001

Активность

0,95

0,90

0,91

*

*

*

*

0,10

*

< 0,001

Влияние

0,85

0,73

0,55

*

*

*

*

*

*

< 0,001

Итог

0,90

0,81

0,71

*

0,12

0,16

0,17

0,23

*

< 0,001

Примечание. *p > 0,05. ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 с.

Заключение Развивающиеся в рамках основного заболевания бронхолегочные поражения оказывают существенное неблагоприятное влияние на КЖ больных РА. Причинами ухудшения КЖ являются снижение переносимости физических нагрузок и развитие в связи с этим психосоциальной дисфункции. Неблагоприятное воздействие бронхолегочных поражений на КЖ больных РА может реализовываться через нарушение кислородтранспортной функции легких и кислородного обеспечения метаболических процессов, что в свою очередь приводит к снижению физической работоспособности и появлению у пациентов неблагоприятных симптомов витального характера (одышка, эмоциональные нарушения, уменьшение болевого порога). Снижение показателей КЖ у больных РА с поражением легких

и НДП определяет существенную клиническую значимость последних и требует активного использования вопросников по КЖ при выявлении, оценке тяжести и лечении бронхолегочных поражений. Каким же образом можно минимизировать негативное влияние бронхолегочных поражений на КЖ больных РА? С учетом результатов настоящего исследования на сегодняшний день могут быть обозначены следующие перспективные направления воздействия: максимальное сохранение дыхательной функции легких, адекватный контроль активности основного заболевания, устранение анемии, а также коррекция психоэмоциональных нарушений тревожно-депрессивного характера, которые в числе прочих причин могут быть связаны у больных РА с поражением органов дыхания.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Амирджанова В.Н. Ревматоидный артрит с позиций оценки качества жизни больных. Терапевтический архив 2007;(5):9–15.

2. Brooks P., Boers M., Simon L., et al. Outcome measures in rheumatoid arthritis – the OMERACT process. Expert Rev Clin Immunol 2007;3:271–5.

3. Linde L., Sorensen J., Ostergaard M., et al.

Health-related quality of life: validity, reliability, and responsiveness of SF-36, EQ-15D, EQ-5D, RAQoL, and HAQ in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:1528–37.

4. Gabriel S.E., Crowson C., Kremers H., et al.

Survival in rheumatoid arthritis: a populationbased analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum 2003;48:54–8.

5. Swinson D.R., Symmons D., Suresh U., et al.

Decreased survival in patients with co-existent rheumatoid arthritis and bronchiectasis.

Br J Rheumatol 1997;36:689–91.

6. Turesson C., Matteson E. Management of extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2004;16:206–11.

7. Crestani B. The respiratory system in connective tissue disorders. Allergy 2005;60:715–34.

8. Brown K. Rheumatoid lung disease. Proc Am

56

Thorac Soc 2007;4:443–8.

9. Шеянов М.В., Терновой С.К., Фоминых Е.В. и др. Поражения легких и нижних дыхательных путей у больных ревматоидным артритом. Клиническая медицина 2010;(2):46–50.

10. Arnett F., Edworthy S., Bloch D., et al.

The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24.

11. EuroQol – a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy 1990;16:199–208.

12. Jones P.W., Quirk F.H., Baveystock C.M. The St George's Respiratory Questionnaire. Respir Med 1991;85(Suppl B):25–31.

13. Beretta L., Santaniello A., Lemos A., et al. Validity of the Saint George's Respiratory Questionnaire in the evaluation of the healthrelated quality of life in patients with interstitial lung disease secondary to systemic sclerosis.

Rheumatology 2007;46:296–301.

14. Ferrer M., Villasante C., Alonso J., et al.

Interpretation of quality of life scores from the St George's Respiratory Questionnaire. Eur Respir J 2002;19:405–13.

15. MVH Group. The measurement and valuation of health. Final report on the modelling

of valuation tariffs. York Centre for Health Economics, 1995.

16. Domindo-Salvany A., Lamarca R., Ferrer M., et al. Health-related quality of life and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:680–5.

17. Gallefoss F., Bakke P.S., Kjaersgaard P. Quality of life assessment after patient education in a randomized controlled study on asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:812–7.

18. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы и одышки. Российское респираторное общество. Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2005.

19. Definition and classification of chronic bronchitis for clinical and epidemiological purposes. A report to the Medical Research Council by their Committee on the Aetiology of Chronic Bronchitis. Lancet 1965;1(7389):775–9.

20. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Одышка: механизмы развития, оценка и лечение: Пособие для врачей. М., 2002.

21. Dyspnea. Mechanisms, assessment, and management: A Consensus Statement. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:321–40.

НАРУШЕНИЯ АВТОНОМНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ А.П. Ребров1, Д.А. Поддубный1, И.З. Гайдукова2 1

ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России; 2 ГУЗ Областная клиническая больница, Саратов Контакты: Андрей Петрович Ребров andreyrebrov@yandex.ru

Цель исследования – выявить нарушения автономной регуляции сердечной деятельности у больных псориатическим артритом (ПсА) путем определения вариабельности сердечного ритма (ВСР), а также установить наличие взаимосвязи ВСР с системным воспалением и традиционными факторами сердечно-сосудистого риска. Материалы и методы. Обследованы 53 больных ПсА (средний возраст 43,64 ± 12,1 года), в том числе 48,2 % мужчин, средняя длительность заболевания составила 10,32 ± 10,2 года. В группу контроля вошли 25 здоровых добровольцев (средний возраст 46,7 ± 12,45 года, 49,1 % – мужчины). Проанализированы временные и частотные показатели ВСР. Активность ПсА определяли с помощью индекса DAS4, показателя скорости оседания эритроцитов (СОЭ), уровней С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена. Из исследования были исключены больные с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний, а также пациенты с признаками атеросклероза сонных артерий, выявленными с помощью дуплексного исследования. Результаты. Установлено ухудшение всех показателей ВСР у больных ПсА по сравнению с таковыми у пациентов группы контроля, наличие достоверной обратной взаимосвязи временных и спектральных показателей ВСР с активностью ПсА (СОЭ, СРБ, счетом энтезитов, DAS4), длительностью артрита, классическими факторами сердечно-сосудистого риска. Заключение. У больных ПсА отмечено нарушение вегетативной регуляции сердечной деятельности в виде снижения ВСР и активации симпатической ее составляющей. Выявленные изменения связаны с активностью системного воспаления и классическими факторами сердечно-сосудистого риска. Ключевые слова: вариабельность сердечного ритма, псориатический артрит

AUTONOMIC CARDIOVASCULAR REGULATION DISORDERS IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS A.P. Rebrov1, D.A. Poddubnyy1, I.Z. Gaydukova2 Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia; 2 Regional Hospital, Saratov

1

Aim – to identify disorders of autonomic regulation of cardiac activity in patients with psoriatic arthritis (PsA) by determining the heart rate variability (HRV), and also establish the relationship of HRV with systemic inflammation and traditional cardiovascular risk factors.

Materials and methods. The study included 53 patients with PsA (mean age 43.64 ± 12.1 years), including 48.2 % men, mean disease duration was 10.32 ± 10.2 years. The control group included 25 healthy volunteers (average age 46.7 ± 12.45 years, 49.1 % – men). Time and frequency measures of HRV were analyzed. Active PsA was determined by an index DAS4, rate erythrocyte sedimentation rate (ESR), levels of C-reactive protein (CRP) and fibrinogen. Patients with clinical manifestations of cardiovascular disease, and patients with symptoms of carotid atherosclerosis, detected by duplex study were excluded.

Results. Deterioration of HRV in patients with PsA compared with those in patients of the control group, the availability of statistically significant reverse relationship of temporal and spectral parameters of HRV with PsA activity (ESR, CRP, entezit score, DAS4), duration of arthritis, the classical factors of cardiovascular risk were established.

Conclusion. Patients with PsA had noted a violation of autonomic regulation of cardiac activity in the form of reduced HRV and activation of the sympathetic part of it. Identified changes were associated with activity of systemic inflammation and classical factors of cardiovascular risk.

Key words: heart rate variability, psoriatic arthritis

Введение Псориатический артрит (ПсА) – хроническое прогрессирующее системное заболевание, ассоциированное с псориазом, при котором патологический

процесс локализуется преимущественно в тканях опорно-двигательного аппарата и приводит к развитию эрозивного артрита, множественных энтезитов и спондилоартрита [1]. Смертность больных ПсА 57

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 превышает средний популяционный уровень на 59 % у женщин и на 65 % у мужчин, причем основной причиной смерти у данных больных являются кардиоваскулярные причины [2]. Не исключено, что увеличение частоты развития неблагоприятных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы связано с наличием хронического воспаления [3–6]. Хронический воспалительный процесс может оказывать влияние на автономную регуляцию деятельности сердца посредством снижения вариабельности сердечного ритма (ВСР) [7–11]. Изменение ВСР расценивается как независимый фактор, определяющий прогноз сердечно-сосудистых заболеваний [12–14]. Наиболее подробно изучено изменение ВСР у больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом, где четко показано негативное влияние снижения данного показателя на прогноз кардиоваскулярных событий. Изучение взаимосвязи системного воспаления и автономной регуляции сердечной деятельности у больных серонегативными спондилоартритами представлено в единичных работах, а опубликованные в них данные иногда довольно противоречивы. Цель исследования – изучение изменения автономной регуляции сердечной деятельности у больных ПсА путем исследования ВСР, а также исследование взаимосвязи последней с показателями активности системного воспаления и традиционными факторами сердечно-сосудистого риска. Материалы и методы В исследование, выполненное на базе ревматологического отделения Саратовской областной клинической больницы, были включены 53 пациента с установленным диагнозом ПсА и 25 практически здоровых добровольцев (группа контроля). Диагноз ПсА устанавливали на основании наличия диагностических критериев CASPAR (2006) [15]. Критериями включения в исследование являлись возраст от 18 до 60 лет, подписанное информированное согласие пациента. К критериям исключения относили наличие артериальной гипертензии II–III стадии, сопутствующих заболеваний в стадии обострения, хронической почечной недостаточности II–III степени, печеночной недостаточности, сахарного диабета, инфаркта миокарда, инфаркта мозга в анамнезе, атеросклероза сонных артерий, установленного по данным дуплексного исследования. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1. У всех пациентов учитывали суммарный коронарный риск, риск смертельного исхода (шкала SCORE), индекс курения (число сигарет, выкуриваемых в сутки, умноженное на 12), определяли уровень общего холестерина (ОХ), липо58

протеидов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности, триглицеридов (ТГ). Обследованные больные обеих групп были сопоставимы по индексу SCORE, толщине комплекса интима-медиа сонных артерий, индексу курения (p > 0,05). Для определения активности ПсА применяли Таблица 1. Клиническая характеристика больных ПсА и пациентов группы контроля Больные ПсА (n = 53)

Группа контроля (n = 25)

Возраст, годы

43,64 ± 12,1

46,7 ± 12,45

Мужчины, %

48,2

49,2

Рост, см

169,7 ± 9,7

169,38 ± 7,7

Масса тела, кг

77,3 ± 19,79

72,95 ± 9,3

ИМТ, кг/м2

26,98 ± 7,1

25,37 ± 3,7

Возраст начала заболевания, годы

29,52 [2,5; 25]

–

Возраст установки диагноза, годы

33,4 [22; 45]

–

Показатель

Примечание. ИМТ – индекс массы тела; p > 0,05.

индекс DAS4, модифицированный для ПсА, счет энтезитов выполняли в 13 точках (индекс MASES) [15, 16]. Помимо этого выполняли исследование уровня С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным методом, проводили общий анализ крови. Для оценки ВСР использовали аппаратнопрограммный комплекс холтеровского мониторирования VDH-201 («Волготех», Саратов). Исходную электрокардиограмму регистрировали в модифицированных для холтеровского мониторирования отведениях V1 (mV1) и V4 (mV4) в течение 1 ч ± 5 мин. По окончании записи данные переносили на жесткий диск персонального компьютера и сохраняли для последующего анализа. Для определения ВСР выбирали свободный от артефактов и экстрасистол участок электрокардиограммы продолжительностью 5 мин, отстоящий по крайней мере на 10 мин от начала записи. При анализе последовательности RR-интервалов во временной области рассчитывали следующие параметры: SDNN (среднеквадратическое отклонение нормальных RR-интервалов), RMSSD (квадратный корень среднего значения квадратов разностей длительностей последовательных нормальных RRинтервалов), pNN50 (отношение числа пар нормальных RR-интервалов, в которых интервалы отличаются более чем на 50 мс, к общему числу нормальных RR-интервалов, выраженное в процентах), CV (коэффициент вариации – отношение SDNN к среднему значению всех нормальных RR-интервалов, выраженное в процентах). Индекс напряжения (ИН) регу-

Результаты В ходе исследования автономной регуляции сердечной деятельности у больных ПсА выявлено снижение показателей ВСР как во временной, так и в частотной области. Основные показатели ВСР у больных ПсА и у пациентов группы контроля представлены в табл. 2. Снижение показателей ВСР у больных ПсА может быть обусловлено как воздействием традиционных факторов сердечно-сосудистого риска в условиях системного воспаления, так и непосредственным влиянием системного воспаления на автономную регуляцию сердечной деятельности. В связи с этим нами был выполнен анализ взаимосвязей показателей ВСР с традиционными и новыми факторами сердечно-сосудистого риска.

Таблица 2. Показатели ВСР у больных ПсА и пациентов группы контроля Показатель

Больные ПсА (n = 53)

Группа контроля (n = 25)

Mean RR

842 [803; 896]

833,29 [796; 880]

70,581 ± 12

71,54 ± 7,32

Max RR

1,01 [0,93; 1,18]

0,97 [0,94; 1,08]

Min RR

0,7 [0,62; 0,82]

0,65 [0,32; 0,71]

MxDMn

0,28 [0,2; 0,59]

0,32 [0,25; 0,51]

Mo

0,87 ± 0,15

0,86 ± 0,09

AMo

29,1 ± 12,1

24,2 ± 9,5

59 [23; 56,1]

26,1 [20,8; 59,9]

40,25 [32,4; 67,7]*

52,65 [45,1; 80,5]

5,56 [4,14; 9,4]

6,2 [5,6; 7,92]

37,45 [21; 64]

44,84 [36,96; 60,67]

NN50

17 [7; 84]

41 [12; 92]

pNn50

5 [2; 20]*

12 [3; 26]

ТР, мс2

1429 [992; 2644]***

2201 [1823; 2653]

HF, мс2

266 [110; 512]*

422 [257; 743]

LF, мс2

658,8 [258; 893]

489 [201; 1063]

VLF, мс2

698 [170; 1004]

873 [602; 1004]

2,42 [1,07; 3,14]**

1,36 [0,37; 1,83]

ЧСС

IN SDNN CV RMSDNN

LF/HF, мс2

*p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001.

При проведении корреляционного анализа выявлены взаимосвязи показателей временной области ВСР с классическими факторами сердечно-сосудистого риска и показателями активности заболевания. Установлены взаимосвязи SDNN, RMSSD и CV с возрастом пациентов, уровнями липидного обмена (ОХ, ЛПНП, ТГ) и индексом курения (табл. 3). Показатели спектрального анализа ВСР в меньшей степени взаимосвязаны с традиционными факторами риска, чем показатели временной области: общая мощность спектра была связана с уровнем ТГ (r  0,37; p < 0,001), уровень ТГ – с индексом LF/HF (r  0,36; p = 0,01). Наличие прямой взаимосвязи между возрастом и индексом LF/HF (r  0,46; p < 0,001) подтверждает факт усиления симпатической и/или ослабления парасимпатической составляющих регуляции сердечной деятельности в процессе старения. С учетом того что больные и пациенты группы контроля были сопоставимы по факторам кардио59

и с с л е д о в а н и я

ляторных систем (индекс Р.М. Баевского) вычисляли по формуле: ИН = АМо / 2Мо  MxDMn, – где Мо – мода (самое частое значение RR), AMo – амплитуда моды (доля RR-интервалов, соответствующих величине моды, выраженная в процентах), MxDMn – вариационный размах (разница между максимальным и минимальным значениями вариационного ряда RR-интервалов). Анализ ВСР в частотной области осуществляли с использованием быстрого преобразования Фурье. Определяли общую мощность спектра (TP, мс2) и мощности отдельных спектральных компонентов: высокочастотного (HF, мс2) в диапазоне 0,15–0,4 Гц, низкочастотного (LF, мс2) в диапазоне 0,04–0,15 Гц и очень низкочастотного (VLF, мс2) в диапазоне  0,04 Гц. Кроме того, рассчитывали так называемый индекс вагосимпатического взаимодействия – отношение LF (мс2) / HF (мс2). Все исследования проводили в утренние часы, в состоянии покоя, в положении лежа на спине, при поддерживаемой температуре окружающей среды 25 °С, не ранее чем через 1,5 ч после приема пищи. В дни исследования больным рекомендовали отказ от курения и приема кофеинсодержащих напитков. Статистическая обработка полученных данных была выполнена с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Для проверки распределения признака использовали метод Шапиро– Уилка. Для описания нормально распределенных количественных признаков применяли среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M ± SD), при отклонении распределения от нормального указывали медиану (Ме), верхний и нижний квартили [Q25; Q75]. Для сравнения 2 групп с нормальным распределением количественного признака определяли t-критерий Стьюдента для независимых групп, при отклонении распределения от нормального использовали метод Манна–Уитни. Корреляцию количественных признаков при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков изучали с помощью метода Спирмена (коэффициент корреляции r).

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Таблица 3. Взаимосвязь показателей временной области ВСР с некоторыми факторами сердечно-сосудистого риска у больных ПсА (n = 53) Факторы сердечно-сосудистого риска Показатель ОХ

ЛПНП

ТГ

индекс курения

SDNN

0,47***

0,45**

0,43**

0,35*

CV

0,57***

0,53***

0,43**

0,25

RMSSD

0,55***

0,51**

0,46***

0,39*

Примечание. Представлены значения r; *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001.

васкулярного риска, объяснить снижение показателей ВСР у больных ПсА исключительно воздействием классических факторов риска не представлялось возможным. Мы предположили наличие влияния системного воспаления на автономную регуляцию сердечной деятельности. При анализе взаимосвязи значений ВСР с показателями активности ПсА выявлены значимые обратные взаимосвязи между АМо и СОЭ, СРБ, фибриногеном (r  0,38; –0,21; –0,35 соответственно, p < 0,01). У больных ПсА установлено наличие значимых взаимосвязей между лабораторными показателями активности артрита (СОЭ, СРБ) и SDNN (r  0,25; 0,36; p < 0,01); между CV и СОЭ (r  0,32; p < 0,001), CV и СРБ (r  0,41; p < 0,001), CV и фибриногеном (r  0,3; p < 0,001). Обнаружены взаимосвязи между изменениями во временной области анализа ВСР и индексом MASES: SDNN и индексом MASES (r  0,57; p < 0,001), CV и индексом MASES (r  0,46; p < 0,001), RMSDNN и индексом MASES (r  0,59; p < 0,001), – а также между SDNN и индексом DAS4 (r  0,26; p < 0,01). Выявлена взаимосвязь между ТР и индексом DAS4 (r  0,39; p < 0,01). В связи с тем что одним из наиболее частых проявлений активности ПсА служит наличие энтезитов (воспаление в местах прикрепления фиброзных структур к кости), больные были разделены нами на группы по признаку наличия или отсутствия энтезитов (33 и 20 пациентов соответственно). Группы были сопоставимы по возрасту, полу, кардиоваскулярному риску, степени активности артрита. У больных с наличием энтезитов наблюдалось снижение показателей временной области ВСР по сравнению с таковыми у больных ПсА без энтезитов: SDNN = 34 [27,1; 39] и 46,2 [32,5; 56,3], CV = 4,6 [3,6; 5,5] и 8,7 [4,1; 7,8], ИН = 93 [59; 186] и 47 [25; 85], p < 0,05 для всех. Кроме того, у пациентов с энтезитами зарегистрировано снижение общей мощности спектра по сравнению с данным показателем у больных без энтезитов (TP = 1291 [992; 1528] и 1739 [958; 2008] мс2, p < 0,05). У пациентов с наличием энтезитов отмечен более высокий индекс вагосимпатического взаимодействия, чем у больных без энтезитов (LF/HF = 3,22 [1,6; 5,3] 60

и 1,9 [0,8; 2,6], p < 0,01). Обращает на себя внимание тот факт, что показатели временной и частотной областей ВСР больных обеих групп были ниже аналогичных параметров у пациентов группы контроля. Таким образом, наличие артрита связано со снижением ВСР, а наличие энтезитов следует рассматривать как фактор, усугубляющий неблагоприятный сердечнососудистый прогноз у больных ПсА. Помимо активности ПсА, на вегетативную регуляцию ритма сердца оказывала влияние и длительность заболевания, о чем свидетельствует существование взаимосвязи длительности артрита с SDNN (r  0,29; p < 0,01), TP (r  0,39; p < 0,05) и индексом LF/HF (r  0,37; p < 0,01). Обсуждение С учетом выявленного нами снижения показателей ВСР у больных ПсА по сравнению с таковыми у пациентов группы контроля можно заключить о наличии у них напряжения механизмов адаптации, сопровождающегося повышением влияния центральных механизмов на регуляцию сердечной деятельности. Обследованные нами пациенты не имели клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, однако у них были зафиксированы низкие показатели ВСР, что свидетельствует о неблагоприятном влиянии системного воспаления на автономную регуляцию сердечной деятельности [8, 9, 13]. Обнаруженные нами взаимосвязи между лабораторными показателями активности артрита (СОЭ и СРБ) и ВСР согласуются с данными, полученными при изучении ВСР у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. В выполненных ранее работах неоднократно было показано, что повышение уровня СРБ у больных с кардиоваскулярной патологией (в частности, с инфарктом миокарда) взаимосвязано со снижением показателей ВСР. Также установлено, что снижение ВСР является неблагоприятным прогностическим признаком у данной категории больных [16–18]. Кроме лабораторных показателей, с временными параметрами ВСР в нашем исследовании была взаимосвязана и клиническая активность ПсА – индекс DAS4. Практически аналогичные результаты относительно изучения временных показателей ВСР у больных ПсА были получены в работе Д.С. Новиковой и соавт. [10]. В отличие от указанной работы мы изучали и частотные показатели ВСР у больных ПсА, в результате чего у этих пациентов было отмечено снижение общей мощности спектра и всех ее составляющих, а также установлено наличие взаимосвязи спектральных показателей ВСР с индексом DAS4, длительностью артрита и классическими факторами сердечно-сосудистого риска. Впервые была продемонстрирована взаимосвязь временных и спектральных показателей ВСР с наличием и счетом энтезитов: показано снижение ВСР у больных

негативным образом влияет не только выраженность системного воспаления, но и длительность его персистенции. Заключение У больных ПсА имеют место снижение показателей ВСР, изменение вагосимпатических влияний на сердце в виде усиления симпатической и/или ослабления парасимпатической составляющих регуляции сердечной деятельности. Снижение показателей ВСР взаимосвязано с лабораторными и клиническими показателями активности системного воспаления (СОЭ, СРБ, наличие и счет энтезитов, индекс DAS4), длительностью заболевания, а также с такими традиционными факторами риска, как курение, дислипидемия и возраст. Определение ВСР может служить одним из неинвазивных методов, позволяющих своевременно оценить наличие неблагоприятного сердечнососудистого прогноза у больных ПсА без признаков поражения сердечно-сосудистой системы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ревматология: национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

2. Gladman D.D., Farewell V.T., Wong K., Husted J. Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient center.

II. Prognostic indicators for death. Arthritis Rheum 1998;41:1103–10.

3. Antivalle M., Mutti A., Randisi G., et al. Prevalence of metabolic syndrome, risk factor clustering, inflammatory markers, and cardiovascular morbidity in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):160.

4. Бадокин В.В., Янышева А.В., Александрова Е.Н. и др. Риск развития сердечно- сосудистых заболеваний при псориатическом артрите. Терапевтический архив 2009;(6):41–7.

5. Han C., Robinson D.W., Hackett M.V., et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis.

J Rheumatol 2006;33:2167–72.

6. Neiman A.L., Shin D.B., Wang X., et al.

Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006;55:829–35.

7. Sajadieh A., Nielsen O.W., Rasmussen V.,

et al. Increased heart rate and reduced heartrate variability are associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease. Eur Heart J 2004;25:363–70.

8. Sloan R.P., McCreath H., Tracey K.J., et al.

RR interval variability is inversely related to inflammatory markers: the CARDIA study.

Mol Med 2007;13:178–84.

9. Lampert R., Bremner J.D., Su S., et al.

Decreased heart rate variability is associated with higher levels of inflammation in middleaged men. Am Heart J 2008;156:751–7.

10. Новикова Д.С., Коротаева Е.Ю., Логинова Е.Ю. и др. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца у больных псориатическим артритом. Терапевтический архив 2009;(6):47–52.

11. Поддубный Д.А., Гайдукова И.З., Ребров А.П. Вариабельность ритма сердца у больных анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева). Терапевтический архив 2009;(6):56–62.

12. Tsuji H., Larson M.G., Venditti F.J. Jr., et al. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study. Circulation 1996;94:2850–5.

13. de Bruyne M.C., Kors J.A., Hoes A.W., et al. Both decreased and increased heart

rate variability on the standard 10-second electrocardiogram predict cardiac mortality in the elderly: the Rotterdam Study. Am J Epidemiol 1999;150:1282–8.

14. Dekker J.M., Crow R.S., Folsom A.R., et al. Low heart rate variability in a 2-minute rhythm strip predicts risk of coronary heart disease and mortality from several causes: the ARIC Study. Atherosclerosis Risk In Communities. Circulation 2000;102: 1239–44.

15. Mease P., Goffe B. Diagnosis and treatment of psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol 2005;52:1–19.

16. Kavanaugh A., Ritchlin C.; GRAPPA Treatment Guideline Committee. Systematic review of treatments for psoriatic arthritis: an evidence based approach and basis for treatment guidelines. J Rheumatol 2006;33(7):1417–21.

17. Sajadieh A., Nielsen O.W., Rasmussen V., et al. C-reactive protein, heart rate variability and prognosis in community subjects with no apparent heart disease. J Intern Med 2006;260:377–87.

18. Madsen T., Christensen J.H., Toft E., Schmidt E.B. C-reactive protein is associated with heart rate variability. Ann Noninvasive Electrocardiol 2007;12:216–22.

61

и с с л е д о в а н и я

ПсА с энтезитами по сравнению с данным показателем у пациентов без энтезитов. Нам это кажется особенно важным, поскольку существование энтезитов иногда является единственным клиническим проявлением ПсА, и высокий счет энтезитов может отражать снижение вариабельности сердечного ритма и свидетельствовать о наличии неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза наряду с высоким суставным счетом и лабораторными показателями активности. Повышение индекса вагосимпатического взаимодействия у больных ПсА сигнализирует об увеличении симпатических влияний и/или снижении парасимпатических влияний на регуляцию сердечной деятельности у этих больных. Данные изменения являются показателем напряжения механизмов адаптации сердечно-сосудистой системы и всего организма в целом в рамках системного воспаления [13, 14]. Существование обратной взаимосвязи между показателями временной и частотной областей ВСР и длительностью артрита свидетельствует о том, что на вагосимпатическую регуляцию сердечного ритма

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАЗОВОЙ БОЛИ – СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ С.Б. Извозчиков1, П.Р. Камчатнов2, Г.В. Селицкий3, А.Д. Каприн4 1

Городская поликлиника № 124 Департамента здравоохранения г. Москвы; кафедра неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ Минздравсоцразвития России; 3 кафедра нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России; 4 кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН, Москва 2

Контакты: Сергей Борисович Извозчиков sbineuro@mail.ru Рассмотрены основные причины возникновения синдрома хронической тазовой боли (СХТБ), описаны патогенетические его механизмы. Представлены критерии оценки хронической тазовой боли напряжения. Предложено использование мультидисциплинарного подхода к терапии СХТБ с обязательным привлечением к проблеме неврологов, мануальных терапевтов, психиатров и психотерапевтов, урологов, гинекологов и проктологов для улучшения диагностики и качества лечебных мероприятий. Ключевые слова: синдром хронической тазовой боли, тазовая боль напряжения, комплексная лечебная программа, гомеосиниатрия, мультидисциплинарный подход

CHRONIC PELVIC PAIN SYNDROME – MODERN LOOK TO THE PROBLEM S.B. Izvozchikov1, P.R. Kamchatnov2, G.V. Selitskiy3, A.D. Kaprin4 City Polyclinic № 124; 2Neurology and Neurosurgery Department, State Medical University; 3 Nervous Diseases Department Medical Faculty, Ministry of Health and Social Development of Russia; 4 Urology Department with Course of Oncourology Peoples’Friendship University of Russia, Moscow 1

The main causes of chronic pelvic pain syndrome (CPPS), and its pathogenetic mechanisms are described. The criteria of evaluation of chronic pelvic stress pain are described .It is proposed to use multidisciplinary approach for therapy CPPS with compulsory neurologists, chiropractic physicians, psychiatrists and therapists, urologists, gynecologists and proctologists involvement to improve diagnostic and quality of therapeutic measures.

Key words: chronic pelvic pain syndrome, pelvic pain stress, complex treatment program, gomeosiniatriya, multidisciplinary approach

Введение С учетом имеющегося опыта современных исследований нельзя не отметить справедливость высказывания А.В. Болотова о том, что количество причин тазовой боли сопоставимо с количеством причин головных болей [1]. Этиологическая и патогенетическая многофакторность, резистентность к лечению делают хроническую тазовую боль, так же как и хроническую головную боль, крайне актуальной междисциплинарной проблемой [2]. Под хронической тазовой болью понимают доброкачественную постоянную или периодически повторяющуюся в течение, по крайней мере, 6 мес боль, испытываемую мужчиной или женщиной в области органов, расположенных в полости таза [3]. В соответствии с данными Международной ассоциации хронической тазовой боли выделено 6 облигатных для данного заболевания признаков [4]: 62

1) длительность болевого синдрома  6 мес; 2) низкая эффективность терапии; 3) несоответствие выраженности боли по ощущениям пациента выраженности повреждения ткани; 4) наличие признаков депрессивного расстройства; 5) прогрессирующее ограничение физической активности; 6) наличие поведенческих расстройств. Термин «болевой синдром» употребляется в тех случаях, когда первичная патология может быть четко охарактеризована и ее наличие вначале отмечено лишь в одном органе. При прогрессировании заболевания клиническая картина может усложняться и включать различные механизмы и локализации, т. е. происходит формирование симптомокомплекса или синдрома. Серьезную патофизиологическую и диагностическую проблему представляет способ-

ность болевых ощущений распространяться в различные органы. Кроме того, возникновение боли может быть обусловлено различными причинами и механизмами [3]. Согласно определению Международного общества по континенции – контролю мочеиспускания (International Continence Society – ICS) синдром хронической тазовой боли (СХТБ) подразумевает наличие постоянной или периодически повторяющейся эпизодической боли в области таза, сопровождающейся симптомами дисфункции нижнего отдела мочевыделительного тракта, нарушения половой функции, кишечной или гинекологической дисфункции при отсутствии подтверждения инфекционного заболевания или какой-либо другой верифицированной патологии [5]. На сегодняшний день пока не создано всеобъемлющей и точной классификации состояний, которые могут быть объединены в группу СХТБ. Основные причины и формы СХТБ в соответствии с классификацией Международной ассоциации по изучению боли (International Association for the Study of Pain – IASP) [6] приведены в таблице. Настоящая терминология относительно СХТБ соответствует последней рекомендации ICS [7], использована осевая структура классификации IASP [8].

Современные представления о патогенезе СХТБ В последние годы активно развивается теория так называемого функционального соматического синдрома, одним из проявлений которого является СХТБ [9]. Данное состояние может включать синдром раздраженной толстой кишки, хроническую головную и атипичную лицевую боль, дорсалгию, некоронарогенные боли в грудной клетке, фибромиалгию, синдром хронической усталости. В отличие от хронических болевых синдромов другой локализации СХТБ вследствие особенностей строения, функций и иннервации органов таза характеризуется рядом своеобразных механизмов развития. Сами органы таза иннервируются аналогично мышцам тазового дна, которые выполняют функции поддержки, сокращения и расслабления. Расположенные на уровне спинного мозга и ствола головного мозга нейроны выполняют функции контроля и регуляции активности различных органов, расположенных в полости таза [10]. Поток избыточной ноцицептивной афферентации приводит к повышению возбудимости сегментарных структур спинного мозга. В еще большей степени повышается уровень возбуждения в сегментарных звеньях рефлекторной дуги, участвующей

Классификация СХТБ Синдром боли в мочевом пузыре

Интерстициальный цистит

Синдром боли в мочеточнике Синдром боли в половом члене Урологическая боль

Синдром простатической боли Синдром боли в яичке Синдром мошоночной боли

Синдром боли после вазэктомии Синдром боли в придатке яичка

Синдром боли, связанной с эндометриозом Синдром влагалищной боли Гинекологическая боль

Синдром генерализированной вульварной боли Синдром вульварной боли

Синдром локализованной вульварной боли

Синдром преддверной боли Синдром боли в клиторе

Спастическая прокталгия Аноректальная боль

Синдром аноректальной боли Анизм (анальная боль, возникающая при дефекации)

Неврологическая боль

Синдром пудендальной боли Синдром перинеальной боли

Мышечная боль Синдром боли в мышцах тазового дна

63

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 в регуляции мышечного тонуса. Большинство мышц не приспособлено к функционированию в условиях длительного тонического напряжения. Это приводит к появлению большого числа недоокисленных продуктов метаболизма в мышечной ткани, вызывающих развитие болевых ощущений [11]. Однажды появившаяся боль может приобретать характер хронической вследствие недостаточной активности нисходящих от периакведуктальных ядер симпатических путей, проецирующихся на вставочные нейроны заднего рога спинного мозга и способных модулировать прохождение болевых сигналов к таламусу [10]. В возникновении миотонических и миодистрофических изменений мышц тазового дна (копчиковая и внутренняя запирательная мышцы, мышца, поднимающая анус) важную роль играет патологическая импульсация из пораженных органов таза [11]. В проведенных нами исследованиях продемонстрировано значительное преобладание патобиомеханических нарушений таза у больных с СХТБ над таковыми в контрольной группе пациентов, не имеющих симптомов тазовой боли. Было предположено участие как этих нарушений, так и постурального дисбаланса в патогенезе болевого синдрома [12, 13]. Установлена роль повышенного мышечного тонуса в формировании и поддержании хронических болевых синдромов различной локализации посредством образования порочного круга: боль – мышечный спазм – пролонгирование боли – поддержание мышечного спазма и т.д. – или аналогично: мышечный спазм – боль и др. [11]. При длительном существовании СХТБ далеко не всегда удается выяснить, что первично: либо боль и, как следствие, возникающий мышечный спазм с развитием функциональных блокад крестцово-подвздошных сочленений, в свою очередь усугубляющих боль, или, наоборот, мышечный спазм и функциональные блокады крестцово-подвздошных сочленений, которые вызывают боль, усугубляющую мышечное напряжение [12]. Кроме того, длительно существующий гипертонус мышечно-связочного аппарата таза, помимо боли, может вызывать или усугублять имеющиеся функциональные блокады крестцово-подвздошных сочленений, которые также нередко сопровождаются алгическими проявлениями и могут составлять дополнительное звено порочного круга. При СХТБ довольно трудно определить, какой из этих факторов первичен, но любой из них способен запустить формирование порочного круга [14]. Клинические проявления Пациентов с СХТБ, как правило, беспокоят боли в крестцово-копчиковой области, промежности, распространяющиеся на ягодичную область, гениталии, заднюю или внутреннюю поверхность бедра. Усиление неприятных ощущений и боли происхо64

дит под влиянием статодинамического воздействия, охлаждения, обострения заболеваний внутренних органов, при акте дефекации, в момент вертикализации, в предменструальном и менструальном периодах. В связи с особенностями локализации болевых ощущений пациенты нередко проходят длительное многократное лечение у гинекологов, урологов, проктологов и других специалистов по поводу предполагаемых у них заболеваний органов малого таза. Нередко лишь безуспешность этого лечения наталкивает врача на мысль о возможном поражении мышечно-связочного аппарата таза [11]. Длительно существующий мышечно-тонический синдром может приводить к возникновению мышечной дисфункции с развитием миофасциального синдрома, появлению характерных для последнего триггерных точек и соответствующих отраженных болевых паттернов. Повышение тонуса мышц тазового дна и промежности в совокупности с болью могут инициировать дизурические расстройства как механического, так и рефлекторного генеза. Для пациентов с СХТБ характерно наличие эмоциональных расстройств (тревожность, депрессия) и частое возникновение ассоциированных с ними сексуальных нарушений в виде снижения либидо, эректильной дисфункции [15]. Для того чтобы оценить влияние психологических факторов и повышения тонуса мышц тазового дна и промежности, а также их роль в патогенезе СХТБ, следует обратиться к филогенезу. Как известно, эмоции выражаются комплексом разнообразных двигательных реакций, которые у высших животных проявляются мимическими реакциями лицевой мускулатуры. Однако у большинства животных большее сигнальное значение для других особей несет активность хвоста, нежели собственно мимическая активность [16]. У человека при отрицательных эмоциях возможно повышение тонуса рудиментарных мышц копчика и тазового дна, что проявляется ощущением «стеснения» в области промежности [16]. Рудиментами мышц, обеспечивающих движения хвоста у животных, являются крестцово-бугорная, крестцово-остистая, крестцовоподвздошная, крестцово-поясничная связки. При трансформации в связочный аппарат крестца эти мышцы сохранили нейрофизиологическую регуляцию и контрактильные свойства, характерные для всех мышц. Предполагается, что патологическое напряжение крестцово-бугорной и крестцовоостистой связок может участвовать в формировании функциональных блокад крестцово-подвздошных сочленений, нередко болезненных, и синдрома скрученного таза [16]. Боль в позадилонном пространстве объясняется напряжением прямых мышц живота. Напряжение лонно-копчиковой мышцы сопровождается возникновением боли, проецирующейся на предстательную

железу. Все виды повышенного тонуса мышц тазового дна или близлежащих мышечных образований могут служить пусковым механизмом тазовой боли и объясняют иррадиацию боли в прямую кишку, мочевой пузырь, головку пениса, влагалище [17]. Имеются данные о том, что сочетание в той или иной степени психовегетативных, тазовых мышечнотонических и патобиомеханических нарушений является облигатным для СХТБ [12, 18]. Подтверждением значимой роли психовегетативных расстройств в развитии невоспалительного СХТБ является эффективность антидепрессантов, продемонстрированная в 2 проведенных нами исследованиях. В одном из них 74 пациента с СХТБ получали в виде монотерапии антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. При этом был достигнут терапевтический результат в виде умеренного снижения болевого синдрома на фоне значительной редукции тревожно-депрессивных расстройств, также отмечали существенный регресс сопутствующих сексуальных расстройств [19, 20]. Известно, что хроническая боль и депрессия имеют общие звенья патогенеза в виде недостаточности нисходящих антиноцицептивных норадренергических и особенно серотонинергических систем мозга, нарушения метаболизма субстанции Р и нейрокининов. Длительно существующий болевой синдром может стать причиной возникновения вторичных депрессивных расстройств, приводящих к ухудшению переносимости боли и ее усилению. На сегодняшний день антидепрессанты (трициклические производные и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), наряду с некоторыми противоэпилептическими препаратами, являются базовыми средствами в терапии хронических болевых синдромов [21, 22]. В ряде случаев при СХТБ прослеживается аналогия с часто встречающимся в неврологической практике синдромом – головной болью напряжения, в патогенезе которой ведущую роль играет реакция на психосоциальный стресс в виде тревоги и депрессии при лидирующей роли последней [21]. Существующее при этом длительное позное перенапряжение перикраниальных, шейных и глазных мышц (так называемый мышечный стресс) создает дополнительный афферентный болевой поток, участвующий в симптомообразовании. Наличие ряда общих механизмов формирования этих двух синдромов дало нам основание предложить термин «хроническая тазовая боль напряжения» [12], критериями которой являются следующие: • наличие постоянной или периодически повторяющейся тазовой боли (заимствовано из определения СХТБ, 2002) длительностью  6 мес; • ведущая роль в патогенезе рассматриваемого синдрома дистресса и тревожно-депрессивных расстройств;

• отсутствие структурных изменений органов малого таза; • исключение вертеброгенного генеза имеющейся клинической симптоматики. Необходимо отметить, что степень выраженности тазовых мышечно-тонических и патобиомеханических нарушений не является диагностическим критерием. Принципы лечения пациентов с СХТБ Лечение СХТБ представляет сложную проблему, поскольку попытки определить патофизиологические причины возникновения данного недуга часто оказываются неудачными. Для оказания помощи больным данной категории предложено проведение разнообразных лечебных мероприятий, в том числе по устранению имеющихся локальных патологических очагов, применение противовоспалительной терапии, широкое назначение антидепрессантов и противоэпилептических препаратов [23, 24]. В большинстве случаев основным этиологическим фактором является воспаление органов малого таза (хронический цистит, простатит), так как все симптомы, описываемые пациентами, указывают на наличие именно воспалительного процесса [3]. С учетом многофакторного характера патогенеза хронических тазовых болей и на основании результатов проведенных в данной области исследований представляется возможным рекомендовать комплексную лечебную программу, включающую следующие ключевые звенья [12]: • устранение хронической боли (антидепрессанты, антиконвульсанты); • психологическая коррекция (антидепрессанты, психотерапия); • коррекция мышечно-тонических синдромов таза (миорелаксанты, лечебная гимнастика); • коррекция патобиомеханических нарушений таза (мануальная терапия, лечебная гимнастика). При лечении хронических болевых и, в частности, тазовых синдромов особое внимание следует уделять методам физической реабилитации. Для расслабления мышц тазового дна пациентам с СХТБ предлагается использование упражнений на сокращение мышц промежности в течение 7–8 с с задержкой дыхания на выдохе и последующим расслаблением мышц (также в течение 7–8 с) с задержкой дыхания на вдохе. Рекомендуется выполнять по 10 повторений 5–6 раз в течение дня в положении сидя или лежа. Проведенное нами исследование продемонстрировало положительный эффект у 78,6 % пациентов с СХТБ, выраженный не только в уменьшении интенсивности болевого синдрома, но и в редукции имеющихся расстройств мочеиспускания [25]. При наличии гипертонуса грушевидных и ягодичных мышц (часто вследствие развития рефлекторной реакции на 65

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 внутритазовые «проблемы») больные самостоятельно выполняют упражнения на постизометрическую ауторелаксацию перечисленных мышц, описанные в руководствах по лечебной физической культуре и мануальной терапии [16]. В настоящее время в лечении болевых синдромов различной локализации широко используют мануальную терапию, целью которой является не только воздействие на дегенеративные изменения в суставах и рефлекторные – в мышцах, но и коррекция патологического двигательного стереотипа [16]. Рекомендуется регулярное курсовое лечение, до 10–12 процедур на курс с частотой 1–2 раза в неделю. Кроме того, пациентам необходимо самостоятельно выполнять упражнения на аутомобилизацию крестцово-подвздошных сочленений и ауторелаксацию связок таза, способствующие устранению имеющихся и предотвращению новых функциональных блокад крестцово-подвздошных сочленений. Особую сложность представляет терапия тазовых миофасциальных синдромов в связи с ограниченными возможностями доступа к мышцам, расположенным в полости таза. Наши наблюдения не показали достаточной эффективности миорелаксантов центрального действия, применяемых в качестве монотерапии СХТБ, однако включение их в комплексную лечебную программу сопровождалось заметным увеличением эффекта терапии [26]. Для купирования мышечно-тонических проявлений у пациентов с СХТБ перспективным представляется введение ботулинического токсина типа А в мышцы тазового дна. Проведенные по данной проблеме исследования продемонстрировали значительную эффективность такой терапии [17]. Наш опыт лечения пациентов с СХТБ показал заметный положительный эффект применения метода гомеосиниатрии – введения гомеопатических препаратов в акупунктурные точки. Показания для назначения препаратов и выбор точек должны соответствовать общей картине заболевания [27]. При

введении препаратов была использована методика В. Фразе [27]. В шприц с тонкой иглой набирают препарат, иглу сгибают в противоположную от среза сторону примерно на 20 ° и вводят внутрикожно срезом вниз. Затем вводят 0,2 мл препарата с формированием «волдыря»; шприц с иглой разворачивают на 90 °, при этом игла сама направляется под кожу. С помощью легкого движения руки ее продвигают глубже и вводят еще 0,3–0,5 мл препарата. Основными используемыми точками акупунктуры являются 3, 11, 12, 13, 14-я точки меридиана почек, 31, 32, 33, 34, 35, 60-я – меридиана мочевого пузыря, 1, 2, 3, 4, 5, 6-я – переднего и 1, 2, 3, 4-я – заднего срединных меридианов. С учетом расположения точки 1 переднего срединного меридиана (в центре промежности) подкожное введение препарата в нее не осуществляют. Число процедур на курс лечения, как правило, составляет 10: 1 раз в 5–7 дней. Курс гомеосиниатрии, проведенный нами в виде монотерапии 34 пациентам с СХТБ, позволил уменьшить среднегрупповую выраженность болевого синдрома в 2 раза [28]. Заключение Согласно описанным выше критериям целесообразным представляется выделение СХТБ напряжения в самостоятельную нозологическую единицу, которая может занять определенную нишу в структуре хронических тазовых болей. Целью выделения данного синдрома является упорядочение классификации СХТБ и, как следствие, выработка более дифференцированного подхода к терапии. Кроме того, необходимо использование мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов с СХТБ с обязательным привлечением к проблеме неврологов, мануальных терапевтов, психиатров и психотерапевтов, урологов, гинекологов, проктологов, а также проведение более масштабных всесторонних исследований больных с данной патологией, основанных на соответствующей доказательной базе.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Извозчиков С.Б., Болотов А.В., Шарвадзе Г.Г. и др. Невоспалительный синдром хронической тазовой боли у мужчин. Урология 2007;(3):111–4.

2. Извозчиков С.Б., Каприн А.Д. Синдром хронической тазовой боли: современные подходы к проблеме. Материалы VI Российского конгресса «Мужское здоровье» с международным участием. М., 2010; с. 70–1.

3. Fall M., Baranowski A.P., Fowler C.J., et al.; European Association of Urology.

EAU guidelines on chronic pelvic pain. Eur Urol 2004;46(6):681–9.

4. Хроническая тазовая боль. Руковод-

66

ство для врачей. Под ред. А.Н. Белова, В.Н. Крупина. М.: Антидор; 2007.

5. Abrams P., Cardozo L., Fall M., et al.

The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardization Sub-committee of the International Continence Society.

Am J Obstet Gynecol 2002;187:116–26.

6. Classification of chronic pain: Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. 2nd ed. Merskey H., Bogduk N. eds. Seattle: IASP Press, 1994.

7. Rosette J.J., Hubregtse M.R., Meuleman E.J., et al. Diagnosis and treatment of 409

patients with prostatitis syndromes. Urology 1993;41:301–7.

8. Meares E.M. Jr. Prostatitis. Med Clin North Am 1991;75:405–24.

9. Wessely S., Nimnuan C., Sharpe M. Functional somatic syndromes: one or many? Lancet 1999;354:936–9.

10. Zermann D.H., Ishigooka M., Doggweiler R., Schmidt R.A. Chronic Prostatitis: A myofascial pain syndrome?

Infect Urol 1999;12(3):84–92.

11. Хабиров Ф.А. Клиническая неврология позвоночника. Казань: МПИК, 2002.

12. Извозчиков С.Б., Болотов А.В., Шарвадзе Г.Г. и др. Лечение невоспали-

тельного синдрома хронической тазовой боли у мужчин: неврологические аспекты. Урология 2008;(1):70–2.

13. Извозчиков С.Б., Болотов А.В. Роль дисфункций связочного аппарата таза в формировании хронической тазовой боли при урологической патологии. Тезисы научных трудов Международного конгресса по андрологии. Сочи, Дагомыс, 24–26 мая 2006 г. Андрология и генитальная хирургия (Приложение) 2006; с. 148.

14. Извозчиков С.Б. Тазовая боль напряжения: взгляд невролога на проблему простатодинии. Урология 2010;(3):68–70.

15. Bodden-Heidrich R., Kuppers V., Beckmann M., et al. Chronic pelvic pain syndrome (CPPS) and chronic vulvar pain syndrome (CVPS): evaluation of psychosomatic aspects. J Psychosom Obstet Gynaecol 1999;20(3):145–51.

16. Иваничев Г.А. Мануальная терапия. Руководство. Атлас. Казань: Буквица, 1997.

17. Переверзев А.С., Сергиенко Н.Ф., Илюхин Ю.А. Заболевания предстательной железы. Харьков: С.А.М., 2005.

18. Извозчиков С.Б., Селицкий Г.В. Синдром хронической тазовой боли: современный взгляд на проблему. Современные возможности диагностики и лечения неврологических заболеваний. Сборник материалов научно-практической конференции ФГУ УНМЦ УД Президента РФ. М.: Информ Право, 2010; с. 73–5.

19. Извозчиков С.Б., Селицкий Г.В.,

Капустина Л.А., Трошина А.В. Флувоксамин в терапии психовегетативных и сексуальных расстройств у больных с невоспалительным синдромом хронической тазовой боли. 60 лет в науке и практике: Материалы Юбилейной научно-практической конференции Клинической больницы № 85 ФМБА России (Москва, 5 июня 2008 г.). М.: РУСАКИ, 2008; с. 242–6.

20. Селицкий Г.В., Каприн А.Д., Извозчиков С.Б. и др. Милнаципран (иксел) в лечении тревожнодепрессивных и сексуальных расстройств у больных с невоспалительным синдромом хронической тазовой боли. Терапевтический архив 2007;(5):81–4.

21. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л. и др. Депрессия в неврологической практике. М.: МИА, 2007.

22. Iskedjian M., Einarson T., Walker J., et al. Anticonvulsants, serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors, and tricyclic antidepressants in management of neuropathic pain: A meta-analysis and economic evaluation [technology report № 116]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2009.

23. Anothaisintawee T., Attia J., Nickel J., et al. Management of chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome: a systematic review and network meta-analysis. JAMA 2011;305(1):78–86.

24. Won H., Abbott J. Optimal management of chronic cyclical pelvic pain: an evidencebased and pragmatic approach. Int

J Womens Health 2010;2:263–77.

25. Селицкий Г.В., Извозчиков С.Б., Болотов А.В. и др. Упражнения на релаксацию мышц тазового дна и промежности в лечении невоспалительного синдрома хронической тазовой боли у мужчин. Современные аспекты промышленного здравоохранения в системе Федерального медико-биологического агентства: Материалы 2-й научно-практической конференции (24.11.2006 г.). М.: Форте Пресс, 2006; с. 127–8.

26. Извозчиков С.Б., Болотов А.В., Селицкий Г.В. и др. Толперизона гидрохлорид в лечении невоспалительного синдрома хронической тазовой боли у мужчин. 60 лет в науке и практике: Материалы Юбилейной научно-практической конференции Клинической больницы № 85 ФМБА России (Москва, 5 июня 2008 г.). М.: РУСАКИ, 2008; с. 233–7.

27. Фразе В., Бауэр Г. Современная гомеосиниатрия: практическое руководство. Т. 1. Пер. с нем. М.: Арнебия, 2005.

28. Извозчиков С.Б., Селицкий Г.В., Капустина Л.А. и др. Использование комплексного препарата Траумель С методом гомеосиниатрии в лечении невоспалительного синдрома хронической тазовой боли у мужчин. Современные аспекты промышленного здравоохранения в системе Федерального медикобиологического агентства: Материалы 2-й научно-практической конференции (24.11.2006 г.). М.: Форте Пресс, 2006; с. 114–5.

67

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

и з

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ: КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Н.А. Кароли1, А.П. Ребров1, Е.Е. Архангельская1, Р.Н. Стешенко2, А.С. Букия2, Н.В. Дворникова2 1

С л у ч а й

Кафедра госпитальной терапии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России; 2 Отделение пульмонологии ГУЗ Областная клиническая больница, Саратов Контакты: Нина Анатольевна Кароли rebrov@sgu.ru

Представлен клинический случай развития классического варианта «амиодаронового легкого» у пациента на фоне приема неадекватной дозы препарата, протекавшего, вероятно, по сценарию острого течения заболевания. Ключевые слова: лекарственное поражение легких, «амиодароновое легкое», амиодарон

MEDICINAL LUNG INJURY: CLINICAL OBSERVATION N.A. Karoli1, A.P. Rebrov1, E.E. Arkhangelskaya1, R.N. Steshenko2, A.S. Bukia2, N.V. Dvornikova2 Department of Hospital Therapy, Razumovsky Saratov State University, Ministry of Health and Social Development of Russia 2 Division of Pulmonology, Regional Hospital, Saratov

1

Presented clinical case is a classical version of «amiodarone lung» in patient taking inadequate doses of the drug, probably, according to the scenario of acute clinical course.

Key words: medicinal lung damage, «amiodarone lung», amiodarone

Введение Интерес к проблеме лекарственных поражений в целом, и легких, в частности, обусловлен возможностью выявления четкого этиологического фактора с перспективой его устранения и предотвращения прогрессирования болезни. Однако диагностировать заболевание легких, индуцированное лекарствами, не всегда просто из-за отсутствия специфических клинических и морфологических проявлений. По данным различных авторов, поражения легких, вызванные лекарствами, составляют в общей структуре внегоспитальной заболеваемости до 5 %, а среди госпитализированных больных – до 15 % [1–3]. Одна из причин развития лекарственных поражений легких – неосведомленность о них как врачей, так и больных. Кашель, усиление одышки у пациентов с хроническими обструктивными болезнями легких расценивают как обострение основного заболевания, особенно в тех случаях, когда больной уже получал кардиотропную терапию. В значительной степени также затрудняет диагностику позднее проявление ятрогенных заболеваний, например фиброза легких, ассоциированного с длительным приемом лекарственных средств, таких как амиодарон, нитрофураны и др. [3–5]. В результате частого и широкого использования амиодарона в клинической практике выявлены его 68

побочные эффекты, одним из которых является «амиодароновое легкое». Амиодарон применяют в клинической практике более 35 лет. Это препарат из группы бензофурина, обладающий антиадренергической активностью, способствующий увеличению энергетических резервов сердечной мышцы и уменьшению потребления миокарда кислородом, т. е. сочетающий в себе свойства коронародилататора, антагониста αи β-адренорецепторов и антиаритмического средства. Препарат широко используют для профилактики и лечения желудочковой и наджелудочковой аритмии. Удобство его приема (1 раз в сутки) обусловлено большим периодом полувыведения (24 дня). Однако длительное лечение амиодароном сопровождается возникновением ряда осложнений, к которым относят кератопатию, фототоксические, реже аллергические кожные реакции, поражение щитовидной железы, пневмопатию [6–10]. Амиодарон – антиаритмический препарат с доказанной легочной токсичностью, обусловленной нарушением нормального метаболизма эндогенных фосфолипидов, которые на фоне длительного его приема накапливаются в легочной ткани (легочная токсичность связана с длительным – 6–12 мес – периодом полувыведения препарата). Развитие легочной токсичности, как правило, происходит при приеме поддерживающей дозы препарата (> 400 мг/сут). При

Больной С., 72 лет. В начале февраля 2010 г. поступил с жалобами на редкий непродуктивный кашель, преимущественно в ночное время, прогрессирующую одышку смешанного характера, возникающую при незначительной физической нагрузке, периодические перебои в работе сердца, отечность стоп к вечеру, повышение температуры тела до 38 °С в сочетании с ознобом. На протяжении 13 предшествующих лет пациент принимал ежедневно по поводу мерцательной аритмии

69

п р а к т и к и

400 мг амиодарона перорально. В течение последних 6–7 мес до госпитализации больной отмечал появление чувства «неполноты вдоха». При прохождении плановой флюорографии были обнаружены изменения, расцененные как признаки правосторонней пневмонии, по поводу чего в стационаре по месту жительства пациенту была проведена антибактериальная терапия, не давшая эффекта. При осуществлении контрольной рентгенографии органов грудной клетки выявлена отрицательная динамика в виде появления очаговых изменений в средней доле правого легкого и нижней доле левого легкого. При выполнении компьютерной томографии (КТ) легких в ходе госпитализации обнаружены признаки двусторонней полисегментарной пневмонии (рис. 1). По месту жительства больному снова была проведена антибактериальная терапия (цефтриаксон, сумамед), на фоне которой температура тела нормализовалась, кашель стал редким и непродуктивным, однако рентгенологически по прошествии 2 нед положительной динамики не наблюдалось. В конце февраля 2010 г. пациент был госпитализирован в пульмонологическое отделение клиники. В ходе обследования при КТ легких у больного были выявлены изменения по типу «матового стекла», при спирографии – нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) по смешанному типу: жизненная емкость легких (ЖЕЛ) – 68 %, форсированная ЖЕЛ (ФЖЕЛ) – 78 %, объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) – 88 %. С учетом анамнеза заболевания (длительный прием амиодарона) и выявленных изменений в легких был установлен диагноз: интерстициальная болезнь легких лекарственного генеза («амиодароновое легкое»), хроническое течение, дыхательная недостаточность I степени. Морфологическую верификацию диагноза не проводили в связи с высоким риском развития осложнений. На фоне отмены амиодарона зарегистрировано улучшение состояния больного, уменьшение выраженности одышки. Пациент был выписан на амбулаторный этап лечения с рекомендациями приема β-блокаторов (бисопролол в дозе 5 мг/сут). Через 2 мес после выписки, в мае 2010 г. без видимых причин (со слов пациента) появились жалобы на кашель с трудноотделяемой мокротой и субфебрильная температура. Участковым врачом выставлен диагноз левосторонней пневмонии и проведена антибактериальная терапия. Состояние больного улучшилось, температура тела нормализовалась. Через неделю после этого пациент стал отмечать усиление одышки смешанного характера при незначительной физической нагрузке, повышение температуры до 38,8 °С, усиление кашля в ночное время. При повторной госпитализации в клинику – температура тела субфебрильная, аускультативно выслушивалась базальная крепитация с двух сторон, выявлено снижение оксигенации крови до 92 % при выполнении 6-минутного теста с ходьбой. По данным КТ легких

и з

снижении дозы до 200 мг/сут уменьшается и тяжесть легочных поражений. Однако ни общая введенная доза, ни продолжительность терапии не коррелируют с риском развития поражения легочной ткани. Легочные осложнения терапии амиодароном возникают у 7 % больных и включают интерстициальный пневмонит, облитерирующий бронхиолит и новообразования легких. Смертность при остром «амиодароновом легком» достигает 40–50 %, несмотря на отмену препарата и проведение кортикостероидной терапии [1, 7, 10]. Поражение легких при использовании амиодарона имеет несколько названий: «амиодароновое легкое», «кордароновая» пневмопатия, фосфолипидоз легких. Последнее название патогенетически оправдано, поскольку механизм поражения легких обусловлен способностью метаболитов амиодарона связывать липиды лизосом альвеолярных макрофагов и вызывать нарушение катаболизма фосфолипидов, которые откладываются в виде пластинчатых телец в альвеолах, что приводит к замедлению диффузии газов, проходящих через альвеолярную мембрану. Исследования последних лет доказывают возможность развития фиброза при «амиодароновом легком». При проведении бронхоальвеолярного лаважа можно обнаружить характерные «пенистые» макрофаги, появляющиеся в ответ на фосфолипидную активность кордарона. Имеются сообщения о том, что подобные изменения происходят в лимфатических узлах, печени, селезенке, иногда в нейтрофилах периферической крови [2, 11]. В настоящее время выделяют 2 ведущих варианта течения «амиодаронового легкого». В 70 % случаев имеет место подострое, или хроническое развитие симптомов с появлением непродуктивного кашля, похуданием, в отдельных случаях встречается лихорадка. При рентгенографии органов грудной клетки определяется двусторонняя мелкоочаговая диссеминация. Второй вариант характеризуется более острым началом с возникновением лихорадки и симптомов интоксикации. Рентгенологически визуализируются очагово-сливные затемнения легочной ткани, как правило, по периферии легких [1, 2]. В качестве демонстрации поражения легких, развившегося на фоне длительного и неадекватного приема амиодарона, представляем следующее клиническое наблюдение.

С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Рис. 1. Больной С., 72 лет. КТ органов грудной клетки (февраль 2010 г.): двусторонние инфильтративные изменения легочной ткани, более выраженные в правом легком

в динамике в мае 2010 г. (рис. 2) у пациента были обнаружены ретикулярные изменения в виде уплотнения легочной ткани, более выраженные справа, в субкортикальных и наддиафрагмальных отделах, однако плотность их стала меньше по сравнению с таковой в предыдущем исследовании, проведенном двумя месяцами ранее. С учетом замедленного разрешения рентгенологических изменений, несмотря на отмену предполагаемого инициирующего агента, на фоне приема гастропротекторов пациенту были назначены системные кортикостероиды (преднизолон в дозе 30 мг/сут). По прошествии 3 мес при повторной госпитализации в клинику в сентябре 2010 г. была отмечена значительная положительная клиническая и рентгенологическая динамика: отсутствие кашля, возникновение одышки только при ходьбе в быстром темпе, стойкая нормотермия, однако сохранялись эпизодические перебои в работе сердца. Объективно базальная крепитация не определялась, нарушений ФВД не выявлено (ЖЕЛ – 106 %, ФЖЕЛ – 92 %, ОФВ1 – 88 %), по данным КТ легких в динамике (рис. 3) установлено значительное уменьшение площади поверхности «матового стекла», отсутствие инфильтративных изменений в легочной ткани. Начато постепенное снижение дозы системных кортикостероидов до 20 мг/сут. В качестве альтернативной антиаритмической терапии с учетом данных холтеровского мониторирования (частые пароксизмы желудочковой и наджелудочковой тахикардии на фоне нормосистолической формы мерцательной аритмии) больному был назначен прием соталола в дозе 80 мг/сут с последующим наблюдением кардиолога по месту жительства. В настоящее время на фоне снижения дозы глюкокортикостероидов (ГКС) до 10 мг/сут самочувствие пациента удовлетворительное, одышка и кашель не беспокоят, на фоне подобранной антиаритмической 70

Рис. 2. Рентгенография органов грудной клетки (февраль 2010 г.): сохраняющиеся инфильтративные изменения в легочной ткани двустороннего характера, понижение прозрачности в базальных отделах

терапии наблюдается нормосистолия, других нарушений ритма не зарегистрировано. Планируется полная отмена ГКС с контрольным проведением КТ легких через 6 мес.

Рис. 3. КТ органов грудной клетки (сентябрь 2010 г.): отсутствие инфильтративных изменений в легочной ткани, сохраняющиеся незначительные диффузные периваскулярные двусторонние интерстициальные изменения со снижением прозрачности по типу «матового стекла»

Заключение Представленный клинический случай демонстрирует развитие классического варианта «амиодаронового легкого» у пациента на фоне приема неадек-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Интерстициальные болезни легких: Практическое руководство. Под ред. Н.А. Мухина. М.: Литтерра, 2007.

2. Рейнольдс Г. Интерстициальные заболевания легких. В кн.: Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону в 7 книгах. Книга 4. Болезни сердца и сосудов. Болезни органов дыхания. Болезни почек и мочевых путей. Под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальд, К. Иссельбахер, et al. М.: Практика, 2005.

3. Ben-Noun L. Drug-induced respiratory disorders: incidence, prevention and management. Drug Saf 2000;23(2):143–64.

4. Boggess K.A., Benedetti T.J., Raghu G. Nitrofurantoin-induced pulmonary toxicity

during pregnancy: a report of a case and review of the literature. Obstet Gynecol Surv 1996;51(6):367–70.

5. Camus P., Foucher P., Bonniaud P., et al.

Drug-unduced infiltrative lung disease. Eur Respir J 2001;32:93–100.

6. Cockroft D.W., Fisher K.L. Near normalization of spirometry in a subject with emphysema complicated by amiodarone lung. Respir Med 1999;93:597–600.

7. Cox G., Johnson J., Kinnear W.J., et al.

Amiodarone and the lung toxic variations in clinical practice. Respir Med 2000;94:1130–1.

8. Dimopoulou L., Marathias K., Daganou M., et al. Low dose amiodarone related complications after cardiac operations.

J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:31–7.

9. Donaldson L., Grant L.S., Naysmith M.R., et al. Amiodarone pulmonary toxicity. Amiodarone should be used with caution in patients in intensive care. BMJ 1997;314:1832.

10. Liverani E., Armuzzi A., Mormile F., et al. Amiodarone-induced adult respiratory distress-syndrome after nonthoracotomy subcutaneous defibrillator implants.

J Internal Med 2001;249:565–6.

11. Bedrossian C.W., Warren C.J., Ohar J., Bhan R. Amiodarone pulmonary toxicity: cytopathology, ultrastructure and immunocytochemistry. Ann Diagn Pathol 1997;1:47–56.

71

п р а к т и к и

ности кардиологического профиля, получающих амиодарон в качестве постоянной антиаритмической терапии, следует рекомендовать проведение дифференциальной диагностики не только с пневмонией и инфильтративным туберкулезом легких, но и с интерстициальным поражением легких, в частности лекарственного генеза.

и з

ватной дозы препарата, протекавшего, вероятно, по сценарию острого течения заболевания. На фоне отмены препарата и назначения системных ГКС удалось достичь разрешения как клинических, так и рентгенологических проявлений заболевания. В случае возникновения подобного дебюта легочного заболевания у пожилых пациентов, в особен-

С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

АНТИАГРЕГАНТНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ С ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ: ПРОБЛЕМА ЭФФЕКТИВНОСТИ, БЕЗОПАСНОСТИ И ПРИВЕРЖЕННОСТИ С.Ю. Марцевич1,2, Н.П. Кутишенко1, М.Л. Гинзбург3, А.М. Малышева1, Ю.Н. Полянская1 1

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России; 2 Кафедра доказательной медицины 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова; 3Люберецкая районная больница № 2, Московская область Контакты: Сергей Юрьевич Марцевич smartsevich@gnicpm.ru Приведены краткие данные доказательной медицины о способности антиагрегантов, в том числе назначаемых совместно (двойная антиагрегантная терапия), улучшать прогноз жизни больных с высоким риском развития тромботических осложнений, в первую очередь пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. Рассмотрены проблемы выбора препарата и преодоления резистентности к нему. Представлены современные рекомендации по обеспечению безопасности терапии антиагрегантами. Ключевые слова: антиагреганты, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, инфаркт миокарда, резистентность, ингибиторы протонной помпы

ANTIPLATELET THERAPY IN PATIENTS WITH HIGH RISK OF THROMBOTIC EVENTS: THE PROBLEM OF EFFICIENCY, SAFETY AND COMPLIANCE S.Yu. Martsevich1,2, N.P. Kutishenko1, M.L. Ginzburg3, A.M. Malysheva1, Yu.N. Polyanskaya1 State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of Russia; 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 3Lyubertsy District Hospital № 2, Moscow Region 1

Evidence based medicine data on ability of antiplatelet, including dual antiplatelet, therapy to improve the life expectancy of patients with high risk of thrombotic complications, especially patients with acute myocardial infarction is presented in brief. The problem of choosing a drug and resistance was overcoming. Modern clinical guidelines on safe antiplatelet therapy are presented.

Key words: antiplatelet agents, aspirin, clopidogrel, myocardial infarction, drug resistance, proton pump inhibitors

Введение Терапия антиагрегантами, т. е. препаратами, реально уменьшающими агрегацию тромбоцитов, является важнейшей частью лечения всех больных с высоким риском развития тромботических осложнений, в первую очередь пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) и инвазивные вмешательства на коронарных артериях (КА). Внедрение такой терапии в реальную практику позволило существенно снизить вероятность развития осложнений и за счет этого продлить жизнь больных. Однако широкое использование этих препаратов сопряжено с рядом проблем, связанных главным образом с их безопасностью. Цель исследования – оценить соотношение пользы и риска от применения данной группы препаратов с позиций доказательной медицины и современных клинических рекомендаций (КР) и дать советы прак72

тическому врачу по наиболее эффективному и безопасному использованию этой группы лекарств. Основные доказательства эффективности терапии антиагрегантами Первым препаратом, который начали реально применять в качестве антиагреганта, стала ацетилсалициловая кислота (АСК), или аспирин. В ставшем классическом исследовании ISIS-2 показано, что назначение АСК в остром периоде ИМ способствует достоверному снижению уровня смертности больных [1]. В 2002 г. был опубликован крупный метаанализ исследований, выполненных с использованием антиагрегантов (в первую очередь АСК), продемонстрировавший отчетливую способность этих препаратов снижать вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений при применении их в качестве вторич-

ной профилактики у пациентов с верифицированными заболеваниями сердца [2], результаты которого легли в основу существовавших в то время КР. Со второй половины 80-х годов стали появляться более современные антиагреганты, прежде всего ингибиторы аденозиндифосфат-индуцированной агрегации тромбоцитов – тиенопиридины. Последняя группа представлена несколькими препаратами: тиклопидин, клопидогрель, прасугрель. Эффективность этих препаратов изучена во многих крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) как в виде монотерапии, так и в комбинации с АСК (двойная антиагрегантная терапия). В ряде исследований (STAI, STARS) продемонстрирована способность тиклопидина снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений после острого коронарного синдрома (ОКС) и стентирования КА. Однако относительно часто возникавшие при назначении тиклопидина побочные действия (в основном со стороны крови) ограничивали применение этого препарата, появление же клопидогреля – препарата существенно более безопасного и быстро доказавшего свою эффективность в отношении улучшения прогноза жизни больных – сделало его на долгое время стандартом антиагрегантной терапии у пациентов с высоким риском тромбообразования. Эффективность клопидогреля доказана в нескольких крупнейших РКИ, на результатах которых основаны принципы использования его в клинической практике. В исследование CURE включено 12 562 больных с ИМ без подъема сегмента ST или ОКС [3]. Клопидогрель назначали в течение 9–12 мес в добавление к АСК (75–325 мг), эффективность его применения сравнивали с эффективностью монотерапии АСК. Добавление клопидогреля способствовало статистически достоверному снижению частоты достижения первичной конечной точки – смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и инсульта (9,3 % в основной группе и 11,4 % – в контрольной, p < 0,001). В то же время применение клопидогреля сопровождалось существенным увеличением риска возникновения серьезных кровотечений (3,7 % в основной группе и 2,7 % – в контрольной, p = 0,001), однако различия в частоте развития угрожающих жизни кровотечений были статистически недостоверны (2,1 и 1,8 % соответственно). В исследовании COMMIT более чем у 45 000 пациентов с острым ИМ (>80 % больных имели ИМ с подъемом сегмента ST) сравнивали эффективность монотерапии АСК и двойной антиагрегантной терапии АСК и клопидогрелем [4]. При назначении двойной антиагрегантной терапии риск возникновения смерти, повторного ИМ и инсульта был на 9 % ниже, чем при использовании только АСК (p = 0,002). Добавление клопидогреля не приводило к достоверному увеличению риска развития кровотечения, в том

числе у больных старше 70 лет и у пациентов, получавших фибринолитики. Длительность наблюдения за больными в исследовании COMMIT не превышала 4 нед (в среднем 15 дней), поэтому прямых выводов о целесообразности назначения более длительной двойной антиагрегантной терапии на основании полученных результатов сделать нельзя. Эффективность прасугреля, одного из последних представителей тиенопиридинов, была изучена в исследовании TRITON-TIMI 38, в которое вошли 3534 больных с ИМ с подъемом сегмента ST, получавших либо прасугрель (60 мг в день), либо клопидогрель (75 мг в день) [5]. Длительность наблюдения составила 15 мес, промежуточный анализ выполняли через 30 дней. Первичными конечными точками были смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт. Уже через 30 дней выявлены достоверные различия в частоте достижения первичной конечной точки (6,5 % в основной группе и 9,5 % – в контрольной, p = 0,0017). Различия между препаратами сохранялись и через 15 мес (10,0 и 12,4 % соответственно, p = 0,0221). В целом отличий в частоте развития серьезных кровотечений не зарегистрировано (2,1 % на фоне терапии клопидогрелем и 2,4 % – прасугрелем). Тем не менее было отмечено, что после проведения операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) серьезные кровотечения чаще возникали при использовании прасугреля, чем при применении клопидогреля (p = 0,0033). Кроме того, проведенный в подгруппах анализ продемонстрировал, что использование прасугреля (по сравнению с клопидогрелем) приводит к увеличению риска развития кровотечений у больных, перенесших инсульт, пациентов, имеющих массу тела < 60 кг, а также у больных старше 60 лет. На основании этого в дальнейшем были введены ограничения на назначение прасугреля пациентам данных категорий. Наконец, в крупном исследовании PLATO в сравнении с клопидогрелем был изучен тикагрелор – препарат, обратимо ингибирующий P2Y12-рецепторы [6]. В исследовании приняли участие 18 624 пациентов с острым ИМ, которым впоследствии выполняли АКШ (n = 13 408) или другие инвазивные вмешательства. Тикагрелор назначали по 90 мг 2 раза в день, клопидогрель – по 75 мг 1 раз в день. Все больные получали АСК. Первичная конечная точка была традиционной для такого рода исследований – сердечнососудистая смерть, ИМ или инсульт. Тикагрелор достоверно лучше способствовал уменьшению вероятности достижения первичной конечной точки, чем клопидогрель (частота ее достижения – 8,95 и 10,65 % в год соответственно). При использовании тикагрелора увеличения частоты возникновения кровотечений, в том числе фатальных, а также частоты осуществления переливаний крови не зафиксировано.

73

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Необходимо отметить, что в отличие от прасугреля (в исследовании TRITON TIMI 38) применение тикагрелора не сопровождалось повышением (по сравнению с клопидогрелем) частоты развития кровотечений, связанных с АКШ. Исследование PLATO оказалось единственным из крупных РКИ с антиагрегантами, в котором удалось зафиксировать достоверные преимущества изучаемого препарата относительно влияния на частоту общей смертности больных (хотя это и не было первичной конечной точкой): данный показатель в группе клопидогреля составил 5,9 %, а в группе тикагрелора – 4,5 % (p < 0,001). По-видимому, это было следствием высокой эффективности препарата в сочетании с приемлемой его безопасностью. Данный факт, по мнению ряда исследователей, выделяет тикагрелор среди других препаратов из группы антиагрегантов и дает право рассматривать его как новый стандарт терапии больных с острой коронарной патологией [7]. Современные КР Основанные на данных многочисленных РКИ, современные КР однозначно настаивают на том, что все больные, перенесшие ОКС (нестабильную стенокардию или ИМ без подъема сегмента ST), должны обязательно получать двойную антиагрегантную терапию (класс рекомендаций I, уровень доказательности А), одним из компонентов которой является АСК, а другим – один из тиенопиридинов. Этот же принцип КР распространяется и на пациентов, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST, хотя класс рекомендаций и уровень доказательности в этом случае несколько ниже (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C). АСК назначают в дозе 75–100 мг в день, клопидогрель – 75 мг в день (после приема нагрузочной дозы в 300 мг) [8, 9]. В дальнейшем, после регистрации в России, с учетом соответствующих показаний вместо клопидогреля можно будет использовать прасугрель – в дозе 10 мг (после применения нагрузочной дозы 60 мг) и тикагрелор. Безопасность терапии антиагрегантами Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии антиагрегантами (особенно при проведении двойной антиагрегантной терапии) достигается посредством существенного повышения риска возникновения побочных явлений, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вероятность развития этих побочных явлений (образование язв и возникновение кровотечений) существенно возрастает при одновременном назначении ряда других лекарств, в первую очередь нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидов, антикоагулянтов. Наряду с другими НПВП, АСК может повреждать слизистую оболочку желудка как за счет прямого 74

действия, так и (в большей степени) за счет системного эффекта. Применение клопидогреля и других антиагрегантов из группы тиенопиридинов оказывает менее выраженное, чем при использовании АСК, повреждающее действие на слизистую оболочку желудка, однако сопровождается существенным замедлением заживления язв, вызванных другими лекарственными препаратами и H. pylori, в результате чего нередко возникают язвенные кровотечения. По данным РКИ, проведение двойной антиагрегантной терапии (АСК + клопидогрель) приводит к увеличению риска возникновения кровотечений из ЖКТ в 2–3 раза по сравнению с таковым при монотерапии АСК. Абсолютный риск развития кровотечения из ЖКТ на фоне двойной антиагрегантной терапии оценивают в интервале 0,6–2,0 % [10, 11]. Данные о влиянии кровотечений, вызванных применением антиагрегантов (в том числе проведением двойной антиагрегантной терапией), на показатели смертности немногочисленны. По результатам нескольких РКИ, использовавших разные протоколы и отличавшихся по длительности лечения антиагрегантами, риск возникновения смерти от кровотечения колебался от 0 до 0,3 % [10]. При осуществлении дополнительного анализа исследования VALIANT риск возникновения смерти от кровотечения был оценен как 2,5 %, при этом само кровотечение рассматривали как достоверный предиктор смерти [12]. Все это свидетельствует о том, что цель лечения таких пациентов заключается в предупреждении развития у них кровотечения (так же как и в предупреждении тромбоза), следовательно, необходимым компонентом их обследования должна быть оценка риска возникновения кровотечений. Факторы риска развития кровотечений из ЖКТ на фоне терапии антиагрегантами Риск возникновения побочных действий АСК со стороны ЖКТ находится в прямой зависимости от дозы препарата, поэтому ее следует назначать в минимальных концентрациях, обладающих доказанным влиянием на агрегацию тромбоцитов. Применение кишечнорастворимых или буферных лекарственных форм АСК не имеет доказательств менее выраженного их влияния на вероятность развития кровотечений из ЖКТ [13], хотя именно такие лекарственные формы были использованы в ряде РКИ. Кровотечения, как правило, возникают у больных, в анамнезе у которых уже зарегистрировано наличие язвенных кровотечений или других осложнений язвы желудка. Кроме того, факторами риска развития кровотечения являются пожилой возраст, применение антикоагулянтов, кортикостероидов, НПВП, а также инфицирование H. pylori. Современные КР считают обязательной задачей практического врача оценку соотношения пользы и риска от назначения терапии антиагрегантами [13].

Всем больным с наличием язвы и особенно язвенных кровотечений в анамнезе необходимо проводить тест на наличие H. pylori. В случаях, когда тест дает положительный результат, необходимо назначение терапии, направленной на эрадикацию. Считается, что после эрадикации H. pylori частота возникновения кровотечений на фоне терапии антиагрегантами у пациентов с язвенным анамнезом не отличается от таковой у больных без язвенного анамнеза. Для эрадикации H. pylori рекомендуют проведение терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП) с кларитромицином (500 мг) в сочетании либо с амоксициллином (1 г), либо с метронидазолом (500 мг). Прием всех указанных препаратов назначают 2 раза в день в течение 10–14 дней, приэрадикация при этом наблюдается в 90 % случаев. У пациентов, имеющих аллергию на пенициллин, отдают предпочтение метронидазолу [10, 13]. Методы фармакологической коррекции риска развития кровотечений Существуют различные подходы к осуществлению фармакологической коррекции повышенного риска развития кровотечений при терапии антиагрегантами. В связи с тем что одним из главных механизмов ульцерогенного действия данных препаратов является истощение простагландинов, было предложено использовать заместительную терапию с помощью синтетических простагландинов. Так, показано, что применение мизопростола способствует снижению риска токсичности НПВП. Крупных исследований, в которых была бы доказана возможность использования мизопростола для уменьшения ульцерогенного действия АСК, не существует, однако по результатам небольших исследований, выполненных на здоровых добровольцах, продемонстрировано, что назначение мизопростола в дозе 100 мкг в день сопровождается существенным замедлением развития эрозий при применении АСК в дозе 300 мг в день. Более широкое изучение и применение мизопростола ограничено его собственными побочными действиями, в первую очередь диареей, при которой часто требуется отмена терапии [13]. Сукральфат обладает свойством защищать язву и способствовать ее заживлению, а также уменьшать активность пепсина. Продемонстрирована эффективность использования этого препарата в лечении язв двенадцатиперстной кишки, вызванных применением НПВП, однако в терапии язв желудка он оказался неэффективным. В связи с существованием более эффективных методов защиты ЖКТ от действия антиагрегантов использование сукральфата в настоящее время с этой целью не рекомендуется [13]. Степень антацидного действия обычных доз антагонистов Н2-рецепторов обычно недостаточна для предотвращения язв желудка, вызванных примене-

нием антиагрегантов. Опыт совместного применения АСК и одного из антагонистов Н2-рецепторов, ранитидина, невелик. В одном небольшом исследовании продемонстрировано, что прием ранитидина в дозе 150 мг в день способствовал существенному повышению уровня внутрижелудочной рН и снижению вероятности развития внутрижелудочных кровотечений у больных, получавших АСК в дозе 300 мг в день [14]. Значительно более эффективны в предотвращении язв, вызванных приемом антиагрегантов, препараты из группы ИПП. В эндоскопических исследованиях было показано, что лансопразол и омепразол существенно снижают риск возникновения гастродуоденальных повреждений у больных, принимающих АСК в дозе 300 мг/сут. Эти данные были подтверждены эпидемиологическими исследованиями, продемонстрировавшими, что у пациентов, получающих ИПП, вероятность развития кровотечений из верхней части ЖКТ на фоне терапии АСК была значительно меньше, чем у больных, не получавших ИПП [13]. Согласно современным КР всем пациентам с язвенным анамнезом, а также больным, имеющим >1 фактора риска возникновения кровотечения (к таким факторам относят возраст старше 60 лет, одновременный прием кортикостероидов, клинические признаки диспепсии) показано одновременное назначение с антиагрегантами именно ИПП [10, 13]. Резистентность к антиагрегантам После того как АСК стали широко применять для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, появились предположения, что имеется значительная индивидуальная вариабельность в выраженности ее эффекта. Тот факт, что у многих больных, получавших АСК, все равно развивались сердечно-сосудистые осложнения, связанные с тромбозом, дал повод выделять категорию пациентов, нечувствительных или резистентных к АСК. Универсального определения резистентности к АСК не существует, в первую очередь из-за отсутствия единого метода оценки действия антиагрегантов. В последнее время были предложены лабораторные критерии резистентности к АСК, основанные на оценке агрегации тромбоцитов. Разработана специальная стандартизованная методика VerifyNow-Aspirin, позволяющая быстро выявить резистентность к АСК. Частота встречаемости резистентности к АСК значительно варьирует и составляет по данным разных исследований от 2 до 28 % [15]. Причины развития резистентности к АСК многообразны, среди них чаще всего отмечают генетические особенности (полиморфизм гена), прием препаратов, конкурирующих с АСК за связь с COX-1-рецепторами (в основном НПВП), снижение абсорбции АСК в желудке вследствие приема ряда препаратов (в частности, ИПП) или возрастных особенностей, ускоренный 75

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 цикл превращения тромбоцитов (например, в ответ на стрессовые ситуации) и др. [16]. Более простые причины развития резистентности к АСК – назначение ее в неадекватных дозах, а также низкая приверженность терапии со стороны больного. Существует мнение (правда, не имеющее строгого подтверждения), что повышение риска резистентности к препарату может быть вызвано приемом кишечнорастворимых форм АСК. В ряде анализов была предпринята попытка продемонстрировать, что резистентность к АСК ассоциируется с худшим прогнозом заболевания, однако строгих доказательств этому в виде проспективных рандомизированных исследований нет. В многочисленных работах обсуждаются способы устранения резистентности к АСК. Большинство из них являются декларативными и не опираются на строгие доказательства. Так, отмечено, что коррекция основных факторов риска (курение, артериальная гипертония, нарушения липидного обмена), а также адекватное лечение сопутствующих заболеваний могут улучшить чувствительность к терапии АСК. Предлагается также увеличивать дозу АСК, однако этот подход опять же не имеет строгих доказательств эффективности, кроме того, он не может считаться безопасным, в первую очередь при использовании у больных с сердечной недостаточностью, диабетом, ревматическими заболеваниями [16]. Намного более оправданным и перспективным (а теперь и доказанным) является другой подход – комбинированное назначение АСК и других препаратов – антиагрегантов другого, по сравнению с АСК, механизма действия или/и антикоагулянтов. В большинстве исследований с тиенопиридинами, в которых было доказано положительное их влияние на вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, эти препараты добавляли именно к АСК, т. е. использовали двойную антиагрегантную терапию (в частности, АСК в комбинации с клопидогрелем) [3–7], ставшую после проведения этих исследований стандартом терапии пациентов с высоким риском возникновения тромбозов. Однако и проведение двойной антиагрегантной терапии, как оказалось, далеко не всегда способствует решению всех проблем профилактики тромбозов. У определенной части больных тромботические осложнения возникают, несмотря на получение ими совместной терапии АСК и клопидогрелем. Это является следствием того, что эффект клопидогреля (так же как и аспирина) подвержен значительной индивидуальной вариабельности. Причина сниженной эффективности этого препарата заключается в недостаточном ингибировании P2Y12 - рецепторов тромбоцитов. Это может быть обусловлено влиянием ряда факторов, одним из которых является так называемый полиморфизм гена, который кодирует синтез фермента, превращающего клопидогрель (CYP2C19) 76

в его активный метаболит. Такой плохо функционирующий ген стали называть CYP2C19*2. У людей с генетическим полиморфизмом клопидогрель значительно хуже превращается в печени, по одной из теорий именно у таких людей в первую очередь возникают тромботические осложнения. Этот факт не имеет пока строгих подтверждений, однако, по данным нескольких когортных исследований, генетический вариант CYP2C19*2 был основным фактором, определяющим неблагоприятный прогноз у больных, получавших клопидогрель [17]. То же самое было доказано и в субисследовании TRITONTIMI 38, в котором отмечено увеличение риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с CYP2C19*2-полиморфизмом, получавших клопидогрель (на 53 % по сравнению с больными без полиморфизма) [18]. Все эти результаты вызвали обширные дискуссии среди ученых и побудили к действиям, направленным на решение проблемы. В конце июля 2010 г. Американской ассоциацией кардиологов был распространен документ, комментирующий решение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) о внесении изменений в инструкцию по применению клопидогреля, предупреждающих о возможности неэффективного лечения препаратом [19]. В этом документе представлены многочисленные свидетельства неэффективности терапии клопидогрелем, проанализированы возможные причины этого явления и рассмотрены различные пути преодоления неэффективности двойной антиагрегантной терапии. Одним из возможных путей решения данного вопроса является осуществление генотипирования у всех больных, которым назначается клопидогрель, с целью выявления пациентов, плохо реагирующих на прием этого препарата. Однако предсказательная точность такого теста в настоящее время не определена. Кроме того, генотипирование не решит проблему еще и потому, что генетический полиморфизм определяет далеко не все случаи нечувствительности к клопидогрелю: по мнению некоторых авторов, этим объясняется не более 12–20 % наблюдений, другие же считают, что оно вообще не имеет клинической значимости [20]. Еще один путь преодоления резистентности к клопидогрелю заключается в использовании его увеличенных доз (как нагрузочных, так и ежедневных). В исследовании CURRENT-OASIS 7, включавшем 25 086 больных с ОКС, которым планировалось выполнение ангиопластики со стентированием, сравнивали эффективность и безопасность использования обычной (300 мг в 1-й день, затем 75 мг в день) и повышенной (600 мг в 1-й день, 150 мг – со 2-го по 7-й день, затем 75 мг в день) доз клопидогреля [21]. Также было проведено сравнение эффективно-

сти и безопасности применения АСК в небольшой (75–100 мг) и повышенной (300–325 мг) дозах. Длительность наблюдения составила 30 дней, первичной конечной точкой были сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт. Повышение дозы клопидогреля сопровождалось снижением риска развития первичной конечной точки (коэффициент риска 0,86), однако эффект находился на грани статистической достоверности (p = 0,039). Доза аспирина не оказывала влияния на вероятность развития первичной конечной точки. Риск возникновения серьезных кровотечений был существенно выше при применении высокой дозы клопидогреля (коэффициент риска 1,41), причем достоверность этого была весьма высока (p = 0,009). Таким образом, очевидно, что увеличение дозы клопидогреля способно дать определенный эффект в отношении предупреждения резистентности к препарату, однако эффект этот довольно скромный и, кроме того, сопряжен с увеличением риска развития кровотечений. Определенную роль в отношении предупреждения резистентности к антиагрегантной терапии может сыграть замена клопидогреля на более современные антиагреганты. Дополнительный анализ результатов исследования TRITON-TIMI 38 показал, что действие прасугреля на вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений в значительно меньшей степени зависит от полиморфизма гена CYP2C19, чем действие клопидогреля [22]. Наконец, дополнительный анализ исследования PLATO продемонстрировал, что действие тикагрелора (в отличие от клопидогреля) вообще не зависит от генетического полиморфизма [23]. Таким образом, вопрос о роли генетического полиморфизма в развитии резистентности к клопидогрелю (и другим антиагрегантам) остается открытым. Еще менее ясна клиническая значимость этой проблемы. На сегодняшний день вряд ли есть основания широко использовать генотипирование для предсказания клинического эффекта. Очевидно также, что даже если генетическая резистентность к клопидогрелю и существует, не она определяет большинство случаев неэффективности этого препарата – хотя бы потому, что тикагрелор, эффект которого по определению не зависит от генетического полиморфизма (он не является пролекарством в отличие от клопидогреля и прасугреля), предупреждает далеко не все случаи тромбоза (несмотря на то что препарат более эффективен в этом отношении, чем клопидогрель). В настоящее время главным является соблюдение современных КР, четко определяющих категорию больных, нуждающихся в терапии антиагрегантами вообще и в двойной антиагрегантной терапии – в частности. Какой из ныне существующих препаратов (клопидогрель или более новые прасугрель и тикагрелор), уже появившихся или появляющихся на рынке, займет место основного компонента двойной антиагрегантной терапии, покажут данные реальной клинической практики.

Нежелательное взаимодействие с другими лекарственными препаратами Выше уже было отмечено, что антагонисты Н2-рецепторов и особенно ИПП способны уменьшить вероятность возникновения кровотечений из ЖКТ у больных, имеющих высокий риск их развития (в первую очередь это пациенты с язвенным анамнезом). Существует, однако, вероятность того, что ИПП (и прежде всего омепразол) могут вступать в фармакокинетическое и фармакодинамические взаимодействие с клопидогрелем и ослаблять его антиагрегантные свойства. Такие данные были получены в исследованиях in vitro, а также в нескольких небольших (в том числе наблюдательных) исследованиях, однако неожиданно быстро они нашли отражение и в некоторых регуляторных документах, в частности в инструкциях по применению клопидогреля, предупреждавших о нежелательности использования его в сочетании с ИПП, особенно с омепразолом [13]. Данные крупных РКИ, однако, не подтвердили этого факта или, во всяком случае, поставили под сомнение его клиническую значимость. В исследовании COGENT, проведенном с применением двойного слепого контролируемого метода плацебо, в котором принял участие 3761 больной (пациенты с ОКС или перенесшие стентирование КА), сравнивали эффективность и безопасность терапии клопидогрелем в сочетании с омепразолом и без него. Все больные получали также АСК. Между 2 группами не было выявлено различий в частоте достижения комбинированной первичной конечной точки (ИМ, инсульт, инвазивные кардиологические вмешательства, смерть от сердечно-сосудистых причин), частота же кровотечений из ЖКТ была несколько ниже у пациентов, получавших комбинацию клопидогреля с омепразолом. Однако необходимо отметить, что исследование COGENT было прервано досрочно и общее число зарегистрированных в ходе его проведения сердечно-сосудистых событий за счет этого оказалось меньше ожидаемого [24]. Опубликованные недавно результаты наблюдения за больными французского регистра, перенесшими острый ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST, продемонстрировали безопасность совместного применения клопидогреля и ИПП (в частности, омепразола) у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. Установлено, что полиморфизм гена CYP 2C19, ответственного за метаболизм клопидогреля, не оказывает влияния на взаимодействие между клопидогрелем и ИПП [25]. Полученные данные не исключают возможности некоторого ослабления антитромбоцитароного эффекта клопидогреля при сочетании его с омепразолом in vitro, однако свидетельствуют о том, что это взаимодействие не является опасным для больного [26]. В последних КР, изданных при участии трех медицинских сообществ – Американской коллегии кардиологов, Американской кардиологической ас77

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 социации и Американской коллегии гастроэнтерологов, отмечена противоречивость данных фармакодинамических и небольших клинических исследований относительно возможности взаимодействия между клопидогрелем и ИПП. Согласно КР у пациентов с повышенным риском возникновения кровотечений из ЖКТ имеются все основания для одновременного использования ИПП, и в частности омепразола, при проведении двойной антиагрегантной терапии. У больных, имеющих невысокую вероятность развития кровотечений, вместо ИПП предлагается применять блокаторы Н2-рецепторов. В документе также отмечено, что прекращение антитромбоцитароной терапии из-за возникновения кровотечения из ЖКТ может привести к значительному увеличению риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий [10]. Отмена терапии антиагрегантами Прекращение двойной антиагрегантной терапии вскоре после установки стента сопровождается значительным увеличением риска развития тромбоза в области стента, особенно если был использован стент с лекарственным покрытием. В случае если прекращение двойной терапии антиагрегантами происходит по клиническим показаниям (необходимость экстренного хирургического вмешательства, возникновение выраженного кровотечения и др.), следует иметь в виду, что альтернативы такой терапии, способной предупредить образование тромбозов, не существует. В связи с этим современные КР категорически не приветствуют отмену двойной антиагрегантной терапии в течение 1 года после возникновения ОКС и допускают это лишь при развитии угрожающих жизни кровотечений или необходимости выполнения неотложных хирургических вмешательствах [10, 13]. На сегодняшний день нет подтверждений тому, что назначение других антиагрегантов вместо АСК при развившемся язвенном кровотечении позволит уменьшить риск возникновения повторного кровотечения. Фактически существует лишь одно исследование, в котором была изучена возможность продолжения терапии антиагрегантами после того, как кровотечение уже возникло. В данное исследование вошли 113 больных, получавших АСК в связи с имеющимися цереброваскулярными или сердечнососудистыми заболеваниями, у которых развилось язвенное кровотечение, подтвержденное данными эндоскопии. После этого пациенты были рандомизированы на 2 группы: основную (больные, продолжавшие получать АСК в дозе 80 мг) и контрольную (с применением плацебо) [27]. Всем пациентам в течение 72 ч проводили внутривенную инфузию ИПП, а затем назначали прием стандартных доз этих препаратов внутрь на протяжении 8 нед. Конечными точками исследования были развитие повторного язвен78

ного кровотечения в течение ближайших 30 дней или общая смертность. Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу, язвенному анамнезу, частоте назначения НПВП. За время наблюдения развитие повторного язвенного кровотечения зарегистрировано у 18,9 % больных основной группы и 10,9 % – контрольной (p = 0,25). В 1-й группе умер лишь 1 (1,7 %) пациент, во 2-й – 8 (14,5 %) больных, из них 5 – от сердечнососудистых событий, 2 – от повторного кровотечения, 1 – от пневмонии. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что прекращение приема АСК в связи с возникновением язвенного кровотечения сопровождается достоверным увеличением уровня общей смертности. Согласно современным КР решение о прекращении приема антиагрегантов вследствие развития язвенного кровотечения должно быть принято только на индивидуальной основе с учетом вероятности возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и потенциальной опасности развившегося кровотечения. Следует помнить о том, что возникновение нарушений гемодинамики и гемостаза, вызванных кровотечением, приводит к еще большему увеличению риска образования тромбоза в отсутствие терапии антиагрегантами [10, 13]. Заключение В настоящее время неоспоримым является тот факт, что лечение антиагрегантами и их сочетанием (в частности, проведение двойной антиагрегантной терапии) больных с высоким риском образования тромбозов может с полным основанием быть названо терапией, спасающей жизнь. Столь же очевидно, к сожалению, и другое – в практическом здравоохранении эти препараты применяют недостаточно. По данным опроса, проведенного нами у 98 больных, перенесших острый ИМ в 2009 г. и находившихся на лечении в одной из подмосковных больниц, через несколько месяцев двойную антиагрегантную терапию реально получали лишь 24 (24,5 %) пациента. Ненамного лучше обстояло дело с приемом двойной антиагрегантной терапии и среди другой выборки больных, которым в одной из московских клиник в КА были установлены стенты с лекарственным покрытием: из 183 пациентов полный курс терапии АСК и клопидогрелем получили 62 (33,9 %) больных. Таким образом, большинство пациентов заранее были поставлены в условия повышенного риска тромбообразования за счет неназначения им важнейшего элемента терапии. Дискуссии о том, какой препарат из современных антиагрегантов более эффективен и безопасен, как преодолеть развитие резистентности к этим препаратам, безусловно, имеют большое значение, однако значительно более важной представляется другая проблема – создание условий для того чтобы все больные, нуждающиеся в двойной антиагрегантной терапии, реально получали ее.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988;332:349–60.

2. Antithrombotic Trialists' Collaboration.

Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high-risk patients. BMJ 2002;324:71–86.

3. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R., et al.; the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502.

4. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P., et al.; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1607–21.

5. Montalescot G., Wiviott S., Braunwald E., et al.; TRITON-TIMI 38 investigators.

Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double blind, randomised controlled trial. Lancet 2009;373:723–31.

6. Cannon C., Harrington R., James S., et al.; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised doubleblind study. Lancet 2010;375:283–93.

7. Stone G.W. Ticagrelor in ASC: redefining a new standard of care? Lancet 2010;375:263–5.

8. Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:1598–660.

9. Van de Werf F., Bax J., Betriu A., et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2008;29:2909–45.

10. Abraham N., Hlatky M., Antman E., et al. ACCF/ACG/AHA. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the

ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. Circulation 2010;122(24):2619–33.

11. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R., et al.

Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502.

12. Moukarbel G., Signorovitch J., Pfeffer M., et al. Gastrointestinal bleeding in high risk survivors of myocardial infarction: the VALIANT Trial. Eur Heart J 2009;30:2226–32.

13. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S., et al.; American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. ACCF/ACG/ AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAIDS use: a report of the American College of CArdiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents.

Circulation 2008;118:1894–909.

14. Kitchingman G.K., Prichard P.J., Daneshmend T.K., et al. Enhanced gastric mucosal bleeding with doses of aspirin used for prophylaxis and its reduction by ranitidine. Br J Clin Pharmacol 1989;28:581–5.

15. Krasopoulos G., Brister S., Beattie W., Buchanan M.R. Aspirin «resistance» and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;336(7637):195–8.

16. Gasparyan A., Watson T., Lip G. The role of aspirin in cardiovascular prevention: implications of aspirin resistance. J Am Coll Cardiol 2008;51:1829–43.

17. Trenk D., Hochholzer W., Fromm M.F., et al. Cytochrome p450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008;51:1925–34.

18. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRINON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet 2010;376(9749):1312–9.

19. Holmes D.R. Jr., Dehmer G.J., Kaul S., et al. ACCF/AHA clopidogrel clinical

alert: approaches to the FDA "boxed warning": a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Association endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2010;56(4):321–41.

20. Pare G., Mehta S., Yusuf S., et al.

Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment. N Engl J Med 2010;363:1704–14.

21. Mehta S., Tanguay J.F., Eikelboom J.W., et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus lowdose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010;376(9748):1233–43.

22. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet 2010;376(9749):1312–9.

23. Wallentin L., James S., Storey R.F., et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010;376(9749):1320–8.

24. Bhatt D.L., Cryer B.L., Contant C.F., et al.; COGENT Investigators.

Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363:1909–17.

25. Simon T., Steg P.G., Gilard M., et al.

Clinical events as a function of proton pump inhibitor use, clopidogrel use, and cytochrome P450 2C19 genotype in a large nationwide cohort of acute myocardial infarction: results from the French Registry of Acute ST-Elevation and Non-STElevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Registry. Circulation 2011;123(5):474–82.

26. Ferriero J.L., Ueno N., Capodanno D., et al. Pharmacodynamic effects of concomitant versus staggered clopidogrel and omeprazole intake: results of a prospective randomized crossover study.

Circ Cardiovasc Interv 2010;3:436–41.

27. Sung J., Lau J., Ching J., et al.

Continuation of low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding: a randomized trial.

Ann Intern Med 2010;152(1):1–9.

79

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИВАБРАДИНА У ПАЦИЕНТОВ С НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА А.И. Кондратьев ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; МУЗ Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1, Омск Контакты: Аркадий Иванович Кондратьев rekio@bsmp1.omsk.ru Цель исследования – изучение клинико-фармакологических эффектов применения ивабрадина в составе комплексной терапии при остром коронарном синдроме на фоне сахарного диабета 2-го типа (СД 2). Материалы и методы. Обследованы 36 пациентов с острой коронарной недостаточностью (нестабильная стенокардия) и явлениями острой левожелудочковой недостаточности (I–III класса по Киллипу) на фоне сопутствующего СД 2. Результаты. Назначение ивабрадина в комплексной терапии осложненной нестабильной стенокардии при СД 2 приводило к уменьшению клинических проявлений, снижению частоты сердечных сокращений и уменьшению числа эпизодов ишемии миокарда. У больных, получавших ивабрадин, отмечена тенденция к увеличению фракции выброса левого желудочка (12,3 % к исходной). Зафиксировано отсутствие побочных реакций, в том числе – гипотензивных осложнений. Заключение. Терапия ивабрадином характеризовалась высокой антиишемической и антиангинальной эффективностью, хорошей переносимостью, не приводила к развитию толерантности и не сопровождалась возникновением синдрома отмены. Ключевые слова: острый коронарный синдром, сахарный диабет 2-го типа, лечение

CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY OF IVABRADINE USE IN PATIENTS WITH UNSTABLE ANGINA AND DIABETES MELLITUS TYPE 2 A.I. Kondratiev Omsk State Medical Academy, Ministry of Health and Social Development of Russia; Municipal City Hospital of Emergency Medical Care № 1, Omsk Aim – to estimate the clinical and pharmacological effects of ivabradine in complex treatment of patients with acute coronary syndrome and diabetes mellitus type 2 (DM 2).

Materials and methods. The study included 36 patients with acute coronary insufficiency (unstable angina) and acute left ventricular failure (Killip class I–III) during concomitant type 2 diabetes.

Results. Prescribing ivabradine in treatment of unstable angina pectoris complicated by type 2 diabetes led to decrease in clinical symptoms, heart rate and reduce in number of myocardial ischemia episodes. Patients treated with ivabradine, showed a significant tendency to increase left ventricular ejection fraction (12.3 %). Mo adverse reactions were recorded, including hypotensive complications.

Conclusion. Ivabradine therapy was characterized by high ischemic and antianginal efficacy, good tolerability, did not lead to the development of tolerance and was not accompanied by the appearance of withdrawal syndrome.

Key words: acute coronary syndrome, diabetes mellitus type 2, treatment

Введение В настоящее время доказано, что синусовая тахикардия при сахарном диабете 2-го типа (СД 2) – важный фактор, определяющий негативные прогностические эффекты заболевания. Подтверждено также неблагоприятное влияние повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС) на прогноз пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) [1]. Увеличение ЧСС сопряжено с более высо80

ким риском смерти, в том числе при остром коронарном синдроме (ОКС) [2–4]. На сегодняшний день возможности медикаментозного уменьшения ЧСС при лечении больных СД 2 с дестабилизацией ИБС ограничены. Так, наиболее часто применяют β-адреноблокаторы, что связано с их высокой антиангинальной эффективностью и положительным влиянием на прогноз ИБС, несмотря на наличие отрицательного инотропного эффекта различной сте-

пени выраженности. Минимизация побочных эффектов β-адреноблокаторов достигается назначением β1-селективных препаратов, а также малых и сверхмалых доз, часто далеких от целевых, что обусловлено существованием осложнений или неустойчивостью гемодинамики. Применение блокаторов медленных Ca++-каналов с урежающим действием также имеет ряд существенных гемодинамических ограничений и меньшую степень доказательности при ИБС [5]. Это диктует необходимость поиска путей оптимизации и улучшения пульс-урежающей защиты в расчете на специфические брадикардические эффекты препаратов при ОКС [6]. В настоящее время широко применяется препарат ивабрадин, селективно и специфически ингибирующий f-каналы синусового узла, что приводит к возникновению изолированного отрицательного хронотропного влияния на сердце и сопровождается определенным положительным инотропным действием [7, 8]. Ивабрадин тормозит медленную спонтанную диастолическую деполяризацию (уменьшает If-ток) и тем самым способствует увеличению времени, необходимого для достижения порогового значения мембранного потенциала, не оказывая при этом влияния на активность других видов ионных каналов в пейсмекерных клетках и сократительных кардиомиоцитах желудочков. Увеличение продолжительности диастолы приводит к тому, что использование ивабрадина, в отличие от применения атенолола, сопровождается максимальным увеличением коронарного кровотока при нагрузке, что способствует предупреждению развития ишемии миокарда и нестабильной стенокардии (НС) [9]. В эксперименте при применении данного препарата зарегистрировано уменьшение зоны и глубины острой ишемии и, как следствие, оглушение миокарда [10]. В ряде многоцентровых клинических исследований доказана высокая эффективность использования ивабрадина у больных со стабильной стенокардией [2], а при экспериментальном ОКС у животных отмечено, что препарат тормозил патологическое ремоделирование миокарда с исходом в хроническую сердечную недостаточность – ХСН (Shift) [2]. Результаты исследования BEAUTIFUL подтверждают возможность практического положительного и безопасного применения ивабрадина в сочетании с β-блокаторами [2]. Особенно уязвимой группой пациентов с позиции развития осложнений, ассоциирующихся с тахикардией, являются больные ОКС, возникшим на фоне нарушения толерантности к глюкозе и/или имеющегося СД 2 [11, 12]. Помимо снижения ЧСС ивабрадин вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде и повышение коронарной перфузии, что определяет показания к использованию его при НС. Селективность действия на ЧСС в отсутствие отрицательного инотропного эффекта позволяет сохранить сократимость миокарда, что особенно актуально в от-

ношении пациентов с систолической дисфункцией [7]. В любом случае, ЧСС сегодня рассматривают как важный фактор, определяющий потребность миокарда в кислороде и уровень метаболических запросов миокарда при СД 2. Цель исследования – изучение клинико-фармакологических эффектов применения ивабрадина в составе комплексной терапии при ОКС (НС II–III класса по Браунвальду), возникшем на фоне СД 2. Материалы и методы В исследование были включены 36 больных в возрасте от 36 до 64 лет (средний возраст 56 ± 4,3 года), поступивших по скорой помощи в отделение кардиореанимации Омской городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1 с диагнозом ОКС, установленным на основании типичной клинической картины и динамики электрокардиограмм (ЭКГ) и отрицательной качественной реакции на тропонин I [13]. У всех пациентов с НС отмечены явления острой левожелудочковой недостаточности (ОЛН) I–III класса по Киллипу, возникшей на фоне сопутствующего СД 2. В качестве группы контроля (n = 18) использованы данные обследованных в Центре здоровья практически здоровых лиц (средний возраст 48 ± 5,21 года), сравнимых и по гендерному составу. Для оценки нарушений углеводного обмена ежедневно каждые 3 ч, начиная с 8 и до 23 ч, пациентам проводили исследование гликемического профиля. Кратность контроля гликемии определяли в зависимости от тяжести состояния и степени компенсации СД 2 у больного. Для долгосрочной оценки состояния углеводного обмена исследовали уровень гликозилированного гемоглобина диагностическим набором Диабет-тест усовершенствованный. Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) как отношение массы тела (кг) к росту, возведенному в квадрат (м2). Изучение липидного спектра крови включало определение содержания общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) стандартными наборами фирмы «Ольвекс» и на анализаторе Gemtor, концентрацию липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) и низкой (ЛПНП) плотности и коэффициента атерогенности (КА) рассчитывали на основании показателей основных липидных фракций по формуле Фридвальда. У всех пациентов, участвовавших в исследовании, учитывали наличие артериальной гипертонии. Больные (n = 36) были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (n = 18) вошли пациенты с верифицированным диагнозом НС без дальнейшего развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и не получавших ивабрадин, которым в качестве пульс-урежающего препарата по мере уменьшения явлений ОЛН назначали применение метопролола тартрата в дозе 25–100 мг/сут, во 2-ю (n = 18) – больные с верифицированным диагнозом НС без дальнейшего развития ОИМ, у которых на фоне проведения комплексной 81

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Таблица 1. Основные клинико-антрометрические показатели Группа контроля (n = 18)

Все больные (n = 36)

1-я группа (n = 18)

2-я группа (n = 18)

Рост, см

178,3 ± 4,1

172,6 ± 6,5*

176,1 ± 4,5

169,3 ± 7,9

Вес, кг

89,2 ± 9,3

81,4 ± 11,2

83,3 ± 14,9

72,4 ± 10,2

Площадь поверхности тела, м2

2,1 ± 0,04

1,9 ± 0,05

1,72 ± 0,04

1,84 ± 0,09

ИМТ (Кетле), кг/м2

21,7 ± 3,2

27,2 ±2,4*

26,5 ± 3,7

26,8 ± 2,5

Показатель

Масса тела, n (%): избыточная

0

6 (16,7)

4 (22,2)

2 (11,1)

нормальная

18 (100)

30 (83,3)

14 (87,2)

16 (98,9)

Примечание. p < 0,05

терапии с включением метопролола тартрата в дозе  50 мг/сут дополнительно был использован ивабрадин методом титрования от 10 до 15 мг/сут. Отмечено, что у пациентов 2-й группы, имевших синусовый ритм и ЧСС в покое 90–120 уд/мин и более, предварительное назначение метопролола не приводило к достижению рекомендуемых показателей артериального давления (АД) и ЧСС, однако вызывало снижение систолического АД (САД) < 100 мм рт. ст. В течение всего периода использования ивабрадина у больных также оценивали вероятность возникновения побочных реакций (нарастание ОЛН, брадикардия, отсутствие стабилизации ангинозного синдрома, гипотония, изменение зрительного восприятия). Пациенты обеих групп имели в анамнезе артериальную гипертонию, гипер- и дислипидемию, гипергликемию и были сопоставимы также не только по наличию факторов риска, но и по возрасту, полу, росту, массе тела (табл. 1). Всем больным в 1-е и 5-е сутки пребывания в стационаре проводили функциональные исследования метаболических, гемодинамических и электрофизиологических показателей. Критериями включения в исследование служили диагноз НС без исхода в ОИМ, госпитализация в отделение кардиореанимации в течение ближайших 12 ч после развития ангинозного приступа, наличие признаков ОЛН I–III класса по Киллипу, сопутствующий СД 2, добровольное согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения являлись наличие несинусовых пароксизмальных тахиаритмий, отсутствие возможности длительного наблюдения за пациентом, отказ пациента от добровольного участия в исследовании, развитие ОИМ в период основного наблюдения. Все больные подписывали информированное согласие, было получено разрешение локального этического комитета на исследование. В исследование вошли пациенты, не подвергавшиеся выполнению коронаровентрикулографии. Назначение ивабрадина осуществляли в соответствии с инструкцией к препарату с учетом показаний 82

и противопоказаний. Всем пациентам двукратно проводили холтеровское мониторирование ЭКГ синхронно в 12 общепринятых отведениях, а также запись тетраполярной интегральной реограммы по М.И. Тищенко, где ОЦК – объем циркулирующей крови, УОС – ударный объем сердца, МОК – минутный объем крови, СИ – сердечный индекс, ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов. Для оценки вариабельности сердечного ритма (ВСР) использовали определение следующих параметров: стандартное отклонение RRинтервалов (SDNN, мс); среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних синусовых интервалов RR (RMSSD, мс); стандартное отклонение средних RR, вычисленных за короткие (5-минутные) интервалы (SDANN, мс), средний показатель 5-минутных стандартных отклонений RR-интервалов (SDNN ind, мс); долевая представленность эпизодов различия последовательных интервалов RR более чем на 50 мс (pNN50, %), триангулярный индекс – интеграл плотности распределения, отнесенный к максимуму плотности распределения (HRVti). В 1-е и 5–6-е сутки осуществляли эхокардиографическое исследование. Статистическую обработку данныех проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Выполняли проверку на нормальность распределения признака по Колмогорову–Смирнову. В случае нормального (или близкого к нормальному) распределения при условии равенства дисперсий распределения признаков в 2 сравниваемых группах применяли методы параметрической статистики. Различия между независимыми выборками определяли с помощью t-критерия для независимых выборок и дисперсионного анализа, различия между зависимыми выборками – с использованием t-критерия для зависимых выборок и дисперсионного анализа (ANOVA/MANOVA). Степень связи между 2 переменными устанавливали с помощью коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена в зависимости от типа распределения. В случае ненормального распределения или, если не

удалось установить тип распределения, применяли методы непараметрической статистики. Различия между независимыми выборками определяли с помощью двухвыборочного критерия Колмогорова–Смирнова и рангового дисперсионного анализа ANOVA. Для установления различия между зависимыми выборками использовали W-критерий Уилкоксона парных сравнений. Во всех случаях при сравнении групп предпочтение отдавали наиболее чувствительному из примененных критериев. В зависимости от метода исследования материал был представлен как среднее ± стандартное отклонение среднего (M ± σ) – параметрический анализ или как медиана ± среднее квартильное отклонение (Me ± Q) – непараметрический анализ (в интервале Me ± Q находится половина всех вариантов). В качестве вторичных (суррогатных) конечных точек использовали период и характер наступления клинической и инструментальной положительной динамики ОКС и синдрома ОЛН. Результаты При анализе показателей центральной гемодинамики, насыщения крови кислородом, углеводного и липидного обменов (табл. 2) у больных НС и ОЛН I–III класса по Киллипу по сравнению с таковыми у лиц группы контроля продемонстрирована достоверная разница. В группе больных зарегистрированы тахикардия различной степени выраженности, снижение насосной функции сердца (уменьшение УОС, СИ), недостаточность сосудистой реакции (разнонаправленные изменения ОПСС), гиперволемия (увеличение МОК, ОЦК). Отмечено наличие гипергликемии, ги-

пер- и дислипилидемии, снижение насыщения крови кислородом по показателю капиллярной сатурации. В табл. 3 охарактеризованы отдельные проявления ОЛН в 1-й и 2-й группах больных, которые были сравнимы по исходным гемодинамическим показателям, имели систоло-диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка (ЛЖ), однако по степени выраженности ОЛН не достигали кардиогенного шока. Во 2-й группе с включением в комплексную терапию ивабрадина имеют место более выраженное снижение ЧСС от тахикардии к нормокардии при отсутствии гипотензивных реакций, более эффективное купирование проявлений ОЛН, вероятно, за счет ликвидации физиологически неоправданной тахисистолии, а также положительные сдвиги в показателях ВСР, указывающих как на уменьшение депрессии парасимпатической активности (защитное вагусное влияние), так и на снижение симпатической активности по воздействию на величину «порога фибрилляции» желудочков и эктопические аритмии. Во 2-й группе купирование явлений ОЛН (синусовая тахикардия в сочетании с преимущественно систолической недостаточностью ЛЖ) происходило более эффективно, что было подтверждено также неинвазивными методами исследования – динамической интегральной реографией и эхокардиоскопией в динамике. Обсуждение Известно, что применение β-адреноблокаторов способствует существенному улучшению прогноза у больных ОКС, что более выражено на фоне СД 2 [14]. Дока-

Таблица 2. Показатели центральной гемодинамики, насыщения крови кислородом, углеводного и липидного обменов (М ± σ) Показатель

Группа контроля (n = 18)

Все больные (n = 36)

1-я группа (n = 18)

2-я группа (n = 18)

ЧСС, уд/мин

87,9 ± 2,1

112 ± 2,4*

104,5 ± 2,5*

98 ± 2*

УОС, мл

92,3 ± 1,2

39,7 ± 1,1*

38,7 ± 2,5*

42,6 ± 1,2*

МОК, л

6,1 ± 0,6

7,8 ± 0,1*

5,2 ± 0,3*

6,5 ± 0,1

СИ, л/мин  м2

3,3 ± 0,1

2,6 ± 0,1*

2,4 ± 0,2*

3,5 ± 0,1

ОПСС, дин/с  см–5

2254 ± 54,1

1027,8 ± 52*

2031 ± 61*

1681,2 ± 20*

ОЦК, л

4,51 ± 0,02

6,1 ± 0,2*

4,6 ± 0,1*

4,78 ± 0,02*

SaO2 , %

98 ± 0,6

91 ± 0,9*

96 ± 0,9**

95 ± 0,7**

Гликемия, ммоль/л

5,1 ± 0,2

14,8 ± 0,7*

10,1 ± 0,3*

7,7 ± 0,6*

НbA1c, %

4,1 ± 0,03

11,3 ± 0,2*

12,5 ± 0,5

11,9 ± 0,3*

ОХС, ммоль /л

4,8 ± 0,92

7,9 ± 1,8*

7,1 ± 0,9*

6,91 ± 1,5*

1 ± 0,08

2,1 ± 0,4*

2,5 ± 0,8*

3 ± 0,9*

ХС ЛПВП, ммоль /л

1,1 ± 0,02

0,8 ± 0,04*

0,9 ± 0,07

1,2 ± 0,04*

ХС ЛПОНП, ммоль/л

0,3 ± 0,01

0,9 ± 0,6*

1,2 ± 0,04*

1,4 ± 0,03*

ТГ, ммоль /л

КА

3 ± 0,21

4,2 ± 0,7*

4,6 ± 0,07

3,8 ± 0,06**

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,1 ± 0,1

4,2 ± 0,09*

4,9 ± 0,1**

5 ± 0,2*

Примечание. НbA1c – гликированный гемоглобин, ХС – холестерин; *p < 0,05; **p < 0,005 – достоверные различия с группой контроля.

83

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Таблица 3. Гемодинамические и отдельные клинические показатели при ОЛН Группа контроля (n = 18)

Все больные (n = 36)

1-я группа (n = 18)

2-я группа (n = 18)

18 (100)

3 (8,3)

1 (5,5)

2 (11,1)

Тахикардия, n (%)

0

33 (91,7)

17 (94,4)

16 (88,9)

Брадикардия, n (%)

0

0

0

0

САД, мм рт. ст. (М ± σ)

123,9 ± 5,3

92,2 ± 4,7

91,2 ± 8,2

89,8 ± 6,38

ДАД, мм рт. ст. (М ± σ)

73,8 ± 7,2

51,7 ± 5,4

56,3 ± 4,8

57,2 ± 2,4

Тахикардия, n (%): 100–110 мин-1 110–120 мин-1

– –

21 (58,3) 12 (33,3%)

9 (50) 8 (44,4)

12 (66,7) 4 (22,2)

Трехчленнный ритм («ритм галопа»), n (%)

–

29 (80,6)

14 (77,8 )

15 (83,3)

Тахипноэ, n (%): 20–25 25–30

– –

23 (63,9) 13 (36,1)

12 (66,7) 6 (33,3)

11 (61,1) 7 (38,9)

Умерло в период наблюдения

–

1

1

0

Формирование ИМ в период наблюдения

–

2

1

1

Показатель Нормокардия, n (%)

Примечание. ДАД – диастолическое АД, ИМ – инфаркт миокарда. Таблица 4. Динамика показателей ВСР (М ± σ) в 1-й и 2-й группах 1-я группа (n = 18) 1-е сутки 5-е сутки

Показатель

Группа контроля (n = 18)

ЧСС, мин-1

87,9 ± 2,1

104,5 ± 2,5+

SDNN, мс

118,5±9,6

+

94,25 ± 6,7

rMSSD, мс

112,7±16,8

27,6 ± 3,45+

125,3±12,7

+

18,2 ± 0,9

SDANN, мс SDNN ind, мс

2-я группа (n = 18) 1-е сутки 5-е сутки

87,3 ± 7,1*+

98 ± 2,5+ +

89,1 ± 43,21*

31,6 ± 2,55**+

81 ± 4,3*+ +

95,25 ± 9,65

74,1±4,06*+

31,33 ± 7,95+

33,6 ± 2,01**+

+

81,47±7,64

109,6 ± 5,47**

+

82,67 ± 7,64

127,6 ± 9,44*+

40,6 ± 7,54+

33,53 ± 1,12**+

41,0 ± 7,55+

28,63 ± 1,89*++

+

+

+

PNN50, %

15,5 ± 1,1

9,1 ± 4,87

10,11 ± 1,1*

8,4 ± 4,77

9,33 ± 1,02**+

HRVti

24,5 ± 4,7

18,25 ± 1,48+

21,1 ± 0,75**+

17,34 ± 1,98+

25,20 ± 1,23*+

Примечание. Значимость различий в динамике данных 1-й и 2-й групп: *р  0,05; **р  0,01. Значимость различий по сравнению с группой контроля: +р  0,05; ++р  0,01. Таблица 5. Динамика гемодинамических показателей (М ± σ) в 1-й и 2-й группах Показатель

Группа контроля (n = 18)

ЧСС, мин-1

87,9 ± 2,1

1-я группа (n = 18) 1-е сутки 5-е сутки 104,5 ± 2,5+ +

2-я группа (n = 18) 1-е сутки 5-е сутки

87,3 ± 7,1*

98 ± 2+

81 ± 4,3* +

УОС, мл

92,3 ± 1,2

38,7 ± 2,5

46,8 ± 14,1*

42,6 ± 1,2

59,3 ± 7,3*

МОК, л

4,1 ± 0,6

5,2 ± 0,3+

4,9 ± 1,1*

6,5 ± 0,1

5,1 ± 0,9*

3,3 ± 0,1

+

2,8 ± 0,7*

СИ, л/мин  м

2

2,4 ± 0,2

3,5 ± 0,1

3,8 ± 1,1*

ОПСС, дин  см  с

2254 ± 54,1

2031 ± 61

1865,1 ± 61

1681,2 ± 22,4

2081,1 ± 19,4*

ОЦК, л

4,51 ± 0,02

4,6 ± 0,1+

4,5 ± 0,9*

4,78 ± 0,02+

4,1 ± 0,8*

–5

ФВ, %

68 ± 1,12

+

+

47 ± 6,3

+

56 ± 4,2*

+

+

48 ± 3,3

61 ± 11,2*

Размер ЛЖ, см: конечно-систолический 3,33 ± 0,41 3,63 ± 0,32 3,36 ± 0,45* 3,71 ± 0,31 3,21 ± 0,42* конечно-диастолический 5,24 ± 0,35 5,63 ± 0,32 5,47 ± 0,31* 5,65 ± 0,41 5,05 ± 0,33* Объем ЛЖ, мл: конечно-диастолический 132,71 ± 4,31 158,21 ± 5,22 146,62 ± 6,14* 155,78 ± 6,21 130,92 ± 5,78* конечно-систолический 45,62 ± 2,15 58,45 ± 3,1 49,60 ± 2,22* 59,73 ± 2,64 42,33 ± 2,81* Примечание. ФВ – фракция выброса. Значимость различий в динамике данных 1-й и 2-й групп: *р  0,05; **р  0,01. Значимость различий по сравнению с группой контроля: +р  0,05; ++р  0,01.

84

зательства пользы применения β-блокаторов у больных ИМ с сопутствующим СД получены и в норвежском мультицентровом исследовании по использованию тиморола у больных ИМ (Norwegian Multicenter Study of Timolol after Myocardial Infarction). Назначение тимолола больным ИМ с СД приводило к снижению летальности на 63 %, развитию повторного ИМ — на 83 % [15]. Улучшение ближайшего и отдаленного прогнозов при применении β-блокаторов у больных ОКС с СД зарегистрировано и в других исследованиях [16, 17]. Однако, в силу известных ограничений для назначения β-адреноблокаторов при ОЛН и СД 2, представляется перспективным использование в комплексной терапии осложненного ОКС при СД 2 под жестким гемодинамическим и кардиомониторингом в условиях блоков интенсивной терапии сочетания малых доз β-адреноблокаторов и ивабрадина в дозе 10–15 мг/сут, способствующего более быстрому купированию явлений тахикардии – важного звена в патологическом порочном круге формирования ОЛН. Применение ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией было ранее оценено в ряде контролируемых исследований, результаты которых послужили основанием для внесения препарата в рекомендации по лечению стенокардии напряжения [2, 9]. Полученные нами данные в отношении комбинированного урежения ЧСС подтверждает также исследование BEAUTIFUL [18], в котором было выявлено, что у больных с систолической дисфункцией ЛЖ урежение ЧСС под действием ивабрадина на фоне назначения различных β-адреноблокаторов в подгруппе пациентов с исходной ЧСС 70 уд/мин (изначально имевших достоверно более высокий риск сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или возникновения ИМ, коронарной реваскуляризации) сопровождалось снижением частоты развития осложнений ИБС. На фоне терапии кораксаном, по результатам данного исследования, отмечено более быстрое купи-

рование ОЛН и уменьшение потребности в нитратах при ОКС с фоновым СД 2, что, с одной стороны, вполне может быть связано с умеренным брадикардитическим эффектом препарата, а с другой – с синергичным усилением инотропизма ЛЖ. Назначение кораксана в комплексной терапии осложненного течения НС при СД 2 приводило к более эффективному уменьшению клинических проявлений ОКС и ОЛН, снижению ЧСС (особенно в ночные часы), сокращению частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда при холтеровском мониторировании ЭКГ. При включении ивабрадина в схему лечения НС при СД 2 продемонстрирована высокая антиангинальная активность в сочетании с выраженным отрицательным хронотропным эффектом. У больных, получавших ивабрадин, отмечена более выраженная тенденция к увеличению ФВ ЛЖ по сравнению с таковой в группе пациентов, принимавших метопролол, что в последующем приводило к улучшению насосной функции ЛЖ. Побочных реакций, в том числе развития гипотензивных осложнений, не зарегистрировано. Кроме того, положительные сдвиги ВСР могут служить предикторами более благоприятного течения ОКС у обсуждаемого контингента больных. Следует учесть, что возможными ограничениями результатов исследования могут являться непродолжительность наблюдения и небольшие объемы выборок. Заключение В ходе исследования выявлено определенное улучшение гемодинамического профиля пациентов с НС при СД 2 при отсутствии побочных реакций, в том числе – гипотензивных осложнений. Терапия ивабрадином характеризовалась высокой антиишемической и антиангинальной эффективностью, хорошей переносимостью, не приводила к развитию толерантности и клинически не сопровождалась развитием синдрома отмены при уменьшении дозы или отказе от назначения препарата.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Сторожаков Г.И. Дилатационная кардиомиопатия – связь с воспалением. Журнал Сердечная недостаточность 2008;2:91–7.

2. Терещенко С.Н., Косицына И.В., Голубев А.В. Возможность применения ивабрадина в комплексной терапии острого коронарного синдрома. Кардиология

2008;7:10–13.

3. Seccareccia F., Pannozzo F., Dima F. et al; Malattie Cardiovascolari Aterosclerotiche Istituto Superiore di Sanita Project. Heart rate as a predictor of mortality: the MATISS Project. Am J Public Health 2001;91:1258–63.

4. Di Francesco D. I(f) current inhibitors:

properties of drug channel interraction. In: Selective and specific I(f) channel inhibition in cardiology. Fox K., ed. London: Science Press, 2004; p. 1–13.

5. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute

85

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial II-DAVIT-II). Am J Cardiol 1990;66:779–85.

6. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. Кардиология 2005;10:45–50.

7. Ерофеева С.Б., Манешина О.А., Белоусов Ю.Б. Место ивабрадина – первого If ингибитора избирательного и специфического действия, в лечении сердечнососудистых заболеваний. Качественная клиническая практика 2006;1:10–22.

8. Mulder P., Barbie S., Chagraoui A., et al.

Long-term heart rate reduction induced by the selective I(f) current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure.

Circulation 2004;109:1674–9.

9. Borer J.S., Fox K., Jaillon P., et al.;

Ivabradine Investigators Group. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebocontrolled trial. Circulation 2003;107:817–23.

10.Monnet X., Colin P., Ghaleh B., et al.

Heart rate reduction during exercise-induced myocardial ischemia and stunning. Eur Heart J 2004;25:579–86.

11. Дедов И.И., Александров А.А. Диабетическое сердце: Causa Magna. Сердце 2004;3(1):5–8.

12. Кремнева Л.В., Шалаев С.В. Гипергликемия у больных острым коронарным синдромом. Атеротромбоз 2009;(1):86–94.

13. Оганов Р.Г., Мамедов М.Н. Национальные клинические рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов. М.: Меди ЭКСПО, 2009.

14. Malmberg K., Herlitz J., Hjalmarson A., Ryden L. Effects of metoprolol on mortality and late infarction in diabetics with suspected acute

myocardial infarction. Retrospective data from two large studies. Eur Heart J 1989;10(5):423–8.

15. Gundersen T., Syekshus J. Timolol treatment after myocardial infarction in diabetic patients. Diabetes Care 1983;6:285–90.

16. Lowel H., Koenig W., Engel S., et al.

The impact of diabetes mellitus on survival after myocardial infarction: can it be modified by drug treatment? Results of a population – based myocardial infarction register follow-up study.

Diabetologia 2000;43:218–26.

17. Kveiborg B., Hermann T.S., Major-Pedersen A., et al. Metoprolol compared to carvedilol deteriorates insulin-stimulated endothelial function in patients with type 2 diabetes – a randomized study. Cardiovasc Diabetol 2010;9:21.

18. Fox K., Ford I., Steg P.G., et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;10:70–8.

КАЛЬЦИНИРОВАННЫЙ АОРТАЛЬНЫЙ СТЕНОЗ И ОСТЕОПОРОЗ: ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ Н.Ю. Карпова1, М.А. Рашид2, Н.А. Шостак1, Т.В. Казакова1 1

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Минздравсоцразвития России; 2 Городская клиническая больница № 55, Москва Контакты: Михаил Акрамович Рашид miran68@mail.ru

В статье обсуждаются общие клинические и лабораторные признаки кальцинированного аортального стеноза (КАС) и остеопороза у лиц пожилого возраста. Изучение минеральной плотности костной ткани, факторов риска падений и патологических переломов в сочетании с определением маркеров костного ремоделирования позволило описать 2 вида остеопороза у больных КАС. Активный характер костного обмена и кальцификации клапана аорты позволяют считать КАС регенеративным, а не дегенеративным процессом. Представлено собственное клиническое наблюдение и освещены возможности осуществления фармакологической коррекции заболевания, в том числе с применением нового препарата из класса бисфосфанатов – ксидифона. Ключевые слова: кальцинированный аортальный стеноз, минеральная плотность костной ткани, остеопороз, костный обмен, бисфосфонаты

CALCIFIC AORTIC STENOSIS AND OSTEOPOROSIS: GENERAL MECHANISMS AND PERSPECTIVES OF PHARMACOLOGICAL CORRECTION N.Yu. Karpova1, M.A. Rashyd2, N.A. Shostak1, T.V. Kazakova1 Acad. A.I. Nesterov’s Therapy Department, Russian State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia; 2 City Clinical Hospital № 55, Moscow

1

86

The article discusses many common clinical and laboratory features of calcific aortic stenosis (CAS) and osteoporosis in patients of advanced age. After evaluation of bone mineral density, risk factors of fractures and falls, in conjunction with bone turnover markers, 2 distinct types of osteoporosis in CAS patients were described. The active character of bone’s turnover and aortic valve calcification can not regard CAS as degenerative, but regenerative process. The article is illustrated by case history, and elucidates the possibilities of pharmacological intervention, including new bisphosphonate drug – xydiphone.

Key words: calcific aortic stenosis, bone mineral density, osteoporosis, bone turnover, bisphosphonate

Кальцификация аортального клапана и нарушения минеральной плотности костной ткани Заболевания аортального клапана (АК), связанные с нарушением его морфологической структуры или функции, занимают особое место среди болезней сердечно-сосудистой системы и имеют существенное значение для общемедицинской и хирургической практики [1]. Кальцинированный аортальный стеноз (КАС) встречается в общей популяции у лиц старше 65 лет в 2–9 % случаев, а с увеличением возраста его распространенность неуклонно возрастает до 14 % [2]. По данным многочисленных исследований, ведущим патоморфологическим признаком данного порока является отложение кальция в виде микроскопических очагов в толще фиброзного кольца и створок АК с последующим образованием кристаллов кальция, примитивного остеоида, зрелой костной ткани с элементами функционирующего костного мозга и зонами микропереломов в развернутой фазе заболевания [3–7]. В свою очередь это приводит к уменьшению площади аортального отверстия, утолщению и повреждению створок с формированием механической обструкции, изгнанию крови из левого желудочка (ЛЖ) в аорту [8]. Таким образом, КАС является частным случаем дистрофической эктопической кальцификации [9]. При этом под эктопической кальцификацией подразумевается внекостный ее характер, а под дистрофической – отсутствие активного процесса, который мог бы в свою очередь оказать значимое влияние на системный метаболизм кальция. Более 300 лет назад А. Bonnet при описании трупа внезапно умершего парижского портного отметил изолированность поражения и чрезвычайную «костную» плотность створок АК [4]. В 1863 г. R. Virchow подверг створки детальному микроскопическому изучению и назвал этот процесс не кальцификацией, а оссификацией (по аналогии с костной тканью скелета) [10]. Позднее, в 1906 г., C. Bunting в створках клапанов и стенках коронарных артерий у пациентов пожилого возраста описал богато васкуляризированный красный костный мозг, содержащий адипоциты, нейтрофилы, эозинофилы, лимфоидные и эритроидные клетки, ретикулоциты, мегакариоциты и другие характерные компоненты костного мозга [3]. Им также впервые были выявлены признаки остеокластической резорбции в этих тканях. С развитием кардиохирургии и появлением возможности проведе-

ния оперативного лечения пороков сердца в пожилом возрасте в удаленных естественных и искусственных биологических клапанах сердца также было обнаружено наличие зрелой костной ткани с функционирующим костным мозгом, в связи с чем впервые был отмечен рецидивирующий характер кальцификации и остеогенеза [11]. При этом гистоморфологическая картина створок АК при КАС характеризовалась лимфогистиоцитарной инфильтрацией, неоангиогенезом, скоплениями лаброцитов и наличием очагов кальцификации. Выявленные признаки свидетельствовали в пользу не дегенеративного (как считалось ранее), а регенеративного характера кальцификации при КАС, и оказались практически идентичными таковым при остеопорозе (ОП) [3–6, 10]. По определению ВОЗ, ОП – системное расстройство костного метаболизма, характеризующееся равномерной потерей минерального и органического компонентов кости, снижением ее плотности и увеличением хрупкости, что приводит к возникновению переломов, являющихся одной из серьезных проблем здравоохранения [12–15]. Переломы бедра, позвоночника и запястья в основном связаны с наличием ОП. Ежегодные затраты на лечение таких переломов, например, в Англии и Уэльсе, составляют около 1,7 млрд фунтов стерлингов. Более 90 % этой суммы приходится на лечение переломов бедра. Лечение ОП в США обходится государственной казне в 14 млрд долларов ежегодно [16]. Эти цифры неуклонно растут с увеличением среднего возраста популяции. Частое сочетание ОП и различных проявлений сердечнососудистых заболеваний у женщин в постменопаузе является установленным фактом [17–19]. В частности, обнаружена связь низких значений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с сердечнососудистой и нетравматической смертностью [20]. Такая же связь наблюдается и у лиц пожилого возраста [21, 22]. Резкое увеличение распространенности атеросклероза у женщин с ОП свидетельствует о наличии связи между этими двумя заболеваниями, хотя вполне возможно и непричинного характера. В недавно опубликованном исследовании у 71 % обследованных больных КАС были выявлены нарушения МПКТ, представленные в 39,5 % случаях остеопенией и в 31,5 % – ОП [23]. Нарушения МПКТ включали сочетанное поражение костного скелета у 29 % и изолированное поражение поясничного от87

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 дела позвоночника – у 71 % больных. Изолированного поражения проксимальных отделов бедра у пациентов с КАС не отмечено. Таким образом, для всей группы частота встречаемости сочетанного и изолированного поражений поясничного отдела позвоночника составила 20,8 и 47,7 % соответственно. Значения МПКТ больных с КАС мужского и женского пола оказались значительно ниже таковых пациентов без изменений АК. Преобладающей зоной по тяжести поражения явился поясничный отдел позвоночника. В этой зоне Т-критерий уменьшался пропорционально увеличению выраженности кальциноза АК и не зависел от гемодинамической тяжести аортального порока [23]. Костный и кальциевый обмен при КАС В ходе разработки теории эктопической кальцификации и оссификации рядом исследователей была обнаружена экспрессия костных маркеров в толще створок и фиброзного кольца АК у пациентов с КАС [4, 5, 9]. К данным маркерам относили Cbfa-1, остеопонтин, щелочную фосфатазу (ЩФ), остеокальцин, костный сиалопротеин, костные морфогенные белки, коллаген I типа, остеонектин, оксид азота и везикулы костного матрикса. Оказалось, что часть маркеров были экспрессированы конституционально, а другие появлялись в пожилом возрасте с участием воспалительных механизмов. Концентрация указанных маркеров определяла уровень костного обмена, который в свою очередь обусловливал риск последующего развития патологических переломов опорных частей скелета. В последние 25 лет для оценки состояния костной ткани стали широко применять маркеры резорбции и образования кости, которые более точно отражают процессы, происходящие в хрящевой и костной ткани, по сравнению с маркерами, использующимися ранее (ЩФ и гидроксипролин) [24]. Во многих исследованиях показано изменение их уровней спустя 3–6 мес после назначения лечения антирезорбтивными препаратами. Вариабельность этих маркеров оказалась значительно более выраженной, чем колебания самой МПКТ. Биохимические маркеры ремоделирования костной ткани (костные маркеры) принято подразделять на 3 группы: а) ферменты или белки, которые секретируются клетками, участвующими в процессе ремоделирования; б) продукты распада, появляющиеся в процессе резорбции старой кости; в) побочные продукты, образующиеся при синтезе новой кости. В связи с тем что процессы резорбции и образования кости являются взаимосвязанными и сопряженными друг с другом, эти маркеры в целом отражают костный обмен в состоянии динамического равновесия; тем не менее маркеры принято классифицировать согласно фазе процесса ремоделирования, которую они отражают. Поскольку процесс резорбции в норме го88

раздо короче, чем процесс образования кости, маркеры резорбции являются гораздо более изменчивыми, чем маркеры образования кости. Наиболее часто в клинической практике используют остеокальцин в качестве маркера остеосинтеза и С-телопептиды, отражающие суммарную резорбтивную активность остеокластов [24]. Ведущими участниками системного кальциевого обмена являются витамин D и паратиреоидный гормон (ПТГ). Главная роль витамина D у человека заключается в увеличении абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике, что необходимо для усиления минерализации костного скелета [25]. Его недостаточность (в отличие от D-дефицита, ассоциированного с остеомаляцией) вызывает стимуляцию паращитовидных желез, усиление костного обмена, ускоренную потерю костной массы и приводит к возникновению переломов осевого скелета [26]. Следствием этого является активация синтеза ПТГ с развитием вторичного гиперпаратиреоза. Под данным термином подразумевают повышение концентрации ПТГ по отношению к уровню сывороточного кальция, хотя абсолютные его значения могут находиться в нормативных пределах и нередко характеризуются сезонной вариабельностью. В свою очередь это приводит к усилению костного обмена и нередко – к потере костной массы, преимущественно в проксимальных отделах бедра, что подтверждают данные гистоморфометрии [27]. В то же время сведения о характере взаимосвязи концентраций витамина D и ПТГ остаются противоречивыми и во многом зависят от дизайна исследований, особенностей включенных пациентов, учета сопутствующих факторов, времени года и характера определяемых фрагментов ПТГ, обладающих различной метаболической активностью [28]. Наиболее изученным состоянием, ассоциированным с недостаточностью витамина D, является снижение МПКТ. В ходе проведения метаанализа результатов одномоментных исследований получена положительная зависимость концентрации витамина D от МПКТ бедра в различных возрастных группах. Однако эта зависимость исчезала при концентрации 25(ОН)D3 > 30 нмоль/л. Отсутствие линейной зависимости может объясняться многофакторным характером причин снижения МПКТ, среди которых выделяют обратимые (аккумуляция остеоида, низкий уровень минерализации) и необратимые (отрицательный баланс костного ремоделирования у пожилых пациентов, истончение кортикального слоя кости вследствие развития эндоостеальной резорбции при вторичном гиперпаратиреозе). Дополнительное негативное влияние оказывает и низкий уровень физической активности, особенно при иммобилизации, вызванной различными причинами [29]. Следует отметить, что в пожилом возрасте частота снижения МПКТ вследствие возникновения

D-дефицита сравнима с таковой у молодых пациентов при первичном гиперпаратиреозе и составляет 5–10 % в год. Этим во многом объясняется выявление в некоторых исследованиях связи низких концентраций витамина D (< 12,5 нмоль/л) с частотой возникновения переломов бедра [30]. В то же время в ряде работ продемонстрирована необходимость учета других факторов при оценке риска возникновения патологических переломов (склонность к падениям, прием заместительной гормональной терапии и других лекарств, а также содержание маркеров костного ремоделирования) [31]. Несмотря на больший уровень потребления витамина D в США, частота возникновения патологических переломов у пожилых пациентов сравнима, а в отдельных штатах даже выше, чем в европейских странах [32]. Другим следствием наличия D-дефицита является развитие миопатии, вызванное нарушением процессов сокращения и релаксации и не зависящее от уровня сывороточного кальция. Наиболее часто миопатия встречается у пожилых лиц, что также объясняет склонность этой группы к падениям, особенно актуальную для больных КАС [33]. С учетом поражения органов-мишеней при расстройствах кальциевого обмена остается спорным существование зависимости уровней ПТГ от показателей функции почек, а также от потребления кальция [34]. Большинство работ было проведено с участием пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на гемодиализе, и/или страдающих нефропатией на фоне сахарного диабета. Отмечено уменьшение значений креатинина с возрастом, сопровождающееся в отдельных случаях повышением уровня ПТГ, но только в одной работе зависимость концентраций креатинина от содержания ПТГ была прямой [29, 35, 36]. По мнению M.F. Holick [37], подтвержденному результатами исследования A.G. Need et al. [38], такая зависимость может иметь место исключительно у больных ХПН. Необходимость проведения оценки уровня ПТГ и выявление его зависимости от других лабораторных данных в различных возрастных группах особенно актуальны для определения его нормативных значений [39]. В работах многочисленных авторов предложены разные границы верхней нормы для ПТГ, в частности 78, 65 и 48 пг/мл [40, 41]. Особое значение имеет проведение таких исследований у пациентов без признаков выраженного нарушения кальциевого метаболизма. В настоящее время в стадии активной разработки находится теория генетической обусловленности расстройств кальцификации сердечно-сосудистой и костной систем [42–45]. Особенно это касается уровней RANKL и остеопротегерина – мощных регуляторов кальцификации в сыворотке крови [46–48]. Другие механизмы сочетанной регуляции кальцификации включают параметры перекисного

окисления липидов, уровень молекул межклеточной адгезии, металлопротеиназ и внеклеточных белков костного матрикса [49–51]. Необходимость дальнейшего изучения данной проблемы очевидна с учетом появляющихся возможностей модификации кальциноза с помощью как новых (остеопротегерин, тирепаратид, стронция ранелат), так и хорошо известных (статины, бисфосфонаты) лекарственных средств. Для КАС эта проблема имеет дополнительное значение по нескольким причинам: 1) порок является классическим примером эктопической кальцификации, что само по себе диктует заинтересованность кальциевого обмена в его развитии; 2) подавляющее число случаев КАС возникает у лиц без ХПН, сахарного диабета, болезни Педжета и других расстройств, для которых вторичный кальциноз клапанов сердца и сосудов является неотъемлемой частью клинической картины. В работах сотрудников кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ выявлено достоверное повышение активности общей ЩФ и снижение содержания общего кальция с наличием умеренной гипокальциемии (1,72–1,78 ммоль/л) в 75 % случаях КАС [52]. У преобладающего числа больных (76,3 %) определены низкие концентрации витамина 25(ОН)D3 (< 50 нмоль/л). При этом содержание витамина D в группе женщин оказалось достоверно ниже (33,03 и 48,7 нмоль/л соответственно); для ПТГ такой особенности не выявлено. Наличие гиперпаратиреоза (уровень ПТГ > 65 пг/мл) установлено у 35,5 % больных. Группа пациентов с дефицитом витамина D отличалась достоверно повышенными значениями ПТГ (54 и 20,9 пг/мл). В группе с гиперпаратиреозом отмечены достоверно более высокие значения маркера остеосинтеза остеокальцина. В то же время средние значения ЩФ, общего кальция, витамина D, продуктов деградации коллагена I типа не зависели от концентрации ПТГ у больных КАС. Зависимости уровней витамина D от других показателей кальциевого обмена и костного метаболизма (за исключением ПТГ) не обнаружено. Связь ПТГ и витамина D оказалась нелинейной: при снижении витамина D < 50 нмоль/л большая часть значений ПТГ соответствовали нормальным (< 65 пг/мл). Пациенты с гиперпаратиреозом и D-дефицитом отличались достоверно старшим возрастом. Также было определено, что показатели обмена кальция и костной ткани не зависели от состояния экскреторной функции почек. Связь концентраций витамина D и общего кальция с показателями МПКТ проксимальных отделов бедра оказалась прямой, а для маркеров остеорезорбции (С-телопептиды) – обратной. Для ПТГ такой зависимости не получено. Концентрация остеокальцина прогрессивно уменьшалась при снижении минеральной плотности костной ткани в поясничном 89

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 отделе позвоночника. В то же время увеличение выраженности кальцификации АК сопровождалось достоверным поступательным снижением уровней витамина D и остеокальцина, а также увеличением содержания ПТГ [52]. Выявленные особенности указывают на активный характер изменений кальциевого обмена у больных аортальным стенозом и позволяют считать кальцификацию АК одной из причин повышения уровня ПТГ в пожилом возрасте. Факторы риска и клинические особенности ОП при КАС Наиболее распространенными факторами риска развития ОП, связанными с состоянием МПКТ, являются генетически обусловленная низкая пиковая масса костной ткани, курение, уровень половых стероидов, прием стероидных гормонов, злоупотребление алкоголем, гипертиреоз, заболевания печени, костные метастазы злокачественных новообразований, миеломная болезнь, аутоиммунные заболевания, прием отдельных лекарственных препаратов [53]. Предсказательная ценность классических факторов риска возникновения ОП остается низкой [54, 55]. Это особенно актуально для пациентов пожилого возраста [56]. В данной группе больных особое внимание уделяют изучению других, «внекостных», факторов риска развития переломов [13]. В 2006 г. по аналогии с другими системными заболеваниями Канадской согласительной конференцией по ОП (SOGC) был предложен ряд «больших» и «малых» критериев оценки риска возникновения переломов, позволяющих оценить необходимость проведения исследования МПКТ (денситометрия) и решить вопрос о своевременном назначении антиостеопоретической терапии у пациентов различного возраста [15]. Очевидным является возрастание риска возникновения переломов у больных с заболеваниями сердца. Известен неблагоприятный прогноз кардиальных синкопальных состояний, ежегодная летальность с момента возникновения которых достигает 30 % [57, 58]. При КАС синкопальные состояния и последующие падения имеют множество патогенетических механизмов и характеризуются крайне неблагоприятным прогнозом (см. таблицу) [13]. Основные факторы риска возникновения ОП-переломов Фактор

Описание

Костный

Снижение МПКТ, низкий индекс массы тела, архитектоника костной ткани, уровень костного обмена, предшествующие переломы

Внекостный

Пожилой возраст, предшествующие падения, нарушения походки, деменция, нарушения координации

90

При изучении клинико-анамнестических данных 50 больных КАС (за исключением случаев традиционных факторов риска развития вторичного ОП, таких как сахарный диабет, ХПН, онкологическая патология, заболевания крови и гепатобилиарной системы) было установлено, что общим основным фактором риска возникновения ОП у больных являлся возраст старше 65 лет (Н.Ю. Карпова, М.А. Рашид, Н.А. Шостак, неопубликованные сведения). Наряду с этим у подавляющего большинства пациентов (74,3 %) была отмечена склонность к падениям, обусловленная выраженными головокружениями, связанными в 72 % случаев с сосудистыми и в 28 % – с кардиальными причинами. У 27 % больных имели место переломы, возникшие в возрасте старше 40 лет и представленные переломами голени, предплечий и шейки бедра. Однако только в 1 наблюдении (перелом бедра) была зарегистрирована длительная (> 3 мес) иммобилизация. Обращает на себя внимание наличие только у 6 % больных рентгенологически подтвержденных признаков компрессионных переломов позвоночника, отмеченных исключительно у женщин с ранней менопаузой и сопровождавшихся снижением роста на  18 см по сравнению с ростом в 25 лет [23]. При изучении семейного анамнеза пациентов в 10 % случаев установлено наличие переломов у их родителей (у матери – в 9 % и у отца – в 1 % наблюдений). Среди малых факторов риска развития ОП у 5 % больных отмечены клинические случаи гипертиреоза, обусловленные наличием аутоиммунного тиреоидита, что в дальнейшем привело в 1 % наблюдений к приему ГКС и в 2 % – к выполнению струмэктомии. Язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки наблюдалась у 12 %, а хронический гастрит с гиперсекрецией – у 20 % пациентов, в том числе у 15 % больных, периодически принимавших антацидные препараты [23]. Низкое потребление пищевого кальция, зафиксированное у 7 % пациентов, было обусловлено непереносимостью молока и молочных продуктов. Другие больные принимали данные продукты с частотой 4,4 ± 1,9 дня в неделю. Злоупотребление алкоголем не зарегистрировано ни в одном случае, а курение – только у 4 % мужчин с КАС. Наличие болей в спине отмечали 68 % больных: 12 % – в грудном и 56 % – в поясничном отделах позвоночника. Начало возникновения болей зафиксировано у пациентов в среднем в возрасте 42,4 ± 5,8 года. Ни один из факторов гинекологического анамнеза, за исключением большей продолжительности периода менопаузы, не встречался в группе с ОП чаще, чем в группе с нормальными значениями МПКТ. Частота встречаемости других факторов риска возникновения ОП, имеющих прогностическое значение и/или наблюдавшихся у наших больных, также оказалась не зависимой от состояния МПКТ [23]. Исключение составила масса тела пациентов, которая является известным защитным фактором развития нарушений МПКТ.

Зависимости МПКТ поясничного отдела позвоночника от конституциональных факторов не обнаружено. Таким образом, при КАС были выявлены 2 типа нарушений [59]. Нарушения МПКТ первого типа имели место у 25 % больных в проксимальных отделах бедра и характеризовались зависимостью от конституциональных факторов, уровня общего кальция и маркеров резорбции костной ткани, что соответствует общепринятым представлениям о сенильном ОП. Для нарушений второго типа, обнаруженных у 71 % пациентов в поясничном отделе позвоночника, была характерной зависимость от выраженности кальциноза АК, уровня ЩФ и маркера остеосинтеза остеокальцина. Антропометрические факторы не оказывали влияния на данный тип нарушений МПКТ. Полученные результаты подтверждают наше предположение об особенностях развития нарушений МПКТ в указанной зоне у больных с КАС [59]. Возможности применения бисфосфонатов при ОП у пожилых пациентов На сегодняшний день препаратами 1-й линии для лечения ОП признаны бисфосфонаты и стронция ранелат, высокая эффективность и удовлетворительная переносимость которых доказаны в многочисленных исследованиях [60, 61]. К настоящему времени в реальной клинической практике накоплен большой опыт применения бисфосфонатов при лечении ОП [62]. Бисфосфонаты – синтетические аналоги неорганического пирофосфата, обладающего свойствами эндогенного регулятора костного обмена. Бисфосфонаты отличаются от пирофосфата тем, что атом кислорода у них замещен на атом углерода (Р–С–Р), благодаря чему они приобретают устойчивость к ферментному гидролизу сывороточными пирофосфатазами. Кроме того, наличие молекулы углерода за счет осуществления разнообразных замен боковых цепей позволяет синтезировать препараты, обладающие различными биологическими характеристиками. Несмотря на то что первые исследования воздействия бисфосфонатов на кость были проведены более 40 лет назад, активное применение их в лечении ОП начато только в последние 15–20 лет. Разработка нескольких поколений препаратов бисфосфонатов с различной антирезорбтивной активностью и модифицирующими свойствами сделало этот класс соединений перспективным в лечении ОП. В результате проведения фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть существенного сокращения потерь костной массы, добиться нормализации показателей костного обмена с уменьшением болей в костях, снижением риска возникновения переломов и улучшением качества жизни больных. По данным экспериментальных исследований, применение бисфосфонатов способствует ингибированию костной резорбции и предотвращению разви-

тия остеолиза, индуцированного многими факторами, такими как паратиреоидный гормон, ретиноиды, кальцитриол, цитокины, прямые антикоагулянты (в частности, гепарин) при длительном использовании, глюкокортикоиды, а также при гипогонадизме и злокачественных новообразованиях [63]. Результаты плацебоконтролируемых исследований и данные метаанализа свидетельствуют о том, что лечение бисфосфонатами приводит к дозозависимому увеличению МПКТ и снижению риска возникновения позвоночных и непозвоночных переломов на 30–50 % у больных с первичным и глюкокортикоидным ОП [53]. Среди бисфосфонатов выделяют препараты алендроновой, ризедроновой, этидроновой и ибандроновой кислот. Особого внимания заслуживает препарат отечественного производства ксидифон, представляющий калий-натриевую соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты и, так же как и этидронат (двунатриевая соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты), являющийся производным этидроновой кислоты. Ксидифон регулирует кальциевый обмен посредством предупреждения чрезмерного выведения кальция из костей, что препятствует развитию ОП и предупреждает возникновение патологической эктопической кальцификации [64, 65]. Препарат выпускают в виде 20 % раствора в полиэтиленовых емкостях по 100 мл и во флаконах по 50 и 100 мл соответственно. В последующем ксидифон используют в виде 2 % раствора для приема внутрь. Суточная доза препарата составляет 5–7 мг/кг массы тела, прерывистыми курсами. Ксидифон имеет широкий спектр применения в клинической практике. Наибольшей значимостью препарат обладает при использовании его у пациентов с ОП (профилактика и лечение), в особенности после длительной иммобилизации [66]. Согласно экспериментальным и клиническим данным применение синтетического аналога неорганического пирофосфата ксидифона способствует восстановлению нормального минерального обмена, предотвращению чрезмерного выведения кальция из костных тканей и отложению его в виде малорастворимых солей в мягких тканях и суставах, а также снижению количества и активности остеокластов [64]. Результаты открытого сравнительного клинического исследования по использованию ксидифона при системном ОП продемонстрировали увеличение числа остеобластов губчатой и кортикальной кости, восстановление объема остеоида и губчатой кости. При этом при проведении монотерапии ксидифоном положительные результаты лечения были получены у 70 % больных, а при сочетании ксидифона с другими антиостеопоретическими препаратами – у 84 % [66]. При применении ксидифона в Центральном институте травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова 91

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 при постменопаузальном и вторичном ОП (ревматические заболевания) отмечено снижение скорости резорбции и повышение МПКТ в среднем на 2 %. Схожие результаты были получены при лечении ОП в течение 12 мес у 146 больных системной красной волчанкой. Наряду с этим использование ксидифона сопровождалось достоверным снижением уровней сывороточного и внутриклеточного холестерина, уменьшением пролиферирующей активности клеток, нормализацией энзиматического спектра лизосом, адипоцитов и тромбоцитов [66]. Это позволило рекомендовать применение ксидифона больным ОП с сопутствующей дислипидемией. Важным аспектом любой фармакотерапии является переносимость лекарственных препаратов. Известно, что использование бисфосфонатов ограничено в связи с вероятностью развития побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются желудочно-кишечные нежелательные лекарственные реакции [67]. К преимуществам ксидифона относят хорошую его переносимость и отсутствие серьезных побочных явлений при курсовом приеме.

Преимуществами отечественного препарата ксидифон являются: 1) возможность осуществления регуляции кальциевого обмена на различных уровнях; 2) сохранение нормального баланса микроэлементов; 3) отсутствие токсичности (даже при применении в педиатрической популяции) 4) возможность длительного использования; 5) доступность чрезкожных форм введения препарата (электрофорез, аппликации и пластыри). Все описанное выше является актуальным для пациентов пожилого возраста в целом и больных с КАС – в частности, с учетом высокой частоты развития ОП/остеопении, активного характера костного обмена и кальцификации АК, а также исходно высокого риска возникновения инвалидизирующих переломов опорных частей скелета в данной группе. Доступность неинвазивных форм введения ксидифона, а также его безопасность позволяют обсуждать возможность использования препарата у больных с аортальным стенозом для комплексного лечения симптомов нарушений МПКТ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Mookadam F., Jalal U., Wilansky S. Aortic valve disease: preventable or inevitable? Future Cardiol 2010;6(6):777–83.

2. Nathaniel S., Saligram S., Innasimuthu A.L. Aortic stenosis: An update. World J Cardiol 2010;2(6):135–9.

3. Bunting C. The formation of the bone with cellular (red) marrow in a sclerotic aorta. J Exp Med 1906;8:365–76.

4. Demer L., Tintut Y. Mineral exploration: search for the mechanism of vascular calcification and beyond. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2003;23:1739–43.

5. Mohler E.R. 3rd. Mechanisms of aortic valve calcification. Am J Cardiol 2004;94(11):1396–402;A6.

6. O’Brien K.D., Reichenbach D.D., Marcovina S.M., et al. Apolipoproteins B, (a), and E accumulate in the morphologically early lesion of “degenerative” valvular aortic stenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:523–32.

7. Yetkin E., Waltenberger J. Molecular and cellular mechanisms of aortic stenosis. Int J Cardiol 2009;135(1):4–13.

8. Freeman R.V., Otto C.M. Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progression, and treatment strategies.

Circulation 2005;111:3316–26.

9. Giachelli C. Ectopic calcification: gathering hard facts about soft tissue mineralization. Am J Pathol 1999;154(3):671–5.

10. Virchow R. Cellular Pathology: as based upon physiological and pathological histology. NY: Dover, 1971.

92

11. Feldman T., Glagov S., Carrol J.D. Restenosis following successful balloon valvuloplasty: bone formation in aortic valve leaflets. Cathet Cardiovasc Diagn 1993;29(1):1–7.

12. Риггс Б.Л., Мелтон Л.Д. Остеопороз. М.: Бином, 2000.

13. Christodoulou C., Cooper C. What is osteoporosis? Postgrad Med J 2003;79:133–8.

14. International Osteoporosis Foundation – Servier RESEARCH AWARD IN OSTEOPOROSIS. Endocrinology 2005;146(8):3517.

15. Brown J.P., Fortier M., Frame H., et al. Canadian Consensus Conference on osteoporosis, 2006 update. J Obstet Gynaecol Cancer 2006;28(2 Suppl 1): 95–112.

16. Blume S.W, Curtis J.R. Medical costs of osteoporosis in the elderly Medicare population. Osteoporos Int 2010, Dec 17 [Epub ahead of print]. PMID: 21165602.

17. Cooper C., Walker-Bone K., Arden N., Dennison E. Novel insights into the pathogenesis of osteoporosis: the role of intrauterine programming. Rheumatology (Oxford) 2000;39:1312–5.

18. Johnston C.C. Jr., Bjarnason N.H., Cohen F.J., et al. Long-term effects of raloxifene on bone mineral density, bone turnover, and serum lipid levels in early postmenopausal women: three-year data from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Arch Intern Med 2000;160:3444–50.

19. von der Recke P., Hansen M.A.,

Hassager C. The association between low bone mass at the menopause and cardiovascular mortality. Am J Med 1999;106:273–8.

20. Browner W.S., Lui L.Y., Cummings S.R. Associations of serum osteoprotegerin levels with diabetes, stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:631–7.

21. Kado D.M., Browner W.S., Blackwell T., et al. Rate of bone loss is associated with mortality in older women: a prospective study. J Bone Miner Res 2000;15:1974–80.

22. Schulz E., Arfai K., Liu X., et al. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4246–53.

23. Рашид М.А., Шостак Н.А., Казакова Т.В., Карпова Н.Ю. Кальцинированный аортальный стеноз: костный метаболизм и кальцификация аортального клапана у пожилых. Кардиология и сердечнососудистая хирургия 2008;1(3):65–9.

24. Bone markers: biochemical and clinical perspectives. Eastell R., Bauman M., Hoyle N.R., et al., eds. London: Martin Dunitz Ltd., 2001.

25. Sherman S., Hollis B., Tobin J. Vitamin D status and related parameters in a healthy population: the effects of age, sex and season. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:405–13.

26. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications.

Endocr Rev 2001;22(4):477–501.

27. van Doorn L., Lips P., Netelenbos J.C., Hackeng W.H. Bone histomorphometry and serum concentrations of intact parathyroid hormone (PTH(1–84)) in patients with primary hyperparathyroidism. Bone Miner 1993;23:233–42.

28. Krege J.H., Donley D.W., Marcus R. Teriparatide, osteoporosis, calcium, and vitamin D. N Engl J Med 2005;353:634–5.

29. Barone A., Giusti A., Pioli G., et al.

Secondary hyperparathyroidism due to hypovitaminosis d affects bone mineral density response to alendronate in elderly women with osteoporosis: a randomized controlled trial. J Am Geriatr Soc 2007;55(5):752–7.

30. Meyer H.E., Henriksen C., Falch J.A., et al. Risk factors for hip fracture in a high incidence area: a case-control study from Oslo, Norway. Osteoporos Int 1995;5:239–46.

31. Melton L.J., Chrischilles E.A., Cooper C., et al. Perspective. How may women have osteoporosis? J Bone Miner Res 1992;7:1005–10.

32. Cashman K.D. Vitamin D in childhood and adolescence. Postgrad Med J 2007;83(978):230–5.

33. Graafmans W.C., Ooms M.E., Hofstee H.M., et al. Falls in the elderly: a prospective study of risk factors and risk profiles. Am J Epidemiol 1996;143:1129–36.

34. Potts J.T. Parathyroid hormone: past and present. J Endocrinol 2005;187:311–25.

35. Ledger G.A., Burritt M.F., Kao P.C., et al. Abnormalities of parathyroid hormone secretion in elderly women that are reversible by short term therapy with 1,25-(OH)2D. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:211–6.

36. Minisola S., Pacitti M., Scarda A., et al. Serum ionized calcium, parathyroid hormone and related variables: effect of age and sex. Bone Miner 1993;23:183–93.

37. Holick M.F. The parathyroid hormone D-lema. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(8):3499–500.

38. Need A.G., O’Loughlin P.D., Morris H.A., et al. The effects of age and other variables on serum parathyroid hormone in postmenopausal women attending an osteoporosis center. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1646–9.

39. Godman W.G., Salusky I.B., Juppner H. New lessons from old assays: PTH, its receptors and the potential biological relevance of PTH fragments.

Nephrol Dial Transplant 2002;17:1731–6.

40. Hagström E., Hellman P., Larsson T.E., et al. Plasma parathyroid hormone and the risk of cardiovascular mortality in the community. Circulation 2009;119:2765–71.

41. Sambrook P.N., Chen J.S., March L.M.,

et al. Serum parathyroid hormone predicts time to fall independent of vitamin D status in a frail elderly population. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1572–6.

42. Bagger Y.Z., Rasmussen H.B., Alexandersen P., et al. Links between cardiovascular disease and osteoporosis in postmenopausal women: serum lipids or atherosclerosis per se? Osteoporos Int 2007;18(4):505–12.

43. Farhat G.N., Newman A.B., Sutton-Tyrrell K., et al., for the Health ABC study. The association of bone mineral density measures with incident cardiovascular disease in older adults.

Osteoporos Int 2007;18(7):999–1008.

44. Hamerman D. Osteoporosis and atherosclerosis: biological linkages and the emergence of dual-purpose therapies.

QJM 2005;98:467–84.

45. Périard D., Folly A., Meyer M.A., et al. Aortic calcification and the risk of osteoporotic fractures (in French). Rev Med Suisse 2010;6(271):2200–3.

46. Kong Y.Y., Boyle W.J., Penninger J.M. Osteoprotegerin ligand: a regulator of immune responses and bone physiology.

Immunol Today 2000;21:495–502.

47. Price P.A., June H.H., Buckley J.R., Williamson M.K. Osteoprotegerin inhibits artery calcification induced by warfarin and by vitamin D. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1610–6.

48. Schoppet M., Preissner K., Hoftbauer L. RANK ligand and osteoprotegerin: paracrine regulators of bone metabolism and vascular function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:549–53.

49. Liu Y., Dvornyk V., Lu Y., et al.

A novel pathophysiological mechanism for osteoporosis suggested by an in vivo Gene Expression Study of Circulating Monocytes.

J Biol Chem 2005;280:2911–6.

50. Ghaisas N.K., Foley J.B., O’Briain D.S., et al. Adhesion molecules in nonrheumatic aortic valve disease: endothelial expression, serum levels and effects of valve replacement.

J Am Coll Cardiol 2000;36:2257–62.

51. Jian B., Jones P.L., Li Q., et al. Matrix metalloproteinase-2 is associated with tenascin-C in calcific aortic stenosis.

Am J Pathol 2001;159:321–7.

52. Карпова Н.Ю., Шостак Н.А., Казакова Т.В., Рашид М.А. Кальцификация аортального клапана и состояние костного обмена у лиц пожилого возраста. Кардиология 2006;46(7):70–2.

53. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации. Под ред. Л.И. Беневоленской и О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

54. Nieves J. Osteoporosis: the role

of micronutrients. Am J Clin Nutrit 2005;81:1232–9.

55. Rosen C.J. Clinical practice.

Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2005;353:595–603.

56. Wagman R.B., Marcus R. Editorial: beyond bone mineral density – navigating the laboratory assessment of patients with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(10):4429–30.

57. Carabello B.A. Is it too late to operate on the patient with valvular heart disease. J Am Coll Cardiol 2004;2(44):376–83.

58. Otto C.M. Calcific aortic valve disease: outflow obstruction is the end stage of a systemic disease process. Eur Heart J 2009;30(16):1940–2.

59. Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Рашид М.А., Казакова Т.В. Кальцинированный аортальный стеноз и остеопороз: показатели костного метаболизма и системного обмена кальция у пожилых лиц. Терапевтический архив 2007;79(9):45–9.

60. Скрипникова И.А. Эффективность Бивалоса (стронция ранелата) в снижении риска остеопоротических переломов у женщин постменопаузального периода. Научно-практическая ревматология 2006;(2):31–6.

61. Ammann P., Badoud I., Barraud S., et al. Strontium ranelate treatment improves trabecular and cortical intrinsic bone tissue quality, a determinant of bone strength.

J Bone Miner Res 2007;22(9):1419–25.

62. Canalis E. New treatment modalities in osteoporosis. Endocr Pract 2010;16(5):855–63.

63. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза (лекарственные средства для лечения и профилактики). М.: МИА, 2002.

64. Валеева И.Х., Зиганшина Л.Е., Бурнашова З.А., Зиганшин А.У. Влияние димефосфона и ксидифона на минеральный обмен и перекисное окисление липидов крыс на модели «пульс-терапии» преднизолоном. Экспериментальная и клиническая фармакология 2003;66(1):46–9.

65. Родионова С.С., Соловов В.Д., Дорохов В.В., Банаков В.В. Сравнительная оценка минеральной плотности костной ткани у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС методом ультразвуковой денситометрии. Настоящее и будущее костной патологии. М., 1997.

66. Ершова А.К. О применении препарата ксидифон при нарушении кальциевого обмена. Русский медицинский журнал 2010;18(14):884–6.

67. Моисеев C.B. Антирезорбтивные средства и остеопоротические переломы. Клиническая фармакология и терапия 2004;(11):5–7.

93

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

к л и н и ц и с т у Б у д у щ е м у

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

ФОРМУЛИРОВАНИЕ ДИАГНОЗА В КАРДИОЛОГИИ* И.В. Новиков, Д.В. Бухтояров, А.А. Кондрашов Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Иван Владимирович Новиков hilfswillige@mail.ru Представлены основные нозологические единицы сердечно-сосудистой патологии, приведены примеры формулировок диагнозов с учетом современных классификаций. Ключевые слова: диагноз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, ревматическая болезнь сердца, инфекционный эндокардит, неревматические миокардиты, кардиомиопатии, нарушения ритма

DIAGNOSIS FORMULATION IN CARDIOLOGY I.V. Novikov, D.V. Bukhtoyarov, A.A. Kondrashov Acad. A.I. Nesterov’s Therapy Department, Russian State Medical University; Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow Basic nosologic units of cardiovascular pathology and examples of how to formulate diagnoses, by taking into account actual classifications are presented.

Key words: diagnosis, arterial hypertension, coronary heart disease, rheumatic heart disease, infective endocarditis, nonrheumatic myocarditis, cardiomyopathies, cardiac arrhythmias

Введение Во II части нашей статьи мы продолжаем знакомить начинающих врачей-клиницистов с основными принципами построения диагноза в кардиологии по нозологическому принципу. Инфекционный эндокардит Согласно традиционным подходам к классификации инфекционного эндокардита (ИЭ) выделяют острые и подострые его формы, в зависимости от скорости прогрессирования заболевания и развития клапанной деструкции. С учетом предшествующего состояния пораженных структур сердца различают: 1) ИЭ на естественных клапанах, первичный и вторичный; 2) ИЭ протеза клапанов, ранний (до 1 года после операции) и поздний. К особым формам ИЭ относят ИЭ наркоманов, нозокомиальный ИЭ, ИЭ стариков, ИЭ при хроническом гемодиализе. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2004) [1] при постановке диагноза ИЭ следует также учитывать следующие параметры.

– Наличие или отсутствие инфекционного процесса в прошлом: • впервые возникший ИЭ; • повторный ИЭ или рецидив. *Начало статьи см. в № 1, 2010.

94

– Активность процесса: • активный ИЭ; • перенесенный ИЭ.

– Диагностический статус (согласно модифицированным критериям Duke, табл. 1): • достоверный ИЭ; • вероятный ИЭ.

– Локализация ИЭ: • ИЭ с поражением того или иного клапана; • пристеночный ИЭ.

– Микробиологическая характеристика ИЭ: • вид возбудителя; • ИЭ с негативной гемокультурой; • серологически негативный ИЭ; • ПЦР-негативный ИЭ (ПЦР – полимеразная цепная реакция); • гистологически негативный ИЭ. В диагнозе также могут быть указаны внесердечные проявления ИЭ – гломерулонефрит, артрит, васкулит и др. Примеры диагностических заключений • ИЭ, подострый, первичный, вызванный Strept. Viridans, с поражением митрального клапана, недостаточность митрального клапана III степени, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIА стадии, II ФК (ФК – функциональный класс).

Критерии Патоморфологические

Описание 1. Микроорганизмы, выявленные при бактериологическом или гистологическом исследовании вегетаций, эмболов или образцов из внутрисердечных абсцессов.

2. Вегетации или внутрисердечные абсцессы, подтвержденные гистологическим исследованием, выявившим активный ИЭ

Клинические: большие

1. Положительная гемокультура: – возбудители, типичные для ИЭ, выделенные из 2 раздельно взятых проб крови; – возбудители, согласующиеся с ИЭ (как минимум 2 положительных результата с интервалом  12 ч, или 3 положительных результата из 3, или большинство положительных результатов из  4 проб крови с интервалом между первой и последней  1 ч); – однократное выделение Coxiella burnetii или титра IgG к нему > 1:800.

2. Доказательства поражения эндокарда по данным ЭхоКГ: – наличие свежих вегетаций; – абсцесс; – новая дисфункция клапанного протеза; – вновь сформированная клапанная регургитация.

малые

1. Предрасположенность (сердечные состояния или частые внутривенные инъекции).

2. Температура тела  38 °С.

3. Сосудистые феномены (эмболии крупных артерий, септические инфаркты легкого, микотические аневризмы, внутримозговые кровоизлияния, геморрагии на переходной складке конъюнктивы и повреждения Жаневье).

4. Иммунологические феномены (гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Рота и ревматоидный фактор).

5. Микробиологические данные: положительная гемокультура, не соответствующая большому критерию, или серологическое подтверждение активной инфекции, обусловленной потенциальным возбудителем ИЭ

Примечание. IgG – иммуноглобулин класса G, ЭхоКГ – эхокардиография. Достоверный ИЭ диагностируют при наличии 1 патоморфологического критерия или при сочетании клинических критериев – 2 больших, или 1 большого и 3 малых, или 5 малых. Вероятный ИЭ верифицируют при наличии 1 большого и 1 малого или 3 малых критериев.

Острый гломерулонефрит. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) I стадии.

• ИЭ, подострый, вторичный с поражением аортального клапана, врожденный двустворчатый аортальный клапан, недостаточность аортального клапана II степени, ХСН I стадии, I ФК.

• ИЭ, подострый, вторичный, с поражением митрального клапана; недостаточность митрального клапана II степени. Ревматическая болезнь сердца: сочетанный митральный порок (митральная регургитация II степени, митральный стеноз I степени). ХСН IIА стадии, II ФК. Неревматические миокардиты Принципы формулировки диагноза миокардита представлены в табл. 2 [2].

Классификация миокардита по степени тяжести основана на изменении размеров сердца и степени выраженности сердечной недостаточности (СН). Легкая форма не сопровождается кардиомегалией и признаками СН. Данная форма протекает с формированием субъективных симптомов, появляющихся через 2–3 нед после перенесенной инфекции. Среднетяжелая форма протекает в сочетании с кардиомегалией, но без признаков СН в состоянии покоя; чаще всего заканчивается полным выздоровлением. Тяжелая форма характеризуется наличием кардиомегалии и выраженных признаков СН (острой или хронической); в редких случаях может проявляться кардиогенным шоком или серьезными нарушениями ритма и проводимости с синдромом Морганьи–Адамса–Стокса.

Таблица 2. Структура диагноза миокардита. Критерии

Миокардит

Течение миокардита

Острый, подострый, хронический

Распространенность воспалительного процесса

Очаговый, диффузный

Этиологический фактор

Вирусный, бактериальный, грибковый, паразитарный, аллергический, токсический, неуточненный

Степень тяжести

Легкая, умеренная, тяжелая форма

95

к л и н и ц и с т у

Таблица 1. Диагностические критерии ИЭ (по Duke, в модификации J. Li), одобренные Американской кардиологической ассоциацией в 2005 г.

Б у д у щ е м у

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

к л и н и ц и с т у Б у д у щ е м у

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Примеры диагностических заключений • Грипп. Острый очаговый миокардит, легкая форма. Наджелудочковая экстрасистолия. ХСН 0 стадии.

• Острый диффузный миокардит неуточненной этиологии. Желудочковая экстрасистолия (ЖЭ). Пароксизм желудочковой тахикардии от …. ХСН IIА стадии, III ФК. Кардиомиопатии Согласно определению Европейского общества кардиологов (ЕОК) от 2008 г. кардиомиопатия (КМП) является заболеванием миокарда, при котором имеют место структурные и функциональные аномалии сердечной мышцы, не связанные с наличием ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии, приобретенных клапанных и врожденных пороков сердца, которые могли бы привести к возникновению этих аномалий [3]. В соответствии с классификацией ЕОК выделяют следующие фенотипы КМП: • дилатационная (ДКМП); • гипертрофическая (ГКМП); • рестриктивная (РКМП); • аритмогенная дисплазия правого желудочка; • неклассифицируемая. Каждый фенотип подразделяют на семейные и несемейные формы. К семейным формам относят как собственно семейные случаи одинаковых генных мутаций, приводящих к развитию характерного фенотипа, так и спорадические (de novo) случаи выявленных моногенных мутаций, указывающих на то, что эти пациенты могут передать данные мутации своим детям. Среди несемейных форм можно выделить идиопатические и приобретенные, при которых желудочковая дисфункция является осложнением основного заболевания (за исключением заболеваний, приведенных в определении КМП). ГКМП определяется как гипертрофия миокарда, развившаяся в отсутствие гемодинамической перегрузки, которая могла бы привести к возникновению гипертрофии такой степени, а также в отсутствие системных заболеваний, таких как амилоидоз и болезни накопления гликогена. Диагноз ДКМП устанавливают при наличии дилатации левого желудочка (ЛЖ) и его систолической дисфункции в отсутствие перегрузки объемом или давлением или поражения коронарных артерий, потенциально способного привести к нарушению глобальной систолической функции ЛЖ. В рамках несемейной приобретенной ДКМП выделяют: • воспалительную; • КМП беременных и родильниц; • при ВИЧ-инфекции; • при хроническом алкоголизме; • лекарственную; 96

• при болезни Кавасаки; • при гиперэозинофильном синдроме; • при эндокринных заболеваниях; • алиментарную (тиамин, карнитин, селен, гипокальциемия, гипофосфатемия); • тахикардиомиопатию. РКМП диагностируют при наличии рестриктивного типа наполнения желудочков с нормальными или сниженными диастолическими и систолическими объемами одного или обоих желудочков и нормальной толщиной их стенок. РКМП может носить как семейный или идиопатический характер, так и являться результатом наличия различных системных заболеваний и состояний, таких как системная склеродермия, амилоидоз, саркоидоз, карциноидный синдром с поражением сердца, токсическое действие антрациклинов. Рестриктивный тип наполнения желудочков может быть и следствием развития патологии эндокарда (фиброз, фиброэластоз, тромбоз). В зависимости от уровня эозинофилии эти состояния можно подразделить на протекающие в рамках гиперэозинофильного синдрома и эндомиокадиальный фиброз. При постановке диагноза КМП следует учитывать наличие ряда осложнений, наиболее частыми из которых являются нарушения ритма и проводимости, тромбоэмболии и застойная СН. Примеры диагностических заключений • Идиопатическая ДКМП. Фибрилляция предсердий (ФП), постоянная форма, тахисистолия. ХСН IIА стадии, III ФК.

• ГКМП, обструктивная форма. Стенокардия напряжения II ФК, ЖЭ. ХСН I стадии, II ФК.

• Идиопатическая РКМП. ХСН IIB стадии, III ФК.

• Аритмогенная дисплазия правого желудочка. Пароксизмальная устойчивая желудочковая тахикардия. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора от … г. ХСН 0 стадии. Нарушения ритма сердца Нарушениями сердечного ритма, или аритмиями, называют: 1) изменение частоты сердечных сокращений выше или ниже нормального предела колебаний; 2) нерегулярность ритма сердца (неправильный ритм) любого происхождения; 3) изменение локализации водителя ритма; 4) нарушение проведения электрического импульса по различным участкам проводящей системы сердца. Наиболее удобной и часто используемой в клинической практике является классификация нарушений ритма сердца по М.С. Кушаковскому и Н.Б. Журавлевой (1981) в модифицированном виде. Согласно данной классификации все аритмии подразделяют на 3 большие группы:

• класс 3 – полиморфные ЖЭ; • класс 4а – мономорфные парные ЖЭ; • класс 4б – полиморфные парные ЖЭ; • класс 5 –  3 ЖЭ подряд в пределах  30 с (неустойчивая пароксизмальная желудочковая тахикардия). В целом ЖЭ более высоких градаций (2–5-го класса) ассоциируются с большим риском возникновения фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Мономорфные изолированные ЖЭ, относящиеся, как правило, к 1-му классу по классификации В. Lown и М. Wolf, регистрирующиеся при холтеровском мониторировании у 65–70 % пациентов со здоровым сердцем, не сопровождаются клиническими и ЭхоКГ-признаками органической патологии сердца и изменениями гемодинамики. В связи с этим они получили название «функциональные» ЖЭ. Органические ЖЭ, отличающиеся более серьезным прогнозом, обычно возникают у пациентов, имеющих органические заболевания сердца. В этих случаях чаще регистрируют политопные, полиморфные, парные ЖЭ и даже короткие эпизоды («пробежки») неустойчивой желудочковой тахикардии [5]. Примеры диагностических заключений Фибрилляция/трепетание предсердий • ФП, постоянная форма; нормосистолия.

• ФП, персистирующая, тахисистолия.

• ФП, пароксизмальная форма, пароксизм от ____, купированный электроимпульсной терапией.

• ФП, впервые выявленная, неизвестной давности; нормосистолия. ХСН I стадии, II ФК.

• Трепетание предсердий, правильная форма (2:1), пароксизм от ____.

• Трепетание предсердий, неправильная форма, персистирующая. Желудочковые нарушения ритма • ИБС: постинфарктный кардиосклероз (… г.). ЖЭ, политопная (класс III по Lown). ХСН IIА стадии, III ФК.

• ГКМП, необструктивная форма. Пароксизмальная желудочковая тахикардия. ХСН I стадии, II ФК.

• ИБС: стенокардия напряжения III ФК, постинфарктный кардиосклероз (… г.), атриовентрикулярная блокада II степени (Мобитц I). ХСН IIB стадии, III ФК.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Horstkotte D., Follath F., Gutschik E., et al. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis executive summary; the task force on infective endocarditis of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004;25:267–76.

2. Кардиология: национальное руководство. Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. М., 2007.

3. Elliott P., Andersson B., Arbustini E., et al. ESC Report. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European society of cardiology working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J 2008;29:270–6.

4. Fuster V., Rydén L.E., Cannom D.S., et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial

Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Circulation 2006;114:257–354.

5. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М., 2003.

97

к л и н и ц и с т у

1) обусловленные нарушением образования электрического импульса; 2) связанные с нарушением проводимости; 3) комбинированные. В практической работе удобно также использовать деление всех аритмий на суправентрикулярные (наджелудочковые), желудочковые и нарушения проводимости. Основные методы диагностики аритмий – электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование по Холтеру, чреспищеводная электрическая стимуляция и внутрисердечное электрофизиологическое исследование (проводят по показаниям). Необходимо помнить о том, что аритмия может являться как самостоятельной нозологической формой, так и осложнением другого заболевания – в этом случае соответствующую нозологию выносят на 1-е место в клиническом диагнозе. Рассмотрение всех возможных вариантов аритмий выходит далеко за рамки данной статьи, однако хотелось бы отметить наиболее распространенные из них. Так, ФП (в отечественной клинической практике более распространен термин «мерцательная аритмия») согласно классификации ACC/AHA/ESC (2006) [4] подразделяют на: • пароксизмальную – длится  7 дней, купируется спонтанно; • персистирующую (устойчивую) – длится > 7 сут, может быть купирована только с помощью медикаментозной или электрической кардиоверсии; • постоянную – не поддающуюся устранению. Кроме того, выделяют впервые возникшую и рецидивирующую ФП. Другой широко распространенной формой аритмии является ЖЭ. Для оценки прогностической значимости ЖЭ В. Lown и М. Wolf (1971) была предложена система градаций, в дальнейшем модифицированная М. Ryan et al. В соответствии с результатами суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру различают 6 классов ЖЭ: • класс 0 – отсутствие ЖЭ за 24 ч мониторного наблюдения; • класс 1 – < 30 ЖЭ за любой час мониторирования; • класс 2 – > 30 ЖЭ за любой час мониторирования;

Б у д у щ е м у

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

XII Всероссийский научно-образовательный форум «Кардиология-2011» С 15 по 17 февраля 2011 г. в Деловом Центре гостиницы «Рэдиссон-Славянская» состоялся XII Всероссийский научно-образовательный форум «Кардиология-2011», на котором ведущие кардиологи страны обсуждали пути предупреждения появления и развития сердечно-сосудистых заболеваний. Организаторами мероприятия выступили Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК), Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, Национальное научное общество «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация», конгресс-оператор компания «МЕДИ Экспо». В своем приветственном слове президент форума, президент ВНОК, академик РАМН Рафаэль Гегамович Оганов выразил слова благодарности участникам и гостям, обозначил актуальные вопросы и проблемы современной кардиологии, представил ведущих специалистов и основные темы лекций. Далее Р.Г. Оганов ознакомил присутствующих с приветствием заместителя министра здравоохранения и социального развития РФ В.И. Скворцовой. Сегодня государство уделяет вопросу совершенствования системы здравоохранения первостепенное значение, ведь именно от состояния здоровья каждого отдельного гражданина зависит благополучие государства в целом. Сохранение здоровья нации в значительной степени определяет стабильность общества и всех его социальных институтов. Несмотря на снижение смертности, которое наблюдается в последние годы в России, сердечно-сосудистые заболевания продолжают занимать первое место среди причин преждевременной смерти населения. Именно поэтому вопросы лечения и реабилитации кардиологических больных, использования современных технологий диагностики и первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, а также совершенствование профессионального уровня специалистов вошли в научную программу форума. На лекциях, симпозиумах, школах ведущие российские кардиологи ознакомили гостей и участников с новейшими достижениями профилактической кардиологии с позиций доказательной медицины. В рамках докладов и симпозиумов, состоявшихся в течение 3 дней работы форума «Кардиология-2011», обсуждались вопросы о том, как повысить эффективность профилактики тромбоза в реальной практике, какой подход используется в современной стратегии лечения ишемической болезни сердца, о совершенствовании медицинской помощи больным сердечно-сосудистыми заболеваниями. Также были представлены новые клинические рекомендации и современные технологии в области профилактики, диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний. В рамках насыщенной научно-образовательной программы был проведен Цикл тематического усовершенствования для врачей всех специальностей по теме «Актуальные вопросы неврологии», в ходе которого были рассмотрены проблемы клинического течения, диагностики и комплексной терапии пациентов с цереброваскулярной и другими видами сосудистой патологии, наиболее частыми неврологическими осложнениями сосудистой, в том числе кардиальной, патологии. На выставочной экспозиции, которая традиционно проходит в рамках форума, на стендах экспонентов прошли кардиологические викторины и были представлены новейшие лечебные и профилактические кардиопрепараты, профилактическое питание, широкий спектр современного диагностического и лечебного оборудования. В выставке приняли участие более 30 ведущих российских и зарубежных производителей медицинской продукции, предназначенной для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

ЗАО «МЕДИэкспо» 119415, Москва, пр-т Вернадского, д.37, корп.2; тел.: +7 (495) 938 9211, тел./факс: +7 (495) 938 2458; e-mail: expo@mediexpo.ru; www.mediexpo.ru 98

Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Всероссийское научное общество кардиологов, Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины

РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС КАРДИОЛОГОВ 1 1 – 1 3 о к т я б р я 2 0 1 1 г. , М о с к в а Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в Российском национальном конгрессе кардиологов, который состоится 11–13 октября 2011 г. в Москве в новом здании Президиума Российской академии наук по адресу: Ленинский проспект, д. 32А; проезд: ст. метро «Ленинский проспект». Т Е М АТ И К А К О Н Г Р Е С С А • Совершенствование организации кардиологической службы • Диспансеризация кардиологических больных • Фундаментальные исследования в кардиологии • Новые медицинские технологии в кардиологии • Новые подходы к терапии основных сердечно-сосудистых заболеваний • Интервенционная кардиология • Хирургические методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний • Проблемы реабилитации кардиологических больных • Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний Научная программа конгресса включает лекции, пленарные заседания, научные симпозиумы, секционные заседания, стендовые доклады, конкурс молодых ученых, школы для практикующих врачей. Полная научная программа размещается на сайте www.scardio.ru за 1,5–2 мес до начала конгресса.

Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Всероссийское научное общество кардиологов при поддержке Всероссийской политической партии «Единая Россия», Администрации Президента Российской Федерации, Правительства Кабардино-Балкарской Республики

КОНГРЕСС КАРДИОЛОГОВ КАВКАЗА с международным участием 1 4 – 1 5 с е н т я б р я 2 0 1 1 г. , Н а л ь ч и к Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в Конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием, который состоится 14–15 сентября 2011 г. в Нальчике. Т Е М АТ И К А К О Н Г Р Е С С А • Фундаментальные исследования в кардиологии • Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний • Совершенствование организации кардиологической помощи • Диспансеризация кардиологических больных • Новые медицинские технологии в кардиологии • Новые подходы к терапии основных сердечно-сосудистых заболеваний • Интервенционная кардиология • Хирургические методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний • Проблемы реабилитации кардиологических больных Научная программа конгресса включает лекции, пленарные заседания, научные симпозиумы, секционные заседания, стендовые доклады, конкурс молодых ученых, школы для практикующих врачей. Полная научная программа размещается на сайте www.scardio.ru за 3 мес до начала конгресса.

Адрес оргкомитета: 101990, г. Москва, Петроверигский пер., д. 10, каб. 261 (ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологий»). Оргкомитет конгресса кардиологов. Ответственный секретарь – д-р мед.наук Мамедов Мехман Ниязиевич. Тел./факс (495) 624-45-93, тел. (495) 627-03-95. E-mail: mmamedov@gnicpm.ru 99

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2011 Информация для авторов Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями,

100

список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33:44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;(10):85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995; p. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д.8, к.10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс: +7 (499) 237-69-48.

С-Инструментс Медикал

Здоровый сон – это просто!

предлагает широкий спектр качественного, сертифицированного диагностического и лечебного оборудования от ведущих мировых производителей для оснащения сомнологических центров, центров респираторного мониторинга и кабинетов функциональной диагностики

www.supersleep.ru

125009, Россия, Москва, ул. Моховая, д. 9 “В” Тел.: (495) 697-0308, 697-0358, факс: (495) 697-1067 www.si-medical.ru, e-mail: info@si-medical.ru