Клиницист 2012 год №2

2

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К

Л

И

Н

И

Ц

И

С

Т

2 ’ 12

№

ISSN 1818-8338

2012

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

ОСТЕОПОРОЗ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ГИПОДИНАМИЯ У БОЛЬНЫХ ИБС ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-го ТИПА ДЖЕНЕРИКИ СТАТИНОВ СЕМЕЙНЫЙ СЛУЧАЙ СИНДРОМА БРУГАДА

Издается с 2006 г.

№ 2 12 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в Российском индексе научного цитирования и в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

Заместители главного редактора С.Ю. Марцевич А.П. Ребров А.И. Синопальников

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

Т.Л. Виноградова (Москва) С.Р. Гиляревский (Москва) О.М. Драпкина (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) Н.П. Кутишенко (Москва) Л.Б. Лазебник (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) М.Н. Мамедов (Москва) В.Ю. Мареев (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) В.В. Щекотов (Пермь) С.С. Якушин (Рязань) В.В. Якусевич (Ярославль)

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Deputy Editors S.Yu. Martsevich A.P. Rebrov A.I. Sinopalnikov

Editorial Manager D.A. Anichkov

EDITORIAL BOARD

T.L. Vinogradova (Moscow) S.R. Gilyarevsky (Moscow) O.M. Drapkina (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) N.P. Kutishenko (Moscow) L.B. Lazebnik (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) M.N. Mamedov (Moscow) V.Yu. Mareev (Moscow) V.B. Matveev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) V.V. Shchekotov (Perm) S.S. Yakushin (Ryazan) V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Научные редакторы

Scientific Editors

Выпускающий редактор

Executive Editor

А.Э. Карамова, А.А. Клименко В.А. Егоров

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта В.А. Егоров e-mail: egorov@abvpress.ru Заведующая редакцией М.В. Костюк

A.E. Karamova, A.A. Klimenko V.A. Egorov

Корректор О.И. Белова Перевод Л.Ю. Дроздова Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения Е.В. Колесник, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Егоров, +7 (499) 929-96-19, egorov@abvpress.ru

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77–36931 от 21 июля 2009 г. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2012 ISSN 1818-8338 Клиницист. 2012. № 2. 1—88 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 10 000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ Редакционная стат ь я Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк Боль как междисциплинарная проблема . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

обз ор С. Сагаловски, П. Кунце, М. Шенерт Роль цитокиновой системы RANKL-RANK-OPG и катепсина К в патогенезе остеопороза: достижения и перспективы в лечении заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

ори гиналь н ы е исследов ани я Н.П. Лямина, И.Б. Разборова, А.Н. Носенко, Е.В. Котельникова, Э.С. Карпова, Т.П. Липчанская Гиподинамия у больных ишемической болезнью сердца и физические тренировки в ее коррекции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

М.А. Куницына, М.В. Шестакова Комплексный анализ факторов риска сахарного диабета у больных хроническим панкреатитом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Я.Е. Фрис, П.P. Камчатнов Информированность пациентов неврологических отделений о факторах риска и симптомах инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . .

27

И.Р. Попова, Н.В. Торчинский, О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин Оценка функционального состояния почек у пациентов с избыточной массой тела и ожирением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

36

Ю.В. Лукина, М.Л. Гинзбург, В.П. Смирнов, Н.П. Кутишенко, С.Ю. Марцевич Приверженность лечению, предшествующему госпитализации, у пациентов с острым коронарным синдромом . . . . . . . . . . . . 41

С.К. Кукушкин, Е.А. Мартынчик, Е.М. Маношкина, А.Ю. Харитонов, В.М. Шамарин Распространенность артериальной гипертонии и особенности формирования гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц, подвергшихся радиационному облучению . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, В.П. Воронина, М.Л. Гинзбург, А.Ю. Суворов Дженерики статинов: все ли так просто с доказательством клинической эквивалентности? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

описание слу ча я А.В. Ежов, Н.Ю. Шутова, Л.Ф. Хусаинова, Р.И. Новикова Инвазивный аспергиллез как проявление суперинфекции на фоне тяжелой стафилококковой пневмонии . . . . . . . . . . . . . . .

59

Л.С. Авчухова, Л.В. Саламатина, Л.Н. Колбасин, Д.В. Агапов, И.А. Урванцева Семейный случай синдрома Бругада . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

лекци я А.А. Мурадянц, Н.А. Шостак Остеопороз в общетерапевтической практике: от диагностической гипотезы – к дифференциальному диагнозу . . . . . . . . . . . . 67

фар м акотерапи я Т.В. Сологуб, О.Ю. Осиновец Применение иммуномодулирующего препарата галавит в комплексной терапии гриппа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

Рецен з и я С.И. Овчаренко Отзыв на монографию Г.Б. Федосеева, В.И. Трофимова, М.А. Петровой «Многоликая бронхиальная астма, диагностика, лечение и профилактика» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81

НОВ О С Т И С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Л.Ю. Дроздова Очередной Конгресс Европейского общества кардиологов: новые исследования, новые рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

CONTENTS ED I T O R I A L N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk Pain as an interdisciplinary problem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

RE V I E W S. Sagalovsky, P. Kunze, M. Schönert The role of cytokine system RANKL-RANK-OPG and cathepsin K in the pathogenesis of osteoporosis: achievements and perspectives in the treatment of disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

OR I G I N A L I N V E S T I G AT I O N S N.P. Lyamina, I.B. Razborova, A.N. Nosenko, E.V. Kotelnikova, E.S. Karpova, T.P. Lipchanskaya Physical inactivity in patients with ischemic heart disease and physical training in its correction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

M.A. Kunitsyna, M.V. Shestakova A comprehensive analysis diabetes of risk factors in patients with chronic pancreatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Ya.E. Fris, P.R. Kamchatnov Awareness of the risk factors and symptoms of stroke in neurology unit patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

I.R. Popova, N.V. Torchinskiy, O. Drapkina, V.T. Ivashkin Assessment of real function in patiens with overweight and obesity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

36

Yu.V. Lukina, M.L. Ginzburg, V.P. Smirnov, N.P. Kutishenko, S.Yu. Martsevich Treatment compliance, in patiens with acute coronary syndrom before hospitalization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

S.K. Kukushkin, E.A. Martynchik, E.M. Manoshkina, A.Yu. Kharitonov, V.M. Shamarin The prevalence of arterial hypertension and the specific features of development of left ventricular hypertrophy in radiation-exposed persons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

S.Yu. Martsevich, N.P. Kutishenko, V.P. Voronina, M.L. Ginzburg, A.Yu. Suvorov Generics statins: are all so easy with evidence of clinical equivalence? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

CA S E R E P O RT A.V. Ezhov, N.Yu. Shutova, L.F. Khusainova, R.I. Novikova Invasive aspergillosis as a manifestation of superinfection in the presence of severe Staphylococcus pneumonia . . . . . . . . . . . . . . .

59

L.S. Avchukhova, L.V. Salamatina, L.N. Kolbasin, D.V. Agapov, I.A. Urvantseva A familial case of Brugada syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

LE C T U R E A.A. Muradyants, N.A. Shostak Osteoporosis in general therapeutic practice: from diagnostic hypothesis to differential diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

PH A R M A C O T H E R A P Y T.V. Sologub, O.Y. Osinovets Using immunomodulating drug Galavit in treatment of influenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76

BO O K R E V I E W S.I. Ovcharenko Review of the monograph «Multifaceted Asthma» by G.B. Fedoseyev, V.I. Trofimov, M.A. Petrova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

NE W S S.Y. Martsevich, N.P. Kutishenko, L.Yu. Drozdova Annual Congress of the European Society of Cardiology: new trials, new guidelines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Боль как междисциплинарная проблема Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru В статье отражены вопросы классификации, объективной оценки боли, описаны клинические варианты болевого синдрома, представлены современные подходы к терапии боли. Ключевые слова: боль, классификация, клинические варианты, лечение

Pain as an interdisciplinary problem N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow This article addresses issues of classification, and objective assessment of the pain, clinical variants of pain are described, modern methods of pain therapy are presented.

Key words: pain, classification, clinical types, treatment

Введение Установлено, что около 70 % всех известных заболеваний сопровождается болью. Каждый пятый трудоспособный человек страдает от боли. Распространенность хронической боли (ХБ) в популяции колеблется от 2 до 40–49 % [1]. По данным ВОЗ, болевые синдромы составляют одну из ведущих причин (от 11,3 до 40 %) обращений к врачу [2]. По мнению отечественных и зарубежных авторов, от 61,8 до 75 % пациентов, страдающих ХБ, к врачам не обращаются [3]. Основное место в структуре хронического болевого синдрома (ХБС) занимают головные боли, боли в спине и шее. Пациенты, страдающие ХБС, в 73,8 % случаев приходят на прием к неврологу и терапевту. В клинике боль рассматривается как неприятное чувство, причиняющее больному страдания различной интенсивности. С древнейших времен человечество испытывает суеверный страх перед болью и пытается объяснить ее природу. Первым, кто попытался дать объяснение понятию «боль», был Аристотель. Он охарактеризовал боль как неприятное ощущение, которое является одной из «страстей души», чрезмерно энергичной формой движения мысли. Боль в его представлении создавалась в сердце посредством взаимодействия интенсивных чувств света, звука и осязания. Платон, ученик Сократа, утверждал, что боль, образующаяся в сердце или печени, при взаимодействии определенных атомов тела отражает эмоциональное состояние человека. Представления о боли, предложенные Аристотелем и Платоном, господствовали в науке до XVII в.

Благодаря накоплению знаний в области анатомии и физиологии животных и человека, французский естествоиспытатель и математик Р. Декарт в XVII в. выдвинул теорию о наличии прямого болевого канала, идущего от кожи в головной мозг. Выдающийся французский хирург и философ Р. Лериш считал, что боль не является физиологическим чувством подобно осязанию, обонянию, вкусу и слуху. Он считал боль чувством, рожденным патологическим процессом. Рене Лериш впервые ввел в медицину понятие о «боли – болезни» и был убежден, что ее надо лечить так же, как и все другие заболевания человека. В XIX в. на основе работ М. Фрея, немецкого физиолога И. Мюллера и других были открыты специфические афферентные болевые ноцицепторы (лат. «nocere» – «вредить»), а также разработаны теории рефлекторного ответа на боль. Позже были сформулированы понятия острой и хронической, нормальной (физиологической) и патологической боли. Классификация боли Физиологическая боль – важнейшая реакция на повреждающие факторы, обеспечивающая выживаемость живого организма в окружающей среде. Защитные функции боли определили еще древнегреческие ученые, называя ее «сторожевым псом здоровья». Чувство боли является сигналом опасности и разрушения, вызывает цепь рефлекторных реакций, направленных к ослаблению боли и устранению опасности.

5

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Боль мобилизует функциональные способности органов и их защитные механизмы, оказывая стимулирующий эффект на гуморальные и клеточные звенья ­иммунитета, усиливая антителообразование, миграционную способность лейкоцитов. Однако боль играет положительную роль только до того момента, пока она предупреждает о нарушении целостности организма. Патологическая боль (термин, предложенный российским ученым-патофизиологом Г.Н. Крыжановским в 1975 г.) утрачивает адаптивный характер и является причиной развития комплекса патологических нарушений в организме. Патологическая боль часто приобретает значение подлинной болезни. Она может ­возникать при различной соматической патологии и патологии самой нервной системы. Основой патогенеза развития патологической боли является дисбаланс ноци- и антиноцицептивной систем. В нервной системе образуются скопления гиперактивных нейронов, являющихся генераторами патологически усиленного возбуждения. Доказано, что длительная или ­персистирующая боль приводит к изменению функций и структур нервных клеток в спинном и головном мозге, что принято называть патологической нейропластичностью. Вызывая сложные и длительные расстройства в организме, ХБ приводит, по мнению J.S. Bonica (1985), к прогрессивному изнашиванию организма, вызванному нарушением сна и аппетита, снижением физической активности, часто – избыточным лечением, что способствует общему утомлению и слабости. Согласно принятому определению Международной ассоциации по изучению боли (IASP, 1994), ХБ – это боль, продолжающаяся сверх нормального периода заживления и длящаяся в течение ≥ 3 мес. Для диагностики ХБ в спине используется также дополнение Hadler (1997), согласно которому к ХБ относят и случаи болей в спине различной продолжительности, но часто рецидивирующие (свыше 25 эпизодов за 12 мес) [4]. По данным кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, подобный вариант течения, названный хроническим интермиттирующим, встречается у 37,5 % пациентов молодого возраста с дегенеративной болезнью диска и ассоциируется с длительным воздействием таких факторов риска, как длительное пребывание в положении сидя, стоя. Известны следующие типы боли: ноцицептивная, нейрогенная, психосоматическая и др., которые могут принимать участие в формировании болевого синдрома. Механизмы боли и их проявления могут быть следующими.

• Ноцицептивная (активация болевых рецепторов): – отраженные боли; – артралгии; – миалгии; – миофасциальный синдром (триггерные точки).

6

• Нейропатическая боль: – альгонейродистрофия; – алкогольная нейропатия; – постгерпетическая невралгия; – туннельный синдром; – диабетическая нейропатия.

• Психогенная боль: – несоответствие жалоб и объективных признаков боли; – нелокализованный характер боли, ее миграция; – неэффективность лечения; – многочисленные «кризы».

• Сочетание ноцицептивной боли с психогенной: – ХБС (в том числе фибромиалгия). В большинстве случаев врач сталкивается со смешанным типом ХБ, например болью в спине, ассоциированной с дегенеративным поражением межпозвонкового диска (грыжа), осложненной радикулопатией. Боль в спине часто обусловлена поражением позвоночника в рамках общего заболевания, в частности, такого широко распространенного, как остеопороз. Боль в спине при остеопорозе имеет ноцицептивную природу, а значение клинических особенностей заболевания чрезвычайно важно. При остеопорозе позвоночника боль может носить различный характер.

• Чувство усталости в спине (межлопаточная область), возникающее вследствие микротравматизации позвонков. Больной нуждается в многократном отдыхе в течение дня в положении лежа.

• Острая боль, развивающаяся при компрессионном переломе позвоночника, иррадиирующая по типу корешковой, длящаяся 1–2 нед и стихающая в течение 2–3 мес.

• Боль длительностью до 3–6 мес, связанная с вертеброгенным коллапсом (снижение высоты тел позвонков).

• Выраженный кифоз («вдовий горб») и снижение роста также могут быть причиной боли от давления на ребра, гребни подвздошных костей, межпозвонковые суставы [5]. Болевой синдром, возникающий при поражении или нарушении функции как периферической, так и центральной нервной системы на любом уровне, относится к нейропатической боли. Ярким клиническим примером нейропатической боли может выступать туннельный синдром. Ведущими причинами туннельного синдрома (компрессионной нейропатии), например, «карпального канала» являются: – травма запястья; – ревматоидный артрит; – сахарный диабет; – гипотиреоз; – акромегалия; – амилоидоз (первичный и вторичный); – беременность.

Объективная оценка болевого синдрома Объективная оценка характера и интенсивности болей достаточно трудна. Для оценки интенсивности предлагается 3 шкалы: 1) шкала визуальных аналогов; 2) цифровая шкала; 3) шкала категорий. Для пациента наиболее приемлемы шкала визуальных аналогов (10 см) или цифровые шкалы (см. рисунок). На шкале категории больного просят отметить слово, наиболее точно соответствующее его состоянию (например, боль отсутствует, умеренная, сильная, нестерпимая).

0 см 1

2

3

4

5

6

Боли нет

7

8

9

10

Нестерпимая боль

Визуальная аналоговая шкала

Разносторонне оценить боль и вызванные ею эмоции могут опросники, рекомендованные ВОЗ (болевой опросник Мак-Гилла, многофакторный тест ­повреждения и боли – Multidimensional Affect and Pain Survey (МАРS)) [6]. Для оценки психического состояния пациентов с ХБ необходимо использовать также шкалу депрессии (SCL-90) [7]. Важным компонентом ведения больных является оценка качества жизни для определения состояния больного, прогноза, эффективности терапии и т. д. Объективная диагностика нейропатической боли имеет определенные трудности. Одним из современных опросников, рекомендованных для выявления нейропатической боли (в том числе при болях в спине), является опросник Pain DETECТ Score [8]. Он объединяет в себе схему распределения болевых расстройств в виде картинки со шкалой ВАШ и перечнем вопросов, направленных на выявление спонтанных и вызванных симптомов нейропатической боли. При помощи рисунка оценивается характер течения боли: постоянный, приступообразный, постоянный с приступами и т. д. Опросник позволяет наглядно отслеживать картину болевого синдрома в динамике. Для выбора оптимальной терапии, наряду с оценкой перечисленных подходов к оценке тяжести бо­ левого синдрома, необходимо ведение пациентами дневника боли, ретроспективный анализ которого ­позволяет отработать и улучшить схему лечения. Подходы к терапии боли Подходы к терапии можно рассмотреть на примере некоторых рекомендаций ВОЗ [9] по лечению болевого синдрома.

1. Охранительный (постельный) режим: только в остром периоде (2–3 дня) с последующей поэтапной программной активацией (пациентов обучают постепенно повышать уровень физической актив­ ности).

2. Физиотерапевтические методы лечения боли: чрескожная электронейростимуляция, ультразвуковые методы лечения, фарадическая стимуляция (переменный ток), импульсная электромагнитная терапия, электроакупунктура, электрофорез, лазерная терапия.

3. Инвазивные методы лечения: инъекции в триггерные точки, блокада нервов, перидуральная анестезия и др.

4. Альтернативные методы лечения: хиропрактика, массаж, гомеопатия, иглоукалывание, фитотерапия, акупунктура. По данным Американской национальной организации по вопросам акупунктуры (1997), обосновано применение последней у взрослых для лечения послеоперационной боли (включая зубную), мышечно-фасциальных болей в пояснице. Отмечена также эффективность при синдроме «локтя теннисиста», остеоартрозе, туннельных синдромах.

5. Психологические методы лечения: музыкальная, дыхательная терапия, гипноз, психотерапия, обучение пациента навыкам самоконтроля и самопомощи. ВОЗ предложены разновидности лекарственной терапии боли в зависимости от ее интенсивности: – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – (неселективные, селективные); – неопиоидные анальгетики (трамадол); – слабые опиоиды; – сильные опиоиды; – комбинированные препараты. Следует помнить, что простые анальгетики (например, парацетамол) и НПВП при нейропатической боли неэффективны. Это обусловлено тем, что при нейропатической боли главными патогенетическими механизмами являются не процессы воспаления, а нейрональные и рецепторные нарушения, периферическая и центральная сенситизация. В фармакотерапии нейропатической боли применяют следующие группы препаратов: местные анестетики, ­опиоидные препараты, центральные миорелаксан­­ты, антиаритмические препараты, антидепрессанты и антиконвульсанты. Одним из современных представителей группы НПВП с выраженным анальгетическим действием является препарат кеторол – производное арилуксусной кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ). Учитывая сильный анальгетический эффект кеторола, часто сравниваемый с опиоидными анальгетиками, его применяют при выраженном болевом синдроме внутримышечно в стандартной суточной дозе 60 мг или перорально по 10 мг 2–3 раза в сутки не более 5 дней с последующим переходом на пер­ оральные формы других НПВП, в частности нимесу7

с т а т ь я

Встречаются также случаи идиопатического туннельного синдрома.

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 лид (Найз) (селективное ингибирование ЦОГ-2. Принимается перорально по 100 мг 2 раза в сутки). Основными показаниями к применению кеторола являются: – болевые посттравматические состояния; – послеоперационная боль; – болевые и воспалительные состояния в гинекологии (дисменорея, аднексит); – болевой синдром в спине; – болевой синдром при ревматических заболеваниях. Использование кеторола, способствующего бы-

строму наступлению анальгетического и противовоспалительного эффектов, позволяет оптимизировать схему лечения болевых синдромов различного генеза. Заключение Таким образом, в последнее время получены убедительные доказательства того, что связанные с болью клинические синдромы представляют важную проблему здравоохранения междисциплинарного характера, что подтверждает целесообразность комплексного подхода к ее диагностике и лечению.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Blyth F.M., March L.M., Brnabic A.J. et al. Chronic pain in Australia: a prevalence study. Pain 2001;89(2–3):127–34.

2. Gureje O., Simon G.E., von Korff M. A cross-national study of the course of persistent pain in primary care.

Pain 2001;92(1–2):195–200.

3. Crombie I.K. Epidemiology of persistent pain. In: T.S. Jensen, J.A. Turner, Z. Wiesenfeld-Hallin, eds. Proceedings of the 8th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 8.

Seattle: IASP Press; 1997;53–61.

8

4. Hadler N.M. Back pain in the workplace.

What you lift or how you lift matters far less than whether you lift or when. Spine (Phila Pa 1976). 1997;22(9):935–40.

5. Шостак Н.А. Алгология как междисциплинарная проблема современной медицины. Клиницист 2008; (1):4–9.

6. Clark W.C., Yang J.C., Tsui S.L. et al.

Unidimensional pain rating scales: a multidimensional affect and pain survey (MAPS) analysis of what they really measure. Pain 2002;98:241–7.

7. Опросник выраженности психопатологической симптоматики (Simptom Check List-90-Revised – SCL-90-R). Практикум по психологии посттравматического стресса. Под ред. Н.В. Тарабриной. СПб.: Питер, 2001;146–81.

8. Freynhagen R., Baron R., Gockel U., Tolle T. painDETECT: a new screening questionnaire to detect neropathic components in patients with back pain.

Curr Med Res Opin 2006;22:1911–20.

9. Cancer Pain Relief: With a Guide to Opioid Availability. 2-nd Ed. Geneva, WHO; 1996.

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Роль цитокиновой системы RANKL-RANK-OPG и катепсина К в патогенезе остеопороза: достижения и перспективы в лечении заболевания С. Сагаловски, П. Кунце, М. Шенерт Отделение ортопедии клиники Медиан, Бад Лаузик, Германия Контакты: Станислав Сагаловски stanislav.sagalovsky@median-kliniken.de В обзоре литературы представлены современные взгляды на клеточно-молекулярные механизмы развития ремоделирования кости и патогенез остеопороза. Открытие цитокиновой системы RANKL-RANK-OPG и значительной роли катепсина К в процессе ремоделирования костной ткани внесло значительный прогресс в понимание механизмов развития остеопороза и позволило разработать препараты нового поколения – деносумаб, полностью человеческое моноклональное антитело к RANKL (receptor activator nucleus factor kappa B ligand), и ингибитор катепсина К оданакатиб, угнетающие процесс резорбции костной ткани. Ключевые слова: ремоделирование кости, система RANKL-RANK-OPG, катепсин К, остеопороз, деносумаб, оданакатиб

The role of cytokine system RANKL-RANK-OPG and cathepsin K in the pathogenesis of osteoporosis: achievements and perspectives in the treatment of disease S. Sagalovsky, P. Kunze, M. Schönert Department of Orthopedics, Median Klinik, Bad Lausick, Germany The article presents review of literature dedicated to the contemporary view on the cellular-molecular mechanisms of the bone remodeling and pathogenesis of the osteoporosis. The discovery of the cytokine RANKL-RANK-OPG system and significant role of the cathepsin K in process bone remodeling has made progress in understanding the mechanisms development disease and possible to development drugs of the new generation – denosumab, a fully human RANKL monoclonal antibody and inhibitor cathepsin K odanacatib that inhibits of the bone resorption.

Key words: bone remodeling, system RANKL-RANK-OPG, cathepsin K, osteoporosis, denosumab, odanacatib

Введение Остеопороз (ОП) (по определению рабочей группы ВОЗ) – системное заболевание, характеризующееся метаболическими изменениями в структуре костной ткани скелета, приводящими к снижению массы кости и ее прочности, что существенно повышает риск переломов при минимальной травме или без нее [1]. ОП является одним из наиболее распространенных заболеваний, которое наряду с сердечно-сосудистой патологией, онкологическими процессами и сахарным диабетом занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения. Эпидемиология и медико-социальные проблемы ОП Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные в мире [2, 3] и Европе [4, 5], показали, что заболеваемость ОП регистрируется повсеместно. Так, по данным Häussler et al. [6], в Германии с населением в 82 млн человек ОП страдает до 7,8 млн старше 50-летнего возраста. В настоящее время в Рос-

сийской Федерации ОП подвержены около 14 млн человек, что составляет 10 % населения страны, 50 % из них впоследствии становятся инвалидами [7]. В рамках ­Европейского многоцентрового исследования EVOSEPOS проведенным эпидемиологическим изучением установлено, что частота выявления ОП у женщин составляет 34 %, у мужчин – 26,4 %. Частота ОП в шейке бедренной кости достигает 19,3 % у же­нщин и 15,6 % у мужчин и в поясничном отделе позвоночника – 23,0 и 9,8 % соответственно [5, 8]. Одним из наиболее частых и серьезных осложнений ОП является перелом проксимального отдела бедра, приводящий к инвалидности и смертности. Показатели смертности в течение 1-го года после перелома составляют от 20 до 4 %, и этот показатель существенно выше у мужчин, чем у женщин [9]. У половины больных, выживших после перелома бедра, снижается качество жизни, они нуждаются в длительном постоянном уходе. Суммарная стоимость ­лечения больных с переломами, обусловленными ОП, в клиниках Европы достигает свыше 3 млрд евро ежегодно, в США – 17 млрд долл. [10, 11].

9

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Риск переломов коррелирует с абсолютными показателями минеральной плотности кости (МПК) шейки бедра и позвоночника. Вероятность перелома увеличивается с возрастом и связана у пожилых людей с низкой МПК. Степень риска перелома бедра возрастает в 2–3 раза при каждом снижении МПК шейки ­бедренной кости на 1 стандартное отклонение в соответствии с критериями ВОЗ. Переломы позвонков также являются одним из наиболее распространенных ­типов остеопоротических нарушений целостности кости. По данным многоцентрового эпидемиологического исследования ОП позвоночника в Европе (EVOS), частота переломов позвонков составляет в среднем 4,9 % у мужчин и 7,6 % у женщин [12]. Серьезной медицинской проблемой является ОП, развивающийся вследствие различных заболеваний: ревматологических, эндокринологических, онкологических, заболеваний почек и легких, органов пищеварения, а также как осложнение при длительном, ­неконтролируемом приеме ряда медикаментозных средств: кортикостероидов, иммунодепрессантов, тиреоидных гормонов и др. [13, 14]. При этом снижение МПК часто достигает критических величин ОП (–2,5 SD и более по Т-критерию). Таким образом, представленные материалы о значительном распространении ОП и остеопоротических переломов среди населения, тяжесть исходов, большие экономические затраты на лечение и реабилитацию больных несомненно свидетельствуют о высокой социальной значимости заболевания и проблемы ОП в целом. Остеобласт и остеокласт: межклеточное взаимодействие Остеопороз — многофакторное заболевание, в ос­ нове которого лежат процессы нарушения костного ремоделирования с повышением резорбции костной ткани и снижением синтеза кости. Образование кости превышает резорбцию в течение роста скелета, и, ­напротив, резорбция превалирует в течение последующего периода жизни человека. Оба процесса образования костной ткани тесно взаимосвязаны и являются результатом клеточного взаимодействия остеобластов (ОБ) и остеокластов (ОК), берущих начало от пред­ шественников различных клеточных линий: ОБ – из мезен­химальных стволовых клеток, ОК – из макрофагально-моноцитарных клеток костного мозга [15]. ОБ – мононуклеарная клетка, участвующая в процессе образования кости и минерализации клеток костного матрикса. Остеобласты играют фундаментальную роль в модуляции костного ремоделирования и регуляции метаболической активности других клеток костной ткани. ОБ секретируют ряд биологически активных соединений, посредством которых они влияют на процесс созревания клетки-предшественника ОК, превращая его в большую многоядерную клетку, способную участвовать в резорбции, т. е. рассасывании 10

костной ткани, действуя только на минерализованную кость, не изменяя собственно матрикса костной ткани. Созревание и дифференциация ОБ осуществляется под влиянием различных специфических факторов, воздействующих на процесс транскрипции, важнейшим из которых является протеин Cbfa1 (core-binding factor alpha1; известный также как runt related transcription factor 2; RUNX2). У мышей с недостаточной функцией Cbfa1 наблюдается существенное замедление процесса костеобразования, не прослеживается созревание остеобластных клеток [16]. Напротив, введение животным рекомбинантного Cbfa1 вызывает экспрессию в неостеогенных клетках генов, присущих ОБ [17, 18]. Значимая роль, выполняемая протеином Cbfa1 (RUNX2) в дифференциации и созревании ОБ, проявляется также в способности белка регулировать функцию многих генов, участвующих в синтезе протеинов костной ткани: коллагена типа 1, остеопонтина, остеокальцина и костного сиалопротеина [19]. На рост и функциональную способность ОБ оказывают влияние также паракринные и/или аутокринные факторы, регулирующие активность процессов внутриядерной транскрипции, синтез остеопонтина и остеокальцина. К ним относится ряд факторов роста клеток: фактор роста фибробластов (FGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), модуляторы цитокинов (ß-катенин), гормональные биологически активные вещества (глюкокортикоиды, паратгормон). Паратгормон (ПТГ), секретируемый в основном главными клетками околощитовидной железы, взаимодействует с плазматическим рецептором (ПТГ-Р) ОБ, сопряженным с G-протеином. При взаимодействии гормона с N-концевым участком рецепторного белка происходит активация внутриклеточной части гуанозинтрифосфат (ГТФ)-связующего протеина (G-протеина), приводящая к диссоциации комплекса α-ß-γ-субъ­ единиц, составляющих G-протеин, с образованием активированной α-субъединицы, нагруженной ГТФ. Альфа-субъединица активирует 2 эффекторных белка в системе клеточной сигнальной трансдукции – аденилатциклазу и фосфолипазу С, изменяющих внутриклеточную концентрацию вторичных посредников – циклического аденозинмонофосфата, протеинкиназ типа А и С, ионизированного кальция, а также инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Протеинкиназы А и С регулируют скорость внутриклеточных процессов, активируют индукцию экспрессии специфических генов в ядре ОБ, стимулируют пролиферацию клетки, участвуют в процессе высвобождения синтезированных клеткой биологически активных веществ. В период активной фазы предшественник ОК представляет собой округлую одноядерную клетку моноцитарно-макрофагального ряда костного мозга, которая в последующем, под влиянием активных факторов, продуцируемых ОБ, превращается в многоядерную клетку, активный ОК, резорбирующий костную

ИЛ-1

ткань. Предположение, что активация и регуляция ремоделирования костной ткани является следствием взаимодействия между ОБ и ОК, получило подтверждение в многочисленных исследовательских работах [20, 21]. Цитокиновая RANKL-RANK-OPG-система и регуляция остеокластогенеза Значительный прогресс в понимании процессов костного ремоделирования был достигнут с открытием цитокиновой системы RANKL-RANK-OPG [22, 23], играющей ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности ОК. Открытие этой системы стало краеугольным камнем для понимания патогенеза ОП, остеокластогенеза и регуляции костной резорбции, а также других процессов, вовлеченных в локальное ремоделирование кости. Регуляция остеокластогенеза осуществляется в основном при помощи 2 цитокинов: лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) и остеопротегерина (OPG) [22] на фоне пермиссивного действия макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) [24]. RANKL – это гликопротеин, продуцируемый клетками остеобластного ряда и активированными Т-лимфоцитами, принадлежит к суперсемейству лигандов фактора некроза опухоли (TNF) [25] и является главным стимулом для созревания ОК. Молекулярная основа межклеточного взаимодействия с участием RANKL-RANK-OPG-системы может быть представлена следующим образом (см. рисунок): RANKL, экспрессированный на поверхности ОБ, связывается с RANK-рецептором, расположенным на мембранах клеток-предшественников ОК, и индуцирует процесс дифференцировки и активации ОК [26]. ­Одновременно стволовые клетки костного мозга и ОБ высвобождают фактор, стимулирующий образование колоний макрофагов (M-CSF) [24]. Этот полипептидный фактор роста, взаимодействуя с его высокоаффинным трансмембранным рецептором (c-fms), активирует внутриклеточную тирозинкиназу, стимулируя процесс пролиферации и дифференциации клеткипред­шественника ОК [27]. Пролиферативная активность M-CSF значительно повышается при воздействии на ОБ паратиреоидного гормона, витамина D3, интерлейкина 1 (ИЛ-1), TNF и, напротив, понижается под влиянием эстрогенов и остеопротегерина (OPG) [28]. Эстрогены, взаимодействуя с внутриклеточными ­рецепторами ОБ, повышают пролиферативную и функциональную активность клетки, одновременно понижая функцию ОК, стимулируя продукцию ОБ OPG [29]. Остеопротегерин – растворимый рецептор для RANKL, синтезируемый остеобластными клетками, а также клетками стромы, эндотелиальными клетками сосудов и В-лимфоцитами. Он действует как ­эндогенный рецептор-ловушка для RANKL, блокируя его взаимодействие с собственным рецептором (RANK), и угнетает формирование зрелых многоядер-

ПТГ

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 VIT. D3 ОСТЕОБЛАСТ D3-P

RANKL

ОPG

TNF ИЛ-1

RANK

ЭСТРАДИОЛ

ЭСТРАДИОЛ

NFATc1 – ОСТЕОКЛАСТОГЕНЕЗ КЛЕТКАПРЕДШЕСТВЕННИЦА ОСТЕОКЛАСТА –

–

CL

КОСТЬ

HCO3

ОСТЕОКЛАСТ

КОСТЬ

Клеточно-молекулярный механизм действия RANKL-RANK-OPGсистемы, регулирующей костную резорбцию Примечание. 1 – резорбтивная (гофрированная) мембрана ОК; 2 — антирезорбтивная мембрана ОК; 3 – рецептор интегрина; c-fms – рецептор макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF); ПТГ – паратиреоидный гормон и его рецептор (ПТГ-Р); OPG – остеопротегерин; RANKL – лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (NF-κB); RANK – рецептор-активатор ядерного фактора – NF-κB; TRAF 6 – рецептор фактора некроза опухоли (подобен TNF); NFATc1 – ядерный фактор, активируемый Т-лимфоцитом; M-CSF – макрофагальный колониестимулирующий фактор; TNF – фактор некроза опухоли; ИЛ-1 – интерлейкин 1 и его рецептор (ИЛ-Р); D3 – витамин D3 и его рецептор (D3-Р); КA II – карбоангидраза типа 1; кК – катепсин К; N – ядра клеток.

ных клеток ОК, нарушая процесс остеокластогенеза, понижая активность резорбции костной ткани [30]. Синтезируемый и высвобождаемый ОБ-клетками RANKL является специфическим фактором, необходимым для развития и функционирования ОК. RANKL вступает во взаимодействие с тропным к нему рецептором RANK на мембране клетки-предшественницы ОК (общий предшественник для ОК и моноцитов/макрофагов), приводя к внутриклеточным каскадным геномным трансформациям. Рецептор RANK воздействует на ядерный фактор каппа-В (NF-κB) через сопряженный с рецептором протеин TRAF 6, который активирует и транслокирует NF-κB из цитоплазмы в клеточное ядро [31]. Накопление активированного ядерного фак11

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 тора каппа-В повышает экспрессию протеина NFATc1, являющегося специфическим триггером, запускающим процесс транскрипции внутриклеточных генов, формирующих процесс остеокластогенеза [32]. Остеокласт и регуляция костной резорбции Дифференцированный ОК принимает определенное положение на поверхности кости и развивает специализированный цитоскелет, который позволяет ему создавать изолированную полость резорбции, микросреду между ОК и костью. В этом процессе участвует интегрин – avb3 [33] семейства трансмембранных гликопротеидов-рецепторов, состоящих из α- и ß-субъ­единиц. При повышенной активности ОК avb3интегрин экспрессируется как трансмембранный рецептор клеточной поверхности, легко вступающий во взаимодействие с различными белками внеклеточного матрикса, в частности с коллагеном типа 1. ­Поэтому avb3-интегрин выполняет ключевую роль ­в контактном взаимодействии ОК с внеклеточным матриксом. Интегриновый рецептор, связывающийся с коллагеном типа 1, претерпевает конформационные изменения и индуцирует в цитоплазме ОК повышение уровня ионизированного кальция и рН, а также фосфорилирование по тирозину ряда протеинов, играющих роль в контакте ОК с внеклеточным матриксом. Среди этих белков ключевыми участками передачи внутриклеточных сигналов является тирозиновая протеинкиназа, сопряженная с цитоплазматическим доменом ß-субъединицы интегрина. Фосфорилирование по тирозину протеинов цитоплазмы ОК делает их ­способными активировать и вовлекать в последовательную цепь передачи сигналов другие молекулы: ГТФ-связывающие белки (G-протеины), цитоплазматические протеинкиназы и транскрипционные факторы клеточного ядра, что способствует модификации экспрессии специфических генов, проявляющейся в резорбирующей активности прикрепившейся к кости клетки ОК. Мембрана ОК, обращенная в обра­ зованную клеткой полость, формирует множество складок, приобретает гофрированный вид, что значительно увеличивает резорбирующую поверхность. ­Гофриро­ванная часть мембраны ОК, обращенная в полость резорбции, обозначается как резорбтивная мембрана в отличие от остальной части – антирезорбтивной мембраны клеточной цитоплазмы. Микросреда созданной полости резорбции подкисляется посредством электрогенной подкачки в нее протонов. Внутриклеточный рН ОК поддерживается с участием карбоангидразы (КА II) посредством обмена ­ионами НСО3/СL через антирезорбтивную мембрану клетки. Ионы НСО3 выводятся из клетки в экстрацеллюлярное пространство, в то время как ионы хлора поступают из экстрацеллюлярной жидкости в цитоплазму ОК. Ионизированный хлор по анионным каналам гофрированной резорбтивной мембраны проникает в микро12

полость резорбции, в результате чего рН в резорбтивной полости достигает величин 4,2–4,5. Кислая среда создает условия для мобилизации МПК и формирует оптимальную среду для деградации ­органического матрикса костной ткани с участием катепсина К, фермента, синтезируемого и высвобождаемого в полость резорбции «кислыми везикулами» ОК [34]. Синтез и накопление катепсина К «кислыми везикулами» в цитоплазме ОК осуществляется с участием CTSKгена и модулируется факто­рами, влияющими на функцию ОК, включая цитоки­ны (RANKL, TNF, ИЛ-1), гормоны (эстрогены), ­внутриядерные факторы транскрипции [35, 36]. Так, интерлейкин-1 (ИЛ-1), провоспалительный цитокин, активно стимулирующий ­резорбцию кости и ингибирующий процесс накопления костной массы [37], в экспериментах in vivo с использованием клеток линии RAW 264.7 в качестве клеток-предшественников ОК значительно стимулировал экспрессию катепсина К и карбоангидразы (КА II) [38]. Нарушение функции гена, ответственного за кодирование катепсина К, вызывает изменения в процессе костной резорбции и ремоделирования костной ткани, сопровождаемые развитием остеосклероза [39]. Повышение экспрессии RANKL непосредственно ведет к активации резорбции кости и снижению МПК скелета. Введение мышам рекомбинантного RANKL уже к концу 1-х суток приводило к развитию гиперкальциемии, а к концу 3-х – существенной потере костной массы и снижению показателей МПК [40]. Баланс между RANKL и OPG фактически обусловливает количество резорбированной кости и степень изменения МПК. В экспериментах на животных установлено, что повышенная экспрессия OPG у мышей приводит к увеличению костной массы, остеопетрозу и характеризуется снижением количества и активности ОК, и, напротив, при выключении гена OPG наблюдается понижение МПК, существенное повышение количества зрелых, многоядерных ОК, снижение плотности костной ткани и возникновение спонтанных переломов позвонков. Подкожное введение ­мышам рекомбинантного OPG в дозе 4 мг/кг в сутки в течение 7 дней восстанавливало показатели минеральной плотности кости [41]. На модели адъювантного артрита у крыс введение OPG (2,5 и 10 мг/кг/сутки) в течение 9 дней в начальной стадии патологического процесса блокировало функцию RANKL и предотвращало потерю массы костной и хрящевой ткани [42]. Проведенные эксперименты указывают на то, что функция OPG в основном заключается в понижении или значительном «выключении» эффектов, обусловленных RANKL. В настоящее время стало очевидным, что поддержание взаимосвязи между RANKL и OPG ­является важным условием сохранения равновесия между резорбцией и формированием костной ткани. Сопряженность этих двух процессов, относительные

концентрации RANKL и OPG в костной ткани определяют главные детерминанты массы и прочности ­кости. С момента открытия системы RANKL-RANK-OPG как конечного пути формирования и дифференциации ОК многими исследованиями подтверждена ведущая роль этого клеточно-молекулярного механизма патогенеза ОП, что открывает возможности в поиске новых подходов в лечении данного заболевания. Традиционная патогенетическая терапия включает в свой арсенал препараты, замедляющие костную резорбцию (бисфосфонаты, кальцитонины, эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов), медикаменты, стимулирующие костеобра­зование (фрагменты 1–34, 1–38 синтетического паратиреоидного гормона, фториды, андрогены, анаболические стероиды), препараты, действующие многопланово на процесс костного ремоделирования: стронция ­ранелат, активные метаболиты витамина D, оссеингидроксиапатитный комплекс, иприфлавон. Фар­ макотерапевтическая эффективность этих групп ­лекарственных средств в достаточной степени представлена в систематизированных обзорных работах Gehrig L. et al. [43], Yang R.S и Liu S.H. [44]. Деносумаб – синтетическое моноклональное антитело к RANKL Результатом разработки новой концепции на основе современного представления о клеточно-моле­ кулярном механизме развития ремоделирования ­кости при ОП стал синтез специфического человеческого моноклонального антитела (изотип иммуноглобулина IgG2, деносумаб) с высокой степенью аффинности к RANKL [45, 46]. В многочисленных лабораторных исследованиях, выполненных in vitro и in vivo, установлено, что деносумаб проявляет высокую способность ингибировать активность RANKL. Связывая RANKL подобно OPG, деносумаб предотвращает взаимодействие RANK c RANKL, в результате чего значительно замедляется и ослабляется процесс дифференциации и активности ОК. Ингибиция активности ОК под воздействием деносумаба приводит к понижению степени резорбции костной ткани у экспериментальных животных [47, 48]. Результаты, полученные при исследовании эффективности деносумаба в лабораторных условиях, получили подтверждение в клинических наблюдениях. В предварительных клинических исследованиях ­I фазы было установлено, что эффективной дозой ­является 60 мг деносумаба, содержащейся в 1 мл и вводимой п/к 1 раз в 6 мес. Наблюдения, в которых деносумаб сравнивали с другими человеческими моноклональными антителами, показали, что препарат имеет нелинейную фармакокинетику [49]. Клиренс деносумаба осуществляется 2 способами: один из них – прямое связывание с RANKL, второй – неспецифический катаболизм препарата клетками ретикулоэндотелиальной системы. Биологическая доступность при п/к

в­ ведении составляет 61 %. При исследовании фармакокинетики с повышением доз при единичной инъекции деносумаба у 49 здоровых женщин отмечались 3 этапа: продолжительная фаза адсорбции с максимальным содержанием в сыворотке крови (Смакс = 7,73 мкг/л) на 3–26-й день после инъекции, длительная ß-фаза с периодом полураспада 32 дня при максимальной дозе и быстрая завершающая фаза, при которой содержание препарата в плазме крови снижалось ниже концентрации 1000 нг/мл. Результаты основных рандомизированных плацебо-контролируемых II и III фаз исследований деносумаба у женщин, больных верифицированным ОП, были суммированы в систематизированных обзорах [49–51]. В результате проведенных клинических ­исследований [45–56] было доказано, что при назначении деносумаба в дозе 60 мг п/к 1 раз в 6 мес эффективно подавляется костная резорбция у женщин в период менопаузы, увеличивается МПК и значительно снижается риск переломов костей. Данные рандомизированного плацебо-контролируемого изучения FREEDOM, направленного на оценку эффективности и безопасности деносумаба, полученные в наблюдениях 7868 женщин, больных верифицированным ОП, убедительно показали снижение риска переломов позвонков на 68 %, переломов проксимального отдела бедренной кости на 40 % по сравнению с группой лиц, получавших плацебо [50]. Проведенная терапия деносумабом в течение 36 мес (больные получали препарат 1 раз в 6 мес) сопровождалась повышением показателей МПК поясничного отдела позвоночника на 9,2 %, бедренной кости на 6,0 %. Проведенное в ходе исследования III фазы программ DECIDE [52] и STAND [53] сравнение клинической эффективности деносумаба и алендроната (бисфосфоната, широко применяющегося при лечении ОП), зафиксировало преимущество деносумаба в плане более быстрого и существенного ингибирования процесса костной резорбции, а также значимого повышения показателей МПК на всех участках скелета в сравнении с алендронатом [54]. В ходе исследования оценивали влияние препаратов на МПК и показатели концентраций маркеров костной резорбции у женщин в постменопаузе с низкой костной массой. В исследовании приняли участие 1189 женщин (2 равные группы по 594 человека) в постменопаузе с Т-показателем бедренной кости и поясничного отдела позвоночника ­от –2,0 и ниже. Участницы одной группы получали 1 мл раствора деносумаба (60 мг) каждые 6 мес и таблетку плацебо внутрь еженедельно, другой группе 1 раз в 6 мес делали инъекцию 1 мл плацебо и 1 раз в неделю испытуемые получа­ли таблетку алендроната (70 мг). Все женщины ­ежедневно принимали не менее 500 мг кальция и витамин D3. Среднее процентное изменение МПК в общем показателе бедра за 12 мес с начала исследования у при13

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Сравнительная клиническая эффективность деносумаба и алендроната по их способности изменять МПК (%) и концентрацию маркеров костной резорбции (СТХ и P1NP, %) в плазме крови женщин с постменопаузальным ОП

Исследовательская программа Источник Исследуемые препараты Продолжительность исследования (мес)

DECIDE n = 1189

Значимость различий

STAND n = 504

Brown et al. [2]

Kendler et al. [23]

D vs A

D vs A

12

12

Значимость различий

Лучевая кость

1,1 vs 0,6

p < 0,0001

1,25 vs 0,25

p < 0,0001

Бедренная кость

3,5 vs 2,6

p < 0,0001

1,9 vs 1,05

p < 0,0001

Вертел бедренной кости

4,5 vs 3,4

p < 0,0001

1,3 vs 0,38

p < 0,0001

Поясничный отдел позвоночника

5,3 vs 4,2

p < 0,0001

3,03 vs 1,85

p < 0,0001

CTX

89 vs 64

p < 0,0001

54 vs 34

p < 0,0001

P1NP

76 vs 56

p < 0,0001

67 vs 31

p < 0,0001

Примечание. D – деносумаб; А — алендронат; vs – сравнение действия препаратов; n – число пациентов, участвующих в исследовательской программе; СТХ – С-телопептид коллагена типа 1; P1NP – N-концевой пропептид проколлагена типа.

нимавших деносумаб составило 3,5 %, у принимавших алендронат – 2,6 % (р < 0,0001) (см. таблицу). Деносумаб способствовал повышению МПК вертела бедренной кости на 4,5 % (3,4 % для алендроната), поясничного отдела – на 5,3 % (4,2 % для алендроната; р < 0,0001 во всех точках) и нижней трети лучевой кости на 1,1 % против 0,6 % для алендроната. Исследования DECIDE и STAND показали быстрое снижение концентрации маркеров костной резорбции в плазме крови при лечении деносумабом. Максимальное снижение наблюдалось в 1-й мес после приема препарата для СТХ: 89 % против 61 % у женщин, получавших алендронат (р < 0,0001); к 3-му мес – 89 % против 66 % (р < 0,0001). Снижение показателей маркеров костной резорбции аминотерминального пропептида протоколлагена 1 типа (P1NP) также было более значимо в группе против 11 % для принимавших алендронат. Максимальное снижение концентрации P1NP было отмечено ­через 3 мес — на 76 % в группе женщин, получавших деносумаб, против 56 % в группе алендроната и сохранялось на протяжении 12 мес лечения (p < 0,0001). Содержание P1NP в группе принимавших деносумаб в 1-й мес после приема снизилось на 26 %, что ­отличалось от таковой в контрольной группе. В настоящее время клинически подтверждено, что деносумаб обладает благоприятным профилем долгосрочной безопасности. По данным Leonard M. et al. [55], частота нежелательных явлений у пациентов, получавших ­терапию деносумабом, не отличалась от таковой в контрольной группе. Анализ результатов рандомизированных клинических исследований и 6-летнего изучения деносумаба свидетельствует о том, что лечение препаратом хорошо переносится и в целом безопасно для больных ОП [56].

14

Таким образом, успешный международный опыт клинического применения и обширная доказательная база деносумаба демонстрируют его хороший профиль переносимости и высокую клиническую эффективность, позволяющую существенно улучшить прогноз пациентов с ОП. Потенциальная возможность применения деносумаба в качестве монотерапии у пациентов с ОП, удобство применения (1 раз в 6 мес п/к) ­свидетельствуют о несомненных перспективах использования препарата для лечения и профилактики системного ОП и предупреждения переломов костей на фоне этого заболевания. Деносумаб (Пролиа, Amgen Inc.) является первым препаратом, представляющим собой человеческие рекомбинантные ­моноклональные антитела к RANKL. Он разрешен к применению в США (FDA, 9.06.2009) и странах ЕС (ЕМЕА, 2.06.2010). В настоящее время лечение деносумабом получают 520 000 пациентов более чем в 58 странах мира. Введение в лечебную практику деносумаба позволяет больным системным ОП с оптимизмом смотреть в будущее. Ингибитор катепсина К – оданакатиб Еще одно средство для лечения постменопаузального ОП – оданакатиб (МК-0822), непептидный ингибитор катепсина К, основного протеолитического фермента ОК [57]. Катепсин К играет ключевую роль в тканевой деструкции, осуществляемой ОК, ремоделировании кости и деградации хряща [34]. При резорбции костной ткани после растворения гидроксил­ апатитов происходит расщепление органических ­компонентов матрикса с участием катепсина К. В результате действия этого фермента из полости резорб-

ции кости в кровоток попадают большие фрагменты раз­рушенного коллагена, состоящие из N-тело­пеп­ тидов и связанных с ними поперечных пиридиновых мостиков-сшивок, а также С-телопептидов ­коллагена типа 1 (СТХ) [58]. Установлено, что протео-литическая активность катепсина К наиболее высокая при низких значениях рН [34]. В преклинических экспериментах на животных и клинических наблюдениях определена высокая и избирательная, ингибирующая функцию катепсина К, способность оданакатиба [59]. При приеме препарата в дозе 50 мг внутрь еженедельно в течение 36 мес 399 женщинами с верифицированными признаками ОП отмечалось снижение концентрации в плазме крови маркеров резорбции костной массы – СТХ, NTX и PINP на 50, 60 и 25 % соответственно в сравнении с исходными показателями. Одновременно отмечалось повышение абсолютных показателей МПК бедренной кости на 5,8 %, вертела бедренной кости на 5,0 % и поясничного отдела позвоночника на 7,9 % [60]. Прием оданакатиба в течение 36 мес понижал риск развития повторных нетравматических переломов проксимального отдела бедренной кости на 8,3 %, в поясничном отделе позвоночника – на 10,7 %. По данным American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), международное рандомизированное плацебо-контро­л ируемое исследование, ­выполняемое с участием 16 000 пациентов, направлен-

ное на оценку клинической эффективности и безопасности оданакатиба, назначаемого для лечения и предотвращения переломов у женщин, больных постменопаузальным ОП, должно завершиться в 2012 г. Заключение Остеопороз по своему генезу является многофакторным заболеванием, значимость которого определяется его распространенностью среди населения, ­тяжестью течения, причиной смерти, потерей трудоспособности, снижением качества жизни, большими экономическими затратами на профилактику и лечение. Выяснение механизмов развития ОП с учетом межклеточных и молекулярных взаимодействий открывает новые направления в поиске лекарственных средств для лечения заболевания. Открытие ключевой роли цитокиновой RANKL-RANK-OPG-системы и катепсина К в процессе ремоделирования кости явилось основополагающим моментом для расширения представления о механизме развития ОП, что позволило разработать и внедрить в практику препарат деносумаб (Пролиа) – полностью человеческое моноклональное антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа-бета (RANKL), а также оданакатиб – ингибитор катепсина К, проходящий заключительную стадию клинических исследований.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. World Health Organization. Assessment of fracture risk its application to screening for postmenopausal women. WHO Technical Report Series, 2007:843.

2. Dhanwal D.K., Dennison E.M., Harvey N.C., Cooper C. Epidemiology of hip fracture: worldwide geographic variation.

Indian J Orthop 2011;45:15–22.

3. Dennison E., Cooper C. Osteoporosis in 2010: building bones and (safely) preventing breaks. Nat Rev Rheumatol 2011;7:80–2.

4. Cole Z.A., Dennison E.M., Cooper C. Osteoporosis epidemiology update. Curr Rheumatol Rep 2008;10(2):92–6.

5. Edelman E. Epidemiologie und gessellschaftliche Knochen der Osteoporose. Bad Aibling: 2009.

6. Häussler B., Gothe H., Gol D. et al.

Epidemiology, treatment and costs of osteoporosis in Germany – the BoneEVA Study.

Osteoporos Int 2007;18(1):77–84.

7. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Остеопороз в Российской Федерации: проблемы и перспективы. Научн практ ревматол 2010;(5):14–8.

8. Reda A., Bartoletti M.G. Osteoporosis: epidemiology, clinical and biological aspects.

BMC Geriatrics 2010;10(Suppl 1):L71.

9. Шостак Н.А. Остеопороз: настоящее и будущее. Клиницист 2006;(3):4–5.

10. IOF World Congress on Osteoporosis and 10th European Congress of Clinical and Economic aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis. Plenary Lectures Abstracts.

Osteoporosis Int 2010;21(Suppl 1):1–6.

11. Harvey N., Dennison E.M., Cooper C. Osteoporosis: impact on health and economics.

Nat Rev Rheumatol 2010;6:99–105.

12. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al.

European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis Int 2008;19(4):399–428.

13. Reginster J.Y. Antifracture efficacy of currently available therapies for postmenopausal osteoporosis. Drugs 2011;71(1):65–78.

14. Romas E. Corticosteroid-induced osteoporosis and fractures. Aust Prescr 2008;31:45–9.

15. Raggatt L.J., Partridge N.C. Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling.

J Biol Chem 2010;285(33):25103–8.

16. Ziros P.G., Basdra E.K., Papavassiliou A.G. Runx2: of bone and stretch. Int J Biochem Cell Biol 2008;40(9):1659–63.

17. Zhang X., Yang M., Lin L. et al. RUNX2 overexpression enhances osteoblastic

differentiation and mineralization in adiposederived stem cells in vitro and in vivo. Calcif Tissue Int 2006;79:169–78.

18. Merciris D., Marty C., Collet C. et al.

Overexpression of the transcriptional factor RUNX2 in osteoblasts abolishes the anabolic effect of parathyroid hormone in vivo.

Am J Pathol 2007;170:1676–85.

19. Tu Q., Zhang J., James L. et al.

Cbfa1/Runx2-deficiency delays bone wound healing and locally delivered Cbfa1/Runx2 promotes bone repair in animal models. Wound Repair Regen 2007;15:404–12.

20. Jacob F., Seefried L., Ebert R. Pathophysiology of bone metabolism. Internist 2008;49:1159–69.

21. Umland E.M. An update on osteoporosis epidemiology and bone physiology. Univer Tennessee Adv Stud Pharmacy 2008;5(7):210–4.

22. Kearns A.E., Khosla S., Kosteniuk P.G. Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. Endocr Rev 2008;29:155–92.

23. Trouvin A.P., Goеb V. Receptor activator of nuclear factor-kB ligand and osteoprotegerin: maintaining the balance to prevent bone loss.

Clin Intervent Aging 2010;5:345–354.

15

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 24. Lee M.S., Kim H.S., Yeon J.T. et al. GM-CSF regulates fusion of mononuclear osteoclasts into bone-resorbing osteoclasts by activating the Ras/ERK pathway. J Immunol 2009;183:3390–9.

25. Kollias G., Sfikakis P.P. (eds.). TNF: pathophysiology, molecular and cellular mechanisms. Basel: Karger AG; 2010.

26. Hofbauer L., Rachner T. Die rolle des RANKL-RANK-OPG-Signalwegs in Knochenstoffwechsel. Forbildung Osteologie 2010;3:118–21.

27. Sarahrudi K., Mousavi M., Thomas A. et al.

Elevated levels of macrophage colony-stimulating factor in human fracture healing. J Orthoped Res 2010;28(5):671–6.

28. Imai Y., Kondoh S., Kouzmenko A., Kato S. Minireview: osteoprotective action of estrogenes is mediated by osteoclastic estrogen receptor-alpha.

Mol Endocrinol 2010;24:877–85.

29. Weitzmann N.M., Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale.

J Clin Invest 2006;116(5):1186–94.

30. Jabbar S., Drury J., Fordham J.N. et al.

Osteoprotegerin, RANKL and bone turnover in postmenopausal osteoporosis. J Clin Pathol 2011;64:354–7.

31. Darnay B.G., Besse A., Poblenz A. et al.

TRAFs in RANK signaling. Adv Exp Med Biol 2007;597:152–9.

32. Zhao Q., Wang X., Liu Y. et al. NFATc1: functions in osteoblasts. Int J Biochem Cell Biol 2010;42:576–9.

33. Wadas T.J., Deng H., Sprague J.E. et al.

Targeting the avb3 integrin for small-animal PET/CT of osteolytic bone metastases. J Nucl Med 2009;50:1873–80.

34. McClung M. Cathepsin K inhibitors: a unique mechanism of action for the treatment of osteoporosis. Oregon: Williams and Wilkins; 2009.

35. Kato S. Hormones and osteoporosis update.

Estrogen and bone remodeling. Clin Calcium 2009;19:951–6.

36. Hikiji H., Takato T., Shimizu T., Ishii S. The roles of prostanoids, leukotrienes and plateletactivating factor in bone metabolism and disease.

Prog Lipid Res 2008;47:107–26.

37. Lee Y.-M., Fujukado N., Manaka H. et al. IL-1 plays an important role in the bone metabolism

16

under physiological conditions. Int Immunol 2010;22:805–16.

38. Fujisaki K., Tanabe N., Suzuki N. et al.

Receptor activator of NF-kappa B ligand induced the expression of carbonic anhydrase II, cathepsin K, and matrix metalloproteinase-9 in osteoclast precursor RAW 264-7 cells. Life Sci 2007;80:1311–8.

39. Pennypacker B., Shea M., Liu Q. et al. Bone density, strength, and formation in adult cathepsin K (-/-) mice. Bone 2009;44:199–207.

40. Vega D., Maalouf N.M., Sakhaee K. Clinical review: the role of receptor activator of nuclear factor-kappa B (RANK) ligand/osteoprotegerin: clinical implications. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4514–21.

41. Hamdy N.A. Osteoprotegerin as a pot ential therapy for osteoporosis. Curr Rheumatol Rep 2006;8:50–4.

42. Preisinger E. RANK/RANK-Ligand/OPG: Ein neuer Therapieansatz in der Osteoporosebehandlung. J Miner Stoffwechs 2007;14:144–5.

43. Gehrig L, Lane J, O'Connor M. Osteoporosis: management and treatment strategies for orthopaedic surgeons. J Bone Joint Surg Am 2008;90(6):1362–74.

44. Yang R.S., Liu S.H. Current pharmacological approaches to prevent and treat postmenopausal osteoporosis. Recent Patents on Endocrine.

Metabolic& Immune Drug Discovery 2009;3:42–53.

45. Sugimoto T. Anti-RANKL monoclonal antibody denosumab (AMG 162). Clin Calcium 2011;21:46–51.

46. Varenna M., Gatti D. The role of RANKligand inhibition in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Reumatismo 2010;62:163–71.

47. Helas S., Göttsch C., Schoppet et al. Inhibition of receptor activator of NF-kappa B ligand by denosumab attenuates vascular calcium deposition in mice. Am J Pathol 2009;175:473–8.

48. Kosteniuk P.J., Nguyen H.Q., McCabe J. et al.

Denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, inhibits bone resorption and increases BMD in knock-in mice that express chimeric (murine/human) RANKL. J Bone Viner Res 2009;24(2):182–95.

49. Lewiecki E.M. Clinical use of denosumab for the treatment for postmenopausal osteoporosis.

Curr Med Res Opin 2010;26:2807–12.

50. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R. et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis.

N Engl J Med 2009;361:756–65.

51. Moen M.D., Keam S.J. Denosumab: a review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Drug Aging 2011;28:63–82.

52. Brown J.P., Prince R.L., Deal C. et al.

Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial.

J. Bone Miner Res 2009;24:153–61.

53. Kendler D.L., Roux C, Benhamou C.L. et al.

Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women trasitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2010;25:72–81.

54. Baron R., Ferrari S., Russel R.G. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects. Bone 2011;48:677–92.

55. Leonard M., Lehmann M.K., White D.A., Wyman M Denosumab: a new therapy for osteoporosis. Pharmacotherapy Update 2010;13:10–9.

56. Mikosch P. Osteoporosetherapie mit Denosumab: 6-Jahres-Daten zu Knochendichte, Knochenumsatz und Verträglichkeit. J für Mineralstoffwechsel 2011;18(1):56–7.

57. Nagase Y., Tanaka S. Odanacatib (MK-0822).

Clin Calcium 2011;21:59–62.

58. McCormick R.K.. Osteoporosis: integrating biomarkers and other diagnostic correlates into the management of bone fragility. Altern Med Rev 2007;12:113–45.

59. Perez-Castrillon J.L., Pinacho F., De Luis D. et al. Odanacatib, a new drug for the treatment of osteoporosis: review of the results in postmenopausal women. J Osteoporos 2010:pii 401581.

60. Eisman J.A., Bone H.G., Hosking D.J. et al.

Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: three-year continued therapy and resolution of effect. J Bone Miner Res 2011;26(2):242–51.

ГИПОДИНАМИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ФИЗИЧЕСКИЕ ТРЕНИРОВКИ В ЕЕ КОРРЕКЦИИ Н.П. Лямина1, 2, И.Б. Разборова1, А.Н. Носенко1, Е.В. Котельникова1, Э.С. Карпова1, Т.П. Липчанская 1 2

1 ФГБУ «Саратовский НИИ кардиологии» Минздрава России; кафедра факультетской терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России

Контакты: Ирина Борисовна Разборова irina-shiryaeva@mail.ru Цель исследования – выявление наиболее доступного способа физических тренировок (ФТ) больных ишемической болезнью сердца (ИБС), способствующего эффективной коррекции степени выраженности гиподинамии и обладающего высоким уровнем приверженности ФТ у больных ИБС на амбулаторно-поликлиническом этапе реабилитации. Материалы и методы. В исследование включено 76 больных ИБС мужского пола, возраст – от 49 до 64 лет. Результаты. Из примененных в исследовании методов ФТ нагрузки умеренной интенсивности на тредмиле не менее 3 раз в неделю наиболее эффективны, так как способствуют наибольшему повышению толерантности к физической нагрузке (ТФН), но через 3 мес заметно снижается приверженность данному методу ФТ. Метод ходьбы с утяжелением способствует сопоставимому с тренировками на тредмиле повышению ТФН, эффективной коррекции степени выраженности гиподинамии, сохраняет высокую приверженность ФТ и после 6 мес регулярных ФТ. Заключение. Гиподинамия как фактор риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний является распространенной, и у больных ИБС, перенесших чрескожные коронарные вмешательства и инфаркт миокарда, встречается в 86 % случаев при наличии исходной ТФН 7 METS и более по данным тредмил-теста. Поэтому данная категория пациентов должна активно вовлекаться в программы кардиореабилитации и вторичной профилактики. При выборе методов ФТ предпочтительным является такой метод, который способствует повышению ТФН, приверженности ФТ и эффективной коррекции гиподинамии. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, гиподинамия, физические тренировки

PHYSICAL INACTIVITY IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE AND PHYSICAL TRAINING IN ITS CORRECTION N.P. Lyamina1,2, I.B. Razborova1, A.N. Nosenko1, E.V. Kotelnikova1, E.S. Karpova1, T.P. Lipchanskaya1 1 Saratov Research Institute of Cardiology, Ministry of Health of Russia; 2 Department of Faculty Therapy, Medical Faculty, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia Aim – to identify the most affordable way of physical training (PT) in patients with ischemic heart disease (IHD), promoting effective control of the intensity of inactivity and has a high level of adherence in physical training of CHD patients on an outpatient basis – outpatient rehabilitation stage.

Materials and methods. The study included 76 male patients with coronary artery disease aged from 49 to 64 years.

Results. Among the PE methods used in the study, moderate-intensity treadmill exercises at least thrice weekly are most effective as they promote the most increased exercise tolerance (ET), but in 3 months there is a noticeable reduction in adherence to this PE method. The heavyweight walking method assists in increasing the ET comparable to that of treadmill exercises and in effectively correcting the degree of hypodynamia and preserves high adherence to PE even after 6 months of their regular performance.

Conclusion. Hypodynamia as a risk factor for cardiovascular diseases is common and encountered in 86 % of the CHD patients who have undergone percutaneous coronary interventions and myocardial infarction with the baseline exercise capacity being 7 METs or more, as evidenced by treadmill tests. Therefore this category of patients must be actively involved into the programs of cardiac rehabilitation and secondary prevention. On choosing PE methods, preference should be given to the method that aids in increasing ET and adherence to PT and in effectively correcting hypodynamia.

Key words: coronary heart disease, hypodynamia, physical training

Введение В настоящее время низкая физическая активность (ФА) – гиподинамия – рассматривается как одна из частых причин заболеваемости ишемической болез-

нью сердца (ИБС) во всем мире, хотя и является корригируемым фактором риска (ФР) развития ИБС [1]. При этом важное место в преодолении этой проблемы, согласно рекомендациям American Heart Associa17

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 tion, American College of Sports Medicine, отводится программе по повышению двигательной активности в быту, систематическим физическим тренировкам (ФТ) на постстационарном этапе наблюдения за больными ИБС [2]. Несмотря на очевидную важность коррекции модифицируемых ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), доля участвующих в программах кардиореабилитации и кардиоваскулярной профилактики ­составляет не более 35 % всех больных, которым они показаны [3]. В связи с этим одним из важных направлений реабилитации и вторичной профилактики, ­имеющих целью восстановление физической и социальной активности пациентов при ИБС и снижение ­инвалидизации, должна являться разработка и активное применение наиболее доступных и эффективных моделей в этой области, привлекательных и удобных для пациентов. Цель исследования – определение наиболее доступного эффективного способа ФТ больных ИБС, способствующего повышению уровня повседневной ФА и коррекции степени выраженности гиподинамии, формирующего высокий уровень долговременной приверженности ФТ у пациентов ИБС на амбу­ла­ торно-поликлиническом этапе реабилитации. Материалы и методы Работа выполнялась на базе ФГБУ «Саратовский НИИ кардиологии» Минздрава России с разрешения локального этического комитета. В открытое проспективное продольное исследование с параллельными группами включались больные ИБС с острым инфарктом миокарда (ИМ) давностью 3 и более недели при клинической стабилизации состояния, больные после перенесенного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) давностью 3 и более суток к моменту начала ФТ. В исследовании приняли участие 76 больных ИБС мужского пола, средний возраст составил 53,5 ± 3,6 года, из них 42 имели в анамнезе острый

ИМ, 55 – после эндоваскулярного лечения (коронарная ангиопластика, стентирование), 23 пациента имели стенокардию напряжения I–II ФК. Все пациенты не имели противопоказаний для выполнения стресстеста с физической нагрузкой и дали информированное согласие на проведение нагрузочной пробы и ­дальнейшее участие в реабилитационной программе, включающей длительные ФТ. Критерии исключения: наличие признаков нестабильной стенокардии, стенокардии III и IV ФК по Канадской классификации, наличие сердечной недостаточности IV ФК по NYHA, наличие документированной аневризмы левого желудочка, артериальная ­гипертензия при уровне АД > 180 и 110 мм рт. ст., тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости (постоянная или часто возникающая пароксизмальная форма мерцания/трепетания предсердий, парасистолия, миграция водителя ритма, частая политопная или групповая экстрасистолия (Lown, III, IV), ­АВ-блокада II–III ст.), наличие документированного мозгового инсульта (транзиторной ишемической атаки) давностью < 1 года или с тяжелыми остаточными проявлениями, тромбоэмболии в анамнезе, наличие периферического атеросклероза (ЛПИ < 0,9), наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, препятствующих проведению ФТ (заболевания опорно-двига­ тельного аппарата – остеоартроз и артриты различной этиологии с вовлечением суставов нижних конечностей рентгенологически III стадии (в стадии обострения), хроническая легочная, почечная и печеночная недостаточность, онкологические заболевания, эндокринологические заболевания в стадии декомпенсации обменных процессов). Все пациенты получали медикаментозную терапию согласно общепринятым действующим отечественным стандартам [4–6], а также рекомендации по коррекции образа жизни. Пациенты были рандомизированы в 3 параллельные группы, сопоставимые по клиническому статусу и степени реваскуляризации (табл. 1).

Таблица 1. Исходная клиническая характеристика больных ИБС после ЧКВ Показатель n

Возраст, годы

I

21

53,5 ± 3,6

52

80

1 – 70 2 – 30

полная – 80 неполная – 20

12

89

22

II

22

51,2 ± 2,8

48

82

1 – 72 2 – 28

полная – 78 неполная – 22

15

94

25

III

22

56,1 ± 1,8

50

79

1 – 69 2 – 25 3–6

полная – 74 неполная – 26

11

87

23

Контрольная

11

54,3 ± 2,1

51

79

1 – 74 2 – 26

полная – 82 неполная – 18

12

85

21

Группы

18

ИМ ЧКВ в анамне- в анамнезе (%) зе (%)

Число пораженных коронарных сосудов (%)

Степень реваскуляризации (%)

Стенокар- Артериальная дия напряже- гипертензия ния (%) (%)

Хроническая сердечная недостаточность (%)

протокол Bruce (субмаксимальная нагрузочная проба) [9]. Оценивалась выносливость пациентов (по продолжительности нагрузки, количеству метаболических единиц – METs), реакция сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку (double product, ratepressure product (RPP)) и переносимость физической нагрузки (причина прекращения пробы). Поскольку ТФН характеризует функциональное состояние миокарда во время физической нагрузки, по уровню ТФН оценивалась и возможность повышения уровня ФА пациентов. В ходе проведения исследования анализировали динамику уровня ФА, ТФН, приверженность длительным ФТ. Оценка приверженности ФТ осуществлялась с помощью дневников самоконтроля. Если пациент ­соблюдал полученные рекомендации по ФТ на ≥ 80 %, это рассматривалось как приверженность, если менее – невыполнение врачебных рекомендаций. С помощью суточного мониторирования АД, холтеровского мониторирования ЭКГ через каждые 3 мес наблюдения определяли гемодинамические параметры пациентов, определяли наличие/отсутствие нарушений сердечного ритма, ишемических изменений, в том числе и «немой» ишемии. Для обработки материала использовались программы Excel (пакет программ Microsoft Office 2010) и пакет программ Statistics 6.0. С помощью однофакторного непараметрического анализа (с использованием критерия X2) оценивалась возможная связь ­между каждой из оцениваемых нами характеристик (уровня ФА, ТФН) и критериями приверженности ­пациента к методам ФТ. При анализе значимости ­различий между группой контроля и группами ФТ ­использовали критерий Стьюдента (t). Различия считались значимыми при р < 0,05. Результаты и обсуждение При исходной оценке ФА – степени выраженности гиподинамии – у больных ИБС получен различный уровень ФА (см. рисунок). Согласно опроснику, более чем половина пациентов (52 %), включенных в исследование, оценивали свой уровень ФА как низкий, 39 % – как средний и только 9 % – как высокий. При оценке ФА по шагомеру признаки гиподинамии (т. е. выполнение < 10 тыс. шагов в сутки) определялись у 86 % пациентов (табл. 2). ФА у обследуемых в выходные дни была ниже, чем в рабочие, на 15 %. При сравнении результатов по опроснику и по данным объективного обследования с помощью шагомера оказалось, что 34 % пациентов недооценивали наличие у себя гиподинамии, хотя этот ФР присутствовал у большинства пациентов, – 86 %. Оценка уровня повседневной ФА проводилась с учетом ТФН. При исходной оценке ТФН по данным контрольного тредмил-теста все больные имели уровень, сопоставимый во всех группах (табл. 3).

19

и с с л е д о в а н и я

В I группе (n = 21) ФТ умеренной интенсивности (с ЧСС 60–70 % от максимальной ЧСС, достигнутой при выполнении стресс-теста на тредмиле с физической нагрузкой) проводились на тредмиле не менее 3 раз в неделю в условиях поликлинического от­ деления ФГБУ «СарНИИК» Минздрава России. ­Во II группе (n = 22) применялась тренировочная ходьба в заданном темпе не менее 2 ч ежедневно. Темп тренировочной ходьбы определялся индивидуально по формуле [7]. В III группе (n = 22) осуществлялась ходьба с утяжелением в произвольном темпе не менее 1 ч ежедневно. Масса тренирующего груза рассчитывалась индивидуально по формуле: m = 2 x (50–60 % P)/0,0033V2 – М, где: m – масса груза, кг; P – пороговая мощность нагрузки, Вт; V – скорость равномерного движения пациента, м/мин; М – масса тела пациента, кг [8]. Все пациенты вели дневники самоконтроля с целью регистрации приверженности, медикаментозной терапии, гемодинамических параметров (ЧСС, АД) и клинических проявлений: пациенты II и III группы заполняли дневники самостоятельно, в I группе дневник заполнялся медицинским персоналом клиники. Группа контроля включала 11 пациентов с ИБС и была сопоставима по основным характеристикам с группами ФТ. В контрольной группе ФТ не проводились, пациенты получали медикаментозную терапию и рекомендации по коррекции образа жизни. Пациенты вели дневники самоконтроля самостоятельно. Продолжительность тренировок составила 6 мес. Перед началом ФТ и наблюдения, а также каждые 3 мес больным проводилось клиническое обследование, оценка уровня ТФН, уровня ФА как показателя степени выраженности гиподинамии. Регистрировалась приверженность пациентов ФТ в процессе тренировок. Уровень ФА, которому соответствовала степень выраженности гиподинамии, определялся с помощью сокращенной версии опросника CINDI и по шагомеру Walking Style II, модель OMRON HJ-113-E. Согласно имеющимся критериям опросника [8], были выделены 4 категории пациентов: физически неактивные, имеющие низкий уровень ФА, имеющие средний ­уровень ФА и имеющие высокий уровень ФА. С целью определения истинной ФА больного ФА определялась как в будни, так и в выходные дни. По шагомеру наличие гиподинамии определялось по подсчету суммарного количества шагов за сутки. За наличие гиподинамии признано суммарное количество шагов < 10 тыс. за сутки. Для корректной интерпретации результатов полученных данных уровня ФА была проведена оценка толерантности к физической нагрузке (ТФН) с помощью стресс-теста на тредмиле. Использован стандартный

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Несмотря на то, что наличие гиподинамии как ФР определялось у большинства пациентов ИБС, при проведении стресс-теста на тредмиле перед включением в программу реабилитации с применением ФТ уровень ТФН приближался к среднему, т. е. был ≥ 7 METs [10]. Согласно протоколу исследования, все пациенты были рандомизированы в 3 параллельные группы, ­которые включались в программу ФТ (см. табл. 1). В контрольной IV группе уровень физической нагрузки пациенты регулировали самостоятельно согласно рекомендациям врача [10]. В результате в группах I и III, занимающихся ­контролируемыми ФТ, уже через 3 мес отмечена положительная динамика по уровню ежедневной ФА (см. рисунок). В группе пациентов, тренировавшихся на тредмиле, отмечен наиболее высокий прирост ТФН уже через 3 мес (21,7 %) и снижение степени выраженности гиподинамии у 12 % больных. Однако уровень приверженности ФТ к 3-му мес был ниже на 8 %, чем в группе тренировавшихся ходьбой с утяжелением, и соответствовал 84 %. К 6-му мес тренировок в группе тренировавшихся на тредмиле отмечено снижение приверженности ФТ до 80 %. В группе тренировавшихся ходьбой с утяжелением, уровень приверженности ФТ через 6 мес оставался самым высоким (90 %) при сопоставимом с группой тредмила уровнем прироста ТФН (табл. 4) и темпом снижения степени ­выраженности гиподинамии. Через 3 мес наблюдения у 10 % пациентов, тренировавшихся ходьбой с утяжелением, отмечено снижение степени выраженности

гиподинамии, через 6 мес – у 12 % (см. рисунок). В группе занимавшихся тренировочной ходьбой было зарегистрировано незначимое снижение степени выра­ женности гиподинамии по сравнению с исходными

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

%

Контроль Тредмил

0

Ходьба Исходно

Через 3 мес

Ходьба с грузом

Через 6 мес

Этапы ФТ

Ходьба с грузом

Тредмил

Ходьба

Контроль

Изменение степени выраженности гиподинамии у больных ИБС, перенесших ЧКВ, при различных видах ФТ на амбулаторном этапе реабилитации (по опроснику CINDI)

Таблица 2. Физическая активность у больных ИБС после ЧКВ на амбулаторном этапе реабилитации при различных видах ФТ (шагомер Walking Style II, модель OMRON HJ-113-E) I группа

Ежедневное количество шагов

Исходно, %

< 10 тыс. > 10 тыс.

II группа

III группа

Контрольная группа

3 мес

6 мес

3 мес

6 мес

3 мес

6 мес

3 мес

6 мес

86

45

54

85

83

57

53

87

90

14

55

46

15

17

43

47

13

10

Таблица 3. Функциональный статус больных ИБС после ЧКВ на амбулаторном этапе реабилитации (по результатам стресс-теста на тредмиле по протоколу Bruce) Основные показатели ТФН

I группа исх.

3 мес

II группа 6 мес

исх.

3 мес

Контрольная группа

III группа 6 мес

исх.

3 мес

6 мес

исх.

3 мес

6 мес

Общая продолжительность 8,37 ± 1,21 10,36 ± 2,07 11,5 ± 1,3 8,09 ± 1,24 8,37 ± 1,55 8,25 ± 2,09 8,10 ± 1,5 9,25 ± 2,1 10,23 ± 1,82 8,17 ± 1,06 8,24 ± 2,1 7,56 ± 3,05 Bruce (мин) max METS

9,2 ± 1,3

11,2 ± 0,7

12,3 ± 1,1 8,7 ± 0,5

9,0 ± 2,4 10,8 ± 2,3

11,7±2,3

max RPP

157 ± 5,1

162 ± 4,3

173 ± 3,8 152 ± 4,52 154 ± 3,77 158 ± 5,2 153 ± 3,47 161 ± 4,7

167 ± 4,6

20

9,2 ± 0,3

9,1 ± 0,7

9,1 ± 1,2

15

9,0 ± 0,9

9,0 ± 1,1

152 ± 5,19 151 ± 3,9 152 ± 5,3

I группа

Основные показатели исх.

3 мес

II группа 6 мес

исх.

3 мес

Контрольная группа

III группа 6 мес

исх.

3 мес

6 мес

исх.

Толерантность к физи­ 9,2 ± 1,3 12,1 ± 0,7* 12,3 ± 1,1* 8,7 ± 0,5 9,2 ± 0,3* 9,1 ± 0,7* 9,0 ± 2,4 11,2 ± 2,3* 11,7 ± 2,3* 9,1 ± 1,2 ческой нагруз­­ке (METS)

3 мес

6 мес

9,0 ± 0,9 8,7 ± 1,1

Приверженность ФТ (%)

–

84*

80*

–

62,6*

33,3*

–

91*

90*

–

–

–

Приверженность медикаментозной терапии (%)

79

83

85

75

77

77

77

85

90

74

70

70

*

p < 0,05 (по сравнению со значениями контрольной группы).

­ анными: уровень ФА увеличили 5 % пациентов, прид рост ТФН – на 5,7 % по сравнению с исходными данными, однако приверженность ФТ была самой низкой (62,6 %). К 6-му мес степень выраженности гиподинамии и ТФН не изменились, но отмечено снижение приверженности ФТ до 33,3 %. В контрольной группе к 3-му мес отмечено незначительное увеличение степени выраженности гиподинамии (см. табл. 2) при прежнем уровне ТФН, выявлено снижение приверженности ­рекомендациям врача по коррекции образа жизни и медикаментозной ­терапии до 70 %, а через 6 мес отмечено снижение ТФН на 3,4 %. Таким образом, все рассмотренные методы физической реабилитации (тренировки умеренной интенсивности на тредмиле, дозированная тренировочная ходьба, ходьба с утяжелением) способствовали коррекции гиподинамии, повышению ТФН, но не все пациенты имели высокий уровень приверженности этим методам. Наиболее выраженные позитивные изменения были в группе тренировавшихся на тредмиле и в группе тренировавшихся ходьбой с утяжелением. Следовательно, включение в программы кардиореабилитации и вторичной профилактики, имеющих своим обязательным компонентом физическую реабилитацию, является обоснованным [10], особенно для больных ИБС, перенесших ЧКВ. Из представленных методов ФА наиболее эффективными оказались ФТ на тредмиле умеренной интенсивности и ФТ ходьбой с утяжелением, которые способствовали более значимой коррекции гиподинамии и повышению ТФН. Было зафиксировано, что все использованные методы ФТ способствуют повышению ТФН, однако в группе, занимавшейся дозированной тренировочной

ходьбой, отмечен наименьший прирост ТФН и наиболее низкий уровень приверженности ФТ через 6 мес. Заключение Гиподинамия как ФР ССЗ является распространенной, и у больных ИБС, перенесших ЧКВ и ИМ, встречается в 86 % случаев при наличии исходной ТФН 7 METs и более по данным тредмил-теста. Поэтому данная категория пациентов должна активно ­вовлекаться в программы кардиореабилитации и вторичной профилактики. При выборе методов ФТ для коррекции гиподинамии у больных ИБС после ЧКВ предпочтительным является такой метод, который способствует эффективной коррекции гиподинамии, повышает приверженность ФТ и ТФН. Из примененных методов длительные ФТ умеренной интенсивности на тредмиле не менее 3 раз в неделю из иссле­ дованных методов наиболее эффективны, так как ­способствуют наибольшему повышению ТФН, но ­через 3 мес заметно снижается приверженность данному методу ФТ. ­В то же время метод ходьбы с утяжелением является простым в исполнении, он применим для ­использования в любых группах пациентов с ИБС, способствует сопоставимому с тренировками на тредмиле повышению ТФН, эффективной коррекции ­степени выраженности гиподинамии и сохраняет высокую приверженность ФТ после 6 мес регулярных ФТ. При сравнительном анализе приверженность выполнению ФТ через 3 и 6 мес наблюдения была выше в группе тренировавшихся ходьбой с утяжелением, что может быть рассмотрено как один из позитивных ­факторов, влияющих на степень выраженности гиподинамии в этой группе.

21

и с с л е д о в а н и я

Таблица 4. ТФН и приверженность ФТ на этапе реабилитации у больных ИБС после ЧКВ

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M. et al.

Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet 2006;367(9524):1747–57.

2. Haskell W.L., Lee I.M., Pate R.R. et al.

Physical activity and public health: updated recommendation for adults from the American College of Sports Medicine and the American Heart Association. Med Sci Sports Exerc 2007;39:1423–34.

3. Аронов Д.М., Бубнова М.Г. Реальный путь снижения в России смертности от ишемической болезни сердца. CardioСоматика 2010;1:11–17.

4. Fox K, Garcia MA, Ardissino D. et al.

Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the

22

European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27(11):1341–81.

5. Fraker T.D. Jr., Fihn S.D., Gibbons R.J. et al.

2007 chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation 2007; 116(23):2762–72.

6. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (2-й пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008;7(6):1–37.

7. Николаева Л.Ф., Аронов Д.М. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца. М.: Медицина, 1988.

8. Rous J., Blackberg G., Geeloom F. et al. Протокол и практическое руководство. Общенациональная интегрированная программа профилактики неинфекционных заболеваний Countrywide Integrated Noncommunicable Disease Intervention Programme (CINDI). ЕВБ ВОЗ, Копенгаген, 1996.

9. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. М., 2002.

10. Promoting Physical Activity. A guide for community action. U.S. Department of Health and Human Services. Centres for Disease Control and Prevention. National Centre for Chronic Disease Prevention and Health Promotion.

Division of Nutrition and Physical Activity, 1999.

Комплексный анализ факторов риска сахарного диабета у больных хроническим панкреатитом М.А. Куницына1, М.В. Шестакова2 ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов; 2 ФГБУ «Эндокринологический научный центр», Москва

1

Контакты: Марина Алексеевна Куницына kounitsyna@mail.ru Цель исследования – комплексный анализ факторов риска сахарного диабета (СД) у больных хроническим панкреатитом (ХП). Материалы и методы. Все обследованные больные ХП были разделены на 2 группы. Первая группа – пациенты с развитием СД в первые 3 года существования ХП (n = 38), вторая – пациенты с отсутствием СД после 10 лет болезни (n = 44). Формирование этиологических групп ХП базировалось на обязательном наличии 1 из 2 факторов: злоупотребление алкоголем, наличие заболеваний желчевыводящей системы. Сочетание 2 этиологических факторов служило критерием исключения из исследования. Результаты и заключение. Среди обследованных билиарная форма ХП зарегистрирована у 52 пациентов, алкогольная – у 30 больных. Установлено, что в первые 3 года после возникновения ХП риск развития СД практически не связан с наследственной отягощенностью, ожирением, количеством обострений, но при алкогольной форме ХП СД формируется практически в 2 раза чаще, чем при билиарной. При сочетании ХП с СД у больных значительно чаще наблюдаются деформации главного протока и структурные изменения в хвостовой части поджелудочной железы. Ключевые слова: хронический панкреатит, сахарный диабет, риск развития

A comprehensive analysis diabetes of risk factors in patients with chronic pancreatitis

1

M.A. Kunitsyna1, M.V. Shestakova2 V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health, Saratov; 2 Endocrinology Research Center, Moscow

Aim – to perform comprehensive analysis of the risk factors of diabetes mellitus (DM) in patients with chronic pancreatitis (CP).

Materials and methods. All examined patients with chronic pancreatitis (CP) were divided into 2 groups. The first group – 38 patients with the progression of the diabetes in the first 3 years of the CP, the second – 44 people with no diabetes after 10 years of disease. Formation of CP etiologic groups based on the mandatory presence of one of two factors: alcohol abuse, the presence of disease of biliary system. The combination of two etiological factors wasl exclusion criteria.

Results and conclusion. Among the examined patients biliary form of CP occurred in 52 patients, alcohol – in 30 patients. It was found that in the first three years of CP risk of diabetes is not associated with family history, obesity, number of exacerbations, but in the form of alcoholic CP DM formed almost two times more often than in the biliary. When combined with CP in patients with diabetes were significantly more common strain of the main flow and structural changes in the tail of the pancreas.

Key words: chronic pancreatitis, diabetes mellitus, the risk of development

Введение Согласно эпидемиологическим данным, сахарный диабет (СД) развивается далеко не у всех больных хроническим панкреатитом (ХП). У части больных ХП СД может развиться в 1-й год заболевания, в то время как у 30–40 % больных признаков СД не наблюдается даже после 10 лет болезни [1–5]. Патогенез панкреатогенного СД в настоящее время объясняют главным образом деструкцией и склерозом инкреторного аппарата по мере про-

грессирования заболевания [6–8]. По мнению некоторых авторов, у больных ХП не исключено аутоиммунное воздействие на островные клетки [9]. ­Можно предположить, что вероятность развития СД у конкретного больного ХП носит мультифакторный характер и оп­ределяется особенностями течения ХП, генетическими факторами, состоянием общей резистентности ­организма, а значение перечисленных факторов в формировании СД требует детального анализа.

23

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Цель исследования – комплексный анализ факторов риска, способствующих развитию СД, у больных ХП в течение ближайших 3 лет. Материалы и методы В исследование включены 2 группы больных ХП, отобранных по следующему принципу. Первая группа – 38 пациентов с развитием СД в первые 3 года существования ХП, вторая – 44 человека с отсутствием СД после 10 лет болезни. Протокол исследования ­одобрен локальным этическим комитетом и всеми больными подписано информированное согласие. Диагноз ХП устанавливался на основании клинических признаков заболевания, а также с помощью инструментальных методов диагностики ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии (ЭРХПГ), лабораторных методов исследования, включающих определение уровня α-амилазы крови и мочи, липазы крови. По результатам КТ и УЗИ оценивались следующие параметры поджелудочной железы (ПЖ): размеры, плотность ткани, наличие кист, микрокальцинатов, состояние главного протока. УЗИ ПЖ проводилось по стандартной методике на аппарате Siemens Sonoline SL–250 утром натощак, после предварительного вечернего очищения кишечника. Для КТ использовали аппарат фирмы Toshiba (США). Заключения по КТ и УЗИ давались одним специалистом. УЗИ выполнено у 100 % больных, КТ – в 34,8 % случаев, ЭРХПГ – у 19,0 % больных. При сопоставлении КТ и УЗИ результаты, полученные по таким параметрам, как размеры, контуры, наличие кист и кальцинатов, совпадали в 100 % случаев, расхождение ­заключений о состоянии главного протока не превысило 2,6 %. Формирование этио­логических групп ХП базировалось на обязательном наличии одного из 2 факторов: злоупотребление алкоголем, наличие заболеваний желчевыводящей ­системы. Билиарная патология определялась на основании клинических симптомов хронического холецистита с наличием конкрементов или сладжа. Для уточнения длительности злоупотребления алкоголем при алкогольной форме ХП запрашивались карты наблюде­н ия наркологом, а при их ­отсутствии проводился тщательный опрос родственников или принималась во внимание информация, ­полученная от самого больного, подтвержденная консультацией психиатра областной клинической больницы. Сочетание 2 этиологических факторов служило критерием исключения из исследования. Среди обследованных билиарная форма ХП зарегистрирована у 52 пациентов, ал­ когольная – у 30. Обследование включало также определение индекса массы тела, наличие наследственной отягощенности по СД. Все пациенты, находившиеся под наблюдением, проходили обследование на наличие СД и нарушения 24

толерантности к глюкозе (НТГ), согласно рекомендациям ВОЗ (1999). Оценка степени компенсации ­углеводного обмена, а также гликозированного гемоглобина HbA1c осуществлялась на анализаторе IMX фирмы Abbot (США) стандартизированными набо­ рами. Для статистической обработки результатов исследования использовали пакеты программ Microsoft Excel, Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Проверка нормальности распределения значений в выборке проводилась с помощью теста Колмогорова–Смирнова. ­Рассчитывали среднее арифметическое (М), среднюю ошибку среднего арифметического (m), среднеквадратичное отклонение (s). Показатель значимости различий (р) определялся с использованием критериев Стьюдента (t). Различия оценивались как значимые при вероятности ≥ 95 % (р < 0,05). Результаты и обсуждение В табл. 1 представлены особенности медикосоциального статуса больных ХП с наличием и отсутствием СД. Количество мужчин и женщин, наличие ожирения и наследственной отягощенности по СД в выделенных группах было сопоставимым. Таким образом, можно сделать заключение, что в первые 3 года существования ХП наличие наследственной отягощенности и ожирения нельзя рассматривать в качестве значимых причин развития СД. Однако этиологические факторы, лежащие в основе ХП, в большей степени влияли на развитие СД. Наиболее часто развитие СД в течение 3 лет наблюдалось при алкогольной форме ХП. В группе больных с быстрым развитием СД она присутствовала в 67,4 % случаев, в то время как билиарная – в 32,6 % случаев (р < 0,05). При отсутствии СД в течение 10 лет пациенты в большей степени были представлены билиарной формой заболевания (57,8 и 42,2 % соответственно). Указанный факт можно объТаблица 1. Особенности медико-социального статуса больных ХП с учетом сроков развития СД Наличие СД в первые 3 года болезни (n = 38)

Отсутствие СД после 10 лет болезни (n = 44)

Ожирение

4,6

6,1

Отягощенная наследственность по СД

3,4

2,8

Билиарная форма ХП

32,6

57,8*

Алкогольная форма ХП

67,4

42,2*

Анализируемые факторы (доля, %)

* р < 0,05.

Таблица 2. Соотношение частоты обострений ХП с вероятностью развития СД за 2 года наблюдения при различных его этиологических вариантах Количество обострений при различных вариантах ХП

Частота встречаемости СД (%)

Количество рецидивов при алкогольной форме

Таблица 3. Соотношение частоты встречаемости различных структурных изменений в ткани ПЖ с наличием и отсутствием СД у больных ХП

Структурные изменения

Частота встречаемости в анализируемых группах по данным КТ и УЗИ (%) СД есть

СД нет

– не изменены

49,8

53,6

– увеличены

20,7

16,4

– уменьшены

29,5

30,0

– четкие

82,3

76,8

– нечеткие

17,3

23,2

Кисты

28,7*

14,3

21,4*

13,6

Размеры:

Контуры ПЖ:

0–1

43,1

Кальцинаты

2–3

30,2

Главный проток:

>3

26,7

– расширен

82,4*

54,7

– деформирован

63,1*

48,3

Количество рецидивов при билиарной форме 0–1

28,4

2–3

39,5

>3

32,1

Установлено, что в группе больных с алкогольной формой ХП при 3 и более рецидивах число случаев развития СД составило 26,7 %, в то время как при 1 обострении за 3 года СД выявлен у 43,1 % больных. При билиарной форме заболевания на фоне отсутствия или 1 обострения зарегистрировано 28,4 % ­случаев, при 2–3 обострениях – 39,1 %, а в случае 3 и более обострений – 32,1 % случаев СД. Таким образом, количество обострений ХП на ранних стадиях ­заболевания также нельзя отнести к специфическим маркерам развития СД. Было изучено, в какой мере структурные изменения в ПЖ у больных ХП ассоциированы с наличием СД. Необходимость данного анализа обусловлена тем, что, независимо от этиологических факторов, лежащих в основе ХП, в результате их действия структура ПЖ изменяется, развивается фиброз (скорость нарастания фиброза), что, согласно современным представлениям, определяет как тяжесть течения ХП, так и риск развития у данного контингента СД. Соотношение между наличием различных структурных изменений в ткани ПЖ и развитием у больных ХП СД отражено в табл. 3. Изменение размеров ПЖ у больных с наличием и отсутствием СД регистрировалось приблизительно в равном числе случаев. При наличии СД изменение размеров ПЖ зарегистрирова-

О р и г и н а л ь н ы е

яснить имеющимися в литературе данными, что смертность среди больных с алкогольной формой ХП ­значительно выше, и они просто не доживают до анализируемой стадии заболевания [5]. Учитывая, что патогенез панкреатогенного СД объясняют главным образом деструкцией и склерозом инкреторного аппарата, выраженность которых ­возрастает после каждого очередного обострения заболевания, нами было изучено, в какой мере частота обострений ХП влияет на риск развития панкреатогенного СД (табл. 2).

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

* p < 0,05.

но у 49,8 % больных: увеличение – в 20,7 % случаев, а уменьшение размеров – в 29,5 % случаев. При отсутствии СД частота встречаемости анализируемых показателей составила 53,6, 16,4 и 30,0 % случаев соответственно (р > 0,05). Различий в частоте встречаемости измененных контуров ПЖ у больных ХП с наличием и отсутствием СД не обнаруживалось. При наличии СД четкие контуры ПЖ зарегистрированы у 76,8 % обследованных, нечеткие – в 23,2 % случаев, при отсутствии СД – в 82,3 и 13,7 % случаев соответственно (р > 0,05). Структурные изменения ПЖ в виде кист, кальцинатов, расширения и деформации главного протока наблюдались чаще у больных ХП и СД. При отсутствии СД кисты выявлены у 14,3 % больных, кальцинаты – у 13,6 %, расширение главного протока – у 54,7 %, а его деформация – у 48,3 % больных. При наличии СД частота встречаемости перечисленных структурных изменений возрастала до 28,7, 21,4, 82,4 и 63,1 % соответственно (р < 0,05). Проведенный нами в дальнейшем детальный анализ взаимосвязи между наличием СД у больных ХП и частотой встречаемости различных структурных нарушений в ткани ПЖ показал, что развитие СД в большей степени связано не с наличием кист, кальцинатов, фиброза и т. д., а с локализацией этих нарушений в различных отделах ПЖ. Было установлено, что наличие СД у больных ХП в большей степени ассоциировано с поражением хво25

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 ста ПЖ, чем ее тела и головки. При локализации структурных изменений в ткани головки ПЖ зарегистрирован СД у 24,6 % больных, при изменениях структуры тела ПЖ частота встречаемости СД составила 31,6 %, при поражении хвостовой части возрастала до 43,8 %. Причины выявленных различий в частоте развития СД с учетом локализации повреждений в ткани ПЖ можно, по-видимому, объяснить особенностями распределения островков Лангерганса. По данным литературы, в ПЖ взрослого человека насчитывается от 240–360 тыс. до 2 млн островков. Островки локализуются по всей площади железы, но в хвосте их концентрация на 25–40 % выше, чем в других отделах [10]. Можно предположить, что повреждение дорсальной части ПЖ, где сосредоточено большинство В-клеток, на фоне отсутствия нарушений структуры ткани в ее вентральной части, где находится большинство ­клеток, продуцирующих глюкагон, приводит к дисбалансу со-

отношений инсулин–глюкагон и развитию нарушений углеводного обмена у больных ХП. Необходимо отметить, что лечение, оценка риска развития панкреатогенного СД, в отличие от СД 2, до настоящего времени не унифицированы и носят преимущественно ­описательный характер, что указывает на необходимость дальнейших исследований в данной области. Заключение В первые 3 года существования ХП риск развития СД практически не связан с ожирением, наследственной отягощенностью, частотой рецидивов, но в 2 раза выше при алкогольной форме заболевания, чем при билиарной. Наиболее значимым фактором риска развития СД у больных ХП в течение ближайших 3 лет, независимо от этиологической формы заболевания, является наличие деформации главного протока, кальцинатов в хвостовой части ПЖ на фоне отсутствия ­четких контуров тела на всем протяжении.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Винокурова Л.В., Астафьева О.В. Взаимосвязь экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы при хроническом алкогольном панкреатите. Экспер и клин гастроэнтерол 2002;(4):58–61.

2. Дробижев М.Ю., Суркова Е.В., Мельникова О.Г. Эпидемиология сахарного диабета у больных, наблюдающихся терапевтами, кардиологами, неврологами.

Consilium medicum 2008;10(12):92–6.

3. Malka D., Hammel P. Can the natural history of diabetes be changed in chronic pancreatitis? Gastroenterol Clin Biol 2003;27:45–50.

26

4. Ewald N., Kaufmann C., Raspe A. et al. Preva­ lence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c). Pancreatology 2006;6:394.

5. Rothenbacher D., Löw M., Hardt P.D. et al.

Prevalence and determinants of exocrine pancreatic insufficiency among older adults: Results of a population-based study.

Scand J Gastroenterol 2005;40:697–704.

6. Комаров Ф.И., Гидаятов А.А. Поджелудочная железа как эндокринный орган (обзор литературы). Мед РЖ 1987;(1):24–38.

7. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Голубова О.А. и др. Панкреатогeнный сахарный диабет. Рос журн гастроэнтерол,

гепатол и колопроктол 2007;(6):12–6.

8. Cui Y.F., Andersen D.K. Pancreatogenic diabetes: Special considerations for management.

Pancreatology 2011;11:279–94.

9. Onodera M., Okazaki K., Morita M. et al.

Immune complex specific for the pancreatic duct antigen in patients with idiopathic chronic pancreatitis and Sjogren syndrome.

Autoimmunity 1994;19:23–9.

10. Kloppel G, Solcia E, Longnecker D. et al.

Histological typing of tumors of the exocrine pancreas. WHO International Histological Classification of Tumors. Second edition. Berlin, Heidelberg, New York: WHO; 1996.

Информированность пациентов неврологических отделений о факторах риска и симптомах инсульта Я.Е. Фрис¹,², П.P. Камчатнов¹ 2

1 Кафедра неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; отделение неврологии медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Контакты: Павел Рудольфович Камчатнов pavkam7@gmail.com Цель исследования – изучение информированности представителей московской популяции о факторах риска развития инсульта. Материалы и методы. С помощью специально разработанной полуколичественной анкеты, включающей 39 открытых и закрытых вопросов, был проведен опрос пациентов, находящихся на стационарном лечении в неврологических отделениях 3 стационаров г. Москвы по поводу ишемических инсультов, хронических сосудистых заболеваний головного мозга, болевых синдромов (n = 500), и родственников пациентов с ишемическим инсультом (n = 45). Результаты и заключение. Настоящее исследование показало низкий уровень информированности пациентов неврологических отделений о факторах риска и симптомах инсульта в целом, а также отсутствие специальных знаний у пациентов с высоким риском развития инсульта. Полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения образовательных программ для повышения информированности об инсульте населения в целом и лиц с высоким риском инсульта. Ключевые слова: информированность, факторы риска, симптомы, инсульт

Awareness of the risk factors and symptoms of stroke in neurology unit patients

1

Ya.E. Fris1,2, P.R. Kamchatnov¹ Department of Neurology and Neurosurgery, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Department of Neurology, Medical Center, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow

Aim – to study the awareness of the risk factors of stroke among the representatives of the Moscow population.

Materials and methods. Using a specially designed semi-quantitative questionnaire comprising 39 open and closed questions, a survey was conducted in 500 patients with ischemic stroke, chronic cerebrovascular diseases, pain syndromes being treated in the neurological departments of three Moscow hospitals, and 45 relatives of patients with ischemic stroke.

Results and conclusion. The present study showed low awareness of the neurological department patients about risk factors and symptoms of stroke in general, and the lack of expertise in patients with high risk of stroke. The findings suggest the need for educational programs to raise awareness of stroke in general population and for people at risk for stroke.

Key words: awareness, risk factors, symptoms, stroke

Введение Повышение информированности населения о факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний и их профилактике играет важную роль в снижении заболеваемости и смертности. Эффективность лечения больного с инсультом в значительной степени определяется сроками начала оказания медицинской помощи и распознаванием признаков инсульта самим ­пациентом или окружающими. Причинами задержек ­обращения за медицинской помощью являются неосведомленность населения о симптомах инсульта, непонимание их значения, отрицание серьезности заболевания и уверенность в самопроизвольном излечении [1]. Наиболее часто информирование населения о факто­рах риска и проявлениях инсульта происходит

из средств массовой информации [2–4], а также родственниками и близкими, располагающими сведениями о данном заболевании; в редких случаях информация поступает от медицинских работников и из ­специализированной литературы [5–9]. Пожилые люди чаще получают информацию в результате оздоровительных кампаний или от наблюдающих их ­врачей, а более молодые – из телепередач [5, 10]. Проведено большое количество исследований информированности населения о факторах риска и проявлениях инсульта, а также эффективности образовательных программ. Опрос 942 родственников пациентов, ранее не переносивших инсульт, показал, что 21 % опрошенных не могли назвать ни единого фактора риска ­инсульта, 45 % не назвали головной мозг органом, стра27

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 дающим при инсульте, 7 % были уверены в пользе применения массажа, а 23 % не смогли назвать ни одного симптома инсульта. При опросе 1880 жителей штата Огайо (США) верно выбрали один из предложенных вариантов ответов 68 % респондентов, в возрастной группе старше 75 лет этот показатель составил 56 %. Только 57 % респондентов, страдающих артериальной гипертензией (АГ), назвали повышение артериального давления (АД) фактором риска инсульта, 35 % курильщиков назвали курение фактором риска, а сахарный диабет (СД) как фактор риска был назван 13 % опрошенных, страдающих СД. Только 57 % опрошенных правильно назвали один из предложенных симптомов развития инсульта [11]. В Пакистане в 2007 г. факторами риска инсульта чаще всего назывались АГ (69 %) и стресс (56 %), 13 % опрошенных не смогли назвать ни одного фактора риска, 11 % не знали ни одного проявления инсульта [12, 13]. В исследовании с ­использованием открытых вопросов знание хотя бы одного симптома инсульта показали менее 50 % респондентов [14]. Более половины опрошенных пациентов, перенесших инсульт, и ухаживающих за ними лиц не смогли назвать ни одного фактора риска и симптома инсульта, а 35 % не могли определить порядок действий при развитии инсульта. Ухаживающие за пациентами были лучше информированы об инсульте, чем больные. Как следствие, 28 % респондентов с инсультом не придерживались рекомендаций по медикаментозному лечению, 26 % не наблюдались у врача в течение года, менее 40 % придерживались рекомендованной диеты. Низкая осведомленность оказалась ассоциированной с повышенным риском развития повторного инсульта [15]. При анализе 15 исследований, проведенных с 1997 по 2004 г., оказалось, что как минимум 20 % опрошенных не смогли назвать ни одного фактора риска инсульта [16]. Более 2 факторов риска инсульта назвали верно 25–62 % опрошенных. При использовании открытых вопросов в качестве фактора риска инсульта чаще называлась АГ (27,5–51,2 %) [2, 7, 11, 12, 17, 18], а при выборе правильного варианта из предложенных АГ называли 95 % опрошенных [5, 19]. Реже в качестве фактора риска называлось курение (18–50 %) [2, 7, 11, 12, 18]. Значительная часть опрошенных называла в качестве факторов риска инсульта стресс (21–35 %) и неправильное питание (11–32 %) [2, 7, 11, 12, 18]. Убежденность значительного числа респондентов о роли стресса в развитии инсульта подтверждена и более поздними исследованиями [19–21]. Такие факторы риска, как возраст, наличие мерцательной аритмии (МА) и СД называли менее чем 5 % респондентов [2, 7, 11, 12, 18], за исключением исследований, где была возможность выбрать правильный ответ среди нескольких вариантов [19]. Опрошенные в возрастной категории 18–30 лет в качестве важного фактора риска инсульта чаще всего называли нездоровый образ 28

жизни (32,8 %), а респонденты старше 65 лет «самым важным» фактором риска называли АГ (44 %) [5]. Телефонный опрос 1880 человек показал, что опрошенные, страдающие АГ, СД, а также курильщики называют указанные заболевания и курение в качестве факторов риска инсульта чаще, чем здоровые [11]. Эти данные позже были подтверждены в том же регионе и в Великобритании [2, 20], хотя есть данные о том, что уровень знаний о факторах риска инсульта не отличается у респондентов, имеющих и не имеющих таковые заболевания [22]. Интересно, что респонденты, перенесшие транзиторную ишемическую ­атаку (ТИА), чаще относили сами себя к лицам с повышенным риском развития инсульта (62 %), чем перенесшие инсульт (42 %) [17]. Многофакторный анализ ­показал, что высокий уровень образования и соци­ ально-экономический статус достоверно влияют на лучшее знание факторов риска инсульта [8]. Более полные знания о факторах риска инсульта достоверно связаны с молодым возрастом, женским полом, белой расой, длительностью образования [2, 11, 12], инсультом, перенесенным ближайшими родственниками [7], наличием АГ [2, 7, 11, 12], гиперхолестеринемии, употреблением более 2 доз алкоголя в день [2]. Для изучения информированности населения о факторах риска и проявлениях инсульта из 169 ­исследований было отобрано 39 [23]. При использовании открытых вопросов количество респондентов, способных правильно назвать хотя бы один фактор ­риска инсульта, составило 18–94 %, при использовании закрытых – 42–97 %. Один симптом инсульта, по данным исследований с открытыми вопросами, смогли назвать верно 25–72 % респондентов, с закрытыми вопросами – 95–100 % опрошенных. Большинство опрошенных получали информацию, связанную с инсультом, от знакомых или от членов семьи. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о низкой осведомленности населения о причинах возникновения, симптомах и факторах риска инсульта, об отсутствии понимания пациентами важности ­сокращения догоспитального этапа при инсульте. Материалы и методы С помощью специально разработанной полуколичественной анкеты, включающей 39 открытых и закрытых вопросов, был проведен опрос 500 пациентов, находящихся на стационарном лечении в неврологических отделениях 3 стационаров г. Москвы по поводу ишемических инсультов, хронических сосудистых заболеваний головного мозга, болевых синдромов (n = 500), и родственников пациентов с ишемическим инсультом (n = 45). Среди опрошенных было 294 женщины (58,8 %) и 206 мужчин (41 %). Возраст респондентов составил от 16 до 89 лет, средний возраст – 59,21 ± 15,9 лет. Длительность образования более 51 % опрошенных превышала 14 лет (в среднем 13,1 ± 2,17).

Результаты При анализе представленности основных факторов сердечно-сосудистого риска оказалось, что АГ была зарегистрирована у 355 человек (71 %) (табл. 1). В возрастной группе старше 50 лет АГ была диагностирована у 84,8 % респондентов, а в группе старше 60 лет – у 91,6 % респондентов. АГ среди женщин наблюдалась

Таблица 1. Распределение факторов риска среди респондентов Показатель АГ в анамнезе

Длительность АГ

СД в анамнезе ОНМК в анамнезе

Давность ОНМК

Повторные ОНМК

ТИА в анамнезе

Локализация ТИА

Давность ТИА

МА в анамнезе

Длительность МА

ИБС в анамнезе Курение в анамнезе

Значение

Частота, n

Доля, %

нет

145

29,0

да

355

71,0

< 5 лет

153

43,1

5–10 лет

66

18,6

> 10 лет

136

38,3

да

56

11,2

нет

444

88,8

да

71

14,2

нет

429

85,8

< 1 года

4

5,6

1–5 лет

38

53,5

> 5 года

29

40,8

однократное ОНМК

46

65,0

повторные ОНМК

25

35,0

однократно

18

3,6

многократно

2

0,4

базилярная система

8

44,4

каротидная система

8

44,4

неизвестно

2

11,1

< 1 года

6

33,3

> 1 года

12

66,7

нет

446

89,2

пароксизмальная форма

28

5,6

постоянная форма

26

5,2

< 1 года

3

5,6

1–5 лет

36

66,7

> 5 лет

15

27,8

да

268

53,6

нет

232

46,4

да

116

23,2

нет

384

76,8

у 74,1 % опрошенных, в возрасте старше 60 лет – у 91,6 %. Среди мужчин АГ наблюдалась у 66 % опрошенных, в возрастной группе старше 60 лет – у 91,5 %. Среди курильщиков распространенность АГ составила 64,7 % в общей группе, среди курильщиков старше 50 лет – 29

и с с л е д о в а н и я

Основную группу исследования составили респонденты, перенесшие первичный (или повторный) инсульт или ТИА (n = 149). В группу контроля вошли ­респонденты, не переносившие ранее инсульт (n = 351). Группы сформированы методом сплошной выборки. Возраст респондентов в основной группе составлял 65,9 ± 10,8, в группе сравнения – 56,4 ± 17,14 года. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ГБО ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Перед началом исследования пациенты подписывали ­информированное согласие. Все респонденты, принимавшие участие в исследовании, проходили опрос методом прямого интервьюирования. Первая часть анкеты включала в себя демографические данные (пол, возраст, профессия, длительность образования, наличие группы инвалидности), анамнестические данные (АГ, СД, ишемическая болезнь сердца (ИБС), курение, семейный ­анамнез), данные о принимаемой респондентом ­лекарственной терапии, о регулярности посещения медицинских учреждений. Вторая часть анкеты состояла из вопросов, касающихся знаний респондента о симптомах и факторах риска инсульта, о гипертонической болезни, СД, атеросклерозе. Кроме того, обследование включало оценку выраженности когнитивного дефицита с использованием шкалы MMSE [24], выявление тревожных и депрессивных нарушений (Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS)) [25]. Полученные результаты обработаны статистически с использованием пакета программного обеспечения SPSS (версия 15.0). Для выявления соотношений между номинативными переменными применялись таблицы сопряженности (кросстабуляции) и критерий хи-квадрат (chi square tests). Для вычисления силы связи между переменными использовался коэффициент Крамера (Cramer). Для вычисления корреляций между метрическими переменными применялась функция двумерной корреляции. С целью оценки средних значений в основной группе и группе сравнения применялся однофакторный дисперсионный анализ (one-way analysis of variance). Для сравнения совместного влияния нескольких факторов применялся многофакторный дисперсионный анализ. Проверялись гипотезы о главном эффекте одного из факторов, а также о взаимодействии факторов. Для оценки долей использовался критерий Z с проверкой нулевой гипотезы о равенстве долей.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 83,1 %. О своем заболевании знали 96,1 % респондентов с АГ. Длительность АГ 1–5 лет была зафиксирована у 43,1 % респондентов, 5–10 лет – у 18,6 %, > 10 лет – у 38,3 %; СД 2-го типа страдали 11,2 % респондентов. Среди лиц в возрасте старше 60 лет распространенность СД 2-го типа составила 16,9 %. В группе респондентов старше 60 лет с СД 2-го типа 10 пациентов (32,2 %) ранее перенесли ишемический инсульт, 86,7 % страдали ИБС, а 17,4 % перенесли инфаркт миокарда (ИМ), 71 (14,2 %) респондент перенес острое нарушение ­мозгового кровообращения (ОНМК), из них 25 (35 %) повторно, 20 респондентов перенесли ТИА. У 54 респондентов в анамнезе отмечалось наличие МА (у 28 (5,6 %) из них – пароксизмальная форма), у 26 (5,2 %) – постоянная форма фибрилляции предсердий, 116 (23,2 %) курящих респондентов. При оценке эмоционального состояния респондентов оказалось, что у 64,4 % отсутствовали достоверно выраженные проявления депрессии (значения по шкале HADS < 8 баллов), 23,2 % респондентов имели субклинически выраженную депрессию (8–10 баллов), 12,4 % – тяжелую форму депрессии. У 62,0 % опрошенных отсутствовали проявления клинически выраженной тревоги, у 22,0 % имела место субклинически выраженная тревога, у 16 % отмечалась выраженная тревога. При оценке когнитивных функций среднее значение результата выполнения теста MMSE составило 28,01 ± 2,06 балла. Умеренные когнитивные расстройства наблюдались у 20 % опрошенных (табл. 2). Таблица 2. Распространенность факторов риска, результаты MMSE и HADS, частота приема лекарственных препаратов в группах Основная группа

Группа сравнения

р

АГ, %

91,3

62,4

< 0,001

СД, %

16,8

10,0

0,047

ИБС, %

85,0

40,2

< 0,001

ИМ, %

11,4

4,8

0,013

МА, %

22,8

5,7

< 0,001

Курение, %

30,9

19,9

0,011

MMSE, баллы

27,1

28,3

< 0,001

HADS (тревога), баллы

6,56 ± 2,98

7,18 ± 3,54

0,224

HADS (депрессия), баллы

7,05 ± 3,59

6,52 ± 3,33

0,294

Прием препаратов (АСК), %

40,3

15,4

< 0,001

Прием статинов, %

4,0

3,7

0,924

Показатель

30

Различий в длительности образования не было. Результаты теста MMSE были достоверно выше в группе сравнения (27,1 ± 2,1 и 28,3 ± 1,9 балла; p = 0,005). В основной группе значимо чаще выявлялись такие факторы риска, как АГ, СД, ИБС, ИМ, МА, курение. Кроме того, респонденты основной группы достоверно чаще принимали препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК) (см. табл. 2). На вопрос «Знаете ли Вы факторы риска инсульта?» 391 респондент ответил положительно (78,2 %). На открытый вопрос «Назовите известные Вам факторы риска инсульта» были получены различные варианты ответов: 21,2 % респондентов не смогли назвать ни одного фактора риска инсульта, 14 % назвали только 1 фактор риска инсульта, 48 % смогли верно назвать > 2 факторов (табл. 3, ч. 1). Всего АГ в качестве фактора риска инсульта назвали 45,6 % респондентов, 47,5 % респондентов, страдающих АГ, 48,5 % респондентов с длительностью АГ более 10 лет, 46,8 % респондентов старше 40 лет, 45 % респондентов, страдающих СД 2-го типа, 46,9 % респондентов, имевших максимальные цифры АД > 150 мм рт. ст., 40,9 % респондентов с привычными цифрами АД > 140 мм рт. ст., 47,7 % респондентов, перенесших ишемический инсульт. Различия между ответами респондентов основной группы и группы сравнения были статистически незначимы (zкритерий долей = –1,954 при zкритическое = 1,96). Курение в качестве фактора риска развития инсульта назвали 16,8 % респондентов. В возрастной группе респондентов старше 65 лет этот показатель составил лишь 10,3 %. Женщины называли курение фактором риска значимо реже (12,2 % против 23,3 % мужчин, p = 0,002). При этом различия в ответах курящих респондентов разного пола были еще значительнее – 9,8 % курящих женщин против 30,7 % курящих ­мужчин (p = 0,021). Различия между ответами респондентов основной группы и группы сравнения были статистически незначимы (zкритерий долей = –1,933 при zкритическое = 1,96) (табл. 3, ч. 2). Всего 40,8 % респондентов назвали стресс фактором риска инсульта, среди них – 45,1 % респондентов, перенесших инсульт, и 45,9 % респондентов с высшим образованием. В основной группе гиподинамия называлась значимо чаще (8,7 %), чем в группе сравнения (8,3 %) (zкритерий долей = –2 при zкритическое = 1,96). Избыточный вес и избыточное питание фактором риска инсульта назвали 6,8 и 12,4 % респондентов соответственно. В качестве фактора риска инсульта СД назвали 16,7 % респондентов, страдающих этим заболеванием, и 4,8 % респондентов старше 60 лет. В основной группе СД назывался значимо реже (4,7 %), чем в группе сравнения (5,1 %) (zкритерий долей = –0,996 при zкритическое = 1,96). Положительный ответ на вопрос «Знаете ли Вы факторы риска инсульта?» был связан с наличием МА (критерий χ2 = 8,3, р < 0,05) и с наличием группы

Таблица 3. Информированность о факторах риска инсульта (1 ч.) Количество верно выбранных факторов риска из 6 предложенных

АГ, %

СД, %

ИБС/ИМ/МА, %

все респонденты

2,24

3,74

45,6

5,0

4,4

респонденты, перенесшие ОНМК

Группы исследования

2,2

3,56

47,7

4,7

5,4

респонденты, не переносившие ОНМК

2,26

3,82

44,7

5,1

4,0

p

0,769

0,115

0,605

0,840

0,646

мужчины

2,37

3,76

43,2

4,9

4,9

Пол

женщины

2,15

3,73

47,3

5,1

4,1

p

0,204

0,862

0,415

0,915

0,636

до 40 лет

2,42

3,71

38,2

5,9

5,9

Возраст

старше 40 лет

2,21

3,75

46,8

4,9

4,2

p

0,395

0,846

0,233

0,958

0,752

респонденты с АГ

2,23

3,75

47,5

4,8

4,2

АГ в анамнезе

респонденты без АГ

2,28

3,72

41,4

5,5

4,8

p

0,780

0,830

0,253

0,7334

0,955

1–5 лет

2,183

3,77

43,8

3,9

2,6

Длительность АГ

5–10 лет

2,287

3,85

53,0

1,5

6,1

> 10 лет

2,257

3,68

48,5

7,4

5,1

p

0,903

0,787

0,426

0,152

0,403

респонденты с СД

2,38

3,65

45,0

16,7*

3,3

СД в анамнезе

респонденты без СД

2,22

3,75

45,7

3,4*

4,5

p

0,547

0,645

0,969

< 0,001

0,926

респонденты с ИМ

1,95

3,79

55,9

5,9

5,9

ИМ в анамнезе

респонденты без ИМ

1,87

3,74

44,8

4,9

4,3

p

0,548

0,849

0,265

0,661

0,662

курящие

2,37

3,72

47,4

2,6

4,3

Курение

некурящие

2,2

3,75

45,1

5,7

4,4

p

0,416

0,894

0,654

0,173

0,631

врачи

1,73

4,77

96,2

15,4

3,8

Источник информации об инсульте

СМИ

3,06

4,11

48,6

4,2

6,9

заболевания родственников

2,58

3,9

56,4

0,9

0,0

< 0,001

< 0,001

< 0,001

0,002

0,098

реже 1 раза в год

2,74

4,2

55,6

5,6

4,4

1 раз в год

1,93

3,58

33,9

1,8

1,8

несколько раз в год

2,05

3,46

47,0

4,3

3,4

1 раз в месяц

2,25

3,78

46,7

7,1

6,5

< 0,001

0,012

0,021

0,247

0,268

p

Частота обращения в медицинские учреждения

p

О р и г и н а л ь н ы е

Количество названных факторов риска

Изучаемые факторы

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

31

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Таблица 3. Информированность о факторах риска инсульта (2 ч.) Курение, %

Стресс, %

Гиподинамия/ избыточный вес, %

Гиперхолестеринемия, %

все респонденты

16,8

40,8

10,8

7,8

респонденты, перенесшие ОНМК

12,1

40,9

10,7

6,0

респонденты, не переносившие ОНМК

8,8

40,7

10,8

8,5

p

0,069

0,954

0,696

0,439

мужчины

23,3

41,3

13,1

7,3

женщины

12,2

40,8

9,1

8,2

p

0,002

0,926

0,202

0,642

до 40 лет

29,4

38,2

11,7

13,2

старше 40 лет

14,8

41,2

10,6

6,9

p

0,005

0,737

0,951

0,116

респонденты с АГ

14,9

41,7

10,4

7,0

респонденты без АГ

21,4

38,6

11,7

9,7

p

0,103

0,569

0,790

0,402

1–5 лет

14,4

43,8

12,4

5,9

5–10 лет

18,2

37,9

9,1

4,5

более 10 лет

14,0

41,2

8,8

9,6

p

0,710

0,709

0,628

0,323

респонденты с СД

10,0

41,7

15,0

10,0

респонденты без СД

17,7

40,7

10,2

7,5

p

0,189

0,994

0,369

0,674

респонденты с ИМ

14,7

29,4

11,8

2,9

респонденты без ИМ

17,0

41,6

10,7

8,2

p

0,914

0,224

0,922

0,436

курящие

23,3

46,6

12,9

5,2

некурящие

14,8

39,1

10,2

8,6

p

0,045

0,163

0,500

0,316

врачи

3,8

11,5

3,8

11,5

СМИ

29,2

38,9

29,2

12,5

заболевания родственников

17,9

59,0

10,3

6,0

p

0,009

< 0,001

0,005

0,202

реже 1 раза в год

22,2

46,7

16,7

7,8

1 раз в год

15,6

39,4

9,2

4,6

несколько раз в год

12,8

41,0

10,3

7,7

1 раз в месяц

17,4

38,6

8,8

9,8

p

0,337

0,628

0,262

0,462

Изучаемые факторы

Группы исследования

Пол

Возраст

АГ

Длительность АГ

СД

ИМ в анамнезе

Курение

Источник информации об инсульте

Частота обращения в медицинские учреждения

32

и СД в качестве факторов риска инсульта, однако гиподинамия, избыточный вес и курение назывались ими значимо реже. При проведении многофакторного дисперсионного анализа было выявлено, что наличие ИМ в анамнезе значимо увеличивает количество названных факторов риска инсульта в основной группе по сравнению с группой контроля (p = 0,039). ­Таким образом, респонденты, перенесшие ИМ и инсульт, оказались лучше информированными о факторах ­риска инсульта по сравнению с теми, кто имел в анамнезе только инсульт. Все респонденты, участвовавшие в исследовании, отвечали на вопросы, касающиеся знания симптомов инсульта. На вопрос «Назовите известные Вам симптомы инсульта» были получены следующие варианты ответов. Односторонняя слабость половины тела называлась симптомом инсульта 74 % респондентов в общей группе. Различий в ответах мужчин и женщин не наблюдалось. Среди респондентов, ранее перенесших инсульт, 83,1 % опрошенных назвали одностороннюю слабость половины тела симптомом инсульта. Нарушение чувствительности в половине тела как симптом инсульта назвали 11 % респондентов. Гипестезию в качестве симптома инсульта назвали 10 % ­пациентов, перенесших ТИА в анамнезе, 8,5 % респондентов, перенесших инсульт в анамнезе, 6,9 % ­респондентов старше 70 лет, 15,8 % респондентов, родственники которых перенесли инсульт. Зрительные ­нарушения назвали симптомом инсульта 7,0 % опрошенных, перенесших инсульт в анамнезе, 15,0 % респондентов, перенесших ТИА, 6,6 % опрошенных, родственники которых перенесли инсульт. Речевые нарушения назвали симптомом инсульта 17,4 % респондентов в общей группе. Нарушения речи симптомом инсульта назвали 13,8 % респондентов старше 70 лет, 15 % респондентов, перенесших ТИА, 14,1 % респондентов, перенесших инсульт, 22,4 % респондентов, родственники которых перенесли инсульт. Нарушение координации и головокружение назвали проявлением инсульта 16,4 % респондентов, среди респондентов, перенесших инсульт, данный показатель ­составил 23,1 %. Ни одного симптома инсульта не смогли назвать 16,6 % (n = 83) респондентов, верно назвали 1 симптом инсульта 48 % (n = 242), 2 – 25 % (n = 129), 3 – 4,6 % (n = 23), 4 – 2 % (n = 10), 5 – 0,6 % (n = 3) и 6 – 2 % (n = 10). Значимых различий между основной группой и группой сравнения в количестве верно названных симптомов инсульта выявлено не было. Лучше о симптомах инсульта были информированы респонденты, назвавшие основным источником полученной информации заболевание родственников (среднее значение названных симптомов – 1,67, р < 0,001), респонденты, кто желал бы получать информацию об инсульте в основном от врачей (среднее значение названных симптомов – 1,53, р < 0,001), а также респонденты, 33

и с с л е д о в а н и я

­ нвалидности (критерий χ2 =12,16, р = 0,007). Также и связанными между собой оказались такие показатели, как наличие СД и выбор его респондентами в качестве фактора риска инсульта (критерий χ2 =19,53, р = 0,001). Не было выявлено связи между ответом на вопрос закрытого типа «Знаете ли Вы факторы риска инсульта?» и указанием АГ, СД, ИБС, возраста, гиперхолестеринемии, избыточного веса, гиподинамии в качестве факторов риска инсульта. Количество правильно названных факторов риска инсульта составило 2,2 ± 1,8. Чаще всего (26,8 %) назывались 2 фактора риска инсульта, 21,2 % респондентов не назвали ни одного фактора риска инсульта, 38 % респондентов назвали больше 2 факторов. При выборе респондентами факторов риска инсульта из 6 предложенных вариантов («открытые ­вопросы»: АГ, СД 2-го типа, ИБС, курение, наследственность, возраст) оказалось, что в среднем респонденты выбрали по 3,74 ± 1,64 варианта факторов ­риска инсульта. Чаще всего респонденты выбирали по 5 правильных вариантов из предложенных (24,4 % опрошенных), 2,8 % опрошенных не смогли правильно ­выбрать ни одного фактора риска из предложенных вариантов, 77 % опрошенных смогли правильно выбрать больше 2 факторов риска инсульта из числа предложенных. Значимой корреляции между возрастом ­респондентов, максимальными цифрами систолического АД, количеством названных факторов риска ­инсульта, а также количеством верно выбранных факторов риска инсульта выявлено не было. Статистически значимая корреляция наблюдалась между уровнем ­образования и количеством правильно названных факторов риска инсульта (r = 0,135, p = 0,003). Также положительная корреляция наблюдалась между количеством правильно названных факторов риска инсульта и количеством правильно выбранных факторов ­риска из 6 предложенных (r = 0,53, р = 0,001). Значимых различий между основной группой и группой сравнения в количестве названных факторов риска инсульта (p = 0,769), а также в количестве верно выбранных из 6 предложенных факторов риска инсульта выявлено не было (p = 0,115). Интересно, что наилучшие знания факторов риска инсульта были у респондентов, назвавших основным источником знаний о факторах риска и симптомах инсульта средства массовой информации и имеющиеся заболевания у родственников (средние значения количества названных факторов риска инсульта 3,06 ± 1,69 и 2,58 ± 1,63 соответственно, р < 0,001). Те, кто назвали основным источником информации общение с врачами, показали наихудшие результаты (среднее значение количества названных факторов ­риска инсульта 1,73 ± 1,7, р < 0,001). Необходимо отметить, что респонденты, получившие информацию об инсульте от врачей, значительно чаще назвали АГ

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 ­ змерявшие дома уровень АД регулярно и нерегуляри Полученные данные свидетельствуют также о том, но (средние значения количества названных симпто­-­ что чем чаще респонденты посещают медицинские мов – 1,45 и 1,46 соответственно, р = 0,005). учреждения, тем достоверно лучше они информированы о факторах риска инсульта (те, кто обращался к враОбсуждение чам не реже 1 раза в месяц, называли в среднем по 2,25 Проведенное исследование выявило низкую ин- фактора риска инсульта). Вместе с тем больше всего формированность респондентов о факторах риска факторов риска инсульта называли те, кто обращался и симптомах инсульта в целом. Знания респондентов, к врачам только по поводу острых заболева­ний – реже перенесших инсульт и ТИА, и респондентов, не пере- 1 раза в год, что также свидетельствует о недостаточном несших ОНМК, не имели статистически значимых внимании врачей к проблемам повышения информиразличий. Включение в анализ гендерного фактора рованности пациентов о профилактике инсульта. также не показало статистически значимого влияния Данные многофакторного дисперсионного аналиданного фактора, а также его взаимовлияния с иссле- за могут свидетельствовать о том, что врачамидуемыми группами респондентов на количество вер- кардиологами лучше проводится работа по повышено названных факторов риска и симптомов инсульта нию информированности о мерах профилактики (р = 0,223). При этом наличие высшего образования сердечно-сосудистых заболеваний пациентов, переоказывало статистически значимое влияние на резуль- несших ИМ, чем врачами-неврологами – пациентов, таты опроса (р = 0,005). Респонденты с высшим обра- перенесших ОНМК. зованием называли достоверно больше как факторов Результаты опроса показали отсутствие различий риска, так и симптомов инсульта, независимо от на- в знаниях о симптомах инсульта респондентов, имеюличия перенесенного ОНМК. щих высокий и низкий риск развития ОНМК. ОднаТолько респонденты с СД оказались информиро- ко обучение лиц из группы высокого риска может быть ванными о том, что их заболевание является суще- эффективной мерой по сокращению времени обращественным фактором риска инсульта, в отличие от ния за медицинской помощью при инсульте, что ­респондентов с АГ, МА, ИБС, гиперхолестеринемией. в результате будет способствовать более частому проЭти данные могут свидетельствовать о недостаточном ведению тромболитической терапии. информировании пациентов профильными специалиАнализ результатов проведенных к настоящему стами. времени образовательных программ повышения инПо результатам исследования, курению, как важ- формированности об инсульте населения в целом ному фактору риска инсульта, больше уделяют вни- и лиц с высоким риском инсульта показал значительмание респонденты молодого возраста, в то время ное повышение знаний о факторах риска и симптокак в группе опрошенных старшего возраста, где мах инсульта среди участников программы [26]. Кровозрастает количество имеющихся факторов риска, ме того, программы обучают людей правильному курение неоправданно становится менее важным ­поведению при появлении симптомов инсульта. Подля пациентов. лучение знаний не зависит от возраста и уровня Обращает на себя внимание тот факт, что суще- ­образования. Для максимального охвата населения ственные различия в информированности о факторах была показана существенная эффективность испольриска инсульта были выявлены в группах респонден- зования средств массовой информации, имеющих тов, имевших разные источники информации об ин- наибольший информационный охват, – такие просульте и посещавших медицинские учреждения с раз- граммы снижают различия в информированности личной частотой. Респонденты, назвавшие основным ­населения о симптомах инсульта, связанных с возрасисточником информацию, почерпнутую от врачей, на- том и уровнем образования [27]. зывали достоверно меньше факторов риска инсульта, но при этом выбирали достоверно больше верных факЗаключение торов риска из 6 предложенных. Эти респонденты Полученные данные подтверждают необходимость ­достоверно чаще называли АГ и СД факторами риска разработки обучающих программ не только для врачей, инсульта, а стресс, гиподинамию и курение – значи- но и для населения в целом. Подобные образовательмо реже. Такие результаты могут свидетельствовать ные программы должны быть доступны для всех социо повышенном внимании врачей к проблеме коррек- альных групп, для людей всех возрастов и с разным ции проявлений АГ и СД, в то время как курение, уровнем образования. Информирование и обучение ­неправильное питание и гиподинамия обсуждаются должно быть направлено как на лиц с высоким риском существенно реже. развития инсульта, так и на все население в ­целом.

34

1. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee.

Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008.

Cerebrovasc Dis 2008; 25(5):457–507.

2. Schneider A.T., Pancioli A.M., Khoury J.C. et al. Trends in community knowledge of the warning signs and risk factors for stroke. JAMA 2003;289:343–6.

3. Nedeltchev K., Fischer U., Arnold M. et al.

Low awareness of transient ischemic attacks and risk factors of stroke in a Swiss urban community.

J Neurol 2007;254(2):179–84.

4. Müller-Nordhorn J., Nolte C.H., Rossnagel K. et al. Knowledge about risk factors for stroke. A population-base survey with 28,090 participants. Stroke 2006;37(4):946–50.

5. Parahoo K., Thompson K., Cooper M. et al.

Stroke: awareness of the signs, symptoms and risk factors – a population-based survey. Cerebrovasc Dis 2003;16(2):134–40.

6. Evci E., Memis S., Ergin F., Beser E. A population-based study on awareness of stroke in Turkey. Eur J Neurol 2007; 14:517–22.

7. Sug Yoon S., Heller R., Levi C. et al.

Knowledge of stroke risk factors, warning symptoms, and treatment among an Australian urban population. Stroke 2001;32(8):1926–30.

8. Pandian J., Jaison A., Deepak S. et al. Public awareness of warning symptoms, risk factors, and treatment of stroke in northwest India. Stroke 2005;36:644–8.

9. DuBard C., Garrett J., Gizlice Z. Effect of language on heart attack and stroke awareness

among U.S. Hispanics. Am J Prev Med 2006; 30:189–96.

10. Nedeltchev K., Fischer U., Arnold M. et al.

Low awareness of transient ischemic attacks and risk factors of stroke in a Swiss urban community.

J Neurol 2007;254(2):179–84.

11. Pancioli A.M., Broderick J., Kothari R. et al.

Public perception of stroke warning signs and knowledge of potential risk factors. JAMA 1998;279(16):1288–92.

12. Reeves M.J., Hogan J.G., Rafferty A.P. Knowledge of stroke risk factors and warning signs among Michigan adults. Neurology 2002;59(10):1547–52.

13. Aly Z., Abbas K., Kazim S.F. et al.

Awareness of stroke risk factors, signs and treatment in a Pakistani population. J Pak Med Assoc 2009;59(7):495–9.

14. Neau J.P., Ingrand P., Godeneche G. Awareness within the French population concerning stroke signs, symptoms, and risk factors. Clin Neurol Neurosurg 2009;111(8):659–64.

15. Koenig K.L., Whyte E.M., Munin M.C. et al. Stroke-related knowledge and health behaviors among poststroke patients in inpatient rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil 2007;88(9):1214–6.

16. Nicol M.B., Thrift A.G. Knowledge of risk factors and warning signs of stroke. Vasc Health Risk Manag 2005;1(2):137–47.

17. Samsa G.P., Cohen S.J., Goldstein L.B. et al. Knowledge of risk among patients at increased risk for stroke. Stroke 1997;28:916–21.

18. Carroll C., Hobart J., Fox C. et al. Stroke in Devon: knowledge was good, but action was

poor. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2004; 75:567–71.

19. Rowe A.K., Frankel M.R., Sanders K.A. Stroke awareness among Georgia adults: epidemiology and considerations regarding measurement. South Med J 2001;94:613–18.

20. Gupta A., Thomas P. General perception of stroke. Knowledge of stroke is lacking. BMJ 2002;325:392.

21. Jood K., Redfors P., Rosengren A. et al. ­Self-perceived psychological stress and ischemic stroke: a case-control study. BMC Med 2009;7:53.

22. Kothari R., Sauerbeck L., Jauch E. et al.

Patients’ awareness of stroke signs, symptoms, and risk factors. Stroke 1997;28:1871–5.

23. Jones S.P., Jenkinson A.J., Leathley M.J., Watkins C.L. Stroke knowledge and awareness: an integrative review of the evidence. Age Ageing 2010;39(1):11–22.

24. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12(3):189–98.

25. Андрющенко А.В., Дробижев М.Ю., ­Добровольский А.В. Сравнительная оценка шкал CEN-D, BDI и HADS (d) в диагностике депрессий в общемедицинской практике. Журн неврол и психиатр 2003;103(5):11–8.

26. Stern E.B., Berman M., Thomas J.J., Klassen A.C. Community education for stroke awareness: An efficacy study. Stroke 1999;30(4):720–3.

27. Hodgson C., Lindsay P., Rubini F. Can mass media influence emergency department visits for stroke? Stroke 2007;38(7):2115–22.

35

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ И.Р. Попова1, Н.В. Торчинский2, О.М. Драпкина1, В.Т. Ивашкин1 Клиника пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии и гепатологии им. В.X. Василенко ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»; 2 кафедра эпидемиологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва

1

Контакты: Ирина Романовна Попова ptkpir2009@yandex.ru В ретроспективном исследовании проанализирована скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формулам Cockcroft–Gault (мл/мин) и MDRD (мл/мин/1,73м²) у 1504 пациентов. Пациенты отобраны из 7124 больных, посетивших поликлиническое отделение в 2010 г. с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) – 25,0–29,9 кг/м2, n = 657), с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2, n = 615) и с нормальной массой тела (ИМТ 18,5–24,9 кг/м2, n = 236), которые составили контрольную группу. Все пациенты прошли обследование в поликлиническом отделении и клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко. При анализе средних показателей СКФ, рассчитанной по формуле Cockcroft–Gault (мл/мин), установлено, что средняя СКФ растет вместе с ИМТ от 95 мл/мин при избыточном весе до 135 мл/мин при морбидном ожирении, в контрольной группе средняя СКФ – 82,5 мл/мин. Коэффициент корреляции – 0,35, р < 0,05. При анализе средних показателей СКФ отмечено снижение СКФ при расчете по формуле MDRD (мл/мин/1,73 м²) у пациентов с ожирением по сравнению с контрольной группой – 69 и 79,4 мл/мин/1,73 м² соответственно. Коэффициент корреляции – 0,15, р < 0,05. При анализе результатов распределения по стадиям хронической болезни почек (ХБП) пациентов с ожирением по СКФ, рассчитанной по формуле Cockcroft–Gault (мл/мин), установлено: в группах с ожирением преобладают пациенты с высокой СКФ, число таких пациентов увеличивается с ростом ИМТ с 53 % при ­избыточном весе до 91,5 % при морбидном ожирении. Коэффициент корреляции – 0,26, р < 0,05. При распределении по стадиям ХБП пациентов с ожирением (СКФ, рассчитанная по формуле MDRD) отмечен рост числа пациентов с III стадией ХБП (с 12 % при избыточном весе до 22,8 % при ожирении, в контрольной группе – 4,7 %). Кроме того, выявлена группа пациентов (2 %) с IV стадией ХБП при морбидном ожирении. Коэффициент корреляции – 0,15, р < 0,05. Ключевые слова: избыточный вес, ожирение, скорость клубочковой фильтрации, стадия хронической болезни почек

ASSESSMENT OF REAL FUNCTION IN PATIENS WITH OVERWEIGHT AND OBESITY I.R. Popova1, N.V. Torchinskiy2, O. Drapkina1, V.T. Ivashkin1 V.Kh. Vasilenko Clinic of Internal Propedeutics, Gastroenterology and Hepatology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 2 Department of Epidemiology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow 1

The retrospective study analyzed the glomerular filtration rate (GFR) calculated using the formulas of Cockcroft–Gault (ml/min) and Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (ml/min/1.73 м2) in 1504 patients. The patients had been selected from 7124 visitors to the outpatient unit in 2010: those were overweight (body mass index (BMI) 25.0–29.9 kg/m2; n = 657), obese (BMI ≥ 30 kg/m2; n = 615), and normal-weight (BMI 18.5–24.9 kg/м; n = 236) who formed a control group. All the patients were examined in the outpatient unit and the V.Kh. Vasilenko Clinic of Internal Propedeutics, Gastroenterology and Hepatology.

Analysis of the mean values of GFR calculated using the Cockcroft Gault formula (ml/min) established that the mean GFR increased with BMI from 95 ml/min in overweight persons to 135 ml/min in morbid obesity; in the control group the mean GFR was 82.5 ml/min. The correlation coefficient was 0.35; р < 0.05. There was a reduction in the GFR calculated using the MDRD formula (ml/min/1.73 м²) in the obese patients compared to the controls (69 and 79.4 ml/min/1.73 м2, respectively). The correlation coefficient was 0.15; р < 0.05. Analysis of the distribution of the stages of chronic kidney disease (CKD) in obese patients with the GFR estimated using the Cockcroft Gault formula (ml/min) ascertained that in the obesity groups there was a preponderance of patients with high GFR; the number of these patients increased with higher BMI from 53 % in overweight to 91.5 % in morbid obesity. The correlation coefficient was 0.26; р < 0.05. Analysis of the distribution of the stages of CKD in obese patients with the GFR calculated using the MDRD formula showed a rise in the number of patients with Stage III CKD (from 12 % in overweight to 22.8 % in obesity; 4.7 % in the control group). Moreover, a group of patients (2 %) with Stage IV CKD in morbid obesity was identified. The correlation coefficient was 0.15; р < 0.05.

Key words: overweight, obesity, glomerular filtration rate, stage of chronic kidney disease

36

развитию микроальбуминурии, – на ГФ [17]. Раннее выявление ГФ в сочетании с ожирением до манифестации кардиоваскулярных заболеваний и их своевременная коррекция могут стратегически изменить прогноз больных. Цель исследования – изучение функционального состояния почек при избыточной массе тела и ожирении и оценка распространенности выявленных изменений в зависимости от ИМТ. Материалы и методы В ретроспективное исследование, проводившееся в 2010 г., было включено 1504 пациента с избыточным весом и ожирением в возрасте от 25 до 65 лет, отобранных из 7124 больных, посетивших поликлиничес­­кое отделение в 2010 г. Обследовано 684 мужчины и 820 женщин. Средний возраст обследуемых пациен­ тов – 51,2 ± 6,12 года. Каждый 3-й пациент (34,4 %) имел избыточную массу тела, каждый 4-й (25,3 %) страдал ожирением. Все пациенты осмотрены в поликлиническом ­отделении и обследованы в стационаре клиники пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко. Пациенты разделены на группы в зависимости от ИМТ: 1-я группа (контрольная) – пациенты с ИМТ 18,5 – 24,9 кг/м² (n = 236), 2-я – с ИМТ 25,0 – 29,9 кг/м² (n = 657), 3-я – с ИМТ 30,0 – 34,9 кг/м² (n = 395), 4-я – с ИМТ 35,0 – 39,9 кг/м² (n =169), 5-я – с ИМТ > 40 кг/м² (n = 47). Критериями исключения являлись острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, ХСН III–IV степени по классификации NYHA, заболевания, сопровождающиеся лихорадкой, заболевания гепатобилиарной системы в стадии декомпенсации, ­заболевания крови, онкологические заболевания. Протокол исследования одобрен этическим ­комитетом ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ. Для диагностики ожирения и определения его степени применяли ИМТ, индекс Кетле. По показателю ИМТ определяли степень ожирения согласно критериям ВОЗ 1997 г. Из инструментальных исследований анализировали ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек, из анализов крови – уровень креатинина и общий анализ мочи. О функциональном состоянии почек судили по СКФ, для расчета которой использовали формулы: Cockcroft–Gault (мл/мин) и MDRD (мл/мин/1,73м²). Стадию ХБП определяли согласно рекомендациям Национального фонда почки (National Kidney Foundation KDOQI) [18]. Систематизация и статистическая обработка данных проводились с помощью статистического пакета Statistica 6.0. Использовались методы: описательная статистика, сравнение средних величин с расчетом t-критерия Стьюдента и оценкой его значимости (р).

37

и с с л е д о в а н и я

Введение Одно из наиболее частых осложнений ожирения – поражение почек, диагностику и профилактику которого можно успешно решать на амбулаторном этапе ведения пациента. Ожирение является важным фактором риска развития протеинурии и терминальных стадий болезни почек в общей популяции. Это нашло подтверждение в нескольких эпидемиологических исследованиях Current Opinion in Nephrology & Hypertension [1, 2]. Вероятность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в 1,3 раза возрастает с увеличением индекса массы тела (ИМТ) на 10 % [3, 4]. В исследовании Strong Heart Study было показано, что наличие ожирения сопряжено с увеличением вероятности стойкой микроальбуминурии на 40 % и снижением расчетной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² на 30 %, что соответствует III стадии хронической болезни почек (ХБП) [5]. При анализе морфологической картины почечной ткани у пациентов с ожирением достоверно более ­выражены атрофия канальцев, интерстициальный ­фиброз, артериолярный склероз, а также гломерулосклероз. Через 1 год наблюдения оказалось, что СКФ у пациентов с ожирением была достоверно ниже [6]. В конце ХХ в. В. Brenner, Н. Hostetter et al. [7] выдвинули теорию, что в основе гемодинамических механизмов прогрессирования почечной недостаточности ­лежит гиперперфузия и гиперфильтрация (ГФ). В начале ХХI в. подтверждено, что ГФ ведет к развитию микроальбуминурии, является маркером метаболического риска и коррелирует с избыточным весом, ­повышенным артериальным давлением (АД) и низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [8]. По данным крупных регистров NHANES (National Health and Nutrition examination Survey), распространенность стойкого снижения СКФ (< 60 мл/мин) в общей популяции составляет 13 % [9, 21]. Диагностика поражения почек у больных с ожирением сложности не вызывает и возможна с помощью доступных в рутинной клинической практике диагностических тестов (определение микроальбуминурии, расчет СКФ). Как правило, изменения мочи у пациентов с ожирением малоинформативны [10, 11]. Оценка фильтрационной функции почек по формулам Cockroft–Gault и MDRD [12, 13] cо своевременным выявлением снижения расчетной СКФ (< 60 мл/мин/1,73 м2) имеет особую важность для ­долгосрочного прогноза больных с ожирением – не только как риска терминальной почечной недостаточности, но и вероятности сердечно-сосудистых осложнений [14]. Это особенно важно, так как частота ­стойкого снижения функции почек продолжает ­непрерывно возрастать [15, 16]. Сейчас внимание ученых сконцентрировано на самом раннем этапе поражения почек, предшествующем

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Для выявления связей между различными показателями применялся корреляционный, дисперсионный и факторный анализ с вычислением коэффициента корреляции (r) и оценкой его значимости (тест Пирсона). Различия считали значимыми при р < 0,05. Результаты Характеристика по группам наблюдения представлена в табл. 1. При анализе средних показателей СКФ, рассчитанной по формуле Cockcroft–Gault, во всех группах наблюдения выявлена повышенная СКФ (табл. 2). Отмечено, что средняя СКФ растет вместе с ИМТ: при избыточном весе средняя СКФ составила 95 мл/мин, при ожирении I степени – 105 мл/мин, II степени – 111 мл/мин, III степени – 135 мл/мин. При статистической обработке выявлена высокая степень значимости (р < 0,001). В контрольной группе средняя СКФ составила 83 мл/мин. На основании проведенных расчетов СКФ по формуле Cockcroft–Gault можно утверждать, что для пациентов с ожирением характерна высокая СКФ, имеется прямая корреляционная зависимость: СКФ растет вместе с ИМТ, коэффициент корреляции – 0,35 (р < 0,001). При анализе средних показателей СКФ, рассчитанной по формуле MDRD (мл/мин/1,73 м²), отме­чено снижение СКФ по мере увеличения ИМТ (74,1, 73,1, 70,0, 69,0 мл/мин/1,73 м², соответственно 2–5-й группам наблюдения). В контрольной группе – 79,4 мл/мин/1,73 м². Таким образом, на основании расчетов СКФ по формуле MDRD выявлена обратная корреляционная зависимость между ИМТ и СКФ: при увеличении ИМТ снижается СКФ, коэффициент корреляции – 0,15 (р < 0,001). При сравнении результатов распределения по стадиям хронического заболевания почек при СКФ, рассчитанной по формуле Cockcroft–Gault (мл/мин), в разных группах наблюдения характерно преобладание ­пациентов с высокой СКФ. Число таких пациентов растет с увеличением ИМТ: в группе с избыточной массой тела – у 53 %, при ожирении I степени – у 70,6 %, II – у 71 %, III – у 91,5 % человек выявлена ГФ. В кон-

трольной группе ускоренная фильтрация определялась лишь у 34,5 % (табл. 3). Следовательно, при распределении по стадиям ХБП в соответствии с СКФ, рассчитанной по формуле Cockcroft–Gault, выявлена обратная корреляционная зависимость между ИМТ и стадией ХБП: чем выше ИМТ, тем ниже стадия ХБП, коэффициент корреляции – 0,26 (р < 0,001). Согласно результатам расчета СКФ по формуле MDRD (мл/мин/1,73 м²), число пациентов III стадии ХБП, имеющих среднюю степень снижения СКФ, увеличивается с 12 % при избыточном весе до 27,4 % при ожирении II степени и до 23,4 % при ожирении III степени (в среднем у каждого 5-го пациента). Выявлена группа пациентов с IV стадией ХБП – 2,1 % пациентов с ожирением III степени (табл. 4). Следовательно, расчет СКФ по формуле MDRD (мл/мин/1,73 м²) позволил выделить группу пациентов с выраженной и средней степенью снижения СКФ. В среднем среднюю степень снижения СКФ имеет каждый 5-й пациент с ожирением, а при ожирении III степени – каждый 4-й (р < 0,001). Выявлена значимая корреляционная связь между ИМТ и СКФ: чем выше ИМТ, тем выше стадия ХБП, коэффициент корреляции 0,15, р < 0,001. Расчеты по формуле MDRD позволяют выявить в 3 раза больше больных, требующих специального обследования, коррекции терапии и динамического наблюдения. Исходя из полученных данных, расчет СКФ по формуле MDRD у пациентов с избыточным весом и ожирением предпочтителен, так как выявляемость поражения почек выше, чем при расчете по формуле Cockcroft–Gault. Заболеваемость мочекаменной болезнью и хроническим пиелонефритом у пациентов с ожирением выше, чем в контрольной группе (7,2 %): при избыточном весе – у 7,1 %, при ожирении I–II степени – у 9,6 %, а при морбидном ожирении – у 17 % пациентов. Кисты почек и печени встречались чаще при ожирении, в среднем у 13,8 % по сравнению с контрольной группой – у 11,9 %, р = 0,17. Наиболее часто кисты были выявлены при ожирении III степени (у 17 % пациентов).

Таблица 1. Характеристика групп наблюдения Группа наблюдения

Возраст

Индекс массы тела, кг/м2

Окружность талии (ОТ), см

Окружность бедер (ОБ), см

ОТ/ОБ

1. ИМТ 18,5–24,9 кг/м²

49,60 ± 0,72

22,62 ± 0,12

–

–

–

2. ИМТ 25,0 – 29,9 кг/м²

49,09 ± 0,45

27,40 ± 0,06

88,72 ± 0,46

101,45 ± 0,29

0,87 ± 0,04

3. ИМТ 30,0 – 34,9 кг/м²

51,51 ± 0,51

32,17 ± 0,07

100,54 ± 0,50

112,33 ± 0,35

0,89 ± 0,01

4. ИМТ 35,0 – 39,9 кг/м²

53,90 ± 0,66

36,71 ± 0,10

111,05 ± 0,94

120,10 ± 0,74

0,92 ± 0,08

5. ИМТ > 40,0 кг/м²

53,55 ± 1,26

44,90 ± 0,87

121,72 ± 2,31

135,37 ± 2,03

0,90 ± 0,02

38

Группа наблюдения

СКФ по Cockcroft Gault (мл/мин)

СКФ по MDRD (мл/мин/1,73 м²)

1. n = 236

82,56 ± 1,44

79,43 ± 1,08

0,001

2. n = 659

95,06 ± 1,01

74,07 ± 0,59

0,001

3. n = 395

105,11 ± 1,44

73,14 ± 0,85

0,001

4. n = 168

110,77 ± 2,73

70,02 ± 1,38

0,001

5. n = 47

135,35 ± 6,06

69,02 ± 2,59

0,001

р

Обсуждение Ожирение является важным фактором риска развития протеинурии и терминальной стадии болезни почек в общей популяции. Это нашло подтверждение в ранее проведенных эпидемиологических исследованиях – Current Opinion in Nephrology & Hypertension [2] выявлено, что вероятность снижения СКФ в 1,3 ра­ ­за возрастает с увеличением ИМТ на 10 % [3–4]. По данным крупных регистров NHANES (National Health and Nutrition examination Survey), распространенность стойкого снижения СКФ (< 60 мл/мин) в общей популяции составляет 13 % [9, 19].

По нашим данным, в среднем при ожирении у 23 % пациентов имеется умеренное снижение СКФ < 60 (мл/мин/1,73 м²), что в 4,8, а при морбидном ожирении в 5 раз превышает число пациентов контрольной группы и в 1,8 раз выше, чем в общей популяции. Выявлена обратная корреляционная связь между ИМТ и СКФ: чем выше ИМТ, тем ниже СКФ, коэффициент корреляции – 0,15, р < 0,05. По данным исследования NHANES III (1988– 1994 гг.), у 11 % из обследованных 19,2 млн американцев была выявлена ХБП. 3,3 % имели I стадию ХБП (персистирующая МАУ, СКФ > 90 мл/мин), 3 % – II стадию ХБП (СКФ 60–89 мл/мин), 4,3 % –­ III стадию (СКФ 30–59 мл/мин), 0,2 % – IV (СКФ 15–29 мл/мин), 0,1 % – V (СКФ < 15 мл/мин) [1]. Согласно данным нашего исследования, поражение почек происходит одновременно с развитием ­ожирения: I стадию ХБП имеют 15,4 % пациентов ­с ожирением, II стадию – 61 %, III – 30,5 %, IV – 0,9 % (при морбидном ожирении – 2,1 %). В контрольной группе – 26,0, 69,4, 4,7 и 0 % соответственно. Следовательно, распростра­ ненность снижения СКФ (< 60 мл/мин/1,73 м2) при ожирении превышает показатели контрольной группы в 6,5 раз и общие показатели для популяции в 6,8 раз. Распространенность тяжелого поражения почек, соответствующего IV стадии ХБП (СКФ < 30 мл/мин/

Таблица 3. Распределение по стадиям ХБП при СКФ, рассчитанной по формуле Cockcroft–Gault (мл/мин), у пациентов в зависимости от ИМТ СКФ стадия Cock–G I, II, III, IV (n )

Группа наблюдения

ИМТ

СКФ стадия Cock–G I, II, III, IV (%) Всего

1

2

3

4

1

81

128

26

0

Всего 1

2

3

4

235

34,5

54,5

11,0

0,0

100,0

2

346

281

28

2

657

52,7

42,8

4,2

0,3

100,0

3

279

109

7

0

395

70,6

27,6

1,8

0,0

100,0

4

120

44

4

1

169

71,0

26,0

2,4

0,6

100,0

5 Всего

43

2

2

0

47

91,5

4,3

4,3

0,0

100,1

867

564

68

3

1503

867

564

68,0

3

1503

Таблица 4. Распределение по стадиям ХБП при СКФ, рассчитанной по формуле MDRD (мл/мин/1,73 м²), у пациентов в зависимости от ИМТ СКФ MDRD стадия I, II, III, IV (n)

Группа наблюдения

ИМТ

Всего

СКФ MDRD стадия I, II, III, IV (%)

Всего

1

2

3

4

1

61

163

11

0

2

97

480

79

3

67

259

4

24

5

Всего

1

2

3

4

235

26,0

69,4

4,7

0,0

100

3

659

14,7

72,8

12,0

0,5

100

68

0

394

17,0

65,7

17,3

0,0

100

97

46

1

168

14,3

57,7

27,4

0,6

100

7

28

11

1

47

14,9

59,6

23,4

2,1

100

256

1027

215

5

1503

256

1027

215

5,0

1503

39

и с с л е д о в а н и я

Таблица 2. Средние показатели СКФ, рассчитанной по формулам Cockcroft–Gault (мл/мин) и MDRD (мл/мин/1,73 м²), в зависимости от ИМТ

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 1,73 м2), у пациентов с ожирением в 4,5 раза выше, чем в популяции (в контрольной группе пациентов с IV стадией ХБП не выявлено). В исследовании Strong Heart Study было показано, что наличие ожирения сопряжено с увеличением вероятности снижения расчетной СКФ < 60 мл/мин/ 1,73 м2 на 30 % (соответствует III стадии ХБП) [5], что согласуется с нашими данными: 31,4 % пациентов с ожирением имеют СКФ < 60мл/мин/1,73 м2. Сейчас внимание ученых сконцентрировано на самом раннем этапе поражения почек – на ГФ. Раннее выявление ГФ, до развития микроальбуминурии, в сочетании с ожирением, предшествует манифестации кардиоваскулярных заболеваний, а их своевременная коррекция может стратегически изменить прогноз больных [17]. Вышеизложенная теория нашла подтверждение и в нашем исследовании. Средняя СКФ, рассчитанная по формуле Cockroft–Gault, растет вместе с ИМТ (105,1, 110,8, 135,6 мл/мин – соответственно I, II и III степени ожирения). В контрольной группе СКФ – 82,5 мл/мин. Выявлена прямая корреляционная зави-

симость между ИМТ и СКФ, рассчитанной по формуле Cockroft–Gault, r = 0,35, p < 0,001. Заключение Для пациентов с ожирением при расчете СКФ по формуле Cockroft–Gault характерна высокая СКФ. Выявлена прямая корреляционная зависимость между ИМТ и СКФ, рассчитанной по формуле Cockroft– Gault, коэффициент корреляции 0,35, р < 0,05. Расчет СКФ по формуле MDRD (мл/мин/1,73 м2) позволил выделить большую группу пациентов (23 %) с выраженной и средней степенью снижения СКФ (< 60 мл/мин/1,73 м2). Выявлена обратная корреляционная связь между ИМТ и СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, коэффициент корреляции – 0,15, р < 0,05. Обе формулы позволяют выявить незначительные нарушения функции почек, даже при нормальном уровне креатинина. Но расчеты по формуле MDRD предпочтительнее, так как позволяют выделить большее число пациентов (23 %), требующих специального обследования, коррекции терапии и динамического наблюдения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Снижение скорости клубочковой фильтрации – общепопуляционный маркер риска сердечно-сосудистых осложнений. Вестн РАМН 2010;(12):40–3.

2. Praga M., Morales E.Obesity, proteinuria and progression of renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15(5):481–6.

3. Кутырина И.М., Шестакова М.В., ­Савельева С.А. и др. Роль ожирения в поражении почек при метаболическом синдроме. Нефрол и диализ 2010;12(1):34–8.

4. Сагинова Е.А., Галлямов М.Г., Северова М.М. Современные представления о поражении почек при ожирении. Клин нефрол 2010;(2):66–71.

5. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Снижение скорости клубочковой фильтрации и сердечно-сосудистый риск. Клин фармакол и тер 2009:(5):52–6.

6. Федорова Е.Ю., Краснова Е.А., ­Шестакова М.В. Ожирение и почки: механизмы повреждения почек при ожирении. Ожирение и метаболизм 2006; (1):22–8.

7. Rahman M., Nwachuku C., Whelton P., ­ et al. Re: Hawkins RG, Houston MC Is population-wide diuretic use directly associated with the incidence of end-stage renal disease in the United States? A hypothesis. Am J Hypertens 2006;19(6):656–7.

8. Resnick L.M. Ionic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease and related disorders. The mechanism of «syndrome X».

Am J Hypertens 1993;6(4):123–34.

40

9. Clase C.M., Garg A.X., Kiberd B.A. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Am Soc Nephrol 2002;13(5):1338–49.

10. Coresh J., Byrd-Holt D., Astor B.C. et al.

Chronic kidney disease awareness, prevalence and trends among U.S. adults, 1999 to 2000.

J Am Soc Nephrol 2005;16(1):180–8.

11. Praga M., Hernаndez E., Morales E. ­Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2001;15:1790–8.

12. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (3-й пересмотр). Кардиоваскул тер и профил 2008; (6 прил. 2):1–28.

13. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Научного общества нефрологов России. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. Кардиоваскул тер и проф 2008; 7(6 приложение 3):1–20.

14. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации – общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза. Тер архив 2007;79(6):5–10.

15. Ruggenenti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet 2001;357:1601–8.

16. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек. Тер архив 2005;77(6):87–92.

17. Tomaszewski M., Charchar F.J., Maric C. et al. Glomerular hyperfiltration: a new marker of metabolic risk. Kidney Int 2007;71:816–21.

18. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification.

Am J Kidney Dis 2002; 39(2 Suppl 1):1–266.

19. Clase C.M., Garg A.X., Kiberd B.A. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Am Soc Nephrol 2002;13(5):1338–49.

20. Meguid El Nahas A., Bello A.K. Chronic Kidney disease: the global challenge. Lancet 2005;365:331–40.

21. Земченков А.Ю., Томилина Н.А. ­К/ДОКИ обращается к истокам хронической почечной недостаточности (о новом разделе Рекомендаций К/DOQI по диагностике, классификации и оценке тяжести хронических заболеваний почек). Нефрол и диализ 2004;(6):204–20.

22. Coresh J., Byrd-Holt D., Astror B.C. et al.

Chronic kidney disease awareness, prevalence and trends among U.S. Adults, 1999 to 2000.

J Am Soc Nephrol 2005;16(1):180–8.

23. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Ожирение в практике врачакардиолога. Врач 2005;(1):45–8.

Приверженность лечению, предшествующему госпитализации, у пациентов с острым коронарным синдромом Ю.В. Лукина1, М.Л. Гинзбург2, В.П. Смирнов2, Н.П. Кутишенко1,3, С.Ю. Марцевич1,3 Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины; 2 МУЗ «Люберецкая районная больница № 2»; 3 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова 1

Контакты: Юлия Владимировна Лукина yuvlu@mail.ru Цель исследования – изучить приверженность лечению, предшествующему госпитализации, и наиболее значимые факторы приверженности у пациентов, госпитализированных в стационар с диагнозом «острый коронарный синдром» (ОКС). Материалы и методы. В исследовании участвовали пациенты, госпитализированные в отделение кардиореанимации ГКБ № 2 г. Люберцы. Всем пациентам во время пребывания в стационаре предлагалось заполнить анкету по оценке приверженности лечению. Результаты. На этапе получения предварительных результатов (6 мес от начала исследования) анкетировались 130 пациентов с диагнозом ОКС: 79 мужчин и 51 женщина. Половина пациентов (n = 61) постоянно наблюдалась у врача, другая практически не обращалась за врачебной помощью. Согласно результатам теста Мориски–Грина, приверженными к медикаментозному лечению являлись 71 человек (54,6 %), у 55 пациентов была выявлена низкая приверженность к назначаемой терапии. Все ­рекомендованные лечащим врачом лекарственные препараты принимали лишь 42 пациента (1/3 из участвовавших в опросе). ­Менее 9 % пациентов, госпитализированных с диагнозом ОКС, принимали статины, 1/3 больных был рекомендован препарат ­ацетилсалициловой кислоты. Основной причиной нарушения рекомендаций, касающихся медикаментозной терапии, оказалась забывчивость (18,5 %), около 10 % больных боятся побочных эффектов лекарств. Главным способом повышения приверженности терапии пациенты назвали информацию лечащего врача о возможности улучшения прогноза заболевания (62,3 %), качества жизни, улучшения самочувствия (25,8 %). Заключение. Специально разработанная анкета дала возможность оценить ряд фактов (крайне недостаточное назначение основных групп кардиологических препаратов, высокая смертность), выявленных в Люберецком исследовании смертности (ЛИС), и их возможные причины. Помимо личностных качеств пациентов, основными причинами низкой приверженности лечению являются недостаточная информированность пациентов о своей болезни, возможностях современной терапии. Ключевые слова: Люберецкое исследование смертности (ЛИС), приверженность, лекарственная терапия, острый коронарный синдром, анкета по оценке приверженности лечению

Treatment compliance, in patiens with acute coronary syndrom before hospitalization Yu.V. Lukina1, M.L. Ginzburg2, V.P. Smirnov2, N.P. Kutishenko1,3, S.Yu. Martsevich1,3 1 National Research Center for Preventive Medicine; 2 MUZ «Lyuberetsy district hospital № 2»; 3 GBOU First MGMU them I.M. Sechenov Aim – to study adherence prior hospitalization, and the most important factors of adherence in hospitalized patients with a diagnosis of acute coronary syndrome (ACS).

Materials and methods. This study included all patients admitted to the Cardiology Department of the Clinical Hospital № 2 Lyubertsy with a diagnosis of ACS. All the patients were asked to complete a questionnaire on assessing adherence during their stay in hospital.

Results. Under obtain preliminary results (six months from the start of the study) the study included 130 patients with ACS: 79 men and 51 women. Half of the patients (n = 61) are constantly observed by a doctor, and the other half almost did not seek for medical help. According to the Moriscos–Green test 71 persons (54.6 %) were adherented to medical treatment, 55 patients were found to have low adherence to therapy. Only 42 patients, one-third of the survey participants took all drugs recommended by the doctor . Less than 9 % of patients hospitalized with diagnosis of ACS took statins, one third of patients were recommended to take aspirin. Primary cause of recommendations for medical therapy is forgetfulness (18.5 %), about 10 % of patients are afraid of the side effects of drugs. The main way to improve patient adherence to therapy was mentioned like information from the doctor about the possibility of improving the life and disease prognosis (62.3 %), quality of life, improving well-being(25.8 %), only 4 patients (3 %) were totally unwilling to comply with medical recommendations.

Conclusion. specially designed questionnaire gave possibility to assess a number of facts (very low prescription of some of the main groups of cardiac drugs, high mortality) identified in the study of the, and their possible causes. In addition to the personal factors of patients

41

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 (forgetfulness), the main causes of poor adherence to treatment is the lack of awareness of patients about their illness, the possibilities of modern therapy, which has demonstrated the contribution of medical (teaching-information, which forms the motivation) factor in the problem of treatment compliance.

Key words: Lubertsy mortality study (LIS), adherence, drug therapy, patients with acute coronary syndromes, a questionnaire on adherence to treatment

Введение Решение проблемы эффективного лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями попрежнему остается наиболее актуальной среди задач современной кардиологии. Однако результаты исследований последних лет демонстрируют не только ­недостаточную эффективность проводимой терапии, но и крайне редкое в реальной клинической практике назначение необходимых лекарственных препаратов, способных улучшить прогноз заболевания и жизни у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1–5]. Научные достижения последних лет привели к существенным изменениям в лечении многих заболеваний. Оптимальный способ получения объективной информации о реальной клинической практике, включая сведения по выживаемости, данные об эффективности и безопасности тех или иных методов профилактики, диагностики и лечения состоит в создании единой базы данных (регистре), которая содержит ключевую информацию о больных с определенной патологией [6, 7]. В Люберецком районе Московской области с 2005 г. ведется регистр пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ). В течение 3-летнего периода наблюдения (с 2005 по 2007 г.) была выявлена высокая смертность пациентов, перенесших ОИМ: около 40 % пациентов умирают в течение первых 3 лет [8–11]. Для выявления причин столь высокой смертности в рамках Люберецкого исследования смертности больных, перенесших инфаркт миокарда (ЛИС), с помощью специально разработанной анкеты было проведено изучение влияния основных факторов, препятствующих своевременному обращению больных за медицинской помощью. В этом фрагменте исследования было показано, что пациенты с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) недооценивают опасность заболевания, поздно обращаются за медицинской помощью, незнакомы с методами оказания первой помощи при неотложных состояниях [10]. Предпосылкой для проведения данной работы ­послужили результаты исследования ЛИС, которые выявили крайне редкое назначение основных групп кардиологических препаратов, в первую очередь антиагрегантов и статинов больным ИБС в период, предшествующий ОИМ [9]. Вероятно, одной из причин столь высоких показателей смертности пациентов, ­перенесших ОИМ, и столь неудовлетворительной терапии ишемической болезни сердца (ИБС) могла быть низкая приверженность рекомендованному лечению 42

у пациентов, включенных в регистр больных ОИМ Люберецкого района. Целью исследования было изучение приверженности лечению, предшествующему госпитализации, и наиболее значимых факторов приверженности у пациентов, госпитализированных в стационар с диагнозом «острый коронарный синдром» (ОКС). Материалы и методы В данный фрагмент исследования включались все пациенты, госпитализированные в кардиологическое отделение ГРБ № 2 г. Люберцы с диагнозом ОКС. В настоящей работе представлены результаты, полученные за период с декабря 2011 по июнь 2012 г. Протокол исследования одобрен локальным этическим ­комитетом МУЗ «Люберецкая районная больница № 2». Все больные подписали форму информированного согласия на участие в исследовании. Для достижения поставленной цели была разработана специальная анкета по оценке приверженности лечению. Помимо теста Мориски–Грина (валидированного теста, состоящего из 4 вопросов, оценивающих приверженность к лечению) [12], в разработанную анкету были включены вопросы, позволяющие изучить факторы приверженности, связанные с пациентом: демографические сведения (пол, возраст), социально-экономические данные (семейное положение, уровень образования), наличие факторов риска, информированность о них, знание своего заболевания, готовность принимать лекарственные препараты, мотивированность на продолжительное лечение и т. д. Таким образом, анкета включала паспортную часть, тест Мориски–Грина, вопросы по наличию факторов риска (курение, употребление алкоголя, уровень физической активности) и вопросы по выявлению основных факторов, снижающих приверженность пациентов к лечению. Кроме того, анкета была модифицирована специально для пациентов с ИБС (вопросы о наличии ­стенокардии в период, предшествующий последней госпитализации, вопросы на знание собственного уровня артериального давления (АД), глюкозы крови, холестерина). Разработанный опросник позволил определить, наблюдался ли пациент до настоящей госпитализации в каком-либо медицинском учреждении, насколько регулярно посещал лечащего врача, какие рекомендации получал при визитах к врачу (изменение образа жизни, лекарственная терапия и др.) и насколько придерживался этих рекомендаций (приложение 1).

Результаты За I полугодие 2012 г. (декабрь 2011 г. – июнь 2012 г.) в исследование было включено 130 пациентов с диагнозом ОКС (79 мужчин и 51 женщина, средний возраст составил 63,2 ± 12,7 года). Среднее образование имели 1/3 пациентов (n = 42, 32,3 %), высшее образование – 33 человека (25,4 %), неоконченное высшее – 1 (0,75 %), средне-специаль­­-­ ное – 37 (28,5 %), неполное среднее –16 (12,3 %), 1 пациент не указал свой уровень образования (0,75 %). Из 128 пациентов, ответивших на вопрос о семейном положении, 77 были женаты/замужем, 33 – вдовцы/вдовы, 8 человек – в разводе, 15 – холосты/не замужем. Среди пациентов, включенных в исследование, 41 человек курил в среднем в течение 32 лет по 20 сигарет в день, 64 пациента никогда не курили, 25 больных отказались от курения на различных сроках в период, предшествующий последней госпитализации. Из 124 пациентов, давших ответ на вопрос об употреблении алкоголя, 72 человека не принимали алкоголь регулярно, злоупотребляли алкоголем 11 человек (количество алкогольных единиц в неделю превышало 7). Остальные пациенты регулярно употребляли от 1 до 6 алкогольных единиц (АЕ) в неделю (1 АЕ = 20 г в пересчете на чистый этанол). Почти половина пациентов (n = 61) до госпитализации по поводу ОКС наблюдалась у врача по поводу различных хронических заболеваний, 69 человек практически не обращались к врачам, постоянно у врачей не наблюдались. Перед последней госпитализацией у 76 пациентов (58,5 %) отмечались типичные приступы стенокардии, у 44 больных (33,8 %) стенокардии не было, и ОКС был первым проявлением ИБС. Десять человек (7,7 %) затруднились ответить на вопрос о предшествующей стенокардии. Ряд вопросов анкеты определял знания пациен­­тов о показателях своего АД, уровне глюкозы крови и холес­ терина, а также представление пациентов об отношении значений этих показателей к норме (норма/отклонение от нормы). Знали свой уровень АД 86 человек (66,2 %), из них 72 оценили его правильно, а 14 ошиблись, считая нормальным повышенный уровень АД; 44 человека (33,8 %) не знали свой уровень АД. Об уровне глюкозы крови были осведомлены 50 пациентов (38,5 %): верно определили свой уровень 37 (28,5 %), а 13 (10 %) ошиблись, посчитав ­повышенный уровень глюкозы крови нормальным, у 80 человек не было ин-

формации о своем уровне глюкозы крови (61,6 %). Из 130 человек, госпитализированных в кардиореанимационное отделение стационара с диагнозом ОКС, большинство не знали свой уровень холестерина, лишь у 19 пациентов из 114 была такая информация, правильно оценили уровень холестерина относительно нормы 18 пациентов, 1 человек ошибочно определил повышенный уровень холестерина как нормальный (табл. 1). Таблица 1. Осведомленность пациентов о показателях АД, ХС, глюкозы крови и отношении этих показателей к норме (n = 130)

Не знают (n)

Знают (n)

Определение своих данных по отношению к норме Ответившие верно/ ответившие неверно (n/n)

Уровень АД

44

86

72/14

Уровень глюкозы

80

50

37/13

Уровень холестерина

114

19

18/1

Показатель

Сведения о приеме лекарственных препаратов предоставили 90 человек, 40 пациентов не заполнили данную часть анкеты (не помнили названия препаратов или лекарственные препараты не были им назначены). Пациенты принимали препараты класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (n = 35), β-адреноблокаторы (ББ) (n = 31). Блокаторы рецепторов к ангиотензину II входили в схему лечения только у 4 больных. Препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК) принимали 28 пациентов (1/3 заполнивших данную часть анкеты или каждый пятый из участвовавших в опросе). Менее 6 % больных (8 человек из 130), госпитализированных по поводу ОКС, принимали статины, столько же пациентов лечились препаратами класса антагонистов кальция. Среди других препаратов наиболее часто пациенты принимали сахароснижающие средства, нитропрепараты пролонгированного действия, диуретики (см. рисунок). По результатам теста Мориски–Грина, непри­ верженными назначенному лечению (набравшими 0–1 балл) оказались большинство (n = 71, 54,6 %) из участвующих в опросе, у 55 пациентов (42,3 %) приверженность была хорошей или удовлетворительной (2–4 балла по результатам теста), 4 пациента лекарственных препаратов никогда не принимали и ответов на вопросы теста Мориски–Грина не дали. Несмотря на явно недостаточную осведомленность о показателях своего здоровья, 88 человек (67,7 %) ответили, что строго соблюдают все данные им врачебные рекомендации по приему лекарственных препаратов; 16 пациентов (12,3 %) сообщили, что медикаментозная терапия им не назначалась, ответы остальных больных 43

и с с л е д о в а н и я

Обработка результатов выполнялась с помощью пакета статистических программ Statistica 6.0, использовались стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, применение таблиц распределения частот) и известных критериев значимости (парный t-критерий Стьюдента, χ2, критерий Манна–Уитни и др.).

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 36,9 %

О р и г и н а л ь н ы е

Количество пациентов

50 40 30 20

26,9 %

23,8 %

21,5 %

6,1 %

6,1 %

9,2 % 3,1 %

10 0

30,8 %

ИАПФ ББ Аспирин Статины АК Диуретики БРА*

Другие Не принимают лекарств

Предшествующий госпитализации прием препаратов различных классов пациентами (n = 130) * БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина.

свидетельствуют о недостаточной приверженности лечению в связи с нерегулярным приемом, изменением дозы, отказом от приема лекарств, самостоятельным прекращением приема препаратов, использованием не рекомендованных средств (БАДов). Готовность изменить образ жизни в соответствии с рекомендациями лечащего врача (придерживаться определенной диеты, повысить уровень физической нагрузки, отказаться от вредных привычек и т. д.) в течение ближайшего месяца после госпитализации продемонстрировали 73 пациента, 17 сообщили, что уже изменили свой образ жизни и придерживаются его > 6 мес (n = 10) и < 6 мес (n = 7). У 15 больных ­выявлена низкая приверженность выполнению рекомендаций по изменению образа жизни: 12 человек не собираются ничего менять, 3 планируют придерживаться врачебных рекомендаций, но не в ближайшее время. Из 124 пациентов, ответивших на данный вопрос, 19 человек отметили, что не получали от своего лечащего врача никаких рекомендаций по поводу ­изменения образа жизни. На вопрос о вероятных причинах плохой приверженности ответили 124 человека. Пациенты могли ­выбрать несколько причин пропуска или полного прекращения приема лекарств. Среди наиболее частых причин плохой приверженности лечению пациенты назвали забывчивость (n = 23), опасение развития побочных эффектов, причинения вреда здоровью при длительном приеме лекарств (n = 12), отсутствие ощутимого эффекта от проводимой терапии (n = 5), необходимость одновременного приема большого количества лекарственных препаратов (n = 10), высокую ­стоимость медикаментозного лечения (n = 10), нежелание продолжительно принимать медикаменты (n = 7). Практически никогда не нарушали врачебные рекомендации по приему лекарственных препаратов 42 человека из 124 (32,3 %). Только 2 пациента назвали среди 44

причин плохой приверженности очень сложную схему приема препаратов, никто из больных не назвал в качестве причины сомнения в правильности назначенного лечения. Остальные пациенты сообщили, что лекарственная терапия не была им назначена (табл. 2). Готовность принимать лекарственные препараты на протяжении всей жизни в случае получения информации о важности их приема (например, что прием препаратов улучшит прогноз их заболевания и жизни) высказал 81 пациент из 128 (63,2 %). Принимать преТаблица 2. Основные причины неудовлетворительной приверженности (по мнению пациентов, n = 124) Причина плохой приверженности

Выбравшие данный ответ, n

Забывчивость

23

Опасение побочных эффектов, вреда здоровью при длительном приеме лекарственных препаратов

12

Необходимость принимать одновременно большое количество лекарственных препаратов (полипрагмазия)

10

Высокая стоимость лекарственных препаратов

10

Нежелание продолжительно принимать лекарства

7

Отсутствие ощутимого эффекта от лекарственной терапии

5

Сложная схема приема лекарственных препаратов

2

Нет причины (прием препаратов происходит строго в соответствии с рекомендациями врача)

42

Не принимали лекарственные препараты

10

Обсуждение Результаты исследования продемонстрировали ­несколько неожиданный, но крайне важный с практической точки зрения факт: более половины (53 %) пациентов, поступивших в стационар с диагнозом ОКС, практически не обращались к врачам и не наблюдались в медицинских учреждениях до последней госпитализации. Больные, включенные в исследование, плохо осведомлены о состоянии своего здоровья: только 14,6 % пациентов знали свой уровень холестерина, менее половины (40,8 %) осведомлены об уровне глюкозы, ­однако 2/3 больных (66,2 %) знали свой уровень АД, причем 84 % правильно его оценивали (норма или ­отклонение от нормы). Вероятной причиной этого являются специально проводимые в настоящее время федеральные программы по борьбе с АГ, акции по измерению АД в дни здоровья, работа центров здоровья, в которых пациенты после непродолжительного обследования могут получить информацию об основных показателях своего здоровья (уровень АД, общего хо-

лестерина, глюкозы крови, показателя объема форсированного выдоха, СО-метрии и т. д.). Согласно тесту Мориски–Грина, приверженными (ответившими «нет» как минимум на 3 из 4 вопросов теста и набравших соответственно 3–4 балла) к медикаментозному лечению являлись 71 человек (54,6 %), у 55 пациентов была выявлена низкая приверженность назначаемой терапии. Согласно результатам опроса, полностью соблюдали все врачебные рекомендации 88 человек (67,7 %). Эти данные согласуются с результатами ряда исследований по изучению приверженности длительно проводимой терапии при хронических заболеваниях. По результатам Е.А. Поддубской и соавт., приверженность пациенток, страдающих остеопорозом, назначенной терапии составила от 40 до 64 % в зависимости от возраста [14]. По данным J.J. Caro et. al., 78 % больных, страдающих АГ, продолжали ­принимать антигипертензивную терапию через 1 год от начала лечения, а через 4,5 года этот показатель снижался до 46 % [15]. В работе Т.В. Фофановой и соавт. указано, что к терапии антигипертензивными препаратами оказался привержен лишь 31 % больных [16]. Ожидаемыми являются результаты по приему пациентами лекарственных препаратов: из 90 человек, ответивших на вопрос о медикаментозной терапии, лишь 1/4 принимала препараты классов ИАПФ (26,9 %) и ББ (23,9 %), только каждый пятый больной принимал препарат АСК, и лишь 6 % пациентов, госпитализированных в стационар с диагнозом ОКС, получали терапию статинами. Однако по сравнению с 1-й частью исследования ЛИС (2005–2007 гг.) отмечается ­незначительная положительная тенденция в приеме жизненно важных препаратов пациентами с ИБС: по данным С.Ю. Марцевича и соавт., антиагреганты принимали 16 % больных, а статины – всего 2 % [9]. Анализ основных причин отказа от продолжительного лечения выявил аналогию с результатами исследования Е.А. Поддубской и соавт. [14] по изучению приверженности у пациентов с остеопорозом. Основными причинами отказа от лечения у больных остеопорозом также были малая информированность ­о заболевании и, как следствие, низкая мотивация к лечению, недооценка тяжести болезни. Заключение Специально разработанная анкета дала возможность оценить возможные причины ряда фактов, выявленных в исследовании ЛИС (крайне недостаточное назначение основных групп кардиологических препаратов, высокая смертность). По результатам опроса было показано, что больше половины больных до гос­ питализации по поводу ОКС не наблюдались у врача. Несмотря на мнение большинства больных об аккуратном соблюдении всех врачебных рекомендаций, по результатам теста Мориски–Грина, приверженными являются лишь половина пациентов, а по данным 45

и с с л е д о в а н и я

парат всю жизнь при условии ощущения его эффективности, улучшении качества жизни при приеме ­лекарственного препарата согласны 33 человека, 3 пациента выбрали оба указанных варианта. Потенциальный отказ от пожизненного приема лекарств после нормализации определенных показателей (уровня АД, холестерина, глюкозы крови) выразили 5 человек. Два пациента категорически не приемлют мысль о пожизненном приеме лекарственных препаратов и опасаются, что длительный прием лекарств навредит их здоровью. Остальные анкетируемые указали, что лекарственные препараты для постоянного длительного приема им не назначались. Среди возможных способов улучшения приверженности лечению (пациенты могли выбрать несколько вариантов ответов) наименьшей популярностью пользовались методы устранения недостатков в организации медицинской помощи населению (посещение врачей, выписка лекарств) – их выбрали только 7 пациентов. Многие считают, что достаточно строго придерживаются и выполняют врачебные рекомендации (n = 31). В противоположность им 4 человека думали, что все предложенные способы неэффективны, и не желали длительно принимать лекарства и соблюдать другие врачебные назначения. Наиболее важными способами повышения приверженности пациенты, принявшие участие в данном исследовании, ­считали получение подробной информации от лечащего врача о заболевании и методах его лечения, ­объяснений, для чего принимается каждый из назначенных препаратов, более пристальное внимание­ со стороны врача (n = 88). Для 21 человека важным фактором, влияющим на приверженность лечению, оказалась стоимость лекарственных препаратов.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 опроса по специально разработанной анкете, всего 1/3 больных принимает лекарственные препараты согласно рекомендациям лечащего врача. Только каждый пятый больной принимал препарат АСК, и лишь 6 % пациентов, госпитализированных в стационар с диагнозом ОКС, получали терапию статинами. Помимо личностных факторов пациентов (забывчивости) основными причинами низкой при-

верженности лечению стали недостаточная информированность пациентов о своей болезни, эффектах ­лечения, возможностях современной терапии существенно повышать качество жизни, улучшать прогноз заболевания и жизни, что свидетельствует о большом вкладе врачебного (обучающе-информационного, формирующего мотивацию) фактора в проблему приверженности больных лечению.

Приложение

Анкета по приверженности лечению (модифицированный вариант для пациентов, госпитализированных в стационар с диагнозом ОКС) Уважаемый пациент! Настоящая госпитализация связана с развитием у Вас нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда. Для нас очень важна информация о Вашем предшествующем лечении (если оно было назначено). Полученные из анкет данные позволят определить основные факторы, негативно влияющие на эффективность терапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в последующем путем повышения качества и эффективности лечения предотвратить возникновение сердечно-сосудистых осложнений.

Ф.И.О. (полностью)______________________________________________________________________________

Возраст_________(полных лет) Дата заполнения анкеты ______________________________ Контактный тел.________________________________________________________________________________ Образование __________________________________________________________________________________ Семейное положение___________________________________________________________________________ Женат/замужем_________________________________________________________________________________ Холост/незамужем_______________________________________________________________________________ Разведен (-а) ___________________________________________________________________________________ Вдовец/вдова_______________________________________________________________________________________ Курите ли Вы? a) Да (укажите, сколько лет курите, сколько сигарет в день выкуриваете в среднем) _______________________ b) Нет, никогда не курил. c) Бросил курить (укажите, сколько лет курили, сколько сигарет в день выкуривали раньше, дату отказа от курения)_______________________________________________________________________________ Употребление алкоголя (укажите вид алкоголя (пиво, вино, водка и т. д.), кол-во в мл и частота употребления (раз в неделю, в месяц и т. д.). (Например, 1 литр пива и 100 г водки в неделю или 200 мл сухого вина 1 раз в месяц.)_______________________________________________________________________________________ Уровень физической активности (до госпитализации в стационар по поводу острого инфаркта миокарда). a) Низкая (физическая активность повседневной жизни). b) Средняя (дополнительная физическая нагрузка невысокой интенсивности: пешие прогулки, утренняя зарядка и т. д.). c) Высокая (регулярная (не реже 2 раз в неделю) дополнительная физическая нагрузка средней и высокой интенсивности: посещение фитнес-центров, бассейна, занятия спортом (в том числе профессиональные), длительные пешие, велосипедные, лыжные походы и т. д.). Все последующие вопросы относятся к периоду Вашей жизни ДО настоящей госпитализации 1. Наблюдались ли Вы постоянно у врача (терапевта, кардиолога, эндокринолога) по поводу каких-либо хронических заболеваний (например, ишемической болезни сердца, стенокардии, артериальной гипертонии, сахарного диабета и т. д.) Да Нет 46

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 2. По поводу своего заболевания Вы наблюдаетесь (возможно несколько ответов) В поликлинике по месту жительства. В ведомственной поликлинике. В научном государственном медицинском центре (НИИ, НИЦ, кафедры медицинских вузов и т. д.). В платном (негосударственном) медицинском центре. Нигде постоянно не наблюдаюсь.

О р и г и н а л ь н ы е

3. Как регулярно Вы посещаете своего лечащего врача?

1 раз в 6 мес и чаще. Реже 1 раза в 6 мес. Реже 1 раза в год. Нерегулярно (обычно при возникновении каких-либо вопросов, проблем, связанных с моим заболеванием). Не посещаю врачей.

4. Насколько Вы проинформированы о Вашем заболевании (возможные осложнения, причины их развития, необходимые лекарства, режим их приема, уровни показателей (уровень артериального давления, холестерина, сахара крови и т. д.), свидетельствующих о хорошей компенсации заболевания) Полностью проинформирован, хорошо ориентируюсь в методах контроля и лечения своего заболевания. Не полностью проинформирован, многого не знаю. Практически ничего не знаю о своей болезни, ее осложнениях, лечении.

5. Откуда Вы получили/получаете информацию о Вашем заболевании? От моего лечащего врача. Из специализированной медицинской литературы (брошюры, журналы). Из теле-, радиорекламы, статей и рекламных заметок в популярных изданиях. От знакомых, друзей, соседей. Посещал школу для пациентов с таким заболеванием. Я практически ничего не знаю о моем заболевании.

6. Знаете ли Вы свой обычный уровень артериального давления? Да (если да, то укажите его__________________мм. рт. ст.) Нет 7. Считаете ли Вы его нормальным? Да Нет Не знаю 8. Знаете ли Вы свой уровень сахара крови? Да (если да, то укажите его_______ммоль/л) Нет 9. Считаете ли Вы его нормальным? Да Нет Не знаю 10. Знаете ли Вы свой уровень общего холестерина? Да (если да, то укажите его_______ммоль/л) Нет 11. Считаете ли Вы его нормальным? Да Нет Не знаю 47

и с с л е д о в а н и я

12. Были ли у Вас до настоящей госпитализации приступы стенокардии (боли за грудиной, возникающие при ходьбе, подъеме по лестнице, другой физической нагрузке, на холоде, при стрессе, проходящие в покое и/или при приеме нитроглицерина)? Да Нет Не знаю

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

13. Готовы ли Вы изменить свой образ жизни (придерживаться определенной диеты, повысить уровень физической нагрузки, принимать лекарственные препараты в соответствии с врачебными рекомендациями) в связи с выявленным или имеющимся у Вас заболеванием? На данном этапе я не собираюсь ничего менять. Я планирую изменить свой образ жизни в течение ближайшего месяца. Я планирую изменить свой образ жизни, но не в ближайшее время. Я уже изменил свой образ жизни и придерживаюсь его < 6 мес. Я уже изменил свой образ жизни и придерживаюсь его > 6 мес. Мне не было дано никаких рекомендаций по поводу изменения образа жизни при моем заболевании.

14. Принимаете ли Вы лекарственные препараты согласно рекомендациям Вашего лечащего врача? Да, принимаю строго согласно рекомендациям врача. Иногда забываю принять препараты. Принимаю лекарства нерегулярно, самостоятельно прекращаю прием лекарств или меняю дозу препаратов. Принимаю и другие (не рекомендованные врачом) лекарственные препараты, биологически активные добавки (БАДы) по советам знакомых, теле-, радио- или газетной рекламы. Не принимаю лекарственных препаратов, так как считаю, что вред от их приема больше, чем польза (или по другим причинам). Мне не назначены какие-либо лекарственные препараты (перейти к вопросу 17).

15. Если Вы пропускаете или полностью прекращаете прием рекомендованного Вам лекарственного препарата, каковы возможные причины этого (возможно несколько ответов) Забываю принять препарат. Опасаюсь побочных эффектов, вреда здоровью при длительном приеме лекарств. Отсутствие ощутимого эффекта (улучшения) от лечения. Принимаю очень много разных лекарственных препаратов. У меня очень сложная схема приема лекарств (много раз в день, много таблеток). Высокая стоимость рекомендованных лекарственных препаратов. Сомневаюсь в правильности назначенного мне лечения. Не хочу принимать лекарства постоянно (длительно). Я очень редко пропускаю прием препаратов, практически никогда. Мне не назначали лечения лекарственными препаратами. Перечислите все лекарственные препараты и дозы (если помните), которые Вы принимали до настоящей госпитализации Утром __________________________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________ Вечером _______________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________________________ 16. Готовы ли Вы принимать лекарственные препараты на протяжении всей своей жизни? Да, если я буду знать, что прием лекарственных препаратов очень важен (например, улучшит прогноз моего заболевания и жизни). Да, только если я буду ощущать действие препарата, т. е. он улучшит качество моей жизни. Нет, надеюсь, что после нормализации определенных показателей (уровня артериального давления, холестерина, глюкозы крови и т. д.) я могу прекратить прием препаратов. Нет, я боюсь, что длительный прием лекарственных препаратов больше навредит моему здоровью. Я не принимаю лекарственные препараты (перейти к вопросу 22).

48

17. Забывали ли Вы когда-либо принять препараты? Да Нет 18. Относитесь ли Вы иногда невнимательно к часам приема лекарств? Да Нет 19. Пропускаете ли Вы прием препаратов, если чувствуете себя хорошо? Да Нет 20. Если вы чувствуете себя плохо после приема лекарств, пропускаете ли Вы следующий прием? Да Нет 21. Какие действия могли бы способствовать, по Вашему мнению, аккуратному соблюдению Вами всех врачебных назначений (прием всех лекарств в назначенных дозах, соблюдение диеты, режима и т. д.)? Подробная информация от врача (для чего я принимаю каждый из препаратов). Подробная информация о моем заболевании и методах его лечения. Более пристальное внимание со стороны врача ко мне и моим проблемам со здоровьем. Устранение недостатков в организации медицинской помощи (посещение врачей, выписка лекарственных препаратов). Снижение цен на лекарственные препараты, которые я принимаю. Никакие, у меня нет желания длительно принимать лекарства и соблюдать другие врачебные назначения. Я и так строго выполняю все врачебные рекомендации. Благодарим Вас за заполнение анкеты!

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. и др. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование «ПЕРСПЕКТИВА» (ч. I). Кардиоваскул тер и профил 2010;(6):47–56.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы лечим больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в реальной клинической практике. Тер архив 2003;75(8):5–11.

3. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., ­Штейнберг Л.Л. и др. Результаты фармако­ эпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III. Системные гипертензии 2010;(1):8–15.

4. Eastaugh JL, Calvert MJ, Freemantle N. Highlighting the need for better patient care ­ in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients. Fam Pract 2005;22(1):43–50.

5. EUROASPIRE I and II Group; European Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events. Clinical realty of coronary prevention guidelines: a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries.

Lancet 2001;357(9261):995–1001.

6. Приказ Минздравсоцразвития РФ №162н от 04.04.2008 г. http://www.webapteka. ru/phdocs/doc13093.html 7. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме без подъемов сегментов ST. Кардиология 2004;4:4–13.

8. Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., Кутишенко Н.П. и др. Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Первые результаты исследования «ЛИС». Клиницист 2011;(1):24–7.

9. Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., Кутишенко Н.П. и др. Исследование ЛИС (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда): портрет заболевшего. Кардиоваскул тер и профил 2011;10(6):89–93.

10. Гинзбург М.Л., Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. и др. Анализ факторов, влияющих на сроки поступления в стационар пациентов с острым коронарным синдромом (по данным исследования ЛИС – Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда). Рационал фармакотер в кардиол 2012;8(2):141–8.

11. Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., ­Кутишенко Н.П. и др. Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ЛИС): анализ анамнестических факторов, определяющих смерть в стационаре. Кардиоваскул тер и профил 2012;11(1):45–8.

12. Osterberg L., Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005;353(5):487–97.

13. Morisky D.E., Green L.W., Levine D.M. Concurrent and predictive validity of­self-reported measure of medical adherence Med Care 1986;24:67–74.

14. Поддубская Е.А., Косматова О.В., Скрипникова И.А. Приверженность лечению пациентов с остеопорозом и возможные пути ее повышения. Профил заболев и укр здоровья 2008;(3):12–6.

15. Caro J.J., Salas M., Speckman J.L. et al.

Persistence with treatment for hypertension in actual practice. CMAJ. 1999;160(1):31–7.

16. Фофанова Т.В., Орлова Я.А., Патрушева И.Ф. и др. Фелодипин в амбулаторной практике: что может влиять на эффективность лечения и приверженность к терапии больных артериальной гипертензией. Русс мед журн 2009;17(5):392–6.

49

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

Распространенность артериальной гипертонии и особенности формирования гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц, подвергшихся радиационному облучению С.К. Кукушкин1,2, Е.А. Мартынчик4, Е.М. Маношкина1,3, А.Ю. Харитонов1, В.М. Шамарин1 1

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; 2 кафедра доказательной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; 3 кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета МГМСУ; 4 НИИ общественного здоровья и управления здравоохранением Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Сергей Кузьмич Кукушкин sk_kukushkin@gnicpm.ru

Цель исследования – изучение распространенности артериальной гипертонии и гипертрофии миокарда левого желудочка среди мужчин – ликвидаторов (МЛ) последствий аварии на Чернобыльской АЭС по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) в сравнении с контрольной группой мужчин неорганизованного населения (МН) одного из районов г. Москвы. Материалы и методы. Проанализированы результаты обследования случайной представительной выборки 395 мужчин – ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС из Московского регистра в возрасте 35–64 года (n = 395, отклик – 79 %). При составлении группы сравнения использовали адекватную по возрасту случайную выборку мужчин одного из районов г. Москвы (n = 382, отклик – 70 %). Результаты. Стандартизованный по возрасту показатель (СПВП) распространенности артериальной гипертонии (АГ) по расширенным критериям ВОЗ (> 140/90 мм рт. ст.) среди МЛ был существенно выше, чем среди МН (64,9 и 54,7 % соответственно, р < 0,01). Распространенность АГ взаимосвязана с возрастом мужчин в обеих популяциях. Так, в возрастной группе 35–44 года распространенность АГ составила среди MЛ и МН 54,6 и 47,2 % соответственно, в возрасте 55–64 лет – 80 и 62,2 % (т. е. час­тота возникновения АГ увеличилась соответственно в 1,3 (р < 0,01) и 1,2 раза (р < 0,05)). Заключение. Стандартизованная по возрасту распространенность АГ среди ликвидаторов достоверно выше, чем в контрольной группе (64,9 % против 54,7 % соответственно). В сравниваемых группах стандартизованная по возрасту распространенность гипертрофии левого желудочка достоверно не отличается и составляет 25 и 25,6 % соответственно, достоверные различия выявлены по степени развития гипертрофии левого желудочка: у ликвидаторов определенная (концентрическая) ­гипертрофия ­левого желудочка выявляется чаще, чем в группе сравнения (12,9 % против 7,4 % соответственно). В группе МЛ по сравнению с контрольной группой значительно большая информированость о наличии у них АГ (59,1 % против 46 % соответственно), медикаментозное лечение осуществляется у 38,7 % против 7,9 %, эффективный контроль уровня АД пациентов – 13,1 % против 4,7 % соответственно. Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка, радиационное облучение

The prevalence of arterial hypertension and the specific features of development of left ventricular hypertrophy in radiation-exposed persons S.K. Kukushkin1,2, E.A. Martynchik4, E.M. Manoshkina1,3, A.Yu. Kharitonov1, V.M. Shamarin1 1 State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 Department of Evidence-Based Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow; 3 Hospital Therapy Department One, Medical Faculty, Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow; 4 Research Institute of Public Health and Health Care Management, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow Aim – to study the prevalence of arterial hypertension (AH) and left ventricular hypertrophy among male liquidators (ML) of Chernobyl accident consequences and a group of unorganized males (UM) from one of the Moscow regions.

Materials and methods. The results of examining a random representative sample of three hundred and ninety-five 35–64-year-old Moscow Registry MLs of Chernobyl accident consequences (n = 395; 79 % response rate) were analyzed. A random sample of males from one of the Moscow regions (n = 382; 70 % response rate) was used to make up an age-matched comparison group.

Results. The age-adjusted prevalence rate (AAPR) of AH according to the expanded WHO criteria (> 140/90 Hg mm) was substantially higher among MLs than among UMs (64.9 and 54.7 %, respectively; p < 0.01). The prevalence of AH was associated with the men’s age in both populations. Thus, this among MLs and UMs in the 35–44 year age group was 54.6 and 47.2 %, respectively and in the 55–64 year age group 80 and 62.2 % (i.e. the incidence of AH increased by 1.3 (р < 0.01) and 1.2 (р < 0.05) times, respectively).

50

Key words: arterial hypertension, left ventricular hypertrophy, radiation

Введение Более 20 лет назад было доказано, что гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) у больных артериальной гипертонией (АГ) является важным ­дополнительным фактором риска смерти от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [1]. В ряде исследований было установлено, что эффективное антигипертензивное лечение приводит к регрессии ГМЛЖ и, следовательно, к уменьшению риска сердечнососудистых осложнений [2]. По данным специ­ального сравнительного эпидемиологического исследования, проведенного в ФБГУ «Государственный научноисследовательский центр профилактической медицины» Минздрава РФ в 2000–2001 гг., мужчины – участники ликвидации последствий аварии на ЧАЭС (МЛ) имеют более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с обычным населением г. Москвы, и распространенность АГ у них достоверно выше [3]. Наличие ГМЛЖ существенно повышает риск сердечно-сосудистых осложнений и внезапной смерти у данного контингента больных. Цель настоящего исследования – изучение распространенности АГ и ГМЛЖ среди МЛ по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) в сравнении с контрольной группой мужчин неорганизованного населения (МН) одного из районов г. Москвы. Материалы и методы Проанализированы результаты обследования случайной представительной выборки 395 мужчин – ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС из Московского регистра в возрасте 35–64 лет (n = 395, отклик – 79 %). Группу сравнения, адекватную по возрасту и полу, составила случайная выборка мужчин одного из районов г. Москвы (n = 382, отклик – 70 %). При обследовании популяции и участников ликвидации последствий аварии были использованы стандартные методы исследования и унифицирован­ные критерии оценки АГ. В процессе исследования осуществлялся контроль качества исследования. Программа обследования включала: анкетирование по анкетам ВОЗ, двукратное измерение АД ртутным сфигмоманометром, регистрацию ЭКГ в покое в 12 стандартных отведениях с оценкой по Миннесотскому коду, ЭхоКГ в М- и В-режимах на аппарате Acuson 128 ХР/10 ОМ и Aloka SSD 500. Критерием АГ

являлся уровень систолического артериального давления (САД) ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст. у лиц, не получающих антигипертензивную терапию. Кроме того, в группу лиц с диагнозом АГ также включены лица, принимавшие антигипертензивные препараты в период обследования. В качестве критериев ГМЛЖ, по данным ЭхоКГисследования, выбраны следующие: толщина миокарда на уровне хорд митрального клапана и/или в области выносящего тракта ≥ 12 мм. Различали следующие типы ГМЛЖ: – асимметричная (ранняя): увеличение толщины только межжелудочковой перегородки (МЖП) в области выносящего тракта ≥ 12 мм; – определенная (концентрическая): утолщение МЖП и задней стенки левого желудочка ≥ 12 мм. Критериями эффективности антигипертензивной терапии в группе пациентов с ГМЛЖ являлись: – информированность (доля пациентов, знавших о наличии у них АГ); – лечение (доля пациентов, получающих антигипертезивную терапию и не добившихся норма­лиза­ции АД); – контроль (доля пациентов, получающих антигипертензивную терапию и достигающих целевых уровней АД (эффективность лечения)). Исследование соответствовало всем требованиям Хельсинской декларации. Каждый пациент перед началом исследования подписал информированное согласие. Результаты и обсуждение Стандартизованный по возрасту показатель (СПВП) распространенности АГ по расширенным критериям ВОЗ (> 140/90 мм рт. ст.) в целом среди МЛ был существенно выше, чем среди МН (64,9 и 54,7 % соответственно, р < 0,01). Распространенность АГ взаимосвязана с возрастом мужчин в обеих популяциях. Так, в возрастной группе 35–44 лет распространенность АГ составила среди MЛ – 54,6 % и МН – 47,2 %, тогда как в возрасте 55–64 лет – МЛ – 80 %, МН – 62,2 %, т. е. частота развития АГ среди МЛ увеличилась в 1,3 (р < 0,01), а среди МН – в 1,2 раза (р < 0,05) (табл. 1). По классификации ВОЗ/МОАГ (1999): нормальное АД: САД и ДАД < 130/85 мм рт. ст.; – высокое нормальное АД: САД и ДАД 130– 139/85–89 мм рт. ст.

51

и с с л е д о в а н и я

Conclusion. AAPR of AH among the liquidators was significantly higher than that in the control group (64.9 % versus 54.7 %, respectively).

In the compared groups, that of left ventricular hypertrophy did not differ and was 25 and 25.6 %, respectively; significant differences were found in the degree of left ventricular hypertrophy: certain (concentric) left ventricular hypertrophy was more common in the liquidators than in the comparison group (12.9 % versus 7.4 %, respectively). In the ML group compared to the control group, there was much higher awareness of having AH (59.1 % versus 46 %, respectively), drug treatment was performed in 38.7 % versus 7.9 %; effective BP control in the patients was 13.1 % versus 4.7 %, respectively.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Таблица 1. Сравнительная характеристика распространенности АГ среди MЛ и МН в возрасте 35–64 лет (%)

Возраст

АГ

МЛ/МН

n

Нормальное АД

Высокое нормальное АД

Из них получающие АГ-терапию

I ст.

II ст.

III ст.

АД более 160/95

Всего с АГ

МЛ

183

33,9

11,5

9,3

24,6

13,7

7,1**

28,4

54,6

МН

144

41,0

11,8

4,9

28,5

13,2

0,69

22,2

47,2

МЛ

187

27,3

8,6

9,6*

24,6

21,4

8,6

33,7

64,2

МН

119

26,1

16,8*

3,4

29,4

16,0

8,4

33,6

57,1

МЛ

25

16,0

4,0

4,0

36,0

24,0

16,0

44,0

80,0

МН

119

24,4

13,4

5,9

25,2

16,0

15,1

37,0

62,2

МЛ

395

26,7

8,4

7,9

27,8

19,1

10,1

34,5

64,9**

МН

382

31,4

13,9*

4,7

27,9

14,9

7,3

30,1

54,7

35–44

45–54

55–64

35-64

* р < 0,05, ** р < 0,01.

Степени АГ.

I степень (мягкая АГ): САД и ДАД 140–159/90–99 мм рт. ст.; II степень (умеренная АГ): САД и ДАД 160– 179/100–109 мм рт. ст.; III степень (тяжелая АГ): САД и/или ДАД > 180/110 мм рт. ст. В соответствии с рекомендациями ВОЗ/МОАГ 1999 г., все лица были разделены по уровню АД. Установлено, что частота высокого нормального АД была существенно выше среди МН (13,9 % и 8,4 соответственно, р < 0,05), главным образом за счет различий в средней (р < 0,05) и старшей возрастных группах (р > 0,05). Значительно большее число МЛ по сравнению с МН информировано о наличии у них АГ (59,1 % против 46 % соответственно, р < 0,001), из них принимают антигипертензивные препараты достоверно чаще МЛ (38,7 %), чем МН (13,1 %), р < 0,001) (рис. 1). Следует отметить, что эффективно занимаются лечением лишь 7,9 % МЛ и 4,7 % МН (р > 0,05). При этом достоверные различия выявлены в средней возрастной группе, где среди МЛ этот показатель составил 9,6 % против 3,4 % среди МН (р < 0,05). %

60 50

59,1 46

40

38,7

30

13,1

20 10 0

Информированность

Лечение МЛ

7,9

4,7

Контроль

МН

Рис. 1. Информированность, лечение и эффективный контроль АГ среди МЛ и МН

52 %

30

25,6

Касаясь оценки уровня АД в сравниваемых группах лиц по 3 степеням тяжести АГ, следует отметить, что распространенность мягкой АГ (I степень) среди MЛ и МН была практически одинакова и не имела достоверных различий. В то же время СПВП распространенности умеренной и тяжелой АГ (II и III степени) был несколько выше среди MЛ. АГ III степени чаще встречалась в старших возрастных группах MЛ и МН, где показатели превышают аналогичные в младших и средних возрастных группах ≥ 2 раза, достовер-­­ ные различия были выявлены в возрасте 35–44 лет (МЛ – 7,1%, МН – 0,7 %, р < 0,001). ГМЛЖ является независимым фактором риска развития ССЗ. В табл. 2 представлены сравнительные данные о ее распространенности среди МЛ и МН. Из результатов, представленных в табл. 2, следует, что стандартизованный по возрасту показатель распространенности ГМЛЖ в целом был несколько выше среди МЛ, чем среди МН, и составил 25 и 25,6 % соответственно (р > 0,05). Следует отметить, что распространенность ГМЛЖ взаимосвязана с возрастом ­мужчин в обеих популяциях. Причем более интенсивный прирост ГМЛЖ отмечался в возрасте от 35–44 до 45–54 лет среди МЛ и от 45–54 до 55–64 лет среди МН, т. е. частота ГМЛЖ увеличилась в 1,6 (р < 0,05) и 1,8 раза (р < 0,01). В настоящем исследовании рассматривались следующие формы ремоделирования левого желудочка у пациентов с АГ в зависимости от степени ее развития (ранняя (локальная) и определенная (концентрическая) ГМЛЖ), отражающие состояние компенсированного «гипертонического сердца». Кроме того, следует выделить в структуре гипертрофии миокарда ­экс-­ центрическую ГМЛЖ у больных АГ (так называемое декомпенсированное «гипертоническое сердце»). СПВП распространенности определенной ГМЛЖ среди МЛ был существенно выше, чем среди МН­

Возраст

Ранняя ГМЛЖ

МЛ/МН

35–44

45–54

55–64

35–64

n

Определенная ГМЛЖ

Эксцентрическая ГМЛЖ

Всего ГМЛЖ

n

%

n

%

n

%

n

%

МЛ

183

13

7,1

10

5,5

9

4,9

32

17,5

МН

144

16

11,1

5

3,5

4

2,8

25

17,4

МЛ

187

19

10,2

29

15,5

4

2,1

52

27,8

МН

119

18

15,1

8

6,7

1

0,8

27

22,7

МЛ

25

3

12,0

5

20,0

8

32,0

МН

119

25

21,0

16

13,4

7

5,9

48

40,3

МЛ

395

35

9,5

44

12,9*

13

2,6

92

25,0

МН

382

59

15,2*

29

7,4

12

3,0

100

25,6

* р < 0,05.

59,1

%

(12,9 и 7,4 % соответственно, р < 0,05), главным обра60

зом за счет различий в средней возрастной группе (15,5 46 50 и 6,7 % соответственно, р < 0,05). Здесь наблюдались 38,7 те же тенденции в темпах прироста и взаимосвязь 40 с возрастом, как и при ГМЛЖ в целом.

30 СПВП распространенности ранней степени ГМЛЖ среди МЛ был ниже13,1 аналогичного показателя 20 у МН (9,5 и 15,2 % соответственно, р 7,9 < 0,05) (рис. 2).

4,7 10 Следует заметить, что распространенность ранней ГМЛЖ среди МЛ и МН с возрастом имела некоторую 0 тенденцию к увеличению. МЛ МН СПВП распространенности эксцентрической ГМЛЖ среди МЛ и МН был примерно одинаковым и составил 2,6 и 3 % соответственно (р > 0,05). Среди МЛ определяется тенденция к уменьшению распро%

30

*

*

20

15,2

12,9

15

9,5

10 5

25,6

25

25

7,4

3

2,6

0 Эксцентрическая ГЛЖ

Ранняя (локальная) ГЛЖ

Определенная (концентрическая) ГЛЖ

Всего ГЛЖ

Рис. 2. Стандартизованная по возрасту распространенность ГМЛЖ по степени ее развития среди МЛ и МН (по данным ЭхоКГ),*р < 0,05

страненности эксцентрической ГМЛЖ с возрастом и отсутствие ее в старшей возрастной группе, тогда как среди МН более низкие показатели отмечаются в средней возрастной группе, а более высокие – в старшей. Таким образом, среди МЛ и МН положительная связь с возрастом отмечалась с АГ при рассмотрении как по строгим, так и по расширенным критериям, а также с определенной ГМЛЖ и ГМЛЖ в целом. Результаты исследования также продемонстрировали, что среди сравниваемых групп МЛ и МН более неблагоприятные эпидемиологические условия для развития ССЗ отмечаются у МЛ в связи с более высокой распространенностью АГ и определенной ГМЛЖ (р < 0,05). Ранняя ГМЛЖ у МЛ встречалась значимо реже, чем у МН (р < 0,05), что, возможно, обусловлено более быстрым прогрессированием ее до определенной ГМЛЖ. Заключение Стандартизованная по возрасту распространенность АГ среди мужчин – ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС достоверно выше, чем в контрольной группе (64,9 % против 54,7 % соответственно). В сравниваемых группах стандартизованная по возрасту распространенность ГМЛЖ достоверно не от­ личается (МЛ – 25 %, МН – 25,6 %). Достоверные ­различия выявлены по степени развития ГМЛЖ: у ликвидаторов определенная (концентрическая) ГМЛЖ ­выявляется чаще, чем в группе сравнения (12,9 % против 7,4 % соответственно).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kannel W.B. Prevalence and natural histori of electrocardiografhic left entricular hypertrophy. Am. J. Med. 1983;75:4–11.

2. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al.

11

Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension. Circulation 1998;97:48–54.

3. Шальнова С.А., Смоленский А.В.,

Шамарин В.М. и др. Артериальная гипертония и гипертрофия левого желудочка у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. Кардиология 1998; 6: 48–50.

53

и с с л е д о в а н и я

Таблица 2. Сравнительная характеристика распространенности ГМЛЖ среди MЛ и МН в возрасте 35–64 лет

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

Дженерики статинов: все ли так просто с доказательством клинической эквивалентности? С.Ю. Марцевич1,2, Н.П. Кутишенко1,2, В.П. Воронина1, М.Л. Гинзбург1,3, А.Ю. Суворов1 1

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; 2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова; 3 МУЗ Люберецкая районная больница № 2 Контакты: Сергей Юрьевич Марцевич SMartsevich@gnicpm.ru

Цель исследования – проанализировать результаты выполненных и опубликованных в России к настоящему моменту контролируемых клинических исследований по прямому сравнению дженериков статинов соответствующим оригинальным препаратам. Материалы и методы. В анализ были включены 5 исследований, опубликованных в издаваемых в Российской Федерации рецензируемых медицинских журналах, целью которых было прямое сопоставление клинической эффективности дженерика и соответствующего оригинального препарата из группы статинов. Для оценки степени соответствия оригинального препарата и дженерика использовалась разработанная ранее система качественной оценки, включавшая раздельное сопоставление двух ­препаратов по эффективности и безопасности. Кроме того, при анализе эффективности статинов отдельно оценивалось влияние препаратов на липидный спектр. Отдельно были проанализированы результаты рандомизированного исследования КАРДИОКАНОН у больных со стабильно протекающей ИБС, в котором сравнивалась терапия в целом. Обязательным компонентом терапии в одной группе больных был оригинальный статин, в другой – дженерик. В этих двух группах больных сравнили частоту достижения фиксированных цифр холестерина липопротеидов низкой плотности. Результаты. Критериям рандомизированного исследования, в котором проводилась оценка качества рандомизации, эффективности, безопасности и приверженности терапии, отвечали 5 исследований (в 4 изучались препараты симвастатина, в 1 – аторвастатин). Из 4 дженериков симвастатина только для 2 зарегистрировано полное соответствие по выраженности гиполипидемического эффекта с оригинальным препаратом, у остальных – выявлены различия во влиянии на индекс атерогенности. Не все дженерики симвастатина продемонстрировали соответствие оригинальному препарату по безопасности терапии. При оценке дженерика по более строгим критериям эффективности появляется больше шансов выявить несоответствие между ним и оригинальным препаратом. Заключение. Поскольку для группы статинов имеются доказательства возможности неполного соответствия оригинальному препарату, желательно проведение строго спланированных клинических исследований с наиболее часто используемыми дженериками статинов. Ключевые слова: статины, сравнение оригинального препарата и дженерика, клиническая эквивалентность Generics statins: are all so easy with evidence of clinical equivalence?

S.Yu. Martsevich1,2, N.P. Kutishenko1,2, V.P. Voronina1, M.L. Ginzburg1,3, A.Yu. Suvorov1 1 State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health of Russia; 2 MUZ Lyuberetsy district hospital № 2 3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Aim – to analyze the results of the completed and published in Russia to date, controlled studies on the direct comparison of generic statins relevant original drug.

Materials and methods. The analysis included five studies, published in the Russian peer-reviewed medical journals, the purpose of which was direct comparison of the clinical efficacy of generic and the corresponding originalstatin. To assess the extent of the confirmity of the original drug and generic previously developed system of quality assessment was used, which included a comparison of two separate drugs for safety and efficacy. In addition, the analysis of the effectiveness of statins separately on the lipid profile was performed. Separately the results of randomized KARDIOKANON in patients with stable coronary artery disease were analyzed at compared treatment generally required component of it were statins. Mandatory component of therapy in a group of patients was the original statin in another – generic.

In these two groups of patients we compared the frequency of fixed low-density lipoprotein cholesterol level achievement.

Results. Five studies (4 study with simvastatin drug and one with atorvastatin) answered the criteria of randomized study and quality of randomization assessment was performed, efficiency, safety, and adherence to therapy were assessed. Among 4 generics of simvastatin studies only 2 performed full conformity to the lipid-lowering effect with the original drug, the rest – revealed differences in the impact on the atherogenic index. Not all generic simvastatin demonstrated compliance with the original drug therapy safety. In assessing the generic by more rigorous criteri generics more likely appear to reveal the discrepancy between it and the original drug.

Conclusion. Because there is evidence that statin do not always perform full compliance with original drug, it is desirable to perform strictly designed clinical studies with the most commonly used generic statins.

Key words: statins, a comparison of the original and generic drugs, clinical equivalence

54

и сравнивавших клиническую эффективность оригинального препарата и дженерика в кардиологии, ­нашлось несколько исследований, не выявивших полного соответствия их эффективности [13]. Анализ ­российских исследований, правда, весьма немногочисленных, выявил значительно менее радужную картину в отношении клинической эквивалентности уже ­зарегистрированных кардиологических препаратовдженериков [14]. Цель настоящего исследования – анализ результатов выполненных и опубликованных в России к настоящему моменту контролируемых клинических исследований по прямому сравнению дженериков статинов соответствующим оригинальным препаратам. Материалы и методы В анализ были включены исследования, опубликованные в издаваемых в Российской Федерации рецензируемых медицинских журналах, целью которых было прямое сопоставление клинической эффективности дженерика и соответствующего оригинального препарата из группы статинов. В расчет принимались только те исследования, в которых: – была заявлена рандомизация; – впоследствии было подтверждено ее качество путем сопоставления базовых характеристик основной и контрольной групп; – оценивалась приверженность проводимой лекарственной терапии; – присутствовала оценка безопасности проводимой терапии; – использовался адекватный статистический анализ. Заявленным критериям отвечали 5 исследований [15–19]. В анализ не были включены некоторые исследования, не соответствовавшие означенным выше критериям [20, 21]. Для оценки степени соответствия оригинального препарата и дженерика использовалась разработанная ранее система качественной оценки, включавшая раздельное сопоставление двух препаратов по эффективности и безопасности, подробно описанная ранее [21]. Согласно этой системе, соответствие по эффективности считалось неполным, если в исследовании фиксировались статистически значимые различия между оригинальным препаратом и дженериком по любому выбранному критерию эффективности. Почти полным считали соответствие, когда между оригинальным препаратом и дженериком не было значимых различий в показателях эффективности, однако выявлялись различия ≥ 10 % в частоте титрования дозы и/или перевода на комбинированную терапию. Полным считали соответствие, когда между оригинальным препаратом и дженериком не было значимых различий ни по одному из оцениваемых параметров эффективности и когда различия по частоте титрования дозы и/или переводу на комбинированную терапию были менее 10 %.

55

и с с л е д о в а н и я

Препараты из группы статинов, появившиеся в клинике в начале 90-х годов ХХ в., в настоящее время составляют основу терапии, направленной на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом. Эффективность этих препаратов­ в отношении снижения показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и вероятности ­серьезных осложнений – в первую очередь инфаркта миокарда, мозгового инсульта – в настоящее время представляется абсолютно доказанной. Принципы назначения статинов находят отражение в современных клинических рекомендациях, четко регламентирующих группы больных, нуждающихся в назначении статинов, и конкретные способы назначения этих препаратов [1]. К сожалению, столь же хорошо известно, что в реальной клинической практике статины назначаются далеко не всегда, когда есть показания к их назначению [2, 3]. Так, например, в исследовании ЛИС было показано, что непосредственно перед развившимся острым инфарктом миокарда статины принимали ­всего 2 % больных [4]. Крайне невысокую частоту ­назначения статинов в нашей стране даже больным, имеющим прямые показания к их использованию, объясняют различными причинами, среди которых чаще всего называют высокую стоимость оригинальных препаратов, составляющих основу доказательной базы статинов [5, 6]. Появление воспроизведенных препаратов, или так называемых дженериков, в значительной степени решило проблему доступности статинов, однако поставило на повестку дня вопрос об их клинической эквивалентности оригинальным препаратам [7–10]. Как известно, процесс доказательства эквивалентности дженериков оригинальным препаратам достаточно строго регламентирован. В США он закреплен законодательно, в основу доказательства терапевтической эквивалентности оригинального препарата и дженерика положены результаты изучения фармакокинетической эквивалентности, или биоэквивалентности, исследований, проводимых, как известно, на здоровых добровольцах. Американская FDA считает препараты биоэквивалентными в том случае, если оригинальный препарат и соответствующий дженерик ­создают в крови одинаковый профиль концентрации [11]. Проведения клинических исследований для доказательства терапевтической эквивалентности при этом, как правило, не предполагается. Достаточно схожи критерии доказательства эквивалентности дженерика оригинальному препарату, использующиеся­ в Европейском медицинском агентстве [12]. Несмотря на многократно высказывавшиеся утверждения, что данная система полностью гарантирует создание полноценных копий оригинальных препаратов, определенные сомнения в ее абсолютной надежности все же остаются. Даже в исследованиях, включенных в известный мета-анализ (журнал JAMA)

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Кроме того, при анализе эффективности статинов отдельно оценивалось влияние препаратов на липидный спектр. Если фиксировались различия во влиянии оригинального препарата и его дженерика на соотношения между липидными фракциями, что ­выражалось в различном влиянии на индекс атерогенности, то считалось, что между препаратами имеются качественные различия. Соответствие по безопасности считалось неполным, если выявлялись статистически значимые различия в частоте нежелательных явлений (НЯ), либо если при применении дженерика регистрировалось хотя бы одно серьезное НЯ, связанное с приемом препарата, не регистрировавшееся при приеме оригинального препарата. Соответствие по безопасности считалось почти полным, если различия в частоте НЯ при приеме оригинального препарата и дженерика не были статистически значимыми, однако при этом частота НЯ на фоне применения дженерика была по крайней мере на 10 % выше, чем при применении оригинального препарата. Полное соответствие по безопасности регистрировалось в том случае, если частота различия НЯ при применении дженерика и оригинального препарата различалась менее чем на 10 %. Отдельно были также проанализированы результаты рандомизированного исследования КАРДИОКАНОН, проводившегося у больных со стабильно про­ текающей ИБС [23], в котором сравнивались не ­конкретные препараты, а терапия в целом, в одном случае основанная на дженериках, в другом – на оригинальных препаратах. Практически обязательным компонентом этой терапии были статины, в частности аторвастатин. Соответственно, одна группа больных ­получала оригинальный аторвастатин, другая – дженерик. В двух группах больных сравнили частоту достижения фиксированных цифр холестерина липопротеидов низкой плотности в 2,5 ммоль/л и в 1,8 ммоль/л. Результаты Из 5 рандомизированных клинических исследований, отвечавших описанным выше требованиям,

в 4 изучались препараты симвастатина, в 1 – препарат аторвастатина. При анализе эффективности из 4 изученных дженериков симвастатина только 2 продемонстрировали полное соответствие по выраженности гиполипидемического эффекта с оригинальным препаратом (табл. 1). Два других дженерика отличались по действию от оригинального препарата, прежде всего за счет различий во влиянии с оригинальным препаратом на соотношение между холестерином липопротеидов низкой и высокой плотности, т. е. на индекс ­атерогенности. Иными словами, были выявлены ­качественные различия между действием оригинального статина и его дженерика. При анализе показателей безопасности лишь 2 дженерика статинов из 5, по принятым нами критериям оценки, обнаружили полное соответствие оригинальному препарату. При изучении одного дженерика симвастатина было выявлено серьезное НЯ ­(язвенное кровотечение), явно ­связанное с применением препарата, закончившееся ­госпитализацией. При анализе результатов исследования КАРДИОКАНОН было отмечено, что частота достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности в 2,5 ммоль/л была одинаковой в группах больных, получавших оригинальный и дженерический аторвастатин. Вместе с тем при использовании более жесткого критерия (достижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности в 1,8 ммоль/л или ниже) между оригинальным препаратом и дженериком проявились статистически значимые различия (табл. 2). Обсуждение Вопрос об эквивалентности оригинальных препаратов и их копий – дженериков – продолжает достаточно интенсивно обсуждаться до сих пор, несмотря на то, что в большинстве стран зарегистрированные дженерики полностью законодательно «уравнены в правах» с оригинальными препаратами. Тем не менее достаточно регулярно появляются те или иные объективные данные (неконтролируемые исследова-

Таблица 1. Терапевтическая эквивалентность оригинальных и воспроизведенных препаратов из группы статинов, по результатам анализа опубликованных исследований

МНН

Аторвастин

Симвастатин

56

Оригинальный препарат

Дженерик

Липримар

Зокор

Изучаемый показатель

Соответствие по эффективности (влияние на липидный спектр)

по безопасности

Липтонорм [15]

полное

неполное

Симвастол [16]

неполное (качественные отличия)

неполное

полное

полное

Симвагексал [18]

полное

полное

Симло [19]

неполное (качественные отличия)

почти полное

Овенкор [17]

липидный спектр

ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л Исходно (1-й визит)

4 нед (2-й визит)

8 нед (3-й визит)

12 нед (4-й визит)

Оригинальный аторвастатин

28,8

39,2

63,8

67,3

Дженерик

18,0

29,5

50,4

65,4

Период времени

р (4-й визит)

0,77 ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л Оригинальный аторвастатин

1,7

5,1

10,4

22,7

Дженерик

1,6

6,6

9,9

9,9

0,002

ния не в счет) о неполном клиническом соответствии оригинального препарата и его дженерика [14]. Проблема клинической эквивалентности дженериков статинов особенно актуальна. Лечение этими препаратами проводится длительно (многие годы), при этом возможный результат от их приема (снижение вероятности сердечно-сосудистых осложнений и, в конечном итоге, показателей смертности) настолько значим, что любая степень несоответствия, выявленная в краткосрочных исследованиях, по-видимому, ­может вызвать совсем не тот эффект, который был ­получен при использовании оригинального препарата в рандомизированных контролируемых исследованиях. В связи с этим не может не настораживать зарегистрированное для некоторых дженериков симвастатина несоответствие во влиянии на липидный спектр в сравнении с оригинальным препаратом, различия во влиянии на уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и, соответственно, на индекс атерогенности. Возникает вопрос, можно ли ожидать от подобного рода дженериков такого же влияния на отдаленный результат, в частности на показатели смертности, какое продемонстрировал оригинальный симвастатин, например в исследовании 4S [24]? Интересно, что все эти дженерики имели данные биоэквивалентности и формально считались терапевтически эквивалентными оригинальному препарату. Вместе с тем следует отметить, что другие дженерики симвастатина, изученные в аналогичных условиях, проявили полное соответствие оригинальному препарату по влиянию на липидный спектр, по крайней мере в течение того срока, когда проводилось иссле-

дование. Примером может служить отечественный препарат овенкор, доказавший полное клиническое соответствие оригинальному препарату симвастатин в строго спланированном рандомизированном исследовании у больных, имеющих прямые показания к назначению статинов [17]. Отдельно следует сказать о выявленных в некоторых исследованиях (но не во всех) различиях в безопасности оригинальных препаратов и дженериков. Особенно настораживает, что для некоторых дженериков симвастатина были выявлены побочные эффекты, не зарегистрированные для оригинального препарата (например, язвенное кровотечение при применении симвастола), что наводит на мысль, что за эти побочные действия отвечает не сам препарат, а вспомогательные вещества, имеющиеся в составе дженерика. Достаточно интересный вывод получаем и из результатов исследования КАРДИОКАНОН: чем более жесткие требования предъявляются к дженерику, тем больше шансов выявить несоответствие между ним и оригинальным препаратом. В достижении более строгих целевых цифр ХС ЛПНП оригинальный препарат проявил себя лучше дженерика, эти различия не были заметны при использовании более мягких критериев эффекта. Нельзя исключить в связи с этим, что различия в эффективности между дженериками и оригинальными препаратами будут проявляться в первую очередь у наиболее тяжелых больных, что, видимо, необходимо учитывать в клинической практике. Заключение Применение дженериков статинов, безусловно, способно решить многие проблемы практического ­использования статинов, в первую очередь повысить доступность терапии. Однако вряд ли мы нуждаемся в столь значительном количестве дженериков, какое имеется в реальности. Поскольку для этой группы препаратов явно существуют доказательства о возможности неполного соответствия оригинальному препарату (что было продемонстрировано в настоящей статье), представляется крайне желательным проведение с наиболее часто используемыми дженериками ограниченных (по времени и количеству включенных больных), но строго спланированных клинических ­испытаний. Протокол таких исследований был разработан и представлен в Рекомендациях ВНОК по рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых ­заболеваний, он был использован в целом ряде исследований по сравнению оригинальных препаратов­ и соответствующих дженериков [25].

57

и с с л е д о в а н и я

Таблица 2. Достижение целевых показателей холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) в различные периоды исследования (%), по данным исследования КАРДИОКАНОН [23]

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al.

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS).

Eur Heart J 2011;32:1769–818.

2. Оганов Р.Г., Марцевич С.Ю. Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний: данные доказательной медицины и реальная клиническая практика. Рос кардиол журн 2001;(4):8–11.

3. Yusuf S., Islam S., Chow C.K. et al.

Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and lowincome countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey. Lancet 2011;378(9798):1231–43.

4. Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. и др. Исследование ЛИС (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда): портрет заболевшего. Кардиоваскул тер и профил 2011;10(6):89–93.

5. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении. Фарматека 2003;(3):103–4.

6. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Лукина Ю.В. Выбор дженерика с точки зрения экономической целесообразности. Рационал фармакотер в кардиол 2008;4(4):36–9.

7. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии. Ремедиум 2003;(7–8):4–9.

8. Марцевич С.Ю. Проблема лечения статинами в России: Помогут ли дженерики? Рационал фармакотер в кардиол 2006;2(2):57–60.

9. Якусевич В.В. Качественное лекарственное средство: каким оно должно быть. Рационал фармакотер в кардиол 2006;2(4):41–6.

10. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии. Можно ли решить проблему взаимозаменяемости?

58

Вестн Росздравнадзора 2009;(4):48–51.

11. Guidance for Industry Bioequivalence Recommendations for Specific Products.

U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 2010. http://www.fda.gov/ downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072872.pdf 12. Guideline on the investigation of bioequivalence. Doc. Ref. CPMP/EWP/ QWP/1401/98 Rev. 1 London: EMEA; 2008. on: http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500003011.pdf 13. Kesselheim A.S., Misono A.S., Lee J.L. at al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and metaanalysis. JAMA 2008;300:2514–26.

14. Registry of clinical controlled randomized studies performed with generics in Russia. Available on: http://cardiodrug. ru/?page_id=572. Russian (Реестр клинических контролируемых рандомизированных исследований, выполненных с дженериками в России. http:// cardiodrug.ru/?page_id=572 15. Оганов Р.Г., Аронов Д.М., Бубнова М.Г. Применение статинов – парадигма ­профилактики и лечения атеросклеротических заболеваний (фокус на аторвастатин). Кардиоваскул тер и профил 2006;(6):95–106.

16. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии. Можно ли решить проблему взаимозаменяемости? Вестн Росздравнадзора 2009;4:48–51.

17. Воронина В.П., Толпыгина С.Н., Кутишенко Н.П. и др. Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинальных и воспроизведенных препаратов симвастатина у больных гиперлипидемией. Рационал фармакотер в кардиол 2011;7(6):698–702.

18. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Сравнение эффективности и переносимости оригинального и дженерического

симвастатина у пациентов с гиперлипидемией и высоким риском осложнений ишемической болезни сердца. Рационал фармакотер в кардиол 2008;4(5):21–7.

19. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Никитин Ю.П. и др. Эффективность и безопасность применения симло (симвастатина) у больных коронарной болезнью сердца с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Рус мед журн 2003;11(19):1088–92.

20. Петров В.И., Недогода С.В., Сабанов А.В. и др. Фармакоэкономические аспекты применения статинов при краткосрочной гиполипидемической терапии. Кач клин практ 2003;(1):46–51.

21. Малышев П.П., Каминная В.И., Рожкова Т.А. и др. Сравнительная гиполипидемическая эффективность препаратов аторвастатина Атомакс и Липримар у пациентов с гиперлипидемией. Эффект фармакотер в кардиол и ангиол 2007;(3):2–6.

22. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. Значение показателей терапевтической эквивалентности при замене оригинального препарата на воспроизведенный на примере фозиноприла. Рационал фармакотер в кардиол 2011;7(4):431–6.

23. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л. и др. от имени участников исследования КАРДИОКАНОН. Исследование КАРДИОКАНОН: способ решения вопроса о клинической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных препаратов. Рационал фармакотер в кардиол 2011;7(6):179–84.

24. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: thе Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383–9.

25. Всероссийское научное общество кардиологов. Секция рациональной фармакотерапии. Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных с сердечнососудистыми заболеваниями. Кардиоваскул тер и профил 2009; (6:прил. 4):1–56.

А.В. Ежов1, Н.Ю. Шутова2, Л.Ф. Хусаинова2, Р.И. Новикова2 ГБОУ ВПО ИГМА Минздрава России; 2 МУЗ МСЧ № 3, Ижевск

1

Контакты: Андрей Владимирович Ежов andigel2@rambler.ru Описанный случай представляет собой клинический интерес с точки зрения сложности диагностики грибковой инфекции, осложнившей течение тяжелой стафилококковой деструктивной пневмонии. Ключевые слова: инвазивный аспергиллез, стафилококковая пневмония, суперинфекция

Invasive aspergillosis as a manifestation of superinfection in the presence of severe Staphylococcus pneumonia A.V. Ezhov1, N.Yu. Shutova2, L.F. Khusainova2, R.I. Novikova2 1 Izhevsk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia; 2 Medical Sanitary Unit № 3, Izhevsk The clinical case is of clinical interest in terms of the complexity of diagnosis of fungal infection complicating the course of severe destructive Staphylococcus pneumonia.

Key words: invasive aspergillosis, Staphylococcus pneumonia, superinfection

Введение Аспергиллез – наиболее распространенный из микозов легких, основные возбудители которого – A. fumigatus, A. flavus и A. niger – представлены повсеместно: в почве, пыли, гниющих растениях, компонентах зданий, системах вентиляции и водоснабжения, пищевых продуктах, на домашних растениях и цветах. ­Несмотря на повсеместное присутствие Aspergillus spp., у иммунокомпетентных людей инвазивный аспергиллез обычно не возникает, так как организм защищен от возбудителей оппортунистических микозов. Частота инвазивного аспергиллеза в экономически развитых странах составляет 12–34 случая на 1 млн ­населения в год [1]. Инвазивный аспергиллез наиболее часто развивается у больных острым лейкозом во время цитостатической терапии, у пациентов, длительно получающих кортикостероиды и иммуносупрессоры. В последние годы отмечено увеличение ­частоты инвазивного аспергиллеза у больных без ­типичных факторов риска, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), респираторным дистресс-синдромом взрослых, острой почечной недостаточностью, распространенными ожогами, тяжелой бактериальной инфекцией на фоне лечения антибиотиками широкого спектра

действия, у пациентов, страдающих хроническими синуситами и отитами [1–4]. Клинические признаки инвазивного аспергиллеза легких неспецифичны. Наиболее частыми симптомами заболевания являются рефрактерное к анти­ биотикам широкого спектра действия повышение температуры тела > 38 °С длительностью более 96 ч, непродуктивный кашель, боли в грудной клетке, кровохарканье и одышка [1, 5, 6]. Методы диагностики инвазивного аспергиллеза включают в себя рентгенографию и компьютерную томографию (КТ) легких для выявления очагов поражения, серологическую диагностику для определения галактоманнана в бронхоальвеолярном лаваже и в сыворотке крови, бронхоскопию, биопсию очагов поражения, микроскопию и посев бронхоальвеолярного лаважа, мокроты, отделяемого из носа, биопсийного материала [1, 2, 5–7]. Выявление возбудителя аспергиллеза у тяжелобольных пациентов является плохим прогностическим маркером и связано с высокой смертностью независимо от того, является ли процесс инвазивным либо это просто колонизация [8]. Без лечения инвазивный аспергиллез практически всегда заканчивается летальным исходом в течение 1–4 нед после начала заболевания. При проведении лечения летальность составляет 30–50 %. Комплекс 59

с л у ч а я

Инвазивный аспергиллез как проявление суперинфекции на фоне тяжелой стафилококковой пневмонии

О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

с л у ч а я О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 лечебных мер включает незамедлительную антифунгальную терапию, устранение или уменьшение выраженности факторов риска и хирургическое удаление пораженных тканей. Кроме лечения установленного заболевания возможно назначение эмпирической антифунгальной терапии (когда имеется высокий риск инвазивного аспергиллеза и клинические признаки, но лабораторное подтверждение отсутствует) или превентивной антифунгальной терапии (когда высок риск инвазивного аспергиллеза, присутствуют ла­ бораторные признаки, но нет клинических проявлений) [1]. Пациентка Г., 47 лет, экстренно поступила 23.11.09 в терапевтическое отделение с жалобами на кашель со слизистой мокротой в умеренном количестве с примесью алой крови, боль в грудной клетке справа при дыхании, кашле, общую слабость, одышку при незначительной нагрузке, тошноту, рвоту (до 5 раз/сут), жидкий стул (до 6 раз/сут). Заболела 19.11.09: почувствовала озноб, 21.11.09 температура повысилась до 40 °С, возник кашель со светлой мокротой, боли в правой половине грудной клетки. 23.11.09 появился многократный жидкий стул, рвота, надсадный кашель с алой кровью, резкая слабость, одышка, что послужило поводом для вызова скорой медицинской помощи. Из анамнеза: во время отдыха в Сочи в сентябре 2009 г. перенесла аденовирусную инфекцию, которая протекала с гнойным конъюнктивитом, обострением хронического гайморита, повышением температуры до 38 °С. С конца сентября 2009 г. ­впервые в жизни возник рецидивирующий фурункулез, который сохранялся до момента поступления в стационар. За 2 мес до начала настоящего заболевания парикмахерская, где работает пациентка, переехала в недавно ­отремонтированное помещение, расположенное на «нулевом» этаже старого здания с плохой вентиляцией. Состояние при поступлении тяжелое. Кожные покровы бледные. На коже головы, подмышечной области справа, надлобковой области – фурункулы. Дыхание везикулярное, жесткое, ослаблено в подлопаточной области справа, частота дыхательных движений 26 в 1 мин. Тоны сердца ритмичные, АД 60/20 мм рт. ст., пульс 98 в мин. Живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена. Отеков нижних конечностей нет. В крови увеличение количества лейкоцитов до 10,6 × 10 9/л, СОЭ до 50 мм/ч. На ЭКГ регистрировалась синусовая тахикардия с ЧСС 102 в мин. Рентгенография легких от 23.11.09: легочные поля прозрачны, ­легочный рисунок не усилен, корни фиброзные, сердце, ­диафрагма без особенностей (рис. 1). Предварительный ­диагноз: грипп, тяжелое течение. Инфекционно-токси­-­ чес­­­кий шок III степени. В связи с тяжестью состояния больная была госпитализирована в отделение интенсивной терапии, где начато лечение: азитромицин 500 мг/сут, цефтриаксон 2 г/сут, допамин в инотропной дозе, ­преднизолон, инфузионная те­рапия. Состояние стабилизировалось, больная переведена в терапевтическое отде60

ление. Анализ на грипп А (H1/N1) отрицательный. ­Антител к ВИЧ-инфекции нет.

27.11.09 (5-е сутки со дня госпитализации) утром повысилась температура до 39 °С с ознобом, появился надсадный кашель с бурой мокротой. Рентгенография легких от 27.11.09: динамика отрицательная – инфильтрация легочной ткани в верхней доле правого легкого S1–3, без четких контуров (рис. 2). В анализах крови – увеличение количества лейкоцитов до 28,6 × 10 9 /л, уменьшение тромбоцитов до 156 × 10 9 /л, снижение фибриногена до 1,7 г/л, повышение уровня маркеров тромбинемии (увеличение РФМК до 280 мкг/мл, увеличение Д-димера до 2000 нг/мл). Получен результат посева мокроты от 23.11.09, в котором выявлен S. aureus – культура MSSA 10 5 КОЕ. В связи с вероятным диагнозом: стафилококковый сепсис, деструктивная пневмония справа, на 5-е сутки со дня госпитализации проведена смена антибактериальной терапии на комбинацию цефепима (2 г в/в каждые 8 ч) с ципрофлоксацином (400 мг каждые 8 ч), назначена коррекция ДВС-синдрома: свежезамороженная плазма с гепарином. На следующий день температура снизилась до субфебрильных цифр, улучшилось самочувствие. Выполнена ЭхоКГ 27.11.09: легочной гипертензии и вегетаций на клапанах нет.

Рис. 1. Рентгенография легких от 23.11.2009: легочные поля прозрачны, легочный рисунок не усилен, корни фиброзные

Рис. 2. Рентгенография легких от 27.11.2009: динамика отрицательная – появилась инфильтрация легочной ткани в верхней доле правого легкого S1–3, без четких контуров

беркулез легких и онкопатологию нет. 12.12.09 проведена рентгенография легких: динамика положительная – инфильтрация несколько уменьшилась (рис. 3).

Рис. 3. Рентгенография легких от 12.12.2009: динамика слабоположительная – интенсивность инфильтрации несколько уменьшилась

15.12.09 (23-и сутки) выполнена КТ в динамике: сохраняется инфильтрация в S3, S6, S10 правого легкого, на фоне инфильтрации – множество полостей распада 10–20 мм в диаметре. В S10 справа – инфильтрат округлой формы до 30 мм в диаметре с полостью распада 11 × 18 мм. Сохраняются субплевральные очаги инфильтрации в S2 слева и в базальных сегментах. Увеличены паратрахеальные и единичные бронхопульмональные лимфоузлы до 10 мм. Справа выпот в плевральной полости. Заключение: двусторонняя деструктивная пневмония, экссудативный плеврит справа. По 17.12.09 (25-е сутки) сохранялось повышение температуры до 38,5 °С, одышка, кашель с мокротой ­бурого цвета, несмотря на проводимую терапию. Повторно проводилось ЭхоКГ от 17.12.09 – вегетации на клапанах отсутствуют. В связи с наличием клинических, эпидемиологических данных и результатов КТ было заподозрено наличие ­инвазивного аспергиллеза легких. Взят анализ на аспергиллез методом ИФА: IgG отрицательный. Наличие ­антибиотикорезистентной лихорадки и факторы риска инвазивного аспергиллеза позволили 17.12.09 (на 25-е сутки от начала госпитализации) эмпирически на­ значить антифунгальную терапию – амфотерицин В 50 мг/сут, на фоне чего температура снизилась через 24 ч до субфебрильных цифр, а на 5-й день приема препарата стойко нормализовалась. В связи с очень плохой ­переносимостью амфотерицина В и стабилизацией состояния пациентки произведена смена противогрибкового препарата на итраконазол (400 мг/сут), который пациентка принимала до выписки из клиники. Самочувствие за период с 18.12.09 по 19.01.10 (день выписки) значительно улучшилось: кашель по утрам со слизистой ­мокротой, периодически с бурыми включениями, одышка – 61

с л у ч а я

30.11.09 (8-е сутки) проведена КТ легких: в верхней доле правого легкого, преимущественно S3, нижней доле в S6 и S10 неоднородная инфильтрация легочной ткани с очагами деструкции до 10 мм в S3. На фоне инфильтрации видны просветы бронхов. В плащевом слое очаговые образования до 21 мм в диаметре. В левом легком субплеврально в S1–2 и в базальных отделах – очаги до 20 мм с мелкими полостями в центре. Легочный рисунок усилен. Просветы ­трахеи, главных, долевых, сегментарных бронхов свободны. Средостенье без особенностей. Лимфоузлы паратрахеальные – до 10 мм, бифуркационные – до 9,5 мм. Плевральные полости свободные. Утолщена задняя паракостальная плевра справа. Заключение: двусторонняя ­деструктивная пневмония, с преимущественным поражением S3, S6, S10 справа.

01.12.09 (9-е сутки) ухудшение состояния: повышение температуры до 38 °С, озноб, кашель с умеренным количеством мокроты бурого цвета, сильная боль в грудной клетке справа при дыхании, кашле, усиление одышки, ­появились отеки нижних конечностей, резкая общая слабость. Неоднократно исследовались анализы мокроты на наличие бацилл Коха (БК) – результат отрицательный. По данным фибробронхоскопии: эндобронхит I степени. В анализах крови от 01.12.09 сохранялось увеличение лейкоцитов до 25,8 х 109/л, в коагулограмме – ­снижение фибриногена до 1,7 г/л, резкое падение уровня антитромбина-3 до 4,94 мг/дл (норма 17–38). Неоднократно ­взятые посевы крови на стерильность роста микрофлоры не давали. К 01.12.09 был готов посев мокроты, ­взятой 27.11.09: S. aureus – культура MRSA 105 КОЕ. В связи с этим на 9-е сутки была проведена коррекция лечения – смена антибиотиков с учетом высева метициллин-резистентной флоры на ванкомицин 1 г/сут и имипенем 1 г в/в каждые 8 ч. С целью регуляции нарушений в системе гемостаза введен антитромбин-3, свежезамороженная плазма. Несмотря на проводимую ­терапию, сохранялось повышение температуры до 38,2 °С, одышка, боли в грудной клетке, кашель с бурой мокротой. 07.12.09 выполнена рентгенография легких: в сравнении с предыдущими снимками незначительная динамика – сохраняется инфильтрация в S1–3 и S6 справа, ­гидроторакс справа. Проведена пункция плевральной полости: удалено 200 мл серозно-геморрагической жидкости.

08.12.09 (16-е сутки) – вновь повышение температуры до 39 °С с ознобом, усиление одышки, появился ­жидкий стул до 5 раз/сут, сохранялся кашель с мо­ кротой ­бурого цвета. В анализах крови – лейкоцитоз до 16,4 × 109 /л, увеличение СОЭ до 69 мм/ч. В коагулограмме повышены РФМК до 240 мкг/мл, Д-димеры до 2000 нг/мл, вновь снижение уровня антитромбина-3 до 3,4 мг/дл. В посеве мокроты рост Candida albicans ОМЧ 104/мл. К имеющейся антибактериальной терапии добавлен флуконазол (в/в 200 мг/сут), метронидазол (250 мг каждые 8 ч внутрь). Пациентка была осмотрена фтизиатром и онкологом, исследована мокрота на атипичные клетки, данных за ту-

О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

с л у ч а я О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 только при быстрой ходьбе, купировались отеки нижних конечностей, уменьшились боль в грудной клетке и общая слабость. За этот период улучшились анализы крови: количество лейкоцитов снизилось до 7,7 × 109/л, СОЭ – до 22 мм/ч. В посеве мокроты от 12.01.10 (50-й день госпитализации) выявлен Aspergillus niger 1 КОЕ. Рентгенография легких от 25.12.09 и 11.01.10. Заключение: правосторонняя S1, S6 пневмония справа в фазе обратного развития.

15.01.10 выполнена КТ легких: в сравнении с пре­ дыдущими данными отмечается положительная динамика: инфильтрация легочной ткани в S3, S6 правого ­легкого уменьшилась, стала плотнее, однороднее, уменьшилось количество полостей распада, инфильтрат в S10 справа стал однородным, плотным, раз­мер – до 25 мм в диаметре, мелкие очаги в S2 слева и в прикорневых отделах справа без полостей распада в виде ограниченного пневмофиброза, слева очаг в базальных отделах до 10 мм в диаметре, увеличены бифуркационные лимфоузлы до 13 мм, плевральные полости свободны, утолщена задняя паракостальная плевра. Заключение: двусторонняя деструктивная пневмония в стадии обратного развития, не исключается аспергиллез в S3, S10 справа. Заключительный диагноз: внебольничный тяжелый стафилококковый сепсис (MSSA) вследствие рецидивирующего фурункулеза. Осложнения: септический шок. Двусторонняя деструктивная пневмония, тяжелое течение. ДВС-синдром, подострое течение. Суперинфекция Aspergillus niger с развитием инвазивного аспергиллеза легких. ДН 3–1 (при выписке). Пациентка выписана 19.01.10 на амбулаторное лечение под наблюдение пульмонолога, с рекомендациями приема итраконазола в течение 2 мес. Спустя 3 мес была проведена КТ легких: динамика положитель­ная – инфильтрации и полостей распада нет. Самочувствие ­пациентки удовлетворительное, что позволило вернуться к труду в мае 2010 г. Обсуждение Практический интерес представленного клинического случая связан с относительной редкостью грибковых поражений легких, неспецифичностью их ­клинических проявлений, многообразием рентгенологических признаков, что создает трудности в свое­ временной диагностике инвазивного аспергиллеза. Кроме того, аспергиллез легких является достаточно редким проявлением суперинфекции на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия [9]. Суперинфекция возникает как результат последовательно развивающихся событий: подавление антибиотиками чувствительной к нему микрофлоры, нарушение ­мик-робного баланса, размножение микроорганизма, устойчивого к антибиотику, накопление биомассы микроба, достаточной для болезнетворного воздействия на ткани человека, возникновение и развитие инфекционного процесса [9]. Для развития патологичес­кого 62

процесса, вызванного аспергиллами, должен присутствовать определенный комплекс условий и причин: вдыхание большого количества спор гриба, бессимптомное носительство (колонизация аспергиллами), снижение иммунитета, длительная антибактериальная терапия. Можно предполагать, что условия труда пациентки способствовали попаданию избыточного ­количества спор гриба в дыхательные пути. Развив­ шаяся тяжелая стафилококковая инфекция привела к снижению иммунитета, длительная терапия антибиотиками широкого спектра действия подавила чувствительную к ним микрофлору, чей ареал заняли ­грибы. Таким образом, у нашей больной имело место повторное заражение новым инфекционным агентом в условиях незавершенного инфекционного процесса, вызванное другим микроорганизмом, устойчивым к лекарственному веществу, которое применялось для лечения первичной инфекции, т. е. присутствовал феномен суперинфекции. Для диагноза инвазивного аспергиллеза выделены 3 уровня достоверности: доказанный, вероятный и возможный. Доказанный инвазивный аспергиллез подразумевает наличие гистопатологических доказательств инфекции и положительного результата культурального исследования из стерильных в норме ­биосубстратов. Определение вероятного аспергиллеза должно подтверждаться 3 составляющими: факторы риска, клиника (симптомы, КТ) и данные микробиологических исследований. Возможный аспергиллез подразумевает наличие факторов риска и одного микробиологического либо клинического подтверждения [5]. Уровень достоверности аспергиллеза у нашей пациентки можно определить как «вероятный», это подразумевает относительно высокую возможность того, что признаки и симптомы инфекции у иммунокомпрометированного пациента вызваны грибами рода Aspergillus. Грибы рода Aspergillus вызывают поражения, которые традиционно принято разделять на инвазивные (аспергиллез легких и трахеобронхиального дерева, ­синуситы, поражение кожи и мягких тканей, а также ­гематогенная диссеминация с поражением других ­органов), сапрофитические (отомикоз и легочная аспергиллема) и аллергические (аллергический аспергиллезный синусит и аллергический бронхолегочный аспергиллез) [5]. В рассмотренном клиническом случае имеет место инвазивный аспергиллез легких и трахеобронхиального дерева, так как их разделение представляется довольно условным, потому что наличие изолированных процессов при остром инвазивном аспергиллезе маловероятно. Учитывая наличие хронического двустороннего гайморита в анамнезе, возможно было бы допустить возникновение острого пато­ логического процесса в придаточных пазухах носа, ­однако пациентка не предъявляла жалоб со стороны этих органов. Отрицательные значения IgG на аспер-

Практическим врачам необходимо помнить о такой важной причине антибиотикорезистентной лихорадки, как инвазивные микозы, и при наличии факторов риска эмпирически назначать антифунгальную ­терапию.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Климко Н.Н. Диагностика и лечение оппортунистических микозов. СПб.: ООО «Компания БОРГЕС», 2008.

2. Медицинская микология: руководство для врачей. Под ред. В.Б. Сбойчакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

3. Holding K.J., Dworkin M.S., Wan P.C. et al. Aspergillosis among people infected with human immunodeficiency virus: incidence and survival. Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Project. Clin Infect Dis 2000;31(5):1253–7.

4. Mylonakis E., Rich J., Skolnik P.R. et al.

Invasive Aspergillus sinusitis in patients with human immunodeficiency virus infection.

Report of 2 cases and review. Medicine (Baltimore) 1997;76(4):249–55.

5. Масчан А.А., Клясова Г.А., Веселов А.В. Лечение аспергиллеза: ­обзор рекомендаций американского ­общества по инфекционным болезням. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2008; 10(2):96–133.

6. Общероссийская общественная организация «Федерация анестезиологов и реаниматологов», Российская ассоциация специалистов по хирургическим ­инфекциям, Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии

и антимикробной химиотерапии. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Национальные рекомендации. М., 2010.

7. Чучалин А.Г. Респираторная медицина: в 2 т. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

8. Khasawneh F., Mohamad T., Moughrabieh M.K. et al. Isolation of Aspergillus in critically ill patients: a potential marker of poor outcome.

J Crit Care 2006;21(4):322–7.

9. Поляк М.С. Антибиотикотерапия. ­Теория и практика. СПб.: ИнфомМед, 2010.

63

с л у ч а я

гиллез позволяют исключить наличие хронического аспергиллеза придаточных пазух носа, тогда как колонизация аспергиллами слизистых носа могла стать причиной возникновения инфекционного процесса.

О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

О п и с а н и е

Семейный случай синдрома Бругада Л.С. Авчухова, Л.В. Саламатина, Л.Н. Колбасин, Д.В. Агапов, И.А. Урванцева БУ ХМАО-Югры «Окружной кардиологический диспансер “Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии”», Сургут Контакты: Людмила Сергеевна Авчухова lyudmila85av@mail.ru Представлен семейный случай cиндрома Бругада I типа (генетический вариант Y87C) с наследованием по аутосомнодоминантному типу. Ключевые слова: синдром Бругада, семейный случай, прямая ДНК-диагностика

A familial case of Brugada syndrome L.S. Avchukhova, L.V. Salamatina, L.N. Kolbasin, D.V. Agapov, I.A. Urvantseva Center for Diagnosis and Cardiovascular Surgery, District Cardiology Dispensary, Khanty-Mansi Autonomous District-Yugra, Surgut The paper describes a familial case of Brugada syndrome type I (genetic variation Y87C) with autosomal-dominant inheritance.

Key words: Brugada syndrome, a family case, direct DNA diagnostics

Введение В 1992 г. братья П. и Д. Бругада, испанские кардиологи, впервые описали клинико-электрокардиогра­ фический синдром, объединяющий частые семейные случаи синкопальных состояний или внезапной смерти и регистрацию специфического электрокардиографического паттерна [1]. Для синдрома Бругада (СБ) характерны 3 типа ЭКГ, из которых 1-й тип имеет типичный ЭКГ-паттерн и наибольшую диагностическую ценность: элевация сегмента ST ≥ 2 мм по типу «склона» в отведения V1–V2, неполная или полная блокада правой ножки пучка Гиса и удлинение PR-интервала. В настоящее время СБ считается первичной «электрической» болезнью сердца [2–4], развивающейся вследствие аномальной электрофизиологической ­активности эпикарда правого желудочка в области выносящего тракта. У каждого 4-го пациента [5] ее причиной являются мутации в одном из 8 генов (SCN5A, GPD1L, CACNA1C, CACNB2, SCN1B, KCNE3, SCN3B и HCN4). Частота выявляемых мутаций в первом из них составляет 15–30 %, а в остальных не превышает 5 %. Мутации в указанных генах приводят к дефекту работы натриевых и кальциевых каналов. Наследуется СБ преимущественно по аутосомно-доминантному типу, однако мужской пол является значимым фактором ­риска кардиогенной внезапной смерти – жизнеугрожающие эпизоды аритмий развиваются чаще у мужчин, чем у женщин (8 : 1) [6]. Пациент Ч., 47 лет, в августе 2010 г. обратился к кардиологу с жалобами на боли в области сердца. При детализации жалоб, сборе анамнеза, осмотре пациента и лабораторно-инструментальном обследовании данных 64

о наличии ИБС и других болезней системы кровообращения получено не было. Пациент Ч. сообщил, что у его старшего сына 19 лет, с которым они проживают раздельно и давно не общаются, в июне 2010 г. диагностирован СБ, и предоставил ксерокопию фрагмента выписного эпикриза сына, переданного по факсу из г. Омска. Данные из выписки сына пациента Ч.: ЭКГ от 15.06.2010: ритм синусовый с ЧСС 73 уд/мин, S-тип ЭКГ. Полная блокада правой ножки пучка Гиса. Признаки синдрома Бругада. Эхо-КГ от 17.06.2010. ВПС: ­дефект межжелудочковой перегородки малых разме-­ ров. Чреспищеводная электрокардиостимуляция от 19.06.2010. Синдром Бругада. (Типичная электрокардиографическая картина у асимптомного пациента без семейной истории внезапной смерти.) В этой же выписке даны рекомендации по обследованию родственников у кардиолога. Были проанализированы 6 ЭКГ пациента Ч. за последние 4 года, на которых регистрировались следующие изменения: неполная блокада правой ножки пучка Гиса, слабое нарастание зубца R и элевация сегмента ST в отведениях V1–V3 различной выраженности (от 0,5 до 3 мм), преходящая АV-блокада I степени. Однако ни в одном из заключений врачей функциональной диагностики не звучало подозрение на СБ. На рис. 1 представлена ЭКГ от 29.07.2010 г. Заключение врача функциональной ­диагностики к данной ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 62 уд/мин. Резкое отклонение электрической оси вправо. Низкий вольтаж желудочковых комплексов. Блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса. При более внимательном анализе этой же записи врачом-аритмологом отмечены элевация сегмента ST ≥ 2 мм по типу «скло-

Рис. 1. Фрагмент ЭКГ пациента Ч., 47 лет, 29.07.2010 г. Заключение врача функциональной диагностики: синусовый ритм с ЧСС 62 уд/мин. Резкое отклонение электрической оси вправо. Низкий вольтаж желудочковых комплексов. Блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса. Отмечены элевация сегмента ST ≥ 2 мм по типу «склона» в отведениях V1–V2, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, PR-интервал – 0,21 с

на» в отведениях V1–V2, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, PR-интервал – 0,21 с. С августа 2010 г. по декабрь 2011 г. пациенту Ч. трижды было проведено мониторирование ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ) (август 2010 г., февраль 2011 г., декабрь 2011 г.), ни на одном из которых не было зарегистрировано каких-либо нарушений ритма сердца. Но на ХМ-ЭКГ в декабре 2011 г. на протяжении всех суток зарегист­ рирован подъем сегмента ST до 4 мм на 1-м канале ­(отведения V1 по типу «склона» в отведениях V1–V2, неполная V4), что специалистом функциональной диагностики было расценено как острая стадия инфаркта ­миокарда (рис. 2). На следующий день у пациента Ч. определили уровень биомаркеров миокардиального некроза, ­результат – отрицательный, а на ЭКГ элевация сегмента ST регрессировала до 2 мм.

Рис. 2. Фрагмент ХМ-ЭКГ пациента Ч., 22.12.2011 г. Ритм синусовый со средней ЧСС 84 уд/мин (минимальная – 63, максимальная – 127 уд/мин). Элевация сегмента ST на 1-м канале – до 4 мм.

PR-интервал – в пределах нормы

При сборе анамнеза выяснено, что у пациента Ч. на момент обращения из ближайших родственников есть только младший сын, случаев внезапной смерти в семье не было. У младшего сына (13 лет) пациента Ч., было 3 синкопе (после забора крови, во время ­катания на водных горках, во время драки со сверстниками), по поводу которых дополнительного обследования не проводилось. На ЭКГ (сентябрь 2010 г.) младшего сына (рис. 3): ритм

Рис. 3. Фрагмент ЭКГ сына пациента Ч., 13 лет, 27.12.2010 г. Ритм синусовый с ЧСС 78 уд/мин. ЭОС не отклонена. Внутрижелудочковая блокада. Элевация сегмента ST в правых грудных отведениях – до 4 мм. PR-интервал – 0,16 мм

В сентябре 2011 г. пациенту Ч. проведено первичное медико-генетическое консультирование в лаборатории медицинской генетики в ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН. Для заключительного медико-генетического консультирования было рекомендовано обследование родственников I степени родства. Затем было выполнено молекулярно-генетическое исследование – прямая ДНК-диагностика, проведен поиск мутаций в образце ДНК пробанда методом прямого секвенирования по Сенгеру кодирующей последовательности гена SCN5A. В результате в экзоне 2 данного гена была выявлена редкая замена Y87C в гетерозиготном состоянии. Данная замена не была обнаружена в контрольной выборке 100 хромосом. Идентичная мутация, а также полиморфизм А29А в гетерозиготном состоянии в экзоне 2 гена SCN5A обнаружены у старшего сына (19 лет). Младшему сыну генетическое исследование на момент описания клинического случая было рекомендовано, но не проводилось по решению отца. Таким образом, был выявлен семейный случай СБ I типа (генетический вариант Y87C) с наследованием по аутосомно-доминантному типу. Обсуждение За последние 4 года пациент Ч., 47 лет, несколько раз обращался к кардиологу в связи с болями в области сердца, было зарегистрировано 6 ЭКГ, но ни в одном из случаев ни у врача функциональной диагностики, ни у кардиолога не возникло подозрения на СБ, поскольку не было зарегистрировано типичных изменений. Поздней диагностике заболевания, не­ сомненно, способствовало сравнительно недавнее описание синдрома (1992) и редкость встречаемости 65

с л у ч а я

синусовый с ЧСС 78 уд/мин. ЭОС не отклонена. Внутрижелудочковая блокада. Элевация сегмента ST в правых грудных отведениях до 4 мм. PR-интервал – 0,16 с. Во время суточного мониторирования ЭКГ (сентябрь 2010 г.) у него зарегистрированы 401 желудочковая экстрасистола, 33 из которых – парные и 1 триплет. При эхокардиографии (ЭхоКГ) патологических изменений не выявлено.

О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

с л у ч а я О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 заболевания: 0,12–0,2 % случаев в популяции [6]. В выявлении таких заболеваний большую роль приобретает уровень теоретической подготовки врача, необходимость регулярного чтения медицинской литературы, что, несомненно, помогает увидеть в рутинном потоке «обычных» больных редкий случай. Если бы пациент Ч. не рассказал о наличии СБ у старшего сына, возможно, что и в момент данного обращения не было бы ­уделено должного внимания изменениям на ЭКГ и проведено дополнительное обследование. Во время суточного мониторирования ЭКГ пациен-­ та Ч. (декабрь 2011 г.) были получены данные, указывающие на наличие СБ, – подъем сегмента ST в правых грудных отведениях до 4 мм, спровоцированный приемом алкоголя (пациент сообщил, что накануне мониторирования принимал участие в корпоративном мероприятии, где в течение вечера выпил около 500 мл коньяка). Предположение о том, что алкоголь способствует нарушению деятельности натриевых каналов и вызывает усугубление «бругадоподобных» изменений на ЭКГ, высказывались и ранее [7]. Возраст клинических проявлений СБ, как правило, 30–40 лет. Возможно, обусловленные степенью ­поражения натриевых каналов, тонкие и клинически не обнаруживаемые структурные изменения миокарда при СБ усугубляются возрастными дегенеративными изменениями, и поэтому манифестация СБ приходится не на молодой, а на средний возраст [8]. Нашему пациенту 47 лет, и никаких клинических проявлений СБ ранее не было. Можно предположить, что дегенеративные процессы в миокарде пациента Ч. происходят медленнее и клинически заболевание проявится позже. Кроме того, мы не располагаем достоверными данными об отсутствии эпизодов жизнеопасных желудочковых аритмий у пациента Ч. Известно, что имеются бессимптомные описания у некоторых пациентов даже

с типичным электрокардиографическим паттерном СБ, имеющие соответствующую мутацию [8]. Лечение пациентов с СБ остается одним из актуальных вопросов аритмологии. По данным Е.В. Заклязьминской и соавт. [9], при каналопатиях 12 % впервые возникших синкопе имеют летальный исход. Поскольку фармакологический подход в профилактике жизнеугрожающих аритмий при СБ не является ­достаточно эффективным, использование имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) является единственным методом лечения. Согласно Европейским рекомендациям [6], терапия с помощью ИКД показана в случаях, если эпизоды фибрилляции желудочков были зафиксированы ранее. В случае бессимптомного течения в решении вопроса имплантации ИКД однозначного мнения нет. Поэтому при выборе стратегии лечения особую значимость приобретает оценка степени риска. P.G. Meregalli et al. [10] в качестве дополнительного критерия для стратификации риска предложили генотипирование, поскольку ­обнаружили, что среди лиц с СБ более выраженная симптоматика была обусловлена замедлением проводимости, связанной с выявленными мутациями в гене SCN5A. Заключение Выявлен семейный случай СБ I типа (генетический вариант Y87C) с наследованием по аутосомнодоминантному типу. В приведенном клиническом ­случае диагностика семейного случая СБ стала возможной лишь при регистрации типичных ЭКГ-изменений у одного из членов семьи. Диагноз подтвержден дополнительными методами исследования, в том числе прямой ДНК-диагностикой. Пациенту Ч. предложена имплантация кардиовертера-дефибриллятора, от которой он отказался.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Brugada P., Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992;15(6):1391–6.

2. Brugada P., Brugada R., Antzelevitch C., Brugada J. The Brugada syndrome.

Arch Mal Coeur Vaiss.

2005;98(2):115–22.

3. Shimizu W., Aiba T., Kurita T., Kamakura S. Paradoxic abbreviation of repolarization in epicardium of the right ventricular outflow tract during augmentation of Brugada-type ST segment elevation. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12(12):1418–21.

66

4. Brugada J., Brugada R., Brugada P. Channelopathies: a new category of diseases causing sudden death. Herz 2007;32(3):185–91.

5. Brugada R., Campuzano O., Brugada P., et al. Brugada Syndrome. 31.03.2005 [Updated 12.01.2012]. In: Pagon R.A, Bird T.D., Dolan C.R. et al. GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington 1993. Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1517/ 6. Болезни сердца и сосудов. Руководство Европейского общества кардиологов. Под ред. Кэмма Д.А., Люшера Т.Ф., Серриуса П.В.; пер. с англ. под ред. Шляхто Е.В.. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

7. Лиманкина И.Н. Синдром Бругада и бругадоподобные изменения на ЭКГ

при лечении психотропными препаратами. Вестн аритмол 2008;(50):40–6.

8. Лиманкина И.Н. Синдром Бругада у пациентов психиатрического профиля с анатомически измененным сердцем. Вестн аритмол 2010;(62):52–8.

9. Заклязьминская Е.В., Козлова С.И., Поляков А.В. Генетическое разнообразие сердечно-сосудистых заболеваний и возможности молекулярной диагностики. Вестн аритмол 2005;(37):69–76.

10. Meregalli P.G., Tan H.L., Probst V. et al.

Type of SCN5A mutation determines clinical severity and degree of conduction slowing in loss-of-function sodium channelopathies. Heart Rhythm 2009;6(3):341–8.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

Остеопороз в общетерапевтической практике: от диагностической гипотезы – к дифференциальному диагнозу А.А. Мурадянц, Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова; ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Анаида Арсентьевна Мурадянц elitarsoft@list.ru Остеопороз и ассоциированные с ним переломы являются одной из главных причин инвалидности и преждевременной смертности лиц пожилого возраста. Своевременная диагностика остеопороза – основа эффективной терапии больных. В статье представлены подходы к диагностике остеопороза, его первичных и вторичных форм, дифференциальная диагностика с другими заболеваниями скелета. Ключевые слова: остеопороз, остеопатии, диагностика, дифференциальная диагностика

Osteoporosis in general therapeutic practice: from diagnostic hypothesis to differential diagnosis A.A. Muradyants, N.A. Shostak Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow Osteoporosis and related fractures are one of the major causes of disability and premature death in the elderly. The timely diagnosis of osteoporosis is the basis of effective therapy in the patients. The paper presents approaches to diagnosing osteoporosis, its primary and secondary forms, as well as its differential diagnosis with other skeletal diseases.

Key words: osteoporosis, osteopathies, diagnosis, differential diagnosis

Кто начинает с уверенности, кончает сомнениями, но если он готов начать с сомнений, то закончит уверенностью. Ф. Бекон

Введение Остеопороз (ОП) – хроническое системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся прогрессирующим уменьшением костной массы за счет преобладания процессов костной резорбции и/или уменьшения костеобразования, что приводит к нарушению микроархитектоники кости, снижению ее прочности и развитию переломов. В настоящее время ОП и ассоциированные с ним переломы являются одной из главных причин инвалидности и преждевременной смертности лиц пожилого возраста [1]. В различных городах России уровень смертности в течение 1-го года после перелома бедренной кости достигает 45–52 %, при этом в течение 1-го месяца после перелома наблюдается до 20 % летальных исходов [2]. Предупреждение переломов костей – одна из главных целей диагностики и лечения ОП.

Микроструктурные нарушения при ОП затрагивают как трабекулярные, так и кортикальные слои. Характерно уменьшение толщины трабекул, их количества и формы, потеря связи между пересекающимися балками; истончение и повышение порозности кортикального слоя. Данные нарушения приводят к снижению прочности кости, развитию микро- и макропереломов. Диагностика Диагностика ОП – это комплекс мероприятий, включающий следующие этапы.

1. Расспрос и тщательный сбор анамнеза с целью: • определения клинических факторов риска ОП и переломов (табл. 1); • выявления патологических состояний и заболеваний, негативно влияющих на костный метаболизм (табл. 2); • расчета 10-летнего абсолютного риска переломов по FRAX-алгоритму (www.shef.ac.uk/FRAX/index. jsp?lang=rs).

2. Объективный осмотр больного с обязательным антропометрическим исследованием (вес, рост, ин67

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Таблица 1. Факторы риска ОП и переломов [3] Модифицируемые

• системный прием

глюкокортикоидов > 3 мес • низкая физическая активность • курение • злоупотребление алкоголем • недостаточное потребление кальция • дефицит витамина D • индекс массы тела < 20 кг/м2 и/или вес < 57 кг • склонность к падениям • низкая минеральная плотность костной ткани

Немодифицируемые

• возраст > 65 лет • женский пол • белая (европеоидная) раса

• предшествующие переломы при небольшой травме

• наследственность (семейный анамнез ОП и переломов, особенно шейки бедра) • снижение клиренса креатинина и/или клубочковой фильтрации

Таблица 2. Патологические состояния и заболевания, ассоциированные с риском развития ОП

Заболевания/патологические состояния

Уровень доказательности

Ревматоидный артрит

А

Сахарный диабет 2-го типа

А

Целиакия

А

Алкоголизм

А

Гипогонадизм

А

Иммобилизация ( > 2 мес)

В

Хроническая обструктивная болезнь легких

С

Другие болезни органов пищеварения ­­ (состояние после резекции желудка, ­мальабсорбция, хронические заболевания печени, ­хронические воспалительные заболевания кишечника)

С

Ревматические заболевания ­(системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит)

С

Заболевания эндокринной системы (болезнь ­ и синдром Иценко–Кушинга, сахарный диабет 1-го типа, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз)

С

Заболевания почек (хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз, синдром Фанкони, идиопатическая гиперкальциурия, изолированная гипофосфатемия)

С

Заболевания системы крови (миеломная болезнь, талассемия, системный мастоцитоз, лейкозы и лимфомы)

С

Генетические нарушения (несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса–Данло, гомоцистинурия и лизинурия)

С

Трансплантация неполых органов (печень, легкие, сердце, почки, костный мозг)

С

68

декс массы тела (ИМТ)) и оценкой деформаций позвоночника.

3. Исследование минеральной плотности кости (МПК) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.

4. Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в левой боковой проекции с целью выявления макроструктурных изменений костной ткани (деформации, переломы).

5. Проведение дифференциального диагноза ОП ­с другими видами метаболических остеопатий, а также исключение вторичных причин ОП. Некоторые особенности внешнего вида больных помогают уже при первичном контакте предположить тот или иной диагноз. Больная, страдающая постменопаузальным ОП, – это, как правило, худощавая, невысокого роста пожилая женщина со сгорбленной ­фигурой, умеренными болями в позвоночнике и низкотравматичными переломами в анамнезе. К типичным переломам, характерным для ОП, относятся ­компрессионные переломы тел позвонков, дистального отдела лучевой кости, проксимальных отделов ­бедренной кости (шейка бедра) и плечевой кости. ­К нетипичным переломам – переломы черепа, костей лица, пальцев верхних и нижних конечностей, копчика. Отличительной особенностью остеопоротических переломов является развитие их при минимальной травме (происходят спонтанно или при падении с высоты не выше собственного роста человека). Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (Dual Energy X-ray Absorbtiometry (DЕXA)) считается «золотым стандартом» в количественной оценке костной массы. Предложенные ВОЗ (1994) диагностические критерии ОП базируются на данных МПК по Т-критерию для женщин европеоидной расы в постменопаузе (табл. 3). Для оценки МПК у женщин в пременопаузе, а также у молодых мужчин, детей и подростков рекомендуется использовать Z-критерий (ISCD, 2004 г.). Диагноз ОП в этом случае устанавливается при сочетании снижения МПК по Z-критерию менее –2 SD и наличия клинических факторов риска ОП. Таблица 3. Критерии ОП по данным измерения МПК (ВОЗ, 1994 г.) Критерии изменений МПК Норма Остеопения ОП Тяжелый ОП

Значение Т-индекса > –1,0 SD* от –1,0 до –2,4 SD ≤ –2,5 SD ≤ –2,5 SD плюс min 1 патологический перелом

* SD – стандартное отклонение от значений МПК референтной группы.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Существует целый ряд факторов, искажающих результаты денситометрического исследования (табл. 4), что следует учитывать при оценке результатов. С учетом возможного влияния артефактов и неравномерного снижения МПК в различных участках скелета ­рекомендуется проведение DEXA в 2 областях – проксимальном отделе бедренной кости и поясничном отделе позвоночника. Таблица 4. Факторы, влияющие на показатели остеоденситометрии поясничного отдела позвоночника и в области проксимального отдела бедренной кости [4] Факторы, повышающие значения МПК

Факторы, снижающие значения МПК

•Костные наслоения под передней продольной связкой позвоночника при фиксирующем гиперостозе Форестье

• Воспалительная и невоспалительная деструкция кости

•Выраженный деформирующий коксартроз с утолщением шейки бедренной кости и остеосклерозом ее структуры

•Утолщения шейки бедренной кости за счет незрелых периостальных наслоений, характерных для ранней стадии коксартроза

•Компрессионные переломы

•Газ в кишечнике в проекции поясничных позвонков

•Остеопластические метастазы

•Остеолитические

тел позвонков

•Гемангиома в теле позвонка • Обызвествление брюшной аорты на уровне L1 – L4

метастазы опухолей – –

•Краевые костные разрастания, субхондральный остеосклероз, спондилоартроз в поясничном отделе позвоночника

–

Целью рентгенографического исследования является выявление остеопоротических переломов и проведение дифференциальной диагностики с другими остеопатиями. Метод не пригоден для ранней диагностики ОП. Основные рентгенографические признаки ОП костей и позвоночника [5] (рис. 1).

1. Повышение рентгенопрозрачности кости.

2. Уменьшение толщины кортикального слоя и расширение костномозгового пространства трубчатых костей.

3. Симптом «оконной рамы»: рамочная структура тел позвонков вследствие повышения рентгенопрозрачности и подчеркнутости замыкательных пластинок позвонков.

4. Симптом «рубашки регбиста»: усиление продольной и уменьшение поперечной исчерченности тел позвонков.

Рис. 1. Тяжелый компрессионный перелом Th12 позвонка (1), рамочная структура тел поясничных позвонков (2), усиление продольной исчерченности позвонков (3)

5. Симптом «клавиш»: остеопоротические позвонки чередуются с малоизмененными или неизмененными позвонками.

6. Типичные деформации позвонков (клиновидная, двояковогнутая, компрессионная).

7. Медленно прогрессирующие, «ползучие» деформации (переломы) позвонков. Показанием для рентгенографии позвоночника с целью исключения возможных остеопоротических переломов позвонков служат [6].

1. Боль в спине в сочетании хотя бы с одним из следующих признаков: • дебют боли в возрасте > 50 лет; • наличие диагностированного ОП; • указание на падение с высоты собственного роста или подъем тяжести у больного с вероятным ОП; • связь с предшествующей травмой; • возраст старше 55 лет; • длительный прием глюкокортикостероидов (ГКС).

2. Снижение роста на ≥ 2 см за 1–3 года наблюдения или на 4 см в сравнении с ростом в 25 лет.

3. Выраженный грудной кифоз. Дифференциальная диагностика ОП Важным этапом в диагностике ОП является исключение сходных состояний, сопровождающихся снижением костной массы и переломами.

69

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Основные направления дифференциальной диагностики ОП.

1. Исключение остеопатий, характеризующихся остеопеническим синдромом и развитием переломов костей.

2. Исключение заболеваний, приводящих к переломам позвонков и деформациям позвоночника.

3. Дифференциация первичных и вторичных форм ОП. К 1-й группе патологических состояний или заболеваний относятся: • остеомаляция; • гиперпаратиреоидная остеодистрофия; • болезнь Педжета (БП); • миеломная болезнь; • злокачественные опухоли (первичные, вторичные); • несовершенный остеогенез. Остеомаляция (ОМ) – метаболическое заболевание скелета у взрослых (в детском возрасте проявляется в виде рахита), характеризующееся нарушением процессов минерализации вновь образованной костной ткани, которая становится более пластичной и деформируется. В отличие от ОП, при ОМ процессы резорбции и костеобразования не нарушены, поэтому уменьшения количества костных балок не происходит. Основные причины развития ОМ – дефицит витамина Д или нарушение его метаболизма, гипокальциемия, гипофосфатемия, ингибирование минерализации костной ткани под воздействием различных лекарственных средств [7]. Данные нарушения могут быть обусловлены более чем 50 различными заболеваниями (табл. 5). В последние годы появились описания случаев развития ОМ, ассоциированной с дефицитом витамина Д у больных, перенесших бариатрические операции по поводу морбидного ожирения [8]. Различают кальцийпенические и фосфопенические формы ОМ. Клинические проявления ОМ: • боли в костях, ребрах, позвоночнике, усиливающиеся при сотрясении и пальпации; • выраженные деформации костей (ребер, грудной клетки, позвоночника, костей таза, нижних конечностей); • прогрессирующая мышечная слабость (проксимальная миопатия) с гипотонусом мышц и снижением рефлексов; • изменение походки («утиная» походка). Лабораторные признаки ОМ: гипокальциемия (< 2,25 ммоль/л) и/или гипофосфатемия (< 0,65 ммоль/л) в сочетании с резко повышенным уровнем щелочной фосфатазы (ЩФ), гипокальциурия и гипероксипролинурия, повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), снижение содержания 25-гидроксивитамина D в крови при нормальном уровне 1,25-дигидроксивитамина D. Выраженное снижение последнего наблюдается при ОМ, ­ассоциированной с хронической почечной недостаточно70

Таблица 5. Наиболее частые патологические состояния, приводящие к ОМ Состояния

Причины

Хронические заболевания ЖКТ, сопровождающиеся развитием мальабсорбции (хронический панкреатит, резекции желудка и тонкой кишки, болезни Крона и Уипла, амилоидоз кишечника и др.)

Дефицит витамина D вследствие нарушения его всасывания

Цирроз печени

Нарушение метаболизма витамина D

Алиментарная недостаточность

Дефицит витамина D, недостаток фосфатов и кальция в пище

Хроническая почечная недостаточность

Нарушение метаболизма витамина D (1α-гидроксилирование)

Опухоли

Нарушение канальцевой реабсорбции фосфатов, продукция антагонистов витамина D

Лекарственные препараты:

• фенитоин, барбитураты, холестирамин;

• антациды; • бисфосфонаты (этидронат), фториды, алюминий

Различные повреждения почечных канальцев (почечноканальцевый ацидоз, синдром де Тони–Фанкони и др.), наследственно обусловленные формы

Повышенный катаболизм и/или экскреция витамина D Повышенное связывание фосфатов в кишечнике, приводящее к гипофосфатемии Ингибирование минерализации или стимулирование синтеза матрикса Нарушение синтеза 1,25-дигидроксивитамина D3 и пониженная канальцевая реабсорбция фосфатов

стью (ХПН). Показатели кальция и ПТГ в крови остаются нормальными при фосфопенической форме ОМ [9]. Рентгенологические признаки (РП) ОМ [10].

• Размытость структуры кортикального и трабекулярного слоев кости, что приводит к появлению признака «матового стекла».

• Наличие псевдопереломов (зоны перестройки костной ткани Лузера (Looser)), представляющих собой переломы без смещения с неполным заживлением. Их обнаруживают на латеральном крае лопатки, ребрах, ключице, седалищной и лобковых костях, медиальной поверхности бедренной кости.

• Деформации костей грудной клетки, таза, длинных трубчатых костей (симметричных), распространенные двояковогнутые деформации тел позвонков, отсутствие продольной исчерченности тел позвонков. У 7,4 % больных наблюдается остеопоромаля­­ция – сочетание ОМ и ОП [7]. Определение данной формы

остеопатии возможно только при гистоморфометрии биоптатов из крыла подвздошной кости. Гиперпаратиреоидная остеодистрофия (ГО) – состояние, обусловленное гиперфункцией паращитовидных желез с избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и характеризующееся усиленной резорбцией костной ткани с замещением ее фиброзной тканью [11]. Впервые описал ее в 1881 г. немецкий патолог F.D. Recklinghausen. В 90 % случаев ГО развивается у больных с первичным гиперпаратиреозом (ГПТ) [12]. Помимо костных нарушений при ПГПТ могут ­наблюдаться разнообразные поражения внутренних органов (висцеральная форма), обусловленные длительной гиперкальциемией. Различают 3 типа рентгенологических проявлений ГО: • остеопоротический – характеризуется снижением МПК, деформацией костей скелета, позвонков, патологическими переломами трубчатых костей, расшатыванием и выпадением здоровых зубов; • «педжетоидный» – в области свода черепа ­наблюдаются зоны перестройки костной ткани с пятнистым склерозом (симптом «ватных очагов») и мелкогранулярными изменениями (симптом «перца с солью»), утолщением компактного слоя костей; • фиброзно-кистозный остеит – наблюдается у 4,5 % больных с манифестной формой первичного ГПТ [12]. Характеризуется развитием субпериостальной и эндостальной резорбции костной ткани (наиболее патогномоничный признак), чаще всего вдоль лучевого края фаланг кисти и длинных трубчатых костей; образованием многочисленных кист, гигантоклеточных «бурых» (brown) опухолей – остеокластом, приводящих к лизису кости, образованию полостей и последующему фиброзу. Костные опухоли, как правило, располагаются в диафизах длинных трубчатых костей, ребрах, черепе, костях таза, запястья и свидетельствуют о тяжелом течении заболевания. Также характерны деформации позвонков по типу «мохнатого свитера», в связи с утолщением и склерозом верхней и нижней замыкательных пластинок (наблюдаются при вторичном ГПТ, ассоциированном с ХПН) [10]. Клинические признаки: необъяснимая боль в костях, боль в спине, мышечная слабость, кожный зуд, кальцификация мягких и периартикулярных тканей, суставов (особенно менисков) в виде хондрокальциноза; висцеральные поражения (при тяжелой форме заболевания) – нефролитиаз и нефрокальциноз, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в 10–15 % случаев), хронический панкреатит (7–12 %) и панкреокальциноз, желчнокаменная болезнь; кальциноз ­клапанов сердца, артериальных сосудов и др. [12]. Лабораторные признаки: сочетание значительной гиперкальциемии (> 2,8–3,0 мкмоль/л) с гипофосфатемией, гиперкальцийурией (> 400 мг/сут), высокий уровень ЩФ, остеокальцина и ПТГ в крови.

Деформирующий остеит или БП – заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся усиленной патологической перестройкой костной ткани, в виде ускоренной костной резорбции и чрезмерного патологического костеобразования. Новообразованная кость сильно васкуляризована и недостаточно минерализована, что ведет к снижению ее прочности, деформациям, переломам (псевдопереломам) и развитию ­псевдоартрозов. БП развивается у 4–10 % пожилых лю­­дей > 40 лет [9]. Характеризуется монооссальным или полиоссальным (чаще) асимметричным поражением костей таза, бедренной и большеберцовой костей, позвоночника, черепа, лопатки и плечевой кости. При длительном течении заболевания возможна трансформация в остеогенную саркому. Выделяют 3 фазы (стадии) заболевания [10].

• Литическая (деструктивная) фаза – начальная стадия заболевания, характеризуется преобладанием процессов активной резорбции костной ткани с развитием локального ОП и четко отграниченных остеолитических очагов. В длинных трубчатых ­костях наблюдаются V-образные или «пламенные» участки деоссификации.

• Репаративная (смешанная). Отмечается сочетание процесса разрушения и склероза, что приводит к увеличению в объеме пораженной кости за счет расширения пораженной кости и утолщения кортикального слоя. Формируется характерный для заболевания мозаичный рисунок костной структуры.

• Склеротическая фаза (поздняя стадия) характеризуется диффузным склеротическим поражением скелета со значительным ослаблением резорбции и ­новообразования костной ткани, уменьшением количества сосудистых и клеточных элементов. Характерными признаками данной фазы заболевания является картина «ваты» в черепе и «позвонка из слоновой кости». Возможны смешанные формы поражения костей. Наиболее часто наблюдается сочетание деструктивной и репаративной стадий. Клинические признаки: боли в пораженных костях и смежных суставах, припухлость и повышение температуры кожи над патологическим костным очагом, саблевидно-варусная деформация трубчатых костей нижних конечностей, развитие костного «леонтиаза» при вовлечении в процесс костей лицевого скелета, кифосколиотическая деформация позвоночника, псевдоартрозы. Лабораторные признаки: резкое повышение в крови активности ЩФ и выраженная гидроксипролинурия, при нормальном уровне кальция и фосфора в крови. Рентгенологические признаки соответствуют стадиям заболевания. Очаговые поражения костей дифференцируют от метастатического процесса до костных проявлений миеломной болезни. Миеломная болезнь – разновидность парапротеинемических гемобластозов, представляющая собой ­опухоль системы В-лимфоцитов. Возникает у боль­ 71

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 ных > 40 лет, чаще у мужчин. Классической триадой симптомов миеломной болезни являются сывороточный или мочевой М-градиент, плазмоцитоз костного мозга (более 10 %) в стернальном пунктате и остеолитические очаги на рентгенограммах. Поражение костей наблюдается в 90 % случаях [9]. Преимущественная локализация – в позвоночнике, ребрах, черепе, ­тазовых костях, длинных трубчатых костях, дистальном отделе ключиц. По форме поражения выделяют [10]: • кистозно-трабекулярную форму (зоны просветления на снимке в виде «мыльных пузырей»); • остеолитическую форму (очаги разных размеров); • диффузный ОП. Клинические признаки: боли в костях (преимущественно в позвоночнике и ребрах), патологические переломы, тромбозы и кровотечения. Лабораторные признаки: анемия, резкое увеличение СОЭ, М-градиент при электрофорезе белков, появление в моче белка Бенс-Джонса (свободные легкие цепи молекул иммуноглобулинов), гиперкальциемия, синдром гиперкоагуляции. Рентгенологические признаки: единичные или множественные «штампованные» литические очаги поражения костной ткани (плазмоцитомы). При поражении длинных трубчатых костей может наблюдаться ­эндостальная резорбция. Позвоночник: остеолитическое разрушение тел позвонков с частым параспинальным распространением опухоли, компрессионные ­переломы позвонков. Рентгенологические проявления часто предшествуют клинической и гематологической манифестации заболевания. Иногда для выявления очагов ­остеолиза применяют сцинтиграфию костей с дифосфонатами, меченными 99mTc. Опухоль-индуцированная остеопения Опухоли скелета (первичные или вторичные) приводят к активации резорбции костной ткани без параллельного усиления восстановительных процессов и, как следствие, к снижению МПК и образованию остеолитических очагов с последующим развитием патологических переломов костей. Деструкция костной ткани обусловлена продукцией опухолевыми клетками некоторых гуморальных факторов, в том числе ПТГ-подобных пептидов, простагландинов, которые стимулируют остеокластогенез. Некоторые опухоли вызывают в основном остеобластную (склеротическую) реакцию в окружающей костной ткани, что приводит к увеличению ее рентгенплотности. К наиболее частым первичным опухолям кости относят остеосаркому, саркому Юинга и хондросаркому. Клинические признаки: 1) выраженный болевой синдром, иногда с признаками компрессии спинного мозга; 2) уплотнение в мягких тканях; 3) деформация кости и патологические переломы.

72

Лабораторные признаки: гиперкальциемия, повышение щелочной фосфатазы, СОЭ, анемия, положительный тест на онкомаркеры. Рентгенологические проявления: очаг деструкции без четких контуров с разрушением кортикального слоя, сопровождающийся реактивным склерозом и разнообразными периостальными реакциями (непрерывные с истончением, слоистые по типу «луковая шелуха», перпендикулярные по типу «солнечные лучи»). Также характерно формирование мягкотканого компонента, который хорошо различим при магнитнорезонансной томографии. Метастазы в костную ткань могут быть также остеолитическими или остеобластическими, иметь очаговый или диффузный характер. Наиболее часто в кости метастазирует рак предстательной и молочной желез, легких, щитовидной железы, почек и мочевого пузыря. Чаще всего поражаются позвонки, проксимальные отделы бедренных костей, кости таза, ребра, грудина и проксимальные отделы плечевых костей. Для остеолитических метастаз характерен рентгенографический признак «пустого тела позвонка» [10]. Остеобластическим действием обладают метастазы карциномы предстательной железы, карциноидные опухоли, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и гистиоцитарная лимфома. Остеобластические метастазы рентгенологически проявляются симптомом «позвонка из слоновой кости». Метастазы из первичной опухоли почек всегда литические. Рак молочной железы может давать метастазы, обладающие как остеолитическим, так и остеобластическим действием. Лабораторные признаки: при остеолитических ­метастазах наблюдается гиперкальциемия натощак, гиперкальцийурия и гипофосфатемия на фоне пониженного уровня ПТГ, при нормальном или слегка ­повышенном уровне ЩФ в сыворотке. Остеобластические метастазы вызывают более выраженное повышение содержания ЩФ в сыворотке и сопровождаются гипокальциемией. При некоторых метастазах фазы преобладания остеолиза могут сменяться фазами ­повышения содержания ЩФ и преимущественно склеротическими изменениями костей. Несовершенный остеогенез взрослых – редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание скелета, обусловленное мутацией одного или двух генов, кодирующих проколлаген I типа, а также нарушением функционирования остеобластов, продуцирующих аномальный остеоид [15]. Из-за повышенной хрупкости и рентгенопрозрачности скелета больных несовершенным остеогенезом называют «стеклянными людьми». Клинические признаки: многократные переломы длинных костей, голубые (из-за истончения) склеры, тугоухость в 20–30 лет в связи с развитием отосклероза. Помимо характерной триады может наблюдаться

гипермобильность суставов с частыми вывихами, несовершенный дентиногенез. Рентгенологические признаки: рентгенопрозрачность скелета, истончение коркового слоя кости до полного его отсутствия, расширение костномозгового канала, множественные переломы длинных трубчатых костей (средние отделы диафизов бедра, плеча, голени и предплечья), а также по ходу ребер, гантелеобразные деформации длинных костей. Ведущее значение в дифференциальной диагностике отдельных форм остеопатий и ОП наряду с рентгенологическим исследованием приобретает лабораторная оценка кальций-фосфорного обмена, кальций-регулирующих гормонов, а также маркеров активности костного метаболизма (табл. 6). Дифференциальная диагностика остеопоротических деформаций (переломов) тел позвонков Наиболее часто к деформациям позвонков приводят следующие патологические состояния: • посттравматические (острые, хронические) изменения позвоночника; • ОМ позвонков; • неопластические деструктивные процессы в по­звоночнике; • воспалительное поражение позвоночника ­(инфекционной и неинфекционной природы); • БП; • болезнь Шоэрмана–Мау (диспластический юношеский кифоз); • болезнь Форестье (идиопатический диффузный гиперостоз скелета). Многие из этих состояний могут быть диагностированы при рентгенографии, МРТ или КТ. Необходимо учитывать условия, при которых произошел ­перелом позвонков, его локализацию, распространенность, особенности изменений костных структур, ­наличие остеопоротического фона, дегенеративнодистрофических изменений позвоночника (табл. 7).

Иногда для верификации диагноза необходима костная биопсия. Дифференциация различных форм первичного и вторичного ОП У 20 % женщин в постменопаузе, у 50 % женщин в пременопаузе и у 60 % мужчин ОП имеет вторичный характер [3]. Развитие вторичного ОП ассоциировано с широким кругом заболеваний (см. табл. 2), а также с приемом ряда лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, цитостатики, антикоагулянты и др.). Многие из заболеваний легко диагностируются в процессе сбора анамнеза и при осмотре пациентов. Развитие вторичного ОП следует предполагать при наличии у больного: • нетипичных переломов; • развития ОП в возрасте до 50 лет, а также у лиц мужского пола; • очень низкие значения МПК; • повторные переломы, несмотря на проводимое лечение ОП; • изменения в лабораторных тестах (см. табл. 7); • необъяснимая выраженная боль в костях; • рентгенографические изменения, соответствующие другим видам остеопатий (ОМ, миелома и т. д.). Место КТ и МРТ исследований в диагностике и дифференциальной диагностике ОП Магнитно-резонансное исследование (МРТисследование) является наиболее информативным при поражении позвоночника, так как позволяет оценить не только состояние позвонков, но и дисков, эпидурального пространства, дурального мешка и спин­ного мозга. Компьютерная томография (КТ) – альтернативный метод лучевой визуализации для пациентов, которые не могут пройти МРТ. Дальнейшее совершенствование диагностики и дифдиагностики ОП связывают с внедрением методов микрокомпьютерной томографии, которая позволяет неинвазивно

Таблица 6. Лабораторные дифференциально-диагностические признаки метаболических остеопатий [14]

Кальций крови

Фосфор крови

ПТГ

25–ОН–D3

ОЩФ крови

Остеокальцин в крови

Первичный ОП

N/+

N

N/–

N/–

N/–

+

ПГПТ

++

––

++

+

++

++

ОМ

N/–

N/–

N/+

–

++

N

Костные метастазы

N/+

N/+

N/–

N/–

+

N

Миеломная болезнь

N/+

N/+

N/–

N

+

+

Остеопатии

Примечание. N – нормальный показатель, «+» – повышен, «+ +» – резко повышен, «–» – понижен, «– –» – резко понижен.

73

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Таблица 7. Дифференциально-диагностические РП деформаций (переломов) тел позвонков различного генеза

ОП

ОМ

Посттравма­ тическая

Болезнь ­Шоэрмана–Мау

Опухоли

повышение рентгенопрозрачности позвонков, подчеркнутость структуры кортикального слоя и продольной исчерченности

размытость структуры кортикального и трабекулярного слоев кости

уплотнение костной структуры поврежденного позвонка, наличие костных отломков

волнистый характер деформаций замыкательной пластинки с образование хрящевых узлов Шморля

разрушение кортикального слоя, уплощение позвонка, очаги деструкции без четких контуров с поражением дужек, реактивным склерозом

Th11 – L1

Th4 – L2

Th10 – L2

Эпифиз Th4 – Th12

в любом отделе

клиновидная, двояковогнутая, компрессионная

Распространенные, равномерные двояковогнутые деформации

клиновидная деформация со снижением высоты ­передних отделов со стороны верхней замыкательной пластинки

Слабая клиновидная деформация со снижением высоты передних отделов со стороны обеих замыкательных пластинок

Деформационные ­ зменения любого и ­характера и глубины

Деструктивные изменения

нет

нет

да (разрывы верхней замыкательной площадки)

нет

да

Сагиттальный размер

не изменен

не изменен

увеличен

увеличен

увеличен

нет

да

редко

да

да

иногда

нет

да (межпозвонковых дисков)

да (оссификация ­связок, узлы Шморля)

да

симптом «оконной рамы», ­«рубашки регбиста», «клавиш»

симптом «матового ­стекла»

РП

Изменения ­костной структуры позвонков

Локализация

Тип деформаций позвонков

Вовлечение соседних позвонков Дегенеративнодистрофические изменения Особые симптомы

оценить различные нарушения костной микроархитектоники. Данный метод также называют виртуальной костной биопсией, позволяющей классифицировать различные виды нарушений костной микроструктуры. Заключение Дифференциальная диагностика – это заключительный этап в распознавании болезни, позволяющий либо утвердиться в первоначальной ­г ипотезе, либо ее отвергнуть. Успешность этого процесса во многом определяется широтой общемедицинского кругозора врача, умением отделять существенные признаки от несущественных, а также способностью видеть индивидуальность больного. Несмотря на общность клинических проявлений и некоторых терапевтических подходов ­р азличных остеопатий, только своевременная и точная диагностика ОП позволит осуществлять эффективное лечение.

74

симптом «вздутия», «позвонок из слоновой кости»

Ключевые положения • Диагностика ОП представляет собой совокупность клинических (факторы риска), рентгенологических (увеличение рентгенопрозрачности, наличие ­типичных деформаций и переломов) и денситометрических (T-критерий < –2,5) признаков.

• Помимо ОП, снижение МПК и развитие переломов характерно для таких остеопатий, как ОМ, ГО, БП, несовершенный остеогенез, поражение скелета при злокачественных опухолях (первичных или вторичных) и миеломной болезни.

• Дифференциальная диагностика между различными видами остеопатий базируется на особенностях клинической картины, анамнеза, возраста больных, наличии заболеваний, негативно влияющих на костный метаболизм, изменений лабораторных показателей (кальция, фосфора, ЩФ, ПТГ, витамина Д).

• Рентгенологическое исследование скелета – важный метод дифференциальной диагностики остео-

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Таблица 8. Лабораторные тесты для оценки вторичных причин остеопороза Лабораторные тесты

Заболевания

Клинический анализ крови

Лейкемия, мальабсорбция, ­миеломная болезнь

Глюкоза крови

Сахарный диабет

Электрофорез белков

Миеломная болезнь

Кальций и фосфор с­ ыворотки, кальций в­ суточной моче

ГПТ, ОМ, мальабсорбция, болезнь Крона, целиакия

ЩФ

ОМ

Трансаминазы, билирубин, железо

Хронические заболевания ­печени

Креатинин и клиренс ­креатинина

ХПН

ТТГ, Т4, Т3

Гипертиреоз

Тестостерон (общий, свободный)

Гипогонадизм у мужчин

Кортизол в крови и суточной моче, малая дексаметазоновая проба, АКТГ

Синдром Иценко–Кушинга, болезнь Аддисона

ПТГ, 25– (ОН) вит. D в­ крови

ГПТ

Антитела к глиадину и тканевой трансглютаминазе

Целиакия

РФ, АЦЦП, HLA–B27, АНФ, Ат к ДНК

Ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, СКВ

ПСА, РЭА, СА 15–3, UBC (Urinary Bladder Cancer)

Рак предстательной железы, ­молочной железы, мочевого ­пузыря

патий, позволяющий оценить локализацию и особенности макроструктурных нарушений. Уточнить рентгенологическую картину и степень вовлечения мягкотканых структур в патологический процесс позволяет МРТ-исследование.

• Развитие ОП в возрасте до 50 лет, мужской пол, выраженная боль в костях, очень низкие значения МПК по данным денситометрии, наличие переломов ­в нетипичном месте и изменения в лабораторных анализах указывают на возможность вторичного ОП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Sambrook P., Cooper C. Osteoporosis.

Lancet 2006;367:2010–8.

2. Лесняк О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы ­и Центральной Азии 2010. Остеопороз ­ и остеопат 2011;(2):3–6.

3. Остеопороз. Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. 2-е издание, перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

4. Жарков П.Л., Смолев Д.М., Магомедов М.К., Зуева А.В. Влияние возрастных особенностей скелета на результаты остеоденситометрии при поиске системного остеопороза. Вопр курортол ­физиотер и леч физ культ 2005;(2):30–4.

5. Белосельский Н.Н., Смирнов А.В. Рентгенологическая диагностика остеопениче-

ского синдрома. М.: ИМА-пресс, 2010.

6. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом. Под ред. О.М. Лесняк. М., 2012.

7. Родионова С.С., Бурдыгин В.Н. Остеомаляция у взрослых. Клин диагн леч М.,1994.

8. Bhan А., Rao А. D. , Rao D. S. Osteomalacia as a Result of Vitamin D Deficiency. Rheum Dis Clin North Am 2012;38(1):81–91.

9. Anthony D., Woolf A., Dixon J. Osteoporosis: a clinical guide. London: Martin Dunitz Ltd, 1990.

10. Бургенер Ф.А., Кормано М., Пудас Т. Лучевая диагностика заболеваний костей и суставов. Атлас: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

11. Fraser W.D. Hyperparathyroidism. Lancet 2009;374(9684):145–58.

12. Дедов И.И., Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г., Васильева Т.О. Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза. Остеопороз и остеопат 2010;(1):13–8.

13. Зацепин С.Т. Костная патология взрослых: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2001.

14. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: практическое руководство. М.: Издатель Мокеев, 2000.

15. Basel D., Steiner R.D. Osteogenesis imperfecta: recent findings shed new light on this once well-understood condition. Genet Med 2009;6:375–85.

75

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Применение иммуномодулирующего препарата галавит в комплексной терапии гриппа Т.В. Сологуб1,2, О.Ю. Осиновец2 2

1 ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России; ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Контакты: Тамара Васильевна Сологуб tomarasologub@rambler.ru Цель исследования – оценить эффективность иммуномодулирующего препарата галавит у больных неосложненной формой гриппа. Материалы и методы. Проведено рандомизированное одноцентровое сравнительное исследование. Больных гриппом (мужчины, средний возраст – 25,1 ± 1,3 года, n = 45) методом простой рандомизации разделили на 2 группы. Больные основной группы (n = 20) с момента поступления в стационар получали препарат галавит в дополнение к симптоматической и дезинтоксикационной терапии. Пациенты контрольной группы (n = 25) получали только симптоматическую и дезинтоксикационную терапию. Критерием эффективности применяемого препарата служила положительная динамика клинической симптоматики и результаты клинического анализа крови. Результаты. Ко 2-му дню заболевания у 15 % больных основной группы температура тела нормализовалась (в контрольной группе ни у одного из пациентов ко 2-му дню болезни температура тела не достигала нормальных значений). К 5-му дню наблюдения у 95 % пациентов основной группы отмечалась нормализация температуры тела (в контрольной группе – у 84 % больных). У больных основной группы катаральные проявления разрешались быстрее, чем у больных контрольной группы. У пациентов, получавших галавит, к моменту выписки наблюдалась нормализация уровня лейкоцитов и СОЭ, у пациентов контрольной группы сохранялись лейкоцитоз и повышение СОЭ. Заключение. Препарат галавит уменьшает продолжительность катарального и интоксикационного синдромов у больных гриппом, позитивно влияет на гематологические показатели: способствует снижению количества лейкоцитов, исчезновению палочкоядерного сдвига, нормализации СОЭ. Ключевые слова: грипп, неосложненные формы, индукторы интерферона

Using immunomodulating drug Galavit in treatment of influenza

Sologub T.V., Osinovets O.Y. 1

Research Institute of Influenza, Russian Ministry of Health; 2 Mechnikov Northwestern State Medical University

Aim – to evaluate the effectiveness of immunomodulating drug Galavit in patients with uncomplicated influenza.

Materials and methods. Non-randomized single-center comparative study was performed. Patients with influenza (male, average age – 25,1 ± 1,3 years, n = 45) were divided into 2 groups. Study group (n = 20) from the time of admission received the drug Galavit in addition to symptomatic and detoxification therapy. Patients in the control group (n = 25) received only symptomatic and detoxication therapy. The criterion of effectiveness of the preparation was positive dynamics of clinical symptoms and the results of clinical blood.

Results. For the 2nd day of the disease 15 % of patients of the group returned to normal body temperature (in the control group, none of the patients had normal body temperature to the 2nd day of illness). By the 5th day of observation, 95 % of the study group patients showed normalization of body temperature (in the control group – 84 % of patients). Catarrhal symptoms resolved faster in patients of the main group than in patients of control group. Patients treated with Galavit observed normal levels of white blood cells and ESR by the moment of hospital discharge, in the control group leukocytosis and increased ESR remained.

Conclusion. Galavit drug reduces the duration of catarrhal and intoxication syndrome in patients with influenza, effect positively on hematological parameters: helps reduce the number of white blood cells, stab shift, normalization of ESR. Key words: influenza, uncomplicated forms, inductors of interferon treatment

Введение Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) – наиболее массовые заболевания, которые, по данным многих специалистов, занимают ведущее место в структуре инфекционных ­болезней и составляют 80–90 % от всех случаев инфекционной патологии. Если учитывать способность 76

вируса гриппа вызывать частые эпидемии и даже пандемии в ­масштабах всего земного шара, можно утверждать, что он является проблемой мирового значения [1, 2]. Сегодня очевидной становится необходимость качественно новых подходов к профилактике и лечению гриппа [2]. Современные лекарственные сред-

ства позволяют значительно повысить уровень защитных сил организма и образовать барьер на пути проникновения вируса [3]. Все пациенты, инфицированные вирусом гриппа, с манифестацией клиники, нуждаются в назначении специфических противовирусных препаратов [4]. К ним, в частности, относятся препараты адамантанового ряда (амантадин и ремантадин) и ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир и занамивир) [3, 4]. В последние годы используется термин «многоцелевая монотерапия», когда с помощью одного препарата добиваются нескольких фармакологических эффектов [5]. В этом плане перспективным направлением терапии гриппа и других респираторных ­инфекций является использование препаратов, стимулирующих продукцию собственного (эндогенного) интерферона, активизирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет [6]. К таким лекарственным средствам относятся индукторы интерферона, в частности препараты галавит и циклоферон [7, 8]. Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности (этио­тропное действие) и выраженным иммуномодулирующим эффектом, не обладают антигенностью, синтез эндогенного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, предотвращая побочные эффекты, характерные для экзогенно вводимых интерферонов [6]. Однократное введение индуктора приводит к длительной циркуляции эндогенного интерферона. Галавит (аминофталгидразид) – синтетический иммуномодулятор с зарегистрированным противовоспалительным действием [9]. Механизм действия препарата связан с его способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность фагоцитарных клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров) [9, 10]. Кроме этого галавит нормализует антителообразование, опосредованно стимулирует выработку эндогенных интерферонов (ИФН-α и ИФН-γ). При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6–8 ч ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами фактора некроза опухолей-α, интерлейкина-1, интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода, уровень которых определяет степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации и уровень оксидантного стресса [10]. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, снижению уровня аутоагрессии. Галавит стимулирует активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям. При применении галавита побочные эффекты практически от-

сутствуют (за исключением редких случаев аллергических реакций и индивидуальной непереносимости препарата) [11]. Цель исследования – оценить эффективность иммуномодулирующего препарата галавит у больных неосложненной формой гриппа. Материалы и методы На кафедре инфекционных болезней СЗГМУ им. И.И. Мечникова проведено нерандомизирован­ное одноцентровое сравнительное исследование по изу­чению эффективности использования препарата галавит у больных гриппом. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Все больные подписали информированное согласие. Под наблюдением находились 45 мужчин, больных гриппом, в возрасте от 21 до 28 лет (средний возраст 25,1 ± 1,3 года). Все пациенты методом простой рандомизации были разделены на 2 группы: основную (n = 20) и контрольную (n = 25). Больные основной группы с момента поступления в стационар получали препарат галавит в дополнение к симптоматической и дезинтоксикационной терапии. Галавит назначался по 1 таб­летке для подъязычного применения (25 мг) 4 раза в день. Длительность лечения составляла 10 дней. ­Пациенты контрольной группы получали только симптоматическую и дезинтоксикационную терапию. В исследование включались только пациенты с легкой и средней тяжестью заболевания на ранних сроках болезни (до 5-го дня заболевания). Все больные обследовались по общепринятой в инфекционной практике методике. Диагноз «грипп» подтверждался с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, а также методом иммуносерологического исследования. Помимо этого у всех больных на старте терапии и по окончании курса лечения методом электро­ химического анализа в крови определялись показатели тиол­дисульфидного равновесия (SH- и SS-группы). Критерием эффективности применяемого препарата служила положительная динамика клинической симптоматики и результаты клинического анализа крови. Кроме того оценивался коэффициент SH/SS, косвенно указывающий на состояние системы антиоксидантной защиты организма. Статистическая обработка проводилась стандартными методами. Различия считали значимыми при уровне p < 0,05. Результаты и обсуждение Клинические проявления гриппа у всех обследованных больных (n = 45) представлены в табл. 1. С момента поступления в стационар у всех больных доминировал интоксикационный синдром. Максимальная температурная реакция у пациентов основной 77

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Таблица 1. Клинические симптомы, выявленные у обследованных больных (n = 45) Симптомы

Частота (%)

Головная боль

51,1

Озноб

33,3

Миалгия

4,4

«Ломота в теле»

33,3

Слабость

33,3

Заложенность носа

11,1

Першение и боль в горле

33,3

Сухой кашель

55,5

Температура тела ≥ 39 °С

26,6

Температура тела 38,5–38,9 °С

24,4

группы составляла 38,9 ± 0,2 °С, у пациентов контрольной группы – 38,2 ± 0,5 °С. Проявления катарального синдрома присоединялись примерно с 3-го дня от начала болезни. В день поступления умеренно выраженный катаральный синдром отмечался только у 30 % больных основной группы и почти у половины больных контрольной группы. Катаральный синдром проявлялся кашлем и заложенностью носа. Першение и боль в горле с одинаковой частотой встречались в обеих группах. На фоне терапии практически у всех пациентов наблюдали улучшение клинического течения заболевания. Ко 2-му дню заболевания у 15 % больных основной группы температура тела нормализовалась. При этом ни у одного пациента из контрольной группы ко 2-му дню болезни температура тела не достигала нормальных значений. К 5-му дню наблюдения у 95 % пациентов основной группы отмечалась нормализация температуры тела (в контрольной группе – у 84 % больных). Субфебрильная температура к 5-му дню заболевания сохранялась у 5 % больных основной группы и у 16 % больных контрольной группы. На 2-й и 3-й дни наблюдения интоксикация сохранялась почти у половины больных обеих групп, к 4-му дню явления интоксикации приобрели умеренный характер и сохранялись всего у 1/4 больных основной группы. Практически все пациенты основной группы субъективно отмечали улучшение само­чувствия и значительное повышение уровня качества жизни. У 50 % пациентов контрольной группы продолжали регистрироваться выраженные симптомы интоксикации и астеновегетативные проявления. Сохранялись слабость, эмоциональная лабильность, снижение аппетита, нарушение сна, головная боль, ломота в мышцах и суставах.

78

60 50 40 Доля 30 больных, % 20

Интоксикационный Катаральный

10 0 1

2 3 4 5 День заболевания

Рис. 1. Интоксикационный и катаральный синдромы у больных основной группы (n = 20)

У больных основной группы (рис. 1) катаральные проявления разрешались быстрее, чем у лиц контрольной группы (рис. 2). Уменьшались кашель и першение за грудиной, явления фарингита купировались быстрее. У пациентов, получавших галавит, к моменту ­выписки наблюдалась нормализация уровня лейкоцитов, СОЭ. У пациентов контрольной группы сохранялись лейкоцитоз и повышение СОЭ (табл. 2). У всех пациентов обеих групп с момента поступления в стационар наблюдалась астеническая симп­ томатика, которая сохранялась у пациентов конт­ рольной группы в течение всего периода пребывания в стационаре. Вместе с тем у больных, принимавших галавит, четко прослеживалась положительная динамика уже со 2-го дня лечения. Пациенты отмечали улучшение самочувствия, уменьшение слабости, улучшение сна и аппетита. К моменту выписки из стационара субъективных симптомов астении не наблюдалось ни у одного пациента. Полученные данные согласу­ 14 ются в результатами Т.Ю. Куликовой и О.И. Гуриной, применявших галавит в составе комплексной терапии у больных астеническими расстройствами [12]. Ни у кого из пациентов, принимавших галавит, не наблюдалось побочных эффектов и индивидуальной непереносимости препарата, что соответствует литературным данным [11]. Динамика показателей тиолдисульфидного равновесия представлена в табл. 3. У пациентов основной группы коэффициент SH/SS увеличился после лече60 50 40 Доля 30 больных, % 20

Интоксикационный Катаральный

10 0 1

2 3 4 5 День заболевания

Рис. 2. Интоксикационный и катаральный синдромы у больных контрольной группы (n = 25)

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Таблица 2. Показатели клинического анализа крови у обследованных больных

Основная группа (n = 20)

Контрольная группа (n = 25)

Показатель исходно Гемоглобин, г/л

после лечения

исходно

после лечения

132,5 ± 3,6

135,2 ± 4,0

134,3 ± 4,7

139,3 ± 3,9

Эритроциты, × 1012/л

4,2 ± 0,4

4,2 ± 0,2

4,2 ± 0,3

4,5 ± 0,3

Тромбоциты, × 109/л

202,6 ± 12,4

185,3 ± 13,6

198,7 ± 13,4

Лейкоциты, × 109/л

7,3 ± 0,8

4,4 ± 0,4*

4,5 ± 0,4

6,2 ± 0,4*

Палочкоядерные, %

8,2 ± 0,2

3,6 ± 0,2*

3,6 ± 0,2*

7,9 ± 0,2*

Сегментоядерные, %

52,3 ± 0,3

56,3 ±0,2

56,8 ± 0,3

54,2 ± 0,3

0,9 ± 0,1

2,2 ± 0,1

2,7 ± 0,1

3,0 ± 0,1

Лимфоциты, %

23,0 ± 0,2

27,7 ± 0,1*

28,4 ±0,1

21,0 ± 0,1*

Моноциты, %

8,3 ± 0,1

6,5 ± 0,1

6,2 ± 0,1

7,7 ± 0,1

13,6 ± 1,9

6,8 ± 2,1*

15,8 ± 2,4*

18,3 ± 1,1*

Эозинофильные, %

СОЭ, мм/ч

186,2 ±12,6

* р < 0,05.

Таблица 3. Показатели тиолдисульфидного равновесия

SH

SS

SH/SS/SS

Показатель исходно

после лечения

исходно

после лечения

исходно

после лечения

Основная

325,3 ± 20,5

330,7 ± 23,1*

172,4 ± 16,9

175,0 ± 16,9*

1,8 ± 0,13

1,88 ± 0,09*

Контрольная

395,7 ± 18,4

465,7 ± 15,3*

179,8 ± 15,9

186,4 ± 16,1*

2,0 ± 0,09

2,5 ± 0,12*

Группы

* р < 0,05.

ния в среднем на 15 %, что свидетельствует об активации аниоксидантной системы защиты. В контрольной группе изменение показателей не превышало 3 %. Заключение Согласно результатам проведенного исследования, препарат галавит уменьшает продолжительность ката­ рального и интоксикационного синдромов у больных гриппом, положительно влияет на гематологические

показатели: способствует снижению количества лейко­ цитов, исчезновению палочкоядерного сдвига, нормализации СОЭ. Применение препарата повышает показатели системы антиоксидантной защиты, умень­шает продолжительность периода заболевания, что позволяет сократить сроки пребывания больного в стацио­ наре и, косвенно, затраты на лечение. Включение ­препарата галавит в схему лечения больных гриппом позволяет повысить эффективность терапии.

79

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Л И Т Е Р А Т У Р А 1.Cheng V.C., To K.K., Tse H. et al.

Two years after pandemic influenza A/2009/ H1N1: what have we learned?

Clin Microbiol Rev 2012;25(2):223–63.

2. Carrillo-Santisteve P., Ciancio B.C., Nicoll A., Lopalco P.L.The importance of influenza prevention for public health.

Hum Vaccin Immunother. 2012;8(1):89–95.

3. Синопальников А.И., Белоцерковская Ю.Г. Диагностика, профилактика и лечение гриппа. Клиницист 2006;(1):23–33.

4. Hsu J., Santesso N., Mustafa R. et al.

Antivirals for treatment of influenza: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med. 2012;156(7):512–24.

5. Лазебник Л.Б., Гориловский Л.М.,

80

­ лиманова Е.А., Конев Ю.В. Экономи­ К ческие преимущества ­многоцелевой ­монотерапии доксазозином пожилых больных с сочетанной патологией. ­Клинич геронтол 2003;9(11):43–7.

6. Silin D.S., Lyubomska O.V., Ershov F.I. et al. Synthetic and natural immuno­ modulators acting as interferon inducers.

Curr Pharm Des. 2009;15(11):1238–47.

7. Барышникова М.А., Ахматова Н.К., Карамзин A.M. Иммуномодулирующая активность сублингвальной формы галавита. Рос биотер журн 2007;6(2):55–8.

8. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., ­Петров А.Ю., Коваленко А.Л. Циклоферон в экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа. Клин мед 2011;89(1):51–4.

9. Боковикова Т.Н., Багирова В.Л., ­Черникова Е.П. и др. Новый препарат галавит: методы анализа и стандартизации. Фарматека 1999;(2):53–5.

10. Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Манько К.С. Вторичные иммуно­дефи­ циты. Возможности использо­вания отечественного иммуно­модулятора галавит. Цитокины и воспаление 2005; 4(3):95–9.

11. Латышева Т.В., Щербакова О.В. ­Клинические аспекты ­использования ­отечественного иммуномодулятора ­Галавита. Фарматека 2004;(7):51–4.

12. Куликова Т.Ю., Гурина О.И. ­Галавит в комплексной терапии больных с астеническими расстройствами. Рос психиатр журн 2006;(6):75–81.

Р е ц е н з и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

Отзыв на монографию Г.Б. Федосеева, В.И. Трофимова, М.А. Петровой «Многоликая бронхиальная астма, диагностика, лечение и профилактика»

Представляемая мною монография является результатом многолетних творческих научных и клинических исследований сотрудников кафедры госпитальной терапии, долгие годы возглавляемой профессором Глебом Борисовичем Федосеевым, и работников Научно-исследовательского института пульмонологии ФМБА России, сотрудничество с которым осуществлялось более 50 лет (с 60-х годов XX в.). Монография создана в связи с 110-летием кафедры госпитальной терапии им. М.В. Черноруцкого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова. В ней получили развитие идеи академика М.В. Черноруцкого о необходимости доклинической диагностики и первичной профилактики хронических заболеваний внутренних органов. Материалы, изложенные в монографии, настолько многогранны, что могут представлять интерес для большого количества специалистов, включая не только пульмонологов, аллергологов, генетиков, но и терапевтов широкого профиля, педиатров, других ­врачей, а также организаторов здравоохранения. В монографии всесторонне излагаются данные о распространенности, медико-биологическом и социальном значении бронхиальной астмы. Обсуждают-

ся факторы риска, предрасположенность к заболе­ ванию, доклиническая диагностика и первичная ­профилактика бронхиальной астмы, биологические ­дефекты, этиология и патогенез, клинико-патогенетические варианты, классификация, клиника, диагностика, лечение, вторичная профилактика. Приводятся данные о биологических дефектах и связанных с этим возможностях доклинической диагностики бронхиальной астмы. Подробно описана первичная профилактика бронхиальной астмы на ранних этапах формирования болезни во время беременности у плода, у детей и у взрослых. Что касается ­теории биологических дефектов, доклинической диагностики, первичной профилактики (с учетом лечения беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой, и ведения новорожденных) – все это является приоритетом авторов и подчеркивает ведущую роль отечественных разработок в изучении проблемы бронхиальной астмы. Участие помимо вышеуказанных авторов и других специалистов в написании монографии не мешает ее восприятию как единого клинического и научного труда, объединенного единой идеей изложения проблемы бронхиальной астмы с ее различными клиникопатогенетическими вариантами течения заболевания, позволяющими проводить индивидуализированную терапию больным. Представление о клинико-патогенетических вариантах бронхиальной астмы было впервые сформулировано авторами в 1977 г., и в течение последующих лет проводилась дальнейшая разработка механиз­-­ мов их формирования, методов диагностики каждого из десяти предложенных авторами клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы. Особого внимания заслуживает тот факт, что выделение различных вариантов течения бронхиальной астмы стали признавать и европейские ученые, но, к сожалению, для этого потребовались многие десятилетия. Нам следует отстаивать приоритет отечественных ученых по этой проблеме, ведь именно выделение различных патогенетических вариантов течения бронхиальной астмы позволяет, не отказываясь от предлагаемых Глобальной стратегией по диагностике и лечению больных бронхиальной астмой (GINA) стандартных схем ­лечения, индивидуализировать ­терапию каждого больного. В монографии приводятся данные по диагностике и лечению больных 81

Р е ц е н з и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 с раз­личными вариантами течения бронхиальной астмы и случаев с их комбинацией. В монографии обсуждается тесно связанная с клинико-патогенетическими вариантами проблема воспаления бронхов как основа механизма, приводящего к изменению чувствительности и реактивности бронхов и их обструкции. Приводятся доказательства того, что диагностику характера воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой можно косвенно осуществлять по наличию имеющихся у больного клини­­копатогенетических вариантов и, соответственно, ­проводить персонализированную терапию, которая является средством вторичной профилактики. В разделе о лечении больных бронхиальной астмой в монографии приводятся данные, характеризующие эффективность предлагаемой авторами методики, состоящей из этапов тактической и стратегической ­терапии. Подчеркивается необходимость проведения тактической терапии в соответствии с международными стандартами (GINA) в фазу обострения бронхиальной астмы. Цель ее – купировать обострение и достичь стойкой ремиссии. Стратегическая терапия проводится в фазу ремиссии и целью ее является максимально длительное поддержание ремиссии. В это время, соответственно рекомендациям GINA, может уменьшать-

82

ся лекарственная терапия и одновременно использоваться немедикаментозная терапия с учетом индивидуальных особенностей течения бронхиальной астмы у больного: психотерапия, иглорефлексотерапия, ­остеопатия, используется аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) и другие методы нелекарственной терапии. Особое значение придается проведению школ для больных бронхиальной астмой. Монография Г.Б. Федосеева, В.И. Трофимова, М.А. Петровой «Многоликая бронхиальная астма, ­диагностика, лечение и профилактика» содержит 344 страницы, имеет большой библиографичес-­ кий указатель после каждой главы, выпущена в свет ООО «НордМедИздат» в 2011 г. Использование приведенных в монографии данных расширяет возможности диагностики и лечения больных бронхиальной астмой. Искренне надеюсь, что данная монография окажется полезной для самого широкого круга специалистов и позволит существенно улучшить индивидуальный подход к диагностике и ведению лиц, страдающих бронхиальной астмой.

С.И. Овчаренко, д.м.н., проф., заслуженный врач РФ

Н о в о с т и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

Очередной конгресс Европейского общества кардиологов: новые исследования, новые рекомендации С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Л.Ю. Дроздова ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва; АНО «Научно-исследовательский центр “Национальное общество доказательной фармакотерапии”», Москва Контакты: Сергей Юрьевич Марцевич SMartsevich@gnicpm.ru В статье проанализированы результаты основных клинических исследований и краткий обзор обновлений клинических рекомендаций, представленных на очередном Европейском Конгрессе кардиологов. Ключевые слова: Европейское общество кардиологов, сердечно-сосудистые заболевания, коронарная ангиопластика, анти­ агреганты

Annual congress of the European Society of Cardiology: new trials, new guidelines S.Y. Martsevich, N.P. Kutishenko, L.Yu. Drozdova National Research Center for Preventive Medicine, Moscow; Russian National Society of evidence based pharmacotherapy, Moscow The results of major clinical trials and an overview of the guidelines update presented at the European Congress of Cardiology are described in the paper.

Key words: the European Society of Cardiology, cardiovascular disease, coronary angioplasty, antiplatelet, antiaggregant

С 25 по 29 августа 2012 г. в Мюнхене прошел 60-й конгресс Европейского общества кардиологов, на котором присутствовало более 27 тысяч кардиологов из разных стран мира. На Конгрессе доложены результаты только что закончившихся контролируемых ­исследований (КИ), однако он запомнился другим – принятием сразу нескольких клинических рекомендаций, отразивших изменения в тактике обследования и лечения, которые стали очевидными из результатов анализа КИ. В первую очередь следует упомянуть о крупном КИ TRILOGY ACS, в нем сравнивали эффективность 2 антиагрегантов – традиционного клопидогрела и нового прасугрела, добавляемых к терапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) у больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) – нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, которым не проводилось инвазивных вмешательств, в возрасте моложе 75 лет. На Западе такие больные составляют 40–60 % от общего количества больных, перенесших ОКС, в России их доля зна­ чительно больше, поэтому результаты этого исследования для нашей страны особенно важны. Ранее ­прасугрел в исследовании TRITON доказал свои преимущества перед клопидогрелом у таких же больных, которым в острой стадии болезни проводилась коро-

нарная ангиопластика. Всего в 52 странах в исследование было включено 9326 больных, средний срок ­наблюдения составил > 2 лет. Первичной конечной точкой была смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, мозговой инсульт. Не было выявлено различий в частоте ­достижения первичной конечной точки среди больных, получавших клопидогрел и прасугрел, хотя при анализе кривых Каплана–Майера было отмечено, что они стали расходиться в пользу прасугрела через 1 год наблюдения, создавая впечатление, что действие этого препарата в наибольшей степени проявляется в отдаленные сроки. Не было выявлено различий между препаратами и по частоте кровотечений. Данные ­этого исследования ставят под сомнение целесообразность широкого применения прасугрела в нашей стране и подтверждают достаточную эффективность ­традиционно используемого клопидогрела (наличие ­которого в виде дженериков значительно увеличивает доступность такой терапии). В исследовании ALTITUDE сравнивали действие алискирена (150–300 мг/день) и плацебо, назначаемым в дополнение к современной терапии, у больных сахарным диабетом 2-го типа и нарушенной функцией почек (n > 9500). Средняя продолжительность лечения составила около 4 лет. Первичной конечной 83

Н о в о с т и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 т­ очкой (комбинированной) было развитие сердечнососудистых осложнений или существенное ухудшение функции почек. Алискирен вызывал незначительное (по сравнению с плацебо), но статистически значимое снижение артериального давления и уменьшение выраженности альбуминурии (в среднем на 14 %). Тем не менее, никаких различий в частоте достижения первичной конечной точки между 2 группами выявлено не было (отношение шансов = 1,08). На фоне применения алискирена значимо чаще регистрировалась ­гиперкалиемия, гипотония и диарея. По мнению ­авторов, результаты исследования ALTITUDE не подтверждают мнение о необходимости добавления ­алискирена к стандартной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанами у больных сахарным диабетом 2-го типа и высоким риском сердечно-сосудистых и почечных осложнений и даже свидетельствуют об опасности применения этого препарата. Это исследование добавило сомнений в отношении безопасности алискирена или, по крайней мере, его совместного использования с другими препаратами, блокирующими ренин-ангиотензиновую систему (двойное ингибирование ­рениновой системы). Напомним, что недавно было приостановлено другое КИ с длительным применением этого препарата (APOLLO). В исследовании WOEST принимали участие больные, ранее получавшие лечение оральными антикоагулянтами (ОАК) в связи с наличием фибрилляции предсердий или протезированных сердечных клапанов, которым по разным причинам устанавливали стент в коронарные артерии (n = 573). Больных рандомизировали в 2 группы: одна получала ОАК в сочетании с двойной антиагрегантной терапией (АСК и клопидогрел), т. е. тройную терапию, другая получала ОАК и только клопидогрел (без АСК). Первичной конечной точкой было общее количество кровотечений. Длительность наблюдения составила 1 год. Частота достижения первичной конечной точки оказалась значительно ниже у тех, кто получал только ОАК и клопидогрел, но не получал АСК (отношение шансов = 0,36). Частота сердечно-сосудистых осложнений и общая смертность (вторичные конечные точки) регистрировались существенно чаще в группе тройной терапии. Таким образом, впервые было показано, что АСК, вопреки сложившейся практике, может не быть обязательным компонентом терапии, направленной на предупреждение тромбообразования; более того, отсутствие АСК в составе такой терапии повышало ее безопасность и эффективность. Безусловно, результаты этого исследования следует трактовать крайне осторожно из-за относительно небольшого числа больных, в него включенных, а главным образом из-за того, что показатели, отражающие эффективность терапии, не были первичными конечными точками. В исследовании FAME 2 изучалось лечение больных стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), 84

строящееся на проведении коронарной ангиопластики (КАП), проводящейся с учетом определения фракционного резерва кровотока (ФРК). Больным (n = 447) проводилась КАП, учитывающая ФРК (т. е. только в функционально значимых стенозах), а затем современная медикаментозная терапия (СМТ); 441 больной получал только СМТ. Больные, у которых все стенозы были функционально незначимыми (n = 332), составили группу регистра и также получали СМТ. СМТ заключалась в назначении аспирина (дозы 80–325 мг/день), метопролола (дозы 50–200 мг/день) в виде монотерапии или в комбинации с антагонистом кальция или длительно действующим нитратом, лизиноприла ­(> 5 мг/день) или антагониста рецепторов ангиотензина, аторвастатина (20–80 мг/день) или другого статина, при необходимости – в комбинации с эзетимибом для достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (< 1,8 ммоль/л). Первичной конечной точкой были смерть, инфаркт миокарда, экстренная реваскуляризация. Исследование было прервано досрочно вследствие значительных различий в частоте достижения первичной конечной точки: 4,3 % в группе КАП + СМТ и 12,7 % в группе СМТ. У больных с функционально незначимыми стенозами (группа регистра) частота возникновения ­первичной конечной точки составила 3 %. Различия в частоте возникновения первичной конечной точки между группами, которым выполняли и не выполняли КАП, в основном наблюдались из-за различий в частоте экстренной реваскуляризации, различия в смертности и частоте инфаркта миокарда были незначимыми. Сделан вывод о том, что КАП функционально значимых стенозов способна снизить частоту повторных ­реваскуляризаций. Больные же с функционально ­незначимыми стенозами не должны подвергаться КАП, им достаточно только СМТ. Это исследование, с нашей точки зрения, еще раз подтвердило высокую эффективность СМТ хронически протекающей ИБС: КАП не повлияла на смертность и вероятность инфаркта миокарда. С другой ­стороны, КАП, выполняемая только в месте функционально значимых стенозов (т. е. тех, которые спо­ собствуют возникновению ишемии миокарда), ­существенно снижала частоту повторных реваскуляризаций. Поскольку определение ФРК остается малодоступной процедурой, есть основание вновь призвать выполнять КАП не всем подряд больным, а лишь тем, кто имеет клинические показания (в первую очередь, признаки преходящей ишемии ­миокарда). В исследовании ALDO-DHF изучали влияние спиронолактона (25 мг/день в сравнении с плацебо), добавленного к стандартной терапии больных диастолической сердечной недостаточностью (с сохраненной фракцией выброса левого желудочка), на диастолическую функцию и переносимость физической нагрузки. Длительность исследования составила 12 мес.

­ сследование показало, что спиронолактон сущестИ венно уменьшал выраженность диастолической дисфункции и при этом не оказывал влияния на показатели, отражающие переносимость физической нагрузки, класс сердечной недостаточности и качество жизни. Интересными для клиницистов могут стать результаты дополнительного генетического исследования RELY-Genetics, выполненного в рамках проекта RELY (Genetics determinant of dabigatran plasma levels and their relation to clinical response). Было показано, что полиморфизм rs2244613 гена CES1 выявлялся примерно у 32,8 % из 2944 участников, прошедших генотипирование, и ассоциировался с более низким риском ­любых кровотечений у получавших дабигатран пациентов (ОР = 0,67; 95 % ДИ 0,55–0,82), при этом различий в эффективности не наблюдалось. Особое место в работе конгресса было отведено анализу данных фармакоэпидемиологических исследований и, в частности, регистров, создаваемых как с целью оценки результатов новых медицинских технологий, так и оценки исходов сердечно-сосудистых заболеваний. Интересными оказались результаты регистра RE-LY AF (Global variations in the 1-year rates of death and stroke in 15,432 patients presenting to the emergency department with atrial fibrillation in 47 countries). Согласно его данным, около 10 % пациентов, ­поступивших в отделение интенсивной терапии с фибрилляцией предсердий, умирают в течение 1-го года с момента госпитализации, смертность примерно в 2 раза выше в странах Латинской Америки и Африки. Риск развития инсульта значительно выше в Китае, ЮгоВосточной Азии и Африке и, как оказалось, не связан с распространенностью ревматических заболеваний, величиной риска, оцениваемого по шкале CHADS2, и применением непрямых антикоагулянтов. Как всегда, были представлены данные ряда дополнительных анализов крупных КИ, выполненных ранее. Дополнительный анализ исследования ARISTOTLE показал, что апиксабан имеет преимущества перед варфарином в отношении риска серьезных кровотечений у больных с нарушенной функцией почек. В дополнительном анализе исследования ATLAS-ACS 2-TIMI 51 было показано, что добавление ривароксабана снижает частоту повторных сердечно-сосудистых событий после ОКС. В данном анализе обратились к подгруппе больных, у которых длительная терапия антикоагулянтами представляла особый интерес. В дополнительном анализе исследования SHIFT отдельно проанализировали влияние ­ивабрадина на частоту повторных госпитализаций, связанных с ухудшением течения сердечной недостаточности (SHIFT), используя новый подход к оценке отдельных компонентов первичной конечной точки. Также были дополнительно проанализированы данные исследования PROFESS, ранее показавшего, что терапия телмисартаном не оказывает статистически значимого влияния на развитие

повторного инсульта. Полученные данные показали, что частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое имеет важное прогностическое значение для пациентов, перенесших инсульт. Высокая ЧСС (подгруппы пациентов с ЧСС 77–82 уд/мин и > 82 уд/мин) ассоциирована с увеличением риска ­наступления летального исхода на 70 % по сравнению с пациентами с меньшей ЧСС, кроме того низкая ­исходная ЧСС ассоциирована с лучшим прогнозом ­со стороны неврологических показателей. Остановимся кратко на принципиально новых положениях, содержащихся в доложенных на Конгрессе новых клинических рекомендациях, связанных в первую очередь с применением лекарственных препаратов. В рекомендациях по острой и хронической ­сердечной недостаточности существенно расширились показания к назначению антагонистов минералкортикоидных рецепторов (альдостерона), что является ­отражением результатов недавно закончившегося исследования EMPHASIS. Эти препараты теперь рекомендуют назначать всем больным с сердечной недостаточностью II–IV класса и фракцией выброса < 35 % с целью снижения риска госпитализаций и преждевременной смерти. В рекомендациях появился новый препарат – ивабрадин. Его рекомендуют назначать больным с синусовым ритмом, фракцией выброса < 35 % и ЧСС > 75 уд/мин в дополнение к стандартной терапии ингибиторами АПФ/сартанами и β-адреноблокаторами для снижения риска госпитализаций. В рекомендациях по лечению больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в первую очередь надо отметить изменение приоритетов в отношении антиагрегантов нового поколения. Основными препаратами в качестве 2-го компонента двойной антиагрегантной терапии теперь рассматриваются тикагрелор или прасугрел, традиционно использовавшемуся клопидогрелу оставили место лишь как препарату резерва, который назначают тогда, когда новые антиагреганты либо недоступны, либо противопоказаны. В рекомендациях по лечению фибрилляции предсердий еще раз подчеркивается, что терапия, направленная на предупреждение тромбообразования, рекомендуется всем больным с фибрилляцией предсердий, за исключением тех, кто имеет низкий риск (воз-­ раст < 65 лет и отсутствие других факторов риска), а для определения самого риска рекомендуется использовать шкалу CHAD2DS2-VASc. С этой целью в первую очередь используют антикоагулянты, причем наряду с варфарином появились 3 новых препарата иного механизма действия: дабигатран, ривароксабан и апиксабан, в определенных ситуациях им отдается предпочтение. Лишь в тех случаях, когда больной отказывается принимать антикоагулянты (варфарин или новые препараты) назначается двойная антиагрегантная терапия (АСК + клопидогрел). Схема антиаритми85

Н о в о с т и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 ческой терапии в принципе осталась прежней, ­однако в терапии, направленной на восстановление и поддержание синусового ритма изменилась роль дронедарона: его рекомендуют использовать только у больных с повторными пароксизмами фибрилляции предсердий для снижения числа госпитализаций (основываясь на результатах исследования ATHENA). Особо отмечается, что дронедарон нельзя использовать при постоянной форме фибрилляции предсердий.

86

Специальный симпозиум был посвящен оценке побочных действий ряда лекарственных препаратов: антиаритмиков, статинов, CETP-ингибиторов, препаратов, предупреждающих тромбообразование. Надеемся, что результаты исследований, доложенные на Конгрессе, и принятые клинические рекомендации послужат для врачей руководством к действию и будут способствовать улучшению качества лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012

Последипломное образование врачей в Ф Г БУ « Го сударс т в е нн ы й нау ч н о - исс л е д о в ат е л ь ски й ц е н т р пр о фи л ак т и ч е ск о й м е ди ц ин ы » Минздра в а Р о ссии

Отдел последипломного образования ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России проводит на договорной основе следующие циклы тематического усовершенствования для врачей:

«Формирование здорового образа жизни». 1–16.10.2012 г. (72 ч). Для руководителей и врачей Центров здоровья. «Профилактика хронических неинфекционных заболеваний». 22.10.–06.11.2012 г. (72 ч). Для руководителей и врачей Центров, отделений и кабинетов медицинской профилактики. «Формирование здорового образа жизни». 5–20.11.2012 г. (72 ч). Для руководителей и врачей Центров здоровья. «Базовые аспекты нарушения ритма и проводимости». 8–23.11.2012 г. (72 ч). Обучение бесплатное. «Актуальные вопросы современной кардиологии». 26–27.12.2012 г. (144 ч). Для врачей-кардиологов (сертификационный: продление сертификата). Возможно дистанционное обучение в реальном режиме времени. Объявления и дополнительная информация о тематических циклах – на сайте: www.gnicpm.ru (раздел «Обучение»). По вопросам обучения обращаться к руководителю отдела последипломного образования Кукушкину Сергею Кузьмичу: тел./факс: 8 (499) 553-68-81, e-mail: sk_kukushkin@gnicpm.ru

87

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2012 Информация для авторов Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. Т Е Х Н И Ч Е С К И Е Т Р Е Б О В А Н И Я К Р У К О П И С ЯМ Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями, спи-

88

сок литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку.Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33:44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;(10):85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995; p. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д.8, к.10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс: +7 (499) 237-69-48.

2

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К

Л

И

Н

И

Ц

И

С

Т

2 ’ 12

№

ISSN 1818-8338

2012

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

ОСТЕОПОРОЗ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ГИПОДИНАМИЯ У БОЛЬНЫХ ИБС ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-го ТИПА ДЖЕНЕРИКИ СТАТИНОВ СЕМЕЙНЫЙ СЛУЧАЙ СИНДРОМА БРУГАДА