Нервно-мышечные №1 2011

Нервно-мышечные

БОЛЕЗНИ

ISSN 1818-8346

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

Характеристики отдельных форм полиневропатий Врожденные миастенические синдромы Дифференциальная диагностика миопатий Мышечные факторы при хронической мигрени

1 2

0

1

1

ВНИМАНИЮ НЕВРОЛОГОВ уникальный проект Общества специалистов по нервно-мышечным болезням!

К I конференции ОНМБ, которая состоится в Москве в марте 2012 г., готовится издание переведенного на русский язык сборника «Клинические рекомендации (стандарты) Европейской федерации неврологических сообществ (EFNS)» том 1, и приложения к рекомендациям – «Краткий справочник невролога». Международные общепринятые рекомендации основаны на принципах доказательной медицины и обобщенной медицинской информации за 2000–2011 гг. и являются результатом работы экспертных групп специалистов EFNS. Издание Рекомендаций и краткого справочника с перечнем современных препаратов и показаниями к их применению (упоминаются в Рекомендациях) на русском языке для целевой аудитории неврологов России предпринимается впервые и делает доступной систематизированную информацию о лекарственных препаратах. Данные проведенного ОНМБ опроса демонстрируют большую заинтересованность неврологов РФ, стран СНГ и Балтии в знаниях о современном состоянии диагностики и лечения нервных болезней. В сборник «Клинические рекомендации EFNS», том 1, войдут 7 адаптированных для русскоязычных читателей разделов по основным вопросам диагностики и лечения нервных болезней. С мая 2011 г. ОНМБ является официальным эксклюзивным обладателем прав на публикацию перевода Рекомендаций на русском языке от издательства Wiley (Великобритания). Рецензирование и редактирование российской версии Рекомендаций осуществляется ведущими специалистами России в области неврологии, нейрохирургии, нейровизуализации, нейроиммунологии, патоморфологии, реабилитации, а также врачами из смежных областей медицины. Согласованные с издателем редакционный совет и рецензионный подход к переводу Рекомендаций обеспечат максимальную адаптацию к запросам российских специалистов в области неврологии и рынка медикаментозных препаратов. Планируемый тираж – 4 000 экземпляров. Члены ОНМБ получат Рекомендации и справочник БЕСПЛАТНО.

ИЗДАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО НЕРВНО-МЫШЕЧНЫМ БОЛЕЗНЯМ»

Нервно-мышечные

БОЛЕЗНИ

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф., д.м.н. И.А. Завалишин

EDITOR-IN-CHIEF I.A. Zavalishin, MD, DMSci, Prof.

ЗаместителИ главного редактора д.м.н. С.С. Никитин, к.м.н. Н.А. Супонева

Deputy EditorS S.S. Nikitin, MD, DMSci, N.A. Suponeva, MD, CMSci

Ответственный секретарь к.м.н. Н.Г. Савицкая (Москва)

Executive Secretary N.G. Savitskaya, MD, CMSci (Moscow)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ д.м.н. А.Р. Артеменко (Москва) проф., д.м.н. А.Н. Бойко (Москва) проф., д.м.н. Е.Л. Дадали (Москва) проф., д.м.н. С.Н. Иллариошкин (Москва) к.м.н. А.Л. Калинкин (Москва) проф., д.м.н. А.В. Карлов (Москва) д.м.н. А.Л. Куренков (Москва) к.м.н. С.В. Лапин (Санкт-Петербург) проф., д.м.н. М.А. Лобов (Москва) проф., д.м.н. Д.М. Меркулова (Москва) проф., д.б.н. А.В. Поляков (Москва) д.м.н. Д.И. Руденко (Санкт-Петербург) проф., д.м.н. А.Г. Санадзе (Москва) проф., д.м.н. Н.Н. Спирин (Ярославль) к.м.н. И.А. Строков (Москва) проф., д.м.н. В.С. Сухоруков (Москва) проф., д.м.н. Н.А. Шнайдер (Красноярск)

EDITORIAL BOARD A.R. Artemenko, MD, DMSci (Moscow) A.N. Boiko, MD, DMSci, Prof. (Moscow) E.L. Dadali, MD, DMSci, Prof. (Moscow) S.N. Illarioshkin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.L. Kalinkin, MD, CMSci (Moscow) A.V. Karlov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.L. Kurenkov, MD, DMSci (Moscow) S.V. Lapin, MD, CMSci (St.-Petersburg) M.A. Lobov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) D.M. Merkulova, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Polyakov, MD, DBSci, Prof. (Moscow) D.I. Rudenko, MD, DMSci (St.-Petersburg) A.G. Sanadze, MD, DMSci, Prof. (Moscow) N.N. Spirin, MD, DMSci, Prof. (Yaroslavl) I.A. Strokov, MD, CMSci (Moscow) V.S. Sukhorukov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) N.A. Schnaider, MD, DMSci, Prof. (Krasnoyarsk)

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ д.м.н. В.И. Васильев (Москва) д.м.н. А.А. Гринь (Москва) проф., д.м.н. В.М. Казаков (Санкт-Петербург) проф., д.м.н. Л.Ф. Касаткина (Москва) проф., д.м.н. О.С. Левин (Москва) к.м.н. С.Г. Николаев (Владимир) М.Л. Новиков (Ярославль) проф., д.м.н. А.С. Петрухин (Москва) проф., д.м.н. М.А. Пирадов (Москва) чл.-корр. РАМН О.М. Поздняков (Москва) д.м.н. С.Г. Раденска-Лоповок (Москва) к.м.н. С.В. Ревенко (Москва)

EDITORIAL COUNCIL V.I. Vasiliev, MD, DMSci (Moscow) A.A. Grin, MD, DMSci (Moscow) V.M. Kazakov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg) L.F. Kasatkina, MD, DMSci, Prof. (Moscow) O.S. Levin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) S.G. Nikolaev, MD, CMSci (Vladimir) M.L. Novikov (Yaroslavl) A.S. Petrukhin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) M.A. Piradov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) O.M. Pozdnyakov, MD, DMSci, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow) S.G. Radenska-Lopovok, MD, DMSci (Moscow) S.V. Revenko, MD, CMSci (Moscow)

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ проф. И. Гаусманова-Петрусевич (Польша) проф. А. МакКомас (Канада)

FOREIGN EDITORS I. Gausmanova-Petrusevich, Prof. (Poland) A. McComas, Prof. (Canada)

О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, Н.А. Супоневой www.neuromuscular.ru e-mail: info@neuromuscular.ru Заведующая редакцией Т.В. Клюковкина Корректор А.Ф. Фомина

В

2 0 1 1

Г .

Дизайн и верстка Е.В. Степанова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-44264 от 17 марта 2011 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Нервно-мышечные болезни» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

1’11

ISSN 1818-8346 Нервно-мышечные болезни.

2011. № 1. 1—58

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 7500 экз.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Содержание От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Лекции и обзоры Н.А. Супонева, С.С. Никитин, М.А. Пирадов Особенности осмотра пациента, дифференциальная диагностика и самые частые причины острого вялого тетрапареза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 В.С. Сухоруков, Д.А. Харламов Дифференциальная диагностика врожденных миопатий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 B. Eymard, D. Hantaї Врожденные миастенические синдромы: фенотип и патофизиология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Клинические исследования Н.А. Шнайдер, Е.А. Кантимирова Эпидемиологическая и клиническая характеристика отдельных форм полиневропатий (на примере ЗАТО Железногорск Красноярского края) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Н.Г. Савицкая, С.С. Никитин, С.Н. Иллариошкин, С.А. Клюшников, И.А. Иванова-Смоленская, А.В. Остафийчук Рецидивирующие компрессионные нейропатии (клинико-электрофизиологический и молекулярно-генетический анализы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Н.Н. Спирин, В.А. Буланова, А.А. Баранов Состояние периферического нейромоторного аппарата у пациентов с гиперпродукцией антикардиолипиновых антител . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 А.Р. Артеменко, А.Л. Куренков Дисфункция краниоцервикальных мышц при хронической мигрени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Конференции, симпозиумы, совещания Первый образовательный семинар «Клинико-генетическая диагностика наследственных нервно-мышечных болезней». . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

2

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Contents From edition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Lectures and reviews N.A. Suponeva, S.S. Nikitin, M.A. Piradov Examination of the patient, differential diagnosis and the most frequent causes of acute flaccid quadriparesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 V.S. Sukhorukov, D.A. Kharlamov Differential diagnostics of inborn myopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 B. Eymard, D. Hantaї Congenital myasthenic syndromes: pathophysiology and phenotype . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Clinical studies N.A. Schnaider, E.A. Kantimirova The epidemiological and clinical characteristics of the separate forms of polyneuropathies (example Zheleznogorsk city of Krasnoyarsk region) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 N.G. Savitskaya, S.S. Nikitin, S.N. Illarioshkin, S.A. Klushnikov, I.A. Ivanova-Smolenskaya, A.V. Ostaphyichuk Clinico-neurophysiological and molecular-genetics analysis of recurrent compressive neuropathies . . . . . 41 N.N. Spirin, V.A. Bulanova, A.A. Baranov Peripheral neuromuscular system in patients with anti-cardiolipin antibodies hyperproduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 A.R. Artemenko, A.L. Kurenkov Craniocervical muscles dysfunction in chronic migraine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

C o n f e r e n c e s, s y m p o s i u m s, m e e t i n g s The First Educational Seminar “Clinical-genetic diagnosis of hereditary neuromuscular diseases” . . . . . . 56

I n f o r m a t i o n f o r a u t h o r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

3

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

От редакции

Глубокоуважаемые коллеги! Мы рады приветствовать вас на страницах первого долгожданного номера научно-практического рецензируемого журнала «Нервно-мышечные болезни». Идея его создания пришла одновременно с организацией РОО «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням» – первой в России общественной организации, объединяющей врачей разных специальностей, сталкивающихся в работе и проявляющих интерес к вопросам диагностики и лечения болезней периферической нервной системы и мышц. Минувшее столетие вписало в историю неврологии яркие имена – это Л.О. Бадалян, Н.П. Бочков, Т.Л. Бунина, Б.М. Гехт, С.Н. Давиденков, Л.А. Зильбер, А.А. Прокофьева-Бельговская, Л.М. Попова, Р.А. Ткачев, О.А. Хондкариан, В.П. Эфроимсон и многие другие российские ученые, которых мы вспоминаем с глубоким уважением и благодарностью. Сегодня проблемы нервно-мышечной патологии не укладываются в рамки только нейрофизиологии, генетики, биохимии, иммунологии, морфологии. Открываются новые горизонты оценки роли периферической нервно-мышечной системы в сомнологии, клинике боли и головной боли, меняются представления о роли визуализации с использованием магнитно-резонансной томографии в миологии, биологическое моделирование патологических состояний соседствует с математическими моделями, молекулярная биология становится привычной составляющей клинической практики. Бионика и кибернетика, нанотехнологии и микронейрохирургия,

4

новые возможности использования синаптических блокаторов и молекулярных конкурентов каналов нервной и мышечной систем стремительно меняют наши представления о патогенезе и возможностях терапии еще совсем недавно казавшихся неизлечимыми состояний. Мы надеемся, что журнал «Нервно-мышечные болезни» станет дискуссионной трибуной для всех отечественных специалистов, плодотворно работающих в этом направлении. Создание подобного журнала получило живой отклик среди специалистов зарубежных стран, которые любезно готовы предоставлять современные обзоры и оригинальные статьи по самым разным вопросам нервно-мышечной патологии. Мы будем информировать вас о предстоящих событиях (конференциях, семинарах, конгрессах) и освещать наиболее значимые из них. Особое внимание предполагается уделять самым разным современным методам обследования и лечения с учетом их информативности и значимости в международных рекомендациях по диагностике и ведению пациентов с нервно-мышечной патологией. Редколлегия журнала и РОО «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням» приглашают коллег и заинтересованных лиц из всех регионов страны принять участие в данном проекте и поделиться своими результатами с широкой читательской аудиторией. Редколлегия журнала «Нервно-мышечные болезни»

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

Особенности осмотра пациента, дифференциальная диагностика и самые частые причины острого вялого тетрапареза Н.А. Супонева1, С.С. Никитин2, М.А. Пирадов1, Научный центр неврологии РАМН, Москва; Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва 1

2

Контакты: Наталья Александровна Супонева nasu2709@mail.ru Острый вялый тетрапарез (ОВТ) – синдром, который нечасто встречается в практике невролога и может развиваться при поражении на любом уровне периферического нейромоторного аппарата. Самой частой причиной ОВТ является острая аутоиммунная полиневропатия, или синдром Гийена–Барре, который в каждом третьем случае сопровождается развитием дыхательной недостаточности. Среди других причин ОВТ рассматриваются острые миелиты, токсические полиневропатии, миастения гравис, полимиозит и др. Методика проведения неврологического осмотра пациента с ОВТ имеет ряд особенностей, а каждая из нозологических единиц, как правило, свои уникальные анамнестические и лабораторные диагностические характеристики. Ключевые слова: острый вялый тетрапарез, синдром Гийена–Барре, диагностика

Examination of the patient, differential diagnosis and the most frequent causes of acute flaccid quadriparesis N.A. Suponeva1, S.S. Nikitin2, M.A. Piradov1 Center of Neurology Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2 The Institute of General Pathology and Pathophysiology Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 1

Acute flaccid quadriparesis (AFQ) – a syndrome that rarely occurs in neurological practice. The most common cause of AFQ is Guillain– Barre syndrome, which in every third case accompanied by the development of respiratory failure. The other reasons of AFQ are acute myelitis, toxic polyneuropathy, myasthenia gravis, polymyositis etc. The methodology of the neurological examination of the patient with AFQ is special. Each disease has their own unique medical history and laboratory diagnostic characteristics described in detail in this article.

Key words: acute flaccid tetraparesis, Guillain–Barre syndrome, diagnosis

Острый вялый тетрапарез (ОВТ) не относится к распространенным патологическим состояниям и характеризуется возникновением у пациента мышечной слабости в руках и ногах на фоне относительного здоровья, с прогрессированием симптомов в течение нескольких дней (максимально до 4 нед). При обращении пациента с ОВТ за помощью большинство практикующих неврологов сталкивается с проблемой срочной дифференциальной диагностики, поскольку быстрое нарастание симптоматики, иногда за считанные часы, с возможностью развития нарушений глотания и дыхания представляет угрозу для жизни больного. Установление правильного диагноза в кратчайшие сроки во многих случаях определяет успех лечения. В настоящем обзоре освещены наиболее частые причины ОВТ с акцентом на особенности их клинической оценки и подходы к экстренной диагностике. Вялые параличи развиваются при поражении любого уровня периферического нейромоторного аппарата, а именно: сегментарного мотонейрона, спинномозговых корешков, аксонов периферические нервов,

нервно-мышечной передачи и мышц. Независимо от основной неспецифической жалобы на слабость для каждого уровня поражения имеются свои клинические особенности, легко выявляемые во время неврологического осмотра. В процессе диагностики и дифференциальной диагностики ОВТ многое зависит от того, насколько тщательно был проведен осмотр, особенности которого будут рассмотрены более подробно. Особенности осмотра пациента с вялым тетрапарезом Как правило, пациенты с вялым тетрапарезом находятся в ясном сознании, что значительно облегчает сбор анамнеза и осмотр. Необходимо обратить внимание на наличие бульбарного синдрома и признаков слабости дыхательной мускулатуры. Если больной уже подключен к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ), перед осмотром следует убедиться, что он не находится под действием седативных препаратов или наркотических анальгетиков. Необходимо помнить, что в случае наличия дисфонии, дизартрии или отсутствия фонации из-за стояния оротрахеальной или трахеосто5

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ мической трубки, общение с пациентом может быть затруднено. При оценке выраженности и степени вовлечения в патологический процесс проксимальных либо дистальных отделов конечностей следует использовать приемы, облегчающие выполнение движений при снятии силы тяжести. При осмотре пациента с ОВТ необходимо обращать внимание на симметричность мышечной слабости в руках и/или ногах, наличие признаков поражения черепных нервов, мышц шеи и туловища, в том числе дыхательной мускулатуры. При вызывании сухожильных рефлексов следует четко соблюдать методику, нанося удар неврологического молоточка строго в проекции сухожилия соответствующей мышцы. Это необходимо для того, чтобы избежать возникновения сокращения мышцы в ответ на удар, что часто специалистами ошибочно принимается за истинный рефлекс. При исследовании симптомов натяжения у больных с ОВТ следует помнить, что при подозрении на травму шейного отдела позвоночника любые манипуляции в этой области противопоказаны. Между тем наличие положительных симптомов натяжения (Ласега, Нери) свидетельствует о повреждении или раздражении спинномозговых корешков. Кроме того, у пациентов с генерализованным поражением спинномозговых корешков (в рамках полирадикулоневропатии) могут быть ложноположительными симптом Кернига и тест на ригидность мышц шеи, используемые в оценке менингеального синдрома. Эти симптомы также становятся положительными симптомами натяжения. Обследуя пациента на предмет чувствительных нарушений, рекомендуется обратить внимание не только на болевую, но и на другие виды чувствительности (мышечно-суставная, тактильная, вибрационная, температурная). В процессе исследования чувствительности необходимо как можно более четко определить тип (полиневритический, сегментарный, проводниковый) и уровень поражения. Нарушение тазовых функций у пациента с ОВТ также имеет большое дифференциально-диагностическое значение: задержка мочеиспускания наблюдается во всех случаях частичного или полного поражения спинного мозга на шейном уровне и крайне редко – при полиневропатиях. Выявление признаков вегетативной дисфункции у пациента с ОВТ крайне важно. Так, нарушения сердечного ритма, тахи-/брадикардия, нестабильность гемодинамики, гиперсаливация характерны для ОВТ при полиневропатии. Бронхорея и гиперсаливация могут быть признаками холинергического криза вследствие передозировки антихолинэстеразными препаратами. Таким образом, выполнив тщательный осмотр пациента с соблюдением описанных выше условий, врач может составить представление об уровне поражения. Возможные причины, вызывающие развитие ОВТ,

6

Лекции и обзоры

а также характерные особенности отдельных нозологий, будут рассмотрены ниже. Вялый тетрапарез при остром поражении шейного утолщения спинного мозга (острые миелопатии) По этиологическому фактору острые миелопатии можно разделить на компрессионные, воспалительные (инфекционные, при рассеянном склерозе и др.) и сосудистые. Компрессионные миелопатии чаще всего связаны с травмой позвоночника либо выпадением межпозвонкового диска в просвет позвоночного канала с компрессией вещества спинного мозга. Инфекционные миелопатии (миелиты) могут быть как вирусными (полиомиелит, энтеро-, ретро-, герпесвирусы, вирус желтой лихорадки Западного Нила), так и бактериальными, и чаще всего развиваются у пациентов с иммунодефицитом (ВИЧ-инфицированные, получающие химиотерапию). Острый миелит может быть проявлением рассеянного склероза (спинальная, цереброспинальная формы), системного заболевания (системная красная волчанка, болезнь Шегрена, некротизирующий васкулит и др.). В случае вовлечения в патологический процесс всего поперечника спинного мозга говорят о поперечном миелите. Острая сосудистая миелопатия (спинальный инсульт) встречается довольно редко и может быть связана как с аномалией развития сосудистой системы спинного мозга, так и с приобретенной ее патологией (атеросклероз, вертеброгенные влияния на сосуды, снабжающие кровью спинной мозг, и др.). В зависимости от этиологии миелопатии имеется ряд анамнестических особенностей, которые выявляются в процессе расспроса пациента. При инфекционном миелите поражение развивается на фоне повышения температуры тела и, как правило, очевидный неврологический дефицит формируется в течение суток. Неврологическим проявлениям в этих случаях часто предшествуют симптомы какого-либо вирусного или бактериального заболевания (ОРВИ, диарея и др.). Не следует забывать о паралитической форме полиомиелита, в последнее время вновь приобретающего актуальность в нашей стране. При этом заболевании неврологическая симптоматика появляется на фоне лихорадки, после перенесенного накануне гастроэнтерита, а развитию параличей предшествуют парестезии и боли в мышцах конечностей. При нарушении спинального кровообращения пусковым фактором чаще всего служат физическая или эмоциональная перегрузка, нестабильность гемодинамики. Стадии стойких клинических проявлений при спинальном инсульте предшествует стадия предвестников, при которой наблюдаются дроп-атаки, когда при поворотах и запрокидывании головы у пациента внезапно ослабевают руки и ноги при сохранном сознании. Описан также синдром Унтерхарншейдта, характеризующийся внезапной слабостью в конечностях с потерей сознания на 2–3 мин и последующей обездвиженностью в течение 3–5 мин после возвращения сознания.

ОВТ при поражении на уровне шейного утолщения спинного мозга имеет несколько клинических особенностей. Следует подчеркнуть, что «вялым» тетрапарез будет только в первые сутки заболевания, когда мышечный тонус в ногах пациента еще не успевает измениться. Как раз в этот момент, на ранних стадиях заболевания, могут возникать дифференциально-диагностические сложности. Только спустя несколько дней при наличии вовлечения в патологический процесс проводников спинного мозга присоединяется спастичность, и тетрапарез становится смешанным. Исключение составляют полиомиелит и полиомиелитоподобные заболевания, при которых поражается только серое вещество спинного мозга, а передние и боковые столбы спинного мозга остаются интактными. Как правило, мышечная слабость в конечностях при острых миелопатиях асимметрична. Сухожильные рефлексы могут снижаться (вплоть до отсутствия) уже в первые сутки, патологических рефлексов может не быть. При осмотре пациента с подозрением на острую миелопатию в первую очередь следует обратить внимание на расстройства чувствительности: выявляются проводниковый и сегментарный типы поражения. Симптомы натяжения, как правило, в первые дни болезни отсутствуют. Могут возникать спонтанные боли в области шеи в дебюте заболевания. В большинстве случаев у больных уже с первых суток развивается задержка мочеиспускания и дисфункция анальных сфинктеров. Развитие кожных трофических нарушений ниже уровня поражения происходит достаточно быстро [1]. Дополнительные методы исследования. Анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) при миелите выявляет характерные признаки воспаления. Всегда следует помнить, что состав ликвора может меняться (нейтрофильный цитоз сменяется лимфоцитарным, либо показатели быстро нормализуются), поэтому исследование СМЖ является обязательным, но не определяющим в постановке диагноза. Воспалительная реакция при миелите сопровождается повышением уровня белка в ликворе и белково-клеточной диссоциацией (особенно характерно для миелитов на фоне системных заболеваний и рассеянного склероза). Для подтверждения аутоиммунного генеза заболевания (в рамках системных заболеваний) используются иммунологические тесты (ревмофактор, С-реактивный белок и др.). Вирусологические и иммунологические исследования ликвора подтверждают инфекционную природу заболевания. Обязательна нейровизуализация с целью определения локализации и распространенности патологического процесса в спинном мозге. Рекомендуется применять магнитно-резонансную томографию (МРТ) силой магнитного поля не менее 1 Т с применением контраста. Для верификации сосудистого поражения выполняется спинальная ангиография. При подтверждении воспалительного характера поражения спинного мозга следует также выполнить МРТ головного мозга с целью исключения диссеминации патологического процесса.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

Вялый тетрапарез при поражении периферических нервов (острые полиневропатии) Острая полиневропатия – самая частая причина ОВТ (см. ниже). В зависимости от этиологии тетрапарез может быть симметричным (чаще всего), или несимметричным, сухожильные рефлексы отсутствуют, либо исчезают в течение первых нескольких дней. Наиболее часто встречающиеся причины ОВТ Поражение шейного уровня – острые миелопатии: – компрессионные (травматическая, дискогенная и др.); – постинфекционные (вирусные, бактериальные), поствакцинальные; – цереброспинальная, спинальная форма рассеянного склероза; – вторичный миелит на фоне системного заболевания (васкулит некротизирующий, системная красная волчанка, болезнь Шегрена и др.); – сосудистые (спинальный инсульт). Поражение аксонов периферических нервов – острые полиневропатии: – аутоиммунные первичные: синдром Гийена–Барре (СГБ), формы острой воспалительной демиелинизирующей полиневропатии (ОВДП), острая моторная аксональная нейропатия (ОМАН), острая моторносенсорная аксональная нейропатия (ОМСАН), хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП) с острым началом; – аутоиммунные вторичные (на фоне системных заболеваний); – инфекционные (боррелиоз, при ВИЧ-инфекции); – дизметаболические (острая гипергликемическая полиневропатия, уремическая, при печеночной недостаточности); – токсические (лекарственные, алкогольная, при отравлении тяжелыми металлами, фосфатами, дифтерийная); – полиневропатия критических состояний. Поражение нервно-мышечной передачи: – миастенический криз как дебют миастении гравис; – холинергический криз; – ботулизм; – воздействие ядов (укусы змей, морских ежей, яд рыбы фугу и др.). Острые поражения скелетных мышц: – острые воспалительные миопатии (полимиозиты) первичные и вторичные (на фоне системных заболеваний, при паранеопластическом синдроме и др.); – истинные гипо-, гиперкалиемические параличи (наследственные); – вторичные гипо-, гиперкалиемические параличи (приобретенные). Прочее: –

конверсионные расстройства.

7

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ В типичных случаях развивается дистальная мышечная слабость, распространяющаяся снизу вверх, сопровождаясь чувствительными нарушениями по полиневритическому типу. Характерно наличие симптомов натяжения, спонтанные боли и парестезии в конечностях. В процессе осмотра пациента с подозрением на острую полиневропатию следует уделять внимание выявлению расстройств не только поверхностной, но и глубокой чувствительности (мышечно-суставной, тактильной, вибрационной). В редких случаях при чисто моторных формах полиневропатии расстройства чувствительности отсутствуют. Нейропатический болевой синдром может предшествовать развитию ОВТ, локализуясь как в области позвоночника (по типу дорсопатии, люмбалгии), так и в конечностях (по типу радикулопатии, а также в дистальных отделах конечностей). Тазовые функции при острых полиневропатиях повреждаются гораздо реже, чем при поражении на уровне спинного мозга, и, как правило, возникают через несколько дней от начала заболевания (задержка мочеиспускания). Вегетативные нарушения весьма характерны для ОВТ при полиневропатии. По этиологическому фактору выделяют первичные аутоиммунные полиневропатии (СГБ, ХВДП с острым началом), вторичные аутоиммунные (на фоне системных заболеваний), инфекционные (боррелиоз, у ВИЧ-инфицированных больных), дисметаболические (острая гипергликемическая, уремическая, при печеночной недостаточности), токсические (лекарственные, алкогольная, при отравлении тяжелыми металлами, при порфирии), полиневропатию критических состояний. Особенности наиболее часто встречающихся острых полиневропатий будут рассмотрены более подробно. Для СГБ характерно наличие перенесенных за 2–4 нед до развития жалоб и появления неврологической симптоматики вирусных или бактериальных заболеваний лор-органов, верхних или нижних дыхательных путей (гайморит, ОРВИ, ангина, грипп, пневмония, трахеобронхит), желудочно-кишечного тракта (гастроэнтерит). Также заболеванию могут предшествовать вакцинации, переохлаждение, эмоциональный стресс. Необходимо помнить, что до 30 % пациентов заболевают на фоне полного здоровья, без провоцирующих факторов [2]. Неврологическая симптоматика при тяжелых формах СГБ развивается стремительно – в течение 1–2 дней пациент теряет способность передвигаться. СГБ, как правило, характеризуется так называемым восходящим типом распространения мышечной слабости, реже тетрапарез затрагивает преимущественно проксимальные отделы. Допустима небольшая асимметрия клинических проявлений (в пределах 1 балла). У трети больных нарушается функция черепных нервов: выявляются глазодвигательные расстройства, слабость мимических мышц. Значительно реже

8

Лекции и обзоры

возникает парез жевательной мускулатуры, а также глоссофаринголарингеальный паралич в виде дисфонии и дисфагии. В тяжелых случаях в процесс быстро вовлекаются мышцы шеи, туловища и дыхательная мускулатура. Наряду с классическими случаями СГБ (наиболее часто встречается ОВДП) описаны и его аксональные варианты – ОМАН, для которой характерен исключительно двигательный дефицит, и ОМСАН [3]. Последние встречаются гораздо реже ОВДП, но характеризуются худшим прогнозом с остаточными парезами разной степени выраженности и атрофией мышц. Дополнительные методы исследования. Со 2-й недели заболевания в ликворе может быть повышен белок при нормальном цитозе (до 10 клеток/мм3), отмечается белково-клеточная диссоциация. При оценке соматического статуса пациента не выявляется признаков значимого нарушения функции внутренних органов. Нейровизуализация не обнаруживает признаков поражения головного и спинного мозга. Самым информативным методом подтверждения наличия поражения на уровне периферических нервов по-прежнему остается стимуляционная электромиография (ЭМГ). Метод также позволяет определить тип поражения периферических нервов – демиелинизирующий или аксональный, что важно для уточнения формы СГБ и определения прогноза. Отдельную проблему представляет собой ХВДП с острым началом, которая в первые 4–8 нед клинически не отличима от СГБ. Основная трудность состоит в дифференцировании этих состояний в ранние сроки, поскольку подходы к лечению этих 2 первичных аутоиммунных заболеваний периферической нервной системы принципиально разные. В случае СГБ для лечения применяются плазмаферез и иммуноглобулины класса G, тогда как при ХВДП препаратами первого выбора в нашей стране являются кортикостероиды. Между тем применение последних при СГБ считается серьезной врачебной ошибкой. К сожалению, до сих пор дифференциально-диагностические критерии ХДВП с острым началом не разработаны, т. е. подходы к лечению в остром периоде ХВДП остаются такими же, как при СГБ. Результаты дополнительных методов исследования идентичны таковым при СГБ. ЭМГ выявляет признаки первично демиелинизирующего поражения периферических нервов. Регистрация денервационной активности в первые 2 нед заболевания у больного с демиелинизирующей формой СГБ является настораживающим фактором в плане прогноза нетипичного течения болезни и требует более пристального наблюдения за больным в течение не менее 8 нед от начала заболевания. Острая полиневропатия на фоне системного заболевания возникает редко, при этом, как правило, присутствуют признаки поражения центральной нервной

системы. Появление неврологической симптоматики может сочетаться с гипертермией. Сочетание полиневропатии с кожным синдромом в виде геморрагической сыпи, ограниченных участков гиперемии, некроза и др. должно направлять диагностический поиск в первую очередь в сторону васкулита. Дополнительные методы исследования. Выявляется повышение уровня ревмофактора, С-реактивного белка, специфических иммунологических маркеров ревматических заболеваний (АНФ, АНЦА, антиЭНА/ENA). Лечение таких пациентов проводится совместно с ревматологами. Острая аутоиммунная полиневропатия при ВИЧинфекции клинически напоминает СГБ. Следует отметить, что этот синдром может развиваться на первой стадии ВИЧ-инфекции, когда клинических проявлений инфекции нет, и только при лабораторном исследовании (иммуноблотинг, иммунофлюоресценция, ПЦР) обнаруживается присутствие вируса. Второй стадии ВИЧ-инфекции, сопровождающейся после острой лихорадочной фазы бессимптомным вирусоносительством, также может сопутствовать развитие острой полиневропатии. Дополнительные методы исследования. Ведущим дифференциально-диагностическим критерием является плеоцитоз в ликворе 50 и более клеток/мм3 в сочетании с повышением уровня белка. Присутствие ВИЧ-инфекции подтверждается иммунологическими исследованиями. На II стадии заболевания выявляются признаки иммунодефицита в виде снижения числа CD4+-лимфоцитов. Нейроборрелиоз может проявляться острой полиневропатией, напоминающей СГБ. Это происходит как на ранних стадиях, сопровождающихся изолированным кожным синдромом, так и на поздних стадиях болезни Лайма, при которых выявляются признаки поражения различных органов и систем. Основными дифференциально-диагностическими критериями, отличающими нейроборрелиоз от СГБ, являются укус клеща в анамнезе (особенно актуально в эндемичных районах), мигрирующая эритема. Очень часто полиневропатия при нейроборрелиозе сопровождается поражением лицевого нерва, в том числе двусторонним. Дополнительные методы исследования. При анализе спинно-мозговой жидкости выявляется плеоцитоз (> 50 клеток/мм3). Иммунологические исследования (обнаружение антител класса М, G и А к Borrelia burgdorferi в крови и СМЖ) подтверждают диагноз. Дополнительным аргументом в пользу данной этиологии острой полиневропатии служит полный или частичный регресс симптоматики на фоне этиотропной антибиотикотерапии. Нейрофизиологическое исследование, как правило, выявляет первично аксональное повреждение периферических нервов [4]. Острые токсические полиневропатии, связанные с приемом лекарственных препаратов. Чаще все-

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

1’2011

Лекции и обзоры

го острая лекарственная полиневропатия возникает у больных, получающих химиотерапию. Аксональная дистальная, преимущественно моторная полиневропатия, поражающая в наибольшей степени верхние конечности развивается при приеме винкристина (винбластина). Могут поражаться VII, IX пары черепных нервов. Течение заболевания часто сопровождается ортостатической гипотензией, запорами. Прием винкристина также приводит к возникновению сыпи, алопеции. Дополнительные методы исследования. Прием винкристина может вызывать гиперурикемию. Анализ СМЖ патологии не выявляет. По данным ЭМГ определяется аксональный тип поражения периферических нервов. Алкогольная полиневропатия является хроническим заболеванием, однако описаны случаи острого поражения периферических нервов у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом. Острая алкогольная полиневропатия по клиниконейрофизиологическим признакам напоминает СГБ (форму ОМСАН). В процессе дифференциальной диагностики важную роль играет сбор анамнеза. Как правило, заболевают мужчины, злоупотребляющие в течение нескольких лет алкоголем (принимающие более 100 грамм этанола ежедневно). Алкоголизму часто сопутствует недостаточность питания с дефицитом белков и витаминов группы В. Полиневропатия проявляется нейропатическим болевым синдромом, выраженными вегетативными расстройствами (акрогипергидроз), охриплостью голоса, сочетается с поражениями центральной нервной системы (мозжечковая дегенерация, синдром Вернике–Корсакова), анемией, дисфункцией печени. Быстро (в течение месяца) развиваются мышечные атрофии. Дополнительные методы исследования. В сыворотке пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом, выявляется повышение гаммаглутамилтрансферазы. Также может обнаруживаться дефицит витаминов группы В. Анализ СМЖ патологии не выявляет. Полиневропатия при порфирии. В основе острой порфирии лежит увеличение экскреции порфиринов и предшественников порфирина (дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена), губительно действующих на центральную и/или периферическую нервную систему. Острая полиневропатия при порфирии характеризуется преимущественным вовлечением проксимальных отделов конечностей, причем в большей степени поражаются руки. Часто выявляются симптомы поражения центральной нервной системы: психозы, галлюцинации и спутанность сознания [5]. Отличительной особенностью острой полиневропатии при порфирии является также наличие у пациента в анамнезе беспричинных острых болей в животе, плохо купирующихся анальгетика9

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ ми, сопровождающихся изменением цвета мочи (от красно-бурого до темно-коричневого). Важно выяснить провоцирующий данную атаку порфирии фактор, к которому могут быть отнесены прием алкоголя, гормональные нарушения (менструация, беременность, аборт), прием запрещенных при порфирии медикаментов (анальгетики, барбитураты, многие антибиотики), пребывание на солнце, погрешности в диете (голодание, резкое ограничение углеводов) и др. Дополнительные методы исследования. При подозрении на порфирию выполняется качественная реакция мочи с реактивом Эрлиха. При положительном результате применяют количественные методы определения содержания дельта-аминолевулиновой кислоты в моче, плазме крови и фекалиях (при порфирии повышено). ЭМГ выявляет аксональный тип поражения периферических нервов. Сложности в диагностике дифтерийной полиневропатии могут возникнуть только в том случае, когда по той или иной причине не удается выявить указаний на перенесенную токсическую дифтерию. Такая ситуация может возникнуть, если поступает пациент без сопровождающих (родственников, знакомых), уже находящийся в тяжелом состоянии, с грубым тетрапарезом, глоссофаринголарингеальным параличом и дыхательной недостаточностью. Особенностью клинической картины дифтерийной полиневропатии является практически одновременное развитие мышечной слабости и бульбарного синдрома, а параличи никогда не бывают преимущественно или «чисто» проксимальными. Чувствительные нарушения обычно достаточно выражены и чаще сочетаются с дисфункцией вегетативной нервной системы в виде гипотензии, нарушений сердечного ритма [6]. Дополнительные методы исследования. ЭМГ выявляет первично демиелинизирующий тип поражения периферических нервов. Могут регистрироваться блоки проведения, признаки вторичного аксонального повреждения (по данным игольчатой ЭМГ). Острые полиневропатии при отравлении тяжелыми металлами встречаются крайне редко. В настоящее время актуальным является отравление таллием, которое, как правило, носит криминальный характер – именно поэтому анамнестических указаний на контакт с ядом не бывает. В первые сутки отравления наблюдаются рвота, диарея и боль в животе. В последующие 2–5 сут возникают жгучие боли в ногах, боль в суставах, затем развивается полиневропатия. Острая полиневропатия возникает только при употреблении больших доз таллия, симптоматика складывается из выраженного болевого синдрома, гиперпатии и нарастающего вялого тетрапареза, больше выраженного в проксимальных отделах конечностей. Часто в патологический процесс вовлекается центральная нервная система, что в первую очередь проявляется угнетени-

10

Лекции и обзоры

ем сознания. Дифференциально-диагностическим признаком отравления таллием является выпадение волос на туловище и конечностях, но, к сожалению, этот симптом может появиться спустя несколько дней или недель от начала заболевания. Клиническая картина дополняется развитием ломкости ногтевых пластин, покраснением ладоней. Дополнительные методы исследования. ЭМГ выявляет признаки аксонального повреждения периферических нервов. Для подтверждения диагноза используется количественный метод выявления таллия в крови, волосах и моче. Острая обратимая гипергликемическая сенсомоторная нейропатия возникает на фоне повышения уровня сахара в крови у пациентов с недавно диагностированным или впервые выявленным сахарным диабетом. Состояние характеризуется парестезиями, жжением и тяжелым болевым синдромом в ногах, потерей чувствительности всех модальностей. Вовлекаются преимущественно дистальные отделы нижних конечностей. Симптоматика регрессирует на фоне нормализации уровня гликемии. Дополнительные методы исследования. Появлению неврологических симптомов предшествует резкое повышение уровня сахара крови, а последующий регресс наблюдается на фоне нормализации уровня гликемии. Повышен уровень гликированного гемоглобина. Стимуляционная ЭМГ выявляет от умеренного до значительного замедления скорости проведения по нервам верхних и нижних конечностей (первично демиелинизирующий тип поражения). Результаты игольчатой ЭМГ, как правило, зависят от характера и тяжести предшествующей хронической диабетической полиневропатии. Острая полиневропатия на фоне почечной или печеночной недостаточности не вызывает сложностей в диагностике. Рутинные биохимические методы исследования позволяют легко выявить эти состояния. Полиневропатия критических состояний – относительно новая нозология, описанная у пациентов с полиорганной недостаточностью, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Как правило, она обнаруживается у больного, длительно находившегося в критическом состоянии, в том числе на ИВЛ, после стабилизации состояния и проявляется затруднениями при переводе больного на самостоятельное дыхание, появлением мышечной слабости в конечностях, атрофиями. Часто полиневропатия сочетается с миопатией критических состояний. Дополнительные методы исследования. ЭМГ выявляет первично аксональный тип поражения периферических нервов, но чаще всего М-ответы зарегистрировать вообще не удается, а при игольчатой ЭМГ во всех исследованных мышцах регистрируется бурная спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляций и положительных острых волн.

Вялый тетрапарез при нарушении нервно-мышечной передачи Особенностью ОВТ при нарушении нервномышечной передачи является проксимальное распространение мышечной слабости. Сухожильные рефлексы сохранены или снижены, чувствительных расстройств не бывает, тазовые функции не расстроены. Генерализованная форма миастении (miasthenia gravis) может манифестировать миастеническим кризом – внезапным резким развитием генерализованной мышечной слабости с вовлечением бульбарной и дыхательной мускулатуры, что угрожает жизни больного. Состояние сложно диагностировать, если нет сведений о больном либо имеет место кризовый дебют миастении. Подозрение на миастенический криз должно возникнуть при наличии в анамнезе жалоб на динамичное двоение, опущение век, слабость жевательных мышц, снижение силы мышц шеи, слабость мышц конечностей. Тетрапарез при миастении преимущественно проксимальный, симметричный. При осмотре часто наблюдаются слабость круговых мышц глаза, глазодвигательные нарушения. Тесты, связанные с физической нагрузкой, при миастении положительны и выявляют патологическую мышечную утомляемость. Постановка диагноза облегчается положительной прозериновой пробой и обнаружением блока нервно-мышечной передачи миастенического типа при ЭМГ-исследовании [7]. Дополнительные методы исследования. У 90 % пациентов выявляются антитела к ацетилхолиновым рецепторам. У 15 % больных миастенией при компьютерной томографии выявляется тимома, у 50 % – гиперплазия тимуса. ЭМГ выявляет признаки нарушения нервномышечной передачи на постсинаптическом уровне (положительный декремент-тест). Холинергический криз также проявляется ОВТ, сопровождающимся бульбарными нарушениями и слабостью дыхательной мускулатуры. Отличием его от миастенического криза является отсутствие реакции на введение прозерина, а также наличие признаков передозировки антихолинэстеразными препаратами (гиперсаливация, бронхорея, фасцикуляции, боли в животе). Диагностировать это состояние проще, так как оно возникает у больных с установленной миастенией, получающих патогенетическую терапию. Нарушение нервно-мышечной передачи также возможно при ботулизме – инфекционном заболевании, обусловленном действием ботулинического экзотоксина на пресинаптическом уровне. В первую очередь необходимо выяснить, не употреблял ли пациент консервированные продукты домашнего приготовления в течение 2 сут до появления первых жалоб. Для начала заболевания характерны прежде всего симптомы пищевого отравления – боль в животе, рвота, тошнота, диарея и сухость во рту. Температура тела может быть нормальной. Для острой фазы боту-

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

1’2011

Лекции и обзоры

лизма характерны головокружение, двоение в глазах и выраженные глазодвигательные нарушения вплоть до офтальмоплегии, а также мидриаз и нарушение зрачковых рефлексов. Дисфагия и дисфония предшествуют тетрапарезу. Расстройства дыхания при тяжелой форме ботулизма требуют длительной ИВЛ. Дополнительные методы исследования. Биологическими методами выявляется ботулотоксин в крови, рвотных массах, промывных водах желудка и испражнениях пациента. ЭМГ показывает характерный для ботулизма пресинаптический тип нарушения нервномышечной передачи. Вялый тетрапарез при повреждении мышц Острый полимиозит, дерматомиозит. Эти понятия включают в себя остро возникающее воспалительное поражение скелетной мускулатуры различной этиологии. К ним относятся идиопатический полимиозит, полимиозит на фоне коллагенозов, инфекционный и вторичный полимиозит на фоне новообразований внутренних органов. Начало заболевания внезапное, появляются жалобы на слабость, усталость, гипертермию, плохой сон, рвоту. Мышечная слабость охватывает проксимальные мышечные группы конечностей, мышцы шеи, довольно часто глоточную мускулатуру, вызывая дисфагию. При осмотре выявляется болезненность при пальпации мышц. Боли могут быть настолько сильными, что ограничивают пассивные и активные движения в суставах еще до формирования контрактур. Сухожильные рефлексы снижены. Кожный синдром при дерматомиозите проявляется покраснением, отеком, гиперпигментацией в области лица, грудной клетки, верхних конечностей. Отек кожи может распространяться на мышцы и подкожную клетчатку. Данное состояние сопровождается гипертермией, увеличением лимфатических узлов, эрозивно-язвенным поражением желудочнокишечного тракта. Следует отметить, что кожные проявления могут быть выражены минимально или отсутствовать. Дополнительные методы исследования. Острый полимиозит характеризуется повышением лейкоцитов в крови, анемией, ускорением скорости оседания эритроцитов. Повышается активность аспарагиновой (АСТ) и аланиновой трансаминазы (АЛТ), часто отмечается повышение лактатдегидрогеназы. Одним из основных критериев острого поражения мышц, наблюдающегося при полимиозите, является значительное увеличение общей фракции креатининфосфокиназы (КФК). Игольчатая ЭМГ обнаруживает характерные для первично-мышечного повреждения отклонения, являющиеся результатом уменьшения мышечного субстрата двигательной единицы. Для подтверждения диагноза необходимо проведение гистопатологического исследования. Следует отметить, что очень многое зависит от места, из которого 11

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

берется биопсический материал. Рекомендуется выбирать для этого пораженную, но не слишком атрофированную мышцу, не подвергавшуюся исследованию игольчатым электродом во избежание попадания в биоптат участка, где развился инфильтрат. К основным изменениям при полимиозите относят некроз и регенерацию мышечных волокон, а также наличие воспалительных инфильтратов в межуточной соединительной ткани [8]. Диагностика острого полимиозита является непростой задачей, так как ЭМГ-исследование не обладает строгой специфичностью по отношению к этой нозологии, а гистологическая картина больше имеет значение для определения степени интенсивности и стадии мышечной патологии, чем для распознавания конкретной нозологической единицы. Крайне редкой патологией являются пароксизмальные миоплегии – генетические заболевания, обусловленные нарушениями функций ионных каналов. Различают гипо-, гипер- и нормокалиемические миоплегии. В основном эти заболевания проявляются с детского или юношеского возраста, но иногда манифестируют и у взрослых. Развитию криза предшествуют физические нагрузки, погрешности в диете (чрезмерное употребление сладкого), резкая потеря микроэлементов с рвотными массами и со стулом при диарее, прием диуретиков. Иногда явной причины не находится, что осложняет процесс дифференциальной диагностики. Распространенность парезов также больше проксимальная, но в отличие от полимиозитов дистальные парезы могут быть достаточно выраженными. Дополнительные методы исследования. В биохимическом анализе крови обнаруживается повышение уровня КФК, АСТ, АЛТ. В случае гипокалиемического варианта пароксизмальной миоплегии атака мышечной слабости сопровождается выраженной гипокалиемией.

Особого внимания заслуживает гипокалиемический паралич вследствие передозировки солодки, чаще всего при бесконтрольном самолечении кашля. В первую очередь это относится к пожилым пациентам с хронической обструктивной болезнью легких или детям, получившим доступ к «сладким леденцам». В группу риска попадают и наркоманы, принимающие препараты, содержащие кодеин и, как сопутствующий ингредиент, экстракт корня солодки (например, Коделак). Развивается вялый преимущественно проксимальный тетрапарез, сопровождающийся выраженным болевым мышечным синдромом; сухожильные рефлексы остаются живыми, чувствительных расстройств нет. Благодаря действию солодки развивается синдром мнимой минералокортикоидной недостаточности. Наблюдается артериальная гипертензия, метаболический алкалоз, а в тяжелых случаях – нарушение функции внешнего дыхания [9]. Дополнительные методы исследования. Обнаруживаются значительное повышение КФК в крови (более чем в 10–15 раз), миоглобинурия, метаболический алкалоз. Заключение Таким образом, дифференциальная диагностика ОВТ является непростой задачей. Большинство рассмотренных нозологических форм встречается в ежедневной практике редко, что приводит к ослаблению настороженности практикующих неврологов относительно опасности ОВТ для жизни больного, а также отсутствию четкого алгоритма дифференциальной диагностики этих состояний. Описанные в данной статье особенности осмотра пациента с ОВТ, анамнеза, клиники и результатов дополнительных методов обследования дают общее представление о данной проблеме и окажут помощь в процессе своевременной диагностики и определении дальнейшей тактики лечения больного.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Мументалер М., Маттле Х. Неврология. М., 2007.

2. Пирадов М.А. Синдром Гийена–Барре. М., 2003.

3. Arnason B.G., Soliven. B. Acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Peripheral neuropathy.

Eds. P.J. Dyck, P.K. Thomas, 3rd Edition, 1993;2:1437–97.

4. Хронические нейроинфекции. Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Спирина, А.Н. Бойко, С.С. Никитина. М.: ГЭОТАР-

12

Медиа, 2011. 560 с.

5. Wongthim S., Hemachudha T., Punthumchinda K. Respiratory insufficiency associated with acute hepatic porphyria. J Med Assoc Thai 1989;72(11):655–9.

6. Супонева Н.А., Никитин С.С., Пирадов М.А. Тяжелые острые демиелинизирующие полиневропатии: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения. Русский медицинский журнал 2003;25:1377–80.

7. Меркулова Д.М., Никитин С.С.,

Меркулов Ю.А. Алгоритм диагностики и лечения кризовых состояний у больных миастенией гравис. Атмосфера. Нервные болезни 2008;2:7–12.

8. Супонева Н.А., Пирадов М.А., Никитин С.С., Алферова В.П. Острый гипокалиемический паралич вследствие передозировки препарата, содержащего корень солодки. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2008;1:47–51.

9. Гаусманова-Петрусевич И. Мышечные заболевания. Варшава, 1971.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

Дифференциальная диагностика врожденных миопатий В.С. Сухоруков, Д.А. Харламов ФГУ Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России Контакты: Владимир Сергеевич Сухоруков vsukhorukov@pedklin.ru В статье обосновывается актуальность, и излагаются основные принципы дифференциальной диагностики врожденных миопатий. Предложено терминологическое уточнение понятия «врожденные миопатии». Представлены основные современные подходы к клинической и функциональной диагностике этих заболеваний. Изложены основные методы определения симптомокомплекса «вялый ребенок» и описана его дифференциальная диагностика. Представлены функциональные шкалы для оценки пациентов старшего возраста. Охарактеризованы основные принципы биохимической, молекулярно-генетической и морфологической дифференциальной диагностики врожденных миопатий. Ключевые слова: врожденные миопатии, врожденные мышечные дистрофии, метаболические миопатии, дифференциальная диагностика

Differential diagnostics of inborn myopathies V.S. Sukhorukov, D.A. Kharlamov Moscow Research Institute of Pediatrics & Child's Surgery of Russian Ministry of Health and Social Development The article substantiates the relevance and outlining the basic principles of differential diagnosis of congenital myopathies. The terminological refinement of the concept "congenital myopathy" is proposed. The basic current approaches to clinical and functional diagnosis of these diseases are present. The basic methods for determining the symptom "listless child" and its differential diagnosis are described. The functional assessment scale for older patients are represented. The main principles of biochemical, molecular genetic and morphological differential diagnosis of congenital myopathies are described.

Key words: congenital myopathies, congenital myodystrophies, metabolic myopathies, differential diagnosis

Введение Стремительно нарастающий объем данных зарубежной литературы о потенциальном успехе разработок в области молекулярно ориентированного лечения подчеркивает необходимость привлечения внимания к сложному и на сегодняшний день «неблагодарному» разделу медицины, посвященному врожденным заболеваниям. Без кардинальных изменений в организации лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий в этой области, в частности, применительно к врожденным миопатиям, отечественная медицина не будет готова к вызовам современной науки, находящейся на пороге открытия принципиально новых форм лечения. Так, появление новых молекулярных видов терапии отдельных нозологических форм в этой области, несомненно, потребует как минимум адекватных диагностических возможностей, а также соответствующих изменений в организационной инфраструктуре, которая позволила бы быстро и эффективно выявлять соответствующих больных для оказания высокоспециализированной помощи. С расширением наших представлений о генетической гетерогенности мы все больше понимаем, что «врожденные миопатии» – понятие достаточно широ-

кое и обобщенное [1–3]. Порой такая широта на грани неопределенности ставит под сомнение правомочность самого существования этого термина. Однако обобщение необходимо для понимания природы разнородных явлений, и поэтому попытаемся сначала определить, что следует понимать под термином «врожденные миопатии». Вряд ли обосновано ограничиваться при этом только такой характеристикой, как врожденность. По всей видимости, наиболее целесообразно включать в эту группу врожденные заболевания, первичный этиопатогенетический дефект при которых связан с поражением непосредственно поперечно-полосатой скелетно-мышечной ткани. Таким образом, сразу снимаются все неясности в отношении того, нужно ли рассматривать при этом нейрогенные заболевания, такие как спинальная мышечная атрофия Верднига–Гоффманна, также проявляющаяся с рождения. Да и сама врожденность, как показывает, к примеру, наш опыт, опирающийся на пусть и нечастые, но все же имеющие место случаи клинически явного дебюта некоторых форм заболевания у взрослых, может быть при этих заболеваниях относительна. Итак, продолжая свои попытки дать более или менее определенную характеристику понятию «врож13

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ денные миопатии», сформулируем следующее определение. Врожденные миопатии – генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний скелетно-мышечной ткани, общими проявлениями которых являются, как правило, ранний (с рождения или с первых месяцев жизни) дебют, генерализованная мышечная гипотония, симметричная мышечная слабость преимущественно мышц плечевого и тазового пояса, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов, нормальный или умеренно повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови и короткие по продолжительности низкоамплитудные полифазные полиморфные потенциалы при электромиографии. Клиническая диагностика Начиная с 1900 г., в серии статей выдающийся немецкий невролог Герман Оппенгейм [4] описал состояния, наблюдавшиеся у детей раннего возраста, основным симптомом которых являлась мышечная гипотония. С тех пор описано множество заболеваний, дебютирующих снижением мышечного тонуса, а в 1958 г. Гринфилд [5] предложил термин «вялый ребенок» (floppybaby). В раннем детском возрасте различные причины часто приводят к развитию однотипных клинических синдромов, что обусловлено малой дифференциацией структур и функций нервной системы. В связи с этим особо важную роль в установлении диагноза на этом этапе играют методы дополнительных лабораторных исследований. Так сложилось исторически, что в отечественной неврологии многие патологические состояния раннего детства долгое время объясняли перинатальной энцефалопатией, гипертензионно-гидроцефальным синдромом, травматическим поражением шейного отдела спинного мозга. Гипердиагностика указанных состояний объясняется малой до настоящего времени доступностью в России тонких молекулярногенетических, биохимических, морфологических методов исследования. Клинические проявления симптомокомплекса «вялый ребенок» Термин «вялый ребенок» применяется в отношении детей раннего возраста, когда мышечная гипотония развивается в период становления основных моторных навыков. Независимо от причины симптомокомплекс «вялого ребенка» представлен однотипной клинической картиной. Часто уже в роддоме его можно заподозрить на основании: • необычной «распластанной» позы; • снижения сопротивления в суставах при пассивных движениях; • увеличения амплитуды движений в суставах. При неврологическом осмотре необходимо провести 3 простые пробы: 1) тракцию за ручки из положения лежа – этот наиболее чувствительный тест исследования посту-

14

Лекции и обзоры

рального тонуса может быть проведен у новорожденных непосредственно в кувезе. Ребенок за руки подтягивается до положения сидя. У здоровых детей голова отрывается от поверхности одновременно с телом. Во время тракции исследователь ощущает тягу ребенка против тракции и наблюдает сгибание в локтевых, коленных и голеностопных суставах. Может отмечаться небольшое запрокидывание головы с хорошо заметным сгибанием в локтевых суставах. Ответ на тракцию информативен у новорожденного с гестационным сроком не менее 33 нед. Наличие выраженного отставания головы новорожденного и ее значительное запрокидывание, слабое противодействие тракции, недостаточное сгибание конечностей и отсутствие флексии в локтевых суставах являются патологическими и указывают на мышечную гипотонию; 2) горизонтальное подвешивание – ребенка, находящегося в горизонтальном положении лицом вниз, держат за туловище. Здоровый ребенок не опускает голову, держит спину прямой, сгибая руки в локтевых суставах, ноги в бедрах, коленях. Дети с гипотонией безвольно висят на руках исследователя; 3) вертикальное подвешивание – для выполнения этого теста исследователь располагает свои руки у ребенка под мышками, плотно не обхватывая грудную клетку, и поднимает его вверх. В норме плечи ребенка напрягаются, позволяя висеть вертикально, не проваливаясь. Голова держится прямой, а ноги согнуты в коленях, бедрах и в голеностопных суставах. У ребенка с гипотонией при вертикальном подвешивании голова свешивается вперед, ноги свободно свисают; ребенок может проскользнуть сквозь руки исследователя из-за слабости мышц плечевого пояса. В случае выраженных нарушений при всех 3 тестах врач может сделать заключение о наличии симптомокомплекса «вялый ребенок». Позже выявляется задержка моторного развития. При выявлении мышечной гипотонии необходимо исключить такие заболевания, как: • сепсис, инфекционные заболевания (менингит, энцефалит); • врожденные пороки сердца; • заболевания эндокринной системы (гипотиреоз); • нарушения питания (мальабсорбция, недостаточность питания); • транзиторные метаболические нарушения (гиперкальциемия, гипермагнезиемия); • медикаментозные интоксикации матери (нейролептики, бензодиазепины, снотворные, сернокислая магнезия); • другие курабельные состояния. При исключении вышеперечисленных нарушений переходят к следующему этапу дифференциальной диагностики – определению центрального или периферического происхождения мышечной гипото-

нии. Чаще гипотония у новорожденных обусловлена поражением центральной нервной системы (ЦНС) (около 80 % случаев), 20 % случаев связаны с поражением моторной единицы, включая все ее элементы – от двигательного нейрона до мышечного волокна. Клинические различия центральной и периферической гипотонии заключаются в следующем. Гипотония при поражении ЦНС обычно в дальнейшем (как правило, до 6 мес) сменяется спастичностью, тогда как гипотония при поражении двигательной единицы сохраняется на протяжении всего заболевания. Мышечная сила, определяемая в первую очередь по объему движений, при центральной гипотонии может не снижаться или снижаться незначительно, тогда как при периферической она существенно снижена. Выраженность сухожильных рефлексов также существенно различается: при центральном поражении они повышены, при периферическом – снижены. Следует помнить, что иногда при тяжелом гипоксическом поражении головного мозга рефлексы могут быть длительно угнетены. Важно отметить, что при врожденных миопатиях рефлексы нередко бывают нормальными или даже повышенными. Часто приходится ориентироваться на задержку редукции рефлексов новорожденных. Если такая задержка имеет место, то речь идет о поражении ЦНС. При родовом поражении спинного мозга выраженность нарушений сухожильных рефлексов зависит от уровня поражения. Атрофия мышц отмечается только при гипотонии периферического генеза, но у младенцев она может отсутствовать. Для дифференциального диагноза важно наличие задержки психического развития, судорог, которые часто встречаются при центральном поражении, хотя при некоторых врожденных нервно-мышечных заболеваниях (например, при врожденных мышечных дистрофиях) также могут отмечаться дефекты со стороны ЦНС. Оценка двигательных нарушений у детей старшего возраста и взрослых При клиническом осмотре детей с подозрением на наличие врожденной миопатии ключевое значение имеет комплексная оценка двигательных нарушений. Оценка двигательной активности проводится такими методами, как: исследование походки, проба Говерса, возможность подъема по ступенькам, оценка по специальным шкалам и др. Широко известной, простой и информативной является проба Говерса. Пациент должен встать из положения сидя на полу с вытянутыми ногами. В норме пробу выполняют до 5 с. Учитывается наличие миопатических приемов (вставание на колени, подъемы «лесенкой»).

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

Эффективными методами оценки динамики состояния, при которых фиксируется время, затраченное на выполнение пробы, являются: • проба с подъемом по лестнице на 8 стандартных ступеней; • проба ходьбы по плоскости на расстояние в 9 м. Оценка двигательных нарушений по шкалам Шкала MRS (Medical Research Council Paralysis Scale 1976) – предназначена для оценки мышечной силы рук и ног [6]; оцениваются параметры мышечной силы конечностей, представленные в табл. 1. Таблица 1. Оценка мышечной силы конечностей по шкале MRS

0 баллов

движений нет

1 балл

наличие минимальных движений

2 балла

активные движения, но невозможность преодолеть силу тяжести

3 балла

способность при выполнении определенного движения преодолеть силу тяжести

4 балла

способность при выполнении определенного движения преодолеть не только силу тяжести, но и достаточное сопротивление исследователя

5 баллов

полная сохранность двигательной функции

Шкала Скотта (Muscular Dystrophy Score, MDS) [6, 7] – используется для оценки общего показателя двигательной активности. Для каждого пациента производится подсчет суммы баллов по следующей схеме: 2 балла – для каждого самостоятельно завершенного движения, 1 балл – если была оказана помощь и/или движение потребовало больших усилий, 0 баллов – если движение выполнить невозможно. Виды движений, оцениваемых по шкале Скотта, представлены в табл. 2. Максимально возможное количество баллов по этой шкале составляет 40, а минимальное – 0 баллов. Шкала Виньоса [6, 8, 9].Оценка по этой шкале проводится по 10 функциональным классам, представленным в табл. 3. Функциональная диагностика Электронейромиография (ЭНМГ) – современный и высокоинформативный метод диагностики нервномышечных заболеваний, основанный на регистрации спонтанных колебаний электрических потенциалов мышечных и нервных волокон. При проведении ЭНМГ у больных с врожденными миопатиями выявляются «первично-мышечные» изменения в виде интерференционной кривой 1-го типа [10], снижения 15

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ Таблица 2. Виды движений, оцениваемых по шкале Скотта

1.

Подъем головы

2.

Поворот со спины на живот через правую сторону

3.

Поворот со спины на живот через левую сторону

4.

Поворот с живота на спину через правую сторону

5.

Поворот с живота на спину через левую сторону

6.

Садится (принимает сидячее положение)

7.

Сидит

8.

Встает (принимает стоячее положение)

9.

Стоит

10.

Стоит на пятках

11.

Стоит на носках

12.

Стоит на правой ноге

13.

Стоит на левой ноге

14.

Прыгает на правой ноге

15.

Прыгает на левой ноге

16.

Встает со стула

17.

Восходящий шаг правой ногой (подъем по лестнице)

18.

Нисходящий шаг правой ногой (спуск по лестнице)

19.

Восходящий шаг левой ногой (подъем по лестнице)

20.

Нисходящий шаг левой ногой (спуск по лестнице)

амплитуды, снижения длительности мышечного потенциала, увеличения количества полифазных потенциалов. Скорости проведения по двигательным волокнам обычно нормальные. Выраженность электромиографических изменений зависит от формы и тяжести клинических проявлений миопатического симптомокомплекса [11]. Ультразвуковая диагностика и магнитнорезонансная томография Эти неинвазивные методы позволяют оценить относительную сохранность мышечной ткани и исследовать ее изменения в динамике. Ультразвуковое исследование (УЗИ) мышц позволяет с большой долей вероятности отличить здорового пациента от больного с нервно-мышечным заболева16

Лекции и обзоры Таблица 3. Функциональные классы шкалы Виньоса

1.

Пациент имеет очевидное нарушение осанки и походки, но ходит и поднимается по ступенькам без поддержки

2.

Пациент ходит, но поднимается по лестнице при помощи перил

3.

Пациент ходит, но поднимается по лестнице на 8 стандартных ступеней при помощи перил более чем за 25 с

4.

Пациент ходит, но не может подниматься по лестнице

5.

Пациент ходит без поддержки, но не может поднимать ногу для шага на ступени или не может вставать из кресла

6.

Пациент ходит только в ортопедическом корсете

7.

Пациент в кресле-каталке. Сидит прямо, может управлять креслом и совершать все жизненно необходимые действия с кресла

8.

Пациент в кресле-каталке. Сидит прямо, но не может совершать все жизненно необходимые действия с кресла

9.

Пациент в кресле-каталке. Сидит прямо только при поддержке. Может совершать минимум жизненно необходимых действий с кресла

10.

Пациент прикован к кровати. Не может совершать жизненно необходимые действия без посторонней помощи

нием. Кроме того, существует возможность дифференцировать больных с нейрогенными и первичномышечными поражениями [12, 13]. Эффективность этого метода невысока у маленьких детей [14]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет с более высоким разрешением определить состояние мышечной ткани, выявить локализацию и степень поражения. Так же как и УЗИ мышц, МРТ способна выявлять неспецифические изменения, например жировую инфильтрацию [14, 15]. Возможности метода позволяют решать некоторые специфические дифференциально-диагностические задачи, например различать острую и хроническую денервацию мышц [16–18]. Клинико-лабораторная диагностика При врожденных структурных миопатиях диагностически значимыми являются биохимические и молекулярно-генетические исследования, а также морфологическое изучение биоптата мышечной ткани. Биохимическая диагностика Биохимическими методами у больных с признаками врожденных нарушений мышечных функций

необходимо исследовать в крови: активность креатинфосфокиназы (креатинкиназы), лактатдегидрогеназы, уровень миоглобина, тропомиозина, лактата и фосфофруктокиназы эритроцитов. Большую помощь в дифференциальной диагностике метаболических изменений в мышечной ткани оказывает также определение в крови парциального давления углекислого газа, уровня пирувата (и, что еще важнее, соотношения «лактат/пируват»), спектра карнитинов, а также активности дыхательных комплексов митохондрий, параметров антиоксидантного резерва (витаминов Е и С, бета-каротина, убихинона, глутатиона), активности ферментов детоксикации (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы), маркеров окислительных повреждений (малонового диальдегида, дезоксигуанозина). Креатинфосфокиназа – важный фермент мышечной ткани, позволяющий быстро восстанавливать уровень аденозинтрифосфата при физических нагрузках за счет присоединения к аденозиндифосфату фосфатной группы креатинфосфата. Общая активность креатинфосфокиназы в крови обычно на 90–96 % определяется ее ММ-фракцией, которая находится в скелетной и сердечной мускулатуре. В миологии принято прежде всего ориентироваться на значительные повышения уровня этого фермента (1000 Ед/л и более), причем в первую очередь эти повышения трактуются как признак разрушения мышечных волокон. Этим может объясняться то, что при врожденных миопатиях уровень креатинфосфокиназы варьирует в пределах физиологической нормы или может быть умеренно повышен. Следует иметь в виду, что у новорожденных этот показатель в 3 раза превышает уровень взрослых, снижаясь до последнего к 6 нед. При врожденных миодистрофиях, сопровождающихся значительной гибелью мышечных волокон, он может значительно повышаться по сравнению с нормой, хотя и не так сильно, как при прогрессирующих мышечных дистрофиях. Регулярное (не реже 1 раза в 3 мес) мониторирование активности креатинфосфокиназы у детей с миопатиями может быть полезно как с точки зрения дифференциальной диагностики, так и для оценки динамики состояния мышечной ткани. Однако следует помнить, что повышение уровня ММ-фракции креатинфосфокиназы может быть связано с обширной группой других патологических состояний (мышечная травма, гипотиреоидизм, гипопаратиреоидизм, гликогенозы, воспалительные заболевания, токсическое действие лекарств), а также с функциональной перегрузкой мышц. Освобожденный с помощью креатинфосфокиназы от фосфата креатин в неферментативной реакции легко превращается в креатинин, неметаболизирующийся и выводящийся с мочой. В связи с этим для оценки содержания креатина в мышцах (важной характеристики их энергетического потенциала) парал-

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

1’2011

Лекции и обзоры

лельно с определением активности креатинфосфокиназы представляется полезным анализ уровня креатинина в моче. Активность лактатдегидрогеназы, как правило, варьирует в пределах физиологической нормы или может быть несколько повышена (до 2 раз). С учетом того, что на активность этого фермента влияет любое повреждение клеток, ее умеренное увеличение на фоне повышения активности креатинфосфокиназы у детей с миопатическим симптомокомплексом может с достаточно высокой степенью достоверности свидетельствовать о гибели мышечных волокон, характерной в первую очередь для миодистрофического процесса. Для оценки нарушений энергетического метаболизма важна характеристика анаэробных окислительновосстановительных процессов (гликолиза), которые могут преобладать в результате нарушения аэробного окисления в митохондриях. Повышение интенсивности анаэробного гликолиза констатируют по изменению параметров промежуточных продуктов гликолиза – молочной, пировиноградной кислот и повышенной активности лактатдегидрогеназы. Неизмененное соотношение «лактат/пируват» при этом чаще характеризует вторичные изменения в противоположность первичным митохондриальным нарушениям, когда это соотношение резко повышается. Нормальное соотношение «лактат/пируват» – 8–10. При оценке уровня миоглобина в крови надо учитывать, что его нормальные значения прямо коррелируют с массой мышечной ткани. У детей с миопатическим симптомокомплексом повышение значений миоглобина может быть связано с лизисом мышечной ткани при миодистрофическом процессе. И наоборот, снижение этого показателя может сопровождать полимиозит. Повышение тропомиозина в сыворотке крови характерно для детей с миопатиями, но оно отсутствует при нейрогенных атрофиях мышц, таким образом, определение этого параметра имеет большое дифференциально-диагностическое значение, особенно для детей первых месяцев жизни с симптомокомплексом «вялый ребенок». Пониженная активность фосфофруктокиназы эритроцитов на фоне дисфункции мышц имеет дифференциально-диагностическое значение для выявления гликогеноза VII типа. В последнее время с целью выявления как неонатальной, так и поздно дебютирующей форм гликогеноза II типа (болезни Помпе) большое значение приобрело определение активности альфаглюкозидазы (в частности, с помощью хромато-массспектрометрии в сухих пятнах крови). Для пациентов со снижением этого показателя весьма перспективным является лечение новыми препаратами, разработанными в последние годы компанией Genzyme.

17

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ Молекулярно-генетическая диагностика врожденных миопатий Как и во многих других областях медицины, в последние годы быстро растет объем информации в области молекулярно-генетического понимания природы врожденных миопатий. Уже несколько десятков нозологических форм в этой области принято считать моногенными [19]. Соответственно появляются возможности и их диагностического определения с помощью методов генетического анализа. Так, для группы врожденных мышечных дистрофий существенно определение на 6-й хромосоме возможных мутаций гена LAMA2, кодирующего белок ламинин альфа-2 (мерозин) – патогенный субстрат аутосомно-рецессивных врожденных миодистрофий с дефицитом мерозина. На 9-й хромосоме располагаются гены FCMD и POMT1, кодирующие белки, нарушения которых связаны с развитием врожденных миодистрофий Фукуямы и Уокера–Варбурга. Другие формы синдрома Уокера–Варбурга опосредуются мутациями генов POMT2 на 14-й хромосоме, FKRP – на 19-й хромосоме и POMGNT1 – на 1-й хромосоме. На 2-й и 21-й хромосомах располагаются гены субъединиц коллагена VI, специфические нарушения которого в мышцах могут быть ответственны за развитие врожденных миодистрофий Ульриха и Бетлема. Становится больше известно и о генетической природе врожденных структурных миопатий. Так, за развитие немалиновой миопатии, по всей видимости, могут отвечать мутации генов различных белков: тропомиозина-2 (ген TPM2, 9р13), тропомиозина-3 (ген TPM3, 1q21.2), небулина (ген NEB, 2q22), альфа1актина (ген АСТА1, 1q42.1), тропонина (ген TNNT1, 19q13), кофилина (ген CFL2, 14q12); за развитие врожденной миопатии с диспропорцией типов мышечных волокон – альфа1-актина (ген АСТА1, 1q42.1) и селенопротеина N1 (ген SEPN1, 1p36); .за развитие миотубулярной миопатии – миотубулярина 1 (ген MTM1, Xq28); за развитие центронуклеарной миопатии – динамина (ген DNM2, 19p13.2) и амфифизина (ген BIN1, 2q14).В патогенезе болезней «центрального стержня» и «множественных стержней» ключевую роль играют мутации гена рианодинового рецептора (RYR1, 19q13.1). Второе из указанных заболеваний может быть связано и с дефектами гена селенопротеина N1 (SEPN1, 1p36). Внимательный анализ известных фактов о генетической опосредованности многих врожденных миопатий позволяет сделать вывод о высокой выраженности в этой области таких феноменов, как «фенотипическая конвергенция» (общий патофенотип при дефектах различных генов) и «фенотипическая дивергенция» (различие патофенотипов при дефектах одного гена). Это чрезвычайно затрудняет молекулярно-генетическую диагностику врожденных миопатий и актуализирует включение в диагностический инструментарий и других методов.

18

Лекции и обзоры

Хорошо известны уже многие гены, мутации которых отвечают за развитие гликогенозов и нарушений липидного обмена. Особое место в молекулярно-генетической диагностике занимают заболевания, связанные с дефектами митохондрий. Следует помнить, что подавляющая часть белков этих органелл кодируется в ядре, причем большинство соответствующих генов пока неизвестно. Однако хорошо изученная благодаря малым размерам и особому положению митохондриальная ДНК представила четкие обоснования для выделения быстро ставших классическими «митохондриальных болезней». И, хотя поле этих заболеваний явно не ограничивается нозологическими формами, связанными с мутациями митохондриальной ДНК, синдромы Кернса–Сейра, MELAS, MERRF и другие имеют свои достаточно специфические, хотя и не всегда очень чувствительные, молекулярногенетические маркеры. Морфологическая диагностика врожденных миопатий Морфологический анализ проводится по материалам, полученным с помощью пункционной или инцизионной биопсии мышечной ткани, с последующим общегистологическим, гистохимическим и электронномикроскопическим изучением полученного биоптата [1–3]. Отметим некоторые особенности биопсии.

– Наиболее часто биопсируются при проксимальной слабости – mm. quadriceps femoris (наиболее оптимально, в связи с изученностью паттерна распределения типов мионов), biceps brachii, deltoideus, gastrocnemius; – при дистальной слабости – можно выбирать более дистальные мышцы, однако, как правило, вышеперечисленные мышцы могут также дать адекватную картину; – необходимо выбирать умеренно пораженную мышцу (в настоящее время для этого с большим успехом используют УЗИ); – при игольчатой биопсии предпочтение обычно отдают m. quadriceps femoris в связи с меньшей опасностью травматизации сосудов и нервов. Биопсия проводится открытым (инцизионным) или пункционным (оптимально) способом. Пункционную биопсию желательно проводить иглой Бергстрома диаметром 5 мм (у новорожденных – 4 мм). Желательно использовать местную анестезию. Полученный биоптат должен быть разделен на 3 части: – для выполнения обзорных гистологических и гистохимических методов фрагмент фиксируется в нейтральном забуференном 10 % формалине; – для выполнения дополнительных гистохимических методов исследования фрагмент замораживается в жидком азоте; впоследствии на криомикротоме из него готовятся срезы для окрашивания;

– для электронной микроскопии фрагмент подвергается предварительной фиксации в 2,5 % глутаровом альдегиде и затем фиксируется четырехокисью осмия. Из-за обилия в рассматриваемой группе заболеваний разнообразных нозологических форм и их специфических морфологических признаков нельзя заранее предсказать, на каком этапе возможно получение законченного морфологического диагноза, что и определяет изначальную необходимость выполнения большого комплекса гистологических исследований. Практикуемые иногда патологоанатомами способы обработки мышечного биоптата путем одной лишь фиксации в формалине и приготовления исключительно обзорных гистологических препаратов многократно снижают информативную ценность биопсии и в большинстве случаев делают всю процедуру практически бесполезной. Гистологический анализ биоптатов скелетной мышечной ткани – важнейший этап дифференциальной диагностики обширной мышечной патологии. Реактивность мышечной ткани велика, ее изменения крайне многообразны. Как правило, различные нервно-мышечные болезни характеризуются относительно специфической патоморфологической картиной. Последняя представляется еще более сложной в связи с тем, что отдельные признаки в различных сочетаниях и в различной степени выраженности могут проявляться при разных заболеваниях. Клиникоморфологические описания в миологии в основном ограничиваются выделением наиболее выраженных изменений, часто без учета всей совокупности патологических реакций. Окончательное заключение должно делаться как по общей гистологической картине мышцы, так и по характеристике типов мышечных волокон, их гистохимическим реакциям, распределению и селективной вовлеченности групп мышечных волокон, ультраструктурным особенностям мышечной ткани. Усовершенствование гистохимических методик и технических деталей электронного микроскопа существенно улучшило понимание природы многих нервно-мышечных заболеваний. При врожденных структурных миопатиях встречаются четкие, легко отличимые морфологические особенности в скелетных мышцах. Каждое заболевание этой группы характеризуется рядом специфических морфологических признаков. Так, диагностически значимым признаком центронуклеарной миопатии является наличие центрально расположенных ядер не менее чем в 50 % мышечных волокон I и II типов, поэтому при этом заболевании достаточно анализа обзорных гистологических препаратов. В то же время для выявления палочковидных телец при немалиновой миопатии окраски гематоксилином и эозином может быть недостаточно. В этом случае на светомикроскопическом

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

1’2011

Лекции и обзоры

уровне гораздо информативнее оказывается модифицированный метод Гомори или окраска фосфорновольфрамовой кислотой и эозином. Окончательно наличие немалиновых телец подтверждается при электронной микроскопии. При врожденной миопатии с диспропорцией типов волокон на световом уровне отмечается преобладание мышечных волокон I типа уменьшенного размера при относительно больших размерах волокон II типа, поэтому диагностика этого заболевания невозможна без гистохимического анализа мышечных волокон различного типа. При болезни «центрального стержня» и при болезни «множественных стержней» наиболее распространенный метод гистохимической диагностики дефекта – выявление активности митохондриальных ферментов: никотинамидадениндинуклеотидфосфатдегидрогеназы (НАДН), сукцинатдегидрогеназы (СДГ), цитохромоксидазы (ЦО) и др. Это связано с тем, что в зонах стержней в первую очередь страдает активность митохондрий, за которой следует деструкция самих миофибрилл. И хотя указанные заболевания не принято относить к группе митохондриальных болезней, вышеприведенные данные свидетельствуют как минимум об актуальности изучения митохондриальных изменений при болезни «центрального стержня» и многостержневой миопатии [20]. Подробных описаний митохондриальных дисфункций и ультраструктуры при других формах структурных миопатий в литературе не приводится, хотя отмечается определенная популярность эмпирической энерготропной терапии, воздействующей на митохондриальную активность, что и актуализирует, на наш взгляд, изучение митохондриальной дисфункции не только при болезни «центрального стержня», но и при всей группе структурных миопатий. В 1963 г., когда впервые была обнаружена митохондриальная ДНК, W.K. Engel и G.G. Cunningham [21] описали своеобразные изменения мышечных волокон, получившие название «рваные» или «шероховатые красные волокна» (raggedredfibers – RRF) из-за специфической структуры при окраске по методу Гомори. Было показано, что образование RRF обусловлено пролиферацией аномальных митохондрий в мышцах, причем этот феномен был чрезвычайно характерен для все большего множества описываемых митохондриальных заболеваний. Последующие годы ознаменовались открытием такого количества нозологических форм, связанных с дефектами митохондриального генома, что это дало основание выделить митохондриальные болезни в самостоятельную группу. Для решения вопроса о первичности или вторичности митохондриального поражения более существенна, хотя и все равно недостаточна, оценка абсолютных и относительных характеристик гистохимического распределения активности митохон19

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ дриальных ферментов, в первую очередь цитохром с-оксидазы. В том случае, когда определяется снижение активности этого фермента при сохранной активности СДГ, а особенно наличие ЦО-отрицательных и СДГ-положительных RRF, речь, скорее всего, идет о наличии пула митохондрий с дефектной активностью цитохром с-оксидазы (а не о снижении количества самих митохондрий). Поскольку часть генов, кодирующих цитохром с-оксидазу, располагается в различных участках митохондриальной ДНК (mtДНК), мутации mtДНК в этих случаях (особенно крупные делеции) можно предполагать с большой степенью вероятности. Но, даже исходя из чисто теоретических представлений, первичность митохондриальных нарушений в этих случаях нельзя считать 100 % доказанной, как из-за наличия ядерных генов, также кодирующих цитохром с-оксидазу, так и из-за возможности вторичных изменений активности этого фермента. Все вышесказанное, а также представление о том, что RRF обнаруживаются в достаточном для диагноза (более 5 %) количестве не во всех случаях истинной митохондриальной недостаточности [22, 23], свидетельствует о необходимости осторожной трактовки данных о наличии или отсутствии RRF в том или ином биоптате. Более подробно вопрос о пролиферации митохондрий и значении RRF рассмотрен нами в отдельных работах [24–26]. Важнейшим достижением стало внедрение иммуногистохимических методов выявления в мышцах пораженных белков. Для группы врожденных миопатий это актуально в первую очередь с точки зрения выявления различных форм врожденных миодистрофий, связанных с поражением мерозина (ламинина альфа-2) при мерозинопатиях, коллагена VI при миодистрофии Ульриха, фукутина при миодистрофии Фукуямы и др. Следует отметить, что многие вторичные морфологические изменения при врожденных миопатиях мало выражены у грудных детей, что может приводить к недостаточной информативности морфологического анализа. Поэтому мы считаем, что биопсию мышц у детей раннего возраста следует проводить только при наличии оптимального набора иммуногистохимических маркеров. Заключение Врожденные миопатии – понятие, под которым скрывается огромная группа заболеваний, истинные размеры которой мы еще себе по-настоящему не представляем. К концу ХХ века выдающиеся достижения молекулярной и клинической генетики приве-

20

Лекции и обзоры

ли к тому, что гетерогенность этих сравнительно мало клинически различимых заболеваний стала не просто очевидной. Количество выделенных нозологических форм с последней четверти минувшего столетия и вплоть до сегодняшнего дня нарастало и нарастает в буквальном смысле слова катастрофически. Перед этим валом новых названий, определений, генетических детерминант и патогенетических схем, возможностей функциональной и лабораторной диагностики теряется подавляющее число не только неонатологов и педиатров, но даже и неврологов. В то же время этиопатогенетический и диагностический бум в теоретической миологии обескураживающе не соответствует по сути дела жалким возможностям лечения. И это несоответствие психологически обосновывает самооправдание врача, даже и не пытающегося разбираться во все новых и новых генетически гетерогенных, но клинически сходных заболеваниях, традиционно сопровождающихся едиными и бесконечно примитивными алгоритмами лечения. И все же успехи науки, в первую очередь молекулярной медицины, все более заметные в соседних областях, заставляют со все большим трепетом ожидать подобного и в области нервно-мышечных заболеваний, а следовательно, и поднимать вопрос о необходимости активного распространения знаний о них и привлечения самых широких исследовательских кругов к драматическим проблемам миологии. Дифференциальная диагностика врожденных миопатий становится крайне актуальной. Фактическая «невыявленность» точного диагноза у большого числа больных в любой момент может обернуться проблемой отсутствия соответствующих пациентов при появлении новых видов лечения. Ярким примером может служить ситуация, сложившаяся в нашей стране (как, впрочем, и во многих других странах) с гликогенозом II типа (болезнью Помпе). Разработка эффективного способа лечения остро поставила на повестку дня вопрос о выявлении больных этим заболеванием, частота которого может доходить до 1:40 000 [27]. Однако, по нашим сведениям, на момент предоставления настоящей статьи в печать число российских пациентов с соответствующим диагнозом можно было пересчитать по пальцам. Такая же картина может сложиться в относительно недалеком будущем со многими моногенными, в том числе нервно-мышечными, заболеваниями. Таким образом, развитие методов их дифференциальной диагностики является абсолютно необходимым условием соответствия нашей медицины современным возможностям лечения.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Engel A.G., Franzini-Armstrong C. Myology.

Third edition. McGrawHill, 2004.

Pp. 1203–1238, 1473–1533.

2. Dubowitz V., Sewry C.A. Musclebiopsy.

Sanders, Elsevier, 2007. P. 611.

3. Сухоруков В.С., Харламов Д.А. Врожденные миопатии. М.: Пресс-Арт, 2010. 155 с.

4. Oppenheim H. Über allgemeine und lokalisierte Atonie der Muskulatur (Myotonie) im frühen Kindesalter. Vorläufige Mitteilung.

Monatsschrift für Psychiatrie und Neurologie, Basel 1900;8:232–3.

5. Greenfild J.G., Cornman T., Shy G.M. The prognostic value of the muscle biopsy in the «floppy infant». Brain 1958;81:461.

6. Masur H. Scales and scores in Neurology.

Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 2004. 448 p.

7. Scott O.M., Hyde S.A., Goddard E. Quantification of muscle function in children: A prospective study in Duchenne muscular dystrophy. Muscleand Nerve1982;5:291–301.

8. Vignos P.J. Jr, Archibald K.C. Maintenance of ambulation in childhood muscular dystrophy.

J Chronic Dis 1960;12:273–90.

9. Vignos P.J. Jr, Spencer G.E. Jr, Archibald K.C. Management of progressive muscular dystrophy. JAMA 1963;184:89–96.

10. Юсевич Ю.С. Очерки по клинической миографии. М.: Медицина, 1972. 96 с.

11. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Электронейромиография в детской неврологической клинике. Журн неврол и психиатр им. С.С. Корсакова1980;80(10):1441–5.

12. Brockmann K., Becker P., Schreiber G. et al. Sensitivity and specificity of muscle ultrasound in assessment of suspect neuromuscular disease in childhood.

Neuromuscul Disord 2007;17:517–23.

13. Pillen S., Verrips A., van Alfen N. et al.

Quantitative skeletal muscle ultrasound: Diagnostic value in childhood neuromuscular disease. Neuromuscul Disord 2007;17(7):509–16.

14. Hobson-Webb L., Burns T.M. The more the merrier? Muscle Nerve 2008;37(5):555–9.

15. Jungbluth H., Sewry C.A., Counsell S. et al. Magnetic resonance imaging of muscle in nemaline myopathy. Neuromuscul Disord 2004;14(12):779–84.

16. Rosenthal D.I., Mankin H.J., Bauman R.A. Musculoskeletal applications for computed tomography. Bull Rheum Dis 1983;33(3):1–4.

17. Wechsler R.J., Steiner R.M. Cross-sectional imaging of the chest wall. J Thorac Imaging 1989;4(1):29–40.

18. Davis P.C., Hopkins K.L. Imaging of the pediatric orbit and visual pathways: computed tomography and magnetic resonance imaging.

Neuroimaging Clin N Am 1999;9(1):93–114.

19. Kaplan J.C. Gene table of monogenic neuromuscular disorders (nuclear genome only).

Neuromuscular Disord 2009;19:77–98.

20. Сухоруков В.С., Шаталов П.А., Харламов Д.А. Изменения митохондрий при врожденной миопатии «центрального стержня». Рос вестн перинатол и педиатр 2011;56(4):84–7.

21. Engel W.K. and Cunningham G.G. Rapid

examination of muscle tissue. An improved trichrom method for fresh-frozen biopsy sections.

Neurology 1963;13:919–26.

22. Blok R.B., Thorburn D.R., Danks D.M., Dahl H.H. mtDNA deletion in a patient with symptoms of mitochondrial cytopathy but without ragged red fibers. Biochem Mol Med 1995;56(1):26–30.

23. Uemura O., Goto Y., Iwasa M. et al.

Secondary carnitine palmitoyltransferase deficiency in chronic renal failure and secondary hyperparathyroidism. Tohoku J ExpMed 1996;178(3):307–14.

24. Sukhorukov V.S., Kharlamov D.A., Vlodavets D.V. Mitochondrial proliferation as adaptation mechanism: new proofs. Adaptive Medicine 2009;1(1):78.

25. Sukhorukov V.S. Quantitative Alterations in Mitochondria: Adaptation Contra Violation In: Adaptation Biologyand Medicine (Vol 6: Cell Adaptations and Challenges). Editors: P. Wang, C.-H. Kuo, N. Takedaand P.K. Singal. Narosa Publishing House Pvt. Ltd., New Delhi, India, 2011. Р. 77–89.

26. Sukhorukov V.S. Mitochondrial Proliferation as Adaptation Mechanism in Various Diseases. In: Lukyanova L., Takeda N., Singal P.K., eds. Adaptation Biology and Medicine: Health Potentials. Narosa Publishers, New Delhi, 2008;5:295–305.

27. Сухоруков В.С., Харламов Д.А., Перевезенцев О.А., Мамедов И.С. Диагностика болезни Помпе. Рос вестн перинатол и педиатр 2010;55(6):23–34.

21

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

Врожденные миастенические синдромы: фенотип и патофизиология* B. Eymard, D. Hantaї Центр нервно-мышечной патологии Париж-Восток, Институт миологии, Inserm, UMRS 975, UPMC, Госпиталь Питье-Сальпетриер, Париж Контакты: Daniel Hantaї d.hantai@institut-myologie.org Перевод: Мария Олеговна Ковальчук

Congenital myasthenic syndromes: pathophysiology and phenotype B. Eymard, D. Hantaї Centre de Reference de Pathologie Neuromusculaire Paris–Est, Institut de Myologie, Inserm, UMRS 975, UPMC, Hôpital Pitie-Salpêtrière, Paris, France

В основе выделения врожденных миастенических синдромов (ВМС) в отдельную нозологическую группу лежит углубленный анализ фенотипических и молекулярных характеристик пациентов, а также реакции на проводимую терапию. Внедрение молекулярной диагностики существенно изменило представления о механизмах развития и эпидемиологии ВМС, встречаемость которых оказалась выше, чем считалось ранее. Бурное развитие генетических методов исследования сделало возможным пренатальную диагностику ВМС. Несмотря на достигнутые успехи в половине случаев генетическая основа разных вариантов ВМС по-прежнему остается неизвестной. Сегодня успех исследования ВМС и выделение генов, ответственных за их развитие, зависит от совместных международных усилий клиницистов, морфологов, генетиков и нейробиологов. ВМС составляют гетерогенную группу состояний, в основе которых лежит генетически детерминированная дисфункция нейромышечной передачи. Чаще всего заболевание дебютирует в раннем детстве и проявляется мышечной слабостью и патологической утомляемостью при нагрузке. ВМС выявляются гораздо реже, чем аутоиммунная миастения. Так, в Европе ВМС встречаются с частотой 1 на 500 тыс., но эти цифры следует рассматривать как предварительные. Отсутствие единых диагностических критериев существенно снижает выявляемость ВМС. Так, только во Франции более 200 случаев были диагностированы в рамках национальной программы ВМС. В последние 30 лет существенно расширились представления о патофизиологических механизмах ВМС. Первый значительный вклад был сделан группой ученых из Канады под руководством A. Engel, которая в 1977 г. описа-

ла синаптический вариант ВМС, связанный с дефицитом ацетилхолинэстеразы (АЦхЭ) [1]. С начала 80-х годов прошлого века основные исследования проводились также под руководством A. Engel с использованием микроэлектрофизиологических (МЭ) методов регистрации изменений в нервно-мышечной передаче межреберных мышц, что привело к раскрытию патофизиологической гетерогенности ВМС и описанию пре- и постсинаптических вариантов, обусловленных нарушениями кинетики рецептора ацетилхолина (РАЦх). Начиная с 1990-х годов, прогресс в молекулярной генетике привел к выделению более 13 генов для разных ВМС (рис. 1). Сегодня изучены механизмы половины описанных ВМС, среди которых 85 % являются постсинаптическими и определяются тремя основными генами: геном ε-субъединицы РАЦх, геном рапсина и геном цитоплазматического белка Dok-7. Другие 10 % синаптических ВМС распределяются между тремя генами, определяющими структуру базальной мембраны: геном, кодирующим коллагеновый хвост АЦхЭ (ColQ), геном β2 цепи ламинина (LAMβ2) и геном агрина (AGRN) (рис.2). Оставшиеся 5 % ВМС связаны с нарушениями на пресинаптическом уровне и кодируются геном холинацетилтрансферазы (ChAT). Экспрессия мутаций в клеточных образцах и моделях мышей-носительниц мутированного гена позволила доказать и понять патогенетическую роль мутаций в развитии ВМС. Несмотря на достигнутые успехи, молекулярные механизмы оставшихся 50 % ВМС остаются неясными и требуют дальнейшего анализа. В отличие от всех других миастенических синдромов только для ВМС характерно разнообразие пато-

* Печатается с разрешения авторов. Оригинальная статья «Syndromes myastheniques congenitaux: phenotype et physiopathologie» опубликована в журнале «Les cahiers de myologie», № 1 octobre 2009.

22

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

Агрин Ламинин β2

ChAT

MuSK

Рапсин

Dok-7

РАЦх (α; β; δ; γ; ε) ColQ

NaV1.4 Частично охарактеризованные – дефицит плектина – поясно-конечностные ВМС с тубулярными агрегатами Неидентифицированные: 50 % Охарактеризованные Пресинаптические – 5 % – дефект ресинтеза и хранения АЦХ – недостаточность синаптических везикул – синдром по типу Ламберта–Итона – снижение количества квантов АЦХ Синаптические (базальная мембрана) – 10 % – дефицит АЦХЭ – дефицит ламинина β2 – аномалии агрина Постсинаптические – 85% – кинетические аномалии РАЦх • медленный канал = slow channel • быстрый канал = fast channel – потеря РАЦх (40–50 % ВМС) – синдром Эскобара – дефицит рапсина – поясно-конечностные ВМС – дефицит MuSK – дефицит мышечных натриевых каналов NaV1.4

⇐ ChAT

⇐ ColQ ⇐ LAMβ2 ⇐ AGRN

⇐ ⇐ ⇐ ⇐ ⇐

CHRNA1 CHRNB1 CHRND CHRNE CHRNG RAPSN Dok-7 MuSK SCN4A

Рис. 1. ВМС: вовлеченные гены и белки

Рис. 2. Световая конфокальная микроскопия: слева – нормальное нервно-мышечное соединение, справа – патологическое нервномышечное соединение (ВМС вследствие мутации гена агрина) после окрашивания аксональной терминали (зеленым) и постсинаптической мембраны (красным)

логии молекул и в первую очередь рапсина, MuSK и Dok-7, участвующих в формировании и развитии нервно-мышечной передачи в ранний эмбриональный период. Это объясняет наличие симптомов, характерных для тяжелой врожденной миопатии (артрогрипоз, выраженная амиотрофия). В то же самое время мутации ε-субъединицы РАЦх экспрессируются на более поздних сроках (32-я неделя эмбрионального развития) и не затрагивают синаптогенез. Эти мутации не сочетаются с эмбриональными стигмами и/или миопатическими нарушениями. Настоящая публикация посвящена рассмотрению основных фенотипических и патофизиологических характеристики ВМС, а также стратегии обследования пациента при подозрениях на наличие ВМС.

23

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ Клинические признаки врожденного миастенического синдрома Разные варианты ВМС, независимо от вовлеченного гена, имеют сходные клинические проявления. Заболевание дебютирует в раннем возрасте, как правило, в неонатальном периоде или в первые годы жизни. Часто отмечается задержка двигательного развития. Значительно реже симптомы развиваются в подростковом и тем более во взрослом возрасте. Следующие симптомы указывают на патологию нервно-мышечной передачи: птоз и офтальмоплегия, бульбарные нарушения (дисфония, нарушения глотания), парез мышц лица, мышечная утомляемость. Наличие у младенца гипотонии, гипомимии, затруднения при сосании груди и ослабленный крик, – все это требует особого внимания в плане возможной синаптической патологии. Характерно появление приступов мышечной слабости и нарастание симптоматики при любой двигательной нагрузке. Важным аргументом в пользу миастенического синдрома является улучшение состояния при пробе с антихолинэстеразными (АХЭ) препаратами, причем независимо от способа их введения (в/м при тесте с Простигмином® или per os, что иногда предпочтительно у маленьких детей). Необходимо помнить, что при некоторых ВМС описанные симптомы парадоксально усугубляются при введении АХЭ-препаратов. В первую очередь это относится к ВМС медленных каналов, дефициту АЦхЭ и Dok-7. Наряду с характерными миастеническими нарушениями при ВМС часто обнаруживаются и миопатические симптомы в виде амиотрофий, равномерного уменьшения объема мышцы и сколиоза. Для ВМС характерно снижение рефлекса фотореакции вследствие дефицита АЦхЭ. ВМС отличаются значительной вариабельностью тяжести двигательного дефицита, бульбарных нарушений и дыхательной дисфункции. Уже с первых месяцев жизни часто отмечаются эпизоды острой дыхательной недостаточности и приступы внезапной дыхательной обструкции. Дыхательный криз сопровождается брадикардией, апноэ и приводит к инфекционным осложнениям. Несвоевременное восстановление дыхательной функции чаще всего приводит к летальному исходу. Эпизоды апноэ часто встречаются при ВМС, обусловленном первичной аномалией ChAT и рапсина. Нередко клиническая картина представлена симптомами, затрудняющими диагностику ВМС. В первую очередь это такие признаки эмбрионального поражения, как артрогрипоз, миопатический синдром с признаками патологической утомляемости, атрофии, сколиоз. Подобная картина не редкость для ВМС при мутациях генов рапсина, ColQ и Dok-7. Наличие семейного анамнеза – важнейший аргумент в пользу генетической природы миастенического синдрома. Большинство ВМС наследуются по аутосомнорецессивному типу, что объясняет частоту спорадических

24

Лекции и обзоры

случаев в малых племенах (фратриях). Синдром медленных каналов – сегодня единственный из описанных ВМС с аутосомно-доминантным типом наследования. Течение и прогноз ВМС также крайне вариабельны и определяются стадией заболевания. Миастенические кризы манифестируют быстрым нарастанием слабости и утомляемости мышц конечностей, окулярными, бульбарными нарушениями и дыхательной недостаточностью. Криз может развиться в любом возрасте, и его продолжительность также крайне вариабельна – от нескольких дней до нескольких лет. К самым частым пусковым механизмам относятся инфекционные заболевания, беременность. По мере взросления отмечается прогрессирование моторного дефицита вплоть до использования инвалидного кресла и необходимости вспомогательной вентиляции легких. Если после тяжелого неонатального дебюта ВМС, обусловленного мутацией гена рапсина, лечебные мероприятия оказались эффективными, заболевание может иметь относительно благоприятный прогноз. Правильно подобранная терапия, направленная на улучшение надежности нервномышечной передачи, позволяет относительно контролировать течение заболевания. Врожденные постсинаптические миастенические синдромы Постсинаптические ВМС (табл. 1) относятся к наиболее часто диагностируемым вариантам и составляют до 3/4 идентифицированных форм. Для ВМС, появившихся вследствие первичной аномалии РАЦх, описаны 2 формы: редкая с кинетической аномалией и более распространенная, связанная с утратой РАЦх без кинетической аномалии. Врожденные миастенические синдромы с кинетической аномалией РАЦх Синдром медленного канала. Эта форма ВМС с аутосомно-доминантным типом наследования описана в 1982 г. и характеризуется увеличением времени открытия РАЦх, выявленного при МЭ-исследовании межреберной мышцы. Обнаружено до 20 точковых миссенс-мутаций РАЦх [2]. В большинстве случаев увеличение времени открытия канала было выявлено с помощью метода локальной фиксации потенциала (patchclamp). Данный метод изучения свойств ионных каналов основан на выделении фрагмента клеточной мембраны с помощью специальной микропипетки, что дает возможность контролировать трансмембранную разность потенциалов. Метод настолько чувствителен, что позволяет наблюдать поведение и химические превращения единичных молекул, взаимодействующих с мембраной. Его использование при ВМС позволило зарегистрировать единичный РАЦх – носитель мутации, экспрессированной в человеческой эмбриональной клетке почки (НЕК-клетке). Наиболее частые мутации связаны с α-субъединицами [3], но это не исключает поражения и других субъединиц.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры Таблица 1. Постсинаптические охарактеризованные ВМС ВМС с кинетическими аномалиями (РАЦх)

CHRNA1 (1996) CHRNB1 (1996)

Синдром медленного канала (АД)

CHRND (2002) CHRNE (1995)

ВМС с кинетическими аномалиями (РАЦх)

CHRNA1 (1999) CHRNE (1996)

Синдром быстрого канала (АР)

CHRND (2001)

ВМС с дефицитом рецептора ацетилхолина (РАЦх) (АР)

CHRNE (1997) CHRNB1 (1999) CHRND (2002)

ВМС с дефицитом рапсина (АР)

CHRNA1 RAPSN (2002)

α-субъединица РАЦх (1990) β-субъединица РАЦх (1990) δ-субъединица РАЦх (1990) ε-субъединица РАЦх (1993) α-субъединица РАЦх (1990) ε-субъединица РАЦх (1993) δ-субъединица РАЦх (1993) ε-субъединица РАЦх (1993) β-субъединица РАЦх (1990) цитоплазматическая петля δ-субъединицы РАЦх (2006), роль в соагрегации с рапсином α-субъединица РАЦх рапсин (1996), белок, ассоциированный с РАЦх

ВМС с дефицитом Dok-7 (АР) или поясно-конечностные ВМС

DOK-7 (2006)

Dok-7 (2006), цитоплазматический белок, коактиватор MuSK

ВМС с дефицитом MuSK (АР)

MuSK (2004)

MuSK-мышечно-специфический рецептор тирозинкиназы, необходимый для развития и поддержания нервно-мышечного соединения

ВМС с дефицитом натриевого мышечного канала NaV1.4 (АР)

SCN4A (2003)

α-субъединица натриевого мышечного канала (1990), мембранного ионного канала

АР – аутосомно-рецессивный; АД – аутосомно-доминантный

Локализация мутаций: – 2 трансмембранных домена (М1 и М2), участвующие в формировании канала, сквозь который идет поток натрия: М1 для мутации α- и β-субъединиц; М2 – для более частых мутаций, затрагивающих цепи α-, β-, δ-, ε-субъединиц; – область внеклеточного домена α-субъединицы, соседствующего с местом фиксации ацетилхолина (мутации alphaG153S и alphaV156M). Функциональные последствия разных мутаций исследованы при биопсии межкостной мышцы или путем экспрессии мутации в клеточной системе. Удлинение времени открытия РАЦх связано либо с замедлением его закрытия (мутация расположена в области поры канала), либо с повышением аффинности рецептора к лиганду (мутация внеклеточного домена). В обоих случаях нарушается функционирование РАЦх. Описано наблюдение синдрома медленного канала с одновременным удлинением времени закрытия и отсроченным временем открытия, обусловленного мутацией δ-субъединицы РАЦх. В 2002 г. Croxen et al. описали наблюдение специфического синдрома медленного канала с рецессивным типом наследования в семье с близкородственным браком, связанным с гомозиготной мутацией ε-субъединицы (epsylonL78P), расположенной во внемембранной зоне. Мутация была патогенной лишь в случае ее присутствия в обеих аллелях [4]. Наряду с этим недавно был описан синдром медленного канала, ассоциированный с хромосомной транслокацией 2q31-9p27. Клиническая картина синдрома медленного канала отличается разнообразием: в одних случаях заболева-

ние имеет ранний и тяжелый дебют, в других – позднее начало, ближе к 20 годам, и при этом симптомы имеют умеренную выраженность. В пользу синдрома медленного канала говорят 3 аргумента: аутосомнодоминантный тип наследования; отсутствие реакции на АХЭ-препараты, а также появление 2-го или так называемого сдвоенного М-ответа при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции двигательного нерва. Ритмическая стимуляция с частотой 2–40 Гц выявляет декремент. При тестировании нервномышечной передачи после произвольного мышечного сокращения или стимуляции с частотой – 3 Гц 2-й М-ответ временно исчезает и появляется вновь после короткого отдыха. Обращает на себя внимание избирательная атрофия преимущественно мышц разгибателей пальцев кисти и мышц шеи. При электронной микроскопии мышц обнаруживаются выраженные структурные изменения: отложения кальция, глобальное разрушение постсинаптических складок, вакуолизация, тубулярная агрегация. Установлению точного механизма способствовало обнаружение эффективности этиопатогенетического лечения хинидином – блокатором, нормализующим продолжительность открытия РАЦх. Аналогичным эффектом обладает флуоксетин в дозе 80–120 мг [5]. Синдром быстрого канала. Данный синдром, также описанный Engel et al. [6], имеет аутосомнорецессивный тип наследования. В отличие от синдрома медленного канала для синдрома быстрого канала не существует каких-либо специфических клинических или электромиографических (ЭМГ) признаков. Его диагностика проводится исключительно при 25

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ МЭ-исследовании межреберной мышцы или HEKклеток – носителей мутации. Нейрофизиологическое исследование выявляет укорочение времени открытия РАЦх, т. е. обнаруживаются изменения, противоположные синдрому медленного канала [7]. Клиническая картина и выраженность изменений также отличаются вариабельностью. У 1 пациента описан артрогрипоз. В лечении эффективно сочетание 3,4-диаминопиридина (3,4-DAP) и АХЭ-препаратов. На сегодняшний день выявлено 8 мутаций, затрагивающих α-, δ- и ε-субъединицы. Они расположены либо во внеклеточном пространстве, либо на уровне мембранного домена М3 (мутация альфа V285I), либо в цитоплазматической цепи, находящейся между доменами М3 и М4 (мутация исключительно ε-субъединицы) [2]. Врожденные миастенические синдромы с преимущественным дефицитом РАЦх При этих вариантах ВМС кинетические аномалии отсутствуют или имеют минимальные проявления. Они составляют от 40 до 50 % идентифицированных случаев ВМС. Выделены 2 основные исходные гомозиготные мутации ε-субъединицы: 1267delG – в цыганской популяции и ins1293 G – в популяции Магриб [8]. Помимо основных мутаций описано до 60 более редких как гомозиготных, так и гетерозиготных мутаций [2]. Встречаются все типы мутаций: миссенс-мутации, делеции, инсерции, хромосомные делеции, со сдвигом рамки считывания или без него [9–11]. Мутации располагаются в гене, кодирующем ε-субъединицу РАЦх, при этом большая их часть располагается во внеклеточном пространстве и на уровне цитоплазматической петли между трансмембранными доменами М3 и М4 [12]. Также описаны мутации промотора и сигнального белка ε-субъединицы. В более редких случаях вовлекаются и другие субъединицы РАЦх (α-, β- и δ-). Преобладание мутаций ε-субъединицы может быть объяснено возможностью реэкспрессии изоформы γ-субъединицы плода в нулевых мутациях ε-субъединицы [4]. Клиническая картина данных вариантов ВМС неспецифична и, как правило, соответствует одной из типичных форм ВМС. Для описанных случаев мутаций в терапии эффективны АХЭ-препараты и 3,4-DAP. Врожденные миастенические синдромы вследствие аномалии оси MuSK/Dok-7/рапсин MuSK – рецептор тирозинкиназы, обнаруживается в мышце в ранние периоды развития, начиная с момента пролиферации миобластов. Он активирует каскад сигналов, задействованных на всех этапах постсинаптической дифференцировки: – агрегацию РАЦх через посредника рапсина, который обеспечивает также прикрепление РАЦх к цитоскелету via β-дистрогликан; – участие в синаптической транскрипиции, в частности РАЦх.

26

Лекции и обзоры

Агрин, высвобождаемый мотонейроном, прикрепляется к его рецептору LRP4 [13, 14] и фосфорилирует MuSK. Фосфорилирование также зависит от внутриклеточной молекулы Dok-7. В мышцах модельных мышей, чьи гены MuSK и Dok-7 были повреждены, не формируется нервно-мышечная передача, и животные гибнут еще до рождения [15]. У мышей с повреждением гена рапсина также не формируется нервно-мышечная передача. Миотубы этих мышей, помещенные в культуру, не образуют агрегатов РАЦх в присутствии агрина, но при этом сохраняется транскрипция РАЦх. Мутации гена рапсина и Dok-7 встречаются в 10 % всех описанных ВМС, в то время как мутации MuSK носят единичный характер. Врожденные миастенические синдромы, появившиеся вследствие мутаций гена рапсина. Первые мутации гена рапсина, расположенные в 11р11, были идентифицированы в 2002 г. Они затрагивают домен, способствующий аутоагрегации рапсина, определяющий этап закрепления РАЦх на цитоскелете [3, 16]. Эти мутации приводят к количественному уменьшению рапсина и вторичному снижению РАЦх в нервно-мышечной передаче. Данный ВМС наследуется по аутосомнорецессивному типу. Со времени первой публикации о первых 4 случаях описано множество других наблюдений [17–20]. Сегодня известно более 30 мутаций, причем чаще всего встречается мутация N88K, которой соответствует большая группа пациентов. В половине случаев мутация гомозиготна, а в остальных случаях она может быть локализована на всем протяжении гена. В 50 % встречаются миссенс-мутации; имеется сообщение о хромосомной микроделеции. Описан родоначальник мутации N88K. Выделено 2 фенотипа: неонатальная, или так называемая антенатальная, форма с артрогрипозом, тяжелой дыхательной недостаточностью, слабостью и выраженными околобульбарными расстройствами; более легкая форма с поздним дебютом в детском, юношеском или взрослом возрасте. У нескольких пациентов с ранним и тяжелым дебютом последующее течение заболевания в подростковом возрасте было весьма благоприятным [20]. Корреляция генотип – фенотип неоднозначна: наш опыт показывает, что гомозиготные мутации N88K ассоциированы с более легкими формами, нежели гетерозиготные мутации N88K, но в других исследованиях тяжесть гомозиготных N88K ВМС отличалась значительной вариабельностью [21]. В 1990 г. описаны пациенты из еврейской популяции Ирака и Ирана с необычным фенотипом: доброкачественный ВМС с лицевыми стигмами в виде прогнатизма и продолговатого лица. У них были обнаружены 2 мутации в промоторной области гена рапсина [22]. Врожденные миастенические синдромы, связанные с мутацией гена Dok-7. В 2006 г. Okada et al. показали,

что повреждения гена Dok-7 приводят к серьезным последствиям в виде отсутствия сформированной нервномышечной передачи [15]. Несколько позже появились описания первых случаев аутосомно-рецессивного заболевания с поясным распределением поражения у 27 пациентов из 24 семей, обусловленных мутацией гена Dok-7 [23, 24]. Мутация 1124_1127dupTGCC присутствовала у 20 из 24 пациентов. Подобные описания представлены и другими авторами [25–27]. Под нашим наблюдением находится группа из 15 пациентов. Все обсуждаемые случаи объединяет сходная клиническая картина: в 30 % случаев дебют при рождении с гипотонией, затруднением глотания, дыхательными расстройствами; в 2/3 случаев – дебют в раннем или подростковом возрасте со слабостью, патологической утомляемостью конечностей, затруднениями при ходьбе. Значительно реже заболевание дебютирует в подростковом возрасте и в единичных случаях в начале взрослого периода. Характерно поражение мышц туловища, возможен парез разгибателей кисти, так же, как и птоз. Наряду с этим наблюдаются офтальмоплегия, парез мимических мышц, бульбарные расстройства (60 % случаев), и у большинства пациентов – дыхательные нарушения, прогрессирующий сколиоз. Заболевание может иметь ремиттирующее течение, которое занчительно меняется в зависимости от обострений, проявляющихся слабостью конечностей, глотательной и дыхательной мускулатуры. Продолжительность обострений может колебаться от нескольких месяцев до нескольких лет. При стимуляционном исследовании выявляется стабильный симметричный декремент М-ответа с проксимальных мышц. В случае позднего и относительно нетяжелого дебюта заболевание имеет, как правило, прогрессирующее течение с быстрой утратой способности к самостоятельной ходьбе и/или развитием дыхательной недостаточности, требующей искусственной вентиляции. Диагноз в большинстве случаев устанавливают поздно, так как миопатические проявления со сколиозом заставляют врача думать о врожденной миопатии, а не о врожденном синаптическом страдании. В половине случаев выраженное жировое перерождение наводит врача на мысль о метаболической миопатии. АХЭпрепараты чаще всего неэффективны и даже могут усугублять симптомы заболевания. Назначение 3,4-DAP, также как и прием эфедрина, оказалось эффективным у 2/3 пациентов. Всего в данном гене идентифицировано около 45 мутаций. Мутация 1124_1127dupTGCC, кажущаяся стабильной, либо гомозиготна, либо ассоциирована с другой мутацией. Как и десятки других мутаций, она расположена в терминальной области С. Девять мутаций находятся в домене РТВ, который связан с внутриклеточным околомембранным доменом MuSK. Описаны следующие мутации в порядке убывания: сдвиг рамки считывания → миссенс → нонсенс и сплайсинг.

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

1’2011

Лекции и обзоры

Приводятся данные 2 пациентов с поздним дебютом и легким течением заболевания, гомозиготных по мутации 1124_1127dupTGCC [25]. При этом другие пациенты с аналогичной мутацией, но с более ранним дебютом имели более тяжелое течение болезни [24]. Врожденные миастенические синдромы вследствие мутации гена MuSK. Мы наблюдали пока единственную описанную в литературе пациентку, у которой в неонатальный период развились дыхательные расстройства и птоз [28]. Клинические проявления были крайне умеренными до момента ее первой беременности, на фоне которой развились бульбарные нарушения и выраженная слабость в конечностях. Комбинированная терапия АХЭ-препаратами и 3,4-DAP дали относительный положительный эффект. Из семейного анамнеза известно, что ее брат умер в 1,5 года от острой дыхательной недостаточности. Электромиография выявила декремент М-ответа, на биопсии были обнаружены измененные синапсы с дефицитом экспрессии MuSK. Выявлены 2 мутации: со сдвигом рамки считывания в экстрацеллюлярном IgG-подобном домене и миссенс V790M в экстрацеллюлярном домене киназы. Последняя мутация влияет на состояние миоцитов, что приводит к резкому снижению агрегации РАЦх, индуцированной агрином. Экспрессия мутации при электропорации на лапке мыши воспроизводит те же синаптические аномалии, что и у пациентки. Обнаружены и другие случаи рецессивно наследуемых ВМС, связанные с MuSK, но данные о них пока не опубликованы. Другие постсинаптические врожденные миастенические синдромы Врожденные миастенические синдромы, обусловленные мутацией гена SCN4A. Описан случай ВМС с дефицитом мышечного натриевого канала [29]. Речь идет о пациенте 20 лет, с детства страдающего кратковременными (3–30 мин) эпизодами дыхательных и бульбарных нарушений. Диагноз был поставлен на основании отсутствия М-ответа при тестировании межреберной мышцы. Идентифицированы 2 мутации гена SCN4A, одна из которых, располагавшаяся на внеклеточном домене S3/S4, и оказалась патогенной. Врожденные миастенические синдромы с дефицитом плектина. Плектин является хорошо упакованным структурным белком цитоскелета, который экспрессируется в самых разных клеточных структурах: в коже (на уровне полудесмосом), мышцах (сарколемма, Z-полоски) и в постсинаптической мембране. Дефицит плектина описан у 1 пациента с прогрессирующей миопатией, ассоциированной с миастеническим синдромом (поражение лица, конечностей и глазодвигательных мышц плюс наличие блока нервно-мышечной передачи), и буллезным эпидермолизом. В лечении эффективным оказался 3,4-DAP, в отличие от АХЭпрепаратов. Патофизиология данного варианта ВМС остается неясной. Описаны и другие случаи плектино27

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

патии с поражением мышц по миопатическому типу, но без миастенического синдрома. Пограничные врожденные миастенические синдромы – синдром Эскобара. Акинезия плода и множественный птеригиум (поверхностное зарастание роговицы тканью конъюнктивы с образованием треугольной складки) могут быть обусловлены мутацией гена зародышевой γ-субъединицы РАЦх (CHRNG) и рапсина (RAPSN). Синдром множественных птеригиумов (MPS) характеризуется кожными складками на шее, переднелатеральной поверхности локтевого сустава, задней поверхности коленного сустава, артрогрипозом, крипторхизмом у мальчиков, фетальной акинезией. Синдром может приводить к летальному исходу. Нелетальные случаи известны как синдром Эскобара. Мутации CHRNG были идентифицированы в 30 % летальных форм MPS, а также в отдельных случаях синдрома Эскобара. Молекулярно-генетической основой данного синдрома служит мутация в гене CHRNG, кодирующего γ-субъединицу РАЦх, который синтезируется до 32-й недели беременности. После 32-й недели γ-субъединица замещается на ε-субъединицу, формируя взрослый РАЦх. Фетальный РАЦх способствует установлению первичной связи между мышцей и аксоном, участвуя в нервно-мышечном органогенезе. При летальном варианте MPS описаны мутации в генах CHRNGА1 и CHRND, кодирующих соответственно α1и β-субъединицы РАЦх. В случаях MPS без мутации CHNRG ни у одного пациента не было выявлено мутаций других генов субъединиц РАЦх. исключение составил 1 случай, при котором выявлена гомозиготная мутация рапсина [30]. Врожденные синаптические миастенические синдромы (базальная мембрана) (табл. 2) Таблица 2. Охарактеризованные синаптические ВМС Коллаген Q (1997), белок фиксации холинэстеразы к базальной мембране

ВМС с дефицитом АЦхЭ (АР)

ColQ (1998)

ВМС с дефицитом β2 ламинина (АР)

LAMβ2 (2009)

Цепь β2 ламинина

ВМС с аномалией агрина (АР)

AGRN (2009)

Агрин: молекула внеклеточного матрикса, необходимого для формирования и поддержания нейромышечного соединения

Врожденные миастенические синдромы с дефицитом ацетилхолинэстеразы В 1977 г. описан первый случай дефицита АЦхЭ, характеризующийся отсутствием ее ферментативной активности в нервно-мышечной передаче [1]. В 1998 г. независимо друг от друга Engel et al. и Donger et al. показали, что дефицит АЦхЭ был связан с мутацией гена ColQ, кодирующего коллагеновый хвост АЦхЭ.

28

В нервно-мышечной передаче АЦхЭ находится преимущественно в асимметричной форме, состоящей из глобулярных каталитических субъединиц, объединенных коллагеновым хвостом (ColQ). Функция последнего – агрегация и прикрепление субъединиц к синаптической базальной мембране. ВМС, появившиеся вследствие мутации гена ColQ, составляют около 15 %, по данным Клиники Мэйо и французских исследователей. В недавнем обзоре описаны 22 новых случая в сопоставлении с ранее представленными 38 пациентами [31]. У 2/3 пациентов очень рано (в неонатальном периоде или раннем детстве) появлялись следующие симптомы: гипотония, птоз, офтальмоплегия, бульбарные нарушения, дыхательные расстройства с высокой угрозой для жизни, задержка моторного развития. Также описаны случаи более позднего дебюта (на протяжении детства) с менее тяжелым течением заболевания. В последней из описанных групп пациентов основными симптомами были: проксимальная слабость (78,5 %), аксиальная слабость/сколиоз (28 %), слабость мышц шеи (34,5 %) офтальмоплегия (30 %), дисфагия/ трудности жевания (24 %) и респираторный криз (35 %). У большинства пациентов в более позднем возрасте отмечалось прогрессирующее ухудшение состояния. На наличие у пациента ВМС с дефицитом АЦхЭ указывают следующие признаки: аутосомнорецессивное наследование, сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции двигательного нерва, отсутствие эффекта на прием АХЭ-препаратов. Замедление зрачковой фотореакции является непостоянным признаком (у 1/3 больных), но патогномоничным для дефицита АЦхЭ. Отсутствие активности АЦхЭ в нервно-мышечной передаче по методике Koelle или при маркировке флуоресцирующим фасцикулином позволяет поставить правильный диагноз. При этом морфологическое исследование выявляет грубые изменения нервно-мышечной передачи, обусловленные избыточным накоплением АЦХ в виде фокальных повреждений постсинаптических складок с потерей РАЦх, саркоплазматической дегенерации, уменьшения размеров зоны концевой пластинки. Известно более 35 рецессивных мутаций, найденных на всем протяжении гена, но в особенности в коллагеновом домене и области концевого СООН. Реже встречаются мутации области прикрепления катализирующих субъединиц, названных PRAD. Большинство из них впервые выявлены у данного пациента: 1082delC, Y430S, T441A [31]. Чаще они гомозиготны, чем гетерозиготны, по типу усекающих, реже встречаются миссенс-мутации [31]. В зависимости от локализации мутации гена ColQ имеют разные последствия: – мутации на уровне домена терминального N, богатого пролином и задействованного в прикреплении катализирующих субъединиц (область PRAD), препятствуют закреплению последних на ColQ;

– мутации, локализованные на конце терминального С ColQ, нарушают закрепление фермента на синаптической базальной мембране или тримеризацию; – мутации коллагенового домена, расположенные между 2 концами терминальных N и C, препятствуют тримеризации ColQ [2]. Если в большинстве случаев мы не можем провести корреляции между выраженностью и локализацией мутации даже внутри 1 мутации (одна и та же гомозиготная мутация 1082delC ассоциирована как с легкими, так и с тяжелыми формами болезни), пациентыносители гомозиготной мутации Y431S являются исключением и имеют легкую форму заболевания с наличием A12 формы АЦхЭ. Лечение затруднено, так как АХЭ-препараты неэффективны и даже могут ухудшать состояние. У некоторых пациентов был отмечен положительный эффект от приема 3,4-DAP и эфедрина, причем последний является более эффективным средством [31]. Врожденные миастенические синдромы, обусловленные мутацией β2 ламинина Недавно опубликовано сообщение о ВМС с аутосомно-рецессивным типом наследования вследствие 2 гетероаллельных мутаций со сдвигом рамки считывания LAMβ2 [32]. В неонатальном периоде у пациента обнаруживались эпизоды дыхательных расстройств и тяжелый нефротический синдром, потребовавший проведения трансплантации почки в возрасте 15 мес. В последующем, в детском возрасте развились офтальмоплегия и двусторонний птоз, выраженная проксимальная слабость без бульбарных расстройств. ЭМГ-исследование выявило достоверный декремент М-ответа. При Вестерн-блот-анализе обнаружено отсутствие экспрессии β2 ламинина в мышце и почке. АХЭ-препараты пациент переносил плохо, в то время как назначение эфедрина дало благоприятный эффект. Врожденные миастенические синдромы, появившиеся вследствие аномалии агрина Недавно описан случай ВМС с аутосомнорецессивным типом наследования, развившийся на фоне миссенс-мутации AGRN [33]. Пациентка, как и ее брат, имели легкую форму ВМС с незначительным двусторонним птозом, умеренной проксимальной мышечной слабостью и блоком нервно-мышечной передачи при ЭМГ-исследовании. Экспериментальная экспрессия мутированного белка в мышце крысы воспроизводит значимые изменения в нервно-мышечной передаче сходные с изменениями в мышечном биоптате пациентки. АХЭ-препараты и 3,4-DAP оказались неэффективны. Эфедрин вызывал стойкое увеличение мышечной силы и снижал проявления патологической утомляемости.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

Пресинатические врожденные миастенические синдромы (табл. 3) Таблица 3. Охарактеризованные пресинаптические ВМС ВМС с дефицитом ChAT (АР)

ChAT (2001)

ChAT (1990) – фермент, необходимый для синтеза ацетилхолина

Данный тип ВМС составляет 7 % всех случаев, описанных в Клинике Мэйо. Известны 4 категории пресинаптических ВМС: – недостаточность ChAT, наиболее распространенный тип пресинатического ВМС, для которого описана молекулярная характеристика; – ВМС с малым количеством везикул АЦХ, охарактеризованным морфологически, известно единственное наблюдение; – ВМС с редукцией количества квантов АЦХ, но при этом без электрофизиологических характеристик синдрома Ламберта–Итона. Врожденные миастенические синдромы с «эпизодическими апноэ» Данный тип ВМС связан с мутацией гена ChAT. Описаны первые мутации гена, кодирующего ChAT, являющейся пресинаптической молекулой, обеспечивающей катализ АЦХ [3]. Данный ВМС имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, дебютирует в неонатальном периоде или раннем детстве. Наиболее типичный признак – появление очень выраженных и коротких (до нескольких минут) кризов апноэ на фоне лихорадки, усталости, упражнений, часто трактуемых, как эпилептические пароксизмы. Такие риски, как внезапная смерть или церебральная аноксия, слишком поздно берутся в расчет. Другие симптомы менее специфичны: гипотония, птоз, бульбарные нарушения. Вне обострений миастенические проявления умеренные или отсутствуют. Как правило, течение заболевания благоприятное и с возрастом частота кризов апноэ снижается. В то же время у значительного числа пациентов развивается прогрессирующая мышечная слабость, часто приводящая к инвалидизации. АХЭ-препараты эффективны, особенно для предупреждения развития дыхательных кризов. Электромиография выявляет декремент М-ответа при стимуляции с частотой 3 Гц, который вне приступов обнаруживается лишь при высокочастотной стимуляции (10 Гц) в течение 5 мин. МЭ-исследование межреберной мышцы при ритмической стимуляции с частотой 10 Гц в течение 5 мин выявляет снижение амплитуды миниатюрного потенциала и потенциала концевой пластинки. Эти аномалии характерны для нарушения ресинтеза АЦХ или его упаковывания в синаптические везикулы. Стандартное гистологическое исследование не выявляет изменений в мышце; при ультраструктурном анализе синапса обнаружены уменьшенные в раз29

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ мере синаптические везикулы. Постсинаптическая мембрана не изменена, холинэстеразная активность и количество РАЦх в норме. Описано около 15 мутаций, расположенных на экзонах 6–18, минуя экзоны 8, 16 и 17 [2]. Большинство мутаций локальны и имеют тип миссенс [34]. Мутация I336T, выявленная в турецких семьях, возможно, является родоначальником. Как это было показано на модели мышей knock-out, мутации приводят к снижению каталитических способностей фермента, а в некоторых случаях – к его полному отсутствию [34]. Врожденные миастенические синдромы с уменьшением количества синаптических везикул Этот вид ВМС был описан лишь у 1 пациента 23 лет с появлением клинических симптомов в раннем детстве. В этом случае плотность синаптических везикул АЦХ была снижена до 80 %, а количество квантов высвобождаемого АЦХ резко снижено. Точная причина данного ВМС неизвестна. Предполагают аномалию синтеза или аксонального транспорта предшественников везикул. Другие пресинаптические врожденные миастенические синдромы Имеется 2 описания ВМС с идентичными нейрофизиологическими характеристиками, не отличимыми от таковых при аутоиммунном синдроме Ламберта–Итона (снижение амплитуды М-ответа и потенциалов двигательных единиц, инкремент при высокочастотной стимуляции). Engel et al. [29] описали тяжелый ВМС с гипотонией и дыхательной недостаточностью с момента рождения. МЭ-исследование выявляло снижение числа квантов АЦХ на 90 %. Терапия 3,4-DAP оказала минимальный клинический эффект несмотря на улучшение ЭМГ-показателей. Также описаны несколько спорадических инфантильных случаев ВМС с уменьшенным числом квантов АЦХ [32, 35]. В отличие от синдрома Ламберта– Итона не было выявлено снижения и инкремента М-ответа. В 1 случае наблюдалась сопутствующая заинтересованность центральной нервной системы (мозжечковая атаксия или нистагм). Ни у одного пациента не было обнаружено мутации, как на уровне кальциевого канала типа P/Q, так и на других пресинаптических молекулах-кандидатах, ассоциированных с везикулами. Поясные врожденные миастенические синдромы с тубулярными агрегатами Тубулярные агрегаты были обнаружены в спорадических или аутосомно-рецессивных случаях ВМС с поражением мышц туловища. ВМС, обусловленные мутациями гена Dok-7, различают по следующим признакам: отсутствие около-

30

Лекции и обзоры

бульбарной заинтересованности, хорошая реакция на АХЭ-препараты, присутствие тубулярных агрегатов. Несколько наблюдений ВМС с агрегатами сочетались с кардиомиопатией. Ответственный ген не идентифицирован. Этиологический диагноз (см. с. 31–32) Чаще всего отдельные формы ВМС можно заподозрить по следующим признакам: синдром медленного канала – доминантное наследование, сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции двигательного нерва, неэффективность АХЭ-препаратов; дефицит АЦхЭ – рецессивное наследование, сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции двигательного нерва, неэффективность АХЭ-препаратов, значимо замедленная фотореакция зрачка; ВМС, обусловленные мутациейродоначальницей ε-субъединицы РАЦх, если речь идет о цыганской популяции или популяции Северной Африки. Два других вида ВМС могут быть заподозрены при внезапных и кратких эпизодах апноэ, контрастирующих с почти нормальными данными клинического осмотра и декрементом, появляющимся лишь после усилия или высокочастотной стимуляции; следует исключать наличие дефицита ChAT, а также первичный дефицит рапсина при наличии врожденных стигм (в частности контрактур пальцев). В отсутствие вышеперечисленных признаков проводится молекулярное генетическое обследование, начиная с 3 наиболее часто задействованных генов: CHRNE (ε-субъединица РАЦх), RAPSN (рапсин) и Dok-7 (Dok-7). При отсутствии патологии в данной серии последовательно исследуются 7 других генов. Корреляции фенотип – генотип и прогноз Корреляции фенотип – генотип неоднозначны. Идентичные клинические проявления были обнаружены при ВМС, обусловленных разными генами: если эпизодические апноэ являются ярким проявлением мутации гена ChAT, они также описаны при ВМС, появившихся вследствие мутаций гена рапсина, АЦхЭ и субъединицы-δ РАЦх. Артрогрипоз, часто встречающийся при мутациях гена рапсина, также наблюдается при мутациях δ-субъединицы РАЦх. Преобладание заинтересованности поясно-конечностных мышц наблюдается при ВМС с мутациями гена Dok-7, ColQ и ВМС с тубулярными агрегатами. Двойная мутация N88K рапсина ассоциирована как с ВМС, имеющими тяжелое течение, так и с ВМС легкого течения. Прогноз ВМС трудно определяем. Например, при исходно тяжелых формах ВМС (в частности, при мутации гена рапсина) возможно улучшение состояния; при мутациях генов Dok-7, RAPSN, ColQ возможно

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

Диагностическая стратегия при ВМС Два основных этапа: 1) установить наличие ВМС (фенотип, ЭНМГ, семейный анамнез); 2) уточнить тип ВМС. Первый этап: постановка диагноза ВМС Миастенический синдром: – слабость и утомляемость конечностей; – птоз, диплопия, офтальмоплегия; – усиление симптоматики при нагрузке; – флюктуации в течение дня, наличие кризов; – нервно-мышечный блок; – парное поражение нервов-мышц (проксимальные мышцы ++); – оценка надежности нервно-мышечной передачи; – отклик на АХЭ-препараты.

Нервно-мышечный блок (декремент)

Врожденный генез: – ранний дебют – неонатальный, в раннем детстве; – семейный анамнез; – отсутствие антител анти-РАЦх и анти-MuSK; – ЭНМГ: сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной электрической стимуляции двигательного нерва. Проведение ЭНМГ обязательно. При этом выявление нервно-мышечного блока порой возможно лишь после длительного и тщательного исследования множества нервов и мышц, в частности проксимальных, которые единственные могут обнаруживать нарушение нервномышечной передачи. Перед классической стимуляцией с частотой 3 Гц может понадобиться длительная стимуляция на протяжении 5 мин с частотой 10 Гц для выявления декремента, в частности при дефиците ChAT. Второй важнейший признак при ЭНМГ – сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной электрической стимуляции двигательного нерва у пациента, не получавшего АХЭ-препараты; данный феномен, указывающий на патологическую гиперфункцию нервно-мышечной передачи, обнаруживает ВМС и предполагает к 2 типам ВМС: синдром медленного канала или дефицит АЦхЭ. Диагностические трудности: – поздний дебют (подростковый или взрослый возраст); – отсутствие ответа на АХЭ-препараты; – отсутствие семейного анамнеза; – миопатические признаки: перманентная слабость, атрофии, сколиоз; – ЭМГ: нет декремента, миогенные характеристики; – биопсия: преобладание мышечных волокон 1-го типа; атрофия мышечных волокон 2-го типа, накопление липидов. Диагностический поиск должен включать: 1. Врожденную миопатию.

2. Аутоиммунную миастению: – серонегативная; – с дебютом в эмбриональный период с артрогрипозом и выраженным дефицитом (исключительные случаи), когда мать передает антитела против эмбрионального РАЦх. Миастенические симптомы у матери часто отсутствуют, но обнаружение антител анти-РАЦх у матери и ребенка при рождении подтверждает диагноз.

3. Метаболическую миопатию (липидоз, митохондриопатия).

Слабость + атрофия

Поздний дебют

Биопсия мышцы: преобладание мышечных волокон 1-го типа и атрофия мышечных волокон 2-го типа

31

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

Второй этап: уточнение типа ВМС Клинические характеристики: – аутосомно-доминантное наследование: синдром медленного канала; – нет ответа на АХЭ-препараты: синдром медленного канала, дефицит АЦхЭ, Dok-7; – замедление фотореакции: дефицит АЦхЭ; – этнические особенности: цыгане, выходцы из стран Магриба: ε-субъединица РАЦх; – артрогрипоз: рапсин; – преимущественно поясная заинтересованность: Dok-7, дефицит АЦхЭ; – краткие бульбарные эпизоды и эпизоды апноэ, минимальная межприступная симптоматика: СнАТ. ЭНМГ: – сдвоенный или 2-й М-ответ: Dok-7, дефицит АЦхЭ. Микроэлектрофизиологическое исследование: – межреберная мышца, локтевой сгибатель пальцев: миниатюрные потенциалы концевых пластинок; число квантов АЦх. Биопсия: – при подозрении на дефицит АЦхЭ: снижение/отсутствие АЦхЭ.

Сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной супрамаксимальной электрической стимуляции двигательного нерва

Генетическое исследование: – в случае аутосомно-рецессивного наследования или спорадического случая: в первую очередь CHRNE, RAPSN, Dok-7.

позднее ухудшение состояния с необходимостью использования инвалидного кресла и вспомогательной вентиляции. Течение болезни может меняться по ходу заболевания, кризовое течение – переходить в неуклонно прогрессирующее. Лечение врожденных миастенических синдромов • ChAT: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4-DAP2.

• AChE: эфедрин3, избегать АХЭ-препараты.

• Дефицит РАЦх без кинетической аномалии: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4-DAP. • Синдром медленного канала: флуоксетин4, хинидин5, избегать АХЭ-препараты.

• Синдром быстрого канала: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4-DAP2.

• Рапсин: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4-DAP2.

• MuSK: АХЭ-препараты1 + при необходимости 3,4-DAP2.

• Dok-7: эфедрин3, 3,4-DAP2, избегать АХЭпрепараты.

• β2 ламинин и агрин: эфедрин3 .

Пиридостигмина бромид (Местинон) 4–5 мг/кг/сут за 4–6 приемов.

3,4-DAP 1 мг/кг/сут за 4 приема.

3 Эфедрин 3 мг/кг за 3 приема; стартовая доза 1 мг/кг.

4 Флуоксетин для взрослых 80–100 мг/сут.

5 Хинидин 15–60 мг/кг/сут за 4–6 приемов.

1

2

32

Помимо специфического лечения необходимы сопутствующая терапия при дыхательной недостаточности (вспомогательная вентиляция), нарушениях глотания, выраженном сколиозе и контрактурах, а также соблюдение лекарственных противопоказаний. Использование кортикостероидов, иммуносупрессоров, в/в иммуноглобулинов или плазмафереза при ВМС необоснованно, даже в случаях, когда некоторые пациенты, изначально оцениваемые как больные с аутоиммунной серонегативной миастенией, частично и кратковременно отвечали на данную терапию. АХЭ-препараты эффективны в большинстве случаев ВМС, включая дефицит ChAT, но исключая 3 категории ВМС: дефицит АЦхЭ, синдром медленного канала и ВМС на фоне мутаций Dok-7. Оказывающий действие на пресинаптическом уровне (увеличение высвобождения везикул АЦХ) 3,4-DAP эффективен не только при пресинаптических ВМС с уменьшением высвобождаемого АЦХ, но также дает благоприятный эффект при постсинаптических ВМС (дефиците РАЦх без кинетической аномалии, ВМС, появившихся вследствие мутации гена рапсина и MuSK). Эффект 3,4-DAP и АХЭ-препаратов часто взаимно потенцируется.

Пациенты с синдромом медленного канала хорошо откликаются на вещества, уменьшающие время открытия РАЦх (хинидин 200 мг 3 раза в сутки для взрослых), и флуоксетин в дозе 80–120 мг/сут [5]. Эфедрин, механизм действия которого до конца неясен, оказывает благоприятный эффект при ВМС, по-

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Лекции и обзоры

явившихся вследствие мутаций Dok-7 [24, 31], и при дефиците АЦхЭ [31]. При дефиците АЦхЭ в некоторых случаях эффективен 3,4-DAP. На сегодняшний день в тех случаях, когда ген идентифицирован, возможна пренатальная диагностика.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Engel A.G., Uchitel O.D., Walls T.J. et al.

Newly recognized congenital myasthenic syndrome associated with high conductance and fast closure of the acetylcholine receptor channel.

Ann Neurol 1993 Jul;34(1):38–47.

2. Engel A.G., Sine S.M. Current understanding of congenital myasthenic syndromes. Curr Opin Pharmacol 2005 Jun;5(3):308–21. Review.

3. Ohno K., Engel A.G., Brengman J.M. et al.

The spectrum of mutations causing end-plate acetylcholinesterase deficiency. Ann Neurol 2000 Feb;47(2):162–70. Erratum in: Ann Neurol 2000 Apr;47(4):554.

4. Croxen R., Young C., Slater C. et al. End-plate gamma- and epsilon-subunit mRNA levels in AChR deficiency syndrome due to epsilon-subunit null mutations. Brain 2001 Jul;124(Pt 7):1362–72.

5. Harper C.M., Fukodome T., Engel A.G. Treatment of slow-channel congenital myasthenic syndrome with fluoxetine. Neurology 2003 May 27;60(10):1710–3.

6. Engel A.G., Walls T.J., Nagel A., Uchitel O. Newly recognized congenital myasthenic syndromes: I. Congenital paucity of synaptic vesicles and reduced quantal release.

II. High-conductance fast-channel syndrome.

III. Abnormal acetylcholine receptor (AChR) interaction with acetylcholine. IV. AChR deficiency and short channel-open time. Prog Brain Res 1990;84:125–37.

7. Sine S.M., Gao F., Lee W.Y. et al. Recent structural and mechanistic insights into endplate acetylcholine receptors. Ann N Y Acad Sci 2008;1132:53–60.

8. Richard P., Gaudon K., Haddad H. et al. The CHRNE 1293insG founder mutation is a frequent cause of congenital myasthenia in North Africa.

Neurology 2008 Dec 9;71(24):1967–72.

9. Abicht A., Lochmüller H. Congenital Myasthenic Syndromes . In: Pagon R.A., Bird T.D., Dolan C.R., Stephens K., editors.

Gene Reviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993; 2003 May 09 [updated 2006 Sep 26].

10. Croxen R., Vincent A., Newsom-Davis J., Beeson D. Myasthenia gravis in a woman with congenital AChR deficiency due to epsilonsubunit mutations. Neurology 2002 May 28;58(10):1563–5.

11. Maselli R.A., Kong D.Z., Bowe C.M. et al.

Presynaptic congenital myasthenic syndrome due to quantal release deficiency. Neurology 2001 Jul 24;57(2):279–89.

12. Ohno K., Brengman J.M., Felice K.J. et al. Congenital end-plate acetylcholinesterase deficiency caused by a nonsense mutation and an A-->G splice-donor-site mutation at position +3 of the collagenlike-tail-subunit gene (COLQ): how does G at position +3 result in aberrant splicing?

Am J Hum Genet 1999 Sep;65(3):635–44.

13. Kim N., Stiegler A.L., Cameron T.O. et al.

LRP4 is a receptor for Agrin and forms a complex with MuSK. Cell 2008 Oct 17;135(2):334–42.

Epub 2008 Oct 9.

14. Zhang B., Luo S., Wang Q. et al. LRP4 serves as a coreceptor of agrin. Neuron 2008 Oct 23;60(2):285–97.

15. Okada K., Inoue A., Okada M. et al.

The muscle protein Dok-7 is essential for neuromuscular synaptogenesis. Science 2006 Jun 23;312(5781):1802–5.

16. Ramarao M.K., Bianchetta M.J., Lanken J., Cohen J.B. Role of rapsyn tetratricopeptide repeat and coiled-coil domains in self-association and nicotinic acetylcholine receptor clustering. J Biol Chem 2001 Mar 9;276(10):7475–83. Epub 2000 Nov 21.

17. Dunne V., Maselli R.A. Identification of pathogenic mutations in the human rapsyn gene.

J Hum Genet 2003;48(4):204–7. Epub 2003 Mar 5.

18. Richard P., Gaudon K., Andreux F. et al.

Possible founder effect of rapsyn N88K mutation and identification of novel rapsyn mutations in congenital myasthenic syndromes. J Med Genet 2003 Jun;40(6):81–5.

19. Banwell B.L., Ohno K., Sieb J.P., Engel A.G. Novel truncating RAPSN mutations causing congenital myasthenic syndrome responsive to 3,4-diaminopyridine. Neuromuscul Disord 2004 Mar;14(3):202–7.

20. Ioos C. et al. Congenital myasthenic syndrome due to rapsyn deficiency: three cases with arthrogryposis and bulbar symptoms.

Neuropediatrics 2004;35:246–9.

21. Ohno K., Engel A.G., Shen X.M. et al.

Rapsyn mutations in humans cause endplate acetylcholine-receptor deficiency and myasthenic syndrome. Am J Hum Genet 2002 Apr;70(4):875–85. Epub 2002 Jan 14.

22. Ohno K., Engel A.G. Congenital myasthenic syndromes:gene mutations. Neuromuscul Disord 2003 Dec;13(10):854–7.

23. Beeson D., Hantaï D., Lochmüller H., Engel A.G. 126th International Workshop: congenital myasthenic syndromes, 24–26 September 2004, Naarden, the Netherlands.

Neuromuscul Disord 2005 Jul;15(7):498–512.

24. Palace J., Lashley D., Newsom-Davis J. et al.

Clinical features of the DOK-7 neuromuscular junction synaptopathy. Brain 2007 Jun;130(Pt 6):1507–15. Epub 2007 Apr 23.

25. Müller J.S., Herczegfalvi A., Vilchez J.J. et al. Phenotypical spectrum of DOK-7 mutations in congenital myasthenic syndromes. Brain 2007 Jun;130(Pt 6):1497–506. Epub 2007 Apr 17.

26. Anderson J.A., Ng J.J., Bowe C. et al. Variable phenotypes associated with mutations in DOK-7.

Muscle Nerve 2008 Apr;37(4):448–56.

27. Selcen D., Milone M., Shen X.M. et al.

Dok-7 myasthenia: phenotypic and molecular genetic studies in 16 patients. Ann Neurol 2008 Jul;64(1):71–87.

28. Chevessier F., Faraut B., Ravel-Chapuis A. et al. MuSK, a new target for mutations causing congenital myasthenic syndrome. Hum Mol Genet 2004 Dec 15;13(24):3229–40.

29. Engel A.G. The therapy of congenital myasthenic syndromes. Neurotherapeutics 2007 Apr;4(2):252–7.

30. Vogt J., Harrison B.J., Spearman H. et al. Newly recognized congenital myasthenic syndrome associated with high conductance and fast closure of the acetylcholine receptor channel.

Mutation analysis of CHRNA1, CHRNB1, CHRND, and RAPSN genes in multiple pterygium syndrome/fetal akinesia patients. Am J Hum Genet 2008 Jan;82(1):222–7.

31. Mihaylova V., Müller J.S., Vilchez J.J. et al.

Clinical and molecular genetic findings in ColQmutant congenital myasthenic syndromes. Brain 2008 Mar;131(Pt 3):747–59. Epub 2008 Jan 7.

32. Maselli R.A., Ng J.J., Anderson J.A. et al.

Mutations in LAMβ2 causing a severe form of synaptic congenital myasthenic syndrome. J Med Genet 2009 Mar;46(3):203–8.

33. Huzé C., Bauché S., Richard P. et al.

Identification of an agrin mutation that causes congenital myasthenia and affects synapse function. Am J Hum Genet 2009 Aug;85(2):155–67.

34. Ohno K., Tsujino A., Brengman J.M. et al. Choline acetyltransferase mutations cause myasthenic syndrome associated with episodic apnea in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2001 Feb 13;98(4):2017–22.

35. Engel A.E. 73rd ENMC International Workshop: congenital myasthenic syndromes.

22–23 October, 1999, Naarden, The Netherlands.

Neuromuscul Disord 2001 Apr;11(3):315–21.

33

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Эпидемиологическая и клиническая характеристика отдельных форм полиневропатий (на примере ЗАТО Железногорск Красноярского края) Н.А. Шнайдер, Е.А. Кантимирова ГОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого ФМБА России Контакты: Наталья Алексеевна Шнайдер NASchnaider@yandex.ru Проблема ранней диагностики и целенаправленного лечения полиневропатий имеет большое практическое значение. Поздняя диагностика чревата упущенными терапевтическими возможностями. В работе нами проанализировано 1604 клинических случая, включая анализ историй болезни неврологического и терапевтических отделений взрослого стационара и амбулаторных карт взрослой поликлиники и психо-неврологического диспансера Клинической больницы № 51 ФМБА России. В общую выборку было включено 425 клинических случаев для последующего статистического и системного анализа. Распространенность первичных полиневропатий в ЗАТО Железногорск Красноярского края: нейропатия Шарко–Мари–Тута – 8,1 на 100 тыс. взрослого населения, острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия – 1,16 на 100 тыс. взрослого населения, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия – 25,5 на 100 тыс. взрослого населения. Частота встречаемости вторичных полиневропатий среди взрослого населения в рамках соответствующих нозологий в ЗАТО: диабетическая полиневропатия – 63,8 %, алкогольная полиневропатия – 78,7 %, паранеопластическая полиневропатия – 24,7 %. Таким образом, сопоставление результатов проведенного нами исследования с доступными российскими и международными эпидемиологическими данными убедительно демонстрирует достаточно высокую распространенность отдельных нозологических форм полиневропатий у декретированного населения (пациенты группы риска развития полиневропатии), нуждающихся в тщательном дообследовании с применением современных доступных методов параклинической диагностики. Ключевые слова: эпидемиология, диабетическая полиневропатия, алкогольная полиневропатия, паранеопластическая полиневропатия, наследственная нейропатия Шарко–Мари–Тута, воспалительная полиневропатия

The epidemiological and clinical characteristics of the separate forms of polyneuropathies (example Zheleznogorsk city of Krasnoyarsk region) N.A Schnaider, E.A. Kantimirova Krasnoyarsk State Medical University The problem of early diagnostics and purposeful treatment of polyneuropathy has the big practical value. Late diagnosis is fraught with missed therapeutic possibilities.In this study, we analyzed 1,604 clinical cases, including analysis of case histories of neurological and medical departments of adult inpatient and outpatient charts of adult clinics and psycho-neurological clinic hospital № 51. In the total sample was included 425 clinical cases for statistical and system analysis. Prevalence of primary polyneuropathies in Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region: Charcot–Marie–Tooth – 8.1 per 100 000 adults, acute inflammatory demyelinating polyneuropathy – 1,16 per 100 000 adult population, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy – 25,5 per 100 000 adult population. Incidence of secondary polyneuropathies among adults under this nozoology: diabetic polyneuropathy – 63.8 %, alcoholic polyneuropathy – 78.7 %, paraneoplastic polyneuropathy – 24.7 %. In conclusion, the comparison of our study with available Russian and International epidemiological data clearly demonstrates the relatively high prevalence and incidence of certain nosological forms of polyneuropathies have decreed the population (patients of group of risk of development polyneuropathy), needing in careful inspection, using modern, available methods paraclinical diagnosis.

Key words: epidemiology, diabetic neuropathy, alcoholic polyneuropathy, paraneoplastic polyneuropathy, hereditary neuropathy Charcot– Marie–Tooth, inflammatory polyneuropathy

Введение Полиневропатии (ПНП) широко распространены и диагностируются более чем в 60 % поражений периферической нервной системы (ПНС), составляя до четверти всех пациентов неврологического профиля [1]. По меньшей мере от 2 до 7 % индивидуумов могут иметь ПНП [21]. Синдромальный диагноз ПНП 34

не представляет каких-либо затруднений. Напротив, установление нозологической принадлежности нейропатии может вызывать объективные трудности. Даже при самом тщательном обследовании в специализированных клиниках причина ПНП остается неизвестной примерно в 25 % случаев, а в неспециализированных клиниках нозологического диагноза

не имеют 50 % больных [5, 16]. Проблема ранней диагностики и целенаправленного лечения ПНП имеет большое практическое значение прежде всего потому, что многие формы относятся к категории курабельных, а их течение и исход определяются сроками начала лечения. Поздняя диагностика чревата упущенными терапевтическими возможностями. Материалы и методы Собственные клинико-лабораторные и эпидемиологические исследования проводились на базе Клинической больницы № 51 ФМБА России (далее КБ № 51) закрытого административно-территориального образования (ЗАТО) Железногорск Красноярского края и кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития в период с 2008 по 2010 г. в рамках комплексных исследований по теме № 210-16 «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (номер госрегистрации 0120.0 807480). Общая численность населения на начало 2008 г. (исходные эпидемиологические данные) – 102 620 человек, из них взрослых – 86 293 человека. На момент обработки статистических данных (июль 2010 г.) общая численность населения ЗАТО – 102 169 человек, из них взрослых – 86 345 человек. Медицинская помощь взрослым жителям ЗАТО осуществляется на базе КБ № 51. Субъект исследования – больные с фоновыми заболеваниями (сахарный диабет (СД), злокачественные новообразования, зависимость от алкоголя, генетическая отягощенность), проживающие на территории ЗАТО. Объект исследования – истории болезни больных, проходивших стационарное лечение в неврологическом и терапевтических отделениях взрослого стационара, амбулаторные карты взрослой поликлиники и психоневрологического диспансера (ПНД) КБ № 51. Методы исследования: – эпидемиологический: ретроспективный и проспективный анализ медицинской документации (формы № 112-3/у и № 55/у, № 003/у, № 25/у); – клинический: неврологический статус, соматический статус; – нейрофизиологический: полимодальное исследование чувствительности; компьютерная паллестезиометрия (Вибротестер МБН), электронейромиография (Нейро-МВП, НейроСофт); – лабораторный: биохимический скрининг, иммунологические и серологические исследования по показаниям в рамках фоновой патологии;

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

1’2011

Клинические исследования

– генетический: клинико-генеалогический анализ родословных, ПЦР-диагностика. Исследование проведено в несколько этапов: I этап – аудит исходного состояния проблемы ПНП в ЗАТО; II этап – амбулаторный скрининг первичных и вторичных форм ПНП; III этап – оптимизация диагностики ПНП. В настоящей работе нами проанализировано 1604 клинических случая, включая анализ историй болезни (форма № 003/у) неврологического и терапевтических отделений взрослого стационара и амбулаторных карт (форма № 025/у) взрослой поликлиники и ПНД КБ № 51. В общую выборку было включено 425 клинических случаев для последующего статистического и системного анализа. Все обследуемые проходили тщательный предварительный анамнестический и клинический отбор, который осуществлялся с использованием метода стратифицированной рандомизации с применением критериев включения/исключения. Женщин было 250 (58,8 %), мужчин – 175 (41,2 %). Возраст больных варьировал от 18 до 84 лет. Средний возраст 58,53 ± 13,7 (95 % ДИ 52–69) лет, мода – 60 лет. В соответствии с целью и задачами исследования общая выборка была разделена на сопоставимые группы наблюдения в зависимости от нозологии ПНП. Первая группа – 14 больных с наследственной нейропатией Шарко–Мари–Тута (ШМТ) и их родственники, возраст наблюдаемых составил от 22 до 69 лет, средний возраст 50,7 ± 13,39 (95 % ДИ 42–61), мода – 54 года; в том числе: женщины – 42,9 %, средний возраст 58 ± 7,04 (95 % ДИ 54–61) года, мода – 58 лет; мужчины – 57,1 %, средний возраст – 45,25 ± 14,7 (95 % ДИ 33,5–58) года, мода – 47,5 года. Вторая группа – 24 больных с воспалительными ПНП, возраст больных – от 18 до 80 лет, средний возраст 48,9 ± 17,5 (95 % ДИ 36,5–61) года, мода – 53 года; в том числе: женщины – 66,7 %, средний возраст 45,5 ± 15,9 (95 % ДИ 29,5–58,5) года, мода – 50,5 года; мужчины – 33,3 %, средний возраст 55,8 ± 19,69 (95 % ДИ 47,5–70,5) года, мода – 56,5 года. Третья группа – 202 больных с СД, состоящих на диспансерном учете у эндокринолога взрослой поликлиники КБ № 51, возраст больных – от 18 до 84 лет, средний возраст 64,02 ± 11,55 (95 % ДИ 59–71) года, мода – 67,5 года; в том числе: женщины – 72,3 %, средний возраст 64,87 ± 10,47 (95 % ДИ 59–71) года, мода – 68 лет; мужчины – 27,7 %, средний возраст 61,82 ± 13,84 (95 % ДИ 55–71) года, мода – 65,5 года. Четвертая группа – 94 больных с зависимостью от алкоголя, состоящие на диспансерном учете у нарколога ПНД КБ № 51, возраст больных – от 24 до 71 года, средний возраст 46,26 ± 10,79 (95 % ДИ 39–53) года, мода – 48 лет; в том числе: женщины – 27,7 %, средний возраст 47,7 ± 11,69 (95 % ДИ 41–54) года, 35

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ мода – 49 лет; мужчины – 72,3 %, средний возраст 45,7 ± 10,47 (95 % ДИ 39–52) года, мода – 47 лет. Пятая группа – 93 больных со злокачественными новообразованиями, состоящие на диспансерном учете у онколога взрослой поликлиники КБ № 51, возраст больных – от 33 до 79 лет, средний возраст 62,6 ± 9,6 (95 % ДИ 57–70) года, мода – 62 года; в том числе: женщины – 61,3 %, средний возраст 61,7 ± 10,28 (95 % ДИ 56–70) года, мода – 62 лет; мужчины – 38,7 %, средний возраст 64 ± 8,27 (95 % ДИ 59–70,5) года, мода – 65 лет. Во всех группах наблюдения возраст мужчин и женщин статистически значимо не различался (р < 0,05). Критерии включения: пациенты с соответствующей нозологией в рамках одного из 5 выбранных направлений, проживающие на территории ЗАТО, возраст – от 18 до 90 лет. Критерии исключения: постоянное проживание на другой территории РФ и зарубежья, возраст моложе 18 и старше 90 лет, наличие других заболеваний, сопровождающихся поражением ПНС. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием общепринятых параметрических и непараметрических методов сравнения. Параметрические данные представлялись в виде средних величин со средней квадратической ошибкой, непараметрические данные – в виде медиан и интерквартильного размаха (25-й и 75-й перцентиль). Для сравнения параметрических (количество нормально распределенных признаков) в группах наблюдения применяли t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при t ≥ 2, статистически значимыми при p ≤ 0,05. Межгрупповое сравнение значимости клинических и параклинических параметров при равном количестве наблюдений проводили с помощью парного критерия Уилкоксона, а при неравном количестве наблюдений – с помощью критерия Манна–Уитни. Для исследования взаимосвязи нормального распределения количественных признаков использовали параметрический корреляционный анализ Пирсона. Для исследования взаимосвязи количественных признаков независимо от вида их распределения, количественного и качественного порядкового признака применяли непараметрические методы корреляционного анализа Спирмена и Кендала. Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica v. 6.0 (StatSoft, USA). При проведении статистической обработки данных и интерпретации полученных результатов учитывались современные международные требования к представлению результатов статистического анализа в статьях и диссертациях на соискание ученой степени [9]. Результаты и обсуждение I этап – аудит исходного состояния проблемы ПНП в ЗАТО. Изучена распространенность и структура ПНП

36

Клинические исследования

в ЗАТО по данным ретроспективного анализа за 2008 г., включая анализ талонов законченного случая обращения (форма № 025-12/у) взрослой поликлиники КБ №51, обслуживающей 86 293 человека (взрослое население). Распространенность ПНП в ЗАТО на 2008 г. составила 149 на 100 тыс. взрослого населения, что было значительно ниже среднепопуляционных показателей [5]. Нами проанализированы исходные эпидемиологические данные отдельных нозологических первичных и вторичных форм ПНП, имеющих наибольшую частоту встречаемости в популяции по данным ВОЗ. Нами отмечено большое число случаев недиагностированной диабетической полиневропатии (ДПН), поскольку на учете у неврологов КБ № 51 больные с данным заболеванием ранее не состояли, в то время как на учете у эндокринолога с диагнозом СД состояло 2055 человек. Неврологические осложнения СД, в том числе ДПН, диагностировали врачи-эндокринологи и терапевты поликлиники и стационара лишь на основании жалоб больного. Лечение такие больные так же получали по назначению эндокринолога. Активность неврологов по уточнению топики, степени тяжести и дифференциальной диагностике ДПН с другими формами ПНП у больных с СД была низкой. Вызывала также сомнения и распространенность наследственных форм ПНП. Среднепопуляционная распространенность только наследственной нейропатии ШМТ (по данным ВОЗ) составляет не менее 1 случая на 3 тыс. населения, в то время как в ЗАТО она составила 0,12 на 3 тыс. населения, что, вероятно, было обусловлено отсутствием генетической настороженности у врачей первичного звена здравоохранения и отказом от активного обследования «малосимптомных» членов родословной, зарегистрированных больных с нейропатией ШМТ, проживающих в ЗАТО [7]. По данным О.С. Левина (2006), удельный вес воспалительных ПНП среди других форм поражения ПНС составляет 5 %. По данным проведенного нами аудита, на долю воспалительных ПНП пришлось только 0,75 %, что также требовало уточнения эпидемиологических показателей, а качество лечебно-диагностической помощи обслуживаемому населению – оптимизации и коррекции. По данным Л.Н. Бежиной и соавт. (2009), заболеваемость злокачественными новообразованиями в ЗАТО с 1996 по 2006 г. имела тенденцию к росту, и только у мужчин в 2005–2006 гг. она составляла 358,7 случаев на 100 тыс. человеколет. В то же время данные о распространенности паранеопластической полиневропатии (ППНП) в ЗАТО на момент начала настоящего исследования отсутствовали. По данным официальной медицинской статистики КБ № 51, ни одного случая ППНП не было зарегистрировано. Это, вероятно, обусловлено отсутствием тесного междисциплинарного взаимодействия между онкологами и неврологами при ведении указанной категории больных.

Таким образом, по данным проведенного аудита, убедительно показано, что распространенность ПНП в ЗАТО была значительно ниже среднестатистических показателей по РФ и по данным ВОЗ. Отмечено преобладание в структуре нозологии ПНП неуточненных форм заболевания, как среди работающего, так и неработающего населения ЗАТО, что побудило нас провести II этап настоящего исследования, в рамках которого осуществлен активный скрининг наиболее распространенных и потенциально инвалидизирующих первичных и вторичных форм ПНП среди взрослого населения ЗАТО в 2008–2010 гг.

II этап – амбулаторный скрининг первичных и вторичных форм ПНП в ЗАТО. Изучена эпидемиология и частота встречаемости социально значимых форм ПНП в ЗАТО: наследственной, воспалительной, диабетической, алкогольной, паранеопластической. Проанализировано 1604 клинических случая, включая ретроспективный анализ историй болезни (форма № 003/у) неврологического и терапевтических отделений взрослого стационара и амбулаторных карт (форма № 025/у) взрослой поликлиники и ПНД КБ № 51 и проспективное наблюдение впервые выявленных случаев ПНП в результате настоящего скрининга. Первичные полиневропатии В 1-й группе наблюдения наследственная нейропатия ШМТ была диагностирована у 7 больных. Распространенность ШМТ составила 8,1 на 100 тыс. взрослого населения ЗАТО, что согласуется с данными эпидемиологических исследований, проведенных в России и за рубежом [3, 16]. В Красноярске распространенность ШМТ составляет 9,17 на 100 тыс. населения [3]. Возраст дебюта симптомов варьировал от 4 до 30 лет, средний возраст дебюта симптомов 12,4 ± 8,8 (95 % ДИ 5–14) года, мода – 13 лет. Возраст больных на момент постановки диагноза наследственной нейропатии – от 15 до 57 лет, средний возраст 42,7 ± 13,9 (95 % ДИ 40–54) года, мода – 42 года. Таким образом, среднее время от момента появления первых симптомов до постановки клинического диагноза составило 30,4 ± 15,7 (95 % ДИ 11–45) года, что обусловило первичную диагностику ШМТ уже при выраженных деформациях дистальных отделов конечностей в большинстве клинических случаев. При клинико-генеалогическом анализе родословных в 6 случаях установлен аутосомно-доминантный тип наследования, 1 случай – спорадический. В ходе активного осмотра и комплексного обследования членов родословной (больных и их родственников, проживающих в ЗАТО) диагноз нейропатии ШМТ впервые установлен в 2 случаях, в 1 – потребовалось уточнение типа и степени тяжести заболевания. Среди обследованных преобладали случаи с тяжелым непрерывно прогредиентным течением заболевания – в 5 случаях. Легкое или стационарное течение не было вы-

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

1’2011

Клинические исследования

явлено ни в одном случае. В 4 случаях – сенсомоторная ШМТ, в 3 – вовлекались также вегетативные волокна (вегето-сенсомоторная ШМТ). Таким образом, в трети случаев диагноз ШМТ был установлен нами впервые в ходе активного обследования «малосимптомных» родственников – носителей мутантного гена, в данных случаях при клинико-генеалогическом анализе четко прослеживался аутосомно-доминантный тип наследования. Это подчеркивает важность повышения последипломной подготовки неврологов в области нейрогенетики. Во 2-й группе наблюдения распространенность острой воспалительной демиелинизирующей полиневропатии (ОВДП) в 2009 и 2010 гг. оказалась стабильной и составила 1,16 на 100 тыс. взрослого населения. Данные показатели коррелируют с доступными данными литературы [5, 6, 11]. Анализируя причины ОВДП, выявили, что в 1 случае заболеванию предшествовала острая вирусная инфекция неуточненной этиологии (назофарингит), в другом – острый герпетический ганглионит (Herpes zoster). В обоих случаях прослеживался восходящий тип расстройств чувствительности (тип Ландри). По степени тяжести: у мужчины – средняя степень тяжести, у женщины – тяжелая степень. В 1 случае отмечались бульбарные расстройства. Социальный статус больных – служащие. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП) диагностирована нами у 22 больных. Распространенность ХВДП в ЗАТО составила 25,5 на 100 тыс. взрослого населения, что несколько выше, чем в большинстве доступных данных литературы, и может быть объяснено высокой частотой встречаемости вторичных иммунодефицитных состояний, хронических нейровирусных инфекций в ЗАТО и сложными климато-географическими условиями Сибири [15, 17]. При изучении возможных причин демиелинизации периферических нервов в большинстве случаев нами выявлена длительно персистирующая нейровирусная инфекция. По данным ПЦР-исследования и иммуноферментного анализа на нейротропные вирусы семейства Herpesviridae, в 9 (45 %) случаях верифицирована хроническая вирусная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), по 1 (4,5 %) случаю – цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) и инфекция, вызванная вирусом Эпштейна– Барр (ВЭБ), в 3 (13,6 %) случаях выявлено сочетание ВПГ-1 и ВЭБ и в 2 (9 %) – сочетание ЦМВ и ВЭБ. Распределение больных по социальному статусу: неработающие – 5 (22,7 %) случаев, пенсионеры – 4 (18,2 %), работающие на городских предприятиях – 6 (27,3 %), работающие на федеральных предприятиях – 7 (31,8 %) случаев. Обращает на себя внимание, что в более чем половине случаев ХВДП диагностирована у работающих лиц молодого и трудоспособного возраста, что требует оптимизации проведения профилактических медицинских осмотров населения на базе 37

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ взрослой поликлиники и своевременного выявления индивидуумов с дизиммунными состояниями. Вторичные полиневропатии В 3-й группе наблюдения ДПН выявлена нами у 129 (63,8 %) из 202 больных. Впервые диагноз ДПН установлен в 30 (23,3 %) случаях, уточнен – в 41 (31,9 %) случае, подтвержден – в 58 (44,8 %) случаях. Распределение по социальному статусу: неработающие – 10 (7,7 %) случаев, пенсионеры – 88 (68,2 %), работающие на городских предприятиях – 16 (11,6 %), работающие на федеральных предприятиях – 15 (12,4 %) случаев. Таким образом, более половины случаев ДПН было диагностировано у неработающих пенсионеров, что требует повышенного внимания участковых терапевтов ввиду отсутствия у данной категории больных периодических профилактических медицинских осмотров, поскольку риск развития синдрома диабетической стопы (СДС) у больных старшей возрастной группы выше, чем у молодых взрослых [10, 19]. Дебют симптомов ДПН варьировал от 21 до 81 года, средний возраст дебюта 59,9 ± 10,9 (95 % ДИ 55–67) года, мода – 61 год, возраст больных на момент постановки диагноза ДПН – от 21 до 84 лет, средний возраст 61,9 ± 11,07 (95 % ДИ 57–69) года, мода – 64 года. Таким образом, среднее время от момента появления первых симптомов ДПН до постановки клинического диагноза составило 3,02 ± 1,79 (95 % ДИ 2–4) года, что в ряде случаев обусловило первичную диагностику ДПН у больных СД 2-го типа на стадии присоединения симптомов СДС. Типы ДПН у обследованных больных: вегетативная – 2 (2 %) случая, сенсорная – 14 (11 %), вегетосенсорная – 87 (67 %), вегето-сенсомоторная – 25 (19 %), сенсомоторная – 1 (1 %) случай. ДПН нижних конечностей зарегистрирована у 71 (55 %) больного, верхних и нижних конечностей – у 58 (45 %) больных, изолированного поражения периферических нервов верхних конечностей не выявлено, что согласуется с доступными данными литературы [4]. Легкая степень тяжести ДПН была выявлена в 79 (61,2 %) случаях, средняя степень – в 41 (31,8 %), тяжелая – в 9 (7 %) случаях. Среди больных, которым в результате проведенного скрининга был уточнен диагноз ДПН (стадия и/или тип ДПН), легкая степень тяжести была диагностирована в 16 (39 %) случаях, средняя степень – в 19 (46 %), тяжелая степень – в 6 (15 %) случаях. Преобладала средняя степень тяжести ДПН. Среди больных с впервые установленной ДПН легкая степень тяжести диагностирована в 23 (77 %) случаях, средняя степень – в 7 (23 %) случаях. Среди 58 больных с подтвержденной ДПН легкая степень тяжести была диагностирована в 40 (69 %), средняя степень ДПН – в 15 (26 %), тяжелая ДПН – в 3 (5 %) случаях. Таким образом, в исследуемой выборке доминировала вегетосенсорная ДПН нижних конечностей средней степени

38

Клинические исследования

тяжести, что обусловило необходимость проведения оценки степени риска развития СДС (дополнительного проведения транскутанной оксиметрии и ультразвукового исследования сосудов нижних конечностей, консультации подолога). В 4-й группе наблюдения алкогольная полиневропатия (АПН) была диагностирована в 74 (78,7 %) из 94 случаев, что так же согласуется с доступными данными литературы [2]. Распределение больных по социальному статусу: неработающие – 35 (47,3 %) случаев, пенсионеры – 11 (14,9 %), работающие на городских предприятиях – 17 (23 %), работающие на федеральных предприятиях – 11 (14,9 %) случаев. Почти в половине случаев АПН диагностирована у неработающих лиц трудоспособного возраста. Уточнить данные о длительности злоупотребления алкоголем не удалось, так как в большинстве случаев больные этого или не помнили, или сознательно скрывали данные анамнеза. Средний возраст дебюта симптомов алкогольного поражения ПНС составил 43,85 ± 14,9 (95 % ДИ 39–53) года, мода – 47,5 года. АПН была впервые диагностирована в 42 (56,8 %) случаях. Диагноз подтвержден в 32 (43,2 %) случаях. У всех наблюдаемых больных было диагностировано симметричное дистальное поражение периферических нервов. Изолированное поражение нижних конечностей диагностировано в 31 (41,9 %), а сочетанное поражение верхних и нижних конечностей – в 43 (58,1 %) случаях. Распределение по типу АПН было следующим: сенсорная – 5 (6,8 %), вегетосенсорная – 24 (32,4 %), вегетосенсомоторная – 36 (48,6 %), сенсомоторная – 9 (12,2 %) случаев. Таким образом, в исследуемой выборке преобладала вегето-сенсомоторная ПНП, что свидетельствует о поздней диагностике АПН с вовлечением в патологический процесс всех 3 типов нервных волокон. Легкая степень тяжести заболевания была выявлена в 23 (31,1 %) случаях, средняя степень – в 40 (54,1 %), тяжелая – в 11 (14,9 %) случаях. В исследуемой выборке преобладала средняя степень тяжести АПН, что также свидетельствовало о длительном анамнезе ПНП к моменту первичной диагностики и отсутствии настороженности к диагностическому поиску данной патологии ПНС. В 5-й группе наблюдения ППНП была диагностирована у 23 (24,7 %) из 93 больных, причем диагноз был установлен впервые в 100 % случаев. Распределение больных по социальному статусу: неработающие – 4 (17,4 %), пенсионеры – 15 (65,2 %), работающие на городских предприятиях – 1 (4,3 %), работающие на федеральных предприятиях – 3 (13,0 %) случая. Более половины случаев ППНП диагностировано у неработающих пенсионеров, что требует повышенного внимания не только неврологов, но и участковых терапевтов и онкологов ввиду отсутствия у данной категории больных периодических профилактических медицинских осмотров.

Дебют симптомов – от 51 до 79 лет, средний возраст дебюта 64,04 ± 8,8 (95 % ДИ 56–72) года, мода – 64 года. Возраст больных на момент постановки диагноза ППНП – от 51 до 79 лет, средний возраст 65,1 ± 8,9 (95 % ДИ 57–73) года, мода – 65 лет. Таким образом, среднее время от момента появления первых симптомов ППНП до постановки клинического диагноза составило 14,3 ± 11,1 (95 % ДИ 12–12) мес. Характер паранеопластического поражения ПНС: симметричное – 14 (60,9 %) из 23 случаев, асимметричное – 9 (39,1 %) из 23. ППНП верхних конечностей диагностирована у 2 (8,7 %) из 23 больных, нижних конечностей – у 6 (26,1 %) из 27, верхних и нижних конечностей – у 15 (65,2 %) из 27 больных. Распределение по типу ППНП было следующим: сенсорная ППНП – 3 (13,0 %), вегетосенсорная – 9 (39,1 %), вегетосенсомоторная – 8 (34,8 %), сенсомоторная – 3 (13,0 %) случая. Легкая степень тяжести была выявлена в 13 (56,5 %), средняя степень – в 10 (43,5 %) случаях. Таким образом, в исследуемой выборке преобладала легкая степень тяжести ППНП, что может быть объяснено относительно небольшой длительностью основного заболевания (14,8 мес от момента дебюта симптомов до постановки клинического диагноза). В целом в исследуемой выборке преобладала вегетосенсорная нейропатия, что согласуется с доступными данными международных исследований [12, 13, 18]. При сопоставлении фоновой онкопатологии у больных с верифицированной ППНП показано, что она чаще встречалась при раке почек (37,5 %), раке желудка (33,3 %), раке легких (31,3 %), раке молочной железы (30,7 %), раке кишечника (23,5 %) (рис. 1), что дополняет имеющиеся данные, поскольку большинство работ по паранеопластическому неврологическому синдрому проведено на примере больных с онкопатологией грудной клетки (мелкоклеточный рак легкого, тимома) [8, 13, 14].

30

26

25 20 15 10 5 0

17

16 5 Рак легкого

8

8 4 Рак кишечника

3 Рак почек

9 3

Рак молочной железы

Рак желудка

Осмотренные больные Диагностированная полиневропатия Рис. 1. Распределение случаев ППНП в зависимости от вида злокачественного новообразования

Таким образом, в результате проведенного исследования нами уточнены эпидемиологические данные по исследованию первичных и вторичных ПНП (см. таблицу и рис. 2) в ЗАТО Железногорск Красноярского края.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Распространенность первичных форм ПНП в ЗАТО Железногорск Красноярского края (на 100 тыс. взрослого населения)

Поражение ШМТ

2008 г.

2010 г.

4,6

8,1*

Воспалительная ПНП – неуточненная

1,15

– ОВДП

1,16*

– ХВДП

25,5*

* p < 0,01 по сравнению с данными распространенности ПНП на 2008 г.

% 80 60

78,7*

40 20 0

По данным аудита на 2008 г. По данным настоящего исследования

63,3*

24,7* 3,1 ДПН

0 ППНП

3,1 АПН

Рис. 2. Частота встречаемости вторичных форм ПНП в ЗАТО Железногорск Красноярского края (* p < 0,01)

Выводы Резюмируя, следует отметить, что проблеме ПНП необходимо уделять достаточное внимание, поскольку своевременная диагностика позволяет значительно снизить темп прогрессирования заболевания и улучшить качество жизни больных [5]. Сопоставление результатов исследования с доступными российскими и международными эпидемиологическими данными убедительно демонстрирует достаточно высокую распространенность и частоту встречаемости отдельных нозологических форм ПНП у декретированного населения (пациенты группы риска развития ПНП), нуждающегося в тщательном дообследовании с применением современных, доступных методов параклинической диагностики. Разработанные и внедренные нами учебные пособия и алгоритмы диагностики ПНП на уровне первичного звена здравоохранения ЗАТО, а также проведение в 2008–2010 гг. обучающих семинаров и региональных обучающих конференций позволило улучшить качество диагностики исследуемой патологии ПНС в регионе, что привело к адекватной коррекции эпидемиологических показателей по данным официальной медицинской статистики КБ № 51, обслуживающей населенные пункты, входящие в ЗАТО Железногорск.

39

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Жулев Н.М. Невропатии. СПб.: СПбМАПО, 2005. 416 с.

2. Кантимирова Е.А., Шнайдер Н.А., Козулина Е.А. Диагностика алкогольной полинейропатии. Вестник Российской Военно-медицинской Академии. Приложение, часть II, 2009;I(25):394–5.

3. Козулина Е.А. Клиникоэпидемиологическая характеристика наследственных нейромышечных заболеваний в Красноярске (по данным госпитального регистра): автореф. дис. … канд. мед. наук. Иркутск, 2006. 24 с.

4. Куприна Н.Б. Эпидемиологическое и клинико-генетическое изучение наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Республике Башкортостан: автореф. дис. … канд. мед. наук. Уфа, 2006. 26 с.

5. Левин О.С. Полиневропатии. М.: Мед. информ. агентство, 2006. 496 с.

6. Мозолевский Ю.В. Лечение острой и хронической демиелинизирующей полиневропатии. РМЖ 2001;7–8:1–6.

7. Наследственная нейропатия: эпидемиология, классификация, особенности течения (Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В., Кантимирова Е.А. и др.). Вестник НГУ.

40

Серия: Биология, клиническая медицина 2009;VII(4):152–9.

8. Распространенность паранеопластической полинейропатии среди больных с онкологическими заболеваниями в ЗАТО Железногорск (Шнайдер Н.А., Кантимирова Е.А., Кантимирова Л.В. и др.). Сибирское медицинское обозрение 2010;V(55):66–9.

9. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: Медиасфера, 2002. 312 с.

10. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полинейропатии. Неврол. журн. 2001;6:47–55.

11. Шнайдер Н.А., Кантимирова Е.А. Синдром Гийена–Барре. Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина 2009;VII(4):169–75.

12. Albert M.L., Darnell R.B. Paraneoplastic neurological degenerations: keys to tumour immunity. Nature Rev Cancer 2004;4:36–44.

13. De Beukelaar J.W., Sillevis Smitt P.A. Managing paraneoplastic neurological disorders. The Oncologist 2006;11:292–305.

14. Forman A.D. Peripheral neuropathy and cancer. Curr Oncol Rep 2004;6(1):20–5.

15. Chiò A., Cocito D., Bottacchi E. et al. Idiopathic chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: an epidemiological study in Italy.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78(12):1349–53.

16. Imreova H., Pura M. Differential diagnosis of peripheral neuropathy. Cas Lek Cesk 2005;144(9):628–33; discussion 633–5.

17. Kelkar P. Diabetic neuropathy. Semin Neurol 2005;25(2):168–73.

18. Martin C.N., Hughes R.A. Epidemiology of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:310–8.

19. Mygland A., Monstad P. Chronic acquired demyelinating symmetric polyneuropathy classified by pattern of weakness. Arch Neurol 2003;60:260–4.

20. Nobile-Orazio E., Terenghi F. Other dysimmune neuropathies. Continuum Peripheral Neuropathy 2003;9(6):56–86.

21. Smith A.G., Singleton J.R. The Diagnostic yield of a standardized approachto idiopathic sensory-predominant neuropathy.

Arch Intern Med 2004;164:1021–5.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Рецидивирующие компрессионные нейропатии (клинико-электрофизиологический и молекулярно-генетический анализы) Н.Г. Савицкая1, С.С. Никитин2, С.Н. Иллариошкин1, С.А. Клюшников1, И.А. Иванова-Смоленская1, А.В. Остафийчук3 Научный центр неврологии РАМН, Москва; НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва; 3 Центральный Военный клинический госпиталь ВВС МО РФ № 5, Красногорск 1

2

Контакты: Наталия Геннадьевна Савицкая elirom@mail.ru Рецидивирующие, т. е. периодически повторяющиеся, формы поражения периферических нервов представляют огромный интерес для широкого круга специалистов: хирургов, травматологов, невропатологов, акушеров-гинекологов и др. До настоящего времени неясны причины и механизмы их возникновения. В статье представлен клинико-электромиографический анализ данных пациентов с нетравматическими рецидивирующими мононевропатиями (РН) конечностей с попыткой выявления в этой группе больных с наследственной предрасположенностью к компрессии. У всех больных с РН конечностей и наличием семейного анамнеза при проведении ДНК-анализа была выявлена делеция локуса 17р11.2-12. Полученные результаты в корне меняют подход к диагностике и лечению рецидивирующих нейропатий. Ключевые слова: компрессионные мононевропатии, туннельные синдромы, наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от сдавления

Clinico-neurophysiological and molecular-genetics analysis of recurrent compressive neuropathies N.G. Savitskaya1, S.S. Nikitin2, S.N. Illarioshkin1, S.A. Klushnikov1, I.A. Ivanova-Smolenskaya1, A.V. Ostaphyichuk3 1 Neurology Research Centre Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2 The Institute of General Pathology and Pathophysiology Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 3 Central military hospital № 5 Ministry of Defense of Russian Federation, Кrasnogorsk The etiology and pathophysiology in many cases of recurrent compressive mononeuropathies (RCN) are unknown. Patients with clinically and neurophysiologically confirmed RCN were separated in a group with idiopathic (n = 20) and a group with familial RCN (n = 13). Patients with familial RCN were tested for hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) and in all of them (except one) the molecular-genetics analysis revealed gene deletion of chromosome 17p11.2-12. RCN are in the circle of interest of neurologists but also of surgeons, traumatologists and even obstetrician-gynecologists who are to be aware about the possible genetic defect in RCN. In genetically confirmed cases surgical decompression of nerves is not beneficial and may cause harm. It is appropriate to offer genetic counseling to young adults who are affected or at risk.

Key words: compressive neuropathies, tunnel syndromes, hereditary neuropathy with liability to pressure palsies

Одной из центральных проблем в изучении заболеваний периферической нервной системы является выяснение причин возникновения и патогенетических механизмов развития нетравматических компрессионных нейропатий (КН), а также разработка рациональных методов их лечения [2, 8]. Серьезным препятствием в лечении периферических мононейропатий служит отсутствие данных о патофизиологических механизмах их развития в каждом конкретном случае. Рецидивирующие, т. е. периодически повторяющиеся, формы поражения периферических нервов всегда представляли особый интерес для широкого круга специалистов (хирургов, травматологов,

невропатологов, акушеров-гинекологов и др.). До настоящего времени неясны причины и механизмы их возникновения. В отечественной и зарубежной литературе имеются лишь единичные работы, связанные с этой темой. В основном это описание рецидивирующих нейропатий (РН) при различных соматических заболеваниях [1, 3, 4, 9–11,18]. Статистические данные по распространенности РН единичны и представлены только для отдельных нервов: например, РН лицевого нерва, являясь одной из наиболее часто встречаемых, составляет около 7 % всех пациентов с параличом Белла [16, 18]. Целью нашего исследования являлось проведение клинико-электрофизиологического сканирования 41

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

различных форм нетравматических РН у всех пациентов с КН, поступающих в наш центр, на наличие скрытой множественной (или генерализованной) заинтересованности периферического нейромоторного аппарата с попыткой выявления в этой группе больных с наследственной предрасположенностью к компрессии. Материалы и методы Клинически и электронейромиографически нами обследовано 456 больных с различными нетравматическими мононевропатиями. Среди них у 64 (14 %) пациентов мононевропатии носили рецидивирующий характер. По локализации вовлеченного нерва все больные были разделены на 2 группы: РН конечностей (РНК) и РН черепно-мозговых нервов. В настоящей статье будет представлен анализ РНК. При исследовании соматического статуса особое внимание обращалось на наличие состояний, компрометирующих периферическую нервную систему: сахарного диабета, алкоголизма, эндокринопатий, беременности и др. Пациенты с наличием любого из вышеназванных состояний были исключены из исследования. Клиническая оценка степени тяжести пареза (паралича) проводилась по стандартной 5-балльной шкале Medical Research Council (MRC). Электронейромиографическое (ЭНМГ) исследование проводилось на электромиографе Viking-IV (EMS, Nicolet Biomedical). Оценка состояния двигательных и чувствительных аксонов периферических нервов проводилась стандартными методами стимуляционной электронейрографии [12]. При исследовании двигательных волокон оценивались дистальная моторная латенция, амплитуда суммарного потенциала мышечного волокна (М-ответ), скорость распространения возбуждения по выбранным участкам нерва. Особое внимание обращалось на проведение импульса через типичные участки компрессии (запястье, области локтя и головки малоберцовой кости и др.). Моторный блок проведения считался достоверным при падении соотношения амплитуд не менее 30 % при стимуляции дистальной и проксимальной точек и уменьшении площади потенциала не менее 10 % для тех же точек [14]. Локальное замедление моторного проведения на участке компрессии считалось значимым, если составляло более 10 м/с. Эти критерии

были предложены для пациентов с наследственной нейропатией с предрасположенностью к параличам от сдавления, классическим признаком которой являются эпизоды КН и которая, по сути, является дисмиелинопатией, а не истинной демиелинизацией, для которой используются другие критерии блока [15]. Помимо пораженного нерва обследовались также двигательные и чувствительные волокна срединного, локтевого и малоберцового нервов с 2 сторон. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ Statistica 4.3 for Windows и Unistat (StatSoft, USA). Процентные соотношения и средние величины сравнивались с помощью χ2-теста и теста Стьюдента соответственно. Различие считалось достоверным при р ≤ 0,05. Материалом для молекулярно-генетического исследования служила ДНК, выделенная из лимфоцитов периферической крови больных с РНК и их ближайших родственников. Для определения делеции 17-й хромосомы в области 17р11.2-12 размером в 1,5 м.п.н. использовался анализ аллелей микросателлитных динуклеотидных (CA)n маркеров [6]. Результаты Среди обследованных нами пациентов (n = 456) с различными нетравматическими мононевропатиями у 33 (6,7 %) выявлены рецидивы мононевропатий различной локализации. Был проведен сравнительный анализ частоты встречаемости поражений разных нервов при изолированных и рецидивирующих КН. Среди единичных КН чаще всего встречались КН плечевого пояса и рук (45 %), среди которых первым по частоте был синдром запястного канала (28,5 % случаев КН рук и плечевого пояса и 12,2 % всех наблюдений КН). Кубитальный синдром встречался в 24,0 % случаев КН рук и плечевого пояса и в 10,3 % всех КН, синдром спирального канала– у 20,0 и 8,6 % соответственно. КН ног и тазового пояса выявлены у 17 % обследованных. Среди них чаще всего встречался фибулярный синдром – 37 % всех наблюдений КН ног и тазового пояса и 4,7 % всех КН. В группе РНК чаще всего встречались рецидивы парезов малоберцового (28 %), лучевого (15 %) и надлопаточного (5 %) нервов. Сравнительная характеристика групп по возрасту, гендерному соотношению и степени пареза представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика пациентов с изолированными и рецидивирующими КН

Мужчин/ женщин

Средний возраст

Число рецидивов

Тяжесть пареза

Рецидивирующие КН

4/1*

23,7 ± 11,9**

4,2 ± 2,0**

2,3 ± 0,8

Изолированные КН

1/3*

38,7 ± 12,1**

0

2,5 ± 0,9

Заболевание

*р < 0,005; ** р < 0,05.

42

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования Таблица 2. ЭНМГ-данные, полученные у пациентов с РНК при исследовании двигательных волокон

Показатель

Срединный нерв

Локтевой нерв

Малоберцовый нерв

А, мВ, N Ср. ± SD % патол. рез.

≥ 5,0 8,8 ± 3,1 12

≥ 5,0 8,2 ± 2,6 0

≥ 3,5 4,7 ± 3,2 37

СРВ, м/с, N Ср. ± SD % патол. рез.

≥ 50 49,9 ± 4,2 25

≥ 48 39,6 ± 9,6 62

≥ 40 37,4 ± 7,8 50

ДЛ, мс, N Ср. ± SD % патол. рез.

≥ 3,6 5,8 ± 1,0 100

≥ 3,4 5,3 ± 1,3 62

≥ 5,0 6,7 ± 1,8 87

F Л, мс, N Ср. ± SD

≥ 27,0 32,5 ± 3,4

≥ 28,0 30,6 ± 3,5

≥ 47,0 53,2 ± 7,3

0

55

75

БП, %

Таблица 3. ЭНМГ-данные, полученные у пациентов с РНК при исследовании чувствительных волокон

Параметр СПЧ А, мкВ Ср. ± SD min–max ДЛ, мс Нет ответа

Срединный нерв

Локтевой нерв

Поверхностный малоберцовый

7,9 ± 11,0 3,5–29,8

5,8 ± 7,2 4,2–14,6

1,9 ± 1,8 3,5–12,0

4,7

4,1

4,8

3 нерва

2 нерва

4 нерва

Примечание. А – амплитуда, СРВ – скорость распространения возбуждения по двигательным волокнам, ДЛ – дистальная латентность, F Л – латентность F-волны, БП – блок проведения, СЧП – суммарный чувствительный потенциал, N – норма, % патол. рез. – % патологических результатов от общего числа обследованных нервов.

Необходимо отметить, что у 75 % больных с РНК парезы протекали без болевого синдрома и каких-либо субъективных чувствительных нарушений. В зависимости от типа вовлеченных волокон встречались следующие виды рецидивирующих КН: смешанные (поражение как чувствительных, так и двигательных волокон) – у 35 %, изолированные чувствительные – у 40 %, изолированные двигательные – у 25 % больных. У 20 (≈ 60 %) пациентов с РНК в неврологическом статусе был выявлен распространенный неврологический дефицит в виде гипорефлексии, участков гипестезии, гипотрофии отдельных групп мышц. У 3 (11 %) больных обнаружены признаки дизрафического статуса (pes cavus и гипотелоризм). При выяснении семейного анамнеза у 13 человек (треть пациентов!) была выявлена семейная отягощенность по данному заболеванию. Проведенное ЭНМГ-исследование у этих пациентов выявило диффузное замедление проведения импульса по сенсорным волокнам, замедление проведения по отдельным двигательным волокнам преимущественно на дистальных участках

и в типичных местах компрессии срединного, локтевого и малоберцовых нервов (табл. 2, 3). По данным клинико-генеалогического анализа семейное накопление заболевания обнаруживалось как минимум в 2, максимум в 4 поколениях. У всех больных наследование шло по аутосомно-доминантному типу, без пропуска поколения (родословные обследованных семей представлены на рисунке). Клиническая и ЭНМГ-характеристика больных с РНК с наличием и без семейного анамнеза представлена в табл. 4. Наиболее значимые различия между сравниваемыми группами касались наличия болевого синдрома (практически с полным отсутствием в группе с семейными РНК), количества рецидивов с преобладанием в группе с семейными РНК, наличия резидуального дефекта и выявленного при ЭНМГ-исследовании более высокого процента асимптомно пораженных нервов у больных с семейным анамнезом. Выявление множественной (или генерализованной) демиелинизирующей нейропатии при ЭНМГисследовании у больных с РНК с семейным анамне43

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Таблица 4. Клиническая характеристика больных с РНК с наличием и без семейного анамнеза

Семейные РНК n = 13 (7 семей)

РНК без семейного анамнеза, n = 20

Пол, мужчины/женщины

10/3 (3:1)***

11/9 (1,2:1)***

Средний возраст, лет ± SD

22,7 ± 14,2*

28,7 ± 15,7*

Степень тяжести паралича в баллах, ср. ± SD

2,1 ± 0,8*

2,9 ± 0,7*

Наличие болевого синдрома, число больных

1***

12***

6,1 ± 0,7***

2,8 ± 0,9***

15**

46**

100***

15***

Показатель

Количество рецидивов Ср. ± SD Резидуальный дефект, % Наличие асимптомно пораженных периферических нервов по данным ЭНМГ, % * р < 0,05; ** р < 0,001; *** р < 0,0001.

Родословные пациентов с семейной формой РНК: черные фигуры – члены семьи, страдающие нейропатиями; стрелки – пробанды

зом позволило заподозрить у этой группы пациентов наличие наследственной нейропатии с предрасположенностью к параличам от сдавления (ННПС). Данная форма наследственных нейропатий представляет собой аутосомно-доминантную дисмиелинопатию, связанную с нарушенной экспрессией гена РМР22 в периферической нервной системе [6]. Морфологическим субстратом ННПС являются утолщения миелиновой оболочки или томакулы, обнаруживаемые как в чувствительных, так и в двигательных нервах [5, 13]. В 70–80 % всех случаев ННПС выявляется делеция в хромосомном локусе 17р11.2, у части остальных больных были обнаружены различные точковые мутации этого же хромосомного локуса гена РМР22 44

[6, 14]. Хромосомный дефект приводит к существенному изменению структуры белка РМР22 и утрате его функциональной активности, вследствие чего нарушается миелинизация периферических нервов, что находит отражение как в электрофизиологических, так и в клинических изменениях при ННПС [6, 14]. В нашем исследовании у всех больных с РНК с наличием семейного анамнеза (≈ 30 %) и выявленной при ЭНМГ-исследовании распространенной патологии периферических нервов при проведении ДНК-анализа на наличие ННПС была выявлена делеция локуса 17р11.2-12. Таким образом, рецидивирующие КН, до последнего времени рассматривавшиеся как проявления неврального дефицита при различных соматических состояниях [7, 10, 11, 17, 18], являются заболеваниями, которые необходимо в первую очередь дифференцировать с наследственной КН – ННПС. Основными факторами риска по подозрению в наследственной природе РНК служат: – наличие семейной отягощенности; – наличие при ЭНМГ-исследовании невральной патологии, выходящей за пределы клинически пораженного нерва (множественной или генерализованной нейропатии); – молодой возраст и безболевой тип пареза. Хотелось бы подчеркнуть, что хотя ДНК-анализ является абсолютно достоверным методом диагностики ННПС, многие авторы подчеркивают значимость ЭНМГ-исследования как простого и широко доступного метода отбора больных для выявления делеции 17р11.2. Знание факторов риска и настороженность практикующих специалистов в плане возможной наследственной патологии КН позволит избежать неэффективного хирургического вмешательства, а также принять меры для профилактики поражения периферических нервов у «асимптомных» носителей делеции при выявлении ННПС.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Берзиньш Ю.Э., Думбере Р.Т. Туннельные поражения нервов верхней конечности. Рига: Зинатне, 1989. 216 с.

2. Кипервас И.П., Лукьянов М.В. Периферические туннельные синдромы. М., 1991.

3. Крупаткин А.И. Классификация и перспективы развития методов диагностики травматических невропатий. Журн. неврол и психиатр им. С.С. Корсакова 1997;12:54–7.

4. Меркулов М.В. Диагностика и лечение туннельных синдромов верхних конечностей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2004.

5. Behse F., Buchtal F., Carlsen F. et al.

Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Electrophysiological and histopathological aspects. Brain 1972;95: 777–94.

6. Chance P.F. Inherited focal, episodic neuropathies: hereditary neuropathy with liability to pressure palsies and hereditary neuralgic amyotrophy. Neuromolecular Med 2006;8(1–2):159–74.

7. Donofrio P.D., Albers J.W. AAEM minimonograph 34: polyneuropathy: classification by nerve conduction studies and electromyography. Muscle Nerve 1990;13:889–903.

8. Dyck P.J., Chance P.F., Lebo R.V. et al.

Hereditary motor and sensory neuropathies.

In: Peripheral neuropathy, 3rd edition.

Saunders, Philadelphia, 1993; pp.1094–1136.

9. England J.D. Entrapment neuropathies.

Curr Opinion in Neurology 1999;12:597–602.

10. Eslamian F., Bahrami A., Aghamohammadzadeh N. et al.

Electrophysiologic changes in patients with untreated primary hypothyroidism. J Clin Neurophysiol 2011;28(3):323–8.

11. Lormeau G., Reignier A., Soubeyrand L. et al. Reccurent paralysis disclosing Lyme disease. Press Ned 1994;23:1357–9.

12. Ludin H.P. Elecromyography in practice.

Stuttgart, 1980. 174 p.

13. Madrid R., Bradley W.G. The pathology of neuropathies with focal thickening of the myelin sheath (tomaculous neuropathy).

Studies on the formation of the abnormal myelin sheath. J Neurol Sci 1975;25:415–88.

14. Mouton P., Tardieu S., Gouider R. et al.

Spectrum of clinical and electrophysiologic features in HNPP patients with the 17p11.2 deletion. Neurology 1999;52:1440–6.

15. Olney R.K. Guidelines in electrodiagnostic medicine. Consensus criteria for the diagnosis of partial conduction block. ААЕМ Muscle Nerve Suppl 1999;8:S 225–9.

16. Rosler К.М., Magistris M.R., Glocker F.X., Kohler A. et al.

Electrophysiological characteristics of lesions in facial palsies of different etiologies. A study using electrical and magnetic stimulation techniques. Electroenceph Clin Neurophysiol 1995;97:355–68.

17. Sanders R.J. Recurrent neurogenic thoracic outlet syndrome stressing the importance of pectoralis minor syndrome. Vasc Endovascular Surg 2011;45(1):33–8.

18. Tu M.C., Chang Y.Y., Lin T.K. Recurrent multiple cranial neuropathies in a diabetic patient. Acta Neurol Taiwan 2010;19:208–12.

45

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Состояние периферического нейромоторного аппарата у пациентов с гиперпродукцией антикардиолипиновых антител Н.Н. Спирин, В.А. Буланова, А.А. Баранов ГОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия Контакты: Николай Николаевич Спирин nnspirin@yandex.ru Исследовано состояние периферической нервной системы и скелетных мышц у 17 больных с первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом (АФС). Клинические данные указывают на высокую частоту (82,4 %) легко или умеренно выраженной сенсорной (реже – моторно-сенсорной) полиневропатии при АФС. Электронейромиография подтвердила преимущественно демиелинизирующий характер нейропатии. У некоторых больных с АФС отмечена проксимальная мышечная слабость, игольчатая электромиография выявила «миопатические» изменения, а морфологическое исследование скелетной мышцы – аутоиммунную миопатию. Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, нейропатия, миопатия

Peripheral neuromuscular system in patients with anti-cardiolipin antibodies hyperproduction N.N. Spirin, V.A. Bulanova, A.A. Baranov Yaroslavl State Medical Academy The condition of peripheral nervous system and skeletal muscles were studied in 17 patients with primary and secondary antiphospholipid syndrome (APS). Clinical data detected high frequency (82.4 %) of light or moderate sensory (rarely – motosensory) polyneuropathy. Electroneurography (ENG) confirmed predominantly demyelinating pattern of neuropathy. In several patients with APS proximal muscle weakness, «myopathic» signs in the needle electromyography and autoimmune myopathy in morphologically study were observed.

Key words: antiphospholipid syndrome, neuropathy, myopathy

Введение В последние 10-летия активно изучается роль антифосфолипидных антител (аФЛ) при различных заболеваниях. аФЛ – это гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже нейтральными, фосфолипидами и/или фосфолипидсвязывающими сывороточными белками [1]. Клинические проявления, связанные с наличием аФЛ в крови, варьируют от их бессимптомного носительства до жизнеугрожающих состояний, ассоциированных с тромботической окклюзией сосудов. Клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопению, и связанный с синтезом аФЛ, назван антифосфолипидным синдромом (АФС) [2]. До недавнего времени выделяли первичный АФС (ПАФС) и вторичный АФС (ВАФС) на фоне системной красной волчанки (СКВ) или другого основного заболевания, однако возможность «дебюта» СКВ с проявлений АФС требует длительного наблюдения больных для суждения о «первичности» либо «вторичности» последнего. Наиболее частыми неврологическими проявлениями АФС считаются ишемические церебральные 46

инсульты: их частота при ПАФС составляет более 80 % [3]. Кроме того, спектр неврологических нарушений при АФС включает тромбозы интракраниальных вен, эпилептические припадки, хорею, мигрень, поперечный миелит, амавроз, деменцию, психозы и синдром, имитирующий рассеянный склероз. Характерной чертой очаговых неврологических симптомов при АФС является их хороший регресс с течением времени. В первые годы заболевания в неврологическом статусе обычно выявляется негрубая симптоматика. Периферическая нейропатия описана при АФС лишь в одиночных публикациях [3–5], имеется сообщение о сочетании ПАФС с миастенией [6]. Сведений о состоянии скелетных мышц при АФС в доступной литературе обнаружить не удалось. Предметом настоящего исследования послужили периферические нервы и скелетные мышцы у больных, имеющих повышенный сывороточный уровень антител к кардиолипину (аКЛ) – эти антитела являются одним из типичных представителей группы аФЛ. Собственные данные Целью данной работы было изучение влияния аКЛ на нейромоторный аппарат. Состояние периферической нервной системы (ПНС) и скелетных мышц

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования Таблица 1. Клинические проявления АФС

ПАФС (n = 9)

ВАФС (n = 8)

Частота в группе в целом, %

Острое нарушение мозгового кровообращения (ишемический инсульт)

5

4

52,9

Выраженное ливедо

7

5

70,1

Акушерская патология (спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода)

4

3

41,1

Тромбоцитопения

3

4

41,1

Анемия

–

3

17,6

Тромбозы вен конечностей

3

2

29,4

– инфаркт миокарда

1

–

5,9

– мерцательная аритмия

1

–

5,9

Симптомы/синдромы

Поражение сердца:

оценивалось на основании клинических, электрофизиологических и морфологических исследований. Материалы и методы. Для достижения поставленной цели использованы следующие методические подходы: проведена сравнительная оценка состояния периферических нервов и скелетных мышц, во-первых, у больных с ПАФС и ВАФС; вовторых – у больных СКВ с наличием ВАФС и без такового; в-третьих – у аКЛ-позитивных больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани (ДБСТ) и аКЛ-негативных больных с ДБСТ. Группу больных с АФС составили 17 пациентов, все больные – женщины в возрасте от 18 до 63 лет, средний возраст – 40,3 ± 3,2 года. Девять пациенток имели ПАФС, 8 – ВАФС на фоне СКВ. Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин (средний возраст 42,3 ± 2,4 года). Клинические проявления АФС включали ливедо, церебральные ишемические инсульты, акушерскую патологию, гематологические нарушения (тромбоцитопению, анемию), тромбозы вен нижних и верхних конечностей, тромбоз коронарных артерий с развитием инфаркта миокарда, сердечную аритмию (табл. 1).

Инсульты регистрировались как в каротидном, так и в вертебрально-базилярном бассейнах, в том числе повторные у 4 больных (максимальное число острых нарушений мозгового кровообращения у 1 больного – 3, при этом сосудистый бассейн менялся от эпизода к эпизоду). Различия между группами в частоте отдельных клинических проявлений АФС не были статистически достоверными (p > 0,05). Исследование сывороточного уровня аКЛ изотипов IgG и IgM осуществлялось методом твердофазного иммуноферментного анализа, нормальным считали уровень аКЛ IgG не выше 25 GPL и IgM не выше 16 MPL. Все пациентки были серопозитивными (табл. 2). При исследовании ПНС у 14 (82,4 %) пациенток выявлены клинические признаки полиневропатии (ПНП). Преобладала сенсорная (n = 9) или смешанная (моторно-сенсорная) форма ПНП (табл. 3) с хроническим вариантом течения. Степень выраженности нарушений была легкой или умеренной. Жалобами со стороны ПНС у больных с АФС были боли в дистальных отделах конечностей (вне связи с суставным синдромом), крампи, реже – парестезии.

Таблица 2. Распределение больных с АФС в зависимости от сывороточного уровня аКЛ

Таблица 3. Частота выявления различных клинических вариантов ПНП при АФС

Уровень аКЛ Высокий (IgG > 90 GPL, IgM > 50 MPL)

ПАФС (n = 9)

ВАФС (n = 8)

3

4

Умеренный (IgG 42–90 GPL, IgM 24–50 MPL)

3

3

Низкий (IgG 26–41 GPL, IgM 17–23 MPL)

3

1

ПАФС (n = 9)

ВАФС (n = 8)

Сенсорная

5

4

Смешанная (моторно-сенсорная)

2

2

Преимущественно моторная

–

1

Клинически не выявляется

2

1

Вариант ПНП

47

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ Синдром ПНП клинически проявлялся чувствительными нарушениями в виде гипо- или аналгезии по типу «перчаток» и «носков» (в 1 наблюдении уровень нарушений доходил до верхней трети голеней), изменениями глубокой чувствительности в ногах вплоть до развития сенситивной атаксии, болезненностью нервных стволов голеней и предплечий в сочетании с симптомами натяжения, снижением или выпадением ахилловых рефлексов, легкими дистальными парезами. Клинических признаков синдрома патологической мышечной утомляемости, характерного для синаптических нарушений, у больных с АФС не выявлено. Элементы миопатического синдрома обнаружены у 4 больных, 3 из которых имели ПАФС и лишь 1 – ВАФС. У всех этих больных доминировала проксимальная мышечная слабость с преобладанием в мышцах тазового пояса и бедер. При этом симптомы ПНП у 1 больной с ПАФС отсутствовали, а у остальных 3 больных были выражены минимально, ограничиваясь легкими сенсорными нарушениями. Электронейромиография (ЭНМГ) нервов конечностей выполнена 15 больным (12 клинически «симптомным» и 3 больным без клинических признаков ПНП). По стандартной программе исследовались длинные нервы конечностей (на руках – срединный, на ногах – большеберцовый и малоберцовый). Во всех случаях, за исключением 1 больной с ПАФС, ЭНМГ-показатели имели отклонения от общепринятой нормы [7, 8]. Наиболее частой находкой при ЭНМГ была симметричная демиелинизирующая (либо смешанная с преобладанием демиелинизирующей) нейропатия. Электрофизиологические признаки демиелинизации включали снижение скорости распространения возбуждения (СРВ), удлинение резидуальной латентности, наличие частичных блоков проведения1. СРВ по большеберцовому нерву у пациентов с АФС была достоверно ниже, чем в контрольной группе: 43,2 ± 1,0 и 50,5 ± 0,6 м/с соответственно (p < 0,001). Снижение СРВ преобладало в нижних конечностях, что подтверждалось повышением краниокаудального коэффициента (139,2 ± 2,9 против 120,2 ± 1,1 в контрольной группе; p < 0,001). Признаки аксонального поражения в виде снижения амплитуды М-ответа зарегистрированы только у 2 больных (1 из них имела ПАФС, другая – ВАФС). При проведении ЭНМГ из 3 клинически «асимптомных» (со стороны ПНС) больных у 2 выявлены изменения по типу легко выраженной демиелинизирующей нейропатии.

Клинические исследования

С помощью игольчатой электромиографии (ЭМГ) исследовано 11 мышц у 6 больных с АФС (3 – с ПАФС и 3 – с ВАФС): в 5 мышцах выявлены ЭМГ-признаки денервационно-реиннервационного процесса (ДРП), в 3 – первично-мышечного, в 3 – сочетание этих процессов. У всех обследованных пациенток зарегистрирована спонтанная активность в покое различной интенсивности, представленная преимущественно потенциалами фибрилляций и положительными острыми волнами, включая высокоамплитудные. По данным игольчатой ЭМГ, больные с ПАФС имели меньшую среднюю нормализованную длительность потенциалов двигательных единиц (ПДЕ)2, чем пациенты с ВАФС (88,9 % против 111,3 %). Показатели стимуляционной ЭНМГ у обсуждаемых групп больных значимо не различались. При сравнительном анализе показателей игольчатой ЭМГ больных с ВАФС на фоне СКВ (n = 3) и больных СКВ без АФС (n = 25) отмечено следующее. В мышцах больных с ВАФС присутствовала бурная или умеренная спонтанная активность. У пациентов с ВАФС обнаружена большая выраженность денервационно–реиннервационных ЭМГ-изменений по сравнению с больными СКВ без АФС в виде достоверного повышения как средней нормализованной длительности ПДЕ (111,3 ± 2,0 % против 91,9 ± 2,6 %), так и доли ПДЕ длительностью более 130 % нормы (23,3 ± 3,3 % против 8,0 ± 1,6 %). Дополнительно были изучены ЭНМГ-показатели больных с ДБСТ в зависимости от позитивности по аКЛ, без учета клинических проявлений АФС. В группу аКЛ-позитивных больных (с титром аКЛ IgG выше 25 GPL и/или IgM более 16 MPL) были включены 29 человек: 21 больная СКВ и 9 больных с системной склеродермией (ССД). Группу аКЛнегативных больных составили 23 пациентки с СКВ и 9 – с ССД. Оказалось, что повышенный сывороточный уровень аКЛ у больных с ДБСТ ассоциируется с большей выраженностью электрофизиологических признаков нейропатии. Так, в группе аКЛ-позитивных больных СРВ по моторным волокнам большеберцового нерва оказалась достоверно ниже (эта тенденция сохранялась и для малоберцового нерва, хотя и с меньшей достоверностью – p = 0,056), а средняя нормализованная длительность ПДЕ – выше, чем у аКЛ-негативных больных. Доля ПДЕ с нормализованной длительностью более 130 % оказалась выше у аКЛ-позитивных больных, хотя и не достигала уровня статистической достоверности (p = 0,066) (рис. 1).

Блок проведения – снижение на 20 % и более амплитуды негативной фазы М-ответа, полученного при стимуляции нерва в проксимальной точке, относительно полученного при стимуляции в дистальной точке при том условии, что увеличение длительности М-ответа не превышает 15 %.

1

2 Средняя нормализованная длительность ПДЕ – средняя длительность ПДЕ, полученных при игольчатой ЭМГ мышцы, выраженная в процентах относительно нормативной средней длительности ПДЕ этой мышцы для здорового человека данного возраста.

48

% 180 160 140

аКЛ (+) аКЛ (–)

*p < 0,05

120 100 80 60 40

44,9 ± 0,6

47,9 ± 0,7

СРВ по моторным волокнам n.tibialis, м/с

99,6 ± 90,1 ± 2,9* 2,3 Средняя нормализованная длительность ПДЕ (%)

12,3 ± 2,8

6,9 ± 1,4

Доля (%) ПДЕ с нормализованной длительностью более 130 %

Рис. 1. Средние значения некоторых ЭНМГ-показателей у больных с ДБСТ в зависимости от позитивности по аКЛ

У 4 больных с ПАФС (включая 3 больных с миопатическим синдромом) была выполнены биопсия икроножной мышцы. Гистологическое исследование биоптата выявило картину аутоиммунной миопатии с небольшим увеличением количества лимфоцитов и макрофагов в эндомизии, часть из которых проникала субсарколеммально с последующим лизисом саркоплазмы без признаков воспалительной реакции (рис. 2). Наблюдались также нарушение поперечной исчерченности мышечных волокон, центральное расположение ядер миоцитов, распад миофибрилл, гиалинизация стенок артериол и мелкие очаги фиброзной ткани.

Рис. 2. Аутоиммунная миопатия при ПАФС (окраска гематоксилином и эозином, увеличение × 240 и × 480): а – проникновение лимфоцита под сарколемму; б – г – стадии лизиса миоцита без признаков воспалительной реакции (б – начальный, в – локальный, г – полный лизис миоцита)

Результаты и обсуждение Наиболее изучены при АФС и хорошо известны клиницистам синдромы поражения центральной нервной системы, в то же время симптоматика по-

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

ражения периферических отделов нервной системы остается в тени таких ярких клинических проявлений АФС, как инсульты, эпилептические припадки, поперечный миелит, хорея и др. Выявление патологии ПНС нередко затруднено в связи с полисиндромностью поражения, особенно характерной для СКВ, нередко просто пропускается или даже игнорируется клиницистами и неврологами. Авторы отдельных публикаций, посвященных проблеме периферической нейропатии при АФС, приводят значительно различающиеся сведения о частоте данного синдрома. В частности, Л.А.Калашникова и соавт. сообщают о выявлении нейропатии у 5–6 % больных с ПАФС [3, 4], в то время как C.E. Rodrigues et al. – у 35 % [9]. В наших наблюдениях частота клинически регистрируемой ПНП оказалась заметно выше (у 82,4 % пациентов), что может быть связано как с различием контингентов больных с АФС, так и с различием используемых диагностических критериев ПНП. В данной работе в качестве базовых использовались критерии экспертной группы ВОЗ (1982) [10], в качестве уточняющих – разработанная нами балльная шкала клинической оценки ПНП [11], адаптированная к популяции больных с системными ревматическими заболеваниями. Необходимо отметить, что единственная пациентка с АФС, не имевшая клинических и электрофизиологических проявлений ПНП, отличалась низким уровнем аКЛ и минимальной длительностью заболевания, хотя в группе больных с АФС в целом не наблюдалось достоверных корреляций между клинической симптоматикой и уровнем аКЛ. По-видимому, стандартно определяемые группы антител являются только одной составляющей их большой популяции и ассоциированы лишь с частью клинических и параклинических проявлений заболевания. Механизмы патогенного действия аФЛ окончательно неясны. Основой тромбогенеза при АФС предположительно служат эндотелиальная дисфункция, подавление активности антикоагулянтных белков и угнетение фибринолиза [2]. Кроме роли невоспалительной тромботической васкулопатии, приводящей к ишемическому повреждению, в генезе поражений центральной и ПНС обсуждается прямое повреждающее действие аФЛ на структуры нервной клетки [3], в первую очередь иммуноопосредованное повреждение миелина и миелинпродуцирующих структур. В генезе повреждений белого вещества при АФС могут иметь значение и другие антитела (антитела к основному белку миелина, глиофибриллярному кислому белку и нейронспецифической енолазе) [12]. Учитывая общность антигенных детерминант многих белков центральной и ПНС, можно полагать, что часть антител, реагирующих с антигенами головного мозга, имеет значение и в патогенезе поражения ПНС.

49

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Демиелинизирующий характер ПНП при АФС указывает на возможность прямого повреждающего действия аКЛ на миелиновую оболочку нервного ствола; большая выраженность электрофизиологических изменений у аКЛ-позитивных больных с ДБСТ относительно аКЛ-негативных также подтверждает это положение. Выявление аксонопатии с признаками текущего ДРП при игольчатой ЭМГ можно объяснить типичным для АФС ишемическим механизмом, хотя не все исследователи разделяют это мнение. Так, по данным Л.А. Калашниковой, при электронной микроскопии биоптатов nervus suralis не было выявлено тромбозов питающих нерв сосудов [5]. В нашем исследовании, в котором объектом биопсии была скелетная мышца, отмечен гиалиноз стенок артериол. Предполагаем, что длительно существующая недостаточность эндоневрального кровотока служит одним из патогенетических механизмов формирования хронической ПНП при АФС, при этом характерных для системных ревматических заболеваний острых «васкулитных» мононевропатий в исследованной группе пациентов не было. Интересным представляется факт поражения мышц у части больных с АФС, не описанный ранее в доступной литературе, в виде клинических проявлений миопатического синдрома у 4 пациенток, верифицированный электрофизиологически (признаки первично-мышечного поражения в чистом виде либо в сочетании с проявлениями ДРП) и гистологически (картина аутоиммунной миопатии). С учетом обнаруженных изменений можно говорить не только о роли аКЛ в генезе мышечного поражения, но и о большой

значимости активированных лимфоцитов, проникающих субсарколеммально и вызывающих лизис саркоплазмы без признаков выраженной воспалительной реакции, что существенно дополняет наши представления об иммунопатогенезе АФС. По результатам проведенного сравнительного анализа группы больных СКВ пациенты с ВАФС при СКВ имеют более выраженные электрофизиологические признаки нейропатии, что не противоречит данным других исследователей о более частом поражении нервной системы у пациентов с ВАФС относительно больных СКВ без АФС [13]. Выводы Клинические признаки ПНП выявляются у 82,4 % больных с АФС. ПНП при АФС чаще является сенсорной, преимущественно демиелинизирующей, имеет хроническое течение, легкую или умеренную степень выраженности. ЭНМГ-исследование может определять субклиническое поражение периферических нервов при АФС. У больных с АФС возможно сочетание нейропатии и первично-мышечного процесса по типу аутоиммунной миопатии. Складывается впечатление, что для ПАФС характерна большая степень выраженности «миопатической» составляющей, а для ВАФС – преобладание «неврального» компонента. Гиперпродукция аКЛ у больных с ДБСТ ассоциируется с большей выраженностью нейропатии по данным электрофизиологического исследования, что позволяет предполагать патогенетическую роль этих антител в повреждении нервного ствола.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя Волга, 1999. С. 540–573.

2. Ревматология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 467–483.

3. Калашникова Л.А. Неврология антифосфолипидного синдрома. М.: Медицина, 2003. 256 с.

4. Калашникова Л.А., Ложникова С.М., Савицкая Н.Г. и др. Периферическая невропатия при первичном антифосфолипидном синдроме. Неврол журн 2001;6(3):19–23.

5. Калашникова Л.А. Неишемические неврологические проявления у больных с первичным антифосфолипидным синдромом. Журн неврол и псих им. С.С. Корсакова 2005;2:18–23.

6. Калашникова Л.А., Савицкая Н.Г., Добрынина Л.А. и др. Первичный антифос-

50

фолипидный синдром и миастенический синдром. Неврол журн 2005;1:12–5.

7. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Таганрог: Изд-во ТРТУ, 1997. 370 с.

8. Касаткина Л.Ф., Гильванова О.В. Электромиографические методы исследования в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Игольчатая электромиография. М.: Медика, 2010. 416 с.

9. Rodrigues C.E., Carvalho J.F., Shoenfeld Y. Neurological manifestations of antiphospholipid syndrome. Eur J Clin Invest 2010 Apr;40(4):350–9.

10. Периферические нейропатии: Доклад исследовательской группы ВОЗ. Женева, 1982. 142 с.

11. Буланова В.А. Клинико-

электрофизиологические и некоторые иммунологические аспекты невропатий при системной красной волчанке и системной склеродермии. Дис. … канд. мед. наук. Ярославль, 2002. 155 с.

12. Калашникова Л.А., Гурина О.И., Чехонин В.П. и др. Антитела к нейроспецифическим белкам при первичном антифосфолипидном синдроме с неврологическими проявлениями. Нейроиммунология (Материалы Всероссийской конференции «Нейроиммунология», май 2004, СанктПетербург) 2004;2:106–7.

13. Honczarenko K., Budzianowska A., Ostanek L. Neurological syndromes in systemic lupus erythematosus and their association with antiphospholipid syndrome. Neurol Neurochir Pol 2008 Nov– Dec;42(6):513–7.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Дисфункция краниоцервикальных мышц при хронической мигрени А.Р. Артеменко1, А.Л. Куренков2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова; Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

1 2

Контакты: Ада Равильевна Артеменко aartemenko@gmail.com У 183 пациентов с хронической мигренью (ХМ) были выявлены облигатные, длительно существующие мышечно-тонические и миофасциальные нарушения в перикраниальных и шейных мышцах методами пальпации и накожной электромиографии (ЭМГ), которые были расценены как проявления сенситизации периферических ноцицепторов миофасциальных краниоцервикальных структур. Снижение порога RIII-компонента мигательного рефлекса (МР) и резкое снижение или даже отсутствие габитуации RIII-компонента указывало на наличие центральной сенситизации у этих пациентов. Семидесяти пациентам данной группы однократно были выполнены инъекции ботулинического токсина типа А (БТА) в перикраниальные мышцы (билатерально в лобные, нахмуриватели бровей, височные, затылочные и мышцу гордецов). Через 3 мес после однократного введения БТА отмечены достоверное снижение числа дней с головной болью в месяц и интенсивности головной боли, снижение показателей тонической ЭМГ-активности и выявляемых при пальпации мышечно-тонических и миофасциальных нарушений, а также нормализация порога и частичное восстановление габитуации RIII-компонента МР. Таким образом, регресс проявлений периферической и центральной сенситизации при снижении афферентации от миофасциальных краниоцервикальных структур в ответ на введение БТА доказывает патогенетическое значение периферической сенситизации в поддержании центральной сенситизации при ХМ. Ключевые слова: мигрень без ауры, хроническая мигрень, периферическая сенситизация, центральная сенситизация, краниоцервикальные мышцы, миофасциальная дисфункция, ботулинический токсин типа А

Craniocervical muscles dysfunction in chronic migraine A.R. Artemenko1, A.L. Kurenkov2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 2 Children Health Scientific Center of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 1

In 183 patients with chronic migraine (CM) obligatory palpatory and surface EMG myofascial and tonic disturbances were revealed in pericranial and cervical muscles. These clinic-EMG disturbances reflected the peripheral nociceptors sensitization (PNS). The central sensitization (CS) in CM was demonstrated by blink reflex R3 component decreased threshold and decreased or even absent habituation of R3. In 70 patients the pericranial and cervical muscle were treated one-time with botulinum toxin type A (BTA) according to standard protocol. After 3 months significant decrease of palpatory myofascial disturbances, number of headache days/month, mean headache intensity, tonic EMG activity of pericranial and cervical muscle, and the recovery or even normalization of R3 threshold and partial habituation recovery were found. The results indicate pathogenetic meaning of PNS in CNS support and the efficacy of BTA one-time injection procedure in disrupting the possible pathological circuit.

Key words: migraine without aura, chronic migraine, peripheral sensitization, central sensitization, craniocervical muscles, myofascial dysfunction, botulinum toxin type A

Введение Одним из самых известных и распространенных неврологических заболеваний является мигрень, которая встречается во взрослой популяции со средней частотой 12 % [34]. Для пациентов, страдающих мигренью, характерно стойкое значительное снижение качества жизни [6], на основании чего, по решению Всемирной организации здравоохранения, мигрень была отнесена к группе наиболее дезадаптирующих хронических заболеваний. Финансовоэкономические затраты при мигрени, связанные с временной нетрудоспособностью, а также с диагно-

стикой и лечением пациентов, огромны и сравнимы с затратами при сердечно-сосудистых заболеваниях [16, 44]. Мигрень – типичный представитель группы первичных головных болей, для которых возможны 2 варианта течения: с эпизодическими приступами и хронической ежедневной головной болью. Хроническая мигрень (ХМ) является известной клинической проблемой. В отдельную форму ГБ она была выделена только в 2004 г. в Международной классификации ГБ 2-го пересмотра (МКГБ-II) и отнесена к осложнениям мигрени [30].

51

1’2011 52

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

При ХМ ГБ становятся практически ежедневными (более 15 дней в месяц), что приводит к еще более тяжелой дезадаптации пациентов, нарастанию прямых и непрямых затрат, связанных с мигренью, и в связи с этим имеет большое фармакоэкономическое и медико-социальное значение [2, 27, 43]. В общей популяции на долю пациентов с ХМ приходится от 0,4 до 2,4 % [18, 33, 39]. ХМ также входит в группу хронических ежедневных головных болей (ХЕГБ) – наиболее сложной в диагностическом и терапевтическом отношении формы цефалгий, где ХМ составляет от 55 до 87 % всех случаев [13, 32]. Большая распространенность ХМ среди лиц молодого трудоспособного возраста, выраженная дезадаптация и снижение качества жизни пациентов, социально-экономические последствия, а также трудности в диагностике и терапии этой давно известной, но недавно выделенной в отдельную форму ГБ, определяют актуальность проблемы ХМ [1, 5, 7, 11, 38, 41]. До конца неясны патогенетические механизмы ХМ, среди которых активно обсуждаются дисфункция антиноцицептивных систем центральной нервной системы, изменение возбудимости коры головного мозга, периферическая и центральная сенситизация [4, 8, 26, 37]. При определении риска развития ХМ рассматриваются и учитываются роль депрессии, тревоги, злоупотребления лекарственными препаратами для купирования приступов ГБ, дисфункции краниоцервикальных мышц и другие факторы [3, 12, 17, 20, 31]. Недостаточно разработаны вопросы терапии ХМ: стандартные профилактические схемы лечения мигрени оказались малоэффективными, что потребовало дифференцированных и патогенетически обоснованных подходов к терапии. Настоящее исследование было выполнено с целью уточнения роли мышечно-тонической дисфункции краниоцервикальных мышц при ХМ, в том числе с оценкой эффективности специального метода профилактического лечения, направленного исключительно на коррекцию дисфункции краниоцервикальных мышц с применением локального миорелаксанта длительного действия – ботулинического токсина типа А (БТА).

– наличие эндогенного психического заболевания; – алкоголизм, наркомания или злоупотребление бензодиазепинами; – дебют мигрени в возрасте старше 50 лет.

Материалы и методы Было обследовано 183 пациента с ХМ; группу контроля составили 30 здоровых испытуемых. Критерии включения в исследование: – возраст от 18 до 60 лет; – соответствие диагноза ХМ критериям МКГБ-IIR 2006 г. [29]. Критерии исключения из исследования: – наличие других типов ГБ; – наличие текущего органического неврологического заболевания;

Результаты При клинико-неврологическом тестировании выявлено, что мышечно-тонические и миофасциальные нарушения в краниоцервикальных мышцах отмечаются у 100 % пациентов с ХМ, что позволяет считать дисфункцию краниоцервикальных мышц облигатным признаком ХМ. Результаты ЭМГ показали, что в покое у всех пациентов с ХМ в перикраниальных и шейных мышцах имеется низкоамплитудная биоэлектрическая активность, свидетельствующая о мышечно-тонических нарушениях.

Методы исследования Клинико-неврологический: жалобы, анамнез, дневники ГБ, общеклинический и неврологический осмотры, в том числе пальпация перикраниальных и шейных мышц, параклиническое и инструментальное обследование для исключения симптоматических ГБ. Анкетное тестирование: шкала Бека для определения уровня депрессии; тест Спилбергера (адаптация Ю.Л. Ханина) для оценки личностной и реактивной тревожности. Исследование мигательного рефлекса (МР): для оценки возбудимости тригеминальной системы по порогам регистрации МР по стандартной методике на электромиографе Keypoint (Medtronic, Дания). Анализировались порог перцепции электрического стимула, пороги возникновения RI-, RII- и RIII-компонентов МР, габитуация амплитуды RIII-компонента. Накожная элетромиография (ЭМГ): для оценки состояния лобных, височных, заднешейных и трапециевидных мышц с обеих сторон. Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 6.0 for Windows. Для определения средних величин и стандартных отклонений использовалась программа описательной статистики. Достоверность групповых различий для совокупностей оценивали с помощью U-критерия Уилкоксона–Манна–Уитни. Для выявления связи переменных применялся ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Достоверными считались различия при p < 0,05. Все показатели приведены в формате М ± σ. Для выявления предикторов эффективности метода лечения проводился сравнительный анализ подгрупп пациентов ХМ: подгруппа 1 – пациенты с отсутствием/низкой эффективностью профилактического лечения, оцениваемого по снижению числа дней с ГБ/мес менее чем на 30 %; подгруппа 2 – пациенты со средней (снижение числа дней с ГБ/мес на 30–50 %) и высокой (снижение числа дней с ГБ/мес на 50 % и более) эффективностью профилактического лечения.

баллы 7

дни 30

Фон

6

25

1-й месяц

5

20

2-й месяц

4

3-й месяц

3

15

*

*

число таблеток 70 *

*

Фон

60

1-й месяц

50

2-й месяц

40

3-й месяц

30

10

2

20

5

1

10

0

0

0

Рис. 1. Число дней с ГБ/мес после однократного введения БТА в группе ХМ (n = 70); * достоверные отличия от показателей до лечения (p < 0,05)

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Фон 1-й месяц

* *

2-й месяц 3-й месяц

*

Рис. 2. Динамика интенсивности ГБ в приступе Рис. 3. Число таблеток препаратов для купиро(оценка по визуальной аналоговой шкале) после вания ГБ в месяц после однократного введения однократного введения БТА в группе ХМ (n = 70); БТА в группе ХМ (n = 70); * достоверные отличия от показателей *достоверные отличия от фоновых показателей до лечения (p < 0,05) (до лечения) (p < 0,05)

Наличие облигатных, длительно существующих мышечно-тонических и миофасциальных нарушений в перикраниальных и шейных мышцах являлось косвенным свидетельством сенситизации периферических ноцицепторов миофасциальных структур на этом уровне, отражая вовлечение периферической нервной системы в патогенез ХМ. Исследование эффективности БТА в профилактическом лечении ХМ. У 70 пациентов с ХМ оценивалась эффективность однократного введения 100 ЕД (1 флакон) БТА. Комплексное клинико-нейрофизиологическое и анкетное тестирование проводилось до и через 3 мес после введения БТА. При однократном введении БТА в группе ХМ число дней с ГБ/мес снижалось с 25,6 ± 5,9 до 21,3 ± 4,3 в 1-й месяц, до 16,7 ± 3,7 во 2-й и до 15,0 ± 2,9 в 3-й месяц (рис. 1). Интенсивность ГБ в приступе снижалась с 6,0 ± 1,9 до 5,5 ± 1,3 баллов в 1-й мес, до 4,5 ± 1,5 баллов (p < 0,05) во 2-й месяц и оставалась на этом уровне на 3-м месяце после инъекции БТА (рис. 2). Число таблеток препаратов для купирования ГБ снижалось с 60,9 ± 14,7 до 45,7 ± 12,3 (p < 0,05) – в 1-й мес, до 30,5 ± 10,2 (p < 0,01) – во 2-й и до 25,1 ± 9,5 таблеток (p < 0,01) – в 3-й мес (рис. 3). По данным анкетного тестирования в группе ХМ после однократного введения БТА отмечено снижение показателей депрессии по шкале Бека и реактивной тревожности по тесту Спилбергера (p < 0,01).

Миорелаксирующий эффект БТА опережал начало обезболивающего действия на 2–3 нед. Обезболивающий эффект сохранялся в ряде случаев до 6 мес (в среднем 3,6 мес). Выявляемые при пальпации мышечнотонические и миофасциальные нарушения в краниоцервикальных мышцах после однократного введения БТА значительно снижались, и эффект удерживался до 3 мес. После однократного введения БТА у всех пациентов с ХМ ЭМГ-активность краниоцервикальных мышц достоверно регрессировала (табл. 1). После введения БТА наряду с клиническим улучшением отмечена нормализация порога и частичное восстановление габитуации RIIIкомпонента МР (табл. 2). Число респондеров менялось следующим образом: 27, 40 и 41,4 % через 1, 2 и 3 мес соответственно. Проведенный сравнительный анализ подгрупп пациентов ХМ по наличию степени эффективности профилактического лечения или его отсутствию позволил выявить следующие предикторы эффективности лечения БТА при ХМ: 1) напряжение и болезненность краниоцервикальных мышц при пальпации; 2) низкоамплитудная ЭМГ-активность покоя краниоцервикальных мышц; 3) кожная аллодиния в приступе ГБ; 4) средние и низкие показатели тревоги по тесту Спилбергера; 5) средние и низкие показатели депрессии по шкале Бека.

Таблица 1. ЭМГ-показатели через 3 мес после однократного введения БТА в группе ХМ (n = 70)

Локализация

Показатель справа/слева, мкВ До лечения

После лечения

Лобная мышца

20,0 ± 9,1* /19,4 ± 9,0*

0

Височная мышца

26,7 ± 7,6*/26,9 ± 6,9*

3,3 ± 3,3/3,5 ± 3,1

Заднешейная группа мышц

14,9 ± 9,0/14,6 ± 9,4

15,0 ± 9,2/14,7 ± 8,9

Трапециевидная мышца

9,9 ± 9,3*/9,4 ± 7,4*

5,0 ± 5,2/5,1 ± 4,8

* p < 0,01 – достоверные различия показателей до и после лечения.

53

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Таблица 2. Показатели МР в группе ХМ на фоне лечения препаратом БТА (n = 20)

Показатель

До лечения

После лечения

8,4 ± 2,2

9,6 ± 1,6*

нет

5,0

0

менее 50 %

55,0

25,0*

30,0 и 10,0

50,0* и 25,0*

Порог RIII-компонента (мА) Габитуация RIII, % пациентов:

более 50 % и полная * p < 0,01 – различия от показателей до лечения (фон).

Обсуждение Результаты проведенного клинико-неврологического анализа и комплексного нейрофизиологического тестирования репрезентативной группы пациентов с ХМ свидетельствуют о вовлечении периферической нервной системы в многоуровневые функциональные нарушения нервной системы, участвующие в патогенезе ХМ. О значимой роли периферической сенситизации ноцицепторов миофасциальных краниоцервикальных структур в развитии и поддержании хронического болевого синдрома при ХМ свидетельствовали: • облигатные, длительно существующие мышечно-тонические и миофасциальные нарушения в перикраниальных и шейных мышцах; • регресс мышечно-тонических и миофасциальных нарушений при снижении болевой афферентации в ответ на введение БТА; • наличие низкоамплитудной ЭМГ-активности краниоцервикальных мышц в покое и ее регресс в ответ на введение БТА. При ХМ эффективно лечение препаратом БТА. Исследование эффективности БТА в лечении ХМ показало, что однократное введение данного препарата приводит к достоверному улучшению основных клинических показателей. Наряду с клиническим улучшением в группе ХМ на фоне лечения БТА достоверно менялись показатели ЭМГ и МР. Характер изменений указывал на многоуровневое воздействие препарата БТА: 1) снижение периферической сенситизации; 2) снижение центральной сенситизации на уровне ствола головного мозга; 3) повышение активности антиноцицептивных систем ствола головного мозга. Противоболевой эффект БТА, оцениваемый по данным клинического интервью, дневникам ГБ и анкетным данным, и его миорелаксирующее действие по степени снижения ЭМГ-активности не совпадают по времени относительно момента введения препарата и длительности эффекта. Выявленный факт показывает, что миорелаксирующий и обезболивающий эффекты БТА напрямую не связаны между собой, о чем говорит наличие других механизмов обезболи54

вающего действия препарата, в том числе снижение центральной сенситизации на уровне ствола головного мозга и повышение активности антиноцицептивных систем ствола головного мозга. Предикторами эффективности БТА при ХМ, выявленными в нашем исследовании, служат: напряжение и болезненность краниоцервикальных мышц при пальпации, низкоамплитудная ЭМГ-активность краниоцервикальных мышц в покое, кожная аллодиния, легкая или умеренная степень коморбидных расстройств. Полученные в нашем исследовании клинические данные согласуются с результатами работ зарубежных авторов, показавших достоверную эффективность метода БТА-терапии в профилактическом лечении ХМ и доказавших, что эффект БТА в отношении основных клинических показателей ХМ достоверно превосходит эффект плацебо [9, 19, 21–23, 35, 36, 40, 42]. Длительная ноцицептивная импульсация, поступающая из периферии, может приводить к развитию центральной сенситизации [14], что является доказанным фактором риска развития хронизации боли при первичных ГБ, в том числе мигрени, и считается ответственной за развитие рефрактерности к лечению [15]. Таким образом, мышечная дисфункция способна влиять на развитие центральной сенситизации и может считаться фактором риска прогрессирования мигрени с развитием и поддержанием хронической боли [10, 11]. У людей, страдающих мигренью, формируется «порочный круг»: сенситизация болевых путей увеличивает и/или поддерживает напряжение краниоцервикальных мышц, при этом само мышечное напряжение способствует поддержанию центральной сенситизации [24, 25, 28]. Обсуждение Таким образом, регресс проявлений периферической и центральной сенситизации при снижении болевой афферентации от миофасциальных структур краниоцервикальной области в ответ на введение БТА еще раз доказывает патогенетическое значение периферической сенситизации и центральной сенситизации при ХМ.

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Клинические исследования

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Алексеев В.В. Хронические головные боли. Клиника, диагностика, патогенез. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2006. 41 с.

2. Артеменко А.Р. Хроническая мигрень: клиника, патогенез, лечение. Дис. … докт. мед. наук. М., 2010. 205 с.

3. Артеменко А.Р., Орлова О.Р. Ботулинический токсин типа А: расширение возможностей терапии первичных головных болей. Врач 2007;5:40–3.

4. Латышева Н.В. Центральная сенситизация у пациентов с хронической ежедневной головной болью. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 24 с.

5. Латышева Н.В., Филатова Е.Г. Новый механизм хронизации головной боли. Лечащий врач 2008;5:82–4.

6. Осипова В.В. Мигрень: клиникопсихологический анализ, качество жизни, коморбидность, терапевтические подходы. Автореф. дис. ... доктора мед. наук. М., 2003. 38 с.

7. Осипова В.В., Табеева Г.Р. Хроническая мигрень: клиническая характеристика, принципы диагностики и терапии. Врач 2007;5:24–6.

8. Aurora S.K. Spectrum of illness: understanding biological patterns and relationships in chronic migraine. Neurology 2009;72(5 Suppl):S 8–13.

Review.

9. Aurora S.K., Dodick D.W., Turkel C.C. et al. PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the doubleblind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia 2010;30(7):793–803.

10. Bevilaqua-Grossi D., Lipton R.B. et al.

Temporomandibular disorders and cutaneous allodynia are associated in individuals with migraine. Cephalalgia 2009;30:425–32.

11. Bigal M.E., Lipton R.B. Clinical course in migraine: conceptualizing migraine transformation.

Neurology 2008;71(11):848–55.

12. Bigal M.E., Lipton R.B. Modifiable risk factors for migraine progression. Headache 2006;46:1334–43.

13. Bigal M.E., Serrano D., Reed M., Lipton R.B. Chronic migraine in the population: burden, diagnosis, and satisfaction with treatment.

Neurology 2008;71(8):559–66.

14. Buchgreitz L., Lyngberg A.C., Bendtsen L., Jensen R. Frequency of headache is related to sensitization: a population study. Pain 2006;123:19–27.

15. Burstein R. Deconstructing migraine headache into peripheral and central sensitization. Pain 2001;89:107–10.

16. Burton W.N., Landy S.H., Downs K.E., Runken M.C. The impact of migraine and the effect of migraine treatment on workplace productivity in the United States and suggestions for future research. Mayo Clin Proc 2009;84(5):436–45.

17. Bussone G. Chronic migraine and chronic tension-type headache: different aspects of

the chronic daily headache spectrum. Clinical and pathogenetic considerations. Neurol Sci 2003;Suppl 2:S90–3.

18. Castillo J., Muñoz P., Guitera V., Pascual J. Kaplan Award 1998. Epidemiology of chronic daily headache in the general population. Headache 1999;39(3):190–6.

19. Diener H.C., Dodick D.W., Aurora S.K. et al. PREEMPT 2 Chronic Migraine Study Group. Onabotulinumtoxin A for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010;30(7):804–14.

20. Dodick D.W., Freitag F., Banks J. et al.

CAPSS-277 Investigator Group. Topiramate versus amitriptyline in migraine prevention: a 26-week, multicenter, randomized, double-blind, doubledummy, parallel-group noninferiority trial in adult migraineurs. Clin Ther 2009;31(3):542–59.

21. Dodick D.W., Mauskop A., Elkind A.H. et al. Botulinum toxin type a for the prophylaxis of chronic daily headache: subgroup analysis of patients not receiving other prophylactic medications: a randomized double-blind, placebocontrolled study. Headache 2005;45(4):315–24.

22. Dodick D.W., Turkel C.C., DeGryse R.E. et al. PREEMPT Chronic Migraine Study Group.

Onabotulinum toxin A for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache 2010;50(6):921–36.

23. Eross E.J., Gladstone J.P., Lewis S. et al. Duration of migraine is a predictor for response to botulinum toxin type A. Headache 2005;45(4):308–14.

24. Fernández-de-las-Penas C., Cuadrado M.L. et al. Side-to-side differences in pressure pain thresholds and pericranial muscle tenderness in strictly unilateral migraine. Eur J Neurol 2008;15:162–8.

25. Fernández-de-las-Peñas C., Madeleine P., Cuadrado M.L. et al. Pressure pain sensitivity mapping of the temporalis muscle revealed bilateral pressure hyperalgesia in patients with strictly unilateral migraine. Cephalalgia 2009;29:670–6.

26. Goadsby P.J., Hargreaves R. Refractory migraine and chronic migraine: pathophysiological mechanisms. Headache 2008;48(9):1399–405.

27. Goldberg L.D. The cost of migraine and its treatment. Am J Manag Care 2005;11 (2 Suppl):S 62–7. Review.

28. Grossi D.B., Chaves T.C., Gonçalves M.C. et al. Pressure pain threshold in the craniocervical muscles of women with episodic and chronic migraine: a controlled study. Arq Neuropsiquiatr 2011;69(4):607–12.

29. Headache Classification Committee: Olesen J., Bousser M.G., Diener H.C. et al. New appendix criteria open for a broader concept of chronic migraine. Cephalalgia 2006;26(6):742–6.

30. Headache Classification Subcommittee, International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition.

Cephalalgia 2004;24(Suppl 1):1–160.

31. Katsarava Z., Jensen R. Medication-overuse headache: where are we now? Curr Opin Neurol 2007;20(3):326–30. Review.

32. Katsarava Z., Schneeweiss S., Kurth T. et al. Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine.

Neurology 2004;62(5):788–90.

33. Katsarava Z., Yoon M.S., Obermann M. et al.

Epidemiology of chronic migraine using alternative definitions: results from the GHC study. Book of abstracts “The Migraine Trust & European Headache Federation 2008”. London, 2008. P. 59.

34. Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S. et al.

Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache 2001;41:646–57.

35. Mathew N.T., Jaffri S.F.A. A double-blind comparison of onabotulinumtoxin A (Botox®) and topiramate (Topamax®) for the prophylactic treatment of chronic migraine: a pilot study.

Headache 2009;49:1466–78.

36. Mathew N.T., Kailasam J., Meadors L. Predictors of response to botulinum toxin type A (BoNTA) in chronic daily headache. Headache 2008;48(2):194–200.

37. Pietrobon D., Striessnig J. Neurobiology of migraine. Nat Rev Neurosci 2003;4(5):386–98.

38. Rothrock J.F. Migraine "chronification".

Headache 2008;48(1):181–2.

39. Scher A.I., Lipton R.B., Stewart W.F., Bigal M. Patterns of medication use by chronic and episodic headache sufferers in the general population: results from the frequent headache epidemiology study.

Cephalalgia 2010;30(3):321–8.

40. Silberstein S.D., Blumenfeld A.M. et al.

Botulinum neurotoxin type A for treatment of chronic migraine: analysis of the PREEMPT chronic migraine subgroup with baseline acute headache medication overuse. Cephalalgia 2009;29(Suppl 1):31.

41. Silberstein S., Lipton R., Dodick D. et al.

Topiramate treatment of chronic migraine: a randomized, placebo-controlled trial of quality of life and other efficacy measures. Headache 2009;49(8):1153–62.

42. Silberstein S.D., Stark S.R., Lucas S.M. et al. Botulinum toxin type A for the prophylactic treatment of chronic daily headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2005;80(9):1126–37.

43. Steiner T.J., Paemeleire K., Jensen R. et al. European Headache Federation; Lifting The Burden: The Global Campaign to Reduce the Burden of Headache Worldwide; World Health Organization. European principles of management of common headache disorders in primary care. J Headache Pain 2007;Suppl 1:S 3–47.

44. Stovner L.J, Hagen K., Jensen R. et al. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia 2007;27(3):193–210.

55

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Конференции, симпозиумы, совещания

Первый образовательный семинар «Клинико-генетическая диагностика наследственных нервно-мышечных болезней» 7 июня 2011 г. в Москве прошел первый образовательный семинар, посвященный клинико-генетической диагностике наследственных нервно-мышечных болезней. Семинар был организован Обществом специалистов по нервно-мышечным болезням (ОНМБ); местом его проведения стал конференц-зал Клинической больницы № 83 ФМБА России, на базе которой располагается также и Центр нарушений сна. Семинар возглавил председатель ОНМБ д.м.н. Сергей Сергеевич Никитин, один из ведущих специалистов в области неврологии, клинической и экспериментальной нейрофизиологии в нашей стране. С.С. Никитин представил вниманию аудитории доклад на тему «Место нейрофизиологических методов исследования в эру ДНК-диагностики нервно-мышечных заболеваний», осветивший, в частности, достижения и проблемы клинической нейрофизиологии за последние 50 лет. При рассмотрении особенностей морфогистохимических и ЭМГ-изменений разных уровней поражения нервно-мышечного аппарата особое внимание было уделено феномену псевдоневритических изменений при первично-мышечных заболеваниях. С использованием данных биопсий, экспериментальных результатов и компьютерного моделирования доказано, что так называемые невритические потенциалы двигательных единиц при миопатиях являются результатом регенераторных, а не денервационно-реиннервационных процессов, как зачастую трактуется специалистами в области ЭМГ. Также были подробно рассмотрены разные аспекты применения ЭМГ в диагностике мышечных каналопатий, а в завершение доклада прозвучал призыв к объединению специалистов смежных областей медицины с целью обмена информацией и более эффективного обучения. Профессор Елена Леонидовна Дадали, ведущий специалист по наследственным болезням нервной системы в России (Медикогенетический научный центр РАМН), представила ряд сообщений по вопросам клинической генетики. Е.Л. Дадали остановилась на особенностях клиники и алгоритмах ДНК-диагностики генетически гетерогенных вариантов наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий. В отдельном докладе она представила классификацию, особенности клиники и способы диагностики митохондриальных заболеваний. Данная патология чрезвычайно гетерогенна и обычно вызывает диагностические трудности из-за особенностей наследования и патогенеза. При одинаковом генетическом дефекте митохондриальные болезни могут проявляться совершенно по-разному, и наоборот – иметь сходную клиническую картину при мутациях в разных генах. В докладе рассматривалась

56

классификация, особенности клиники и способы диагностики заболеваний, обусловленных мутациями митохондриальной ДНК, мутациями в ядерном геноме, а также синдрома множественных делеций митохондриальной ДНК. Обсуждалась роль биохимических, морфологических методов ДНК-анализа в диагностике вариантов митохондриальной патологии. Заключительная лекция Е.Л. Дадали была посвящена клинике и алгоритмам молекулярно-генетической диагностики генетически гетерогенных вариантов наследственных моторно-сенсорных полиневропатий (НМСН). В завершении доклада прозвучал вывод о том, что генетическая гетерогенность и сходство клинических проявлений НМСН значительно затрудняют ДНК-диагностику этой группы заболеваний, что обусловливает необходимость создания алгоритма идентификации генетического варианта НМСН, позволяющего сократить временные и материальные затраты на диагностическом этапе. В семинаре принял участие заведующий Центром нарушений сна, член президиума Всероссийского общества сомнологов, крупнейший специалист в области сомнологии в России, к.м.н. Александр Леонидович Калинкин. Из представленного им доклада слушатели смогли узнать об особенностях нарушений сна у пациентов с нервно-мышечными заболеваниями, среди которых важнейшее место занимают дыхательные нарушения, влияющие на качество и продолжительность жизни таких больных, а также о современных способах коррекции этих нарушений. На семинаре был представлен стенд журнала «Нервномышечные болезни», проводилась подписка, сбор членских и вступительных взносов в ОНМБ. Семинар собрал представителей как московских клиник, так и других городов – Санкт-Петербурга, Владимира, Тулы, Ярославля и Иванова. Предложенные лекции вызвали большой интерес у слушателей, что подтвердила продолжительная оживленная дискуссия. Первый образовательный семинар ОНМБ получил высокую оценку по анонимному опросу его участников и продемонстрировал необходимость регулярных встреч специалистов самых разных медицинских областей – неврологов, генетиков, нейрофизиологов, морфологов, сомнологов, эпидемиологов, реабилитологов и многих других, – для плодотворного взаимодействия в целях повышения профессионального уровня, а также эффективности диагностики и лечения пациентов, страдающих заболеваниями периферического нейромоторного аппарата. Материал подготовила Екатерина Иванова

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Нервномышечные болезни», следует руководствоваться следующими правилами:

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компактдиск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования или в алфавитном порядке. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» — в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими.

• Фотографии представляются в оригинальном формате.

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15 либо по электронной почте на адрес редакции: info@neuromuscular.ru с обязательным указанием названия журнала.

57

1’2011

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Уважаемые коллеги! Российская академия медицинских наук Торгово-промышленная палата Российской Федерации Научный совет по неврологии Российской Федерации Научный центр неврологии РАМН приглашают Вас принять участие во

II Национальном конгрессе

Неотложные состояния в неврологии

30 ноября – 1 декабря 2011 года

Здание Правительства г. Москвы, ул. Новый Арбат, д. 36 ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ НАУЧНОЙ ПРОГРАММЫ: Нейромониторинг Коматозные состояния Кровоизлияния в мозг. Инфаркты мозга. Субарахноидальные кровоизлияния Церебральный венозный тромбоз Эпилептический статус Нервно-мышечные заболевания Менингиты. Энцефалиты Черепно-мозговая травма Неотложные состояния в детской неврологии ИВЛ в неврологии Полиорганная недостаточность при критических состояниях Нутритивная поддержка Антибактериальная терапия Нейропротекция В Конгрессе принимают участие ведущие научные и клинические центры России. Программа Конгресса включает пленарные и научные сессии, симпозиумы и мастер-классы с вручением сертификатов. В рамках Конгресса будет работать выставочная экспозиция лекарственных препаратов, приборов для функциональной и лабораторной диагностики и другого медицинского оборудования.

58

Технический организатор: ООО «ДИАЛОГ» Тел./факс: +7 (495) 631-73-3 E-mail: tv_press@inbox.ru www.expodialog.ru

Оргкомитет Конгресса: Тел./факс: +7 (499) 740-80-79 E-mail: nko@neurology.ru ст.н.с. Байдина Екатерина Владимировна

Готовится к изданию книга «ХРОНИЧЕСКАЯ МИГРЕНЬ» Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервномышечным болезням» (www.neuromuscular. ru) совместно с Издательским домом «АБВ-пресс» (www.abvpress.ru) готовит к выпуску в марте 2012 г. книгу А.Р. Артеменко и А.Л. Куренкова «Хроническая мигрень». Планируемый тираж – 2000 экземпляров. Книга будет активно распространяться на медицинских профильных мероприятиях, через специализированные и интернет-магазины, а также по предварительной подписке с адресной доставкой.

Монография посвящена хронической мигрени, которая официально была впервые выделена как отдельная форма головной боли только в 2004 г. и отнесена к осложнениям мигрени. В общей популяции на долю пациентов с хронической мигренью приходится до 3 %, при этом наибольшая распространенность заболевания отмечается среди лиц молодого трудоспособного возраста. В специализированных клиниках и центрах головной боли у нас в стране и за рубежом пациенты с хроническими ежедневными головными болями составляют до 80 % всех обращений, среди них на долю хронической мигрени приходится до 78 %. В книге обсуждаются вопросы клиники, диагностики и дифференциального диагноза хронической мигрени. При определении риска развития хронической мигрени анализируется роль депрессии, тревоги, злоупотребления лекарственными препаратами для купирования приступов головной боли, дисфункции перикраниальных мышц и другие факторы. Отдельно обсуждаются патогенетические механизмы хронической мигрени, среди которых дисфункция антиноцицептивных систем ЦНС, изменение возбудимости коры головного мозга, периферическая и центральная сенситизация. В монографии приведены самые современные данные литературы и собственный опыт авторов по вопросам терапии хронической мигрени – особенностям купирования острого приступа головной боли, методам профилактического лечения и их эффективности в свете доказательной медицины, подробно рассмотрены немедикаментозные методы лечения, а также сделан акцент на терапии коморбидных нарушений. Книга имеет практическую направленность и предназначена для врачей разных специальностей: неврологов, психиатров, психотерапевтов, терапевтов, врачей общей практики и всех интересующихся проблемами хронической боли в целом и головной боли в частности. Члены Региональной общественной организации «Общество специалистов по нервномышечным болезням» смогут приобрести книгу по специальной сниженной цене.

MYOZRUS001OCT2010

ŕŠŝŘŚşŭ šŠŞšŘ тяжелое, прогрессирующее, часто фатальное заболевание, поражающее преимущественно мышечную ткань. Симптомы могут появиться в любом возрасте – от младенческого до зрелого. Раннее начало заболевания связано с более агрессивным течением, приводящим к летальному исходу

Дополнительную информацию о болезни Помпе и ее диагностике, Вы можете получить в Российском офисе компании GENZYME по адресу: 127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 7, Садовая Плаза, 5 этаж | Тел: (495) 502-12-90 | Факс: (495) 502-12-98 | www.genzyme.com