Og 1 2014 site by Maxim Popach

ТЕРАПИЯ ВЫСОКИХ ДОСТИЖЕНИЙ

ОНКО Г Е М А ТО Л О Г И Я ISSN 1818-8346

Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

Терапия множественной миеломы с использованием аутоТГСК Лимфома Ходжкина у подростков и молодых взрослых Прогностическое значение качества жизни до ТГСК у больных злокачественными лимфомами

1’ 14

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

Показания. Неходжкинская лимфома Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, СD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная. Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов. Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию. СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию. Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией. Ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-а). Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены. Противопоказания. Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши, острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит. Правила приготовления и хранения раствора. Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С. Мабтеру вводят внутривенно, инфузионно (медленно), через отдельный катетер. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций. Дополнительная информация в инструкции по применению.

ЗАО «Рош-Москва» Официальный дистрибьютор «Ф. Хоффманн - Ля Рош Лтд.» (Швейцария) Россия, 107031 Москва Трубная площадь, дом 2 Бизнес-центр «Неглинная Плаза» Тел.: + 7 (495) 229-29-99 Факс: + 7 (495) 229-79-99 www.roche.ru

OG_1-2014_Cover.indd 1

2014

28.04.2014 14:07:21

Начните терапию ИТП* раньше Энплейт эффективен у 9 из 10 пациентов1 Энплейт в 2 раза уменьшает частоту кровотечений2 Энплейт вводится 1 раз в неделю подкожно3

1. Kuter DJ, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2010; 116:68 (abstract and oral presentation) 2. Kuter DJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363 (20):1889–1899 3. Инструкция по применению препарата Энплейт * ИТП Иммунная тромбоцитопения

OG_1-2014_Cover.indd 2

LR02799.indd 1

ООО «Амджен» 123317, Москва, Пресненская набережная, д. 8, строение 1, 7-й этаж Тел.: +7 (495) 745 04 78 RUS-AMG-NP- 018-2012

15.02.201314:07:22 15:08:32 28.04.2014

OG_1_2014_block.indd 1

28.04.2014 14:06:50

OG_1_2014_block.indd 2

28.04.2014 14:06:51

Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф., д.м.н. Е.В. Самочатова Заместители главного редактора проф., д.м.н. В.В. Птушкин, проф., д.м.н. Б.В. Афанасьев Ответственный секретарь д.м.н. Ю.В. Румянцева РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ проф., д.м.н. О.В. Алейникова (Минск) проф., д.м.н. А.К. Голенков (Москва) проф., д.м.н. А.И. Карачунский (Москва) д.м.н. Е.Н. Паровичникова (Москва) проф., д.м.н. Ю.А. Криволапов (С.-Петербург) доц., д.м.н. М.Л. Минков (Австрия) д.м.н. Н.В. Мякова (Москва) к.м.н. Е.А. Никитин (Москва) проф., д.м.н. О.А. Рукавицын (Москва) проф., д.м.н. С.А. Румянцев (Москва) д.м.н. Л.П. Менделеева (Москва) к.м.н. Л.Г. Фечина (Екатеринбург) д.м.н. А.Л. Усс (Минск) РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ проф., д.м.н. Е.А. Лукина (Москва) чл.-корр. РАМН И.В. Поддубная (Москва) чл.-корр. РАМН А.Г. Румянцев (Москва) к.м.н. В.А. Россиев (Самара) проф., д.м.н. А.Г. Талалаев (Москва)

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Заведующая редакцией Т.В. Клюковкина Корректор В.Е. Ефремова Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19 e-mail: baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19 e-mail: gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-36928 от 21 июля 2009 г.

OG_1_2014_block.indd 3

EDITOR-IN-CHIEF Prof. Ye.V. Samochatova Deputy Editors Prof. V.V. Ptushkin, Prof. B.V. Afanasiev Executive Secretary D. Sci. Yu.V. Rumyantseva EDITORIAL BOARD Prof. O.V. Aleynikova (Minsk) Prof. A.K. Golenkov (Moscow) Prof. A.I. Karachunskiy (Moscow) D. Sci. Ye.N. Parovichnikova (Moscow) Prof. Yu.A. Krivolapov (St.-Petersburg) D. Sci. M.L. Minkov (Austria) D. Sci. N.V. Myakova (Moscow) PhD Ye.A. Nikitin (Moscow) Prof. O.A. Rukavitsyn (Moscow) Prof. S.A. Rumyantsev (Moscow) D. Sci. L.P. Mendeleeva (Moscow) PhD L.G. Fechina (Yekaterinburg) D. Sci. A.L. Uss (Minsk) EDITORIAL COUNCIL Prof. Ye.A. Lukina (Moscow) Prof. I.V. Poddubnaya (Moscow) Prof. A.G. Rumyantsev (Moscow) PhD V.A. Rossiyev (Samara) Prof. A.G. Talalayev (Moscow)

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкогематология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции. ISSN 1818-8346 Онкогематология. 2014. № 1. 1–54 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» — 42167 Отпечатано в типографии ООО «Тверская Городская Типография» Тираж 3000 экз.

2014

28.04.2014 14:06:51

СОДЕРЖАНИЕ

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Е.И. Дарская, Н.Э. Марами-Зонузи, Ю.С. Осипов, М.А. Эстрина, Е.В. Бабенко, В.Н. Вавилов, Б.В. Афанасьев Эффективность терапии пациентов с множественной миеломой, получавших в качестве первой линии трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Ю. В. Ларина, С. В. Миненко, Э. Р. Биячуев, А. В. Пшонкин, Н. К. Хуажева, В. В. Птушкин Лечение распространенных форм лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых. Проблема эффективности и токсичности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ Ю.Л. Шевченко, Д.А. Федоренко, В.Я. Мельниченко, Н.Е. Мочкин, Т.И. Ионова, А.А. Новик Качество жизни до трансплантации как фактор прогноза у больных злокачественными лимфомами при проведении аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 М.В. Коновалова, С.Г. Руднев, Г.Я. Цейтлин, А.Ю. Вашура, О.А. Старунова, Д.В. Николаев Исследование энерготрат покоя и состава тела у детей и подростков с онкологическими заболеваниями: непрямая калориметрия и биоимпедансный анализ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

ФАРМАКОТЕРАПИЯ Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова Сравнительная эффективность и переносимость липидного комплекса амфотерицина B и липосомального амфотерицина B при лечении инвазивных грибковых инфекций у онкогематологических больных: обзор литературы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Г.Б. Кучма, Л.К. Козлова, Е.Е. Кузнецова, С.Б. Борисюк Опыт клинического применения ромиплостима. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

РЕДКИЕ БОЛЕЗНИ В.В. Дмитриев, Л.Ф. Можейко, И.А. Гузей Нарушения свертывания крови как причина ювенильных маточных кровотечений у девочек-подростков 12–18 лет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

ПРЕСС-РЕЛИЗ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

OG_1_2014_block.indd 4

28.04.2014 14:06:51

CONTENTS

HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: DIAGNOSIS, TREATMENT, SUPPORTIVE CARE Ye.I. Darskaya, N.E. Marami-Zonuzi, Yu.S. Osipov, M.A. Estrina, Ye.V. Babenko, V.N. Vavilov, B.V. Afanasiev Therapy efficacy in multiple myeloma patients received autologous stem cells transplantation as first line therapy . . . . . . . . . . . 6 Yu. V. Larina, S. V. Minenko, E. R. Biyachuev, A. V. Pshonkin, N. K. Khuazheva, V. V. Ptushkin Treatment of advanced Hodgkin lymphomas in adolescents and young adults: efficacy and toxicity issues . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION Yu.L. Shevchenko, D.A. Fedorenko, V.Ya. Melnichenko, N.Ye. Mochkin, T.I. Ionova, A.A. Novik Quality of life before autologous stem cells transplantation as prognostic factor in patients with malignant lymphomas . . . . . . 19 M.V. Konovalova, S.G. Rudnev, G.Ya. Tseytlin, A.Yu. Vashura, O.A. Starunova, D.V. Nikolaev Resting energy expenditure and body composition in children with cancer: indirect calorimetry and bioimpedance analysis . . 25

PHARMACOTHERAPY N.V. Dmitrieva, I.N. Petukhova Comparative efficacy and tolerability of amphotericin B lipid complex and liposomal amphotericin B in the treatment of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: literature review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 G.B. Kuchma, L.K. Kozlova, Ye.Ye. Kuznetsova, S.B. Borisyuk Clinical experience with romiplostim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

RARE DISEASES V.V. Dmitriev, L.F. Mozheyko, I.A. Guzey Coagulation disoders as a cause of juvenile uterine bleeding in 12â&#x20AC;&#x201C;18 years adolescent girls . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

PRESS RELEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

OG_1_2014_block.indd 5

28.04.2014 14:06:51

’2014

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Эффективность терапии пациентов с множественной миеломой, получавших в качестве первой линии трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток Е.И. Дарская, Н.Э. Марами-Зонузи, Ю.С. Осипов, М.А. Эстрина, Е.В. Бабенко, В.Н. Вавилов, Б.В. Афанасьев Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России Контакты: Елена Игоревна Дарская edarskaya@mail.ru В статье изложены результаты лечения 91 пациента с впервые выявленной множественной миеломой, получивших аутотрансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК). По нашим данным, выживаемость больных зависит как от ответа, полученного перед трансплантацией, так и от количества трансплантаций. Беспрогрессивная выживаемость (БПВ) в течение 5 лет больных, достигших перед трансплантацией полной или почти полной ремиссии и получивших одну АТГСК, составила 40 % по сравнению с 18 % у пациентов, достигших только частичного ответа (р = 0,07). Общая выживаемость больных в течение 10 лет после тандемной АТГСК составила 40 % по сравнению с 20 % в группе пациентов после одной АТГСК. Также статистически значимо различалась и БПВ в течение 5 лет: 34 % – после тандемной АТГСК по сравнению с 22 % после одной АТГСК (р = 0,004). Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

Therapy efficacy in multiple myeloma patients received autologous stem cells transplantation as first line therapy Ye.I. Darskaya, N.E. Marami-Zonuzi, Yu.S. Osipov, M.A. Estrina, Ye.V. Babenko, V.N. Vavilov, B.V. Afanasiev Raisa Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First St.-Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia Therapy results of 91 patients with newly diagnosed multiple myeloma who received autologous hematopoietic stem cells transplantation are presented. According to our data, survival depends on the pre-transplant response and the amount of transplantations. 5-years progressionfree survival in patients, achieved pre-transplant complete or almost complete remission and received one auto-HSCT was 40 % compared with 18 % in patients who achieved only a partial response (p = 0.07). 10-years overall survival in patients received tandem auto-HSCT was 40 % compared with 20 % in patients after one auto-HSCT. Statistically significant differences in 5-years progression-free survival (34 % after tandem auto-HSCT vs. 22 % after one auto-HSCT; p = 0.004) also were revealed. Key words: multiple myeloma, autologous hematopoietic stem cells transplantation

Введение За последние годы в терапии больных множественной миеломой (ММ) достигнут значительный прогресс благодаря появлению новых препаратов, таких как ингибиторы протеосом – бортезомиб и карфилзомиб, а также противоопухолевых иммуномодуляторов – талидомида и леналидомида [1–10]. Однако, несмотря на достигнутые успехи и увеличение выживаемости больных до 8–10 лет, ММ до сих пор остается некурабельным заболеванием [11] и высокодозная терапия с последующей аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) по-прежнему является «золотым стандартом» лечения пациентов. Введение новых препаратов в различных комбинациях в курсы индукционной терапии (ИТ) и поддерживающей терапии увеличило число полных ответов и выживаемость больных после АТГСК. Комбинация бортезомиба с дексаметазоном у пациентов

OG_1_2014_block.indd 6

с впервые диагностируемой ММ позволяет достигать ответа в 66 % случаев, в том числе полного ответа или почти полного ответа (ПО / пПО) у 21 % больных и у 10 % – очень хорошего частичного ответа (ЧО) [12]. Во многих исследованиях выявлена строгая корреляция между качеством ответа и выживаемостью пациентов [13, 14]. В настоящее время у пациентов с впервые диагностируемой ММ проводится как одна АТГСК, так и тандемная АТГСК, и вопрос о времени выполнения АТГСК и необходимом количестве трансплантаций до сих пор остается открытым, так же как и выбор лучшей поддерживающей терапии у больных после проведения АТГСК [15, 16]. Пациенты и методы В ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова с 1998 по 2013 г. АТГСК была выполнена у 91 больного с ММ.

28.04.2014 14:06:51

Результаты ИТ на основе схем химиотерапии с бортезомибом (Велкейд®) была более эффективна по сравнению со стандартной ИТ по схеме VAD: ПО / пПО после терапии бортезомибсодержащими схемами были получены у 43,4 % пациентов по сравнению с 29,4 % больных после терапии по схеме VAD (табл. 1). Общая (ОВ) и беспрогрессивная выживаемость (БПВ) больных после одной АТГСК статистически не различалась в группах больных, получавших схемы VAD и бортезомибсодержащие схемы ИТ. ОВ в течение 5 лет в группе больных, получавших схему VAD, составила 60 %, в группе больных, получавших велкейд, – 61 % (р = 0,92). БПВ в этих группах также не имела статистически значимой разницы: БПВ в течение 5 лет в группе больных, получавших схему VAD,

Complete Censored Include condition: v78 = 0

1,0

Cumulative Proportion Surviving

0,8 p 0.92 #14 VD 0,6 # 22 VAD 0,4

0,2

0,0

-0,2 0

100

120

140

160

Мес

Рис. 1. ОВ больных после одной АТГСК в зависимости от ИТ Complete Cens ored Inc lude c ondition: v 78 = 0

p 0.6

1,0 0,9

Cumulative Pr opo r tion Su r viving

По возрасту на момент постановки диагноза больные распределялись следующим образом: 9 (8,57 %) пациентов были моложе 40 лет, 50 (47,6 %) человек – от 40 до 55 лет и 32 (30,4 %) пациента были старше 55 лет. У 54 (51,4 %) человек имела место IIIА стадия (по Сальмон–Дьюри), IIIБ стадия была выявлена у 11 (10,4 %) пациентов, IIА стадия – у 21 (20 %) больного, IIБ стадия – у 1 (0,95 %) человека и IА стадия – у 4 (3,75 %) пациентов. Распределение больных по иммунологическому варианту ММ: IgG – 54 (51,4 %) пациента, IgA – 20 (21,9 %) человек, миелома Бенс-Джонса была выявлена у 13 (12,3 %) больных, у 1 пациента выявлялась биклональная ММ (G / A), у 3 больных вариант ММ верифицирован не был. ИТ по схеме VAD (винкристин, доксорубицин, дексаметазон) получали 34 пациента, 46 больных в качестве индукции ремиссии получали схемы на основе бортезомиба (Велкейд®): схему VD (бортезомиб, дексаметазон) получили 28 больных, схема PAD (бортезомиб, антрациклины, дексаметазон) использовалась у 18 больных. Другие схемы получали 11 пациентов. АТГСК в первой линии терапии проведена у 76 (70,4 %) больных, в качестве 2-й линии терапии – у 15 (15,2 %) пациентов. Две АТГСК выполнены у 41 больного, в том числе тандемная АТГСК была проведена у 34 (37,3 %) больных, повторная АТГСК, выполнявшаяся более чем через 6 мес после первой, – у 4 пациентов.

’2014

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

0,8 0,7 0,6 0,5 № 22 VAD 0,4 0,3 #16 VD

0,2 0,1 0,0 0

Мес

Рис. 2. Выживаемость без прогрессии больных после одной АТГСК в зависимости от ИТ

составляла 24 % по сравнению с 13 % в группе больных, получавших бортезомибсодержащие схемы (р = 0,3) (рис. 1, 2). Однако при анализе БПВ больных после двух АТГСК (рис. 3) выявлена статистически достоверная разница между пациентами, получавшими индукцию по схеме VAD и бортезомибсодержащим схемам. Группа больных, получавших бортезомибсодержащую ИТ, состояла из 29 пациентов. Группа, получавшая в качестве ИТ схему VAD, состояла из 13 человек. БПВ в течение 5 лет в 1-й группе составила 66 % по сравнению с 16 % во 2-й группе (р = 0,07). Анализ зависимости выживаемости больных от количества АТГСК показал статистически значимую разницу в ОВ больных в группах с одной и двумя

Таблица 1. Эффективность ИТ Число пациентов

ПО / пПО

ЧО

СЗ / ПЗ

VAD

Бортезомибсодержащие схемы

Схема ИТ

Примечание. СЗ – стабилизация заболевания; ПЗ – прогрессия заболевания.

OG_1_2014_block.indd 7

28.04.2014 14:06:51

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Complete Cens ored Inc lude c ondition: v 78 = 0 AND v 58 = 1

p 0.07

1,0

0,9

0,8

АТГСК в качес тве первой линии терапии p 0.07

Cumulative Proportion Surviving

’2014

Complete Censored Inc lude c ondition: v 78 = 1

bortez omib # 29 c ens 23

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3

VAD #13 c ens -3

0,2

0,7 0,6 ПР, пПР №19 c ens 10

0,5 0,4 0,3

ЧО №21 sens 7

0,2 0,1

0,1

0,0

-0,1

100

120

SD №4 s ens 0

Мес

Рис. 3. БПВ больных ММ, получивших две АТГСК, в зависимости от ИТ Complete

100

110

Мес

Censored

Рис. 6. БПВ после одной АТГСК в зависимости от ответа, достигнутого перед трансплантацией

p = 0.004 Complete Censored Include condition: v78 = 1 AND v58 = 1 p 0.06

1,0 1,0

0,9

Cumulative Proportion Surviving

ПР или пПР №13 sens 12

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

2 АТГСК № 42

0,3

1 АТГСК № 48

0,8 ЧО№ 16sens 7 0,6

0,4

0,2 СЗ№6 sens 5 0,0

0,2 -0,2

0,1 0

100

120

Мес

Complete Cens ored Inc lude c ondition: v 78 = 0

C umulative Proportion Surviving

№19- ПО/пПО 0,6 №8-СЗ 0,4

0,2 №21-ЧО 0,0

-0,2 60

100

120

140

160

Мес

Рис. 5. ОВ больных после одной АТГСК в зависимости от эффекта, достигнутого перед трансплантацией

АТГСК (р = 0,08), 10-летняя ОВ в группе больных после двух АТГСК составила 40 % по сравнению с 20 % в группе больных с одной АТГСК. БПВ также статистически различалась между группами больных с одной и двумя АТГСК (р = 0,004) (рис. 4). ОВ пациентов после одной АТГСК не зависела от ответа, полученного перед трансплантацией (рис. 5): в группе пациентов, достигших ПО или пПО, 8-летняя

OG_1_2014_block.indd 8

100

120

р 0.4

0,8

Рис. 7. БПВ больных после двух АТГСК в зависимости от ответа, полученного перед трансплантацией

1,0

Мес

Рис. 4. БПВ больных ММ в зависимости от количества АТГСК

ОВ составила 74 %; в группе пациентов, достигших только СЗ, – 59 %; в группе пациентов, достигших ЧО, соответственно 22 %; cтатистически достоверной разницы получено не было (р = 0,4), так же как и между группами пациентов, достигших ПО или пПО, и группой достигших ЧО (р = 0,2) (см. рис. 5). Однако БПВ всех больных ММ вне зависимости от курсов ИТ после одной АТГСК различалась в зависимости от эффективности ИТ (рис. 6). В группе больных, достигших перед АТГСК ПО или пПО, 5-летняя БПВ после одной АТГСК составила 40 %, медиана БПВ в этой группе была 40 мес; во 2-й группе пациентов, достигших перед АТГСК ЧО, 5-летняя выживаемость составила 18 %, медиана БПВ – 32 мес; в 3-й группе больных, достигших только СЗ, БПВ через 32 мес равнялась 0, медиана выживаемости в этой группе пациентов составила 6 мес. В группе пациентов после тандемной АТГСК также была показана статистически достоверная разница БПВ в зависимости от ответа, достигнутого перед первой трансплантацией (рис. 7). БПВ в течение 8 лет у больных с ПО или пПО перед первой АТГСК равнялась 82 %, в течение 3 лет БПВ больных с ЧО состави-

28.04.2014 14:06:51

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Complete

p 0.08

Include condition: v78 = 1

1,0

ПР или пПР № 10 и СЗ №5 0,9 p 0.07

0,8

0,7

0,6

#16 s ens 15-VD

Cumulative Proportion Surviving

Cumulative Pr oportion Surviving

Cens ored

’2014

Complete Cens ored Inc lude c ondition: v 78=1 AND v 58=1 AND v 18=3

0,9

0,8

0,7

0,6 #13 s ens 8 -PAD

ЧО №11 s ens 7 0,5

0,5

0,4

0,4 0

Мес

Рис. 8. БПВ больных после двух АТГСК, получавших в качестве ИТ бортезомибсодержащие схемы, в зависимости от ответа, полученного перед трансплантацией

Рис. 9. БПВ после двух АТГСК в зависимости от различных велкейдсодержащих схем, полученных в качестве ИТ

ла 75 %, в то время как БПВ больных, достигших только СЗ, через 50 мес равнялась 0 (р = 0,06). Также была выявлена статистически достоверная разница БПВ после двойной АТГСК у больных, получавших в качестве ИТ схемы, содержащие бортезомиб (рис. 8). БПВ больных, достигших пПО или ПО (n = 10), в течение 5 лет равнялась 100 %, такая же БПВ, но в течение 40 мес была в группе больных (n = 5), достигших СЗ. В группе больных с ЧО (n = 11) БПВ в течение 40 мес составила 48 %. Высокая БПВ больных, достигших до трансплантации только СЗ, видимо, связана с тем, что все пациенты этой группы после двойной АТГСК продолжали получать поддерживающую терапию бортезомибом или иммуномодуляторами, в то время как часть больных, достигших ЧО, по разным причинам поддерживающей терапии не получали. При сравнении эффективности бортезомибсодержащих схем VD и PAD статистически достоверной разницы получено не было (табл. 2). На фоне терапии по схеме VD (n = 28) ПО / пПО были получены у 12 (42,8 %) больных по сравнению с 8 (44,8 %) пациентами из 18 получавших ИТ по схеме PAD; ЧО был получен у 8 (28,5 %) пациентов после VD по сравнению с 8 (44,4 %) из 18 больных после схемы PAD. СЗ имела место соответственно у 8 (28,5 %) пациентов после VD по сравнению c 11,1 % после PAD. ПЗ не наблюдалось. Статистически достоверной разницы в БПВ больных, получивших разные бортезомибсодержащие схемы ИТ и одну АТГСК, получено не было (р = 0,2).

Группа пациентов, получавшая ИТ по схеме PAD и одну АТГСК, состояла из 5 больных; 3-летняя БПВ в этой группе составила 39 %. Группа больных, получавших терапию по схеме VD, состояла из 11 больных, 3-летняя БПВ в этой группе составила 21 %. Однако БПВ в этих же группах больных, но получивших две АТГСК (рис. 9), имела статистически достоверные различия (р = 0,08). Группа пациентов, лечившихся по схеме VD, состояла из 16 больных, 3-летняя БПВ составила 89 % по сравнению с 48 % в группе пациентов, получавших терапию по схеме PAD. В настоящее время существуют различные мнения о терапии больных, достигших ПО или пПО по окончании ИТ. В нашем исследовании эта группа состояла из 32 больных, двойная АТГСК была выполнена у 13 больных, одна АТГСК была проведена у 19 пациентов. ОВ в течение 8 лет в группе больных после двойной АТГСК составила 100 %, в группе больных после одной АТГСК – 68 %. БПВ в течение 8 лет в группе пациентов после двойной АТГСК равнялась 85 %, в группе больных после одной АТГСК – 40 % (рис. 10).

Схема VD PAD

0,8 0,7 0,6 0,5 1 АТ ГСК № 19

ПО / пПО

ЧО

СЗ

0,4

0,3

p = 0.03

2 АТ ГСК № 13

0,9

Число пациентов

Censored

1,0

Cumulative Proportion Surviving

Таблица 2. Эффективность различных велкейдсодержащих схем

Complete

Include condition: v56 = 1

100

120

Мес

Рис. 10. БПВ больных ММ, достигших ПО или пПО перед АТГСК, в зависимости от количества трансплантаций

OG_1_2014_block.indd 9

28.04.2014 14:06:51

’2014

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Выводы 1. Бортезомибсодержащие режимы ИТ с последующей тандемной АТГСК увеличивают БПВ больных ММ.

2. Тандемная АТГСК увеличивает БПВ и ОВ больных ММ. 3. Достижение ПО или пПО перед АТГСК является предиктором увеличения как БПВ, так и ОВ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Rajkumar S.V., Blood E., Vesole D.H. et al. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative OncologyGroup. J Clin Oncol 2006;24:431–6. 2. Rajkumar S.V., Hayman S., Gertz M.A. et al. Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20:4319–23. 3. Rajkumar S.V., Hayman S.R., Lacy M.Q. et al. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood 2005;106:4050–3. 4. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W. et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352:2487–98. 5. Lacy M.Q., Hayman S.R., Gertz M.A. et al. Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 2009;27:5008–14. 6. Weber D.M., Chen C., Niesvizky R. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed

OG_1_2014_block.indd 10

multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;357:2133–42. 7. Dimopoulos M., Spencer A., Attal M. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;357:2123–32. 8. Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S. et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11:29–37. 9. Kumar S.K., Rajkumar S.V., Dispenzieri A. et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008;111:2516–20. 10. Brenner H., Gondos A., Pulte D. Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood 2008;111:2521–6. 11. Raab M.S., Podar K., Breitkreutz I. et al. Multiple myeloma. Lancet 2009;374(9686):324–39. 12. Harousseau J., Attal M., Leleu X. et al. Bortezomib plus dexamethasone as induction

treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of an IFM phase II study. Haematologica 2006;91:1498–505. 13. Barlogie B., Jagannath S., Vesole D.H. et al. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood 1997;89:789–93. 14. Attal M., Harousseau J.L., Facon T. et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. InterGroupe Francophone du Myélome. N Engl J Med 2003;349:2495–502. 15. Sonneveld P., Schmidt-Wolf I.G., van der Holt B. et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMGHD4 trial. J Clin Oncol 2012;30(24):2946–55. 16. Attal M., Lauwers-Cances V., Marit G. et al. Lenalidomide maintenance after stemcell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366(19):1782–91.

28.04.2014 14:06:51

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

’2014

Лечение распространенных форм лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых. Проблема эффективности и токсичности

Ю. В. Ларина1, С. В. Миненко1, Э. Р. Биячуев1, А. В. Пшонкин1, Н. К. Хуажева3, В. В. Птушкин1, 2 1

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва; 2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, Москва; 3 ГУЗ «Городская клиническая больница им. С. П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы Контакты: Вадим Вадимович Птушкин vadimvadim@inbox.ru

Лимфома Ходжкина (ЛХ) высоко чувствительна к химиорадиотерапии. Долговременная выживаемость без опухоли у пациентов с ранними стадиями приближается к 95–98 %. Результаты лечения больных с распространенными стадиями хуже, что требует интенсификации лечения и ставит вопросы предотвращения поздней токсичности специфического лечения. Особенно они актуальны в группе молодых больных с предполагаемым сроком дожития 40 и более лет. Разработанный германской группой по изучению ЛХ протокол ВЕАСОРР-эскалированный позволяет добиться излечения у подавляющего большинства пациентов с распространенными стадиями ЛХ, однако токсичность этого режима существенна. Он вызывает бесплодие практически у всех пациентов. Режим ВЕАСОРР-14 при сопоставимой активности содержит меньшие кумулятивные дозы алкилирующих агентов, потенциально обладающих гонадотоксическим действием. Эффективность и токсичность данного режима была проанализирована на материале 29 пациентов с прогностически неблагоприятными стадиями ЛХ (мужчин – 13, женщин – 16), получивших по 8 курсов BEACOPP-14 без редукции доз цитостатиков. Средний возраст пациентов составил 24 (20–35) года. При медиане наблюдения 32,8 (4–66) мес бессобытийная выживаемость составила 92,8 %, безрецидивная – 96,2 % и общая выживаемость – 95,2 %. Из 16 женщин, включенных в исследование, менструальный цикл восстановился у 14 пациенток в сроки от 3 до 6 мес. Две пациентки не были оценены в связи с переходом на более интенсивную химиотерапию в ранние сроки лечения. Из оставшихся 14 пациенток беременность имела место у 3 (18,7 %), роды – у 2, аборт – у 1. Роды срочные, дети родились здоровыми. Бóльшая часть больных по рекомендации врачей предохранялась и продолжает предохраняться от беременности в течение 2 лет после окончания лечения. Полученные данные свидетельствуют о потенциально меньшем повреждающем репродукцию у женщин действии ВЕАСОРР-14 при сохранении высокой противоопухолевой эффективности. Ключевые слова: лимфома Ходжкина, химиотерапия, токсичность, репродуктивная функция, ВЕАСОРР-14

Treatment of advanced Hodgkin lymphomas in adolescents and young adults: efficacy and toxicity issues Yu. V. Larina1, S. V. Minenko1, E. R. Biyachuev1, A. V. Pshonkin1, N. K. Khuazheva3, V. V. Ptushkin1, 2 1

Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 3 S. P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department

Hodgkin’s lymphoma (HL) is highly sensitive to chemo- and radiotherapy. Long-term tumor-free survival in patients with early stages is close to 95–98 %. Therapy results in patients with advanced stages is worse that requires an intensification of treatment and creates the issues of late toxicity prevention. These problems are especially relevant in young adults with a life expectancy of 40 years or more. Escalated BEACOPP protocol developed by the German study group allows to achieve cure the majority of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma, but this regime has significant toxicity. It causes infertility in almost all patients. BEACOPP-14 with comparable activity contains less cumulative doses of potentially gonadotoxic alkylating agents. Efficacy and toxicity of this regime has been analyzed in 29 patients with prognostically unfavorable stages of HL (m – 13, f – 16) received 8 courses BEACOPP-14 without a dose reduction of cytostatics. The median age of patients was 24 (20–35) years. With a median follow-up of 32.8 (4–66) months, event-free survival was 92.8 %, disease-free – 96.2 %, and overall survival – 95.2 %. Of the 16 women included in the study, the menstrual cycle was restored in 14 patients during 3–6 months. 2 patients were not evaluated because of switch to more intensive chemotherapy in the early stages of treatment. Of the remaining 14 patients pregnancy occurred in 3 (18.7 %), delivery – in 2, abortion – in 1. Delivery was term, children born healthy. Most of the patients according to the doctors’ recommendations protects and continues to avoid pregnancy for 2 years after treatment. The data indicate a potentially less reproductive damaging of BEACOPP-14 in females retaining high anti-tumor efficacy. Key words: Hodgkin’s lymphoma, chemotherapy, toxicity, reproductive function, BEACOPP-14

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – это злокачественное новообразование, которое встречается у пациентов всех возрастных групп. Однако основной пик заболе-

OG_1_2014_block.indd 11

ваемости приходится на возраст от 15 до 30–35 лет. Таким образом, в педиатрической популяции (до 18– 19 лет) самая высокая заболеваемость отмечается сре-

28.04.2014 14:06:51

’2014

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

ди подростков. В США частота выявления ЛХ в этой возрастной категории составляет 29 случаев на 1 млн жителей в год [1]. В более раннем возрасте данное новообразование встречается гораздо реже: соответственно от 10 до 14 лет – в 3 раза, от 5 до 9 – в 8 раз, до 4 лет – в 30 раз по сравнению с подростковой группой [2]. Аналогичная возрастная закономерность возникновения ЛХ характерна и для других стран. Имеются различия заболеваемости среди мужского и женского населения. Так, до 5 лет мальчики болеют в 1,6 раза чаще, чем девочки (м:д = 5:3), а в возрастной группе от 15 до 19 лет в 1,25 раза реже (м:д = 4:5) [3, 4]. Во взрослом возрасте первоначальные закономерности возвращаются с превалированием мужчин в числе заболевших [5]. Подобные возрастные и гендерные закономерности заболеваемости могут оказывать влияние на стратегию лечения. Современные возможности терапии ЛХ даже в продвинутых стадиях позволяют добиться долговременной безрецидивной выживаемости (БРВ) у подавляющего большинства больных. По результатам рандомизированных исследований, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) пациентов с распространенными стадиями ЛХ превышает 90 % [6–10] (табл. 1). При этом для разных стадий применяется дифференцированная терапия, целью которой является разумная редукция доз химиопрепаратов и лучевой нагрузки на ранних стадиях для снижения долговременной токсичности. Это обусловлено тем фактом, что поздняя токсичность может развиваться через десятки лет после лечения ЛХ (вторые опухоли, поражение сердца), что снижает ОВ полностью излеченных больных. Таким образом, вопросы долговременной токсичности наиболее актуальны для молодых, когда период дожи-

тия превышает 30–40 лет. Так, риск развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, получивших лучевую терапию (ЛТ) на средостение в 20-летнем возрасте, в несколько раз выше, чем в 40-летнем [15]. Другой проблемой при лечении молодых пациентов является необходимость сохранения максимально высокого качества жизни. В идеальном варианте продолжительность жизни у большинства больных, получивших лечение по поводу ЛХ, не должна отличаться от среднепопуляционной – пациенты будут стремиться получить образование, продуктивно работать и создать семью. Для них, безусловно, важно иметь возможность в полной мере осуществлять репродуктивную функцию, что делает необходимым использование вариантов терапии с наименьшим гонадотоксичным действием. Особое внимание к этим вопросам исторически уделялось при разработке лечебных протоколов для больных детского возраста. В связи с тем, что ЛТ в этом возрасте приводит к повреждению структуры костной ткани, задержке роста, а в последующем к возникновению патологии сердечно-сосудистой системы и вторых опухолей, ее использование в педиатрических протоколах строго ограничивалось. В частности, ЛТ не используется как единственный метод лечения, суммарная лучевая нагрузка не должна превышать 15–25 Гр [11, 12, 16]. В то же время даже такие низкие дозы не являются гарантированно безопасными. Результаты исследований свидетельствуют о том, что уже дозы облучения в 4 Гр увеличивают число заболевших РМЖ [13], а по мере возрастания лучевой нагрузки риск заболеть линейно увеличивается [14]. В качестве примера движения в направлении снижения токсичности при лечении ЛХ у детей можно привести протокол DAL-HD-90. Группой немецких

Таблица 1. Эффективность терапии первой линии у пациентов с продвинутыми стадиями ЛХ (результаты рандомизированных исследований) Число пациентов

5-летняя полная ремиссия (ПР), %

5-летняя БРВ, %

ОВ, %

419

433

260

469

466

ModStanford V MOPPEBVCAD [12]

107

106

MDR ABVD [13]

394

75 (3)

394

102

103

Режим полихимиотерапии (ПХТ)

MOPP / ABV ABVD [11]

COPP / ABVD BEACOPP EscBEACOPP [3]

BEACOPP CEC ABVD [14]

OG_1_2014_block.indd 12

28.04.2014 14:06:51

OG_1_2014_block.indd 13

Задачи 1. Определить частоту возникновения цитопении III–IV степени у пациентов с ЛХ, получавших курс ХТ по схеме BEACOPP-14. 2. Оценить возможность проведения режима BEACOPP-14 без нарушения сроков введения препаратов. 3. Оценить частоту и тяжесть возникновения негематологической (гонадной, инфекционной, органной) токсичности. 4. Провести анализ эффективности режимов BEACOPP-14 при распространенных стадиях ЛХ и наличии более 3 неблагоприятных факторов прогноза. 5. Оценить влияние комбинации режима BEACOPP-14 + ЛТ на возникновение отдаленных побочных эффектов (органная токсичность, репродуктивная функция, риск возникновения вторых опухолей).

’2014

исследователей было показано, что замена мехлорэтамина на циклофосфамид снизила гонадотоксичность, частоту вторичных лейкозов и миелодисплазий. Модификация протокола для мальчиков с отказом от использования прокарбазина (протокол OPPA заменен на OEPA) нивелировала отрицательное влияние цитостатика на репродуктивную функцию, что не повлекло за собой снижения противоопухолевой эффективности терапии [17]. Также была предпринята попытка отказа от ЛТ у девочек в связи с риском РМЖ. Однако если при ограниченных стадиях отказ от радиотерапии не приводил к ухудшению отдаленных результатов, то при распространенных стадиях выживаемость пациенток снижалась [18]. При лечении пациентов старшей возрастной группы в первой линии в настоящее время чаще используется курс химиотерапии (ХТ) ABVD [19] и различные модификации BEACOPP в комбинации с ЛТ или без нее [20]. ABVD, как правило, применяют на ранних стадиях заболевания: данный режим умеренно токсичен, очень редко приводит к нарушению репродукции у женщин и развитию вторых опухолей. К его недостаткам можно отнести необходимость проведения закрепляющей ЛТ на области первичного поражения во избежание повышения риска рецидива заболевания [21]. Применение ABVD у больных с распространенными стадиями ЛХ менее эффективно и, по данным рандомизированного исследования германской группы изучения ЛХ (German Hodgkin Study Group, GHSG), сопровождается снижением долговременной ОВ на 10 % в сравнении с BEACOPPэскалированным режимом [6, 22, 23]. С другой стороны, применение последнего режима сопровождается существенной непосредственной токсичностью (нейтропения, инфекции, анемия) и повышенным риском вторичных лейкозов / миелодиспластического синдрома [6]. Кроме того, эта терапия приводит практически к полной стерилизации больных. Попытки уменьшить токсичность ВЕАСОРР были предприняты в недавно опубликованном исследовании [24]. Больные с распространенными стадиями ЛХ получали рандомизированно ВЕАСОРР-эскалированный 6 и 8 циклов или ВЕАСОРР-базовый с укороченными интервалами – ВЕАСОРР-14, с меньшей продолжительностью, меньшей токсичностью и сопоставимыми с использованием ВЕАСОРР-эскалированного режима долговременными результатами терапии. Отдельный анализ репродуктивной функции не проводили. В то же время существенно меньшая кумулятивная доза алкилирующих препаратов в режиме ВЕАСОРР-14 может снижать гонадотоксическое действие. Целью нашего исследования было проведение ХТ ВЕАСОРР-14 в группе молодых взрослых с прогностическими неблагоприятными формами ЛХ с целью определения эффективности, непосредственной и долгосрочной токсичности данного режима.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Материалы и методы В исследование были включены 29 пациентов – 16 женщин и 13 мужчин, больных распространенными стадиями ЛХ, которые получили терапию на базе 6-го гематологического отделения ГКБ им. С. П. Боткина г. Москвы по протоколу BEACOPP-14 в период 2009– 2013 гг. (рисунок). Всем больным планировалось 8 курсов ПХТ по схеме BEACOPP-14 с последующей ЛТ на зоны поражения (этап ЛТ проводили на базе МНИИРР). Обследование перед началом терапии включало: гистологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного материала пораженного лимфатического узла или вовлеченной экстралимфатической области, трепанобиопсию костного мозга, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости, ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических лимфатических узлов, сцинтиграфию костей скелета при признаках его поражения, общие и биохимические анализы крови. С целью мониторинга функции сердца до лечения, после 4-го и 8-го курсов проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) с определением фракции выброса. Всем пациентам также проводили позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ) всего тела после 4 курсов ПХТ и после окончания программы ХТ. После каждых 2 курсов больным выполняли исследования (УЗИ лимфатических узлов, рентгеновское исследование грудной клетки с определением ширины средостения) с целью контроля лечебного эффекта. Финальное обследование всегда включало также КТ грудной клетки и брюшной полости вне зависимости от первичной локализации. Всем пациентам мужского пола перед началом противоопухолевой терапии была предложена криоконсервация спермы, что было осуществлено у 9 пациентов. Все женщины на фоне проводимой терапии с целью подавления функции яичников получали комбинированные оральные контрацептивы.

28.04.2014 14:06:51

’2014

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Преднизолон 60 мг / м2

Этопозид 100 мг / м2

per os в 1–7-й дни в / в капельно в 1, 2, 3-й дни Циклофосфан 650 мг / м2 в / в капельно 1 день Доксорубицин 25 мг / м2 в / в 1 день Дакарбазин 375 мг / м2 в / в капельно в 1-й и 8-й дни или прокарбазин 100 мг / м2 Винкристин 2 мг в / в в 8-й день Блеомицин 10 мг / м2 в / в в 7-й день Колониестимулирующий фактор 300 мкг / сут п / к с 9-го дня

9 10 11 12 13 14

Начало следующего курса на 15-й день Схема курса BEACOPP-14

Помимо определения стадии заболевания пациентам проводили оценку неблагоприятных факторов прогноза согласно рекомендациям GHSG, к которым относятся: 1) массивное поражение средостения – медиастинальноторакальный индекс  0,35; 2) поражение лимфатических узлов более 3 областей; 3) ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (более 50 мм/ч при отсутствии симптомов интоксикации и более 30 мм/ч при их наличии); 4) экстранодальное поражение. Результаты Характеристика пациентов. Медиана возраста пациентов составила 24 года (от 20 до 35 лет). Большинство включенных больных (86,2 %) имели гистологический вариант заболевания нодулярный склероз, 82 % (n = 24) имели симптомы интоксикации (В-симптомы). У 26 (89,6 %) из 29 пациентов до начала лечения определялась массивная опухоль (bulky disease). Количество зон поражения колебалось от 3 до 11, с медианой 5. Поражение экстралимфатических зон имели 23 (79,3 %) пациента. Подробная характеристика больных представлена в табл. 2 и 3. Лечение Все запланированные 8 курсов BEACOPP-14 без редукции доз цитостатиков получили 28 пациентов, 1 пациентка – 6 курсов. В общей сложности было проведено 230 курсов ПХТ. Развитие нейтропении III–IV степени зарегистрировано после 58 курсов (степень III / IV – 17 / 41), тромбоцитопения III / IV степе-

OG_1_2014_block.indd 14

ни – 15 (9 / 6), анемия III / IV степени – 29 (21 / 8) (табл. 4). Фебрильная нейтропения развилась после проведения 31 курса ПХТ. Клинически документированная инфекция отмечена в 8 случаях, в том числе: пневмония – 2, энтероколит – 6 (микробиологически у 3 пациентов доказано наличие Clostridium difficile). Нейтропения III–IV степени отмечалась у 16 больных, фебрильная нейтропения – у 11 больных, тромбоцитопения III–IV степени – у 4 больных, анемия III–IV степени – у 11 больных, клинически доказанная инфекция – у 6 больных. Увеличение интервалов между курсами было у 6 пациентов (табл. 5), в том числе у 4 пациентов дважды. После проведения 4 курсов ХТ ПР, подтвержденная ПЭТ, достигнута у 15 (52 %) больных. После проведения 8 курсов ХТ эффект от лечения (ПР / частичная ремиссия (ЧР)) был получен у всех 29 больных, в том числе ЧР – у 9 (31,0 %), ПР – у 20 (68,9 %) (табл. 6). У одной из пациенток с ЧР общая эффективность после 8 курсов признана недостаточной, опухоль сократилась на 50 % после проведения 4 курсов, но в дальнейшем ее размеры не уменьшались, и после 6-го курса стали определяться симптомы интоксикации. С целью консолидации эффекта было принято решение о проведении ХТ 2-й линии с последующей высокодозной ХТ (ВХТ) с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток. Пациентка была направлена в трансплантационный центр на консультацию, после чего контакт с ней был потерян.

28.04.2014 14:06:51

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Число больных

100

Возраст

До 20 20–24 25–29 30–35 Более 35

5 12 7 2 1

18,5 44,4 25,9 7,4 3,7

Пол

Мужчины Женщины

13 16

44,8 55,2

Стадия

IIEB III (А / В) IV (А / В)

5 8 (2 / 6) 16 (4 / 12)

17,2 27,5 55,1

Гистологический вариант

Нодулярный склероз Смешанно-клеточный Лимфоидное преобладание Без дополнительного уточнения

25 2 1 1

86,2 6,8 3,4 3,4

В-симптомы

Нет Есть

5 24

17,2 82,7

Bulky disease

Нет Есть

3 26

10,3 89,6

Количество зон поражения

3 4 5 6 7 8 и более

2 6 10 1 3 7

6,9 20,7 34,5 3,4 10,3 24,1

Всего больных

Показатель

’2014

Таблица 2. Характеристика пациентов

Таблица 3. Неблагоприятные факторы Показатель

Число больных

Наличие экстранодального поражения (Е-стадия, IV стадия): нет есть

6 23

20,6 79,3

Повышение СОЭ (более 30 мм / ч при В-стадии и более 50 мм / ч – при А)

75,9

Экстранодальное поражение

79,3

Зоны 3–5

58,6

Более 5

41,3

В-симптомы

82,7

Bulky disease

89,6

Более 3 неблагоприятных факторов

89,6

Таблица 4. Частота развития гематологической токсичности III степень

IV степень

Показатель n

Нейтропения

7,4

17,8

Тромбоцитопения

3,9

2,6

Анемия

9,1

3,5

Всего курсов

OG_1_2014_block.indd 15

230

28.04.2014 14:06:51

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Таблица 5. Увеличение интервалов между курсами из-за осложнений Длительность интервала (дни)

Осложнение

’2014

Аппендэктомия

Пневмония

Фебрильная нейтропения

Нейтропения IV степени

Псевдомембранозный колит

Нейтропения IV степени

Фебрильная нейтропения

Пневмония

Псевдомембранозный колит

Таблица 6. Эффективность лечения больных ЛХ ЧР

ПР

Эффект после 4 курсов ПХТ

14 (48 %)

15 (52 %)

Эффект после 8 курсов ПХТ

9 (31 %)

20 (69 %)

Планируемая ЛТ не была проведена 4 пациентам (3 пациента с ПР отказались от дальнейшего лечения, 1 пациентка с ЧР с целью консолидации получила ВХТ). Время наблюдения за пациентами после достижения ремиссии составило от 4 до 66 мес (медиана – 32,8 мес). У 1 пациентки через 3 мес после окончания ЛТ был зафиксирован рецидив заболевания, она получила ХТ 2-й линии с целью последующей ВХТ: курс GDP – без эффекта, Dexa-BEAM – ПР. Проведение ВХТ не было осуществлено в связи с трудностями получения достаточного количества стволовых клеток, и через 20 мес после окончания ХТ первой линии пациентка умерла от прогрессирования заболевания. Таким образом, 3-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) описываемой группы больных составила 92,8 %, БРВ – 96,2 % и ОВ – 95,2 %. Отдельно анализировалась репродуктивная функция пациентов. Из 16 женщин, включенных в исследование, менструальный цикл восстановился у 14 пациенток в сроки от 3 до 6 мес. Две пациентки не были оценены в связи с переходом на более интенсивную ХТ в ранние сроки лечения. Из оставшихся 14 больных при сроках наблюдения от 6 до 66 мес беременность имела место у 3 (18,7 %), роды – у 2, аборт – у 1. Роды срочные, дети родились здоровыми. Бóльшая часть больных по рекомендации врачей предохранялась и продолжает предохраняться от беременности в течение 2 лет после окончания лечения. Ни у одного из пациентов, включенных в исследование, по данным ЭхоКГ не было выявлено клинически значимого снижения фракции выброса.

OG_1_2014_block.indd 16

У одной пациентки при динамическом наблюдении через 4 года после окончания лечения стали отмечаться признаки сердечной недостаточности в виде одышки, плеврального и перикардиального выпота. При обследовании в отделении кардиологии была выявлена дисфункция клапанов сердца. Больная была консультирована в Институте рентгенологии и радиологии, где с учетом характера ЛТ в качестве наиболее вероятной причины было признано радиологическое повреждение клапанов. После назначения кардиальной терапии пациентка была компенсирована по функции сердца, и в настоящее время решается вопрос о хирургической реконструкции клапанов. Также у 1 пациента при контрольном исследовании выявлен пневмофиброз без клинических проявлений, не имевший тенденции к прогрессии на протяжении года наблюдения. Обсуждение Полученные результаты свидетельствуют в первую очередь о высокой противоопухолевой активности ХТ в режиме BEACOPP-14 у молодых пациентов. Несмотря на крайне неблагоприятный прогноз у большинства больных (III и IV стадии – 82 %, II стадия с экстранодальным поражением и В-симптомами – 18 %, более 3 неблагоприятных факторов – 90 %), эффект от терапии был получен в 100 % случаев. Больше половины пациентов (52 %) имели ПР, подтвержденную данными ПЭТ, уже после 4-го курса терапии. После окончания программы лечения ПР была зафиксирована у 28 (96,5 %) больных, что сопоставимо с результатами терапии курсами BEACOPP-эскалированный при лечении взрослых пациентов [25]. При медиане наблюдения 32,8 мес отмечено 2 случая неудачи лечения (отсутствие ремиссии и рецидив), в одном из которых пациентка умерла от прогрессирования (3,4 % включенных в исследование) на 20-м месяце после окончания первичного лечения. Даже с учетом относительной краткости наблюдения, полученные данные позволяют говорить о высокой эффективности лечения для данной неблагоприятной подгруппы пациентов молодого возраста. Применение немецкой педиатрической онкологической группой протоколов GPOH HD 95-2002 в прогностически неблагоприятной группе детей с ЛХ позволило при медиане наблюдения 3–5 лет добиться БСВ у 83–87 % [18, 26, 27]. В анализе результатов лечения молодых взрослых по детским протоколам GPOH HD 95 также было показано, что БСВ в группе больных с распространенными стадиями не превышает 85 % [28]. Таким образом, протоколы, ориентированные на детскую группу, повышают риск неудачи лечения у молодых взрослых больных с распространенными стадиями ЛХ на 10 %. В анализе итальянской группы по изучению ЛХ различие в выживаемости между высоко интенсивными протоколами (ВЕАСОРР-эскалированный) и менее интенсивными (АBVD) у пациентов с распространенными стадиями и наличием 3 и более

28.04.2014 14:06:51

OG_1_2014_block.indd 17

легкого, РМЖ) и кардиологических проблем играет ЛТ. Частота кардиальной патологии при дозе облучения до 35 Гр составляет, по разным данным, около 5 %, причем поражения клапанного аппарата не редки [31]. Суммарно опухоли средостения (рак легкого, РМЖ) и поражения сердца лидируют среди причин, ограничивающих долговременную выживаемость больных, излеченных от ЛХ, обусловливая около 80 % летальных исходов [32]. Переход к конформным методикам ЛТ позволяет значимо снизить предполагаемый риск РМЖ и рака легких, но не сердечно-сосудистых проблем [33]. Эти наблюдения побудили некоторых исследователей к созданию протоколов терапии ЛХ, исключающих лучевое воздействие. Однако отказ от ЛТ у пациентов с распространенными стадиями заболевания значимо ухудшил результаты лечения [34, 35]. С другой стороны, в ряде исследований было показано, что интенсификация ХТ позволяла существенно снизить негативный эффект такого отказа. В 15-м протоколе GHSG после проведения 8 курсов ВЕАСОРР-14 пациенты с остаточными опухолевыми очагами менее 2,5 см и негативной картиной ПЭТ-сканирования (около 86 % всех пациентов) были рандомизированно распределены на проведение радиотерапии или наблюдение. Вероятность рецидива в группах больных, получавших и не получавших лучевую консолидацию ремиссии, не различалась [24]. Это позволяет рассчитывать на применение таких интенсивных протоколов ХТ, как ВЕАСОРР-14, у пациентов с распространенным заболеванием без добавления радиологического воздействия хотя бы в части случаев, снижая риск поздних осложнений. Основной токсичностью, сопровождавшей проведение терапии в нашем исследовании, была гематологическая. Нейтропения IV степени возникла в 17,8 % случаев, тромбоцитопения IV степени – в 2,6 % и анемия – в 3,5 %. В то же время длительность цитопении IV степени, как правило, не приводила к удлинению интервалов между курсами при добавлении к терапии гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Клинически документированная инфекция отмечалась после 8-ми из 230 проведенных курсов (n = 6), основным из проявлений которой были колиты (n = 6), в том числе 3 псевдомембранозных, и пневмонии (n = 2). Отсроченная токсичность проявилась в виде 1 случая дисфункции клапанов сердца и 1 случая пневмофиброза. Ни одного случая развития вторых опухолей за время наблюдения не отмечено.

’2014

неблагоприятных прогностических критериев по IPS было еще более выраженным и превысило 30 % (р = 0,016) [10]. Попытки интенсификации лечения больных с распространенными стадиями ЛХ проводились и в педиатрических исследованиях. В исследовании Children’s Cancer Group-59704 были включены пациенты с ЛХ IIB и IIIB стадий с массивной опухолью, а также с IV стадией ЛХ [29]. В качестве I фазы протокола больным этой группы проводили 4 курса терапии BEACOPPэскалированный с последующим дифференцированным подходом к терапии в зависимости от наличия или отсутствия быстрого ответа на лечение, который расценивался как исчезновение В-симптомов и уменьшение размеров опухоли на 70 % и более. Такой эффект был получен у 74 % больных, которые получили редуцированный объем дальнейшего лечения – 2 ABVD (мальчики) или 4 COPP/ABV (девочки) с облучением зон поражения. Остальным было проведено дополнительно 4 курса ВЕАСОРР-эскалированный с радиотерапией. БСВ при медиане наблюдения 6 лет составила 94 %, что соответствует полученным нами данным и существенно выше аналогичных результатов немецкой педиатрической группы. Минусом применения режима BEACOPP-эскалированный, как сказано выше, является высокая гонадотоксичность. В нашем исследовании менструальная функция восстановилась в относительно короткие сроки (3–6 мес) у подавляющего большинства женщин. Три пациентки за время наблюдения смогли забеременеть, несмотря на рекомендации воздержаться от беременности 2 года после лечения. Из 3 беременностей 2 закончились нормальными родами и 1 – медицинским абортом по желанию пациентки. Полученные данные требуют дополнительного подтверждения на большем объеме наблюдений, но создается впечатление о существенно меньшем повреждающем яичники действии режима ВЕАСОРР-14. Это может быть обусловлено как уменьшением кумулятивной дозы алкилирующих агентов (в 2 раза для циклофосфамида и на треть для доксорубицина), так и сокращением длительности ХТ на 2 мес. Менее вероятным представляется объяснение полученных результатов гонадопротективным действием оральных контрацептивов, так как попытка сохранить функцию яичников на фоне ХТ ВЕАСОРР-эскалированный агонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона оказалась полностью безуспешной [30]. Вторым компонентом лечебной программы, требующим обсуждения с точки зрения токсичности, является ЛТ. В нашем исследовании, несмотря на относительную краткость наблюдения, имел место 1 эпизод постлучевого повреждения клапанного аппарата сердца. Как показывают длительные наблюдения за пациентами с ЛХ, вторые опухоли и кардиальные осложнения принципиально ухудшают долговременную выживаемость полностью излеченных от опухоли пациентов. При этом основную роль в индуцировании вторых опухолей (рак

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Заключение Проведение 8 курсов ХТ ВЕАСОРР-14 с последующей ЛТ на зоны поражения у пациентов с распространенными стадиями ЛХ и наличием неблагоприятных прогностических признаков является высоко эффективным. Риск развития гематологической токсичности на протяжении лечения сохранялся низким. Менструальная функция в ранние сроки после ХТ восстановилась практически у всех женщин, и 5-я часть из них

28.04.2014 14:06:51

ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

смогла забеременеть. Для оценки долговременной токсичности требуется дополнительное время наблюдения, но отсутствие вторых опухолей при медиане наблюде-

ния 32,8 мес представляется неплохим результатом. Возможность сокращения числа курсов и отказа от ЛТ требует дальнейших исследований.

’2014

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ries L.A.G., Harkins D., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2003. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2006. 2. Macfarlane G.J., Evstifeeva T., Boyle P. et al. International patterns in the occurrence of Hodgkin's disease in children and young adult males. Int J Cancer 1995;61(2):165–9. 3. Ries L.A., Kosary C.L., Hankey B.F. et al., eds. SEER Cancer Statistics Review 1973– 1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 1998. 4. Percy C.L., Smith M.A., Linet M. et al. Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries L.A., Smith M.A., Gurney J.G. et al., eds. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975–1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649. Pp. 35–50. 5. European age-standardised rates calculated by the Statistical Information Team at Cancer Research UK, 2011 using data from GLOBOCAN, IARC, version 1.2. 6. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2003;348(24):2386–95. 7. Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992;327(21):1478–84. 8. Gobbi P.G., Levis A., Chisesi T. et al. ABVD versus modified Stanford V versus MOPPEBVCAD with optional and limited radiotherapy in intermediate- and advancedstage Hodgkin’s lymphoma: final results of a multicenter randomized trial by the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol 2005;23:9198–9207. 9. Johnson P.W., Radford J.A., Cullen M.H. et al. Comparison of ABVD and alternating or hybrid multidrug regimens for the treatment of advanced Hodgkin’s lymphoma: results of the United Kingdom Lymphoma Group LY09 Trial (ISRCTN97144519). J Clin Oncol 2005;23:9208–18. 10. Federico M., Luminari S., Iannitto E. et al. ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin’s lymphoma: results From the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 2009;27:805–11. 11. Jenkin D., Chan H., Freedman M. et al. Hodgkin's disease in children: treatment results with MOPP and low-dose, extended-field irradiation. Cancer Treat Rep 1982;66(4):949–59.

OG_1_2014_block.indd 18

12. Bhatia S., Robison L.L., Oberlin O. et al. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease. N Engl J Med 1996;334(12):745–51. 13. Boice J.D. Jr. Radiation and breast carcinogenesis. Med Pediatr Oncol 2001;36:508–13. 14. van Leeuwen F.E., Klokman W.J., van’t Veer M.B. et al. Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin’s disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol 2000;18:487–97. 15. Hodgson D.C. Late effects in the era of modern therapy for Hodgkin lymphoma. Hematology 2011;2011:323–9. 16. Donaldson S.S., Link M.P. Combined modality treatment with low-dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1987;5(5):742–9. 17. Schellong G., Pötter R., Brämswig J. et al. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The GermanAustrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. J Clin Oncol 1999;17(12):3736–44. 18. Dörffel W., Lüders H., Rühl U. et al. Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents: analysis and outlook. Klin Padiatr 2003;215(3):139–45. 19. Bonadonna G., Santoro A. ABVD chemotherapy in the treatment of Hodgkin's disease. Cancer Treat Rev 1982;9(1):21–35. 20. Kelly K.M., Sposto R., Hutchinson R. et al. BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group. Blood 2011;117(9):2596–603. 21. Gospodarowicz M.K., Meyer R.M. The management of patients with limited-stage classical Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;2006:253–8. 22. Loeffler M., Brosteanu O., Hasenclever D. et al. Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin’s disease. International Database on Hodgkin’s Disease Overview Study Group. J Clin Oncol 1998;16:818–29. 23. Borchmann P., Rancea M., Skoetz N. First-line treatment of advanced stage Hodgkin lymphoma. Final results of a systematic review and network meta-analysis. Hematologica 2013;98(Suppl 2):abstr. 004. 24. Engert A., Haverkamp H., Kobe C. Reduced-intensity chemotherapy and PETguided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial):

a randomised, open-label, phase 3 noninferiority trial. Lancet 2012;379(9828):1791–9. 25. Engert A., Diehl V., Franklin J. et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009;27(27):4548–54. 26. Hudson M.M., Krasin M., Link M.P. et al. Risk-adapted, combined-modality therapy with VAMP/COP and response-based, involved-field radiation for unfavorable pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 2004;22(22):4541–50. 27. Mauz-Körholz C., Hasenclever D., Dörffel W. et al. Procarbazine-free OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin's lymphoma: the GPOH-HD-2002 Study. J Clin Oncol 2010;28(23):3680–6. 28. Семочкин С.В., Лория С.С., Румянцев А.Г., Сотников В.М. Лечение лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых. Онкогематология 2008;(1):18–26. 29. Kelly K.M., Sposto R., Hutchinson R. et al. BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group. Blood 2011;117(9):2596–603. 30. Behringer K., Wildt L., Mueller H., Mattle V. No protection of the ovarian follicle pool with the use of GnRH-analogues or oral contraceptives in young women treated with escalated BEACOPP for advanced-stage Hodgkin lymphoma. Final results of a phase II trial from the German Hodgkin Study Group. Ann Oncol 2010;21(10):2052–60. 31. Adams M.J., Lipshultz S.E., Schwartz C. et al. Radiation-associated cardiovascular disease: manifestations and management. Semin Radiat Oncol 2003;13(3):346–56. 32. Friedman D.L., Constine L.S. Late effects of treatment for Hodgkin lymphoma. J Natl Compr Canc Netw 2006;4(3):249–57. 33. Maraldo M.V., Brodin N.P., Aznar M.C. et al. Estimated risk of cardiovascular disease and secondary cancers with modern highly conformal radiotherapy for early-stage mediastinal Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2013;(24):2113–8. 34. Engert A. Who should receive first-line BEACOPP therapy for Hodgkin lymphoma? Asco Post 2012;3(17). 35. Nachman J.B., Sposto R., Herzog P. et al. Randomized comparison of low-dose involvedfield radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 2002;20(18):3765–71.

28.04.2014 14:06:51

’2014

Качество жизни до трансплантации как фактор прогноза у больных злокачественными лимфомами при проведении аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Ю.Л. Шевченко1, Д.А. Федоренко1, В.Я. Мельниченко1, Н.Е. Мочкин1, Т.И. Ионова2, А.А. Новик1 1

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва; 2 Межнациональный центр исследования качества жизни, Санкт-Петербург Контакты: Денис Анатольевич Федоренко den_f76@mail.ru

В настоящее время высокодозная химиотерапия (ВХТ) + аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток (аутоТКСК) является методом выбора при лечении рецидивирующих и прогрессирующих форм лимфом. Основные исследования качества жизни (КЖ) у больных лимфомами при трансплантации ограничивались оценкой динамики показателей КЖ в раннем и позднем посттрансплантационном периодах. Задачей проведенного исследования служила оценка показателей КЖ пациентов с лимфомами до трансплантации и их прогностической значимости. В исследование были включены 124 пациента с лимфомами (неходжкинские лимфомы – 45 пациентов, лимфома Ходжкина – 79 пациентов), которым проведена ВХТ + аутоТКСК. Возраст обследованных – 19–65 лет (средний возраст – 34 года), мужчин – 42,7 % (n = 53), женщин – 57,3 % (n = 71). Установлено, что популяция больных лимфомами до трансплантации характеризуется гетерогенностью с точки зрения показателей КЖ. Практически у 1/3 пациентов выявлено критическое или значительное снижение интегрального показателя (ИП) КЖ. Проведенный анализ показателей КЖ у больных до ВХТ + аутоТКСК с разным опухолевым ответом на предшествующее лечение показал, что различия у пациентов с химиочувствительной лимфомой и химиорезистентной лимфомой незначительны. В рамках данного исследования проведен анализ исходов ВХТ + аутоТКСК в изучаемой популяции больных лимфомами. При медиане наблюдения 18 мес общая выживаемость (ОВ) после трансплантации составила 72 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 56–84); бессобытийная выживаемость (БСВ) – 64 % (95 % ДИ 53,3–73,2). Показатели ОВ и БСВ были достоверно выше в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой, чем у пациентов при химиорезистентности опухоли. Также было установлено, что ОВ и БСВ в группе больных с отсутствием или незначительным снижением ИПКЖ и в группе со значительным или критическим снижением ИПКЖ различаются. Выявленные различия в показателях ОВ и БСВ между группами позволили рассматривать пациентов 1-й группы как больных с благоприятным прогнозом, а пациентов 2-й группы – как больных с неблагоприятным прогнозом в отношении исхода трансплантации. Ключевые слова: качество жизни, лимфомы, аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток, прогноз

Quality of life before autologous stem cells transplantation as prognostic factor in patients with malignant lymphomas Yu.L. Shevchenko1, D.A. Fedorenko1, V.Ya. Melnichenko1, N.Ye. Mochkin1, T.I. Ionova2, A.A. Novik1 1

N.I. Pirogov National Medical Surgical Center, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 International Quality of Life Research Center, St.-Petersburg

Currently high-doses chemotherapy (HD-PCT) + autologous hematopoietic stem cells transplantation (auto-HSCT) is the treatment of choice in patients with recurrent and progressive lymphomas. Most of quality of life (QoL) studies in lymphomas patients received HSCT limited on parameters dynamics assessment in the early and late post-transplant period. Aim of this study was to evaluate the QoL parameters and their prognostic significance in lymphoma patients before transplantation. 124 patients with lymphomas (non-Hodgkin lymphomas – 45 patients, Hodgkin's lymphoma – 79 patients) who received HD-PCT + auto-HSCT were included in the study: men – 42.7 % (n = 53), women – 57.3 % (n = 71), median age – 34 years (19–65 years). Patients’ heterogeneity before transplantation regarding quality of life has been revealed. Almost 1/3 of patients showed a significant reduction in the integral index of QoL. Insignificant differences between patients with chemosensitivity and chemoresistant lymphomas regarding QoL before HD-PCT + auto-HSCT were shown. We also analyzed the outcomes of studied patients received HD-PCT + auto-HSCT. With a median follow-up of 18 months, overall survival after transplantation was 72 % (95 % CI 56–84); event-free survival – 64 % (95 % CI 53,3–73,2). Overall and event-free survivals were significantly higher in patients with chemosensitive lymphoma compared with chemoresistance tumor. Differences in the survival rates between patients with no or negligible decrease of QoL integral index and with significant reduction of it also were found. Revealed differences in overall and event-free survival between the groups allowed the first group considered as patients with a favorable prognosis, and the second group – as patients with poor prognosis regarding the transplantation outcome. Key words: quality of life, lymphomas, autologous hematopoietic stem cells transplantation, prognostic significance

Введение В настоящее время высокодозную химиотерапию (ВХТ) с аутологичной трансплантацией кроветворных

OG_1_2014_block.indd 19

стволовых клеток (аутоТКСК) широко используют для лечения гематологических заболеваний. Ежегодно в мире выполняется более 50 000 ТКСК, причем количе-

28.04.2014 14:06:52

’2014

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

ство трансплантаций постоянно увеличивается. При рецидивирующих и рефрактерных лимфомах трансплантация является методом выбора, позволяющим добиться излечения или стойкой многолетней ремиссии. Эффект трансплантации во многом зависит от факторов прогноза, оказывающих влияние на показатели выживаемости. В последние годы вопросы прогнозирования течения заболевания, эффекта различных терапевтических программ активно разрабатываются многими исследователями. Все прогностические факторы при лечении лимфом могут быть разделены на 2 основные группы: факторы, связанные с заболеванием (стадия, уровень лактатдегидрогеназы, гемоглобин, опухолевый ответ на предшествующую терапию, цитогенетические и молекулярно-генетические маркеры и др.), и факторы, связанные с пациентом (пол, возраст, общесоматический статус). На основании вышеуказанных факторов разработаны общеизвестные международные прогностические индексы, например International Prognostic Score (IPS) для лимфомы Ходжкина (ЛХ) и International Prognostic Index (IPI) – для агрессивных неходжкинских лимфом (НХЛ) [1, 2]. В ряде исследований доказано, что некоторые показатели качества жизни (КЖ) обладают независимой прогностической значимостью и являются информативным фактором прогноза выживаемости. В исследованиях КЖ у больных агрессивными НХЛ, выполненных Северной лимфомной группой (Northern Lymphoma Group), установлено, что общее КЖ больных, измеренное до начала терапии, обладает независимой прогностической значимостью в отношении общей выживаемости (ОВ). Особый интерес представляет то, что общее КЖ, оцениваемое пациентом, является более чувствительным фактором, влияющим на выживаемость, чем общесоматический статус, оцениваемый врачом [3]. В другом исследовании, проведенном в Медицинском центре Самсунг (Samsung Medical Center), была доказана прогностическая значимость КЖ у больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получающих химиотерапию по программе

R-CHOP. Пациенты, имеющие более низкие показатели КЖ до лечения, имели выживаемость ниже, а летальность, связанную с лечением, выше, чем больные с более высокими показателями КЖ. Показатели КЖ коррелировали с уровнем лактатдегидрогеназы, экстранодальным вовлечением и стадией заболевания. В то же время при проведении многофакторного анализа была показана независимая прогностическая значимость показателей КЖ в отношении ОВ [4]. Таким образом, оценка КЖ больных лимфомами до лечения является ценной при прогнозировании течения заболевания: c ее помощью можно точнее определять группы риска, проводить стратификацию и разрабатывать адекватную программу противоопухолевой терапии для каждой группы риска. Следует отметить, что исследований, оценивающих прогностическую значимость показателей КЖ у больных лимфомами при проведении аутоТКСК, до настоящего времени не проводили. Цель исследования – изучение прогностической значимости показателей КЖ в отношении выживаемости у больных злокачественными лимфомами до ВХТ + аутоТКСК. Для этого изучали распределение больных лимфомами до ВХТ + аутоТКСК согласно степени снижения интегрального показателя (ИП) КЖ и проводили анализ ОВ и бессобытийной выживаемости (БСВ) в группах с разным ИПКЖ до трансплантации. Пациенты и методы Общая социально-демографическая и клиническая характеристика больных В исследование включены 124 пациента с лимфомами (НХЛ – 45 пациентов, ЛХ – 79), которым была выполнена аутоТКСК в период с декабря 2005 по октябрь 2012 г. Возраст обследованных – 19–65 лет (средний возраст – 34 года), мужчин – 42,7 % (n = 53), женщин – 57,3 % (n = 71). Медиана наблюдения составила 18 (3–88) мес. Клиническая характеристика больных представлена в таблице.

Клиническая характеристика больных Изучаемый параметр

Абс. число

Нозологическая форма

ЛХ НХЛ

79 45

63,7 36,3

Общесоматический статус ECOG

«Хороший» (0–1) «Плохой» (2–4)

107 17

86,3 13,7

В-симптомы в точке Т-скрининг

Есть Нет

13 111

10,5 89,5

Стадия

I II III IV

1 44 31 48

0,8 35,5 25,0 38,7

Лечение перед ТКСК

Химиотерапия Лучевая терапия Биоиммунная терапия

124 54 31

100 43,5 25,0

OG_1_2014_block.indd 20

28.04.2014 14:06:52

OG_1_2014_block.indd 21

мость различий показателей определяли на основании величины эффекта (effect size, ES). Величина эффекта характеризует наличие или отсутствие клинической значимости различий показателей. Величина эффекта – стандартизованная разность между двумя средними исследуемых показателей с градациями: 0 – < 0,2 – нет эффекта; 0,2 – < 0,5 – малый; 0,5 – < 0,8 – средний;  0,8 – большой эффект. Оценку ОВ и БСВ (без рецидива / прогрессирования заболевания) проводили методом Каплана–Майера. ОВ рассчитывали от даты начала трансплантации до даты смерти от любой причины (событие) или до даты последнего наблюдения. БСВ рассчитывали от даты начала трансплантации до даты констатации рецидива, начала ПЗ или смерти от любой причины (событие); у пациентов, у которых событие не произошло, – до даты последнего наблюдения. Сравнение выживаемости в группах в связи с малым количеством наблюдений в одной из групп проводили с помощью F-критерия Кокса. Все тесты были двусторонними, различия между сравниваемыми группами признаны статистически значимыми при уровне p < 0,05. Статистическая мощность критериев – не менее 0,80. Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения Statistica 6.0, Stadia 7.0.

’2014

Критерии включения больных в исследование были следующие: 1) возраст 18 лет и старше; 2) диагнозы: НХЛ, ЛХ; 3) согласие больного на участие в исследовании; 4) способность больного заполнить опросники; 5) отсутствие психических заболеваний; 6) отсутствие ВИЧ-инфекции. Процедура трансплантации ВХТ + аутоТКСК проводили с применением режима кондиционирования ВЕАМ (BCNU, этопозид, цитозар и мелфалан). Все больные, включенные в исследование, имели рецидив или первично-резистентное течение заболевания. Перед ВХТ им проводилась индукционная терапия с использованием интенсивных режимов 2-й линии. В результате ее проведения у 37 (29,8 %) больных зарегистрирована полная ремиссия (ПР); у 66 (53,2 %) больных – частичная ремиссия (ЧР); у 15 (12,1 %) больных – стабилизация (СЗ) и у 6 (4,9 %) человек – прогрессирование заболевания (ПЗ). Таким образом, чувствительную к индукционной терапии опухоль имели 83 % пациентов (химиочувствительное заболевание), остальным 17 % ВХТ + аутоТКСК была проведена по жизненным показаниям, несмотря на отсутствие эффекта от индукционной терапии (химиорезистентное заболевание). Оценка эффекта трансплантации и качества жизни больного Оценку клинической эффективности ВХТ + аутоТКСК проводили согласно международным стандартам по данным компьютерной томографии. Для оценки КЖ использовали общий опросник RAND SF-36 [5]. На основании данных опросника SF-36 рассчитывали ИПКЖ для каждого больного. Распределение больных согласно градациям снижения КЖ проводили с помощью сравнения ИПКЖ больного с величиной ИП популяционной нормы (нИП). Выделяли следующие градации снижения ИПКЖ: отсутствие снижения (нет различий в значении ИП больного и нИП); незначительное снижение (снижение ИП < 25 % от нИП); умеренное снижение (снижение ИП 25–50 % от нИП); значительное снижение (снижение ИП 51–75 % от нИП); критическое снижение (снижение ИП > 75 % от нИП) [6, 7]. Статистический анализ Для характеристики распределения был проведен анализ данных с использованием тестов Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Данные представлены в виде количества наблюдений в группе, среднего арифметического значения, стандартного отклонения. Категориальные данные представлены в виде частот и процентных долей. Выбор критерия проверки статистической значимости различий между анализируемыми показателями основывался на характере распределения данных. Оценку статистической значимости различий показателей в сравниваемых группах проводили с использованием дисперсионного анализа и/или рангового критерия Краскела–Уоллиса с последующим использованием критериев post hoc. Значи-

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Результаты и обсуждение Для изучения КЖ больных лимфомами до ВХТ + аутоТКСК проводили анализ распределения больных по степени снижения ИПКЖ. Как видно из рис. 1, у 47 (38 %) больных не было снижения ИПКЖ, т. е. он не отличался от соответствующих значений у условно здоровых людей. У 24 (19 %) больных имелось незначительное снижение ИПКЖ; у 15 (12 %) – умеренное снижение; у 26 (21 %) – значительное снижение и у 12 (10 %) – его критическое снижение. Таким образом, значительное или критическое снижение ИПКЖ до трансплантации отмечено почти у 1 / 3 пациентов. В связи с тем, что химиочувствительность лимфомы является одним из значимых прогностических факторов исхода трансплантации, проводили анализ показателей КЖ у больных до трансплантации в группах с разным опухолевым ответом на предшествующую

Степень снижения ИПКЖ, % Нет снижения

21 12

Незначительное Умеренное Значительное Критическое

Рис. 1. Распределение больных лимфомами по степени снижения ИПКЖ до ВХТ + аутоТКСК

28.04.2014 14:06:52

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

’2014

100

ПЗ

ФФ

Заверш.

Цензурир.

РФ

ОВ

40 20 РЭФ

Пациенты с ПР/ЧР до ТКСК

Пациенты со СЗ/ ПЗ до ТКСК

СФ

ОЗ

Мес Рис. 3. ОВ у пациентов с разным опухолевым ответом до трансплантации Заверш. Цензурир.

Ж Пациенты со СЗ/ПЗ

Рис. 2. Профили КЖ у больных лимфомами до ВХТ + аутоТКСК с разным опухолевым ответом на предшествующее лечение: ФФ – физическое функционирование, РФ – ролевое функционирование, Б – боль, ОЗ – общее здоровье, Ж – жизнеспособность, СФ – социальное функционирование, РЭФ – ролевое эмоциональное функционирование, ПЗ – психическое здоровье

терапию. Группу больных с химиочувствительной лимфомой составили 103 пациента, у них была достигнута ПР или ЧР на предшествующую терапию; в группу с химиорезистентной лимфомой включен 21 пациент, у которых была СЗ или ПЗ. На рис. 2 представлены профили КЖ у больных лимфомами до ВХТ + аутоТКСК в группах с разным опухолевым ответом на терапию, предшествующую ВХТ + аутоТКСК. Как видно из рис. 2, различия между профилями КЖ до аутоТКСК у пациентов с разным опухолевым ответом на предшествующую терапию незначительны. Статистически значимых различий между группами не выявлено. Обнаружены клинически значимые различия по величине эффекта слабой силы по шкалам ФФ (0,36), РФ (0,34), СФ (0,26) и по ИПКЖ (0,30): показатели у больных, не имеющих опухолевого ответа на предшествующую терапию, ниже, чем у больных, у которых достигнута ПР или ЧР. Таким образом, популяция больных лимфомами до трансплантации характеризуется гетерогенностью с точки зрения показателей КЖ. Практически у 1 / 3 больных выявлено критическое или значительное снижение ИПКЖ. Различия показателей КЖ между больными с разным опухолевым ответом на предшествующую терапию выражены незначительно. В анализ клинической эффективности ВХТ + аутоТКСК включены все 124 пациента. Через 3 мес после трансплантации ПР и ЧР зарегистрированы

OG_1_2014_block.indd 22

БСВ

Пациенты с ПР/ЧР

Пациенты с ПР/ЧР до ТКСК Пациенты со СЗ/ ПЗ до ТКСК

Мес Рис. 4. БСВ у пациентов с разным опухолевым ответом до трансплантации

у 83 % пациентов (65 % и 18 % соответственно). В течение срока наблюдения у 32 (25,8 %) больных отмечался рецидив или ПЗ, из них умерло 18 человек. При медиане наблюдения 18 мес ОВ после трансплантации для всей когорты пациентов составила 72 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 56–84); БСВ – 64 % (95 % ДИ 53,3–73,2). Кривые выживаемости у пациентов с отсутствием опухолевого ответа до ВХТ + аутоТКСК и у пациентов с наличием опухолевого ответа до трансплантации отличались (рис. 3, 4): ОВ в группе пациентов с отсутствием опухолевого ответа на предтрансплантационную химиотерапию составила 35,7 % (95 % ДИ 9,4–63,8); в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой (ПР и ЧР) – 79 % (95 % ДИ 59–90); БСВ в группе пациентов с отсутствием опухолевого ответа – 32 % (95 % ДИ 13,7–52,3); в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой (ПР и ЧР) – 71 % (95 % ДИ 58,9–80,3). Показатели ОВ и БСВ были достоверно выше в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой, различия статистически значимы (F-критерий Кокса; р = 0,001).

28.04.2014 14:06:52

Мес Пациенты со отсут/незначит снижением ИПКЖ

Пациенты со значит/критич снижением ИПКЖ

Рис. 5. ОВ у пациентов с разной степенью снижения ИПКЖ до трансплантации

БСВ

Заверш. Цензурир.

Мес Пациенты с отсут/незначит снижением ИПКЖ

Пациенты со значит/критич снижением ИПКЖ

Рис. 6. БСВ у пациентов с разной степенью снижения ИПКЖ до трансплантации

Для оценки прогностического значения ИПКЖ до ВХТ + аутоТКСК проведено разделение пациентов на группы благоприятного и неблагоприятного прогноза. В связи с тем, что показатели КЖ у больных с химиочувствительной и химиорезистентной опухолью отличались незначительно, разделение выполнено на общей выборке пациентов. Группу благоприятного прогноза – группу А – составили больные с отсутствием или незначительным снижением ИПКЖ (n = 71); группу неблагоприятного прогноза – группу Б – больные со значительным или критическим снижением ИПКЖ (n = 38). Пациентов с умеренным снижением ИПКЖ (n = 15) в анализ не включали. В исследуемых группах проводили анализ ОВ и БСВ. На рис. 5 и 6 представлены кривые ОВ и БСВ у больных лимфомами после ВХТ + аутоТКСК в группах с разной степенью снижения ИПКЖ до трансплантации соответственно.

OG_1_2014_block.indd 23

Из рис. 5 и 6 видно, что кривые выживаемости у пациентов с отсутствием или незначительным снижением ИПКЖ (группа А) и у пациентов со значительным или критическим снижением ИПКЖ (группа Б) отличались. Как ОВ, так и БСВ в группе А были выше, чем в группе Б. При медиане наблюдения 18 мес ОВ и БСВ в группе А составили 78 % (95 % ДИ 51,4– 91,3) и 68 % (95 % ДИ 51,7–79,7), в группе Б – 66,8 % (95 % ДИ 37,4–84,7) и 58 % (95 % ДИ 39,3–73,7) соответственно. Показатели ОВ были достоверно выше в группе А, различия статистически значимы (F-критерий Кокса; р = 0,02). Статистически значимых различий между кривыми БСВ не выявлено. Таким образом, выявлены различия в показателях ОВ и БСВ между группами больных лимфомами с отсутствием или незначительным снижением ИПКЖ и больных со значительным или критическим снижением ИПКЖ до ВХТ + аутоТКСК. Пациентов группы А можно отнести к группе с благоприятным прогнозом, а пациентов группы Б – с неблагоприятным прогнозом. Полученные данные могут быть в дальнейшем использованы при стратификации больных лимфомами на группы риска и для разработки прогностических моделей исхода трансплантации.

’2014

Цензурир.

ОВ

Заверш.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Заключение Одним из важных направлений развития современной онкогематологии является выявление прогностических групп для оценки вероятной эффективности лечения и дальнейшей персонализации терапии с учетом прогностических моделей (риск-адаптированный подход). Выделено множество факторов прогноза у больных лимфомами, большинство из которых связаны с биологическими особенностями опухоли и отражают особенности заболевания. Факторам риска, связанным с пациентом, до настоящего времени не уделялось достаточного внимания. В единичных исследованиях была доказана независимая прогностическая значимость субъективной составляющей параметров КЖ (оценок, данных пациентом) в отношении ОВ у больных лимфомами [3, 4, 8–10]. В настоящее время ВХТ + аутоТКСК является методом выбора при лечении рецидивирующих и прогрессирующих форм лимфом. Отметим, что основные исследования КЖ у больных лимфомами при трансплантации ограничивались оценкой динамики показателей КЖ в раннем и позднем посттрансплантационном периодах [11–20]. Задачей проведенного исследования явилась оценка показателей КЖ пациентов с лимфомами до трансплантации и их прогностической значимости. Установлено, что популяция больных лимфомами до трансплантации характеризуется гетерогенностью с точки зрения показателей КЖ. Практически у 1 / 3 пациентов выявлено критическое или значительное снижение ИПКЖ. В связи с тем, что химиорезистентность опухоли является прогностически неблагопри-

28.04.2014 14:06:52

’2014

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

ятным фактором в отношении выживаемости, проведенный анализ показателей КЖ у больных до ВХТ + аутоТКСК с разным опухолевым ответом на предшествующее лечение показал, что различия у пациентов с химиочувствительной лимфомой (ПР или ЧР в ответ на предшествующее лечение) и химиорезистентной лимфомой (СЗ или ПЗ как результат предшествующего лечения) незначительны. Вероятно, это может быть обусловлено большим влиянием предшествующей интенсивной химиотерапии в обеих группах, а не наличием остаточной опухоли. В рамках данного исследования проведен анализ исходов ВХТ + аутоТКСК в изучаемой популяции больных лимфомами. При медиане наблюдения 18 мес ОВ после трансплантации составила 72 % (95 % ДИ 56–84); БСВ – 64 % (95 % ДИ 53,3–73,2). Показатели ОВ и БСВ были достоверно выше в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой, чем у пациентов с химиорезистентной опухолью. Для изучения прогностической значимости ИПКЖ у больных лимфомами до трансплантации проведен анализ ОВ и БСВ в группе больных с отсутствием или незначительным снижением ИПКЖ и в группе

со значительным или критическим снижением ИПКЖ. Выявленные различия в показателях ОВ и БСВ между группами позволили рассматривать пациентов 1-й группы как больных с благоприятным прогнозом, а пациентов 2-й – как больных с неблагоприятным прогнозом в отношении исхода трансплантации. Таким образом, выявлена клиническая значимость ИПКЖ до трансплантации для определения исходов ВХТ + аутоТКСК и возможность его использования в дальнейшем для разработки прогностических моделей выживаемости у больных лимфомами, которым проводят ВХТ + аутоТКСК. Полученные данные свидетельствуют о прогностических возможностях ИПКЖ для определения исхода трансплантации. Определение ИПКЖ может быть включено в план комплексного обследования пациентов перед началом и после завершения ВХТ + аутоТКСК в качестве одного из критериев эффективности проведенного лечения. Разработка в дальнейшем прогностических моделей с использованием ИПКЖ позволит прогнозировать исход и проводить риск-адаптированное лечение рецидивирующих и прогрессирующих форм лимфом.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. New Engl J Med 1998;339:1506–14. 2. A predictive model for aggressive nonHodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. New Engl J Med 1993;329(14):987–94. 3. Jerkeman M., Kaasa S., Kvaloy S. et al. Health-related quality of life, as assessed by the EORTC QLQ-C30 (v 1.0), in patients with aggressive lymphomas treated with CHOP or MACOP-B in a multicentre randomized trial by the Nordic Lymphoma Group. Ann Oncol 1998;9(4):5190. 4. Jung H.A., Park S., Cho J.H. et al. Prognostic relevance of pretreatment quality of life in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab-CHOP: results from a prospective cohort study. Ann Hematol 2012;91(11):1747–56. 5. Hays R.D., Sherbourne C.D., Mazel R.M. User’s Manual for Medical Outcomes Study (MOS) Core measures of health-related quality of life. RAND Corporation, MR-162-RC (available at www.rand.org). 6. Новик А.А., Ионова Т.И. Интегральный показатель качества жизни – новая категория в концепции исследования качества жизни. Вестн Межнационал центра исследования качества жизни 2006;7–8:7–8.

OG_1_2014_block.indd 24

7. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Ионова Т.И. и др. Метод интегральных профилей в изучении качества жизни больных ревматоидным артритом. Вестн Межнационал центра исследования качества жизни 2004;3–4:5–10. 8. Осипова Н.Э., Федоренко Д.А., Киштович А.В и др. Показатели качества жизни, боль и слабость у больных неходжкинскими лимфомами: взаимосвязь с международным прогностическим индексом. Вестн Межнационал центра исследования качества жизни 2005;5–6:58–76. 9. Новицкий А.В. Клинико-иммунные особенности и стратификация риска у больных злокачественными лимфомами. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2011. 10. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под ред. академика РАМН Ю.Л. Шевченко. М.: РАЕН, 2012. 11. Andrykowski M.A., Bruehl S., Brady M.J. Physical and psychosocial status of adults oneyear after bone marrow transplantation: A prospective study. Bone Marrow Transplant 1995;15:837–44. 12. Andrykowski M.A., Bishop M.M., Hahn E.A. et al. Long-term health-related quality of life, growth and spiritual well-being after hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2005;23(3):599–608. 13. Molassiotis A., Van der Akker O., Milligan D. et al. Quality of life in long-term survivors of marrow

transplantation: Comparison with a matched group receiving maintenance chemotherapy. Bone Marrow Transplant 1996;17:249–58. 14. Neitzert C.S., Ritvo P., Dancey J. et al. The psychosocial impact of bone marrow transplantation: A review of the literature. Bone Marrow Transplant 1998;22:409–22. 15. Wingard J.R. Quality of life following bone marrow transplantation. Curr Opin Oncol 1998;10:108–11. 16. Chao N.J., Tierney D.K., Bloom J.R. et al. Dynamic assessment of quality of life after autologous bone marrow transplantation. Blood 1992;80:825–30. 17. Cohen M.Z., Mendoza T., Neumann J. et al. Longitudinal assessment of symptoms and quality of life: Differences by ablative and nonablative blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 2004;22(15):6630. 18. Hjermstad M.J., Kaasa S. Quality of life in adult cancer patients treated with bone marrow transplantation – a review of the literature. Eur J Cancer 1995;31A:163–73. 19. McQuellon R.P., Russel G.B., Rambo T.D. et al. Quality of life and psychological distress of bone marrow transplant recipients: the “time trajectory” to recovery over the first year. Bone Marrow Transplant 1998;21:477–86. 20. Wettergren L., Sprangers M., Bjorkholm M. et al. Quality of life before and one year following stem cell transplantation using an individualized and a standartdized instrument. Psychooncology 2008;17(4):338–46.

28.04.2014 14:06:52

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

’2014

Исследование энерготрат покоя и состава тела у детей и подростков с онкологическими заболеваниями: непрямая калориметрия и биоимпедансный анализ

М.В. Коновалова1, С.Г. Руднев2, Г.Я. Цейтлин1, А.Ю. Вашура1, О.А. Старунова3, Д.В. Николаев3 1

ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва; 2 Институт вычислительной математики РАН, Москва; 3 ЗАО Научно-технический центр «Медасс», Москва Контакты: Григорий Янкелевич Цейтлин grigoryts@yandex.ru

Проведено сравнительное исследование энерготрат покоя (ЭП) методом непрямой калориметрии (НК) и тканевого состава тела методом биоимпедансометрии в 3 группах детей и подростков в возрасте 5–18 лет. Группа 1 (n = 181) – пациенты с онкологическими заболеваниями в состоянии ремиссии; группа 2 (n = 55) – дети с онкологическими заболеваниями, получающие химиотерапию или находящиеся в раннем периоде после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; группа 3 (n = 63) – дети с неопухолевыми заболеваниями органов пищеварения. Для устранения влияния возраста и пола на результат межгрупповых сравнений показатели состава тела выражались в виде стандартизованных значений признаков (z-значения) относительно референтной группы условно здоровых российских детей и подростков (n = 138 191). Группа 1 характеризовалась в среднем избыточным содержанием жира в теле при нормальных значениях безжировой массы, а группы 2 и 3 – белковым истощением, более резко выраженным в группе 2 при повышенном процентном содержании жира в теле. Все использованные традиционные расчетные формулы (ВОЗ, Харриса–Бенедикта и др.) в группах 1 и 3 дали заниженные оценки ЭП по сравнению с НК. Предложена новая формула для расчета ЭП, дающая несмещенную оценку в группе 1: ЭП (ккал/сут) = 28,7 × АКМ (кг) + 10,5 × рост (см) –38,6 × возраст (годы) – 134, где АКМ – биоимпедансная оценка активной клеточной массы (R2 = 0,67; среднеквадратичное отклонение – 196 ккал/сут). Ключевые слова: дети, онкологические заболевания, тканевый состав тела, энерготраты покоя, непрямая калориметрия, биоимпедансный анализ

Resting energy expenditure and body composition in children with cancer: indirect calorimetry and bioimpedance analysis M.V. Konovalova1, S.G. Rudnev2, G.Ya. Tseytlin1, A.Yu. Vashura1, O.A. Starunova3, D.V. Nikolaev3 1

Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 Institute of Numerical Mathematics, Russian Academy of Sciences, Moscow; 3 Scientific Technical Centre “Medas”, Moscow

Resting energy expenditure (REE) by indirect calorimetry and body composition by bioimpedance analysis are studied in three groups of children aged 5–18 years. Group 1 (n = 181) – patients in remission of cancer, group 2 (n = 55) – children with oncology diseases receiving chemotherapy or who are in the early period after hematopoietic stem cell transplantation, group 3 (n = 63) – children with non-malignant diseases of the gastrointestinal tract. To eliminate the influence of age and gender on the intergroup comparisons, body composition parameters were expressed as standardized values (z-scores) relative to a reference group of healthy Russian children (n = 138,191). Group 1 was characterized by excess fat content with intact lean body mass, and groups 2 and 3 by protein depletion, more pronounced in Group 2 with a higher percentage of body fat. All used conventional formulas (WHO, Harris–Benedict and others) in groups 1 and 3 underestimated REE as compared with indirect calorimetry. A new formula for REE, giving an unbiased estimate in the group 1 was proposed: REE (kcal/day) = 28.7 × BCM (kg) +10.5 × Height (cm) – 38.6 × Age (years) – 134, where BCM – body cell mass according to bioimpedance analysis (R2 = 0.67, the standard deviation of 196 kcal/day). Key words: children, cancer, body composition, resting energy expenditure, indirect calorimetry, bioimpedance analysis

Введение Питание является одним из факторов, влияющих на состояние здоровья и способность организма к адаптации в условиях патофизиологического стресса [1]. Особое значение адекватное питание имеет в детской онкологии из-за негативного влияния цитостатиков и облучения на состояние питания пациентов, а также в связи с влиянием нутритивного статуса на толерантность к химиотерапии (ХТ) и риск развития осложнений. На этапе реабилитации после окон-

OG_1_2014_block.indd 25

чания специального лечения организация и проведение адекватного клинического питания является одним из ключевых факторов коррекции метаболических нарушений [2, 3]. Нутритивная поддержка, оказываемая конкретному ребенку, определяется реальной потребностью в энергии, которая во время химиолучевой терапии и после ее окончания может повышаться или снижаться, иногда значительно отличаясь от нормы [4]. Методом выбора для оценки энерготрат покоя (ЭП) явля-

28.04.2014 14:06:52

’2014

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

ется метаболография, или непрямая калориметрия (НК) [5]. Однако метаболографы относительно дороги и до настоящего времени не получили заметного распространения в отечественной клинической практике. С другой стороны, хорошо известно, что область применимости эмпирических расчетных формул для оценки ЭП, как правило, строго ограничена популяциями, сходными по своим свойствам (полу, возрастному распределению, уровню адипозности, клиническому статусу и др.) с теми, на которых они были построены. В противном случае применение их может приводить к завышению или занижению оценки суточных энерготрат и, соответственно, к гипер- или гипоалиментации [4, 6–8]. Идея исследования состояла в том, чтобы попытаться использовать некоторые показатели биоимпедансного анализа (БИА) для разработки новых формул для расчета ЭП. Предпосылкой для такой постановки задачи является возможность с помощью БИА произвести количественную оценку активно метаболизирующих тканей организма, от которых зависит интенсивность энергетического обмена. Мы предположили, что использование такого биоимпедансного показателя, как активная клеточная масса (АКМ), позволит разработать новую, более точную эмпирическую формулу для расчета ЭП, и, таким образом, появится возможность в некоторых клинических ситуациях заменить метаболографию более дешевым и простым методом – БИА. Цель исследования – сравнительное изучение тканевого состава тела и ЭП у детей и подростков с онкологическими заболеваниями; анализ применимости традиционных и разработка новых расчетных формул для оценки ЭП. Пациенты и методы У 299 детей и подростков в возрасте 5–18 лет с онкологическими заболеваниями и болезнями органов пищеварения однократно измеряли ЭП методом НК и одновременно в тех же условиях проводили изучение компонентного состава тела методом биоимпедансометрии. Пациенты были разделены на 3 группы (табл. 1). В основную группу (группа 1) вошел 181 ребенок (91 мальчик и 90 девочек) с онкологическими заболева-

ниями после окончания лечения со сроком ремиссии от 7 мес до 14 лет (медиана – 4 года). Группу 2 составили 55 детей и подростков (34 мальчика и 21 девочка) с онкологическими заболеваниями, получающие ХТ или находящиеся в раннем периоде после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Из табл. 1 следует, что по нозологической структуре группы 1 и 2 отличались мало. В группу 3 вошли 63 ребенка (35 мальчиков и 28 девочек) с неопухолевыми заболеваниями органов пищеварения, находившиеся на стационарном лечении в отделении гастроэнтерологии Российской детской клинической больницы Минздрава России. Группу 2, как указывалось, составили пациенты, получающие полиХТ или находившиеся в раннем периоде после ТГСК, т. е. эти больные обследованы в ранние сроки после получения очень жестких режимов полиХТ. Таким образом, все дети, вошедшие в группу 2, обследованы в период острого токсического действия цитостатических препаратов. Предварительная оценка показала, что в отличие от других групп у большинства пациентов в этой группе была существенно снижена ЭП, и среднее значение этого показателя для группы 2 было существенно ниже, чем в остальных группах. По отношению к ХТ – проводилась сравнительно давно (в анамнезе), проводится в момент обследования, не проводилась вовсе – были сформированы обследуемые группы пациентов, соответственно №№ 1, 2 и 3. Понимая определенную условность такого принципа формирования групп пациентов, мы все-таки считаем это оправданным, так как ХТ, ее ранняя токсичность и отсроченные осложнения играют доминирующую роль в нарушении состояния организма наших пациентов. В качестве дополнительного аргумента, важного в контексте поставленной цели, следует отметить, что БИА и измерение ЭП у каждого пациента были произведены синхронно, в одних и тех же условиях, что является необходимым условием корректного сопоставления биоимпедансных характеристик и величины ЭП. Это позволило поставить задачу – проверить возможность получения более точной эмпирической формулы для расчета ЭП с использованием некоторых показателей БИА, что и явилось целью данной работы.

Таблица 1. Нозологическая структура групп обследованных Группа 1 (n = 181), n (%) Гемобластозы – 141 (77,9 %) Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) – 20 (11,0 %) Солидные опухоли (без ЦНС) – 15 (8,3 %) Апластическая анемия – 5 (2,8 %)*

Группа 2 (n = 55), n (%) Гемобластозы – 38 (69,1 %) Солидные опухоли (без ЦНС) – 6 (10,9 %) Опухоли ЦНС – 2 (3,6 %) Апластическая анемия – 7 (12,7 %)* Прочие – 2 (3,6 %)

Группа 3 (n = 63), n (%) Неспецифический язвенный колит – 17 (27,0 %) Болезнь Крона – 16 (25,4 %) Целиакия – 6 (9,5 %) Другие воспалительные заболевания органов пищеварения – 9 (14,3 %) Гепатиты – 8 (12,7 %) Прочие – 7 (11,1 %)

Примечание. * – в группу включены дети с апластической анемией, так как они получили лечение с ТГСК.

OG_1_2014_block.indd 26

28.04.2014 14:06:52

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Девочки

тяжелое истощение

истощение

избыточный вес

ожирение

тяжелое истощение

истощение

избыточный вес

ожирение

–2,565

–1,877

1,310

2,288

–2,436

–1,789

1,244

2,192

Контрольная группа представляла собой выборку из 138 191 ребенка в возрасте 5–18 лет (62 851 мальчик и 75 340 девочек), сформированную из общероссийской выборки условно здоровых детей и подростков, обследованных в региональных Центрах здоровья по методике биоимпедансометрии [9]. Контрольная группа была сформирована таким образом, что по распределениям значений индекса массы тела (ИМТ) в подгруппах мальчиков и девочек 5, 6, 7-летнего (и т. д.) возраста она не отличалась от референтной выборки Международной рабочей группы по ожирению (The International Obesity Task Force, IOTF) [10], что явилось основой для разработки интервальной классификации параметров состава тела у российских детей и подростков, согласованной с классификацией IOTF. Исследование ЭП проводили с использованием метаболографа Express CCM (Medgraphics, США) с измерением количества поглощаемого кислорода и выделяемого углекислого газа. Измерение выполняли натощак в течение 15 мин, в положении пациента полусидя. Измеренные значения ЭП сравнивали с вычисленными по традиционным расчетным формулам, основанным на данных антропометрии и БИА [11–21] (см. приложение). В соответствии с современной тенденцией (см., например, [22, 23]), при проведении расчетов формульные оценки основного обмена (ОО) считались оценками ЭП. Массу тела (МТ) определяли на медицинских весах с точностью до 100 г, рост – ростомером с точностью до 0,5 см. ИМТ вычисляли как отношение МТ к квадрату роста (кг / м2). Непосредственно до или после измерения ЭП проводили биоимпедансное обследование пациента анализатором АВС-01 «Медасс» с программным обеспечением АВС01-044 по общепринятой схеме с наложением электродов в области лучезапястного и голеностопного суставов [21]. Анализатор измеряет активное – R (Ом) и реактивное – Xc (Ом) сопротивления тела. По формулам, реализованным в программном обеспечении прибора, автоматически рассчитывается физиологический показатель – фазовый угол импеданса (ФУ), а также ряд показателей, характеризующих тканевый состав тела: жировая МТ (ЖМТ), безжировая (тощая) МТ (БМТ), процентная доля жира в МТ (%ЖМТ), АКМ, скелетно-мышечная масса (СММ) и др. По аналогии с ИМТ рассчитывали индексы безжировой (иБМТ, кг / м2) и жировой МТ (иЖМТ, кг / м2).

OG_1_2014_block.indd 27

Мальчики

’2014

Таблица 2. Пороговые z-значения ИМТ, иЖМТ, иБМТ и ФУ для диагностики нарушений нутритивного статуса [10]

Распределения абсолютных значений признаков представляли в виде диаграмм рассеяния на фоне сглаженных центильных кривых возрастной изменчивости, рассчитанных для контрольной группы на основе модификации LMS-метода Коула и Грина [24] с использованием пакета GAMLSS [25–27]. Для устранения влияния различий распределений пола и возраста индивидов в обследованных группах на результат межгрупповых сравнений рассчитывали z-значения признаков относительно контрольной группы. Значимость различий по сравнению с контрольной группой определяли путем расчета 95 % доверительных интервалов для медианных z-значений признаков. Нарушения нутритивного статуса определяли, пользуясь интервальной классификацией z-значений ИМТ [10] (табл. 2). Расчеты базовых статистик, корреляционный и пошаговый регрессионный анализ выполняли в пакетах программ MS Excel и Minitab 16. Значимость различий между группами определяли по критерию Манна–Уитни. Для проверки нормальности распределений использовали критерий Андерсона–Дарлинга. Анализ соответствия формул для оценки ЭП данным НК проводили по методике Бланда и Альтмана [28]. Результаты и обсуждение Общая характеристика групп обследованных представлена в табл. 3. Несмотря на то, что возраст детей и подростков в группе 1 был статистически значимо меньше, чем в группах 2 и 3 (p < 0,03), ИМТ у них был значимо выше (p < 0,01). В группе 2 реактивное сопротивление, ФУ и АКМ были значимо ниже, а активное сопротивление – выше, чем в группах 1 и 3 (p < 0,01). В группе 3 %ЖМТ был значимо ниже, чем в группах 1 и 2 (p < 0,01). Темные клетки в таблице соответствуют тем параметрам, распределение которых для соответствующих групп удовлетворяло критерию нормальности. Иллюстрацией межгрупповых различий служат рис. 1 и 2, где показаны распределения значений ИМТ и ФУ на фоне центильных кривых для мальчиков контрольной группы (выделенные линии являются медианами). Группа 1 характеризовалась повышенными, а группы 2 и 3 – сниженными значениями ИМТ по сравнению с контрольной группой (см. рис. 1). Во всех 3 группах отмечались низкие значения ФУ, что указывает на наличие резко выраженных наруше-

28.04.2014 14:06:52

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ Таблица 3. Антропометрические показатели, параметры импеданса и состав тела в исследуемых группах, медиана (межквартильный размах)* Группа 1 (n = 181)

Параметр

’2014

Группа 2 (n = 55)

Группа 3 (n = 63)

Антропометрические показатели Возраст, годы

11,3 (8,6–14,2)2, 3

13,2 (10,5–15,8)1

13,6 (9,1–16,3)1

МТ, кг

39,0 (27,7–53,9)

38,1 (28,0–39,0)

41,0 (26,0–51,0)

143 (129–161)

154 (136–164)

153 (137–166)

18,7 (16,2–22,3)2, 3

15,9 (14,5–18,9)1

16,8 (14,1–20,0)1

Рост, см ИМТ, кг/м2

Параметры импеданса R, Ом

695 (622–768)2

828 (713–926)1, 3

744 (629–819)2

Xc, Ом

61,7 (55,8–67,6)2

52,3 (44,3–65,7)1, 3

64,0 (57,7–70,0)2

5,1 (4,6–5,5)2

4,1 (3,3–4,5)1, 3

5,0 (4,6–5,8)2

ФУ, градусы

Состав тела БМТ, кг

30,3 (21,9–37,7)

28,2 (21,6–35,6)

30,2 (20,8–39,3)

ЖМТ, кг

8,7 (5,6–5,1)

9,4 (5,9–15,0)

7,6 (4,6–12,5)

%ЖМТ

23,5 (18,6–30,6)3

25,8 (19,5–32,5)3

21,2 (13,6–27,4)1, 2

СММ, кг

15,1 (10,3–19,6)

15,1 (11,3–19,9)

15,4 (10,0–23,4)

АКМ, кг

1, 3

14,3 (10,4–19,0)

15,1 (8,3–20,9)2

10,8 (7,5–14,9)

Примечание. 1, 2, 3 – значимые различия в сравнении с группой 1, 2 или 3 соответственно (p < 0,05); * – интервал между 25-м и 75-м центилями упорядоченного вариационного ряда охватывает центральные 50 % всех наблюдений выборки.

ний нутритивного статуса. Максимальные отклонения от нормы были выявлены в группе 2 (см. рис. 2). Для девочек соответствующие диаграммы рассеяния имели похожий вид (данные не показаны). Можно предположить, что указанные различия объясняются особенностями течения патологических процессов и методов лечения больных. Для проверки этого предположения, с целью устранения влияния межгрупповых различий пола и возраста, в табл. 4 дана сравнительная характеристика групп обследованных в терминах z-значений признаков относительно

Возраст, годы

Группа 3 (n = 35)

ИМТ, кг/м2

Группа 2 (n = 34)

ИМТ, кг/м2

Группа 1 (n = 91)

контрольной группы. Для анализа вклада различных компонентов состава тела в наблюдаемые распределения значений ИМТ в табл. 4 также приводятся результаты расчетов z-значений иЖМТ, иБМТ. Как и при общей характеристике исследуемых групп (см. табл. 3), были выявлены значимые межгрупповые различия распределений z-значений ИМТ, ЖМТ, %ЖМТ и ФУ (см. табл. 4). Кроме того, у детей и подростков группы 1 значимо выше, чем в группах 2 и 3, были медианные z-значения МТ и БМТ, а в группе 3 по сравнению с группой 1 была

Возраст, годы

Рис. 1. Диаграммы рассеяния значений ИМТ у мальчиков на фоне центильных кривых для мальчиков контрольной группы (показаны 3, 10, 25, 50, 75, 90 и 97-й центили)

OG_1_2014_block.indd 28

28.04.2014 14:06:52

Группа 2 (n = 34)

Группа 3 (n = 35)

ФУ, град.

Группа 1 (n = 91)

’2014

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Возраст, годы

Рис. 2. Диаграммы рассеяния значений ФУ у мальчиков на фоне центильных кривых для мальчиков контрольной группы (показаны 3, 10, 25, 50, 75, 90 и 97-й центили) Таблица 4. Медианные z-значения антропометрических показателей и параметров состава тела в исследуемых группах и границы 95 % доверительных интервалов Группа 1 (n = 181)

Группа 2 (n = 55)

Группа 3 (n = 63)

МТ

0,37 (0,14; 0,54)2, 3

–0,85 (–1,20; –0,42)1

–0,85 (–1,40; –0,40)1

Рост

–0,21 (–0,40; 0,03)3

–0,26 (–0,57; 0,04)

–0,67 (–1,00; –0,05)1

ИМТ

0,52 (0,23; 0,75)2, 3

–0,96 (–1,32; –0,36)1

–0,73 (–1,43; –0,21)1

БМТ

0,06 (–0,12; 0,33)2, 3

–1,49 (–1,75; –1,07)1

–1,05 (–1,44; –0,42)1

иБМТ

0,28 (–0,08; 047)2, 3

–1,76 (–2,23; –0,95)1, 3

–0,94 (–1,27; –0,45)1, 2

ЖМТ

0,61 (0,28; 0,79)3

0,28 (–0,21; 0,67)3

–0,34 (–0,72; –0,11)1, 2

иЖМТ

0,65 (0,42; 0,82)3

0,45 (–0,09; 0,79)3

–0,17 (–0,44; 0,10)1, 2

%ЖМТ

0,58 (0,41; 0,89)3

0,86 (0,44; 1,36)3

0,01 (–0,35; 0,42)1, 2

–1,56 (–1,70; –1,37)2

–2,94 (–3,15; –2,77)1, 3

–1,88 (–2,12; –1,16)2

Параметр

ФУ 1, 2, 3

Примечание. – значимые различия в сравнении с группой 1, 2 или 3 соответственно (p < 0,05); полужирным шрифтом отмечены значимые различия по сравнению с контрольной группой.

значимо меньше длина тела. Z-значения иБМТ в группе 1 оказались значимо выше, чем в группах 2 и 3, а z-значения иЖМТ в группе 3 – ниже, чем в группах 1 и 2. Большинство распределений z-значений признаков значимо отличались от контрольной группы (см. табл. 4). В группе 1 по сравнению с контролем были значимо увеличены МТ и ИМТ за счет абсолютного и относительного увеличения содержания жировой ткани (ЖМТ, иЖМТ и %ЖМТ) при отсутствии значимых изменений тощей массы. В группах 2 и 3 медианные значения МТ и ИМТ были значимо снижены по сравнению с контролем. В группе 2 это объясняется глубоким дефицитом тощей массы на фоне увеличенного содержания жировой ткани. В группе 3 дефицит тощей массы был менее выражен (статистически значимые различия с группой 2 по иБМТ) на фоне отсутствия дефицита по относительному содержанию жировой ткани (иЖМТ, %ЖМТ). Медианные значения ФУ в группе 2 были значимо меньше, чем в груп-

OG_1_2014_block.indd 29

пах 1 и 3, что свидетельствует о крайне низком относительном содержании метаболически активных тканей в тощей массе у детей и подростков группы 2 (см. также рис. 2). Отметим малое в сравнении с группой 3 количество распределенных нормально z-значений признаков в группах 1 и 2 (отмечено темным цветом в табл. 4), что указывает на более выраженные качественные изменения состава тела в указанных группах по сравнению с референтной выборкой здоровых детей и подростков. Оценка распространенности различных нарушений нутритивного статуса в группах 1–3 на основе z-значений признаков дана в табл. 5, откуда, в частности, следует, что около трети больных группы 1 и примерно пятая часть больных группы 2 имели избыточную МТ, при этом 47,3 % детей и подростков в группе 2 имели белковое истощение. В группе 2 оценки распространенности истощения по ИМТ и иБМТ отличались примерно в 2 раза, что свидетельствует о низ-

28.04.2014 14:06:52

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ Таблица 5. Процентная распространенность нарушений нутритивного статуса в исследуемых группах (на основе z-значений ИМТ, иЖМТ, иБМТ и ФУ) Группа 1 (n = 181)

Группа 2 (n = 55)

Группа 3 (n = 63)

Избыточный вес, включая ожирение: по ИМТ по иЖМТ

29,8 32,6

20,0 23,6

7,9 11,1

Ожирение: по ИМТ по иЖМТ

8,8 8,8

5,5 10,9

4,8 3,2

Истощение: по ИМТ по иЖМТ (липидное истощение) по иБМТ (белковое истощение)

7,2 1,1 7,7

21,8 1,8 47,3

23,8 3,2 14,3

В том числе тяжелое истощение: по ИМТ по иЖМТ по иБМТ

2,8 0 2,2

16,4 0 30,9

11,1 3,2 7,9

Нарушения нутритивного статуса: по ФУ

34,8

83,6

50,8

Нарушение

’2014

кой диагностической чувствительности ИМТ. Как следует из табл. 4, у части таких больных наличие белкового истощения по иБМТ маскировалось повышенными значениями ЖМТ, так что ИМТ оставался в пределах нормы. Группа 3 в сравнении с группой 2 характеризовалась более низкой распространенностью избыточной МТ (11,1 %) и белкового истощения (14,3 %), при этом ИМТ дал более высокую оценку частоты встречаемости истощения по сравнению с иБМТ, что объяснялось участием жировой ткани в процессах катаболизма в этой группе.

Таким образом, сравнительный анализ компонентного состава тела у детей и подростков в исследуемых группах позволяет сделать вывод о значительном тканевом дисбалансе с уменьшением количества активно метаболизирующих тканей, наиболее выраженном в раннем периоде после ТГСК, и увеличением количества жировой ткани у детей и подростков группы 1. Отсюда следует актуальность вопроса о применимости у наших пациентов традиционных формул для оценки ЭП, поскольку эти формулы были выведены для расчета ЭП у здоровых людей.

Рис. 3. Среднее смещение оценок ЭП на основе традиционных расчетных формул в сравнении с данными НК

OG_1_2014_block.indd 30

28.04.2014 14:06:52

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Группа 1 (n = 181)

Группа 2 (n = 55)

Группа 3 (n = 63)

Вес

0,76

0,82

0,75

Рост

0,75

0,58

0,67

ИМТ

0,59

0,70

0,65

Возраст

0,56

0,50

0,51

Пол

0,19

0,29

0,35

БМТ

0,80

0,83

0,80

ЖМТ

0,59

0,72

0,51

иБМТ

0,67

0,75

0,76

иЖМТ

0,42

0,58

0,34

АКМ

0,80

0,83

0,79

СММ

0,80

0,77

0,79

Активное сопротивление

–0,67

–0,64

–0,74

Реактивное сопротивление

–0,29

–0,09

–0,23

ФУ

0,45

0,48

0,62

Индекс импеданса (рост2 / R)

0,80

0,81

0,80

Параметр

’2014

Таблица 6. Корреляции ЭП с антропометрическими показателями и параметрами состава тела в исследуемых группах

На рис. 3 результаты оценки ЭП на основе расчетных формул по данным антропометрии и БИА (см. приложение) сопоставлены с результатами НК. В группах 1 и 3 все рассматриваемые расчетные формулы давали заниженные средние значения ЭП в сравнении с фактическим уровнем (p < 0,05). Вместе с тем отметим, что для 7 «наименее уклоняющихся от нуля» формул в группе 1 и для 6 формул в группе 3 различия не были статистически значимы. Наибольшее смещение оценок ЭП показали расчетные формулы для взрослых людей [15, 18, 23], что может быть следствием более высокой удельной метаболической активности тощей массы у детей. В группе 2 из 13 расчетных формул 6 дали завышенные оценки ЭП, что свидетельствует о значительном сдвиге в сторону гипометаболизма в сравнении с группами 1 и 3 (см. рис. 3), что соответствует зарубежным данным о снижении ЭП у детей на ранних сроках после ТГСК [4, 29]. В отличие от ЖМТ, БМТ характеризуется высоким уровнем удельного метаболизма и является главной детерминантой ОО [30]. В связи с низкими z-значениями БМТ в группе 2 (см. табл. 4), полученный результат может означать, что уменьшение ЭП после трансплантации связано со снижением БМТ, основным активно метаболизирующим компонентом которой являются скелетные мышцы. Это соответствует нашим ранее полученным данным о тканевом дисбалансе у детей и подростков в раннем периоде после ТГСК с существенным снижением СММ при относительно стабильной ЖМТ

OG_1_2014_block.indd 31

[31]. Наилучшие по несмещенности оценки ЭП в группе 2 дали классическая формула Харриса и Бенедикта [13] и формула Мюллера, основанная на биоимпедансной оценке БМТ [20]: смещения составили –0,5 % и +0,7 % соответственно. Вместе с тем статистически значимые различия с данными НК отсутствовали для 11 из 13 формул (p < 0,05). Как отмечалось, в группах 1 и 3 все расчетные формулы давали заниженные значения ЭП по сравнению с НК, откуда следует актуальность разработки новых формул для оценки ЭП в этих группах. В табл. 6 показано, что наибольшие корреляции ЭП, измеренных методом НК, с параметрами антропометрии и состава тела в группах 1–3 наблюдались для величин БМТ, АКМ, СММ и индекса импеданса. В табл. 7 приведены новые формулы для вычисления ЭП для различных наборов зависимых переменных, дающие несмещенные оценки в группе 1. Структура первых 2 формул аналогична предложенным в работах [14, 20], а в 3-й ведущую роль играет величина АКМ, описывающая около 64 % изменчивости ЭП. Отметим, что результатам НК в группе 1 лучше соответствовала формула 3 с наибольшим коэффициентом детерминации R2 при наименьшей среднеквадратической погрешности. Значения R2 соответствовали таковым для аналогичных формул у здоровых детей (см. приложение). Анализ Бланда–Альтмана выявил значимую отрицательную корреляцию разности оцененных и измеренных значений ЭП с полусум-

28.04.2014 14:06:52

’2014

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ Таблица 7. Новые расчетные формулы для оценки ЭП у детей и подростков в возрасте 5–18 лет с онкологическими заболеваниями в состоянии ремиссии (n = 181) № п/п

Формула

Среднеквадратическое отклонение, ккал / сут

ЭП (ккал / сут) = 26,1 × БМТ (кг) – 14,5 × возраст (годы) + 734,3

0,65

204

ЭП (ккал / сут) = 7,63 × МТ (кг) + 12,58 × рост (cм) – 36,9 × возраст (годы) + 61 × пол – 365,4

0,65

203

ЭП (ккал / сут) = 28,7 × АКМ (кг) + 10,5 × рост (см) – 38,6 × возраст (годы) – 134

0,67

196

Примечание. Пол – 1 (м), 0 (ж).

Y = 330,1−0,2386X; r = − 0,35

250 0 −250

500 250 0 −250 −500

−500 0 0 0 0 0 0 0 0 80 1 00 120 140 16 0 180 200 220 (ЭП1+ЭПнк)/2, ккал/сут

750 ЭП3-ЭПнк, ккал/сут

500

Y = 320,8−0,2310X; r = − 0,34

750 ЭП2-ЭПнк, ккал/сут

ЭП1-ЭПнк, ккал/сут

750

Y = 292,9−0,211X; r = − 0,325

500 250 0 −250 −500

0 0 0 0 0 0 0 0 80 100 12 0 140 16 0 180 200 22 0 (ЭП2+ЭПнк)/2, ккал/сут

0 0 0 0 0 0 0 0 80 100 120 140 160 180 200 22 0 (ЭП3+ЭПнк)/2, ккал/сут

Рис. 4. Графики Бланда–Альтмана для формул 1–3 (табл. 7), группа 1 (n = 181)

мой указанных значений. Это означает, что при низких значениях ЭП построенные формулы могут давать завышенные, а при высоких значениях – заниженные оценки ЭП (рис. 4). Несмотря на указанный недостаток, построенные формулы могут быть рекомендованы (в условиях недоступности метаболографии) к использованию у детей и подростков с онкологическими заболеваниями в состоянии ремиссии для ориентировочной оценки адекватности режимов диетотерапии и нутритивной поддержки. У детей и подростков, получающих ХТ или ТГСК, ввиду критического влияния состояния питания на переносимость ХТ и риск развития осложнений для рутинной оценки ЭП показано применение метаболографии. Выводы Полученные данные свидетельствуют о значимых различиях показателей состава тела в исследуемых группах между собой и с группой условно здоровых российских детей и подростков: • группа детей и подростков с онкологическими заболеваниями в состоянии ремиссии (группа 1) характеризовалась избыточным содержанием жира в теле при нормальных средних значениях тощей массы; • группа детей и подростков с онкологическими заболеваниями в раннем периоде после ТГСК или получающих ХТ (группа 2), а также группа госпитализи-

OG_1_2014_block.indd 32

рованных по поводу неопухолевых заболеваний органов пищеварения (группа 3) характеризовались высокой частотой белкового истощения, более выраженного в группе 2 и маскируемого повышенным относительным содержанием жира в теле; • все 3 группы имели низкое содержание тканей с высоким уровнем обменных процессов в тощей массе, определяемое по величине ФУ. В группах 1 и 3 все использованные традиционные расчетные формулы давали заниженные оценки ЭП в сравнении с НК. Были предложены новые формулы для несмещенной оценки ЭП в группе 1 (табл. 7). Наилучшие оценки ЭП в группе 2 дали антропометрическая формула Харриса–Бенедикта и формула Мюллера, основанная на биоимпедансной оценке БМТ. Ввиду критического влияния нутритивного статуса на исход лечения для адекватной оценки ЭП в этой группе показано применение метода выбора – метаболографии. Использованный в работе способ стандартизации данных в терминах референтной общероссийской выборки условно здоровых детей и подростков позволил устранить влияние пола и возраста на результат межгрупповых сравнений и повысить, тем самым, значимость статистических выводов. Приложение Ниже приведены некоторые формулы для оценки ОО и ЭП на основе антропометрии и БИА.

28.04.2014 14:06:52

Пол

Формула

Ед. измерения

Комментарий*

Возрастной диапазон, годы

’2014

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

FAO / WHO / UNU, 1985 [11]: общая выборка 3–10

ОО = 22,7 МТ (кг) + 495

10–18

ОО = 17,5 МТ (кг) + 651

R = 0,86, SD = 62 R = 0,90, SD = 100 ккал / сут

3–10

ОО = 22,5 МТ (кг) + 499

R = 0,85, SD = 63

10–18

ОО = 12,2 МТ (кг) + 746

R = 0,75, SD = 117

W. N. Schofield, 1985 [12]: общая выборка 3–10

ОО = 22,695 МТ (кг) + 504,1

10–18

ОО = 17,678 МТ (кг) + 657,9

3–10

ОО = 20,306 МТ (кг) + 485,7

10–18

ОО = 13,378 МТ (кг) + 692,3

ккал / сут

W. N. Schofield, 1985 [12]: общая выборка 3–10

ОО = 19,589 МТ (кг) + 1,302 рост (см) + 414,7

10–18

ОО = 16,245 МТ (кг) + 1,371 рост (см) + 515,3

R = 0,89, SD = 100 ккал / сут

3–10

ОО = 16,961 МТ (кг) + 1,617 рост (см) + 371

10–18

ОО = 8,361 МТ (кг) + 4,654 рост (см) + 200

R = 0,77, SD = 113

J. A. Harris, F. G. Benedict, 1918 [13]: общая выборка 16–63

ОО = 13,752 МТ (кг) + 5,003 рост (см) – 6,755 возраст (годы) + 66,473

n = 136 ккал / сут

15–73

ОО = 9,563 МТ (кг) + 1,85 рост (см) – 4,676 возраст (годы) + 655,096

n = 103

R. Tverskaya et al., 1998 [14]: больные ожирением 6–18

М, Ж

ОО = 28,4 БМТ (кг) – 37 возраст (годы) + 3,3 ЖМТ (кг) + 82 пол + 775

ккал / сут

n = 100, R2 = 0,84, SD = 153

ккал / сут

n = 212

ккал / сут

n = 287, R2 = 0,66

J. J. Cunningham, 1991 [15]: норма + ожирение 18+

М, Ж

ЭП = 21,6 БМТ (кг) + 370 S. Lazzer et al., 2006 [16]: больные ожирением

7–18

М, Ж

ЭП = [54,96 МТ (кг) + 1816,23 рост (м) – 115,93 возраст (годы) + 892,68 пол + 1484,5] / 4,184 C. Maffeis et al., 1993 [17]: норма + ожирение

n = 62, R2 = 0,58

ЭП = [28,6 МТ (кг) + 23,6 рост (см) – 69,1 возраст (годы) + 1287] / 4,184

6–10

ккал / сут Ж

n = 68, R2 = 0,69

ЭП = [35,8 МТ (кг) + 15,6 рост (см) – 36,3 возраст (годы) + 1552] / 4,184 M. D. Mifflin et al., 1990 [18]: норма + ожирение

19–78

М, Ж

ЭП = 9,99 МТ (кг) + 6,25 рост (см) – 4,92 возраст (годы) + 166 пол – 161

ккал / сут

n = 498, R2 = 0,72

D. Molnar et al., 1995 [19]: норма + ожирение 10–16

n = 193, R2 = 0,88

ЭП = [50,9 МТ (кг) + 25,3 рост (см) – 50,3 возраст (годы) + 26,9] / 4,184 ккал / сут

10–16

n = 178, R2 = 0,82

ЭП = [51,2 МТ (кг) + 24,5 рост (см) – 207,5 возраст (годы) + 1629,8]/4,184 M. J. Müller et al., 2004 [20]: норма + ожирение

5–17 5–17

OG_1_2014_block.indd 33

М, Ж М, Ж

ЭП = 239 × [0,02606 МТ (кг) + 0,04129 рост (см) + 0,311 пол – 0,08369 возраст (годы) – 0,808] ЭП = 239 × [0,07885 БМТ (кг) + 0,02132 ЖМТ (кг) + 0,327 пол + 2,694]

n = 243, R2 = 0,72, SD = 160 ккал / сут n = 243, R2 = 0,72, SD = 155

28.04.2014 14:06:52

’2014

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Возрастной диапазон, годы

Пол

Формула

Ед. измерения

Комментарий*

Расчетная формула анализатора АВС-01 «Медасс» [21]: норма + ожирение 18+

М, Ж

ЭП = 31,6 АКМ (кг) + 615,7

ккал / сут

n = 280, R2 = 0,82

*n – размер выборки; R – коэффициент корреляции полученных оценок с данными НК; R2 – коэффициент детерминации; SD – стандартное отклонение; пол – 1 (м), 0 (ж).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Хубутия М.Ш., Попова Т.С., Салтанов А.И. Парентеральное и энтеральное питание: национальное руководство. М.: ГЭОТАРМедиа, 2014. 800 с. 2. Bauer J., Jürgens H., Frühwald M.C. Important aspects of nutrition in children with cancer. Adv Nutr 2011;2(2):67–77. 3. Цейтлин Г.Я., Вашура А.Ю., Коновалова М.В. и др. Значение биоимпедансного анализа и антропометрии для прогнозирования осложнений у детей с онкологическими и неонкологическими заболеваниями после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология 2013;3:50–6. 4. Bechard L.J., Feldman H.A., Venick R. et al. Attenuation of resting energy expenditure following hematopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplant 2012;47(10):1301–6. 5. Haugen H.A., Chan L-N., Li F. Indirect calorimetry: a practical guide for clinicians. Nutr Clin Pract 2007;22(4):377–88. 6. Daly J.M., Heymsfield S.B., Head C.A. et al. Human energy requirements: overestimation by widely used prediction equation. Am J Clin Nutr 1985;42(6):1170–4. 7. Johnson G., Salle A., Lorimier G. et al. Cancer cachexia: measured and predicted resting energy expenditures for nutritional needs evaluation. Nutrition 2008;24(5):443–50. 8. Cao D-X., Wu G-H., Zhang B. et al. Resting energy expenditure and body composition in patients with newly detected cancer. Clin Nutr 2010;29(1):72–7. 9. Руднев С.Г., Соболева Н.П., Стерликов С.А. и др. Биоимпедансное исследование состава тела населения России. М.: РИО ЦНИИОИЗ, 2014. 493 с. 10. Cole T.J., Lobstein T. Extended international (IOTF) body mass index cut-offs for thinness, overweight and obesity. Pediatr Obes 2012;7(4):284–94. 11. FAO/WHO/UNU. Energy and protein requirements: Report of a joint FAO/WHO/ UNU expert consultation. WHO Technical Report Series № 724. Geneva, 1985.

OG_1_2014_block.indd 34

12. Schofield W.N. Predicting basal metabolic rate, new standards and review of previous work. Hum Nutr Clin Nutr 1985;39(Suppl 1):5–41. 13. Harris J.A., Benedict F.G. A biometric study of human basal metabolism. Proc Natl Acad Sci USA 1918;4(12):370–3. 14. Tverskaya R., Rising R., Brown D., Lifshitz F. Comparison of several equations and derivation of a new equation for calculating basal metabolic rate in obese children. J Am Coll Nutr 1998;17(4):333–6. 15. Cunningham J.J. Body composition as a determinant of energy expenditure: a synthetic review and a proposed general prediction equation. Am J Clin Nutr 1991;54(6):963–9. 16. Lazzer S., Agosti F., De Col A., Sartorio A. Development and cross-validation of prediction equations for estimating resting energy expenditure in severely obese Caucasian children and adolescents. Br J Nutr 2006;96(5):973–9. 17. Maffeis C., Schutz Y., Micciolo R. et al. Resting metabolic rate in six- to ten-year-old obese and non-obese children. J Pediatr 1993;122(4):556–62. 18. Mifflin M.D., Jeor S.T., Hill L.A. et al. A new predictive equation for resting energy expenditure in healthy individuals. Am J Clin Nutr 1990;51(2):241–7. 19. Molnar D., Jeges S., Erhardt E., Schutz Y. Measured and predicted resting metabolic rate in obese and nonobese adolescents. J Pediatr 1995;127(4):571–7. 20. Müller M.J., Bosy-Westphal A., Klaus S. et al. World Health Organization equations have shortcomings for predicting resting energy expenditure in persons from a modern, affluent population: generation of a new reference standard from a retrospective analysis of a German database of resting energy expenditure. Am J Clin Nutr 2004;80(5):1379–90. 21. Николаев Д.В., Смирнов А.В., Бобринская И.Г., Руднев С.Г. Биоимпедансный анализ состава тела человека. М.: Наука, 2009. 392 с.

22. Kim M.H., Kim J.H., Kim E.K. Accuracy of predictive equations for resting energy expenditure (REE) in non-obese and obese Korean children and adolescents. Nutr Res Pract 2012;6(1):51–60. 23. Kross E.K., Sena M., Schmidt K., Stapleton R.D. A comparison of predictive equations of energy expenditure and measured energy expenditure in critically ill patients. J Crit Care 2012;27:321.e5–12. 24. Cole T.J., Green P.J. Smoothing reference centile curves: the LMS method and penalized likelihood. Stat Med 1992;11(10):1305–19. 25. Rigby R.A., Stasinopoulos D.M. Using the Box-Cox t distribution in GAMLSS to model skewness and curtosis. Stat Modelling 2006;6(3):209–29. 26. Stasinopoulos D.M., Rigby R.A. Generalized additive models for location scale and shape (GAMLSS) in R. J Stat Software 2007;23(7):1–46. 27. Старунова О.А. Создание программной среды для статистической обработки данных биоимпедансных измерений. Сб. статей молодых ученых факультета ВМК МГУ им. М.В. Ломоносова. М., 2011. Вып. 8. С. 129–134. 28. Bland J.M., Altman D.G. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurements. Lancet 1986;1(8476):307–10. 29. Duggan C., Bechard L., Donovan K. et al. Changes in resting energy expenditure among children undergoing allogeneic stem cell transplantation. Am J Clin Nutr 2003;78(1):104–9. 30. Nelson K.M., Weinsier R.L., Long C.L., Schutz Y. Prediction of resting energy expenditure from fat-free mass and fat mass. Am J Clin Nutr 1992;56(5):848–56. 31. Вашура А.Ю., Коновалова М.В., Скоробогатова Е.В. и др. Нутритивный статус и тканевый состав тела у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология 2011;4:33–8.

28.04.2014 14:06:52

’2014

Сравнительная эффективность и переносимость липидного комплекса амфотерицина B и липосомального амфотерицина B при лечении инвазивных грибковых инфекций у онкогематологических больных: обзор литературы

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова Лаборатория микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Наталья Владимировна Дмитриева prof.ndmitrieva@mail.ru Представлен обзор литературных данных, касающихся сравнения токсичности, эффективности и стоимости лечения при использовании липидного комплекса амфотерицина B и липосомального амфотерицина B, а также их сравнения с амфотерицином B дезоксихолатом. Ключевые слова: амфотерицин B дезоксихолат, липидный комплекс амфотерицина B, липосомальный амфотерицин B, полиеновые антимикотики, лечение грибковых инфекций в онкогематологии

Comparative efficacy and tolerability of amphotericin B lipid complex and liposomal amphotericin B in the treatment of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies: literature review N.V. Dmitrieva, I.N. Petukhova Laboratory for Microbiologic Diagnosis and Treatment of Infections in Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow An overview of the literature data concerning the comparison of toxicity, efficacy and cost of amphotericin B lipid complex and liposomal amphotericin B, as well as their comparison with amphotericin B deoxycholate are provided. Key words: amphotericin B deoxycholate, amphotericin B lipid complex, liposomal amphotericin B, polyene antimycotics, treatment of fungal infections in hematological malignancies

Введение Инвазивные грибковые инфекции являются одной из основных причин заболеваемости и смертности среди пациентов с выраженным снижением иммунитета, в частности больных онкогематологическими заболеваниями, реципиентов костного мозга и солидных органов. И хотя наиболее распространенными микозами у данного контингента больных остаются аспергиллез и кандидоз, все чаще регистрируются случаи заболевания другими микозами, вызванными мицелиальными грибами рода Fusarium spp., Scedosporium spp. и Zygomycetes [1, 2]. Подобные инфекции потенциально опасны для жизни больных, при этом наибольшую угрозу представляют собой инвазивные легочные инфекции, вызванные аспергиллами и зигомицетами [3]. Амфотерицин B – макроциклический полиеновый антибиотик, полученный из Streptomyces nodosus, используется в лечении глубоких микозов уже более 50 лет (с 1956 г.) и обладает широким спектром противогрибковой активности как в отношении дрожжеподобных, так и плесневых грибов. Механизм действия амфотерицина В заключается в связывании с эргосте-

OG_1_2014_block.indd 35

ролом цитоплазматической мембраны грибов и формировании низкоселективных ионных каналов (порообразующих белков) с очень высокой проводимостью. В результате происходит выход внутриклеточных компонентов грибковой клетки во внеклеточное пространство и ее лизис. Так как активность амфотерицина В в отношении мембран грибковых клеток не является избирательной, то лечебный препарат – амфотерицин В дезоксихолат (АВД) является достаточно токсичным для человека [4]. В попытке преодолеть эти проблемы были созданы 3 липидассоциированные формы амфотерицина В: липидный комплекс амфотерицина В (ЛКАВ), липосомальный амфотерицин В (ЛСАВ) и коллоидно-дисперсная форма амфотерицина В (КДАВ). Относительно низкий уровень нефротоксичности этих препаратов позволяет увеличить индивидуально подобранную разовую и общую кумулятивную дозы липидных форм амфотерицина В [5] в сравнении с АВД. Наряду с липидассоциированными формами амфотерицина В в последние 10–15 лет был разработан и выпущен на рынок ряд новых, имеющих широкий

28.04.2014 14:06:52

’2014

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

спектр действия противогрибковых препаратов триазолового ряда (вориконазол, позаконазол) и класса эхинокандинов (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин). Все эти антимикотики высокоэффективны в отношении Aspergillus spp. и Candida spp., а профиль их безопасности значительно превосходит АВД. Увеличение арсенала антимикотиков привело к значительному уменьшению потребления АВД. Однако, в отличие от липидных форм амфотерицина В, у пациентов, получающих триазолы и эхинокандины, зарегистрированы случаи «прорывного» зигомикоза [6–8]. Кроме того, развитие резистентности к азолам на фоне растущего числа инвазивных плесневых микозов способствовало возобновлению интереса к применению липидных форм амфотерицина В. В 2 рандомизированных слепых исследованиях было показано, что КДАВ характеризовалась более высокой частотой инфузионных реакций в сравнении с АВД [9], что привело к ограниченному использованию КДАВ. Поэтому в данном обзоре она не рассматривается. ЛКАВ и ЛСАВ являются основными и наиболее часто используемыми липидными формами амфотерицина В, столь же активными в отношении грибковых инфекций, как и АВД, однако значительно менее нефротоксичными и обладающими меньшим количеством реакций, связанных с их инфузией [10]. Однако споры, касающиеся соотношения их клинической эффективности, переносимости и сравнительной стоимости лечения, продолжаются. Отсутствие полной ясности в этих вопросах диктует необходимость сравнить 2 основные липидассоциированные формы амфотерицина В – ЛКАВ и ЛСАВ – между собой. Основные характеристики липидных форм амфотерицина В и их способность к проникновению в очаг инфекции Структура и фармакологический профиль этих 2 препаратов являются абсолютно разными [5]. Так, ЛКАВ представляет собой комплекс амфотерицина В с фосфолипидами. Он содержит частицы диаметром 2–5 μм и имеет уникальную лентоподобную структуру. ЛСАВ является лиофилизированной формой амфотерицина В, инкапсулированной в фосфолипидсодержащие липосомы, которые могут длительное время циркулировать в кровотоке [11]. Биохимические, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики этих препаратов в достаточной степени отличаются. Эффективность противогрибковой терапии определяется адекватностью проникновения и длительностью нахождения активного вещества в очаге инфекции. Крупная лентоподобная структура ЛКАВ быстро поглощается мононуклеарными фагоцитами ретикулоэндотелиальной системы, в результате чего отмечаются более низкие концентрации амфотерицина В

OG_1_2014_block.indd 36

в крови и увеличение проникновения ЛКАВ в ткани, особенно в легочную ткань [12]. Доклинические испытания показали, что ЛКАВ концентрируется в печени, селезенке и легких и в меньшей степени в костном мозге [12, 13]. После внутривенного введения бóльшая часть амфотерицина В в составе ЛСАВ сохраняется в печени и селезенке, меньшая – в легких и почках [11, 13]. То есть концентрация амфотерицина В в легких после введения ЛКАВ выше, чем после введения ЛСАВ [5, 10, 13]. Учитывая высокую смертность при инвазивных легочных грибковых инфекциях, информация о тропности ЛКАВ к легочной ткани поможет врачам сделать правильный выбор при лечении грибковых пневмоний. Этот вопрос был исследован P. Paterson et al. [14], протестировавшими чувствительность 12 штаммов Aspergillus flavus и A. fumigatus, полученных от 11 больных, леченных АВД (n = 6) и ЛСАВ (n = 5) без эффекта. Авторы показали, что все штаммы A. fumigatus были чувствительны к амфотерицину (минимальная ингибирующая концентрация (МИК) = 0,25–0,5 μг / мл), как и 3 из 6 штаммов A. flavus (МИК = 1 μг / мл). Оставшиеся 3 штамма A. flavus характеризовались слабой чувствительностью к амфотерицину В (МИК = 2 μг / мл). Для измерения концентрации амфотерицина В в тканях (аутопсийные образцы инфицированного легкого, нормальной легочной ткани и ткани неизмененной печени), взятых посмертно у пациента, получавшего АВД в течение 28 дней, использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию. Уровень амфотерицина В в очаге инфекции в легком был ниже (0,1 μг / мл), в то время как в окружающих здоровых тканях достигалась несколько бóльшая концентрация – 0,67 μг / мл. В результате исследователи сделали заключение, что отсутствие эффекта при лечении аспергиллеза легких было связано в большей степени с плохим проникновением амфотерицина В в очаг инфекции, чем с резистентностью микроорганизма к препарату [14]. В другом, более раннем исследовании A. S. Janoff et al. [15] представили данные аутопсии пациента после трансплантации сердца, получившего 3 дозы ЛКАВ (5,3 мг / кг / сут) и имевшего высокие концентрации амфотерицина в печени (196 μг / г), селезенке (290 μг/г) и легком (222 μг/г) и низкую концентрацию в ткани сердца (5 μг / г), лимфатических узлах (8 μг / г), головном мозге (2 μг / г) и почках (7 μг / г). Несмотря на наблюдающиеся различия в концентрации активного препарата в ткани легкого при использовании ЛКАВ и ЛСАВ и возможную связь этого с тенденцией к большей клинической активности ЛКАВ при инвазивных грибковых легочных инфекциях в ряде исследований, к сожалению, сравнительные данные малочисленны, и их недостаточно для окончательных выводов.

28.04.2014 14:06:52

OG_1_2014_block.indd 37

Сравнительная токсичность липидассоциированных форм амфотерицина В и амфотерицина В дезоксихолата Основные виды острой токсичности АВД (тошнота, рвота, лихорадка, ознобы, гипертензия / гипотензия) при использовании липидассоциированных форм амфотерицина В (за исключением КДАВ) встречаются значительно реже. Так, T. J. Walsh et al. проанализировали 3622 инфузии ЛСАВ и 3042 инфузии АВД. Повышение температуры > 1 °С отмечалось во время 7,4 % инфузий ЛСАВ и 16 % инфузий АВД (p < 0,001). Инфузионные реакции (помимо лихорадки) возникали у 21 % пациентов при применении ЛСАВ и у 52 % при использовании АВД (p < 0,001). Отмечалась достоверно меньшая частота сердечнососудистых осложнений, в частности гипертензии, тахикардии, гипотензии. Пациенты, получавшие ЛСАВ, достоверно реже получали препараты (ацетаминофен, дифенгидрамин, меперидин, гидрокортизон или лоразепам) для преодоления этих осложнений [26]. В исследовании T.J. Walsh et al. [26] достоверно меньшее число больных, получавших ЛСАВ, имели нефротоксические эффекты, проявлявшиеся двойным и тройным увеличением креатинина (p < 0,0001) или пиковыми значениями креатинина > 265 мкмоль/л. Такие значения наблюдались у 12 % пациентов, получавших ЛСАВ, в сравнении с 26 % больных, получавших АВД (p < 0,001). Достоверное уменьшение азотемии (p  0,05), гипокалиемии (p = 0,02), тенденция к уменьшению гипомагниемии (p = 0,12) имели место у пациентов, получавших ЛСАВ. Липидные формы обеспечивают существенную защиту почечной функции у пациентов, ранее леченных АВД. В анализ безопасности и эффективности терапии ЛКАВ были включены 556 больных с инвазивными грибковыми инфекциями, которые были рефрактерны или не переносили лечение АВД. У 162 из них сывороточный креатинин превышал уровень 2,5 мг / дл. На фоне лечения у 71 % больных, получавших ЛКАВ, отмечалось достоверное снижение или стабилизация уровня креатинина [26]. К сожалению, не во всех исследованиях уточняется, отражает ли повышение креатинина его пиковые значения в процессе лечения и связаны ли они с введением препарата или представляются данные о повышении креатинина по сравнению с исходным состоянием. J. Mehta et al. (2011) [27] описывают клинический случай применения ЛКАВ в дозе 5 мг / кг / сут по поводу аспергиллеза легких у больной множественной миеломой. Креатинин в сыворотке крови контролировали ежедневно. Уровень креатинина возрос с 82 мкмоль / л в 1-й день до 125 мкмоль / л во 2-й день. На 3-й день уровень креатинина увеличился более чем вдвое и составил 206 мкмоль / л. На 4-е сутки лечение ЛКАВ было прервано, терапия продолжена с использованием

’2014

Основные виды токсичности, присущие амфотерицину В дезоксихолату В связи с практически полным отсутствием прямых сравнений токсичности липидных форм амфотерицина В соотнести данные по их переносимости можно лишь на основании сравнений, которые были произведены для каждого из препаратов с АВД [16]. АВД характеризуется высокой частотой нефротоксичности и инфузионных реакций, которые ограничивают его применение и часто требуют редукции доз [17]. Считается, что причиной инфузионных реакций, таких как лихорадка, потрясающие ознобы, гипотензия, анорексия, тошнота, рвота, головная боль и тахипноэ, является активация провоспалительных цитокинов [18], а сами реакции часто могут быть уменьшены путем уменьшения скорости инфузии, а также добавления антипиретиков, антигистаминных препаратов и антиэметиков [19, 20]. В процессе быстрой инфузии АВД в результате выхода калия из клеток возможно развитие гиперкалиемии, что может приводить к развитию фатальных аритмий [21]. По некоторым сообщениям, АВД характеризуется значительной сердечно-сосудистой токсичностью, при этом развитие вентрикулярных аритмий и брадикардии наблюдалось даже при введении стандартных доз и обычной частоте инфузий АВД [21]. Нефротоксичность относится к хронической токсичности АВД. Она проявляется на ранних этапах лечения и выражается в виде увеличения уровня креатинина, реже – манифестной почечной недостаточности. Причиной является нарушение гломерулярной фильтрации, вторичной по отношению к вазоконстрикции афферентных артериол. Предполагают, что нефротоксичностью обладает дезоксихолатная часть АВД [22]. Повреждение почечных канальцев вызывает гипокалиемию и гипомагниемию, а также потерю бикарбонатов и аминокислот. Факторами риска нефротоксичности АВД являются мужской пол, высокая ежедневная доза АВД ( 35 мг / день), использование диуретиков, вес больного  90 кг, одновременное использование других нефротоксичных препаратов (аминогликозиды или циклоспорин) и исходное нарушение функции почек [23]. У пациентов с 2 или более факторами риска АВД следует предпочесть альтернативную терапию [21]. По меньшей мере двукратное увеличение сывороточного уровня креатинина после полного курса лечения АВД отмечалось у 53 % больных [24]. Среди других хронических осложнений следует отметить нормохромную нормоцитарную анемию, возникающую в 75 % случаев при лечении АВД (иногда вместе с тромбоцитопенией) в результате прямого подавления эритропоэза. В литературе описаны случаи развития гипербилирубинемии и повышения печеночных ферментов, что диктует необходимость мониторинга печеночных тестов у больных, получающих АВД [25].

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

28.04.2014 14:06:52

’2014

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ЛСАВ в дозе 2,5 мг / кг / сут. Уровень креатинина на 4-е сутки составил 138 мкмоль / л, что было, скорее всего, связано с лечением ЛКАВ в течение первых 3 дней, а не с переходом на ЛСАВ, так как анализ крови был взят до назначения последнего. Доказательством послужил тот факт, что, когда доза ЛСАВ была увеличена до 3 мг/кг/сут, уровень креатинина вновь повысился с 82 мкмоль / л (8-й день) до 133 мкмоль / л на 10-й день. То есть авторы предположили, что при введении обоих препаратов в течение первых дней лечения возможно повышение уровня креатинина с последующим снижением в течение нескольких дней [27]. Менее выраженная нефротоксичность в сравнении с АВД позволяет применять более высокие дозы липидассоциированных форм амфотерицина В [28, 29]. Возможно, это связано с особенностями их распределения в организме и более низкими концентрациями амфотерицина В в почках. При этом концентрации ЛКАВ и ЛСАВ в почках после их введения сопоставимы и для обоих препаратов значительно ниже, чем после введения АВД [30]. По сводным данным, почечная токсичность при применении липидных форм амфотерицина В составляет 13 % для ЛКАВ и 12 % для ЛСАВ [26, 31]. Более того, частота развития и степень выраженности нефротоксичности при применении липидных форм амфотерицина В лишь слабо коррелирует с дозами препаратов [32]. Недооцененным и редко диагностируемым осложнением является гиперфосфатемия, которая может наблюдаться при лечении ЛСАВ за счет фосфолипидного носителя. Имеются данные о 4 пациентах с инвазивной грибковой инфекцией, которые столкнулись с серьезной гиперфосфатемией при введении ЛСАВ. Нежелательные явления были купированы при переходе на ЛКАВ. Гиперфосфатемия чаще встречается

у больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью. При постмаркетинговых исследованиях ЛСАВ были зарегистрированы случаи агранулоцитоза. В единичных случаях отмечалось повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы. При введении ЛКАВ побочные явления со стороны печени встречались реже по сравнению с ЛСАВ и варьировали от повышения печеночных ферментов до печеночной недостаточности, гепатита, желтухи. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) также встречались несколько реже при применении ЛКАВ по сравнению с ЛСАВ и включали боли в животе, анорексию, диспепсию и др. Сводные данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся при применении АВД и липидных форм амфотерицина В, полученные не только в клинических исследованиях, но и в широкой клинической практике в постмаркетинговом периоде, представлены в таблице. Сравнительная эффективность амфотерицина В дезоксихолата и его липидассоциированных форм Анализ 7 сравнительных рандомизированных исследований АВД и его липидассоциированных форм был выполнен J. P. Barrett et al. [33]. Использование липидассоциированных форм амфотерицина В позволило значительно снизить риск смертности от любых причин по сравнению с АВД (отношение рисков (ОР) 0,72; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,54–0,97). Однако существенной разницы в клинической эффективности между липидассоциированными формами амфотерицина В и АВД получено не было (ОР 1,21; 95 % ДИ 0,98–1,49). К сожалению, это исследование не включало в себя сравнительные исследования 2 липидассоциированных форм амфотерицина В.

Нежелательные явления при применении полиенов по органам и системам органов (www.drugs.com) Органы и системы органов

АВД

ЛКАВ

ЛСАВ

Инфузионные реакции

22–90 %

6–19 %

6–24 %

ЖКТ

22–44 %

5–8 %

16–40 %

Печень

5–19 %

5–18 %

Мочевыделительная система

До 63 %

5–14 %

6–47 %

Нервная система

До 4 %

2–22 %

Сердечно-сосудистая система

6–8 %

3–20 %

21–51 %

16 %

4–51 %

<1%

2–23 %

Метаболизм (лабораторные данные) Дыхательная система

Примечание. «+» – нежелательные явления были зарегистрированы, но процент не указан. Следует учитывать, что исследования антимикотиков проводились в разное время по мере их синтеза у различного контингента больных.

OG_1_2014_block.indd 38

28.04.2014 14:06:53

OG_1_2014_block.indd 39

инфекции (некандидозные), число клинических эффектов составило 73 % и 80 % соответственно. У всех больных с фебрильной нейтропенией, получавших ЛКАВ, отмечен клинический эффект; а среди получавших ЛСАВ у 1 больного на 15-е сутки развилась «прорывная» инфекция – легочный зигомикоз [34]. В отличие от вышеупомянутых исследований, R. V. Fleming et al. [35] сообщили о достоверно более высокой клинической эффективности при применении ЛКАВ по сравнению с больными, получавшими ЛСАВ: общий клинический эффект среди всех больных (анализ по принципу «было-намерение-лечить») составил 63 % против 39 % (p = 0,03) соответственно. В это проспективное исследование вошли 75 взрослых больных с различными лейкозами, имевших 82 эпизода вероятной или доказанной грибковой инфекции. Доза препаратов подбиралась с учетом клинической ситуации: 3 мг / кг / сут – при лихорадке неясного генеза, 4–5 мг / кг / сут – при синуситах, целлюлитах и пневмонии без выявленного возбудителя; 5 мг / кг / сут назначали больным с доказанной грибковой инфекцией. Исходные характеристики были одинаковы в обеих группах, хотя следует отметить, что число больных с нейтропенией в момент начала терапии было несколько выше в группе больных, получавших ЛКАВ (93 % против 79 %; p = 0,07). Средняя длительность лечения среди ответивших на лечение пациентов была короче в группе, получавшей ЛКАВ (8 против 13 дней соответственно; р = 0,08). Большинство больных с лихорадкой неясного генеза и диссеминированным кандидозом вошли в группу больных, леченных ЛКАВ, в то время как все больные фузариозом попали в группу пациентов, получавших ЛСАВ. Медиана ежедневной дозы составила 3 мг / кг / сут и 4 мг / кг / сут соответственно. Несмотря на то что клинический эффект при доказанной грибковой инфекции был сравним в 2 группах (30 % – ЛКАВ и 29 % – ЛСАВ), более высокий клинический эффект отмечен в группе ЛКАВ среди больных, получивших эмпирическую терапию (94 % против 62 % соответственно; p = 0,02) [35]. Имеется ограниченное число наблюдений, сравнивших эффективность ЛКАВ и ЛСАВ в профилактике грибковых инфекций. G. N. Matuizzi et al. [36] сообщили, что ЛКАВ в режиме 2,5 мг / кг / сут 3 раза в неделю и ЛСАВ 3 мг / кг / сут 3 раза в неделю были равноэффективны в предотвращении грибковых инфекций у первичных больных старше 15 лет с диагнозом «острый миелобластный лейкоз» или «миелодиспластический синдром» с высоким риском грибковой инфекции; при этом у 49 % больных в каждой группе удалось завершить цитостатическую терапию без развития подозреваемой или доказанной грибковой инфекции. Смертность в обеих группах была одинакова. Однако отмечено несколько большее число больных без признаков инфекции в течение 3 нед в группе, получавшей ЛКАВ (79 % против 67 %; р = 0,102).

’2014

Сравнительная эффективность липидного комплекса амфотерицина В и липосомального амфотерицина В В ретроспективном анализе A. D. Clark et al. [10] сравнили данные 58 больных онкогематологическими заболеваниями, которым были проведены аллогенные и аутологичные трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Липидные формы амфотерицина В этим больным назначали при прогрессировании подозреваемой или доказанной грибковой инфекции или при наличии почечной или печеночной недостаточности. Свыше 50 % пациентов предварительно получали АВД. ЛКАВ вводили в дозе 4,8 мг / кг / сут, ЛСАВ – 1,9 мг / кг / сут. Клинический эффект был сравним в обеих группах и составил 78 % и 71 % для ЛКАВ и ЛСАВ соответственно. Разница статистически недостоверна. При доказанной грибковой инфекции клинический эффект ЛКАВ был выше: 62 % против 42 % соответственно, хотя разница была недостоверна [10]. J. R. Wingard et al. (2000) [24] в рандомизированном двойном слепом исследовании у 244 больных с фебрильной нейтропенией, получавших антибактериальную терапию более 3 дней, оценили токсичность ЛКАВ в дозе 5 мг / кг / сут и ЛСАВ в дозе 3 и 5 мг / кг / сут. В данном исследовании 89 % и 81 % больных в группах ЛКАВ и ЛСАВ соответственно ранее получали противогрибковую терапию. Несмотря на то что первоначально исследование было спланировано с целью сравнения профилей безопасности 2 липидассоциированных форм амфотерицина В, полученные результаты анализировались на предмет эффективности лечения, чтобы убедиться, что снижение токсичности не компрометировало эффективность препарата. ЛКАВ в дозе 5 мг / кг / сут был равноэффективен ЛСАВ в дозе 3 мг / кг / сут с точки зрения частоты эффекта (33,3 % против 40,0 %, разница недостоверна). При этом в группах больных, получавших ЛСАВ в дозах 3 и 5 мг / кг / сут, разницы в клиническом эффекте отмечено не было – 40 и 42 % (разница недостоверна). Эти данные согласуются с наблюдательным исследованием J. P. Cannon et al. [34], сравнивших клиническую эффективность 2 липидных форм амфотерицина В (ЛКАВ и ЛСАВ), вводимых в дозах 5 мг / кг / сут и 4,8 мг / кг / сут соответственно, у 67 пациентов, включая детей, при лечении доказанной грибковой инфекции или фебрильной нейтропении. По одному больному в каждой группе ранее перенесли трансплантацию солидного органа, а 22 % и 29 % в группах ЛКАВ и ЛСАВ соответственно – ТГСК. Среди больных с доказанной грибковой инфекцией клинический эффект был зарегистрирован в 87 % случаев в группе ЛКАВ и в 80 % в группе ЛСАВ. Разница недостоверна. Все 12 больных с доказанной кандидозной инфекцией, получавшие ЛКАВ, ответили на лечение (25 % – полный эффект, 75 % – частичный эффект). Среди больных, имевших другие грибковые

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

28.04.2014 14:06:53

’2014

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Стоимость лечения Лечение больных с инвазивными грибковыми инфекциями, особенно аспергиллезом – наиболее серьезной грибковой инфекцией у иммунокомпрометированных больных, – связано со значительными расходами. При этом наиболее затратным получается лечение именно аспергиллеза. Кроме того, крайне дорогостоящим является лечение грибковых инфекций у трансплантационных больных, независимо от типа грибковой инфекции, за счет средней стоимости дополнительных дней пребывания в стационаре [37]. Учитывая растущие расходы и ограниченные бюджеты здравоохранения, все более важным становится фармакоэкономический анализ, учитывающий клинический исход заболевания, стоимость лечения и качество жизни. В связи с этим рентабельность лечения становится важным фактором, на котором основывают выбор антимикробного препарата [28]. Однако при выполнении фармакоэкономических исследований у этой категории больных имеется целый ряд проблем: широкое разнообразие грибковых инфекций, небольшие группы больных в ряде исследований и др., которые ограничивают значимость полученных результатов и могут влиять на стандарты терапии [28]. К сожалению, имеется недостаточное количество фармакоэкономических исследований, которые бы показали, какая из 2 липидных форм финансово более выгодна. Сравнительные исследования предположили, что ЛКАВ более финансово эффективен по сравнению с другими липидными формами амфотерицина В вообще [38] и ЛСАВ в частности [39], при этом в последнем случае расчеты основывались на стоимости антимикотиков, сопутствующей терапии и стоимости,

связанной с лечением нежелательных явлений в процессе терапии. Заключение Основным преимуществом липидных форм амфотерицина В является уменьшение числа и выраженности побочных эффектов, характерных для АВД. При необходимости назначения амфотерицина В выбор должен быть основан в первую очередь на клинической эффективности, а затем – на его стоимости. Выбор наиболее подходящей липидной формы амфотерицина В по-прежнему остается сложным для большинства клиницистов, так как количество контролируемых исследований, проведенных рандомизированно двойным слепым методом, и число участвующих в них больных крайне невелико. Приведенные исследования в совокупности подтверждают эффективность обеих липидных форм амфотерицина В в лечении подозреваемой или доказанной грибковой инфекции. И хотя отдельные сравнительные исследования не обнаружили достоверной разницы в эффективности ЛКАВ и ЛСАВ, их совокупный анализ склоняется в сторону более высокой клинической эффективности ЛКАВ [5]. Более того, имеется теоретически обоснованное преимущество в тканевом распределении ЛКАВ. Более высокая эффективность ЛКАВ по сравнению с ЛСАВ в ряде исследований в идеале должна быть подтверждена проведением рандомизированного исследования. Кроме того, ЛКАВ является более финансово выгодным по сравнению с ЛСАВ. В целом же при назначении терапии и выборе препарата следует иметь в виду не только показания к применению и финансовую выгоду, но также учитывать комплекс нежелательных явлений и совместимость с другими лекарственными препаратами.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Pagona L., Caira M., Candoni A. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Hematologica 2006;91:1068–75. 2. Richardson M., Lass-Flörl C. Changing epidemiology of systemic fungal infections. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 4):5–24. 3. Morgan J., Wannenmuehler K.A., Marr K.A. et al. Incidence of invasive aspergillosis following hematopoietic stem cell and solid organ transplantation: interim results of a prospective multicenter surveillance program. Med Mycol 2005;43(Suppl 1):S49–58. 4. Rex J.H., Stevens D.A. Systemic antifungal agents. Chapter 40. In: Mandell, Douglas and Bennett`s Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th edition. G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (eds.). Churchill Livingstone – Elsevier, 2010. Vol. 1, pp. 549–563.

OG_1_2014_block.indd 40

5. Mehta J. Do variations in molecular structure affect the clinical efficacy and safety of lipid-based amphothericin B preparations? Leuk Res 1997;21:183–8. 6. Schlemmer F., Lagrange-Xelot M., Lacroix C. et al. Breakthrough Rhizopus infection on posaconazole prophylaxis following allogenic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2008;42:551–2. 7. Trifillo S., Singhal S., Williams S. et al. Breakthrough fungal infections after allogeneic hematoipoietic stem cell transplantation in patients on prophylactic voriconazole. Bone Marrow Transplant 2007;40:451–6. 8. Madureira A., Bergeron A., Lacroix C. et al. Breakthrough invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recepients treated with caspofungin. Int J Antimicrob Agents 2007;30:551–4.

9. Bowden R., Chandrasekar P., White M.H. et al. A double-blind, randomized, controlled trial of amphoithericin B colloidal dispersion versus amphothericin B for treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2002;35:359–66. 10. Clark A.D., Mc Kendrick S., Tansey P.J. et al. A comparative analysis of lipidcomplexed and liposomal amphothericin B preparations in haematological oncology. Br J Haematol 1998;103:198–204. 11. Smith P.J., Olson J.A., Constable D. et al. Effects of dosing regimen on accumulation, retention and prophylactic efficacy of liposomal amphothericin B. J Antimicrob Chemother 2007;59:941–51. 12. Clark J.M., Whitney R.R., Olsen S.J. et al. Amphothericin B lipid complex therapy of experimental fungal infections in mice. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:615–21.

28.04.2014 14:06:53

OG_1_2014_block.indd 41

22. Klepser M. The value of amphothericin B in the treatment of invasive fungal infections. J Crit Care 2011;26:225–35. 23. Fisher M.A., Tailor G.H., Maislin G. et al. Risk factors for amphothericin B-associated nephrotoxicity. Am J Med 1989;87:547–52. 24. Wingard J.R., White M.H., Anassie E. et al. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphothericin B versus amphothericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2000;31:1155–63. 25. Olin J.L., Spooner L.M. Amphothericin Bassociated hyperbilirubinemia: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2006;26:1011–7. 26. Walsh T.J., Finberg R.W., Arndt C. et al. Liposomal amphothericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999;340:764–71. 27. Mehta J., Blake J., Craddock C. Comparative efficacy of amphothericin B lipid complex and liposomal amphothericin B for the treatment of invasive fungal infections in HSCT recipients and other immunocompromised patient populations with hematologic malignancies: a critical review. Open Transplant J 2011;5:23–9. 28. Slain D., Miller K., Khakoo R. et al. Infrequent occurrence of amphothericin B lipid complexassociated nephrotoxicity in various clinical settings at a university hospital: a retrospective study. Clin Ther 2002;24(10):1636–42. 29. Deray G. Amphothericin B nephrotoxicity. J Antimicrob Chemother 2002;49(Suppl 1):37–41. 30. Andes D., Safdar N., Marchillo K., Conklin R. Pharmacokineticpharmacodynamic comparison of amphothericin B (AMB) and two lipidassociated AMB preparations, liposomal AMB and AMB lipid complex, in murine candidiasis models. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:674–84.

31. Wang J.L., Chang C.-H., Young-Xu Y., Chan K.A. Systematic review and metaanalysis of the tolerability and hepatotoxicity of antifungals in empirical and definitive therapy for invasive fungal infection. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2409–19. 32. Kleinberg M. What is the current and future status of conventional amphothericin B? Int J Antimicrob Agents 2006;26S:12–6. 33. Вarrett J.P., Vardulaki K.A., Conlon C. et al. A systematic review of the fungal effectiveness and tolerability of amphothericin B formulations. Clin Ther 2003;25:1295–320. 34. Cannon J.P., Garey K.W., Danziger L.H. A prospective and retrospectiuve analysis of the nephrotoxicity and efficacy of lipoid-based amphothericin B formulations. Pharmacotherapy 2001;21:1107–14. 35. Fleming R.V., Kantarjian H.M., Husni R. et al. Comparison of amphothericin B lipid complex (ABLC) vs. AmBisome in the treatment of suspected or documented fungal infections in patients with leukemia. Leuk Lymphoma 2001;40:511–20. 36. Mattiuzzi G.N., Kantrjian H., Faderi S. et al. Amphothericin B lipid complex as prophylaxis of invasive fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy. Cancer 2004;100:581–9. 37. Wilson L.S., Reyes C.M., Stolpman M. et al. The direct cost and incidence of systemic fungal infections. Value Health 2002;5:26–34. 38. Martino R. Efficacy, safety and costeffectiveness of Amphothericin B Lipid Complex (ABLC): a review of the literature. Curr Med Res Opin 2004;20:485–504. 39. Kuti J.L., Kotapati S., Williams P. et al. Pharmacoeconomic analysis of amphothericin B lipid complex versus liposomal amphothericin B in the reatment of fungal infections. Pharmacoeconomics 2004;22:301–10.

’2014

13. Olson J.A., Adler-Moore J.P., Schwartz J. et al. Comparative efficacies, toxicities and tissue concentrations of amphothericin B lipid formulations in a murine pulmonary aspergillosis model. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:2122–31. 14. Paterson P., Seaton S., Prentice H.G. et al. Treatment failure in invasive aspergillosis: susceptibility of deep tissue isolates following treatment with amphothericin B. J Antimicrob Chemother 2003;52:873–6. 15. Janoff A.S., Perkins W.R., Saletan S.L. et al. Amphothericin B lipid complex (ABLC™): a molecular rationale for the attenuation of amphothericin B related toxicities. J Liposome Res 1993;3:451–71. 16. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Нежелательные явления, наблюдаемые при использовании современных противогрибковых препаратов в лечении инвазивных микозов. Онкогематология 2013;2:47–60. 17. Dodds Ashley E., Lewis R., Lewis J. et al. Pharmacology of systemic antifungal agents. Clin Infect Dis 2006;43:28–39. 18. Sau K., Mambula S.S., Latz E. et al. The antifungal drug amphothericin B promotes inflammatory cytokine release by a toll-like receptor and CD14-dependent mechanism. J Biol Chem 2003;278:37561–8. 19. Malani P.N., Depestel D.D., Riddell J. et al. Experience with community-based amphothericin B infusion therapy. Pharmacotherapy 2005;25:690–7. 20. Craddock C., Anson J., Chu P. et al. Best practice guidelines for the management of adverse events associated with amphothericin B lipid complex. Expert Opin Drug Saf 2009;9:139–47. 21. Laniado-Laborin R., Cabrales-Vargas M.N. Amphothericin B: side effects and toxicity. Rev Iberoam Micol 2009;26(4): 223–7.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

28.04.2014 14:06:53

’2014

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Опыт клинического применения ромиплостима

Г.Б. Кучма1, Л.К. Козлова1, Е.Е. Кузнецова2, С.Б. Борисюк2 1

ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздрава России; 2 ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница» Контакты: Лилия Константиновна Козлова lilikon@list.ru

Ромиплостим назначался 20 пациентам с первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП) в качестве 2-й и более линии терапии и 3 – с вторичной тромбоцитопенией по незарегистрированным показаниям. Ромиплостим оказался эффективен у 85 % пациентов как с персистирующей, так и с хронической формой первичной ИТП. У больных с резистентной и рефрактерной формами болезни ответ на ромиплостим отсутствовал либо был потерян. Достижение полного ответа на терапию ромиплостимом позволило прекратить его введение у 30 % больных с сохранением лечебного эффекта. На режим введения препарата 1 раз в 2 нед в объеме 4–5 мкг/кг перешли 15 % пациентов. Нежелательные явления отмечались у 21 % больных и носили временный характер. При длительном применении эффективность ромиплостима не снижается и частота развития побочных эффектов не увеличивается. Ромиплостим успешно применялся коротким курсом перед предстоящим оперативным вмешательством для коррекции тромбоцитопении у 3 пациентов с ревматическими заболеваниями. Ключевые слова: иммунная тромбоцитопения, ромиплостим, полный ответ, объективный ответ, отсутствие ответа

Clinical experience with romiplostim G.B. Kuchma1, L.K. Kozlova1, Ye.Ye. Kuznetsova2, S.B. Borisyuk2 1

Orenburg State Medical Academy, Ministry of Health of Russia; 2Orenburg Regional Clinical Hospital

Twenty patients with primary immune thrombocytopenia (ITP) received romiplastim as a second line therapy, and 3 patients with secondary thrombocytopenia as off-label. Romiplostim appeared effective in 85 % of patients with both persistent and chronic primary ITP. In patients with resistant and refractory ITP romiplostim response has not been registered, or it was lost. Achieving complete response to romiplostim therapy allowed its cancelation in 30 % of patients while maintaining the therapeutic effect; 15 % of patients switched to the 1 injection/biweekly in doses 4–5 mg/kg. Adverse events were observed in 21 % of patients and were temporary. With long-term use drug efficacy is not reduced, and the frequency of adverse events do not increase. Short course of romiplostim was successfully applied before surgical intervention for correction of thrombocytopenia in 3 patients with rheumatic diseases. Key words: immune thrombocytopenia, romiplostim, complete response, objective response, absence of a response

Введение Иммунная тромбоцитопения (ИТП) – аутоагрессивный процесс, характеризующийся как повышенной деструкцией тромбоцитов, так и нарушением продукции тромбоцитов мегакариоцитами [1]. Сегодня общепризнанной является теория, согласно которой в развитии ИТП участвуют практически все звенья иммунитета – гуморального и клеточного, а также имеют место нарушения тромбопоэза. Понимание столь мозаичной картины патогенеза заболевания позволило выработать целый ряд терапевтических подходов, что особенно актуально в лечении больных с хроническими, рефрактерными формами ИТП [2]. Лечение персистирующей и хронической резистентной ИТП должно быть основано на разработке персонифицированных терапевтических подходов, при этом, безусловно, необходимо использовать минимально токсичные варианты лечения. Ответ на лечение такими препаратами 2-й линии, как азатиоприн, микофенолата мофетил, рекомбинантный интерферон α (ИФН-α), циклоспорин А, крайне ва-

OG_1_2014_block.indd 42

риабелен и для большинства из них не превышает несколько недель или месяцев [3]. Один из самых эффективных и безопасных терапевтических подходов в лечении хронической и персистирующей ИТП основан на использовании агонистов рецепторов тромбопоэтина – ромиплостима и элтромбопага [3]. Тромбоцитарного ответа при применении ромиплостима достигают до 93 % больных [4, 5], а при применении элтромбопага – до 81 % больных [6], при этом данные препараты могут быть эффективными в качестве терапии 2-й линии при противопоказаниях к спленэктомии или  3-й линии после неудачи спленэктомии. Большой практический интерес имеют результаты исследования сравнительной эффективности ромиплостима и ритуксимаба при хронической ИТП у взрослых неспленэктомированных пациентов [7], свидетельствующие о большей эффективности ромиплостима в качестве терапии 2-й линии. Хотя в официальных показаниях к назначению ромиплостима значится хронический вариант заболевания, но имеются и работы, убедительно показыва-

28.04.2014 14:06:53

Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ архивных историй болезни и / или амбулаторных карт всех пациентов – 23 случая, получавших ромиплостим в Оренбургской области. Каждый пациент вел карту Энплейта, в которой еженедельно записывал уровень тромбоцитов, характер геморрагического синдрома, вводимую дозу ромиплостима, сопроводительную терапию и нежелательные явления. В последующем данная карта вкладывалась в медицинскую документацию. Из 23 пациентов у 20 ромиплостим назначался при первичной ИТП и у 3 – с вторичной тромбоцитопенией (при системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите (РА) и остеоартрозе (ОА)) по незарегистрированным показаниям. Диагноз первичной ИТП выставлялся согласно критериям, предложенным Международной группой по лечению ИТП [9], и рекомендациям Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной ИТП [10]. По длительности течения ИТП классифицировалась на впервые диагностированную (продолжительность заболевания менее 3 мес), персистирующую (3–12 мес) и хроническую форму (более 12 мес) [9]. Кроме того, нами выделялась резистентная ИТП (отсутствие ответа более чем на 2 линии терапии) и рефрактерная ИТП (отсутствие ответа от спленэктомии) [3].

Из 20 больных первичной ИТП 14 пациентам ромиплостим назначался в качестве 2-й линии терапии при отсутствии ответа или нестойком ответе на терапию глюкокортикоидами (ГК) и / или внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) при отсутствии возможности проведения спленэктомии или противопоказаниях к ее проведению. Остальным 6 пациентам ромиплостим назначался в качестве 3-й, 4-й линии терапии при отсутствии эффекта и от интерферона, спленэктомии, ритуксимаба и циклоспорина. Ромиплостим применялся в стартовой дозе 1 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю с последующей эскалацией дозы до 8 мкг/кг максимально в зависимости от уровня тромбоцитов. Целевым считался уровень тромбоцитов  50 × 109/л. Ответ расценивался как полный при достижении уровня тромбоцитов  100 × 109/л и отсутствии кровотечений, объективный – при уровне тромбоцитов  30 × 109/л и отсутствии кровотечений. Отсутствие ответа регистрировалось при числе тромбоцитов < 30 × 109/л либо наличии кровотечений. Статистическая обработка полученных нами данных проводилась с использованием компьютерного пакета прикладных программ Statistica 6.0 [11].

’2014

ющие успешное применение его при персистирующей форме ИТП, где он снижал частоту случаев неэффективной терапии и спленэктомий [8]. Цель исследования – оценить эффективность ромиплостима во всех случаях его назначения в Оренбургской области.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Результаты исследования Из 20 больных первичной ИТП женщин было 11, мужчин – 9, средний возраст – 33,4 ± 10,79 года (минимальный – 19 и максимальный – 60 лет). Персистирующее течение ИТП было у 6 (5 женщин и 1 мужчина), хроническое – у 14 больных (6 женщин и 8 мужчин) (табл. 1). Длительность болезни до назначения ромиплостима у пациентов с персистирующим течением составила от 4 до 7 мес (в среднем – 5,33 ±

Таблица 1. Характеристика пациентов с первичной ИТП (n = 20) Характеристики Возраст, годы

М ± δ или n

Минимум – максимум

33,4 ± 10,79

19–60

Женщины

Мужчины

Персистирующее течение

Хроническое течение

Резистентная форма

Рефрактерная форма

Длительность болезни при персистирующем течении, n = 6 (мес)

5,33 ± 1,2

4–7

Длительность болезни при хроническом течении, n = 14 (годы)

5,64 ± 6,9

1–27

12,4 ± 6,2 × 109 / л

3–25

Продолжительность терапии ромиплостимом, мес

6,65 ± 5,3

2–20

Максимальная доза ромиплостима, мкг / кг

4,55 ± 1,3

3–8

Количество тромбоцитов перед назначением ромиплостима

OG_1_2014_block.indd 43

28.04.2014 14:06:53

ФАРМАКОТЕРАПИЯ Таблица 2. Терапия, предшествующая ромиплостиму, у больных первичной ИТП (n = 20) Линия терапия

Вид терапии

n (%)

Длительность приема РП, мес

Ответ на терапию РП, n

’2014

Одна

ГК

6 (30)

от 2 до 12

ПО – 3 ОО – 3

Одна

ГК, ВВИГ

8 (40)

от 3 до 13

ПО – 8

Две

ГК, ИФН-α

3 (15)

ПО – 2 ОО – 1

Две

ГК, ВВИГ, ритуксимаб

1 (5)

НО – 1

Три

ГК, ВВИГ, ритуксимаб, спленэктомия

1 (5)

НО – 1

Четыре

ГК, ВВИГ, спленэктомия, ритуксимаб, циклоспорин

1 (5)

НО – 1

Примечание. РП – ромиплостим, ПО – полный ответ, ОО – объективный ответ, НО – нет ответа.

1,2 мес), с хроническим течением – от 1 года до 27 лет (в среднем – 5,64 ± 6,9 года). Из 14 больных с хронической формой у 1 определялась резистентная, у 2 – рефрактерная ИТП. До назначения ромиплостима уровень тромбоцитов у исследуемых был низким и составлял 12,4 ± 6,2 × 109 /л. Тяжелое течение ИТП, проявляющееся геморрагическим синдромом III–IV степени тяжести по классификации ВОЗ, отмечалось у 10 (50 %) больных. Ромиплостим был назначен во 2-й линии терапии 6 пациентам (табл. 2), из них 5 имели хроническое течение и 1 – персистирующее. В качестве первой линии терапии ИТП пациенты данной группы получали только ГК. Длительность терапии ромиплостимом составляла от 2 до 12 мес с подъемом уровня тромбоцитов выше целевого – от 60 до 250 × 109 / л. При этом полный ответ достигнут у 3, объективный – также у 3 больных. Из них 2 пациента продолжают прием ромиплостима в стандартном режиме, 1 пациентка перешла на введение препарата 1 раз в 2 нед в дозе 4 мкг/кг (250 мкг на 1 введение) с сохранением объективного ответа. У 2 пациентов ромиплостим отменен, при этом эффект сохраняется уже в течение 6 мес и 9 мес соответственно (уровень тромбоцитов более 50 × 109 / л, геморрагический синдром отсутствует). Один пациент умер от сопутствующей патологии в возрасте 60 лет. Из 8 пациентов, получивших в качестве первой линии терапии ГК и ВВИГ, у 4 больных ИТП развилась на фоне беременности. Пациентки были в возрасте 22–28 лет. У 2 больных беременность закончилась естественными родами, и у 2 пациенток проводилось кесарево сечение по акушерским показаниям. Ромиплостим был назначен им после родоразрешения в связи с неэффективностью предшествующей терапии (от 5 до 7 мес), низким уровнем тромбоцитов (8–18 × 109/л) и умеренным кожным геморрагическим синдромом. В данной группе больных ромиплостим показал хорошую эффективность в дозе 4 мкг/кг в неделю. Уровень тромбоцитов возрос до 150–260 × 109 / л

OG_1_2014_block.indd 44

(полный ответ). Одна больная продолжает прием препарата, 2 пациентки через 6 и 8 мес лечения перешли на введение ромиплостима 1 раз в 2 нед в дозе 4–5 мкг / кг (250 мкг на 1 введение) и сохраняют такой режим применения в течение 2 мес и 3 мес соответственно. У одной из 4 больных препарат был отменен через 8 мес терапии ромиплостимом. Ответ сохраняется уже в течение 5 мес (уровень тромбоцитов в пределах 100 × 109 / л, кровотечения отсутствуют). Еще 4 пациента (мужчины), получившие в качестве первой линии терапии ГК и ВВИГ, имели хроническую форму ИТП с давностью заболевания от 12 до 18 мес. Уровень тромбоцитов до назначения ромиплостима у них составлял от 10 до 20 × 109/л. На фоне лечения ромиплостимом в дозе 4 мкг/кг в течение 3–4 мес отмечался хороший, однако нестойкий эффект. После инъекции ромиплостима тромбоциты поднимались до 150–220–430–460 × 109 / л, однако при попытке отмены препарата или снижении дозы менее 4 мкг / кг вновь регистрировалось их быстрое снижение до 15– 20 × 109/л с рецидивированием геморрагического синдрома. Однако данный ответ был расценен нами как полный. Из-за высокого риска тромботических осложнений 2 пациентам при уровне тромбоцитов более 400 × 109 / л назначались низкомолекулярные гепарины. У всех пациентов данной группы на фоне терапии ромиплостимом проведена спленэктомия с достижением полной ремиссии и последующей отменой препарата. Ромиплостим был назначен в 3-й линии терапии 4 пациентам (см. табл. 2). Трое из них с длительностью болезни от 5 до 10 лет получали в дебюте терапию ГК и ИФН-α с достижением длительной ремиссии. Однако рецидив заболевания со снижением уровня тромбоцитов до 8–15 × 109 / л и умеренным геморрагическим синдромом совпал с необходимостью проведения экстренного хирургического вмешательства (у 2 – экстракция зуба и у 1 – эндоскопическое удаление кисты яичника), что стало поводом к назначению ромиплостима. Препарат применялся в максимальной дозе

28.04.2014 14:06:53

OG_1_2014_block.indd 45

паратов, быть одним из проявлений антифосфолипидного синдрома и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. При ОА, возможно, тромбоцитопения была обусловлена преимущественно длительной терапией нестероидными противовоспалительными препаратами. Ромиплостим был назначен пациентам в данной группе в связи с необходимостью проведения оперативных вмешательств. Нужно сказать, что его применение в течение нескольких недель существенно повысило уровень тромбоцитов, что позволило без осложнений выполнить оперативные вмешательства. В качестве примера приводим клинический случай больной, страдающей СКВ. Больная Е., 44 лет, находилась на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница» с диагнозом СКВ, поставленным в 2011 г., хроническое течение с поражением кожи (васкулитная эритема), суставов (полиартрит), легких (пневмонит в дебюте, базальный пневмосклероз), сосудов (синдром Рейно, капиллярит кистей), трофики (снижение массы тела, выпадение волос), системы крови (тромбоцитопения, анемия средней степени тяжести сложного генеза (хроническое заболевание), постгеморрагическая лейкопения). Иммунологические нарушения (волчаночный феномен, антитела к ДНК). Активность II степени (индекс SLEDAI = 20 баллов). Заболела в мае 2005 г. Сразу после постановки диагноза назначены ГК, циклофосфамид. С 2008 г. в клинике превалировал геморрагический синдром (синяки, носовые, маточные кровотечения), обусловленный тромбоцитопенией. В общем анализе крови: Hb 75–80 г/л, лейкоциты 1,5–2,2 × 109 / л, тромбоциты 10 × 109 / л. Миелограмма: низкая клеточность костного мозга, признаки дисгемопоэза, мегакариоциты – единичные. Назначено лечение: метипред 8 мг / сут, циклоспорин А 300 мг / сут, эритропоэтины. На фоне указанной терапии улучшились показатели крови: Hb 115 г / л, лейкоциты 4,5 × 109 / л, тромбоциты 20–60 × 109 / л. Геморрагический синдром был купирован. В 2011 г. у больной диагностирован рак молочной железы. В общем анализе крови: Hb 118 г / л, лейкоциты 5,5 тыс., тромбоциты 15–20 тыс. В связи с низким уровнем тромбоцитов и необходимостью оперативного вмешательства было принято решение о назначении ромиплостима. Препарат был назначен в дозе 4 мкг / кг подкожно 1 раз в неделю, и после 2-го введения уровень тромбоцитов поднялся до 380 × 109/л, на фоне чего без осложнений была выполнена мастэктомия. Ромиплостим применялся 1 мес. После его отмены уровень тромбоцитов в течение 4 нед снизился до 80 × 109/л. Данные показатели позволили в полном объеме провести лучевую терапию. Нежелательные явления при приеме ромиплостима отмечались у 5 (21 %) больных из 24. Так, у 3 пациентов в течение 1–1,5 мес от начала приема отмечалась головная боль. Еще у 1 больного головная боль и боль в животе умеренного характера появлялись после каж-

’2014

4 мкг / кг. Данную терапию больные получали в течение 4 мес с хорошим эффектом. Уровень тромбоцитов повысился до 90–150–250 × 109/л. Хирургические вмешательства были проведены успешно. Таким образом, у одного из них ответ на лечение был объективный и у двух других – полный. Больные не получают ромиплостим уже в течение 2, 4 и 5 мес, уровень тромбоцитов удерживается в пределах 90–100 × 109 / л. Еще 1 больная, прошедшая 2 линии терапии (ГК, ВВИГ и ритуксимаб) имела персистирующую форму заболевания. Уровень тромбоцитов колебался от 3 до 10 × 109 / л. Ромиплостим применялся 3 мес с эскалацией дозы до 8 мкг/кг. Однако уровень тромбоцитов оставался на низких цифрах (8–12 × 109/л) и сохранялся тяжелый геморрагический синдром. В связи с отсутствием ответа пациентка была переведена на элтромбопаг, длительность приема препарата составляет 1 мес – без эффекта. Ромиплостим был назначен в 4-й линии терапии (см. табл. 2) 1 больному 36 лет с хронической формой ИТП (давность заболевания 27 лет), ранее получавшему ГК, ВВИГ, ритуксимаб, спленэктомию. Перед назначением ромиплостима обращало на себя внимание наличие постгеморрагической железодефицитной анемии (Hb 64 г / л), медикаментозного гиперкортицизма с ожирением (рост 180 см, вес 120 кг) и артериальной гипертонией. Ромиплостим применяется 18 мес с эскалацией дозы до 7 мкг / кг, что привело к полному купированию геморрагического синдрома и отмене ГК, несмотря на незначительное повышение уровня тромбоцитов с 3–10 × 109 / л до 15–20 × 109 / л. В настоящее время произошла нормализация веса, артериального давления и уровня гемоглобина. Пациент продолжает прием ромиплостима. Отсутствие значимого подъема уровня тромбоцитов при наличии клинического ответа у данного больного, возможно, связано с текущим умеренно активным гепатитом С, который был диагностирован несколько лет назад. Ромиплостим был назначен в 5-й линии терапии (см. табл. 2) женщине 42 лет с 3-летним анамнезом ИТП, ранее лечившейся ГК, ВВИГ, ритуксимабом, циклоспорином А, спленэктомией. Исходный уровень тромбоцитов составлял 3 × 109/л. Лечение ромиплостимом проводилось с постепенным повышением дозы до 8 мкг/кг в течение 4 мес с достижением частичного ответа в начале терапии. Однако через 4 мес эффект был потерян. Больная переведена на элтромбопаг, лечение которым в течение 2 мес также оказалось неэффективным, и больная умерла от геморрагического инсульта. Кроме того, ромиплостим был назначен 3 пациентам ревматологического профиля со вторичной тромбоцитопенией (при СКВ, РА и ОА), имеющим низкий уровень тромбоцитов. При таких аутоиммунных заболеваниях, как СКВ и РА, тромбоцитопения может быть обусловлена целым рядом причин: появлением антител к мегакариоцитам и тромбоцитам, применением цитостатиков и нестероидных противовоспалительных пре-

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

28.04.2014 14:06:53

’2014

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

дого введения препарата в течение 9 мес с постепенным снижением интенсивности. Нужно отметить, что данный пациент много лет страдает хроническим бескаменным холециститом и хроническим панкреатитом. И еще у 1 пациентки с рефрактерной ИТП после первого введения препарата возникла обширная гематома в месте введения. Выводы 1. Ромиплостим оказался эффективен у 17 (85 %) пациентов с первичной ИТП, причем полный ответ достигнут у 13 (65 %) человек, объективный – у 4 (20 %). Отсутствовал ответ у 3 (15 %) пациентов. 2. Ромиплостим показал хорошую эффективность у большинства пациентов как с персистирующей (у 5 из 6), так и с хронической (12 из 14) формами болезни. 3. У всех больных, не отвечающих на первую линию терапии ГК и ВВИГ (n = 14), ромиплостим показал хорошую эффективность (полный ответ у 11 и объективный – у 3). Хорошо себя зарекомендовал он и у пациентов, ранее лечившихся ГК и ИФН-α (полный ответ – у 2 и объективный – у 1 пациента). В то же время у всех больных с первичной ИТП, имеющих

резистентную и рефрактерную формы (n = 3), ответ на ромиплостим отсутствовал, либо был потерян. 4. Достижение полного ответа на терапию ромиплостимом позволило прекратить его введение у 6 (30 %) больных с сохранением лечебного эффекта. Три (15 %) пациента перешли на режим введения препарата 1 раз в 2 нед в объеме 4–5 мкг / кг (250 мкг на 1 введение). 5. Нежелательные явления отмечались у 21 % больных в основном в виде головной боли и носили временный характер. Тромбоцитоз 430–460 × 109 / л отмечался у 10 % пациентов без спленэктомии. Тромботические осложнения у них не выявлялись. 6. При длительном применении (максимально 18 мес) эффективность ромиплостима не снижается и частота развития побочных эффектов не увеличивается. 7. Ромиплостим успешно применялся коротким курсом перед предстоящим оперативным вмешательством для коррекции тромбоцитопении у 3 пациентов с ревматическими заболеваниями. Благодарность Министерству здравоохранения Оренбургской области, обеспечивающему лечение пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Цветаева Н.В., Никулина О.Ф., Сорокина О.М. и др. Новые принципы лечения персистирующей и резистентной иммунной тромбоцитопении агонистами тромбопоэтиновых рецепторов. Гематол и трансфузиол 2012;3(приложение): 143–4. 2. Голенков А.К., Горенков Р.В. Лечение первичной иммунной тромбоцитопении. Пособие для врачей. М., 2012. 31 с. 3. Лисуков И.А., Масчан А.А., Шамардина А.В. и др. Иммунная тромбоцитопения: клинические проявления и ответ на терапию. Промежуточный анализ данных Российского регистра пациентов с первичной иммунной тромбоцитопенией и обзор литературы. Онкогематология 2013;2:61–9. 4. Kuter D.J., Bussel J.B., Lyons R.M. et al. Efficacy of romiplostim in patients with

OG_1_2014_block.indd 46

chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomized controlledtrial. Lancet 2008;371(9610):395–03. 5. Jenssens A., Tarantino M., Bird R. et al. Final results from an international, multicenter, single-arm study evaluating the safety and efficacy of romiplostim in adults with primary immune thrombocytopenia (ITP). Blood 2011;118(21):3279. 6. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007;357:2237–47. 7. Wasser J., Boccia R., Lyons R.M. Use of rituximab in a study comparing the thrombopoietin mimetic romiplostim with immune thrombocytopenia (ITP). Blood 2011;118(21):3282. 8. Boccia R., Kuter D.J., Rummel M.J. et al. The effects of romiplostim or standard of care on splenectomy and treatment failure of

patients who had immune thrombocytopenia for less than or egual to one year. Blood 2010;116(21):3702. 9. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113(11): 2386–93. 10. Масчан А.А., Румянцев А.Г., Ковалева Л.Г. и др. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией. Онкогематология 2010;3:36–46. 11. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. 312 с.

28.04.2014 14:06:53

Нарушения свертывания крови как причина ювенильных маточных кровотечений у девочек-подростков 12–18 лет

’2014

РЕДКИЕ БОЛЕЗНИ

В.В. Дмитриев1, Л.Ф. Можейко2, И.А. Гузей2 1

ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» Министерства здравоохранения Республики Беларусь, Минск; 2 кафедра акушерства и гинекологии «Белорусский государственный медицинский университет», Минск, Республика Беларусь Контакты: Вячеслав Васильевич Дмитриев dmitrievhaematol@mail.ru Для выявления причины ювенильного маточного кровотечения у девочек-подростков кроме выполнения рутинных лабораторных исследований необходимо обязательное определение в крови активности фактора Виллебранда, уровней прогестерона и тестостерона. Если содержание прогестерона < 1,75 нг/мл, а активность фактора Виллебранда в первой фазе цикла изменяется в диапазоне 30–39 %, то изменения свертывания могут быть одной из причин гиперполименореи. Диагностический диапазон активности и содержания фактора Виллебранда, в пределах которого гиперполименорею рассматривают как клинический признак «скрытых нарушений» свертывания, следует расширить до 35 % для пациенток с О(I) групповой принадлежностью и до 39 % для пациенток с A(II), В(III) и АВ(IV) групповой принадлежностью. Ключевые слова: девочки-подростки, ювенильное маточное кровотечение, свертывание крови, гормональный статус, диагностика

Coagulation disoders as a cause of juvenile uterine bleeding in 12–18 years adolescent girls V.V. Dmitriev1, L.F. Mozheyko2, I.A. Guzey2 1

Republican Scientific Centre of Pediatric Oncology, Hematology and Immunology, Ministry of Health of Republic of Belarus, Minsk; 2 Department of Obstetrics and Gynecology, Belarusian State Medical University, Minsk

Obligatory detection of vWF blood levels, progesterone and testosterone levels in addition to routine tests are necessary to identify the causes of juvenile uterine bleeding. If progesterone level less than 1.75 ng/ml, and vWF activity in first phase of the cycle varies in the range 30–39 %, hyperpolymenorrhea may be due to coagulation disorders. Diagnostic range of vWF activity, within which hyperpolymenorrhea considered as a clinical sign of latent coagulation “disorders”, should be extended to 35 % for patients with O(I) blood group and to 39 % for patients with A (II), B (III) and AB (IV) blood group. Key words: adolescent girls, juvenile uterine bleeding, blood coagulation, hormonal status, diagnostics

Введение Ежегодно до 5–10 % женского населения детородного возраста обращается за медицинской помощью в связи с меноррагиями [1]. Среди всех причин меноррагии у женщин детородного возраста нарушения свертывания крови составляют до 20 %, из которых более чем в 80 % случаев доминирует патология фактора Виллебранда [2]. Дисфункция тромбоцитов и тромбоцитопения, афибриногенемия или дисфибриногенемия, дефицит факторов свертывания II, V, VII, X, XI, XIII [3–6] составляют категорию редких нарушений и встречаются менее чем в 20 % случаев. Первые клинические проявления маточных кровотечений пубертатного периода манифестируют в период становления менструального цикла. Основные причины кровотечений, обусловленные изменениями свертывания крови, связаны с нарушением функции тромбоцитов и, чаще всего, патологией фактора Виллебранда. Функциональная активность тромбоцитов и уровень фактора Виллебранда зависят от общего состояния организма, приема лекарственных препаратов, физической нагрузки, перенесенных заболеваний, а также группы крови пациента. На уровень

OG_1_2014_block.indd 47

активности фактора Виллебранда у девочек может оказать влияние и фаза менструального цикла [7]. Нарушения гормонального фона и связанные с ними изменения уровня простагландинов, состояния эндометрия и сократительной способности матки также способны стать причиной гиперполименореи. После однократного исследования свертывания крови практически никогда не удается идентифицировать причину ювенильного маточного кровотечения (ЮМК). Поэтому для выявления причины ЮМК необходимо исследование свертывания параллельно с оценкой гормонального фона, особенно у девочек-подростков с учетом фазы менструального цикла. Цель исследования – разработать алгоритм принятия диагностического решения для лабораторного выявления причины ювенильных маточных кровотечений у девочек-подростков 12–18 лет. Материал и методы Обследовано 126 пациенток в возрасте 12–18 лет, обратившихся в Центр детской онкологии, гематологии и иммунологии за период с 2010 по 2012 г. Критерии включения в исследование: длительные (более

28.04.2014 14:06:53

’2014

РЕДКИЕ БОЛЕЗНИ

7 дней) и обильные месячные (более 80 мл за 1 цикл, что в санитарно-гигиенических целях требует использования более 3–6 прокладок или тампонов в день), рецидивирующие ЮМК [8, 9], отсутствие эффекта от проводимой симптоматической и гормональной терапии по устранению гиперполименореи. Наличие одного из перечисленных признаков, зарегистрированного на протяжении 12 мес, предшествовавших обращению, определяло показания для включения в исследование, оценки коагуляционного статуса и гормонального фона на 3–5-й и 20–21-й дни месячного цикла. Среди 126 обследованных девочек-подростков легкая форма болезни Виллебранда 1-го типа выявлена у 4 пациенток, легкая форма болезни Виллебранда 2-го типа – у 3, тяжелый дефицит фактора VII с базовым уровнем активности фактора VII 1,5 % – у 1, гипофибриногенемия с базовым уровнем фибриногена 0,3 г / л – у 1 больной. У 117 пациенток без врожденных нарушений свертывания крови уровень фактора Виллебранда и его активности превышал 30 %, что позволило при первичном обращении рассматривать ЮМК в анамнезе, выраженное в различной степени, как проявление дисфункционального маточного кровотечения. Длительные носовые кровотечения и экхимозы в анамнезе имели 4 пациентки из 7 с болезнью Виллебранда, афибриногенемией – 1, гипопроконвертинемией – 1. Среди 117 девочек-подростков с уровнем активности фактора Виллебранда > 30 % носовые кровотечения в анамнезе имели 15. Гиперполименорея в первой фазе цикла на момент обследования, со слов родителей и пациенток, имела место у 28 из 126 больных. Меноррагия отмечена у 3 из 7 пациенток с болезнью Виллебранда (уровень фактора Виллебранда и/или активности < 29 %), у 1 пациентки с тяжелым дефицитом фактора VII, у 1 девочки с гипофибриногенемией. Обильные месячные имели 5 девочек-подростков с O(I) и 1 пациентка с A(II) групповой принадлежностью, у которых уровень фактора Виллебранда изменялся от 30 до 40 %. Жалобы на гиперполименорею также предъявляли 17 пациенток с уровнем фактора Виллебранда свыше 40 %. На момент исследования 98 девочек-подростков имели нерегулярные и обильные месячные в анамнезе на протяжении предшествовавшего года. Из 117 пациенток без врожденных или приобретенных нарушений свертывания, обследованных в первую фазу цикла (3–5-й день), сформированы 2 группы. Первую группу составили 23 девочки-подростка, имевшие на момент исследования гиперполименорею. Во 2-ю группу вошли 94 пациентки, имевшие нерегулярные и обильные месячные в анамнезе на протяжении предшествовавшего года, без признаков гиперполименореи на момент исследования. В контрольную группу вошли 18 соматически здоровых девочек-подростков аналогичного возраста без проявлений гиперполименореи на момент исследования (3–5-й день цикла) – из них двое отмечали носовые кровотечения, периодически возникав-

OG_1_2014_block.indd 48

шие и самостоятельно прекращавшиеся в течение 5 мин. Все пациентки и их родители подписали информированное согласие на участие в исследовании гормонального статуса и свертывания крови. Со слов родителей и самих девочек-подростков, включенных в исследование, в течение последних 2 нед, предшествовавших исследованию, они не принимали лекарственных средств, способных прямо или косвенно оказать влияние на свертывание крови и функцию тромбоцитов. Исследование свертывания крови включало определение хронометрических и структурных показателей автоматическими коагулометрами ACL-200 и ACL9000 (Instrumentation Laboratory, IL) с использованием диагностических наборов фирмы IL. Регистрировали активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen (1968); протромбиновое время по Quick (1935) с расчетом активности факторов протромбинового комплекса и международного нормализованного отношения с учетом чувствительности тромбопластина; тромбиновое время по Biggs, Macfarlane (1962); содержание плазменного фибриногена, коагулируемого тромбином, методом Clauss. Одностадийным клоттинговым методом у всех пациентов регистрировали активность факторов VIII и IX, а при необходимости уточнения диагноза определяли активность факторов II, V, VII, X, XI, XII. Регистрировали уровень белка, обладающего свойствами антигена фактора Виллебранда (AgvWF), и ристоцетин-кофакторную активность (функциональную активность) фактора Виллебранда (vWF:RCo). Оба показателя определяли турбидиметрическим методом на коагулометре ACL-9000 (USA) диагностическими наборами фирмы Instrumentation Laboratory. Для коагуляционных показателей в качестве контроля использовали нормальную контрольную плазму, входящую в состав диагностических наборов фирмы Instrumentation Laboratory. Подсчет тромбоцитов периферической крови осуществляли автоматическим анализатором MICROS-60. Агрегационную активность тромбоцитов турбидиметрическим методом регистрировали на оптическом агрегометре АР 2110 «СОЛАР». В качестве индуктора использовали ристоцетин (Ristocetin) производства Diagnostica Stago/Roche в конечной концентрации 1 мг/мл. Иммуноферментным фотохемилюминесцентным методом на анализаторе Cobas e 411 фирмы Roche Hitachi с использованием оригинальных реагентов фирмы Roche Hitachi определяли содержание прогестерона, тестостерона, фолликулостимулирующего гормона, пролактина и кортизола. У всех пациенток определена группа крови. Статистический анализ данных выполнен при помощи компьютерного пакета программ Statistica (версия 6.0). Количественные показатели описательной статистики представлены как среднее и значения ±

28.04.2014 14:06:53

Результаты исследования Величины показателей свертывания, таких как АПТВ, протромбиновое, тромбиновое время, уровень фибриногена, содержание тромбоцитов, в крови пациенток с признаками гиперполименореи (1-я группа) на 3–5-й день цикла не отличались от значений соответствующих показателей у девочек-подростков, не имевших гиперполименореи (2-я группа), а также от аналогичных показателей свертывания крови в контроле. Активность факторов свертывания крови VIII и IX также не отличалась в анализируемых группах. У пациенток 1-й группы уровень фактора Виллебранда (AgvWF) в пределах 95 % доверительного интервала изменялся от 66,0 до 117 % и составлял в среднем 91 %. Ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда (vWF:RCo) 67,0 (45,0–89,0) % была снижена по сравнению со значением аналогичного показателя у пациенток 2-й группы – 90,0 (79,0–101,0) % (р = 0,025) и у пациенток контрольной группы – 104,0 (84,0–125,0) % (р = 0,012). Пациентки 1-й группы при нормальном числе тромбоцитов 280,0 (236,0–324,0) × 109/л продемонстрировали в первые 30 с реакции снижение скорости агрегации тромбоцитов в присутствии ристоцетина до 35,0 (21,0–48,0) % по сравнению с соответствующими показателями пациенток 2-й группы – 54,0 (47,0–62,0) % (р = 0,024) и в контроле – 60,0 (42,0–79,0) % (р = 0,015). Уровень прогестерона 1,3 (0,86–1,71) нг/мл и тестостерона 0,64 (0,16–1,1) нг/мл у пациенток 1-й группы был самым низким по сравнению с аналогичными показателями пациенток 2-й группы – 3,9 (1,1–6,7) нг/мл (р = 0,005) и 1,01 (0,7– 1,27) нг/мл (р = 0,015) соответственно и контролем 3,5 (1,7–5,3) нг/мл (р = 0,003) и 1,9 (1,2–2,6) нг/мл (р = 0,001). У пациенток 2-й группы, не имевших признаков гиперполименореи, показатели свертывания крови и гормонального статуса не отличались от соответствующих значений у пациенток контрольной группы. Выявлена корреляционная зависимость в первой фазе цикла (3–5-й день) между фактом гиперполименореи, с одной стороны, и снижением уровня ристо-

OG_1_2014_block.indd 49

цетин-кофакторной активности фактора Виллебранда (G = –0,41; p = 0,002), скорости агрегации тромбоцитов в присутствии ристоцетина (G = –0,44; p = 0,003), уровня прогестерона (G= –0,4; p = 0,003), изменением уровней пролактина (G = –0,527; р = 0,002), эстрадиола (G = –0,17; p = 0,229), тестостерона (G = –0,42; p = 0,003), с другой стороны. Следует отметить, что из 23 девочек с гиперполименореей в первую фазу цикла 7 пациенток принимали эстрогенсодержащие препараты. Всего из 117 подростков без врожденных и приобретенных нарушений свертывания, обследованных в первую фазу цикла, за 2 нед до исследования эстрогенсодержащие препараты получали 36 пациенток. Корреляционная зависимость между фактом приема эстрогенсодержащих препаратов и величиной показателей, отражающих гормональный статус, выявлена только для тестостерона (G = –0,36; p = 0,005). Для интегральной оценки специфичности и чувствительности лабораторных показателей, привлекаемых для распознавания причины ЮМК, использована площадь под характеристической кривой, построенной для большинства показателей. Наибольшую величину площади (S) под характеристической кривой имели ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда (S = 0,69; р = 0,025), уровень прогестерона (S = 0,67; р = 0,05), уровень тестостерона (S = 0,7; р = 0,04). Площадь под характеристической кривой таких показателей, как скорость агрегации тромбоцитов в присутствии ристомицина (S = 0,57; р = 0,21), уровень эстрадиола (S = 0,58; р = 0,24), фолликулостимулирующего гормона (S = 0,57; р = 0,27), лютеинизирующего гормона (S = 0,53; р = 0,4), пролактина (S = 0,65; р = 0,01) была ниже. Данное обстоятельство стало основанием для привлечения с целью лабораторного выявления причины ЮМК 3 признаков, таких как уровень ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда, содержание в крови прогестерона и тестостерона. Между цифровыми значениями перечисленных признаков не выявлено значимой корреляционной взаимосвязи, что позволило использовать эти признаки в качестве независимых для построения классификационного дерева принятия диагностического решения. Для построения классификационного дерева использованы данные по 16 пациенткам 1-й и 52 пациенткам 2-й группы, у которых параллельная оценка гормонального и коагуляционного статуса была выполнена в полном объеме. Из 68 пациенток, чьи результаты параллельных исследований в первую фазу цикла включены в разработку, гиперполименорея зарегистрирована у 16 девочек. При функциональной активности фактора Виллебранда < 39 %, но > 30 % 5 из 6 пациенток с уровнем прогестерона < 1,75 нг / мл на момент исследования имели гиперполименорею (χ2 = 5,7; р = 0,01). При функциональной активности фактора Виллебранда > 39 % из 32 пациенток гиперполименорея отмечена у 2 девочек с уровнем тестостерона < 0,26 нг / мл, что было

’2014

95 % доверительного интервала. Достоверность различия показателей в сравниваемых группах оценивали по критерию Манна–Уитни. Для выявления взаимосвязи между фактом кровотечения, с одной стороны, и состоянием свертывания крови и гормональным статусом, с другой стороны, использованы непараметрические методы корреляционного анализа с определением коэффициента корреляции G. Специфичность и чувствительность лабораторных показателей, привлекаемых для выявления причины ЮМК, оценена путем построения характеристических кривых методом ROC-анализа. Для определения диагностического порога наиболее значимых показателей и разработки диагностического алгоритма использован метод построения классификационного дерева принятия диагностического решения.

РЕДКИЕ БОЛЕЗНИ

28.04.2014 14:06:53

РЕДКИЕ БОЛЕЗНИ

’2014

ЮМК – нет ЮМК – да

Классификационное дерево распознавания ЮМК 1 фаза цикла (1 неделя) ЮМК – vWF:RCo G = –0,41 p = 0,002 ЮМК – Progesteron G = –0,04 p = 0,003 ЮМК – Testosteron G = –0,42 p = 0,003

ProGesteron, ng/ml < 1.75

ProGesteron, ng/ml > 1.75

29 1

30,0 < A v WF,% < 39.1 A v WF,% > 39.1 X 2 = 5,7; p = 0,01 6 1

32 10

Testosteron, ng/ml < 0,265 Testosteron, ng/ml > 0,265 X 2 = 4,7; p = 0,03 30 2 2

Взаимосвязь прогестерона, тестостерона и уровня ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда с фактом ЮМК у девочекподростков 12–18 лет

в 5–10 раз меньше, чем в контроле – 1,9 (1,2–2,6) нг/мл. При уровне активности фактора Виллебранда, превышающем 39 %, и уровне тестостерона > 0,26 нг/мл 8 из 30 пациенток имели геморрагический синдром. Гиперполименорея у пациенток с низким уровнем прогестерона (рисунок) была взаимосвязана со снижением содержания тестостерона (χ2 = 4,7; р = 0,03). Разработано решающее правило распознавания ситуации, при которой возможно дисфункциональное кровотечение в первую фазу цикла: – если уровень прогестерона превышает 1,75 нг/мл, то у пациенток с уровнем активности фактора Виллебранда > 30 % гиперполименореи, как правило, не бывает; – если уровень прогестерона < 1,75 нг / мл, а активность фактора Виллебранда в первой фазе цикла изменяется в диапазоне 30–39 %, то изменения свертывания могут быть одной из причин гиперполименореи на фоне гормональной дисфункции; – если уровень активности фактора Виллебранда в первой фазе цикла превышает 39 %, то кровотечение из половых путей возможно у пациенток с уровнем прогестерона < 1,75 нг / мл и уровнем тестостерона < 0,26 нг / мл. Выявлена взаимосвязь гиперполименореи со снижением уровня прогестерона и активности фактора

OG_1_2014_block.indd 50

Виллебранда. Гиперполименорея на фоне снижения уровня прогестерона и активности фактора Виллебранда в диапазоне от 30 до 40 % зарегистрирована у 5 пациенток с O(I) групповой принадлежностью. В соответствии с рекомендациями Американского общества гематологов диагноз «болезнь Виллебранда» является доказанным, если зарегистрировано снижение содержания и/или активности фактора Виллебранда < 30 %. Диапазон содержания и/или активности (30–50 IU/dL) ведущие гематологи Италии [10], эксперты Американского общества гематологов, национального Американского института по лечению заболеваний сердца, легких и крови [11], английского гемофилического центра [12] рассматривают как «серую зону», или зону сниженной функциональной активности и/или сниженного содержания фактора Виллебранда. Часть пациентов может иметь уровень фактора Виллебранда в этом диапазоне, но при этом не иметь клинического подтверждения геморрагического синдрома. Данное обстоятельство указывает на необходимость уточнения минимального уровня содержания и активности фактора Виллебранда, выше которых пациентки с ЮМК в анамнезе в течение ближайшего года не имели гиперполименореи на момент исследования в первую фазу цикла. Пациентки с ЮМК в анамнезе на момент исследования (n = 94), со слов родителей, не имели призна-

28.04.2014 14:06:53

Виллебранда, в пределах которого гиперполименорея представляет клинический признак «скрытых нарушений» свертывания крови. Таким образом, каждая 5-я девочка-подросток в возрасте 12–18 лет с рецидивирующими маточными кровотечениями в анамнезе на момент обследования в первую фазу цикла имела гиперполименорею. Для выявления причины ЮМК у девочек-подростков кроме выполнения рутинных лабораторных исследований необходимо обязательное определение в крови активности фактора Виллебранда, содержания прогестерона и тестостерона. Снижение в 2–3 раза уровня прогестерона по сравнению с контролем сопровождалось гиперполименореей у 15 из 38 девочек-подростков, что указывает на дисфункциональный характер кровотечения. Диагностический диапазон активности и содержания фактора Виллебранда, в пределах которого гиперполименорею рассматривают как клинический признак «скрытых нарушений» свертывания, следует расширить до 36 % для пациенток с О(I) групповой принадлежностью и до 39 % для пациенток с A(II), В(III) и АВ(IV) групповой принадлежностью.

’2014

ков гиперполименореи в первую фазу цикла при содержании и активности фактора Виллебранда 36 % и более. Содержание фактора Виллебранда для 33 пациенток с О(I) группой крови составило 80 (70–90) % при минимальном уровне 36 %. Активность фактора Виллебранда для пациенток с О(I) группой крови составила 79 (68–90) % при минимальном уровне 39 %. Содержание фактора Виллебранда, представленное для 33 пациенток с А(II) группой крови, составило 94 (82–105) % при минимальном уровне 39,0 %. Активность фактора Виллебранда для пациенток с А(II) группой крови составила 97 (86–108) % при минимальном уровне 40 %. У 21 девочки-подростка с группой крови B(III) и у 7 девочек с группой крови AB(IV) уровень фактора Виллебранда в среднем составил 108,0 (88,0–128,0) % при минимальном значении 50 %; активность фактора Виллебранда достигла 102,0 (86,0–120,0) % при минимальном значении 45 %. Данное обстоятельство позволяет расширить до 36 % для пациенток с О(I) групповой принадлежностью и до 39 % для пациенток с A(II), В(III) и АВ(IV) групповой принадлежностью диагностический диапазон активности и содержания фактора

РЕДКИЕ БОЛЕЗНИ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kouides P.A. Bleeding symptom assessment and Hemostasis evaluation of menorrhagia. Curr Opin Hematol 2008;15:465–72. 2. Demers C., Derzko C., David M. et al. Gynaecological and obstetric management of women with inherited bleeding disorders. J Obstet Gynaecol Can 2005;27(7):707–32. 3. Toogeh G., Sharifian R., Lak M. et al. Presentation and pattern of symptoms in 382 patients with Glanzmann thrombasthenia in Iran. Am J Hematol 2004;77:198–9. 4. Kadir R., Chi C., Bolton-Maggs P. Pregnancy and rare bleeding disorders. Haemophilia 2009;15:990–1005. 5. Kadir R.A., Edlund M., von Mackensen S. The impact of menstrual disorders on quality of life in women with inherited bleeding disorders. Haemophilia 2010;16:832–9. 6. Asahina T., Kobayashi T., Takeuchi K., Kanayama N. Congenital blood coagulation

OG_1_2014_block.indd 51

factor XIII deficiency and successful deliveries: a review of the literature. Obstet Gynecol Surv 2007;62:255–60. 7. Peyvandi F., Garagiola I., Menegatti M. Gynecological and obstetrical manifestations of inherited bleeding disorders in women. J Thromb Haemost 2011;9(Suppl 1):236–45. 8. Diaz A., Laufer M.R., Breech L.L.; American Academy of Pediatrics Committee on Adolescence, American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Adolescent Health Care. Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Pediatrics 2006;118:2245–50. 9. James A.H., Kouides P.A., Abdul-Kadir R. et al. Von Willebrand disease and other bleeding disorders in women: consensus on diagnosis and management from an international expert panel. Am J Obstet Gynecol 2009;201:12–22.

10. Federici A.B., Castaman G., Mannucci P.M. et al. Guidelines for the diagnosis and management of von Willebrand disease in Italy. Italian Association of Hemophilia Centers (AICE). Haemophilia 2002;8(5):607–21. 11. National Heart, Lung, and Blood Institute. NHLBI Von Willebrand Disease Expert Panel. The diagnosis, evaluation and management of von Willebrand disease. NIH publication no. 08-5832. Bethesda, Md.: U.S. Department of Health and Human Services; December 2007. http://www.nhlbi.nih.gov/ guidelines/vwd/index.htm. Accessed April 26, 2010. 12. Pasi K.J., Collins P.W., Keeling D.M. et al. Management of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors' Organization. Haemophilia 2004;10(3):218–31.

28.04.2014 14:06:53

ПРЕСС-РЕЛИЗ

П Р Е С С - Р Е Л И З

’2014

Базель, 28 марта 2014 г.

Новая лекарственная форма препарата Мабтера компании Рош для подкожного введения зарегистрирована в ЕС для применения при распространенных формах неходжкинских лимфом

Для пациентов применение Мабтеры для подкожного введения означает более быстрое введение препарата, а для системы здравоохранения – разносторонние фармакоэкономические преимущества. Компания Рош (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) объявила о том, что Европейская комиссия одобрила применение лекарственной формы препарата Мабтера (ритуксимаб) для подкожного введения для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Это второе разрешение на применение новой формы для подкожного введения одного из онкологических препаратов компании Рош в Европе после того, как в сентябре 2013 г. была зарегистрирована форма Герцептина для подкожного введения. «В соответствии с нашей миссией по улучшению качества жизни пациентов, мы рады, что Мабтера для подкожного введения компании Рош зарегистрирована для лечения больных распространенными формами неходжкинских лимфом (НХЛ), – сказала Сандра Хорнинг (Sandra Horning), доктор медицины, главный медицинский директор, глава глобального подразделения компании Рош по разработке лекарственных препаратов. – Мы уверены, что сокращение продолжительности процедуры до 5 минут – это преимущество как для пациентов, так и для медицинских работников по сравнению с инфузией продолжительностью 2,5 часа в случае применения Мабтеры для внутривенного введения». Регистрация в Европе основана, главным образом, на результатах базового исследования SABRINA, которые недавно были опубликованы в журнале The Lancet Oncologyi. В Рош планируют в течение 2014 г. вывести Мабтеру для подкожного введения на рынки многих стран Европы. О препарате Мабтера Мабтера является моноклональным антителом, которое специфически связывается с особым белком-антигеном CD20 на поверхности злокачественных В-клеток.

OG_1_2014_block.indd 52

После связывания антитело мобилизует естественные механизмы иммунной защиты для уничтожения помеченных В-клеток. Антиген CD20 отсутствует на стволовых кроветворных клетках (предшественниках В-клеток) в костном мозге, поэтому здоровые В-клетки восстанавливаются после лечения, и их концентрация достигает нормального уровня в течение нескольких месяцев. Препарат Мабтера (Ритуксан), открытый компанией Biogen Idec, впервые получил разрешение в США в 1997 г. для применения при рецидивирующих индолентных НХЛ и стал первым таргетным противоопухолевым препаратом, разрешенным Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США. В июне 1998 г. препарат был разрешен к применению в Европе под торговой маркой Мабтера. За 15 лет эффективность и безопасность Мабтеры была доказана в более чем 300 исследованиях II / III фазы. Показания к применению Мабтеры в онкологии включают несколько видов злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, в частности различные варианты В-клеточных НХЛ и хронического лимфолейкоза. С начала применения Мабтеру получили более 2,7 млн пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Продолжается изучение препарата при различных онкогематологических заболеваниях и ряде других заболеваний, где, как принято считать, CD20-позитивные клетки играют определенную роль. В США, Японии и Канаде Мабтера зарегистрирована под названием Ритуксан. Реализация Мабтеры в США осуществляется совместно с компаниями Genentech и Biogen Idec, в Японии – с компаниями Chugai и Zenyaku Kogyo Co. Ltd., в остальных странах мира – компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. О неходжкинских лимфомах Лимфомы подразделяются на 2 группы: лимфома Ходжкина и НХЛ. НХЛ составляют около 85 % всех новых случаев лимфомii. В 2010 г. НХЛ стали причиной смерти более чем 200 тыс. пациентов во всем миреiii.

28.04.2014 14:06:53

Рош в гематологии Более 20 лет компания Рош занимается разработкой инновационных лекарственных препаратов, которые обеспечивают значительный прогресс в лечении онкогематологических заболеваний. В настоящее время компания Рош прилагает большие усилия и направляет инвестиции в разработку инновационных способов лечения пациентов, страдающих онкогематологическими заболеваниями. Кроме Мабтеры и Газивы портфолио потенциальных лекарственных препаратов для лечения онкогематологических заболеваний компании Рош включает в себя 2 конъюгата антитело-лекарственный препарат (анти-CD79b [RG7596] и анти-CD22 [RG7593]), малую молекулу – антагонист MDM2 (RG7112), а также разработанную в сотрудничестве с компанией AbbVie малую молекулу – ингибитор BCL-2 (RG7601 / GDC0199 / ABT-199). О компании Рош Компания Рош входит в число ведущих компаний мира в области фармацевтики и является лидером в об-

ласти диагностики in vitro и гистологической диагностики онкологических заболеваний. Стратегия, направленная на развитие персонализированной медицины, позволяет компании Рош производить инновационные препараты и современные средства диагностики, которые спасают жизнь пациентам, значительно продлевают и улучшают качество их жизни. Являясь одним из ведущих производителей биотехнологических лекарственных препаратов, направленных на лечение онкологических, офтальмологических и аутоиммунных заболеваний, тяжелых вирусных инфекций, нарушений центральной нервной системы, и пионером в области самоконтроля сахарного диабета, компания уделяет особое внимание вопросам сочетания эффективности своих препаратов и средств диагностики с удобством и безопасностью их использования для пациентов. Компания была основана в 1896 г. в Базеле (Швейцария) и на протяжении уже более 100 лет вносит значительный вклад в мировое здравоохранение. Двадцать четыре препарата Рош, в том числе жизненно важные антибиотики, противомалярийные и химиотерапевтические препараты, включены в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ. В 2013 г. штат сотрудников группы компаний Рош составил более 85 тыс. человек, инвестиции в исследования и разработки – 8,7 млрд швейцарских франков, а объем продаж составил 46,8 млрд швейцарских франков. Компании Рош полностью принадлежит компания Genentech (США) и контрольный пакет акций компании Chugai Pharmaceutical (Япония). Дополнительную информацию о компании Рош в России можно получить на сайте www.roche.ru. Все торговые знаки, использованные или упомянутые в настоящем пресс-релизе, защищены законом.

’2014

Лимфомы – это злокачественные заболевания лимфатической системы, которая включает в себя лимфатические сосуды, лимфатические узлы и лимфоидные органы. Лимфатическая система помогает поддерживать баланс жидкостей в организме и защищает его от инфекционных заболеваний. В случае развития лимфомы B-лимфоциты становятся злокачественными и начинают размножаться и накапливаться в лимфатических узлах, лимфоидных тканях и органах, например в селезенке. Некоторые из этих клеток попадают в кровь и распространяются по всему организму, препятствуя выработке нормальных клеток крови.

ПРЕСС-РЕЛИЗ

Ссылки [i]

Davies A., Merli F., Mihaljevic B. et al. Pharmacokinetics and safety of subcutaneous rituximab in follicular lymphoma (SABRINA): stage 1 analysis of a randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2014;15(3):343–52. doi:10.1016/S1470-2045(14)70005-1. [ii] Globocan (2012). Table by cancers. Worldwide incidence of cancers in males and females. http://globocan.iarc.fr/ (URL accessed 3.03.14). [iii] Globocan (2012). Cancer Incidence and Mortality Worldwide. World, non-Hodgkin lymphoma, 2010. (URL accessed 18.09.13). http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx (URL accessed 03.03.14).

OG_1_2014_block.indd 53

28.04.2014 14:06:53

V I I I Съезд онкологов и радиологов стран СНГ Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в VIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ, который состоится 16–18 сентября 2014 г. в Казани.

16 – 18

сентября 2014 г., Казань

Место проведения: Российская Федерация, Республика Татарстан, г. Казань. Гостиничный торгово-развлекательный комплекс «Корстон-Казань» Президент съезда: Президент Правления Общероссийского союза общественных объединений «Ассоциация онкологов России»; главный онколог РФ, директор ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН; президент Ассоциации директоров центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии государств – участников Содружества независимых государств, академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов Председатель съезда: главный онколог Приволжского федерального округа и Республики Татарстан, главный врач ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан», директор Приволжского филиала ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, президент Ассоциации онкологических учреждений ПФО, профессор Р.Ш. Хасанов

В работе съезда примут участие ведущие специалисты из России, стран СНГ, ближнего и дальнего зарубежья. В рамках съезда планируется проведение конкурса молодых ученых.

ВАЖНЫЕ ДАТЫ: – прием тезисов и работ для конкурса молодых ученых – до 1 июня 2014 г. – ранняя регистрация – до 1 июля 2014 г. Технический организатор – Агентство «АБВ-экспо», тел./факс: +7(495) 988-8992, моб.: +7(962) 954-0119, info@abvexpo.ru, www.abvexpo.ru

ʽˁʻʽʦʻʤ˔ ʶʽʻˉʫʿˉʰ˔ ˁˎʫʯʪʤ:

ʺ̶̛̛̛̛̱̣̯̭̪̣̦̬̦̼̜̽̔̌ ̵̨̨̪̔̔ ̏ ̨̡̛̛̦̭̯̖̔̌̐, ̸̛̛̣̖̖̦ ̛ ̶̛̛̛̛̬̖̣̯̌̍̌ ̵̨̣̦̼̍̽ ̨̭ ̸̨̡̛̣̖̭̯̖̦̦̼̥̌̏̚ ̨̨̨̨̛̛̦̬̦̥̏̍̌̏̌́̚ OG_1_2014_block.indd 54

28.04.2014 14:06:53

OG_1-2014_Cover.indd 2

LR02799.indd 1

ООО «Амджен» 123317, Москва, Пресненская набережная, д. 8, строение 1, 7-й этаж Тел.: +7 (495) 745 04 78 RUS-AMG-NP- 018-2012

15.02.201314:07:22 15:08:32 28.04.2014

ТЕРАПИЯ ВЫСОКИХ ДОСТИЖЕНИЙ

ОНКО Г Е М А ТО Л О Г И Я ISSN 1818-8346

Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

1’ 14

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

OG_1-2014_Cover.indd 1

2014

28.04.2014 14:07:21