Ogrs 1 2014 site by Maxim Popach

1 ’14

маммология / гинекология

ЖЕНСКОЙ репродуктивной системы Молекулярные механизмы метастазирования – перспективная мишень противоопухолевой терапии Роль опухолевых стволовых клеток в прогнозировании течения рака молочной железы Современные стандарты лечения рака молочной железы К вопросу о безопасности гистероскопии Гипербарическая оксигенация – дополнительная возможность повышения эффективности лечения больных раком яичников Профилактическая аднексэктомия. Продолжение дискуссии…

OGRS 1-2014 cover.indd 1

25.03.2014 11:46:18

OGRS 1-2014 cover.indd 2

25.03.2014 11:46:19

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2013 OGRS 1-2014.indd 1

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

25.03.2014 12:03:30

89% пациентов с неходжскинской лимфомой, получающих Аранесп, достигают целевого уровня гемоглобина (100–120 г/л)1

RUS-AMG-AO-022-2012

OGRS 1-2014.indd 2

Haioun C et al. Leuk Lymphoma 2011; 52(5):796-803

ООО «Амджен» 123317, Москва, Пресненская набережная, д. 8, блок 1, 7-й этаж Тел.: +7 (495) 745 04 78

25.03.2014 12:03:30

Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ м а м м о л о г и я ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР / EDITOR-IN-CHIEF засл. деят. науки РФ, д.м.н., проф. В.П. Летягин Honored Scientist of the Russian Federation, MD, DMSci, Prof. V.P. Letyagin

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА / DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF д.м.н., проф. И.В. Высоцкая MD, DMSci, Prof. I.V. Vysotskaya д.м.н., проф. Н.И. Рожкова MD, DMSci, Prof. N.I. Rozhkova

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ / EXECUTIVE EDITOR д.м.н. А.Д. Зикиряходжаев MD, DMSci A.D. Zikiryakhodzhayev

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ / EDITORIAL BOARD д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва) MD, DMSci Ye.V. Artamonova (Moscow) д.м.н., проф. В.И. Борисов (Москва) MD, DMSci, Prof. V.I. Borisov (Moscow) к.м.н. Я.В. Вишневская (Москва) MD, CMSci Ya.V. Vishnevskaya (Moscow) д.м.н., проф. В.И. Владимиров (Пятигорск) MD, DMSci, Prof. V.I. Vladimirov (Pyatigorsk) д.м.н., проф. И.К. Воротников (Москва) MD, DMSci, Prof. I.K. Vorotnikov (Moscow) д.м.н., проф. И.А. Гладилина (Москва) MD, DMSci, Prof. I.A. Gladilina (Moscow) д.м.н., проф. С.М. Демидов (Екатеринбург) MD, DMSci, Prof. S.M. Demidov (Ekaterinburg) д.м.н., проф. Д.В. Комов (Москва) MD, DMSci, Prof. D.V. Komov (Moscow) чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф. Н.Е. Кушлинский (Москва) RAMSci Corr. Mem., MD, DMSci, Prof. N.Ye. Kushlinsky (Moscow) д.м.н., проф. А.Г. Манихас (Санкт-Петербург) MD, DMSci, Prof. A.G. Manikhas (Saint Petersburg) д.м.н., проф. М.И. Нечушкин (Москва) MD, DMSci, Prof. M.I. Nechushkin (Moscow) к.м.н. Р.М. Палтуев (Санкт-Петербург) MD, CMSci R.M. Paltuev (Saint Petersburg) чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф. И.В. Поддубная (Москва) RAMSci Corr. Mem., MD, DMSci, Prof. I.V. Poddubnaya (Moscow) д.м.н., проф. С.М. Портной (Москва) MD, DMSci, Prof. S.M. Portnoy (Moscow) чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф. В.Ф. Семиглазов (С.-Петербург) RAMSci Corr. Mem., MD, DMSci, Prof. V.F. Semiglazov (Saint Petersburg) д.м.н., проф. Е.М. Слонимская (Томск) MD, DMSci, Prof. Ye.M. Slonimskaya (Tomsk) д.м.н., проф. В.А. Соболевский (Москва) MD, DMSci, Prof. V.A. Sobolevsky (Moscow) д.м.н., проф. С.И. Ткачев (Москва) MD, DMSci, Prof. S.I. Tkachev (Moscow) д.м.н., проф. Н.Н. Тупицын (Москва) MD, DMSci, Prof. N.N. Tupitsyn (Moscow) д.м.н., проф. С.А. Тюляндин (Москва) MD, DMSci, Prof. S.A. Tyulandin (Moscow) д.м.н., проф. В.А. Хайленко (Москва) MD, DMSci, Prof. V.A. Khailenko (Moscow) д.м.н., проф. Р.Ш. Хасанов (Казань) MD, DMSci, Prof. R.Sh. Khasanov (Kazan)

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, а/я 35, e-mail: redactor@abvpress.ru Заведующая редакцией Е.А. Иванова Корректор В.Е. Ефремова

OGRS 1-2014.indd 3

г и н е к о л о г и я ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР / EDITOR-IN-CHIEF акад. РАМН и РАН, д.м.н., проф. Ю.С. Сидоренко Acad. of the Russian Academy of Medical Sciences and the Russian Academy of Sciences, MD, DMSci, Prof. Yu.S. Sidorenko

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА / DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF д.м.н., проф. А.Н. Грицай MD, DMSci, Prof. A.N. Gritsay д.м.н., проф. В.В. Кузнецов MD, DMSci, Prof. V.V. Kuznetsov

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ / EXECUTIVE EDITOR д.м.н. Л.А. Мещерякова MD, DMSci L.A. Meshcheryakova

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ / EDITORIAL BOARD акад. РАМН, д.м.н., проф. Л.В. Адамян (Москва) Acad. of the Russian Academy of Medical Sciences, MD, DMSci, Prof. L.V. Adamyan (Moscow) д.м.н., проф. Л.А. Ашрафян (Москва) MD, DMSci, Prof. L.A. Ashrafyan (Moscow) д.м.н., проф. В.В. Баринов (Москва) MD, DMSci, Prof. V.V. Barinov (Moscow) д.м.н., проф. А.М. Гарин (Москва) MD, DMSci, Prof. A.M. Garin (Moscow) д.м.н., проф. М.В. Киселева (Обнинск) MD, DMSci, Prof. M.V. Kiseleva (Obninsk) д.м.н., проф. В.П. Козаченко (Москва) MD, DMSci, Prof. V.P. Kоzachenko (Moscow) д.м.н., проф. Л.А. Коломиец (Томск) MD, DMSci, Prof. L.A. Kolomiets (Tomsk) д.м.н., проф. Л.И. Крикунова (Обнинск) MD, DMSci, Prof. L.I. Krikunova (Obninsk) д.м.н., проф. К.П. Лактионов (Москва) MD, DMSci, Prof. K.P. Laktionov (Moscow) д.м.н., проф. Е.Г. Новикова (Москва) MD, DMSci, Prof. Ye.G. Novikova (Moscow) д.м.н., проф. В.А. Титова (Москва) MD, DMSci, Prof. V.A. Titova (Moscow) д.м.н., проф. Б.О. Толокнов ((Москва) MD, DMSci, Prof. B.O. Toloknov (Moscow) к.м.н. С.В. Хохлова (Москва) MD, CMSci S.V. Khokhlova (Moscow)

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ / FOREIGN EDITORS д.м.н. И.А. Косенко (Беларусь) MD, DMSci I.A. Kosenko (Belarus) д.м.н., проф. В.И. Рятсеп (Эстония) MD, DMSci, Prof. V.I. Ryatsep (Estonia) д.м.н., проф. Ю. Таджибаева (Узбекистан) MD, DMSci, Prof. Yu. Tadzhibayeva (Uzbekistan)

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы А.А. Белова, +7 (916) 673-51-12, anna.belova@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36991 от 21 июля 2009 г.

1’14 При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Опухоли женской репродуктивной системы» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

ISSN 1994-4098 Опухоли женской репродуктивной системы. 2014. № 1. 1—92 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» — 42166 Отпечатано в типографии ООО «Графика»

Тираж 3000 экз.

25.03.2014 12:03:30

С О Д Е Р Ж А Н И Е МАММОЛОГИЯ АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

М.А. Таипов, З.Н. Никифорова, И.А. Кудрявцев, Н.Е. Арноцкая, В.Е. Шевченко Роль COX-2 в регуляции метастатического потенциала опухолевых клеток молочной железы человека . . . . .8 ПРОБЛЕМА

И.Б. Щепотин, А.С. Зотов, Р.В. Любота, Н.Ф. Аникусько, И.И. Любота Влияние индекса массы тела на клинические и морфологические характеристики трижды негативного рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 ЛЕЧЕНИЕ

В.П. Летягин, М.Б. Стенина, А.В. Петровский, И.В. Высоцкая, Е.А. Ким Современные стандарты лечения больных первичным раком молочной железы (по материалам Международной конференции «Рак молочной железы», Москва, 22–24 января 2014 г.) . . . . . . . . . . . . . . . . .21 В.П. Летягин, М.Б. Стенина, А.В. Петровский, И.В. Высоцкая, Е.А. Ким Современные стандарты лечения метастатического рака молочной железы (по материалам Международной конференции «Рак молочной железы», Москва, 22–24 января 2014 г.) . . . . . . . . . . . . . . . . .32 Л.Г. Жукова Современные подходы к терапии осложнений костных метастазов при раке молочной железы . . . . . . . . . . . .36 Л.В. Болотина, Т.И. Дешкина Результаты комплексного лечения пациенток с использованием доцетаксела в схеме адъювантной химиотерапии при резектабельном раке молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 А.А. Зайцева, А.В. Петровский, В.А. Уйманов, А.В. Триголосов, Я.В. Вишневская, И.А. Гладилина, К.В. Афанасьева, Д.Б. Маслянкин, С.Б. Поликарпова, М.И. Нечушкин Оптимизация показаний для проведения лучевой терапии на парастернальную зону у больных раком молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 М.А. Секундова, В.И. Борисов, А.М. Сдвижков Результаты комплексного лечения трижды негативного рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

А.С. Белохвостова, Ю.А. Рагулин, И.А. Жарикова, В.Е. Иванов Лейомиосаркома молочной железы: клинические наблюдения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66

OGRS 1-2014.indd 4

25.03.2014 12:03:30

C O N T E N T S MAMMOLOGY TOPICAL ISSUE

M.A. Taipov, Z.N. Nikiforova, I.A. Kudryavtsev, N.Ye. Arnotskaya, V.Ye. Shevchenko Role of COX-2 in the regulation of the metastatic potential of human breast tumor cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8 PROBLEM

I.B. Schepotin, A.S. Zotov, R.V. Lyubota, N.F. Anikusko, I.I. Lyubota Effect of body mass index on clinical and morphological characteristics of triple negative breast cancer . . . . . . . . .15 TREATMENT

V.P. Letyagin, M.B. Stenina, A.V. Petrovsky, I.V. Vysotskaya, Ye.A. Kim Current standards for primary breast cancer treatment (According to the proceedings of the International Conference on Breast Cancer, Moscow, January 22â&#x20AC;&#x201C;24, 2014) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 V.P. Letyagin, M.B. Stenina, A.V. Petrovsky, I.V. Vysotskaya, Ye.A. Kim Current standards for the treatment of metastatic breast cancer (According to the proceedings of the International Conference on Breast Cancer, Moscow, January 22â&#x20AC;&#x201C;24, 2014) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 L.G. Zhukova Current approaches to therapy for complications of bone metastases from breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 L.V. Bolotina, T.I. Deshkina Results of combination treatment using docetaxel in an adjuvant chemotherapy regimen for resectable breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 A.A. Zaytceva, A.V. Petrovsky, V.A. Uymanov, A.V. Trigolosov, Ya.V. Vishnevskaya, I.A. Gladilina, K.V. Afanasyeva, D.B. Maslyankin, S.B. Polikarpova, M.I. Nechushkin Optimization of indications for parasternal radiotherapy in patients with breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 M.A. Sekundova, V.I. Borisov, A.M. Sdvizhkov Results of combination treatment for triple-negative breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 CLINICAL OBSERVATIONS

A.S. Belokhvostova, Yu.A. Ragulin, I.A. Zharikova, V.Ye. Ivanov Leiomyosarcoma of the breast: clinical observations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66

OGRS 1-2014.indd 5

25.03.2014 12:03:30

С О Д Е Р Ж А Н И Е ГИНЕКОЛОГИЯ ПРОБЛЕМА

Т.А. Шендрикова, К.П. Лактионов, А.И. Василенко Профилактическая аднексэктомия у носителей мутации в генах BRCA1 и BRCA2 (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 ДИАГНОСТИКА

А.Х. Биштави, О.А. Горных, А.А. Каниболоцкий, Ю.Ю. Табакман, И.Б. Манухин Компьютерная морфометрия: опыт изучения клинической значимости при предраке эндометрия . . . . . . . . . .74 ЛЕЧЕНИЕ

О.А. Горных, Ю.Ю. Табакман, А.Х. Биштави, Х.Т. Гоголадзе, А.М. Чабров, А.Ю. Костин Результаты хирургического лечения атипической гиперплазии эндометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78 А.С. Дзасохов Влияние гипербарической оксигенации на эффективность комбинированного лечения рака яичников . . . . . .81 КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

А.Р. Багдасарян, С.Э. Саркисов Перфорация матки во время гистероскопии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85

OGRS 1-2014.indd 6

25.03.2014 12:03:30

C O N T E N T S GYNECOLOGY PROBLEM

T.A. Shendrikova, K.P. Laktionov, A.I. Vasilenko Prophylactic adnexectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers (Đ° review of literature) . . . . . . . . . . . . . . .69 DIAGNOSIS

A.Kh. Bishtavi, O.A. Gornykh, A.A. Kanibolotsky, Yu.Yu. Tabakman, I.B. Manukhin Computer morphometry: experience in the study of clinical value in endometrial precancer . . . . . . . . . . . . . . . . . .74 TREATMENT

O.A. Gornykh, Yu.Yu. Tabakman, A.Kh. Bishtavi, Kh.T. Gogoladze, A.M. Chabrov, A.Yu. Kostin Results of surgical treatment of atypical endometrial hyperplasia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78 A.S. Dzasokhov Impact of hyperbaric oxygenation on the efficiency of combined treatment for ovarian cancer . . . . . . . . . . . . . . . . .81 CLINICAL OBSERVATIONS

A.R. Bagdasaryan, S.E. Sarkisov Uterine perforation during hysteroscopy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85

OGRS 1-2014.indd 7

25.03.2014 12:03:30

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Актуальная тема

1 ’ 2 0 14

Роль COX-2 в регуляции метастатического потенциала опухолевых клеток молочной железы человека М.А. Таипов, З.Н. Никифорова, И.А. Кудрявцев, Н.Е. Арноцкая, В.Е. Шевченко ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Марат Азатович Таипов taipoff.m@yandex.ru Проведен анализ экспрессии СOX-2, VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, EGFR, эндоглина (СD105), IL-6 в опухолевых клетках молочной железы человека с разным метастатическим потенциалом. Исследовалась роль данных факторов в регуляции метастатического потенциала клеток рака молочной железы, а также роль СOX-2 в регуляции процессов метастазирования на клеточном уровне; оценивалась потенциальная способность опухолевых клеток молочной железы человека вырабатывать факторы, стимулирующие рост опухоли, ангиогенез и метастазирование. Ключевые слова: рак молочной железы, СOX-2, VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3, EGFR, эндоглин (СD105), IL-6, ангиогенез, метастазирование, линии опухолевых клеток молочной железы человека MCF-7, BT-474, ZR-75-1, мишени для таргетной терапии

Role of COX-2 in the regulation of the metastatic potential of human breast tumor cells M.A. Taipov, Z.N. Nikiforova, I.A. Kudryavtsev, N.Ye. Arnotskaya, V.Ye. Shevchenko N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The expression of СOX-2, VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, EGFR, endoglin (СD105), and IL-6 was analyzed in the human breast tumor cells having a varying metastatic potential. The role of these factors in the regulation of the metastatic potential of breast cancer cells, as well as that of COX-2 in the regulation of metastatic processes at the cellular level were examined. The potential capacity of human breast tumor cells to elaborate factors that stimulate tumor growth, angiogenesis, and metastasis was evaluated.

М ам мо л о г и я

Key words: breast cancer, COX-2, VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, EGFR, endoglin (СD105), IL-6, angiogenesis, metastasis, MCF-7, BT-474, and ZR-75-1 human breast tumor cell lines, therapeutic targets

Введение Рак молочной железы (РМЖ) – наиболее распространенная форма рака у женщин в мире [1, 2]. В Российской Федерации и странах СНГ отмечается рост заболеваемости и смертности от РМЖ. Приблизительно у 50 % больных РМЖ даже после современного комплексного лечения на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы. Пик вероятности рецидива заболевания (обычно появление отдаленных метастазов) приходится на 2–3-й годы после операции, но риск метастазирования сохраняется и у больных, благополучно переживших этот период, затем после 5 лет (5–10 лет), также возможно прогрессирование процесса и после 20–30 лет. Терапия метастатического РМЖ (мРМЖ) все еще остается паллиативной с очень низкой вероятностью достижения полной ремиссии и излечения больных. Чаще всего метастазы появляются в костях, мягких тканях, легких (20 %) и плевре (5 %). Метастазы в головном мозге в последние годы стали встречаться чаще, особенно у больных с HER-2-положительным РМЖ. Течение и возможности лечения мРМЖ в первую очередь определяются биологическими особенностями опухоли. Достаточно четко различаются по своим биологическим характеристикам больные с гормоночувствитель-

ными опухолями, положительными по рецепторам эстрогенов (РЭ) или рецепторам прогестерона (РП), пациенты, опухоли которых характеризуются экспрессией белка HER-2 (рецептор 2-го типа эпидермального фактора роста EGFR), и больные с так называемыми трижды негативными опухолями, отрицательными по содержанию РЭ, РП и HER-2. Важнейшими предсказательными факторами при выборе терапии мРМЖ являются содержание РЭ и РП в опухоли, а также наличие или отсутствие белка HER-2. В последние годы в клиническую практику активно внедряются препараты, направленные на подавление активности EGF, VEGF и их рецепторов. Наиболее известные антиHER-2-препараты – трастузумаб и лапатиниб – уже применяются в клинической практике [3, 4]. В настоящее время проводятся клинические исследования нового мощного ингибитора рецепторов VEGF (VEGFR) – пазопаниба – при ErbB-2(HER-2)-позитивном РМЖ. Пазопаниб в более ранних исследованиях показал перспективное соотношение эффективности и безопасности, в том числе и в комбинации с лапатинибом [5, 6]. Невысокие цифры содержания РЭ, РП и HER-2 указывают на сомнительную чувствительность опухоли к химиотерапии (ХТ) ингибиторами HER-2, а отсутствие РЭ и РП является призна-

OGRS 1-2014.indd 8

25.03.2014 12:03:30

ком нечувствительности опухоли к гормонотерапии, эффективность которой у таких больных не превышает 10 %, причем даже она сомнительна. В ряде работ обнаружена высокая экспрессия COX-2 в РЭ-негативных опухолях и показана корреляция повышенной экспрессии COX-2 с метастазированием и гиперэкспрессией EGFR и VEGF при мРМЖ. Поэтому актуальной задачей является исследование связи COX-2 c сигнальными путями EGF и VEGF в опухолевых клетках в целях поиска новых подходов и мишеней для направленной терапии мРМЖ. В данной работе исследовалась способность клеток РМЖ вырабатывать прометастатические факторы EGFR, VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3, эндоглин (СD105), IL-6, СOX-2. Объектом исследования были экспериментальные модельные системы – культуры опухолевых клеток молочной железы (МЖ) человека с различным потенциалом к метастазированию (ПМ). Показано, что экспрессия EGFR, VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3, СD105 положительно коррелировала с экспрессией COX-2 и потенциалом опухолевых клеток к метастазированию. Материалы и методы Работа с культурами клеток РМЖ. В исследовании использовались лизаты и кондиционированные среды, полученные от эстроген-позитивных линий опухолевых клеток аденокарциномы (MCF-7, ZR-75-1) и инфильтрирующей (инвазивной) протоковой карциномы (BT-474) МЖ человека из коллекции клеточных культур Института цитологии РАН. Изучались культуры опухолевых клеток с различным ПМ: линия MCF-7 – с низким ПМ (НПМ), линии ZR-75-1 и BT-474 – с высоким ПМ (ВПМ). Условия культивирования. Все клеточные культуры культивировали при 37 °С и 5 % СО2. Клетки линии MCF-7 культивировали в среде DМЕМ с 10 % эмбриональной телячьей сывороткой (ЭТС) и гентамицином (50 мкг / мл); ZR-75-1 – в RPMI-1640 с 10 % ЭТС, пенициллином (100 Ед / мл) и стрептомицином (100 мкг/мл); BT-474 – в RPMI-1640 с 10 % ЭТС, пенициллином (100 Ед / мл), стрептомицином (100 мкг / мл) и бычьим инсулином (10 мкг / мл). Измерение концентрации белков VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3, эндоглина (CD105), IL-6 в лизатах клеток методом иммуноферментного анализа (ELISA). Измерения концентрации белка в пробах были проведены на спектрофотометре NanoDrop ND-1000 (Thermo Scientific, USA) с помощью программы NanoDrop ND-1000 по методу Бредфорда. Во всех опытах выполняли нормализацию по содержанию общего белка – 50 мкг в каждой пробе, все анализы проводили в триплете. Уровни VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3, СD105, IL-6 в лизатах и кондиционированных средах исследовали с помощью стандартного протокола для коммерческих набо-

Актуальная тема

1 ’ 2 0 14

ров (R&D Systems). Измерение концентрации во всех пробах проводили на приборе Microplate Reader Model 680XR (Bio-Rad) при длине волны 450 нм. Измерение концентрации белка EGFR в лизатах клеток РМЖ. Общую концентрацию белков семейства EGFR в лизатах опухолевых клеток определяли с использованием набора EGFR Total Bead Kit (Novagen®, Merck) на приборе Bio-Plex Luminex (Bio-Rad). Полученные данные анализировали в программе Microsoft Office Excel. Анализ концентрации белка EGFR в лизатах проводили с использованием EGFR Total WideScreen Reagent Kit (Novagen®) и EGFR Total Bead Kit (Novagen®, Merck), следуя инструкции и рекомендациям производителя. Выделение РНК из клеток. РНК выделяли с помощью коммерческого кита Perfect Pure RNA Cell and Tissue kit на 50 выделений (5PRIME). Для выделения РНК брали 1 × 106 клеток. Выделенные образцы хранили при температуре –80 °С. Определение концентрации РНК. Измерения концентрации ДНК и РНК в пробах были проведены на спектрофотометре NanoDrop ND-1000 (Thermo Scientific) с помощью программы NanoDrop ND-1000. Для высокоочищенной РНК соотношение А260 / А280 составляло 1,8–2,1. Метод полимеразной цепной реакции в реальном времени (RT-PCR). Обратную транскрипцию проводили по стандартному протоколу (Promega) с использованием фермента Reverse transcriptase (Promega). Экспрессию генов определяли методом RT-PCR с использованием системы iQ5 (Bio-Rad) и «Набора для анализа экспрессии генов методом RT-PCR COX-2, SMAD2, SMAD4, SMAD7» («ДНК-Синтез»). В реакции амплификации использовали модифицированный олигонуклеотид, который на 5´-конце содержал флуоресцирующую группу (FAM), а на 3´-конце – тушитель флуоресценции BQH1. В качестве внутреннего стандарта использовали ген GAPDH. Результаты анализировали с использованием программного обеспечения iQ5 Optical System Software (Bio-Rad). В серии опытов получена хорошая воспроизводимость результатов, ошибка измерения составила ~ 2 %. Результаты Выявлено, что экспрессия мРНК COX-2 в опухолевых клетках c ВПМ линий ZR-75-1 и BT-474 соответственно в 14 и 15 раз выше, чем в клетках с НПМ линии MCF-7 (рис. 1). Концентрация белка EGFR в лизатах опухолевых клеток с ВПМ линий BT-474 (6 963 пкг / мл) и ZR-75-1 (5 695 пкг / мл) была выше, чем в лизатах клеток линии MCF-7 (3 762 пкг / мл) (рис. 2). Концентрация белка VEGF также была более высокой в лизатах опухолевых клеток с ВПМ линий BT-

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 9

25.03.2014 12:03:30

600

10 000 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0

MCF-7

ZR-75-1

BT-474

Рис. 1. Экспрессия мРНК COX-2 в клетках РМЖ с разным ПМ

500 400 300 200 100 0

7000 6000

MCF-7

ZR-75-1 MCF-7 (конд. среда) (конд. среда)

1200

5000 4000 3000 2000 1000 0

MCF-7

ZR-75-1

BT-474

Рис. 2. Концентрация белка EGFR в лизатах клеток РМЖ с разным ПМ

600 Концентрация VEGF, пкг/мл

ZR-75-1

Рис. 4. Концентрация белка VEGFR-2 в лизатах и кондиционированных средах клеток РМЖ с разным ПМ

1000 800 600 400

200 0

500

ZR-75-1

BT-474

MCF-7

Рис. 5. Концентрация белка VEGFR-3 в лизатах клеток РМЖ с разным ПМ

400 300 200 100 0

Концентрация VEGFR-3, пкг/мл

Концентрация EGFR, пкг/мл

8000

MCF-7

ZR-75-1

BT-474

Рис. 3. Концентрация белка VEGF в лизатах клеток РМЖ с разным ПМ

М ам мо л о г и я

1 ’ 2 0 14

Актуальная тема

Концентрация VEGFR-2, пкг/мл

End RFUs

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

474 (459 пкг / мл) и ZR-75-1 (94 пкг / мл) по сравнению с MCF-7 (43 пкг / мл) (рис. 3). Наибольшая концентрация белка VEGFR-2 обнаружена в лизатах и кондиционированных средах, полученных из клеток с ВПМ линии ZR-75-1, в сравнении с клетками линии MCF-7, обладающими НПМ (рис. 4). В лизатах клеток линии ZR-75-1 уровень VEGFR-2 составлял 46 пкг/мл, линии MCF-7 – 17 пкг/мл (см. рис. 4).

Концентрация белка VEGFR-3 в лизатах клеток с ВПМ линий ZR-75-1 (919 пкг / мл) и BT-474 (573 пкг / мл) превышала таковую в лизатах клеток с НПМ линии MCF-7 (462 пкг / мл) (рис. 5). В кондиционированной среде, полученной из клеток линии ZR-75-1, концентрация белка VEGFR-3 составляла 1583 пкг/мл, а из клеток линии MCF-7 – 1379 пкг / мл. Наибольшая концентрация белка CD105 обнаружена в лизатах клеток линии BT-474 (364 пкг/мл) (табл. 1). В кондиционированной среде, полученной из клеток линии ZR-75-1, концентрация CD105 составила 123 пкг/мл, а в кондиционированной среде из клеток линии MCF-7 уровень СD105 не определялся (см. табл. 1). Выявлено, что концентрация IL-6 в лизатах опухолевых клеток высокометастатических линий BT-474 и ZR-75-1 была более высокой в сравнении с низкометастатической линией MCF-7 (рис. 6). В работе показано, что цитокин TNF-α индуцирует экспрессию

OGRS 1-2014.indd 10

25.03.2014 12:03:30

Таблица 1. Экспрессия эндоглина (СD105) Линия опухолевых клеток

Эндоглин (CD105), пкг/мл

BT-474

364

ZR-75-1

198

MCF-7

173

MCF-7 (кондиционированная среда)

ZR75-1 (кондиционированная среда)

123

Концентрация IL-6, пкг/мл

12 10 8 6 4 2 0

MCF-7

ZR-75-1

BT-474

Рис. 6. Уровень IL-6 в лизатах клеток РМЖ с разным метастатическим потенциалом

IL-6 опухолевыми клетками линии MCF-7. Обнаружено, что после воздействия TNF-α экспрессия IL-6 клетками линии MCF-7 в кондиционированной среде увеличилась по сравнению с контролем – с 10,34 до 19,412 пкг / мл. Обсуждение В данной работе применялись экспериментальные модельные системы – линии клеток РМЖ человека, обладающие разным ПМ. На этих линиях изучалась роль гена COX-2 в регуляции ПМ клеток РМЖ. В работе проанализирована потенциальная возможность опухолевых клеток МЖ вырабатывать различные биологически активные соединения, связанные с метастазированием и ангиогенезом, такие как EGFR, VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3, CD105, IL-6. Показано, что COX-2, EGFR, VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3, IL-6 гиперэкспрессированы в клетках РМЖ с ВПМ линий ZR-75-1 и BT-474 по сравнению с клетками линии MCF-7, обладающими НПМ. Уровни мРНК COX-2 в опухолевых клетках c ВПМ линий ZR-75-1 и BT-474 в 14 и 15 раз выше, чем в клетках с НПМ линии MCF-7. Уровни экспрессии белков EGFR, VEGF, IL-6 коррелировали с экспрессией гена COX-2 в клетках РМЖ с разным ПМ. На основании

Актуальная тема

1 ’ 2 0 14

наших собственных исследований и анализа литературных данных мы пришли к выводу, что гиперэкспрессия гена СOX-2 увеличивает ПМ опухолевых клеток МЖ человека посредством активации ряда прометастатических факторов, таких как EGFR, VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3, IL-6 и др. Проанализировано содержание общей группы белков семейства EGFR в лизатах клеток РМЖ и показано, что более высокая их концентрация наблюдалась в лизатах опухолевых клеток с ВПМ линий BT-474 (6 963 пкг / мл) и ZR-75-1 (5 695 пкг / мл) в сравнении с клетками с НПМ линии MCF-7 (3 762 пкг / мл) (см. рис. 2). Интересно отметить, что в линиях РМЖ с ВПМ уровень экспрессии EGFR был в 1,85 и 1,5 раза выше, чем в линиях с НПМ. В работе показана корреляция экспрессии EGFR с ПМ клеток РМЖ и экспрессией мРНК COX-2. Белки семейства EGFR являются онкогенами и часто экспрессируются при РМЖ, а их избыточная экспрессия связана с плохим прогнозом и резистентностью опухолевых клеток к ХТ [7–10]. Семейство EGFR состоит из EGFR / ErB1 / HER-1, ErbB2 / Neu / HER-2, ErB3 / HER-3 и ErB4 / HER-4 [11]. Экспрессию этих белков в небольших количествах находят на цитоплазматической мембране клеток эпителиального происхождения. Основными лигандами для EGFR являются EGF и TGF-α. Фосфорилирование рецептора при его связывании с лигандами и активации приводит к запуску различных сигнальных путей, включающих PI3K (Phosphatidylinositol 3-kinases), Src, MAPK (Mitogen-activated protein kinase), STAT, AKT, которые запускают процессы пролиферации, регулируют ПМ опухолевых клеток. При трансформации клеток происходит усиление синтеза этих белков и увеличение количества рецепторов на поверхности клеток (гиперэкспрессия). Кроме того, часто находят изменения в гене EGFR (мутации, делеции и перестановки), которые приводят к повышению активности рецептора, что может запускать развитие и прогрессирование опухоли [11, 12]. Экспериментальные исследования выявили, что ген EGFR играет важную роль в активации пролиферации опухолевых клеток, стимуляции ангиогенеза, ингибировании апоптоза, метастазировании и резистентности к ХТ и лучевой терапии [13]. Частота гиперэкспрессии HER-2 увеличивается с прогрессированием стадии болезни. Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции сигнального пути EGFR часто ассоциировано с развитием и прогрессированием опухоли. Ингибирование сигнальных путей EGFR может играть значительную роль для выбора тактики эффективной терапии РМЖ [14]. По данным литературы известно, что EGFR управляет несколькими сигнальными путями, в том числе PI3K / AKT и МАРК [3]. Показано, что в доксорубицин-резистентной линии MCF-7 (MCF-7 / DOX) COX2-экспрессия регулируется посредством PI3K / AKT-

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 11

25.03.2014 12:03:31

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ и Ras/Raf/MAPK-сигнальных путей через EGFR-сигнализацию [15]. Эксперименты показали, что в клетках линий MCF-7 / DOX и MDA-MB-231 экспрессия COX2 снижалась после воздействия ингибиторов EGFR [16]. Ингибитор EGFR – гефитиниб – значительно подавляет EGF-индуцированную экспрессию COX-2 и существенно снижает ПМ опухолевых клеток МЖ. Эти данные свидетельствуют о том, что COX-2-экспрессия регулируется EGFR-сигнальным каскадом [17]. Обнаружено, что PGE2 активирует EGFR через различные сигнальные пути [18]. Недавние исследования показали, что экспрессия COX-2 в нескольких линиях раковых клеток регулируется сигнальным путем IGF1R (Insulin-like growth factor 1 receptor)/PI3K [19]. В дополнение к пути PI3K / AKT Ras / Raf / MAPK-путь также является преобразователем IGF-1R-сигнализации. Сигнальный путь IGF-1R играет важную роль в клеточной пролиферации, индукции апоптоза, инвазии неопластических клеток в кровеносные сосуды и ангиогенезе в опухоли. Кроме того, IGF-1R индуцирует экспрессию COX-2 и биосинтез PGE2 в опухолевых клетках [18]. Показано, что рецепторы PGE2 – EP1 и EP3 – играют важную роль в COX-2-индуцированном процессе метастазирования РМЖ [20] и в процессе регуляции COX-2 ПМ клеток РМЖ. Селективные препараты, блокирующие рецепторы PGE2, снижают ПМ опухолевых клеток МЖ, подавляют экспрессию матриксных металлопротеиназ ММП-2 и ММП-9 [19, 20]. В работе на основании данных собственных исследований и результатов анализа литературы показано, что ген COX-2 регулирует ПМ опухолевых клеток МЖ. Фермент COX-2 индуцируется EGFR-активированными PI3K / AKT- или MAPK-сигнальными путями. Ингибиторы COX-2 и EGFR эффективно снижают ПМ клеток РМЖ. Таким образом, COX-2, EGFR, рецепторы EP1 и EP3 являются потенциальными мишенями для таргетной терапии РМЖ. Сигнальные пути COX-2 и EGFR взаимно регулируют ПМ опухолевых клеток МЖ [21, 22]. Анализируя уровни экспрессии EGFR и СOX-2 в опухолевых клетках, можно прогнозировать чувствительность данного типа опухоли к различным таргетным анти-EGFRпрепаратам [23]. Совместное применение ингибиторов EGFR и СОX-2 является перспективной схемой для ХТ при РМЖ. Известно, что VEGF является мощным фактором ангиогенеза и стимулирует быстрый рост сосудов опухоли. Исследования продемонстрировали наличие взаимосвязи между экспрессией VEGF и плотностью сосудов. Как предполагается, развитие кровеносных сосудов является многообещающим прогностическим маркером для множества опухолей. Белок VEGF – мощный митоген клеток эндотелия сосудов, при этом он, очевидно, не обладает заметной митогенной ак-

Актуальная тема

1 ’ 2 0 14

тивностью в отношении других типов клеток; VEGF вызывает миграцию клеток эндотелия, стимулирует их инвазивные и метастатические свойства. Протеин VEGF экспрессируется клетками многих солидных опухолей, в том числе и РМЖ [24]. Повышенная экспрессия этого ростового фактора найдена в карциномах легкого, щитовидной железы, МЖ, желудка, толстого кишечника, почки, мочевого пузыря, предстательной железы [25]. Гиперэкспрессия белка VEGF выявлена в метастазах опухолей МЖ человека [24]. В нашем исследовании наибольшая концентрация VEGF наблюдалась в лизатах опухолевых клеток с ВПМ линий BT-474 (459 пкг / мл) и ZR-75-1 (94 пкг / мл) в сравнении с клетками линии MCF-7, обладающими НПМ (43 пкг/мл) (см. рис. 3). Высокий уровень экспрессии VEGF характерен для инвазивных клеток РМЖ линий BT-474 и ZR-75-1. Реализация биологического эффекта VEGF-А осуществляется через его взаимодействие со своими высокоаффинными рецепторами. В настоящее время известно 2 таких рецептора: VEGFR-1 и VEGFR-2 [25]. Они образуют отдельную группу в суперсемействе рецепторных тирозинкиназ. К этой же группе относится еще один рецептор – VEGFR-3, взаимодействующий с VEGFС и VEGF-D, но не с VEGF-A [26]. Рецепторы VEGFА экспрессируются почти исключительно в клетках эндотелия, преимущественно в сосудах, прилегающих к опухоли и проникающих в нее. При этом VEGFR-3 [27] во взрослом организме преимущественно экспрессируется в эндотелии лимфатических сосудов, что дало основание предполагать, что лимфангиогенез, возможно, индуцируется через взаимодействие именно этого рецептора с его лигандами. Рецептор VEGFR-3 регулирует образование новых лимфатических сосудов в опухоли [28]. Долгое время главным медиатором образования новых лимфатических сосудов считался рецептор VEGFR-3, а не VEGFR-2, который опосредует стимуляцию ангиогенеза. Однако теперь установлено, что VEGFR-2 и VEGFR-3 регулируют ангиогенез и лимфангиогенез [29]. В результате связывания специфических лигандов с VEGFR-3 в клетке активируется киназа этого рецептора, что приводит к стимуляции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток лимфатических сосудов (ЭКЛС), опосредованной MAP-киназой p42 / p44 [30]. При опухолевом лимфангиогенезе отмечается выбрасывание филоподий ЭКЛС в направлении опухолевых клеток, которые продуцируют VEGF-C, таким образом, осуществляется миграция ЭКЛС. Кроме того, в результате активации рецептора VEGFR-3 происходит фосфорилирование и активация киназ Akt и JNK1 / 2, которые блокируют апоптоз и поддерживают жизнеспособность ЭКЛС [31]. Выживанию клеток, опосредованному VEGFR-3, может также содействовать киназа MKK4. Следует отметить, что

OGRS 1-2014.indd 12

25.03.2014 12:03:31

на поверхности ЭКЛС выявляются гетеродимерные комплексы VEGFR-2 / VEGFR-3, что в значительной степени затрудняет идентификацию внутриклеточных регуляторных сигналов, инициируемых собственно VEGFR-3. В нашей работе показано, что наибольшая экспрессия белков VEGF и VEGFR-3 наблюдалась в лизатах опухолевых клеток с ВПМ линий BT-474 и ZR-75-1 по сравнению с НПМ-линией MCF-7. Концентрация белка VEGFR-2 в лизатах клеток линии ZR-75-1 составляла 46 пкг / мл; MCF-7 – 17 пкг / мл, что в 2,7 раза ниже (см. рис. 4). Высокая концентрация белка VEGFR-3 обнаружена в лизатах клеток линий ZR-75-1 (919 пкг / мл) и BT-474 (573 пкг / мл); MCF-7 – 462 пкг / мл (см. рис. 5). Таким образом, белки VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3 можно рассматривать в качестве потенциальных мишеней для направленной терапии РМЖ и маркеров опухолевой ПМ. В ряде исследований выяснилось, что CD105 – более специфичный и чувствительный маркер развития кровеносных сосудов, чем другие обычно используемые маркеры. Эндоглин (CD105) – гомодимерный гликопротеин массой 180 кДа [32]. Белок CD105 связывается с β1- и β3-изоформами TGF-β, этот комплекс (CD105–TGF-β) активирует рецепторы I (TGF-βR-I) и II (TGF-βR-II) типов [33]. Рецептор TGF-βR-II является серин / треонинкиназой, которая связывает лиганды и фосфорилирует TGF-βR-I, который сам по себе неспособен к этому процессу. TGF-βR-I серин / треонинкиназа фосфорилирует Smad2 и инициирует сигнальный каскад TGF-β [34]. Эндоглин обладает общей структурной гомологией, в особенности в трансмембранном и цитоплазматическом домене с бетагликаном – еще одним рецептором, который связывает все 3 изоформы TGF-β. Эндоглин является важным компонентом рецептора для TGF-β2, так как без него эта изоформа плохо связывается рецептором TGF-βR-II [35]. Белок CD105 является маркером ангиогенной активности опухоли. Эндоглин может использоваться в качестве прогностического маркера для диагностики рака предстательной железы, различных форм рака легких, желудка, РМЖ [36]. Белок CD105 является потенциальной мишенью для терапии РМЖ, направленной против роста кровеносных сосудов в опухоли [37, 38]. В нашем исследовании уровни экспрессии белка CD105 в лизатах клеток линии BT474 составляли 364 пкг / мл, ZR-75-1 – 198 пкг / мл,

Актуальная тема

1 ’ 2 0 14

а MCF-7 – 173 пкг/мл. В кондиционированной среде, полученной от линии ZR-75-1, концентрация CD105 составила 123 пкг / мл; в кондиционированной среде, полученной от линии MCF-7, уровень СD105 не определялся. Таким образом, белок CD105 является потенциальным маркером опухолевой прогрессии и метастазирования РМЖ и может использоваться в качестве мишени для направленной терапии РМЖ. В работе анализировалась экспрессия IL-6 в лизатах опухолевых клеток линий MCF-7, BT-474, ZR-75-1. Наибольшая концентрация IL-6 наблюдалась в лизатах опухолевых клеток с ВПМ линий BT-474 и ZR-75-1 в сравнении с НПМ-линией MCF-7 (см. рис. 6). По данным литературы известно, что IL-6 регулирует процессы инвазии и метастазирования клеток РМЖ [39, 40], а также играет важную роль в подавлении апоптоза в опухолевых клетках [41]. Цитокин IL-6 продуцируется стромальными клетками, Т-клетками, фибробластами и моноцитами, а также различными типами опухолевых клеток. Некоторые исследования показывают участие IL-6 в регуляции роста опухолевых клеток in vitro, но его точная роль в развитии мРМЖ до сих пор не выяснена [42]. Исследование Т. Bachelot et al. выявило корреляцию гиперэкспрессии VEGF и IL-6 в эстроген-негативных опухолях с повышенным риском метастазирования РМЖ [43, 44]. В нашем исследовании обнаружено, что гиперэкспрессия IL-6 коррелирует с более высоким риском метастазирования РМЖ. В работе показано, что цитокин TNF-α индуцирует экспрессию IL-6 опухолевыми клетками линии MCF-7: в кондиционированной среде экспрессия IL-6 клетками линии MCF-7 после воздействия TNF-α увеличилась в 2 раза по сравнению с контролем. Обнаружена корреляция повышенной экспрессии IL-6 c гиперэкспрессией гена COX-2 в опухолевых клетках с ВПМ линий BT-474 и ZR-75-1. Заключение В работе показано, что гиперэкспрессия гена СOX2 индуцирует экспрессию ряда прометастатических и ангиогенных факторов, таких как EGFR, VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3, эндоглин (СD105), IL-6, в опухолевых клетках ВПМ-линий РМЖ человека. На основании полученных данных могут быть разработаны новые подходы и лекарственные препараты для направленной терапии РМЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Curado M.P., Edwards B., Shin H.R. et al. Cancer Incidence in Five Continents. Vol. IX. IARC Scientific Publications. No.160. Lyon: IARC, 2007. 2. Schedin P., Borges V. Breaking down barriers: the importance of the stromal microenvironment

in acquiring invasiveness in young women's breast cancer. Breast Cancer Res 2009;11(2):102. 3. Wang S., Chen C., Meng Y. et al. Effective suppression of breast tumor growth by an antiEGFR/ErbB2 bispecific antibody. Cancer Lett 2012;325(2):214–9.

4. Song Y., Dai F., Zhai D. et al. Usnic acid inhibits breast tumor angiogenesis and growth by suppressing VEGFR2-mediated AKT and ERK1/2 signaling pathways. Angiogenesis 2012;15(3):421–32. 5. Zhao Y.C., Ni X.J., Wang M.H. et al. Tumor-derived VEGF-C, but not VEGF-D, pro-

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 13

25.03.2014 12:03:31

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ motes sentinel lymph node lymphangiogenesis prior to metastasis in breast cancer patients. Med Oncol 2012;29(4):2594–600. 6. Bayoudh L., Afrit M., Daldoul O. et al. Trastuzumab (herceptin) for the medical treatment of breast cancer. Tunis Med 2012;90(1):6–12. 7. Han S.W., Cha Y., Paquet A. et al. Correlation of HER2, p95HER2 and HER3 expression and treatment outcome of lapatinib plus capecitabine in her2-positive metastatic breast cancer. PLoS One 2012;7(7):e39943. 8. Amiri-Kordestani L., Tan A.R., Swain S.M. Pazopanib for the treatment of breast cancer. Expert Opin Investig Drugs 2012;21(2):217–25. 9. Perez E.A., Spano J.P. Current and emerging targeted therapies for metastatic breast cancer. Cancer 2012;118(12):3014–25. 10. Dai Y., Hogan S., Schmelz E.M. et al. Selective growth inhibition of human breast cancer cells by graviola fruit extract in vitro and in vivo involving downregulation of EGFR expression. Nutr Cancer 2011;63(5):795–801. 11. Liu Z.B., Hou Y.F., Zhu J. et al. Inhibition of EGFR pathway signaling and the metastatic potential of breast cancer cells by PA-MSHA mediated by type 1 fimbriae via a mannose-dependent manner. Oncogene 2010;29(20):2996– 3009. 12. Kim S., Han J., Lee S.K. et al. Smad7 acts as a negative regulator of the epidermal growth factor (EGF) signaling pathway in breast cancer cells. Cancer Lett 2012;314(2):147–54. 13. Tunca B., Egeli U., Cecener G. et al. CK19, CK20, EGFR and HER2 status of circulating tumor cells in patients with breast cancer. Tumori 2012;98(2):243–51. 14. Runkle K.B., Meyerkord C.L., Desai N.V. et al. Bif-1 suppresses breast cancer cell migration by promoting EGFR endocytic degradation. Cancer Biol Ther 2012;13(10):956–66. 15. Jiang Q., Zhou C., Bi Z., Wan Y. EGF-induced cell migration is mediated by ERK and PI3K/AKT pathways in cultured human lens epithelial cells. J Ocul Pharmacol Ther 2006;22(2):93–102. 16. Ryan P.D., Goss P.E. The emerging role of the insulin-like growth factor pathway as a therapeutic target in cancer. Oncologist 2008;13(1):16–24. 17. Narumiya S., Sugimoto Y., Ushikubi F. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions. Physiol Rev 1999;79(4): 1193–226. 18. Araki K., Hashimoto K., Ardyanto T.D. Co-expression of Cox-2 and EGFR in stage I human bronchial adenocarcinomas. Lung Cancer 2004;45(2):161–9. 19. Ceccarelli C., Piazzi G., Paterini P. Concurrent EGFr and Cox-2 expression in colorectal cancer: proliferation impact and

Актуальная тема

tumour spreading. Ann Oncol 2005; 16(4):74–9. 20. Kang J.H., Song K.H., Jeong K.C. et al. Involvement of COX-2 in the metastatic potential of chemotherapy-resistant breast cancer cells. BMC Cancer 2011;11:334. 21. Wang Y.X., Gao J.X., Wang X.Y. et al. Antiproliferative effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitor modulated by nimotuzumab in estrogen-dependent breast cancer cells. Tumour Biol 2012;33(4):957–66. 22. Dannenberg A.J., Lippman S.M., Mann J.R. Cyclooxygenase-2 and epidermal growth factor receptor: pharmacologic targets for chemoprevention. J Clin Oncol 2005;23(2):254–66. 23. Kalous O., Conklin D., Desai A.J. et al. Dacomitinib (PF-00299804), a irreversible pan-HER inhibitor, inhibits proliferation of HER2-amplified breast cancer cell lines resistant to trastuzumab and lapatinib. Mol Cancer Ther 2012;11(9):1978–87. 24. Wagner A.D., Thomssen C., Haerting J., Unverzagt S. Vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) targeting therapies for endocrine refractory or resistant metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD008941. 25. Cybulski M., Jarosz B., Nowakowski A. et al. Cyclin I correlates with VEGFR-2 and cell proliferation in human epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2012;127(1):217–22. 26. Raica M., Cimpean A.M., Ceausu R., Ribatti D. Lymphatic microvessel density, VEGF-C, and VEGFR-3 expression in different molecular types of breast cancer. Anticancer Res 2011;31(5):1757–64. 27. Smith N.R., Baker D., James N.H. et al. Vascular endothelial growth factor receptors VEGFR-2 and VEGFR-3 are localized primarily to the vasculature in human primary solid cancers. Clin Cancer Res 2010;16(14):3548–61. 28. Sarkar S., Mazumdar A., Dash R. et al. ZD6474, a dual tyrosine kinase inhibitor of EGFR and VEGFR-2, inhibits MAPK/ERK and AKT/PI3-K and induces apoptosis in breast cancer cells. Cancer Biol Ther 2010;9(8):592–603. 29. Valtola R., Salven P., Heikkilä P. et al. VEGFR-3 and its ligand VEGF-C are associated with angiogenesis in breast cancer. Am J Pathol 1999;154(5):1381–90. 30. Karroum A., Mirshahi P., Faussat A.M. et al. Tubular network formation by adriamycin-resistant MCF-7 breast cancer cells is closely linked to MMP-9 and VEGFR-2/VEGFR-3 over-expressions. Eur J Pharmacol 2012;685(1–3):1–7. 31. Su J.L., Yen C.J., Chen P.S. et al. The role of the VEGF-C/VEGFR-3 axis in cancer progression. Br J Cancer 2007;96(4):541–5.

1 ’ 2 0 14 32. Davidson B., Stavnes H.T., Førsund M. et al. CD105 (Endoglin) expression in breast carcinoma effusions is a marker of poor survival. Breast 2010;19(6):493–8. 33. Smith A.L., Iwanaga R., Drasin D.J. et al. The miR-106b-25 cluster targets Smad7, activates TGF-β signaling, and induces EMT and tumor initiating cell characteristics downstream of Six1 in human breast cancer. Oncogene 2012;31(50):5162–71. 34. Reinholz M.M., An M.W., Johnsen S.A. et al. Differential gene expression of TGF beta inducible early gene (TIEG), Smad7, Smad2 and Bard1 in normal and malignant breast tissue. Breast Cancer Res Treat 2004;86(1):75–88. 35. Scollen S., Luccarini C., Baynes C. et al. TGF-β signaling pathway and breast cancer susceptibility. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20(6):1112–9. 36. Oxmann D., Held-Feindt J., Stark A.M. et al. Endoglin expression in metastatic breast cancer cells enhances their invasive phenotype. Oncogene 2008;27(25):3567–75. 37. Lee S.H., Mizutani N., Mizutani M. et al. Endoglin (CD105) is a target for an oral DNA vaccine against breast cancer. Cancer Immunol Immunother 2006;55(12):1565–74. 38. Fonsatti E., Jekunen A.P., Kairemo K.J. et al. Endoglin is a suitable target for efficient imaging of solid tumors: in vivo evidence in a canine mammary carcinoma model. Clin Cancer Res 2000;6(5):2037–43. 39. Shi Z., Yang W.M., Chen L.P. et al. Enhanced chemosensitization in multidrugresistant human breast cancer cells by inhibition of IL-6 and IL-8 production. Breast Cancer Res Treat 2012;135(3):737–47. 40. Jehn C.F., Flath B., Strux A. et al. Influence of age, performance status, cancer activity, and IL-6 on anxiety and depression in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012;136(3):789–94. 41. Marrogi A.J., Munshi A., Merogi A.J. et al. Study of tumor infiltrating lymphocytes and transforming growth factor-beta as prognostic factors in breast carcinoma. Int J Cancer 1997;74(5):492–501. 42. Knupfer H., Schmidt R., Stanitz D. et al. CYP2C and IL-6 expression in breast cancer. Breast 2004;13(1):28–34. 43. Ueno T., Toi M., Saji H. et al. Significance of macrophage chemoattractant protein-1 in macrophage recruitment, angiogenesis, and survival in human breast cancer. Clin Cancer Res 2000;6(8):3282–9. 44. Bachelot T., Ray-Coquard I., MenetrierCaux C. et al. Prognostic value of serum levels of interleukin 6 and of serum and plasma levels of vascular endothelial growth factor in hormone-refractory metastatic breast cancer patients. Br J Cancer 2003;88(11):1721–6.

OGRS 1-2014.indd 14

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

1 ’ 2 0 14

Влияние индекса массы тела на клинические и морфологические характеристики трижды негативного рака молочной железы И.Б. Щепотин1, А.С. Зотов1, Р.В. Любота1, Н.Ф. Аникусько2, И.И. Любота2 1Национальный

медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев, Украина; городской клинический онкологический центр, Украина

2Киевский

Контакты: Роман Викторович Любота lyubota@ukr.net Трижды негативный фенотип рака молочной железы (РМЖ) характеризуется более агрессивным течением по сравнению с другими молекулярными типами опухоли. Кроме немодифицируемых клинико-морфологических факторов агрессивность течения трижды негативного РМЖ обусловлена потенциально модифицируемыми факторами образа жизни (ожирение, употребление алкоголя, гиподинамия и т. д.). В данной работе изучена связь между индексом массы тела на момент постановки диагноза и клинико-морфологическими факторами прогноза течения, а также влияние ожирения на общую и безрецидивную выживаемость больных трижды негативным РМЖ. Ключевые слова: трижды негативный рак молочной железы, индекс массы тела, клинико-морфологические характеристики, прогноз течения

Effect of body mass index on clinical and morphological characteristics of triple negative breast cancer I.B. Schepotin1, A.S. Zotov1, R.V. Lyubota1, N.F. Anikusko2, I.I. Lyubota2 1A.A. Bogomolets National Medical University, Kiev, Ukraine; 2Kiev municipal clinical oncological centre, Ukraine Triple negative breast cancer phenotype characterized by a more aggressive than other molecular types of tumor. In addition to non-modifiable clinical and pathological factors of aggressiveness of triple negative breast cancer is caused by potentially modifiable lifestyle (obesity, alcohol consumption, hypodynamia etc.). In this study we investigated the relationship between body mass index at diagnosis, clinical and morphological outcome predictors, and the impact of obesity on overall and disease-free survival of patients with triple negative breast cancer.

Введение Трижды негативный рак молочной железы (РМЖ) – это группа злокачественных опухолей молочной железы, клетки которых не экспрессируют рецепторы к эстрогенам (РЭ) и рецепторы к прогестерону (РП), а также рецепторы эпидермального фактора роста II типа (ErbB2/EGFR-2, HER-2/neu). Трижды негативный фенотип опухоли встречается у 8–20 % больных РМЖ, чаще у женщин в пременопаузе. Трижды негативный РМЖ развивается из базального эпителия и относится к низкодифференцированным опухолям с высоким митотическим индексом и метастатическим потенциалом, часто ассоциирован с мутациями генов BRCA1 и р53; характеризуется агрессивным течением, резистентностью к проводимому лечению, низкой по сравнению с другими подтипами общей выживаемостью (ОВ) и безрецидивной выживаемостью (БРВ) больных и отсутствием молекулярных мишеней, воздействие на которые могло бы обеспечить клинический эффект терапии [1–7]. В дополнение к существующим немодифицируемым клинико-биологическим факторам прогноза течения РМЖ, таким как возраст на момент постановки

диагноза, размер опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (РЛУ), гормональный статус и т. д., все больше внимания уделяется изучению влияния на исход РМЖ потенциально модифицируемых факторов, которые обозначают общим понятием «образ жизни» (ожирение, употребление алкоголя, гиподинамия и т. д.). Существует ряд публикаций, указывающих на плохой прогноз течения РМЖ у пациенток с избыточной массой тела или ожирением [8–14]. Данный факт был изучен в группах больных с местнораспространенным РМЖ и у женщин в постменопаузе [15, 16]. Связь между ожирением и неблагоприятным прогнозом течения РМЖ у женщин в постменопаузе, скорее всего, обусловлена продукцией эстрогенов жировой тканью, что определяет плохой прогноз течения гормонозависимого РМЖ, который чаще встречается у больных в менопаузе [17]. Но избыточная масса тела и ожирение могут влиять на прогноз течения трижды негативного РМЖ через механизмы, которые не связаны с синтезом стероидных гормонов жировой тканью, – воздействие на уровень инсулина, инсулиноподобного фактора роста и провоспалительных

М ам мо л о г и я

Key words: triple negative breast cancer, body mass index, clinical and morphological characteristics, outcome predictors

OGRS 1-2014.indd 15

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ цитокинов. Существует ограниченное количество исследований, оценивающих корреляцию индекса массы тела (ИМТ) на момент постановки диагноза с другими прогностическими факторами течения РМЖ. Целью данного ретроспективного исследования является оценка связи у больных трижды негативным РМЖ между ИМТ и клинико-морфологическими факторами прогноза течения заболевания. Материалы и методы В исследование включены 110 больных трижды негативным РМЖ в возрасте от 25 до 76 (54,6 ± 1) лет, которые проходили лечение в соответствии с клиническими протоколами лечения РМЖ в клинике кафедры онкологии Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца на базе Киевского городского клинического онкологического центра в 2005–2006 гг. У всех больных оценивали следующие данные: стадия заболевания, возраст на момент постановки диагноза, ИМТ, размер, гистологический тип и степень дифференцировки опухоли, а также наличие метастазов в РЛУ. Размер опухоли оценивали после измерения ее максимального диаметра и распределяли согласно Международной TNM-классификации (5-е издание, 1997 г.) на Т1 (< 2 см), Т2 (2–5 см) и Т3 ( 5 см). Для оценки метастатического поражения РЛУ из послеоперационного материала макроскопически отбирали 10 подозрительных на наличие метастазов лимфоузлов, из которых готовили гистологические препараты и оценивали микроскопически. Отсутствие метастазов в РЛУ оценивали как критерий N0, наличие метастазов в 1–3 РЛУ – как N1, в 4–9 РЛУ – как N2, в 10 и более РЛУ – N3. Отсутствие менструаций у больных в течение 1 года до момента установления диагноза расценивалось как менопауза. Гистологический тип и степень дифференцировки опухоли оценивали соответственно Национальным стандартам диагностики и лечения злокачественных новообразований, отражающим рекомендации ведущих международных организаций. ИМТ рассчитывали по формуле:

М ам мо л о г и я

I = m2 , h где m – масса тела (кг); h – рост (м). Согласно этим расчетам больных распределили в соответствии с критериями ВОЗ на следующие группы: с ИМТ < 25 кг/м2 – норма или дефицит массы тела; от 25 до 29,9 кг/м2 – избыточная масса тела;  30 кг/м2 – ожирение. Материал для патогистологического исследования был получен во время оперативного вмешательства. Приготовление препаратов осуществлялось по методике, описанной в наших предыдущих публикациях [2]. Интерпретацию результатов иммуногистохимиче-

Проблема

1 ’ 2 0 14

ской реакции проводили с использованием качественной (отрицательная «–», слабо положительная «+», умеренно положительная «++», сильно положительная «+++») и количественной оценки реакций окрашенных опухолевых клеток в процентах. При оценке экспрессии HER-2 / neu отмечали выраженность окрашивания цитоплазматической базальной мембраны: реакции «–», «+» – отсутствие гиперэкспрессии, «+++» – гиперэкспрессия HER-2 / neu. Оценка гиперэкспрессии HER-2 / neu в случаях реакции «++» проводилась с помощью метода гибридизации in situ при использовании флуоресцентной метки FISH. Исследования проводились в патогистологической лаборатории Киевского городского клинического онкологического центра. Диагноз «трижды негативный РМЖ» устанавливали в случае отсутствия в клетках опухоли РЭ и РП, а также гиперэкспрессии HER-2 / neu. Для оценки результатов исследования использовали программу MS Exсel. После проверки данных на нормальность распределения применяли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и анализ таблиц сопряженности вида 2 × К. Различия между сравниваемыми группами считались достоверными при уровне значимости (р) < 0,05. Для расчета показателей ОВ и БРВ больных использовали метод Каплана–Майера [18]. Результаты Всех больных трижды негативным РМЖ в зависимости от ИМТ разделили на 3 группы. В 1-ю группу вошли 27 пациенток с ИМТ < 25 кг / м 2 (22,84 ± 0,34 кг / м2), во 2-ю группу – 47 больных с ИМТ = 25– 29,9 кг / м2 (27,67 ± 0,23 кг / м2), в 3-ю группу – 36 пациенток с ИМТ  30 кг / м2 (35,39 ± 0,98 кг / м2). Распределение больных в зависимости от ИМТ и клинико-морфологических характеристик РМЖ представлено в табл. 1. У пациенток из 1-й группы в 56 % случаев выявлен РМЖ І стадии, из 2-й и 3-й групп более чем в 60 % случаев – РМЖ ІІ стадии. Метастазы в РЛУ достоверно чаще (на 13 %) определяются у больных с ожирением. Трижды негативный РМЖ в возрасте до 50 лет диагностируется у 48 % больных из 1-й группы, от 40 до 59 лет – у 66 % пациенток с избыточной массой тела и в возрасте старше 50 лет – у больных с ИМТ > 30 кг/м2. В постменопаузе трижды негативный РМЖ достоверно чаще диагностируется у больных из 3-й группы, а в пременопаузе – у пациенток из 2-й группы. Статистически значимые различия между исследуемыми группами обнаружены при анализе гистологических типов и степени дифференцировки опухоли. Дольковые карциномы достоверно чаще возникают у пациенток из 3-й группы (25 %), а протоковые – у больных из 1-й и 2-й групп (74 и 77 %

OGRS 1-2014.indd 16

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Проблема

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от ИМТ и клинико-морфологических характеристик РМЖ ИМТ (кг/м2) Факторы прогноза

< 25 n

Уровень значимости (р)

 30

25–29,9 n

Стадия заболевания І стадия (T1N0M0)

15*

12*

ІІА стадия (TisN1M0, T1N1M0, T2N0M0)

21*

15*

ІІВ стадия (T2N1M0, T3N0M0)

< 0,05

Возраст на момент постановки диагноза, годы До 40

40–49

50–59

60–69

12*

70 и более

< 0,05

Менструальная функция Пременопауза

13*

21*

10*

Постменопауза

14*

26*

< 0,05

Размер опухоли T1

> 0,05

Статус РЛУ рN0

31*

19*

рN1

рN2

< 0,05

Гистологический тип 3

11*

25*

Протоковый

74*

77*

56*

Смешанный**

Другие***

< 0,05

Степень дифференцировки опухоли G1

67*

53*

G3, G4

26*

42*

< 0,05

Примечание. * – статистически достоверные различия между группами; ** – дольково-протоковая карцинома; *** – слизистая, медуллярная, папиллярная карцинома.

М ам мо л о г и я

Дольковый

OGRS 1-2014.indd 17

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Проблема

Таблица 2. БРВ больных в зависимости от ИМТ БРВ больных (мес)

ИМТ (кг/м2)

< 25

82 %

77 %

70 %

25–29,9

94 %

77 %

74 %

71 %

 30

92 %

85 %

77 %

72 %

61 %

51 %

Таблица 3. ОВ больных в зависимости от ИМТ ОВ больных (мес)

ИМТ (кг/м2)

< 25

100 %

94 %

88 %

85 %

25–29,9

88 %

82 %

77 %

 30

100 %

96 %

88 %

75 %

70 %

52 %

случаев соответственно). Наиболее часто низко- и недифференцированные опухоли встречаются у пациенток из 2-й и 3-й групп (32 % и 42 % случаев соответственно). Показатели ОВ и БРВ оценивали по методу Каплана–Майера. Средний период наблюдения за пациентками составил 49,8 мес. Из 110 больных, включенных в исследование, у 34 (31 %) зарегистрирован рецидив заболевания (у 30 пациенток отдаленные метастазы и у 4 – локорегионарный рецидив) и 25 (23 %) умерли от продолжения болезни. Характеристика БРВ больных представлена на рис. 1 и в табл. 2. Показатель 6-летней БРВ наименьший в группе больных с ожирением и составляет 51 % против 70 и 71 % у пациенток из 1-й и 2-й групп соответственно. Характеристика ОВ исследуемых групп больных представлена на рис. 2 и в табл. 3. Шестилетняя ОВ составила 85 % у больных с нормальной массой тела или ее дефицитом, 77 и 52 % у пациенток с избыточной массой тела или ожирением соответственно.

Обсуждение В данном ретроспективном исследовании изучалось прогностическое влияние ИМТ пациенток на течение трижды негативного РМЖ. В популяционных исследованиях доказано, что больные с трижды негативным молекулярным фенотипом РМЖ, как правило, имеют плохой прогноз течения заболевания, что отчасти связано с отсутствием целевой цитостатической терапии [19]. Поэтому установление и коррекция потенциально модифицированных факторов (ожирение, гиподинамия, табакокурение, употребление алкоголя и т. д.), которые неблагоприятно влияют на прогноз течения трижды негативного РМЖ, могут послужить в качестве дополнительного метода специального лечения больных. В этом исследовании наличие ожирения у пациенток с трижды негативным РМЖ ассоциировалось со статистически достоверным увеличением частоты выявления неблагоприятных клинико-морфологических факторов прогноза течения заболевания и меньшими показателями ОВ и БРВ по сравнению с больными без ожирения. Отрицатель1,2

Выживаемость больных

М ам мо л о г и я

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

1 0,8 0,6 0,4 0,2

0,1 0

Время (мес) ИМТ < 25 кг/м

Рис. 1. Кривые БРВ больных

ИМТ 25–29,9 кг/м

ИМТ ≥ 30 кг/м

ИМТ < 25 кг/м

36 42 Время (мес)

ИМТ 25–29,9 кг/м

ИМТ ≥ 30 кг/м

Рис. 2. Кривые ОВ больных

OGRS 1-2014.indd 18

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ное влияние ожирения на течение РМЖ можно объяснить эндокринными нарушениями, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов жировой тканью, наличием сопутствующих заболеваний и состояний (сахарный диабет, метаболический синдром, гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность и т. д.), которые могут ограничивать или препятствовать проведению оптимального лечения [20]. Одним из недостатков данного исследования является то, что мы оценивали ИМТ на момент установления диагноза и не учитывали изменение этого параметра во время всего периода наблюдения, ввиду отсутствия информации. Вполне вероятно, что изменение массы тела во время и после лечения могло повлиять на клинический исход заболевания. Другим недостатком является отсутствие информации о других модифицируемых факторах, таких как физическая активность, употребление алкоголя и т. д., которые также могут влиять на эффективность лечения и прогноз течения заболевания. В заключение хотелось бы отметить, что, хотя полученные в исследовании результаты требуют подтверждения в многоцентровых проспективных рандомизированных исследованиях, всем больным РМЖ целесообразно рекомендовать поддерживать нормальный ИМТ во время лечения и после его окончания, для того чтобы избежать негативного влияния ожирения на течение заболевания. Выводы 1. В данном ретроспективном исследовании среди 110 больных трижды негативным РМЖ у 43 % выявлен

Проблема

1 ’ 2 0 14

избыток массы тела, а у 32 % – ожирение различной степени. 2. У пациенток с ИМТ < 25 кг / м2 достоверно чаще диагностируется I стадия трижды негативного РМЖ. 3. ИМТ > 30 кг / м2 на 10 % чаще ассоциируется с метастатическим поражением РЛУ, что является косвенным признаком более высокого метастатического потенциала. 4. В возрасте до 50 лет у пациенток с ИМТ до 25 кг / м2 трижды негативный РМЖ встречается в 48 % случаев, в то время как у больных с ожирением старше 50 лет – в 78 %. 5. У больных с ожирением трижды негативный РМЖ достоверно чаще выявляется в постменопаузе, а среди пациенток с нормальной массой тела или ее дефицитом – в пременопаузе. 6. Среди пациенток с ИМТ > 30 кг / м2 дольковый трижды негативный РМЖ встречается наиболее часто и составляет 25 %. 7. Протоковый трижды негативный РМЖ определяется в 74 % и 77 % случаев у женщин из 1-й и 2-й групп соответственно. 8. Низко- и недифференцированные опухоли (G3, G4) встречаются в 32 % случаев трижды негативного РМЖ у пациенток с избыточной массой тела и в 42 % – с ожирением. 9. Наличие ожирения у пациенток с трижды негативным РМЖ неблагоприятно влияет на прогноз течения заболевания и снижает показатели 6-летней БРВ на 2 1 % и ОВ на 33 % по сравнению с больными с нормальной массой тела или ее дефицитом.

1. Rouzier R., Perou C., Symmans W. et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005;11(16):5678–85. 2. Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A. et al. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 2006;295(21):2492–502. 3. Bauer K.R., Brown M., Cress R.D. et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, theso-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer 2007;109(9):1721–8. 4. Lund M.J., Trivers K.F., Porter P.L. et al. Race and triple negative threats to breast cancer survival: a population-based study in Atlanta, GA. Breast Cancer Res Treat 2009;113(2):357–70. 5. Onitilo A.A., Engel J.M., Greenlee R.T., Mukesh B.N. Breast cancer subtypes based on

ER/PR and Her2 expression: comparison of clinicopathologic features and survival. Clin Med Res 2009;7(1–2):4–13. 6. Foulkes W.D., Stefansson I.M., Chappuis P.O. et al. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95(19):1482–5. 7. Atchley D.P., Albarracin C.T., Lopez A. et al. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCAnegative breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(26):4282–8. 8. Chlebowski R.T., Aiello E., McTiernan A. Weight loss in breast cancer patient management. J Clin Oncol 2002;20(4):1128–43. 9. Kroenke C.H., Chen W.Y., Rosner B., Holmes M.D. Weight, weight gain, and survival after breast cancer diagnosis. J Clin Oncol 2005;23(7):1370–8. 10. Petrelli J.M., Calle E.E., Rodriguez C., Thun M.J. Body mass index, height, and postmenopausal breast cancer mortality in

a prospective cohort of US women. Cancer Causes Control 2002;13(4):325–32. 11. Loi S., Milne R.L., Friedlander M.L. et al. Obesity and outcomes in premenopausal and postmenopausal breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(7):1686–91. 12. Tao M.H., Shu X.O., Ruan Z.X. et al. Association of overweight with breast cancer survival. Am J Epidemiol 2006;163(2):101–7. 13. Abrahamson P.E., Gammon M.D., Lund M.J. et al. General and abdominal obesity and survival among young women with breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15(10):1871–7. 14. Cleveland R.J., Eng S.M. Abrahamson P.E. et al. Weight gain prior to diagnosis and survival from breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16(9):1803–11. 15. Dawood S., Broglio K., Gonzalez-Angulo A.M. et al. Prognostic value of body mass index in locally advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2008;14(6):1718–25.

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

OGRS 1-2014.indd 19

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

18. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистика в науке и бизнесе. Киев: МОРИОН, 2002. С. 195–207. 19. Щепотин И.Б., Зотов А.С., Любота Р.В. и др. Молекулярные типы рака грудной железы, определенные на основе иммуногистохимических маркеров: клинико-биологические особенности и прогноз тече-

1 ’ 2 0 14 ния. Клиническая онкология 2012;8:46–9. 20. Щепотин И.Б., Зотов А.С., Любота Р.В. и др. Основные механизмы влияния метаболического синдрома на риск возникновения и прогноз течения рака молочной железы (обзор литературы). Опухоли женской репродуктивной системы 2013;1–2:41–9.

М ам мо л о г и я

16. Borugian M.J., Sheps S.B., Kim-Sing C. et al. Waist-to-hip ratio and breast cancer mortality. Am J Epidemiol 2003;158(10): 963–8. 17. Rose D.P., Vona-Davis L. Influence of obesity on breast cancer receptor status and prognosis. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9(8):1091–101.

Проблема

OGRS 1-2014.indd 20

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

1 ’ 2 0 14

Современные стандарты лечения больных первичным раком молочной железы (по материалам Международной конференции «Рак молочной железы», Москва, 22–24 января 2014 г.) В.П. Летягин1, М.Б. Стенина1, А.В. Петровский2, И.В. Высоцкая2, Е.А. Ким2 1ФГБУ

2кафедра

«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва; онкологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Контакты: Елена Анатольевна Ким helene-kim@yandex.ru

В статье представлены современные клинические рекомендации по всем методам лечения первичного рака молочной железы, разработанные группами экспертов Общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO) и представленные на Международной конференции «Рак молочной железы» 22–24 января 2014 г. Настоящие рекомендации основаны на принципах доказательной медицины и могут служить практическим руководством для врачей-онкологов. Ключевые слова: операбельный рак молочной железы, местнораспространенный рак молочной железы, стадирование по TNM, факторы прогноза, лечение

Current standards for primary breast cancer treatment (According to the proceedings of the International Conference on Breast Cancer, Moscow, January 22–24, 2014) V.P. Letyagin1, M.B. Stenina1, A.V. Petrovsky2, I.V. Vysotskaya2, Ye.A. Kim2 Blokhin Russian Cancer Research Cancer, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2Oncology Chair I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia 1N.N.

The paper gives the current clinical guidelines for all treatments for primary breast cancer, which were developed by the expert groups of the Society of Cancer Chemotherapists (RUSSCO) and presented at the International Conference on Breast Cancer on 22–24 January 2014. The present guidelines are based on the principles of evidence-based medicine and may serve as a practical guide for oncologists.

Состоявшаяся в г. Москве Международная конференция «Рак молочной железы» – итоговое событие в России, позволившее подвести итог проделанной ранее работе и наметить пути дальнейшего развития этого важнейшего направления клинической онкологии. Изданные материалы, бурные дискуссии и обсуждения позволили единодушно выработать «Клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению больных раком молочной железы», которые мы предоставляем в данной статье. Они составлены с учетом консенсуса экспертов, рекомендаций профессионального Общества онкологов-химиотерапевтов России от 2012 г. и данных непосредственных и отдаленных результатов крупных рандомизированных и ретроспективных исследований в соответствии с градацией по уровню рейтинговой доказательности (табл. 1). Лечение Терапию необходимо планировать на консилиуме с участием хирурга, химиотерапевта и радиолога. При необходимости возможно привлечение морфолога, диагно-

ста, анестезиолога и врачей прочих специальностей. При наличии противопоказаний к проведению возможных методов лечения составляется индивидуальный план терапии. К общим противопоказаниям относят случаи тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации, когда риск возможных осложнений для жизни в процессе лечения выше риска основного заболевания. Выбор варианта операции определяется необходимостью соблюдения принципов абластики с учетом возможного проведения лучевой и химиотерапии (ХТ), желания пациентки. Предлучевая подготовка осуществляется на рентгеновском компьютерном томографе (КТ) или рентгеновском симуляторе с КТ-приставкой с использованием автоматизированных программ дозиметрического планирования. Допустимый уровень негомогенности дозы в облучаемом объеме не более 12 %. План системной (лекарственной) терапии основывается на принадлежности опухоли к одному из биологических подтипов [1]. Клинические группы: операбельный (0, I, IIА, IIВ, IIIA стадии) и местнораспространенный (первичнонеоперабельный) рак молочной железы (РМЖ) (IIIВ, IIIС стадии).

М ам мо л о г и я

Key words: operable breast cancer, locally advanced breast cancer, TNM staging, prognostic factors, treatment

OGRS 1-2014.indd 21

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Таблица 1. Уровни доказательности и градации рекомендаций ASCO Уровень и тип доказательности

Доказательства, полученные в результате метаанализа большого числа хорошо сбалансированных рандомизированных исследований. Рандомизированные исследования с низким уровнем ложноположительных и ложнонегативных ошибок Доказательства основаны на результатах не менее одного хорошо сбалансированного рандомизированного исследования. Рандомизированные исследования с высоким уровнем ложноположительных и ложнонегативных ошибок

III

Доказательства основаны на результатах хорошо спланированных нерандомизированных исследований. Контролируемые исследования с одной группой больных, с группой исторического контроля и т. д.

Доказательства, полученные в результате нерандомизированных исследований. Непрямые сравнительные, описательно-корреляционные исследования и исследования клинических случаев

Доказательства основаны на клинических случаях и примерах

1 ’ 2 0 14

Лечение Таблица 2. Группировка по стадиям (код МКБ-10 – D05) Стадия 0

Tis

Стадия IA

T1*

Стадия IB

Т0, T1*

Nlmi

Стадия IIА

Т0 Т1* T2

N1 N1 N0

M0 M0 M0

Стадия IIВ

T2 T3

N1 N0

M0 M0

Стадия IIIA

Т0 Т1* T2 Т3

N2 N2 N2 N1, N2

M0 M0 M0 M0

Стадия IIIB

N0, N1, N2

Стадия IIIС

Любая Т

Стадия IV

Любая Т

Любая N

Примечание. * – T1 включает Т1mi.

М ам мо л о г и я

Градация рекомендаций А

Доказательства I уровня или устойчивые многочисленные данные II, III или IV уровней доказательности

Доказательства II, III или IV уровней, считающиеся в целом устойчивыми данными

Доказательства II, III или IV уровней, но данные в целом неустойчивые

Слабые или несистематические экспериментальные доказательства

Первично-операбельный рак молочной железы (0, I, IIА, IIВ стадии) Стадия 0 (TisN0M0) Хирургическое лечение. Дольковый рак in situ: а) секторальная резекция, лампэктомия. Возможно выполнение срочного гистологического или цитологического исследования краев резекции. При необходимости возможна корректирующая операция на контрлатеральной молочной железе для достижения симметрии; б) в целях профилактики последующего развития РМЖ может выполняться мастэктомия с первичной реконструкцией молочной железы или без нее. При необходимости возможна корректирующая операция на контрлатеральной молочной железе для достижения симметрии. Протоковый рак in situ: a) органосохраняющие операции: секторальная резекция, лампэктомия. Возможно выполнение срочного гистологического или цитологического исследо-

вания краев резекции. При необходимости возможна корректирующая операция на контрлатеральной молочной железе для достижения симметрии. При обнаружении элементов опухоли в краях резекции крайне желательной является повторная операция – ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции; б) мастэктомии с первичной реконструкцией молочной железы или без нее. При выполнении подкожной мастэктомии обязателен гистологический контроль состояния протоков железы, пересеченных за соском. Обнаружение элементов опухоли в этой зоне является показанием к удалению сосково-ареолярного комплекса. При необходимости возможна корректирующая операция на контрлатеральной молочной железе для достижения симметрии. В случае обнаружения инвазивного компонента при плановом гистологическом исследовании рекомендовано выполнение подмышечной лимфаденэктомии, альтернативой которой является биопсия «сторожевого» лимфатического узла (ЛУ). Лучевая терапия Адъювантная лучевая терапия молочной железы после органосохраняющей операции снижает риск местного рецидива, но не влияет на выживаемость (IA). После мастэктомии лучевая терапия не проводится. Послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии после органосохраняющего хирургического лечения проводится в период от 5 до 12 нед после опе-

OGRS 1-2014.indd 22

25.03.2014 12:03:31

рации (при условии полного заживления операционной раны). Область облучения – вся оперированная молочная железа (разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр 5 раз в неделю, суммарная очаговая доза (СОД) 48–50 Гр). В некоторых случаях возможно гипофракционирование (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 42,5 Гр) при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. Лекарственная терапия После исследования рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) может быть рассмотрено назначение антиэстрогенных препаратов (IIА). Стадии I (T1N0M0) и IIА (T2N0M0) Хирургическое лечение: а) резекция молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией. Необходимо выполнение срочного гистологического или цитологического исследования краев резекции. При необходимости возможна корректирующая операция на контрлатеральной молочной железе для достижения симметрии. При обнаружении элементов опухоли в краях резекции крайне желательной является повторная операция – ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции; б) подкожная или кожесохранная мастэктомия с одномоментной или отсроченной реконструкцией с подмышечной лимфаденэктомией (метод реконструкции определяет хирург). При необходимости возможна корректирующая операция на контрлатеральной молочной железе для достижения симметрии. Альтернативой подмышечной лимфаденэктомии является биопсия «сторожевого» ЛУ. При выявлении его метастатического поражения удаляются ЛУ I–II или I–III уровней на усмотрение хирурга. При отсутствии поражения «сторожевого» ЛУ подмышечная лимфаденэктомия не производится. При невозможности использовать технологию «сторожевого» ЛУ показано удаление ЛУ I–II уровней (IА). Объем оперативного вмешательства определяет хирург в зависимости от расположения опухоли, соотношения ее размера и объема молочной железы. Объем подмышечной лимфаденэктомии – предпочтительным является использование технологии биопсии сигнального ЛУ. Лучевая терапия После радикальной мастэктомии (РМЭ) лучевая терапия не проводится. При наличии опухолевых клеток после РМЭ по краю резекции или на расстоянии < 1 мм от него проводится послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии в период от 5 до 12 нед после операции (при условии полного заживления операционной раны). Область облучения – передняя грудная стенка (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 48–50 Гр). В некоторых случаях возможно гипофракционирование (РОД

Лечение

1 ’ 2 0 14

2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 42,5 Гр) при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. После радикальной резекции послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии проводится в период от 5 до 12 нед после операции (при условии полного заживления операционной раны). Область облучения – вся оперированная молочная железа (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 48–50 Гр). Регионарные ЛУ не включаются в объем облучения вне зависимости от локализации опухоли. В некоторых случаях также возможно гипофракционирование (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 42,5 Гр) при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. Желательно последующее проведение лучевой терапии локально на ложе удаленной опухоли молочной железы (при условии интраоперационного клипирования) пациенткам моложе 50 лет и старше, но при условии наличия сосудистой инвазии, опухолевых клеток в краях резекции (G3, РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 10–16 Гр). В некоторых случаях возможно гипофракционирование (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 42,5 Гр) при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. При назначении ХТ послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии проводится через 2– 4 нед после ее завершения. При назначении гормонотерапии лучевая терапия проводится одновременно или перед ней. Стадии IIА (T1N1M0) и IIВ (T2N1M0, T3N0M0) Хирургическое лечение: резекция молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией. Необходимо выполнение срочного гистологического или цитологического исследования краев резекции. При необходимости возможна корректирующая операция на контрлатеральной молочной железе для достижения симметрии. При обнаружении элементов опухоли в краях резекции крайне желательной является повторная операция – ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции. Подкожная или кожесохранная мастэктомия с одномоментной или отсроченной реконструкцией с подмышечной лимфаденэктомией (метод реконструкции определяет хирург). При необходимости возможна корректирующая операция на контрлатеральной молочной железе для достижения симметрии. Объем оперативного вмешательства определяет хирург в зависимости от расположения опухоли и соотношения ее размера и объема молочной железы. При лимфаденэктомии удаляются ЛУ I–II или I– III уровней на усмотрение хирурга. Лучевая терапия После РМЭ проводится послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии в период от 5 до 12

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 23

25.03.2014 12:03:31

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ нед после операции (при условии полного заживления операционной раны). Области облучения: – передняя грудная стенка с пекторальной и аксиллярной областями (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 48–50 Гр); – ЛУ шейной, над-, подключичной областей на стороне поражения включаются в объем облучения в случае поражения 3 аксиллярных или 1–2 аксиллярных ЛУ в сочетании с одним из дополнительных факторов неблагоприятного прогноза: возраст до 40 лет; высокая степень злокачественности (G3); выход опухоли за пределы капсулы пораженного ЛУ; лимфоваскулярная инвазия; РЭ(–), РП(–); HER-2 / neu(2+) и амплификация, HER-2/neu(3+) (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 46–50 Гр); – парастернальные ЛУ включаются в объем облучения при условиях их поражения по данным обследования; локализации первичной опухоли во внутренних квадрантах и центральном отделе молочной железы при наличии конформной лучевой терапии. При этом парастернальные ЛУ включаются в объем облучения вместе с передней грудной стенкой (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 46–50 Гр). В некоторых случаях возможно гипофракционирование (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 42,5 Гр) при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. После радикальной резекции послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии проводится в период от 5 до 12 нед после операции (при условии полного заживления операционной раны). Области облучения: – вся оперированная молочная железа с пекторальной и аксиллярной областями (РОД 2 Гр 5 раз в нед, СОД 48–50 Гр); – ЛУ шейной, над-, подключичной области на стороне поражения включаются в объем облучения в случае поражения 3 аксиллярных или 1–2 аксиллярных ЛУ в сочетании с одним из дополнительных факторов неблагоприятного прогноза (см. выше); – парастернальные ЛУ включаются в объем облучения при условиях их поражения по данным обследования; локализации первичной опухоли во внутренних квадрантах и центральном отделе молочной железы при наличии конформной лучевой терапии. При этом парастернальные ЛУ включаются в объем облучения вместе с передней грудной стенкой (РОД 2 Гр 5 раз в нед, СОД 46–50 Гр). В некоторых случаях возможно гипофракционирование (РОД 2,5 Гр 5 раз в нед, СОД 42,5 Гр) при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. Желательно последующее проведение лучевой терапии локально на ложе удаленной опухоли молочной железы (при условии интраоперационного клипиро-

Лечение

1 ’ 2 0 14

вания) пациенткам моложе 50 лет и старше, но при условии наличия сосудистой инвазии, опухолевых клеток в краях резекции (G3, РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 10–16 Гр). В некоторых случаях также возможно гипофракционирование (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 42,5 Гр) при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. При назначении ХТ послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии проводится через 2– 4 нед после завершения лекарственного лечения, при назначении гормонотерапии лучевая терапия проводится одновременно или перед ней. При планировании подкожной или кожесохранной мастэктомии с одномоментной реконструкцией пациентку до операции должен проконсультировать лучевой терапевт. При наличии показаний к проведению лучевой терапии рекомендовано выполнить отсроченную реконструктивную операцию после завершения курса. Лекарственная терапия при операбельном раке молочной железы План адъювантной системной (лекарственной) терапии основывается на принадлежности опухоли к одному из биологических подтипов: – люминальному А; – люминальному В; – с гиперэкспрессией HER-2 (не люминальный); – базальноподобному. Для определения биологического подтипа РМЖ в повседневной практике рекомендуется использовать суррогатные клинико-патологические маркеры: РЭ, РП, HER-2, Ki-67. Генный анализ (21-генная панель), если он доступен, следует использовать только при определении показаний для назначения ХТ у больных люминальным РМЖ с N0 и отрицательным HER-2-статусом [2]. Адъювантная лекарственная терапия Адъювантная лекарственная терапия назначается при условии ожидаемого снижения риска рецидива в сочетании с приемлемой токсичностью. План адъювантной лекарственной терапии основывается на принадлежности опухоли к одному из биологических подтипов. Наиболее значимыми предсказывающими факторами эффективности лекарственной терапии являются экспрессия РЭ и РП (предсказывают эффективность гормонотерапии) и HER-2-статус (предсказывает эффективность анти-HER-2-терапии). Опухоли с определяемой (> 1 % клеток) экспрессией РЭ и РП считаются чувствительными к гормонотерапии, а без экспрессии РЭ и РП – нечувствительными к ней. Опухоли с гиперэкспрессией или амплификацией HER-2 считаются чувствительными к анти-HER-2-терапии. Универсального теста для определения чувствительности РМЖ к ХТ, в том числе по отношению к конкретным препаратам, не существует. К факторам,

OGRS 1-2014.indd 24

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Лечение

Таблица 3. Выбор варианта адъювантной лекарственной терапии в зависимости от биологического подтипа опухоли Вариант адъювантной терапии

Комментарии

Люминальный А

Как правило, только эндокринотерапия. При назначении ХТ могут быть использованы режимы CMF, AC / FAC / CAF, а также режимы с таксанами

ХТ может быть назначена отдельным больным. Относительные показания для ее назначения: • высокая степень злокачественности (G3); • значительная степень распространения болезни (вовлечение > 4 подмышечных ЛУ, первичная опухоль > Т3); • молодой возраст (< 35 лет); • показатель высокого риска рецидива при мультигенном анализе (если доступен); • предпочтения больной

Люминальный В (HER-2-отрицательный)

Эндокринная терапия для всех больных; ХТ для большинства пациенток. Режимы ХТ должны включать антрациклины и таксаны

Назначение ХТ, а также ее вариант зависят от уровня рецепторов, факторов риска, а также предпочтений больной

Люминальный В (HER-2-положительный)

ХТ + анти-НЕR-2-терапия + эндокринотерапия. Нет данных о целесообразности отказа от ХТ при этом Режимы ХТ должны включать антрацикли- подтипе опухоли ны и таксаны

HER-2-положительный (не люминальный)

ХТ + анти-HER-2-терапия. Режимы ХТ должны включать антрацикли- Анти-HER-2-терапия показана при > Т1b или N+ ны и таксаны

Тройной негативный (протоковый)

Использование бевацизумаба, производных платины, ХТ. Оптимальный режим ХТ не определен. гемцитабина, капецитабина не рекомендуется. Целесообразно использование режимов ХТ Значение интенсифицированных режимов ХТ с включением антрациклинов и таксанов не определено

Особые гистологические типы: – чувствительные к гормонотерапии (криброзный, тубулярный, муцинозный); – нечувствительные к гормонотерапии (апокринный, медуллярный, аденокистозный, метапластический)

Эндокринная терапия. ХТ

предсказывающим эффективность ХТ, относятся высокая степень злокачественности опухоли и Ki-67, отсутствие или низкий уровень РЭ и РП, положительный HER-2-статус, а также тройной негативный вариант инвазивного РМЖ. Больные с экспрессией РЭ и РП в опухоли должны получать эндокринную терапию в самостоятельном варианте или в дополнение к ХТ. Пациентки с отсутствием экспрессии РЭ и РП в опухоли должны получать ХТ и не должны – гормонотерапию. В дополнение к ХТ и / или гормонотерапии больным с гиперэкспрессией или амплификацией HER-2 должна быть назначена адъювантная aнти-HER-2-терапия трастузумабом. Гетерогенность экспрессии HER-2, а также полисомия 17-й хромосомы не влияют на решение о назначении aнти-HER-2-терапии. Алгоритм планирования адъювантной лекарственной терапии представлен в табл. 3. Адъювантная лекарственная терапия должна начинаться с ХТ (если таковая показана). ХТ может проводиться одновременно с aнти-HER-2-терапией (если

Аденокистозный и медуллярный варианты могут не требовать адъювантной ХТ (при N0)

таковая показана). Гормонотерапия (если таковая показана) должна начинаться после завершения ХТ и может проводиться одновременно с анти-HER-2-терапией. Лучевая терапия (если таковая показана) должна начинаться после завершения ХТ и может проводиться одновременно с гормонотерапией и анти-HER-2-терапией. Рекомендуемая последовательность различных видов адъювантной терапии представлена на рис. 1. Химиотерапия ХТ должна начинаться в течение ближайших 3– 4 нед после операции и предшествовать гормоно- и луО П Е Р А Ц И Я

Лучевая терапия ХТ

Гормонотерапия Анти-HER-2-терапия

Рис. 1. Рекомендуемая последовательность различных видов адъювантной терапии

М ам мо л о г и я

Биологический подтип

OGRS 1-2014.indd 25

25.03.2014 12:03:31

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ чевой терапии. Наличие метастазов в подмышечных ЛУ само по себе не является показанием к назначению адъювантной ХТ, хотя при поражении 4 и более ЛУ большинство авторов считают проведение адъювантной ХТ необходимым даже при высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. Принадлежность опухоли к тому или иному биологическому подтипу не влияет на выбор режима ХТ. Возможна замена доксорубицина на эпирубицин в равноэффективной дозе (соотношение составляет 1:2). Кардиотоксичность эпирубицина и доксорубицина при использовании в равноэффективной дозе одинаковая. При использовании доцетаксела в дозе 100 мг / м2 обязательно профилактическое назначение колониестимулирующих факторов, при которых назначение интенсифицированных режимов ХТ может быть рассмотрено при РМЖ с высоким уровнем Ki-67. Высокодозная ХТ с поддержкой стволовыми гемопоэтическими клетками не рекомендуется. Гормонотерапия Больные с экспрессией РЭ и РП должны получать адъювантную гормонотерапию в течение как минимум 5 лет. Она должна начинаться после завершения адъювантной ХТ (если таковая показана) и может сочетаться с введением трастузумаба и лучевой терапией (см. рис. 1). Адъювантная гормонотерапия имеет особенности в зависимости от функции яичников. Адъювантная гормонотерапия больных с сохранной функцией яичников 1) Тамоксифен 20 мг/сут per os ежедневно в течение 5 лет; у отдельных больных, у которых функция яичников на момент окончания 5-летнего приема тамоксифена остается сохранной, его прием может быть продлен еще на 5 лет (при наличии факторов высокого риска рецидива; в общей сложности 10 лет); 2) выключение функции яичников: а) не рекомендуется в качестве дополнения или альтернативы адъювантной системной терапии (ХТ, гормонотерапии или их сочетанию); б) может быть рекомендовано в отдельных случаях: • когда необходимая адъювантная системная терапия (ХТ / гормонотерапия) по тем или иным причинам (противопоказания, отказ больной) проводиться не будет; • в сочетании с ингибиторами ароматазы в отдельных случаях (при противопоказаниях к приему тамоксифена); • возраст < 40 лет; в) для выключения функции яичников могут быть использованы следующие методы: • хирургический (билатеральная овариэктомия) или лучевой, которые вызывают необратимое выключение функции яичников;

Лечение

1 ’ 2 0 14

• лекарственный (аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ): гозерелин 3,6 мг в / м 1 раз в 28 дней, бусерелин 3,75 мг в / м 1 раз в 4 нед, лейпрорелин 3,75 мг в / м 1 раз в 28 дней) – вызывает обратимое подавление функции яичников. Этот метод не всегда обеспечивает полное подавление функции яичников; аналоги ГРГ назначаются на срок 5 лет или до достижения стойкой менопаузы. Оптимальный метод выключения яичников не определен. 3) ингибиторы ароматазы в монотерапии противопоказаны в связи с возможным стимулирующим влиянием на их функцию. Могут быть использованы только в сочетании с выключением функции яичников в отдельных случаях при противопоказаниях к назначению тамоксифена. Адъювантная гормонотерапия больных в менопаузе Критериями менопаузы являются: • билатеральная овариэктомия; • возраст < 60 лет, в том числе в отсутствие терапии тамоксифеном или торемифеном и супрессии функции яичников: аменорея в течение 12 мес в сочетании с постменопаузальными уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола; а также в процессе терапии тамоксифеном или торемифеном – постменопаузальные уровни ФСГ, ЛГ и эстрадиола. Оценка функции яичников в период лечения аналогами ГРГ невозможна. При сохранной менструальной функции на момент начала ХТ (например, адъювантной) аменорея не является достоверным признаком достижения менопаузы и для назначения препаратов, разрешенных к применению только у больных в менопаузе, необходимо выключение функции яичников с помощью любого доступного способа либо регулярное определение уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола. Адъювантная гормонотерапия больных в менопаузе может проводиться с помощью следующих режимов гормонотерапии: 1) тамоксифен 20 мг/сут per os ежедневно в течение 5 лет; 2) ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг / сут, или анастрозол 1 мг/сут, или эксеместан 25 мг/сут в сочетании с препаратами Са2+ и витамином D) per os ежедневно в течение 5 лет; 3) режимы «переключения»: a) ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг / сут, или анастрозол 1 мг/сут, или эксеместан 25 мг/сут в сочетании с препаратами Са2+ и витамином D) per os ежедневно в течение 2–3 лет, далее – тамоксифен 20 мг / сут per os ежедневно в течение 2–3 лет (в общей сложности не менее 5 лет); б) тамоксифен 20 мг/сут per os ежедневно в течение 2–3 лет, далее – ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг / сут, или анастрозол 1 мг / сут, или эксеместан

OGRS 1-2014.indd 26

25.03.2014 12:03:31

25 мг/сут в сочетании с препаратами Са2+ и витамином D) per os ежедневно в течение 2–3 лет (в общей сложности не менее 5 лет). Продление адъювантной гормонотерапии ингибиторами ароматазы еще на 5 лет может быть рассмотрено у больных с N+, когда в качестве первоначальной гормонотерапии использовались тамоксифен (особенно если больные достигли стойкой менопаузы к моменту окончания 5-летнего приема препарата); режим «переключения» и срок приема ингибиторов ароматазы составляет < 5 лет. Больные, получающие тамоксифен, должны быть проинформированы о недопустимости одновременного приема модуляторов активности CYP2D6 и наблюдаться гинекологом с регулярным определением толщины эндометрия с помощью ультразвукового исследования в целях раннего выявления гиперплазии или рака эндометрия. Использование ингибиторов ароматазы в монотерапии и в составе режимов «переключения», а также пролонгированная гормонотерапия ингибиторами ароматазы улучшают безрецидивную выживаемость. При включении ингибиторов ароматазы в режимы адъювантной гормонотерапии рекомендуется по возможности использовать их на первом этапе (последовательность «ингибитор ароматазы → тамоксифен»), особенно у больных с неблагоприятным прогнозом. Ингибиторы ароматазы должны назначаться всем больным в менопаузе при наличии противопоказаний к приему тамоксифена (варикозная болезнь, гиперплазия эндометрия), существующих исходно или возникших на фоне приема последнего. Монотерапия тамоксифеном является адекватным вариантом адъювантной гормонотерапии для определенной категории больных с благоприятными прогностическими признаками. Монотерапия ингибиторами ароматазы ассоциируется с меньшей частотой тромбоэмболических осложнений и рака эндометрия и с большей частотой остеопороза (и связанных с ним переломов костей) и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с тамоксифеном. У больных, получающих ингибиторы ароматазы, а также пациенток молодого возраста, достигших ранней менопаузы в результате адъювантной системной терапии, необходимо контролировать плотность костной ткани в целях профилактики остеопороза. Ингибиторы ароматазы третьего поколения (летрозол, анастрозол, эксеместан) равноэффективны. Терапия трастузумабом Больным с гиперэкспрессией или амплификацией HER-2, в том числе при  рТ1b или pN+, показано назначение трастузумаба. Препарат вводится 1 раз в 3 нед в дозе 6 мг / кг (первая доза – 8 мг / кг) или еженедельно в дозе 2 мг / кг (первая доза – 4 мг / кг). Стан-

Лечение

1 ’ 2 0 14

дартная продолжительность лечения трастузумабом составляет 1 год (17 введений). При отсутствии достаточных материальных ресурсов рекомендуется не менее 4 введений трастузумаба в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 нед или 12 еженедельных введений в дозе 2 мг / кг, назначаемых одновременно с таксанами. Введение трастузумаба рекомендуется начинать одновременно с ХТ (одновременно с таксанами, но после антрациклинов) (табл. 3). В процессе лечения трастузумабом необходим контроль сократительной способности миокарда с периодичностью 1 раз в 3 мес. Трастузумаб не должен назначаться женщинам со снижением сократительной способности миокарда (фракция выброса левого желудочка < 50 %). Предоперационная лекарственная терапия при первично-операбельном раке молочной железы Предоперационная лекарственная терапия может быть рекомендована больным с доказанным инвазивным первично-операбельным РМЖ (клинические стадии IIА (T2N0M0), IIB (T2N1M0, T3N0M0), IIIА (T3N1M0) и наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции), у которых имеются показания к проведению адъювантной терапии. При первично-операбельном РМЖ время проведения лекарственной терапии (до или после операции) не влияет на отдаленные результаты лечения. Предоперационная лекарственная терапия при первично-операбельном РМЖ позволяет выполнить органосохраняющую операцию; улучшить прогноз в случае достижения полной морфологической регрессии (по сравнению с неполной морфологической регрессией) у больных РМЖ с тройным негативным и HER-положительным (не люминальным) подтипами. Наличие остаточной опухоли при люминальном А и HER-положительном люминальном В подтипах имеет меньшее прогностическое значение; необходимо оценить эффект лекарственной терапии и своевременно прекратить ее в случае неэффективности. Перед началом предоперационной лекарственной терапии должна быть выполнена биопсия опухоли с гистологическим исследованием и определением РЭ, РП, HER-2 и Ki-67. Кроме того, необходимо провести полное клиническое обследование для уточнения степени распространения болезни. В качестве предоперационной лекарственной терапии могут использоваться те же методы (ХТ, гормонотерапия, анти-HER-2-терапия), что и в адъювантной. В целом предоперационная лекарственная терапия осуществляется по тем же правилам, что и адъювантная. При назначении предоперационной ХТ должны применяться стандартные режимы, использующиеся в адъювантной терапии, с обязательным соблюдением доз и интервалов между курсами. Все положенные

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 27

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ курсы ХТ рекомендуется проводить до операции, так как это повышает вероятность достижения полной морфологической регрессии. Если все запланированные курсы проведены предоперационно, адъювантная ХТ не назначается независимо от степени лечебного патоморфоза. Если по каким-либо причинам на дооперационном этапе не удалось провести все запланированные курсы ХТ, то недостающие курсы проводятся после операции. Назначение предоперационной ХТ при опухолях с высокой экспрессией РЭ и РП и низким уровнем Ki-67 (люминальный подтип А) не рекомендуется. Больным в менопаузе с люминальным подтипом А РМЖ может быть рекомендована предоперационная гормонотерапия, которую следует проводить до достижения максимального эффекта. Препаратами выбора при проведении предоперационной гормонотерапии являются ингибиторы ароматазы. При HER-2-положительном РМЖ предоперационная лекарственная терапия должна включать трастузумаб, который целесообразно вводить одновременно с химиопрепаратами. Продолжительность лечения трастузумабом на дооперационном этапе должна составлять по крайней мере 9 нед. Использование двойной анти-НЕR-2-блокады вне рамок клинических исследований не рекомендуется. Для того чтобы избежать неоправданной токсичности, необходимо как можно раньше получить объективную и точную информацию об эффективности предоперационной лекарственной терапии. Оптимальный интервал времени от начала лечения до оценНет эффекта после 4 курсов ХТ или 2 мес гормонотерапии или прогрессирование болезни

М ам мо л о г и я

Биопсия опухоли и подмышечных ЛУ при их увеличении

Предоперационная лекарственная терапия (ХТ ± трастузумаб или гормонотерапия*) с целью уменьшения хирургического вмешательства

Частичный эффект, радикальная резекция невыполнима

Частичный или полный эффект, возможна радикальная резекция

Лечение

1 ’ 2 0 14

ки эффекта зависит от вида лечения, но не должен превышать 6–8 нед. Оценку эффекта следует производить с помощью физикального осмотра и инструментальных методов, зафиксировавших патологические изменения в молочной железе и регионарных зонах до начала лечения. При получении «быстрого» (в результате 2–4 курсов ХТ) клинического эффекта не следует сокращать объем ХТ < 6 курсов. При отсутствии достаточных материальных ресурсов, гарантирующих проведение оптимальной предоперационной лекарственной терапии (таксаны, трастузумаб, если таковые показаны), целесообразно на первом этапе выполнить хирургическое лечение. Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при первично-операбельном РМЖ представлен на рис. 2. Местнораспространенный рак молочной железы Стадии IIIА, IIIВ, IIIС (T0–2N2M0, T3N1–2M0, T4a,b,dN0–2M0, ТлюбаяN3M0) Проводят лечение комбинированным методом: 1) предоперационное лекарственное лечение → есть эффект → операция, послеоперационная лучевая терапия, лекарственная терапия по показаниям; 2) предоперационное лекарственное лечение → нет эффекта → альтернативная лекарственная терапия → есть эффект → операция, лучевая и лекарственная терапия по показаниям; 3) предоперационное лекарственное лечение → нет эффекта → альтернативная лекарственная терапия

Радикальная мастэктомия с определением категории N ± реконструктивная операция

Адъювантная терапия (ХТ**, гормонотерапия, анти-HER-2-терапия, лучевая терапия в соответствии с исходными характеристиками опухоли и объемом хирургического вмешательства)

Радикальная резекция с определением категории N

Рис. 2. Тактика лечения первично-операбельного РМЖ (клинические стадии IIА (T2N0M0), IIВ (T2N1M0, T3N0M0), IIIА (T3N1M0)) в случае предоперационной лекарственной терапии. * – предоперационная гормонотерапия может быть рекомендована больным в менопаузе с люминальным подтипом А РМЖ; ** – адъювантная ХТ не рекомендуется больным, получившим предоперационную ХТ в полном объеме, независимо от степени патоморфологического ответа. В отдельных случаях, когда на дооперационном этапе ХТ по каким-либо причинам не была полностью завершена, рекомендуется проведение недостающих курсов в послеоперационном периоде

OGRS 1-2014.indd 28

25.03.2014 12:03:31

→ нет эффекта → лучевая терапия, операция, лекарственная терапия по индивидуальной программе. Хирургическое лечение Мастэктомия с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией. При подрастании опухоли к большой или малой грудной мышце выполняется ее частичная резекция. При необходимости дефект замещается перемещенным кожно-мышечным лоскутом. Для стадий IIIА и IIIС при получении хорошего эффекта после предоперационной лекарственной терапии – выполнение органосберегающей операции, подкожной или кожесохранной мастэктомии с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией с одномоментной или отсроченной реконструкцией (метод реконструкции определяет хирург с учетом предстоящей терапии). Объем оперативного вмешательства определяет хирург в зависимости от расположения опухоли, соотношения ее размера и объема молочной железы. Лучевая терапия После РМЭ проводится послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии в период от 5 до 12 нед после операции (при условии полного заживления операционной раны). Области облучения: – передняя грудная стенка с пекторальной и аксиллярной областями (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 48–50 Гр); – ЛУ шейной, над-, подключичной областей на стороне поражения включаются в объем облучения в случае поражения 3 и более аксиллярных или 1–2 аксиллярных ЛУ в сочетании с одним из дополнительных факторов неблагоприятного прогноза: возраст до 40 лет; высокая степень злокачественности (G3–4); выход опухоли за пределы капсулы пораженного ЛУ; лимфоваскулярная инвазия; РЭ(–), РП(–); HER2/neu(2+) и амплификация, HER-2/nеu(3+) (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 46–50 Гр); – парастернальные ЛУ включаются в объем облучения при условиях их поражения по данным обследования; локализации первичной опухоли во внутренних квадрантах и центральном отделе молочной железы при наличии конформной лучевой терапии. При этом парастернальные ЛУ включаются в объем облучения вместе с передней грудной стенкой (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 46–50 Гр). При наличии определяемого опухолевого узла в шейной, над-, подключичной или парастернальной областях сразу после завершения лучевой терапии на переднюю грудную стенку и регионарные зоны проводится локальная лучевая терапия на определяемые по данным ультразвуковой КТ и / или КТ опухолевые узлы (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 14–16 Гр). В некоторых случаях возможно гипофракционирование (РОД 2,5 Гр 5 раз в не-

Лечение

1 ’ 2 0 14

делю, СОД 42,5 Гр) при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. После радикальной резекции послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии проводится в период от 5 до 12 нед после операции (при условии полного заживления операционной раны). Области облучения: – вся оперированная молочная железа с пекторальной и аксиллярной областями (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 48–50 Гр); – ЛУ шейной, над-, подключичной областей на стороне поражения включаются в объем облучения в случае поражения 3 и более аксиллярных или 1–2 аксиллярных ЛУ в сочетании с одним из дополнительных факторов неблагоприятного прогноза (см. выше); – парастернальные ЛУ включаются в объем облучения при условиях их поражения по данным обследования; локализации первичной опухоли во внутренних квадрантах и центральном отделе молочной железы при наличии конформной лучевой терапии. При этом парастернальные ЛУ включаются в объем облучения вместе с передней грудной стенкой (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 46–50 Гр). При наличии определяемого опухолевого узла в шейной, над-, подключичной или парастернальной областях сразу после завершения лучевой терапии на переднюю грудную стенку и регионарные зоны проводится локальная лучевая терапия на определяемые по данным ультразвуковой КТ и / или КТ опухолевые узлы (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 14–16 Гр). В некоторых случаях возможно гипофракционирование (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 42,5 Гр) при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. Желательно последующее проведение лучевой терапии локально на ложе удаленной опухоли молочной железы (при условии интраоперационного клипирования) пациенткам моложе 50 лет и старше, но при условии наличия сосудистой инвазии, опухолевых клеток в краях резекции (G3, РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 10–16 Гр). В некоторых случаях возможно гипофракционирование (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 42,5 Гр) при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. При назначении ХТ послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии проводится через 2– 4 нед после ее завершения, при назначении гормонотерапии лучевая терапия проводится одновременно с ней. При планировании подкожной или кожесохранной мастэктомии с одномоментной реконструкцией пациента до операции должен проконсультировать лучевой терапевт. При наличии показаний к лучевой терапии рекомендовано выполнить отсроченную пла-

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 29

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ стическую операцию после завершения курса лучевой терапии. Неоперабельный опухолевый процесс после завершения лекарственного лечения Предоперационный курс дистанционной лучевой терапии проводится в период от 2 до 4 нед после завершения лекарственной терапии, возможно одновременно с лекарственной (после консилиума лучевого терапевта и химиотерапевта). Области облучения: – молочная железа, передняя грудная стенка с пекторальной и аксиллярной областями (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 45–50 Гр); – ЛУ шейной, над-, подключичной областей на стороне поражения включаются в объем облучения (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 45 Гр); – парастернальные ЛУ включаются в объем облучения при условии их поражения по данным обследования или при наличии конформной лучевой терапии. При этом парастернальные ЛУ включаются в объем облучения вместе с передней грудной стенкой (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 42,5–45 Гр). Неоперабельный опухолевый процесс после завершения лекарственного лечения или отказ от операции Радикальный курс дистанционной лучевой терапии проводится в период от 2 до 4 нед после завершения лекарственной терапии, возможно одновременно с ней (после согласования с лучевым терапевтом и химиотерапевтом). Области облучения:

1 ’ 2 0 14

Лечение

– молочная железа, передняя грудная стенка с пекторальной и аксиллярной областями (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 45–50 Гр); – ЛУ шейной, над-, подключичной областей на стороне поражения включаются в объем облучения (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 45 Гр); – парастернальные ЛУ включаются в объем облучения при условии их поражения по данным обследования или при наличии конформной лучевой терапии. При этом парастернальные ЛУ включаются в объем облучения вместе с передней грудной стенкой (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 42,5–45 Гр); – сразу после завершения лучевой терапии на молочную железу, переднюю грудную стенку и регионарные зоны проводится локальная лучевая терапия на определяемые по данным ультразвуковой КТ и / или КТ опухолевые узлы в молочной железе, шейной, над-, подключичной или парастернальной области (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 10–15 Гр). При наличии определяемого опухолевого узла в шейной, над-, подключичной или парастернальной области сразу после завершения лучевой терапии на переднюю грудную стенку и регионарные зоны проводится локальная лучевая терапия на определяемые по данным ультразвуковой КТ и / или КТ опухолевые узлы (РОД 2 Гр 5 раз в неделю, СОД 14–16 Гр). Гипофракционирование (РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю, СОД 12,5–15 Гр) возможно при условии проведения конформной дистанционной радиотерапии. При назначении ХТ послеоперационный курс дистанционной лучевой терапии проводится через 2–

Радикальная мастэктомия + реконструктивная операция Есть эффект

М ам мо л о г и я

Биопсия опухоли и подмышечных ЛУ при их увеличении

Предоперационная лекарственная терапия (ХТ ± трастузумаб или гормонотерапия*) с целью уменьшения объема опухоли и превращения неоперабельного процесса в операбельный

Радикальная резекция (возможна при невоспалительном РМЖ)

Нет эффекта

Альтернативный вариант лекарственной терапии или предоперационная лучевая терапия

Есть эффект

Нет эффекта

Хирургическое лечение (мастэктомия)

Индивидуальное лечение

Рис. 3. Тактика лечения местнораспространенного первично-неоперабельного РМЖ (клинические стадии IIIА (T0N2M0, T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0), IIIB (T4N0–2M0) и IIIC (T1–4N3M0)).* – предоперационная гормонотерапия может быть рекомендована больным в менопаузе с люминальным подтипом А РМЖ; ** – адъювантная ХТ не рекомендуется больным, получившим предоперационную ХТ в полном объеме, независимо от степени патоморфологического ответа. В отдельных случаях, когда на дооперационном этапе ХТ по каким-либо причинам не была полностью завершена, рекомендуется проведение недостающих курсов в послеоперационном периоде; ДЛТ – дистанционная лучевая терапия

OGRS 1-2014.indd 30

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 4 нед после ее завершения, при назначении гормонотерапии лучевая терапия проводится одновременно с ней. Лекарственная терапия Основной целью предоперационной лекарственной терапии при первично-неоперабельном РМЖ является уменьшение размеров опухоли в целях достижения операбельного состояния. Предоперационная лекарственная терапия при первично-неоперабельном РМЖ проводится по тем же правилам, что и при первично-операбельном РМЖ. Тактика лечения местнораспространенного первично-неоперабельного РМЖ представлена на рис. 3. Наблюдение после первичного лечения После завершения адъювантной терапии женщины без признаков болезни подлежат динамическому наблюдению, включающему регулярные осмотры и обследование с помощью методов инструментальной визуализации молочной железы, а при необходимости – других диагностических методик. Наблюдение после завершения лечения предполагает осмотр и выяснение жалоб каждые 6 мес в течение первых 3 лет, каждые 12 мес в течение последу-

Лечение

1 ’ 2 0 14

ющих лет, включая общий и биохимический анализы крови. Ежегодно рекомендуется выполнять двухстороннюю (в случае органосохраняющей операции) или контралатеральную маммографию, R-графию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Следует обращать особое внимание на отдаленные нежелательные эффекты, в частности остеопороз, особенно у женщин, длительно получающих ингибиторы ароматазы, а также достигших ранней менопаузы в результате противоопухолевой терапии. Этой категории пациенток показано ежегодное выполнение денситометрии и профилактическое назначение препаратов кальция и витамина D. Женщины, получающие тамоксифен, должны осматриваться гинекологом не реже 1 раза в 6 мес с ультразвуковым исследованием органов малого таза и измерением толщины эндометрия. Выполнение радиоизотопного исследования скелета, КТ, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии при отсутствии симптомов не рекомендуется.

Л И Т Е Р А Т У Р А 2. Лекарственная терапия рака молочной железы. Под ред. Н.И. Переводчиковой,

М.Б. Стениной. М.: «Практика», 2014.

М ам мо л о г и я

1. Материалы большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы». М., 2014.

OGRS 1-2014.indd 31

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

1 ’ 2 0 14

Современные стандарты лечения метастатического рака молочной железы (по материалам Международной конференции «Рак молочной железы», Москва, 22–24 января 2014 г.) В.П. Летягин1, М.Б. Стенина1, А.В. Петровский2, И.В. Высоцкая2, Е.А. Ким2 1ФГБУ

2кафедра

«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва; онкологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Контакты: Елена Анатольевна Ким helene-kim@yandex.ru

В статье изложены современные стандарты лекарственного лечения метастатического рака молочной железы, разработанные группами экспертов Общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO) и представленные на Международной конференции «Рак молочной железы» 22–24 января 2014 г. Настоящие рекомендации основаны на принципах доказательной медицины и могут служить практическим руководством для врачей онкологов. Ключевые слова: диссеминированный рак молочной железы, рецидив рака молочной железы, факторы прогноза, лечение

Current standards for the treatment of metastatic breast cancer (According to the proceedings of the International Conference on Breast Cancer, Moscow, January 22–24, 2014) V.P. Letyagin1, M.B. Stenina1, A.V. Petrovsky2, I.V. Vysotskaya2, Ye.A. Kim2 Blokhin Russian Cancer Research Cancer, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2Oncology Chair I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia 1N.N.

The paper outlines the current standards for the drug treatment of metastatic breast cancer, which were developed by the expert groups of the Society of Cancer Chemotherapists (RUSSCO) and presented at the International Conference on Breast Cancer on 22–24 January 2014. The present guidelines are based on the principles of evidence-based medicine and may serve as a practical guide for oncologists.

М ам мо л о г и я

Key words: disseminated breast cancer, recurrent breast cancer, prognostic factors, treatment

Рецидивный и метастатический рак молочной железы Обследование При наличии клинических подозрений необходимо подтверждение диагноза с помощью радиологических и/или сцинтиграфических методов с выполнением общего и биохимического анализов крови. Морфологическое (гистологическое или цитологическое) исследование первичной опухоли с определением рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), HER-2 и Ki-67 должно выполняться во всех случаях впервые выявленного метастатического рака молочной железы (РМЖ), а также во всех возможных случаях в метастатических очагах при прогрессировании после первичного лечения раннего РМЖ [1]. Стадирование и оценка факторов риска Оценка степени распространения болезни и факторов риска, учитывающихся при планировании терапии метастатического РМЖ, предполагает выполнение следующих процедур: • сбор данных анамнеза, особенно в отношении первичной опухоли и ее лечения, а также уточнение функции яичников;

• общий осмотр, оценка общего состояния, определение показателей крови (общий анализ, оценка функции печени и почек, уровень кальция); • для выявления висцеральных метастазов должны быть выполнены рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости – по показаниям компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) соответствующих зон; • при наличии симптомов – сканирование костной системы с подтверждением с помощью R-графии, по показаниям КТ / МРТ; • КТ и / или МРТ центральной нервной системы по показаниям. Лечение Цель терапии изолированных местных рецидивов – излечение, она должна проводиться аналогично лечению первичной опухоли с подключением необходимых адъювантных методов [2]. Лечение диссеминированной стадии болезни является паллиативным и направлено на улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности. Основным методом лечения метастатической болезни

OGRS 1-2014.indd 32

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Таблица 1. Факторы риска, учитывающиеся при выборе метода лечения метастатического РМЖ Факторы риска, связанные с особенностями заболевания

Факторы риска, связанные с особенностями пациента

Длительность безрецидивного периода

Предпочтения пациента

Предыдущее лечение и его эффективность

Возраст

Биологические факторы (гормональные рецепторы, HER-2)

Функция яичников

Распространенность опухолевого процесса (количество метастазов и их локализация)

Общее состояние и сопутствующая патология

Необходимость быстрого достижения противоопухолевого / симптоматического эффекта

Социально-экономические и психологические факторы

1 ’ 2 0 14

Лечение

Доступность терапии в регионе проживания

является лекарственная терапия. Единого стандарта лечения метастатического РМЖ не существует. Выбор варианта лекарственной терапии осуществляется с учетом биологических маркеров (РЭ и РП, HER-2, Ki-67), факторов риска и клинико-анамнестических особенностей больного. Лечение метастатической болезни обычно включает химио- и/или гормонотерапию, которые должны дополняться таргетной терапией по показаниям (табл. 1, 2).

Лекарственная терапия может дополняться локальными видами лечения – лучевым (при метастазах в головном мозге, костях с болевым синдромом, угрозе переломов костей, сдавлении спинного мозга) и хирургическим (при единичных ограниченных метастатических очагах во внутренних органах у больных с благоприятными прогностическими признаками). При литических метастазах в костях, особенно осложненных болевым синдромом и гиперкальциемией, показано назначение бисфосфонатов. Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы Гормонотерапия является стандартом лечения распространенного РМЖ, чувствительного к ней (люминальные А- и В-опухоли), за исключением быстро прогрессирующих вариантов болезни, при которых необходимо быстрое достижение противоопухолевого эффекта, а также случаев с низкой экспрессией РЭ и РП (см. табл. 1, 2). Положительный HER-2-статус не является противопоказанием для гормонотерапии, хотя в целом свидетельствует о ее меньшей потенциальной эффективности по сравнению с HER-2-отрицательными опухолями. Выбор варианта эндокринной терапии должен быть индивидуальным и учитывать предшествующую гормонотерапию, если таковая проводилась (например, адъювантно), функцию яичников, профиль токсичности, сопутствующую патологию и биологические особенности опухоли. В настоящее время нет фактов, обосновывающих рациональность комбинированного использования тамоксифена и овариальной супрессии. Поддерживающая гормонотерапия, назначаемая непосредственно после химиотерапии, т. е. в отсутствие признаков прогрессирования, не является

Таблица 2. Выбор метода лекарственной терапии диссеминированного РМЖ в зависимости от особенностей болезни Химиотерапия

Гормонотерапия

Течение

Агрессивное

Индолентное

Симптомы

Выражены

Отсутствуют или выражены слабо

Локализация метастазов и их коли- Множественное поражение внутренних чество органов

Преимущественное поражение лимфоузлов, мягких тканей, костей

Возраст, функция яичников

Молодой возраст, пременопауза

Пожилой и старческий возраст, менопауза

Содержание РЭ и РП

Отсутствие или низкий уровень

Высокий уровень

Безрецидивный период после первичного лечения

Короткий (< 12 мес)

Длительный (> 12 мес)

Предшествующая терапия и ее эффективность

Гормонотерапия, в том числе адъювантная, неэффективна

Гормонотерапия, в том числе адъювантная, эффективна

HER-2

Положительный

Отрицательный

Ki-67

Высокий

Низкий

М ам мо л о г и я

Клинические факторы

OGRS 1-2014.indd 33

25.03.2014 12:03:31

стандартным подходом, но может рассматриваться как приемлемый вариант лечения. Одновременное назначение химио- и гормонотерапии не рекомендуется. При HER-2-положительных опухолях показано назначение анти-HER-2-терапии. Алгоритм выбора гормонотерапии I линии представлен на рисунке. Больные с сохранной функцией яичников Если адъювантной терапии тамоксифеном не проводилось или после ее отмены прошло > 1 года: • тамоксифен 20 мг / сут ± выключение функции яичников; • выключение функции яичников + гормонотерапия по аналогии с больными в менопаузе (ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут, или анастрозол 1 мг/сут, или эксеместан 25 мг/сут в сочетании с препаратами Са2+ и витамином D) или фулвестрант 500 мг 1 раз в месяц). Если адъювантная терапия тамоксифеном проводилась в течение ближайшего года: • выключение функции яичников + гормонотерапия по аналогии с больными в менопаузе (ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут, или анастрозол 1 мг/сут, или эксеместан 25 мг/сут в сочетании с препаратами Са2+ и витамином D) или фулвестрант 500 мг 1 раз в месяц). Дальнейшие линии гормонотерапии после выключения функции яичников не отличаются от таковых у больных в менопаузе. Больные в менопаузе Если адъювантная терапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы не проводилась или после ее отмены прошло > 1 года:

Адъювантная гормонотерапия антиэстрогенами в течение ближайшего года

1 ’ 2 0 14

Лечение

• ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг / сут, или анастрозол 1 мг/сут, или эксеместан 25 мг/сут в сочетании с препаратами Са2+ и витамином D); • фулвестрант 500 мг 1 раз в месяц; • тамоксифен 20 мг / сут. Если адъювантная терапия тамоксифеном проводилась в течение ближайшего года: • ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг / сут, или анастрозол 1 мг/сут, или эксеместан 25 мг/сут в сочетании с препаратами Са2+ и витамином D); • фулвестрант 500 мг 1 раз в месяц. Если адъювантная терапия ингибиторами ароматазы проводилась в течение ближайшего года: • тамоксифен 20 мг / сут; • фулвестрант 500 мг 1 раз в месяц; • ингибиторы ароматазы со сменой нестероидного препарата (летрозол, анастрозол) на стероидный (эксеместан) и наоборот. Больные, получающие тамоксифен, должны быть проинформированы о недопустимости одновременного приема модуляторов активности CYP2D6. Вторая линия гормонотерапии больных в менопаузе может включать тамоксифен, препараты третьего поколения ингибиторов ароматазы (если они не использовались ранее), фулвестрант, прогестины в зависимости от того, что использовалось ранее. У больных HER-2-отрицательным РМЖ в удовлетворительном общем состоянии, с нормальной функцией внутренних органов, в том числе при нормальном уровне глюкозы в крови, гормонотерапия второй линии ингибиторами ароматазы может быть дополнена ингибитором m-TOR – эверолимусом (10 мг/сут внутрь ежедневно).

Пременопауза

Выключение функции яичников + гормонотерапия как в менопаузе

Менопауза

Ингибиторы ароматазы или фулвестрант

Массивное висцеральное поражение

Химиотерапия

Пременопауза

Выключение функции яичников + гормонотерапия как в менопаузе или антиэстрогены

М ам мо л о г и я

Люминальный РМЖ*

Не было адъювантной гормонотерапии антиэстрогенами или с момента ее окончания прошло > 1 года

Менопауза Массивное висцеральное поражение

Гормонотерапия II линии

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Ингибиторы ароматазы, или антиэстрогены, или фулвестрант Химиотерапия

Алгоритм выбора гормонотерапии I линии люминального РМЖ в зависимости от функции яичников и особенностей адъювантной гормонотерапии. * – при люминальном В-подтипе с положительным HER-2-статусом лечение необходимо дополнить aнmu-HER-2-терапией

OGRS 1-2014.indd 34

25.03.2014 12:03:31

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Гормонотерапия диссеминированного РМЖ проводится до прогрессирования болезни или появления признаков неприемлемой токсичности. Прогрессирование болезни в результате трех последовательных линий гормонотерапии свидетельствует об устойчивости к данному виду лечения и необходимости назначения химиотерапии. Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы Химиотерапия показана следующим категориям больных диссеминированным РМЖ: • тройной негативный РМЖ (РЭ(–), РП(–), HER2(–)); • HER-2-положительный РМЖ; • люминальный РМЖ, резистентный к гормонотерапии. Не существует стандартных подходов к проведению второй и последующих линий лечения, равно как и каких-либо данных, свидетельствующих о преимуществах того или иного препарата или режима. Продолжение химиотерапии после третьей линии может обсуждаться для больных в удовлетворительном общем состоянии, ответивших на предшествующие. Высокодозная химиотерапия вне рамок клинических исследований не рекомендуется. Aнти-HER-2-терапия Больные HER-2-положительным РМЖ должны получать анти-HER-2-терапию в сочетании с химиоили гормонотерапией (при люминальных опухолях). В качестве первой линии рекомендуется трастузумаб (если он не назначался с адъювантной целью) в сочетании с химиотерапией или гормонотерапией (при лю-

1 ’ 2 0 14

Лечение

минальном В-варианте РМЖ). Необходима оценка сократительной способности миокарда в процессе терапии трастузумабом и до нее. При первом эпизоде прогрессирования на фоне лечения трастузумабом возможно продолжение лечения этим же препаратом со сменой химиотерапевтического режима или переход на лапатиниб. Оценка эффективности Оценку эффективности рекомендуется проводить после 3 мес гормонотерапии и 2–3 курсов химиотерапии. Эффективность оценивается на основании данных общего осмотра, выяснения жалоб, анализов крови и результатов инструментальных методов обследования, выявивших патологию на этапе первоначальной диагностики. Интервалы между обследованиями могут быть изменены в зависимости от клинической ситуации. При подозрении на прогрессирование по клиническим данным необходимо выполнить уточняющие мероприятия, в том числе с оценкой зон, не обследованных до начала терапии. Наблюдение Наблюдение за больными после лечения по поводу местных рецидивов аналогично таковому при первичном РМЖ. Больные с диссеминированным процессом должны наблюдаться с частотой, дающей возможность проведения максимально возможного паллиативного лечения, обеспечивающего контроль симптомов и наилучшее качество жизни. Больные должны быть информированы о планах лечебно-диагностических мероприятий, целях различных видов помощи, возможных побочных эффектах и влиянии на функциональную, эмоциональную и социальную сферы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 2. Лекарственная терапия рака молочной железы. Под ред. Н.И. Переводчиковой,

М.Б. Стениной. М.: «Практика», 2014.

М ам мо л о г и я

1. Материалы Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы» Москва, 2014.

OGRS 1-2014.indd 35

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

1 ’ 2 0 14

Современные подходы к терапии осложнений костных метастазов при раке молочной железы Л.Г. Жукова ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Людмила Григорьевна Жукова zhukova.lyudmila@rambler.ru При раке молочной железы метастазы в кости выявляются более чем у 60 % больных. Осложнения, связанные с костными метастазами (ОКМ) (хроническая боль, иммобилизация и нарушение тазовых функций вследствие компрессии спинного мозга), значимо ухудшают качество жизни больных. Использование внутривенных форм бисфосфонатов (золедроновой кислоты, памидроната, ибандроната и клодроната) позволило снизить риск развития ОКМ на 16–40 % и увеличить время до развития первого скелетного осложнения до 12–13 мес. Однако, несмотря на явную клиническую эффективность бисфосфонатов, очевидно, что только часть ОКМ может быть предотвращена благодаря их использованию. Деносумаб – полностью гуманизированное моноклональное антитело к RANKL – подавляет образование и функциональную активность остеокластов, ингибируя, таким образом, процесс резорбции кости. Результаты регистрационного исследования показали, что деносумаб не только не уступает по эффективности золедроновой кислоте, но и позволяет снизить риск развития и достоверно отсрочить время наступления первого и последующих скелетных осложнений, в том числе необходимости в проведении лучевой терапии, развития гиперкальциемии и патологических переломов. Деносумаб является эффективным хорошо переносимым препаратом, позволяющим увеличить шанс на предотвращение ОКМ при раке молочной железы. Ключевые слова: деносумаб, осложнения костных метастазов, рак молочной железы

Current approaches to therapy for complications of bone metastases from breast cancer L.G. Zhukova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow In breast cancer, bone metastases are detectable in more than 60 % of patients. Bone metastasis-related complications (BMRCs), such as chronic pain, immobilization, and pelvic dysfunctions due to spinal cord compression, considerably worsen quality of life in patients. Intravenous formulations of bisphosphonates (zoledronic acid, pamidronate, ibondronate, and clodronate) could reduce the risk of BMRCs by 16-40 % and increase time to the first skeletal complication up to 12–13 months. However, despite the explicit clinical efficacy of bisphosphonates, the latter can seemingly prevent only some BMRCs. Denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, suppresses the formation and functional activity of osteoclasts, thus inhibiting bone resorption. The results of a registration study have indicated that denosumab is not only as effective as zoledronic acid, but also can reduce the risk of BMRCs and significantly delay time to the first and further skeletal complications, including the need for radiotherapy, the development of hypercalcemia and pathological fractures. Denosumab is an effective, well-tolerated drug that can increase a chance of preventing BMRCs in breast cancer.

М ам мо л о г и я

Key words: denosumab, complications of bone metastases, breast cancer

Цель данной статьи – описать результаты исследования, которые позволили одобрить деносумаб (Эксджива) для профилактики осложнений со стороны костной ткани (патологические переломы, облучение кости, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на кости) у взрослых с солидными опухолями, метастазирующими в кость [1]. Характер поражения костной системы при злокачественных новообразованиях, в том числе и раке молочной железы (РМЖ), многообразен и включает в себя осложнения костной системы, связанные с проводимым противоопухолевым лечением (остеопения и остеопороз), само по себе ее поражение опухолью или метастазами, а также

осложнения, связанные с костными метастазами (ОКМ). Кости скелета являются четвертой по частоте встречаемости областью метастазирования злокачественных опухолей, уступая лишь метастатическому поражению лимфатических узлов, легких и печени. При РМЖ метастазы в кости имеют > 60 % больных [2], причем преимущественно литического характера [3]. Медиана общей выживаемости больных после развития метастазов в кости составляет 2–3 года. Сами по себе метастазы в кости при РМЖ редко являются непосредственной причиной смерти. В то же время ОКМ (хроническая боль, иммобилизация и на-

OGRS 1-2014.indd 36

25.03.2014 12:03:32

рушение тазовых функций вследствие компрессии спинного мозга) значимо ухудшают качество жизни больных. И если большинство зарубежных авторов ставит в качестве основной цели лечения больных с метастатическим РМЖ улучшение качества оставшейся жизни пациенток, то в нашей стране терапия, направленная на предотвращение или снижение риска развития костных осложнений, возможно, влияет и на продолжительность жизни, так как их развитие приводит к иммобилизации, поэтому значительно снижает шанс на проведение адекватной противоопухолевой терапии вследствие проблем с транспортировкой в стационар и риском осложнений цитостатического лечения. В зарубежной литературе проявления и осложнения метастатического поражения костей достаточно часто объединяют в группу, называемую skeletal-related events (SRE). В русскоязычной литературе до сих пор общепринятого эквивалента этого определения нет. Чаще всего используется термин «осложнения костных метастазов» или «скелетные осложнения». Однако необходимо помнить, что определение SRE может варьировать от исследования к исследованию. Например, в большинстве исследований, посвященных бисфосфонатам, боль и гиперкальциемия не входили в определение SRE, зато потребность в проведении лучевой терапии или хирургических вмешательств, обусловленная проявлениями поражения костей, расценивалась как SRE. В лечении больных с метастазами в кости могут быть задействованы системная противоопухолевая и лучевая терапии, хирургия и препараты, направленные на подавление костной резорбции. Конкретная роль каждого метода определяется распространенностью костных поражений, типом опухоли и предполагаемой продолжительностью жизни. Системная противоопухолевая терапия при метастазах в кости основывается на тех же принципах, что и при других локализациях, и зависит от гистологического типа опухоли. Выбор конкретного режима терапии зависит от состояния пациента и предполагаемых дополнительных методов лечения. Однако если при метастазах большинства других локализаций для достижения максимального лечебного эффекта (продление жизни и сохранение ее качества) требуется лишь проведение адекватной противоопухолевой терапии, то при метастазах в кости к ней должен быть добавлен целый спектр дополнительных специфичных именно для данной ситуации лечебных и диагностических мероприятий. В течение последних лет бисфосфонаты являлись общепринятым компонентом лечения больных с метастазами в кости. Механизм действия бисфосфонатов основан на подавлении активности остеокластов, отвечающих за резорбцию костной ткани. Резорбция

Лечение

1 ’ 2 0 14

наблюдается не только в литических, но и в остеобластических очагах, в связи с чем бисфосфонаты с успехом использовались при поражении костей вне зависимости от типа метастазов. В исследованиях было показано, что использование внутривенных форм бисфосфонатов (золедроновой кислоты, памидроната, ибандроната и клодроната) позволило снизить риск развития ОКМ на 16–40 % и увеличить время до развития первого скелетного осложнения до 12–13 мес [4–6]. Имеющиеся в настоящее время рекомендации предусматривают использование бисфосфонатов у всех больных РМЖ с метастазами в кости, подтвержденными рентгенологически (назначение на основании только данных сцинтиграфии не рекомендовано). Лечение должно начинаться с момента первичного выявления метастазов в кости и продолжаться непрерывно [7]. Однако, несмотря на явную клиническую эффективность бисфосфонатов, очевидно, что только часть ОКМ может быть предотвращена благодаря их использованию, и наоборот, у ряда пациентов, не получавших бисфосфонаты, такие осложнения не развиваются никогда. В настоящее время нет факторов, способных предсказать улучшение (или его отсутствие) от использования бисфосфонатов у конкретного пациента. Более того, их применение сопряжено с развитием таких нежелательных явлений, как почечная токсичность, некроз челюсти, гриппоподобный синдром. Несмотря на использование бисфосфонатов до 38–43 % больных все же имеют ОКМ [8–10]. В связи с этим были продолжены исследования, нацеленные на поиски иных путей подавления остеолиза. Расшифровка ключевой роли лиганда рецепторных белков RANK и RANKL в процессах костной деструкции позволила использовать их в качестве мишени при создании препаратов соответствующей направленности. Деносумаб (AMG-162) – полностью гуманизированное моноклональное антитело с высоким аффинитетом и специфичностью к RANKL, которое обладает способностью связывать и нейтрализовывать его активность подобно действию природного остеопротегерина, являющегося своеобразной ловушкой для RANKL. Связываясь с RANKL, деносумаб подавляет образование и функциональную активность остеокластов, ингибируя, таким образом, процесс резорбции кости [11, 12]. Эффективность деносумаба по сравнению с внутривенными формами бисфосфонатов была изучена в исследовании II фазы, включавшем больных РМЖ с метастазами в кости, не получавших ранее бисфосфонаты (n = 255) [13]. В качестве маркера эффективности (основная цель) была принята степень снижения его уровня костной резорбции uNTX / Cr (N-телопептид мочи с поправкой на креатинин)

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 37

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ к 13-й неделе лечения в сравнении с исходным уровнем; дополнительными целями были оценка доли пациентов со снижением uNTX / Cr на  65 % от исходного уровня и медианы времени до снижения этого показателя, а также доли больных, у которых в период исследования возникло по крайней мере одно ОКМ. Результаты исследования продемонстрировали равную эффективность деносумаба и внутривенных форм бисфосфонатов, причем оптимальной в данном исследовании оказалась доза 120 мг 1 раз в 4 нед, которая обеспечивала наиболее выраженное снижение уровня uNTX / Cr к 13-й неделе исследования. Также в данном исследовании было отмечено, что частота серьезных нежелательных явлений в лечебных подгруппах была сопоставимой. Эпизодов остеонекроза челюсти в данном исследовании зарегистрировано не было. Частота развития ОКМ в группе терапии деносумабом составила 12 % (26 из 211 случаев), в то время как в группе терапии бисфосфонатами – 16 % (7 из 43 случаев) [14]. В клинических исследованиях не было показано образования нейтрализующих антител. Связывающие антитела, определявшиеся иммунологическим методом, были выявлены менее чем у 1 % пациентов, получавших деносумаб. Не было выявлено изменений фармакокинетического и токсического профилей или клинического ответа, обусловленных образованием антител [15].

1 ’ 2 0 14

Лечение

Полученные в исследованиях II фазы результаты позволили инициировать исследования уже III фазы по сравнению деносумаба и золедроновой кислоты при костных метастазах злокачественных опухолей (рак предстательной железы (n = 1 901), РМЖ (n = 2 046) и другие солидные опухоли и миеломные болезни (n = 1 776)). Двойное слепое плацебоконтролируемое исследование (регистрационный номер 20 050 136 (NCT00321464)) включало больных с морфологически подтвержденным РМЖ и рентгенологически доказанными метастазами в кости, ранее не получавших внутривенные или пероральные лекарственные формы бисфосфонатов (n = 2 046). Каждые 4 нед больные получали подкожную инъекцию деносумаба в дозе 120 мг и внутривенную инфузию соответствующего золедроновой кислоте плацебо (n = 1026) или подкожную инъекцию соответствующего деносумабу плацебо и внутривенно инфузию золедроновой кислоты в дозе 4 мг (n =1 020). Больные в группах были сбалансированы по возрасту, общему состоянию, частоте висцеральных метастазов, предшествующих ОКМ, и ряду других характеристик (таблица). У 72 % больных, включенных в исследование, опухоли являлись положительными по рецепторам эстрогена, у 18 % пациентов имелась гиперэкспрессия HER-2; 40 % больных в течение 6 нед до рандомизации получали химиотерапию. Соотно-

Характеристика больных, включенных в исследование Группа терапии Характеристика

золедроновая кислота (n = 1 020)

деносумаб (n = 1 026)

56 26

57 27

Постменопауза, n (%)

831 (82)

839 (82)

Общее состояние (ECOG), n (%): 0 1 2

488 (48) 444 (44) 82 (8)

504 (49) 451 (44) 68 (7)

Висцеральные метастазы, n (%)

525 (51)

552 (54)

Предшествующие ОКМ, n (%): без предшествующих ОКМ 1 и более ОКМ

647 (63) 373 (37)

648 (63) 378 (37)

Предшествующая лучевая терапия на костные метастазы, n (%)

280 (28)

258 (25)

Уровень боли по шкале BPI-SF1, n (%): нет боли или уровень 0–4 балла умеренная или выраженная боль (> 4 баллов)

500 (49) 451 (44)

542 (53) 433 (42)

Медиана возраста  65 лет, %

М ам мо л о г и я

Время от диагноза РМЖ до развития метастазов в кости, мес

Уровень качества жизни по шкале FACT-G2, медиана, мес

Примечание. 1BPI-SF – шкала боли от 0 до 10, по уровню наибольшей интенсивности [16]. Исходная оценка уровня боли не была выполнена у 69 (7 %) больных в группе терапии золедроновой кислотой и у 51 (5 %) – в группе терапии деносумабом; 2FACT-G – шкала оценки качества жизни от 0 до 108 [17, 18].

OGRS 1-2014.indd 38

25.03.2014 12:03:32

шение больных в группах, получавших уже во время исследования химио- и / или эндокринотерапию, также было пропорциональным. На протяжении всего периода терапии все пациенты ежедневно дополнительно принимали препараты кальция ( 500 мг) и витамин D ( 400 МЕ). Продолжительность наблюдения за больными после завершения исследования составила 2 года. В анализ эффективности были включены все рандомизированные пациенты, а в анализ безопасности – все больные, получившие как минимум одну дозу исследуемых препаратов (в группе терапии деносумабом – 1 020 больных, золедроновой кислотой – 1013) [19]. На момент анализа медиана длительности терапии в исследовании составила 17 мес. На этот момент прогрессирование болезни было зарегистрировано у 12 % больных, умерли – 17 %, отозвали согласие на участие в исследовании – 12 %, продолжали терапию в рамках исследования – 45 %. Первичной целью исследования было установить, что деносумаб не уступает золедроновой кислоте по времени до развития первого ОКМ (noninferiority). Вторичными целями было установить, превосходит ли деносумаб золедроновую кислоту по влиянию на время до первого и последующих ОКМ; оценить безопасность и переносимость деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой. Отдельно анализировались частота и время до развития первого ОКМ или гиперкальциемии (> 2,9 ммоль/л), время и риск их развития в зависимости от наличия предшествующих ОКМ, время и риск возникновения необходимости в проведении лучевой терапии, связанной с костными метастазами. Особое внимание было уделено изменению интенсивности болевого синдрома (с использованием 10-балльной визуальной шкалы BPI-SF), а также качеству жизни больных (с использованием опросников FACT-G). Анализ данных показал, что деносумаб не только не уступает по эффективности золедроновой кислоте, но и позволяет достоверно отсрочить время наступления первого скелетного осложнения (HR = 0,82; 95 % ДИ 0,71–0,95; p < 0,001 noninferiority; p = 0,01 superiority). При этом медиана времени до наступления первого ОКМ в группе терапии золедроновой кислотой составила 26,4 мес, а в группе деносумаба достигнута не была. Также было продемонстрировано, что применение деносумаба позволяет снизить риск развития первого ОКМ на 18 %, а множественных ОКМ (первого и последующих) – на 23 % (HR = 0,77; 95 % ДИ 0,66–0,89; p = 0,001) [20]. Частота развития ОКМ у больных, получавших деносумаб, была достоверно ниже по сравнению с группой терапии золедроновой кислотой (31 и 36 % соответственно; р = 0,006), причем сопоставимые различия в частоте развития ОКМ отмечались вне зависимости от наличия или отсутствия предшествующих

Лечение

1 ’ 2 0 14

скелетных осложнений (р = 0,021 и р = 0,085 соответственно). Множественные ОКМ чаще, хотя и статистически недостоверно, отмечались в группе терапии золедроновой кислотой (38 и 33 % соответственно; р = 0,16) [19]. Анализ динамики уровня маркера костной резорбции uNTX / Cr показал, что применение деносумаба приводило к более значимому его снижению по сравнению с золедроновой кислотой. На 13-й неделе терапии уровень uNTX/Cr у больных, получавших деносумаб, снизился на 80 %, в то время как в группе терапии золедроновой кислотой – только на 68 % (p < 0,001). Уровень костно-специфичной щелочной фосфатазы снизился на 44 % при терапии деносумабом и на 37 % у больных, получавших золедроновую кислоту (p < 0,001) [20]. Частота необходимости в проведении лучевой терапии на костные метастазы в группе терапии деносумабом составила 12 % (n = 162), в то время как в группе терапии золедроновой кислотой – 16 % (n = 162). Время до возникновения необходимости в проведении лучевой терапии у больных, получавших деносумаб, оказалось на 26 % больше (HR = 0,74; 95 % ДИ 0,58– 0,94; p = 0,012) [19]. Деносумаб позволил снизить риск развития ОКМ или гиперкальциемии на 18 % (HR = 0,82; 95 % ДИ 0,70–0,95; p = 0,007). Медиана времени до развития первого ОКМ или гиперкальциемии в группе терапии деносумабом на момент анализа достигнута не была, в то время как в группе терапии золедроновой кислотой составила 25,2 мес [19]. Частота развития патологических переломов (21 % в группе терапии деносумабом и 23 % – золедроновой кислотой), необходимость в проведении лучевой терапии на костные метастазы (8 и 12 % соответственно) как проявление первого ОКМ была несколько ниже в группе терапии деносумабом. А вот частота необходимости в хирургическом вмешательстве или развития компрессии спинного мозга была сопоставимой в обеих лечебных подгруппах [19]. Анализ отдаленных результатов лечения (общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования) не показал различий в подгруппах терапии деносумабом и золедроновой кислотой (р = 0,49 и р = 0,93 соответственно) [20]. Показатель качества жизни, оцениваемый по шкале FACT-G, на момент начала исследования был сопоставим в обеих подгруппах и составил 74 балла. На протяжении 18 мес терапии в исследовании в среднем на 10 % больше пациентов в группе деносумаба имели клинически значимое улучшение качества жизни ( 5 баллов по шкале FACT-G). В то же время снижение показателей качества жизни в период исследования в группе деносумаба имели на 7 % меньше пациентов. Улучшение качества жизни в группе деносумаба на-

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 39

25.03.2014 12:03:32

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ блюдалось вне зависимости от выраженности болевого синдрома на момент включения в исследование [19]. Медиана времени до появления / усиления болевого синдрома у больных с исходным уровнем боли 0–4 балла была достоверно больше в группе терапии деносумабом – 32,4 мес против 25,1 мес в группе терапии золедроновой кислотой (HR = 0,78; 95 % ДИ 0,67–0,92; p = 0,0024). Медиана времени до развития умеренного или выраженного болевого синдрома (по шкале Worst Pain Score > 4) у больных, получавших терапию деносумабом, была практически на месяц больше по сравнению с группой терапии золедроновой кислотой (88 и 64 дня соответственно) (HR = 0,87; 95 % ДИ 0,79– 0,97; р = 0,009) [20]. Статус по ECOG поддерживался неизменным на протяжении исследования у 59 % пациентов, получавших деносумаб, и у 55 % в группе золедроната. Ухудшение статуса по ECOG было отмечено у 36 % в группе деносумаба и у 41 % в группе золедроновой кислоты [19]. Согласно требованиям инструкции по использованию золедроновой кислоты, доза препарата была снижена в 13 % случаев, введение препарата временно прекращалось в связи с увеличением уровня креатинина в 56 %. Деносумаб ни разу не потребовал изменения или задержки дозы в связи с почечной токсичностью. В целом частота нежелательных явлений, ассоциированных с почечной токсичностью, была значимо ниже в группе деносумаба (4,9 % против 8,5 %; р = 0,001). Острые инфузионные реакции с гриппоподобным синдромом в течение первых 3 дней после введения препарата (гипертермия, слабость, боль в костях, артралгии) значимо чаще наблюдались в группе золедроновой кислоты (27,3 %) по сравнению с группой терапии деносумабом (10,4 %) (р < 0,0001). Переносимость деносумаба в целом была хорошей. Частота остеонекроза челюсти составила 2,0 и 1,4 % в группах деносумаба и золедроновой кислоты соответственно. Инфузионные реакции, а также почечная токсичность в группе деносумаба встречались гораздо реже, в то время как гипокальциемия несколько чаще отмечалась у больных, получавших терапию деносумабом, по сравнению с использованием золедроновой кислоты (5,5 и 3,4 % соответственно) [19]. Особый интерес вызывает способность деносумаба снижать уровень кальция. Гиперкальциемия еще совсем недавно являлась наиболее частым из жизнеугрожающих метаболических осложнений злокачественных опухолей. В связи с потенциальной угрозой для жизни гиперкальциемия всегда должна присутствовать в дифференциально-диагностическом ряду при резком «немотивированном» ухудшении состояния (слабость, летаргия, тошнота и рвота, полиурия, полидипсия, дезориентация, дегидратация) больных

1 ’ 2 0 14 с метастатическим поражением костей. В 80–90-е годы прошлого века до 10–20 % больных метастатическим РМЖ проходили через этап гиперкальциемии, однако после внедрения в рутинную клиническую практику бисфосфонатов в целях профилактики ОКМ частота развития этого осложнения значительно снизилась [21]. Как было показано в регистрационном исследовании, применение деносумаба позволило не только существенно увеличить время до развития гиперкальциемии, но и снизить риск ее развития как таковой (в группе терапии золедроновой кислотой было зарегистрировано 58 случаев гиперкальциемии, в то время как в группе терапии деносумабом – только 28, р = 0,036) [19]. Более того, в исследовании M.I. Hu et al. на примере 15 больных с гиперкальциемией III и более степени (уровень альбумин-корригированного кальция составлял  13,6 ммоль / л), рефрактерной к терапии бисфосфонатами, было показано, что деносумаб по 120 мг подкожного введения в 1-й, 8-й, 15-й, 29-й дни и далее каждые 4 нед позволяет полностью нормализовать уровень альбумин-корригированного кальция уже к 10-му дню у 67 % больных, а снизить его уровень до безопасных значений (< 2,9 ммоль / л, I степень токсичности) – у 80 % [22]. Также в этом исследовании было показано, что медиана времени достижения безопасного уровня альбумин-корригированного кальция составляет 9 дней, а длительность поддержания эффекта – 26 дней. Результаты этого пилотного исследования дают основание рассматривать деносумаб как высокоэффективный препарат терапии гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях. Осложнения со стороны костей скелета, обусловленные их метастатическим поражением при РМЖ, часто требуют агрессивного лечения, включая лучевую терапию для контроля болевого синдрома или предотвращения патологических переломов. Более редкое использование лучевой терапии на костные метастазы в группе деносумаба является объективным свидетельством лучшего контроля боли у этих пациентов и позволяет больным избежать дискомфорта, связанного с лучевой терапией, а бюджету клиники – связанных с этим расходов. С появлением бисфосфонатов ситуация, когда практически каждая пациентка с метастазами в кости при РМЖ имела патологический перелом, требовала проведения лучевой терапии или хирургического вмешательства, безвозвратно ушла в прошлое. Однако, как оказалось, результаты, достигнутые благодаря внедрению бисфосфонатов, могут быть улучшены. Использование деносумаба позволяет значимо снизить риск развития ОКМ или отодвинуть сроки их возникновения. Предупреждение или отсрочка возникновения ОКМ может играть важную роль в отношении пред-

OGRS 1-2014.indd 40

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

отвращения развития болевого синдрома и способности пациента более длительное время вести полноценную жизнь. Помимо этих клинических преимуществ лечение деносумабом снижает риск развития почечной токсичности и реакций острой фазы, а также позволяет использовать более комфортный

путь введения препарата в виде подкожной инъекции. Деносумаб (Эксджива) представляет собой эффективный, хорошо переносимый препарат, позволяющий увеличить шанс на предотвращение ОКМ при РМЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;100(12):2613–21. 9. Rosen L.S., Gordon D.H., Dugan W. Jr. et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer 2004;100(1):36–43. 10. Saad F., Gleason D.M., Murray R.J. et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96(11):879–82. 11. Roodman G.D. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 2004;350(16):1655–64. 12. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423(6937):337–42. 13. Lipton A., Steger G.G., Figueroa J. et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol 2007;25(28):4431–7. 14. Lipton A., Steger G.G., Figueroa J. et al. Extended efficacy and safety of denosumab in breast cancer patients with bone metastases not receiving prior bisphosphonate therapy. J Clin Cancer Res 2008;14(20):6690–6. 15. Lewiecki E.M. Safety and tolerability of denosumab for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Drug Healthc Patient Saf 2011;3:79–91. 16. Chung K.С., Barlev A., Braun A.Н. et al. Development of the analgesic quantification

algorithm (AQA): a new scale to assess analgesic use. Eur J Can Suppl 2009;7: 186 (abstr P-3037). 17. Webster K., Cella D., Yost K. The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Measurement System: properties, applications, and interpretation. Health Qual Life Outcomes 2003;1:79. 18. Eton D.T., Cella D., Yost K.J. et al. A combination of distribution- and anchorbased approaches determined minimally important differences (MIDs) for four endpoints in a breast cancer scale. J Clin Epidemiol 2004;57(9):898–910. 19. Martin M., Bell R., Bourgeois H. et al. Bone-related complications and quality of life in advanced breast cancer: results from a randomized phase III trial of denosumab versus zoledronic acid. Clin Cancer Res 2012;18(17):4841–9. 20. Stopeck A.Т., Lipton A., Body J.J. et.al. Denosumab сompared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28(35):5132–9. 21. Brown J.E., Neville-Webbe H., Coleman R.E. The role of bisphosphonates in breast and prostate cancers. Endocr Relat Cancer 2004;11(2):207–24. 22. Hu M.I., Glezerman I., Leboulleux S. et al. Denosumab for patients with persistent or relapsed hypercalcemia of malignancy despite recent bisphosphonate treatment. J Natl Cancer Inst 2013;105(18):1417–20.

М ам мо л о г и я

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эксджива (XGEVA) в Российской Федерации. РУ ЛП-000871Б http://www.webvidal.ru/DescrDrug. aspx?ID=32105. 2. Coleman R.E. Metastatic bone disease: сlinical features, pathophysiology, and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001;27(3):165–76. 3. Mundy G.R. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 2002;2(8):584–93. 4. Hortobagyi G.N., Theriault R.L., Lipton A. et al. Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1998;16(6):2038–44. 5. Lipton A. Bisphosphonates and breast carcinoma Present and future. Cancer 2000;88(12 Suppl):3033–7. 6. Rosen L.S., Gordon D.H., Dugan W. Jr. et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer 2004;100(1):36–43. 7. Hillner B.E., Ingle J.N., Chlebowski R.T. et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(21):4042–57. 8. Rosen L.S., Gordon D., Tchekmedyian N.S. et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung

OGRS 1-2014.indd 41

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

1 ’ 2 0 14

Результаты комплексного лечения пациенток с использованием доцетаксела в схеме адъювантной химиотерапии при резектабельном раке молочной железы Л.В. Болотина, Т.И. Дешкина ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России Контакты: Татьяна Игоревна Дешкина rew9@yandex.ru Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин во всем мире. Несмотря на достигнутые успехи в лечении этой патологии, сохраняется еще целый ряд нерешенных вопросов, в том числе связанных с прогрессированием заболевания после радикальных хирургических вмешательств. Одной из актуальных задач сегодняшнего дня является определение адекватного объема адъювантного лечения с учетом биологических особенностей опухоли. В нашем исследовании проведен сравнительный анализ эффективности двух режимов адъювантной химиотерапии (АТ и FAC) у больных с первично-операбельным РМЖ в зависимости от иммуногистохимического подтипа опухоли (люминальный В, люминальный HER, HER-2-положительный и тройной негативный) и распространенности заболевания (N0, N1 и N2–3). Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная химиотерапия, иммуногистохимические подтипы, доцетаксел

Results of combination treatment using docetaxel in an adjuvant chemotherapy regimen for resectable breast cancer L.V. Bolotina, T.I. Deshkina P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health of Russia Breast cancer (BC) dominates in the structure of cancer morbidity and mortality in women worldwide. Despite the advances made in the treatment of this pathology, there is still a variety of unsolved problems, including those associated with disease progression after radical surgical interventions. One of the urgent current tasks is to estimate the adequate volume of adjuvant treatment with regard to the biological features of a tumor. Our investigation comparatively analyzed the efficiency of two adjuvant chemotherapy regimens (AT and FAC) in patients with primary operable BC in relation to the immunohistochemical tumor subtype (luminal B, luminal HER, HER-2-positive and triplenegative) and the extent of the disease (N0, N1 and N2–3).

М ам мо л о г и я

Key words: breast cancer, adjuvant chemotherapy, immunohistochemical subtypes, docetaxel

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин во всем мире. В США в 2010 г. данные показатели составили соответственно 126,02 и 21,92 случая на 100 тыс. женского населения. В последние годы в этой стране отмечается устойчивая тенденция по снижению заболеваемости и смертности от РМЖ, что в первую очередь связано с совершенствованием методов диагностики и лечения, однако данные показатели по-прежнему сохраняются на высоком уровне, чем и обусловливают социальную значимость заболевания [1]. В России в 2011 г. число впервые выявленных случаев РМЖ достигло 57 534, умерло от данного заболевания 23 320 женщин. Стандартизованные показатели заболеваемости и смертности составили соответственно 45,24 и 16,45 на 100 тыс. населения. При этом, в отличие от США, отмечается неуклонный прирост заболеваемости. За последние 10 лет он составил около 27 % [2].

Учитывая визуальную локализацию опухоли, совершенствование диагностических методов исследования, рост онкологической настороженности населения, число ранних стадий РМЖ в России на момент диагностики превышает 60 %, при этом процент впервые выявленных генерализованных больных относительно невелик (11,5 %) [2]. В последние десятилетия комплексный подход стал стандартом лечения РМЖ даже у пациенток с локализованным процессом, особенно при выполнении органосохранных операций. При соблюдении такого подхода 5-летняя безрецидивная выживаемость при I– III стадиях РМЖ колеблется в пределах 67–96 % [3]. Однако в свете последней интенсивно развивающейся молекулярной классификации РМЖ, согласно которой выделяют 4 основных подтипа опухоли (люминальные типы А и В, HER-2- и базальноподобный тип) [4], маркерами которых с определенной степенью допущения являются иммуногистохимические данные экспрессии гормональных рецепторов, индекса про-

OGRS 1-2014.indd 42

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Операция

1 ’ 2 0 14

Лечение

F: 5-фторурацил

Дистанционная лучевая терапия

А: доксорубицин

Гормонотерапия

С: циклофосфан

Таргетная терапия

А: доксорубицин Т: доцетаксел

Дистанционная лучевая терапия Гормонотерапия Таргетная терапия

Рис. 1. Дизайн исследования

местных рецидивов характерна для больных с HER-2+ и тройным негативным подтипом опухолей [10], что не позволяет считать подобные результаты лечения удовлетворительными для ранних стадий заболевания среди в основном молодой категории больных. Цель исследования – улучшить отдаленные результаты лечения пациенток с резектабельным РМЖ I–III стадий за счет оптимизации адъювантной химиотерапии (АХТ) с учетом биологии опухоли, основанной на изучении роли таксансодержащих режимов. Дизайн исследования и характеристика пациентов В основу работы положен анализ результатов комплексного лечения пациенток с резектабельными формами РМЖ I–III стадий pT1–3N0–3M0 (n = 247), за исключением отечной формы (7-й пересмотр классификации TNM) за период с 2005 по 2012 г. (ФГБУ МНИОИ им. П. А. Герцена Минздрава России). Дизайн исследования представлен следующим образом (рис. 1): на первом этапе комплексного лечения всем больным выполнялся один из вариантов оперативного вмешательства (радикальная мастэктомия по Маддену, радикальные подкожная мастэктомия или резекция молочной железы). Далее после получения планового морфологического заключения и данных иммуногистохимии, в соответствии с которыми пациентки распределялись на 4 основных молекулярных подтипа РМЖ (люминальный В, люминальный HER, HER-2-тип и тройной негативный), в сроки от 2 до 8 нед начиналось проведение АХТ. В исследуемой группе проводилось 6 курсов таксансодержащей химиотерапии (ХТ) (по схеме АТ: доксорубицин 50 мг/м2 и доцетаксел 75 мг/м2), в контрольной группе (группа исторического контроля) – использовалась бестаксановая комбинация (6 курсов по схеме FAC: доксорубицин 50 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2). После окончания АХТ в срок от 2 до 4 нед

М ам мо л о г и я

лиферации Ki-67 и рецептора фактора роста HER-2/ neu [5], проводятся попытки выделения особой, прогностически неблагоприятной подгруппы больных, характеризующейся высоким риском ранней генерализации и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения. Исследования последних лет с применением достижений молекулярной биологии позволили установить тесную взаимосвязь между экспрессией большой группы генов и особенностями клинического течения РМЖ. Так, согласно эпидемиологическим данным, полученным в исследовании L. Carey, общая 10-летняя выживаемость пациенток с N0-стадией заболевания без неблагоприятных факторов прогноза колеблется в пределах 84–87 % и резко снижается до 52 % при отсутствии экспрессии гормональных рецепторов и/ или гиперэкспрессии HER-2/neu [6]. В исследовании R. Dent отмечено, что среди пациенток с тройным негативным фенотипом опухоли частота летальных исходов после лечения раннего РМЖ была выше (42,2 % против 28 %), а время до смерти – меньше (4,2 года против 6 лет), при этом чаще (33,9 % против 20,4 %) и быстрее (2,6 года против 5 лет) появлялись отдаленные метастазы [7]. В объединенной работе российских авторов (И. В. Колядина и соавт.) при анализе результатов лечения более 900 больных с I стадией РМЖ 5-летняя безрецидивная выживаемость при люминальном типе А составила 90 %, люминальном типе В – 67 %, тройном негативном – 85 % и типе HER-2 – 65 % [8]. В соответствии с данными М.Р. Личиницера, наличие гиперэкспрессии HER-2/neu ассоциируется со снижением 5-летней выживаемости с 96 до 41 % в случае отсутствия поражения лимфоколлектора и с 75 до 21,5 % – при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах (ЛУ) [9]. При анализе отдаленных результатов лечения пациенток после органосохранных операций Д. Д. Пак отмечает, что повышенная частота

OGRS 1-2014.indd 43

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Лечение

Таблица 1. Основные характеристики пациенток, включенных в исследование Характеристики

1-я группа

2-я группа

Разброс

29–65

25–71

Медиана

Пременопауза

102 (85 %)

89 (70 %)

Постменопауза

17 (15 %)

39 (30 %)

2,5

Нет

51 (43 %)

52 (41 %)

1–3

31 (26 %)

35 (27 %)

4 и более

37 (31 %)

41 (32 %)

Люминальный А

7 (5 %)

4 (3 %)

Люминальный В

27 (23 %)

21 (16 %)

Люминальный HER

11 (10 %)

11 (9 %)

HER-2

19 (16 %)

33 (26 %)

Тройной негативный

55 (46 %)

59 (46 %)

Лучевая терапия

91 (76,5 %)

88 (69 %)

Гормонотерапия

45 (37,8 %)

37 (29 %)

Таргетная терапия ( % пациенток с гиперэкспрессией HER-2/neu)

20 (66,7 %)

26 (59,1 %)

при наличии соответствующих показаний проводилась дистанционная лучевая терапия с последующей гормонотерапией и/или таргетной терапией Герцептином. Следует сразу уточнить, что лечение пациенток с местнораспространенным опухолевым процессом (N2–3), который был диагностирован на дооперационном этапе, начиналось с проведения неоадъювантной ХТ. В нашу работу вошли лишь больные, у которых данный объем поражения регионарных ЛУ был выявлен после планового патоморфологического исследования. В зависимости от режима проводимой АХТ все клинические наблюдения, включенные в работу, разделены на 2 группы: 1) 119 пациенток (48 %), которым в послеоперационном периоде проводилось 6 курсов АХТ по схеме АТ; 2) 128 больных (52 %) (исторический контроль), которым в послеоперационном периоде проводилось 6 курсов ХТ по схеме FAC. Основные характеристики пациенток, включенных в исследование, приведены в табл. 1, из которой можно сделать вывод, что обе группы хорошо сбалансированы и сопоставимы по всем основным показателям.

2-я группа – n = 128). Больные, завершившие весь объем лекарственного лечения, в 1-й группе составили 84 %, во 2-й группе – 76,5 % (табл. 2).

Возраст (годы)

Менструальный статус Медиана опухолевого узла (см)

Количество пораженных ЛУ

М ам мо л о г и я

Иммуногистохимический подтип

Результаты исследования В общей сложности проведено 1413 курсов ХТ пациенткам из двух групп (n = 247) (1-я группа – n = 119,

Таблица 2. Процент завершенных курсов ХТ в исследуемых группах Число курсов ХТ

1-я группа

2-я группа

119 (100 %)

128 (100 %)

119 (100 %)

128 (100 %)

119 (100 %)

128 (100 %)

119 (100 %)

128 (100 %)

115 (97 %)

112 (87,5 %)

100 (84 %)

98 (76,5 %)

Период наблюдения отсчитывался с момента включения пациентки в исследование, т. е. времени начала первого курса АХТ, до прогрессирования заболевания или достижения порога в 36 мес (в зависимости от того, какое событие наступит быстрее). В качестве основной конечной точки исследования оценивалась 3-летняя безрецидивная выживаемость, которая выбрана нами на основании данных о том, что для пациенток с неблагоприятными иммуногистохимическими подтипами, в отличие от люминальной

OGRS 1-2014.indd 44

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Лечение

Локализация метастаза

Люминальный В

Люминальный HER

HER-2-тип

Тройной негативный

Локорегионарный рецидив

–

Лимфангоит кожи

–

Кости

Легкие

–

Плеврит

–

Перикардит

–

Печень

–

Головной мозг

–

Яичники

–

А группы, характерны именно ранние рецидивы заболевания, основная волна которых приходится на первые 3 года после окончания лечения. Под рецидивом заболевания мы подразумеваем не только локорегионарное прогрессирование, но и появление отдаленных метастазов. После прогрессирования заболевания и выработки дальнейшей тактики лечения пациентки выбывали из-под нашего наблюдения. В исследовании мы не оценивали показатели общей выживаемости по нескольким причинам. Во-первых, длительность безрецидивного периода является главным показателем, определяющим основную продолжительность жизни больных, которая исчисляется в данной ситуации годами, в противоположность тем месяцам жизни, за которые пойдет борьба в случае генерализации заболевания. Во-вторых, дальнейшая судьба пациенток сильно зависит от того, какой вид лечения, его объем и качество они получат после наступления генерализации заболевания. Поскольку больше половины больных после появления отдаленных метастазов проходило лечение не в нашем центре, мы считаем некорректным сравнивать их последующие отдаленные результаты. При анализе показателей выживаемости оказалось, что в 1-й группе прогрессирование заболевания развилось у 34 (28,6 %) из 119 пациенток в период от 7 до 34 мес. Основным типом прогрессирования заболевания стало появление отдаленных метастазов. Лишь у 7 больных отмечено возникновение локорегионарного рецидива, у 3 из которых он сочетался с одновременным появлением очагов в других органах и системах. Двумя наиболее частыми зонами метастазирования у пациенток из 1-й группы стали костная система (13 человек) и легкие (10 человек). Сочетанное поражение нескольких органов и систем в общей сложности выявлено у 14 (11,8 %) пациенток. Частота прогрессирования заболевания закономерно увеличивалась с ро-

стом изначальной распространенности опухолевого процесса. У пациенток с N2–3 также оказалась более высокой частота локорегионарного рецидива, который не был диагностирован на дооперационном этапе, следствием чего стало высокое число органосохранных и одномоментных реконструктивных операций в этой группе больных (радикальные резекции и подкожные мастэктомии с пластикой фрагмента широчайшей мышцы спины и силиконовым эндопротезом у пациенток с III стадией заболевания составили 46 %). Во 2-й группе зарегистрировано 55 (43 %) случаев прогрессирования заболевания в сроки наблюдения от 4 до 34 мес. У 16 больных выявлен локорегионарный рецидив, который в большинстве случаев диагностировался либо одновременно с отдаленными метастазами, либо они возникали в течение ближайшего года после его развития. Основными зонами метастазирования в данной группе стали кости (23 человека), легкие (16 человек) и печень (10 человек). У 16 (12,5 %) пациенток отмечалось сочетанное поражение нескольких органов и систем. Низкий процент метастазов в головной мозг (5 пациенток), вероятнее всего, связан с тем, что магнитно-резонансная томография не входит в стандарт обследования данной категории больных и выполняется только по показаниям при наличии неврологической симптоматики. Хорошо известен тот факт, что характер прогрессирования заболевания коррелирует с иммуногистохимическим подтипом опухоли. В нашем исследовании мы также провели соответствующий анализ, результаты которого отображены в табл. 3, из которой видно, что в случае люминальной подгруппы подавляющее большинство фактов прогрессирования заболевания связано с появлением метастазов в костях. При анализе HER-2-подтипа одинаково часто встречались метастазы в костях и печени. В ситуации с тройным негативным фенотипом

М ам мо л о г и я

Таблица 3. Локализация метастазов в зависимости от иммуногистохимических подтипов

OGRS 1-2014.indd 45

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

1 ’ 2 0 14

М ам мо л о г и я

Рис. 2. Кривая дожития больных 1-й и 2-й групп

на первом месте оказались метастазы в легких и костях. Процент метастазов в головном мозге был сравнительно невелик, вероятнее всего, по причинам, указанным выше. Однако среди всех случаев поражения центральной нервной системы основной массив приходится именно на тройной негативный подтип опухоли. Таким образом, суммируя вышеперечисленные данные, оказалось, что абсолютный риск прогрессирования заболевания был на треть выше во 2-й группе больных (43 против 28,6 %, отношение рисков HR = 0,66), напрямую коррелировал с распространенностью опухолевого процесса, а характер прогрессирования определялся иммуногистохимическим подтипом опухоли. Для анализа данных по выживаемости в нашей работе использован метод Каплана–Майера и логранговый критерий, определяющий достоверность различий в двух группах. На основании полученных результатов построены кривые дожития больных из обеих групп и рассчитаны показатели 3-летней безрецидивной выживаемости (рис. 2). На представленном графике мы видим, что лучшие отдаленные результаты лечения характерны для больных из 1-й группы, которым проводилась АХТ с включением препарата доцетаксел. Трехлетняя безрецидивная выживаемость в этой группе составила 70,7 % (95 % ДИ 62,5–78,9) по сравнению со второй группой – 55,2 % (95 % ДИ 46,2–64,2) (р = 0,014). Среднее время до прогрессирования 31,4 мес (95 % ДИ 29,9–32,9) и 28,6 мес (95 % ДИ 26,7–30,4) соответственно. Медиана времени до прогрессирования не достигнута. Также для решения поставленной в нашем исследовании задачи и разработки алгоритма по выбору схемы АХТ мы предприняли попытку анализа функ-

Рис. 3. Кривая дожития больных в двух группах при N0, N1 и N2–3

ции выживаемости по подгруппам в зависимости от распространенности опухолевого процесса и иммуногистохимического подтипа опухоли, в результате

OGRS 1-2014.indd 46

25.03.2014 12:03:32

Таблица 4. Абсолютный риск прогрессирования заболевания в зависимости от иммуногистохимических подтипов в двух группах Иммуногистохимический подтип

1-я группа

2-я группа

Люминальный В

26 %

38,1 %

Люминальный HER

18 %

9,1 %

HER-2-тип

36,8 %

36,4 %

Тройной негативный

30,9 %

50,8 %

чего получены следующие данные (рис. 3): в случае распространенности опухолевого процесса, соответствующей символу N0 по TNM-классификации, 3-летняя безрецидивная выживаемость для 1-й группы составила 81,9 % (95 % ДИ 71,1–92,7), для 2-й группы – 62,7 % (95 % ДИ 48,8–76,6) (р = 0,04). Среднее время до прогрессирования заболевания в 1-й группе составило 33,3 мес (95 % ДИ 31,3–35,3), во 2-й группе – 30,8 мес (95 % ДИ 28,5–33,1). Медиана времени до прогрессирования не достигнута. При поражении 1–3 ЛУ (N1) 3-летняя безрецидивная выживаемость в обеих группах колебалась в пределах от 77,3 % (95 % ДИ 62,4–92,2) до 54,7 % (95 % ДИ 37,5–71,9) (р = 0,049). Среднее время до прогрессирования заболевания составило 32,9 мес (95 % ДИ 30,5– 35,3) для пациенток из 1-й группы и 27,7 мес (95 % ДИ 23,9–31,6) – для больных из 2-й группы. В случае N2–3 на представленном графике видно, что после 18 мес наблюдения кривые выживаемости сходятся, что говорит об отсутствии разницы в показателях в двух группах лечения. Для пациенток из 1-й группы 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 49,5 % (95 % ДИ 33,0–66,0), для пациенток из 2-й группы – 46,2 % (95 % ДИ 30,3–62,1) (р = 0,733). Среднее время и медиана до прогрессирования также не отличались (27,6 против 26,4 мес и 32 против 32 мес соответственно). При анализе показателей выживаемости в зависимости от иммуногистохимического подтипа опухоли получены следующие результаты: в общей сложности в 1-й группе прогрессирование наступило у 7 из 27 пациенток с люминальным типом В, у 2 из 11 – с люминальным HER, у 7 из 19 – с HER-2-типом и у 17 из 55 при тройном негативном подтипе опухоли. Во 2-й группе у пациенток с люминальным типом В прогрессирование развилось в 8 из 21 случая, с люминальным HER – в 1 из 11, с HER-2-типом опухоли – в 12 из 33 и тройным негативным подтипом – в 30 из 59 случаев. Изложенные выше данные объединены в табл. 4, из которой следует, что в случае люминального В и тройного негативного подтипа опухоли проведение АХТ по схеме АТ (1-я группа) сопровождалось снижением риска прогрессирования заболевания

Лечение

1 ’ 2 0 14

на 12,1 и 19,9 % соответственно. У больных с гиперэкспрессией HER-2/neu данной закономерности не наблюдалось. Заключение Проведенное нами исследование достоверно свидетельствует о том, что включение доцетаксела в схему АХТ приводит к улучшению отдаленных результатов лечения пациенток с резектабельным РМЖ, относящимся к неблагоприятным иммуногистохимическим подтипам, что выражается увеличением показателей 3-летней безрецидивной выживаемости с 55,2 до 70,7 % (р = 0,014). При анализе показателей выживаемости в зависимости от распространенности опухолевого процесса нами установлено, что описанная выше закономерность характерна только для ранних форм РМЖ (N0– 1), но не для N2–3, при котором 3-летние показатели безрецидивной выживаемости не отличаются между исследуемой и контрольной группами (49,5 % против 46,2 %, р = 0,733). Столь парадоксальные результаты, вероятнее всего, связаны с тем, что в случае массивного регионарного метастазирования среди пациенток с высоким пролиферативным потенциалом опухоли практически в большинстве наблюдений уже имеются отдаленные микрометастазы, не диагностированные на момент включения больных в исследование. Соответственно, результаты лечения этой категории пациенток нужно рассматривать в рамках генерализованного процесса, в случае которого хорошо известно, что комбинация антрациклинов и таксанов хоть и сопровождается выраженным ростом числа объективных ответов, однако далеко не во всех случаях приводит к увеличению времени до прогрессирования заболевания и улучшению показателей общей выживаемости. Более того, на сегодняшний день все больше исследователей склоняется к мнению о том, что достижение выраженного объективного ответа при лечении генерализованных пациентов не является основной задачей лечения. На первое место выходят длительный контроль над болезнью и борьба за качество жизни, сочетания которых возможно достичь лишь при последовательном переходе от одного препарата к другому, в результате чего существенно снижается риск развития серьезных токсических реакций и увеличивается количество потенциально существующих линий ХТ. Полученные в нашем исследовании преимущества оказались справедливы лишь для пациенток с тройным негативным и люминальным В фенотипами опухоли. Однако при наличии гиперэкспрессии HER-2/neu различий в эффективности использованных режимов не наблюдалось. Объяснение данного явления, вероятно, связано с тем, что использование Герцептина

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 47

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ в адъювантном режиме уже вдвое снижает риск прогрессирования заболевания, тем самым нивелируя разницу в использованных режимах ХТ. С появлением трастузумаба впервые в онкологической практике удалось изменить вектор прогностической значимости опухолевого маркера – больные с HER-2-опухолями, ранее считавшиеся наиболее неблагоприятной подгруппой, теперь имеют относительно благополучный прогноз. Другим объяснением для выявленной нами закономерности может являться повышенная эффективность доксорубицина непосредственно в популяции пациенток, имеющих гиперэкспрессию HER-2/neu, что связано с механизмом действия этого препарата на молекулярном уровне. Известно, что одной из точек приложения антрациклинов является топоизомераза II-альфа (TOP2A) – сложноорганизованный фермент, управляющий топологическим состоянием дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в клетке. Ген, кодирующий данный фермент, так же как и белки сигнального пути HER-2/neu, расположен в 17-й хромосоме. Так как ко-амплификация соседних участков ДНК является весьма закономерным явлением, гиперэкспрессия HER-2/neu в большинстве случаев

Лечение

1 ’ 2 0 14

сопровождается повышенным содержанием TOP2A, которая, будучи мишенью для доксорубицина, обеспечивает его высокую активность в данной группе больных. Однако, к нашему сожалению, существует проблема, связанная не только с одновременным, но и с последовательным использованием этих двух высокоактивных препаратов, – это риск развития клинически значимой кардиотоксичности, что обусловливает необходимость поиска не менее эффективных безантрациклиновых режимов ХТ, наиболее удачным из которых является двухкомпонентная таксановая комбинация ТС (доцетаксел + циклофосфан), используемая при ранних формах заболевания. Характер прогрессирования заболевания пациенток в проведенной работе также определялся иммуногистохимическим подтипом опухоли. Чаще всего метастазы в костях возникали у пациенток из люминальной подгруппы, в легких и головном мозге – у больных с тройным негативным фенотипом, а метастазы в печени оказались наиболее характерны для HER-2-подтипа РМЖ, что может служить важной информацией для онкологов при осуществлении динамического наблюдения за пациентками, завершившими все этапы комплексного лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 5. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов. Руководство для врачей. М.: Медиа Медика, 2011. 84 с. 6. Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A. et al. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 2006;295(21):2492–502. 7. Dent R., Trudeau M., Pritchard K.I. et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007;13(15 Pt 1);4429–34. 8. Колядина И.В., Поддубная И.В., Франк Г.А. и др. Иммуногистохимические

типы раннего рака молочной железы и их прогностическое значение. Материалы IX Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СПб., 2012. С. 89–90. 9. Личиницер М.Р., Борисов В.И., Жукова Л.Г., Лубенникова Е.В. Современное лечение больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов, 2013. 10. Пак Д.Д., Рассказова Е.А., Данилова Т.В. Подтипы рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2012;(3–4):13–8.

М ам мо л о г и я

1. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975– 2010. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2013. Accessed at http://seer.cancer. gov/csr/1975_2010. 2. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012. 138 с. 3. Пак Д.Д., Сарибекян Э.К. Опухоли молочной железы. Руководство по онкологии. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. М., 2008. С. 342–408. 4. Perou C.M., Sørlie T., Eison M.В. et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;406(6797):747–52.

OGRS 1-2014.indd 48

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

1 ’ 2 0 14

Оптимизация показаний для проведения лучевой терапии на парастернальную зону у больных раком молочной железы А.А. Зайцева1, А.В. Петровский2, В.А. Уйманов2, А.В. Триголосов2, Я.В. Вишневская2, И.А. Гладилина2, К.В. Афанасьева1, Д.Б. Маслянкин2, С.Б. Поликарпова1, М.И. Нечушкин2 1ГБОУ

ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; 2ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Контакты: Анна Александровна Зайцева dr.zaytseva@mail.ru Определение объема поражения региональных лимфатических узлов (ЛУ) является важным этапом в лечении рака молочной железы (РМЖ). Метастазы в парастернальные и подмышечные ЛУ являются важным прогностическим фактором. Торакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия (ТПЛАЭ) была выполнена 1125 больным РМЖ. Метастазы были обнаружены в 204 (18,3 %) из 1125 случаев, что составляет 33,9 % всех случаев выявления региональных метастазов (n = 601). Медиана общей продолжительности жизни пациентов с метастазами в парастернальные ЛУ, которые получали лучевую терапию и соответствующее системное лечение, составила 7,8 года. Мы считаем, что этот положительный результат связан с проведением лучевой терапии на область внутренних грудных ЛУ, и полагаем, что ТПЛАЭ должна быть частью диагностического процесса у больных РМЖ. Ключевые слова: рак молочной железы, парастернальные лимфатические узлы, лучевая терапия

Optimization of indications for parasternal radiotherapy in patients with breast cancer A.A. Zaytceva1, A.V. Petrovsky2, V.A. Uymanov2, A.V. Trigolosov2, Ya.V. Vishnevskaya2, I.A. Gladilina2, K.V. Afanasyeva1, D.B. Maslyankin2, S.B. Polikarpova1, M.I. Nechushkin2 1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Detection of regional lymph nodes involvement is an extremely important step in the diagnosis and treatment of breast cancer. As with axillary lymph node metastases, parasternal lymph nodes metastases are an important prognostic factor. 1125 patients with breast cancer were underwent to thoracoscopicinternal mammary lymphadenectomy. Metastases were found in 204 of 1125 cases (18,3 %), representing 33,9 % of all cases of regional metastases (n = 601). Median overall survival in patients with internal mammary lymph nodes metastases who received radiation therapy and appropriate systemic treatment was 7,8 years, which is contrary to the earlier experience and is consistent with the results of the last years publications. We believe this excellent result is due to irradiation of the internal mammary nodes, and we believe that the thoracoscopic internal mammary lymphadenectomy should be a part of the diagnostic process in patients with breast cancer.

Введение Определение объема поражения региональных лимфатических узлов (ЛУ) (в зарубежной литературе нередко называемое картированием ЛУ [1]) является важным этапом планирования адекватного локального и системного лечения при раке молочной железы (РМЖ). Предоперационная диагностика поражения парастернального лимфатического коллектора чрезвычайно трудна. Это обусловлено анатомическими особенностями расположения цепочки внутренних грудных ЛУ, окруженных клетчаткой и сосудами, недоступными физикальному обследованию [1]. Для визуализации парастернального пространства рутинные методы исследования, такие как рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки, малоинформативны. В то же время в большин-

стве отечественных и зарубежных онкологических учреждений при оперативных вмешательствах на молочной железе (МЖ) ограничиваются удалением клетчатки подмышечной области, в то время как существуют многочисленные данные, которые свидетельствуют о достаточно частом вовлечении в онкологический процесс и внутригрудных ЛУ [2]. Исследования показали, что у пациенток с локализацией первичной опухоли во внутренних квадрантах МЖ прогноз оказался значительно хуже, чем у больных с первичной опухолью в наружных квадрантах [3–7]. Этот факт может объясняться тем, что в этой подгруппе пациенток могли быть не распознаны метастазы во внутренние грудные ЛУ, что могло быть причиной наступления раннего прогрессирования и более высокой летальности. В России на сегодняшний день в большинстве ле-

М ам мо л о г и я

Key words: breast cancer, internal mammary nodes, radiation therapy

OGRS 1-2014.indd 49

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

М ам мо л о г и я

чебных учреждений всем больным с центральной или медиальной локализацией опухолевого узла проводят лучевую терапию на парастернальную зону после радикальной операции на МЖ. Однако если целесообразность проведения лучевой терапии на МЖ или послеоперационный рубец и подмышечный лимфоколлектор не вызывает сомнения и подтверждена многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями, то необходимость облучения парастернальной зоны до сих пор не определена [8]. При дистанционной лучевой терапии парастернального коллектора в зону облучения попадают сердце, крупные сосуды, пищевод, частично легочная ткань, спинной мозг. Развивающиеся лучевые реакции связаны с тем, что до 30 % дозы попадает на органы средостения, что приводит к развитию таких серьезных осложнений, как пульмонит, перикардит, миокардит, эзофагит, паралич голосового нерва и т. д. [9, 10]. Относительно недавно итальянскими авторами были опубликованы результаты изучения крупной серии наблюдений за больными РМЖ, у которых лечебная тактика была скорректирована в зависимости от результатов биопсии внутренних грудных ЛУ, выполненной во время хирургического вмешательства на МЖ [11–13]. Представленные результаты продемонстрировали важность выявления субклинических метастазов в этом лимфатическом коллекторе, а также проведения лучевой терапии на парастернальную зону только у тех пациенток, которые имеют соответствующие показания. Мы представляем результаты собственной крупной серии наблюдений, включающей 1125 больных РМЖ, которым была выполнена торакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия (ТПЛАЭ) и проведены стандартные послеоперационные химио-, гормоно- и лучевая терапии в соответствии с представлениями о прогнозе заболевания. Характеристика больных и методы исследования С 1998 по 2009 г. в исследование были включены пациенты с первичным РМЖ (n = 1125), которым была выполнена ипсилатеральная ТПЛАЭ. Больные с рецидивом заболевания, диссеминированной болезнью и беременные не были включены в исследование. Средний возраст составил 46,2 ± 7,2 года. У большинства пациенток (53,2 %) опухоль была расположена в наружных квадрантах МЖ, у 18,4 % – во внутренних, у 6,9 % – в области ареолы, у 18,3 и 3,2 % – в области границы верхних и нижних квадрантов соответственно. У 65,8 % пациенток был инфильтративный протоковый рак, у 17,3 % – инфильтративный дольковый, у 7,6 % – смешанный тип опухоли, у остальных (9,3 %) – другие гистологические варианты (тубулярный, слизистый, медуллярный, папиллярный, карцинома in situ, рак Педжета и др.). По данным AJCC

Лечение

1 ’ 2 0 14

(2010) [1], первичная опухоль у 43,1 % пациенток соответствовала стадии T1, у 43,8 % – Т2, у 7,2 % – T3, у 5,0 % – T4, у 0,8 % – не была обнаружена. У 38,8 % больных клинически была диагностирована I стадия болезни, у 37,7 % – II стадия, у 23,5 % – III стадия (AJCC, 2010) [14]. Всем пациенткам с клинической стадией болезни T3–4N2–3 назначали неоадъювантную химиотерапию в соответствии с принятыми в нашем учреждении лечебными стандартами. Особенности хирургического пособия Подавляющему большинству пациенток была выполнена органосохраняющая операция (радикальная резекция) на МЖ (n = 888, что составляет 78,9 %), в остальных случаях выполнялась радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц (n = 237, что составляет 21,1 %). Всем пациенткам во время операции выполняли подмышечную лимфодиссекцию, а также ТПЛАЭ с удалением парастернальной клетчатки в 1–4-м межреберьях. Методика проведения ТПЛАЭ детально описана в более ранних публикациях [14]. Морфологические характеристики опухоли Кроме гистологического типа опухоли у пациенток определяли степень злокачественности, экспрессию рецепторов эстрогенов, прогестерона, эпидермального фактора роста 2-го типа (HER-2/neu), индекс пролиферативной активности (Ki-67), наличие или отсутствие раковых эмболов в венозных и артериальных сосудах, прорастание капсулы ЛУ. У большинства пациенток (77,8 %) степень злокачественности соответствовала G2. У 58,6 % больных наблюдалась экспрессия рецепторов стероидных гормонов, у 2,6 % определялись эмболы в артериальных сосудах, у 2 % – в венозных. Прорастание капсулы соответствующих узлов было отмечено у 42,0 % пациенток с метастазами в подмышечные ЛУ, у 29,1 % с метастазами в парастернальные ЛУ. Интересно, что у 45 % больных, у которых описывали прорастание капсулы подмышечных ЛУ, также были обнаружены метастазы в парастернальные ЛУ. Ki-67 и HER-2/neu определялись не систематически и разными методами, поэтому эти показатели были исключены из статистического анализа. Адъювантная лекарственная терапия В адъювантном режиме пациентки получали лечение в соответствии с действующими на соответствующий период времени стандартами химиотерапии. Большая часть больных (82 %) получила 8 циклов полихимиотерапии по схеме FАС (циклофосфан 500 мг/ м2, доксорубицин 50 мг/м2 и 5-фторурацил 500 мг/м2, цикл 21 день). Пациенты с наличием экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли в адъювантном режиме получали лечение тамоксифеном или ингибиторами ароматазы общим сроком до 5 лет.

OGRS 1-2014.indd 50

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Лучевая терапия Лучевую терапию после радикальной резекции проводили с латерального и медиального тангенциальных полей (> 20 см) гамма- или фотонным пучком энергией 6 МэВ в положении больной на спине с отведенной в сторону рукой. В объем облучения включалась оставшаяся после операции часть МЖ с прилегающими мышечными тканями. Клинический объем облучения включал в себя сохранившуюся ткань МЖ и подмышечные ЛУ 1-го и 2-го уровней. Верхний край поля располагался на уровне 2-го ребра. Латеральная граница поля проходила по средней подмышечной линии, нижняя граница располагалась на 3 см ниже субмаммарной складки при локализации опухоли в верхних и медиальных квадрантах МЖ. При локализации опухоли в нижних квадрантах МЖ нижняя граница поля сдвигалась на 5 см ниже субмаммарной складки. Медиальная граница тангенциального поля проходила по срединной линии, отступив на 1 см от нее. Также больным с поражением внутренних грудных ЛУ выполнялось облучение парастернальной зоны. Границами парастернального поля при дистанционной гаммa-терапии являются верхняя (нижний край надключично-подмышечного поля), нижняя (область мечевидного отростка), внутренняя (средняя линия грудины) и наружная (на 4–5 см кнаружи от средней линии грудины). Были использованы 2 режима фракционирования: режим А (стандартный; разовая очаговая доза (РОД) составляла 2 Гр 5 раз в неделю, 25 фракций до суммарной очаговой дозы (СОД) 50 Гр в течение 5 нед) у 52 % больных и режим Б (гипофракционирование; РОД 3 Гр 5 раз в неделю, 13 фракций до СОД 39 Гр в течение 2,5 нед) у 48 % больных, подвергнутых облучению. Режим А применялся в период с 1998 по 2003 г., режим Б – с 2003 по 2009 г. Парастернальная зона облучалась с отдельного поля с небольшим наклоном (10–15°) к полю МЖ с целью избежать уменьшения подводимой дозы на стыке двух полей. В нашей ретроспективной работе оказалось, что большинству больных с метастазами в парастернальные ЛУ проводилось облучение парастернальной зоны (80,7 %), часть больных с такими метастазами не получали лучевую терапию на парастернальную зону (19,3 %), а часть пациенток без метастазов во внутренние грудные ЛУ все же была подвергнута облучению (0,8 %) (табл. 1).

1 ’ 2 0 14

Лечение

Статистическая обработка материала Связь между статусом парастернальных ЛУ и другими клиническими и патоморфологическими характеристиками изучалась при помощи критерия χ 2 или точного критерия Фишера, для выяснения роли отдельных признаков поражения парастернальных ЛУ использовали многофакторный анализ UNIANOVA и регрессионный анализ Кокса. Выживаемость без прогрессирования рассчитывали от момента операции и до наступления местного рецидива или появления отдаленных метастазов или до последнего контакта, если рецидив заболевания не произошел. Общую выживаемость рассчитывали от момента операции и до наступления смерти по любой причине или до даты последнего контакта, если пациентка была жива. Сравнение этих показателей между подгруппами проводили при помощи логрангового критерия. Все расчеты выполнены при помощи программного обеспечения IBM SPSS Statistics 19. Все применяемые критерии двусторонние. Результаты Среди 1125 больных всей серии наблюдений было выявлено 567 (50,4 %) случаев поражения регионарных ЛУ, в то время как поражение парастернальных ЛУ встретилось в 204 (18,3 %) случаях. При этом следует отметить, что у 397 больных были выявлены только метастазы в подмышечные ЛУ (70 % пациентов с метастатическим поражением подмышечных ЛУ), у 170 больных были одновременно поражены и подмышечные, и парастернальные ЛУ (30 % среди пациентов с поражением подмышечных ЛУ и 83,3 % среди больных с поражением парастернальных ЛУ), а у 34 больных были выявлены метастазы только в парастернальные ЛУ и не было метастатически измененных подмышечных ЛУ (16,7 % пациентов с метастазами в парастернальные ЛУ и 3 % среди больных, принимавших участие в исследовании). Большее количество метастатически измененных ЛУ наблюдалось в 1-м и 2-м межреберьях (130 и 113 случаев соответственно), в то время как в 3-м и 4-м их количество было статистически значимо меньше (96 и 40 случаев соответственно, p < 0,05). Частота вовлечения внутренних грудных ЛУ была выше у женщин молодого возраста. Так, у женщин

Таблица 1. Облучение парастернальных ЛУ при наличии или отсутствии их метастатического поражения

Парастернальное поле

есть

нет

Есть

155 (80,7 %)

7 (0,8 %)

Нет

37 (19,3 %)

868 (99,2 %)

Всего

192 (100 %)

875 (100 %)

Примечание. Для 58 больных не было получено сведений о проводимой лучевой терапии.

М ам мо л о г и я

Метастазы в парастернальные ЛУ Объем облучения

OGRS 1-2014.indd 51

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Лечение

Таблица 2. Характеристики больных и их стратификация по вовлечению парастернальных ЛУ*

Все больные, n (%)

ПСЛУ+†, n (%)

Однофакторный анализ (р)

Многофакторный анализ (р)

Все больные

1125 (100)

204 (18,1)

НП

Возраст, годы: < 35 35–50 > 51

64 (5,8) 733 (66,2) 310 (28,0)

16 (25) 139 (19) 45 (14,5)

0,077

0,486

Сторона поражения: левая правая

587 (52,2) 538 (47,8)

109 (18,6) 95 (17,7)

0,757

НП

Размер опухоли, см (гистологическое заключение): <1 1,1–2 >2

2,8 ± 1,8 121 (10,9) 384 (34,5) 607 (54,6)

3,48 ± 2,1 5 (4,1) 49 (12,8) 150 (24,7)

НП

< 0,001§

0,027

Т-критерий на момент диагноза: Т0 Т1 Т2 Т3 Т4

9 (0,8) 485 (43,1) 493 (43,8) 81 (7,2) 56 (5,0)

0 (0) 50 (10,3) 111 (22,5) 25 (30,9) 18 (32,1)

< 0,001‡

0,042

203 (18,4) 76 (6,9) 237 (21,5)

51 (25,1) 26 (34,2) 52 (21,9)

< 0,001**

< 0,001

87 (53,2)

67 (11,4)

Метастазы в подмышечных ЛУ: нет есть

557 (49,6) 567 (50,4)

35 (6,3) 170 (30)

< 0,001

НП

N-критерий без учета состояния парастернальных ЛУ: pN0 pN1 pN2 pN3

557 (49,6) 338 (30,2) 216 (19,3) 10 (0,9)

35 (6,3) 67 (19,8) 95 (44,0) 7 (70)

< 0,001§§

<0,001

Гистологический тип опухоли: протоковый рак дольковый рак смешанный другие типы

740 (65,8) 195 (17,3) 86 (7,6) 104 (9,2)

130 (17,6) 36 (18,5) 29 (33,7) 9 (9,5)

< 0,001‡‡

0,159

Гормональная чувствительность††: есть нет

314 (58,6) 222 (41,4)

43 (19,4) 58 (18,5)

0,823

НП

Менструальный цикл: есть менопауза

769 (69,3) 340 (30,2)

141 (18,4) 60 (17,6)

0,800

НП

Характеристики

М ам мо л о г и я

Локализация первичной опухоли: внутренние квадранты центральная область границы верхних или нижних квадрантов наружные квадранты

OGRS 1-2014.indd 52

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Лечение

Окончание таблицы

Все больные, n (%)

ПСЛУ+†, n (%)

Однофакторный анализ (р)

Многофакторный анализ (р)

47 (6,8) 464 (67,8) 173 (25,3)

0 (0) 77 (16,6) 47 (27,2)

< 0,005§

0,037

Раковые эмболы в артериальных сосудах

29 (2,7)

29 (14,2)

< 0,001

Раковые эмболы в венозных сосудах

22 (1,9)

22 (11)

< 0,001

Характеристики

Степень злокачественности: G1 G2 G3

Примечание. * – некоторые характеристики были неизвестны для отдельных больных, процент рассчитан с учетом числа больных с известными характеристиками; † – метастазы в парастернальные ЛУ; НП – неприменим; § – для всех сравнений; ‡ – сравнение проведено для стадий T1 и T2; ** – каждая из групп в сравнении с локализацией в наружных квадрантах; §§ – для всех сравнений между собой; ‡‡ – при сравнении смешанного типа опухоли со всеми другими, остальные гистологические варианты статистически не различаются; †† – экспрессия рецепторов эстрогенов в опухоли методом иммуногистохимического окрашивания; ПСЛУ – парастерналные ЛУ.

ность менструального цикла не сыграли существенной роли в прогнозировании поражения парастернального лимфоколлектора. Раковые эмболы в артериальных и венозных сосудах первичной опухоли, судя по всему, являются одним из наиболее мощных предикторов метастатического поражения внутренних грудных ЛУ: в 100 % случаев их обнаружения наблюдалось поражение парастернальных ЛУ. За всеми больными проводилось регулярное наблюдение в объеме, предусмотренном стандартом нашей клиники: ультразвуковое исследование МЖ и послеоперационных рубцов, регионарных зон, органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, маммография, рентгенография легких с интервалом 1 раз в 6 мес в течение первых 3 лет после операции, далее с интервалом 1 раз в год. Также 1 раз в год проводилось радио-изотопное сканирование костей скелета. При сравнении данных общей выживаемости в различных подгруппах пациентов (рис. 1, табл. 3, 4) можно отметить сходные результаты у больных с поражением подмышечных и внутренних грудных ЛУ. И только поражение обоих коллекторов ухудшает прогноз заболевания. Обсуждение Лимфоотток от ткани МЖ осуществляется в 2 основных коллектора: в подмышечный, который включает в себя в среднем 15–25 ЛУ, и в парастернальный, содержащий в среднем 4–5 ЛУ. Парастернальные ЛУ локализуются около грудины в 1–4-м межреберных промежутках, обычно они меньшего размера по сравнению с подмышечными. С функциональной точки зрения эти 2 коллектора различаются при распространении опухолевых клеток с током лимфы в подмышечной впадине: вначале поражаются нижележащие ЛУ 1-го уровня, затем промежуточные ЛУ 2-го уровня

М ам мо л о г и я

в возрасте до 35 лет она составила 25 %, от 35 до 50 лет – 19 % и старше 50 лет – 14,5 %, однако эти различия не достигли уровня статистической значимости (табл. 2). Большое влияние на частоту вовлечения в опухолевый процесс внутренних грудных ЛУ оказывал размер первичной опухоли: вероятность метастатического поражения парастернальных ЛУ при размере первичной опухоли < 1 см составляет, по нашим данным, 4,1 %, в то время как при опухоли > 2 см в диаметре вероятность вовлечения внутренних грудных ЛУ составляет 24,7 %. Аналогичная картина наблюдается и для такого интегрального показателя, как Т-критерий на момент диагноза: чем больше местная распространенность опухоли, тем выше вероятность обнаружения метастазов во внутренних грудных лимфоузлах (см. табл. 2). Расположение первичной опухоли в МЖ также имело значение. Локализация опухолевого узла во внутренних квадрантах, центральной области или на границе внутренних и наружных квадрантов оказалась сопряжена с более высоким риском поражения внутренних грудных ЛУ по сравнению с локализацией первичной опухоли в наружных квадрантах. Наличие метастазов в подмышечных ЛУ является фактором риска поражения внутригрудных, причем чем более массивно поражение аксиллярного бассейна, тем выше риск обнаружения метастазов в парастернальном бассейне – частота поражения парастернальных ЛУ, по нашим данным, варьирует от 6,3 % при отсутствии метастазов в подмышечных ЛУ (N1b) до 70 % при поражении подмышечных ЛУ, соответствующем критерию N3b. Гистологический тип опухоли, а именно смешанный вариант РМЖ, а также степень злокачественности G2–3 являются факторами риска метастатического поражения внутренних грудных ЛУ. В то же время рецепторный статус опухоли и сохран-

OGRS 1-2014.indd 53

25.03.2014 12:03:32

а 1,0

Статус ЛУ

0,8

АКС–ПАР– АКС+ПАР– АКС–ПАР+ АКС+ПАР+

ную основу для концепции биопсии сторожевого ЛУ. Однако с внутренними грудными ЛУ ситуация совершенно иная. От каждой порции МЖ через тонкие протоки лимфа оттекает в ЛУ, расположенные в соответствующих межреберьях: от верхней части МЖ к ЛУ 1-го или 2-го межреберья, а от нижней – 3-го или 4-го межреберья. Таким образом, в связи с отсутствием этапности лимфооттока принцип поиска сторожевого ЛУ к этой области неприменим [2]. Это означает, что необходимо проводить исследование ЛУ в каждом межреберье или выполнять тотальное удаление лимфоколлектора. Однако, несмотря на то что лимфоотток от МЖ осуществляется в основном в 2 коллектора, внимание хирургов, выполняющих операции, сосредоточено главным образом на одном из них – аксиллярном. Это можно объяснить теми представлениями, которые сформировались после исследований 70-х годов XX века, в которых была показана бессмысленность парастернальных лимфодиссекций с терапевтической целью [1]. Однако диагностическое значение биопсии ЛУ этого бассейна чрезвычайно высоко. При ретроспективном анализе, в том числе и наших данных, становится понятно, что появление метастазов во внутренних грудных ЛУ ухудшает прогноз заболевания [15]. В нашей серии наблюдений у 18 % больных были выявлены метастазы во внутригрудных ЛУ. Эта информация, безусловно, способна изменить наши представления о стадии заболевания и о его прогнозе как минимум у больных без метастазов в подмышечные ЛУ, I стадия изменится на II. Другой аспект – это подходы к лечению, которые также меняются при получении информации о метастазах в парастернальные ЛУ. Добиться локального контроля можно либо диссекцией парастернальной клетчатки, либо лучевой терапией на данную область. С учетом высокого риска метастазов во внутренних грудных ЛУ во многих учреждениях стандартом помощи является облучение парастернальной зоны у всех пациенток с локализацией опухоли во внутрен-

0,6 0,4 0,2 0,0 ,00

2,00

4,00

6,00

8,00

Время, годы

б 1,0

Статус ЛУ

0,8

АКС–ПАР– АКС+ПАР– АКС–ПАР+ АКС+ПАР+

0,6 0,4 0,2 0,0 ,00

2,00

4,00

6,00

1 ’ 2 0 14

Лечение

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

8,00

Время, годы Рис. 1. Общая выживаемость (а) и выживаемость без прогрессирования (б) у больных с метастатическим поражением парастернальных и/или подмышечных ЛУ (см. табл. 3, 4). Здесь и в табл. 3, 4: АКС+/ АКС– – наличие/отсутствие метастатического поражения подмышечных (аксиллярных) ЛУ; ПАР+/ПАР– – наличие/отсутствие метастатического поражения парастернальных ЛУ

и в последнюю очередь ЛУ, расположенные в вершине подмышечной впадины. Такой порядок создает проч-

Таблица 3. Значения медианы выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и 95 % ДИ в различных подгруппах больных Выживаемость без прогрессирования Статус ЛУ

Общая выживаемость

95 % ДИ

М ам мо л о г и я

медиана

медиана от

до

от

до

АКС–ПАР–

9,029

8,532

9,527

–

АКС+ПАР–

8,424

7,817

9,032

8,786

–

АКС–ПАР+

8,471

–

8,471

–

АКС+ПАР+

7,428

6,711

8,144

7,806

7,262

8,350

Всего

8,424

8,108

8,740

8,786

7,940

9,632

OGRS 1-2014.indd 54

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Таблица 4. Пяти- и 8-летние общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в различных подгруппах больных, вычисленная при помощи таблиц выживаемости

Статус ЛУ

Время, годы

Выживаемость без прогрессирования

Общая выживаемость

0,88

0,91

0,58

0,72

0,84

0,89

0,42

0,50

0,85

1,00

0,00

1,00

0,74

0,80

1 ’ 2 0 14

Лечение

а Лучевая терапия на парастернальные ЛУ

1,0 0,8

не проведена проведена

0,6

АКС–ПАР–

АКС+ПАР–

0,4 0,2 0,0

АКС–ПАР+

,00

0,17

0,28

них квадрантах и ареолярной области. Мы полагаем, что это может быть избыточно, так как, по нашим данным, метастазы в парастернальные ЛУ при локализации опухоли в этих зонах выявляются у 25,1 и 34,2 % больных соотвественно. Таким образом, такой подход может нести в себе определенный риск, связанный с лучевой терапией, для больных, которым она не принесет ощутимой пользы. Более персонализированный подход, который заключается в назначении облучения парастернальной зоны только больным с верифицированными метастазами во внутренних грудных ЛУ, мы считаем наиболее оправданным. Особенность нашего анализа заключается в том, что в него были включены сведения о 1125 больных РМЖ, которым была выполнена ТПЛАЭ, что позволяет нам теперь иметь довольно точные представления о частоте метастазирования в этот бассейн и выделить факторы риска, характерные для нашей популяции пациентов. Хорошие показатели выживаемости больных с поражением внутренних грудных ЛУ по сравнению с ранними исследованиями [16] мы связываем с использованием лучевой терапии на парастернальную зону у этой категории пациентов. В нашей серии наблюдений 37 больных с метастатическим поражением внутригрудных ЛУ по различным причинам не получили облучения на парастернальную область (см. табл. 1). Основными причинами были сопутствующие заболевания (тяжелая ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, клапанная патология сердца, системные заболевания), а также отказ пациентов от данной процедуры. При анализе показателей общей выживаемости мы не заметили статистически значимой разницы между подгруппами больных, получавших и не получавших облучение

4,00

6,00

8,00

Время, годы

б 1,0

Лучевая терапия на парастернальные ЛУ

0,8

не проведена проведена

0,6 0,4 0,2 0,0 ,00

2,00 4,00 Время, годы

6,00

8,00

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования, медиана выживаемости составляет 5,5 года в группе без облучения и 7,3 года в группе с облучением (p = 0,005) (а); общая выживаемость, медиана выживаемости составляет 7,81 года в группе без облучения и 7,85 года в группе с облучением (p = 0,6) (б) у больных с метастатическим поражением парастернальных ЛУ в зависимости от проведения лучевой терапии на парастернальную зону

на парастернальную зону: по всей вероятности, особенности нашего ретроспективного анализа не позволяют должным образом количественно оценить роль облучения. Незначительное число таких пациентов (3,3 % всей выборки больных и < 20 % больных с поражением внутригрудных ЛУ), а также отсутствие полных сведений о проводимой лекарственной терапии при наступлении прогрессирования заболевания не позволяют использовать показатель общей выживаемости как основной в нашей работе (рис. 2а). Однако при анализе выживаемости без прогрессирования (включая локальные и регионарные рецидивы) роль лучевой терапии у таких больных становится очевидной. Медиана выживаемости составляет 5,5 года в группе без облучения и 7,3 года в группе с облучением (p = 0,005) (рис. 2б). Различий же в показателях общей выживаемости и выживаемости без прогрессиро-

М ам мо л о г и я

АКС+ПАР+

2,00

OGRS 1-2014.indd 55

25.03.2014 12:03:32

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ а

Режим фракционирования

1,0

2 Гр × 5 дней/нед до СОД 50 Гр 3 Гр × 5 дней/нед до СОД 39 Гр

0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ,00

2,00

4,00

6,00

8,00

Время, годы

Режим фракционирования

1,0

2 Гр × 5 дней/нед до СОД 50 Гр 3 Гр × 5 дней/нед до СОД 39 Гр

0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ,00

2,00

4,00

6,00

8,00

Время, годы Рис. 3. Выживаемость без прогрессирования (а) и общая выживаемость (б) в зависимости от режима фракционирования дистанционной лучевой терапии у больных с метастазами в парастернальных ЛУ, подвергнутых облучению парастернальной зоны

Лечение

1 ’ 2 0 14

вания для различных вариантов лучевой терапии на парастернальную зону не получено. Медиана выживаемости без прогрессирования составляет 7,8 года в группе стандартного фракционирования и не достигнута в группе гипофракционирования (p = 0,87) (рис. 3а). Медиана общей выживаемости составляет 7,85 года в группе стандартного фракционирования и не достигнута в группе гипофракционирования (p = 0,96) (рис. 3б). Заключение Полная информация о состоянии регионарных ЛУ при РМЖ представляет собой критически важный момент для правильного определения стадии заболевания и назначения адекватного лечения. Парастернальные ЛУ часто не исследуются должным образом в рутинной практике хирургов-онкологов, которые предпочитают рекомендовать облучение на данную зону всем пациентам. Между тем, по нашим данным, метастатическое поражение парастернальных ЛУ встречается у 18 % среди всех больных, подвергающихся хирургическому лечению по поводу РМЖ, и у 25 % – при локализации опухоли во внутренних квадрантах. Это означает, что более 70 % больных получают облучение парастернального коллектора без клинической необходимости. Мы полагаем, что ТПЛАЭ во время хирургического вмешательства на МЖ является безопасной методикой, которая удлиняет время операции на 30–45 мин и позволяет точно определить прогностическую группу пациента и показания для облучения парастернальной зоны. Безусловно, для окончательного установления роли послеоперационной лучевой терапии на парастернальный коллектор у пациентов с метастазами во внутренние грудные ЛУ необходимы крупные проспективные рандомизированные исследования.

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Veronesi U., Arnone P., Veronesi P. et al. The value of radiotherapy on metastatic internal mammary nodes in breast cancer. Results on a large series. Ann Oncol 2008;19(9):1553–60. 2. Триголосов А.В. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция в диагностике распространенности и лечении рака молочной железы. Дис. … канд. мед. наук. М., 2002. 3. Veronesi U. Removal of internal mammary nodes in cancer of the breast: report of 350 cases. Acta Unio Int Contra Cancrum 1963;19:1560–5. 4. Cody H.S.3rd, Urban J.A. Internal mammary node status: a major prognosticator in axillary node-negative breast cancer. Ann Surg Oncol 1995;2(1):32–7. 5. Dupont E.L., Salud C.J., Peltz E.S. et al. Clinical relevance of internal mammary node

mapping as a guide to radiation therapy. Am J Surg 2001;182(4):321–4. 6. Goyal A., Newcombe R.G., Mansel R.E. et al. Role of routine preoperative lymphoscintigraphy in sentinel node biopsy for breast cancer. Eur J Cancer 2005;41(2): 238–43. 7. Островцев Л.Д. Клинические аспекты регионарного лимфатического метастазирования рака молочной железы. Дис. … д-ра мед. наук. М., 1982. 8. Sarp S., Fioretta G., Verkooijen H.M. et al. Tumor location of the lower-inner quadrant is associated with an impaired survival for women with early-stage breast cancer. Ann Surg Oncol 2007;14(3):1031–9. 9. Musat E., Poortmans P., Van den Bogaert W. et al. Quality assurance in breast cancer: EORTC experiences in the phase III trial on

irradiation of the internal mammary nodes. Eur J Cancer 2007;43(4):718–24. 10. Stemmer S.M., Rizel S., Hardan I. et al. The role of irradiation of the internal mammary lymph nodes in high-risk stage II to IIIA breast cancer patients after high-dose chemotherapy: a prospective sequential nonrandomized study. J Clin Oncol 2003;21(14):2713–8. 11. Auberdiac P., Cartier L., Chargari C. et al. Internal mammary chain irradiation in breast cancer: state of the art. Cancer Radiother 2011;15(2):148–53. 12. Matzinger O., Heimsoth I., Poortmans P. et al. Toxicity at three years with and without irradiation of the internal mammary and medial supraclavicular lymph node chain in stage I to III breast cancer (EORTC trial 22922/10925). Acta Oncol 2010;49(1):24–4.

OGRS 1-2014.indd 56

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

7th edn. New York, NY: Springer, 2010. 15. Lacour J., Bucalossi P., Cacers E. et al. Radical mastectomy versus radical mastectomy plus internal mammary dissection. Five-year results of an

1 ’ 2 0 14 international cooperative study. Cancer 1976;37(1):206–4. 16. Veronesi U., Cascinelli N., Greco M. et al. Prognosis of breast cancer patients after mastectomy and dissection of internal mammary nodes. Ann Surg 1985;202(6):702–7.

М ам мо л о г и я

13. Chargari C., Castadot P., Macdermed D. et al. Internal mammary lymph node irradiation contributes to heart dose in breast cancer. Med Dosim 2010;35(3):163–8. 14. Edge S., Byrd D., Compton C. et al. (eds.) AJCC Cancer Staging Manual,

Лечение

OGRS 1-2014.indd 57

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

1 ’ 2 0 14

Результаты комплексного лечения трижды негативного рака молочной железы М.А. Секундова1, 2, В.И. Борисов1, А.М. Сдвижков1 1ГБУЗ

2ГБОУ

«Онкологический клинический диспансер № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы; ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Контакты: Мария Александровна Секундова masek84@mail.ru

Авторами представлены результаты лечения пациенток c операбельным трижды негативным раком молочной железы (РМЖ) (n = 128). Всем больным выполнено хирургическое вмешательство, объем которого зависел от стадии заболевания. Проведена оценка эффективности адъювантной и неоадъювантной химиотерапии, а также пред- и послеоперационной лучевой терапии. Проанализированы побочные эффекты различных видов лечения. Отслежена 5-летняя безрецидивная и общая выживаемость в данной группе больных. Сделано заключение о высокой степени эффективности используемых методик комплексного лечения операбельных форм трижды негативного РМЖ. Ключевые слова: трижды негативный рак молочной железы, химиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия

Results of combination treatment for triple-negative breast cancer M.A. Sekundova1, 2, V.I. Borisov1, A.M. Sdvizhkov1 Oncology Dispensary One, Moscow Healthcare Department; 2A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia 1Clinical

The authors give the results of treatment in 128 patients with operable triple-negative breast cancer (BC). All the patients underwent surgical intervention, the volume of which depended on the stage of the disease. The efficiency of adjuvant and neoadjuvant chemotherapy, as well as pre- and postoperative radiotherapy was evaluated. The side effects of different treatment options were analyzed. Five-year relapse-free and overall survival rates were traced in this patient group. It is concluded that the used procedures of combination treatment for operable triplenegative BC are highly effective.

М ам мо л о г и я

Key words: triple-negative breast cancer, chemotherapy, surgical treatment, radiotherapy

Введение Наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием у женщин является рак молочной железы (РМЖ). Заболеваемость РМЖ неуклонно растет, несмотря на снижение смертности от него благодаря внедрению скрининга и эффективной системной химиотерапии (ХТ) [1–4]. Трижды негативный РМЖ (ТНРМЖ) составляет около 8–20 % всех опухолей молочной железы; встречается чаще у женщин до 50 лет до наступления менопаузы, с ранним менархе, первой беременностью в более раннем возрасте, коротким периодом грудного вскармливания, повышенным индексом массы тела [5–9]. ТНРМЖ характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER-2, что существенно затрудняет лечение данного заболевания, которое характеризуется агрессивным течением, максимальным риском рецидива в течение первых трех лет после хирургического лечения, а также быстрым метастазированием и снижением продолжительности жизни [10–13]. Цель исследования – изучить результаты комплексного лечения больных ТНРМЖ.

Материалы и методы Был проведен анализ результатов комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ (n = 128), находившихся на обследовании и лечении в ГБУЗ «Онкологический клинический диспансер № 1» в период с 2006 по 2008 г., клинико-морфологическая характеристика которых представлена в табл. 1. Таким образом, пациентки, включенные в исследование, характеризовались совокупностью неблагоприятных признаков: в 93 % случаев опухоли характеризовались высоким Ki-67, в 97,7 % случаев – II–III степенью злокачественности. Всем пациенткам был проведен хирургический этап лечения с выполнением различных видов оперативных вмешательств (радикальная резекция (РР), радикальная мастэктомия (РМЭ) по Мадден, Пейти и Холстеду) в зависимости от стадии заболевания (табл. 2). В 97 (75,8 %) из 128 случаев хирургическое лечение было проведено на первом этапе комплексного лечения: у 72 (56,2 % от общего числа больных и 74,2 % от числа пациенток, оперированных на первом этапе лечения) пациенток – при Т1–2 и отсутст-

OGRS 1-2014.indd 58

25.03.2014 12:03:33

Таблица 1. Клинико-морфологическая характеристика пациенток Клинико-морфологическая характеристика больных

1 ’ 2 0 14

Лечение

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Таблица 3. НХТ в зависимости от стадии заболевания Стадия заболевания

Число больных, n (%) I

Возраст, годы: 30–39 40–49 50–59 60–69 70–79 80–89

7 (5,5) 28 (21,9) 42 (32,8) 30 (23,4) 20 (15,6) 1 (0,8)

Гистологический тип опухоли: инфильтративный протоковый инфильтративный дольковый инфильтративный дольково-протоковый

107 (83,6) 14 (10,9) 7 (5,5)

Степень злокачественности опухоли: I II III

3 (2,3) 56 (43,8) 69 (53,9)

Стадия заболевания: I IIА IIВ IIIА IIIВ

33 (25,8) 42 (32,8) 28 (21,9) 2 (1,6) 23 (17,9)

Индекс пролиферативной активности (Ki-67): < 19 %  19 %

9 (7) 119 (93)

Стадия заболевания по TNM

Число пациенток, n (%)

НХТ, n (%)*

T1N0M0

33 (25,8)

–

T1N1M0

3 (2,3)

1 (0,8/33,3)

T2N0M0

39 (30,5)

–

T2N1M0

28 (21,9)

12 (9,4/42,9)

T1N2M0

1 (0,8)

1 (0,8/100)

T2N2M0

1 (0,8)

1 (0,8/100)

T4bN0M0

3 (2,3)

3 (2,3/100)

T4bN1M0

15 (11,7)

11 (8,6/73,3)

T4bN2M0

5 (3,9)

2 (1,6/40)

128 (100)

31 (24,2)

IIА IIВ IIIА

IIIВ

Всего

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток, которым была проведена НХТ при данной стадии заболевания.

2 с метастатическим поражением регионарных ЛУ, выявленным при гистологическом исследовании операционного материала; у 7 (5,5 и 7,2 % соответственно) пациенток – при Т4bN0–1 c угрозой распада опухоли. Неоадъювантная ХТ (НХТ) как составляющая комплексного лечения была проведена 31 (24,2 %) пациентке по следующим показаниям: наличие верифицированных метастазов в регионарные (подмышечные и/или подключичные) ЛУ и/или инфильтративноотечная форма РМЖ (табл. 3).

Примечание. Медиана возраста пациенток составляет 57 лет.

вии метастатического поражения регионарных (подмышечных и/или подключичных) лимфатических узлов (ЛУ) на основании результатов предоперационного обследования, подтвержденных данными гистологического исследования операционного материала; у 18 (14,1 и 18,6 % соответственно) больных – при Т1–

Таблица 2. Виды оперативных вмешательств в зависимости от стадии заболевания Стадия заболевания I

Стадия заболевания по TNM

Число пациенток, n (%)

Вид операции, n (%)* РР

РМЭ по Мадден

РМЭ по Пейти

РМЭ по Холстеду

T1N0M0

33 (25,8)

12 (9,4/36,4)

17 (13,3/51,5)

4 (3,1/12,1)

–

T1N1M0

3 (2,3)

1 (0,8/33,3)

–

T2N0M0

39 (30,5)

6 (4,7/15,4)

26 (20,3/66,6)

6 (4,7/15,4)

1 (0,8/2,6)

T2N1M0

28 (21,9)

5 (3,9/17,8)

7 (5,5/25)

15 (11,7/53,6)

1 (0,8/3,6)

T1N2M0

1 (0,8)

1 (0,8/100)

–

T2N2M0

1 (0,8)

–

1 (0,8/100)

–

T4bN0M0

3 (2,3)

–

3 (2,3/100)

–

T4bN1M0

15 (11,7)

–

4 (3,1/26,7)

10 (7,8/66,7)

1 (0,8/6,6)

T4bN2M0

5 (3,9)

–

2 (1,6/40,0)

3 (2,3/60)

–

128 (100)

25 (19,5)

57 (44,5)

43 (33,6)

3 (2,4)

IIА IIВ

IIIВ

Всего

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток с данной стадией заболевания.

М ам мо л о г и я

IIIА

OGRS 1-2014.indd 59

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Для проведения НХТ применялись 2 схемы: 1) CAF (циклофосфан 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м 2 + 5-фторурацил 600 мг/м 2) проводилась 29 пациенткам, из них в 28 случаях было проведено по 2 курса и в 1 случае – 3 курса; 2) AC (доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2) была назначена 2 пациенткам, которым было проведено по 4 курса. Адъювантная ХТ (АХТ) была проведена 70 (54,7 %) пациенткам при различных стадиях заболевания (табл. 4). Применялись 4 схемы АХТ: 1) CAF (циклофосфан 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + 5-фторурацил 600 мг/м2) была проведена 46 (65,8 %) пациенткам, из них 38 (54,3 %) больных получили по 4 курса и 8 (11,5 %) – по 6 курсов; 2) AC (циклофосфан 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2) была назначена 16 (22,8 %) пациенткам, из них 11 (15,7 %) получили по 4 курса и 5 (7,1 %) – по 6 курсов; 3) 5-фторурацил 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2, была применена 5 (7,1 %) пациенткам по 4 курса; 4) абитаксел 175 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2, была проведена 3 (4,3 %) пациенткам по 4 курса. Лучевая терапия как составляющая комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ проводилась как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде. Основными показаниями к назначению лучевой терапии являлись: возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения (РР молочной железы); наличие метастазов в 4 и более регионарных (подмышечных и/или подключичных) ЛУ, не спаянных между собой; наличие метастатического конгло-

1 ’ 2 0 14

Лечение

Таблица 4. АХТ в зависимости от стадии заболевания Стадия заболевания I

Стадия заболевания по TNM

Число пациенток, n (%)

АХТ, n (%)*

T1N0M0

33 (25,8)

4 (3,1/12,1)

T1N1M0

3 (2,3)

3 (2,3/100)

T2N0M0

39 (30,5)

12 (9,4/30,8)

T2N1M0

28 (21,9)

26 (20,3/92,8)

T1N2M0

1 (0,8)

1 (0,8/100)

T2N2M0

1 (0,8)

1 (0,8/100)

T4bN0M0

3 (2,3)

3 (2,3/100)

T4bN1M0

15 (11,7)

15 (11,7/100)

T4bN2M0

5 (3,9)

5 (3,9/100)

128 (100)

70 (54,7)

IIА IIВ IIIА

IIIВ

Всего

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток, которым была проведена АХТ при данной стадии заболевания.

мерата ЛУ до начала лечения; инфильтративно-отечная форма РМЖ. Предоперационная лучевая терапия была проведена 2 пациенткам, которые на первом этапе лечения получали НХТ с эффектом стабилизации: при РМЖ IIВ стадии – T2N1M0 в суммарной очаговой дозе (СОД) 20 Гр, при РМЖ IIIВ стадии – T4bN2M0 в целях уменьшения отека молочной железы в СОД 25 Гр.

Таблица 5. Распределение пациенток с ТНРМЖ при проведении лучевой терапии

Стадия

Стадия по TNM

Общее число пациенток, n (%)

Число случаев проведения предоперационной лучевой терапии, n (%)*

Число случаев проведения послеоперационной лучевой терапии, n (%)*

СОД (Гр)

T1N0M0

33 (25,8)

–

12 (9,4/36,4)

42–55

T1N1M0

3 (2,3)

–

2 (1,6/66,7)

42–45

T2N0M0

39 (30,5)

–

7 (5,4/17,9)

40–55

T2N1M0

28 (21,9)

1 (0,8/3,6)

8 (6,2/28,6)

20 40–50

T1N2M0

1 (0,8)

–

1 (0,8/100)

T2N2M0

1 (0,8)

–

T4bN0M0

3 (2,3)

–

2 (1,6/66,7)

T4bN1M0

15 (11,7)

–

5 (3,9/33,3)

44–60

T4bN2M0

5 (3,9)

1 (0,8/20)

2 (1,6/40,0)

25 60–66

128 (100)

2 (1,6)

39 (30,5)

–

IIА

IIВ

М ам мо л о г и я

IIIА

IIIВ

Всего

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток, которым была проведена предоперационная или послеоперационная лучевая терапия при данной стадии заболевания.

OGRS 1-2014.indd 60

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ При контрольном обследовании отмечена частичная регрессия. Послеоперационная лучевая терапия была проведена 39 (30,5 %) пациенткам (табл. 5). Результаты исследования и их обсуждение Проведение комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ обусловило необходимость оценки результатов как отдельных этапов, так и лечения в целом. При проведении хирургического этапа лечения пациенток с ТНРМЖ нами в послеоперационном периоде был отмечен ряд осложнений, которые были обусловлены прежде всего объемом выполненных оперативных вмешательств. В 35 (27,3 %) случаях было зафиксировано развитие лимфостаза верхней конечности; в 18 (14,1 %) случаях – длительной лимфореи; в 2 (1,6 %) случаях – краевого некроза лоскута (после РМЭ), в результате которого заживление послеоперационной раны происходило частично за счет вторичного натяжения (табл. 6). Оценка эффективности НХТ проводилась на основании результатов контрольного обследования

1 ’ 2 0 14

Лечение

(маммография и ультразвуковое исследование молочных желез, подмышечных, над- и подключичных ЛУ) и данных о степени лечебного патоморфоза опухоли, полученных в результате гистологического исследования операционного материала. У 11 (35,5 %) пациенток на фоне проведенной ХТ был достигнут полный регресс опухоли (лечебный патоморфоз IV степени); у 10 (32,2 %) – частичная регрессия (патоморфоз III степени); у 6 (19,4 %) – стабилизация (патоморфоз II степени); у 4 (12,9 %) пациенток отмечено прогрессирование заболевания (патоморфоз I степени) (табл. 7). Помимо оценки эффективности НХТ, были проанализированы ее побочные эффекты, которые отмечались у всех пациенток. Основными проявлениями токсичности были гематологическая токсичность (лейкопения и тромбоцитопения), тошнота, рвота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром и др. Вышеуказанные побочные эффекты требовали корригирующей симптоматической терапии, но не привели к отсрочке или отмене лечения (табл. 8).

Таблица 6. Характер ранних послеоперационных осложнений в зависимости от вида хирургического вмешательства Число пациенток, n (%)

Вид операции

Осложнения, n (%)* лимфостаз

лимфорея

некроз лоскута

РР молочной железы

25 (19,5)

1 (0,8/4,0)

2 (1,6/8,0)

–

РМЭ по Мадден

57 (44,5)

14 (10,9/24,6)

6 (4,7/10,5)

1 (0,8/1,8)

РМЭ по Пейти

43 (33,6)

18 (14,1/41,9)

8 (6,3/18,6)

1 (0,8/2,3)

3 (2,4)

2 (1,6/66,7)

128 (100)

35 (27,3)

18 (14,1)

2 (1,6)

РМЭ по Холстеду Всего

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток, которым было выполнено данное оперативное вмешательство. Таблица 7. Данные о лечебном эффекте НХТ

Схема

Стадия заболевания

Число курсов

регрессия полная

частичная

стабилизация

прогрессирование

IIА

–

1 (0,8/100)

–

IIВ

4 (3,1/33,3)

3 (2,3/25,0)

3 (2,3/25)

2 (1,6/16,7)

IIА

1 (0,8/100)

–

IIIА

1 (0,8/50)

–

IIIВ

4 (3,1/30,7)

4 (3,1/30,75)

3 (2,3/23,1)

2 (1,6/15,4)

IIIВ

1 (0,8/50,0)

–

Всего

–

11 (8,6/35,5)

10 (7,8/32,2)

6 (4,7/19,4)

4 (3,1/12,9)

CAF

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток, у которых была выявлена данная степень лечебного патоморфоза опухоли при данной степени заболевания.

М ам мо л о г и я

Патоморфологическая регрессия опухоли, n (%)* Число пациенток

OGRS 1-2014.indd 61

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Лечение

Таблица 8. Токсические реакции изученных режимов НХТ Число случаев побочных эффектов, n (%)* Схема ХТ

Число пациенток, n (%)*

лейкопения

тромбоцитопения

I–II степени

III–IV степени

I–II степени

III–IV степени

тошнота, рвота

стоматит

диарея

другие

CAF (2 курса)

28 (21,9/90,3)

7 (5,5/25)

8 (6,3/28,6)

1 (0,8/3,6)

–

3 (2,3/10,7)

9 (7,0/32,1)

2 (1,6/7,1)

15 (11,7/53,6)

CAF (3 курса)

1 (0,8/3,2)

–

1 (0,8/100)

–

1 (0,8/100)

–

1 (0,8/100)

AC (4 курса)

2 (1,6/6,5)

1 (0,8/50)

–

1 (0,8/50)

–

2 (1,6/100)

2 (1,6/3,2)

–

2 (1,6/6,5)

18 (14,1/58,1)

Всего

31 (24,2)

8 (6,3/25,8) 10 (7,8/29,0)

5 (3,9/16,1) 11 (8,6/35,5)

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток, у которых были выявлены соответствующие побочные эффекты от данной схемы НХТ.

Аналогичные результаты были получены и при оценке токсичности вышеуказанных схем АХТ (табл. 9). В 2 случаях проведения предоперационной лучевой терапии был получен хороший лечебный эффект в виде частичной регрессии опухоли. Одной больной была проведена дистанционная гамма-терапия по по-

воду РМЖ IIВ стадии в СОД 20 Гр, второй – IIIВ стадии в СОД 25 Гр. У 39 (30,5 %) пациенток на фоне проведения послеоперационной лучевой терапии отмечались следующие побочные реакции: повреждения кожи I степени – у 14 (11,0 %) больных; II–III cтепени – у 3 (2,4 %); лучевые повреждения подкожной клетчат-

Таблица 9. Токсические реакции АХТ Число случаев побочных эффектов, n (%)*

М ам мо л о г и я

Схема ХТ

Число пациенток, n (%)*

лейкопения I–II степени

III–IV степени

тромбоцитопения I–II степени

III–IV степени

тошнота, рвота

стоматит

диарея

другие

CAF (4 курса)

38 10 (7,8/26,3) 11 (8,6/28,9) (29,7/54,3)

1 (0,8/2,6)

–

15 (11,7/39,5)

17 (13,3/44,7)

5 (3,9/13,2)

19 (50)

CAF (6 курсов)

8 (6,3/11,5)

3 (2,3/37,5)

4 (3,1/50)

1 (0,8/12,5)

3 (2,3/37,5)

4 (3,1/50)

2 (1,6/25)

6 (3,8/75)

AC (4 курса)

11 (8,6/15,7)

4 (3,1/36,4)

1 (0,8/9,1)

–

3 (2,3/27,3)

4 (3,1/36,4)

2 (1,6/18,2)

5 (3,9/45,5)

AC (6 курсов)

5 (3,9/7,1)

1 (0,8/20)

2 (1,6/40)

1 (0,8/20,0)

–

2 (1,6/40)

3 (2,3/60)

2 (1,6/40)

4 (3,1/80)

5-фторурацил + доксорубицин (4 курса)

5 (3,9/7,1)

3 (2,3/60)

1 (0,8/20)

–

2 (1,6/40)

1 (0,8/20)

3 (2,3/60)

Абитаксел + доксорубицин (4 курса)

3 (2,3/4,3)

2 (1,6/66,7)

1 (0,8/33,3)

–

1 (0,8/33,3)

70 (54,7)

23 (18,0/32,9)

20 (15,6/28,6)

4 (3,1/5,7)

1 (0,8/1,4)

26 (20,3/ 37,1)

31 (24,2/44,3)

13 (10,2/18,6)

38 (29,7/54,3)

Всего

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток, у которых были выявлены соответствующие побочные эффекты от данной схемы АХТ.

OGRS 1-2014.indd 62

25.03.2014 12:03:33

1 ’ 2 0 14

Лечение

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Таблица 10. Число больных и сроки наблюдения Число пациенток, n (%)

до 1

1,1–2

2,1–3

3,1–4

4,1–5

33 (25,8)

–

1 (0,8/3,0)

2 (1,6/6,1)

1 (0,8/3,0)

28 (21,9/84,9)

IIА

42 (32,8)

–

3 (2,3/7,1)

–

1 (0,8/2,4)

38 (29,7/90,5)

IIВ

28 (21,9)

1 (0,8/3,6)

2 (1,6/7,1)

1 (0,8/3,6)

22 (13,9/78,5)

IIIА

2 (1,6)

–

2 (1,6/100)

IIIВ

23 (17,9)

–

4 (3,1/17,4)

5 (3,9/21,7)

–

9 (7,0/39,2)

Всего

128 (100)

1 (0,8)

6 (4,7)

11 (8,6)

8 (6,2)

3 (2,3)

99 (77,3)

Стадия

Сроки наблюдения, годы, n (%)*

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток с данной стадией заболевания, наблюдаемых на различных сроках.

Локализация гематогенных метастазов была достаточно разнообразной: у 9 (7,03 %) пациенток они были диагностированы в костях, у 5 (3,91 %) – в легких, у 5 (3,91 %) – в надключичных ЛУ, у 4 (3,13 %) – в печени, у 3 (2,34 %) – в плевре, по 1 (0,78 %) случаю – в коже и головном мозге. У 3 (2,34 %) пациенток были выявлены сочетанные метастазы: в головной мозг и кости, легкие и кости, кожу и плевру. Общая 5-летняя выживаемость составила 77,3 %: при I стадии – 28 (84,9 %) больных, при IIА – 36 (90,5 %), при IIВ – 23 (82,1 %), при IIIА – 2 (100 %), при IIIВ – 10 (43,5 %). Смерть на первом году наблюдения была зафиксирована в 1 (0,8 %) случае (табл. 12). Пятилетняя безрецидивная выживаемость у пациенток, получавших комплексное лечение по поводу ТНРМЖ, составила 75,8 %: при I стадии – 28 (84,9 %) больных, при IIА – 34 (80,9 %), при IIВ – 23 (82,1 %), при IIIА – 2 (100 %), при IIIВ – 10 (43,5 %) больных (табл. 13). На рис. 1 и 2 представлены данные безрецидивной и общей 5-летней выживаемости.

ки I cтепени – у 34 пациенток (26,6 %), II–III степени – у 5 (4 %). Для оценки отдаленных результатов комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ у 128 больных были прослежены сроки появления местных рецидивов и гематогенных метастазов в течение 5–6 лет, а также их локализация. Помимо этого была проведена оценка сроков безрецидивной и общей 5-летней выживаемости (табл. 10). Все полученные данные были обработаны в программе IBM SPSS Statistics, а также при помощи расчетов по методу Каплана–Майера, что и позволило проанализировать результаты комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ. Из 128 у 3 (2,3 %) пациенток на втором году наблюдения были выявлены локальные рецидивы, медиана появления которых составила 15 мес и 7 дней. Этим больным было проведено комплексное лечение по поводу РМЖ IIIВ стадии. При наблюдении в течение 5 лет у 31 (24,2 %) пациентки были диагностированы гематогенные метастазы. Следует отметить, что большая их часть была выявлена на 1–4-м годах наблюдения (медиана составила 23 мес и 6 дней) (табл. 11).

Число пациенток, n (%)

до 1

1,1–2

2,1–3

3,1–4

4,1–5

Число больных с метастазами, n (%)*

33 (25,8)

–

1 (0,8/3,0)

3 (2,3/9,1)

–

1 (0,8/3,0)

–

5 (3,9/15,1)

IIА

42 (32,8)

2 (1,6/4,8)

3 (2,3/7,1)

2 (1,6/4,8)

1 (0,8/2,4)

–

8 (6,3/19,1)

IIВ

28 (21,9)

–

3 (2,3/10,7)

2 (1,6/7,2)

–

5 (3,9/17,9)

IIIА

2 (1,6)

–

IIIВ

23 (17,9)

3 (2,3/13,0)

4 (3,1/17,4)

2 (1,6/8,7)

–

13 (10,2/56,5)

Всего

128 (100)

5 (3,9/16,1)

11 (8,6/38,7)

11 (8,6/32,3)

3 (2,3/9,7)

1 (0,8/3,2)

–

31 (24,2)

Стадия

Сроки диагностики гематогенных метастазов в годах, n (%)*

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток с данной стадией заболевания с выявленными на различных сроках метастазами.

М ам мо л о г и я

Таблица 11. Сроки диагностики гематогенных метастазов

OGRS 1-2014.indd 63

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Лечение

Таблица 12. Общая выживаемость Стадия заболевания

Сроки наблюдения, годы, n (%)*

IIА

IIВ

IIIА

IIIВ

Всего

до 1

–

1,1–2

1 (0,8/3)

1 (0,8/2,4)

2 (1,6/7,1)

–

5 (3,9/21,7)

9 (7,0)

2,1–3

1 (0,8/3)

2 (1,6/4,8)

1 (0,8/3,6)

–

3 (2,3/13,0)

7 (5,5)

3,1–4

1 (0,8/3)

2 (1,6/4,8)

1 (0,8/3,6)

–

4 (3,1/17,4)

8 (6,3)

4,1–5

2 (1,6/6,1)

1 (0,8/2,4)

1 (0,8/3,6)

–

1 (0,8/4,3)

5 (3,9)

28 (21,9/84,9)

36 (28,1/90,5)

23 (18,0/82,1)

2 (1,6/100)

10 (7,8/43,5)

99 (77,3)

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток с данной стадией заболевания. Таблица 13. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в зависимости от стадии заболевания Число пациенток, n (%)

до 1

1,1–2

2,1–3

3,1–4

4,1–5

33 (25,8)

–

1 (0,8/3,0)

3 (2,3/9,1)

–

1 (0,8/3,0)

28 (21,9/84,9)

IIА

42 (32,8)

2 (1,6/4,8)

3 (2,3/7,1)

2 (1,6/4,8)

1 (0,8/2,4)

–

34 (26,6/80,9)

IIВ

28 (21,9)

–

3 (2,3/10,7)

2 (1,6/7,2)

–

23 (18,0/82,1)

IIIА

2 (1,6)

–

2 (1,6/100)

IIIВ

23 (17,9)

3 (2,3/13,0)

5 (3,9/21,8)

3 (2,3/13,0)

2 (1,6/8,7)

–

10 (7,8/43,5)

Всего

128 (100)

5 (3,9)

12 (9,4)

10 (7,8)

3 (2,3)

1 (0,8)

97 (75,8)

Стадия заболевания

Сроки безрецидивной выживаемости в годах, n (%)*

Примечание. * – % от общего числа пациенток/% от числа пациенток с данной стадией заболевания.

100

Выживаемость, %

90 85 80 75 70

95 90 85 80 75

М ам мо л о г и я

Время, мес

24 29 ,8 8 32 ,2 2 36 ,1 37 ,1 7 41 ,4 44 ,4 5 49 ,6 7 57 ,5 59 ,6 7

46 51 ,6 7

33 34 ,5

9 10 ,6 7 11 ,9 12 ,1 16 ,1 7 17 ,3 3 18 ,5 22 ,1 7 24 ,6 7 27 ,3 32 ,1

70 14 ,3 3 19 ,4 19 ,5 20 ,6 21 ,8 8

Выживаемость, %

100

Время, мес

Рис. 1. Безрецидивная 5-летняя выживаемость (оценка по методу Каплана–Майера)

Рис. 2. Общая 5-летняя выживаемость (оценка по методу Каплана– Майера)

Заключение Полученные данные со значимой степенью достоверности позволяют сделать заключение о вы-

сокой степени эффективности примененных методик комплексного лечения операбельных форм ТНРМЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Курс химиотерапии при раке молочной железы. Маммология. Хирургия молочной железы. http://mammalogy.eurodoctor.ru/ chemotherapybreastcancer. 2. Parkin D.M. Is the recent fall in incidence of post-menopausal breast cancer in UK related

to changes in use of hormone replacement therapy? Eur J Cancer 2009;45(9):1649–53. 3. Audeh W. Reducing the risk of breast cancer. 2010. http://www.beatcancerguam.com/uploads. 4. World cancer report 2008. International Agency for Research on Cancer. Lyon, 2008. р. 64.

5. Bauer K.R., Brown M., Cress R.D. et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the

OGRS 1-2014.indd 64

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Carolina Breast Cancer Study. JAMA 2006;295(21):2492–502. 9. Livasy C.A., Karaca G., Nanda R. et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol 2006;19(2):264–71. 10. Collett K., Stefansson I.M., Eide J. et al. A basal epithelial phenotype is more frequent in interval breast cancers compared with screen detected tumors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(5):1108–12. 11. Mehta R.S. Dose-dense and/or metronomic schedules of specific

1 ’ 2 0 14 chemotherapies consolidate the chemosensitivity of triple-negative breast cancer: a step toward reversing triplenegative paradox. J Clin Oncol 2008;26(19):3286–8. 12. Rakha E.A., El-Sayed M.E., Green A.R. et al. Prognostic markers in triple-negative breast cancer. Cancer 2007;109(1):25–32. 13. Turner N., Lambros M.B., Horlings H.M. et al. Integrative molecular profiling of triple negative breast cancers identifies amplicon drivers and potential therapeutic targets. Oncogene 2010;29(14):2013–23.

М ам мо л о г и я

California cancer Registry. Cancer 2007;109(9):1721–8. 6. Brenton J.D., Carey L.A., Ahmed A.A., Caldas C. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol 2005;23(29):7350–60. 7. Fulford L.G., Reis-Filho J.S., Ryder K. et al. Basal-like grade III invasive ductal carcinoma of the breast: patterns of metastasis and longterm survival. Breast Cancer Res 2006;9(1):R4. 8. Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A. Race, breast cancer subtypes, and survival in the

Лечение

OGRS 1-2014.indd 65

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Клинические наблюдения

1 ’ 2 0 14

Лейомиосаркома молочной железы: клинические наблюдения А.С. Белохвостова, Ю.А. Рагулин, И.А. Жарикова, В.Е. Иванов ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск Контакты: Анна Сергеевна Белохвостова anna.belokchvostova@gmail.com В статье приведены 2 случая наблюдения больных с лейомиосаркомой (первичной и метастатической) молочной железы. Пациентке с первичной лейомиосаркомой в 2011 г. проведено хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии, через 2 года выявлено прогрессирование заболевания с метастазами в легкие, кости, желудок, проведенное лечение оказалось неэффективным, больная умерла от прогрессирования заболевания. У второй пациентки молочная железа стала одним из органов, пораженных метастазом при генерализации процесса. Данная патология является редкой и малоизученной, в литературе представлена в виде клинических случаев. Ключевые слова: лейомиосаркома, молочная железа

Leiomyosarcoma of the breast: сlinical observations A.S. Belokhvostova, Yu.A. Ragulin, I.A. Zharikova, V.Ye. Ivanov Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk The paper describes 2 cases of primary or metastatic leiomyosarcoma of the breast. The patient with primary leiomyosarcoma underwent surgical treatment as radical mastectomy in 2011; two years later, there was disease progression with metastases to the lung, bone, stomach; the performed treatment was ineffective; the patient died from disease progression. In the other patient, the breast became one of the metastasis-involved organs during process generalization. This pathology is rare and little studied and presented as clinical cases in the literature.

М ам мо л о г и я

Key words: leiomyosarcoma, breast

Введение Первичная саркома молочной железы (МЖ) встречается достаточно редко и составляет менее 1 % всех опухолей данного органа [1]. По данным исследования клиники Майо, среди 27 881 случая злокачественных опухолей МЖ различные виды сарком выявлены у 18 больных [2]. К настоящему времени в литературе описано всего 44 случая первичной лейомиосаркомы МЖ [3]. Данное заболевание может развиваться из мезенхимальных клеток МЖ, стенок кровеносных сосудов или гладкой мускулатуры соска [4, 5]. Данный вид новообразований не имеет особой клинической картины, маммографических и ультразвуковых особенностей. Ее дооперационная диагностика является сложной задачей, порой определяя неверную тактику лечения. Как правило, на начальном этапе больным выставляется клинический диагноз «фиброаденома МЖ». Только гистологическое и иммуногистохимическое исследования позволяют установить правильный диагноз. Под нашим наблюдением находились 2 пациентки с лейомиосаркомой МЖ (первичной и метастатической). Учитывая редкую встречаемость заболевания и нехарактерные особенности клинической картины, данные случаи представляются интересными. Клинические наблюдения Больная З. в 2011 г. (в возрасте 55 лет) самостоятельно обнаружила опухоль в правой МЖ. Обратилась

за консультацией в МРНЦ, была обследована в стандартном объеме: маммография, ультразвуковое исследование (УЗИ) МЖ, лимфоколлекторов, органов брюшной полости, малого таза, рентгенография легких, фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС), сцинтиграфия скелета, трепанобиопсия опухоли. Физикальное обследование: в верхнем наружном квадранте правой МЖ пальпируется плотное подвижное образование без четких контуров около 3 см в диаметре; увеличение подмышечных, над- и подключичных лимфатических узлов (ЛУ) не выявлено. По данным маммографии, в правой МЖ визуализируется образование 27 × 19 мм, вероятно, инфильтративного характера. При УЗИ МЖ и путей лимфооттока на фоне выраженной фиброзно-кистозной мастопатии выявлено образование 3 см в диаметре, регионарные ЛУ без особенностей. По данным других методов обследования очагов отдаленного метастазирования не выявлено. Проведены гистологическое и иммуногистохимическое исследования с использованием антител к виментину, гладкомышечному актину, десмину, миогенину, CD10, CD31, CD34, CD68, CD117, панцитокератину АЕ1/АЕ3, цитокератину 18, p63, протеину S100, HMB-45, рецепторам эстрогенов и прогестерона, HER-2/neu, Кi-67. Новообразование МЖ следует классифицировать как первичную лейомиосаркому G3 по системе FNCLCC (6–8 баллов). Опухолевые

OGRS 1-2014.indd 66

25.03.2014 12:03:33

Клинические наблюдения

1 ’ 2 0 14

Рис. 1. Лейомиосаркома МЖ. Окраска гематоксилином и эозином, × 20

Рис. 2. Метастаз лейомиосаркомы в МЖ из мягких тканей передней брюшной стенки. Окраска гематоксилином и эозином, × 20

клетки отрицательные по наличию рецепторов эстрогенов и прогестерона, с высоким показателем Кi-67 (до 45 %) (рис. 1). Радикальная мастэктомия по Маддену пациентке выполнена 30.09.2011. Гистологическое заключение: лейомиосаркома МЖ G3, поражение ЛУ различных уровней не выявлено. Адъювантного лечения не проводили. В последующем больная регулярно проходила контрольные обследования в МРНЦ. В июле 2013 г. больная после незначительной физической нагрузки почувствовала резкую боль в левом надплечье. При рентгенографии выявлен патологический перелом ключицы. При сцинтиграфии обнаружены признаки очагового распространенного поражения костей специфического характера. При магнитнорезонансной томографии поясничного отдела позвоночника выявлено метастатическое поражение 4-го позвонка. При спиральной компьютерной томографии (СКТ) органов грудной клетки обнаружены множественные метастазы в обоих легких, правосторонний экссудативный плеврит. Также была выполнена ФЭГДС, которая выявила эрозивный гастрит в стадии ремиссии, полипозные образования желудка (взята биопсия). При гистологическом исследовании биоптатов полипов желудка обнаружены узлы лейомиосаркомы вторичного генеза. В связи с выявленным прогрессированием заболевания больной начали проводить полихимиотерапию по схеме доксорубицин + ифосфамид. После 3 циклов терапии диагностировано прогрессирование заболевания, двусторонний плеврит, перикардит, появление новых метастатических очагов в легких. С учетом тяжести состояния пациентки продолжение специфического противоопухолевого лечения признано нецелесообразным. В ноябре 2013 г. больная умерла от прогрессирования заболевания.

Заключительный диагноз: лейомиосаркома правой МЖ T2N0M0 G3, хирургическое лечение в 2011 г., множественные метастазы в кости, легкие, желудок, правосторонний плеврит, химиотерапия (ХТ) (июнь – октябрь 2013 г.), прогрессирование заболевания. У второй пациентки мы наблюдали метастатическое поражение МЖ. Больная В. В анамнезе: в 2001 г. пациентка самостоятельно обнаружила образование в мягких тканях брюшной стенки размером около 0,5 см, к врачу не обращалась. За год отметила увеличение образования в 3 раза. Длительно находилась под наблюдением врачей. В 2003 г. проведено радикальное хирургическое лечение, после которого выполнены гистологическое и иммуногистохимическое исследования и установлен окончательный диагноз «лейомиосаркома». При дальнейшем наблюдении в МРНЦ у больной последовательно были выявлены метастазы в легкие, левую орбиту, щитовидную железу. В августе 2013 г. при контрольной СКТ органов грудной клетки выявлено объемное образование в левой МЖ. Выполнена трепанобиопсия опухоли, при морфологическом исследовании выявлено поражение МЖ лейомиосаркомой (рис. 2). В сентябре больной выполнена ампутация левой МЖ. Гистологическое заключение: лейомиосаркома G3. В настоящее время больная получает очередную линию ХТ. Заключительный диагноз: лейомиосаркома мягких тканей брюшной стенки T2bN0M0 G3, хирургическое лечение. Рецидив лейомиосаркомы в 2005 г., комбинированное лечение. В 2009 г. выявлены единичные метастазы в левое легкое, проведено комбинированное лечение. В 2011 г. – метастазы в левую орбиту, щитовидную железу, проведено комбинированное лечение. В 2012 г. – продолженный рост метастазов в левой орбите, проведено хирургическое лечение. В 2013 г. –

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 67

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ метастазы в левую МЖ, проведено комбинированное лечение. Обсуждение Понятие стромальной опухоли является общим и включает в себя образования неэпителиальной природы. К ним относятся лейомиосаркома, липосаркома, рабдомиосаркома, злокачественная гистиоцитома [6]. Опухоли такой природы крайне редко обнаруживают в МЖ, причем это касается как первичных образований, так и метастатических [7, 8]. Именно поэтому мы решили представить наши клинические случаи. Дооперационная диагностика лейомиосаркомы является важной задачей. Проведение трепанобиопсии опухоли позволяет получить гистологический ответ и провести иммуногистохи-

Клинические наблюдения

1 ’ 2 0 14

мический анализ. Ведение таких пациентов имеет свои особенности, обусловленные прежде всего тем, что метастазирует данный вид опухоли исключительно гематогенным путем. В литературе не описано ни одного случая поражения ЛУ, несмотря на размеры первичной опухоли [9–11]. Данная особенность позволяет не проводить таким больным лимфодиссекцию и исключает развитие характерных послеоперационных осложнений. При маленьких размерах опухоли возможно выполнение лампэктомии и квадрантэктомии. Эффективность проведения ХТ и лучевой терапии в послеоперационном периоде является сомнительной. На сегодняшний день нет четких рекомендаций по ведению таких пациентов, и обмен клиническим опытом со временем поможет решить эту проблему.

Л И Т Е Р А Т У Р А report and review of the literature. Breast 2004;13(1):72–6. 5. Jayaram G., Jayalakshmi P., Yip C.H. Leiomyosarcoma of the breast: report of a case with fine needle aspiration cytologic, histologic and immunohistochemical features. Acta Cytol 2005;49(6):656–60. 6. Sandhya B., Babu V., Parthasarathy G. et al. Primary leiomyosarcoma of the breast: A case report and review of literature. Indian J Surg 2010;72(Suppl 1):286–8. 7. Liang W.C., Sickle-Santanello B.J., Nims T.A., Accelta P.A. Primary leiomyosarcoma of the breast: A case report

with review of the literature. Breast J 2003;9(6):494–6. 8. Uğraş S., Dilek O.N., Karaayvaz M. et al. Primary leiomyosarcoma of the breast. Surg Today 1997;27(11):1082–5. 9. Shinto O., Yashiro M., Yamada N. et al. Primary leiomyosarcoma of the breast: report of a case. Surg Today 2002;32(8):716–9. 10. Levy R.D., Degiannis E., Obers V., Saadia R. Leiomyosarcoma of the breast. A case report. S Afr J Surg 1995;33(1):15–7. 11. Waterworth P.D., Gompertz R.H., Hennessy C. et al. Primary leiomyosarcoma of the breast. Br J Surg 1992;79:169–70.

М ам мо л о г и я

1. Karabulut Z., Akkaya H., Moray G. Primary leiomyosarcoma of the breast: a case report. J Breast Cancer 2012;15(1):124–7. 2. Adem C., Reynolds C., Ingle J.N., Nascimento A.G. Primary breast sarcoma: clinicopathologic series from the Mayo Clinic and review of the literature. Br J Cancer 2004;91(2):237–41. 3. Rane S.U., Batra C., Saikia U.N. Primary leiomyosarcoma of breast in an adolescent girl: a case report and review of the literature. Case Rep Pathol 2012;2012:491984. 4. Munitiz V., Rios A., Canovas J. et al. Primitive leiomyosarcoma of the breast: case

OGRS 1-2014.indd 68

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

1 ’ 2 0 14

Профилактическая аднексэктомия у носителей мутации в генах BRCA1 и BRCA2 (обзор литературы) Т.А. Шендрикова, К.П. Лактионов, А.И. Василенко ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Татьяна Анатольевна Шендрикова shendrikova.tatyana@gmail.com Развитие генетики в области изучения предрасположенности к злокачественным новообразованиям, в частности к развитию рака яичников и рака молочных желез, а также опыт проведения профилактических операций для снижения рисков развития данных заболеваний дали возможность использовать профилактические двусторонние тубовариоэктомии в качестве основного метода у носителей мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Целью данной работы является демонстрация ключевых исследований в данном направлении. Ключевые слова: BRCA1/2-мутация, профилактическая тубовариоэктомия

Prophylactic adnexectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers (а review of literature) T.A. Shendrikova, K.P. Laktionov, A.I. Vasilenko N.N. Blokhin Russian Cancer Research Cancer, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The development of genetics in the study of predisposition to malignancies, to ovarian and breast cancers in particular, as well as the experience of prophylactic surgery to reduce the risks of these diseases have permitted prophylactic bilateral tube ovariectomy to be used as a main technique in BRCA1 and BRCА2 gene mutation carriers. The purpose of this investigation is to demonstrate key studies in this area.

Рак яичников (РЯ) занимает лидирующую позицию в структуре онкологической патологии женского населения. В 2010 г. в Российской Федерации число вновь выявленных больных РЯ составило 13 093 человека, умерших от данной патологии – 7 820. Прирост числа вновь выявленных больных РЯ в России за период с 2005 по 2010 г. составил 6,1 %. Несмотря на усовершенствование методов диагностики, установление диагноза РЯ на ранних стадиях удается лишь у 1 / 3 вновь заболевших. Так, в 2010 г. на I–II стадии диагноз установлен у 35,3 %, на III стадии – у 40,7 %, на IV стадии – у 21,7 % заболевших [1]. Фундаментальные открытия в области генетики установили роль наличия мутации в генах-онкосупрессорах BRCA1 / 2, участвующих в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты, в предрасположенности к развитию РЯ и раку молочной железы (РМЖ). По данным Breast Cancer Linkage Consortium, риск развития РЯ при наличии мутации в генах BRCA1 / 2 составляет от 27 до 60 %, РМЖ – от 80 до 95 %, тогда как в общей популяции риск не превышает 2 % [2]. Увеличение объема информации о РЯ, данные о наличии генетической предрасположенности к этому заболеванию, а также проводимые исследования, включающие тысячи женщин, привели к более широкому рассмотрению профилактической сальпингоовариэктомии как метода выбора для женщин с мутацией в генах BRCA1 и / или BRCA2. Случаи выявления

неоплазий на момент профилактической сальпингоовариэктомии у носителей мутаций BRCA1 / 2 колеблются в пределах 4–12 % [3]. Однако, несмотря на успехи, достигнутые в области генетического тестирования, не у всех женщин с семейной историей РЯ и РМЖ удается подтвердить наличие мутации. Тем не менее риски развития данных патологий у этой группы выше по сравнению с общепопуляционными [4]. По данным R. Manchandra et al., инвазивный РЯ и / или рак маточных труб встречается чаще в группе носителей мутации BRCA – 5,1 % (95 % ДИ 1,9–10,83) по сравнению с группой женщин с неизвестным генетическим статусом – 1,05 % (95 % ДИ 0,13–3,73) [5]. Одним из первых исследований, изучавших результаты профилактической овариоэктомии у носительниц мутации BRCA1/2 как метода снижения риска развития РЯ и РМЖ, явилась работа T.R. Rebbeck et al. В исследование были включены женщины из 11 североамериканских и европейских реестров с подтвержденной мутацией (n = 551). В группе исследования проводилась профилактическая овариоэктомия (n = 259), в группу контроля вошли женщины с обоими придатками без признаков болезни на момент включения (n = 292). Рандомизация проводилась слепым методом. Некоторым пациенткам была предложена профилактическая овариоэктомия в зависимости от типа мутации в генах BRCA1 / 2, лечебного учрежде-

Г и н е к о л о г и я

Key words: BRCA1 and BRCA2 mutation, prophylactic tube ovariectomy

OGRS 1-2014.indd 69

25.03.2014 12:03:33

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ния, возраста женщин в течение 5 лет с момента ее выявления. Медиана наблюдения в послеоперационном периоде составила 8,2–8,8 года; средний возраст на момент проведения операции – 42 года. У 6 (2,3 %) женщин интраоперационно был диагностирован РЯ I стадии. У 2 (0,8 %) женщин из группы профилактической овариоэктомии развился папиллярный серозный перитонеальный рак, на момент проведения операции признаки заболевания отсутствовали. Время от овариоэктомии до постановки диагноза первичного перитонеального рака у одной женщины составило 3,8 года, у другой – 8,6 года. У 58 (19,9 %) пациенток из контрольной группы за время наблюдения 8,8 года был обнаружен РЯ; в 11 % случаев была диагностирована I стадия, в 16 % – II стадия, в 65 % – III стадия, в 9 % – IV стадия. Также в данном исследовании рассматривалось влияние профилактической овариоэктомии на снижение рисков развития РМЖ. При формировании исследуемой группы были исключены женщины, которые имели РМЖ в анамнезе (в том числе carcinoma in situ); перенесшие мастэктомию; у кого на момент выполнения профилактической овариоэктомии диагностирован РМЖ. Исследуемая группа составила 99 человек. Из группы контроля исключены женщины с ранее перенесенной овариоэктомией и / или РМЖ. Группа контроля составила 142 женщины. В исследуемой группе РМЖ развился у 21 женщины, в группе контроля – у 60. В исследованных группах средний возраст на момент постановки диагноза составил 50,8 года [6]. Одним из самых больших исследований по профилактической овариоэктомии, опубликованным в феврале 2014 г., является исследование с участием 5 783 женщин с наличием мутаций в генах BRCA1 или BRCA2, отобранных для исследования в 43 центрах Канады, США, Австрии, Франции, Италии, Норвегии и Польши в период с 1995 по 2011 г. В среднем период наблюдения составил 5,6 года. За этот период количество женщин, выбравших профилактическую овариоэктомию, составило 3513 человек, наблюдение – 2270. За период наблюдения зарегистрировано 186 новых случаев РЯ, рака фаллопиевых труб и первичного перитонеального рака, включающих 108 случаев РЯ с клинически интактными яичниками (благодаря скринингу – трансвагинальное ультразвуковое исследование, исследование уровня СА125), из них 98 – у носителей мутации BRCA1 (относительный риск (ОР) 0,91 %), 10 – BRCA2 (ОР 0,30 %); 46 случаев, диагностированных гистологически (27 случаев РЯ, 18 – рак фаллопиевых труб, 1 – первичный перитонеальный рак); 32 случая первичного перитонеального рака после выполнения профилактической овариоэктомии. В группе женщин с верификацией диагноза во время профилактической овариоэктомии 5-летняя выживаемость оказалась значительно выше по сравнению

Проблема

1 ’ 2 0 14

с группой пациенток, у которых диагноз верифицирован клинически (91,6 % против 54,4 %; p < 0,01). У женщин с перитонеальным раком 5-летняя выживаемость составила 38,4 % [7]. Другим исследованием, изучающим значение профилактической сальпингоофорэктомии для снижения риска развития BRCA1- и BRCA2-ассоциированного РМЖ и гинекологического рака (РЯ, рак фаллопиевых труб, первичный перитонеальный рак), явилось первое многоцентровое проспективное исследование под руководством д.м.н. N. D. Kauff (Memorial SloanKettering Cancer Center, Нью-Йорк, США), проведенное в целях оценки влияния хирургической профилактики на возникновение BRCA-ассоциированного РМЖ и гинекологического рака, когда носители BRCA2мутации оцениваются отдельно от носителей BRCA1мутации. Период исследования составил с 1.11.1994 г. по 1.12.2004 г. Из 1 079 пациенток в исследование включались женщины не моложе 30 лет с подтвержденной мутацией в генах BRCA1, BRCA2, не ранее чем через 6 мес после проведения генетического тестирования, у которых был хотя бы один яичник, отсутствовал BRCAассоциированный гинекологический рак (n = 792). Из исследования были исключены женщины, подвергнутые профилактической аднексэктомии (ПАЭ), у которых на момент операции или в течение первых 6 мес развился гинекологический рак, и пациентки с наличием мутации в обоих генах (BRCA1, BRCA2). Среднее время наблюдения составило 40,3 мес. В группе с мутацией в гене BRCA1 гинекологический рак после ПАЭ развился у 3 женщин, в группе наблюдения за этот же отрезок времени гинекологический рак развился у 10 пациенток (ОР 0,15; 95 % ДИ 0,04– 0,56). В группе с мутацией в гене BRCA2 случаев гинекологического рака после ПАЭ зарегистрировано не было, в группе наблюдения гинекологический рак развился у 2 женщин (табл. 1). Также в данном исследовании оценивалось влияние ПАЭ на возникновение РМЖ. В группе с мутацией в гене BRCA1 количество случаев РМЖ после ПАЭ составило 15, в группе наблюдения – 19 (ОР 0,61; 95 % ДИ 0,30–1,22). В группе с мутацией в гене BRCA2 РМЖ после ПАЭ зарегистрирован у 4 женщин, в группе наблюдения – у 9 (ОР 0,28; 95 % ДИ 0,08–0,9) (табл. 2). При исследовании гормонального статуса РМЖ было отмечено, что раки с негативным статусом рецепторов эстрогена (РЭ) чаще встречались у женщин, перенесших ПАЭ (ОР 1,10; 95 % ДИ 0,48–2,51; р = 0,85) (табл. 3) [8]. При выполнении двусторонней профилактической тубовариоэктомии (ДПТОЭ) внутрибрюшинное цитологическое исследование расширяет возможности получения прогностической информации [5]. При изучении проводимых исследований по хирургической профилактике гинекологического рака

OGRS 1-2014.indd 70

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Проблема

Таблица 1. ОР развития BRCA-ассоциированного гинекологического рака после ПАЭ

Число больных

Число женщин, выбравших ПАЭ

Средняя длительность наблюдения (мес)

Число гинекологических раков после ПАЭ

Число женщин, выбравших наблюдение

Средняя длительность наблюдения (мес)

Число гинекологических раков

ОР

95 % ДИ

BRCA1 + BRCA2

792

509

40,3

283

37,6

0,12

0,03–0,41

BRCA1

498

325

41,4

173

40,1

0,15

0,04–0,56

BRCA2

294

184

39,0

110

33,7

0,00

Не оценен

Мутация

Таблица 2. ОР развития BRCA-ассоциированного РМЖ после ПАЭ

Число больных

Число женщин, выбравших ПАЭ

Средняя длительность наблюдения (мес)

Число случаев РМЖ после ПАЭ

Число женщин, выбравших наблюдение

Средняя длительность наблюдения (мес)

Число случаев РМЖ во время наблюдения

ОР

95 % ДИ

BRCA1 + BRCA2

597

303

36,4

294

33,2

0,53

0,29–0,96

BRCA1

368

190

36,3

178

34,0

0,61

0,30–1,22

BRCA2

229

113

36,6

116

31,9

0,28

0,08–0,9

Мутация

Таблица 3. ОР развития инвазивного РЭ+ и РЭ– РМЖ после ПАЭ Число пациентов

Инвазивный РЭ+ РМЖ

Инвазивный РЭ– РМЖ

число случаев

ОР

95 % ДИ; р

число случаев

ОР

95 % ДИ; р

ПАЭ

300

0,22

0,05–1,05; 0,58

1,10

0,48–2,51; 0,85

Наблюдение

288

1,0

Референсные значения

1,0

Референсные значения

у носительниц мутации в генах BRCA1 / 2 нами был отмечен тот факт, что нет единого мнения об объемах операции (в одном случае говорится о выполнении аднексэктомии, в другом – об овариоэктомии). В последние 10 лет пристальное внимание уделяется вопросу первоисточника серозного РЯ. Ряд авторов выдвигает предположение о первичном развитии процесса в бахромчатом эпителии маточных труб, так называемых серозных интраэпителиальных маточных карциномах, которые морфологически и генетически схожи с серозным РЯ [9–12]. M. J. Mingels et al. провели исследование гистопатологических находок в эпителии фаллопиевых труб после двусторонней тубовариоэктомии у женщин с BRCA-мутациями и в группе контроля. В исследование были включны 226 носительниц мутаций в генах BRCA1/2 (BRCA1: n = 149, BRCA2: n = 77) и 105 женщин без мутации в данных генах. После двусторонней туб-

овариоэктомии carcinoma in situ обнаружена у 14 женщин, инвазивный рак – у 2. Все случаи рака были зарегистрированы в группе носителей мутации, тогда как в группе контроля не было обнаружено ни одного случая злокачественного поражения маточных труб (табл. 4). В зависимости от локализации carcinoma in situ обнаружена в фимбриальном отделе трубы в 9 случаях, в нефимбриальном (истмус, ампулярный отдел) – в 5. Оба инвазивных рака обнаружены в фимбриальном отделе маточной трубы (табл. 5) [13]. Закономерно возникает вопрос: кому же проводить генетический анализ для выявления генетической мутации? Л.Н. Любченко в своей работе по изучению наследственного РМЖ и/или РЯ рекомендует проводить генетическое консультирование при ранней манифестации болезни (до 45 лет), при наличии в семье одного и более родственников I–II степени родства с наличием

Г и н е к о л о г и я

Выбор метода

OGRS 1-2014.indd 71

25.03.2014 12:03:33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Проблема

Таблица 4. Гистопатологические находки в эпителии фаллопиевых труб после двусторонней тубовариоэктомии у женщин с BRCA-мутациями и в группе контроля BRCA1 (n = 149)

BRCA2 (n = 77)

BRCA1/2 (n = 226)

Трубный эпителий

Группа контроля (n = 105)

Доброкачественные образования

53,7

46,8

116

51,3

41,9

Гиперплазия

19,5

18,2

19,0

35,2

Минимальная эпителиальная атипия

20,8

26,0

22,6

27,9

Сarcinoma in situ

6,0

6,5

6,2

0,0

Инвазивный рак

2,6

0,9

0,0

Таблица 5. Поражение трубного эпителия при BRCA-мутациях в зависимости от локализации: фимбрии или истмус, ампулярный отдел (не фимбрии) Группа контроля

BRCA1/2 Трубный эпителий

фимбрии (n = 50)

не фимбрии (n = 59)

фимбрии (n = 23)

не фимбрии (n = 38)

Гиперплазия

34,9

65,1

27,0

73,0

Минимальная эпителиальная атипия

47,1

52,9

54,2

45,8

Сarcinoma in situ

64,3

35,7

–

Инвазивный рак

100,0

–

злокачественных опухолей, в том числе первично-множественных, при наличии специфической синдромальной патологии и если в семье был случай РМЖ у мужчин, при двустороннем поражении парных органов (синдром Линча, Ли–Фраумени и др.) [14]. Выводы 1. У носительниц мутации в генах BRCA1 / 2 предпочтительно выполнение ДПТОЭ, так как имеется риск развития рака фаллопиевых труб. 2. При 95 % ДИ снижение относительных рисков при ДПТОЭ для BRCA-ассоциированного РЯ

составляет 85 %, для BRCA-ассоциированного РМЖ – 25 % [6]. 3. Выполнение ДПТОЭ у женщин с наличием BRCA-мутации рекомендуется сразу после выполнения детородной функции [15]. 4. ДПТОЭ может помочь в идентификации ранних стадий РЯ у женщин с наличием мутаций генов BRCA1 / 2. 5. Протективное воздействие ДПТОЭ для снижения рисков гинекологического рака и РМЖ различается у носительниц мутации в генах BRCA1 и BRCA2.

Г и н е к о л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. М., 2012. 307 с. 2. Портной С.М., Любченко Л.Н., Блохин С.Н. и др. Профилактика BRCA-ассоциированных рака молочной железы и рака яичников. Обзор литературы и собственные данные. Онкогинекология 2012;(1):68–72.

3. Powell C.B., Swisher E.M., Cass I. et al. Long term follow up of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with unsuspected neoplasia identified at risk reducing salpingo-oophorectomy. Gynecol Oncol 2013;129(2):364–71. 4. National Breast and Ovarian Cancer Centre (NBOCC) (2011) Familial Risk Assessment – Breast and Ovarian Cancer (FRABOC). http://www.nbocc.org.au/fraboc/.

5. Manchanda R., Abdelraheim A., Johnson М. et al. Outcome of risk-reducing salpingooophorectomy in BRCA carriers and women of unknown mutation status. BJOG 2011;118(7):814–24. 6. Timothy R. Rebbeck, Ph.D., Henry T. et al. Prophylactic оophorectomy in сarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346(21):1616–22.

OGRS 1-2014.indd 72

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

10. Reade C.J., McVey R.M., Tone A.A. The fallopian tube as the origin of high grade serous ovarian cancer: review of a paradigm shift. J Obstet Gynaecol Can 2014;36(2):133–40. 11. Tone A.A., Salvador S., Finlayson S.J. The role of the fallopian tube in ovarian cancer. Clin Adv Hematol Oncol 2012;10(5):296–306. 12. Levanon K., Crum C., Drapkin R. New Insights Into the Pathogenesis of Serous Ovarian Cancer and Its Clinical Impact. J Clin Oncol 2008;26(32):5284–93. 13. Mingels M.J., Roelofsen T., van der Laak J.A. et al. Tubal epithelial lesions in salpingo-

1 ’ 2 0 14 oophorectomy specimens of BRCA-mutation carriers and controls. Ginecol Onkol 2012;127(1):88–93. 14. Любченко Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНКдиагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика. Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 2009. 50 с. 15. Salhab M., Bismohun S., Mokbel K. Riskreducing strategies for women carrying BRCA1/2 mutations with o focus on prophylactic surgery. BMC Womens Health 2010;10:28.

Г и н е к о л о г и я

7. Finch A.P., Lubinski J., Møller P. et al. Impact of Oophorectomy on Cancer Incidence and Mortality in Women With a BRCA1 or BRCA2 Mutation. J Clin Oncol 2014 [Epub ahead of print]. 8. Kauff N.D., Domchek S.M., Friebe T.M. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol 2008;26(8):1331–7. 9. Dietl J. Revisiting the pathogenesis of ovarian cancer: the central role of the fallopian tube. Arch Gynecol Obstet 2014;289(2):241–6.

Проблема

OGRS 1-2014.indd 73

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

1 ’ 2 0 14

Компьютерная морфометрия: опыт изучения клинической значимости при предраке эндометрия А.Х. Биштави1, О.А. Горных1, А.А. Каниболоцкий1, Ю.Ю. Табакман2, 3, И.Б. Манухин1 1Кафедра

акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздава России; 3ГБУЗ «Онкологический клинический диспансер № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы

2кафедра

Контакты: Юрий Юрьевич Табакман tabakman37@mail.ru Дифференциальная диагностика простой гиперплазии эндометрия (ПГЭ), сложной гиперплазии эндометрия (СГЭ), атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) и рака эндометрия (РЭ) сопряжена с рядом трудностей, что нередко приводит к различной трактовке одних и тех же гистологических препаратов. Цель исследования – оценить возможности компьютерной морфометрии при гиперплазии эндометрия. Материалы и методы. В исследование включены 35 больных, из них ПГЭ наблюдалась у 12 человек, СГЭ – у 11, АГЭ – у 7, РЭ – у 5. Компьютерную морфометрию эндометрия проводили с использованием программы ImageScope Color. Заключение. Морфометрические изменения при гиперплазии эндометрия, выраженные в количественных параметрах, значительно многообразнее, чем их схематическое определение в современной классификации, что, возможно, является причиной расхождений диагнозов. Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, эндометриальная интраэпителиальная неоплазия, компьютерная морфометрия

Computer morphometry: experience in the study of clinical value in endometrial precancer A.Kh. Bishtavi1, O.A. Gornykh1, A.A. Kanibolotsky1, Yu.Yu. Tabakman2, 3, I.B. Manukhin1 of Obstetrics and Gynecology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; 2Department of Obstetrics and Gynecology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3Clinical Oncology Dispensary One, Moscow Healthcare Department 1Department

The differential diagnosis of simple endometrial hyperplasia (SEH), complex endometrial hyperplasia (CEH), atypical endometrial hyperplasia (AEH), and endometrial cancer (EC) is associated with a number of difficulties, frequently giving rise to different interpretations of the same histology specimens. Objective: to assess the possibilities of computed morphometry in endometrial hyperplasia. Subjects and methods. The investigation included 35 patients, including 12 with SEH, 11 with CEH, 7 with AEH, and 5 with EC. Endometrial computed morphometry was performed using the ImageScope Color. Conclusion. The morphometric changes in endometrial hyperplasia, which are expressed in quantitative indicators, are much more diverse than their schematic image in the current classification, which may be a reason for a difference between the diagnoses.

Г и н е к о л о г и я

Key words: endometrial hyperplasia, endometrial intraepithelial neoplasia, computer morphometry

Введение Расширение понятия «предрак эндометрия» с включением в него помимо атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) и других его патологических изменений (железисто-кистозная гиперплазия, полипоз), возникающих на фоне выраженных эндокринно-обменных нарушений, представляет определенный научный интерес и стимулирует поиск широкого спектра гипотетических механизмов патогенеза и путей профилактики предрака и рака эндометрия (РЭ). Однако такое расширение представления о предраке эндометрия не может быть эквивалентом нозологического диагноза, который предполагает четко определенный морфологический субстрат патологического процесса и конкретную лечебную тактику.

Решающим методом дифференциальной диагностики гиперпластических процессов эндометрия (ГППЭ) является его гистологическое исследование в материале, полученном при диагностическом выскабливании, аспирационной биопсии, и в операционном материале. Анализируя очаг патологически измененного эндометрия, врач-морфолог оценивает все особенности его строения, характерные для каждого вида ГППЭ. Все эти признаки описаны и систематизированы в современной классификации ВОЗ (1994). Однако установление диагноза ГППЭ сопряжено с рядом сложностей как объективного (это, прежде всего, качество приготовления гистологического препарата), так и субъективного характера. Все изменения в строении эндометриальных желез и эпителия, стромы носят описательный характер [1–3]. Тем не менее опыт-

OGRS 1-2014.indd 74

25.03.2014 12:03:34

ный врач-морфолог, оценив всю совокупность изменений, может быстро поставить диагноз простой гиперплазии эндометрия (ПГЭ), сложной гиперплазии эндометрия (СГЭ), АГЭ и РЭ. Цель компьютерной морфометрии (КМ) заключается в том, чтобы основные характеристики строения эндометрия выразить в количественных параметрах: 1) соотношение площади желез к общей площади в объекте исследования (поле зрения) в %; 2) среднее значение периметра желез в объекте в микронах (мкм); 3) средний размер ширины ядер в мкм; 4) среднее квадратическое отклонение размеров ядер. При этом имеется в виду, что первый параметр – процентное соотношение желез и стромы в поле зрения – является числовым выражением структурной атипии эндометрия. Если этот параметр превышает нормальные значения, то при обычном гистологическом исследовании это описывается как тесное расположение желез, их сгущение, расположение «спинка к спинке». Второй параметр – средний размер периметра желез – является характеристикой изменения формы желез: извитость, наличие выростов внутрь и вне просвета желез. Известно, что при одинаковой площади наименьший периметр имеет округлая фигура, а его увеличение отражает неровность границ. Третий и четвертый параметры – размер ядер и его вариабельность – отражают такой важный признак атипии, как полиморфизм. Все указанные параметры предложены авторами концепции Endometrial Intraepithelial Neoplasia (EIN) [4, 5] не для того, чтобы более точно поставить диагноз по принятой классификации (ПГЭ, СГЭ, АГЭ, аденокарцинома), а для его обоснования по классификации EIN, в которой имеется две градации: EIN и не EIN (т. е. доброкачественная гиперплазия). Диагноз EIN, независимо от традиционного гистологического диагноза, наличия или отсутствия атипии, является прогностически неблагоприятным, означая высокий риск последующей трансформации гиперплазии в РЭ. Обобщающим количественным критерием для установления диагноза EIN является так называемый D-score, вычисляемый по специальной формуле с учетом значений всех перечисленных показателей. Авторы изучаемого метода сравнивали результаты морфометрии с диагнозами по классификации ВОЗ (1994) в целях оценки их прогностических возможностей в отношении возникновения РЭ. Материалы и методы Наша задача в качестве первого опыта в отечественной практике заключалась в том, чтобы сопоставить морфометрические параметры с известными диагнозами по классификации ВОЗ (1994) и изучить диапазон их значений при ПГЭ, СГЭ, АГЭ и РЭ.

1 ’ 2 0 14

Диагностика

При патоморфологическом исследовании диагноз ПГЭ был поставлен 12 больным, СГЭ – 11, АГЭ – 7, РЭ – 5 пациенткам. Для проведения КМ выполнялись серийные (ступенчатые) срезы с парафиновых блоков толщиной 2–4 мкм и окрашивались по стандартной методике гематоксилином и эозином. Выбирался интересующий участок, соответствующий следующим критериям: в исследуемой области количество желез увеличено по сравнению с нормальным строением эндометрия; наличие цитологических отличий между исследуемой областью и окружающими тканями; размер исследуемого объекта > 1 мм. Исключались из исследования негиперпластические области, а также доброкачественные состояния – базальный, секреторный, регенерирующий эндометрий, полипы. Выбранная для исследования область отмечалась маркером и затем производилось морфометрическое исследование по каждому признаку в 5 объектах следующим образом: поле зрения фотографировалось при увеличении микроскопа × 200 (объектив N PLAN 20x/0,40, окуляр HC PLAN 10x/22). С использованием программы выделялись, соответственно, все железы по наружному диаметру (по базальной мембране) и ядра (по меньшему диаметру). КМ выполнялась с использованием микроскопа Leica DM 2500 с цифровой цветной камерой высокого разрешения Leica BAC 320, персонального компьютера, программы ImageScope Color. В таблице и на рисунках представлены средние значения параметров в каждом объекте. В каждом гистологическом препарате было исследовано по 5 объектов. Результаты и обсуждение Как видно из таблицы и рис. 1, имеется очевидная тенденция к увеличению относительной площади, занимаемой железами, от ПГЭ к СГЭ, АГЭ и РЭ. Средняя Распределение среднего значения площади желез в объектах (полях зрения) при ПГЭ, СГЭ, АГЭ и РЭ Площадь желез в отдельных объектах (%)

ПГЭ (n)

СГЭ (n)

АГЭ (n)

РЭ (n)

До 20

21–30

31–40

41–50

51–60

61–70

71–80

81–85

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 75

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

15 ПГЭ СГЭ

АГЭ РЭ

Количество объектов (n)

20 Количество объектов (n)

1 ’ 2 0 14

Диагностика

20 ПГЭ

СГЭ АГЭ

РЭ

5 0 0,33

-5

0,38

0,43

0,48

0,53

0,58

0,63

-5

Площадь желез (%)

Ширина ядер (мкм)

Рис. 1. Распределение средних значений площади желез в объектах (полях зрения) при ПГЭ, СГЭ, АГЭ и РЭ

Рис. 3. Распределение средних значений ширины ядер эндометриального эпителия в объектах (полях зрения) при ПГЭ, СГЭ, АГЭ и РЭ 25

Количество объектов (n)

14 12 ПГЭ

СГЭ

АГЭ

РЭ

4 2 0 -2

15 ПГЭ СГЭ

АГЭ РЭ

0 0,04 350

450

550

650

750

850

950

1050

1150

Значения показателя (мкм)

Г и н е к о л о г и я

Количество объектов (n)

0,05

0,06

0,07

0,08

0,09

0,1

0,11

0,12

-5

Средний размер среднего квадратического отклонения (мкм)

Рис. 2. Распределение средних значений периметра желез в объектах (полях зрения) при ПГЭ, СГЭ, АГЭ и РЭ

Рис. 4. Распределение средних значений среднего квадратического отклонения размеров ядер при ПГЭ, СГЭ, АГЭ и РЭ

площадь желез у больных ПГЭ составила 33,7 % при 95 % доверительном интервале (ДИ) 11–55 %; у больных СГЭ – 42,5 % при ДИ 20–64 %; у больных АГЭ – 54 % при ДИ 38–70 %; у больных РЭ – 59 % при ДИ 36–82 %. Однако у большей части больных значения показателя совпадают. Авторы классификации EIN указывают, что к ней следует относить те случаи, где этот показатель > 50 %. По полученным нами результатам, площадь желез > 50 % наблюдалась в 5 из 65 (8 ± 3,5 %) случаев ПГЭ, в 11 из 49 (22 ± 6 %) при СГЭ, в 23 из 34 (68 ± 8 %) при АГЭ, в 23 из 30 (77 ± 7 %) при РЭ. В то же время у значительного числа больных АГЭ и даже РЭ этот показатель был ниже 50 %. Площадь желез была < 30 % в 29 из 65 (45 ± 5 %) случаев измерения при ПГЭ и в 8 из 49 (16 ± 5 %) при СГЭ; суммарно при ПГЭ и СГЭ без атипии – в 27 из 114 (24 ± 4 %). Тогда как при АГЭ и при РЭ этот показатель был выше 30 % во всех объектах измерения. То есть можно считать, что при площади желез < 30 % вероятность АГЭ и РЭ исключена или мала. Следующий параметр – средний периметр желез. На рис. 2 представлено распределение значений среднего периметра желез в объектах измерения при ПГЭ,

СГЭ, АГЭ и РЭ. Как видно, величина периметра желез не имеет тенденции к специфичности ни для каждого вида гиперплазии, ни для РЭ. Авторы классификации EIN придают большое значение параметру, отражающему размер (ширину) ядер, и дисперсии (среднему квадратическому отклонению) этих размеров, отражающей полиморфизм ядер, – одному из наиболее специфических признаков малигнизации. Полученные нами результаты морфометрии позволяют отметить тенденцию к увеличению размеров ядер по мере усугубления гиперпластических изменений (рис. 3). Наиболее заметные различия имелись между ПГЭ и АГЭ. Так, при ПГЭ средняя ширина ядер более 0,5 мкм в 22 ± 5 % исследованных участков, при СГЭ – в 35 ± 6,4 %, при АГЭ – в 53 ± 8,5 %, при РЭ – в 40 ± 8,6 % объектов. У большинства больных ПГЭ, СГЭ, АГЭ и РЭ значения этого показателя находились в интервале 0,40–0,55 мкм: при ПГЭ в 63 ± 6 % участков, при СГЭ – в 65 ± 6,5 %, при АГЭ – в 72 ± 7,5 %, при РЭ – в 73 ± 7,8 % объектов. Относительно специфическими значениями можно считать лишь размеры ядер > 0,6 мкм, что имело место в 4 объектах при АГЭ и в 1 объекте при РЭ.

OGRS 1-2014.indd 76

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Таким образом, размер ширины ядер как диагностический показатель не может быть использован для различения доброкачественных и атипических изменений эндометрия. Данные о величине дисперсии (среднего квадратического отклонения) размеров ядер представлены на рис. 4. Значения среднего квадратического отклонения колебались от 0,05 до 0,12 мкм, однако в основном находились в пределах 0,06–0,09 мкм. При ПГЭ в этом интервале было 60 из 64 (90 ± 8 %) объектов, при СГЭ – 48 из 56 (86 ± 7 %), при АГЭ – 25 из 35 (71 ± 6 %), при РЭ – 25 из 32 (78 ± 5 %) объектов. Значение показателя 0,1 было установлено в 3 объектах при ПГЭ, в 5 – при СГЭ, в 4 – при АГЭ, в 5 – при РЭ. Значения среднего квадратического отклонения 0,11 и выше имели место в 5 объектах при АГЭ и в 2 – при РЭ, в то время как значение показателя ниже 0,05 отмечено в 2 объектах при СГЭ и в 1 объекте при АГЭ.

Диагностика

1 ’ 2 0 14

Таким образом, среднее квадратическое отклонение размеров ядер не обладает признаками специфичности по отношению к разным формам гиперплазии эндометрия и РЭ. При этом имеется значительный разброс значений показателя внутри каждого вида патологических изменений эндометрия. Заключение По данным литературы и на основании нашего опыта, КМ связана со значительными материальными и трудовыми затратами, поэтому в настоящее время не может быть рекомендована для широкого практического применения. В то же время полученные нами данные показывают, что морфологические изменения эндометрия при гиперплазии значительно многообразнее, чем их схематическое выражение в виде 4 категорий в современной классификации. Возможно, это обстоятельство является причиной неоднозначной интерпретации одних и тех же микропрепаратов различными экспертами-морфологами.

Л И Т Е Р А Т У Р А 3. Sivridis E., Giatromaki A. The endometrial hyperplasias revisited. Virhows Arch 2008;453(3):223–31. 4. Orbo А., Baak J.P., Kleivan I. et al. Computerised morphometrical analysis in endometrial hyperplasia for the prediction of cancer development. А long-term

retrospective study from northem Norway. J Clin Pathol 2000;53(9):697–703. 5. Mutter G.L., Zaino R.J., Baak J.P. et al. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Pathol 2007;26(2): 103–14.

Г и н е к о л о г и я

1.Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия. Практ онкол 2004;5(10):9–15. 2. Перельмутер В.М. Морфологические изменения эндометрия при гиперэстрогении и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии. Сиб онкол журн 2008;5(29):5–10.

OGRS 1-2014.indd 77

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

1 ’ 2 0 14

Результаты хирургического лечения атипической гиперплазии эндометрия О.А. Горных1, Ю.Ю. Табакман2, 3, А.Х. Биштави1, Х.Т. Гоголадзе2, А.М. Чабров3, А.Ю. Костин3 1Кафедра

2кафедра

Контакты: Юрий Юрьевич Табакман tabakman37@mail.ru Изучены результаты хирургического лечения больных с предоперационным диагнозом «атипическая гиперплазия эндометрия» (АГЭ) (n = 132). При патоморфологическом исследовании операционного материала у 25 (19 %) больных обнаружен рак эндометрия (РЭ), у 46 (35 %) – АГЭ, у 43 (33 %) – простая и сложная гиперплазия эндометрия без атипии, у 18 (13 %) пациентов – атрофические изменения эндометрия. У 5 пациентов с РЭ опухоль была в пределах эндометрия, у 8 имелась инвазия миометрия на 1–2 мм, у 9 – до половины толщины миометрия, у 3 – более половины. Приведено обсуждение вопросов тактики ведения. Ключевые слова: атипическая гиперплазия эндометрия, рак эндометрия

Results of surgical treatment of atypical endometrial hyperplasia Yu.Yu. Tabakman2, 3, A.Kh. Bishtavi1, Kh.T. Gogoladze2, A.M. Chabrov3, A.Yu. Kostin3 of Obstetrics and Gynecology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; 2Department of Obstetrics and Gynecology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3Clinical Oncology Dispensary One, Moscow Healthcare Department

O.A.

Gornykh1,

1Department

The results of surgical treatment in 132 patients with atypical endometrial hyperplasia have been studied. Post-operative diagnosis was: endometrial cancer – in 19 %, atypical hyperplasia – in 35 %, simple and complex hyperplasia – in 33 %, only atrophic endometrial changes – in 13 % of patients. The tumor was within the endometrium in 5 patients, the superficial invasion of the myometrium (1–2 mm) were in 8 patients, invasion to half of the myometrium – in 9 patients, invasion of more than half of the myometrium – in 3 patients. The questions of tactics of treatment of atypical endometrial hyperplasia is under discussion.

Г и н е к о л о г и я

Key words: atypical endometrial hyperplasia, endometrial cancer

Известно, что атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) является предраковым процессом. Более того, при установлении данного диагноза по результатам диагностического выскабливания или аспирационной биопсии эндометрия имеется вероятность сосуществования АГЭ и рака эндометрия (РЭ), но его очаги могут быть не выявлены из-за того, что не попали в материал соскоба (аспирата) или были пропущены при обработке в процессе приготовления гистологических препаратов. Поэтому считается оправданным проведение больным с установленным диагнозом АГЭ хирургического лечения в объеме экстирпации матки с придатками. При этом в операционном материале нередко обнаруживается РЭ. По данным литературы, частота обнаружения РЭ в операционном материале у больных с предоперационным диагнозом АГЭ колеблется в пределах 10–50 % [1–4]. Такой разброс данных может быть связан с различными причинами. Имеют значение возраст больных, степень выраженности атипических изменений в архитектонике эндометриальных желез и в эпите-

лии, выстилающем железы, локализация очагов АГЭ – в эндометриальном полипе, среди простой гиперплазии эндометрия (ПГЭ) или сложной гиперплазии эндометрия (СГЭ) без атипии, на фоне атрофичного эндометрия. Необходимо учитывать также известные данные о неоднозначной трактовке одних и тех же изменений разными патоморфологами, использование различных классификаций гиперплазии эндометрия. По материалам диагностического выскабливания было установлено, что ПГЭ почти одинаково часто является причиной ациклических маточных кровотечений (АМК) у пациенток детородного возраста и в пременопаузе и значительно реже у женщин, находящихся в постменопаузе (82, 77 и 7 % соответственно). В старшей возрастной группе основной причиной АМК явились полипы и РЭ (34 и 35 % соответственно). АГЭ и СГЭ без атипии выявлялись одинаково редко (1–6 %) во всех возрастных группах, как правило, на фоне других патологических изменений эндометрия. ПГЭ изначально является диффузным процессом с выраженными

OGRS 1-2014.indd 78

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Лечение

Послеоперационный диагноз

До 50 лет

51–55 лет

> 55 лет

Всего

РЭ

6 (12 %)

5 (25 %)

14 (23 %)

25 (19 %)

АГЭ

14 (28 %)

7 (33 %)

25 (40 %)

46 (35 %)

ПГЭ и СГЭ без атипии

27 (55 %)

6 (28 %)

10 (16 %)

43 (33 %)

2 (5 %)

3 (14 %)

13 (21 %)

18 (13 %)

49 (100 %)

21 (100 %)

62 (100 %)

132 (100 %)

Атрофические изменения эндометрия Всего

признаками пролиферации в железах и строме [5–7], тогда как СГЭ и АГЭ изначально возникают как микрофокусы. Можно предположить, что не они стали причиной АМК, а выявились случайно на фоне ПГЭ, полипоза, деструктивных изменений в атрофичном эндометрии. При изучении протоколов гистологического исследования выяснилось, что СГЭ и АГЭ представляли собой очаги на фоне различных изменений эндометрия, отражающих явные признаки эстрогенной стимуляции (ПГЭ, пролиферативный эндометрий) и гипоэстрогении (атрофичный эндометрий, часто с признаками деструктивных изменений, полипоз, как правило, на фоне атрофичного эндометрия) [8, 9]. Мы изучили результаты хирургического лечения больных с предоперационным диагнозом АГЭ в хирургическом гинекологическом отделении ГБУЗ «Онкологический клинический диспансер № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы за период с 2005 по 2008 г. До операции гистологические препараты всех больных были пересмотрены в патоморфологическом отделении диспансера. Всего было изучено 132 истории болезни. Помимо АГЭ у пациенток были и другие гинекологические заболевания, установленные до операции (миома матки, эндометриоз) или имевшиеся в анамнезе (полипоз, ПГЭ и СГЭ без атипии), нередко сочетание указанных изменений. Они сами по себе могли быть причиной АМК, что послужило поводом для обследования, позволившего выявить АГЭ. У 18 пациенток помимо данного заболевания, развившегося на фоне атрофических изменений эндометрия, других патологических изменений половых органов не наблюдалось. Возрастной состав больных был следующим: до 45 лет – 21 пациентка; 46–50 лет – 28; 51–55 лет – 21; 56–60 лет – 18; 61– 65 лет – 17; 66–70 лет – 17; 71 год и старше – 10 пациенток. Всем пациенткам была проведена операция в объеме экстирпации матки с придатками. При патоморфологическом исследовании операционного материала были выявлены: РЭ – у 25 (19 %) больных, АГЭ – у 46 (35 %), ПГЭ и СГЭ без атипии – у 43 (33 %), атрофические изменения эндометрия – у 18 (13 %) больных.

В литературе имеются данные о том, что РЭ, обнаруженный у больных с предоперационным диагнозом АГЭ, чаще бывает в пределах эндометрия, когда инвазия опухоли имеется только в его строме, или отмечается поверхностная инвазия миометрия. При анализе нашего материала было установлено, что из 25 больных РЭ у 5 опухоль действительно была обнаружена только в пределах эндометрия, у 8 имелась поверхностная инвазия миометрия (1–2 мм), у 9 – глубокая инвазия до половины толщины миометрия, а у 3 – более половины толщины стенки матки. Представило интерес изучить частоту выявления РЭ в зависимости от возраста больных. Результаты анализа представлены в таблице. Из данных таблицы видно, что РЭ и АГЭ чаще обнаруживались у больных старше 50 лет, тогда как ПГЭ и СГЭ без атипии – у пациенток в возрасте до 50 лет. Отсутствие в удаленной матке АГЭ и РЭ свидетельствовало о том, что эти патологические очаги при диагностическом выскабливании были полностью удалены у каждой второй больной, у каждой третьей пациентки очаги АГЭ не были удалены. Эти данные не следует трактовать как неполноценно выполненное выскабливание матки. При наличии АМК, особенно у больных старше 50 лет, вероятность РЭ довольно высокая. Для подтверждения диагноза РЭ в большинстве случаев достаточно получить поверхностный цуг, чтобы избежать излишней травматизации тканей. Однако отсутствие РЭ в соскобе не позволяет полностью исключить данный диагноз. Поэтому с учетом симптоматики, данных ультразвукового и гистологического исследований, а также в случае неинформативности полученного материала (скудный соскоб, не содержащий фрагментов эндометрия, выраженные признаки распада тканей) следует провести повторное исследование с тщательным прицельным удалением эндометрия под контролем гистероскопии. При наличии АГЭ вероятность сосуществования РЭ, не выявленного при диагностическом выскабливании или аспирационной биопсии, достаточно высокая даже у больных моложе 50 лет. Поэтому радикальное хирургическое лечение в объеме экстирпации

Г и н е к о л о г и я

Результаты патоморфологического исследования операционного материала у больных с предоперационным диагнозом АГЭ

OGRS 1-2014.indd 79

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ матки с придатками следует считать оправданным всем больным. В то же время вероятность полного удаления АГЭ при выскабливании предоставляет возможность выбора между радикальным хирургическим вмешательством и консервативной тактикой ведения больной. В первую очередь это относится к женщинам детородного возраста. Другая группа больных – женщины с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, имеющие высокий риск операционных осложнений.

Лечение

1 ’ 2 0 14

При выборе консервативной тактики следует прежде всего убедиться в отсутствии «пропущенного» РЭ. Для этого необходимо провести контрольное исследование, обязательно с гистероскопией, наиболее благоприятным результатом которого является отсутствие РЭ и АГЭ, что дает основание отказаться от радикального хирургического лечения. Если же выявляется РЭ, имеющиеся противопоказания к операции должны быть пересмотрены.

Л И Т Е Р А Т У Р А 4. Suh-Burgmann E., Hung Y.Y., Armstrong M.А. Complex аtypical еndometrial hyperplasia: the risk of unrecognized adenokarcinoma and value of preoperative dilatation and curettage. Obstet Gynecol 2009;114(3):523–9. 5. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия. Практ онкол 2004;5(1):9–15. 6. Перельмутер В.М. Морфологические изменения эндометрия при гиперэстрогении и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии. Сиб онкол журн 2008;5(29):5– 10. 7. Кондриков Н.И., Силакова А.В. Гиперпластические изменения и предраковые

состояния эндометрия: вопросы терминологии и классификации. Арх патол 2010;72(1):60–2. 8. Биштави А.Х., Горных О.А., Гулиева В.Н. и др. К вопросу о патогенезе гиперплазии эндометрия. Опухоли женской репродуктивной системы 2012;3–4: 108–11. 9. Табакман Ю.Ю., Солопова А.Г., Манухин И.Б. и др. Спорные вопросы патогенеза и гормонотерапии при гиперплазии эндометрия. III Общероссийский семинар «Репродуктивный потенциал России: здоровье женщины – здоровье нации». Казанские чтения. Тезисы. Казань, 2013. С. 63–4.

Г и н е к о л о г и я

1. Lacey J.V. Jr., Ioffe O.B., Ronnett B.M. et al. Endometrial carcinoma risk among women diagnosed with endometrial hyperplasia: the 34-year experience in a large health plan. Br J Cancer 2008;98(1):45–53. 2. Lacey J.V. Jr., Sherman M.E., Rush B.B. et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J Clin Oncol 2010;28(5):788–92. 3. Horn L.C., Schnurrbusch U., Bilek K. et al. Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia: clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen treatment. Int J Gynecol Cancer 2004;14(2):348–53.

OGRS 1-2014.indd 80

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

1 ’ 2 0 14

Влияние гипербарической оксигенации на эффективность комбинированного лечения рака яичников А.С. Дзасохов ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер», Балашиха Контакты: Алексей Сергеевич Дзасохов apprentice@list.ru Полученные автором данные свидетельствуют о повышении эффективности стандартного комбинированного лечения рака яичников при сочетании химио- и оксигенотерапии. Ключевые слова: рак яичников, химиотерапия, оксигенотерапия, гипербарическая оксигенация

Impact of hyperbaric oxygenation on the efficiency of combined treatment for ovarian cancer A.S. Dzasokhov Moscow Regional Oncology Dispensary, Balashikha The author’s findings suggest the higher efficiency of standard combined treatment for ovarian cancer in combination with chemotherapy and oxygen therapy.

Актуальность проблемы злокачественных опухолей яичников обусловлена высокой частотой заболевания, трудностями ранней диагностики и неудовлетворительными результатами первичного лечения и лечения рецидивов. В последние годы как в России, так и за рубежом не достигнуто существенного прогресса в этом разделе онкогинекологии [1–4]. В структуре причин смерти пациенток с опухолями гениталий раку яичников (РЯ) принадлежит 1-е место [1, 4, 5]. Летальность от РЯ превышает смертность от рака шейки и тела матки вместе взятых. В России от злокачественных опухолей яичников умирает 47–57 % онкогинекологических больных [1]. Летальность больных РЯ на первом году после установления диагноза составляет 35 %. Показатели пятилетней выживаемости, по данным различных авторов, колеблются в пределах 25–40 % [1–4]. Для лечения рецидива РЯ в подавляющем большинстве случаев используются цитостатики в различных комбинациях. Однако перспективы таких больных по-прежнему неутешительны и продолжительность их жизни по большей части зависит лишь от сроков возникновения рецидива после первичного лечения [6, 7]. Известно, что тканевая гипоксия является одним из важнейших условий возникновения, существования и прогрессирования злокачественной опухоли [8–11]. С этой точки зрения следует признать, что применение оксигенотерапии в ходе лечения злокачественных новообразований обосновано патогенетически. Одним из наиболее известных методов оксигенотерапии является гипербарическая оксигенация (ГБО), которая представ-

ляет собой ингаляции воздушной смесью, обогащенной кислородом при повышенном атмосферном давлении [12]. В ходе многих независимых исследований достоверно установлено, что ГБО способна увеличивать эффективность противоопухолевого лечения, а при ее отсутствии не способствует прогрессированию злокачественного заболевания [12–16]. В период с 1999 по 2012 г. в 5-м онкологическом (гинекологическом) отделении Московского областного онкологического диспансера проведено исследование влияния кислородотерапии на эффективность лечения первичного РЯ, в которое вошли 234 пациентки. Критериями включения были первичный характер заболевания, хирургическое лечение на первом этапе в условиях специализированного отделения, морфологическая верификация заболевания (включая цитологическое или гистологическое исследование метастатических образований). Распределение пациенток по группам сопоставления происходило случайным образом по мере их поступления для лечения в отделение. По дизайну исследование было когортным (проспективным) контролируемым открытым. Контрольный период (плацебопериод) составил время от момента начала лечения до момента проведения 2-го курса химиотерапии (ХТ). В качестве объективных были использованы лабораторные показатели гомеостаза пациенток, определяемых в Московский областной онкологический диспансер, а также параклинические методы обследования. Кратность стандартной схемы обследования была следующей:

Г и н е к о л о г и я

Key words: ovarian cancer, chemotherapy, oxygen therapy, hyperbaric oxygenation

OGRS 1-2014.indd 81

25.03.2014 12:03:34

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1) первичное обследование при первой госпитализации, включая морфологическую верификацию диагноза; 2) этапное обследование после 2 курсов полихимиотерапии (ПХТ) (при госпитализации на 3-й курс текущей линии ХТ); 3) этапное обследование по окончании лечения (при госпитализации для 6-го курса текущей линии ПХТ); 4) катамнестическое обследование (диспансерное наблюдение) через 1,5 мес после окончания лечения и далее при отсутствии данных о рецидиве или продолженном росте через 3, 6, 12 мес (и далее 1 раз в 6 мес). Все больные, включенные в основные группы, дали информированное согласие на участие в программе клинического исследования на условиях полной анонимности. В целях решения поставленных задач все пациентки, включенные в исследование, были разделены на 2 группы для дальнейшего обследования и лечения. В контрольную группу были включены 120 пациенток, в основную группу – 56 больных, которые получали помимо стандартного противоопухолевого лечения ГБО. Помимо этого была выделена еще одна группа, в которую вошли 58 пациенток, получавших в качестве кислородотерапии нормобарическую оксигенацию (НБО). НБО осуществляли в соответствии со способом лечения тканевой гипоксии за счет неинвазивного воздействия на микроциркуляцию крови и лимфы парами перекиси водорода через дыхательные пути посредством 2-камерного парового ингалятора электродного типа, бесконтактного, с одновременной самодезинфекцией выходных каналов, работающего от бытовой электросети 220 Вт 50 Гц. В процессе исследования установлено, что ГБО обладает значительными терапевтическими преимуществами перед НБО, поэтому в данном материале представлено сопоставление только группы ГБО и контроля. В среднем период прослеженности в группе ГБО составил 38,5 мес, в контроле – 33,3 мес. Средний возраст больных группы ГБО составил 54,4 года, контрольной группы – 55,2 года. Все пациентки на первом этапе лечения были подвергнуты хирургическому лечению. По объему оперативного вмешательства распределение произошло следующим образом: в контрольной группе экстирпация матки с придатками с одномоментной резекцией большого сальника была проведена в 98 (81,6 %) случаях, экстирпация матки с придатками – в 12 (10 %), надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника – в 10 (8,4 %). В основной группе соотношение было сходным – 45 (80,3 %), 5 (8,9 %) и 6 (10,8 %) случаев соответственно. Наличие остаточной опухоли (после циторедуктивного хирургического лечения) в группе ГБО зарегистрировано у 44 (78,6 %) пациенток, в контроле – у 85

1 ’ 2 0 14

Лечение

Таблица 1. Распределение больных в группе РЯ по стадиям заболевания Стадия по FIGO

Контрольная группа

Группа ГБО

абс.

IА

8,3

5,4

IВ

3,3

1,8

IС

5,8

1,8

IIА

0,0

IIВ

0,0

IIС

4,3

5,4

IIIА

5,0

7,1

IIIВ

2,5

5,4

IIIС

57,5

64,2

13,3

8,9

Всего

120

100,0

(70,8 %). При этом в контрольной группе остаточная опухоль диаметром > 20 мм была выявлена в 68 (56,7 %) случаях, в группе ГБО – в 36 (64,3 %); < 20 мм – в 17 (14,1 %) и 8 (14,3 %) случаях соответственно. По морфологии подавляющее большинство случаев (> 90 %) в обеих группах пришлось на серозную аденокарциному: 112 (93,3 %) случаев в контроле и 51 (91,1 %) – в группе ГБО. Муцинозная аденокарцинома была выявлена у 7 (5,8 %) и 4 (7,1 %) пациенток соответственно. Светлоклеточная аденокарцинома была обнаружена у 2 пациенток (1 (0,9 %) случай в контроле и 1 (1,8 %) – в группе ГБО). Распределение по стадиям РЯ в группах сопоставления демонстрируют сводные данные, представленные в табл. 1. При сопоставлении данных, приведенных в табл. 1, обращает на себя внимание то, что у 5 (8,9 %) пациенток в группе ГБО была IV стадия заболевания, при этом в контроле таких больных было 16 (13,3 %). В остальном распределение по стадиям было относительно равномерным, за исключением большего удельного веса ранних стадий в контроле по отношению к группе ГБО и обратной ситуации в отношении III стадии РЯ. Иными словами, незначительно уступая контрольной группе по встречаемости IV стадии (< 5 %), группа ГБО превосходила ее по частоте встречаемости III стадии на 11,8 %. В целом частота встречаемости РЯ III и IV стадий была выше в группе ГБО: 85,7 % против 78,3 % в контроле. Цитостатическая терапия в обеих группах начиналась по окончании раннего послеоперационного периода (строго после морфологической верификации процесса).

OGRS 1-2014.indd 82

25.03.2014 12:03:34

В исследовании использовались следующие схемы ПХТ: СР (циклофосфан + цисплатин) и ТС (паклитаксел + карбоплатин) в стандартных дозировках, рассчитанных с учетом веса и площади поверхности тела пациенток, а также стандартная сопроводительная терапия, направленная на профилактику и лечение токсических эффектов ХТ (терапия глюкокортикоидами, антиэметиками, инфузионная, дезинтоксикационная терапия). В контрольной группе 66 (55 %) пациенток получали ПХТ по схеме СР, 54 (45 %) – по схеме ТС. В основной группе распределение по схемам ПХТ было сходным: 30 (53,6 %) и 26 (46,4 %) пациенток соответственно. Лечение тканевой гипоксии при помощи ГБО осуществляли посредством барокамеры ОКА-1 при 0,5 атм. по следующей схеме: 10 сеансов (по 1 в день) по 40 мин, начиная за 5 дней до 2-го курса ХТ, 1 сеанс в день ХТ и 4 сеанса после введения цитостатиков. Данная программа кислородотерапии проводилась в связи с тем, что изначально одной из групп сопоставления была группа НБО. НБО осуществлялась по методике, описанной в патенте на изобретение № 2184553, приоритет от 30.05.1988 г. Для корректного сопоставления эффективности методик кислородотерапии ГБО проводилась по той же схеме, что и НБО (число, кратность сеансов кислородотерапии и т. д.). Полной регрессии (по классификации ВОЗ) по окончании лечения в контроле удалось достичь в 52 (43,3 %) случаях, в группе ГБО – в 23 (41,1 %). Частичная регрессия в контроле достигнута у 58 (48,4 %) пациенток, в группе ГБО – у 30 (53,6 %); стабилизация состояния отмечена в 10 (8,3 %) и 3 (5,3 %) случаях соответственно. При рецидиве заболевания, диагностированном в ранние сроки (до 6 мес от момента окончания первичного лечения), в качестве 2-й линии ПХТ была использована схема СР (при первичном лечении по схеме ТС) и схема ТС (при первичном лечении по схеме СР). Если рецидив возникал спустя 6 мес и более от момента завершения первичного лечения, то для 2-й линии ПХТ применялась исходная комбинация препаратов. В нашем исследовании достоверных различий в эффективности схем ТС и СР ни в 1-й, ни во 2-й линии лечения установлено не было. При этом среднее количество линий ПХТ в контроле за время наблюдения составило 3,4; в группе ГБО – 2,7. Для сравнительной характеристики эффективности лечения в группах сопоставления автором также определена общая выживаемость (ОВ) и медиана выживаемости. ОВ в группах исследования описана по методике Каплана–Майера [17]. Данные по ОВ представлены в табл. 2. Трехлетняя выживаемость в группе ГБО составила 87,6 %, в контроле – 64,2 %. При промежуточной оцен-

1 ’ 2 0 14

Лечение Таблица 2. ОВ в группе лечения РЯ Группа контроля (n = 120), %

Группа ГБО (n = 56), %

12,0

100

24,0

91,5

98,1

36,0

64,2

87,6

Время, мес

ке выживаемости отмечено, что первые отличия по выживаемости в контроле и группе ГБО встречаются уже через 24 мес после проведенного лечения. Так, в контроле 24 мес пережили 91,5 % пациенток, а в группе ГБО – 98,1 %. Медиана выживаемости в группе первичного лечения РЯ на фоне ГБО составила 52 мес, а в контроле – 41 мес (р = 0,00205). В среднем длительность безрецидивного периода в контрольной группе составила 10 мес, в группе ГБО – 12 мес. Сроки возникновения рецидива заболевания варьировались от 2 до 25 мес в обеих группах. Таким образом, установлено, что ГБО достоверно увеличивает трехлетнюю выживаемость больных при первичном лечении РЯ по сравнению с контролем (на 23,4 %), медиану выживаемости больных (на 11 мес) и среднюю продолжительность безрецидивного периода. Заключение Подытоживая результаты исследования, следует отметить, что контингент основной группы при несколько худшем прогнозе (по критерию наличия и размеров остаточной опухоли после оперативного вмешательства, а также по частоте встречаемости местнораспространенных и генерализованных форм РЯ) в целом соответствовал контрольной группе. При этом в основной группе исследования удалось достичь лучшего терапевтического эффекта по таким показателям, как трехлетняя выживаемость, медиана выживаемости и средняя длительность безрецидивного периода. Выводы 1. При изучении доступной литературы установлено, что тканевая гипоксия является существенным фактором канцерогенеза, а ГБО – патогенетически обоснованным и безопасным способом ее лечения при злокачественном новообразовании. 2. На собственном материале автором установлено, что ГБО повышает эффективность комбинированного лечения РЯ. 3. Представляется целесообразным провести более масштабное рандомизированное исследование влияния ГБО на эффективность комбинированного лечения РЯ и злокачественных заболеваний иной локализации.

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 83

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

1 ’ 2 0 14

Л И Т Е Р А Т У Р А the treatment of advanced ovarian cancer with neoadjuvant chemotherapy. Akush Ginekol (Sofiia) 2004;43(6):17–9. 7. Rose P.G. Which is the best foot to put forward in recurrent ovarian cancer? Cancer 2012;118(13):3229–31. 8. Alagoz T., Buller R.E., Anderson B. et al. Evaluation of hyperbaric oxygen as a chemosensitizer in the treatment of epithelial ovarian cancer in xenografts in mice. Cancer 1995;75(9):2313–22. 9. Mueller-Klieser W., Schaefer C., Walenta S. et al. Assessment of tumor energy and oxygenation status by bioluminescence, nuclear magnetic resonance spectroscopy, and cryospectrophotometry. Cancer Res 1990;50(6):1681–5. 10. Vaupel P., Höckel M. Tumor oxygenation and its relevance to tumor physiology and treatment. Adv Exp Med Biol 2003;510:45–9. 11. Weinmann M., Belka C., Plasswilm L. Tumour hypoxia: impact on biology, prognosis and treatment of solid malignant tumours. Onkologie 2004;27(1):83–90.

12. Cassileth B. Oxygen therapies. Oncology (Williston Park) 2009;23(13):1182. 13. Дзасохов А. С. Патогенетическое обоснование применения оксигенотерапии в онкологии. ВНМТ 2011;8(4):196. 14. Dar'ialova S.L., Vedernikova N.V., Bergut F.L., Zel'vin BM. Use of antitumor preparations under hyperbaric oxygenation in ovarian cancer. Akush Ginekol (Mosk) 1979;(12):34–6. 15. Rusyniak D.E., Kirk M.A., May J.D. et al. Hyperbaric oxygen therapy in acute ischemic stroke: results of the Hyperbaric Oxygen in Acute Ischemic Stroke Trial Pilot Study. Stroke 2003;34(2):571–4. 16. Moen I., Stuhr L.E. Hyperbaric oxygen therapy and cancer – a review. Target Oncol 2012;7(4):233–42. 17. Guyot P., Ades A.E., Ouwens M.J., Welton N.J. Enhanced secondary analysis of survival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol 2012;12:9.

Г и н е к о л о г и я

1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы. Онкогинекология 2012;(1):18–23. 2. Тюляндин С.А., Носов Д.А., Переводчикова Н.И. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO). М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина, редакция русского перевода, 2010. 436 с. 3. Awada A., Klastersky J. Ovarian cancer: state of the art and future directions. Eur J Gynaecol Oncol 2004;25(6):673–6. 4. Dhillon P.K., Yeole B.B., Dikshit R. et al. Trends in breast, ovarian and cervical cancer incidence in Mumbai, India over a 30-year period, 1976–2005: an age-period-cohort analysis. Br J Cancer 2011;105(5):723–30. 5. World Health Organization. World health statistics. WHO Library Cataloguing-inPublication Data, 2012. P. 43–79. 6. Ivanov S., Ivanov S., Khadzhiolov N. Prognostic factors and better survival rate after

OGRS 1-2014.indd 84

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Клинические наблюдения

1 ’ 2 0 14

Перфорация матки во время гистероскопии А.Р. Багдасарян, С.Э. Саркисов ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Контакты: Армен Рубенович Багдасарян armenikus@mail.ru Наиболее частым интраоперационным осложнением как при диагностической, так и при оперативной гистероскопии (ГС) является перфорация матки (ПМ). Частота ПМ, по данным различных авторов, колеблется от 0,13 до 0,76 %. Особую опасность представляет своевременно не выявленная ПМ во время диагностической или оперативной ГС: иногда врач, как правило, начинающий, неадекватно оценивает степень риска хирургического вмешательства и поэтому «не замечает» ПМ, продолжая выполнение уже осложнившейся операции, усугубляя тем самым тяжесть ее последствий. Ключевые слова: перфорация матки, внутриматочная патология

Uterine perforation during hysteroscopy A.R. Bagdasaryan, S.E. Sarkisov Acad. V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow Uterine perforation (UP) is the most common intraoperative complication during both diagnostic and operative hysteroscopy. According to the data obtained by different authors, the rate of UP ranges from 0,13 to 0,76 %. UP undetected timely during diagnostic or operative hysteroscopy is a special hazard: a physician, generally a novice physician, sometimes assesses inadequately the risk of surgical intervention and therefore overlooks UP, by continuing the performance of an already complicated operation, thus aggravating the severity of its consequences.

Данные об осложнениях гистероскопии (ГС) в литературе стали появляться с 1869 г. Безопасность предпринимаемой диагностической и оперативной ГС обеспечивается соблюдением последовательности проведения технических приемов с учетом особенностей внутриматочной электрохирургии, показаний и противопоказаний, но даже проведенная с учетом всех этих особенностей она может сопровождаться развитием осложнений [1]. Безусловно, большое количество осложнений возникает при оперативной ГС, проведении сложных и длительных эндоскопических операций. Диагностическая ГС в сравнении с оперативной сопровождается меньшим количеством осложнений. Наиболее частым интраоперационным осложнением как при диагностической, так и при оперативной ГС является перфорация матки (ПМ) [2–4]. В 1997 г. было проведено проспективное исследование пациентов из 82 госпиталей Нидерландов. Оно включало 13 600 ГС, из них 11 085 были диагностическими, в ходе которых наблюдали 14 случаев ПМ (0,13 %), 2515 – оперативными, в ходе которых произведено 19 (0,76 %) ПМ. Из 33 прободений матки 18 (55 %) имели место при введении гистероскопа или дилатации шейки, остальные 15 – по ходу самой операции [5]. ГС широко применяется в терапии бесплодия, профилактике привычного выкидыша и в целях уменьшения рисков кровотечений из половых путей

во время беременности. По данным L. Sentilhes, F. Sergent, H. Roman (2005) известно, что наиболее грозным осложнением течения беременности является разрыв матки, который актуален там, где ход оперативной ГС привел к нарушению целостности миометрия, включая больных после метропластики. Различают несколько видов ПМ: 1) не проникающая в брюшную полость («ложный ход»); 2) проникающая без ранения прилежащих органов; 3) проникающая с повреждением прилежащих органов брюшной полости [5]. Одним из самых серьезных осложнений следует считать ПМ активированным электродом во время гистерорезектоскопии (ГРС), которая может привести не только к повреждению стенки матки, но также быть причиной серьезной травмы органов малого таза и брюшной полости (перфорация прилежащих петель кишечника, повреждение мочевыводящих путей и крупных сосудов малого таза). Причем повреждение стенки кишки может проявиться только через несколько дней как результат вторичного термического некроза [6]. R. Macdonald et al. сообщили о, казалось бы, невероятном инциденте перфорации нижней полой вены в ходе ГРС. В многочисленных наблюдениях зарубежных авторов описано 2 типа перфораций при ГРС в зависимости от этапа вмешательства: разрыв матки на холодном (дилататор, резектоскоп, обтуратор, холодный

Г и н е к о л о г и я

Key words: uterine perforation, intrauterine pathology

OGRS 1-2014.indd 85

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Г и н е к о л о г и я

электрод) и горячем этапах или с термоактивным электродом и потенциальной возможностью повреждения внутренних органов [7]. В литературе описаны клинические наблюдения перфорации тонкой кишки и резекции фрагмента сигмовидной кишки во время ГРС, повлекшие за собой развитие стойкой нетрудоспособности (в одном наблюдении пациентке произведена резекция кишечника). Риск ранения маточных сосудов высокочастотным током в сравнении с механической перфорацией значительно выше, так как последнее может явиться причиной геморрагического шока и интраоперационной смерти пациентки [8, 9]. Риск ПМ максимален при рассечении внутриматочных синехий III степени и более. Спайки могут варьироваться от мягких до очень плотных с различной степенью соединительной ткани в составе, при этом клиническими проявлениями являются в основном нарушения менструальной и репродуктивной функции: нерегулярные кровотечения, гипо-, аменорея, вторичная дисменорея. Тонкие и слабоваскуляризированные единичные внутриматочные синехии могут разрушиться при расширении полости матки или при воздействии на них концом инструмента во время диагностической ГС, в то же время при выраженном спаечном процессе и отсутствии анатомических ориентиров в полости матки можно очень легко произвести перфорацию ее стенки [10, 11]. По данным C.M. March et al. (1978), R.F. Valle et al. (1987), частота ПМ при рассечении внутриматочных синехий, даже с лапароскопическим контролем, составляет 2–3 на 100 операций. Особую опасность представляет своевременно не выявленная ПМ во время диагностической и оперативной ГС: иногда хирург, как правило, начинающий, неадекватно оценивает степень риска хирургического вмешательства и поэтому «не замечает» ПМ, продолжая выполнение уже осложнившейся операции, усугубляя тем самым тяжесть ее последствий. Цель исследования – совершенствование методов профилактики и лечения ПМ как интраоперационного осложнения диагностической и оперативной ГС при различных видах внутриматочной патологии с учетом накопленного клинического опыта. Материалы и методы Проведено обсервационное продольное ретроспективное исследование по типу «случай – контроль» на базе ГКБ им. С. П. Боткина. Анализ хода вмешательств и развития ПМ проводился путем исследования историй болезней 1100 женщин с внутриматочной патологией в возрасте от 19 до 85 лет, которым проводилась ГС в период с января 2011 по январь 2012 г., из них в условиях стационара – 980 (89,1 %) паци-

1 ’ 2 0 14

Клинические наблюдения Таблица 1. Распределение больных по возрасту Возраст, годы

Абс.

19–25

3,1

26–30

4,9

31–35

7,9

36–40

131

11,9

41–45

153

13,9

46–50

177

16,1

51–55

108

9,8

56–60

8,1

61–65

6,9

Старше 65

191

17,4

Всего

1100

100

енткам и в амбулаторных условиях на догоспитальном этапе обследования – 120 (10,9 %) больным. Показаниями для проведения ГС служили подозрение на внутриматочную патологию на основании результатов скрининга ультразвукового исследования органов малого таза, жалобы на патологические маточные кровотечения, визуализация полипа в наружном зеве шейки матки при гинекологическом осмотре в зеркалах, при кольпоскопии и ультразвуковом сканировании. Распределение по возрасту 1100 больных, которым проводилась диагностическая и оперативная ГС, приведено в табл. 1. Всем женщинам до операции проводилось общеклиническое обследование, включавшее в себя лабораторный анализ крови, определение групповой принадлежности и резус-фактора, биохимических показателей, анализ на ВИЧ, HBS-антиген и HCV-антитела, реакцию Вассермана, общий анализ мочи и анализ выделений из влагалища на степень чистоты. Все женщины были осмотрены терапевтом, а при необходимости консультированы врачами смежных специальностей. Комплекс специальных методов диагностики состояния матки и ее придатков состоял из ГС, гистеросальпингографии, эхографии и морфологических исследований. Для внутриматочной хирургии использовали 9 мм резектоскоп с телескопом диаметром 4 мм и углами обзора в 0°, 12° и 30°. Диапевтические ГС осуществляли с помощью панорамного операционного (терапевтического) двухканального постоянно-проточного гистероскопа с наружным диаметром 8 мм, углом обзора 30° и рабочим каналом 7 Fr для введения гибких и полугибких инструментов (щипцы, ножницы, электроды).

OGRS 1-2014.indd 86

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Клинические наблюдения

Нозологическая форма

Количество наблюдений

Заболевания желудочно-кишечного тракта

458

41,6

Гипертоническая болезнь

473

Ишемическая болезнь сердца

197

17,9

Сахарный диабет

7,3

Ожирение

123

11,2

Варикозная болезнь

286

Мастопатия

4,7

Сочетание заболеваний

334

30,4

В целях диагностики внутриматочной патологии в амбулаторных условиях предпринималось исследование полости матки гибким (n = 80) и жестким (n = 40) офисными гистероскопами, не требующими расширения цервикального канала. При этом мы использовали однопроточный фиброгистероскоп диаметром 3,1 мм с рабочим каналом диаметром 1,2 мм и жесткий двухканальный постоянно-проточный гистероскоп с телескопом 3 мм и сменными стволами диаметром 5,5 и 6,5 мм, рабочими каналами 5 Fr и 7 Fr соответственно. Сопутствующими заболеваниями страдали 1 080 (98,2 %) пациенток, нередко выявлялось сочетание нескольких заболеваний. В табл. 2 представлены данные об экстрагенитальных заболеваниях. На наш взгляд, значительную проблему представляет необходимость расширения цервикального канала на 0,5–1,0 мм больше диаметра используемого резектоскопа. Так, при использовании 9 мм резектоскопа необходимо расширить цервикальный канал до расширителя Гегара № 10, что у пациенток в перименопаузе или небеременевших и нерожавших может привести если не к ПМ, то к надрывам стенок канала изнутри и возникновению кровотечения из поврежденных сосудов перешейка в связи с ригидностью тканей шейки матки. ПМ может произойти до введения гистероскопа – при зондировании полости матки (зонд проваливается, не встречая должного сопротивления), введении расширителей (расширитель входит на глубину, превышающую ожидаемую) и после ГС при проведении выскабливания цервикального канала и стенок полости матки [11]. Факторы риска механической ПМ: 1) ретрофлексия матки; 2) стеноз или облитерация цервикального канала;

3) эндомиометрит; 4) рак матки; 5) атрофия тканей матки, потеря эластичности тканей в постменопаузе; 6) генитальный инфантилизм; 7) пожилой возраст больной, обусловливающий возрастные изменения тканей (атрофия шейки матки, потеря эластичности тканей). ПМ во время ГС легко распознать, так как внутриматочное давление резко падает за счет ухода среды расширения полости матки (жидкость или газ) в брюшную полость, ухудшается видимость или видны петли кишечника и брюшина малого таза. Тактика ведения пациентки при ПМ также зависит от величины перфорационного отверстия, его локализации, механизма перфорации, вероятности повреждения органов брюшной полости. Консервативное лечение показано при небольших размерах перфорационного отверстия и уверенности в отсутствии повреждения органов брюшной полости, признаков внутрибрюшного кровотечения или гематом в параметрии. При этом назначают холод на низ живота, сокращающие матку препараты, антибиотики, проводят динамическое наблюдение. Перфорация боковой стенки матки происходит редко, но может привести к образованию гематомы в широкой связке. При увеличении гематомы показана лапаротомия. Перфорация стенки матки по ходу операции часто обусловливается переоценкой возможностей электрохирургического метода деструкции тканей и недооценкой опасности его применения в небольшой по объему полости, ограниченной стенками неодинаковой толщины, но имеющими во всех отделах богатую сосудистую сеть. Полость матки имеет маленький объем и неодинаковую толщину стенки в различных отделах (табл. 3). Самая тонкая стенка в области устьев маточных труб

Г и н е к о л о г и я

Таблица 2. Частота экстрагенитальной патологии у обследованных больных

OGRS 1-2014.indd 87

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1 ’ 2 0 14

Клинические наблюдения

Таблица 3. Толщина стенок в различных отделах матки Местоположение

Среднее значение, мм

Диапазон, мм

22,5

17–25

15–25

19,5

15–22

Перешеек

8–12

Тело

5,5

4–7

Передняя стенка Задняя стенка Дно

Г и н е к о л о г и я

(< 4–6 мм) и перешейка (8–12 мм), и к тому же в этих отделах наиболее близко к внутренней поверхности матки расположены крупные сосуды – артерии 1-го и 2-го порядка. Наиболее опасными в плане перфорации стенки матки являются области трубных углов и перешейка. Манипуляции режущими электродами в этих зонах, особенно в области трубных углов, крайне опасны. Использование шарикового электрода в этой области матки уменьшает риск возникновения травм. Предупредить перфорацию помогает визуальный контроль за цветом резецируемых и подлежащих резекции тканей. Морфологические исследования биоптатов и операционного материала проводились в патологоанатомическом отделении ГКБ им. С. П. Боткина. Обработку полученных данных выполняли с помощью пакета программ Stat-Soft Statistica for Windows 6.0. Результаты исследования и обсуждение Из 1 100 пациенток с внутриматочной патологией, которым проводились диагностическая и оперативная ГС, ПМ была выявлена у 5 (0,45 %) женщин. Было проведено 5 ПМ без дополнительных осложнений, из них 2 – операционным гистероскопом, 1 – кюреткой, 2 – расширителем. У 2 пациенток была необходимость в экстренной лапароскопии. Особого внимания заслуживает возможность перфорации стенки матки электрохирургическим инструментом, включенным в электрическую цепь. Активированный электрод в условиях отсутствия тактильных ощущений его контакта с тканями при незначительном усилии легко погружается в толщу стенки матки. Особенно это относится к режущим электродам типа тонкой петли или игольчатым, активированным в режиме резки (рассечения) тканей. То есть при движении активированного электрода от себя или случайной его активации в условиях отсутствия его визуализации существует высокий риск перфорации стенки матки. Принципиальный подход к профилактике подобных осложнений сводится к соблюдению основных технических элементов гистерорезекции. Наиболее частой локализацией перфорационного отверстия было дно

матки. В основном перфорация производилась кюреткой. Наиболее весомыми факторами риска являются отсутствие родов в анамнезе, постменопаузальный возраст, ретрофлексированная матка. Практика показывает, что даже при самом бережном расширении цервикального канала (с шагом в 0,5 мм) мы часто сталкиваемся с этой проблемой. Обращает на себя внимание то, что после введения резектоскопа кровотечение уменьшается, что может ввести хирурга в заблуждение об отсутствии опасности. По-видимому, уменьшение кровотечения связано с моментом плотной обтурации стволом резектоскопа просвета цервикального канала, т. е. своеобразной тампонадой сосудов. С началом подачи жидкости в полость матки кровотечение может вообще прекратиться из-за положительного градиента внутриматочного давления по отношению к артериальному и / или венозному давлению, но при этом увеличивается интравазация жидкости. В большинстве случаев непосредственное наблюдение за маткой во время резекции невозможно в связи с тем, что при оперативной ГС она смещается к тазовому дну и перекрывается петлями кишечника. Только во время пауз гистерорезекции можно отвести петли кишечника, вывести матку кверху и с использованием трансиллюминации оценить состояние стенки матки. Профилактика механической перфорации стенки матки резектоскопом основана на его введении в собранном состоянии под контролем зрения или предварительном введении собранных наружного и внутреннего стволов с обтуратором, имеющим закругленный конец (аналогично введению расширителя Гегара). Если заподозрена ПМ, ГС следует прекратить и перейти к лапароскопической диагностике внутрибрюшных повреждений. При обнаружении травмы кишечника должна быть оказана адекватная хирургическая помощь посредством лапаротомии. В случае, если явные повреждения не выявлены, пациентка должна находиться в течение нескольких дней под интенсивным наблюдением и антибактериальной терапией для исключения вторичного некроза стенки кишки, ранее не распознанного. Существует несколь-

OGRS 1-2014.indd 88

25.03.2014 12:03:34

ко способов профилактики и остановки кровотечений во время гистерорезекции, обусловленных ПМ: 1) медикаментозная супрессия эндометрия аналогами гонадотропин-рилизинг-фактора, гестагенами, комбинированными прогестинами; 2) интраоперационный гемостаз сосудов перешейка шариковым электродом; 3) тугая марлевая тампонада влагалища; 4) баллонная тампонада полости матки; 5) утеротонические средства; 6) коагуляция сосудов капсулы субмукозного узла перед началом резекции; 7) не рекомендуется работа петлевым электродом в области устьев маточных труб и перешейка. Данные Американской ассоциации гинекологов-лапароскопистов указывают на то, что при оперативных ГС в 1988 г. были произведены перфорации в 1,3 % случаев, а в 1991 г. – в 1,1 %. При этом в 1988 г. ни в одном случае не потребовалось лечебной лапаротомии, а в 1991 г. лапаротомия была проведена в 8 (0,03 %) случаях в связи с повреждением кишечника и мочевыводящих путей. Для уменьшения риска повреждения стенки кишки при оперативной ГС рекомендуется проведение интраоперационной лапароскопии. Показаниями для лапароскопического контроля гистерорезекции следует считать: 1) разрушение внутриматочных синехий при выраженном спаечном процессе и отсутствии анатомических ориентиров в полости матки; 2) резекцию субмукозных миоматозных узлов 1-го и 2-го типов диаметром > 2 см, если предполагается их одноэтапное удаление; 3) рассечение внутриматочной перегородки, имеющей широкое основание, или если на дооперационном этапе обследования выявляются аномалии строения стенки матки в виде втяжения наружной поверхности. Необходимо отметить, что использование нами офисного однопроточного фиброгистероскопа диаметром 3,1 мм с рабочим каналом диаметром 1,2 мм для диагностики внутриматочной патологии исключало возможность ПМ. Рекомендуемые нами меры профилактики ПМ: 1) перед ГС хирург обязан провести двуручное исследование, чтобы оценить позицию и величину матки; 2) зондирование матки и расширение ее шейки необходимо выполнять бережно, при дилатации шеечного канала не следует пренебрегать расширителями

Клинические наблюдения

1 ’ 2 0 14

Гегара с промежуточными значениями (6,5; 7,5; 8,5), возможно использование ламинарий; 3) введение гистероскопа в полость матки под визуальным контролем; 4) правильное техническое выполнение операции: при работе с электродами типа «петля» или «игла» электрогенератор активировать до соприкосновения режущей поверхности электрода со слизистой во избежание проникающего ранения матки и маточных сосудов высокочастотным током; электрод активировать только при его перемещении по направлению к тубусу резектоскопа; подачу тока с электрогенератора осуществлять исключительно под визуальным контролем; 5) учет вероятной толщины стенки матки на разных ее участках; 6) лапароскопический контроль при сложных операциях (разделение внутриматочных синехий III–IV степеней) с риском перфорации стенки матки; 7) в целях предупреждения ПМ введение наружного тубуса с обтуратором, имеющим гладкую поверхность, предшествует введению резектоскопа; 8) хирург обязан оценивать свои возможности и не должен надеяться на постороннюю помощь. Одним из вариантов профилактики ПМ является применение резектоскопа диаметром 8 мм. В случае, если до операции установлены небольшие размеры шейки матки и предполагается ригидность тканей, использование резектоскопа меньшего диаметра позволит избежать травматизации шейки матки, но приведет к увеличению времени вмешательства в связи с меньшими размерами рабочих элементов активных электродов. Вторым вариантом является применение палочек ламинарий, позволяющих проводить атравматичное расширение цервикального канала [12]. Положительным моментом применения интраоперационного эхографического контроля следует считать возможность точного (в миллиметрах) определения анатомических особенностей стенки матки и ее изменений, вызванных внутриматочным вмешательством, что способствует определению момента прекращения операции. В проведенном нами исследовании наиболее частыми предрасполагающими факторами к возникновению ПМ были чрезмерное усилие при расширении цервикального канала и нарушение технологии выполнения внутриматочных вмешательств.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Федоров И.В., Сигал Е.И., Бурмистров М.В. Осложнения эндоскопической хирургии, гинекологии и урологии. Руководство для врачей. М., 2012. 288 с.

2. Селихова М.С., Белан Э.Б., Князева М.А. и др. Оптимизация ведения послеоперационного периода у пациенток после гистероскопии. Акуш и гинекол 2012;(4–2):125–8.

3. Хашукоева А.З., Водяник Н.Д., Хлынова С.А., Цомаева Е.А. Хронический эндометрит – проблема и решения. Лечащий врач 2012;(3):42–5.

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 1-2014.indd 89

25.03.2014 12:03:34

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

7. Shveiky D., Rojansky N., Revel A. et al. Complications of hysteroscopic surgery: “Beyond the lerning curve”. J Minim Invasive Gynecol 2007;14(2):218–22. 8. Sagiv R., Sadan O., Boaz M. et al. A new approach to office hysteroscopy compared with traditional hysteroscopy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108(2):387–92. 9. Munro М. G. Complications of hysteroscopic and uterine resectoscopic surgery. Obstet Gynecol Clin North Am 2010;37(3):399–425.

1 ’ 2 0 14

10. Hefler L., Lemach A., Seebacher V. et al. The intraoperative complication rate of nonobstetric dilation and curettage. Obstet Gynecol 2009;113(6):1268–71. 11. Anger J.T., Litwin M.S., Wang Q. et al. Complications of sling surgery among female Medicare beneficiaries. Obstet Gynecol 2007;109(3):707–14. 12. Di Spiezio Sardo A., Taylor A., Tsirkas P. et al. Hysteroscopy: a technique for all? Analysis of 5,000 outpatient hysteroscopies. Fertil Steril 2008;89(2):438–43.

Г и н е к о л о г и я

4. Панкратов В.В., Ягудаева И.П., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Качество здоровья и отдаленные результаты гистерорезектоскопии у больных подслизистой миомой матки. Вопр гинекол, акуш и перинатал 2012;11(3):5–10. 5. Istre O. Managing bleeding, fluid absorption snd uterine perforation at hysteroscopy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23(5):619–29. 6. Wortman M. Complications of Gynecologic Endoscopic Surgery. Saunders Еlsevier, 2006; 206.

Клинические наблюдения

OGRS 1-2014.indd 90

25.03.2014 12:03:34

V I I I Съезд онкологов и радиологов стран СНГ Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в VIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ, который состоится 16–18 сентября 2014 г. в Казани.

16 – 18

сентября 2014 г., Казань

Место проведения: Российская Федерация, Республика Татарстан, г. Казань. Гостиничный торгово-развлекательный комплекс «Корстон-Казань» Президент съезда: Президент Правления Общероссийского союза общественных объединений «Ассоциация онкологов России»; главный онколог РФ, директор ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН; президент Ассоциации директоров центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии государств – участников Содружества независимых государств, академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов Председатель съезда: главный онколог Приволжского федерального округа и Республики Татарстан, главный врач ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан», директор Приволжского филиала ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, президент Ассоциации онкологических учреждений ПФО, профессор Р.Ш. Хасанов

В работе съезда примут участие ведущие специалисты из России, стран СНГ, ближнего и дальнего зарубежья. В рамках съезда планируется проведение конкурса молодых ученых.

ВАЖНЫЕ ДАТЫ: – прием тезисов и работ для конкурса молодых ученых – до 1 июня 2014 г. – ранняя регистрация – до 1 июля 2014 г. Технический организатор – Агентство «АБВ-экспо», тел./факс: +7(495) 988-8992, моб.: +7(962) 954-0119, info@abvexpo.ru, www.abvexpo.ru

ʽˁʻʽʦʻʤ˔ ʶʽʻˉʫʿˉʰ˔ ˁˎʫʯʪʤ:

ʺ̶̛̛̛̛̱̣̯̭̪̣̦̬̦̼̜̽̔̌ ̵̨̨̪̔̔ ̏ ̨̡̛̛̦̭̯̖̔̌̐, ̸̛̛̣̖̖̦ ̛ ̶̛̛̛̛̬̖̣̯̌̍̌ ̵̨̣̦̼̍̽ ̨̭ ̸̨̡̛̣̖̭̯̖̦̦̼̥̌̏̚ ̨̨̨̨̛̛̦̬̦̥̏̍̌̏̌́̚ OGRS 1-2014.indd 91

25.03.2014 12:03:34

Информация для авторов

При оформлении статей, направляемых в журнал «Опухоли женской репродуктивной системы», следует руководствоваться следующими правилами.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице. • Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компакт-диск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом. • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

Уважаемые коллеги!

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов. 4. Иллюстративный материал. • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими. • Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). • Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией. • Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

OGRS 1-2014.indd 92

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по электронной почте на адрес редакции: redactor@abvpress.ru с обязательным указанием названия журнала.

25.03.2014 12:03:35

OGRS 1-2014 cover.indd 2

25.03.2014 11:46:19

1 ’14

маммология / гинекология

OGRS 1-2014 cover.indd 1

25.03.2014 11:46:18