Опухоли женской репродуктивной системы 2012 №2

2 ’12

маммология / гинекология

ЖЕНСКОЙ репродуктивной системы Перспективные мишени лекарственной терапии направленного действия при раке молочной железы Реконструкция молочной железы – неотьемлемый компонент современной стратегии лечения Гинекомастия: этиология и возрастные факторы заболевания Современные технологии в диагностике опухолей яичников Редкие морфологические формы новообразований яичников – клиника, лечение, факторы прогноза

Информация для авторов

При оформлении статей, направляемых в журнал «Опухоли женской репродуктивной системы», следует руководствоваться следующими правилами.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компактдиск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом.

• Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, по лученные из Интернета , указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

Уважаемые коллеги!

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал.

• Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по электронной почте на адрес редакции: redactor@abvpress.ru с обязательным указанием названия журнала.

Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

2

’12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ м а м м о л о г и я ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР | EDITOR-IN-CHIEF засл. деят. науки РФ, д.м.н., проф. В.П. Летягин Honored Scientist of the Russian Federation, MD, DMSci, Prof. V.P. Letyagin

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА | DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF д.м.н., проф. И.В. Высоцкая MD, DMSci, Prof. I.V. Vysotskaya д.м.н., проф. Н.И. Рожкова MD, DMSci, Prof. N.I. Rozhkova

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ | EXECUTIVE EDITOR д.м.н. А.Д. Зикиряходжаев MD, DMSci A.D. Zikiryakhodzhayev

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ | EDITORIAL BOARD д.м.н., проф. В.И. Борисов (Москва) MD, DMSci, Prof. V.I. Borisov (Moscow) д.м.н., проф. Л.М. Бурдина (Москва) MD, DMSci, Prof. L.M. Burdina (Moscow) к.м.н. Я.В. Вишневская (Москва) MD, CMSci Ya.V. Vishnevskaya (Moscow) д.м.н., проф. И.К. Воротников (Москва) MD, DMSci, Prof. I.K. Vorotnikov (Moscow) д.м.н., проф. И.А. Гладилина (Москва) MD, DMSci, Prof. I.A. Gladilina (Moscow) к.м.н. Л.Г. Жукова (Москва) MD, CMSci L.G. Zhukova (Moscow) к.м.н. В.Г. Иванов (С.-Петербург) MD, CMSci V.G. Ivanov (Saint Petersburg) д.м.н., проф. С.В. Козлов (Самара) MD, DMSci, Prof. S.V. Kozlov (Samara) д.м.н., проф. Д.В. Комов (Москва) MD, DMSci, Prof. D.V. Komov (Moscow) чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф. Н.Е. Кушлинский (Москва) RAMSci Corr. Mem., MD, DMSci, Prof. N.E. Kushlinsky (Moscow) д.м.н., проф. М.И. Нечушкин (Москва) MD, DMSci, Prof. M.I. Nechushkin (Moscow) к.м.н. Ю.Л. Подберезина (Москва) MD, CMSci Yu.L. Podberezina (Moscow) чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф. И.В. Поддубная (Москва) RAMSci Corr. Mem., MD, DMSci, Prof. I.V. Poddubnaya (Moscow) чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф. В.Ф. Семиглазов (С.-Петербург) RAMSci Corr. Mem., MD, DMSci, Prof. V.F. Semiglazov (Saint Petersburg) д.м.н., проф. В.А. Соболевский (Москва) MD, DMSci, Prof. V.A. Sobolevsky (Moscow) д.м.н., проф. С.И. Ткачев (Москва) MD, DMSci, Prof. S.I. Tkachev (Moscow) д.м.н., проф. Н.Н. Тупицын (Москва) MD, DMSci, Prof. N.N. Tupitsyn (Moscow) д.м.н., проф. С.А. Тюляндин (Москва) MD, DMSci, Prof. S.A. Tjulandin (Moscow) д.м.н., проф. В.А. Хайленко (Москва) MD, DMSci, Prof. V.A. Khailenko (Moscow) д.м.н., проф. Р.Ш. Хасанов (Казань) MD, DMSci, Prof. R.Sh. Khasanov (Kazan)

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, а/я 35, проф. В.П. Летягину e-mail: azizz@mail.ru Заведующая редакцией Н.В. Валетова Корректор В.А. Наумкина

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.В. Романова Служба подписки и распространения Е.В. Колесник, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36991 от 21 июля 2009 г.

г и н е к о л о г и я ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР | EDITOR-IN-CHIEF акад. РАМН и РАН, д.м.н., проф. Ю.С. Сидоренко Acad. of the Russian Academy of Medical Sciences and the Russian Academy of Sciences, MD, DMSci, Prof. Yu.S. Sidorenko

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА | DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF д.м.н., проф. А.Н. Грицай MD, DMSci, Prof. A.N. Gritsai д.м.н., проф. В.В. Кузнецов MD, DMSci, Prof. V.V. Kuznetsov

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ | EXECUTIVE EDITOR д.м.н. Л.А. Мещерякова MD, DMSci L.A. Meshcheryakova

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ | EDITORIAL BOARD акад. РАМН, д.м.н., проф. Л.В. Адамян (Москва) Acad. of the Russian Academy of Medical Sciences, MD, DMSci, Prof. L.V. Adamyan (Moscow) д.м.н., проф. Л.А. Ашрафян (Москва) MD, DMSci, Prof. L.A. Ashrafyan (Moscow) д.м.н., проф. В.В. Баринов (Москва) MD, DMSci, Prof. V.V. Barinov (Moscow) д.м.н., проф. А.М. Гарин (Москва) MD, DMSci, Prof. A.M. Garin (Moscow) д.м.н., проф. М.В. Киселева (Обнинск) MD, DMSci, Prof. M.V. Kiseleva (Obninsk) д.м.н., проф. В.П. Козаченко (Москва) MD, DMSci, Prof. V.P. Kоzachenko (Moscow) д.м.н., проф. Л.А. Коломиец (Томск) MD, DMSci, Prof. L.A. Kolomiets (Tomsk) д.м.н., проф. Л.И. Крикунова (Обнинск) MD, DMSci, Prof. L.I. Krikunova (Obninsk) д.м.н., проф. К.П. Лактионов (Москва) MD, DMSci, Prof. K.P. Laktionov (Moscow) д.м.н., проф. Е.Г. Новикова (Москва) MD, DMSci, Prof. E.G. Novikova (Moscow) д.м.н., проф. В.А. Титова (Москва) MD, DMSci, Prof. V.A. Titova (Moscow) д.м.н., проф. Б.О. Толокнов ((Москва) MD, DMSci, Prof. B.O. Toloknov (Moscow) к.м.н. С.В. Хохлова (Москва) MD, CMSci S.V. Khokhlova (Moscow)

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ | FOREIGN EDITORS д.м.н. И.А. Косенко (Беларусь) MD, DMSci I.A. Kosenko (Belarus) д.м.н., проф. В.И. Рятсеп (Эстония) MD, DMSci, Prof. V.I. Ryatsep (Estonia) д.м.н., проф. Ю. Таджибаева (Узбекистан) MD, DMSci, Prof. Yu. Tadzhibayeva (Uzbekistan)

ISSN 1994-4098 Опухоли женской репродуктивной системы. 2012. № 2. 1—88 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2012 Подписной индекс в каталоге Редакция не несет ответственности «Пресса России» — 42166

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Опухоли женской репродуктивной системы» обязательна. за содержание публикуемых рекламных материалов.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 4000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е МАММОЛОГИЯ Актуальная тема В.Е. Шевченко, М.А. Таипов, С.В. Ковалев, Н.Е. Арноцкая, О.М. Павлова, И.А. Кудрявцев, З.Н. Никифорова Картирование протеома лизата линии опухолевых клеток MCF-7 для идентификации потенциальных маркеров рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Лечение опухолей молочной железы Е.В. Чернова, Е.В. Артамонова, В.А. Хайленко, Д.В. Комов Теоретические предпосылки и результаты удаления первичной опухоли у больных с впервые выявленным раком молочной железы IV стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 В.П. Летягин, Т.А. Григорьева Реконструктивно-пластические операции в лечении больных раком молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Клинические наблюдения А.А. Волченко, Д.Д. Пак, Ф.Н. Усов, Е.Ю. Фетисова Гигантская листовидная опухоль молочной железы: клиническое наблюдение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Л.К. Дзеранова, Е.А. Пигарова, Т.О. Васильева, О.В. Манченко, В.П. Владимирова Гиперпролактинемия у пациентки с распространенным раком молочной железы: клинический случай . . . . . . . . . . . 30 Оригинальная статья Д.В. Акимов Этиология и возрастные факторы гинекомастии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

ГИНЕКОЛОГИЯ Проблема М.М. Высоцкий Новое в морфогенезе и эпидемиологии рака яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Д.С. Огай, С.Н. Пузин, Ю.Г. Паяниди, О.Т. Богова, Е.В. Воробьева Клинические группы диспансерного наблюдения в онкогинекологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 К.П. Лактионов, Н.В. Лёвкина, Д.Н. Кушлинский, Е.С. Герштейн Исследование матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов у больных с новообразованиями яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Диагностика опухолей репродуктивной системы Л.А. Ашрафян, С.В. Ивашина, Н.В. Когай, Т.А. Моцкобили, Н.А. Бабаева, В.Л. Огрызкова Возможности соноэластометрии для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 С.О. Никогосян, О.А. Анурова, Т.Ш. Тагибова, З.Н. Хизриева, В.В. Кузнецов Клинико-морфологические особенности нейроэндокринных опухолей женских половых органов: обзор литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Лечение опухолей репродуктивной системы М.Д. Ахмедова, М.А. Шабанов, В.В. Баринов, К.И. Жорданиа, Л.И. Бокина, Е.А. Мустафина, И.И. Бокин, Д.Б. Олькин Светлоклеточный рак яичников и смешанные опухоли яичников со светлоклеточным компонентом: результаты лечения, факторы прогноза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Е.В. Черепанова, К.П. Лактионов, О.А. Анурова, А.И. Зотиков Переходно-клеточные опухоли яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 Л.А. Щербакова, Т.А. Густоварова, А.Н. Иванян, А.Т. Бурак Опыт лечения пролиферативных процессов матки у женщин, страдающих бесплодием . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

ФАРМАКОТЕРАПИЯ И.В. Высоцкая Возможности гормональной терапии диффузной дисгормональной дисплазии молочных желез . . . . . . . . . . . . . . . . 77 О.В. Зеленова, Л.В. Болотина, Л.Ю. Никитина, М.В. Черников Результаты наблюдательного исследования влияния бисфосфонатов на качество жизни больных раком молочной железы с метастазами в кости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

2

C O N T E N T S MAMMOLOGY Topical issue V.E. Shevchenko, M.A. Taipov, S.V. Kovalev, N.E. Arnotskaya, O.M. Pavlova, I.A. Kudryavtsev, Z.N. Nikiforova Mapping of proteomic lysate of a MCF-7 cancer cell line for the identification of potential markers for breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Treatment for breast tumors Ye.V. Chernova, E.V. Artamonova, V.A. Khailenko, D.V. Komov Theoretical prerequisites and results of removal of primary tumor in patients with first detected stage IV breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 V.P. Letyagin, T.A. Grigoryeva Reconstructive plastic operations in the treatment of patients with breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Clinical observations A.A. Volchenko, D.D. Pak, F.N. Usov, E.Yu. Fetisova Giant phyllodes tumor of the breast: a clinical observation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 L.K. Dzeranova, E.A. Pigarova, T.Đž. Vasilieva, O.V. Manchenko, V.P. Vladimirova A case of hyperprolactinemia in patient with metastatic breast cancer: clinical case presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Original investigation D.V. Akimov Etiology and age factors of gynecomastia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

GYNECOLOGY Problem M.M. Vysotsky The innovation in the morphogenesis and epidemiology of ovarian cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 D.S. Ogay, S.N. Puzin, Yu.G. Payanidi, O.T. Bogova, E.V. Vorobjeva Clinical groups of dispensary observation in oncogynecology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 K.P. Lactionov, N.V. Levkina, D.N. Kushlinsky, E.S. Hershtein Study of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor in patients with ovarian tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Diagnosis of reproductive system tumors L.A. Ashrafyan, S.V. Ivashina, N.V. Kogay, T.A. Motskobili, N.A. Babaeva, V.L. Ogryzkova Ability of the sonoelastometria for deferential diagnosis of malignant and non-malignant ovarian tumors . . . . . . . . . . . . . . 55 S.O. Nikogosyan, O.A. Anurova, Т.Sh. Tagibova, Z.N. Khizrieva, V.V. Kuznetsov Clinico-morphological features of the female genital tract: review of the literature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Treatment of reproductive system tumors M.D. Ahmedova, M.A. Shabanov, V.V. Barinov, K.I. Zhordania, L.I. Bokina, E.A. Mustafina, I.I. Bokin, D.B. Olkin Treatment results and prognostic factors of clear cell ovarian carcinomas and ovarian carcinomas with clear cell component . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 E.V. Cherepanova, K.P. Laktionov, O.A. Anurova, A.I. Zotikov Transitional cell tumors of the ovary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 L.A. Shcherbakova, T.A. Gustovarova, A.N. Ivanyan, A.T. Burak Experience in treating uterine proliferative processes in infertile women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

PHARMACOTHERAPY I.V. Vysotskaya Possibilities of hormonal therapy for diffuse dyshormonal dysplasia of the breast. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 O.V. Zelenova, L.V. Bolotina, L.Yu. Nikitina, M.V. Chernikov First report of observation trial about impact of bisphosphonate`s treatment to the quality of life breast cancer patient with bone metastases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

3

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Актуальная тема

2 ’ 2 0 12

Картирование протеома лизата линии опухолевых клеток MCF-7 для идентификации потенциальных маркеров рака молочной железы В.Е. Шевченко, М.А. Таипов, С.В. Ковалев, Н.Е. Арноцкая, О.М. Павлова, И.А. Кудрявцев, З.Н. Никифорова ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Марат Азатович Таипов martaip@rambler.ru Проведено масс-спектрометрическое картирование протеома лизата линии опухолевых клеток MCF-7. В результате идентифицированы 153 белка с молекулярным весом от 5000 до 630 000 Да, значительную часть которых составили цитоплазматические и ядерные белки. На долю последних пришлось 60 % от общего числа, тогда как доля внеклеточных и мембранных белков составила 13 %. После применения нескольких критериев отбора для анализа полученных данных в работе представлен список из 31 потенциального биомаркера и описано 12 перспективных мишеней для таргетной терапии рака молочной железы. Ключевые слова: рак молочной железы, линия опухолевых клеток MCF-7, протеомика, масс-спектрометрия, биомаркеры, мишени для таргетной терапии

Mapping of proteomic lysate of a MCF-7 cancer cell line for the identification of potential markers for breast cancer V.E. Shevchenko, M.A. Taipov, S.V. Kovalev, N.E. Arnotskaya, O.M. Pavlova, I.A. Kudryavtsev, Z.N. Nikiforova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Mass spectrometric mapping of proteomic lysate of a MCF-7 cancer cell line was carried out, which identified 153 proteins having molecular weights of 5000 to 630000 Da, a high proportion of which was cytoplasmic and nuclear proteins. The latter accounted for 60 % of their total number whereas the proportion of extracellular and membrane proteins constituted 13 %. After using some selection criteria to analyze the findings, the authors present a list of 31 potential biomarkers and describe 12 promising breast anticancer therapeutic targets.

М а м мо л о г и я

Key words: breast cancer, MCF-7 cancer cell line, proteomics, mass spectrometry, biomarkers, therapeutic targets

4

Введение Рак молочной железы (РМЖ) — самая распространенная форма рака у женщин во всем мире с четко выраженной тенденцией к росту числа больных. Ежегодно РМЖ заболевают около 1 млн 200 тыс. и погибают около 600 тыс. женщин в возрасте от 15 до 44 лет [1]. При этом около 25 % больных впервые обращаются за лечебной помощью с III стадией болезни или с местнораспространенным заболеванием. В случае если опухоль ограничена пределами молочной железы, 5-летняя выживаемость составляет около 97 %, при наличии метастазов РМЖ на момент постановки диагноза — лишь 23 % [2]. Высокая смертность от РМЖ связана с поздней диагностикой метастазов опухоли в различные органы и частыми случаями рецидивирования заболевания. В связи с этим особый интерес представляют протеомные маркеры опухолевого роста, которые можно обнаружить и идентифицировать в плазме крови на доклинической стадии заболевания и применять для диагностики и мониторинга течения РМЖ. Использование биомаркеров может оказать существенное влияние на показатели выживаемости при РМЖ.

В настоящее время в клинической практике применяется ряд протеомных маркеров РМЖ: рецепторы эстрогенов, прогестерона, эпидермального фактора роста, тирозинкиназный рецептор Нer-2 /neu [3], СА 15-3 [4], однако они не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для диагностики ранних доклинических форм и прогноза метастазирования опухоли в различные органы. В связи с этим постоянно ведется поиск комплексов биомаркеров для диагностики и прогноза РМЖ [5]. Масс-спектрометрия (МС) широко используется для обнаружения и идентификации протеомных маркеров в биологических жидкостях, опухолевой ткани, лизатах и секретомах линий опухолевых клеток [6, 7]. В данной работе применялись МС-методы [8] и экспериментальная модельная система — культура клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF-7. Модельные клеточные системы достаточно широко распространены в протеомных исследованиях [9] и удобны тем, что позволяют получать и анализировать чистые протеомы и секретомы опухолевых клеток человека [10].

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Актуальная тема

В этом исследовании мы представили данные по картированию протеома лизата линии опухолевых клеток MCF-7. В результате проведенного исследования секвенированы 153 белка, часть из которых была обнаружена и описана ранее, в том числе некоторые протеины, предложенные в качестве потенциальных серологических биомаркеров РМЖ. После использования нескольких критериев отбора полученных данных и различных протеомных и геномных баз (SwissProt, Gene Ontology, Plasma Proteome Database, G2SBC Database) нами были предложены ряд потенциальных биомаркеров опухолевого роста и новые перспективные мишени для таргетной терапии РМЖ.

сокого разрешения LTQ Orbitrap XL (Thermo Scientific). Полученные данные анализировали с помощью программного пакета Thermo Proteome Discoverer 1.0 Build 43 (Thermo Scientific). Для идентификации белков использовали поисковую программу Mascot Server 2.2.06 (Matrix Science) с базой NCBInr release 20100121 [11].

Материалы и методы Методика работы с культурой клеток В исследовании применяли эстрогенпозитивную культуру клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 из коллекции клеточных культур ИНЦ РАН: ATCC CRL 1500; ECACC 87012601. Клетки культивировали при 37 °С в увлажненной атмосфере с 5 % СО2 в среде DМЕМ с добавлением 10 % эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС) и гентамицина (50 мкг/мл). Клетки отмывали 3 раза в 5 мл PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) и лизировали в 0,5 мл PBS с добавлением 5 мкл коктейля ингибиторов протеаз (Sigma) и замораживанием в жидком азоте. Измерение концентрации белка в лизатах осуществляли на спектрофотометре NanoDrop ND-1000 (Thermo Scientific, США) с помощью программы NanoDrop ND-1000 по методу Бредфорд. МС-анализ Трипсинолиз каждой фракции проводили по методике с трифторэтанолом [8]. Для анализа триптических пептидов каждой фракции применяли нанопроточный хроматограф Ultimate 3000 (Dionex), соединенный с источником ионов NanoESI масс-спектрометра выкомплекс Гольджи 2% рибосомы 4% митохондрии 4% внеклеточная 4%

Результаты Картирование протеома лизата линии опухолевых клеток MCF-7 При анализе лизата линии опухолевых клеток MCF-7 идентифицированы с высокой достоверностью 153 белка с молекулярным весом от 5000 до 630 000 Да, в том числе 52 протеина с массой < 30 кДа, 89 — 30−100 кДа, 10 — 100−300 кДа, 1 — 300−500 и 1 — > 500 кДа. Доля покрытия анализируемых белков изменялась от 0 до 82 %, из них 98 белков — с покрытием до 20 %, 36 — 21−40 %, 13 — 41−60 %, 9 — 61−82 %. Суммарная интенсивность ионов пептидов, отвечающая секвенированным белкам, изменялась от 5,20 Е + 05 до 2,37 Е + 10, т. е. составляла практически 5 порядков. Клеточная локализация идентифицированных протеинов Каждый протеин классифицировался в соответствии с его клеточной локализацией на основании информации, доступной в открытых базах данных Swiss-Prot, Gene Ontology (GO) и др. Если один белок находился более чем в одном клеточном компартменте, это также учитывалось. Основная часть идентифицированных протеинов относилась к цитоплазматическим (41 %) и ядерным (19 %), доля внеклеточных и мембранных белков составила 13 % (рис. 1). Биологическая роль идентифицированных протеинов в клетке Протеины картировали по биологической роли в клетке, молекулярной функции (рис. 2) и функциональному классу в соответствии с протеомно-геном31,5 % 31,6 %

эндоплазматический ретикулум 1%

18 %

цитоплазма 41 %

цитоскелет 6%

плазматическая мембрана 9% ядро 19 %

Рис. 1. Субклеточная локализация белков (%), идентифицированных в лизате линии опухолевых клеток MCF-7

5% 2.1 %

1,4 %

1%

2,6 %

2%

Рис. 2. График распределения белков (%), обнаруженных в лизате линии опухолевых клеток MCF-7, по их молекулярной функции в клетке

М а м мо л о г и я

ядрышко 8%

3,5 %

Антио ксида нтная защит а Строи тельн ая фун кция Катали тическ ая акт ивнос ть Ферм ентна я акти вност ь Регуля торы и онных канал ов Двига тельн ая акт ивнос ть Рецеп торна я акти вност ь Структ урная молек улярн актив ая ность Транск рипци регуляонные торы Регуля торы т рансл яции Трансп ортна я функ ция

2,8 %

5

М а м мо л о г и я 6

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Актуальная тема

ной аналитической программой PANTHER (Protein ANalysis THrough Evolutionary Relationships, www. pantherdb.org). PANTHER — уникальный ресурс, классифицирующий гены и молекулы белков в зависимости от их биологической роли в клетке. Программа анализирует молекулярные функции протеинов с использованием известных баз генов и белков Swiss-Prot, Gene Ontology. По сравнению с GO система классификации белков PANTHER обеспечивает более упрощенную онтологию специфических белковых функций и классифицирует больше белков [12]. Анализ 153 протеинов показал, что в протеоме лизата опухолевых клеток линии MCF-7 преобладают белки, контролирующие метаболизм, — 84 (58,3 %), далее следуют регуляторы различных процессов: внутриклеточных — 42 (29,2 %); иммунных — 28 (18,8 %); роста и развития — 23 (16 %); системных — 13 (9 %); энергетических — 5 (3,5 %); ответа на стресс — 19 (13,2 %), клеточного цикла — 13 (9 %), апоптоза — 5 (3,5 %), деления — 3 (2,1 %), адгезии — 1 (0,7 %), белки межклеточных контактов — 21 (14,6 %), внутриклеточных компонентов — 20 (13,9 %) и транспортные белки — 18 (11,8 %). Дифференциальный анализ белков по молекулярным классам в программе PANTHER продемонстрировал следующие результаты: число протеинов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, составило 17 (11,8 %); шаперонов — 16 (11,1 %); оксидоредуктаз — 12 (8,3 %); трансфераз — 12 (8,3 %); структурных протеинов — 11 (7,6 %); белков цитоскелета — 6 (4,2 %); изомераз — 6 (4,2 %); сигнальных молекул — 5 (3,5 %); транспортных протеинов — 5 (3,5 %); ферментов-модуляторов — 4 (2,8 %); транскрипционных факторов — 4 (2,8 %); лиаз — 3 (2,1 %); протеаз — 3 (2,1 %); транспортеров-носителей — 3 (2,1 %); лигаз — 2 (1,4 %); кальцийсвязывающих — 2 (1,4 %); иммунных — 1 (0,7 %); фосфотаз — 1 (0,7 %); мембранных транспортеров — 1 (0,7 %). При распределении в зависимости от биологической роли в клетке было выявлено, что в лизате преобладают протеины с каталитической (31,6 %), анаболической (31,5 %) и структурно-молекулярной (18 %) активностью (см. рис. 2). Идентификация потенциальных маркеров РМЖ Для идентификации потенциальных биомаркеров РМЖ использовали ряд критериев отбора [13], в частности следующие.

• Из полученного списка исключили белки, не являющиеся внеклеточными или мембранными. Таким образом, основное внимание уделялось белкам, которые с большей вероятностью могли появиться в циркуляции и обнаруживаться неинвазивными серологическими методами.

• Проводили сравнение данных с протеомными базами плазмы крови от здоровых доноров. Отмечали

те белки, которые присутствуют в плазме крови и выявляются в лизатах клеток линии MCF-7.

• Учитывали протеины, предложенные ранее в качестве потенциальных маркеров при исследовании сыворотки/плазмы крови больных РМЖ.

• Выделяли белки, связанные, по данным литературы, с патогенезом РМЖ. С использованием указанных выше критериев отбора была сформирована группа из 31 потенциального биомаркера внеклеточной или мембранной локализации (см. таблицу). В число предложенных маркеров, идентифицированных в протеоме лизата линии MCF-7, вошли белки семейства S100 (A6, A11), ферментный комплекс синтазы жирных кислот (СЖК), кофилин-1, три 90 кДа белка теплового шока, актины — alpha и beta, аннексин A2, фосфоглицераткиназа-1 и др. Анализ 31 белка показал, что 28 из них включены в Plasma Proteome Database и присутствуют в плазме крови. Для обнаружения протеинов, связанных с патогенезом РМЖ, использовали базу данных Genesto-Systems Breast Cancer (G2SBC), представляющую многоуровневый биоинформационный ресурс по РМЖ. G2SBC собирает и интегрирует информацию о генах и белках, описанных в литературе и связанных с патогенезом РМЖ [14]. Анализ 31 протеина, выполненный с помощью G2SBC, позволил идентифицировать 15 наиболее вероятных маркеров, ассоциированных с РМЖ, среди которых белки, кодируемые генами S100A11, S100A6, PDIA5, PFN1, PHGDH, MIF, MYH9, ENO1, FASN, GAPDH, GPI, SOD1, PTGDR, TKT, PARK7 (см. таблицу). Все эти протеины представляют наибольший интерес в качестве возможных маркеров РМЖ. Отдельно нами была выделена дополнительная группа потенциальных мишеней для терапии РМЖ, среди которых: ферментный комплекс СЖК, аннексин А2, простагландин-E-синтаза (ПГЕС), 15-гидроксипростагландин-дегидрогеназа (15-ГПДГ), рецепторы простагландинов E2 (PTGER1, PTGER2, PTGER3) и D2(PTGDR), лейкотриен-А4-гидролаза (ЛТА4Г), 14-3-3 (ζ, γ), STAT1. Обсуждение В лизате линии опухолевых клеток MCF-7 были секвенированы 153 белка с молекулярным весом от 5000 до 630 000 Да. В результате часть идентифицированных белков совпала с протеинами, обнаруженными ранее, что подтверждает достоверность полученных данных [9, 10]. Особый акцент делался на внеклеточные и мембраносвязанные белки, так как они с наибольшей вероятностью могут циркулировать в кровеносной и лимфатической системе и таким образом служить биомаркерами рака. В таблице представлен список потенциальных маркеров РМЖ,

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

2 ’ 2 0 12

Актуальная тема

Индекс гена

Название белка

Молекулярный вес, Да

Plasma Proteome Database

G2SBC Data-base

1

ACTA1

Actin, alpha 1, skeletal muscle

42366

+

–

2

ACTBL2

Actin, beta-like 2

42318

+

–

3

ACTN4

Alpha actinin 4

102661

+

–

4

ANXA2

Annexin A2 isoform 2

38808

+

–

5

CFL1

cofilin 1

18719

+

–

6

CTSD

Cathepsin D preproprotein

45037

+

–

7

ENO1

2-phosphopyruvate-hydratase, alpha-enolase

47421

+

+

8

FASN

Fatty acid synthase

275850

+

+

9

GAPDH

Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase

36201

+

+

10

GPI

neuroleukin

63377

+

+

11

HSP90AA1

Heat shock 90kDa protein 1, alpha

98652

+

–

12

HSP90B1

90kDa heat shock protein

83584

+

–

13

HSP90B1

Heat shock protein 90kDa beta, member 1 precursor

92696

+

–

14

KRT2

Epidermal cytokeratin 2

66110

+

–

15

LOC51229

Gastric-associated differentially-expressed protein YA61P

14858

–

–

16

MIF

Chain A, Macrophage Migration Inhibitory Factor

12612

+

+

17

MYH9

Myosin, heavy polypeptide 9, non-muscle

227646

+

+

18

PARK7

Parkinson disease protein 7

20050

+

+

19

PDIA5

Protein disulfide isomerase-related protein 5

46512

+

+

20

PFN1

Profilin 1

15216

+

+

21

PHGDH

3-phosphoglycerate dehydrogenase

24258

+

+

22

PTGER1

Prostaglandin E2 receptor EP1 subtype

275850

+

–

23

PTGER2

Prostaglandin E2 receptor EP2 subtype

70508

–

–

24

PTGER3

Prostaglandin E2 receptor EP3 subtype

165923

+

–

25

S100A11

S100 calcium binding protein A11

11847

+

+

26

S100A6

S100 calcium-binding protein A6

10230

+

+

27

SLC12A1

Solute carrier family 12 (sodium/potassium/chloride transporters), member 2

132048

+

–

28

SOD1

Superoxide dismutase 1, soluble

16154

+

+

29

TAGLN2

Transgelin 2

22548

+

–

30

PTGDR

Prostaglandin D2 receptor

40271

–

+

31

TKT

Transketolase

68435

+

+

№

М а м мо л о г и я

Таблица потенциальных маркеров и вероятных мишеней для таргетной терапии РМЖ

7

М а м мо л о г и я 8

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Актуальная тема

классифицированных как внеклеточные и мембраносвязанные на основании базы GO. Из них 28 циркулируют в крови, включены в Plasma Proteome Database и рассматриваются как потенциальные маркеры заболевания. Отдельно выделен и рассмотрен ряд возможных мишеней для терапии РМЖ. С использованием ресурса G2SBC из 31 белка мы идентифицировали 15 наиболее вероятных биомаркеров, дифференциально экспрессированных в опухолевой ткани РМЖ по сравнению с нормой (см. таблицу). В их числе — СЖК, повышение уровня экспрессии которой в сочетании с высоким пролиферативным индексом (> 17 %) в опухолевых клетках коррелирует с неблагоприятным прогнозом для РМЖ [15]. СЖК определяется в плазме крови больных и опухолевой ткани молочной железы и служит потенциальным биомаркером. Ряд авторов рассматривают СЖК также в качестве перспективной потенциальной мишени для таргетной терапии РМЖ [16]. Необходимо отметить группу протеинов, которые циркулируют в крови, вовлечены в процессы опухолевой прогрессии, инвазии и метастазирования. Они представлены в базах Plasma Proteome Database, G2SBC и являются наиболее вероятными маркерами РМЖ. Это S100 (A6, A11) [17, 18], глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (ГАФД) [19], аннексин A2 [20, 21], супероксид дисмутаза 1 (СОД-1) [22], фактор миграции макрофагов [23, 24]. По данным ряда авторов, белки S100A6 и S100A11 можно использовать в качестве потенциальных биомаркеров для ранней диагностики РМЖ [17, 18]. Анализ уровня экспрессии ГАФД можно применять для оценки метастатической активности клеток РМЖ [19]. Аннексин А2 является регулятором фибринолиза, ангиогенеза, индуктором опухолевого роста, инвазии и метастазирования [20]. Он связан с множественной лекарственной устойчивостью опухолевых клеток, а повышенная экспрессия гена ANX2 в опухолевой ткани ассоциирована с метастазированием и неблагоприятным прогнозом для РМЖ [21]. Предполагают, что аннексин А2 может быть также перспективной мишенью для терапии, направленной на подавление ангиогенеза при РМЖ [25]. Особый интерес представляют белки, которые, по нашему мнению, являются новыми потенциальными мишенями для будущей терапии РМЖ. Среди них рецепторы простагландинов E2, Д2, ПГЕС, 15-ГПДГ, ЛТА4Г, 14-3-3 (ζ, γ), STAT1. Необходимо отметить, что группа рецепторов простагландинов E2 и ферменты ПГЕС, 15-ГПДГ, ЛТА4Г не включены в базу G2SBC, однако недавние исследования указывают на их участие в патогенезе РМЖ. С метастазированием РМЖ многие исследователи связывают ПГЕС, увеличение уровня экспрессии которой обнаружено в высоко-метастатических опухолевых клетках РМЖ. Экспрессия этого фермента регу-

лируется эстрогенами и их рецепторами, цитокинами, фактором некроза опухоли-α и интерлейкином-1β. ПГЕС контролирует синтез простагландина Е2 (ПГE2), участвующего в молекулярных механизмах метастазирования РМЖ [26]. Известно, что ПГE2 играет важную роль в прогрессии РМЖ, а его синтез контролируется ферментами циклооксигеназой-2 (ЦОГ-2) и 15-ГПДГ. ПГE2 действует через 4 типа рецепторов: ЕР1 (увеличение уровня внутриклеточного кальция), ЕР2 и ЕР4 (активация аденилатциклазы) и ЕР3 (снижение активности аденилатциклазы и увеличение тока ионов кальция в клетку). Рецепторы ПГE2 (субтипы EP1, EP2, EP3) связаны с регуляцией метастазирования РМЖ. В ряде исследований выявлено увеличение уровня ПГE2 и экспрессии рецепторов EP1, EP2, EP3 в высокометастатических линиях РМЖ по сравнению с таковыми в низкометастатической линии MCF-7. Также установлено, что ПГE2 регулирует миграцию и инвазию опухолевых клеток. На основании этого можно отнести группу рецепторов ПГE2 к мишеням для таргетной терапии и потенциальным маркерам метастазирования РМЖ [27]. Рецептор простагландина Д2 (ПГД2) является негативным регулятором метастатической активности клеток РМЖ. В свою очередь, снижение уровня ПГД2 в клетках РМЖ приводит к прогрессии опухолевого процесса, активации ангиогенеза и сопровождается аномальным ростом сосудов в опухоли. Дефицит ПГД2 усиливает ангиогенез и проницаемость сосудов для ЦОГ-2 и ПГE2, а повышение уровня ПГД2 и экспрессии его рецепторов тормозит ангиогенную активность опухоли. ПГД2 действует через PGDR2-рецепторы, ингибирует TGF-β1 индуцированный эпителиально-мезенхимальный переход (ЭMП) клеток [28] и запускает процесс возврата клеток к эпителиальному фенотипу. Таким образом, ПГД2 и его рецепторы являются негативными регуляторами ангиогенеза, метастазирования и опухолевой прогрессии и могут служить потенциальными мишенями для терапии РМЖ [29]. Фермент 15-ГПДГ является антагонистом ЦОГ-2, супрессором опухолевого роста и может модулировать эстрогензависимый сигнальный путь. Низкая экспрессия 15-ГПДГ сопровождается повышением уровня ЦОГ-2, активацией ЭМП и усилением инвазивных свойств опухоли [30]. Обнаружена четкая корреляция низкой экспрессии 15-ГПДГ с негативным прогнозом для РМЖ [31]. 15-ГПДГ также влияет на чувствительность опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам. В одном из исследований [32] показано, что блокаторы гена 15-PGDH вызывают ослабление противоопухолевого антипролиферативного эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов. Противоопухолевый эффект индукторов 15-ГПДГ в эксперименте возрастал при одновременном применении авастина, ингибитора ангиогенеза.

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Актуальная тема

Химиотерапевтический эффект, вызванный целекоксибом, зависит от 15-ГПДГ. Установлено, что снижение уровня экспрессии 15-ГПДГ придает устойчивость опухолевым клеткам к селективным ингибиторам ЦОГ-2. Таким образом, 15-ГПДГ является перспективным прогностическим маркером и мишенью для терапии РМЖ. В ряде работ зарегистрирована повышенная экспрессия ЛТА4Г в клетках РМЖ по сравнению с нормой [33]. В экспериментах на животных продемонстрировано, что ингибиторы ЛТА4Г способны подавлять опухолевую прогрессию [34]. Нарушение баланса ЛТА4Г играет важную роль в канцерогенезе, так как этот фермент регулирует каскад важных сигнальных путей в клетке, обладает ростстимулирующим эффектом и усиливает пролиферацию эпителиальных клеток. Кроме того, отмечен паракринный пролиферативный эффект ЛТА4Г, способствующий делению предраковых и раковых клеток. Ингибиторы или антагонисты рецепторов ЛТА4Г могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими препаратами (например, с ингибиторами ЦОГ-2) для профилактики и лечения РМЖ [35]. Из группы потенциальных мишеней для терапии РМЖ определенный интерес представляют белки семейства 14-3-3 (ζ, γ), STAT1 — регуляторы различных сигнальных путей в клетке. Протеин 14-3-3 ζ регулирует механизмы клеточной адгезии, блокирует апоптоз опухолевых клеток [36] и связан с регуляцией ЭМП клеток [37]. Обнаружено, что уровень экспрессии этого белка возрастает при РМЖ [38]. Гиперэкспрессия 14-3-3 ζ связана с высоким риском развития рецидива рака у оперированных больных РМЖ. Протеин 14-3-3 ζ служит важным узлом в сети митогенных сигналов и приводит к росту злокачественной опухоли молочной железы [39].

14-3-3 γ участвует в регуляции клеточного цикла и механизмов активации апоптоза [40] и является негативным регулятором р53. Экспериментально доказа-

но, что уровень экспрессии белка 14-3-3 γ достоверно возрастает при немелкоклеточном раке легкого [41]. Этот протеин является онкогеном и регулирует активацию сигнальных путей MAPK и PI3K [42], играющих важную роль в 14-3-3 γ-опосредованной индукции опухолевых клеток. Таким образом, протеин 14-3-3 γ можно рассматривать в качестве потенциальной мишени для будущей терапии рака.

STAT1 служит преобразователем сигнала в цитоплазме и транскрипционным активатором в ядре, активируется рядом внеклеточных сигнальных белков, таких как цитокины, факторы роста и гормоны.

STAT1 имеет большое значение в регуляции нормальных физиологических клеточных процессов, таких как деление, пролиферация, апоптоз и ангиогенез. Экспрессия STAT1 снижается в опухолевых клетках молочной железы [43] и коррелирует с повышенным уровнем экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста и онкогена src [44]. STAT1 — индуктор апоптоза [45, 46] и негативный регулятор ангиогенеза, прогрессии, метастазирования РМЖ [47]. Таким образом, протеин STAT1 можно рассматривать в качестве мишени для терапии рака. Заключение В результате проведенного картирования протеома лизата линии опухолевых клеток MCF-7 предложен комплекс из 15 наиболее вероятных маркеров и выявлено 12 потенциальных мишеней для будущей терапии РМЖ. Планируется валидировать в сыворотке/плазме все идентифицированные в ходе работы маркеры РМЖ с помощью ELISA и других количественных методов на больших группах больных. В случае успешной валидации предложенный комплекс биомаркеров будет использован в диагностике ранних доклинических форм заболевания, прогнозе метастазирования, анализе эффективности противоопухолевой терапии и предсказании рецидивов РМЖ.

1. Curado M.P., Edwards B., Shin H.R. et al.

Cancer incidence in five continents. Vol. IX. IARC Scientific Publications No. 160. Lyon: IARC, 2007.

2. Schedin P., Borges V. Breaking down barriers: the importance of the stromal microenvironment in acquiring invasiveness in young women’s breast cancer. Breast Cancer Res 2009;11(2):102.

3. Wang Y.-C., Morrison G., Gillihan R. et al. Different mechanisms for resistance to trastuzumab versus lapatinib in HER2positive breast cancers – role of estrogen receptor and HER2 reactivation. Breast Cancer Res 2011;13(6):121.

4. Ali H.R., Dawson S.-J., Blows F.M. et al. Cancer stem cell markers in breast cancer: pathological, clinical and prognostic significance. Breast Cancer Res 2011;13(6):118.

5. Kang U.-B., Ahn Y., Lee J.W. et al.

Differential profiling of breast cancer plasma proteome by isotope-coded affinity tagging method reveals biotinidase as a breast cancer biomarker. BMC Cancer 2010;10(114):2−9.

6. Шевченко В.Е., Арноцкая Н.Е., Таипов М.А. и др. Масс-спектрометрическое профилирование низкомолекулярного протеома плазмы крови для обнаружения потенциальных маркеров

рака молочной железы. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2011;22(3):27−33.

7. Shevchenko V.E., Arnotskaya N.E., Zaridze D.G. Detection of lung cancer using plasma protein profiling by matrixassisted laser desorption/ionization mass spectrometry. Eur J Mass Spectrom 2010; 16(4):539−49.

8. Шевченко В.Е. Современные массспектрометрические методы в ранней диагностике рака. Масс-спектрометрия 2004;1(2):103−26.

9. Sarvaiya H.A., Yoon J.H., Lazar I.M. Proteome profile of the MCF7 cancer cell line: a mass spectrometric evaluation.

М а м мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

9

М а м мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

10

Rapid Commun Mass Spectrom 2006;20(20):3039−55.

10. Chuthapisith S., Layfield R., Kerr I.D. et al. Proteomic profiling of MCF-7 breast cancer cells with chemoresistance to different types of anti-cancer drugs.

Int J Oncol 2007;30:1545−51.

11. Шевченко В.Е., Ковалев С.В., Юрченко В.А. и др. Картирование протеома плазмы крови человека в норме и при светлоклеточном раке почки. Онкоурология 2011;(3):65−9.

12. Mi H., Guo N., Kejariwal A., Thomas P.D. PANTHER version 6: protein sequence and function evolution data with expanded representation of biological pathways. Nucleic Acids Res 2007;35:247−52.

13. Kuk C., Kulasingam V., Diamandis E.P. Mining the ovarian cancer ascites proteome for potential ovarian cancer biomarkers. Mol Cell Proteom 2009;8(4):661−9.

14. Mosca E., Alfieri R., Merelli I. et al.

A multilevel data integration resource for breast cancer study. BMC Syst Biol 2010;4:76.

15. Alo P.L., Visca P., Trombetta G. et al. Fatty acid synthase (FAS) predictive strength in poorly differentiated early breast carcinomas. Tumori 1999;85:35−40.

16. Jin Q., Yuan L.X., Boulbes D. et al.

Fatty acid synthase phosphorylation: a novel therapeutic target in HER2-overexpressing breast cancer cells. Breast Cancer Res 2010;12:96.

17. Desai K.V., Simmons J.L., Fargiano A. et al. S100A6 as a biomarker in human breast cancer. Proc Am Assoc Cancer Res 2005;46:448.

18. Liu X.G., Wang X.P., Li W.F. et al.

Ca2+-binding protein S100A11: a novel diagnostic marker for breast carcinoma.

Oncol Rep 2010;23(5):1301−8.

19. Rvillion F., Pawlowski V., Hornez L., Peyrat J.P. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase gene expression in human breast cancer. Eur J Cancer 2000; 36(8):1038−42.

20. Zhang F., Zhang L., Zhang B. et al.

Anxa2 plays a critical role in enhanced invasiveness of the multidrug resistant human breast cancer cells. J Proteome Res 2009;8(11):5041−7.

21. Sharma M.R., Koltowski L., Ownbey R.T. et al. Angiogenesisassociated protein annexin A II in breast cancer: selective expression in invasive breast cancer and contribution to tumor invasion and progression. Exp Mol Pathol 2006;81(2):146−56.

22. Hays A.P., Naini A., He C.Z., Mitsumoto H., Rowland L.P. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis and breast

Актуальная тема

cancer: Hyaline conglomerate inclusions lead to identification of SOD1 mutation.

J Neurol Sci 2006;242(1−2):67−9.

23. Lue H., Thiele M., Franz J. et al.

Macrophage migration inhibitory factor (MIF) promotes cell survival by activation of the Akt pathway and role for CSN5/JAB1 in the control of autocrine MIF activity MIF regulates cell survival through Akt and JAB1.

Oncogene 2007;26:5046−59.

24. Verjans E., Noetzel E., Bektas N. et al. Dual role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in human breast cancer. BMC Cancer 2009;9:230.

25. Sharma M., Ownbey R.T., Sharma M.C. Breast cancer cell surface annexin II induces cell migration and neoangiogenesis via tPA dependent plasmin generation. Exp Mol Pathol 2010;88(2):278−86.

26. Frasor J., Weaver A.E., Pradhan M., Mehta K. Synergistic up-regulation of prostaglandin E synthase expression in breast cancer cells by 17 beta-estradiol and proinflammatory cytokines. Endocrinology 2008;149(12):6272−9.

27. Timoshenko A.V., Xu G., Chakrabarti S. et al. Role of prostaglandin E2 receptors in migration of murine and human breast cancer cells. Exp Cell Res 2003; 289(2):265−74.

28. Zhang A., Dong Z., Yang T. Prostaglandin D2 inhibits TGF-beta 1-induced epithelial-to-mesenchymal transition in MDCK cells. Am J Physiol Renal Physiol 2006;291:1332−42.

29. Murata T., Lin M.I., Aritake K. et al.

Role of prostaglandin D2 receptor DP as a suppressor of tumor hyperpermeability and angiogenesis in vivo. PNAS 2008; 105(50):20009−14.

30. Wolf I., O’Kelly J., Rubinek T. et al.

15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase is a tumor suppressor of human breast cancer.

Cancer Res 2006;66:7818−23.

31. Lehtinen L., Vainio P., Wikman H. et al.

15-Hydroxy-prostaglandindehydrogenase associates with poor prognosis in breast cancer, induces epithelial-mesenchymal transition, and promotes cell migration in cultured breast cancer cells. J Pathol 2012;226(4):674−86.

32. Na H.-K., Park J.-M., Lee H.G. et al.

15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase as a novel molecular target for cancer chemoprevention and therapy. Biochem Pharmacol 2011;82:1352−60.

33. Lai T.-C., Chou H.-C., Chen Y.-W. et al. Secretomic and proteomic analysis of potential breast cancer markers by twodimensional differential gel electrophoresis.

J Proteome Res 2010;9(3):1302−22.

34. Chen X., Li N., Wang S. et al. Effects

2 ’ 2 0 12 of raloxifene after tamoxifen on breast and endometrial tumor growth in athymic mice.

J Natl Cancer Inst 2002;95(4):1053−61.

35. Chen X., Wang S., Wu N., Yang C.S. Leukotriene A4 hydrolase as a target for cancer prevention and therapy. Curr Cancer Drug Targ 2004;4(3);267−83.

36. Niemantsverdriet M., Wagner K., Visser M., Backendorf. C. Cellular functions of 14-3-3 zeta in apoptosis and cell adhesion emphasize its oncogenic character oncogenic properties of 14-3-3 dzeta. Oncogene 2008;27:1315−9.

37. Lu J. 14-3-3 dzeta mediated EpithelialMesenchymal Transition (EMT) contributes to ErbB2 overexpressing Ductal Carcinoma in Situ (DCIS) progression in to invasive breast cancer. The University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at Houston, 2008. P. 185.

38. George D.C. 14-3-3 dzeta overexpression in early stage breast disease and tumor progression. The University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at Houston, 2007. P. 129.

39. Neal C.L., Xu J., Li P. et al.

Overexpression of 14-3-3 dzeta in cancer cells activates PI3K via binding the p85 regulatory subunit. Oncogene 2012;31: 897−906.

40. Qi W., Liu X., Chen W. et al. Overexpression of 14-3-3 γ causes polyploidization in H322 lung cancer cells.

Mol Carcinogen 2007;46(10):847−56.

41. Jin Y.H., Kim Y.J., Kim D.W. et al.

Sirt2 interacts with 14-3-3 beta/gamma and down-regulates the activity of p53. Biochem Biophys Res Commun 2008;368:690−5.

42. Radhakrishnan V.M., Martinez J.D. 14-3-3γ induces oncogenic transformation by stimulating MAP kinase and PI3K signaling. PLoS ONE;5(7):11433.

43. Leea M.Y., Jounga Y.H., Lima E.J. et al.

Phosphorylation and activation of STAT proteins by hypoxia in breast cancer cells.

Breast 2006;15(2):187−95; 44. Bowman T., Garcia R., Turkson J., Jove R. STATs in oncogenesis. Oncogene 2000;19:2474−88.

45. Thomas M., Finnegan C.E., Rogers K.M. et al. STAT1: a modulator of chemotherapy-induced apoptosis.

Cancer Res 2004;64(22):8357−64.

46. Townsend P.A., Scarabelli T.M., Davidson S.M. et al. STAT-1 interacts with p53 to enhance DNA damage-induced apoptosis. J Biol Chem 2004;279(7): 5811−20.

47. Huang S., Bucana C.D., Van Arsdall M. et al. Stat1 negatively regulates angiogenesis, tumorigenicity and metastasis of tumor cells.

Oncogene 2002;21(16):2504−12.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей молочной железы

2 ’ 2 0 12

Теоретические предпосылки и результаты удаления первичной опухоли у больных с впервые выявленным раком молочной железы IV стадии Е.В. Чернова, Е.В. Артамонова, В.А. Хайленко, Д.В. Комов НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Екатерина Валерьевна Чернова bristols@list.ru Лечение больных первично-диссеминированным раком молочной железы (ПДРМЖ) основано на лекарственной и лучевой терапии. Удаление первичной опухоли обычно не рекомендуется. Показанием к операции является борьба с местными осложнениями. Однако за последние годы опубликован ряд исследований, свидетельствующих об обоснованности хирургического лечения. В статье представлены биологические аспекты метастазирования и результаты удаления первичной опухоли у больных ПДРМЖ с исходным статусом ECOG 0-1. Ключевые слова: молочная железа, диссеминированный рак, хирургия

Theoretical prerequisites and results of removal of primary tumor in patients with first detected stage IV breast cancer Ye.V. Chernova, E.V. Artamonova, V.A. Khailenko, D.V. Komov Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The treatment of patients with primarily disseminated breast cancer (PDBC) is based on chemo- and radiotherapy. Removal of primary tumor is not usually recommended. The goal of surgery is to prevent local complications. However, in recent years, there have been reports of a number of trials suggesting that surgical treatment is warranted. The paper presents the biological aspects of metastasis and the results of removing a primary tumor in PDBC patients with ECOG 0-1.

Введение Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения в Российской Федерации и других развитых странах. В России в 2009 г. РМЖ впервые был обнаружен у 54 315 женщин, из них у 10 % больных диагностирована IV стадия заболевания [1]. Частота впервые выявленного РМЖ IV стадии в США достигает 4 %, а в странах Европейского союза – около 6 %. С учетом масштабности распространения заболевания эта проблема имеет высокую социальную и клиническую значимость. Единого стандарта лечения больных первичнодиссеминированным РМЖ (ПДРМЖ) не существует. К сожалению, ПДРМЖ является неизлечимым заболеванием, поэтому основная задача его терапии заключается в максимальном продлении жизни и улучшении ее качества [2−4]. Приоритет при планировании специальной терапии у больных РМЖ IV стадии, несомненно, принадлежит системному лечению (химиотерапия – ХТ, гормонотерапия – ГТ, в определенных случаях использование таргетных препаратов [4−17]), которое может быть дополнено локальными методами. Лучевая терапия (ЛТ) успешно применяется как составная часть паллиативного лечения [7−14]

при метастазах в кожу, регионарные лимфатические узлы (ЛУ), кости, легкие, головной мозг [16], глазницу [5]. Больным с IV стадией РМЖ на момент постановки диагноза удаление первичной опухоли обычно не рекомендуется. Ранее считалось, что это может стимулировать рост отдаленных метастазов [17−23] и не приводит к увеличению выживаемости [24]. Тем не менее в некоторых случаях хирурги-онкологи выполняют санационные операции больным ПДРМЖ, что, конечно же, носит паллиативный характер [25−29]. Показаниями к удалению первичного очага являются борьба с местными осложнениями (кровотечение, распад опухоли и др.) [24, 30−32] и локальный контроль первичной опухоли. Однако в последнее десятилетие в научной литературе стали появляться статьи, свидетельствующие об обоснованности хирургического лечения этой категории пациенток. Наш обзор посвящен теоретическим предпосылкам и практическим результатам удаления первичной опухоли у больных ПДРМЖ. Биологические аспекты метастазирования РМЖ Процесс метастазирования злокачественных опухолей сложен и до конца не изучен. В его основе лежат свойства самих опухолевых клеток, их взаимодействие

М а м мо л о г и я

Key words: breast, disseminated cancer, surgery

11

М а м мо л о г и я 12

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей молочной железы

друг с другом, а также с лимфатической, кровеносной и иммунной системами [33]. В первой половине ХХ в. существовало 3 теории развития метастазов при РМЖ. Согласно первой теории, известной как теория Холстеда, РМЖ – это локальная болезнь, и опухолевые клетки, отделяясь от первичного очага, следуют в подмышечные ЛУ и только потом в другие органы [34]. Эта теория оправдывает агрессивность местного лечения первичной опухоли молочной железы и регионарных ЛУ [34]. Вторая, теория Фишера, утверждает, что РМЖ является системным заболеванием, и опухоль метастазирует уже до постановки диагноза, что оправдывает агрессивную системную терапию, нацеленную на элиминацию микрометастазов. Локальная терапия, согласно этой теории, не оказывает существенного влияния на общую выживаемость [34]. Третья теория, описанная как теория Спектрума, в основном представляет совокупность первых двух теорий и предполагает, что ко времени постановки диагноза точный момент метастазирования опухоли неизвестен. Это свидетельствует о важности проведения локорегионарного и системного лечения на протяжении всего периода наблюдения больного [34]. Однако в современной онкологии появляются новые молекулярно-основанные гипотезы относительно развития метастазов РМЖ [35]. Так, J.E. Lang и G.V. Babiera сообщают о 3 новых гипотезах [36]. Первая, известная как модель параллельного развития, предполагает, что циркулирующие опухолевые клетки обнаруживаются почти с самого начала канцерогенеза и существуют автономно от первичной опухоли. Эта теория оправдывает хирургическое лечение больных РМЖ IV стадии с интактной первичной опухолью и минимальным количеством метастазов. Согласно второй модели, основанной на профиле генной экспрессии первичной опухоли, способность к метастазированию является генетически предопределенным признаком, который проявляется достаточно рано при развитии опухоли. Метастатический потенциал опухолевых клеток зависит от «микроокружения». Эта модель оправдывает локальное и системное лечение, нацеленное на элиминацию циркулирующих опухолевых клеток [36]. Третья гипотеза, описанная как модель стволовой клетки РМЖ, заключается в том, что способность к метастазированию имеют специализированные опухоль-инициирующие клетки, что оправдывает терапию, направленную на стволовые клеточные популяции в опухоли, в том числе хирургическое лечение первичного очага [36]. В литературе встречаются другие патофизиологические гипотезы, объясняющие преимущество удаления первичного очага. Одна из самых популярных – это гипотеза о том, что удаление первичного

очага приводит к уменьшению общей биологической массы опухоли. Некоторые авторы считают, что это, в свою очередь, может обусловливать увеличение чувствительности к ХТ [37]. В ряде исследований [38−41] показано, что количество метастатических очагов и число пораженных органов и систем коррелирует с выживаемостью пациенток. Следовательно, авторы сделали вывод о том, что общая биологическая масса опухоли влияет на выживаемость больных РМЖ [38−41]. Существует и другое мнение, согласно которому метастазирование рассматривается как непрерывный процесс. В этом случае радикальное удаление может приводить к ограничению дальнейшего распространения опухолевых клеток из первичного очага в другие органы и системы [37]. Вторая гипотеза, обосновывающая целесообразность удаления первичного очага при диссеминированной болезни, посвящена вопросу чувствительности опухоли к ХТ. Некоторые исследователи [38−40, 42] полагают, что удаление первичной опухоли может делать метастазы более чувствительными к ХТ за счет увеличения опухолевой васкуляризации. Также чувствительность к ХТ может повышаться по двум причинам: во-первых, при удалении некротизированной ткани и неваскуляризованных опухолевых очагов, которые, как правило, менее чувствительны к ХТ и ЛТ, а во-вторых, элиминация стволовых опухолевых клеток из первичной опухоли может ограничивать появление химиорезистентных клеточных популяций. Согласно третьей гипотезе, удаление первичной опухоли способствует реактивации иммунной системы и улучшению соматического статуса [42]. Действительно, некоторые опухоли, в том числе РМЖ, способны индуцировать иммуносупрессию и за счет секреции опухолевыми клетками цитокинов влиять на прогрессирование болезни [42]. В исследовании M.J. Campbell et al. [43] при сравнении образцов периферической крови больных и здоровых женщин оказалось, что у пациенток с РМЖ количество CD4+ и CD8+ T-клеточных популяций, продуцирующих цитокины 1-го и 2-го типов, снижено. Авторы также сообщают о том, что существует взаимосвязь между числом микрометастазов (циркулирующие эпителиальные клетки в костном мозге) и степенью иммуносупрессии [43]. E.A. Danna et al. [44] на мышиной модели продемонстрировали, что удаление первичной опухоли приводит к реактивации иммунной системы даже при наличии отдаленных метастазов. Исследователи сделали вывод о том, что уменьшение общей биологической массы опухоли увеличивает эффективность иммунотерапии и тем самым оправдывает хирургическое лечение больных ПДРМЖ [44]. Этот механизм доказан в исследовании SWOG (the South Western Oncology Group). Авторы изучили влияние операции на выживаемость больных раком почки

Лечение опухолей молочной железы

IV стадии, которые получали терапию интерлейкином. В проведенном исследовании было доказано, что нефрэктомия увеличивает среднюю выживаемость пациентов этой категории с 8 до 11 мес по сравнению с выживаемостью неоперированных больных [44]. Аналогичные данные получены и в исследовании по раку желудка [45]. Возможным аргументом против удаления первичного очага выступает теория опухолевой «спячки». Согласно этой гипотезе удаление первичного очага вызывает пролиферацию клеток в метастазах [34]. В исследовании J. Folkman et al. [21] сообщается о том, что первичная опухоль синтезирует белковые факторы, которые ограничивают рост отдаленных метастазов. Следовательно, при удалении первичного очага наблюдается их пролиферация [21]. Кроме того, в ответ на хирургическое вмешательство происходят индукция ангиогенеза, редукция апоптоза и выделение факторов роста (таких как трансформирующий фактор роста β). Однако эта гипотеза в клинических исследованиях не доказана [36]. Несмотря на многообразие гипотез о метастазировании, недавно в научной литературе была опубликована новая концепция развития опухолей [46]. Эти данные ставят под сомнение однонаправленность процесса, в ходе которого клетки, покидающие первичную опухоль (циркулирующие опухолевые клетки – ЦОК), дают начало регионарным и отдаленным метастазам. Экспериментальным методом было доказано, что ЦОК могут возвращаться, чтобы колонизировать первичную опухоль и стимулировать ее рост. Набор генов в опухолевых клетках, необходимый для метастазирования, является органоспецифичным. При инфильтрации и росте в регионарных ЛУ и отдаленных органах ЦОК сталкиваются с такими барьерами, как плотный слой эндотелия в капиллярах и «непривычное микроокружение». При возвращении в первичную опухоль ЦОК попадают в высокопроницаемые новообразованные сосуды и «знакомое микроокружение». Выделяемые опухолью интерлейкины-6 и -8 привлекают ЦОК, которые в свою очередь экспрессируют матриксную металлопротеиназу-1, коллагеназу-1 и фасцин-1. Эти молекулы взаимодействуют с хемокиновым лигандом-1, в результате чего ускоряются рост опухоли, ангиогенез и миграция миелоидных клеток в строму. Исследователи сделали вывод о том, что крупные опухоли могут не только быть источником отдаленных метастазов, но и являться результатом самообсеменения [46]. Следовательно, гипотеза о самообсеменении первичной опухоли оправдывает ее радикальное удаление. Таким образом, понимание механизма метастазирования РМЖ позволяет углубить наши знания о биологии опухоли и выработать определенную концепцию лечения пациенток с первично-диссеминиро-

ванной формой заболевания. Если предположить, что удаление первичного очага оказывает положительное влияние на выживаемость больных, как, например, было продемонстрировано и доказано в исследовании SWOG [44], то можно улучшить отдаленные результаты лечения пациенток с ПДРМЖ. Результаты исследований по удалению первичной опухоли у больных ПДРМЖ Под понятием ПДРМЖ подразумевается впервые выявленный РМЖ с наличием отдаленных метастазов, которые развиваются путем распространения опухолевых клеток по кровеносным и лимфатическим сосудам из первичного очага, локализованного в молочной железе. Наиболее часто РМЖ метастазирует в печень, кости, легкие, головной мозг [47, 48]. Клиническая оценка состояния (определение статуса ECOG) и распространенности процесса имеет важнейшее значение при выборе метода лечения метастатического РМЖ. Большинство исследователей считают, что лечение первично-диссеминированной формы болезни основывается на системной терапии, направленной на уменьшение или исчезновение отдаленных метастазов. Такой подход призван контролировать первичную опухоль в течение всей оставшейся жизни больных, и локальное лечение первичного очага нежелательно [31]. Напротив, другие авторы утверждают, что удаление первичной опухоли совместно с системным лечением улучшает общую выживаемость больных. Существующую концепцию необходимо пересмотреть, потому что увеличение выживаемости пациенток с IV стадией заболевания, тенденция к уменьшению отдаленных метастазов на фоне эффективного первичного лечения больных и накопленные данные свидетельствуют о том, что локальные методы лечения (хирургическое и ЛТ) первичной опухоли могут быть вполне оправданными. Таким образом, вопрос относительно удаления первичной опухоли у больных ПДРМЖ до сих пор остается нерешенным. В зарубежной литературе проблема хирургического лечения первичной опухоли при ПДРМЖ изучалась в 13 ретроспективных исследованиях [32, 36, 49−59], одна работа была посвящена использованию ЛТ на первичный очаг [60]. В этих исследованиях использовались базы данных разных клиник: база госпитального регистра США (the National Cancer Database of the American College of Surgeons) [52], the Surveillance Epidemiology and End-Results (SEER) database of the National Cancer Institute [54], 2 популяционных европейских опухолевых регистра [32, 49], 7 больших раковых центров США [36, 55−57, 59] и 1 французский региональный раковый центр [60]. Во всех этих исследованиях [32, 49, 52, 54−56, 58] сообщается об увеличении медианы выживаемости с 12,6−28,3 мес для неоперированных пациенток

М а м мо л о г и я

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

13

М а м мо л о г и я 14

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей молочной железы

до 25−42 мес для женщин, которым было выполнено удаление первичного очага [61], в некоторых – об увеличении 3- [52] и 5-летней [32, 49] выживаемости.

J. Ruiterkamp et al. [32] в ретроспективном исследовании изучили истории болезней 728 пациенток. Медиана выживаемости составила 31 мес для оперированных больных и 14 мес для не оперированных. Пятилетняя выживаемость женщин, подвергшихся удалению первичной опухоли, достигла 24,5 % и была выше, чем у неоперированных пациенток (13 %, p < 0,0001); относительный риск (ОР) смерти – 0,62 (95 % доверительный интервал – ДИ 0,51−0,76). При нормализации распределения больных по возрасту, времени, в течение которого был диагностирован ПДРМЖ, количеству метастазов и различных видов лечения удаление первичной опухоли является независимым прогностическим фактором. Однако в исследовании, проведенном в MD Anderson Cancer Center [56], сообщается о том, что достоверного увеличения общей выживаемости в хирургической группе пациенток не обнаружено. Тем не менее при анализе выживаемости без прогрессирования в той же группе были получены достоверные данные в пользу ее увеличения [56]. В хирургическую группу G.V. Babiera et al. вошли больные РМЖ IV стадии, впервые диагностированным или выявленным в течение 3 мес после первичного хирургического лечения, пациентки, подвергшиеся удалению первичной опухоли и метастатических поражений на любом этапе их лечения, а также все больные, получившие ХТ, эндокринотерапию и таргетную терапию (герцептин). Исследование включало 244 женщины при средней продолжительности наблюдения 31 мес. Размер опухоли, локализация метастазов, применение ХТ, статус эстрогеновых рецепторов и использование хирургического метода лечения первичной опухоли являются независимыми и достоверно прогностическими факторами для увеличения времени до прогрессирования. ОР смерти для хирургического лечения составил 0,5 (95 % ДИ 0,4−0,8) [53, 56]. Некоторые исследователи считают, что удалять первичный очаг не следует и что такая тактика лечения не способствует увеличению выживаемости больных. Так, в Virginia Commonwealth University A.M. Leung et al. [57] проанализировали истории болезней 157 пациенток, страдающих РМЖ IV стадии, в период с 1990 по 2000 г. Все больные были разделены на группы в зависимости от лечения: ГТ, ХТ, ЛТ, хирургическое лечение и сочетание нескольких методов. Медиана выживаемости 52 (33 %) пациенток с РМЖ IV стадии, которым было выполнено удаление первичной опухоли, составила 25 мес, а у 105 (67 %) больных, не подвергавшихся хирургическому лечению, – 13 мес (log-rank p = 0,06). Среди пациенток, получивших ХТ, 37 женщин только с ХТ имели медиану выжива-

емости 21 мес по сравнению с 40 мес у 14 больных, которым были проведены ХТ и ЛТ, и 22 мес у 33 пациенток, перенесших ХТ и хирургическое лечение. Эти различия были недостоверны (log-rank p = 0,36), возможно, из-за небольшого числа больных в сравниваемых группах. Многофакторный анализ показал, что единственным фактором, связанным с увеличением выживаемости, для всех групп больных является ХТ (p = 0,02), а не локорегионарное лечение [57]. Полученные данные авторы интерпретировали так, что связь между хирургическим лечением и увеличением выживаемости – результат определенной выборки пациентов, требующий дальнейшего изучения. Кроме того, в исследовании отсутствует анализ результатов лечения в зависимости от краев резекции, что может иметь большое значение. Так, в 2 исследованиях [49, 52], в которых анализировали статус краев резекции, преимущество хирургического лечения было объяснено наличием «негативных» краев резекции. Авторы показали, что локальная терапия является ценным и значимым методом лечения даже при наличии отдаленных метастазов. Первое исследование было проведено на основании данных National Cancer Database (NCDB) of the American College of Surgeons в период с 1990 по 1993 г. S.A. Khan et al. [52]. Исследователи сообщают об увеличении 3-летней выживаемости больных, которым было выполнено удаление первичной опухоли, по сравнению с таковой у неоперированных пациенток [52, 53]. Трехлетняя выживаемость больных, подвергшихся хирургическому лечению и системной терапии (1-я группа), при отсутствии опухолевых клеток в краях резекции достигла 35 %, а при их наличии – 26 % (p < 0,0001). В группе пациенток, получивших только системную терапию (2-я группа), 3-летняя выживаемость равнялась 17,3 % (p < 0,0001) [51]. Таким образом, авторы сделали вывод о том, что общая выживаемость зависела от состояния краев резекции, а не от типа оперативного вмешательства (резекция либо мастэктомия) [51−53]. Данное исследование также продемонстрировало, что такие характеристики, как число метастазов, их локализация и объем хирургического вмешательства на первичной опухоли, являются важными независимыми факторами прогноза. Радикальное удаление первичного очага снижает риск возникновения летального исхода от РМЖ на 40 %; соотношение ОР смерти – 0,61 (95 % ДИ 0,58−0,65) [51−53]. Другое исследование, в котором также был проанализирован статус краев резекции, выполнено E. Rapiti et al. [49] при использовании данных GCR (Geneva Cancer Registry). В нем изучалась выживаемость 300 больных ПДРМЖ в период с 1977 по 1996 г. Пятилетняя выживаемость достигла 27 % для женщин, которые подверглись хирургическому вмешательству

Лечение опухолей молочной железы

с чистыми краями резекции, 16 % – для оперированных пациенток с опухолевыми клетками по краям резекции и 12 % – для тех, у кого статус краев был неизвестен ( p = 0,0002). Общая выживаемость пациенток, у которых в краях резекции были обнаружены опухолевые клетки, не отличается от выживаемости больных, которым удаление первичного очага не выполнялось. Те же исследователи при помощи многомерной модели Кокса продемонстрировали, что удаление первичной опухоли молочной железы с негативными краями резекции на 40 % снижает риск смерти от РМЖ по сравнению с таковым у неоперированных пациенток – ОР 0,6 (95 % ДИ 0,4−1,0; p = 0,0485) [49]. Также E. Rapiti et al. оценили влияние локализации метастазов на выживаемость больных. При сравнении больных с поражением костей и поражением других органов оказалось, что удаление первичного очага снижает риск смерти во всех подгруппах пациенток независимо от локализации метастазов. В стратифицированном анализе эффект был очевидным только у женщин с метастазами в кости: ОР для этих больных составил 0,2 (95 % ДИ 0,1−0,4; p = 0,001), у пациенток с метастазами в другие области – 0,7 (95 % ДИ 0,4−1,2) [49, 53]. Таким образом, радикальное хирургическое удаление первичной опухоли способствует увеличению общей выживаемости у больных ПДРМЖ, особенно у пациенток с метастазами в кости [49]. Аналогичный вывод сделали R.C. Fields et al. [58] из Вашингтонского Университета. Исследователи изучили влияние локализации метастазов на выживаемость 409 больных ПДРМЖ в период с 1996 по 2005 г. Из них 187 пациенток подверглись хирургическому лечению, а 222 – нет. При нормализации распределения больных по возрасту, соматическому статусу, размеру опухоли, гистологии, локализации метастатических очагов оказалось, что медиана выживаемости пациенток, которым выполнили удаление первичной опухоли, была больше, чем у женщин, не подвергнутых операции: 31,9 мес по сравнению с 15,4 мес, p < 0,0001; ОР 0,53 (95 % ДИ 0,42−0,67) [58]. Независимо от того, была ли выполнена операция или нет, у всех пациенток было отмечено, что локализация метастазов также достоверно влияет на выживаемость. У больных РМЖ только с метастазами в кости риск смерти оказался меньше (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,58−0,98) по сравнению с таковым в других группах, а самый высокий риск смерти был зарегистрирован в группе пациенток с висцеральными метастазами (ОР 4,57; 95 % ДИ 2,20−9,49) [58]. Таким образом, локализация метастазов имеет большое значение в выборе тактики лечения, что также подтверждено B. Cady et al. [50]. Исследователи проанализировали оптимальную последовательность системного и локального лечения у 808 женщин, страдающих РМЖ IV стадии. Лучшие показатели общей

выживаемости были достигнуты у пациенток с метастазами в кости, получивших ХТ на I этапе, по сравнению с показателями больных, у которых системное лечение было начато после операции [50]. С нашей точки зрения, проведение ХТ на I этапе может привести к выявлению химиорезистентных форм болезни, и эти случаи в силу неблагоприятного прогноза заболевания не нуждаются в хирургическом лечении. Большинство исследователей считают, что в хирургической группе преобладают пациентки с заведомо благоприятными характеристиками опухоли и течения болезни, что может оказывать влияние на прогноз и выбор тактики лечения. Почти все авторы на основании многофакторного анализа сообщают о том, что больные, которым было выполнено удаление первичного очага, достоверно моложе тех женщин, которые не подверглись хирургическому вмешательству [32, 49, 52, 54, 56, 58]. Только в одном исследовании, проведенном в Baylor College of Medicine (Houston), D.K. Blanchard et al. [55] отметили, что пациентки, которым удалили первичную опухоль, наоборот, были старше неоперированных больных. Из 16 401 пациентки у 807 был диагностирован РМЖ IV стадии, из них в 242 (61,3 %) случаях выполнено удаление первичной опухоли, 153 (38,7 %) больным хирургическое вмешательство не проводилось [55]. Медиана выживаемости пациенток, подвергшихся удалению первичной опухоли, составила 27,1 мес по сравнению с 16,8 мес у больных, не получавших хирургического лечения ( p < 0,0001). В многофакторном анализе было доказано, что хирургическое вмешательство является независимым фактором, связанным с увеличением выживаемости ( p = 0,006). Таким образом, пациентки с IV стадией РМЖ, которым было выполнено удаление первичной опухоли, имеют более благоприятный прогноз заболевания [53, 55]. Кроме того, авторы сообщают о том, что женщины, подвергшиеся хирургическому лечению, были значительно старше остальных, принадлежали к европеоидной расе, имели малые размеры первичной опухоли, меньшее число метастазов, реже – висцеральные метастазы и чаще – положительный рецепторный статус [55]. Влияние рецепторного статуса опухоли на выживаемость больных, перенесших удаление первичного очага, также было изучено J. Gnerlich et al. [54] на основании данных SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) в период с 1988 по 2003 г. В исследование вошли 9734 больные РМЖ IV стадии. В результате пациентки, которым было выполнено удаление первичной опухоли, прожили на 11−17 мес больше, чем неоперированные больные. Медиана выживаемости была больше у оперированных женщин – 36 мес, чем у неоперированных – 21 мес ( p < 0,001). Смертность пациенток, перенесших удаление первичного очага

М а м мо л о г и я

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

15

М а м мо л о г и я 16

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей молочной железы

в течение периода исследования, была ниже, чем смертность больных, не подвергшихся операции. Необработанный показатель ОР в хирургической группе был 0,57 (95 % ДИ 0,55−0,60), выверенные показатели риска варьировали от 0,55 до 0,63 [53, 54]. В исследовании J. Ruterkamp et al. [32] установлено, что у женщин, которым удалили первичную опухоль, чаще регистрируется относительно удовлетворительное самочувствие и реже наблюдается выраженная сопутствующая патология, чем у пациенток, не подвергшихся операции. Отечественные исследователи также пытались проанализировать результаты удаления первичной опухоли у больных ПДРМЖ. В небольшом исследовании Н.Н. Осмоловская [62] оценила показатели 5-летней выживаемости у 21 пациентки с распадающимися первичными опухолями РМЖ. В результате в группе проведения операции перед системным лечением на протяжении 5 лет живы 12 (57 %) больных, при операции после системной терапии – 5 (24 %) и без оперативного лечения – 4 (19 %) пациентки. Таким образом, автор косвенно подтверждает пользу добавления санационных операций к системному лечению у этой категории больных [62]. М.С. Ратиани [63] проанализировал результаты лечения 96 случаев ПДРМЖ. В группе из 47 (48,9 %) больных наряду с консервативными методами противоопухолевой терапии были использованы различные виды мастэктомий, а в контрольной группе из 49 (51,1 %) пациенток хирургическое вмешательство не проводилось. Трехлетняя выживаемость в случае выполнения операции составила 33,3 %, а в группе без хирургического лечения ни одна больная не пережила 3-летний срок. Автор делает вывод, что наличие первичной опухоли может повышать риск дальнейшего метастазирования и что хирургическое удаление первичной опухоли способствует достоверному улучшению прогноза у пациенток с IV стадией заболевания. Одиночное метастатическое поражение костного скелета, не выходящее за рамки одного поля облучения, создает благоприятные условия для операции [63]. Многие авторы [16, 64−66] рекомендуют использовать комплексные методы лечения больных РМЖ IV стадии, что приводит к увеличению общей выживаемости. В исследовании Н.А. Комчатовой [64] сообщается, что при включении мастэктомии в план комплексного лечения больных первичным РМЖ с метастазами в кости 1/3 пациенток прожили более 4 лет, единичные больные – 5−6 лет. Большинство женщин, которым мастэктомия не была выполнена, умерли в течение первых 2 лет, и лишь 1 пациентка прожила 3 года. В другом исследовании [16] описано, что из 13 больных РМЖ с метастазами в кости, получивших комплексное лечение (в том числе мастэктомию),

в 5 (38,5 %) случаях наблюдался объективный эффект и в 7 (53,8 %) – субъективный. Для группы пациенток, не подвергавшихся операции, объективный и субъективный эффекты лечения зарегистрированы в 45,4 и 18,1 % случаях соответственно. «Эти данные… подтверждают мнение о том, что при метастазах в костях и не удаленной опухоли в молочной железе показана комплексная терапия. Показания к мастэктомии следует строго индивидуализировать исходя из местного распространения опухоли, распространенности метастатического процесса в костях, возраста больной, общего состояния, сопутствующих заболеваний» [16]. Таким образом, во всех исследованиях [16, 32, 49, 52, 54−56, 58, 62−66] авторы проанализировали влияние множества параметров на показатели выживаемости больных ПДРМЖ, а также попытались установить факторы прогноза на основании доступных ретроспективных данных [49, 52−55]. К сожалению, этот вопрос не может быть окончательно решен без возникновения системной ошибки в результате рандомизации больных по комбинации системного и локального лечения первичной опухоли по сравнению с только системной терапией, а также обоснованностью и последовательностью этапов лечения, которые могут быть учтены только в проспективном исследовании. В настоящее время подобные исследования уже проводятся в Индии и Турции. В индийском исследовании используется 6 циклов предоперационной антрациклинсодержащей ХТ, после которой следует рандомизация больных по локальному лечению первичной опухоли или ее отсутствию, с планируемым набором 350 пациенток [67]. Исследование, проводимое A. Soran et al. [68] в Турции, не включает предоперационную системную терапию, рандомизация 270 больных осуществляется по локорегионарному лечению (хирургическое + ЛТ) по сравнению с системной терапией, проводимой после постановки диагноза ПДРМЖ. Мы считаем, что целесообразность удаления первичной опухоли должна рассматриваться отдельно в каждом конкретном случае. Необходим тщательный отбор пациенток, которым планируется выполнение оперативного вмешательства. Выбор тактики предстоящего лечения зависит от многих факторов, включающих статус ECOG (European Cooperative Oncology Group) 0−1, локализацию и количество отдаленных метастазов, степень местного распространения опухолевого процесса. При выполнении операции больной первичным РМЖ IV стадии учитываются технические возможности удаления первичного очага (преимущественно узловые формы), и, конечно же, предполагается хороший прогноз жизни пациентки. Выбор индивидуальной лечебной тактики определяется консилиумом в составе химиотерапевта, лучевого терапевта и хирурга. Подобный подход к лечению применяется в ряде клиник Северной Америки и Ев-

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей молочной железы

ропы, о чем свидетельствуют 13 опубликованных зарубежных ретроспективных исследований.

Кроме того, важным фактором является чистота краев резекции [49, 52]. Таким образом, за последние десятилетия открыты и изучены многочисленные клинические, морфологические и молекулярно-биологические факторы, влияющие на течение и прогноз заболевания. Благодаря широкому использованию на современном этапе развития медицины и фармакологии различных комбинаций химиопрепаратов, ГТ, таргетных препаратов, а также ЛТ в клинической практике удалось оказать существенное влияние на течение болезни и улучшить качество жизни больных. Тем не менее результаты лечения ПДРМЖ остаются малоудовлетворительными. В настоящее время интенсивно разрабатываются альтернативные подходы к лечению РМЖ. В данной статье нами были отражены важность и значимость удаления первичной опухоли у больных ПДРМЖ.

Заключение Лечение больных ПДРМЖ является чрезвычайно сложной и нерешенной проблемой современной онкологии. За последние годы было сформировано мнение о целесообразности удаления первичной опухоли у определенных категорий пациенток с первично-диссеминированной формой болезни. Исследования, включающие многофакторный анализ, показали, что такое лечение оправдано при маленьком размере первичного очага [32, 49, 54−56, 58], небольшом количестве пораженных органов [32, 49, 55, 56], метастазах в кости [48, 49, 57], положительном рецепторном статусе, хорошем ответе на ХТ [50]. В отличие от них мнение в отношении возраста пациенток оказалось противоречивым.

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2011;22(3):172.

2. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. СПб.: Грифон, 1997. С. 32−4.

3. Абашин С.Ю. Системная лекарственная терапия больных первичным раком молочной железы (достижения, подходы, рекомендации). В кн.: Первичные опухоли молочной железы. Практическое руководство по лечению. Под ред. В.П. Летягина. М.: Миклош, 2004.

4. Тюляндин С.А. Рак молочной железы. В кн.: Лечение диссеминированного рака молочной железы. Под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Лактионова. М.: Изд-во РАМН, 2005. С. 333, 348−9.

5. Бокс Б., Рассел К. Рак молочной железы. В кн.: Онкология. Под ред. Д. Касчиато. М.: Практика, 2008. С. 351−2.

6. Петерсон Б.Е. Опухоли органов грудной полости и молочной железы. Онкология. М.: Медицина, 1980.

7. Лебоуиц П.Ф., Зуевски А. Рак молочной железы. В кн.: Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. М.М. Боядзис, П.Ф. Лебоуиц, Д.Н. Фрейм, Т. Фоджо. М.: Практическая медицина, 2009.

8. Летягин В.П., Непесов А.К. Современные подходы к лечению рака молочной железы. Ашхабад: Ылым, 1992.

9. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества

Медицинской Онкологии (ESMO). Под ред. С.А. Тюляндина, Н.И. Переводчиковой, Д.А. Носова. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2007.

10. Пак Д.Д. Рак молочной железы. В кн.: Онкология. Клинические рекомендации. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 308−9.

11. Соухами Р., Тобайас Дж. Рак и его лечение. М.: Бином, 2009.

12. Чистяков С.С., Манзюк Л.В., Юрьева Т.В. Рак молочной железы. В кн.: Онкология для практикующих врачей. Под ред. С.С. Чистякова. М.: Авторская академия, 2009.

13. Щепотин И.Б. Алгоритмы современной онкологии. Киев: Книга плюс, 2006.

14. Bernard-Marty C., Cardoso F., Piccart M.J. Fact and controversies in systemic treatment of metastatic breast cancer. Oncologist 2004;9:617−32.

15. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO). Под ред. С.А. Тюляндина, Н.И. Переводчиковой, Д.А. Носова. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. С. 8, 19.

16. Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной железы. М.: Медицина, 1989. С. 53, 69, 133−8.

17. Kaufmann M., Henderson I.C., Enghofer E. Therapeutic management of metastatic breast cancer. Consensus Development in Cancer Therapy. Berlin; NY: de Gruyter, 1989. P. 67−8, 71, 77−8, 84.

18. Coffey J.C., Wang J.H., Smith M.J. Excisional surgery for cancer cure: Therapy at a cost. Lancet Oncol 2003;4:760−8.

19. Baum M., Demicheli R., Hrushesky W. et al. Does surgery unfavourably perturb

the “natural history” of early breast cancer by accelerating the appearance of distant metastases? Eur J Cancer 2005;41:508−15.

20. O`Reilly M.S., Holmgren L., Shing Y. Angiostatin: A novel angiogenesis ingibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma.

Cell 1994;79:315−28.

21. Folkman J. Proceedings: tumor angiogenesis factor. Cancer Res 1974; 34:2109−13.

22. Gunduz N., Fisher B., Saffer E.A. Effect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor. Cancer Res 1979;39:3861−5.

23. Fisher B., Gunduz N., Saffer E.A. Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases. Cancer Res 1983;43:1488−92.

24. National Health and Medical Research Council: Clinical practice guidelines for the management of advanced breast cancer.

Prepared by the Source National Breast Cancer Centre Advanced Breast Cancer Working Group, 2001.

25. Опухоли женской репродуктивной системы. Под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина, В.В. Кузнецова. М.: МИА, 2007. С. 126−48.

26. Чен У.И. Лечение рака молочной железы. В кн.: Рак молочной железы. Под ред. У.И. Чен, Э. Уордли. М.: РидЭлсивер, 2009.

27. Летягин В.П. Злокачественные образования молочной железы у женщин и мужчин. В кн.: Энциклопедия клинической онкологии: руководство для практикующих врачей. Под ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского. М.: РЛС, 2005.

М а м мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

17

М а м мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

18

28. Пак Д.Д., Сарибекян Э.К. Рак молочной железы. В кн.: Онкология. Национальное руководство. Под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 648−76.

29. Орлова Р.В., Моисеенко В.М., Гафтон Г.И. Роль санитарных операций в комплексном лечении диссеминированного рака молочной железы. Вопр онкол 2007;53(5):525.

30. Щепотин И.Б., Чешук В.Е., Аникусько Н.Ф. и др. Роль и место хирургического лечения в комплексной терапии первично-метастатического рака грудной железы. Клин онкол 2011;3(3). www.cancer.gov/cancertopics/pdq/ treatment/breast/Health-Professional/page8 31. Perez С.B., Khan S.A. Local therapy for the primary breast tumor in women with metastatic disease. Clin Advanc Hematol Oncol 2011;9(2):112−9.

32. Ruterkamp J., Voogd A.C., Bosscha K. et al. Impact of breast surgery on survival in patients with distant metastases at initial presentation: a systematic review of the literature. Breast Cancer Res Treat 2010;120:9−16.

33. Важенин А.В. Радиационная онкология: организация, тактика, пути развития. М.: РАМН, 2003.

34. Steyaert А., Smeets А., Cadron I. et al.

The role of surgery in the management of metastatic breast cancer? Belg J Med Oncol 2009;3(5):184−90.

35. Бжадуг О.Б. Иммунологическая характеристика и клиническое значение опухолевых клеток, циркулирующих в периферической крови больных распространенным раком молочной железы. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.,, 2007.

36. Lang J.E., Babiera G.V. Locoregional resection in stage IV breast cancer: tumor biology, molecular and clinical perspectives.

Surg Clin North Am 2007;87(2):527−38.

37. Fehm T., Sagalowsky A., Clifford E. et al.

Cytogenetic evidence that circulating epithelial cells in patients with carcinoma are malignant.

Clin Cancer Res 2002;8:2073−84.

38. Falkson G., Gelman R., Falkson C.I. et al. Factors predicting for response, time to treatment failure, and survival in women with metastatic breast cancer treated with DAVTH: a prospective Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1991;9:2153−61.

39. Hortobagyi G.N., Smith T.L., Legha S.S. et al. Multivariate analysis of prognostic factors in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1983;1:776−86.

40. Nash C.H. III, Jones S.E., Moon T.E. et al. Prediction of outcome in metastatic breast cancer treated with adriamycin combination chemotherapy. Cancer 1980;46:2380−8.

41. Vincent M.D., Powles T.J., Skeet R. et al.

Лечение опухолей молочной железы

An analysis of possible prognostic features of long term and short term survivors of metastatic breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22:1059−65.

42. Caras I., Grigorescu A., Stavaru C. et al. Evidence for immune defects in breast and lung cancer patients. Cancer Immunol Immunother 2004;53:1146−52.

43. Campbell M.J., Scott J., Maecker H.T. et al.

Immune dysfunction and micrometastases in women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005;91:163−71.

44. Danna E.A., Sinha P., Gilbert M. et al.

Surgical removal of primary tumor reverses tumor-induced immunosuppression despite the presence of metastatic disease. Cancer Res 2004;64(6):2205−11.

45. Hallissey M.T., Allum W.H., Roginski C. et al. Palliative surgery for gastric cancer.

Cancer 1988;62(2):440−4.

46. Comen E.A., Norton L., Massague J. Размер опухоли, поражение лимфоузлов и прогноз при раке молочной железы: биология важнее анатомии. J Clin Oncol 2011;5(4):185−7, 191−213.

47. Breast cancer. American Cancer Society.

Cancer Facts and Figures 2011. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2011. http:// www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/ webcontent/003090-pdf.pdf 48. Stephan P. Metastatic breast cancer.

Statistics. Diagnosis. Treatment. Options.

About com Health’s Disease and Condition.

Breast cancer. Expert Answers to Common Questions − Dr. William Gradishar, 2007. http://breastcancer.about.com/od/types/a/ mets_bc_gradish.htm 49. Rapiti E., Verkooijen H.M., Vlastos G. Полное удаление первичной опухоли улучшает выживаемость при метастатическом раке молочной железы. J Clin Oncol 2007;1(1):26−32.

50. Cady B., Nathan N.R., Michaelson J.S. et al. Matched pair analyses of stage IV breast cancer with or without resection of primary breast site. Ann Surg Oncol 2008;15(12):3384−95.

51. Morrow М., Goldstein L. Surgery of the primary tumor in metastatic breast cancer: Closing the barn door after the horse has bolted? J Clin Oncol 2006;24(18):2694−6.

52. Khan S.A., Stewart A.K., Morrow M. Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer?

Surgery 2002;132(4):620−7; Curr Surg 2004;61(3):251−5.

53. Khan S.A. Does resection of an intact breast primary improve survival in metastatic breast cancer? Oncology (Williston Park) 2007;21(8):924−31.

54. Gnerlich J., Jeffe D.B., Deshpande A.D. et al. Surgical removal of the primary tumor increases overall survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of the

2 ’ 2 0 12

1988−2003 SEER data. Ann Surg Oncol 2007;14(8):2173−4.

55. Blanchard D.K., Shetty P.B., Hilsenbeck S.G., Elledge R.M. Association of surgery with improved survival in stage IV breast cancer patients. Ann Surg 2008;247(5):732−40.

56. Babiera G.V., Rao R., Feng L. et al.

Effect of primary tumor extirpation in breast cancer patients who present with stage IV disease and an intact primary tumor.

Ann Surg Oncol 2006;(13):776−82.

57. Leung A.M., Vu H.N., Nguyen K.A. et al. Effects of surgical excision on survival of patients with stage IV breast cancer.

J Surg Res 2009;1−6.

58. Fields R.C., Jeffe D.B., Trinkaus K. et al.

Surgical resection of the primary tumor is associated with increased long-term survival in patients with stage IV breast cancer after controlling for site of metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14(12):3345−51.

59. Bafford A.C., Burstein H.J., Barkley C.R. et al. Breast surgery in stage IV breast cancer: impact of staging and patient selection on overall survival. Breast Cancer Res Treat 2009;115:7−12.

60. Le Scodan R., Stevens D., Brain E. et al.

Breast cancer with synchronous metastases: Survival impact of exclusive locoregional radiotherapy. J Clin Oncol 2009;(27):1375−81.

61. Ly B.H., Nguyen N.P., Vinh-Hung V. Locoregional treatment in metastatic breast cancer patients: Is there a survival benefit?

Breast Cancer Res Treat 2010;119:537−45.

62. Осмоловская Н.Н. Хирургия рака молочной железы. М.: ЭГСИ, 2004. С. 116−7.

63. Ратиани М.С. Обоснование адекватности и оценка эффективности современных методов лечения рака молочной железы. Дис. … д-ра мед. наук. М., 1996.

64. Комчатова Н.А. Комплексное лечение больных раком молочной железы с метастазами в кости. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1986.

65. Мамаджанов З.К. Метастатический рак молочной железы (прогноз и результаты лечения). Автореф. дис. … канд. мед. наук. Бишкек, 2007.

66. Карабаева Я.Б. Оптимизация методов лечения распространенных форм рака молочной железы. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Бишкек, 2009.

67. Clinical Trials.gov. Assessing impact of loco-regional treatment on survival in metastatic breast cancer at presentation. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00193778 68. Soran A., Ozbas S., Kelsey S.F. et al.

Randomized trial comparing locoregional resection of primary tumor with no surgery in stage IV breast cancer at the presentation (protocol MF07-01): a study of Turkish Federation of the National Societies for Breast Diseases. Breast J 2009;15:399−403.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей молочной железы

2 ’ 2 0 12

Реконструктивно-пластические операции в лечении больных раком молочной железы В.П. Летягин, Т.А. Григорьева ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН», Москва Контакты: Виктор Павлович Летягин levipa@mail.ru Рассмотрена эффективность использования реконструктивно-пластических операций в лечении больных раком молочной железы. Представлены виды подобных операций: применение силиконовых имплантатов, лоскута на широчайшей мышце спины в комбинации его с имплантатами, свободных лоскутов с микрохирургической техникой, тканевых эспандеров, ТРАМ-лоскута в различных модификациях, а также других, реже используемых трансплантатов. Описаны достоинства и недостатки различных методов реконструкции. Ключевые слова: рак молочной железы, лечение, реконструктивно-пластические операции

Reconstructive plastic operations in the treatment of patients with breast cancer V.P. Letyagin, T.A. Grigoryeva N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper considers the efficiency of reconstructive plastic operations in treating patients with breast cancer. It describes the types of the similar operations, such as the application of silicone implants, a latissimus dorsi flap in its combination with the implants, free flaps using microsurgical techniques, tissue expanders, a TRAM flap and its various modifications, and other rarely used implants. The advantages and disadvantages of different reconstructive techniques are described.

Рак молочной железы (РМЖ) по-прежнему является основной формой новообразований женского населения. В 2009 г. выявлено 54 315 больных РМЖ, при этом заболеваемость составляет 71,2 — обычный, 59,4 — европейский и 43,8 — мировой показатели на 100 тыс. населения. Средний возраст пациенток — 60,7 года. В 2009 г. умерло 23 757 больных РМЖ, при этом обычный стандартизированный показатель составил 30,8, европейский — 24,2 и мировой — 17,2 на 100 тыс. населения. Для сравнения: уровни заболеваемости и смертность в развитых странах в 2008 г. достигали 66,4 и 15,3 на 100 тыс. населения. Необходимо отметить возрастание показателя заболеваемости в 2009 г. (44,2 на 100 тыс. населения) по сравнению с показателем 1999 г. (38,3). Показатель смертности в 2009 г. составил 17,4 на 100 тыс. населения и практически не увеличился по сравнению с таковым в 1999 г.

(17,2). Больных с I−II стадиями насчитывалось 68,5, с III — 19 и с IV — 10,5 %. Основная масса пациенток (71 %) в 2009 г. получили комбинированное и комплексное лечение. Для сравнения: доля больных с локализованными стадиями в США (1999−2005) составляет 61, с N+ — 32 и c генерализованным процессом — 4 % [1]. За последние десятилетия взгляд на лечение РМЖ претерпел значительные изменения. Биологически обусловленная системность процесса определяет до-

минирующую роль таких методов, как химиотерапия, в комбинации с препаратами молекулярно-направленного действия. Это несколько изменило отношение к хирургическому компоненту лечебной программы. Используемые сейчас хирургические технологии позволяют совместить радикализм операции с эстетичностью. Благодаря этому пациентке удается обеспечить не только удлинение интервала до прогрессирования, но и качественную жизнь в этом интервале. Качество жизни является ничуть не менее важным элементом лечения. Потеря молочной железы — символа женственности — становится сильным эмоциональным потрясением, а пустота на ее месте — постоянным напоминанием о страшном диагнозе. Для того чтобы скрыть косметический дефект после мастэктомии, помимо хирургических методик, с успехом применяют и другие. Современные высокотехнологичные экзопротезы позволяют нивелировать достаточно сложные дефекты при использовании их в различных ситуациях, в том числе при занятиях спортом, в бассейне и т. п. Существует и возрастная зависимость. Женщины старше 65 лет быстрее привыкают к наружному протезу и редко обращаются за хирургическим восстановлением. Однако, несмотря на свою простоту, подобная методика удовлетворяет далеко не всех пациенток. Прежде всего это касается женщин репродуктивного возраста, ведущих социально активный образ

М а м мо л о г и я

Key words: breast cancer, treatment, reconstructive plastic operations

19

М а м мо л о г и я 20

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей молочной железы

жизни. В подобных случаях особенно актуален вопрос реконструкции молочной железы после радикальной мастэктомии, которая может выполняться одномоментно или отсроченно. Одномоментная реконструкция молочной железы после мастэктомии давно является рутинным мероприятием во многих ведущих онкологических учреждениях России. Она имеет ряд преимуществ (психологические, эстетические и практические) [2−7]. Психологические преимущества заключаются в снижении степени выраженности психологической травмы, когда отсутствует временной период жизни женщины без молочной железы и не формируются адаптационные механизмы, мешающие восприятию реконструированной железы при ее отсроченном восстановлении. Важным показателем успешной реконструкции может служить восприятие пациенткой реконструированной молочной железы как части собственного тела. Эстетические преимущества очевидны, так как реконструктивные вмешательства выполняются на неизмененных тканях, без рубцовых деформаций. С другой стороны, во время мастэктомии существует возможность сохранения большей площади кожи и субмаммарной складки, что оказывает значительное влияние на окончательные эстетические результаты. Практические преимущества включают уменьшение количества оперативных вмешательств, сокращение числа койко-дней и снижение себестоимости реконструкции в целом [8−11]. Важным моментом является принятие самой пациенткой решения о выполнении операции по восстановлению молочной железы. Оно должно быть обдуманным, взвешенным и основанным на полной информации обо всех возможных проблемах и осложнениях, связанных со сложным хирургическим вмешательством. У больной не должно быть иллюзии, что хирург сделает другую молочную железу, не отличающуюся от той, которую удалили. Ознакомившись с информированным согласием и всеми материалами по восстановлению, многие женщины, первоначально настроившиеся на операцию, отказываются от нее или склоняются к отсроченной пластике, для того чтобы получить дополнительное время для принятия решения. Из первичных больных, которые первоначально планировали для себя одномоментную реконструкцию, после обсуждения всех аспектов этого вопроса с врачом от операции отказались 30 %. Еще 20 % пациенток полностью не отказались от первоначальной идеи, но решили выполнить реконструкцию в отсроченном варианте, по окончании специфической терапии. Таким образом, получив полноценную информацию о возможностях, особенностях и результатах восстановления молочной железы, на одномоментную операцию решались только половина больных (А.С. Бурлаков, 2009) [12].

Оптимального метода реконструкции, который с одинаковым успехом мог бы применяться у всех пациенток, не существует. Сегодня в арсенале хирурга, выполняющего подобную операцию, имеется большой спектр методик, выбор которых зависит от онкологической ситуации, конституциональных особенностей больной, а также от ее собственных пожеланий. Методологически к реконструктивно-пластическим операциям относятся применение силиконовых имплантатов, лоскута на широчайшей мышце спины в комбинации его с имплантатами, свободных лоскутов с микрохирургической техникой, тканевых эспандеров, ТРАМ-лоскута в различных модификациях, а также других, реже используемых трансплантатов [9−11, 13−22]. При этом необходимым условием достижения хороших результатов является восстановление симметрии с контралатеральной стороной. Для соблюдения этих условий, а также для улучшения внешнего вида молочных желез часто требуется выполнение оперативных вмешательств на противоположной молочной железе. Выбор метода реконструкции зависит от следующих факторов.

• Онкологическая ситуация: 1) стадия заболевания; 2) тип радикального вмешательства – планируемое или выполненное; 3) возможность проведения лучевой терапии.

• Состояние области реконструкции: 1) расположение и площадь рубцов; 2) состояние мягких тканей (кожа, клетчатка и мышцы).

• Пожелания пациентки, в том числе согласие ее на выполнение оперативных процедур на контралатеральной молочной железе, которые могут быть следующими: 1) редукционная пластика; 2) увеличительная пластика; 3) мастопексия; 4) профилактическая мастэктомия. На выбор метода реконструкции также могут оказывать влияние состояние возможной донорской зоны, общее состояние здоровья пациентки и, наконец, уровень подготовки хирурга и степень оснащенности клиники для возможности использования микрохирургической техники. Установка имплантатов является наиболее распространенным, хотя и не самым популярным методом в мире. Основные преимущества этого вида реконструкции (рис. 1): короткая по протяженности и более простая по хирургической технике оперативная процедура, отсутствие необходимости в применении дополнительных донорских тканей, незначительная кровопотеря и небольшое количество койко-дней.

Рис. 1. Реконструкция молочной железы с применением имплантата

Подобная реконструкция осуществляется с использованием следующих вариантов имплантатов: • эндопротез, заполненный силиконовым гелем или физиологическим раствором; • тканевый эспандер, который применяется для растяжения тканей, с последующей заменой на эндопротез. Благодаря применению этих имплантатов можно выполнять одно- и двухэтапные реконструктивные вмешательства одномоментно или отсроченно с мастэктомией. Одноэтапная реконструкция подразумевает введение силиконового имплантата сразу в пространство под грудной мышцей. Это позволяет увеличить степень проекции реконструируемой молочной железы, однако не способно воссоздать ее оригинальную форму. В связи с этим метод может быть использован для реконструкции молочной железы небольшого размера с минимальным птозом или его отсутствием. Несколько увеличивает возможности выполнения одноэтапной реконструкции применение перманентного эспандера, который содержит 2 камеры. Одна камера содержит силиконовый гель, количество которого является константой, а вторая — заполняется физиологическим раствором с возможностью растяжения окружающих тканей. После оптимального растяжения часть физраствора удаляется, напряжение тканей вокруг имплантата уменьшается, и молочная железа приобретает более естественную форму. В большинстве случаев для достижения симметричности молочных желез требуется осуществление вмешательств на контралатеральной молочной железе, поэтому одноэтапность такой реконструкции является формальной. Наиболее часто используется метод двухэтапной реконструкции, при котором на I этапе имплантируется тканевой эспандер, а в послеоперационном периоде в течение 4−6 мес проводится растяжение его и окружающих тканей путем введения через порт стерильного физиологического

Лечение опухолей молочной железы

2 ’ 2 0 12

раствора. После заполнения камеры, которая обычно превышает объем планируемой железы примерно на одну треть, выполняется II этап реконструкции, заключающийся в замене эспандера на постоянный эндопротез и формировании (при необходимости) новой субмаммарной складки, сосково-ареолярного комплекса, а также в проведении коррекции противоположной молочной железы. Практически реконструкция заключается в формировании пространства под большой грудной мышцей, которая отделяется от места прикрепления в нижних и латеральных отделах, после чего в это пространство помещается имплантат. Латеральные и нижние области эспандера покрываются мобилизованной передней зубчатой мышцей в комплексе с подкожным лоскутом верхней эпигастральной области или частью фасции прямой мышцы живота. Несмотря на существование большого числа методик формирования мышечного кармана, обязательным является условие полного отграничения имплантата от подкожного пространства, так как это в значительной степени снижает риск развития инфекции и капсулярной контрактуры. Для предупреждения формирования серомы, которую в дальнейшем достаточно сложно удалить, не повредив протез, разные полости дренируются раздельно. После послойного ушивания операционной раны применяют давящие повязки со степенью компрессии, не позволяющей накапливаться тканевой жидкости и крови в недренируемых участках, которые предупреждают смещение имплантата, однако не нарушают питание кожных лоскутов. К недостаткам данного метода относят большее число осложнений, таких как капсулярная контрактура (20 %), образование складок на поверхности железы (12 %), формирование серомы (5 %), инфекционные осложнения (5 %), нередко приводящие к необходимости удаления имплантата, а также осложнения, связанные с самими имплантатами (10 %): разрывы, диффузия геля через внешнюю оболочку, проблемы порта эспандера и др. Безусловно, проблемы, связанные с самими имплантатами, решаются в результате совершенствования их конструкции. Так, современные протезы имеют многослойные барьерные оболочки для предупреждения разрыва и диффузии геля. Гель, использующийся в качестве наполнителя, обладает высокой степенью связанности, что не позволяет ему вытекать из внешней оболочки. Текстурированная поверхность, а также микрополиуретановое покрытие имплантатов могут в значительной степени решить проблему капсулярной контрактуры, не позволяя миофибробластам, отвечающим за развитие констрикции капсулы, образовывать линейные структуры. Необходимо также отметить, что существуют самые разнообразные формы эндопротезов и эспандеров, позволяющие выполнить

М а м мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

21

М а м мо л о г и я 22

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей молочной железы

Рис. 2. Реконструкция молочной железы с использованием ЛДМ-лоскута

Рис. 3. Реконструкция молочной железы с применением ТРАМ-лоскута

реконструкцию в зависимости от индивидуальных особенностей строения молочной железы пациентки. Вопросы влияния силиконовых имплантатов на общее состояние здоровья пациенток в настоящее время решены в результате проведенных обширных демографических исследований, не выявивших связи имплантатов с частотой возникновения РМЖ, системных заболеваний соединительной ткани, а также специфических состояний, таких как силиконовая аллергия, токсичность и др. Реконструкция с использованием собственных тканей — более сложная технически и травматичная для пациентки процедура, однако она представляет предпочтительный выбор реконструктивной техники в связи с хорошими эстетическими результатами, получаемыми у большинства пациенток. Наиболее часто применяемые методики реконструкции собственными тканями — лоскут на широчайшей мышце спины (ЛДМ-лоскут, рис. 2) и лоскут на прямых мышцах живота (ТРАМ-лоскут, рис. 3). Использование ЛДМ-лоскута считается надежным и малотравматичным методом реконструкции. При этом хороших эстетических результатов удается достичь только в сочетании с применением силиконового имплантата, поскольку максимальный объем ЛДМ-лоскута, который может быть мобилизован без серьезного ущерба для донорской зоны, обычно не превышает 200−300 см3. Таким образом, данному методу также свойственны практически все недостатки, присущие силиконовым имплантатам, хотя при отборе пациенток с молочными железами небольших размеров и умеренным птозом он может оказаться довольно практичным за счет внесения дополнительного объема ткани в область реконструкции. Использование этого лоскута также позволяет смоделировать естественный птоз нижних квадрантов, что является сложной технической задачей при реконструкции только имплантатами, а также увеличить проекцию

центральной зоны или закрыть дефект после удаления ареолы, что бывает необходимо после выполнения мастэктомии с сохранением кожи. Кожно-жировая часть этого лоскута может быть ориентирована как вертикально, так и горизонтально, в зависимости от избытков ткани и предпочтения пациентки. Мышечной ножкой лоскута служит широчайшая мышца спины, а питающими сосудами — торакодорзальные. Без сочетания с имплантатом этот лоскут достаточно часто применяют для реконструкции дефектов после органосохраняющих операций. Недостатки ЛДМ-лоскута: нередко наличие очень заметного рубца в донорской зоне с деформацией контура спины при заборе большого объема широчайшей мышцы спины; обширная поверхность рубцов в области реконструированной железы в совокупности с контрастом кожи грудной стенки и лоскута. Длительно персистирующие серомы в донорской зоне наблюдаются примерно в 80 % случаев, что иногда приводит к ухудшению заживления раны. Для уменьшения травмы, наносимой донорской зоне, в последнее время большим успехом пользуются методики эндоскопической мобилизации лоскута из широчайшей мышцы спины, а также варианты перфорантного лоскута, когда торакодорзальные сосуды выделяются вплоть до перфорантов, входящих в лоскут, а мышца при этом сохраняется. ТРАМ-лоскут обладает наибольшей популярностью среди методов реконструкции молочной железы во всем мире, что позволило назвать его в 90-х годах «золотым стандартом». Практически у любой пациентки, имеющей достаточное количество жировой ткани на передней брюшной стенке, существует возможность ее перемещения в область грудной стенки с целью реконструкции с восстановлением полного объема без использования имплантатов. В этом заключается основное преимущество применения ТРАМ-лоскута. В условиях адекватного кровоснабжения перемещенная ткань не подвергается атрофии, а при изменении

массы тела пациентки ее объем динамично изменяется, так же как и объем любой другой области жировой клетчатки. Эстетичность рубца в области забора лоскута не подвергается сомнению, так как это — стандарт в эстетической хирургии при абдоминопластике. Объем перемещаемой ткани практически всегда достаточен для реконструкции молочной железы даже большого размера и с птозом IV степени по Regnault, что позволяет выполнить билатеральную реконструкцию при удалении обеих молочных желез. В сочетании с мастэктомией с сохранением кожи применение деэпителизированного ТРАМ-лоскута сопровождается получением наилучших эстетических результатов с достижением адекватной симметрии сразу после первого оперативного вмешательства, минимизацией необходимости в контралатеральных вмешательствах и рациональным выполнением одномоментной реконструкции сосково-ареолярного комплекса. Во время осуществления оперативных вмешательств при РМЖ III стадии после проведения эффективной индукционной терапии использование ТРАМлоскута позволяет удалить более обширный блок тканей, пораженных опухолью. В связи с тем что данный тип вмешательства является достаточно травматичным, длительным по времени и примерно в половине случаев связан с кровопотерей, требующей гемотрансфузии, необходим тщательный отбор пациенток на этот метод реконструкции. Кроме общих противопоказаний, факторами риска, увеличивающими вероятность развития осложнений, являются ожирение, сахарный диабет, хронические заболевания сердечно-сосудистой системы и легких, а также курение. Необходимо учитывать риск возникновения осложнений, обусловленных продолжительным и травматичным оперативным вмешательством, а также вероятность развития локальных осложнений, влияющих на результаты реконструкции. Самым неблагоприятным локальным осложнением является частичный некроз лоскута. При ошибках разметки и выборе одной неадекватно кровоснабжающей мышечно-сосудистой ножки можно потерять до 50 % лоскута, что вызовет необходимость проведения серии этапных реконструктивных операций для разрешения этой ситуации. Применение различного рода свободных лоскутов требует использования микрососудистой техники для улучшения кровоснабжения пересаженных тканей [13, 17, 18, 23, 24]. Основным показанием к применению этих методик является возможность использования классического варианта ТРАМ-лоскута в связи с небольшим объемом мягких тканей [12]. Обычно применяют 2 мышечные ножки или лоскут на одной прямой мышце с так называемой подкачкой — наложением дополнительного микрососудистого анастомоза, что существенно ухудшает стабильность передней брюшной

Лечение опухолей молочной железы

2 ’ 2 0 12

Рис. 4. Реконструкция молочной железы с помощью свободного ТРАМ-лоскута

стенки и повышает риск возникновения пролабации или грыжи. Также можно использовать свободный вариант ТРАМ-лоскута, содержащего лишь небольшую часть одной прямой мышцы живота. Питающими сосудами этого лоскута являются глубокие нижние эпигастральные артерия и вены, которые выделяются до уровня входа в мышцу и пересекаются в области соединения с подвздошными сосудами. Применение свободного лоскута значительно уменьшает риск развития осложнений со стороны передней брюшной стенки, облегчает моделирование молочной железы после перемещения, а также создает условия улучшения кровоснабжения, так как объемный кровоток в нижней эпигастральной артерии значительно превышает показатели кровотока верхней эпигастральной артерии, являющейся питающим сосудом ТРАМ-лоскута на ножке. Реципиентными сосудами для микрохирургического анастомоза чаще всего служат торакодорзальные сосуды, сосуды, огибающие лопатку, а также внутренние маммарные сосуды. Использование микрохирургической техники требует наличия в клинике хирургов, владеющих этой техникой, а также необходимого оборудования. Это обусловлено тем, что проблемы с проходимостью сосудистых анастомозов приводят к тотальному некрозу перемещенного лоскута (см. рис. 3, 4). Реже применяемыми свободными лоскутами для реконструкции молочной железы являются модификации ягодичного лоскута (верхний или нижний) и так называемый лоскут Рубенса, который представляет кожно-жировой лоскут подвздошной области с частью надкостницы крыла подвздошной кости с питанием из глубоких нижних подвздошных сосудов, а также вертикальная и горизонтальная модификации латерального лоскута бедра (рис. 5). Эти лоскуты используют при невозможности применения других методик и в тактически сложных ситуациях, например, при

М а м мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

23

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

М а м мо л о г и я

Рис. 5. Реконструкция молочной железы с использованием ягодичного лоскута

24

раке контралатеральной молочной железы, после выполненной реконструкции ТРАМ-лоскутом. Следует признать, что общим недостатком кожномышечных лоскутов является функциональное повреждение донорской зоны при удалении части или всей мышцы, содержащей питающие сосуды. Данная проблема была решена путем разработки перфорантных кожно-жировых лоскутов, при мобилизации которых не задействована мышца донорской зоны. Это лоскуты на перфорантах торакодорзальной (ТАР), глубокой нижней эпигастральной (DIEP) и верхней ягодичной (S-GAP) артерий, а также перфорантный латеральный лоскут бедра (LTP). Широкий спектр методик, позволяющих выполнить реконструкцию молочной железы, способен обеспечить адекватные результаты практически у любой пациентки в случае ее желания восстановить молочную железу. Тесное сотрудничество с пластическими хирургами или самостоятельное выполнение реконструктивных операций при создании условий для максимальной адаптации могут в значительной степени увеличить долю больных, для которых потеря молочной железы не будет сопровождаться тяжелым эмоциональным стрессом. Подводя итоги современного значения реконструктивно-пластических операций при РМЖ, необходимо отметить, что они явля-

Лечение опухолей молочной железы

2 ’ 2 0 12

ются разумной альтернативой органосохраняющим операциям в тех клинических ситуациях, когда для выполнения туморэктомии имеются абсолютные противопоказания. Наиболее значимым событием в области реконструкции молочной железы явилась разработка в начале 90-х годов мастэктомии с сохранением кожи (skin-sparing mastectomy). Появление этой методики датируется 1986 г. (тогда она называлась протоковожелезистой мастэктомией) [25], а в 1991 г. В.A. Toth и P. Lappert [26] опубликовали принципы планирования реконструкции с использованием данной техники. После этого большинство хирургов, занимающихся реконструкциями, стали выполнять оперативные вмешательства подобного типа. Основанием для широкого применения данной методики послужили работы по изучению риска развития местных рецидивов при сохранении большей части кожи молочной железы в процессе выполнения мастэктомии в сочетании с одномоментной реконструкцией. Результаты убедительно доказали отсутствие достоверных различий в отношении показателя местного рецидивирования. Тем не менее неоспоримой является необходимость более тщательного отбора пациенток — кандидатов для осуществления подобных реконструкций. В настоящее время выполнение кожесберегающей мастэктомии показано при I−II стадиях РМЖ, когда по каким-либо причинам не может быть проведено органосохраняющее лечение. Технически мастэктомия с сохранением кожи выполняется в различных модификациях с разной площадью удаляемой кожи и направлением хирургических разрезов в зависимости от размеров, локализации опухоли, размеров и формы молочной железы, степени ее птоза, наличия предшествующей биопсии. Общие принципы проведения мастэктомии с сохранением кожи включают удаление всей ткани молочной железы и лимфатических узлов I−III уровня. При этом создаются благоприятные условия для выполнения реконструкции молочной железы с использованием как имплантатов, так и собственных тканей. Сохранение кожи молочной железы, субмаммарной складки позволяет не нарушать не только естественную форму молочной железы, но и кожную чувствительность этой области. Возможность сохранения сосково-ареолярного комплекса в настоящее время является дискутабельной. Основная проблема заключается в качестве срочного гистологического исследования задней поверхности ареолы, а также в решении, какое минимальное количество ткани необходимо оставлять под ареолой для сохранения ее жизнеспособности. В любом случае вопрос сохранения сосково-ареолярного комплекса является предметом проведения будущих исследований в этой области.

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей молочной железы

Большинству пациенток, которые хотели бы улучшить эстетические результаты, полученные на I этапе реконструкции, проводят вторичные реконструктивные процедуры, которые включают реконструкцию сосково-ареолярного комплекса с внутрикожной татуировкой, операции на контралатеральной молочной железе, коррекцию перемещенных лоскутов и липосакцию после реконструкции с использованием собственных тканей. Помимо прочего, необходимость во вторичных реконструктивных процедурах может быть обусловлена осложнениями, возникшими после первичных реконструктивных этапов. По ряду причин завершающие этапы реконструкции выполняются отсроченно, обычно через 6 мес после I этапа. В случае одномоментной реконструкции за 6 мес до ее выполнения пациентка завершает противоопухолевое лечение, окончательно формируются рубцы и более четко формулируются требования, которые она предъявляет к реконструкции. Совокупность этих факторов позволяет более тщательно спланировать объем и характер оперативных и косметических вмешательств, способствующих достижению эстетических результатов, которые могли бы удовлетворить пациентку. Отказ пациентки от вторичных реконструктивных процедур может быть продиктован не только ее страхом перед новым оперативным вмешательством или экономическими причинами, но и разочарованием в предварительных результатах. Обычно этого не происходит, если после I этапа реконструкции достигается симметрия обеих молочных желез, позволяющая обеспечить комфорт при ношении одежды. Реконструкция соска наиболее часто выполняется с использованием местных кожных лоскутов по C-V-методике или с применением двойных противоположных лоскутов. Внешний вид ареолы восстанавливается при помощи пересадки кожи из паховой складки и/или внутрикожной татуировки. После реконструкции соска его область также подвергается внутрикожной тату-

ировке. Эти нетравматичные процедуры пользуются большой популярностью среди пациенток, так как приносят наиболее адекватные эстетические результаты. Важный аспект реконструкции — влияние на ее результаты химио- и лучевой терапии, часто являющейся необходимым компонентом лечения РМЖ. Опыт многочисленных наблюдений показывает, что неоадъювантная и адъювантная химиотерапия не влияют на результаты и частоту развития осложнений одномоментных реконструктивных вмешательств. Однако лучевая терапия оказывает некоторое влияние на окончательные результаты реконструкции, вызывая гиперпигментацию кожи, усиливая фиброзирование реконструированной железы, что приводит к уплотнению ткани, а также, в случае использования силиконовых эндопротезов, значительно увеличивает степень капсулярной контрактуры. Это нередко требует выполнения повторных оперативных вмешательств. Данные обстоятельства послужили причиной относительных противопоказаний к применению силиконовых имплантатов для реконструкции в сочетании с лучевой терапией. Одной из причин популярности реконструкции только собственными тканями является наибольшая адаптированность этой методики к различным видам комплексного лечения РМЖ и, особенно, к лучевой терапии. В связи с этим отбор пациенток на реконструктивные вмешательства должен осуществляться с учетом фактора влияния планируемой или проведенной лучевой терапии. В заключение следует отметить, что усовершенствование методов лечения больных РМЖ касается не только лучевой и лекарственной терапии, но и хирургического метода, который развивается по двум направлениям: сокращение объема оперативного вмешательства на самой молочной железе в регионарном лимфоаппарате и реабилитационно-эстетическая реконструкция в рамках единой комплексной программы лечения для каждой конкретной больной.

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2011;22(3).

2. Желтова Е.В. Реконструкция груди после мастэктомии с помощью TRAMлоскута. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1999.

3. Захарков Л.И. Подкожная радикальная мастэктомия с первичной реконструкцией при лечении больных раком молочной железы. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2006.

4. Кузнецов А.В. Реконструкция молочной железы ректо-абдоминальным лоскутом у онкологических больных.

Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2006.

5. Лактионов К.П., Блохин С.Н., Котов В.А. Выбор метода реконструктивных операций при раке молочной железы. М., 2004.

6. Летягин В.П. Органосохраняющие методы лечения больных первичным раком молочной железы. В сб.: Материалы VII Российского онкологического конгресса. М., 2004. С. 16−22.

7. Малыгин Е.Н., Сидоров С.В., Кондрашов В.В. и др. Усовершенствованные методики первичных и отсроченных пластических операций у больных раком молочной железы. В сб.: Материалы Международного научного форума

«Онкология на рубеже XXI века». М., 2006.

8. Боровиков А.М. Восстановление груди после мастэктомии. Тверь: Губернская медицина, 2000.

9. Elliott L.F., Eskenazi L., Beegle P.H. Jr. et al. Immediate TRAM flap breast reconstruction: 128 consecutive cases.

Plast Reconstr Surg 1993;92(2):217−7.

10. Hartrampf C.R., Sceflan M., Black P.W. Breast reconstruction with a transverse abdominal island flap. A reconstructive evaluation of 355 patients. Clin Plast Surg 1987;(1):1−123.

11. Hartrampt C.R. The transverse abdominal island flap for breast reconstruction A7year experience. Clin Plast Surg 1988;15:703.

М а м мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

25

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

М а м мо л о г и я

12. Бурлаков А.С. Реконструктивная хирургия в лечении больных раком молочной железы. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2009.

13. Arnez Z.M., Bajec J., Bardsley A.F. et al. Experience with 50 free TRAM flap reconstructions. Plast Reconstr Surg 1991;87:470−8.

14. Bostwick J., Vasconez L.O., Jurkiewicz M.O. et al. Breast reconstruction atter a radical mastectomy. Plast Reconstr Surg 1978;61:682−93.

15. Don Santos M.J. Microsurgery in breast reconstructions. Acta Med Port 1998;11(3)253−7.

16. Doaden R., Yetman R. Mastectomy with immediate reconstruction. Cleve Clin J Med 1992;59(5):499−503.

17. Keith D.J., Walker M.B., Walker L.G. et al. Women who wish breast reconstruction: characteristics, fears, and hopes. Plast Reconstr Surg 2003;111(3):1051−6.

18. Lemperle G., Nievergelt J., Strombeck J.D. Plastic and reconstructive breast surgery. NY: Springer-Verlag, 1991.

26

Лечение опухолей молочной железы

19. Tran N., Evans G., Kroll S., Baldwin B. Postoperative adjuvant irradiation: Effects of Transversus Rectus Abdominis Muscle flap breast reconstruction. Plast Reconstr Surg 2000;106.

20. Rigotti G. Breast reconstruction in two stage using expander and implant: a retrospective review of 1422 consecutive cases.

4th Congress on Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery. June 8−11, Yaroslavl, 2003.

21. Serletti J.M. Breast reconstruction with TRAM flap: Pedicle and free.

J Surg Oncol 2006;94(6):532−7.

22. Spear S.L. et al. A reconstructive analysis of outcomes using three common methods for immediate breast reconstruction.

Plast Reconstr Surg 2008;122(2):340−7.

23. Allen R.J. Superior qluteal arterial perforator tree flaps without silicon implant.

Plast Reconstr Surg 1995;95:1207.

24. Allen R.J. The supercial inferior epigastric artery free up: an anatomic and clinical study for the use in reconstruction of the breast.

Plast Reconstr Surg 2006; 118(2):333−9.

25. Allen R.J. Perforator flaps in breast

2 ’ 2 0 12

reconstruction. Surgery of the breast.

In: Principles and art. S.L. Spear, J.W Little, М.E. Lippman, W.C. Wood eds. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998.

26. Toth B.A., Lappert P. Modified skin incisions for mastectomy: The need for plastic surgical input in preoperative planning.

Plast Reconstr Surg 1991;87:1048.

27. Вишневский А.А., Кузин М.И., Оленин В.П. Пластическая хирургия молочной железы. М.: Медицина, 1987. C. 34−62.

28. Давыдов М.И., Летягин В.П. Семинар по клинической маммологии. М.: АБВ-пресс, 2006.

29. Сдвижков А.М., Евтятин В.В., Кропачева Т.Д. Органосохраняющее лечение рака молочной железы.

V Московская ассамблея «Здоровье столицы». М., 2006.

30. Bland К.I., O’Neal B., Weiner L.J., Tobin G.R. One-stage simple mastectomy with immediate reconstruction for high-risk patients. An improved technique: The biologic basis for ductal-glandular mastectomy.

Arch Surg 1986;121:221−14.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Клинические наблюдения

2 ’ 2 0 12

Гигантская листовидная опухоль молочной железы: клиническое наблюдение А.А. Волченко, Д.Д. Пак, Ф.Н. Усов, Е.Ю. Фетисова Отделение общей онкологии ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России Контакты: Федор Николаевич Усов fedus70@yandex.ru Представлено клиническое наблюдение гигантской листовидной опухоли молочной железы. Листовидная (филлодная) опухоль – редко встречающийся вариант фиброэпителиальной опухоли, состоящий из эпителиальной и соединительной ткани с преобладающим развитием соединительнотканного компонента. Единственным радикальным методом лечения является хирургический. Ключевые слова: молочная железа, листовидная опухоль

Giant phyllodes tumor of the breast: a clinical observation A.A. Volchenko, D.D. Pak, F.N. Usov, E.Yu. Fetisova Department of General Oncology, P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health and Social Development of Russia The paper describes a case of giant phyllodes tumor of the breast. Phyllodes tumor is a rare type of fibroepithelial tumor composed of epithelial and connective tissue with the predominant development of a connective tissue component. Surgery is the only radical treatment.

Введение Листовидная (филлодная) опухоль – вариант фиброэпителиальной опухоли, состоящий из эпителиального и соединительнотканного компонентов с преобладающим развитием последнего. Этот тип новообразований встречается редко и составляет 2−3 % от фиброэпителиальных опухолей молочной железы и 0,3−1 % от всех опухолей молочной железы у женщин [1, 2]. Пик заболеваемости у женщин приходится на 45−49 лет [1], однако филлодная опухоль может развиваться в любой период жизни: от подросткового до пожилого возраста [3]. В литературе встречаются описания единичных случаев возникновения листовидной опухоли молочной железы у мужчин [4]. В настоящее время существует более 60 наименований данного новообразования (гигантская фиброаденома и филлодная цистосаркома), однако, по мнению ВОЗ, наиболее уместным является термин «листовидная опухоль» [5]. Впервые листовидную опухоль подробно описал J. Muller в 1838 г. Он же дал ей название «cystosarcoma phyllodes» соответственно двум ее компонентам: кистозным полостям и фиброзной ткани, напоминающей таковую при саркоме и имеющей вид листа капусты на разрезе макропрепарата [6]. Родоначальники современного представления о листовидных опухолях – американские патоморфологи N. Treves и D. Sunderland, которые впервые стали выделять критерии доброкачественных, пограничных и злокачест-

венных листовидных опухолей [7]. Присутствие эпителиального компонента отличает листовидную опухоль от саркомы [1]. Ведущим морфологическим признаком листовидных опухолей молочных желез является гиперцеллюлярность – богатство стромы веретенообразными клетками типа фибробластов. Отсутствие указанного признака исключает диагноз листовидной опухоли [8]. К дифференциальным морфологическим признакам листовидной опухоли и фиброаденом относят преобладание соединительнотканного компонента над эпителиальным в сочетании с выраженной клеточностью соединительнотканного компонента. Среди листовидных опухолей выделяют доброкачественные, пограничные и злокачественные [1]. Для определения злокачественности процесса используют гистологические критерии, предложенные J.G. Azzopardi [9]. Примерно от 15 до 30 % листовидных опухолей являются злокачественными [1]. Гистологический тип листовидной опухоли служит важным прогностическим фактором: 5-летняя выживаемость при доброкачественных листовидных опухолях, по данным M. Reinfuss et al. [10], составляет 95,7 %, пограничных – 73,7 %, злокачественных – 66,1 %. По данным A.W. Chaney et al. [11], этот же показатель при доброкачественных и пограничных листовидных опухолях достигает 91 %, при злокачественных – 82 %. Метастазы злокачественных листовидных опухолей встречаются в 25−30 %, тогда как для всех листовидных опухолей – не более чем в 4 % случаев [1].

М а м мо л о г и я

Key words: breast cancer, phyllodes tumor

27

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ а

Клинические наблюдения

б

2 ’ 2 0 12

в

М а м мо л о г и я

Рис. 1. Внешний вид больной В., 49 лет

28

Основной путь метастазирования – гематогенный, чаще всего метастазы обнаруживают в легких, плевре и костях. Менее 1 % злокачественных листовидных опухолей метастазируют в подмышечные лимфатические узлы (ЛУ) [2]. Лечение листовидных опухолей молочной железы – хирургическое. В случае малых размеров опухоли – это широкое иссечение с чистыми краями резекции, при больших размерах образования – простая мастэктомия. Вероятность развития локальных рецидивов составляет около 20 % при наличии клеток опухоли в краях резекции. Рутинная подмышечная лимфодиссекция не рекомендована. При злокачественном варианте листовидной опухоли обсуждается применение комплексного лечения [2]. Ниже представлено клиническое наблюдение хирургического лечения больной с гигантской листовидной опухолью левой молочной железы. Клинический случай. Пациентка В., 49 лет, поступила в отделение общей онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена с жалобами на наличие опухоли в левой молочной железе. Известно, что пациентка самостоятельно обнаружила узловое образование в левой молочной железе в 2006 г. Диаметр образования не превышал 2 см. Больная обратилась к гинекологу по месту жительства, осмотрена, рекомендовано дообследование у онколога. По результатам обследования со слов пациентки ей было предложено хирургическое лечение в объеме секторальной резекции, от которого она отказалась. Самостоятельно лечилась нетрадиционными методами, узловое образование постепенно увеличивалось в размерах. В 2011 г. больная отметила быстрый рост опухоли, которая занимала уже всю молочную железу и продолжала увеличиваться в размерах. Осенью 2011 г. пациентка обратилась для дообследования и лечения в МНИОИ им. П.А. Герцена. При осмотре левая молочная железа значительно увеличена за счет опухолевого компонента. Поверхность молочной железы неровная, бугристая (рис. 1). Кожа над опухолью не изменена, под ней контурируются крупные, извитые сосуды. Пальпаторно ткани измененной левой молочной железы плотноэластической консистенции. Опухоль подвижна относительно грудой стенки. В подмышеч-

ной области на стороне поражения определяются увеличенные до 2 см ЛУ. По данным УЗИ, вся левая молочная железа замещена опухолевым образованием гипоэхогенной многоузловой структуры. В подмышечной области визуализируются измененные, увеличенные ЛУ. Пациентке выполнена трепан-биопсия опухоли. По результатам гистологического исследования биопсийного материала, картина более всего соответствует фиброаденоме. Злокачественного опухолевого роста не обнаружено. При маммографии – опухоль занимает весь объем левой молочной железы – тотальное затемнение (рис. 2).

Рис. 2. Маммография больной В., 49 лет

С учетом клинической картины, результатов обследования (ультразвуковое исследование, маммография) и морфологического исследования биоптата из опухоли пациентке была выполнена мастэктомия слева. В ходе операции при отсепаровке молочной железы в подкожной клетчатке пересекали и лигировали множество патологически измененных сосудов крупного калибра, диаметром до 6 мм. По краю большой грудной мышцы определялись плотные фиброзные тяжи, в которых проходили кровеносные сосуды, питающие опухоль, сопоставимые по диаметру с подмышечной артерией и веной. При ревизии подмышечной области пальпировались и визуально определялись множественные увеличенные до 2 см в диаметре ЛУ эластической консистенции. Больной проведена подмышечная лимфа-

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Рис. 3. Препарат удаленной опухоли

Клинические наблюдения

Рис. 4. Листовидная опухоль, окраска гематоксилин-эозином, увеличение 5 × 10

денэктомия. Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. Лимфорея не отмечалась. На 2-е сутки после операции удален дренаж, на 5-е – пациентка выписана из отделения для продолжения лечения в амбулаторных условиях. При плановом гистологическом исследовании удаленного препарата (№ Ф 4261-96, Ф 4317-22) размеры молочной железы составили 34 × 33 × 16 см. Сосок не изменен. Железа диффузно уплотнена, с крупнобугристой поверхностью. На разрезе в ткани железы определяется опухолевый узел размерами 28 × 17 × 20 см, занимающий практически всю толщу ткани железы (определяется по периферии узла). Узел четко отграничен, представлен плотной, волокнистой, розовато-белой, дольчатой тканью с крупными сероватыми участками отека, кистозными полостями с полиповидными образованиями, состоящими из ткани аналогичного вида и мелкоочаговых кровоизлияний (рис. 3.) Из подмышечной клетчатки

2 ’ 2 0 12

Рис. 5. Пролиферация эпителия и клеточных элементов стромы, окраска гематоксилинэозином, увеличение 20 × 10

выделено 15 эластичных ЛУ диаметром 1−3 см. Микроскопическая картина представлена на рис. 4, 5. Листовидная опухоль молочной железы с крупными участками отека, гиалиноза стромы; разрозненными участками клеточного строения стромы с умеренно выраженным полиморфизмом клеток и единичными митозами в редких полях зрения. Сосок обычного строения; в окружающей ткани железы – картина мастопатии. В исследованных ЛУ опухолевого роста не зарегистрировано. Заключение: листовидная опухоль пограничного строения (9020/1). Заключение Данный случай демонстрирует редкое клиническое наблюдение, когда доброкачественное новообразование при несвоевременном обращении пациентки к врачу привело к обширному хирургическому вмешательству и утрате молочной железы.

1. Liang М., Ramaswamy В., Patterson С. et al. Giant breast tumors: Surgical management of phyllodes tumors, potential for reconstructive surgery and a review of literature. World J Surg Oncol 2008;6:117.

2. Muttarak M., Lerttumnongtum P., Somwangjaroen A., Chaiwun B. Phyllodes tumour of the breast. Biomed Imag Interv J 2006;2(2):33.

3. Stromberg B.V., Golladay E.S. Cystosarcoma phylloides in the adolescent female. J Pediatr Surg 1978;13:423−25.

4. Kahan Z.,Toszegi A.M., Szarvas F. et al.

Reccurent phyllodes tumor in a man. Pathol Res Pract 1997;193(9):653−8.

5. Parker S.J., Harries S.A., Phyllodes tumours. Postgrad Med J 2001;77:428−35.

6. Muller J. Uber den feinern bau und die formen der krankhaften geschwulste. Vol. 1.

Berlin, Germany: Reimer, 1838. P. 54−60.

7. Кочергина Н.В., Корженкова Г.П., Ермилова В.Д. и др. Что такое листовидная опухоль молочных желез? Мед визуал 2000;(4):54−9.

8. Кампова-Полева Е.Б., Чистяков С.С. Клиническая маммология. Современное

состояние проблемы. М.: ГЭОТАРМедиа, 2006. С. 144−82.

9. Azzopardi J.G. Prohh’nis in breast patholonn. Philadelphia: WB Saunders, 1979. P. 346−65.

10. Reinfuss M., Mitus J., Duda K. et al.

The treatment and prognosis of patients with phyllodes tumor of the breast: an analysis of 170 cases. Cancer 1996;77:910−6.

11. Chaney A.W., Pollack A., McNeese M.D. et al. Primary treatment of cystosarcoma phyllodes of the breast. Cancer 2000; 89:1502−11.

М а м мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

29

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Клинические наблюдения

2 ’ 2 0 12

Гиперпролактинемия у пациентки с распространенным раком молочной железы: клинический случай Л.К. Дзеранова, Е.А. Пигарова, Т.О. Васильева, О.В. Манченко, В.П. Владимирова Отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России, Москва Контакты: Екатерина Александровна Пигарова kpigarova@gmail.com Описанный клинический случай иллюстрирует важность тщательного динамического контроля за состоянием онкологических больных, а также необходимость проведения дифференциальной диагностики между аденомой гипофиза и метастатическим процессом у пациенток с онкозаболеваниями в анамнезе. Ключевые слова: гиперпролактинемия, рак молочной железы, метастаз A case of hyperprolactinemia in patient with metastatic breast cancer: clinical case presentation L.K. Dzeranova, E.A. Pigarova, T.О. Vasilieva, O.V. Manchenko, V.P. Vladimirova Department of Neuroendocrinology and Osteopathies, Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow The described clinical case illustrates the importance of careful medical care and follow-up for oncology patients which can prevent high degree of tumor dissemination in case of the disease progression and improve survival rate and quality of life.

М а м мо л о г и я

Key words: hyperprolactinemia, breast cancer, metastasis

30

Введение К объемным образованиям основания черепа и хиазмально-селлярной области относят первичные опухоли (менингиомы, остеомы, хордомы, нейрофибромы черепных нервов, аденомы гипофиза, краниофарингиомы и др.) и метастазы злокачественных образований различных тканей и органов. В настоящее время метастатические поражения составляют 20−40 % всех злокачественных новообразований центральной нервной системы (ЦНС). Наиболее распространенными источниками таких метастазов служат рак легких, рак молочной железы (РМЖ), лимфомы и меланома. Частота их возникновения с возрастом увеличивается [1]. Метастатические поражения ЦНС при распространенном РМЖ встречаются приблизительно у трети пациенток [2]. Основными методами диагностики объемных образований ЦНС являются магнитно-резонансная (МРТ) и компьютерная томография (КТ) головного мозга. Однако эти методы не позволяют дифференцировать первичные опухоли от метастатических, поэтому для установления окончательного диагноза и определения тактики ведения пациенток требуется выполнение биопсии [1]. Симптомами метастатического поражения головного мозга могут служить признаки повышения внутричерепного давления (головная боль распирающего характера, тошнота, рвота, отек дисков зрительных нервов), очаговая неврологическая симптоматика в зависимости

от того, в каком отделе мозга расположена опухоль, и другие проявления масс-эффекта [3]. Так, при сдавлении опухолью стебля гипофиза одним из симптомов может быть гиперпролактинемия – повышение уровня пролактина в плазме крови, возникшее вследствие блокирования поступления в гипофиз дофамина. Ниже представлено описание клинического случая гиперпролактинемии у пациентки с распространенным РМЖ. Клинический случай. Пациентка К., 74 лет, поступила в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» (ФГБУ ЭНЦ) с жалобами на головные боли и двоение в глазах. Указанные жалобы появились летом 2010 г., в связи с чем больная обратилась к неврологу. При проведении МРТ головного мозга выявлено объемное образование области гипофиза размерами до 38 мм. При гормональном обследовании уровень пролактина составил 1706,1 мЕд/л (при верхней границе референсных значений 726 мЕд/л), содержание остальных гормонов гипофиза находилось в пределах нормы. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) было обнаружено увеличение надключичных лимфатических узлов справа до 9,5 мм, а также гиперэхогенное образование второго сегмента печени диаметром до 17 мм. Пациентка была направлена в ФГБУ ЭНЦ с предварительным диагнозом «аденома гипофиза» для проведения оперативного лечения. Из анамнеза известно, что у пациентки менархе с 12 лет, менструальный цикл был регулярным, 15 беременностей, из них 2 завершились родами, 13 – медицин-

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ а

б

2 ’ 2 0 12

Клинические наблюдения

в

г

Рис. 1. Магнитно-резонансные изображения: а — аксиальная проекция с контрастным усилением, б — фронтальная, в — сагиттальная проекции, г — 3D изображение. В области ската, тела основной кости, турецкого седла визуализируется объемное образование неправильной формы и неоднородной структуры, размерами до 4,5 см, распространяющееся в оба кавернозных синуса, ячейки решетчатого лабиринта, деформирующее и смещающее лежащие рядом сосуды. На МСКТ в объемном представлении отчетливо виден остеолитический очаг в правой части затылочной кости

а

б

кулярное образование хвоста поджелудочной железы, гиподенсный очаг левой доли печени, вторичное поражение VIII и XII грудных позвонков, правой лопатки и VI ребра слева, левой подвздошной кости (рис. 2). Также отмечена полная релаксация правого купола диафрагмы со смещением печени в грудную клетку, компрессией легочной паренхимы, нарушением топографии органов средостения и правой половины брюшной полости (косвенный признак повреждения диафрагмального нерва). В ходе лабораторного исследования зарегистрировано увеличение концентрации СА 15-3 до 110,2 Ед/мл (при верхней границе референсных значений 31,3 Ед/мл). Таким образом, результаты проведенного в ФГБУ ЭНЦ обследования не подтвердили наличия у пациентки аденомы гипофиза. Умеренная гиперпролактинемия, вероятно, возникла вследствие компрессии ножки гипофиза опухолью и с учетом возраста, наличия менопаузы и отсутствия галактореи не требовала специального лечения. Для подтверждения диагноза «метастаз РМЖ» и определения дальнейшей тактики ведения больная направлена на консультацию в НИИ им. Н.Н. Бурденко, где ей была выполнена биопсия опухоли основания черепа. По результатам гистологического исследования было установлено, что имеющееся объемное образование основания черепа является метастазом РМЖ. После биопсии пациентку направили в РОНЦ им. Н.Н. Блохина для проведения лучевой и химиотерапии. в

г

Рис. 2. МСКТ брюшной полости. Остеолитические очаги: а – в правой лопатке, б – в VIII и XII грудных позвонках, в – в теле VI ребра слева и г – в теле левой подвздошной кости

М а м мо л о г и я

скими абортами. Менопауза – с 55 лет. Вредных привычек не имеет. Наследственный анамнез не отягощен. В 2004 г. больная перенесла хирургическое лечение (радикальная мастэктомия справа) по поводу РМЖ без применения адъювантной лучевой и химиотерапии. В последующие годы пациентка регулярно проходила обследование в онкологическом диспансере по месту жительства. При физикальном обследовании в ФГБУ ЭНЦ значимых изменений не обнаружено. Подтверждено повышение уровня пролактина — до 1320 мЕд/л (при верхней границе референсных значений до 540 мЕд/л) без признаков галактореи. По данным МРТ, проведенной в ФГБУ ЭНЦ, в области ската, тела основной кости, турецкого седла определяется объемное образование неправильной формы и неоднородной структуры, размерами до 4,5 см, распространяющееся в оба кавернозных синуса, ячейки решетчатого лабиринта и деформирующее и смещающее лежащие рядом сосуды (рис. 1а). Ткань гипофиза и воронка определяются над образованием в супраселлярной цистерне, гипофиз тесно прилежит к хиазме (рис. 1 б, в). Предварительное заключение: объемное образование основания черепа (хордома?). При выполнении мультиспиральной КТ (МСКТ) головного мозга дополнительно был выявлен остеолитический очаг в правой части затылочной кости (рис. 1г). При МСКТ брюшной полости, проведенной для оценки состояния печени, были обнаружены гипервас-

31

М а м мо л о г и я 32

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Клинические наблюдения

Обсуждение Во всем мире РМЖ составляет 22,9 % от всех онкологических заболеваний у женщин [4]. В 2008 г. РМЖ стал причиной 458 503 смертей в мире (13,7 % случаев смерти от рака у женщин). Прогноз и выживаемость при РМЖ значительно варьируют в зависимости от распространенности патологического процесса, своевременности постановки диагноза и агрессивности лечения. В последние десятилетия выживаемость во всем мире при этом заболевании значимо увеличилась: рубежа 5-летней выживаемости достигают порядка 8 из 10 женщин, у которых диагностируется РМЖ. Основной метод лечения РМЖ — комбинированный, или комплексный. В настоящее время арсенал адъювантной медикаментозной терапии достаточно широк: эндокринотерапия (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, ингибиторы ароматазы), химиотерапия (различные схемы цитотоксических препаратов) и терапия молекулярно-направленного действия (моноклональные антитела к HER-1, -2, VEGF, малые синтетические молекулы и др.). Выбор метода медикаментозной терапии в современных условиях осуществляется согласно результатам иммуногистохимического анализа удаленной опухоли [5]. Метастазирование при нерадикально леченном РМЖ, как правило, происходит в первые годы после проведенной терапии, поэтому с учетом 7-летнего периода, прошедшего с момента хирургического вмешательства у нашей пациентки, объем операции представляется адекватным [6]. Причины, по которым данная больная не получала адъювантного лучевого или медикаментозного лечения, не ясны, хотя, возможно, имели место немедицинские объяснения, например, труднодоступность данной медицинской помощи в регионе проживания. Долгосрочное наблюдение пациенток после лечения РМЖ во многих странах является общепринятой практикой [7]. В Великобритании, например, женщины наблюдаются в течение не менее 10 лет после завершения терапевтических мероприятий. Наблюдение предусматривает регулярные визиты в амбулаторные отделения специализированных клиник, где проводится комплекс физикальных обследований и клинических анализов, применяются маммография, рентгенография, КТ и МРТ, контроль биохимических онкомаркеров. Как правило, регулярные обследования каждые 4−6 мес проводят в первые 5 лет после проведенного лечения, далее в случае отсутствия рецидива заболевания — реже (1 раз в год). В подобном режиме наблюдалась и наша пациентка. Контроль включал физикальный осмотр, маммогра-

фию оставшейся молочной железы, УЗИ брюшной полости и малого таза, рентгенографию легких. Исследование онкомаркеров РМЖ не проводилось, хотя известно, что подъем уровня онкомаркера СА 15-3 опережает появление клинических симптомов прогрессирования на 4−6 мес и соответственно способствует ранней диагностике рецидивов [8]. Пациентка поступила в ФГБУ ЭНЦ с направительным диагнозом «аденома гипофиза», хотя локализация опухоли в области ската и тела основной кости с параселлярным распространением и неоднородная структура очень высокой плотности при аденомах гипофиза не встречаются. Увеличение уровня пролимфоцитов крови у пациентки имело умеренный характер (до 2000 мЕд/л), что также свидетельствовало в пользу вторичного его повышения вследствие сдавливания ножки гипофиза. Локализация опухоли противоречила наличию краниофарингиомы — опухоли, происходящей из остатков кармана Ратке, которая может иметь плотную структуру и кистозное строение с кальцинатами, поэтому мы провели дифференциальную диагностику выявленного образования между хордомой и метастазом РМЖ. Метастазы в ЦНС редко бывают единственными, в связи с чем было проведено тщательное МСКТ-исследование, которое подтвердило наши предположения, выявив, в том числе, метастазы в кости и в различные паренхиматозные органы, а анализ на СА 15-3 позволил с большей уверенностью судить о природе метастатического процесса [8]. Примечательно, что при появлении первых симптомов прогрессирования, головной боли и диплопии у пациентки еще по месту жительства были выявлены признаки метастатического процесса в виде увеличения надключичных лимфатических узлов и возникновения гиперэхогенного образования в печени, однако им не было уделено должного внимания. Как уже упоминалось ранее, основой эффективности химиотерапевтического лечения является иммуногистохимическое фенотипирование опухоли, поэтому для окончательной верификации диагноза и выбора дальнейшей тактики лечения пациентке была выполнена пункционная биопсия. Выводы Описанный клинический случай иллюстрирует важность тщательного динамического контроля за состоянием онкологических больных, а также необходимость проведения дифференциальной диагностики между аденомой гипофиза и метастатическим процессом у пациенток с онкозаболеваниями в анамнезе.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Клинические наблюдения

2 ’ 2 0 12

Л И Т Е Р А Т У Р А Mediterranean. World Health Organization, 2006.

5. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of breast cancer in women. A national clinical guideline, 2005.

6. New Zealand Guidelines Group. Management of Early Breast Cancer − Evidencebased Best Practice Guidelines. Wellington: New Zealand Guidelines Group, 2009.

7. Grunfeld E., Mant D., Yudkin P. et al.

Routine follow up of breast cancer in primary care: randomised trial.

BMJ 1996;313:665−9.

8. Sturgeon C.M., Duffy M.J., Stenman U.H. et al. National Academy of Clinical Biochemistry. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers. Clin Chem 2008;54(12):11−79.

М а м мо л о г и я

1. Soffietti R., Rudā R., Mutani R. Management of brain metastases. J Neurol 2002;249(10):1357−69.

2. Arslan U.Y., Oksuzoglu B., Aksoy S. et al.

Breast cancer subtypes and outcomes of central nervous system metastases. Breast 2011.

3. Tse V. Brain metastasis. http://emedicine. medscape.com/article 4. EMRO Technical Publications Series.

Guidelines for management of breast cancer/

by WHO Regional Office for the Eastern

33

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Оригинальная статья

2 ’ 2 0 12

Этиология и возрастные факторы гинекомастии Д.В. Акимов ГБУЗ Клинико-диагностический центр № 4, Москва Контакты: Дмитрий Владимирович Акимов akimoff@pisem.net В работе на примере 156 мужчин разных возрастных групп проанализировано влияние возраста и интеркуррентных заболеваний на формирование патологии грудной железы. Выявлено 3 группы патологии (истинная и ложная гинекомастии, а также рак). Показано преобладание истинной гинекомастии, отмечена тенденция к полиэтиологическим факторам с преимущественным поражением урогенитальной системы. Ключевые слова: этиология, гинекомастия, возрастные факторы

Etiology and age factors of gynecomastia D.V. Akimov State Health Care Institution Clinical and Diagnostic Centre number 4, Moscow The influence of the age and intercurrent diseases on the formation of mammal gland pathology was analyzed in this research on the example of 156 males of different age groups. Three groups of pathologies were identified (true and false gynecomastia, also cancer). The prevalence of true gynecomastia is shown, the tendency to polyetiological factors mainly affecting the urogenital system is marked.

М а м мо л о г и я

Key words: etiology, gynecomastia, age factors

34

Введение Гинекомастия является частью клинической маммологии. В мужской популяции заболевание представлено довольно часто и постоянно встречается в практике маммолога. Гинекомастия затрудняет своевременную диагностику рака грудной железы, нередко предшествует этому заболеванию, а потому нуждается в адекватном обследовании и лечении [1, 2]. Наиболее часто гинекомастия встречается в периоды гормональных пиков: у новорожденных (как физиологическое состояние), в период полового созревания (12–20 лет), в зрелом возрасте (до 50–60 лет) и у стариков [3–5]. Именно поэтому комплексная диагностика гинекомастии с обязательным использованием как клинического (осмотр, пальпация), так и рентгенологического методов исследования способствует раннему выявлению рака, что предопределяет успех лечения заболевания. Таким образом, именно на амбулаторное звено необходимо возлагать основные задачи по ранней диагностике злокачественных новообразований (ЗНО). С целью определения влияния возраста и фоновой патологии на формирование гиперплазии грудной железы у мужчин был проведен анализ этих факторов. Задачи исследования включали изучение возрастного состава и заболеваемости в каждой возрастной группе.

Материалы и методы В период с 2007 по 2010 г. в Клинико-диагностическом центре № 4 были обследованы 156 мужчин с направительным диагнозом «гинекомастия». В рамках верификации клинического диагноза проводили следующие мероприятия: – сбор жалоб и анамнеза заболевания; – осмотр пациента в положениях лежа и стоя; – анализ уже имеющейся патологии интеркуррентных органов и оценка проводимого лечения другими специалистами (уролог, кардиолог, гастроэнтеролог, эндокринолог и др.); – маммографическое обследование; – ультразвуковое исследование; – пункционная биопсия под ультразвуковым контролем методом свободной руки; – анализ крови на гормональный статус. Результаты Среди обратившихся преобладали мужчины старше 60 лет – 74 (47,4 %). В возрасте до 20 лет были обследованы 23 (14,7 %) юноши. Реже всего (n = 8; 5,1 %) встречались пациенты в возрасте от 21 года до 30 лет (рис. 1). После комплексного клинико-лабораторного обследования у 121 (77,6 %) пациента выявлена истинная гинекомастия, у 33 (21,2 %) – ложная и у 2 (1,2 %) — диагностировано ЗНО грудной железы.

Число пациентов

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

49

25

23

18

17

16

8

≤ 20

21–30

31–40

41–50

51–60

61–70

> 70

Возраст, лет

2 ’ 2 0 12

Оригинальная статья

истинная гинекомастия

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

100

56,5 43,5

ложная гинекомастия

94,1

87,5

92

62,5

65,3 37,5

30,6 12,5

≤ 20

рак

21–30

31–40

41–50

5,9

8

51–60

61–70

4,1 > 70

Возраст, лет

Рис. 1. Распределение пациентов по возрасту Рис. 2. Выявленная патология грудных желез

При анализе выявленной патологии в зависимости от возраста обращает на себя внимание тот факт, что среди мужчин 30–40 лет увеличение грудных желез связано только с истинной гинекомастией. У пациентов в возрасте 40–70 лет частота истинной гинекомастии достигает и превышает 90 %. Среди юношей истинная и ложная гинекомастия встречаются приблизительно с одинаковой частотой и составляют 56,5 и 43,5 % соответственно. В старшей возрастной категории, несмотря на то что ложная гинекомастия регистрируется у 30,6 % пациентов, существенно повышается риск развития ЗНО. Так, рак грудной железы диагностирован у 4,1 % больных. Распределение выявленной патологии в соответствующих возрастных группах представлено в табл. 1 и на рис. 2.

Отмечена тенденция роста заболеваемости истинной гинекомастией по мере увеличения возраста мужчин. В группе 21–30 лет она была обнаружена у 5 (4,1 %) пациентов и, постепенно нарастая, суммарно регистрировалась у 55 (45,5 %) мужчин старше 60 лет. Однако в юном возрасте заболевание встречается примерно с такой же частотой, как и в группе 41–50 лет (рис. 3). % 30

26,4

25

19,0

20 15

14,9 10,7

10

0

13,2

4,1

5

Таблица 1. Патология грудных желез в зависимости от возраста

11,6

≤ 20

21–30

31–40

41–50

51–60

61–70

> 70

Возраст, лет

Число больных (%)

Рис. 3. Распределение пациентов с истинной гинекомастией по возрасту Возраст, лет истинная гинекомастия

ложная гинекомастия

ЗНО

 20

13 (56,5)

10 (43,5)

–

21–30

5 (62,5)

3 (37,5)

–

31–40

18 (100)

–

–

41–50

14 (87,5)

2 (12,5)

–

Ложная гинекомастия диагностируется преимущественно у юношей (30,3 %) или у больных старше 70 лет (45,5 %). В возрастной группе 21–30 лет она выявлена у 3 (9,1 %) пациентов. После 40 и вплоть до 70 лет ложная гинекомастия встречается в единичных случаях. В старшей возрастной категории это заболевание было обнаружено почти у половины больных (рис. 4). % 50

45,5

45 40

16 (94,1)

1 (5,9)

–

61–70

23 (92)

2 (8)

–

35

30,3

30 25 20 15

9,1

10

> 70

32 (65,3)

15 (30,6)

2 (4,1)

5 0

Итого

121 (77,6)

33 (21,2)

2 (1,2)

6,1 0

≤ 20

21–30

31–40

41–50

3 51–60

6,1

61–70

> 70

Возраст, лет

М а м мо л о г и я

51–60

Рис. 4. Распределение пациентов с ложной гинекомастией по возрасту

35

Оригинальная статья

В связи с тем что среди этиологических факторов возникновения гинекомастии значится патология различных органов и систем, предприняты попытки их определения. Несмотря на всестороннее клиниколабораторное инструментальное обследование, а также консультации специалистов узкого профиля, у 13 (8,3 %) мужчин причину заболевания установить не удалось. Моноэтиологический фактор обнаружен у 61 (39,1 %) пациента. Также необходимо отметить патологии предстательной железы (ПЖ) и других органов репродуктивной системы (яичко, варикоцеле), которые являлись самой частой причиной и составляли 46 %. Заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) страдали 15 (24,6 %) мужчин, которые по этой причине вынуждены были принимать нитраты. Патология желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (гепатит, холецистит, цирроз печени, ЗНО желудка) имела место у 14 (23 %) больных. Необходимость приема анаболических гормонов, травма грудной железы, ЗНО надпочечника или патология щитовидной железы (ЩЖ) зафиксированы у 4 (6,6 %) мужчин. Сочетанная патология, как полиэтиологический фактор, диагностирована в 80 (51,3 %) случаях. В первую очередь следует обратить внимание на заболевания ПЖ и ССС (n = 39; 48,8 %), ПЖ и ЖКТ (n = 12; 15 %) и ССС в совокупности с ЩЖ (n = 11; 13,8 %). Среди пациентов с истинной гинекомастией моноэтиологический фактор выявлен в 43 (35,5 %) и полиэтиологический – в 67 (55,4 %) случаях. Изолированно патология ПЖ и органов мужской репродуктивной системы диагностирована у 17 (39,5 %) больных, ССС – у 12 (27,9 %), ЖКТ – у 11 (25,6 %) и прочие заболевания – у 3 (7 %). Сочетание заболеваний ПЖ и ССС зарегистрировано у 34 (50,7 %), а в совокупности с патологией ЖКТ – у 10 (14,9 %) пациентов. Нарушения функции ЩЖ и болезни ССС выявлены в 9 (13,4 %) случаях. Патология  3 органов или систем наблюдалась у 14 (20,9 %) больных. Причину возникновения истинной гинекомастии не удалось определить у 11 (16,4 %) пациентов (рис. 5).

У 18 (54,5 %) мужчин, страдающих ложной гинекомастией, обнаружен моноэтиологический фактор и у 13 (39,4 %) – полиэтиологический. Среди изолированных заболеваний наиболее часто встречалась патология ПЖ, диагностированная у 11 (61,1 %) больных. По 3 (16,7 %) пациента имели заболевания ССС и ЖКТ и 1 (5,6 %) – патологию ЩЖ. Сочетание патологии ПЖ и ССС обнаружено у 5 (38,5 %) больных, ПЖ и ЩЖ – у 4 (30,8 %). В 2 (15,4 %) случаях отмечены заболевания ССС и ЖКТ, а также сочетание поражения 3 органов. У 2 (6,1 %) пациентов причину развития ложной гинекомастии установить не удалось (рис. 6).

не обнаружено, 16,4%

моноэтиологический, 35,5%

не обнаружено, 6,1 %

Рис. 6. Этиологические факторы ложной гинекомастии

Сравнение частоты выявления этиологических факторов у пациентов с истинной и ложной гинекомастией представлено на рис. 7 и 8.

% 70 60 50 40

истинная гинекомастия

ложная гинекомастия

61,1 39,5 27,9

30

25,6

20 10 0

ПЖ

16,7

5,6

ССС

Ж КТ

% 100

70 60

истинная гинекомастия

ложная гинекомастия

85,1

69,2

69,2 35,8

40

Рис. 5. Этиологические факторы истинной гинекомастии

0 прочие

71,6

50

полиэтиологический, 55,4%

7

Рис. 7. Моноэтиологические факторы истинной и ложной гинекомастии

80

М а м мо л о г и я

моноэтиологический, 54,5 %

полиэтиологический, 39,4 %

90

36

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

30

30,8 ПЖ * + др.органы

ССС + др.органы

Ж КТ + др.органы

Рис. 8. Полиэтиологические факторы истинной и ложной гинекомастии

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Оригинальная статья

Изолированно патология ПЖ у мужчин с истинной гинекомастией зарегистрирована во всех возрастных группах, начиная с юношества. Исключение составляют пациенты старше 70 лет, у которых заболевания ПЖ сочетались с патологией других органов и систем. После 30-летнего возраста во всех группах

отмечались болезни ССС и ЖКТ, а после 40 лет – заболевания ЩЖ (табл. 2). Среди мужчин с ложной гинекомастией также чаще всего (33,3 %) встречалась сопутствующая патология ПЖ, которой страдали пациенты преимущественно старше 70 лет (табл. 3).

Таблица 2. Этиологические факторы истинной гинекомастии в зависимости от возраста Возраст, лет Показатель всего

 20

21–30

31–40

41–50

51–60

61–70

Патология ПЖ

17

5

2

1

4

3

2

Патология ССС

12

5

2

2

3

Патология ЖКТ

11

3

4

2

Прочее

3

ПЖ + ССС

34

6

7

4

17

ПЖ + ЖКТ

10

1

1

3

5

ССС + ЩЖ

9

1

7

1

ПЖ + ССС + ЖКТ

4

1

3

ПЖ + ССС + ЖКТ + ЩЖ

5

2

1

2

ССС + ЩЖ + ЖКТ

5

1

2

2

Не установлено

11

7

1

2

1

Всего

121

13

5

18

14

16

23

32

51–60

61–70

> 70

2

7

1

> 70

2

2

Таблица 3. Этиологические факторы ложной гинекомастии в зависимости от возраста Возраст, лет Показатель всего

 20

Патология ПЖ

11

2

Патология ССС

3

2

1

Патология ЖКТ

3

1

1

Патология ЩЖ

1

Патология ПЖ + ССС

5

2

3

Патология ПЖ + ЩЖ

4

1

3

Патология ССС + ЖКТ

2

1

Патология ССС + ЖКТ + ЩЖ

2

1

Не установлено

2

Всего

33

21–30

31–40

41–50

1

1 1 1

10

3

1 -

2

1

2

15

М а м мо л о г и я

1

37

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Число пациентов

90 80 70

90

60 50

81

40 30 20 10 0

42 22 ПЖ

ССС

ЖКТ

ЩЖ

Рис. 9. Патология различных органов и систем у пациентов с гинекомастией

Суммарно выявленная патология по нозологиям распределилась следующим образом (рис. 9): 1) патология ПЖ — 90 (57,7 %) случаев; 2) патология ССС — 81 (51,9 %); 3) патология ЖКТ — 42 (26,9 %); 4) патология эндокринных органов — 22 (14,1 %). На основании полученных результатов можно выделить следующие вопросы, требующие безусловного дальнейшего обсуждения. При анализе структуры заболеваемости в зависимости от возраста выявлено 2 возрастных пика, приходящихся на пациентов молодого и старческого возраста, что несколько отличается от сведений некоторых авторов, дающих возрастные пики у новорожденных и в зрелом возрасте [3–5]. Статистические сведения о частоте заболеваемости гинекомастией немногочисленны и противоречивы. По результатам исследований отечественных и зарубежных авторов, гинекомастия той или иной степени выраженности встречается в достаточно широком диапазоне наблюдений [6, 7]. Однако, несмотря на различия статистических данных, отмечают неуклонный

Оригинальная статья

2 ’ 2 0 12

рост заболеваемости данной патологией. На примере нашего центра заболеваемость истинной гинекомастией составила 3 мужчины на 1000 женского населения, а такие показатели являются довольно малыми. Патологию грудной железы можно разделить на 3 группы (истинная, ложная гинекомастии и рак), что совпадает с данными литературы [4, 7]. В структуре гинекомастий истинные преобладают над ложными. Факторы риска носили поли- и моноэтиологический характер, причем полиэтиологические факторы преобладали. Данное наблюдение совпадает с мнением коллег [8]. По нашим наблюдениям, установить причину гинекомастии не удалось в 9 % случаев, что значительно ниже данных литературы (20–30 % в различных источниках) [9]. Патология ПЖ и органов мужской репродуктивной системы обнаружена у 90 пациентов, что составляет 57,69 %. В связи с этим поиск этиопатогенетических факторов при гинекомастии целесообразно начинать с урологического обследования. Выводы 1. Гинекомастия является частью клинической маммологии. В мужской популяции она представлена и встречается в практике маммолога, а потому нуждается в адекватном обследовании и лечении.

2. С учетом наличия этиологического аспекта патологии органов репродуктивной системы, ССС, ЖКТ, ЩЖ необходимо обследование пациента у уролога, кардиолога, эндокринолога и гастроэнтеролога.

3. При выявлении заболевания ПЖ, ССС, ЖКТ и эндокринных органов целесообразна оценка у мужчины состояния грудной железы для исключения гинекомастии.

М а м мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

38

1. Макимбетов Э.К., Головачев С.В., Султангазиева Б.Б. и др. Эпидемиология рака грудной железы у мужчин в Кыргызстане. Вестн Рос Ассоц Радиол 2009;(1):203–4.

2. Appelbaum A.H., Evans G.F., Levy K.R. et al. Gynecomastia — symptoms, diagnosis and treatment. Radiographics 2007;19(3):559–68.

3. Живецкий В.А. Предопухолевые

заболевания молочной железы в детском, подростковом и юношеском возрасте. Хирургия 1985;(7):66–8.

4. Bajley G.L. Some aspects of gynecomastia.

N Engl J Med 2006;296(4):1288–9.

5. Neuman J.F. Gynecomastia. Am Fam Physician 1997;55:1835–50.

6. Луценко А.Г. Пубертатная гинекомастия. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Киев, 1991.

7. Eulenburg R., Lauth G., Duda V. et al.

Gynecomastia and cancer of male breast.

Aspekte klin Oncol 17 Dtsch Krebskongr.

Munchen, 1984. – Stuttgart, 1984.

8. Carlson H.E. Approach to the patient with gynecomastia. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(1):15–21.

9. Kanhai R.C., Hage J.J., van-Diest P.J. et al. Idiopathic gynecomastia as a symptom of endocrine pathology. Am J Surg Pathol 2000;24(1):74–80.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

2 ’ 2 0 12

Новое в морфогенезе и эпидемиологии рака яичников М.М. Высоцкий ГБОУ ВПО МГМСУ Контакты: Максим Маркович Высоцкий visotsky-gyn@mtu-net.ru В обзоре литературы, посвященном патогенезу и эпидемиологии рака яичников (РЯ), подробно рассматриваются факторы риска развития данного заболевания, такие как особенности пищевых привычек, роль массы тела, контрацепции, родов и возраста начала половой жизни. Обсуждаются модели пищевого и полового поведения, количество менструаций и овуляций за весь репродуктивный период. Анализируются работы авторов, изучавших влияние курения и употребления алкоголя на риск развития РЯ. Обсуждаются новые данные об изменениях в маточной трубе как о возможном источнике РЯ. Ключевые слова: рак яичников, факторы риска, патогенез

The innovation in the morphogenesis and epidemiology of ovarian cancer M.M. Vysotsky Moscow State University of Medicine and Dentistry The literature review is dedicated to new data in epidemiology and pathogenesis of ovarian cancer. The authors analyze newly obtained data on dietary habits, BMI, sexual behavior, contraception model, the number of labors as possible risk or influencing factors for ovarian cancer.

The possible role of dietary habits and reproductive behavior from neolith to modern time is discussed. Controversies concerning possible role of alcohol intake and tobacco smoking are scrutinized. Newly obtained data on the fallopian tube as a primary site of most pelvic high-grade serous carcinomas are discussed.

В развитых странах рак яичников (РЯ) занимает 3-е место по частоте встречаемости среди злокачественных опухолей женского полового тракта [1]. По показателям смертности в течение первого года с момента обнаружения заболевания и по показателю позднего выявления заболевания лидирует именно РЯ [1−5]. Средний возраст установления диагноза спорадического РЯ равен 58 годам [1]. Высокая заболеваемость наблюдается в странах Северной и Западной Европы и США (19, 18 и 16 на 100 тыс. человек соответственно) [2]. В Австралии, Новой Зеландии, Китае и Японии показатели колеблются от 1 до 6 на 100 тыс. [6]. В США самая высокая частота развития РЯ наблюдается у белых, а наименьшая – у азиаток и коренных жительниц континента. Отмечено снижение частоты встречаемости РЯ среди американок испанского происхождения [2]. У евреев ашкенази риск возникновения РЯ и рака молочной железы ранее оценивался как один из самых высоких в мире [2, 7, 8].

J. Menczer et al. [8] сообщили о снижении заболеваемости РЯ в Израиле. Авторы предполагают, что снижение частоты возникновения РЯ может быть связано с массовой иммиграцией из стран бывшего Советского Союза, правда, при этом указывают на трудности проведения эпидемиологических оценок в этой группе до 1996 г. В Европе самые высокие уровни заболеваемости отмечены в Дании, Австрии, Швеции и Ирландии [9]. Репродуктивные факторы оказывают большое влияние на частоту возникновения РЯ. Еще в 1992 г. в извест-

ной работе A.S. Whittemore et al. [10] было описано снижение риска на 13–19 % с каждой доношенной беременностью. Сообщалось о повышении риска развития РЯ, если возраст пациентки в первую беременность был менее 19 лет, по сравнению с таковым при наступлении первой беременности после 25 лет [11]. Факторами риска считают раннее (до 11 лет) менархе, позднее (после 55 лет) вступление в период постменопаузы, поздний (после 35 лет) возраст первой беременности [9]. При применении препаратов, вызывающих суперовуляцию, увеличения частоты развития РЯ не зарегистрировано [12, 13]. Известно, что пики заболеваемости новообразованиями яичников приходятся на возраст гипергонадотропинемии, снижение которой приводит к сокращению частоты возникновения опухолей яичников [9, 14]. Именно снижение гипергонадотропинемии и лежит в основе протективного действия не только оральной контрацепции, но и репродуктивного поведения в целом [3]. Использование оральных контрацептивов на протяжении > 5 лет наполовину снижает частоту развития РЯ [9, 14, 15]. Метаанализ показал, что риск возникновения РЯ снижался на 10–12 % в течение года и на 50 % — после 5 лет применения оральных контрацептивов [16, 17]. В руководстве Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по опухолям (2003) [18] подчеркивается возможность снижения риска развития РЯ при применении оральной контрацепции и большом количестве родов. Защитные механизмы предполагают участие каких-либо внутрияичниковых

Г и н е к о л о г и я

Key words: ovarian cancer, risk factors, pathogenesis

39

Г и н е к о л о г и я 40

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

процессов в генезе опухоли, но разнообразие гистотипов не позволяет ответить на вопрос, каких именно. Так, возникновение инклюзионных кист покровного эпителия, по широко распространенному мнению [18], ассоциировано с серозным раком, однако связь с остальными формами злокачественных опухолей яичников остается недоказанной. Овуляция, возможно, увеличивает риск возникновения серозного РЯ [19]. Применение схем заместительной гормональной терапии с чистыми эстрогенами может привести к значительному повышению в постменопаузе риска развития РЯ, особенно эндометриоидного и светлоклеточного [20, 21]. Довольно острые дискуссии ведутся о роли диетических факторов риска в генезе РЯ. Классические данные о высокой частоте заболеваемости РЯ в странах с западным стилем жизни и питания трудно оспорить. Со времени работы X.O. Shu et al. (1989) [22] эпидемиологи пытаются найти объяснение повышению частоты возникновения РЯ у японок, переехавших в США. Бурные споры вызывает роль молочных продуктов, кофе, растительной клетчатки, витамина А и селена [22–27]. Из факторов питания наиболее значимым является содержание жира в пище. В Японии, где доля жира составляет < 19 % от общей калорийности рациона, заболеваемость РЯ — одна из самых низких в мире, а в США количество жира в пище часто превышает 45 %. Особенно важно низкое содержание жира в пище в молодом возрасте. В диете людей эпохи палеолита жир составлял до 20–25 % энергетических поступлений [28]. Полагают, что потребление продуктов, богатых клетчаткой, способствует снижению частоты развития репродуктивных опухолей. Однако M. Mommers et al. [24] не обнаружили зависимости между употреблением молока, сыра и йогурта с частотой возникновения РЯ. Изучив влияние употребления фруктов на частоту развития РЯ в другой работе [25], те же авторы также не подтвердили влияние клетчатки на заболеваемость РЯ в постменопаузе. Однако в случае с клетчаткой речь идет о длительных механизмах воздействия на звенья патогенеза, которые должны оцениваться лишь при долгом использовании в популяции. Исследование же указанных авторов, хотя и было длительным (11 лет), но не охватывало женщин с пубертата до постменопаузы с одной и той же пищевой моделью. Этот же недостаток характеризует и большое многоцентровое исследование, касающееся роли каротиноидов [29]. Авторы изучили более 520 тыс. (!) женщин в течение 7–22 лет и не выявили защитной роли употребления каротиноидов в снижении частоты развития РЯ. C.E. Wood et al. [27] указывают на снижение уровня эстриола при применении соевых изофлавоноидов в экспериментальном исследовании, проведенном на человекообразных обезьянах. M. Rossi et al. [30] также считают, что использование изофлавоноидов способствует снижению частоты возникновения РЯ.

Многие общебиологические звенья патогенеза опухолей в процессе эволюционного развития человека подверглись изменениям [4, 28]. Для современных женщин по сравнению с жителями времен неолита характерны более раннее менархе, меньшее число родов, более позднее вступление в период постменопаузы, частый и ранний отказ от грудного вскармливания. На примере примитивных племен показано, что там, где приходится добывать продовольствие самостоятельно, возраст менархе равен 15,9, а средний возраст первых родов — 19,3 года. Нельзя исключить, что медленный прирост массы тела и жировой клетчатки определяет позднее наступление менархе. Интервал между менархе и первыми родами для женщин примитивных племен охотниковсобирателей составляет 3,5 года, а для современной американки — 14 лет. Возможно, большинство событий последующей репродуктивной жизни закладывается довольно рано. Продолжительность лактации у женщин примитивных племен и им подобных групп составляет 3−4 года в связи с отсутствием жидкой пищи для докорма детей. Длительная лактация обеспечивает необходимый интервал между родами. У женщин этих племен за всю жизнь происходит 130−132 овуляции. В индустриально развитых странах возраст менархе составляет 12,5−13 лет. В США число женщин, впервые рожающих в возрасте старше 30 лет, возросло в 4 раза, а возраст менопаузы увеличился с 48,5 до 51,5 года, т. е. вступление в период постменопаузы сместилось в возраст > 52 лет. Именно раннее менархе, поздняя менопауза, нереализованная репродуктивная функция и ограничение лактации составляют группу так называемых репродуктивных факторов риска развития опухолей [4, 28, 31]. Нетрудно заметить, что все эти факторы тем или иным образом связаны с гипергонадотропинемией и «непрерывной овуляцией». Только ли увеличение уровня гонадотропных гормонов может быть ассоциировано с повышенным риском развития опухолей яичников? Эта проблема активно обсуждается в литературе. J.B. Greer et al. [32] установили, что высокий рост и увеличение массы тела связаны с повышенным риском возникновения опухолей яичников, особенно у нерожавших женщин, что, по мнению авторов исследования, ассоциировано с повреждением покровного эпителия яичников в результате непрерывной овуляции. A. Engeland et al. [33] изучали связь роста и массы тела с риском развития РЯ. Включив в свое исследование 1,1 млн пациенток в возрасте от 14 до 74 лет в период с 1963 по 1999 г., авторы продемонстрировали, что повышенный риск возникновения РЯ имеют женщины, имевшие избыточную массу тела в детстве или молодом возрасте. У пациенток старшего возраста такой закономерности не выявлено. Удалось установить связь между ростом и риском развития РЯ, особенно эндометриоидного, для женщин моложе 60 лет. Особенности питания, физической активности, а также, возможно, некоторые социальные привычки

Проблема

(например, злоупотребление кофе) относятся к внерепродуктивным факторам риска. Исследований, касающихся физической активности, не так много, и их данные также противоречивы. E. Weiderpass et al. [34] не обнаружили влияния физической активности на возникновение пограничных и злокачественных опухолей в пременопаузе, но авторы обсуждают активно ведущуюся по этой проблеме дискуссию. Группа S.E. Hankinson изучала связь между обычной физической активностью и риском возникновения РЯ [35]. Исследование проводилось с помощью опросников, оценивавших частоту, регулярность, продолжительность и интенсивность нагрузки. Результаты сопоставляли с возрастом, паритетом, использованием оральной контрацепции, лигированием труб и другими возможными факторами, оказывающими влияние на частоту развития РЯ. Исследовав почти 100 тыс. женщин, авторы не смогли показать защитное действие обычной физической активности на снижение частоты возникновения РЯ. Отметим, однако, что под обычной физической активностью понимается рядовая нагрузка, описываемая авторами как recreational, что на самом деле исключает снижение массы тела и конверсии гормонов в жировой клетчатке. Говоря о физической активности в связи с ее протективным действием, все-таки обычно имеют в виду занятия спортом, пусть и полупрофессиональные. В литературе обсуждается влияние употребления алкоголя и курения на частоту возникновения злокачественных опухолей яичников. S.J. Jordan et al. [36] отмечали увеличение частоты развития РЯ у курящих женщин, однако в отношении алкоголя таких закономерностей не получено [26, 37, 38]. При оценке роли активного и пассивного курения в качестве факторов риска возникновения РЯ J.A. Baker et al. [39] получили парадоксальные результаты. Сниженный риск развития РЯ наблюдался у некуривших, но подверженных так называемому enviromental tobacco smoking, бросивших курить и курящих пациенток (отношение рисков – 0,68; 0,76 и 0,53 соответственно). При этом защитный эффект отмечался у умеренно и сильно курящих женщин. Авторы предположили, что за эти эффекты могут быть ответственны механизмы, разрушающие канцерогены, а не подавление овуляции. Обилие накопленных знаний о факторах риска до настоящего времени не привело к формированию единой и стройной концепции механизмов развития РЯ. Считается, что общепринятым взглядом на патогенез опухолей яичников является возникновение доброкачественной опухоли с постепенной потерей ею дифференцировки. Стройная концепция развития РЯ подразумевает возникновение доброкачественной, пограничной, а затем и злокачественной опухоли. Тем самым четко определяется тактика поиска опухоли и своевременного оперативного лечения ранних стадий любых опухолей яичника. В.Л. Винокуров [40] указывает, что

РЯ возникает из эмбриональных зачатков поверхностного эпителия яичников, локализуется в ткани яичника в начале своего развития, а затем, проникая через поверхность яичника, обсеменяет брюшную полость. Опухоль образуется в яичнике, затем подвергается процессу дедифференцировки из хорошо- до умеренно- и слабодифференцированных опухолей, после чего распространяется на брюшную полость и другие локализации. Однако ряд зарубежных морфологов в последнее время подвергает критике эту концепцию, считая, что неудачи ранней диагностики и, следовательно, малоэффективного лечения кроются в неправильном понимании этапов патоморфогенеза опухоли. На протяжении ряда лет в работах этих же авторов и их сотрудников предлагается разделять РЯ на 2 типа. Опухоли 1-го типа растут медленно, хорошо отграничены капсулой, длительно считаются пограничными и отличаются хорошим прогнозом. Для опухолей этого типа авторы считают возможной морфологическую непрерывность процесса от доброкачественных поражений через пограничные к злокачественным. К данному типу относят низкодифференцированные серозные, муцинозные, светлоклеточные опухоли и опухоли Бреннера [41–44]. Опухоли этого типа отличаются генетической стабильностью и наличием мутаций в генах KRAS, BRAF, PTEN. К опухолям 2-го типа относят высокоагрессивные раки, предшественники которых не установлены. Опухоли 2-го типа также включают высокодифференцированную серозную карциному, смешанную мезодермальную опухоль и недифференцированные карциномы. Эта категория опухолей генетически нестабильна и характеризуется наличием мутаций в гене p53. R.J. Kurman и его школа [41–44] предполагают, что ключевым звеном в распознавании и прогнозе опухолей ранних стадий будет являться объем новообразования. Необходимо отметить, что это противоречит общепринятым клиническим представлениям [40]. Также не совсем понятно, как концепция Kurman может изменить тактику ведения опухолей яичника только на основании их первичного объема. В работах школы Kurman последних лет появляются данные о возможности развития серозных типов РЯ из трубного эпителия, а эндометриоидных – из эндометрия. Последнее утверждение, по нашему мнению, спорно. В ряде работ [41–44] также описано, что муцинозные опухоли и опухоли Бреннера развиваются из эпителиальных гнезд промежуточного типа в трубномезотелиальном переходе в процессе метаплазии.

K. Levanon et al. [45] подтверждают, что истинным источником РЯ является фаллопиева труба. По их данным, полученным с помощью методов протеомного анализа, из культуры клеток секреторного эпителия маточной трубы удалось получить белки — маркеры РЯ. Тем не менее дальнейшее развитие этой культуры клеток остается неясным. Проанализировав базу данных Medline в период с 1995 по 2007 г., S. Salvador et al. [46] пришли

Г и н е к о л о г и я

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

41

Г и н е к о л о г и я 42

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

к выводу, что воспалительные процессы, попадание в маточную трубу различных цитокинов во время менструации могут приводить к развитию РЯ из выстилки маточной трубы. Однако эпидемиологические данные о влиянии того или иного воспаления женских гениталий на частоту возникновения РЯ отсутствуют. Группа канадских исследователей [47] изучили носителей генов BRCA, подвергшихся профилактической аднексэктомии. Поиск велся в направлении идентификации p53 и интраэпителиальной карциномы трубы. В последующем была проанализирована взаимозависимость молекулярнобиологических факторов риска возникновения опухолей яичников с классическими эпидемиологическими факторами риска и носительством генов BRCA. Установлено, что наличие p53 (p53-signature) и интраэпителиальных поражений трубы возрастает одновременно с возрастом и массой тела и снижается при применении оральной контрацепции. Таким образом, наличие предраковых изменений в трубе коррелирует с классическими факторами риска развития РЯ и обратно коррелирует с классическими же данными о возможностях снижения этого риска. Напомним, что супрессорный ген p53 локализован на коротком плече хромосомы 17 и кодирует ядерный фосфопротеид, выполняющий регуляторную роль в процессе клеточного деления [48]. В известной работе S.E. Hankinson et al. [16] сообщается о возможности снижения риска развития РЯ у женщин, подвергшихся стерилизации путем перевязки маточных труб. Однако до настоящего времени причины этого явления остаются неясными. Некоторыми исследователями были высказаны предположения о том, что перевязка маточных труб исключает воздействие талька на генитальный тракт, принимая во внимание обсуждаемую роль талька как овариального канцерогена [36, 49]. Возможно, с учетом новых данных, в настоящее время получено объяснение классическим данным Hankinson о профилактической роли перевязки маточных труб в отношении РЯ. Действительно, согласно определению ВОЗ, серозным называется рак, гистогенетически связанный с покровом яичника и отражающий дифференцировку опухолевых клеток в сторону выстилки маточной трубы. А.И. Карселадзе [50] указывал, что участки трубной дифференцировки выявляются в небольшом числе опухолей на ограниченных участках. Однако на самых ранних стадиях морфогенеза серозного рака образует-

ся однослойная выстилка, имеющая аналогию с трубным эпителием. Следовательно, ничего принципиально нового в попытках объяснить возникновение серозного РЯ из выстилки маточной трубы нет. При этом А.И. Карселадзе подчеркивал, что значимых проблем в понимании этапов патоморфогенеза других опухолей (полового тяжа, герминогенных) не существует. Напомним, что еще М.Ф. Глазунов [51] писал, что правильнее говорить об опухолях в яичнике, а не об опухоли яичника, подчеркивая парамезонефральное (мюллеровское) происхождение рака, а при муцинозных опухолях отмечал схожесть клеток опухоли с эпителием желудочно-кишечного тракта. Ученик М.Ф. Глазунова А.Е. Колосов в своей работе «Опухоли яичников и прогноз для больных» [52] опирался на теорию возникновения эпителиальных опухолей яичников из герминальных кист-включений. Автор указывал, что «упомянутые кисты появляются исключительно при пороках развития яичников, когда в них остаются эмбриональные зачатки мюллерова эпителия, способные расти при дисгормональном балансе в организме женщины». Удовлетворительных объяснений, почему возникают все перечисленные процессы, приводящие к возникновению опухолей яичников, пока не получено. Возможно, развитие методологической базы и уточнение знаний о фундаментальных процессах в яичнике приведут к подтверждению концепций, на сегодняшний день представляющихся достаточно экзотическими. Например, в литературе все шире представлена точка зрения о роли вирусов в генезе РЯ [31, 53, 54]. Таким образом, в патогенезе спорадических форм новообразований яичников основное внимание уделяется гипергонадотропинемии, непрерывной овуляции, проблемам репродуктивного и пищевого поведения. В последнее время появились теоретические предпосылки, позволяющие связать морфогенез серозного РЯ с маточной трубой. Однако обилие накопленных знаний о факторах риска, звеньях патоморфогенеза до настоящего момента не привело к формированию единой и стройной концепции механизмов развития РЯ. Более того, пока не представляется возможным связать обилие новых теоретических данных с результатами эпидемиологических исследований. Окончательное понимание патогенеза РЯ на данном этапе так же недостижимо, как и раньше.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ries L., Miller B.A., Hankey B.F. SEER cancer statistics review 1973–1991. National Institutes of Health, 1994.

2. Howe H.J., Wingo P.A., Thun M.J. et al.

Annual report to the nation on the status of cancer. Int J Gynecol Cancer 2001; 93: 824–42.

3. NIH Consensus Development Conference Statement. Ovarian cancer: screening, treatment and follow-up. Gynecol Oncol 1994;55:4–14.

4. Манухин И.Б., Высоцкий М.М. Современные методы профилактики рака яичников. Вопр гинек акуш

перинатол 2003;2(3):37–44.

5. Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников. Практ онкол 2000;(4): 7–13.

6. World Cancer Research Fund. Ovary, food, nutrition, and the prevention of cancer:

a global perspective. Washington, DC: American Institute for Cancer Research, 1997. P. 288–93.

7. Liede A., Karlan B., Baldwin R. Cancer incidence in a population of Jewish women at risk of ovarian cancer. J Clin Oncol 2002;20:1570–7.

8. Menczer J., Liphshittz I., Barchana M. A decreasing incidence of ovarian carcinoma in Israel. Int J Gynecol Cancer 2006;(16):41–4.

9. Runnenbaum I.B., Stickeler E. Epidemiological and molecular aspects of ovarian cancer risk. J Cancer Res Clin Oncol 2001;123:73–9.

10. Whittemore A.S., Harris R., Itnyre J. et al. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case control studies.

Am J Epidemiol 1992;136:1212–20.

11. Cooper G.S., Schildkraut J.M., Whittemore A.S. et al. Pregnancy recency and risk of ovarian cancer. Cancer Causes Control 1999;10:397–402.

12. Venn A., Watson L., Bruinsma F. et al.

Risk of cancer after use of fertility drugs with in vitro fertilisation. Lancet 1999; 354:1586–90.

13. Zreik T.G., Ayoub C.M., Hannoun A. Fertility drugs and risk of ovarian cancer: dispelling the myth. Curr Opin Obstet Gynecol 2008;20(3):313–9.

14. Risch H.A., Marret L.D., Howe G.R. Parity, contraception, infertility and the risk of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 1994;140:585–91.

15. Vessey M., Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968–2004. Br J Cancer 2006; [Epub ahead of print].

16. Hankinson S.E., Hunter D.J., Colditz G.A. et al. Tubal ligation, hysterectomy and risk of ovarian cancer: a prospective study. JAMA 1993;270(23):2813–8.

17. Riman Т., Persson I., Nilson S. Hormonal aspects of epithelial ovarian cancer: review of epidemiological evidence.

Clin Endocrinol Oxf 1998;49(6):695–707.

18. WHO classification of tumours. Lyon: IARCPRESS, 2003.

19. Mahdavi A., Pejovic T., Nezhat F. Induction of ovulation and ovarian cancer: a critical review of the literature. Fertil Steril 2006;85(4):819–26.

20. Garg P.P., Kerlikowske K., Subal L. Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a metaanalysis. Obstet Gynecol 1998;92:472–9.

21. Purdie D.M., Bain C.J., Siskind V. Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian cancer. Br J Cancer 1999;81:559–64.

22. Shu X.O., Gao Y.T., Yuan J.M. et al.

Dietary factors and epithelial ovarian cancer.

Br J Cancer 1989;59:92–6.

Проблема

23. Edefonti V., Decarli A., La Vecchia C. Nutrient dietary patterns and the risk of breast and ovarian cancers. Int J Cancer 2008;122(3):609–13.

24. Mommers M., Schouten L.J., Goldbohm R.A. et al. Dairy consumption and ovarian cancer risk in the Netherlands Cohort Study on Diet and Cancer.

Br J Cancer 2005; [Epub ahead of print].

25. Mommers M., Schouten L.J., Goldbohm R.A. et al. Consumption of vegetables and fruits and risk of ovarian carcinoma. Cancer 2005;104(7):1512–9.

26. Peterson N.B., Trentham-Dietz A., Newcomb P.A. Alcohol consumption and ovarian cancer risk in a population-based case-control study. Int J Cancer 2006; [Epub ahead of print].

27. Wood C.E., Register T.C., Franke A.A. Dietary soy isoflavones inhibit estrogen effects in the postmenopausal breast. Cancer Res 2006;66(2):1241–9.

28. Итон С.Б., Хэтчер Р.А., Коннер М.Дж. и др. Рак женских репродуктивных органов и процесс эволюции. Вопр онкол 1991;37(9–10):899–907.

29. Koushik A., Hunter D.J., Spiegelman D. Intake of the major carotenoids and the risk of epithelial ovarian cancer in a pooled analysis of 10 cohort studies. Int J Cancer 2006; [Epub ahead of print].

30. Rossi M., Negri E., Lagiou P. Flavonoids and ovarian cancer risk: A case-control study in Italy. Int J Cancer 2008; [Epub ahead of print].

31. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Кушлинский Н.Е. Молекулярно-биологические факторы в патогенезе и хирургическом лечении опухолей яичников. М.: Династия, 2007.

32. Greer J.B., Howe H.J., Wingo P.A. et al.

Anthropometry and the risk of epithelial ovarian cancer. Cancer 2006; [Epub ahead of print].

33. Engeland A., Tretli S., Bjorge T. Height, body mass index, and ovarian cancer: a follow-up of 1, 1 million Norwegian women. J. Nat Cancer Int 2003;95(16):1244–8.

34. Weiderpass E., Margolis K.L., Sandin S. Prospective study of physical activity in different periods of life and the risk of ovarian cancer. Int J Cancer 2006; [Epub ahead of print].

35. Bertone E.R., Wilett W., Rosner B.A. et al. A prospective study of recreational physical activity and ovarian cancer. J Nat Cancer Int 2001;93(12):942–8.

36. Hall D., McCarthy К. The significance of the postmenopausal simple adnexal cyst.

J Ultrasound Med 1989;503–5.

37. Genkinger J.M., Hunter D.J., Spiegelman D. Alcohol intake and ovarian cancer risk: a pooled analysis of 10 cohort studies. Br J Cancer 2006;21; [Epub ahead of print].

2 ’ 2 0 12 38. Jordan S.J., Whiteman D.C., Purdie D.M. Does smoking increase risk of ovarian cancer?

A systematic review. Gynecol Oncol 2006; [Epub ahead of print].

39. Baker J.A., Odunuga O.O., Rodabaugh K.J. et al. Active and passive smoking and risk of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2006;(16 Suppl):211–8.

40. Винокуров В.Л. Рак яичников. СПб.: Фолиант, 2004.

41. Kurman R.J., Shih I.M. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol 2010;34(3):433–43.

42. Kurman R.J., Shih I.M. Pathogenesis of ovarian cancer: Lessons from morphology and molecular biology and their clinical implications. Int J Gynecol Pathol 2008; [Epub ahead of print].

43. Shih I.M., Kurman R.J. Ovarian tumor genesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. Am J Pathol 2004;164(5):1511–8.

44. Vang R., Shih I.M., Kurman R.J. Ovarian low-grade and high-grade serous carcinoma: pathogenesis, clinicopathologic and molecular biologic features, and diagnostic problems. Adv Anat Pathol 2009; 16(5):267–82.

45. Levanon K., Ng V., Piao H.Y. et al.

Primary ex vivo cultures of human fallopian tube epithelium as a model for serous ovarian carcinogenesis. Oncogene 2010; 25–29(8):1103–13.

46. Salvador S., Gilks B., Köbel M. et al.

The fallopian tube: primary site of most pelvic high-grade serous carcinomas.

Int J Gynecol Cancer 2009;19(1):58–64.

47. Vicus D., Shaw P.A., Finch A. et al.

Risk factors for non-invasive lesions of the fallopian tube in BRCA mutation carriers.

Gynecol Oncol 2010;118(3):295–8.

48. Хансон Е.П., Имянитов Е.Н. Молекулярная генетика рака яичников. Практ онкол 2000;(4):3–6.

49. Hughes C.L., Wall L.L., Creasman W.T. Reproductive hormone levels in gynecologic oncology patients undergoing surgical castration after spontaneous menopause.

Gynecol Oncol 1991;40(1):42–5.

50. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников. Практ онкол 2000;(4):14–8.

51. Глазунов М.Ф. Опухоли яичников. Л.: Медгиз, 1961.

52. Колосов А.Е. Опухоли яичников и прогноз для больных. Киров: Вятка, 1996.

53. Ашрафян Л.А., Киселёв В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М.: ДГТ, 2008.

54. Синельникова Т.И. Клинико-иммунологическая и гистохимическая характеристика эпителиальных опухолей яичников. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2004.

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

43

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

2 ’ 2 0 12

Клинические группы диспансерного наблюдения в онкогинекологии Д.С. Огай, С.Н. Пузин, Ю.Г. Паяниди, О.Т. Богова, Е.В. Воробьева ГБОУ ВПО МГМСУ Контакты: Юлия Геннадьевна Паяниди paian-u@rambler.ru В статье освещены вопросы проведения диспансеризации в различных группах онкологических больных (группы Iа, Iб, II, IIа, III) в периоды диспансерного наблюдения, восстановительной терапии и повторного лечения. Представлены классификации, используемые при диспансерном наблюдении. Ключевые слова: онкогинекология, диспансерное наблюдение, онкологические больные

Clinical groups of dispensary observation in oncogynecology D.S. Ogay, S.N. Puzin, Yu.G. Payanidi, O.T. Bogova, E.V. Vorobjeva Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow Тhe article presents terms of dispensary, depending on the groups of patients (groups Ia, Ib; II, IIa; III) at all the times cancer patients subject to dispensary observation, restorative and periodic treatment. This article also presents a classification used in dispensary observation.

Г и н е к о л о г и я

Key words: oncogynecology, dispensary observation, cancer patients

44

Диспансерное наблюдение пациенток после проведенного лечения в первый год осуществляется 1 раз в квартал, на второй и третий годы – 1 раз в полугодие, далее – 1 раз в год [1]. Группа Iа – пациентки с заболеваниями, подозрительными на злокачественные новообразования (ЗН). Учетная документация: контрольная карта диспансерного наблюдения. Тактика по отношению к больным: диагноз должен быть уточнен в течение 10 дней. Сроки диспансеризации: в случае если больная направляется на обследование в другое лечебное учреждение, участковый врач или онколог обязаны через 7–10 дней проверить, уехала ли она на обследование. Снятие с учета и перевод в другую клиническую группу: при подтверждении диагноза больная переводится во II или IV клиническую группу, а если диагноз не подтвержден – снимается с учета. Группа Iб – пациентки с предопухолевыми заболеваниями. Учетная документация: контрольная карта диспансерного наблюдения. Тактика по отношению к больным: подлежат лечению в течение 1 мес. Сроки диспансеризации: излеченные пациентки находятся под диспансерным наблюдением на протяжении 1 года, осматриваются 1 раз в 3 мес. Снятие с учета и перевод в другую клиническую группу: спустя 12 мес после полного выздоровления пациентки снимаются с учета.

Группа II – больные со ЗН различной степени тяжести, подлежащие специальному противоопухолевому лечению. Учетная документация: извещение, контрольная карта, выписка из стационара. Тактика по отношению к больным: подлежат специальному лечению, которое следует начать не позже 7–10 дней после установления диагноза. Сроки диспансеризации: врач, направивший больную на лечение, обязан через 7–10 дней проверить, уехала ли пациентка. Снятие с учета и перевод в другую клиническую группу: после излечения больные переводятся в III клиническую группу. Неизлеченные пациентки остаются во II, а при появлении метастазов – переводятся в IV клиническую группу (если радикальное лечение им противопоказано). Группа IIа – больные со ЗН, подлежащие радикальному лечению. Группа III – практически здоровые пациентки, перенесшие радикальное лечение по поводу ЗН. Учетная документация: заводится новая, если больная ранее на учете не состояла, если же состояла на учете, то в контрольной карте меняется клиническая группа. Тактика по отношению к больным: на протяжении всей жизни они подлежат диспансерному наблюдению, восстановительному и периодическому общеукрепляющему лечению [2]. Сроки диспансеризации: пациентки осматриваются 1 раз в 3 мес в первый год после излечения, 1 раз

Проблема

в 6 мес – на 2–3-й годы, далее – 1 раз в год после 3 лет. С учета не снимаются, а при возникновении рецидива или метастазов переводятся во II или IV клиническую группу [3]. Группа IV – больные со ЗН, подлежащие только симптоматическому лечению. Учетная документация: в случае если запущенная стадия выявлена при первом обращении, заполняются извещение, контрольная карта и протокол на запущенный случай ЗН. Тактика по отношению к больным: показано симптоматическое лечение по месту жительства, которое проводится участковым врачом. Сроки диспансеризации: вызову на контрольные осмотры пациентки не подлежат, наблюдаются участковым врачом (план лечения вырабатывается вместе с онкологом), с учета не снимаются. Это наиболее многочисленная клиническая группа, поскольку почти 50 % всех наблюдаемых онкологических пациенток получают симптоматическое лечение. В эту группу могут входить и больные с ранними cтадиями ЗН, например, преклонного возраста, которым в связи с наличием тяжелой сопутствующей патологии или общим состоянием противопоказано радикальное лечение, а также пациентки, отказавшиеся от радикального лечения.

органы и ткани, неподвижная, не подлежащая удалению хирургическим путем, или опухоль любых размеров с неудалимыми метастазами в ЛУ или метастазами в отдаленные органы. Буквы русского алфавита означают: «А» – отсутствие метастазов в ЛУ, «Б» – метастазы в одиночных (до 4) ЛУ, «В» – множественное поражение ЛУ.

Классификации, используемые при диспансерном наблюдении В российской онкогинекологии приняты к применению на практике несколько классификаций: отечественная, 2 международные клинические (по системе TNM – Tumor, Nodulus, Metastasis и FIGO – Международная федерация гинекологов и акушеров) и международная гистологическая. Отечественная классификация Отечественная классификация подразумевает деление всех ЗН на 4 (I–IV) стадии и достаточно подробно представлена во всех руководствах [4]. Римскими цифрами обозначают распространенность опухолевого процесса и размер опухоли: I стадия – опухоль небольших размеров (до 2 см в диаметре), ограничена 1–2 слоями стенки органа, например, слизистой и подслизистой, без метастазов в лимфатических узлах (ЛУ); II стадия – опухоль несколько бо льших размеров (2–5 см) без/с одиночными метастазами в регионарных ЛУ; III стадия – опухоль значительных размеров, проросшая во все слои органа, а иногда и окружающие ткани, или опухоль с множественными метастазами в регионарных ЛУ; IV стадия – опухоль больших размеров, проросшая на значительном протяжении в окружающие

Международные классификации На международном уровне терминология и классификация опухолей, используемые онкологами, сегодня достаточно унифицированы. При участии WHO (ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения), IARS (МАИР – Международное агентство по изучению рака), UISS (Международный противораковый союз), FIGO и AJCC (Американский объединенный комитет по онкологии) совместно были разработаны общепринятые стандарты оценки клинического эффекта лечения, факторы прогноза, степени токсичного влияния химиотерапии и другие вопросы.

WHO, которая является координатором по подготовке Международной классификации болезней (МКБ), при активном участии IARS была принята специально адаптированная для онкологов Международная классификация болезней – МКБ-О (ICD-O – International Classification of Diseases for Oncology) с классификацией ЗН, в том числе онкогинекологических, по системе TNM [5]. Первое издание такой адаптации было опубликовано в 1976 г. и базировалось на МКБ-9. Второе издание, основанное на МКБ-10, было выпущено в 1990 г., т. е. за 2 года до официального последнего пересмотра МКБ (10-й пересмотр МКБ вышел в свет в июне 1992 г. и был рекомендован ВОЗ к вводу в действие с 1 января 1993 г.). В МКБ-10 изменениям подверглась привычная система рубрик: вместо имевшихся ранее цифровых кодов (от 140 до 239), предназначенных для обозначения онкологической патологии, были введены буквенно-цифровые. В МКБ-10 первым знаком кода является одна из букв латинского алфавита (кроме «резервной» буквы U). По традиции ЗН остались во II разделе МКБ и получили буквенно-цифровые коды: от C00 до D48. Число рубрик, предназначенных для кодирования новообразований in situ, было увеличено в 2 раза (D00–D09) [4]. В 1993 г. в опубликованную ранее классификацию TNM были внесены некоторые дополнения: 1) усовершенствована классификация трофобластических опухолей с использованием уровня hCG и течения болезни, что позволило изменить анатомические факторы при определении финальной стадии этой нозологической формы; 2) включена новая классификация рака фаллопиевой трубы, идентичная классификации FIGO;

Г и н е к о л о г и я

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

45

Г и н е к о л о г и я 46

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

3) совместно с FIGO модифицированы классификация рака вульвы и шейки матки (эти классификации стали идентичными). Последнее (5-е) издание Классификации злокачественных опухолей по системе TNM было опубликовано в мае 1997 г. [5]. В новое издание TNM внесен ряд важных изменений: 1) кодирование локализации опухолей приведено в соответствие со 2-м изданием МКБ-О (1990); 2) дополнена классификация новообразований фаллопиевой трубы, трофобласта (в последнем случае учтены как анатомические, так и другие прогностические факторы); 3) в Патологической классификации pTNM в большинстве случаев был уточнен критерий pN0 (он может применяться только в том случае, если при хирургическом вмешательстве удалено определенное число регионарных ЛУ). Например, при раке яичников был добавлен критерий pN0 (см. ниже). Классификация TNM 5-го пересмотра идентична классификации ЗН, опубликованной AJCC в 1997 г. Кодирование любого ЗН в МКБ-О осуществляется с помощью 10-значного кода: первые 4 знака описывают локализацию процесса, остальные 6 – характеризуют морфологический тип новообразования. В МКБ-О были использованы морфологические коды, основанные на Международной гистологической классификации опухолей (2-е издание) – от М-8000 до М-9989. Это позволило значительно расширить возможности кодирования по сравнению с МКБ-10, куда было включено только незначительное число гистологических типов опухолей. В МКБ-О коды для обозначения топографии опухолей в основном соответствуют кодам МКБ-10 и находятся в пределах С00–С80. Характер процесса описывается дополнительной категорией, которая входит в состав морфологического кода в качестве его пятого знака. При создании классификаций было предусмотрено четкое соответствие между кодами характера процесса в МКБ-О и в различных подразделах II раздела МКБ-10 (табл. 1). В МКБ-О шестой знак морфологического кода обозначает степень зрелости и дифференциацию онкологического процесса – код 1–4, 9 (табл. 2). Однако во 2-м издании МКБ-О (ICD-O, 2-е издание, 1990) остались нерешенными ряд вопросов предыдущей классификации (например, порядок кодирования множественных новообразований), также не был уточнен термин «карцинома in situ». Однозначно не был решен вопрос о взаимоотношении терминов «цервикальная интраэпителиальная неоплазия III степени» (cervical intraepithelial neoplasia – CIN III) и «карцинома in situ», классифицируемая как Tis (0) – преинвазивная карцинома.

Таблица 1. Соответствие между кодами характера процесса в классификации МКБ-О и в различных подразделах II раздела МКБ-10 Код морфологического характера МКБ-О

Соответствующая категория во II разделе МКБ-10

Термин в МКБ-10

/0

D10–D36

Доброкачественные новообразования

/1

D37–D48

Новообразования с нечетким или неясным характером

/2

D00–D09

Новообразования in situ

/3

C00–C76 C80–C97

ЗН установленного или предполагаемого первичного происхождения

C77–C79

ЗН установленного или предполагаемого вторичного происхождения

/6

Таблица 2. Степень зрелости и дифференциация онкологического процесса по классификации МКБ-О Код

Степень зрелости

Термин

1

I

Высокодифференцированный

2

II

Умереннодифференцированный

3

III

Низкодифференцированный

4

IV

Недифференцированный (анапластический)

9

Степень зрелости / дифференциация или клеточный тип не определялись или не указаны

ЗН in situ рассматриваются как последовательные морфологические изменения между дисплазией и инвазивным раком и подразделяются по тяжести на 3 степени, из которых III степень включает как выраженную дисплазию, так и карциному in situ и классифицируется в МКБ-10 в рубриках Д06 и Д07. К сожалению, термин CIN III используется для обозначения и карциномы in situ, и сильной дисплазии. Если в случае сильной дисплазии шейки матки отсутствует упоминание о CIN III, то, согласно 3-му изданию Систематизированной медицинской номенклатуры Коллегии американских патологов (SNOMED), она кодируется как сильная дисплазия другой локализации (цифровой код 74008). Такой же подход предлагается применять при кодировании аналогичных процессов во влагалище (VAIN III) и вульве (VIN III). Патоморфологи, которые не считают эквивалентными термины CIN III и «карцинома in situ», могут указать на характер процесса, используя пятый знак

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

морфологического кода (/1). Это означает, что не известно, является ли данное новообразование доброкачественным или злокачественным. В англоязычном варианте МКБ-О термину «рак» предпочитаются термины «ЗН» и «карцинома». Некоторые изменения произошли в МКБ-О в оценке степени злокачественности. Например, пятый знак морфологического кода (/1) был заменен (/3). В частности, к категории «ЗН» отнесены карциноиды (новый код М-8240/3), цистаденомы яичников, которые характеризуются пограничной степенью злокачественности: серозные (М-8442/3), папиллярные (М-8451/3), папиллярно-серозные (М-8462/3) и др. Еще одно различие между МКБ-О и разделом II МКБ-10 заключается в том, что пузырный занос (код

МКБ-О С58.9, М-9100/0) в МКБ-10 кодируется не в разделе II (Новообразования), а в разделе XV (Беременность, роды, послеродовый период): категория 001.9 – пузырный занос. Специальная онкогинекологическая Международная классификация FIGO по стадиям процесса получила свое название от предложившей ее в 1976 г. Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO). Классификация FIGO, пересмотренная в 1985 г., практически идентична классификации, разработанной UISS [6]. Диагноз в онкогинекологии следует формулировать строго в соответствии с отечественной и с Международными классификациями TNM и FIGO [4–6].

1. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Избранные лекции по клинической онкологии. М., 2000.

2. Бенинг Л., Мартинович С.В. Справочное издание: Терапевтическая онкология. Мюнхен, 1998.

3. Онкогинекология. Руководство для врачей. Под ред. З.Ш. Гилязутдиновой,

Л И Т Е Р А Т У Р А

М.К. Михайлова. М.: МЕДпресс, 2000.

4. Фролова О.Г., Кузьмичева Р.А., Юдаев В.Н. Гинекологические заболевания в Международной статистической классификации 10-го пересмотра. Акуш гинекол 1999;(3):53–5.

5. TNM classification of malignant tumours.

UISS: International Union Against Cancer.

L.H. Sobin, Ch. Wittekind eds. 5th ed. NY: Wiley-Liss inc., 1977.

6. Rustin G.J.S., Nelstop A.E., Bentzen S.M. et al. The Gynecologic Oncology Group experience in ovarian cancer. Ann Oncol 1999;10:1–7.

7. Резолюция V Всероссийского съезда онкологов (Казань, 4–7 октября 2000 г.). Рос онкол журн 2001;(2):52–5.

Г и н е к о л о г и я

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я

47

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

2 ’ 2 0 12

Исследование матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов у больных с новообразованиями яичников К.П. Лактионов, Н.В. Лёвкина, Д.Н. Кушлинский, Е.С. Герштейн ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Наталья Васильевна Лёвкина ya.n-levkina@yandex.ru В опухолевой ткани и сыворотке крови больных раком, пациенток с пограничными и доброкачественными новообразованиями яичников исследован спектр основных матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов. В результате проведенного исследования выявлено координированное увеличение тканевой экспрессии и сывороточной концентрации ММП-7 при раке яичников, нарастающее по мере распространения заболевания, что позволяет рассматривать ММП-7 в качестве потенциально значимого серологического маркера рака яичников. Ключевые слова: рак яичников, матриксные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ

Study of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor in patients with ovarian tumors K.P. Lactionov, N.V. Levkina, D.N. Kushlinsky, E.S. Hershtein Federal State Budgetary Institution N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow We studied main matrix metalloproteinases (MMP) and their tissue inhibitors in tumors and blood serum of ovarian cancer, benign and borderline tumor patients. We revealed a coordinate increase of MMP-7 tumor expression and serum concentration in ovarian cancer that indicates it’s role as potential serological marker for ovarian cancer.

Г и н е к о л о г и я

Key words: ovarian cancer, matrix metalloproteinase, tissue matrix metalloproteinase inhibitors

48

Введение Рак яичников (РЯ) — одно из наиболее распространенных и неблагоприятно протекающих заболеваний у женщин, лидирующее по числу смертельных случаев среди новообразований женских половых органов. Злокачественные опухоли яичников (ЗОЯ) составляют 35 % в структуре онкологической заболеваемости женщин и стабильно занимают 3-е место после рака тела и шейки матки [1, 2]. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что прогноз такого агрессивного заболевания, как РЯ, базируется на ранней диагностике и своевременном начале лечения. На сегодняшний день одно из наиболее интересных и перспективных направлений в диагностике ЗОЯ — определение опухолевых маркеров. Несмотря на кажущееся обилие опухолевых маркеров, практически единственным надежным тестом при РЯ, причем в основном при его серозной форме, является определение СА-125. Повышение этого маркера отмечено у большинства первичных больных РЯ. Около 20 % РЯ не экспрессирует или незначительно экспрессирует СА-125, поэтому использование СА-125 в комбинации с другими опухолевыми маркерами повышает специфичность и чувствительность теста [3, 4]. Трудности своевременной диагностики и высокий метастатический и инвазивный потенциал РЯ определяют необходимость углубленного изучения механизмов распространения опухоли, знание

которых позволит индивидуализировать прогноз заболевания, улучшить мониторинг и оптимизировать подходы к назначению неоадъювантной и адъювантной химиотерапии (ХТ). Одним из возможных механизмов распространения РЯ является непосредственная инвазия или отдаленное метастазирование, в котором важную роль играют ассоциированные с опухолью протеазы, разрушающие внеклеточный матрикс (ВКМ). На сегодняшний день известно несколько классов протеиназ, способных гидролизовать белки ВКМ, важнейшими из которых являются матриксные металлопротеиназы (ММП) — мультигенное семейство, состоящее из более 20 секретируемых и связанных с поверхностью клетки цинкзависимых эндопептидаз. Помимо большинства компонентов ВКМ, их субстратами могут быть также другие протеазы, хемотаксические молекулы, латентные формы факторов роста, растворимые и мембранноассоциированные белки, связывающие факторы роста [5−7]. Важнейшими представителями семейства ММП являются желатиназы A и B, специфические коллагеназы коллагена IV типа (ММП-2 и -9), а также матрилизин – ММП-7, имеющий широкую субстратную специфичность и, помимо коллагена IV, гидролизующий эластин, протеогликаны, фибронектин и др. Матрилизин участвует также в активации предшественников ММП-2 и 9. Результаты проведенных исследований

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

свидетельствуют о том, что именно эти представители группы ММП служат перспективными маркерами для дифференциальной диагностики различных новообразований яичников и прогноза РЯ [8−10]. Активность ММП в межклеточном пространстве специфически подавляется четырьмя тканевыми ингибиторами, играющими также важную самостоятельную роль в регуляции роста и дифференцировки опухолевых и нормальных клеток и обладающими антиангиогенными свойствами. Среди тканевых ингибиторов ММП (ТИМП) наиболее значимым маркером РЯ является ТИМП-1 [11, 12]. Цель исследования – оценка клинических перспектив изучения содержания ключевых ММП и их тканевых ингибиторов в опухолях и сыворотке крови больных РЯ.

распространенный процесс IIIc−IV стадий. По гистологическому строению 75 % опухолей представляли серозные цистаденокарциномы, 2-е место по частоте встречаемости занимали эндометриоидные аденокарциномы – 12 %. Большинство (52 %) обследованных больных были прооперированы с последующим проведением ХТ, 28 % пациенток – прооперированы после получения ХТ, 19 % – оперированы повторно. Биохимические исследования. Содержание исследуемых белков определяли в сыворотке крови, полученной по стандартной методике до операции, и лизатах опухолей. Опухолевый материал забирали во время операции и хранили при температуре −70 °С до начала исследования. Маркеры определяли с помощью стандартных наборов для прямого иммуноферментного анализа: Human/Mouse/Rat MMP-2 (total), Human MMP-7 (total), Human MMP-9 (total), Human TIMP-1 и Human TIMP-2 (Quantikine, R&D Systems, США) — в соответствии с инструкциями производителей. Измерения проводили на автоматическом универсальном ридере для микропланшет ELX800 (Bio-Tek Instruments Inc., США). Концентрацию исследованных показателей в сыворотке крови выражали в нг/мл, в тканях – в в нг/мг общего белка, определенного по методу Лоури. В статистическом анализе использовали непараметрические критерии: Манна–Уитни – при сравнении двух независимых подгрупп; медианный тест или тест Краскелла–Уоллиса – при сравнении нескольких подгрупп (оценка роли признака в целом); тест корреляции рангов Спирмена (R) при анализе взаимосвязей между различными показателями. Различия и корреляции считали достоверными при p < 0,05. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программного пакета Statistica 7.0 (StatSoft Inc).

Материалы и методы Характеристика больных. В исследование включены 102 пациентки с новообразованиями яичников, проходившие обследование и лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с марта 2007 г. по июнь 2010 г. У 24 (23,5 %) из них были выявлены доброкачественные образования яичников, у 11 (9,5 %) – пограничные опухоли и у 67 (67 %) – ЗОЯ. Из 67 больных РЯ 49 были обследованы до начала специфического лечения, а 18 – после ранее проведенной ХТ. В контрольную группу вошли 30 практически здоровых женщин. Среди доброкачественных новообразований преобладали опухоли серозного и эндометриоидного типа, а также неэпителиальные – опухоли стромы полового тяжа и герминогенные. Возраст больных с доброкачественными опухолями составил 17−76 лет (медиана – 44 года). Пограничные опухоли были отнесены преимущественно к муцинозному типу. Возраст пациенток с этими новообразованиями варьировал от 23 до 63 (медиана – 45) лет. Возраст больных РЯ составил от 17 до 82 (медиана — 55) лет. В периоде постменопаузы находились 62 % пациенток, в репродуктивном периоде — 36 %.

I−II стадии заболевания имели только 31 % больных, а более чем у половины пациенток был диагностирован

Результаты и обсуждение На I этапе статистического анализа полученных данных мы сопоставили содержание исследованных ММП и ТИМП в доброкачественных, пограничных и злокачественных опухолях яичников (табл. 1).

Таблица 1. Содержание ММП-2, ММП-7, ММП-9 и их ТИМП в тканях доброкачественных, пограничных и злокачественных опухолей яичников Содержание белка, нг/мг n MMП-2

MMП-7

MMП-9

ТИМП-1

ТИМП-2

Доброкачественные (1-я группа)

24

25,4 (5,8–106)

0,9 (0–14,7)

11,4 (0–90)

41,2 (7,2–96,3)

13,2 (5,2–33,8)

Пограничные (2-я группа)

11

8 (4,8–45,6)

7,7 (0,7–15,3)

14,5 (0–174)

71,7 (7,1–177)

12,5 (4,3–79,1)

ЗОЯ (3-я группа)

43

11,9 (1,1–86,7)

3,3 (0–51,8)

18,8 (0–450)

33 (3,6–165)

8,5 (2,7–44,7)

Примечание. Здесь и далее представлены медианы значений (в скобках — диапазоны). ММП-2: p1vs2 = 0,021; p1vs3 = 0,002. ММП-7: p1vs3 = 0,012. ТИМП-1: p2vs3 = 0,018. ТИМП-2: p1vs3 = 0,012.

Г и н е к о л о г и я

Опухоли яичников

49

Г и н е к о л о г и я 50

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

Выявлено достоверное увеличение уровня ММП-7 в ткани при РЯ по сравнению с таковым при доброкачественных и пограничных опухолях, что косвенно подтверждает участие матрилизина в формировании инвазивного потенциала РЯ. Аналогичная тенденция продемонстрирована и для ММП-9, однако для этой протеазы различия не достигали статистической значимости. В то же время для ММП-2 обнаружена противоположная закономерность – ее уровень в доброкачественных опухолях оказался достоверно более высоким, чем в пограничных и злокачественных. Такая особенность ММП-2 согласуется с экспериментальными данными о снижении ее экспрессии в клетках рака по сравнению с данным показателем в нетуморогенных клетках поверхностного эпителия яичников [13, 14], а выявленные закономерности в целом свидетельствуют о различной роли ММП, в том числе и близких по свойствам специфических коллагеназ ММП-2 и ММП-9, в малигнизации опухолей яичников. По-разному менялась при переходе от доброкачественных опухолей яичников к ЗОЯ и экспрессия двух типов ТИМП: уровень ТИМП-2 в ткани рака был достоверно снижен, а уровень ТИМП-1 был сходным в доброкачественных и злокачественных опухолях, но существенно повышен в пограничных новообразованиях. Закономерности, выявленные для ТИМП-1, согласуются с данными K. Sakata et al. [14], обнаруживших, что диффузное иммуногистохимическое окрашивание на ТИМП-1 было интенсивнее в доброкачественных и пограничных опухолях, чем в аденокарциномах яичников. Анализ взаимосвязи концентраций исследованных маркеров в ткани РЯ с основными клинико-морфологическими факторами прогноза проводили только в подгруппе из 43 больных, не получавших специфического лечения до операции и взятия материала для исследования (табл. 2), поскольку оказалось, что предоперационное лечение может существенно влиять на некоторые из изучаемых показателей (данные не представлены). Достоверных различий уровней различных ММП в зависимости от стадии РЯ выявить не удалось, однако уровни ММП-9 в опухолях больных I−II стадий оказались значительно выше, чем таковые в опухолях пациенток с III−IV стадиями. В то же время содержание ТИМП-1 в опухолях при III−IV стадиях было достоверно снижено по сравнению с данным показателем на ранних стадиях. При учете отдельных показателей распространенности РЯ было установлено, что внутриопухолевое содержание ММП-2 и ММП-7 достоверно выше при двустороннем поражении яичников, чем при одностороннем. Противоположная тенденция отмечена для ММП-9, однако эти различия не достигли уровня статистической зна-

чимости. Выраженной взаимосвязи содержания исследуемых маркеров в ткани первичной опухоли с характером диссеминации РЯ по брюшине и наличием и размером метастазов в большом сальнике, а также с локализацией отдаленных метастазов не обнаружено. Тем не менее уровень ММП-7 был достоверно выше в опухолях больных с просовидными очагами в брюшной полости, чем у пациенток с более крупными диссеминатами. Таким образом, однозначной взаимосвязи, свидетельствующей об увеличении уровня ММП в ткани РЯ по мере распространения опухолевого процесса, не выявлено. В ряде случаев наблюдалось даже снижение уровня некоторых ММП при наиболее распространенном процессе: например, содержание ММП-7 снижалось при массивной диссеминации по брюшине, а содержание ММП-9 – при двустороннем поражении яичников. В связи с этим можно предположить, что продукция ММП в большей степени необходима опухолям на начальных или промежуточных стадиях развития, а при распространенном процессе потребность в протеолитической деградации ВКМ снижается. Важными факторами, определяющими течение РЯ, являются гистологическое строение и степень дифференцировки опухоли (табл. 3). Как и ожидалось, более половины исследованных нами первичных больных эпителиальным РЯ принадлежали к серозному типу. В опухолях этого гистологического типа отмечено достоверное увеличение уровня ММП-2 и снижение уровня ТИМП-1 по сравнению с таковыми в эндометриоидных и муцинозных новообразованиях. Низкое содержание всех ММП и ТИМП-1 зарегистрировано также при светлоклеточном РЯ. Несмотря на то что распределение опухолей по степени дифференцировки было достаточно равномерным, достоверной взаимосвязи показателей экспрессии ММП и ТИМП со степенью дифференцировки РЯ не обнаружено. При анализе взаимосвязи исследованных показателей с состоянием репродуктивной функции и некоторыми другими факторами гинекологического анамнеза пациенток была отмечена тенденция к снижению уровня всех маркеров в опухолях больных старшей возрастной группы, находящихся в периоде менопаузы. Это наблюдение косвенно подтверждает тот факт, что у пожилых больных злокачественный процесс протекает, как правило, медленнее и менее агрессивно, чем у молодых. Таким образом, можно заключить, что четкой ассоциации уровней экспрессии ММП и ТИМП в опухоли с основными клинико-морфологическими факторами неблагоприятного прогноза РЯ не выявлено, однако при дальнейшем наблюдении за обследованными больными данные биомаркеры, возможно, смогут приобрести значение в качестве независимых прогностических факторов, определяющих как течение заболевания

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

2 ’ 2 0 12

Проблема

Таблица 2. Содержание ММП-2, ММП-7, ММП-9, ТИМП-1 и ТИМП-2 в опухолях больных РЯ в зависимости от показателей распространенности опухоли

Показатель распространенности

Содержание белка, нг/мл n ММП-2

ММП-7

ММП-9

ТИМП-1

ТИМП-2

Стадия FIGO: Ia–Ic

13

11,1 (1,2–40,7)

4,0 (0,02–51,8)

65,7 (0–450)

57,7 (3,6–165)

9,8 (2,7–14,2)

IIa–IIb

4

30,1 (2,2–46)

1,3 (0–2,6)

131,0 (0–262)

15,0 (14,9–49,6)

44,7

I–II

17

11,9 (1,2–46)

2,6 (0–51,8)

65,7 (0–450)

52,61 (3,6–165)

10,21 (2,7–44,7)

IIIa–IIIc

22

11,1 (1,1–86,7)

5,2 (0,6–13,8)

17,6 (0–157)

31,0 (5,2–64,9)

8,3 (3,2–16,8)

IV

5

22,9 (1,1–46,4)

1,0 (0,7–13,8)

10,1 (3,6–164)

27,5 (6,5–43,7)

6,2 (2,8–12)

III–IV

27

12,1 (1,1–86,7)

4,4 (0,6–13,8)

16,8 (0–164)

28,71 (5,2–64,9)

7,31 (2,8–16,8)

 10 (1)

5

16,6 (2–40,5)

1,6 (0,2–9,4)

56,5 (0,5–239)

40,1 (13,2–77,9)

9,8 (3,2–16,8)

> 10 (2)

12

3,12 (1,1–44,8)

1,94 (0,2–51,8)

33,3 (0–450)

38,3 (5,2–165)

6,7 (2,8–44,7)

одностороннее поражение (1 + 2)

17

5,03 (1,1–44,8)

1,65 (0,2–51,8)

33,3 (0–450)

38,5 (5,2–165)

8,3 (2,7–44,7)

двустороннее поражение (3)

25

15,42,3 (2,7–86,7)

6,74,5 (0,02–19,7)

14,8 (0–164)

29,9 (3,6–145)

8,7 (2,7–15,3)

нет (1)

14

11,9 (2,6–46)

4,3 (0–51,8)

11,6 (0–450)

52,6 (3,6–165)

7,4 (2,7–10,7)

Просовидная (2)

9

13,1 (7,6–86,7)

8,06 (2,1–13,8)

17,8 (2,9–137)

41,6 (13,1–57,7)

4,3 (3,2–15,3)

< 2 см (3)

21

11,0 (1,1–84,7)

1,66 (0,6–13,8)

12,6 (0–164)

28,1 (5,2–64,9)

8,7 (2,8–44,7)

Нет

20

13,2 (1,2–46)

2,3 (0–51,8)

25,7 (0–450)

49,6 (3,6–165)

10,2 (2,7–44,7)

<2

10

11,1 (2,9–86,7)

8,9 (0,7–13,8)

18,4 (0–164)

24,6 (5,2–64,9)

12,0 (3,2–15,3)

2–5

8

9,3 (1,1–55,4)

5,4 (1–8,5)

71,3 (9,4–157)

31,0 (22,8–43,7)

6,4 (2,8–13,8)

панцирный сальник

6

25,0 (1,1–84,7)

2,1 (0,7–13,8)

10,6 (3,6–37,9)

21,8 (6,1–58,8)

6,2 (4,3–10,3)

нет (1)

28

11,17 (1,1–55,4)

2,3 (0–51,8)

28,6 (0–450)

39,3 (3,6–165)

6,2 (2,7–44,7)

 5 (2)

12

24,67 (1,2–86,7)

4,4 (0,7–13,8)

11,2 (6,8–164)

27,5 (6,1–58,8)

12,9 (4,3–15,3)

> 5 (3)

5

9,0 (1,1–55,4)

2,5 (1,1–9,7)

37,9 (18,4–137)

27,3 (20,5–33)

4,4 (3,2–5,2)

Размер опухоли по данным УЗИ, см:

Диссеминация по брюшине:

Метастазы в большой сальник, см:

Опухолевые клетки в асците или смыве брюшной полости: Есть

29

13,1 (1,1–86,7)

4,4 (0,02–19,7)

18,6 (0–450)

31,0 (3,6–145)

8,3 (2,7–16,8)

Нет

10

15,0 (2,9–46)

1,4 (0–9,4)

105,0 (0–262)

47,3 (5,2–165)

7,0 (4,3–9,8)

Примечание. УЗИ – ультразвуковое исследование. 1pI-IIvsIII-IV = 0,022; 2p2vs3 = 0,0004; 3p(1+2)vs3 = 0,004; 4p2vs3 = 0,036; 5p(1+2)vs3 = 0,03; 6p2vs3 = 0,01; 7 p1vs2 = 0,038

Г и н е к о л о г и я

Асцит, л:

51

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

2 ’ 2 0 12

Проблема

Таблица 3. Содержание ММП-2, ММП-7, ММП-9, ТИМП-1 и ТИМП-2 в опухолях больных РЯ в зависимости от гистологического типа опухоли Содержание белка, нг/мг Гистологический тип

n MMП-2

MMП-7

MMП-9

ТИМП-1

ТИМП-2

Серозный (1)

25

16,2 (2–86,7)

4,4 (0,6–13,8)

17,6 (0–164)

28,7 (5,2–64,9)

10,5 (3,2–16,8)

Муциозный (2)

5

2,6 (1,1–11,9)

9,1 (1,3–51,8)

37,9 (2,9–137)

52,0 (33–145)

5,1 (4,3–14,2)

Эндометриоидный (3)

5

6,3 (1,1–40,5)

6,4 (1–11,3)

105,0 (9,8–450)

92,0 (43,7–165)

6,3 (2,8–9,8)

Светлоклеточный (4)

3

2,7 (2,2–3,3)

1,6 (1–6,4)

3,6 (2,8–86,5)

14,9 (6,5–30,9)

8,3 (6,2–44,7)

Другой (6)

6

11,1 (8,3–46)

0,2 (0–1,4)

1,3 (0–239)

13,3 (3,6–36,2)

2,7

Примечание. ММП-2: p1vs2 = 0,01; p1vs3 = 0,065. ТИМП-1: p1vs2 = 0,029; p1vs3 = 0,01.

в целом, так и чувствительность его к отдельным видам лечения. Одной из важных задач этого исследования было выяснение вопроса о том, в какой мере изменение продукции ММП и ТИМП в опухолевой ткани отражается на их концентрации в периферической крови. В ходе анализа корреляционных взаимосвязей тканевого и сывороточного содержания исследуемых маркеров в общей группе обследованных пациенток были обнаружены не сильные, но достоверные положительные корреляции уровней всех трех ММП в сыворотке крови и опухолевой ткани (для ММП-2 R = 0,31, p = 0,02, для ММП-7 — 0,29 и 0,006, для ММП-9 — 0,24 и 0,019), усиливавшиеся для ММП-7 и ММП-9 в группе больных РЯ (R = 0,35; p = 0,022 и R = 0,36; p = 0,02 соответственно) и не проявлявшиеся у пациенток с доброкачественными и пограничными новообразованиями яичников. Можно предположить, что у больных РЯ концентрации ММП-2, ММП-7 и ММП-9 в периферической крови в определенной

степени отражают уровни экспрессии этих белков в опухолевой ткани, а при доброкачественных и пограничных новообразованиях яичников сывороточные ММП скорее всего имеют неопухолевое происхождение. Другим важным аспектом изучения уровня биологических маркеров в сыворотке крови является возможность использования их для дифференциальной диагностики и/или мониторинга эффекта лечения. При исследовании сыворотки крови нами дополнительно была обследована контрольная группа практически здоровых женщин (табл. 4). Продемонстрировано достоверное увеличение содержания ММП-7 и ТИМП-1 в сыворотке крови больных РЯ по сравнению с таковым в группе контроля и у пациенток с доброкачественными и пограничными новообразованиями. Содержание ММП-9 в сыворотке крови больных РЯ, обследованных до проведения специфического лечения, также было достоверно выше, чем в группе контроля и у пациенток с доброкачественными опухолями. В то же время уровни

Таблица 4. Содержание ММП-2, ММП-7, ММП-9, ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови пациенток с доброкачественными, пограничными и злокачественными опухолями яичников Содержание белка, нг/мг

Г и н е к о л о г и я

Группа пациенток

52

n MMП-2

MMП-7

MMП-9

ТИМП-1

ТИМП-2

Контроль (0)

8

281,0 (161–370)

4,4 (2,8–4,7)

330,0 (28,5–647)

322,0 (133–507)

74,5 (39,6–114)

С доброкачественными опухолями (1)

24

218,0 (100–333)

4,3 (1,7–10,4)

287,0 (141–623)

241,0 (46–527)

74,7 (52,6–91,4)

С пограничными опухолями (2)

11

182,0 (138–484)

4,9 (2,6–7,8)

309,0 (138–469)

185,0 (80–557)

85,1 (56,2–139)

С РЯ (3)

58

196,0 (93,1–445)

8,0 (2,4–50,6)

351,0 (58,6–1060)

427,0 (24,8–712)

76,1 (54,3–113)

Первичные (3/1)

45

181,0 (93,1–445)

8,2 (2,5–50,6)

411,0 (109–1060)

395,0 (24,8–712)

76,1 (54,3–113)

После лечения (3/2)

13

203,0 (155–378)

6,9 (2,4–40)

188,0 (58,6–900)

478,0 (292–669)

–

Примечание. ММП-2: p0vs1 = 0,003; p0vs3 = 0,003; p0vs2 = 0,04; p0vs3/1 = 0,003; p0vs3/2 = 0,049. ММП-7: p0vs3 = 0,004; p1vs3 = 0,0003; p2vs3 = 0,01; p0vs3/1 = 0,0029. ММП-9: p0vs3/1 = 0,026; p3/1vs3/2 = 0,01. ТИМП-1: p0vs2 = 0,017; p0vs3 = 0,039; p1vs3 = 0,004; p2vs3 = 0,015; p3/1vs3/2 = 0,027; p1vs3/1 = 0,042; p1vs3/2 = 0,0002; p2vs3/2 = 0,0023.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

2 ’ 2 0 12

Проблема

Таблица 5. Содержание ММП-2, ММП-7, ММП-9, ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови больных РЯ в зависимости от показателей распространенности опухоли Показатель распространенности

Содержание белка, нг/мл n ММП-2

ММП-7

ММП-9

ТИМП-1

ТИМП-2

Стадия FIGO: Ia–Ic

15

186,0 (105–248)

5,12,3 (3–16,2)

250,0 (123–1060)

261,0 (67,6–567)

61,1 (54,3–113)

IIa–IIb

5

204,0 (134–269)

8,04 (2,5–10,4)

428,0 (126–513)

455,0 (98–483)

54,8

I–II

20

269,0 (105–198)

5,31 (2,5–16,2)

290,0 (123–1060)

341,0 (67,6–567)

59,0 (54,3–113)

IIIa–IIIc

21

171,0 (93,1–445)

11,52 (2,9–43,6)

462,0 (109–922)

412,0 (83,3–712)

83,0 (61,3–103)

IV

7

181,0 (139–278)

20,13 (5,4–50,6)

478,0 (206–613)

245,0 (24,8–505)

69,7 (66,4–102)

III–IV

28

176,0 (93,1–445)

131,4 (2,9–50,6)

464,0 (109–922)

395,0 (24,8–712)

81,3 (61,3–103)

 10 (1)

7

161,0 (105–240)

4,77,8 (3,4–16,2)

438,0 (123–912)

163,0 (83,3–501)

61,3 (54,3–84,1)

> 10 (2)

12

173,0 (134–366)

8,06,8 (3–14,7)

33,3 (0–450)

218,0 (67,6–712)

73,0 (54,9–109)

одностороннее поражение (1 + 2)

19

168,0 (105–366)

6,45 (3–16,2)

404,0 (109–912)

188,0 (67,6–712)

66,59 (54,3–109)

Размер опухоли по данным УЗИ, см:

5,6,7

28

195,0 (93,1–445)

11,4 (2,9–50,6)

440,0 (146–1060)

412,0 (24,8–654)

88,19 (57–113)

нет (1)

15

199,0 (140–269)

5,110,11 (2,5–16,8)

290,012,13 (109–1060)

341,0 (67,6–567)

59,0 (54,3–113)

просовидная (2)

10

192,0 (105–445)

12,910 (3,8–32,8)

539,012 (206–872)

465,0 (215–603)

72,7 (69,8–88,9)

< 2 см (3)

21

171,0 (93,1–371)

10,311 (2,9–50,6)

460,013 (109–9224)

282,0 (24,8–712)

83,0 (54,9–109)

нет (1)

24

186,0 (105–269)

5,314,15,16 (2,5–16,8)

290,0 (109–1060)

261,0 (67,6–567)

61,2 (54,3–113)

< 2 (2)

9

230,0 (123–445)

15,315 (7,4–50,6)

464,0 (206–688)

350,0 (215–589)

72,7 (69,7–88,9)

2–5 (3)

9

178,0 (93,1–337)

10,616 (2,9–32,8)

491,0 (343–922)

420,0 (184–654)

73,0 (63,7–96)

панцирный сальник (4)

7

176,0 (139–371)

11,214 (5,4–47,2)

275,0 (181–743)

361,0 (24,8–712)

96,3 (66,4–113)

нет (1)

32

174,0 (105–337)

6,717 (2,5–26,8)

347,0 (109–1060)

330,0 (24,8–654)

66,5 (54,3–113)

 5 (2)

12

181,0 (93,1–445)

14,117 (5,7–50,6)

460,0 (181–872)

305,0 (192–523)

88,5 (63,7–109)

> 5 (3)

5

215,0 (123–366)

11,5 (8,7–32,8)

464,0 (354–743)

505,0 (215–712)

83,0 (69,8–96)

двустороннее поражение (3) Диссеминация по брюшине:

Метастазы в большой сальник, см:

Опухолевые клетки в асците или смыве брюшной полости: Есть

32

187,0 (93,1–445)

10,418 (2,9–50,6)

471,0 (109–1060)

350,0 (24,8–712)

83,0 (57–113)

Нет

12

172,0 (105–249)

4,618 (2,5–16,26)

397,0 (206–912)

469,0 (166–589)

63,4 (54,3–72,7)

Примечание. 1p(1+2)vs(3+4) = 0,00025; 2p1vs3 = 0,003; 3p1vs4 = 0,004; 4p2vs4 = 0,048; 5p(1+2)vs3 = 0,000002; 6p2vs3 = 0,039; 7p1vs3 = 0,035; 8p1vs2 = 0,004; p(1+2)vs3 = 0,029; 10p1vs2=0,001; 11p1vs3 = 0,01; 12p1vs2 = 0,027; 13p1vs3 = 0,01; 14p1vs4 = 0,0005; 15p1vs2 = 0,02; 16p1vs3 = 0,01; 17p1vs2 = 0,01; 18p = 0,015.

9

Г и н е к о л о г и я

Асцит, л:

53

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Проблема

ММП-2 в сыворотке крови больных РЯ и пациенток с пограничными опухолями яичников были достоверно ниже, чем в группе контроля, а у больных с доброкачественными новообразованиями яичников достоверно не отличались от показателей контрольной группы. Это соотношение соответствует закономерностям, выявленным для опухолевых тканей. При сравнении показателей сыворотки крови больных РЯ, обследованных до и после проведения специфического лечения, было установлено, что после лечения происходит относительная нормализация показателей ММП-2 и ММП-9: в первом случае — повышение, а во втором – снижение уровня маркера. В целом анализ содержания ММП и ТИМП в сыворотке крови показал, что наиболее перспективным маркером для дифференциальной диагностики пограничных, доброкачественных и злокачественных новообразований яичников является ММП-7. Уровень этого маркера повышен относительно контроля только у больных РЯ. Превышение верхней границы нормы (4,67 нг/мл), соответствующей специфичности 95 %, отмечено у 38 из 49 первичных больных РЯ, т. е. чувствительность относительно группы контроля составляет 78 %. ММП-7 оказалась и самым значимым маркером при анализе взаимосвязи показателей сыворотки кро-

ви с клинико-морфологическими особенностями РЯ (табл. 5). Ее уровень достоверно положительно коррелировал с ключевыми показателями распространенности РЯ — стадией заболевания в целом, размером первичной опухоли, по данным УЗИ, наличием и характером диссеминации по брюшине и метастазов в большом сальнике, наличием и количеством асцита. Кроме того, только уровень этой ММП положительно коррелировал с показателями классического сывороточного маркера РЯ СА-125. Выводы Проведенное нами иммуноферментное исследование содержания нескольких ММП и ТИМП в опухолевой ткани, сыворотке крови и асцитиче-ской жидкости больных РЯ и пациенток с пограничными и доброкачественными новообразованиями яичников показало координированное увеличение тканевой экспрессии и сывороточной концентрации ММП-7 при РЯ, нарастающее по мере распространения заболевания. Противоположная направленность изменений обнаружена для другой ММП – ММП-2. В меньшей степени были выражены изменения в показателях содержания ММП-9 и ТИМП 1-го и 2-го типа. Наиболее значимым маркером РЯ следует признать ММП-7 (матрилизин).

Г и н е к о л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

54

1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2009;20 (3 Прил 1):52–122.

2. Жорданиа К.И. Злокачественные новообразования яичников. Энциклопедия клинической онкологии. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2004. С. 356–8.

3. Кадагидзе З.Г., Шелепова В.М. Роль опухолеассоциированных антигенов в диагностике онкогинекологических заболеваний. В кн.: Клиническая онкогинекология. Руководство для врачей. Под ред. В.П. Козаченко. М.: Медицина, 2005. С. 49–61.

4. Visintin I., Feng Z., Longton G. et al.

Diagnostic markers for early detection of ovarian cancer. Clin Cancer Res 2008;14(4):1065–72.

5. Deryugina E.I., Quigley J.P. Pleiotropic

roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: contrasting, overlapping and compensatory functions. Biochim Biophys Acta 2010;1803(1):103–20.

6. Egeblad M., Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression.

Nat Rev Cancer 2002;2(3):161–74.

7. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ Res 2003;92(8):827–39.

8. Sillanpaa S., Anttila M., Suhonen K. et al. Prognostic significance of extracellular matrix metalloproteinase inducer and matrix metalloproteinase 2 in epithelial ovarian cancer. Tumour Biol 2007;28(5):280–9.

9. Sillanpaa S., Anttila M., Voutilainen K. et al. Prognostic significance of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2007;104(2):296–303.

10. Sillanpaa S., Anttila M., Voutilainen K. et al. Prognostic significance of matrix

metalloproteinase-7 in epithelial ovarian cancer and its relation to beta-catenin expression. Int J Cancer 2006;119(8):1792–9.

11. Goldman S., Shalev E. MMPs and TIMPs in ovarian physiology and pathophysiology. Front Biosci 2004;9: 2474–83.

12. Huang L.W., Garrett A.P., Bell D.A. et al. Differential expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 protein and mRNA in epithelial ovarian tumors. Gynecol Oncol 2000;77(3):369–76.

13. Kenny H.A., Lengyel E. MMP-2 functions as an early response protein in ovarian cancer metastasis. Cell Cycle 2009;8(5):683–8.

14. Sakata K., Shigemasa K., Nagai N., Ohama K. Expression of matrix metalloproteinases (MMP-2, MMP-9, MT1-MMP) and their inhibitors (TIMP-1, TIMP-2) in common epithelial tumors of the ovary. Int J Oncol 2000;17(4):673–81.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика опухолей репродуктивной системы

2 ’ 2 0 12

Возможности соноэластометрии для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей яичников Л.А. Ашрафян, С.В. Ивашина, Н.В. Когай, Т.А. Моцкобили, Н.А. Бабаева, В.Л. Огрызкова ФГБУ РНЦРР Минздрава России, Москва Контакты: Лев Андреевич Ашрафян mailbox@rncrr.rssi.ru При сопоставлении соноэластометрических изображений с плотностью ткани были выявлены основные закономерности – наибольшая плотность ткани определялась в локусах, окрашиваемых в красный цвет, и находилась в диапазоне от 52,87 до 300 кПа. Эластометрические признаки наличия злокачественного процесса яичников наблюдались при объеме опухолевого очага  15 см3. Ключевые слова: соноэластометрия, опухоли яичников, дифференциальная диагностика

Ability of the sonoelastometria for deferential diagnosis of malignant and non-malignant ovarian tumors L.A. Ashrafyan, S.V. Ivashina, N.V. Kogay, T.A. Motskobili, N.A. Babaeva, V.L. Ogryzkova Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Ministry of Health of Russia, Moscow The comparison analysis of the sonoelastomeric images with tissue density has revealed the basic laws – the greatest density of the tissues was defined in the loci painted in red color, and was in a range from 52.87 to 300 kPa. Sonoelastometric signs of malignant process presence in the ovaries have been determent at volume of the tumor not less than 15 cm3.

Введение В настоящее время диагностика, в том числе и дифференциальная диагностика новообразований яичников, c использованием комплексной ультразвуковой сонографии, в целом основана на оценке особенностей васкуляризации и показателей внутриопухолевого кровотока [1–5]. Согласно современным представлениям, одно из наиболее значимых направлений, которое требует дальнейшего совершенствования, — это ранняя диагностика злокачественных опухолей яичников (ЗОЯ). До настоящего времени проблемы скрининга и ранней диагностики ЗОЯ продолжают оставаться нерешенными ввиду отсутствия информации о возможных вариантах предрака и факторах, определяющих переход в злокачественный процесс [6, 7]. Актуальность проблемы довольно высока, поскольку большая часть пациенток (80 %) при раке яичников (РЯ) попадает на лечение уже с III–IV стадиями заболевания. Таким образом, с учетом сказанного выше мы считаем, что необходимо рассматривать новые медицинские технологии с позиций определения значимых ультразвуковых признаков овариальной малигнизации процесса. В последние годы сонография с использованием методик объемной реконструкции с режимом ангиографии зарекомендовала себя как высокочувствительный метод нозологической и внутринозологи-

ческой диагностики образований яичников, однако на современном этапе в гинекологическую практику недостаточно широко внедряются новые ультразвуковые разработки. Именно с этих позиций мы и рассматривали возможности соноэластометрии, позволяющей оценить плотность ткани, выраженную в кПа. В настоящее время многие исследователи располагают достаточно убедительными сведениями о роли данного метода касательно определения степени фиброза печени [8–10]. Накопление опыта по применению эластометрии в гинекологии для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей яичников позволит более четко определить вероятную перспективу внедрения указанной ультразвуковой методики для массовых клинических исследований. Следует подчеркнуть, что, как показали проведенные нами исследования, данный метод не представляет сложностей использования в гинекологии, однако имеет ряд ограничений и особенностей, а именно: – при осуществлении трансвагинального сканирования удаленность от датчика > 4–5 см не позволяет проводить измерения плотности тканей органов малого таза; – необходимо исключить эффект компрессии ткани трансвагинальным доступом, характеризующийся появлением красно-желтой дорожки от датчика;

Г и н е к о л о г и я

Key words: sonoelastometria, ovarian tumors, deferential diagnosis

55

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

56

Диагностика опухолей репродуктивной системы

2 ’ 2 0 12

Рис. 1. Соноэластограмма пациентки репродуктивного периода

Рис. 2. Соноэластограмма пациентки с ретенционным изменением яичника

– целесообразно проводить измерения в окне опроса только при получении одинаковых изображений не менее 2 раз. Цель исследования — изучение показателей эластометрии неизмененных яичников и яичников при наличии доброкачественных и злокачественных процессов.

группы пациенток с неизмененными яичниками. Как показывают наши предварительные исследования неизмененных яичников (рассматривается нормоэхоструктура яичников в В-режиме, 3D-ангиографии, рис. 1), в репродуктивном периоде в 100 % случаев у пациенток в различные фазы менструального цикла яичники картируются синим цветом; по данным измерений, плотность фолликулов колеблется от 0 до 3,37, а плотность ткани — от 3 до 32,49 кПа. У больных с ретенционными изменениями яичников (фолликулярная киста, киста желтого тела, рис. 2) окно картирования окрасилось синим цветом, а диапазон плотности колебался от 0,4 до 25,50 кПа. У пациенток постменопаузального возраста (рис. 3) плотность неизмененных яичников находилась в пределах от 4,41 до 77,76 кПа. При сравнении данных, полученных у пациенток репродуктивного и постменопаузного возраста, достоверных различий показателей эластометрии не зарегистрировано.

Материалы и методы В настоящее исследование были включены пациентки: – репродуктивного возраста с неизмененными яичниками или с ретенционными изменениями (n = 27); – постменопаузального возраста с неизмененными яичниками (n = 16); – с доброкачественными опухолями яичников — цистаденомы яичников, текафибромы (n = 18); – с ЗОЯ (n = 12). Исследования выполняли на аппарате Ultrasonic imagine the Theragnostic company Aixplorer Multi Way с использованием датчиков SE 12-3 (трансвагинальный) и SC 6-1 – ТА (секторальный). Все исследования (допплерометрия, 3D-ангиография, эластометрия) были проведены в режиме серой шкалы. В 42 (36,5 %) случаях эластометрию осуществить не удалось из-за ограничений метода, описанных выше (удаленность исследуемого органа от трансвагинального датчика > 4–5 см). Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрических методов (критерий Манна–Уитни). Результаты и обсуждение По результатам проведенных исследований можно заключить, что определенный интерес представляет анализ эластометрических данных, касающийся

Рис. 3. Соноэластограмма пациентки постменопаузального периода

Диагностика опухолей репродуктивной системы

2 ’ 2 0 12

Рис. 4. Соноэластограмма пациентки с цистаденомой левого яичника

Рис. 5. Соноэластограмма больной РЯ

Следующий шаг был предпринят в отношении изучения эластометрической картины у больных с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников. Эластометрическая картина доброкачественных образований яичников в целом не отличалась от картины нормальной ткани яичников и окрашивалась равномерно синим цветом (рис. 4). Показатели плотности находились в пределах 2,02–45,66 кПа в кистозном компоненте и 17,34–40,01 кПа — в солидном компоненте. Эластометрические изображения ЗОЯ отличались не только типом окрашивания, но и показателями плотности ткани. В наше исследование были включены больные с верифицированным диагнозом: 2 пациентки с неэпителиальными опухолями яичников и 10 — с наличием РЯ (рис. 5). Тип окрашивания был преимущественно смешанным: от желтого до красного с чередованием участков синего типа. Плотность ткани находилась в пределах от 26,28 до 300 кПа. Данные показатели плотности ЗОЯ были достоверно выше, чем показатели доброкачественных опухолей. У одной пациентки с подтвержденным РЯ (объем опухоли — 4 см3) соноэластометрическая картина не соответствовала злокачественной трансформации. Проведенное исследование в определенном смысле подтверждает нашу первоначальную позицию об использовании эластометрии для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей яичников. Однако пока еще не все вопросы освещены, поэтому определенные выводы делать рано. На основании данного фрагмента работы нами были получены наиболее важные результаты, с учетом которых сформированы следующие обобщения.

Соноэластометрическими признаками злокачественной трансформации яичников явились следующие параметры: – смешанный тип окрашивания (сине-желтокрасный, рис. 6 а,б); а

б

Рис. 6. Смешанный тип окрашивания: а – мозаичный; б – в виде концентрических кругов

– плотность ткани — в пределах от 26,28 до 300 (в среднем — 74,82) кПа в солидном компоненте. Определяемая плотность в кистозном компоненте ЗОЯ составила 0,49–7,13 кПа. При сопоставлении соноэластометрических изображений с плотностью ткани были выявлены основные закономерности – наибольшая плотность ткани определялась в локусах, окрашиваемых в красный цвет, и находилась в диапазоне от 52,87 до 300 кПа.

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

57

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика опухолей репродуктивной системы

Эластометрические признаки наличия злокачественного процесса яичников наблюдались при объеме опухолевого очага  15 см3. Нами были выделены следующие типы соноэластограмм: – равномерное синее окрашивание при неизмененных яичниках и некоторых доброкачественных опухолях яичников с низкими показателями плотности ткани; – смешанное хаотичное окрашивание преимущественно сине-желто-красного цвета при злокачественном процессе яичников с преобладанием высоких показателей плотности ткани в солидном компоненте образований.

С учетом немногочисленности исследуемой группы пациенток с ЗОЯ целесообразно продолжение дальнейшего изучения плотности опухолевой ткани яичников. Принимая во внимание невозможность выполнения эластометрии в 42 (36,5 %) случаях, целесообразно использовать данный способ не избирательно, а в качестве дополнительной методики на заключительном этапе комплексного ультразвукового исследования с обязательным учетом данных В-режима, допплерографии, 3D-ангиографии. Для исключения диагностических ошибок при проведении эластометрии необходимо соблюдение методических рекомендаций по настройке режима этого метода.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Г и н е к о л о г и я

1. Буланов М.Н. Значение трансвагинальной цветовой допплерографии в сочетании с импульсной допплерометрией для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новобразований яичников. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1999.

2. Alcazar J.L., Ruiz-Peres M.L., Errasti T. Transvaginal color doppler sonography in adnexal masses: which parameter performs best? Ultrasound Obstet Gynecol 1996;8(2).

3. Торчинов А.М., Умаханова М.М., Исаев А.К., Муртазаев А.М. Сборник научных трудов к 60-летию ГКБ № 13 «Актуальные вопросы практической медицины». M.: РГМУ, 2000. С. 253–63.

4. Демидов В.Н., Гус А.И., Адамян Л.В.,

58

Липатенкова Ю.И. Пограничные опухоли, рак и редкие опухоли яичников. М.: ГУ НЦ АГиП, 2006.

5. Ашрафян Л.А., Карсанашвили Х.Н., Тё С.А. и др. Комплексное использование допплерографических методик в оценке внутриопухолевого кровотока при раке яичников. Сборник научных трудов конференции «Ранняя диагностика и лечение предраковых и злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы». М., 2003. С. 128–31.

6. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина С.В. и др. Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников. М.: ФГУ РНЦРР Россздрава, 2009.

7. Bonilla-Musoles F., Raga F., Osborne N.G.

Three-dimensional ultrasound evaluation of ovarian masses. Gynecol Oncol 1995; 59(1):129–35.

8. Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т. Ультразвуковое ангиологическое исследование и эластометрия – перспективные направления неинвазивной диагностики фиброза печени. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2009.

9. Lazebnik L.B., Vinnitaskaia E.V., Khomeriki S.G. et al. Liver fibroelastometria in the elderly patients. Eksp Klin Gastroenterol 2010;(12):24–6.

10. Klibansky D.A., Mehta S.H., Curry M. et al. Transient elastography for predicting clinical outcomes in patients with chronic liver disease. J Viral Hepat 2012;19(2):184–93.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика опухолей репродуктивной системы

2 ’ 2 0 12

Клинико-морфологические особенности нейроэндокринных опухолей женских половых органов: обзор литературы С.О. Никогосян, О.А. Анурова, Т.Ш. Тагибова, З.Н. Хизриева, В.В. Кузнецов ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Тамилия Шахабудиновна Тагибова assya21@mail.ru В обзоре представлены данные мировой литературы о клинико-морфологических особенностях нейроэндокринных опухолей женской половой системы. Рассматриваются вопросы патогенеза, а также этапы развития новообразований в эмбриогенезе. Приведены исторические ссылки. Освещаются вопросы диагностики и лечения этих опухолей. Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, клиника, морфология, диагностика, лечение, факторы прогноза

Clinico-morphological features of the female genital tract: review of the literature S.O. Nikogosyan, O.A. Anurova, Т.Sh. Tagibova, Z.N. Khizrieva, V.V. Kuznetsov Federal State Budgetary Institution N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under Russian Academy of Medical Sciences, Moscow In the review are provided data of the world literature on clinical and morphological features of neuroendocrine tumors of the female sexual sphere. Questions of pathogenesis and stages of development of new growths in embryogenesis considered. Historical references are given.

Besides, in article questions of diagnostics and treatment of these tumors are taken up.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) относятся к числу редких новообразований человека, возникающих из клеток диффузной нейроэндокринной системы (APUD-система: Amine – амин, Precursor – предшественник, Uptake – поглощение, Decarboxylation – декарбоксилирование). APUD-система человека представляет совокупность нейроэндокринных клеток, расположенных практически во всех органах и тканях (центральная нервная система, симпатические ганглии, железы внутренней секреции, желудочно-кишечный тракт – ЖКТ, почки, кожа, тимус, мочевые пути, плацента и т.д.), синтезирующих более 60 типов биогенных аминов и регуляторных пептидных гормонов, важными представителями которых являются катехоламины, серотонин, гистамин, ацетилхолин, гормоны аденогипофиза (адренокортикотропный гормон, пролактин, соматотропный гормон), щитовидной и паращитовидных желез, гастропанкреатические гормоны и др. В физиологических условиях медиаторы и гормоны, секретируемые клетками APUD-системы, являются регуляторами обмена углеводов, кальция и электролитов, мышечного и сосудистого тонуса, влияют на секрецию и всасывание в ЖКТ, изменяют дифференцировку и пролиферацию разных типов клеток. Таким образом, представители клеток диффузной нейроэндокринной системы выполняют эндокринную, нейрокринную и нейроэндокринную функции, а также участвуют в паракринной регуляции органов и тканей и служат важнейшим компонентом поддержания гомеостаза [1, 2].

В норме тканевыми источниками нейроэндокринных клеток в процессе эмбриогенеза являются эктодерма (клетки аденогипофиза, осязательные клетки Меркеля, нервный гребешок, клетки мозгового вещества надпочечников, симпатические ганглии, С-клетки щитовидной железы), мезодерма (кора надпочечников) и эндодерма (щитовидная железа, паращитовидные железы, островковые клетки поджелудочной железы, нейроэндокринные клетки ЖКТ, нейроэндокринные клетки легких и мочевых путей) [1]. В литературе встречается множество синонимов НЭО: карциноид, эндокринная опухоль, АПУДома, аргентаффинома, карциноидная опухоль, нейроэндокринная опухоль, нейрокарцинома. Несмотря на то что использование термина «карциноид» впервые было предложено в 1907 г. З. Оберндорфером, имеется ряд более ранних сообщений о «карциномоподобных» опухолях кишечника. Так, в 1867 г. Langhans описал выступающую в полость кишки плотную грибовидную подслизистую опухоль, отметив ее четко очерченные границы, без опухолевой инвазии. Гистологически опухоль напоминала слабо дифференцированную железистую ткань, расположенную «гнездами», с хорошо развитой фиброзной стромой. Позднее, в 1888 г.

Lubarsch в ходе проведения аутопсии множественных опухолей подвздошной кишки обнаружил наличие опухолевой инвазии во внутренний круговой мышечный слой и гиперплазию прилегающей серозно-мышечной оболочки. Несмотря на то что морфологически эти новообразования имели аденогенное происхожде-

Г и н е к о л о г и я

Key words: neuroendocrine tumors, clinical, morphology, diagnostics, treatment, prognostic factors

59

Г и н е к о л о г и я 60

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика опухолей репродуктивной системы

ние, особенности роста опухоли в прилежащий внутренний мышечный слой не позволяли автору отнести эти новообразования к категории истинных карцином. В 1890 г. Ransom обнаружил опухоль схожего строения, которая, помимо морфологических особенностей, отличалась клиническими проявлениями, в частности диареей и одышкой. Тем не менее, несмотря на все эти ранние сообщения, только Оберндорфер распознал их природу, описав ряд отличительных особенностей: «в основном это небольшого размера множественные опухоли, окруженные недифференцированными тканями, потенциально инвазивны, не метастазируют и очень медленно растут, в связи с чем не являются опасными». Спустя 22 года после первой характеристики карциноида Оберндорфер описывает свои дальнейшие наблюдения 36 случаев карциноидных опухолей аппендикса и тонкой кишки, в ходе которого пересматривает собственную оценку доброкачественного поведения опухолей этого типа и подтверждает возможность того, что карциноиды способны проявлять свойства злокачественных опухолей и метастазировать [1, 2]. Причины развития карциноидных опухолей до сих пор остаются неясными. НЭО могут возникать самостоятельно или как проявление наследственного синдрома множественных эндокринных злокачественных новообразований. Патогенез НЭО, так же как и патогенез других карцином, связан с накоплением соматических мутаций в онкогенах и антионкогенах. Несмотря на проведенные многочисленные исследования, при попытке определения основных генов, связанных с развитием НЭО, точных механизмов, инициирующих переход нормальной эндокринной клетки в опухолевую клетку, не выявлено. Установлено, что возникновение НЭО может быть связано с нарушением регуляции деления клетки, в частности с нарушением регуляции репликации и репарации ДНК. При этом в настоящее время не идентифицированы конкретные гены или белки, которые являются инициаторами возникновения НЭО [2]. Заболеваемость НЭО составляет 2–3 случая на 100 тыс. населения в год. По данным программы SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results, Research), в период с 1973 по 2002 г. из общего числа выявленных новообразований в мире на НЭО приходилось только 2,2 % [2–4]. При этом большинство исследователей отмечают увеличение заболеваемости НЭО за последние 30 лет. Ежегодный прирост составляет 3 % [3, 4]. НЭО локализуются преимущественно в ЖКТ (73,7 % случаев) и бронхолегочной системе (25,1 %). В пределах ЖКТ большинство опухолей развивается в тонкой кишке (28,7 % наблюдений), аппендиксе (18,9 %) и прямой кишке (12,6 %). Также НЭО встречаются в поджелудочной железе, желчном пузыре,

печени, половых органах. Размеры новообразований – в среднем от 0,1 до 2 см, иногда достигают 6–8 см в диаметре. Опухоль имеет плотноэластическую консистенцию, серо-желтую окраску. Гистологически характерным признаком карциноида является наличие в цитоплазме клеток двоякопреломляющих липидов и аргентаффинных гранул. Особенность карциноидов – это медленный рост, т. е. опухоль длительное время находится в латентном состоянии. Метастазы появляются на поздних стадиях заболевания. В целом для всех типов карциноидных опухолей частота метастазирования на момент постановки диагноза составляет 12,9 % [2]. Согласно классификации НЭО, принятой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ, 2000), различают следующие виды новообразований [1]: 1) инсулинома – опухоль из инсулинсекретирующих b-клеток поджелудочной железы (ПЖ); 2) гастринома – синдром Золлингера–Эллисона; 3) карциноиды – опухоли, развивающиеся из энтерохромаффинных ЕС-клеток ЖКТ; 4) випома – синдром Вернера–Моррисона – опухоль, исходящая из эндокринных клеток ПЖ, продуцирующих вазоактивный интестинальный полипептид; 5) глюкагонома – опухоль из альфа-клеток островков ПЖ; 6) феохромоцитома – гормонально-активная опухоль мозгового слоя надпочечников; 7) множественные эндокринные неоплазии, характеризующиеся возникновением новообразований в нескольких ( 2) эндокринных органах. В зависимости от эмбриогенеза НЭО различают опухоли производных передней кишки (желудок, поджелудочная железа, двенадцатиперстная кишка – органы, получающие кровоснабжение от чревного ствола), средней кишки (тонкая кишка, правая половина ободочной кишки – органы, получающие кровоснабжение от верхней брыжеечной артерии) и задней кишки (левая половина ободочной кишки и прямая кишка – органы, получающие кровоснабжение от нижней брыжеечной артерии). Карциноиды передней кишки содержат мало серотонина и часто секретируют его предшественник 5-гидрокситриптофан, гистамин и множество пептидных гормонов. Они сопровождаются атипичным карциноидным синдромом и могут метастазировать в кости. Опухоли средней кишки отличаются высоким содержанием серотонина и могут секретировать другие вазоактивные вещества, в том числе и простагландины. При этом более вероятным считается развитие карциноидного синдрома с метастазами в печень и редким метастазированием в кости. Карциноиды задней кишки содержат мало серотонина, практически не вызывают карциноидного синдрома и очень редко метастазируют в кости. Частота карциноидного синдрома составляет приблизительно 10 %,

Диагностика опухолей репродуктивной системы

большинство карциноидных опухолей задней и средней кишки являются функционально не активными [5]. Согласно классификации ВОЗ, выделены 3 основные категории дифференцировки НЭО [3, 4, 6]: • высокодифференцированные карциномы (доброкачественный характер и неопределенный потенциал злокачественности); • высокодифференцированные карциномы низкой степени злокачественности; • низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы высокой степени злокачественности. Кроме того, большое значение для лечения и прогноза заболевания играют размер опухоли, прорастание в кровеносные сосуды, пролиферативная активность, метастазы и гормональная активность (сопутствующие клинические синдромы или заболевания) [3, 4]. Высокодифференцированные НЭО – это медленно растущие злокачественные новообразования с низким митотическим и пролиферативным индексом. Отличие этих опухолей заключается в том, что они не теряют антигенных составляющих, характерных для нормальных клеток нейроэндокринной системы. Низкодифференцированные карциномы состоят из клеток с измененным или неполным фенотипом и усиленной пролиферативной и метастатической активностью, определяющих их высокую степень злокачественности. В настоящее время выделяют 2 категории НЭО, которые классифицируют по характеру и количеству секретируемых опухолью биологически активных пептидов. К ним относят нефункционирующие и функционирующие (с карциноидным синдромом) НЭО [1, 2]. Нефункционирующие НЭО отличаются низкой биологической, секреторной активностью опухолевых клеток, на ранней стадии развития не имеют какихлибо клинических признаков болезни и чаще всего обнаруживаются случайно. Нефункционирующий карциноид, особенно червеобразного отростка, длительное время может протекать бессимптомно. Лишь в поздних стадиях в случаях механического вдавления или врастания опухоли в соседние структуры могут появиться боль, кишечная непроходимость, перитонит, кровотечение, ателектаз легкого [1, 2]. Функционирующие НЭО характеризуются высокой биологической активностью, т. е. клетки этих новообразований продуцируют в избыточном количестве гормоны – пептиды (серотонин, гистамин, кинины и др.), которые с легкостью экскретируются из ткани опухоли в кровеносное русло. Повышенный уровень того или иного биологически активного пептида в крови определяет так называемый карциноидный синдром. Карциноидный синдром проявляется приливами в виде диффузной или пятнистой гиперемии кожи лица и верхней половины туловища, сопровождающейся чувством жара, иногда тахикардией,

падением артериального давления. Такие вазомоторные приступы возникают спонтанно. Они бывают кратковременными или продолжаются несколько дней, могут протекать со спастическими болями в животе, диареей, одышкой, психомоторным возбуждением. При длительном течении процесса у больных появляются телеангиоэктазии и пигментация кожи, наблюдаются поражение эндокарда клапанов сердца (трехстворчатого и легочного ствола), явления бронхоспазма, эктерит [2]. Часто при НЭО клинические симптомы отсутствуют до возникновения осложнений или развития карциноидного синдрома. Карциноидный синдром наблюдается приблизительно у 25 % больных, обычно при возникновении метастазов. По этой причине в большинстве случаев диагностика первичной опухоли и метастазов затруднена [2]. Точная гистогенетическая диагностика НЭО и установление степени злокачественности возможны с использованием электронной микроскопии и иммуногистохимии (ИГХ). В настоящее время идентифицирован ряд специфических ИГХ-маркеров (хромогранин А, синаптофизин, NSE – нейронспецифическая енолаза, цитокератины – СК7, СК20, виментин, ЕМА, СD56, PGP9), с помощью которых стало возможным проведение дифференциальной диагностики НЭО с другими опухолями [1, 2]. Основным методом лечения НЭО является хирургический. При консервативном лечении используют гормональные и противоопухолевые препараты. В качестве гормональной терапии предлагаются гормоны – антагонисты соматостатина, которые подавляют секрецию гормонов и пептидов. При противоопухолевой терапии чаще всего применяются схемы с включением дакарбазина, 5-фторурацила, доксорубицина [1, 2, 6, 7]. Общая 5-летняя выживаемость больных с карциноидными опухолями, по данным разных авторов, составляет от 67,2 до 82 % [4]. На момент установления диагноза около 13 % пациентов имеют метастазы. Наиболее часто (60 % случаев) злокачественные карциноиды метастазируют в печень и лимфатические узлы, реже – в кости. Редкими локализациями метастазов являются головной мозг и молочная железа [1, 2, 6]. Прогноз заболевания зависит от степени распространенности, локализации, гистологического строения, степени дифференцировки опухоли, а также от подходов и стратегии лечения [2]. НЭО могут возникать также и в органах женской репродуктивной системы. Проведенные клинические исследования показали, что НЭО женских половых органов являются довольно редкой патологией, и составляют 0,92 % от общего числа НЭО другой локализации. Эти новообразования могут развиваться в яичниках, маточных трубах, теле и шейке матки, стенке

Г и н е к о л о г и я

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

61

Г и н е к о л о г и я 62

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика опухолей репродуктивной системы

влагалища и вульве. В связи с этим выделяют следующие микроскопические варианты НЭО, возникающие в конкретно взятом органе половой системы женщин [8]. НЭО в яичниках представлены следующим образом: • поверхностный эпителиальный рак (муцинозный, эндометриоидный, серозный и опухоль Бреннера) с наличием нейроэндокринных клеток; • опухоли из клеток Сертоли–Лейдига с гетерологичными элементами, содержащие нейроэндокринные клетки; • тератомы, включающие нейроэндокринные клетки, в частности, инсулярный, трабекулярный, муцинозный, струмальный карциноиды, смешанные; • смешанные или гетерогенные карциноидные опухоли; • мелкоклеточный рак, легочный тип; • недифференцированный рак, немелкоклеточный нейроэндокринный тип. В маточных трубах НЭО могут быть представлены в виде карциноида и мелкоклеточного недифференцированного рака. В шейке матки НЭО встречаются как в смешанном (аденокарцинома и железисто-плоскоклеточный рак с включением нейроэндокринных клеток), так и в мономорфном (мелко- и крупноклеточный недифференцированный рак, типичный и атипичный рак) виде. В теле матки также могут развиваться НЭО, представленные в смешанном (эндометриоидная аденокарцинома с включением нейроэндокринных клеток) и чистом (мелкоклеточный недифференцированный рак) виде. Во влагалище НЭО встречаются только в чистом виде (мелкоклеточный рак). В вульве НЭО представлены в виде мелкоклеточного рака бартолиновой железы и опухоли, развивающейся из клеток Меркеля. Чаще всего из всех перечисленных выше НЭО женских половых органов отмечается карциноид яичников. Впервые карциноид яичников был описан еще в 1939 г. Первичные карциноиды яичников являются редкими новообразованиями и составляют < 0,1 % злокачественных опухолей яичников. Карциноидные опухоли яичников, как правило, односторонние. Выделяют инсулярный, трабекулярный, струмальный, муцинозный и смешанный типы карциноида [9]. Наиболее распространенным из всех карциноидов яичника является инсулярный карциноид [10]. НЭО яичников встречается преимущественно у пациенток в период постменопаузы. Карциноидный синдром развивается у 1/3 больных. Реже этот синдром возникает при муцинозном карциноиде. Основные клинические проявления карциноидного синдрома при НЭО яичников – приливы и диарея. Также

отмечаются отеки нижних конечностей и артериальная гипертензия, а при высокой секреции нейрогормональных пептидов могут наблюдаться признаки гипогликемии, нарушение углеводного обмена. Часто имеют место повышенный уровень 5-гидрооксииндоловой уксусной кислоты в моче, которая является метаболитом серотонина, а также повышение уровня кальцитонина [11]. Макроскопически чистые карциноиды визуализируются как солидные, желто-серые гомогенные массы различного размера, в случае карциноида, ассоциированного со зрелыми кистозными тератомами, опухоль представлена солидным узлом в стенке кисты. Реже карциноидная опухоль преимущественно кистозная. Редко наблюдаются очаги геморрагии и некроза. Основной метод лечения карциноида яичников – хирургический. Примерно 95 % карциноидов имеют доброкачественный характер течения, однако выделяют инсулярный и муцинозный варианты карциноидов яичников, склонных к озлокачествлению [11]. Мелкоклеточный рак яичников (РЯ), легочный тип НЭО, составляет 2 % от всех типов нейроэндокринных опухолей женских половых органов. Мелкоклеточный РЯ встречается у женщин в возрасте от 26 до 63 лет (средний возраст составляет примерно 43 года). Из вредных привычек у всех пациенток в анамнезе отмечается курение. Клинически проявляется в виде легочных симптомов, болями в животе, увеличением живота в объеме и наличием асцита. В 50 % случаев мелкоклеточный РЯ возникает и диагностируется у тех женщин, которые ранее перенесли операцию по поводу мелкоклеточного рака легкого. В среднем РЯ диагностируется через год после хирургического лечения мелкоклеточного рака легкого. В 30 % наблюдений мелкоклеточный РЯ и мелкоклеточный рак легкого обнаруживаются синхронно, и лишь в 15 % наблюдений мелкоклеточный РЯ выявляется самостоятельно [12]. Опухоли чаще односторонние, размеры их в среднем достигают 8 см. Наружная поверхность – гладкая и неповрежденная, тогда как поверхность среза – твердая или мягкая, дольчатая, белого и желтого, желтокоричневого цветов, отмечаются гемморагии и/или некроз с вторичными кистозными изменениями. Основной метод лечения мелкоклеточного РЯ – хирургический в объеме экстирпации матки с придатками и удаления регионарных лимфатических узлов. С учетом агрессивного характера этой опухоли назначают адъювантную химиотерапию (ХТ). По данным литературы, наиболее эффективными схемами ХТ являются этопозид и цисплатин или VAС (винкристин, дактиномицин, циклофосфан). Применение высоких доз ХТ еще не исследовано. Лучевую терапию проводят только для локального воздействия.

Диагностика опухолей репродуктивной системы

Из нейроэндокринных опухолей шейки матки чаще всего встречается мелко- и крупноклеточная нейроэндокринная карцинома. Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома шейки матки гистологически идентична мелкоклеточному раку легкого. Развивается у женщин в возрасте от 36 до 42 лет. Чаще всего встречается в зоне трансформации. В клинической картине наблюдается вагинальное кровотечение или паранеопластические синдромы, как при синдроме Кушинга. Кроме того, макроскопически отличается инвазивным ростом в толщу шейки матки, что в конечном итоге приводит к бочкообразной гипертрофии шейки матки. Мелкоклеточный рак шейки матки характеризуется высокой степенью злокачественности. Так, в течение первого года после установления диагноза умирают 75 % женщин. Основным методом лечения является комбинированный, включающий хирургическое и противоопухолевое лекарственное лечение. Карциноидная опухоль шейки матки (карциноид) по клинико-морфологическим критериям схожа с карциномами ЖКТ, но в большинстве случаев представлена смешанной опухолью. В карциноиде шейки матки обнаружено более 10 биологически активных веществ, приводящих к возникновению синдрома Кушинга, карциноидного синдрома и гипогликемии, однако эндокринная симптоматика у таких больных развивается редко. Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома шейки матки встречается крайне редко, при этом нет характерного клинического проявления карциноидного синдрома. Отличается агрессивным течением и быстрым метастазированием. В настоящее время стандартных схем лечения данной патологии не существует. Среди НЭО тела матки чаще отмечается мелкоклеточная карцинома. Мелкоклеточный рак тела матки относится к редким новообразованиям тела матки. Возникает в возрасте от 23 до 80 лет (средний возраст составляет примерно 60 лет). Клинически проявляется кровянистыми выделениями из половых путей и маточными кровотечениями. Прогноз крайне неблагоприятный. Медиана выживаемости у больных с III–IV стадией – всего 5 мес. Оптимальных схем лечения также не разработано. Среди НЭО вульвы и влагалища в литературе встречается только мелкоклеточный рак. Мелкоклеточный рак влагалища и вульвы – чрезвычайно редкое заболевание. Чаще всего встречается у женщин в возрасте от 41 года до 78 (в среднем – 67) лет [13]. Клинически проявляется болевым синдромом и затруднением мочеиспускания. Терапия включает хирургическое (в объеме расширенной экстирпации матки с/без придатков) и лучевое лечение. Однако при

распространенной опухоли прибегают к адъювантной ХТ [14, 15]. Наименее изученной и агрессивной формой НЭО является рак Меркеля вульвы. Как известно, в норме клетки Меркеля располагаются рядом со слоем базальных клеток эпидермиса и отвечают за функцию осязания. Впервые рак Меркеля был описан Токером в 1972 г. Большинство гистологов считают, что злокачественные нейроэндокринные новообразования кожи промежности возникают из клеток Меркеля. В большинстве случаев опухоль поражает женщин старше 65 лет. Однако возраст заболевших может колебаться от 7 до 97 лет [16–18]. В 50 % случаев опухоль проявляется единичным эритематозным узлом в толще и/или на коже промежности, диаметром 2–4 см. У 50–75 % пациенток при развитии заболевания через некоторое время появляются метастазы в лимфатических узлах [19]. Нередко рак Меркеля развивается у пациенток с псориазом, другими онкологическими заболеваниями, с привычными травмами и ожогами кожи на одном и том же месте, а также у лиц, перенесших трансплантацию органов, с нарушениями иммунитета [17, 18]. Рак Меркеля вульвы диагностируется световой и электронной микроскопией, а также с помощью ИГХ-метода исследования. Основной метод лечения рака Меркеля – хирургический. Рекомендуют широкое иссечение образования на уровне здоровых тканей. При наличии метастазов иссекаются и лимфатические узлы, в которых они обнаружены. При далеко зашедшем метастатическом процессе проводится паллиативная ХТ. Некоторые авторы полагают, что облучение столь же эффективно, как и хирургическое удаление опухоли [17]. Средняя выживаемость в течение 5 лет после удачной операции составляет 40–55 %, а в случае если опухоль прорастает в подлежащие мышцы или определяются регионарные или отдаленные метастазы, выживаемость больных не превышает 30 % [19]. Рак Меркеля вульвы более агрессивен, чем рак Меркеля других локализаций. Общий показатель выживаемости для 5-летнего периода составляет 30–64 % [18–21]. Таким образом, приведенные выше данные литературы свидетельствуют об успехах ИГХ- и биохимических методов исследований, с помощью которых стало возможным провести более квалифицированную дифференциальную диагностику опухолей яичников, ранее относившихся к категории мало- и/или недифференцированных форм злокачественных новообразований. Накопленные знания об этиологии, патогенезе, биологических свойствах и особенностях клинического течения НЭО позволяют практикующим врачам усовершенствовать алгоритмы диагностики и подходы к лечению этих редких злокачественных новообразований.

Г и н е к о л о г и я

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

63

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика опухолей репродуктивной системы

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я

Г и н е к о л о г и я

1. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Нейроэндокринные опухоли. М., 2010. С. 6, 16.

2. Нейроэндокринные опухоли: руководство для врачей. Под ред. М. Кэплина, Л. Кволса. М.: Практическая медицина, 2011. С. 11, 17–19, 23, 37, 43, 54, 88, 100.

3. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), Program 2005 Publicuse Data (1973–2002). National Cancer Institute, DC-CPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch. National Cancer Institute, Bethesda, MD. (Released April 2005, based on the November 2004 submission.).

4. Modlin I.M., Lye K.D., Kidd M. A 5-decade analysis of 13, 715 carcinoid tumors. Cancer 2003;97(4):934–59.

5. Caplin M.E., Buscombe J.R., Hilson A.J. et al. Carcinoid tumour.

Lancet 1998;352:799–805.

6. Tan E.H., Tan C. Imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. W J Clin Oncol 2011;2(1):28.

7. Bektas H., Langer F., Piso P. et al.

Neuroendocrine tumors of the stomach.

Surgery therapy and prognosis. J Chirurg 2002;73(4):331–5.

64

2 ’ 2 0 12

Л И Т Е Р А Т У Р А

8. Eichhorn J.H., Young R.H. Neuroendocrine tumors of the genital tract.

Am J Clin Pathol 2001;115(Suppl 1):94–112.

9. Scully R.E., Aguirre P., De Lellis R.A. Argyrophilia, serotonin and peptide hormones in the female genital tract and its tumors. Int J Gynecol Pathol 1984;3:51–70.

10. Scully R.E. Germ cell tumors of the ovary and fallopian tube. In: Progress in gynecology. V. 4. J.V. Meigs, S.H. Strugis eds.

NY: Grune and Stratton, 1963. P. 335–47.

11. Bancrosft J.H., О’Brien D.J., Tickner A. Carcinoid syndrome due to carcinoid tumor of the ovaries. Br Med J 1964;2:1440–1.

12. Eichhorn J.H., Young R.H., Scully R.E. Primary ovarian small cell carcinoma of pulmonary type: a clinicopathologic, immunohistologic and flow cytometric analysis of 11 cases. Am J Surg Pathol 1992; 16:926–38.

13. Ulich T.R., Yailo S.-Y., Layfield L. et al.

Endocrine tumor differentiation markers in poorly differentiated small-cell carcinoids of the cervix and vagina. Arch Pathol Lab Med 1986;110:1054–7.

14. Chafe W. Neuroepithelial small cell carcinoma of the vagina. Cancer 1989;64:1948–51.

15. Joseph R.E., Enghardt M.H., Doering D.L. et al. Small cell neuroendocrine carcinoma of the vagina.

Cancer 1992;70:784–9.

16. Bottles K., Lacey C.G., Goldberg J. et al.

Merkel cell carcinoma of the vulva. Obstet Gynecol 1984;63(3 Suppl):61–5.

17. Copeland L.J., Cleary K., Sneige N. et al.

Neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the vulva: a case report and review of the literature.

Gynecol Oncol 1985;22:367–78.

18. Husseinzadeh N., Wesseler T., Newman N. et al. Neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol 1988;29:105–12.

19. Visscher D., Cooper P.H., Zarbo R.J. et al. Cutaneous neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma: an immunophenotypic, clinicopathologic, and flow cytometric study.

Mod Pathol 1989;2:331–8.

20. Klimstra D.S., Modlin I.R., Coppola D. et al. The pathologic classification of neuroendocrine tumors.

Pancreas 2010;39(6):707–12.

21. Hidvegi D., Cibils L.A., Sorensen K. et al. Ultrastructural and histochemical observations of neuroendocrine granules in nonneoplastic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1982;143:590–4.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей репродуктивной системы

2 ’ 2 0 12

Светлоклеточный рак яичников и смешанные опухоли яичников со светлоклеточным компонентом: результаты лечения, факторы прогноза М.Д. Ахмедова, М.А. Шабанов, В.В. Баринов, К.И. Жорданиа, Л.И. Бокина, Е.А. Мустафина, И.И. Бокин, Д.Б. Олькин ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Екатерина Александровна Мустафина afl_nlo154@mail.ru Наиболее важными прогностическими факторами для светлоклеточных аденокарцином яичников (САЯ) являются клинико-морфологические признаки и клиническая стадия заболевания. Показатель 5-летней выживаемости у пациенток с I стадией САЯ составляет 69 %, при II стадии – 55 %, при III – 14 % и при IV – 4 %. Нами проанализированы отдаленные результаты лечения 71 больной с САЯ и 25 пациенток со смешанными злокачественными эпителиальными опухолями яичников с обязательным светлоклеточным компонентом. На основании проведенного исследования установлено, что на показатель выживаемости больных со светлоклеточными новообразованиями яичников наибольшее влияние оказывают морфологическое строение опухоли и стадия заболевания. Кроме того, отмечена корреляция между показателем выживаемости пациенток со светлоклеточными новообразованиями яичников и радикальностью оперативного вмешательства, характером роста опухоли, степенью дифференцировки опухоли, клеточной анаплазии и митотической активностью опухолевых клеток. Ключевые слова: светлоклеточная аденокарцинома яичников, выживаемость, факторы прогноза

Treatment results and prognostic factors of clear cell ovarian carcinomas and ovarian carcinomas with clear cell component M.D. Ahmedova, M.A. Shabanov, V.V. Barinov, K.I. Zhordania, L.I. Bokina, E.A. Mustafina, I.I. Bokin, D.B. Olkin Federal State Budgetary Institution N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The most important prognostic factors for clear cell carcinoma (CCC) are clinical and morphological signs and clinical stage of the disease.

Analyses of 5-year survival in patients with I stage of CCC is 69 %, in II stage – 55 %, in III stage – 14 % and in IV stage – 4 % patients.

We analyzed distant results of treatment of 71 patients with CCC and of 25 patients with mixed malignant ovaries neoplasm with obligatory clear cell component taking into consideration main clinical and morphological sings of disease. On the base of performed reseal we revealed that morphological structure of the tumors and stage of the disease exerted heist influence on the exponent of survival of the patients with clear CCC ovaries neoplasm. Besides, there is a correlation between exponent of patients’ survival and radicalized of surgery, character of tumor growth, differentiation degree, cell anaplasia and mitotic activity of tumor cells.

В определении прогноза заболевания играет роль большое число факторов, оказывающих влияние на результаты лечения. Наиболее важными прогностическими факторами для светлоклеточных опухолей яичников являются клинико-морфологические признаки и клиническая стадия заболевания. Однозначно светлоклеточная карцинома яичников имеет худший прогноз, чем другие гистологические типы злокачественных новообразований яичников [1, 2]. Показатель 5-летней выживаемости у пациенток с I стадией светлоклеточной карциномы яичников составляет 69 %, при II стадии – 55 %, при III – 14 % и при IV – 4 % [3–7]. В своем исследовании Y. Matsuura et al. [1] показали, что метастазы размером  50 мм, асцит > 1000 мл,

распространенная стадия болезни, а также наличие тромбозов нижних конечностей и легочной артерии в однофакторном анализе ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. Однако при многофакторном анализе только стадия заболевания и наличие тромбоза нижних конечностей и/или легочной артерии и ее ветвей коррелировали с плохим прогнозом заболевания.

B.A. Goff et al. [8] в однофакторном анализе установили, что возраст больных со светлоклеточной аденокарциномой яичников (САЯ) < 50 лет является неблагоприятным прогностическим фактором (р < 0,05). Данные литературы относительно прогностического значения гистологического строения САЯ крайне противоречивы.

Г и н е к о л о г и я

Key words: clear cell carcinoma ovarian, survival, prognostic factors

65

Г и н е к о л о г и я 66

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей репродуктивной системы

По мнению E.R. Novak и J.D. Woodruf [9], «пустоклеточный» вариант опухоли – более злокачественный.

T.M. Parker et al. [7] предположили, что клиническое течение гистологических вариантов новообразований, в которых преобладают папиллярные и альвеолярные структуры, более агрессивное.

J.C. Aure et al. [10] выявили, что солидный вариант светлоклеточной опухоли прогностически более благоприятен, чем тубулярный.

H.J. Norris и M. Rabinowitz [6] разделили САЯ на 3 гистологических варианта. В своем исследовании они продемонстрировали, что выживаемость при солидном варианте выше, а преобладание клеточного типа hob-nail ухудшает прогноз заболевания. Однако S. Kaku et al. [11] утверждают, что 3-летняя выживаемость для пациенток с САЯ солидного типа составляет 50 %, в то время как у больных с опухолями тубулярного типа этот показатель равен 60 %. Аналогичные данные получены в исследовании Л.И. Короленковой [12]. Оказалось, что 3-летняя выживаемость пациенток с I стадией САЯ тубулярного строения выше, чем таковая в группах со смешанным и папиллярным вариантами строения.

L.W. Rogers et al. [13] не установили связи между клеточным типом новообразования, степенью митотической активности, ядерной атипией и прогнозом заболевания. Эту точку зрения поддерживают и другие авторы, которые также не обнаружили влияния гистологического варианта опухоли и степени ее злокачественности на прогноз заболевания [5, 14].

A.W. Kennedy et al. [4] исследовали 42 пациентки с чистой формой САЯ. Оценивали следующие гистологические параметры: тип архитектурного строения опухоли (тубулярный, тубулокистозный, сосочковый, солидный и смешанный), среднее и максимальное число митозов в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа, количество клеток со светлой цитоплазмой и степень ядерной атипии. Хирургическая стадия была наиболее значимым прогностическим фактором выживаемости больных с САЯ III и IV стадий. Частота митотической активности > 6 митозов в 10 полях зрения являлась прогностическим фактором более низкой выживаемости, но при этом не играла роли в определении прогноза продолжительности безрецидивного периода. В группе больных со смешанной архитектоникой структуры опухоли отмечены низкая выживаемость и короткий безрецидивный период по сравнению с таковыми в группе пациенток, где преобладал 1 тип опухолевых структур. На основании проведенного исследования авторы сделали вывод, что стадия и среднее количество митозов – наиболее весомые показатели прогнозирования выживаемости для пациенток с САЯ, в то время как тип гистологической архитектоники и степень ядерной атипии не являются надежными факторами прогноза.

Анализ данных литературы показывает, что присутствие в опухоли некрозов и кальцификатов, а также наличие у больных с САЯ гиперпластических процессов эндометрия, как проявления гиперэстрогении, не влияют на прогноз заболевания [9, 14, 15].

Y.J. Huang et al. [16] провели сравнительное изучение выживаемости пациенток с чистой гистологической формой САЯ и смешанными опухолями (светлоклеточная карцинома в сочетании с эндометриоидной или серозной аденокарциномой). Все больные прошли комбинированное лечение: циторедуктивная операция + химиотерапия (ХТ) по схеме паклитаксел + цисплатин. Авторами получены результаты, которые показывают, что средняя продолжительность жизни пациенток с чистой формой САЯ составила 11 мес, в то время как при смешанных гистологических вариантах – 48 мес. Эти данные позволили заключить, что больные с чистой формой светлоклеточного рака имеют худший прогноз заболевания по сравнению с таковым у пациенток со смешанными формами, однако проведение ХТ по схеме паклитаксел + цисплатин способствует улучшению показателей выживаемости больных с чистой формой САЯ.

S.-I. Komiyama et al. [2] при изучении клинического течения заболевания у 53 больных с САЯ установили, что 5-летняя выживаемость пациенток, у которых светлоклеточная карцинома I стадии сочеталась с тазовым эндометриозом, была достоверно выше (100 %), чем при его отсутствии (60 %, р < 0,05).

T. Okuda et al. [17] изучали влияние наличия стероидной сульфатазы в клетках опухоли на прогноз клинического течения САЯ. При иммуногистохимическом исследовании было выявлено, что стероидная сульфатаза присутствовала в цитоплазме неопластических клеток в 71,1 % случаев светлоклеточного рака яичников (РЯ), в то время как наличие ее при серозной аденокарциноме было обнаружено только в 33,3 %, а при муцинозной – в 50 % случаев. При этом положительная экспрессия стероидной сульфатазы наблюдалась у 91,3 % больных папиллярным раком, который также характеризовался низкой выживаемостью. Авторы делают вывод, что пациентки с папиллярной САЯ с позитивной экспрессией стероидной сульфатазы имеют неблагоприятный прогноз. Рост первичной и метастатической опухоли > 0,2 см требует образования новых сосудов из близлежащих посткапиллярных венул. Оценка ангиогенеза опухоли (определение количества микрососудов), а именно – экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), в настоящее время рассматривается как один из самых успешных маркеров прогноза заболевания и наличия метастазов. В связи с этим была изучена экспрессия VEGF в опухолевой ткани у 25 больных с САЯ: экспрессия VEGF была резко позитивна в 16, слабо позитивна – в 6 и негативна – в 3 случаях. При этом корреля-

100 80

100 100

84 53,8

60 40

43,9

43,9

37,8

20 0

44,6

65,2

0 мес

12 мес

24 мес

26,6

23,4

22,7

36 мес

48 мес

60 мес

120 100 80

100 100 58,3

60

41,7

40

48,6

20 0

0 мес

12 мес

Время наблюдения Светлоклеточная аденокарцинома

41,7

41,7

41,7

37,9

24 мес

20,4

19,7

19,7

36 мес

48 мес

60 мес

Время наблюдения Смешанные формы

Светлоклеточная аденокарцинома

Смешанные формы

Рис. 1. Общая выживаемость больных в зависимости от морфологического строения опухоли

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных с учетом морфологического строения

ция между экспрессией VEGF и количеством микрососудов в САЯ была достоверной (р < 0,01). Высокая частота экспрессии VEGF при светлоклеточном РЯ указывает на неблагоприятный прогноз заболевания [18]. Таким образом, светлоклеточный РЯ является достаточно редкой опухолью, по данным разных авторов составляющей всего 2–6 % опухолей яичников и 5–6 % от всех злокачественных эпителиальных опухолей яичников [4, 13, 19]. Чаще САЯ наблюдается у нерожавших и небеременевших женщин, находящихся на V–VII декаде жизни, и не встречается в молодом возрасте. Доброкачественные светлоклеточные аденофибромы наблюдаются крайне редко, а пограничные формы составляют всего 1 % от всех пограничных форм опухолей яичников. Клинически светлоклеточный РЯ протекает крайне злокачественно. Описывая особенности опухолевого роста светлоклеточного РЯ, авторы отмечают преимущественно одностороннее поражение яичников – в 80 % случаев. По данным литературы, светлоклеточные новообразования яичников чаще диагностируются на начальных стадиях заболевания. Несмотря на проведение адекватного комбинированного лечения, безрецидивный период у этих больных короткий [17, 19–23]. Заболевание может сопровождаться параэндокринной гиперкальциемией и сопутствующим эндометриозом. Клеточный состав, как правило, представлен светлыми, гвоздиковыми и уплощенными клетками, цитоплазма которых богата гликогеном. Светлоклеточные карциномы имеют диффузный, тубуло-кистозный, сосочковый и трабекулярный характер роста. С учетом основных клинико-морфологических признаков заболевания нами проанализированы отдаленные результаты лечения 71 больной с САЯ (1-я группа) и 25 пациенток со смешанными злокачественными эпителиальными опухолями яичников (СЗЭОЯ) с обязательным светлоклеточным компонентом (2-я группа). Анализ общей выживаемости показал, что у больных с СЗЭОЯ 5-летняя выживаемость была в 2 раза выше. Так, 5-летняя выживаемость в 1-й группе составила 22,7 %, а во 2-й – 43,9 % (рис. 1).

Безрецидивная 5-летняя выживаемость пациенток также была выше во 2-й группе и составила 41,7 %, тогда как в 1-й группе – лишь 19,7 % (рис. 2). Аналогичная тенденция имела место и при анализе выживаемости пациенток в зависимости от стадии болезни. Во всех случаях у больных с СЗЭОЯ наблюдалась лучшая выживаемость, чем у пациенток с чистыми формами САЯ. Так, 5-летняя выживаемость больных с I и II стадиями заболевания составила 50,7 % у пациенток с САЯ и 76,8 % – у женщин со смешанными новообразованиями. Показатель 5-летней выживаемости при III и IV стадиях у больных 2-й группы был более чем в 2 раза выше, чем в 1-й группе: 22,9 и 9,1 % соответственно (рис. 3). В нашем исследовании выживаемость пациенток при наличии сопутствующего эндометриоза была ниже, чем при его отсутствии. При этом медиана выживаемости больных с СЗЭОЯ при отсутствии эндометриоза была в 3,6 раза выше, чем у пациенток с чистыми формами светлоклеточного РЯ. При наличии очагов эндометриоза медиана выживаемости у больных САЯ составила 15,6, а у пациенток с СЗЭОЯ – 19 мес. При отсутствии сопутствующего эндометриоза медиана выживаемости больных 1-й группы достигала 19, а во 2-й группе – 67,6 мес.

Выживаемость, %

120 100 80

100 100 100 100

93,8 76,5

65,1

80,9

60

58,4

40

87,5

83,1

57,2

53,6

22,9 23,9 26,3

0 мес

12 мес

76,8

38,2 39,9

20 0

87,5

24 мес

36 мес

22,9

50,7

9,1

48 мес

9,1

60 мес

Время наблюдения I + II стадии (I группа)

I + II стадии (II группа)

III + IV стадии (I группа)

III + IV стадии (II группа)

Рис. 3. Общая выживаемость больных в зависимости от стадии заболевания и морфологического строения опухоли

Г и н е к о л о г и я

120

2 ’ 2 0 12

Лечение опухолей репродуктивной системы

Выживаемость, %

Выживаемость, %

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

67

Лечение опухолей репродуктивной системы

Анализ результатов лечения продемонстрировал, что в 1-й группе медиана выживаемости была выше у пациенток, получавших предоперационную ХТ, по сравнению с данным показателем у больных, которым она не проводилась (19,1 мес против 10,6 мес). Проанализировать выживаемость пациенток 2-й группы не представляется возможным из-за малого количества наблюдений (n = 4). В случаях, когда больным выполняли радикальное хирургическое лечение, медиана выживаемости была в 5 раз выше в 1-й и в 3 раза – во 2-й группе, чем при проведении нерадикального хирургического лечения (41,4 и 72 мес соответственно). При осуществлении радикального хирургического лечения (без остаточной опухоли) медиана выживаемости составила 41,4 мес в 1-й и 72 мес – во 2-й группе, а при проведении нерадикального лечения – 7,9 и 21,5 мес соответственно. При анализе влияния размера остаточной опухоли после хирургического вмешательства на выживаемость оказалось, что наличие остаточной опухоли диаметром > 2 см ухудшает выживаемость больных с чистыми светлоклеточными новообразованиями яичников в 2,7 раза (21,1 и 7,9 мес соответственно) и в 1,8 раза – при СЗЭОЯ (35,9 и 20,4 мес соответственно). В случаях остаточной опухоли размером  2 см медиана выживаемости в 1-й группе составила 21,1, а во 2-й – 35,9 мес. Наличие остаточной опухоли диаметром > 2 см снижало медиану выживаемости больных до 7,9 мес в 1-й до 20,4 мес – во 2-й группе. Следует отметить, что выбор схемы послеоперационной поли-ХТ (ПХТ) не оказывал влияния на результаты выживаемости пациенток. Так, в группе больных с чистыми формами САЯ медиана выживаемости, как при применении препаратов платины, так и без их использования оказалась одинаковой (19,5 и 19,3 мес соответственно). Однако во 2-й группе медиана выживаемости пациенток, которым проводилась послеоперационная ПХТ без применения препаратов платины, оказалась выше, чем при их использовании (44,5 и 15,8 мес со-

ответственно). Данные во 2-й группе недостоверны из-за малого числа больных. При анализе выживаемости пациенток установлено, что только III степень дифференцировки опухоли коррелировала с отдаленными результатами течения болезни. Медиана выживаемости больных в 1-й группе при III степени дифференцировки опухоли была ниже, чем во 2-й группе (10,2 мес против 17,2 мес). Характер роста опухоли также оказывал влияние на выживаемость больных. Более благоприятное течение болезни наблюдалось среди пациенток, имеющих опухоль с оттесняющим характером роста. Медиана выживаемости у таких больных составила 34,9 мес в 1-й и 19 мес – во 2-й группе. Медиана выживаемости у пациенток с опухолями, имеющими инвазивный характер роста, составила 24,3 мес во 2-й и 15,1 мес – в 1-й группе. Четкой корреляции между митотической активностью опухолевых клеток и выживаемостью пациенток с чистыми и смешанными формами злокачественных светлоклеточных опухолей не обнаружено. Анализ выживаемости больных в обеих группах взависимости от степени клеточной анаплазии показал, что при II степени клеточной анаплазии имеется тенденция к снижению этого показателя. Так, среди пациенток с чистыми формами САЯ медиана выживаемости при I степени клеточной анаплазии составила 29,3, а при II степени – 21,8 мес. Те же показатели среди больных 2-й группы достигали 19 и 10,5 мес соответственно. Таким образом, на основании проведенного исследования установлено, что на показатель выживаемости больных со светлоклеточными новообразованиями яичников наибольшее влияние оказывают морфологическое строение опухоли и стадия заболевания. Кроме того, отмечена корреляция между показателем выживаемости пациенток со светлоклеточными новообразованиями яичников и радикальностью оперативного вмешательства, характером роста опухоли, степенью дифференцировки опухоли, клеточной анаплазии и митотической активностью опухолевых клеток.

Г и н е к о ло г и я

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я

68

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

1. Matsuura Y., Robertson G., Marsden D.E. et al. Thromboembolic complications in patients with clear cell carcinoma of the ovary. Gynecol Oncol 2006;103(2):740–4.

2. Komiyama S.-I., Aoki D., Tominaga E. et al. Prognosis of Japanese patients with ovarian clear cell carcinoma associated with pelvic endometriosis: Clinicopathologic evaluation. Gynecol Oncol 1999;72:342–6.

3. Kennedy A.W., Biscotti C.V., Hart W.R., Tuason L.J. Histologic correlates of progression-free interval and survival in

Л И Т Е Р А Т У Р А

ovarian clear cell adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1993;50(3):334–8.

4. Kennedy A.W., Biscotti C.V., Hart W.R. et al. Ovarian clear cell adenocarcinoma.

Gynecol Oncol 1989;32:342–9.

5. Nolan L.P., Heatley M.K. The value of immunocytochemistry in olistinguishing between clear cell carcinoma of the ovary and kidney. Int J Gynecol Pathol 2001;20(2):155–9.

6. Norris H.J., Robinowitz M. Ovarian adenocarcinoma of mesonephric type.

Cancer 1972;28:1074–81.

7. Parker T.M., Dockerty M.B., Randall L.M. Mesonephric clear cell carcinoma of the ovary. Am J Obstet Gynecol 1960;80:417–25.

8. Goff B.A., Sainz de la Cuesta R., Muntz H.G. et al. Clear cell carcinoma of the ovary: a distinct histilogic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy in stage III disease. Gynecol Oncol 1996;60(3):412–7.

9. Novak E.R., Woodruff J.D.

Mesonephroma of the ovary. Am J Obstet Gynecol 1959;77:632–44.

10. Aure J.C., Hoeg K., Kolstad P. Mesonephroid tumors of the ovary: clinical and histopathologic studies. Obstet Cynecol 1971;37:860–7.

11. Kaku S., Hirai Y., Fujimoto Z. et al.

Clinicopathological study on clear cell cfrcinoma of the ovary. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1989;41(7):875–80.

12. Короленкова Л.И. Светлоклеточные (мезонефроидные) опухоли женских половых органов. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1983.

13. Rogers L.W., Julian C.G., Woodruff J.D. Mesonephroid carcinoma of the ovary.

A study of 95 cases from the Emil Novak ovarian tumour registry. Gynecol Oncol 1972;1:76–89.

14. Eastwood G. Mesonephroid (clear cell) carcinoma of the ovary and endometrium.

Cancer 1978;41:1911–28.

15. Lee R.A., Dockerty M.D., Wilson R.B., Symmonds R.E. Mesonephroma of the ovary. Am J Obstet Gynecol 1962;82:677–81.

16. Huang Y.J., Ho C.M., Chen T.C. et al.

Pure-type clear cell carcinoma of the ovary

Лечение опухолей репродуктивной системы

as a distinct histological type and improved survival in patients treated with paclitaxelplatinum-based. Gan To Kadaku Ruoho 1997;24(Suppl 1):70–3.

17. Okuda T., Saito H., Sekizawa A. et al.

Steroid sulfatase expression in ovarian clear cell adenocarcinoma: Immunohistochemical Study. Gynecol Oncol 2001;82:427–34.

18. Deguchi M., Matsumoto Y., Ishiko O., Ogita S. Angiogenesis in ovarian clear cell carcinoma and its relation to endometriosis.

Oncol Rep 2000;7(3):651–4.

19. Fine G., Clarke H., Horn R. Mesonephroma of the ovary.

Cancer 1973;31:398–410.

20. Doshi N., Tobon H. Primary clear cell carcinoma of the ovary.

Cancer 1977; 39:2658–66.

21. Makar A.P., Baekelandt M., Trope C.G., Kristensen G.B. The prognostic significance of residual disease, FIGO substage, tumor histology, and grade in patients with FIGO stage III ovarian cancer. Gynecol Oncol 1995;56:175–8.

22. Pettersson F. Annual report of the results of treatment in gynecological cancer.

Stockholm, International Federation of

2 ’ 2 0 12

Gynecology and Obstetrics, 1991.

23. Shumizu Y., Umezawa S., Utsugi K. et al.

Combination of CPT-11 with mitomycin-c (MMC) for platinum-refractory clear cell and mucinous adenocarcinoma of the ovary.

Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:361; abstr 1393.

24. Imachi M., Tsukamoto N., Shimamoto T. et al. Clear cell carcinoma of the ovary: a clinicopathologic analysis of 34 cases. Int J Gynecol Oncol 1991;1:113–9.

25. Klemi P.J., Gronroos M. Mesonephroid carcinoma of the ovary. A clinicopathologic, histochemical and electron microscopic study. Obstet Gynecol 1979;53(4):472–9.

26. Montag A.G., Jenison E.L., Griffiths C.T. et al. Ovarian clear cell carcinoma.

A clinicopathologic analysis of 44 cases.

Int J Gynecol Pathol 1989;8(2):85–96.

27. Obrien M.E., Schofield J.B., Tan S. et al. Clear cell epithelial ovarian carcinoma (mesonephroid) bad prognosis only in early stages. Gynecol Oncol 1993;49:250–4.

28. Shiromizu K., Sugase M., Kawana T. et al. Clinicopathologic study of mesonephric adenocarcinoma. J Jap Soc Cancer Ther 1977;9:271.

Г и н е к о ло г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

69

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей репродуктивной системы

2 ’ 2 0 12

Переходно-клеточные опухоли яичников Е.В. Черепанова, К.П. Лактионов, О.А. Анурова, А.И. Зотиков ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Екатерина Викторовна Черепанова katerinochka-k@rambler.ru Переходно-клеточные опухоли яичников – редкие, необычные новообразования. Единой тактики ведения пациенток с данной патологией в настоящее время не существует. В статье представлен обзор литературы, касающийся клинико-морфологических характеристик, диагностики и особенностей лечения больных с переходно-клеточными опухолями яичников. Ключевые слова: переходно-клеточные опухоли, переходно-клеточная карцинома яичников, опухоль Бреннера

Transitional cell tumors of the ovary E.V. Cherepanova, K.P. Laktionov, O.A. Anurova, A.I. Zotikov N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Transitional cell tumors of the ovary are rare, unusual neoplasms. There is currently no unified tactic for managing patients with this pathology. The paper presents a review of literature on clinical and morphological characteristics, diagnosis, and specific features of the treatment of patients with transitional cell tumors of the ovary.

Г и н е к о ло г и я

Key words: transitional cell tumors, transitional cell carcinoma, Brenner tumor

70

Переходно-клеточные опухоли яичников – это гетерогенная группа новообразований, объединенных гистопатологическим сходством с уротелием. Согласно Всемирной организации здравоохранения они подразделяются на доброкачественные, пограничные, злокачественные опухоли Бреннера и переходно-клеточные карциномы [1]. По данным литературы, эта патология составляет от 1,4–2,5 до 5,3–9,4 % всех опухолей яичников [2, 3]. Вопрос гистогенеза переходно-клеточных опухолей яичников в настоящее время по-прежнему носит дискутабельный характер, но наиболее признанной считается гипотеза о метаплазии целомического эпителия яичников или эпителия целомических инклюзионных кист в переходноклеточный эпителий [3, 4]. Опухоли Бреннера яичников впервые упоминаются MacNaughton–Jones в 1898 г., самостоятельной нозологией они стали в 1907 г. после работ F. Brenner, а свое название получили в 1932 г. благодаря R. Meyer [5]. Основной контингент пациенток с данной патологией составляют женщины в возрасте 50–70 лет [6]. Как правило, это доброкачественные опухоли, однако в 2–5 % случаев встречаются пограничные и злокачественные варианты [2, 7]. Обычно опухоли Бреннера клинически бессимптомные и представляют случайную патологическую находку при оперативных вмешательствах по поводу другой патологии. Однако некоторые из них проявляют гормональную активность. В большинстве случаев это эстрогенпродуцирующие опухоли, и эстрогенный эффект их выражен гиперплазией эндометрия и метроррагией. Существуют также

андрогенпродуцирующие опухоли, которые служат причиной маскулинизации. Кроме того, непосредственное наличие опухолевого образования может вызывать боль и дискомфорт в животе [2, 8]. В большинстве случаев опухоль Бреннера односторонняя, однако в 5–7 % наблюдений встречаются двусторонние поражения яичников. В 30 % случаев в ипси- или контралатеральном яичнике наряду с опухолью Бреннера выявляют другие эпителиальные опухоли. В литературе также в качестве синхронных опухолей описаны наблюдения зрелых кистозных тератом и струм яичников. В таких случаях гистогенез опухолей Бреннера может быть связан с тератомным источником [9, 10]. Макроскопически доброкачественные опухоли Бреннера – это хорошо отграниченные новообразования серого, белого или желтоватого цвета с гладкой или дольчатой поверхностью. Характерна кальцинация стромы, которая является признаком дегенеративных изменений в опухоли. Пограничные опухоли Бреннера представлены однокамерными или многокамерными кистозными образованиями с солидными папиллярными включениями. Злокачественные опухоли Бреннера могут быть как солидными, так и кистозными. Кисты чаще заполнены серозным или муцинозным содержимым и очень редко – кровью. В злокачественных опухолях Бреннера встречаются участки некроза и кровоизлияний. Следует отметить, что злокачественные опухоли Бреннера достигают бо льших размеров (8–10 см), чем доброкачественные, которые не превышают 5 см в диаметре. При микроскопическом исследовании определяется выраженная фиброзная строма

Лечение опухолей репродуктивной системы

с фокусами гнезд переходно-клеточного эпителия, напоминающего эпителий мочевого пузыря. Фиброзный компонент менее выражен в пограничных и злокачественных опухолях Бреннера, чем в доброкачественных [1, 2, 11, 12]. Переходно-клеточные карциномы яичников впервые были описаны Austin и Norris и представляют инвазивные опухоли, состоящие из эпителиальных клеток, которые напоминают уротелий, при этом не содержат ни доброкачественного, ни пограничного компонентов опухоли Бреннера и характеризуются папиллярными структурами, выстланными злокачественными клетками переходно-клеточного типа, или гнездами из этих клеток в фиброзной или фиброматозной строме. Возраст пациенток с переходно-клеточными карциномами варьирует от 30 до 94 (в среднем – 56) лет. Клинические проявления этих опухолей неспецифичны и включают боль или дискомфорт в животе, потерю массы тела, кровотечение из наружных половых путей, боль в спине или дизурические расстройства. Макроскопически переходно-клеточные карциномы достигают 3–30 (в среднем – 12) см в диаметре, серо-белого цвета, в 60 % случаев – кистозно-солидные, в 24 % – солидные, в 16 % – кистозные, в 14–41 % – двусторонние. В отличие от опухолей Бреннера кальцинация стромы для них нехарактерна. При микроскопическом исследовании выявляются диффузные, локальные или неравномерные трабекулярные структуры [3, 13]. Несмотря на то, что микроскопическое исследование остается первым методом в диагностике описанных выше новообразований, довольно часто для определения точного гистотипа опухоли необходимо проведение иммуногистохимического исследования. Так, при иммуногистохимическом исследовании все типы опухолей Бреннера экспрессируют СК7, не экспрессируют СК20, в доброкачественных и пограничных отмечается экспрессия р63, а иммуногистохимический профиль злокачественных опухолей включает экспрессию СА-125, уроплакина и тромбомодулина. Переходно-клеточные карциномы позитивны на СК7, СА-125, мезотелин и негативны на уроплакин, тромбомодулин, СК13 и СК20. Таким образом, только иммунофенотип опухолей Бреннера соответствует опухолям уротелиального типа, в то время как переходно-клеточные карциномы ближе по иммунофенотипу к низкодифференцированным аденокарциномам мюллерова типа. Как уже отмечалось выше, р63 экспрессируется только доброкачественными и пограничными опухолями Бреннера и, таким образом, может служить маркером для дифференциального диагноза со злокачественными опухолями Бренннера и переходно-клеточными карциномами [1, 3, 4, 14–16]. Различия в иммунофенотипе обусловлены разными путями канцерогенеза. Так, пограничные и злокачест-

венные опухоли Бреннера – это опухоли с низким злокачественным потенциалом, генез которых происходит путем активации PI3K/AKT-пути через рецепторы эпидермального фактора роста. Переходно-клеточные карциномы – это высокозлокачественные опухоли, в которых выявляются мутации р53 и р16 и гиперэкспрессия р53 [17]. В дифференциальный диагноз переходно-клеточных опухолей следует включать метастазы переходно-клеточных карцином мочевого пузыря в яичники и недиференцировнные серозные карциномы яичников [1]. Диагностика переходно-клеточных опухолей яичников основывается на клинических данных и визуализирующих методах исследования. Например, ультразвуковое исследование (УЗИ) может быть полезно в дифференциальном диагнозе солидных и кистозных образований, но имеет ограничения в связи с маленьким размером опухоли. При УЗИ опухоли Бреннера – солидные, гипоэхогенные образования, часто с кальцинатами, похожие на другие солидные опухоли яичников, такие как фибротекомы и лейомиомы. При компьютерной томографии (КТ) опухоли Бреннера – солидные или кистозно-солидные с кальцинатами в солидной части. Солидный компонент слегка или умеренно усилен, кальцинаты – аморфны. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) – на Т1- и Т2-взвешенных сигналах солидный компонент, содержащий плотную фиброзную строму, изоинтенсивный, и при контрастировании сигнал от него усиливается. МРТ- и КТ-характеристики переходно-клеточных карцином варьируют в зависимости от наличия солидного, кистозного компонентов, участков кровоизлияний и некроза в структуре опухоли [3, 6, 9, 11, 12, 18]. Солидные переходно-клеточные опухоли следует дифференцировать с фибромами, фибротекомами, лейомиомами и метастазами, в случае кистозной структуры в дифференциальный диагноз необходимо включать серозные и муцинозные цистаденомы / цистаденокарциномы, тератомы, светлоклеточные и эндометриоидные карциномы, а при наличии гормональной активности опухоли дифференцируют с гранулезоклеточными новообразованиями и опухолями из клеток Сертоли–Лейдига [6]. Опухолевые маркеры злокачественных опухолей могут использоваться в мониторинге эффективности лечения, диагностике рецидива заболевания. В случае гормонально-активных переходно-клеточных опухолей яичников в качестве маркеров выступают продуцируемые опухолью гормоны. Однако гормональная активность таких опухолей встречается достаточно редко, поэтому предпринимались неоднократные попытки найти более подходящие маркеры. Е.М. Tazi et al. [13] утверждают, что для переходно-клеточных карцином яичников маркером для мониторинга может выступать СА-125. По данным R. Yamamoto et al. [7], маркером для злокачественных опухолей Бреннера

Г и н е к о ло г и я

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

71

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей репродуктивной системы

может служить СА72-4, однако его значимость еще предстоит установить, так как он демонстрирует реактивность при большинстве аденокарцином человека, в том числе колоректальных, аденокарцином желудка, поджелудочной железы, яичников и эндометрия. В силу редкости переходно-клеточных опухолей яичников тактика лечения пациенток с данной патологией не совсем ясна. Основным методом является хирургическое вмешательство, объем которого зависит от стадии заболевания, гистотипа опухоли, возраста и желания женщины сохранить репродуктивную функцию. Так, при доброкачественных опухолях Бреннера ограничиваются аднексэктомией. Для пациенток с пограничными и злокачественными опухолями Бреннера адекватным объемом является экстирпация матки с придатками и удаление большого сальника. В некоторых случаях у молодых пациенток с пограничными опухолями Бреннера можно ограничиться аднексэктомией с последующим тщательным наблюдением. Роль адъювантной химиотерапии (ХТ) не установлена [6, 13, 19–21]. Переходно-клеточные карциномы яичников характеризуются хорошей чувствительностью к ХТ. Стандартом лечения является экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника с последующей цисплатинсодержащей ХТ. В литературе встре-

чаются различные схемы ХТ: карбоплатин (300 мг/м2) и гемцитабин (1000 мг/м2); карбоплатин и паклитаксел; хорошие результаты получены на фоне лечения схемами с включением цисплатина и циклофосфамида. К факторам, которые влияют на выживаемость пациенток, получающих ХТ, относят клиническую стадию заболевания, процентное содержание переходно-клеточной карциномы в первичной опухоли и результаты second-look операции [1, 13, 14, 19]. Прогноз доброкачественных опухолей Бреннера благоприятный, пограничные опухоли Бреннера не метастазируют, но способны рецидивировать. Прогноз злокачественных опухолей Бреннера, при которых метастазы встречаются в 50 % случаях, более благоприятный, чем таковой при переходно-клеточных карциномах [1, 21]. Таким образом, переходно-клеточные опухоли – это редкие опухоли яичников, как правило доброкачественные, с присущими им клинико-морфологическими особенностями. В настоящее время единой тактики лечения не существует. Основным методом лечения остается хирургическое вмешательство в различном объеме. Вопросы, касающиеся лучевой и ХТ, все еще носят дискутабельный характер и требуют дальнейших исследований.

Г и н е к о ло г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

72

1. Сеausu M., Terzea D., Georgescu A. et al. Transitional cell tumor of the ovary: a compact group with a heterogeneous histological and immunophenotypical pattern. Roman J Morphol Embryol 2008;49(4):513–6.

2. Borah T., Mahanta R.K., Bora B.D., Saikia S. Brenner tumor of ovary: An incidental finding. J Mid-Life Health 2011;2(1):40–1.

3. Kitajima K., Hayashi M., Kuwata Y. et al. MRI findings of transitional cell carcinoma of the ovary. Eur J Radiol Extra 2006;57(1):27–30.

4. Ziadi S., Trimeche M., Hidar S. et al. Bilateral Brenner tumor of the ovary associated with recurrent urothelial carcinoma of the urinary bladder. N Am J Med Sci 2010;1:39–41.

5. Shevchuk M., Fenoglio C., Richart R. Histogenesis of Brenner tumors, I: histology and ultrastructure. Cancer 1980;46:2607–16.

6. Green G.E., Mortele K.J., Glickman J.N. et al. Brenner tumors of the ovary.

Sonographic and computed tomographic imaging features. J Ultrasound Med 2006; 25(10):1245–51.

7. Yamamoto R., Fujita M., Kuwabara M.

et al. Malignant Brenner tumors of the ovary and tumor markers: case reports. Japan J Clin Oncol 1999;29(6):308–13.

8. Ohara N., Teramoto K. Magnetic resonance imaging of a benign Brenner tumor with an ipsilateral simple cyst.

Arch Gynecol Obstet 2001;265:96–9.

9. Brenner tumour. www.radiopaedia.org 10. Roth L.M., Goheen M.P., Broshears J.R. Malignant Brenner tumor of the ovary with transformation to trabecular carcinoid: an immunocytochemical and electron microscopic study. Int J Gynecol Pathol 2012;31(1):91–7.

11. Takahama J., Ascer S.M., Hirohashi S. et al. Abdom Imaging 2004;29:528–30.

12. Brenner tumor of the ovary: CT and MRI findings. www.imagingsciencetoday.com 13. Tazi E.M., Lalya I., Tazi M.F. et al.

Transitional cell carcinoma of the ovary: a rare case and review of literature. World J Surg Oncol 2010;8:98.

14. Li Yiu-Tai., Su Wen-Hsiang, Lee Wen-Ling. Transitional cell carcinoma of the ovary. J Chin Med Assoc 2011;74:478–9.

15. Riedel I., Czernobilsky B., Lifschitz-Mercer B. et al. Brenner tumors but not transitional cell carcinomas of

the ovary show urothelial differentiation: immunohistochemical staining of urothelial markers, including cytokeratins and uroplakins. Virch Arch 2001;438(2):181–91.

16. Kommoss F., Kommoss S., Schmidt D. et al. Survival benefit for patients with advanced-stage transitional cell carcinomas vs other subtypes of ovarian carcinoma after chemotherapy with platinum and paclitaxel.

Gynecol Oncol 2005;97(1):195–9.

17. Cuatrecasas M., Catasus L., Palacios J., Prat J. Transitional cell tumors of the ovary: a comparative clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic analysis of Brenner tumors and transitional cell carcinomas.

Am J Surg Pathol 2009;33(4):556–67.

18. Athey P.A., Siegel M.F. Sonographic features of Brenner tumor of the ovary.

J Ultrasound Med 1987;6(7):367–72.

19. Transitional cell tumors-ovary. www. thedoctorsdoctor.com 20. Yoonessi M., Abell M.R. Brenner tumors of the ovary. Obstet Gynecol 1979;54(1):90–6.

21. Ben Aissia N., Sadfi A., Yossef A. et al.

Malignant Brenners tumor particularities and coverage. Tunis Med 2004;82(7):701–7.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей репродуктивной системы

2 ’ 2 0 12

Опыт лечения пролиферативных процессов матки у женщин, страдающих бесплодием Л.А. Щербакова, Т.А. Густоварова, А.Н. Иванян, А.Т. Бурак Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздрава России Контакты: Людмила Александровна Щербакова ludmila.73@inbox.ru В исследование включены 70 пациенток репродуктивного возраста, страдающих бесплодием, которым была выполнена миомэктомия по поводу субмукозной миомы матки. Иммуногистохимическое исследование показало различия в экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона, пролиферативной активности по Ki-67 и площади сосудистого русла как в ткани нормального эндо- и миометрия, так и в тканях субмукозных миом матки, сочетающихся с гиперплазией эндометрия. Установлено, что проведение гормональной терапии в послеоперационном периоде с учетом данных иммуногистохимии позволяет снизить частоту развития рецидивов и сохранить репродуктивное здоровье женщины. Ключевые слова: бесплодие, субмукозная миома матки, патология эндометрия

Experience in treating uterine proliferative processes in infertile women L.A. Shcherbakova, T.A. Gustovarova, A.N. Ivanyan, A.T. Burak Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Postgraduate Education, Smolensk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia The study enrolled 70 reproductive-aged patients with infertility, who had underwent myomectomy for submucous uterine myoma. An immunohistochemical study showed differences in estrogen and progesterone receptor expressions, proliferative activity determined by Ki-67, and vascular bed areas in both intact endo- and myometrial tissues and submucous uterine myoma ones associated with endometrial hyperplasia. Postoperative hormonal therapy in terms of immunohistochemical evidence was ascertained to reduce the incidence of recurrences and to maintain the reproductive health of a woman.

Введение Частота бесплодного брака, по данным отечественных и зарубежных авторов, составляет 8–18 % [1, 2]. Актуальность данной проблемы в современной медицине определила интенсивное развитие репродуктивной эндокринологии, вспомогательных технологий репродукции, органосохраняющих операций [3, 4]. Наряду с существующей тенденцией современных женщин к рождению детей в более позднем возрасте увеличивается и количество факторов бесплодия. Одним из факторов женского бесплодия является миома матки, часто сочетающаяся с патологией эндометрия [1, 5–7]. Развитие данных заболеваний, которые многие авторы объединяют термином «пролиферативные процессы матки», имеет сложные и до конца не изученные патофизиологические механизмы системных нарушений в организме, приводящие к изменениям в эндо- и миометрии [2, 8]. В клинической картине бесплодия наиболее неблагоприятной разновидностью локализации миомы считается субмукозное расположение миоматозного узла, сопровождающееся деформацией полости матки, а в сочетании с патоло-

гией эндометрия – нарушением процесса имплантации, которое при наступлении беременности может привести к невынашиванию, возникновению осложнений как в период гестации, так и во время родов и в послеродовом периоде. Основным методом терапии миомы матки на сегодняшний день остается хирургическое лечение, поэтому важным этапом после операции является проведение мероприятий, направленных на полноценную репарацию миометрия, профилактику рецидива заболевания и подготовку организма к наступлению беременности [2, 5, 6, 9]. Несмотря на результаты многочисленных исследований, до сих пор дискутабельный характер носят вопросы о роли миомы матки в развитии бесплодия, методах хирургического и гормонального лечения, что особенно актуально в репродуктивном возрасте при нереализованной функции деторождения. Цель исследования – изучение клинико-морфологических особенностей течения пролиферативных процессов матки у пациенток, страдающих бесплодием, для разработки тактики их ведения после хирургического лечения субмукозной миомы матки.

Г и н е к о ло г и я

Key words: infertility, submucous uterine myoma, endometrial pathology

73

Г и н е к о ло г и я 74

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей репродуктивной системы

Материалы и методы Обследованы 70 пациенток с бесплодием, которым было проведено хирургическое лечение субмукозной миомы матки: в 36 (51,4 %) случаях – путем гистерорезектоскопии, в 24 (34,3 %) – с помощью лапароскопического доступа и в 10 (14,3 %) – посредством лапаротомии. Изучали факторы, способствующие развитию миомы матки и бесплодия, характер клинического течения заболевания. Отдаленные результаты (жалобы, клинические проявления, характер менструальной функции, частота развития рецидива заболевания и восстановление фертильности) были оценены у 67 пациенток спустя 2–4 года после операции. Морфологическое и иммуногистохимичекое исследования миоматозных узлов и ткани эндометрия проведены в 30 наблюдениях. В качестве группы относительного контроля (n = 25) использовали ткань нормального эндо- и миометрия, полученную в танатологическом отделении бюро судебно-медицинской экспертизы у женщин репродуктивного возраста, погибших от несчастного случая и не имевших патологии матки. Устанавливали маркер пролиферативной активности Ki-67, рецепторы эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), СD31 для выявления эндотелия и определения площади сосудистого русла. Оценка экспрессии рецепторов стероидных гормонов проводилась полуколичественным методом по D.C. Allred et al. (1998). Индекс пролиферации по Ki-67 рассчитывали как среднее значение количества окрашенных ядер на 100 клеток в 10 полях зрения. Площадь сосудистого русла вычисляли с помощью лицензионной программы ВидеоТест 4.0.

дия. При анализе факторов риска развития бесплодия только один фактор – миома матки – присутствовал у 22 (31,4 %) пациенток (см. табл.). Во всех остальных случаях миома сочеталась как минимум еще с одним фактором.

Результаты и обсуждение Средний возраст женщин составил 33,45 ± 6,95 года. При анализе времени возникновения патологии было выявлено, что длительность существования как бесплодия, так и миомы у этих пациенток на момент операции колебалась от 1 года до 10 лет. Следует отметить, что у каждой 4-й пациентки с первичным бесплодием прошло более 5 лет с момента установления диагноза, а у подавляющего большинства из них не были известны причины бесплодия. У 31 из 37 женщин с вторичным бесплодием длительность заболевания не превышала 5 лет, и практически все они проходили обследование. У пациенток с вторичным бесплодием роды были зафиксированы в 22 случаях, остальные беременности закончились невынашиванием (n = 5) или медицинским абортом. У больных с миомой матки, особенно при нарушении у них репродуктивной функции, важным является вопрос о характере и степени отягощенности гинекологического анамнеза, поскольку часто затруднительно определить приоритетную роль самой миомы или сопутствующей патологии в патогенезе развития беспло-

Факторы риска развития бесплодия

Факторы риска

Число пациенток (n = 70) абс.

%

Только миома

22

31,4

Воспалительные заболевания органов малого таза:

48

68,6

с образованием гидросальпинксов

6

8,6

с образованием сактосальпинксов

10

14,3

Эндометриоз

5

7,1

Кисты яичников

5

7,1

Синдром поликистозных яичников

7

10

Гиперпластические процессы эндометрия:

32

45,7

полипы

10

14,2

гиперплазия

22

31,4

28

40

самопроизвольные выкидыши

5

7,1

замершая беременность

4

5,7

Нарушение менструального цикла

54

77,1

Операции на органах малого таза

21

30

Прерывания беременности в анамнезе:

Таким образом, развитие субмукозной миомы матки у каждой 3-й пациентки может являться единственным фактором формирования бесплодия, однако у подавляющего большинства женщин отмечается сочетание миомы матки и сопутствующей гинекологической патологии, среди которой на 1-е место выходят воспалительные заболевания органов малого таза, патология эндометрия и эндокринные нарушения. Сопутствующая экстрагенитальная патология была обнаружена у 52,9 % обследованных пациенток. Около 1/3 (32,9 %) женщин курили, 10 % имели избыточную массу тела, у 18,6 % – зарегистрирована анемия. У каждой 2-й больной с одинаковой частотой (18,6 %) встречались гиперполименорея и болезненные и нерегулярные менструации. Анализ наследственной предрасположенности к развитию миомы матки показал, что у матерей и кровных родственников пациенток данное заболевание имело место в 48,6 % случаев, а в 20 % наблюдений присутствовала другая гинекологическая патология.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ По данным эхографического исследования, наличие только субмукозной миомы матки было выявлено у 74,3 % пациенток, у 25,7 % – в сочетании с интерстициальной локализацией. Осуществление раздельного диагностического выскабливания под контролем гистероскопии перед операцией позволило уточнить локализацию и размеры миоматозного узла и провести морфологическое исследование эндометрия, по результатам которого в 60 % наблюдений была верифицирована простая гиперплазия без атипии. Иммуногистохимическое исследование продемонстрировало различную рецепторную зависимость по уровням эстрогена и прогестерона (рис. 1), пролиферативную активность клеток и площадь сосудистого русла в нормальном и измененном эндо- и миометрии. % 60 50 40 30 20 10 0

Отсутствие (0–2) балла

Слабая (3–4) балла

Экспрессия эстрогена

Умеренная (5–6) баллов

Сильная (7–8) баллов

2 ’ 2 0 12

Лечение опухолей репродуктивной системы % 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Отсутствие (0–2) балла

Слабая (3–4) балла

Экспрессия эстрогена

Умеренная (5–6) баллов

Сильная (7–8) баллов

Экспрессия прогестерона

Рис. 2. Показатели рецепторной зависимости стероидных гормонов в тканях нормального миометрия

При иммуногистохимическом анализе гиперплазированного эндометрия преобладала экспрессия РЭ, что указывает на избыточное эстрогенное влияние и формирование патологически измененного эндометрия. Сильная экспрессия РЭ в строме наблюдалась в 40,9 %, в железах – в 63,9 % случаев. Сильная рецепторная зависимость к РП, составившая 53,1 % в строме и 50,3 % в железах, соответствовала секреторной фазе менструального цикла, во время которой и осуществлялся забор материала для исследования (рис. 3).

Экспрессия прогестерона

Рис. 1. Показатели рецепторной зависимости стероидных гормонов в тканях субмукозных миом матки

% 70 60 50 40 30 20 10 0

строма железы Экспрессия эстрогена

строма железы Экспрессия прогестерона

Отсутствие (0–2) балла

Слабая (3–4) балла

Умеренная (5–6) баллов

Сильная (7–8) баллов

Рис. 3. Показатели рецепторной зависимости стероидных гормонов в тканях при гиперплазии эндометрия

Пролиферативная активность по Кi-67 в 95,7 % случаев была низкой как в клетках стромы, так и в железах. Умеренная пролиферативная активность наблюдалась лишь в 3,3 % случаев, что, по-видимому, было обусловлено преобладанием простой формы железистой гиперплазии. Анализ площади сосудистого русла показал увеличение ее на 6 % при гиперплазии эндометрия по сравнению с неизмененным эндометрием.

Г и н е к о ло г и я

Анализ показал, что в миоматозных узлах преобладала умеренная и сильная экспрессия к РП, в сумме превышающая 70 % наблюдений, что указывает на важную роль именно прогестерона в пролиферации гладкомышечных клеток миомы. В наших исследованиях сильная и умеренная экспрессия к РЭ была зарегистрирована лишь в 16,5 % случаев. В группе контроля в 78,6 % наблюдений имело место отсутствие рецепторной зависимости к обоим стероидным гормонам, слабая экспрессия РП отмечалась в 21,1 %, слабая и умеренная экспрессия РЭ – в 10 % случаев (рис. 2). Индекс пролиферативной активности в тканях миоматозных узлов был низким и находился в интервале от 0 до 15 %, в нормальном миометрии он равнялся нулю, позитивных клеток по Кi-67 нами не обнаружено. Сосуды в миоматозных узлах имели типичное гистологическое строение, при этом площадь сосудистого русла была в среднем меньше на 8,78 % по сравнению с таковой в ткани неизмененного миометрия, что, вероятно, обусловлено тем, что встречались преимущественно простые формы лейомиом, для которых характерна зрелая строма с очагами гиалиноза и малым количеством сосудов.

75

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение опухолей репродуктивной системы

В отличие от миоматозных узлов и нормального эндометрия нами были отмечены увеличение площади сосудистого русла в тканях гиперплазированного эндометрия и высокий уровень экспрессии РЭ. Данный факт наводит на мысль о двух противоположных процессах в одном органе, что может являться еще одной из причин формирования бесплодия, неэффективности гормонального лечения и прогрессирования заболевания. После проведения хирургического лечения с целью улучшения репаративных процессов в матке, профилактики рецидива заболевания и контрацепции в комплекс терапевтических мероприятий входила и гормональная терапия. Проанализировать отдаленные результаты удалось у 67 женщин, которые были разделены на 2 группы. В 1-ю вошли 30 пациенток, гормональные препараты которым назначались с учетом иммуногистохимических данных. Вторую группу составили 37 женщин, получавших лечение только на основании морфологичекого исследования миомы и эндометрия. У 19 (63,3 %) пациенток 1-й группы, имевших сильную рецепторную зависимость к эстрогенам или прогестерону, повышенную пролиферативную активность, а также при существовании различий в миоме и эндометрии применяли агонисты гонадотропин-релизинг-гормона (ГнРГ), остальные 11 (36,7 %) женщин получали комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Во 2-й группе КОК были использованы у 45,9 %, агонисты ГнРГ – у 27 %, прогестины – у 27,1 % пациенток. Длительность терапии составляла 6 мес. Для оценки состояния эндо- и миометрия проводили ультразвуковое исследование спустя 3, 6 и 12 мес после операции. Гистероскопию

с биопсией эндометрия выполняли через 9 мес после миомэктомии или спустя 3 мес после отмены гормонального лечения. По характеру менструальной функции и наличию жалоб достоверной разницы в обеих группах не выявлено. Однако пациентки 2-й группы, независимо от группы препарата, несколько чаще указывали на нарушения менструального цикла по типу «кровотечений прорыва» или нерегулярных мажущих кровянистых выделений. В 1-й группе у 2 больных имел место рецидив заболевания спустя 3 года после операции, обеим пациенткам проведена программа экстракорпорального оплодотворения, оказавшаяся неэффективной. Во 2-й группе в 5 случаях (в 2,5 раза выше, чем в основной группе) зафиксирован рецидив миомы. Частота наступления беременности в течение наблюдаемого периода в 1-й группе составила 26,6 %, во 2-й – 21,6 %. Выводы Проведенные исследования продемонстрировали, что миома может быть единственным фактором формирования бесплодия, однако в подавляющем большинстве случаев она сочетается с другой гинекологической патологией. Основным методом лечения субмукозной миомы матки на сегодняшний день следует считать хирургический. Исследования экспрессии РЭ, РП, пролиферативной активности и площади сосудистого русла эндо- и миометрия в послеоперационном периоде могут оказать существенное влияние на выбор гормональной терапии, направленной на сохранение и реализацию репродуктивной функции женщины.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Г и н е к о ло г и я

1. Бесплодный брак. Под ред. В.И. Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

2. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки. Проблема патогенеза и патогенетической терапии. СПб.: ЭЛБИ, 2000.

3. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Миома матки. М.: МИА, 2006.

4. Hutching F.L.Jr. Uterine fibroids.

Diagnosis and indications for treatment.

76

Obstet Gynecol Clin North Am 1995; 22(4):659–65.

5. Корников Н.И. Патология матки. М.:Практическая медицина, 2008.

6. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Глазкова О.Л. Клиническая гинекология: Учебное пособие. М.: МИА, 2009.

7. Shutter J., Wright T.C. Prevalence of underlying adenocarcinoma in women

with atypical endometrial hyperplasia.

Int J Gynecol Pathol 2005;24(4):313–8.

8. Rein M.S. Advances in uterine leiomyome research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect 2000;108(Suppl):791–3.

9. Buek J. Management options for uterine fibroid tumors. Am Fam Physician 2007;75(10):1452–3.

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Фармакотерапия

2 ’ 2 0 12

Возможности гормональной терапии диффузной дисгормональной дисплазии молочных желез И.В. Высоцкая Кафедра онкологии ГБУ ВПО 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва Контакты: Ирина Викторовна Высоцкая vysotskaya.irina@mail.ru В статье рассматриваются вопросы гормональной терапии диффузной фиброзно-кистозной мастопатии, сочетающейся с различными нарушениями гормонального гомеостаза и гинекологической патологией. Ключевые слова: молочная железа, дисгормональная дисплазия, гормональная коррекция, гестагены, антиэстрогены, комбинированные оральные контрацептивы, агонисты гонадотропинов

Possibilities of hormonal therapy for diffuse dyshormonal dysplasia of the breast I.V. Vysotskaya Department of Oncology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow The paper considers the problems of hormonal therapy for diffuse fibrocystic mastopathy concurrent with different hormonal homeostatic impairments and gynecological diseases.

Среди доброкачественной патологии молочной железы (МЖ) мастопатии принадлежит 1-е место. Известное более 100 лет заболевание до настоящего времени остается предметом активного изучения изза многообразия причин, приводящих к его возникновению. Ткань МЖ находится под постоянным влиянием гормонов, являясь мишенью для воздействия стероидов коры надпочечников и яичников, пептидов гипофиза и щитовидной железы. Поэтому любое нарушение регуляторных механизмов стероидогенеза приводит к изменениям в органах-мишенях, к которым относится МЖ. При изменениях гормонального баланса нарушается скоординированный механизм активизации и редукции пролиферативных реакций клеток МЖ и возникает симптомокомплекс, соответствующий состоянию дисгормональной дисплазии. Очень часто подобные изменения наблюдаются среди женщин репродуктивного возраста, страдающих различными гинекологическими заболеваниями – 35–90 % [1–4]. При дисфункциональных маточных кровотечениях поражение МЖ встречается в 56,7 % случаев. При вторичной аменорее – у 43,6 % пациенток. У больных с синдромом поликистозных яичников изменения в МЖ регистрируются в 25 % случаев [3, 5, 6]. Ткани МЖ претерпевают различные изменения. Так, при сочетании эндометриоза с миомой матки выявляются наиболее выраженные формы мастопатии: аденоз, железисто-фиброзная мастопатия, нередко

с тенденцией к узлообразованию. При изолированной миоме матки частота развития аденоза возрастает, высока частота фиброзно-кистозных мастопатий. У пациенток с гиперплазией эндометрия степень выраженности пролиферативных процессов обычно ниже, чем в 1-й и 2-й группах. При лютеиновой недостаточности превалируют относительно умеренные формы, сочетающиеся с жировой инфильтрацией. В случаях наличия ановуляции жировая трансформация встречается в 6 раз чаще, а количество выраженных мастопатий сокращается в 2,5 раза [1, 7]. К основным причинам, вызывающим диспластические изменения в ткани МЖ, относят нарушение соотношения эстрогены/прогестерон и, особенно, прогестерон-дефицитное состояние. Большую роль в этом процессе играет также нарушение уровня пролактина – абсолютная или относительная (супрафизиологическая) гиперпролактинемия. Логично предположить, что коррекция подобных изменений эффективно удается с помощью антиэстрогенов, агонистов гонадотропинов, пероральных контрацептивов и гестагенов. Антиэстрогены В конце 70-х годов прошлого века появились первые публикации, касающиеся использования антиэстрогенных препаратов для лечения фиброзно-кистозной мастопатии. Эти лекарственные формы уже давно стали стандартом эндокринотерапии гормонопозитивного рака молочной железы (РМЖ) разных

Ф ар м а к от е р а п и я

Key words: breast, dyshormonal dysplasia, hormonal correction, gestagens, antiestrogens, combined oral contraceptive pills, gonadotropin agonists

77

Ф ар м а к от е р а п и я 78

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Фармакотерапия

стадий. Оправдали они себя также в качестве профилактического средства, значительно снижающего риск развития контралатерального поражения при раке одной МЖ. В основе терапевтического действия антиэстрогенов лежит их механизм конкурентного с эстрогеном захвата рецептора с последующим блоком. Классические антиэстрогены, связываясь с рецептором, прерывают сигнальный путь к стимуляции пролиферации, не позволяя циркулирующим эндогенным эстрогенам осуществлять свое основное действие в органе-мишени. Это становится особенно актуальным в случае гиперэстрогении, часто наблюдающейся при мастопатии. В ряде работ, анализирующих эффективность антиэстрогенов в терапии фиброзно-кистозной болезни (ФКБ), сопровождающейся масталгией и мастодинией, результаты по меньшей мере показательные [8–11] – около 75 % терапевтического эффекта удается добиться при ежедневном использовании 10 мг тамоксифена в течение 2–3 мес у пациенток периода пременопаузы с диффузной формой ФКБ, проявляющейся выраженной масталгией. Применение препарата в дозе 20 мг во 2-й фазе цикла у репродуктивных пациенток [12, 13] или в течение 30–60 дней у менопаузальных больных обеспечивает уменьшение масталгии в 97 % клинических случаев. При этом пациентки с сохраненной менструальной функцией отмечали значительное снижение симптомов предменструального напряжения. По данным Габуния М.С. и соавт. [8], применение тамоксифена у 9 пациенток с выраженной гиперплазией железистого компонента МЖ оказалось эффективным в большинстве случаев. Исчезновение масталгии отмечено у 8 (88,9 %) пациенток. Более того, по данным рентгенологической и ультразвуковой маммографии, отмечена положительная динамика в виде уменьшения объема и плотности гиперплазированных железистых элементов. Следует отметить, что непродолжительное (3–6 мес) применение тамоксифена с целью лечения доброкачественных заболеваний МЖ не вызвало рецидива гиперплазии эндометрия ни у одной пациентки после проведенной полипэктомии и аблации эндометрия (4 наблюдения). По собственным данным, использование тамоксифена в дозе 10 мг в течение 3 мес у 10 женщин с рецидивирующими кистами МЖ, рефрактерными к базовой терапии, привело к полной редукции кистозных изменений у 7 больных. В остальных случаях клиническая и УЗ-динамика соответствовала выраженной эффективности (размер образований сократился вдвое). Сходную результативность демонстрирует еще один представитель группы антиэстрогенов – торемифен. По данным С.В. Пушкарева и соавт. [12], мастодиния полностью исчезла у 12 из 21 получавших лечение больных. Значительное уменьшение болевого

синдрома отметили 7 пациенток. При этом эффективность регистрировалась на 1-м месяце применения препарата. Гестагены Чаще всего в терапии мастопатии применяются натуральные или синтетические гестагены. Последние принято разделять на производные прогестерона или тестостерона (производные левоноргестрела или норстероидов). Механизм действия гестагенов связан с угнетением гипофизарно-яичниковых связей и уменьшением стимулирующего пролиферацию действия эстрогенов на ткань МЖ. По данным разных авторов эффективность гестагенов в терапии дисгормональной дисплазии МЖ достигает 70 % [10, 14–18]. Классическими лекарственными формами являются Примолют-Нор, применяемый по 5 мг/сут с 16-го по 25-й день менструального цикла, и Утрожестан – натуральный микронизированный прогестерон перорального или интравагинального использования без андрогеноподобных и анаболических эффектов. Интравагинально Утрожестан может применяться при наличии у пациентки гепатопатии. Препарат назначается по 100 мг 2–3 раза в сутки с 17-го дня менструального цикла в течение 10–14 дней (курс лечения – 3–6 циклов). Утрожестан особенно показан категории пациенток, у которых была выявлена патология фиброзно-кистозной мастопатии с аденомиозом, гиперплазией эндометрия и миомой матки. В периоде менопаузы для лечения мастопатии гестагены обычно назначаются в ритме постепенного уменьшения дозы препарата: медроксипрогестерона ацетат 2–4 нед в начальной дозе 10 мг, затем 2–4 нед по 5 мг и по 5 мг 2–3 раза в нед. С конца 80-х годов прошлого века широко используются пролонгированные гестагены: Депо-провера – по 150 мг 1 раз в месяц 6–9 мес или Норплант. По данным Р.А. Манушаровой и соавт. [18], препараты не оказывают влияния на нормальную ткань, но положительно воздействуют на активно пролиферирующие ткани МЖ и эндометрия. Однако при применении препаратов гестагенного ряда следует учитывать возможность развития системных эффектов, которые в некоторых случаях лимитируют их длительное использование. С другой стороны, гестагены противопоказаны при выраженных нарушениях функции печени, тромбофлебитах в анамнезе, наличии сердечно-сосудистой патологии. В данных случаях предпочтительно использование лекарственных форм местного действия, к которым относится Прожестожель. Действие прогестерона, входящего в состав Прожестожеля, с одной стороны, основано на блокировании рецепторов эстрогенов, в результате которого улучшается всасывание жидкости из тканей и уменьшается сдавле-

Фармакотерапия

ние млечных протоков. С другой стороны, на блокировании рецепторов пролактина в ткани МЖ, что приводит к снижению лактопоэза. Прогестерон стимулирует продукцию ферментов (17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы), окисляющих эстрадиол в менее активный эстрон и далее – в неактивный эстрона сульфат). Также прогестерон обладает небольшим натрийдиуретическим эффектом, предотвращая задержку жидкости и развитие болевого синдрома. Кроме того, антипролиферативное действие прогестерона проявляется в подавлении митотической активности эпителиальных клеток МЖ (J. Barrat [19]), а также в индуцировании апоптоза (Formby B. et al [20]). Накожные аппликации Прожестожеля обеспечивают повышение концентрации прогестерона в ткани МЖ, которая становится в 10 раз выше, чем в кровотоке. Трансдермальный способ введения позволяет добиться желаемого эффекта без нежелательных системных влияний. Клиническая эффективность препарата, разрешенного к практическому применению в Российской Федерации с 1999 года, была неоднократно продемонстрирована в клинических исследованиях. Препарат продемонстрировал высокую эффективность в редукции масталгии и мастодинии – основных симптомов диффузной дисгормональной дисплазии МЖ. В работах Р.А. Манушаровой и Э.И. Черкезовой [18], где исследовалось 5500 женщин, получавших лечение Прожестожелем, клинический эффект был зарегистрирован у 82–97 % пациенток с масталгией и в 27 % случаях, когда мастопатия сопровождалась галактореей. Аналогичные результаты продемонстрированы и в других работах [8, 12, 13, 21], где препарат оказался объективно эффективным в 78 % наблюдений (динамика оценивалась по данным термографического или ультразвукового методов исследования). При этом большинство женщин отмечали субъективное улучшение состояния уже на 1-м месяце лечения, а корреляция с объективными данными впервые регистрировалась на 3–5 мес проводимой терапии. Результаты наблюдения за состоянием МЖ в процессе применения прогестерона в форме геля для наружного применения [8] у 10 из 12 пациенток с умеренно выраженной ФКБ показали уменьшение клинической симптоматики. При контрольной маммографии через 12 мес у 7 женщин отмечена положительная динамика в виде уменьшения плотности гиперплазированных железистых элементов. Препарат назначали по 2,5 мг путем нанесения на кожу каждой МЖ 1 раз в день в непрерывном режиме на протяжении 3–6 мес. Применение Прожестожеля в сочетании с одним из фитопрепаратов оказалось наиболее эффективным методом, способствующим исчезновению масталгии через 1–2 мес у наблюдаемых женщин. Интересно отметить, что наиболее выраженный эффект отмечался в возрастных интервалах 12–17

и 18–30 лет [22]. Этот факт примечателен, так как для молодых пациенток при неэффективности базовой терапии выбор лечения должен быть максимально щадящим. Аналогичные результаты приводит в своем исследовании М.А. Звычайный и соавт. [23]. Масталгия (мастодиния), отмечавшаяся у 102 из 318 пациенток, получавших заместительную гормонотерапию различными препаратами, исчезла к концу 1-го месяца использования Прожестожеля у 40 % больных. Через 3 мес от начала проводимой терапии симптомы нагрубания и боли в МЖ не отмечали уже 87 % пациенток. Таким образом, препарат является эффективной составляющей лечения (особенно в первые 3 мес), у значительного числа больных. Местное применение микронизированного прогестерона позволило снизить частоту масталгии у больных ФКБ через 3 мес – в 2,5 раза (со 100 % до 36 %), а через 6 мес – в 3 раза (с 36 % до 12 %) [24]. Основная масса пациенток продолжала испытывать болевые ощущения во 2-ю фазу менструального цикла, при этом боль носила циклический характер. Продолжительность масталгии сократилась в среднем через 3 мес терапии с 7,5 ± 0,4 дней до 4,5 ± 0,4 дней, а через 6 мес – до 3,6 ± 0,2 дней. Важнейшей особенностью Прожестожеля является быстрота наступления эффекта. По данным Е.В. Меских и Н.И. Рожковой [25], при диффузной фиброзной мастопатии с преобладанием железистого компонента положительный эффект наблюдался уже на 2-е сутки после использования аппликаций Прожестожеля у 85 % больных. Антипролактиновые препараты В формировании и регуляции процессов, происходящих в тканях молочной железы, большую роль играет пролактин. В исследованиях in vitro и in vivo он определен как стимулятор роста клеток эпителия совместно с прогестероном и надпочечниковыми стероидами. Пролактин повышает уровень прогестероновых и эстрадиоловых рецепторов цитозоля, одновременно снижая их ядерный уровень. Пролактин играет огромную роль в периоде лактации, активизируя синтез специфических млечных белков. Этот период отличает физиологическое повышение гормона. Патологически повышенный уровень пролактина – гиперпролактинемия – может быть функционального или органического характера. Функциональная гиперпролактинемия часто возникает на фоне стрессов, усталости, повышенной секреции тиреотропного гормона и т. д. Это состояние далеко не всегда удается документально подтвердить, т. к. оно часто носит так называемый супрафизиологический характер (с кратковременным, ночным повышением уровня гормона). Подобные изменения с клинических позиций выража-

Ф ар м а к от е р а п и я

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

79

Ф ар м а к от е р а п и я 80

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Фармакотерапия

ются в симптомокомплексе «масталгия + мастодиния + галакторея + нарушения менструального цикла». Выраженная галакторея обнаруживается у 65 % женщин со стойким повышенным уровнем пролактина [1]. Антипролактиновые агенты растительного происхождения (Мастодинон, Циклодинон), входящие в состав базовой терапии диффузной ФКБ на фоне гиперпролактинемии, давно и с успехом применяются в комплексной терапии данного состояния. Однако в случаях стойкой, лабораторно подтвержденной гиперпролактинемии их эффективность может оказаться не столь высокой. В этих случаях обычно рекомендуются антипролактиновые препараты – Парлодел, Достинекс. Парлодел используют по 2,5 мг/сут 4–6 мес., Достинекс– по 1 таб./нед. во 2-й фазе менструального цикла [11, 17, 26, 27].

полипами эндометрия (n = 52, 31,4 %), а также у пациенток с рецидивирующими формами гиперплазии эндометрия без атипии (n = 27, 16,5 %). Кроме того, высокая частота диффузной перестройки структуры МЖ в большинстве наблюдений (68 %) обусловливалась преобладанием гиперплазий железистого компонента. При железисто-фиброзных полипах наблюдалась одинаковая заинтересованность как железистого, так и фиброзного компонента стромы. Все пациентки получали различные варианты гормонотерапии, в том числе и антигонадотропины. Результаты наблюдений показали, что антагонисты гонадотропинов (Неместран) и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (Золадекс, Гозерелин) оказывают благоприятное воздействие при различных дисгормональных заболеваниях МЖ. У 14 пациенток с умеренно и не резко выраженной диффузной ФКБ наступило полное выздоровление, а у 13 наблюдаемых с выраженной ФКБ отмечена положительная динамика или длительная ремиссия процесса. Такие же результаты получены при лечении бусерелином кистозной болезни и/или простых небольших кист МЖ. Следует также отметить, что на фоне гормональной терапии и в процессе последующего наблюдения не было выявлено рецидивов узловой формы ФКБ ни у одной из пациенток (n = 5), которым до назначения гормональных препаратов была произведена секторальная резекция МЖ. Исчезновение болевого синдрома, а также улучшение структуры МЖ у большинства пациенток были отмечены через 3 мес.

Антигонадотропины Применение антигонадотропинов в целях коррекции симптомов диффузной фиброзно-кистозной мастопатии известно с 90-х годов XX века. Механизмы действия лекарственных форм этого ряда, в общем, связаны с достижением состояния обратимой менопаузы. Даназол и его аналоги являются ингибиторами продукции гонадотропных гормонов, оказывая свое влияние через прямое действие на ядерные стероидные рецепторы с нарушением транскрипции тканевоспецифических генов. Это приводит к снижению частоты гонадотропин-рилизинг-факторов гипоталамуса. Препараты напрямую меняют стероидогенез в яичниках вследствие конкурентного связывания ферментов. Обычно терапию начинают с нагрузочной дозы 200−300 мг/сут 2 мес, затем переходят на 100 мг ежедневно в течение 2 мес. В последующие 2 мес курса лечения препарат применяют с 14-го по 18-й дни цикла в дозе 100 мг. По данным Л.В. Адамян и соавт. [28] при лечении сочетанной патологии (мастопатия + эндометриоз) агонисты релизинг-гормонов демонстрируют высокую эффективность как в отношении изменений со стороны гениталий, так и в отношении симптомов мастопатии. При сохранном репродуктивном статусе эта группа может стать II линией лечения при неэффективности других видов терапии и непродолжительное время. Клиническая стабилизация мастопатии, по данным авторов, наблюдалась у 47 % пациенток, применявших гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) с целью лечения эндометриоза. Схожие результаты демонстрирует исследование М.С. Габуния и соавт. [8]. У 230 больных с сочетанной гинекологической и маммологической патологией [8] характер изменений в МЖ был следующим: у 126 (76,4 %) выявлена диффузная форма ФКБ МЖ. Кисты и диффузно-узловые формы ФКБ наиболее часто встречались у пациенток с железисто-фиброзными

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) История применения оральных контрацептивов не нова. Их с успехом применяют, начиная с середины XX века (50-е гг.). Механизм действия КОК связан с подавлением гонадотропной функции гипофиза через угнетение секреторной активности гипоталамуса, в результате чего тормозится овуляция, а синтез эстрогенов снижается почти в 2 раза [29]. Первым требованием, предъявляемым к этим препаратам, является низкая доза эстрогена (не более 0,035 мг этинилэстрадиола), вторым – высокая селективность гестагенов, третьим – наличие дополнительных профилактических эффектов. Основные лечебные эффекты – антиэстрогенный, антиандрогенный, прогестагенный – с успехом используются в качестве патогенетической терапии диффузной фиброзно-кистозной мастопатии. В США применение гормональных контрацептивов ежегодно предупреждает госпитализацию 20 000 женщин с этим заболеванием. Адекватно подобранный препарат обеспечивает подавление стероидогенеза и овуляции, подавляет синтез андрогенов, рецепторов эстрогенов в эндометрии, выравнивает чрезмерные колебания циклических

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Фармакотерапия

гормонов [10]. Иногда в первые месяцы приема КОК масталгия и мастодиния могут усиливаться. Однако они самостоятельно купируются при продолжении терапии. В тех случаях, когда ожидаемого эффекта не

наблюдается, авторы рекомендуют дополнять оральные контрацептивы гестагенами (например, Примолют-Нор 2,5 мг или медроксипрогестерон-ацетат (МПА) 5 мг в течение 21 дня).

Л И Т Е Р А Т У Р А 10. Балтия Д., Сребрый А. Консервативное лечение фиброзно-кистозной болезни молочной железы (мастопатии) http://www.mastopatia.ru/profi.html 11. Летягин В.П. Современные аспекты лечения заболеваний молочной железы. Материалы научно-практической конференции, М., 2004, с. 23–7.

12. Пушкарев С.В., Скуридина И.В., Ткачук О.А. Рак молочной железы. Сибмедиздат, 2003, 88 с.

13. Горин В.С., Емельянова О.В., Резниченко Е.В.Принципы лечения мастопатии. Сибирск мед журн 2008;83(8):9–14.

14. Мустафин И.К. Дисгормональные болезни молочной железы. Леч врач 2009; 11:7–10.

15. Карахалис Л.Ю., Федорович О.К. Лечение дисменореи у женщин раннего репродуктивного возраста. Cons Med 2007;6:3–6.

16. Хасанов Р.Ш., Гилязутдинов И.А. Мастопатия. Руководство для врачей. Казань: ЗАО «Новое знание», 2006.

17. Сутурина Л.В., Попова П.Н. Влияние бромкриптина и циклодинона на клинические симптомы и уровень пролактина у женщин с гиперпролактинемией репродуктивного возраста. Вопр гин акуш перинатол. 2010;9(2):41–9.

18. Манушарова Р.А., Черкезова Э.И. Фиброзно-кистозная мастопатия: клиника, диагностика и лечение. Леч врач 2011;1.

19. Barrat J., Lignieres B. de, Mаrpeau L. et al. The in vivo effect of the local administration of progesterone on the mitotic activity of human ductal breast tissue. Results of a pilot study. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1990;19(3):269–74.

20. Formby B., Wiley T.S. Progesterone inhibits growth and induces apoptosis in breast cancer cells: inverse effects on Bcl-2 and p53.

Ann Clin Lab Sci 1998;28(6):360–9.

21. Гурин Ю.А. Гинекология подростков. Руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2000.

22. Корженкова Г.П. Гормональные препараты локального действия в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы. Гинекология 2001;3–4:11–3.

23. Звычайный М.А., Воронцова А.В., Ханафиев Г.Х. Перспективы использования Прожестожеля для повышения приемлемости заместительной гормональной терапии у женщин с дефицитом половых стероидов. Рос вест акуш гин, 2004;2:58–61.

24. Коган И.Ю., Мусина Е.В. Местное применение микронизированного прогестерона у больных репродуктивного возраста с мастопатией. Акуш и гин 2012;2.

25. Меских Е.В., Рожкова Н.И. Применение прожестожеля при диффузных формах мастопатии. ОЖРС 2012;1.

26. Малыхина Т.В. Сравнительный опыт применения препаратов Бромокриптин, Агнукастон, Достинекс для лечения гиперпролактинемии и масталгии у женщин с сохраненной менструально-овариальной функцией. Вестн СамГу 2006;(4):215–9.

27. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Лечение диффузной ФКБ. ОЖРС 2007;(1–2):47–9.

28. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998.

29. Чигин А.А. Контрацепция при диффузных доброкачественных заболеваниях молочных желез. Маммология 1997;1:3–8.

Ф ар м а к от е р а п и я

1. Бурдина Л.М. Дисгормональные гиперплазии молочных желез – особенности развития, дифференциальная диагностика. Радиол практика 2007;3:44–61.

2. Овсянникова Т.В. Дисгормональная патология молочных желез – взгляд гинеколога. В кн.: Доброкачественные заболевания молочных желез. М.: Адамант Ъ, 2006;22–38.

3. Серов В.Н., Тагиева Т.Т. Доброкачественные заболевания молочных желез. Гинекологическая эндокринология. М., МЕДпресс., 2006;335–432.

4. Сметник В.П. Половые гормоны и молочная железа. Гинекология, 2000; 2(5):13–6.

5. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Харлова О.Г. Доброкачественные заболевания молочных желез. В кн.: Избранные лекции по гинекологии. Под ред. И.Б. Манухина. М.: Династия, 2003; с.71–80.

6. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Комплексный подход к диагностике и лечению гинекологических и маммологических заболеваний и нарушений. Маммология, 2005;1:12–16.

7. Бурдина Л.М. Клинико-рентгенологические особенности заболеваний молочных желез у гинекологических больных репродуктивного возраста с нейро-эндокринной патологией. Дис. … докт. мед. наук. М.,1993.

8. Габуния М.С., Капанадзе Н.М., Ибрагимова З.А., Жартовская О.И. Гиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах в период перименопаузы. Рос вестн акуш гин 2007;6:20–5.

9. Сердюков И.Е. Опыт лечения мастопатии у женщин в менопаузе. Онкология 2008;10(4):431.

81

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Фармакотерапия

2 ’ 2 0 12

Результаты наблюдательного исследования влияния бисфосфонатов на качество жизни больных раком молочной железы с метастазами в кости О.В. Зеленова1, Л.В. Болотина2, Л.Ю. Никитина3, М.В. Черников4 1

3

ФГУ ЦНИИОИЗ Минздрава России; 2ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена; ГУЗ Оренбургский областной клинический онкологический диспансер; 4ЗАО Астон Консалтинг, Москва Контакты: Ольга Владимировна Зеленова olga_verde@mail.ru

В связи с увеличивающейся продолжительностью жизни онкологических больных, которая связана прежде всего с улучшающейся диагностикой на ранних стадиях болезни, а также с внедрением новых препаратов и методик лечения, все чаще встречаются онкологические пациенты с метастазами в кости. Вследствие этого ответы на такие вопросы, как длительность применения бисфосфонатов, осложнения терапии и сохранение качества жизни больных с метастазами в кости, приобретают все большую актуальность. В данной работе представлен анализ длительного (в течение года) использования бисфосфоната золедроновой кислоты в дозе 4 мг в виде внутривенной инфузии ежемесячно у больных раком молочной железы. Показано, что терапия, проведенная в течение года, способствует улучшению объективных и субъективных показателей оценки качества жизни у данной категории пациенток. Ключевые слова: рак молочной железы, метастазы в кости, золедроновая кислота, качество жизни

First report of observation trial about impact of bisphosphonate`s treatment to the quality of life breast cancer patient with bone metastases O.V. Zelenova1, L.V. Bolotina2, L.Yu. Nikitina3, M.V. Chernikov4 Central Research Institute for Organization and Informatization of Health Care, Russian Ministry of Health; 2 P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute; 3Orenburg Regional Clinical Oncology Dispensary; 4ZAO Aston Consulting, Moscow 1

Increasing survival of oncology patients depends on early diagnostics, developing the new technologies of the treatment and the new drugs.

It allows finding out more and more patients with bone metastases. So the answers to the questions about bisphosphonate`s duration, complication of the treatment and improvement of quality of life are very necessary and important. We`ve analyzed long-term (1 year ) introduction of zoledronic acid 4 mg monthly in patients with breast cancer and bone metastasis. The data suggests that long-term treatment of zoledronic acid allows improving quality of life of this kind of patients.

Ф ар м а к от е р а п и я

Key words: breast cancer, bone metastasis, zoledronic acid, quality of life

82

Введение Кости являются одним из наиболее частых мест метастазирования ряда солидных опухолей. Однако частота поражения костей варьирует в широких пределах в зависимости от нозологической формы опухоли. При раке молочной железы (РМЖ) частота метастатического поражения костей скелета составляет 60−75 %. Изолированное поражение костей при РМЖ встречается в 30−60 % наблюдений. Дополнительно к этому у 10−15 % больных регистрируется сочетанное поражение метастазами костей и внутренних органов. Наличие метастазов в костях приводит к сокращению продолжительности жизни, значительно отягощает течение заболевания и ухудшает качество жизни пациентки [1]. Наиболее часто поражается осевой скелет (позвоночник, кости таза, ребра). Частота поражения грудного, поясничного отделов позвоночника и костей таза составляет 72, 68 и 66 % соответственно. Это может приводить к развитию серьезных осложнений, вплоть до полной ин-

валидизации больных. Так, патологические переломы при РМЖ отмечаются в 52 % наблюдений, в ряде случаев (3 %) компрессионные переломы позвонков становятся причиной сдавления спинного мозга и развития серьезных неврологических нарушений [2]. Высокая частота метастатического поражения костей скелета обусловлена особенностями физиологии костной ткани: для костей характерны высокая васкуляризация (до 10 % объема сердечного выброса приходится на костную ткань) и сравнительно низкая скорость кровотока, что создает благоприятные условия для адгезии в кости циркулирующих опухолевых клеток и их колонизации. Однако объяснение высокой частоты поражения костей при РМЖ только этим феноменом представляется затруднительным. Например, на почки приходится до 25 % сердечного выброса, однако метастатическое поражение почечной паренхимы при РМЖ является казуистическим. В костях постоянно идут процессы ремоделирования, которым в любое время подвергается приблизитель-

Фармакотерапия

но 10−15 % всей костной поверхности. В итоге полное обновление костной ткани происходит каждое десятилетие. В основном кость состоит из минеральной части (65 %), оставшиеся 35 % приходятся на органический матрикс, который формируется преимущественно из коллагена I типа, но в небольшом количестве содержит и другие белки (например, остеокальцин). Минерализация матрикса происходит путем отложения гидроксиапатита вдоль волокон коллагена. В норме ремоделирование представляет упорядоченный цикл событий, в котором фаза костной резорбции предшествует фазе костеобразования. Начальным звеном в костном ремоделировании является момент, когда остеокласты посредством выделения лизосомальных ферментов резорбируют костную поверхность с образованием резорбционной полости. Длительность этой фазы не превышает 1 мес. Далее наступает следующая фаза — ремоделирование (костеобразование), во время которой внутри резорбционной полости появляются мононуклеарные клетки, подготавливающие эрозированную поверхность кости к фазе восстановления. Остеобласты, синтезируя и секретируя протеины костного матрикса, мигрируют к резорбционной полости. В результате работы остеобластов в течение 2,5−3 мес образуется новая белковая матрица, которая в последующем в течение 2 нед минерализуется кальцийфосфорными солями. Далее наступает фаза покоя, длительность которой составляет около 2,5 года. Так выглядит процесс ремоделирования костной ткани в норме. Метастазирование опухолей — патологическое состояние, в результате которого в костной ткани развиваются метастазы, что сопровождается нарушением баланса между процессами резорбции и костеобразования. Метастатическое поражение костей в зависимости от преобладающего патологического процесса характеризуется образованием поражений 3 основных типов — остеолитических, остеобластических и смешанных. Подобное деление условно и скорее характеризует рентгенологическую картину, а результаты биопсий костных метастатических очагов показали, что только остеолитических или остеобластических очагов не бывает, поскольку процессы резорбции и формирования костной ткани идут внутри одних и тех же очагов [3]. Образование остеолитических и остеобластических очагов происходит в результате нарушения нормального цикла ремоделирования. Опухолевые клетки синтезируют целый ряд гуморальных факторов и биологически активных веществ, что приводит к стимуляции пролиферации и активации остеокластов, которые, в свою очередь, «запускают» ассоциированный с опухолевым процессом остеолиз — процесс резорбции кости. Высвобождающиеся в результате тканевой резорбции факторы роста стимулируют пролиферацию опухолевых кле-

ток. В процессе формирования остеобластических очагов высвобождаемые опухолевыми клетками ростовые факторы стимулируют активность как остеокластов, так и остеобластов. Остеокласты разрушают поверхность кости, а остеобласты формируют новую, но структурно неполноценную костную ткань. При этом остеокласты и остеобласты выделяют факторы роста и биологически активные вещества, стимулирующие дальнейший рост опухоли. Понимание патологических процессов, связанных с формированием и развитием метастазов в костной ткани, явилось основой для создания препаратов, влияющих как на костный метаболизм, нарушенный опухолевым процессом, так и на метаболизм опухолевой клетки. Эта группа препаратов получила название «бисфосфонаты» (БФ) и представлена стабильными аналогами природных неорганических фосфатов. БФ проникают в костную ткань и концентрируются вокруг остеокластов; остеокласты захватывают БФ, что приводит к нарушению формирования цитоскелета остеокласта. В результате остеокласты теряют способность прикрепляться к костной ткани и вырабатывать лизосомальные ферменты, таким образом, процесс лизиса кости оказывается блокированным [4]. Дополнительно к этому еще в 1999 г. было высказано предположение о том, что БФ могут оказывать прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки, приводя к их гибели [5]. Дополнительные экспериментальные исследования последних лет подтвердили данное положение [6, 7]. Наибольшей антирезорбтивной активностью обладает БФ 3-го поколения — золедроновая кислота (Зомета, Резорба, Резокластин, Верокласт, Золедрекс и др.), основным структурным отличием которой является наличие двух атомов азота в имидазольном кольце. С этим свойством связывают способность золедроната подавлять рост клеток эндотелия сосудов, что приводит к подавлению неоангиогенеза в опухоли. Материалы и методы В исследование «Влияние БФ на качество жизни больных РМЖ с метастазами в кости» были включены 690 пациенток с метастатическим поражением костей из более 50 онкологических лечебно-профилактических учреждений, получавших вспомогательную терапию золедроновой кислотой в дозе 4 мг каждые 3 нед в течение 1 года. Основными задачами исследования были увеличение диагностики метастазов РМЖ в кости, определение диагностической ценности сцинтиграфии и денситометрии в оценке распространенности и типа поражения костей у больных РМЖ, характеристика подходов к ведению пациенток при прогрессировании метастазов в костях и/или развитии осложнений в рутинной практике онкологов России. Основными критериями включения в исследование являлись

Ф ар м а к от е р а п и я

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

83

Ф ар м а к от е р а п и я 84

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Фармакотерапия

возраст пациенток старше 18 лет, морфологически подтвержденный диагноз РМЖ, подозрение на наличие метастазов в кости по данным клинического обследования. Врачу и пациентке для заполнения был предложен разработанный нами опросник, который состоял из вопросов для специалиста-онколога и заполнялся 1 раз в 3 мес, а также специального дневника пациентки, который заполняла сама больная на протяжении всего года терапии БФ ежемесячно. Каждой пациенткой подписывалось информированное согласие на передачу и использование данных по ее наблюдению, персональные сведения по пациентке не собирались и не использовались. Исследование проводилось в течение 2009−2010 гг. В опросник для врача были включены следующие показатели: возрастная группа; статус по ECOG; тип поражения костей; наличие болевого синдрома; потребность в приеме обезболивающих препаратов; потребность в дополнительном уходе и патронаже; методы диагностики поражения костей; зоны поражения костей; события, связанные с поражением костей; время от начала основного заболевания до установления диагноза «поражение костей». Дневник пациентки состоял из визуальной аналоговой шкалы боли и схемы локализации ее по телу. Больная должна была оценить степень интенсивности боли после каждого введения золедроновой кислоты и через 1 мес. Таким образом, мы могли проанализировать изменение интенсивности болевого синдрома на фоне терапии БФ. Схема локализации болевого синдрома позволила нам оценить количество метастазов и степень болевого синдрома в каждой из областей, а также изменение ее на фоне терапии. По дневникам пациенток были проанализированы объективные (повседневная активность, интенсивность боли, наличие очагов боли), а также субъективные (болевой синдром и потребность в обезболивающих препаратах, потребность в госпитализации и ее цели, динамика событий, связанных с поражением костей, динамика структуры диагностических процедур, отмена терапии и причины отмены терапии) показатели. Из 690 пациенток более 1/3 находились в возрастной группе 50−60 лет, меньше всего больных было в группах < 40 и > 70 лет. Распределение по возрасту представлено в табл. 1. Более 80 % (n = 578) пациенток имели статус по ECOG 1−2. В зависимости от типа поражения костей пациентки распределились следующим образом: литический характер поражения был диагностирован у 242 (35 %) больных, бластический — у 65 (9 %), и наибольшее число (56 %, n = 383) пациенток имели смешанный тип поражения костей. В 92 % (n = 636) случаев был зарегистрирован болевой синдром, связанный с поражением костей, при этом 81 % (n = 556) больных получали один или несколько видов анальгетиков, из них 3 %

Таблица 1. Характеристика больных РМЖ по возрасту Число больных Возрастная группа, лет абс.

%

< 40

53

8

40–50

182

26

50–60

250

37

60–70

161

23

> 70

44

6

Всего

690

100

(n = 23) — в комбинации с наркотическими анальгетиками. Пациентки с метастазами в кости представляют достаточно сложную группу больных, результаты лечения которых нередко зависят от правильного и своевременного выявления и лечения метастатических очагов, особенно в области костей осевого скелета, так как один перелом может полностью обесценить все противоопухолевое лечение. Рутинными методами диагностики в российских лечебно-профилактических учреждениях были радиоизотопное и рентгенологическое исследования, компьютерная (КТ) или магнитно-резонансная (МРТ) томография. Более 2/3 пациенток проводили радиоизотопное, а свыше 60 % — рентгенологическое исследование, которое позволило провести дифференциальную диагностику между очагами остеопороза и метастазами. Более 50 % больных для уточнения диагноза и распространенности процесса была назначена КТ или МРТ (табл. 2). Таблица 2. Методы диагностики метастатического поражения костей у больных РМЖ Число больных Метод диагностики абс.

%

Радиоизотопное исследование

495

72

Рентгенологическое исследование

475

69

КТ или МРТ

359

52

Постановка диагноза метастатического поражения костей осуществлялась в среднем через 35 мес от верификации диагноза РМЖ. Максимальное значение было 354 мес, минимальное — 0 при среднем отклонении 47 мес. К сожалению, в нашей рутинной практике назначение БФ при метастазах в кости часто было связано с уже случившимся событием от поражения костей. К таким событиям отнесены поражение или

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Фармакотерапия

усиление болевого синдрома, лучевая терапия на область метастаза, патологические переломы костей, хирургическое вмешательство, гиперкальциемия. В нашем исследовании у 438 (63 %) пациенток было зарегистрировано появление или усиление болей, 130 (19 %) больным проводили лучевую терапию на область костного метастаза, у 107 (16 %) имела место гиперкальциемия, у 91 (13 %) — один или несколько патологических переломов и 13 (2 %) пациенток были подвергнуты хирургическому вмешательству на костях с целью лечения патологических переломов. Выявленные с помощью радиоизотопных и рентгенологических методов исследования очаги поражения костей были распределены по зонам. У многих больных имелись множественные очаги поражения (табл. 3).

необходим дополнительный патронаж, 189 (27 %) — получали патронаж медицинским, а 19 (3 %) — социальным работником. Лишь 123 (18 %) пациентки не нуждались в дополнительном уходе на момент включения в исследование. Исходный уровень активности у больных был разделен на 3 уровня: низкий (1−3 балла), средний (4−6 баллов) и высокий (7−10 баллов). В качестве параметра, характеризующего динамику изменения оценки самочувствия пациенток, был выбран угловой коэффициент k уравнения линейной регрессии Active по времени: Active = k * time + b, где time — время наблюдения с момента начала исследования, b — исходный уровень активности. Коэффициент k показывает, на сколько баллов изменяется повседневная активность за 1 мес наблюдения (другими словами, это скорость изменения активности). Оценка k была получена методом наименьших квадратов (табл. 4).

Число больных Зона поражения костей

Таблица 4. Распределение коэффициента k(активность)

абс.

%

Грудной отдел позвоночника

345

50

Квантиль, %

Оценка

Поясничный отдел позвоночника

324

47

100 Max

0,776745

Кости таза справа

264

38

99

0,75463

Кости таза слева

216

31

95

0,655168

Ребра справа

167

24

90

0,459395

Ребра слева

150

22

75 Q3

0,280279

Крестец

125

18

50 Median

0,124029

Длинные трубчатые кости

103

15

25 Q1

0

Грудина

100

14

10

– 0,175053

Кости черепа

93

13

5

– 0,325444

Плечевой пояс

84

12

1

– 0,536405

Шейный отдел позвоночника

78

11

0 Min

– 0,617372

Еще один показатель, который представлял для нас большой интерес, — это необходимость в дополнительном уходе на момент включения пациенток в исследование. Как уже было сказано выше, нередко один перелом может нивелировать все усилия врачей, направленные на лечение непосредственно опухоли, поэтому нам было крайне важно выяснить, сколько же больных нуждаются в дополнительном уходе и патронаже. В рутинной практике ежемесячные визиты медицинского персонала на дом для введения БФ встречаются крайне редко, а проблема существует и требует дополнительного внимания и финансирования. В соответствии с представленными нами данными 138 (20 %) пациенток нуждались в постороннем уходе, 221 (32 %) больной был

Установлены следующие распределения k(активность) в различных группах. Для группы с низкой степенью активности: среднее — 0,404, медиана — 0,3957, стандартное отклонение — 0,2814, с помощью t-критерия Стьюдента проверяют гипотезу о равенстве среднего k нулю ( p = 0,0001). Для группы средней степени активности: среднее — 0,156890, медиана — 0,176129, стандартное отклонение — 0,25361. Для группы с высокой степенью активности гипотеза не отвергается, из чего мы можем сделать следующий вывод: быстрее всего активность увеличивается в группе с низкой исходной активностью, далее — в группе со средней активностью, причем эта скорость достоверно больше нуля. В группе с высокой исходной активностью увеличение активности не выражено.

Ф ар м а к от е р а п и я

Таблица 3. Распределение по зонам поражения метастазов в кости у больных РМЖ

85

Фармакотерапия

Изменение интенсивности болевого синдрома рассчитывали по аналогии с уровнем активности по формуле: Intensive = k * time + d, где time — время наблюдения с момента начала исследования, d — исходный уровень интенсивности боли. Коэффициент k(боль) показывает, на сколько баллов изменяется интенсивность боли за 1 мес наблюдения (другими словами, это скорость изменения интенсивности боли). Оценка k была получена методом наименьших квадратов (табл. 5). Далее рассмотрим, как влияет исходный уровень интенсивности боли на k. Разделим больных на 3 группы в зависимости от уровня интенсивности боли на момент первого заполнения дневника: низкий уровень боли — 1−3 балла, средний — 4−6, высокий — 7−10 баллов. Полученные нами значения коэффициента Стьюдента позволяют сделать следующий вывод: быстрее всего интенсивность боли уменьшается в группе с высокой исходной интенсивностью боли, далее — в группе со средней интенсивностью, причем эта скорость достоверно > 0. В группе с низкой исходной интенсивностью боли уменьшение интенсивности не выражено. Для определения локализации боли был разработан следующий принцип распределения, который в более простом визуальном представлении находился в дневнике пациентки для ежемесячной оценки (рис. 1). Как видно из рис. 1−2, такой способ позволяет наглядно продемонстрировать, каким образом и где изменялась интенсивность боли. В нашем исследовании большинство пациенток имели болевой синдром в ребрах и костях таза. С учетом места расположения болевого синдрома и степени его активности не оста-

Таблица 5. Распределение коэффициента k(боль)

1

1 2Ш 6

2

3

3

3

7

22

5

22

7

2 12 13

9

12

13

12

9

14

15

15

16

16

17

17

19

Квантиль, %

Оценка

100 Max

0,7918016

99

0,4194448

95

0,2329543

90

0,0990995

75 Q3

– 0,0670899

50 Median

– 0,2064308

25 Q1

– 0,3345216

10

– 0,5169695

5

– 0,6617128

1

– 0,8150245

0 Min

– 0,8842023

ется сомнений в том, что качество жизни пациенток в ходе проведения терапии БФ намного улучшилось. Мы уже отмечали тот факт, что 92 % больных в начале исследования нуждались в обезболивающих препаратах, из них 3 % дополнительно получали наркотические анальгетики. На фоне терапии Зометой доля пациенток с болевым синдромом снизилась с 92 до 69 % (на 25 %), при этом число больных, не получающих обезболивающие препараты, увеличилось с 19 до 42 % (рис. 3). По мере увеличения времени лечения изменялись характер и число госпитализированных больных.

Оценка расположения локализации боли

Спереди

Ф ар м а к от е р а п и я

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

19

6

3

4

5

22 6 7 8 9 10 11

15 16 18 17 21

19

20

1 2 2Ш 2Г 2П 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

череп позвоночный столб шейный отдел грудной отдел поясничный отдел ключица лопатка грудина плечевая кость лучевая кость локтевая кость кости запястья кости кисти фаланги пальцев кисти тазовая кость крестец лобковый симфиз бедренная кость надколенник большеберцовая кость малоберцовая кость кости предплюсны кости плюсны фаланги пальцев стопы ребра (грудная клетка)

Сзади

1 2Ш 6

4

2Г

4

8

22

2П

22

8

9

12

13

12

9

15

15

16

16

18

18

19

19

6

Рис. 1. Графическое расположение костей скелета для оценки степени интенсивности и локализации болевых ощущений у больных РМЖ

86

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Спереди

Сзади

Исходно

1

2 ’ 2 0 12

Фармакотерапия

Через 12 мес

3

1

8

10 17 1 5 1 1

4 6 1 15 5 5 1 1

5

Исходно

3

4 1

8 3 1 1

1

3 9 4 3 1

Через 12 мес

1 6

1

17

5 50 5 18 26 23

1 13

35 1 21 19

10

6

1 1

1 1

6 1 4

1

19 6

5

3 3

Цифра в ячейке означает число пациенток (%) с очагом боли в локализованном сегменте структуры скелета человека, цветом показана интенсивность боли

– визуальная шкала частоты локализованного очага боли

Рис. 2. Диаграммы изменения очагов боли в костях у больных РМЖ на фоне терапии Зометой (а – вид спереди, б – вид сзади) % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Исходно

Визит № 1

Визит № 2

Визит № 3

пациенты с болями в костях пациенты, не получающие обезболивающие препараты

Рис. 3. Число пациенток с болями в костях, нуждающихся в обезболивающих препаратах

На рис. 4 представлены данные, отражающие потребность в госпитализации и ее цели. Так, перед началом терапии золедроновой кислотой в госпитализации нуждались 35 % пациенток, через 3 мес от начала лечения их доля сократилась до 33 %, через 6 мес госпитализация требовалась 28 %, а через 9 мес — только 24 % больных. Выводы Назначение вспомогательной терапии в виде БФ у больных РМЖ необходимо осуществлять сразу после диагностики метастазов в кости любым доступным рутинным методом исследования. Следует помнить о том, что до 30 % пациенток не жалуются на наличие болевого синдрома при метастазах в кости, поэтому всем больным необходимо выполнять хотя бы одно из радиоизотопных или (по показаниям) рентгенологических исследований. Длительность терапии золедро-

Визит 0 мес – исходно

Визит 1 – через 3 мес

Визит 2 – через 6 мес

Визит 3 – через 9 мес

госпитализация с целью системной терапии и диагностики госпитализация с целью лечения поражения костей доля госпитализированных от всей группы

Рис. 4. Количество и виды госпитализаций в исследовании

новой кислотой должна быть не менее 12 мес, так как эффективность нарастает после 3−6-й инъекции и достигает максимума к году терапии. При нормализации показателей рентгенограммы через 3−6 мес отменять БФ не стоит, поскольку достигнутый результат вернется к начальному уровню уже через 1−2 мес. Снижение болевого синдрома у больных РМЖ наблюдается уже через 3 мес и имеет стойкую тенденцию на протяжении всего года терапии. В нашей работе снижение достигло 25 %. В 2 раза увеличилось число пациенток, отказавшихся от обезболивающих препаратов или существенно уменьшивших их дозу. Доля госпитализированных больных снизилась с 35 до 24 % после начала терапии Зометой. Все это позволяет сделать вывод о том, что ежемесячные инъекции золедроновой кислотой в дозе 4 мг в течение 1 года способствуют не только улучшению качества жизни пациенток с метастазами в кости, но и могут существенно сократить прямые расходы на

Ф ар м а к от е р а п и я

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

87

2 ’ 2 0 12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Фармакотерапия

госпитализацию, лучевую терапию, обезболивающие препараты и т. д. Длительное использование БФ у больных с метастазами в кости достоверно приводит к улучшению таких показателей, как повседневная активность, болевой синдром, и уменьшает необходимость в приеме обезболивающих препаратов. Следует еще раз отметить, что применение любых БФ на протяжении менее 12 мес, что часто связано с отсутствием финансирова-

ния и возможностью развития остеонекроза нижней челюсти, нецелесообразно, так как по мере достижения пика своей активности к 6-му месяцу использования золедроновая кислота полностью нивелирует свой потенциал через 4 нед после отмены. В связи с этим, согласно международным рекомендациям и нашему личному опыту, для достижения результатов, представленных в данной работе, необходимо введение БФ в течение 12−24 мес.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Ф ар м а к от е р а п и я

1. Coleman R.E. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997;80:1588−94.

2. Lipton A., Theriault R.L., Hortobagyi G.N. et al. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomised, placebo-controlled trials.

Cancer 2000;88:1082−90.

88

3. Kanis J.A., McCloskey E.V. Bone turnover and biochemical markers in malignancy. Cancer 1997;80(8):1691−5.

4. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease − from the laboratory to the patient.

NY: The Parthenon Publishing Group, 1997.

5. Mundy G.R. Preclinical studies of metastases: experimental models and novel techniques to detect micrometastases.

Program and abstracts of 22nd San Antonio Breast Cancer Symposium, 1999.

6. Hiraga T., Williams P.J., Ueda A. et al.

Zoledronic acid inhibits visceral metastases in the 4T1/ luc mouse breast cancer model.

Clin Cancer Res 2004;10:4559−67.

7. Senaratue S.G., Pirianov G., Mansi J.L. et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines. Br J Cancer 2000;82:1459−68.

Информация для авторов

При оформлении статей, направляемых в журнал «Опухоли женской репродуктивной системы», следует руководствоваться следующими правилами.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компактдиск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом.

• Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, по лученные из Интернета , указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

Уважаемые коллеги!

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал.

• Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по электронной почте на адрес редакции: redactor@abvpress.ru с обязательным указанием названия журнала.

2 ’12

маммология / гинекология

ЖЕНСКОЙ репродуктивной системы Перспективные мишени лекарственной терапии направленного действия при раке молочной железы Реконструкция молочной железы – неотьемлемый компонент современной стратегии лечения Гинекомастия: этиология и возрастные факторы заболевания Современные технологии в диагностике опухолей яичников Редкие морфологические формы новообразований яичников – клиника, лечение, факторы прогноза