Ogrs 3 4 2013 by Maxim Popach

маммология / гинекология Увеличение бесплатинового интервала (БПИ) – прогностический фактор в лечении рецидивирующего рака яичников (РРЯ)1 Йонделис®+Келикс® – обеспечивает увеличение БПИ, увеличивает эффективная бесплатиновая комбинация для лечения частично-платиночувствительных рецидивов рака яичников (рецидив через 6–12 месяцев после терапии на основе препаратов платины)1,2

медиану времени до последующего назначения терапии на основе препаратов платины до 11,5 месяцев, повышая ее эффективность, что приводит к максимальному увеличению медианы общей выживаемости до 23 месяцев у пациенток с частично-платиночувствительным РРЯ 1,3,4

Йонделис®+Келикс® обеспечивает 46% снижение риска прогрессирования или смерти у пациенток с частично-платиночувствительным РРЯ 1 Йонделис®+Келикс® имеет благоприятный профиль безопасности, так как токсические реакции не носят кумулятивного характера, а также обеспечивает безопасность последующей терапии на основе препаратов платины за счет другого профиля токсичности 1,2,3

Йонделис®+Келикс® ассоциируется с значительно меньшим количеством случаев возникновения нейропатии и алопеции в сравнении с режимами на основе препаратов платины или таксанов1

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата ЙОНДЕЛИС® (YONDELIS®)

1. 2. 3. 4.

альбумина в сыворотке крови, уменьшение массы тела. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения. Со стороны желудочнокишечного тракта: рвота, тошнота, запор, диарея, стоматит, анорексия, боль в животе, диспепсия, боль в верхнем отделе ЖКТ. Со стороны гепатобилиарной системы: гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-ГТ, желтуха, гепатомегалии, боль в области печени. Со стороны периферической и центральной нервной системы: головная боль, периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головокружение, парестезия, бессонница. Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, “приливы” крови. Со стороны органов дыхания: одышка, кашель. Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция. Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в пояснице. Метаболические нарушения: обезвоживание, гипокалиемия. Прочие: слабость, повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, периферические отеки, реакции в месте введения препарата. Зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства. Рабдомиолиз: при комбинированной терапии препаратом Йонделис® и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза. Септический шок: в ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии препаратом Йонделис®. Передозировка Основной ожидаемой токсичностью является желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность. В настоящее время специфичного антидота для трабектедина нет. Cледует контролировать состояние больного и, при необходимости, проводить симптоматическую поддерживающую терапию. Особые указания Йонделис® следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. У больных с клинически значимым поражением печени требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя. Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие. В период лечения трабектедином следует избегать приема алкоголя. Трабектедин нельзя применять у больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин в монотерапии или у больных с клиренсом креатини-

на <60 мл/мин в комбинированной терапии. До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. Всем больным следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Трабектедин нельзя применять у больных с активностью КФК, превышающем верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза. Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например, статинами. Настоятельно рекомендуется проводить инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции. Отмечалось несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства. Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует. ЙонделисÒ – это цитотоксический противоопухолевый препарат и, как и в случае с другими токсическими веществами, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Следует соблюдать правила обращения и утилизации для цитостатических препаратов. Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами: некоторые побочные действия препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время приема препарата Йонделис®. Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до 8 ºC. Хранить в недоступном для детей месте. После растворения химическая и физическая стабильность препарата сохраняется 30 часов при температуре, не превышающей 25 ºС. С микробиологической точки зрения, раствор следует разбавить и использовать немедленно. В противном случае, срок и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 часа при хранении при 2 ºC – 8 ºC (если только растворение не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях). Условия отпуска из аптек: по рецепту. Держатель регистрационного удостоверения: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2 Контактные телефоны: Тел.: (495) 755-83-57 Факс: (495) 755-83-58

Sehouli J. et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of patients with partially platinum-sensitive ovarian cancer: current evidence and future perspectives. Annals of oncology 23: 556-562, 2012. См. Инструкцию по применению препарата Йонделис® (Рег. номер ЛСР-008960/08) Monk B.J. et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin (PLD) versus PLD in recurrent ovarian cancer: Overall survival analysis. European Journal of Cancer (2012) 48, 2361– 2368. Kaye S et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer delays third-line chemotherapy and prolongs the platinum-free interval. Ann Oncol 2010; epub.

ЖЕНСКОЙ репродуктивной системы МикроРНК – новые маркеры рака молочной железы Современные возможности комплексной диагностики различных клинических и морфологических вариантов рака молочной железы

PHRU/YON/0213/0004 PHRU/YON/0513/0003

Регистрационный номер: ЛСР-008960/08 Торговое название препарата: ЙОНДЕЛИС® Международное непатентованное название: трабектедин (trabectedin) Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий Состав: активное вещество – трабектедин 1мг; вспомогательные вещества. Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство Показания к применению Рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины. Йонделис® применяется в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (далее по тексту – комбинированная терапия). Распространенные саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой. Противопоказания – повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; – активная серьезная или неконтролируемая инфекция; – беременность и период кормления грудью. C осторожностью: при нарушениях функции печени и/или почек, при повышении уровня креатин-фосфокиназы, при угнетении функции костного мозга. Способ применения и дозы Для терапии распространенных сарком мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м2 площади поверхности тела в виде 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом в 3 недели. Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис® назначается в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (например, препаратом Келикс) каждые 3 недели. Йонделис® вводится в дозе 1,1 мг/м2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м2 в виде 60-минутной внутривенной инфузии. Побочное действие Самыми распространенными побочными явлениями любой степени тяжести были тошнота, слабость, рвота, анорексия, нейтропения, повышение уровня АСТ/АЛТ, анемия, тромбоцитопения, диарея. Летальный исход в результате нежелательных явлений зафиксирован у 1,9% пациентов при монотерапии и у 0,9% пациентов при комбинированной терапии. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; некоторые случаи включали сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз. Изменения лабораторных показателей: увеличение активности сывороточной КФК, увеличение концентрации креатинина, уменьшение концентрации

3-4 ’13

Йонделис®+Келикс® –

По всем вопросам, связанным с применением препарата, обращаться в представительство компании «Янссен Фармацевтика HB» группы компаний ООО «Джонсон & Джонсон» по адресу: 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корпус 3. Факс: 8 (495) 755-83-58, тел. 8 (495) 755-83-57 или звонить на бесплатный номер для России и стран СНГ 8-800-700-88-10. www.janssencilag.ru/

Тактические подходы к диагностике и лечению непальпируемых опухолей молочных желез Опухолевые маркеры в диагностике рака тела матки Лапароскопические операции в онкогинекологии Биотехнологии как метод сопроводительной терапии у онкологических больных

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПАЦИЕНТУ ПРЕПАРАТА ЙОНДЕЛИС® ВНИМАТЕЛЬНО ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

OGRS 3-4-2013 cover.indd 1

01.11.2013 11:45:05

OGRS 3-4-2013 cover.indd 2

01.11.2013 11:45:06

Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

3–4 ’13

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ м а м м о л о г и я ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР / EDITOR-IN-CHIEF засл. деят. науки РФ, д.м.н., проф. В.П. Летягин Honored Scientist of the Russian Federation, MD, DMSci, Prof. V.P. Letyagin

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА / DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF д.м.н., проф. И.В. Высоцкая MD, DMSci, Prof. I.V. Vysotskaya д.м.н., проф. Н.И. Рожкова MD, DMSci, Prof. N.I. Rozhkova

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ / EXECUTIVE EDITOR д.м.н. А.Д. Зикиряходжаев MD, DMSci A.D. Zikiryakhodzhayev

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ / EDITORIAL BOARD д.м.н., проф. В.И. Борисов (Москва) MD, DMSci, Prof. V.I. Borisov (Moscow) д.м.н., проф. Л.М. Бурдина (Москва) MD, DMSci, Prof. L.M. Burdina (Moscow) к.м.н. Я.В. Вишневская (Москва) MD, CMSci Ya.V. Vishnevskaya (Moscow) д.м.н., проф. И.К. Воротников (Москва) MD, DMSci, Prof. I.K. Vorotnikov (Moscow) д.м.н., проф. И.А. Гладилина (Москва) MD, DMSci, Prof. I.A. Gladilina (Moscow) к.м.н. Л.Г. Жукова (Москва) MD, CMSci L.G. Zhukova (Moscow) к.м.н. В.Г. Иванов (С.-Петербург) MD, CMSci V.G. Ivanov (Saint Petersburg) д.м.н., проф. С.В. Козлов (Самара) MD, DMSci, Prof. S.V. Kozlov (Samara) д.м.н., проф. Д.В. Комов (Москва) MD, DMSci, Prof. D.V. Komov (Moscow) чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф. Н.Е. Кушлинский (Москва) RAMSci Corr. Mem., MD, DMSci, Prof. N.Ye. Kushlinsky (Moscow) д.м.н., проф. М.И. Нечушкин (Москва) MD, DMSci, Prof. M.I. Nechushkin (Moscow) д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва) MD, DMSci Ye.V. Artamonova (Moscow) чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф. И.В. Поддубная (Москва) RAMSci Corr. Mem., MD, DMSci, Prof. I.V. Poddubnaya (Moscow) д.м.н., проф. С.М. Портной (Москва) MD, DMSci, Prof. S.M. Portnoj (Moscow) чл.-корр. РАМН, д.м.н., проф. В.Ф. Семиглазов (С.-Петербург) RAMSci Corr. Mem., MD, DMSci, Prof. V.F. Semiglazov (Saint Petersburg) д.м.н., проф. В.А. Соболевский (Москва) MD, DMSci, Prof. V.A. Sobolevsky (Moscow) д.м.н., проф. С.И. Ткачев (Москва) MD, DMSci, Prof. S.I. Tkachev (Moscow) д.м.н., проф. Н.Н. Тупицын (Москва) MD, DMSci, Prof. N.N. Tupitsyn (Moscow) д.м.н., проф. С.А. Тюляндин (Москва) MD, DMSci, Prof. S.A. Tjulandin (Moscow) д.м.н., проф. В.А. Хайленко (Москва) MD, DMSci, Prof. V.A. Khailenko (Moscow) д.м.н., проф. Р.Ш. Хасанов (Казань) MD, DMSci, Prof. R.Sh. Khasanov (Kazan)

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, а/я 35, e-mail: redactor@abvpress.ru Заведующая редакцией В.Е. Быкова Корректор В.А. Наумкина

OGRS 3-4-2013.indd 1

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru

г и н е к о л о г и я ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР / EDITOR-IN-CHIEF акад. РАМН и РАН, д.м.н., проф. Ю.С. Сидоренко Acad. of the Russian Academy of Medical Sciences and the Russian Academy of Sciences, MD, DMSci, Prof. Yu.S. Sidorenko

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА / DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF д.м.н., проф. А.Н. Грицай MD, DMSci, Prof. A.N. Gritsay д.м.н., проф. В.В. Кузнецов MD, DMSci, Prof. V.V. Kuznetsov

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ / EXECUTIVE EDITOR д.м.н. Л.А. Мещерякова MD, DMSci L.A. Meshcheryakova

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ / EDITORIAL BOARD акад. РАМН, д.м.н., проф. Л.В. Адамян (Москва) Acad. of the Russian Academy of Medical Sciences, MD, DMSci, Prof. L.V. Adamyan (Moscow) д.м.н., проф. Л.А. Ашрафян (Москва) MD, DMSci, Prof. L.A. Ashrafyan (Moscow) д.м.н., проф. В.В. Баринов (Москва) MD, DMSci, Prof. V.V. Barinov (Moscow) д.м.н., проф. А.М. Гарин (Москва) MD, DMSci, Prof. A.M. Garin (Moscow) д.м.н., проф. М.В. Киселева (Обнинск) MD, DMSci, Prof. M.V. Kiseleva (Obninsk) д.м.н., проф. В.П. Козаченко (Москва) MD, DMSci, Prof. V.P. Kоzachenko (Moscow) д.м.н., проф. Л.А. Коломиец (Томск) MD, DMSci, Prof. L.A. Kolomiets (Tomsk) д.м.н., проф. Л.И. Крикунова (Обнинск) MD, DMSci, Prof. L.I. Krikunova (Obninsk) д.м.н., проф. К.П. Лактионов (Москва) MD, DMSci, Prof. K.P. Laktionov (Moscow) д.м.н., проф. Е.Г. Новикова (Москва) MD, DMSci, Prof. E.G. Novikova (Moscow) д.м.н., проф. В.А. Титова (Москва) MD, DMSci, Prof. V.A. Titova (Moscow) д.м.н., проф. Б.О. Толокнов ((Москва) MD, DMSci, Prof. B.O. Toloknov (Moscow) к.м.н. С.В. Хохлова (Москва) MD, CMSci S.V. Khokhlova (Moscow)

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ / FOREIGN EDITORS д.м.н. И.А. Косенко (Беларусь) MD, DMSci I.A. Kosenko (Belarus) д.м.н., проф. В.И. Рятсеп (Эстония) MD, DMSci, Prof. V.I. Ryatsep (Estonia) д.м.н., проф. Ю. Таджибаева (Узбекистан) MD, DMSci, Prof. Yu. Tadzhibayeva (Uzbekistan)

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Опухоли женской репродуктивной системы» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий В статьях представлена точка и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции. ПИ № ФС 77-36991 от 21 июля 2009 г.

ISSN 1994-4098 Опухоли женской репродуктивной системы. 2013. № 3–4. 1—116 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» — 42166 Отпечатано в типографии ООО «Тверская Городская Типография»

Тираж 3000 экз.

01.11.2013 11:37:12

С О Д Е Р Ж А Н И Е МАММОЛОГИЯ АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

М.А. Таипов, З.Н. Никифорова, К.П. Лактионов, Н.Е. Левченко, В.Е. Шевченко МикроРНК MiR-21 и MiR-155 – новые маркеры рака молочной железы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 М.А. Таипов, И.А. Кудрявцев, К.П. Лактионов, Н.Е. Левченко, В.Е. Шевченко Роль каскада циклооксигеназы-2 в метастазировании рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 ДИАГНОСТИКА

М.С. Карпова, Ю.А. Будик, Г.П. Корженкова, Л.Н. Любченко, В.А. Соболевский Значение магнитно-резонансной томографии молочных желез в диагностике рака молочной железы у женщин с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом . . . . . . . . . . . . . . . . .18 Е.П. Куликов, М.Е. Рязанцев, А.П. Загадаев, Е.Л. Сашина, И.Ю. Виноградов Выбор лечебно-диагностической тактики при непальпируемых опухолях молочных желез . . . . . . . . . . . . . . .23 К.А. Лесько, А.Б. Абдураимов Рентгеносонографическая семиотика слизистого рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 С.К. Терновой, А.Б. Абдураимов, К.А. Лесько Лучевая диагностика рака молочной железы у женщин с гипотиреозом. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

К.Б. Макиева, С.В. Головачев, Б.Б. Султангазиева, Н.М. Букуев Результаты предварительного анализа структуры наследственного рака молочной железы у женщин кыргызской популяции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41 ЛЕЧЕНИЕ

В.А. Уйманов, А.В. Триголосов, А.В. Петровский, М.И. Нечушкин, И.А. Гладилина, Н.Р. Молодикова, Д.Б. Маслянкин Возможность органосохраняющего лечения местных рецидивов рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . .45 С.М. Портной, Т.А. Шендрикова Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы длительностью 10 лет: за и против (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 И.В. Колядина, И.В. Поддубная Роль Таксотера в адъювантной терапии раннего рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 Е.В. Артамонова, Л.В. Манзюк HER-2-позитивный метастатический рак молочной железы: новые возможности терапии . . . . . . . . . . . . . . .60

OGRS 3-4-2013.indd 2

01.11.2013 11:37:12

C O N T E N T S MAMMOLOGY TOPICAL ISSUE

M.A. Taipov, Z.N. Nikiphorova, K.P. Laktionov, N.E. Levchenko, V.E. Shevchenko MicroRNA MiR-21 and MiR-155 are new markers for breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 M.A. Taipov, I.A. Kudryavtsev, K.P. Laktionov, N.E. Levchenko, V.E. Shevchenko Role of a cyclooxygenase-2 cascade in breast cancer cell dissemination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 DIAGNOSIS

M.S. Karpova, Yu.A. Budik, G.P. Korzhenkova, L.N. Lyubchenko, V.A. Sobolevskiy Breast magnetic resonance imaging significance for breast cancer diagnostic in women with genetic predisposition and a strong family history . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18 Ye.P. Kulikov, M.Ye. Ryazantcev, A.P. Zagadaev, Ye.L. Sashina, I.Yu. Vinogradov Choice of treatment and diagnostic tactics at nonpalpable breast tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 K.A. Lesko, A.B. Abduraimov X-ray and ultrasound semiotics of mucinous carcinoma of the breast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 S.K. Ternovoy, A.B. Abduraimov, K.A. Lesko Breast cancer radiology in women with hypothyroidism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33 ORIGINAL ARTICLE

K.B. Makieva, S.V. Golovachev, B.B. Sultangazieva, N.M. Bukuyev Results of a preliminary analysis of the pattern of hereditary breast cancer in the women of a Kyrgyz population. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41 TREATMENT

V.A. Uimanov, A.V. Trigolosov, A.V. Petrovsky, M.I. Nechushkin, I.A. Gladilina, N.R. Molodikova, D.B. Maslyankin Rationale for repeat breast-conserving surgery after in-breast recurrence of breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 S.M. Portnoy, T.A. Shendrikova Ten-year adjuvant hormone therapy for breast cancer: the pros and cons (a review of literature) . . . . . . . . . . . . . . .50 I.V. Kolyadina, I.V. Poddubnaya The role of Taxotere in adjuvant therapy for early breast cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 E.V. Artamonova, L.V. Manzyuk HER-2-positive metastatic breast cancer: new possibilities for therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60

OGRS 3-4-2013.indd 3

01.11.2013 11:37:12

С О Д Е Р Ж А Н И Е ГИНЕКОЛОГИЯ ДИАГНОСТИКА

Д.Б. Олькин, Л.И. Бокина, Е.А. Мустафина, В.В. Баринов, И.И. Бокин Опухолевые маркеры в диагностике рака тела матки (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 Е.А. Юхно, И.А. Трофименко, Г.Е. Труфанов Малигнизация эндометриоидных кист в аспекте магнитно-резонансного исследования: семиотика и диагностические ошибки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 И.А. Кузнецова, Н.М. Шахова, Л.Д. Андосова, М.Б. Карабут, Е.Э. Юнусова, О.В. Качалина Новый подход к наблюдению пациенток с изменениями слизистой оболочки шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81 Н.Е. Левченко, К.П. Лактионов, М.А. Таипов, М.С. Титова, В.Е. Шевченко Молекулярные маркеры рака эндометрия (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 В.Е. Шевченко, Н.Е. Арноцкая, Е.В. Огородникова, Н.Р. Погосян, А.Н. Грицай, К.И. Жорданиа Открытие потенциальных биомаркеров рака яичников масс-спектрометрическим профилированием низкомолекулярного протеома плазмы крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 Н.С. Мельникова, О.В. Козлова, О.В. Ларионов Ультразвуковая, гистероскопическая и гистологическая оценка эндометрия у женщин, получающих тамоксифен по поводу рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 ЛЕЧЕНИЕ

К.С. Титов, С.М. Волков, Л.В. Демидов, А.Н. Грицай, Н.И. Лазарева, М.В. Киселевский, А.П. Николаев Использование клеточных биотехнологий в лечении метастатических перикардитов у больных с опухолями женской репродуктивной системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 А.И. Беришвили, К.П. Лактионов, Т.М. Кочоян, С.Б. Поликарпова, Н.В. Левкина Лапароскопические операции в лечении больных раком тела матки с ожирением. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 И.Ж. Шубина, А.Н. Грицай, Л.Т. Мамедова, Н.Ю. Соколов, С.А. Кузнецов, М.В. Киселевский, Н.И. Лазарева, В.В. Кузнецов, К.С. Титов, А.П. Николаев Возможности иммунотерапии при раке яичников. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Л.В. Лактионова, Е.В. Никонова, Н.Л. Бондаренко Создание системы контроля качества оказания медицинской помощи многопрофильного научно-клинического центра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114

OGRS 3-4-2013.indd 4

01.11.2013 11:37:12

C O N T E N T S GYNECOLOGY DIAGNOSIS

D.B. Olkin, L.I. Bokina, E.A. Mustafina, V.V. Barinov, I.I. Bokin Tumor markers in the diagnosis of cancer of the corpus uteri (a review of literature) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 Ye.A. Yukhno, I.A. Trofimenko, G.Ye. Trufanov Malignant transformation of endometriosis: pearls and pitfalls at magnetic resonance imaging . . . . . . . . . . . . . . . .72 I.A. Kuznetsova, N.M. Shakhova, L.D. Andosova, M.B. Karabut, Ye.E. Yunusova, O.V. Kachalina A new approach to the surveillance of patients with changes in the mucous membrane of the cervix associated with human papillomavirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81 N.E. Levchenko, K.P. Laktionov, M.A. Taipov, M.S. Titova, V.E. Shevchenko Molecular markers of endometrial cancer (review of literature) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 V.E. Shevchenko, N.E. Arnotskaya, E.V. Ogorodnikova, N.R. Pogosyan, A.N. Gritsay, K.I. Zhordania Discovery of potential ovarian cancer biomarkers using low molecular weight blood plasma proteome profiling by mass spectrometry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 N.S. Melnikova, O.V. Kozlova, O.V. Larionov Ultrasonic, hysteroscopic and histological evaluation of the endometrium in women receiving tamoxifen for breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 TREATMENT

K.S. Titov, S.M. Volkov, L.V. Demidov, A.N. Gritsay, N.I. Lazareva, M.V. Kiselevskiy, A.P. Nikolayev Use of cellular biotechnologies in treatment metastatic pericarditis at patients with tumors of female reproductive system . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 A.I. Berishvili, K.P. Laktionov, T.M. Kochoyan, S.B. Polikarpova, N.V. Levkina Laparoscopic surgery in treatment of patients with endometrial cancer and obesity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 I.Zh. Shubina, A.N. Gritsay, L.T. Mamedova, N.Yu. Sokolov, S.A. Kuznetsov, M.V. Kiselevskiy, N.I. Lazareva, V.V. Kuznetsov, K.S. Titov, A.P. Nikolayev Immunotherapy opportunities in ovarian cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 HEALTH ORGANIZATION

L.V. Laktionova, E.V. Nikonova, N.L. Bondarenko Setting up a health care quality management system in a multidisciplinary clinical research center . . . . . . . . . . . .114

OGRS 3-4-2013.indd 5

01.11.2013 11:37:12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Актуальная тема

3–4 ’ 2 0 13

МикроРНК MiR-21 и MiR-155 – новые маркеры рака молочной железы М.А. Таипов, З.Н. Никифорова, К.П. Лактионов, Н.Е. Левченко, В.Е. Шевченко ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Марат Азатович Таипов taipoff.m@yandex.ru В клетке существует обширный класс регуляторных молекул, называемых микроРНК. В последнее время многие исследователи рассматривают микроРНК MiR-21 и MiR-155 в качестве новых потенциальных прогностических маркеров и мишеней для направленной терапии рака молочной железы (РМЖ). Обнаружено, что MiR-21 и MiR-155 регулируют метастатический потенциал опухолевых клеток и дифференциально экспрессированы в клетках РМЖ. Наш обзор посвящен теоретическим предпосылкам и практическим результатам исследований MiR-21 и MiR-155 в качестве потенциальных молекулярных маркеров РМЖ. Ключевые слова: рак молочной железы, микроРНК, MiR-21, MiR-155, СOX-2, сигнальный путь TGF-1/SMAD, маркеры, мишени для направленной терапии

MicroRNA MiR-21 and MiR-155 are new markers for breast cancer M.A. Taipov, Z.N. Nikiphorova, K.P. Laktionov, N.E. Levchenko, V.E. Shevchenko N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow In the cell there is a large class of regulatory molecules referred to as microRNA. Many investigators regard microRNA Mir and Mir-155 as new potential prognostic markers and targets for goal-oriented therapy for breast cancer (BC) these days. MiR-21 and MiR-155 have been found to regulate the metastatic potential of tumor cells and to be differentially expressed in the BC cells. Our review deals with the theoretical prerequisites for and practical results of studying MiR-21 and MiR-155 as potential molecular markers for BC.

М ам мо л о г и я

Key words: breast cancer, microRNA, MiR-21, MiR-155, COX-2, TGF-1/SMAD signaling pathway, markers, targets for goal-oriented therapy

Введение По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется около 800 тыс. новых случаев рака молочной железы (РМЖ). Статистические данные по Российской Федерации свидетельствуют о высоком удельном весе больных с запущенными стадиями РМЖ. С учетом масштабности распространения заболевания эта проблема имеет высокую социальную и клиническую значимость. Идентификация новых потенциальных молекулярных маркеров, которые позволят выявить заболевание на ранней (доклинической) стадии, является основной целью нашего исследования. Диагностические и прогностические маркеры должны обладать высокими чувствительностью и специфичностью, быть легкодоступными для анализа из тканей или жидкостей организма и, прежде всего, определяться в плазме крови [1]. Раннее выявление молекулярных маркеров РМЖ – это перспективное направление в медицине [2–4]. Постгеномные исследования в медицине Одним из основных событий биологической науки за последние десятилетия стала расшифровка информации, закодированной в геноме человека. Инициатором проекта «Геном человека», в рамках которого была

создана международная организация HUGO (The Human Genome Organisation), выступил лауреат Нобелевской премии Джеймс Уотсон. В 2001 г., спустя более 10 лет, в журнале Nature были опубликованы первые результаты секвенирования генома человека. Однако, несмотря на значительность проекта, данные о геноме человека и других организмов поставили перед учеными новые, более глобальные задачи. Оказалось, что генов в организме человека порядка 35 тыс., в то время как число кодируемых в геноме белков – порядка 1 млн. Термин «протеом» обозначает весь белковый комплемент, экспрессируемый геномом (PROTEOME: entire PROTEin complement expressed by genOME). Протеомика – это системное изучение протеома, т. е. всех белков, синтезирующихся в клетке или другом объекте (органе, организме). Высокая значимость каждого из индивидуальных белков для обеспечения тех или иных функций и/или молекулярных структур в организме определяет их вовлеченность в различные физиологические и патологические процессы с потенциальными возможностями не только для использования белков в качестве эффективных диагностических маркеров, но и для применения некоторых белков как лекарственных средств. Для обнаружения и исследования новых белков широко применяются

OGRS 3-4-2013.indd 6

01.11.2013 11:37:12

новые технологии, которые после завершения международного проекта «Геном человека» принято называть постгеномными. В частности, для системных исследований информационных РНК (транскриптов) используют термин «транскриптомика», а для системных исследований белков – «протеомика». Освоение и использование геномных и постгеномных технологий позволяет вывести молекулярно-биологические исследования, направленные на решение медицинских вопросов, на качественно более высокий уровень. Клетка реагирует на изменения внешней среды изменением протеома: в ответ на воздействие синтез одних белков увеличивается, а других – уменьшается. Следовательно, протеом отражает информацию о состоянии организма при определенных физиологических условиях и в определенный момент времени. Именно протеом обусловливает в итоге функцию каждой клетки. В 2001 г. была создана Международная организация по изучению протеома человека – HUPO (Human Proteome Organization), а в 2008 г. – одобрен международный исследовательский проект «Протеом человека». В выполнении этого проекта задействованы научные центры всего мира. Цель данной инициативы – инвентаризация (идентификация и каталогизация) всех белков человека в норме и при патологии, построение белковых атласов клеток, органов и тканей, схем белковых взаимодействий, идентификация новых молекулярных маркеров заболеваний человека. При этом необходимо подчеркнуть беспрецедентную масштабность и амбициозность проекта. МикроРНК – регуляторы синтеза белков Развитие молекулярной биологии позволило открыть новый вид регуляции трансляции белков, который опосредуется короткими РНК, называемыми микроРНК, средняя длина которых составляет всего 21 нуклеотид [5]. МикроРНК кодируются генами, первые из которых были обнаружены в 1993 г. у Caenorhabditis elegans группой исследователей во главе с Виктором Амбросом. Эволюционно гены микроРНК являются производными мобильных элементов класса MITE (miniature inverted-repeat transposable elements) и возникли из отдельных копий транспозонов. В настоящее время микроРНК обнаружены у животных и растений. Мишенями для молекул микроРНК является внушительное число генов. Обнаружено, что они регулируют огромное количество процессов, происходящих в клетке. МикроРНК – это многофункциональная сигнальная молекула. Ранее считалось, что микроРНК присущи лишь многоклеточным организмам, однако наличие этой группы молекул обнаружено и у одноклеточных эукариот, а именно – у вида зеленых водорослей Chlamydomonas reinhardtii. Это может свидетельствовать о большем эволюционном возрасте микроРНК, чем ранее предполагалось.

Актуальная тема

3–4 ’ 2 0 13

В последнее время многие исследователи рассматривают микроРНК MiR-21 и MiR-155 в качестве новых потенциальных прогностических маркеров и мишеней для направленной терапии РМЖ [6]. Известно, что микроРНК MiR-21 и MiR-155 вовлечены в процессы регуляции метастазирования клеток РМЖ [7]. Наш обзор посвящен теоретическим предпосылкам и практическим результатам исследования MiR-21 и MiR-155 в качестве потенциальных молекулярных маркеров РМЖ, а также исследованию связи потенциального онкогена COX-2 c экспрессией микроРНК MiR-21 и MiR-155. Роль микроРНК в канцерогенезе По данным ряда авторов, экспрессия MiR-21 значительно повышается в тканях солидных опухолей при раке легкого, молочной железы, желудка, предстательной железы, кишечника, при опухолях мозга, головы и шеи, пищевода и поджелудочной железы [8]. Исследователями было обнаружено, что молекула MiR-21 вовлечена в опухолевую инициацию и прогрессию РМЖ. Подавление активности MiR-21 антисмысловым олигонуклеотидом в экспериментах на культуре тканей РМЖ и на мышах показало, что рост опухолевых клеток и их метастатическая активность затормаживаются при блокаде MiR-21. Анти-MiR-21 – медиатор в клеточной культуре – ингибировал ассоциации с нарушенным геном Bcl-2, стимулируя апоптоз и уменьшая пролиферацию опухолевых клеток. Известно, что MiR21 влияет на синтез белка опухолевого супрессора тропомиозина 1 (tropomyosin 1 (TPM1)) и протеина, программирующего клеточную гибель, 4 (protein programmed cell death 4 (PDCD4)) [9]. Предполагается, что MiR-21 комплементарна концевому сайту 3'UTR матричной РНК, кодирующей белки TPM1 и PDCD4. Блокируя синтез этих белков, MiR-21 стимулирует опухолевый процесс [10]. В ряде работ указывается на возможность использования MiR-21 в качестве маркера опухолевой прогрессии и метастатической активности клеток РМЖ [11]. Молекулярные сигнальные пути, связывающие ген COX-2 и MiR-21 с метастазированием РМЖ, требуют дальнейшего изучения. Роль MiR-21 в регуляции внутриклеточных процессов метастазирования РМЖ до настоящего момента не ясна, данные литературы по этому вопросу противоречивы. МикроРНК MiR-155 – сигнальная молекула, экспрессия которой значительно возрастает в опухолевых клетках РМЖ, рака легкого, щитовидной железы, поджелудочной железы, толстой кишки и др. Высокий уровень экспрессии MiR-155, по данным ряда авторов, является фактором плохого прогноза для больных РМЖ [12]. Тем не менее, в литературе мало данных о связи COX-2 и MiR-155. В ряде работ указывается на то, что продукция MiR-21 и MiR-155 регулируется компонентами TGF--SMAD-сигнального пути [13].

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 7

01.11.2013 11:37:12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

М ам мо л о г и я

Протеин TGF- индуцирует активность промотора MiR-155 посредством комплекса SMAD4. Искусственное торможение транскрипции MiR-155 блокирует TGF--индуцированный эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), изменяет способность опухолевых клеток проникать через базальную мембрану, а также снижает их потенциал к миграции и инвазии. Патологическая экспрессия MiR-155 вызывает нарушение образования межклеточных контактов, блокируя трансляцию протеина RhoA. Введение RhoA к-ДНК без 3'UTR-конца восстанавливает исходный фенотип клеток, индуцированных MiR-155 и TGF-. Повышение экспрессии MiR-155 было обнаружено при инвазивном РМЖ [14]. Эти данные свидетельствуют о том, что MiR-155 может играть важную роль в TGF--индуцированном ЭМП при метастазировании РМЖ. Таким образом, сигнальные пути и механизмы, посредством которых онкоген COX-2 и молекулы MiR-21 и MiR-155 регулируют метастазирование РМЖ, требуют дальнейшего исследования. МикроРНК MiR-21 и MiR-155 В настоящее время отсутствие знаний о механизмах действия MiR-21 препятствует полному пониманию биологических функций в клетке, которые могут быть нарушены при дисрегуляции экспрессии этой сигнальной молекулы. Для MiR-21 известны 2 потенциальных гена-мишени – опухолевые супрессоры TIMP3 и Pdcd4 [15]. Следует отметить, что в ряде исследований обнаружено, что MiR-21 регулирует гены TPM1 [6], целевой RAB1B, RAB6B, RAB14 и RAB18 (члены семейства онкогена RAS) [7]. Таким образом, предполагаемой целью для MiR-21 могут являтся различные кластеры генов, включающие в себя как опухолевые супрессоры, так и онкогены или гены, кодирующие белки с потенциальными онкогенными функциями. Результаты исследований показывают, что MiR-21 дифференциально экспрессируется в клетках РМЖ человека, микроРНК могут играть важную роль в патогенезе и развитии РМЖ, вызывая нарушение в работе специфических генов-мишеней и активацию онкогенов [16]. На основании известных литературных данных можно предположить, что микроРНК являются посредниками между различными взаимодействующими генами. Таким образом, одни гены посредством микроРНК подавляют или активируют экспрессию других генов. По данным литературы, MiR-21 и ее предшественники были обнаружены и при других видах опухолей, в том числе при злокачественной холангиоцитоме, глиобластоме и злокачественных опухолях толстой кишки, легких, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка [17]. Мало данных, касающихся уровня экспрессии MiR-21 и его связи с генами BCRA1, BCRA2 и клинической картиной метастатичес-

Актуальная тема

3–4 ’ 2 0 13

кого РМЖ. Стоит отметить, что в ряде работ гиперэкспрессия MiR-21 достоверно коррелировала с клиническими стадиями, метастазами в лимфатические узлы и плохим прогнозом у больных РМЖ [18]. Обнаружены высокие уровни экспрессии MiR-21 в микрометастазах опухоли молочной железы в лимфатических узлах. Предполагается, что ее экспрессия приобретена в ходе прогрессии опухоли [19]. В ряде исследований показано, что гиперэкспрессия MiR-21 связана с негативным прогнозом в отношении выживаемости больных РМЖ и зависит от клинической стадии (p = 0,013), наличия рецепторов прогестерона (p = 0,029), гистологического класса (p = 0,033) и возраста (p = 0,049) [20, 21]. Эти результаты показывают, что экспрессия MiR-21 может служить прогностическим маркером метастазирования РМЖ. Авторы M.L. Si et al. показали, что MiR-21 избыточно экспрессируется в опухолевых тканях по сравнению с нормальными [22]. Более того, блокада MiR21 антисмысловым олигонуклеотидом подавляет рост опухолевых клеток как в пробирке, так и в естественных условиях. Точные молекулярные механизмы, лежащие в основе изменения экспрессии MiR-21, до сих пор не ясны. J.A. Chan et al. В 2005 г. сообщили, что MiR-21 регулирует рост опухолевых клеток линии MCF-7 [23]. В 2008 г. S. Zhu et al. показали, что подавление молекулы MiR-21, которая избыточно экспрессируется в клетках линии MCF-7, приводит к апоптозу опухолевых клеток и снижению клеточной пролиферации [24]. МикроРНК – малые некодирующие РНК, которые контролируют экспрессию геновмишеней. Тем не менее, наше понимание молекулярных целей, на которые направлена MiR-21, ограниченно, остается много неясного в механизмах работы самих микроРНК в нормальной клетке и в том, как MiR-21 влияет на рост опухолевых клеток. Исследования показали, что TPM1 является потенциальной мишенью для MiR-21 [24]. В соответствии с этим есть предполагаемый MiR-21-сайт связывания на 3'-нетранслируемой области (3'-UTR) TPM1 из вариантов V1 и V5. Таким образом, уровень экспрессии TPM1 – белка опухолевого супрессора – регулируется MiR-21. Негативная регуляция TPM1 посредством микроРНК может объяснить, по крайней мере частично, почему подавление MiR-21 может подавлять рост опухоли, подтверждая гипотезу, что эта микроРНК функционирует как онкоген [24]. MiR-21 подавляет апоптоз в опухолевых клетках. Недавние исследования выявили 2 дополнительных гена-мишени для молекулы MiR-21 – это ген запрограммированной клеточной гибели 4 (Pdcd4) и maspin, оба гена регулируют инвазивность клеток РМЖ [19–24]. Полученные результаты свидетельствуют, что MiR-21 играет важную роль не только в росте опухоли, но и в метастазировании РМЖ – путем охвата нескольких опухолевых генов-супрессоров метаста-

OGRS 3-4-2013.indd 8

01.11.2013 11:37:12

зирования. Эти исследования помогут объяснить, почему гиперэкспрессия MiR-21 ассоциируется с плохим прогнозом у больных РМЖ, выявить роль микроРНК в развитии РМЖ. Учитывая, что одна микроРНК имеет несколько целей, а разные микро-РНК могут быть нацелены на один и тот же ген, существует гипотеза, что повышенная экспрессия MiR-21 блокирует целый кластер генов, которые регулируют пролиферацию и апоптоз в клетке. MiR-21 является важным элементом функционирования генетического кода человека. Важно отметить, что избыточная экспрессия MiR-21 связана с прогрессией и плохим прогнозом для больных РМЖ. Хотя точный молекулярный механизм функционирования MiR-21 требует дальнейшего уточнения и изучения, наши данные показывают, что MiR-21 может рассматриваться в качестве молекулярного прогностического маркера метастазирования. MiR-21 считается онкомикроРНК с учетом ее способностей подавлять действия нескольких генов-супрессоров опухолей и способствовать росту опухолевых клеток, их инвазии и метастазированию. Результаты ряда исследований показали, что экспрессия MiR-21 изменяется в клетках опухоли [24, 25]. Высокий уровень экспрессии MiR-21 связан с особенностями агрессивного заболевания, дифференцировкой, отрицательным статусом рецепторов эстрогена или прогестерона и гистологическим типом опухоли. Недавно было обнаружено, что TGF- регулирует экспрессию MiR-21 [25]. Исследования показали, что экспрессия MiR-21 положительно коррелирует с TGF-1 [26]. Повышенный уровень экспрессии MiR-21 может способствовать опухолевой прогрессии и метастазированию. Сигнальный каскад TGF-1/SMAD2/4 в ряде случаев индуцирует экспрессию MiR-21 [27, 28]. MiR-21 является регулятором процессов, запускающих ЭМП в опухолевых клетках линии MCF-7 [28–31]. Таким образом, вероятно, существует множество различных путей индукции и регуляции MiR-21. Очевидно, что MiR-21 является необходимым элементом для нормального функционирования клетки, однако нарушение ее регуляции приводит к неопластической трансформации нормальной клетки в опухолевую. Был проведен тщательный литературный поиск с целью проанализировать все опубликованные на сегодняшний день данные о роли MiR-155 в развитии РМЖ. Данные по известным генам-мишеням MiR-155 были собраны для выявления биологических путей, имеющих отношение к MiR-155 и прогрессированию РМЖ. В общей сложности по данным литературы было обнаружено 147 генов-мишеней MiR-155 [32]. Анализ этих генов показал, что MiR-155 регулирует различные процессы в клетке: апоптоз, дифференцировку, ангиогенез, пролиферацию, процессы ЭМП. Большое количество генов, регулируемых MiR-155, представляет научный интерес для изучения клинического потен-

Актуальная тема

3–4 ’ 2 0 13

циала данной микроРНК. Дальнейшие исследования MiR-155 необходимы для выяснения конкретных механизмов и функции MiR-155 при РМЖ. MiR-155 избыточно экспрессируется во многих типах опухолей человека, однако механизмы, с помощью которых она функционирует в качестве предполагаемой онкомикроРНК, в значительной степени неизвестны [33]. Известно, что ген-супрессор опухолей – блокатор цитокиновой сигнализации 1 (SOCS1) – является эволюционно консервативной целью MiR-155; обнаружено, что уровни MiR-155 отрицательно коррелируют с экспресией гена SOCS1 в клетках линий РМЖ, а также в некоторых из первичных опухолей молочной железы [34]. Экспериментальным путем показано, что эктопическая экспрессия MiR-155 значительно способствует распространению РМЖ и развитию опухолей у голых мышей [35]. В клетках РМЖ блокада посредством РНК-интерференции гена SOCS1 повторяет онкогенные эффекты MiR-155, в то время как восстановление SOCS1-экспрессии ослабляет функции данной микроРНК [36]. MiR-155 оказывает свое онкогенное действие, негативно регулируя ген SOCS1. Избыточная экспрессия MiR-155 в клетках РМЖ приводит к конститутивной активации преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) через сигнальный путь Janus-activated kinase (JAK) и стимуляцию клеток РМЖ, индукцию воспалительных цитокинов интерферона- и интерлейкина-6, липополисахарида [37–41]. Некоторые авторы предполагают, что MiR-155 является важным звеном в запуске воспалительного процесса и механизмах канцерогенеза [41–52]. Сигнальный путь STAT3, который является одним из самых важных регуляторов воспаления, активируется MiR-155 [53, 54]. Еще более интересно, что MiR-155 индуцирует гены медиаторов воспаления в макрофагах в ответ на воздействие патогенных микроорганизмов в эпителиальных клетках желудка и ретровирусов [55, 56]. MiR155 регулирует сигнальные пути SOCS1 и STAT3 [57]. Обнаружено, что MiR-155 подавляет экспрессию онкогена СOX-2 и провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли , интерлейкина-6 [58, 59]. В ряде статей указывается на роль MiR-155 в регуляции BMP-сигнального пути. Обнаружено, что эндогенные SMAD5 подавляются MiR-155. В ряде работ показано, что TGF-/ SMAD2/3-сигнальный путь связан с регуляцией MiR-155 [60]. Таким образом, молекулу MiR-155 можно рассматривать в качестве потенциального маркера РМЖ [61, 62]. Заключение Анализ данных литературы позволяет заключить, что MiR-21 и MiR-155 являются онкомикроРНК и могут быть потенциальными маркерами метастазирования и новыми мишенями для направленной терапии РМЖ. Этой проблеме и посвящены наши дальнейшие исследования.

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 9

01.11.2013 11:37:12

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Актуальная тема

3–4 ’ 2 0 13

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Шевченко В.Е. Современные массспектрометрические методы в ранней диагностике рака. Масс-спектрометрия 2004;1(2):103–26. 2. Шевченко В.Е., Таипов М.А., Ковалев С.В. и др. Картирование протеома лизата линии опухолевых клеток MCF-7 для идентификации потенциальных маркеров рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2012;(2):4–11. 3. Шевченко В.Е., Хасуева М., Поддубная И.В. и др. Масс-спектрометрическое профилирование низкомолекулярного протеома плазмы крови для обнаружения потенциальных маркеров рака молочной железы. Вестн РОНЦ 2011;22(3):27–33. 4. Шевченко В.Е., Таипов М.А., Ковалев С.В. и др. Анализ белков, ассоциированных с экспрессией циклооксигеназы-2 и биосинтезом PGE2 в клетках рака молочной железы с разным метастатическим потенциалом. Опухоли женской репродуктивной системы 2012;(3–4):19–29. 5. Kong W., Yang H., He L. et al. MicroRNA-155 is regulated by the transforming growth factor beta/Smad pathway and contributes to epithelial cell plasticity by targeting RhoA. Mol Cell Biol 2008;28(22):6773–84. 6. Zhu S., Si M.L., Wu H., Mo Y.Y. MicroRNA-21 targets the tumor suppressor gene tropomyosin 1 (TPM1). J Biol Chem 2007;282(19):14328–36. 7. Yan L.X., Huang X.F., Shao Q. et al. MicroRNA miR-21 overexpression in human breast cancer is associated with advanced clinical stage, lymph node metastasis and patient poor prognosis. RNA 2008;14(11):2348–60. 8. Mar-Aguilar F., Luna-Aguirre C.M., Moreno-Rocha J.C. et al. Differential expression of miR-21, miR-125b and miR-191 in breast cancer tissue. Asia Pac J Clin Oncol 2013;9(1):53–9. 9. Negrini M., Calin G.A. Breast cancer metastasis: a micro RNA story. Breast Cancer Res 2008;10(2):203. 10. Han M., Wang Y., Liu M. et al. MiR-21 regulates epithelial-mesenchymal transition phenotype and hypoxia-inducible factor-1 expression in third-sphere forming breast cancer stem cell-like cells. Cancer Sci 2012;103(6):1058–64. 11. Savad S., Mehdipour P., Miryounesi M. et al. Expression analysis of MiR-21, MiR-205, and MiR-342 in breast cancer in Iran. Asian Pac J Cancer Prev 2012;13(3):873–7. 12. Selcuklu S.D., Donoghue M.T., Kerin M.J., Spillane C. Regulatory interplay between miR21, JAG1 and 17beta-estradiol (E2) in breast cancer cells. Biochem Biophys Res Commun 2012;423(2):234–9.

13. Wang J., Wu J. Role of miR-155 in breast cancer. Front Biosci 2012;17:2350–5. 14. Zheng S.R., Guo G.L., Zhang W. et al. Clinical significance of miR-155 expression in breast cancer and effects of miR-155 ASO on cell viability and apoptosis. Oncol Rep 2012;27(4):1149–55. 15. Iorio M.V., Ferracin M., Liu C.G. et al. MicroRNA gene expression deregulation in human breast cancer. Cancer Res 2005;65(16):7065–70. 16. Roldo C., Missiaglia E., Hagan J.P. et al. MicroRNA expression abnormalities in pancreatic endocrine and acinar tumors are associated with distinctive pathologic features and clinical behavior. J Clin Oncol 2006;24(29):4677–84. 17. Volinia S., Calin G.A., Liu C.G. et al. A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103(7):2257–61. 18. Bloomston M., Frankel W.L., Petrocca F. et al. MicroRNA expression patterns to differentiate pancreatic adenocarcinoma from normal pancreas and chronic pancreatitis. JAMA 2007;297(17):1901–8. 19. Nelson P.T., Baldwin D.A., Scearce L.M. et al. Microarray-based, high-throughput gene expression profiling of microRNAs. Nat Methods 2004;1(2):155–61. 20. Yu Y., Wang Y., Ren X. et al. Contextdependent bidirectional regulation of the MutS homolog 2 by transforming growth factor  contributes to chemoresistance in breast cancer cells. Mol Cancer Res 2010; 8(12):1633–42. 21. Liu G., Friggeri A., Yang Y. et al. MiR-21 mediates fibrogenic activation of pulmonary fibroblasts and lung fibrosis. J Exp Med 2010;207(8):1589–97. 22. Si M.L., Zhu S., Wu H. et al. miR-21mediated tumor growth. Oncogene 2007;26(19):2799–803. 23. Chan J.A., Krichevsky A.M., Kosik K.S. et al. MicroRNA-21 is an antiapoptotic factor in human glioblastoma cells. Cancer Res 2005;65(14):6029–33. 24. Zhu S., Wu H., Wu F. et al. MicroRNA-21 targets tumor suppressor genes in invasion and metastasis. Cell Res 2008;18(3):350–9. 25. Kim Y.J., Hwang S.J., Bae Y.C., Jung J.S. MiR-21 regulates adipogenic differentiation through the modulation of TGF-beta signaling in mesenchymal stem cells derived from human adipose tissue. Stem Cells 2009;27(12):3093–102. 26. Wang J., Li Y., Wang X., Jiang C. Ursolic acid inhibits proliferation and induces apoptosis in human glioblastoma cell lines U251 by suppressing TGF-1/miR-21/ PDCD4 pathway. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2012;111(2):106–12.

27. Ardite E., Perdiguero E., Vidal B. et al. PAI-1-regulated miR-21 defines a novel ageassociated fibrogenic pathway in muscular dystrophy. J Cell Biol 2012;196(1):163–75. 28. Wang T., Zhang L., Shi C. et al. TGF-induced miR-21 negatively regulates the antiproliferative activity but has no effect on EMT of TGF- in HaCaT cells. Int J Biochem Cell Biol 2012;44(2):366–76. 29. Kumarswamy R., Volkmann I., Jazbutyte V. et al. Transforming growth factor--induced endothelial-to-mesenchymal transition is partly mediated by microRNA-21. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32(2):361–9. 30. Zhong X., Chung A.C., Chen H.Y. et al. Smad3-mediated upregulation of miR-21 promotes renal fibrosis. J Am Soc Nephrol 2011;22(9):1668–81. 31. Eddy A.A. The TGF- route to renal fibrosis is not linear: the miR-21 viaduct. J Am Soc Nephrol 2011;22(9):1573–5. 32. Han M., Liu M., Wang Y. et al. Reexpression of miR-21 contributes to migration and invasion by inducing epithelialmesenchymal transition consistent with cancer stem cell characteristics in MCF-7 cells. Mol Cell Biochem 2012;363(1–2):427–36. 33. Mattiske S., Suetani R.J., Neilsen P.M., Callen D.F. The oncogenic role of miR-155 in breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21(8):1236–43. 34. Jiang S., Zhang H.W., Lu M.H. et al. MicroRNA-155 functions as an OncomiR in breast cancer by targeting the suppressor of cytokine signaling 1 gene. Cancer Res 2010;70(8):3119–27. 35. Yin Q., Wang X., Fewell C. et al. MicroRNA miR-155 inhibits bone morphogenetic protein (BMP) signaling and BMP-mediated Epstein-Barr virus reactivation. J Virol 2010;84(13):6318–27. 36. Aggarwal B.B., Vijayalekshmi R.V., Sung B. Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, longterm foe. Clin Cancer Res 2009;15(2):425–30. 37. Xiao B., Liu Z., Li B.S. et al. Induction of microRNA-155 during Helicobacter pylori infection and its negative regulatory role in the inflammatory response. J Infect Dis 2009;200(6):916–25. 38. Bolisetty M.T., Dy G., Tam W., Beemon K.L. Reticuloendotheliosis virus strain T induces miR-155 which targets JARID2 and promotes cell survival. J Virol 2009;83(23):12009–17. 39. Yoshikawa H., Matsubara K., Qian G.S. et al. SOCS-1, a negative regulator of the JAK/ STAT pathway, is silenced by methylation in human hepatocellular carcinoma and shows growth-suppression activity. Nat Genet 2001;28(1):29–35. 40. Lee T.L., Yeh J, Van Waes C, Chen Z. Epigenetic modification of SOCS-1 differentially regulates STAT3 activation in

OGRS 3-4-2013.indd 10

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

inositol-5-phosphatase and CCAAT enhancerbinding protein  are targeted by miR-155 in B cells of Emicro-MiR-155 transgenic mice. Blood 2009;114(7):1374–82. 49. Gironella M., Seux M., Xie M.J. et al. Tumor protein 53-induced nuclear protein 1 expression is repressed by miR-155, and its restoration inhibits pancreatic tumor development. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(41):16170–5. 50. Nikiforova M.N., Tseng G.C., Steward D. et al. MicroRNA expression profiling of thyroid tumors: biological significance and diagnostic utility. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(5):1600–8. 51. Yanaihara N., Caplen N., Bowman E. et al. Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. Cancer Cell 2006;9(3):189–98. 52. Greither T., Grochola L., Udelnow A. et al. Elevated expression of microRNAs 155, 203, 210 and 222 in pancreatic tumours associates with poorer survival. Int J Cancer 2010;126(1):73–80. 53. Esquela-Kerscher A., Slack F.J. Oncomirs – microRNAs with a role in cancer. Nat Rev Cancer. 2006;6(4):259–69. 54. Kent O.A., Mendell J.T. A small piece in the cancer puzzle: microRNAs as tumor suppressors and oncogenes. Oncogene 2006;25(46):6188–96. 55. Kong W., Yang H., He L. et al. MicroRNA-155 is regulated by the transforming growth factor beta/Smad pathway

3–4 ’ 2 0 13 and contributes to epithelial cell plasticity by targeting RhoA. Mol Cell Biol 2008;28(22):6773–84. 56. Vigorito E., Perks K.L., Abreu-Goodger C. et al. microRNA-155 regulates the generation of immunoglobulin class-switched plasma cells. Immunity 2007;27(6):847–59. 57. Rodriguez A., Vigorito E., Clare S. et al. Requirement of bic/microRNA-155 for normal immune function. Science 2007;316(5824):608–11. 58. Teng G., Hakimpour P., Landgraf P. et al. MicroRNA-155 is a negative regulator of activation-induced cytidine deaminase. Immunity 2008;28(5):621–9. 59. Ceppi M., Pereira P.M., Dunand-Sauthier I. et al. MicroRNA-155 modulates the interleukin-1 signaling pathway in activated human monocyte-derived dendritic cells. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(8):2735–40. 60. Lu F., Weidmer A., Liu C.G. et al. EpsteinBarr virus-induced miR-155 attenuates NFkappaB signaling and stabilizes latent virus persistence. J Virol 2008;82(21):10436–43. 61. Romania P., Lulli V., Pelosi E. et al. MicroRNA-155 modulates megakaryopoiesis at progenitor and precursor level by targeting Ets-1 and Meis1 transcription factors. Br J Haematol 2008;143(4):570–80. 62. Song C.G., Wu X.Y., Fu F.M. et al. Correlation of miR-155 on formalin-fixed paraffin embedded tissues with invasiveness and prognosis of breast cancer. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 2012;50(11):1011–4.

М ам мо л о г и я

response to interleukin-6 receptor and epidermal growth factor receptor signaling through JAK and/or MEK in head and neck squamous cell carcinomas. Mol Cancer Ther 2006;5(1):8–19. 41. Clevenger C.V. Roles and regulation of stat family transcription factors in human breast cancer. Am J Pathol 2004;165(5):1449–60. 42. Lee R.C., Ambros V. An extensive class of small RNAs in Caenorhabditis elegans. Science 2001;294(5543):862–4. 43. Lee H.J., Maeng K., Dang H.T. et al. Antiinflammatory effect of methyl dehydrojasmonate (J2) is mediated by the NF-B pathway. J Mol Med (Berl) 2011;89(1):83–90. 44. Stefani G., Slack F.J. Small non-coding RNAs in animal development. Nat Rev Mol Cell Biol 2008;9(3):219–30. 45. Metzler M., Wilda M., Busch K. et al. High expression of precursor microRNA-155/ BIC RNA in children with Burkitt lymphoma. Genes Chromosomes Cancer 2004;39(2):167–9. 46. Tam W., Ben-Yehuda D., Hayward W.S. bic, a novel gene activated by proviral insertions in avian leukosis virus-induced lymphomas, is likely to function through its noncoding RNA. Mol Cell Biol 1997;17(3):1490–502. 47. Eis P.S., Tam W., Sun L. et al. Accumulation of miR-155 and BIC RNA in human B cell lymphomas. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(10):3627–32. 48. Costinean S., Sandhu S.K., Pedersen I.M. et al. Src homology 2 domain-containing

Актуальная тема

OGRS 3-4-2013.indd 11

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Актуальная тема

3–4 ’ 2 0 13

Роль каскада циклооксигеназы-2 в метастазировании рака молочной железы М.А. Таипов, И.А. Кудрявцев, К.П. Лактионов, Н.Е. Левченко, В.Е. Шевченко ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Марат Азатович Таипов taipoff.m@yandex.ru Современные подходы в терапии, основанные на изучении генетического портрета опухоли, все сильнее индивидуализируют лечебную тактику, что создает реальные перспективы выздоровления все большего числа пациенток. Экспериментальные и клинические данные показали, что повышенная экспрессия гена СОХ-2 увеличивает риск метастазирования рака молочной железы (РМЖ) в отдаленные органы. В ряде исследований последних лет обнаружено, что селективные ингибиторы фермента СОХ-2 способны тормозить пролиферацию, индуцировать апоптоз клеток РМЖ и угнетать неоангиогенез в опухоли. Однако в этой области много неясных и спорных вопросов, экспериментальное решение которых еще впереди. Наш обзор посвящен теоретическим предпосылкам и анализу результатов исследований роли COX-2 в метастазировании РМЖ. Ключевые слова: рак молочной железы, СOX-2, СOX-1, простагландины, PGE2, сигнальный путь, маркеры метастазирования, мишени для таргетной терапии

Role of a cyclooxygenase-2 cascade in breast cancer cell dissemination M.A. Taipov, I.A. Kudryavtsev, K.P. Laktionov, N.E. Levchenko, V.E. Shevchenko N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Current therapeutic approaches based on a study of the genetic portrait of a tumor individualize treatment policy to a greater extent, which creates real prospects for the increasing number of patients to recover. Experimental and clinical evidence suggest that the increased expression of the COX-2 gene increases the risk for breast cancer (BC) cell dissemination into distant organs. A number of recent studies have revealed that selective COX-2 inhibitors are able to suppress proliferation, to induce apoptosis in the BC cells, and to inhibit tumor neoangiogenesis. However, this area contains many unclear and disputable problems to be still experimentally solved. Our review deals with the theoretical prerequisites for and the analysis of a role of COX-2 in BC cell dissemination.

М ам мо л о г и я

Key words: breast cancer, COX-2, COX-1, prostaglandins, PGE2, signaling pathway, markers for tumor dissemination, targets for goaloriented therapy

Введение По данным Международного агентства по изучению рака, в структуре онкологической заболеваемости у женщин в мире рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место [1, 2]. Ежегодно регистрируется около 800 тыс. случаев РМЖ [3]. Статистические данные по Российской Федерации свидетельствуют о большом количестве больных с запущенными стадиями РМЖ. В 2009 г. больных с I–II стадиями заболевания насчитывалось 68,5 %, с III стадией – 19 % и с IV стадией – 10,5 % [4]. С учетом масштабности распространения РМЖ эта проблема имеет высокую социальную и клиническую значимость. Совсем недавно в литературе появилась новая концепция метастазирования и развития опухолей. Экспериментальным путем было доказано, что клетки, покидающие первичную опухоль (циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК)), могут возвращаться, чтобы колонизировать первичную опухоль и стимулировать ее рост. Набор генов в опухолевых клетках, необходимый для метастазирования, является органоспецифичным. При инфильтрации и росте в регионарных

лимфатических узлах и отдаленных органах ЦОК сталкиваются с такими барьерами, как плотный слой эндотелия в капиллярах и «агрессивная среда» микроокружения. Выделяемые опухолью интерлейкин-6 (ИЛ-6) и ИЛ-8 привлекают ЦОК, которые в свою очередь экспрессируют ряд факторов, активирующих сигнальный каскад циклооксигеназы-2 (СOX-2) и ускоряющих рост опухоли, ангиогенез и миграцию миелоидных клеток в строму. Исследователи сделали вывод, что крупные опухоли могут быть не только источником отдаленных метастазов, но и результатом самообсеменения [5]. В последнее время многие исследователи рассматривают COX-2 в качестве нового потенциального прогностического маркера и мишени для направленной терапии РМЖ [6]. Недавно опубликованное исследование указывает на статистически значимое увеличение риска развития инвазивного РМЖ у женщин с протоковой карциномой in situ, у которых опухоли одновременно экспрессировали COX-2, p16 и Ki-67 [7, 8]. Повышенная активность СОХ-2, по данным ряда исследователей, коррелировала с развитием метастатических форм РМЖ [9]. Наш обзор посвящен теорети-

OGRS 3-4-2013.indd 12

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Актуальная тема

Таблица 1. Сравнительная характеристика COX-1 и COX-2 (по D.L. DeWitt, E.A. Meade, W.L. Smith, 1993 [16]) Свойство

COX-1

COX-2

Молекулярная масса, кДа

Пара хромосом

Выраженность экспрессии при воспалении

Тканевая экспрессия

22кб (11 экзонов)

8,3 (10 экзонов)

Увеличение в 2–4 раза

Увеличение в 10–80 раз

Постоянная в тромбоцитах, эндотелиальных клетках, желудке, почках и большинстве других тканей

Индуцируемая в моноцитах и фибробластах, синовиоцитах; возможно, экспрессируется в других тканях при их стимуляции цитокинами, факторами роста

Отсутствует

Выраженное подавление экспрессии

Эффект глюкокортикоидов Предполагаемая роль фермента

Синтез простагландинов, регулирующих Синтез простагландинов, участвующих физиологические функции желудка, в развитии воспаления, контроле почек и сосудов митогенеза, клеточного деления

ческим предпосылкам и практическим результатам исследований роли каскада COX-2 в метастазировании РМЖ. Циклооксигеназы Еще в 1970-х годах была высказана версия о существовании различных типов СOX – изоферментов COX-1 и COX-2, кодируемых разными генами и разными парами хромосом (IX и I соответственно) и на 60 % гомологичных по аминокислотной последовательности [10–12]. Экспрессия фермента COX-1 происходит во всех типах клеток организма, он постоянно синтезируется в клетке и участвует в физиологических процессах, протекающих в тканях и органах; это «конститутивная» форма COX. Экспрессия же COX-2 (уровень активности которой в физиологических условиях весьма низкий), наоборот, не постоянна, а индуцируема. Сравнительная характеристика основных изоформ COX приведена в табл. 1. Индукция синтеза COX-2 происходит при повреждении тканей или при воспалении в ответ на действие цитокинов ИЛ-1, фактора некроза опухоли , трансформирующего фактора роста -1 (TGF-1) [13]. Причем индуцированная экспрессия COX-2 обнаружена также в клетках РМЖ [14]. Под действием COX-1 и СOX-2 из арахидоновой кислоты образуются простагландины PGH2 и PGG2. PGH2 – предшественник других биологически активных простагландинов (PGE2, PGI2, PGD2, PGF2) и тромбоксанов А 2 и В 2, которые образуются под действием соответствующих ферментов – синтетаз или изомераз [15]. В табл. 2 показано влияние изоформ COX-1 и СOX-2 на биосинтез различных простагландинов и их участие в физиологических процессах [16]. Эффекты простагландинов разнообразны и в первую очередь зависят от того, каким типом клеток они

синтезируются [17]. Однако возможен и трансцеллюлярный метаболизм простаноидных медиаторов – например, вырабатываемый в тромбоцитах PGН2 может захватываться лейкоцитами и преобразовываться в них в PGE2 [18, 19]. Трудно обобщить физиологическую роль тех или иных простагландинов, поскольку одно и то же соединение в разных типах клеток может вызывать разные и даже противоположные эффекты. Основные эффекты различных простагландинов приведены в табл. 3. Участие циклооксигеназы-2 в канцерогенезе Повышенный уровень СOX-2 обнаружен при РМЖ, раке легких, желудка, предстательной железы, почек, аденокарциноме поджелудочной железы [21]. В исследовании, проведенном Y.S. Bakhle, было обнаружено, что каскад COX-2 играет исключительно важную роль в канцерогенезе [22, 23]. Первым описанным индуктором COX-2 был вирусный онкоген (вирус саркомы) [11]. Исследователи M.J. Thun et al. показали, что нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как аспирин и сулиндак, снижают смертность от колоректальных форм рака [24]. COX-1 в нормальных условиях постоянно присутствует в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, тогда как COX-2 экспрессируется преимущественно при предраковых изменениях слизистой оболочки. Простагландины стимулируют пролиферацию клеток различных линий, полученных из разных отделов желудочно-кишечного тракта. Поэтому неудивительно, что НПВС как ингибиторы синтеза простагландинов подавляют пролиферацию злокачественных клеток in vitro и рост опухоли in vivo. При этом избирательные ингибиторы COX-2 угнетают развитие опухоли в большей степени, чем традиционные НПВС [25]. Кроме того, повышенная экспрессия COX-2 в эпителиальных клетках приводит к торможению апоптоза,

М ам мо л о г и я

Ген

OGRS 3-4-2013.indd 13

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Актуальная тема

Таблица 2. Участие COX-1 и COX-2 в физиологических и патологических процессах (по D.L. DeWitt, E.A. Meade, W.L. Smith, 1993 [16]) Физиологический/патологический процесс

Участие COX-1

Участие COX-2

Вовлеченные простаноиды

Овуляция

Несущественное

Основное

PGE2

Имплантация яйцеклетки

Несущественное

Основное

PGI2 (простациклин)

Основное

Компенсаторное

Роды

PGF2

Существенное при некоторых видах воспаления

Существенное

Разрешение воспаления

Несущественное

Основное

Агрегация тромбоцитов

Основное

Не играет роли

Тромбоксан А2

Основное

Нет специфических простагландинов

Развитие воспаления

Перинатальное развитие почек

Несущественное

Почечная функция Зарастание артериального протока

Существенное

Заживление язвы

Основное

Тромбоксан А2, PGН2

Зависит от стадии

PGЕ2

Обе изоформы необходимы при воспалительных состояниях

Разные простагландины

При ингибировании обеих изоформ

Разные простагландины

Несущественное

Рак кишечника Выживание стволовых клеток

PGЕ2

Компенсаторное

Созревание Т-лимфоцитов Защита слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта Изъязвление слизистой оболочки желудка

Нет специфических простагландинов PGD2, 15-deoxy-PGI2

Основное Существенное

Основное

Разные подтипы PGЕ2 Разные простагландины

Компенсаторное

Разные подтипы PGЕ2

Таблица 3. Некоторые эффекты простагландинов и тромбоксана А2 [20] Простаноиды PGE2, PGI2

Расслабление гладких мышц артериол (активация аденилатциклазы), расширение сосудов

PGF2, тромбоксан A2

Сужение сосудов, особенно вен

PGE2, PGI2

Гипералгезия при воспалении

PGE1, PGE2

Лихорадка при воспалении (с участием ИЛ-1)

PGD2, PGI2

Тромбоксан А2, PGF2

Подавление агрегации тромбоцитов (активация аденилатциклазы) Усиление агрегации тромбоцитов; является вазоконстриктором, способствуя развитию артериальной гипертонии и гематологических нарушений Спазм гладких мышц бронхов

PGE1, PGE2, PGI2

Расслабление гладких мышц бронхов

PGE2, PGF2

Спазм гладких мышц желудочно-кишечного тракта

PGE2, PGI2

Снижение секреции соляной кислоты и повышение секреции слизи в желудке

Тромбоксан А2

М ам мо л о г и я

Биологический эффект и внутриклеточный посредник

что вызывает аномальный рост ткани и повышает риск малигнизации. В исследовании D. Wang et al. показано, что COX-2-зависимые простагландины снижают скорость апоптоза путем подавления выделения цитохрома С из митохондрий, влияния на Вcl-протеины и ослабления активации каспазы-9 и каспазы-3 [26]. В эксперименте показано, что ингибиторы СOX-2 дозозависимо замедляют ангиогенез и рост опухоли [27]. Также обнаружено, что PGE2 и PGI2, синтезируемые при участии СOX-2, могут стимулировать продукцию факторов ангиогенеза раковыми клетками толстой кишки и молочной железы. Тем самым эти простагландины стимулируют формирование кровеносных

сосудов и рост опухолевой ткани. Активность COX-2 в эндотелии сосудов также играет важную роль в активации ангиогенеза в опухоли [28]. Роль циклооксигеназы-2 в метастазировании рака молочной железы Согласно современным представлениям, COX-2 активно вовлечена в процессы метастазирования опухолевых клеток, однако механизм участия СOX-2 в развитии РМЖ и роль этого фермента в активации различных прометастатических сигнальных путей в клетке до конца не выяснены. Вопрос изучения сигнальных путей и механизмов, связывающих COX-2

OGRS 3-4-2013.indd 14

01.11.2013 11:37:13

c метастазированием РМЖ, остается открытым. Различные исследования показали, что высокие дозы селективных ингибиторов COX-2 могут снизить риск рецидива РМЖ [29], хотя доказательств пока недостаточно, чтобы применять данные знания в клинике [30]. По данным V. Ashok et al., фермент СOX-2 связан с метастазированием РМЖ [9]. Мало что известно о связи COX-2 с такими устоявшимися опухолевыми маркерами РМЖ, как HER-2/neu, CA-15-3, Ki-67, рецепторы эстрогена и прогестерона. Известно, что путем индукции экспрессии гена Bcl-2 фермент COX-2 подавляет апоптоз опухолевых клеток [31]. В недавно опубликованном исследовании M.H. Cho et al. указывают на статистически значимое увеличение риска развития инвазивного РМЖ у женщин, у которых опухоли одновременно экспрессировали COX-2, p16 и Ki-67 [32]. Обнаружена прямая связь между экспрессией COX-2 и HER-2 в клетках опухоли протоковой карциномы [33]. При стрессе в нормальных клетках молочной железы COX-2 подавляет экспрессию р53, тем самым предохраняя клетки от стресс-индуцированного апоптоза. Тем не менее, молекулярные механизмы, посредством которых COX-2 подавляет апоптоз, неизвестны. Обнаружено, что COX-2 регулирует транскрипцию гена р53, о чем свидетельствует подавление его индукции при трансфекции в клетку гена COX-2. Ряд исследователей предполагает, что COX-2 ингибирует апоптоз, вызванный повреждением ДНК, через прямое регулирование функции белка р53 [34], хотя данный вопрос еще требует дальнейшего изучения. В экспериментах обнаружено, что эффективность ингибиторов COX-2 в торможении роста опухоли зависит от интенсивности биосинтеза PGE2 [35]. В частности, значительное содержание PGE2 и выраженный противоопухолевый эффект индометацина наблюдаются в перевиваемых опухолях легкого и РМЖ [36]. Рост-лимитирующие свойства PGE2 характерны для многих линий опухолевых клеток животных и человека [37]. Предполагается, что PGE2 является важным звеном в метастатическом процессе, диссеминации опухолевых клеток и способствует образованию метастазов двумя путями: повышением миграционных способностей неопластических клеток и супрессией противоопухолевой иммунной защиты [38]. Простагландин PGЕ2 – один из главных медиаторов воспалительного ответа [39], играющий важную роль в прогрессии РМЖ; его уровень контролируется ферментами COX-2 и 15-PGDH. Биологическая активность простагландинов реализуется через их взаимодействие со специфическими рецепторами клетокмишеней, связанными с G-белками. Рецепторы PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 и тромбоксана А2 обозначают как DP, EP, FP, IP и TP соответственно. Простагландин PGE2 в большом количестве определяется в опухолевой ткани и в значительной степени подавляет гумо-

Актуальная тема

3–4 ’ 2 0 13

ральный и клеточный иммунный ответ. В частности, PGE2 угнетает ответ Т-лимфоцитов на опухолевые антигены, супрессирует митоген-индуцированную пролиферацию Т-клеток, депрессирует активность NK-клеток, угнетает цитотоксичность макрофагов. В механизме иммуносупрессивного действия PGE2 важным элементом является нарушение баланса цитокинов вследствие значительного усиления секреции ИЛ-10 макрофагами и лимфоцитами и одновременного торможения продукции ИЛ-12 в макрофагах [40]. Простагландин PGE2 играет важную роль в регуляции нейтрофилов [41]. Он повышает проницаемость капилляров, увеличивает отек и эритему. Циклооксигеназные метаболиты влияют на равновесие в системе нейтрофил–эндотелий, контролируя такую стратегически важную функцию, как прилипание лейкоцитов к стенке сосудов [42]. Это связано с тем, что простациклин и, возможно, другие простагландины являются частью антиагрегационного и антиадгезионного потенциала эндотелия, который реализуется при взаимодействии активированных нейтрофилов и эндотелиальных клеток [43]. Известно, что PGЕ2 играет важную роль при стимулировании роста РМЖ, а его биосинтез возрастает при гиперэкспрессии гена СOX-2. Простагландин PGE2 действует через 4 типа рецепторов: ЕР1 (увеличение внутриклеточного содержания кальция); ЕР2 и ЕР4 (активация аденилатциклазы) и ЕР3 (торможение аденилатциклазы и увеличение тока ионов кальция в клетку). Рецептор ЕР1 кодируется геном PTGER1, ЕР2 – геном PTGER2, ЕР3 – геном PTGER3. По данным ряда исследований, рецепторы PGЕ2 (субтипы EP1, EP2, EP3) связаны с метастазированием опухолевых клеток. В то же время данных о конкретной связи рецепторов PGЕ2 с метастазированием РМЖ мало. J. Reader et al. сообщают об обнаружении высокой экспрессии PGЕ2 и его рецепторов EP1, EP2, EP3 в опухолевой ткани; ими показано, что PGЕ2 регулирует способность опухолевых клеток к миграции и инвазии [44]. Таким образом, PGЕ2 и его рецепторы, возможно, являются регуляторами ангиогенеза, метастазирования, опухолевой прогрессии и в будущем могут быть использованы в терапии РМЖ, однако это предположение еще требует экспериментального подтверждения. Антагонистом PGE 2 является простагландин PGD2, значительно подавляющий рост лейкозных клеток, включая линии L-1210 и К562, клеток линии HR рака яичников, РМЖ, клеток нейробластомы линии NCG. Простагландин PGD2 оказывает прямое цитотоксическое действие на злокачественные клетки РМЖ с торможением синтеза ДНК, РНК и белка [45]. Имеются данные о более высокой метастазирующей способности подлинии меланомы В-16, которая синтезирует меньшее количество PGD2 [46]. В середине

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 15

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1980-х годов ученые предложили гипотезу о том, что опухолевые клетки могут изменять критический баланс тромбоксан A2/PGI2, приводя к агрегации тромбоцитов, благоприятствующей метастазированию опухоли [47]. С данной гипотезой хорошо согласуется факт, что наиболее выраженными антиметастатическими свойствами обладают PGI2 и PGD2 – самые эффективные ингибиторы агрегации тромбоцитов среди метаболитов арахидоновой кислоты. Рецептор PGD2 (PGDR) является негативным регулятором метастатической активности опухолевых клеток РМЖ [48]. Исследования показали снижение уровня экспрессии гена PTGDR в опухолевых клетках в сравнении с нормальными клетками молочной железы. Дефицит PGD2 усиливает проницаемость сосудов для COX-2 и PGE2, а повышение уровня PGD2 тормозит метастатическую активность и ангиогенный потенциал опухоли. Простагландин PGD2, действуя через рецептор PGDR2, ингибирует TGF-1-индуцированный эпителиально-мезенхимальный переход клеток. Снижение уровня экспрессии PGD2 в опухолевых клетках приводит к опухолевой прогрессии, активации ангиогенеза и сопровождается аномальным ростом сосудов в опухоли. Дефицит PGD2 усиливает опухолевый неоангиогенез, а повышение экспрессии PGD2 и его рецепторов тормозит рост сосудов в опухоли [49]. Однако существует мало данных о роли PGD2 и его рецепторов в развитии и метастазировании РМЖ. Таким образом, PGD2 и его рецепторы, возможно, являются негативными регуляторами ангиогенеза, метастазирования, опухолевой прогрессии и в дальнейшем могут применяться в лечении РМЖ, но эта гипотеза требует экспериментального подтверждения. Исследования последних лет указывают на роль сигнального каскада COX-2 в резорбции костной ткани при метастазировании РМЖ в кости. Опухолевые клетки активно секретируют в кровоток ИЛ-6, запускающий процессы резорбции костной ткани посредством активации сигнальных путей COX-2, Wnt, TGF-и NFkB. Проопухолевый цитокин ИЛ-6 стиму-

Актуальная тема

3–4 ’ 2 0 13

лирует экспрессию СOX-2 в остеобластах и остеокластах, а также продукцию PGE2. Простагландин PGE2 действует как медиатор активации остеокластов за счет повышения экспрессии гена RANKL в остеобластах и RANK в остеокластах [50]. Кроме того, ИЛ-6 индуцирует экспрессию рецепторов PGE2 на поверхности клетки [51]. ИЛ-6 одновременно взаимодействует с сигнальными путями СOX-2 и Wnt, которые контролируют остеогенез и синтез коллагена. Сигнальный путь Wnt контролируется различными ингибиторами, в частности Dickkopf-1 – растворимым белком, который после связывания с Wnt препятствует его взаимодействию с Frizzled и белком – рецептором липопротеина LRP5/6 и таким образом подавляет сигнальную активность Wnt. Показано также, что LIF – представитель семейства ИЛ-6/gp-130 – играет центральную роль в метаболизме костной ткани, в частности действует на сигнальный каскад COX-2 в различных клетках, таких как стромальные клетки, хондроциты, остеобласты, остеоциты, адипоциты и синовиальные фибробласты [52]. Блокирование ИЛ-6 совместно с использованием ингибиторов COX-2 представляет собой новый подход к лечению больных с первично-диссеминированной формой РМЖ. Заключение Существует множество различных путей, регулирующих метастатический потенциал опухолевых клеток. Понимание молекулярных основ механизма метастазирования РМЖ позволит в дальнейшем выработать определенную концепцию лечения пациенток с первично-диссеминированной формой заболевания. По нашему мнению, исследование каскада белковых сигнальных путей, ассоциированных с экспрессией COX-2, в перспективе позволит идентифицировать новые потенциальные мишени для направленной терапии, а также новые биомаркеры РМЖ. Этой проблеме и посвящены наши дальнейшие исследования.

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Matsuda T., Saika K. Worldwide burden of cancer incidence in 2002 extrapolated from cancer incidence in five continents Vol. IX. Jpn J Clin Oncol 2012;42(11):1111–2. 2. Bray F., McCarron P., Parkin D.M. The changing global patterns of female breast cancer incidence and mortality. Breast Cancer Res 2004;6(6):229–39. 3. Yako-Suketomo H., Saika K .Worldwide burden of cancer incidence below the age of 40 in 2002 extrapolated from the Cancer Incidence in Five Continents Vol. IX. Jpn J Clin Oncol 2013;43(3):343–4.

4. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 году. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. Вестн РОНЦ 2011;22(3 Прил 1):3–170. 5. Comen E., Norton L., Massague J. Breast cancer tumor size, nodal status, and prognosis: biology trumps anatomy. J Clin Oncol 2011;29(19):2610–2. 6. Wiwanitkit V. Combination of EGFR and COX-2 inhibitors in breast cancer patient. Tumour Biol 2012;33(4):1261. 7. Petersen M., Pardali E., van der Horst G. et al. Smad2 and Smad3 have opposing roles in

breast cancer bone metastasis by differentially affecting tumor angiogenesis. Oncogene 2010;29(9):1351–61. 8. Basolo F., Fiore L., Ciardiello F. et al. Response of normal and oncogenetransformed human mammary epithelial cells to transforming growth factor beta 1 (TGFbeta 1): lack of growth-inhibitory effect on cells expressing the simian virus 40 large-T antigen. Int J Cancer 1994;56(5):736–42. 9. Ashok V., Dash C., Rohan T.E. et al. Selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors and breast cancer risk. Breast 2011;20(1):66–70.

OGRS 3-4-2013.indd 16

01.11.2013 11:37:13

10. Fu J.Y., Masferrer J.L., Seibert K. et al. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. J Biol Chem 1990;265(28):16737–40. 11. Xie W.L., Chipman J.G., Robertson D.L. et al. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88(7):2692–6. 12. Kraemer S.A., Meade E.A., DeWitt D.L. Prostaglandin endoperoxide synthase gene structure: identification of the transcriptional start site and 5'-flanking regulatory sequences. Arch Biochem Biophys 1992;293(2):391–400. 13. Garavito R.M., DeWitt D.L. The cyclooxygenase isoforms: structural insights into the conversion of arachidonic acid to prostaglandins. Biochim Biophys Acta 1999;1441(2–3):278–87. 14. Jana D., Sarkar D.K., Maji A. et al. Can cyclo-oxygenase-2 be a useful prognostic and risk stratification marker in breast cancer? J Indian Med Assoc 2012;110(7):429–33. 15. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97–120. 16. DeWitt D.L., Meade E.A., Smith W.L. PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Med 1993;95(2A):40S–44S. 17. Taiwo Y.O., Levine J.D. Indomethacin blocks central nociceptive effects of PGF2 alpha. Brain Res 1986;373(1–2):81–4. 18. Boie Y., Stocco R., Sawyer N. et al. Molecular cloning and characterization of the four rat prostaglandin E2 prostanoid receptor subtypes. Eur J Pharmacol 1997;340(2–3):227–41. 19. Marcus A.J. Transcellular metabolism of eicosanoids. Prog Hemost Thromb 1986;8:127–42. 20. Марусов И.В., Марусова И.Б., Игнатов Ю.Д. и др. Современные направления фармакологической коррекции эффектов липидных медиаторов воспаления: Научный обзор. Ученые записки СП(б)ГМУ им. акад. И.П. Павлова 2001;8(2):7–57. 21. Brandão R.D., Veeck J., Van de Vijver K.K. et al. A randomised controlled phase II trial of pre-operative celecoxib treatment reveals antitumour transcriptional response in primary breast cancer. Breast Cancer Res 2013;15(2):R29. 22. Ma X., Holt D., Kundu N. et al. A prostaglandin E (PGE) receptor EP4 antagonist protects natural killer cells from PGE2-mediated immunosuppression and inhibits breast cancer metastasis. Oncoimmunology 2013;2(1):e22647. 23. Bakhle Y.S. COX-2 and cancer: a new approach to an old problem. Br J Pharmacol 2001;134(6):1137–50. 24. Thun M.J., Henley S.J., Patrono C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic,

Актуальная тема

pharmacologic, and clinical issues. J Natl Cancer Inst 2002;94(4):252–66. 25. Gupta R.A., Dubois R.N. Colorectal cancer prevention and treatment by inhibition of cyclooxygenase-2. Nat Rev Cancer 2001;1(1):11–21. 26. Wang D., Mann J.R., DuBois R.N. The role of prostaglandins and other eicosanoids in the gastrointestinal tract. Gastroenterology 2005;128(5):1445–61. 27. Masferrer J.L., Koki A., Seibert K. COX-2 inhibitors. A new class of angiogenic agents. Ann NY Acad Sci 1999;889:84–6. 28. Wang D., DuBios R.N. Cyclooxygenase 2-derived prostaglandin E2 regulates the angiogenic switch. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(2):415–6. 29. Khasar S.G., Gold M.S., Levine J.D. A tetrodotoxin - resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat. Neurosci Lett 1998;256(1):17–20. 30. Collins D.R., Davies S.N. Arachidonic acid metabolites and the synaptic potentiation evoked by activation of metabotropic glutamate receptors. Eur J Pharmacol 1998;342(2–3):213–6. 31. Cuzick J., Dowsett M., Pineda S. et al. Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemical score and comparison with the genomic health recurrence score in early breast cancer. J Clin Oncol 2011;29(32):4273–8. 32. Cho M.H., Yoon J.H., Jaegal Y.J. et al. Expression of cyclooxygenase-2 in breast carcinogenesis and its relation to HER-2/neu and p53 protein expression in invasive ductal carcinoma. Breast 2006;15(3):390–8. 33. de Roos M.A., de Bock G.H., de Vries J. et al. p53 overexpression is a predictor of local recurrence after treatment for both in situ and invasive ductal carcinoma of the breast. J Surg Res 2007;140(1):109–14. 34. Yiu G.K., Toker A. NFAT induces breast cancer cell invasion by promoting the induction of cyclooxygenase-2. J Biol Chem 2006;281(18):12210–7. 35. Howe L.R. Inflammation, breast cancer. Cyclooxygenase/prostaglandin signaling and breast cancer. Breast Cancer Res 2007;9(4):210. 36. Harvey J.M., Clark G.M., Osborne C.K., Allred D.C. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol 1999;17(5):1474–81. 37. Kerlikowske K., Molinaro A.M., Gauthier M.L. et al. Biomarker expression and risk of subsequent tumors after initial ductal carcinoma in situ diagnosis. J Natl Cancer Inst 2010;102(9):627–37. 38. Subbaramaiah K., Morris P.G., Zhou X.K. et al. Increased levels of COX-2 and prostaglandin E2 contribute to elevated aromatase expression in inflamed breast tissue

3–4 ’ 2 0 13 of obese women. Cancer Discov 2012;2(4):356–65. 39. Wang D., DuBois R.N. The role of the PGE2-aromatase pathway in obesityassociated breast inflammation. Cancer Discov 2012;2(4):308–10. 40. Sandra N., Ester P., Marie-Agnès P. et al. The DHEA metabolite 7β-hydroxyepiandrosterone exerts anti-estrogenic effects on breast cancer cell lines. Steroids 2012;77(5):542–51. 41. Wang J., Xiao X., Zhang Y. et al. Simultaneous modulation of COX-2, p300, Akt, and Apaf-1 signaling by melatonin to inhibit proliferation and induce apoptosis in breast cancer cells. J Pineal Res 2012;53(1):77–90. 42. Bronger H., Kraeft S., Schwarz-Boeger U. et al. Modulation of CXCR3 ligand secretion by prostaglandin E2 and cyclooxygenase inhibitors in human breast cancer. Breast Cancer Res 2012;14(1):R30. 43. Holt D.M., Ma X., Kundu N. et al. Modulation of host natural killer cell functions in breast cancer via prostaglandin E2 receptors EP2 and EP4. J Immunother 2012;35(2):179–88. 44. Reader J., Holt D., Fulton A. Prostaglandin E2 EP receptors as therapeutic targets in breast cancer. Cancer Metastasis Rev 2011;30(3–4):449–63. 45. Gao X., Nawaz Z. Progesterone receptors – animal models and cell signaling in breast cancer role of steroid receptor coactivators and corepressors of progesterone receptors in breast cancer. Breast Cancer Res 2002;4(5):182–6. 46. Thill M., Hoellen F., Becker S. et al. Expression of prostaglandin- and vitamin Dmetabolising enzymes in benign and malignant breast cells. Anticancer Res 2012;32(1):367–72. 47. Xin X., Majumder M., Girish G.V. et al. Targeting COX-2 and EP4 to control tumor growth, angiogenesis, lymphangiogenesis and metastasis to the lungs and lymph nodes in a breast cancer model. Lab Invest 2012;92(8):1115–28. 48. Murata T., Aritake K., Matsumoto S. et al. Prostaglandin D2 is a mast cell-derived antiangiogenic factor in lung carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(49):19802–7. 49. Murata T., Lin M.I., Aritake K. et al. Role of prostaglandin D2 receptor DP as a suppressor of tumor hyperpermeability and angiogenesis in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(50):20009–14. 50. Monroe D.G., McGee-Lawrence M.E., Oursler M.J., Westendorf J.J. Update on Wnt signaling in bone cell biology and bone disease. Gene. 2012;492(1):1–18. 51. Ara T., Declerk Y.A. Interleukin-6 in bone metastasis and cancer progression. Eur J Cancer 2010;46(7):1223–31. 52. Soto-Guzman A., Villegas-Comonfort S., Cortes-Reynosa P., Perez Salazar E. Role of arachidonic acid metabolism in Stat5 activation induced by oleic acid in MDAMB-231 breast cancer cells. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2013;88(3):243–9.

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 17

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Значение магнитно-резонансной томографии молочных желез в диагностике рака молочной железы у женщин с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом М.С. Карпова, Ю.А. Будик, Г.П. Корженкова, Л.Н. Любченко, В.А. Соболевский ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Марина Сергеевна Карпова mskarpova@bk.ru Маммографический скрининг, рекомендованный женщинам старше 40 лет, снижает смертность от рака молочной железы. Но маммография оказалась малоэффективной в группе молодых женщин с отягощенным семейным анамнезом (семейный рак) и носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2. В связи с этим встал вопрос о введении в скрининговую программу женщин высокого риска дополнительных методов, которые бы позволили выявлять рак молочной железы в доклинической стадии. Ключевые слова: рак молочной железы, магнитно-резонансная томография, маммография, BRCA1, BRCA2

Breast magnetic resonance imaging significance for breast cancer diagnostic in women with genetic predisposition and a strong family history M.S. Karpova, Yu.A. Budik, G.P. Korzhenkova, L.N. Lyubchenko, V.A. Sobolevskiy N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Screening of breast cancer with mammography recommended to women over 40 has been shown to decrease breast cancer mortality. But mammography has much lower accuracy in young women with BRCA1/2 mutations and women with a strong family history. Therefore new screening methods in young high-risk women are necessary to detect early-stage cancer.

М ам мо л о г и я

Key words: breast cancer, magnetic resonance imaging, mammography, BRCA1, BRCA2

Введение Ряд особенностей генетически обусловленного рака молочной железы (РМЖ) способствовал выделению пациенток с наличием герминальных мутаций генов BRCA1, BRCA2 и других (PTEN, TP53, CHEK2, FANC, NBC1) и отягощенным семейным анамнезом в особую группу высокого риска развития РМЖ и разработке эффективных профилактических и адекватных лечебных мер. Сегодня диагностика доклинических форм РМЖ невозможна без применения современных лучевых методов исследования. Широкое использование рентгеновской маммографии (МГ) в общей популяции действительно позволило значительно улучшить выявляемость опухолей молочной железы (МЖ). Методически правильное применение маммографического исследования позволяет снизить смертность от РМЖ в возрастной группе от 40 до 49 лет на 18 %, а у женщин старше 50 лет – более чем на 30 % [1–3]. Однако авторы сообщают о низкой эффективности МГ в группе женщин высокого риска. Чувствительность МГ у молодых женщин составила лишь 40–60 % и была ниже в сравнении с результатами скрининга общей популяции у женщин в возрасте 50–75 лет. Безвредность и простота применения ультразвукового исследования

(УЗИ) позволяют использовать его в качестве первого диагностического метода при заболеваниях МЖ у молодых, беременных и лактирующих женщин, при развитом фиброгландулярном комплексе и фибрознокистозной мастопатии. Но многочисленные исследования методов диагностики РМЖ у женщин высокого риска показали, что УЗИ имеет невысокие показатели чувствительности и специфичности: 43 % и 33–96 % соответственно [4, 5]. Преимуществом магнитно-резонансной томографии (МРТ) является возможность выявлять клинически и рентгенологически скрытые образования. В ряде исследований [4–11], в которых ежегодная МРТ сравнивалась с МГ у женщин высокого риска развития РМЖ, было установлено, что ее чувствительность почти вдвое превышает чувствительность МГ. С помощью МРТ удается выявить в 2,7 раза больше опухолей, чем с помощью МГ. Комбинация этих 2 методов увеличивает выявляемость на 20 % [3, 12–15]. МРТ МЖ улучшает выявление не только инвазивных злокачественных образований, но также и преинвазивных (внутрипротоковая карцинома in situ (DCIS – ductal carcinoma in situ)) и предраковых образований (атипическая протоковая гиперплазия)

OGRS 3-4-2013.indd 18

01.11.2013 11:37:13

у женщин группы высокого риска РМЖ. Это отвечает цели скрининговой программы диагностировать образования на стадии, позволяющей проводить эффективную терапию [4, 8, 9, 11, 16–21]. На основе данных этих исследований Society of Breast Imaging и American College of Radiology (2010), а также American Cancer Society (2007) разработали рекомендации обследования женщин высокого риска, согласно которым для скрининга РМЖ необходимы ежегодные МГ и МРТ с 30-летнего возраста (не ранее 25 лет). Но МРТ характеризуется низкой специфичностью по сравнению с МГ, более высоким уровнем ложноположительных результатов, требующих в дальнейшем МРТ-контроля и/или биопсии. МРТ приводит к двойной необходимости в дополнительных исследованиях, в 3 раза чаще необходимо проведение биопсий [6]. Сегодня в России алгоритм обследования женщин – носительниц герминальных мутаций генов BRCA1, BRCA2 и других (PTEN, P53, CHEK2, FANC, NBC1) четко не определен. Целью настоящей работы является улучшение ранней диагностики РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом. Материалы и методы В РОНЦ им. Н.Н. Блохина проводится проспективное исследование пациенток с наличием герминальных мутаций генов BRCA1, BRCA2 и других (PTEN, P53, CHEK2, FANC, NBC1) и отягощенного анамнеза пременопаузального рака у 1 и более родственников первой или 2 и более родственников второй степени родства (семейный рак). В исследовании принимают участие пациентки с первичным РМЖ, пациентки, находящиеся под наблюдением маммолога-онколога после проведенного лечения, а также здоровые женщины группы риска развития РМЖ, наблюдающиеся у онкогенетиков РОНЦ им. Н.Н. Блохина. После клинического осмотра всем пациенткам проводили МГ и УЗИ (или только УЗИ при отсутствии патологии по данным клинического исследования и возрасте до 35 лет) с последующей МРТ с контрастированием. МГ проводили на маммографических аппаратах фирмы Siemens Mammomat 3000 с оцифровкой изображения с помощью CR-системы (Computed Radiography) фирмы Carestream Health и полноформатных цифровых маммографических системах фирмы Siemens Mammomat Inspiration. Выполняли снимки в прямой (краниокаудальной), косой (медиолатеральной), атипичных проекциях, прицельные снимки, снимки с увеличением. УЗИ проводили на аппарате Siemens Acuson S2000 с мультичастотными датчиками с частотами 9,0 и 18,0 МГц с использованием В-режима, режима цветового допплеровского картирования, режима эластографии. МРТ МЖ проводили на аппарате Magneton Espree (1,5 Tл) с использованием серий стан-

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

дартных протоколов. На основе совокупности рентгенологических, сонографических и томографических признаков выявленные образования были проанализированы и отнесены к одной из 5 групп согласно современной классификации BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System). Всем пациенткам выполняли гистологическое исследование выявленных образований. Данные МГ, УЗИ и МРТ сравнивали с морфологической картиной как «золотым стандартом». Результаты и обсуждение Получены предварительные данные. Обследовано 80 женщин группы высокого риска развития РМЖ (табл. 1) в возрасте от 21 до 56 лет. Средний возраст пациенток составил 39 лет. Всего нами выявлено 5 (6 %) фиброаденом, 25 (31 %) случаев РМЖ, из которых 2 (8 %) – DCIS, 9 (36 %) – инфильтративнодольковый, 14 (56 %) – инфильтративно-протоковый рак. При клиническом обследовании 10 из 25 случаев РМЖ выявлены не были. При МГ выявлено 14 (56 %) из 25 РМЖ. Основной причиной ложноотрицательных результатов явилась высокая рентгенологическая плотность МЖ у 73 % пациенток, что объясняется преобладанием в этой группе молодых женщин до 40 лет (74 %). Все 11 невыявленных РМЖ при МГ были диагностированы при МРТ. При УЗИ выявлено 19 (76 %) из 25 РМЖ. Ложноотрицательные результаты (табл. 2) УЗИ были в 2 (8 %) случаях при DCIS и в 5 (20 %) случаях при малых размерах выявленных образований, их глубокой локализации и большом объеме МЖ. Ложноположительные результаты при УЗИ встретились в 3 случаях при высоковаскуляризированных фиброаденомах и в 1 случае при железистой дольке. МРТ обнаружила 24 (96 %) из 25 РМЖ. DCIS были диагностированы в обоих случаях. Кроме того, в 4 (16 %) случаях МРТ выявила РМЖ у женщин без клинических симптомов при отрицательных результатах МГ и/или УЗИ (у 2 из этих пациенток МГ не проводилась из-за наличия импланта, что повышает роль МРТ у женщин с эндопротезированием). Данные образования имели маленькие размеры (0,4–1,0 см). Так, нами была обследована пациентка 55 лет. В анамнезе Таблица 1. Распределение пациенток по наследственным факторам риска РМЖ Наследственные факторы риска РМЖ

Число пациенток

Мутация гена BRCA1

Мутация гена BRCA2

Мутация генов BRCA1 и BRCA2

Мутация гена ТР53

Семейный рак

Всего

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 19

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Таблица 2. Ложноположительные и ложноотрицательные результаты Диагноз

МГ, n = 63 (79 %)

МРТ, n = 80 (100 %)

Истинно положительный

Истинно отрицательный

Ложноположительный

Ложноотрицательный

рак правой МЖ TisN0M0, радикальная мастэктомия. Через 5 лет выполнено молекулярно-генетическое исследование с целью выявления структурных и функциональных изменений генов, вовлеченных в наследственный канцерогенез. При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, выявлена герминальная мутация 5382insC в 1755 кодоне 20-го экзона гена BRCA1 в гетерозиготном положении. Заключение: наследственный BRCA1-ассоциированный РМЖ. При клиническом обследовании патологии не выявлено. При МГ и УЗИ левой МЖ на фоне равномерного распределения железистого, жирового и фиброзного компонентов ткани признаков узлового образования не выявлено (рис. 1). Однако при МРТ с контрастированием (гадовист 7,5 мл) на границе нижних квадрантов левой МЖ на постконтрастных изображениях выявлено образование высокой интенсивности сигнала, с ровным контуром, гомогенным усилением сигнала, размером 0,4 × 0,3 см. При проведении динамического исследования было характерно быстрое контрастирование в начальной фазе с последующим падением кривой (III тип динамической кривой изменения интенсивности сигнала). Диагноз: рак левой МЖ, BI-RADS 5 (рис. 2). При ретроспективных маммографическом и сонографическом исследованиях в этой области никаких изменений обнаружено не было. При гистологическом исследовании выявлен инфильтративно-протоковый рак II степени злокачественности размером

М ам мо л о г и я

УЗИ, n = 80 (100 %)

Рис. 1. При МГ и УЗИ признаков узлового образования в ткани левой МЖ не выявлено. BI-RADS 1

0,4 × 0,4 см. Данный пример демонстрирует возможность с помощью дополнительного проведения МРТ выявить опухоль на ранней стадии при отрицательных результатах стандартного обследования. Ложноотрицательный результат при МРТ в 1 случае был связан с отсутствием явных патологических изменений на фоне диффузного усиления сигнала по ткани всей железы (опухоль при МГ проявлялась в виде микрокальцинатов на площади 1 × 1,1 см). Причиной ложноположительных результатов МРТ в нашем исследовании были нетипичные кривые накопления (быстрое увеличение интенсивности накопления и значительное вымывание препарата) в 2 случаях фиброаденом, отнесенных к категории BI-RADS 4. Динамическая МРТ выявила мультицентрический рост РМЖ в 4 случаях, что совпало с данными гистологического исследования. При МГ и УЗИ мультицентрический рост был установлен в 3 и 2 случаях соответственно. Таким образом, чувствительность МГ, УЗИ и МРТ составила 60, 73 и 96 % соответственно, специфичность – 94, 92 и 96 % соответственно. МРТ позволила не только обнаружить большее число случаев РМЖ (в том числе и внутрипротокового) по сравнению с МГ и УЗИ, но и диагностировать РМЖ при клинически и рентгенологически скрытых образованиях. Необходимость тщательного обследования пациенток с генетически обусловленным РМЖ перед началом лечения основного заболевания подтверждена в исследовании, которое проводилось в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с 2010 по 2013 г. Тридцати женщинам с мутациями генов BRCA1, BRCA2 и TP53 выполнены

Рис. 2. На серии МРТ-изображений в ткани левой МЖ обнаруживается образование высокой интенсивности сигнала, гомогенной структуры, с четким контуром, размером 4 × 3 см. Динамическое исследование: быстрое начальное контрастирование с последующим падением кривой (III тип кривой)

OGRS 3-4-2013.indd 20

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Рис. 3. В нижне-внутреннем квадранте левой МЖ определяется узловое образование неправильной формы, без четких контуров, диаметром около 0,9 см, с микрокальцинатами на его фоне (BI-RADS 5). В ткани правой МЖ узловые образования не определяются (BI-RADS 1)

площади около 1,8 × 1,0 см; в верхне-наружном квадранте правой МЖ образование, сопоставимое по плотности с тканью железы, с крупными кальцинатами, около 1,1 × 0,9 см, по данным УЗИ – фиброаденома. Пациентке выполнена радикальная подкожная мастэктомия слева с сохранением грудных мышц, профилактическая подкожная мастэктомия справа с реконструкцией имплантами. При гистологическом исследовании в левой МЖ выявлен инфильтративный тубулярный рак II степени злокачественности диамет-ром 0,8 см, в правой МЖ – узловое образование 1,2 × 0,9 × 0,5 см с четкими границами – картина узловой формы фиброзно-кистозной болезни, также обнаружено узловое образование диаметром 0,5 см – инфильтративный тубулярный рак I степени злокачественности. Таким образом, диагностировано синхронное поражение МЖ. Заключение С каждым годом увеличивающийся объем знаний о проявлениях генетически обусловленного РМЖ меняет стандартные подходы к наблюдению за пациентками группы высокого риска РМЖ, ассоциированного с мутациями генов BRCA1, BRCA2 и др. Высокий риск развития синхронного и метахронного РМЖ, опухолей с мультицентрическим ростом в данной группе пациенток [21, 25–27] требует более тщательного обследования. В связи с низкой эффективностью стандартных методов обследования (МГ и УЗИ) возникла необходимость включения дополнительного метода, позволяющего объективно характеризовать изменения в ткани МЖ. Неионизирующий метод МРТ показал высокую чувствительность в выявлении раннего РМЖ независимо от возраста пациенток. Наше исследование, как и многие другие [3–9], подтверждает целесообразность использования комплексного подхода в диагностике наследственного РМЖ с применением МРТ наряду с МГ и УЗИ.

М ам мо л о г и я

профилактические контралатеральные мастэктомии с реконструкцией, из них 21 – одномоментно с радикальной мастэктомией по поводу рака. На этапе обследования всем пациенткам выполняли МГ и УЗИ МЖ, МРТ проведена лишь 5 (16,7 %) женщинам. При этом по результатам инструментальных исследований ни в одном случае признаков наличия злокачественной опухоли в контралатеральной МЖ обнаружено не было. Однако при гистологическом исследовании ткани профилактически удаленных МЖ обнаружены атипическая протоковая гиперплазия (1 случай) и радиальный рубец (2 случая), которые считаются изменениями ткани железы с высоким риском развития рака [22–24], также в 3 (10 %) случаях выявлен РМЖ. Обнаруженные опухоли представляли собой DCIS со стромальной микроинвазией до 0,1 см II степени злокачественности, инфильтративный тубулярный рак размером 0,5 см I степени злокачественности в другом случае и инфильтративный протоковый рак диаметром 1 см II степени злокачественности в третьем случае. Все 3 наблюдения явились синхронным поражением МЖ. МРТ на этапе обследования этим пациенткам не выполняли. При ретроспективной оценке маммограмм данных больных подозрительных очагов в ткани контралатеральной МЖ отмечено не было. В качестве примера приведем одно из наблюдений. Пациентка П., 50 лет, поступила в РОНЦ им. Н.Н. Блохина по поводу рака левой МЖ T1N0M0 I степени злокачественности. Семейный анамнез отягощен РМЖ (у матери в возрасте 50 лет, у бабушки по линии матери – в возрасте 42 лет). При молекулярногенетическом исследовании выявлена мутация гена BRCA2 N372H. По данным МГ (рис. 3) и УЗИ МЖ: на фоне фиброзно-жировой инволюции в нижне-внутреннем квадранте левой МЖ узловое образование без четких контуров, диаметром около 0,9 см, с микрокальцинатами на его фоне, кпереди от него группа немногочисленных микрокальцинатов, ближе к границе нижних квадрантов левой МЖ группа плеоморфных микрокальцинатов на

OGRS 3-4-2013.indd 21

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Л И Т Е Р А Т У Р А netic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005;365(9473):1769–78. 10. Hagen A.I., Kvistad K.A., Maehle L. et al. Sensitivity of MRI versus conventional screening in the diagnosis of BRCAassociated breast cancer in a national prospective series. Breast 2007;16(4):367–74. 11. Riedl C.C., Ponhold L., Flöry D. et al. Magnetic resonance imaging of the breast improves detection of invasive cancer, preinvasive cancer, and premalignant lesions during surveillance of women at high risk for breast cancer. Clin Cancer Res 2007;15(13):6144–52. 12. Granader E.J., Dwamena B., Carlos R.C. MRI and mammography surveillance of women at increased risk for breast cancer recommendations using an evidence-based approach. Acad Radiol 2008;15(12):1590–5. 13. Samphao S., Wheeler A.J., Rafferty E. et al. Diagnosis of breast cancer in women age 40 and younger: delays in diagnosis result from underuse of genetic testing and breast imaging. Am J Surg 2009;198(4):538–43. 14. Sardanelli F., Podo F. Breast MR imaging in women at high-risk of breast cancer. Is something changing in early breast cancer detection? Eur Radiol 2007;17(4):873–87. 15. Warner E., Messersmith H., Causer P. et al. Systematic review: Using magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast cancer. Ann Intern Med 2008;148(9):671–9. 16. Morakkabati-Spitz N., Leutner C., Schild H. et al. Diagnostic usefulness of segmental and linear enhancement in dynamic breast MRI. Eur Radiol 2005;15(9):2010–7. 17. Morris E.A., Liberman L., Ballon D.J. et al. MRI of occult breast carcinoma in a high-risk population. AJR Am J Roentgenol 2003;181(3):619–26.

18. Kuhl C.K., Schrading S., Bieling H.B. et al. MRI for diagnosis of pure ductal carcinoma in situ: A prospective observational study. Lancet 2007;370(9586):485–92. 19. Lehman C.D., Gatsonis C., Kuhl C.K. et al. ACRIN Trial 6667 Investigators Group. MRI evaluation of the contralateral breast in women with recently diagnosed breast cancer. N Engl J Med. 2007;356(13):1295–303. 20. Menell J.H., Morris E.A., Dershaw D.D. et al. Determination of the presence and extent of pure ductal carcinoma in situ by mammography and magnetic resonance imaging. Breast J 2005;11(6):382–90. 21. Warner E., Hill K., Causer P. et al. Prospective study of breast cancer incidence in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation under surveillance with and without magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2011;29(13):1664–9. 22. Page D.L., Dupont W.D., Rogers L.W., Rados M.S. Atypical hyperplastic lesions of the female breast. A long-term follow-up study. Cancer 1985;55(11):2698–708. 23. Page D.L., Anderson T.J. Diagnostic histopathology of the breast. Churchill Livingstone, 1987. 24. Oprić D., Fajdić J., Hrgović Z. et al. Radial scar of the breast – a confusing lesion. Adv Med Sci 2007;52:257–61. 25. Seynaeve C., Verhoog L.C., van de Bosch L.M. et al. Ipsilateral breast tumour recurrence in hereditary breast cancer following breast-conserving therapy. Eur J Cancer 2004;40(8):1150–8. 26. Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian P. et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2004;22(12):2328–35. 27. Haffty B.G., Harrold E., Khan A.J. et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet 2002;359(9316):1471–7.

М ам мо л о г и я

1. Hamilton L.J., Evans A.J., Wilson A.R. et al. Breast imaging findings in women with BRCA1- and BRCA2-associated breast carcinoma. Clin Radiol 2004;59(10):895–902. 2. Kaas R., Kroger R., Hendriks J.H. et al. The significance of circumscribed malignant mammographic masses in the surveillance of BRCA 1/2 gene mutation carriers. Eur Radiol 2004;14(9):1647–53. 3. Veltman J., Mann R., Kok T. et al. Breast tumor characteristics of BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers on MRI. Eur Radiol 2008;18(5):931–8. 4. Kuhl C.K., Schrading S., Leutner C.C. et al. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(33):8469–76. 5. Warner E., Plewes D.B., Hill K.A. et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA. 2004;292(11):1317–25. 6. Kriege M., Brekelmans C.T., Boetes C. et al. Magnetic Resonance Imaging Screening Study Group. Efficacy of breast cancer screening with MRI and mammography in women with a familial or genetic predisposition. N Eng J Med 2004;351(5):427–37. 7. Lehman C.D., Blume J.D., Weatherall P. et al. International Breast MRI Consortium Working Group. Screening women at high risk for breast cancer with mammography and magnetic resonance imaging. Cancer 2005;103(9):1898–905. 8. Lehman C.D., Isaacs C., Schnall M.D. Cancer yield of mammography, MR, and US in high-risk women: prospective multi-institution breast cancer screening study. Radiology 2007;244(2):381–8. 9. Leach M.O., Boggis C.R., Dixon A.K. et al. MARIBS study group. Screening with mag-

OGRS 3-4-2013.indd 22

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Выбор лечебно-диагностической тактики при непальпируемых опухолях молочных желез Е.П. Куликов1, М.Е. Рязанцев2, А.П. Загадаев1, Е.Л. Сашина1, И.Ю. Виноградов2 1ГБОУ

ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; 2ГБУ РО «Областной клинический онкологический диспансер», Рязань Контакты: Алексей Петрович Загадаев zagadaev.84.ru@mail.ru

Представлены результаты обследования, лечения и динамического наблюдения 166 пациенток с непальпируемыми опухолями молочных желез. Приведено распределение образований по системе BI-RADS. Показаны возможности маммографии и ультразвукового исследования в диагностике доклинического рака молочной железы. Предложены практические рекомендации по выбору оптимального способа дооперационной верификации непальпируемых опухолей. Уточнены показания к оперативному лечению и динамическому наблюдению при непальпируемых опухолях молочных желез. Ключевые слова: непальпируемая опухоль, маммография, ультразвуковое исследование, биопсия

Choice of treatment and diagnostic tactics at nonpalpable breast tumors Ye.P. Kulikov1, M.Ye. Ryazantcev2, A.P. Zagadaev1, Ye.L. Sashina1, I.Yu. Vinogradov2 1Acad. I.P. Pavlov Ryazan State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2Ryazan Regional Oncological Dispensary Results of inspection, treatment and dynamic supervision of 166 patients with nonpalpable breast tumors are presented. Distribution of tumors on BI-RADS system is given. Possibilities of a mammography and ultrasonography in diagnostics of a preclinical breast cancer are shown. Practical recommendations about a choice of an optimum way of presurgical verification of nonpalpable tumors are offered. Indications for surgical treatment and dynamic supervision are specified at nonpalpable breast tumors.

Введение В последние годы благодаря более широкому внедрению маммографического скрининга в России растет число пациенток с бессимптомным непальпируемым раком молочной железы (РМЖ), который не определяется клинически [1]. В настоящее время в странах, где налажен скрининг раннего РМЖ, около 20 % случаев РМЖ диагностируется на преинвазивной стадии [2]. В ходе выполнения маммографических скрининговых программ РМЖ выявляется в 0,2–0,5 % случаев, удельный вес доброкачественных непальпируемых образований различной этиологии составляет от 3 до 25 % [3–5]. Выявление пациенток с узловыми образованиями молочных желез требует консультации онколога и дополнительных диагностических мероприятий, поскольку существует опасность пропуска злокачественной опухоли. Около 75 % образований, выявленных при маммографическом скрининге, по результатам биопсии оказываются доброкачественными [6]. До сих пор в практике отечественной медицины нет устоявшихся общепризнанных подходов и алгоритмов диагностики и лечения при обнаружении непальпируемой опухоли молочной железы. Отсутству-

ют единая система описания маммограмм и классификация непальпируемых опухолей. Методики предоперационной морфологической верификации зачастую недоступны для широкого круга пациенток, что приводит к росту количества диагностических секторальных резекций пропорционально увеличению числа скрининговых маммографий. В течение 3 лет после секторальной резекции у 22,6 % больных проводится повторная секторальная резекция молочной железы [7]. Данные о чувствительности, точности и специфичности различных методов дооперационной биопсии непальпируемых опухолей сильно различаются у разных авторов. Четкие рекомендации по выбору оптимального способа верификации непальпируемых опухолей до сих пор не выработаны. Ключевым и наиболее значимым в практическом плане является вопрос об определении показаний к оперативному лечению или динамическому наблюдению у пациенток с непальпируемыми опухолями молочных желез. Кого из них следует оперировать при доброкачественном результате биопсии, а кого оставлять под динамическим наблюдением? Данные нерешенные вопросы послужили поводом для проведения настоящей работы.

М ам мо л о г и я

Key words: nonpalpable tumor, mammography, ultrasonography, biopsy

OGRS 3-4-2013.indd 23

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Цель исследования – разработать оптимальный план обследования пациенток с непальпируемыми опухолями молочных желез и установить показания к оперативному лечению и динамическому наблюдению. Материалы и методы В исследование вошли 166 пациенток с непальпируемыми образованиями молочных желез, выявленными при маммографии или ультразвуковом исследовании (УЗИ). В правой железе опухоли располагались в 53,6 % случаев, в левой – в 46,4 % случаев. Распределение пациенток по возрасту представлено на рис. 1. Наиболее часто (43 %) непальпируемые образования диагностировались в возрасте 50–59 лет. Маммография проведена 160 пациенткам, что составляет 96 % от общего количества. Маммографию выполняли на аналоговом аппарате МАММОМАТ 3000 NOVA (Siemens) в 2 стандартных проекциях. Патологические образования удалось обнаружить у 151 пациентки, т. е. у 94 % обследованных. Наибольшее число непальпируемых образований (52 %) принадлежало к категории BI-RADS 2. У 15 % женщин имелись «вероятно доброкачественные» образования (BI-RADS 3). В 21 % случаев по данным маммографии диагностированы образования, «подозрительные на злокачественные» (BI-RADS 4). У 6 % больных имелись непальпируемые опухоли с характерными рентгенологическими признаками РМЖ (BI-RADS 5). УЗИ молочных желез проведено 159 женщинам. УЗИ выполняли в реальном масштабе времени на аппарате Siemens Sonoline G60S линейным датчиком с меняющейся частотой 5–10 МГц. Всем пациенткам проводили цветовую допплерографию и оценивали максимальную систолическую скорость кровотока в опухоли. Визуализировать образования удалось у 111 больных, что составило 70 %. Тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия (ТПАБ) под контролем УЗИ выполнена 86 пациенткам. В 41 случае морфологическая верификация непальпируемых опухолей не проводилась. Процедуру

М ам мо л о г и я

43 % (71) 45 % 40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % 5 % 0 %

23 % (38)

Результаты и обсуждение Доброкачественные опухоли (фиброаденомы, листовидные опухоли) диагностированы в 48 % случаев (рис. 2). У 14 % больных выявлен РМЖ, в том числе у 2 пациенток – протоковый рак in situ. У 7 % женщин имелись простые непальпируемые кисты молочных желез. Узловая непролиферативная мастопатия наблю9% 14 % 4%

18 %

19 % (31) 9 % (15)

40–49 лет

биопсии осуществляли методом «свободной руки» простой инъекционной иглой диаметром 20G со скошенным концом, соединенной со шприцем объемом 20 мл. Цитологические заключения классифицировали согласно рекомендациям Американского национального института рака на доброкачественные, злокачественные, неопределенные и неинформативные. Прицельную биопсию под контролем маммографии осуществляли с помощью цифровой стереотаксической приставки Opdima (Siemens, Германия). Данная процедура проведена 39 пациенткам. Использовали одноразовые иглы диаметром 14G для автоматической биопсии пружинным пистолетом. В процессе биопсии забирали от 1 до 5 гистологических образцов. Результаты ТПАБ и прицельной стереотаксической cor-биопсии сравнивали с результатами окончательного гистологического исследования операционного материала и динамического наблюдения. Оперативное лечение проведено 57 больным. Динамическое наблюдение рекомендовано 109 женщинам. Отследить динамику удалось у 74 (67,9 %) пациенток. Динамику оценивали через 3–6 мес после первичного обследования на основании данных контрольного ультразвукового или маммографического исследования.

48 %

6 % (11)

30–39 лет

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

50–59 лет

60–69 лет

70 лет и старше

Рис. 1. Возрастная структура пациенток с непальпируемыми опухолями молочных желез

рак молочной железы – 14 % (23) пролиферативная ФКМ, дисплазия – 4 % (7) доброкачественные опухоли – 48 % (79) кисты – 7 % (12) узловая мастопатия – 18 % (30) прочие образования – 9 % (15) Рис. 2. Распределение непальпируемых образований по нозологическим формам

OGRS 3-4-2013.indd 24

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 72 %

69 %

100 %

60 %

100 %

95,6 % 81,1 %

87,5 % 86,4 % 84 % 83,5 %

80 %

40 % 20 %

95,5 %

19 % 3%

0% BI-RADS 2

BI-RADS 3

25 %

60 %

47,8 %

11 % 40 %

1,00 % BI-RADS 4 BI-RADS 5

20 %

РМЖ, пролиферативная мастопатия доброкачественные опухоли, кисты

Рис. 3. Распределение доброкачественных образований (n = 122), РМЖ и узловой пролиферативной мастопатии и дисплазии (n = 29) по категориям системы BI-RADS

далась у 18 % пациенток, пролиферативная мастопатия и дисплазия протокового эпителия – у 4 % больных. Остальные 9 % составили различные опухоли и опухолеподобные образования: интрамаммарные лимфоузлы, склерозирующий аденоз, олеогранулемы и хронический мастит. Распределение непальпируемых образований по категориям системы BI-RADS представлено на рис. 3; 69 % доброкачественных образований относились к категории BI-RADS 2. Категории BI-RADS 3 соответствовали 19 % всех доброкачественных образований и 3 % злокачественных. Положительное предсказывающее значение (ППЗ) категории BI-RADS 3 для диагностики РМЖ составило 4 %. Наиболее гетерогенной оказалась группа непальпируемых опухолей, относящихся к категории BI-RADS 4 – 72 % злокачественных новообразований и очагов пролиферативной мастопатии и дисплазии и 11 % доброкачественных. ППЗ категории BI-RADS 4 для диагностики РМЖ составило 44 %. К категории BIRADS 5 относилось 25 % злокачественных опухолей и узлов пролиферативной мастопатии и только 1 % доброкачественных. ППЗ категории BI-RADS 5 для диагностики РМЖ составило 67 %. Таким образом, 3/4 всех слу-чаев непальпируемого РМЖ не имеют типичных рентгенологических симптомов злокачественных опухолей, что затрудняет их дифференциальную диагностику с доброкачественными образованиями. Образования категории BI-RADS V в 77,5 % случаев были представлены злокачественными опухолями или узловой пролиферативной мастопатией.

чувствительность специфичность маммография

УЗИ

точность

маммография + УЗИ

Рис. 4. Чувствительность, специфичность и точность рентгеновской маммографии, УЗИ и их совместного применения в диагностике непальпируемого РМЖ

При анализе возможностей диагностических методов установлено, что наибольшая чувствительность (100 %) в диагностике непальпируемого РМЖ отмечалась при совместной оценке данных маммографии и УЗИ (рис. 4). Чувствительность маммографии составила 95,5 %. Чувствительность УЗИ оказалась достоверно ниже (р < 0,001) чувствительности маммографии и ее комбинации с УЗИ и составила 47,8 %. Наиболее высокая специфичность отмечалась при УЗИ – 95,6 %. Специфичность маммографии в диагностике доклинического РМЖ составила 81,1 %, а совместного применения двух методов – 84,0 %. Специфичность УЗИ статистически достоверно отличалась от специфичности маммографии и комбинации двух методов (р < 0,01). Более высокий показатель специфичности УЗИ по сравнению с показателем специфичности совместного применения УЗИ и маммографии обусловлен случаями ложноположительной диагностики РМЖ у пациенток с локализованным фибросклерозом, который не отображался при УЗИ. Диагностическая точность рентгеновской маммографии составила 83,46 %, УЗИ – 87,5 %, а их комбинации – 86,4 %. Различия статистически недостоверны (р > 0,05). Таким образом, анализ рентгенологических и сонографических симптомов непальпируемых опухолей не позволяет надежно дифференцировать доброкачественные образования от РМЖ, что требует обязательной морфологической верификации непальпируемых опухолей.

Чувствительность, точность и специфичность ТПАБ под контролем УЗИ и прицельной стереотаксической core-биопсии в диагностике непальпируемого РМЖ Показатель Чувствительность, % Специфичность, % Точность, %

ТПАБ (n = 67) 44,44 100 92,5

Стереобиопсия (n = 39) 92,9 100 97,4

Достоверность различий р < 0,001 – р > 0,05

М ам мо л о г и я

80 %

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

OGRS 3-4-2013.indd 25

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 60 50 13

40 30 20 10 0

1 7 BI-RADS 1

BI-RADS 2 без динамики

7 4 BI-RADS 3

2 4 BI-RADS 4

1 BI-RADS 5

положительная динамика

Рис. 5. Результаты динамического наблюдения непальпируемых опухолей (n = 74)

Данные о роли ТПАБ под контролем УЗИ и стереотаксической corе-биопсии отражены в таблице. Чувствительность стереобиопсии (92,9 %) значительно превосходит чувствительность ТПАБ под контролем УЗИ (44,4 %) – р < 0,001. Специфичность обоих методов составила 100 %, что обусловлено отсутствием случаев ложноположительной диагностики РМЖ. Показатель точности, являющийся производным от чувствительности и специфичности, статистически достоверно не различался. Низкий показатель чувствительности ТПАБ (44,4 %) не позволяет использовать ее в качестве надежного метода дооперационной верификации непальпируемых злокачественных опухолей. На рис. 5 представлены результаты динамического наблюдения пациенток с непальпируемыми опухолями. Динамика прослежена у 74 больных. Средний срок наблюдения составил 10,3 ± 5,0 мес (p < 0,05). Положительная динамика зафиксирована у 23 пациенток, что составляет 31 %. У остальных женщин какие-либо изменения в процессе динамического наблюдения отсутствовали. Случаев отрицательной динамики отмечено не было. Положительная динамика достоверно чаще фиксировалась у женщин с образованиями категории BIRADS 3, чем у больных с опухолями категории BIRADS 2 (р < 0,05). Вероятно, это обусловлено тем, что некоторая размытость или нечеткость контуров, харак-

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

терная для образований категории BI-RADS 3, в ряде случаев бывает связана с воспалительными изменениями, которые носят обратимый характер. Очевидно, что в определенных клинических ситуациях пациенткам с «вероятно доброкачественными» непальпируемыми образованиями целесообразно назначение консервативной терапии с оценкой динамики после лечения. Выводы 1. Все впервые выявленные непальпируемые опухоли молочных желез необходимо верифицировать морфологически. При непальпируемых опухолях, предположительно являющихся доброкачественными (BI-RADS 2, 3), показана ТПАБ под контролем УЗИ. Прицельная стереотаксическая cor-биопсия под контролем маммографии показана при подозрении на непальпируемый РМЖ (BIRADS 4, 5). 2. Маммография обладает высокой чувствительностью (95,5 %), но низкой специфичностью (81,1 %) в диагностике непальпируемого РМЖ, тогда как УЗИ имеет низкую чувствительность (47,8 %), но высокую специфичность (95,6 %). 3. Пациенты с опухолями категорий BI-RADS 2, 3 при доброкачественном или неинформативном результате ТПАБ под контролем УЗИ должны оставаться под динамическим наблюдением; при неопределенном или злокачественном результате показано оперативное лечение. Сонографически негативные опухоли категории BI-RADS 4 при доброкачественном результате стереобиопсии целесообразно оставлять под динамическим наблюдением. 4. Оперативное лечение показано при сонографически позитивных опухолях категории BI-RADS 4, а также при опухолях категории BI-RADS 5. 5. Динамическое наблюдение непальпируемых доброкачественных опухолей молочных желез является безопасной альтернативой диагностической секторальной резекции и позволяет в 31 % случаев выявить положительную динамику, а в 69 % – отсутствие изменений в процессе наблюдения.

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Рожкова Н.И. Состояние диагностической помощи при заболеваниях молочной железы в Российской Федерации в 2008 году. Под ред. проф. Н.И. Рожковой. М., 2009. 138 с. 2. Sailors D.M., Crabtree J.D., Land R.L. et al. Needle localization for nonpalpable breast lesions. Am Surg 1994;60(3):186–9. 3. Высоцкая И.В. Возможности улучшения скрининга рака молочной железы. Опухо-

ли женской репродуктивной системы 2010;(4):28–32. 4. Yasmeen S., Patrick S.R., Pettinger M. et al. Frequency and predictive value of a mammographic recommendation for shortinterval follow-up. J Natl Cancer Inst 2003;95(6):429–36. 5. Varas X., Leborgne J.H., Leborgne F. et al. Revisiting the mammographic follow-up of BI-RADS category 3 lesions. AJR Am J

Roentgenol 2002;179(3):691–5. 6. Комарова Л.Е. Маммографический скрининг и его роль в снижении смертности от рака молочной железы. Маммология 2006;(3):5–10. 7. Зубкин В.И. Патогенез, диагностика, комплексное лечение и профилактика рецидивов доброкачественных дисплазий молочных желез. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2004.

OGRS 3-4-2013.indd 26

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Рентгеносонографическая семиотика слизистого рака молочной железы К.А. Лесько, А.Б. Абдураимов Рентгенодиагностический кабинет маммографии Университетской клинической больницы № 2 Клинического центра ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; кафедра лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Контакты: Константин Александрович Лесько k_lesko@mail.ru В статье рассмотрены основные эпидемиологические, морфологические и клинико-диагностические особенности редкой формы рака молочной железы (РМЖ) – слизистого рака. Данные современной научной литературы по этому вопросу сопровождают результаты собственных исследований за 9-летний период. Авторы обращают внимание на наиболее важную особенность слизистого РМЖ, заключающуюся в крайне сложной интерпретации данных лучевых методов исследования. Ключевые слова: слизистый рак, рак молочной железы, маммография, ультразвуковое исследование молочной железы

X-ray and ultrasound semiotics of mucinous carcinoma of the breast K.A. Lesko, A.B. Abduraimov Breast X-ray Imaging Room, University Clinical Hospital Two, Clinical Center, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Department of Radiodiagnosis and Radiotherapy, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia The article describes the main epidemiological, clinical and morphological diagnostic features of one of the rare breast cancer form – mucinous carcinoma of the breast. Current scientific data are followed by the results of own research the 9-year period of research. Authors draw attention to the very complex radiology peculiarities of the mucinous carcinoma of the breast.

Введение В Российской Федерации рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место по показателям заболеваемости (20,4 %) и смертности (17,3 %) среди злокачественных заболеваний у женщин в возрасте 15–89 лет, являясь ведущей онкологической патологией у женщин [1]. Согласно классификации ВОЗ, наряду с наиболее часто встречающимися гистологическими типами РМЖ – инвазивным и неинвазивным протоковым и дольковым – выделяют ряд редких гистологических форм: слизистый, тубулярный, медуллярный, папиллярный и метапластический РМЖ [2–4]. Слизистый РМЖ (синонимы: муцинозный, коллоидный, желатинозный) представляет значительный интерес, в первую очередь ввиду сложности клиникодиагностической картины. Слизистый РМЖ является вторым по распространенности среди редких гистологических форм после тубулярного РМЖ. Частота его встречаемости составляет 0,7–7,2 % [2, 5–8]. По данным большинства авторов, слизистый рак чаще регистрируется

у женщин в возрасте старше 60 лет [2, 9, 10]. Средний возраст заболевших составляет 65–71 год [10– 13]. Однако в ряде исследований средний возраст выявления слизистого РМЖ был меньше, приближаясь в работе S. Park et al. к 45,5 года и к 56,26 года, по данным И.В. Высоцкой [3, 14, 15]. Это связывают в первую очередь с более широким распространением ультразвукового исследования (УЗИ) молочных желез [14]. Возрастной диапазон выявления слизистого рака очень широк и составляет, по мнению разных исследователей, 25–85 лет. При этом выраженного возрастного максимума по встречаемости слизистого РМЖ не наблюдается [3, 12, 16]. В исследовании C.I. Li et al. выделен умеренно выраженный пик заболеваемости слизистым РМЖ, приходящийся на возрастную группу 70–79 лет [10]. Отмечается связь заболеваемости слизистым РМЖ с особенностями менструально-овариальной функции. Согласно данным, полученным в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, слизистый рак чаще встречается у женщин с сохраненной менструально-овари-

М ам мо л о г и я

Key words: mucinous carcinoma, breast cancer, mammography, breast ultrasound

OGRS 3-4-2013.indd 27

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

М ам мо л о г и я

альной функцией, а также в менопаузе, продолжающейся более 10 лет [3]. Слизистый рак у мужчин встречается крайне редко и представлен в научной литературе небольшим количеством клинических наблюдений [17, 18]. Морфологические особенности слизистого рака молочной железы Макроскопически слизистый рак представляет собой хорошо очерченный узел, крепитирующий при пальпации и более мягкий по сравнению с часто встречающимися формами РМЖ. На разрезе опухолевый узел имеет желеобразную консистенцию из-за большого количества слизи с тонкими фиброзными прослойками. Нередко встречаются участки кровоизлияний. Размеры узла вариабельны. Диаметр узла на момент выявления составляет в среднем от 1 до 10 см, достигая в редких случаях 20 см и более [2, 19]. Размер образования зависит от объема внеклеточной слизи, наполняющей опухоль [20, 21]. Есть мнение о тенденции к развитию первично-множественных образований при слизистом РМЖ [5]. Впервые морфология слизистого рака была описана F. Lange в 1896 г. Гистологическая структура слизистого РМЖ неоднородна. В зависимости от особенностей накопления слизи – внутри- или внеклеточной – и вариантов клеточного строения выделяют «чистую» форму слизистого рака, перстневидно-клеточный рак, слизистую цистаденокарциному и слизистый рак с цилиндрическими клетками, а также смешанные формы, характеризующиеся наличием участков протокового, папиллярного или тубулярного РМЖ. Однако чаще наблюдаются скопления слизи в узлах инвазивного протокового и долькового РМЖ [2, 4, 22]. «Чистая» форма слизистого РМЖ при микроскопическом исследовании более чем на 30 % состоит из слизи. Определяются небольшие мономорфные клетки с эозинофильной цитоплазмой, располагающиеся в обширных скоплениях слизи. Клетки собираются в скопления, различные по форме и размерам. Признаки фокальной атипии, фигуры митоза и микрокальцинаты не характерны, но иногда выявляются. Внутриклеточные скопления слизи также встречаются редко [2, 23]. Для «чистой» формы слизистого РМЖ характерны эстроген- и прогестерон-позитивность, отсутствие экспрессии HER-2, а также низкий уровень пролиферативной активности Ki-67 [10, 12]. Хотя некоторые авторы обращают внимание на отсутствие четких закономерностей [6]. Выделяют гипоцеллюлярную и гиперцеллюлярную «чистую» формы слизистого РМЖ. Особенную важность представляет гиперцеллюлярная форма ввиду необходимости дифференциальной диагностики с РМЖ смешанного гистологического строения [14, 24].

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Подавляющее большинство авторов сходятся во мнении, что «чистая» форма слизистого РМЖ имеет наиболее благоприятный прогноз по сравнению с остальными видами РМЖ. Важным неблагоприятным прогностическим признаком является развитие метастазов в регионарных лимфатических узлах [16, 25, 26]. Слизистая цистаденокарцинома и слизистый рак с цилиндрическими клетками – это редкие опухоли молочной железы, представленные единичными наблюдениями в научной литературе и состоящие из высоких цилиндрических клеток с большим количеством слизи в цитоплазме и базально-ориентированным ядром. Ввиду небольшого количества наблюдений о прогнозе течения заболевания говорить сложно, однако описанные опухоли чаще всего представлены HER-2-негативными и эстрогенпозитивными образованиями [2, 27, 28]. Существует 2 основных типа редкого перстневидно-клеточного РМЖ – ассоциированный с инвазивным дольковым РМЖ и ассоциированный с перстневидно-клеточным вариантом протокового РМЖ in situ [2, 29]. Определяется экспрессия HER-2 в сочетании с отрицательным соотношением рецепторов к эстрогену и прогестерону. В связи с этим авторы отмечают, что прогноз при перстневидно-клеточном РМЖ примерно соответствует прогнозу при инвазивном дольковом РМЖ [30]. В целом отмечается менее агрессивное течение слизистого РМЖ по сравнению с инвазивным протоковым РМЖ. Так, уровень 10-летней выживаемости при РМЖ, по данным крупного исследования, достигает 90 % [12, 16]. Существует возможность роста слизистого рака после травмы молочной железы [31]. Локорегиональное метастазирование наблюдается, по разным данным, в 3–20 % случаев [2, 3, 12]. Такой разброс значений может быть связан с особенностями ранней диагностики слизистого РМЖ, поскольку для опухолей размером до 1 см характерна 5 % встречаемость вовлечения подмышечных лимфатических узлов [32]. Средний срок появления отдаленных метастазов составляет 2,11 года, когда преобладает метастатическое поражение скелета [3]. В ряде крупных исследований слизистый РМЖ редко диагностировали на III и IV стадиях. Это связано как с достаточно ранней диагностикой РМЖ, так и с более благоприятным и медленным развитием заболевания по сравнению с другими гистологическими формами РМЖ. В подавляющем большинстве наблюдений определялись I и II стадии слизистого рака [10, 11, 14]. Клинико-диагностическая картина При клиническом осмотре слизистый РМЖ чаще всего определяется в виде округлого узла эластической

OGRS 3-4-2013.indd 28

01.11.2013 11:37:13

консистенции. Специфические клинические симптомы РМЖ встречаются менее чем в 1/3 наблюдений. Непальпируемые опухоли наблюдаются крайне редко – менее 1 % случаев [2, 3]. Патогномоничных признаков слизистого РМЖ при маммографии не существует. Как правило, слизистый рак представлен образованием круглой, овальной или дольчатой, редко неправильной формы, контуры ровные и достаточно четкие, реже мелкобугристые. Структура преимущественно однородная, чаще отмечается высокая рентгенологическая плотность. При прицельной маммографии может проявиться умеренно выраженная нечеткость контуров. Тяжистые контуры возникают в случае малой продукции слизи и инфильтрации периферии образования, что нередко определяется в смешанных формах слизистого РМЖ. Особенные сложности возникают при развитии дисгормональных дисплазий молочной железы, при которых дифференциация контуров затруднена даже в случае использования специальных методик при маммографии. Крайне редко в образовании определяются микрокальцинаты [23, 33, 34]. Ультразвуковая семиотика слизистого рака также неспецифична. Форма образований чаще округлая или овальная, границы четкие и ровные, реже размытые. В подавляющем большинстве наблюдений структура образования гипоэхогенная и относительно однородная, принципиально соответствующая таковой при фиброаденоме. Слизистый рак может визуализироваться в виде кистоподобных анэхогенных структур. Наблюдаются различные дорсальные акустические феномены – тень и усиление. Иногда определяется лишь перестройка архитектоники тканей молочной железы [34, 35]. При доплеровском картировании обычно определяется кровоток смешанного типа. При ультразвуковой эластографии слизистый РМЖ схож с инвазивным протоковым раком. Определяются 4-й и 5-й типы эластографической картины, что улучшает дифференциальную диагностику слизистого РМЖ с фиброаденомой [36]. Значительно более низкая целлюлярность, чем в других опухолях молочной железы, и большое количество свободной слизи ведут к существенным затруднениям в дифференциальной диагностике слизистого рака не только с прочими видами злокачественных опухолей молочной железы, но и с доброкачественными образованиями, что крайне важно для ранней диагностики слизистого рака и определения тактики дальнейшего лечения [12, 34]. В исследовании R. Dhilon et al. выяснилось, что при скрининге РМЖ в 38 % наблюдений отмечается поздняя диагностика слизистого рака [13]. Удлинение периода между возникновением слизистого РМЖ и его выявлением в большинстве случаев не ведет к высоким показателям смертности вследст-

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

вие меньшей степени злокачественности опухоли по сравнению с другими гистологическими формами РМЖ и более благополучного прогноза [12, 13, 34]. Результаты собственных исследований В 2004–2012 гг. диагностировано 11 случаев «чистой» формы слизистого РМЖ у женщин в возрасте 61–78 лет. Все наблюдения гистологически верифицированы. При клиническом обследовании, состоящем из внешнего осмотра и пальпации в положении стоя, лежа на спине и на боку, опухоль выявлена у 10 (90,9 %) пациенток. Отрицательный результат пальпации в 1 (9,1 %) наблюдении связан с глубоким расположением опухоли в молочной железе. Слизистый РМЖ определялся при пальпации как подвижное округлое образование. Всем пациенткам проведена рентгеновская маммография в 2 проекциях – косой медиолатеральной и прямой краниокаудальной. При выявлении завуалированного контура образования в 3 (27,3 %) наблюдениях выполняли прицельную маммографию с локальной компрессией. При рентгеновской маммографии округлая форма образования определялась у 5 (45,4 %) пациенток, овоидная форма – у 4 (36,4 %), образования дольчатой формы диагностированы в 2 (18,2 %) случаях. Образования с четким ровным контуром при маммографии определялись у 9 (81,8 %) пациенток. В остальных 2 (18,2 %) наблюдениях контур был мелкобугристым. Во всех случаях образование имело однородную структуру. При УЗИ молочных желез округлая форма определялась в 7 (63,6 %) наблюдениях, включавших образования округлой и дольчатой формы, описанные при маммографии. В 4 (36,4 %) случаях диагностировали образование овоидной формы. Четкие ровные контуры определялись во всех наблюдениях. Различия во внешних признаках слизистого РМЖ при маммографии и УЗИ связаны с компрессией образования при маммографии в условиях десмопластической реакции тканей, окружающих опухоль. В 10 (90,9 %) наблюдениях слизистый рак имел относительно однородную гипоэхогенную структуру. В 1 (9,1 %) случае в образовании определялись кистоподобные анэхогенные структуры. В 6 (54,5 %) наблюдениях фиксировали феномен дорсального акустического усиления, в 5 (45,4 %) случаях определялась дорсальная акустическая тень. Всем пациенткам проведено доплеровское картирование, по данным которого умеренно выраженные доплерографические признаки кровотока по смешанному типу с преобладанием периферического компонента определялись во всех наблюдениях. Ультразвуковая эластография проведена в 5 (45,4 %) случаях. Из них в 3 (60 %) наблюдениях определялось снижение эластичности образования – вы-

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 29

01.11.2013 11:37:13

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

М ам мо л о г и я

Рис. 1. Рентгеновская маммография правой молочной железы в косой медиолатеральной (а) и прямой краниокаудальной (б) проекциях. В верхне-наружном квадранте правой молочной железы определяется уплотнение овоидной формы, с четкими ровными контурами, однородной структуры, средней рентгенологической плотности (указано стрелкой)

являли 4-й тип эластографической картины согласно классификации Ueno, соответствующий участку твердой несжимаемой патологической ткани, характерной для злокачественного образования. В 1 (20 %) наблюдении эластографическая картина соответствовала 2-му типу, характерному для фиброаденомы; в 1 (20 %) случае – 5-му типу, при котором снижение эластичности злокачественного образования распространяется за его контуры. Слизистый РМЖ чаще диагностировали на стадии IIb (T3N0M0) – 6 (54,5 %) наблюдений, несколько реже на стадии IIа (T2N0M0) – 5 (45,4 %) случаев. При ретроспективном изучении маммографического архива пациенток со слизистым РМЖ, соответствующим Т3, образование определялось в 7 (63,6 %) случаях. В 3 (27,3 %) наблюдениях выявлено постепенное увеличение образования в размерах в течение 4 лет, в 2 (18,2 %) – в течение 3 лет. В 1 (9,1 %) случае опухоль медленно увеличивалась в размерах в течение 5 лет. Ни в одном из наблюдений не диагностировано вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов или развития отдаленных метастазов. Таким образом, выявленные нами признаки в целом соответствовали современным представлениям о классической семиотике слизистого РМЖ. Для иллюстрации описанных особенностей рентгеносонографической картины слизистого РМЖ приводим клиническое наблюдение. Пациентка С., 58 лет, обратилась в рентгенодиагностический кабинет маммографии УКБ № 2 с жалобами на пальпируемое образование в верхне-наружном квадранте правой молочной железы. При клиническом обследовании молочные железы симметричны, кожные покровы интактны. Околососко-

Рис. 2. УЗИ правой молочной железы в В-режиме. Определяется образование овоидной формы, с четкими ровными контурами, неоднородной изоэхогенной структуры с гипоэхогенными элементами. Отмечается дорсальное акустическое усиление и боковые акустические тени

вые зоны не деформированы, выделений из сосков нет. Пальпаторно в верхне-наружном квадранте правой молочной железы определяется образование плотноватой консистенции, подвижное при пальпации. При маммографии в верхне-наружном квадранте правой молочной железы определяется уплотнение овоидной формы, с четкими ровными контурами, однородной структуры, средней рентгенологической плотности, размерами 28 × 26 мм (рис. 1). При УЗИ в верхне-наружном квадранте «на 10 часах» правой молочной железы определяется образование овоидной формы, с четкими ровными контурами, неоднородной изоэхогенной структуры с гипоэхогенными элементами, размерами 26 × 24 мм. Отмечается дорсальное акустическое усиление и боковые акустические тени (рис. 2). При энергетической доплерографии выявлены признаки усиленного кровотока по смешанному типу (рис. 3). При качественной ультразвуковой эластографии определялось значительное снижение эластичности образования, в наибольшей степени соответствующее 4-му типу по Ueno (рис. 4). В результате трепанобиопсии выявленного образования получено большое количество слизи и скудные включения мелких мономорфных клеток с эозинофильной цитоплазмой. Клинико-диагностические и патоморфологические особенности соответствовали слизистой форме РМЖ. Выполнена правосторонняя мастэктомия. При гистологическом исследовании препарата молочной железы определяется патоморфологическая картина слизистого РМЖ на стадии IIа (T2N0M0). Выводы Диагностика слизистого рака крайне затруднительна ввиду особенностей его строения и диагности-

OGRS 3-4-2013.indd 30

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Рис. 3. Доплеровское картирование. Определяются признаки усиленного кровотока по смешанному типу

Рис. 4. Ультразвуковая эластография образования правой молочной железы. Определяется значительное снижение эластичности тканей образования

ческой картины. Применение маммографии или УЗИ молочной железы в В-режиме в качестве единственного метода диагностики не позволяет провести достоверную дифференциальную диагностику слизистого РМЖ от доброкачественных заболеваний молочной железы, что обусловлено своеобразным строением слизистого РМЖ. Улучшить диагностику слизистого рака может внедрение комплексного рентгеносонографическо-

го исследования молочной железы с использованием современных технологий ультразвуковой диагностики. Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ по поддержке ведущей научной школы: «Разработка и внедрение алгоритмов применения высокотехнологичных неинвазивных методов лучевой диагностики в мониторинге женского здоровья и репродукции», НШ-4511.2012.7.

1. Злокачественные заболевания в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России, 2013. 289 с. 2. Tavassoli F.A., Devilee P. (eds.) World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press, 2003. Pp. 30–32. 3. Высоцкая И.В., Ермилова В.Д., Летягин В.П. и др. Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов рака молочной железы. М.: АБВ-пресс, 2011. 142 с. 4. Нейштадт Э.Л., Воробьева О.А. Патология молочной железы. СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2003. С. 69–71. 5. Высоцкая И.В., Мартынова Г.В., Летягин В.П. и др. Клинико-морфологические особенности и прогноз при редких формах рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2010;(1):29–36. 6. Григорук О.Г., Михеева Н.А., Лазарев А.Ф. Слизистый рак молочной железы: клини-

ческие и цитологические особенности, результаты лечения, анализ выживаемости. Опухоли женской репродуктивной системы 2011;(4):32–6. 7. Louwman M.W., Vriezen M., van Beek M.W. et al. Uncommon breast tumor in perspective: incidence, treatment and survival in the Netherlands. Int J Cancer 2007;121(1):127– 35. 8. Lacroix-Triki M., Suarez P.H., MacKay A. et al. Mucinous carcinoma of the breast is genomically distinct from invasive ductal carcinomas of no special type. J Pathol 2010;222(3):282–9. 9. Bae S.Y., Choi M.-Y., Cho D.H. Mucinous carcinoma of the breast in comparison with invasive ductal carcinoma: clinicopathologic characteristics and prognosis. J Breast Cancer 2011;14(4):308–13. 10. Li C.I., Uribe D.J., Daling J.R. Clinical characteristics of different histologic types of breast cancer. Br J Cancer 2005;93(9):1046–52. 11. Anderson W.F., Chu K.C., Chang S., Sherman M.E. Comparison of age-specific incidence rate patterns for different histopathologic types of breast carcinoma.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(7):1128–35. 12. Reimer T. Management of rare histological types of breast tumours. Breast Care (Basel) 2008;3(3):190–6. 13. Dhillon R., Depree P., Metcalf C., Wylie E. Screen-detected mucinous breast carcinoma: potential for delayed diagnosis. Clin Radiol 2006;61(5):423–30. 14. Park S., Koo S., Kim J.H. et al. Clinicopathological characteristics of mucinous carcinoma of the breast in Korea: comparison with invasive ductal carcinoma-not otherwise specified. J Korean Med Sci 2010;25(3):361–8. 15. Son B.H., Kwak B.S., Kim J.K. et al. Changing patterns in the clinical characteristics of Korean patients with breast cancer during the last 15 years. Arch Surg 2006;141(2):155–60. 16. Di Saverio S., Gutierrez J., Avisar E. A retrospective review with long term follow up of 11,400 cases of pure mucinous breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 2008;111(3):541–7. 17. Ingle A.P., Kulkarni A.S., Patil S.P. et al. Mucinous carcinoma of the male breast with axillary lymph node metastasis: Report of a

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

OGRS 3-4-2013.indd 31

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

25. Lam W.W., Chu W.C., Tse G.M., Ma T.K. Sonographic appearance of mucinous carcinoma of the breast. Am J Roentgenol 2004;182(4):1069–74. 26. Wong S.L., Chao C., Edwards M.J. et al. Frequency of sentinel lymph node metastases in patients with favorable breast cancer histologic subtypes. Am J Surg 2002;184(6):492–8. 27. Sentani K., Tashiro T., Uraoka N. et al. Primary mammary mucinous cystadenocarcinoma: cytological and histological findings. Diagn Cytopathol 2012;40(7):624–8. 28. Deng Y., Xue D., Wang X. Mucinous cystadenocarcinoma of the breast with a basallike immunophenotype. Pathol Int 2012;62(6):429–32. 29. Karabagli P., Kilic H. Primary pure signet cell carcinoma of the breast: a case report and review of the literature. http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/20556557 (дата обращения 07.01.2013). 30. Orvieto E., Maiorano E., Bottiglieri L. et al. Clinicopathologic characteristics of invasive lobular carcinoma of the breast: results of an analysis of 530 cases from a

3–4 ’ 2 0 13 single institution. Cancer 2008;113(7): 1511–20. 31. Tsui K., Goto M., Yuen S, Nishimura T. Post-traumatic rapidly enlarging mucinous carcinoma of the breast with intratumoural haemorrhage: MRI appearances with pathological correlation. Br J Radiol 2011;84(1002):e118–20. 32. Diab S.G., Clark G.M., Osborne C.K. et al. Tumor characteristics and clinical outcome of tubular and mucinous breast carcinomas. J Clin Oncol 1999;17(5):1442–8. 33. Фишер У., Фридеман Б., ЛюфтнерНагель С. Заболевания молочных желез. Пер. с англ. под общ. ред. чл.-корр. РАМН проф. Б.И. Долгушина. М.: МЕДпресс-информ, 2009. С. 12–13, 56. 34. Kopans D.B. Breast Imaging. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. P. 862. 35. Заболоцкая Н.В., Заболоцкий В.С. Новые технологии в ультразвуковой маммографии. М.: ООО «Фирма СТРОМ», 2010. С. 216–8. 36. Mori M., Tsunoda H., Kawauchi N. et al. Elastographic evaluation of mucinous carcinoma of the breast. Breast Cancer 2012;19(1):60–3.

М ам мо л о г и я

case based on fine needle aspiration cytology. J Cytol 2012;29(1):72–4. 18. Aggarwal R., Rajni, Khanna G., Beg S. Mucinous carcinoma in a male breast. J Cytol 2011;28(2):84–6. 19. Mizuta Y., Mizuta N., Sakaguchi K. et al. A case of non-metastatic mucinous carcinoma of the breast. Breast cancer 2005;12(4):337–40. 20. Paramo J.C., Wilson C., Velarde D. et al. Pure mucinous carcinoma of the breast: is axillary staging necessary? Ann Surg Oncol 2002;9(2):161–4. 21. Komenaka I.K., El-Tamer M.B., Troxel A. et al. Pure mucinous carcinoma of the breast. Am J Surg 2004;187(4):528–32. 22. Рак молочной железы. Под ред. У.И. Чен, Э. Уордли; ред. серии А.Т. Скарин; пер. с англ. М.: ООО «Рид Элсивер», 2009. С. 66–71. 23. Pina Insausti L.J., Soga Garcia E. Mucinous breast carcinoma showing as a cluster of suspicious microcalcifications on mammography. Eur Radiol 1998;8(9):1666–8. 24. Tan P.H., Tse G.M., Bay B.H. Mucinous breast lesions: diagnostic challenges. J Clin Pathol 2008;61(1):11–9.

Диагностика

OGRS 3-4-2013.indd 32

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Лучевая диагностика рака молочной железы у женщин с гипотиреозом С.К. Терновой1, А.Б. Абдураимов1, 2, К.А. Лесько1, 2 1Кафедра

лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; кабинет маммографии Университетской клинической больницы № 2 Клинического центра ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

2рентгенодиагностический

Контакты: Константин Александрович Лесько k_lesko@mail.ru В статье рассмотрены особенности влияния гипотиреоза на диагностическую эффективность различных методов лучевой диагностики заболеваний молочной железы. В 2010–2013 гг. в исследовании участвовало 1008 пациенток: 501 (49,7 %) – с гипотиреозом и 507 (50,3 %) – без гипотиреоза. Проводились маммография и ультразвуковое исследование с доплеровским картированием и качественной эластографией. Эффективность маммографии в диагностике рака молочной железы у пациенток с гипотиреозом ниже, чем у пациенток без гипотиреоза. Комбинация маммографии и ультразвукового исследования с доплеровским картированием наиболее эффективна у пациенток с гипотиреозом. Проведение качественной эластографии нецелесообразно из-за отсутствия дополнительной информации по сравнению с доплеровским картированием. Ключевые слова: рак молочной железы, маммография, ультразвуковое исследование, доплерография, эластография

Breast cancer radiology in women with hypothyroidism S.K. Ternovoy1, A.B. Abduraimov1, 2, K.A. Lesko1, 2 of Radiodiagnosis and Radiotherapy, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia 2Breast X-ray Imaging Room, University Clinical Hospital Two, Clinical Center, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia 1Department

The article describes the influence of hypothyroidism on the diagnostic efficacy of different breast imaging techniques. In 2010–2013 the study included 1008 patients: 501 (49.7 %) patients with hypothyroidism and 507 (50.3 %) patients without hypothyroidism. Mammography and ultrasound with Doppler mapping and qualitative elastography performed. Diagnostic effectiveness of mammography is lower in patients with hypothyroidism, than in patients without hypothyroidism. The combination of mammography and ultrasound with Doppler mapping is most effective in patients with hypothyroidism. Qualitative elastography is impractical because of the lack of additional information compared with Doppler.

Введение Рак молочной железы (РМЖ) – самое частое онкологическое заболевание и основная причина смерти женщин в возрасте 40–59 лет в России [1]. Среди доброкачественных заболеваний молочных желез (МЖ) наиболее важную роль играет диффузная дисгормональная дисплазия, представляющая самостоятельный клинический интерес и создающая серьезные диагностические сложности при распознавании РМЖ [2–5]. Причины роста числа женщин, имеющих патологию МЖ, многочисленны и связаны с наличием факторов риска. Различают достоверные факторы риска, значимость которых доказана, и потенциальные, диагностическая ценность которых обсуждается [6]. Одним из основных потенциальных факторов риска является гипотиреоз. Гипотиреоз – это клинический синдром, обусловленный стойким снижением

уровня тиреоидных гормонов. Тироксин и трийодтиронин играют важную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток МЖ [7, 8]. Несмотря на давнюю историю изучения гипотиреоза, единого мнения о его роли в развитии патологии МЖ не выработано. Влияние гипотиреоза в первую очередь опосредуется через повышение секреции тиреолиберина и пролактина. Также играет роль гиперэстрогения, развивающаяся в результате снижения секреции прогестерона и повышения концентрации свободных эстрогенов [7–9]. Некоторые авторы указывают, что у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией и РМЖ нередко диагностируют гипотиреоз [6, 10]. Более чем у 60 % женщин с различными формами мастопатии диагностирована патология щитовидной железы, и, напротив, у пациенток с тиреоидной патологией, проявляющейся гипотиреозом,

М ам мо л о г и я

Key words: breast cancer, mammography, ultrasound, Doppler, elastography

OGRS 3-4-2013.indd 33

01.11.2013 11:37:14

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ нередко выявляют диффузные дисгормональные дисплазии МЖ [8, 11, 12]. Есть мнение, что даже незначительное изменение тиреоидного статуса, существенно не выходящее за пределы нормальных значений, способствует формированию пролиферативных изменений лобуло-альвеолярных структур МЖ [11]. Обсуждается влияние гипотиреоза на развитие РМЖ. В исследовании O. Martinez-Iglesias [9] отмечается стимулирующее влияние гипотиреоза на рост и развитие уже возникшего РМЖ. J.L. Kuijpens et al. [13] отмечают, что, в отличие от прочих форм патологии щитовидной железы, гипотиреоз может повышать риск развития РМЖ у женщин в постменопаузе. P.J. Hardefeldt et al. [14] считают, что риск развития РМЖ увеличивался при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы, проявляющихся гипотиреозом. A.G. Angelousi et al. [15] в метаанализе, основанном на 12 эпидемиологических исследованиях, утверждают, что несмотря на экспериментальные доказательства влияния гипотиреоза на риск РМЖ увеличения заболеваемости РМЖ у женщин с гипофункцией щитовидной железы не наблюдается. Существуют и противоположные результаты, согласно которым гипотиреоз коррелирует со снижением встречаемости РМЖ и с более вялым течением инвазивного рака [16]. Определение особенностей диагностической картины заболеваний МЖ приобретает особенную важность в связи с высокой распространенностью гипотиреоза – 0,1–10 %, преимущественно в возрастной группе 40–79 лет [7, 17–19]. На этот возрастной период приходятся резкий рост и максимальные показатели встречаемости РМЖ [1]. Более того, диагноз гипотиреоза часто бывает несвоевременным, так как выявляемые на начальной стадии симптомы неспецифичны [7, 17]. Вопросы лучевой диагностики заболеваний МЖ у женщин с гипотиреозом мало освещены в научной литературе. Проблема ранней и точной неинвазивной диагностики РМЖ остается актуальной, особенно у пациенток с факторами риска развития РМЖ. Существенную роль в решении данной проблемы играет рентгенологическое и соноэластографическое обследование МЖ [20–22]. Цель исследования – определить эффективность рентгенологического и соноэластографического исследования для диагностики РМЖ у пациенток с гипотиреозом. Материалы и методы Обследовано 1008 пациенток. Исследование проведено в 2 этапа: 2010–2011 гг. (499 пациенток) и 2012– 2013 гг. (509 пациенток).

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

В 2010–2011 гг. 248 (49,7 %) пациенткам с гипотиреозом и 251 (50,3 %) пациентке без гипотиреоза выполнена маммография. РМЖ выявлен у 37 (7,4 %) больных – у 18 (3,6 %) пациенток с гипотиреозом и 19 (3,8 %) пациенток без гипотиреоза. В 2012–2013 гг. в качестве обязательного дополнения к маммографии проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) МЖ. УЗИ МЖ и интерпретацию результатов маммографии выполнял один специалист. Обследовано 253 (49,7 %) пациентки с гипотиреозом и 256 (50,3 %) – без гипотиреоза. Всем пациенткам было выполнено комплексное обследование МЖ, включавшее маммографию, УЗИ с доплеровским картированием и ультразвуковой качественной эластографией. РМЖ выявлен у 55 (10,8 %) пациенток, из которых 29 (5,7 %) – с гипотиреозом и 26 (5,1 %) – без гипотиреоза. Возраст пациенток составлял 30–88 лет. Все наблюдения морфологически верифицированы. В качестве диагностического критерия наличия гипотиреоза принимали повышение концентрации тиреотропного гормона гипофиза в плазме крови более 4 мкЕд/мл [17, 18]. Для интерпретации ультразвуковой эластографической картины использовали 5-балльную шкалу Ueno [23] и дополнительный тип эластограммы, соответствующий простой кисте (таблица) [21, 24]. Сонограммы и эластограммы, приведенные в данной таблице, получены в нашем исследовании. При проведении эластографии эластичность тканей отображается определенными цветами на фоне В-режима. Первые 3 эластографических типа характерны преимущественно для доброкачественных образований. При 1-м типе эластограммы образование окрашивается подобно окружающим тканям, могут быть единичные цветовые отклонения. При 2-м типе образование окрашено мозаично, определяются единичные, как правило, краевые участки изменения плотности. При 3-м типе эластографическая картина отличается более выраженной мозаичностью, в центральной части образования определяются участки более высокой плотности, периферическая зона окрашивается подобно окружающим тканям. Для злокачественных образований характерны преимущественно 4-й и 5-й эластографические типы. При 4-м типе определяется резкое повышение плотности тканей в пределах видимых границ образования, вплоть до полного отсутствия окрашивания. Эластографическая картина при 5-м типе также характеризуется резким повышением плотности образования, но переходящим за видимые границы образования на окружающие ткани. Также определяется 6-й тип, характерный для простых кист, при котором образование окрашивается в виде нескольких горизонтально расположенных полос разной толщины.

OGRS 3-4-2013.indd 34

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Классификация эластографических изображений Тип эластограммы

Схема эластограммы (по E. Ueno et al., 2006, и S. Wojcinski et al., 2013)

Сонограмма

Эластограмма

Заключение

Доброкачественное образование

Тип 2

Доброкачественное образование

Тип 3

Вероятно доброкачественное образование

Тип 4

Вероятно злокачественное образование

Тип 5

Злокачественное образование

Тип 6

Простая киста

М ам мо л о г и я

Тип 1

OGRS 3-4-2013.indd 35

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Результаты и обсуждение Чувствительность и специфичность маммографии в диагностике РМЖ у пациенток с гипотиреозом составили 72,2 % и 75,7 % соответственно, у пациенток без гипотиреоза – 89,5 % и 90,9 % соответственно (рис. 1). Из представленной гистограммы следует, что чувствительность и специфичность маммографии как единственного метода диагностики РМЖ у пациенток с гипотиреозом существенно ниже, чем у пациенток без гипотиреоза. Низкая эффективность маммографии в диагностике РМЖ у пациенток с гипотиреозом связана с развитием выраженных диффузных диспластических заболеваний МЖ, затрудняющих выявление РМЖ. Проанализированы результаты распределения различных форм диффузных дисгормональных дисплазий в зависимости от наличия у пациентки гипотиреоза за весь период исследования (рис. 2). У пациенток с гипотиреозом аденоз и фиброаденоматоз выявляли чаще (85 (16,2 %) и 79 (15,1 %) наблюдений соответственно), чем у пациенток без гипотиреоза (43 (8 %) и 47 (9 %) случаев соответственно). 89,5 % 90,9 %

90 85 80 75

75,7 % 72,2 %

Чувствительность

Специфичность

65 60

Гипотиреоз +

Гипотиреоз –

Рис. 1. Чувствительность и специфичность маммографии в диагностике РМЖ в зависимости от наличия гипотиреоза

20 15

М ам мо л о г и я

23,5 %

Гипотиреоз + Гипотиреоз – 16,2 %

19,3 %

15,1 % 9% 6,5 %

2,3 % 0

Аденоз

Фиброадено- Склерозируюматоз щий аденоз

Фибрознокистозная мастопатия Рис. 2. Распределение диффузных дисгормональных дисплазий в зависимости от наличия у пациенток гипотиреоза

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Существенно различаются показатели встречаемости склерозирующего аденоза. У пациенток с гипотиреозом склерозирующий аденоз определялся значительно чаще – 34 (6,5 %) наблюдения, чем у пациенток без гипотиреоза – 12 (2,3 %) наблюдений. Различия во встречаемости фиброзно-кистозной мастопатии у больных с гипотиреозом по сравнению с пациентками без гипотиреоза не столь велики – диагностированы 123 (23,5 %) и 101 (19,3 %) случай фиброзно-кистозной мастопатии соответственно. Полученные данные в целом коррелируют с результатами Н.Н. Трынченковой и др. [11], согласно которым у больных с хроническим аутоиммунным тиреоидитом преобладают фиброзные изменения тканей МЖ, а у пациентов с йододефицитными заболеваниями – кистозные изменения. Снижение эффективности маммографии вследствие развития диффузных дисгормональных дисплазий, в первую очередь за счет повышения рентгенологической плотности тканей МЖ, является одним из ключевых вопросов лучевой диагностики заболеваний МЖ [2, 4, 5, 20]. При гипотиреозе определяется увеличение числа наблюдений диффузных дисгормональных дисплазий, характеризующихся выраженными процессами фиброзирования и нарушением регресса железистой ткани, что приводит к снижению эффективности маммографии как метода диагностики РМЖ. В связи с этим важную роль приобретает рентгеносонографическое обследование МЖ [20, 25, 26]. Чувствительность и специфичность рентгеносонографического метода, включающего в себя маммографию и УЗИ в В-режиме, у пациенток с гипотиреозом составили 86,2 % и 83 % соответственно. У пациенток без гипотиреоза чувствительность и специфичность рентгеносонографического метода составили 92,3 % и 91,3 % (рис. 3). Таким образом, включение в обследование пациенток с гипотиреозом УЗИ в В-режиме умеренно повысило чувствительность и специфичность диагностики РМЖ по сравнению с маммографией. У пациенток без гипотиреоза при использовании маммографии совместно с УЗИ в В-режиме наблюдался небольшой рост чувствительности и специфичности диагностики РМЖ. Применение доплерографии позволяет повысить специфичность УЗИ МЖ [27, 28]. Также для снижения числа ложноположительных результатов разработана методика ультразвуковой эластографии. Однако сведения относительно ее эффективности разноречивы: по данным разных авторов, чувствительность эластографии составляет 78–100 %, а специфичность – 21– 98,5 % [23, 29–33]. В нашем исследовании изучалась целесообразность применения качественной эластографии для

OGRS 3-4-2013.indd 36

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Чувствительность

100 %

Специфичность Маммография + УЗИ в В-режиме

Маммография + УЗИ + + эластография

Маммография + УЗИ + + доплерография

97,4 %

96,1 % 95 93,3 % 92,3 %

92,3 %

91,7 %

91,3 %

89,6 %

86,2 %

86,2 % 85

84,4 % 83 %

распознавания РМЖ у пациенток с гипотиреозом как фактором, существенно влияющим на эффективность диагностики. Результаты анализа диагностической эффективности сочетания маммографии и УЗИ в комбинации с качественной эластографией и в комбинации с доплерографией представлены на рис. 3. На гистограмме видно, что чувствительность и специфичность маммографии и УЗИ в комбинации с качественной эластографией в диагностике РМЖ у пациенток с гипотиреозом составили 86,2 % и 84,4 % соответственно, а у пациенток без гипотиреоза – 92,3 % и 91,7 % соответственно. Чувствительность и специфичность маммографии в комбинации с УЗИ и доплеровским картированием в диагностике РМЖ у пациенток с гипотиреозом составили 89,6 % и 93,3 % соответственно, а у пациенток без гипотиреоза – 96,1 % и 97,4 %. Таким образом, использование доплеровского картирования позволяет существенно повысить диагностическую эффективность УЗИ в распознавании РМЖ у пациенток с гипотиреозом по сравнению с использованием методики эластографии. Причины неудовлетворительных результатов эластографии кроются в высокой операторозависимости и отсутствии стандартизованной методики выполнения. Кроме того, данные эластографии трудно интер-

претировать из-за возникновения противоположных результатов даже при достаточно крупных образованиях. Для иллюстрации указанных особенностей приводим клиническое наблюдение. Пациентка А., 48 лет, обратилась в рентгенодиагностический кабинет маммографии для прохождения маммографии в рамках диспансеризации. При клиническом обследовании патологических изменений в МЖ не выявлено. Выполнена маммография в 2 проекциях – прямой (краниокаудальной) и косой (медиолатеральной). В верхне-наружном квадранте правой МЖ определяется образование неправильной формы с неровными нечеткими контурами, неоднородной структуры, размером 41 × 36 мм. В ткани образования выявляются микрокальцинаты (рис. 4а). Проведено УЗИ МЖ в положении пациентки лежа на спине. Определяется образование неправильной формы с нечеткими неровными контурами, неоднородной гипоэхогенной структуры с гиперэхогенными элементами, размером 38 × 27 мм, отмечаются доплерографические признаки кровотока по смешанному типу (рис. 4б, в). При качественной эластографии с достаточной компрессией выявляются взаимно противоположные типы эластограмм – 3-й и 4-й (рис. 4г, д). По данным гистологического исследования диагностирован инвазивный протоковый РМЖ.

М ам мо л о г и я

Рис. 3. Чувствительность и специфичность комбинации маммографии и УЗИ в В-режиме с ультразвуковой эластографией и с доплерографией в зависимости от наличия у пациенток гипотиреоза

OGRS 3-4-2013.indd 37

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ а

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

М ам мо л о г и я

Рис. 4. Пациентка А., 48 лет. Инвазивный протоковый РМЖ: а – фрагмент маммограммы: определяется опухолевый узел неправильной формы с тяжистыми контурами с наличием микрокальцинатов в самой опухоли и в смежных областях; б – УЗИ МЖ в В-режиме; в – доплеровское картирование; г – качественная эластография, эластограмма соответствует 4-му типу по Ueno; д – качественная эластография, эластограмма соответствует 3-му типу по Ueno

В отличие от результатов ряда работ по изучению роли эластографии в диагностике заболеваний МЖ, в которых указывается на существенное повышение специфичности, в настоящем исследовании мы получили противоположные результаты – специфичность эластографии была относительно низкой, особенно у пациенток с гипотиреозом [22, 23, 29, 33–36]. Другие наблюдения противоположных результатов эластографии мы приводим на рис. 5 и 6. Как видно из представленных иллюстраций, полученный тип эластограммы по классификации Ueno не соответствует природе выявленного образования.

В работе G. Hatzung et al. отмечается снижение специфичности комбинации УЗИ в В-режиме с эластографией по сравнению с УЗИ в В-режиме и маммографией. Автор обращает внимание на отсутствие преимуществ собственно эластографии перед остальными методиками [37]. Специфичность эластографии и УЗИ в В-режиме практически не различается в работе S.S. Parajuly et al. [38]. Отсутствие изменения чувствительности комбинации маммографии и УЗИ в В-режиме с эластографией, полученное в нашем исследовании, коррелирует с результатами J.H. Yoon et al. [36]. Однако в некоторых работах отмечается повышение чувстви-

Рис. 5. Пациентка Н., 37 лет. Протоковая киста с густым содержимым. УЗИ МЖ в В-режиме и качественная эластография. Эластограмма соответствует 5-му типу по Ueno

Рис. 6. Пациентка Р., 46 лет. Периканаликулярная фиброаденома. УЗИ МЖ в В-режиме и качественная эластография. Эластограмма соответствует 5-му типу по Ueno

OGRS 3-4-2013.indd 38

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ тельности диагностики при использовании эластографии [35, 37, 38]. В ряде работ, напротив, отмечается снижение чувствительности комбинации УЗИ в В-режиме с эластографией по сравнению с УЗИ в В-режиме [22, 32, 39]. Таким образом, в современной научной литературе приводятся противоречивые данные о диагностической эффективности ультразвуковой эластографии. Выводы 1. Гипотиреоз является фактором, существенно снижающим диагностическую эффективность методов лучевой диагностики заболеваний МЖ вследствие интенсивного развития диффузных дисгормональных диспластических заболеваний МЖ. При гипотиреозе возрастает встречаемость диффузных дисгормональных дисплазий, характеризующихся выраженными процессами фиброзирования и нарушением регресса железистой ткани. Диагностическая эффективность маммографии в диагностике РМЖ у пациенток с гипотиреозом ниже, чем у пациенток без гипотиреоза. 2. Комбинация маммографии и УЗИ с доплерографией у пациенток с гипотиреозом позволяет зна-

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

чительно повысить эффективность диагностики РМЖ. 3. Комбинация маммографии и УЗИ с ультразвуковой качественной эластографией не позволяет добиться повышения чувствительности и специфичности диагностики РМЖ у пациенток с гипотиреозом, сравнимого с использованием сочетания маммографии, УЗИ и доплерографии. Таким образом, наиболее эффективным вариантом рентгеносонографического обследования для диагностики РМЖ у пациенток с гипотиреозом является комбинация маммографии и УЗИ с доплерографией. Проведение качественной эластографии нецелесообразно из-за противоречивых результатов и отсутствия дополнительной диагностической информации по сравнению с доплерографией у пациенток как с гипотиреозом, так и без гипотиреоза. Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ по поддержке ведущей научной школы «Разработка и внедрение алгоритмов применения высокотехнологичных неинвазивных методов лучевой диагностики в мониторинге женского здоровья и репродукции», НШ-4511.2012.7.

1. Злокачественные заболевания в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). Под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России, 2013. 289 с. 2. Бурдина Л.М. Дисгормональные гиперплазии молочных желез – особенности развития, дифференциальная диагностика. Радиол практика 2007;(3):44–61. 3. Тагиева Т.Т. Фиброзно-кистозная мастопатия. Гинекология 2005;7(3):141–4. 4. Assi V., Warwick J., Cuzick J., Duffy S.W. Clinical and epidemiological issues in mammographic density. Nat Rev Clin Oncol 2011;9(1):33–40. 5. Yaffe M.J. Measurement of mammographic density. http://breast-cancer-research.com/ content/10/3/209. 6. Клиническая маммология (практическое руководство). Под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина. М.: АБВпресс, 2010. С. 54–6. 7. Кроненберг Г.М., Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р. Заболевания щитовидной железы. Пер. с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ООО «Рид Элсивер», 2010. С. 215–96. 8. Прилепская В.Н., Волобуев А.И., Швецова О.Б. Масталгия у женщин репродуктивного возраста: клиника, диагностика, лечение. Гинекология 2003;5(4):20–4.

9. Martinez-Iglesias O., Garcia-Silva S., Regadera J., Aranda A. Hypothyroidism enhances tumor invasiveness and metastasis development. PLoS One 2009;4(7):e6428. 10. Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш. Доброкачественные опухоли молочных желез: Руководство для врачей. Казань: Медлитература, 2007. 216 с. 11. Трынченкова Н.Н., Слонимская Е.М., Кравец Е.Б. Влияние тиреоидного статуса на формирование дисгормональных заболеваний молочной железы. Сибирск онкол журн 2005;(4):21–6. 12. Тагиева Т.Т. Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста. Гинекология 2001;3(3):107–10. 13. Kuijpens J.L., Nyklictek I., Louwman M.W. et al. Hypothyroidism might be related to breast cancer in post-menopausal women. Thyroid 2005;15(11):1253–9. 14. Hardefeldt P.J., Eslick G.D., Edirimanne S. Benign thyroid disease is associated with breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2012;133(3):1169–77. 15. Angelousi A.G., Anagnostou V.K., Stamatakos M.K. et al. Primary hypothyroidism and risk for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2012;166(3):373–81. 16. Cristofanilli M., Yamamura Y., Kau S.W. et al. Thyroid hormone and breast carcinoma.

Primary hypothyroidism is associated with a reduced incidence of primary breast carcinoma. Cancer 2005;103(6):1122–8. 17. Трошина Е.А., Юкина М.Ю. Синдром гипотиреоза. Клиницист 2008;(1):45–50. 18. Фадеев В.В. Современные принципы диагностики и лечения гипотиреоза. Земский врач 2010;(2):13–6. 19. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):489–99. 20. Фишер У., Фридеман Б., ЛюфтнерНагель С. Заболевания молочных желез. Пер. с англ. под общ. ред. чл.-корр. РАМН проф. Б.И. Долгушина. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 256 c. 21. Wojcinski S., Boehme E., Farrokh A. et al. Ultrasound real-time elastography can predict malignancy in BI-RADS(R)-US 3 lesions. http://www.biomedcentral.com/14712407/13/159. 22. Sadigh G., Carlos R.C., Neal C.H., Dwamena B.A. Ultrasonographic differentiation of malignant from benign breast lesions: a meta-analytic comparison of elasticity and BIRADS scoring. Breast Cancer Res Treat 2012;133(1):23–35. 23. Itoh A., Ueno E., Tohno E. et al. Breast disease: clinical application of US elastography

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

OGRS 3-4-2013.indd 39

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

negative values of sonographic features. Am J Roentgenol 2005;184(4):1260–5. 29. Cho N., Jang M., Lyou C.Y. Distinguishing benign from malignant masses at breast US: combined US elastography and color doppler US – influence on radiologist accuracy. Radiology 2012;262(1):80–90. 30. Burnside E.S., Hall T.J., Sommer A.M. et al. Differentiating benign from malignant solid breast masses with US strain imaging. Radiology 2007;245(2):401–10. 31. Scaperrotta G., Ferranti C., Costa C. et al. Role of sonoelastography in non-palpable breast lesions. Eur Radiol 2008;18(11):2381–9. 32. Sohn Y.M., Kim M.J., Kim E.K. et al. Sonographic elastography combined with conventional sonography: how much is it helpful for diagnostic performance? J Ultrasound Med 2009;28(4):413–20. 33. Raza S., Odulate A., Ong E.M. et al. Using real-time tissue elastography for breast lesion evaluation: our initial experience. J Ultrasound Med 2010;29(4):551–63. 34. Gong X., Xu Q., Xu Z. et al. Real-time elastography for the differentiation of benign

3–4 ’ 2 0 13 and malignant breast lesions: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2011; 130(1):11–8. 35. Kadour M.J., Adams R., English R. et al. Slip imaging: reducing ambiguity in breast lesion assessment. Ultrasound Med Biol 2010;36(12):2027–35. 36. Yoon J.H., Kim M.H., Kim E.K. et al. Interobserver variability of ultrasound elastography: how it affects the diagnosis of breast lesions. Am J Roentgenol 2011;196(3):730–6. 37. Hatzung G., Grunwald S., Zygmunt M. et al. Sonoelastography in the diagnosis of malignant and benign breast lesions: initial clinical experiences. Ultraschall Med 2010;31(6):596–603. 38. Parajuly S.S., Lan P.Y., Yan L. et al. Breast elastography: a hospital-based preliminary study in China. Asian Pac J Cancer Prev 2010;11(3):809–14. 39. Lee J.H., Kim S.H., Kang B.J. et al. Role and clinical usefulness of elastography in small breast masses. Acad Radiol 2011;18(1):74–80.

М ам мо л о г и я

for diagnosis. Radiology 2006;239(2):341–50. 24. Chiorean A.R., Duma M.M., Dudea S.M. et al. Typical and unusual sonoelastographic patterns of breast cystic lesions: impact on BIRADS classification. Ultraschall Med 2012;33(7):138–44. 25. Berg W.A., Blume J.D., Cormack J.B. et al. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA 2008;299(18):2151–63. 26. Nothacker M., Duda V., Hahn M. et al. Early detection of breast cancer: benefits and risks of supplemental breast ultrasound in asymptomatic women with mammographically dense breast tissue – a systematic review. http://www.biomedcentral.com/14712407/9/335 (дата обращения 08.05.2013). 27. Özdemir A., Özdemir H., Maral I. et al. Differential diagnosis of solid breast lesions: contribution of Doppler studies to mammography and gray scale imaging. J Ultrasound Med 2001;20(10):1091–101. 28. Hong A.S., Rosen E.L., Soo M.S., Baker J.A. BI-RADS for sonography: positive and

Диагностика

OGRS 3-4-2013.indd 40

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Оригинальная статья

3–4 ’ 2 0 13

Результаты предварительного анализа структуры наследственного рака молочной железы у женщин кыргызской популяции К.Б. Макиева1, С.В. Головачев2, Б.Б. Султангазиева3, Н.М. Букуев3 1ГОУ

ВПО «Кыргызско-российский славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина», Бишкек; 2ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России; 3Национальный центр онкологии МЗ КР, Бишкек Контакты: Сергей Владимирович Головачев cotsergio@mail.ru

Фенотипические и морфологические особенности наследственного рака молочной железы в зависимости от патологического BRCA-генотипа среди женщин кыргызской национальности в настоящее время остаются практически не освещенными. В настоящей работе представлены результаты проведенного впервые в Кыргызской Республике медико-генетического исследования, позволившего получить предварительные данные о спектре мутаций, ассоциированных с наследственной формой рака молочной железы у женщин кыргызской популяции. Полученные данные указывают на возможность и целесообразность дальнейшего изучения проблемы наследственного рака молочной железы для обоснования скрининговых исследований наследственной предрасположенности к этому заболеванию с целью формирования групп риска и своевременного проведения первичной профилактики. Ключевые слова: наследственность, рак молочной железы, мутации в генах BRCA1/BRCА2, полиморфизм генов

Results of a preliminary analysis of the pattern of hereditary breast cancer in the women of a Kyrgyz population K.B. Makieva1, S.V. Golovachev2, B.B. Sultangazieva3, N.M. Bukuyev3 President of Russia B.N. Yeltsin Kyrgyz-Russian Slavic University, Bishkek; 2Yaroslavl State Medical Academy, Ministry of Health of Russia; 3National Oncology Center, Ministry of Health, Ministry of Health of the Kyrgyz Republic, Bishkek 1First

The phenotypic and morphological features of hereditary breast cancer in relation to abnormal BRCA genotype among Kyrgyz women remain virtually unelucidated now. This paper presents the results of the first medical genetic study conducted in the Kyrgyz Republic, which has yielded preliminary data on the spectrum of mutations associated with hereditary breast cancer in the Kyrgyz female population. The findings suggest that it is possible and expedient to further study the problem of hereditary breast cancer for substantiation of screening for a genetic predisposition to this disease in order to form risk groups and to timely undertake primary prevention.

Введение Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частым онкологическим заболеванием во многих странах, включая развитые. В 2006 г. общая частота РМЖ в странах Европейского союза составила 109,8 случая на 100 тыс. населения, а смертность от этой патологии – 38,4 случая на 100 тыс. населения. С 1990 г. заболеваемость ежегодно увеличивается на 1,5 %. С начала 1990-х гг. благодаря ранней диагностике и адъювантной терапии смертность в большинстве западных стран стабильно снижается. Между тем РМЖ остается ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний среди женщин [1]. Показатель распространенности РМЖ в Российской Федерации в 2010 г. составил 355,7 на 100 тыс. населения (для сравнения, в 2000 г. – 243,3). В абсолютном выражении это 54 872 больные, из которых 35,8 % имели III–IV стадию заболевания. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 9,1 % [2].

В Кыргызстане в 2009 г. показатель распространенности РМЖ составил 59,9 на 100 тыс. населения (удельный вес в структуре первичной заболеваемости вырос с 16,9 % в 1999 г. до 20,6 % в 2009 г.), 41,3 % заболевших имели III–IV стадию заболевания. Первичная заболеваемость РМЖ оказалась ниже среднероссийской более чем в 2 раза (19,5 и 44,2 на 100 тыс. населения соответственно). Показатель одногодичной летальности составил 21,5 %. В общей структуре онкологической смертности на РМЖ пришлось 6,8 % случаев [3]. С эпидемиологических позиций в настоящее время РМЖ – одна из самых изученных и изучаемых опухолей. С 1982 г. В качестве самостоятельной нозологической единицы выделен наследственный РМЖ (НРМЖ) [4]. НРМЖ, или генетически детерминированный РМЖ, встречается в 5–10 % случаев, четко ассоциирован с наличием поломки генного аппарата, в частности – наследуемой мутации в генах BRCA1 или

М ам мо л о г и я

Key words: heredity, breast cancer, BRCA1/BRCА2 gene mutations, gene polymorphism

OGRS 3-4-2013.indd 41

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ BRCA2. В современном аспекте проблемы НРМЖ наиболее значимыми и перспективными считаются мутации и однонуклеотидные полиморфные варианты в генах BRCA1 и BRCA2, а также CHEK2 и TP53 [5, 6]. Риск развития РМЖ в течение всей жизни у женщин с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 высок и составляет 67–87 %. Кроме того, установлено, что сочетание экспрессии BRCA1 и герминальных BRCA-мутаций увеличивает риск развития НРМЖ в 33–50 % случаев в возрасте до 50 лет и в 56–87 % случаев в возрасте до 70 лет [7]. Возрастной пик выявления РМЖ у носителей мутаций BRCA1 приходится на 35–39 лет, BRCA2 – на 43 и 54 года [8]. Кроме того, носители BRCA-мутаций имеют повышенный риск прогрессирования заболевания в виде развития вторых первичных ипсилатеральных (39 %) и контралатеральных (64 %) опухолей молочной железы [9]. Встречаемость этих мутаций зависит от географического региона проживания и этнической группы. Наиболее часто встречающиеся мутации в гене BRCA1: 5382insC, 185delAG, 4154delA, С61G; в гене BRCA2: 6174delT, K3326X, 3036del4, 6503delTT [10]. Многие авторы считают, что герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 обусловливают предрасположенность к РМЖ и раку яичников в 27–70 % случаев при 2 основных синдромах: синдроме семейного РМЖ и синдроме семейного РМЖ/раке яичников. Тем не менее, установлено, что герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 не объясняют весь спектр наследственных форм РМЖ и опухолей органов женской репродуктивной системы – у 20–55 % больных с другими семейными синдромами мутации в этих генах не выявляются [11]. Материалы и методы Материалом нашего исследования явились образцы ДНК 50 больных РМЖ, находившихся на стационарном лечении в отделении опухолей женской репродуктивной системы Национального центра онкологии МЗ КР. При генетическом анализе ДНК была применена технология гелевых микрочипов «ПФ-Биочип (РМЖ)», разработанная в Институте молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАМН. Готовый микрочип представлял собой микроматрицу из иммобилизованных на стекле или пластинке полусфер поли-

3–4 ’ 2 0 13

Оригинальная статья

акриламидного геля диаметром около 100 мкм, содержащих олигонуклеотиды, химически пришитые к гелю. Олигонуклеотидные пробы, расположенные в ячейках микрочипа, представляли собой участки генов BRCA1, BRCA2 и CHEK2 [12]. Регистрацию изображения проводили на портативном видеоанализаторе микрочипов («Биочип-ИМБ»). Генетические исследования проводились на базе НИИ молекулярной биологии и медицины при Национальном центре кардиологии и терапии МЗ КР. Результаты и обсуждение Для постановки диагноза НРМЖ мы использовали следующие критерии: ранний возраст возникновения заболевания; наличие 2 и более родственников, страдающих РМЖ и/или раком яичников; двустороннее поражение; специфические опухолевые ассоциации – генетически детерминированные формы, сочетающие РМЖ со злокачественными новообразованиями других органов; первично-множественные новообразования у пациентки и/или ее родственников [13, 14]. Сведения о каждой пациентке (на основании данных историй болезни, амбулаторных карт, опроса пациенток и их родственников) заносились в специально разработанную нами формализованную карту, на основании которой создана компьютерная база данных. Формализованную карту заполняли индивидуально на каждую пациентку для последующего занесения в генетический регистр. Возраст пациенток колебался от 28 до 75 лет. Случаи возникновения РМЖ по мужской линии не встречались. Стадирование заболевания проводилось после полного послеоперационного гистологического исследования в соответствии с классификацией TNM 7-го пересмотра [15]. Все заболевшие имели II–III стадию опухолевого процесса. Распределение больных по стадиям представлено в табл. 1. После медико-генетического обследования данной группы больных с использованием технологии биочипов нами выявлены 9 мутаций гена BRCA1 (мутаций гена BRCA2 не выявлено). Основной составляющей спектра мутаций гена BRCA1 явилась мутация 5382insC (5 пациенток), остальные генотипические варианты мутаций BRCA1 встречались единично. Структура мутаций представлена на рисунке.

М ам мо л о г и я

Таблица 1. Распределение больных РМЖ в группе наблюдения II стадия Показатель

Число пациенток Всего

III стадия

IIA

IIB

T1N1

T2N0

7 38

IIIA

T2N1

T3N0

T2N2

T3N1

IIIB

IIIC

T4N1

TлюбоеN3

OGRS 3-4-2013.indd 42

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

C61G 11 %

2080 delA 11 %

4154 delA 11 % 185 delAG 11 %

мутация гена BRCA1) и семейный РМЖ (пациентки, в семьях которых отмечались 2 и более больных РМЖ и злокачественными новообразованиями других локализаций, но не было выявлено мутаций генов), данные представлены в табл. 3. Наибольший удельный вес в группе НРМЖ составил синдром семейного РМЖ и опухолей женской репродуктивной системы – яичников (33,3 %) и эндометрия (22,2 %). Кроме того, наблюдались случаи синдрома Линч II (ассоциация РМЖ и колоректального рака), органоспецифического РМЖ (накопления в 3 поколениях родственников первой линии случаев РМЖ), а также 2 случая накопления в 3 поколениях среди родственников первой линии заболеваний раком пищевода, желудка, поджелудочной железы, головного мозга (глиобластома), шейки матки (так называемая «раковая» семья). В группе семейного РМЖ в большинстве случаев отмечались синдром органоспецифического РМЖ – накопление в семьях только злокачественных новообразований молочной железы – 20 (49 %) наблюдений, и «раковые» семьи – 12 (29 %). Таким образом, как было отмечено выше, НРМЖ составляет 5–10 % в общей структуре онкологической патологии молочной железы, поэтому для того, чтобы обнаружить какую-либо характерную мутацию среди женщин кыргызской популяции, необходимо продолжить набор пациенток. Положительные результаты этих исследований дадут возможность повысить эффективность ранней диагностики, индивидуализации

5382 insC 185 delAG 4154 delA C61G 2080 delA

5382 insC 56 %

3–4 ’ 2 0 13

Оригинальная статья

Структура выявленных мутаций в гене BRCA1

В соответствии с рекомендованной ВОЗ Международной классификацией онкологических заболеваний (МКБ 0, 3-й пересмотр) изучена гистологическая структура РМЖ в группе наблюдения, в том числе среди носителей мутаций гена BRCA1; результаты представлены в табл. 2. В нашем исследовании среди носителей мутаций в гене BRCA1 по гистологической структуре преобладала инвазивная протоковая аденокарцинома (55 % всех случаев). В остальных случаях имела место низкодифференцированная аденокарцинома. Эти данные полностью соответствуют современной общепринятой характеристике BRCA1-ассоциированного РМЖ [16]. Определенный интерес представляет информация о наследственности пациенток в группе наблюдения – во всех случаях имелся отягощенный наследственный анамнез. Условно все больные разделены нами на 2 группы – НРМЖ (9 пациенток, у которых выявлена Таблица 2. Гистологическая структура РМЖ в группе наблюдения

В том числе среди носителей мутаций BRCA1, абс. (%)

Гистологический тип опухоли

Всего в исследованной группе, абс. (%)

5382insC

185delAG

4154delA

C61G

2080delA

Внутрипротоковая аденокарцинома

9 (18)

–

5 (10)

–

19 (38)

3 (33,3)

–

1 (11,1)

–

10 (20)

–

7 (14)

2 (22,2)

1 (11,1)

–

1 (11,1)

Дольковая неинвазивная аденокарцинома Протоковая инфильтрирующая аденокарцинома Дольковая инфильтрирующая аденокарцинома Низкодифференцированная аденокарцинома

Таблица 3. Наследственные синдромы у пациенток в группе наблюдения НРМЖ абс.

Семейный РМЖ %

абс.

Всего

абс.

РМЖ + колоректальный рак

11,1

РМЖ + рак яичников

33,3

РМЖ + рак эндометрия

22,2

Органоспецифический РМЖ

11,1

«Раковая» семья

22,2

Всего

100

М ам мо л о г и я

Наследственные синдромы

OGRS 3-4-2013.indd 43

01.11.2013 11:37:14

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ специфического лечения и, возможно, увеличить выживаемость больных. Выводы В настоящее время фенотипические и морфологические особенности наследственного, семейного и спорадического РМЖ в зависимости от патологического BRCA-генотипа среди женщин кыргызской национальности остаются практически не освещенными, что представляет определенный научный интерес – создание алгоритма ДНК-диагностики с учетом индивидуального и семейного анамнеза

Оригинальная статья

3–4 ’ 2 0 13

для выявления наследственной предрасположенности к РМЖ формирует базу для медико-генетического консультирования на принципиально новой основе. По результатам предварительного медикогенетического обследования с использованием технологии биочипов группы больных, имеющих факторы риска НРМЖ, не выявлено значимых эпидемиологических особенностей распространенности BRCA-мутаций. Предполагается, что это обусловлено малым количеством выборки, необходимо дальнейшее изучение данной проблемы на более широкой выборке больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А 6. Будик Ю.А., Крохина О.В., Соболевский В.А., Любченко Л.Н. Генетически обусловленный рак молочной железы: особенности, хирургическая профилактика. Вестн РОНЦ 2012;23(2):14–20. 7. Fackental J.D., Olopade O.I. Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations. Nat Rev Cancer 2007;7(12):937–48. 8. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Наследственный рак и современные возможности лекарственной коррекции генетических дефектов. М., 2011. 16 с. 9. Pierce L.J., Levin A.M., Rebbeck T.R. et al. Ten-year multi-institutional results of breastconserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(16):2437–43. 10. Genetics of Breast and Ovarian Cancer (PDQ®). http://www.cancer.gov/cancertopics/ pdq/genetics/breast-and-ovarian/ HealthProfessional. 11. Поспехова Н.И. Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: молекулярно-генетические и фенотипические характеристи-

ки. Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. М., 2011. 47 с. 12. Иванова О.С. Клинико-морфологические особенности наследственного рака молочной железы. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2007. 22 с. 13. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Любченко Л.Н. Наследственный рак: идентификация, генетическая гетерогенность, медико-генетическое консультирование. Вестн РАМН, 2001;(9):27–32. 14. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. Клинико-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы. Совр онкол 2004;6(22):67–9. 15. TNM: классификация злокачественных опухолей, 7-й пересмотр. Под ред. Л.Х. Собина и др. М.: Логосфера, 2011. 304 с. 16. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Поспехова Н.И. и др. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственной предрасположенности к раку молочной железы. В кн.: Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний. М., 2003. С. 44–7.

М ам мо л о г и я

1. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ЕSМО). Под ред. С.А. Тюляндина, Д.А. Носова, Н.И. Переводчиковой. М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. 436 с. 2. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России, 2011. 188 с. 3. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 году. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. Вестн РОНЦ 2011;22 (3 Прил 1):3–170. 4. Albano W., Recabaren J., Lynch H. et al. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon. Cancer 1982;50(2):360–3. 5. Сытенкова К.В., Гузиева Ж.М., Казаков М.П. и др. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы. Клин онкол 2011;13(3):22–6.

OGRS 3-4-2013.indd 44

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

Возможность органосохраняющего лечения местных рецидивов рака молочной железы В.А. Уйманов, А.В. Триголосов, А.В. Петровский, М.И. Нечушкин, И.А. Гладилина, Н.Р. Молодикова, Д.Б. Маслянкин ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, Москва Контакты: Виктор Алексеевич Уйманов v.uimanov@mail.ru Целью нашего исследования было изучение частоты повторного местного рецидивирования и показателей выживаемости у 76 пациенток с местными рецидивами рака молочной железы, по поводу которых им была выполнена или повторная органосохраняющая операция (n = 32), или мастэктомия (n = 44). Мы не обнаружили статистически значимых различий между этими группами в показателях 5-летней общей выживаемости (81 и 64,2 %, p = 0,245) и безметастатической выживаемости (60,7 и 57,1 %; p = 0,553), а также в частоте повторных местных рецидивов в молочной железе (12,5 %) или в мягких тканях грудной клетки (11,4 %) соответственно. Этот факт дает основание для повторного органосохраняющего лечения местных рецидивов рака молочной железы при наличии соответствующих клинических условий, определение которых требует дальнейших исследований. Ключевые слова: рак молочной железы, местные рецидивы, повторное органосохраняющее лечение

Rationale for repeat breast-conserving surgery after in-breast recurrence of breast cancer V.A. Uimanov, A.V. Trigolosov, A.V. Petrovsky, M.I. Nechushkin, I.A. Gladilina, N.R. Molodikova, D.B. Maslyankin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The main outcomes of our interest were local control and survival of 76 patients with local recurrence of breast cancer treated with conservative surgery (n = 32) or mastectomy (n = 44). There was not statistically significant difference in the probability of 5-years overall (81 %, 64.2 %; p = 0,245) and metastatic-free survival (60.7 %, 57.1 %, p = 0,553), as measured from the recurrence, and in rates of subsequent in-breast (12.5 %) or chest wall (11.4 %) recurrences between women of these two groups respectively. This fact is rationale for repeat breast-conserving surgery in appropriately selected patients and requires further investigations.

Введение Одним из направлений развития органосохраняющей тактики в лечении рака молочной железы (РМЖ) является поиск клинических условий выполнения повторных сохранных операций при местных рецидивах. В настоящее время опубликованы результаты исследований, подтверждающие возможность выполнения секторальных резекций без ухудшения показателей общей выживаемости и повышения частоты повторных местных рецидивов. Общая 5-летняя выживаемость статистически значимо не различалась между группами с различным объемом оперативного лечения первого местного рецидива – мастэктомией (70–84 %) и резекцией (84–89 %); также не было различий в показателях 10-летней общей выживаемости – 65,7 и 58 % соответственно (р = 0,49) [1–5]. Существует мнение, что самым весомым прогностическим фактором, ухудшающим общую выживаемость в ситуациях, когда местный рецидив не сопровождается отдаленными метастазами, является интервал его возникновения в пределах 2–3 лет от начала первичного лечения (относительный риск 1,87 по сравнению с более поздним развитием, р = 0,012) [6–8].

Отсутствие статистически значимой разницы в частоте повторного рецидивирования между пациентками с мастэктомией и секторальной резекцией отражено в некоторых работах. В исследовании T.E. Alpert et al. 116 из 146 пациенток с местным рецидивом была выполнена мастэктомия, 30 пациенткам – секторальная резекция. Повторный местный рецидив диагностирован только после сохранной операции (6,75 %, 2 из 30 больных) [2]. Отечественные исследователи приводят подобные данные о 67 больных, 35 из которых выполнена мастэктомия, 32 – резекция. Повторный местный рецидив (в коже грудной клетки) возник только у 1 пациентки после мастэктомии [3]. Другие авторы сообщают о том, что частота повторного местного рецидивирования в молочной железе после органосохраняющего лечения первого рецидива достаточно высока: от 20 до 49 % [5, 6, 9]. При этом частота рецидивов в тканях грудной клетки после мастэктомии колеблется от 4 до 25 % [5, 10]. Повышение частоты повторных местных рецидивов в молочной железе отмечается при: наличии клеток по краю резецированного участка с рецидивной опухо-

М ам мо л о г и я

Key words: breast cancer, local recurrences, repeat breast-conserving surgery

OGRS 3-4-2013.indd 45

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

М ам мо л о г и я

лью (64 % против 27 % при «негативных» краях); появлении первого местного рецидива в пределах 5 лет после лечения первичной опухоли (51 % против 8 % при более позднем диагностировании) [10]; возрасте пациенток менее 35 лет; наличии РМЖ у ближайших родственников; отсутствии химиотерапии в лечении первого местного рецидива [11]. Для снижения шансов повторного местного рецидивирования в условиях проведенной ранее лучевой терапии молочной железы предлагается внутритканевое облучение ложа удаленной рецидивной опухоли молочной железы в суммарной дозе от 30 до 50 Гр как приемлемое лечение, приводящее к снижению частоты повторных рецидивов до 3,8–15,9 % [12–15]. Анализ данных литературы показал, что для проведения органосохраняющего лечения местного рецидива РМЖ предлагаются следующие критерии отбора: сроки развития рецидива > 3 лет после лечения первичной опухоли; менопаузальный статус пациентки; размеры рецидивной опухоли < 2 см; I–II степени злокачественности рецидивной опухоли; отсутствие лимфоваскулярной инвазии и клинических признаков вовлечения кожи, регионального рецидива или отдаленных метастазов [2–4, 12–14]. Цель нашего исследования – оценка возможности выполнения повторных органосохраняющих операций на молочной железе при местных рецидивах. Материалы и методы Данные для анализа представляли собой результаты наблюдения за 76 пациентками с местным рецидивом РМЖ. Критериями отбора являлись отсутствие отдаленных метастазов и регионарных рецидивов, диагностированных до, во время или через 6 мес после обнаружения местного рецидива. Из 1798 больных РМЖ, получивших комбинированное или комплексное органосохраняющее лечение на базе отделения радиохирургии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 1985 по 2005 г., местные рецидивы диагностированы у 97 (5,4 %) пациенток, из них были исключены 18 больных с метастазами и 3 – с регионарными рецидивами. С нашей точки зрения, этот подход целесообразен, и объясняется тем, что прогноз пациенток с местным рецидивом при одновременном наличии отдаленных метастазов или регионарных рецидивов определяется именно системным, а не местным прогрессированием заболевания. Такие критерии отбора выбирались и другими исследователями [6]. Всем 76 пациенткам проводилось оперативное лечение, объем которого у 32 (42,1 %) из них представлен секторальной резекцией, у 44 (57,9 %) – мастэктомией. Статистический анализ проводили на персональном компьютере с помощью программы SPSS (версия 13), критический уровень статистической значимости при-

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

нимали равным 0,05. Вычисление всех средних значений количественных данных производили в виде медианы и интерквартильного интервала (Me ± Q); сравнение количественных данных – с помощью непараметрического теста Манна–Уитни; сравнение качественных данных – с помощью построения таблиц сопряженности 2 × 2 с оценкой нулевой гипотезы двусторонним точным тестом Фишера. Для анализа общей и безметастатической выживаемости использовали оценку функции выживания с помощью метода Каплана–Майера. При расчете показателей общей выживаемости учитывали случаи смерти пациенток как от основного заболевания, так и по другим причинам, при расчете показателей безметастатической выживаемости учитывали факт наличия отдаленных метастазов. Из 76 пациенток умерли 26, причем только 3 – от других заболеваний. Медиана времени наблюдения за «цензурированными» пациентками составляет 54,3 (Q 32,8–91,6) мес, следовательно, показатели выживаемости определены за 5 лет наблюдения. Результаты Группы больных с различным объемом оперативного вмешательства на молочной железе не различались по возрасту на момент лечения рецидива: с резекцией – 49,5 (Q 43–57,5) года, с мастэктомией – 53 (Q 43,3–61,8) года (р = 0,427). Также не было статистически значимых различий по следующим показателям (табл. 1): – время возникновения первого местного рецидива (до 36 мес или через 36 мес наблюдения после первичного лечения); – менструальная функция на момент лечения рецидива; – гормональный статус рецидивной опухоли; – вовлечение кожи в рецидивный опухолевый процесс; – наличие опухолевой сосудистой инвазии; – совпадение локализации или гистологической структуры первичной и рецидивной опухолей; – частота проведения эндокринной терапии. Группы больных различались (табл. 2) по размеру рецидивной опухоли. При размере опухоли < 2,5 см секторальная резекция выполнялась чаще (84,4 % случаев) по сравнению с мастэктомией (54,5 %). При размере опухоли > 2,5 см чаще выполнялась мастэктомия – 45,5 % случаев против 15,6 % при резекции. При оценке технической выполнимости сохранной операции закономерно проявилось решающее влияние размера опухолевого образования. Дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) и химиотерапию чаще проводили при секторальной резекции (46,9 и 50 % соответственно) по сравнению с мастэктомией (13,6 и 22,7 % соответственно). То есть повторная органосохраняющая операция по поводу местного

OGRS 3-4-2013.indd 46

01.11.2013 11:37:15

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток с различным объемом оперативного вмешательства (факторы, по которым статистически значимые различия отсутствуют*) Время до Менструальная Гормональный рецидива, мес функция статус

Тип операции

≤ 36 Резекция, n = 32 (42,1 %) Мастэктомия, n = 44 (57,9 %)

> 36

сохра- менонена пауза

–

Вовлечение кожи

Сосудистая инвазия

нет

есть

16 16 12 20 22 10 28 4 (50 %) (50 %) (37,5 %) (62,5 %) (68,8 %) (31,2 %) (87,5 %) (12,5 %)

31 (96,9 %)

есть

Строение Локализация рецидивной рецидивной и первичной и первичной опухолей опухолей не не совпасовпасовпасовпадает дает дает дает

Эндокринная терапия

нет

есть

1 28 4 26 6 20 12 (3,1 %) (87,5 %) (12,5 %) (81,3 %) (18,7 %) (62,5 %) (37,5 %)

15 29 16 28 26 18 36 8 38 6 39 5 32 12 27 17 (34,1 %) (65,9 %) (36,4%) (63,6 %) (59,1 %) (40,9 %) (81,8 %) (18,2 %) (86,4 %) (13,6 %) (88,6 %) (11,4 %) (72,7 %) (27,3 %) (61,4 %) (38,6 %)

0,237

1,0

0,473

0,545

0,228

1,0

0,427

1,0

Примечание (здесь и в табл. 2). * – таблицы сопряженности 2 × 2, двусторонний точный тест Фишера.

Таблица 2. Клиническая характеристика пациенток с различным объемом оперативного вмешательства (факторы, по которым имеются статистически значимые различия*) Размер опухоли, см

ДЛТ рецидива

Химиотерапия рецидива

Тип операции > 2,5

нет

есть

нет

есть

Резекция, n = 32 (42,1 %)

27 (84,4 %)

5 (15,6 %)

17 (53,1 %)

15 (46,9 %)

16 (50 %)

Мастэктомия, n = 44 (57,9 %)

24 (54,5 %)

20 (45,5 %)

38 (86,4 %)

6 (13,6 %)

34 (77,3 %)

10 (22,7 %)

0,007

0,002

рецидива РМЖ являлась поводом для более интенсивного лечения данной группы пациенток по сравнению с мастэктомией. ДЛТ проведена 15 пациенткам после секторальной резекции молочной железы по поводу местного рецидива. У 11 из них, которым во время первичного лече-

ния проводилось облучение молочной железы, выполнена ДЛТ ложа удаленной рецидивной опухоли электронным пучком 12–18 МэВ либо фотонами энергией 6 МэВ фракциями по 2 Гр до суммарной очаговой дозы 40 Гр. У 4 больных облучение в анамнезе отсутствовало, им проведена ДЛТ фотонами энергией Безметастатическая выживаемость

100

81,0 %

64,2 %

р = 0,245 log-rank тест

40 20 0

100 Выживаемость , %

Выживаемость , %

Общая выживаемость

0,016

60,7 %

80 60

57,1 %

р = 0,553 log-rank тест

40 20 0

Срок наблюдения , мес

– после сохранной операции (n = 32) + – после мастэктомии (n = 44) Рис. 1. Показатели 5-летней общей и безметастатической выживаемости в группах пациенток с первым местным рецидивом, различающихся по объему оперативного вмешательства на молочной железе: секторальная резекция или мастэктомия

М ам мо л о г и я

≤ 2,5

OGRS 3-4-2013.indd 47

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Безметастатическая выживаемость

100 80

79,4 %

65,7 %

р = 0,047 log-rank тест

20 0 0

Срок наблюдения , мес

Выживаемость , %

Общая выживаемость

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

100 80

70,2 %

50,3 %

р = 0,01 log-rank тест

40 20 0 0

Срок наблюдения , мес

– пациентки с интервалом > 36 мес до местного рецидива (n = 45) + – пациентки с интервалом ≤ 36 мес до местного рецидива (n = 31)

М ам мо л о г и я

Рис. 2. Показатели 5-летней общей и безметастатической выживаемости в группах пациенток, различающихся по времени возникновения местного рецидива с момента первичного лечения

6–12 МэВ всей молочной железы в режиме стандартного фракционирования (разовая доза 2 Гр до суммарной очаговой дозы 50 Гр). Объем оперативного вмешательства на молочной железе по поводу первого местного рецидива не оказал влияния на показатели общей и безметастатической 5-летней выживаемости (рис. 1). В группе пациенток, которым выполнена сохранная операция, эти показатели составили 81,0 ± 8,9 % (умерли 5 из 32 больных) и 64,2 ± 8,6 % (отдаленные метастазы у 10 из 32) соответственно. В группе больных, которым проведена мастэктомия, соответствующие показатели составили 60,7 ± 10,7 % (умерли 12 из 44) и 57,1 ± 8,6 % (отдаленные метастазы у 16 из 44 пациенток). Подтвердилось ожидаемое статистически значимое влияние времени развития первой местной рецидивной опухоли на 5-летнюю общую и безметастатическую выживаемость, что проявилось в ухудшении показателей в случае диагностирования местного рецидива в срок до 36 мес после первичного лечения по сравнению с более поздними сроками выявления (рис. 2). В группе пациенток с рецидивом в пределах 36 мес показатели общей и безметастатической выживаемости составили 65,7 ± 8,9 % (умерли 10 больных из 31) и 50,3 ± 9,2 % (отдаленные метастазы у 15 из 31). В группе с более поздним диагностированием рецидивной опухоли соответствующие показатели составили 79,4 ± 7,7 % (умерли 6 из 45) и 70,2 ± 8,4 % (отдаленные метастазы у 10 из 45 пациенток). Для исследования частоты возникновения второго местного рецидива в оставшейся части молочной железы или в тканях передней грудной стенки в зависимости от совокупного влияния изучаемых прогностических факторов проведен мультифакторный анализ путем построения бинарной логистической регресси-

онной модели (табл. 3). Статистическая значимость модели составила 0,001. Статистически значимым фактором является только время развития первого местного рецидива. В случае его диагностирования менее чем через 36 мес повторные местные рецидивы возникают в 22,6 % случаев по сравнению с 5,3 % при более позднем выявлении первых местных рецидивов. Отношение шансов составляет 24 (95 % доверительный интервал 2–336), р = 0,015. Частота повторного рецидивирования в молочной железе у пациенток, которым выполнена секторальная резекция, составила 12,5 %, частота рецидивирования в области послеоперационного рубца после мастэктомии – 11,4 %, отношение шансов 1,1 (95 % доверительный интервал 0,2–9). Статистически значимой разницы между группами нет (р = 0,119). Другие клинико-морфологические характеристики первого местного рецидива, такие как сосудистая опухолевая инвазия, вовлечение кожи, совпадение или несовпадение по локализации и гистологическому строению с первичной опухолью, проведение местной лучевой терапии, а также химио- и/или эндокринной терапии, не оказывали статистически значимого влияния. Заключение Можно сделать вывод о том, что развитие рецидивной опухоли в ранние сроки (в нашем случае – до 3 лет наблюдения) является статистически значимым прогностическим фактором агрессивного течения заболевания с повышенным риском отдаленного метастазирования, ухудшения общей выживаемости больных и увеличения частоты повторного развития местных рецидивов.

OGRS 3-4-2013.indd 48

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

Таблица 3. Результаты логистического регрессионного анализа частоты возникновения повторных местных рецидивов в зависимости от изучаемых прогностических факторов Фактор Время до первого рецидива Тип операции по поводу первого рецидива Сосудистая опухолевая инвазия при первом рецидиве Вовлечение кожи при первом рецидиве

Группы

Число больных

Число рецидивов

Отношение шансов

> 36 мес ≤ 36 мес

2 (5,3 %)

7 (22,6 %)

24 (95 % ДИ 2–336)

0,015

резекция

4 (12,5 %)

мастэктомия

5 (11,4 %)

1,1 (95 % ДИ 0,2–9)

0,119

5,6 (95 % ДИ 0,6–49)

0,121

6,9 (95 % ДИ 0,6–88)

0,133

0,4 (95 % ДИ 0,1–19)

0,668

0,7 (95 % ДИ 0,3–32)

0,467

1,8 (95 % ДИ 0,8–40)

0,624

5,6 (95 % ДИ 0,1–5)

0,085

нет

9 (13,0 %)

есть

нет

6 (9,4 %)

есть

3 (25,0 %)

Локализации первичной опухоли и первого рецидива

совпадают

6 (10,3 %)

не совпадают

3 (16,7 %)

Гистология первичной опухоли и первого рецидива

совпадают

8 (11,9 %)

не совпадают

1 (11,1 %)

Гормонотерапия по поводу первого рецидива Лучевая терапия первого рецидива Химиотерапия по поводу первого рецидива

нет

7 (14,9 %)

есть

2 (6,9 %)

нет

5 (9,1 %)

есть

4 (19,0 %)

нет

4 (8,0 %)

есть

5 (19,2 %)

Примечание. ДИ – доверительный интервал.

Полученные данные о том, что объем операции по поводу первого местного рецидива в молочной железе не влияет на общую выживаемость, частоту отдаленных метастазов и повторного местного рецидивирования, позволяют заключить, что в лечении

местных рецидивов возможно использование повторных органосохраняющих операций. Определение клинических условий выполнения оперативного вмешательства этого объема требует дальнейших исследований.

1. Burger A.E., Pain S.J., Peley G. Treatment of recurrent breast cancer following breast conserving surgery. Breast J 2013;19(3):310–8. 2. Alpert T.E., Kuerer H.M., Arthur D.W. et al. Ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy: outcomes of salvage mastectomy vs. salvage breast-conserving surgery and prognostic factors for salvage breast preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(3):845–51. 3. Колядина И.В. Локальные рецидивы первично-операбельного рака молочной железы. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 110 с. 4. Komoike Y., Akiyama F., Iino Y. et al. Analysis of ipsilateral breast tumor recurrences after breast-conserving treatment based on the classification of true recurrences and new primary tumors. Breast Cancer 2005;12(2):104–11. 5. Salvadori B., Marubini E., Miceli R. et al. Reoperation for locally recurrent breast cancer in patients previously treated with conservative surgery. Br J Surg 1999;86(1):84–7. 6. Voogd A.C., van Oost F.J., Rutgers E.J. et al.

Dutch Study Group on Local Recurrence after Breast Conservation (BORST Group). Longterm prognosis of patients with local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer 2005;41(17):2637–44. 7. Krauss D.J., Kestin L.L., Mitchell C. et al. Changes in temporal patterns of local failure after breast-conserving therapy and their prognostic implications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(3):731–40. 8. Panet-Raymond V., Truong P.T., Alexander C. et al. Clinicopathologic factors of the recurrent tumor predict outcome in patients with ipsilateral breast tumor recurrence. Cancer 2011;117(10):2035–43. 9. Abner A.L., Recht A., Eberlein T. et al. Prognosis following salvage mastectomy for recurrence in the breast after conservative surgery and radiation therapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 1993;11(1):44–8. 10. Kurtz J.M., Jacquemier J., Amalric R. et al. Is breast conservation after local recurrence feasible? Eur J Cancer 1991;27(3):240–4. 11. Komoike Y., Motomura K., Inaji H. et al.

Repeat lumpectomy for patients with ipsilateral breast tumor recurrence after breast-conserving surgery. Preliminary results. Oncology 2003;64(1):1–6. 12. Guix B., Henriquez I., Tello J.I. et al. Second conservative treatment as salvage treatment for local recurrences of the breast: 12-year results from a pilot study (abstract). Radiother Oncol 2003;66(Suppl 1):S15. 13. Hannoun-Levi J.M., Houvenaeghel G., Ellis S. et al. Partial breast irradiation as second conservative treatment for local breast cancer recurrence. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(5):1385–92. 14. Chadha M., Feldman S., Boolbol S. et al. The feasibility of a second lumpectomy and breast brachytherapy for localized cancer in a breast previously treated with lumpectomy and radiation therapy for breast cancer. Brachytherapy 2008;7(1):22–8. 15. Trombetta M., Julian T.B., Werts D.E. et al. Long-term cosmesis after lumpectomy and brachytherapy in the management of carcinoma of the previously irradiated breast. Am J Clin Oncol 2009;32(3):314–8.

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

OGRS 3-4-2013.indd 49

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы длительностью 10 лет: за и против (обзор литературы) С.М. Портной, Т.А. Шендрикова ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН», Москва Контакты: Татьяна Анатольевна Шендрикова shendrikova.tatyana@gmail.com ЦУ больных гормонально-зависимыми опухолями молочной железы тамоксифен является одним из основных препаратов адъювантной гормонотерапии. Целью данной статьи является анализ результатов 7 рандомизированных исследований по длительной адъювантной гормонотерапии рака молочной железы. Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная гормонотерапия, тамоксифен, отдаленные результаты

Ten-year adjuvant hormone therapy for breast cancer: the pros and cons (a review of literature) S.M. Portnoy, T.A. Shendrikova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Cancer, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Tamoxifen is one of the basic drugs of adjuvant hormone therapy in patients with hormone-dependent breast tumors. The purpose of this paper is to analyze the results of randomized trials of long-term adjuvant hormone therapy for breast cancer.

М ам мо л о г и я

Key words: breast cancer, adjuvant hormone therapy, tamoxifen, long-term results

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 2-е место по частоте возникновения в популяции (у мужчин и женщин) после рака легких. За последние 20 лет заболеваемость РМЖ в России выросла на 64 % [1]. В 2009 г. в России зарегистрированы 54 315 новых больных РМЖ, по сравнению с 2004 г. прирост составил 10,3 %. РМЖ занимал 1-е место в структуре онкологической заболеваемости женского населения стран СНГ. В структуре онкологической заболеваемости женского населения России эта патология занимает 1-е ранговое место в возрастной группе 40–85 лет и 2-е – в возрастной группе 15–39 лет (после рака шейки матки). Максимальной была доля РМЖ в возрастной группе 40–54 года (29,2 %) [2]. Достигнуты существенные успехи в диагностике и лечении РМЖ. При выборе подхода к лечению стандартом является определение биологического подтипа опухоли. При решении вопроса о проведении адъювантной гормонотерапии у больных гормонально-зависимыми опухолями одним из основных препаратов является тамоксифен. В 1988 г. выполнен первый метаанализ исследований, посвященный применению тамоксифена, получивший название объединенной группы исследований раннего РМЖ (EBCTCG). Целью данного метаанализа явился анализ результатов 61 рандомизированного исследования, включавших 28 896 женщин. В нем рассматривалось преимущество адъювантной гормонотерапии тамоксифеном и химиотерапии. Было показано, что гормонотерапия тамоксифеном снижает вероятность рецидива болезни и риск смерти как у больных, получающих химиотерапию, так и без нее [3].

В 1995 г. произведен обзор 55 исследований, изучающих РМЖ, с участием 37 тыс. женщин. Среди них около 8000 имели отрицательный, или низкий, рецепторный уровень, около 18 тыс. – положительный, около 12 тыс. – неизвестный. Пациентки с положительным и неизвестным уровнем рецепторов эстрогена (РЭ) были рандомизированы на 1, 2 года или 5 лет приема тамоксифена с длительностью наблюдения 10 лет. Снижение риска рецидива составило 21, 29 и 47 % соответственно, снижение риска смерти от РМЖ – 12, 17 и 26 % с выраженной тенденцией в пользу 5-летнего приема тамоксифена. Было показано, что абсолютное снижение риска рецидива наиболее выражено в первом пятилетии приема тамоксифена, тогда как увеличение выживаемости возрастало в течение 10 лет наблюдений. Также продемонстрировано, что пропорциональное снижение риска смерти при 5-летнем приеме тамоксифена было одинаковым у пациенток с поражением лимфатических узлов и без такового. Однако абсолютное снижение риска смерти было выше в группе с поражением лимфоузлов. Так, при 10-летнем наблюдении абсолютное снижение риска смерти составило 10,9 % у больных с поражением лимфоузлов и 5,6 % – без поражения лимфоузлов [4]. В настоящее время обсуждается вопрос о целесообразности применения тамоксифена длительностью более 5 лет. До сентября 2012 г. считалось, что применение тамоксифена сроком более 5 лет не дает лучших результатов по сравнению с 5-летним приемом (табл. 1). На сегодняшний день получены новые результаты исследований, изучающих применение тамоксифена

OGRS 3-4-2013.indd 50

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

Таблица 1. Лечебные эффекты длительной (10 лет) адъювантной гормонотерапии в сравнении с 5-летним приемом тамоксифена Исследование

Вариант терапии

H.J. Steawart et al. (1996)

342

Тамоксифен 10 лет

B. Fisher et al. (2001)

1172

Тамоксифен 10 лет

Снижение риска рецидива

Снижение риска смерти

Отсутствие эффективности по сравнению с контрольной группой Незначительные преимущества в группе плацебо

ATLAS (2012)

12 894

Тамоксифен 10 лет

10–25 %

3–29 %

aTTom (2013)

6953

Тамоксифен 10 лет

28–32 %

21–24 %

P.E. Goss et al. (2012)

5187

42–48 %

24–39 %

6a ABCCSG (2007)

856

38 %

Нет данных

E.P. Mamounas et al. (2008)

1598

56 %

Нет данных

Тамоксифен 5 лет + летрозол 5 лет Тамоксифен 5 лет + анастрозол 3 года Тамоксифен 5 лет + экземестан 2,5 года

в течение 10 лет в качестве монотерапии и с заменой тамоксифена через 5 лет на ингибиторы ароматазы (на срок 2,5–5 лет). Целью нашей работы является анализ результатов 7 крупных рандомизированных исследований по длительной адъювантной гормонотерапии РМЖ. Прием тамоксифена в течение 5 или 10 лет: есть ли польза? Оценка эффективности адъювантного применения тамоксифена в течение 5 лет и более продолжается в 4 рандомизированных исследованиях (см. табл. 1). Работа H.J. Stewart et al. [5] была основана на сравнении отдаленных результатов лечения в 2 группах: больные, принимавшие тамоксифен в течение 5 лет, не имевшие рецидива болезни и прекратившие прием препарата на этом сроке (n = 169); и больные, принимавшие тамоксифен в течение 5 лет, не имевшие рецидива болезни и продолжающие прием препарата (n = 173). Авторы не наблюдали очевидного усиления эффекта, в то же время возрастал риск развития рака эндометрия (табл. 2). При последнем анализе результатов вновь констатировано: адъювантная терапия тамоксифеном свыше 5 лет неэффективна [6]. Аналогичным образом было построено исследование NSABBP B-14 [7]: больные с РЭ(+)-опухолями, получавшие тамоксифен в течение 5 лет, рандомизировались на прием плацебо (n = 579) или продолжение лечения тамоксифеном (n = 593). При 7-летнем наблюдении после

рандомизации отмечены некоторые преимущества у получавших плацебо: безрецидивная выживаемость составила 82 % по сравнению с 78 % в опытной группе (p = 0,03), общая выживаемость – 94 и 91 % соответственно (p = 0,07). Похожий дизайн имеет исследование aTTom (adjuvant Tamoxifen – To offer more?). В исследование включены 6934 больных с положительным или неизвестным уровнем РЭ. При первом анализе со средней длительностью наблюдения 4,2 года наблюдалась тенденция к снижению частоты рецидива на 6 % у больных, получавших тамоксифен 10 лет, по сравнению с пациентами, получавшими его 5 лет (415 против 442 случаев, p = 0,4). У первых частота рака эндометрия была более чем в 2 раза выше (76 против 35 случаев). Влияние терапии на смертность от РМЖ не анализировалось. Смерть от рака эндометрия, так же как и смерть от причин, не связанных с РМЖ, наблюдалась с равной частотой [8]. В 2013 г. проведен второй анализ исследования aTTom. Показано, что 10-летний прием тамоксифена снижает риск рецидива болезни (580 случаев в опытной группе (n = 3468), 672 случая – в группе контроля (n = 3485), р = 0,003). Риск рецидива зависит от интервала наблюдений: относительный риск в опытной группе и группе контроля в течение 5–6 лет составляет 0,99 [95 % доверительный интервал 0,86–1,15], в интервале 7–9 лет – 0,84 [0,73– 0,95], после 9 лет – 0,75 [0,66–0,86]. Длительное лечение также снижает риск смерти от РМЖ (392 случая смерти после рецидива в опытной группе, 443 случая – в конт-

Таблица 2. Осложнения длительной (10 лет) адъювантной гормонотерапии в сравнении с 5-летним приемом тамоксифена

H.J. Steawart et al. (1996) B. Fisher et al. (2001)

n 342

Вариант терапии

Частота рака эндометрия (%)

опытная группа

контрольная группа

опытная группа

контрольная группа

Тамоксифен 10 лет

Тамоксифен 5 лет

1,2

0,3

1172

Тамоксифен 10 лет

Тамоксифен 5 лет

2,1

1,1

ATLAS (2012)

12 894

Тамоксифен 10 лет

Тамоксифен 5 лет

3,1

1,6

aTTom (2008)

6953

Тамоксифен 10 лет

Тамоксифен 5 лет

1,1

0,6

aTTom (2013)

6953

Тамоксифен 10 лет

Тамоксифен 5 лет

2,9

1,2

М ам мо л о г и я

Исследование

OGRS 3-4-2013.indd 51

01.11.2013 11:37:15

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ рольной, р = 0,05), относительный риск в течение 5–9 лет – 1,03 [0,84–1,27], после 9 лет – 0,77 [0,64–0,92]. Снижается общая смертность на третьем пятилетии наблюдений (849 случаев смерти в опытной группе, 910 случаев – в контрольной, р = 0,1), относительный риск в течение 5–9 лет – 1,05 [0,90–1,22], после 9 лет – 0,86 [0,75–0,97]. Показатели общей смертности, не связанной с РМЖ, не зависят от приема тамоксифена (457 случаев в опытной группе и 467 – в контрольной, относительный риск 0,94 [0,82–1,07]). Было зарегист-рировано 102 случая рака эндометрия в опытной группе и 45 случаев в группе контроля (относительный риск 2,20 [1,31–2,34], р < 0,0001); 37 (1,1 %) случаев смерти от рака эндометрия в опытной группе и 20 (0,6 %) случаев в контрольной группе (абсолютный риск 0,5 %, р = 0,02) [9]. ATLAS (Adjuvant Tamoxifen – Longer Against Shorter) – самое крупное рандомизированное исследование. В него включены 12 894 больных РМЖ, которые получали тамоксифен в течение 5 лет и не имели к этому моменту рецидива болезни. Слепым методом выбиралась дальнейшая адъювантная терапия – тамо-ксифен в течение еще 5 лет или наблюдение. У пациенток с РЭ(+)-опухолями (n = 6846) оценена эффективность лечения. Во всех группах, включавших также больных с неопределенным уровнем РЭ и с РЭ(–)-опухолями, оценена частота побочных эффектов. У больных с РЭ(+)-опухолями преимущества 10-летнего приема тамоксифена над 5-летним проявились только на третьем пятилетии наблюдений (на протяжении первой «пятилетки» принимали тамоксифен все, на протяжении второй – только больные опытной группы, а на третьем пятилетии тамоксифен не принимали пациентки обеих групп). Снижение риска рецидива в опытной группе по сравнению с контрольной составило 10 % (различия недостоверны) за 5–9-й годы и 25 % (2p < 0,01) за 10 и более лет наблюдений; снижение риска смерти – 3 % (статистически недостоверно) и 29 % (2p = 0,001) соответственно. При сравнении эффекта 10-летнего лечения тамоксифеном и отсутствия адъювантной системной терапии получали следующие значения на протяжении трех пятилетий: снижение риска рецидива – 47 % (2p < 0,00001), 39 % (2p < 0,00001) и 30 % (2p < 0,01); снижение риска смерти от РМЖ – 29 % (2p < 0,00001), 36 % (2p = 0,0001) и 48 % (2p < 0,00001) соответственно в первую, вторую и третью «пятилетки». В группе 10-летнего приема тамоксифена частота тромбоэмболий легочной артерии повышалась на 87 % (р = 0,01), рака эндометрия – на 74 % (р = 0,0002). На 24 % (р = 0,02) снижалась частота событий, связанных с ишемической болезнью сердца. Вероятность развития рака эндометрия за 5–14 лет составила 3,1 % в группе 10-летнего приема тамоксифена и 1,6 % в группе контроля, а смертность от рака эндометрия – 0,4 и 0,2 % соответственно [10] (см. табл. 2). Результаты исследования ATLAS имеют большее значение для женщин в пременопаузе. Для этой группы пациенток тамоксифен является стандартом лечения. Учи-

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

тывая риск смерти от рака эндометрия (0,4 % для женщин, принимающих тамоксифен 10 лет, 0,2 % для принимающих тамоксифен 5 лет) и снижение рис-ка смерти от РМЖ (абсолютное значение 2,8 %), можно заключить, что польза от приема тамоксифена в течение 10 лет превышает предполагаемые риски побочных эффектов [10]. Продленная терапия тамоксифеном и ингибиторами ароматазы P.E. Goss et al. [11] представили результаты изучения эффективности летрозола в качестве второго этапа адъювантной гормонотерапии РМЖ. Больные РМЖ (n = 5187) с положительным уровнем РЭ и/или рецепторов прогестерона, получавшие ранее тамоксифен от 4,5 до 6 лет, были рандомизированы на применение летрозола или плацебо в течение 5 лет. При средней длительности наблюдения после рандомизации 2,4 года зарегистрировано статистически достоверное снижение частоты рецидива болезни (развитие второго рака в контралатеральной молочной железе учитывалось как рецидив). Снижение риска рецидива составило 43 %, в том числе у больных с N0 – 53 %, с N+ – 40 %. Расчетная 4-летняя безрецидивная выживаемость в группе летрозола составила 93 %, в группе плацебо – 87 % (p < 0,001). Снижение риска смерти было менее выраженным и статистически незначимым, так же как и различия в общей выживаемости (96 и 94 % соответственно). В группе пациенток, лечившихся летрозолом, достоверно чаще наблюдались «приливы» (47 % против 41 % в группе контроля), артриты (6 % против 4 %), артралгии (21 % против 17 %); реже – кровотечения из половых путей (4 % против 6 % соответственно). При последующем наблюдении (медиана 64 мес) отмечено снижение вероятности рецидива на 42–48 % (р < 0,001) и снижение риска смерти на 24–39 % (р < 0,02) в сравнении с группой плацебо [12] (табл. 1, 3). Эффективность адъювантной терапии анастрозолом оценивалась в исследовании 6а ABCCSG [13], в которое были включены больные (n = 856) в постменопаузе с рецептор-позитивными опухолями, получавшие в течение 5 лет тамоксифен (± аминоглютетимид в течение первых 2 лет), без рецидива болезни. Пациенток рандомизировали на 3-летнее применение анастрозола или отсутствие терапии. Медиана наблюдения составила 62 мес. В группе с применением анастрозола отмечено снижение риска рецидива болезни на 38 % (р = 0,03) по сравнению с больными, не получавшими дальнейшей терапии. Изучению эффективности экземестана в режиме продленной адъювантной терапии больных гормональнопозитивным РМЖ было посвящено исследование В-33 NSABBP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project). Больные РМЖ T1–3N1M0 (n = 1598), не имеющие рецидива болезни, получавшие тамоксифен в течение 5 лет, слепым методом были разделены на группы: получение экземестана (25 мг/сут) или плацебо. При медиане наблюдения 30 мес зарегистрировано снижение риска

OGRS 3-4-2013.indd 52

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

Таблица 3. Осложнения 5-летней адъювантной гормонотерапии тамоксифеном в сравнении с 5-летним приемом тамоксифена и дальнейшей терапией ингибиторами ароматазы Частота переломов костей

Вариант терапии Исследование

Приливы

Артриты

Артралгии

Кровотечения из половых путей

Остеопороз

контрольная группа (КГ) P.E. Goss et al. 5187 Тамоксифен 5 Тамок(2012) лет + летрозол 5 сифен 5 лет лет 6a ABCCSG 856 Тамоксифен 5 Тамок(2007) лет + анастро- сифен 5 зол 3 года лет В-33NSABBP 1598 Тамоксифен 5 Тамок(2008) лет + экземесифен 5 стан 2,5 года лет опытная группа (ОГ)

ОГ

КГ

ОГ

КГ

ОГ

КГ

ОГ

КГ

ОГ

КГ

–

47 %

41 %

21 %

17 %

–

39 % 22,4 %

–

22,4 % 18,3 % 0,3 % 0,2 %

–

1,0 % 0,5 %

–

3,5 % 2,6 %

рецидива в лечебной группе на 56 % (р = 0,004) по сравнению с группой плацебо [14]. Выводы 1. У больных гормонально-зависимыми опухолями переход на прием ингибиторов ароматазы после 5-летнего приема тамоксифена сопровождался быстрым и наибольшим снижением риска рецидива и риска смерти. 2. Анализ данных 2 крупнейших рандомизированных исследований по изучению результатов 10-летнего приема тамоксифена в сравнении с 5-летним показал, что

–

ОГ

КГ

5,8 % 4,5 %

на третьем пятилетии наблюдений регистрируется снижение безрецидивной выживаемости и риска смерти от РМЖ у больных, принимавших тамоксифен на протяжении 10 лет. 3. Для женщин в пременопаузе тамоксифен является стандартом лечения. Учитывая риск смерти от рака эндометрия (0,4 % для принимающих тамоксифен 10 лет, 0,2 % для принимающих тамоксифен 5 лет) и снижение риска смерти от РМЖ (абсолютное значение 2,8 %), можно заключить, что польза от приема тамоксифена в течение 10 лет превышает риски осложнений.

1. WHO Statistical Information System (WHOSIS). URL: http://www.who.int/whosis (дата обращения: 24.03.2010). 2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестн РОНЦ 2011;22(3 прил 1):57. 3. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. An overview of 61 randomized trials among 28,896 women. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. N Engl J Med 1988;319(26):1681–92. 4. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 1998;351(9114):1451–67. 5. Stewart H.J., Forrest A.P., Everington D. et al. Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer Trials Breast Group. Br J Cancer 1996;74(2):297–9. 6. Stewart H.J., Prescott R.J., Forrest A.P. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 2001;93(6):456–62.

7. Fisher B., Dignam J., Bryant J., Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93(9):684–90. 8. Gray R.G., Rea D.W., Handley K. et al. aTTom Collaborators. aTTom (adjuvant Tamoxifen–To offer more?): Randomized trial of 10 versus 5 years of adjuvant tamoxifen among 6,934 women with estrogen receptorpositive (ER+) or ER untested breast cancer– Preliminary results. J Clin Oncol 2008;26(15S):513. 9. Gray R.G., Rea D.W., Handley K. et al. aTTom Collaborative Group. aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. J Clin Oncol 2013;31(18S):5. 10. Davies C., Pan H., Godwin J., et al. Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial. Lancet

2013;381(9869):805–16. 11. Goss P.E., Ingle J.N., Martino S. et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349(19):1793– 802. 12. Jin H., Tu D., Zhao N. et al. Longerterm outcomes of letrozole versus placebo after 5 years of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial: analyses adjusting for treatment crossover. J Clin Oncol 2012;30(7):718–21. 13. Jakesz R., Greil R., Gnant M. et al. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst. 2007;99(24):1845–53. 14. Mamounas E.P., Jeong J.H., Wickerham D.L. et al. Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-totreat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 2008;26(12):1965–71.

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

OGRS 3-4-2013.indd 53

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

Роль Таксотера в адъювантной терапии раннего рака молочной железы И.В. Колядина, И.В. Поддубная Кафедра онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва Контакты: Ирина Владимировна Колядина irinakolyadina@yandex.ru В представленном обзоре описаны исторические этапы лекарственной терапии рака молочной железы (РМЖ) с использованием таксанов, дана подробная характеристика препаратов (паклитаксела и доцетаксела), показана роль доцетаксела (Таксотера) в снижении риска рецидива болезни и смерти от ее прогрессирования. Описаны крупные рандомизированные исследования, в которых изучена эффективность комбинаций с доцетакселом (Таксотером) в адъювантной терапии ранних стадий РМЖ c наличием и отсутствием поражения регионарных лимфатических узлов. Показана важная роль доцетаксела (Таксотера) в адъювантном лечении HER-2-позитивного РМЖ. Ключевые слова: ранний рак молочной железы, адъювантная химиотерапия, доцетаксел (Таксотер), риск рецидива и смерти от прогрессирования

The role of Taxotere in adjuvant therapy for early breast cancer I.V. Kolyadina, I.V. Poddubnaya Oncology Chair, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow In the present review has described the historical stages of systemic therapy of breast cancer with the use of taxanes, and has given a detailed description of drugs (paclitaxel and docetaxel). The role of docetaxel (Taxotere) in reducing the recurrences and death from cancer risk has shown. The major randomized trials has described; was studied the effectiveness of combination with docetaxel (Taxotere) in the adjuvant treatment of early breast cancer with or without lymph nodes involvement. The important role of docetaxel (Taxotere) in the adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer was shown.

М ам мо л о г и я

Key words: early breast cancer, adjuvant chemotherapy, docetaxel (Taxotere), the risk of recurrence and death from progression

История использования таксанов в лечении рака молочной железы (РМЖ) началась еще в 60-х годах прошлого столетия: в ходе выполнения программы Национального онкологического института США (NCI) по изучению противоопухолевой активности более чем 35 тыс. препаратов растительного происхождения было установлено, что экстракт коры тихоокеанского тиcа (Taxus brevifolia) обладает активностью в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей [1–3]. В 1971 г. M.E. Wall выявил, что активным компонентом экстракта тиса является паклитаксел (Таксол); позднее из европейского тиса (Taxus baccata) полусинтетическим путем был получен лекарственный препарат доцетаксел (Таксотер) (рис. 1а). В 1980 г. был описан уникальный механизм противоопухолевого действия таксанов (S.B. Horwitz et al.): основной мишенью являются микротрубочки опухолевой клетки, которые обеспечивают внутриклеточный транспорт, подвижность клетки и играют важнейшую роль в процессе митоза, формируя митотическое веретено [4]. Таксаны усиливают процесс полимеризации тубулина, в результате чего образуется избыточное количество нефункционирующих микротрубочек, которые теряют способность распадаться и формиро-

вать клеточное веретено в фазе митоза, что приводит к задержке клеток в фазе G2 и М (рис. 1б). В результате блокируется процесс деления, повреждается цитоскелет клетки, нарушаются ее подвижность, внутриклеточный транспорт и передача трансмембранных сигналов. Кроме того, были описаны и другие механизмы формирования высокого противоопухолевого эффекта таксанов, такие как стимуляция продукции цитокинов (фактора некроза опухоли и интерлейкина-1) [5, 6]. В дальнейшем были выявлены различия между препаратами из группы таксанов. Так, в исследовании in vitro доцетаксел (Таксотер) оказался в 100 раз активнее паклитаксела (Таксола) по усилению фосфорилирования Bcl-2, ведущего к апоптозу опухолевых клеток. Таксотер активен в отношении некоторых клеток, продуцирующих р-гликопротеин, который кодируется геном множественной лекарственной устойчивости, что способствует высокой противоопухолевой активности, в том числе и при резистентных формах РМЖ [7–8]. Препарат оказывает сдерживающее воздействие на процесс миграции эндотелиальных клеток, блокируя ангиогенез [9]. Отмечено отсутствие перекрестной резистентности доцетаксела (Таксотера) с большинст-

OGRS 3-4-2013.indd 54

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ а

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

вом цитостатиков, что делает использование препарата для лечения РМЖ наиболее перспективным, как в монотерапии, так и в комбинациях с другими противоопухолевыми агентами [10, 11]. Высокая эффективность доцетаксела была показана при метастатическом раке, что привело к поиску оптимальных режимов использования препарата в адъювантном режиме [12–16]. В 1997 г. было начато крупное международное исследование The Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 001, в котором изучена прогностическая роль комбинированного адъювантного режима с доцетакселом (Таксотером) по сравнению с режимом FAC при операбельном РМЖ [17]. Исследование BCIRG – открытое рандомизированное мультицентровое исследование III фазы с включением 1491 женщины в возрасте 18–70 лет, перенесших радикальное хирургическое лечение и рандомизированных в 2 группы: получивших адъювантную химиотерапию (ХТ) с включением ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид 75/50/500 мг/м2 с 3-недельным интервалом, 6 циклов) или ХТ с включением FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид 500/50/500 мг/м2 с 3-недельным интервалом, 6 циклов). Исследуемые группы больных (TAC против FAC) были хорошо сбалансированы по возрасту, перенесенному объему операции, размеру первичной опухоли, статусу регионарных лимфатических узлов, молекулярно-фенотипическим характеристикам опухолей. При медиане наблюдения 124 мес было показано преимущество в безрецидивной выживаемости (БРВ) в группе женщин, получивших лечение с включением доцетаксела (10-летняя БРВ в группе TAC – 62 %, в группе FAC – 55 %, p < 0,05). Преимущество в 10-летней общей выживаемости (ОВ) при комбинации ТАС также существенно: 76 % (в группе ТАС) против 69 % (в группе FAC), p < 0,05. Причем адъювантная ХТ с включением доцетаксела достоверно улучшала БРВ вне зависимости от статуса регионарных ЛУ и иммуно-

фенотипа опухоли. Так, улучшение отдаленных результатов выживаемости было продемонстрировано для люминального подтипа В, тройного негативного и HER-2-позитивного рака; лишь у пациенток с люминальным подтипом А не выявлено преимущества при добавлении доцетаксела. При оценке отдаленных результатов лечения было отмечено значимое снижение риска рецидивов болезни в группе ТАС (на 27 % для пациенток с поражением 1–3 регионарных ЛУ и на 29 % для женщин с поражением 4 и более ЛУ; также показано снижение риска смерти на 33 % при адъювантной ХТ по схеме TAС. Профиль безопасности сравниваемых комбинаций был различен. Так, астения отмечена у 32 % женщин в группе TAC и у 24 % больных в группе FAC, p = 0,0019; у 6 пациенток, получивших лечение с доцетакселом, отмечено возникновение лейкемии или миелодисплазии, чего не отмечено в группе FAC. Однако суммарная частота серьезных кардиальных и гематологических осложнений III–IV степени была сопоставима в группах. Таким образом, исследование BCIRG 001 показало убедительные преимущества комбинации ТАС по сравнению с комбинацией FAC у больных РМЖ с поражением аксиллярных ЛУ в снижении риска рецидива и смерти от дальнейшего прогрессирования болезни [17]. Последующие исследования были направлены на поиск наиболее перспективных комбинаций с доцетакселом для адъювантной терапии (АТ) РМЖ [18–21]. В 1997–2000 гг. было начато крупное международное рандомизированное клиническое исследование The UNICANCER-PACS 01 по изучению эффективности и токсичности последовательной комбинации антрациклинов и таксанов (3 цикла FEC, затем 3 цикла с доцетакселом) по сравнению с антрациклиновым режимом (6 циклов FEC) [22]. В исследование были включены 1999 женщин с операбельным РМЖ, которые после радикальной операции (мастэктомии или органосохраняющей операции) были рандомизированы в группу последовательной адъювантной ХТ (3 цикла

М ам мо л о г и я

Рис. 1. Химическая структура таксанов (а) и мишень противоопухолевого действия (микротрубочки митотического веретена деления) (б)

OGRS 3-4-2013.indd 55

01.11.2013 11:37:15

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ FEC с последующей терапией 3 циклами доцетаксела 100 мг/м2) и группу FEC (6 циклов ХТ с включением фторурацила, эпирубицина, циклофосфана в дозе 500/100/500 мг/м2). При медиане наблюдения 93 мес было показано значимое преимущество последовательного режима с доцетакселом: 8-летняя БРВ составила 70,2 % (FEC–D) против 65,8 % (FEC), p < 0,05. Показатели 8-летней ОВ составили соответственно 83,2 % (последовательный режим с доцетакселом) против 78 % (FEC). Исследование продемонстрировало снижение риска рецидива на 15 % и смерти на 25 % при использовании последовательного режима с доцетакселом. Причем максимальный выигрыш при добавлении доцетаксела зафиксирован для пациенток с наличием гиперэкспрессии HER-2 и высокой пролиферативной активности опухоли (Ki-67 > 20 %) [22]. В 2008 г. на ежегодном конгрессе по РМЖ в Сан-Антонио были представлены результаты исследования BCIRG 005, в котором изучена эффективность и безопасность комбинаций с доцетакселом (Таксотером) у пациенток с операбельным РМЖ с наличием метастазов в аксиллярные ЛУ [23]. В мультицентровое рандомизированное открытое исследование III фазы BCIRG-005 были включены 3298 женщин 18–70 лет с операбельным HER-2-негативным РМЖ, которые после радикального хирургического лечения (мастэктомии или органосохраняющего лечения) были рандомизированы в 2 группы: 1-я группа – АС-Т, доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2, 4 цикла, и доцетаксел 100 мг/м2, 4 цикла с 3-недельным интервалом; 2-я группа – ТАС, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2, доцетаксел 75 мг/м2, 6 циклов с 3-недельным интервалом. Исследуемые группы были хорошо сопоставимы по клиническим и морфологическим характеристикам. При медиане наблюдения 65 мес исследуемые комбинации оказались равноэффективными: 5-летняя БРВ в группе АС-Т – 78,6 % против TAC – 78,9 %, p = 0,98; показатели 5-летней ОВ также аналогичны (88,9 % в группе АС-Т против 88,1 % в группе ТАС; p = 0,37). Однако в результате последовательного использования Таксотера отмечено снижение частоты фебрильной нейтропении (8,5 % против 17,9 %), что делает последовательный режим более предпочтительным ввиду лучшей переносимости и уменьшения стоимости лечения (за счет снижения необходимости применения колониестимулирующих факторов) [23]. Заслуживает внимания американское рандомизированное исследование III фазы US Oncology Research Trial 9735, в которое включены 1016 пациенток с РМЖ I–III стадии, рандомизированных после перенесенного радикального хирургического лечения в 1997– 2000 гг. в следующие группы: 1) больные, получившие 4 цикла адъювантной ХТ по схеме AC (доксорубицин, циклофосфамид, 60/600 мг/м2 1 раз в 3 нед); 2) группа ТС (доцетаксел (Таксотер)/циклофосфан, 75/600 мг/м2

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

1 раз в 3 нед, 4 цикла). Важной особенностью исследования является возрастной состав пациенток: 16 % женщин были старше 65 лет; проведение адъювантной ХТ в такой клинической ситуации требует максимального контроля безопасности лечения. При анализе отдаленных результатов было показано значимое преимущество комбинации ТС по сравнению с комбинацией АС в 7-летней БРВ (81 против 75 %) и 7-летней ОВ (87 против 82 %); p < 0,05. Следует подчеркнуть, что режим ТС был одинаково эффективен в различных возрастных группах, вне зависимости от рецепторного статуса опухоли и статуса регионарных ЛУ. Причем это улучшение выживаемости было достигнуто без существенного усиления токсичности, что особенно актуально в старших возрастных группах и у больных с наличием противопоказаний к назначению антрациклинов [24]. Большинство клинических исследований по изучению противоопухолевой активности лекарственных препаратов в адъювантном режиме посвящено проблеме лечения больных операбельным РМЖ с наличием поражения регионарных ЛУ, и доля женщин с негативными ЛУ и в этих исследованиях небольшая [22–25]. Однако около 25 % женщин с ранним РМЖ – стадия T1–2N0M0 – имеют прогрессирование болезни в течение 10 лет после лечения первичной опухоли [26]. Целесообразность использования агрессивных цитостатиков в такой клинической ситуации оценивается соотношением пользы (за счет снижения риска рецидива и смерти) и риска (безопасности его использования). Эффективность и безопасность комбинации с доцетакселом (Таксотером) при операбельном РМЖ без поражения регионарных ЛУ изучены в международном рандомизированном клиническом исследовании III фазы GEICAM 98-05. В исследование включены 1060 женщин 18–70 лет с РМЖ стадии T1–3N0M0 с высоким риском рецидива болезни (согласно критериям St. Gallen, 1998), перенесших радикальную операцию в 1998 г. и рандомизированных в 2 группы: 1) больные, получившие адъювантную ХТ по схеме TAC (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид, 75/50/500 мг/м2 1 раз в 3 нед, 6 циклов); 2) группа FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид, 500/50/500 мг/м2 1 раз в 3 нед, 6 циклов). Группы были хорошо сбалансированы по возрасту, полученным видам лечения и морфологическим характеристикам опухоли. Следует отметить, что практически у половины женщин (53 % в группе с доцетакселом и 48 % в группе FAC) был РМЖ стадии T1N0M0, при которой вопрос о целесообразности применения наиболее агрессивных режимов цитостатической терапии наиболее дискутабелен. При медиане наблюдения 77 мес показатели 5-летней БРВ были достаточно высоки в обеих группах: 95,2 % (группа ТАС) против 93,5 % (группа FAC). Несмотря на то, что показатели БРВ не достигли статистически значимой разницы, в анали-

OGRS 3-4-2013.indd 56

01.11.2013 11:37:15

зе было показано преимущество комбинации с доцетакселом в снижении риска рецидива болезни на 32 % (p = 0,01). Комбинированный режим ТАС имеет более высокий профиль гематологической токсичности (нежелательные явления III и IV степени отмечены в 28 % случаев; в группе женщин, получивших лечение по схеме FAC, – в 17 %); профилактическое использование колониестимулирующих факторов способствует улучшению переносимости комбинации с доцетакселом [26]. Таким образом, в ряде крупных рандомизированных исследований было показано значимое преимущество комбинированных режимов адъювантной ХТ с доцетакселом (Таксотером) для БРВ и ОВ, а также важная роль препарата в снижении риска рецидива болезни и смерти от ее прогрессирования (рис. 2). Особой проблемой в современной онкологии является лечение HER-2-позитивного РМЖ. Гиперэкспрессия HER-2 при РМЖ встречается в 15–30 % случаев и ассоциируется с неблагоприятным течением болезни, приводящим к быстрой генерализации опухолевого процесса, что требует выбора наиболее агрессивных режимов терапии [27–29]. В крупных исследованиях продемонстрирована важная роль АТ трастузумабом в снижении риска рецидива (до 50 %) и смерти (до 30 %) при HER-2-позитивном РМЖ [30–32]. Однако необходимость длительной терапии трастузумабом и возможная кардиотоксичность препарата привели к поиску новых высокоэффективных безантрациклиновых режимов терапии. Именно доцетаксел оказался наиболее привлекательным лекарственным агентом, сочетающим в себе высокую эффективность и минимальную кардиотоксичность [33]. С другой стороны, в последние годы появились данные о совместной экспрессии гена топоизомеразы II типа (TOP2A) и HER-2, которая встречается в 30– 40 % случаев и является прогностически значимой для высокой чувствительности опухоли к терапии антрациклинами [34]. Возможность комбинированного использования антрациклинов, доцетаксела (Таксотера) и трастузумаба изучена в крупном международном рандомизированном исследовании BCIRG-006. В исследование BCIRG-006 [35] включены 3222 пациентки с операбельным HER-2-позитивным РМЖ, перенесшие радикальное хирургическое лечение с 2001 по 2004 г. и рандомизированные на 3 группы: 1) ХТ АСТ (доксорубицин, циклофосфамид 60/600 мг/м 2, 4 цикла с последующей терапией доцетакселом в дозе 100 мг/м2, 4 цикла); 2) АС-ТН – аналогичный режим ХТ, но с АТ трастузумабом в течение года; 3) ХТ ТСН: 6 циклов АТ доцетакселом (75 мг/м2) с карбоплатином и трастузумабом в течение года. Предварительные данные о прогностическом значении совместной амплификации гена топоизомеразы II типа (TOP2A) и HER-2 послужили основанием для изучения эффективности

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

3 указанных режимов ХТ как в общей группе женщин, так и в подгруппах в зависимости от наличия или отсутствия амплификации гена TOP2A. При медиане наблюдения 65 мес показатели 5-летней БРВ были существенно выше при добавлении трастузумаба: 75 % (АС-Т) против 84 % (АС-ТН) и 81 % (ТСН); p < 0,001. Следует подчеркнуть, что позитивный эффект трастузумаба для улучшения БРВ был аналогичен как для пациенток с негативными регионарными ЛУ, так и при наличии метастазов в них. Даже для женщин с микрокарциномами (опухоли < 1 см) эффективность комбинированных режимов с трастузумабом была существенно выше таковой при использовании только ХТ: 5-летняя БРВ составила 86 % (АС-ТН), 86 % (ТСН) и 72 % (АС-Т); р < 0,05. Доля развития отдаленных метастазов болезни была минимальна у женщин, получивших лечение по схеме АС-ТН, – всего 124 случая, в то время как в группе ТСН зафиксировано 144 случая, в группе АС-Т – 188 случаев; p < 0,05. Среди пациенток с отсутствием амплификации гена TOP2A были достигнуты аналогичные результаты, демонстрирующие преимущество режимов с трастузумабом (p < 0,05). В противоположность этому, при наличии амплификации гена TOP2A не было отмечено преимущества комбинированных режимов с трастузумабом по сравнению с группой АС-Т (p > 0,05). Таким образом, в исследовании BCIRG-006 показано, что оба режима с включением трастузумаба (АС-ТН и ТСН) имели равную эффективность для пациенток с HER-2-позитивным РМЖ, значительно превышающую таковую при использовании адъювантной ХТ без трастузумаба; максимальное снижение риска развития отдаленных рецидивов отмечено при использовании режима АС-ТН. Однако частота возникновения кардиотоксичности была существенно выше (p < 0,001) при использовании антрациклинсодержащих режимов. Кроме того, у 7 женщин, получивших лечение с включением антрациклинов, возникла лейкемия (всего у 1 больной – в группе ТСН), что требует тщательной оценки реализации возможного риска при использовании данных комбинаций в адъювантном режиме [36]. Таким образом, в настоящее время преимущество доцетаксела (Таксотера) в АТ раннего РМЖ доказано в нескольких крупных рандомизированных исследованиях; показано существенное снижение риска рецидива болезни и смерти от дальнейшего прогрессирования. Возможность использования в монотерапии и в комбинации с другими цитостатиками, предсказуемый профиль токсичности препарата позволяют гибко подходить к выбору схем лечения в различных клинических ситуациях. Высокая эффективность при раннем РМЖ, в том числе при наличии поражения регионарных ЛУ и у пациенток с HER-2-позитивным раком, делает доцетаксел базовым препаратом для АТ.

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 57

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

Исследование BCIRG 001 [17] B 100

TAC FAC

80 Overall survival (%)

Disease-free survival (%)

A 100

60 40 20

HR 0,80 (95% Cl 0,68–0,93; log-rank p = 0,0043) 0

Number at risk

HR 0,74 (95% Cl 0,61–0,90; log-rank p = 0,002) 108

120

Time (months)

Number at risk

108

120

Time (months)

TAC 745 737 710 678 659 639 617 596 583 562 551 541 530 519 508 491 478 463 444 418 387

TAC 745 742 732 718 704 693 677 661 650 645 635 622 612 603 594 584 571 563 547 524 495

FAC 746 730 699 659 618 584 558 541 523 510 499 484 471 453 437 429 414 392 378 351 333

FAC 746 740 731 724 704 684 657 642 625 608 591 581 573 557 546 532 517 501 482 460 443

Исследование The UNICANCER- PACS 01 [22]

М ам мо л о г и я

Исследование US Oncology Research Trial 9735 [24]

Рис. 2. Прогностическое значение комбинаций с доцетакселом (Таксотером) в АТ операбельного РМЖ по данным рандомизированных исследований

OGRS 3-4-2013.indd 58

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

1. Lavelle F., Gueritte-Voegelein F., Guenard D. Taxotere: from yew's needles to clinical practice. Bull Cancer 1993;80(4):326–38. 2. Hanauske A.R., Degen D., Hilsenbeck S.G. et al. Effects of Taxotere and taxol on in vitro colony formation of freshly explanted human tumor cells. Anticancer Drugs 1992;3(2):121–4. 3. Rowinsky E.K., Onetto N., Canetta R.M., Arbuck S.G. Taxol: the first of the taxanes, an important new class of antitumor agents. Semin Oncol 1992;19(6):646–62. 4. Arioka H., Saijo N. Microtubules and antineoplastic drugs. Gan To Kagaku Ryoho 1994;21(5):583–90. 5. Gelmon K. The taxoids: paclitaxel and docetaxel. Lancet 1994;344(8932):1267–72. 6. Hanauske A.R., Depenbrock H., Shirvani D., Rastetter J. Effects of the microtubule-disturbing agents docetaxel (Taxotere), vinblastine and vincristine on epidermal growth factor-receptor binding of human breast cancer cell lines in vitro. Eur J Cancer 1994;30A(11):1688–94. 7. Hill B.T., Whelan R.D., Shellard S.A. et. al. Differential cytotoxic effects of docetaxel in a range of mammalian tumor cell lines and certain drug resistant sublines in vitro. Invest New Drugs 1994;12(3):169–82. 8. Bissery M.C., Guenard D., GueritteVolgelein F., Lavelle F. Experimental antitumor activity of Taxotere (RP 56976, NSC 628503), a taxol anologue. Canc Res 1991;51(18):4845– 52. 9. Harrison S.D., Dykes D.J., Shepherd R.V., Bissery M.C. Response of human xenografts to taxotere. Proc AACR 1992;33:526. 10. Bissery M.C., Nohynec G., Sanderink G.J., Lavelle F. Docetaxel (Taxotere): a review of preclinical and clinical experience. Part 1: preclinical experience. Anticancer Drugs 1995;6(3):339–68. 11. Hortobagyi G.N. Recent progress in the clinical development of docetaxel. Semin Oncol 1999;26(3 Suppl 9):32–6. 12. Mamounas E.P. NSABP Protocol B-27. Preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide followed by preoperative or postoperative docetaxel. Oncology (Williston Park) 1997;11(6 Suppl 6):37–40. 13. Nabholtz J.M., Mackey J., Smylie M., Tonkin K. Taxane-based three-drug combination in metastatic and adjuvant treatment of breast cancer. Semin Oncol 1998;25(5 Suppl 12):27–31. 14. Costa S.D., von Minckwitz G., Raab G. et al. The role of docetaxel (Taxotere) in neoadjuvant

chemotherapy of breast cancer. Semin Oncol 1999;26(3 Suppl 9):24–31. 15. Figgitt D.P., Wiseman L.R. Docetaxel: an update of its use in advanced breast cancer. Drugs 2000;59(3):621–51. 16. Колядина И.В., Макаренко Н.П., Поддубная И.В. Роль таксотера в лечении метастатического рака молочной железы. Совр онкол 2009;2(11):10–2. 17. Mackey J.R., Martin M., Pienkowski T. et al. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. Lancet Oncol 2013;14(1):72–80. 18. Ozdemir N., Aksoy S., Zengin N., Altundag K. Taxanes in the adjuvant treatment of node-negative breast cancer patients. J BUON 2012;17(1):27–32. 19. Jones S.E., Collea R., Paul D. et al. Adjuvant docetaxel and cyclophosphamide plus trastuzumab in patients with HER-2-amplified early stage breast cancer: a single-group, openlabel, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14(11):1121–28. 20. Bulent Akinci M., Algin E., Inal A. et al. Sequential adjuvant docetaxel and anthracycline chemotherapy for node positive breast cancers: a retrospective study. J BUON 2013;18(2):314–20. 21. Yuan P., Xu B.H., Wang J.Y. et al. Docetaxel plus carboplatin versus EC-T as adjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer: safety data from a phase III randomized open-label trial. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2012;34(6):465–8. 22. Coudert B., Asselain B., Campone M. et al. Extended benefit from sequential administration of docetaxel after standard fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide regimen for node-positive breast cancer: the 8-year followup results of the UNICANCER-PACS01 trial. Oncologist 2012;17(7):900–9. 23. Eiermann W., Pienkowski T., Crown J. et al. Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial. J Clin Oncol 2011;29(29):3877–84. 24. Jones S., Holmes F.A., O'Shaughnessy J. et al. Docetaxel With Cyclophosphamide Is Associated With an Overall Survival Benefit Compared With Doxorubicinand Cyclophosphamide: 7-Year Follow-Up of US

Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol 2009;27(8):1177–83. 25. De Laurentiis M., Cancello G., D’Agostino D. et al. Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: A metaanalysis of randomized trials. J Clin Oncol 2008;26(1):44–53. 26. Martín M., Seguí M.A., Antón A. et al. Adjuvant docetaxel for high-risk, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2010;363(23):2200–10. 27. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235(4785):177–82. 28. Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A. et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989;244(4905):707–12. 29. De Luca A., Carotenuto A., Rachiglio A. et al. The role of the EGFR signaling in tumor microenvironment. J Cell Physiol 2008;214(3):559–67. 30. Piccart-Gebhart M.J., Procter M., Leyland-Jones B. et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER-2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353(16):1659–72. 31. Romond E.H., Perez E.A., Bryant J. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER-2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353(16):1673–84. 32. Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P.-L., Bono P. et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809–20. 33. Gennari A., Sormani M.P., Pronzato P. et al. HER-2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: A pooled analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2008;100(1):14–20. 34. Pritchard K.I., Messersmith H., Elavathil L. et al. HER-2 and topoisomerase II as predictors of response to chemotherapy. J Clin Oncol 2008;26(5):736–744. 35. Slamon D., Eiermann W., Robert N. et al. Adjuvant trastuzumab in HER-2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011;365(14):1273–83. 36. Au H.J., Eiermann W., Robert N.J., Pienkowski T. et al. Health-related quality of life with adjuvant docetaxel- and trastuzumabbased regimens in patients with node-positive and high-risk node-negative, HER-2-positive early breast cancer: results from the BCIRG 006 Study. Oncologist 2013;18(7):812–8.

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

OGRS 3-4-2013.indd 59

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

HER-2-позитивный метастатический рак молочной железы: новые возможности терапии Е.В. Артамонова, Л.В. Манзюк ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Елена Владимировна Артамонова artamonovae@mail.ru В статье обсуждаются современные возможности терапии HER-2-позитивного метастатического рака молочной железы (РМЖ). До последнего времени алгоритм лечения этой формы заболевания предусматривал назначение в 1-й линии трастузумаба в комбинации с цитостатиком, продолжение трастузумаба со сменой режима химиотерапии во 2-й линии, последующий переход на лапатиниб и возможный возврат к трастузумабу при дальнейшем прогрессировании. Сегодня наши возможности значительно расширились за счет появления новых анти-HER-2 препаратов – пертузумаба и Т-ДМ1. В настоящее время наиболее эффективным режимом терапии 1-й линии является применение двойной HER-2 блокады (трастузумаб + пертузумаб) в комбинации с доцетакселом. При прогрессировании после назначения трастузумаба и таксанов доказано преимущество нового препарата Т-ДМ1 перед комбинацией лапатиниба с капецитабином. Т-ДМ1 показал также свою высокую эффективность в качестве терапии спасения у интенсивно предлеченных больных метастатическим HER-2-позитивным РМЖ с прогрессированием после применения таксанов – трастузумаба и лапатиниба. Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, анти-HER-2 терапия, трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб, Т-ДМ1

HER-2-positive metastatic breast cancer: new possibilities for therapy E.V. Artamonova, L.V. Manzyuk N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow This article is devoted to modern approaches in HER-2-positive metastatic breast cancer therapy. Recently treatment algorithm for this type of cancer included trastuzumab plus cytostatic in first line, continuation of trastuzumab with another chemotherapy regimen in second line, further switch to lapatinib and eventual return to trastuzumab after progression. Nowadays our options are broader owing to new anti-HER-2 agents which are pertruzumab and T-DM1. Now the most effective therapy regimen in first line is double HER-2 blockade (trastuzumab + pertuzumab) in combination with docetaxel. Benefit of new agent T-DM1 versus combination of lapatinib and capecitabin is proved in patients progressed on trastuzumab and taxanes. T-DM1 also showed high efficacy as salvage therapy in intensively pretreated patients with metastatic HER-2-positive breast cancer who progressed on taxanes, trastuzumab and lapatinib.

М ам мо л о г и я

Key words: metastatic breast cancer, anti-HER-2-therapy, trastuzumab, pertuzumab, T-DM1

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости женщин в большинстве экономически развитых стран, включая Россию. Исходно метастатическая форма болезни диагностируется в 13–14% случаев. Более чем у половины пациенток в различные сроки после первичного радикального лечения возникают отдаленные метастазы. К сожалению, метастатический РМЖ (мРМЖ) остается неизлечимым заболеванием и рассматривается как хронический процесс, требующий длительной терапии с периодической заменой одних лекарств на другие. Главной целью лечения является максимальное увеличение продолжительности жизни больных при сохранении ее качества. Благодаря открытиям в молекулярной биологии ученые пришли к выводу, что понятие РМЖ объединяет гетерогенную группу опухолей, существенно различающихся по своему генетическому профилю. Этот профиль определяет особенности клинического тече-

ния, чувствительность к терапии, индивидуальный прогноз, а также лежит в основе современной персонализации лечения мРМЖ. В углубленных научных программах выделяется большое число различных вариантов РМЖ, однако в клинической практике по-прежнему пользуются классификацией на основе наличия/отсутствия рецепторов эстрогенов (ER), прогестeрона (PR) и гиперэкспрессии/амплификации HER-2/neu [1]. Около 25 % всех случаев РМЖ относятся к HER-2позитивной форме, характеризующейся гиперэкспрессией рецепторов эпидермального фактора роста HER-2/neu (определяется иммуногистохимически) или амплификацией гена HER-2 (FISH или CISHреакция). Без специфического лечения, заключающегося в блокаде рецептора HER-2, клиническое течение таких опухолей молочных желез отличается высокой агрессивностью, относительной химиорезистентностью и низкой выживаемостью [2, 3].

OGRS 3-4-2013.indd 60

01.11.2013 11:37:15

Рецепторы HER-2 входят в семейство тирозинкиназных рецепторов эпидермальных факторов роста человека (erbB, или HER), включающее EGFR (HER-1), HER-2-neu, HER-3 и HER-4. Все они состоят из трех доменов: экстрацеллюлярного, который связывается с лигандом (фактором роста), трансмембранного (отвечает за промежуточную передачу сигнала) и внутриклеточного (тирозинкиназного). Рецептор HER-2 собственных лигандов не имеет, но является партнером для других членов этого семейства, вступая в лиганд-опосредованную гетеродимеризацию с HER-3, HER-4 или HER-1 [4]. В результате происходит активация тирозинкиназы во внутриклеточном домене с последующим аутофосфорилированием рецептора и инициацией каскадов сигнальной трансдукции, приводящей к пролиферации и прогрессированию заболевания. В зависимости от статуса гормональных рецепторов, HER-2-позитивные опухоли делятся на 2 подтипа: 1) люминальный В, который включает, в том числе, опухоли ER+ и/или PR+ HER-2/neu+ (возможные виды лечения – химио- или гормонотерапия в комбинации с анти-HER-2-терапией); 2) HER-2/neuэкспрессирующий, который включает опухоли ER– и/или PR– HER-2/neu+ (возможный вариант лечения – химиотерапия (ХТ) в комбинации с анти-HER-2терапией) [5]. Классическая стратегия терапии HER-2-позитивного метастатического рака молочной железы В основе стратегии лечения HER-2-позитивного мРМЖ лежит блокада рецепторов HER-2: моноклональные антитела к экстрацеллюлярному домену (трастузумаб, пертузумаб) и малые молекулы – ингибиторы тирозинкиназы EGFR и HER-2 (лапатиниб). Появление трастузумаба принципиально изменило клинические исходы и прогноз жизни при HER-2+ РМЖ. Так, в первом же рандомизированном исследовании III фазы было показано, что добавление трастузумаба к режимам ХТ 1-й линии при HER-2+ мРМЖ достоверно увеличивает все оцениваемые показатели, включая время до прогрессирования (ВДП) (медиана ВДП 7,4 мес против 4,6 мес; р < 0,001), частоту объективного ответа (ЧОО) 50 % против 32 %; р < 0,001), его длительность (медиана 9,1 мес против 6,1 мес; р < 0,001), а также продолжительность жизни больных (медиана общей выживаемости (ОВ) в группе ХТ + трастузумаб составила 25,1 мес, в группе ХТ – 20,3 мес; р = 0,001) [6]. Одновременное применение трастузумаба с антрациклинами может осложниться неприемлемой кардиотоксичностью [6]. В результате многочисленных клинических исследований стандартом 1-й линии лечения HER-2+ мРМЖ стал трастузумаб в комбинации с без-

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

антрациклиновыми режимами ХТ (в первую очередь, с таксанами; эффективны также комбинации с винорельбином, гемцитабином, капецитабином [8–11]). Прямое сравнение эффективности трастузумаба и лапатиниба в 1-й линии терапии HER-2+ метастатического рака молочной железы Два возможных пути блокады HER-2-рецептора привели к прямому сравнению эффективности трастузумаба и лапатиниба в 1-й линии терапии метастатической формы заболевания [12]. В рандомизированное исследование III фазы включены 652 больных (центральное подтверждение HER-2-статуса выполнено у 525 человек). В течение 24 нед проводили ХТ 1-й линии таксанами: паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно или доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 нед. Группа 1 получала лапатиниб по 1250 мг/м2 конкурентно с таксанами, затем по 1500 мг/м 2 ; группа 2 – таксан в комбинации с трастузумабом в стандартном режиме (после нагрузочной дозы еженедельно по 2 мг/кг или 1 раз в 3 нед по 6 мг/кг). Показано, что медиана выживаемости без прогрессирования в группе лапатиниб + таксан → лапатиниб была достоверно хуже, чем в группе таксан + трастузумаб → трастузумаб: 8,8 мес против 11,4 мес соответственно (HR = 1,33; 95% ДИ 1,06– 1,67; p = 0,01). У больных с центральным подтверждением HER-2-статуса выигрыш в группе трастузумаба был еще более значительным: HR = 1,48; 95 % ДИ 1,15–1,92; p = 0,003. Существенных различий в ОВ не отмечено: HR = 1,1; 95 % ДИ 0,75–1,61; p = 0,62. Диарея и сыпь III–IV степени чаще регистрировалась в группе лапатиниба (p < 0,001). Таким образом, в 1-й линии лечения HER-2-позитивного мРМЖ таксаны в комбинации с трастузумабом имеют преимущества над комбинацией таксанов с лапатинибом. Исследования по оптимизации режимов применения трастузумаба Оптимальный режим применения трастузумаба установлен при анализе результатов одного из базовых рандомизированных исследований II фазы, в котором сравнивалась эффективность доцетаксела и его комбинации с трастузумабом в 1-й линии лечения HER-2+ мРМЖ [13]. В экспериментальной группе трастузумаб вводился одновременно с ХТ на протяжении 6 мес, а затем продолжался в монорежиме в качестве «поддерживающей» терапии до прогрессирования болезни. В группе контроля проводили 6 курсов лечения доцетакселом, при этом после прогрессирования пациентки могли получать трастузумаб во 2-й линии ХТ. Несмотря на допущенный перекрест, в группе доцетаксел + трастузумаб зарегистрированы достоверные преимущества не только в отношении частоты объективного ответа и ВДП болезни, но и продолжительности жиз-

М ам мо л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 61

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

М ам мо л о г и я

ни: медианы ОВ составили 31,2 мес против 22,7 мес; р = 0,0062. Такой выигрыш в ОВ вряд ли можно отнести только на счет применения или не применения самого трастузумаба (напомним, что в результате перекреста у большинства пациенток контрольной группы препарат назначался после прогрессирования – во 2-й линии лечения). Очевидно, что важнейшую роль сыграл непосредственный режим назначения трастузумаба: начало его применения в 1-й линии лечения одновременно с ХТ и продолжение в качестве «поддержки» до прогрессирования процесса. Данные о преимуществах тройных комбинаций (2 цитостатика + трастузумаб) над двойными (1 цитостатик + трастузумаб) противоречивы: добавление карбоплатина не улучшает результаты режима доцетаксел/трастузумаб, но повышает эффективность комбинации паклитаксел/трастузумаб. Добавление капецитабина к доцетакселу с трастузумабом приводит к увеличению ВДП, но не влияет на частоту ответов и ОВ [14–17]. При гормоночувствительном HER-2+ мРМЖ возможно назначение трастузумаба в комбинации с ингибиторами ароматазы [18]. До начала и в процессе терапии трастузумабом необходим контроль за сократительной способностью миокарда, однако кардиотоксичность трастузумаба, в отличие от антрациклинов, является обратимой [7, 8]. При прогрессировании болезни после ХТ с трастузумабом возможны следующие варианты лечения: продолжение приема трастузумаба со сменой цитостатика, что позволяет достичь положительного эффекта; «двойная» блокада HER-2-рецептора при добавлении к трастузумабу лапатиниба; переход на комбинацию лапатиниб + капецитабин, которая может быть вариантом выбора у ранее получавших антрациклины и таксаны в сочетании с трастузумабом [19–25]. Таким образом, до последнего времени оптимальным алгоритмом лечения HER-2-позитивного мРМЖ считалось применение трастузумаба в 1-й линии одновременно с ХТ; при достижении объективного эффекта или стабилизации – продолжение «поддерживающей» терапии одним трастузумабом до прогрессирования болезни; при прогрессировании – смена режима ХТ и продолжение трастузумаба или переход на лапатиниб. Новые препараты в терапии HER-2+ метастатического рака молочной железы Комбинация пертузумаба (Перьета) с трастузумабом (Герцептин) Несмотря на высокую эффективность трастузумаба, в подавляющем большинстве случаев у больных HER-2-позитивным мРМЖ рано или поздно наступает прогрессирование болезни. Это диктует необходи-

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

мость поиска новых лечебных подходов. Известно, что экстрацеллюлярный домен рецептора HER-2 состоит из нескольких частей или субдоменов. Трастузумаб связывается с субдоменом IV рецептора, в результате чего HER-2 блокируется и активируются механизмы антителозависимой клеточной цитотоксичности, а также ингибируется лиганд-независимая HER-2-опосредованная активация митогенного сигнала и снижается плотность рецепторов на поверхности опухолевой клетки. Позднее к субдомену II рецептора HER-2 было получено новое гуманизированное моноклональное антитело – пертузумаб. Субдомен II непосредственно участвует в димеризации рецептора в основном с HER-3, а пертузумаб блокирует димеризацию и предотвращает активацию рецепторов семейства HER. Как и трастузумаб, пертузумаб активирует механизмы антителозависимой клеточной цитотоксичности. Так как пертузумаб и трастузумаб имеют различные точки приложения – «узнают» разные участки рецептора – и обладают взаимодополняющими механизмами действия, то их совместное применение приводит к более эффективной двойной блокаде рецептора HER-2. Преимущество двойной блокады было оценено в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании III фазы CLEOPATRA [26]. У 402 больных с HER-2-позитивным мРМЖ комбинацию пертузумаб + трастузумаб в сочетании с доцетакселом сравнили со стандартным режимом терапии 1-й линии трастузумаб + доцетаксел (n = 406). Основной целью была выживаемость без прогрессирования (ВБП) болезни. Вторичные конечные точки: ОВ, ЧОО и безопасность. Моноклональные антитела вводили до прогрессирования болезни, доцетаксел – не менее 6 циклов. Трастузумаб и доцетаксел применяли в стандартных, а пертузумаб – в фиксированных дозах: нагрузочно – 840 мг, затем по 420 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед. Двойная блокада рецептора HER-2 комбинациией пертузумаба с трастузумабом и доцетакселом в 1-й линии привела к достоверному увеличению всех показателей эффективности, включая ВБП, ОВ и ЧОО, по сравнению со стандартной терапией (табл. 1). По данным независимой оценки, при добавлении пертузумба медиана ВБП увеличилась на 6,1 мес и достигла 18,5 мес против 12,4 мес (HR = 0,62; 95 % ДИ 0,51–0,75; p < 0,001). Подгрупповой анализ продемонстрировал преимущество двойной блокады (пертузумаб + трастузумаб) во всех популяциях пациенток. Важно, что выигрыш от применения двойной блокады не зависел от предшествующего адъювантного или неоадъювантного использования трастузумаба: у 88 пациенток, ранее получавших трастузумаб, медиана ВБП составила 16,9 мес против 10,4 мес (HR = 0,62; 95 % ДИ 0,35– 1,07). Среди 288 больных, которые ранее трастузумаб

OGRS 3-4-2013.indd 62

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

Таблица 1. Результаты исследования CLEOPATRA при HER-2 мРМЖ Показатель

Пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел

Плацебо + трастузумаб + доцетаксел

18,5

12,4

< 0,001

0,005

275/343 (80,2 %)

233/336 (69,3 %)

0,001

Медиана ВБП*, мес Умерло больных, n Объективный ответ*, n (%) Примечание. * – независимая оценка.

Достоверное увеличение показателей выживаемости в группе двойной блокады (Т + П)

ВБП 100

ОВ

P + T + D: медиана 18,5 мес Pla + T + D: медиана 12,4 мес

100

∆ = 6,1 мес

Промежуточный анализ

HR = 0,64 95 % ДИ ‒ 0,47 ‒ 0,88 p = 0,0053

60 50

HR = 0,62 p < 0,0001

40 30 20

∆ = 6,1

ОВ (%)

ВБП (%)

60 40 P + T + D: 69 событий Pla + T + D: 96 событий

0 0

Мес

n P + T + D 402 345

267

139

Pla + T + D 406 311

209

Примечание. D доцетаксел; Pla плацебо; P пертузумаб; T трастузумаб

n P+T+D Pla + T + D

20 Мес

402 406

387 383

367 347

251 228

161 143

87 67

31 24

4 2

0 0

Рис. 1. Двойная блокада HER-2 (пертузумаб + трастузумаб) против стандартной терапии 1-й линии при HER-2+ мРМЖ: показатели выживаемости

терапии 1-й линии HER-2+ мРМЖ достоверно увеличивает эффективность лечения, включая и показатель продолжительности жизни, при сравнимой токсичности. Трастузумаб эмтанзин (Т-ДМ1) в поздних линиях терапии HER-2+ метастатического рака молочной железы За последний год арсенал препаратов для лечения HER-2-позитивного мРМЖ расширился за счет еще одного нового лекарства – Т-ДМ1 (Кадсила), который представляет собой конъюгат трастузумаба и ДМ-1 (деривата или производного мейтанзина). Эмтанзин является антимикротрубочковым агентом (блокатор митоза) и по механизму действия близок к винкаалкалоидам, однако отличается высокой токсичностью, из-за которой его изучение в свое время было прекращено. Позднее производное мейнтазина присоединили к молекуле трастузумаба. В результате получился конъюгат – Т-ДМ1, состоящий из антитела и токсического агента. «Узнающая» часть молекулы Т-ДМ1 присоединяется к эктрацеллюлярному домену рецептора HER-2 на опухолевой клетке. Образовавшийся комплекс «рецептор-Т-ДМ1» подвергается интернализации, эндоцитозу и разрушается уже внутри клетки. В результате освобожденная непосредственно в опухолевой клетке молекула цитостатика блокирует ее митоз и вызывает апоптоз. Это приводит к улучше-

М ам мо л о г и я

не получали, абсолютный выигрыш от добавления пертузумаба был еще большим и достиг 9,0 мес (медианы ВБП – 21,6 мес против 12,6 мес; HR = 0,60; 95 % ДИ 0,43–0,83). ЧОО была также выше при добавлении пертузумаба к стандартной терапии 1-й линии (см. табл. 1). Преимущество двойной блокады продемонстрировано и по такому важному показателю, как продолжительность жизни больных. Так, при медиане наблюдения 19,3 мес медиана ОВ в группе пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел не достигнута. В исследуемой группе (двойная блокада) умерло 69 пациенток, в контрольной – 96 (HR = 0,64; 95 % ДИ 0,47–0,88; р = 0,005) (см. табл. 1, рис. 1). Существенных различий в частоте нежелательных явлений при добавлении пертузумаба не зарегистрировано. Отмечено увеличение > 5 % частоты диареи и сухости кожи. Фебрильная нейтропения в обеих группах регистрировалась менее чем в 10 % случаев. При добавлении пертузумаба дисфункция левого желудочка III и более степени отмечалась реже (1,2 %) по сравнению с одним трастузумабом – 2,8 %; снижение фракции выброса левого желудочка > 10 % также отмечалось реже в группе с пертузумабом (3,8 %) по сравнению со стандартной терапией (6,6 %). Таким образом, включение нового анти-HER-2 препарата пертузумаб (Перьета) в режим стандартной

OGRS 3-4-2013.indd 63

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

EMILIA III фаза: преимущество T-DM1 (Кадсила) при HER-2+ мРМЖ после таксанов и трастузумаба ОВ Медиана (мес )

ВБП по независимой оценке 1,0 К+Л

6,4

304

T-DM1

9,6

265

85,2 % Показатель выживаемости

0,8

1,0

Количество событий

Медиана (мес )

Показатель ВБП

p < 0,0001 0,6

0,4

0,2

0,8

78,4 %

64,7 %

0,6

51,8 %

0,4

0,2

0 0 n: К +Л T-DM1

Cобытия 25,1 К+Л 182 30,9 149 T-DM1 HR = 0,682 (95 % ДИ = 0,55 – 0,85); p = 0,0006

Мес

496 495

404 419

310 341

176 236

129 183

73 130

53 101

35 72

30 n:

25 54

14 44

9 30

8 18

5 9

1 3

0 1

0 0

К+Л T-DM1

Мес 496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86

45 62

27 38

17 28

7 13

4 5

Примечание: К – капецитабин, Л – лапатиниб

М ам мо л о г и я

Рис. 2. Показатели выживаемости в исследовании EMILIA (Т-ДМ1 против комбинации лапатиниб + капецитабин)

нию терапевтического индекса деривата мейтанзина (эмтанзин) при сохранении биологических эффектов трастузумаба [27]. В рандомизированном исследовании III фазы EMILIA сравнили эффективность нового препарата Т-ДМ1 (Кадсила) со стандартной комбинацией лапатиниб + капецитабин при прогрессировании болезни после терапии с трастузумабом [26]. В исследование была включена 991 пациентка с HER-2+ мРМЖ. Все больные ранее или получали трастузумаб + таксаны в 1-й линии терапии, или прогрессировали в срок до 6 мес от окончания адъювантного лечения. Основные цели исследования: ВБП по данным независимой радиологической оценки, ОВ, безопасность. Вторичные цели: ВБП по оценке исследователей, объективный ответ и ВДП симптомов заболевания. Исследование продемонстрировало достоверные преимущества Т-ДМ1 по всем оцениваемым показателям эффективности, включая ОВ (медианы ОВ – 30,9 мес против 25,1 мес; HR = 0,68; 95 % ДИ 0,55– 0,85; р < 0,001), ВБП и ЧОО (табл. 2, рис. 2) Кроме того, Т-ДМ1 превосходил комбинацию лапатиниб + капецитабин по безопасности: нежелательные явления III–IV степени в группе Т-ДМ1 регистрировались реже (41 % против 57 %). По результатам рандомизированного исследования III фазы препарат Т-ДМ1 стал новым стандартом лечения больных HER-2-позитивным мРМЖ с прогрессированием после трастузумаба и таксанов. На ESMO 2013 представлены результаты рандомизированного исследования III фазы TH3RESA, посвященного изучению Т-ДМ1 в более поздних линиях терапии у интенсивно предлеченных больных (n = 600) HER-2-позитивным мРМЖ [27]. Все больные получили не менее 2 предшествующих линий анти-HER-2-те-

рапии (обязательно и трастузумаб, и лапатиниб), а также таксаны. При этом 4–5 линий терапии в анамнезе имели 37,1 % пациентов группы Т-ДМ1 и 32,8 % больных группы контроля, 6 и более линий – 30,3 % и 27,8 % соответственно. Рандомизация проводилась на 2 «рукава»: Т-ДМ1 или терапия по выбору исследователя. В последней группе пациентки получали возможные опции, которые обсуждались в начале данного обзора. Исследование продемонстрировало достоверные преимущества Т-ДМ1 по ВБП болезни (медиана ВБП – 6,2 мес против 3,3 мес; HR = 0,528; р < 0,001), причем выигрыш регистрировался во всех подгруппах больных. Т-ДМ1 значительно превосходил другие виды лечения по ЧОО, который для данной категории больных был достаточно высоким и достигал 31,3 % против 8,6 % для терапии по выбору исследователя (абсолютная разница – 22,7 %; 95 % ДИ 16,2–29,2 %; р < 0,0001). В отношении продолжительности жизни представлены данные промежуточного анализа, который также показал достоверный выигрыш при применении новой стратегии: медиана ОВ в группе Т-ДМ1 не достигнута. В группе Т-ДМ1 умерло 15,1 % пациенток, в контрольной – 22,2 % (HR = 0,552; p = 0,0034), табл. 3. Новый препарат оказался более безопасным: нежелательные явления III и более степени отмечены у 32,3 % пациенток в группе Т-ДМ1 против 43,5 % – в контроле. В контрольной группе чаще регистрировалось большинство осложнений III–IV степени: диарея (4,3 % против 0,7 %), боли в животе (2,7 % против 1,2 %), астения (2,2 % против 1,0 %), легочная эмболия (2,2 % против 0,5 %), нейтропения (15,8 % против 2,5 %) и фебрильная нейтропения (3,8 % против 0,2 %); Т-ДМ1 чаще ассоциировался с тромбоцитопенией III–IV степени (4,7 % против 1,6 %).

OGRS 3-4-2013.indd 64

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

Таблица 2. Результаты исследования EMILIA: Т-ДМ1 (Кадсила) vs лапатиниб + капецитабин при HER-2+ мРМЖ после трастузумаба и таксанов Показатель

ТДМ-1

Лапатиниб + капецитабин

Медиана ВБП*, мес

9,6

6,4

0,65

< 0,001

Медиана ОВ, мес

30,9

25,1

0,68

< 0,001

43,6 %

30,8 %

–

< 0,001

Объективный ответ*, % Примечание. * – независимая оценка.

Таблица 3. Результаты исследования препарата Т-ДМ1 в поздних линиях терапии HER-2-позитивного мРМЖ

ВБП, медиана OВ, медиана

T-DM1 (n = 404)

Терапия по выбору (n = 198)

HR (95 % ДИ)

6,2 мес

3,3 мес

0,528 (0,422–0,661)

< 0,0001

Не достигнута

14,9 мес

0,552 (0,369–0,826)

< 0,0034

Таким образом, Т-ДМ1 продемонстрировал чрезвычайно высокую эффективность и хорошую переносимость при применении его в качестве терапии спасения у больных HER-2+ мРМЖ. В заключение следует отметить роль пролонгированной анти-HER-2 терапии как основной стратегии лечения HER-2-позитивного РМЖ. Крупные рандомизированные исследования установили, что наиболее эффективным режимом терапии 1-й линии является применение двойной HER-2 блокады (трастузумаб + пертузумаб) в комбинации с доцетакселом, 2-й линии – Т-ДМ1. Показана высокая эффективность

Т-ДМ1 в качестве терапии спасения у интенсивно предлеченных больных с прогрессированием болезни после таксанов, трастузумаба и лапатиниба. До последнего времени возможности клиницистов ограничивались наличием только двух препаратов – трастузумаб и лапатиниб. Сегодня можно говорить о существенном расширении арсенала средств для лечения формы HER-2-позитивного мРМЖ. Создание и внедрение в практику новых препаратов для борьбы со злокачественными опухолями внушает оптимизм и дает надежду на скорейшее решение важной медицинской и социальной проблемы.

1. Masuda H., Baggerly K. A., Wang Y. et al. Differential pathologic complete response rates after neoadjuvant chemotherapy among molecular subtypes of triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2013;31(Suppl); abstr. 1005. 2. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/ neu oncogene. Science 1987;235(4785): 177–82. 3. Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A. et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer.Science 1989;244(4905):707–12. 4. Hudis C.A. Trastuzumab-mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 2007;357(1):39–51. 5. Perou C.M. Molecular Stratification of Triple-Negative Breast Cancer The Oncologist 2011;16(Suppl 1):61–70. 6. Slamon D.J., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER-2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER-2. N Engl J Med 2001;334(11):783–92.

7. Keefe D.L. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer 2002;95(7):1592–600. 8. Seidman A., Hudis C., Pierri M.K. et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002;20(5):1215–21. 9. Cortazar P., Johnson J.R., Justice R., Pazdur R. Metastatic breast cancer (MBC): FDA approval overview. Proc ASCO 2008 (J Clin Oncol 2008);26(Suppl 15); abstr. 1013. 10. Peacock N.W., Infante J.R., Yardley D.A. et al. Phase II trial of weekly docetaxel, vinorelbine and trastuzumab in the first-line treatment of patients (pts) with HER-2-positive metastatic breast cancer (MBC). Proc ASCO 2008 (J Clin Oncol 2008);26:49S; abstr. 1032. 11. Kash J., Barlow W.E., Albain K.S. et al. Phase II Southwest Oncology Group study of docetaxel and vinorelbine plus filgrastim with weekly trastuzumab for HER-2-positive stage IV breast cancer. Proc ASCO 2008 (J Clin Oncol 2008);26:49S; abstr. 1033. 12. Gelmon K.A., Boyle F., Kaufman B. et al. Open-label phase III randomized kontrolled

trial comparing taxane-based chemotherapy (Tax) with lapatinib (L) or trastuzumab (T) as first-line therapy for women with HER-2+ metastatic breast cancer: Interim analysis (IA) of NCIC CTG MA.31/GSK EGF 108919. J Clin Oncol 2012;30(Suppl); abstr. LBA671. 13. Marty M., Cognetti F., Maraninchi D. et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: The M77001 study group. J Clin Oncol 2005;23(19):4265–74. 14. Robert N., Leyland-Jones B., Asmar L. et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(18):2786–92. 15. Pegram M., Forbes J., Pienkowski T. et al. BCIRG 007: First overall survival analysis of randomized phase III trial of trastuzumab plus docetaxel with or without carboplatin as first line therapy in HER-2 amplified metastatic

М ам мо л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

OGRS 3-4-2013.indd 65

01.11.2013 11:37:15

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

et al. Trastuzumab treatment beyond progression in patients with HER-2 positive metastatic breast cancer: the TBP study (GBG 26/ BIG 3-05). Abstr. and poster presentation at San Antonio Breast Cancer Symposium, 2007. 21. Von Minckwitz G., Zielinski C., Maarteense E. et al. Capecitabine vs capecitabine + trastuzumab in patients with HER-2-positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment: The TBP phase III study (GBG 26/BIG 3-05). J Clin Oncol 2008;26(suppl): аbstr. 1025. 22. Von Minckwitz G., du Bois A., Schmidt M. et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a German breast group 26/breast international group 03-05 study. J Clin Oncol 2009;27(12):1999–2006. 23. Extra J.M., Antoine E.C., Vincent-Salomon A. et al. Favourable effect of trastuzumab (Herceptin) treatment in metastatic breast cancer patients: Results from the French Hermine cohort study. Breast Cancer Res Treat 2006;100 (Suppl 1):S102. 24. O’Shaughnessy J., Blackwell L., Burstein H. et al. A randomized study of lapatinib alone or

3–4 ’ 2 0 13 in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER-2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. Proc ASCO 2008 (Annual Meeting 2008); abstr. 1015. 25. Geyer C.E., Forster J., Lindquist D. et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355(26):2733–43. 26. Baselga J., Cortes J., Kim S.B. et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;336(2):109–19. 27. Lewis Phillips G.D., Li G., Dugger D. et al. Targeting HER-2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res 2008;68(22):9280–90. 28. Verma S., Miles D., Gianni L. et al. Trastuzumab Emtansine for HER-2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2012;367(19):1783–91. 29. Bidard F.C., Peeters D.J., Fehm T. et al. T-DM1 for HER-2-positive metastatic breast cancer (MBC): Primary results from TH3RESA, a phase 3 study of T-DM1 vs treatment of physician's choice. The European Cancer Congress, 2013.

М ам мо л о г и я

breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2007;1(25):18S(abstr. LBA100). 16. Wardley A., Anton-Torres A., Pivot X. et al. Trastuzumab plus docetaxel with or without capecitabine in patients with HER-2-positive advanced/metastatic breast cancer: First efficacy results from the Phase II MO16419 (CHAT) study. Breast Cancer Res Treat 2006;100(suppl 1):S101. 17. Wardley A., Pivot X., Morales-Vasquez F. et al. Randomized Phase II Trial of First-Line Trastuzumab Plus Docetaxel and Capecitabine Compared With Trastuzumab Plus Docetaxel in HER-2-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2010;28(6):976–83. 18. Kaufman B., Mackey J.R., Clemens M.R. et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptorpositive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009;27(33):5529–37. 19. Bartsch R., Wenzel K., Altorjai G. et al. Capecitabine and trastuzumab in heavily pretreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007;25(25):3853–8. 20. Von Minckwitz G., Vogel P., Schmidt M.

Лечение

OGRS 3-4-2013.indd 66

01.11.2013 11:37:16

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Опухолевые маркеры в диагностике рака тела матки (обзор литературы) Д.Б. Олькин, Л.И. Бокина, Е.А. Мустафина, В.В. Баринов, И.И. Бокин ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Дмитрий Борисович Олькин olkindmitry@yandex.ru Рак тела матки к концу прошлого столетия приобрел статус ведущей онкогинекологической патологии не только в экономически развитых странах, но и в странах третьего мира. Ведущими факторами, определяющими прогноз заболевания и выбор тактики лечения, являются распространенность опухоли и степень ее дифференцировки к моменту диагностики. Актуальным является поиск информативных и значимых показателей биологической активности опухоли, определяемых малоинвазивными лабораторными методами в до- и послеоперационном периодах, комбинация которых позволила бы дополнительно судить о распространенности и степени дифференцировки опухоли. В настоящее время не существует значимых опухолевых маркеров для скрининга и оценки прогрессирования рака тела матки, которые обладали бы высокой специфичностью и чувствительностью, хотя постоянно ведется их поиск. Ключевые слова: рак тела матки, опухолевые маркеры, CA-125, HE4, VEGF, ICAM1

Tumor markers in the diagnosis of cancer of the corpus uteri (a review of literature) D.B. Olkin, L.I. Bokina, E.A. Mustafina, V.V. Barinov, I.I. Bokin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Towards the end of the past century, cancer of the corpus uteri achieved the status of leading gynecologic cancer not only in developed countries, but also in Third World countries. The leading determinants of prognosis and treatment policy are tumor extent and grade at diagnosis. It is important to search for the informative and significant indicators of biological tumor activity, which are determined by pre- and postoperative mini-invasive laboratory studies, the combination of which could additionally judge the extent and grade of a tumor. At present, there are no significant tumor markers for the screening for and evaluation of progressive cancer of the corpus uteri, which would have a high specificity and sensitivity although their search is constantly underway worldwide.

Рак тела матки (РТМ) к концу прошлого столетия приобрел статус ведущей онкогинекологической патологии не только в экономически развитых странах, но и в странах третьего мира. За последние десятилетия отмечается постепенный и неуклонный рост заболеваемости РТМ, а также смертности от данной патологии, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в диагностике и лечении этого вида рака [1, 2]. Ведущими факторами, определяющими прогноз заболевания и выбор тактики лечения, являются распространенность опухоли и степень ее дифференцировки к моменту диагностики. Для определения риска неблагоприятного течения и клинического исхода РТМ в настоящее время используется система клинико-морфологических критериев, выявляемых после удаления опухоли. Эндоскопические методики и цитологическое исследование не всегда позволяют выявить опухоль на ранней стадии, гистологический же анализ материала, полученного при диагностическом выскабливании, позволяя определить наличие опухоли, не отражает реальную глубину и степень местного распространения процесса. В связи с этим актуальным

является поиск информативных и значимых показателей биологической активности опухоли, определяемых малоинвазивными лабораторными методами в дои послеоперационном периодах, комбинация которых позволила бы дополнительно судить о распространенности и степени дифференцировки опухоли. В настоящее время не существует значимых опухолевых маркеров для скрининга и оценки прогрессирования РТМ, которые обладали бы высокой специфичностью и чувствительностью, хотя в мире постоянно ведется их поиск. Изучаются раковые антигены, факторы роста, молекулы клеточной адгезии, цитокины, хемокины, гормоны и другие белки [3–5]. Опухолевыми маркерами называют вещества (преимущественно белковой природы), концентрация которых повышается либо в самой опухолевой ткани, либо в жидкостях организма, пораженного опухолью. от соединений, продуцируемых нормальными клетками, они отличаются качественно (опухолеспецифичные) или количественно (ассоциированные с опухолью, но присутствующие также в нормальных клетках). Возрастание в крови уровней таких марке-

Г и н е к о л о г и я

Key words: cancer of the corpus uteri, tumor markers, CA-125, HE4, VEGF, ICAM1

OGRS 3-4-2013.indd 67

01.11.2013 11:37:16

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ров часто указывает на развитие опухолевого процесса, дает дополнительную информацию о степени его распространенности (стадии болезни), а также об адекватности и эффективности выбранного метода лечения. Наиболее изученным опухолеассоциированным антигеном при раке женских половых органов является СА-125 – гликопротеин, который вырабатывается преимущественно клетками серозных злокачественных опухолей яичников, но может экспрессироваться на поверхности и других типов опухолевых клеток. Его концентрация в крови обычно пропорциональна размеру опухоли. Этот биомаркер широко используется в клинической практике для диагностики и мониторинга течения рака яичников. Хотя маркер СА-125 не является специфичным для РТМ, его повышенная концентрация наблюдается в 11–43 % случаев этого заболевания [6, 7]. В то же время имеются немногочисленные работы, посвященные взаимосвязи сывороточного уровня СА-125 при РТМ со стадией болезни [8]. Показано, что уровень СА-125 ассоциирован с глубиной инвазии опухоли в миометрий и метастазами в лимфатические узлы [9, 10]. Поскольку СА-125 является гликопротеином, локализованным на клеточной поверхности, его повышенный уровень в крови может указывать на диссеминацию опухолевых клеток, что свидетельствует об агрессивном поведении опухоли, или, другими словами, о ее высокой степени злокачественности [11]. В литературе есть указания на то, что сывороточная концентрация СА-125 коррелирует со степенью тяжести болезни, внематочным распространением опухоли, снижением выживаемости и неблагоприятным прогнозом в целом [8, 10, 12, 13]. Однако, несмотря на то что СА-125 рекомендуют использовать в качестве главного и независимого прогностического показателя при РТМ, следует иметь в виду, что у значительного числа пациенток после хирургического стадирования опухолевый процесс оказывается гораздо более распространенным, чем указывал на это уровень СА-125 до операции. Кроме того, уровень СА-125 часто оказывается повышенным в крови пациенток с отсутствием злокачественных новообразований, подвергшихся радиационному облучению брюшной полости [14]. Использование маркера СА-125 в комбинации с другими биохимическими показателями существенно повышает его чувствительность [5, 9, 15]. Также в последнее время изучается роль опухолевого маркера HE4 в диагностике степени миометральной инвазии при эндометриоидном РТМ [16]. HE4 (белок 4 эпидидимиса человека) принадлежит семейству ингибиторов протеиназ. Это кислый гликопротеин с 4 дисульфидными связями и молекулярной массой 25 кДа. Биологическая функция HE4

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

до конца не изучена. Предполагается, что он обладает антипротеиназной активностью, но протеиназа-мишень не известна, и в нормальном эпидидимисе он вовлечен в созревание спермы. Возможно, он обладает также антимикробной и противовоспалительной активностью. HE4 экспрессируется в нормальном эпителии репродуктивных органов, верхних дыхательных путей и поджелудочной железы. Повышенная продукция белка выявляется при раке яичника и эндометрия, редко – при распространенной форме аденокарциномы легких. Важно, что в нормальной ткани яичника наблюдается только минимальная экспрессия гена, кодирующего HE4. Изначально HE4 использовался для дифференциальной диагностики доброкачественных новообразований яичника от злокачественных с помощью индекса ROMA. Но в последнее время показана эффективность HE4 в качестве дооперационного маркера для оценки степени миометральной инвазии и, соответственно, необходимости выполнения лимфодиссекции у больных РТМ. В настоящее время большое внимание в онкогинекологии уделяется маркерам опухолевого ангиогенеза, поскольку рост опухоли невозможен без формирования новых кровеносных сосудов, обеспечивающих поступление кислорода и питательных веществ. В норме ангиогенез имеет большое значение в регуляции менструального цикла, особенно во вторую его фазу. Образование новых кровеносных сосудов необходимо для имплантации зародышевого пузыря, а также роста и развития плаценты [17]. Имеются доказательства того, что опухолевый ангиогенез играет существенную роль в развитии опухолей женских половых органов. Так, показано, что усиление плотности микрососудистой сети является индикатором появления и роста злокачественных новообразований, независимым прогностическим фактором для солидных опухолей. Кроме того, применение антиангиогенных препаратов, направленных на угнетение опухолевого ангиогенеза, существенно подавляет рост опухоли [18]. Стимуляция ангиогенеза во время роста опухоли является результатом нарушения баланса между про- и антиангиогенными факторами вследствие усиленной экспрессии активаторов ангиогенеза на фоне снижения антиангиогенных факторов. Немаловажное значение в качестве опухолевого маркера при РТМ имеет VEGF – васкулоэндотелиальный фактор роста, сигнальный белок, который стимулирует развитие новых кровеносных сосудов, способствуя тем самым неоваскуляризации опухоли и, возможно, связанной с этим ранней ее диссеминации. Связывание VEGF с рецепторами на поверхности опухолевых клеток активирует внутриклеточную ти-

OGRS 3-4-2013.indd 68

01.11.2013 11:37:16

розинкиназу, что служит пусковым импульсом для каскада нисходящих сигналов, запускающих формирование капилляров и их продвижение вглубь опухоли. Поскольку VEGF и его рецепторы в высокой степени экспрессируются в опухолях тела матки, данный сигнальный путь может играть важную роль в развитии этого вида рака. Тем не менее, имеющиеся в литературе данные относительно связи этого фактора с распространенностью опухолевого процесса при РТМ неоднозначны. По некоторым данным, экспрессия VEGF в злокачественных опухолях сочетается с усилением метастатической активности и снижением продолжительности жизни [19]. В других исследованиях, напротив, показано снижение уровня VEGF в сыворотке крови на более поздних стадиях РТМ [20]. Следует также учесть, что данный фактор не является специфичным для одного типа опухолей, его повышенная концентрация наблюдается и при других злокачественных новообразованиях [21, 22]. Активно изучаются нарушения эндотелиальной функции у больных злокачественными новообразованиями. С помощью эндотелия осуществляется регуляция тонуса сосудов, процессов гемостаза, адгезии и агрегации тромбоцитов, синтеза медиаторов воспаления и ростовых факторов. Значительную роль в патогенезе рака играют адгезивные белки, факторы роста и их рецепторы. Адгезия клеток к стенке сосуда регулируется путем экспрессии на эндотелиальных клетках различных адгезивных молекул. Одной из таких молекул является трансмембранный гликопротеин ICAM-1, принадлежащий к суперсемейству иммуноглобулинов. ICAM-1 в небольших количествах присутствует на поверхности многих типов клеток. Его экспрессия увеличивается при различных заболеваниях в ответ на действие цитокинов, таких как эпидермальный и тромбоцитарный факторы роста, фактор некроза опухоли  (TNF-) и интерлейкин-1. Обнаружено, что у больных злокачественными новообразованиями увеличение титров ICAM-1 в сыворотке крови связано с опухолевым ростом, наличием отдаленных метастазов и плохим прогнозом в целом [23]. Наиболее вероятным механизмом увеличения ICAM-1 в сыворотке крови является протеолитическое расщепление мембраносвязанного ICAM-1 на поверхности опухолевых клеток. ICAM-1 является костимулирующим фактором, который стабилизирует рецепторное взаимодействие между опухолевыми клетками и Т-лимфоцитами [24]. ICAM-1 может функционировать как иммуносупрессорный агент, блокируя интегрин LFA-1 на поверхности Т-лимфоцитов и подавляя тем самым их связывание с ICAM-1 на поверхности клеток опухоли [25]. Таким образом, вследствие потери иммунного контроля высокие концентрации ICAM-1 в сыворотке

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

крови могут ускорить метастатический процесс. Взаимосвязь уровня ICAM-1 с распространенностью и степенью злокачественности опухоли при РТМ не изучалась. Но, с учетом вышеизложенного, исследование ICAM-1 в качестве предиктора опухолевого роста является вполне обоснованным. На любую опухоль организм реагирует как на чужеродную ткань, пытаясь ее элиминировать. Активация иммунной системы приводит к выбросу провоспалительных цитокинов, в частности TNF-, который является основным медиатором апоптоза, воспаления и иммунного ответа. Этот цитокин играет ключевую роль в патогенезе многих заболеваний, в том числе рака. TNF- представляет собой тримерный белок, который может продуцироваться как самими опухолевыми клетками, так и макрофагами, окружающими опухоль или инфильтрирующими в нее. Его биологическая роль при злокачественных опухолях хорошо изучена. Эффект TNF- опосредуется двумя его рецепторами (TNFR-I, или р55, и TNFR-II, или р75). Уже давно обнаружено, что у пациентов, страдающих раком, наблюдается повышенный уровень этого цитокина [26]. Доказано, что TNF- обладает цитотоксическим действием по отношению к опухолевым клеткам [27]. Однако, оставаясь в организме продолжительное время, он теряет свою противоопухолевую активность. Это может происходить вследствие полимеризации цитокина, утраты рецепторов опухолевыми клетками, усиления продукции анти-TNF-антител, обнаруженных у пациентов с хронической инфекцией или карциномами. Как известно, высокая экспрессия TNF- наблюдается на поверхности эндометрия [28], и он играет немаловажную роль в развитии опухоли, запуская каскад реакций, приводящих к экспрессии онкогенов NF-B и с-jun, которые индуцируют апоптоз и пролиферацию. Тем не менее, определение самого TNF-в крови, секретах и тканях не имеет существенной диагностической ценности, так как он быстро сорбируется на клетках и тканях. Участие TNF- в онкопатологии легко можно определить благодаря тому, что связывание его со «своими» рецепторами, в основном с рецептором р55 (р75 играет модулирующую роль, участвует в усилении сигнала), приводит к их диссоциации с клеточной поверхности и переходу в растворимую форму. Высокий уровень растворимого р55 в крови является чувствительным маркером как активно прогрессирующих, так и постоянно рецидивирующих и метастазирующих опухолей [29]. В некоторых исследованиях показано, что предоперационная концентрация р55 и р75 в сыворотке крови пациенток, страдающих РТМ, коррелирует с распространенностью и стадией опухоли и может быть чувствительным индикатором опухолевой активности [30, 31].

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 69

01.11.2013 11:37:16

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Еще одним независимым прогностическим показателем, отражающим активацию онкогенов и геновсупрессоров, является определяемый в тканях белок – HER-2/neu. Данный белок относится к семейству тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста, играющих важную роль в клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе. Нарушение функции гена HER-2/neu обнаружено при многих опухолях человека. Установлена взаимосвязь между повышенной экспрессией HER-2/neu и снижением выживаемости онкологических больных. Кроме того, экспрессия HER-2/neu ассоциируется с ранними рецидивами и может применяться для выявления степени агрессивности опухолевых клеток [32]. По данным литературы, избыточная экспрессия обнаруживается примерно у 23 % больных РТМ [33]. Внеклеточный домен рецептора (р185) высвобождается с поверхности раковых клеток и циркулирует в крови, где возможно его определение иммунологическими методами. Число работ, посвященных изучению уровня р185 в крови онкологических больных, невелико [34, 35]. По некоторым данным литературы, повышенный уровень этого рецептора в сыворотке крови при раке молочной железы напрямую зависит от его экспрессии в опухолевой ткани [36], в то время как при раке яичников подобной корреляции не выявлено [37]. На сегодняшний день не существует единого мнения о прогностической ценности р185 и пока не сформирована клинико-лабораторная концепция использования фактора. В настоящее время доказано системное воздействие злокачественной опухоли на организм-опухоленоситель. По механизмам развития опухолевая интоксикация является примером воздействия местного процесса на все жизненно важные системы и органы. Возникновению и развитию большинства опухолей сопутствует каскадное накопление нарушений, затрагивающих все виды обмена веществ. Выявление этих нарушений на разных этапах опухолевого роста имеет решающее значение как для понимания распространенности, так и для оценки механизмов прогрессирования опухоли. В частности, развитие опухоли сопровождается окислительной модификацией биополимеров, что влечет за собой изменение их функции и физиологической активности. Это приводит к повреждающему действию опухоли на организм и появлению в крови так называемых индикаторов опухолевого процесса. Метаболический статус организма онкологических больных характеризуется преобладанием катаболических реакций, что выражается понижением содержания общего белка, увеличением концентрации малонового диальдегида, диеновых конъюгатов; возникает дисбаланс между оксидантной и антиоксидантной системами [38].

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Молекулы средней массы, являясь продуктами распада белков, действуют как вторичные эндотоксины, вызывая расстройство различных физиологических процессов. Они способны формировать прочные комплексы с транспортными системами крови, делая их функционально инертными. В таких условиях происходит конформационная модификация транспортных компонентов в крови (альбумина, эритроцитов). Эти метаболические сдвиги, предположительно, зависят от стадии, распространенности и агрессивности опухоли. Как показали исследования [39], степень тяжести состояния больных раком легкого коррелирует со степенью нарушения транспортной способности и функции альбумина. Интенсивность свободнорадикальных процессов, которая оценивалась по содержанию диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, карбонильных производных белков, среднемолекулярных пептидов, битирозина, SH-групп белков в крови, варьирует в зависимости от стадии рака легкого [40]. На сегодняшний день в клинической онкологии не существует по-настоящему надежного теста, позволяющего построить прогноз распространенности опухолевого процесса у больных РТМ на дооперационном этапе. Для некоторых маркеров показана взаимосвязь с распространенностью и прогрессированием РТМ [5, 12, 13, 16]. Однако ни один из них не удовлетворял требованиям практической онкологии из-за невысокой специфичности и чувствительности. Предпринимаются попытки создания диагностических панелей с применением комплексного (мультимаркерного) подхода, с помощью которого удается повысить диагностическую ценность показателей, используемых для выявления рака [4, 5, 41, 42]. Есть основания полагать, что использование маркеров в совокупности существенно повышает их диагностическую ценность в качестве критериев оценки опухолевой прогрессии. Выраженность каждого из индикаторов опухолевого роста может не резко отличаться от величин при благоприятном прогнозе, но если повышается концентрация всех факторов в крови, это свидетельствует о высоком риске опухолевой прогрессии. Таким образом, в настоящее время нет сведений о диапазоне значений и пороговых величинах СА-125, VEGF, ICAM-1, TNF-, рецепторов р55 и р185 и показателей опухолевой токсичности при РТМ. Тем не менее, их расстановка по степени информативности перспективна, поскольку может помочь в выявлении маркеров, максимально коррелирующих со стадией и степенью дифференцировки опухоли. Это даст возможность осуществлять оценку степени распространенности РТМ на дооперационном этапе, дополняя результаты исследований на тканевом уровне.

OGRS 3-4-2013.indd 70

01.11.2013 11:37:16

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

1. Заридзе Д.Г., Мень Т.Х. Приоритетные направления противораковой борьбы в России. Рос онкол журн 2001;(5):5–14. 2. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59(4):225–49. 3. Kanat-Pektas M., Yenicesu O., Gungor T., Bilge U. Predictive power of sexual hormones and tumor markers in endometrial cancer. Arch Gynecol Obstet 2010;281(4):709–15. 4. Takano M., Kikuchi Y., Asakawa T. et al. Identification of potential serum markers for endometrial cancer using protein expression profiling. J Cancer Res Clin Oncol 2010;136(3):475–81. 5. Kuninaka S., Yano T., Yokoyama H. et al. Direct influences of pro-inflammatory cytokines (IL-1beta, TNF-alpha, IL-6) on the proliferation and cell-surface antigen expression of cancer cells. Cytokine 2000;12(1):8–12. 6. Cherchi P.L., Dessole S., Ruiu G.A. et al. The value of serum CA 125 and association CA 125/ CA 19-9 in endometrial carcinoma. Eur J Cynaecol Oncol 1999;20(4):315–7. 7. Ginath S., Menczer J., Fintsi Y. et al. Tissue and serum CA125 expression in endometrial cancer. Int. J. Gynecol Cancer 2002;12(4):372–5. 8. Molina R., Auge J.M., Escudero J.M. et al. Evaluation of tumor markers (HER-2/neu oncoprotein, CEA, and CA 15.3) in patients with locoregional breast cancer: prognostic value. Tumour Biol 2010;31(3):171–80. 9. Chung H.H., Kim J.W., Park N.H. et al. Use of preoperative serum CA-125 levels for prediction of lymph node metastasis and prognosis in endometrial cancer. Chung Acta Obstet Gynecol Scand 2006;85(12):1501–5. 10. Sebastianelli A., Renaud M.C., Gregoire J. et al. Preoperative CA 125 tumor marker in endometrial cancer: correlation with advanced stage disease. J Obstet Gynaecol Can 2010;32(9):856–60. 11. Frumovitz M., Singh D.K., Meyer L. et al. Predictors of final histology in patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004;95(3):463–8. 12. Gadducci A., Cosio S., Carpi A. et al. Serum tumour markers in the management of ovarian, endometrial and cervical cancer. Biomed Pharmacother 2004;58(1):24–38. 13. Powell J.L., Hill K.A., Shiro B.C. et al. Preoperative serum CA 125 levels in treating endometrial cancer. J Reprod Med 2005;50(8):585–90. 14. Carpenter P.M., Gamboa G.P., Dorion G.E. et al. Radiation-induced CA 125 production by mesothelial cells. Gynecol Oncol 1996;63(3):328–32. 15. Akhmedkhanov A., Zeleniuch-Jacquotte A., Toniolo P. Role of exogenous and endogenous hormones in endometrial cancer: review of the

evidence and research perspectives. Ann NY Acad Sci 2001;943:296–315. 16. Moore R.G., Miller C.M., Brown A.K. et al. Utility of tumor marker HE4 to predict depth of myometrial invasion in endometrioid adenocarcinoma of the uterus. Int J Gynecol Cancer 2011;21(7):1185–90. 17. Obermair A., Preyer O., Leodolter S. Angiogenesis in gynecology and obstetrics. Wien Klin Wochenschr 1999;111(7):262–77. 18. MacLean A.B., Reid W.M., Rolfe K.J. et al. Role of angiogenesis in benign, premalignant and malignant vulvar lesions. J Reprod Med 2000;45(8):609–12. 19. Dobrzycka B., Terlikowski S.J., Kwiatkowski M. et al. Prognostic significance of VEGF and its receptors in endometrial cancer. Ginekol Pol 2010;81(6):422–5. 20. Linkov F., Gu Y., Arslan A.A. et al. Reliability of tumor markers, chemokines, and metastasisrelated molecules in serum. Eur Cytokine Netw 2009;20(1):21–6. 21. West A.F., O'Donnell M., Charlton R.G. et al. Correlation of vascular endothelial growth factor expression with fibroblast growth factor-8 expression and clinico-pathologic parameters in human prostate cancer. Br J Cancer 2001;85(4):576–83. 22. Price D.J., Miralem T., Jiang S. et al. Role of vascular endothelial growth factor in the stimulation of cellular invasion and signaling of breast cancer cells. Cell Growth Differ 2001;12(3):129–35. 23. Nakata B., Hori T., Sunami T. et al. Clinical significance of serum soluble intercellular adhesion molecule 1 in gastric cancer. Clin Cancer Res 2006;6(3):1175–9. 24. Yoo N.C., Chung H.C., Chung H.C. et al. Synchronous elevation of soluble intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) correlates with gastric cancer progression. Yonsei Med J 1998;39(1):27–36. 25. Becker J.C., Termeer C., Schmidt R.E., Bröcker E.B. Soluble intercellular adhesion molecule-1 inhibits MHC-restricted specific T cell/tumor interaction. J Immunol 1993;151(12):7224–32. 26. Burger R.A., Darcy K.M., DiSaia P.J. et al. Association between serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors/CA 125 and disease progression in patients with epithelial ovarian malignancy: a gynecologic oncology group study. Cancer 2004;101(1):106–15. 27. Dotters D.J. Preoperative CA 125 in endometrial cancer: is it useful? Am J Obstet Gynecol 2008;182(6):1328–34. 28. Tabibzadeh S., Satyaswaroop P.G., von Wolff M., Strowitzki T. Regulation of TNF-alpha mRNA expression in endometrial cells by TNF-alpha and by oestrogen withdrawal. Mol Hum Reprod 1999;5(12):1141–9.

29. Balkwill F.R. Inflammation and cancer: the TNF connection. Am Assoc Cancer Res Educ Book 2007. P. 39–42. 30. Grosen E.A., Granger G.A., Gatanaga M. et al. Measurement of the soluble membrane receptors for tumor necrosis factor and lymphotoxin in the sera of patients with gynecologic malignancy. Gynecol Oncol 1993;50(1):68–77. 31. Gadducci A., Ferdeghini M., Fanucchi A. et al. Serum levels of soluble receptors for tumor necrosis factor (p55 and p75 sTNFr) in patients with cervical cancer. Oncol Rep 1996;3(5):891–4. 32. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Любимова Н.В. Биологические маркеры опухолей: методические аспекты и клиническое применение. Вестн Моск онкол о-ва 2007;(1):6–7. 33. Engelsen I.B., Stefansson I.M., Beroukhim R. et al. HER-2/neu expression is associated with high tumor cell proliferation and aggressive phenotype in a population based patient series of endometrial carcinomas. Int J Oncol 2008;32(2):307–16. 34. Кушлинский И.Е. Растворимый фрагмент рецептора HER-2/neu в сыворотке крови больных раком молочной железы с различным уровнем экспрессии этого белка в опухоли. Клин лаб диагност 2007;(9):18–21. 35. Прохорова В.И. Биологические основы использования растворимого рецептора р185 в прогнозировании результатов лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы. Ars Medica 2010;(1):95–9. 36. Santarosa M., Favaro D., Quaia M. et al. Expression and release of intercellular adhesion molecule-1 in renal-cancer patients. Int J Cancer 1995;62(3):271–5. 37. Hoopmann M., Sachse K., Valter M.M. et al. Serological and immunohistochemical HER-2/ neu statuses do not correlate and lack prognostic value for ovarian cancer patients. Eur J Cancer Care 2010;19(6):809–15. 38. Pejic S., Todorovic A., Stojiljkovic V. et al. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in endometrium of patients with polyps, myoma, hyperplasia and adenocarcinoma. Reprod Biol Endocrinol 2009;7:149. 39. Смолякова Р.М. Оценка связывающей способности и транспортной функции сывороточного альбумина у больных раком легкого. Новости хир 2005;13(1–4):78–84. 40. Белоногов Р.Н. Окислительная модификация белков и липидов плазмы крови больных раком легкого. Сиб онкол журн 2009;(4):48–51. 41. Farias-Eisner G., Su F., Robbins T. et al. Validation of serum biomarkers for detection of early- and late-stage endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2010;202(1):73.e1–5. 42. Zhu L.R., Zhang W.Y., Yu L. et al. Serum proteomic features for detection of endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 2006;16(3):1374–8.

Г и н е к о л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

OGRS 3-4-2013.indd 71

01.11.2013 11:37:16

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Малигнизация эндометриоидных кист в аспекте магнитно-резонансного исследования: семиотика и диагностические ошибки Е.А. Юхно1, И.А. Трофименко1, 2, Г.Е. Труфанов1 1Кафедра

рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург; 2ГУЗ «Городская больница № 40», Санкт-Петербург Контакты: Елена Антоновна Юхно l55@yandex.ru На примере 12 клинических случаев (из 117 больных с эндометриомами, находившихся на диспансерном наблюдении) проанализированы результаты комплексного магнитно-резонансного исследования при малигнизации эндометриоидных кист яичников. Появление в кисте васкуляризированного солидного компонента, увеличение размеров кисты и регресс феномена «затенения» на Т2-взвешенных изображениях оказались достоверными признаками малигнизации эндометриоидных кист, тогда как наличие в кисте тканевого компонента следует дифференцировать между малигнизацией, децидуализацией и формированием воспалительных грануляций. Магнитно-резонансная томография является информативным способом неинвазивной диагностики злокачественной трансформации эндометриоидных кист яичников. Ключевые слова: эндометриоз, эндометриоидная киста яичника, рак яичника, магнитно-резонансная томография

Malignant transformation of endometriosis: pearls and pitfalls at magnetic resonance imaging 1The

Ye.A. Yukhno1, I.A. Trofimenko1, 2, G.Ye. Trufanov1 Department of Radiology and Nuclear Medicine, S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defence of Russia, Saint Petersburg; 2State Hospital № 40, Saint Petersburg

The article analyzes magnetic resonance images of the 117 patients with endometrioid ovarian cysts including 12 patients with ovarian cancer raised from endometrioid cysts. Such symptoms as vascularized solid component formation, cyst enlargement and T2-shading regression showed strong correlation with malignant transformation of endometrioid cyst. The solid component within the cyst needs to be differentiated between malignant tumor growth, decidualization and inflammatory tissue. Magnetic resonance imaging is a powerful non-invasive method of malignant transformation of the endometrioid ovarian cysts.

Г и н е к о л о г и я

Key words: endometriosis, endometrioid ovarian cyst, ovarian cancer, magnetic resonance imaging

Введение Эндометриоз справедливо называют болезнью-загадкой XX века. На сегодняшний день он остается центральной медико-социальной проблемой современной медицины, так как занимает 3-е место в структуре гинекологической заболеваемости после воспалительных патологий и миомы матки и поражает до 50 % женщин репродуктивного возраста, приводя к функциональным и структурным изменениям в репродуктивной системе, что значительно ухудшает качество жизни [1, 2]. В Российской Федерации за последнее десятилетие показатель заболеваемости эндометриозом на 100 тыс. женского населения увеличился на 36,2 % [3]. Увеличение частоты заболеваемости эндометриозом обусловлено как ухудшением экологической обстановки и стрессовым фактором, так и усовершенствованием диагностики с использованием сонографии, лапароскопии, компьютерной и магнит-

но-резонансной томографии (МРТ), гистероскопии и других методов исследования. Малигнизация эндометриоза представляется редким явлением и остается нерешенной научной и клинической проблемой. По данным различных специалистов, это явление встречается в 0,6–11,4 % случаев у пациенток с генитальной формой эндометриоза, и этот показатель превышает распространенность злокачественных опухолей внутренних половых органов у женщин в среднем в популяции [4–8]. Гистологически злокачественные опухоли, происходящие из генитального эндометриоза, отличаются от эпителиальных раков, формирующихся de novo, и выделяются в отдельную группу; с позиции гистологии такие опухоли соответствуют светлоклеточным (14,8 %) и эндометриоидным (66,7 %) карциномам [9]. При этом 75 % опухолей происходит из эндометриоидных кист яичников и только 25 % – из экстраовариальных локализаций процесса [10, 11].

OGRS 3-4-2013.indd 72

01.11.2013 11:37:16

Впервые о злокачественном перерождении эндометриоза сообщил J.A. Sampson (1925), определив патологические критерии злокачественного процесса в эндометриоидном очаге: наличие раковой и доброкачественной эндометриоидной ткани в одном и том же органе; возникновение опухоли в эндометриоидной ткани; полное окружение клеток опухоли эндометриоидными клетками. Концепция этиопатогенеза злокачественного перерождения эндометриоза до сих пор неясна. В качестве основного провоцирующего фактора рассматривают гиперэстрогению, поэтому пристальному наблюдению должны подвергаться женщины репродуктивного возраста [12, 13]. Пик злокачественной трансформации эндометриоидных кист яичников приходится на возраст 35–55 лет, что на 10–20 лет меньше, чем у пострадавших от рака яичников без сопутствующего эндометриоза, и чаще соответствует репродуктивному периоду [4–6, 14]. По данным мировой литературы, прогноз при опухолях из эндометриоидных кист и очагов наружного генитального эндометриоза лучше, чем при обычных эпителиальных злокачественных опухолях яичников [10, 15, 16]. Пятилетняя выживаемость при недиссеминированных формах составляет 65 %, при диссеминированных – 10 %. При распространенном эндометриозе даже после удаления матки и придатков сохраняется риск гиперплазии эндометриоидной ткани и малигнизации экстраовариального эндометриоза, несмотря на эстрогенную заместительную терапию [17]. Таким образом, ранняя диагностика имеет большое значение для прогноза заболевания и сохранения фертильной функции и тем самым влияет на здоровье не только женщины, но и семьи. В настоящее время все большее значение в ранней диагностике опухолей придатков матки приобретает неинвазивный метод исследования – МРТ. Высокий диагностический потенциал МРТ определяется возможностью дифференцировки различий тканевых структур на основе их физических параметров (протонной плотности, времени релаксации Т1 и Т2), что в сочетании с использованием различных импульсных последовательностей и возможностью получения изображений в произвольной плоскости, а также применения контрастного усиления и методики магнитнорезонансной (МР) диффузии позволяет проводить дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных процессов в органах малого таза у женщин [18–28]. По данным ряда исследований, чувствительность МРТ в выявлении наружного генитального эндометриоза составляет 90,3 %, превышая показатели сонографии (78,5 %) [29, 30]. При планировании оператив-

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

ного лечения МРТ позволяет с высокой степенью точности оценить распространенность процесса в полости таза и тем самым сократить время операции и снизить вероятность пропуска очагов в трудных для оценки локализациях при лапароскопическом вмешательстве. Ввиду того, что малигнизация представляет собой достаточно редкое осложнение эндометриоза, скрининговые исследования рака яичников в данной группе пациенток не проводятся. Повышение уровня онкомаркера СА-125 в целом характерно для эндометриоза и не может служить признаком злокачественной трансформации процесса. Цели настоящей работы – обобщение результатов злокачественной трансформации эндометриоидных кист яичников с помощью МР-исследования и определение диагностически значимых симптомов в дифференциальной диагностике доброкачественного и злокачественного процесса. Материалы и методы Анализ основан на результатах МРТ 12 больных с верифицированной малигнизацией эндометриоидных кист яичников (из 117 пациенток с эндометриомами, находившихся на диспансерном наблюдении). Срок наблюдения составил от 6 до 36 мес (с января 2008 г. по июль 2012 г.). Обследование с помощью МРТ проводили с периодичностью 1 раз в 6 мес. Средний возраст пациенток на момент установления диагноза составил 36 ± 6 лет. Шесть обследованных отмечали бессимптомное течение заболевания, остальные жаловались на тянущие боли внизу живота и нарушение менструального цикла, 1 из пациенток – на дизурию. У 10 женщин зарегистрировано повышение уровня онкомаркера СА-125. Пять пациенток получали гормональную терапию в течение от 1 до 3 лет. Всем пациенткам выполнено хирургическое лечение. Во всех случаях диагноз был верифицирован по данным патоморфологического исследования. Распределение стадий злокачественного процесса по FIGO и степени дифференцировки опухоли в группе женщин с карциномой яичников представлено в таблице. Все пациентки проходили обследование на МРсистемах с напряженностью поля 1,5 Тл (Magnetom Symphony и Espree, Siemens) с применением 6-канальной поверхностной катушки. Сбор данных осуществлялся в строгом соответствии со стандартизированным протоколом, который предполагал получение 3 серий Т2-взвешенных изображений (ВИ) в последовательности spin-echo (в 3 плоскостях) с параметрами: TR/ TE 6114/105 мс, толщина среза 3 мм, расстояние между срезами 0/0,6 мм, матрица сбора данных 320 × 256; а также Т1-ВИ в аксиальной плоскости в последовательности spin-echo: TR/TE 732/14 мс, толщина среза

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 73

01.11.2013 11:37:16

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Распределение обследованных женщин с карциномой яичников по стадиям (FIGO) и гистологическим типам опухоли Стадия Гистологический тип опухоли Ia

IIa

IIb

Светлоклеточный рак, n

Эндометриоидная карцинома, n

–

Г и н е к о л о г и я

4 мм, расстояние между срезами 0,8 мм, матрица сбора данных 320 × 256, с применением протокола подавления МР-сигнала от жировой ткани, поле обзора – 250–300 мм. Помимо стандартных морфологических последовательностей получали диффузионно-взвешенные изображения (ДВИ) в косой плоскости по короткой или длинной оси тела матки с подавлением сигнала от жировой ткани и следующими параметрами сбора данных: TR/TE – 3400/102 мс, b-факторы 0, 400 и 800 с/мм2, толщина среза 4 мм, расстояние между срезами 0,8 мм, матрица сбора данных 128 × 128. Для анализа ДВИ применяли карты измеряемого коэффициента диффузии (ИКД, apparent diffusion coefficient – ADC), автоматически генерируемые МР-системой. На ДВИ с фактором взвешенности b = 800 с/мм2 вручную выбирали максимальную возможную область интереса, соответствующую опухолевой ткани, которую затем переносили на карту ИКД. После этого выполняли динамическое контрастное усиление с использованием 3D-последовательности gradient echo и болюсным введением гадолинийсодержащего парамагнитного контрастного препарата из расчета 0,1 ммоль/кг массы тела со скоростью 2–3 мл/с. Параметры сбора данных были следующими: TR/TE – 8,34/2,82 мс, толщина среза 2 мм, расстояние между срезами 0 мм, матрица сбора данных 256 × 256, время сбора 1 серии 40 с, суммарное время сбора данных 5 мин. На рабочей станции выполняли

IIс

IIIb

IIIc

субтракцию изображений (вычитание преконтрастных серий из постконтрастных) и оценку начального и отсроченного контрастного усиления с дальнейшим построением динамических кривых захвата и выведения контрастного вещества образованием. Оценивали размеры образования, толщину стенки образования и перегородок, характер интенсивности МР-сигнала от солидного и жидкостного компонентов, параметры динамического контрастного усиления (интенсивность максимального накопления контрастного вещества и время до максимального контрастирования). Суммарное время МР-исследования, включая контрастное усиление, не превышало 30 мин. Результаты и обсуждение Немалигнизированные эндометриоидные кисты преимущественно характеризовались однокамерной структурой с толщиной капсулы 2–4 мм. В ряде случаев в кистах присутствовали 1–3 одиночные перегородки толщиной до 3 мм. На Т2-ВИ сигнальные характеристики содержимого эндометриоидных кист яичников были достаточно вариабельны: с одинаковой частотой (30 %) регистрировали гиперинтенсивный сигнал и изоинтенсивный по сравнению с наружным миометрием сигнал, в 40 % случаев – гипоинтенсивный сигнал с эффектом «затенения» (так называемый shading-эффект), определяющимся уменьшением времени Т2. Решающим диагно-

Рис. 1. Пациентка 25 лет с эндометриоидной кистой левого яичника. На Т2-ВИ в аксиальной плоскости (а) содержимое кисты имеет МР-сигнал низкой интенсивности. На Т1-ВИ и Т1-ВИ FS в той же плоскости (б, в) содержимое кисты характеризуется гиперинтенсивным МР-сигналом (образование указано стрелкой)

OGRS 3-4-2013.indd 74

01.11.2013 11:37:16

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ а

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Рис. 2. Пациентка 24 лет с крупной эндометриоидной кистой правого яичника. Содержимое кисты демонстрирует характерные сигнальные характеристики на Т2-ВИ (а) и Т1-ВИ FS (б); на ДВИ (в) содержимое кисты выглядит гипоинтенсивным за счет Т2-black-out-эффекта со снижением ИКД (г) до 1,1 × 10–3 мм2/с

Нередко в полости кист присутствовали тромбы, характеризующиеся сигналом низкой интенсивности в Т1- и Т2-взвешенности (на Т2-ВИ интенсивность сигнала от тромба обычно ниже, чем от миометрия, и близка к интенсивности сигнала от поперечнополосатых мышц (рис. 3). В отличие от истинного тканевого компонента внутрипросветный тромб не накапливал контрастный препарат. Оптимально оценить накопление контрастного препарата с учетом исходно яркого сигнала от содержимого кисты позволяли субтракционные изображения. При динамическом контрастном усилении стенка кисты постепенно, без выраженного пика накапливала контрастный препарат с умеренной степенью интенсивности (от 30 до 80 %), отставая по этому показателю от стромы материнского яичника (рис. 4).

Рис. 3. Пациентка 36 лет. Эндометриоидные кисты яичников с тромбами в просвете. На Т2-ВИ (а) и Т1-ВИ FS (б) в корональной плоскости оба яичника содержат толстостенные кисты с геморрагическим содержимым и внутрипросветными тромбами (стрелки), сигнал от которых в обоих типах взвешенности снижен и идентичен сигналу от скелетных мышц

Г и н е к о л о г и я

стическим признаком эндометриоидных кист являлось выраженное усиление интенсивности МР-сигнала в Т1-взвешенности (рис. 1). Такие специфичные сигнальные характеристики содержимого кист определяются высокой концентрацией белка и продуктов деградации гема, наличие которых обусловлено повторными кровоизлияниями в просвет кисты. На ДВИ содержимое таких кист характеризовалось резким ограничением диффузии с низкими значениями ИКД и вариабельным сигналом на изображениях с высоким фактором взвешенности. Так, на ДВИ кисты с гиперинтенсивным содержимым на Т2-ВИ демонстрировали яркий сигнал за счет shine-through-эффекта, а кисты с гипоинтенсивным сигналом на Т2-ВИ – сигнал низкой интенсивности за счет black-outэффекта (рис. 2).

OGRS 3-4-2013.indd 75

01.11.2013 11:37:16

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ а

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Г и н е к о л о г и я

Рис. 4. Пациентка 41 год. Динамическое контрастное усиление стенки эндометриоидной кисты правого яичника. Т2-ВИ в сагиттальной плоскости (а), Т1-ВИ FS в сагиттальной плоскости до (б) и через 3 мин после (в) внутривенного контрастного усиления; субтракционное изображение с кривой накопления контрастного препарата во времени (г). Стенка кисты демонстрирует отсроченное умеренное накопление контрастного препарата

Типичным признаком эндометриоидных кист является их множественность, часто в процесс вовлечены оба яичника. Яичники, безусловно, являются наиболее частой локализацией наружного генитального эндометриоза, однако множественные эндометриоидные кисты в подавляющем большинстве случаев сочетаются с инфильтратами других тазовых локализаций (рис. 5). Признаками малигнизации эндометриоидных кист являлись: увеличение размеров кисты, появление в ней тканевого компонента, накапливающего контрастный препарат, а также повышение интенсивности сигнала от содержимого кисты на Т2-ВИ. Появляющийся при малигнизации кист тканевой компонент характеризовался сигналом низкой интенсивности по сравнению с миометрием на Т2-ВИ, гипоинтенсивным сигналом на Т1-ВИ. Для динамического

контрастного усиления было характерно раннее и интенсивное (> 100 %) накопление контрастного препарата и его длительное удерживание (фаза плато динамической кривой) (рис. 6). В отличие от опухолей предстательной и молочной железы, раннее вымывание контрастного препарата из тканевого компонента опухоли при овариальных раках не является специфичным признаком злокачественности. Несмотря на то что формирование в эндометриоидной кисте солидного компонента является надежным признаком ее злокачественной трансформации, этот признак не может считаться патогномоничным, так как способен отражать формирование воспалительных гранулем и децидуализацию кисты. При децидуализации по внутренней поверхности эндометриоидной кисты появляются тканевые разрастания с дольчатыми контурами, иногда негомо-

Рис. 5. Пациентка 29 лет. Эндометриоидные кисты яичников и ретроцервикальный эндометриоз. На Т2-ВИ (а) и Т1-ВИ FS (б) в аксиальной плоскости оба яичника содержат эндометриоидные кисты (пунктирные стрелки), они подтянуты в дугласово пространство, где по срединной линии определяется инфильтрат с лучистыми контурами, точечными кровоизлияниями и отрицательным масс-эффектом, распространяющийся на заднюю стенку тела матки и стенку прямой кишки, – наружный генитальный эндометриоз (сплошные стрелки)

OGRS 3-4-2013.indd 76

01.11.2013 11:37:16

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ а

250

Интенсивность сигнала, %

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

200 150 100 50 0 0

0,5

2 3 время, мин

генной структуры, характеризующиеся сигналом высокой интенсивности на Т2-ВИ, напоминающим сигнал от эндометрия. На Т1-ВИ такая ткань демонстрирует сигнал низкой интенсивности и более контрастна на фоне геморрагического содержимого, чем на Т2-ВИ; рисунок накопления контрастного препарата при этом идентичен таковому в эндометрии, с умеренным подъемом динамической кривой и последующим выходом ее на плато, ИКД понижен, как это часто бывает в секреторном эндометрии (рис. 7). Такие изменения наиболее часто наблюдаются при беременности и обычно регрессируют в послеродовом периоде. Более сложными для дифференциальной диагностики являются случаи, когда солидный компонент соответствует воспалительной (грануляционной) ткани. Такой компонент демонстрирует сигнал пониженной интенсивности в Т1- и Т2-взвешенности с умеренным накоплением контрастного препарата без выраженного пика и без вымывания. Ввиду пониженного сигнала от ткани на Т2-ВИ сигнал на ДВИ с вы-

соким фактором взвешенности будет оставаться низким (black-out-эффект). Число таких наблюдений с последующей верификацией как в нашей практике, так и в доступной литературе ограниченно. Таким образом, не может быть предложено надежных критериев дифференциации такого рода изменений от малигнизации, и пациенткам этой категории показано оперативное лечение (рис. 8). Ограничение диффузии от солидного компонента кист также наблюдается как при децидуализации, формировании полиповидных разрастаний эндометриоидной ткани в кистах, так и при малигнизации. При количественном анализе диффузии опухолевая ткань, формирующаяся в кистах, демонстрирует более низкий ИКД, чем воспалительная (в среднем 0,8 против 1,3 × 10–3 мм2/с), однако данные различия не являются статистически значимыми. При этом яркий сигнал жидкостного содержимого эндометриоидных кист на ДВИ не может считаться признаком их злокачественной трансформации, так как очень часто наблюдается в немалигнизированных кистах с гипер-

Г и н е к о л о г и я

Рис. 6. Эндометриоидный рак яичника. Пациентка 41 год, в течение 5 лет наблюдалась методом ультразвукового исследования с эндометриоидной кистой яичника размером 6 см без пристеночных тканевых формирований, при последнем контрольном ультразвуковом исследовании отмечено увеличение размеров кисты до 13 см. Для планирования лечения проведена МРТ. Выявлена однокамерная киста с жидкостным содержимым, гиперинтенсивным во всех типах взвешенности (регресс эффекта «затенения»), толстой (4 мм) капсулой и множественными тканевыми разрастаниями по внутреннему контуру. Вегетации демонстрируют низкий сигнал во всех типах взвешенности, на ДВИ и карте ИКД. После внутривенного контрастного усиления они интенсивно (до 160 %) и рано (пик на 1–2-й минуте) накапливают контрастный препарат без его существенного вымывания в течение 5 мин сбора данных. Т2-ВИ в аксиальной плоскости (а); Т1-ВИ FS в аксиальной плоскости до (б) и после (д) внутривенного контрастного усиления; кривая накопления контрастного препарата (г); ДВИ (в) и карта ИКД (е)

OGRS 3-4-2013.indd 77

01.11.2013 11:37:16

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ а

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Рис. 7. Децидуализация эндометриоидной кисты яичника. По внутренней поверхности капсулы кисты визуализируется тканевой компонент с дольчатыми контурами, характеризующийся высоким сигналом на Т2-ВИ (а), изоинтенсивным эндометрию, и низким сигналом на Т1-ВИ FS (б); на ДВИ (в) тканевой компонент не дифференцируется на фоне умеренно повышенного сигнала от жидкостного содержимого кисты, на карте ИКД (г) его структура неоднородная с чередованием гипо- и гиперинтенсивных включений. При морфологическом исследовании по внутренней поверхности капсулы кисты определяются разрастания эндометриоидной ткани

Г и н е к о л о г и я

Рис. 8. Пациентка 39 лет. Воспалительная гранулема в эндометриоидной кисте, имитирующая опухолевый процесс. По внутренней поверхности капсулы кисты определяется пристеночная структура, по сигнальным характеристикам имитирующая солидный компонент (низкий сигнал во всех типах взвешенности, ИКД 0,7×10–3 мм2/с). По данным морфологического исследования, по капсуле кисты присутствовали разрастания грануляционной ткани и детрит. Т2-ВИ (а), карта ИКД (б) в корональной плоскости; Т1-ВИ в аксиальной плоскости с кривой накопления контрастного препарата во времени (в)

интенсивным содержимым на Т2-ВИ (shine-throughэффект). В ряде случаев имитировать тканевой компонент по наружной поверхности капсулы эндометриоидной кисты способно сохраненное вещество яичника. Наличие в нем сохраненных фолликулов, геометрия стромы и отсутствие тканевого компонента по внутреннему контуру капсулы позволяют дифференцировать такие случаи от истинной малигнизации (рис. 9). Дополнительными признаками малигнизации эндометриоидных кист являлись увеличение их размеров за период наблюдения и повышение интенсивности сигнала от их содержимого на Т2-ВИ – так называемый регресс shading-эффекта, обусловленный «разбавлением» вязкого геморрагического содержимого кисты серозным секретом злокачественной ткани (см. рис. 6). Дермоидная киста с кровоизлиянием и низким количеством жировой ткани также может вызвать затруднение в дифференциации с малигнизирован-

ными эндометриоидными кистами. Значительно помогает в дифференциальной диагностике образований пошаговая оценка изображений в различных типах взвешенности при идентичной толщине среза и подключении опции подавления сигнала от жировой ткани. Жировые включения тератом имеют повышенный сигнал во всех последовательностях, но при подключении опции подавления сигнала от жировой ткани на ее месте регистрируется отсутствие сигнала, чего не происходит с геморрагическим компонентом, который остается ярким. Также на Т1-ВИ в последовательности spin-echo на границе между жировым и гидрофильным компонентами опухоли в направлении фазово-кодирующего градиента определялся линейный артефакт химического сдвига (рис. 10). Заключение МР-исследование при условии соблюдения методики является информативным методом неинвазивной диагностики злокачественной трансформации

OGRS 3-4-2013.indd 78

01.11.2013 11:37:16

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Рис. 9. Состояние после удаления эндометриоидных кист и очагов эндометриоза в обоих яичниках, правосторонней тубэктомии. Левосторонний гематосальпинкс. На Т2-ВИ в корональной (а), аксиальной (б), сагиттальной (г) плоскостях и на Т1-ВИ в аксиальной плоскости (д) вдоль левого ребра матки определяется неоднородная кистозно-солидная структура, представленная рубцово-деформированной стромой яичника, овариальными фолликулами и расширенной маточной трубой с геморрагическим содержимым. Строма яичника за счет послеоперационных рубцов имитирует солидный компонент, характеризуется сигналом, изоинтенсивным миометрию, во всех типах взвешенности, а также на ДВИ (в) и карте ИКД (е)

Рис. 10. Тератома с кровоизлиянием. Т2-ВИ (а) и Т1-ВИ (б) в сагиттальной плоскости, Т1-ВИ в сагиттальной плоскости с подавлением сигнала от жировой ткани (в). Жировой компонент в структуре дермоидной кисты характеризуется сигналом повышенной интенсивности и обнуляется при подключении опции подавления сигнала от жировой ткани (сплошные стрелки), геморрагический компонент остается ярким (пунктирная стрелка)

эндометриоидных кист яичников. Признаками малигнизации являются появление в кисте васкуляризированного солидного компонента, увеличение размеров кисты и регресс феномена «затенения» на Т2-ВИ. На-

личие в эндометриоидных кистах тканевого компонента следует дифференцировать между малигнизацией, децидуализацией и формированием воспалительной ткани.

Г и н е к о л о г и я

OGRS 3-4-2013.indd 79

01.11.2013 11:37:16

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Л И Т Е Р А Т У Р А et al. Endometrioid adenocarcinoma of the ovary and its relationship to endometriosis. Gynecol Oncol 1995;59(1):81–6. 13. McDermott S., Oei T.N., Iyer V.R., Lee S.I. MR imaging of malignancies arising in endometriomas and extraovarian endometriosis. Radiographics 2012;32(3): 845–63. 14. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М.: Медицина, 1996. 330 с. 15. Leiserowitz G.S., Gumbs J.L., Oi R. et al. Endometriosis-related malignancies. Int J Gynecol Cancer 2003;13(4):466–71. 16. Tanaka Y.O., Yoshizako T., Nishida M. et al. Ovarian carcinoma in patients with endometriosis: MR imaging findings. AJR Am J Roentgenol 2000;175(5):1423–30. 17. Адамян Л.В. Современный взгляд на проблему эндометриоза. Акуш и гин 24.11.2005. http://www.medlinks.ru/article. php?sid=23139. 18. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Волобуев А.И. и др. Магнитно-резонансная томография в диагностике различных форм эндометриоза. Вестн рентгенол и радиол 2003;(4): 45–59. 19. Ринк П.А. Магнитный резонанс в медицине. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 256 с. 20. Jacobs M.A., Barker P.B., Bluemke D.A. et al. Bening and malignant breast lesions: diagnosis with multiparametric MR imaging. Radiology 2003;229(1):225–32. 21. Bazot M., Malzy P., Cortez A. et al. Accuracy of transvaginal sonography and rectal endoscopic sonography in the diagnosis of deep infiltrating endometriosis. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;30(7):994–1001. 22. Рadhani A.R. Diffusion-weighted MRI:

a new functional clinical technique for tumor imaging. Br J Radiol 2006;79(944):633–5. 23. Thoeny H.C., De Keyzer F. Extracranial applications of diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Eur Radiol 2007;17(6):1385–93. 24. Sato C., Naganawa S., Nakamura T. et al. Differentiation of noncancerous tissue and cancer lesions by apparent diffusion coefficient values in transition and peripheral zones of the prostate. J Magn Reson Imaging 2005;21(3):258–62. 25. Xian J., Zhang Z., Wang Z. et al. Value of MR imaging in the differentiation of benign and malignant orbital tumors in adults. Eur Radiol 2010;20(7):1692–702. 26. Tsili A.C., Tsampoulas C., Argyropoulou M. et al. Comparative evaluation of multidetector CT and MR imaging in the differentiation of adnexal masses. Eur Radiol 2008;18(5): 1049–57. 27. Bazot M., Lafont С., Rouzier R. et al. Diagnostic accuracy of physical examination, transvaginal sonography, rectal endoscopic sonography, and magnetic resonance imaging to diagnose deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2009;92(6):1825–33. 28. Semelka R.C. Abdominal-pelvic MRI. 2 volume set. 3rd ed. Wiley-Blackwell, 2010; pp. 1780–857. 29. Bazot M., Thomassin I., Hourani R. et al. Diagnostic accuracy of transvaginal sonography for deep pelvic endometriosis. Ultrasound Obstet Gynecol 2004;24(2):180–5. 30. Bazot M., Darai E., Hourani R. et al. Deep pelvic endometriosis: MR imaging for diagnosis and prediction of extension of disease. Radiology 2004;232(2):379–89.

Г и н е к о л о г и я

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: Руководство для врачей. 2-е изд. М.: Медицина, 2006. 480 с. 2. Stratton P., Berkley K.J. Chronic pelvic pain and endometriosis: Translational evidence of the relationship and implications. Hum Reprod Update 2010;17(3):327–46. 3. Цвелев Ю.В., Абашин В.Г. Современная диагностика и терапия эндометриоидной болезни: учебно-методическое пособие. СПб., 2007. 64 с. 4. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе: Пособие для врачей. СПб.: ВМА, 1998. 48 с. 5. Колосов А.Е. Опухоли яичников и прогноз для больных: Руководство для врачей. Киров, 1996. 240 с. 6. Heaps J.M., Nieberg R.K., Berek J.S. Malignant neoplasms arising in endometriosis. Obstet Gynecol 1990;75(6):1023–8. 7. Corner G.W., Hu C., Hertig A.T. Ovarian carcinoma arising in endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1950;59:760–74. 8. Scully R.E., Richardson G.S., Barlow J.F. The development of malignancy in endometriosis. Clin Obstet Gynecol 1966;9(2):384–411. 9. Birrer M.J. The origin of ovarian cancer – is it getting clearer? N Engl J Med 2010;363(16):1574–5. 10. Benoit L., Arnould L., Cheynel N. et al. Malignant extraovarian endometriosis: a review. Eur J Surg Oncol 2006;32(1):6–11. 11. Modesitt S.C., Tortolero-Luna G., Robinson J.B. et al. Ovarian and extraovarian endometriosis-associated cancer. Obstet Gynecol 2002;100(4):788–95. 12. McMeekin D.S, Burger R.A., Manetta A.

OGRS 3-4-2013.indd 80

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Новый подход к наблюдению пациенток с изменениями слизистой оболочки шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека И.А. Кузнецова1, Н.М. Шахова2, Л.Д. Андосова3, М.Б. Карабут3, Е.Э. Юнусова3, О.В. Качалина3 1ГБУЗ

«Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»; «Институт прикладной физики» РАН, Нижний Новгород; 3ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России 2ФГБУН

Контакты: Ирина Александровна Кузнецова irakuz2007@mail.ru Представлены результаты проспективного контролируемого рандомизированного исследования, целью которого являлось изучение возможностей оптической когерентной томографии в диагностическом мониторинге пациенток с изменениями слизистой оболочки шейки матки низкой степени, ассоциированными с вирусом папилломы человека. Обследовано 50 пациенток основной и контрольной групп с динамическим наблюдением в течение 3 лет. Установлено, что включение оптической когерентной томографии в диагностический алгоритм позволяет уменьшить число необоснованных биопсий на 39 % и достоверно снизить частоту применения инструментальных и лабораторных методов мониторинга. Ключевые слова: кольпоскопия, оптическая когерентная томография, аномальные кольпоскопические картины, вирус папилломы человека

A new approach to the surveillance of patients with changes in the mucous membrane of the cervix associated with human papillomavirus I.A. Kuznetsova1, N.M. Shakhova2, L.D. Andosova3, M.B. Karabut3, Ye.E. Yunusova3, O.V. Kachalina3 1N.A. Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital; 2Institute of Applied Physics of RAS, Nizhny Novgorod; 3 Nizhny Novgorod State Medical Academy, Ministry of Health of Russia The article presents the results of prospective, controllable, randomized research the purpose of which was examination of opportunities of optical coherent tomography using diagnostic monitoring of patients suffering from human papillomavirus associated changes of cervical mucous in low degree. There were 50 patients examined of basic and control groups with dynamic observation during 3 years. It was determined that inclusion of optical coherent tomography in diagnostic algorithm allowed to reduce the amount of ungrounded biopsies by 39 % and to decrease the frequency of instrumental and laboratory methods of monitoring.

Введение Проблема диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), имеет социальную и медицинскую значимость, обусловленную чрезвычайно высокой распространенностью и контагиозностью инфекции (до 82 % женщин инфицированы уже через 2 года после полового дебюта), а также этиологической ролью ВПЧ в развитии злокачественной патологии [1]. Результатом взаимодействия вируса с клетками многослойного плоского эпителия (МПЭ) шейки матки является появление ВПЧ-ассоциированных изменений эпителия с интраэпителиальными повреждениями низкой и высокой степени или без них. Проблемой эффективной диагностики патологии шейки матки является не только недостаточная чувствительность используемых традиционных диагностиче-

ских методов, но и низкая специфичность кольпоскопического исследования, обусловленная неспецифическим характером кольпоскопических признаков и субъективизмом в их оценке: индекс согласия специалистов (kappa) составляет всего 0,17–0,26 [2–9]. Это приводит к необоснованной диагностической и лечебной агрессии (широкие диагностические эксцизии, мультифокусные биопсии) [3, 9–12]. Альтернативой данной тактике является совместное использование кольпоскопии (КС) и новых неинвазивных диагностических технологий, в частности метода оптической когерентной томографии (ОКТ). Проведенные ранее исследования показали несомненную эффективность ОКТ в диагностике заболеваний шейки матки и дифференцировке кольпоскопических признаков [13–15].

Г и н е к о л о г и я

Key words: colposcopy, optical coherent tomography, anomalous colposcopy presentations, human papillomavirus

OGRS 3-4-2013.indd 81

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Таблица 1. Варианты сочетания критериев включения в исследование Основная группа (n = 26)

Контрольная группа (n = 24)

Варианты сочетания критериев включения абс.

абс.

АКП (+), ВПЧ (+), ВПЧ-цитология (+)

26,9

25,0

АКП (+), ВПЧ (+), ВПЧ-цитология (–)

11,5

20,8

АКП (+), ВПЧ (–), ВПЧ-цитология (+)

11,5

8,3

АКП (+), ВПЧ (+), L-SIL-цитология (+)

19,2

16,7

АКП (+), ВПЧ (+), L-SIL-цитология (–)

23,0

25,0

АКП (+), ВПЧ (–), L-SIL-цитология (+)

7,7

4,2

Г и н е к о л о г и я

Цель исследования – изучить возможности ОКТ в диагностическом мониторинге пациенток с ВПЧассоциированными изменениями слизистой оболочки шейки матки. Материалы и методы Работа проведена на базе Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко. Исследования одобрены этическим комитетом, все пациентки подписывали информированное добровольное согласие. Дизайн исследования: проспективное клиническое исследование с рандомизированным делением на основную и контрольную группы с наблюдением в течение 3 лет. В исследовании принимали участие 50 женщин в возрасте от 18 до 63 лет (средний возраст 32 ± 1,2 года). Все женщины были пациентками гинекологического отделения (в этом случае изменения шейки матки имели сопутствующий характер) либо наблюдались в консультативной поликлинике Нижегородской областной клинической больницы. Критерием включения в исследование было наличие аномальных кольпоскопических признаков (АКП) у пациенток с ВПЧ-ассоциированными изменениями эпителия или интраэпителиальными поражениями низкой степени риска (L-SIL) по данным цитологического исследования и/или инфицированных высокоонкогенными типами ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56, 58 – 59). Все пациентки были произвольно разделены на 2 группы: основную (n = 26) и контрольную (n = 24). Группы были сопоставимы по критериям включения в исследование (p > 0,05). Варианты сочетания критериев включения по группам представлены в табл. 1. Для проведения ОКТ использовали компактный переносной оптический когерентный томограф (Институт прикладной физики РАН, г. Нижний Новгород,

сертификат № 29/13010104/6204-04 от 2005 г., подтверждение в 2008 г.). Методика исследования: при расширенной КС определяли участки слизистой шейки матки с аномальными кольпоскопическими изменениями. Кольпоскопические признаки оценивали по балльной системе с использованием модифицированного индекса Рейда (RCI) [16, 17]. При обнаружении кольпоскопических изменений с оценкой по Рейду от 5 до 8 баллов в основной группе проводили ОКТ-исследование покровной ткани экзоцервикса. К «зонам интереса» подводили оптический зонд томографа и сканировали каждую зону в течение 2–3 с. Полученные двухмерные ОКТ-изображения в режиме реального времени отображались на экране персонального компьютера и документировались. По совокупности оптических признаков на ОКТизображениях мы дифференцировали выявленные изменения на доброкачественные и злокачественные (рис. 1, 2). В основной группе при доброкачественных изменениях по данным ОКТ биопсию шейки матки не выполняли, основанием для биопсии было выявление злокачественных изменений на ОКТ-изображении. Данная тактика основывалась на результатах ранее проведенных исследований [18, 19]. В контрольной группе биопсию шейки матки проводили всем пациенткам, у которых при КС были обнаружены изменения на 5–8 баллов по индексу Рейда. Биопсию выполняли радиоволновой петлей сразу после окончания КС или ОКТ. Гистологическое исследование проводили по стандартной методике с окраской препаратов гематоксилином и эозином. Концепция оценки результатов была основана на сопоставлении кольпоскопических, ОКТ- и гистологических данных. Статистическую обработку проводили с использованием программы Biostat. При первой явке всем пациенткам выполняли цитологическое исследование, КС и обследование на

OGRS 3-4-2013.indd 82

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ б

ОП

МЭ

Рис. 1. ОКТ-изображения доброкачественных изменений. Плоскоклеточная метаплазия шейки матки: а – структурный тип (структурные оптические изображения с наличием включений различной формы и размеров); б – бесструктурный тип (бесструктурные оптические изображения с умеренным уровнем сигнала, сохраняющие сигнал на всю глубину кадра, глубина сканирования не менее 1,5 мм). ОП – открытый проток; МЭ – метапластический эпителий

Рис. 2 ОКТ-изображения злокачественных изменений. ЦИН III степени: а – бесструктурный тип (бесструктурные оптические изображения с высоким уровнем сигнала и малой (0,5–1 мм) глубиной сканирования); б – структурный тип (малоконтрастные слоистые оптические изображения, уровень сигнала верхнего слоя больше, чем нижнего слоя, граница между слоями прерывистая с низким уровнем сигнала)

ВПЧ, в основной группе по показаниям – ОКТ. Периодичность наблюдения (через 3, 6 или 12 мес) определялась данными КС, цитологии, морфологии и ОКТ. У ВПЧ-инфицированных пациенток контрольной группы с АКП и L-SIL контрольный осмотр проводили через 3 мес, при отсутствии цитологических изменений – через 6 мес. В основной группе при доброкачественных изменениях по данным ОКТ интервал между контрольными осмотрами увеличивался от 6 до 12 мес. Обследование на ВПЧ выполнялось 1 раз в год. Пациенткам, у которых по данным биопсии была диагностирована цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН) 2+, проводили электроконизацию шейки матки и дальнейшее динамическое наблюдение с первой явкой через 3 мес. ВПЧ-инфицированные женщины получали курсы противовирусного лечения (изопринозин, панавир, виферон, эпиген-спрей).

не зарегистрировано. Ложноположительные данные ОКТ составили 21 % (3 пациентки из 14 с АКП 5–8 баллов), что явилось причиной необоснованной биопсии. В контрольной группе у 15 (62,5 %) из 24 пациенток были обнаружены аномальные кольпоскопические изменения на 5–8 баллов, по стандартным показаниям им проведена биопсия. При морфологическом исследовании патологические состояния типа ЦИН 2+ были подтверждены в 6 (40 %) из 15 случаев. Таким образом, у 9 (60 %) из 15 пациенток биопсия шейки матки была проведена необоснованно. В табл. 2 представлены сравнительные результаты обследования пациенток основной и контрольной групп. Статистическая обработка данных показала, что различия между группами статистически значимы (р < 0,05). Замена традиционной биопсии неинвазивным оптическим исследованием позволяет оптимизировать и дальнейшее наблюдение за пациентками группы риска. В нашем исследовании проанализированы результаты 3-годичного наблюдения пациенток обеих групп. Статистическая обработка данных о частоте динамического контроля в обследованных группах больных представлена в табл. 3. Так как распределение признака отличалось от нормального (критерий Шапиро–Уилка) в каждой из групп, для сравнения данных между 2 группами применяли критерий Манна–Уитни (непараметрический аналог критерия Стьюдента). В тех случаях, когда сравнивали частоты наблюдения признаков, использовали критерий 2 и точный двусторонний критерий Фишера в зависимости от выполнения условий применимости методов.

Результаты Аномальные кольпоскопические изменения на 5–8 баллов по индексу Рейда были обнаружены у 14 (53,8 %) из 26 пациенток основной группы. Все пациентки были ВПЧ-инфицированы. Им было выполнено ОКТ-сканирование экзоцервикса. Злокачественные изменения по данным ОКТ зарегистрированы у 7 (50 %) из 14 женщин, согласно дизайну исследования этим пациенткам проведена биопсия. При морфологическом исследовании патологические состояния типа ЦИН 2+ были обнаружены в 4 образцах. В 7 (50 %) из 14 случаев данные ОКТ позволили отказаться от биопсии. При наблюдении в течение 3 лет ни в одном из случаев отказа от биопсии развития тяжелой неоплазии шейки матки

Г и н е к о л о г и я

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

OGRS 3-4-2013.indd 83

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Таблица 2. Сопоставление данных КС, ОКТ-КС и морфологического исследования Показатели

Контрольная группа (n = 24)

Основная группа (n = 26)

Статистические критерии

15 (62,5 %)

14 (56 %)

p = 0,536, критерий 2

Обследование не проводилось

7 (50 %) из 14

–

15 (100 %) из 15

7 (50 %) из 14

p = 0,0022, точный критерий Фишера

Морфология ЦИН 2+

6 (40 %) из 15

4 (28,6 %) из 14

p = 0,40, точный критерий Фишера

Ложноположительный результат

9 (60 %) из 15

3 (21 %) из 14

p = 0,041, точный критерий Фишера

АКП (5–8 баллов по индексу Рейда) Злокачественные изменения по данным ОКТ Биопсия

Таблица 3. Частота динамического контроля в обследованных группах (медиана и доверительный интервал)

Г и н е к о л о г и я

Период

Контрольная группа (n = 24)

Основная группа (n = 26)

p (критерий Манна–Уитни)

1-й год

4,0 (3,0; 4,0)

2,5 (2,0; 3,0)

0,0030

2-й год

3,0 (2,0; 3,0)

2,0 (2,0; 3,0)

0,048

3-й год

2,0 (2,0; 3,0)

2,0 (1,0; 2,0)

0,0010

Все время

9,0 (7,0; 10,0)

7,0 (5,0; 8,0)

0,000081

Как видно из табл. 3, число необходимых контрольных осмотров в каждый год и за весь период наблюдения было достоверно (р < 0,05) меньше в основной группе, что статистически обоснованно свидетельствует о положительной роли ОКТ в снижении объема диагностических исследований. Показатели доверительного интервала свидетельствуют о том, что с 95 % вероятностью при увеличении групп достоверность различий между ними сохранится. За весь период наблюдения в основной группе при проведении ОКТ-прицельной биопсии не зарегистрировано ни одного случая повторных эксцизий. В контрольной группе необходимость повторного выполнения биопсии возникла у 4 ВПЧ-инфицированных пациенток, так как сохранялись значительные кольпоскопические изменения. Однако при морфологическом исследовании выраженных неопластических изменений эпителия обнаружено не было. Достоверность различий между группами по критерию Стьюдента (р = 0,0013) статистически значима. Сравнение результатов исследований в основной и контрольной группах показало, что включение метода ОКТ-КС в протокол наблюдения пациенток с заболеваниями шейки матки снижает число ложноположительных заключений КС и необоснованных биопсий на 39 %. Информация, полученная при ОКТ, позволяет уменьшить число контрольных осмотров при динамическом наблюдении.

Обсуждение и заключение ВПЧ, длительно персистируя в клетках МПЭ слизистой оболочки шейки матки, приводит к развитию доброкачественных и злокачественных морфологических изменений, которые проявляются в виде АКП различной степени выраженности. АКП не имеют строгой специфичности и определяются при различных морфологических состояниях покровной ткани экзоцервикса, это приводит к недостаточной специфичности кольпоскопического исследования (от 10 до 48 %) [3, 4, 17]. В связи с этим в настоящее время все чаще высказывается точка зрения об обоснованности хирургической агрессии (множественные биопсии и лечебнодиагностические эксцизии) для более эффективной диагностики патологии шейки матки [11]. Таким образом, несомненную клиническую значимость имеет разработка новых современных диагностических технологий для улучшения неинвазивной диагностики патологии шейки матки. ОКТ является высокоинформативным методом диагностики неоплазии шейки матки (диагностическая точность – 81 %) с хорошим индексом согласия специалистов (kappa 0,65) [14]. Это и обуславливает целесообразность использования ОКТ для дифференцировки кольпоскопических признаков и компенсации недостатков КС. Проведенное клиническое исследование убедительно доказывает эффективность комплементарного использования КС и ОКТ. Применение такого подхода позволило отказаться от ошибочных биопсий, а на этапе мониторинга оптими-

OGRS 3-4-2013.indd 84

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ зировать использование цитологических методов исследования и КС. Медицинская значимость предлагаемого подхода связана со снижением хирургической агрессии без риска для чувствительности диагностического протокола, о чем свидетельствуют 3-летние наблюдения. Социально-экономическая эффективность основана

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

на значительном снижении числа неоправданных хирургических процедур и лабораторных исследований. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ (соглашение 8147) и программы Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине»

Л И Т Е Р А Т У Р А 9. Stoler M. Accuracy and limitations of colposcopic performance. Proc Eurogin 2010;46. 10. Gage J.C., Hanson V.W., Abbey K. et al. Number of cervical biopsies and sensitivity of colposcopy. Obstet Gynecol 2006;108(2):264–72. 11. Pretorius R.G., Belinson J.L., Qiao Y.L. Regardless of colposcopic skill, performing more biopsies increases the yield of CIN 3 or cancer. Proc Eurogin 2010;74. 12. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188(6):1383–92. 13. Кузнецова И.А., Гладкова Н.Д., Шахова Н.М., Качалина Т.С. Оптическая когерентная томография в оценке состояния шейки матки. Диагностическая эффективность оптической когерентной томографии при неоплазии шейки матки. Акуш и гин 2003;(6):33–5. 14. Кузнецова И.А., Шахова Н.М., Январева И.А. Оптическая когерентная томография в гинекологии. В кн.: Руководст-

во по оптической когерентной томографии. Под ред. Н.Д. Гладковой, Н.М. Шаховой, А.М. Сергеева. М.: Медицинская книга, 2007. С. 176–202. 15. Escobar P.F., Belinson J.L., White A. et al. Diagnostic efficacy of optical coherence tomography in the management of pre-invasive and invasive cancer of the uterine cervix and the vulva. Int J Gynecol Cancer 2004;14(3):470–4. 16. Cтрижаков А.Н., Давыдов Л.Д., Белоцерковцева Л.Д. Клиническая кольпоскопия. М.: Медицина, 2002. С. 72. 17. Ferris D.G., Litaker M.S. ALTS Group. Prediction of cervical histologic results using an abbreviated Reid Colposcopic Index during ALTS. Am J Obstet Gynecol 2006;194(3):704–10. 18. Кузнецова И.А. Диагностические возможности оптической когерентной томографии в оценке состояния шейки матки. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2003. 23 с. 19. Кузнецова И.А., Шахова Н.М., Качалина Т.С. и др. Особенности данных кольпоскопии при оптической когерентной томографии. Акуш и гин 2011;(6):33–5.

Г и н е к о л о г и я

1. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р., Абакарова П.Р. Возможности терапии ВПЧассоциированных заболеваний гениталий у женщин. Акуш и гин 2011;(5):123–8. 2. Клиническая онкогинекология. Под ред. В.П. Козаченко. М.: Медицина, 2005. 373 с. 3. Маршетта Ж., Декамп Ф. Кольпоскопия. Метод и диагностика. Пер. с франц. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 200 с. 4. Минкина Г.М., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М: Аэрограф-медиа, 2001. 118 с. 5. Роговская С.И., Лопатина Т.В., Аполихина И.А. Основы кольпоскопии. М., 2010. 270 с. 6. Роговская С.И., Баданова Л.А. Оценка клинической и экономической эффективности методов диагностики цервикальных неоплазий. Рос вестн акуш-гин 2011;(4):39–43. 7. Massad L.S., Collins Y.C. Strength of correlations between colposcopic impression and biopsy histology. Gynecol Oncol 2003;89(3):424–8. 8. Ronco G., Giorgi Rossi P. New paradigms in cervical cancer prevention: opportunities and risks. BMC Women's Health 2008;8:23.

OGRS 3-4-2013.indd 85

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Молекулярные маркеры рака эндометрия (обзор литературы) Н.Е. Левченко, К.П. Лактионов, М.А. Таипов, М.С. Титова, В.Е. Шевченко ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Марат Азатович Таипов martaip@rambler.ru В настоящее время фундаментальные исследования в онкологии сфокусированы на поиске новых потенциальных маркеров метастатической активности опухолевых клеток и рациональных подходов к противоопухолевой терапии. Постоянный поиск биомаркеров рака эндометрия, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью, является перспективным направлением в медицине. Идентификация новых маркеров позволит выявлять заболевание на ранней стадии и своевременно начинать лечение. Ключевые слова: рак эндометрия, протеомика, масс-спектрометрия, молекулярные маркеры, мишени для таргетной терапии

Molecular markers of endometrial cancer (review of literature) N.E. Levchenko, K.P. Laktionov, M.A. Taipov, M.S. Titova, V.E. Shevchenko N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Currently, basic research in oncology focused on finding new potential markers of metastatic activity of tumor cells and rational approaches to cancer therapy. Constant search for biomarkers of endometrial cancer with high sensitivity and specificity, is a promising direction in medicine. Identification of new markers will identify the disease at an early stage and start early treatment. Key words: endometrial cancer, proteomics, mass spectrometry, molecular markers, targets for targeted therapy

Г и н е к о л о г и я

Введение Рак эндометрия (РЭ) считается «болезнью цивилизации» и наиболее распространенным онкогинекологическим заболеванием. Практически во всех странах мира заболеваемость РЭ за последние 2 десятилетия возросла и составляет 15,3–23,5 на 100 тыс. населения. Современные исследования и наблюдения доказали прямую связь роста заболеваемости РЭ и возраста пациенток. По данным МАИР, в 2007 г. В России противоопухолевое лечение по поводу РЭ было проведено 5,5 % женщин в возрасте до 45 лет. В структуре заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями РЭ занимает 2-е ранговое место в возрастной группе 55–69 лет и 3-е место в возрастной группе 40–54 года [1]. РЭ является причиной смерти 9–10 женщин из 100 тыс. женского населения в мире. Результаты статистического прогнозирования свидетельствуют о дальнейшем росте заболеваемости [2]. Клиническая онкопротеомика До настоящего времени диагностика и верификация РЭ остается по-прежнему инвазивной, что вызывает необходимость разработки и внедрения в практику доклинических неинвазивных методов исследования [3, 4]. Недавно в онкологии появилось новое направление – клиническая онкопротеомика. Это идентификация и количественное определение всех

индивидуальных белков, которые содержатся в образце (сыворотка крови, спинномозговая жидкость, моча, биопсийный материал) и мониторинг изменения их концентраций. Протеом – это совокупность всех белков, содержащихся в данном образце. Полный анализ протеома клеток, тканей, органов и биологических жидкостей проводится с помощью двумерного электрофореза с высоким разрешением и последующей идентификации индивидуальных белков методом масс-спектрометрии (МС). Это позволяет проанализировать до 10 тыс. индивидуальных белков в одном образце и зафиксировать изменения их концентраций. Появление в последнее время новых протеомных технологий, таких как МС, значительно расширило возможности исследователей для поиска новых биомаркеров. Значительному прогрессу в области протеомики способствовали успехи МС-анализа пептидов. Метод МС включает в себя 3 основных этапа. Вопервых, в ионном источнике масс-спектрометра из образца получают ионизированные пептиды или белки. Во-вторых, происходит разделение ионов пептидов и белков в анализаторе масс на основе их величины отношения массы к заряду (m/z). В-третьих, детектор ионов (времяпролетный масс-спектрометр) регистрирует отдельные ионы с указанием значения m/z иона, числа ионов и времени их пролета от источника до детектора ионов. Идентификация маркеров,

OGRS 3-4-2013.indd 86

01.11.2013 11:37:17

которые позволят выявить заболевание на ранней (доклинической) стадии, является основной целью клинической онкопротеомики РЭ. Диагностические маркеры должны обладать высокой чувствительностью и специфичностью, быть легкодоступными для анализа из тканей или жидкостей организма, определяться в плазме крови. Раннее выявление маркеров РЭ в крови – это перспективное направление в науке, однако технически является сложной задачей из-за гетерогенности заболевания и вариабельности белков плазмы крови. Наш обзор посвящен теоретическим предпосылкам и практическим результатам поиска новых протеомных маркеров РЭ. Протеомные маркеры рака эндометрия На сегодняшний день нет высокочувствительных и специфичных диагностических маркеров РЭ [5, 6]. Проводится большое число исследований для выявления эндометриоза, однако данных по РЭ получено мало. Тем не менее в работах канадских ученых из Медицинского университета г. Торонто [7–9] было определено, что протеины калгранулин А и каперонин-10 могут выступать в качестве дифференциальных маркеров, так как уровень этих белков в опухолевой ткани эндометрия повышается по сравнению с нормальным эндометрием. В своей работе ученые подтвердили полученные результаты применением различных методик, в том числе иммуногистохимических и полимеразной цепной реакции в реальном времени. В других опубликованных работах в качестве потенциальных биомаркеров определяли циклофилин А, связывающий пептид эпидермальных жирных кислот, и кальцифозин [10, 11]. Y.S. Wang et al. С использованием метода МС идентифицировали дифференциальную экспрессию 12 белков в плазме крови больных РЭ в сравнении с группой здоровых женщин. Среди выявленных протеинов особый интерес, по мнению исследователей, представляют белки, кодируемые генами ORM1, HP, SERPINC1, SERPINA3, ApoA4, ITIH4, HRG [12], которые рассматриваются в качестве потенциальных биомаркеров РЭ. В ряде экспериментальных исследований с использованием модельных линий клеток РЭ обнаружена гиперэкспрессия белка BST2. Терапевтический эффект анти-BST2 антител был изучен как в пробирке, так и в естественных условиях. Анти-BST2 моноклональные антитела в пробирке показали хороший цитотоксический эффект по отношению к BST2-позитивным клеткам РЭ. В модели ксенотрансплантата в естественных условиях анти-BST2 антитела значительно ингибировали рост опухоли из BST2-позитивных клеток РЭ. Анти-BST2 антитела обладают мощным противоопухолевым эффектом в отношении клеток РЭ как в пробирке, так и в естественных условиях, что указывает на большой потенциал их клинического применения для лечения РЭ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

[13]. В исследовании S. Zhou et al. показана избыточная экспрессия белка ANXA2 у больных РЭ [14]. Функциональный анализ показал, что эстроген может заметно стимулировать ANXA2 и вызывать эпителиально-мезенхимальный переход в опытах на модельных клеточных линиях РЭ. Показано, что гиперстимуляция ANXA2 повышает проангиогенную мощность аденомиоза клетками РЭ через пути HIF-1/VEGF-A, а ингибирование ANXA2 блокирует рост клеток РЭ, метастазирование и ангиогенез [14, 15]. По данным исследователей, ANXA2 мог бы служить в качестве потенциальной терапевтической мишени при лечении РЭ [10]. В ряде работ на основе протеомных методов анализа ткани метастазов выявлено, что белки ENO1, TPI-1 и TAGLN2 могут играть определенную роль в развитии и прогрессировании церебральных метастазов РЭ, рака яичников, рака молочной железы [16]. В исследовании C.M. Uhlar et al. обнаружено, что белки семейства SAA гиперэкспрессированы в плазме крови больных РЭ. Белки SAA принадлежат к семейству аполипопротеинов, которые синтезируются главным образом в печени в ответ на воспалительные стимулы как белки острой фазы воспаления [17]. Уровни экспрессии этих белков в сыворотке крови увеличиваются при широком спектре опухолевых заболеваний, а высокие уровни концентраций SAA в плазме крови больных положительно коррелируют с метастазированием и негативным прогнозом при РЭ [18]. В работе Z. Yi et al. выявлено, что фермент циклооксигеназы-2 (COX-2) играет важную роль в развитии и метастазировании РЭ [19]. Показано, что блокирование сигнального пути СOX-2 приводит к активации апоптоза и гибели клеток РЭ в экспериментах на клеточных линиях. Сигнальные каскады Extracellular signalregulated kinases (ERK) и Mitogen-activated protein kinase (MEK) играют важную роль в противоопухолевом действии ингибиторов COX-2 в пробирке. Активация сигнального каскада ERK1/2 несет ответственность за увеличение COX-2-экспрессии белка в некоторых раковых клетках, обработанных селективным ингибитором COX-2 NS398 [20]. Одновременно сочетание препаратов NS398 и U0126 (ингибиторов COX-2) приводит к двукратному увеличению апоптоза опухолевых клеток РЭ, что связано с активацией каспазы-3, изменением Bcl-2 семейства белков. Блокировка сигнального каскада MEK-ERK, регулирующего СOX-2, приводит к активации апоптоза и гибели клеток РЭ [20]. Применение специфических ингибиторов сигнального каскада МЕК, ERK, СOX-2 может быть взято за основу для создания новых химиотерапевтических препаратов направленного действия против РЭ. H. Liang et al. провели полномасштабное секвенирование образцов ДНК, полученных из опухолевой ткани РЭ, и идентифицировали 12 потенциальных регу-

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 87

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Г и н е к о л о г и я

ляторных генов РЭ, включая 10 генов – супрессоров опухолевого роста (ARID1A, INHBA, КМО, TTLL5, GRM8, IGFBP3, AKTIP, PHKA2, TRPS1 и Wnt11) и 2 потенциальных онкогена (ERBB3 и RPS6KC1) [21]. Особый интерес представляет мутация гена ARID1A, которая часто происходит совместно с мутациями в гене фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и связана с патологической активацией сигнального пути PI3K в клетках РЭ [21]. Таким образом, ген ARID1A и протеин, кодируемый этим геном, являются регуляторами активности сигнального пути PI3K и могут быть использованы в качестве потенциальных мишеней для противоопухолевой терапии РЭ. В последнее время обнаружен новый вид регуляторных молекул, называемых микроРНК (MiRNA), которыми регулируется экспрессия большинства генов человека. Одни молекулы микроРНК участвуют в развитии и прогрессировании рака, другие, наоборот, способны подавить развитие злокачественных опухолей и могут быть использованы при лечении онкологических больных. Молекулы микроРНК также могут найти применение в клинической практике в качестве диагностических биомаркеров с целью раннего выявления у человека онкологического заболевания. В новом выпуске журнала “Cancer Biomarkers” ученые приводят обзор результатов исследований, посвященных возможностям использования некодирующих микроРНК в качестве биомаркеров злокачественного процесса в человеческом организме. Доктор P.Jr. Morin из канадского Университета Монктона (Université de Moncton) считает, что привлекательность терапевтического подхода, основанного на применении молекул микроРНК, обусловлена тем, что эти молекулы могут влиять одновременно на экспрессию множества генов, задействованных в различных сигнальных путях [22]. По словам P.Jr. Morin, поскольку молекулы микроРНК циркулируют в кровеносной системе человека и изменение их концентраций в плазме и сыворотке крови можно измерить, эти молекулы можно рассматривать в качестве потенциальных биомаркеров, позволяющих выявить онкологическое заболевание на ранней стадии, спрогнозировать его течение и оценить ответ организма на противоопухолевую терапию. A. Torres et al. обнаружили повышенную экспрессию микроРНК MiR-21 и гена Maspin в клетках РЭ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

[23]. В исследовании изучались образцы тканей и плазмы, анализировались микроРНК, которые, по мнению авторов, могут быть потенциальными диагностическими и прогностическими маркерами РЭ. Всего проанализирована экспрессия 866 микроРНК. Обнаружено, что 7 микроРНК усиливают свою активность, а 2 – подавляются в образцах плазмы крови больных РЭ. Авторы показали, что микроРНК MiR92a/MiR-410, MiR-92a/MiR-205/MiR-410 гиперэкспрессированы в ткани РЭ. МикроРНК MiR-205 и MiR-200а являются маркерами рецидива РЭ. МикроРНК MiR-1228/MiR-200c/MiR-429 могут быть независимыми прогностическими маркерами в целом, а MiR-1228/MiR-429 являются маркерами выживаемости без прогрессирования заболевания [24–27]. МикроРНК MiR-9/MiR-1228 и MiR-9/MiR-92a циркулируют в плазме крови и ассоциированы с РЭ [28]. Анализируя данные о микроРНК, мы пришли к выводу, что они являются новыми потенциальными диагностическими и прогностическими маркерами, а также мишенями для направленной терапии РЭ. Заключение В настоящее время протеомика приобретает направленный характер: исследуется не просто протеом опухолевой клетки, а конкретные сигнальные пути, ассоциированные с метастазированием. По нашему мнению, исследование каскада белковых сигнальных путей, ассоциированных с метастазированием и развитием РЭ, позволит идентифицировать новые потенциальные мишени для направленной терапии. На основании анализа данных литературы мы пришли к выводу, что поиск дифференциально-экспрессированных белков в опухолевой ткани и плазме крови больных РЭ позволит выявить и идентифицировать новые потенциальные биомаркеры для ранней диагностики этой патологии. Изучение экспрессии молекулярно-биологических маркеров у больных РЭ позволит дать научное объяснение различному течению заболевания при сопоставимых по распространенности и гистологической структуре опухолях, оценить риск возникновения рецидивов и метастазов, обосновать назначение рациональных режимов комбинированной терапии и препаратов направленного действия пациенткам с данной патологией.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женских половых органов. Опухоли женской репродуктивной системы 2009;(1–2):76–80. 2. Сидоренко Ю.С., Левченко Н.Е. Органосохраняющие и функционально-щадящие

операции в онкогинекологии. Тез. докл. науч.-практ. конференции «Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей». М., 2003. С. 453–6. 3. Краснощекова Г.И. Современные цитологические дифференциально-диагности-

ческие критерии злокачественных опухолей тела матки. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. С. 25. 4. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии. М., 2007. С. 304. 5. Дубініна В.Г., Боброва В.М. Генетичні ас-

OGRS 3-4-2013.indd 88

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

14. Zhou S., Yi T., Liu R. et al. Proteomics identification of annexin A2 as a key mediator in the metastasis and proangiogenesis of endometrial cells in human adenomyosis. Mol Cell Proteomics 2012;11(7):M112.017988. 15. Alkhas A., Hood B.L., Oliver K. et al. Standardization of a sample preparation and analytical workflow for proteomics of archival endometrial cancer tissue. J Proteome Res 2011;10(11):5264–71. 16. Yoshida A., Okamoto N., Tozawa-Ono A. et al. Proteomic analysis of differential protein expression by brain metastases of gynecological malignancies. Hum Cell 2013;26(2):56–66. 17. Uhlar C.M., Whitehead A.S. Serum amyloid A, the major vertebrate acute-phase reactant. Eur J Biochem 1999;265(2):501–23. 18. Malle E., Sodin-Semrl S., Kovacevic A. Serum amyloid A: an acute-phase protein involved in tumour pathogenesis. Cell Mol Life Sci 2009;66(1):9–26. 19. Yi Z., Jingting C., Yu Z. Proteomics reveals protein profile changes in cyclooxygenase-2 inhibitor-treated endometrial cancer cells. Int J Gynecol Cancer 2009;19(3):326–33. 20. Gao J., Niwa K., Takemura M. et al. Significant anti-proliferation of human endometrial cancer cells by combined treatment with a selective COX-2 inhibitor NS398 and specific MEK inhibitor U0126. Int J Oncol 2005;26(3):737–44. 21. Liang H., Cheung L.W., Li J. et al. Wholeexome sequencing combined with functional

3–4 ’ 2 0 13 genomics reveals novel candidate driver cancer genes in endometrial cancer. Genome Res 2012;22(11):2120–9. 22. Morin P.Jr. MiRNAs in cancer: non-coding RNAs as appealing biomarkers for malignancy. Cancer Biomark 2012;11(6):227–8. 23. Torres A., Torres K., Paszkowski T. et al. Highly increased maspin expression corresponds with up-regulation of miR-21 in endometrial cancer: a preliminary report. Int J Gynecol Cancer 2011;21(1):8–14. 24. Torres A., Torres K., Pesci A. et al. Diagnostic and prognostic significance of miRNA signatures in tissues and plasma of endometrioid endometrial carcinoma patients. Int J Cancer 2013;132(7):1633–45. 25. Ramón L.A., Braza-Boïls A., Gilabert J. et al. Micro-RNAs related to angiogenesis are dysregulated in endometrioid endometrial cancer. Hum Reprod 2012;27(10):3036–45. 26. Bae J., Won M., Kim D.Y. et al. Identification of differentially expressed microRNAs in endometrial cancer cells after progesterone treatment. Int J Gynecol Cancer 2012;22(4):561–5. 27. Karaayvaz M., Zhang C., Liang S. et al. Prognostic significance of miR-205 in endometrial cancer. PLoS One 2012;7(4):e35158. 28. Gilabert-Estelles J., Braza-Boils A., Ramon L.A. et al. Role of microRNAs in gynecological pathology. Curr Med Chem 2012;19(15):2406–13.

Г и н е к о л о г и я

пекти розвитку раку ендометрія. Одеський медичний журнал 2006;(3):50–7. 6. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей. Под ред. В.П. Козаченко. М.: «Издательство Медицина», 2005. C. 376. 7. Com E., Hondermarck H. Functional proteomics in oncology: to understand more than to describe. Med Sci (Paris) 2007;23(1):27–30. 8. Attarha S., Mints M., Andersson S., Souchelnytskyi S. Endometrial cancer and application of proteomics. Exp Oncol 2011;33(3):174–7. 9. Lawrie L.C., Fothergill J.E., Murray G.I. Spot the differences: proteomics in cancer research. Lancet Oncol 2001;2(5):270–7. 10. Gemoll T., Habermann J.K., Lahmann J. et al. Protein profiling of genomic instability in endometrial cancer. Cell Mol Life Sci 2012;69(2):325–33. 11. Paik Y.K., Kim H., Lee E.Y. et al. Overview and introduction to clinical proteomics. Methods Mol Biol 2008;428:1–31. 12. Wang Y.S., Cao R., Jin H. et al. Altered protein expression in serum from endometrial hyperplasia and carcinoma patients. J Hematol Oncol 2011;4:15. 13. Yokoyama T., Enomoto T., Serada S. et al. Plasma membrane proteomics identifies bone marrow stromal antigen 2 as a potential therapeutic target in endometrial cancer. Int J Cancer 2013;132(2):472–84.

Диагностика

OGRS 3-4-2013.indd 89

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Открытие потенциальных биомаркеров рака яичников масс-спектрометрическим профилированием низкомолекулярного протеома плазмы крови В.Е. Шевченко1, Н.Е. Арноцкая1, Е.В. Огородникова2, Н.Р. Погосян3, А.Н. Грицай3, К.И. Жорданиа3 1Лаборатория

2отделение

онкопротеомики ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва; переливания крови с банком костного мозга ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва; 3гинекологическое отделение ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Валерий Евгеньевич Шевченко vshev@nm.ru

В настоящее время нет скринингового теста для раннего детектирования и мониторинга рака яичников (РЯ) – одной из наиболее летальных форм гинекологических злокачественных опухолей. В этом исследовании разработана, унифицирована и апробирована новая методология поиска биомаркеров РЯ, основанная на профилировании низкомолекулярного протеома плазмы крови. Данный подход включает 3 основных компонента: предварительную подготовку образцов, времяпролетную массспектрометрию с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией, обработку данных с помощью биоинформационного пакета программ. Продемонстрированы возможности и перспективность разработанного подхода для обнаружения потенциальных маркеров РЯ. Проведен скрининг 40 образцов плазмы крови больных РЯ и 48 контрольных образцов. В результате проведенного исследования обнаружены пептиды/полипептиды, которые могут в перспективе использоваться для детектирования этой патологии. Ключевые слова: биомаркеры, рак яичников, протеом, плазма крови, масс-спектрометрия

Discovery of potential ovarian cancer biomarkers using low molecular weight blood plasma proteome profiling by mass spectrometry V.E. Shevchenko1, N.E. Arnotskaya1, E.V. Ogorodnikova2, N.R. Pogosyan3, A.N. Gritsay3, K.I. Zhordania3 Laboratory, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2Blood Transfusion Department, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 3Gynecology Department, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 1Oncoproteomics

At present, there is no screening test for the early detecting and monitoring of ovarian cancer, one of the most lethal form of gynaecological malignancy in the worldwide. In this study, the new methodology for the search of tumor markers of ovarian cancer, involving profiling the low-molecular blood plasma proteomes, is developed, unified and approved. The given approach included three basic components: pre-preparation of samples, matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry and bioinformatics software for mass spectral data processing. Opportunities and prospects of the developed approach for the detection of potential ovarian cancer markers were shown. For search of potential tumor markers, screening of 40 blood plasma samples from ovarian cancer patients and 48 control samples were carried out. As a result of the present research, peptides/polypeptides which can be used in future for detecting this pathology were found out.

Г и н е к о л о г и я

Key words: biomarkers, ovarian cancer, proteome, blood plasma, mass spectrometry

Введение Во многих странах рак яичников (РЯ) имеет самую высокую летальность среди онкогинекологических заболеваний [1]. В последнее десятилетие отмечается стабильная тенденция к росту заболеваемости этой патологией. Смертность от РЯ продолжает занимать лидирующее место среди новообразований женских половых органов. В настоящее время отсутствуют популяционный скрининг РЯ и надежный метод для его раннего обнаружения. В связи с бессимптомным течением процесса и его локализацией в области таза в 60–70 % случаев РЯ определяется на поздних стадиях, что обусловливает высокую летальность в течение первого года с момента установления диагноза (33 %) и 5-летнюю выживаемость не

выше 35–40 %. В то же время у пациенток с I стадией РЯ 5-летняя выживаемость составляет около 95 %, и большинство больных излечиваются полностью [2]. Таким образом, ранняя диагностика может оказать существенное влияние на показатели летальности и финансовые затраты при лечении РЯ. В клинической практике для диагностики и контроля терапии РЯ используют серологический биомаркер CA-125, однако при достаточно высокой специфичности (97 %) он имеет низкую чувствительность (65 %) [3]. Совместное применение CA-125 и трансвагинальной эхографии может обеспечить выявление приблизительно 25 % случаев РЯ на ранней стадии [4]. Лапароскопия позволяет идентифицировать почти 100 % случаев РЯ на ранней стадии, но высокая

OGRS 3-4-2013.indd 90

01.11.2013 11:37:17

стоимость и инвазивный характер этого метода существенно препятствуют его использованию в клинической практике [4]. В настоящее время становится очевидным, что идентификация биомаркеров рака облегчает его раннее обнаружение, обеспечивает лучший мониторинг опухолевой прогрессии и оценку эффективности противоопухолевой терапии [4, 5]. Протеомный масс-спектрометрический анализ – один из самых новых и многообещающих подходов для поиска и идентификации групп потенциальных биомаркеров заболеваний в биологических жидкостях и тканях организма [6–8]. Значительные успехи в этой области достигнуты в последние несколько лет после введения методов скрининга на основе времяпролетной масс-спектрометрии (ВПМС), таких как усиленная поверхностью лазерная десорбция/ионизация (УПЛДИ) и матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация (МАЛДИ) [9]. Клинические исследования с применением УПЛДИВПМС дали возможность проводить широкомасштабный скрининг образцов сыворотки/плазмы крови и обнаруживать множество потенциальных маркеров, показывая высокую диагностическую чувствительность и специфичность этого метода для различных видов неоплазии (РЯ, рака предстательной железы, мочевого пузыря, молочной железы, легкого и др.) [10–16]. Однако, используя аналитическую платформу УПЛДИ-ВПМС и однотипные образцы, различные научные группы идентифицировали разные наборы для одного и того же типа рака. Эти несоответствия могли быть обусловлены недостаточной стандартизацией протоколов предварительной подготовки образцов биологических жидкостей человека и методик их масс-спектрометрического анализа, что заметно влияло на воспроизводимость полученных результатов [17–19]. Поэтому методология протеомного фингерпринта все еще нуждается в дальнейшем усовершенствовании. Недавно была разработана технология профилирования низкомолекулярного протеома (НМП) биологических жидкостей, использующая магнитные частицы с модифицированной поверхностью, для фракционирования сложных протеомов совместно с МАЛДИ-ВПМС. Мы и ряд других авторов показали эффективность этой методики для поиска потенциальных биомаркеров рака легкого, предстательной железы, молочной железы и др. [20–24]. В настоящей работе продемонстрированы возможности и перспективность разработанного метода для выявления потенциальных маркеров РЯ. В результате проведенного исследования обнаружен ряд пептидов/ белков, которые могут в перспективе использоваться для выявления этой патологии.

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Материалы и методы Реактивы. Для всех процедур использовали дистиллированную воду, пропущенную через систему очистки и обессоливания Millipore Simplicity (Millipore Corporation, USA). Набор магнитных частиц со слабой катионообменной поверхностью (MBWCX), 2,5-дигидроксибензойная кислота, -цианогидрокси-коричная кислота, набор пептидных калибрантов II и набор протеиновых калибрантов I получены от Bruker Daltonics (Германия), ацетонитрил – от Merck KGaA (Германия), этанол – от SigmaAldrich, Inc. (США). Образцы крови. Образцы крови больных РЯ получали из гинекологического отделения НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. В качестве контрольных использовали образцы крови практически здоровых женщин, полученные в отделении переливания крови НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. От всех больных и здоровых доноров получено информированное согласие на проведение исследований. Протокол получения и хранения плазмы крови. Забор крови из вены (около 4 мл) проводили в пробирки Vacuta (с антикоагулянтом этилендиаминтетрауксусной кислотой) натощак у больных до хирургического вмешательства или до начала противоопухолевой терапии. Кровь центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин (1600g) при комнатной температуре, полученную плазму аликвотировали по 100 мкл и хранили при температуре -80 °С. Перед использованием образцы размораживали при комнатной температуре в течение 15 мин и немедленно обрабатывали. Клиническая характеристика больных. Для исследования использовали плазму 40 больных с гистологически подтвержденным диагнозом «серозный РЯ» (T3bN0M0 – 8 пациенток, T3cN0M0 – 32; FIGO) и 48 практически здоровых женщин. Возраст больных РЯ варьировался от 19 до 62 лет, женщин контрольной группы – от 18 до 57 лет. В каждой группе образцы произвольно делили на равные подгруппы, одну из которых использовали для построения классификационных моделей (процесс обучения) с помощью биоинформационного пакета ClinProToolsTM 2.1 (CPT, Bruker Daltonics), другую – для внешней проверки их дискриминационной способности. Фракционирование образцов плазмы крови. Для предварительного фракционирования плазмы крови использовали набор для профилирования НМП сыворотки/плазмы крови Profiling Kit 100 MB-WCX (Bruker Daltonics), содержащий магнитные микрочастицы со слабой катионообменной поверхностью, и соответствующий протокол, рекомендованный производителем. Часть полученной фракции пептидов/полипептидов (2 мкл) наносили на стальную полированную 384-лу-

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

OGRS 3-4-2013.indd 91

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ночную МАЛДИ-мишень (Bruker MTP 384 target plate polished steel TF) в 2 повторах, после высушивания на воздухе образец покрывали раствором матрицы (2 мкл). В качестве матрицы применяли смесь 2,5-дигидроксибензойной (3 мг/мл) и -циано-гидроксикоричной (2,4 мг/мл) кислот в смеси метанол–ацетонитрил–вода в соотношении 5:4:1 [25]. Времяпролетная масс-спектрометрия с матричноактивированной лазерной десорбцией/ионизацией. Протеомный анализ проводили на времяпролетном массспектрометре Ultraflex II (Bruker Daltonics) по методике, разработанной нами ранее [26]. В результате был получен сигнал суммарной интенсивностью не менее чем 106. Анализ масс-спектрометрических данных. Для процессирования и генерации масс-фингерпринта с помощью биоинформационного пакета CPT обрабатывали все спектры с отношением сигнал/шум > 3 и разрешением 800 в диапазоне m/z 1–17 кДа. При построении классификационных моделей (процесс обучения) с помощью CPT и внешней проверки их дискриминационной способности образцы каждой из групп делили на 2 равные подгруппы, одну из которых использовали при построении моделей (обучение), а вторую – при их внешней валидации. В результате получали серию нор-

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

мализованных площадей пиков в каждом спектре, которые использовались программой CPT при формировании средних масс-спектров каждого класса и построении моделей, отличающих образцы больных РЯ и контрольной группы. Методы классической статистики применялись в комбинации с различными алгоритмами построения классификационных моделей, такими как генетический алгоритм (ГА), метод опорных векторов (МОВ), управляемая нейронная сеть (УНС), алгоритм быстрой классификации (АБК). Разделительную способность модели оценивали перекрестной и внешней валидацией. Результаты и обсуждение В данном исследовании мы проверили и подтвердили гипотезу о том, что НМП плазмы крови больных РЯ отличается от протеома женщин контрольной группы, и это различие можно использовать для поиска потенциальных маркеров опухолевого роста. Сравнение масс-спектральных профилей случая и контроля, полученных программой CPT из серии данных в обучающей фазе эксперимента, показало их подобие, однако ряд ионов, соответствующих молекулам пептидов/полипептидов, имели различные интенсивности для 2 популяций (табл. 1).

Таблица 1. Часть результатов статистического анализа усредненных масс-спектров НМП плазмы крови индивидов 2 групп (РЯ/контроль) после обработки программой CPT

Г и н е к о л о г и я

Mass (m/z), Da

DAve

PTTA

Ave1

Ave2

StdDev1

StdDev2

AUC

6175,56

4,17

3,0E-18

5,85

1,68

1,57

0,53

1,00

4301,03

16,65

2,2E-16

21,91

5,26

6,99

1,83

1,00

1458,42

2,87

1,5E-15

5,27

2,40

1,34

0,68

0,98

3242,12

563,3

3,2E-15

927,15

1490,45

264,26

207,11

0,98

2847,69

75,22

4,9E-14

117,63

192,85

35,57

34,36

0,93

5536,95

1,45

8,1E-14

2,89

1,45

0,76

0,39

0,97

12 950,93

0,33

1,5E-13

0,48

0,16

0,17

0,06

0,98

4460,97

7,93

9,1E-13

11,75

3,82

4,46

1,63

0,95

3883,45

11,47

2,9E-12

17,38

5,91

6,72

3,36

0,96

13 864,86

0,21

3,3E-12

0,35

0,14

0,12

0,05

0,99

7670,51

2,96

3,5E-12

4,03

1,07

1,72

0,34

1,00

4628,7

72,1

5,1E-12

99,32

27,22

42,86

11,24

0,96

3734,4

5,13

6,7E-12

7,50

2,37

3,09

0,95

0,96

3726,98

2,08

7,5E-12

3,70

1,62

1,27

0,49

0,98

3346,68

9,36

9,3E-12

11,56

2,2

5,75

2,00

0,94

7397,6

1,58

1,1E-11

2,44

0,86

0,98

0,28

0,97

5518,15

1,33

2,0E-11

2,27

0,94

0,83

0,20

0,99

3921,6

9,58

2,1E-11

13,34

3,76

6,07

2,12

0,96

7467,59

5,16

2,1E-11

7,00

1,84

3,25

0,66

0,94

Примечание. Mass – m/z иона; DAve – разница средних значений площадей пиков для двух классов; PTTA – p-величина для t-теста; AveN – среднее значение для площади пика класса N; StdDevN – стандартное отклонение значения площади пика для класса N; AUC – площадь под ROC-кривой.

OGRS 3-4-2013.indd 92

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

4301 Da 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

0.2

0.4

6176 Da

0.6

0.8

Рис. 1. Статистическое распределение образцов плазмы крови (РЯ/ контроль), основанное на значениях площадей пиков с m/z 4301 и 6176 Да (в произвольных единицах) в процессе обучения биоинформационного пакета CPT: × – распределение площадей пиков, принадлежащих образцам плазмы крови больных РЯ; ○ – распределение площадей пиков, принадлежащих образцам плазмы крови женщин контрольной группы

Анализ показал, что пики масс-спектра представляли в основном однозарядные ионы протонированных пептидов/полипептидов. В обучающем тесте воспроизводимо детектировали 232 различных пика на спектр при отношении сигнал/шум > 3 в диапазоне масс от 1 до 17 кДа (216 для 1–10 кДа, 16 для 10– 17 кДа), что давало матрицу из 232 × 88 интенсивностей (площадей) пиков для двух классов. Данные статистической обработки, часть из которых представлены в табл. 1, выявили 157 пиков с достоверно различающимися уровнями сигналов (р < 0,01) в массспектрах образцов плазмы больных РЯ и практически здоровых женщин. Анализ усредненных масс-спектров показал, что у больных РЯ интенсивности 136 пиков увеличивались, а 21 пик – уменьшались (p < 0,01). Все эти ионы относились к дифференциально экспрессированным пептидам/полипептидам, которые можно рассматривать в качестве потенциальных маркеров РЯ. Наибольший интерес вызывали пептиды/полипептиды, представленные в масс-спектре протонированными ионами, интенсивности которых с наибольшей статистической достоверностью различались между двумя классами (РЯ/контроль): m/z 6176 (5,85 vs 1,68), 4301 (21,91 vs 5,26), 1458 (5,27 vs 2,40), 5537 (2,89 vs 1,45), 12 951 (0,48 vs 0,16) и некоторые другие. Как видно из табл. 1, эти пики имели высокие значения площади (AUC  0,9) под ROC-кривой (receiver operating characteristic, операционная характеристика приемника), характеризующей их дискриминационную способность. Распределение числа пиков массспектра в зависимости от диапазона AUC иллюстрирует табл. 2. Анализ полученных данных показал, что 72 из 157 дифференциально экспрессированных пиков

Рис. 2. Распределение образцов в координатах PCA • – образцы плазмы крови больных РЯ; • – образцы плазмы крови женщин контрольной группы

масс-спектра проявляли высокую дискриминационную способность (AUC  0,9). Наивысшее значение AUC = 1,0 относилось к пептидам/полипептидам, которым соответствовали ионы с m/z 6176, 4301, 7671, 6678 Да. Для иллюстрации дискриминационной способности комбинации из двух таких пиков масс-спектра на рис. 1 представлено двумерное распределение их площадей (в произвольных единицах) для каждого образца (РЯ/контроль), используемого в процессе обучения CPT. Величины m/z пиков в спектре указаны над осями Х и Y. По оси Х отложены значения площадей для пика с m/z 6176, по оси Y – для пика с m/z 4301. Эллипсами выделены стандартные отклонения этих значений для каждого класса. Как можно видеть из приведенного графика, бόльшая часть значений площадей этих пиков увеличена в образцах больных РЯ по сравнению с образцами практически здоровых женщин. Мы использовали метод принципиального компонентного анализа (PCA) для оценки разделения образцов по классам, получения большей информации о гомогенности и гетерогенности серий полученных Таблица 2. Распределение числа пиков масс-спектра в зависимости от диапазона изменения площади под ROC-кривой Диапазон изменения площади под ROC-кривой (AUC)

Число пиков масс-спектра

AUC  0,95

0,94  AUC  0,90

0,89  AUC  0,80

0,79  AUC  0,60

Г и н е к о л о г и я

0.0 0.0

OGRS 3-4-2013.indd 93

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Таблица 3. Проверка качества дискриминационных моделей методом перекрестной валидации (данные обучающей серии образцов)

Таблица 4. Чувствительность и специфичность дискриминационных моделей (данные тестовой серии образцов)

Перекрестная валидация (%) Классификационный алгоритм

средняя по классам

РЯ

ГА

99,3

98,6

100

распознавательная способность 100

МОВ

93,2

87,3

100

контроль

УНС

98,6

97,3

100

АБК

96,5

93,0

100

Г и н е к о л о г и я

масс-спектров. PCA выполнялся приложением MATLAB, входящим в CPT. Результаты PCA, представленные на рис. 2 в PC-координатах, демонстрируют распределение образцов случая и контроля как между классами, так и внутри каждого класса. Генерацию моделей проводили в диапазоне массспектров от 1 до 17 кДа. Для предварительной оценки их дискриминационной способности использовали протокол перекрестной проверки, в котором программа CPT случайно выбирала 2/3 данных в качестве набора обучения и 1/3 – как испытательный набор, чтобы определить, насколько правильно данная модель могла предсказать РЯ. В табл. 3 представлены результаты перекрестной проверки на обучающей серии образцов, которые демонстрируют высокую распознавательную способность по классам моделей, построенных методами ГА, МОВ, УНС, АБК (100 %). Полученные при анализе обучающей серии образцов наборы пиков, отличающие образцы плазмы крови больных РЯ от контрольных, использовали для внешней проверки в независимой серии из 48 образцов. Основываясь на результатах испытательной серии, вычисляли чувствительность и специфичность построенных дискриминационных моделей. Как видно из табл. 4, все модели могли классифицировать образцы случая и контроля с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью. Наивысшие значения этих параметров имели наборы пиков, сформированные методом ГА. Анализ каче-

Классификационный алгоритм

Чувствительность (%)

Специфичность (%)

ГА

97,5

100

МОВ

95,0

100

УНС

82,5

100

АБК

85,0

100

ственного состава модели ГА (табл. 5) показал, что она состояла из 5 пиков (в диапазоне m/z от 2917 до 12 529 Да), которые имели достоверно различающиеся уровни сигнала (p < 0,01) для 2 классов, а 4 пика имели значения AUC  0,95, что подтверждало их высокую дискриминационную способность. Из 5 пиков 4 отвечали протонированным пептидам/полипептидам, экспрессия которых увеличивалась при РЯ в сравнении с конт-ролем (см. табл. 5). Данная модель разделяла образцы плазмы крови больных РЯ и практически здоровых женщин с чувствительностью 97,6 % (39/40) и специфичностью 100 % (48/48) (см. табл. 4). Для сравнения в табл. 6 приведены подобные параметры для модели, построенной с помощью МОВ, состоящей из 3 пиков (в диапазоне m/z от 1458 до 4301 Да) с достоверно различающимися уровнями сигнала (p < 0,01) для двух классов, 2 из которых имели значения AUC > 0,9. Эта дискриминационная модель разделяла образцы плазмы крови больных РЯ и женщин контрольной группы с чувствительностью 95,0 % (38/40) и специфичностью 100 % (48/48) (см. табл. 4). Снижение чувствительности по сравнению с предыдущей моделью объясняется, по-видимому, присутствием меньшего числа дискриминирующих пиков. Благоприятный прогноз при РЯ в значительной степени зависит от распространенности заболевания на момент постановки диагноза. Таким образом, диагностика РЯ на ранней стадии может значительно уменьшить число смертельных исходов. В этой связи поиск новых высокочувствительных и специфичных

Таблица 5. Качественный состав дискриминационной модели, построенной с помощью ГА Области интегрирования, используемые для классификации Масса (m/z), Да Вес пика стартовая масса (m/z), конечная масса (m/z), Да Да 3242,12

3233,35

3253,56

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

AUC

Изменение сигнала РЯ/контроль (p < 0,01)

1,68

0,98

↓

1,00

↑

4301,03

4285,43

4314,59

2,30

4460,97

4451,67

4470,27

1,67

0,95

↑ ↑ ↑

2917,07

2909,84

2922,75

1,07

0,83

12 528,90

12513,37

12567,10

1,45

0,96

OGRS 3-4-2013.indd 94

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Масса (m/z), Да

Области интегрирования, используемые для классификации стартовая масса конечная масса (m/z), (m/z), Да Да

Вес пика

AUC

Изменение сигнала РЯ/контроль (p < 0,01)

1458,42

1454,79

1460,70

1,56

0,98

↑

2917,07

2909,84

2922,75

1,54

0,83

↑

4301,03

4285,30

4314,59

1,43

1,00

↑

маркеров, их комбинаций или набора множества маркеров интенсивно развивается. Протеом сыворотки/ плазмы крови стал одним из наиболее важных источников для их открытия. Особый интерес связан с изучением пептидома или НМП сыворотки/плазмы, который может содержать много клинически важных неоткрытых маркеров, так как является источником молекул, способных пассивно диффундировать через барьер клеток эндотелия сосудов, который эффективно предотвращает пассивную перфузию молекул с молекулярной массой выше 60 кДа. Считают, что пептидом сыворотки/плазмы крови содержит белковые фрагменты и небольшие молекулы полипептидов, образованные в пределах опухолевой ткани и ее микроокружения, которые могут отражать патофизиологические изменения одного или нескольких органов на ранней стадии заболевания [27]. Подход УПЛДИ-ВПМС использовался для диагностики РЯ в большинстве протеомных исследований, особенно в ранних работах по профилированию протеомов сыворотки/плазмы крови, и показал свои потенциальные возможности в качестве диагностического теста. Однако возникали проблемы с чувствительностью метода и воспроизводимостью полученных результатов [28]. В своем исследовании мы исходили из того, что биомаркеры РЯ могут секретироваться в кровоток в более высоких концентрациях при III–IV стадиях заболевания по сравнению с I–II стадиями: во-первых, самой опухолью или окружающими ее тканями, во-вторых, другими органами и тканями в ответ на опухолевый рост. Учитывая вышесказанное, можно более надежно обнаруживать потенциальные биомаркеры опухолевого роста и в дальнейшем использовать их для ранней диагностики РЯ. В отличие от УПЛДИ-ВПМС для сравнительного профилирования НМП плазмы крови больных РЯ и практически здоровых женщин мы использовали технологию МАЛДИ-ВПМС после предварительного фракционирования образцов на магнитных частицах со слабым катионообменным покрытием MB-WCX (Bruker Daltonics). Эта технологическая платформа значительно увеличивала чувствительность и воспроизводимость анализа, что подтверждалось рядом исследований по профилированию

образцов сыворотки/плазмы крови онкологических больных [29–31]. Кроме того, МАЛДИ-ВПМС в комбинации с современными биоинформационными программами (например, CPT, используемой в этом исследовании) может применяться для поиска потенциальных маркеров заболеваний человека и увеличивать потенциал клинических протеомных исследований. В своей работе мы подтвердили это мнение. При обработке полученных данных с помощью программы CPT были обнаружены 157 ионов, которые соответствовали дифференциально экспрессированным протонированным пептидам/полипептидам. Как видно из табл. 1, некоторые дискриминационные пики у больных РЯ имели повышенную интенсивность сигнала в сравнении с контролем (например, с m/z 3347; 3734; 7650 и др.), в то время как другие – пониженную (например, с m/z 2848; 3242 и др.). Модели, созданные всеми 4 алгоритмами (ГА, МОВ, УНС, АБК), показывали высокую распознавательную способность в процессе обучения, а также чувствительность и специфичность при внешней валидации. Полученные данные демонстрируют потенциал моделей для использования в диагностике РЯ. По нашему мнению, обнаруженные потенциальные маркеры РЯ представляют собой циркулирующие в крови пептиды/полипептиды или их фрагменты, уровни концентраций которых модулируются опухолевым процессом. Можно утверждать с большой долей вероятности, что часть отобранных маркеров обладает высокой дискриминационной способностью. Тем не менее число проанализированных нами образцов плазмы крови больных РЯ относительно невелико, что может сказываться на проверке качества представленных моделей. В этой связи необходимы дальнейшие исследования для подтверждения и уточнения полученных результатов на большем количестве образцов. После идентификации и синтеза ключевых пептидов/полипептидов могут быть созданы антитела для разработки высокопроизводительных тест-систем. В дальнейшем эти наборы могут включаться в проспективные исследования для оценки диагностической эффективности этих белков в распознавании РЯ.

Г и н е к о л о г и я

Таблица 6. Качественный состав дискриминационной модели, построенной с помощью МОВ

OGRS 3-4-2013.indd 95

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Заключение В настоящем исследовании унифицирована и апробирована новая методология поиска маркеров РЯ при сравнительном профилировании НМП (1–17 кДа) плазмы крови больных РЯ и практически здоровых женщин. Данный подход включал: предварительное фракционирование образцов магнитными микрочастицами с катионообменным покрытием для специфического захвата биомолекул, МАЛДИ-ВПМС-анализ, обработку данных с помощью биоинформационного пакета программ. Данная платформа успешно использовалась для подготовки клинических образцов и проведения МАЛДИ-ВПМС-профилирования НМП плазмы кро-

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

ви. Мы изучили возможность использования различных классификационных алгоритмов для генерации диагностически значимых наборов пептидов/полипептидов из масс-спектрометрических данных для дискриминации образцов больных РЯ и женщин контрольной группы. Продемонстрированы возможности и перспективность разработанного подхода для обнаружения потенциальных маркеров РЯ при скрининге 40 образцов плазмы крови больных РЯ и 48 контрольных образцов. В результате проведенного исследования обнаружены пептиды/полипептиды, которые могут в перспективе использоваться для детектирования этой патологии.

Г и н е к о л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Permuth-Wey J., Sellers T.A. Epidemiology of ovarian cancer. Methods Mol Biol 2009;472:413–37. 2. Шевченко В.Е., Арноцкая Н.Е., Макаров Д.Е. и др. Протеомика в диагностике рака яичников. Опухоли женской репродуктивной системы 2011;(2):56–64. 3. Rai A.J., Zhang Z., Rosenzweig J. et al. Proteomic approaches to tumor marker discovery. Arch Pathol Lab Med 2002;126(12):1518–26. 4. Tung C.S., Wong K.K., Mok S.C. Biomarker discovery in ovarian cancer. Womens Health (Lond Engl) 2008;4:27–40. 5. Jackson D., Craven R.A., Hutson R.C. et al. Proteomic profiling identifies afamin as a potential biomarker for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2007;13(24):7370–9. 6. Шевченко В.Е. Современные масс-спектрометрические методы в ранней диагностике рака. Масс-спектрометрия 2004;1(2):103–26. 7. Etzioni R., Urban N., Ramsey S. et al. The case for early detection. Nat Rev Cancer 2003;3(4):243–52. 8. Aldred S., Grant M.M., Griffiths H.R. The use of proteomics for the assessment of clinical samples in research. Clin Biochem 2004;37(11):943–52. 9. Banks R.E., Dunn M.J., Hochstrasser D.F. et al. Proteomics: new perspectives, new biomedical opportunities. Lancet 2000;356(9243):1749–56. 10. Diamandis E.P. Proteomic patterns in serum and identification of ovarian cancer. Lancet 2002;360(9327):170. 11. Guillaume E., Zimmermann C., Burkhard P.R. et al. A potential cerebrospinal fluid and plasmatic marker for the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Proteomics 2003;3(8):1495–9. 12. Howard B.A., Wang M.Z., Campa M.J. et al. Identification and validation of a potential lung cancer serum biomarker detected by matrixassisted laser desorption/ionization-time of

flight spectra analysis. Proteomics 2003;3(9):1720–4. 13. Koopmann J., Zhang Z., White N. et al. Serum diagnosis of pancreatic adenocarcinoma using surface-enhanced laser desorption and ionization mass spectrometry. Clin Cancer Res 2004;10(3):860–8. 14. Menon U., Jacobs I. Screening for ovarian cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2002;16(4):469–82. 15. Petricoin E.F., Ardekani A.M., Hitt B.A. et al. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer. Lancet 2002;359(9306):572–7. 16. Zheng P.P., Luider T.M., Pieters R. et al. Identification of tumor-related proteins by proteomic analysis of cerebrospinal fluid from patients with primary brain tumors. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62(8):855–62. 17. Whiteley G.R., Colantonio S., Sacconi A., Saul R.G. Analytical considerations for mass spectrometry profiling in serum biomarker discovery. Clin Lab Med 2009;29(1):57–69. 18. Baggerly K.A., Morris J.S., Edmonson S.R., Coombes K.R. Signal in noise: evaluating reported reproducibility of serum proteomic tests for ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2005;97(4):307–9. 19. Kristina G., Radomir P., Eva B. et al. When one chip is not enough: augmenting the validity of SELDI-TOF proteomic profiles of clinical specimens. Lab Chip 2009;9(7):1014–17. 20. Шевченко В.Е., Арноцкая Н.Е., Трифонова О.П. и др. Профилирование низкомолекулярного протеома плазмы крови для обнаружения потенциальных маркеров рака легкого. Масс-спектрометрия 2007;4(4):245–54. 21. Shevchenko V.E., Arnotskaya N.E., Zaridze D.G. Detection of lung cancer using plasma protein profiling by matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry. Eur J Mass Spectrom (Chichester, Eng) 2010;16(4):539–49. 22. Пятницкий М.А., Лисица А.В., Шевченко В.Е. и др. Выявление дифферен-

циальных признаков плоскоклеточного рака легкого с помощью масс-спектрометрического профилирования плазмы крови. Масс-спектрометрия 2011;8(2):99–105. 23. Villanueva J., Shaffer D.R., Philip J. et al. Differential exoprotease activities confer tumor-specific serum peptidome patterns. J Clin Invest 2006;116(1):271–84. 24. Ketterlinus R., Hsieh S.Y., Teng S.H. et al. Fishing for biomarkers: analyzing mass spectrometry data with the new ClinProTools software. Biotechniques 2005;(Suppl):37–40. 25. Сорокина А.В., Радзинский В.Е., Мустафина Е.А. и др. Масс-спектрометрия – новый подход в диагностике аденомиоза и рака тела матки. Опухоли женской репродуктивной системы 2011;(2):65–72. 26. Шевченко В.Е., Мадина Х., Поддубная И.В. и др. Массспектрометрическое профилирование низкомолекулярного протеома плазмы крови для обнаружения потенциальных маркеров рака молочной железы. Вестн РОНЦ 2011;22(3):27–33. 27. Zhou M., Lucas D.A., Chan K.C. et al. An investigation into the human serum «interactome». Electrophoresis 2004;25(9):1289–98. 28. Callesen A.K., Mogensen O., Jensen A.K. et al. Reproducibility of mass spectrometry based protein profiles for diagnosis of ovarian cancer across clinical studies: A systematic review. J Proteomics 2012;75(10):2758–72. 29. Fiedler G.M., Baumann S., Leichtle A. et al. Standardized peptidome profiling of human urine by magnetic bead separation and matrixassisted laser desorption/ionization time-offlight mass spectrometry. Clin Chem 2007;53(3):421–8. 30. Schaub N.P., Jones K.J., Nyalwidhe J.O. et al. Serum proteomic biomarker discovery reflective of stage and obesity in breast cancer patients. J Am Coll Surg 2009;208(5):970–8. 31. Schwamborn K., Krieg R.C., Grosse J. et al. Serum proteomic profiling in patients with bladder cancer. Eur Urol 2009;56(6):989–96.

OGRS 3-4-2013.indd 96

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Ультразвуковая, гистероскопическая и гистологическая оценка эндометрия у женщин, получающих тамоксифен по поводу рака молочной железы Н.С. Мельникова, О.В. Козлова, О.В. Ларионов ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ, Москва Контакты: Наталья Сергеевна Мельникова mel-ns@yandex.ru Статья посвящена исследованию влияния препарата тамоксифен на эндометрий пациенток, получающих терапию антиэстрогенами в комплексном лечении рака молочной железы. Изучены ультразвуковые, гистероскопические и патоморфологические характеристики эндометрия на фоне применения тамоксифена с целью оптимизации тактики ведения данной группы пациенток. Ключевые слова: внутриматочная патология, тамоксифен, рак молочной железы, ультразвуковое исследование, гистероскопия

Ultrasonic, hysteroscopic and histological evaluation of the endometrium in women receiving tamoxifen for breast cancer N.S. Melnikova, O.V. Kozlova, O.V. Larionov Clinical Hospital of the Presidential Administration of the Russian Federation, Moscow The article investigates the influence of the tamoxifen on the endometrium of patients receiving antiestrogen therapy in treatment of breast cancer. Studied by ultrasound, and hysteroscopic endometrial pathological characteristics during treatment with tamoxifen to optimize the tactics of this group of patients.

В течение последних лет рак молочной железы занимает лидирующее положение среди онкологических заболеваний женского населения мира. Стандартом гормональной терапии при раке молочной железы (РМЖ) являются препараты с антиэстрогенной активностью. Первый антиэстроген, тамоксифен, был синтезирован в 1971 г. и по настоящее время широко используется в комбинированной терапии РМЖ, на фоне длительного применения которого значительно улучшается прогноз заболевания. Однако имеются и негативные моменты: прием препарата приводит к повышению частоты маточной патологии, такой как гиперплазия эндометрия, полип эндометрия, кистозная атрофия, миома матки, а также рак эндометрия и саркомы [1–3]. Так, группа EBCTCG выявила, что риск возникновения рак эндометрия удваивается после 1–2-летнего приема тамоксифена, а при 5-летнем приеме он возрастает в 4 раза [4]. Эти эффекты являются результатом влияния тамоксифена на эстрогеновые рецепторы, содержащиеся в матке [5]. Данные анализа Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group [6] также свидетельствуют о трехкратном повышении риска рака эндометрия у пациенток, получающих в качестве адъювантной терапии тамоксифен (1,9 против 0,6 на 1000/год). Несмотря на то, что абсолютный риск рака эндометрия у пациенток, принимающих тамоксифен, остается низким,

не подлежит сомнению необходимость динамического наблюдения за этими женщинами, в том числе находящимися в постменопаузе. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза является наиболее распространенным методом контроля за состоянием эндометрия. [7]. Негативные побочные эффекты тамоксифена стимулировали создание и изучение новых антиэстрогенов, возможно, не обладающих нежелательными побочными свойствами, присущими тамоксифену. Таковым является, например, торемифен (фарестон), близкий к тамоксифену по химической структуре и свойствам и отличающийся от последнего наличием атома хлора. В связи с этим происходит стабилизация молекулы препарата и уменьшается образование агрессивных метаболитов, вызывающих повреждение ДНК. Благодаря этому торемифен не обладает мутагенными и тератогенными свойствами и не приводит к развитию гепатоцеллюлярного рака и рака эндометрия [8]. Общепризнанно, что у женщин в постменопаузе толщина эндометрия < 5 мм является надежным признаком, указывающим на отсутствие патологии эндометрия. Однако у 8 % женщин в постменопаузе встречается аномальная толщина эндометрия по данным УЗИ без гистологических признаков патологии эндометрия [9], тогда как у женщин в постме-

Г и н е к о л о г и я

Key words: endometrial pathology, tamoxifen, breast cancer, ultrasound, hysteroscopy

OGRS 3-4-2013.indd 97

01.11.2013 11:37:17

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ нопаузе, принимающих тамоксифен, эта цифра достигает 85 % [10–15]. У 10 % данной группы пациентов в течение 5 лет развивается патология эндометрия, ведущая к оперативному вмешательству [16]. После прекращения приема тамоксифена толщина эндометрия стремится к уменьшению [17], но у некоторых пациенток аномальная толщина эндометрия может сохраняться достаточно длительное время. Согласно данным двух проспективных исследований [18, 19], аномальная толщина эндометрия встречается у 45 % и 42 % пациентов через 12 и 30 мес после прекращения приема тамоксифена соответственно. Несмотря на достаточно большое количество работ, посвященных состоянию эндометрия на фоне приема тамоксифена, остаются нерешенные проблемы. Например, нет единого мнения о зависимости патологии эндометрия от наличия эстрогеновых рецепторов у пациенток, принимающих тамоксифен. Большинство исследователей считают, что толщина эндометрия при УЗИ имеет низкую специфичность и низкую предсказательную ценность в отношении гистологического заключения. При проведении анализа публикаций по проблеме диагностики патологии эндометрия у женщин в постменопаузе, получающих тамоксифен, особого внимания заслуживает работа T. Kazerooni et al. [20]. Данное исследование посвящено изучению чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной предсказательной ценности УЗИ в оценке состояния эндометрия у больных, принимающих тамоксифен. Эффект утолщения эндометрия при УЗИ возникает уже через 6 мес от начала приема препарата, главным образом за счет тамоксифен-индуцированной субэпителиальной стромальной пролиферации, вовлекающей в процесс железы, что ведет к кистозным изменениям в эндометрии [3]. При УЗИ это состояние имитирует гиперплазию эндометрия, в то время как эпителий остается нормальным или атрофичным в большинстве случаев [21]. Эти ложноположительные результаты создают беспокойство и тревожность как у пациенток, так и у клиницистов и ведут к инвазивным процедурам. Одним из неинвазивных методов диагностики внутриматочной патологии является аспирационная биопсия из полости матки. Большой интерес вызывает ретроспективное исследование G. Garuti et al. [22], в котором было показано, что аспирационная биопсия эндометрия является высокоэффективным методом исключения гиперплазии или карциномы эндометрия [21]. Однако при наличии наиболее часто выявляемой патологии – полипов эндометрия на фоне атрофии слизистой полости матки – чувствительность метода крайне низка. В связи с этим единого

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

мнения в отношении скрининга пациентов, получающих лечение тамоксифеном, и тактики их ведения при выявлении отклонений от нормы на настоящий момент нет [23, 24]. Цель исследования Цель нашей работы после изучения современной зарубежной и отечественной литературы – проанализировать соответствие данных, полученных при ТВ-УЗИ, гистероскопии и гистологии у пациенток, госпитализированных в ФГБУ «Клиническая больница» с подозрением на внутриматочную патологию на фоне приема тамоксифена в комбинированной терапии РМЖ. Методы исследования Мы проанализировали истории болезни 82 пациенток в постменопаузе, которым было выполнено раздельное диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии за период с 2000 по 2010 г. Тамоксифен они получали в качестве адъювантной терапии по поводу РМЖ. Результаты Причиной госпитализации в 76 (92,7 %) случаях было подозрение на гиперплазию и рак эндометрия, в 6 (7,3 %) случаях – на полип эндометрия. Из них у 77 (93,9 %) женщин не было никаких жалоб, 5 (6,1 %) пациенток беспокоили кровянистые выделения из половых путей. У «симптомных» пациентов средний возраст составлял 65,2 ± 7,3 года, у «бессимптомных» – 56,5 ± 1,7 года (показатели рассчитаны по методу простой средней и стандартного отклонения). Гистероскопическая картина расценивалась как атрофичный эндометрий у 42 (51,2 %) женщин, полипы эндометрия выявлены у 39 (47,6 %) женщин, у 2 (2,4 %) женщин имелись признаки гиперплазии эндометрия. Гистологические заключения расценивались как атрофия эндометрия или эндометрий индифферентного типа в 39 (47,6 %) случаях, полип эндометрия 50 % 45 % 40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % 5% 0%

атрофия эндометрия полип эндометрия на фоне атрофии полип эндометрия на фоне гиперплазии гиперплазия эндометрия неинформативный материал

Структурные изменения эндометрия на фоне приема тамоксифена

OGRS 3-4-2013.indd 98

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Диагностика

Информативность различных методов диагностики внутриматочной патологии Метод диагностики Гистероскопия

Морфологическое исследование

39 (47,6 %)

35 (42,7 %)

0 (0 %)

6 (7,3 %)

1 (1,2 %)

2 (2,4 %)

76 (92,7 %)

1 (1,2 %)

0 (0 %)

–

42 (51,2 %)

37 (45,1 %) 2 (2,4 %) – неинформативный материал

УЗИ органов малого таза

Внутриматочная патология Полип эндометрия на фоне атрофичного эндометрия Полип эндометрия на фоне гиперплазии эндометрия

6 (7,3 %)

Гиперплазия эндометрия Аденокарцинома эндометрия Атрофия эндометрия (индифферентный эндометрий)

82 (100 %)

на фоне атрофии – в 35 (42,7 %) случаях, полип эндометрия на фоне гиперплазии в 6 (7,3 %) случаях, гиперплазия эндометрия в 2 (2,4 %) случаях. За анализируемый промежуток времени не было выявлено ни одного случая рака эндометрия у пациенток, принимавших тамоксифен (рисунок). В 2 (2,4 %) случаях гистологический материал оказался неинформативным (слизь, кровь, мелкие фрагменты атрофического эндометрия). В таблице обобщенно представлены данные по информативности различных методов диагностики внутриматочной патологии. Обсуждение Таким образом, при анализе полученных данных очевиден факт низкой чувствительности (52,4 %) ультразвуковой диагностики внутриматочной патологии у пациенток, принимающих тамоксифен (высокий процент ложноположительных результатов). Чувствительность же гистероскопии составила 91,5 %. Расчет производился по следующим формулам: 1) Se = TP × 100 %, Dгде TP – истинно положительные результаты исследования; D- – количество всех заболевших. 2) Se =

TP × 100 %, TP + FN

где FN – ложноотрицательные результаты. Полученные данные коррелируют с результатами исследования отечественных и зарубежных авторов. Отмечено, что чувствительность и специфичность ТВ-УЗИ при диагностике патологии эндометрия колеблется в пределах 53,7–72,3 % и 28,6–37,4 % соответственно, тогда как эти же показатели гистероско-

пии намного выше и составляют по разным данным 85–91 % и 83–100 % соответственно [3, 20]. Выводы К сожалению, в большинстве случаев при назначении препаратов врач вынужден руководствоваться Перечнем лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи (в ред. Приказов Минздравсоцразвития РФ от 19.10.2007 № 651, от 27.08.2008 № 451н, от 01.12.2008 № 690н, от 23.12.2008 № 760н). В связи с этим, несмотря на все недостатки, тамоксифен до настоящего времени является препаратом выбора при лечении РМЖ. Поэтому уменьшения негативного воздействия на эндометрий у обсуждаемой категории больных не приходится ожидать. Эти пациентки требуют регулярного наблюдения гинекологом. Несмотря на низкую специфичность, наиболее доступным, дешевым и неинвазивным скрининговым методом остается УЗИ органов малого таза. По данным литературы и нашим результатам, наиболее часто встречаемой патологией эндометрия у пациенток в постменопаузе, принимающих тамоксифен, являются полипы эндометрия. Эта патология крайне редко обнаруживается в аспирате из полости матки, что делает данное исследование малоинформативным для этого вида патологии. Однако данные аспирата чаще всего подтверждают наличие гиперплазии и рака эндометрия. В связи с этим возникает необходимость проведения гистероскопии и раздельного диагностического выскабливания у пожилых больных, часто с выраженной сопутствующей патологией, возрастает риск осложнений на фоне наркоза, однако без морфологической верификации диагноза исключить онкопатологию полости матки не представляется возможным.

Г и н е к о л о г и я

Итого

OGRS 3-4-2013.indd 99

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Диагностика

3–4 ’ 2 0 13

Л И Т Е Р А Т У Р А endometrial abnormalities. JAMA 1998;280:1510–7. 10. Salazar E.L., Paredes A., Calzada L. Endometrial thickness of postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen. Gynecol Endocrinol 2005;21:312–6. 11. Gardner F.J., Konje J.C., Brown L. et al. Uterine surveillance of asymptomatic postmenopausal women taking tamoxifen. Climacteric 1998;1:180–7. 12. Love C.D., Muir B.B., Scrimgeour J.B. et al. Investigation of endometrial abnormalities in asymptomatic women treated with tamoxifen and an evaluation of the role of endometrial screening. J Clin Oncol 1999;17:2050–4. 13. Mourits M.J., Van der Zee A.G., Willemse P.H. et al. Discrepancy between ultrasonography and hysteroscopy and histology of endometrium in postmenopausal breast cancer patients using tamoxifen. Gynecol Oncol 1999;73:21–6. 14. Tesoro M.R., Borgida A.F., MacLaurin N.A. et al. Transvaginal endometrial sonography in postmenopausal women taking tamoxifen. Obstet Gynecol 1999;93:363–6. 15. Bertelli G., Venturini M., Del Mastro L. et al. Tamoxifen and the endometrium: findings of pelvic ultrasound examination and endometrial biopsy in asymptomatic breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1998;47:41–6. 16. Gerber B., Krause A., Muller H. et al. Effects of adjuvant tamoxifen on the endometrium in postmenopausal women with breast cancer: A prospective long-term study using transvaginal ultrasound. J Clin Oncol 2000;18:3464–70. 17. Love C.D., Dixon J.M. Thickened endometrium caused by tamoxifen returns to

normal following tamoxifen cessation. Breast. 2000;9:156–7. 18. Menada M.V., Papadia A., Lorenzi P. et al. Modification of ultrasonographically measured endometrial thickness after discontinuation of adjuvant therapy with tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients. Eur J Gynaecol Oncol 2004;25:321–3. 19. Cohen I., Beyth Y., Azaria R. et al. Ultrasonographic measurement of endometrial changes following discontinuation of tamoxifen treatment in postmenopausal breast cancer patients. BJOG 2000;107:1083–7. 20. Kazerooni T., Ghaffarpasand F., Mosalaei A., Kazerooni Y. The value of transvaginal ultrasonography in the endometrial evaluation of breast cancer patients using tamoxifen. Med Princ Pract 2010;19(3):222–7. 21. Bornstein J., Auslender R., Pascal B. et al. Diagnostic pitfalls of ultrasonographic uterine screening in women treated with tamoxifen. J Reprod Med 1994;39:674–8. 22. Garuti G., Cellani F., Colonnelli M. et al. Hysteroscopically targeted biopsies compared with blind samplings in endometrial assessment of menopausal women taking tamoxifen for breast cancer. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2004 Feb;11(1):62–7. 23. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice. ACOG committee opinion. No. 336: tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol 2006;107:1475–8. 24. Althuis M.D., Sexton M., Langenberg P. et al. Surveillance for uterine abnormalities in tamoxifen-treated breast carcinoma survivors: a community based study. Cancer 2000;89:800–10.

Г и н е к о л о г и я

1. Machado F., Rodriguez J.R., Leon J.P. et al. Tamoxifen and endometrial cancer. Is screening necessary? A review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol 2005;26:257–65. 2. Cohen I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecol Oncol 2004;94:256–66. 3. Чекалова М.А., Махова Е.Е., Шабанов М.А. и др. Ультразвуковой мониторинг состояния эндометрия у больных раком молочной железы. Сиб онкол журн 2007. Приложение. С. 97–109. 4. Тарутинов В.И. Фарестон (торемифен): многогранность эффекта при предопухолевой и опухолевой патологии. Онкология 2009;11(1):65–70. 5. Bertelli G., Hall E., Ireland E. et al. Longterm endometrial effects in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES) – a randomised controlled trial of exemestane versus continued tamoxifen after 2–3 years tamoxifen. Ann Oncol 2010 March;21(3):498–505. 6. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687–717. 7. Neven P., Vergote I. Should tamoxifen users be screened for endometrial lesions? Lancet 1998;351:155–7. 8. Стенина М.Б. Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практич онкол 2000;2:12–8. 9. Smith-Bindman R., Kerlikowske K., Feldstein V.A. et al. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other

100

OGRS 3-4-2013.indd 100

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

Использование клеточных биотехнологий в лечении метастатических перикардитов у больных с опухолями женской репродуктивной системы К.С. Титов, С.М. Волков, Л.В. Демидов, А.Н. Грицай, Н.И. Лазарева, М.В. Киселевский, А.П. Николаев ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Константин Сергеевич Титов ks-titov@mail.ru Метастатические перикардиты (МП) чаще всего возникают у больных раком молочной железы и раком яичников, нередко вызывая тампонаду сердца. В процессе системной противоопухолевой терапии зачастую происходит развитие лекарственной резистентности к цитостатикам, что ограничивает возможности лечения больных МП. Внутриперикардиальная биотерапия МП рекомбинантным интерлейкином-2 в комбинации с аллогенными лимфокин-активированными киллерами и в монорежиме характеризуется высокой эффективностью и хорошим профилем переносимости. Объективный эффект лечения составил 92,3 и 90 % соответственно. Предложенные виды биотерапии, по нашему мнению, можно рассматривать как один из этапов паллиативного лечения данной категории больных. Ключевые слова: метастатический перикардит, рак молочной железы, рак яичников, интерлейкин-2, аллогенные лимфокинактивированные киллеры, внутриперикардиальная иммунотерапия

Use of cellular biotechnologies in treatment metastatic pericarditis at patients with tumors of female reproductive system K.S. Titov, S.M. Volkov, L.V. Demidov, A.N. Gritsay, N.I. Lazareva, M.V. Kiselevskiy, A.P. Nikolayev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Malignant pericardial effusions often arise in patients with breаst cancer and ovarian cancer. Sistem antitumor therapy is uneffective in generally and causes side effects. Here we show that intrapericardial interleukin-2 with allogenеc lymphokine-activated killers and interleukin-2 immunotherapy demonstrated the high efficacy in threatment of breаst and ovarian cancer patients with malignant pericardial effusions. The objective effect was 92.3 % аnd 90.0 % accordingly. These results indicates that intrapericardial immunotherapy might be one of the stages of combined treatment of such group of patients. The suggested type of biotherapy increases the survival and life quality of patients.

Введение Наиболее часто метастатические перикардиты (МП) развиваются на фоне генерализации у пациенток, страдающих злокачественными опухолями органов женской репродуктивной системы (чаще всего раком молочной железы и раком яичников) [1–3]. Пациенты с МП, несмотря на крайне неблагоприятный прогноз болезни, нуждаются в лечении, поскольку более чем в половине случаев перикардиальный выпот может быстро привести к тампонаде сердца и гибели больных [2, 4]. В настоящее время существует 2 основных метода лечения МП: перикардиоцентез в сочетании с внутриперикардиальной склеротерапией и/или системной терапией, которая и применяется для таких химиочувствительных опухолей, как рак молочной железы и рак яичников [4–6]. Основным показанием для перикардиоцентеза является угроза развития тампонады сердца, обусловленная большим накоплением (> 500 мл) экссудата в по-

лости перикарда. Эта процедура имеет также важное диагностическое значение, особенно у пациентов без морфологически подтвержденного онкологического диагноза [7]. Несмотря на определенный опыт использования склерозирующих агентов в лечении злокачественных выпотов, в настоящее время при МП данный вид лечения применяется редко [8]. Для инициации перикардиального склероза используется много других агентов, включая цисплатин, блеомицин, митомицин С и радиоактивное золото. Однако оценить их эффективность трудно, поскольку использование данных веществ описано, как правило, в единичных случаях [3, 5, 8, 9]. Существует небольшое число клинических исследований с использованием внутриперикардиальной иммунотерапии, прежде всего рекомбинантного интерлейкина-2 (ИЛ-2) и лимфокин-активированных киллерных клеток (ЛАК-клеток), выделенных и генерированных из лимфоцитов перикардиального экссу-

Г и н е к о л о г и я

Key words: malignant pericardial effusions, breаst cancer, ovarian cancer, interleukin-2, allogenec lymphokine-activated killers, intrapericardial immunotherapy

101

OGRS 3-4-2013.indd 101

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Г и н е к о л о г и я

дата больного. U. Toh et al. [10] и другие исследователи [11] продемонстрировали высокую клиническую эффективность (общий объективный ответ – 96 %) и хорошую переносимость данного метода. Единственным побочным эффектом была обратимая лихорадка I-й степени. Результаты данных немногочисленных исследований позволяют полагать, что внутриперикардиальная терапия с применением клеточных биотехнологий высокоэффективна и безопасна для лечения пациентов с МП. Цель исследования – оценка клинической эффективности и переносимости применения клеточных биотехнологий: внутриперикардиальной ИЛ-2/ЛАКи ИЛ-2-иммунотерапии у больных МП. Материалы и методы Пациенткам со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы (n = 23) по поводу экссудативного МП была проведена внутриперикардиальная биотерапия с использованием аллогенных ЛАК-клеток, генерированных из лейкоцитов периферической крови здоровых доноров, в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 (ронколейкин, ООО «Биотех», Россия) и в монорежиме – только ронколейкином. В зависимости от вида проводимой внутриперикардиальной биотерапии все больные с МП были разделены на 2 группы: пациентки 1-й группы (n = 13) получали ИЛ-2/ЛАК-иммунотерапию, пациентки 2-й группы (n = 10) – ИЛ-2-иммунотерапию. У 16 (69,6 %) больных МП был проявлением рака молочной железы, у 7 (30,4 %) – рака яичников. Пациентки, включенные в данное исследование, находились в возрасте от 34 до 72 лет. Состояние больных к моменту проведения иммунотерапии у всех расценено как средней тяжести или тяжелое. До начала внутриперикардиальной иммунотерапии все пациентки получали соответствующее комбинированное или комплексное лечение, как правило хирургическое в комбинации с химио-, гормоно-, таргетной или лучевой терапией. Перед началом иммунотерапии из полости перикарда удаляли 500–1000 мл экссудата. Всем 23 пациенткам до проведения биотерапии выполняли цитологическое исследование перикардиального выпота. Для генерации аллогенных ЛАК-клеток использовали мононуклеарные лейкоциты, полученные при сепарации периферической крови здоровых доноров, которые далее генерировали в лаборатории клеточного иммунитета НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в присутствии ИЛ-2 в СО2-инкубаторе в течение 3 сут. Иммунофенотип полученных ЛАК-клеток оценивали на проточном цитометре с использованием моноклональных антител (производство США) к основным поверхностным маркерам лимфоцитов.

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

Цитотоксическую активность лимфоцитов определяли в тесте восстановления 3-(4,5-диметилтиазол2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида на NK-чувствительной линии клеток эритробластного лейкоза человека К-562 и на аутологичных опухолевых клетках, выделенных из образцов злокачественных экссудатов пациенток. Для проведения внутриперикардиальной иммунотерапии пораженную опухолью полость перикарда дренировали по Марфану под местной анестезией эластичным катетером на срок 5–7 дней. Для дренирования полости перикарда использовали набор «Плеврокан» (В. Braun, Германия), наружный конец которого с момента установки подшивали и фиксировали к коже надчревной области. Полость перикарда с 1-го дня лечения и далее через день максимально осушали, после чего в нее через катетер вводили биопрепараты по схеме в зависимости от вида терапии: ронколейкин по 1 млн МЕ, разведенный в 10 мл физиологического раствора ± ЛАК по 100–120 млн клеток, также разведенных в 10 мл физиологического раствора, в 1–5-й дни лечения. Ронколейкин и ЛАК-клетки поочередно медленно вводили в полость перикарда. На 5–7-й день внутриперикардиального лечения «Плеврокан» удаляли. Перикардиальный экссудат отправляли на цитологическое исследование до проведения иммунотерапии, в середине и по ее окончании. Эффект биотерапии оценивали клинически, цитологическим методом, а также с помощью ультразвукового исследования и/или компьютерной томографии органов грудной полости через 3–4 нед после окончания лечения и далее в динамике каждые 3 мес в течение жизни больных. За полный эффект принимали полное исчезновение перикардита, за частичный эффект – уменьшение жидкости в перикарде на 50 % и более от исходного количества и отсутствие клинических проявлений у пациенток. Клетки перикардиального экссудата при цитологическом исследовании окрашивали гематоксилином и эозином. Для визуализации и получения фотоснимков использовали систему AxioVision 4 (Carl Zeiss, Германия). Статистическую обработку материала осуществляли с помощью программного пакета WINMDI 2.8. Результаты Иммунофенотип аллогенных ЛАК-клеток, полученных для проведения внутриперикардиальной ИЛ-2/ ЛАК-иммунотерапии, характеризовался высоким уровнем экспрессии активационных антигенов лимфоцитов CD25, CD38 и HLA-DR и молекул адгезии СD57, СD58. ЛАК-клетки обладали высокой цитотоксической активностью в отношении аутологичных опухолевых клеток из перикардиального выпота.

102

OGRS 3-4-2013.indd 102

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

Таблица 1. Клиническая эффективность внутриперикардиальной ИЛ-2/ЛАК-иммунотерапии у больных с МП Объективный ответ Основной диагноз

Число больных полный

частичный

общий

без эффекта

Рак молочной железы

9 (69,3 %)

5 (38,4 %)

3 (23,2 %)

8 (61,6 %)

1 (7,7%)

Рак яичников

4 (30,7 %)

2 (15,4 %)

2 (15,3 %)

4 (30,7 %)

Всего

13 (100 %)

7 (53,8 %)

5 (18,5%)

12 (92,3 %)

1 (7,7 %)

Таблица 2. Клиническая эффективность внутриперикардиальной ИЛ-2-иммунотерапии у больных с МП Объективный ответ

Рак молочной железы Рак яичников Всего

Число больных полный

частичный

общий

без эффекта

3 (30 %)

2 (20 %)

5 (50 %)

1 (10 %)

4 (40 %)

2 (20 %)

4 (40 %)

10 (100 %)

5 (50 %)

4 (40 %)

9 (90 %)

1 (10 %)

6 (60 %)

Следует отметить, что выраженный эффект в процессе внутриперикардиальной биотерапии наблюдался только в тех случаях, когда в выпоте присутствовало значительное число активированных лимфоидных клеток и их митозов. В 1-й группе (n = 13) при проведении внутриперикардиальной ИЛ-2/ЛАК-биотерапии полный эффект был отмечен у 7 (53,8 %) пациенток, частичный эффект – у 5 (38,5 %) больных, а у 1 (7,7 %) пациентки с раком молочной железы ответа на биотерапию не было. Общая эффективность внутриперикардиальной ИЛ-2/ЛАК-иммунотерапии при МП составила 92,3 % (табл. 1). Повторное накопление выпота в перикарде было отмечено у 1 (7,7 %) пациентки с раком молочной железы через 4 мес после окончания внутриперикардиального лечения.

Во 2-й группе (n = 10) при проведении внутриперикардиальной ИЛ-2-биотерапии полный эффект был отмечен у 5 (50 %) пациенток, частичный эффект (наличие небольшого количества жидкости в перикарде) – у 4 (40 %) пациенток. Общая эффективность внутриперикардиальной ИЛ-2-иммунотерапии при МП составила 90 % (табл. 2). Повторное накопление выпота в перикарде было отмечено у 1 больной раком яичников через 3 мес после окончания внутриперикардиального лечения. Проведенные исследования показали равную эффективность внутриперикардиальной биотерапии при МП в обеих группах больных с диссеминированным раком молочной железы и яичников, резистентных к системной лекарственной терапии.

Рис. 1. Цитологическая картина перикардиального экссудата пациентки М., страдающей раком молочной железы с МП, до начала биотерапии. Конгломераты опухолевых клеток, единичные зрелые лимфоциты, гистиоциты

Рис. 2. Цитологическая картина перикардиального экссудата пациентки М. в середине курса внутриперикардиальной биотерапии (3-й день лечения). Опухолевые клетки в стадии деградации, окруженные ЛАК-клетками

Г и н е к о л о г и я

Основной диагноз

103

OGRS 3-4-2013.indd 103

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

Рис. 4. Изображение компьютерной томографии органов грудной клетки пациентки М., страдающей раком молочной железы с выраженным МП, до начала внутриперикардиальной ИЛ-2-биотерапии (а; * – наличие злокачественного экссудата в перикарде) и через 1 мес после ее окончания (выраженная частичная регрессия) (б)

Рис. 3. Цитологическая картина пациентки М. по окончании внутриперикардиальной биотерапии (6-й день). Полное отсутствие опухолевых клеток, активированные лимфоциты

При цитологическом исследовании перикардиального выпота до биотерапии, как правило, выявлялось значительное число опухолевых клеток и небольшое число зрелых лимфоцитов (1–3 в поле зрения). В конце лечения практически у всех пациенток опухолевые клетки в остаточном экссудате отсутствовали, так как они подвергались лизису пулом активированных ИЛ-2 лимфоцитов. Цитотоксическая активность ЛАК против аутологичных опухолевых клеток больных in vitro составляла 96 %. Оба вида биотерапии были хорошо переносимы пациентками и практически не вызывали побочных эффектов, за исключением умеренных явлений грип-

поподобного синдрома, который расценивался как проявление стимуляции противоопухолевого иммунитета. Заключение Таким образом, оба метода внутриперикардиальной биотерапии у пациенток с МП при раке органов женской репродуктивной системы равноэффективны. На основании этого внутриперикардиальную иммунотерапию следует начинать с введения ИЛ-2 в монорежиме, как высокорезультативного и доступного для практического применения метода, а при его неэффективности необходимо дополнять лечение введением в полость перикарда аллогенных ЛАК-клеток. Высокая эффективность и хорошая переносимость внутриперикардиальной биотерапии при МП позволяют рассматривать ее как один из этапов комплексного лечения данной категории больных.

Г и н е к о л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Buzaid A.C., Garewal H.S., Greenberg B.R. Managing malignant pericardial effusion. West J Med 1989;150(2):174–9. 2. Kainuma S., Masai T., Yamauchi T. et al. Primary malignant pericardial mesothelioma presenting as pericardial constriction. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2008;14(6):396–8. 3. Verleye L., Thomakos N., Edmondson R.J. Recurrent cervical cancer presenting as malignant pericarditis: case report and review of the literature. Еur J Gynaecol Oncol 2009;30(2):193–5. 4. Maisch B., Karatolios K. New possibilities of diagnostics and therapy of pericarditis. Internist (Berl) 2008;49(1):17–26.

5. Keane D., Jackson G. Managing recurrent malignant pericardial effusions. BMJ 1992;305(6856):729–30. 6. Vaitkus P.T., Herrmann H.C., LeWinter M.M. Treatment of malignant pericardial effusion. JAMA 1994;272(1):59–64. 7. Cornily J.C., Pennec P.Y., Castellant P. et al. Cardiac tamponade in medical patients: a 10year follow-up survey. Cardiology 2008;111(3):197–201. 8. Lestuzzi C., Lafaras C., Bearz A. et al. Malignant pericardial effusion: sclerotherapy or local chemotherapy? Br J Cancer 2009;101:734–5. 9. Kaira K., Mori M. Intrapericardial

instillation of mitomycin C in recurrent cardiac tamponade due to malignant pericardial effusion. Clin Oncol 2006;18(6):506. 10. Toh U., Fujii T., Seki N. et al. Characterization of IL-2-activated TILs and their use in intrapericardial immunotherapy in malignant pericardial effusion. Cancer Immunol Immunother 2006;55(10):1219–27. 11. Ueno Y., Kohgo Y., Sasagawa Y. et al. A case of pericarditis carcinomatosa showing good response following local transfer of lymphokine-activated killer (LAK) cells. Gan To Kagaku Ryoho 1987;14(8):2579–82.

104

OGRS 3-4-2013.indd 104

01.11.2013 11:37:17

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

Лапароскопические операции в лечении больных раком тела матки с ожирением А.И. Беришвили, К.П. Лактионов, Т.М. Кочоян, С.Б. Поликарпова, Н.В. Левкина ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Александр Ильич Беришвили aberishvili@yandex.ru Оценены роль и место лапароскопических операций в лечении больных раком тела матки с ожирением. Представлены виды подобных операций: лапароскопическая экстирпация матки с придатками ± тазовая лимфаденэктомия. Приведены результаты общей и безрецидивной выживаемости, не уступающие таковым после открытых операций. Ключевые слова: лапароскопия, рак тела матки, ожирение

Laparoscopic surgery in treatment of patients with endometrial cancer and obesity A.I. Berishvili, K.P. Laktionov, T.M. Kochoyan, S.B. Polikarpova, N.V. Levkina N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper evaluates the role and place of laparoscopic surgery in treatment of patients with endometrial cancer and obesity. It describes the types of similar operations: laparoscopic hysterectomy ± pelvic lymphadenectomy. Overall and disease-free survival is reported to be the same with both laparoscopy and open surgery.

Введение Первый опыт лапароскопических операций у онкогинекологических больных был изложен M. Canis et al. В 1990 г. [1]. Сегодня лапароскопическая онкогинекология переживает бурное развитие, становясь практически «золотым стандартом» лечения рака тела и шейки матки, а также новообразований яичников. Особо привлекательны такие плюсы лапароскопии, как минимальная травматичность операции, короткие сроки госпитализации, хороший косметический эффект, меньшая потребность в анальгетиках и антибиотиках, а также возможность раннего начала химио- и лучевой терапии. Кроме того, имеющиеся данные подтверждают онкологическую безопасность лапароскопических операций, которая у больных с ранними формами рака тела матки (РТМ) и шейки матки не уступает таковой при открытых операциях [2–4]. Ожирение является фактором риска развития гинекологического рака, особенно РТМ [5]. В Европе частота ожирения у женщин колеблется от 6 до 36 % [6]. Зачастую ожирение сопровождается выраженной соматической патологией, особенно сердечно-сосудистой и легочной, по сравнению с общей популяцией [7]. В США 65 % взрослого населения имеют избыточный вес, а 30 % страдают ожирением [8]. Установлено, что большая продукция эстрогенов жировой тканью у больных с ожирением увеличивает в 4 раза риск развития РТМ по сравнению с пациентками без избыточного веса [9]. Кроме того, больные с ожирением имеют повышенный риск развития са-

харного диабета, также являющегося фактором риска РТМ [10]. Рост числа больных с ожирением ведет к перераспределению в популяции гинекологического рака [11]. Все больше пациенток с онкогинекологической патологией имеют избыточный вес. Для этой группы больных характерны больший риск хирургического и анестезиологического пособия, бόльшая частота послеоперационных осложнений и более длительное выздоровление [12–15]. В зависимости от индекса массы тела (ИМТ) в США всех больных с повышенной массой тела разделяют на 3 группы: больные с ожирением (ИМТ 30– 39 кг/м2), с морбидным ожирением (40–49 кг/м2) и с суперожирением (ИМТ > 50 кг/м2). За 2001–2005 гг. в США отмечен рост числа больных с ожирением на 24 %, с морбидным ожирением – на 52 % и с суперожирением – на 75 % [16]. В России используется классификация ВОЗ: избыточный вес (предожирение) – ИМТ 25–29,9 кг/м2, ожирение I степени – ИМТ 30–34,9 кг/м 2, ожирение II степени – 35– 39,9 кг/м2, ожирение III степени – ИМТ > 40 кг/м2. Ряд работ указывает, что лапароскопические операции имеют потенциал для снижения частоты осложнений, свойственных лапаротомным вмешательствам у больных с ожирением [17, 18]. Материалы и методы За период с 2005 по 2012 г. в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН лапароскопическому лече-

Г и н е к о л о г и я

Key words: laparoscopy, endometrial cancer, obesity

105

OGRS 3-4-2013.indd 105

01.11.2013 11:37:18

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

Таблица 1. Клинико-морфологическая характеристика больных РТМ Признак

Больные с ожирением (n = 35)

Возраст, годы

Больные с нормальным весом (n = 90)

Н/д

122 (100–147)

65 (60–80)

0,001

> 30

< 30

эндометриоидная

33 (94,3 %)

85 (94,5 %)

Н/д

светлоклеточная

2 (5,7 %)

5 (5,5 %)

Н/д

Вес, кг ИМТ, кг/м2 Гистология аденокарциномы:

Стадия заболевания: Ia

19 (54,3 %)

51 (56,7 %)

Н/д

10 (28,6 %)

27 (30,0 %)

Н/д

6 (17,1 %)

12 (13,3 %)

Н/д

Г и н е к о л о г и я

Примечание. Н/д – различия недостоверны.

нию подверглись 125 больных РТМ, 35 из которых страдали ожирением (ИМТ > 30 кг/м2), а 90 – не имели избыточного веса и составили контрольную группу. Подробная характеристика данных групп пациенток представлена в табл. 1. Мы использовали следующий алгоритм обязательного предоперационного обследования больных: общий и биохимический анализ крови; коагулография, включающая D-димер и агрегацию тромбоцитов; общий и биохимический анализ мочи (глюкоза и кетоны – обязательно); рентгенография органов грудной клетки; электрокардиография; эхокардиография; спирометрия; эзофагогастродуоденоскопия; ультразвуковое исследование (УЗИ) сосудов нижних конечностей; УЗИ передней брюшной стенки с обязательным измерением ее толщины в проекции установки портов и допплерометрическим картированием сосудов. Всем больным было выполнено хирургическое лечение: лапароскопическая экстирпация матки с придатками ± тазовая лимфаденэктомия. Для доступа в брюшную полость у пациенток с нормальным весом использовали стандартные порты длиной 100 мм, а у больных с ожирением – удлиненные 150-миллиметровые порты Endopath Xcel. Инсуффляцию газа в брюшную полость проводили до 10–11 мм рт. ст. по сравнению с 8–10 мм рт. ст. у пациенток с нормальным весом, что позволило улучшить визуализацию органов брюшной полости. К хирургическим особенностям лапароскопических операций у больных РТМ с ожирением следует отнести необходимость установки дополнительного 5-миллиметрового порта в надлобковой области для коррекции нависания передней брюшной стенки и мобилизации мочевого пузыря. В послеоперационном периоде всем больным с ожирением проведена профилактика тромбоэмболических осложнений: компрессионный трикотаж + ранняя активизация + п/к введение низкомолекулярного

гепарина (НМГ) через 6–12 ч после операции: фраксипарин 0,3–0,6 мг 1 раз в сутки, или клексан 0,4 мг 1 раз в сутки, или фрагмин 2,5 тыс. МЕ через 8–12 ч после операции, далее 5 тыс. МЕ 1 раз в сутки. Предоперационное введение НМГ не рекомендуется ввиду риска развития эпидуральной гематомы при установке эпидурального катетера. Больным с Ib и II стадиями РТМ в послеоперационном периоде проводилась лучевая терапия. Результаты Как видно из данных табл. 1, анализируемые группы больных не имели статистически достоверных различий по возрасту, гистологическому строению опухоли и стадии заболевания. Результаты хирургического лечения, а также частота интра- и послеоперационных осложнений представлены в табл. 2. Как видно из табл. 2, лапароскопическое вмешательство выполнимо в подавляющем большинстве случаев в обеих группах (91,4 % у пациенток с ожирением и 96,7 % у больных с нормальным весом, р > 0,05), однако причины конверсии были различными: технические сложности оперирования ввиду недостаточной экспозиции в брюшной полости в группе больных с ожирением и выраженный спаечный процесс после перенесенных операций на брюшной полости – в контрольной группе. Частота выполнения лимфаденэктомии была выше в контрольной группе, но не достигала статистически достоверных различий. Количество удаленных лимфоузлов и кровопотеря в исследуемых группах различались статистически значимо (р = 0,001). Частота интра- и послеоперационных осложнений у больных с ожирением была выше, чем в контрольной группе, но не достигала статистически достоверных различий.

106

OGRS 3-4-2013.indd 106

01.11.2013 11:37:18

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

3–4 ’ 2 0 13

Лечение

Таблица 2. Характеристика результатов лапароскопического лечения и осложнений в группах больных РТМ с ожирением и нормальным весом Показатель

Больные с ожирением (n = 35)

Больные с нормальным весом (n = 90)

30 (85,7 %)

70 (77,8 %)

Н/д

ЛЭМП: число больных время оперирования, мин

140 ± 18

Н/д

ЛЭМП + лимфаденэктомия: число больных время оперирования, мин Конверсия Количество удаленных лимфоузлов

123 ± 15 5 (14,3 %)

20 (22,2 %)

Н/д

217 ± 12

194 ± 14

Н/д

3 (8,6 %)

3 (3,3 %)

Н/д

20,5

0,001

Кровопотеря > 500 мл

5 (14,2 %)

5 (5,5 %)

0,001

Повреждение кишки

2 (5,7 %)

2 (2,2 %)

Н/д

Раневая инфекция

2 (5,7 %)

2 (2,2 %)

Н/д

Гематома

1 (2,8 %)

Н/д

Атония кишечника

2 (5,7 %)

3 (3,3 %)

Н/д

Прием анальгетиков, дни

Н/д

Госпитализация, дни

Н/д

Примечание. ЛЭМП – лапароскопическая экстирпация матки с придатками; Н/д – различия недостоверны.

Онкологические риски различных типов хирургических вмешательств сравниваются на основании отдаленных результатов. Сравнительный анализ полученных нами результатов общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ в зависимости от массы тела приведен в табл. 3. Достоверных различий в частоте (р = 0,269) и времени возникновения (р = 0,328) рецидивов РТМ после лапароскопической гистерэктомии у пациенток с ожирением и нормальным весом не получено. Общая выживаемость больных в группах также не различалась статистически значимо. Таким образом, онкологические результаты лапароскопических хирургических вмешательств у больных РТМ с ожирением не уступают таковым у больных РТМ с нормальным весом. Обсуждение Несмотря на бурный рост числа лапароскопических операций при РТМ, которые в настоящее время

стали в США и Европе «золотым стандартом» оперирования, в том числе и у больных с ожирением, количество исследований по данной теме остается недостаточным: имеется всего 1 рандомизированное исследование по лапароскопическому лечению РТМ [2], еще 2 исследования являются проспективными [14, 19] и 5 – ретроспективными [18, 20–23]. Проведенное нами исследование показало, что с увеличением ИМТ (> 30 кг/м2) отмечается относительный рост раневой инфекции, гематом и атонии кишечника, что объясняется анатомическими особенностями пациенток с ожирением, однако данные различия, как и различия в сроках госпитализации и длительности анальгезирующей терапии, не были статистически достоверны. Частота конверсии в нашем исследовании составила 8,6 % в группе пациенток с ожирением, что несколько выше, чем в контрольной группе (3,3 %), однако различия недостоверны. У больных с ожирением выше частота конверсии, которая составляет 7,5–36 % и увеличивается по мере

Признак

Больные с ожирением (n = 35)

Больные с нормальным весом (n = 90)

однолетняя

100

Н/д

5-летняя

98,5

97,3

Общая выживаемость, %:

Безрецидивная выживаемость, %: однолетняя

100

5-летняя

97,0

96,5

Примечание. Н/д – различия недостоверны.

Н/д

Г и н е к о л о г и я

Таблица 3. Отдаленные результаты лапароскопических операций в лечении больных РТМ с ожирением и нормальным весом

107

OGRS 3-4-2013.indd 107

01.11.2013 11:37:18

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ роста ИМТ [19, 23]. Данные литературы свидетельствуют, что лапароскопия выполнима у 88–97 % пациенток [19, 21, 23]. Лапаротомия увеличивает продолжительность госпитализации и повышает частоту раневых осложнений [12, 13, 24]. Так, Т. Manolistas и А. McCartney [24] отмечают значительный рост частоты осложнений в группе больных с лапаротомией (43 %) по сравнению с пациентками, которым было выполнено лапароскопическое вмешательство (17 %) (р = 0,00001). Частота урологических повреждений у больных с ожирением колеблется в пределах 2–4 %, что не отличается от таковых показателей у пациенток с нормальным весом [21]. Частота повреждения крупных сосудов или кишки в этих группах также не имеет статистически значимых различий. В литературе отмечен ряд осложнений, специфичных для больных с ожирением: повреждение троакаром сосудов передней брюшной стенки, особенно нижней эпигастральной артерии, мочевого пузыря, грыжа троакарного отверстия [25]. Z. Haloub et al. [14] сравнивали результаты лапароскопических операций у больных с ожирением и без него. Частота их выполнения составила 94 % (конверсия потребовалась у 2 пациенток с ожирением и у 1 больной без ожирения). В обеих группах не было статистически значимых различий в частоте лимфаденэктомии и времени оперирования. В 1-й группе отмечено 8 осложнений по сравнению с 5 во 2-й группе (различия также статистически недостоверны). В проведенном исследовании нами отмечены статистически значимые различия в кровопотере и количестве удаленных лимфоузлов. В исследованиях M. Osler и E. Heinberg [22, 26] также наблюдалось повышение интраоперационной кровопотери при ожирении, тогда как ряд других авторов такую зависимость не подтверждает [27, 28]. У больных с ожирением затруднен доступ в брюшную полость, хуже визуализация и меньше свобода оперирования. В ряде работ отмечено, что ожирение может быть фактором, лимитирующим лимфаденэктомию [18, 29], однако крупное исследование К. O’Halan et al. [21] по изучению влияния ИМТ на хирургические результаты лапароскопической гистерэктомии показало одинаковое количество удаленных лимфоузлов вне зависимости от ИМТ у больных РТМ. Некоторые авторы даже указывают на большее количество удаленных лимфоузлов при лапароскопии, чем при лапаротомии [19–21, 30]. Единственное рандомизированное исследование [2] охватывает 122 больных РТМ, оперированных лапароскопическим или лапаротомным доступом. Подгруппа больных с ожирением составила 57 женщин. Было выявлено, что на данную подгруппу приходится 60 % всех осложнений. Многофакторный анализ показал хирургический доступ (лапароскопический

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

или лапаротомный) единственным статистически значимым фактором риска развития послеоперационных осложнений. Это позволило авторам заключить, что минимально инвазивная хирургия несет в себе больше преимуществ и должна стать «золотым стандартом» хирургического лечения у пациенток с ожирением и сопутствующей соматической патологией. В исследовании G. Eltabbakh et al. [19] частота конверсии составила 7,5 %. Контрольная группа состояла из пациенток с ожирением, которым была выполнена лапаротомия. Исследование не выявило различий в подгруппах больных с лапароскопическим и лапаротомным вмешательством по стадиям, возрасту, частоте выполнения лимфаденэктомии, частоте осложнений, эффективности анальгезирующей послеоперационной терапии. В лапароскопической группе время оперирования было незначительно больше, количество удаленных лимфоузлов также больше, снижение гемоглобина меньше, применялось меньше анальгетиков, сроки госпитализации были более короткими, а также имелась тенденция к раннему восстановлению полной активности и трудоспособности. E. Eisenhauer et al. [18] также отмечают снижение частоты послеоперационных осложнений и рост числа удаленных лимфоузлов в группе больных с лапароскопическими вмешательствами. A. Obermair et al. [23], сравнив лапароскопическую гистерэктомию с абдоминальной, выявили сопоставимое время оперирования и сходную кровопотерю, но меньшую частоту раневой инфекции и более короткую госпитализацию в 1-й группе. Общая выживаемость и частота развития рецидивов заболевания не имели статистических различий в обеих группах. В исследовании L. Guigale et al. [31] выявлено влияние стадии и степени дифференцировки опухоли на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, однако степень ожирения и вид хирургического вмешательства (лапароскопическое или лапаротомное) такого влияния не оказывали. Полученные нами результаты общей и безрецидивной выживаемости также указывают на отсутствие статистически значимых различий в группах больных с ожирением и нормальным весом. Заключение Таким образом, следует отметить, что лапароскопическая гистерэктомия выполнима у большинства больных РТМ с ожирением и может быть рекомендована как «золотой стандарт» лечения данной категории пациенток, поскольку позволяет снизить частоту интра- и послеоперационных осложнений без ухудшения результатов общей и безрецидивной выживаемости.

108

OGRS 3-4-2013.indd 108

01.11.2013 11:37:18

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

Л И Т Е Р А Т У Р А 12. Weaver J.M. Increased anesthetic risk for patients with obesity and obstructive sleep apnea. Anesth Prog 2004;51(3):75. 13. Everett E., Tamimi H., Greer B. et al. The effect of body mass index on clinical/ pathologic features, surgical morbidity, and outcome in patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2003;90(1):150–7. 14. Holub Z., Bartos P., Jabor A. et al. Laparoscopic surgery in obese women with endometrial cancer. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2000;7(1):83–8. 15. Raiga J., Barakat P., Diemunch P. et al. Laparoscopic surgery and «massive» obesity. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2000;29(2):154–60. 16. Sturm R. Increases in morbid obesity in the USA: 2000–2005. Public Health 2007;121(7):492–6. 17. Pellegrino A., Signorelli M., Fruscio R. et al. Feasibility and morbidity of total laparoscopic radical hysterectomy with or without pelvic limphadenectomy in obese women with stage I endometrial cancer. Arch Gynecol Obstet 2009;279(5):655–60. 18. Eisenhauer E.L., Wypych K.A., Mehrara B.J. et al. Comparing surgical outcomes in obese women undergoing laparotomy, laparoscopy, or laparotomy with panniculectomy for the staging of uterine malignancy. Ann Surg Oncol 2007;14(8):2384–91. 19. Eltabbakh G.H., Shamonki M.I., Moody J.M., Garafano L.L. Hysterectomy for obese women with endometrial cancer: laparoscopy or laparotomy? Gynecol Oncol 2000;78(3 Pt 1):329–35. 20. Caquant F., Mas-Calvet M., Turbelin C. et al. Endometrial cancer by laparoscopy and vaginal approach in the obese patient. Bull Cancer 2006;93(4):402–6. 21. O’Hanlan K.A., Lopez L., Dibble S.L. et al. Total laparoscopic hysterectomy: body mass index and outcomes. Obstet Gynecol 2003;102(6):1384–92.

22. Heinberg E.M., Crawford B.L. 3rd, Weitzen S.H., Bonilla D.J. Total laparoscopic hysterectomy in obese versus nonobese patients. Obstet Gynecol 2004;103(4):674–80. 23. Obermair A., Manolitsas T.P., Leung Y. et al. Total laparoscopic hysterectomy versus total abdominal hysterectomy for obese women with endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 2005;15(2):319–24. 24. Manolitsas T.P., McCartney A.J. Total laparoscopic hysterectomy in the management of endometrial carcinoma. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2002;9(1):54–62. 25. Mendoza D., Newman R.C., Albala D. et al. Laparoscopic complications in markedly obese urologic patients (a multi-institutional review). Urology 1996;48(4):562–7. 26. Osler M., Daugbjerg S., Frederiksen B.L., Ottesen B. Body mass and risk of complications after hysterectomy on benign indications. Hum Reprod 2011;26(6):1512–8. 27. Rasmussen K.L., Neumann G., Ljungstrom B. et al. The influence of body mass index on the prevalence of complications after vaginal and abdominal hysterectomy. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83(1):85–8. 28. Santi A., Kuhn A., Gyr T. et al. Laparoscopy or laparotomy? A comparison of 240 patients with early-stage endometrial cancer. Surg Endosc 2010;24(4):939–43. 29. Childers J.M., Brzechffa P.R., Hatch K.D., Surwit E.A. Laparoscopically assisted surgical staging (LASS) of endometrial cancer. Gynecol Oncol 1993;51(1):33–8. 30. Scribner D.R. Jr., Walker J.L., Johnson G.A. et al. Laparoscopic pelvic and paraaortic lymph node dissection in the obese. Gynecol Oncol 2002;84(3):426–30. 31. Giugale L.E., Di Santo N., Smolkin M.E. et al. Beyond the obesity: effect of increasing obesity classifications on hysterectomy outcomes for uterine cancer/ hyperplasia. Gynecol Oncol 2012;127(2):326–31.

Г и н е к о л о г и я

1. Canis M., Mage G., Wattiez A. et al. Does endoscopic surgery have a role in radical surgery of cancer of the cervix uteri? J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1990;19(7):921. 2. Tozzi R., Malur S., Koehler C., Schneider A. Laparoscopy versus laparotomy in endometrial cancer: first analysis of survival of a randomized prospective study. J Minim Invasive Gynecol 2005;12(2):130–6. 3. Pellegrino A., Vizza E., Fruscio R. et al. Total laparoscopic radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in patients with Ib1 stage cervical cancer: analysis of surgical and oncological outcome. Eur J Surg Oncol 2009;35(1):98–103. 4. Chen Y., Xu H., Li Y. et al. The outcome of laparoscopic radical hysterectomy and lymphadenectomy for cervical cancer: a prospective analysis of 295 patients. Ann Surg Oncol 2008;15(10):2847–55. 5. Modesitt S.C., van Nagell J.R. Jr. The impact of obesity on the incidence and treatment of gynecologic cancers: a review. Obstet Gynecol Surv 2005;60(10):683–92. 6. Berghofer A., Pischon T., Reinhold T. et al. Obesity prevalence from a European perspective: a systematic review. BMC Public Health 2008;8:200. 7. Klenk J., Nagel G., Ulmer H. et al. Body mass index and mortality: results of a cohort of 184,697 adults in Austria. Eur J Epidemiol 2009;24(2):83–91. 8. Gaglione M.M. Obesity and risk of death. N Engl J Med 2009;360(10):1042; author reply 1043–4. 9. Trentham-Dietz A., Nichols H.B., Hampton J.M., Newcomb P.A. Weight change and risk of endometrial cancer. Int J Epidemiol 2006;35(1):151–8. 10. Goodman M.T., Hankin J.H., Wilkens L.R. et al. Diet, body size, physical activity, and the risk of endometrial cancer. Cancer Res 1997;57(22):5077–85. 11. Blair A.R., Casas C.M. Gynecologic cancers. Prim Care 2009;36(1):115–30.

109

OGRS 3-4-2013.indd 109

01.11.2013 11:37:18

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

Возможности иммунотерапии при раке яичников И.Ж. Шубина1, А.Н. Грицай1, Л.Т. Мамедова1, Н.Ю. Соколов2, С.А. Кузнецов1, М.В. Киселевский1, Н.И. Лазарева1, В.В. Кузнецов1, К.С. Титов1, А.П. Николаев1 2ФГКУ

1ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина» РАМН, Москва; «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва

Контакты: Анатолий Николаевич Грицай gritsai_an@rambler.ru В последнее десятилетие накопились данные, свидетельствующие в пользу того, что рак яичников (РЯ) – это иммуногенная опухоль. Иммунотерапия, направленная на стимуляцию врожденного и адаптивного иммунитета, может вызывать эффективный ответ у пациенток с РЯ. Различные подходы иммунотерапии включают цитокинотерапию, применение моноклональных антител, а также клеточную терапию. Ключевые слова: рак яичников, противоопухолевый иммунитет, иммунотерапия

Immunotherapy opportunities in ovarian cancer L.T. Mamedova1, N.Yu. Sokolov2, S.A. Kuznetsov1, M.V. Kiselevskiy1, N.I. Lazareva1, V.V. Kuznetsov1, K.S. Titov1, A.P. Nikolayev1 1N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2Acad. N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Ministry of Defense of the Russian Federation, Moscow

I.Zh.

Shubina1,

A.N.

Gritsay1,

In the last decade, accumulated evidence in favor of that ovarian cancer is an immunogenic tumor. Immunotherapy is aimed at stimulating the innate and adaptive immunity, may cause an effective response in patients with ovarian cancer. Various approaches immunotherapy include cytokinetherapy, use of monoclonal antibodies and cell therapy.

Г и н е к о л о г и я

Key words: ovarian cancer, antitumor immunity, immunotherapy

В последнее десятилетие проводились различные исследования, направленные на повышение эффективности лечения рака яичников (РЯ), однако смертность от этого заболевания продолжает удерживать лидирующую позицию среди гинекологических злокачественных новообразований как в России, так и в развитых странах, например в США. Достигнутый прогресс в увеличении 5-летней выживаемости (с 37 % в 70-х годах до 45 % в 90-х годах прошлого века по данным SEER-регистра) никак не сказался на снижении смертности от этого заболевания, поскольку, несмотря на то что 1-я линия химиотерапии (ХТ) эффективна примерно у 80 % пациенток с РЯ, 60 % из них рецидивируют в различные сроки после окончания этого лечения [1, 2]. В результате больших кооперированных исследований были определены комбинированные режимы, содержащие платиновые производные и таксановые препараты, которые легли в основу стандартов лечения РЯ. Поиск новых схем и модификаций режимов, направленных в основном на увеличение безрецидивного периода продолжается, однако до сих пор сочетание карбоплатина и паклитаксела остается самой эффективной схемой ХТ. Становится ясно, что необходимо расширять стратегию поиска эффективных терапевтических подходов. Большие достижения в области молекулярно-генетических исследований стимулировали широкое изуче-

ние возможностей иммунотерапевтических методов для лечения онкологических больных. Применение иммунотерапии направлено на индукцию врожденного или адаптивного звена иммунной системы организма для реализации противоопухолевой активности. В последнее время накопилось много фактов, свидетельствующих об иммуногенности различных опухолей, в том числе и РЯ. К настоящему времени еще нет полного описания опухоль-ассоциированных антигенов, экспрессируемых опухолевыми клетками РЯ, однако уже сейчас среди них идентифицированы: белок cdr2 (ассоциирован с дегенерацией мозжечка); р53; HER-2/neu; мезотелин; раково-тестикулярные антигены, такие как NY-ESO-1, антиген меланомы семейства MAGE; поверхностный белок Sр17; муцин; раковый антиген СА-125 (MUC-16) и MUC-1, универсальные опухолевые антигены, такие как сурвивин человека и обратная транскриптаза человеческой теломеразы и др. [3]. В нескольких исследованиях изучали реакцию противоопухолевого иммунитета при РЯ в связи с определением опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs). Наличие TILs коррелировало с длительностью безрецидивного периода и общей выживаемостью. Пятилетняя выживаемость составила 38 % у пациенток, у которых обнаруживали опухольинфильтрирующие Т-клетки (n = 102), а у пациенток с отсутствием TILs этот показатель был значительно

110

OGRS 3-4-2013.indd 110

01.11.2013 11:37:18

ниже – 4,5 % (n = 72), даже при зарегистрированном полном эффекте от ХТ. Оценка TILs показала, что эти клетки обладали выраженной характеристикой активированных лимфоцитов. [4]. Также было показано, что существенная концентрация CD8+ TILs наблюдается при увеличении показателя общей выживаемости. Проведенное поэтапное исследование показало, что CD8+ TILs представляют собой значимый прогностический маркер, так как их наличие коррелирует на всех этапах прогрессии и всех гистологических типах РЯ [5]. Определенная значимость опухоль-инфильтрирующих CD3+ или CD8+ Т-клеток была подтверждена несколькими независимыми исследованиями в этнически и географически различных популяциях. Важно отметить, что содержание TILs было выше в активно пролиферирующих опухолях [6–8]. С другой стороны, наличие иммуносупрессивной популяции регуляторных Т-клеток (Treg) с фенотипом CD4+ / CD25+ / FoxP3+ было ассоциировано со снижением выживаемости пациенток с РЯ [9, 10]. Результаты таких исследований позволяют предположить, что оценка иммунного профиля опухоли может иметь значение в условиях персонализированной медицины. Терапевтические подходы противо-опухолевой иммунотерапии основаны на стимуляции противоопухолевого иммунитета в результате воздействия на неспецефическое или адаптивное эффекторное звено иммунной системы. Методы клеточной иммунотерапии включают использование иммунокомпетентных клеток, активированных или модифицированных ex vivo, таких как натуральные киллеры (НК), Т-лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), инфильтрирующие опухоль Т-клетки (TILs), НКТ-клетки, дендритные клетки (ДК). Данные пилотных клинических исследований показали, что направленные на стимуляцию противоопухолевого иммунитета терапевтические схемы при РЯ, включавшие интерлейкин-2 (ИЛ-2), моноклональные антитела (МКА) против CTLA-4, адоптивный перенос ex vivo обогащенной популяции TILs вызывают объективный ответ на проводимое лечение. Например, морфологическая оценка эффективности ежедневной внутрибрюшинной инфузии ИЛ-2 в течение недели у пациенток с платино-резистентным РЯ показала полный клинический эффект в 17 % [11, 12]. Объективный ответ и/или увеличение продолжительности жизни были показаны в исследованиях с МКА против антигена CTLA-4 [13, 14], и подобные положительные результаты были продемонстрированы при использовании TILs [15, 16]. В настоящее время вакцинотерапия чаще всего рассматривается в качестве профилактического или терапевтического подхода иммунотерапии РЯ [17–19]. Подобно исследованиям с другими злокачественными новообразованиями, применение вакцин показало

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

ограниченную эффективность в режиме монотерапии у пациентов с рецидивом заболевания. Очевидно, необходимо совершенствование этого биотерапевтического метода, и сейчас основные разработки направлены на оптимизацию выбора антигенов; улучшение систем доставки вакцин, максимальное усиление и качественное улучшение (фенотип и поляризация) Т-клеточного ответа, а также на разработку комбинированной иммунотерапии в сочетании с Т-клетками. В ретроспективном исследовании Sabbatini et al. отметили, что у пациенток с РЯ, получавших адъювантную терапию моновалентной или 5-валентной вакциной против углеводных эпитопов, было значительное увеличение времени до прогрессирования заболевания и выше выживаемость по сравнению с контрольной группой пациенток [20]. Вакцинация анти-идиотипическим МКА ACA-125, аналогом CA-125, привела к выработке CA-125-специфических антител, и, по данным этого исследования, увеличение выживаемости было связано с этой вакцинотерапией [21]. Вакцинотерапия с использованием ДК долгое время представлялась наиболее перспективным направлением противоопухолевой иммунотерапии, поскольку использование профессиональных антигенпредставляющих клеток может вызывать специфический иммунный ответ на опухоль-ассоциированные антигены. В пилотном исследовании [22] вакцину готовили на основе зрелых ДК, пульсированных аутологичным лизатом опухоли. У 3 из 6 вакцинированных больных отмечено увеличение безрецидивного периода. Мишенью пептидных вакцин являются опухольассоциированные антигены, такие как HER-2/neu, NY-ESO-1, p53, VEGF и WT-1, которые экспрессированы на клетках эпителиального РЯ. Пептидные вакцины, как правило, хорошо переносимы, их легко получить, они способны индуцировать устойчивые иммунные ответы [23]. Адоптивный перенос иммунокомпетентных клеток (или адоптивная иммунотерапия) может включать Т-клетки, НК-клетки, ДК, которые подвергают различным манипуляциям ex vivo с целью модифицировать их свойства нужным образом. Интенсивные клинические исследования по адоптивной иммунотерапии с использованием опухоль-инфильтрирующих Т-клеток показали хорошую эффективность у пациентов с меланомой кожи [24], и этот подход был осуществлен в клинических исследованиях у пациенток с эпителиальным РЯ. Показано увеличение продолжительности жизни у пациенток, получавших адъювантную иммунотерапию аутологичными TILs, стимулированными in vitro с помощью ИЛ-2, после хирургической циторедуктивной операции и 1-й линии ХТ. Уровень 3-летней выживаемости пациенток с эпителиальным РЯ III степени (n = 13), которые после завершения 1-й линии ХТ,

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

111

OGRS 3-4-2013.indd 111

01.11.2013 11:37:18

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ основанной на цисплатине, получали иммунотерапию TILs, составил 100 %, в то время как в контрольной группе (n = 10), получавшей только ХТ, – лишь 67,5 % (р < 0,1). Трехлетний безрецидивный период в группе с адъювантной иммунотерапией TILs составил 82,1 % и в контрольной группе – 54,5 % [25, 26]. Разработка метода и пилотные исследования проводились также с целью лечения опухолевых серозитов с помощью адоптивной иммунотерапии в комбинации ИЛ-2 и лимфокин-активированных киллеров (ЛАК) у пациенток с экссудативными формами рецидивов РЯ [26]. Больные с платино-таксанорезистентными формами РЯ, течение заболевания у которых осложнилось прогрессированием процесса и появлением жидкости в плевральной и/или брюшной полостях, получали адоптивную ИЛ-2/ЛАК-терапию. Из 46 наблюдаемых больных предшествующее внутриполостное введение цитостатиков имело место у 12 (26,1 %) женщин; 3 пациенткам проводилось внутриплевральное, а 8 – внутрибрюшинное введение Тио-ТЭФа или циклофосфана. Данное лечение было неэффективным. К началу локальной ИЛ-2/ЛАК-иммунотерапии опухолевый процесс был распространенным и помимо патологических выпотов в брюшную и/или плевральную полости у пациенток также имелись другие множественные проявления опухолевого поражения. Эффективность лечения оценивали по срокам накопления экссудата, уровню маркера СА-125 в крови, данным рентгенологического и ультразвукового исследований, также изучались иммунологические показатели. Накопление экссудата в первые двое суток до начала ИЛ-2/ЛАК-иммунотерапии составляло от 200 до 6000 мл/сут. Во всех случаях у больных удалялся серозный или серозно-геморрогический экссудат (относительная плотность 1,015–1,018, содержание белка 25–30 г/л). Как правило, регрессия злокачественного выпота наступала после 2–3 нед иммунотерапии, при стойкой экссудации лечение продолжали до 1 мес. Через месяц после окончания ИЛ-2/ЛАК-иммунотерапии эффект сохранялся у 40 (87 %) больных. У остальных пациенток отмечалось накопление экссудата в прежнем режиме, хотя состояние их на фоне лечения улучшилось за счет систематической полной эвакуации экссудата. У 28 женщин отмечена полная ремиссия, на фоне которой продолжена ХТ гексаленом. После проведения курса адоптивной иммунотерапии наблюдалось снижение показателей опухолевого маркера СА-125 у 23 (50 %) больных, нормализация иммунного статуса – у 34 (74 %) пациенток и уменьшение размеров метастазов – у 6 (13,1 %) больных. Проведенное лечение приводило к увеличению числа лимфоцитов периферической крови, причем как CD16-клеток, так и CD8-клеток. Исследование показало эффективность предложенного метода адоптивной иммунотерапии у боль-

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

ных диссеминированным РЯ при серозитах. Принципиальным положительным моментом является возможность проведения лекарственного лечения после эффективной иммунотерапии. Известно, что при распространенном опухолевом процессе страдают практически все звенья иммунитета, а ХТ у этой категории больных усугубляет угнетающее влияние онкологического заболевания на иммунокомпетентные клетки. Для оценки реакции иммунной системы на проводимую иммунотерапию [27] 14 больным РЯ III–IV стадий после комбинированного лечения на фоне клинической ремиссии проводился курс внутрибрюшинной ИЛ-2/ЛАК-терапии. Иммунный статус этих пациенток определяли после окончания комбинированного лечения (через 3–6 нед) и после проведения адоптивной иммунотерапии. После ХТ у данных пациенток наблюдалось длительное угнетение иммунной системы в виде снижения абсолютного числа лимфоцитов, а также уменьшения содержания Т-хелперов (CD4) и НК (CD16). После иммунотерапии в клиническом анализе крови у всех пациенток увеличился относительный процент лимфоцитов до 36–44 % при уровне лейкоцитов от 5 до 7 тыс. клеток. У больных отмечалось повышение CD16+, CD4+, CD38+, CD25+-лимфоцитов. Эти изменения свидетельствуют об активации лимфоцитов после проведения курса иммунотерапии. Клиническая ремиссия у данных пациенток составила 7–18 мес. Очевидно, что развитие плеврита и/или асцита на том или ином этапе опухолевого процесса ухудшает качество и сокращает продолжительность жизни больных диссеминированным РЯ. Особый интерес представляет поиск новых противоопухолевых лекарств и методов лечения опухолевых плевритов и асцитов. Согласно данным настоящего исследования метод внутриполостной ИЛ-2/ЛАК-иммунотерапии опухолевых плевритов и асцитов целесообразно применять у больных при рецидивах и прогрессировании РЯ при неэффективной ХТ, а также при индивидуальной непереносимости цитостатиков. При проведении ИЛ-2/ЛАК-терапии отмечается деградация и последующее исчезновение из плеврального выпота опухолевых клеток на фоне повышения числа активированных лимфоидных элементов у 87 % больных, а также снижение уровня маркера СА-125 в крови у половины пациентов. В 2 случаях зарегистрирована частичная регрессия опухоли. Внутрибрюшинное введение ИЛ-2 и ЛАК после циторедуктивной операции и/или после 6–8 курсов ХТ приводит к нормализации параметров иммунитета у больных распространенным РЯ и способствует лучшей переносимости последующей ХТ. Применение ИЛ-2/ЛАК-терапии после комбинированного лечения при выраженных иммунодепрес-

112

OGRS 3-4-2013.indd 112

01.11.2013 11:37:18

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ сивных состояниях способствует восстановлению иммунологических показателей и увеличению содержания активированных лимфоцитов. В целом, подходы иммунотерапии РЯ можно рассматривать с точки зрения воздействия на врожденный иммунитет (применение цитокинов и адоптивная иммунотерапия, терапия на основе ЛАК, активированных НК), стимуляции адаптивного иммунитета (пептидные вакцины, моноклональные антитела, вакцины на основе опухолевых антигенов, дендритно-клеточные вакцины, использование TILs) и попытки модулировать реакцию иммунной системы с помощью элиминации (или блокировки) Т-регуляторных клеток, блокировки антигена CTLA-4. Фактические данные, накопленные в течение последних 2 десятилетий, убедительно показывают, что РЯ является иммуногенной опухолью. Достижения

Лечение

3–4 ’ 2 0 13

в области клеточных технологий, наряду с разработкой иммуномодулирующих антител, позволяют создавать новые возможности в терапии РЯ. Немаловажным условием эффективного применения иммунотерапии является подбор пациенток с РЯ для такого лечения, поскольку, как показывают современные данные, у многих из них проявляется иммунная реакция. Такие пациентки лучше всего будут отвечать на вакцинотерапию или TILs-терапию. Возможно, потребуется определение дополнительных биомаркеров для выбора максимально эффективного метода иммунотерапии. Наконец, перспективной представляется разработка схем, комбинирующих иммунотерапию с известным стандартом лечения РЯ. Персонализированная терапия с применением адъювантной иммунотерапии может оказаться наиболее эффективным подходом в этой группе пациентов.

1. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics. Cancer J Clin 2012;62:10–29. 2. Cannistra S.A. Cancer of the ovary. N Engl J Med 2004;351:2519–29. 3. Chu C.S., Kim S.H., June C.H. et al. Immunotherapy opportunities in ovarian cancer. Expert RevAnticancer Ther 2008;8:243–57. 4. Zhang L., Conejo-Garcia J.R., Katsaros D. et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 2003;348:203–13. 5. Clarke B., Tinker A.V., Lee C.H. et al. Intraepithelial T cells and prognosis in ovarian carcinoma: novel associations with stage, tumor type, and BRCA1 loss. Mod Pathol 2009;22:393–402. 6. Hwang W.T., Adams S.F., Tahirovic E. et al. Prognostic significance of tumor-infiltrating T cells in ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol 2012;124:192–8. 7. Kandalaft L.E., Powell D.J. Jr., Singh N., Coukos G. Immunotherapy for ovarian cancer: what’s next? J Clin Oncol 2011;29:925–33. 8. Leffers N., Fehrmann R.S., Gooden M.J. et al. Identification of genes and pathways associated with cytotoxic T lymphocyte infiltration of serous ovarian cancer. Br J Cancer 2010;103:685–92. 9. Curiel T.J., Coukos G., Zou L. et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat Med 2004;10:942–9. 10. Sato E., Olson S.H., Ahn J. et al. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. Proc Natl Acad

Sci USA 2005;102:18538–43. 11. Edwards R.P., Gooding W., Lembersky B.C. et al. Comparison of toxicity and survival following intraperitoneal recombinant interleukin-2 for persistent ovarian cancer after platinum: Twenty-four-hour versus 7-day infusion. J Clin Oncol 1997;15:3399–407. 12. Vlad A.M., Budiu R.A., Lenzner D.E. et al. A phase II trial of intraperitoneal interleukin-2 in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer. Cancer Immunol Immunother 2009;59:293–301. 13. Hodi F.S., Butler M., Oble D.A. et al. Immunologic and clinical effects of antibody blockade of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 in previously vaccinated cancer patients. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:3005–10. 14. Hodi F.S., Mihm M.C., Soiffer R.J. et al. Biologic activity of cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:4712–7. 15. Aoki Y., Takakuwa K., Kodama S. et al. Use of adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes alone or in combination with cisplatin-containing chemotherapy in patients with epithelial ovarian cancer. Cancer Res 1991;51:1934–9. 16. Fujita K., Ikarashi H., Takakuwa K. et al. Prolonged disease-free period in patients with advanced epithelial ovarian cancer after adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes. Clin Cancer Res 1995;1:501–7. 17. Hung C.F., Wu T.C., Monie A. et al. Antigenspecific immunotherapy of cervical and ovarian cancer. Immunol Rev 2008;222:43–69. 18. Odunsi K., Sabbatini P. Harnessing the

immune system for ovarian cancer therapy. Am J Reprod Immunol 2008;59:62–74. 19. Sabbatini P., Odunsi K. Immunologic approaches to ovarian cancer treatment. J Clin Oncol 2007;25:2884–93. 20. Sabbatini .P, Spriggs D., Aghajanian C. et al. Consolidation strategies in ovarian cancer: Observations for future clinical trials. Gynecol Oncol 2010;116:66–71. 21. Reinartz S., Kohler S., Schlebusch H. et al. Vaccination of patients with advanced ovarian carcinoma with the anti-idiotype ACA125: immunological response and survival (phase Ib/II). Clin Cancer Res 2004;10:1580–7. 22. Hernando J.J., Park T.W., Kubler K. et al. Vaccination with autologous tumour antigenpulsed dendritic cells in advanced gynaecological malignancies: Clinical and immunological evaluation of a phase I trial. Cancer Immunol Immunother 2002;51:45–52. 23. Liu B., Nash J., Runowicz C. et al. Ovarian cancer immunotherapy: opportunities, progresses and challenges. J Hematol Oncol 2010;3:7. 24. Wu R., Forget M.A., Chacon J. et al. Adoptive T-cell therapy using autologous tumor-infiltrating lymphocytes for metastatic melanoma: current status and future outlook. Cancer J 2012;18(2):160–75. 25. Buckanovich R.J., Facciabene A., Kim S. et al. Endothelin B receptor mediates the endothelial barrier to T cell homing to tumors and disables immune therapy. Nat Med 2008,14:28–36. 26. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичников (лечение и факторы прогноза). Автореф. докт. дис. М., 2002. 27. Шубина И.Ж., Блюменберг А.Г., Волков С.М. и др. Адоптивная иммунотерапия злокачественных новообразований. Вестник РАМН 2007;11:9–15.

Г и н е к о л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

113

OGRS 3-4-2013.indd 113

01.11.2013 11:37:18

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Организация здравоохранения

3–4 ’ 2 0 13

Создание системы контроля качества оказания медицинской помощи многопрофильного научно-клинического центра Л.В. Лактионова, Е.В. Никонова, Н.Л. Бондаренко Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России, Москва Контакты: Людмила Валентиновна Лактионова laktionova@list.ru В статье обсуждаются вопросы создания системы контроля качества в многопрофильном специализированном научно-клиническом центре. Представлен опыт использования информационных технологий в лечебно-профилактическом учреждении с целью организации эффективного контроля качества оказания медицинской помощи на амбулаторном и стационарном этапах. На примере федеральной медицинской организации представлены мероприятия по оптимизации работы в современных условиях с целью повышения качества медицинской помощи. Ключевые слова: система контроля качества, организация медицинской помощи, многопрофильная клиника

Setting up a health care quality management system in a multidisciplinary clinical research center L.V. Laktionova, E.V. Nikonova, N.L. Bondarenko Federal Clinical Research Center of Specialized Types of Health Care and Medical Technologies, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow The paper discusses the issues of setting up a quality management system in a multidisciplinary specialized clinical research center. It describes the experience with information technologies used in a prophylactic facility to set up effective out- and inpatient health care control. Measures to optimize work under present-day conditions to upgrade the quality of health care are given using the federal health facility as an example.

Г и н е к о л о г и я

Key words: control quality system; setting up health care, multidisciplinary clinic

Современная медицинская организация представляет собой сложную производственную систему, в которой непрерывно реализуются сотни технологических процессов, в том числе агрессивных и небезопасных. Именно поэтому создание современной технологии управления лечебно-профилактическими учреждениями, гарантирующей высокое качество медицинской помощи и безопасность пациентов, является неотложной и актуальной проблемой [1, 2]. Одним из таких сложноорганизованных медицинских учреждений является Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России (ФНКЦ ФМБА России), имеющий в своем составе: НИИ кардиологии, НИИ клинической хирургии, Институт космической медицины, НИИ спортивной медицины и реабилитации, экспериментальные лаборатории, многопрофильный стационар на 810 коек, консультативно-диагностический центр. Научные подразделения ФНКЦ ФМБА России осуществляют научно-исследовательскую и образовательную деятельность в различных областях: регенеративные технологии, молекулярно-генетические исследования, персонализация лечебной тактики, медицинское сопровождение полетов в космос и др. Клинические по-

дразделения оказывают помощь пациентам практически по всем медицинским специальностям. Такое разнообразие видов деятельности и многофункциональная структура диктуют особое отношение и внимание к вопросам качества оказания медицинской помощи пациентам. Системы здравоохранения во всем мире имеют общую цель – улучшение состояния здоровья населения. Достижение этой цели невозможно без выполнения главной задачи любой системы здравоохранения – предоставления качественной медицинской помощи. В настоящее время качественную медицинскую помощь характеризуют как доступную, эффективную, безопасную, основанную на доказательствах, оптимальную по объему используемых ресурсов, адекватную современному уровню развития медицины, оставляющую у пациента чувство удовлетворенности от взаимодействия с системой здравоохранения [3, 4]. Определение понятия «качество» – «степень, с которой совокупность неотъемлемых характеристик объекта (услуг) выполняет требования потребителей и нормативных документов» [5] – для здравоохранения трудно применимо полностью, поскольку правильное решение медицинского работника по поводу невыполнения «лишней» манипуляции может вступить в про-

114

OGRS 3-4-2013.indd 114

01.11.2013 11:37:18

тиворечие с ожиданиями пациента, который уверен в ее необходимости; объективные критерии качества медицинской помощи отсутствуют, и мы вынуждены опираться на субъективные суждения пациента. Таким образом, только соблюдение стандартов медицинской помощи, утвержденных Минздравом России, позволит специалистам качественно выполнять свою работу и предоставлять качественные медицинские услуги [6]. Требования статьи 10 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» № 323-ФЗ от 21 ноября 2011 г., в соответствии с которыми применение стандартов и порядков оказания медицинской помощи определяет ее доступность и качество, накладывают на медиков серьезные ограничения и обязательства [7]. Однако даже на настоящий момент количество стандартов медицинской помощи недостаточно (на февраль 2013 г. утверждены 772), и уже обсуждается необходимость их пересмотра. В этих условиях правового вакуума ФНКЦ ФМБА России пошел по пути создания собственной системы управления качеством медицинской помощи. Основными направлениями деятельности были: – создание группы, осуществляющей контроль качества оказываемой медицинской помощи; – переработка федеральных стандартов и национальных рекомендаций с разработкой внутрибольничных стандартов диагностики и лечения, утверждение их Медицинским советом ФНКЦ ФМБА России, введение их в информационную систему Центра, мониторинг применения в лечебно-диагностическом процессе; – формализация процесса (приказы об организации работы, протоколы заседаний и др.); – оценка деятельности (медико-экономический анализ, анализ используемых медицинских технологий, оценка качества медицинской помощи, изучение удовлетворенности пациентов); – непрерывное образование врачей. Обеспечение качества медицинской помощи и его контроль являются одними из важных составляющих работы многопрофильной клиники. При оценке качества медицинской помощи в стационаре применяется обязательный выборочный текущий экспертный контроль, а также целевой и тематический контроль. Система контроля качества имеет ступенчатую структуру. Контроль качества осуществляют заведующие отделениями (1-я ступень), заместитель главного врача по экспертизе временной нетрудоспособности и контролю качества, отдел обязательного медицинского страхования и договорной отдел (добровольное медицинское страхование) (2-я ступень), врачебная комиссия ФНКЦ ФМБА России (3-я ступень). При необходимости контроль осуществляется вышестоящей организацией – ФМБА России (4-я ступень).

Организация здравоохранения

3–4 ’ 2 0 13

Оценка качества медицинской помощи в стационаре осуществляется, прежде всего, по истории болезни, а в консультативно-диагностическом центре – по карте амбулаторного больного. Задачи по обеспечению качества медицинской помощи в многопрофильном Центре носят многоплановый характер и имеют особенности, обусловленные структурой, организацией труда, кадровым составом и оборудованием стационара. Система контроля качества медицинской помощи в ФНКЦ ФМБА России включает в себя: – экспертизу процесса оказания медицинской помощи конкретным пациентам; – изучение удовлетворенности пациентов медицинской помощью; – выявление и обоснование дефектов, врачебных ошибок и других факторов, оказавших негативное действие и повлекших за собой снижение качества и эффективности медицинской помощи; – оценку полноты и своевременности диагностических мероприятий, адекватности выбора и соблюдения лечебных мероприятий, правильности и точности постановки диагноза; – выбор наиболее рациональных управленческих решений и осуществление оперативных корригирующих воздействий; – контроль за реализацией управленческих решений. Изучение удовлетворенности пациентов медицинской помощью проводится при еженедельных клинических обходах отделений заместителями главного врача по медицинской части и по экспертизе временной нетрудоспособности и контролю качества. Кроме основной задачи контроля качества оказания медицинской помощи, на обходах много внимания уделяется опросу пациентов с целью выяснения их мнения о лечебно-диагностическом процессе в клинике, о работе сотрудников, о качестве сервиса и т. д. Ежемесячно в клинике проводятся встречи пациентов с администрацией с обязательным присутствием заместителей главного врача по медицинской части, по хирургии, по экспертизе временной нетрудоспособности и контролю качества, по консультативной работе, директора клиники, заведующего пищеблоком. На этих встречах пациенты имеют возможность задать вопросы, высказать претензии, обсудить проблемы с ответственными лицами. По результатам общения принимаются необходимые административные меры. Главный врач и все его заместители в соответствии с законом РФ еженедельно имеют часы приема граждан по личным вопросам, однако в реальной жизни прием посетителей и пациентов происходит гораздо чаще и вопросы оказания медицинской помощи решаются в режиме online.

Г и н е к о л о г и я

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

115

OGRS 3-4-2013.indd 115

01.11.2013 11:37:18

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Важным и результативным является анкетирование пациентов и сотрудников по вопросам организации и деятельности подразделений Центра с целью выявления имеющихся недостатков, их значимости, «критических точек разрыва» мнений, которые свидетельствуют о необходимости принятия административных мер. По данным анализа опросов 2009–2012 гг. определены отделения, требующие реорганизации: приемное отделение, пищеблок, договорной отдел. В настоящее время устранены замечания к работе пищеблока, реорганизована работа приемного отделения (созданы отдел госпитализации, палаты временного пребывания для больных с подозрением на инфекционное заболевание, изменена этапность обследования, разработаны и внедрены алгоритмы оказания экстренной медицинской помощи и др.), поэтапно изменены кадровый состав, функции и стиль работы договорного отдела, создан отдел обязательного медицинского страхования. Выявление и обоснование дефектов, врачебных ошибок и других факторов, оказавших негативное действие и повлекших за собой снижение качества и эффективности медицинской помощи, проводится при текущей и заключительной экспертизе медицинской помощи, которую выполняют заведующие отделениями, заместители главного врача по направлениям, врачи-эксперты договорного отдела. Основной объем расследований случаев ненадлежащего оказания медицинской помощи пациентам клиники выполняет заместитель главного врача по экспертизе временной нетрудоспособности и контролю качества, в обязанности которого входит и комиссионное обсуждение медико-экономических экспертиз страховых компаний, а также врачебная комиссия. Важным аспектом оказания качественной и эффективной медицинской помощи является наличие и соблюдение стандартов диагностики и лечения.

Организация здравоохранения

3–4 ’ 2 0 13

Оценка полноты и своевременности диагностических мероприятий, адекватности выбора и соблюдения лечебных мероприятий, правильности и точности постановки диагноза – ежедневная составляющая экспертной работы лечащего врача, заведующего отделением, врача-эксперта, заместителя главного врача. Практика показывает, что порядок, объемы и сроки контроля должны быть строго прописаны во внутренних нормативных документах клиники: приказах, положениях, должностных инструкциях. Для оптимального решения задач по обеспечению и контролю лечебно-диагностического процесса в ФНКЦ ФМБА России в информационной системе КОТЕМ реализована возможность контроля соответствия объемов лечебно-диагностических мероприятий внутрибольничным и российским стандартам в режиме online. Экспертную оценку случаев лечения посредством анализа объемов, комплекса услуг, обоснованности назначений, контроля на уровне исполнителя проводят на разных этапах ответственности: заведующие отделениями, врачи-эксперты договорного отдела, заместители главного врача. Врачебная комиссия является высшим органом, выносящим окончательное суждение по конкретному случаю. Информация, полученная в результате оценки качества и эффективности медицинской помощи, доводится до руководителя стационара и является обязательной для обсуждения среди сотрудников клиники. Таким образом, решение вопросов качества медицинской помощи невозможно без системного подхода к повышению профессионального уровня врачей, осуществления контроля за лечением больных и квалифицированного управления медицинским технологическим процессом. Эффективность функционирования работы лечебного учреждения органично связана с уровнем качества медицинской помощи, причем эта эффективность является производным самого качества.

Г и н е к о л о г и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Дьяченко В.Г. Методологические вопросы качества и эффективность медицинской помощи. Вопр эксперт и кач мед помощи 2009;(6):23–34. 2. Савченко Т.И. Организация клиникоэкспертной работы в системе департамента здравоохранения Москвы. Вопр эксперт и кач мед помощи2012;(6):54–61. 3. Назаренко Г.И., Полубенцева Е.И. Качество медицинской помощи. Управление.

Измерение. Безопасность. Информация. М.: Медицина ХХI, 2004. С. 8–14. 4. Фоменко А.Г. Безопасность пациентов как важнейшее условие обеспечения качества медицинской помощи. Вопр эксперт и кач мед помощи 2008;(12):56–64. 5. Международный стандарт ISO 9000:2005 «Системы менеджмента качества – Основные положения и словарь». 6. Чернышев И.В., Какорина Е.П.,

Аполихин О.И. Стандартизация лечебнодиагностического процесса как основа экспертизы качества оказания медицинской помощи при раке мочевого пузыря. Пробл стандартизац в здравоохр 2003;(9):15–7. 7. Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ Опубликовано: Российская газета. Федеральный выпуск № 5639(263) от 21 ноября 2011 г.

116

OGRS 3-4-2013.indd 116

01.11.2013 11:37:18

OGRS 3-4-2013 cover.indd 2

01.11.2013 11:45:06

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата ЙОНДЕЛИС® (YONDELIS®)

1. 2. 3. 4.

PHRU/YON/0213/0004 PHRU/YON/0513/0003

3-4 ’13

Йонделис®+Келикс® –

OGRS 3-4-2013 cover.indd 1

01.11.2013 11:45:05