Опухоли головы и шеи 2013 год № 1

ISSN 2222-1468

MedizinTechnik

Ⱥɫɩ ɢ Ⱥɫɩɢɪɚɰɢɨɧɧɚɹ ɫɚɧɚɰɢɹ ɨ ɜɟɪ ɪɚɰɢɨ ɯɧɢ ɜɟɪɯɧɢɯ ɞɵɯɚɬɟɥɶɧɵɯ ɩɭɬɟɣ Ⱥɫ ɯ ɞɵ ɧɧɚɹ ɫ ɩɢ ɚɧ ɯɚɬ ɟɥɶ ɚɰɜɢɟɹɪ ɯ ɪɚɰɢ ɧɵɯ ɨ ɧ ɩɭɬ ɢɯ ɞ ɧɧɚɹ ɟɣ ɵɯɚ ɫɚ ɬɟɥ ɧɚɰ ɶɧɵ ɢɹ ɯ ɩ ɭɬ Mediz

IRU

inTec hn

D EH

WWHU OLI

ik

H

MedizinTechnik IRU D EHWWHU OLIH

Med

IRU

izin

D EH

Tech

WWHU OL

nik

IH

ɟɣ

ɂɧɮ ɛɪɨ ɨɪɦɚɰ ɢ ɲ ɦɟɞ ɸɪɚ ɞ ɨɧɧɚɹ ɢ ɥɹ ɂɧɮɨɪɦɚɰɢɨɧɧɚɹ ɢ ɩ ɰɢɧɫ ɛɪɨɲɸɪɚ ɞɥɹ ɚɰɢɟɧ ɤɨɝɨ ɩɟɪ ɬɨɜ ɫɨɧɚ ɦɟɞɢɰɢɧɫɤɨɝɨ ɩɟɪɫɨɧɚɥɚ Ɋɟɤ ɥɚ ɨɦɟɧ ɫɩ ɢ ɩɚɰɢɟɧɬɨɜ ɟɰɢɚ ɞɨɜɚ

ɂɧ ɮ ɛɪɨ ɨɪɦɚ ɦɟɞ ɲɸɪɚ ɰɢɨɧ ɧ ɢ ɩ ɢɰɢɧɫ ɞɥɹ ɚɹ ɚɰɢ ɤɨ ɟɧɬ ɝɨ ɩɟ ɪɫɨ Ɋɟɤɨ ɨɜ ɧɚɥ ɫɩɟ ɦɟɧ ɚ ɞɨ ɰɢ

ɥɢɫɬ ɧɨ Ɋɨɫ ɨɜ ɨ ɩɭɯɨ ɫɢɣɫɤɢ Ɋɟɤɨɦɟɧɞɨɜɚɧɨ Ɋɨɫɫɢɣɫɤɢɦ ɨɛɳɟɫɬɜɨɦ ɦ ɨ ɥɢ ɫɩɟɰɢɚɥɢɫɬɨɜ ɨɩɭɯɨɥɢ ɝɨɥɨɜɵ ɢ ɲɟɢ ɨɜɵ ɝɨɥɨɜ ɛɳɟɫɬɜ ɚɥɢ ɜɚɧ ɵ ɢ ɫɬɨ ɨ Ɋɨ ɲɟɢ ɨɦ ɜ ɨ ɩɭɯ ɫɫɢɣɫ ɨɥɢ ɤɢɦ ɝɨɥ ɨɛ ɨɜɵ ɳɟɫ ɢ ɲ ɬɜɨɦ

ɟɢ

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

научно-практический рецензируемый журнал

В Н ОМ Е Р Е : Хирургические вопросы сегментарной резекции нижней челюсти в лечении орофарингеального рака Оптимизация и перспективы развития методики сочетанной фотоннонейтронной терапии Стоматологические аспекты осложнений лечения местнораспространенного рака слизистой оболочки полости рта Клинические практические рекомендации по онкологии (NCCN GuidelinesTM). Раздел: Анапластические глиомы / глиобластома. Принципы лечения опухолей головного мозга

1

2 0 1 3

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2013

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

Издание региональной общественной организации «Общество специалистов по опухолям головы и шеи»

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

ежеквартальный научно- прак тическ ий рец ензируемый журнал

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф. С.О. Подвязников

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА д.м.н. А.М. Мудунов ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ к.м.н. Д.Р. Насхлеташвили РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ проф. Р.И. Азизян (Москва) к.м.н. С.Б. Алиева (Москва) проф. В.Ф. Антонив (Москва) д.м.н. А.А. Ахундов (Москва) д.м.н. В.Ж. Бржезовский (Москва) проф. В.И. Борисов (Москва) чл.-корр. РАМН А.В. Важенин (Челябинск) д.м.н. И.В. Вихлянов (Барнаул) проф. Н.А. Дайхес (Москва) проф. В.В. Дворниченко (Иркутск) проф. В.Б. Карахан (Москва) д.м.н. Л.Г. Кожанов (Москва) д.м.н. М.А. Кропотов (Москва) проф. Е.Г. Матякин (Москва) д.м.н. В.С. Медведев (Обнинск) д.м.н. А.У. Минкин (Архангельск) проф. А.А. Никитин (Москва) проф. В.О. Ольшанский (Москва) проф. А.И. Пачес (Москва) академик РАМН В.Г. Поляков (Москва) чл.-корр. РАМН И.В. Решетов (Москва) проф. А.Ф. Романчишен (С.-Петербург) д.м.н. П.О. Румянцев (Москва) проф. П.В. Светицкий (Ростов-на-Дону) проф. С.И. Ткачев (Москва) академик РАМН Е.Л. Чойнзонов (Томск) проф. Г.В. Унгиадзе (Москва) ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ проф. Г.Б. Адилбаев (Казахстан) к.м.н. И.В. Белоцерковский (Белоруссия) Т. Брауншвейг (Германия) проф. Ю.Е. Демидчик (Белоруссия) проф. Д.И. Заболотный (Украина) проф. Г. Марголин (Швеция) проф. К.М. Мардалейшвили (Грузия) Д. Пендхаркар (Индия) проф. Ч.Р. Рагимов (Азербайджан)

О С Н О В А Н

www.hnonco.ru

В

EDITOR-IN-CHIEF Prof. S.O. Podvyaznikov

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF MD, DMSci A.M. Mudunov EXECUTIVE EDITOR MD, CMSci D.R. Naskhletashvili EDITORIAL BOARD Prof. R.I. Azizyan (Moscow) MD, CMSci S.B. Aliyeva (Moscow) Prof. V.F. Antoniv (Moscow) MD, DMSci A.A. Akhundov (Москва) MD, DMSci V.Zh. Brzhezovsky (Moscow) Prof. V.I. Borisov (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. A.V. Vazhenin (Chelyabinsk) MD, DMSci I.V. Vikhlyanov (Barnaul) Prof. N.A. Daykhes (Moscow) Prof. V.V. Dvornichenko (Irkutsk) Prof. V.B. Karakhan (Moscow) MD, DMSci L.G. Kozhanov (Moscow) MD, DMSci M.A. Kropotov (Moscow) Prof. E.G. Matyakin (Moscow) MD, DMSci V.S. Medvedev (Obninsk) MD, DMSci A.U. Minkin (Archangelsk) Prof. A.A. Nikitin (Moscow) Prof. V.O. Olshansky (Moscow) Prof. A.I. Paches (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Acad. V.G. Polyakov (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. I.V. Reshetov (Moscow) Prof. A.F. Romanchishen (St.-Petersburg) MD, DMSci P.O. Rumyantsev (Moscow) Prof. P.V. Svetitsky (Rostov-on-Don) Prof. S.I. Tkachev (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Acad. E.L. Choynzonov (Tomsk) Prof. G.V. Ungiadze (Moscow) FOREIGN EDITORS Prof. G.B. Adilbaev (Kazakhstan) MD, CMSci I.V. Belotserkovsky (Belarus) MD, PhD T. Braunschweig (Germany) Prof. Yu.E. Demidchik (Belarus) Prof. D.I. Zabolotny (Ukraine) Prof. G. Margolin (Sweden) Prof. K.M. Mardaleyshvili (Georgia) MD, PhD D. Pendharkar (Индия) Prof. Ch.R. Ragimov (Azerbaijan)

2 0 0 9

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru

Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Т.В. Клюковкина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.Ю. Тихонов Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru

Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 23-й этаж, каб. 2313, Сергею Олеговичу Подвязникову e-mail: info@hnonco.ru

Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru

Г .

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36990 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Опухоли головы и шеи» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

1

ISSN 2222-1468 Опухоли головы и шеи.

2013. № 1. 1—84

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 2000 экз.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

’13

Содержание ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ Т.Д. Таболиновская Криогенный метод лечения рака языка и полости рта (анализ эффективности по материалам выживаемости за период 1975–2009 гг.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Д.В. Сикорский, С.О. Подвязников, А.Н. Володин, А.А. Чернявский Хирургические вопросы сегментарной резекции нижней челюсти в комбинированном и комплексном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака . . . . . . . . . 17 П.В. Светицкий, М.В. Баужадзе Резекция языка и дна полости рта с пластикой удаленных тканей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Г.Г. Матякин, О.В. Иванова, В.М. Иванов, А.В. Лепилин, М.В. Шейкин Стоматологические аспекты осложнений лечения местно-распространенного рака слизистой оболочки полости рта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 И.Л. Киселев, В.В. Хвостовой, Ю.С. Ворона, В.Е. Романищев, И.С. Ворона Пути улучшения заживления послеоперационных ран в хирургическом лечении местно-распространенных опухолей головы и шеи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ Н.А. Горбань, В.В. Попучиев, В.В. Барышев Прогностические критерии течения плоскоклеточного рака гортани (обзор литературы). . . . . . . . . . . . 33 В.Н. Николенко, С.В. Козлов, Е.В. Кочурова Диагностическая значимость исследования ротовой жидкости в онкологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Е.Ю. Кандакова, Е.А. Пряхин, А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов, Э.П. Магда, Г.В. Мокичев, З.З. Мунасипов, А.И. Кузнецова, И.А. Важенин Анализ эффективности терапевтической программы с применением быстрых нейтронов с энергией 10,2 МэВ. Оптимизация и перспективы развития методики сочетанной фотонно-нейтронной терапии. Опыт Уральского центра нейтронной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ А.С. Аладин, Е.В. Кутубулатова, В.А. Семенов, Г.А. Крохалев, К.С. Шумилина Эхинококкоз с поражением мягких тканей шеи. Клиническое наблюдение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 О.А. Саприна, М.А. Кропотов, Т.Т. Кондратьева Ацинозноклеточная карцинома малых слюнных желез. Случай из практики. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 М.А. Степанян, В.А. Черекаев, А.Б. Кадашева, Д.Л. Ротин, Е.Р. Ветлова Метастаз лейомиосаркомы в основание черепа, проявившийся синдромом затылочного мыщелка. Описание случая . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОНКОЛОГИИ (NCCN GUIDELINESTM) Злокачественные опухоли центральной нервной системы. Раздел: Анапластические глиомы / глиобластома. Принципы лечения опухолей головного мозга . . . . . . . . . 60 МАТЕРИАЛЫ Первого Конгресса Общества специалистов по опухолям головы и шеи, Москва, 18–19 октября 2012 . . . . 82

2

Сontents DIAGNOSIS AND TREATMENT OF HEAD AND NECK TUMORS T.D. Tabolinovskaya Cryogenic treatment for cancer of the tongue and oral cavity (analysis of its efficiency according to survival rates in the period 1975–2009). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 D.V. Sikorsky, S.O. Podvyaznikov, A.N. Volodin, A.A. Chernyavsky Surgical issues of segmental mandibular resection in the combination and complex treatment of locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 P.V. Svetitsky, M.V. Bauzhadze Resection and plastic treatment patients with tongue and oral cavity cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 G.G. Matyakin, O.V. Ivanova, V.M. Ivanov, A.V. Lepilin, M.V. Sheykin Stomatologic aspects in therapy of locally distributed cancer of oral cavity mucus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 I.L. Kiselev, V.V. Khvostovoy, Yu.S. Vorona, V.E. Romanishchev, I.S. Vorona Ways to improve postoperative wound healing in the surgical treatment of locally advanced tumors of the head and neck . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

REVIEWS N.A. Gorban, V.V. Popuchiev, V.V. Baryshev Prognostic criteria for the course of squamous cell carcinoma of the larynx (a review of literature) . . . . . . . . 33 V.N. Nikolenko, S.V. Kozlov, E.V. Kochurova Diagnostic abilities of the oral fluid in oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

ORIGINAL REPORT E.Yu. Kandakova, E.A. Pryakhin, A.V. Vazhenin, G.N. Rykovanov, E.P. Magda, G.V. Mokichev, Z.Z. Munasipov, A.I. Kuznetsova, I.A. Vazhenin Analysis of the efficiency of a therapeutic program using 10.2-MeV fast neutrons.

Optimization and prospects of the development of a procedure for combined photon-neutron therapy.

The experience of the Ural Center for Neutron Therapy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

CASE REPORTS A.S. Aladin, E.V. Kutubulatova, V.A. Semenov, G.A. Krokhalev, K.S. Shumilina Hydatid disease involving cervical soft tissues: clinical case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 O.A. Saprina, M.A. Kropotov, T.T. Kondratyeva Acinic cell carcinoma of the minor salivary glands: a case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 M.A. Stepanyan, V.A. Cherekaev, A.B. Kadasheva, D.L. Rotin, E.R. Vetlova Skull base leiomyosarcoma metastasis manifesting itself as occipital condyle syndrome.

A case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 NCCN GUIDELINESTM. CENTRAL NERVOUS SYSTEM CANCERS Chapter: Anaplastic gliomas / glioblastoma. Principles of brain tumor management . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 PROCEEDINGS of the I Congress of Organization of Specialists of Head and Neck Tumors, Moscow, October 18–19, 2012 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

3

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Криогенный метод лечения рака языка и полости рта (анализ эффективности по материалам выживаемости за период 1975–2009 гг.) Т.Д. Таболиновская Отделение координации и внедрения опыта по диагностике и лечению злокачественных новообразований ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Татьяна Дмитриевна Таболиновская info@hnonco.ru

Материалом для исследования послужили данные историй болезни 366 больных раком слизистой оболочки полости рта, языка и ротоглотки, которым проводилось криогенное лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в период с 1975 по 2009 г. Анализ отдаленных результатов криогенного лечения первичного рака, рецидивов рака и неизлеченных после традиционных методов лечения опухолей показал эффективность этого метода у 75,8 % первичных и 48,2 % повторных больных. Без рецидива рака 5 лет прожили 73 % больных, 10 лет – 68 %, а после 15 лет выживаемость остается стабильной и после более 20 лет наблюдения составляет в среднем 65 % для всех локализаций рака орофарингеальной области. Рецидивы рака возникли у 21,4 % из 303 закончивших лечение больных: у 15,2 % первичных и у 21,7 % больных с рецидивами и неизлеченными опухолями. Осложнения местного характера (со стороны раны) возникли у 18,3 % больных и были купированы в послеоперационном периоде. Криогенный метод рекомендован в онкологическую практику, определены показания и противопоказания к нему. Ключевые слова: рак, слизистые оболочки, язык, дно полости рта, щека, ретромолярная область, альвеолярный край челюсти, твердое небо, ротоглотка, криохирургия, эффективность, рецидивы, метастазы, продолжительность жизни Cryogenic treatment for cancer of the tongue and oral cavity (analysis of its efficiency according to survival rates in the period 1975–2009) T.D. Tabolinovskaya Department for Coordination and Introduction of Experience in Diagnosing and Treating Malignancies, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Case histories of 366 patients with cancer of the oral mucosa, tongue, and oropharynx who had received cryogenic treatment at the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center in the period 1975 to 2009 served as the material for the investigation. Analysis of the longterm results of cryogenic treatment for primary and recurrent cancers and tumors untreated after traditional treatments showed the efficiency of this method in 75.8 and 48.2 % of primary and recurrent cancer patients, respectively. Five- and ten-year relapse-free survival rates were 73 and 68 %, respectively; and the survival rates after 15 years remained stable and those after 20 years averaged 65 % for all sites of oropharyngeal cancer. Recurrent cancer occurred in 21.4 % of the 303 patients who had completed treatment: in 15.2 % of the patients with primary cancer and in 21.7 % of those with recurrent cancer and untreated tumors. Local complications emerged from the wound in 18.3 % and were arrested in the postoperative period. Cryogenic treatment is recommended for oncological practice; its indications and contraindications were defined.

Key words: cancer, mucosae, tongue, mouth floor, cheek, retromolar area, alveolar ridge, hard palate, oropharynx, cryosurgery, efficiency, relapses, metastases, survival

Введение Согласно современным статистическим сведениям, стандартизованные показатели заболеваемости раком языка и слизистой оболочки полости рта среди мужского и женского населения Российской Федерации в 2010 г. составили 1,7 и 2,0 на 100 000 жителей соответственно [1]. Среди злокачественных опухолей головы и шеи рак полости рта занимает 4-е место после рака кожи, щитовидной железы и гортани. Прирост стандартизованных показателей рака полости рта 4

в России в 2010 г. в сравнении с 2005 г. составил у мужчин 10,1 %, у женщин – 22,2 %. Несмотря на тот факт, что рак полости рта относится к визуальной группе опухолей, ежегодное число активно выявленных больных не превышает 7 %, а число больных с III–IV стадиями на протяжении многих лет практически не изменяется, оставаясь в пределах 66–70 % [2]. Летальность от рака на первом году после установления диагноза в 2010 г. составила 38,6 % и превысила долю больных с IV стадией. Выбор тактики лечения

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

рака слизистой оболочки полости рта и языка является сложной проблемой. Общепринятыми методами лечения в настоящее время являются хирургический (13 %), лучевой (32 %), химиотерапевтический (3,4 %) и их различные комбинации (31,1 %) [3, 4]. Лечение местно-распространенных первичных и рецидивных опухолей осуществляется хирургическим методом: расширенно-комбинированной операцией с замещением дефектов тканей различными способами пластики и проведением при показаниях в последующем лучевой терапии (ЛТ) или химиотерапии (ХТ) [5, 6]. Результаты лечения рака полости рта варьируют от 50 до 70 % общей 5-летней выживаемости в зависимости от основных факторов прогноза: распространенности, локализации, клинико-анатомической формы роста, частоты регионарного метастазирования [4, 7, 8]. Не прекращаются научные исследования, направленные на улучшение эффективности лечения рака полости рта (совершенствование прежних и разработка новых методик лучевого, лекарственного, хирургического лечения, внедрение новых технологий для разработки высокотехнологичных методов лечения) [9–13]. В 80-е годы прошлого столетия в Клинике опухолей головы и шеи ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН был разработан метод повреждения опухоли путем ее глубокого охлаждения жидким азотом до уровня –196 °C с последующим отторжением некротических тканей и заживлением раны, отмеченный Государственной премией СССР. Разработана методика и техника криогенного воздействия у больных раком полости рта и языка. Трехлетние результаты лечения показали эффективность данного метода лечения [14]. В настоящее время криодеструкция, как высокотехнологичный метод, применяется во многих областях медицины и продолжает активно развиваться [15–23]. Однако в отечественной и зарубежной литературе отсутствуют сведения о криогенном лечении и отдаленных результатах у больных раком полости рта и языка. Российский онкологический научный центр – единственная клиника, располагающая опытом криогенного лечения рака данной локализации. Мы предприняли настоящее исследование для оценки эффективности криогенного лечения рака орофарингеальной области и определения места криохирургии (КХ) среди современных методов лечения при данной локализации опухолевого процесса. Характеристика больных и методы исследования В исследование включены данные историй болезни 366 больных раком слизистой оболочки полости рта, языка, ротоглотки и полости носа, которым проводилось криогенное лечение в РОНЦ в период с 1975 по 2009 г. Представлена характеристика больных по ряду информационных признаков: возрастно-половому, клинико-морфологическому (локализация, характер

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

и степень распространения опухоли), наличие предопухолевых процессов, неблагоприятных бытовых и других факторов, способствующих развитию злокачественного роста, первичная множественность опухолей, наличие опухолей у родственников. Изучены непосредственные и отдаленные результаты криогенного лечения первичного рака, рецидивов рака и неизлеченных после традиционных методов лечения опухолей. Материал обработан методом математической статистики (Kaplan–Meier Life Table). Распределение больных по локализации, полу и возрасту представлено в табл. 1 и 2. Основную группу больных (64,2 %) составили пациенты с локализацией опухолевого процесса в области языка и дна рта, причем со значительным преобладанием мужчин с опухолью в области дна рта, ротоглотке, полости носа и в ретромолярной зоне (соотношение соответственно 15 : 1; 7 : 1; 5 : 1; 2,7 : 1. Примерно равномерно были представлены мужчины и женщины в группах больных раком языка и щеки, и в 2 раза больше было больных женщин с опухолью твердого неба. Возрастно-половая характеристика больных констатирует тот факт, что раком слизистой оболочки полости рта в основном заболевают лица старше 40 лет в возрастных группах 40–49, 50–59, 60–69 лет (76 % больных), варьируя по числу заболевших в зависимости от локализации поражения различных отделов полости рта. Так, максимальное число заболевших раком языка женщин регистрируется в возрастных группах 50–59 и 70–79 лет, мужчин – в 50–69 лет, заболевших раком дна полости рта женщин – в 50–59 лет и мужчин – 40–69 лет. Распространенность опухолевого процесса приведена в табл. 3. Таким образом, метод криодеструкции применен у 187 (51,1 %) пациентов с распространенностью первичной опухоли Т1–Т2, у 36 (9,8 %) – с Т3–Т4 и у 143 (39,1 %) больных с рецидивами и неизлеченными опухолями после общепринятых методов лечения. Из 366 пациентов 35 (9,6 %) имели регионарные метастазы, у 2 больных диагностированы отдаленные метастазы (табл. 4). Число больных с рецидивами превысило число первичных больных при локализации процесса в ретромолярной области, ротоглотке, щеке. Морфологическая верификация диагноза получена у всех больных при гистологическом и цитологическом исследованиях (табл. 5). Преобладающей морфологической формой является плоскоклеточный ороговевающий рак; соотношение его с другими формами плоскоклеточного рака составило 17,3 : 1 и 4,1 : 1. На долю аденогенных форм рака пришлось 6 %, соотношение с плоскоклеточными формами – 15,3 : 1. Аденогенный рак в большинстве случаев (12 из 22) располагался в области твердого неба, у 5 больных – в ротоглотке, у 3 – в задних отделах щеки и по 5

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Таблица 1. Распределение больных по локализации и полу Число больных

%

Язык

121

Дно полости рта Щека Ретромолярная область

Локализация

Пол, n (%)

М:Ж

М

Ж

33,1

62 (51,2)

59 (48,8)

114

31,1

107 (93,8)

7 (6,1)

15 : 1

31

8,5

15 (48,4)

16 (51,6)

0,9 : 1

15

4,0

11 (73,3)

4 (26,7)

2,7 : 1

Твердое небо

19

5,2

6 (31,6)

13 (68,4)

0,5 : 1

Альвеолярный отросток

20

5,5

10 (50,0)

10 (50,0)

1:1

Ротоглотка

40

11,0

35 (87,5)

5 (12,5)

7:1

Полость носа

6

1,6

5 (83,3)

1 (16,7)

5:1

366

100

254 (69,4)

112 (30,6)

Итого

1,05 : 1

Таблица 2. Возрастно-половая характеристика в соответствии с локализацией процесса Локализация Язык Дно полости рта Щека Ретромолярная область Твердое небо Альвеолярный отросток Ротоглотка Полость носа Итого %

Возраст, годы

Пол М Ж М Ж М Ж М Ж М Ж М Ж М Ж М Ж

20–29

30–39

40–49

50–59

60–69

70–79

80–89

– – – – – – – – – 1 – – – 1 – – 2 0,5

1 – – – 2 1 – – – – – – 1 – – – 5 1,4

6 7 11 – 2 3 – – – 2 – – 1 – – – 32 8,7

12 10 25 – – 5 4 1 – 3 1 1 9 2 3 – 76 20,8

14 16 36 4 5 3 1 – 5 3 4 3 15 2 – 1 112 30,6

20 8 28 1 4 2 5 3 1 3 3 2 9 – 1 – 90 24,6

8 14 6 2 2 1 1 – – 1 2 2 – – 1 – 40 11,0

1 4 1 – – 1 – – – – – 2 – – – – 9 2,4

1 наблюдению – в области дна полости рта и языка. Мягкотканные опухоли (n = 3) локализовались в щеке, ротоглотке, на твердом небе, меланомы (n = 4) – на альвеолярном отростке верхней челюсти, твердом небе, в ротоглотке и в полости носа. Наиболее распространенными клиническими формами рака были язвенно-инфильтративная (36,0 %) и язвенная (27,3 %). Экзофитные и экзофитно-язвенные опухоли без глубокой инфильтрации были у 22,0 %, а экзофитно-инфильтративные и инфильтративные новообразования – у 14,7 % больных. Первично-множественный характер опухоли выявлен у 76 (20,8 %) из 366 больных. В 55,3 % наблюдений (42 больных) злокачественный процесс развился в различных отделах полости рта и ротоглотки. У 14 пациентов рак орофарингеальной области сочетался с раком губы (n = 9), гортани (n = 4), гортаноглотки (n = 1), у 20 – с ра6

Всего

10–19

62 59 107 7 15 16 11 4 6 13 10 10 35 5 5 1 366 100

ком предстательной железы (n = 5), раком легкого (n = 4), меланомой и раком кожи (n = 3), раком толстого кишечника (n = 3), молочной железы (n = 1), шейки матки (n = 1), пищевода (n = 1), желудка (n = 1), лимфогранулематозом (n = 1). У 27 (35,5 %) больных вторая локализация рака диагностирована до криогенного лечения (в сроки от 1,5 до 30 лет). В 12 (15,8 %) случаях выявлено синхронное развитие опухолевого процесса, в 6 случаях из них множественные очаги опухоли локализовались в орофарингеальной области (язык, щека, дно полости рта, губа, альвеолярный отросток челюсти, ротоглотка). После криогенного лечения вторая злокачественная опухоль обнаружена в процессе дальнейшего наблюдения у 37 (48,7 %) больных в сроки от 7 мес до 13 лет. Из 366 больных у 170 (46,4 %) выявлены поражения слизистой оболочки полости рта и ротоглотки, на фо-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

1’2013

не которых развился рак. Длительность существования предопухолевых состояний колебалась от 1 года до 39 лет, в среднем составив 7,7 года. В группу предопухолевых заболеваний вошли: лейкоплакия веррукозная с лейкокератозом (n = 94), папилломатоз (n = 10), красный плоский лишай (n = 5), меланоз Дюбрея (n = 3), вульгарная пузырчатка (n = 1). Нужно отметить, что у 38 пациентов с предопухолевыми изменениями слизистой оболочки полости рта процесс носил распространенный характер с множественными очагами поражения в различных отделах полости рта. У больных с красным плоским лишаем были поражены

слизистые оболочки пищевода, гениталий, прямой кишки. В качестве причины рака 44 пациента назвали травму языка, щеки корнями зубов, протезами. У 7 больных рак развился на фоне рубцов после химического ожога, у 3 – после нерадикальной операции, у 2 – на фоне герпеса (тип 16, 18), у 1 пациента рост опухоли спровоцирован применением физиотерапии. Неблагоприятная роль вредных бытовых привычек (курение, алкоголь) общеизвестна. В нашем материале 69,2 % больных были заядлыми курильщиками со средним стажем курения 42 года, женщин среди них было немного (8 %); 77,9 % больных регулярно употребляли

Таблица 3. Распространенность первичного рака (TNM), рецидивов и неизлеченных общепринятыми методами лечения опухолей Метастазы

Первичная опухоль

N1

N2

N3

M1

Всего больных

%

N0 80

4

–

–

1

84

37,7

T2

95

7

1

–

–

103

46,2

T3

24

7

2

1

1

34

15,2

2

0,9

T1

T4 Итого

2

–

–

–

n

201

18

3

1

2

223

%

90,1

8,1

1,3

0,5

0,9

100

74

3

–

–

–

77

53,9

Рецидивы: ограниченные распространенные

54

1

–

–

–

55

38,5

20

2

–

–

–

22

15,4

Неизлеченные опухоли

57

7

1

1

–

66

46,1

n

131

10

1

1

–

143

–

%

91,6

7,0

0,7

0,7

–

100

–

332

28

4

2

2

366

Итого

Всего

Примечание 1. Группу «ограниченные рецидивы» составили пациенты с размером рецидивной опухоли не более 2 см в наибольшем измерении. Примечание 2. Группу «неизлеченные опухоли» составили пациенты с продолженным ростом и остаточной опухолью после применения традиционных методов лечения (лучевого, химиолучевого, комбинированного, комплексного).

Таблица 4. Распространенность опухоли в соответствии с локализацией процесса T1

T2

T3

T4

Рецидивы, неизлеченные опухоли

Всего больных

%

38

37(2)

6

–

40 (2)

121

33,1

29 (3)

39 (5)

9 (3)

–

37 (5)

114

31,3

Щека

4

2

7 (2)

2

16 (2)

31

8,5

Ретромолярная область

3

2

–

–

10 (2)

15

4,0

6 (1/1*)

3

3 (1/1*)

–

7

19

5,2

Альвеолярный отросток

1

6

4 (1)

–

9

20

5,5

Локализация Язык Дно полости рта

Твердое небо

Ротоглотка

2

14 (2)

5 (3)

–

19 (1)

40

11,0

Полость носа

1

–

–

–

5

6

1,6

Итого

84

103

34

2

143

366

100

*Больные с отдаленными метастазами Примечание 1. Ротоглотка включает следующие анатомические отделы: мягкое небо, переднюю небную дужку, ложе глоточной миндалины, боковую стенку глотки, корень языка. Примечание 2. В скобках указано число больных с регионарными метастазами.

7

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

1’2013

Таблица 5. Распределение больных по клиническим и гистологическим формам рака Клинические формы Гистологические формы рака

экзофитноинфильтративная

язвенноинфильтративная

инфильтративная

%

язвенная

экзофитноязвенная

Всего

экзофитная

34

69

16

28

104

8

259

70,8

1

1

3

–

7

3

15

4,1

11

28

1

6

16

1

63

17,2

Мукоэпидермоидный

3

–

–

–

1

–

4

1,1

Аденокистозный

5

1

1

5

1

1

14

3,8

Ацинозноклеточный

1

–

–

–

–

–

1

0,3

Аденокарцинома

1

1

–

–

–

1

3

0,8

Саркома

1

–

1

–

1

–

3

0,8

Меланома

1

–

1

–

2

–

4

1,1

Итого

58

100

23

40

132

14

366

100

Плоскоклеточный ороговевающий Плоскоклеточный без ороговения Плоскоклеточный без гистологической формы

крепкий алкоголь. Шестьдесят (16,4 %) больных были заняты на вредном производстве: в нефтяной, химической, горнодобывающей промышленности, в горячих цехах, подвергались излучению и длительному воздействию сверхвысоких частот. Онкоанамнез выявил наличие онкозаболеваний ближайших родственников (мать, отец, дедушка, бабушка, брат, сестра, тетя, дядя) у 37 (10,1 %) из 366 больных. Заболевших раком орофарингеальной области в нашем исследовании оказалось значительно больше среди жителей городов (325 из 366), что составило 88,8 %; соотношение городских и сельских жителей 8 : 1. Более половины больных (57 %) – это жители крупного промышленного мегаполиса, каким является Москва, и Московской области, испытывающие значительное влияние многих вредных факторов городской внешней среды. Согласно ранее проведенным исследованиям, одним из преимуществ криогенного лечения опухолей является отсутствие отрицательного влияния на течение сопутствующих интеркуррентных заболеваний и возможность применения его у больных с выраженной сопутствующей патологией со стороны различных систем организма. Для оценки влияния метода криодеструкции на организм мы проанализировали сведения о больных с сопутствующими заболеваниями, поступивших для криогенного лечения. Из 366 человек таких больных оказалось 205 (56 %). Имелись нарушения сердечно-сосудистой, легочной, эндокринной, пищеварительной, мочевыводящей систем организма, которые у большинства пациентов сочетались в различных вариантах. В соответствии с характером и сте8

пенью распространенности опухолевого процесса методика криогенного лечения первичной опухоли включала: а) криодеструкцию как самостоятельный метод лечения; б) комбинацию с ХТ на первом этапе (2 курса традиционной схемы: препараты платины + 5-фторурацил с регрессией опухоли более 75 % через 2–3 нед); в) комбинацию с ЛТ на первом этапе в суммарной очаговой дозе (СОД) 40–50 Гр с регрессией опухоли более 75 %; г) комбинацию с химиолучевым лечением на первых 2 этапах и криовоздействием на остаточную опухоль при наличии противопоказаний для хирургического воздействия (преклонный возраст, сопутствующая патология, отказ от операции); д) комбинацию с иссечением опухоли на первом этапе, когда операция оказывалась нерадикальной. В плане самостоятельного лечения криодеструкция проведена 289 (79,0 %) пациентам. В их число вошли все больные с локализацией опухоли в ретромолярной области, полости носа, 95 % – с опухолью альвеолярных отростков, 82,6 % – с раком языка, 80,7 % – с раком дна полости рта, 75 % – с раком ротоглотки, 63,1 % – с раком твердого неба и 48,4 % – с раком области щек. Криогенное воздействие проводилось 77 (21,0 %) больным в сочетании с ЛТ, химиолучевой терапией, ХТ, операцией на 2-м или 3-м этапах лечения. Методика КХ представлена в табл. 6, 7. Криогенное лечение выполнялось под местной инфильтрационной и проводниковой анестезией 252

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

1’2013

(68,8 %) больным; 28 (7,6 %) больным, у которых лечение первичной опухоли проводилось одновременно с операцией на шее и больным с локализацией опухоли в области задних отделов языка, дна полости рта, ретромолярной зоны, криодеструкция осуществлялась под общим наркозом. Криооперация проведена без анестезии 86 (23,5 %) больным с небольшой первичной и рецидивной опухолью. Лечение регионарных метастазов проводилось хирургическим путем в объеме фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на стороне поражения или операции Крайла в соответствии с распространенностью метастатического процесса. Двадцати из 35 больных, поступивших на лечение с регионарными метастазами, криодеструкция и операция на шее произведена одновременно, 10 больным операция на шее выполнена на 2-м этапе (через 4–7 нед после криовоздействия) после заживления раны в полости рта. Трем больным операция на шее не сделана в связи с неэффективностью КХ первичной опухоли (рак мягкого неба Т3N2М0 после ХТ, ЛТ в СОД 70 Гр, рак корня языка Т4N3М0, продолженный рост после ХТ, ЛТ в СОД 68 Гр, резекции языка, операции Крайла и рак дна полости рта Т2N1М0). Двое пациентов после криооперации от операции на шее отказались.

Как видно из табл. 7, криогенное лечение как самостоятельный метод проведено 156 (41 %) больным с распространенностью первичной опухоли Т1, Т2, Т3 и 134 (36,6 %) больным с рецидивами и неизлеченными другими методами лечения опухолями. Криодеструкция в сочетании с ЛТ на первом этапе выполнена 30 (8,2 %), в сочетании с ХТ – 17 (4,6 %), в сочетании с ХТ, ЛТ – 22 (6,0 %), в сочетании с операцией в объеме иссечения экзофитного компонента опухоли и криодеструкции опухолевого ложа – 8 (2,2 %) больным. Непосредственные и отдаленные результаты лечения Осложнений в процессе лечения не зарегистрировано. В послеоперационном периоде местные осложнения отмечены у 67 (18,3 %) из 366 больных. Это: кровотечение (n = 19), остеомиелит (n = 36), тризм (n = 7), сиалоаденит (n = 1), вторичное заживление раны на шее (n = 1). Кровотечение наблюдалось из раны полости рта в процессе отторжения крионекроза и было остановлено тампонированием, лигированием кровоточащего сосуда или прошиванием его в ране. Остеомиелит возник у пациентов с локализацией опухоли на альвеолярных отростках челюстей, в ретромолярной зоне, дне полости рта, так как глубокому замораживанию подвергалась костная ткань челюстей.

Таблица 6. Методика криогенного лечения рака орофарингеальной области в соответствии с локализацией опухоли Локализация опухолевого процесса Методика лечения

Число больных

%

КХ

289

ЛТ + КХ

язык

дно рта

щека

ретромолярная область

небо

альвеолярный отросток

ротоглотка

нос

79,0

100

92

15

15

12

19

30

6

30

8,2

7

6

7

–

6

–

4

–

ХТ + КХ

17

4,6

4

7

3

–

1

1

1

–

ХЛТ + КХ

22

6,0

7

6

5

–

–

–

4

–

Операция + КХ

8

2,2

3

3

1

–

–

–

1

–

Итого

366

100

121

114

31

15

19

20

40

6

Примечание. ХЛТ – химиолучевая терапия

Таблица 7. Методика криогенного лечения рака орофарингеальной области в соответствии с распространенностью опухоли Распространенность опухоли Методика лечения

Рецидивы T1

T2

T3

T4 огранич.

распростр.

Неизлеченные опухоли

Всего

КХ

73

73

10

–

53

19

62

289

ЛТ + КХ

6

11

9

–

2

1

1

30

ХТ + КХ

3

11

2

–

–

–

1

17

ХЛТ + КХ

1

8

11

2

–

–

–

22

Операция + КХ

1

1

2

–

–

2

2

8

Итого

84

103

34

2

55

22

66

366

9

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

1’2013

Период заживления в этих случаях удлинялся до отторжения секвестра кости или его удаления. Секвестрэктомия значительно ускоряла срок заживления раны. Тризм возникал у больных раком ретромолярной области, когда промораживались крыловидные мышцы. Для профилактики подобного осложнения необходимо ведение раны под мазевым тампоном и активная механотерапия в период формирования рубцов в ране. Другие осложнения были купированы в результате противовоспалительной терапии. Непосредственные результаты лечения рака орофарингеальной области представлены в табл. 8. Криохирургическое лечение оказалось неэффективным у 63 (17,2 %) из 366 больных орофарингеальной локализации: у 20 (9 %) из 223 первичных больных и у 43 (30 %) пациентов с рецидивами и неизлеченными опухолями. Умерли в течение 1–2 лет с момента лечения от продолженного роста опухоли и регионарного метастазирования 62 больных. Повторная криооперация с эффектом проведена больному раком щеки с первичномножественными очагами рака на фоне папилломатоза, он наблюдается без признаков заболевания 24 года. При первичном раке языка продолженный рост выявлен у 2 (2,5 %) больных с распространенностью Т2N0М0, плоскоклеточным неороговевающим типом опухоли с передне-боковой локализацией и язвенно-инфильтративным характером роста. Десять (25 %) больных получили криогенное лечение по поводу распространенного рецидива, продолженного роста и остаточной опухоли после сочетанного лучевого, химиолучевого, комбинированного лечения с расширенной операцией (у 4 больных). Из 10 пациентов 6 были неоперабельные. У всех отмечен инфильтративно-язвенный характер опухоли. Наибольшее число первичных больных с продолженным ростом опухоли отмечено при раке дна полости

рта – 13 (16,9 %) из 77 человек (Т1N0М0 – 1, Т2N0М0 – 5, Т2N1М0 – 2 , Т3N0М0 – 4, Т3N2М0 – 1). Из 37 повторных больных отсутствие эффекта в виде продолженного роста опухоли зарегистрировано у 13 (35,1 %) человек. Ранее в различные сроки (от 1,5 мес до 3,5 года) им проводилось сочетанное лучевое лечение в СОД 62–75 Гр в стадии Т2–3N0–1М0. Из 31 больного раком щеки продолженный рост диагностирован у 4 (13 %) пациентов. Только у 1 больной с опухолью Т4N0М0, локализующейся в переднем отделе с вовлечением угла рта и нижней губы, процесс удалось остановить 4-кратным повторением криодеструкции. Без рецидива и регионарных метастазов она наблюдается 24,3 года. Криодеструкция рака ретромолярной зоны оказалась без эффекта у 4 (26,7 %) из 15 больных, у 30 % (6 из 20) больных раком альвеолярных отростков нижней и верхней челюстей, у 22,5 % (9 из 40) больных раком ротоглотки (у 4 – с локализацией опухоли в области мягкого неба, у 4 – в области передней небной дужки и небной миндалины, у 1 – с опухолью корня языка). К причинам, осложнившим течение болезни и ограничившим выбор тактики лечения, относятся: первичная множественность рака в полости рта на фоне множественных очагов лейкоплакии, проведенное ранее в радикальной дозе лучевое лечение на полость рта, недостаточный объем операции по поводу регионарных метастазов (верхнее фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи) и отказ от операции на шее, отдаленные метастазы в костях скелета из невыявленной первичной опухоли и выявленной 2-й локализации опухоли, не диагностированные до криооперации регионарные метастазы, тяжелая сопутствующая патология, ограничивающая показания к хирургическому лечению и наркозу. Одним из показателей эффективности применяемого метода лечения является частота рецидивов (табл. 9).

Таблица 8. Непосредственные результаты лечения рака орофарингеальной области Продолженный рост Локализация

Число больных

Рецидивы

Всего больных

%

огранич.

распростр.

Неизлеченные опухоли

–

0

4

6

12

9,9

Т1

T2

T3

T4

–

2

–

Язык

121

Дно полости рта

114

1

7

5

–

3

2

8

26

22,8

Щека

31

–

–

1

1

1

1

–

4

12,9

Ретромолярная область

15

1

1

–

–

0

2

4

26,7

Альвеолярный отросток

20

–

–

1

–

2

2

1

6

30,0

Твердое небо

19

–

–

–

–

–

–

–

–

–

Ротоглотка

40

–

–

1

–

1

2

5

9

22,5

Полость носа

6

–

–

–

–

0

1

1

2

33,3

366

2

9

8

1

7

14

22

63

100

Итого

10

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

1’2013

Таблица 9. Частота рецидивов после криогенного лечения рака орофарингеальной области в соответствии с локализацией и распространенностью процесса Рецидивы Локализация

Число больных

Рецидивы

19,3

распростр.

6 (1)

–

2

21

1

–

7 (4)

15

17,0

–

2 (2)

2

7

25,9

2

–

1

5

45,4

–

–

1

–

4

28,6

–

1

1

–

3

15,8

–

–

2

–

1

8

25,8

–

–

1

–

1

2

–

13/1

4/2

14(4)

65

T3

T4

109

4(2)

7 (2)

2

–

Дно полости рта

88

3 (1)

3

1 (1)

–

Щека

27

2

–

1 (1)

–

Ретромолярная область

11

1

1

–

–

Альвеолярный отросток

14

–

1

2 (1)

Твердое небо

19

1

–

–

Ротоглотка

31

–

5 (2*)

Полость носа

4

–

–

303

11/3

17/4

6 (3)

Итого

%

огранич.

T2

Язык

Всего больных

Неизлеченные опухоли

Т1

21,4

* 1 больной с отдаленными метастазами. Примечание. В скобках указаны больные с метастазами в регионарных лимфатических узлах.

Из 303 оставшихся под наблюдением больных рецидивы возникли у 65 (21,4 %): у 34 (15,2 %) из 223 первичных и у 31 (21,7 %) из 143 повторных больных. Рак языка рецидивировал после криогенного лечения в сроки от 8 мес до 11 лет у 21 (19,3 %) из 109 больных: у 13 (16,4 %) из 79 первичных и у 8 (26,7 %) из 30 повторных пациентов. Семи больным криогенное лечение проведено повторно с эффектом у 5 из них. Они наблюдаются без рецидива и регионарных метастазов в сроки от 11 до 29 лет. Двое больных наблюдаются с рецидивами, возникшими через 2 года и 11 лет после криогенного лечения, которое также проводилось по поводу рецидивного процесса после химиолучевой терапии и ЛТ с расширенно-комбинированной операцией. Умерли от прогрессирования опухолевого процесса в сроки от 8 мес до 11 лет 12 больных. Один больной умер через 13 лет от интеркуррентного заболевания без признаков опухоли. Средняя продолжительность жизни рассматриваемых больных составила 8,7 года. Рак дна полости рта после криогенного лечения из 88 больных рецидивировал у 15 (17,0 %): у 7 (10,9 %) из 64 первичных и у 8 (33,3 %) из 24 повторных больных. Повторное криогенное лечение проведено 3 больным, у которых рецидивы возникали 2–3 раза в течение 5–12 лет. Четырнадцать из 15 больных умерли от прогрессирования рецидивной опухоли в сроки от 1,2 до 12 лет, больному, у которого рецидив возник через 12 лет после криогенного лечения, проведена комбинированная операция, продолжает наблюдаться. Средняя продолжительность жизни больных составила 6,2 года. Рак щеки рецидивировал у 7 (25,9 %) из 27 больных: у 3 (23,1 %) из 13 первичных и у 4 (28,6 %) из 14 больных с повторным опухолевым процессом в сроки от

9 мес до 11 лет. У 2 из 7 больных повторное криогенное лечение оказалось эффективным, и они наблюдаются без признаков заболевания 13 и 23,5 года. Обе больные имели экзофитную форму роста опухоли. У больной с ацинозноклеточной карциномой Т1N0М0 рецидив после криооперации возник через 11 лет. У больной с рецидивным плоскоклеточным раком после криогенного лечения в сочетании с ЛТ в СОД 44 Гр процесс рецидивировал дважды (через 4,8 и 6,5 года). Пять больных из 7 умерли от прогрессирования в сроки от 11 мес до 7,3 года; 3 из 5 больных проведено повторное криовоздействие, которое было неэффективным. Средняя продолжительность жизни составила 8 лет. Рак ретромолярной области рецидивировал у 5 (45,4 %) из 11 больных в сроки от 6 мес до 8 лет (у больных с Т1 и Т2N0M0, ограниченным рецидивом, – 2 и неизлеченной опухолью – 1). Повторно криовоздействие предпринято у 2 больных без эффекта. Все 5 больных умерли от рецидива рака, продолжительность жизни в среднем составила 5,9 года. Рецидивы рака в области твердого неба возникли у 3 (15,8 %) из 19 больных через 1,4; 1,6; 2 года после криодеструкции первичного рака Т1N0М0 и рецидивов рака после химиолучевого и хирургического лечения. Больным проведено расширенное хирургическое вмешательство и радикальный курс лучевого лечения без эффекта. Средняя продолжительность жизни составила 6 лет. Рецидивы рака альвеолярных отростков челюстей имели место у 4 (28,6 %) из 14 больных, носили распространенный характер на фоне множественных очагов папилломатоза, лейкоплакии, красного плоского лишая и развились в сроки 6 мес, 10 мес, 5 лет. Всем проведено повторное криогенное лечение: у 3 человек без эффекта, 11

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

1’2013

у 1 на протяжении 4 лет дважды с повторным рецидивированием через 1 и 1,5 года. Все 4 умерли от прогрессирования процесса. Продолжительность жизни этих больных в среднем составила 4,2 года. Из 31 больного раком ротоглотки рецидивы после криодеструкции возникли у 8 (25,8 %): у 7 человек опухоль располагалась в области мягкого неба, у 1 пациента – в области небной миндалины. Пяти больным криооперацию проводили по поводу рака в стадии Т2N0М0, остальным – по поводу рецидива рака и остаточной опухоли после консервативного (лучевого и химиолучевого) лечения. Сроки появления рецидивов были различны: от 8 мес до 9 лет, у больного с рецидивом и продуктивной лейкоплакией процесс рецидивировал трижды: через 4–2–1,8 года. Повторно криовоздействие проводилось 4 раза с эффектом. Больной наблюдается без признаков заболевания 13,5 года. Семь других больных умерли от прогрессирования опухолевого процесса. Продолжительность жизни этих больных находилась в границах от 1 года до 14 лет, в среднем составила 4,3 года. Рецидивы после криогенного лечения остаточной и рецидивной опухоли полости носа возникли через 4,7 и 7,7 года. В 1 случае произведена хирургическая операция, в другом – криодеструкция, после которой процесс рецидивировал повторно через 1,7 года, больной умер через 5 мес. Частота регионарных метастазов у больных раком языка показана в табл. 10. Таким образом, из 121 больного регионарные метастазы обнаружены у 22 (18,2 %): 3 больных имели метастазы к моменту лечения, у 19 метастазы появились после лечения. Сроки метастазирования, в основном, составили период от 1 мес до 2 лет, у 5 больных – от 3 до 5 лет. У ряда больных регионарные метастазы выявлялись одновременно с местными рецидивами рака, у других предшествовали рецидивам и свидетельствовали о прогрессировании опухолевого процесса (5 больных). У больного с процессом Т1N0М0 через 7 мес диагностирован рак гортани Т3N0М0 и регионарные метастазы в лимфатических узлах шеи. Учитывая идентичную морфологическую структуру обоих раков, определить исходный орган метастазирования (язык или гортань) не представлялось возможным.

Четырнадцати больным с регионарными метастазами выполнены операции в объеме фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на стороне поражения или операции Крайла по показаниям, 5 больным – химиолучевое лечение. Одна больная от операции на шее отказалась, остальным было показано только симптоматическое лечение. Частота регионарных метастазов у больных раком дна полости рта представлена в табл. 11. Из 114 больных регионарные метастазы реализовались у 43 (37,7 %): 16 больных имели метастазы к моменту лечения, у 27 человек метастазы появились после лечения, в основном в сроки от 2 мес до 2 лет. Регионарные метастазы, появившиеся в ранние сроки после криооперации, сопутствовали продолженному росту первичной опухоли. Повторное рецидивирование сопровождалось регионарным метастазированием в сроки от 2,5 до 4,2 года. Регионарные рецидивы возникли у 6 больных после операции Крайла (n = 4) и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи (n = 2). Регионарные метастазы без прогрессирования первичной опухоли реализовались у 12 больных. При наличии признаков операбельности и отсутствии прогрессирования первичной опухоли и противопоказаний к операции и наркозу проводилось общепринятое хирургическое лечение. Из 43 больных от метастазов рака без рецидива в области первичной опухоли умерли 10 человек, 2 больных живы после операций на шее по поводу реализовавшихся регионарных метастазов – 17 и 18,3 года. Остальные больные (n = 31) умерли от местного и регионарного прогрессирования опухолевого процесса. Из 31 больного раком щеки регионарные метастазы обнаружены у 7 (22,6 %): 4 больных имели метастазы к моменту лечения (2 с процессом Т3N1М0 и 2 из группы рецидивов и неизлеченных традиционно опухолей). У 3 пациентов метастазы появились после лечения опухоли Т3N0М0 (n = 2) и распространенного рецидива рака (n = 1) в сроки 2,5 мес; 4,7 года; 6,5 года. Всем больным криооперация произведена в комбинации с ХТ, ЛТ на завершающем этапе лечения первичной опухоли с одновременным иссечением клетчатки шеи на стороне опухолевого поражения. В 2 наблюдениях

Таблица 10. Частота регионарных метастазов у больных раком языка в зависимости от распространенности опухоли Распространенность опухоли

Общее число больных

T1

Число больных с метастазами до КХ

после КХ

Всего больных с метастазами

%

38

–

8

8

21,0

T2

37

2

8

10

27,0

T3

6

–

1

1

16,7

Итого

81

2

17

19

23,5

Рецидивы, неизлеченные опухоли

40

1

2

3

7,5

Всего

121

3

19

22

18,2

12

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

1’2013

Таблица 11. Частота регионарных метастазов у больных раком дна полости рта в зависимости от распространенности опухоли Распространенность опухоли

Общее число больных

T1

Число больных с метастазами до КХ

после КХ

Всего больных с метастазами

%

29

3

4

7

24,0

T2

39

5

10

15

38,5

T3

9

3

4

7

78,0

Итого

77

11

18

29

37,7

Рецидивы, неизлеченные опухоли

37

5

9

14

37,8

Всего

114

16

27

43

37,7

процесс рецидивировал без регионарных метастазов, у больного с Т3N0М0 регионарные метастазы сопровождали рецидивный процесс. Трое больных наблюдаются без признаков опухоли и метастазов 6; 10; 13 лет. От продолженного роста опухоли и метастазов умер 1 больной через 1 год. Регионарные метастазы у больных раком ретромолярной области полости рта выявлены у 6 (40 %) из 15 больных: у 2 больных к моменту лечения, у 4 пациентов после криогенного лечения в самостоятельном варианте. Метастазы отмечены у больного с распространенностью первичной опухоли Т1N0М0 одновременно с отдаленными метастазами рака легкого. Регионарные метастазы сопутствовали продолженному росту рака, что определило летальный исход больных в сроки 11–18 мес. От регионарных метастазов без прогрессирования первичной опухоли умерли 2 больных. Все больные имели распространенный рецидивный характер первичной опухоли. Из 19 больных раком твердого неба регионарные и отдаленные метастазы диагностированы у 4 (21,0 %) больных аденокистозным раком. Из 3 больных с регионарными метастазами 2 имели также отдаленные метастазы, 1 больной – только отдаленные метастазы. Операции на шее выполнены одновременно с криооперацией и предварительной ЛТ и ХТ. Без признаков заболевания 10 лет наблюдается больной, который не имел отдаленных метастазов, трое других умерли от отдаленных метастазов через 7–9–12 лет. Рак альвеолярного отростка нижней челюсти метастазировал после криооперации у 3 (15,8 %) из 19 больных и сопутствовал продолженному росту или рецидиву первичной опухоли. Так, у больного с распространенностью опухоли Т3N0М0 после криодеструкции и профилактической операции на шее рецидив и регионарные метастазы инфильтрирующего характера на оперированной ранее стороне возникли через 8 лет. ЛТ с гипертермией была без эффекта, умер от прогрессирования опухолевого процесса. Другой больной с опухолевым процессом Т3N0М0 умер через 4 мес после криооперации от продолженного роста опухоли и регионарных метастазов, развившихся через 2 мес после

лечения. Криодеструкция, произведенная больному в связи с продолженным ростом рака Т4N0М0 после лучевого лечения, также была неэффективна: продолженный рост и регионарные метастазы диагностированы через 13 мес. Выполнена расширенная хирургическая операция – без эффекта. Больной умер через 20 мес от начала лечения от послеоперационных осложнений (некроз, нагноение раны, абсцедирующая пневмония) на фоне прогрессирования основного заболевания. У 1 больного была меланома слизистой оболочки альвеолярного отростка верхней челюсти с односторонними регионарными метастазами на фоне обширного меланоза Дюбрея. Операция Крайла была проведена одновременно с криооперацией на опухоль и очаги меланоза. Больной наблюдался 5 лет без признаков прогрессирования (выбыл в другую страну). Рак ротоглотки метастазировал у 16 (40 %) из 40 больных с локализацией опухоли в области мягкого неба у 11, в корне языка – у 2, на передней небной дужке – у 2, на боковой стенке глотки – у 1 пациента. Из группы больных (n = 14) с распространенностью первичной опухоли Т2 метастазы возникли у 6 (42,8 %): 2 к моменту лечения имели регионарные метастазы, у 4 больных с опухолью Т2N0М0 метастазы появились после криодеструкции в самостоятельном варианте (n = 2) и в комплексе с химиолучевым лечением (n = 2). Только 2 больным с метастазами, реализовавшимися к моменту лечения, были сделаны операции на шее в объеме операции Крайла и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи, остальным проводилось паллиативное химиолучевое или симптоматическое лечение из-за неоперабельности процесса. У 2 больных метастазирование сочеталось с рецидивом в сроки 10 мес и 10 лет, у 2 других метастазы возникли через 2 и 4 года без рецидива первичной опухоли. Из 6 больных с метастазами 5 умерли (3 – от метастазов, 1 – от рецидива и метастазов, 1 – от послеоперационных осложнений после двусторонней шейной эксцизии в объеме операции Крайла и иссечения шейной клетчатки с другой стороны). Один больной наблюдается более 17 лет без рецидива и метастазов. Из 5 больных с Т3 метастазы возникли у 3 к моменту лечения и 2 из 13

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

1’2013

них были оперированы одновременно с первичным очагом. Один больной умер от регионарного рецидива через 9 лет без рецидива первичной опухоли, другой – от продолженного роста и регионарного метастазирования через 2 мес, еще 1 больной наблюдается без рецидива и регионарных метастазов более 32 лет. Из 19 больных, поступивших для криогенного лечения с продолженным ростом или рецидивом после химиолучевого лечения без регионарных метастазов, последние появились у 6 человек, у 1 больного они были к моменту лечения. Частота метастазирования в этой группе составила 36,8 % (7 больных из 19). Все больные с метастазами умерли от прогрессирования в сроки от 5 мес до 3 лет. Анализ регионарного метастазирования рака орофарингеальной области показал, что почти у трети больных (28 %) развиваются метастазы в регионарных лимфатических узлах. Наибольшая частота метастазирования отмечена при локализации первичной опухоли в ротоглотке (40 %), ретромолярной зоне полости рта (40 %), в области дна полости рта (37,7 %). Меньше всего метастазы развиваются у больных раком твердого неба (15,8 %), что объясняется преобладанием аденогенных раков, биологической особенностью которых является преимущественно гематогенное метастазиро-

вание. Сравнительно невысокий процент регионарных метастазов рака языка объясняется тем, что криогенное лечение в основном проводилось больным с ранними стадиями заболевания (Т1 и Т2). Мы не отметили влияния методики криогенного лечения первичной опухоли на частоту регионарного метастазирования. Наличие регионарных метастазов свидетельствует о распространенном опухолевом процессе. Регионарное метастазирование в большинстве случаев у наших больных сопутствовало продолженному росту или рецидиву первичной опухоли и имело место у больных с распространенной первичной (Т3, рецидивной или неизлеченной традиционными методами) опухолью. Регионарные метастазы, появившиеся в ранние сроки после криооперации, сопутствовали продолженному росту первичной опухоли. Наличие операбельных метастазов при отсутствии рецидива опухоли является показанием к хирургическому лечению. Операбельные регионарные метастазы не являются противопоказанием к криодеструкции в плане комплексного лечения первичной или небольшой рецидивной опухоли языка, дна полости рта, щеки, твердого неба. Регионарные метастазы рака ротоглотки, ретромолярной области являются противопоказанием к криогенному воздействию на опухоль этой зоны полости рта.

Таблица 12. Отдаленные результаты лечения рака орофарингеальной области в соответствии с локализацией процесса Общая выживаемость, %

Число больных

5 лет

10 лет

15 лет

20 лет

> 20 лет

Язык

121

64,37

50,71

34,26

28,20

20,02

Дно полости рта

Локализация опухоли

114

46,92

28,00

15,87

12,03

12,03

Щека

31

76,17

52,12

39,81

37.16

24,77

Ретромолярная область

15

42,86

25,00

12.50

07,15

07,15

Твердое небо

19

87.50

66,63

51,83

32,39

21,59

Альвеолярный отросток

20

55,55

35,29

15,69

–

–

Ротоглотка

40

43,59

23,31

12,95

–

–

Итого

366

59,54

40,15

26,13

16,70

12,22

Таблица 13. Безрецидивная выживаемость больных раком орофарингеальной области в соответствии с локализацией и характером опухоли Общая выживаемость, %

Число больных

5 лет

10 лет

15 лет

20 лет

> 20 лет

Язык

109

77,8 0

75,53

70,73

70,73

70,73

Дно полости рта

88

70,86

64,74

61,15

61,15

61,15

Щека

27

64,40

64,40

55,20

55,20

55,20

Ретромолярная область

11

37,50

33,33

33,33

33,33

33,33

Твердое небо

19

82,64

82,64

82,64

82,64

82,64

Альвеолярный отросток

14

45,71

38,10

38,10

38,10

38,10

Ротоглотка

31

59,16

49,30

49,30

49,30

49,30

Итого

299

73,01

68,00

65,07

65,07

65,07

Локализация опухоли

14

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Из данных табл. 12 видно, что наибольшая общая 5- и 10-летняя выживаемость зарегистрирована у больных раком твердого неба, щеки и языка. Более худшие результаты лечения зарегистрированы у больных раком ротоглотки, ретромолярной области, дна полости рта, однако нужно отметить, 60 % больных этой группы имели распространенный, рецидивный и неизлеченный традиционными методами лечения опухолевый процесс. Безрецидивная выживаемость проанализирована у 299 больных с непосредственным положительным эффектом криогенного лечения (табл. 13). Как видно из табл. 13, без рецидива рака 5 лет прожили 73 % больных, 10 лет – 68 %, после 15 лет выживаемость остается стабильной, а после 20 лет наблюдения она составляет в среднем 65 % для всех локализаций рака орофарингеальной области. Наибольшие показатели выживаемости за весь период наблюдения (более 20 лет) зарегистрированы у больных раком твердого неба (82,4 %), затем – раком языка (77,8–75,5 %), раком дна полости рта (70,9–64,7 %). При раке щеки цифры 5 и 10-летней выживаемости одинаковы (64,4 %), при раке ротоглотки 5 лет прожили 59 % больных, через 10 лет и далее безрецидивная выживаемость остается стабильной в 49,3 % случаев. Худшие результаты отмечены у больных раком ретромолярной области (37,5– 33,3 %) и альвеолярных краев челюстей (45,7–38,1 %). Заключение Анализ непосредственных и отдаленных результатов криогенного лечения первичного очага опухоли орофарингеальной локализации показал эффективность этого метода лечения у 75,8 % первичных (169 из 223) и у 48,2 % повторных (69 из 143) больных. Рецидивы рака возникли у 21,4 % из 303 закончивших лечение больных: у 15,2 % первичных и у 21,7 % больных с рецидивами и неизлеченными опухолями. Среди сравнимых по числу больных групп (язык и дно полости рта) частота рецидивов была выше среди первичных больных раком языка (16,4 и 10,9 % соответственно) и повторных больных раком дна полости рта (33,3 и 26,7 %). Частота рецидивов рака щеки была выше, чем в первых двух группах для первичных больных, – 23,1 %, для повторных – 28,6 %. Сроки рецидивирования составили от 8 мес до 11 лет. Рецидивы среди других локализаций полости рта и ротоглотки возникли в сроки от 6 мес до 9 лет и составили в области твердого неба 15,8 %, альвеолярных отростков челюстей – 28,6 %, ретромолярной области – 45,4 %, ротоглотки – 25,8 %. Повторная криооперация была эффективна у 11 % больных. По нашему мнению, причинами рецидивов являются завышенные показания к криогенному лечению из-за неточного определения распространенности опухолевого процесса, особенно в группе ранее леченных больных. Ранние рецидивы при лечении небольших опухолей могут свидетельствовать о нарушении

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

методических приемов криовоздействия и о необходимости полноценного обезболивания криооперации. Развитие поздних рецидивов не связано с применением криогенного метода лечения и может отражать как биологические особенности организма и опухоли, в нем развивающейся, так и другие причины. Криогенный метод не имел осложнений в процессе лечения, осложнения местного характера (со стороны раны) возникли у 18,3 % больных и были купированы в послеоперационном периоде. При локализации опухоли вблизи костных структур в ряде случаев развивается остеомиелит, что увеличивает срок заживления раны. Для предотвращения указанных осложнений в плане лечения должна быть предусмотрена перевязка язычной или наружной сонной артерий на стороне опухоли. Частота регионарных метастазов рака орофарингеальной области в нашем исследовании составила 28 % (102 из 366 больных). Анализ показал, что криогенный метод лечения не увеличивает частоту регионарного метастазирования. Результаты исследования дают основание считать криогенный метод лечения показанным: – как самостоятельный метод при поверхностных клинико-анатомических формах рака передних отделов полости рта распространенностью Т1N0М0 (рак языка, дна полости рта, щеки и ограниченные рецидивы рака этих локализаций); – при процессах Т2 в комбинации с ЛТ и/или ХТ на завершающем этапе, у больных с противопоказаниями к операции или наркозу при условии положительного ответа со стороны опухоли на предварительное консервативное лечение. При этом объем криодеструкции должен учитывать первичный размер опухоли; – при первичной множественности рака (начальная стадия) в различных отделах полости рта и подвижной части языка, доступного для криогенного аппарата и развивающегося на фоне локальных очагов лейкоплакии, папилломатоза и красного плоского лишая; – операбельный регионарный метастаз распространенностью N1 не является противопоказанием к криодеструкции первичной опухоли. При необходимости операция на шее может быть проведена одновременно с криодеструкцией первичной или рецидивной опухоли. Анализ причин неэффективности КХ выявил ряд факторов, которые являются противопоказаниями для криогенного лечения, как в варианте самостоятельного метода, так и в комплексе с ХТ и ЛТ: – неоперабельность первичной опухоли и регионарных метастазов; – инфильтративно-язвенный или инфильтративный характер роста, плоскоклеточный неороговевающий морфологический тип первичной или рецидивной опухоли; – продолженный рост опухоли, регионарных метастазов (свидетельства генерализации опухолевого про15

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

цесса) после хирургического, лучевого или химиолучевого лечения; – остаточная опухоль с активным опухолевым ростом после традиционного лечения; – первичная множественность очагов рака в различных отделах полости рта и ротоглотки, развивающихся на фоне распространенного папилломатоза

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

и красного плоского лишая, когда трудно определить истинные размеры опухоли; – локализация опухоли в ретромолярной области, на альвеолярном крае или части челюсти, в ротоглотке (исключая язычок мягкого неба Т1); – инфильтративный характер регионарных метастазов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008–2010 гг. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина 2010– 2012;21(2)(прил. 1):160.

2. Сдвижков А.М., Кожанов Л.Г., Пачес А.И., Шацкая Н.Х. Некоторые вопросы организации диагностики и лечения рака слизистой оболочки полости рта в городе Москве. Науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака орофарингеальной области». Самара, 16–17 апреля 2010 г. Сибирский онкологический журнал 2010;3(39):81.

3. Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л., Хасанов Р.А. Выбор тактики лечения при плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. Науч.практ. конф. «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака орофарингеальной области». Самара, 16–17 апреля 2010 г. Сибирский онкологический журнал 2010;3(39):58–9.

4. Яковлева Л.П., Кропотов М.А., Матякин Е.Г. и др. Анализ прогностических факторов и выбор тактики лечения при раке слизистой оболочки полости рта. Науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака орофарингеальной области». Самара, 16–17 апреля 2010 г. Сибирский онкологический журнал 2010;3(39):38–40.

5. Любаев В.Л., Бржезовский В.Ж. Современная стратегия лечения местно-распространенного рака слизистой оболочки полости рта. Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака орофарингеальной области». Самара, 16–17 апреля 2010 г. Сибирский онкологический журнал 2010;3(39):68–9.

6. Светицкий А.П. Сочетанное термическое воздействие как метод выбора при лечении рецидивных злокачественных опухолей головы. Мат. IV ежегодной науч.-практ. конф. с международным участием «Новое в практической криомедицине». Москва, 9 ноября 2010 г. С. 80–81.

7. Кыдырбаева Г.Ж., Адильбаев Г.Б., Кайбаров М.Е., Савхатова А.Д. Результа-

16

ты лечения химио-лучевой терапии злокачественных новообразований полости рта. Тез. XI Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи. Алматы, Казахстан, 30 апреля – 3 мая 2011 г. С. 143.

8. Пачес А.И., Таболиновская Т.Д., Подвязников С.О., Чойнзонов Е.Ц. Современные методы диагностики и лечения рака слизистой оболочки полости рта. М., 2011. С. 48.

9. Клипка А.И., Цыбырнэ Г.А., Клипка И.И. Тактика комплексного лечения больных раком слизистой оболочки полости рта в Республике Молдова. Тез. XI Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи. Алматы, Казахстан, 30 апреля – 3 мая 2011 г. С. 157.

10. Кропотов М.А. Хирургические вмешательства на нижней челюсти при раке слизистой оболочки полости рта. Науч.практ. конф. «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака орофарингеальной области». Самара, 16–17 апреля 2010 г. Сибирский онкологический журнал 2010;3(39):66–8.

11. Пустынский И.Н., Ткачев С.И., Пачес А.И. и др. Методика и отдаленные результаты криолучевого способа лечения больных с местно-распространенными формами плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи головы. Мат. IV ежегодной науч.-практ. конф. с международным участием «Новое в практической криомедицине». Москва, 9 ноября 2010 г. С. 75–77.

12. Семин Д.Ю., Медведев В.С., Мардынский Ю.С. и др. Внутритканевая нейтронная терапия в комплексном лечении опухолей слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. Тез. XI Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи. Алматы, Казахстан, 30 апреля – 3 мая 2011 г. С. 128.

13. Шенталь В.В., Пустынский И.Н. Криогенный метод лечения опухолей головы и шеи. «Основы современной онкологии». Ч. 1. М., 2002. С. 223–229.

14. Хабибулаев Ш.З. Криогенный метод лечения рака органов полости рта. Дис. … канд. мед. наук. М., 1986. С. 202.

15. Шенталь В.В., Таболиновская Т.Д., Пустынский И.Н. и др. Криодеструкция

рака слизистой оболочки полости рта. Тез. II съезда онкологов стран СНГ. Киев, 23–26 мая 2000 г.

16. Шенталь В.В., Таболиновская Т.Д., Пустынский И.Н. Криогенное лечение рака слизистой оболочки полости рта. Медицинская криология. Выпуск 1. Н. Новгород, 2002. С. 195–197.

17. Пачес А.И., Таболиновская Т.Д. Криогенное лечение злокачественных опухолей кожи, губ, слизистой оболочки рта и других локализаций. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2001.

18. Андрианова Л.В. Криохирургия в условиях поликлиники. Мат. IV ежегодной науч.-практ. конф. с международным участием «Новое в практической криомедицине». Москва, 9 ноября 2010 г. С. 14–15.

19. Баранов Ю.А., Сидорова А.Ю., Савельева А.В. Развитие техники и технологии общей криотерапии в России. Мат. IV ежегодной науч.-практ. конф. с международным участием «Новое в практической криомедицине». Москва, 9 ноября 2010 г. С. 17–18.

20. Богорад В.С., Жарков Я.В., Жарков А.Я., Лещенко В.Н. Современная криохирургия – взгляд в будущее. Мат. IV ежегодной науч.-практ. конф. с международным участием «Новое в практической криомедицине». Москва, 9 ноября 2010 г. С. 18–20.

21. Дамиров М.М. Применение криодеструкции в лечении больных с лейкоплакией шейки матки. Мат. IV ежегодной науч.-практ. конф. с международным участием «Новое в практической криомедицине». Москва, 9 ноября 2010 г. С. 25–26.

22. Дианов С.В., Мочалов А.П. Использование сверхнизких температур в лечении костных новообразований верхней конечности. Мат. IV ежегодной науч.практ. конф. с международным участием «Новое в практической криомедицине». Москва, 9 ноября 2010 г. С. 28–29.

23. Юдин В.А., Филимонов Б.В., Осипов В.В. Опыт криодеструкции злокачественных опухолей паренхиматозных органов. Мат. IV ежегодной науч.-практ. конф. с международным участием «Новое в практической криомедицине». Москва, 9 ноября 2010 г. С. 94.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Хирургические вопросы сегментарной резекции нижней челюсти в комбинированном и комплексном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака Д.В. Сикорский1, С.О. Подвязников2, А.Н. Володин1, А.А. Чернявский3 1

Первое онкологическое отделение ГБУЗ НО «Нижегородский областной онкологический диспансер», Филиал № 1; 2 кафедра онкологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва; 3 кафедра онкологии, лучевой терапии, лучевой диагностики ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России Контакты: Дмитрий Валентинович Сикорский sikorski@freemail.ru

Сегментарная резекция нижней челюсти в лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака зачастую является обязательным компонентом комбинированной операции. Цель работы: детализировать особенности сегментарной резекции нижней челюсти применительно к комбинированному и комплексному лечению местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака. В основу данной работы положены клинические наблюдения над 31 больным местно-распространенным и рецидивным орофарингеальным раком, оперированным в 1-м онкологическом отделении ГБУЗ НО «Нижегородский областной онкологический диспансер», Филиал № 1 (до 2010 г. – ГУЗ НО «Онкологический диспансер г. Нижнего Новгорода») в период с 2005 по 2011 г. Результаты. Послеоперационные осложнения развились у 16 больных, что составило 50 %: легкой степени – 2, средней тяжести – 8, тяжелые – 6. Живы более 2 лет после операции 13 больных. Среди умерших (n = 18) причиной смерти была прогрессия первичной опухоли у 10 больных, метастазы в легкие развились у 1 больной, 2-я первичная опухоль (центральный рак легкого) – у 1 больного. В ближайшем послеоперационном периоде умерли 2 больных: в результате желудочного кровотечения – 1, тромбоэмболии легочной артерии – 1. У 4 умерших причины смерти не были связаны с опухолевым процессом, а обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями. Выводы. От техники выполнения сегментарной резекции нижней челюсти в ходе операции зависит не только частота послеоперационных осложнений, но и прежде всего радикальность выполняемого хирургического лечения. Ключевые слова: сегментарная резекция, орофарингеальный рак, хирургическое лечение Surgical issues of segmental mandibular resection in the combination and complex treatment of locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer D.V. Sikorsky1, S.O. Podvyaznikov2, A.N. Volodin1, A.A. Chernyavsky3 Cancer Unit One, Nizhny Novgorod Regional Oncology Dispensary, Branch One; 2 Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow; 3 Department of Oncology, Radiotherapy, Radiodiagnosis, Nizhny Novgorod State Medical Academy, Ministry of Health of Russia 1

Segmental mandibular resection is frequently a mandatory component of combination surgery in the treatment of locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer.

Objective: to detail the specific features of segmental mandibular resection, as applied to combination and complex treatment of locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer.

This study was based on the clinical observations of 31 patients with locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer, who had been operated on in Cancer Surgery Unit One, Nizhny Regional Oncology Dispensary, Branch One (Nizhny Novgorod Oncology Dispensary before 2010), in the period 2005 to 2011.

Results. Postoperative complications developed in 16 (50 %) patients: mild, moderate, and severe complications in 2, 8, and 6 patients, respectively. Thirteen patients were alive more than 2 years after surgery.

Among in the deceased (n = 18), the cause of death was primary tumor progression in 10 patients; lung metastases developed in 1 patient; a second primary tumor (central lung cancer) did in 1 case. In the immediate postoperative period, two patients died (from gastric bleeding and pulmonary thromboembolism). In 4 dead patients, the causes of death were unassociated with a tumor process, but were associated with cardiovascular diseases.

Conclusion. Segmental mandibular resection techniques during surgery are responsible for not only the frequency of postoperative complications, but also primarily for the efficiency of performed surgical treatment.

Key words: segmental resection, oropharyngeal cancer, surgical treatment

17

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Введение Сегментарная резекция нижней челюсти в лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака зачастую является обязательным компонентом комбинированной операции [1]. Выполнение сегментарной резекции нижней челюсти повышает частоту местных послеоперационных осложнений до 72 % по сравнению с группами больных, в которых производилась краевая резекция нижней челюсти, – 42,9 % и в случае, если вмешательство на нижней челюсти не выполнялось [2, 3]. Показания к сегментарной резекции нижней челюсти [4]: 1) костная деструкция нижней челюсти, определяющаяся рентгенологически; 2) опухолевая инфильтрация тканей дна полости рта или щеки с фиксацией к альвеолярной части нижней челюсти; 3) первичные опухоли нижней челюсти; 4) рецидивы опухоли после краевой резекции нижней челюсти; 5) в случае адентии и снижения высоты нижней челюсти. При выполнении краевой резекции нижней челюсти высока вероятность рецидивов – до 32 % и регионарных метастазов – 16 %. Итого 48 % случаев прогрессии заболевания при выполнении такого рода вмешательства [4]. Авторы указывают на одну из возможных причин такого высокого числа рецидивов – уменьшение границ в пользу краевой резекции против сегментарной. Такой неадекватный выбор объема удаляемых тканей является основным фактором прогрессии заболевания при выполнении краевой резекции нижней челюсти. Те же авторы определяют пути профилактики рецидивов как решения данной проблемы – увеличение объема операции за счет выполнения сегментарной резекции нижней челюсти с надкостницей, с резекцией боковой стенки ротоглотки при локализации опухоли в задних отделах полости рта [4]. При сегментарных резекциях нижней челюсти важным является решение вопроса о реконструкции дефекта, так как всегда желательно восстановить ее непрерывность [1]. С этой целью возможно использование кожно-мышечно-костных трансплантатов на микрососудистых анастомозах [4–6]. Их применение позволяет получить наилучший функциональный результат, а в дальнейшем выполнить и протезирование зубов. Трудоемкость вмешательства и высокая частота осложнений ставят эти операции на исследовательский уровень и делают доступными пациентам только в ограниченном количестве лечебных учреждений Российской Федерации. Компромиссным решением является реконструкция нижней челюсти титановой пластиной [7, 8].

Таблица 1. Локализация опухолевого процесса у больных, которым выполнена сегментарная резекция нижней челюсти

18

Локализация

Количество операций

Ротоглотка

8

Язык

5

Ретромолярная область

5

Дно полости рта

4

Угол рта

2

Нижняя челюсть

5

Щека

2

Всего больных

31

Цель работы Детализировать особенности сегментарной резекции нижней челюсти применительно к комбинированному и комплексному лечению местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака. Материалы и методы В основу данной работы положены клинические наблюдения за 31 больным местно-распространенным и рецидивным орофарингеальным раком, оперированным в 1-м онкологическом отделении ГБУЗ НО «Нижегородский областной онкологический диспансер», Филиал № 1 (до 2010 г. – ГУЗ НО «Онкологический диспансер г. Нижнего Новгорода») в период с 2005 по 2011 г. (табл. 1, 2). В составе многокомпонентной операции по поводу местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака этим пациентам выполнена сегментарная резекция нижней челюсти. Первичное восстановление непрерывности дуги нижней челюсти реконструктивной титановой пластиной «Конмет» выполнено 8 пациентам, что составляет 25 % от общего числа больных (n = 31). В исследование включены больные с местно-распространенными и рецидивными орофарингеальными опухолями, которым по принципу абластики невозможно выполнение органосохраняющего варианта Таблица 2. Границы при выполнении сегментарной резекции нижней челюсти Локализация

Количество операций

Середина и угол

12

Подбородочный отдел и угол

6

Задняя треть тела и экзартикуляция

7

Задняя треть тела и угол

2

Середина и экзартикуляция

2

Средняя треть тела и угол

1

Подбородочный отдел

1

Всего больных

31

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Рис. 1. Внешний вид пациентки К. до хирургического лечения. Диагноз: C-r слизистой оболочки левой ретромолярной области с инвазией в заднюю треть тела нижней челюсти T4aN0M0 IVa ст. Сопутствующий диагноз: цирроз печени без признаков печеночной недостаточности

Рис. 2. Макропрепарат. Единым блоком удалены клетчатка с лимфатическими узлами шеи, сегмент нижней челюсти с надкостницей. С целью абластики в границы препарата включены ткани щеки, ретромолярной области, дна полости рта и ротоглотки

вмешательства на нижней челюсти без нарушения ее непрерывности, – краевая резекция нижней челюсти в данной работе не выполнялась. Хирургическому лечению у большинства пациентов (n = 26) предшествовала лучевая терапия (ЛТ), индукционная химиотерапия (ХТ) и одновременная химиолучевая терапия (ХЛТ) [9]. Лекарственное лечение в виде 2 курсов индукционной ХТ (10 больных) и/или одновременной ХЛТ осуществлялось на основе комбинации препаратов платины (цисплатин или карбоплатин AUC-5) и 5-фторурацила [10, 11]. Дистанционная ЛТ проводилась путем дробного фракционирования ежедневно по 2 Гр 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 40–50 Гр у 7 больных и СОД 60–70 Гр у 19 больных. Без предшествовавшего лечения оперировано 5 больных с массивной костной деструкцией нижней челюсти на грани патологического перелома (рентгенологически – более 50 % высоты тела нижней челюсти и по данным клинического обследования). Важным с точки зрения абластики является включение в удаляемый препарат надкостницы, которая является границами футляра, в который заключена нижняя челюсть. Препарат при этом удаляется единым блоком без нарушений футлярной целостности (клетчатка шеи с лимфатическими узлами, первичная опухоль, сегмент нижней челюсти, покрытый надкостницей) (рис. 1, 2). С целью обеспечения доступа к нижней челюсти мобилизуется щечный лоскут. Вначале выполняется срединный разрез нижней губы и тканей подбородочной области. Мы считаем срединный разрез более предпочтительным в функциональном плане по сравнению с рассечением угла рта при доступе по Бергману, так как

при срединном разрезе не происходит пересечения ветвей лицевого нерва, ответственных за двигательную активность мышц, ответственных за подвижность угла рта и смыкание ротовой щели. К краям разреза нижней губы фиксируются марлевые валики, как при выполнении разреза при обеспечении доступа к подбородочному отделу нижней челюсти для проведения срединной мандибулотомии. Лигатуры, которыми подшиты марлевые валики, берутся на держалки для большей свободы манипуляций с щечным лоскутом. У всех пациентов сегментарная резекция нижней челюсти выполнялась в плане многокомпонентной операции, включающей радикальную операцию на лимфопутях шеи. Достаточно было выполнить срединный разрез нижней губы и тканей подбородочной области, который соединяется с передней частью горизонтального разреза на шее (Т-образный разрез на шее по Крайлу). При этом длина уже проведенного горизонтального разреза является достаточной для доступа к подбородочному отделу, телу, ветви нижней челюсти, а также к височно-нижнечелюстному суставу при выполнении экзартикуляции, т. е. ко всем отделам нижней челюсти. Затем проводится разрез слизистой оболочки преддверия полости рта до ретромолярной области. В зависимости от расположения первичной опухоли, относительной нижней челюсти, при этом разрезе в препарат могут быть включены структуры, находящиеся кпереди от нижней челюсти, – ткани нижней губы, угла рта, щеки, ретромолярной области. После разреза кожи и слизистой оболочки преддверия полости рта выполняется отделение тканей щеки от покрывающей тело нижней челюсти надкост19

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

1’2013

а

б

Рис. 3. Резецированный сегмент нижней челюсти реконструирован титановой пластиной «Конмет», которая укрыта пекторальным лоскутом (только мышечная часть без кожной площадки) для формирования мягкотканной муфты вокруг реконструктивной пластины под сшитой слизистой оболочкой полости рта [13]

Рис. 4. Ортопантомограммы: до операции (4а) деструкция костной ткани более чем на 2/3 высоты тела нижней челюсти, угроза патологического перелома. После операции (4б) установлена реконструктивная пластина

ницы острым путем или с помощью электрокоагулятора, переведенного в режим резания. У ментального отверстия пересекается подбородочный нерв, а в проекции средней трети тела нижней челюсти – лицевая артерия и вена, которые не были перевязаны у края нижней челюсти ранее в связи с сохранением связи с препаратом клетчатки шеи. В задней трети тела нижней челюсти производится отсечение жевательной мышцы от места ее прикрепления. Дальнейшая мобилизация нижней челюсти зависит от предполагаемого уровня сегментарной резекции (рис. 3). После отделения от надкостницы нижней челюсти щечный лоскут отворачивается за держалки назад и кверху, обеспечивая доступ, необходимый при манипуляциях на половине нижней челюсти. Затем выполняется удаление первичной опухоли, находящейся кзади от нижней челюсти, – дно полости рта, язык, ротоглотка, парафарингеальные опухоли, единым блоком с нижней челюстью, причем уровень сегментарной резекции зависит от расположения, распространенности опухоли, а также от необходимых условий последующей реконструкции образующегося дефекта. С помощью пилы Джильи осуществляется мандибулотомия передней части удаляемого сегмента нижней челюсти на запланированном уровне резекции, технически так же, как при проведении срединной мандибулотомии [12]. Обязательно отсекается медиальная крыловидная мышца от внутреннего угла нижней челюсти. Для обеспечения адекватного гемостаза при отделении крыловидной мышцы от нижней челюсти целесообразно брать ее на зажимы, так как бывает достаточно сложно остановить кровотечение из венозного сплетения глубокой области лица и мелких ветвей верхнечелюстной

артерии, которые весьма тесно прилежат к крыловидным мышцам. В нашей работе большинство сегментарных резекций выполнялось после подведенной к опухоли ЛТ в СОД более 40 Гр, что, по мнению большинства авторов, является значимым противопоказанием к реконструкции титановой пластиной. При отсутствии возможностей микрохирургии в наших условиях для реконструкции реваскуляризированным свободным костным лоскутом, восстановление непрерывности дуги нижней челюсти части этих больных не выполнялось. Мягкотканный дефект только в 12 случаях был укрыт местными тканями, а у 19 пациентов с помощью пекторального лоскута: кожно-мышечный – у 11, мышечный для формирования мягкотканной муфты вокруг реконструктивной пластины – у 8 [13]. Укрытие местными тканями при отказе от реконструкции нижней челюсти и определяет заднюю границу сегментарной резекции. При выполнении сегментарной резекции только тела нижней челюсти целесообразно выделить так же и нижнюю треть ветви до уровня внутреннего угла нижней челюсти, т. е. до ретромолярной области. Такой объем мобилизации связан с тем, что при сохранении большей части костной ткани возникнут сложности при укрытии опила челюсти местными тканями – для этого используются жевательная и крыловидные мышцы, сшиваемые перед опилом ветви нижней челюсти, и изолирующие его. Относительный дефицит мышечной ткани при сохранении нижней трети ветви с углом нижней челюсти препятствует формированию адекватной мышечной муфты и приводит к прорезыванию костной ткани в полость рта в послеоперационном периоде.

20

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

объем жевательной и крыловидных мышц всегда является достаточным, даже при их резекции. При экзартикуляции в височно-нижнечелюстном суставе до рассечения капсулы сустава для предупреждения возможного кровотечения из верхнечелюстной артерии, проходящей в ткани подвисочной ямки кзади от шейки суставного отростка нижней челюсти, бывает полезным взять на провизорные турникеты наружную сонную артерию (рис. 4, 5).

Рис. 5. Внешний вид больной через 2 года после операции. Сохранены контуры лица, в том числе и нижней зоны лица

В случае если сегментарная резекция планируется на границе средней и верхней трети ветви нижней челюсти, у места отхождения венечного и суставного отростков, – венечный отросток возможно отделить с помощью кусачек Листона, а суставной – пилы Джильи. Разная плотность костной ткани определяет разную технику при резекции. При этом височный отросток посредством тяги прикрепляющейся к нему височной мышцы перемещается в ткани подвисочной ямки, а суставной отросток нижней челюсти остается фиксированным капсулой височно-нижнечелюстного сустава и смещается кнутри латеральной крыловидной мышцей. Укрытие опилов нижней челюсти в этом случае не представляет сложности, так как при укрытии суставного и венечного отростков на данном уровне резекции нижней челюсти остающийся

Результаты Послеоперационные осложнения развились у 16 больных, что составило 50 %: легкой степени – 2, средней тяжести – 8, тяжелые – 6. Живы более 2 лет после операции 13 больных. Среди умерших (n = 18) причиной смерти была прогрессия первичной опухоли у 10 больных, метастазы в легкие развились у 1 больной, 2-я первичная опухоль (центральный рак легкого) – у 1 больного. В ближайшем послеоперационном периоде умерло 2 больных: желудочное кровотечение – 1, тромбоэмболия легочной артерии – 1. У 4 умерших причины смерти не были связаны с опухолевым процессом, а обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями. Выводы Таким образом, от техники выполнения сегментарной резекции нижней челюсти зависит не только частота послеоперационных осложнений, но и прежде всего радикальность выполняемого хирургического лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Матякин Е.Г., Алиев М.Д., Уваров А.А. и др. Виды резекций нижней челюсти и методы пластики при раке полости рта. Тезисы докладов I Международного симпозиума по пластической и реконструктивной хирургии в онкологии. М., 1997.

2. Удинцов Д.Б. Рак слизистой оболочки щеки: выбор тактики лечения и методов реконструкции. Дис. … канд. мед. наук. М., 2009.

3. Доброхотова В.З. Анализ осложнений реконструктивных операций при злокачественных опухолях полости рта. Дис. … канд. мед. наук. М., 2006.

4. Кропотов М.А. Органосохраняющие и реконструктивные операции на нижней челюсти в комбинированном лечении рака слизистой оболочки полости рта. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2003.

5. Maisel R.H., Adams G.L. Osteomiocutaneous reconstruction of the oral cavity. Arch Otolaryngol 1983 Nov;109(11):731–4.

6. Davidson J., Boyd В., Gullane P. et al.

A comparison of the results following oromandibular reconstruction using a radial

forearm flap with either radial bone or a reconstruction plate. Plast Reconstr Surg 1991 Aug;88(2):201–8.

7. Alonco del Hoyo J., Fernandez Sanroman J., Rubio Bueno P. et al. Primary mandibular reconstruction with bridging plates. J Craniomaxillofac Surg 1994 Feb;22(1):43–8.

8. Guerrissi J.O., Taborda G.A. Immediate mandibular reconstruction use of titanium plate reconstructive system and musculocutaneous pectoralis mayor flap.

J Craniomaxillofac Surg 2000;28:284–5.

9. Жарков О.А. Эффективность хирургического лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки после радикальной лучевой терапии. Дис. … канд. мед. наук. М., 2007.

10. Алиева С.Б., Романов И.С., Подвязников С.О. и др. Эффективность индукционной химиотерапии с использованием доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила и последующей одновременной химиолучевой терапии в лече-

нии рака глотки и полости рта III–IV стадии. Опухоли головы и шеи 2011;2:14–9.

11. Cmelak A.J., Li S., Goldwasser M.A. et al. Исследование II фазы химиолучевого органосохраняющего лечения резектабельного плоскоклеточного рака гортани или ротоглотки III или IV стадии: результаты исследования Eastern Cooperative Oncology Group Study E2399. J Clin Oncol (русское издание, октябрь – декабрь) 2007;1(4):324–30.

12. Сикорский Д.В., Володин А.Н., Чернявский А.А., Подвязников С.О. Детализация техники срединной мандибулотомии как хирургического доступа в лечении рака задней трети языка. Опухоли головы и шеи 2012;2:79–84.

13. Сикорский Д.В., Володин А.Н., Чернявский А.А. Укрытие реконструктивной пластины с использованием мышечной части пекторального лоскута при реконструкции нижней челюсти после сегментарной резекции. Опухоли головы и шеи 2012;1:17–22.

21

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Резекция языка и дна полости рта с пластикой удаленных тканей П.В. Светицкий, М.В. Баужадзе ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, Ростов-на-Дону Контакты: Павел Викторович Светицкий rnioi@list.ru

У 22 больных с местно-распространенным раком языка и дна полости рта разработана операция, предусматривающая радикальное удаление опухоли с пластикой резецированных тканей. Под эндотрахеальным наркозом осуществляется шейная лимфодиссекция. Внутриротовым способом удаляются пораженные опухолью ткани. В подчелюстной области заготавливается кожный лоскут, который через разрез в диафрагме выводится в полость рта, укладывается на раневую поверхность и фиксируется к здоровым тканям. Фрагмент лоскута, проходящего через раневой канал, деэпидермизируется. Предлагаемая методика позволяет радикально удалить опухоль с сохранением функции языка: жевание, глотание и речь. Ключевые слова: рак языка и дна полости рта, резекция, кожный лоскут Resection and plastic treatment patients with tongue and oral cavity cancer P.V. Svetitsky, M.V. Bauzhadze Rostov Research Oncologic Institute, Ministry of Health of Russia, Rostov-on-Don The method of operation at locally-advanced tongue cancer and cancer of oral cavity is presented.

Cutaneous tongue-formed incision is performed in submaxillary area. Cellulocutaneous flap is formed in size corresponding to the size of intraoral tumour. Lymphadissection is performed. The primary process is removed by intraoral way. The formed cellulocutaneous flap isexteriorized into oral cavity without tension by means of submaxillary approach through the incision in diaphragm of floor of mouth cavity, put onto wound surface and fixed to edges of normal tissues. The flap basement and its fragment passing in the wound canal are de-epidermized.

Such operation has been performed in 22 patients. The method allows to preserve tongue function without its deformation and falling back, improves life quality, restores natural breathing, swallowing and speech. By the end of 24 months survival in free period was observed in 43.8 ± 11.0 % patients, total survival – 56.3 ± 10.0 % patients.

Key words: cancer of oral cavity, resection, cutaneous flap grafting

Рак органов полости рта и глотки (РОПРиГ) составляет 1,7 % в общей структуре злокачественных новообразований [1]. В Ростовской области (РО) в 2010 г. впервые было выявлено 335 больных с данной патологией [2]. Рост данного заболевания неуклонно растет. Так, заболеваемость РОПРиГ в РО с 1970 по 2011 г. увеличилась более чем в 3 раза, что выдвинуло РО в первую десятку среди всех субъектов Российской Федерации. Не вдаваясь в вопросы эпидемиологии, можно сказать, что сложившаяся неблагоприятная ситуация с высокой заболеваемостью РОПРиГ потребовала от нас разработки лечебных мероприятий по эффективному лечению заболевания. Основным методом лечения больных раком полости рта и языка является комбинированный и комплексный, где при резектабельности процесса операции отводится ведущая роль. Полость рта и глотка имеют 11 анатомических отделов, из которых 3 приходится на глотку, 8 – на полость рта. Наиболее часто раковым процессом поражаются язык (52 %) и дно полости рта (20 %) [3].

22

Цель исследования – разработать операцию при местно-распространенном раке передних отделов дна полости рта и языка, включающую радикальное удаление опухоли с одновременным восстановлением функций резецированных тканей. Материал и методы Под нашим наблюдением находились 22 больных (мужчин 20, женщин 2) в возрасте от 30 до 60 лет с местно-распространенным раком подвижной части языка, а также передних и переднебоковых отделов дна полости рта. Больные предварительно получили предоперационную лучевую терапию. У всех больных распространенность процесса соответствовала III стадии: у 9 (40,9 %) больных имелись регионарные метастазы (T3N1M0), а у остальных 13 (59,1 %) – опухолевый процесс ограничивался полостью рта и языком (T3N0M0). Во всех случаях диагноз был верифицирован – плоскоклеточный рак. Перед началом операции всем больным вводился носопищеводный зонд.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Рис. 1. Сформирован кожный лоскут, основание которого, проходящее через раневой канал, деэпидермизировано

Рис. 2. Шесть месяцев после операции. Заживление первичным натяжением. Лоскут эпителизировался. Подвижность языка восстановилась

Операция проводилась по разработанной в отделении опухолей головы и шеи РНИОИ методике, которая заключалась в следующем. Эндотрахеальный наркоз осуществлялся через предварительно наложенную трахеостому. Учитывая III cтадию, всем больным независимо от результатов мануального исследования шейных лимфатических узлов вначале осуществлялась адекватная опухолевому процессу лимфодиссекция в объеме IА-В, IIА-В, III уровней. Перевязывалась наружная сонная и отдельно – язычная артерии. В подчелюстной области выкраивался кожный языкообразный лоскут, соответствующий площади опухолевого процесса в полости рта. Внутриротовым способом удалялся первичный процесс. При необходимости, для визуализации границ распространения опухоли и удобства проведения операции, рассекалась щека. Через разрез в диафрагме заготовленный кожный лоскут без натяжения выводился в полость рта, укладывался на раневую поверхность и фиксировался к краям здоровых тканей языка и дна полости рта. Фрагмент основания лоскута, контактирующий с раневой поверхностью подкожных тканей и разреза в диафрагме, деэпидермизировался (рис. 1). Проводилось послойное ушивание разрезов на щеке и в подчелюстной области. Вставлялись дренажи. Восполнение резецированных тканей кожным лоскутом исключало необходимость стягивания и сшивания между собой здоровых тканей, приводящее к снижению подвижности языка и дна полости рта. В то же время герметичное фиксирование лоскута к тканям обеспечивало биологическую тампонаду в полости рта, что улучшало заживление послеоперационной раны. Операция заканчивалась дренированием и послойным ушиванием раны. На данный способ получен патент на изобретение: «Способ хирургического лечения рака языка и дна полости рта» № 2391923 от 20.06.2010.

В послеоперационном периоде, начиная с 6-х суток, с больными проводились занятия с логопедом. После выписки по месту жительства больные получали адъювантную химиотерапию. К 4–6 мес после операции в полости рта наступала эпителизация лоскута (рис. 2). Результаты В послеоперационном периоде у 17 больных заживление произошло первичным натяжением, тогда как у 5 – вторичным: у 1 (4,5 %) больного произошел частичный некроз лоскута, у 2 (9,1 %) – некроз культи языка и у 2 (9,1 %) – нагноение послеоперационной раны с образованием оростомы. Этим больным была проведена некрэктомия. В последующем у них наступило заживление и рубцевание. Носопищеводный зонд был удален у 11 больных на 4-е сутки, у 9 – на 10-е, у 2 – на 15-е. Деканюляция проведена 9 больным на 2-е сутки, 8 – на 4-е, 5 – на 6-е сутки с восстановлением естественного дыхания. Глотание пищи без поперхивания наступило на 7-е сутки у 4 больных, на 14-е – у 14, на 20-е – у 4 больных. Речь достаточно внятная была восстановлена у 19 и менее внятная – у 3 пациентов. Безрецидивная выживаемость к 24 мес имела место у 43,8 ± 11,0 %, а общая – у 56,3 ± 10 % больных. Таким образом, разработанный способ хирургического лечения больных с местно-распространенным раком дна полости рта и языка обеспечивает радикальное удаление опухоли и одномоментную пластику дефекта кожным лоскутом. Предлагаемый способ позволяет сохранить функцию языка, исключив его деформацию и западение, улучшает качество жизни, восстанавливая естественное дыхание, глотание и речь.

23

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2011.

24

2. Чиссов В.И, Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 г. М., 2011. 188 с.

3. Пачес А.И. Рак слизистой оболочки полости рта. В кн.: Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 1983. С. 144–179

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Стоматологические аспекты осложнений лечения местно-распространенного рака слизистой оболочки полости рта Г.Г. Матякин1, О.В. Иванова2, В.М. Иванов3, А.В. Лепилин4, М.В. Шейкин3 1

Отделение лучевой терапии ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва; 2 ГБУЗ Астраханской области «Стоматологическая поликлиника № 4»; 3 ГБУЗ Астраханской области «Областной онкологический диспансер»; 4 кафедра хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России Контакты: Вячеслав Михайлович Иванов slava27111949@gmail.com

Цель исследования: совершенствование профилактики стоматологических осложнений при лечении местно-распространенного рака орофарингеальной области. Материалы. Проанализированы результаты санации полости рта у 305 больных раком орофарингеальной области. Результаты. Наилучшие результаты отмечены у пациентов, которым хирургическая санация проводилась до химиолучевой терапии. Наибольшее количество осложнений наблюдалось при удалении зубов после химиотерапии в период проведения лучевой терапии при суммарной очаговой дозе более 20 Гр, а также в отдаленные периоды после радиотерапии. Заключение. Применение комплекса профилактических мероприятий с использованием гемостатической губки с канамицином у этого контингента больных снижает число осложнений и сроки заживления лунок удаленных зубов. Ключевые слова: химиолучевая терапия, санация полости рта, гемостатическая губка с канамицином Stomatologic aspects in therapy of locally distributed cancer of oral cavity mucus G.G. Matyakin1, O.V. Ivanova2, V.M. Ivanov3, A.V. Lepilin4, M.V. Sheykin3 Department of Radiotherapy, Central Clinical Hospital with Polyclinic, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow; 2 Dental Hospital Four, Astrakhan Region; 3 Regional Oncology Dispensary, Astrakhan Region; 4 Department of Dental and Oral Surgery, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia

1

Aim of the investigation: to improve prophylaxis of dental complications during the therapy in the patients with locally distributed cancer of oral cavity mucus.

Materials. Results of sanation of oral cavity in 305 patients with cancer of oral and pharyngeal area are analyzed.

Results. The best results are noted in the patients given surgical sanation before chemo-radial therapy. The most number of complications is observed when teeth were extracted after chemical therapy in the period of radial therapy at summary focal dose above 20 Gy as well as in the late periods after radial therapy.

Conclusion. A complex of preventive measures with using haemostatic sponge with canamycin in such patients decreases the number of complications and the terms of healing of alveoli of extracted teeth.

Key words: chemo-radial therapy, sanation of oral cavity, haemostatic sponge with canamycin

Введение Во всем мире показатель заболеваемости злокачественными опухолями постоянно растет [1]. Более 2/3 больных с этой локализацией поступают в специализированные стационары с местно-распространенными формами заболевания [2]. Определенная чувствительность этих опухолей к лучевому и лекарственному воздействию, а также первичная запущенность процесса, сложность выполнения хирургических операций, а, следовательно, и возможность радикального удаления опухоли сдела-

ли химиолучевую терапию (ХЛТ) необходимым компонентом (а иногда и единственной формой) лечения вышеуказанной патологии. Исследование же 2 повреждающих противоопухолевых агентов увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов, которые могут приводить к тяжелому мукозиту с вовлечением в этот процесс всех составных компонентов ротовой полости: самой слизистой, малых и больших слюнных желез, костных структур с обязательными изменениями в зубах [3–6].

25

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Все это увеличивает число осложнений при терапевтической и хирургической санации полости рта в процессе или ранние сроки после проведения ХЛТ [5, 7]. Цель работы – провести сравнительную оценку частоты и тяжести осложнений при стоматологической санации полости рта в зависимости от характера проведенного лечения, а также временного интервала в процессе и после облучения с выработкой рекомендаций по профилактике их на всех этапах лечения местно-распространенного рака слизистой полости рта. Методы Нами проведен анализ лечения 305 больных с местно-распространенным раком слизистой полости рта в Астраханском областном онкологическом диспансере и в радиологическом отделении ЦКБ с поликлиникой Управления делами Президента РФ. Возраст больных колебался от 25 до 76 лет. Среди больных, включенных в исследование, отмечено значительное преобладание мужчин 271 (88,8 %) над женщинами 34 (11,1 %). Наибольшую группу составили пациенты в возрасте от 41 до 60 лет – 232 (76,0 %), т. е. лица трудоспособного возраста. Преимущественное поражение передних отделов при раке слизистой оболочки дна полости рта имело место у 19,7 % больных, боковых – у 11,3 %, задне-боковых – у 7 % и сочетанное поражение передне-боковых отделов – у 62 % пациентов. Опухоль преимущественно вовлекала в процесс 2 или 3 функционально-структурных отдела полости рта. Все больные были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли 148 (48,5 %) пациентов, которым санация полости рта выполнялась за 5–10 дней до начала проведения ХЛТ. Сорока из них проводилась терапевтическая санация (в общей сложности 62 зубов). Вторую группу составили 67 (22,1 %) больных, которым удаление разрушенных зубов осуществили в период проведения облучения и химиотерапии (ХТ). В 3-ю группу были включены 90 (22,0 %) пациентов, которым зубы удаляли в различные сроки после проведения ХЛТ. Во 2-й и 3-й группах больных удаление зубов проводили по срочным показаниям в связи с обострением хронического одонтогенного воспалительного процесса (хронический периодонтит и хронический пародонтит) и невозможностью осуществления терапевтической санации, а также при повреждении окружающих тканей острым краем разрушенного зуба. В этих группах по показаниям одномоментно удаляли 1–2 зуба. Для профилактики развития воспалительных осложнений до экстракции и в течение недели после нее назначали по показаниям антимикробную и десенсибилизирующую терапию: линкомицин 0,5 мг (по 2 капсулы 2 раза в день), тавегил 0,001 г (по 1 табл. 2 раза в день).

26

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Экстракцию зубов проводили под местным инфильтрационным и проводниковым обезболиванием с использованием анестетика без вазоконстриктора. Для анестезии применяли анестетики мепивакаин (3 % – 1,7 мл), лидокаин (2 % – 4 мл). В 1-й группе больных с целью хирургической санации удалили 401 зуб, из них 289 (72,1 %) – на нижней и 112 (27,9 %) – на верхней челюстях. Для предупреждения развития осложнений после удаления зубов в область устья лунки вводили отечественную гемостатическую губку с канамицином, которая оказывает местное противовоспалительное и гемостатическое действие. Проводилась сравнительная оценка сроков заживления лунок в этих 3 группах больных и у 100 пациентов контрольной группы, которые приходили на прием к стоматологу в поликлинику № 4, примерно одинакового возраста, но без злокачественного процесса. Стоматологическое обследование включало в себя опрос, сбор анамнеза и жалоб больного. Определялись сопутствующие заболевания, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем). Во время осмотра полости рта обращалось внимание на вид прикуса, количество зубов, кариозные и некариозные поражения. Фиксировали наличие зубных протезов и их качество, состояние имеющихся пломб. Гигиеническое состояние полости рта оценивали по методу Федорова–Володкиной. Для объективной оценки состояния костной ткани в области лунки, периодонта и тканей пародонта по показаниям проводили рентгенологическое исследование (прицельные внутриротовые снимки зубов и ортопантомограммы) до удаления и спустя 6 мес после него. Контрольный осмотр после удаления зубов осуществляли на 2, 7, 15-е сутки после экстракции, а также через 30, 60 дней, 1 и 2 года после операции. Сравнительную оценку динамики состояния полости рта и заживления лунок после удаления зубов мы проводили на основании изучения следующих признаков: жалоб больных на самостоятельную боль в области лунки удаленного зуба, наличие отека и гиперемии мягких тканей лица, наличие отека и гиперемии в области мягких тканей слизистой оболочки в области лунки, наличие боли при пальпации в месте удаления, сроков организации кровяного сгустка и заживления лунки, значений индекса гигиены Федорова–Володкиной. ХТ проводилась по стандартным схемам. Дистанционная гамма-терапия (ДГТ) – по методу расщепленного или многократно расщепленного курса лучевой терапии (ЛТ) в режиме традиционного фракционирования дозы (5 фракций в неделю по 2 Гр ежедневно до суммарной очаговой дозы (СОД) 60–70 Гр. Вторую группу составили 67 больных, им удаление зубов провели в различные периоды ДГТ. У данных

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

пациентов удалили 183 зуба в связи с обострением хронической одонтогенной инфекции по экстренным показаниям. Больных 2-й группы разделили на 3 подгруппы в зависимости от полученной СОД. В первую подгруппу вошли 19 пациентов (удалено 76 зубов), у которых СОД достигала 20 Гр, во 2-й подгруппе было 23 больных (удалено 58 зубов) с СОД от 21 до 40 Гр, и 3-ю подгруппу составили 25 пациентов (удалено 49 зубов) с СОД от 41 до 60 Гр. В 3-ю группу вошли 90 больных, которым удаление 256 зубов осуществили в различные сроки после окончания курса ЛТ: 30 больным – в первые 3 мес, у 15 – спустя 3–6 мес, у 29 – от года до 2 лет и у 16 пациентов – свыше 2 лет. У больных 3-й группы удаление зубов проводили в связи с обострением хронического периодонтита и имевшимися противопоказаниями к осуществлению терапевтической санации. Одномоментно у них удаляли 1–2 зуба. При проведении операции удаления зуба у больных со злокачественными опухолями челюстнолицевой области мы придерживались следующей методики: до удаления и неделю после него проводили антибиотикотерапию с целью предупреждения развития воспалительных осложнений, удаление зубов стремились производить без дополнительной травмы слизистой оболочки десны, без оскольчатого перелома кости альвеолярного отростка и скусывания ее краев. В устье лунки удаленного зуба с целью противовоспалительного и кровоостанавливающего эффекта вводили гемостатическую губку с канамицином. На десну лунки, с целью уменьшения раневой поверхности, накладывали сближающие швы. Широко использовали пантенол-спрей и мазь бепантен, которые снижали болевые ощущения, деринат, иммудон, гексализ, обладающие иммуномодулирующими и антибактериальными действиями. При кандидозе назначали специфические препараты. Результаты Сравнительный анализ показателей индексов гигиены у больных различных групп показал, что наихудшее состояние гигиены полости рта (р < 0,05) определялось у пациентов после проведения ЛТ, что было связано с развитием постлучевых изменений со стороны мягких тканей и зубов полости рта. Результаты сравнительной оценки этапов заживления лунок у больных всех исследуемых групп по сравнению с контрольной группой показали, что на 2-е сутки после удаления зуба достоверной разницы в выраженности воспалительных явлений при сравнении с 1-й группой не отмечено. При сравнении со 2-й группой отмечалась значимая разница по всем признакам. Сравнительный анализ контрольной и 3-й групп показал достоверные различия по 2 признакам: самостоятельная боль и отек слизистой оболочки в области лунки удаленного зуба, которые чаще встречаются у больных 3-й группы.

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

На 7-е сутки разницы в средних сроках заживления лунок между контрольной и 1-й группами не отметили. При сравнении со 2-й группой определялась значимая разница по всем признакам (р < 0,05), а с 3-й группой различие существовало по 3 признакам: отек, гиперемия и боль слизистой оболочки в области удаленного зуба. На 15-е сутки динамического контроля значимой разницы между контрольной и 1-й группами также не выявили. При сравнении со 2-й и 3-й группами определялась разница по следующим признакам: отек и гиперемия слизистой оболочки в области лунки, которые значительно чаще сохранялись у больных данных групп. Сравнительный анализ клинических признаков заживления лунок между пациентами 1-й и 2-й групп на 2-е сутки после удаления показал наличие значимой разницы в таких показателях, как «самостоятельная боль» и «отек мягких тканей». На 7-е сутки достоверное различие в выраженности воспалительных явлений существовало по всем исследуемым признакам. На 15-е сутки динамического контроля у больных 2-й группы чаще выявляли отек и гиперемию слизистой оболочки в области удаленного зуба. При сравнении показателей заживления лунки между 1-й и 3-й группами на 2-е сутки существенную разницу выявили в признаке «самостоятельная боль». На 7-е сутки больные 3-й группы достоверно чаще предъявляли жалобы на боль, и у них обнаруживали отек и гиперемию слизистой оболочки в области лунки удаленного зуба. На 15-е сутки в 3-й группе достоверно больше было пациентов с отеком и гиперемией слизистой оболочки в области лунки удаленного зуба. Результаты сравнительного анализа встречаемости признаков заживления лунки между больными 2-й и 3-й групп на 2-е сутки показали, что больных с отеком мягких тканей в области лунки удаленного зуба было значимо больше во 2-й группе. На 7-е и 15-е сутки разницы между встречаемостью клинических признаков не отметили. Заживление и эпителизация лунок у больных 1-й группы проходили без особенностей, организация кровяного сгустка и заполнение лунки созревающей грануляционной тканью завершилось у 23 пациентов через 2 нед и у 6 – к 3-й неделе. Полное заживление лунок у больных 2-й и 3-й групп происходило значительно медленнее, чем у больных 1-й группы, спустя 2 мес после удаления. Также нами был проведен сравнительный анализ заживления лунок удаленных зубов у 37 больных 2-й группы, у которых использовалась гемостатическая губка с канамицином, пантенол-спрей и мазь бепантен, деринат, иммудон, гексализ и без их применения (n = 17). Он показал, что на 2-е сутки у пациентов не было значимой разницы в клинических проявлениях после удаления зуба. На 7-е и 15-е сутки у больных без использования данных препаратов имелась достоверная разница по признакам «отек» и «гиперемии слизистой оболочки» в области лунки. Кроме того, эти пациенты 27

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

чаще отмечали боль при пальпации в области удаленного зуба. Все это указывает на то, что ответная воспалительная реакция после удаления зубов у больных с использованием этих препаратов была менее выражена. Таким образом, наши наблюдения, касающиеся особенностей заживления лунок удаленных зубов у 305 больных до, во время и после проведения ЛТ, показали, что при дентальной экстракции во время ЛТ сроки заживления лунок были значимо увеличены по всем признакам и воспалительная реакция достоверно выраженнее по сравнению с контролем и 1-й группами. Следует отметить, что достоверного различия в сроках и характере заживления лунок между пациентами 2-й и 3-й групп по большинству признаков мы не отметили. Лунки удаленных зубов во 2-й и 3-й группах полностью эпителизировались спустя 1,5 или 2 мес вторичным натяжением. В то время как заживление лунок у больных 1-й группы по срокам не отличалось от контроля. В отдаленные сроки (1 год и более) наблюдения продолжили за 102 больными. Остальные пациенты выбыли из динамического контроля по причине рецидива опухолевого процесса и дальнейшей гибели больных от основного заболевания. Обсуждение В настоящее время зависимость стоматологических осложнений от ХЛТ у больных раком слизистой оболочки полости рта не вызывает сомнений. Однако характер указанной зависимости остается не вполне ясным. Очень мало работ посвящено прогнозированию и профилактике этих осложнений. Не на должном уровне освещены вопросы специальной терапии сто-

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

матологических осложнений на всех этапах комбинированного и комплексного лечения этих больных. В настоящем исследовании мы попытались определить сроки проведения профилактических мероприятий и оптимальные сроки санации полости рта у больных с местно-распространенным раком слизистой оболочки полости рта. Пациенты были полностью сопоставимы по клиническим характеристикам и методам проведенного специального онкологического лечения. Результаты сравнительного анализа клиничеcких признаков заживления лунок между пациентами, которым проводилась хирургическая санация полости рта на различных этапах ХЛТ, показали наличие значимой разницы основных их показателей. Заключение 1. Наилучшие результаты хирургической санации полости рта у больных с местно-распространенным раком слизистой полости рта отмечены у пациентов, которым санация проводилась до начала ХЛТ.

2. Наибольшее количество осложнений наблюдалось при удалении зубов после ХТ в период проведения ЛТ при СОД > 20 Гр, а также в отдаленные периоды после радиотерапии.

3. При проведении хирургической санации полости рта у этой категории больных целесообразно проводить комплекс мероприятий для профилактики постэкстракционных геморрагических и воспалительных явлений с использованием гемостатической губки с канамицином, пантенол-спрея и мази бепантен, дерината, иммудона, гексализа.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Brunis H., Koole R., Jolly D. Pretherapy dental decisions in patients with head and neck cancer. Oral Surg 1998;86(3):256–68.

2. Buentzel J., Glatzel M., Frohlidi D. et al.

Late toxicities due to multimodal treatment of head and neck cancer (HNC). Radiotherapy and oncology 2004;73(suppl. 1): abst. 716.

3. Карасева В.В., Кицманюк З.Д., Мусабаева Л.И. и др. Химиолучевое лечение больных с местно-распространенным

28

раком органов полости рта и ротоглотки. Российская онкология 2000;4:21–3.

4. Falli C., Bolner A., Gava A. et al. Locoregionally advanced carcinoma of the oropharynx: conventional radiotherapy vs accelerated hyperfractionated radiotherapy vs concomitant radiotherapy and chemotherapy – a multicenter randomized trial. Update at 5 years. Radiotherapy and oncology 2004;73(suppl. 1):abst. 676.

5. Janjan N.A., Campbell В., Wilson J.F. Radiation, therapy for squamous cell carcino-

mas of the oral cavity and oropharynx.

Cancer Treat Rev 1990;17(1):89–101.

6. Valeyev R., Zakharova A. Polychemotherapy in combined treatment of cancer of oral cavity. Simposium on head and neck tumors. Abstracts. Tallinn, Estonia, 1989. P. 44.

7. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. М.: Изд-во ММА, 2004.

254 с.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Пути улучшения заживления послеоперационных ран в хирургическом лечении местно-распространенных опухолей головы и шеи И.Л. Киселев1, В.В. Хвостовой1, Ю.С. Ворона1, В.Е. Романищев1, И.С. Ворона2 1

ОБУЗ «Курский областной клинический онкологический диспансер»; 2 НИУ «Белгородский государственный университет» Контакты: Владимир Владимирович Хвостовой xvv555@rambler.ru

Cтатья посвящена вопросу профилактики несостоятельности швов после операций по поводу местно-распространенных злокачественных опухолей головы и шеи. По данным различных авторов, нагноения послеоперационной раны могут отмечаться у 40–60 % больных, а образование стойких дефектов глотки в 10–35 % случаев. Дана клиническая оценка эффективности применения мембран из аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, в области швов. Известно, что тромбоциты являются наиболее удобным и дешевым источником протеинов – факторов роста, участвующих в регенерации поврежденных тканей. Наиболее богат опыт их применения в стоматологии, сердечно-сосудистой хирургии, травматологии. Указанные свойства тромбоцитов явились теоретической предпосылкой их использования при формировании глоточного шва для повышения его стабильности. Ключевые слова: глоточный шов; мембрана аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами; дефекты глотки Ways to improve postoperative wound healing in the surgical treatment of locally advanced tumors of the head and neck I.L. Kiselev1, V.V. Khvostovoy1, Yu.S. Vorona1, V.E. Romanishchev1, I.S. Vorona2 1 Kursk Regional Clinical Oncology Dispensary; 2 Belgorod State University The paper deals with the prevention of suture failure after surgery for locally advanced malignancies of the head and neck. According to the data of different authors, postoperative festering wounds may be noted in 40–60 % of patients and persistent pharyngeal defects are seen in 10–35 % of cases. The efficacy of applying rich-enriched autoplasma membranes to the suture area is clinically evaluated.

Platelets are known to be the most convenient and inexpensive source of proteins, the growth factors involved in the regeneration of affected tissues. The experience in their use in dentistry, cardiovascular surgery, and traumatology is richest. The above properties of platelets are a theoretical premise for their employment when forming a pharyngeal suture to enhance its stability.

Key words: pharyngeal suture, platelet-enriched autoplasma membrane, pharyngeal defects

Введение Среди всех злокачественных новообразований на долю опухолей гортани, гортаноглотки, ротоглотки, полости рта и щитовидной железы приходится около 8–10 % [1–3]. На современном этапе хирургический метод является приоритетным в лечении этих заболеваний [4]. Приблизительно 70 % больных со злокачественными опухолями головы и шеи нуждаются в хирургическом лечении на начальном этапе [5]. Согласно суммированным литературным данным, у 35–80 % больных возможно развитие послеоперационных осложнений, для которых основным этиопатогенетическим фактором является инфекция [6–8]. По данным различных авторов, нагноения послеоперационной раны могут отмечаться у 40–60 % больных, а образование стойких дефектов глотки в 10–35 % случаев [9–11]. Среди факторов, способствующих их

развитию, отмечают следующие: предоперационная химиотерапия (ХТ), обширность и длительность хирургического вмешательства, объем интраоперационной кровопотери, опыт и квалификация хирурга, дизайн глоточно-пищеводного шва, тип шовного материала, возраст пациента, наличие у него сопутствующей патологии, пред- и послеоперационный уровень гемоглобина, альбуминов, ранее выполненная трахеостомия по поводу стеноза гортани и т. д. [4, 12, 13]. Наиболее значимой причиной появления свищей является проведение на предоперационном этапе лучевой терапии (ЛТ) [13]. Ведущая роль в профилактике осложнений отводится как общей оперативной технике, так и технике наложения глоточного шва и оперативной технике. Несмотря на существующие варианты повышения эффективности глоточного шва, частота формирова29

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

ния послеоперационных дефектов глотки и пищевода остается высокой [14]. В восстановлении и регенерации тканей доказана положительная роль тромбоцитарного концентрата, или аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами (АПОТ). Тромбоциты являются наиболее удобным источником протеинов, участвующих в регенерации поврежденных тканей, факторов роста. Использование аутоплазмы представляет одну из возможностей моделирования и улучшения заживления раны [15]. Целью исследования явилась клиническая оценка эффективности применения мембран АПОТ с целью направленной регенерации тканей в области глоточного шва у пациентов при выполнении операций на гортани, глотке и полости рта. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 204 пациента, пролеченных во 2-м хирургическом отделении Курского областного клинического онкологического диспансера с марта 2003 по июль 2012 г. Среди них было 194 мужчины и 10 женщин. Возраст варьировал от 35 до 78 лет (средний показатель составил 56,8 года). По локализации опухоли больные разделились следующим образом: рак гортани (n = 117), рак гортаноглотки (n = 23), рак ротоглотки (n = 9), рак полости рта (n = 50) и рак щитовидной железы с прорастанием в гортань (n = 5). Условием включения в исследование явилось выполнение хирургического вмешательства по поводу местно-распространенного опухолевого процесса, которое проводилось на разных этапах комбинированного или комплексного лечения или в самостоятельном варианте, с ушиванием послеоперационной раны наглухо, без формирования плановой оро- или фарингоэзофагостомы. Стадирование опухолевого процесса проводилось в соответствии с классификацией TNM 7-го пересмотра. У всех пациентов диагноз был подтвержден гистологически: у 197 имел место плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки, у 5 – папиллярный рак щитовидной железы, злокачественный карциноид гортани и умеренно дифференцированная аденокарцинома малой слюнной железы – по 1 случаю. Предоперационное обследование и ведение в послеоперационном периоде было аналогичным для всех пациентов. Предоперационная ЛТ выполнялась в режиме классического фракционирования. При проведении ХТ использовалась комбинация препаратов цисплатина (или карбоплатина) и 5-фторурацила. Все больные были оперированы. При опухолевом поражении орофарингеальной зоны всегда проводились расширенно-комбинированные операции с резекцией нескольких смежных органов и одномоментной одноили двусторонней шейной 30

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

лимфодиссекцией. При раке гортани – экстирпация в самостоятельном варианте, а также расширенном, комбинированном или расширенно-комбинированном, при раке щитовидной железы с прорастанием хрящей гортани и шейного отдела трахеи – тиреоидэктомия с ларингэктомией, резекцией шейного отдела трахеи в сочетании с одно- или двусторонней шейной лимфодиссекцией. Всем больным ушивание послеоперационных дефектов полости рта, глотки и пищевода проводилось способами, разработанными в нашей клинике и применяющимися с 2000 г. При выполнении хирургических вмешательств по поводу рака полости рта и ротоглотки применялся проникающий на всю стенку слизистой оболочки и подлежащих тканей узловой шов. Швы накладываются с интервалом 5 мм, отступив от края на 5 мм [16]. Формирование глоточно-пищеводного анастомоза после ларингэктомии проводилось 3-рядным швом с укрытием его мышечным трансплантатом из мобилизированных медиальных пучков грудино-ключичнососцевидных мышц [17]. Для получения АПОТ проводился забор крови из локтевой вены пациента непосредственно перед хирургическим вмешательством в количестве, адекватном объему, требующемуся для данной операции, как правило, не более 6 пробирок по 5 мл с последующим центрифугированием при 3000 об/мин в течение 15 мин. Применялась средняя фракция из пробирки (белесоватый желеобразный сгусток), которая равномерно сдавливалась в стерильной марлевой салфетке до получения мембраны. Статистическая обработка данных проводилась с применением программы Statistica 6.0 фирмы StatSoft. Значимыми считались отличия с p < 0,05. Результаты и обсуждение Эффективность предлагаемой методики формирования глоточных швов оценивали клинически по характеру заживления послеоперационной раны. Критериями эффективности считали характер и длительность заживления послеоперационной раны. Все больные были разделены на 2 группы. Контрольную группу составили 101, исследуемую – 103 человека. Пациентам обеих групп послеоперационные дефекты ушивались предложенными нами способами, в опытной – линия глоточного шва дополнительно укрывалась мембранами АПОТ. Пациенты опытной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту – средний возраст 57,7 ± 8,4 и 55, ± 7,9 года, полу – доля мужчин составила 98,1 и 91,1 %, длительности хирургических вмешательств – 179,2 ± 50,7 мин и 167,4 ± 40,1 мин, величинам интраоперационной кровопотери – 416,9 ± 139,8 мл и 413,6 ± 116,4 мл соответственно.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

В табл. 1 представлены данные по локализациям опухолевого процесса. Данные о количестве и объеме выполненных операций в сравниваемых группах продемонстрированы в табл. 2. В контрольной группе 62 пациентам проведены шейные лимфодиссекции, из них 27 селективных и 35 радикальных, в 7 случаях иссечение клетчатки шеи выполнено с обеих сторон. У 28 пациентов исТаблица 1. Распределение пациентов по локализациям опухолевого процесса Локализация

Контрольная Исследуемая группа (n = 101) группа (n = 103) Абс.

%

Абс.

%

Рак полости рта, языка

30

29,8

20

19,4

Рак ротоглотки, корня языка

4

3,9

5

4,9

Рак гортаноглотки

6

5,9

17

16,5

Рак гортани

56

55,5

61

59,2

Рак щитовидной железы

5

4,9

–

–

Примечание. Различия статистически незначимы (p > 0,05). Таблица 2. Распределение больных в группах по объему выполненной операции Локализация

Контрольная Исследуемая группа (n = 101) группа (n = 103) Абс.

%

Абс.

%

Ларингэктомия

28

27,7

29

28,1

Комбинированная ларингэктомия

10

9,9

9

8,7

Расширенная ларингэктомия

18

17,8

16

15,5

Расширенно-комбинирован45 44,6 47 ные операции Примечание. Различия статистически незначимы (p > 0,05)

45,6

следуемой группы оперативное вмешательство включало селективные варианты лимфодиссекции, у 36 – радикальные, из них двусторонние – в 11 случаях. Двадцать пять пациентов опытной группы и 16 группы контроля поступили для планового радикального хирургического вмешательства с уже имеющимися трахеостомами. Распределение больных по стадиям опухолевого процесса представлено на рисунке. С учетом значимого влияния на заживление раны предоперационной ЛТ или химиолучевой терапии (ХЛТ) было проведено сравнение групп по этому показателю. Таким образом, группы пациентов оказались сопоставимы по сравниваемым критериям (возраст, пол, объем и длительность операции, интраоперационная кровопотеря, распространенность опухолевой патологии, предоперационное лечение). Большинство осложнений, связанных с несостоятельностью глоточного шва, возникало на 2–3-й неделе

Примечание. Распределение больных по распространенности опухолевого процесса. Различия статистически незначимы (p > 0,05)

с момента выполнения хирургического вмешательства и проявлялось в виде нагноения в области кожных швов и формирования сквозного сообщения между полостью рта, глоткой и кожей. К свищам мы относили дефекты менее 5 мм, оро- и фарингостомам – более 5 мм. Структура и количество осложнений в сравниваемых группах представлены в табл. 4. Проведенные консервативные мероприятия привели к полному заживлению раны у 9 (52,9 %) из 17 пациентов контрольной группы, имевших кожно-глоточные свищи, в исследуемой группе – у 10 из 13 больных, что составило 76,9 %. Всем пациентам, имевшим послеоперационные дефекты более 5 мм, потребовалось выполнение отсроченного реконструктивного вмешательства. Таким образом, проведение реконструктивно-восстановительных операций по поводу стойких сквозных дефектов между полостью рта, глоткой и кожей потребовалось 24 пациентам группы контроля и 9 – опытной группы. Следует также отметить, что в сравниваемых группах отличались и сроки полного заживления ран при Таблица 3. Предоперационное лечение у больных исследуемой и контрольной группы Контрольная Опытная группа группа (n = 101) (n = 103) Без лечения

42

42

ЛТ в предоперационной дозе 27 28 с/без полихимиотерапии ЛТ в радикальной дозе с/без 32 33 полихимиотерапии Примечание. Различия статистически незначимы (p > 0,05)

Таблица 4. Местные послеоперационные инфекционные осложнения Осложнение

Контрольная Опытная группа группа (n = 101) (n = 103)

Нагноение в области послеоперационного шва

10

9

Свищи

17

13

Орофарингостомы

16

6

Примечание. Различия статистически незначимы (p > 0,05)

31

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

их осложненном течении. Среди пациентов, где применялись мембраны АПОТ, этот период составил 38,2 ± 6,8 сут, а в группе сравнения – 54,6 ± 7,3 сут. Также удалось добиться сокращения сроков пребывания больных в стационаре на 5 сут. Длительность нахождения пациентов исследуемой группы составила 24,1 койко-дня, а контрольной – 29,6; показатели послеоперационного койко-дня оказались 20,1 и 25,2 соответственно. При оценке эффективности использования мембран АПОТ мы учитывали влияние на процесс заживления нескольких факторов: возраста пациента, локализации опухолевого процесса, стадии заболевания, предоперационной ЛТ или ХЛТ, превентивной трахеостомии, объема и длительности хирургического пособия, величины интраоперационной кровопотери, применения мембран АПОТ. Наше исследование выявило значимое влияние на процесс заживления предоперационной ЛТ или ХЛТ (р = 0,009) и использования мембран аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами (р = 0,03). Следует заметить, что значимого различия между группами по объему предоперационного лечения не выявлено.

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Выводы Таким образом, применение мембран АПОТ при выполнении операций на гортани, глотке и полости рта позволило достичь: – уменьшения количества местных осложнений, связанных с несостоятельностью шва глотки, в 1,5 раза (с 42,6 % в контрольной группе до 27,2 % в опытной); – восстановления естественного способа приема пищи у 94 пациентов опытной группы (91,2 %) и у 77 – в контрольной (76,2 %).

– сокращения длительности госпитализации на 5 сут. Заключение Проведенное исследование демонстрирует эффективность предлагаемой методики формирования швов глотки и полости рта при выполнении оперативных вмешательств на органах верхних дыхательных и пищеварительных путей. Применение мембран АПОТ позволяет моделировать заживление послеоперационных ран, повышая стабильность швов. Это сопровождается уменьшением количества кожно-глоточных фистул и орофарингостом.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Барчук А.С. Рецидивы дифференцированного рака щитовидной железы. Практическая онкология 2007;8(1):35–41.

2. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2000. С. 379–407.

3. Leemans R. Oral Cancer. Междунар. конгр. «Современные аспекты хирургии и онкологии головы и шеи». С.-Петербург, 2010. С. 43–46.

4. Hayes M. What is the role of primary surgery in the treatment of laryngeal and hypopharyngeal cancer? Arch Оtolaryngol Head Neck Surg 2000;126: 285–8.

5. Jatin P., Shah J.P. Role of surgery and the surgeon in multidisciplinary teatment of head and neck tumors. Oncosurgery 2009;1(2):12.

6. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Дронова О.М., Солдатова Н.Г. Цефоперазон в комбинации с метронидазолом при профилактике послеоперационных инфекционных осложнений у онкологических больных. Антибиотики и химиотерапия 1992;8:11–3.

32

7. Brook I. Diagnosis and management of anaerobic infections of the head and neck.

Ann Otol Rhinol Laryngol 1992;101:9–15.

8. Jeannon J.P., Orabi A., Manganaris A., Simo R. Methicillin resistant staphylococcus aureus infection as a causative agent of fistula formation following total laryngectomy for advanced head & neck cancer. Head Neck Oncol 2010 Jun 28;2:14.

9. Матякин Е.Г., Алферов В.С., Уваров А.А. и др. Реконструктивные операции и органосохраняющие методы лечения у больных опухолями гортани и полости рта. Вестник РАМН 1995;4:30–3.

10. Матякин Е.Г. Реконструктивная пластическая хирургия при опухолях головы и шеи. Опухоли головы и шеи. М., 1997. С. 429–460.

11. Огольцова Е.С. Злокачественные опухоли верхних дыхательных путей. М.: Медицина, 1984. С. 136–146.

12. Grau C., Johansen L.V., Hansen H.S. et al. Salvage laryngectomy and pharyngocutaneous fistulae after primary radiotherapy for head and neck cancer:

a national survey from DAHANCA. Head Neck 2003;25:711–6.

13. Paydarfar J., Birckmeyer N. Complications in head and neck surgery.

Arch Оtolaryngol Head Neck Surg 2006:132(1):67–72.

14. Sakai A., Okami K., Onuki J. et al.

Statistical analysis of post-operative complications after head and neck surgery.

Tokai J Exp Clin Med 2008;33(3):105–9.

15. Казакова В.С., Чуев В.П., Новиков О.О. и др. Использование факторов роста в восстановлении костной ткани. Научные ведомости БелГУ 2011;4(99):5–12.

16. Патент № 2338473 РФ, МПК 7. Способ наложения швов слизистой ротоглотки и полости рта. Романищев В.Е. и др., № 2007101755: заяв. 17.01.2007; опубл.

20.11.2008.

17. Патент № 2331375 РФ, МПК 7. Способ формирования глоточно-пищеводного анастомоза после расширенной ларингэктомии. Романищев В. Е. и др., № 2007101757: заяв. 17.01.2007; опубл.

20.08.2008. Бюл. № 7, с. 3.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Обзорные статьи

Прогностические критерии течения плоскоклеточного рака гортани (обзор литературы) Н.А. Горбань, В.В. Попучиев, В.В. Барышев ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск Контакты: Владимир Викторович Барышев baryshev@mrrc.obninsk.ru

В обзоре дана оценка использования наиболее распространенных молекулярно-биологических маркеров для прогноза течения плоскоклеточного рака гортани. В качестве критериев предлагается использовать маркеры Ki-67 и р53, а также учитывать особенности ангиоархитектоники опухоли. Ключевые слова: плоскоклеточный рак гортани, прогноз, Кi-67, р53, ангиоархитектоника Prognostic criteria for the course of squamous cell carcinoma of the larynx (a review of literature) N.A. Gorban, V.V. Popuchiev, V.V. Baryshev Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk The review evaluates the use of the most common molecular biological markers to predict the course of squamous cell carcinoma of the larynx.

It is proposed to use the markers Ki-67 and p53 as criteria and to take into account the specific features of the angioarchitectonics of a tumor.

Key words: squamous cell carcinoma of the larynx, prognosis, Ki-67, p53, angioarchitectonics

Рак гортани (РГ) составляет 4–6 % злокачественных опухолей человека и имеет тенденцию к росту, что нередко связано с бессимптомным течением и обуславливает неудовлетворительные отдаленные результаты лечения [7]. Важная роль в развитии РГ отводится вирусной теории, поскольку 20–50 % опухолей головы и шеи ассоциировано с вирусами папилломы человека и Эпштейна–Барр с последующим развитием злокачественного процесса до 20 % случаев [1, 56, 59, 61]. В настоящее время активно исследуются различные молекулярно-биологические тканевые маркеры, большинство из которых характеризует определенные биологические особенности опухоли, специфику ее «поведения» и регуляции. Количество изучаемых потенциальных молекулярных маркеров увеличивается лавинообразно. В их число входят онкогены, протоонкогены, онкобелки, различные факторы роста и их рецепторы, супрессорные гены и продукты их экспрессии, протеазы, участвующие в прогрессировании опухолевого процесса [15, 62]. Среди большого многообразия известных в настоящее время маркеров опухолевого роста, наиболее доступных для практического анализа с помощью иммуногистохимического метода, условно можно выделить 3 группы маркеров: пролиферации опухолевых клеток, регуляции клеточного цикла и ангиогенеза.

Однако результаты исследований носят достаточно противоречивый характер, поэтому представляется логичным, что комплексное использование клинических данных и молекулярно-биологических признаков с большей вероятностью будет способствовать определению индивидуального прогноза у онкологических больных вообще и при плоскоклеточном РГ в частности. Цель обзора – определить клинико-морфологическое значение наиболее распространенных молекулярно-биологических маркеров прогноза и течения плоскоклеточного РГ. Клиническое значение иммуногистохимических и молекулярно-биологических маркеров при плоскоклеточном раке гортани В настоящее время имеется значительное количество работ, посвященных исследованию пролиферативной активности опухолей, уровней р53, bсl-2, циклина D1, ангиогенеза в опухолях различной локализации и гистогенеза, в том числе при плоскоклеточном РГ.

Ki-67. В большинстве публикаций показано, что высокий уровень пролиферации опухоли является независимым прогностическим маркером и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе [29, 38]. Реже авторы не находят прогностического значения этого показателя [47]. В некоторых работах отмечена четкая 33

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

связь между высоким уровнем Ki-67 и степенью местного распространения опухоли в гортани (Т-стадией) [1, 29, 31], однако в других работах такая связь не выявляется [47]. Высокий уровень Ki-67, по данным ряда исследователей [1, 29], является фактором, указывающим на наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (ЛУ), а в большинстве работ выявлена статистически достоверная связь между высоким уровнем Ki-67 и наличием метастазов. В отдельных исследованиях при высоком уровне Ki-67 отмечают длительный период до выявления метастазов, что объясняют выраженным ответом опухоли на терапию [2, 4]. В других исследованиях связь между уровнем Ki-67 и метастатическим потенциалом опухоли не обнаружена [31]. Многие исследователи выявляют корреляцию между уровнем Ki-67 и степенью дифференцировки опухоли [29, 31, 38]. В единичных работах связь между ними не обнаружена [1]. Ряд авторов сходится во мнении, что высокий уровень Ki-67 связан с коротким периодом общей и безрецидивной выживаемости [29, 38]. C. Sittel et al. [44] показали, что при РГ Т1- и Т2-стадии высокий уровень Ki-67 в опухоли коррелирует с коротким безрецидивным периодом. Поскольку экспрессия Ki-67 значительно выше у пациентов с неблагоприятным исходом болезни, то сделан вывод о возможности использования маркера как одного из критериев для корректировки планируемого лечения [44]. Значительная корреляция обнаружена между уровнем Ki-67 и рецидивом заболевания, причем наиболее важным прогностическим показателем рецидива считают уровень Ki-67 более 21 %. У пациентов с уровнем Ki-67 более 21 % рецидив возникал в среднем через 27 мес, менее 21 % – через 105 мес [30]. Эти данные согласуются с результатами исследования, где показано, что наличие метастазов в ЛУ и уровень Ki-67 более 20 % являются значимыми прогностическими факторами рецидива [27]. Время жизни пациентов с уровнем Ki-67 более 30 % значительно ниже, чем с уровнем менее 30 % [23]. В отдельных работах выявлена связь между уровнем Ki-67 и радиочувствительностью опухоли. Эти данные рекомендуется учитывать при выборе тактики лечения [18, 33]. Так, T. Kanijo et al. [18] указывают, что уровень Ki-67, превышающий 40 %, влияет на радиочувствительность опухоли у пациентов при Т1- и Т2стадиях, а A. Kropveld et al. [25] связывают высокий уровень Ki-67 с благоприятным ответом на лучевую терапию (ЛТ).

M. Motamed et al. [33] полагают, что Ki-67 может быть надежным маркером радиорезистентности РГ. Циклин D1. Ряд авторов [16, 31] отмечает корреляцию между уровнем Ki-67 и экспрессией циклина D1 при плоскоклеточном РГ. Амплификация циклина D1 при плоскоклеточном РГ наблюдается в 1/3 случаев [34]. Экспрессия 34

Обзорные статьи

циклина D1, по данным разных авторов, наблюдается от 30 до 75 % случаев РГ [16, 26, 32, 55]. Большинство исследователей считают экспрессию циклина D1 маркером агрессивного течения опухоли и предлагают учитывать эти данные для оптимизации схем лечения [3, 26, 50]. Корреляция экспрессии циклина D1 с местно-распространенной (Т3–4) стадией отмечается в научных исследованиях T. Krecicki et al. [24] и A. Ziółkowski et al.

[55]. По данным других авторов [16, 31, 32, 39, 41, 49], связи между экспрессией циклина D1 и выживаемостью (общей и безрецидивной), метастазами в регионарные ЛУ нет. В одной из работ [53] авторы проанализировали 60 случаев локализованного РГ (Т1–2/N0), леченных только ЛТ. Экспрессию циклина оценивали по 4-балльной шкале, позитивной реакцией считали только 2 и 3 балла (умеренное и выраженное окрашивание). Уровень циклина D1 коррелировал с уровнем PCNA, а низкий уровень циклина коррелировал с локальным рецидивом. Эти данные показали, что низкий уровень циклина D1 коррелирует с относительной радиорезистентностью РГ на ранних стадиях [53]. Результаты наших исследований свидетельствуют, что высокий уровень пролиферации опухолевых клеток является фактором высокого риска наличия метастазов в регионарных ЛУ и развития рецидива заболевания после комбинированного лечения плоскоклеточного РГ. Уровень экспрессии Ki-67 в ядрах более 55 % опухолевых клеток связан с низкими показателями безрецидивной выживаемости и наличием пораженных метастазами регионарных ЛУ. Экспрессия циклина D1 наблюдается в 28,1 % случаев и связана с низкой специфической выживаемостью [58]. р53. В канцерогенезе РГ играет роль регуляторный белок р53. Мутация гена р53 выявляется у 42 % больных РГ [60], а сверхэкспрессия белка р53 обнаруживается, по данным разных авторов, от 36 до 68 % случаев [4, 47, 49]. Если точка зрения о важности регуляторного белка р53 для канцерогенеза считается общепринятой, то единое мнение о его клиническом и прогностическом значении отсутствует. Многие исследователи [31, 39, 41] не находят связи между экспрессией р53 и клинико-морфологическими параметрами при РГ. В то же время другие авторы [13, 49] считают, что р53 может быть использован как прогностический маркер при плоскоклеточном РГ, который связан с короткой выживаемостью. Некоторые авторы обнаруживают корреляцию между экспрессией р53 и степенью дифференцировки опухоли, а также уровнем Ki-67 [38].

B. Khademi et al. [19] обнаружили корреляцию между экспрессией р53 и вовлечением ЛУ в метастатический процесс. В то же время R.P. Takes et al. [45] не находят связи между экспрессией р53 и метастазами в регионарные ЛУ. R.R. Vielba et al. [49] отмечают уменьшение безрецидивного периода и времени выживаемо-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

сти при р53-позитивном плоскоклеточном раке. Авторы разделили пациентов на 2 группы: в 1-ю группу входили пациенты, в опухолях которых более 5 % клеток экспрессировали р53, во 2-ю – где экспрессия была менее 5 %, и рекомендовали выделять среди пациентов со сходной локализацией, клинической стадией, степенью дифференцировки опухоли группу пациентов с экспрессией р53 для более агрессивной терапии. Результаты наших исследований показали, что экспрессия белка р53 наблюдается в 56,3 % случаев РГ. Наличие экспрессии р53 опухолевыми клетками является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о высокой вероятности развития рецидива заболевания и коротком безрецидивном периоде. Коэкспрессия р53 и уровня Ki-67 более 55 % наблюдается в 34,4 % случаев и является фактором неблагоприятного прогноза, связанного с наличием метастазов в регионарных ЛУ, развитием рецидива заболевания, низкой специфической и безрецидивной выживаемостью [58]. bcl-2. Экспрессия bcl-2 наблюдается от 14 до 53 % РГ [12, 55]. Данные разных авторов относительно прогностического значения bcl-2 противоречивы, так, одни считают, что bcl-2 не имеет прогностического и клинического значения [13, 20, 37, 52], другие находят связь с худшим прогнозом и радиорезистентностью опухоли, коротким периодом выживаемости [11, 12], третьи считают его фактором благоприятного прогноза, лучшей выживаемости [13]. Некоторые авторы отмечают, что уровень экспрессии bcl-2 выше в р53-позитивных опухолях, а коэкспрессия этих маркеров является независимым прогностическим фактором, свидетельствующим о плохом прогнозе и короткой выживаемости [17]. В одной из работ [10] авторы пришли к противоположным выводам, что отсутствие экспрессии р53 и bcl-2 является плохим прогностическим признаком, и пациенты с таким иммунофенотипом имели худшую выживаемость. Многие авторы находят связь между bcl-2 и степенью дифференцировки опухоли [5, 48]. P. Nix et al. [35] связывают экспрессию bcl-2 с радиорезистентностью опухоли у пациентов с Т1–2/N0 (71 %), и считают, что этот маркер может быть использован для выбора тактики лечения – органосохранного оперативного лечения как альтернативы ЛТ.

T. Ogawa et al. [36] обнаруживают строгую связь р53 и bcl-2 с рецидивами плоскоклеточного РГ после ЛТ, но считают, что нельзя точно предсказать течение опухолевого процесса по биопсийному материалу до лечения. D.K. Trask et al. [48] выявили высокую экспрессию bcl-2 только в 15 % случаев, без достоверной связи с ответом на ЛТ при плоскоклеточном РГ. В то же время L.T. Condon et al. [8] указывают на статистически значимую связь между радиорезистентностью опухоли и высокой экспрессией bcl-2. Данные наших исследований показали, что экспрессия раковыми клетками bcl-2 обнаружена в 29,7 % случаев и является фактором благоприятного прогноза, связанным с высокой специфической выживаемостью [58].

Обзорные статьи

Ангиогенез. Как было указано выше, ген р53 влияет на опухолевый ангиогенез через регуляцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). W. Cheng et al. [6] обнаруживают положительную корреляцию между VEGF и р53. По их данным, микрососудистая плотность (МСП), определяемая с помощью СD34, у пациентов с р53- и VEGF-позитивными опухолями значительно выше в группе больных с наличием метастазов в регионарных ЛУ, чем без метастазов. Некоторые авторы [14] считают, что ангиогенез может быть использован как прогностический показатель при РГ. J. Li et al. [28] проанализировали МСП, определенную с помощью СD31, в опухолях 59 пациентов с плоскоклеточным РГ и выявили связь между МСП и наличием метастазов в регионарных ЛУ, а также с общей выживаемостью. L. Zhang et al. [54] считают МСП прогностически значимым показателем. Учеными выявлено, что МСП значительно выше в опухолях пациентов с наличием метастазов, чем без метастазов, в опухолевой ткани по сравнению с прилежащей окружающей тканью, однако не выявили различия МСП в опухолях различной степени дифференцировки. В ряде работ [30, 54] авторы обнаруживают четкую связь между интенсивностью ангиогенеза и наличием метастазов, худшим клиническим исходом при высоком уровне МСП [13] и низкой радиочувствительностью опухоли. По данным T.N. Teknos и et al. [46], МСП, определяемая с помощью антител к фактору Виллебранда (FVIII), значительно ниже в опухолях с частичным или полным (уменьшение опухоли более чем на 50 %) ответом на химиолучевую терапию (20,9 в поле зрения), чем без ответа на терапию (32,99 в поле зрения). Выживаемость также зависит от МСП, прогноз хуже при высоких значениях МСП [46]. Только некоторые авторы [22, 47] не обнаруживают связи между интенсивностью ангиогенеза, в частности МСП, с клинико-морфологическими параметрами. По нашим данным, степень васкуляризации и варианты строения кровеносного русла влияют на вероятность развития рецидива заболевания, на специфическую и безрецидивную выживаемость. Высокий уровень васкуляризации опухоли и разветвленный тип строения кровеносных сосудов являются благоприятными прогностическими признаками. Показатели МСП (менее 17) и суммарного периметра сосудистой стенки (менее 779 μм) связаны с высоким риском развития рецидива заболевания, а также низкой специфической и безрецидивной выживаемостью. Суммарная площадь сосудов на биологическое и клиническое поведение опухоли, а, следовательно, и прогноз заболевания, не влияет [57]. Таким образом, идеальный прогностический фактор должен предусматривать информацию о биологическом поведении опухоли, позволяющую надежно предсказать исход заболевания или ответ на проводимую терапию. Прогностический тест должен быть 35

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

легко выполнимым и достаточно дешевым, чтобы быть рутинным исследованием. В настоящее время для плоскоклеточного РГ таких маркеров, удовлетворяющих всем этим требованиям, пока нет. Морфологические изменения «неопухолевого» покровного эпителия при плоскоклеточном раке гортани В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [51] выделены 5 категорий гиперпластических изменений эпителия гортани: плоскоклеточная гиперплазия, слабая дисплазия, умеренная дисплазия, тяжелая дисплазия и карцинома in situ. Плоскоклеточная гиперплазия относится к доброкачественным поражениям гортани и характеризуется увеличенным количеством клеточных слоев преимущественно базально-парабазального, возможно с наличием акантоза, отсутствием признаков клеточной атипии. Группа дисплазий и карциномы in situ относится к потенциально злокачественным процессам и характеризуется клеточной атипией разной степени выраженности. Так, при слабой дисплазии атипичные клетки располагаются только до трети эпителиального пласта, при умеренной – до 2/3, а при тяжелой – клеточная атипия занимает более 2/3 эпителиального пласта. Карцинома in situ характеризуется поражением всего эпителиального пласта, выраженной клеточной атипией, наличием фигур митоза. С классификацией ВОЗ перекликается Люблянская классификация эпителиальных гиперпластических поражений гортани [9], в которой выделены 4 категории: простая гиперплазия, базально-парабазальноклеточная (аномальная) гиперплазия, атипичная гиперплазия, карцинома in situ. Категория атипичной гиперплазии объединила в себе умеренную и тяжелую дисплазию по классификации ВОЗ. Результаты клинического наблюдения подтвердили новое классификационное разделение эпителиальных гиперпластических поражений гортани на 2 группы: доброкачественные изменения (простая гиперплазия, базально-парабазальноклеточная гиперплазия), сопровождающиеся малигнизацией у 0,9 % больных, и потенциально злокачественные (атипическая гиперплазия и карцинома in situ), подвергающиеся малигнизации у 11,0 % пациентов [51]. В работе S. Sengiz et al. [42] проведена сравнительная характеристика классификаций ВОЗ и Люблянской по экспрессии Ki-67 и р53. В категориях ВОЗ уровень экспрессии Ki-67 различался между слабой и умеренной дисплазией, умеренной и тяжелой, а также умеренной дисплазией и карциномой in situ, однако между категориями тяжелой дисплазии и карциномы in situ различия не обнаружены. Экспрессия р53 различалась в различных категориях, однако между слабой и умеренной дисплазией, а также между тяжелой дис36

Обзорные статьи

плазией и карциномой in situ различия не достоверны. Таким образом, возникают сложности в разграничении категорий тяжелая дисплазия – карцинома in situ. При работе с этими маркерами по Люблянской классификации также плохо поддаются разграничению категории атипическая гиперплазия и карцинома in situ. Это нашло отражение в работах других ученых [43], которые также показывают возникающие сложности в различении различных степеней дисплазии при предраковых поражениях гортани. Так, при диагностике LINI и LINII наблюдается до 31 % ошибок. Сверхэкспрессия р53 выявляется еще в прединвазивных стадиях роста опухоли. Так, B. Kleist et al. [21] показали, что очень выражены различия между экспрессией р53 при простой гиперплазии по Люблянской классификации и аномальной гиперплазии. Имеются данные о значении мутации р53 на ранних стадиях канцерогенеза легкого. При дисплазии мутации р53 выявляются в 12–53 % случаев, а при карциноме in situ – в 60–90 %. Обнаружение экспрессии р53 более чем в 20 % клеток в очагах дисплазии является маркером необратимых предраковых изменений. При исследовании папиллом гортани коэкспрессия bcl-2 и Ki-67 может играть роль в неконтролируемой пролиферации и помогает выявить предраковые поражения гортани [40]. Представляется целесообразным обратить внимание на процесс опухолевой трансформации покровного эпителия гортани. Большинство исследователей считают р53 и Ki-67 значимыми маркерами злокачественной трансформации покровного многослойного плоского эпителия гортани, однако ни в одной работе мы не нашли четких критериев оценки этих маркеров. Что касается циклина D1 и bcl-2, то существуют отдельные работы, посвященные исследованию этих маркеров в нормальном и гиперпластическом покровном эпителии гортани, а также значению их для диспластических изменений. Заключение Таким образом, анализ литературы и результатов собственных исследований свидетельствует, что плоскоклеточный РГ представляет собой разнородную группу опухолей с разным биологическим и клиническим поведением. Для прогностических целей при плоскоклеточном РГ рекомендуется использовать иммуногистохимические маркеры Ki-67 и р53, а также учитывать особенности ангиоархитектоники опухоли. Высокая пролиферативная активность опухолевых клеток является показателем биологической агрессивности плоскоклеточного РГ – в наших исследованиях уровень экспрессии Ki-67 более 55 % и наличие экспрессии циклина D1 коррелировали с низкой специфической и безрецидивной выживаемостью, развитием рецидива заболевания и наличием метастазов в регионарных ЛУ.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Одним из важных морфологических признаков, свидетельствующих об агрессивности РГ, является экспрессия р53. По нашим данным, позитивная реакция с р53 выявлялась в 56,3 % опухолей. Наличие экспрессии р53 в ядрах опухолевых клеток плоскоклеточного РГ свидетельствовало о высоком риске развития рецидива заболевания, коротком безрецидивном периоде и низкой безрецидивной 5-летней выживаемости. Особенности ангиоархитектоники в опухоли влияли на клиническое поведение РГ. Значительно васкуляризированные опухоли с высокими значениями МСП и суммарного периметра сосудистой стенки

Обзорные статьи

(СПСС) продемонстрировали более спокойное клиническое поведение, чем опухоли с низкой МСП и небольшим СПСС. Экспрессия р53 и высокий уровень Ki-67 являются маркерами необратимой опухолевой трансформации эпителиальных клеток многослойного плоского эпителия гортани. Экспрессия Ki-67 в ядрах эпителиальных клеток, расположенных на уровне 2/3 эпителиального пласта и выше, наличие экспрессии р53 отражают развитие тяжелой дисплазии и карциномы in situ покровного эпителия гортани и могут быть использованы для дифференциальной диагностики предраковых и доброкачественных гиперпластических процессов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Acikalin M.F., Oner U., Tel N. et al.

Prognostic significance of Ki-67 expression for patients with laryngeal squamous cell carcinoma primarily treated by total laryngectomy. Eur Arch Otorhinolaryngol 2004;261(7):376–80.

2. Alicikus Z.A., Akman F., Ataman O.U. et al. Importance of patient, tumour and treatment related factors on quality of life in head and neck cancer patients after definitive treatment. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009 Sep;266(9):1461–8. Epub 2008 Dec 19.

3. Arisi E., Pruneri G., Carboni N. et al.

Prognostic significance of P27 and cyclin D1 co-expression in laryngeal squamous cell carcinoma: possible target for novel therapeutic strategies. J Chemother 2004;16(5):3–6.

4. Ataman O.U., Bentzen S.M., Wilson G.D. et al. Molecular biomarkers and site of first recurrence after radiotherapy for head and neck cancer. Eur J Cancer 2004;40(18):2734–41.

5. Chen G.G., Vlantis A.C., Chak E.C. et al.

The expression of Bcl-2 family proteins and spontaneous apoptosis in laryngeal carcinomas. Oncol Res 2006;16(6):273–80.

6. Cheng W., Li X., Quan C., Guo X. Role of P53, nm23 proteins and vascular endothelial growth factor in angiogenesis and metastasis of laryngeal cancer. Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi 2000;35(2):147–9.

7. Ciardiello F., Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatment. N Engl J Med 2008;358(11):1160–74.

8. Condon L.T., Ashman J.N., Ell S.R. et al.

Overexpression of Bcl-2 in squamous cell carcinoma of the larynx: a marker of radioresistance. Int J Cancer 2002;100(4):472–5.

9. Gale N., Kambic V., Michaels L. et al. The Ljubljana classification: a practical strategy for the diagnosis of laryngeal precancerous lesions.

Adv Anat Pathol 2000 Jul;7(4):240–51.

10. Georgiou A., Gomatos I.P., Ferekidis E. et al. Prognostic significance of p53, bax and bcl-2 gene expression in patients with laryngeal carcinoma. Eur J Surg Oncol 2001;27(6):574–80.

11. Georgiou A., Gomatos I.P., Pararas N.B. et al. Cell kinetics and apoptosis in laryngeal carcinoma patients. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003;112(3):206–13.

12. Gomatos I.P., Georgiou A., Giotakis J. et al. The role of host immune response and apoptosis in patients with laryngeal squamous cell carcinoma. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2007;69(3):159–66.

13. Gryczyński M., Kobos J., Murlewska A., Pietruszewska W. Survival of patients with laryngeal cancer and some prognostic factors.

Otolaryngol Pol 2003;57(3):329–40.

14. Gryczyński M., Kobos J., Niewiadomska H., Pietruszewska W. Assessment of cell proliferation antigen Ki67, protein p53 related to apoptosis and angiogenesis in laryngeal cancer. Otolaryngol Pol 2000;54(31):191–5.

15. Guo T., Sun J.W., Lv Q.P., Li X.G. Allelic imbalance onchromosomes 3p, 9p and 17p in malignant progression of laryngeal mucosa.

J Laryngol Otol 2008;122(1):72–7.

16. Ioachim E., Peschos D., Goussia A. et al. Expression patterns of cyclins D1, E in laryngeal epithelial lesions: correlation with other cell cycle regulators (p53, pRb, Ki-67 and PCNA) and clinicopathological features. J Exp Clin Cancer Res 2004;23(2):277–83.

17. Jäckel M.C., Sellmann L., Dorudian M.A. et al. Prognostic significance of p53/bcl-2 co-expression in patients with laryngeal squamous cell carcinoma.

Laryngoscope 2000;110(8):1339–45.

18. Kanijo T., Yokose T., Hasebe T. et al.

Potential role of microvessel density in predicting radiosensitivity of T1 and T2 stage laryngeal squamous cell carcinoma treated

with radiotherapy. Clin Cancer Res 2000;6:3159–65.

19. Khademi B., Shirazi F. M., Vasei M. et al.

The expression of p53, c-erbB-1 and c-erbB-2 molecules and their correlation with prognostic markers in patients with head and neck tumors. Cancer Lett 2002 Oct 28;184(2):223–30.

20. Klatka J. Prognostic value of the expression of p53 and bcl-2 in patients with laryngeal carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol 2001;258(10):537–41.

21. Kleist B., Junghans D., Lorenz G. et al.

The supplementary diagnostic power of selection immunohistochemical, molecular genetic and infective parameters in epithelial hyperplastic laryngeal lesions. Oncology 2003;65:347–54.

22. Krecicki T., Dus D., Kozlak J. et al.

Quantitative evaluation of angiogenesis in laryngeal cancer by digital image measurement of the vessel density. Auris Nasus Larynx 2002;29(3):271–6.

23. Krecicki T., Jeleń M., Zalesska-Krecicka M., Szkudlarek T. Ki-67 immunostaining and prognosis in laryngeal cancer. Clin Otolaryngol Allied Sci 1998;23(6):539–42.

24. Krecicki T., Smigiel R., Fraczek M. et al.

Studies of the cell cycle regulatory proteins P16, cyclin D1 and retinoblastoma protein in laryngeal carcinoma tissue. J Laryngol Otol 2004;118(9):676–80.

25. Kropveld A., Slootweg P.J., Blankenstein M.A. et al. Ki-67 and p53 in T2 laryngeal cancer. Laryngoscope 1998;108(10):1548–52.

26. Kumar R.V., Shenoy A.M., Daniel R., Shah K.V. Cyclin D1, p53, MIB1, intratumoral microvessel density, and human papillomavirus in advanced laryngeal carcinoma: association with nodal metastasis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;131(4):509–13.

27. Lazaris A.Ch., Rigopoulou A., TseleniBalafouta S. et al. Immunodetection and

37

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И clinico-pathological correlates of two tumour growth regulators in laryngeal carcinoma.

Histol Histopathol 2002;17(1):131–8.

28. Li J., Tang L., Ren Z., Pan Z. Distribution and prognostic significance of microvessel density in supraglottic laryngeal squamous cell carcinomas. Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi 2004;18(9):513–5.

29. Liu M., Lawson G., Delos M. et al.

Prognostic value of cell proliferation markers, tumour suppressor proteins and cell adhesion molecules in primary squamous cell carcinoma of the larynx and hypopharynx. Eur Arch Otorhinolaryngol 2003;260(1):28–34.

30. Lu Y.Y., Shen P., Ding W. Study on the relationship between microvascular density and prognosis in laryngeal cancer. Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi 2000;14(12):538–9.

31. Mielcarek-Kuchta D., Olofsson J., Golusinski W. p53, Ki67 and cyclin D1 as prognosticators of lymph node metastases in laryngeal carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol 2003;260(10):549–54.

32. Morshed K., Skomra D., Korobowicz E. et al. An immunohistochemical study of cyclin D1 protein expression in laryngeal squamous cell carcinoma. Acta Otolaryngol 2007;127(7):760–9.

33. Motamed M., Banerjee A.R., Bradley P.J., Powe D. MIB-1 and p53 expression in radiotherapy-resistant T1aN0M0 glottic squamous cell carcinoma. Clin Otolaryngol Allied Sci 2001;26(3):227–30.

34. Nadal A., Cardesa A. Molecular biology of laryngeal squamous cell carcinoma.

Virchows Arch 2003;442(1):1–7.

35. Nix P., Cawkwell L., Patmore H. et al.

Bcl-2 expression predicts radiotherapy failure in laryngeal cancer. Br J Cancer 2005;92(12):2185–9.

36. Ogawa T., Shiga K., Tateda M. et al.

Protein expression of p53 and Bcl-2 has a strong correlation with radiation resistance of laryngeal squamous cell carcinoma but does not predict the radiation failure before treatment. Oncol Rep 2003;10(5):1461–6.

37. Ozdek A., Sarac S., Akyol M.U. et al. С-myc and bcl-2 expression in supraglottic squamous cell carcinoma of the larynx.

Otolaryngol Head Neck Surg 2004;131(1):77–83.

38. Pastuszewski W., Dziegiel P., Krecicki T. et al. Prognostic significance of metallothionein, p53 protein and Ki-67 antigen expression in laryngeal cancer.

Anticancer Res 2007;27(1A):335–42.

38

1’2013

Обзорные статьи

39. Peschos D., Stefanou D., Vougiouklalis T. et al. Cell cycle proteins in laryngeal cancer: role in proliferation and prognosis. J Exp Clin Cancer Res 2005;24(3):431–7.

40. Rodrigo J.P., Garcia-Carracedo D., Garcia L.A., Menendez S. Distinctive clinicopathological associations of amplification of the cortactin gene at 11q13 in head and neck squamous cell carcinomas.

J Pathol 2009;217(4):516–23.

41. Segas J.V., Lazaris A.C., Nikolopoulos T.P. et al. Cyclin D1 protein tissue detection in laryngeal cancer. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2005;67(6):319–25.

42. Sengiz S., Pabuccuoglu U., Sarioglu S. Immunohistological comparison of the World Health Organization (WHO) and Ljubljana classifications on the grading of preneoplastic lesions of the larynx. Pathol Res Pract 2004;200(3):181–8.

43. Serio G., Giardina C., Valente T. et al.

Quantitative morphometrical investigation of basal cell layer in laryngeal premalignant lesions.

J Exp Clin Cancer Res 2002;21(4):495–502.

44. Sittel C., Eckel H.E., Damm M. et al.

Ki-67 (MIB1), p53, and Lewis-X (LeuM1) as prognostic factors of recurrence in T1 and T2 laryngeal carcinoma. Laryngoscope 2000;110(6):1012–7.

45. Takes R.P., Baatenburg De Jong R.J., Alles M.J. et al. Markers for nodal metastasis in head and neck squamous cell cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128(5):512–8.

46. Teknos T.N., Cox C., Barrios M.A. et al.

Tumor angiogenesis as a predictive marker for organ preservation in patients with advanced laryngeal carcinoma. Laryngoscope 2002;112(5):844–51.

47. Teppo H., Soini Y., Melkko J. et al.

Prognostic factors in laryngeal carcinoma: the role of apoptosis, p53, proliferation (Ki-67) and angiogenesis. APMIS 2003;111(4):451–7.

48. Trask D.K., Wolf G.T., Bradford C.R. et al. Expression of Bcl-2 family proteins in advanced laryngeal squamous cell carcinoma: correlation with response to chemotherapy and organ preservation. Laryngoscope 2002;112(4):638–44.

49. Vielba R., Bilbao J., Ispizua A. et al. p53 and cyclin D1 as prognostic factors in squamous cell carcinoma of the larynx.

Laryngoscope 2003;113(1):167–72.

50. Volavsek M., Bracko M., Gale N. Distribution and prognostic significance of cell cycle proteins in squamous carcinoma of the larynx, hypopharynx and adjacent

epithelial hyperplastic lesions. J Laryngol Otol 2003;117(4):286–93.

51. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Head and Neck Tumours.

Barnes L., Eveson J.W., Reichart P., Sidranski D. Lyon.: IARC Press, 2005.

52. Yildirim S., Cermik H., Işitmangil T. et al. Significance of p53 and bcl-2 immunoexpression in the prognosis of laryngeal squamous cell carcinoma. J Int Med Res 2002;30(6):597–600.

53. Yoo S.S., Carter D., Turner B.C. et al.

Prognostic significance of cyclin D1 protein levels in early-stage larynx cancer treated with primary radiation. Int J Cancer 2000;90(1):22–8.

54. Zhang L., Luan X., Pan X. et al.

Measurement of microvessel density in laryngeal carcinoma and its clinical significance. Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi 2001;15(3):115–7.

55. Ziółkowski A., Olszewski W.P., Gabriel A. et al. DNA ploidy, cyclin D1, bcl-2 and lymphocytic infiltration of the tumor microenvironment as prognostic factors in laryngeal cancer patients. Pol J Pathol 2005;56(4):171–8.

56. Барышев В.В., Андреев В.Г., Попучиев В.В. Современные аспекты изучения респираторного папилломатоза. Ч. 1. Этиология, патогенез, диагностика. Сибирский онкологический журнал 2009; 5(35):67–72.

57. Горбань Н.А. Тен В.П., Панкратов В.А. Ангиогенез в плоскоклеточном раке гортани и его прогностическое значение. Вопросы онкологии 2008;54(6):732–76.

58. Горбань Н.А., Тен В.П., Панкратов В.А. Экспрессия антигена Ki-67 и белка p53 как показателей агрессивности течения плоскоклеточного рака гортани. Вопросы онкологии 2007;53(1):668–73.

59. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина, 2001. 190 с.

60. Ушаков В.С., Иванов С.В. Рак гортани: современные возможности и перспективы. Практическая онкология 2003;4(3):56–60.

61. Шилова О.Ю. Ассоциация рака гортани с вирусами папилломы человека и Эпштейна–Барр. Сибирский онкологический журнал 2007; Прил. 2. С. 126–27.

62. Шилова О.Ю., Уразова Л.Н. Молекулярно-генетические методы прогноза и течения рака гортани. Сибирский онкологический журнал 2010;5(41):64–70.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Обзорные статьи

Диагностическая значимость исследования ротовой жидкости в онкологии В.Н. Николенко, С.В. Козлов, Е.В. Кочурова ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Контакты: Екатерина Владимировна Кочурова evkochurova@mail.ru

Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями (ЗН) челюстно-лицевой области увеличивается каждый год на 1,53 %. Прирост за период с 2000 по 2010 г. составляет 16,39 %. Высокий уровень заболеваемости актуализирует проблему ранней диагностики. В этом плане определение биомаркеров в слюне является новым подходом к проблеме диагностики ЗН полости рта, стадий развития, включая начальный процесс, распространение, рецидив и лечение. Ключевые слова: ротовая жидкость, онкология, новообразования челюстно-лицевой области Diagnostic abilities of the oral fluid in oncology V.N. Nikolenko, S.V. Kozlov, E.V. Kochurova I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia The incidence of the population of Russia malignant tumors of maxillofacial region increase every year by 1.53%. Increase of morbidity for the period from 2000 to 2010 is 16.39%. A high level of prevalence can be included to the problem of early diagnosis. Detection of biomarkers in saliva has emerged as a novel approach for the diagnosis of malignant tumors of the oral cavity and its developmental stages including, initial process, invasion, recurrence and treatment.

Key words: salivary fluid, oncology, maxillofacial region

Введение Несмотря на то, что знания о профилактике и лечении злокачественных новообразований (ЗН) существенно пополняются с каждым годом, число новых случаев также продолжает увеличиваться [1]. В России с начала третьего тысячелетия ежегодно регистрируется более 450 000 новых случаев ЗН. Так, в 2010 г. выявлено 516 874 новых случая (женщины – 54 %, мужчины – 46 %); абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов ЗН составило: полости рта у мужчин – 5251, у женщин – 2106; губы: у мужчин – 2469, у женщин – 887. Средний возраст заболевших 50–60 лет. Ежегодная динамика заболеваемости с 2000 по 2010 г. составила 1,53 %. Прирост заболеваемости за последние 10 лет – 16,39 % [2]. По статистическому прогнозу США, около 40 250 новых случаев рака полости рта будут диагностированы в 2012 г. и, по оценкам экспертов, 7850 человек умрут от этой болезни [3]. Выживаемость пациента при обнаружении рака на ранней стадии составляет от 80 до 90 %. Несмотря на раннюю диагностику и большие успехи в лечении, Всемирная организация здравоохранения констатирует, что рак полости рта имеет один из самых высоких уровней смертности по сравнению с другими ЗН, а также 45 % смертности за 5 лет с момента постановки диагноза [4]. Такой высокий уровень заболеваемости

связывают с проблемой ранней диагностики [5], для решения которой необходимы национальная программа скрининга и наличие удовлетворяющих биологических маркеров раннего выявления рака [6–8], в том числе челюстно-лицевой области. Отсутствие маркеров приводит к диагностике рака на поздней стадии [9]. Влияние биомаркеров на диагностику новообразования Поиск биомаркеров при различных ЗН продолжается уже в течение нескольких десятилетий. После обнаружения биомаркеров в плазме крови стал естественным поиск этих же маркеров в слюне. Возможность выявления специфических маркеров, которые имеют более ранние признаки, в частности для злокачественных опухолей, таких как рак яичников и рак поджелудочной железы, имеет огромное влияние на выживаемость. Мутации опухолевых супрессоров р53 были впервые описаны при аденоме слюнной железы в 1992 г. [10], затем в экспериментальном исследовании слюны у пациентов с раком молочной железы [11]. Впоследствии появились сообщения о повышенном уровне антигена рака, CA15-3 и онкогена с-erB2 у женщин с раком молочной железы по сравнению с контрольной группой [11–14]. D.X. Chen et al. выявили опухолевый маркер CА-125 в слюне пациентов со злокачественными опухолями яичников [15]. Другие исследования 39

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

показали подавление опухолевых супрессоров DMBT1 при опухоли молочных желез у мышей [16] и человека [17]. L. Zhang et al. определили 4 биомаркера мРНК, которые отличают больных раком поджелудочной железы от больных панкреатитом и группы контроля [18]. Предполагается повышение усилий для обоснования и распространения данных результатов для различных солидных опухолей с целью разработки раннего диагностического профиля [19]. Нуклеиновые кислоты и белки, связанные с раковыми клетками, были обнаружены в плазме/сыворотке крови [20–22], моче [23, 24], слюне [25, 26], бронхоальвеолярной [20], спинномозговой [27] и других жидкостях тела человека. Эти нуклеиновые кислоты и белки используются в качестве молекулярных маркеров для ранней диагностики заболевания [26, 28, 29], маркеров рецидивирования [30], прогнозирования выживаемости, метастазирования [31, 32] и предопределения терапевтического подхода [33, 34]. Плоскоклеточный рак полости рта является наиболее распространенным ЗН среди онкологических заболеваний челюстно-лицевой области, на которые приходится более 90 % клинических случаев, а рейтинг входит в десятку во всем мире [35]. Рак слюнных желез, миндалин и придаточных пазух носа насчитывается в меньших количествах [36]. Это связано с факторами риска, включая табак, алкоголь, возбудителями инфекции в полости рта, факторами окружающей среды и плохой гигиеной полости рта [37]. Диагностика злокачественных образований челюстно-лицевой области Клинический диагноз рака полости рта основывается на визуальной оценке и пальпации [38, 39], а затем на результатах биопсии и гистопатологической оценки [40, 41]. Эта клиническая оценка была расширена за счет использования магнитно-резонансной томографии и компьютерной томографии [36]; окрашивания толуидиновым синим [42–44], светового метода обнаружения [45], хемилюминесценции [46, 47] и флуоресценции [48]. Применение слюны для диагностики системных заболеваний получило мощный толчок в 2002 г. в результате финансирования программы Национального института стоматологических и черепно-лицевых исследований (NIDCR) Development and Validation Technologies for Saliva Based Diagnostics (Разработка и апробация технологий для диагностики на основе слюны). Целью программы является создание совместных научно-исследовательских групп, включающих инженеров с навыками в области нанотехнологий и микрофлюидных методов и ученых, занимающихся изучением биологии полости рта, для разработки портативных POC (Point-of-Care – диагностика у постели больного) диагностических платформ для быстрого обнаружения и анализа стоматологических биомаркеров [49].

40

Обзорные статьи

Относительно недавно определение биомаркеров в слюне стало новым подходом к диагностике ЗН полости рта, этапов развития, включая начальный процесс, распространение, рецидив и лечение: онкогены (C-myc, c-Fos, C-Jun), анти-онкогены (p53, p16), цитокины (TGF-β1, IL-8, и IL-1 β), факторы роста (VEGF, EGF и IGF), матриксные металлопротеиназы (ММП), подавляющие внеклеточный матрикс (ММП-1, MMП-2, MMП-9), маркеры гипоксии (HIF-α, CA-9), маркеры эпителиально-мезенхимального перехода (например, E-кадгерин, N-кадгерин и β-катенин), факторы эпителиальной опухоли (CYFRA 21-1), цитокератины (CK13, 14 и 16), микро-РНК молекулы и гиперметилирование генов, связанных с раком (p16 и DAP-K) [50–57]. Уровень биомаркеров MMP-8 и ММП-9 был повышен у пациентов с прогрессивным периодонтитом, что было очевидно при оценке различных сочетаний биомаркеров полости рта (например, MMP-8 и -9 и остеопротегерин) вместе с красным комплексом анаэробных патогенов пародонта (Porphyromonas gingivalis или Treponema denticola). Тяжесть заболевания также была предсказана при получении повышенных уровней в слюне MMP-8 и биопленки T._denticola. Этот подход доказал целесообразность мониторинга саливарных биомаркеров и реакции организма на болезни полости рта. Также исследования ведутся для применения этого подхода к длительному прогнозированию активности заболевания [58]. Ранее аналогичный POC диагностический подход был разработан в качестве портативного микрофлюидного устройства, состоящего из чипов на основе иммуноанализа для выявления биомаркеров заболеваний пародонта в слюне [59]. S. Kakoei et al. исследовали ксеростомию у 63 больных и ее эффект на качество жизни у больных раком головы и шеи после лучевой терапии. Нестимулированную слюну собирали в начале лечения, через 2, 4 и 6 нед и через 6 мес после окончания лечения. Результаты показали, что качество жизни ухудшилось по прошествии времени (p = 0,0001), ксеростомия усугубилась (p = 0,0001), но количественного изменения объема слюны не наблюдали (p = 0,23) [60]. Выводы Благодаря возможности получить аналогичную или идентичную информацию из образцов, взятых из полости рта, которые легко собрать и которые не требуют инвазивных процедур, в заборе крови пропадает необходимость. Диагностика по слюне является динамично развивающимся направлением медицины и превратилась в междисциплинарную науку, составляя большую часть области молекулярной диагностики [19]. Эти биомаркеры были определены с использованием молекулярного, транскриптомного, геномного и фенотипического методов, протеомики, метаболо-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

мики. Необходимо дальнейшее развитие и проверка этих биомаркеров для реализации в клинической диагностике с целью оказания помощи в ранней диагностике ЗН, оценки рисков и ответа на проведенное лечение. Усовершенствование списка биомаркеров ротовой жидкости зависит от их стабильности, точно-

Обзорные статьи

сти обнаружения, включая чувствительность и воспроизводимость анализов в клинической лаборатории, легкость их выполнения, высокую специфичность для определения заболевания и стадии его развития и экономическую эффективность целостности клиникодиагностических алгоритмов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Petersen P.E. Strengthening the prevention of oral cancer: the WHO perspective.

Community Dent Oral Epidemiol 2005;33(6):397–9.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012.

3. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2012.

4. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, Version 1.0. Lyon: IARC Press, 2001.

5. Peacock Z.S., Pogrel M.A., Schmidt B.L. Exploring the reasons for delay in treatment of oral cancer. J Am Dent Assoc 2008;139(10):1346–52.

6. Schantz S.P. Biologic markers, cellular differentiation, and metastatic head and neck cancer. Eur Arch Otorhinolaryngol 1993;250(8):424–8.

7. Schantz S.P. Carcinogenesis, markers, staging, and prognosis of head and neck cancer. Curr Opin Oncol 1993;5(3):483–90.

8. Sidransky D. Emerging molecular markers of cancer. Nat Rev Cancer 2002;2(3):210–9.

9. Ellison M.D., Campbell B.H. Screening for cancers of the head and neck: addressing the problem. Surg Oncol Clin N Am 1999;8(4):725–34.

10. Azuma M., Kasai Y., Tamatani T., Sato M. Involvement of p53 mutation in the development of human salivary gland pleomorphic adenomas. Cancer Lett 1992;65(1):61–71.

11. Streckfus C., Bigler L., Tucci M., Thigpen J.T. A preliminary study of CA15-3, c-erbB-2, epidermal growth factor receptor, cathepsin-D, and p53 in saliva among women with breast carcinoma. Cancer Invest 2000;18(2):101–9.

12. Corstjens PLAMMD. Point-of-care Diagnostics for infectious diseases. In: Wong D.T., editor. Saliva Diagnostics. Ames: Wiley-Blackwell, 2008. Pp. 243–254.

13. Farnaud S.J., Kosti O., Getting S.J., Renshaw D. Saliva: physiology and diagnostic potential in health and disease.

Scientific World Journal 2010;10:434–56.

14. Streckfus C., Bigler L. The use of soluble, salivary c-erbB-2 for the detection and post-operative follow-up of breast cancer in women: the results of a five-year translational research study. Adv Dent Res 2005;18(1):17–24.

15. Chen D.X., Schwartz P.E., Li F.Q. Saliva and serum CA 125 assays for detecting malignant ovarian tumors. Obstet Gynecol 1990;75(4):701–4.

16. Blackburn A.C., Hill L.Z., Roberts A.L. et al. Genetic mapping in mice identifies DMBT1 as a candidate modifier of mammary tumors and breast cancer risk.

Am J Pathol 2007;170(6):2030–41.

17. Braidotti P., Nuciforo P.G., Mollenhauer J. et al. DMBT1 expression is down-regulated in breast cancer. BMC Cancer 2004;4:46.

18. Zhаng L., Hуnsоn B.S., Cаmаrgо Р.М., Wong D.T. The clinical value of salivary biomarkers for periodontal disease.

Periodontol 2000. 2009;51:25–37.

19. Malamud D. Saliva as a diagnostic fluid.

Dent Clin North Am 2011;55(1):159–78.

20. Schmidt B., Engel E., Carstensen T. et al.

Quantification of free RNA in serum and bronchial lavage: a new diagnostic tool in lung cancer detection? Lung Cancer 2005;48(1):145–7.

21. Kopreski M.S., Benko F.A., Gocke C.D. Circulating RNA as a tumor marker: detection of 5T4 mRNA in breast and lung cancer patient serum. Ann N Y Acad Sci 2001;945:172–8.

22. Hasselmann D.O., Rappl G., Rössler M. et al. Detection of tumor-associated circulating mRNA in serum, plasma and blood cells from patients with disseminated malignant melanoma. Oncol Rep 2001;8(1):115–8.

23. Bryzgunova O.E., Skvortsova T.E., Kolesnikova E.V. et al. Isolation and comparative study of cell-free nucleic acids from human urine. Ann N Y Acad Sci 2006;1075:334–40.

24. Yoneda K., Iida H., Endo H. et al.

Identification of Cystatin SN as a novel tumor marker for colorectal cancer.

Int J Oncol 2009;35(1):33–40.

25. St. John M., Li Y., Zhou X. et al.

Interleukin 6 and interleukin 8 as potential biomarkers for oral cavity and oropharyngeal

squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130(8):929–35.

26. Li Y., St. John M.A., Zhou X. et al.

Salivary transcriptome diagnostics for oral cancer detection. Clin Cancer Res 2004;10(24):8442–50.

27. De Bont J.M., van Doorn J., Reddingius R.E. et al. Various components of the insulin-like growth factor system in tumour tissue, cerebrospinal fluid and peripheral blood of pediatric medulloblastoma and ependymoma patients. Int J Cancer 2008;123(3):594–600.

28. Johnson P.J., Lo Y.M. Plasma nucleic acids in the diagnosis and management of malignant disease. Clin Chem 2002;48(8):1186–93.

29. Neves A.F., Araújo T.G., Biase W.K. et al.

Combined analysis of multiple mRNA markers by RT-PCR assay for prostate cancer diagnosis. Clin Biochem 2008;41(14–15): 1191–8.

30. Honma H., Kanda T., Ito H. et al.

Squamous cell carcinoma-antigen messenger RNA level in peripheral blood predicts recurrence after resection in patients with esophageal squamous cell carcinoma. Surgery 2006;139(5):678–85.

31. El-Abd E., El-Tahan R., Fahmy L. et al.

Serum metastasin mRNA is an important survival predictor in breast cancer. Br J Biomed Sci 2008;65(2):90–4.

32. Voorzanger-Rousselot N., Goehrig D., Journe F. et al. Increased Dickkopf-1 expression in breast cancer bone metastases.

Br J Cancer 2007;97(7):964–70.

33. Siddiqua A., Chendil D., Rowland R. et al. Increased expression of PSA mRNA during brachytherapy in peripheral blood of patients with prostate cancer. Urology 2002;60(2):270–5.

34. Ogawa O., Iinuma M., Sato K. et al.

Circulating prostate-specific antigen mRNA during radical prostatectomy in patients with localized prostate cancer: with special reference to neoadjuvant hormonal therapy.

Urol Res 1999;27(4):291–6.

35. Zheng M., Li L., Tang Y.L. et al.

Biomarkers in tongue cancer: understanding the molecular basis and their clinical implications. Postgrad Med J 2010;86(1015):292–8.

36. Petersen P.E. Oral cancer prevention and control – the approach of the World Health

41

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И Organization. Oral Oncol 2009;45(4–5): 454–60.

37. Meurman J.H. Infectious and dietary risk factors of oral cancer. Oral Oncol 2010;46(6):411–3.

38. Fedele S. Diagnostic aids in the screening of oral cancer. Head Neck Oncol 2009 Jan 30;1:5.

39. Zakzerwska J.M., Hindle I., Speight P.M. Practical considerations for the establishment of an oral cancer screening programme. Commun Dent Health 1993;10(1):79–85.

40. Christian D.C. Computer-assisted analysis of oral brush biopsies at an oral cancer screening program. J Am Dent Assoc 2002;133(3):357–62.

41. Mehrotra R., Hullmann M., Smeets R. et al. Oral cytology revisited. J Oral Pathol Med 2009;38(2):161–6.

42. Güneri P., Epstein J.B., Ergün S., Boyacioğlu H. Toluidine blue color perception in identification of oral mucosal lesions. Clin Oral Investig 2011;15(3):337–45.

43. Onofre M.A., Sposto M.R., Navarro C.M. Reliability of toluidine application in the detection of oral epithelial dysplasia and in situ and invasive squamous cell carcinomas. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001;91(5):535–40.

44. Zhang L., Williams M., Poh C.F. et al.

Toluidine blue staining identifies high-risk primary oral premalignant lesions with poor outcome. Cancer Res 2005;65(17):8017–21.

42

1’2013

Обзорные статьи

45. Seoane Leston J., Diz Dios P. Diagnostic clinical aids in oral cancer. Oral Oncol 2010;46(6):418–22.

46. Kerr A.R., Sirois D.A., Epstein J.B. Clinical evaluation of chemiluminescent lighting: an adjunct for oral mucosal examinations. J Clin Dent 2006;17(3):59–63.

47. Epstein J.B., Silverman S. Jr, Epstein J.D. et al. Analysis of oral lesion biopsies identified and evaluated by visual examination, chemiluminescence and tolouidine blue. Oral Oncol 2008;44(6):538–44.

48. Onizawa K., Saginoya H., Furuya Y., Yoshida H. Fluorescence photography as a diagnostic method for oral cancer. Cancer Lett 1996(1);108:61–6.

49. Floriano P.N., Christodoulides N., Miller C.S. et al. Use of saliva-based nanobiochip tests for acute myocardial infarction at the point of care: a feasibility study. Clin Chem 2009;55(8):1530–8.

50. Zimmermann B.G., Park N.J., Wong D.T. Genomic targets in saliva. Ann N Y Acad Sci 2007;1098:184–91.

51. Xie H., Onsongo G., Popko J. et al.

Proteomics analysis of cells in whole saliva from oral cancer patients via value-added three-dimensional peptide fractionation and tandem mass spectrometry. Mol Cell Proteomics 2008;7(3):486–98.

52. Williams M.D. Integration of biomarkers including molecular targeted therapies in head and neck cancer. Head Neck Pathol 2010;4(1):62–9.

53. Sugimoto M., Wong D.T., Hirayama A. et al. Capillary electrophoresis mass spectrometry-based saliva metabolomics identified oral, breast and pancreatic cancerspecific profiles. Metabolomics 2010;6(1):78–95.

54. Lee J.M., Garon E., Wong D.T. Salivary diagnostics. Orthod Craniofac Res 2009;12(3):206–11.

55. Hu S., Arellano M., Boontheung P. et al.

Salivary proteomics for oral cancer biomarker discovery. Clin Cancer Res 2008;14(19):6246–52.

56. Bigler L.R., Streckfus C.F., Dubinsky W.P. Salivary biomarkers for the detection of malignant tumors that are remote from the oral cavity. Clin Lab Med 2009;29(1):71–85.

57. Bilodeau E., Alawi F., Costello B.J., Prasad J.L. Molecular diagnostics for head and neck pathology. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2010;22(1):183–94.

58. Ramseier C.A., Kinney J.S., Herr A.E. et al. Identification of pathogen and hostresponse markers correlated with periodontal disease. J Periodontol 2009;80(3):436–46.

59. Herr A.E., Hatch A.V., Giannobile W.V. et al. Integrated microfluidic platform for oral diagnostics. Ann N Y Acad Sci 2007;1098:362–74.

60. Kakoei S., Haghdoost А.А., Rad M. et al.

Xerostomia after radiotherapy and its effect on quality of life in head and neck cancer patients. Arch Iran Med 2012;15(4):214–8.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Оригинальное исследование

Анализ эффективности терапевтической программы с применением быстрых нейтронов с энергией 10,2 МэВ. Оптимизация и перспективы развития методики сочетанной фотонно-нейтронной терапии. Опыт Уральского центра нейтронной терапии Е.Ю. Кандакова1, Е.А. Пряхин2, А.В. Важенин1, Г.Н. Рыкованов3, Э.П. Магда 3, Г.В. Мокичев3, З.З. Мунасипов3, А.И. Кузнецова1, И.А. Важенин1 1

ГБУЗ «Челябинский окружной клинический онкологический диспансер» – Уральская клиническая база ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России; 2 ФГБУН «Уральский научно-практический центр радиационной медицины» ФМБА России, Челябинск; 3 ФГУП «Российский федеральный ядерный центр – Всероссийский НИИ технической физики им. акад. Е.И. Забабахина», Снежинск, Челябинская область Контакты: Елена Юрьевна Кандакова lukinaelena@list.ru

В Уральском центре нейтронной терапии проводится сочетанная фотонно-нейтронная терапия онкологическим больным с использованием гамма-установки ЭЛЛИТ-80 и нейтронного генератора НГ-12И. После модернизации генератора НГ-12И возникла необходимость повторного определения относительной биологической эффективности (ОБЭ) для целей оптимизации лучевого лечения больных. Экспериментально, по критерию выживаемости стволовых кроветворных клеток у мышей линии СВА с использованием экзотеста определена ОБЭ нейтронного излучения после модернизации оборудования, генерируемого установкой НГ-12И, по отношению к гамма-излучению, генерируемому установкой ЭЛЛИТ-80. В результате проведенного исследования установлено: величина коэффициента ОБЭ излучения установки НГ-12И, определяемая как соотношение равноэффективных доз (в нашем исследовании использовали D0), для острого режима облучения составил 1,53. При фракционированном облучении коэффициент ОБЭ нейтронного облучения составил 3,05. То есть суммарная доза нейтронного облучения, заменяющая в используемой схеме фотонно-нейтронной терапии 20 % гамма-облучения (13 Гр), составляет 4,26 Гр. Данные эксперимента позволили нам сделать вывод о возможной оптимизации ранее представленной схемы нейтронной терапии в сторону увеличения вклада нейтронов в общий курс лучевой терапии у определенной категории пациентов с радиорезистентными опухолями головы и шеи. Ключевые слова: рак, нейтронная терапия, опухоли головы и шеи, лучевая терапия Analysis of the efficiency of a therapeutic program using 10.2-MeV fast neutrons. Optimization and prospects of the development of a procedure for combined photon-neutron therapy. The experience of the Ural Center for Neutron Therapy E.Yu. Kandakova1, E.A. Pryakhin2, A.V. Vazhenin1, G.N. Rykovanov3, E.P. Magda 3, G.V. Mokichev3, Z.Z. Munasipov3, A.I. Kuznetsova1, I.A. Vazhenin1 1 Chelyabinsk District Clinical Oncology Dispensary, Ural Clinical Base, Russian X-ray Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia; 2 Ural Scientific-and-Practical Center for Radiation Medicine, Federal Biomedical Agency of Russia, Chelyabinsk; 3 Russian Federal Nuclear Center, E.I. Zababakhin All-Russian Research Institute of Technical Physics, Snezhinsk, Chelyabinsk Region The Ural Center for Neutron Therapy performs combined photon-neutron therapy for cancer patients, by applying an ELLIT-80 gamma unit and a NG-12I neutron generator. After modernization of the NG-12I generator, there was a need for redetermination of the relative biological efficiency (RBE) to optimize radiotherapy for the patients. An exotest was used to experimentally estimate RBE according to the survival criteria for stem hematopoietic cells in CBA mice after modernization of the equipment generated by the NG-12I unit with respect to the gamma radiation generated by the ELLIT-80 unit.

The investigation established that the RBE factor of NG-12I unit-induced radiation determined as the ratio of equally effective doses (our study used D0) was 1.53 for an acute radiation regimen. During fractional radiation, the RBE factor of neutron radiation was 3.05. That is to say, the total neutron radiation dose replacing 20 % gamma radiation (13 Gy) in the used photon-neutron therapy regimen is 4.26 Gy. The experimental findings have led us to conclude that the previously described neuron therapy regimen may be optimized, by increasing the contribution of neutrons to the total course of radiotherapy in a definite category of patients with radioresistant tumors of the head and neck.

Key words: cancer, neutron therapy, head and neck tumors, radiotherapy

43

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

В соответствии с уникальными конверсионными программами Челябинской области в 1996 г. стартовал один из пилотных проектов – современный высокотехнологичный Уральский центр нейтронной терапии (УЦНТ). В состав УЦНТ входят ГБУЗ «Челябинский окружной клинический онкологический диспансер» и Федеральный ядерный центр ВНИИ технической физики – ВНИИТФ (после 1992 г. – Российский федеральный ядерный центр (РФЯЦ)) им. акад. Е.И. Забабахина (Снежинск-Челябинск-70) [1, 2]. В течение 15 лет в центре успешно проходят клинические испытания, позволившие качественно изменить уровень радиологической помощи и вывести радиологическую службу области на передовые позиции. Накопленный мировой опыт и наш собственный клинический опыт по применению нейтронов в различных терапевтических программах позволил подняться на качественно новый уровень понимания возможностей и резервов нейтронной терапии в лечении злокачественных опухолей [2, 3]. До сегодняшнего времени нейтронная терапия опухолей различных локализаций остается исключительной передовой технологией в отечественной радиологии. Доказано преимущество как чистой дистанционной нейтронной терапии, так и различных вариантов сочетанной фотонно-нейтронной терапии (СФНТ) с применением редкоионизирующего излучения при лечении больных со злокачественными опухолями слюнной железы, околоносовых пазух, органов полости рта, распространенных форм рака гортани, глотки, некоторых видов сарком, отдельных форм рака молочной железы, железистого рака предстательной железы, а также рецидивных и неэпителиальных опухолей головы и шеи [3–7]. Анализ эффективности терапевтической программы с применением быстрых нейтронов В нашем центре СФНТ применяется с сентября 1999 г. К настоящему моменту пролечено 1058 больных с опухолями головы и шеи [3]. Первые непосредственные результаты, полученные в 1999–2003 гг., показали пре-

Оригинальное исследование

имущества сочетанной СФНТ по сравнению с гамматерапией. Полная ремиссия достигнута у 75,7 % больных, только у 2,1 % зафиксирован ранний рецидив и лишь у 7,9 % больных констатирована неизлеченность. У 93 % пациентов, закончивших лечение, достигнуто клиническое улучшение. Оценка общей эффективности СФНТ при наиболее часто встречающихся локализациях в области головы и шеи показала высокую эффективность данной методики при раке гортани, ротоглотки, слизистой полости рта, языка, пазухах носа (табл. 1). Полученные результаты способствовали оптимизации программ лучевого лечения. Полученные отдаленные обобщенные результаты при анализе эффективности СФНТ у 320 пациентов с местнораспространенным опухолевым процессом области головы и шеи указывают на статистически значимое увеличение общей и безрецидивной выживаемости. При местно-распространенных нерезектабельных опухолях СФНТ может быть методом выбора, как компонент комплексного или комбинированного лечения [2, 4, 5]. В сравнении со стандартной схемой лучевой терапии (ЛТ) при данной методике получены достоверно более высокие показатели эффективности. Общая выживаемость больных раком гортани составила 76 % в основной группе и 66 % в группе контроля (р < 0,005). Безрецидивная выживаемость на 30 % выше (65 % против 35 %). При опухолях околоушных слюнных желез 5-летняя безрецидивная выживаемость в основной и контрольной группах составила соответственно 40 и 14 % (p > 0,05). При опухолях глотки 5-летняя безрецидивная выживаемость после курса СФНТ выше на 18 ± 3 % (р = 0,002), чем при традиционных программах ЛТ. При злокачественных новообразованиях (ЗН) полости рта и языка проведение СФНТ увеличивает 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 11 ± 5 % и общую выживаемость на 17 %, в сравнении с фотонной терапией (р < 0,005). Пятилетняя безрецидивная выживаемость при ЗН носоглотки и околоносовых пазух в группе СФНТ составляет 62 %, в контрольной группе – 60 % (р > 0,05) (табл. 2).

Таблица 1. Непосредственные результаты лечения больных с опухолями головы и шеи в исследуемых группах в зависимости от локализации опухоли Основная группа

Контрольная группа Локализация

Регрессия опухоли < 50 %

> 50 %

100 %

11 (7 %)

19 (13 %)

119 (80 %)

0 (0 %)

1 (10 %)

1 (1,2 %)

Регрессия опухоли

р

100 %

> 50 %

< 50 %

Гортань

85 (57 %)

26 (18 %)

38 (25 %)

< 0,005

9 (90 %)

Околоушная слюнная железа

0 (0 %)

9 (42,8 %)

12 (57,2 %)

0,01

3 (12,5 %)

20 (83,3 %)

Глотка

80 (37,5 %)

82 (38,6 %)

50 (23,9 %)

0,002

2 (13,3 %)

0 (0 %)

13 (86,7 %)

Околоносовые пазухи, носоглотка

88 (83 %)

11 (10,4 %)

7 (6,6 %)

> 0,05

4 (4,4 %)

9 (13 %)

61 (82,6 %)

Полость рта

285 (45,9 %)

161 (25,9 %)

175 (29,2 %)

0,002

44

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Оригинальное исследование

1’2013

Накопленный клинический опыт подтвердил несомненную эффективность и безопасность СФНТ при ряде опухолевых локализаций. Различные результаты лечения больных, полученные в процессе анализа материала, свидетельствовали о дифференцированной эффективности нейтронов в отношении различных локализаций, при локальных и местно-распространенных процессах, что согласуется с данными литературы. Применяемая методика мультифракционирования лечения быстрыми нейтронами 10,2 МэВ позволила избежать серьезных лучевых повреждений у больных с опухолями различных локализаций. Оптимизация методики сочетаний фотонно-нейтронной терапии Однако оставался нерешенным ряд вопросов. Мы отметили высокую терапевтическую эффективность быстрых нейтронов для определенной опухолевой патологии и связь с распределением дозы нейтронов в зависимости от глубины залегания опухоли. У нас осталось противоречивое мнение об этапности гамма- и нейтронной терапии. Все вышеперечисленное указывало на необходимость продолжения научного поиска в направлении повышения эффективности воздействия нейтронного излучения на злокачественную опухоль, с применением новых радиобиологических схем лечения. Сформировалась цель исследования: улучшение результатов СФНТ больных с первичными и рецидивными радиорезистентными опухолями головы и шеи путем оптимизации ранее существовавшей терапевтической программы нейтронной терапии посредством увеличения вклада нейтронов и выбора объема облучения в программах нейтронной терапии, СФНТ в комбинированном и лучевом лечении ЗН.

В целях оптимизации СФНТ в 2011 г. мы перешли на новый уровень изучения эффективности быстрых нейтронов при увеличении вклада нейтронного излучения в общий курс ЛТ с 20 до 30–40 %. Учитывая прошедшую в УЦНТ в 2005 г. модернизацию оборудования и запланированное исследование, возникла необходимость повторного биологического эксперимента по определению относительной биологической эффективности (ОБЭ) нейтронного пучка, получаемого на нейтронном генераторе НГ-12И, установленном в УЦНТ. Целью проведения повторного эксперимента было экспериментальное определение ОБЭ нейтронного излучения, генерируемого установкой НГ-12И, по отношению к гамма-излучению, генерируемому установкой ЭЛЛИТ-80, по критерию выживаемости стволовых кроветворных клеток у мышей линии СВА с использованием экзотеста. ОБЭ – это безразмерная величина, равная отношению доз исследуемого и стандартного излучения (обычно рентгеновского излучения с энергией 180–250 кэВ), вызывающих одинаковый биологический эффект. Значение (величину, коэффициент) ОБЭ вычисляют из отношения сравниваемых доз по формуле: ОБЭ = DR/Dx, где DR – доза рентгеновского излучения, Dx – доза изучаемого излучения [7, 8]. В качестве основных количественных показателей при оценке биологического действия ионизирующих излучений принято использовать клоногенную способность клеток и повреждение хромосомного аппарата. Одной из наиболее удобных моделей является определение выживаемости стволовых кроветворных клеток методом экзо-

Таблица 2. Сравнительная характеристика безрецидивной выживаемости больных исследуемых групп в зависимости от локализации и периода наблюдения Основная группа, %

Контрольная группа, % Локализация

Годы

Годы p

11

22

33

44

55

11

22

33

44

55

88

80

73

68

68

Гортань T1N0–2

90

90

72

58

52

< 0,005

74

74

68

62

62

Гортань Т2N1–2

62

62

62

52

48

< 0,005

70

70

65

65

65

Гортань Т3–4N0–2

64

50

40

38

35

< 0,005

10

90

60

50

40

Околоушная слюнная железа

67

61

38

38

14

> 0,05

45

41

37

20

20

Глотка

30

25

16

16

16

0,002

86

72

68

68

62

Носоглотка и околоносовые пазухи

82

68

68

65

60

> 0,05

86

68

46

46

42

Полость рта

84

64

31

28

22

< 0,005

45

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

теста (при этом все феномены, выявленные для колониеобразующих клеток в селезенке (КОЕс), принято распространять на всю популяцию стволовых гемопоэтических клеток) [8, 9]. ОБЭ зависит от линейной передачи энергии, а также от дозы и ее распределения во времени. Так, при однократном облучении кривая выживаемости клеток, характеризующая действие рентгеновских лучей, имеет в начальном отрезке большое плечо, которое почти отсутствует на кривой, отражающей результат нейтронного облучения, но у последней несколько более крутой наклон конечного участка. В результате ОБЭ нейтронного излучения оказывается максимальной при меньших дозах (в зоне плеча), уменьшаясь с ростом дозы. Один и тот же эффект может быть достигнут при фракционированном облучении нейтронами в относительно меньших суммарных дозах по сравнению с суммарной дозой фракционированного рентгеновского или гамма-облучения [9, 10]. В качестве биологического объекта в исследовании использовали SPF-мышей линии СВА, выращенных в питомнике Пущино (аккредитация в системе AAALAC, ISO 90001 : 2000), в возрасте 3 мес. Масса самцов была 24–26 г, самок – 18–20 г. Определение выживаемости стволовых кроветворных клеток проводили с помощью метода экзотеста. Процедуру экзотеста проводили в точном соответствии с модификацией, предложенной А.Е. Переверзевым. Определение КОЕс в костном мозге у экспериментальных животных проводили непосредственно после последней экспозиции, а в группах «облученный контроль» – через сутки после последнего облучения. В первой серии экспериментов была проведена сравнительная оценка биологической эффективности нейтронного излучения НГ-12И и гамма-излучения установки ЭЛЛИТ-80 в условиях острого однократного облучения. Во 2-й серии экспериментов тестировали ОБЭ нейтронного излучения относительно гамма-излучения в условиях фракционированного воздействия. Выживаемость для острого однократного и фракционированного облучения рассчитывали по показателю концентрация КОЕс в костном мозге у мышей в процентах по отношению к соответствующему контролю. По полученным данным выживаемости КОЕс проводили регрессионный анализ зависимости выживаемости стволовых клеток от дозы. Коэффициент ОБЭ рассчитывали по отношению равно эффективных доз гамма-облучения и нейтронного облучения по критерию выживаемости КОЕс отдельно для однократного и фракционированного режимов воздействия. При остром воздействии на мышей нейтронным излучением установки НГ-12И наблюдается та же тенденция изменений показателей, однако снижение численности КОЕс и выживаемости этих клеток более выражено, чем в случае с острым гамма-облучением животных.

46

Оригинальное исследование

Таким образом, D0 для КОЕс костного мозга у мышей СВА при остром гамма-облучении животных на установке ЭЛЛИТ-80 составляет 0,88 Гр, а при остром нейтронном облучении на установке НГ-12И составляет 0,6 Гр. Экспериментально доказано, что D0 для КОЕс костного мозга у мышей СВА при фракционированном гамма-облучении животных на установке ЭЛЛИТ-80 составляет 1,99 Гр, а при фракционированном нейтронном облучении на установке НГ-12И составляет 0,65 Гр. Доза D0 КОЕс в костном мозге у мышей линии СВА при однократном остром гамма-облучении составила 0,88 Гр, а при фракционированном гаммаоблучении – 1,99 Гр, т. е. в 2 раза выше, чем при однократном. Это свидетельствует о процессах пострадиационного восстановления в интервалах времени между фракциями. Об этом же свидетельствует и уменьшение угла наклона прямой, отображающей зависимость «доза – эффект» при фракционированном гамма-облучении относительно линии зависимости «доза – эффект» при остром гамма-облучении (см. рисунок). Коэффициент относительной биологической эффективности нейтронного излучения установки НГ12И при остром режиме облучения составил: D0(γ) /D0(n) = 0,88 Гр / 0,6 Гр = 1,53 (6). Дозы D0 КОЕс при остром однократном нейтронном облучении и фракционированном облучении равнялись соответственно 0,6 и 0,65 Гр. То есть при фракционировании нейтронного облучения практически не наблюдается изменения данного показателя. На графике линии зависимости «доза – эффект» при остром и фракционированном нейтронном облучении практически совпадают, что позволяет говорить об отсутствии значимого восстановления в этом случае. Коэффициент ОБЭ нейтронного излучения установки НГ-12И при фракционированном режиме облучения составил: D0(γ) /D0(n) = 1,99 Гр / 0,64 Гр = 3,05. Таким образом, для нейтронного излучения, генерируемого установкой НГ-12И, величина ОБЭ, определяемая как соотношение равно эффективных доз (D0), для острого режима облучения составляет 1,53; для фракционированного режима облучения – 3,05. Ранее принятая и тиражируемая схема СФНТ онкологических больных в УЦНТ предусматривает лучевое воздействие в суммарной дозе 65–70 Гр, из которых доля нейтронного облучения составляет 20 %. Это предполагает, что воздействие в суммарной дозе 13 Гр гамма-облучения должно быть заменено на равноэффективное нейтронное облучение. Экспериментально определено, что коэффициент ОБЭ для фракционированного облучения, с использо-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Оригинальное исследование

ется анализ сравнительной эффективности степени регрессии опухоли в 2 терапевтических программах.

Зависимость выживаемости КОЕс в костном мозге у мышей линии СВА от дозы при остром и фракционированном облучении

ванием установки НГ-12И, составил 3,05. То есть суммарная доза нейтронного облучения, заменяющая в используемой схеме фотонно-нейтронной терапии 20 % гамма-облучения, будет равна: Dn = 13 Гр / 3,05 = 4,26 Гр. Таким образом, с учетом рассчитанного в данном исследовании коэффициента ОБЭ соответствующая суммарная доза нейтронного облучения должна составить 4,26 Гр. Поскольку нейтронное облучение злокачественных опухолей в УЦНТ проводится в течение 4 сут по 1 фракции (всего 4 фракции), то доза 1 фракции нейтронного облучения должна составлять 1,07 Гр в сутки. С учетом рассчитанного в данном исследовании коэффициента ОБЭ у определенной категории пациентов с 2011 г. стала применяться схема 0,5 Гр × 2 раза в день до суммарной очаговой дозы 4,0 Гр (вместо применяемой ранее по 0,3 гр × 2 раза в сутки. Доза нейтронного облучения в сутки составляет 1,0 Гр в новой схеме против 0,6 Гр по ранее принятой методике. Мы продолжаем накапливать опыт оптимизации лечения с увеличением вклада нейтронов в общий курс ЛТ. На сегодняшний день пролечено 30 пациентов. В когорту больных по проведению данной методики входят пациенты с ЗН, показавшие высокий процент регрессии опухоли при проведении СФНТ по стандартной методике (рак гортани Т2N1–2, Т3–4N0–2, рак околоушной слюнной железы, рак слизистой полости рта, внутрикожные метастазы рака молочной железы в области рубца). При оценке непосредственного эффекта мы не отметили более выраженных ранних лучевых реакций. Продолжа-

Перспективы В дальнейшем мы планируем внедрить диалоговую систему дозиметрического планирования, ядро которой составляет программа расчета поглощенной дозы. Одной из таких систем является разработанная в Idaho National Engineering and Environmental Laboratory (INEEL) программа SERA (Simulation Environment for Radiotherapy Applications), которую предстоит адаптировать для планирования лечения в УЦНТ. Программа SERA обеспечивает принципиально новый уровень дозиметрического планирования за счет наиболее адекватного описания всего процесса облучения. Для получения топометрической информации о пациенте используется многослойное сканирование пораженной области при томографическом обследовании и новый метод реконструкции геометрии пациента по результатам сканирования. Эта информация вместе с детальным описанием источника излучения и системы модификации пучка являются исходными данными для расчета методом Монте-Карло распределения поглощенной дозы. Достоверность результатов расчета обеспечивается использованием новейших ядерных данных и детальным моделированием всего процесса распространения излучения в системе «источник + пациент». Программа SERA передана американской стороной по лицензионному соглашению между INEEL и ООО «Стрела» в виде исполняемых кодов вместе с документацией. Программа представляет собой комплекс взаимосвязанных программ-модулей, обеспечивающих весь цикл составления плана лечения пациента. Заключение Учитывая полученные ранее отдаленные результаты эффективности СФНТ, обоснована целесообразность индивидуального подхода к увеличению вклада нейтронного излучения в программах нейтронной терапии и СФНТ у пациентов с радиорезистентными опухолями головы и шеи. При местно-распространенном раке гортани, полости рта, слюнной железы вклад быстрых нейтронов в общий курс ЛТ должен быть не менее 30–40 %. Применение новой системы дозиметрического планирования поглощенной дозы быстрых нейтронов на установке НГ-12И позволит проводить адекватное, конформное облучение опухоли при воздействии на нее быстрых нейтронов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Важенин А.В. Радиационная онкология. Организация, тактика, пути развития. М.: Изд-во РАМН, 2003. 236 с.

2. Важенин А.В., Рыкованов Г.Н. Уральский центр нейтронной терапии: история создания, методология, результа-

ты работ. М.: Изд-во РАМН, 2008. 144 c.

3. Голдобенко Г.В., Костылев В.А. Актуальные проблемы радиационной онко-

47

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И логии и пути их решения. М., 1994.

4. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С., Втюрин Б.М. и др. Быстрые нейтроны реактора в сочетанной гамма-нейтронной терапии больных раком органов полости рта и ротоглотки. Российский онкологический журнал 2000;6:4–7.

5. Куценко С.А. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. СПб.: Фолиант, 2004.

48

1’2013

Оригинальное исследование

6. Магда Э.П., Литвин В.И., Кандиев Я.З. и др. Дозиметрические характеристики пучка излучения установки НГ-12. В сб. трудов: Применение нейтронов в онкологии. Томск: НТЛ, 1998. 72 с.

7. Мусабаева Л.И., Лисин В.А. Режим фракционирования дозы при лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ злокачественных опухолей различных локализаций. В сб. трудов: Применение нейтронов

в онкологии. Томск: НТЛ, 1998. 72 с.

8. Переверзев А.Е. Кроветворные колониеобразующие клетки и физические стресс-факторы. Л.: Наука, 1986.

9. Шайн А.А. Онкология. Учебник для студентов медицинских вузов. М.: МИА, 2004. 544 с.

10. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А. Клиническая радиобиология. М.: Медицина, 1992.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Клинические случаи

Эхинококкоз с поражением мягких тканей шеи. Клиническое наблюдение А.С. Аладин, Е.В. Кутубулатова, В.А. Семенов, Г.А. Крохалев, К.С. Шумилина ГБУЗ ЧОКОД Контакты: Александр Сергеевич Аладин Aladindoctorru@mail.ru

Кисты шеи достаточно часто встречаются в практике хирурга, в том числе онколога, занимающегося лечением патологии головы и шеи. В то же время существуют редкие поражения органов и мягких тканей шеи. В частности, эхинококкоз мягких тканей шеи является необычной локализацией для гидатидозной кисты. Описания такого поражения встречаются в литературе лишь в виде единичных сообщений. Представленное клиническое наблюдение гидатидозной кисты иллюстрирует разнообразие патологии шеи. Ключевые слова: опухоли головы и шеи, кисты шеи, гидатидозные кисты, эхинококкоз Hydatid disease involving cervical soft tissues: clinical case A.S. Aladin, E.V. Kutubulatova, V.A. Semenov, G.A. Krokhalev, K.S. Shumilina Chelyabinsk District Clinical Oncology Dispensary Neck cysts are rather commonly encountered in the practice of a surgeon, including an oncologist, who treats diseases of the head and neck.

At the same time there are rare involvements of the organs and soft tissues of the neck. In particular, echinococcosis of neck soft tissues is an unusual site for hydatid cyst. Accounts of this involvement are found only as single communications in the literature. The presented case of hydatid cyst illustrates a variety of neck abnormalities.

Key words: head and neck tumors, neck cysts, hydatid cysts, echinococcosis

Эхинококкоз – достаточно распространенное и известное паразитарное эндемическое заболевание, встречающееся в регионах с развитым сельским хозяйством. Биология паразита, пути и механизмы заражения человека хорошо изучены [1–6]. В подавляющем большинстве случаев поражаются печень, легкие, головной мозг [2, 6]. Инвазия других органов (сердце, щитовидная железа и др.), костей, мягких тканей описана в литературе в качестве редких клинических наблюдений, частота таких поражений составляет от 0,5 до 5,4 % по данным разных авторов [7–11]. Случаи гидатидозного внеорганного поражения тканей головы и шеи встречаются в единичных сообщениях [12–18]. В своей практике мы встретились с редким поражением головы и шеи – гидатидозной эхинококковой кистой мягких тканей задней поверхности шеи. Клинический пример Пациентка С., 31 год, госпитализирована в 4-е онкологическое отделение ГБУЗ «Челябинский окружной клинический онкологический диспансер» с жалобами на наличие опухолевидного образования задней поверхности шеи. Из анамнеза известно, что впервые образование на задней поверхности шеи обнаружила случайно, приблизительно 3 мес назад. Обследование прошла в лечебном учреждении по месту жительства. На ультразвуковом исследовании (УЗИ)

задней поверхности шеи обнаружено кистозное образование овоидной формы с четкими ровными контурами однородной структуры, размером 6,8 × 2,6 см, при цветном доплеровском картировании аваскулярное (рис. 1).

Рис. 1. Эхографическое изображение кисты задней поверхности шеи

49

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Рис. 2. Герминативная оболочка гидатидозной кисты

Клинические случаи

1’2013

Рис. 3. Фиброзная капсула гидатидозной кисты

а

б

в

г

Рис. 4. Микроскопическая картина удаленной герминативной и фиброзной капсул паразитарной кисты задней поверхности шеи: а – хитиновая оболочка паразита, окраска ШИК-реакция, ув. × 100; б – стенка кисты (фиброзная оболочка с воспалительным инфильтратом и зоной некроза), окраска гематоксилином и эозином, ув. × 100; в – состав воспалительного инфильтрата: гигантские многоядерные клетки; окраска гематоксилином и эозином, ув. × 400; г – состав воспалительного инфильтрата: эозинофилы; окраска гематоксилином и эозином, ув. × 400

50

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Рис. 5. Тело паразита в просвете кисты. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. × 400

В лечебном учреждении была выполнена пункция кистозного образования, заключение цитолога: бесклеточный хлопьевидный материал, скопления эритроцитов, встречаются разрозненные единичные лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, клетки плоского эпителия. С диагнозом «киста шеи» пациентка направлена в 4-е онкологическое отделение ГБУЗ ЧОКОД для хирургического лечения. При осмотре и пальпации на задней поверхности шеи, слева от средней линии определяется опухолевидное образование размером 7 × 5 см, подвижное, безболезненное, плотно-эластичной консистенции. Кожа над образованием не изменена, подвижная. Изменений со стороны органов дыхания и брюшной полости при клиническом осмотре не обнаружено. На рентгенографии органов грудной клетки патологии не найдено. УЗИ брюшной полости не выполняли. Операция проведена 17.01.2013. Под наркозом выполнен Г-образный разрез кожи задней поверхности шеи над образованием. После мобилизации мышц шеи (левая трапециевидная, левая ременная мышца, полуостистая мышца) обнаружено кистозное образование размером

Клинические случаи

7 × 5 см. Расположено оно левее от средней линии шеи, на остистых отростках шейных позвонков, проникая в пространство между левой полуостистой мышцей головы и левой полуостистой мышцей шеи. Образование имеет плотную капсулу. При пункции образования было получено 60 мл жидкости, причем первые 20 мл жидкости были прозрачные («слеза»), последующее содержимое мутное с примесью хлопьев белого цвета. После опорожнения полости кисты ее оболочка рассечена продольно, при этом обращает на себя внимание толщина стенки – до 5 мм. При ревизии в полости кисты располагалась «внутренняя» оболочка (рис. 2). Цитологическое исследование удаленной жидкости показало наличие сколексов эхинококка. Учитывая такие необычные операционные находки и результат цитологического исследования жидкости из полости кисты – диагноз эхинококкоза не вызывал сомнений. Поэтому была удалена и фиброзная оболочка кисты, которая простиралась от II шейного позвонка до I грудного позвонка (рис. 3). Гистологическое исследование подтвердило операционный диагноз (рис. 4 и 5). В послеоперационном периоде больной выполнено УЗИ печени. В IV сегменте обнаружено кистозное образование 75 × 54 мм, структура которого соответствовала эхинококковому поражению. При определении антител к эхинококку титр антител к антигену эхинококка IgG – 1/400 (диагностически значимый титр). Заключение Данный клинический пример иллюстрирует крайне редкую патологию головы и шеи – гидатидозный эхинококкоз мягких тканей задней поверхности шеи. В то же время он показывает, насколько разнообразными могут быть поражения головы и шеи и с чем может встретиться онколог в своей повседневной практике. Мы считаем, что при кистозных образованиях шеи, особенно при нетипичных локализациях, целесообразно выполнять УЗИ органов брюшной полости для исключения кистозного поражения органов этой области.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Бронштейн А.М., Малышев Н.А., Жаров С.Н. и др. Эхинококкозы (гидатидозный и альвеолярный) – пограничная проблема медицинской паразитологии и хирургии (обзор и собственные наблюдения). Российский медицинский журнал 2012;3:50–3.

2. Ветшев П.С., Мусаев Г.Х. Эхинококкоз: современный взгляд на состояние проблемы. Анналы хирургической гепатологии 2006;11(1):111–7.

3. Захарова Н.Е., Потапов А.А., Елисеева Н.М. и др. Множественный эхинококкоз головного мозга, сердца и почек. Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко 2011;1:57–65.

4. Коваленко Ф.П. Экспериментальные модели эхинококкозов: оптимизация и применение в разработке новых методов диагностики, профилактики и лечения эхинококкозов человека и животных. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1998.

5. Кузнецов Н.И. Гельминтозы. Российский семейный врач 2010;4:13–23.

6. Guidelines for treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. Who Informal Working Group on Echinococcosis.

Bull World Health Organ 1996;74:231–42.

7. Андрияничева Е.Н., Пустовитова Т.С., Веселова Т.Н. и др. Случай изолированного эхинококкоза сердца (клиническое наблюдение). Медицинская визуализация 2004;4:104–7.

51

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 8. Ахмедов Р.А., Исамухамедов Ш.Ш., Каримов Ш.Н., Усманов А.К. Хирургическое лечение постэмбологенной окклюзии хитиновой оболочкой эхинококковой кисты бедренных артерий правой нижней конечности. Хирургия 2008;1:55–6.

9. Бражникова Н.А., Цхай В.Ф., Марьина М.Е. и др. Хирургическое лечение осложненного эхинококкоза щитовидной железы. Хирургия 2010;6:58–60.

10. Кургинян Р.М., Ананикян П.П. Редкие случаи первичной эхинококковой кисты щитовидной железы. Хирургия 2008;9:61–3.

52

1’2013

Клинические случаи

11. Калимуллин Н.Н., Зайнеева Л.И., Зайнеев Р.М. и др. Лучевая диагностика эхинококкоза мягких тканей бедра (клиническое наблюдение). Медицинская визуализация 2007;4:118–21.

12. Akal M., Kara M. Primary hydatid cyst of the posterior cervical triangle. J Laryngol Otol 2002;116(2):153–5.

13. Baglam T., Karatas E., Durucu C. et al.

Primary hydatid cyst of the infratemporal fossa. J Craniofac Surg 2009;20(4):1200–1.

14. Eroğlu A., Atabekoğlu S., Kocaoğlu H. Primary hydatid cyst of the neck. Eur Аrch Оtorhinolaryngol 1999;256(4):202–4.

15. Gluncić I., Roje Z., Bradarić N. et al. Primary echinococcosis of the sternocleidomastoid muscle. Croat Med J 2001;42:196–8.

16. Iynen I., Sogut O., Guldur M.E. et al.

Primary hydatid cyst: an unusual cause of a mass in the supraclavicular region of the neck. J Clin Med Res 2011 Feb 12;3(1):52–4.

17. Sultana N., Hashim T.K., Jan S.Y. et al.

Primary cervical hydatid cyst: a rare occurrence. Diagn Pathol 2012;7:157.

18. Yumusakhuylu A.C., Yilmaz A.S., Devecioglu I., Oysu C. Management of a pterygopalatine fossa hydatid cyst. Auris Nasus Larynx 2012 Oct;39(5):537–9.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Клинические случаи

Ацинозноклеточная карцинома малых слюнных желез. Случай из практики О.А. Саприна, М.А. Кропотов, Т.Т. Кондратьева НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Оксана Александровна Саприна isabekian@mail.ru Ацинозноклеточные карциномы (АКК) составляют от 5 до 11 % всех случаев рака слюнных желез. АКК развиваются из резервных клеток-предшественников терминальных и вставочных протоков желез. Опухоль возникает как результат неопластической пролиферации и аберрантной дифференцировки резервных плюрипотентных клеток, которые в норме находятся в области перехода концевых отделов (ацинусов) во вставочные протоки долек слюнной железы и/или в самих вставочных протоках зрелых слюнных желез. Преимущественно АКК поражают большие слюнные железы, в литературе описаны единичные случаи поражения малых слюнных желез. В настоящей статье представлен клинический случай АКК малых слюнных желез. Ключевые слова: ацинозноклеточные карциномы, малые слюнные железы Acinic cell carcinoma of the minor salivary glands: a case report O.A. Saprina, M.A. Kropotov, T.T. Kondratyeva Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Acinic cell carcinomas (ACC) constitute 5 to 11 % of all salivary gland cancers. ACCs arise from the reserve precursor cells of the terminal and intercalated ducts. The tumor results from the neoplastic proliferation and aberrant differentiation of reserve pluripotent cells that are normally located in the transition of acini into the intercalated ducts of the salivary gland and/or into the intercalated ducts proper of mature salivary glands. ACCs chiefly affect the major salivary glands; sporadic cases of its involvement of the minor salivary glands have been described in the literature. This paper presents a clinical case of ACC of the minor salivary glands.

Key words: acinic cell carcinomas, minor salivary glands

Новообразования слюнных желез представляют небольшую, но весьма разнообразную группу и составляют 1–5 % среди всех опухолей человека. В то же время среди опухолей головы и шеи на их долю приходится 10–15 % опухолевых заболеваний рассматриваемой локализации. Ацинозноклеточная карцинома (АКК) занимает 3-е место среди злокачественных эпителиальных опухолей, после мукоэпидермоидной карциномы и неуточненной аденокарциномы. На долю АКК приходится 17 % всех первичных злокачественных образований слюнных желез и 6 % всех опухолей слюнных желез [1]. В 2004 г. в России число больных с впервые установленным диагнозом «злокачественное образование больших слюнных желез» составило у мужчин 0,24 %, среди женщин 0,20 % на 100 000 населения [2]. К этой группе новообразований применяли множество терминов, оценивая их характер от доброкачественных, промежуточных форм и до признания злокачественного характера заболевания [3, 4]. АКК чаще всего расположены в околоушных (более 85 %) и поднижнечелюстных слюнных железах. Кроме того, в единичных случаях опухоль обнаружена в подъязычной железе. На долю других локализаций АКК приходится около 9 %, малые слюнные железы поражаются крайне редко [5]. Описаны АКК придаточных пазух носа.

Мы приводим клинический случай лечения АКК малых слюнных желез. Больная К., 69 лет, обратилась в поликлинику НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН 10.04.2008 с диагнозом плеоморфная аденома из малых слюнных желез левой щеки. Из анамнеза известно, что пациентка считает себя больной в течение 10 лет, когда обнаружила образование на слизистой оболочке левой щеки, в 2008 г. отмечен быстрый рост. Обратилась к врачу по месту жительства, где была произведена пункция, при цитологическом заключении пункционного материала – плеоморфная аденома. Обратилась в РОНЦ на консультацию. При объективном обследовании выявлена деформация нижней зоны лица слева, в толще левой щеки у угла рта определяется опухоль 4,0 × 2,5 см, с нечеткими контурами, плотной консистенции, болезненная, смещаемая при пальпации, слизистая над опухолью не изменена (рис. 1, 2). Лимфатические узлы шеи с 2 сторон не пальпируются. При пересмотре цитологических препаратов диагностирована АКК (рис. 3). По данным инструментальных методов исследования: данных за регионарное и отдаленное метастазирование не получено.

53

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Клинические случаи

Рис. 1. Больная К. Деформация щеки

Рис. 4. Этап удаления опухоли

Рис. 2. Та же больная. Внешний вид опухоли

Рис. 5. Вид после удаления опухоли

а

б

Рис. 3. АКК слюнной железы: а – окраска по Лейшману, ув. × 40; б – окраска по Лейшману, ув. × 1000

13.05.2008 произведено хирургическое лечение в объеме удаления опухоли с резекцией тканей левой щеки с пластикой дефекта местными тканями (рис. 4, 5). При гистологическом исследовании операционного материала подтверждена АКК (рис. 6). Послеоперационный период гладкий. Выписана на 7-е сутки после хирургического лечения в удовлетворительном состоянии. В настоящее время наблюдается более 3,5 лет без признаков прогрессирования болезни (рис. 7). Пациентка 54

Рис. 6. Макропрепарат АКК малой слюнной железы

чувствует себя удовлетворительно, жалоб не предъявляет, реабилитирована. Обсуждение АКК – редко встречающаяся опухоль слюнных желез. По данным некоторых исследователей, она составляет 17 % первичных злокачественных опухолей

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Клинические случаи

Рис. 7. Внешний вид больной К. через 6 мес после лечения

слюнных желез и 6 % всех (в том числе доброкачественных) новообразований слюнных желез [1]. Гистологически АКК была впервые описана D. Нассе в 1892 г. [6]. В связи с неагрессивным течением, характерным для большинства АКК, эту опухоль считали доброкачественной вплоть до 1953 г., затем она была отнесена к злокачественным [7, 8]. В 1972 г. все ацинозноклеточные новообразования были классифицированы в Международной классификации болезней (Онкология) как «ацинозноклеточные опухоли» [4]. Во 2-м издании ацинозноклеточные новообразования были отнесены к истинным аденокарциномам. В литературе описаны лишь единичные наблюдения АКК малых слюнных желез. Клиническая картина АКК неспецифична, основным методом диагностики явля-

ется тонкоигольная аспирационная биопсия с последующим цитологическим исследованием полученного материала. При I стадии заболевания показано хирургическое лечение, во всех остальных случаях необходимо использовать комбинированный метод. Однако основным условием хирургического лечения является удаление опухоли в пределах здоровых тканей, что позволяет снизить риск рецидивирования. Вывод Представленное нами наблюдение демонстрирует крайне редко встречающийся вид опухоли, отражает возможность и целесообразность выполнений органосохранных радикальных операций при I стадии заболевания с удовлетворительными отдаленными результатами.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ellis G.L., Auclair P.L. Malignant epithelial tumors: Armed Forces Institute of Pathology, editors. Atlas of tumor pathology: tumors of the salivary glands, third series fascicle 17. Bethesda (MD): Universities Associated for Research and Education in Pathology Inc., 1996. P. 183.

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2004 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2006;17(3–1):45–77.

3. Glassman L.M. The mucoepidermoid tumour of the minor salivary glands.

Diastema 1983;11:11–6.

4. Seifert G., Sobin L.H. Histological Typing of Salivary Gland Tumours. World Health Organization International Histological Classification of Tumours. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1991. Pp. 17–19.

5. Pinkston J.A., Cole P. Incidence rates of salivary gland tumors: results from a population-based study. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;120(6):834–40.

6. Nasse D. Die Geschwulste der Speicheldrusen und verwandte Tumoren des Kopfes. Arch Klin Chir 1892;44:233–302.

7. Spafford P.D., Mintz D.R., Hay J. Acinic cell carcinoma of the parotid gland: review and management. J Otolaryngol 1991;20:262–6.

8. Cornog J.L., Gray S.R. Surgical and clinical pathology of salivary gland tumors.

Rankow R.M., Polayes I.M., eds. Diseases of the salivary glands. Philadelphia: WB Saunders, 1976. Pp. 99–142.

55

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Клинические случаи

Метастаз лейомиосаркомы в основание черепа, проявившийся синдромом затылочного мыщелка. Описание случая М.А. Степанян, В.А. Черекаев, А.Б. Кадашева, Д.Л. Ротин, Е.Р. Ветлова ФГБУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН, Москва Контакты: Мушег Агоевич Степанян mastepanyan@mail.ru

Синдром затылочного мыщелка (СЗМ) – редкий и малоизвестный неврологический синдром, патогномоничный для метастатического поражения мыщелка затылочной кости. У больных с онкологическим анамнезом появление СЗМ служит первым достоверным признаком вторичного поражения атланто-окципитального сочленения. Раннее выявление метастазов основания черепа позволяет своевременно применять лучевые методы лечения и избегать хирургических вмешательств. Ключевые слова: синдром затылочного мыщелка, метастаз, основание черепа, лейомиосаркома Skull base leiomyosarcoma metastasis manifesting itself as occipital condyle syndrome. A case report M.A. Stepanyan, V.A. Cherekaev, A.B. Kadasheva, D.L. Rotin, E.R. Vetlova Acad. N.N. Burdenko Neurosurgery Research Institute, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The occipital condyle syndrome (OCS) is a rare and little-known neurological syndrome pathognomonic of metastatic involvement of the occipital condyle. OCS is the first significant sign of secondary involvement of the atlantooccipital joint in patients with a history of cancer. The early detection of skull base metastases permits timely use of radiation treatments and avoidance of surgical interventions.

Key words: occipital condyle syndrome, metastasis, skull base, leiomyosarcoma

Введение Синдром затылочного мыщелка (СЗМ), обусловленный метастатическим поражением основания черепа, развивается при локализации патологического очага в области затылочного мыщелка [1]. Впервые СЗМ был описан H.S. Greenberg в 1981 г. Наблюдая 43 случая метастатических опухолей основания черепа различной локализации, автор выделил 5 характерных симптомокомплексов – офтальмический, селлярно-параселлярный, средней черепной ямки, югулярный, затылочного мыщелка [1]. В последующих описаниях метастазов основания черепа прочие авторы также придерживались данной классификации. СЗМ встречается при метастазах основания черепа относительно часто – от 10 до 21 % случаев. По данным H.S. Greenberg, СЗМ наблюдался в 21 % случаев, по наблюдениям F. Laigle-Donadey – в 16 %, по исследованиям K. Mitsuya – в 10 % случаев [1–3]. СЗМ является одним из стереотипных и легко узнаваемых синдромов поражения основания черепа [4]. Характерной особенностью служит сочетание одностороннего периферического пареза подъязычного нерва с болями в шейно-затылочной области со стороны поражения, усиливающимися при поворотах головы [1, 4]. У больных с известным онкологическим анамнезом проявление СЗМ служит достоверным признаком метастаза в основание черепа. До 30 % случаев СЗМ является первым проявлением онкологического заболевания [5].

56

Описание случая Больная, 57 лет, поступила в клинику с жалобами на постоянные боли в правой затылочной области, распространяющиеся в правую лобную область, усиливающиеся при поворотах головы. Больная также отмечала отклонение языка вправо и нарушение артикуляции (рис. 1). Из анамнеза известно, что в сентябре 2011 г. пациентка перенесла экстирпацию матки и верхней трети влагалища с придатками в связи с лейомиосаркомой тела матки. В регионарных лимфатических узлах признаков опухолевого роста не было обнаружено. После операции проведена дистанционная гамма-терапия. Через 3 мес после экстирпации матки появились боли в правой затылочной области, иррадиирующие в правую лобную область. Через 10 дней после появления болей стала нечеткой речь, больная обратила внимание на отклонение языка вправо. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастированием выявлена опухоль краниовертебрального перехода справа. Опухоль располагалась в основном экстракраниально, распространялась на чешую затылочной кости, на правый мыщелок и интракраниально. Опухоль интенсивно негомогенно накапливала контрастное вещество (рис. 2). При компьютерной томографии (КТ) выявлено разрушение чешуи затылочной кости без признаков деструкции мыщелка (рис. 3). Сцинтиграфия костей показала накопления радиофармпрепарата только в проекции опухоли.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Рис. 1. Гемиатрофия языка и девиация в сторону поражения подъязычного нерва

а

б

Рис. 2. МРТ-картина крупного метастатического узла в краниовертебральном переходе справа в аксиальной (а) и коронарной (б) проекциях. Опухоль негомогенно интенсивно накапливает контрастное вещество

а

б

Рис. 3. При КТ в костном окне визуализируются: а – изменение сигнала с губчатого вещества затылочного мыщелка и б – деструкция чешуи затылочной кости

Клинические случаи

При осмотре больной в неврологическом статусе был выявлен периферический парез XII нерва справа, проявляющийся гипотрофией правой половины языка и легкой дизартрией; также определялась болезненность при пальпации в шейно-затылочной области справа, нарастание болей при поворотах головы. С целью гистологической верификации опухоли и уменьшения ее объема произведено нейрохирургическое вмешательство. В положении больной на операционном столе лежа на спине с поворотом головы влево выполнен линейный парамедианный разрез в правой затылочной области. Под мышцами шеи выявлена плотная округлая практически аваскулярная опухоль серой окраски. Опухоль отделена от окружающих здоровых тканей и удалена фрагментированием. После удаления основной массы опухоли обнажилось правое атланто-окципитальное сочленение. Признаков деструкции мыщелка затылочной кости не обнаружено. Выполнена резекция пораженных участков чешуи затылочной кости до визуально здоровой костной ткани. Удалены интракраниальные части опухоли до здоровой твердой мозговой оболочки. Твердая мозговая оболочка не была проращена опухолью, не вскрывалась. После оперативного вмешательства регрессировали боли в шейно- затылочной области. Сохранялись признаки периферического пареза правого подъязычного нерва. Гистологически и иммуногистохимически определен метастаз лейомиосаркомы В клетках опухоли выявлена положительная экспрессия виментина, гладкомышечного актина и десмина (рис. 4). Экспрессии меланоцитарного маркера НМВ-45, общего лейкоцитарного антигена CD45, ЕМА, цитокератинов СК7 и СК20, а также экспрессии миогенина не выявлено. После операции проведен курс стереотаксической радиотерапии на область остаточной опухоли и послеоперационного ложа задней черепной ямки с краевым захватом 2 мм. Облучение осуществлялось на линейном ускорителе Novalis с микромультилепестковым коллиматором. Облучение проводилось с 8 фигурных полей с 1 изоцентром. Проведено 7 фракций по 5 Гр до средней суммарной очаговой дозы 35 Гр. При контрольной МРТ через 3 мес после курса лучевой терапии (ЛТ) выявлена положительная динамика в виде выраженного регресса остаточной опухоли в области краниовертебрального перехода справа (рис. 5). Обсуждение В литературе описаны разные причины изолированного поражения подъязычного нерва, среди которых опухоли носоглотки, ствола головного мозга, травмы и огнестрельные ранения краниовертебрального перехода, нейропатия Guillain–Barre, рассеянный склероз, истерия, мальформация Киари [6]. Анализируя 100 случаев за 26 лет, авторы отмечают более 10 причин поражения XII нерва. В 49 случаях 57

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Рис. 4. Метастаз лейомиосаркомы. Увеличение × 200. Иммуногистохимическая реакция с гладкомышечным актином подтверждает гладкомышечный гистогенез злокачественного новообразования

а

б

Рис. 5. МРТ с внутривенным контрастированием после оперативного вмешательства: а – до ЛТ; б – через 3 мес после курса ЛТ. Визуализируется значительное уменьшение размеров остаточной опухоли

причиной поражения подъязычного нерва были новообразования, в 12 – метастатические опухоли [6]. В литературе описаны 27 случаев СЗМ вследствие метастатического поражения основания черепа (см. таблицу). Гистоструктура метастатических опухолей разнообразна, у мужчин наиболее частой причиной СЗМ являются метастазы рака предстательной железы (7 наблюдений), у женщин – рак молочной железы (6 наблюдений) [5]. Описаны метастазы аденокарциномы легкого в 2 случаях, лимфомы – у 2 пациентов, назофарингеального рака – у 1 [1, 5, 9]. В остальных 8 наблюдениях органогенез метастазов не был установлен [5]. Случаи изолированного поражения XII нерва вследствие метастазов в основание черепа (n = 27) Наблюдение, год

Число наблюдений

Greenberg, 1981 [1]

9

Moris, 1998 [7]

4

Capоbianco, 2002 [4]

11

Salamanca, 2006 [8]

1

Moeller, 2007 [5]

2

58

Клинические случаи

В 18 (70 %) случаях СЗМ возникал у больных с известным онкологическим анамнезом. В 9 (30 %) случаях СЗМ был первым проявлением онкологического заболевания. В описанных в литературе случаях продолжительность синдрома до установления диагноза варьировала от нескольких дней до 3 мес [5]. Точных указаний промежутка времени с момента выявления первичной опухоли до проявления СЗМ нет. Первыми клиническим проявлениями СЗМ являются боль в шейно-затылочной области со стороны поражения, иногда распространяющаяся в теменную и лобную области [1, 4]. Тяжелая продолжительная односторонняя головная боль беспокоила 22 (81 %) больных из 27. Часто боль усиливалась при поворотах головы, при движениях в шее и пальпации области поражения. Одним из нередких проявлений СЗМ является повышенная чувствительность в сосцевидной области, которая отмечалась у 25 (92,6 %) больных из 27. Из описанных 27 случаев в 24 был изолированный односторонний парез XII нерва, проявившийся девиацией и гемиатрофией языка. В 3 случаях парез подъязычного нерва был в составе Collet–Sicard синдрома в виде поражения последних 4 краниальных нервов [5].

D.J. Capobianco отмечает, что все описанные им 11 больных с СЗМ жаловались на легкую дизартрию и дисфагию, обусловленные парезом подъязычного нерва [4]. Наиболее чувствительным методом диагностики при СЗМ, обусловленным метастатическим поражением основания черепа, является МРТ. Замещение нормального гиперинтенсивного жира на гипоинтенсивную опухолевую ткань на Т1-взвешенных изображениях при контрастном усилении служит достоверным показателем неопластического поражения костей черепа [3]. КТ и радионуклидные методы исследований чаще не выявляют поражения тогда, когда при МРТ оно определяется [4]. При СЗМ чувствительность КТ составляет 64,7 %, сцинтиграфии – 60 %, в то время как чувствительность МРТ достигает 83 % [5]. Тем не менее КТ и радионуклидные исследования могут дополнить МР-исследования. В частности, при помощи КТ в костном окне возможно оценить степень разрушения структур атлантоокципитального сочленения [4]. Как отмечают L. Loevner and D.M. Yousem, при радиологических исследованиях больных с постоянными болями в шейном отделе позвоночника и с онкологическим анамнезом необходимо оценить состояние краниовертебрального перехода, особенно мыщелков затылочной кости [10]. Сцинтиграфия костей имеет диагностическую ценность в плане выявления других отдаленных метастазов [10]. Тактика лечения зависит от характера опухоли, распространенности онкологического процесса, состояния больного и выраженности клинической картины. Основным методом лечения является ЛТ [11, 12]. В серии из 11 больных с СЗМ у D.J. Capоbianco в 10 случаях была применена ЛТ, в 1 случае в сочетании с химиотерапией (ХТ). ХТ была

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

единственным методом лечения при метастазе рака предстательной железы [4]. К хирургическим методам при метастазах в основание черепа с СЗМ прибегают крайне редко, в основном для гистологической верификации и уменьшения объема опухоли [5]. Радикальное удаление метастаза с резекцией атланто-окципитального сочленения практически не выполняется ввиду травматичности [4]. В нашем случае хирургическое лечение преследовало цель гистологической верификации опухоли, регресса болевого синдрома и уменьшения объема опухоли для повышения эффективности ЛТ и ХТ. Заключение У больных с онкологическим анамнезом СЗМ служит достоверным признаком метастазирования в основание черепа. Таким образом, при появлении

Клинические случаи

у онкологического больного односторонних болей в шейно-затылочной области, усиливающихся при движениях головы, необходимо выполнить исследование головного мозга и краниовертебрального перехода, не дожидаясь появления симптомов поражения краниальных нервов. Наиболее информативным диагностическим методом является МРТ с внутривенным контрастированием. С целью оценки состояния атланто-окципитального сочленения целесообразно выполнить КТ в костном окне. Сцинтиграфия костей позволяет исключить метастазы в других костях. Оптимальным и эффективным методом лечения является ЛТ, которая может сочетаться с ХТ в зависимости от гистоструктуры опухоли. Хирургическое лечение применяется редко и преследует цель гистологической верификации и уменьшения размеров новообразования.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Greenberg H.S., Deck M.D.F., Vickram B. et al. Metastasis to the base of the skull: clinical findings in 43 patients.

Neurology 1981;31:530–7.

2. Laigle-Donadey F., Taillibert S., MartinDuverneuil N. et al. Skull-base metastases.

J Neurooncol 2005;75:63–9.

3. Mitsuya K., Nakasu Y., Horiguchi S. et al.

Metastatic skull tumors: MRI features and a new conventional classification.

J Neurooncol 2011 Aug;104(1):239–45.

Epub 2010 Nov 26.

4. Capobianco D.J., Brazis P.W., Rubino F.A., Dalton J.N. Occipital condyle syndrome. Headache 2002;42:142–6.

5. Moeller J.J., Shivakumar S., Davis M., Maxner C.E. Occipital condyle syndrome as the first sign of metastatic cancer. Can J Neurol Sci 2007 Nov;34(4):456–9.

6. Keane J.R. Twelfth-nerve palsy. Analysis of 100 cases. Arch Neurol 1996;53:561–6.

7. Moris G., Roig C., Misiego M. et al. The distinctive headache of the occipital condyle syndrome: a reportof four cases. Headache 1998;38:308–11.

8. Salamanca J.I.M., Murrieta C., Jara J. et al. Occipital condyle syndrome guiding diagnosis to metastatic prostate cancer. Int J Urology 2006;13:1022–4.

9. Mangel J., Brath D., MacEachren J. et al.

Spontaneous regression of Hodgkin’s disease: two case reports and a review of the literature.

Hematology 2003;8:191–6.

10. Loevner L., Yousem D.M. Overlooked metastatic lesions of the occipital condyle: a missed case treasure trove. Radiographics 1997;17:1111–21.

11. Gordon G.S., Roof B.S., Halden A. Skeletal effects of cancers and their management. In: Holland J.F., Frei E. III, eds. Cancer Medicine. Philadelphia, Pa: Lea & Febiger;1973.: Pp. 1075–1083.

12. Thompson E.O., Smoker W.R. Hypoglossal nerve palsy: a segmental approach. Radiographics 1994;14:939–58.

59

2

Версия 1.2013

0 1

3

Раздел: Анапластические глиомы / глиобластома Принципы лечения опухолей головного мозга

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОНКОЛОГИИ (NCCN GUIDELINESTM)

Выполнить максимально безопасную резекцию не представляется возможным

Стереотаксическая биопсия или Открытая биопсия или Субтотальная резекция (МРТ после резекции)h

Максимально безопасная резекция ± кармустиновые пластины интраоперационно (BCNU)f,g (уровень доказательности 2В)

Хирургическое лечениее

МРТ

Версия 1.2013

h

Глиобластомаi

• Анапластическая олигодендроглиома • Анапластическая олигоастроцитома • Анапластическая астроцитома • Анапластические глиомы

См. «Адъювантные методы лечения» (GLIO-3)

См. «Адъювантные методы лечения» (GLIO-2)

Результаты гистологического исследования

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

GLIO-1

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

В данный алгоритм включены смешанные анапластические олигоастроцитомы, анапластические астроцитомы, анапластические олигодендроглиомы и другие редко встречающиеся анапластические глиомы. См. «Принципы визуализации опухолей головного мозга» (BRAIN-A). Если при проведении МРТ имеются признаки лимфомы центральной нервной системы (ЦНС), вначале рекомендуется выполнить биопсию. Следует рассмотреть необходимость междисциплинарного подхода к планированию лечения, особенно в том случае, если патология диагностирована (см. «Принципы лечения опухолей головного мозга» (BRAIN-E)). См. «Принципы хирургического лечения опухолей головного мозга» (BRAIN-B). Если результаты исследования биоптата методом замороженных срезов подтверждают наличие высокозлокачественной глиомы. Лечение с помощью кармустина может оказаться фактором, влияющим на возможность отбора пациентов для некоторых клинических исследований по оценке эффективности адъювантного лечения. В течение 72 ч после операции необходимо выполнить МРТ. Сюда также относится глиосаркома.

При возможности междисциплинарный подход к планированию лечения

Имеется возможность выполнить максимально безопасную резекцию с целью верификации образования и выполнения полной резекции

Клиническая оценка

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

i

h

g

f

е

d

с

b

а

Предположительные признаки глиомы высокой степени злокачественности по данным магнитнорезонансной томографии (МРТ)c,d

Признаки при лучевых методах обследованияb

Анапластические глиомы / Глиобластомаа

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

МРТ через 2–6 нед после курса ЛТ, затем повторять исследование каждые 2–4 мес в течение 2–3 лет, затем менее часто

Последующее наблюдениеb

См. «Рецидивы» (GLIO-4)

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

GLIO-2

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

В данный алгоритм включены смешанные анапластические олигоастроцитомы, анапластические астроцитомы, анапластические олигодендроглиомы и другие редко встречающиеся анапластические глиомы. b См. «Принципы визуализации опухолей головного мозга» (BRAIN-A). j См. «Принципы лучевой терапии опухолей головного мозга» (BRAIN-C). k См. «Принципы системной терапии при опухолях головного мозга» (BRAIN-D). l van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ. Adjuvant Procarbazine, Lomustine, and Vincristine Chemotherapy in Newly Diagnosed Anaplastic Oligodendroglioma: Long-Term Follow-Up of EORTC Brain Tumor Group Study 26951. J Clin Oncol 2012; Epub ahead of print. m Wick W, Hartmann C, Engel C, et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol 2009;27:5874-5880.

а

Фракционная дистанционная ЛТj (стандартная или гипофракционная (предпочительно)) или Химиотерапия по схеме PСV или темозоломидом (уровень доказательности 2B)k или Паллиативное/симптоматическое лечение

Анапластическая олигодендроглиома Анапластическая олигоастроцитома Одиночная делеция 1p19q или отсутствие делеций Анапластическая астроцитома

Анапластические глиомы Неудовлетворительное состояние (индекс общего состояния по шкале Карновского (KPS) < 70)

Фракционная дистанционная ЛТj (уровень доказательности 1) или Фракционная дистанционная ЛТj и химиотерапия темозоломидомk или Химиотерапия по схеме PСV или темозоломидомk

Анапластическая олигодендроглиома Анапластическая олигоастроцитома Сочетанная делеция 1p19q

Адъювантные методы лечения

Версия 1.2013

Фракционная дистанционная лучевая терапия (ЛТ)j и химиотерапия по схеме PСV (уровень доказательности 1)k,l или Фракционная дистанционная ЛТj и химиотерапия темозоломидомk,m или Химиотерапия по схеме PСV или темозоломидомk (уровень доказательности 2B)

Результаты гистологического исследования

Анапластические глиомы / Глиобластомаа

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

r

q

p

o

См. «Рецидивы» (GLIO-4)

Использование нескольких препаратов может сопровождаться усилением токсического эффекта или появлением радиографических изменений.

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-996. Более 6 мес лечение глиобластом не проводилось. Оптимальная продолжительность лечения анапластических астроцитом не установлена.

Keime-Guibert F, Chinot O, Tailandier L, et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. New Eng J Med 2007;356:1527-1535.

МРТ через 2–6 нед после курса ЛТ, затем повторять исследование каждые 2–4 мес в течение 2–3 лет, затем менее часто

Последующее наблюдениеb

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

GLIO-3

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

В данный алгоритм включены смешанные анапластические олигоастроцитомы, анапластические астроцитомы, анапластические олигодендроглиомы и другие редко встречающиеся анапластические глиомы. См. «Принципы визуализации опухолей головного мозга» (BRAIN-A). Данный алгоритм также содержит информацию о глиосаркомах. См. «Принципы лучевой терапии опухолей головного мозга» (BRAIN-C). См. «Принципы системной терапии при опухолях головного мозга» (BRAIN-D). Лечение с применением кармустина, повторной ЛТ или многократных курсов предшествующих системных терапий может быть фактором, влияющим на возможность отбора пациентов для некоторых клинических исследований по оценке эффективности адъювантного лечения.

Фракционная дистанционная ЛТj (стандартная или гипофракционная) или Химиотерапияk или Паллиативное/симптоматическое лечение

Неудовлетворительный соматический статус (KPS < 70)

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

n

k

j

i

b

а

Глиобластомаi ± кармустиновые пластины интраоперационно (BCNU)n

Удовлетворительный соматический статус (KPS ≥ 70)

Адъювантные методы лечения

Версия 1.2013

Фракционная дистанционная ЛТj + конкурентная и адъювантная химиотерапия темозоломидом при возрасте больного ≤ 70 лет (уровень доказательности 1)k,o,p,q или Фракционная дистанционная ЛТj + конкурентная и адъювантная химиотерапия темозоломидом при возрасте больного > 70 летk,o,p или Фракционная дистанционная ЛТj (в режиме гипофракционирования) (уровень доказательности 1) при возрасте больного > 70 летr или Химиотерапияk (темозоломид при выявлении реакций метилирования, активируемых метилгуанинметилтрансферазой) при возрасте больных > 70 лет

Результаты гистологического исследования

Анапластические глиомы / Глиобластомаа

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Локальный Неоперабельный

Операбельный

Резекция без кармустиновых пластин интраоперационно (BCNU)

Резекция + кармустиновые пластины интраоперационно (BCNU)l

При неудовлетворительном соматическом статусе проводится симптоматическое/ паллиативное лечение или Системная химиотерапияk,u или Рассмотрение вопроса о проведении повторного курса ЛТ (уровень доказательности 2В)j,w или Возможно воздействие переменным электрическим полем (при глиобластоме) (уровень доказательности 2B)v

При неудовлетворительном соматическом статусе проводится симптоматическое/ паллиативное лечение или Системная химиотерапияk,u или Хирургическое удаление крупных очагов с наличием симптоматики или Возможно воздействие переменным электрическим полем (при глиобластоме) (уровень доказательности 2B)v

Лечение

Версия 1.2013

Симптоматическое/паллиативное лечение См. Рекомендации NCCN по паллиативному лечению

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

GLIO-4

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

j

В данный алгоритм включены смешанные анапластические олигоастроцитомы, анапластические астроцитомы, анапластические олигодендроглиомы и другие редко встречающиеся анапластические глиомы. См. «Принципы лучевой терапии опухолей головного мозга» (BRAIN-C). k См. «Принципы системной терапии при опухолях головного мозга» (BRAIN-D). n Лечение с помощью кармустина, повторной ЛТ или множественных сеансов предшествующих системных терапий может быть фактором, влияющим на возможность отбора пациентов для некоторых клинических исследований по оценке эффективности адъювантного лечения. s Для исключения лучевого некроза следует рассмотреть вопрос о проведении МР-спектроскопии, МР-перфузионной оценки или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга. t Через 3 мес после завершения курса лечения с помощью ЛТ и параллельно проводимой химиотерапии темозоломидом с помощью методов нейровизуализации отличить рецидив заболевания от псевдопрогрессии не представляется возможным. При псевдопрогрессии в течение 3 мес после окончания ЛТ следует ожидать стабилизации или улучшения состояния пациента. u Установлено, что анапластические олигодендроглиомы особенно чувствительны к химиотерапии. При данных опухолях целесообразным может оказаться назначение химиотерапии темозоломидом или нитрозомочевиной. v Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: A randomised phase III trial of a novel treatment modality. European Journal of Cancer 2012;48:2192-2202. w Особенно при длительном промежутке времени, прошедшем с момента предыдущего курса ЛТ, и/или при хорошем ответе на предшествующую ЛТ.

а

Рецидивs,t: • Анапластическая олигодендроглиома • Анапластическая олигоастроцитома • Анапластическая астроцитома • Анапластическая глиома • Глиобластома

Диффузный или множественный

Рецидив

Анапластические глиомы / Глиобластомаа

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

BRAIN-A

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

В различных лечебно-исследовательских центрах некоторые из представленных методов визуализации могут отсутствовать.

Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, et al. Updated response assessment for high-grade gliomas: Response Assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010;28:1963-1972.

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

2

1

МРТ2 головного и спинного мозга (с контрастированием или без) ĺ «Золотой стандарт» ĺ Позволяет получать «статические» изображения опухолей ĺ Преимущества: позволяет достаточно четко визуализировать границы и очертания опухолей. Опухоли высокой степени злокачественности обычно хорошо накапливают контраст и четко визуализируются, аналогичная ситуация отмечается при лептоменингеальных метастазах. Опухоли низкой степени злокачественности обычно не накапливают контраст ĺ Недостатки: невозможность получения изображений при движении, металлические объекты приводят к появлению артефактов на снимках, наличие имплантатов является противопоказанием к проведению МРТ, проведение манипуляции может быть затруднено из-за наличия у больного клаустрофобии Компьютерная томография (КТ) головного и спинного мозга (с контрастированием или без) ĺ Следует применять для диагностики патологий у пациентов, которым противопоказано проведение МРТ ĺ Преимущества: наличие имплантатов не является противопоказанием к проведению процедуры, клаустрофобия также не является противопоказанием, процедура выполняется быстрее, чем МРТ ĺ Недостатки: разрешающая способность меньше, чем при МРТ (особенно при получении изображений в области задней черепной ямки) МР-спектроскопия: позволяет провести оценку активности метаболических процессов в опухолях и в неизмененных тканях ĺ Оптимальное применение – дифференциальная диагностика опухолей от лучевых некрозов; методика может быть полезна для установления степени гистологической анаплазии опухоли или для оценки выраженности ответа на лечение ĺ Наиболее патологически измененная зона является мишенью для проведения биопсии ĺ Недостатки: невозможность оценки состояния опухолей, расположенных в непосредственной близости к сосудам, воздушным полостям и костной ткани. Более длительная процедура по сравнению с МРТ или другими лучевыми методами диагностики МР-перфузионная оценка: позволяет измерить интенсивность кровоснабжения опухоли головного мозга ĺ Метод может быть использован для определения степени гистологической анаплазии опухоли и дифференциальной диагностики опухолей от лучевых некрозов. Область с наибольшей перфузией является наилучшим участком для проведения биопсии ĺ Недостатки: невозможность оценки состояния небольших опухолей, опухолей с локализацией в спинном мозге, а также опухолей, расположенных в непосредственной близости к сосудам, воздушным полостям, костной ткани. Более длительная процедура по сравнению с МРТ или другими лучевыми методами диагностики ФДГ-ПЭТ головного мозга: позволяет с помощью радиоизотопных фармакологических препаратов оценить активность метаболических процессов в опухолях и в неизмененных тканях ĺ Оптимальное применение – дифференциальная диагностика опухолей от лучевых некрозов (имеет некоторые ограничения); методика также может быть полезна для установления степени гистологической анаплазии опухоли или для определения области, где лучше всего проводить биопсию ĺ Недостатки: точность при интерпретации снимков, доступность оборудования и изотопов

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

В данном списке представлены методы визуализации, которые обычно доступны в нейроонкологических лечебных учреждениях и в основном используются для определения тактики лечения. МР-спектроскопия, МР-перфузионная оценка и ПЭТ всего тела наиболее часто применяются для дифференциальной диагностики активных опухолей от лучевых некрозов. Установленный патологический процесс кардинальным образом влияет на тактику лечения (например, выносится решение об отсутствии необходимости в проведении операции или в продолжении эффективного курса терапевтического лечения).

•

•

•

•

•

Версия 1.2013

Принципы визуализации опухолей головного мозга1

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

При глиомах и паренхиматозных опухолях головного мозга с целью оценки объема выполненной резекции МРТ следует проводить в течение 24–72 ч после операции. Объем резекции следует определять с помощью методов исследования, проводимых в послеоперационном периоде. В дальнейшем он должен использоваться для оценки эффективности послеоперационного терапевтического лечения или степени прогрессии опухолевого процесса.

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

BRAIN-B

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

•

•

Гистологический анализ • Достаточный объем ткани для патоморфологического и молекулярного исследований • При возможности следует проводить исследование тканей методом замороженных срезов, что помогает принять интраоперационное решение относительно тактики лечения • Анализ должен проводиться опытным патоморфологом

Методы лечения • Обширная тотальная резекция (при возможности выполнения) • Стереотаксическая биопсия • Открытая биопсия / циторедуктивная операция с последующим наблюдением или адъювантной терапией • Установка катетера для проведения химиотерапии при наличии показаний (см. примечание g в разделе GLIO-1)

Факторы • Возраст • Общее состояние • Возможность снижения выраженности масс-эффекта при проведении оперативного лечения • Резектабельность (число новообразований, их локализация; время, прошедшее с момента выполнения последней операции (при рецидиве)) • Наличие новых опухолей или рецидив ранее леченной опухоли • Предполагаемый характер патологии – доброкачественность/злокачественность, вероятность наличия сопутствующих неопухолевых заболеваний, оказывающих влияние на течение основного заболевания

Основополагающие принципы • Максимально возможное удаление опухоли • Минимальные постоперационные осложнения • Точная диагностика

Принципы хирургического лечения опухолей головного мозга

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Медуллобластома взрослых и супратенториальная примитивная нейроэндокринная опухоль • Стандартный риск развития рецидива: ĺ Стандартная доза: 30–36 Гр – краниоспинальное облучение и повышение дозы облучения на область первичной опухоли до 55,8 Гр без назначения адъювантной химиотерапии ĺ Сниженная доза: 23,4 Гр – краниоспинальное облучение и повышение дозы облучения на область первичной опухоли до 55,8 Гр с назначением адъювантной химиотерапии1 • Высокий риск рецидива: 36 Гр с повышением дозы облучения на область первичной опухоли до 55,8 Гр† Первичная лимфома ЦНС • В том случае, если пациент проходит курс химиотерапии, тотальное облучение головного мозга (основной метод лечения) может быть временно отложено. У пациентов, у которых был отмечен полный ответ на химиотерапию, общая доза облучения при тотальной ЛТ головного мозга должна составлять не более 24–36 Гр (1,8–2,0 Гр за сеанс). При неполном ответе на химиотерапевтическое лечение доза облучения при тотальной ЛТ головного мозга также должна не превышать вышеуказанные значения, однако в последующем дополнительно проводится облучение ограниченного участка, который имеет явные признаки опухолевого очага, в дозировке 45 Гр.

• Облучение в более низких дозах сопровождается менее выраженным токсическим действием и может оказаться таким же эффективным, как и вышеуказанные схемы ЛТ.

Эпендимома • Ограниченные поля: объемы опухоли лучше всего определяются с помощью до- и послеоперационных методов визуализации, обычно с помощью режимов усиления T1 и/или FLAIR/T2. Анатомические зоны, пораженные опухолью до проведения операции, и послеоперационное изменение сигнала на МРТ, выполненного для определения макроскопического объема опухоли. Суммарная доза облучения на клинический объем мишени (макроскопический объем опухоли плюс отступ от краев опухоли, равный 1–2 см) должна составлять 54–59,4 Гр (1,8–2,0 Гр за сеанс).

• Краниоспинальная зона: при тотальном облучении головного и спинного мозга (до основания дурального мешка) доза облучения должна составлять 36 Гр, по 1,8 Гр за фракцию. После тотального облучения проводится облучение опухолевых очагов спинного мозга с ограниченными полями и дозой, равной 45 Гр. Суммарная доза облучения на первичный опухолевый очаг головного мозга должна составлять 54–59,4 Гр, по 1,8–2,0 Гр за фракцию.

Глиомы высокой степени злокачественности (стадии III/IV) • Объемы опухоли лучше всего определяются с помощью до- и послеоперационных методов визуализации, обычно с помощью режимов усиления T1 или FLAIR/T2. Макроскопический объем опухоли следует увеличить на 2–3 см. Клинический объем мишени равен макроскопическому объему опухоли и 2–3-сантиметровому отступу от краев опухоли (отступ позволяет учесть опухолевый инфильтрат, который зачастую гиподиагностируется). Поля облучения обычно следует суживать по мере приближения к окончанию сеансов лечения.

• Рекомендуемая доза облучения составляет 60 Гр (1,8–2,0 Гр за сеанс). При очень крупных опухолях (глиоматоз) или при астроцитоме III стадии допускается незначительное снижение дозы до 55–57 Гр.

• При ведении пациентов, у которых отмечается плохой соматический статус, и пожилых больных эффективным методом лечения является гипофракционный ускоренный курс ЛТ, цель которого – завершение лечения в течение 3–4 нед. Общая доза облучения колеблется от 40 до 50 Гр.

Глиомы низкой степени злокачественности (стадии I/II) • Объемы опухоли лучше всего определяются с помощью до- и послеоперационных методов визуализации, обычно с помощью МРТ-оценки макроскопического объема опухоли (GTV) в режимах FLAIR (инверсия-восстановление с подавлением сигнала от воды) и/или T2-измененного сигнала. Суммарная доза облучения на клинический объем мишени (макроскопический объем опухоли плюс отступ от краев опухоли, равный 1–2 см) должна составлять 45–54 Гр (1,8–2,0 Гр за сеанс).

• Эффективность стереотаксической радиохирургии в лечении глиом низкой степени злокачественности не доказана. В ходе I фазы иследований результатов, свидетельствующих о необходимости применения стереотаксической радиохирургии в целях первичного лечения, получено не было.

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

BRAIN-C

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

Схемы лечения базируются только на результатах педиатрических исследований.

†

Версия 1.2013

Принципы лучевой терапии опухолей головного мозга

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Внутричерепная эпендимома взрослых (за исключением субэпендимальной и миксопапиллярной эпендимомы) • Рецидив ĺ Схемы лечения на основе препаратов, содержащих платинуα: в монорежиме или в комбинации33 ĺ Этопозид ĺ Нитрозомочевина33 ĺ Бевацизумаᆆ

Анапластическая олигоастроцитома / Анапластическая олигодендроглиома • Адъювантное лечение ĺ ЛТ и химиотерапия PCV при наличии сочетанной делеции 1p19q (уровень доказательности 1)27 Глиобластома • Адъювантное лечение: ĺ Конкурентное химиолучевое лечение с использованием темозоломида1 в дозе 75 мг/м2 ежедневно ĺ Темозоломид1 в дозе 150–200 мг/м2 по 5-дневной схеме каждые 28 дней (после курса ЛТ) ĺ Темозоломид1 в дозе 150–200 мг/м2 по 5-дневной схеме каждые 28 дней • Терапия при рецидиве / терапия отчаяния ĺ Бевацизумаᆆ, 16,28-30 ĺ Бевацизумаб + химиотерапия (иринотекан29-31, кармустин/ломустин21, темозоломид) ĺ Темозоломид1,5,32 ĺ Нитрозомочевина15 ĺ Комбинированная терапия PCV ĺ Циклофосфамид (уровень доказательности 2B)24 ĺ Схемы лечения на основе препаратов, содержащих платинуα

BRAIN-D

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

Для пациентов, которые ранее не получали лечение. Схемы лечения на основе препаратов, содержащих платину, включают в себя такие препараты, как цисплатин или карбоплатин. Прекращение терапии бевацизумабом после прогрессирования заболевания может сопровождаться быстрым появлением неврологических нарушений; в таких случаях терапия может быть продолжена.

Анапластические глиомы • Адъювантное лечение ĺ Темозоломид или терапия PCV с отсроченной ЛТ10-12 ĺ Конкурентная химиолучевая терапия с использованием темозоломида1 в дозе 75 мг/м2 в сутки • Терапия при рецидиве / терапия отчаяния ĺ Темозоломид4,5,13,14 ĺ Нитрозомочевина15 ĺ Комбинированная терапия PCV ĺ Бевацизумаᆆ,16-18 ĺ Бевацизумаб + химиотерапия (иринотекан19,20, кармустин/ломустин21, темозоломид) ĺ Иринотекан22,23 ĺ Циклофосфамид (уровень доказательности 2B)24,25 ĺ Схемы лечения на основе препаратов, содержащих платинуα ĺ Этопозид26

Инфильтративная супратенториальная астроцитома взрослых низкой степени злокачественности / Инфильтративная супратенториальная олигодендроглиома взрослых низкой степени злокачественности (за исключением пилоидной астроцитомы) • Адъювантное лечение ĺ Темозоломид1-4 • Рецидив или прогрессирование заболевания, опухоль низкой степени злокачественности: ĺ Темозоломид*,3-5 ĺ Нитрозомочевина ĺ Комбинированная терапия PCV (ломустин + прокарбазин + винкристин)6 ĺ Схемы лечения на основе препаратов, содержащих платину7-9

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

††

α

*

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Принципы системной терапии опухолей головного и спинного мозга

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

33

32

31

30

29

28

27

26

25

24

23

22

21

20

19

18

17

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Chamberlain MC, Johnston S. Bevacizumab for recurrent alkylator-refractory anaplastic oligodendroglioma. Cancer 2009;115:1734-1743.

Chamberlain MC, Johnston S. Salvage chemotherapy with bevacizumab for recurrent alkylatorrefractory anaplastic astrocytoma. J Neurooncol 2009;91:359-367.

Taillibert S, Vincent LA, Granger B, et al. Bevacizumab and irinotecan for recurrent oligodendroglial tumors. Neurology 2009;72:1601-1606.

Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, 2nd, et al. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 2007;13:1253-1259.

Soffietti R, Ruda R, Trevisan E, et al. Phase II study of bevacizumab and nitrosourea in patients with recurrent malignant glioma: A multicenter Italian study [abstract]. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15S):2012.

Chamberlain MC, Wei-Tsao DD, Blumenthal DT, Glantz MJ. Salvage chemotherapy with CPT-11 for recurrent temozolomide-refractory anaplastic astrocytoma. Cancer 2008;112:2038-2045.

Chamberlain MC. Salvage chemotherapy with CPT-11 for recurrent oligodendrogliomas.

J Neurooncol 2002;59:157-163.

Chamberlain MC, Tsao-Wei D. Salvage chemotherapy with cyclophosphamide for recurrent, temozolomide-refractory glioblastoma multiforme. Cancer 2004;100:1213-1220.

Chamberlain MC, Tsao-Wei D, Groshen S. Salvage chemotherapy with cyclophosphamide for recurrent temozolomide-refractory anaplastic astrocytoma. Cancer 2006;106:172-179.

Fulton D, Urtasun R, Forsyth P. Phase II study of prolonged oral therapy with etoposide (VP16) for patients with recurrent malignant glioma. J Neurooncol 1996;27:149-155. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ. Adjuvant Procarbazine, Lomustine, and Vincristine Chemotherapy in Newly Diagnosed Anaplastic Oligodendroglioma: Long-Term Follow-Up of EORTC Brain Tumor Group Study 26951. J Clin Oncol 2012; Epub ahead of print.

Cloughesy T, Prados MD, Mikkelsen T. A phase 2 randomized non-comparative clinical trial of the effect of bevacizumab alone or in combination with irinotecan on 6-month progression free survival in recurrent refractory glioblastoma [abstract]. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 15):2010b.

Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27:4733-4740.

Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27:740-745.

Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, 2nd, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007;25:4722-4729.

Yung WK, Albright RE, Olson J, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000;83:588-593.

Gornet MK, Buckner JC, Marks RS, et al. Chemotherapy for advanced CNS ependymoma.

J Neurooncol 1999;45:61-67.

Версия 1.2013

BRAIN-D

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352:987-996.

Pouratian N, Gasco J, Sherman JH, Shaffrey ME, Schiff D. Toxicity and efficacy of protracted low dose temozolomide for the treatment of low grade gliomas. J Neurooncol 2007;82:281-288.

Kesari S, Schiff D, Drappatz J, et al. Phase II study of protracted daily temozolomide for low-grade gliomas in adults. Clin Cancer Res. 2009;15:330-337.

Nicholson HS, Kretschmar CS, Krailo M, et al. Phase 2 study of temozolomide in children and adolescents with recurrent central nervous system tumors: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 2007;110:1542-1550.

Perry JR, Rizek P, Cashman R, Morrison M, Morrison T. Temozolomide rechallenge in recurrent malignant glioma by using a continuous temozolomide schedule: the "rescue" approach. Cancer.

2008;113:2152-2157.

Triebels VH, Taphoorn MJ, Brandes AA, et al. Salvage PCV chemotherapy for temozolomideresistant oligodendrogliomas. Neurology 2004;63:904-906.

Massimino M, Spreafico F, Riva D, et al. A lower-dose, lower-toxicity cisplatin-etoposide regimen for childhood progressive low-grade glioma. J Neurooncol. 2010.

Moghrabi A, Friedman HS, Ashley DM, et al. Phase II study of carboplatin (CBDCA) in progressive low-grade gliomas. Neurosurg Focus. 1998;4:e3.

Brandes AA, Basso U, Vastola F, et al. Carboplatin and teniposide as third-line chemotherapy in patients with recurrent oligodendroglioma or oligoastrocytoma: a phase II study. Ann Oncol 2003;14:1727-1731.

Mikkelsen T, Doyle T, Anderson J, et al. Temozolomide single-agent chemotherapy for newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma. J Neurooncol 2009;92:57-63.

Taliansky-Aronov A, Bokstein F, Lavon I, Siegal T. Temozolomide treatment for newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas: a clinical efficacy trial. J Neurooncol 2006;79:153-157.

Wick W, Hartmann C, Engel C, et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol 2009;27:5874-5880.

Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur R, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. J Clin Oncol 1999;17:2762-2771.

Perry JR, Belanger K, Mason WP, et al. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol 2010;28:2051-2057.

Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain C, et al. Phase III Study of Enzastaurin Compared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblatoma. J Clin Onc 2010;29:1168-1174.

Norden AD, Young GS, Setayesh K, et al. Bevacizumab for recurrent malignant gliomas: efficacy, toxicity, and patterns of recurrence. Neurology 2008;70:779-787.

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

Литература

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

BRAIN-E

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

В зависимости от местных особенностей и доступности специалистов в качестве указанного эксперта может выступать нейрохирург, невролог, химиотерапевт или лучевой терапевт.

Многопрофильный уход • За период лечения большинство пациентов осматривается врачами разных специальностей. Если возможно, больной осматривается бригадой специалистов по опухолям головного мозга или специалистами многопрофильных клинических центров, нейроонкологами и, при возможности, специалистами смежных профилей (физиотерапевтами, специалистами по профессиональной переподготовке, социальными работниками, психологами), которые составляют единый план лечения и реабилитации больного. Если лечение больного проводится на базе однопрофильной клиники или института, возникает необходимость в тесном и регулярном сотрудничестве с другими специалистами.

• Важно, чтобы во время лечения пациент и члены его семьи знали функции каждого специалиста из бригады, которая осуществляет уход за пациентом. На раннем этапе лечения следует представить больному специалиста, с которым он будет постоянно контактировать и у которого он сможет консультироваться в период послебольничного лечения и наблюдения. При необходимости этот врач будет направлять больного на консультацию к подходящему специалисту.

• Одобряется предложение пациентам участвовать в клинических исследованиях. Врачи должны проинформировать пациента о клинических исследованиях, проходящих на локальном, региональном и федеральном уровне, преимуществах и недостатках участия в них. Поощряется участие центров, занимающихся лечением пациентов с нейроонкологическими состояниями, в крупных совместных исследованиях, так как это расширяет возможности участия больных в локальных исследованиях.

• При лечении пациента следует помнить, что качество его жизни является приоритетным и именно оно должно определять все принимаемые клинические решения. Хотя эффективность терапии оценивается на основании изменений при анализе изображений, полученных с помощью методов визуализации, другие показатели успешности лечения, такие как общее состояние больного, его способность выполнять повседневные действия, степень его взаимодействия с обществом и семьей, аппетит и режим питания, выраженность болевого синдрома, отдаленные последствия лечения и психологическое состояние, также следует учитывать.

• Пациенты должны быть проинформированы о вероятности проявления псевдопрогрессии, частоте ее развития и исследованиях, необходимых при ее обнаружении. При наличии клинических показаний может потребоваться тщательное динамическое наблюдение с использованием визуализационных методов, таких как МР-спектроскопия, ПЭТ/КТ, также может потребоваться повторное хирургическое лечение.

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

1

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Общая информация • Если у пациента диагностирована опухоль головного, спинного мозга или вспомогательных структур ЦНС, то такого больного следует направить к врачам, специализирующимся на диагностике и лечении данных патологий1. Пациенту возможно (и следует) оказывать медицинские услуги, к которым могут относиться процедуры или лечебные манипуляции, наилучшим образом выполняющиеся специалистами различных профилей. Решение об оказании медицинской помощи следует принимать совместно с пациентом и лицами, осуществляющими уход за больным, при этом следует в доступной, культурной, педагогичной форме излагать смысл предлагаемой манипуляции.

Принципы лечения опухолей головного мозга

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Эндокринные нарушения Эндокринопатии часто встречаются у пациентов с опухолями головного мозга. Они могут возникать вследствие применения стероидных препаратов, проведения оперативных вмешательств и назначения некоторых терапевтических схем. Пациенты, у которых отмечается неудовлетворительное общее состояние или имеется ощущение ухудшения качества жизни, должны быть обследованы не только на предмет патологий гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников, но и на предмет нарушения функции щитовидной железы и гонад.

Утомляемость (также см. Рекомендации NCCN по поводу лечения утомляемости, вызванной наличием злокачественных новообразований) Пациенты с опухолями головного мозга часто предъявляют жалобы на повышенную утомляемость. Слабость может быть выраженной, персистирующей, может приводить к смене настроения. При этом ее выраженность может не зависеть от степени или длительности физической активности. Для выявления причин развития слабости следует провести скрининговые исследования, после чего пациента можно будет обучить навыкам рационального использования своей энергии и планирования личного времени. Эффективным методом лечения пациентов с хорошим общим состоянием могут оказаться физические упражнения с умеренной нагрузкой, выполняемые пациентом под контролем специалиста. Вследствие недостаточного количества данных оценить эффективность стимуляторов ЦНС не представляется возможным. Эти препараты не рекомендуются для рутинного применения.

3.

•

4.

•

BRAIN-E

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

Подозрение на лимфому ЦНС является исключением из правил. При возможности не следует назначать стероидные препараты до проведения биопсии (см. PCNS-1) (терапия стероидами снижает вероятность постановки диагноза). Рефрактерная гипергликемия, кожные изменения, зрительные нарушения, задержка жидкости и миопатия. При появлении какой-либо из вышеуказанных патологий следует рассмотреть возможность паллиативного лечения данной патологии и оценить дозировку назначенных стероидных препаратов (возможно, она может быть снижена в целях уменьшения выраженности этих побочных эффектов).

•

Противоэпилептические препараты Эпилептические припадки достаточно часто отмечаются у пациентов с первичными или метастатическими опухолями головного мозга. Несмотря на это, исследования показали, что старые, «традиционные» противоэпилептические препараты, включая фенитоин, фенобарбитал и вальпроевую кислоту, применяемые для профилактики припадков у пациентов, у которых они ранее не отмечались, или у больных, которым планируется выполнение нейрохирургических манипуляций, являются неэффективными и не рекомендуются к использованию. Систематические исследования эффективности препаратов нового поколения (леветирацетам, топирамат, ламотриджин, прегабалин) на сегодняшний день не проводились. Профилактика эпилептических припадков не рекомендуется в качестве компонента стандартной схемы лечения пациентов, у которых отсутствует симптоматика; однако вопрос назначения противоэпилептических препаратов должен решаться в периоперационном периоде. Многие противоэпилептические препараты оказывают выраженное воздействие на цитохром Р450 и могут влиять на метаболизм различных химиотерапевтических препаратов (иринотекан, гефитиниб, эрлотиниб, темсиролимус и др.). При возможности следует избегать назначения данных цитохромстимулирующих противоэпилептических препаратов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и назначать противоэпилептические средства, которые не стимулируют цитохром Р450 (леветирацетам, топирамат, вальпроевая кислота). Поскольку возможны побочные эффекты, следует осуществлять постоянный мониторинг состояния пациентов, получающих противоэпилептические препараты и химиотерапевтические средства.

2.

•

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

3

2

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Терапевтическое лечение 1. Кортикостероиды • При лечении пациента с помощью кортикостероидов следует тщательно следить за его состоянием. Если у больного наблюдается бессимптомное течение заболевания, стероиды можно не назначать. В том случае, если на снимках, полученных с помощью методов визуализации, у больного отмечается выраженный отек, необходимо провести тщательный детальный опрос пациента с целью выявления характерной симптоматики, которая может быть слабовыраженной. В целом, рекомендуется использование минимальных доз кортикостероидов в кратчайшие сроки2. Во всех возможных случаях рекомендуется постепенно снижать дозу используемых стероидных препаратов. Пациенты с выраженным масс-эффектом должны получать кортикостероиды в течение как минимум 24 ч до проведения ЛТ. Пациенты с высоким риском развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (пациенты в периоперационном периоде, больные с язвами / желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, пациенты, принимающие нестероидные противовоспалительные препараты или антикоагулянты) должны получать блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы. Следует следить за состоянием пациентов, для того чтобы не пропустить возможные побочные эффекты терапии кортикостероидами3.

Принципы лечения опухолей головного мозга

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

Критериями низкого риска при глиомах низкой степени злокачественности являются: возраст ≤ 40 лет, индекс соматического статуса по шкале Карновского ≥ 70, отсутствие неврологического дефицита или слабо выраженный неврологический дефицит, олигодендроглиома или смешанная олигоастроцитома, размеры опухолевого очага < 6 см, наличие сочетанной делеции 1p19q, наличие мутации гена IDH1 или IDH2. Пациенты относятся к группе высокого риска при наличии не менее 3 из перечисленных критериев: возраст > 40 лет, индекс соматического статуса по шкале Карновского < 70, размеры опухолевого очага > 6 см, опухоль прорастает на противоположную половину мозга, наличие неврологического дефицита средней и высокой степени выраженности в предоперационном периоде, наличие только одной делеции 1p или 19q или отсутствие делеций, немутантный тип гена IDH1 или IDH2. Если удалось полностью удалить опухолевый очаг, то за пациентами из группы низкого риска можно установить наблюдение без проведения адъювантной терапии. Тем не менее наблюдение должно быть тщательным и динамическим, так как в последующем более чем у половины этих пациентов отмечается прогрессирование заболевания2. У пациентов из группы высокого риска с глиомами низкой степени злокачественности заболевание может характеризоваться агрессивным течением, поэтому данная группа больных нуждается в адъювантной ЛТ или химиотерапии (уровень доказательности 2B для химиотерапии).

Основное и адъювантное лечение При возможности рекомендуется проводить максимально безопасную резекцию инфильтративных астроцитом и олигодендроглиом; радикальность резекции следует оценивать через 72 ч после операции с помощью МРТ в T2-взвешенном режиме и в режиме FLAIR. Если опухоль имеет пулы клеток, соответствующих олигодендроглиоме, необходимо провести исследование на предмет выявления 1p19q делеции. Наличие делеции является прогностически благоприятным фактором. Некоторым группам больных показано лишь динамическое наблюдение. На сегодняшний день специалисты NCCN также обсуждают роль генов, кодирующих изоцитратдегидрогеназу 1-го или 2-го типа (IDH1, IDH2), в развитии глиом низкой степени злокачественности. Мутации этих генов часто выявляются у пациентов и рассматриваются в качестве маркеров благоприятного прогноза1. Тем не менее определение мутаций IDH-генов не рекомендуется выполнять в качестве рутинного метода обследования, так как результат исследования на сегодняшний день не влияет на тактику лечения.

Рекомендации NCCN

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Анапластические астроцитомы (стадия III) и глиобластомы (астроцитомы стадии IV) являются наиболее часто встречаемыми первичными опухолями головного мозга у взрослых; они составляют 7 % и 54 % от всех глиом соответственно4. Из всех опухолей головного мозга глиобластома характеризуется наиболее низким показателем выживаемости; лишь треть пациентов проживает 1 год после постановки диагноза, а 5-летняя выживаемость составляет менее 5 %. Пятилетняя выживаемость при анапластической астроцитоме равняется 27 %. Исследование, в котором участвовали 1578 пациентов, показало, что наиболее значимыми прогностическими факторами являются гистологический диагноз, возраст и соматический статус больного5.

Анапластические глиомы и глиобластомы

Рецидив При рецидиве рекомендуется хирургическое лечение с последующей химиотерапией, если ранее уже выполнялась дистанционная ЛТ в режиме фракционирования. При прогрессировании заболевания после химиотерапии возможны следующие варианты: 1) назначение другой химиотерапевтической схемы, 2) назначение повторного курса ЛТ и 3) оказание паллиативного / наиболее целесообразного поддерживающего лечения. Повторный курс ЛТ возможен, если с момента первого курса лечения до момента возникновения рецидива прошло более 2 лет, опухоль локализуется за пределами зоны первичного облучения или рецидивный очаг имеет небольшие размеры и удобно расположен. Если пациент ранее не получал ЛТ, вначале рекомендуется выполнить хирургическое лечение при наличии операбельного процесса. В дальнейшем при прогрессировании заболевания можно назначить ЛТ или химиотерапию (уровень доказательности 2B для химиотерапии).

Пациенты, которым была выполнена только стереотаксическая биопсия, открытая биопсия или субтотальная резекция опухоли, должны незамедлительно получать фракционную дистанционную ЛТ или химиотерапию (уровень доказательности 2B); это особенно важно при некупируемых или прогрессирующих симптомах. ЛТ может сопровождаться нейротоксическим эффектом3, поэтому при наличии бессимптомных резидуальных опухолей или стабилизации симптомов возможно динамическое наблюдение до момента прогрессирования заболевания. Каждые 3–6 мес в течение первых 5 лет, а затем 1 раз в год пациентам должна выполняться МРТ.

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

Анапластические олигодендроглиомы являются относительно редкими опухолями; они характеризуются высокой насыщенностью клетками, ядерным плеоморфизмом, частыми митозами, эндотелиальной пролиферацией и наличием некрозов. При патоморфологическом исследовании эти опухоли напоминают мультиформную глиобластому, однако в анапластических олигодендроглиомах имеются делеции 1p и 19q аллелей6. Прогноз при анапластических олигодендроглиомах намного лучше, чем при анапластических астроцитомах и глиобластомах, что объясняется высокой чувствительностью анапластических олигодендроглиом к химиотерапии7. Пятилетняя выживаемость составляет 50 %4.

Так как степень усиления при контрастировании и распространенность контраста, выраженность отека и масс-эффект в большей степени определяются целостностью гематоэнцефалического барьера, чем изменениями размеров опухоли, то оценить результаты терапии с помощью КТ или МРТ достаточно сложно. При этом другие факторы, усиливающие степень дисфункции гематоэнцефалического барьера (оперативное вмешательство, ЛТ, снижение дозы кортикостероидов), за счет увеличения степени контрастирования, появления изменений в Т2взвешенном режиме и увеличения выраженности масс-эффекта могут симулировать прогрессирование опухолевого процесса.

Астроцитомы высокой степени злокачественности диффузно прорастают в окружающие ткани и зачаcтую проникают через мозолистое тело в контралатеральную половину мозга. У пациентов с этими новообразованиями часто отмечаются симптомы повышенного внутричерепного давления, эпилептические припадки или локальные неврологические изменения, выраженность которых зависит от размеров и локализации опухоли, а также от степени перитуморального отека. При данных опухолях обычно не возникает кровотечений или кальцификатов, однако при использовании методов визуализации отмечается существенный отек и масс-эффект, а также усиление тени опухоли после внутривенного контрастирования. В перитуморальном отеке могут присутствовать опухолевые клетки, которые обуславливают наличие изменений в Т2-взвешенном режиме при выполнении МРТ. В результате этого опухоль с перитуморальным отеком являются мишенью для ЛТ.

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Лучевая терапия Фракционная дистанционная ЛТ является стандартным терапевтическим методом лечения пациентов с астроцитомами высокой степени злокачественности, перенесших оперативное вмешательство. Рекомендации о необходимости применения ЛТ основаны на результатах 2 рандомизированных исследований, проведенных в 1970-х годах и свидетельствовавших об увеличении выживаемости на фоне ЛТ. Walker et al.14 сравнили эффективность послеоперационной поддерживающей терапии, кармустина (BCNU), ЛТ и ЛТ в сочетании с кармусти-

К сожалению, глиобластомы рецидивируют практически в 100 % случаев. В определенной группе больных повторная операция может улучшить исход заболевания12. Согласно исследованию, проведенному Park et al.13, неудовлетворительные результаты повторной резекции ассоциированы с прорастанием опухоли в важные анатомические зоны головного мозга, низким индексом соматического статуса по шкале Карновского и большим объемом опухолевой ткани.

Ɉɛɡɨɪ ɥɟɱɟɧɢɹ Хирургическое лечение Целями оперативного вмешательства являются постановка окончательного диагноза, снижение выраженности симптомов, возникающих на фоне повышенного внутричерепного давления или компрессии тканей, повышение выживаемости и снижение потребности в использовании кортикостероидов. В ходе проспективного исследования, в котором участвовали пациенты со злокачественной глиомой (n = 565), было установлено, что расширенное оперативное вмешательство положительным образом сказывалось на состоянии больных и было более значимым прогностическим фактором по сравнению с биопсией (p < 0,0001)8. Результаты большинства ретроспективных исследований также указывают на то, что объем резекции влияет на выживаемость пациентов (чем радикальнее резекция, тем выше выживаемость), при этом обширная резекция особенно эффективна при лечении пациентов с хорошим соматическим статусом9-11. К сожалению, астроцитомы высокой степени злокачественности обладают инфильтративным ростом, из-за чего полное удаление опухоли зачастую бывает затруднительным. С другой стороны, радикальная резекция часто выполнима при олигодендроглиомах, так как большинство из них развиваются в лобных долях и зачастую имеют четкие границы.

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

Химиотерапия / системная терапия Химиотерапия считалась крайне необходимым методом лечения пациентов с впервые диагностированными глиомами высокой степени злокачественности, однако в последнее время данная концепция начала меняться. Ранее в большинстве случаев изучались химиотерапевтические схемы с использованием нитрозомочевины. Медицинский исследовательский совет опубликовал результаты крупнейшего рандомизированного исследования, в ходе которого изучалась эффективность адъювантной химиотерапии глиом высокой степени злокачественности20. В ходе этого исследования 674 пациента были рандомизированы на группы: одной из групп была назначена только ЛТ, а другой группе – ЛТ в сочетании с химиотерапевтической схемой PCV. Различий в показателях вы-

Радиологическая онкологическая группа (RTOG) провела рандомизированное исследование, в ходе которого изучалась эффективность традиционной ЛТ с суммарной дозой облучения 60 Гр в сочетании с кармустином и эффективность кармустина, применяемого после радиохирургического лечения (15–24 Гр). В исследовании участвовали пациенты с мультиформной глиобластомой, размер которой был не более 4 см18. Однако результаты оказались неутешительными: использование стереотаксических радиохирургических методик не приводило к снижению частоты локального рецидивирования опухоли и не увеличивало показатель выживаемости. В аналогичном исследовании пациенты, проходившие курс наружной дистанционной ЛТ с суммарной дозой облучения 50 Гр, были рандомизированы на 2 группы. Одной из групп была произведена имплантация радиоактивных зерен I-125 (доза облучения 60 Гр), а второй нет. В результате каких-либо различий в показателях выживаемости между группами выявлено не было19.

ном при лечении 303 пациентов. Средние показатели выживаемости составили 14 нед, 18,5 нед, 35 нед и 34,5 нед соответственно. В другом исследовании, в котором участвовали 118 пациентов, также было выявлено положительное влияние адъювантной ЛТ на средние показатели выживаемости (при проведении ЛТ выживаемость составила 10,8 мес, а без ЛТ – 5,2 мес)15. Стандартная суммарная доза составляет 60 Гр, а разовые дозы – 1,8–2,0 Гр. При лечении пожилых пациентов эффективно использование ЛТ в сниженной дозе (суммарная доза облучения – 40–50 Гр)16,17.

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Wick et al.23 провели III фазу исследования, в ходе которой у 318 пациентов с анапластическими глиомами изучалась эффективность последовательной радиохимиотерапии. Пациенты были рандомизированы на 3 группы: 1) ЛТ; 2) химиотерапия по схеме PCV; 3) темозоломид. При прогрессировании заболевания пациентам 1-й группы дополнительно назначали химиотерапию по схеме PCV или темозоломидом; а больным 2-й и 3-й группы проводили ЛТ. Во всех 3 группах наблюдалась примерно одинаковая продолжительность периода до прогрессирования заболевания и одинаковая выживаемость. Некоторые специалисты, проводившие исследование, считают, что пациенты с анапластическими глиомами должны получать комбинированную химиолучевую терапию (уровень доказательности 3). На сегодняшний день отсутствуют какие-либо публикации по сравнению эффективности темозоломида и нитрозомочевины при проведении послеоперационной терапии пациентам с впервые диагностированной анапластической астроцитомой. Данное исследование сейчас проводится в рамках программы RTOG 9813. В другом текущем исследовании RTOG 9402 сравнивается эффективность ЛТ в монорежиме и эффективность

живаемости между группами выявлено не было (даже в случае анапластических астроцитом). Противоположные результаты были получены в ходе проведения 2 метаанализов, в которые были включены данные из исследований, проводимых с участием пациентов с глиомами высокой степени злокачественности. В ходе них было установлено, что при назначении химиотерапии в сочетании с послеоперационной ЛТ показатель выживаемости немного превышает таковой при использовании только ЛТ21,22. В частности, при метаанализе результатов, полученных в ходе 12 исследований, в которых участвовали около 3000 пациентов с глиомами высокой степени злокачественности (исследование проводилось специалистами организации Glioma Meta-Analysis Trialists Group), было установлено, что при сочетании химиотерапии с послеоперационной ЛТ показатель однолетней выживаемости увеличивается с 40 до 46 %, а средняя продолжительность жизни возрастает на 2 мес (относительный риск (HR) = 0,85; 95 % доверительный интервал (CI) 0,78–0,91; p < 0,0001)21. До этого команда ученых под руководством Fine проанализировала результаты 16 рандомизированных контролируемых исследований, и также выявила увеличение однолетней и 2-летней выживаемости на 10 % и 9 % соответственно22.

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

На сегодняшний день рассматривается вопрос включения темозоломида (алкилирующий препарат) в стандарты лечения глиобластом у молодых пациентов с хорошим соматическим статусом, получающих курс адъювантной ЛТ без местного введения кармустина. Stupp et al.28 провели III фазу рандомизированного исследования,

Ученые также провели оценку эффективности препаратов при других способах введения. При местном использовании кармустина (BCNU), который в форме биологически рассасывающегося полимера (в виде пластин) был интраоперационно размещен на дне раны, отмечалось статистически значимое улучшение показателя выживаемости у пациентов с рецидивирующими глиомами высокой степени злокачественности (31 нед по сравнению с 23 нед; HR = 0,67; p = 0,006)24. На основании результатов данного исследования кармустин был одобрен FDA в качестве местнодействующего средства для лечения злокачественных глиом. В ходе III фазы плацебо-контролируемого исследования, в котором принимали участие 32 пациента со злокачественными глиомами, было установлено статистически значимое удлинение продолжительности жизни пациентов, если назначаемый в качестве начальной терапии полимер BCNU для местного применения использовался в сочетании с ЛТ25. В ходе III фазы более крупного исследования, в котором принимали участие пациенты (n = 240) с впервые диагностированными злокачественными глиомами, было также установлено статистически значимое увеличение показателя медианы выживаемости с 11,6 мес в группе, где использовалось плацебо, до 13,9 мес в группе, где использовался кармустин (BCNU)26. Положительный эффект от кармустина сохранялся также через 2 и 3 года после имплантации пластины27. На основании результатов данных исследований FDA расширило показания к применению полимерных пластин, содержащих кармустин: было разрешено назначать их в качестве первичной терапии злокачественных глиом. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о том, что кармустин может взаимодействовать с другими препаратами, в результате чего может усиливаться его токсический эффект (см. ниже). Из-за имплантации пластин кармустина пациентам может быть отказано в участии в других клинических исследованиях, изучающих другую адъювантную терапию.

химиотерапии по схеме PCV, проводимой после ЛТ, у пациентов с анапластическими олигодендроглиомами, характеризующимися наличием сочетанной делеции 1p19q.

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Учеными поднимались вопросы безопасности применения темозоломида в качестве адъювантного лечения пациентов с имплантированными пластинами кармустина. Тем не менее результаты последних исследований свидетельству-

в ходе которой была произведена оценка эффективности темозоломида при лечении пациентов с глиобластомой. В исследовании принимали участие 573 пациента, возраст которых не превышал 70 лет, а общее состояние по критериям ВОЗ равнялось 2 и менее баллам. Пациентам было назначено лечение в виде: 1) темозоломида (ежедневно) в сочетании с послеоперационной ЛТ (после ЛТ назначалось 6 циклов адъювантного темозоломида или 2) только ЛТ. К побочным эффектам использования темозоломида относятся облысение, тошнота, рвота, головные боли, утомляемость и анорексия. При применении темозоломида в сочетании с ЛТ из-за риска развития лимфоцитопении и оппортунистических инфекций необходимо проводить профилактику возникновения пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii. В группе, где ЛТ сочеталась с применением темозоломида, отмечалось статистически значимое увеличение средней выживаемости (14,6 против 12,1 мес) и 2-летней выживаемости (26,5 против 10,4 %) по сравнению с группой, где была назначена только ЛТ. Окончательный анализ 5-летней выживаемости также свидетельствовал о целесообразности назначения темозоломида (5-летняя выживаемость равнялась 10 % по сравнению с 2 %)29. Однако дизайн исследования не позволил определить, что именно повлияло на изменения показателя выживаемости: темозоломид, назначаемый во время проведения ЛТ, темозоломид, назначаемый после проведения ЛТ, или эффект был обусловлен использованием препарата как до, так и после ЛТ. В данном исследовании темозоломид применялся следующим образом: ежедневно в дозировке 75 мг/м2 одновременно с послеоперационной ЛТ, затем после ЛТ в дозе 150–200 мг/м2 в сутки в течение 5 дней через каждые 28 дней. Альтернативные схемы (использование препарата ежедневно в течение 21 дня через каждые 28 дней с момента начала проведения химиотерапевтической схемы; или ежедневное применение препарата в дозе 50 мг/м2) изучались в ходе II фазы исследования у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой30. Сравнение эффективности схем (ежедневное использование препарата в течение 21 дня через каждые 28 дней с момента начала проведения химиотерапевтической схемы против ежедневного использования препарата в течение 5 дней через каждые 28 дней с момента начала проведения химиотерапевтической схемы) было выполнено в исследовании RTOG 0525. Полученные результаты еще не были опубликованы.

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

В 2009 г. на основании результатов II фазы исследований был одобрен к применению антиангиогенный препарат бевацизумаб у больных с рецидивом глиобластомы. В исследовании AVF 3708g 167 пациентов были рандомизированы на группы, которые получали бевацизумаб в монорежиме или в сочетании с иринотеканом. Согласно результатам МРТ объективный ответ на лечение бевацизумабом в монорежиме был отмечен в 28 % случаев, а при сочетании препаратов – в 38 %

К сожалению, существующие на данный момент химиотерапевтические препараты не приводят к 100 % излечению. У пациентов со злокачественными глиомами в конце концов возникают рецидивы или отмечается прогрессирование заболевания. Помимо темозоломида39,40,41 и нитрозомочевины24,42 также можно использовать резервные препараты или препараты 2-й линии, к которым относятся циклофосфамид44, платиносодержащие препараты45 или схема PCV43. Для лечения анапластических глиом также рекомендованы такие препараты, как иринотекан46 и этопозид47.

Результаты исследований свидетельствуют в пользу того, что определение уровня MGMT (О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза) можно использовать с целью прогноза эффективности применения адъювантного темозоломида в качестве адъювантного лечения37. MGMT (фермент, устраняющий повреждения ДНК) может вызывать резистентность опухолей к ДНК-алкилирущим препаратам. В олигодендроглиомах часто отмечается гиперметилирование и низкий уровень экспрессии MGMT, что может объяснять их высокую чувствительность к химиотерапии38.

ют о безопасности использования темозоломида в сочетании с ЛТ в данной группе пациентов31-33. В ходе небольших исследований также была выявлена целесообразность применения темозоломида в сочетании с адъювантной ЛТ при лечении пациентов > 70 лет с хорошим соматическим статусом, несмотря на их пожилой возраст34,35. При лечении ослабленных больных возможно использование темозоломида в качестве монотерапии. Ретроспективный анализ больных в возрасте 70 лет и старше со средним значением по шкале Карновского 70 не выявил различий в выживаемости между теми, кто получал лучевую терапию и темизоломид36. Учитывая склонность пожилых пациентов к развитию нейротоксического эффекта на фоне ЛТ, особенно при неудовлетворительном соматическом статусе, химиотерапия в качестве единственного метода лечения является целесообразной.

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Адъювантная терапия После хирургического лечения выбор адъювантной терапии зависит от гистологии опухоли и соматического статуса пациента. При анапластических глиомах стандартом лечения пациентов с удовлетворительным соматическим статусом, определенным по шкале Карновского (≥ 70 баллов), является дистанционная ЛТ

Рекомендации NCCN Основное лечение При поступлении пациента с клинической картиной и радиологическими признаками глиомы высокой степени злокачественности рекомендуется нейрохирургическое лечение с выполнением максимально возможной и безопасной резекции опухолевой ткани. При возможности рекомендуется производить обширное полное удаление опухоли. Исключением является наличие признаков, свидетельствующих в пользу лимфомы ЦНС; в данном случае вначале следует провести биопсию, от результатов которой будет зависеть тактика лечения. При гистологическом (в ходе исследования биоптата методом замороженных срезов) подтверждении наличия глиомы высокой степени злокачественности рекомендуется лечение с помощью кармустиновых пластин (BCNU) (уровень доказательности 2В). Объем выполненной циторедукции следует уточнять с помощью МРТ с контрастированием и без контрастирования не позднее чем через 72 ч после оперативного вмешательства. Если полное удаление опухоли сопряжено с повышенным риском, для установления точного диагноза следует провести стереотаксическую или открытую биопсию или субтотальную резекцию образования. После установления диагноза необходим консилиум с участием различных специалистов.

случаев48. Медиана выживаемости равнялась 9 мес; аналогичный показатель был получен во II фазе ранее проведенного исследования49. Согласно результатам другого исследования (NCI 06-С-0064E), в котором участвовали 48 пациентов, ранее получавших лечение, медиана выживаемости составляла 31 нед50. Бевацизумаб в монорежиме или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами также эффективен при анапластических глиомах51-56. Однако несмотря на свою эффективность, препарат может быть причиной развития ряда серьезных побочных эффектов, включая артериальную гипертензию, снижение эффективности репарационных процессов, перфорацию толстой кишки и тромбоэмболию.

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

Наблюдение за больными и лечение рецидивов После завершения курса ЛТ пациентам следует периодически выполнять МРТ (на 2–6-й неделе после курса ЛТ, затем каждые 2–4 мес в течение 2–3 лет, затем реже). ЛТ может приводить к усилению степени дисфункции гематоэнцефалического барьера, что может являться показанием к назначению кортикостероидов. Таким образом, в течение первых 3 мес после завершения курса ЛТ на изображениях, полученных с помощью методов визуализации, могут отмечаться ложные признаки, характерные для ухудшения течения заболевания, однако они не будут свидетельствовать о прогрессировании опухолевого процесса. Ранние МРТисследования позволяют подобрать необходимую дозу кортикостероидов, при этом доза зависит от выраженности признаков отека головного мозга и тяжести масс-эффекта. Более позднее МРТ-исследование позволяет выявить рецидив. Предпочтительно раннее выявление рецидива заболевания, так как это позволит назначить больным необходимую локальную и системную терапию. Тем не менее для проведения дифференциального диагноза между рецидивом заболевания и постлучевым некрозом может понадобиться МР-спектроскопия, МРперфузионная оценка или ПЭТ57,58.

При выявлении глиобластомы выбор адъювантного лечения зависит от соматического статуса пациента. При индексе Карновского ниже 70 баллов показаны следующие методы лечения: 1) дистанционная ЛТ, 2) химиотерапия, 3) комбинированное лечение, 4) паллиативное / симптоматическое лечение. Пациенты в возрасте до 70 лет с индексом Карновского ≥ 70 баллов должны получать ЛТ одновременно с адъювантной терапией темозоломидом (уровень доказательности 1). Пожилым пациентам (старше 70 лет) с индексом Карновского ≥ 70 рекомендуется дистанционная ЛТ в стандартном режиме или режиме гипофракционирования с использованием темозоломида или без него.

в режиме фракционирования; однако при наличии сочетанных делеций 1p19q аллелей возможно проведение химиотерапии. Мнения относительно химиолучевой терапии, применяемой вне исследовательской программы, противоречивы (уровень доказательности 3). При неудовлетворительном соматическом статусе (индекс Карновского < 70) может быть назначена ЛТ, химиотерапия (уровень доказательности 2B) или может проводиться паллиативное/симптоматическое лечение.

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Эпендимомы составляют 4 % от всех опухолей ЦНС у взрослых и 10 % от всех опухолей ЦНС у детей59. У взрослых эпендимомы чаще развиваются в спинномозговом канале, чем внутри черепной коробки (две трети случаев внутричерепных эпендимом приходится на субтенториальные опухоли). Эпендимомы могут быть причиной развития гидроцефалии и повышенного внутричерепного давления, имитировать повреждения ствола головного мозга, способствовать развитию симптомов, характерных для поражения различных черепно-мозговых нервов, вызывать симптоматику локального мозжечкового дефицита. При прорастании верхней части шейного отдела спинного мозга они могут вызывать ригидность затылочных мышц и вынужденное положение головы60,61. В данном разделе представлена информация о внутричерепных эпендимомах взрослых II степени гистологической дифференцировки (дифференцированные опухоли, или эпендимомы) и III степени гистологичекой дифференцировки (анапластические эпендимомы). Эпендимомы I степени гистологической дифференцировки (субэпендимомы и миксопапиллярные эпендимомы) не обладают инфильтративным ростом и требуют только хирургического удаления.

Внутричерепные эпендимомы

Тактика лечения рецидива зависит от распространенности заболевания и соматического статуса пациента. В случае локального рецидива возможно выполнение повторной резекции опухолевого очага с имплантацией пластин химиотерапевтического препарата (или без нее) в область дна раны. После повторной резекции или при наличии неоперабельного рецидива пациентам с неудовлетворительным соматическим статусом должно проводиться паллиативное/симптоматическое лечение. При удовлетворительном соматическом статусе больных возможно назначение системной химиотерапии (особенно при анапластических олигодендроглиомах); повторная ЛТ (относится к уровню 2В), если изначально ЛТ достигла хорошего/длительного ответа. Если рецидив характеризуется наличием диффузных или множественных опухолевых очагов, рекомендуется следующая тактика лечения: паллиативная/симптоматическая терапия пациентам с неудовлетворительным соматическим статусом, 2) системная химиотерапия или 3) хирургическая циторедуктивная манипуляция. Всем пациентам должно проводиться необходимое симптоматическое лечение.

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

Лучевая терапия Установлено, что адъювантная ЛТ после хирургического лечения и нерадикальной резекции анапластических эпендимом увеличивает выживаемость больных. Тем не менее большинство этих результатов были получены в педиатрических исследованиях. Rodriguez et al.67 проанализировали более 2400 случаев эпендимом, представленных в базе данных SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results); оказалось, что при нерадикальной резекции отсутствие ЛТ было неблагоприятным прогностическим фактором (HR = 1,75, p = 0,024). Краткосрочная и 10-летняя

Обзор лечения Хирургическое лечение На сегодняшний день проведено недостаточное количество исследований, касающихся такой редкой патологии, как внутричерепные эпендимомы. Однако описано множество случаев, когда радикальная резекция эпендимом высокой и низкой степени злокачественности сопровождалась хорошими показателями выживаемости пациентов62-66. При супратенториальных эпендимомах прогноз обычно хуже, чем при субтенториальных опухолях, что объясняется большей частотой развития эпендимом высокой степени злокачественности и сложностью выполнения полной их резекции при супратенториальной локализации.

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

В прошлом стандартным методом лечения считалось краниоспинальное облучение или тотальное облучение головного мозга. Тем не менее результаты исследований показали, что 1) основной причиной неблагоприятных исходов является локальный рецидив; 2) при отсутствии локального рецидива редко возникает метастазирование в спинной мозг; 3) характер рецидива при опухолях высокой степени злокачественности одинаков как при локальной ЛТ, так и при краниоспинальной ЛТ; 4) профилактическое лечение не позволяет полностью исключить вероятность развития метастатических очагов в спинном мозге72-74. Согласно результатам недавних исследований при отсутствии диссеминированного поражения профилактическая краниоспинальная ЛТ или тотальное облучение головного мозга не повышают выживаемость по сравнению с конформной локальной ЛТ65,71,75. Для повышения выживаемости после дистанционной ЛТ применялись стереотаксические радиохирургические методики, однако отдаленные результаты данного лечения все еще неизвестны76-78.

выживаемость после ЛТ составила 70 % и 50 % соответственно68-70. Целесообразность проведения ЛТ при высокодифференцированных эпендимомах сомнительна63,71. При данных опухолях ЛТ оказывает положительный эффект на выживаемость только при субтотально выполненной резекции64,67.

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

25

24

23

22

21

20

19

18

17

16

15

14

J Clin Oncol 2010;28:3838-3843. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20644085.

Walker MD, Alexander E, Jr., Hunt WE, et al. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. J Neurosurg 1978;49:333-343. Available at: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/355604.

Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T, et al. Combined modality therapy of operated astrocytomas grade III and IV. Confirmation of the value of postoperative irradiation and lack of potentiation of bleomycin on survival time: a prospective multicenter trial of the Scandinavian Glioblastoma Study Group. Cancer 1981;47:649-652. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6164465.

Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007;356:1527-1535. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17429084.

Roa W, Brasher PM, Bauman G, et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004;22:1583-1588.

Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15051755.

Souhami L, Seiferheld W, Brachman D, et al. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme: report of Radiation Therapy Oncology Group 93-05 protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:853-860. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15465203.

Laperriere NJ, Leung PM, McKenzie S, et al. Randomized study of brachytherapy in the initial management of patients with malignant astrocytoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:1005-1011.

Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9719109.

Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council trial. J Clin Oncol 2001;19:509-518. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11208845.

Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002;359:1011-1018. Available at: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11937180.

Fine HA, Dear KB, Loeffler JS, et al. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer 1993;71:2585-2597. Available at: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8453582.

Wick W, Hartmann C, Engel C, et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol 2009;27:5874-5880. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19901110.

Brem H, Piantadosi S, Burger PC, et al. Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. The Polymerbrain Tumor Treatment Group. Lancet 1995;345:1008-1012. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/7723496.

Valtonen S, Timonen U, Toivanen P, et al. Interstitial chemotherapy with carmustine-loaded polymers for high-grade gliomas: a randomized double-blind study. Neurosurgery 1997;41:44-48; discussion 48-49.

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

BRAIN-D 3 из 4

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

Houillier C, Wang X, Kaloshi G, et al. IDH1 or IDH2 mutations predict longer survival and response to temozolomide in low-grade gliomas. Neurology 2010;75:1560-1566. Available at: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/20975057.

Shaw EG, Berkey B, Coons SW, et al. Recurrence following neurosurgeon-determined gross-total resection of adult supratentorial low-grade glioma: results of a prospective clinical trial. J Neurosurg 2008;109:835-841. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18976072.

Lo SS, Hall WA, Cho KH, et al. Radiation dose response for supratentorial low-grade glioma--institutional experience and literature review. J Neurol Sci 2003;214:43-48. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/12972387.

Central Brain Tumor Registry of the United States. CBTRUS statistical report: Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2004-1006. 2010. Available at: http://www. cbtrus.org/reports/reports.html. Accessed September 29, 2010.

Curran WJ, Jr., Scott CB, Horton J, et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 1993;85:704-710.

Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8478956.

Cairncross JG, Ueki K, Zlatescu MC, et al. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst 1998;90:1473-1479. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9776413.

Cairncross G, Berkey B, Shaw E, et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006;24:2707-2714. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16782910.

Laws ER, Parney IF, Huang W, et al. Survival following surgery and prognostic factors for recently diagnosed malignant glioma: data from the Glioma Outcomes Project. J Neurosurg 2003;99:467-473.

Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12959431.

Simpson JR, Horton J, Scott C, et al. Influence of location and extent of surgical resection on survival of patients with glioblastoma multiforme: results of three consecutive Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:239-244. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/8387988.

Wood JR, Green SB, Shapiro WR. The prognostic importance of tumor size in malignant gliomas: a computed tomographic scan study by the Brain Tumor Cooperative Group. J Clin Oncol 1988;6:338343. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3339397.

Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR, et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001;95:190-198. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11780887.

Barker FG, 2nd, Chang SM, Gutin PH, et al. Survival and functional status after resection of recurrent glioblastoma multiforme. Neurosurgery 1998;42:709-720; discussion 720-703. Available at: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9574634.

Park JK, HodgesT, Arko L, et al. Scale to predict survival after surgery for recurrent glioblastoma multiforme.

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

Литература

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

51

50

49

48

47

46

45

44

43

42

41

40

39

the MGMT gene in oligodendroglial tumors. Int J Cancer 2005;113:379-385. Available at: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15455350.

Perry JR, Rizek P, Cashman R, et al. Temozolomide rechallenge in recurrent malignant glioma by using a continuous temozolomide schedule: the "rescue" approach. Cancer 2008;113:2152-2157. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18756530.

Perry JR, Belanger K, Mason WP, et al. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol 2010;28:2051-2057. Available at: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/20308655.

Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur R, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group.

J Clin Oncol 1999;17:2762-2771. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10561351.

Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain MC, et al. Phase III study of enzastaurin compared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblastoma. J Clin Oncol 2010;28:1168-1174. Available at: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20124186.

Triebels VH, Taphoorn MJ, Brandes AA, et al. Salvage PCV chemotherapy for temozolomide-resistant oligodendrogliomas. Neurology 2004;63:904-906. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15365146.

Chamberlain MC, Tsao-Wei DD. Salvage chemotherapy with cyclophosphamide for recurrent, temozolomide-refractory glioblastoma multiforme. Cancer 2004;100:1213-1220. Available at: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15022289.

Brandes AA, Basso U, Vastola F, et al. Carboplatin and teniposide as third-line chemotherapy in patients with recurrent oligodendroglioma or oligoastrocytoma: a phase II study. Ann Oncol 2003;14:1727-1731.

Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14630676.

Chamberlain MC, Wei-Tsao DD, Blumenthal DT, Glantz MJ. Salvage chemotherapy with CPT-11 for recurefractory anaplastic astrocytoma. Cancer 2008;112:2038-2045. Available at: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/18361434.

Fulton D, Urtasun R, Forsyth P. Phase II study of prolonged oral therapy with etoposide (VP16) for patients with recurrent malignant glioma. J Neurooncol 1996;27:149-155. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/8699237.

Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27:4733-4740. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/19720927.

Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, 2nd, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007;25:4722-4729. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/17947719.

Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27:740-745. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114704.

Chamberlain MC, Johnston S. Bevacizumab for recurrent alkylatorrefractory anaplastic

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9218294.

Westphal M, Hilt DC, Bortey E, et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro Oncol 2003;5:79-88.

Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12672279.

Westphal M, Ram Z, Riddle V, et al. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: long-term followup of a multicenter controlled trial. Acta Neurochir (Wien) 2006;148:269-275; discussion 275. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16482400.

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-996. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15758009.

Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009;10:459-466. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/19269895.

Clarke JL, Iwamoto FM, Sul J, et al. Randomized phase II trial of chemoradiotherapy followed by either dose-dense or metronomic temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27:3861-3867. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19506159.

Dixit S, Hingorani M, Achawal S, Scott I. The sequential use of carmustine wafers (Gliadel(R)) and postoperative radiotherapy with concomitant temozolomide followed by adjuvant temozolomide: a clinical review. Br J Neurosurg 2011;25:459-469. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21344976.

McGirt MJ, Than KD, Weingart JD, et al. Gliadel (BCNU) wafer plus concomitant temozolomide therapy after primary resection of glioblastoma multiforme. J Neurosurg 2009;110:583-588. Available at: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19046047.

Salvati M, D'Elia A, Frati A, et al. Safety and feasibility of the adjunct of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers to the standard multimodal approach to high grade gliomas at first diagnosis. J Neurosurg Sci 2011;55:1-6. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/21464805.

Brandes AA, Vastola F, Basso U, et al. A prospective study on glioblastoma in the elderly. Cancer 2003;97:657-662. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12548608.

Minniti G, De Sanctis V, Muni R, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma in elderly patients. J Neurooncol 2008;88:97-103. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/18250965.

Glantz M, Chamberlain M, Liu Q, et al. Temozolomide as an alternative to irradiation for elderly patients with newly diagnosed malignant gliomas. Cancer 2003;97:2262-2266. Available at: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/12712481.

Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:997-1003. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15758010.

Mollemann M, Wolter M, Felsberg J, et al. Frequent promoter hypermethylation and low expression of

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

38

37

36

35

34

33

32

31

30

29

28

27

26

Литература

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

78

77

76

75

74

73

72

71

70

69

68

67

66

and patterns of failure. Am J Clin Oncol 2002;25:117-122. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/11943886.

Schwartz TH, Kim S, Glick RS, et al. Supratentorial ependymomas in adult patients. Neurosurgery 1999;44:721-731. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10201296.

Rodriguez D, Cheung MC, Housri N, et al. Outcomes of malignant CNS ependymomas: an examination of 2408 cases through the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database (1973-2005).

J Surg Res 2009;156:340-351. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19577759.

Mansur DB, Perry A, Rajaram V, et al. Postoperative radiation therapy for grade II and III intracranial ependymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:387-391. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15667957.

Merchant TE, Fouladi M. Ependymoma: new therapeutic approaches including radiation and chemotherapy. J Neurooncol 2005;75:287-299. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16195801.

Taylor RE. Review of radiotherapy dose and volume for intracranial ependymoma. Pediatr Blood Cancer 2004;42:457-460. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15049020.

Reni M, Brandes AA, Vavassori V, et al. A multicenter study of the prognosis and treatment of adult brain ependymal tumors. Cancer 2004;100:1221-1229. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15022290.

Goldwein JW, Corn BW, Finlay JL, et al. Is craniospinal irradiation required to cure children with malignant (anaplastic) intracranial ependymomas? Cancer 1991;67:2766-2771. Available at: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/2025840.

Vanuytsel L, Brada M. The role of prophylactic spinal irradiation in localized intracranial ependymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:825-830. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1831193.

Vanuytsel LJ, Bessell EM, Ashley SE, et al. Intracranial ependymoma: long-term results of a policy of surgery and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:313-319. Available at: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/1587752.

Merchant TE, Li C, Xiong X, et al. Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study. Lancet Oncol 2009;10:258-266. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/19274783.

Kano H, Niranjan A, Kondziolka D, et al. Outcome predictors for intracranial ependymoma radiosurgery.

Neurosurgery 2009;64:279-287; discussion 287-278. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/19190457.

Lo SS, Abdulrahman R, Desrosiers PM, et al. The role of Gamma Knife Radiosurgery in the management of unresectable gross disease or gross residual disease after surgery in ependymoma. J Neurooncol 2006;79:51-56. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16557349.

Mansur DB, Drzymala RE, Rich KM, et al. The efficacy of stereotactic radiosurgery in the management of intracranial ependymoma. J Neurooncol 2004;66:187-190. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15015785.

Версия 1.2013

Злокачественные опухоли центральной нервной системы

Примечание. Все рекомендации, за исключением особо указанных случаев, имеют уровень доказательности 2А. Клинические исследования. Специалисты NCCN считают, что наилучший способ лечения пациентов – это привлечение их к участию в клинических исследованиях. Участие в клинических исследованиях всячески поощряется.

Версия 1.2013, 12/21/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Все права защищены. Копирование и воспроизведение Рекомендаций NCCN® и иллюстраций без письменного разрешения NCCN® запрещено.

65

64

63

62

61

60

59

58

57

56

55

54

53

52

oligodendroglioma. Cancer 2009;115:1734-1743. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/19197992.

Chamberlain MC, Johnston S. Salvage chemotherapy with bevacizumab for recurrent alkylatorrefractory anaplastic astrocytoma. J Neurooncol 2009;91:359-367. Available at: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/18953491.

Norden AD, Young GS, Setayesh K, et al. Bevacizumab for recurrent malignant gliomas: efficacy, toxicity, and patterns of recurrence. Neurology 2008;70:779-787. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/18316689.

Soffietti R, Ruda R, Trevisan E, et al. Phase II study of bevacizumab and nitrosourea in patients with recurrent malignant glioma: A multicenter Italian study [abstract]. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15S):2012.

Available at: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/15S/2012.

Taillibert S, Vincent LA, Granger B, et al. Bevacizumab and irinotecan for recurrent oligodendroglial tumors. Neurology 2009;72:1601-1606. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19414728.

Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, 2nd, et al. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 2007;13:1253-1259. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/17317837.

Tsien C, Galban CJ, Chenevert TL, et al. Parametric response map as an imaging biomarker to distinguish progression from pseudoprogression in high-grade glioma. J Clin Oncol 2010;28:2293-2299. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20368564.

Fink J, Born D, Chamberlain MC. Pseudoprogression: relevance with respect to treatment of highgrade gliomas. Curr Treat Options Oncol 2011;12:240-252. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/21594589.

Chamberlain MC. Ependymomas. Curr Neurol Neurosci Rep 2003;3:193-199. Available at: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12691623.

DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology (ed 8). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.

Packer RJ, Hoffman HJ, Friedman HS. Tumors of the fourth ventricle. In: Levin VA, ed. Cancer in the Nervous System. New York: Churchill Livingstone; 1996:153-156.

Kawabata Y, Takahashi JA, Arakawa Y, Hashimoto N. Long-term outcome in patients harboring intracranial ependymoma. J Neurosurg 2005;103:31-37. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16121970.

Metellus P, Figarella-Branger D, Guyotat J, et al. Supratentorial ependymomas: prognostic factors and outcome analysis in a retrospective series of 46 adult patients. Cancer 2008;113:175-185. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18470910.

Metellus P, Barrie M, Figarella-Branger D, et al. Multicentric French study on adult intracranial ependymomas: prognostic factors analysis and therapeutic considerations from a cohort of 152 patients. Brain 2007;130:1338-1349. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17449478.

Paulino AC, Wen BC, Buatti JM, et al. Intracranial ependymomas: an analysis of prognostic factors

Литература

Общенациональной онкологической сети (США)

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

Материалы Первого Конгресса Общества специалистов по опухолям головы и шеи Москва, 18–19 октября 2012 Разработка криогенной системы и инструментов для онкологии М.Ю. Даниченко, Г.И. Кукулин, В.Н. Соломаха Научно-технический центр ОАО «Елатомский приборный завод», Рязань Криохирургический метод, благодаря ряду уникальных свойств, доказанных преимуществ и эффективности, занял прочное место в арсенале онкологов. Разработка криогенных аппаратов для онкологии требует решения большого числа взаимосвязанных биологических, медицинских и технических вопросов. К техническим аспектам относится выбор наиболее эффективной системы охлаждения с учетом конкретного случая применения. С целью расширения возможностей использования криогенных методов при лечении различной патологии предпринята попытка разработки универсального криоаппарата, позволяющего осуществлять хирургическое и терапевтическое (недеструктивное) криовоздействие. Изучение имеющихся видов криогенного лечения, используемых в современной медицине, позволило четко определить требования к универсальному аппарату, которые реализуются в системах расходного типа на основе использования жидкого криоагента (азот). Концепция создания данного криогенного аппарата подразумевает построение базовой системы транспортировки жидкого криоагента к основному рабочему органу – криоинструменту с набором сменных насадок, определяющих назначение и область применения. Данный подход позволяет при минимизации производственных затрат максимально удовлетворить потребности современной медицинской практики в надежной и недорогой криогенной медицинской технике, существенным преимуществом которой является возможность расширять области лечебного применения за счет приобретения соответствующих криоинструментов или наборов сменных насадок и аппликаторов.

82

Основными параметрами, определяющими динамику формирования и окончательные размеры зоны криогенного некроза тканей, являются диаметр рабочей поверхности насадки криоинструмента и расход жидкого криоагента. Данное положение позволяет сделать важный теоретический вывод: холодопроизводительность криоаппарата в процессе проведения криовоздействия должна подчиняться закону изменения суммарного потока в незамерзающую зону и процессу накопления холода в самой замороженной области. Обеспечение оптимального динамического диапазона регулирования расхода в криосистемах с постоянным избыточным давлением в криостате и протяженной транспортной магистралью возможно лишь за счет формирования импульсного потока криоагента к теплообменнику криоинструмента. При этом криосистема выполняет функции дозирующего устройства, а криоинструмент представляет собой систему каналов для подвода жидкого и отвода газообразного криоагента, в разрыв которых помещается теплообменная насадка с геометрическим профилем поверхности, требуемым для конкретной криоаппликации, формирования жидкостной или газовой струи. Для проведения криотерапевтического воздействия используются пары жидкого криоагента, образующиеся при его кипении и формируемые в направленный поток с помощью насадок на выходе криоинструмента. Таким образом: первое – расположение дозирующего устройства на входе в транспортную магистраль подачи жидкого криоагента; второе – размещение насадки вида криовоздействия (хирургического или терапевтического) в разрыв каналов для подвода жидкого и отвода газообразного криоагента; и третье – наличие калориферного нагревателя в канале подачи жидкого криоагента – являются базовыми основами построения криосистемы, реализующей воздействия контактным методом, методом орошения и с помощью низкотемпературной газовой струи. Представленная концепция была использована нами при разработке и создании нового отечествен-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

ного многофункционального медицинского криогенного аппарата, который комплектуется стерилизуемыми криоинструментами с различными диаметрами рабочей части и наборами различных насадок, в том числе гибкими для труднодоступных локализаций, при лечении больных с различными опухолями головы и шеи.

Отдаленные результаты криогенного лечения больных со злокачественными новообразованиями головы и шеи И.Н. Пустынский, А.И. Пачес, М.А. Кропотов, А.В. Михайловский, Т.Д. Таболиновская, В.Ж. Бржезовский, Д.К. Стельмах ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Криогенный метод лечения в настоящее время используется для удаления новообразований различной локализации, распространенности и морфологического строения. Особенности регенерации тканей после криодеструкции обеспечивают сохранение анатомической формы и функций пораженных органов, что имеет особое значение при лечении больных с новообразованиями в области головы и шеи. Многолетний опыт клинического использования криогенного метода лечения больных с различными формами опухолей позволяет оценить отдаленные результаты, разработать показания и противопоказания к применению метода, принципы выбора оптимальных лечебных методик в зависимости от клинико-морфологических характеристик новообразования. Проведен комплексный анализ отдаленных результатов криохирургического лечения 722 больных с различными морфологическими формами и локализациями злокачественных новообразований головы и шеи: базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, рак губы, слизистой оболочки полости рта. Сроки наблюдения за больными после криогенного лечения составили от 2 до 15 лет. При базально-клеточном и плоскоклеточном раке кожи, соответствующем символу Т1 (опухоли размером менее 2 см), рецидивы возникли у 7 (2,2 %) из 312 больных, при новообразованиях Т2 – у 8 (5,6 %) пациентов, Т3 – у 3 (19 %) и Т4 – у 2 (25 %). После лечения 40 больных с рецидивами базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи повторные рецидивы заболевания были диагностированы в 10 (25 %) случаях. При анализе результатов криохирургического лечения 202 больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области, в том числе 158 больных раком нижней губы и 44 больных раком слизистой оболочки полости рта различной локализации (язык, дно полости рта,

щека, твердое небо, альвеолярный край нижней челюсти), было установлено, что стойкая регрессия опухоли наступила у 192 (95 %) больных, в том числе при раке нижней губы у 154 (97,5 %) больных, при раке слизистой оболочки полости рта — у 38 (86,4 %) пациентов. Во всех наблюдениях были отмечены хорошие функциональные и эстетические результаты. При возникновении регионарных метастазов в лимфатических узлах шеи (12,4 %) больным выполнялись операции — фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи на стороне поражения или операция Крайла. Таким образом, криодеструкция является методом выбора и оптимальным видом лечения для большинства больных с ограниченными формами рака кожи и рака губы. Криодеструкцию опухоли можно использовать при лечении больных с ранними стадиями рака слизистой оболочки полости рта, применяя метод как в самостоятельном варианте, так и в плане комбинированного лечения. Криохирургический метод позволяет сохранять форму и функции эстетически и функционально важных образований, проводить эффективное лечение при первично-множественных поражениях, лечение лиц пожилого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, обладает высокой эффективностью.

Криохирургический метод в практике поликлинического отделения опухолей головы и шеи онкологического диспансера А.М. Сдвижков, А.И. Пачес, Н.Х. Шацкая, Е.Н. Белов, М.Ю. Даниченко ГБУЗ «Онкологический клинический диспансер № 1», Москва; ОАО «Елатомский приборный завод», Рязань Криохирургический метод лечения используется в отделении опухолей головы и шеи консультативной поликлиники ОКД № 1 с 2007 г. Для выполнения криодеструкции новообразований в настоящее время мы применяем криогенный аппарат «Крио-01» Елатомского приборного завода, отвечающий всем современным требованиям криохирургии. Использование криогенных медицинских аппаратов, обладающих необходимыми характеристиками криовоздействия на ткани, является одним из обязательных условий для проведения криохирургических вмешательств. Проведено криогенное лечение 271 больного, из них 158 женщин и 113 мужчин в возрасте от 21 до 95 лет. Средний возраст пациентов составил 68,8 года. В каждом случае диагноз был верифицирован морфологическим исследованием опухоли. Из 271 больного у 167 диагностирован рак (в 128 случаях базально-клеточный, в 35 – плоскокле83

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

1’2013

точный, в 4 – метатипический), в 104 случаях были пролечены больные с доброкачественными опухолями (гемангиома, дискератоз кожи, лейкоплакия, старческая кератома, трихоэпителиома). Криохирургический метод с успехом был использован при наличии у больных таких тяжелых хронических заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз, перенесенные инфаркты миокарда и острые нарушения мозгового кровообращения до 6 мес, тяжелые формы сахарного диабета, при этом не было отмечено ухудшения общего состояния больного или обострения имеющихся заболеваний. Сроки наблюдения составили от 2 мес до 5 лет. Во всех случаях нами использовалась аппликационная криодеструкция с прогнозированием зоны крионекроза, согласно разработанным методикам криогенного лечения (А.И. Пачес с соавт., 1978). Положительный эффект в виде полной резорбции опухоли достигнут у 253 (95,3 %) больных. У 12 (4,7 %) больных с базалиомой кожи I стадии и лейкоплакией слизистой щеки после отторжения крионекроза обнаружены остаточные опухоли, потребовавшие повторной криодеструкции, после чего была достигнута полная регрессия опухоли. У 11 (4,4 %) больных при проведении криодеструкции опухоли был отмечен

84

болевой синдром, купированный введением анальгетиков или местной анестезией. У 10 (4 %) больных после криовоздействия была отмечена выраженная воспалительная реакция. Воспалительные явления были купированы после соответствующего антибактериального лечения и не отразились на отдаленных результатах. В одном случае возникло кровотечение из прилежащего к базалиоме спинки носа сосуда, которое было остановлено путем перевязки сосуда лигатурой. После криодеструкции отторжение струпа происходит от 2 до 6 нед. При осмотре через 3–4 мес образовавшийся рубец малозаметен. Таким образом, использование по показаниям метода криодеструкции в амбулаторных условиях при лечении больных с доброкачественными и злокачественными опухолями кожи головы и шеи, губы, слизистых оболочек полости рта, носа, ротоглотки является экономически выгодным, поскольку не требует госпитализации больных, дорогостоящих лекарственных препаратов и специально выделенного помещения. Метод прост и удобен в эксплуатации, может применяться у ослабленных пациентов, которым не показано хирургическое лечение из-за наличия тяжелой сопутствующей патологии. Стойкая регрессия опухоли после криохирургического лечения достигнута у 253 (95,3 %) больных.

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2013

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

ISSN 2222-1468

MedizinTechnik

Ⱥɫɩ ɢ Ⱥɫɩɢɪɚɰɢɨɧɧɚɹ ɫɚɧɚɰɢɹ ɨ ɜɟɪ ɪɚɰɢɨ ɯɧɢ ɜɟɪɯɧɢɯ ɞɵɯɚɬɟɥɶɧɵɯ ɩɭɬɟɣ Ⱥɫ ɯ ɞɵ ɧɧɚɹ ɫ ɩɢ ɚɧ ɯɚɬ ɟɥɶ ɚɰɜɢɟɹɪ ɯ ɪɚɰɢ ɧɵɯ ɨ ɧ ɩɭɬ ɢɯ ɞ ɧɧɚɹ ɟɣ ɵɯɚ ɫɚ ɬɟɥ ɧɚɰ ɶɧɵ ɢɹ ɯ ɩ ɭɬ Mediz

IRU

inTec hn

D EH

WWHU OLI

ik

H

MedizinTechnik IRU D EHWWHU OLIH

Med

IRU

izin

D EH

Tech

WWHU OL

nik

IH

ɟɣ

ɂɧɮ ɛɪɨ ɨɪɦɚɰ ɢ ɲ ɦɟɞ ɸɪɚ ɞ ɨɧɧɚɹ ɢ ɥɹ ɂɧɮɨɪɦɚɰɢɨɧɧɚɹ ɢ ɩ ɰɢɧɫ ɛɪɨɲɸɪɚ ɞɥɹ ɚɰɢɟɧ ɤɨɝɨ ɩɟɪ ɬɨɜ ɫɨɧɚ ɦɟɞɢɰɢɧɫɤɨɝɨ ɩɟɪɫɨɧɚɥɚ Ɋɟɤ ɥɚ ɨɦɟɧ ɫɩ ɢ ɩɚɰɢɟɧɬɨɜ ɟɰɢɚ ɞɨɜɚ

ɂɧ ɮ ɛɪɨ ɨɪɦɚ ɦɟɞ ɲɸɪɚ ɰɢɨɧ ɧ ɢ ɩ ɢɰɢɧɫ ɞɥɹ ɚɹ ɚɰɢ ɤɨ ɟɧɬ ɝɨ ɩɟ ɪɫɨ Ɋɟɤɨ ɨɜ ɧɚɥ ɫɩɟ ɦɟɧ ɚ ɞɨ ɰɢ

ɥɢɫɬ ɧɨ Ɋɨɫ ɨɜ ɨ ɩɭɯɨ ɫɢɣɫɤɢ Ɋɟɤɨɦɟɧɞɨɜɚɧɨ Ɋɨɫɫɢɣɫɤɢɦ ɨɛɳɟɫɬɜɨɦ ɦ ɨ ɥɢ ɫɩɟɰɢɚɥɢɫɬɨɜ ɨɩɭɯɨɥɢ ɝɨɥɨɜɵ ɢ ɲɟɢ ɨɜɵ ɝɨɥɨɜ ɛɳɟɫɬɜ ɚɥɢ ɜɚɧ ɵ ɢ ɫɬɨ ɨ Ɋɨ ɲɟɢ ɨɦ ɜ ɨ ɩɭɯ ɫɫɢɣɫ ɨɥɢ ɤɢɦ ɝɨɥ ɨɛ ɨɜɵ ɳɟɫ ɢ ɲ ɬɜɨɦ

ɟɢ

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

научно-практический рецензируемый журнал

В Н ОМ Е Р Е : Хирургические вопросы сегментарной резекции нижней челюсти в лечении орофарингеального рака Оптимизация и перспективы развития методики сочетанной фотоннонейтронной терапии Стоматологические аспекты осложнений лечения местнораспространенного рака слизистой оболочки полости рта Клинические практические рекомендации по онкологии (NCCN GuidelinesTM). Раздел: Анапластические глиомы / глиобластома. Принципы лечения опухолей головного мозга

1

2 0 1 3