Опухоли головы и шеи 2013 год № 2 by Maxim Popach

ISSN 2222-1468

MedizinTechnik

Ⱥɫɩ ɢ Ⱥɫɩɢɪɚɰɢɨɧɧɚɹ ɫɚɧɚɰɢɹ ɨ ɜɟɪ ɪɚɰɢɨ ɯɧɢ ɜɟɪɯɧɢɯ ɞɵɯɚɬɟɥɶɧɵɯ ɩɭɬɟɣ Ⱥɫ ɯ ɞɵ ɧɧɚɹ ɫ ɩɢ ɚɧ ɯɚɬ ɟɥɶ ɚɰɜɢɟɹɪ ɯ ɪɚɰɢ ɧɵɯ ɨ ɧ ɩɭɬ ɢɯ ɞ ɧɧɚɹ ɟɣ ɵɯɚ ɫɚ ɬɟɥ ɧɚɰ ɶɧɵ ɢɹ ɯ ɩ ɭɬ Mediz

IRU

inTec hnik

D EH

WWHU OLI

MedizinTechnik IRU D EHWWHU OLIH

Med

IRU

izin Tech nik WWH

D EH

U OLIH

ɟɣ

ɂɧɮ ɛɪɨ ɨɪɦɚɰ ɢ ɲ ɦɟɞ ɸɪɚ ɞ ɨɧɧɚɹ ɢ ɥɹ ɂɧɮɨɪɦɚɰɢɨɧɧɚɹ ɢ ɩ ɰɢɧɫ ɛɪɨɲɸɪɚ ɞɥɹ ɚɰɢɟɧ ɤɨɝɨ ɩɟɪ ɬɨɜ ɫɨɧɚ ɦɟɞɢɰɢɧɫɤɨɝɨ ɩɟɪɫɨɧɚɥɚ Ɋɟɤ ɥɚ ɨɦɟɧ ɫɩ ɢ ɩɚɰɢɟɧɬɨɜ ɟɰɢɚ ɞɨɜɚ

ɂɧ ɮ ɛɪɨ ɨɪɦɚ ɦɟɞ ɲɸɪɚ ɰɢɨɧ ɧ ɢ ɩ ɢɰɢɧɫ ɞɥɹ ɚɹ ɚɰɢ ɤɨ ɟɧɬ ɝɨ ɩɟ ɪɫɨ Ɋɟɤɨ ɨɜ ɧɚɥ ɫɩɟ ɦɟɧ ɚ ɞ

ɥɢɫɬ ɧɨ Ɋɨɫ ɨɜ ɨ ɩɭɯɨ ɫɢɣɫɤɢ Ɋɟɤɨɦɟɧɞɨɜɚɧɨ Ɋɨɫɫɢɣɫɤɢɦ ɨɛɳɟɫɬɜɨɦ ɦ ɨ ɥɢ ɫɩɟɰɢɚɥɢɫɬɨɜ ɨɩɭɯɨɥɢ ɝɨɥɨɜɵ ɢ ɲɟɢ ɵ ɝɨɥɨɜ ɛɳɟɫɬɜ ɰɢɚɥ ɨɜɚɧ ɢɫɬɨ ɨ Ɋ ɵ ɢ ɲɟɢ ɨɦ ɜ ɨ ɨɫɫɢ ɩɭɯ ɨɥɢ ɣɫɤɢɦ ɝɨɥ ɨɛ ɨɜɵ ɳɟɫ ɢ ɲ ɬɜɨɦ ɟɢ

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

научно-практический рецензируемый журнал

СПЕЦИАЛЬНЫЙ ВЫПУСК ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ

Современные принципы терапии после операции у больных высокодифференцированным раком щитовидной железы Общие аспекты диагностики и лечения местно-распространенного рака щитовидной железы Профилактическая центральная лимфаденэктомия – безопасный метод выбора операции у больных раком щитовидной железы

2 0 1 3

Издание региональной общественной организации «Общество специалистов по опухолям головы и шеи»

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

ежеквартальный научно-практический рецензируемый журнал

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф. С.О. Подвязников

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА д.м.н. А.М. Мудунов ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ к.м.н. Д.Р. Насхлеташвили РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ проф. Р.И. Азизян (Москва) к.м.н. С.Б. Алиева (Москва) проф. В.Ф. Антонив (Москва) д.м.н. А.А. Ахундов (Москва) д.м.н. В.Ж. Бржезовский (Москва) проф. В.И. Борисов (Москва) чл.-корр. РАМН А.В. Важенин (Челябинск) д.м.н. И.В. Вихлянов (Барнаул) проф. Н.А. Дайхес (Москва) проф. В.В. Дворниченко (Иркутск) проф. В.Б. Карахан (Москва) д.м.н. Л.Г. Кожанов (Москва) д.м.н. М.А. Кропотов (Москва) проф. Е.Г. Матякин (Москва) д.м.н. В.С. Медведев (Обнинск) д.м.н. А.У. Минкин (Архангельск) проф. А.А. Никитин (Москва) проф. В.О. Ольшанский (Москва) проф. А.И. Пачес (Москва) академик РАМН В.Г. Поляков (Москва) чл.-корр. РАМН И.В. Решетов (Москва) проф. А.Ф. Романчишен (С.-Петербург) д.м.н. П.О. Румянцев (Москва) проф. П.В. Светицкий (Ростов-на-Дону) проф. С.И. Ткачев (Москва) академик РАМН Е.Л. Чойнзонов (Томск) проф. Г.В. Унгиадзе (Москва) ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ проф. Г.Б. Адилбаев (Казахстан) к.м.н. И.В. Белоцерковский (Белоруссия) Т. Брауншвейг (Германия) проф. Ю.Е. Демидчик (Белоруссия) проф. Д.И. Заболотный (Украина) проф. Г. Марголин (Швеция) проф. К.М. Мардалейшвили (Грузия) Д. Пендхаркар (Индия) проф. Ч.Р. Рагимов (Азербайджан)

О С Н О В А Н

www.hnonco.ru

EDITOR-IN-CHIEF Prof. S.O. Podvyaznikov

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF MD, DMSci A.M. Mudunov EXECUTIVE EDITOR MD, CMSci D.R. Naskhletashvili EDITORIAL BOARD Prof. R.I. Azizyan (Moscow) MD, CMSci S.B. Aliyeva (Moscow) Prof. V.F. Antoniv (Moscow) MD, DMSci A.A. Akhundov (Москва) MD, DMSci V.Zh. Brzhezovsky (Moscow) Prof. V.I. Borisov (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. A.V. Vazhenin (Chelyabinsk) MD, DMSci I.V. Vikhlyanov (Barnaul) Prof. N.A. Daykhes (Moscow) Prof. V.V. Dvornichenko (Irkutsk) Prof. V.B. Karakhan (Moscow) MD, DMSci L.G. Kozhanov (Moscow) MD, DMSci M.A. Kropotov (Moscow) Prof. E.G. Matyakin (Moscow) MD, DMSci V.S. Medvedev (Obninsk) MD, DMSci A.U. Minkin (Archangelsk) Prof. A.A. Nikitin (Moscow) Prof. V.O. Olshansky (Moscow) Prof. A.I. Paches (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Acad. V.G. Polyakov (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. I.V. Reshetov (Moscow) Prof. A.F. Romanchishen (St.-Petersburg) MD, DMSci P.O. Rumyantsev (Moscow) Prof. P.V. Svetitsky (Rostov-on-Don) Prof. S.I. Tkachev (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Acad. E.L. Choynzonov (Tomsk) Prof. G.V. Ungiadze (Moscow) FOREIGN EDITORS Prof. G.B. Adilbaev (Kazakhstan) MD, CMSci I.V. Belotserkovsky (Belarus) MD, PhD T. Braunschweig (Germany) Prof. Yu.E. Demidchik (Belarus) Prof. D.I. Zabolotny (Ukraine) Prof. G. Margolin (Sweden) Prof. K.M. Mardaleyshvili (Georgia) MD, PhD D. Pendharkar (Индия) Prof. Ch.R. Ragimov (Azerbaijan)

2 0 0 9

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru

Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Т.В. Клюковкина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.Ю. Тихонов Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru

Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 23-й этаж, каб. 2313, Сергею Олеговичу Подвязникову e-mail: info@hnonco.ru

Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru

Г .

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36990 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Опухоли головы и шеи» обязательна.

’13

ISSN 2222-1468 Опухоли головы и шеи. 2013. № 2. 1—44

Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

Отпечатано в типографии ООО «Тверская Городская Типография»

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

Тираж 2000 экз.

Содержание ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ П.О. Румянцев, С.В. Коренев, У.В. Румянцева Современные принципы терапии левотироксином после операции у больных высокодифференцированным раком щитовидной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Л.П. Яковлева, Е.Г. Матякин, М.А. Кропотов, И.С. Романов Общие аспекты диагностики и лечения местно-распространенного рака щитовидной железы . . . . . . . 10 А.Ф. Романчишен, Ф.А. Романчишен, К.В. Вабалайте Профилактическая центральная лимфаденэктомия – безопасный метод выбора операции у больных раком щитовидной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 В.Ж. Бржезовский, Е.А. Смирнова, Т.П. Казубская, С.И. Ткачев Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 В.С. Медведев, П.А. Исаев, А.А. Ильин, Д.Ю. Семин, В.В. Полькин, Д.Н. Дербугов, С.В. Васильков Медуллярная карцинома щитовидной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 С.С. Серёгин, А.И. Бежин, В.В. Хвостовой Проблемы дооперационной диагностики метастазов высокодифференцированного рака щитовидной железы в шейные лимфатические узлы и способы их решения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ М.Г. Маджидов Наблюдение успешного лечения первично-множественного рака ротоглотки и щитовидной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

МЕРОПРИЯТИЯ Научно-практическая конференция Общества специалистов по опухолям головы и шеи с международным участием . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

小ontents DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THYROID CANCER P.O. Rumyantsev, S.V. Korenev, U.V. Rumyantseva Contemporary approaches to levothyroxine therapy after surgery in patients with well-differentiated thyroid cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 L.P. Yakovleva, Ye.G. Matyakin, M.A. Kropotov, I.S. Romanov General aspects of the diagnosis and treatment of locally advanced thyroid cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 A.F. Romanchishen, F.A. Romanchishen, K.V. Vabalaite Preventive central lymphadenectomy is the safe surgery method of choice in patients with thyroid cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 V.Zh. Brzhezovsky, E.A. Smirnova. T.P. Kazubskaya, S.I. Tkachev The diagnosis and treatment of medullary thyroid cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 V.S. Medvedev, P.A. Isayev, A.A. Ilyin, D.Yu. Semin, V.V. Polkin, D.N. Derbugov, S.V. Vasilkov Medullary thyroid carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 S.S. Seryogin, A.I. Bezhin, V.V. Khvostovoy Problems of the preoperative diagnosis of low-grade thyroid cancer spreading to cervical lymph nodes and ways of their solution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

CASE REPORT M.G. Madzhidov A case of successful treatment of primary multiple cancer of the oropharynx and thyroid . . . . . . . . . . . . . . . . 42

EVENTS Scientific and practical conference of Organization of specialists of head and neck tumors with international participation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

От редакции Уважаемые коллеги! В России сложилась парадоксальная ситуация относительно тиреоидной патологии. С одной стороны, у населения отмечается не ликвидированный йодный дефицит и крайне высокая распространенность узлового зоба. В то же время авария на Чернобыльской АЭС гиперболизировала онкологическую настороженность как населения в целом, так и врачей общей лечебной сети, что привело к необоснованно широкому внедрению сонографии как скринингового метода обследования состояния щитовидной железы. В этой связи при банальном узловом коллоидном пролиферирующем зобе предпринимается колоссальное количество неоправданных оперативных вмешательств, тогда как далеко не всегда в полном объеме выполняются оптимальные хирургические операции пациентам, страдающим раком щитовидной железы. Подавляющее большинство (90 %) морфологических форм рака щитовидной железы – это высокодифференцированные папиллярные и фолликулярные аденокарциномы. В настоящее время 94 % пролеченных больных данной патологией переживают 30-летний рубеж, при этом качество их жизни не отличается от популяционного. Хорошая перспектива оптимально пролеченного пациента возлагает особую ответственность на врачей многих специальностей: хирургов, эндокринологов, онкологов, радиационных онкологов, морфологов. Пожизненный же мониторинг пациента осуществляют онколог и эндокринолог – такова реальность сегодняшней клинической практики в России. Понятно, что любые разночтения в клинической ситуации, принятие решений, дискуссионных с точки зрения принципов той или иной врачебной школы, только ухудшают качество жизни больного. Очевидная необходимость консолидированного понимания оптимальной тактики лечения больных послужила причиной создания в 2008 г. отечественных «Клинических рекомендаций по ведению высокодифференцированного рака щитовидной железы из фолликулярного эпителия». Эти рекомендации стали хорошей базой для консолидации врачебных усилий. Важность мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы отражена в составе согласительной комиссии, в которую вошли онкологи, эндокринологи, радиологи, хирурги и морфологи. Достижения последних лет в лечении и ранней диагностике медуллярного рака щитовидной железы, в том числе в составе МЭН-синдромов, послужили поводом для создания рекомендаций Европейской тиреоидологической ассоциации (ЕТА). За последнее десятилетие значительно укрепились наши связи с Ассоциацией, мы гордимся возможностью познакомить врачей с материалами, подготовленными этой организацией на обучающем цикле по проблеме рака щитовидной железы. На цикле, инициированном членом правления ЕТА проф. Л. Дунтасом и проводимом совместно с Российской ассоциацией эндокринологов и Обществом специалистов по опухолям головы и шеи, с докладами выступят крупнейшие европейские и российские исследователи, а участникам конференции будет предоставлена возможность еще раз сверить тактики ведения больных раком щитовидной железы в различных странах. С уважением, директор Института клинической эндокринологии, академик РАМН, профессор

Г.А. Мельниченко

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Современные принципы терапии левотироксином после операции у больных высокодифференцированным раком щитовидной железы П.О. Румянцев1, С.В. Коренев2, У.В. Румянцева1 1

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва; Медицинский институт ФГАОУ ВПО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта», Калининград

Контакты: Павел Олегович Румянцев rumyantsev.pavel@endocrincentr.ru

Терапия левотироксином с целью супрессии тиреотропного гормона (ТТГ) в послеоперационном периоде у больных высокодифференцированным раком щитовидной железы (ЩЖ) применяется более 70 лет. Накопленные результаты использования супрессивной терапии левотироксином (СТЛ) свидетельствуют о неоднородности ее эффективности в различных клинических группах: высокого, умеренного и низкого риска рецидива опухоли. Выделяют также клинические группы риска по развитию осложнений СТЛ. Чем интенсивнее и длительнее режим супрессии ТТГ, тем выше риск развития нежелательных эффектов СТЛ. К ним в первую очередь относят снижение костной плотности и мерцательную аритмию предсердий. Современные подходы к интенсивности и длительной СТЛ базируются на учете ее потенциальной эффективности в различных группах клинического риска рецидива высокодифференцированного рака ЩЖ с одной стороны и группах риска по развитию нежелательных эффектов с другой стороны. Ключевые слова: рак щитовидной железы, тиреотропный гормон, супрессивная терапия левотироксином Contemporary approaches to levothyroxine therapy after surgery in patients with well-differentiated thyroid cancer P.O. Rumyantsev1, S.V. Korenev2, U.V. Rumyantseva1 1 Endocrinology Research Center, Moscow; 2 Medical institute, Immanuel Kant Baltic Federal University, Kaliningrad Levothyroxine therapy with purpose to suppress thyroid stimulating hormone (TSH) after surgery in patients with well-differentiated thyroid cancer is implemented since 1937. Accumulated results of levothyroxine suppressive therapy (LST) application are attesting its heterogeneous efficacy in various risk groups of tumor recurrence: low, medium and high. Similar risk groups are emphasized towards adverse effect risk due to LST. The more intensivity and duration of TSH suppression the higher risk of adverse effects. First, they include osteopenia or osteoporosis and atrial fibrillation. Contemporary approaches to intensivity and duration of LTS are based on accounting of its potential efficiency into various clinical risk groups of tumor recurrence as well as adverse effects risk groups. Key words: thyroid cancer, thyrotropic hormone, levothyroxine suppressive therapy

Введение Опыт применения тиреоидных гормонов при лечении рака щитовидной железы (ЩЖ) (РЩЖ) насчитывает 75 лет. Тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует пролиферацию, захват йода и продукцию тиреоглобулина (ТГ) А- и В-клетками (Гюртле) фолликулярного эпителия ЩЖ [1]. Папиллярные и фолликулярные карциномы из А- или В-клеток обладают рецепторами к ТТГ и сохраняют способность к захвату йода и йодированию ТГ с целью синтеза тиреоидных гормонов под стимулирующим влиянием ТТГ гипофиза. Гистологические типы папиллярных и фолликулярных карцином объединяют термином «высокодифференцированный рак щитовидной железы» (ВДРЩЖ). Суммарно они составляют 90–95 % всех случаев РЩЖ. При исследованиях in vitro был продемонстрирован двухфазный эффект ТТГ, направленный на стимуляцию инвазии и роста папиллярных и фолликулярных карцином [2].

В этой связи всем больным ВДРЩЖ после операции рекомендуется назначение левотироксина в дозе, подавляющей секрецию ТТГ гипофизом. Однако недавние фундаментальные исследования продемонстрировали интригующие результаты относительно потенциала супрессии ТТГ. Эти результаты заключаются в том, что клетки отдельных высокодифференцированных карцином ЩЖ не имеют нормально функционирующих рецепторов к ТТГ и в этих случаях ТТГ не способен стимулировать рост опухолевых клеток, а может лишь потенцировать их дифференцировку [3]. Тактика лечения ВДРЩЖ на начальном, хирургическом этапе предполагает удаление первичной опухоли ЩЖ и пораженных метастазами лимфатических узлов. Согласно современным подходам к выбору тактики лечения у больных ВДРЩЖ объем хирургического лечения определяется на предоперационном этапе и может уточняться на интраоперационном этапе диагно5

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Таблица 1. Клинические группы риска рецидива/прогрессирования ВДРЩЖ Группы риска по рецидиву/прогрессированию опухоли низкая

умеренная

высокая

Стадия pTNM (UICC, 7-е издание, 2010)

pT1aN0M0

pT1b–3N0–1aM0

pT4 или N1b или M1

Первичная опухоль

– нет ангиоинвазии – отсутствие агрессивного гистопатологического варианта опухоли*

± ангиоинвазия ± микроскопические признаки инвазии в окружающие ЩЖ ткани

± выраженный инвазивный рост Возраст более 45 лет

Возраст

Любой

Возраст < 45 лет

Возраст  45 лет

Хирургическое лечение

Радикальная операция по диагностированной распространенности опухоли

Радикальная или нерадикальная операция

Терапия радиоактивным йодом

Не показана, но после тиреоидэктомии обычно выполняется

Показана

Переоценка риска через 6–12 мес после РЙА

– нет патологического накопления РФП после РЙА – неопределяемый уровнь ТГ на фоне супрессии левотироксином и после его отмены (или на фоне чр-ТТГ)

Из иной группы риска, если обнаружено: – патологическое накопление РФП после РЙА и/или – уровень ТГ выше 2 нг/мл

Примечание. РФП – радиоактивный фармацевтический препарат; РЙА – радиойодаблация (послеоперационный сеанс терапии радиоактивным йодом); чр-ТТГ – человеческий рекомбинантный ТТГ (Тироген). * Неблагоприятные гистопатологические варианты: высококлеточный, инсулярный, столбчато-клеточный, диффузный склеротический, низкодифференцированный.

стики с учетом распространенности опухоли и наличия неблагоприятных прогностических факторов. К последним, помимо возраста более 45 лет, относятся размер и инвазивные характеристики первичной опухоли, наличие и обширность регионарных и/или отдаленных метастазов. Изначально объем оперативного вмешательства и стратегия лечения в целом определяются с учетом потенциала агрессивности опухоли, а именно – группы клинического риска рецидива заболевания. Существующие европейские и американские клинические рекомендации (2006 г.) по ведению больных ВДРЩЖ солидарны между собой в подходах по выбору тактики лечения с учетом клинического риска рецидива/прогрессирования опухоли [4, 5]. Выделяют 3 группы клинического риска по рецидиву опухоли: низкого, умеренного и высокого (табл. 1). Терапия радиоактивным йодом, если таковая планируется, должна быть проведена в пределах года после операции, так как ее проведение в более поздние сроки вдвое (12 % против 6 %, p < 0,001) ухудшает общую выживаемость больных ВДРЩЖ [6]. В процессе динамического наблюдения через 6–12 мес после операции группа клинического риска может быть пересмотрена в сторону повышения при выявлении признаков рецидива и/или прогрессирования опухоли [5]. Примерно 3/4 всех случаев рецидива/прогрессирования папиллярного и фолликулярного РЩЖ проявляются в течение первых 10 лет наблюдения [6, 7]. Супрессивная терапия левотироксином (СТЛ) показана всем больным ВДРЩЖ. Различают СТЛ по 6

степени различной интенсивности супрессии ТТГ: высокая – неопределяемый уровень ТТГ или < 0,1 мЕ/л; умеренная – 0,1–0,4 мЕ/л; низкая – 0,5–1 мЕ/л. Показано, что для подавления секреции ТГ достаточен уровень ТТГ в пределах 0,4 мЕ/л [8]. Насколько велик терапевтический потенциал интенсивной супрессии ТТГ (< 0,1 или 0,1–0,4 мЕ/л) и длительность таковой супрессии пока остается темой дискуссии. Рекомендации по принципам СТЛ у больных ВДРЩЖ, изложенные в клинических рекомендациях Европейской и Американской тиреоидных ассоциаций и опубликованные почти одновременно в 2006 г., несколько отличаются (табл. 2). Таблица 2. Сравнение клинических рекомендаций Европейской (ETA) и Американской (АТА) тиреоидных ассоциаций по уровню ТТГ при СТЛ у больных ВДРДЖ Уровень ТТГ (мЕ/л)

Пациенты с персистенцией заболевания, а также с определяемым (> 2 нг/мл) уровнем ТГ Пациенты высокой и умеренной групп риска без признаков персистенции/рецидива опухоли Пациенты низкой группы риска при отсутствии признаков персистенции/ рецидива опухоли

АТА

ЕТА

< 0,1

 0,1

0,1–0,5 в течение 10 лет

 0,1 в течение 5 лет

0,3–2

0,5–1

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Таблица 3. Клинические группы риска по развитию осложнений СТЛ Группы риска по развитию осложнений СТЛ

Признаки

Низкая

Молодой или средний возраст Отсутствие симптомов Нет сердечно-сосудистых заболеваний и/или риска их развития Нет нарушений ритма Нет симптомов андрогенной гиперфункции Женщины в пременопаузе Нормальная костная плотность Нет остеопороза и остеопении

Умеренная

Пожилой возраст Артериальная гипертензия Симптомы или проявления андрогенной гиперфункции Курение Факторы риска сердечно-сосудистных заболеваний Сахарный диабет Менопауза Остеопения Факторы риска остеопороза

Высокая

Клиническое проявление ишемической болезни сердца Постменопауза Остеопороз Тяжелые сопутствующие заболевания

Современная концепция выбора тактики лечения основана на соотнесении ее доказанной эффективности с потенциальными нежелательными явлениями. СТЛ не является безопасной для пациентов. К нежелательным последствиям СТЛ относят, в первую очередь, снижение костной плотности и мерцательную аритмию предсердий. Для ранжирования величины риска возникновения нежелательных осложнений СТЛ выделяют клинические группы низкого, умеренного и высокого риска (табл. 3). Данные нежелательные эффекты на фоне СТЛ ассоциированы с состояниями перманентного или преходящего субклинического тиреотоксикоза. Причем чем интенсивнее и длительнее СТЛ и, следовательно, сопряженные с ней состояния субклинического тиреотоксикоза, тем выше вероятность развития данных осложнений. В этой связи чрезвычайно важно точно подбирать индивидуальную дозу левотироксина, обеспечивая необходимую степень супрессии ТТГ, не сопряженную с риском субклинического тиреотоксикоза. Достижение целевого уровня супрессии ТТГ значительно облегчилось с появлением дозировок левотироксина с шагом 12–13 мкг (препарат Эутирокс – 88, 100, 112, 125, 137 мкг/табл). В недавно завершенном проспективном когортном контролируемом исследовании у больных папиллярным РЩЖ на фоне СТЛ подтверждено увеличение частоты развития остеопении или остеопороза только у женщин в постменопаузе в возрастной группе 50 лет и старше [9]. СТЛ также повышает риск кардиальных

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

осложнений в форме мерцания предсердий у пациентов в возрасте 60 лет и старше [10]. На сегодняшний день в мире утвердилось однозначное понимание того, что риск побочных эффектов СТЛ, как то: кардиальная аритмия и остеопороз – необходимо уравновешивать с ее вкладом в улучшение безрецидивной и общей выживаемости больных ВДРЩЖ. По понятным и в первую очередь этическим причинам рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности СТЛ у больных ВДРЩЖ не проводилось. Многие ретроспективные клинические исследования, в том числе сравнительные, продемонстрировали достоверное снижение частоты рецидивов и опухолеспецифической смертности при назначении СТЛ. E.L. Mazzaferri и R.T. Kloos обнаружили достоверное (p < 0,0002) снижение на 25 % числа местно-регионарных и отдаленных рецидивов при 40-летнем периоде наблюдения когорты 1528 больных ВДРЩЖ [11]. P. Pujol et al. (1996) показали, что СТЛ (ТТГ < 0,1 мЕ/л) улучшает болезнь-специфичную выживаемость больных ВДРЩЖ вне зависимости от первичной стадии опухоли по сравнению с сопоставимой группой больных, у которых был уровень ТТГ  1,0 [12]. B. Biondi et al. отметили положительный эффект СТЛ на безрецидивную выживаемость больных ВДРЩЖ высокой группы риска рецидива опухоли при фолликулярном РЩЖ, а также имевших в анамнезе рецидив заболевания [10]. В исследовании когорты 2936 больных ВДРЩЖ из США во всех клинических группах, кроме группы низкого риска, было доказано благоприятное влияние СТЛ на показатели безрецидивной и общей опухолеспецифической выживаемости [13]. В выполненном в Германии ретроспективном исследовании, включавшем 366 больных ВДРЩЖ, было показано, что уровень ТТГ 2–4,5 мЕ/л отрицательно отражается на показателях безрецидивной и общей опухолеспецифической выживаемости, уровень ТТГ > 4,5 мЕ/л приобретает статус независимого неблагоприятного фактора смертности от заболевания. При этом различий аналогичных показателей выживаемости при уровне ТТГ < 0,1 мЕ/л и в диапазоне 0,1– 0,4 мЕ/л обнаружено не было [14]. Таким образом, эффективность СТЛ у больных ВДРЩЖ неоднородна в различных группах клинического риска рецидива опухоли. Назначение интенсивной СТЛ (ТТГ < 0,1 мЕ/л) крайне актуально у пациентов высокой группы риска для повышения показателей безрецидивной и общей опухолеспецифической выживаемости. При отсутствии рецидива в течение 10 лет наблюдения пациент может быть переведен на менее интенсивный режим СТЛ (ТТГ 0,1–0,5 мЕ/л). Обоснованность интенсивной СТЛ у пациентов с ВДРЩЖ высокой и умеренной групп риска рецидива опухоли по крайней мере в течение 5–10 лет, а также у пациентов с персистенцией или рецидивом опухоли 7

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Таблица 4. Рекомендуемый уровень супрессии ТТГ и длительность таковой в зависимости от клинических факторов риска Группы риска по рецидиву/прогрессированию опухоли

Риск осложнений СТЛ

Высокий

Умереннный

Низкий

Высокий

< 0,1 мЕ/л при наличии рецидива/ прогрессирования опухоли 0,1–0,5 при отсутствии рецидива/прогрессирования через 5 лет наблюдения

0,5–1 мЕ/л при отсутствии рецидива/прогрессирования опухоли в течение 5 лет, далее 1–2 мЕ/л

1–2 мЕ/л

Умеренный

< 0,1 мЕ/л при наличии рецидива/ прогрессирования опухоли 0,1–0,5 при отсутствии рецидива/ прогрессирования через 10 лет наблюдения

0,1–0,5 мЕ/л при отсутствии рецидива/прогрессирования опухоли в течение 10 лет, далее 1–2 мЕ/л

1–2 мЕ/л

< 0,1 мЕ/л при наличии рецидива/ прогрессирования опухоли 0,1–0,5 МЕ/л при отсутствии рецидива/прогрессирования через 10 лет наблюдения

0,1–0,5 мЕ/л при отсутствии рецидива/прогрессирования опухоли в течение 10 лет, далее 0,3–2 мЕ/л

0,3–2 мЕ/л

Низкий

не вызывает сомнений. Однако в клинической группе низкого риска доказательств эффективности СТЛ не было продемонстрировано ни в одном исследовании. Комплексный анализ и рациональный подход к обоснованию тактики лечения позволил разработать рекомендации по интенсивности и длительности СТЛ с учетом клинических групп риска по развитию рецидива опухоли и нежелательных побочных эффектов у больных ВДРЩЖ (табл. 4).

В перспективе видится оптимальным уже на этапе первичной диагностики идентифицировать карциномы ЩЖ по степени их зависимости от стимулирующего воздействия ТТГ. Это позволит понять причины неоднородности ответа на стандартное лечение в группе больных ВДРЩЖ и научиться индивидуально оптимизировать интенсивность и длительность СТЛ с целью повышения эффективности лечения и минимизации риска нежелательных побочных эффектов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Vassart G., Dumont J.E. The thyrotropin receptor and the regulation of thyrocyte function and growth. Endocr Rev 1992;13(3):596–611. 2. Hoelting T., Tezelman S., Siperstein A.E. et al. Biphasic effects of thyrotropin on invasion and growth of papillary and follicular thyroid cancer in vitro. Thyroid 1995;5(1):35–40. 3. Brabant G. Thyrotropin suppressive therapy in thyroid carcinoma: what are the targets? J Clin Endocrinol Metab 2008;93(4):1167–9. 4. Pacini F. Why do we need guidelines for differentiated thyroid cancer? Thyroid 2006;16(2):103–4. 5. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R. et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006;16(2):109–42.

6. Amdur R.J., Mazzaferri E.L. Essentials of thyroid cancer managenent. New-York: Springer, 2005. 7. Mazzaferri E.L. An overview of the management of papillary and follicular thyroid carcinoma. Thyroid 1999;9(5):421–7. 8. Burmeister L.A., Goumaz M.O., Mariash C.N., Oppenheimer J.H. Levothyroxine dose requirements for thyrotropin suppression in the treatment of differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1992;75(2):344–50. 9. Sugitani I., Fujimoto Y. Effect of postoperative thyrotropin suppressive therapy on bone mineral density in patients with papillary thyroid carcinoma: a prospective controlled study. Surgery 2011;150(6):1250–7. 10. Biondi B., Filetti S., Schlumberger M. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a reassessment. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2005;1(1):32–40.

11. Mazzaferri E.L., Kloos R.T. Clinical review 128: Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(4):1447–63. 12. Pujol P., Daures J.P., Nsakala N. et al. Degree of thyrotropin suppression as a prognostic determinant in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(12):4318–23. 13. Jonklaa s J., Sarlis N.J., Litofsky D. et al. Outcomes of patients with differentiated thyroid carcinoma following initial therapy. Thyroid 2006;16(12):1229–42. 14. Hovens G.C., Stokkel M.P., Kievit J. et al. Associations of serum thyrotropin concentrations with recurrence and death in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(7):2610–5.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Общие аспекты диагностики и лечения местно-распространенного рака щитовидной железы Л.П. Яковлева, Е.Г. Матякин, М.А. Кропотов, И.С. Романов ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Лилия Павловна Яковлева lpopkova@mail.ru

Статья посвящена анализу современных тенденций в диагностике и лечении местно-распространенного, рецидивного и метастатического медуллярного и высокодифференцированного рака щитовидной железы (ЩЖ). Освещены вопросы диагностики и хирургического лечения данной патологии на основе опыта нашей клиники. Приведены данные о мировых тенденциях консервативного лечения высокодифференцированных рефрактерных к радиойодтерапии опухолей ЩЖ, а также распространенного и метастатического медуллярного рака. Ключевые слова: местно-распространенный рак щитовидной железы, рецидивный рак щитовидной железы, рефрактерный высокодифференцированный и метастатический раки, медуллярный рак, диагностика, хирургическое лечение, лекарственная терапия General aspects of the diagnosis and treatment of locally advanced thyroid cancer L.P. Yakovleva, Ye.G. Matyakin, M.A. Kropotov, I.S. Romanov N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper deals with current trends in the diagnosis and treatment of locally advanced, recurrent and metastatic medullary and low-grade thyroid cancer. It highlights problems in the diagnosis and surgical treatment of this pathology on the basis of our clinic’s experience. Data on global trends in medical treatment for low-grade radioactive iodine therapy-refractory thyroid tumors, as well as disseminated and metastatic medullary cancer are given. Key words: locally advanced thyroid cancer, recurrent thyroid cancer, low-grade refractory and metastatic cancers, medullary cancer, diagnosis, surgical treatment, drug therapy

Опухолевая патология щитовидной железы (ЩЖ) – достаточно широко обсуждаемая в медицинской литературе проблема. Тем не менее, как специальная отечественная, так и зарубежная литература не переполнена информацией по диагностике и лечению местно-распространенных высокодифференцированных форм рака ЩЖ (РЩЖ) и медуллярного РЩЖ. На наш взгляд, это обусловлено рядом причин. Во-первых, данная патология достаточно редка: в общей структуре опухолей человека РЩЖ составляет от 1 до 3 % [1–3]. При этом местно-распространенный РЩЖ (МРРЩЖ) диагностируется в 8–27 % случаев, а по данным А.И. Пачеса и Р.М. Пропп (1995), до 44 % злокачественных опухолей этого органа диагностируются на III–IV стадиях заболевания [4, 5]. Во-вторых, данная категория пациентов разнородна по своей морфологической структуре, что в сочетании с редкой встречаемостью обуславливает трудности в систематизации и анализе этой патологии. При обсуждении лечебно-диагностических позиций в отношении местно-распространенного рака изначально необходимо четко обозначить критерии, по которым 10

та или иная опухоль ЩЖ относится к распространенным формам. К МРРЩЖ относятся опухоли с большим первичным очагом в виде плотного ограниченно смещаемого узла в ЩЖ, не исключающего инвазии в трахею, окружающие мягкие ткани шеи и поражение возвратных нервов, зачастую вызывающие дислокацию трахеи, пищевода и магистральных сосудов шеи, а иногда и верхнего средостения. К этой же категории опухолей относятся процессы с наличием массивного регионарного метастазирования в лимфатические узлы (ЛУ) шеи, паратрахеальные узлы, ЛУ средостения. При этом первичная опухоль не всегда больших размеров. Местная распространенность опухоли ЩЖ часто сочетается с наличием отдаленных метастазов. Отдельно можно выделить и распространенные рецидивные опухоли с локализацией в ложе удаленного органа, обладающие высокой агрессивностью, что в сочетании с рубцовыми процессами после выполненной ранее операции представляет большие технические трудности для радикального хирургического лечения. Общеизвестно, что высокодифференцированные формы РЩЖ обладают достаточно хорошим онколо-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

гическим прогнозом. При этом развитие локорегионарных рецидивов и смертности от прогрессирования заболевания гораздо выше в группе пациентов с первичными высокоагрессивными или местно-распространенными формами РЩЖ. Агрессивность и распространенность опухолевого процесса при установлении первичного диагноза повышают риск развития локорегионарного рецидива в ложе ЩЖ или в регионарных метастазах до 30 % и увеличивают риск развития отдаленных метастазов [1, 6]. Для клинициста, занимающегося лечением опухолевой патологии ЩЖ, решение вопроса о тактике лечения данной категории пациентов представляет собой непростую и очень ответственную задачу. Роль хирургического вмешательства в лечении распространенного РЩЖ неоспорима и обеспечивает достаточно высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости при высокодифференцированных формах опухоли, а также возможность дополнительного проведения послеоперационной радиойодтерапии для лечения отдаленных метастазов и предотвращения прогрессирования болезни в виде локорегионарного рецидива и/или отдаленного метастазирования. Минимальным объемом хирургического вмешательства на ЩЖ является гемитиреоидэктомия с резекцией перешейка [7]. При больших размерах опухоли, мультицентрическом росте или анаплазированных формах рака выполняется тиреоидэктомия нередко в сочетании с центральной лимфодиссекцией (ЛД) [8, 9]. При местно-распространенных формах опухоли хирургическое вмешательство носит расширенный, а нередко и комбинированный характер. Особенности клинического течения и метастазирования опухолей ЩЖ, анатомическая локализация органа обуславливают необходимость четкого определения предполагаемого объема операции на ЩЖ и регионарном лимфатическом аппарате. Учитывая достаточно большое число пациентов, поступающих в клиники с распространенной формой заболевания, возникает необходимость выполнения расширеннокомбинированных вмешательств в сочетании с различными видами резекции трахеи, ларингэктомией или резекцией костных структур. По данным T. Ishihara et al. (1982), одной из наиболее частых причин гибели больных с местно-распространенными формами РЩЖ является обструкция трахеи [10]. Решение этих вопросов должно основываться на проведении адекватного предоперационного обследования пациента, оценки прогностических факторов и изначального планирования всего комплекса лечебных мероприятий, направленных на излечение конкретного пациента. При обсуждении вопросов диагностики отдельных клинических ситуаций врач должен иметь полное представление о диагностических возможностях того или иного метода исследования (его диагностической

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

ценности), а также четко определить вопрос (или вопросы), на который он хочет получить ответ, планируя то или иное исследование. Это позволит не только ограничить объем диагностических процедур, но и определить наиболее рациональную последовательность их выполнения. Так, в виде стандартного алгоритма обследования больных с подозрением на злокачественное поражение ЩЖ многими авторами предлагается следующая последовательность диагностических процедур: анамнез, физикальное обследование, тонкоигольная аспирационная биопсия первичной опухоли и увеличенных ЛУ, рентгенологическое исследование, сцинтиграфия с радиоактивным йодом I131 [11, 12]. В последнее время возможности визуализации ЩЖ значительно расширяются за счет применения рентгеновской компьютерной томографии (КТ) (РКТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). На современном этапе планирование хирургического вмешательства невозможно без применения современных методов лучевой диагностики. Детальное определение топографо-анатомических характеристик опухолевого процесса обуславливает необходимость выполнения РКТ всем пациентам с подозрением на распространенность РЩЖ. По нашим данным, РКТ демонстрирует достаточно высокие показатели эффективности в отношении выявления связи опухоли с трахеей, сосудами и диагностики поражения шейных и медиастинальных ЛУ (точность метода составляет 87,6; 90,9 и 95,4 % соответственно) (рис. 1–3). Нельзя не отметить, что ценность КТ при обследовании данной категории пациентов обусловлена и высокой эффективностью метода при выявлении отдаленных метастазов в легкие (чувствительность и точность метода, по нашим данным, достигают 100 %) (рис. 4, 5). МРТ при сравнении с КТ позволяет получить изображение с более четкой дифференцировкой мягкотканных и сосудистых образований шеи и верхнего средостения, состояние которых принципиально важно при определении объема и возможности выполнения хирургического вмешательства в области шеи и верхней грудной апертуры. МРТ демонстрирует высокие показатели эффективности при выявлении первичной опухоли в ЩЖ, инвазии в трахею, связи с сосудами и пищеводом (точность метода по нашим данным составляет 94,5; 97,2; 87,5 и 92 % соответственно) (рис. 6, 7). Для уточнения состояния трахеи, гортани, пищевода при местно-распространенных формах РЩЖ необходимо выполнение эндоскопического исследования (ларинго-, трахео-, эзофагоскопия), позволяющего получить ценную информацию о состоянии верхних дыхательных и пищеварительных путей, выявив как прямые, так и косвенные признаки поражения 11

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Рис. 1. РЩЖ с метастазами в ЛУ шеи и верхнего средостения. На РКТ определяется смещение и сдавление трахеи, истончение правой стенки трахеи (врастание?)

Рис. 4. Папиллярный РЩЖ с множественными метастазами в легкие (РКТ)

Spin: - 0 Tilt. 0 Рис. 2. Папиллярный РЩЖ с распространением в верхнее средостение (РКТ)

Рис. 3. Папиллярный РЩЖ с метастазами в ЛУ средостения (РКТ)

Рис. 5. КТ-ангиография

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

трахеи. К прямым эндоскопическим признакам поражения трахеобронхиального дерева относятся экзофитные бугристые разрастания опухолевой ткани в просвете трахеи и/или бронха; опухолевые инфильтраты слизистой оболочки с плоской или неровной, бугристой, шероховатой поверхностью бледно-розового цвета, с расширенными инъецированными сосудами (рис. 8, 9). Косвенным признаком поражения трахеи могут быть сглаженность складок слизистой оболочки, гиперемия с расширенной сосудистой сетью; выбухание по задней стенке трахеи (рис. 10). Целесообразность и оправданность применения всего комплекса диагностических процедур становится понятной, если учесть, что приоритетность хирургического лечения при распространенном РЩЖ неоспорима. Наличие отдаленных метастазов в легкие, что наиболее часто встречается при высокодифференцированном РЩЖ, в данном случае не является противопоказанием для хирургического лечения. Наоборот, удаление ЩЖ и выполнение радикальной ЛД обеспечивают успешность дальнейшего лечения радиоактивным йодом. Наличие уточненного диагноза и определение распространенности опухолевого процесса играют решающую роль при выборе тактики лечения и в первую очередь при определении целесообразности и объема хирургического вмешательства. МРРЩЖ – опухоль, которая в большинстве случаев частично или полностью находится в области верхней грудной апертуры. Опираясь на условную схему деления средостения на переднее, среднее и заднее, мы можем определить понятие верхней грудной апертуры как область, располагающуюся от яремной вырезки рукоятки грудины до тела грудины, включающую в себя верхний отдел трахеи, вилочковую железу, нижний полюс ЩЖ, паратрахеальные ЛУ, диафрагмальные и возвратные нервы, сосудистые структуры передне-верхнего средостения (плечеголовной ствол, общие сонные артерии, внутренние яремные вены и подключичные сосуды), ограниченная с боков медиастинальной плеврой и позвоночником сзади. Внутригрудная фасция, покрывающая с внутренней стороны ребра позвоночник, диафрагму и купол плевры, вверху переходит в переднюю капсулу вилочковой железы, отделяя претрахеальное пространство от загрудинного. Именно этот участок внутренней грудной фасции и может служить ориентировочной нижней границей области, обозначенной как верхняя грудная апертура [13]. Сложность анатомической зоны обуславливала то, что больные с локализацией опухоли в области верхней грудной апертуры длительное время оставались без радикального лечения, так как хирургические вмешательства на этой зоне, зачастую носящие характер расширенно-комбинированных операций, практиче-

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Рис. 6. Массивная опухоль ЩЖ с метастазами в ЛУ шеи (МРТ)

Рис. 7. Рецидив папиллярного РЩЖ со сдавлением, смещением и прорастанием трахеи (МРТ)

ски не выполнялись. Прорастание злокачественной опухолью трахеи, магистральных сосудов, пищевода является потенциальной угрозой возникновения опасных для жизни осложнений, создает значительные трудности при попытке радикальных операций и во многих случаях служит критерием неоперабельности опухоли. До сих пор окончательно не решен вопрос о выборе метода лечения и объема хирургического вмешательства при МРРЩЖ. Рекомендации исследователей и клиницистов колеблются от «суперрадикальных» комбинированных операций с резекцией трахеи, пищевода, ларингэктомией до минимальных вмешательств в виде трахеостомии или консервативного химиолучевого лечения. За период с 1990 по 2012 г. в клиниках нашего института наблюдалось 194 пациента с МРРЩЖ, 13

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Рис. 8. Эндоскопическая картина при папиллярном РЩЖ с прорастанием трахеи по задней стенке

2 ’2 0 1 3

Рис. 9. Прорастание опухоли ЩЖ (папиллярный рак) в трахею по заднебоковой стенке с эндотрахеальным компонентом, значительно суживающим просвет трахеи

оперировано из них 176 (90,7 %). Во всех анализируемых нами наблюдениях хирургическое лечение было приоритетным, и выбор объема хирургического вмешательства определялся главным образом 4 факторами: локализацией образования, размерами первичной опухоли и объемом поражения регионарных лимфатических коллекторов, наличием инвазии в те или иные анатомические структуры, морфологической природой опухоли. При этом обязательно оценивались прогностические факторы: морфология опухоли, половая принадлежность, возраст пациентов, наличие экстратиреоидного распространения опухоли и двустороннего поражения ЛУ шеи, повышающего риск развития метастазов в легких (p = 0,026, odds ratio = 10,219) [14]. В целом, в задачи предоперационного обследования входило четкое определение морфологической структуры опухоли, оценка распространенности опухолевого процесса и его связи с анатомическими структурами шеи и верхнего средостения (ультразвуковое исследование, РКТ, МРТ, фиброскопия), оценка прогностических факторов и общесоматического статуса пациента. На основании этого определялся объем предполагаемого хирургического вмешательства. При локализации опухоли в области шеи и верхней грудной апертуры выполнение манубрио- или стернотомии не требовалось. Если же по данным комплексного обследования выявлялось распространение опухоли в верхнее средостение и/или поражение медиастинальных ЛУ, операции сочетались с дополнительным доступом в средостение (манубриотомия, верхняя косая или полная продольная стернотомия). По распространенности опухолевого процесса все пациенты распределились следующим образом: у большинства (n = 99; 51 %) первичная опухоль соответствовала символу Т4, при этом распространенность первичной опухоли сочеталась с поражением регионарного лимфоколлектора (N1a) у 70 (70,7 %) из них 14

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Рис. 10. Сглаженность и сдавление боковой стенки трахеи

и N1b – у 23 (23,3 %). Отдаленные метастазы были выявлены у 23 (23,2 %) больных. У 50 (25,7 %) пациентов опухоль соответствовала символу Т3, из них у 42 (84 %) и у 8 (16 %) определялись регионарные метастазы N1a и N1b соответственно. В 9 (18 %) случаях они сочетались с отдаленными метастазами. У четверти пациентов (n = 45; 23,2 %) были диагностированы рецидивные опухоли в ложе ЩЖ, при этом в половине случаев (n = 22; 48,8 %) были поражены регионарные ЛУ и у такого же числа больных были диагностированы отдаленные метастазы, определявшиеся в основном в ткани легких. У 3 пациентов было выявлено сочетанное поражение легких и костей, в 1 случае поражение легких сочеталось с метастазами в головной мозг, у 1 пациента выявлено сочетанное метастазирование в легкие, печень и поджелудочную железу, в 2 наблюдениях – изолированное поражение костей и в 1 – печени. В целом при первичных распространенных опухолях ЩЖ отдаленные метастазы определялись в 21,4 % (n = 32) наблюдений, а при рецидивных опухолях этот показатель возрос уже до 48,8 % (n = 22). Среди данной категории больных соотношение женщин и мужчин было с небольшим преобладанием лиц женского пола: 104 (53,6 %) и 90 (46,4 %) соответственно, что косвенно указывает на более агрессивное течение РЩЖ у мужчин. Средний возраст пациентов составил 53 года. По морфологической структуре в подавляющем большинстве это были папиллярные формы РЩЖ: 138 (71,1 %) пациентов, у 30 (15,5 %) диагностирован медуллярный рак, в 13 (6,7 %) случаях фолликулярный, у такого же числа выявлен анапластический РЩЖ (рис. 11–14). Как уже говорилось выше, оперировано 176 пациентов. Критерием неоперабельности опухоли для остальных пациентов послужили анапластический

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Рис. 11. Папиллярный РЩЖ

2 ’2 0 1 3

Рис. 12. Медуллярный РЩЖ

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Рис. 13. Фолликулярный РЩЖ

Рис. 14. Анапластический РЩЖ

вариант РЩЖ, врастание опухоли на большом протяжении в трахею, пищевод или инвазия магистральных сосудов верхнего средостения и шеи, крайне тяжелая сопутствующая патология. Радикальные операции были выполнены у большинства больных – в 157 (90,2 %) случаях, нерадикальные – у 8 (4,5 %) пациентов, эксплоративные – у 11 (6,3 %). Выполнение стернотомии потребовалось у 64 (36,3 %) пациентов, у 31 больного операция носила комбинированный характер: с резекцией гортани или ларингэктомией оперировано 29 (16,6 %) пациентов и у 2 (1,1 %) выполнена резекция костных структур. Сложность анатомической зоны и нетипичность хирургических вмешательств при распространенном РЩЖ вызывает определенные трудности системати-

зации операций. Мы попытались разделить их данные по следующим категориям. При РЩЖ, имеющих метастазы в ЛУ средостения, в сочетании или без наличия регионарных метастазов на шее, а также при отсутствии инвазии опухоли в трахею, пищевод, костные структуры выполнялся I вариант хирургического вмешательства: на передней поверхности шеи производился разрез типа Кохера по нижней шейной складке и от него продолжался вниз по грудине (верхняя косая или полная продольная стернотомия, в зависимости от уровня поражения медиастинального лимфоколлектора). Операция начиналась с удаления ЩЖ и метастазов на шее. После стернотомии и разведения в стороны фрагментов грудины производилось удаление загрудинного компонента опухоли и клетчатки средостения (рис. 15, 16).

Рис. 15. Вид операционной раны в момент выделения опухоли на шее и мобилизации опухолевого конгломерата в средостении. На держалках подняты общая сонная артерия справа и плечеголовной ствол

Рис. 16. Вид операционной раны после удаления опухоли ЩЖ. Двусторонняя шейная и медиастинальная ЛД

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Такие операции в нашей клинике были выполнены у 49 пациентов (27,7 % всех оперированных больных), при этом в 1 случае операция сочеталась с резекцией перикарда, у 2 пациентов была выполнена резекция легкого, у 3 опухолевый конгломерат располагался в заднем средостении. Причем у одного из них удален атипично расположенный узел, локализовавшийся под лестничными мышцами шеи. В 1 случае удален опухолевый тромб верхней полой вены. II вариант хирургического вмешательства выполнялся в тех случаях, когда имелся небольшой загрудинный компонент опухоли и/или паратрахеальные метастазы (в сочетании с поражением ЛУ шеи или без него). Удаление таких опухолей вследствие определенных анатомических особенностей пациента (гиперстенический тип телосложения с высоким расположением плечеголовного ствола) или гистологического строения опухоли (малоинвазивные высокодифференцированные формы рака) выполнялось без рассечения грудины или ограничивалось выполнением манубриотомии (рис. 17, 18).

Рис. 17. Выделение опухоли ЩЖ при максимальном переразгибании пациента на операционном столе и рассечения мягких тканей в области яремной вырезки. В нижних отделах операционной раны виден плечеголовной ствол

Рис. 18. Вид операционной раны после удаления опухоли ЩЖ и выполнения ЛД на шее справа

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Данный вид операций был выполнен у 104 (59,5 %) больных. При этом у 5 пациентов было необходимым выполнение манубриотомии. Рассечение рукоятки грудины выполнялось для достижения максимальной визуализации опухолевого процесса и обеспечения радикализма оперативного вмешательства. III вариант хирургического вмешательства выполнялся при вторичном поражении трахеи и/или гортани. Часто эти операции выполняются при рецидивах в ложе ЩЖ, представляющих отдельную проблему: частая инвазия возвратных нервов, сосудистых структур, инвазия трахеи и гортани значительно усложняют хирургическое лечение. При поражении трахеи на небольшом протяжении в некоторых случаях возможно выполнение циркулярной резекции органа с одномоментным ушиванием дистального и проксимального отделов грудины. В наших наблюдениях такие операции выполнялись достаточно редко – лишь у 2 пациентов. В ряде случаев были выполнены плоскостные резекции трахеи. У нескольких пациентов – плоскостные резекции пищевода. При поражении гортани одновременно с резекцией верхних колец трахеи выполнялась ларингэктомия. При этом резецировалось различное количество колец трахеи в зависимости от протяженности поражения. Нам максимально удалось удалить гортань с 9 кольцами трахеи с последующим оформлением постоянной трахеостомы на шее. Выполнение полной продольной стернотомии и медиастинальной ЛД в таких ситуациях дает возможность мобилизации трахеи на всем протяжении до главных бронхов, что в свою очередь дает возможность оформления постоянной трахеостомы на шее. III вариант операций (расширенные комбинированные вмешательства) в нашей клинике был выполнен у 21 (11,7 %) пациента. При этом у 13 больных эти операции сочетались со стернотомией (рис. 19–22). IV вариант операций, помимо удаления ЩЖ и опухолевого конгломерата в средостении, включал в себя резекцию грудины с передними отделами ребер и ключиц. Этот вариант был выполнен нами у 2 (1,1 %) больных. В 1 случае была произведена резекция рукоятки грудины справа с грудино-ключичным сочленением в связи с врастанием папиллярного РЩЖ. Это сочеталось с выполнением односторонней шейной и медиастинальной ЛД у пациентки с наличием отдаленных метастазов в легкие. Несмотря на обширность и травматичность операции, послеоперационный период протекал достаточно гладко, и пациентка в ближайшие сроки после хирургического лечения была направлена на лечение радиоактивным йодом. В результате после проведения комплексного лечения пациентка жива в течение 10 лет без признаков прогрессирования заболевания. В другом случае, в связи с наличием рецидивного фолликулярного рака в ложе ЩЖ с единичным мета-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Рис. 19. Папиллярный РЩЖ с врастанием в верхние отделы трахеи на протяжении 4 колец. Производится мобилизация опухоли

Рис. 20. Вид операционной раны после удаления опухоли. Проводится высокочастотная вентиляция легких

Рис. 21. Вид операционной раны после сшивания дистального и проксимального концов трахеи и восстановления непрерывности дыхательных путей

Рис. 22. Рецидив папиллярного РЩЖ с врастанием в верхние отделы трахеи. Выделение опухоли ЩЖ, гортани и 7 колец трахеи

стазом в верхние отделы грудины, была произведена резекция грудины с передними отделами первых четырех ребер, резекция грудино-ключичных сочленений с обеих сторон и пластика грудины винилово-пролиновой сеткой (рис. 23–26). Послеоперационный период протекал удовлетворительно. Была достигнута достаточно стабильная фиксация передней грудной стенки. Но результаты лечения были не столь благоприятными, как в первом случае. На фоне проведения радиойодтерапии отмечено прогрессирование заболевания в виде метастатического поражения костей скелета. Необходимо отметить, что при хирургическом лечении распространенного РЩЖ нередко возникает необходимость одномоментного выполнения двусторонних шейных ЛД. В наших наблюдениях это было выполнено у 26 (14,7 %) пациентов. Это не вызывает особых вопросов, если планируется выполнение двустороннего фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи. Если же по данным предоперационного обследования заподозрена инвазия внутренней яремной вены с 1 или с 2 сторон, планируется выполнение

операции типа Крайла, сопровождающейся резекцией внутренней яремной вены. В таких случаях мы начинали операцию с менее пораженной стороны, если удавалось сохранить внутреннюю яремную вену на этой стороне шеи, вмешательство выполнялось далее в полном объеме. Если же производилась резекция внутренней яремной вены с менее пораженной стороны, то во избежание одномоментного выполнения операции Крайла с 2 сторон, что может вызвать у пациента неблагоприятные гемодинамические нарушения, операция прекращалась и по истечении 2–3 нед пациент оперировался повторно с выполнением радикальной ЛД с другой стороны. Говоря о хирургическом лечении МРРЩЖ, нельзя не остановиться на проблеме послеоперационных осложнений. Агрессивность и травматичность хирургического лечения требует особого внимания к данной категории больных в послеоперационном периоде. Бронхолегочные осложнения в виде гнойных бронхитов, пневмоний, плевритов в наших наблюдениях отмечены у 56 % пациентов (n = 98), гнойные медиастиниты развились у 7 (3,9 %) пациентов, аррозивные 17

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Рис. 23. Рецидивный фолликулярный рак (МРТ)

Рис. 24. Вид операционной раны после удаления опухоли

кровотечения из плечеголовного ствола у 5 (2,8 %) больных, лимфорея – у 9 (5,1 %), остеомиелит грудины в 2 (1,13 %) случаях, язвенное кровотечение в послеоперационном периоде возникло у 1 (0,6 %) пациента и в 1 случае – тромбоэмболия легочной артерии. Зачастую после выполнения расширенных ЛД с удалением паратрахеальных метастазов и загрудинного компонента опухоли развивается паратиреоидная недостаточность различной степени тяжести. В наших наблюдениях этот показатель составил 52,8 % (n = 93). Общая послеоперационная смертность составила 7 (4 %) случаев. При характеристике послеоперационных осложнений хотелось бы отдельно остановиться на аррозивных кровотечениях из плечеголовного ствола. Это грозное, фатальное кровотечение во всех случаях развивалось у пациентов с выполненной медиастинальной ЛД, у которых по разным причинам была произведена трахеостомия. Как правило, это выполнялось послеоперационно в связи с возникшей необходимостью в продленной вентиляции легких. При этом длительное давление раздутой манжеты трахеостомической трубки изнутри на стенку трахеи приводило к постоянному плотному контакту ее с пульсирующим предлежащим плечеголовным стволом, что в свою очередь вызывало трахеомоляцию хрящей трахеи и аррозию стенки плечеголовного ствола. Несмотря на проводимые меры профилактики подобных осложнений, а именно использование трахеостомических трубок с меняющейся длиной, которые дают возможность обеспечения давления от раздутой манжеты на разных уровнях, нам не удалось эффективно предотвратить это осложнение у 5 пациентов. При оценке результатов лечения больных с МРРЩЖ в сроки от 1 года до 20 лет живы 72,2 % пациентов (n = 127),

живы без прогрессирования 53,3 % (n = 93), 49 (27,8 %) пациентов умерли, 16 из них от причин, не связанных с основным заболеванием. Необходимо отметить, что данные результаты выглядят достаточно обнадеживающе за счет преобладания в большинстве случаев больных с высокодифференцированными формами рака. Папиллярный рак среди оперированных пациентов выявлен в 135 (78 %) наблюдениях, у 13 % (n = 23) был диагности-

Рис. 25. Вид операционной раны после фиксации грудины винилово-пролиновой сеткой

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

рован медуллярный рак, в 13 (7,4 %) случаях – фолликулярный РЩЖ и в 5 (1,6 %) наблюдениях у пациентов диагностирован анапластический вариант рака. Тем не менее при анализе группы пациентов с медуллярным РЩЖ среди оперированных нами больных общая выживаемость в сроки более 5 лет составила 52 % (n = 12). Несмотря на обширность, длительность и тяжесть подобных хирургических вмешательств, целесообразность их выполнения, на наш взгляд, оправданна, а высокая квалификация клиники, адекватная подготовка, тщательное предоперационное обследование и планирование таких операций, наряду с современным анестезиологическим пособием, позволяют достигать достаточно высоких результатов в лечении МРРЩЖ. Особую трудность для клиницистов представляют пациенты с неоперабельными формами медуллярного и высокодифференцированного рака, рецидивные, метастатические опухоли и высокодифференцированный рефрактерный к терапии I131 РЩЖ. Нечувствительность к лучевой терапии и лекарственному лечению многие годы оставляла этим пациентам возможности только симптоматического лечения. В настоящее время ведутся активные исследования возможностей таргетной терапии данной патологии. На сегодняшний день в зарубежной медицинской литературе встречается множество сообщений об изучении эффективности тирозинкиназных ингибиторов в отношении медуллярного и рефрактерного высокодифференцированного РЩЖ (вандетаниб). Институт Гюстава Русси (Париж) опубликовал результаты двойного слепого рандомизированного исследования II фазы (2012 г.), в которое были включены взрослые больные с МРРЩЖ или метастатическим дифференцированным РЩЖ (фолликулярный, папиллярный и низкодифференцированный раки) из 16 медицинских центров Европы. Исследователи отмечают статистически достоверное увеличение продолжительности жизни пациентов без прогрессирования болезни. При этом показатели смертности в обеих группах значительно не различались. Среди побочных явлений вандетаниба отмечают пролонгацию интервала QT, диа-

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Рис. 26. Вид после ушивания операционной раны

рею, слабость, тошноту [15]. Аналогичные данные публикуют и другие исследователи при лечении МРРЩЖ и метастатического медуллярного РЩЖ. Они отмечают статистически достоверное увеличение периода жизни без прогрессирования болезни, наличие частичных ответов опухоли на применение вандетаниба, а также улучшение контроля над заболеванием в виде уменьшения болевого синдрома и стабилизации биохимической прогрессии [16–19]. Включение вандетаниба в схемы стандартной химиотерапии у пациентов с различными вариантами солидных опухолей показало наибольшую эффективность данного препарата при лечении больных с местно-распространенными или метастатическими опухолями ЩЖ и легкого [20]. Эти данные являются обнадеживающими и перспективными для клиницистов, занимающихся лечением такой непростой категории больных, как пациенты с местно-распространенными, метастатическими и рецидивными опухолями ЩЖ и открывают для нас новые возможности лечения и улучшения качества жизни для наших пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Avenia N., Monacelli M., Sanguenetti A. et al. Therapeutic options in locally advanced thyroid carcinoma. Our experience. Аnn Ital Chir 2012;Nov–Dec;83(6):481–5. 2. AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid carcinoma. Endocr Pract 2001;7(3):175–7. 3. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению в России в 1999 году. М.: Ранко-пресс, 2000. 176 с.

4. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. М.: Медицина, 1993. С. 53–58. 5. Пачес А.И., Пропп Р.М. Рак щитовидной железы. М.: Медицина, 1995. С. 83–85. 6. Shaha A.R., Shah J.P. Recurrent Differentiated Thyroid Cancer. Endocrin Pract 2012 Jul;11:1–11. 7. Ontal K.I., Straehley C.J. The surgical treatment of well-differentiated carcinoma of the thyroid. Amer Surg 1985;3(11):146–51.

8. Vickery L. Jr, Wang C.A., Walker A.M. Treatment of intrathyroidal papillary carcinoma of the thyroid. Cancer 1987; 60(11):2587–95. 9. Черников Р.А., Бабунов А.Ф., Фельдшеро в И.М. Отдаленные результаты лечения папиллярного рака щитовидной железы. Материалы III тиреоидо логического конгресса. М., 2004. С. 312.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 10. Ishichara T., Kukichi K., Ikeda T. Resection of thyroid carcinoma with infiltration of the trachea. Thorax 1978;33:204–10. 11. Hopkins C.R., Reading C.C. Thyroid and parathyroid imaging. Semin Ultrasound CT MR 1995;16(4);279–95. 12. de Meer S.G., Schreinemakers J.M., Zelissen P.M. et al. Fine-needle aspiration of thyroid tumors: identifying factors associated with adequacy rate in a large academic center in the Netherlands. Diagn Cytopathol 2012 May;40 Suppl 1:E21–6. 13. Серебров В.Т. Топографическая анатомия. Томск, 1961. С. 121.

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

14. Lee Yoon Se et al. Clinical implications of bilateral lateral cervical lymph node metastasis in papillary thyroid cancer: a risk factor for lung metastasis. Ann Surg Oncol 2011;18(12):3486–92. 15. Leboulleux S., Bastholt L., Krause T. et al. Vandetanib in locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomized, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012 Sep;13(9):897–905. 16. Frampton J.E. Vandetanib: in medullary thyroid cancer. Drugs 2012 Jul 9;72(10):1423–36. 17. Degrauwe N., Sosa J.A., Roman S., Deshpande H.A. Vandetanib for the treat-

ment of metastatic medullary thyroid cancer. Clin Med Insights Oncol 2012;6:243–52. 18. Smit J. Treatment of advanced medullary thyroid cancer. Thyroid Res 2013 Mar 14;6 Suppl 1:S7. 19. Grabowski P., Briest F., Baum R.P. et al. Vandetanib therapy in medullary thyroid cancer. Drugs Today (Barc) 2012 Nov; 48(11):723–33. 20. Wu X., Jin Y., Cui I.H. et al. Addition of vandetanib to chemotherapy in advanced solid cancers: a meta-analysis. Anticancer Drugs 2012 Aug;23(7):731–8.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Профилактическая центральная лимфаденэктомия – безопасный метод выбора операции у больных раком щитовидной железы А.Ф. Романчишен, Ф.А. Романчишен, К.В. Вабалайте Кафедры госпитальной хирургии и онкологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; Санкт-Петербургский центр эндокринной хирургии и онкологии Контакты: Анатолий Филиппович Романчишен afromanchishen@mail.ru

Представлены непосредственные и отдаленные (более 10 лет) результаты применения центральной лимфаденэктомии (ЦЛАЭ) (удаление 6-й группы шейных лимфатических узлов) у 912 больных первичным раком щитовидной железы (РЩЖ) в Санкт-Петербургском центре эндокринной хирургии и онкологии в период с 1973 по 2011 г. Установлено, что ЦЛАЭ под визуальным контролем возвратных гортанных нервов и околощитовидных желез должна выполняться одномоментно при всех первичных операциях по поводу дифференцированного РЩЖ. Убедительно показано, что прецизионная техника оперирования позволяет избежать тяжелых осложнений – травм возвратных нервов и гипопаратиреоза. Ключевые слова: рак щитовидной железы, профилактическая центральная лимфаденэктомия Preventive central lymphadenectomy is the safe surgery method of choice in patients with thyroid cancer A.F. Romanchishen, F.A. Romanchishen, K.V. Vabalaite Department of Hospital Surgery and Oncology, Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia; Saint Petersburg Center for Endocrine Surgery and Oncology The paper gives the immediate and late (more than 10-year) results of central lymphadenectomy (CLAE) (removal of the 6th group of cervical lymph nodes) in 912 patients with primary thyroid cancer (TC) in the Saint Petersburg Center for Endocrine Surgery and Oncology in 1973 to 2011. It is established that CLAE under the visual guidance of recurrent laryngeal nerves and parathyroids should be simultaneously performed during all primary operations for differentiated TC. It is clearly brought out that precision surgical techniques can prevent severe complications – recurrent nerve injuries and hypothyroidism. Key words: thyroid cancer, preventive central lymphadenectomy

Введение Наиболее частой зоной метастазирования рака щитовидной железы (ЩЖ) (РЩЖ) является 6-я (центральная) группа лимфатических узлов (ЛУ) шеи [1]. В 2006 г. Россия присоединилась к Европейскому консенсусу по диагностике и лечению больных РЩЖ, которая рекомендует выполнять тиреоидэктомию с одномоментной центральной лимфаденэктомией (ЦЛАЭ) при злокачественных опухолях размерами более 1 см. Аналогичных принципов оперирования пациентов РЩЖ придерживаются и Американская тиреоидологическая ассоциация (АТА), Американская ассоциация клинических эндокринологов (AACE), Британская тиреоидологическая ассоциация и др. В статье в декабрьском номере “Surgery” (2011) [2] Президент азиатской ассоциации эндокринных хирургов L. Delbridge отметил: «выполняемые у каждого больного папиллярным раком cNO первичная тиреоидэктомия и ЦЛАЭ не повышают число осложнений… снижают число рецидивов и необходимость повторных операций в этой зоне».

Под ЦЛАЭ [1] подразумевается иссечение предгортанных, пре- и паратрахеальных ЛУ, а также ЛУ по внутренней поверхности внутренней яремной вены и сонной артерии. В ходе операций по поводу первичного РЩЖ ЦЛАЭ с последущим срочным гистологическим исследованием начали применять во 2-й половине XX века [3–11]. Л.Н. Камардин, А.Ф. Романчишен [12] в начале 80-х, а M. Giammanco et al. [13] – в начале 2000-х годов начали выполнять ЦЛАЭ рутинно при всех операциях по поводу дифференцированного рака при отсутствии лимфогенного распространения опухоли. Одним из аргументов в пользу профилактической ЦЛАЭ является большая частота микрометастазов рака, которые реализуются в клинически определяемые в среднем через 4 года [14]. С.П. Шевченко и соавт. (2006) [15] выявили метастазы в паратрахеальные ЛУ в 52–65 %. Эти авторы придерживаются мнения, что при отсутствии клинических проявлений лимфаденопатии ЦЛАЭ должна выполняться при больших размерах опухоли, а также при распространении ее за преде21

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

лы собственной фасции ЩЖ. В.А. Чернышев и соавт. (2007) [16] пришли к заключению, что ЦЛАЭ должна быть обычным этапом при первичных операциях по поводу дифференцированного РЩЖ. Похожих принципов придерживался и J.P. Shah (2007) [17]. Но сейчас он опасается увеличения риска гипопаратиреоза и повреждений возвратного гортанного нерва при проведении превентивных ЦЛАЭ. Единственным способом предупредить эти осложнения является владение хирургом совершенной техникой операций. Нельзя не согласиться с этим утверждением. Можно к нему прибавить лишь одно слово – анатомической техникой операций. Материал и методы В Санкт-Петербургском центре эндокринной хирургии и онкологии в период с 1973 по 2011 г. оперированы 26 468 пациентов, в том числе по поводу РЩЖ – 3700 (14,0 %) больных. Изучение морфологической структуры карцином показало преобладание папиллярного рака – 58,0 %. Фолликулярные карциномы были диагностированы с частотой 28,0 %, медуллярные – 5,0 % и анапластические – 9,0 %. В исследуемую группу были включены 912 пациентов, оперированных по поводу дифференцированного РЩЖ с одномоментным выполнением ЦЛАЭ в период с 1980 по 2007 г. В 155 наблюдениях ЦЛАЭ носила сразу же лечебный характер – удалялись макроскопически измененные метастазами РЩЖ ЛУ 6-й группы. В 757 наблюдениях она была, как предполагалось, профилактической, так как иссекались неизмененные ЛУ. Микрометастазы в этих ЛУ 6-й и частично 3-й и 4-й групп были обнаружены в 63,5 % наблюдений. Всего из 912 больных было 730 (80,0 %) женщин и 182 (20,0 %) мужчины, в соотношении 1 : 5. Возраст пациентов варьировал от 7 до 80 лет и составил в среднем 48,4 ± 2,1 года. Результаты и обсуждение Начиная с 1980 г. операции по поводу злокачественных новообразований ЩЖ в нашей клинике стали дополняться прицельной биопсией претрахеальных, паратрахеальных, частично нижних и средних яремных ЛУ. По сути же, объем этой диагностической операции ничем не отличался от ЦЛАЭ. Накопление опыта хирургического лечения и последующего наблюдения больных РЩЖ показало необходимость выполнять ЦЛАЭ на стороне опухоли у каждого пациента. При необходимости выполнять повторные операции у этих больных (боковые или центральные лимфаденэктомии) уже не нужно выделять из рубцовых сращений возвратные гортанные нервы в зоне предыдущего вмешательства и околощитовидные железы, что предотвращало травматизацию этих структур. Этой позиции придерживаются в клиниках Центра, начиная 22

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

с 1989 г. В период с 1998 г. ЦЛАЭ была выполнена еще 749 пациентам, что составило 78,9 % от числа первичных операций по поводу РЩЖ в период с 1998 по 2007 г. При этом количество ЦЛАЭ росло из года в год. Так, с 2002 по 2007 г. число операций по поводу диффенцированного РЩЖ с выполнением ЦЛАЭ достигло 728 (91,0 %). Это позволило выявить метастазы РЩЖ в 306 (42,0 %) наблюдениях. В случае обнаружения опухолевых клеток в ЛУ пре- и паратрахеальной клетчатки, при повышенном уровне тиреоглобулина (через 3–4 мес) пациентам 2-м этапом выполнялась боковая шейная лимфаденэктомия на стороне поражения. При этом частота выявления метастазов в ЛУ 3–5-й групп составила 58,0 %. Совершенствование хирургической техники, подразумевающее обязательное выделение возвратных гортанных нервов на всем протяжении шеи – от подключичной области до их вхождения под нижний констриктор гортани, при каждой операции по поводу болезней ЩЖ, визуализацию и сохранение околощитовидных желез, позволило значительно снизить частоту послеоперационных осложнений. Благодаря тому, что ЦЛАЭ невыполнима без выделения возвратных гортанных нервов, а их визуализация предупреждает их травматизацию, число осложнений при операциях, сопровождавшихся иссечением паратрахеальной клетчатки с ЛУ, оказалось ниже, чем в целом по результатам работы Центра в период с 1980 по 2007 г. Количество транзиторных парезов гортани составило 0,47 %, транзиторного клинически манифестировавшего гипопаратиреоза – 0,8 %. Послеоперационное кровотечение в ложе ЩЖ, потребовавшее ревизии раны и гемостаза, отмечено в 3 (0,36 %) случаях. В сумме указанные послеоперационные осложнения выявлены у 14 (1,6 %) больных РЩЖ. Наблюдалась положительная динамика в количестве послеоперационных осложнений (см. таблицу). До 1998 г. количество парезов мышц гортани достигало 3,0 %, временного гипопаратиреоза – 0,8 %, послеоперационных кровотечений – 0,47 %. Кстати, в специальной литературе, особенно зарубежной, с 20-х годов употребляется выражение «recurrent laryngeal nerve palsy (паралич возвратного гортанного нерва)», что неверно, так как в парезе или параличе могут находиться только мышцы. Если говорить о причинах парезов или параличей мышц гортани, то таковыми могут быть повреждения возвратных нервов (recurrent laryngeal nerve injures). Об этом в 20-е годы писали американские коллеги, но это забылось, и применяются жаргонные выражения «recurrent laryngeal nerve palsy or paralysis». То же следует сказать и о термине «тотальная тиреоидэктомия», который широко используется зарубежными и некоторыми отечественными коллегами. Если

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Частота осложнений до и после регулярного выполнения ЦЛАЭ у 1552 больных РЩЖ

Число больных

Односторонний парез гортани (%)

Двусторонний парез гортани (%)

Транзиторный гипопаратиреоз (%)

Общее количество спец. осложнений (%)

Кровотечение (%)

Послеоперационная смертность (%)

1980–1997

183

3,12

1,04

5,20

1,04

0,05

1998–2006

1369

0,22

0,14

0,51

0,88

0,51

0,00

Итого

1552

0,58

0,26

0,58

1,41

0,58

0,00

Период работы Центра

учесть, что греческое слово «ectome» значит удаление органа, то термин «тотальная тиреоидэктомия» содержит элементы тавтологии. Мы обозначаем удаление желудка как «гастрэктомия», желчного пузыря – «холецистэктомия», червеобразного отростка – «аппендэктомия». Почему же удаление ЩЖ – это «тотальная тиреоидэктомия»? В период с 1998 по 2007 г. было выполнено 1369 операций по поводу РЩЖ. При этом количество транзиторных парезов мышц гортани снизилось до 0,21 %, транзиторного гипопаратиреоза – до 0,48 %, послеоперационных кровотечений сохранилось на прежнем уровне – 0,38 % случаев. В период с 2002 по 2007 г. при выполнении ЦЛАЭ неожиданных повреждений возвратных нервов зарегистрировано не было. Таким образом, визуализация возвратного гортанного нерва и околощитовидных желез при каждой операции на ЩЖ и ЦЛАЭ под визуальным контролем этого нерва у больных РЩЖ не повышает, а снижает частоту таких специфических осложнений, как парез мышц гортани и гипопаратиреоз. Естественно, эти манипуляции увеличивают продолжительность операций, в особенности в период освоения этой технологии оперирования. Однако, как показали на своем опыте

еще в 1904 г. ученик профессора А.А. Боброва доктор Н.Ф. Лежнев [18] и в 1938 г. доктор F.H. Lahey [19] из Бостона, такие затраты оправданны и полезны как для больного, так и для хирурга. Последний может спокойно покинуть операционный зал еще до экстубации больного, будучи уверенным в том, что он сохранил своему пациенту и адекватное дыхание, и голос. Кроме того, после иссечения у 1233 больных (в ходе ЦЛАЭ) макроскопически неизмененных ЛУ шеи 6-й и частично 3-й, 4-й групп через 10 и более лет макрометастазы обнаружены лишь в 1,5 % наблюдений. Думается, что это веский аргумент в пользу профилактической ЦЛАЭ, которая снижает вероятность повторного хирургического вмешательства в этой опасной зоне. Заключение ЦЛАЭ под визуальным контролем возвратных гортанных нервов и околощитовидных желез должна выполняться одномоментно при всех первичных операциях по поводу дифференцированного РЩЖ. Прецизионная техника оперирования позволяет избежать тяжелых осложнений – травм возвратных нервов и гипопаратиреоза.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Gharib H., Papini E., Valcavi R. et al. American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract 2006;12(1):63–102. 2. Popadich A., Levin O., Lee J.C. et al. A multicenter chort study of total thyroidectomy and routine central lymph node dissection for cNO papillary thyroid cancer. Surgery 2011;150(6):1048–57. 3. Ballantyne A.J. Neck dissection for thyroid cancer. Semin Surg Oncol 1991;7(2):100–6. 4. Block M.A. Primary treatment of welldifferentiated thyroid cancer. J Surg Oncol 1981;16(3):279–88.

5. Lacour J., L'Heritier M., Petit J.Y. et al. Surgical treatment of differentiated thyroid cancer at the Institute Gustave-Roussy. Ann Radiol 1977;20(8):767–70. 6. Machens A., Hinze R., Tomusch O., Dralle H. Pattern of nodal metastases for primary and reoperative thyroid cancer. World J Surg 2002;26:22–8. 7. Mayer M., Colon J., Bobin J.Y., Blondet R. Indications and limits of surgery in thyroid carcinoma. Ann Radiol 1977;20(8):771–3. 8. Reynier J., Vallee G., Brun J.G. et al. Cancers thyroidiens: Indications et resultats therapeutiques. Nouv Press Med 1979;8(3):189–93. 9. Di Matteo G. La limfadenectomia per cancro tiroideo. Quando, come, perche. Minerva Chir 1980;35(23–24):1923–6.

10. Travagli J.P., Schlumberger M., Parmentier C. et al. Lymph node surgery in patients with differentiated thyroid carcinoma. In: Thyroid cancer (Eds. C. Jaffiol, G. Milhaud). Amsterdam, 1985. Pp. 161–165. 11. Tubiana M., Schlumberger M., Rougier P. et al. Long-term results and prognostics factors in patients with differentiated thyroid carcinoma. Cancer 1985;55(4):794–804. 12. Камардин Л.Н., Романчишен А.Ф. Решенные и спорные вопросы в диагностике и лечении рака щитовидной железы. Вестник хирургии 1983;1:15–20. 13. Giammanco M., Cimino G. Lymphadenectomy in well differentiated thyroid carcinoma. Minerva Chir 2001;56(1):77–84.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 14. Романчишен А. Ф., Липская Е.В., Колосюк В.А. Хирургическая тактика диагностики и лечения больных с дифференцированным раком щитовидной железы. Вестник хирургии 2004;163(1):11–5. 15. Шевченко С.П., Белобородов В.А., Сидоров С.В. и др. Диссекция центральной клетчатки шеи при высокодифференцированном раке щитовидной железы. Материа лы Первого украинско-российского симпозиума по эндокринной хирургии с междуна-

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

родным участием «Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии». Киев, 13–14 октября 2006 г. С. 18–19. 16. Чернышев В.А., Хамидуллин Р.Г., Зинченко С.В., Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при раке щитовидной железы. Материалы межрегиональной конференции с международным участием «Рак щитовидной железы и эндемический зоб». Екатеринбург, 05–07 апреля 2007 г. C. 49–50.

17. Shah J.P. Surgical management of cervical lymph nodes. Материалы межрегиональной конференции с международным участием «Рак щитовидной железы и эндемический зоб». Екатеринбург, 05–07 апреля 2007 г. C. 29–30. 18. Лежнев Н.Ф. Зоб в России. М.: Тип. Борисенко, 1904. 341 с. 19. Lahey F.H. Routine dissection and demonstration recurrent laryngeal nerve in subtotal thyroidectomy. Surg Gynecol Obstet 1938;66:774–7.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы В.Ж. Бржезовский, Е.А. Смирнова, Т.П. Казубская, С.И. Ткачев НИИ клинической онкологии ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Виталий Жаннович Бржезовский VBR1980@yandex.ru

В работе представлен многолетний опыт лечения медуллярного рака щитовидной железы (ЩЖ) (РЩЖ). Под наблюдением находилось 242 больных с различными стадиями заболевания. Приведены морфологические и генетические особенности этой опухоли. Проанализированы результаты применявшихся методов лечения медуллярного рака: хирургического, лучевого, комбинированного, лекарственного. В лечении этого заболевания ведущим методом является хирургический. Объем хирургического вмешательства на первичном опухолевом очаге зависит как от формы опухоли (спорадическая или наследственная), так и от ее размеров. При любом объеме операции на ЩЖ показано удаление пре- и паратрахеальной клетчатки в связи с высоким риском метастазирования в лимфатические узлы этой локализации. Для назначения лучевой терапии имеются 3 основных показания: 1) при сомнительной радикальности операции, оцененной как макроскопически, так и микроскопически; 2) при неоперабельных формах рака; 3) при отдаленных костных метастазах с паллиативной и симптоматической целью. Имеющиеся в арсенале онколога в настоящее время химиопрепараты не оказывают существенного влияния на увеличение продолжительности жизни больного медуллярным РЩЖ. Ключевые слова: медуллярный рак, щитовидная железа, диагностика, лечение The diagnosis and treatment of medullary thyroid cancer V.Zh. Brzhezovsky, E.A. Smirnova. T.P. Kazubskaya, S.I. Tkachev Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper presents many years’ international experience in treating medullary thyroid cancer (TC). Two hundred and forty-two patients with different stages of the disease were followed up. The morphological and genetic features of this tumor are given. The results of used treatment options for medullary cancer, such as surgical, radiation, multimodality, and drug therapies, are analyzed. Surgery is a leading treatment option for this disease. The volume of surgery on a primary tumor focus depends on both the shape of a (sporadic or hereditary) tumor and its sizes. Removal of pre- and paratracheal fat is indicated for any volume of surgery for TC due to the high risk of its metastases to lymph nodes at this site. For radiotherapy there are three main indications: 1) the dubious, macroscopically and microscopically evaluated efficiency of an operation; 2) inoperable cancer; 3) distant bone metastases for palliative and symptomatic care. The now chemicals available at an oncologist’s disposal exert no significant effect on increased survival in a patient with medullary TC. Key words: medullary cancer, thyroid, diagnosis, treatment

Рак из С-клеток, или медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) составляет от 5 до 10 % относительно других видов рака данного органа [1]. Этот тип рака щитовидной железы (ЩЖ) (РЩЖ) был выделен как самостоятельная морфологическая и клиническая единица в 1951 г. Было установлено, что гистогенетически он связан с кальцитонин-продуцирующими клетками (С-клетками) ЩЖ. Основным методом лечения МРЩЖ является хирургический. До настоящего времени не утихают дискуссии в отношении объема оперативного вмешательства на первичном опухолевом очаге. При наличии наследственных форм МРЩЖ – синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2-го типа (МЭН 2), семейного МРЩЖ все авторы предлагают

использовать тиреоидэктомию (ТЭ), поскольку в этих случаях рост опухоли является мультицентрическим и поражаются обе доли ЩЖ [2, 3]. При спорадической же форме рака поражение обеих долей бывает редко, и многие исследователи рекомендуют ограничиться различными по объему резекциями этого органа [1, 4, 5]. Рецидивы заболевания в проекции ЩЖ бывают редко. Так, после гемиТЭ или субтотальной резекции железы рецидив рака в оставшейся после операции доле обнаружен всего в 1,0–6,8 %, а после ТЭ – в 2–5 % случаев [1]. В лечении регионарных метастазов наиболее эффективным методом лечения является хирургический. В зависимости от величины, числа и распространенности метастатического поражения выполняют фас25

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

циально-футлярное иссечение клетчатки шеи или операцию Крайла (в зарубежной литературе – функциональная или радикальная шейная диссекция соответственно). Несмотря на высокий процент регионарного метастазирования в глубокие шейные лимфатические узлы (ЛУ) при МРЩЖ, по мнению некоторых авторов, превентивные радикальные шейные диссекции не показаны в связи с доступностью регионарных метастазов для пальпации и ультразвукового исследования [1, 6]. Особого внимания требуют ЛУ и клетчатка паратрахеальной зоны, области передне-верхнего средостения. Ряд авторов настаивают на проведении профилактической срединной шейной лимфаденэктомии, считая эти ЛУ первым барьером метастазирования, а также в связи с трудностью контроля над этой областью и высоким процентом появления метастазов в пре- и паратрахеальных ЛУ [2, 7, 8]. По вопросу о расширенно-комбинированных операциях при МРЩЖ в литературе нет единого мнения. Имеются немногочисленные наблюдения расширенных вмешательств с рассечением грудины, резекцией трахеи, гортани, пищевода [9]. Большинство операцией являются паллиативными, однако они не лишают некоторых больных шансов на улучшение качества жизни. Целесообразность использования лучевой терапии (ЛТ) в лечении МРЩЖ до настоящего времени не общепризнана. Ряд авторов указывают на низкую результативность предоперационного облучения этой категории пациентов [1, 10, 11]. Более того, они считают неоправданным назначение последнего при всех формах и стадиях РЩЖ, когда в полном объеме осуществимо широкое адекватное хирургическое вмешательство. Показанием к послеоперационной ЛТ чаще служат недостаточный радикализм оперативного вмешательства, нарушение абластики при распространенном и рецидивном РЩЖ [3, 8, 11, 12]. МРЩЖ, судя по немногочисленным данным литературы, относится к категории новообразований, на которые существующие противоопухолевые препараты не оказывают выраженного терапевтического действия. Химиотерапия (ХТ) применяется только при неоперабельных формах опухоли и отдаленном метастазировании. При этом заболевании наиболее эффективны адриобластин и цисплатин [13]. Лучшие результаты наблюдались при сочетании лекарственного лечения с радиоиммунотерапией и моноклональными антителами MN-14 [14].

чин (соотношение 1,6 : 1). Возраст больных колебался от 14 до 82 лет, пик заболеваемости приходился на 40–60 лет. Большинству больных проводилось исследование в сыворотке крови уровня кальцитонина как до, так и после проведенного лечения. Гистологическое изучение опухоли проводилось как на световом, так и на ультраструктурном уровне. Проведены генетические исследования с целью выявления наследуемых форм заболевания. Медуллярный рак может протекать как в виде спорадической формы, так и как часть синдрома МЭН 2-го типа. В наших наблюдениях преобладала спорадическая форма заболевания (88 % случаев). У 12 % больных была зафиксирована наследственная форма заболевания (синдром МЭН 2). В результате настоящего исследования с целью ранней диагностики и профилактики наследственного МРЩЖ в семьях, отягощенных МЭН 2 синдромами, был разработан подход, который предполагает 3 этапа мероприятий: 1) генетический скрининг на выявление и регистрацию российских семей, отягощенных МЭН 2; 2) ДНК-диагностику бессимптомных членов семей с наследственным МРЩЖ (группа риска), дающую индивидуальный прогноз, предусматривающий в зависимости от типа RET-мутаций профилактическое удаление ЩЖ; 3) клинический мониторинг индивидов из группы риска, включающий общее клиническое обследование, определение уровня базального и пентагастрин-стимулированного кальцитонина, а также диагностику симптомов проявления феохромоцитомы и/или гиперплазии паращитовидных желез. На лечении в РОНЦ с впервые установленным диагнозом МРЩЖ находилось 174 пациента, из них 134 (77,0 %) прослежены 5 и более лет. Распределение этих больных с учетом стадий заболевания представлено в табл. 1. После проведенного ранее лечения в других лечебных учреждениях (повторные больные) по поводу МРЩЖ госпитализировано 68 (28,1 %) пациентов. Из них 5 лет и более прослежены 60 (88,2 %) больных. В основном эти пациенты были нерадикально оперированы по месту жительства (n = 54), остальные 14 больных обратились после неоднократно проведенных оперативных вмешательств, ЛТ и ХТ. Объем вмешательства на ЩЖ зависел от размеров опухоли. При диаметре новообразования до 4 см выполнялась органосохранная операция (гемиТЭ с удалением

Материал и методы В основу настоящей работы положены наблюдения за 242 больными МРЩЖ, которые находились на лечении в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в период с 1968 г. по декабрь 2002 г. Из них прослежено 5 и более лет 195 пациентов. Этот вид злокачественных опухолей чаще диагностирован у женщин, чем у муж-

Таблица. 1. Распределение больных по стадиям заболевания Стадия T1N0M0 Т2–4N0M0 T0–4N1a–bM0 заболевания

Число больных %

Всего

135

174

4,0

18,4

77,6

100

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

перешейка или субтотальная резекция ЩЖ). При размерах опухоли в ЩЖ более 4 см, подозрении на мультицентрический рост, наличии синдрома МЭН производилась ТЭ. При наличии метастатического поражения регионарных ЛУ шеи в зависимости от количества и в большей степени распространенности на окружающие ткани (грудино-ключично-сосцевидная мышца, внутренняя яремная вена) выполнялись фасциальнофутлярное иссечение клетчатки шеи или операция Крайла. В 3 случаях при наличии метастазов рака в ЛУ средостения оперативный доступ осуществлялся посредством стернотомии. ЛТ в лечении этого заболевания использовали в 3 режимах: 1) в качестве предоперационной ЛТ, 2) в послеоперационном периоде, 3) с паллиативной целью при неоперабельных формах опухоли. Для сравнения результатов хирургического и комбинированного лечения были отобраны больные с метастатическим поражением регионарных ЛУ как с впервые установленным диагнозом, так и лечившихся в других лечебных учреждениях до поступления в РОНЦ. Комбинированный метод лечения включал в себя пред- или послеоперационный курс ЛТ в дозе от 40–45 Гр. Методика облучения была стандартной: с двух боковых или одного прямого полей с включением области верхнего средостения и экранированием спинного мозга и гортани. Лекарственное лечение проводили различными комбинациями препаратов с включением адриабластина, 5-фторурацила, циклофосфана, цисплатина. Результаты и их обсуждение Специфическим маркером для первичной диагностики МРЩЖ являются высокие уровни кальцитонина в сыворотке крови. До начала лечения уровень кальцитонина определен у 164 больных, из них повышенным он оказался в 159 (97 %) случаях. С целью выявления прогностического значения дальнейшего мониторинга уровня кальцитонина у части больных этот гормон определялся после проведенного хирургического лечения. Мониторинг уровня кальцитонина в сыворотке крови после проведенного радикального лечения позволяет судить о прогнозе заболевания. Снижение уровня кальцитонина в сыворотке крови до нормальных значений после проведенного радикального лечения свидетельствует об относительно благоприятном прогнозе заболевания. Повышенный уровень гормона является более неблагоприятным прогностическим признаком. Кроме того, уменьшение уровня этого гормона при паллиативном лечении коррелирует со степенью клинического эффекта от проводимой терапии. Сравнительный анализ содержания кальцитонина до и после лечения служит вспомогательным тестом радикальности проведенного лечения, а в ряде случаев – маркером рецидива заболевания.

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

При гистологическом исследовании МРЩЖ выявлено, что большинство опухолей представлено типичным солидным вариантом с амилоидозом стромы (78 %). Наряду с этим вариантом нами выделены фолликулярный, папиллярный, мелкоклеточный, светлоклеточный, онкоцитарный, смешанный медуллярнофолликулярный, смешанный медуллярно-папиллярный варианты МРЩЖ. В результате электронно-микроскопического исследования МРЩЖ отмечено, что независимо от гистологического варианта опухолевые клетки представлены 2 группами: дифференцированными с ультраструктурными специфическими признаками С-клеток (с наличием в цитоплазме эндокринных гранул) и недифференцированными без ультраструктурных специфических признаков С-клеток (с отсутствием в цитоплазме эндокринных гранул) ЩЖ. Соотношение этих 2 групп клеток в различных опухолях варьирует в значительной степени. Имеется также некоторое несовпадение степени дифференцировки опухолевых клеток, определяемой на гистологическом уровне, со степенью дифференцировки этих клеток на ультраструктурном уровне. Проведенное электронно-микроскопическое исследование медуллярных РЩЖ показало, что наиболее информативными ультраструктурными прогностическими признаками являются соотношение в опухоли дифференцированных и недифференцированных клеток, количество и характер десмосом и темных опухолевых клеток. Чем больше в опухоли ультраструктурно дифференцированных клеток и десмосом, тем больше продолжительность жизни больных. Чем больше в опухоли недифференцированных клеток и темных клеток, тем прогноз хуже. В результате молекулярно-генетических исследований установлена четкая ассоциация мутаций в протоонкогене RET c МЭН 2 cиндромами и, как следствие этого, возможность использования этих мутаций для уточнения диагноза. Показана возможность проведения профилактической ТЭ по результатам ДНК-диагностики. При проведении ТЭ в РОНЦ у 4 бессимптомных носителей REТ-мутаций у 3 пациентов были выявлены множественные микроочаги медуллярного рака в обеих долях ЩЖ. По литературным данным, на основании результатов ДНК-диагностики к настоящему времени в мире выполнено более 500 профилактических ТЭ. Для оценки эффективности различных видов лечения анализировались 5-летние результаты как первичных, так и повторных больных, имевших до госпитализации в клинику метастазы рака в ЛУ шеи. Все больные были распределены на группы в зависимости от проведенного вида лечения. Комбинированное лечение с предоперационной ЛТ проведено 26 пациентам, из них 7 были первичные больные, остальные 19 – после проведенного ранее лечения в других лечебных учреждениях (в основном были выпол27

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

нены биопсии регионарных метастазов с диагностической целью). Живы 5 лет без признаков болезни 15 (62,5 %) пациентов. Проведено сравнение результатов лечения вышеописанной группы больных с пациентами, получавшими только хирургическое лечение. Эта группа состояла из 69 больных (57 были первичными пациентами, 12 – повторными). Анализ 5-летних результатов лечения у этой группы больных показал, что указанный срок наблюдения без признаков рецидива заболевания в области шеи пережили 42 (60,9 %) пациента. Достаточно многочисленной оказалась группа больных, получавших послеоперационный курс ЛТ. Она состояла из 65 пациентов: 45 больных были оперированы в первый раз, 20 – после 1 и более хирургических вмешательств (ранее по месту жительства). Объединение этих больных считаем оправданным, поскольку распространенность опухолевого процесса как в области первичного очага, так и регионарных метастазов в обеих группах была приблизительно одинаковой. Необходимо отметить, что при анализе протоколов операций констатировано, что ряд хирургических вмешательств носил нерадикальный характер (врастание опухоли в трахею, пищевод, адвентицию общей сонной артерии). Это было одним из критериев назначения послеоперационного курса ЛТ. Таких больных оказалось 39. Остальным 26 пациентам дистанционное облучение назначалось с профилактической целью. Оценивались результаты 5-летней выживаемости. В группе радикально оперированных больных указанный период наблюдения пережили 15 (57,7 %) больных, в другой группе живы в течение 5 лет 11 (28,2 %) из 39 пациентов. Обращает на себя внимание достаточно высокий процент 5-летней выживаемости в группе с сомнительно радикальной операцией. Это свидетельствует в пользу назначения в такой ситуации послеоперационной ЛТ. В то же время результаты лечения у больных, которым ЛТ назначена после радикальной операции, сопоставимы с группой хирургического метода и комбинированного лечения с предоперационной ЛТ (разница между ними статистически недостоверна, р > 0,05). Результаты представлены в табл. 2. Для оценки эффективности ЛТ в самостоятельном варианте была отобрана группа больных, которым это лечение проводилось в клинике с паллиативной целью. ЛТ проведена 36 пациентам. Доза ЛТ составляла от 40 до 70 Гр. Стойкого паллиативного эффекта удалось добиться лишь у 4 (11,1 %) больных. У 1 больной рецидив метастазов МРЩЖ после неоднократных оперативных вмешательств практически перестал определяться. Она жива в течение 5 лет без признаков прогрессирования. Еще у 2 пациентов зарегистрировано уменьшение неоперабельной опухоли более чем на 50 %. У больного с метастазами рака в ЛУ средостения в течение 3 лет отмечалась стабилизация процесса. В остальных случаях, когда проводилась дистанцион28

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

ная гамма-терапия, мы не получали эффекта от лечения. Опухоли практически не изменяли свой объем. Хотя сами пациенты отмечали субъективные изменения в зоне новообразования в виде меньших болевых ощущений, приостановки на непродолжительное время роста опухоли. Таким образом, ЛТ может быть рекомендована в качестве паллиативного курса у неоперабельных больных или при заведомо нерадикальном хирургическом лечении. ЛТ проводилась также в качестве симптоматического или паллиативного средства при отдаленных метастазах в кости скелета. Этот вид лечения получили 10 больных: 4 с метастазами в позвоночник, 3 – в ребра и по 1 пациенту с метастазами в теменную кость, левое бедро и кости таза. У всех пациентов отмечалось уменьшение болей в зоне метастазирования. У 4 больных при сканировании костей скелета отмечалось снижение накопления радиофармпрепарата после проведенного курса ЛТ. Средняя выживаемость этих больных оказалась короткой (14 мес), однако 3 пациента прожили 20; 26 и 28 мес соответственно. ХТ по поводу неоперабельной опухоли или отдаленных метастазов получали 18 больных. Использованы комбинации следующих препаратов: адриабластин, цисплатин, блеомицин, циклофосфан, 5-фторурацил. Частичная регрессия неоперабельного рецидива рака была достигнута у 1 больного, что сопровождалось снижением уровня кальцитонина в крови. Таким образом, на нашем материале не получено убедительных данных о положительном значении лекарственного лечения МРЩЖ. Необходимо дальнейшее накопление опыта и применение новых схем ХТ. Одним из актуальных вопросов хирургического лечения МРЩЖ является объем оперативного вмешательства на первичном опухолевом очаге. Первичным пациентам с размерами опухоли до 2 см (n = 20) произведена гемиТЭ. Выхода опухоли за пределы капсулы ЩЖ у этих пациентами не было. Рецидивов рака в оставшейся доле железы при дальнейшем наблюдении за больными не отмечено. Причиной смерти в течение последующих 5 лет у 3 (15 %) больных явилась генерализация опухолевого процесса (метастазирование рака в легкие и кости). Таблица. 2. Пятилетние результаты хирургического и комбинированного методов лечения Число больных

Из них живы

Хирургическое

60,9

Комбинированное с предоперационной ЛТ

61,5

Комбинированное с послеоперационной ЛТ

57,7

Нерадикальная операция + ЛТ

28,2

Вид лечения

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

При размерах опухоли от 2 до 4 см у 46 больных была выполнена субтотальная резекция ЩЖ. При гистологическом исследовании удаленного препарата в 5 случаях выявлено прорастание опухолью капсулы ЩЖ с выходом процесса за пределы органа (у 2 пациентов опухоль распространялась в мягкие ткани, у 3 – на ткань трахеи, по поводу чего в 1 случае произведена электрокоагуляция подозрительного участка в области трахеи, в 2 случаях – резекция последней). При последующем наблюдении за этими больными в сроки до 5 лет рецидивы в оставшейся части ЩЖ появились у 4 (8,7 %) пациентов. В дальнейшем 2 из них оперированы в объеме удаления оставшейся части ЩЖ. Таким образом, наличие рецидивирования процесса у больных с размерами опухоли более 2 см делает применение органосохранных операций неоправданным. В группе пациентов, состоящей из 68 человек, с размерами опухоли более 4 см, распространением процесса на перешеек ЩЖ, а также больным с синдромом МЭН была выполнена ТЭ. Выход опухоли за пределы органа отмечался в 24 наблюдениях. Рецидив новообразования в этой зоне отмечен у 9 (13,2 %) больных. Таким образом, основная причина рецидивирования рака в области первичного опухолевого очага – распространение процесса за пределы капсулы ЩЖ. При гистологическом исследовании 114 препаратов ЩЖ после субтотальной резекции или ТЭ мультицентрический рост опухоли (более 1 очага рака в железе) обнаружен в 24 (21 %) случаях. Необходимо отметить, что при наследственных формах рака всегда выполнялась ТЭ. У всех 16 пациентов с синдромами МЭН было выявлено опухолевое поражение обеих долей ЩЖ. Спорадическая форма медуллярного рака диагностирована у 98 больных. Лишь у 8 (8,1 %) из них выявлен мультицентрический характер роста новообразования. Таким образом, при планировании операции необходимо учитывать форму медуллярного рака (спорадическая или наследуемая). Проведение функционально-щадящих операций при спорадической форме рака, ограниченных размерах первичного опухолевого очага (до 2 см) и отсутствии распространения опухоли за пределы капсулы ЩЖ не приводит к ухудшению отдаленных результатов лечения. Судьба больного в большей степени зависит от наличия, локализации и распространенности метастатического поражения. Это свидетельствует о необходимости дифференцированного подхода к объему хирургического вмешательства. Показанием к ТЭ мы считаем размер опухоли более 2 см, распространение опухоли на перешеек ЩЖ, прорастание капсулы железы, подозрение на мультицентрический рост новообразования, а также наличие синдрома МЭН. В связи с тем, что медуллярный рак уже на ранних стадиях часто метастазирует в регионарные ЛУ, 43 пациентам было выполнено превентивное удаление пре-

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

и паратрахеальной клетчатки (срединная шейная лимфодиссекция) при клинически неопределяемых метастазах в этой области. Размеры опухоли в ЩЖ, соответствующие символу Т1, определялись у 4 больных, Т2 – у 24, Т3 – у 13 и Т4 – у 2. ГемиТЭ выполнена 4 пациентам, субтотальная резекция – 19, ТЭ – 21. При выполнении ТЭ производилось удаление пре- и паратрахеальной клетчатки шеи с обеих сторон, в остальных случаях – на стороне поражения. Из 43 оперированных больных метастазы в ЛУ преи паратрахеальной области выявлены у 17 (39 %) пациентов. При размерах новообразования Т1–2 метастазы обнаружены у 9 (30 %) больных, при Т3–4 – у 8 (53 %). Таким образом, высокий процент метастазирования МРЩЖ в пре- и паратрахеальные ЛУ (39 %) позволяет рекомендовать проведение такого типа вмешательства каждому больному МРЩЖ одновременно с операцией на первичном опухолевом очаге. Заключение Кальцитонин является специфическим маркером МРЩЖ, у 97 % пациентов в нашем исследовании он был повышен. Определение уровня кальцитонина в крови служит надежным тестом для проведения дифференциальной диагностики с другими формами РЩЖ. Мониторинг уровня кальцитонина в сыворотке крови после проведенного радикального лечения позволяет судить о прогнозе заболевания. При МРЩЖ прогноз тем благоприятнее, чем больше в опухоли содержится ультраструктурно дифференцированных клеток, чем лучше развиты десмосомы и чем меньше темных клеток. Генетическое тестирование на молекулярном уровне позволяет расширить возможности для ранней (доклинической) диагностики и профилактики МРЩЖ. На основании комплексного клинико-генеалогического, генетико-биохимического и молекулярно-генетического изучения больных МРЩЖ разработаны фено- и генотипические критерии, позволяющие идентифицировать наследственные варианты этого вида опухолей. В результате молекулярно-генетических исследований выявлена четкая ассоциация мутаций в протоонкогене RET c МЭН 2 cиндромами. Показана возможность проведения профилактической ТЭ по результатам ДНК-диагностики. Ведущим методом лечения МРЩЖ является хирургический. Объем хирургического вмешательства на первичном опухолевом очаге в первую очередь зависит от формы опухоли (спорадическая или наследственная). Если у пациента имеется наследственная форма заболевания (МЭН, семейный МРЩЖ), при любом размере опухоли в железе показана ТЭ. При ограниченных размерах спорадической формы опухоли в ЩЖ (Т1) возможно применение функционально-щадящих оперативных вмешательств. Показанием к ТЭ являются размеры опухоли более 2 см, распространение новообразования 29

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

на прилежащие анатомические структуры, подозрение на мультицентрический характер роста опухоли, наличие наследуемых форм МРЩЖ. При любом объеме хирургического вмешательства на ЩЖ показано удаление пре- и паратрахеальной клетчатки в связи с высоким риском метастазирования в ЛУ этой локализации. Для назначения ЛТ имеются 3 основных показания: 1) при сомнительной радикальности операции,

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

оцененной как макроскопически, так и микроскопически; 2) при неоперабельных формах рака; 3) при отдаленных костных метастазах с паллиативной и симптоматической целью. Имеющиеся в арсенале онколога в настоящее время химиопрепараты не оказывают существенного влияния на увеличение продолжительности жизни больного МРЩЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Пачес А.И., Пропп Р.М. Рак щитовидной железы. М., 1995. 368 с. 2. Alsanea O., Clark O.H. Familial thyroid cancer. Curr Opin Oncol 2001 Jan;13(1):44–51. 3. Fuchshuber P.R., Loree T.R., Hicks W.L. Jr et al. Medullary carcinoma of the thyroid: prognostic factors and treatment recommendations. Ann Surg Oncol 1998 Jan–Feb;5(1):81–6. 4. Cupisti K., Simon D., Wolf A. et al. Surgical treatment of postoperative, incidentally diagnosed small sporadic C-cell carcinomas of the thyroid. Langenbecks Arch Surg 2000 Dec;385(8):526–30. 5. Travagli J.-P., Gardet P., Blazquez D. et al. Traitement chirurgical du cancer medullaire de la thyroide. Bull Cancer (Paris) 1984;71(3):192–4.

6. Пачес А.И., Любаев В.Л., Шенталь В.В. и др. Современной состояние проблемы лечения рака щитовидной железы. Вопросы онкологии 1998;44(5):562–6. 7. Ellenhorn J.D., Shah J.P., Brennan M.F. Impact of therapeutic regional lymph node dissection for medullary carcinoma of thyroid gland. Surgery 1993 Dec;114(6):1078–81. 8. Kebebew E., Clark O.H. Medullary thyroid cancer. Curr Treat Options Oncol 2000 Oct;1(4):359–67. 9. Давыдов М.И., Матякин Е.Г., Шенталь В.В. и др. Хирургическое лечение опухолей верхней грудной апертуры. Вопросы онкологии 1999;45:301–5. 10. Brierley J.D., Tsang R.W. External radiation therapy in the treatment of thyroid malignancy. Endocrinol Metab Clic North Am 1996 Mar;25(1):141–57.

11. Fersht N., Vini L., A’Hern R., Harmer C. The role of radiotherapy in the management of elevated calcitonin after surgery for medullary thyroid cancer. Thyroid 2001 Dec;11(12):1161–8. 12. Fife K.M., Bower M., Harmer C.L. Medullary thyroid cancer: the role of radiotherapy in local control. Eur J Surg Oncol 1996 Dec;22(6):588–91. 13. Droz J.P., Rougier P., Goddefroy V. et al. Chimiotherapie des cancers medullaires de la thyroide. Essais phase II avec adriamycine et cis-platinum administers en monochimiotherapie. Bull Cancer (Paris) 1984;71(3):195–9. 14. Stein R., Chen S., Reed L. et al. Combining radioimmunotherapy and chemotherapy for treatment of medullary thyroid carcinoma: effectiveness of dacarbazine. Cancer 2002 Jan 1;94(1):51–61.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Медуллярная карцинома щитовидной железы В.С. Медведев, П.А. Исаев, А.А. Ильин, Д.Ю. Семин, В.В. Полькин, Д.Н. Дербугов, С.В. Васильков ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск Контакты: Виктор Степанович Медведев medvedev@mrrc.obninsk.ru

Медуллярная карцинома щитовидной железы относится к орфанным заболеваниям, затрагивающим небольшую часть популяции. Для создания диагностического алгоритма, определения тактики лечения и прогнозирования исхода требуется проведение многоцентровых исследований. Ключевые слова: медуллярная карцинома, тактика лечения Medullary thyroid carcinoma V.S. Medvedev, P.A. Isayev, A.A. Ilyin, D.Yu. Semin, V.V. Polkin, D.N. Derbugov, S.V. Vasilkov Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk Medullary thyroid carcinoma belongs to orphan diseases affecting a small part of the population. Multicenter trials are required to elaborate a diagnostic algorithm, to define treatment policy, and to predict an outcome. Key words: medullary carcinoma, treatment policy

Введение Медуллярная карцинома щитовидной железы (ЩЖ) (МКЩЖ) является наиболее агрессивно протекающей опухолью, исходящей из С-клеток и составляющей в структуре злокачественных новообразований ЩЖ 4–10 % [1]. Скрытое течение МКЩЖ приводит к тому, что более чем у половины больных к моменту установления диагноза определяются регионарные метастазы [2]. На ранних стадиях МКЩЖ не имеет специфических клинических признаков, поэтому для ее выявления приходится проводить дифференциальную диагностику с другими опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями ЩЖ [3]. Наиболее эффективным методом лечения является хирургический [4]. Однако данные литературы об объемах операции на первичном очаге и регионарных лимфатических узлах (ЛУ) противоречивы. Так, многие исследователи применяют тиреоидэктомию (ТЭ) с центральной лимфодиссекцией (ЛД) [5, 6]. Другие предлагают органосохраняющие операции, при условии раннего выявления МКЩЖ [4]. Некоторые авторы говорят о высокой склонности МКЩЖ к регионарному распространению и поэтому считают целесообразным выполнение расширенного объема операции, вплоть до обязательной профилактической двусторонней модифицированной или радикальной ЛД [7]. Имеющиеся в литературе сведения об эффективности дистанционной гамма-терапии (ДГТ) неоднозначны и противоречивы [8, 9]. Нерешенность этих вопросов определяет необходимость проведения ра-

бот по комплексной оценке эффективности методов диагностики и лечения этой патологии. Материалы и методы В основу настоящей работы положены данные 85 больных МКЩЖ, которые находились на обследовании и лечении в клинике МРНЦ с сентября 1999 г. Распространенность опухоли оценивалась согласно Международной классификации (р)ТNM (UICC/AJCC, 2002). Возраст больных колебался от 7 до 78 лет, составляя в среднем 42,1 ± 1,6 года. Мужчин было 30, женщин – 55. У 81 % (69 из 85) пациентов диагностирована спорадическая форма, у 19 % (16 из 85) – семейная форма МКЩЖ. При поступлении в клинику больным проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование с обязательным ультразвуковым исследованием (УЗИ) шеи, тонкоигольной аспирационной биопсией (ТАБ) первичной опухоли и подозрительных на метастазы регионарных ЛУ, с последующим цитологическим исследованием. Для изучения возможности использования значимости тиреокальцитонина (ТКТ) в дифференциальной диагностике МКЩЖ с различными заболеваниями ЩЖ и оценки распространенности опухолевого процесса был определен его уровень в сыворотке крови до и после операции у 178 больных: у 43 пациентов с МКЩЖ, у 48 – с раком ЩЖ (РЩЖ) из А- и В- клеток, 43 – с фолликулярной аденомой и у 44 с узловым зобом. Определение концентрации ТКТ в сыворотке крови выполнялось 31

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

иммунорадиометрическим методом с использованием наборов ELSA-hCT фирмы CIS-bio International (Франция). Исследование проводилось в дублях, чувствительность метода составляла 0,5 пг/мл, диапазон нормальных значений варьировал от 0 до 10 пг/мл. Хирургическое лечение было проведено 97 % (82 из 85) больных МКЩЖ. Из них 42 пациента первично оперированы в нашей клинике, остальные 40 пациентов в других лечебных учреждениях. У 45 % (38 из 85) больных МКЩЖ в плане комбинированного и симптоматического лечения проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на гамматерапевтических установках «Рокус» и «Агат-Р». Показаниями к лучевому лечению были обширность местного и регионарного процесса, отдаленного метастазирования. Описательный статанализ проводился с помощью статистического пакета GraphPad (версия 3). Одномерный статистический анализ выполняли с помощью таблиц сопряжения с использованием теста ранговой корреляции Спирмана и точного теста Фишера (Fisher’s exact test), с вычислением отношения шансов OR (odds ratio). Все статистические расчеты проводили с оценкой границ 95 % доверительных интервалов. Многофакторный анализ влияния переменных на переменную результата производили методом логистического регрессионного анализа. Различие признавалось достоверным при условии p < 0,05 и невключения значения 1,0 в диапазон 95 % доверительных интервалов соотношения рисков HR (hazard ratio). Для выполнения статистических расчетов использовалась программа SPSS, версия 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Результаты обследования У 52 % (44 из 85) больных, поступивших в клинику, были установлены III и IV стадии опухолевого процесса. В 60 % (51 из 85) наблюдений были обнаружены регионарные, а в 19 % (16 из 85) – отдаленные метастазы. Выход опухоли за пределы капсулы ЩЖ и инвазия окружающих анатомических структур выявлена у 31 % (26 из 85) больных. Период от проявления первых признаков заболевания до обращения к врачу составил в среднем полтора года. На дооперационном этапе ведущую роль в диагностике играло УЗИ с последующим цитологическим исследованием биопунктата, выполненного тонкой иглой, позволившего в 83 % (47 из 57) наблюдений распознать злокачественный характер заболевания. Четко верифицировать морфологическую форму опухоли удалось только в 37 % (21 из 57) случаев. Использование иммунорадиометрического метода определения уровня ТКТ сыворотки крови резко повышало достоверность дооперационной диагностики. Повышенный уровень ТКТ в сыворотке крови до начала лечения был выявлен у 95 % (n = 83) больных МКЩЖ. Концентрация ТКТ у больных МКЩЖ в десятки раз превы32

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

шала нормальные значения и была достоверно выше по сравнению с аналогичным показателем у 48 больных РЩЖ из А- и В-клеток и у больных контрольных групп (43 – с фолликулярной аденомой и 44 – с узловым зобом). Оценка уровня ТКТ может являться критерием эффективности лечения. Так, у 38 больных, у которых уровень ТКТ после проведенного лечения нормализовался, в течение последующих 2,8 ± 1,3 года рецидива опухоли не отмечено. Уровень опухолевого маркера во всех этих наблюдениях возвратился к норме в сроки от 7 дней до 3 мес после окончания лечения. У 40 из 45 больных с сохраняющимися высокими значениями ТКТ в сроки 3,5 ± 1,4 года после операции был выявлен рецидив заболевания. В определении распространенности опухолевого процесса огромное значение имело эхографическое исследование. Только УЗИ позволило выявить у 33 % (15 из 45) больных, первично обследованных в клинике, опухолевое образование ЩЖ, а поражение ЛУ шеи – у 67 % (30 из 45) больных. При эхографическом исследовании в 22 из 33 наблюдений дополнительные очаги опухолевого роста не нашли отображения, в 7 из 11 наблюдений не представилось возможным установить прорастание опухолью капсулы ЩЖ. В то же время в результате выполненного превентивно удаления ЛУ центральной и паравазальной клетчатки шеи, расцененных при УЗИ как не пораженные опухолью, при морфологическом исследовании метастазы в них были выявлены в 40 % (6 из 15) и в 60 % (3 из 5) случаев соответственно. Не менее важным методом в оценке распространенности опухолевого процесса было рентгенологическое исследование, позволившее выявить метастазы МКЩЖ в легкие (11 больных) и кости скелета (7 больных), а при компьютерной томографии органов грудной клетки поражение ЛУ средостения было обнаружено в 10 наблюдениях. Большую помощь в оценке распространенности МКЩЖ оказали методы радиоизотопной диагностики, информативность которых превышала в ряде случаев информативность рентгенологического метода. Так, при исследовании с MIBI была уточнена локализация метастазов (выявляемых как «горячие» узлы) в 67 % (12 из 18) случаев. Исследование с DMSA позволило уточнить локализацию метастазов в 30 % (4 из 17) наблюдений. Вместе с тем радиоизотопный метод обладает низкой специфичностью в дифференциальной диагностике медуллярной карциномы и другой опухолевой и неопухолевой патологии ЩЖ, поскольку накопление радиофармпрепаратов возможно во всех случаях. Тот факт, что по данным зарубежной литературы до 30 % всех случаев МКЩЖ приходится на семейные формы заболевания, поставил необходимым условием проведение скрининга, который включал в себя сбор анамнестических данных, клиническое и инструментальное обследование родственников пациентов. Это позволило выявить МКЩЖ у 16 (19 %) пациентов в возрасте до 35 лет, членов 8 семей. У 11 из них были выявлены реги-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

онарные, у 2 – отдаленные метастазы. У больных с семейной формой МКЩЖ во всех случаях имелось поражение обеих долей ЩЖ со множественными опухолевыми фокусами, располагавшимися в основном в средней части органа, и участками С-клеточной гиперплазии. Выполнение молекулярно-биологического исследования позволило подтвердить наследственные мутации протоонкогена RET (rearranged during transfection) во всех наблюдениях. Дальнейшее проведение исследования в семьях этих больных позволило на этапе доклинических проявлений заболевания выявить аналогичные мутации еще у 5 детей. Результаты лечения В нашем исследовании 82 больным МКЩЖ были проведены различные по объему операции на ЩЖ, которые в 60 % (49 из 82) случаев были дополнены вмешательством на регионарных лимфоколлекторах шеи (табл. 1). После первично проведенного хирургического лечения в сроки от 3 мес до 5 лет у 48 % (40 из 82) больных МКЩЖ был установлен рецидив опухоли. У 28 % (11 из 40) он был выявлен одновременно как в оставшейся ткани ЩЖ, так и в ЛУ шеи, а у 72 % (29 из 40) только в регионарных ЛУ. Наибольшее число местных рецидивов возникло после энуклеации – в 75 % (в 3 из 4) наблюдений, после гемиТЭ – у 43 % (6 из 14) и после субтотальной ТЭ – у 12 % (2 из 16) больных. Это объясняется тем, что для МКЩЖ характерна диссеминация процесса по ткани ЩЖ. В нашем исследовании множественные дополнительные очаги были выявлены у 51 % (43 из 85) пациентов. При спорадической форме интратиреоидная диссеминация имела место у 39 % (27 из 69) больных, а при семейной – в 100 % (n = 16) наблюдений. В то же время на дооперационном этапе обследования и при осмотре макропрепарата во время операции дополнительные очаги МКЩЖ удалось выявить только в 33 % (11 из 33) случаев. Интратиреоидная диссеминация была выявлена у 41 % (17 из 41) больных с начальными стадиями заболевания (рТ1–рТ2) и у 59 % (26 из 44) – с распространенными формами МКЩЖ (рТ3–рТ4). Анализ полученных данных показал, что

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

при всех стадиях МКЩЖ наиболее оптимальным объемом операции на первичном очаге является ТЭ. Вместе с тем наибольшее число рецидивов МКЩЖ (36 случаев) возникло в регионарных ЛУ, что свидетельствует о недостаточной оценке поражения лимфоколлектора на дооперационном этапе обследования и, как следствие этого, выполнении нерадикального объема операций. Для МКЩЖ характерно раннее и обширное метастазирование. Так, при размерах первичного очага до 1 см (рТ1) метастазы в ЛУ шеи были выявлены после первого хирургического вмешательства и после реопераций по поводу регионарных рецидивов в 8 из 10 наблюдений. Поражение ЛУ центральной клетчатки шеи наблюдалось столь же часто, в 65 % (32 из 49) случаев, как и поражение паравазальных ЛУ шеи в 67 % (33 из 49) наблюдений. Следует отметить, что размеры опухоли более 3 см и выход ее за пределы капсулы ЩЖ явились факторами, негативно влияющими на регионарное метастазирование. Так, при размерах первичного очага более 3 см метастазы МКЩЖ в паравазальную клетчатку шеи были выявлены в 76 % (28 из 37) случаев, а при экстратиреоидной инвазии – в 100 % (n = 26) наблюдений. Рецидив МКЩЖ в паравазальных ЛУ, расцененных на первом этапе лечения как не пораженных (при эхографическом исследовании), был выявлен в 15 % (3 из 20) случаев при размерах опухоли менее 2 см в диаметре. В 37 % (9 из 24) – при размерах первичного очага более 2 см в диаметре (см. рисунок). На рисунке видно, что наибольшая частота возникновения рецидивов в ЛУ паравазальной клетчатки шеи (даже при отсутствии клинических признаков их метастатического поражения) отмечена в группе больных с опухолями более 3 см. Для изучения влияния объемов хирургических вмешательств на частоту рецидивов МКЩЖ мы условно разделили больных на 2 сопоставимые группы. В 1-ю группу, обозначаемую как «органосохраняющие операции», включались пациенты, объем хирургического вмешательства у которых заключался в удалении только части ЩЖ либо – в ТЭ, но без регионарной ЛД.

Таблица 1. Объем хирургического вмешательства Вмешательство на лимфоколлекторе

Вмешательство на первичном очаге Всего Энуклеация

ГемиТЭ

СТЭ

ТЭ

Диссекция ЦК шеи

–

13 (16 %)

ФФИ + диссекция ЦК шеи

–

36 (44 %)

Не выполнялась

33 (40 %)

Итого

4 (5 %)

14 (17 %)

16 (20 %)

48 (58 %)

82 (100 %)

Примечание. СТЭ – субтотальная ТЭ; ЦК – центральная клетчатка; ФФИ – фасциально-футлярное иссечение.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Частота регионарного рецидива в паравазальных ЛУ шеи в зависимости от размеров опухоли

Во 2-ю группу включались пациенты с условно радикальными, хирургическими вмешательствами. Они заключались в ТЭ и различных объемах регионарной ЛД: иссечении центральной клетчатки шеи у 26 % (10 из 38) больных и фасциально-футлярном иссечении с одновременным удалением центральной клетчатки шеи у 74 % (28 из 38) больных (табл. 2). В первой группе безрецидивное течение было прослежено у 39 % (17 из 44) больных, во 2-й – у 66 % (25 из 38) пациентов; р < 0,05. Частота рецидивов МКЩЖ в регионарных ЛУ в зависимости от стадии опухолевого процесса и объемов хирургического вмешательства представлена в табл. 3. У пациентов с начальными стадиями (I–II) МКЩЖ после органосохраняющих операций рецидив заболевания был выявлен в 22 % (4 из 18) случаев. Cреди больных, поступивших на поздних стадиях (III–IV), было установлено прогрессирование метастатического процесса в ЛУ шеи в 77 % (20 из 26) наблюдений. У пациентов с начальными стадиями (I–II) после условно радикальных операций рецидив заболевания не выявлен. Вместе с тем у больных, поступивших на поздних стадиях опухолевого процесса (III–IV), несмотря на выполненную ЛД центральной клетчатки шеи, рецидив метастатического процесса в паравазальных ЛУ был выявлен в 50 % (12 из 24) случаев. Это свидетельствует о недостаточной оценке распространенности опухолевого процесса на дооперационном этапе обследования и, как следствие этого, выполнение неадекватного объема хирургического вмешательства. ДГТ была проведена 45 % (38 из 85) больных медуллярным РЩЖ. У 71 % (27 из 38) больных ДГТ была выполнена на 2-м этапе комбинированного лечения, в связи с неуверенностью в радикализме хирургического вмешательства. В зону облучаемых тканей включались область ложа ЩЖ и боковой лимфоколлектор шеи. Суммарная очаговая доза (СОД) колебалась от 44 34

до 60 Гр. После окончания лечения в сроки от 3 мес до 5 лет (2,7 ± 1,1 года) в 63 % (17 из 27) наблюдений в области ложа удаленной ЩЖ (n = 3) и регионарного лимфоколлектора (n = 14) выявлены рецидивы. У всех этих больных после хирургического лечения уровень ТКТ в сыворотке крови продолжал оставаться на высоких цифрах, и в последующем проведенная ДГТ не оказала существенного влияния на снижение его уровня. Вместе с тем у 37 % (10 из 27) больных с нормаль-

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от объема операции Объем хирургического вмешательства Органосохраняющие операции

Условно радикальные операции

Мужчины

Женщины Медиана возраста больных, годы I–II Стадия III–IV

44,2 ± 2,2

40,2 ± 2,6

18 (41 %)

14 (37 %)

26 (59 %)

24 (63 %)

17 (39 %)

25 (66 %)

Показатель

Число больных Пол

Безрецидивное течение

Таблица 3. Рецидив МКЩЖ в регионарных ЛУ Объем операций

Органосохраняющие Условно радикальные

Стадия МРЩЖ

Число больных с рецидивами рака в ЛУ шеи, (%)

I–II

III–IV

I–II

III–IV

24 (55%)

12 (31%)

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

ным уровнем ТКТ в сроки от 3 мес до 6 лет (3,3 ± 0,9 года) рецидивов не наблюдалось. У 6 больных с местно-распространенными формами МКЩЖ (рТ3–рТ4) с целью девитализации опухоли ДГТ была выполнена на первом этапе комбинированного лечения. Облучение проводили в режиме традиционного фракционирования по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 40 Гр. В течение ближайшего года после окончания комбинированного лечения у 5 больных были выявлены одновременно регионарные и отдаленные метастазы, а у 1 – только регионарные метастазы. У 5 больных с местно-распространенными опухолями и отдаленными метастазами МКЩЖ (легкие, кости) курс ДГТ был проведен c паллиативной целью. В 3 наблюдениях из-за обширного распространения первичного очага и регионарных метастазов ДГТ проводили на область ложа ЩЖ и боковой лимфоколлектор шеи в режиме традиционного фракционирования до СОД 60 Гр. После окончания лечения у всех 3 пациентов был отмечен продолженный рост опухоли. У 2 больных ДГТ на область отдаленных костных метастазов проводили с симптоматической целью, разовой очаговой дозой 5 Гр до СОД 25 Гр. У 1 пациента болевой синдром уменьшился, но у другого боли стали более интенсивными. Анализ данных рентгенологического исследования показал, что у этих больных размеры метастазов до и после проведенной ДГТ не изменились. Высокий уровень ТКТ крови сохранялся как до курса ДЛТ, так и после него. Судьба всех 85 наблюдаемых нами больных МКЩЖ прослежена с момента окончания лечения до настоящего времени. В целом, среди пациентов с этой патологией после проведенного лечения общая выживаемость в течение первого года составила 79 % (n = 67), 5 лет – 74 % (n = 63) и 10 лет – 66 % (n = 56). Анализ результатов отдаленной выживаемости в зависимости от стадии МКЩЖ показал, что все 4 пациента с I стадией живы и продолжают наблюдаться в течение 10-летнего периода. При II и III стадиях МКЩЖ 10-летняя выживаемость составила соответственно 93,1 ± 4,7 % и 69,4 ± 7,6 %. Все 16 больных с IV стадией умерли от прогрессирования регионарных и отдаленных метастазов; р < 0,05. Сравнительная оценка общей 10-летней выживаемости в зависимости от степени распространенности МКЩЖ показала, что при стадии опухолевого процесса, соответствующего символу рТ1, составила 90 ± 9,4 % (n = 9), при стадии – рТ2 80,6 ± 7,1 % (n = 25) и при стадии – рТ3 77,7 ± 9,7 % (n = 14); р = 0,20. Наличие экстратиреоидной инвазии (рТ4) оказалось фактором, существенно ухудшающим выжи-

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

ваемость больных, и общая 10-летняя выживаемость составила 30,7 ± 9,1 % (n = 8); р < 0,01. При динамическом наблюдении установлено, что у 51 больного, у которых выявлены регионарные метастазы, общая 10-летняя выживаемость была значительно ниже, чем у 34 пациентов без метастастатического поражения шейных ЛУ, 37 ± 9,2 % (n = 10) при pN1b, 62,5 ± 9,8 % (n = 15) при pN1a против 91,1 ± 4,8 % (n = 31) при pN0; р < 0,01. Анализ отдаленной выживаемости в зависимости от объемов хирургического лечения продемонстрировал, что после ТЭ, дополненной шейной ЛД, общая 10-летняя выживаемость составила 79 ± 6,6 % (n = 30), а после органосохраняющих операций – 59 ± 7,4 % (n = 26). Различия были значимыми; р < 0,05. Выводы Отсутствие специфических признаков МКЩЖ обуславливает значительные трудности в его диагностике. Комплексное использование УЗИ, ТАБ и последующего цитологического исследования биопунктата позволяет в 83 % (47 из 57) случаев распознавать злокачественный характер заболевания и в 37 % (21 из 57) наблюдений четко верифицировать морфологическую форму опухоли, а в 33 % (11 из 33) и 36 % (7 из 11) соответственно определить интра- и экстратиреоидную диссеминацию. ТКТ является высокочувствительным маркером МКЩЖ, определение его в сыворотке крови позволяет повысить уровень дооперационной диагностики этой патологии. Семейный скрининг больных МКЩЖ с использованием УЗИ, ТАБ и определения онкомаркеров позволил на этапе клинических проявлений диагностировать дополнительные случаи заболевания у 5 больных. Определение специфических мутаций в RETпротоонкогене позволяет выявить потенциальных больных на доклиническом этапе развития медуллярной карциномы. Основным методом лечения больных МКЩЖ служит хирургический, включающий ТЭ с вмешательством на лимфатическом коллекторе шеи, объем которого зависит от распространенности опухолевого процесса. МКЩЖ – клинически агрессивно протекающее заболевание. Общая выживаемость в течение первого года составила 79 % (n = 67), 5 лет – 74 % (n = 63) и 10 лет – 66 % (n = 56). Основными факторами, негативно влияющими на прогноз заболевания, являются возраст пациентов старше 50 лет, наличие экстратиреоидной инвазии опухоли, наличие регионарных метастазов и высокий уровень ТКТ.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Blom C.B., Ceolin L., Romitti M. et al. The rare intracellular RET mutation p. Ser891Ala in an apparently sporadic medullary thyroid carcinoma: a case report and review of the literature. Arq Bras Endocrinol Metabol 2012;56(8):586–91. 2. La Rosa S., Imperatori A., Giovanella L. et al. Thyroid metastases from typical carcinoid of the lung differentiating between medullary thyroid carcinoma and neuroendocrine tumor metastasis to the thyroid. Thyroid 2009;19(5):521–6. 3. Trimboli P., Nasrollah N., Amendola S. et al. Should we use ultrasound features associated with papillary thyroid cancer in

diagnosing medullary thyroid cancer? Endocr J 2012;59(6):503–8. 4. Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы. Практическая онкология 2007;8(1):29–35. 5. Mazeh H., Sippel R.S. Surgical management of medullary thyroid cancer. Minerva Endocrinol 2012;37(4):329–34. 6. Демидчик Ю.Е., Колбухов А.Э., Демидчи к З.Э. и др. Результаты лечения больных медуллярным раком щитовидной железы у детей. Онкологический журнал 2008;3:44–7.

7. Ильин А.А., Румянцев П.О. Диагностика и лечение семейных форм медуллярного рака щитовидной железы. Проблемы эндокринологии 2000;4:19–22. 8. Oshiro C., Kamigaki S., Arai T. et al. A case of thyroid medullary carcinoma with multiple painful bone metastases successfully treated with strontium-89 chloride. Gan To Kagaku Ryoho 2012;39(6):951–3. 9. Brierley J., Sherman E. The role of external beam radiation and targeted therapy in thyroid cancer. Semin Radiat Oncol 2012;22(3):254–62.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Проблемы дооперационной диагностики метастазов высокодифференцированного рака щитовидной железы в шейные лимфатические узлы и способы их решения С.С. Серёгин1, А.И. Бежин2, В.В. Хвостовой2, 3 1 БУЗ ОО «Орловский онкологический диспансер»; ГОУ «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России; 3 ОБУЗ «Курский областной клинический онкологический диспансер»

Контакты: Владимир Владимирович Хвостовой xvv555@rambler.ru

Проблема оценки регионарного распространения высокодифференцированного рака щитовидной железы (РЩЖ) является актуальной. В работе проведен анализ проблем дооперационной диагностики метастазов высокодифференцированного РЩЖ в лимфатические узлы (ЛУ) шеи, с которыми сталкивается онколог. Отмечено низкое качество первичного ультразвукового исследования (УЗИ) шеи. Предложено при выполнении уточняющей диагностики РЩЖ проводить повторное (дублирующее) УЗИ шеи и использовать разработанный авторами метод УЗИ ЛУ шеи и усовершенствованный метод определения уровня тиреоглобулина в биопунктате шейных ЛУ. Внедрение этих методов позволило улучшить дооперационную диагностику метастазов высокодифференцированного РЩЖ в ЛУ шеи. Ключевые слова: рак щитовидной железы, ультразвуковая диагностика, лимфатические узлы шеи Problems of the preoperative diagnosis of low-grade thyroid cancer spreading to cervical lymph nodes and ways of their solution S.S. Seryogin1, A.I. Bezhin2, V.V. Khvostovoy2, 3 1 Oryol Oncology Dispensary; 2 Kursk State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Kursk Regional Clinical Oncology Dispensary To estimate the regional spread of low-grade thyroid cancer (TC) is a topical problem. The paper analyzes the problems of preoperative diagnosis of low-grade TC metastasizing to cervical lymph nodes (LN), which an oncologist faces. Primary ultrasonography (USG) of the neck is noted to have a low quality. The authors propose to use repeat (duplicate) USC of the neck during the clarifying diagnosis of TC and their developed method for USG of the cervical LN and the improved technique for determining the level of thyroglobulin in the cervical LN biopsy specimens. Introduction of these techniques could improve the preoperative diagnosis of low-grade TC metastases to the cervical LN. Key words: thyroid cancer, ultrasound diagnosis, cervical lymph nodes

Введение Одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии является точная оценка местного распространения рака на дооперационном этапе, позволяющая правильно определить объем предстоящего оперативного лечения. Хирургу для выбора необходимого объема операции на щитовидной железе (ЩЖ) и лимфатических узлах (ЛУ) шеи требуются точные дооперационные данные о состоянии всех регионарных зон лимфооттока. От качества этих данных в конечном итоге зависит адекватность оперативного пособия и результат лечения больных раком щитовидной железы (РЩЖ) [1]. Необходимо подчеркнуть, что ультразвуковое исследование (УЗИ) играет ключевую роль в оценке распространения опухоли на шее [2, 3].

Сонография позволяет выявить структурные изменения в ЛУ шеи задолго до клинических проявлений лимфогенного метастазирования, помогает провести топическую диагностику «измененных» ЛУ и выполнить тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ). Поэтому от качества УЗИ в конечном итоге зависит результат всего комплекса дооперационных диагностических методов. Некоторые авторы указывают на низкое качество первичного УЗИ шеи у пациентов с узловой патологией ЩЖ и частые расхождения между данными сонографии и интраоперационными находками [2, 4]. В большинстве случаев протоколы УЗИ, выполненные на этапе первичного звена диагностики, ограничиваются лишь описанием локализации и размеров узлов в ЩЖ, крайне редко изучается и описы37

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

вается состояние регионарных ЛУ [4]. Некоторые авторы предлагают использовать повторное (дублирующее) предоперационное УЗИ, определяющее дальнейшую хирургическую тактику [2]. Это свидетельствует о несовершенстве стандартной методики УЗИ шеи и недооценке врачами лучевой диагностики важности изучения ЛУ шеи у больных с узловой патологией ЩЖ. Целью исследования стал анализ дооперационных проблем в изучении состояния ЛУ шеи у пациентов с подозрением на высокодифференцированный РЩЖ (ВДРЩЖ) и поиск способов улучшения диагностики метастазов ВДРЩЖ в ЛУ шеи на догоспитальном этапе. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт и историй болезней 170 больных, получивших лечение в БУЗ Орловской области «Орловский онкологический диспансер» (ООД) по поводу ВДРЩЖ. У всех больных диагноз подтвержден плановым гистологическим исследованием. Контрольную группу составили 70 человек (женщин – 54, мужчин – 16) в возрасте от 18 до 82 лет. Больные контрольной группы прошли хирургический этап лечения в ООД в 2003–2005 гг. С целью уточнения распространенности опухолевого процесса на шее до операции всем пациентам контрольной группы проведено первичное УЗИ шеи в поликлиниках города и области с использованием традиционной методики [5] врачами ультразвуковой диагностики. Протоколы УЗИ ЩЖ из первичного звена диагностики стали основным ориентиром для хирурга в выборе «зон интереса» на шее для проведения пункционных биопсий и выбора объема предстоящей операции. Пункционные биопсии ЛУ шеи проводились при наличии клинических или ультразвуковых проявлений лимфогенного метастазирования. В исследуемую группу вошло 100 человек (84 женщины и 16 мужчин) в возрасте от 21 до 82 лет, прошедших хирургический этап лечения РЩЖ в 2009–2012 гг. Всем пациентам исследуемой группы в поликлинике ООД до операции в дополнение к первичному УЗИ ЩЖ по традиционной методике проводилось повторное (дублирующее) УЗИ шеи, при котором состояние регионарных ЛУ изучали по разработанной нами оригинальной методике (патент РФ № 2441595) [6]. Изменение ультразвуковой структуры визуализированных ЛУ шеи переводило их в статус «измененных» и являлось показанием к ТАБ под контролем УЗИ (УЗ-ТАБ). ТАБ «измененных» ЛУ шеи дополнялась методикой определения тиреоглобулина (ТГ) в смыве с пункционной иглы. Показанием к проведению шейных лимфодиссекций (ЛД) соответствующих объемов у больных обеих групп были либо дооперационные данные о наличии 38

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

лимфогенного метастазирования, либо интраоперационные подозрения на опухолевое поражение ЛУ шеи. Профилактические боковые ЛД не выполнялись. Полученные данные обработаны с помощью методов описательной статистики с использованием программы MS Excel и многофункционального статистического критерия Фишера (угловое преобразование Фишера). Результаты и обсуждение Анализ данных пациентов контрольной группы показал, что протоколы первичного УЗИ шеи, выполненного в поликлиниках г. Орла и Орловской области, имеют методологические ошибки. У больных с узловыми образованиями ЩЖ врачи лучевой диагностики мало внимания уделяют описанию топографии и внутренней ультразвуковой анатомии выявленных ЛУ. По нашим данным, у 67 (95,71 %) больных контрольной группы в протоколах первичного УЗИ ЩЖ из районных поликлиник г. Орла и Орловской области отсутствовали какие-либо сведения о состоянии шейных ЛУ (табл. 1). Таблица 1. Анализ данных пациентов контрольной группы (n = 70) по критерию качества описания регионарных ЛУ в протоколах первичного УЗИ шеи Регионарные ЛУ

не описаны Число пациентов (%)

67 (95,71)

описан только описана размер ЛУ внутренняя отдельных ультразвукозон шеи вая структура 3 (4,29)

0 (0)

имеется полное описание ЛУ всех зон шеи 0 (0)

В протоколах первичного УЗИ ЩЖ 3 (4,29%) пациентов контрольной группы были указания на увеличение размера ЛУ шеи. При этом полностью отсутствовали данные о четкой топографии визуализированных «измененных» ЛУ шеи и их внутренней эхоструктуре. Из этих пациентов у 1 выполнена дооперационная ТАБ «измененного» ЛУ шеи, которая подтвердила наличие метастазов высокодифференцированного рака. В контрольной группе не выявлено больных, в протоколах УЗИ шеи которых имелась бы полная информация о состоянии всех групп ЛУ шеи. Необходимо отметить, что данные УЗИ ЛУ шеи – наиболее важный метод во всем комплексе дооперационных методов диагностики местного распространения ВДРЩЖ. Эти данные являются ориентиром для проведения ТАБ. Нарушение методологии при проведении первичного УЗИ шеи не позволяет провести четкую дооперационную оценку местного распространения опухоли. Анализ результатов обследования пациентов контрольной группы показал, что клинические (паль-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

паторные) проявления метастазов ВДРЩЖ в ЛУ шеи имелись у 3 (4,29 %) больных. Всем выполнена дооперационная ТАБ, выявившая наличие лимфогенных метастазов и проведены ЛД соответствующих объемов с плановым гистологическим исследованием, также подтвердившим наличие метастазов в ЛУ (табл. 2). Таблица 2. Анализ данных пациентов контрольной группы (n = 70) по критерию эффективности дооперационных методов диагностики метастазов ВДРЩЖ в шейные ЛУ Подгруппы пациентов в абсолютных числах (доля %) Методы диагностики метастазов в ЛУ шеи Дооперационная пальпация (n = 70) Первичное УЗИ ЩЖ (n = 70) ТАБ ЛУ шеи (n = 31) Всего (n = 70)

с подозрением на метастазы в ЛУ

с ЛД соответствующих объемов

с гистологическим подтверждением метастазов в ЛУ

3 (4,29 %)

1 (1,43 %)

3 (4,29 %)

5 (7,14 %)

11 (15,71 %)

8 (11,43 %)

Анализ материала показал, что у пациентов контрольной группы основной метод выявления подозрений на метастазы ВДРЩЖ в ЛУ шеи – клинический осмотр и пальпация шеи. Метастазы в ЛУ шеи заподозрены тогда, когда они проявили себя клинически, а ультразвуковые изменения стали уже очевидными. Тем не менее в протоколах УЗИ эти очевидные изменения описаны лишь у 1 больного. Среди пациентов контрольной группы нет лиц, у которых метастазы в ранней фазе своего развития были заподозрены на основании данных УЗИ и подтверждены с помощью дооперационной ТАБ. Анализ данных контрольной группы приводит к заключению о том, что результаты первичного УЗИ ЩЖ, выполненного в общей лечебной сети, являются недостаточными для оценки состояния шейных ЛУ и планирования лечебно-диагностической тактики у больных с подозрением на ВДРЩЖ. В группе исследования в дополнение к первичному УЗИ ЩЖ мы проводили усовершенствованное нами повторное уточняющее (дублирующее) УЗИ ЩЖ с использованием новой методики УЗИ ЛУ шеи (патент № 2441595) и методики определения уровня ТГ в биопунктате ЛУ. Анализ данных пациентов исследуемой группы показал, что у всех пациентов была описана внутренняя структура выявленных на УЗИ ЛУ шеи (табл. 3). Анализ материала показал, что в исследуемой группе, по данным послеоперационного гистологического исследования, метастазы высокодифференцированного рака имелись у 31 (31 %) пациента. Клинические

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Таблица 3. Анализ данных пациентов исследуемой группы (n = 100) по критерию качества описания регионарных ЛУ в протоколах уточняющего (дублирующего) УЗИ шеи Регионарные ЛУ описана описан только внутренняя размер ЛУ не описаны отдельных ультразвукозон шеи вая структура Число пациентов (%)

0 (0)

100 (100)

имеется полное описание ЛУ всех зон шеи 100 (100)

подозрения на лимфогенное распространение опухоли на шее имелись у 15 (15 %) больных, из которых у 15 (15 %) проведены ЛД соответствующих объемов, а гистологическое подтверждение метастазов получено у 13 (13 %) пациентов. По данным первичного УЗИ из районных поликлиник, выполненного 99 больным исследуемой группы, у 14 (14,14 %) имелись подозрения на лимфогенные метастазы на шее. Всем выполнены ЛД соответствующих объемов, а гистологическое исследование подтвердило предположение у 13 (13,13 %) пациентов. С помощью разработанной нами методики УЗИ ЛУ шеи вторичное поражение ЛУ шеи было заподозрено у 42 (42 %) пациентов исследуемой группы (табл. 4). Из них 34 (34 %) больным выполнены селективные ЛД, а гистологическое исследование подтвердило поражение ЛУ шеи метастазами у 29 (29 %) пациентов (см. табл. 4). Таблица 4. Анализ данных пациентов исследуемой группы (n = 100) по критерию эффективности дооперационных методов диагностики метастазов ВДРЩЖ в шейные ЛУ Подгруппы пациентов в абсолютных числах (доля %) Методы диагностики метастазов в ЛУ шеи Дооперационная пальпация (n = 100) Первичное УЗИ ЩЖ (n = 99) Уточняющее (дублирующее) УЗИ шеи (n = 100) УЗ-ТАБ ЛУ шеи (n = 31) Методики определения ТГ в биопунктате ЛУ (n = 20) Всего (n = 100)

с подозрением на метастазы в ЛУ

с ЛД соответствующих объемов

с гистологическим подтверждением метастазов в ЛУ

15 (15 %)

15 (15%)

13 (13 %)

14 (14 %)

14 (14,14%)

13 (13,13 %)

42 (42 %)

34 (34,00%)

29 (29 %)

20 (64 %)

20 (64,52 %)

19 (61,29 %)

13 (65 %)

42 (42 %)

59 (59 %)

31 (31 %)

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Трудности в установлении правильного диагноза возникали при обнаружении на шее одиночных кистозных образований, особенно при отсутствии явно определяемого узла в ЩЖ. В подобных случаях проведение УЗ-ТАБ не всегда позволяло уточнить диагноз, поскольку в мазке оказывалась лишь кистозная жидкость. В исследуемой группе у 10,34 % больных с гистологическим подтверждением метастазов ВДРЩЖ в ЛУ шеи цитологическое исследование не выявило наличия в пунктате клеток рака, а в цитологическом мазке имелась лишь геморрагическая жидкость. Для улучшения цитологической диагностики метастазов ВДРЩЖ мы усовершенствовали методику определения ТГ в биопунктате шейного ЛУ и использовали ее у 22 пациентов исследуемой группы. У 13 (59,09 %) пациентов исследуемой группы выявлено повышение уровня ТГ в биопунктате ЛУ в сравнении с уровнем этого онкомаркера в сыворотке пациента (положительный тест), у 9 (40,91 %) больных уровень ТГ в биопунктате был понижен (отрицательный тест). Гистологическое подтверждение метастазов ВДРЩЖ в ЛУ шеи получено у всех 13 пациентов исследуемой группы из числа больных с высоким уровнем ТГ в биопунктате ЛУ (см. табл. 4) и у 6 из числа пациентов с отрицательным тестом на ТГ. У 3 пациентов исследуемой группы из числа пациентов с отрицательным тестом определения ТГ в биопунктате ЛУ дооперационные методы диагностики не выявили метастазов в ЛУ шеи и боковая ЛД не выполнялась. У всех 22 пациентов параллельно с методикой определения ТГ в биопунктатах ЛУ проведено цитологическое исследование. Из них у 14 (63,64 %) пациентов цитологическое исследование выявило признаки метастатического поражения ЛУ шеи, у 3 (13,64 %) – наличие кистозной жидкости, у 5 (22,73 %) цитологических признаков метастатического поражения ЛУ шеи выявлено не было (табл. 5). Таблица 5. Анализ эффективности методик определения ТГ в биопунктатах ЛУ шеи и УЗ-ТАБ (n = 22) у пациентов исследуемой группы Получено гистолоЕсть подозрения гическое подтверна метастазы в ждение метастазов ЛУ шеи ВДРЩЖ в ЛУ шеи Методика определения ТГ в биопунктате ЛУ (n = 22)

13 (59,09 %)

УЗ-ТАБ ЛУ (n = 22)

14 (63,64 %)

17 (77,27 %)

Комплексное использование методики определения ТГ в биопунктате и УЗ-ТАБ (n = 22) Лимфаденэктомии с последующими гистологическим исследованием (n = 19)

19 (86,36 %)

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Анализ данных исследуемой группы (см. табл. 5) показал, что до операции у 17 пациентов комплексное использование УЗ-ТАБ и методики определения ТГ в биопунктатах ЛУ шеи выявило поражение ЛУ метастазами ВДРЩЖ. Из них у 4 больных только цитологическое исследование (УЗ-ТАБ) выявило подозрения на метастазы. У 10 имелись и цитологические данные о метастатическом поражении ЛУ шеи, и данные методики определения ТГ в биопунктате ЛУ шеи (положительный тест). У 3 пациентов метастазы в ЛУ шеи были выявлены только на основании данных методики определения ТГ в биопунктате ЛУ (см. рисунок).

Анализ диагностической ценности дооперационной УЗ-ТАБ и методики определения ТГ в биопунктатах ЛУ шеи у пациентов исследуемой группы (n = 17)

При проведении УЗ-ТАБ ЛУ шеи точный диагноз выставлен у 19 пациентов (см. табл. 4), у 5 – ложноотрицательный, у 1 – ложноположительный диагноз. При проведении обеих методик точный диагноз выставлен у 22 пациентов, у 2 – ложноотрицательный диагноз (табл. 6). Таблица 6. Анализ дооперационных методов диагностики метастазов ВДРЩЖ в шейные ЛУ у пациентов исследуемой группы с ЛД соответствующих объемов (n = 19)

Методика определения ТГ в биопунктате Цитологическое исследование (УЗ-ТАБ) Обе методики в комплексе

Истинно положительный диагноз (D)

Ложноположительный диагноз (D+)

Ложноотрицательный диагноз (D-)

Всего пациентов с лимфаденэктомиями

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Проведено вычисление показателя чувствительноти (Pчувст) методики определения ТГ в биопунктате ЛУ шеи у пациентов исследуемой группы по формуле [7]:

где D – число наблюдений, при которых подозрения на наличие метастазов в ЛУ шеи подтверждались данными послеоперационного морфологического исследования («правильный диагноз»); D+ – число наблюдений с ложноположительным диагнозом – переоценка или гипердиагностика; D– – число наблюдений с ложноотрицательным диагнозом – недооценка или гиподиагностика.

Проведено вычисление показателя чувствительности (Pчувст) для УЗ-ТАБ ЛУ шеи у больных исследуемой группы:

Проведено вычисление показателя чувствительности (Pчувст) комплексной диагностики метастазов ВДРЩЖ в ЛУ шеи: УЗ-ТАБ ЛУ шеи и методики определения уровня ТГ у пациентов исследуемой группы:

Таким образом, параллельное с УЗ-ТАБ использование методики определения ТГ в биопунктате ЛУ шеи позволяет повысить чувствительность УЗ-ТАБ в диагностике метастазов ВДРЩЖ в ЛУ шеи на 12 %. Для оценки эффективности предложенного комплекса методов дооперационной диагностики метастазов ВДРЩЖ в ЛУ шеи произведено сравнение результатов дооперационной диагностики у пациентов контрольной и исследуемой групп (табл. 7). Анализ данных, представленных в табл. 7, показал, что в исследуемой группе комплекс дооперационных

Диагностика и лечение опухолей щитовидной железы

Таблица 7. Сравнительный анализ дооперационной диагностики метастазов ВДРЩЖ в ЛУ шеи (N1) в контрольной и исследуемой группах Контрольная Исследуемая группа группа (n = 70) (n = 100) Критерии оценки р число число боль% боль% ных ных Дооперационно диагностированные метастазы в 3 шейные ЛУ Послеоперационно диагностированные метастазы в шейные ЛУ (пациенты с N1 5 по данным гистологического исследования)

4,29

p < 0,01

7,14

p < 0,01

методов диагностики выявлял метастазы ВДРЩЖ в ЛУ шеи статистически достоверно чаще, чем в контрольной группе. До операции в контрольной группе признаки регионального лимфогенного распространения опухоли доказаны в 4,29 % случаев, в исследуемой группе – в 22 %. По данным гистологического исследования, доля пациентов с метастазами в ЛУ шеи ВДРЩЖ увеличилась с 7,14 до 31 %. Выводы Основной проблемой, с которой сталкивается онколог при проведении уточняющей диагностики у пациентов с подозрением на ВДРЩЖ, является низкое качество первичного УЗИ шеи. В 95,71 % протоколов первичного УЗИ отсутствуют данные о состоянии шейных ЛУ, что делает необходимым проведение на дооперационном этапе повторного (дублирующего) УЗИ шеи. Использование методики определения ТГ в смыве с пункционной иглы повысило чувствительность тонкоигольной биопсии ЛУ шеи на 12 %. Применение разработанного и внедренного нами диагностического комплекса у больных исследуемой группы позволило улучшить дооперационную диагностику метастазов ВДРЩЖ в ЛУ шеи с 4,29 до 22 %.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Барчук А.С. Рецидивы дифференцированного рака щитовидной железы. Практическая онкология 2007;8(1):36–41. 2. Александров Ю.К., Агапитов Ю.Н., Кудрявцев Б.А., Урывчиков А.В. Ультразвуковая диагностика узлового зоба, дооперационный и интраоперационный этапы. Мат. II Всеросc. тиреоидологического конгр. «Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы». М., 2002. С. 123–124. 3. Заболотская Н.В. Применение ультразвукового исследования для оценки состоя-

ния поверхностных групп лимфатических узлов. Sonoace International 1999;5:42–5. 4. Фадеев В.В., Ванушко В.Э. Комментарии к клиническим рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов и Европейской тиреоидологической ассоциации по узловому зобу 2010 года. Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2010;6(3):6–15. 5. Котляров П.М., Харченко В.П., Александров Ю.К. и др. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной

железы. 2-е изд. М.: Изд. дом Видар-М, 2009. 239 с. 6. Серёгин С.С., Бежин А.И., Хвостовой В.В. и др. Использование протокола дооперационного обследования шеи у пациентов с подозрением на рак щитовидной железы в практике врача онколога. Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2012;3:59–65. 7. Takahashi M., Merne M., Siduj N., Tosima C. Current status and5development telepathology. Jpn J Clin Pathol 1995;43:477–81.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Клинический случай

Наблюдение успешного лечения первично-множественного рака ротоглотки и щитовидной железы М.Г. Маджидов ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» Минздрава России, Махачкала, Республика Дагестан Контакты: Магомед Гаджиевич Маджидов Madgidov56@ya.ru

Приведено наблюдение из собственной практики автора успешного лучевого лечения (дистанционной гамма-терапии) с применением радиомодификатора 5-фторурацила плоскоклеточного рака небной миндалины и хирургического лечения метахронного папиллярного рака щитовидной железы, возникшего через 15 лет. Ключевые слова: первично-множественный рак, рак ротоглотки, метахронный рак щитовидной железы, лучевое и хирургическое лечение A case of successful treatment of primary multiple cancer of the oropharynx and thyroid M.G. Madzhidov Dagestan State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Makhachkala, Republic of Dagestan The paper describes the author’s practice case of successful radiotherapy (gamma-teletherapy) using the radio modifier 5-fluorouracil for squamous cell carcinoma of the palatine tonsils and surgery for metachronous papillary thyroid cancer occurring 15 years later. Key words: primary multiple cancer, oropharyngeal cancer, metachronous thyroid cancer, radiation and surgical treatment

Среди больных со злокачественными новообразованиями органов головы и шеи пациенты с первичномножественными злокачественными новообразованиями составляют, по данным различных авторов, от 1,8 до 15 % [1–3]. Редким случаем является предлагаемое вниманию читателей наблюдение из собственной практики: первичный рак ротоглотки с метахронным поражением раком щитовидной железы (ЩЖ) (РЩЖ) через 15 лет с успешным лечением обеих локализаций в условиях регионального онкологического диспансера. Больная М., 1958 г. р., проживающая в высокогорном районе Республики Дагестан, работающая бухгалтером в течение 15 лет в государственном учреждении, была госпитализирована в Дагестанский республиканский онкологический диспансер (РОД) в мае 1996 г. с жалобами на боли в горле при глотании. Больной себя считала в течение 6 мес. Занималась самолечением без эффекта. В последнее время боли усилились, в связи с чем обратилась к ЛОР-врачу, который направил больную в РОД. Осмотр в онкологическом диспансере показал удовлетворительное состояние пациентки, правильное телосложение, пониженное питание. Кожные покровы чистые, периферические лимфатические узлы не увеличены. При фарингоскопии левая небная миндалина увеличена до II степени, поверхность мелко бугристая, консистенция плотноэластичная, слизистая умеренно гиперемирована, 42

целая. Шейные лимфатические узлы не увеличены. Взята биопсия из небной миндалины. Гистологическое заключение № 107812 от 28 мая 1996 г. – плоскоклеточный рак с ороговением. Проведена дистанционная гамма-терапия (ДГТ) по расщепленной методике с 2 полей размерами 6 × 6 см и 6 × 8 см, расстояние источник/поверхность 75 см, разовая очаговая доза 2 Гр, до суммарной очаговой дозы 70 Гр на небную миндалину и 40 Гр на область регионарных лимфатических узлов (в профилактических целях). За 1 ч перед каждым сеансом ДГТ в качестве радиомодификатора внутривенно вводили 5-фторурацил по 150 мг. В августе 1996 г. завершила лучевое лечение. Перенесла без осложнений, лучевой эпителиит слизистой оболочки ротоглотки и полости рта соответствовал II степени. В дальнейшем больная находилась под диспансерным наблюдением. В конце апреля 2011 г. при очередном обследовании в РОД в ЩЖ обнаружено узловое образование. При ультразвуковом исследовании в верхнем полюсе правой доли ЩЖ визуализирован нечеткий однородный узел, размерами 24 × 22 × 19 мм. Для уточнения локализации и размеров образования проведена магнитно-резонансная томография мягких тканей шеи: структура обеих долей ЩЖ неоднородная, в верхнем полюсе правой доли нечетко очерченный узел 25 × 22 × 18 мм. Взята пункционная биопсия из узлового образования. Заключение цитологического исследования № 321 от 11 мая 2011 г. – в при-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

сланном материале признаки дисплазии II степени фолликулярного эпителия. Выставлен клинический диагноз: узловой зоб II степени, РЩЖ (?). Больная взята на операцию со срочным гистологическим исследованием ткани узлового образования ЩЖ. Результат гистологического исследования № 2915 – папиллярный РЩЖ. Проведена операция – правосторонняя гемитиреоидэктомия. Послеоперационный период прошел без осложнений, заживление раны первичным натяжением. Гистологическое исследование операционного материала подтвердило наличие папиллярного РЩЖ. Заключительный диагноз: первично-множественный рак с первой локализацией в ротоглотке (левая

Клинический случай

небная миндалина) и метахронный РЩЖ (через 15 лет). Больная выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендацией находиться под диспансерным наблюдением эндокринолога и онколога по месту жительства. Последний осмотр в РОД 18 марта 2013 г. – без рецидива и метастазов, клиническая группа 3. На основании данного клинического наблюдения можно сделать вывод о необходимости пожизненного диспансерного наблюдения за больными, излеченными от злокачественного новообразования, и чем дольше живут эти больные, тем чаще могут возникать у них метахронные злокачественные новообразования.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х. Первично-множественные – множественные злокачественные опухоли. М.: Медицина, 2000. 330 с. 2. Антонив В.Ф., Попадюк В.И.,

Антонив Т.В. и др. Состояние и перспективы развития ЛОР-онкологии. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина» 2006;2:191–4. 3. Acosta-Ortega J., Montalban-Romero S.,

Garsia-Solano J. et al. Simultaneus medullary carcinoma of the thyroid gland and Hodgkin’s lymphoma in bilateral lymph nodes of the neck: a potential pitfall in fine-needle aspiration citology. Diagn Citopathol 2004;31(4):255–8.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2 ’2 0 1 3

Мероприятия

www.hnonco.ru

115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2 ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН Тел./факс: +7 (495) 645-21-98, e-mail: info@hnonco.ru

www.hnonco.ru

Уважаемые дамы и господа! Приглашаем вас и ваших коллег принять участие в Научно-практической конференции Общества специалистов по опухолям головы и шеи с международным участием. Конференция проводится совместно с Ассоциацией специалистов по опухолям головы и шеи скандинавских стран. Дата проведения: Место проведения:

27–28 июня 2013 г. Санкт-Петербургское ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», пр. Ветеранов, д. 56, Санкт-Петербург, Россия

Организаторы:

Региональная общественная организация «Общество специалистов по опухолям головы и шеи» ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России Санкт-Петербургское ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» Проблемная комиссия «Опухоли головы и шеи» научного совета по злокачественным новообразованиям РАМН и Минздрава России

Технический организатор:

ООО «Агентство «АБВ-экспо»

Информационная поддержка:

ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»

Количество участников:

150–200 человек

К участию приглашены:

онкологи, химиотерапевты, нейроонкологи, радиологи, хирурги, оториноларингологи, нейрохирурги, эндокринологи и врачи смежных специальностей, специализирующиеся на лечении пациентов с опухолями головы и шеи

Научно-организационный комитет:

С.О. Подвязников, Г.М. Манихас, Г. Марголин, А.М. Мудунов, А.И. Пачес, Е.Л. Чойнзонов, С.Б. Алиева, М.К. Кропотов, И.В. Решетов, А.Ф. Романчишен, П.О. Румянцев

Местный организационный Д.И. Певцов, М.И. Хрусталев, А.В. Карпенко комитет: Регистрация:

Для регистрации на конференцию необходимо заполнить анкету на сайте www.hnonco.ru в разделе «Мероприятия». Обратите внимание, что онлайн-регистрация проводится до 17.06.2013 включительно! Статус оплаты взноса всегда можно проверить на сайте www.hnonco.ru в разделе «Список зарегистрировавшихся на мероприятие».

Организационные вопросы: тел./факс: +7 (495) 988-89-92 моб. тел.: +7 (962) 954-01-19 E-mail: info@hnonco.ru, info@abvexpo.ru www.hnonco.ru, www.abvexpo.ru

ISSN 2222-1468

MedizinTechnik

IRU

inTec hnik

D EH

WWHU OLI

MedizinTechnik IRU D EHWWHU OLIH

Med

IRU

izin Tech nik WWH

D EH

U OLIH

ɟɣ

ɂɧ ɮ ɛɪɨ ɨɪɦɚ ɦɟɞ ɲɸɪɚ ɰɢɨɧ ɧ ɢ ɩ ɢɰɢɧɫ ɞɥɹ ɚɹ ɚɰɢ ɤɨ ɟɧɬ ɝɨ ɩɟ ɪɫɨ Ɋɟɤɨ ɨɜ ɧɚɥ ɫɩɟ ɦɟɧ ɚ ɞ

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

научно-практический рецензируемый журнал

СПЕЦИАЛЬНЫЙ ВЫПУСК ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ

2 0 1 3