ОГШ №2 2011

ISSN 2222-1468

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

научно-практический рецензируемый журнал

В Н ОМ Е Р Е :

Определение тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга Современные возможности лечения хордом шейного отдела позвоночника Химиотерапия глиобластом головного мозга Хирургические аспекты лечения рака ротоглотки

2

2 0 1 1

ИЗДАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОПУХОЛЯМ ГОЛОВЫ И ШЕИ»

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

ежеквартальный научно-практический рецензируемый журнал

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф. С.О. Подвязников Заместитель главного редактора д.м.н. А.М. Мудунов Ответственный секретарь к.м.н. Д.Р. Насхлеташвили РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ проф. Р.И. Азизян (Москва) к.м.н. С.Б. Алиева (Москва) проф. В.Ф. Антонив (Москва) д.м.н. А.А. Ахундов (Москва) д.м.н. В.Ж. Бржезовский (Москва) проф. В.И. Борисов (Москва) чл.-корр. РАМН А.В. Важенин (Челябинск) д.м.н. И.В. Вихлянов (Барнаул) проф. Н.А. Дайхес (Москва) проф. В.В. Дворниченко (Иркутск) проф. В.Б. Карахан (Москва) д.м.н. М.А. Кропотов (Москва) проф. Е.Г. Матякин (Москва) проф. А.А. Никитин (Москва) проф. В.О. Ольшанский (Москва) проф. А.И. Пачес (Москва) чл.-корр. РАМН В.Г. Поляков (Москва) чл.-корр. РАМН И.В. Решетов (Москва) проф. А.Ф. Романчишен (С.-Петербург) проф. С.И. Ткачев (Москва) чл.-корр. РАМН Е.Л. Чойнзонов (Томск) проф. Г.В. Унгиадзе (Москва) О С Н О В А Н

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 23-й этаж, каб. 2313, Сергею Олеговичу Подвязникову e-mail: info@hnonco.ru Заведующая редакцией В.В. Калинина

В

EDITOR-IN-CHIEF Prof. S.O. Podvyaznikov DEPUTy EDITOR-IN-CHIEF MD, DMSci A.M. Mudunov EXECUTIVE EDITOR MD, CMSci D.R. Naskhletashvili EDITORIAL BOARD Prof. R.I. Azizyan (Moscow) MD, CMSci S.B. Aliyeva (Moscow) Prof. V.F. Antoniv (Moscow) MD, DMSci A.A. Akhundov (Москва) MD, DMSci V.Zh. Brzhezovsky (Moscow) Prof. V.I. Borisov (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. A.V. Vazhenin (Chelyabinsk) MD, DMSci I.V. Vikhlyanov (Barnaul) Prof. N.A. Daykhes (Moscow) Prof. V.V. Dvornichenko (Irkutsk) Prof. V.B. Karakhan (Moscow) MD, DMSci M.A. Kropotov (Moscow) Prof. E.G. Matyakin (Moscow) Prof. A.A. Nikitin (Moscow) Prof. V.O. Olshansky (Moscow) Prof. A.I. Paches (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. V.G. Polyakov (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. I.V. Reshetov (Moscow) Prof. A.F. Romanchishen (St.-Petersburg) Prof. S.I. Tkachev (Moscow) MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. E.L. Choynzonov (Tomsk) Prof. G.V. Ungiadze (Moscow) 2 0 0 9

Г .

Корректор Т.В. Клюковкина Дизайн и верстка Е.В. Степанова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Опухоли головы и шеи» обязательна.

Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru

Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36990 от 21 июля 2009 г.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

2

’11

ISSN 2222-1468 Опухоли головы и шеи.

2011. № 2. 1—56 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011 Отпечатано в типографии ЗАО «ГРУППА МОРЕ» Тел . +7 (495) 917-82-25 Тираж 1800 экз.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Редакционная статья

Содержание От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи М.А. Кропотов, А.В. Епихина Хирургические аспекты лечения рака ротоглотки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 С.Б. Алиева, И.С. Романов, С.О. Подвязников, И.А. Задеренко, С.А. Тюляндин Эффективность индукционной химиотерапии с использованием доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила и последующей одновременной химиолучевой терапии в лечении рака глотки и полости рта III–IV стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 О.П. Сотникова, А.М. Ковригина, Е.В. Поддубская, И.П. Коваленко, Д.В. Комов, И.В. Поддубная Первичные неходжкинские лимфомы околоушной слюнной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 М.Г. Джумаев Гиперфракционированная лучевая терапия больных местно-распространенным плоскоклеточным раком слизистой оболочки органов полости рта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 В.А. Алешин, В.Б. Карахан, Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, Н.В. Севян, Д.М. Белов, Е.В. Прозоренко, Т.Г. Гаспарян, Р.Г. Фу, А.В. Митрофанов, Е.А. Москвина, С.В. Медведев Определение тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга – пришло ли время для стандартов? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Обзорные статьи Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Р.Г. Фу, Д.М. Белов, Е.Г. Чмутин Роль темозоломида в лечении глиобластом головного мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 М.А. Степанян, В.А. Черекаев, Д.Л. Ротин Актуальные вопросы патогенеза и диагностики вторичных (метастатических) новообразований основания черепа. Обзор литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Э.Р. Мусаев, Л.Г. Жукова Cовременные возможности лечения хордом шейного отдела позвоночника: обзор литературы и собственное клиничеcкое наблюдение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Клинические случаи В.Б. Карахан, А.Х. Бекяшев, Д.М. Белов Эндомикрохирургическое удаление гигантской опухоли бокового желудочка и прозрачной перегородки головного мозга (клиническое наблюдение) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 А.С. Аладин, С.В. Яйцев, В.Н. Королев, А.Б. Кузнецова, В.А. Семенов Случай пиогенной гранулемы передней поверхности шеи, симулировавшей злокачественную опухоль (клиническое наблюдение) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Мероприятия

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

Информация для авторов

2

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Редакционная статья

Сontents From editor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Diagnosis and treatment of head and neck tumors M.A. Kropotov, A.V. Epikhina Surgical aspects of oropharyngeal cancer treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 S.B. Aliyeva, I.S. Romanov, S.O. Podvyaznikov, I.A. Zaderenko, S.A. Tjulandin Efficiency of induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin and 5-fluoruracil followed by concurrent chemoradiotherapy in the treatment of stage III–IV pharyngeal and oral cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 O.P. Sotnikova, A.M. Kovrigina, E.V. Poddubskaya, I.P. Kovalenko, D.V. Komov, I.V. Poddubnaya Primary non-Hodgkin lymphomas of the parotid gland . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 M.G. Dzhumayev Hyperfractionated radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the oral cavity . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 V.A. Aleshin, V.B. Karakhan, D.R. Naskhletashvili, A.Kh. Bekyashev, N.B. Sevyan, D.M. Belov, E.V. Prozorenko, T.G. Gasparyan, R.G. Fu, A.V. Mitrofanov, E.A. Moskvina, S.V. Medvedev Determination of treatment policy for patients with brain metastatic involvement – has the time come for standards? . . . . . . . . . 31

Reviews D.R. Naskhletashvili, A.Kh. Bekyashev, V.B. Karakhan, V.A. Aleshin, R.G. Fu, D.M. Belov, E.G. Chmutin Role of temozolomide in the treatment of glioblastomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 M.A. Stepanyan, V.A. Cherekayev, D.L. Rotin Topical issues of the pathogenesis and diagnosis of secondary (metastatic) skull base neoplasms. A review of literature . . . . . . . . . . 36 E.R. Musayev, L.G. Zhukova Current possibilities of treatment for chordomas of the cervical spine: a review of literature and the authors’ clinical observation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Case reports V.B. Karakhan, A.Kh. Bekyashev, D.M. Belov Endomicrosurgical removal of a giant tumor of the lateral ventricle and pellucid septum (clinical observation) . . . . . . . . . . . . . . . . 46 A.S. Aladin, S.V. Yaitsev, V.N. Korolev, A.B. Kuznetsova, V.A. Semenov A case of pyogenic granuloma of the anterior neck surface, simulating malignancy (clinical observation) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Events

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

Information for the authors

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

3

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

От редакции

Уважаемые коллеги! Вышел в свет 2-й номер нового рецензируемого научно-практического журнала «Опухоли головы и шеи». В этом издании отражены современные тенденции в изучении новообразований данной локализации. На страницах журнала вы можете ознакомиться с вариантами химиолучевого лечения плоскоклеточного рака головы и шеи, первичных и метастатических опухолей головного мозга, уникальным опытом диагностики и лечения таких редких опухолей, как первичные неходжкинские лимфомы околоушной слюнной железы. К разряду крайне редких и, в силу топографо-анатомических и морфологических особенностей, сложных новообразований относятся хордомы шейного отдела позвоночника. Эта опухоль ставит перед нами ряд вопросов как лечебного, так и реабилитационного характера. Сегодня перед врачами смежных специальностей, в частности вертебрологами, работающими в команде, открываются новые возможности, а, следовательно, накапливается опыт лечения больных данной патологией. Об этом и многом другом вы можете узнать в этом номере. Хотелось бы отметить, что каждый из номеров журнала посвящается отдельным событиям в жизни сообщества специалистов по опухолям головы и шеи. Второй номер редакционная коллегия выпускает в канун IV Конгресса с международным участием «Опухоли головы и шеи», который будет проходить в г. Иркутске со 2 по 4 сентября 2011 г. Надеемся на ваше активное участие в Конгрессе и желаем успешной работы этому онкологическому форуму.

Главный редактор журнала, доктор медицинских наук, профессор

4

С.О. Подвязников

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

2’2011

Хирургические аспекты лечения рака ротоглотки М.А. Кропотов, А.В. Епихина РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Анна Валерьевна Епихина stelmakh@land.ru

Необходим строгий отбор больных с рецидивом рака ротоглотки (РР) для хирургического лечения, для чего нужно точно оценить распространенность опухоли (с помощью клинического осмотра, эндоскопического исследования, компьютерной томографии с контрастированием, магнитно-резонансной томографии и осмотра области ротоглотки в условиях общего обезболивания). Оперативный доступ (преимущественно срединная мандибулотомия) имеет принципиальное значение для радикального оперативного вмешательства в области ротоглотки и выполнения пластического пособия. Хирургическое вмешательство на регионарном лимфоколлекторе после химиолучевого лечения РР с полным клиническим эффектом выполняется через 2 мес при доказанном персистирующем опухолевом процессе в лимфатических узлах (ЛУ) шеи. При операбельных метастазах плоскоклеточного рака в ЛУ шеи без выявленного первичного очага выполняется хирургическое вмешательство с последующим динамическим наблюдением и в случае выявления первичной опухоли в ротоглотке – проведение радикального курса химиолучевого лечения. Ключевые слова: ротоглотка, хирургическое лечение, реконструкция дефектов ротоглотки

Surgical aspects of oropharyngeal cancer treatment M.A. Kropotov, A.V. Epikhina N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Patients with recurrent oropharyngeal cancer should be strictly selected for surgical treatment, which requires an accurate estimate of tumor extent (clinical examination, endoscopic study, contrast-enhanced computed tomography, magnetic resonance imaging, and examination of the oropharyngeal area under general anesthesia).

A surgical approach (mainly median mandibulotomy) is of fundamental importance for radical surgical intervention into the oropharyngeal area and for plastic repair.

After chemotherapy for oropharyngeal cancer, surgery on the regional lymph collector is performed with complete clinical effectiveness 2 months later if the persistent tumor process in the lymph nodes of the neck is proven.

Surgery for operable squamous cell carcinoma metastases in the lymph nodes of the neck with no revealed primary focus is made with a further follow-up and, if the primary tumor is found in the oropharynx, a radical course of chemoradiation treatment is done.

Key words: oropharynx, surgical treatment, repair of oropharyngeal defects

Ротоглотка представляет собой анатомически и топографически сложную область, границы которой начинаются за полостью рта, что, несмотря на визуальную локализацию, делает ее не всегда легко доступной осмотру. Это особенно ярко проявляется при ограничении открывания нижней челюсти, некоторых анатомических особенностях, выраженном рвотном рефлексе и гипертрофии небных миндалин. Данные факторы, а также низкая онкологическая настороженность врачей общего профиля во многом являются причиной запущенности новообразований ротоглотки. Рак ротоглотки (РР) составляет 0,48 % в структуре заболеваемости населения России злокачественными новообразованиями и занимает 4-е место среди опухолей головы и шеи. До 80 % больных поступают на лечение в специализированные стационары с местно-

распространенной формой заболевания. Особенность клинического течения РР – локорегионарное развитие опухолевого процесса с частым регионарным метастазированием (до 70 %) и относительно редкими отдаленными метастазами (до 10 %). Плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки – преобладающий морфологический вариант среди опухолей, развивающихся в ротоглотке. Значительно реже встречаются железистый рак, исходящий из малых слюнных желез (чаще в области корня языка), меланома, лимфома и различного вида саркомы. Наиболее часто РР локализуется в корне языка (до 50 %), реже поражаются миндалина, мягкое небо и крайне редко – задняя стенка ротоглотки. Чувствительность РР к лучевому и лекарственному воздействию, а также первичная запущенность опухолевого процесса, сложность хирургического доступа, 5

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

а, следовательно, и возможность радикального удаления опухоли сделали химиолучевую терапию (ХЛТ) методом выбора в лечении вышеуказанной патологии [1]. Конкурентная ХЛТ позволяет усилить воздействие 2 противоопухолевых методик как на первичную опухоль, так и на регионарные метастазы за счет синергического эффекта [2]. Лекарственная терапия также направлена на эрадикацию субклинических отдаленных метастазов. Но надо иметь в виду, что применение 2 повреждающих противоопухолевых агентов увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов. Несмотря на постоянное совершенствование методик лучевого лечения, схем и режимов лекарственной терапии у части больных в дальнейшем диагностируется остаточная опухоль либо рецидив первичной опухоли. В зависимости от вида ХЛТ, режимов индукционной и конкурентной полихимиотерапии (ПХТ), вида лучевой терапии (ЛТ) частота полных эффектов колеблется от 60 до 80 % [3]. В данной ситуации только хирургическое вмешательство (при условии, что оно выполнимо) дает больному шанс на излечение. Попытки применения лекарственного лечения и повторной ЛТ позволяют достигнуть эффекта только у отдельных пациентов [4]. Но оперативные вмешательства при опухолях ротоглотки вообще, а при рецидивах после ХЛТ в особенности представляют значительные технические трудности вследствие сложности хирургического доступа и оценки распространенности рецидивной опухоли для радикального удаления. Исходя из этого, пациентам с рецидивом РР хирургическое лечение выполняется по строгим показаниям. Оценка распространенности опухолевого процесса осуществляется посредством осмотра, пальпации, ультразвуковой компьютерной томографии (КТ), рентгеновской КТ с контрастированием, магнитно-резонансной томографии (МРТ) [5]. Необходимо отметить, что в некоторых случаях, особенно у больных с тризмом II–III степени, только осмотр больного под общим обезболиванием позволяет выявить границы опухолевого инфильтрата и оценить возможность радикального удаления опухоли [6]. В последнее время для оценки эффективности консервативного противоопухолевого лечения и выявления остаточной первичной опухоли и регионарных метастазов рекомендуется применение позитронной эмиссионной томографии. При отрицательном результате исследования нет необходимости выполнять хирургическое вмешательство [7]. В этой ситуации принципиальным является вопрос относительно хирургического доступа. Существует несколько вариантов хирургических доступов к опухолям орофарингеальной зоны: трансоральный, надподъязычная фаринготомия, по типу «visor flap», «pull-through technique», доступ по Бергману в модификации Любаева, срединная мандибулотомия 6

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

(СМ) [8–10]. Каждый из этих способов имеет свой показания, противопоказания, побочные эффекты и осложнения. В последнее время все более широко в качестве оперативного доступа при новообразованиях, называемых в англоязычной литературе «posterior located» (так называемые задние локализации), к которым относятся задняя треть, корень языка, миндалина, передняя небная дужка, боковая стенка ротоглотки, местно-распространенные опухоли полости рта с поражением ротоглотки, используется СМ. Она создает отличный обзор операционного поля для точной визуальной и пальпаторной оценки распространенности опухолевой инфильтрации, а также определения поражения близлежащих органов, удаления опухоли в пределах здоровых тканей в едином блоке. Кроме того, данный доступ в значительной степени облегчает одномоментное пластическое замещение образовавшегося дефекта [11–14]. Помимо вышеуказанной группы пациентов с опухолевым процессом в ротоглотке существует и другая категория пациентов с данной патологией, у которых оперативное вмешательство также служит методом выбора, дающим шанс больному на излечение. Как известно, чувствительность первичной опухоли и регионарных метастазов к лучевому и лекарственному лечению различна, вследствие чего после проведенного консервативного противоопухолевого лечения в некоторых случаях отмечается полный объективный эффект со стороны первичной опухоли и частичный эффект со стороны регионарных метастазов [11, 15]. Особенно часто это наблюдается в случае значительного первоначального распространения метастатического процесса (N2, N3). По данным G.T. Wolf [16], при местно-распространенном метастатическом процессе на шее частота полных эффектов может колебаться от 30 до 68 % в зависимости от эффективности индукционного курса ПХТ. В случае остаточной опухоли на шее автор рекомендует выполнение хирургического вмешательства в сроки от 4 до 10 нед после ЛТ. В этом случае единственный вариант радикальной помощи больному – хирургическое вмешательство на лимфатическом аппарате шеи, а за областью ротоглотки осуществляется динамическое наблюдение. В данной клинической ситуации существует много вопросов относительно сроков и методик объективной оценки противоопухолевого эффекта ХЛТ, сроков выполнения оперативного вмешательства. Всем ли больным с распространенностью метастатического процесса N2–N3 следует выполнять оперативное вмешательство или в некоторых случаях возможно динамическое наблюдение? В достаточно редких случаях больной поступает на лечение с поражением регионарных лимфатических узлов (ЛУ) шеи из невыявленного первичного

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

очага. При поражении ЛУ верхней и средней трети глубокой яремной цепочки и указании на плоскоклеточную гистологическую форму заболевания чаще всего первичный опухолевый процесс локализуется на слизистой оболочке органов головы и шеи, причем преимущественно в ротоглотке, реже в носогортаноглотке. В таких клинических ситуациях предлагается даже выполнять тонзилэктомии с целью выявления первичной опухоли, либо проводить ЛТ на регионарные зоны поражения широким полем с захватом зоны рото-носо-гортаноглотки [17, 18]. Мы проанализировали группу больных с локализацией опухолевого процесса в ротоглотке, которым на различных этапах консервативного химиолучевого лечения было показано выполнение оперативного вмешательства различного объема. Клинический диагноз подтвержден данными гистологического исследования биопсийного материала, и во всех случаях установлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. В исследование включены 54 пациента, которые были разделены на 3 группы. Первая группа (21 пациент) – больные, которым по поводу РР различной распространенности проводилась ХЛТ: 2–3 курса ПХТ по схеме PF и ЛТ в режиме стандартного фракционирования по расщепленной программе. Вследствие стабилизации опухолевого процесса (уменьшение опухоли в ротоглотке менее чем на 50 %) 6 пациентам ЛТ проведена только в объеме 40–44 Гр, и затем выполнено хирургическое вмешательство. Остальным 15 пациентам операции выполнялись по поводу рецидива РР после проведенной в других лечебных учреждениях ХЛТ (суммарная очаговая доза (СОД) составляла 60–70 Гр). Сроки реализации рецидива в этом случае – от 6 до 18 мес. Вторую группу (26 больных) составили пациенты, которым по поводу РР с метастазами в ЛУ шеи раз-

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

личной распространенности проведена конкурентная ХЛТ: 2–3 курса ПХТ по схеме PF и ЛТ в режиме стандартного фракционирования по расщепленной программе до СОД 70 Гр с полным клиническим объективным эффектом со стороны первичной опухоли и остаточным метастатическим процессом в регионарных ЛУ. В этом случае пациентам выполнялось хирургическое вмешательство на лимфатическом аппарате шеи через 2–3 мес после окончания консервативного противоопухолевого лечения и в дальнейшем – динамическое наблюдение за областью ротоглотки. Третья группа (7 больных) – пациенты, которые поступали в клинику по поводу обнаруженного метастатического процесса в ЛУ шеи. При стандартном клиническом и инструментальном осмотре первичного очага выявлено не было и всем больным было выполнено хирургическое вмешательство на регионарном лимфатическом коллекторе. Гистологическое исследование показало наличие в ЛУ метастазов плоскоклеточного рака различной степени дифференцировки. В дальнейшем при динамическом наблюдении в течение 3–12 мес у этих больных была выявлена первичная опухоль в области боковой стенки ротоглотки, по поводу чего пациентам проведена ХЛТ (см. выше). Как показано в табл. 1, из 54 больных РР у 37 (68,5 %) диагностирован местно-распространенный или рецидивный опухолевый процесс, в то время как больные с опухолевым процессом категории Т1, Т2 составили 18,1 %. Еще 7 (12,4 %) больных, как было сказано выше, на первом этапе получали лечение по поводу метастазов в ЛУ шеи из невыявленного первичного очага. Так как все эти пациенты находились под тщательным динамическим наблюдением, то у всех больных выявленная в последующем первичная опухоль соответствовала по распространенности Т1–Т2.

Таблица 1. Распространенность опухолевого процесса с локализацией в ротоглотке Распространенность опухолевого процесса

N0

N1

N2

N3

Всего

Т1

–

–

2

1

3

Т2

1

1

4

1

7

Т3

1

1

10

4

16

Т4

–

–

6

–

6

Тх

–

–

4

3

7

Рецидив

10

–

5

–

15

Всего

12

2

31

9

54

7

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

РР характеризуется высоким метастатическим потенциалом, что подтверждается нашим исследованием. У 42 (77,8 %) больных диагностировано поражение регионарных ЛУ. В группе первичных больных этот показатель еще выше – у 37 (94,5 %) из 39 пациентов на момент поступления имелось поражение ЛУ шеи. Сравнительно низкий процент регионарных метастазов в группе больных с рецидивом опухолевого процесса (33,3 %), с одной стороны, может говорить об эффективности предшествующей ХЛТ, а с другой – о тщательном отборе больных для хирургического лечения по поводу рецидива опухоли, так как больные с агрессивным опухолевым процессом инфильтративного характера со значительным поражением регионарного лимфоколлектора часто не являются кандидатами для хирургического вмешательства. Также необходимо отметить значительную распространенность метастатического процесса – только в 2 (4,8 %) случаях он соответствовал категории N1, а у 40 пациентов (74,1 %) – N2–N3. Наиболее тяжелой в лечебном и прогностическом плане была 1-я группа больных (21 пациент) с рецидивом опухоли после ХЛТ или неэффективного первого этапа консервативного лечения. Всем этим больным выполнено хирургическое вмешательство на первичном очаге, а у 19 – и на регионарном лимфоколлекторе. Локализация опухоли в ротоглотке в значительной степени определяет направления ее роста, объем предполагаемого хирургического вмешательства, необходимость и вариант реконструктивного этапа. Анатомически область ротоглотки состоит из нескольких частей (боковая стенка, корень языка, задняя стенка, мягкое небо). В 1-й группе выявлена следующая локализация опухолевого процесса: – у 6 больных опухоль поражала корень и заднюю треть подвижной части языка с распространением на прилегающие отделы боковой стенки ротоглотки, – в 5 случаях опухоль локализовалась на боковой стенке ротоглотки (в 1 случае с распространением на мягкое и твердое небо); – в 5 случаях отмечено локальное поражение корня языка; – у 5 пациентов выявлено поражение мягкого неба с распространением на боковую стенку ротоглотки. При рецидивах РР большое значение имеет строгий отбор больных для хирургического лечения. Для этого необходимо точно оценить распространенность опухолевого процесса. Тризм различной степени выраженности, постлучевые изменения слизистой оболочки и мягких тканей полости рта и ротоглотки и недостаточная эффективность инструментальных методов диагностики не всегда позволяют определить границу опухолевого поражения. Так, фиброэндоскопия не может точно оценить распространенность подслизистого опухолевого инфильтрата, а МРТ и КТ 8

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

с контрастированием не во всех случаях позволяют дифференцировать опухолевый инфильтрат от воспалительных и постлучевых фиброзных изменений в мягких тканях (рис. 1, 2). Эти причины приводят к тому, что часто показания для оперативного вмешательства определяются на основании данных жалоб больного, визуального осмотра и пальпации. При наличии тризма II–III степени, выраженного болевого синдрома речь, скорее всего, может идти о значительной опухолевой инфильтрации тканей с распространением опухоли в глубокие клетчаточные пространства лица, нервные сплетения, жевательные мышцы, подвисочную, крылонебную ямки. В этом случае проведение радикального оперативного вмешательства в пределах здоровых тканей скорее всего невыполнимо и больному следует проводить паллиативную или симптоматическую терапию. В некоторых клинических ситуациях полноценный осмотр больного и оценка распространенности опухолевого процесса возможны только в условиях общего обезболивания с выполнением биопсии со срочным гистологическим исследованием тканей, подозрительных в отношении опухолевой инвазии [15]. Мы считаем, что при опухолях ротоглотки указанной распространенности радикальное хирургическое вмешательство и пластическое замещение дефекта невозможны без создания адекватного оперативного доступа в виде СМ (рис. 3). После остеотомии мобилизация мягких тканей проводилась посредством рассечения слизистой оболочки и подлежащих мышц по границе между нижней поверхностью языка и дном полости рта до уровня корня языка либо до границы опухолевого поражения (19 случаев). Еще в 2 случаях при опухолях язычка и прилежащих отделов мягкого неба доступ осуществлялся посредством рассечения подвижной части и корня языка по средней линии до надгортанника. Оперативное вмешательство завершается остеосинтезом нижней челюсти двумя минипластинами. Ни в одном случае нами не отмечено послеоперационных осложнений со стороны нижней челюсти, даже несмотря на предшествующую ЛТ и осложнения воспалительного характера в окружающих мягких тканях. Объем оперативного вмешательства в 5 (23,8 %) случаях заключался в резекции корня языка, в 10 (47,6 %) – в половинной или субтотальной резекции языка с корнем и боковой стенкой ротоглотки, в 6 случаях (28,6 %) – в резекции боковой стенки ротоглотки и мягкого неба (у 1 больного – с резекцией твердого неба). При резекции только корня языка, а также при выполнении резекции боковой стенки ротоглотки и корня языка по поводу ограниченного опухолевого поражения замещение дефекта осуществлялось местными тканями (подвижная часть языка и оставшейся части корня языка, слизистая оболочка ротоглотки

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Рис. 3. Вид операционной раны после СМ, мобилизации подвижной части и корня языка

Рис. 1. КТ области ротоглотки. Определяется деформация левой боковой стенки ротоглотки, ретромолярной области, корня и подвижной части языка, мягкого неба. Опухолевая инфильтрация распространяется на внутреннюю крыловидную мышцу, ветвь нижней челюсти. Более детально оценить распространенность опухоли на мягкие ткани глубоких клетчаточных пространств лица и подвисочной ямки не представляется возможным

Рис. 2. Фиброэндоскопия. В области корня языка определяется рецидивная опухоль после ЛТ в виде подслизистого инфильтрата без четких границ

Рис. 5. Макропрепарат. Рецидив рака корня языка

Рис. 6. Фиброэндоскопия. Фибринозный налет по линии швов в области корня языка на 14-е сутки после операции

Рис. 4. Вид операционной раны после резекции корня языка. В глубине раны виден надгортанник и интубационная трубка

и мягкого неба) после их мобилизации. Это оказалось возможным выполнить у 8 (38,1 %) пациентов. Зачастую мобилизованные ткани подшивались к слизистой оболочке язычной поверхности надгортанника (рис. 3–7). В наших наблюдениях ни в одном случае это не вызвало воспалительного характера со стороны послеоперационной раны и нарушений функции дыхания и глотания. В 2 случаях у пациентов с резекцией большей части корня языка отмечен паралич мышц половины языка вследствие травмы подъязычного нерва (n. hypoglossus), тем не менее это не вызвало значимых функциональных нарушений. При большем объеме удаляемых тканей в 5 (23,8 %) случаях использовался фасциальноапоневротический височный лоскут (для замещения дефекта боковой стенки ротоглотки и мягкого неба). При значительном дефиците мягких тканей и сли-

Рис. 7. Внешний вид больной через 2 года после операции

зистой оболочки полости рта и ротоглотки нами использовался кожно-мышечный лоскут с включением большой грудной мышцы (8 случаев). При использовании пластического материала для пластики дефектов ротоглотки осложнения отмечены в 2 (15,4 %) случаях вследствие частичного некроза лоскута, которые были купированы местным лечением. Во 2-й группе больных (26 пациентов) в большинстве случаев диагностирован местнораспространенный опухолевый процесс (18 (69,2 %) больных), в 3 случаях (11,5 %) распространенность соответствовала категории Т1 и в 5 случаях (19,2 %) – Т2. У всех больных первичная опухоль локализовалась на боковой стенке ротоглотки (области небной миндалины) с различной частотой вовлекая небные дужки, мягкое небо, корень языка (рис. 8, 9). При более значительном распространении (у 5 больных) 9

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

2’2011

Рис. 8. Рак боковой стенки ротоглотки, состояние после химиолучевого и хирургического лечения, рецидив, тризм I степени Рис. 9. Схематически представлен объем предполагаемого хирургического вмешательства

Рис. 11. Вид удаленного макропрепарата с вышеуказанными структурами

Рис. 12. Операционная рана. Дефект тканей замещен перемещенным лоскутом с включением большой грудной мышцы

Рис. 14. Ортопантомограмма. Остеосинтез минипластинами в области СМ

отмечалось поражение задней трети языка, тканей дна полости рта, ретромолярной области, верхних отделов гортаноглотки, валекул, язычной поверхности надгортанника (рис. 10–15). Во всех случаях 10

Рис. 10. Операционная рана. После выполнения СМ произведена резекция задней трети и корня языка, боковой стенки ротоглотки, твердого и мягкого неба до средней линии, ретромолярной области

Рис. 13. Полость рта. Кожный фрагмент лоскута замещает боковую стенку ротоглотки

Рис. 15. Внешний вид больного через 6 мес после операции

до начала ХЛТ выявлено поражение регионарных ЛУ (в 5 случаях – с 2 сторон). Только в 1 случае распространенность поражения регионарных ЛУ соответствовала N1, в остальных случаях – N2

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

а

б

Рис. 18. Вид больного после ХЛТ. Остаточные метастатические узлы на шее с 2 сторон и маркированная линия предполагаемого операционного разреза для лимфодиссекции: а – справа, б – слева

Рис. 16. КТ, поперечный срез, уровень верхнечелюстных пазух. Больной РР. Опухолевый процесс в области боковой стенки ротоглотки с распространением на носоглотку, до ХЛТ

Рис. 19. Операционная рана после выполненной операции в объеме фасциальнофутлярного иссечения клетчатки шеи с 2 сторон

Рис. 21. Внешний вид больного через 10 дней после оперативного вмешательства Рис. 17. КТ шеи, поперечный срез. Тот же больной. Множественные метастазы в виде сливающихся ЛУ на шее с 2 сторон, до лечения

Рис. 20. Макропрепарат. Клетчатка шеи с 2 сторон с метастатическими узлами

и N3 – у 19 и 6 больных соответственно. Всем этим больным, как было сказано выше, проведена конкурентная ХЛТ на область первичной опухоли и регионарные зоны (рис. 16–18). После первого этапа лечения (ЛТ до СОД 40–44 Гр) во всех случаях отмечен частичный противоопухолевый эффект со стороны первичной опухоли и регионарных метастазов. При оценке эффекта через 2 мес после окончания ХЛТ у всех больных отмечен полный объективный ответ со стороны первичной опухоли, в области ротоглотки определялась неизмененная слизистая оболочка либо рубцовая ткань без признаков остаточной опухоли. В то же время

со стороны метастатического поражения при пальпаторном исследовании, а в 12 (46,2 %) случаях только на основании данных ультразвукового исследования, диагностированы остаточные опухолевые изменения в регионарных ЛУ, подтвержденные цитологическим исследованием пунктата. Во всех случаях помимо опухолевого процесса имели место и фиброзные изменения со стороны мягких тканей и клетчатки шеи. Последние особенно были выражены в случае, если первоначальное поражение ЛУ шеи было значительным, так как эффективная ХЛТ приводила к уменьшению опухолевой ткани и замещению последней фиброзной.

11

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

2’2011

Таблица 2. Рецидивирование и метастазирование у больных РР после проведенного лечения Группа больных

N

Рецидивы

Метастазы

Прогрессирование

1-я группа

21

7 (33,3 %)

3 (14,3 %)

10 (47,6 %)

2-я группа

26

–

5 (19,2 %)

5 (19,2 %)

3-я группа

7

–

1 (14,3 %)

1 (14,3 %)

Всего

54

7 (12,9 %)

9 (16,7 %)

16 (29,6 %)

Принимая во внимание данные обследования, всем больным произведено оперативное вмешательство на регионарных ЛУ различного объема: у 6 (23,1 %) пациентов – фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи, у 5 (19,2 %) пациентов эта операция выполнена с 2 сторон (рис. 19–21). В большинстве случаев оперативное вмешательство расширено до операции Крайла вследствие распространенности опухолевого или рубцового процесса (15 (42,3 %) больных). В послеоперационном периоде у 2 (7,8 %) больных отмечена временная лимфорея, у 3 (11,7 %) – расхождение краев раны и воспаление, которое было купировано консервативными мероприятиями. В 3-й группе (7 пациентов) все больные поступали на лечение с местно-распространенным метастатическим процессом на шее (N2–N3). В связи с тем, что при клиническом обследовании первичный очаг выявлен не был, больным была проведена радикальная операция на шее (в 3 случаях – фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи и в 4 – операция Крайла). Во всех случаях метастазами поражались ЛУ в верхней трети глубокой яремной цепочки, а при гистологическом исследовании послеоперационного материала выявлены метастазы плоскоклеточного рака различной степени дифференцировки. В связи с тем что макро- и микроскопически операция с онкологических позиций выполнена радикально, дополнительное лечение этой группе больных не проводилось и за пациентами устанавливалось динамическое наблюдение. Мы считаем, что проведение послеоперационной ЛТ или ХЛТ может в значительной степени нарушить тактику лечения в случае выявления первичной опухоли. Учитывая, что в большинстве случаев локализация первичной опухоли при данном характере метастазирования – носо-рото-гортаноглотка, требующая проведения лекарственного и лучевого лечения, то консервативное послеоперационное лечение оставляет в арсенале онколога только хирургическое вмешательство. Последнее при данной локализации

12

опухолевого процесса сопровождается значительной операционной травмой и в некоторых случаях носит калечащий характер. В нашем исследовании динамическое наблюдение в сроки 6–18 мес позволило выявить первичную опухоль в ротоглотке (небная миндалина). Всем пациентам проведена ХЛТ на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования в вышеуказанном режиме. При анализе онкологических результатов необходимо отметить достаточно высокий показатель безрецидивной выживаемости для данной тяжелой группы пациентов с местно-распространенным и рецидивным РР – 70,4 %. Прогрессирование диагностировалось в основном за счет рецидива первичной опухоли в 1-й группе пациентов – в 33,3 % случаев и за счет рецидива регионарных метастазов во 2-й (19,2 %) и 3-й (14,3 %) группах больных (табл. 2). Таким образом, требуется строгий отбор больных с рецидивом РР для хирургического лечения, для чего необходима точная оценка распространенности опухоли (клинический осмотр, эндоскопическое исследование, КТ с контрастированием, МРТ и осмотр области ротоглотки в условиях общего обезболивания). Оперативный доступ (преимущественно СМ) имеет принципиальное значение для радикального оперативного вмешательства в области ротоглотки и выполнения пластического пособия. Хирургическое вмешательство на регионарном лимфоколлекторе после ХЛТ РР с полным клиническим эффектом выполняется через 2 мес при доказанном персистирующем опухолевом процессе в ЛУ шеи. При операбельных метастазах плоскоклеточного рака в ЛУ шеи без выявленного первичного очага выполняется хирургическое вмешательство с последующим динамическим наблюдением и в случае выявления первичной опухоли в ротоглотке – проведение радикального курса химиолучевого лечения.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hitt R. Randomised phase clinical trials of induction chemotherapy with either cisplatin\5-fluoracil or docetaxel\cisplatin\ 5-fluoracilfollowed by chemoradiotherapy for patients with unresectable locally advanced head and neck cancer. American society of clinical oncology, 42nd meeting, 2006.

2. Гладилина И.А., Шабанов М.А. Лучевое и химиолучевое лечение распространенного рака ротоглотки. Москва, 2001. 164 с.

3. Adelstein D.J. Squamous cell head and neck cancer. Humana press 2005, Totowa, New Jersey; p. 339.

4. Korner G. Capecitabine plus reirradiation in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. American society of clinical oncology, 42nd meeting, 2006.

5. Panje W.R., Morris M.R. The oropharynx.

From: Soutar D.S., Tiwary R. Exision and reconstruction in head and neck cancer.

Churchill Livingstone, 1994; p. 141–158.

6. Langdon J.D. Assesment and principles of management. Operative maxillofacial surgery.

London, Chapman and Hall, 1998; p. 225–230.

7. Mehrotra B. Value of PET scan in treatment

decision makingfor nodal metastases in head and neck squamous cancer. American society of clinical oncology, 42nd meeting, 2006.

8. Любаев В.Л. Хирургический метод в лечении местно-распространенного рака оболочки полости рта и ротоглотки. Дис. … д-ра мед. наук. М., 1985.

9. Светицкий П.В., Исламова Е.Ф., Соловьева М.А. и др. Хирургическое лечение местно-распространенных форм рака слизистой оболочки полости рта и языка. Высокие технологии в онкологии. Материалы 5-го Всероссийского съезда онкологов. Казань, 2000. С. 310–3.

10. Стадин Г.И., Кицманюк З.Д., Чойнзонов Е.Л. Хирургическое лечение больных раком ротоглотки. Вестник оториноларингологии 1988;5:68–9.

11. Уваров А.А. Показания к хирургическому методу лечения при инфильтративных формах рака слизистой оболочки полости рта III и IY стадий. Опухоли головы и шеи. Сборник научных трудов. М., 1993. С. 69–72.

12. McGregor I.A., Mac Donald D.D.

Mandibular osteotomy in the surgical approach to the oral cavity. Head and neck surgery 1983;5:457–62.

13. Panje W.R., Scher N. et al. Transoral carbon dioxide ablation for cancer, tumours and other diseases. Archives of otolaryngology. Head and Neck Surgery 1989;115:681–8.

14. Shah J.P., S.G. Pattel. Head and neck surgery and oncology. Mosby, New York, 2003; p. 829.

15. Spiro R.H., Gerold F.P., Shah J.P. et al.

Mandibulotomy approach to oropharyngeal tumors. Am J Surg 1985;150:466–70.

16. Wolf G.T. The role and timing of surgical intervention as part of organ preserving, chemoradiation. Oral oncology 2005;1(1):42–4.

17. LaFerriere K.A., Session D.G. et al.

Composite resection and reconstruction for oral cavity and oropharynx cancer. Archives of otolaryngology 1980;106:1003–6.

18. Sastre J., Naval L., Rodrigues-Campo F.L. et al. Straight midline mandibulotomy for approach to oropharyngeal and skull base tumours. J Craniomaxillofacial Surg 2000;28(Supple 3):275.

13

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Эффективность индукционной химиотерапии с использованием доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила и последующей одновременной химиолучевой терапии в лечении рака глотки и полости рта III–IV стадии С.Б. Алиева, И.С. Романов, С.О. Подвязников, И.А. Задеренко, С.А. Тюляндин РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Севил Багатуровна Алиева drsevil@mail.ru

В исследование включено 34 больных местно-распространенным раком ротоглотки, гортаноглотки и полости рта. Изучена эффективность 2 вариантов индукционно-одновременной химиолучевой терапии с использованием цисплатина, 5-фторурацила, доцетаксела и карбоплатина в сочетании с облучением (1-я группа) и той же схемы лечения, но без применения доцетаксела (2-я группа). Показатели 5-летней выживаемости у больных после химиолучевого лечения в 1-й группе составили 59,9 % против 13,8 % во 2-й группе. Рецидивы заболевания выявлены у 9 (60 %) больных (у 4 больных 1-й группы и 5 больных 2-й группы). Посттерапевтические осложнения III–IV степени наблюдались у 57,8 % больных 1-й группы и у 48 % 2-й группы. Ключевые слова: химиолучевая терапия, доцетаксел, плоскоклеточный рак

Efficiency of induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin and 5-fluoruracil followed by concurrent chemoradiotherapy in the treatment of stage III–IV pharyngeal and oral cancer S.B. Aliyeva, I.S. Romanov, S.O. Podvyaznikov, I.A. Zaderenko, S.A. Tjulandin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Two modalities of chemoradiotherapy for locally advanced oro-hypopharynx and oral cavity cancer were compared in the treatment of 34 patients. Five-year survival after chemoradiotherapy using cisplatin, 5-FU, docetaxel and carboplatin plus irradiation with total dose 68–72 Gy was 59,9 % versus 13,8 % without using. Number of failures were 9 (60 %). Late postterapeutic complications stage III–IV for the 1st group was 57,8 % and 48 % for the 2nd group.

Key words: chemoradiotherapy, docetaxel, squamous cell carcinoma

В арсенале химиотерапии (ХТ) появился ряд новых эффективных лекарственных препаратов, среди которых особенно привлекают внимание таксаны и таргетные соединения [1–5, 7, 9, 10, 13], противоопухолевая активность которых интенсивно изучается в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи [1, 6, 10, 11, 14]. К настоящему времени опубликован ряд сообщений с результатами III фазы клинических исследований, согласно которым 2- и 3-летняя общая выживаемость достигает примерно 60–70 % [6, 7, 10, 13–15], а показатели 5-летней общей выживаемости — 52 %, при медиане выживаемости 42 мес [8, 12, 14]. Располагая опытом использования доцетаксела в сочетании с 5-фторурацилом и соединениями платины, нам хотелось бы поделиться результатами этих наблюдений.

14

Характеристика больных и методы исследования Критерии включения и обследование В исследование включены больные с первичным гистологически подтвержденным плоскоклеточным раком ротоглотки, гортаноглотки и полости рта в стадии III или IV, M0. Дополнительными критериями включения были: общее состояние по шкале Карновского ≥ 80 %, адекватные показатели крови, функции печени, почек. Все больные до начала специфического лечения подвергались всесторонним клиническому, эндоскопическому, ультразвуковому, патоморфологическому и магнитнорезонансному томографическому исследованиям. На основании такого комплексного обследования уточнялись: общее клиническое состояние больных по шкале Карновского, распространенность опухолевого процесса по классификации TNM, морфологическое строение

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

опухоли и степень ее дифференцировки. При удовлетворительном состоянии больные включались в программу данного исследования. Лечение Программа химиолучевой терапии (ХЛТ) состояла из 3 циклов индукционной ХТ и затем одновременной ХЛТ. Применялись 4 лекарственных препарата — доцетаксел, 5-фторурацил (5-ФУ), цисплатин, карбоплатин. В зависимости от схемы приема препаратов больные были распределены на 2 группы. В 1-ю было включено 17 пациентов, которые получали 3 цикла индукционной ХТ препаратами доцетаксел, 5-ФУ и цисплатин, во 2-ю — 17 больных, которые также получали 3 цикла ХТ препаратами 5-ФУ и цисплатин, но без доцетаксела. Этап одновременной ХЛТ в обеих изучаемых группах проводили по одинаковой схеме с использованием карбоплатина в режиме еженедельного введения в течение всего курса лучевой терапии (ЛТ) (7 циклов). Цисплатин вводили в дозе 100 мг/м2, в/в капельно в 1-й день, 5-ФУ по 1000 мг/м2 каждые 24 ч, непрерывная инфузия в течение 96 ч в 1, 2, 3, 4-й дни и таксотер по 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. ХТ проводилась на фоне интенсивной гидратации с использованием широкого спектра антиэметической терапии. Карбоплатин вводился еженедельно в дозе 1,5 AUC в течение всего курса ЛТ. ЛТ выполняли по технологии 3D-конформного облучения на линейном ускорителе, разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр ежедневно в режиме непрерывного курса. До начала лечения на основании данных компьютернотомографического (КТ) исследования составлялась топографо-анатомическая карта в трехмерном изображении с указанием GTV (объема первичной опухоли), CTV (клинического) и PTV (планируемого) объема облучаемых тканей, в соответствии с которым выбирались условия проведения ЛТ. В процессе лучевого лечения проводилось последовательное поэтапное топометрическое планирование с внесением коррективов в общую программу лечения (уменьшение размеров и конфигурации полей облучения, изменение направления пучка излучения, использование других источников излучения и т. д.). На момент окончания радиотерапии суммарная очаговая доза (СОД) для GTV у всех больных составила 68–72 Гр, для PTV — 50 Гр. Пациенты без остаточных опухолей после завершения лечения подлежали наблюдению. Больным с остаточными опухолями или прогрессированием заболевания после завершения терапии проводилось хирургическое лечение при резектабельности опухоли. Обследование в процессе лечения и оценка эффективности В процессе лечения еженедельное обследование больных включало: выяснение жалоб, физикальное

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

обследование и общий анализ крови. Повторное эндоскопическое исследование выполнялось спустя 2 нед после окончания 3-го курса индукционной ХТ. Через 4–6 нед после завершения полного курса лечения для оценки эффективности проводились эндоскопическое обследование и компьютерная томография. Критериями оценки эффективности полученных результатов у больных, окончивших полный курс ХЛТ, служили: частота и выраженность посттерапевтических реакций и осложнений; показатели объективного клинического эффекта; частота рецидивирования, отдаленного метастазирования; безрецидивная и общая 5-летняя выживаемость. Отдаленные результаты лечения рассчитаны по методике Каплана–Майера. Результаты Характеристика больных В исследование включено 34 больных, характеристика которых представлена в табл. 1. Исходная локализация опухоли: в ротоглотке — 19, гортаноглотке — 7, дне полости рта — 6, подвижной части языка — 2 случая. Мужчин — 30, женщин — 4, все в возрасте от 29 до 70 лет. Все больные имели местно-распространенные опухоли в III (11,7 %) и IV (88,2 %) стадиях заболевания. У большинства (91,2 %) больных выявлено поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ). Среди них с N1 — 7, N2 — 16, N3 — 8, и только у 3 больных регионарные ЛУ были клинически интактны. Во 2-й группе больных с N2 и N3 было в 2 раза больше (15 больных) по сравнению с таковыми в 1-й изучаемой группе (9 пациентов). Лечение Лечение получили 34 больных. Среднее количество курсов ХТ для больных 1-й группы составило 8 (диапазон 2–10), для больных 2-й группы — 8,8 (диапазон 1–10) соответственно. Девять больных получили менее 3 курсов индукционной ХТ (6 больных из 1-й группы и 3 — из 2-й группы). Из 34 больных 26 получили 7 введений карбоплатина. У 2 больных 1-й группы доза 5-ФУ была снижена на 20 %, а одному их них проведение ХТ отстрочено на 1 неделю. Курс ЛТ завершил 31 больной, который получил запланированную СОД 68–72 Гр. Побочные эффекты Побочные эффекты оценены у всех больных (n = 34), получавших лечение. В целом побочные эффекты III–IV степени были более выражены в группе больных, получавших доцетаксел. Наиболее типичные побочные эффекты: поражение слизистых оболочек, тошнота, рвота, метаболические нарушения, обезвоживание. Среди 17 больных, получавших доцетаксел (1-я группа), у одного после первого цикла ХТ возникли явления острого геморрагического цистита, и индукционная ХТ была пре15

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Таблица 1. Общая характеристика больных Схема лечения

5-FU* + CDDP** + DOC***

5-FU* + CDDP**

Всего

Число больных

17

17

34

мужчины

15 (88,2 %)

15 (88,2 %)

30 (88,2 %)

женщины

2 (11,7 %)

2 (11,7 %)

4 (11,7 %)

медиана

49

50

50

диапазон

29–70

30–70

–

80 %

3 (17,6 %)

2 (11,7%)

5 (14,7%)

90 %

9 (52,9 %)

9 (52,9 %)

18 (52,9 %)

100 %

5 (29,4 %)

6 (35,2 %)

11 (32,3 %)

ротоглотка

Пол

Возраст, годы

Статус по шкале Карновского

Локализация первичной опухоли

Плоскоклеточный рак (степень дифференцировки)

Стадия заболевания на момент постановки диагноза

Состояние ЛУ на момент постановки диагноза

Стадия заболевания на момент постановки диагноза

10 (58,8 %)

9 (52,9 %)

19 (55,8 %)

гортаноглотка

3 (17,6%)

4 (23,5 %)

7 (20,5 %)

дно полости рта

3 (17,6 %)

3 (17,6 %)

6 (17,6 %)

язык

1 (5,8 %)

1 (5,8 %)

2 (5,8 %)

низкодифференцированный

3 (17,3 %)

2 (11,7 %)

5 (14,7 %)

8 (47 %)

6 (35,3 %)

14 (41,1 %)

высокодифференцированный

2 (11,7 %)

3 (17,6 %)

5 (14,7 %)

не установлена

4 (23,5 %)

6 (35,2 %)

10 (29,4 %)

Т1

1 (5,8 %)

–

1 (2,9 %)

Т2

5 (29,4 %)

4 (23,5 %)

9 (26,4 %)

Т3

7 (41,1 %)

8 (47 %)

15 (44,1 %)

Т4

4 (23,5 %)

5 (29,4 %)

9 (26,4 %)

умереннодифференцированный

N0

3 (17,6 %)

–

3 (8,8 %)

N1

5 (29,4 %)

2 (11,4 %)

7 (20,5 %)

N2

7 (41,1 %)

9 (52,9 %)

16 (47 %)

N3

2 (11,7 %)

6 (35,2 %)

8 (23,5 %)

III

2 (11,7 %)

2 (11,7 %)

4 (11,7 %)

IV

15 (88,2 %)

15 (88,2 %)

30 (88,2 %)

* 5-FU – 5-фторурацил, ** CDDP – цисплатин, *** DOC – доцетаксел

кращена. Однако одновременная ХЛТ больному была проведена в полном объеме. Еще у 1 больного после 2-го цикла ХТ отмечена анафилактическая реакция на доцетаксел, в связи с чем 3-й цикл индукционной ХТ ему не проводился. Выраженная тромбоцитопения IV степени отмечена у 2 больных и индукционная ХТ после 2-го цикла была прекращена, а одному из них был отменен и карбоплатин. Среди 17 больных, не получавших дополнительно доцетаксел, у 1 после первого цикла индукционной ХТ возникла диарея IV степени, рвота III степени, стоматит III степени, эзофагит II степени, в связи с чем больной был срочно госпитализирован для проведения активной регидратационной терапии. После стихания осложне16

ний ХТ была продолжена в соответствии с планом лечения. К концу ХЛТ у всех больных возникали явления сливного эпителиита на слизистой оболочке полости рта, глоточного отдела, сухой эпидермит кожных покровов. Однако благодаря регулярно проводимым профилактическим и лечебным мероприятиям всем пациентам удалось завершить программу ХЛТ в полном объеме. Поздние посттерапевтические осложнения в зоне интенсивного химиолучевого воздействия выявлены у 3 (8,8 %) из 34 больных. У 3 больных выявлены случаи остеонекроза нижней челюсти в сроки от 4 до 6 лет после окончания лечения (у 2 — в 1-й группе и у 1 — во 2-й группе). Следует отметить довольно высокую частоту

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

2’2011

возникновения сердечно-сосудистых нарушений в обеих группах. Развитие инфаркта миокарда у 2 больных из 1-й группы и у 2 больных из 2-й группы и острого нарушения мозгового кровообращения у 2 больных из 1-й группы. Сведения о характере, частоте и степени выраженности посттерапевтических осложнений приведены в табл. 2. Как видно из табл. 2, у больных 1-й группы нежелательные осложнения I и II степени выявлены у 42,1 %, III степени — у 32,8 %, IV степени — у 25 %, а во 2-й группе — у 52, 28 и 20 % соответственно. Непосредственные и отдаленные результаты лечения Исследование показало, что из 34 больных только 31 закончил ХЛТ в соответствии с намеченной программой. Трое больных не подлежали оценке эффективности. Двое из них умерли в процессе индукционной ХТ в 1-й группе,

где использовался доцетаксел. Причина смерти — острая сердечная недостаточность. Один больной 2-й группы был исключен из исследования вследствие развития абсцесса легкого после проведения первого курса индукционной ХТ цисплатином и 5-ФУ. В процессе индукционной ХТ отмечен выраженный объективный клинический эффект. В группе больных, получавших доцетаксел, у 4 из 15 больных выявлен полный клинический эффект со стороны первичной опухоли и метастатически измененных регионарных ЛУ. Еще у 5 больных отмечен полный клинический эффект со стороны первичной опухоли и частичный — в регионарных ЛУ шеи. У 5 больных отмечен только частичный клинический эффект, а у 1 больного — стабилизация процесса. В группе больных, не получавших доцетаксел, показатели непосредственной эффективности лечения ока-

Таблица 2. Посттерапевтические реакции и осложнения в группах лечения Группа больных Степени

1-я группа

2-я группа

I–II

III

IV

I–II

III

IV

Аллергические реакции

–

1

2

1

–

–

Аритмия

–

–

1

1

–

–

Сердечно-сосудистая недостаточность

–

1

1

–

–

–

Гипотензия

1

1

–

–

1

–

Инфаркт миокарда

–

–

2

–

–

2

Инсульт

–

–

2

–

–

–

Обезвоживание

4

5

–

3

4

–

Лихорадка без лейкопении

7

2

–

6

–

–

Метаболические нарушения

5

8

2

4

5

–

Боли, миалгия

2

1

–

1

1

–

Кожные реакции

10

4

2

10

4

1

Снижение аппетита

4

–

2

2

–

1

Мукозит

2

4

12

1

2

10

Тошнота

14

3

2

5

1

–

Тромбоцитопения

–

1

2

–

1

1

Лейкоцитопения

1

4

1

1

1

–

Инфекция мочевыводящих путей

–

1

1

1

–

–

Нейропатия сенсорная

1

1

–

1

–

–

Обмороки

1

2

–

–

1

–

Повышение уровня креатинина

2

2

–

2

–

–

Острая почечная недостаточность

–

1

–

–

–

–

Общее количество осложнений

128 (100%) 54 (42,1 %)

42 (32,8 %)

75 (100%) 32 (25 %)

39 (52 %)

21 (28 %)

15 (20 %)

17

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Таблица 3. Непосредственные и отдаленные результаты ХЛТ больных плоскоклеточным раком глотки и полости рта 1-я группа 2-я группа

Всего

15 (100 %)

16 (100 %)

31 (100 %)

Полный эффект

10 (66,6 %)

5 (31,2 %)

15 (48,4 %)

Остаточные опухоли Локорегионарные рецидивы Отдаленные метастазы

Cumulative Proportion Surviving

Число больных

5 (33,3 %)

11 (68,8 %)

16 (51,6 %)

4 (40 %)

5 (100 %)

9 (60 %)

1 (5,8 %)

3 (17,6 %)

4 (11,7 %)

Пятилетняя безрецидивная выживаемость

6 (60 %)

–

6 (17,6 %)

Пятилетняя общая выживаемость

59,9 ± 10 %

13,8 ± 12,5 %

33,4 ± 10 %

Двое из этих больных умерли спустя 9 и 15 мес после окончания лечения, а 1 пациент жив и находится под наблюдением свыше 5 лет. Все больные окончили запланированный курс ХЛТ и 5 лет и более находятся под наблюдением. Среди 15 больных, получавших дополнительно доцетаксел, 5 лет и более прожили 6 пациентов. В течение этого периода наблюдения, в сроки 9, 15, 16, 28 и 40 мес от начала специфического лечения, умерли 6 пациентов. Исчезли из-под наблюдения 3 пациента при сроках наблюдения 13, 47 и 50 мес соответственно. Медиана выживаемости среди этих больных составила 46 мес. В группе больных, не получавших доцетаксел, 5 лет и более прожили 2 из 16 пациентов, умерли 13 больных в сроки от 11 до 52 мес. Исчез из-под наблюдения 1 больной после выписки из стационара. Медиана выживаемости среди этих больных составила 37 мес. Общая медиана выживаемости составила 41,9 мес.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Пятилетняя выживаемость всей изучаемой группы Complete Censored больных (34 пациента) составила 33,4 ± 10 %, причем 1,0 среди пациентов с доцетакселом – 59,9 ± 10 %, без до0,9 цетаксела — 13,8 ± 12,5 % соответственно (рис. 1, 2).

0,8 0,7 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

0,6

Complete

0,5 0,4

1,0

0,3

0,9

0,2

0,8

0,1 0,0

Cumulative Proportion Surviving

зались ниже. Полный клинический эффект отмечен у 3 из 16 больных в зоне первичной опухоли и метастатически измененных ЛУ шеи. У 3 больных отмечен полный клинический эффект первичной опухоли и частичный — в регионарных ЛУ шеи. У 4 больных отмечен частичный клинический эффект; у 5 больных — стабилизация процесса, и отсутствие эффекта — у 1 пациента. Таким образом, клинический эффект от ХТ на первом, индукционном этапе лечения в группе больных с доцетакселом выявлен у 14 (93,3 %) из 15 пациентов, причем у 26,6 % из них отмечен полный клинический эффект. Во 2-й группе больных эти показатели оказались в 2 раза ниже и составили 62,5 %, из них только у 18,7 % пациентов достигнут полный клинический эффект. Непосредственные и отдаленные результаты ХЛТ приведены в табл. 3.

Группа больных

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

2’2011

0

Censored

0,7 1-я группа

0,6 0,5

12

24

36

48

60

72

84

2-я группа

96

p = 0,055

Time

0,4 0,3 0,2 0,1

18

0,0

1-я группа 0

12

24

36

48

60

72

84

2-я группа

96

Time

Рис. 1. Общая 5-летняя выживаемость больных 1-й и 2-й групп Survival Function Complete

Censored

1,0 0,9 0,8 0,7 Survival Function

0,6

Complete

0,5

0,3 0,2 0,1

Censored

1,0

0,4

0,9 Cumulative Proportion Surviving

Cumulative Proportion Surviving

Как видно из таблицы, полный клинический эффект достигнут у 15 (48,4 %) из 31 включенного в исследование больного — из них у 10 (66,6 %) в группе с доцетакселом и у 5 (31,2 %) — в группе пациентов, не получавших доцетаксел. Остаточная опухоль в регионарных ЛУ и/или в зоне первичной опухоли обнаружена у 16 (51,6 %) из 31 пациента, у 5 из них (33,3 %) — в группе с доцетакселом и у 11 (68,8 %) — в группе больных, не получавших доцетаксел. Рецидив заболевания в течение 5-летнего срока наблюдения выявлен у 9 (60 %) из 15 пациентов, причем у 4 (40 %) из них в группе с доцетакселом и у 5 (100%) — в группе больных, не получавших доцетаксел. Отдаленные метастазы выявлены у 4 (12,9 %) из 31 больного, у 1 из них (6,6 %) в группе с доцетакселом и у 3 (18,8 %) — в группе без доцетаксела. Трем из 15 больных с доцетакселом после окончания лечения выполнены спасительные операции: 2 — с остаточными опухолями после завершения лечения, 1 — по поводу рецидива заболевания в регионарные ЛУ.

0

0,8 0,7 0,6

12

24

36

48

60

72

84

96

Survival Time

0,5 0,4

Рис. 2. Общая 5-летняя выживаемость для всех больных (n = 34) 0,3 0,2 0,1

0

12

24

36

48 Survival Time

60

72

84

96

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Такие большие различия в результатах лечения в этих 2 исследованных группах объясняются следующими причинами. Прежде всего высокой противоопухолевой активностью доцетаксела в режиме комплексного лечения. Об этом свидетельствует довольно высокая эффективность ХТ на первом, индукционном этапе лечения, при котором у 93,3 % больных 1-й группы получен клинический эффект, у 26,6 % из них — полный клинический эффект против 62,5 % и 18,7 % в группе больных без доцетаксела соответственно. Кроме того, именно в 1-й группе больных наблюдалась довольно высокая частота острых и поздних лучевых повреждений, что является показателем довольно высокого повреждающего действия на ткани, в том числе и на опухолевые клетки. На снижение эффективности ХТ в группе больных без доцетаксела отрицательное влияние оказало превалирование в ней больных с более распространенными опухолями, в частности пациентов с N2 и N3, число которых почти в 2 раза превышало таковое в 1-й группе больных с доцетакселом. Полученные результаты 5-летней выживаемости для больных 1-й группы — 59,9 % и 13,8 % — для 2-й группы указывают на более выраженный противоопухолевый эффект комбинации доцетаксела, 5-ФУ,

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

цисплатина и карбоплатина в комплексном химиолучевом лечении местно-распространенного плоскоклеточного рака ротоглотки, гортаноглотки и полости рта. В исследовании M.R. Posner et al. [12], в котором также сравнивались 2 режима индукционной ХТ TPF и PF с последующей одновременной ХЛТ у больных местно-распространенным раком головы и шеи, 3-летняя выживаемость достигла 62 % при применении доцетаксела, хотя и частота посттерапевтических осложнений в этой группе была выше. Результаты наших исследований показали, что несмотря на высокую эффективность такого лечения оно все же сопровождается значительными побочными явлениями (сердечно-сосудистые, гематологические нарушения), что требует тщательного обследования и отбора больных. Хотя число наблюдений в этом исследовании невелико для формирования обоснованных выводов, однако, принимая во внимание, что длительность срока наблюдения составила 5 лет, вызывает интерес и требует продолжения изучение этой комбинации лекарственных препаратов у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, так как в печатных работах отечественных и зарубежных авторов показатели общей выживаемости при подобной распространенности процесса колеблются в пределах 30–55 %.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Алиева С.Б., Ткачев С.И., Любаев В.Л., Субраманиан С. Химиолучевая терапия местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи III–IV стадии. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2007;18(2):39–42.

2. Романов И.С., Купчан Д.З. Применение цетуксимаба в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи. Современная онкология 2008;10(2):3–10.

3. Юрьева Т.В. Предлучевая подготовка онкологических больных в РОНЦ. Доклад на Американской школе по онкологии, 2003.

4. Calais G., Bardet E., Sire C. et al.

Radiotherapy with concomitant weekly docetaxel for stage III/IV oropharynx carcinoma. Results of the 98-02 Gortec phase II trial. Int J Radiath Oncol Biol Phys 2004;58: 161–6.

5. Curran D., Giralt J., Harari P. et al. Влияние высокодозной лучевой терапии в самостоятельном варианте и в сочетании с цетуксимабом на качество жизни у больных раком головы и шеи. J Clin Oncol 2007;25(16):2191–7. (русское издание) 6. Garden A.C., Pajak T.F., Vokes E. et al.

Preliminary Results of RTOG 9703 a Phase II Randomized Trial of Concurrent Radiation

(RT) and Chemotherapy for Advanced Squamous Cell Carcinomas (SCC) of the Head and Neck. Proc. of ASCO 2001;20(abstr.

891):223.

7. Hitt R., Lopez-Pousa A., Martinez-Trufero J. et al. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2005;23:8636–45.

8. Kies M.S., Blumenschein G.R., Rosenthal D.I. Sequential chemoradiation for squamous cell carcinoma of the head and neck. American Society of Clinical Oncology 2008;1092– 9118:235–8.

9. Lorenzo J.R., Rodrigues M., Constenla M. et al. Multicentre phase II study of docetaxel (D) and cisplatin (C) as induction chemotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Annals of Oncology 2000;11(Suppl. 4, abst. 412p):92.

10. Mauer A.M. The role of taxane-based induction therapy in locally advanced squamous cell carcinoma of head and neck. American Society of Clinical Oncology 2005;1092– 9118:436–42.

11. Pfister D., Su Y.B., Kraus D.H. et al. Применение цетуксимаба и цисплатина одно-

временно с лучевой терапией с добавочной дозой (бустом) при распространенном локорегионарном плоскоклеточном раке головы и шеи: пилотное исследование II фаза нового метода комбинированного лечения. J Clin Oncol 2006;24(7):1–7. (русское издание) 12. Posner M.R., Hershock D.M., Blajman C.R. et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357:1705–15.

13. Suntharalingam M., Haas M.L., Conley B.A. et al. The use of carboplatin and paclitaxel with daily radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(1):49–56.

14. Vermorken J.B., Remenar E., van Herpen C. et al. Cisplatin and fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 2007;357:1695–704.

15. Vokes E.E., Kies M.S., Rosen R.A. et al.

Induction chemotherapy (Ind. CT) followed by concomitant chemoradiotherapy (CXRT) for stage IV head and neck cancer (HNC); An attempt at locoregional and systemic tumour control. Proc of ASCO 2000;19(abstr.

1653):419a.

19

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Первичные неходжкинские лимфомы околоушной слюнной железы О.П. Сотникова1, А.М. Ковригина2, Е.В. Поддубская2, И.П. Коваленко2, Д.В. Комов2, И.В. Поддубная1 1

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва; 2 РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Ольга Павловна Сотникова olga100va@yandex.ru

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) околоушной слюнной железы (ОСЖ) занимают не более 7,7 % от всех злокачественных опухолей слюнных желез и до 5 % — среди всех экстранодальных лимфом. В нашей работе мы описали 44 случая лимфомы ОСЖ. Химиотерапию (ХТ) на основе антрациклинсодержащих (CHOP) режимов ± ритуксимаб получили 19 (43 %) больных. Препарат ритуксимаб (мабтера) в сочетании с ХТ был использован в 10 (53 %) случаях. Сочетание ХТ и лучевой терапии (ЛТ) применялось в 36 % случаев (16 больных). Ранний рецидив наблюдался у 4 (18 %) больных, из них генерализованный — в 2 случаях. Поздний рецидив отмечен у 18 (82 %) пациентов. Чаще наблюдался локализованный возврат процесса — 17 случаев. Ключевые слова: первичные неходжкинские лимфомы, околоушная слюнная железа, химиотерапия

Primary non-Hodgkin lymphomas of the parotid gland O.P. Sotnikova, A.M. Kovrigina, E.V. Poddubskaya, I.P. Kovalenko, D.V. Komov, I.V. Poddubnaya 1 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow; N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Primary parotid lymphoma is a rare disease, that accounts for 7,7 % of all parotid neoplasms, 5 % of all extranodal lymphomas. In our investigation 44 patients with primary lymphoma of parotid gland were observed: 19 (43 %) patients received polychemotherapy by antracyclins ± mabThera; 16 (36 %) patients were treated by radiochemotherapy. Early appearing recurrence was in 4 (18 %) cases with dissemination in 2 cases. Late recurrence — in 18 (82 %) with dissemination in 17 cases.

Key words: primary non-Hodgkin’s lymphoma, parotid gland, polychemotherapy

Введение Первичная неходжкинская лимфома (НХЛ) околоушной слюнной железы (ОСЖ) является редкой опухолью и встречается в 1,7–7,7 % случаев всех неоплазий слюнных желез [1, 2, 3] и в 0,6–5 % случаев среди всех экстранодальных НХЛ [5, 6]. По некоторым данным, при наличии в анамнезе синдрома Шегрена (СШ) риск развития лимфомы увеличивается в 2 раза. Наиболее распространена НХЛ ОСЖ среди женщин, особенно при СШ. Однако соотношение мужчин и женщин, по разным литературным данным, составляет от 1 : 1 до 1 : 2 [2, 4, 6]. При наличии в анамнезе СШ чаще развивается MALT-лимфома ОСЖ (MALT – Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) [3, 12]. Достаточно редко опухоль встречается у пациентов моложе 50 лет, медиана возраста находится между 55 и 65 годами [8, 10]. Наиболее редко НХЛ развивается в поднижнечелюстной, малой слюнной и подъязычной слюнных железах [4]. В единичных случаях встречается одновременное поражение околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез. В 4–21 % случаев описывают билатеральное поражение. Редко основным клиническим проявлением является боле20

вой синдром (до 9 %), парез лицевого нерва (4–15 %) или фиксация масс с подлежащими тканями [3, 6, 12]. Чаще о появлении заболевания свидетельствует наличие объемного, каменистой плотности, неподвижного образования в проекции ОСЖ различных размеров [1, 2, 10]. Поражение шейных лимфатических узлов (ЛУ) наблюдается, по разным литературным данным, от 9 до 69 % случаев [4, 6, 14]. В большинстве случаев (84–97 %) первичные лимфомы ОСЖ представлены В-клеточным фенотипом: диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), фолликулярная и МАLT-лимфома. Частота выявления каждого варианта примерно одинакова [13, 15]. В исключительно редких случаях лимфомы ОСЖ характеризуются Т-клеточным фенотипом и составляют от 0,6 до 0,8 % случаев [7, 12, 14]. МАLТ-лимфомы слюнных желез являются самой распространенной группой среди экстранодальных внежелудочных МАLТ-лимфом и составляют до 30 % наблюдений [15]. MALT-лимфомы характеризуются низкой степенью злокачественности и чаще диагностируются в локализованных стадиях, сохраняющихся на протяжении длительного времени. В некоторых случаях,

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

2’2011

однако, они могут трансформироваться в лимфомы высокой степени злокачественности – наиболее часто в ДВККЛ [7, 14]. Существуют данные, что MALTлимфома слюнных желез ассоциирована (от 0,3 до 44 %) с аутоиммунными процессами, в частности с СШ и ревматоидным артритом [9, 14]. При этом риск развития НХЛ наибольший в случае первичного возникновения СШ – до 2,7 раза, по сравнению со вторичным его развитием – до 1,5 раз [9, 12]. По данным разных авторов, на момент морфологической верификации диагноза у большинства пациентов были ранние стадии: IЕ стадия (48–53 %) и IIЕ стадия (25–36 %) [13, 15]. Существует мнение, что нет преимущества комбинированного метода лечения и ЛТ перед ХТ в отдельности. ЛТ и ХТ (в частности антрациклинсодержащие режимы) позволяют добиться хороших результатов (достижение полной ремиссии – до 95 % случаев и общей 5-летней выживаемости – до 85 % случаев), но не исключают рецидивов [9, 11]. Вышеуказанные методы наиболее адекватны по сравнению с хирургическим воздействием, которое играет только диагностическую роль. При анализе немногочисленных литературных данных выявлено, что в случае НХЛ низкой степени злокачественности и локализованной стадии использовалась только ЛТ [6, 12]. ХТ на основании антрациклинсодержащих режимов в комбинации с ЛТ использовалась при диссеминированном процессе либо при лимфоме слюнной железы высокой степени злокачественности, либо при трансформации MALT-лимфом низкой степени злокачественности в высокую [6, 9, 12]. В последнее время хорошие результаты показало сочетание схемы СНОР с ритуксимабом [5, 15]. Материалы и методы В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1983 по 2009 г. наблюдалось 708 больных с первичными экстранодальными НХЛ. Редкие формы первичных экстранодаль-

Рис. 2. MALT-лимфома ОСЖ и регионарных ЛУ. Комбинированная терапия ритуксимабом и циклофосфаном

ных НХЛ (частота встречаемости < 10 %) выявлены у 403 больных. Среди них первичная лимфома ОСЖ выявлена у 44 больных (11 % – среди редких и 6,25 % – среди всех экстранодальных форм). Медиана наблюдения – 74,2 мес. Поражение чаще наблюдалось у женщин – 27 (62 %) случаев, чем у мужчин – 17 (38 %) случаев. Возраст был в пределах от 16 до 86 лет. Медиана возраста – 52 года: 28 (65 %) пациентов были моложе 60 лет. Диагноз был установлен после выполнения паротидэктомии или биопсии опухоли с последующим иммуногистохимическим исследованием. Результаты В анамнезе у 8 (18 %) больных (7 женщин и 1 мужчина) наблюдался СШ. Период от момента диагностики аутоиммунного процесса до верификации НХЛ ОСЖ составил от 5 до 12 лет. Возраст этих больных колебался от 26 до 64 лет, в среднем 47,5 года. Кроме того, двустороннее поражение ОСЖ на фоне СШ было выявлено у 5 из 8 женщин, что составило 62,5 % (рис. 1). Все пациентки с односторонним поражением (3 больных – 37,5 %) были моложе 60 лет (рис. 2 и 3). а

б

Рис. 1. СШ: а – МALT-лимфома ОСЖ; б – MALT-лимфома. Лимфоэпителиальное поражение. «Светлая зона» из центроцитоподобных и моноцитоидных клеток вокруг эпителиального островка

Рис. 3. СШ, криоглобулинемический васкулит. MALT-лимфома, поражение подчелюстных, внутрижелезистых (правой околоушной железы), аксиллярных, внутригрудных ЛУ. Монотерапия ритуксимабом

21

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Наиболее распространенными морфоиммунологическими вариантами при поражении ОСЖ были агрессивные лимфомы В-клеточного происхождения – 21 (47,7 %) больной, среди них: ДВККЛ – 18 (41 %) больных; лимфома Беркитта, лимфома зоны мантии, фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа были выявлены у равного – минимального количества больных (по 1 пациенту – 2,3 % случаев). Периферическая Т-клеточная лимфома (анапластическая крупноклеточная лимфома) наблюдалась у 4 (9,1 %) пациентов. Таким образом, основным вариантом поражения были агрессивные варианты лимфомы – 25 (57 %). Индолентные лимфомы встречались реже: 19 (43 %) случаев, среди них MALT-лимфома – у 17 (39 %) пациентов и фолликулярная лимфома 1-го и 2-го цитологического типов – у 2 (4,5 %) больных. Основным клиническим проявлением болезни было наличие объемного безболезненного неподвижного образования каменистой плотности ОСЖ, размерами от 0,5 до 8–10–12 см. Конгломерат шейных ЛУ был обнаружен у 5 (11,4 %) больных. Массивное опухолевое поражение ОСЖ (более 10 см в диаметре – bulky disease) на момент верификации диагноза наблюдалось у 10 (23 %) больных. Довольно редко болезнь манифестировала болевым синдромом – 3 (5 %), парезом лицевого нерва – 4 (9 %) случая или фиксацией масс с подлежащими тканями. Наличие симптомов интоксикации отмечено у 9 (20,5 %) заболевших. Развитие болевого синдрома в зоне поражения было связано с наличием большой опухолевой массы. Развитие большой опухолевой массы было выявлено в 6 (60 %) случаях ДВККЛ, у 2 (20 %) больных MALT-лимфомой и в 2 (20 %) случаях периферической Т-клеточной лимфомой. Двустороннее поражение, выявленное в 8 (18 %) случаях, наблюдалось у 6 (75 %) больных MALT-лимфомой и у 2 (25 %) больных ДВККЛ. На ранних стадиях заболевания на момент диагностики находилось подавляющее большинство пациентов – 29 (66 %) больных: IE стадия была выявлена в 34 % случаев (15 больных), IIE стадия – у 14 (32 %) пациентов. Наиболее редко лимфома ОСЖ была диагностирована в IIIE стадии – 1 (2 %) больной. На этапе генерализации первичного очага диагноз установлен у 14 (32 %) пациентов, что соответствует IV стадии: при этом двусторонняя локализация отмечена у 8 (18 %) человек, а одновременное поражение других органов – у 6 (14 %), что подтверждается анамнестическими данными, которые указывают на появление первых признаков лимфомы и отсутствие других экстранодальных проявлений в первые 6 мес болезни. Наиболее часто при генерализации первичной НХЛ ОСЖ отмечалось вовлечение в патологический процесс костей – у 5 (35,7 %) больных и костного мозга – у 4 (28,6 %). Реже выявлялось сочетанное поражение в ОСЖ и селезенке – у 3 (21 %) больных.

22

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

В соответствии с Международным прогностическим индексом (МПИ) подавляющее большинство больных (32 пациента – 72,5 %) были отнесены в благоприятную прогностическую группу. Несмотря на то, что ОСЖ относится к визуальным локализациям, время от начала болезни до момента верификации диагноза и начала лечения варьировало в широких пределах: от 1 до 61 мес. Медиана – 12 мес. Больные, у которых диагноз верифицирован и начато лечение в течение 3 мес от первых проявлений болезни, составили только 22,7 % (10 больных): превалировали ранние стадии (IE и IIE), составившие 60 %. Первичная лимфома ОСЖ в период от 3 до 6 мес диагностирована так же редко – у 8 (18 %) больных: морфоиммунологическим вариантом поражения были агрессивные НХЛ. ДВККЛ выявлена в 6 случаях, периферическая Т-клеточная – у 2 больных; на момент диагностики ранние стадии наблюдались у большинства – 7 (87,5 %) пациентов. В период от 6 мес до 1 года заболевание выявлено у 10 (22,7 %) пациентов: преобладающим морфологическим вариантом были также агрессивные лимфомы – 7 (70 %) случаев. ДВККЛ – у 40 % больных, лимфома зоны мантии, лимфома Беркитта и периферическая Т-клеточная – 1 случай. Лимфома МАLT-типа выявлена у 30 % больных на этапе генерализованного процесса (IV стадия). Период более 1 года от манифестации НХЛ до момента ее верификации наблюдался у наибольшего количества больных – у 16 (36 %) и колебался от 12 до 48 мес: преобладающими морфологическими вариантами стали индолентные лимфомы (10 больных, 62,5 %): MALT-типа – 9 (56 %) случаев, фолликулярная лимфома 2-го цитологического типа – 1 (6 %). Агрессивный вариант представлен в основном ДВККЛ – 4 (25 %) случая, выявленные на ранних стадиях. Независимо от срока установления диагноза было характерно определение НХЛ ОСЖ на ранних стадиях – 10 (62,5 %) больных, что подтверждает склонность лимфомы ОСЖ к местному распространению. Всем больным проведено специфическое противоопухолевое лечение. Только лекарственное лечение (полихимиотерапия (ПХТ)) на основе антрациклинсодержащих и неантрациклиновых режимов получили 19 (43 %) пациентов: схема СНОР-21 применялась в 15 (79 %) случаях. Количество курсов варьировало от 3 до 8. Препарат ритуксимаб (мабтера) в сочетании с ХТ был использован в 10 (53 %) случаях. Общий эффект (ОЭ) – сочетание полной (ПР) и частичной (ЧР) ремиссии был достигнут у 14 (73 %) больных. ПР была отмечена у 11 (58 %) пациентов, ЧР – у 3 (15,7 %) больных. Стабилизация выявлена у 2 (10,6 %) больных. Прогрессирование наблюдалось в 3 (15,7 %) случаях. Предшествующее лекарственному оперативное лечение (в объеме паротидэктомии) было выполне-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

но 9 (21 %) больным. Целью хирургического метода была морфологическая верификация диагноза и удаление первичного очага поражения. ПР наблюдалась в 77,8 % случаев (7 больных), прогрессирование развилось у 2 (22,2 %) пациентов. Развития ЧР не было отмечено, поэтому ОЭ составил 77,8 %. В дальнейшем ЛТ проводилась у 5 (11,3 %) больных, суммарная очаговая доза (СОД) составила от 34 до 42 Гр, в среднем – 38 Гр. У всех пациентов была достигнута ПР – 100 %. Только оперативное лечение было выполнено 2 больным IE стадии, которые отказались от дальнейшего лечения и выбыли из-под наблюдения. Комбинированное лечение: сочетание ПХТ и ЛТ было проведено у 16 (36 %) больных: из них в 9 (56 %) случаях в сочетании с мабтерой. Разовая очаговая доза (РОД) облучения составила 2 Гр, СОД варьировала от 30 до 60 Гр, в среднем СОД составила 39 Гр. ОЭ составил 93 % (15 пациентов), при этом ПР была выявлена у подавляющего большинства – 13 (81,25 %) больных, а ЧР – у 12,5 %. Стабилизация наблюдалась у 1 (6,25 %) пациента. В целом ОЭ был отмечен у 36 (82 %) больных. При оценке эффекта после терапии первой линии у 31 (70,5 %) пациента была достигнута ПР. На момент диагностики были установлены ранние (IЕ и IIЕ) стадии, которые составили 76 % – 22 пациента. Агрессивные и индолентные морфоиммунологические варианты встречались с одинаковой частотой – у 15 (48,4 %) и 16 (51,6 %) больных соответственно: 13 (42 %) случаев ДВККЛ, периферическая Т-клеточная – 2 (6,5 %) больных, MALT-лимфома составила 51,6 % (16 больных). ЧР была в 5 (11,4 %) случаях. На раннем этапе (IIE) диагноз с наличием агрессивного морфологического варианта установлен у 3 (60 %) больных (2 больных с ДВККЛ и 1 – с лимфомой Беркитта). Стабилизация процесса была зафиксирована у 3 (6,8 %) больных агрессивными вариантами (2 случая ДВККЛ и 1 – периферической Т-клеточной лимфомы). Прогрессирование было выявлено у 5 (11,4 %) пациентов (табл.).

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Время после окончания лечения до возникновения рецидива болезни составило от 1 до 156 мес, медиана – 31 мес. Развитие рецидива было отмечено у 22 (50 %) больных. Ранний рецидив (в первые 6 мес после достижения ПР и ЧР) наблюдался у 4 (18 %) больных: локализованный (в околоушной железе и регионарных ЛУ) – у 2 (50 %) больных после достижения ими ПР, генерализованный – у 2 (50 %) больных с IV стадией; в обоих случаях были факторы высокого риска прогрессирования. ны В 75 % случаев (3 больных) пациенты были отнесены в неблагоприятную прогностическую группу. Поздний рецидив выявлен у 18 (82 %) пациентов: генерализованный – у 1 больной с MALT-лимфомой, IV стадией и высоким риском раннего прогрессирования; локализованный – у 17 (95 %) больных. Большинство были отнесены в благоприятную прогностическую группу – 14 (78 %) пациентов, ранние стадии (IE и IIE) составили 11 (61 %) случаев. Индолентные варианты (в основном MALT-лимфома) выявлены в 10 (56 %) случаях. Следует отметить, что поражение ЛУ при рецидиве отмечено у 17 (39 %) больных, из них выше диафрагмы – у 15 (34 %) пациентов, по обе стороны от диафрагмы – у 2 (4,5 %). Наиболее часто в процессе прогрессирования лимфомы или при развитии рецидива поражение локализовалось в ОСЖ – у 12 (54,5 %) больных, в кольце Пирогова–Вальдейера – у 5 (22,7 %), в носовых синусах – у 4 (18 %). Вторичное поражение кожи, центральной нервной системы (в виде нейролейкемии) и легких наблюдалось у равного количества больных: 3 (13 %) пациента. Редко встречалось поражение костного мозга – 2 (9 %), тонкой кишки – 2 (9 %), надпочечников и селезенки – по 1 случаю (4,5 %). Нами выявлена отчетливая зависимость показателей общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) от результатов иммуноХТ или химиолучевой терапии (рис. 4а, б). Пятилетняя ОВ при комбинированном методе лечения (ХТ+ЛТ) составила 85 %,

Результаты терапии первой линии НХЛ околоушной железы Всего

Стадии I–II

Стадии III–IV

Индолентный вариант

Агрессивный вариант

ПР

31 (70,5 %)

22 (71 %)

9 (29 %)

16 (52 %)

15 (48 %)

ЧР

5 (11,4 %)

3 (60 %)

2 (40 %)

2 (40 %)

3 (60 %)

Стабилизация

3 (6,8 %)

3 (100 %)

–

–

3 (100 %)

Прогрессирование

5 (11,4 %)

3 (60 %)

2 (40 %)

1 (20 %)

4 (80 %)

44

31 (70 %)

13 (30 %)

19 (43 %)

25 (57 %)

Результат терапии

Всего

23

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

2’2011 %

а%

100

100

90

90

80

80

70

70

60

60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

а

% %

Умерли

100

90

80

80

Общая выживаемость

70

60 50 40 30 20

0

70 60 50 40 30 20

15

10

0

Т

100

90

70

0

%

Выбыли

Безрецидивная выживаемость

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

10

0

40

20

60

80

100

120

Т

140

160

180

0

200

0

Время, мес

б

%

б

% %

Умерли

100 100

%

Выбыли

90

80

80

80

70

70

50 40

Безрецидивная выживаемость

90

Общая выживаемость

90

60

70

60 50 40 30

10 0

Т

Нет рецидива

70 60 50 47 Рецидив

40 %

20

15

80 10

0

70 0

0

20

40

60

80

100

120

34

140

160

Время, мес

180

Т

200

60

80 70 64 0

40

20

60

80

100

а БРВ – 42 %, что в 2 раза выше, чем при использовании только ХТ. НХЛ ОСЖ является наиболее благоприятной группой среди всех редких форм НХЛ. Пятилетняя ОВ при лимфоме ОСЖ составила 70 %, а 10-летняя лишь 15 %, при этом 5-летняя БРВ % Рецидив Нет рецидива была100 равна 47 %, а 10-летняя – 34 % (рис. 5а и б). На ранних стадиях патологического процесса по90 казатели 5-летней БРВ и бессобытийной (БСВ) вы80 живаемости были значительно выше и составили 64 70 и 53 % соответственно по сравнению с поздними ста64 60 10 и 17 % соответственно (рис. 6а и б). диями: При условии отсутствия симптомов интоксика50 47 ции 5-летняя БРВ и БСВ составили 57 и 46 % соот40 ветственно, а при их наличии они были значительно 30 меньше – 12 и 22% соответственно (рис. 7а и б).

20 При наличии индолентного морфологического варианта лимфомы 5-летняя ОВ достигала 81 %, а при 10 10 агрессивном варианте – 63 % (рис. 8).

0 24

40

60

80

100

120

140

Безрецидивная выживаемос ть, мес

160

180

200

140

160

180

200

I–II III–IV

40

30

30

20

20

На момент окончания исследования живы 11 10 (25 %) пациентов, выбыли из-под наблюдения – 10 (23 %) 10 0 и выявлено 23 (52 %) умерших. Среди погибших больных I–II 0 40 60 80 100 120 140 160 180 200 20 III–IV в 16 (70 %) случаяхБезрецидивная причиной смерти было прогрессировыживаемос ть, мес вание болезни (I стадия – 5 (31 %) больных, IIE стадия – Выбыли 5 (31 III стадияс обытие – 1 (6,2 %) из-под и IVнаблюдения – 5 (31 %)). Смерть % %),Отрицательное 100 после проведения ПХТ первой линии отмечена у 3 паци90 ентов. В 3 (13 %) случаях смерть наступила от обострения сопутствующей патологии у женщин: острое нарушение 80 мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда 70 в 2 случаях. Одна пациентка погибла в результате развития60двусторонней53пневмонии.

50

Заключение 38 НХЛ ОСЖ – редкая патология, выявляемая наиболее 30 часто на ранних стадиях в связи со склонностью к мест20 распространению. Характерно наиболее частое разному витие позднего 17местного рецидива опухоли. Сочетание 10 ЛТ и ХТ повышает эффект лечения по сравнению с при40

0

60 50

47

Рис. 5.40ОВ (а) и БРВ (б) при лимфоме околоушной железы

Рис. 4. Зависимость ОВ (а) и БРВ (б) от комбинированного лечения

20

120

Время, мес

50

0

90

90 20

10

0

О

% 100

Нет рецидива

100 30

30 20

Рецидив

100

20

40

60

80

100

120

140

Бес с обытийная выживаемос ть, мес

160

180

200

I–II III–IV

10 0

0

20

90 80

а

Безрецидивная выживаемость

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 70 60 50 47 Рецидив

% 40 100 90

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

2’2011

а

% 100

Нет рецидива 34

30

90

20 10

180

200

60

40

20

60

80

100

120

140

160

180

200

Время, мес 50

47

30 Рецидив

% 100

Нет рецидива

90

0

0

20

40

70

0

120

140

160

180

200

I–II III–IV

0

70

8080

12

6060

0

0 50 5020

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Безрецидивная выживаемос ть,41 мес

0

б

90

30

80

Отрицательное с обытие 46

50 20

0

40

40 40

200 200

I–IIутс твие Отс III–IV Наличие

Выбыли из-под наблюдения

60

80

100 46

120

140

160

180

200

Бес с обытийная выживаемос ть, мес

40

Отс утс твие Наличие

32

%

Умерли

22

Выбыли

10 90

17 12 20 20

180 180

60

20 100

00

160

22

2020

0

140 140

32

30

0

10

12

20 40 40 60 60 80 80 100 100 120 120

0 20

3030

I–II III–IV

30 Выбыли из-под наблюдения

70

38

10 10

40

20

17

% 100

40

0

Отс утс твие Наличие

50 41 38

10

10

57 53

60

57

53

20

20

7070

70

Безрецидивная выживаемос ть,мес мес Бес с обытийная выживаемос ть,

50

41

80

30 Отрицательное с обытие

10

80

90

40

20

60

Выбыли из-под наблюдения Нет рецидива

9090

4040

200

100

Отрицательное с обытие Рецидив

%% 50 100 100

10

80

57

б

20

60

Безрецидивная выживаемос ть, мес

60

30

50

30

10

40

50 40

10

80

60

40

% 100 20 90

60

0 80 0

Отс утс I–IIтвие 60 8080 100 200 200 60 100 120120 140140160 160180 180 Наличие III–IV Безрецидивная выживаемос ть, мес Бес с обытийная выживаемос ть, мес

70 60

Рис. 6. Влияние стадии на БРВ (а) и БСВ (б), p < 0,05

20

40

60

8180

100

120

140

160

Бес с обытийная выживаемос ть, мес

180

200

Отс утс твие Наличие

63

Рис. 7. Влияние симптомов интоксикации на БРВ (а) и БСВ (б), p < 0,05 50 40

%

Умерли

100

менением только ХТ или сочетания ХТ и хирургического 30 24 лечения. Использование ЛТ в сочетании с ХТ уменьшает 20 вероятность прогрессирования заболевания по сравнению с10другими вариантами лечения. Использование ри9 туксимаба наиболее эффективно при оценке непосред0 Индолентные 0 20 40 60 80 100 120 160 больных 180 200 ственных результатов лечения. В 140 целом НХЛ Агрес с ивные Общая выживаемос ть, мес ОСЖ можно отнести в благоприятную прогностическую группу по сравнению с другими экстранодальными НХЛ.

Выбыли

90 80

81

70 60

63

50

%

Выбыли

90

30

24

80

20

81

70

10 0

Умерли

100

40

60 0

50

9

63 20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Общая выживаемос ть, мес

Индолентные Агрес с ивные

40

Рис. 8. Влияние стадии на БРВ (а) и БСВ (б), p < 0,05 30

24

20 10

25

9 0

0

20

40

60

80

100

120

140

Общая выживаемос ть, мес

160

180

200

Индолентные Агрес с ивные

Отр

% 100

70

64 0

Выбыли из-под наблюдения Нет рецидива

80

70

70

Отрицательное с обытие Рецидив

90

80

80

0

% 100

0

0

2

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Borovecki А., Korac P., Ventura R.A., Milkovic Perisa M., Banham A.H. MALT1, BCL10 and FOXP1 in salivary gland mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. Pathology International 2007 Jan;12:1440–827.

2. Ellis G.L. Lymphoid lesions of salivary glands: malignant and benign. Med Oral Patol Oral Cir Bucal Madrid 2007 Nov;12(7):479–85.

3. Gelfand J.M., Shin D.B., Neimann A.L., Wang X., Margolis D.J., Troxel A.B. The risk of lymphoma in patients with psoriasis.

J Invest Dermatology 2006;126:2194–201.

4. Goodlad J.R., Batstone P.J., Hamilton D.A. et al. BCL2 gene abnormalities define distinct clinical subsets of follicular lymphoma. Histopathology 2006;49:229–41.

5. Hew W.S.R., Carey F.A., Kernohan N.M., Heppleston A.D. Primary T-cell lymphoma of salivary gland: a report of a case and review of the literature. J Clin Pathol 2002;55:61–3.

6. Jourdan F., Molina T.J., Le Tourneau A.

26

et al. Florid marginal zone differentiation in follicular lymphoma mimicking marginal zone lymphoma of MALT type in the lung.

Histopathology 2006;49:426–9.

7. Kazama T., Faria S.C., Varavithya V. et al.

FDG PET in the evaluation of treatment for lymphoma: clinical usefulness and pitfalls.

Radiographics 2006;25:191–207.

8. Keller C., Subramaniyam S., Murty V. et al. Clinicopathologic characteristics of nodal follicular lymphomas lacking IgH/BCL2 translocations. Modern Pathology 2007; 20:247A–8A. 9. Kovacs L., Szodoray P., Kiss E. Secondary tumours in Sjogren's syndrome.

Autoimmunity Reviews 2010 Feb;9(4): 203–6.

10. Lagrange J.L., Ramaioli A., Theodore Ch., Terrier-Lacombe M.J., Beckendorf V. Annals of Oncology 2001 Sep;12(9):1313–9.

11. Myers E.N., Prokopakis E.P. Primary malignant lymphoma of the parotid gland arch otolaryngology. Head Neck Surg 2006;124:573–7.

12. Pijpe J., van Imhoff G.W., Vissink A., van der Wal J.E., Kluin P.M., Spijkervet F.K.L. Changes in salivary gland immunohistology and function after rituximab monotherapy in a patient with Sjogren’s syndrome and associated MALT lymphoma.

Ann Rheum Dis 2005;64:958–60.

13. Schneider M., Rizzardi C. Lymphoepithelial carcinoma of the parotid glands and its relationship with benign lymphoepithelial lesions. Arch Pathol Lab Med 2008 Feb;132(2):278–82.

14. Smedby K.E., Baecklund E., Askling J. Malignant lymphomas in autoimmunity and inflammation: a review of risks, risk factors and lymphoma characteristics.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 Nov;15:2069.

15. Wohrer S., Streubel B., Bartsch R., Chott A., Raderer M. Monoclonal immunoglobulin production is a frequent event in patients with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Clin Cancer Res 2004;10:7179–81.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Гиперфракционированная лучевая терапия больных местно-распространенным плоскоклеточным раком слизистой оболочки органов полости рта М.Г. Джумаев Отделение опухолей головы и шеи Научно-клинического центра онкологии Дирекции международных медицинских центров им. Великого Сапармурата Туркменбаши Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Туркменистана Контакты: Меретгулы Гулмырадович Джумаев meretgulyjumayev@yahoo.com

В исследование включено 178 больных местно-распространенным раком полости рта. Проведена сравнительная оценка эффективности 3 вариантов лучевой терапии (ЛТ). В 1-й группе проводилось гиперфракционированное облучение разовой очаговой дозой 1 Гр – 3 раза в день, во 2-й по 1,2 Гр – 2 раза в день и в 3-й (контрольной) конвенциальная ЛТ по 2 Гр – 1 раз в день. Всем больным ЛТ проводилась в течение 6 дней в неделю. Показатели 3-летней выживаемости по группам составили 65, 56 и 42 % соответственно. Причем 3-летняя выживаемость у больных с полным клиническим эффектом независимо от варианта лечения составила 75,6 %. Среди вариантов гиперфракционированного облучения наиболее перспективным направлением является облучение 3 раза в день по 1 Гр с интервалом 3–4 ч в течение 6 дней недели. Ключевые слова: местно-распространенный рак полости рта, гиперфракционированная лучевая терапия, плоскоклеточный рак

Hyperfractionated radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the oral cavity M.G. Dzhumayev Department of Head and Neck Tumors, Oncology Research and Clinical Center, Saparmurat Turkmenbashi the Great Directorate of International Medical Centers, Ministry of Health and Medical Industry of Turkmenistan The study included 178 patients with locally advanced cancer of the oral cavity. We conducted a comparative assessment of the effectiveness of 3 different variants of radiotherapy. The first groupwas irradiated by hyperfractionated radiotherapy with single dose 1 Gy — 3 times a day, the second with 1.2 Gy – 2 times a day and the third (control) with conventional radiation therapy with single dose 2 Gy, once a day. For all patients radiation therapy was carried out for 6 days a week. The three-year survival rates for groups amounted to 65, 56 and 42 % respectively. Moreover, three-year survival rate for patients with complete clinical effect, regardless of treatment option was 75.6 %. The most promising direction is hyperfractionated radiotherapy with single dose 1 Gy three times a day and interval of 3–4 hours for 6 days a week.

Key words: locally advanced cancer of the oral cavity, hyperfractionated radiotherapy, squamous cell carcinoma

Актуальность проблемы Рак слизистой оболочки полости рта (РСОПР) занимает 6-е место по распространенности среди злокачественных новообразований в мире [8, 15]. В отдельных регионах планеты наблюдается очень высокая заболеваемость злокачественными опухолями слизистой оболочки органов полости рта. Например, РСОПР в конце прошлого века у жителей Бомбея (Мумбаи), Индия составлял 52 % от общего числа злокачественных новообразований всех локализаций [2, 8]. Лучевая терапия (ЛТ) злокачественных новообразований слизистой оболочки полости рта до настоящего времени является наиболее часто применяемым, а у большинства больных — единственным методом лечения. По данным М.И. Давыдова и Е.М. Аксель

(2004) [9], в России в 2001 г. ЛТ была проведена более чем у 80 % больных РСОПР и раком глотки, при этом у 48 % пациентов она была использована в самостоятельном плане. Однако результаты 5-летней выживаемости при использовании только лучевого лечения у больных с III стадией не превышают 30 %, а при IV стадии заболевания составляют лишь 5–10 % [5, 11, 13, 15]. Следует подчеркнуть, что у ряда больных с остаточными опухолями после окончания полного курса лечения удается успешно выполнить спасительные операции и дополнительно улучшить показатели общей выживаемости пациентов [3, 4]. Цель исследования С целью усиления эффективности радиотерапии и уменьшения частоты ранних и поздних лучевых по27

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

вреждений в последние годы применяют различные нетрадиционные режимы фракционирования дозы со снижением разовой очаговой дозы за фракцию и использованием оптимального интервала между фракциями [1, 2, 6, 7, 10, 12, 14]. Материал и метод Под нашим наблюдением находилось 178 больных с местно-распространенным плоскоклеточным РСОПР. Мужчин — 143, женщин — 35, в возрасте от 30 до 75 лет с превалированием возрастной группы 41–60 лет. По исходной локализации опухоли больные распределялись следующим образом: 55 — подвижная часть языка, 28 — альвеолярный отросток нижней челюсти, 29 — дно полости рта, 35 — альвеолярный отросток верхней челюсти, 16 — слизистая оболочка щеки и 15 — твердое небо (табл. 1). Для уточнения распространенности процесса применялись общеклинические и специальные инструментальные методы исследования — фиброскопия с обязательной биопсией опухоли для морфологического анализа, ультразвуковое исследование лимфатических узлов (ЛУ) шеи и брюшной полости, радиоизотопное исследование костной системы. Морфологическая верификация диагноза получена у всех пациентов. При этом плоскоклеточный рак с ороговением был выявлен у 65 % больных, низкодифференцированный плоскоклеточный рак — у 25 %, степень дифференцировки не была установлена у 10 % пациентов. Экзофитно растущие формы опухоли выявлены у 45,8 %, инфильтративные — у 30,5 % и смешанные у 23,7 % больных. Все больные имели местно-распространенные опухоли III (65 %) и IV (35 %) стадий заболевания. Метастатическое по-

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

ражение ЛУ шеи выявлено у 80 % пациентов, причем одностороннее — у 75 %, двустороннее — у 25 %. Распространенность опухоли по системе TNM оказалась следующей: Т1–4N0M0 — 20 %, T1–4N1–3 — 80 %. До начала ЛТ все больные проходили топометрическую подготовку и с учетом данных визуального, пальпаторного осмотров, рентгенологического, эндоскопического и ультразвукового исследований составлялись поперечные срезы на уровне центра опухоли в соотношении 1 : 1. В зависимости от варианта ЛТ все больные были распределены на 3 группы. Первая группа больных получала гиперфракционированное облучение в дозе 1 Гр 3 раза в день с интервалом 3–4 ч (62 пациента), 2-я группа облучалась в дозе 1,2 Гр 2 раза в день с интервалом 5–6 ч (56 пациентов), 3-я группа больных — в традиционном режиме в дозе 2 Гр ежедневно (60 пациентов). Следует подчеркнуть, что ЛТ во всех группах проводилась в течение 6 дней с перерывом только на 1 день (воскресенье). При этом общая продолжительность курса ЛТ в 1-й группе больных составила 29 дней, во 2-й — 34 дня и в 3-й — 42 дня соответственно, т. е. в 1,5 раза короче по сравнению с традиционными формами ЛТ по 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю. Результаты и обсуждение Больные относительно удовлетворительно переносили изучаемые варианты гиперфракционированного облучения. Все 178 пациентов закончили программу лечения с суммарной очаговой дозой (СОД) в 1-й группе — 70–75 Гр, во 2-й группе — 65–70 Гр, в 3-й группе — 70 Гр соответственно. Полный клинический эффект в виде резорбции первичной опухоли в метастатически измененных ЛУ в 1-й группе достиг-

Таблица 1. Распределение больных местно-распространенным раком органов полости рта в зависимости от варианта ЛТ и локализации опухоли Методика лучевой терапии Локализация опухоли

1 Гр 3 раза в день

1,2 Гр 2 раза в день

2 Гр 5 раз в неделю

Всего

19 (34,5 %)

21 (38,2 %)

15 (27,3 %)

55

Альвеолярный отросток нижней челюсти

14 (50 %)

8 (28,6 %)

6 (21,4 %)

28

Дно полости рта

8 (27,6 %)

7 (24,1 %)

14 (48,3 %)

29

Альвеолярный отросток верхней челюсти

15 (42,8 %)

10 (28,6 %)

10 (28,6 %)

35

Слизистая оболочка щеки

1 (6,2 %)

5 (31,3 %)

10 (62,5 %)

16

Твердое небо

5 (33,4 %)

5 (33,3 %)

5 (33,3 %)

15

Всего

62 (34,8 %)

56 (31,5 %)

60 (33,7 %)

178

Язык

28

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

2’2011

Таблица 2. Результаты 3 вариантов гиперфракционированного облучения местно-распространенного плоскоклеточного рака органов полости рта Число больных

Полный эффект

Рецидивы

Безрецидивная выживаемость

Трехлетняя выживаемость

1 Гр – 3 раза в день

62

43 (69,3 %)

20 (46,5 %)

23 (53,8 %)

65 %

1,2 Гр – 2 раза в день

56

33 (58,9 %)

18 (54,5 %)

15 (45,4 %)

56 %

2 Гр – 1 раза в день

60

29 (48,3 %)

17 (58,6 %)

12 (41,3 %)

42 %

Всего

178

105

55 (52,3 %)

50 (47,6 %)

54,3 %

Выживаемость

Выживаемость

нут у 43 (69,3 %) из 62, во 2-й группе — у 33 (58,9 %) из 52, в 3-й — у 29 (48,3 %) из 60 пациентов (табл. 2). Таким образом, непосредственный клинический эффект оказался лучше в группе больных, получавших гиперфракционированное облучение в дозе 1 Гр 3 раза в день в течение 6 дней и длительностью общего курса лечения 29 дней, т. е. 69,3 % против 58,9 % и 48,3 % во 2-й и 3-й группах исследования соответственно. Рецидивы заболевания выявлены у 54 (52,3 %) больных, причем больше всего% в группе конвенциальной ЛТ (58,6 %).

100 100 Возраст играл определенную роль в эф% больных 90 85 фективности лечения.80Полный клинический эффект 80 100 100 достигнут90 у подавляющего большинства пациентов 70 69 85 старше 6080лет, в то время группе 30– 60 как в возрастной 80 75,6 60 лет — только у 22,9 % пациентов. Следует отметить, 51 50 69 70 что лучшие результаты лечения достигнуты у жен40 60 51 эффект получен щин, у которых полный 30 клинический 50 42 40 в 85,6 % против 78,5 %20— у мужчин.

10 30 Наиболее благоприятные результаты лечения на20 у больных 0с экзофитными формами ноблюдались 0 1 2 10 вообразований, где полного клинического эффекта Время, годы 0 удалось добиться у 92,5 % больных против 62,5 % при 0 1 2 3 инфильтративной форме роста опухоли. Анализ реВремя, годы зультатов лечения в зависимости от исходной локализации опухоли показал, что лучшие результаты лечения наблюдаются у больных с опухолью слизистой оболочки щеки, передней половины языка, твердого неба, при которых полный клинический эффект достигнут у 93,7 % по сравнению с 39,3 % при других исходных локализациях опухолей. Сроки наблюдения за больными колебались от 13 до 59 мес при медиане 39 мес. В течение этого периода умерли 43,8 % пациентов, живы и находятся по наблюдением 56,2 % пациентов. Средняя продолжительность жизни среди умерших составила 15 мес. Среди 105 пациентов с полным клиническим эффектом у 52,3 % возникли рецидивы опухоли, в среднем спустя 8–12 мес после окончания лечения. Длительность безрецидивного течения заболевания в указанные сроки наблюдения составила 47,6 % (табл. 2). Трехлетняя выживаемость для всей группы боль-

ных, рассчитанная по методике Каплана–Майера, составила 53,4 %, а соответственно группам — 65 %, 56 %, 42 % (рис. 1). Среди 105 больных с полным клиническим эффектом — 75,6 %. Анализ полученных результатов показал, что боль%

Выживаемость

Метод лечения

100 90 80 70 60 50 40 75,6 30 20 10 42 0

100 85

80

75,6

69 51

42

1-я групп

2-я групп

3-я групп БРВ с ПЭ

0

1

1-я группа 2 Время, годы 2-я группа

1-я группа

3-я группа

2-я группа

БРВ с ПЭ

3

p = 0,01

3-я группа

3 Рис. 1. Отдаленные результаты ЛТ местно-распространенного БРВ с ПЭплоскоклеточного рака полости рта

ные, как правило, хорошо переносят различные варианты гиперфракционированного облучения. Выраженных лучевых реакций и осложнений, препятствующих продолжению ЛТ, не было отмечено ни у одного больного. Лучевые реакции обычно начинались с сухости слизистой полости рта, с последующей гиперемией, очагового или пленчатого эпителиита, которые усиливались после первой половины курса лечения, иногда возникала необходимость перерыва на несколько дней с последующим продолжением курса лечения в соответствии с намеченным планом лечения. Кожные реакции и осложнения у всех больных, подвергнутых гиперфракционированным вариантам облучения, были менее выражены по сравнению с реакцией слизистых оболочек. Эритема кожных покровов обычно возникала после СОД 27–30 Гр, которая по мере увеличения дозы постепенно переходила в пигментацию с явлениями сухого эпидермита к концу облучения. Поздние лучевые реакции выявлены у 12 пациен29

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

тов, у 9 из них наблюдались индуративные изменения мягких тканей зачелюстной области, причем у 2 из них с явлениями тризма II–III степени спустя 6 мес после окончания ЛТ. Заключение Анализ полученных результатов лечения объективно свидетельствует, что усиление интенсивности лечения (18 Гр еженедельно) и укорочение продолжительности курса ЛТ (29 дней) в условиях гиперфракционированного облучения позволяют существенно улучшить непосредственные и ближайшие резуль-

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

таты лечения больных местно-распространенным плоскоклеточным РСОПР. Среди вариантов гиперфракционированного облучения наиболее перспективным направлением является облучение 3 раза в день с интервалом 3–4 ч в течение 6 дней недели, позволяющее расширить терапевтический интервал радиочувствительности, увеличить СОД до 75 Гр, укоротить общую продолжительность курса лечения в 2 раза (29 дней) и увеличить 3-летнюю выживаемость больных местно-распространенным плоскоклеточным раком органов полости рта до 65 %.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Адильбаев Г.Б. и др. Возможности интенсификации химиолучевой терапии рака полости рта. Тезисы V съезда онкологов стран СНГ. Республика Узбекистан, Ташкент, 2008. С. 149.

2. Алекнавичус Э.Э. Гиперфракционированная лучевая терапия местнораспространенного рака ротоглотки. Дис. … канд. мед. наук. М., 1989.

3. Алиева С.Б., Матякин Е.Г., Задеренко И.А., Жарков О.А. «Спасительные» операции при остаточных и рецидивных опухолях после химиолучевой терапии у больных раком глотки». Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2009;2(2) (прил. 1):70.

4. Алиев Б.М. и др. Отдаленные результаты комплексного и комбинированного лечения местно-распространенного рака слизистой оболочки полости рта. Вопр онкол 1990;36(11):1358–61.

5. Важенин A.В. и др. Эффективность различных схем химиолучевой терапии больных со злокачественными опухолями слизистой оболочки ротовой полости и ротоглотки. Тезисы V съезда онкологов

30

стран СНГ. Республика Узбекистан. Ташкент, 2008. С. 154.

6. Виноградов В.М., Ладанова Т.В. Двукратно-расщепленный мультифракционированный ускоренный курс дистанционной гамма-терапии опухолей орофарингеальной зоны III–IV стадии.

1-й съезд онкологов стран СНГ, Mocква, 1996. С. 124.

7. Воробьев Ю.И. и др. Лучевая терапия с полирадиомодификацией при распространенном локально-регионарном раке слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. Сборник научн. трудов. М., 1991. С. 35–7.

8. Гарбузов М.И. Лучевая терапия первичных злокачественных опухолей слизистой оболочки полости рта. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1982.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. М., 2004. С. 279.

10. Bourhis J. et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a metaanalysis. Lancet 2006;368:843–54.

11. Bonner J.A. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567–78.

12. Budach W. et al. A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radiotherapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. BMC Cancer 2006;6:28.

13. Chao K.S. et al. Intensity-modulated radiation therapy for oropharyngeal carcinoma: impact of tumor volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59(1):43–8.

14. Chao K.S., Majhail N., Huang C.J., Simpson J.R., Perez C.A., Haughey B., Spector G. Intensity-modulated radiation therapy reduces late salivary toxicity without compromising tumor control in patients with oropharyngeal carcinoma: a comparison with conventional techniques.

Radiother Oncol 2001;61(3):275–80.

15. Сhen A.Y. et al. Changes in treatment of advanced oropharyngeal cancer, 1985–2001.

Laryngoscope 2007;117:16–21.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Определение тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга — пришло ли время для стандартов? В.А. Алешин, В.Б. Карахан, Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, Н.В. Севян, Д.М. Белов, Е.В. Прозоренко, Т.Г. Гаспарян, Р.Г. Фу, А.В. Митрофанов, Е.А. Москвина, С.В. Медведев НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Владимир Александрович Алешин aloshin@mail.ru Стандартов лечения пациентов с церебральными метастазами рака в настоящее время не существует. Для их определения необходим учет многих факторов: гистологического диагноза первичной опухоли, состояния пациента, топографоанатомических особенностей опухоли, структурных особенностей опухоли, распространенности поражения центральной нервной системы, распространенности экстракраниальных проявлений, предшествующего лечения и оставшихся резервов. К настоящему времени мы готовы лишь к рекомендации о том, что нейрохирургическое вмешательство показано пациенту с адекватно резектабельным солитарным симптомным метастазом (-ми) химио-, радиорезистентной опухоли при отсутствии активного экстракраниального процесса. Ключевые слова: церебральные метастазы, стандарты, тактика лечения, прогноз

Determination of treatment policy for patients with brain metastatic involvement — has the time come for standards?

V.A. Aleshin, V.B. Karakhan, D.R. Naskhletashvili, A.Kh. Bekyashev, N.B. Sevyan, D.M. Belov, E.V. Prozorenko, T.G. Gasparyan, R.G. Fu, A.V. Mitrofanov, E.A. Moskvina, S.V. Medvedev Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow There are currently no treatment standards for patients with cancer metastases. Their determination requires consideration of many factors, such as histological diagnosis of a primary tumor, patient status, the topographic and anatomic characteristics of a tumor, its structural features, the extent of central nervous system lesion and extracranial manifestations, prior treatment, and remaining reserves. By now we are ready only to recommend that neurosurgical intervention is indicated in a patient with adequately resectable solitary symptomatic metastasis(es) of a chemo-, radio-resistant tumor in the absence of an active extracranial process.

Key words: cerebral metastases, standards, treatment policy, prognosis

Проблема выработки стандартов лечения пациентов с церебральными метастазами солидных опухолей в последние годы выходит на первый план как в онкологии вообще, так и в нейроонкологии в частности. Извечный спор о ведущей методике лечения пока отдает пальму первенства радиологам, особенно в связи с широким распространением радиохирургических методик лечения. Роль химиотерапии (ХТ) долгие годы не рассматривалась всерьез в связи с переоценкой роли отграничивающей функции гемато-энцефалического барьера. Нейрохирургические вмешательства при подозрении на вторичное поражение головного мозга широко применялись в нейрохирургических клиниках и не рассматривались всерьез онкологами. Определение роли каждой методики и этапности ее адекватного применения — важнейший вопрос современной нейроонкологии. Для определения стандартов необходимо адекватно разделить пациентов с церебральными метастазами на несколько групп, в зависимости от вида поражения и клинико-рентгенологической картины. Использование разделения RPA (рекурсивного парциального ана-

лиза) имеет определенную смысловую нагрузку, но, все же, более направлено на определение результатов клинических исследований. Изначальное распределение пациентов по прогнозу успеха лечения, как нам кажется, не вполне уместно при метастатическом заболевании головного мозга. Разделение должно быть направлено на создание клинико-морфологически идентичных групп пациентов. По нашему мнению, необходимо учитывать следующие параметры: – гистологический диагноз первичной опухоли; – состояние пациента и стероидный тест; – топографо-анатомические особенности опухоли — возможность применения нейрохирургического вмешательства или радиохирургии; – структурные особенности опухоли — выбор варианта нейрохирургического вмешательства; – распространенность поражения центральной нервной системы; – распространенность экстракраниальных проявлений; – предшествующее лечение и оставшиеся резервы.

31

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

В рамках гистологической характеристики первичной опухоли мы предлагаем разделение по чувствительности к ХТ и лучевой терапии (ЛТ); с эволюцией возможностей ХТ эти группы будут видоизменяться, но на сегодняшний день это: – ХЛТ-положительные опухоли (мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак яичника); – ХЛТ-отрицательные опухоли (меланома, почечно-клеточный светлоклеточный рак); – промежуточная группа (немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, саркомы); – редкие опухоли (рак простаты, рак мочевого пузыря, рак желудка). В 1-й группе проведение консервативной терапии выходит на первый план, однако нейрохирургический этап возможен по витальным показаниям или с симптоматической целью, а также при функционально безопасном резектабельном солитарном поражении. Во 2-й группе пациентов на первом этапе должна обсуждаться необходимость и возможность проведения нейрохирургического вмешательства. В последующем чаще проводится динамическое наблюдение, либо радиохирургия, либо экспериментальные схемы ХТ. Третья группа пациентов получает все 3 вида воздействия и этапность определяется клинической картиной заболевания. Четвертая группа во многом аналогична 3-й, разница — в отсутствии отработанных схем ХТ и неясной роли ЛТ. Состояние пациента оценивается по шкале Карновского (KPS). Идеальные пациенты — с высокими баллами, в таких ситуациях мы имеем широкую свободу выбора воздействия и тем самым можем подобрать оптимальную тактику. Пациенты со средними показателями чаще требуют — при необходимости — выведения на первый план нейрохирургического этапа лечения для создания условий для специфической консервативной терапии. Пациенты с низкими показателями функционального состояния обычно прогностически крайне неблагоприятны. В ряде случаев низкая функциональная активность напрямую связана с локализацией церебрального метастаза (например в задней черепной ямке) и только проведение срочного нейрохирургического пособия (удаление опухоли или шунтирующее вмешательство) может исправить ситуацию. Стероидный тест — улучшение состояния пациента после назначения стероидных гормонов — важный прогностический фактор. В случае эффективности (чаще) моделируется успех лечения. Топографо-анатомические особенности опухоли определяются при проведении нейровизуализации. Для скрининга достаточно компьютерной томографии с контрастным усилением, для определения тактики лучше оперировать данными магнитнорезонансной томографии (МРТ) с контрастным 32

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

усилением. Расположение опухоли и ее размеры позволяют провести выбор между классическим нейрохирургическим вмешательством и радиохирургией. Необходимо отметить, что повышение напряженности поля при проведении МРТ позволяет более достоверно выявить мелкие узлы. Также при проведении нейровизуализационных исследований появляется возможность определить структуру опухолевого узла. В зависимости от преобладания солидного, некротического или кистозного компонентов может быть запланирована та или иная тактика нейрохирургического вмешательства. При превалировании солидного компонента поражения проводится (при топографо-анатомической дозволенности) удаление опухоли с соблюдением онкологических принципов — единым блоком. При выраженном кистозном перерождении опухоли, особенно с выраженной неврологической симптоматикой, обсуждается возможность имплантации хронической субкутанной дренирующей системы. Распространенность церебрального поражения также определяется при нейровизуализационных исследованиях, лучше — при высокопольном МРТ с контрастным усилением. Определяется хирургическая тактика — отказ от вмешательства, удаление только симптомного узла, удаление всех узлов. Наличие активного неконтролируемого экстракраниального процесса — будь то первичный очаг или метастатические поражения — важный негативный прогностический признак. При решении вопроса о тактике лечения церебральных поражений непринятие во внимание экстракраниальной диссеминации может приводить к фатальным последствиям. При наличии экстракраниальных проявлений заведомо должно приниматься решение о тактике воздействия на них. Данные о предшествующем лечении и, соответственно, оставшиеся резервы позволяют выстроить оптимальный алгоритм курации пациента с церебральными метастазами. Отсутствие резервов терапии — лекарственной или лучевой — в большинстве случаев сводит на нет пользу нейрохирургического вмешательства, и рецидив возникает в очень короткие сроки. В настоящее время не существует больших групп прослеженных пациентов с различными метастазами солидных опухолей в головной мозг. Классические работы Patchell опубликованы уже достаточно давно, но и в его группах не более 100 пациентов. Таким образом, к настоящему времени возможно только предварительное распределение пациентов по различным группам и требуется проведение дополнительных мультицентровых исследований с участием как онкологов, так и нейрохирургов, анализ большого числа пациентов. Необходимо отметить, что за рубежом

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

подобных триалов не ведется, за основу взяты схемы MD Anderson Cancer Research Center, но эти схемы не учитывают многих факторов. По нашему мнению, сегодня можно сформулировать предварительные рекомендации для определения показаний к нейрохирургическому вмешательству при метастатическом поражении головного мозга: нейрохирургическое вмешательство показано пациенту с адекватно резектабельным солитарным симптомным метастазом (-ми) химио-, радиорезистентной опухоли при отсутствии активного экстракраниального процесса. Положительный ответ на стероидный тест является прогностически благоприятным факто-

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

ром. Хорошее функциональное состояние (KPS > 70) является хорошим знаком, но определяет прогноз не во всех случаях. При наличии метастаза опухоли любого варианта чувствительности и при имеющихся перспективах дальнейшего лечения даже в тяжелом состоянии выполнение нейрохирургического вмешательства по витальным показаниям представляется оправданным. При наличии выраженного кистозного компонента опухоли проведение малоинвазивного вмешательства в объеме имплантации подкожного резервуара для хронического дренирования кистозного содержимого может быть адекватно даже при неоднозначных возможностях дальнейшего лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Aoyama H., Shirato H., Tago M. et al.

Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:2483–91.

2. Gaspar L.E., Mehta M.P., Patchell R.A., Burri S.H., Robinson P.D., Morris R.E.et al.

The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: а systematic review and evidencebased clinical practice guideline. J Neurooncol 2009. doi:10.1007/s11060-009-0060-9

3. Gaspar L.E. et al. Validation of the RTOG recursive partitioning analysis (RPA) classification for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 (Jul) 1;47(4):1001–6.

4. Kalkanis S.N., Kondziolka D., Gaspar L.E., Burri S.H., Asher A.L., Cobbs C.S. et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2009. doi:10.1007/s11060-009-0061-8 5. Patchell R.A., Tibbs P.A., Walsh J.W. et al.

A randomized trial of surgery in the treatment

of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990;322:753–9.

6. Patchell R.A., Tibbs P.A., Regine W.F., Dempsey R.J., Mohiuddin M., Kryscio R.J. et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 1998;280(17):1485–9.

7. Robinson P.D., Kalkanis S.N., Linskey M.E., Santaguida P.L. Methodology used to develop the AANS/CNS management of brain metastases evidence-based clinical practice parameter guidelines. J Neurooncol 2009. doi:10.1007/s11060-009-0059-2

33

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Обзорные статьи

Роль темозоломида в лечении глиобластом головного мозга Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Р.Г. Фу, Д.М. Белов, Е.Г. Чмутин РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Давид Романович Насхлеташвили nas-david@yandex.ru Применение темозоломида в послеоперационном периоде одновременно с лучевой терапией и в дальнейшем в адъювантном режиме улучшает показатели выживаемости у больных глиобластомой головного мозга. Определение метилирования гена MGMT позволяет выделять подгруппу больных, у которых применение темозоломида с наибольшей вероятностью принесет клиническую пользу. Ключевые слова: глиобластома, головной мозг, темозоломид

Role of temozolomide in the treatment of glioblastomas D.R. Naskhletashvili, A.Kh. Bekyashev, V.B. Karakhan, V.A. Aleshin, R.G. Fu, D.M. Belov, E.G. Chmutin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The use of temozolomide in the postoperative period concurrently with radiotherapy and further in the adjuvant regimen improves survival rates in patients with glioblastomas. Determination of MGMT gene methylation makes it possible to identify a subgroup of patients in whom the use of temozolomide will have the highest probability of providing clinical benefit.

Key words: glioblastoma, brain, temozolomide

Лечение злокачественных глиом является одной из самых сложных проблем в нейроонкологии. Это мультидисциплинарная проблема, в решении которой принимают участие нейрохирурги, лучевые терапевты, химиотерапевты, патоморфологи. Глиобластомы относятся к группе глиом высокой степени злокачественности (G4). В последние годы отмечено заметное возрастание частоты возникновения глиальных опухолей, до 50 % из которых составляют глиобластомы, что заставляет продолжать поиск решения проблем лечения злокачественных глиом. Хирургическое удаление опухоли является первым этапом в комплексном лечении злокачественных глиом. При невозможности максимального удаления опухоли вследствие глубинного расположения опухоли мозга и высокого риска развития неврологического дефицита необходимо выполнение биопсии с целью планирования дальнейшего лечения. Тотальное и субтотальное удаление опухоли мозга является прогностически важным признаком и увеличивает показатели выживаемости пациентов при проведении в дальнейшем консервативного лечения (лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (ХТ)). Однако необходимо учитывать, что радикальное лечение глиобластом хирургическим путем невозможно вследствие инфильтративного роста опухоли. Выживаемость пациентов при проведении только хирургического лечения не превышает 3–6 мес. ЛТ является необходимым этапом в комплексном лечении глиобластом мозга. На протяжении более чем 34

3 десятилетий стандартом лечения впервые выявленной глиобластомы была послеоперационная ЛТ. Анализ 6 рандомизированных исследований, в которых послеоперационная ЛТ сравнивалась с ее отсутствием, показал, что такая терапия статистически значимо повышает выживаемость. Тем не менее преимущество в выживаемости было очень небольшим, а общая выживаемость оставалась крайне низкой — длительная продолжительность жизни отмечена лишь в единичных случаях. Медиана выживаемости больных составляла в среднем 6–9 мес [2]. Добавление к послеоперационной ЛТ производных нитрозомочевины еще немного улучшило результаты лечения: в метаанализе 12 рандомизированных исследований, в которых изучали адъювантную ХТ при высокозлокачественных глиомах, однолетняя выживаемость составила 35 %, а ее увеличение — 6 % [4, 8]. В 2004 г. в исследовании III фазы, проведенном Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) и Национальным институтом рака Канады (NCIC), получены результаты, указывающие на увеличение медианы выживаемости и 2-летней выживаемости у больных глиобластомой, которые получали ЛТ и одновременно, а затем адъювантно принимали темозоломид [5]. Больных с впервые выявленной глиобластомой рандомизировали на 2 группы, в одной из которых проводили стандартную ЛТ (разовая очаговая доза — 2 Гр, суммарная очаговая доза — 60 Гр), а в другой — такую же ЛТ

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

с одномоментным приемом темозоломида (75 мг/м2/сут внутрь 1–42-й дни в период проведения ЛТ), после чего пациенты 2-й группы получали до 6 циклов темозоломида в адъювантном режиме (150–200 мг/м2/сут внутрь 1–5-й дни, каждые 28 дней). Ретроспективно удалось оценить метилирование гена метилгуанинметилтрансферазы (MGMT) в опухолевой ткани у 206 пациентов [1]. Основным оцениваемым показателем была общая выживаемость. Лечение было назначено 573 больным. В послеоперационном периоде 286 больных получили только ЛТ, а 287 пациентов получили комбинированное лечение с включением темозоломида. Медиана выживаемости больных составила 12,1 мес в группе с ЛТ и 14,6 мес в группе комбинированного лечения с включением темозоломида. Общая 2-летняя выживаемость у получавших темозоломид составила 27,2 %, а 5-летняя — 9,8 %. В группе ЛТ 2-летняя выживаемость составила 10,9 %, а 5-летняя — 1,9 %. Преимущество химиолучевой терапии

Обзорные статьи

отмечено во всех клинических прогностических подгруппах, включая больных в возрасте 60–70 лет. Наиболее значимым фактором, позволяющим предсказать результат лечения и эффективность темозоломида, было метилирование промотора MGMT. Таким образом, применение темозоломида в послеоперационном периоде улучшает показатели выживаемости у больных глиобластомой. Определение метилирования гена MGMT позволяет выделять подгруппу больных, у которых применение темозоломида с наибольшей вероятностью принесет клиническую пользу. Несмотря на улучшение результатов лечения больных глиобластомой показатели выживаемости остаются скромными. В настоящее время проводятся рандомизированные исследования по изучению комбинированных режимов лекарственного лечения больных глиобластомой с включением темозоломида и таргетных препаратов (бевацизумаба, талампанела, силенгитида, ингибиторов EGFR и др.) [3, 6, 7].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Gerson Sl. Clinical relevance of MGMT in the treatment of cancer. J Clin Oncol 2002;20:2388–99.

2. Laperriere N., Zuraw L., Cairncross G. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review.

Radiother Oncol 2002;64:259–73.

3. Reardon D.A., Fink K.I., Mikkelsen T. et al. Randomized phase II study of cilengitide, an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide, in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2008;26:5610–7.

4. Stewart L.A. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomized trials. Lancet 2002;359:1011–8.

5. Stupp R., Mason W.P., van der Bent M.J. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.

N Engl J Med 2005;352:997–1003.

6. Van der Bent M.J., Brandes A., Rampling R. et al. Randomised phase II trial of erlotinib versus temozolomide or carmustine in

recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;published online Feb 9.

7. Vredennburgh J.J., Desjardins A., Herrndon J.E. 2nd et al. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 2007;13:1253–9.

8. Walker M.D., Green S.B., Byar D.P. et al.

Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoreas for the treatment of malignant glioma after surgery. N Engl J Med 1980;303:1323–9.

35

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Обзорные статьи

Актуальные вопросы патогенеза и диагностики вторичных (метастатических) новообразований основания черепа. Обзор литературы М.А. Степанян, В.А. Черекаев, Д.Л. Ротин НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва Контакты: Даниил Леонидович Ротин drotin@nsi.ru

Вторичное (метастатическое) опухолевое поражение основания черепа – сложная в клинико-диагностическом плане нейрохирургическая патология. Поражение различных анатомических структур – черепно-мозговых нервов, сосудов – вызывает полиморфную клиническую картину. Несмотря на современные методы дооперационной диагностики, в том числе методы нейровизуализации, вероятность диагностической ошибки остается высокой. Точная верификация диагноза и планирование дальнейшего лечения часто возможны после нейрохирургической операции с последующим тщательным морфологическим исследованием, нередко с применением иммуногистохимического исследования и молекулярно-биологических методов. Ключевые слова: нейрохирургия, метастазы, головной мозг

Topical issues of the pathogenesis and diagnosis of secondary (metastatic) skull base neoplasms. A review of litirature M.A. Stepanyan, V.A. Cherekayev, D.L. Rotin Acad. N.N. Burdenko Neurosurgery Research Institute, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Secondary (metastatic) skull base tumor lesion is a clinically and diagnostically difficult neurosurgical disease. Damage to different anatomic structures, such as cerebral nerves, vessels, gives rise to a polymorphic clinical picture. In spite of current preoperative diagnostic techniques, including neuroimaging, the probability of having a diagnostic error remains high. The accurate verification of diagnosis and the planning of further treatment are often possible after neurosurgery, followed by careful morphological examination, by frequently using immunohistochemical and molecular biological studies.

Key words: neurosurgery, metastases, brain

Согласно современным литературным данным, метастазы основания черепа встречаются в 4 % случаев при злокачественных опухолях различных органов [7, 13, 14]. К ним относятся метастазы в кости основания черепа и твердую мозговую оболочку основания черепа [16, 18]. В 57 % случаев метастазы костей основания черепа прорастают твердую мозговую оболочку и распространяются интракраниально, инфильтрируя мозговую ткань [13, 17]. Первое описание метастазов в череп относится к 1889 г., когда S. Paget описал в 36 из 60 случаев у больных раком молочной железы (РМЖ) подобные поражения на аутопсийном материале [13]. Метастазы основания черепа являются проявлением поздней стадии онкологического заболевания, связаны с плохим прогнозом, а в 44–100 % случаев на момент установления диагноза «краниальный метастаз» имеется диссеминированный онкологический процесс [9, 14]. Однако в некоторых случаях метастазы в основание черепа являются первым проявлением злокачественной опухоли, достигая в некоторых исследовательских сериях 28 % [13].

36

Наиболее частыми источниками метастазирования в основание черепа являются молочная железа (40 %), легкие (14 %), простата (12 %) [9]. Похожее соотношение отмечено и в последних работах по данной проблеме (K. Mitsuya et al., 2010), в серии из 175 больных с метастазами в кости черепа первичными опухолями были РМЖ в 55 %, рак легкого (РЛ) — в 14 %, рак простаты — в 6 % [14]. Важно отметить, что до 14 % случаев первичный очаг остается не диагностированным на момент нейрохирургической операции [13]. Метастатическое поражение основания черепа нередко сочетается с паренхиматозными метастазами в головной мозг: в одном из исследований у 52 (30 %) из 175 пациентов метастазы черепа сочетались с паренхиматозными метастазами [14]. Особенно часто это сочетание отмечают при РЛ и РМЖ — 33 и 19 % больных соответственно [14]. Интересно, что метастазы рака предстательной железы (РПЖ) ни в одном случае не сочетались с внутримозговыми метастазами [14]. В другой серии исследований у более чем половины из 175 пациентов (97 (55,4 %)) с метастатическим поражением костей

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

черепа наблюдалось поражение его основания, причем в 54 (55,7 %) наблюдениях — изолированное и в 43 (44,3 %) случаях — сочетанное поражение свода и основания [14]. Средний возраст больных на момент выявления метастаза основания черепа составляет 55 (8–82) лет, в то время как пациенты с внутримозговыми метастазами — моложе 40,2 года. Соотношение по полу Ж : М составляет 3 : 7 [7, 9, 13, 14]. Метастазы основания черепа обнаруживаются в разные сроки после выявления первичного очага. Средний интервал между установкой диагноза первичной опухоли и выявлением метастаза черепа составляет около 4 лет и зависит от характера опухоли, возраста пациента и предшествующего лечения. Так, этот промежуток времени при РМЖ составляет 71 мес, а при РЛ — 9 мес [14, 18]. Средняя выживаемость, по современным литературным данным, составляет 19,5 мес (от 3 до 65 мес) [14] и зависит во многом от гистогенеза опухоли. Максимальная выживаемость (до 60 мес) наблюдается при РМЖ и при РПЖ, минимальные сроки — при РЛ (2,5–5 мес). При этом лишь 5 % летальных исходов связаны с местным распространением метастаза основания черепа, а в подавляющем большинстве случаев — с диссеминацией онкологического процесса [2, 7, 9, 13, 14]. Пути метастазирования злокачественных опухолей в основание черепа различны. Наиболее распространенным является гематогенный путь. Опухолевые эмболы достигают основания черепа через мелкие анастомотические артерии бассейна наружной сонной артерии. Менее распространенным путем является лимфогенный, по которому чаще распространяется в основание черепа РЛ. РПЖ метастазирует преимущественно по вертебральным бесклапанным венозным сплетениям, когда повышение внутрибрюшного или внутригрудного давления вызывает градиент, толкающий опухолевые клетки через вертебральные, превертебральные безклапанные венозные сплетения Batson к костям основания черепа [7, 13]. Контактный путь метастазирования еще более редок и характерен для злокачественной хордомы, анапластической менингиомы. Вышеперечисленные пути могут сочетаться: так, описано одновременное контактное метастазирование аденокистозного рака слезной железы в лобную кость и гематогенного метастазирования в противоположный кавернозный синус [11]. Несмотря на наличие гемато-энцефалического барьера, метастазы злокачественных опухолей в вещество головного мозга встречаются примерно в 10 раз чаще метастазов в основание черепа [7, 11]. Локализацию метастазов (в том числе в основании черепа) можно объяснить с позиции теории «seed and soil», предложенной S. Paget [13], который еще в 1889 г. предположил наличие «сродства», тропности определенных опухолей к определенным органам и тканям. Так, меланома часто метастазирует в головной мозг, но крайне редко — в основание черепа. В пределах основания чере-

Обзорные статьи

па тоже имеется определенная тропность опухолей: рак предстательной железы не метастазирует в вещество мозга, но часто поражает основание черепа [11, 14]. Кроме того, на больших сериях пациентов отмечены некоторые особенности в локализации метастазирования опухолей в зависимости от гистологического характера. РПЖ чаще метастазирует в переднюю черепную ямку (56 %), РМЖ — в параселлярную область (56 %), а также в среднюю черепную ямку (область гассерова узла) и пирамиду височной кости [7, 13, 14]. Метастазы РЛ встречаются преимущественно в средней черепной ямке, в пирамиде височной кости [9, 13, 14]. В области носа и придаточных пазух чаще обнаруживаются метастазы почечно-клеточного и гепатоцеллюлярного рака [14]. По распространенности и степени поражения структур метастазы свода и основания черепа условно делятся на 3 категории: 1. Отграниченный метастаз — опухоль локализована в пределах одной кости (18,6 %).

2. Диффузный метастаз — распространяется за пределы одной кости (26,8 %).

3. Инвазивный метастаз — опухоль выходит за пределы костей и прорастает прилегающие ткани (40 %) [14]. Клиническая картина при метастазах основания черепа определяется локализацией, размерами и вовлечением в патологический процесс структур основания черепа. Четкой корреляции между клинической картиной и характером опухоли не прослеживается. Метастазы основания черепа по мере их роста вызывают локальную боль, паралич краниальных нервов или общемозговую симптоматику. Возникновение краниофациальной боли у больных раком, как правило, является признаком метастазирования в основание черепа [1, 7, 13]. Ограниченные инвазивные метастазы вызывают локальную боль, при диффузных инвазивных метастазах превалирует общемозговая симптоматика — головная боль, тошнота и рвота [13, 14]. Метастазы основания черепа проявляются преимущественно поражением краниальных нервов. Описаны 5 основных клинических синдромов: орбитальный (7 %), параселлярный (16 %), средней черепной ямки (35 %), яремного отверстия (16 %), синдром затылочного мыщелка (21 %) [9]. В 33 % случаев не отмечается специфической неврологической картины. При метастазах основания черепа клиническая картина варьирует от дисфункции одного нерва до поражения всех краниальных нервов с одной стороны. В последнем случае hemibasis syndrome характеризуется прогрессивным ипсилатеральным поражением 7 последних краниальных нервов без признаков поражения проводящих путей и без повышения внутричерепного давления [7, 9, 13, 14]. Орбитальный синдром — частота данного синдрома колеблется, по литературным данным, от 7 до 20 % [9, 13, 14]. Он редко встречается изолированно, однако имеются сообщения о довольно больших сериях (28 37

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

случаев) изолированных орбитальных метастазов в глаз и в орбиту [13]. Орбитальные метастазы чаще остальных встречаются при карциноме простаты (56 %) и при РМЖ (15 %). Для орбитального синдрома характерны тупые боли в супраорбитальной области над пораженным глазом, связанные с диплопией и другими нарушениями бинокулярного зрения. В некоторых случаях наблюдаются экзофтальм и глазодвигательные нарушения с изменением чувствительности в зоне иннервации первой ветви тройничного нерва. Опухоль может быть доступна для пальпации в орбите. Некоторые авторы описывают периорбитальный отек и снижение зрения вследствие поражения зрительного нерва [4, 13]. Параселлярный синдром (метастазы в кавернозный синус) отмечается 16–35 % случаев [9, 14]. Сами метастазы данной локализации редки и составляют 7–16 % метастазов основания черепа [13]. Как правило, параселлярные метастазы сочетаются с селлярными, что значительно повышает их общую частоту до 29 % [13]. Параселлярный синдром проявляется глазодвигательными нарушениями и поражением одного или нескольких ветвей тройничного нерва. Cиндром характеризуется унилатеральной супраорбитальной фронтальной болью или параличом глазодвигательных нервов без экзофтальма [9]. Зрительные нарушения редки и встречаются в поздних стадиях заболевания. Комбинация синдрома кавернозного синуса с ранней потерей зрения является частой манифестацией системной лимфомы, отличающейся высокой тропностью к кавернозному синусу [14]. Иногда отмечаются жалобы на парестезии и боль в лице в зоне иннервации пораженной ветви тройничного нерва. При неврологическом осмотре выявляется офтальмоплегия, онемение в лице, нечасто — периорбитальный отек [9, 13, 14]. Описаны редкие случаи билатеральной офтальмоплегии [7]. Синдром средней черепной ямки (синдром гассерова узла) встречается в 6–35 % случаях [9, 13, 14]. Синдром характеризуется парестезиями, онемением и болью в лице, которая имеет характер прострела, напоминая тригеминальную невралгию. Головная боль в отличие от параселлярного синдрома встречается редко. Выявляется нарушение чувствительности в зоне иннервации 2-й и 3-й ветвей тройничного нерва, реже — в области иннервации первой ветви. Вовлечение в процесс двигательной ветви V нерва проявляется гомолатеральной слабостью жевательных мышц. У некоторых пациентов отмечается сочетанный парез отводящего нерва [13]. Синдром яремного отверстия встречается в 3,5–21 % случаев и характеризуется хриплостью голоса; дисфагией; односторонней тупой или острой болью в области затылка, за ухом, распространяющейся иногда до лобной области [9, 13, 14]. При неврологическом осмотре выявляется паралич IX–XI нервов, поражение неба, голосовых связок, кивательной и верхней части трапециевидной мышцы, иногда — с синдромом Горнера. При компрессии яремной вены или поперечного синуса отмечается 38

Обзорные статьи

языкоглоточная невралгия и синдром отека диска зрительного нерва. Некоторые авторы описывают синдром Collet–Sicard, при котором поражаются последние 4 черепных нерва. При подобной локализации опухоли описывается также синдром Villaret (поражение последних 4 нервов с ипсилатеральным синдромом Горнера) и синдром Vernet (поражение IX, X, XI нервов) [1, 7, 9]. Синдром затылочного мыщелка наблюдается в 10– 21 % случаев метастазов основания черепа [9, 13, 14]. Данный синдром характеризуется постоянной острой болью в унилатеральной затылочной области черепа и параличом XII нерва. Боль острая, постоянная, односторонняя, усиливается и иррадиирует в лобную область при сгибании шеи или при повороте головы в противоположную сторону. Отмечается тугоподвижность в шее. Почти у всех пациентов наблюдается дизартрия и дисфагия вследствие затруднения движений языка. Паралич подъязычного нерва может быть изолированным, на стороне патологического образования язык слабый, атрофичный [11, 13]. Редко описывают двустороннее поражение подъязычного нерва [15]. Метастазы основания черепа способны вызывать и другие, более редкие синдромы [13, 14]. Селлярный синдром — РПЖ, РМЖ, РЛ и рак мочевого пузыря часто метастазируют в гипофиз, особенно на стадии диссеминации рака. Метастазы в гипофиз выявляются на вскрытии в 3,6–26,6 % случаев различных раков, но в большинстве случаев они не имеют клинических проявлений при жизни, так как для клинического проявления гипопитуитаризма необходима почти полная деструкция аденогипофиза [7, 13]. С другой стороны, метастатическое поражение нейрогипофиза или воронки гипофиза часто провоцирует несахарное мочеизнурение [13]. Латеральное распространение опухоли вызывает поражения нервов в кавернозном синусе, из-за чего некоторые авторы объединяют селлярный и параселлярный синдромы [13]. Синдром онемевшего подбородка характеризуется онемением в области подбородка и нижней губы на стороне поражения, что объясняется вовлечением в опухолевый процесс нижнечелюстного нерва при костном метастазе в нижнюю челюсть или лептоменингеальным поражением. Данный синдром встречается примерно в 14 % случаев при метастазе в проксимальный корешок V нерва на основании черепа [5, 13]. Метастазы в нос и околоносовые пазухи крайне редки и проявляются периорбитальным отеком, периодическими носовыми кровотечениями, затруднением носового дыхания. Чаще остальных в данную область метастазирует почечно-клеточный и гепатоцеллюлярный рак [7, 13]. Диагностика метастатических опухолей основания черепа базируется на особенностях строения основания черепа и характера метастазов. Метастатическое поражение костей ведет к деструкции костных структур, замещению нормального костного мозга опухолевой

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

тканью, поэтому наиболее информативными при данной патологии являются рентгенологические и радионуклидные методы нейровизуализации, способные выявить костную деструкцию, изменение характера сигнала, а также патологические ткани на основе разницы интенсивности кровотока и накопления контрастных и радионуклидных веществ [8, 10]. Высокой информативностью при деструктивных поражениях свода черепа обладает планарная рентгенография, но при диагностике образований основания черепа ввиду сложности структур основания и сложности укладки ее информативность низка [1, 12]. Метастазы РПЖ и РЛ могут вызвать как литическое, так и остеобластическое поражение; большинство остальных опухолей, как правило, имеют литический характер [7, 14]. Компьютерно-томографическое сканирование в костном окне применяется для выявления как литических, так и остеобластических поражений [7, 13]. Компьютерная томография (КТ) с 3D-реконструкцией позволяет выявить детали мягких тканей и костей с высокой точностью мелких структур вплоть до отверстий черепных нервов [7]. КТ-ангиография применяется для исследования сосудистых структур и их соотношения с объемными образованиями, а КТ-перфузия — для того чтобы дифференцировать злокачественные и доброкачественные опухоли и оценить радикальность хирургического вмешательства [19]. Несмотря на все перечисленные достоинства, КТ не показывает четко границы и степень инвазии костного метастаза в твердую мозговую оболочку, размеры и характер мягкотканного компонента опухоли, а также не обеспечивает достаточного пространственного разрешения [14]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) с внутривенным контрастированием — высокоинформативный метод для изучения мягкотканных структур [12, 14]. Преимуществом МРТ-последовательностей является возможность выявления структур лабиринта, черепных нервов, периневрального распространения опухоли, инвазии кавернозного синуса. МР-ангиография и МР-венография позволяют выявить сосудистые патологии. Периневральное распространение опухоли можно исследовать с помощью magnetization-prepared rapid gradient echo (МР-RAGE). МР-RAGE и Т1-взвешенные исследования с подавлением жира применяются для выявления дуральных инвазий при метастатических опухолях. МР-RAGE позволяет визуализировать утончения твердой мозговой облолочки или повышение интенсивности сигнала от нее вследствие опухолевого поражения при отсутствии явного мякотканного компонента. МР-данные при метастатических опухолях варьируют от низко- до изоинтенсивных сигналов в T1-взвешенных изображениях и от высоко- до изоинтенсивных сигналов в T2-взвешенных изображениях. После внутривенного введения гадолиния базальные метастазы усиливаются в разной степени: при многих

Обзорные статьи

поражениях отмечается почти гомогенное накопление в опухоли, в некоторых случаях контрастное вещество кольцевидно накапливается только по краю опухоли. Клетки рака метастазируют преимущественно в костный мозг, к структурным изменениям которого очень чувствительна МРТ. В норме жировая ткань в диплоитическом слое и в костном мозге распределена равномерно, при метастатическом поражении нарушается равномерность распределения жировой клетчатки, появляются фокусы, интенсивно накапливающие контрастное вещество. Поэтому МРТ в Т1- и Т2-взвешенных последовательностях до и после внутривенного введения гадолиния является лучшим способом определения метастазов основания черепа. Особенно информативно жироподавление в комбинации с внутривенным контрастированием. Основной находкой при МРТ метастазов основания черепа является визуализация замещения обычной гиперинтенсивной жировой ткани диплоитического слоя на гипоинтенсивную метастатическую ткань в T1изображениях с вариабельной картиной в T2-взвешенных изображениях. Т1-взвешенные последовательности с подавлением жира показывают неравномерное повышение сигнала после инфузии гадолиния [7, 8, 12, 13, 14]. Радионуклидные исследования — их диагностическая ценность обусловлена высокой метаболической активностью метастатических опухолей [10]. Чувствительность радионуклидного сканирования с применением радиофармпрепаратов 99mTc-tetrofosmin, 99mTc-HMDP, 201 Thallium при метастазах основания черепа достигает 30–50 % при отрицательных результатах рентгенологических методов исследований [10, 14]. Ложноположительные результаты при радионуклидном исследовании объясняются повышенной активностью ассоциированных с синуситами, мастоидитами, темпоромандибулярными артрозами [13].

SPECT (single-photon emission computed tomography) — сочетает 2 исследования — сцинтиграфию с радиофармпрепаратами и КТ. Метод информативен для диагностики депозитов основания черепа, особенно когда наблюдаются фокусы патологического накопления 99mTc-HMDP в основании черепа, что подтверждается клиническими находками. Чувствительность данного исследования достигает 96 % [7, 10]. Радионуклидные исследования применяются как для диагностики опухолей основания черепа, так и для оценки ответа на терапию или выявления рецидива опухоли. Наряду с КТ-перфузией, PET (positron emission tomography) и SPECT обладают высокой информативностью после стереотаксической радиохирургии в плане дифференциации рецидива или продолженного роста метастаза от лучевого некроза. Информативность данных исследований выше по сравнению с КТ и МРТ [16, 19]. Исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) применяется для исключения карциноматоза оболочек. У больных с множественной краниальной 39

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

нейропатией, у которых КТ- и МРТ-данные неубедительны и нормальная ЦСЖ, метастазы основания черепа диагностируются с наибольшей вероятностью [7]. Важнейшими методами диагностики, во многом определяющими тактику лечения, являются иммуногистохимическое исследование и генетический анализ. Морфологический и иммуногистохимический методы диагностики особенно ценны тем, что в 28 % случаев метастазы основания черепа являются первыми проявлениями онкологического процесса и в 20 % случаев при онкологическом анамнезе в основании черепа выявляется первичная опухоль [13]. На первом этапе при проведении иммуногистохимического исследования определяется гистогенез опухоли — первичная (например глиобластома) или метастатическая карцинома, меланома, саркома, лимфома. Для этого используется всего 4 маркера-антитела: панцитокератин (карцинома), белок S-100 (меланома), виментин (саркома), общий лейкоцитарный антиген (лимфома). Намного чаще остальных в головном мозге и основании черепа обнаруживаются метастазы эпителиальных опухолей — рака. В случае подтверждения диагноза «метастаз рака» необходимо определить первичную локализацию процесса — 2-й этап. Диагности-

Обзорные статьи

ка в этом случае основана на экспрессии комбинации высоко- и низкомолекулярных цитокератинов (цитокератины 7 и 20) в различных органах и тканях. Определившись, к какой группе относится опухоль, на 3-м этапе используют «уточняющие» органоспецифичные антитела (TTF-1 — для щитовидной железы и легкого, GCDFP-15 — для молочной железы, MUC2 и 5AC — для разных органов желудочно-кишечного тракта, PSA (prostate-specific antigen) — для предстательной железы и т. д.) [7, 13]. Метастазы основания черепа — редкая и сложная патология, встречающаяся в поздних стадиях онкологического заболевания и проявляющаяся полиморфной клинической картиной. Несмотря на наличие большого арсенала диагностических методов в настоящее время вероятность диагностических ошибок на предоперационном этапе достигает 48 % (в 28 % случаев отсутствует онкологический анамнез, в 20 % случаев при наличии системного онкологического процесса в основании черепа выявляется первичная опухоль). Окончательная диагностика и полноценное комбинированное лечение возможно только после гистологической верификации данных образований на основе патоморфологических и иммуногистохимических исследований.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Арутюнов А.И. О злокачественных опухолях основания черепа. Вопросы нейрохирургии 1939;2:19–35.

2. Ильялов С.Р., Голанов А.В., Пронин И.Н. и др. Применение стереотаксической радиохирургии на аппарате «Гамма-нож» в лечении внутримозговых метастазов злокачественных экстракраниальных опухолей. Вопросы нейрохирургии 2010;1:35–43.

3. Таняшин С.В., Сдвижков А.М., Махмудов У.Б., Солдатов И.В., Шиманский В.Н. Злокачественные опухоли, поражающие основание черепа: методы лечения и результаты. Вопросы нейрохирургии 2006;2:11–7.

4. Черекаев В.А. Хирургия опухолей основания черепа, распространяющихся в глазницу и околоносовые пазухи. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1995.

5. Bamias A., Kastritis E., Bamia C., Moulopoulos L.A., Melakopoulos I., Bozas G., Koutsoukou V., Gika D., Anagnostopoulos A., Papadimitriou C., Terpos E., Dimopoulos M.A. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005;23:8580–7.

6. Capobianco D.J., Brazis P.W., Rubino F.A., Dalton J.N. Occipital condyle syndrome.

Headache 2002;42:142–6.

7. De Monte F., Hanbali F., Ballo M.T. Skull base metastasis. In: Berger M.S., Prados M.D.

40

(eds.) Text book of neuro-oncology. Elsevier, Philadelphia, 2005; p. 466–75.

8. Fujimoto R., Higashi T., Nakamoto Y., Hara T., Lyshchik A., Ishizu K., Kawashima H., Kawase S., Fujita T., Saga T., Togashi K. Diagnostic accuracy of bone metastases detection in cancer patients: comparison between bone scintigraphy and whole-body FDG-PET. Ann Nucl Med 2006;20:399–408.

9. Greenberg H.S., Deck M.D., Vikram B. Metastasis to the base of the skull: clinical findings in 43 patients. Neurology 1981;31:530–53.

10. Haubold-Reuter B.G., Duewell S., Schilcher B.R., Marincek B., von Schulthess G.K. The value of bone scintigraphy, bone marrowscintigraphy and fast spin-echo magnetic resonance imaging in staging of patients with malignant solid tumours: a prospective study. Eur J Nucl Med 1993;20:1063–9.

11. Iguchi H. Molecular mechanism and potential targets for bone metastasis. GanTo Kagaku Ryoho 2007;34:1–10.

12. Kimura F., Kim K.S., Friedman H., Russell E.J., Breit R. MR imaging of the normal and abnormal clivus. Am J Neuroradiol 1990;11:1015–21.

13. Laigle-Donadey F., Taillibert S., Martin-Duverneuil N., Hildebrand J., Delattre J.Y. Skull-base metastases.

J Neurooncol 2005;75:63–9.

14. Mitsuya K., NakasuY., Horiguchi S., Harada H., Nishimura T., Yuen S., Asakura K., Endo M. Metastatic skull tumors: MRI features and a new conventional classification.

J Neurooncol 2010;26;31–8.

15. Moeller J.J., Shivakumar S., Davis M., Maxner C.E. Occipital condyle syndrome as the first sign of metastatic cancer. Can J Neurol Sci 2007;34:456–9.

16. Michael C.B., Gokaslan Z.L., DeMonte F., McCutcheon I.E., Sawaya R., Lang F.F. Surgical resection of calvarial metastases overlyingdural sinuses. Neurosurgery 2001;48:745–54.

17. Nayak L., Abrey L.E., Iwamoto F.M. Intracranial dural metastases. Cancer 2009;115:1947–53.

18. Rosen L.S., Gordon D., Tchekmedyian N.S., Yanagihara R., Hirsh V., Krzakowski M., Pawlicki M., De Souza P., Zheng M., Urbanowitz G., Reitsma D., Seaman J. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients withnonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind, placebocontrolled trial. Cancer 2004;100:2613–21.

19. Vikram B., Chu F.C. Radiation therapy for metastases to the base of the skull. Radiology 1979;130:465–8.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Обзорные статьи

Cовременные возможности лечения хордом шейного отдела позвоночника: обзор литературы и собственное клиничеcкое наблюдение Э.Р. Мусаев, Л.Г. Жукова РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Эльмар Расимович Мусаев mer71@mail.ru Хордома – редкая разновидность первичных опухолей костей, с одной стороны характеризующаяся медленным ростом и низкой пролиферативной активностью, с другой – крайне высоким потенциалом местного рецидивирования, что и определяет трудности адекватного контроля над болезнью при использовании только хирургического варианта лечения и стандартных вариантов химио- и лучевой терапии. В настоящее время уже определен ряд возможных путей активации опухолевой прогрессии при хордомах, однако достигнутые результаты не могут быть признаны удовлетворительными. Ключевые слова: хордома, шейный отдел позвоночника, хирургическое и лучевое лечение, таргетная терапия

Current possibilities of treatment for chordomas of the cervical spine: a review of literature and the authors’ clinical observation E.R. Musayev, L.G. Zhukova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Chordoma is a rare type of primary bone tumors, which is characterized by slow growth and low proliferative activity, on the one hand, and a very high potential for local recurrence, on the other hand, which determines difficulties in adequately controlling the disease when only surgical treatment and standard chemo- and radiotherapy options are used. A number of possible ways of activating tumor progression in chordomas have been now defined; however, the achieved results cannot be recognized satisfactory.

Key words: chordoma, cervical spine, surgical and radiation treatment, targeted therapy

Введение Хордома – редкая, медленно растущая опухоль, которая характеризуется высоким потенциалом местного рецидивирования [1, 9, 29]. Хордома составляет от 1 до 4 % всех первичных опухолей костей [4, 6, 10, 17, 19, 28]. В основном хордома поражает крестец (до 50 % случаев) и атланто-окципитальный отдел позвоночника – до 35 % случаев [4, 17, 28, 38], лишь около 10 % случаев хордом локализуется в шейном отделе позвоночника [6, 28]. Метастазы при хордомах встречаются редко, преимущественно в легкие, печень и мягкие ткани [13]. Наиболее часто прогрессия болезни выражается в местном рецидивировании, в основном из-за осложнений, обусловленных местным распространением опухоли, и такие больные погибают. Исключая миелому, хордома – наиболее часто встречающаяся первичная злокачественная опухоль позвоночника, чаще поражающая пожилых людей [7]. Встречаются также (около 5 %) агрессивные высокозлокачественные дедифференцированные хордомы [26]. Bergh et al. [5] показали, что присутствие микроскопических некрозов опухоли и/или высокая пролиферативная активность (> 5 % клеток

позитивны по Ki-67) являются плохим прогностическим фактором. Другие морфологические симптомы (митотическая активность, плеоморфизм, ячеистость и т. д.) не влияли на прогноз заболевания. Шейные хордомы, которые чаще встречаются у более молодых пациентов, представляют значительные сложности для лечения. В момент обращения в специализированные учреждения у большинства больных опухоли уже распространяются в паравертебральные массы, эпидуральное пространство, зачастую поражая 1 или 2 позвоночные артерии. Кроме того, эти пациенты чаще, чем при сакральной локализации, подвергаются паллиативным оперативным вмешательствам или лучевой терапии (ЛТ) не в специализированных учреждениях. Использование базовых онкологических принципов хирургии опухолей длинных трубчатых костей ограничено при опухолях аксиального скелета в связи с анатомическими особенностями. Boriani et al. [7] опубликовали данные, что при радикальном удалении хордом достигается значительно лучший локальный контроль, чем при удалении опухоли кускованием или использовании ЛТ. Однако если при опухолях 41

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

крестца, поясничного отдела позвоночника радикальное удаление опухоли возможно, то при локализации в шейном отделе позвоночника добиться удаления опухоли en bloc очень сложно; этому способствуют анатомические особенности шейного отдела позвоночника, близость позвоночной артерии, функциональная значимость шейных корешков [14, 19]. Многие авторы сообщают об успешных en bloc резекциях опухолей грудного и поясничного отделов позвоночника [4, 8, 9, 23]. Эти же авторы отмечают сложности моноблочного удаления хордом шейного отдела позвоночника; это бывает возможно, когда опухоль локализуется только в теле позвонка, что встречается крайне редко. Есть отдельные работы об успешных случаях en bloc резекций шейных хордом, при этом перевязываются позвоночная артерия с одной стороны и вовлеченные корешки [19, 31]. Однако часто в таких ситуациях после удаления основного массива опухоли приходится «добирать» опухоль. Кроме того, даже агрессивная радикальная хирургия при хордомах не всегда гарантирует микроскопически «чистый» край резекции [19] и характеризуется большим количеством осложнений. Поэтому Barrenechea et al. [3] считают при шейных хордомах адекватным объемом тотальное удаление опухоли с последующей адъювантной ЛТ. Того же мнения об оптимальном подходе при лечении шейных хордом – полное удаление опухоли кускованием с последующей ЛТ – придерживаются многие другие авторы [4, 6, 10, 27, 38]. При удалении шейных хордом в основном описаны комбинированный задний и латеральный/трансмандибулярный доступ. Повреждение позвоночной артерии с одной стороны при резекциях опухолей шейного отдела позвоночника описано многими авторами [39]. Не выявлено каких-либо серьезных осложнений, тем не менее риск неврологических нарушений достаточно значителен из-за важности и вариабельности радикуло-медуллярных ветвей. Используют магнитнорезонансную (МР) ангиографию для определения скорости кровотока в противоположной позвоночной артерии, интраоперационный тест с пережатием позвоночной артерии и нейрофизиологическим мониторингом, однако лучше всего на предоперационном этапе выполнить ангиографию с баллонной окклюзией артерии и определением скорости мозгового кровообращения [20, 39]. Кроме того, резекция шейного отдела позвоночника сопровождается сложной реконструкцией. Многоуровневая стабилизация ассоциируется с большим количеством осложнений [22]. Решение о выполнении окципито-шейного спондилодеза как стандарт спорно [25], поскольку в дальнейшем ограничивается двигательная активность пациента. Однако нестабильность, вызванная моногоуровневой спондилэктомией на шейном уровне, достаточно выражена. Расширенная хирургия при шейных хордомах приводит к большому количеству общих осложнений: длительная послеопера42

Обзорные статьи

ционная искусственная вентиляция легких, нарушение функции глотания, парез диафрагмального нерва, ликворея и т. д. Технически эти оперативные вмешательства сложны, и риск развития осложнений высок, тем не менее тщательное предоперационное планирование и мультидисциплинарный подход позволяют выполнять операции и уменьшать количество осложнений. Хордомы относятся к радиорезистентным опухолям, и для получения адекватного противоопухолевого эффекта при дистанционной ЛТ требуется подведение суммарной очаговой дозы не менее 60 Гр. К сожалению, подведение такой дозы сопряжено с высоким риском повреждения окружающих тканей, а в случае шейной локализации – спинного и головного мозга [2, 15, 16, 21, 30, 32]. Стандартная же ЛТ энергией фотонов в дозе 50–55 Гр не обеспечивает адекватного локального контроля болезни. В последнее время широкое распространение в лечении хордом получила протонная ЛТ. Этот метод позволил достичь 46 % локального контроля в течение 5 лет [24]. Высокие дозы ЛТ позволяют улучшить течение заболевания. Появляются другие виды ЛТ (IMRT, CyberKnife), которые также с успехом применяются при хордомах. Yamada et al. [37] сообщили об использовании IMRT при первичных опухолях позвоночника. Срок наблюдения составил 15 мес, а локальный контроль — 86 %. Низкий пролиферативный потенциал, характерный для хордом, обуславливает крайне низкую эффективность химиотерапии (ХТ) (< 5 %). В литературе приводятся лишь единичные случаи успешного применения винкаалкалоидов и алкилирующих агентов. По результатам одного из очень немногих проспективных исследований II фазы, при применении ингибитора топоизомеразы I (9-нитро-камптотецина, 9-NC) объективный эффект был достигнут только у 1 из 15 включенных пациентов, 3 мес без прогрессирования пережили 47 %, а 6 мес – только 33 % включенных больных [18]. Успехи в понимании ряда ключевых механизмов, регулирующих пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток, позволили установить, что одним из, возможно, ведущих путей активации опухолевой прогрессии при хордомах является PDGFRβ-путь. Подтверждение этого предположения было получено в пилотном исследовании Casali et al., которые [10, 11] показали, что применение иматиниба у 6 больных с неоперабельными хордомами (с подтвержденной высокой экспрессией рецепторов фактора роста выделяемого тромбоцитами β (PDGFRβ) и их фосфорилированных форм) позволило добиться уменьшения плотности опухолевых очагов и интенсивности накопления в них контрастного вещества (по данным компьютерной томографии (КТ) и МР-томографии). Известно, что большинство таргетных препаратов, в том числе и иматиниб, не обладают способностью

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

убивать или выраженно повреждать опухолевые клетки (цитотоксическое воздействие), а лишь оказывают ингибирующее воздействие на пролиферацию и/или стимулируют дифференцировку опухолевых клеток за счет выключения механизмов, отвечающих за формирование злокачественного фенотипа (цитостатическое воздействие). В связи с этим основным эффектом при их использовании является не излечение, а длительное сдерживание опухолевого роста или, в лучшем случае, уменьшение опухолевой массы. Это никоим образом не умаляет их потенциальной значимости, так как перевод злокачественной опухоли в состояние хронического заболевания, текущего годами, является не менее привлекательной целью, чем достижение полного излечения. Эффективность иматиниба была подтверждена результатами многоцентрового исследования II фазы, включившего 55 больных с неоперабельными хордомами. Стабилизация болезни (до 6 мес и более) была достигнута у 84 % (37 из 44) оцененных больных, а контроль над болезнью (объективный ответ + стабилизация более 6 мес) – у 73 % больных. У 25 из 39 (64 %) больных, имевших на момент начала терапии значимые симптомы болезни, было отмечено субъективное улучшение состояния. Медиана времени до прогрессирования составила 32 нед, причем однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 38 %, а 1,5-годичная – 16 % [33]. В случае прогрессирования болезни на фоне применения иматиниба терапевтические возможности еще более ограниченны. Имеются крайне немногочисленные наблюдения о возможности восстановления чувствительности к иматинибу при добавлении низких доз цисплатина [12]. Попытка блокады других сигнальных путей, например EGFR-пути (использование гефитиниба, эрлотиниба и цетуксимаба), оказались не очень успешными [36]. Наиболее многообещающими в случае прогрессии болезни на фоне терапии иматинибом выглядят результаты применения m-TOR ингибитора сиролимуса. По данным S. Stacchiotti et al., добавление сиролимуса в дозе 2 мг в сутки к иматинибу по 400 мг в сутки у 7 из 10 включенных больных с подтвержденной активацией m-TOR позволило добиться объективного эффекта (по критериям Choi), причем средняя продолжительность терапии составила 9 мес [34]. В качестве клинического примера эффективного применения иматиниба при неоперабельном рецидиве шейной хордомы мы приводим описание истории болезни молодой пациентки С. 22 лет (см. рис. 1, 2). В 2006 г. у больной появились боли в руках, шаткость походки, выраженность которых нарастала. В январе 2008 г. при КТ и МРТ шейного отдела позвоночника выявлена экстрамедуллярная опухоль с вентральной компрессией спинного мозга и развивающейся кифотической деформацией на уровне С2–С5 позвонков.

Обзорные статьи

При неврологическом осмотре: верхний вялый парапарез, движения пальцев кистей рук отсутствуют. Болевая гипостезия с уровня С7 по проводниковому типу. Спастическая параплегия нижних конечностей, больше справа.

01.02.08 развился дислокационный синдром с явлениями стволовой атаксии.

04.02.08 по месту жительства была выполнена гемиламинэктомия на уровне С2–С5 позвонков и субтотальное удаление опухоли. По результатам гистологического исследования определена хордома. При иммуногистохимическом исследовании: С-kit «3+» в 98 % клеток, VEGF «3+» в 95 % клеток, Ki 67 – отрицательный (0). В послеоперационном периоде отмечалось восстановление неврологического дефицита в правых конечностях, но сохранялся сниженный объем движений в правом плечевом суставе и правой кисти. При контрольном обследовании 28.11.08 (через 9 мес) выявлен рецидив заболевания: увеличение интрадурального компонента опухоли, сдавливающего спинной мозг. МРТ шейного отдела позвоночника: на уровне С2–С5 преимущественно экстрадурально, паравертебрально справа, сохраняется многокамерное жидкостное образование 62 × 22 мм, распространяющееся кпереди паравертебрально, частично на уровне С3–С4 обрастая правую вертебральную артерию, без выраженной ее компрессии. Правая вертебральная артерия с наличием изгиба на уровне С3 позвонка. Спинной мозг однородной структуры, убедительных данных за наличие очаговых изменений не выявлено, структура спинного мозга без динамики. При неврологическом осмотре: правосторонний гемипарез, болевой синдром с уровня C2. Ввиду многоуровневого характера рецидивной опухоли выполнение радикального хирургического вмешательства было признано невозможным. С января 2009 г. начата терапия гливеком. На фоне проводимой терапии уже через 3 мес было отмечено субъективное улучшение состояния (перестали беспокоить боли в шейном отделе позвоночника, уменьшился неврологический дефицит). При контрольной МРТ – стабилизация болезни. В марте 2010 г. (через 14 мес терапии) зафиксирован и объективный ответ в виде уменьшения размеров многокамерного жидкостного образования на уровне С2–С5 с 62 × 22 до 55 × 20 мм (по данным МРТ). В октябре 2010 г. полностью регрессировали явления гемипареза. При контрольном осмотре в мае 2011 г. (28 мес терапии) пациентка никаких жалоб не предъявляет, ведет активный образ жизни. Терапию иматинибом переносит без побочных явлений. По данным контрольной МРТ – сохраняется достигнутый эффект. Размеры и структура рецидивной опухоли на уровне С2–С5 без динамики. Признаков компрессии спинного мозга на уровне поражения нет.

43

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Обзорные статьи

Рис. 1. МРТ до лечения

Рис. 2. МРТ после лечения

Заключение Оптимальное лечение шейных хордом – агрессивное хирургическое, тем не менее радикальные резекции возможны не всегда, и местные рецидивы хордом остаются большой проблемой. Крайне низкая эффективность ХТ и исходная радиорезистентность

опухоли определяют необходимость активного изучения механизмов развития резистентности к иматинибу и поиск возможных путей ее преодоления, а также дальнейший поиск мишеней, блокада которых позволит контролировать прогрессию хордом.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Arnautovic K.I., Al-Mefty O. Surgical seeding of chordomas. J Neurosurg 2001;95:798–803.

2. Austin-Seymour M., Munzenrider J., Goitein M. et al. Fractionated proton radiation therapy of chordoma and lowgrade chondrosarcoma of the base of the skull. J Neurosurg 1989;70:13–7.

3. Barrenechea I., Perin N., Triana A., Lesser J., Costantino P., Sen C. Surgical management of chordomas of the cervical spine. J Neurosurg Spine 2007;6:398–406.

4. Bas T., Bas P., Prieto M., Ramose V., Bas J.L., Espinosa C. A lumbar chordoma treated with a wide resection. Eur Spine J 1994;3:115–7.

5. Bergh P., Kindblom L.G., Gunterberg B. et al. Prognostic factors in chordoma of the sacrum and mobile spine: a study of 39 patients. Cancer 2000;88:2122– 34.

6. Booi G.A., van Horn J.R. Cervical chordoma. A case report. Acta Orthop Belg 1987;53:520–2.

7. Boriani S., Chevalley F., Weinstein J.N., Biagini R., Campanacci L., De Iure F. et al.

Chordoma of the spine above the sacrum.

Treatment and outcome in 21 cases. Spine 1996;21:1569–77.

8. Boriani S., Bandiera S., Biagini R., Bacchini P., Boriani L., Cappuccio M. et al.

Chordoma of the mobile spine: fifty years of experience. Spine 2006;31:493–503.

9. Bosma J.J.D., Pigott T.J.D., Pennie B.H., Jaffray D.C. En bloc removal of the lower

44

lumbar vertebral body for chordoma. Report of two cases. J Neurosurg 2001;94 (2 Suppl):284–91.

10. Carpentier A., Polivka M., Blanquet A., Lot G., George B. Suboccipital and cervical chordomas: the value of aggressive treatment at first presentation of the disease.

J Neurosurg 2002;97:1070–7.

11. Casali P.G., Messina A., Stacchiotti S., Tamborini E., Crippa F., Gronchi A. et al.

Imatinib mesylate in chordoma. Cancer 2004;101:2086–97.

12. Casali P.G., Stacchiotti S., Grosso F. et al. Adding cisplatin (CDDP) to imatinib (IM) re-establishes tumor response following secondary resistance to IM in advanced chordoma. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl): abstract 10038.

13. Chambers P.W., Schwinn C.P. Chordoma.

A clinicopathologic study of metastasis. Am J Clin Pathol 1979;72:765–76.

14. Cohen Z.R., Fourney D.R., Marco R.A., Rhines L.D., Gokaslan Z.L. Total cervical spondylectomy for primary osteogenic sarcoma. Case report and description of operative technique. J Neurosurg (Spine 2) 2002;97:386–92.

15. Cummings B.J., Hodson D.I., Bush R.S. Chordoma: the results of megavoltage radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:633– 42.

16. Debus J., Hug E.B., Liebsch N.J. et al. Brainstem tolerance to conformal radiotherapy of skull base tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39:967–75.

17. D’Haen B., De Jaegere T., Goffin J., Dom R., Demaerel P., Plets C. Chordoma of the lower cervical spine. Case report. Clin Neurol Neurosurg 1995;97:245–8.

18. Fleming G.F., Heimann P.S., Stephens J.K., Simon M.A., Ferguson M.K., Benjamin R.S. et al. Dedifferentiated chordoma. Response to aggressive chemotherapy in two cases.

Cancer 1993;72:714–8.

19. Fujita T., Kawahara N., Matsumoto T., Tomita K. Chordoma in the cervical spine managed with en bloc excision. Spine 1999;24:1848–51.

20. Graves V.B., Perl J.II, Strother C.M., Wallace R.C., Kesava P.P., Masaryk T.J. Endovascular occlusion of the carotid or vertebral artery with temporary proximal flow arrest and microcoils: clinical results.

AJNR 1997;18:1201–6.

21. Habrand I.L., Austin-Seymour M., Birnbaum S. et al. Neurovisual outcome following proton radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:1601–6.

22. Hee H.T., Majd M.E., Holt R.T., Whitecloud T.S. III, Pienkowski D. Complications of multilevel cervical corpectomies and reconstruction with titanium cages and anterior plating. J Spinal Disord Tech 2003;16:1–9.

23. Hsu K.Y., Zucherman J.F., Mortensen N., Johnston J.O., Gartland J. Follow-up evaluation of resected lumbar vertebral chordoma over 11 years: a case report. Spine 2000;25:2537–40.

24. Igaki H., Tokuuye K., Okumura T.,

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Sugahara S., Kagei K., Hata M. et al.

Clinical results of proton beam therapy for skull base chordoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:1120–6.

25. Jackson R.J., Gokaslan Z.L. Occipitocervicothoracic fixation for spinal instability in patients with neoplastic processes. J Neurosurg (Spine 1) 1999;91:81–9.

26. Mirra J.M., Della Rocca C., Nelson S.D., Mertens F. Chordoma.

In: Fletcher C.D.M., Unni K.K., Mertens F. (eds): pathiligy and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon, France: IARC Press 2002; p. 316–7.

27. Mühlbauer M., Knosp E. The lateral transfacetal retrovascular approach for an anteriorly located chordoma originating from the second cervical vertebra. Acta Neurochir (Wien) 2001;143:369–76.

28. Murali R., Rovit R.L., Benjamin M.V. Chordoma of the cervical spine.

Neurosurgery 1981;9:253–6.

29. Nina P., Franco A., Barbato R., De Gregorio A., Schisano G. Extradural low cervical chordoma. Case report. J Neurosurg

2’2011

Обзорные статьи

Sci 1999;43:305–9.

30. Pai H.H., Thornton A., Katznelson L. et al. Hypothalamic/pituitary function following high-dose conformal radiotherapy to the base of skull: demonstration of a dose-effect relationship using dose-volume histogram analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49:1079–92.

31. Rhines L.D., Fourney D.R., Siadati A., Suk I., Gokaslan Z.L. En bloc resection of multilevel cervical chordoma with C-2 involvement. Case report and description of operative technique. J Neurosurg Spine 2005;2:199–205.

32. Slater J.D., Austin-Seymour M., Munzenrider J. et al. Endocrine function following high dose proton therapy for tumors of the upper clivus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:607–11.

33. Stacchiotti S., Ferrari S., Ferraresi V. et al. Imatinib mesylate in advanced chordoma: а multicenter phase II study. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl): abstract 10003.

34. Stacchiotti S. Response to imatinib plus sirolimus in advanced chordoma. Annals of Oncology 2009;20:1886–94.

35. Vieweg U., Meyer B., Schramm J. Tumour surgery of the upper cervical spine – a retrospective study of 13 cases.

Acta Neurochir (Wien) 2001;143:217–25.

36. Weinberger P.M., Yu Z., Kowalski D. et al. Differential expression of epidermal growth factor receptor, c-Met, and HER2/ neu in chordoma compared with 17 other malignancies. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005;131:707–11.

37. Yamada Y., Lovelock D.M., Yenice K.M., Bilsky M.H., Hunt M.A., Zatcky J. et al. Multifractionated image guided and stereotactic intensity modulated radiotherapy of paraspinal tumors: a preliminary report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:53–61.

38. Zacay G., Eyal A., Shacked I., Hadani M., Faibel M., Kronenberg J. Chordoma of the cervical spine. Ann Otol Rhinol Laryngol 2000;109:438–40.

39. Zambelli P.Y., Lechevallier J., Bracq H., Carlioz H. Osteoid osteoma or osteoblastoma of the cervical spine in relation to the vertebral artery. J Pediatr Orthop 1994;14:788–92.

45

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Клинические случаи

Эндомикрохирургическое удаление гигантской опухоли бокового желудочка и прозрачной перегородки головного мозга (клиническое наблюдение) В.Б. Карахан, А.Х. Бекяшев, Д.М. Белов Отделение нейрохирургии (онкологии) РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Владимир Александрович Алешин aloshin@mail.ru Хирургическое лечение опухолей боковых желудочков головного мозга до настоящего времени является вызовом для нейрохирургов. В статье приведено клиническое наблюдение тотального удаления гигантской внутрижелудочковой опухоли – субэпендимарной гигантоклеточной астроцитомы (SEGA), исходящей из эпендимы в области головки хвостатого ядра. Во время операции был успешно использован сопряженный микрохирургический и эндоскопический мониторинг. Функциональный результат операции – возвращение пациента к нормальному образу жизни и трудовой деятельности. Ключевые слова: внутрижелудочковая опухоль головного мозга, микронейрохирургия, нейроэндоскопия

Endomicrosurgical removal of a giant tumor of the lateral ventricle and pellucid septum (clinical observation) V.B. Karakhan, A.Kh. Bekyashev, D.M. Belov Department of Neurosurgery (Oncology), N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow To date surgical treatment for tumors of lateral ventricles of the brain is a challenge to neurosurgeons. The paper describes a clinical case of total removal of a giant intraventricular tumor that is subependymal giant-cell astrocytoma arising from the ependyma to the head of the caudatum.

Combined microsurgical and endoscopic monitoring was successfully used during surgery. The functional result is the return of a patient to normal life and work.

Key words: intraventricular tumor of the brain, microneurosurgery, neuroendoscopy

Хирургическое лечение опухолей боковых желудочков головного мозга до настоящего времени остается вызовом для нейрохирургов. Это связано не только с глубинным расположением новообразования, сдавливающего подкорковые структуры и нарушающего ликвороотток, но также с большими размерами опухоли. Действительно, опухоль растет в пределах естественных полостей с постепенным их расширением за счет расправления складок эпендимы с длительным малосимптомным или почти бессимптомным течением. При отсутствии прорастания подкорковых ядер опухоль, как правило, достигает крупных или гигантских размеров (максимальный размер > 5 см), что существенно затрудняет тотальное удаление опухоли. Кроме того, окруженность полости боковых желудочков со всех сторон массивом мозговой ткани предопределяет общность источников кровоснабжения опухоли и мозговых структур, а также неизбежность рассечения мозговой паренхимы при любой траектории оперативного доступа. Все это повышает вероятность формирования или усиления стойкого неврологического дефицита. Опухоли боковых желудочков относятся к редким формам новообразований мозга, составляющих около 46

1 % всех первичных опухолей [1, 4, 6]. При этом нейроэктодермальные опухоли чаще развиваются в передних отделах боковых желудочков. Для этих новообразований характерна связь со стенкой желудочка на ограниченном участке [1]. Однако топографические особенности опухолей данной локализации затрудняют тотальное их удаление (частота варьирует от 20 % до 2/3 случаев [1, 4, 6]). Для обеспечения многопроекционного обзора за пределами прямой видимости через операционную рану вследствие перекрытия поля зрения массивом опухолевой ткани нами в течение многих лет успешно используется сопряженный эндомикрохирургический мониторинг [2]. При опухолях боковых желудочков ключевым навигационным ориентиром служит межжелудочковое отверстие и ворсинчатое сплетение. Важный момент операции — выбор рационального доступа к желудочковой системе. Доступы подразделяются на 2 группы — через кору лобной доли (транскортикальные) и через мозолистое тело (транскаллезные) [3, 5–8]. Последний вариант может использоваться при отсутствии расширения желудочков, хотя не обеспечивает широкого операционного коридора [6].

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Приводим клиническое наблюдение тотального удаления гигантской внутрижелудочковой опухоли — субэпендимарной гигантоклеточной астроцитомы (SEGA), исходящей из эпендимы в области головки хвостатого ядра. Больная Б., 38 лет, поступила в отделение нейрохирургии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 10.11.2010 с клиническим диагнозом: обширная опухоль правого бокового желудочка. Из анамнеза известно, что с сентября 2010 г. появились эпизоды слабости, более выраженной в ногах, требующей принять горизонтальное положение, без утраты сознания. Отмечались приступы резких головных болей без четкой латерализации также без потери сознания. При магнитнорезонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлена опухоль в области правого бокового желудочка размерами 6 × 4 × 3 см с четкими, неровными контурами, неоднородной плотности, местами накапливающая контрастное вещество (рис. 1). При комплексном дообследовании других проявлений болезни не выявлено. Больная госпитализирована в нейрохирургическое отделение РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН для хирургического лечения.

22.11.2010 выполнена операция — микрохирургическое тотальное удаление обширной опухоли правого бокового желудочка и прозрачной перегородки с эндоскопическим мониторингом. Выполнен разрез коры по гребню средней лобной извилины протяженностью 35 мм (рис. 2) с сохранением лобных дренажных вен. По рассечении эпендимы выявлен край опухолевого узла белесоватого цвета. Эндоскопическая ревизия заднего контура опухоли не выявляет сосудистых коллекторов, связанных с эпендимой. Последовательная мобилизация и крупнофрагментарное удаление опухолевой массы (рис. 3) с коагуляцией эпендимарных вен, дренирующих опухоль. Освобожден передний рог правого бокового желудочка, выявлена вена прозрачной перегородки (рис. 3б), по ней идентифицировано межжелудочковое отверстие, придавленное опухолью, но не расширенное. Фенестрация прозрачной перегородки. Опухоль удалена тотально (рис. 4–6). Проведена сопоставительная эндомикровизуальная оценка а

Клинические случаи

2’2011

б

Рис. 1. МРТ головного мозга больной Б. (аксиальная проекция): а – МРТ головного мозга без контрастного усиления. Заполнение опухолевой массой передних отделов желудочка, растяжение прозрачной перегородки, крупная дренажная вена в толще паренхимы опухоли; б – МРТ головного мозга с контрастным усилением. Очаговое накопление контраста

операционного поля, определен рельеф стенок желудочка, выявлены поверхности головки хвостатого ядра с матриксом опухоли, прозрачная перегородка, участок зрительного бугра, эпендимарные вены (рис. 4б). Мозг западает, энцефалотомическое отверстие ретрагируется (рис. 5б). Вмешательство выполнено под операционным микроскопом OPMI Pentero c использованием ригидного эндоскопа Storz с диаметром трубки 4 мм. Компьютерно-томографический контроль в первые сутки после операции показывает полное удаление опухоли с отсутствием внутриполостного кровоизлияния (рис. 5а, в). Гистологическое заключение — субэпендимарная гигантоклеточная астроцитома (SEGA). Опухоль не требует адъювантной терапии. Послеоперационный период протекал хорошо. Рана зажила первичным натяжением. Неврологической симптоматики у больной нет. Выписана в удовлетворительном состоянии, продолжает работать по специальности (преподаватель). При контрольном МРТ-исследовании данных за рецидив новообразования нет (рис. 6). Обсуждение Транскортикальный доступ с широким рассечением коры премоторной зоны в условиях локального расширения бокового желудочка позволил обеспечить широкий доступ к гигантской опухоли без повреждения функционально значимых зон коры мозга. Использование сопряженного микрохирургического и эндоскопического мониторинга при удалении обширной опухолевой массы предусматривало последовательное обнаружение и коагуляцию крупных эпендимарных дренирующих вен и предотвращение внутриполостных кровоизлияний. Тотальное удаление выполнено в условиях грубой деформации контуров, рельефа стенок желудочка, изменения объема его полости, смещения анатомических ориентиров. Межжелудочковое отверстие не было расширено и недостаточно четко определялось в связи с плоской компрессией опухолевым узлом с придавливанием дана

б

Рис. 2. Выполнение транскортикального доступа: а – МРТ в сагиттальной плоскости. Проекция рассечения коры и траектории эндоскопического обзора заднего контура опухоли; б – микротопография доступа

47

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

а

Клинические случаи

2’2011

б

а

б

в Рис. 3. Этапы удаления опухоли: а – извлечение крупных фрагментов опухоли из полости желудочка; б – освобождение переднего рога правого бокового желудочка с визуализацией прозрачной перегородки

а

б

в

Прозрачная перегородка

Головка хвостатого ядра Ликвор

Рис. 4. Структура желудочковой системы после тотального удаления опухоли: а – анатомический фантом; б – вид через операционный микроскоп; в – вид через эндоскоп

Рис. 5. КТ головного мозга до (а) и на первые сутки после операции (в), вид энцефалотомии (б)

а

б

в

г

Рис. 6. МРТ головного мозга до (а, в) и после (б, г) операции в аксиальной и фронтальной проекции. Тотальное удаление опухоли. Сохранение структур прозрачной перегородки

ной зоны без врастания опухоли в отверстие. Это обеспечивало клапанный механизм блокирования ликворооттока, пароксизмальность симптоматики и отсутствие стойких неврологических выпадений. Гистология опухоли свидетельствует об отсутствии необходимости использования лучевой и химиотерапии. МРТ-контроль пока-

зывает анатомическую сохранность всех тонких структур желудочковой системы. Тотальность удаления исключает необходимость дополнительного применения шунтирующих систем. Функциональный результат — быстрый выход пациентки на прежнюю интеллектуальную работу, минуя фазу перевода на инвалидность.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Вербова Л.Н., Шамаев М.И., Малышева Т.А. Диагностика и хирургическое лечение больных с опухолями боковых желудочков и прозрачной перегородки. Украинский нейрохирургический журнал 2009;4:20–2.

2. Карахан В.Б. Роль эндоскопии в хирургии внутричерепных опухолей. Современные проблемы нейроонкологии. М., Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина, 2007, с. 37–44.

48

3. Коновалов А.Н., Маряшев С.А., Галанов А.В. и др. Результаты хирургического лечения больных с нейроцитомами головного мозга. Вопросы нейрохирургии 2006;4:5–10.

4. Шелия Р.Н. Опухоли желудочковой системы головного мозга. Л., Медицина, 1973, 263 с.

5. Аmar A., Ghosh S., Apuzzo M.L.J. Tumors of the ventricular system. Youmans Neurological Surgery 2001, 5th Edition (Ed. R. Winn).

6. Наmdy I., Kotb Ali A., Awad M. et al.

Anterior transcallosal approach for lateral ventricular tumors, Technique and outcomt.

E.J.N.S. 2007;22:71–9.

7. Richard G.E. Transcortical surgery for lateral ventricular tumors. Neurosurg Focus 2001;10:2.

8. Spencer D.D., Collins W., Sass K.J. Surgical management of lateral intraventricular tumors.

Operative neurosurgical techniques: indications, metyods and results. Schmidek H.H. and Sweet W.H. (eds). Orlando, 1988; p. 583–96.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Клинические случаи

Случай пиогенной гранулемы передней поверхности шеи, симулировавшей злокачественную опухоль (клиническое наблюдение) А.С. Аладин, С.В. Яйцев, В.Н. Королев, А.Б. Кузнецова, В.А. Семенов ГЛПУ Челябинский окружной клинический онкологический диспансер Контакты: Александр Сергеевич Аладин аladindoctorru@mail.ru В представленной работе описано редкое наблюдение хронического воспалительного процесса передней поверхности шеи после перенесенной более 20 лет назад трахеостомии. Распространенные воспалительные изменения тканей шеи симулировали злокачественную опухоль. Ключевые слова: рак головы и шеи, злокачественные опухоли шеи, пиогенная гранулема

A case of pyogenic granuloma of the anterior neck surface, simulating malignancy (clinical observation) A.S. Aladin, S.V. Yaitsev, V.N. Korolev, A.B. Kuznetsova, V.A. Semenov Chelyabinsk District Clinical Oncology Dispensary This paper describes a rare case of a chronic inflammatory process on the anterior surface of the neck after tracheostomy performed more than 20 years ago. Extensive inflammatory changes in neck tissues simulate malignancy.

Key words: cancer of the head and neck, neck malignancies, pyogenic granuloma

Анатомия и физиология органов, расположенных в области головы и шеи, являет собой уникальный компактный комплекс тканей, что определяет поражение разных органов при возникновении патологического очага. Неслучайно у пациентов со злокачественными опухолями этой локализации применяются самые современные методы диагностики и передовые способы лечения [3–6]. Доброкачественные распространенные опухоли шеи и опухолеподобная патология, симулирующие злокачественный процесс, не частые ситуации в практике онколога [1, 2]. Поэтому, на наш взгляд, описанное клиническое наблюдение представляет интерес. Пациентка К., 45 лет. Госпитализирована в IV онкологическое отделение ГЛПУ ЧОКОД с жалобами на опухолевидное образование передней поверхности шеи. Из анамнеза известно, что в 1988 г. у больной была сформирована трахеостома, показанием к которой стала кома на фоне тяжелой эклампсии и продленная искусственная вентиляция легких. В мае 2010 г. пациентка обратила внимание на появление опухолевидного образования в толще послеоперационного рубца от ранее выполненной трахеотомии. Образование прогрессивно увеличивалось в размерах. Впервые в лечебное учреждение по месту жительства больная обратилась в марте 2011 г., ей выполнили ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи и пункционно-

аспирационную биопсию (ПАБ) образования передней поверхности шеи под ультразвуковым (УЗ) контролем. Цитологической и гистологической верификации получено не было. При поступлении в IV онкологическое отделение ГЛПУ ЧОКОД обнаружены следующие локальные изменения. На передней поверхности шеи в послеоперационном рубце в проекции щитовидной железы (больше в проекции левой доли) определяется деформирующее переднюю поверхность шеи образование размерами 40 × 45 мм. При пальпации опухоль мягко-эластичная, неоднородная, подвижная, безболезненная. Учитывая локализацию опухолевидного образования шеи, дифференциальный диагноз шел в 2 направлениях — подтверждение или исключение злокачественного новообразования щитовидной железы и гортани. Алгоритм диагностики включал полный клинический осмотр органов головы и шеи, традиционное УЗИ лимфатических узлов (ЛУ) шеи, щитовидной железы (ЩЖ) и гортани, эндоскопическое исследование гортани и трахеи, УЗ эзофагогастродуоденоскопию, магнитно-резонансную томографию (МРТ) шеи. По данным УЗИ шеи, ЩЖ и гортани установлено, что в левой доле ЩЖ имеется гипоэхогенное образование размерами 18 × 12 мм повышенной эхогенности, неоднородной структуры, без четких контуров, неправильной формы. Аналогичное образование размерами 49

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Рис. 1. УЗ эзофагогастродуоденоскопия на уровне подскладочного отдела гортани и верхней трети трахеи. Стрелкой указаны измененные ЛУ IV уровня

2’2011

Рис. 2. МРТ. Аксиальный срез. Стрелкой указано образование передней поверхности шеи

16 × 9 мм располагается в левой половине перешейка ЩЖ; рядом, но уже в мягких тканях шеи расположены аналогичные образования 7 × 5 и 7 × 6 мм. При УЗИ гортани щитовидный хрящ не изменен, в передней части подскладочного отдела гортани визуализируется гипоэхогенное образование размерами 12 × 8 мм, овальной формы с нечеткими, неровными контурами, неоднородной структуры за счет гиперэхогенных включений до 1 мм в диаметре, в режиме цветного доплеровского картирования (ЦДК) образование аваскулярно. Повторно выполнена ПАБ под УЗ-контролем и пункционная биопсия опухолевидного образования под визуальным и мануальным контролем. Цитологической и гистологической верификации образования не получено. При эндоскопической ларингоскопии установлено, что в передней части подскладочного отдела гортани, распространяясь на верхнюю треть трахеи, протяженностью 15 мм визуализируется участок утолщенной инфильтрированной слизистой темно-розового цвета с очагами гиперемии, плотно-эластичной консистенции (при инструментальной пальпации), взята биопсия. Гистологическое исследование показало наличие фиброза в собственной пластинке слизистой оболочки подкладочного отдела гортани и верхней трети трахеи на фоне лимфогистиоцитарной инфильтрации, что соответствует картине хронического трахеита малой степени активности. Выполняя УЗ эзофагогастродуоденоскопию, мы обнаружили измененные ЛУ IV уровня справа и слева, размером до 41 мм (в максимальном измерении), гипои гетерогенной структуры с ровными четкими контурами (рис. 1). Найденные изменения ЛУ шеи не позволяли исключить их метастатическое поражение. По данным МРТ шеи установлена картина объемного образования левой доли ЩЖ с инвазией в перешеек, в левую грудино-подъязычную мышцу, грудино-

50

Клинические случаи

Рис. 3. МРТ. Сагиттальный срез. Стрелкой указано образование передней поверхности шеи

щитовидную мышцу, в трахею. Образование интимно прилежит к левой общей сонной артерии и левой внутренней яремной вене, шейная лимфоаденопатия с 2 сторон (рис. 2 и 3). Несмотря на проведенный комплекс исследований, установить гистотип образования передней поверхности шеи мы не смогли. Поэтому выставлены показания для выполнения операционной биопсии опухоли шеи. Операция 23.05.2011. Инцизионная биопсия опухоли шеи. Иссечен измененный послеоперационный рубец. При ревизии установлено следующее. В проекции щитовидного хряща, интимно соприкасаясь с его наружной поверхностью, расположено опухолевидное образование неправильной формы, без четких границ размерами 60 × 50 мм. Опухоль большей частью расположена в левой половине щитовидного хряща, распространяется на переднюю поверхность и верхнюю треть трахеи, вовлекая в процесс перешеек ЩЖ и прилежащую часть левой доли ЩЖ. Выполнена субтотальная биопсия опухолевидного образования шеи с удалением части перешейка и прилежащей к нему левой доли ЩЖ (вместе с образованием). Послеоперационный период протекал без осложнений. Патоморфологические изменения свидетельствовали о наличии продуктивного гранулематозного воспаления мягких тканей передней поверхности шеи без казеификации (рис. 4). Данных за злокачественное новообразование в исследуемом материале нет. Таким образом, основываясь на анамнестических данных (трахеотомия 23 года назад), результатах инструментальных исследований, морфологии, заключительный клинический диагноз — пиогенная гранулема передней поверхности шеи. Пациентка направлена в лечебное учреждение по месту жительства для проведения консервативной терапии.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Клинические случаи

Заключение Данный клинический пример показывает, что в редких случаях распространенный хронический воспалительный процесс может симулировать злокачественное новообразование. В таком случае дифференциальная диагностика возможна только на основании полного клинико-инструментального обследования и гистологического подтверждения имеющихся изменений.

Рис. 4. Морфологическая картина образования шеи пациентки К. Окраска гематоксилином и эозином, × 400. На фоне диффузного фиброза имеются многочисленные узелки из эпителиоидных клеток, гистиоцитов, лимфоцитов, ксантомных и гигантских многоядерных клеток (указаны стрелками). Узелки нечетко отграничены друг от друга, некрозов в центре не определяется

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Богатов В.В. Применение лазерного скальпеля при лечении пиогенных гранулем челюстно-лицевой области / В.В. Богатов, Л.И. Землякова. Вестник Смоленской медицинской академии 2010;2:30–2.

2. Забиров Р.А. и др. Гемангиомы подголосовой щели гортани и верхних колец

трахеи. Российская оториноларингология 2009;2:176–7.

3. Кропотов М.А. Общие принципы лечения больных первичным раком головы и шеи. Практическая онкология 2003;4(1):1–8.

4. Реконструктивные операции при опухолях головы и шеи / Под редакцией проф.

Е.Г. Матякина. М.: Вердана, 2009. 224 с.

5. Bhayani M. et al. A shifting paradigm patients with head and neck cancer: transoral robotic surgery (TORS). Oncology 2010;24(1):1010–5.

6. Gardner E. et al. Stereotactic radiosurgery for patients with cancer of the head and neck. Current Oncology Reports 2003;5(2):164–9.

Уважаемые читатели! В статье Д. Смеетс, К. Эртмер, Т. Брауншвейга «Роль вируса папилломы человека (ВПЧ) при различных локализациях плоскоклеточного рака головы и шеи», опубликованной в № 1 за 2011 г., была допущена ошибка: в составе авторов был указан М.В. Болотин, который не является соавтором, а участвовал в переводе статьи. Редакция журнала «Опухоли головы и шеи» приносит авторам и читателям свои извинения.

Dear Readers, The paper “HPV in squamous epithelial lesions of the head and neck: different affection of different tumors” by D. Smeets, K. Ertmer, T. Braunschweig, which is published in this journal in No. 1, 2011, contains a mistake in the list of authors, among whom there is M.V. Bolotin who is not a co-author, but he has participated in the translation of this paper.

The editorial staff of the journal “Opukholi Golovy i Shei” (Tumors of the Head and Neck) is making its excuse for this to the authors and readers.

51

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Мероприятия

Конференция с международным участием

29 30 сентября

2 0 1 1 г.

Мультидисциплинарный подход к лечению опухолей головы и шеи посвященная памяти члена-корреспондента АМН СССР, профессора Г.В. Фалилеева

Место проведения: Москва, Каширское шоссе, 23/2, 3-й этаж, конференц-зал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Организаторы: Oбщественная организация «Общество специалистов по опухолям головы и шеи», Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, кафедра онкологии Российской академии последипломного образования МЗ и СР России Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Вы можете бесплатно зарегистрироваться на сайте www.hnonco.ru. Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 29 августа 2011 г. С 29 августа регистрационный взнос – 2500 рублей. Прием тезисов по e-mail: tezis@hnonco.ru до 25 августа 2011 г. Требования к оформлению тезисов: не более 2 печатных страниц, шрифт Times New Roman 12, интервал 1,5. В работе конференции примут участие онкологи, нейроонкологи, хирурги, нейрохирурги, химиотерапевты, радиологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ и Европы, специализирующиеся на лечении пациентов с опухолями головы и шеи. О с н о в н ы е т е м ы к о н ф е р е н ц и и: • внеорганные опухоли головы и шеи; • опухоли основания черепа; • актуальные вопросы лучевой диагностики опухолей головы и шеи; • первичные и вторичные опухоли головного мозга; • современные подходы к лечению рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки; • рак щитовидной железы; • современные подходы к лечению рака гортани и гортаноглотки; • роль лекарственной и лучевой терапии в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи; • эндоскопические методы диагностики и лечения опухолей головы и шеи.

Организационные вопросы: Тел./факс +7 (495) 988-89-92, +7 (962) 954-01-19. E-mail: info@abvexpo.ru www.hnonco.ru, www.netoncology.ru

52

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Мероприятия

Участникам конференции будут представлены впервые изданные на русском языке

Клинические практические рекомендации по лечению опухолей головы и шеи Национальной американской онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 2011 года, а также приложение к ним в виде краткого карманного справочника. Члены Общества специалистов по опухолям головы и шеи смогут получить этот уникальный сборник объемом около 500 страниц и справочник бесплатно.

NCCN – это альянс более 20 ведущих мировых онкологических центров. В рекомендациях Сети собран опыт целой группы авторитетных экспертов разных стран мира. В сборник вошли следующие разделы: плоскоклеточный рак головы и шеи, злокачественные новообразования центральной нервной системы, рак щитовидной железы, злокачественные опухоли кожи, болевой синдром у взрослых, обусловленный раком. Рекомендации содержат только самую современную информацию, ежегодно обновляются. Общество специалистов по опухолям головы и шеи остановило свой выбор на рекомендациях NCCN, так как они наиболее полноценно отображают современные принципы диагностики и лечения патологий данной локализации. Данные рекомендации применимы в условиях отечественного здравоохранения. На протяжении последних двух 10-летий клинические рекомендации прочно вошли в практику врачей большинства развитых стран мира. Они дают алгоритмы диагностики и лечения, основанные на принципах доказательной медицины и опыте наиболее авторитетных медицинских учреждений. Надеемся, что для специалистов, стремящихся лечить пациентов согласно самым последним достижениям медицинской науки, эти издания станут незаменимыми помощниками.

По вопросам заказа Клинических рекомендаций обращайтесь по телефонам: +7 (495) 645-21-98, +7 (499) 929-96-19 или e-mail: baza@hnonco.ru

53

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Редакционная статья

Информация для авторов

При оформлении статей, направляемых в журнал «Опухоли головы и шеи», следует руководствоваться следующими правилами:

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компактдиск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

Уважаемые коллеги!

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

54

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15 либо по электронной почте на адрес редакции: info@hnonco.ru с обязательным указанием названия журнала.

Р Е Г И С Т Р А Ц И О Н Н А Я А Н К Е Т А участника мероприятий Общества специалистов по опухолям головы и шеи в 2011 г. Заполненную анкету Вы можете отправить по факсу +7 (495) 645-21-98, Почтой России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2, 9-й этаж, каб. 903 или ее отсканированный вариант на e-mail: info@hnonco.ru Зарегистрироваться на мероприятия Общества специалистов по опухолям головы и шеи Вы можете также на сайте www.hnohco.ru Мероприятие: Конференция Общества специалистов по опухолям головы и шеи «Мультидисциплинарный подход в лечении опухолей головы и шеи» в Центральном федеральном округе (29–30 сентября, г. Москва, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отчество . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Информация о работе: Учреждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Должность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Узкая специализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отделение/кафедра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зав. отделением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . Рабочий телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… . . . . . . . . Домашний телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

2’2011

Сайт Р е г и о н а л ь н о й о б щ е с т в е н н о й о р г а н и з а ц и и «Общест в о с п е ц и а л и ст о в п о о п у хо л я м г о л о в ы и ш еи» www.hnonco.ru

Сайт www.hnonco.ru адресован специалистамонкологам, химиотерапевтам, лучевым терапевтам, хирургам и другим специалистам, работающим в области лечения опухолей головы и шеи. Структура сайта состоит из нескольких разделов: Об обществе, Членство, Новости, Мероприятия, Наши издания, Контактная информация, Специалисту, Личный кабинет.

У каждого пользователя сайта есть личный кабинет, в котором можно редактировать данные своей анкеты, знакомиться с новостями в области лечения опухолей головы и шеи, электронными версиями журналов и газет, получать информацию о запланированных мероприятиях общества и подавать заявки на участие в них. Специалисты, желающие вступить в Региональную общественную организацию «Общество специалистов по опухолям головы и шеи», могут ознакомиться на сайте с информацией об обществе, правах и обязанностях членов общества, правилах вступления, скачать квитанции для оплаты вступительного и членского взносов. Также через личный кабинет на сайте можно оформить бесплатную подписку на журнал «Опухоли головы и шеи». По всем вопросам обращайтесь к сотрудникам общества через форму обратной связи в разделе Контактная информация.