Онкоурология №1 2011

ISSN 1726-9776

1 2011 Технические особенности и функциональные результаты радикальной простатэктомии Постоянная и интермиттирующая гормональная терапия у больных раком предстательной железы Внутрипузырная химиотерапия в условиях гипертермии у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

VI КОНГРЕСС

РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ состоится в Москве 5–7 октября 2011 г. в Концертном зале «Измайлово»

ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф., докт. мед. наук, засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев проф., докт. мед. наук О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран проф., докт. мед. наук И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ проф., докт. мед. наук Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ проф., докт. мед. наук А.С. Переверзев (Украина) проф., докт. мед. наук О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) проф., докт. мед. наук Е.И. Велиев (Москва) проф., докт. мед. наук А.З. Винаров (Москва) проф., докт. мед. наук Р.Х. Галеев (Казань) проф., докт. мед. наук С.П. Даренков (Москва) проф., докт. мед. наук А.В. Зырянов (Екатеринбург) проф., докт. мед. наук А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) проф., докт. мед. наук М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) проф., докт. мед. наук В.Б. Матвеев (Москва) проф., докт. мед. наук В.М. Моисеенко (С.-Петербург) проф., докт. мед. наук С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) проф., докт. мед. наук С.А. Тюляндин (Москва) проф., докт. мед. наук К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) проф., докт. мед. наук Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву www.netoncology.ru e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF Prof. B.P. Matveev, Honored Scientist of the Russian Federation

DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Corr. Member of RAMS, Prof. Yu.G. Alyaev Prof. O.B. Karyakin Corr. Member of RAMS, Prof. O.B. Loran Prof. I.G. Rusakov EXECUTIVE EDITOR Prof. B.Ya. Alekseev EDITORS FROM CIS COUNTRIES Prof. A.S. Pereverzev (Ukraine) Prof. O.G. Sukonko (Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin (Moscow) Prof. E.I. Veliev (Moscow) Prof. A.Z. Vinarov (Moscow) Prof. R.Kh. Galeev (Kazan) Prof. S.P. Darenkov (Moscow) Prof. A.V. Zyryanov (Yekaterinburg) Prof. A.D. Kaprin (Moscow) P.A. Karlov (Saint Petersburg) Prof. M.I. Kogan (Rostov-on-Don) V.O. Mager (Yekaterinburg) Prof. V.B. Matveev (Moscow) Prof. V.M. Moiseenko (Saint Petersburg) Prof. S.B. Petrov (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin (Saratov) Prof. S.A. Tjulandin (Moscow) Prof. K.M. Figurin (Moscow) Yu.N. Khrisman (Ufa) Prof. L.V. Shaplygin (Moscow)

Редактор Н.В. Черножукова Корректор Н.В. Буркалева Дизайн и верстка Е.В. Степанова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

1 ’11 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2011. №1. 1—116

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169 Отпечатано в типографии ООО «Графика»

В статьях представлена точка

Журнал зарегистрирован зрения авторов, которая может в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий не совпадать с мнением и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) редакции. ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

Тираж 3000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е

ЛЕКЦИЯ Е.А. Бурова, А.А. Буланов, А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, В.Б. Матвеев, C.А. Тюляндин Лечение несеминомных герминогенных опухолей яичка I стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки Ф.Р. Джабаров, А.Н. Шевченко, Л.Я. Розенко Роль адъювантной гамма-терапии в лечении рака почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский Применение таргетных препаратов в гетерогенной популяции больных метастатическим раком почки . . . . . . . . . . 20

Рак предстательной железы Е.А. Москаленко, С.Б. Петров, Ю.В. Толкач, А.В. Мищенко Современный подход к диагностике рака предстательной железы с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (клиническое исследование) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 В.П. Авдошин, С.А. Апрятин, С.А. Пульбере, С.А. Гордеев, А.И. Глухов Диагностическая ценность онкомаркеров TRF1 и MMP-7 в отношении различных новообразований предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 В.А. Перепечай, С.Н. Димитриади, Б.Я. Алексеев Технические особенности выполнения радикальной простатэктомии для раннего восстановления континенции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Д.Ю. Пушкарь, Л.Г. Раднаев, Е.А. Прилепская Состояние оргазмической функции после радикальной простатэктомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Э.Р. Бабаев, В.Б. Матвеев, М.И. Волкова Сравнительный анализ результатов постоянной и интермиттирующей гормонотерапии распространенного рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Б.Я. Алексеев, А.Д. Каприн, К.М. Нюшко Эффективность гормональной терапии препаратом лейпрорелин (Люкрин депо®) у больных раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Т.Н. Мусаев, Р.С. Зейналов, А.Х. Керимов, Ф.А. Гулиев, И.Н. Мусаев, А.М. Ализаде, О.В. Аджалов Эффективность золедроновой кислоты в профилактике костных метастазов у пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 В.Б. Матвеев, М.И. Волкова Роль дегареликса (Фирмагон) в лечении распространенного рака предстательной железы: можно ли улучшить качество кастрационной терапии? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 К о м м е н т а р и й гл а в н о г о р е д а к т о р а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

Рак мочевого пузыря и верхних мочевых путей И.Е. Воробцова, З.Ж. Васильева, М.И. Школьник, Д.А. Тимофеев, М.В. Одинцова, М.У. Гаппоев, А.И. Урбанский, М.И. Карелин Применение метода флуоресцентной гибридизации in situ на клетках осадка мочи для диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

С О Д Е Р Ж А Н И Е

К.А. Павленко, А.В. Кочин, Т.В. Волков Начальный опыт применения адъювантной внутрипузырной термохимиотерапии при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 Б.К. Комяков, Б.Г. Гулиев, А.И. Маковская, В.Е. Ким, Ш.Н. Идрисов Чрескожная эндоскопическая электрорезекция опухолей лоханки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

Анестезиологическое обеспечение онкоурологических операций Д.Ю. Волков, С.Б. Артифексов, А.А. Артифексова Изменения гомеостаза в раннем послеоперационном периоде после трансуретральной резекции предстательной железы и пути профилактики осложнений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

Реконструктивно-пластические операции Л.О. Петров, Б.Я. Алексеев, Д.В. Сидоров, А.В. Бутенко, Н.А. Гришин, М.В. Ложкин, А.А. Троицкий, О.А. Майновская, В.И. Чиссов Возможности реконструкции мочевыделительной системы после тотальных экзентераций малого таза у пациентов с местно-распространенными первичными и рецидивными опухолями прямой кишки . . . . . . . . . . . . . 95

ОБЗОР О.Б. Карякин Современные подходы к лечению гормонорезистентного рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ В.Б. Матвеев, Д.В. Перлин, А.Д. Панахов, А.В. Климов Ререзекция единственной левой почки, выполненная спустя 5 лет после экстракорпоральной резекции: клиническое наблюдение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

СЪЕЗДЫ И КОНФЕРЕНЦИИ М.И. Волкова Отчет о работе 8-й конференции Онкоурологической секции Европейской ассоциации урологов (ESOU) . . . . . . . 110

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 МЕРОПРИЯТИЯ РООУ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

C O N T E N T S

LECTURE E.A. Burova, A.A. Bulanov, A.A. Tryakin, M.Yu. Fedyanin, V.B. Matveev, S.A. Tjulandin Treatment for stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS Renal Cancer F.R. Dzhabarov, A.N. Shevchenko, L.Ya. Rozenko Role of adjuvant gamma-therapy in the treatment of renal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 B.Ya. Alekseev, A.S. Kalpinskiy Use of target drugs in a heterogeneous population of patients with metastatic kidney cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Prostate Cancer E.A. Moskalenko, S.B. Petrov, Yu.V. Tolkach, A.V. Mishchenko Current approaches to diagnosing prostate cancer, by applying magnetic resonance spectroscopy (a clinical study) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 V.P. Avdoshin, S.A. Apryatin, S.A. Pulbere, S.A. Gordeev, A.I. Glukhov Diagnostic value of TRF1 and MMP-7 against various prostate neoplasms. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 V.A. Perepechay, S.N. Dimitriadi, B.Ya. Alekseev Technical characteristics of radical prostatectomy for early continence recovery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 D.Yu. Pushkar, L.G. Radnaev, E.A. Prilepskaya Orgasmic function after radical prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 E.R. Babaev, V.B. Matveev, M.I. Volkova Comparative analysis of the results of continuous and intermittent hormone therapy for disseminated prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 B.Ya. Alekseev, A.D. Kaprin, K.M. Nyushko Efficiency of hormone therapy with leiprorelin (Lucrin depot速) in patients with prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 T.N. Musaev, R.S. Zeinalov, A.Kh. Kerimov, F.A. Guliev, I.N. Musaev, A.M. Alizade, O.V. Adzhalov Efficacy of zoledronic acid in the prevention of bone metastases in patients with locally advanced prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 V.B. Matveev, M.I. Volkova Role of degarelix (Firmagon) in the treatment of disseminated prostate cancer: can the quality of castration therapy be improved? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 E d i t o r - i n - C h i e f ' s C o m m e n t a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

Urinary Bladder and Upper Urinary Tract Cancer I.E. Vorobtsova, Z.Zh. Vasilyeva, M.I. Shkolnik, D.A. Timofeev, M.V. Odintsova, M.U. Gappoev, A.I. Urbanskiy, M.I. Karelin Use of fluorescence in situ hybridization assay on urine sediment cells to diagnose urinary bladder cancer and its recurrencesy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 K.A. Pavlenko, A.V. Kochin, T.V. Volkov Initial experience with adjuvant intravesical thermochemotherapy for non-muscle invasive bladder cancer . . . . . . . . . . . 79

C O N T E N T S

B.K. Komyakov, B.G. Guliev, A.I. Makovskiy, V.E. Kim, Sh.N. Idrisov Percutaneous endoscopic electroresection of renal pelvic tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

Anesthetic Maintenance During Oncourological Operations D.Yu. Volkov, S.B. Artifeksov, A.A. Artifeksova Early postoperative homeostatic changes after transurethral resection of the prostate and ways of preventing its complications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

Reconstructive and Plastic Surgery L.O. Petrov, B.Ya. Alekseev, D.V. Sidorov, A.V. Butenko, N.A. Grishin, M.V. Lozhkin, A.A. Troitskiy, O.A. Mainovskaya, V.I. Chissov Possibilities of urinary tract reconstruction after total small pelvic exenterations in patients with locally advanced primary and recurrent rectal tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95

REVIEW O.B. Karyakin Current approaches to treating hormone refractory prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

CLINICAL NOTE V.B. Matveev, D.V. Perlin, A.D. Panakhov, A.V. Klimov Single left kidney re-resection performed 5 years after extracorporeal resection: a clinical observation . . . . . . . . . . . . . 107

CONGRESSES AND CONFERENCES M.I. Volkova Report on the work of the 8th European Association of Urology Section of Oncological Urology (ESOU) Meeting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110

INFORMATION FOR THE AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 MEASURES OF THE RUSSIAN SOCIETY OF ONCOUROLOGISTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Лекция

Лечение несеминомных герминогенных опухолей яичка I стадии Е.А. Бурова, А.А. Буланов, А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, В.Б. Матвеев, C.А. Тюляндин РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Елена Алексеевна Бурова doc.elenaburova@gmail.ru Общая выживаемость больных с герминогенными опухолями яичка I стадии после выполнения им орхифуникулэктомии составляет почти 100 %, что достигается за счет использования альтернативных адъювантных подходов. При лечении несеминомных герминогенных опухолей могут применяться следующие методы: динамическое наблюдение, химиотерапия или забрюшинная лимфаденэктомия. В статье представлены основные преимущества и недостатки названных лечебных опций. Ключевые слова: несеминомные герминогенные опухоли яичка, лечение, динамическое наблюдение, химиотерапия, забрюшинная лимфаденэктомия Treatment for stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors E.A. Burova, A.A. Bulanov, A.A. Tryakin, M.Yu. Fedyanin, V.B. Matveev, S.A. Tulandin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Overall survival is about 100 % in patients with stage I testicular germ cell tumors after orchofuniculectomy, which is achieved, by applying alternative adjuvant approaches. Methods, such as a follow-up, chemotherapy or retroperitoneal lymphadenectomy, may be used to treat nonseminomatous germ cell tumors. The paper shows the main advantages and disadvantages of the above treatment options.

Key words: nonseminomatous testicular germ cell tumors, treatment, follow-up, chemotherapy, retroperitoneal lymphadenectomy

Введение Доля опухолей яичка в структуре общей онкологической заболеваемости лишь немногим превышает 1–2 %. Среди данной патологии около 95 % случаев приходится на герминогенные опухоли яичка (ГОЯ). К ним относят гетерогенную группу новообразований, развивающихся из клеток герминогенного эпителия, выстилающего канальцы яичка. По морфологическим признакам ГОЯ разделяют на семиномы (около 40 %) и несеминомные опухоли (около 60 %). ГОЯ встречаются преимущественно в возрасте 20–45 лет (пик заболеваемости несеминомными ГОЯ — НГОЯ приходится на возраст 20–25 лет) и являются наиболее распространенными злокачественными новообразованиями в этой возрастной группе. За последние 30 лет отмечают значительный рост заболеваемости ГОЯ во всем мире. В связи с этим своевременная ранняя диагностика и лечение больных с ГОЯ являются важными составляющими в сохранении жизни, а соответственно, и трудоспособности у данной категории пациентов, что имеет существенное социально-экономическое значение. Первая стадия ГОЯ соответствует опухоли, ограниченной пределами яичка, придатка яичка и семенного канатика, без пораженных регионарных лимфатических узлов (ЛУ), без отдаленных метастазов, по данным компьютерной томографии грудной и брюшной полости. Уровни опухолевых маркеров 10

(-фетопротеин — АФП и -хорионический гонадотропин человека — -ХГЧ) при I стадии должны быть в пределах нормы или нормализоваться после выполнения орхифуникулэктомии (ОФЭ). НГОЯ Длительная выживаемость больных с НГОЯ I клинической стадии составляет 99 % независимо от тактики лечения при условии правильного его проведения. У пациентов, перенесших ОФЭ, частота развития рецидивов составляет 27–30 % при сроках наблюдения до 20 лет [1]. Метастазирование чаще всего возникает в ЛУ забрюшинного пространства (54–78 % случаев), реже — в легких (13–31 %), поражение более чем одного висцерального органа встречается крайне редко. Факторы риска развития рецидива Существует целый ряд гистологических, иммуногистохимических и серологических факторов, ассоциированных с высоким риском возникновения рецидива у пациентов с НГОЯ I стадии. В соответствии с результатами большого числа исследований для НГОЯ были выделены следующие факторы риска развития рецидива: • инвазия опухоли в кровеносные сосуды; • инвазия опухоли в лимфатические сосуды; • отсутствие опухоли желточного мешка; • наличие эмбрионального рака.

Лекция

На основании этих 4 критериев 2-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) для группы с отсутствием факторов риска составила 100 %, при наличии 1 фактора — 91 %, 2 — 75 %, 3 или 4 факторов — 42 % [2]. Другие авторы в своих работах показали, что присутствие эмбрионального рака и сосудистая инвазия являются статистически независимыми прогностическими факторами риска развития рецидива [3]. При медиане наблюдения, равной 11,3 года, исследователи наблюдали длительную БРВ у 74,3 % (78 из 105) пациентов без сосудистой инвазии и преобладания эмбрионального рака. В другом ретроспективном исследовании, включившем пациентов (n = 191) с НГОЯ I стадии, которым была выполнена забрюшинная лимфаденэктомия (ЗЛАЭ) или находившихся под наблюдением, сосудистая инвазия являлась наиболее значимым фактором, предсказывающим риск развития рецидива. Частота возникновения рецидива в группе пациентов, находившихся под наблюдением, при наличии сосудистой инвазии составила 51 % по сравнению с 11 % у больных, не имевших инвазии [1]. Схожие результаты были получены и во многих других ретроспективных и проспективных исследованиях. Частота рецидивирования среди пациентов без сосудистой инвазии, находившихся под наблюдением, в разных центрах варьировала от 14 до 22 % [4, 5].

Y. Vergouwe et al. [6] провели мета-анализ результатов 23 исследований, опубликованных в период с 1979 по 2001 г., включавший 2587 пациентов с НГОЯ I стадии, для выявления факторов, с помощью которых можно было бы предсказывать наличие скрытых метастазов. Так у 759 (29 %) больных были обнаружены скрытые метастазы, диагностированные в ходе выполнения ЗЛАЭ (n = 193) и в течение периода наблюдения (n = 566). Наличие сосудистой инвазии в первичной опухоли являлось наиболее значимым прогностическим фактором развития рецидива. Также значимое влияние на риск возникновения рецидива оказывало наличие эмбрионального рака в первичной опухоли. Размер первичной опухоли и возраст пациента в наименьшей степени (но статистически значимо) были ассоциированы с наличием скрытых метастазов. В последнее время большинство авторов склоняются к мнению о том, что наличие сосудистой инвазии служит единственным значимым прогностическим фактором, позволяющим разделить пациентов на группы с низким (3-летняя БРВ 15–20 %) и высоким (40–50 %) риском развития рецидива [7]. С другой стороны, считается, что даже при оптимальной комбинации прогностических факторов более трети пациентов с предполагаемой II стадией болезни на самом деле напрасно получат адъювантную терапию [7].

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

В связи с этим усилия исследователей последних лет направлены на создание нового риск-адаптированного лечебного подхода. Больным группы высокого риска рекомендуется проведение 2 курсов химиотерапии (ХТ) по программе ВЕР (блеоцин, этопозид, цисплатин) или выполнение нервосберегающей ЗЛАЭ. При этом подходе БРВ и общая выживаемость составляют 97 и 99 % соответственно. ЗЛАЭ ЗЛАЭ при I клинической стадии НГОЯ является не только самостоятельным лечебным подходом, но также и диагностической методикой, позволяющей выявить больных со II стадией заболевания. Приблизительно 30 % пациентов с изначально установленной I стадией болезни неверно клинически стадированы и имеют метастазы в забрюшинные ЛУ (что свидетельствует о наличии у них pII стадии) [8]. В случае если у пациентов с pII стадией после ЗЛАЭ ограничиться лишь наблюдением, то у 34 % из них будет иметь место прогрессирование заболевания [9]. В связи с этим ХТ (2 курса ВЕР или ЕР) после ЗЛАЭ рекомендуется проводить в следующих случаях: • при наличии множественных ( 6) метастазов в забрюшинных ЛУ; • при размере забрюшинных ЛУ  2 см; • при экстранодальном распространении болезни [9, 10]. Ранее, в 60–70-х годах прошлого века, выполняли двустороннюю ЗЛАЭ, что приводило к развитию ретроградной эякуляции почти у 90 % пациентов. Начиная с 80-х годов стали применять методику односторонней ЗЛАЭ, а с 90-х — разработали нервосберегающую технику, позволяющую сохранить эфферентные симпатические стволы. Тем не менее, даже в специализированных клиниках выполнение нервосберегающей ЗЛАЭ приводит к развитию ретроградной эякуляции у 6–8 % больных [11]. Американские авторы в своей работе оценили риск развития системного рецидива после ЗЛАЭ при I клинической стадии НГОЯ у пациентов с преобладанием эмбрионального рака и/или наличием сосудистой инвазии в удаленном яичке [10]. Среди 292 пациентов I стадия была подтверждена гистологически у 226 (77,4 %) больных, частота развития рецидивов (в основном в легкие) после ЗЛАЭ составила 10,2 %. Сосудистая инвазия и преобладание эмбрионального рака в удаленном яичке являлись факторами, предсказывающими развитие рецидива у данных больных. В группе, состоявшей из 35 пациентов с патологической II стадией, получавших адъювантную ХТ, рецидивов отмечено не было, в то время как в группе больных (n = 31) с патологической II стадией, не получавших адъювантной ХТ, в 7 (22,6 %) случаях зарегистрировано прогрессирование болезни.

11

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Лекция

Нервосберегающая ЗЛАЭ стала стандартным подходом во многих клиниках США и, в меньшей степени, Европы при лечении НГОЯ I стадии. В то же время другие клиники пропагандировали консервативные подходы — применение адъювантной ХТ или наблюдение. По результатам проведенного в 2006 г. исследования [12] при медиане наблюдения, равной 47 мес, в группе пациентов, подвергшихся ЗЛАЭ, было зарегистрировано 13 (8 %) рецидивов по сравнению с 2 (1 %) в группе больных, получивших 1 курс ХТ в режиме ВЕР (р = 0,0028). Исследователи пришли к заключению, что низкая частота развития рецидива в большей степени достигается благодаря проведению 1 курса ХТ по схеме ВЕР, чем выполнению ЗЛАЭ. Меньшая эффективность ЗЛАЭ в сочетании с риском возникновения ретроградной эякуляции делают данный подход все менее популярным. Адъювантная ХТ В связи с высокой чувствительностью НГОЯ к платиносодержащим режимам другой альтернативной лечебной опцией представляется проведение адъювантной ХТ. Роль ХТ, проводимой в адъювантном режиме при НГОЯ I стадии, была изучена во многих работах. С 90-х годов прошлого века начато активное применение режимов PVB (блеоцин, винбластин, цисплатин) и BEP. Проведение 2 курсов ХТ по указанным схемам пациентам группы высокого риска сопровождалось эффективным снижением риска развития рецидива до 0–6,9 % [4, 13–15]. Несмотря на столь выигрышные результаты адъювант-

ной ХТ, у нее есть свои недостатки. Главным из них является то, что около 50 % больных напрасно получают ХТ с сопутствующей ей токсичностью, а также возможным нарушением фертильности и риском возникновения вторичных опухолей [7]. Риск развития лейкоза, ассоциированного с применением этопозида, невысок и составляет 0,5–1 % при использовании кумулятивной дозы препарата, достигающей 2–5 г/м2. С целью избежать токсичности, вызванной применением этопозида, МRC (Medical Research Council) было проведено исследование с заменой этопозида в режиме ВЕР на винкристин [16]. В работу были включены 115 пациентов, получавших 2 курса BOP (блеоцин, винкристин, цисплатин). Режим ВОР продемонстрировал высокую эффективность (частота возникновения рецидивов снизилась до 1,7 %), однако был ассоциирован с большой частотой развития полинейропатий. Высокая токсичность цисплатина обусловила поиск альтернативных подходов, в том числе попытки замены его на карбоплатин при НГОЯ I стадии [17, 18]. Однако рандомизированное исследование, проведенное совместно MRC и EORTC (European Organization for Research and Treatment Cancer), показало меньшую эффективность режима ВЕС по сравнению с классическим ВЕР [19], в связи с чем замена цисплатина на карбоплатин была признана неадекватной и нецелесообразной. Эффективность применения основных режимов адъювантной ХТ при НГОЯ представлена в таблице. Применение высоких доз платиносодержащей терапии приводит к необратимым нарушениям эк-

Использование адъювантной ХТ при НГОЯ I стадии Число пациентов

Фактор риска

Режим ХТ

Медиана наблюдения, мес

Число рецидивов (%)

S. Gimmi et al. [13]

28

ЭР или pT  2

2  PVB/BEP

30

0

J. Pont et al. [14]

29

СИ

2 BEP

79

2 (6,9)

M.H. Cullen et al. [4]

114

ЭР, СИ, отсутствие ОЖМ

2 BEP

48

2 (1,7)

D. Bohlen et al. [15]

59

ЭР, СИ, pT  1

2 PVB/BEP

93

1 (1,7)

D.P. Dearnaley et al. [16]

115

ЭР, СИ, отсутствие ОЖМ

2 BOP

70

2 (1,8)

R.J. Amato et al. [17]

68

ЭР, СИ, АФП  80 нг/дл

2 BEC

38

1 (1,4)

22 30 (маркеры)

ЭР, СИ, отсутствие ОЖМ

2 BEC 2  BEC

112

0 2 (7)

Исследование, автор

D. Pectasides et al. [18]

Примечание. ЭР — эмбриональный риск, СИ — сосудистая инвазия, ОЖМ — опухоль желточного мешка.

12

Лекция

зокринной и эндокринной функций гонад [20], повышает частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим в настоящее время исследователи объединяют свои усилия в изучении эффективности использования 1 курса адъювантной ХТ по программе ВЕР у данной группы больных. В недавно проведенном исследовании SWENOTECA, включившем 745 пациентов, изучали эффективность применения 1 курса ВЕР. Среди пациентов, находившихся под наблюдением, рецидивы возникли у 41,7 % при наличии сосудистой инвазии и у 11,5 % — при ее отсутствии, в группе больных, получивших 1 курс ВЕР, — у 3,2 и 1,3 % соответственно. Авторы пришли к заключению, что использование 1 курса ВЕР способствует достаточно эффективному снижению риска развития рецидива у пациентов группы высокого риска и при этом сводит к минимуму вероятность возникновения побочных эффектов ранее предлагаемой адъювантной ХТ в объеме 2 курсов ВЕР [21]. Классический режим ВЕР предусматривает еженедельное внутривенное (в/в) введение блеоцина, что в большинстве случаев неудобно. В нашей клинике на протяжении многих лет мы используем модификацию данного режима, позволяющего вводить все химиопрепараты в период пребывания больного в стационаре: блеоцин в дозе 30 мг в/в в 1, 3, 5-й дни + этопозид — 100 мг/м2 в/в в 1–5-й дни + цисплатин — 20 мг/м2 в/в в 1–5-й дни. ХТ должна быть проведена в течение 6 нед с момента выполнения ОФЭ. Таким образом, проведение 1–2 курсов ХТ по схеме ВЕР в адъювантном режиме способствует достоверному снижению риска прогрессирования заболевания с 25–50 до < 5%. На сегодняшний день проведение 2 курсов по программе ВЕР является стандартным подходом в лечении НГОЯ с высоким риском возникновения рецидива. Роль 1 курса ВЕР на сегодняшний день изучается. Для сравнения эффективности адъювантных подходов необходимо дальнейшее проведение больших проспективных рандомизированных исследований. Не менее важной задачей представляется и изучение качества жизни таких больных после завершения лечения. Динамическое наблюдение Динамическое наблюдение является стандартной опцией у пациентов группы низкого риска развития рецидива. Так, по результатам представленного выше исследования SWENOTECA [21], в группе больных низкого риска (n = 338) рецидивы были зарегистрированы в 39 (11,5 %) случаях, из них в 64,1 % они развились в течение первого года наблюдения. В ходе исследования применяли следующий алгоритм наблюдения:

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

• определение уровней АФП, -ХГЧ — каждые 6 нед в течение первого года, каждые 3 мес на протяжении 2-го и 3-го года, каждые 6 мес в течение 4-го и 5-го года; • физикальный осмотр, рентгенография органов грудной клетки, компьютерная (КТ) или магнитно-резонансная (МРТ) томография органов брюшной полости и малого таза — каждые 3 мес в течение первого года, в последующем — каждые 6 мес на протяжении 5 лет. Интенсивность наблюдения должна определяться тем обстоятельством, что наибольшее число рецидивов возникают именно в первые 2 года. В нашей клинике мы используем следующий алгоритм наблюдения за больными: • каждые 6 нед в течение первого года; • каждые 3 мес — на протяжении 2-го года; • ежеквартально — в течение 3-го года; • каждые 6 мес на протяжении 5 лет и далее ежегодно. Каждый визит включает в себя физикальный осмотр, определение уровней АФП, -ХГЧ и лактатдегидрогеназы, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства (а также УЗИ здорового яичка ежегодно). Рентгенографию органов грудной клетки выполняют во время каждого 2-го визита, КТ органов грудной клетки и брюшной полости — ежегодно и по показаниям. Динамическое наблюдение может быть предложено и пациенту группы высокого риска при отказе его от проведения адъювантной ХТ и выполнения ЗЛАЭ, а также при невозможности осуществления их в силу различных обстоятельств. Однако до сих пор еще не отработаны режимы наблюдения, не существует и общепринятых рекомендаций по данному вопросу. Так, при изучении числа КТ-исследований, выполненных в ходе динамического наблюдения за больными НГОЯ, некоторыми авторами было выявлено, что проведение 2 КТ-исследований в год по сравнению с 5 КТ-исследованиями не имеет существенной разницы [22]. Наблюдение, как опция ведения пациентов после ОФЭ, может быть выбрано только при условии выполнения диагностических процедур достаточно квалифицированными специалистами и при согласии больного. Пациент, находящийся под наблюдением, должен быть полностью информирован о частоте проведения обследований и потенциальном риске применения данного метода. В случае возникновения рецидива (а он развивается в 30 % наблюдений) почти все больные могут быть излечены с помощью ХТ (3 или 4 курса по программе ВЕР).

13

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Лекция

Заключение Для больных НГОЯ исследователями последних 10-летий разработана прогностическая модель, на основании которой пациенту может быть предложено использование риск-адаптированного подхода. При низком риске развития рецидива больному предлагается динамическое наблюдение. Так же как и в случае с семиномой, необходимо заручиться согласием пациента, предварительно проинформировав его о частоте проведения обследований и потенциальном риске применения данного метода. При невозможности осуществления регулярного динамического наблюдения, а также при наличии высокого риска возникновения рецидива рекомендуется проведение адъювантной ХТ 2 курсами ВЕР. Главным недостатком профилактической ХТ является то, что около 50 % больных напрасно получат ее с сопутствующей токсичностью. В нашей клинике с целью минимизации отсроченных побочных эффектов в последние годы проводится исследование по изучению эффек-

тивности использования 1 курса ВЕР. Перед проведением данного лечения необходимо довести до сведения пациента информацию о возможном нарушении у него фертильности на фоне ХТ и необходимости заблаговременной криоконсервации спермы. При отказе от динамического наблюдения или адъювантной ХТ больному может быть предложено выполнение профилактической нервосберегающей ЗЛАЭ. Однако в случае выполнения ЗЛАЭ около половины пациентов будут подвергнуты ненужному оперативному вмешательству, а у 6–8 % разовьется ретроградная эякуляция. Рекомендуемая тактика лечения представлена на рисунке. Все варианты обеспечивают длительную общую выживаемость > 95 %. На основании изложенного выше можно заключить, что при выборе оптимальной тактики адъювантного подхода для конкретного пациента с НГОЯ I стадии необходимо принятие крайне взвешенного решения с учетом индивидуальных особенностей как самого больного, так и характеристик его заболевания.

После выполнения ОФЭ Низкий риск (отсутствие инвазии в сосуды)

Стандарт

При невозможности наблюдения

Наблюдение

Высокий риск (наличие инвазии в сосуды)

При невозможности наблюдения и наличия противопоказаний к ХТ

2 курса ХТ ВЕР

Нервосберегающая ЗЛАЭ

Стандарт

2 курса ХТ ВЕР

При наличии противопоказаний к ХТ

Наблюдение

При невозможности наблюдения и наличии противопоказаний к ХТ

Нервосберегающая ЗЛАЭ

Тактика лечения больных с НГОЯ I стадии после выполнения им ОФЭ в зависимости от степени риска

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Spermon J.R., Roeleveld T.A., Van der Poel H.G. et al. Comparison of surveillance and retroperitoneal lymph node dissection in stage I nonseminomatous germ cell tumors. Urology 2002;59:923–9.

2. Read G., Stenning S.P., Cullen M.H. et al.

Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma.

Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol 1992;10:1762–8.

3. Sogani P.C., Perrotti M., Herr H.W. et al.

Clinical stage I testis cancer: long-term

14

outcome of patients on surveillance. J Urol 1998;159:855–8.

4. Cullen M.H., Stenning S.P., Parkinson M.C. et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996;14:1106–13.

5. Maroto P., Garcia del Muro X., Aparicio J. et al. Multicentre risk-adapted management for stage I non-seminomatous germ cell tumours.

Ann Oncol 2005;16(12):1915–20.

6. Vergouwe Y., Steyerberg E.W.,

Eijkemans M.J. et al. Predictors of occult metastasis in clinical stage I nonseminoma: a systematic review. J Clin Oncol 2003;21(22):4092–9.

7. Albers P., Siener R., Kliesch S. et al.

Risk factors for relapse in clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors: results of the German Testicular Cancer Study Group Trial. J Clin Oncol 2003;21(8):1505–12.

8. Foster R.S., Roth B.J. Clinical stage I nonseminoma: surgery versus surveillance.

Semin Oncol 1998;25:145–53.

Лекция 9. Stephenson A.J., Bosl G.J., Bajorin D.F. et al. Retroperitoneal lymph node dissection in patients with low stage testicular cancer with embryonal carcinoma predominance and/or lymphovascular invasion. J Urol 2005;174(2):557–60.

10. Kondagunta G.V., Sheinfeld J., Mazumdar M. et al. Relapse-free and overall survival in patients with pathologic stage II nonseminomatous germ cell cancer treated with etoposide and cisplatin adjuvant chemotherapy.

J Clin Oncol 2004;22:464–7.

11. Fizazi K., Auperin A., Le Moulec S. et al.

Stage I seminoma: Can 18flurorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) predict occult dissemination? A phase II study.

2008 Genitourinary Cancers Symposium; abstr 280.

12. Dieckmann K., Albers P., Siener R. et al. One course of adjuvant PEB versus retroperitoneal lymph node dissection in patients with stage I non-seminomatous germcell tumors (NSGCT). Results of the German prospective multicenter trial (Association of Urological Oncology (AUO)/German Testicular Cancer Study Group[GTCSG] trial01-94. Proc Am Ass Clin Oncol 2006;24:220;abstr 4512.

13. Gimmi S., Sonntag R., Brunner K.

et al. Adjuvant treatment of high risk (HR) clinical stage I testicular carcinoma (TC) with cisplatin (C), bleomycin (B) and vinblastine (V) or etoposide (E). Proc Am Soc Clin Oncol 1990;9:140.

14. Pont J., Albrecht W., Postner G. et al.

Adjuvant chemotherapy for high-risk clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell cancer: long-term results of a prospective trial.

J Clin Oncol 1996;14:441–8.

15. Bohlen D., Borner M., Sonntag R.W. et al. Long-term results following adjuvant chemotherapy in patients with clinical stage I testicular nonseminomatous malignant germ cell tumors with high risk factors. J Urol 1999;161:1148–52.

16. Dearnaley D.P., Fossa S.D., Kaye S.B. et al.

Adjuvant bleomycin, vincristine and cisplatin (BOP) for high-risk stage I non-seminomatous germ cell tumours: a prospective trial (MRC TE17). Br J Cancer 2005;92(12):2107–13.

17. Amato R.J., Ro J.Y., Ayala A.G., Swanson D.A. Risk-adapted treatment for patients with clinical stage I nonseminomatous germ cell tumor of the testis. Urology 2004;63(1):144–8.

18. Pectasides D., Skarlos D., Dimopoulos A.M. et al. Two cycles of carboplatin-based adjuvant chemotherapy for high-risk clinical

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

stage I and stage IM non-seminomatous germ cell tumours of the testis: a HECOG trial.

Anticancer Res 2003;23:4239–44.

19. Horwich A., Sleijfer D.T., Fossa S.D. et al.

Randomized trial of bleomycin, etoposide, and cisplatin compared with bleomycin, etoposide, and carboplatin in good-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell cancer: a Multiinstitutional Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial. J Clin Oncol 1997;15:1844–52.

20. De Santis M., Albrecht W., Pont J. Impact of cytotoxic treatment on long-term fertility in patients with germ-cell cancer. Int J Cancer 1999;83:864–5.

21. Risk-adapted treatment in clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular cancer: The SWENOTECA Management Program.

J Clin Oncol 2009;27:2122–8.

22. Rustin G.J., Mead G.M., Stenning S.P. et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197 – the National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2007;25(11):1310–5.

15

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Роль адъювантной гамма-терапии в лечении рака почки Ф.Р. Джабаров, А.Н. Шевченко, Л.Я. Розенко Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону Контакты: Фархад Расимович Джабаров D-Farik@yandex.ru Проведен ретроспективный анализ данных 435 пациентов с раком почки (РП) стадии pT1N0M0 со степенью дифференцировки G2–4 и стадии pT1–4N0–2M0 со степенью дифференцировки G1–4. В контрольной группе (n = 212) больным проводилась только нефрэктомия; пациентам основной группы (n = 223) до лечения и 1 раз в неделю на этапах адъювантной дистанционной гамма-терапии (ДГТ) на ложе РП и зону лимфатических узлов в режиме 1,2 Гр + 1,2 Гр с интервалом 5 ч вводили по 500 мг/м2 5-фторурацила и 200 мг/м2 лейковорина. В основной группе 5-летняя выживаемость при стадии pT1N0M G2–4 составила 76,5 ± 5,4 % с медианой 58,2 ± 4,7 мес, в контрольной группе соответственно 57,1 ± 6,6 % и 47,8 ± 2,4 мес (р < 0,05). При стадии pT1–4N0–2M0 G1–4 адъювантная химиолучевая терапия, не влияя на частоту развития отдаленных метастазов, увеличивает выживаемость за первые 2 года наблюдения на 16% (р < 0,05). Ключевые слова: рак почки, адъювантная химиолучевая терапия, 5-летняя выживаемость

Role of adjuvant gamma-therapy in the treatment of renal cancer F.R. Dzhabarov, A.N. Shevchenko, L.Ya. Rozenko Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don Data on 435 patients with pT1N0M0 renal cancer (RC) and grade (G)2-4 and pT1–4N0–2M0 RC and G1–4 were retrospectively analyzed.

A control group (n = 212) underwent nephrectomy only; in a study group (n = 223), 5-fluorouracil 500 mg/m2 and leucovorin 200 mg/m2 were injected at a 5-hour interval before treatment and once a week at the stages of adjuvant gamma-teletherapy (GTT) with 1.2 Gy + 1.2 Gy to the bed of RC and to the area of lymph nodes. In the study group, five-year survival rates for pT1N0M cancer and G2–4 were 76.5 ± 5.4 % with a median of 58.2 ± 4.7 months; in the control group, these were 57.1 ± 6.6 % and 47.8 ± 2.4 months, respectively (p < 0.05). In pT1–4N0–2M0 and G1–4, without affecting the frequency of distant metastases, adjuvant chemoradiotherapy increased the survival in the first 2 follow-up years by 16 % (p < 0.05).

Key words: renal cancer, adjuvant chemoradiotherapy, 5-year survival

Введение За последние годы прирост заболеваемости раком почки (РП) составил почти 50 % [1]. По данным канцеррегистра Ростовской области, в 2000 г. РП по частоте встречаемости занимал 13-е (удельный вес в структуре общей заболеваемости 2,4 %), а в 2005 г. — уже 12-е (удельный вес 2,6 %) место. Актуальность проблемы лечения РП определяется непредсказуемым клиническим течением заболевания, частотой лимфогематогенного и смешанного метастазирования [2, 3], склонностью к рецидивированию [4]. Практически у каждого четвертого первичного больного имеют место локальная инвазия или признаки отдаленного метастазирования. Основным методом лечения РП является оперативное вмешательство, объем которого остается предметом дискуссии [5]. Результаты применения вспомогательных методов консервативного пособия в виде химио- (ХТ), гормоно- и иммунотерапии оказались малоутешительными [2, 6]. Отсутствие единого мнения относительно роли адъювантного облучения при РП обусловлено относи16

тельной радиорезистентностью этой локализации злокачественных опухолей. Имеются сведения об увеличении на 10 % показателей отдаленной выживаемости [7] и о возможности улучшения «местного» результата, особенно при III–IV стадиях заболевания [2]. Существуют мнения о нецелесообразности использования при РП послеоперационного облучения [8], а также рекомендации проводить гамма-терапию (ГТ) только как паллиативное воздействие на отдаленные метастазы [6, 9]. В представленном исследовании проанализирован наш опыт применения ГТ при комбинированном лечении больных РП. Материалы и методы Проведено ретроспективное исследование, в которое были включены истории болезней 435 пациентов с РП, проходивших лечение на базе радиологического отделения РНИОИ. Проанализированы 2 периода наблюдения: с 1999 по 2003 г. (n = 212, контрольная группа) и с 2004 по 2008 г. (n = 223, основная группа).

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

У больных обеих групп с локализованным или местно-распространенным процессом основным методом лечения (по показаниям) была резекция почки или радикальная нефрэктомия. Лимфодиссекцию пациентам с T1N0M0 стадией процесса не выполняли. Следует отметить, что у 104 (49 %) из 212 больных контрольной группы и у 116 (52 %) из 223 больных основной группы оперативное пособие было осуществлено в лечебных учреждениях неонкологического профиля. Всем пациентам основной группы проводили адъювантную дистанционную ГТ (ДГТ). Вариант ее выбирали с учетом конкретной клинической ситуации с использованием стандартных этапов предлучевой подготовки по данным рентгеновской компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) томографии до лечения с помощью планирующей системы RX-plan. При планировании в объем облучения включали ложе пораженной почки с околопочечной клетчаткой, а также контралатеральные, паракавальные и парааортальные лимфатические узлы (ЛУ). ДГТ проводили 2 раза в день разовой очаговой дозой 1,2 Гр с интервалом между фракциями 5 ч (1,2 Гр + 1,2 Гр). Суммарная очаговая доза составляла 40 изоГр (ВДФ 65 ЕД). Дополнительно больным основной группы перед началом облучения и 1 раз в нед в дни свободные от ДГТ осуществляли внутривенные инфузии 5-фторурацила (5-ФУ) в дозе 500 и лейковорина — 200 мг/м2. Общая суммарная доза цитостатиков за курс лечения составила: 5-ФУ — 2000, лейковорин — 800 мг/м2. Применение при ДГТ с ускоренным гиперфракционированием очаговой дозы обеспечивает достижение более высокого противоопухолевого эффекта по сравнению с традиционным облучением [10, 11]. Антиметаболит 5-ФУ – наиболее активный радиосенсибилизирующий агент [12]. Фолинат кальция (лейковорин) является модулятором биологической активности 5-ФУ и способен усиливать его противоопухолевое воздействие [13]. В контрольной группе адъювантную ДГТ и введение цитостатиков не осуществляли. В обеих анализируемых группах у всех больных адъювантно проводили моноиммунотерапию реафероном (интерферон α) в дозе 3 млн

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

ЕД ежедневно в течение 10–14 дней с интервалом 3 нед. Суммарная доза зависела от степени распространенности процесса [14]. Результаты и обсуждение В контрольной группе, состоявшей из 212 пациентов, было 129 (60,8 %) мужчин и 83 (39,2 %) женщины, соотношение по половому признаку составило 1,55. Соответственно, в основной группе мужчин было 131 (64,2 %) из 223, женщин — 41,3 %, соотношение по половому признаку — 1,42. Изменение соотношения по половому признаку может свидетельствовать о возникновении тенденции к увеличению за последние годы случаев развития РП среди женщин. Средний возраст заболевших мужчин в группе контроле равнялся 61,5 ± 2,4, женщин — 63,4 ± 1,7 года, в основной группе — 58,1 ± 2,2 и 61,2 ± 1,9 года соответственно. Больные анализируемых групп имели различные стадии распространенности процесса, установленные согласно стандартной классификации по системе TNM (2002). Данные представлены в табл. 1. Морфологическая верификация, определенная системой ВОЗ, была получена у всех больных. При этом светлоклеточный тип РП установлен у 83,9 и 82,9 % пациентов контрольной и основной групп соответственно, папиллярный — у 11,8 и 12,2 %, хромофобный гистологический — у 4,3 и 4,9 %. Степень дифференцировки определяли по 4-ступенчатой системе гистологической градации по Фурману [15]. В анализ роли ДГТ в плане лечения РП были включены пациенты с pT1N0M0 стадией процесса, имевшие II–IV степени злокачественности и неблагоприятный прогноз для выживаемости [16]. Из них 24 (34,3 %) из 70 больных контрольной группы и 29 (35,8 %) из 81 — основной были прооперированы в учреждениях общего лечебного профиля, что вызывало сомнение в радикализме выполнения операции. При этом известно, что ни один из методов дооперационного обследования, в том числе ультразвуковое исследование (УЗИ), мультиспиральная КТ и МРТ, не позволяет исключить по-

Таблица 1. Распределение больных РП по стадиям заболевания Cтадия

Число больных (%) Группа контроля (n = 212)

Основная группа (n = 223)

Всего (n = 435)

pT1N0M0 G2

22 (10,4)

29 (13)

51 (11,7)

pT1N0M0 G3–4

48 (22,6)

52 (23,3)

100 (22,9)

pT2N0M0 G1–4

34 (16)

33 (14,8)

67 (15,5)

pT1–2N1M0 G1–4

47 (22,2)

51 (22,9)

98 (22,5)

pT3N0–1M0 G1–4

39 (18,4)

30 (13,5)

69 (15,9)

pT4N1–2M0 G1–4

22 (10,4)

28 (12,5)

50 (11,5)

212

223

435

Всего…

17

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ражение ЛУ микрометастазами [5]. Вместе с тем вероятность наличия метастазов в ЛУ имеет место примерно у 17 % больных РП pT1N0M0 стадии [17] даже при не измененных внешне ЛУ [18]. При дополнительном использовании химиолучевого компонента у пациентов с РП основной группы степени токсичности были такими же, как и при проведении лучевой терапии (ЛТ) других локализаций рака. Общая токсическая реакция в виде тошноты I и II степени выявлена у 95 (42,6 %) и 13 (5,8 %) из 223 пациентов основной группы. Возникновение ранних лучевых реакций со стороны кишечника I и II степени имело место в 20,2 и 4,9 % случаев соответственно. Развитие лейкопении I ( 3,2  109/л) и II ( 2,5  109/л) степени зафиксировано в 187 (83,9 %) и 15 (6,7 %) наблюдениях. Благодаря проведению адекватной сопроводительной терапии лучевое и цитостатическое лечение не сопровождалось нарушением ритма у 211 (94,6%) из 223 пациентов основной группы. Характеристика 5-летней выживаемости больных РП pT1N0M0 стадии со степенью дифференцировки G2–4 контрольной и основной групп представлена в табл. 2. Из данных, приведенных в табл. 2, видно, что 5-летняя выживаемость среди больных РП основной группы pT1N0M0 стадии со степенью дифференцировки G2–4, подвергавшихся адъювантной химиолучевой терапии, была выше, чем при использовании только оперативного лечения. Так, если в группе контроле выживаемость составила 57,1 ± 6,6 %, то в основной группе она была существенно (на 19,4 %) выше — 76,5 ± 5,4 % (р < 0,05). При этом необходимо отметить, что существенное улучшение показателей выживаемости в 1-й и 2-й группах имело место практически со второго года наблюдения и на протяжении всех последующих лет контроля. Медиана выживаемости больных основной группы составила 58,2 ± 4,7, контрольной — 47,8 ± 2,4 мес (р < 0,05). На наличие существенной разницы показателей выживаемости и частоты рецидивирования у больных локализованным РП в зависимости от степени дифференцировки опухоли указывали K.H. Tsui et al. [19] и A. Minervini et al. [20]. Авторы рекомендовали проведение пациентам с РП адъювантной ЛТ. Нами проанализирована частота возникновения рецидивов и метастазов в зависимости от степени дифференцировки опухоли и тактического подхода в лечении больных pT1N0M0 стадии (табл. 3).

Таблица 3. Частота развития рецидивов и метастазов у больных РП pT1N0M0 стадии в зависимости от степени дифференцировки опухоли Число больных (%)

Степень дифференцировки

Группа Контрольная (n = 70) Основная (n = 81)

с рецидивами

с метастазами

G2 (n = 22)

2 (9,1)*

4 (18,2)

G3–4 (n = 48)

9 (18,8)*

15 (31,3)

G2 (n = 29)

0

3 (10,3)

G3–4 (n = 52)

3 (5,8)*

13 (25)

С учетом данных, представленных в табл. 3, можно сделать 2 заключения. Действительно, вне зависимости от варианта лечения выявлена тенденция к нарастанию числа рецидивов по мере увеличения степени злокачественности опухоли. Так, при степени дифференцировки G2 рецидивы имели место у 2 (3,9 %) больных из 51, а при G3–4 — у 12 (12 %) из 100 (р < 0,1; t = 1,93) пациентов. Вместе с тем по этому же показателю разница в частоте метастазирования, составляющая 14,3 % (13,7 % при степени дифференцировки G2 против 28 % при G3–4, р < 0,05), носит уже существенный характер. Дальнейший анализ результатов (см. табл. 3) свидетельствует о том, что при использовании дополнительного воздействия в виде проведения ДГТ и применения цитостатиков возникновение рецидивов у больных основной группы зарегистрировано в 3 (3,7 %) случаях из 81, в группе контроля – в 11 (15,7 %) из 70 наблюдений (р < 0,05). При этом при степени дифференцировки опухоли G2 благодаря проведению адъювантного лечения развитие рецидивов удалось предотвратить у всех больных, а при степени дифференцировки G3–4 рецидивы возникали в 3,2 раза реже, чем при использовании только оперативного пособия (5,8 % против 18,8 %, р < 0,05). Подобной существенной зависимости между группами в отношении снижения частоты развития метастазов нами не обнаружено. Отдаленные метастазы выявлены у 16 (19,7 %) пациентов основной группы и у 19 (27,1 %) — контрольной. Это обстоятельство может быть связано с применением при ДГТ локорегионарного воздействия и наличия характерной для РП способности к гематогенному метастазированию при любой стадии заболевания. Интерес также представляла оценка показателей отдаленной выживаемости больных, исходно имевших ме-

Таблица 2. Характеристика общей 5-летней выживаемости больных РП pT1N0M0 стадии со степенью дифференцировки G2–4 Группа

Период наблюдения, годы 1

2

3

4

5

Контрольная (n = 70)

94,2 ± 2,5

77,1 ± 2,8*

65,7 ± 4,1*

60,0 ± 5,9*

57,1 ± 6,6*

Основная (n = 81)

98,8 ± 1,7

93,8 ± 1,9*

86,4 ± 2,7*

79,0 ± 4,3*

76,5 ± 5,4*

Примечание. Здесь и далее: *различия в группах достоверны при р < 0,05.

18

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

тастазы в ЛУ, выявленные до или после использования оперативного пособия (табл. 4). На основании данных, представленных в табл. 4, можно заключить, что опухолевое поражение ЛУ существенно влияет на показатели выживаемости больных РП. Пять лет после лечения прожили только 28,7 ± 5,2 % пациентов контрольной группы и 32,1 ± 5,4 % — основной. Необходимо отметить существенное различие в показателях выживаемости больных в зависимости от получения ими адъювантного лечения или при отказе от него. Разница показателей выживаемости пациентов сравниваемых групп в течение первого года наблюдения составила 9,4 % (89,9 % в основной группе и 80,5 % — в группе контроля, р < 0,05). На протяжении 2-го года наблюдения в основной группе живы были 69,7 ± 3,7 % пациентов, а в контрольной – существенно меньшее число больных (53,7 ± 3,8 %, р < 0,05). Однако в последующие сроки наблюдения преимущества адъювантного лечения в определенной степени нивелировались, поскольку разница в медиане выживаемости пациентов

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

обеих групп не имела существенных различий и составила лишь 6,5 мес (40,3 ± 4,3 — в основной группе и 33,8 ± 3,5 — в группе контроля). Заключение На основании результатов проведенного ретроспективного исследования можно сделать следующее заключение. Неблагоприятными прогностическими факторами, существенно влияющими на выживаемость больных РП, являются степень дифференцировки опухоли и поражение регионарных ЛУ. Применение адъювантного пособия в виде ДГТ в режиме ускоренного фракционирования в сочетании с еженедельными внутривенными инфузиями небольших доз 5-ФУ и лейковорина оказывается весьма целесообразным при локализованных процессах, отягощенных низкой степенью дифференцировки опухоли. Использование при местнораспространенном процессе адъювантной химиолучевой терапии не оказывает влияния на частоту развития отдаленных метастазов и способствует увеличению продолжительности жизни больных в течение первых 2 лет наблюдения.

Таблица 4. Характеристика общей 5-летней выживаемости больных РП pT1–4N1–2M0 стадии Группа

Период наблюдения, годы 1

2

3

4

5

Контрольная (n = 108)

80,5 ± 3,3*

53,7 ± 3,8*

42,5 ± 4,2

35,1 ± 4,7

28,7 ± 5,2

Основная (n = 109)

89,9 ± 3,1*

69,7 ± 3,7*

45,9 ± 4,9

34,9 ± 5,1

32,1 ± 5,4

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. М., 2004; с. 110–67.

2. Гранов А.М., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. СПб.: Фолиант, 2002.

3. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Рак почки. РМЖ 2007;15(14):1094–9.

4. Сай Е.В., Матвеев В.Б., Волкова М.И. Результаты лечения местных рецидивов почечно-клеточного рака. Онкоурология 2008;(1):9–15.

5. Аляев Ю.Г., Крапивин А.А. Локализованный и местно-распространенный рак почки: нефрэктомия или резекция? Онкоурология 2005;(1):19–23.

6. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению рака почки. Онкоурология 2008;(1):21–4.

7. Захарова Л.В. Комбинированное лечение больных раком почки с использованием тормозного излучения энергией 25 Мэв. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1988.

8. Ахметзянов Ф.Ш., Шаймарданов И.В., Шаймарданова Р.М., Ахметзянов Р.Ф. Некоторые пути улучшения отдаленных результатов лечения рака почки. Онкоурология 2007;(4):12–6.

9. Карякин О.Б., Попов А.М. Паллиативное и симптоматическое лечение больных раком почки. Практ онкол 2005;6(3):186–9.

10. Бойко А.В. Нетрадиционное фракционирование дозы. М., 2004.

11. Lassen U., Osterlind K., Hansen M. et al. Long-term survival in small-cell lung cancer: post-treatment characteristics in patients surviving 5 to 18+ years – an analysis of 1,714 consecutive patients. J Clin Oncol 2005;13:1215–20.

12. Maruyama K. Special aspects of the therapy for gastric carcinoma. Tokyo, 1995.

13. Blanke C.D. Epithelioid gastric stromal tumours of the antrum in young females with the Carney triad: a report of three new cases with mutational analysis and comparative genomic hybridization. Oncol Rep 2007;18(1):9–15.

14. Переводчикова Н.И. Руководство по

химиотерапии злокачественных опухолей. М.: Практическая медицина, 2005.

15. Fuhrman S.A., Lasky L.C., Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6(7):655–63.

16. Sobin L.H. TNM classification of malignant tumours. Ed. 6. NY: Wiley-Liss, 2002; p. 193–5.

17. Серегин А.В., Лоран О.Б., Ашутян В.Р. Факторы прогноза выживаемости при раке почки. Онкоурология 2009;(2):15–21.

18. Сорокин К.В. Прогноз у больных раком почки с метастазами в лимфоузлы. Eur Urol 2006;49:220–2.

19. Tsui K.H., Shvarts O., Smith R.B. et al.

Prognostic indicator for renal cell cfrcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging critera. J Urol 2000;163(4):1090–5;quiz 1295.

20. Minervini A., Likas L., Minervini R., Selli C. Prognostic value of nuclear grading in patients with intracapsular (pT1–pT2) renal cell carcinoma. Long-tern analysis in 213 patients.

Cancer 2002:94(10):2590–5.

19

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Применение таргетных препаратов в гетерогенной популяции больных метастатическим раком почки Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский Отделение онкоурологии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития РФ; кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН, Москва Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru В большинство клинических исследований по изучению эффективности и переносимости таргетных препаратов при метастатическом почечно-клеточном раке (ПКР) были включены тщательно отобранные популяции пациентов: с преимущественно светлоклеточными вариантами опухоли без метастазов в головной мозг, с хорошим соматическим статусом. В связи с тем, что в рутинной практике популяция больных гетерогенна и включает пациентов с несветлоклеточными вариантами ПКР, с метастазами в головной мозг, с соматическим статусом по шкале ECOG > 1, актуален вопрос об эффективности и целесообразности применения таргетных препаратов в этой группе больных. В проведенных клинических исследованиях сунитиниба (исследование с расширенными критериями включения) и темсиролимуса (рандомизированное исследование III фазы) продемонстрирована клиническая эффективность препаратов при несветлоклеточных вариантах ПКР, у пожилых больных (> 65 лет) и при неблагоприятном прогнозе течения заболевания (модель Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – MSKCC). Частота объективных ответов, общая и выживаемость без прогрессирования у данной категории больных по сравнению с пациентами со светлоклеточным вариантом ПКР оказались ниже, что, вероятно, обусловлено небольшим числом таких больных и отсутствием данных современных рандомизированных контролируемых клинических исследований. Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ

Use of target drugs in a heterogeneous population of patients with metastatic kidney cancer B.Ya. Alekseev, A.S. Kalpinskiy Department of Oncourology, P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation; Department of Urology with a Course of Oncourology, Faculty for Postgraduate Training of Medical Workers, Russian Peoples Friendship University The majority of clinical trials included a thoroughly selected population of patients predominantly with clear-cell renal cell carcinoma (RCC), without brain metastases and with a good somatic status. Due to the fact that in routine practice, the patient population is more heterogeneous (patients with non-clear cell RCC, brain metastases, and an ECOG somatic status of > 1, the questions arise of whether it is effective and expedient to use target drugs in this group of patients. The results of clinical trials of sunitinib with extended inclusion criteria and those of the Phase III randomized study of temsirolimus confirmed the clinical efficacy of both agents in the treatment of patients with a poor disease prognosis, non-clear cell RCC and elderly subjects > 65 years (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Objective response rates and overall survival without progression were lower in this category of patients versus those with clear-cell RCC, which is likely to be due to the small number of such patients and to the lack of data of the current randomized controlled clinical trials.

Key words: metastatic renal cell carcinoma, targeted therapy, tyrosine kinase inhibitors

Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает 3-е место по заболеваемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря [1]. По темпам роста онкологической заболеваемости в России ПКР устойчиво занимает 2-е место (32,05 %) после рака предстательной железы. В России в 2009 г. зарегистрировали 18328 первичных больных ПКР, при этом показатели смертности от ПКР достигли 8586 человек [2]. Прогресс в понимании молекулярной биологии привел к разработке новых лекарственных средств для лечения метастатического ПКР (мПКР), относя20

щихся к группе таргетных – ингибиторов тирозинкиназ и ангиогенеза. Тактика лечения и прогноз течения болезни для пациентов с мПКР значимо изменились в лучшую сторону после появления таргетных препаратов. Опыт применения последних продемонстрировал уникальные результаты в исследованиях II и III фазы: увеличение выживаемости без прогрессирования, а также общей выживаемости (ОВ) больных мПКР при умеренно выраженной токсичности. Однако большинство клинических исследований были проведены на тщательно отобранной популяции пациентов с преимущественно светлоклеточным вариантом ПКР, без метастазов в головной

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

мозг и с соматическим статусом по шкале ECOG 0–1. В связи с тем, что в рутинной практике мы сталкиваемся с гетерогенной популяцией пациентов, в том числе с несветлоклеточным и вариантами ПКР, метастазами в головной мозг и с соматическим статусом по шкале ECOG > 1, возникают вопросы об эффективности и целесообразности применения таргетных препаратов у этой группы больных. Согласно классификации ВОЗ существует 3 главных гистологических подтипа ПКР: наиболее часто встречаемый светлоклеточный (75–85 %), папиллярный (12–14 %) и хромофобный (4–6 %). В одной из первых работ T.K. Choueiri et al. изучали роль ингибиторов тирозинкиназ сунитиниба и сорафениба у больных с папиллярным и хромофобным вариантами мПКР. В многоцентровое исследование включили 53 пациента с мПКР, причем метастатическое поражение более чем 2 областей выявили у 16 (30 %) из них; 33 (62 %) пациента получали предшествующую лекарственную терапию (цитокины – 49 %, химиотерапию – 23 %, бевацизумаб – 4 % и гормональную терапию – 1 %). Папиллярный ПКР диагностировали у 41 (77 %) пациента и у 12 (23 %) – хромофобный. При этом 20 (38 %) больных получали сунитиниб и 33 (62 %) – сорафениб. По данным авторов, показатель частоты объективного ответа для всей популяции больных составил 10 %, выживаемость без прогрессирования — 8,6 мес и ОВ — 19,6 мес. Показатели частоты объективных ответов и выживаемости без прогрессирования оказались выше в группе больных с хромофобным мПКР и составили 25% и 10,6 мес соответственно, в отличие от группы больных с папиллярным вариантом ПКР, где данные показатели составили 4,8 % и 7,6 мес соответственно. На фоне лечения сунитинибом частота объективных ответов составила 15 % против 6 % в группе пациентов, получавших сорафениб. Выживаемость без прогрессирования также оказалась более продолжительной у больных, принимавших сунитиниб, чем у получавших сорафениб (11,9 мес против 5,1 мес, р = 0,002). Несмотря на низкую частоту объективных ответов, авторы сделали вывод об эффективности применения сунитиниба у больных хромофобным и папиллярным вариантами мПКР [3, 4]. Эффективность использования таргетных препаратов в гетерогенной популяции больных также была подтверждена на основании опубликованных в 2009 г. окончательных результатов исследования сунитиниба с расширенными критериями включения, которые были приближены к реальным показателям в популяции больных мПКР. В исследование включили больных, не соответствующих критериям включения в предыдущие рандомизированные клинические исследования, а также пациентов из стран,

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

где сунитиниб еще не был одобрен для лечения ПКР. Согласно дизайну в исследование были включены больные с гистологически подтвержденным мПКР, с предшествующей цитокиновой терапией или без нее, больные с неблагоприятным прогнозом заболевания, в возрасте > 65 лет, с несветлоклеточным и вариантами ПКР, бессимптомными метастазами в головной мозг и пациенты с соматическим статусом по шкале ECOG > 2. Сунитиниб применяли перорально по 50 мг ежедневно в течение 4 нед, затем перерыв 2 нед. На декабрь 2007 г. в 52 странах мира в исследование было включено 4564 пациента. Анализ выполнили на модифицированной популяции больных, получивших не менее 1 дозы сунитиниба. Популяция больных была представлена 32 % (1418) пожилых пациентов > 65 лет, 7 % (321) больных имели метастазы в головной мозг, 13 % (582) пациентов — соматический статус по шкале ECOG > 2 и 13 % (588) больных – несветлоклеточные варианты ПКР. Медиана полученных курсов лечения составила 5 (1–25) курсов. Прекращение терапии в связи с неэффективностью проводимого лечения зарегистрировано у 1168 (27 %) пациентов, а по причине развития серьезных побочных эффектов — у 362 (8 %) больных [5, 6]. Из 3464 пациентов объективный ответ зарегистрировали у 603 (17 %) больных, причем у 34 (1 %) — полный ответ на лечение и у 569 (16 %) — частичный ответ. Показатели частоты объективных ответов в группах пациентов с предшествующей цитокиновой терапией и группах без таковой оказались сопоставимы (табл. 1). В группе пациентов > 65 лет и в общей популяции исследуемых больных этот показатель был схожим. Частота объективных ответов в группе больных с метастазами в головной мозг составила 12 % (26 из 213 больных), в группе с соматическим статусом по шкале ECOG > 2 — 9 % (29 из 319), с несветлоклеточными вариантами ПКР — 11 % (48 из 437) и в группе пациентов > 65 лет — 17 % (176 из 1056). Частота наблюдений стабилизации опухолевого процесса в группах больных в возрасте > 65 лет и с несветлоклеточным вариантом ПКР была схожей с показателями в общей популяции исследуемых больных. Этот же показатель в группе пациентов с метастазами в головной мозг и с плохим соматическим статусом оказался несколько ниже, чем в общей популяции (см. табл. 1) [6]. Медиана выживаемости без прогрессирования в общей популяции исследуемых больных составила 10,9 мес, а медиана ОВ — 18,4 мес с незначительными различиями в группах больных с предшествующей цитокиновой терапией и без нее. Показатели выживаемости без прогрессирования и ОВ у пациентов в возрасте > 65 лет были сопоставимы с показателями, полученными в общей популяции исследуемых больных. Показатели выживаемости по группам суммированы в табл. 2. Эффективность сунитиниба 21

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 1. Оценка ответа на проводимое лечение в исследовании сунитиниба с расширенными критериями включения согласно критериям RECIST (response evaluation criteria in solid tumours) [6] Число пациентов (%)

Эффективность Всего (n = 3464)

С предшествующей цитокиновой терапией (n = 2406)

Без цитокиновой терапии (n = 1046)

С метастазами в головной мозг (n = 213)

Со статусом ECOG  2 (n = 319)

С несветлоклеточным вариантом ПКР (n = 37)

В возрасте > 65 лет (n = 1056)

603 (17)

424 (18)

173 (17)

26 (12)

29 (9)

48 (11)

176 (17)

34 (1)

22 (1)

12 (1)

1 (<1)

0

2 (<1)

5 (<1)

Частичный ответ

569 (16)

402 (17)

161 (15)

25 (12)

29 (9)

46 (11)

171 (16)

Стабилизация  3 мес

2029 (59)

1414 (59)

613 (59)

111 (52)

167 (52)

250 (57)

633 (60)

Прогрессирование или стабилизация  3 мес

832 (24)

568 (24)

260 (25)

76 (36)

123 (39)

139 (32)

247 (23)

Клиническая эффективность

2632 (76)

1838 (76)

786 (75)

137 (64)

196 (61)

298 (68)

809 (77)

Объективный ответ

Полный ответ

была подтверждена во всех прогностических группах по модели Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) несмотря на включение в исследование пациентов с метастазами в головной мозг, пожилых больных (в возрасте > 65 лет), пациентов с ECOG > 2, с несветлоклеточными вариантами опухоли. Полученные при этом результаты были сопоставимы с данными рандомизированного исследования III фазы. В группе благоприятного прогноза медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ составили 14,6 и 24,7 мес, в группах промежуточного и неблагоприятного прогноза медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ оказались менее продолжительными — 8,5 и 14,4 мес, 4,1 и 5,3 мес соответственно [6]. К наиболее часто регистрируемым негематологическим побочным эффектам относили диа-

рею (n = 1936, 44 %) и утомляемость (n = 1606, 37%), а к наиболее частым побочным эффектам III и IV степени тяжести – утомляемость (n = 344, 8 %) и тромбоцитопению (n = 338, 8 %). Таким образом, общая частота зарегистрированных побочных эффектов III и IV степени тяжести была относительно низка и не превысила 10 %, при этом большинство побочных эффектов являлись обратимыми и не требовали прекращения приема сунитиниба. В случае развития выраженной токсичности доза препарата может быть уменьшена либо лечение на время приостановлено [6]. Проведенное исследование с расширенными критериями включения продемонстрировало эффективность и безопасность применения сунитиниба в широкой популяции пациентов, которых обычно не включают в клинические исследования. Полученные

Таблица 2. ОВ и выживаемость без прогрессирования в исследовании сунитиниба с расширенными критериями включения [6] Число пациентов

Выживаемость Всего (n = 4349)

С предшествующей цитокиновой терапией (n = 2963)

Без цитокиновой терапии (n = 1370)

С метастазами в головной мозг (n = 320)

Со статусом ECOG 2 (n = 582*)

С несветлоклеточным вариантом ПКР (n = 588)

В возрасте > 65 лет (n=1414)

Выживаемость без прогрессирования

10,9

10,8

11,1

5,6

5,1

7,8

11,3

ОВ

18,4

18,4

18,1

9,2

6,7

13,4

18,2

*

При анализе ОВ оценивали 503 больных.

22

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

результаты обнадежили исследователей, поскольку значительная доля включенных больных — пожилые (32 % пациентов в возрасте > 65 лет), пациенты с неблагоприятным соматическим статусом (13 % с ECOG > 2), с несветлоклеточным и вариантами мПКР (13 %) и с бессимптомными метастазами в головной мозг (7 %), что в большей степени отражает характеристики общей популяции больных [5, 6]. Обнадеживающие результаты лечения больных мПКР группы неблагоприятного прогноза по модели MSKCC были получены в ходе рандомизированного исследования III фазы (Global ARCC Trial) по изучению темсиролимуса, интерферона  (ИФН ) или комбинации этих препаратов. В исследование включили 626 пациентов. Большинство из них (94 %) имели неблагоприятный прогноз заболевания (3 и более факторов риска по шкале MSKCC). Согласно дизайну исследования больным внутривенно вводили темсиролимус 25 мг 1 раз в неделю и делали подкожные инъекции ИФН  в дозе 18 млн ЕД 3 раза в неделю или внутривенно темсиролимус 15 мг 1 раз в неделю и подкожные инъекции ИФН  в дозе 6 млн ЕД 3 раза в неделю. У 81 % больных, рандомизированно распределенных в группы лечения темсиролимусом и ИФН , диагностировали светлоклеточный ПКР, у 6 % — несветлоклеточные варианты ПКР и у 13 % — неустановленные варианты ПКР. Среди несветлоклеточных вариантов ПКР преобладал папиллярный ПКР (75%) [7, 8]. На фоне применения темсиролимуса в монорежиме отметили статистически достоверное увеличение показателей ОВ и безрецидивной выживаемости

1’2011

по сравнению с ИФН  (p < 0,001). Показатели ОВ больных ПКР, получающих комбинированную терапию темсиролимусом и ИФН , оказались более продолжительными, но статистически недостоверными по сравнению с группой применения монотерапии ИФН , тогда как выживаемость без прогрессирования оказалась достоверно выше в группе с применением комбинации препаратов. Медиана ОВ в группах темсиролимуса, ИФН  и их комбинации составила 10,9; 7,3 и 8,4 мес соответственно. Таким образом, темсиролимус в дозе 25 мг увеличивал медиану ОВ у больных с неблагоприятным прогнозом на 49 %: от 7,3 мес в группе ИФН  до 10,9 мес в группе монотерапии темсиролимусом. Медиана выживаемости без прогрессирования в группах лечения темсиролимусом, ИФН  и комбинированной терапии согласно независимой центральной оценке составила 5,5; 3,1 и 4,7 мес соответственно. Монотерапия темсиролимусом увеличивала медиану выживаемости без прогрессирования у больных с неблагоприятным прогнозом на 77 %: от 3,1 мес в группе ИФН  до 5,5 мес в группе темсиролимуса. Частота объективных ответов составила 8,6; 4,8 и 8,1 % для больных, получавших темсиролимус, ИФН  и их комбинацию. Клиническая эффективность (объективный ответ и стабилизация более 6 мес) оказалась выше в группе темсиролимуса (32,1 %) и группе комбинированного лечения (28,1 %) по сравнению с группой ИФН (15,5 %); р < 0,001 [7]. Показатели ОВ и безрецидивной выживаемости больных со светлоклеточным и несветлоклеточны-

Таблица 3. ОВ и выживаемость без прогрессирования в зависимости от гистологического варианта ПКР и выполненной нефрэктомии в рандомизированном исследовании III фазы (Global ARCC Trial) по изучению темсиролимуса [9–11] Группа лечения пациентов с неблагоприятным прогнозом

Параметр

р

ИФН α

Темсиролимус n

Медиана, мес.

n

Медиана, мес.

ОВ Светлоклеточный Несветлоклеточный

169 37

10,7 11,6

170 36

8,2 4,3

Выживаемость без прогрессирования Светлоклеточный Несветлоклеточный

169 37

5,5 7,0

170 36

3,7 1,8

ОВ Без нефрэктомии С нефрэктомией

70 67

11,5 10,4

68 67

6,2 7,8

Выживаемость без прогрессирования Без нефрэктомии С нефрэктомией

70 67

5,7 5,3

68 67

2,0 3,5

Гистологический вариант ПКР 0,078

0,0059

Статус нефрэктомии 0,2

0,47

23

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ми вариантами ПКР были более продолжительными в группе темсиролимуса по сравнению с группой ИФН . При анализе эффективности монотерапии темсиролимусом у пациентов со светлоклеточным и несветлоклеточными вариантами, а также у больных, которым выполняли и не выполняли нефрэктомию, показатели ОВ и выживаемости без прогрессирования оказались сопоставимы. В группе больных в возрасте < 65 лет показатели ОВ и выживаемости без прогрессирования также оказались более продолжительными в группе темсиролимуса, чем в группе ИФН . Достоверных различий в показателях выживаемости для этой группы больных выявлено не было, но монотерапия темсиролимусом характеризовалась лучшим профилем безопасности по сравнению с ИФН . Показатели выживаемости по группам суммированы в табл. 3 [9–11]. Переносимость темсиролимуса в качестве монотерапии была лучше, чем ИФН . Побочные эффекты III–IV степени тяжести реже всего наблюдали у больных, получавших монотерапию темсиролимусом (67%), в сравнении с ИФН  (78 %, р = 0,02) или комбинацией темсиролимуса и ИФН  (87 %, р = 0,02). Среди отклонений лабораторных показателей, которые чаще определялись в группах темсиролимуса или комбинации препаратов, были гипергликемия (26 %), гиперлипидемия (27 %) и гиперхолестеринемия (24 %). Развитие вышеуказанных побочных эффектов связано с ингибированием mTOR-регулируемого метаболизма глюкозы и жиров. Большинство неблагоприятных явлений на фоне терапии темсиролимусом легко купируемы и управляемы [8, 12, 13].

В ходе исследования III фазы продемонстрирована эффективность и безопасность темсиролимуса у больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания согласно модели MSKCC независимо от гистологического варианта опухоли и наличия предшествующей нефрэктомии[13]. На основании полученных данных темсиролимус рекомендован в качестве препарата выбора 1-й линии терапии больных с неблагоприятным прогнозом (MSKCC) независимо от гистологического варианта опухоли (NCCN 2010) [14]. На сегодняшний день дифференцированный подход к терапии диссеминированного ПКР основан на данных современных клинических исследований, которые позволяют говорить об эффективности и целесообразности использования таргетных препаратов в гетерогенной популяции больных. Клиническое исследование сунитиниба с расширенными критериями включения продемонстрировало эффективность препарата в широкой популяции пациентов, в том числе у больных пожилого возраста (> 65 лет) и с метастазами в головной мозг. Рандомизированное исследование III фазы темсиролимуса подтвердило эффективность и безопасность препарата у больных группы неблагоприятного прогноза по MSKCC. Вместе с тем в настоящее время отсутствуют данные проспективных исследований по сравнению различных таргетных препаратов у пациентов указанных групп. Для оптимизации подходов к терапии диссеминированного ПКР необходимы данные современных рандомизированных контролируемых клинических исследований.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Cohen H., McGovern F. Renal Cell carcinoma.

N Engl J Med 2005;353:3477–90.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году. М., 2010.

3. Plantade В.A, Choueiri В.T, Escudier В.B. et al. Treatment outcome for metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma (RCC) patients treated with tyrosine-kinase inhibitors (TKIs) sunitinib and sorafenib. J Clin Oncol 2007;25(Suppl):244(abstr. 5037).

4. Choueiri T.K., Plantade A., Elson P. et al.

Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papilarry and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:127–31.

5. Gore M., Szczylik C., Porta C. et al.

Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): preliminary assessment of safety and efficacy in an expanded access trial with

24

subpopulation analysis. Eur J Cancer Suppl 2007;5:299(abstr. 4503).

6. Gore M.E., Szczylik C., Porta C. et al.

Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial.

Lancet Oncol 2009;10(8):757–63.

7. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al.

Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–81.

8. Negrier S. Temsirolimus in metastatic renal cell carcinoma, Ann Onc 2008;19(8):1369–70.

9. Logan T., McDermott D., Dutcher J. et al. Exploratory analysis of the influence of nephrectomy status on temsirolimus efficacy in patients with advanced renal cell carcinoma and poor-risk features [abstract 5050]. J Clin Oncol, 2008. ASCO Annual Meeting Proceedings 2008;26 part I, suppl 15S:262.

10. Dutcher J.P., de Souza P., McDermott C.

et al. Effect of temsirolimus versus interferonalpha on outcome of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies. Med Oncol 2009;26:202–9.

11. Kapoor A., Figlin R.A. Targeted inhibition of mammalian target of rapamycin for the treatment of advanced renal cell carcinoma.

Cancer. 2009;115:3618–30.

12. Bellmunt J., Szczylik C., Feingold J., Strahs A. Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features. Ann Oncol 2008;19:1387–92.

13. Hudes G., Berkenblit A., Feingold J. et al.

Clinical trial experience with temsirolimus in patients with advanced renal cell carcinoma.

Semin Oncol 2009;36(Suppl 3):26–36.

14. National Comprehensive Cancer Network.

NCCN Clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer. 2010; v 2.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Современный подход к диагностике рака предстательной железы с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (клиническое исследование) Е.А. Москаленко1, С.Б. Петров1, Ю.В. Толкач1, А.В. Мищенко2 1

Клиника урологии, 2Клиника рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург Контакты: Елена Анатольевна Москаленко m.lena1976@mail.ru Благодаря оценке патологического метаболизма магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) является высокоэффективным методом диагностики рака предстательной железы (РПЖ). По результатам нашего исследования наиболее чувствительными и специфически показателями служат содержание цитрата (Ci) и соотношение содержания холина (Cho) и креатина (Cr) к содержанию цитрата (Cho + Cr/Ci). Эти показатели могут быть эффективно использованы по отдельности (для диагностики опухолевого поражения и определения степени дифференцировки опухоли), а также в составе разработанной нами дискриминантной модели. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности применения МРС в комплексной диагностике РПЖ. Ключевые слова: рак предстательной железы, магнитно-резонансная спектроскопия, цитрат, холин, креатин

Current approaches to diagnosing prostate cancer, by applying magnetic resonance spectroscopy (a clinical study) 1

E.A. Moskalenko1, S.B. Petrov1, Yu.V. Tolkach1, A.V. Mishchenko2 Urology Clinic and 2Radiology Clinic of the S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg

By evaluating abnormal metabolism, magnetic resonance spectroscopy (MRS) is a highly effective tool for diagnosing prostate cancer (PC).

Our study has indicated that the level of citrate (Ci) and the ratio of the content of choline (Cho) and creatine (Cr) to that of citrate ((Cho + Cr)/Ci) are the most sensitive and specific indicators. These may be effectively used separately (to diagnose tumor involvement and to determine the degree of tumor differentiation) and as a part of the authors’ discriminant model.

The findings suggest that it is expedient to use MRS in the comprehensive diagnosis of PC. Key words: prostate cancer, magnetic resonance spectroscopy, citrate, choline, creatine

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований и занимает ведущее место по величине прироста и 2-е — среди причин смерти у мужчин [1]. В последние годы отмечен исключительно быстрый рост заболеваемости РПЖ, достигающий около 3 % в год, что на фоне старения населения и улучшения диагностики позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 г. [2]. К настоящему времени нет идеального диагностического теста на РПЖ. Современные скрининговые программы основаны на сочетании 3 методов: анализа крови на простатспецифический антиген (ПСА), пальпации предстательной железы через прямую кишку (пальцевое ректальное исследование — ПРИ) и ультразвукового исследования (УЗИ) ректальным датчиком

[3]. При подозрении на новообразование выполняют биопсию предстательной железы. Биопсия является достаточно дорогостоящей и инвазивной манипуляцией, что ограничивает возможность ее частого (повторного) выполнения. Информативность биопсии зависит от множества изменчивых факторов: технической точности проведения, алгоритма забора биоптатов, а также от особенностей гистологического исследования. В связи с этим и сегодня продолжаются поиски новых технологий ранней диагностики и стадирования РПЖ. Одна из наиболее перспективных методик диагностики РПЖ — магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), использование которой в этих целях впервые было предложено в 2000 г. R.G. Males et al. [4]. МРС может использоваться как в дооперационной диагностике РПЖ [5–13], так и для оценки эффективности консервативного лечения [14–18].

25

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Методика проведения МРС по химическим сдвигам (CSI — Chemical Shift Imaging) позволяет получать изображения, отражающие концентрацию метаболитов в тканях при выполнении магнитно-резонансных (МР) томограмм. Основной принцип МР-томографии (МРТ) и МРС основан на свойстве атомных ядер внутри молекулы резонировать на разных частотах в присутствии внешнего магнитного поля [19–21]. MP-сигнал является высокочастотным колебанием, которое с помощью преобразования Фурье можно разложить на частотные составляющие, т. е. представить в виде МР-спектра, имеющего один или несколько пиков. Число и размер этих пиков зависят от того, сколько химических соединений и в какой концентрации содержится в образце [22–25]. Метаболический спектр ткани предстательной железы характеризуется несколькими специфическими пиками, соответствующими основным тканевым метаболитам, среди которых можно выделить цитрат, холин, креатин и др. [6, 24, 26]. Цитрат (Ci) определяет активность клеточного дыхания, участвует в цикле трикарбоновых кислот. Здоровая ткань предстательной железы характеризуется высоким уровнем цитрата. Снижение внутриклеточного содержания цитрата происходит при повышении активности внутриклеточных реакций окисления [27, 28]. Холин (Cho) входит в состав фосфолипидов клеточных мембран. Уровень его характеризует метаболизм фосфолипидов, участвующих в трансмембранном транспорте, синтезе мембран клеток и их разрушении. В связи с этим на MP-спектрограмме пик холина отражает концентрацию нескольких метаболитов: свободного холина, фосфохолина, глидерофосфохолина, фосфоэтаноламина. Повышение уровня холина может служить индикатором активно растущей опухоли [29]. Креатин (Cr) — азотистое белковое соединение, ассоциированное с энергетическим обменом в мышечной ткани [30]. Полиамины — комплекс метаболитов с аминовыми группами (спермин, спермитин, другие полиамины). Данные соединения также являются диагностически значимыми веществами, характеризующими метаболические отклонения в ткани предстательной железы [31]. Их спектральный пик расположен между зонами цитрата и холина. Считается, что при усиленной клеточной пролиферации концентрация полиаминов снижается, достигая минимума при наличии РПЖ [30–33]. При осуществлении МРС в пораженных опухолью участках ткани определяется снижение пика цитрата [34]. Это, по всей вероятности, связано с общей активацией внутриклеточных окислительных процессов, что характерно для злокачественных опухолей, а также с относительным сокращением клеток железистых протоков в опухолевой ткани (которые активно синтезируют цитрат) [35].

26

Также для клеток аденокарциномы предстательной железы характерно повышение пика холина на МР-спектрограммах, что закономерно объясняется активизацией процессов, связанных с клеточной пролиферацией [9, 18, 36, 37]. Цель исследования — изучение возможностей применения МРС в ранней диагностике РПЖ у пациентов, имеющих показания для выполнения первичной биопсии. Материалы и методы В период с марта 2008 по декабрь 2009 г. были обследованы 54 пациента с уровнем ПСА > 4 нг/мл и/или наличием типичных для злокачественной опухоли изменений, выявляемых при выполнении ПРИ или трансректального УЗИ (ТРУЗИ). Средний возраст больных составил 66,9 (42–82) года, средний уровень ПСА – 11,1 (1,9–46) нг/мл. Всем пациентам первоначально была выполнена МРТ предстательной железы с эндоректальной катушкой с использованием методики МРС, а затем трансректальная мультифокальная биопсия. Количество столбиков тканей, полученных при биопсии, определялось в соответствии с Венской номограммой [38]. МРТ с эндоректальной катушкой выполняли на аппарате Magnetom Sonata (Siemens) с индукцией магнитного поля 1,5 Тл. Процедура МР-исследования предстательной железы не требовала специальной подготовки. Противопоказаниями для проведения МРС являлись: – наличие имплантатов, таких как сердечный водитель ритма или слуховой аппарат, а также наличие внутрисердечных сосудистых клипс и внутриглазных металлических инородных тел; – послеоперационные состояния, воспалительные и прочие заболевания аноректальной области, при которых введение эндоректальной катушки могло вызвать повреждение прямой кишки или обострение воспалительного процесса. В рамках МР-исследования использовали методику выполнения МРС для характеристики метаболической активности тканей предстательной железы с определением уровней холина, креатина и цитрата, а также соотношения уровня холина к креатину и суммы уровней холина и креатина к уровню цитрата. Для точности интерпретации данных МРС при проведении пункционной биопсии ткань предстательной железы разделяли в соответствии с планом проведения биопсии. Для получения МРС-информации применяли трехмерную последовательность создания изображений химического смещения (3D-CSI). При этом использовали следующие значения параметров: время Эхо (TE) 120 мс, угол Эрнста от 45 до 90 °, размер вокселя 6,7  6,7  6,7 мм. Время повторения (TR) составляло около 1300 мс. Многовоксельная методика проведения МРС позволяла расположить в ткани предстательной железы не-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

а

б

Рис. 1. МР-спектр ткани предстательной железы высокого (а) и низкого качества (б)

Рис. 2. Интерфейс Spectroscopy Application® на базе оболочки Syngo 2004B®

сколько сотен вокселей одновременно ( 512), что делало возможным изучение биохимического состава всех тканей железы. В ходе отработки методики было выделено несколько критериев правильной установки объема интереса при МРС: 1) размер объема интереса при МРС определяется объемом железы, визуализированной на Т2-взвешенных изображениях (ВИ) в 3 плоскостях; 2) исключение из объема интереса жировой ткани и жидкости посредством наклона и смещения самого блока МРС; 3) грани блока МРС должны быть параллельны соответствующим плоскостям срезов Т2-ВИ; 4) применение  8 сатураторов для уменьшения влияния жира и жидкости на качество МРС. Диагностически качественный спектр характеризовался высоким соотношением сигнал/шум, а также сглаженностью базовой линии, четким разделением узких, хорошо дифференцирующихся основных пиков, отсутствием дополнительных пиков «загрязнения» от жира и жидкости (рис. 1). Для МР-спектров низкого качества данные параметры не были характерны. Обработку данных (рис. 2) проводили с помощью программного обеспечения (Spectroscopy Application® на базе оболочки Syngo 2004B®), установленного производителем (Siemens, Германия). Полученная информация была представлена в виде

Рис. 3. МР-спектр ткани предстательной железы с идентификацией принадлежности каждого пика к свойственному ему метаболиту по величине химического сдвига для холина (Cho), креатина (Cr) и цитрата (Ci)

МР-спектра, для математической обработки которого с помощью программного обеспечения в автоматическом режиме строилась кривая теоретического спектра. При этом за исходную частоту для построения МР-спектрограмм принимали 2,9 ppm — среднее значение между пиками цитрата и холина (рис. 3). Величины химического сдвига основных пиков метаболитов были следующими: Cho — 3,2, Cr — 3, Ci — 2,6 ppm [39]. При обработке сырых данных, полученных при выполнении МРС с помощью программного обеспечения, были сделаны контрольные изображения с на27

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ложением на них матрицы многовоксельной спектроскопии – CSI (рис. 4). а

б

в

г

Таблица 1. Содержание метаболитов в периферической зоне предстательной железы по данным МРС Показатель

неизмененная

Cho

0,104 (0,060–0,211)

0,174 (0,084–0,293)

Cr

0,081 (0,050–0,180)

0,095 (0,033–0,192)

Ci

0,221 (0,084–0,328)**

0,848 (0,461–1,409)**

1,233 (0,500–2,733)

1,704 (0,786–4,381)

1,118 (0,897–1,606)**

0,358 (0,234–0,358)**

Cho/Cr Cho + Cr/Ci Рис. 4. Представление результатов многовоксельной МРС в виде наложения спектров всех вокселей (а) в определенном срезе референтных Т2-ВИ в аксиальной (б), сагиттальной (в) и коронарной (г) плоскостях

Результаты МРС отображались в виде изображений цветового картирования распределения метаболитов и их соотношений (рис. 5). а

б

в

Ткань* опухолевая

*Здесь и в табл. 2 — медиана (интерквартильный размах Q25–Q75), **р < 0,01 (U-критерий Манна–Уитни).

холин + креатин к цитрату, в то время как холин и креатин в отдельности, а также соотношение холина к креатину достоверно не изменялись. В последующем нами было проведено сопоставление метаболических изменений в ткани опухоли в зависимости от гистологической характеристики клеточной атипии по критериям Глисона (табл. 2). Таблица 2. Содержание метаболитов по данным МРС и сумма атипии по Глисону Показатель

Рис. 5. Результаты многовоксельной МРС, представленные в виде цветового картирования распределения метаболитов: холина (а), цитрата (б), отношения суммы холина и креатина к цитрату (в)

Cho

Сумма Глисона 2–4

5–6

Неизмененная ткань

0,169 (0,169– 0,231)*1

0,085 (0,050–0,160)*1

0,174 (0,084–0,293)**

Нагляднее представлялось кодирование, основанное на следующей закономерности: чем теплее цвет, тем больше значение содержания метаболита; чем холоднее цвет, тем значение содержания меньше.

Cr

0,151 (0,079–0,227)

0,072 (0,037–0,170)

0,095 (0,033–0,192)

Ci

0,334 (0,235–0,462)*2

0,097 (0,080–0,240)*2

0,848 (0,461– 1,409)**^

Результаты В ходе осуществления анализа информации было проведено сопоставление результатов биопсии предстательной железы с данными, полученными при выполнении МРС, для поиска метаболических закономерностей и оценки диагностической точности исследуемой методики. При проведении мультифокальной биопсии аденокарцинома предстательной железы была выявлена у 22 (40,7 %) из 54 пациентов. Из 707 полученных при биопсии столбиков ткани железы в 132 (18,6 %) были обнаружены злокачественные клетки. При анализе полученных результатов для поиска диагностических закономерностей были определены значения основных метаболитов и их соотношений согласно результатам биопсии ткани предстательной железы (табл. 1). Полученные результаты свидетельствуют о том, что достоверными критериями опухолевого метаболизма являются изменения содержания цитрата и соотношения

Cho/Cr

1,130 (0,475– 2,408)

0,970 (0,493–2,733)

1,704 (0,786–4,381)

0,835 (0,793– 0,936)*3

1,400 (1,043–2,125)*3

0,358 (0,234–0,358) **^

28

Cho + Cr/Ci

Примечание. U-критерий Манна–Уитни: *р < 0,01 — различия достоверны между группами с разной степенью дифференцировки; **р < 0,01 — различия достоверны между группами с умеренной степенью дифференцировки опухоли и с неопухолевой тканью; ^р < 0,05 различия достоверны между группами с умеренной степенью дифференцировки опухоли и с неопухолевой тканью.Коэффициент корреляции (): 1  0,27, p  0,018792; 20,36, p  0,001351; 3 0,43; p  0,000138.

Среднее значение степени дифференцировки аденокарциномы (сумма баллов по шкале Глисона – сумма Глисона) в когорте исследуемых пациентов составило 5,24 ± 0,3. При этом умеренно-дифференцированный тип аденокарциномы (сумма Глисона 5–6) встречался в 68,4 %, высокодифференцированный (2–4) — в 31,6 % случаев.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Результаты показывают, что при снижении уровня дифференцировки опухоли увеличивается диагностическая значимость показателей цитрата и отношения суммы холина и креатина к цитрату. Кроме того, умеренно-дифференцированный тип опухоли проявляет более выраженные изменения в паттерне метаболизма холина, что делает его также достоверно значимым критерием опухолевой ткани при МРС. Обсуждение Таким образом, результаты нашего исследования показывают, что МРС является высокоэффективным методом диагностики РПЖ у пациентов, имеющих показания для выполнения первичной биопсии. При ретроспективном анализе метод демонстрирует достаточно низкую вероятность получения как ложноположительных (10,5 %), так и ложноотрицательных (12,1 %) результатов. Причиной ложноположительного результата (наличие опухоли по данным МРС, не подтвержденное результатами биопсии) могут являться загрязнение сигнала от семенных пузырьков, хронический простатит, простатическая интраэпителиальная неоплазия, постбиопсийные и атрофические изменения. Ложноотрицательный результат (наличие опухоли в отсутствие изменений при МРС) может быть получен в связи с усреднением МР-сигнала от маленького злокачественного очага и окружающих условно здоровых тканей, неточностью наведения при биопсии на зону, определенную, по данным МРС, как злокачественная, а также с наличием опухоли в переходной или центральной зонах. Проведенный нами анализ содержания метаболитов продемонстрировал, что высокочувствительными и специфическими показателями присутствия в тканях предстательной железы опухоли могут являться цитрат и соотношение суммы содержания холина и креатина к цитрату (Cho+Cr/Ci). Более того, эти показатели с высокой точностью позволяют количественно оценивать степень дифференцировки опухоли. Так, при значениях соотношения Cho+Cr/Ci > 0,78 весьма вероятен диагноз аденокарциномы предстательной железы. При этом значение соотношения в пределах от 0,78 до 0,90 может свидетельствовать о высокой степени дифференцировки опухоли (сумма Глисона 2–4) и низкой степени злокачественности, от 0,90 до 2,10 — об умеренной степени дифференцировки опухоли (сумма Глисона 5–6) и средней степени злокачественности, а > 2,10 — о низкой степени дифференцировки ее клеток. В нашем исследовании не было отмечено повышения содержания холина в тканях высокодифференцированных опухолей, тем не менее по мере уменьшения степени дифференцировки опухоли этот показатель может демонстрировать более высокую специфичность, что соотносится с данными литературы о необходимости активного роста опухоли для наличия отклонений дан-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

ного показателя [28]. Этот факт может иметь большое значение для определения злокачественного потенциала опухоли при МРС. На основе анализа данных биопсии ткани предстательной железы (707 биоптатов) был проведен дискриминантный анализ данных МРС с использованием уровней Cho, Cr и Сi, а также соотношения Cho + Cr/Сi. Полученные закономерности содержания метаболитов в ткани предстательной железы были реализованы в математической модели. Дискриминантная модель содержит 2 переменные – соотношение Cho + Cr/Сi (F = 28,71; р < 0,001) и уровень Сi (F = 27,89; р < 0,001), имевших статистически достоверную связь с типом поражения (F = 22,56; р < 0,001). В результате нами были получены 2 функции: F1 = −1,808 + 1,475  CI + 1,027  (Cho + Cr)/CI — функция наличия РПЖ; F2 = −2,068 + 0,711  CI + 1,852  (Cho + Cr)/CI — функция отсутствия РПЖ. Функция, значение которой оказывается больше, указывает на группу, вероятность принадлежности к которой выше. Средняя информативность модели близка к 90 %, что подтверждает возможность осуществления достаточно качественной диагностики опухолевого поражения предстательной железы по данным МРС. Выводы В заключение следует отметить, что МРС является высокоэффективным методом не только диагностики РПЖ, но и определения степени дифференцировки новообразования на основе метаболических паттернов его жизнедеятельности, а соответственно, и потенциала злокачественности опухоли. Все это может оказать существенную помощь в планировании лечения, составлении прогноза и оценке отдаленных результатов. Немаловажный аспект применения МРС — возможность выполнения целенаправленной биопсии подозрительных участков в предстательной железе, что повышает точность диагностики новообразований. Полученная дискриминантная модель позволяет на основании данных МРС-исследования ткани предстательной железы эффективно оценить риск наличия злокачественного поражения. На наш взгляд, включение данных МРС в прогностические номограммы является перспективным, поскольку на данный момент лишь один показатель (сумма Глисона) содержит характеристику злокачественного потенциала опухоли, тогда как метаболический профиль может представлять не менее важную информацию об этом аспекте. Тем не менее в этом направлении необходимо проведение дополнительных исследований метаболического профиля опухолей и оценки его корреляции с клиническом курсом заболевания. Перспективным может также являться использование МРС для выявления рецидива РПЖ после проведения радикальных методов лечения.

29

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Необходимо отметить, что в нашем исследовании присутствуют некоторые ограничения (небольшое число пациентов), которые следует учитывать при интерпретации результатов. Тем не менее полученные нами данные

согласуются с результатами многих исследований [7, 14, 16, 18, 22, 27, 30, 33, 35], посвященных определению роли МРС в диагностике РПЖ, однако требуется дальнейшее накопление клинического опыта в этой области.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я 1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2006;17(3).

2. Parkin D.M., Bray F.I., Devesa S.S. Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001;37(Suppl 8):4–66.

3. Воробьев А.В., Крживицкий П.И. Перспективы, профилактика, диагностика и стадирование рака предстательной железы. Практ онкол 2008;9(2):71–82.

4. Males R.G., Vigneron D.B., Star-Lack J. et al.

Clinical application of BASING and spectral/ spatial water and lipid suppression pulses for prostate cancer staging and localization by in vivo 3D 1H magnetic resonance spectroscopic imaging. Magn Reson Med 2000;43(1):17–22.

5. Adusumilli S., Pretorius E.S. Magnetic resonance imaging of prostate cancer. Semin Urol Oncol 2002;20(3):192–210.

6. Coakley F.V., Qayyum A., Kurhanewicz J. Magnetic resonance imaging and spectroscopic imaging of prostate cancer. J Urol 2003;170:69–76.

7. Fütterer J.J., Scheenen T.W., Heijmink S.W. et al. Standardized threshold approach using three-dimensional proton magnetic resonance spectroscopic imaging in prostate cancer localization of the entire prostate. Invest Radiol 2007;42(2):116–22.

8. Getty D.J., Seltzer S.E., Tempany C.M. et al.

Prostate cancer: relative effects of demographic, clinical, histologic, and MR imaging variables on the accuracy of staging. Radiology 2001;204(2):471–9.

9. Jung J.A., Coakley F.V., Vigneron D.B. et al. Prostate depiction at endorectal MR spectroscopic imaging: investigation of a standardized evaluation system. Radiology 2004;233(3):701–8.

10. Koutcher J.A., Zakian K., Hricak H. Magnetic resonance spectroscopic studies of the prostate. Mol Urol 2000;4(3):143–52.

11. Ohigashi T., Kanao K., Kikuchi E. et al.

Prostate specific antigen adjusted for transition zone epithelial volume: the powerful predictor for the detection of prostate cancer on repeat biopsy.

J Urol 2005;173(5):1541–5.

12. Purohit R.S., Shinohara K., Meng M.V., Carroll P.R. Imaging clinically localized prostate cancer. Urol Clin North Am 2003;30:279–93.

13. Taouli B. MR spectroscopic imaging for evaluation of prostate cancer. J Radiol 2006;87:222–7.

14. Casciani E., Polettini E., Bertini L. et al.

Contribution of the MR spectroscopic imaging in the diagnosis of prostate cancer in the

30

Л И Т Е Р А Т У Р А

peripheral zone. Abdom Imaging 2007.

15. Golder W. Magnetic resonance spectroscopy in clinical oncology. Oncology 2004;27(3):304–9.

16. Hulse P., Carringtone B. MRI manual in pelvis cancer. London–NY: Taylor & Francis, 2004.

17. Kelloff G.J., Choyke P., Coffey D.S. Prostate Cancer Imaging Working Group. Challenges in clinical prostate cancer: role of imaging. AJR Am J Roentgenol 2009;192(6):1455–70.

18. Mueller-Lisse U.G., Scherr M.K. Proton MR spectroscopy of the prostate. Eur J Radiol 2007;63(3):351–60.

19. John S.S., Zietman A.L., Shipley W.U., Harisinghani M.G. Newer imaging modalities to assist with target localization in the radiation treatment of prostate cancer and possible lymph node metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(1):43–7.

20. Ravizzini G., Turkbey B., Kurdziel K., Choyke P.L. New horizons in prostate cancer imaging. Eur J Radiol 2009;70(2):212–26.

21. Shah N., Sattar A., Benanti M. et al.

Magnetic resonance spectroscopy as an imaging tool for cancer: a review of the literature. J Am Osteopath Assoc 2006;106(1):23–7.

22. Ринк П.А. Магнитный резонанс в медицине. М.:ГЭОТАР-МЕД, 2003.

23. Squillaci E., Manenti G., Mancino S. et al.

MR spectroscopy of prostate cancer. Initial clinical experience. J Exp Clin Cancer Res 2005;24(4):523–30.

24. Swanson M.G., Vigneron D.B., Tran T.K. Single-voxel oversampled J-resolved spectroscopy of in vivo human prostate tissue.

Magn Reson Med 2001;45(6):973–80.

25. Wang P., Guo Y.M., Liu M. et al. A metaanalysis of the accuracy of prostate cancer studies which use magnetic resonance spectroscopy as a diagnostic tool. Korean J Radiol 2008;9(5):432–8.

26. Thomas M.A., Lange T., Velan S.S. et al.

Two-dimensional MR spectroscopy of healthy and cancerous prostates in vivo. MAGMA 2008;21(6):443–58.

27. Costello L.C., Franklin R.B., Narayan P. Citrate in the diagnosis of prostate cancer. Prostate 1999;38:237–45.

28. Zakian K.L., Shukla-Dave A., Ackerstaff E. et al. 1H magnetic resonance spectroscopy of prostate cancer: biomarkers for tumor characterization. Cancer Biomark 2008;4 (4–5):263–76.

29. Zapotoczna A., Sasso G., Simpson J. Current role and future perspectives of magnetic resonance spectroscopy in radiation oncology for prostate cancer. Neoplasia 2007;9(6):455–63.

30. Swindle P., Ramadan S., Stanwell P. et al.

Proton magnetic resonance spectroscopy of the central, transition and peripheral zones of the prostate: assignments and correlation with histopathology. MAGMA 2008;21(6):423–34.

31. Van der Graaf M., Schipper R.G., Oosterhof O.O. et al. Proton MR spectroscopy of prostatic tissue hewed on the detection of spermine, a possible biomarker of malignant behavior to prostate cancer. MAGMA 2000;10(3):153–60.

32. Kurhanewicz J., Vigneron D.B. Advances in MR spectroscopy of the prostate. Magn Reson Imaging Clin North Am 2008;16(4):697–710.

33. Pels P., Ozturk-Isik E., Swanson M.G. et al.

Quantification of prostate MRSI data by modelbased time domain fitting and frequency domain analysis. NMR Biomed 2006;19(2):188–97.

34. Vilanova J.C., Barcelo J. Prostate cancer detection: magnetic resonance (MR) spectroscopic imaging. Abdom Imaging 2007;32(2):253–61.

35. Kumar R., Nayyar R., Kumar V. et al.

Potential of magnetic resonance spectroscopic imaging in predicting absence of prostate cancer in men with serum prostate-specific antigen between 4 and 10 ng/ml: a follow-up study.

Urology 2008;72(4):859–63.

36. Glunde K., Ackerstaff E., Mori N. et al.

Choline phospholipid metabolism in cancer: consequences for molecular pharmaceutical interventions. Mol Pharm 2006;3(5):496–506.

37. Lenkinski R.E., Bloch B.N., Liu F. et al.

An illustration of the potential for mapping MRI/MRS parameters with genetic overexpression profiles in human prostate cancer.

MAGMA 2008;21(6):411–21.

38. Remzi M., Fong Y.K., Dobrovits M. et al.

The Vienna nomogram: validation of a novel biopsy strategy defining the optimal number of cores based on patient age and total prostate volume. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1256–60.

39. Мищенко А.В. Комплексное магнитнорезонансное исследование в диагностике заболеваний внутренних половых органов у мужчин. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2010.

40. Магнитно-резонансная спектроскопия. Под ред. Г.Е. Труфанова, Л.А. Тютина. СПб., 2008.

41. Tiwari P., Rosen M., Madabhushi A. A hierarchical spectral clustering and nonlinear dimensionality reduction scheme for detection of prostate cancer from magnetic resonance spectroscopy (MRS). Med Phys 2009;36(9):3927–39.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностическая ценность онкомаркеров TRF1 и MMP-7 в отношении различных новообразований предстательной железы В.П. Авдошин1, С.А. Апрятин2, С.А. Пульбере1, С.А. Гордеев2, А.И. Глухов2,3 1 Кафедра урологии и оперативной нефрологии РУДН, Москва; ГУЗ Московский НИИ медицинской экологии Департамента здравоохранения Москвы; 3 Кафедра биохимии ГОУ ВПО МГМУ им. И.М. Сеченова

2

Контакты: Сергей Александрович Апрятин apryatin@mail.ru Проанализированы относительные уровни экспрессии мРНК теломерсвязывающего белкового фактора (TRF1) и матриксметаллопротеиназы-7 (MMP-7) клетками, полученными из биоптатов предстательной железы пациентов с доброкачественной гиперплазией и раком предстательной железы (РПЖ) и здоровых мужчин, не имевших видимых заболеваний предстательной железы, и рассчитан индекс отношения уровней экспрессии TRF1/MMP-7 для указанных выше патологий. Установлено статистически достоверное различие уровней экспрессии TRF1, MMP-7 и индекса TRF1/MMP-7 в исследуемых группах, что может свидетельствовать о высокой диагностической значимости данных маркеров в отношении определения ранних стадий РПЖ и позволит клиницистам проводить более точную диагностику пациентов с различными урологическими заболеваниями. Ключевые слова: рак предстательной железы, диагностическая ценность, онкомаркеры, теломерсвязывающий белковый фактор, матрикс-металлопротеиназа-7

Diagnostic value of TRF1 and MMP-7 against various prostate neoplasms V.P. Avdoshin1, S.A. Apryatin2, S.A. Pulbere1, S.A. Gordeev2, A.I. Glukhov2,3 Department of Urology and Surgical Nephrology, Russian Peoples Friendship University, Moscow; 2Moscow Research Institute of Medical Ecology, Moscow Department of Healthcare; 3Department of Biochemistry, I.M. Sechenov Moscow State Medical University

1

The authors analyzed the relative levels of telomeric repeat-binding protein factor 1 (TRF1) and matrix metalloproteinase-7 (MMR-7) mRNA expression by the cells obtained from prostate biopsy specimens of patients with benign prostate hyperplasia and cancer (PC) and healthy men without visible prostate diseases and calculated a TRF1/MMR-7 expression ratio for the above conditions.

There was a statistically significant difference in the levels of TRF1 and MMP-7 expression and TRF1/MMP-7 ratio in the study groups, which may be suggestive of the high diagnostic value of these markers in determining the early-stage of PC and which enables clinicians to make a more accurate diagnosis in patients with various urologic diseases.

Key words: prostate cancer, diagnostic value, oncomarkers, telomeric repeat-binding protein factor, matrix metalloproteinase-7

Введение Увеличение продолжительности жизни мужского населения является одной из причин значительного роста числа пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией (ДГПЖ) и раком (РПЖ) предстательной железы. Появление симптомов ДГПЖ и присоединение различных осложнений течения болезни крайне отрицательно сказываются на качестве жизни пациентов. В структуре онкологических заболеваний РПЖ занимает 4-е место в мире после рака легких, желудка и кожи и 1-е место — в США. За последние 20 лет в России также отмечен значительный рост заболеваемости РПЖ: абсолютный прирост впервые выявленных больных с этим диагнозом за 1993–2003 гг. составил 104,1 %,

а по темпам ежегодного прироcта (24,1 %) РПЖ вышел на 1-е место среди всех онкологических заболеваний [1, 2]. Едва ли можно назвать другую проблему в современной медицине, которая привлекала бы столь пристальное внимание не только клиницистов, но и биохимиков, молекулярных биологов, эндокринологов, морфологов. Современные биохимические, эндокринологические и молекулярно-биологические методы позволяют рассматривать зависимость возникновения РПЖ от присутствия в опухолевых клетках конкретных химических соединений, нарушение структуры и функции которых может лежать в основе развития и прогрессии опухолевого процесса. В настоящее время поиск причин возникновения болезни от изучения вопросов, 31

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

связанных с влиянием вредных факторов окружающей среды, перешел к исследованиям цитогенетических и молекулярных процессов, лежащих в основе неконтролируемого инвазивного роста и метастазирования РПЖ, которые способствуют развитию гормонорезистентности и прогрессии опухоли [3]. РПЖ может долго оставаться бессимптомным, на ранних стадиях опухолевого процесса никаких признаков заболевания не наблюдается. Как правило, симптомы РПЖ появляются уже на поздних стадиях, для которых характерно прорастание капсулы и распространение опухоли в окружающие ткани. В связи с этим сегодня одним из важных клинических вопросов остается ранняя диагностика данного заболевания, так как до сих пор высока доля его позднего выявления (в стадии распространенных метастазов). Арсенал диагностических методов, которые используют для обследования больных с подозрением на РПЖ, включает пальцевое ректальное (ПРИ) и трансректальное ультразвуковое (ТРУЗИ) исследования, компьютерную и магнитно-резонансную томографию, остеосцинтиграфию костей скелета и биопсию предстательной железы. Однако наиболее ценным в диагностике и мониторинге эффективности лечения РПЖ является метод определения уровня концентрации простатического специфического антигена (ПСА), его вариантов и молекулярных форм [1–3]. Основная трудность ранней диагностики — дифференциация РПЖ с ДГПЖ, простатитом и другими заболеваниями, сопровождающимися расстройствами мочеиспускания, а также сочетание данных заболеваний, что приводит к снижению чувствительности и специфичности таких методов обследования, как определение уровня ПСА, ПРИ предстательной железы и ТРУЗИ. В связи с этим необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на изучение механизмов инвазии, прогрессии и метастазирования РПЖ, что позволит выявить новые факторы прогноза и маркеры развития РПЖ, в частности неблагоприятного течения заболевания. Результаты этих исследований помогут клиницистам повысить эффективность лечения. Последние годы характеризуются переходом на качественно новый этап в изучении патогенетических механизмов заболевания. В первую очередь это связано с молекулярно-биологическими исследованиями онкогенов и супрессорных генов, полипептидных факторов роста, цитокинов, а также процессов регуляции программированной клеточной гибели (апоптоз) и механизмов метастазирования опухолей [4]. Одна из основных функций теломер заключается в сохранении целостности и стабильности хромосом: теломеры препятствуют нуклеазной деградации хромосомных концов, а также предотвращают их слияние. В клетках человека идентифицирован теломерсвязывающий белковый фактор TRF1, способ32

ный связываться с теломерными повторами in vitro [5, 6]. Данный белок присоединяется к двухнитевым участкам теломер и препятствует работе фермента теломеразы. Этот фермент отвечает за восстановление теломер, концевых участков хромосом, которые укорачиваются при каждом делении [7]. Активация теломеразы в обычной соматической клетке приводит к стабилизации длины теломер, что в свою очередь вызывает нарушение запрограммированной гибели клеток, которые приобретают возможность неограниченного роста (иммортализация). Уменьшение количества TRF1 в цитоплазме приводит к постепенному удлинению теломер в связи с открытием доступа для работы теломеразы [5, 8]. Показана диагностическая значимость TRF1 при разных злокачественных новообразованиях, например, при раке желудка [9], однако данные литературы по использованию этого маркера в диагностике РПЖ отсутствуют. Опухолевые клетки в процессе ангиогенеза продуцируют фактор роста эндотелия, стимулируют деление и ускоряют формирование капилляров в опухоли [10, 11]. Помимо этого, клетки опухолей продуцируют ферменты семейства матрикс-металлопротеиназ (MMP), например, MMP-7 (матрилизин), которые разрушают внеклеточный матрикс посредством упрощения инвазии клеток эндотелия и образования капилляров в опухолевой ткани [12, 13]. Инвазия сосудов в опухоль и способность опухолевых клеток с помощью металлопротеиназ растворять базальные мембраны обеспечивает им проникновение в кровоток и метастазирование в различные органы и ткани. В некоторых работах [14, 15] продемонстрирована диагностическая значимость MMP-7 при РПЖ. Цель исследования — определение уровней экспрессии мРНК TRF1, MMP-7 клетками, полученными из биоптатов предстательной железы больных с ДГПЖ, различной степенью дифференцировки РПЖ (высоко- — ВДР, умеренно- — УДР и низкодифференцированный — НДР), а также пациентов, не имеющих видимых заболеваний предстательной железы (норма), и индекса отношения уровней экспрессии TRF1/MMP-7. Анализ проводили с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания (стадия опухолевого процесса, возраст пациентов, гистологическое строение и степень дифференцировки новообразования). Материалы и методы В исследование входили 30 пациентов, находившихся на стационарном лечении в урологическом отделении московской клинической больницы № 29, от которых был получен 31 биоптат (3 — без патоморфологических изменений в тканях предстательной железы — норма, 11 — с верифицированной ДГПЖ и 17 — с различными

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

стадиями РПЖ). Средний возраст больных составил 62,4 года (от 51 до 69 лет). Жалобы на возникновение дизурических явлений предъявляли как пациенты с верифицированной ДГПЖ, так и больные с различными стадиями РПЖ. Наличие болевого синдрома в пояснице и костях таза наблюдалось у 2 пациентов с метастатическим РПЖ. Среди пациентов с морфологически верифицированным РПЖ при ПРИ подозрение на злокачественное новообразование возникло в 9 (56 %) случаях. Результаты ТРУЗИ показали, что большинство (89 %) больных имели увеличенный объем предстательной железы. В группе пациентов с верифицированным РПЖ асимметрия (n = 9; 47 %), наличие гипоэхогенных зон (n = 9; 53 %) и нечеткие контуры (n = 5; 29 %) предстательной железы прослеживались чаще, чем в других исследуемых группах. Таким образом, по данным ТРУЗИ, подозрение на злокачественное новообразование возникло у 12 (70 %) больных. Из биоптатов были выделены образцы (n = 31) тотальной РНК, для которых в дальнейшем определяли уровни экспрессии мРНК TRF1 и MMP-7, а также β-актина (который как конститутивный ген использовался в качестве внутреннего стандарта) с помощью полуколичественного метода после проведения совмещенных реакций обратной транскрипции (ОТ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). По характеру заболевания биоптаты были разделены на 3 группы: норма (n = 3), ДГПЖ (n = 12) и РПЖ (n = 17). Группу РПЖ, в свою очередь, подразделяли на 3 подгруппы в зависимости от стадии развития и степени дифференцировки опухоли. В соответствии со стадией развития РПЖ по классификации TNM распределение пациентов было следующим: I стадия — 3; II — 7; III–IV стадии — 7 больных. Число пациентов в зависимости от степени дифференцировки составило: ВДР РПЖ (сумма баллов по шкале Глисона 1 + 2) — 3, УДР (3 + 3 и 3 + 4) – 7 и НДР (4 + 4) – 7 пациентов. РНК выделяли методом, предложенным P. Chomczynski и N. Sacchi [16] с некоторыми модификациями. Растворы РНК хранили в морозильной камере при температуре 70 °С. Концентрацию полученных растворов РНК измеряли c помощью спектрофотометра GeneQuant Pro (Amersham Pharmacia Biotech, Великобритания) по поглощению при длине волны 260 нм. Чистоту РНК определяли по отношениям поглощений при длинах волн 260, 280 и 230 нм (отношение А260/A280  1,8; А260/A230 > 2). Для оценки качества выделенной РНК проводили электрофорез образцов (по 1 мкг) в 1,5 % агарозном геле. После осуществления электрофореза гель окрашивали с помощью красителя SYBRGreen II (Sigma, США) — 8 мкл на 40 мл геля с экспозицией 40 мин. Целостность РНК определяли визуально при облучении геля на ультрафиолетовом (УФ) трансиллюминаторе по наличию 2 субъединиц (28S и 18S) рибосомальной РНК.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Уровни экспрессии мРНК TRF1 и MMP-7 оценивали полуколичественным методом после проведения совмещенных реакций ОТ и ПЦР. ОТ осуществляли в 25 мкл реакционной смеси, приготовленной на обработанной DEPC деионизированной стерильной воде и содержащей 67 мM Tris-HCl (pH 8,8), 16,6 мM (NH4)2SO4, 0,01 % Tween-20, 4 мM MgCl, 1 мM каждого дезоксирибонуклеозидфосфата (dNTP), 3,2 мкг гексамерных праймеров со случайной последовательностью, 10 мM дитиотреитола, 10 ед. ингибитора рибонуклеаз (Fermentas, Литва), 30 ед. рекомбинантной обратной транскриптазы M-MLV (Sigma, США), 1 мкг РНК. Смесь инкубировали при температуре 42 °С в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем денатурации обратной транскриптазы посредством выдерживания смеси при температуре 94 °С в течение 10 мин. Полученную кДНК амплифицировали методом ПЦР с использованием специфических праймеров на исследуемые РНК-матрицы, последовательности которых были взяты из научных статей: TRF1 — сенс 5’-TGTGCGGATGGTAGGGATGC-3’, антисенс 5’-GGGCTGATTCCAAGGGTGTA-3’ (размер амплифицируемого фрагмента 421 п.н. [17]); MMP-7 — сенс 5’-TCTTTGGCCTACCTATAACTGG-3’, антисенс 5’-CTAGACTGCTACCATCCGTC-3’ (420 п.н. [18]); β-актин — сенс 5’-CTCACCATGGATGATGATAT-3’, антисенс 5’-TGGGTCATCTTCTCGCGGTT-3’ (368 п.н.

[19]). Все праймеры были синтезированы фирмой «Синтол» (Россия). Реакцию амплификации проводили в реакционной смеси объемом 50 мкл, содержащей 67 мM Tris-HCl (pH 8,8), 16,6 мM (NH4)2SO4, 0,01 % Tween-20, 1,5 мM MgCl, 0,2 мM каждого dNTP, 15 пкмоль каждого из пары праймеров, 2,5 ед. рекомбинантной Taq ДНКполимеразы («Диалат», Россия), 5 мкг кДНК. Число циклов ПЦР подбирали для исследуемых кДНК на основании экспоненциальных кривых выхода ПЦР-продукта. Так, для TRF1 количество циклов составило 34, для MMP-7 — 33, для β-актина — 29. Характеристика температурных режимов, применяемых для проведения ПЦР Цикл

Амплификация кДНК TRF1

MMP-7

β-актин

Первый

94 °С — 3 мин 54 °С — 2 мин 72 °С — 3 мин

94 °С — 3 мин 55 °С — 2 мин 72 °С — 3 мин

94 °С — 3 мин 57 °С — 2 мин 72 °С — 3 мин

Последующие

94 °С — 1 мин 54 °С — 1 мин 72 °С — 1 мин

94 °С — 1 мин 55 °С — 1 мин 72 °С — 1 мин

94 °С — 1 мин 57 °С — 1 мин 72 °С — 1 мин

Последний

94 °С — 1 мин 54 °С — 1 мин 72 °С — 7 мин

94 °С — 1 мин 55 °С — 1 мин 72 °С — 7 мин

94 °С — 1 мин 57 °С — 1 мин 72 °С — 7 мин

33

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Продукты ПЦР разделяли методом электрофореза в 2 % агарозном геле и 0,1M буфере TBE. Образцы вносили в лунки геля в объеме 10 мкл. Визуализацию разделенных продуктов осуществляли на УФтрансиллюминаторе после выдерживания геля в высокочувствительном красителе SYBRGreen I (Sigma, США) — 8 мкл на 40 мл геля с экспозицией 40 мин. Гель снимали на цифровую фотокамеру Kodak с выдержкой 1 с и проводили анализ изображения на компьютере с помощью программы ImageJ. Для полуколичественной оценки уровня экспрессии мРНК TRF1 и MMP-7 измеряли интенсивность свечения в геле ПЦР-продуктов (фрагменты TRF1, MMP-7 и β-актина). После этого определяли отношение интенсивности свечения исследуемого фрагмента к интенсивности свечения фрагмента β-актина (TRF1/β-актин и MMP-7/β-актин). Статистическую обработку результатов выполняли с помощью непараметрического t-критерия Манна–Уитни [20]. Данный критерий был выбран в связи с отсутствием нормального распределения и небольшим размером изучаемой выборки. Результаты и обсуждение При исследовании содержания общего ПСА (ПСАобщ.) в сыворотке крови было обнаружено, что у 3 пациентов с различными стадиями РПЖ уровень ПСАобщ. находился в пределах  10, а у 7 — > 10 нг/мл. Среди 3 больных с уровнем ПСАобщ.  10 нг/мл 2 образца относились к группе УДР, 1 — к группе НДР РПЖ. У остальных 7 пациентов данные по этому показателю отсутствовали. На рис. 1 представлены средние значения и медианы ПСАобщ. для групп ВДР, УДР и НДР РПЖ. Как видно из рис. 1, уровень ПСАобщ. в группе УДР был достоверно ниже, чем в группах ВДР и НДР РПЖ (p  0,05). Таким образом, чувствительность ПСА в отношении РПЖ составила 70 %. % 40

33,7

35 30 25 20

20,2

20,2

20,3

19,9

15

Среднее значение Медиана

12,7

10 5 0 ВДР

УДР

НДР

Группа

Рис. 1. Характеристика уровня ПСАобщ. в исследуемых группах пациентов

Данные литературы, касающиеся TRF1 и MMP7, свидетельствуют о том, что TRF1 и MMP-7 являются перспективными маркерами различных онкозаболеваний. В связи с этим были определены уровни 34

экспрессии мРНК TRF1 и MMP-7 клетками, полученными из биоптатов предстательной железы пациентов с ДГПЖ, различными стадиями и степенями дифференцировки РПЖ, а также больных, не имевших видимых заболеваний предстательной железы (норма), и индекса отношения уровней экспрессии TRF1/MMP-7. Для анализа уровня экспрессии описанных выше онкомаркеров в качестве конститутивного гена использовали β-актин. На рис. 2 показан пример электрофоретического разделения ПЦРпродуктов фрагментов генов, кодирующих TRF1, MMP-7 и β-актин.

1 2 420 н.п. 

3 4

5 6

7 8 421 н.п.

368 н.п. 

Рис. 2. Результаты электрофоретического разделения ПЦР-продуктов фрагментов генов, кодирующих TRF1 (1, 2, 3, 7 и 8, верхний ряд), MMP-7 (треки 4, 5 и 6, верхний ряд) и β-актин (треки 1–8, нижний ряд). Исследуемые патологии: норма (треки 1–3) и ДГПЖ (треки 4–8)

Показано достоверное отличие уровней экспрессии TRF1 и MMP-7 в группах норма-ДГПЖ и норма-РПЖ (p  0,05). Между группами ДГПЖ и РПЖ не выявлено достоверного различия в уровнях экспрессии исследуемых маркеров (рис. 3). Несоответствие значений индекса и уровней экспрессии исследуемых маркеров объясняется различным количеством биоптатов, составивших ту или иную выборку, а также отсутствием экспрессии исследуемых маркеров в некоторых образцах. Статистический анализ уровней экспрессии TRF1 показал достоверное отличие между группами норма-ВДР и ДГПЖ-ВДР (p  0,05, рис. 4а). Следует отметить, что между теми же исследуемыми группами наблюдалось статистически достоверное различие в уровне экспрессии мРНК MMP-7 (p  0,05, рис. 4б). Для групп норма, ДГПЖ, ВДР, УДР и НДР был рассчитан индекс отношения уровней экспрессии TRF1/MMP-7. Продемонстрировано статистически достоверное различие (p  0,05) между группами

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

а

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

б

%

%

1,32

1,4 1,2

1,6

1,07

1

1,12

1,2

0,86 0,7

0,8

1,45

1,4

1,02 0,68

0,6 0,4

0,88

1 Среднее значение

0,8

Медиана

0,6

0,8

0,64

0,87 Среднее значение Медиана

0,4

0,2

0,2 0

0 норма

ДГПЖ Группа

норма

РПЖ

ДГПЖ Группа

РПЖ

Рис. 3. Характеристика относительных уровней экспрессии TRF1 (а) и MMP-7 (б) в исследуемых группах пациентов

а

б

%

1,2

1,6

1,32

1,4 1,07

1,45

1,4

1,08

1,02

1,2

1

0,87 0,7

0,8 0,6

0,57

0,49

0,390,42

0,4

1,12

1 Среднее значение

0,8

Медиана

0,6

1,04 0,88 0,64

0,81 Среднее значение

0,53 0,5

0,440,46

0,4

Медиана

0,2

0,2

0

0 норма

ДГПЖ

ВДР

УДР

норма

НДР

ДГПЖ

ВДР

УДР

НДР

Группа

Группа

Рис. 4. Статистический анализ относительных уровней экспрессии TRF1 (а) и MMP-7 (б) в исследуемых группах пациентов

норма-ДГПЖ, норма-ВДР и ДГПЖ-ВДР в значениях индекса TRF1/MMP-7 (рис. 5). Также наблюдалось статистически достоверное снижение значения индекса TRF1/MMP-7 с уменьшением степени дифференцировки опухоли (от ВДР к НДР) до значений, сопоставимых с уровнями экспрессии указанных выше маркеров в группе норма (p  0,05). Это позволяет надеяться на высокую диагностическую ценность индекса TRF1/MMP-7 в отношении определения ранних стадий РПЖ. %

1,6

1,46

1,4 1,2 1 0,8 0,6

1,05

0,98

0,76 0,6

0,74

0,83

0,53

0,6 0,57

Среднее значение Медиана

0,4 0,2 0 норма

ДГПЖ

ВДР

УДР

НДР

Группа

Рис. 5. Характеристика индекса TRF1/MMP-7 в исследуемых группах пациентов

Таким образом, с учетом полученных результатов можно предположить, что существует взаимосвязь между снижением уровней экспрессии TRF1 и MMP-7 и неблагоприятным течением РПЖ.

Выводы 1. Проанализированы относительные уровни экспрессии мРНК TRF-1 и MMP-7 клетками, полученными из биоптатов предстательной железы пациентов с ДГПЖ, РПЖ и здоровых мужчин, не имевших видимых заболеваний предстательной железы, и рассчитан индекс отношения уровней экспрессии TRF1/MMP-7 для указанных выше патологий.

2. Установлено статистически достоверное различие уровней экспрессии TRF1, MMP-7 и индекса TRF1/ MMP-7 в группах норма-ВДР и ДГПЖ-ВДР, что может свидетельствовать о высокой диагностической значимости данных маркеров в отношении определения ранних стадий РПЖ и позволит клиницистам проводить более точную диагностику пациентов с различными урологическими заболеваниями.

3. Благодаря проведенному исследованию уровней экспрессии мРНК TRF1 и MMP-7, определению индекса TRF1/MMP-7 и сравнению их с основными клиническими и морфологическими характеристиками заболевания появилась возможность не только отличить норму от таких заболеваний предстательной железы, как ДГПЖ и РПЖ, но и выделить различные стадии развития опухолевого роста (в том числе ранние), что может стать критерием дифференциального подхода, используемого при диагностике новообразований предстательной железы, и будет способствовать повышению эффективности лечения больных РПЖ.

35

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Братчиков О.И., Ильченко В.А., Шумакова Е.А., Бабанко B.В. Некоторые аспекты диагностики и лечения рака предстательной железы. В сб.: Материалы I конгресса РООУ. М., 2006.

2. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. Онкоурология 2005;(1):6–9.

3. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. М., 1999.

4.Рак предстательной железы. Под ред. Н.Е. Кушлинского, Ю.Н. Соловьева, М.Ф. Трапезниковой. М.: РАМН, 2002.

5. Глухов А.И., Гордеев С.А., Апрятин С.А., Северин С.Е. Теломераза: клеточное старение, иммортализация и рак. Вестник НИИ молекулярной медицины. М.: Русский врач, 2006; вып. 6.

6. Ange le S., Falconer A., Foster C.S. et al. ATM protein overexpression in prostate tumors: possible role in telomere maintenance. Am J Clin Pathol 2004;121:231–6.

7. Cong Y.-S., Wright E.W., Shay W.J. Human telomerase and its regulation.

Microbiol Mol Biol Rev 2002;66:407–25.

8. William C., Hahn J. Role of telomeres and telomerase in the pathogenesis of human

36

cancer. Clin Oncol 2003;21:2034–204.

9. Yamada M., Tsuji N., Nakamura M. et al.

Down-regulation of TRF1, TRF2 and TIN2 genes is important to maintain telomeric DNA for gastric cancers. Anticancer Res 2002;22(6):3303–7.

10. Апрятин С.А., Пульбере С.А., Авдошин В.П. и др. Исследование фактора роста эндотелия сосудов человека и рецепторов к нему как перспективных генетических маркеров диагностики новообразований предстательной железы. Вопр биол мед фарм хим 2007;(3):32–8.

11. Lawrence T., Hageman T., Balkwill F. Cancer, sex, cytokines and cancer.

Science 2007;317:51–2.

12. Patherson B.C.Sang Q.A. Angiostatinconverting enzyme activities of human matrilysin (MMP-7) and gelatinase B/type IV collagenase (MMP-9). J Biol Chem 1997;272 (46):28823–5.

13. Cardillo M.R., Di Silverio F., Gentile V. Quantitative immunohistochemical and in situ hybridization analysis of metalloproteinases in prostate cancer.

Anticancer Res 2006;26:973–82.

14. Littlepage L.E., Sternlicht M.D., Rougier N. et al. Matrix metalloproteinases contribute distinct roles in neuroendocrine

prostate carcinogenesis, metastasis, and angiogenesis progression. Cancer Res 2010;70:2224–34.

15. Ii M., Yamamoto H., Adachi Y. et al. Role of matrix metalloproteinase-7 (matrilysin) in human cancer invasion, apoptosis, growth, and angiogenesis. Exp Biol Med 2006;231:20–7.

16. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction.

Anal Biochem 1987;162:156–9.

17. Fugimoto R., Kamata N., Taki M. et al. Gene expression of telomerase related proteins in human normal oral end ectocervical epithelial cells. Oral Oncol 2003;39(5):445–52.

18. Yamamoto H., Horuichi S., Adachi Y. et al. Expression of ets-related transcriptional factor E1AF is associated with tumor progression and over-expression of matrilysin in human gastric cancer. Carcinogenesis 2004;25(3):325–32.

19. Choy M.Y., Siu S.N., Leung T.N., Lau T.K. Human decidual production of hepatocyte-growth factor is not influenced by trophoblastic invasion in vivo. Fertil Steril 2004;82(3):1220–5.

20. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Технические особенности выполнения радикальной простатэктомии для раннего восстановления континенции В.А. Перепечай1, С.Н. Димитриади1, Б.Я. Алексеев2 1

ФГУ Южный окружной медицинский центр ФМБА России,Ростов-на-Дону; 2 ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития РФ Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru

Представлены технические особенности выполнения радикальной простатэктомии РПЭ для раннего восстановления континенции у больных раком предстательной железы. Установлено, что раннему восстановлению континенции способствует восстановление фасциальных структур малого таза после РПЭ. Рассмотрены метод тотального восстановления фасциальных структур малого таза (операция А. Tewari) и способ осуществления задней суспензии уретроцистонеоанастомоза при дефиците длины фасции Денонвилье, характеризующиеся аналогичными результатами относительно сроков восстановления континенции. Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, передняя и задняя суспензии уретроцистонеоанастомоза, дефицит длины фасции Денонвилье, континенция

Technical characteristics of radical prostatectomy for early continence recovery 1

V.A. Perepechay1, S.N. Dimitriadi1, B.Ya. Alekseev2 Southern District Medical Center, Federal Biomedical Agency of Russia, Rostov-on-Don; 2 P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Russian Agency for Health Care

The paper presents the technical characteristics of radical prostatectomy (RPE) for early continence recovery in patients with prostate cancer. Restoration of the fascial structures of the small pelvis after RPE has been found to promote early urinary continence recovery. A method for total restoration of the fascial structures of the small pelvis (an operation after A. Tewari) and a procedure for performing posterior suspension of urethrocystic neoanastomosis in Denonvilliers’ fascia length deficit are considered, which show the similar results in the time of continence recovery.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, anterior and posterior suspension of urethrocystIc neoanastomosis, Denonvilliers’ fascia length deficit, continence

Введение Важным достижением последних лет в нашей стране является практически повсеместно появившаяся возможность раннего выявления рака предстательной железы (РПЖ) [1]. В создавшихся условиях увеличивается число пациентов молодого возраста, имеющих такую стадию болезни, при которой можно абластично выполнить нервосберегающую радикальную простатэктомию (РПЭ), сохранить эрекцию и улучшить результаты континентности. Это имеет большое значение в вопросах полной медицинской и социальной реабилитации данной категории больных [2]. Описанная P.C. Walsh и P.J. Donker в 1982 г. техника выполнения нервосберегающей РПЭ продолжает эволюционировать по настоящее время [3]. Происходит это вместе с продолжающимся изучением и более лучшим пониманием хирургической анатомии предстательной железы, фасциальных слоев и окружающих ее структур, нервно-сосудистых пучков, функциональной анатомии таза. Исследования последних

лет показали, что даже в случае выполнения больному нервосберегающей РПЭ и сохранения эрекции половая активность у него не может быть полностью восстановлена до тех пор, пока сохраняются эпизоды недержания мочи. Безусловно, это ухудшает функциональные результаты «анатомически» сохраненной эрекции в послеоперационном периоде. Увеличение числа относительно молодых мужчин после РПЭ делает еще более актуальным решение вопросов улучшения качества жизни больных, перенесших эту операцию. В связи с этим максимально раннее восстановление удержания мочи после РПЭ выходит на первый план в структуре реабилитации данной категории больных, а следовательно, и в вопросах улучшения качества их жизни. Недержание мочи после РПЭ — осложнение, оказывающее выраженное влияние на психоэмоциональный статус пациента, его повседневную жизнь, которое может сохраняться в период от 3–6 до 12 мес [4]. С целью сокращения периода недержания мочи после РПЭ за последние 10–15 лет спе37

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

циалистами различных стран разработаны различные хирургические приемы. Суть этих методик сводится к сохранению, реконструкции и усилению структур, обеспечивающих сложный механизм удержания мочи, — пубо-простато-пузырных связок, шейки мочевого пузыря, фасции Денонвилье, обеспечение функциональной длины уретры и пр. По мере накопления клинического опыта и анализа получаемых результатов возникло понимание необходимости выполнения так называемой суспензии уретроцистонеоанастомоза для обеспечения стабильности последнего в малом тазу, что обусловливает более раннее восстановление континенции. Методики осуществления суспензии предусматривают стабилизацию уретроцистонеоанастомоза по передней и задней полуокружностям или сочетание обоих подходов. В период с 2004 по 2006 г. M. Noguchi et al. [5, 6] впервые применили технику выполнения передней суспензии при позадилонной РПЭ (рис. 1). Для этого на этапе наложения уретроцистонеоанастомоза швы по передней полуокружности уретры осуществляют с захватом дорсального венозного комплекса и лоннопростатических связок. Из 45 оперированных больных у 33 была выполнена передняя суспензия. Таким образом достигалась стабильность уретроцистонеоанастомоза по передней полуокружности. Авторами получены следующие результаты: континенция через 1 нед у больных с суспензией достигнута в 67 %, без суспензии — в 0 %, через 1 мес — в 82 и 25 %, через 3 мес — в 91 и 50 % случаев соответственно.

В данной группе к моменту удаления уретрального катетера полная континенция была достигнута у 42,1 %, через 1 нед — у 52,6 %, через 4 нед — у 71,4 % пациентов. Эти результаты превосходили таковые без выполнения суспензии. В 2009 г. оригинальную методику осуществления передней суспензии при выполнении роботассистированной РПЭ предложили V.R. Patel et al. [8]. После вскрытия эндопельвикальной фасции, лигирования дорсального венозного комплекса с сохранением пубо-простато-пузырных связок была выполнена фиксация последних к надкостнице задней поверхности лона с формированием узла умеренной степени натяжения (рис. 3).

Дорсальный венозный комплекс и пубо-простатические связки

Лоно

Мочевой пузырь

Уретра Рис. 1. Методика выполнения передней суспензии уретроцистонеоанастомоза по M. Noguchi et al.

Позднее, в 2007 г., при выполнении роботассистированной РПЭ A. Takenaka et al. [7] применили принцип осуществления передней суспензии путем сшивания Arcus tendineus fascii pelvis и сохраненных пубо-простато-пузырных связок с детрузором после наложения уретроцистонеоанастомоза у 19 больных (рис. 2).

38

Рис. 2. Методика выполнения передней суспензии уретроцистонеоанастомоза по A. Takenaka

Рис. 3. Методика выполнения передней суспензии уретроцистонеоанастомоза по V.R. Patel

В соответствии с данной методикой был прооперирован 231 больной. Контрольную группу (без выполнения суспензии) составили 100 пациентов. Больные, подвергшиеся передней суспензии, удерживали мочу в более ранние сроки по сравнению с контрольной группой: через 1 мес — 40 % против 33 %, через 3 мес — 92,8 % против 83 %, через 6 мес — 97,9 % против 94,7 % и через 12 мес — 97,9 % против 95,7 %. Описанную технику осуществления передней суспензии A. Papatsoris et al. [9] дополнили выполнением пликации передней фибромускулярной стромы культи уретры у 142 пациентов в ходе лапароскопической РПЭ, что способствовало улучшению континенции. Пликацию передней фибромускулярной

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

стромы культи уретры осуществляли с помощью наложения гофрирующего шва (рис. 4). По опубликованным в 2009 г. авторами данным, использование такого хирургического приема через 1 мес после операции позволило обеспечить достижение полной континенции (0 прокладок) у 82 % больных.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

ции достоверно не превосходят таковые при осуществлении стандартной позадилонной РПЭ [11]. Задняя суспензия, описанная F. Rocco et al. в 2006 г. [12], заключается в восстановлении фасции Денонвилье путем сшивания последней по типу конец-в-конец (рис. 6).

Рис. 4. Методика выполнения передней суспензии уретроцистонеоанастомоза по A. Papatsoris

В 2010 г. A.D. Asimakopoulos et al. [10] опубликовали результаты робот-ассистированной РПЭ, выполненной у 30 пациентов с сохранением «фартука» детрузора, т. е. без пересечения пубо-простатопузырных связок (рис. 5). Рис. 6. Методика выполнения задней суспензии уретроцистонеоанастомоза по F. Rocco

Рис. 5. Методика выполнения передней суспензии уретроцистонеоанастомоза по A.D. Asimakopoulos

Сразу после удаления катетера 24 (80 %) из 30 больных могли полностью удерживать мочу (0 прокладок), и 6 из 30 (20 %) — использовали одну «страховую» прокладку (security pad). Результаты, полученные авторами в данном отчете, продемонстрировали максимально хорошие показатели ранней континенции. Тем не менее остается невыясненным, почему при выполнении промежностной РПЭ, в ходе которой остаются интактными дорсальный венозный комплекс и пубо-простато-пузырные связки, в серии исследований результаты восстановления континен-

В серии наблюдений, включавших 300 пациентов (1-я группа — с задней суспензией — 250, 2-я группа — без суспензии — 50 больных), которым была выполнена позадилонная РПЭ, континентность определялась как 0–1 прокладка в сутки [13]. У больных 1-й группы отмечены более высокие показатели континенции: при выписке — 62,4 % против 14 %, через 1 мес — 74 % против 30 % и через 3 мес — 85,2 % против 46%, в то время как через год результаты в обеих группах оказались схожими — 94 % против 90 %. Однако при выполнении в 2010 г. N. Joshi et al.

[14] робот-ассистированной РПЭ и задней суспензии у 107 больных не было получено статистически значимой разницы в удержании мочи между пациентами, перенесшими заднюю суспензию, и группой контроля. Континенция в группе больных, которым была выполнена суспензия, через 3 мес составила 75 % против 69 % в группе контроля (p = 0,391), а через 6 мес — 51 % против 43 % (p = 0,686). С учетом того, что и передняя и задняя суспензии способны сокращать сроки недержания мочи, и в целях улучшения функциональных результатов A. Tewari et al. [15, 16] применили, по сути, сочетание передней суспензии по A. Takenaka (см. рис. 2) 39

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

и задней суспензии по F. Rocco (см. рис. 6). Таким образом, была выполнена полная реконструкция фасциальных структур, окружающих предстательную железу. В 2008 г. авторы провели оценку результатов 700 робот-ассистированных РПЭ. В 182 случаях было использовано сочетание передней и задней суспензий, в 304 – выполнена только передняя суспензия, 214 пациентов составили группу контроля, без выполнения суспензии. Результаты представлены в табл. 1. Таблица 1. Оценка результатов континенции после РПЭ [15] Тип РПЭ

Период наблюдения, нед 1

6

12

24

52

Без суспензии

13

35

50

62

82

Передняя суспензия

27

59

77

86

91

Передняя и задняя суспензии

38

83

91

97

Не оценены

Примечание. Здесь и в табл. 2 представлено число больных в процентах.

Тем самым авторами была продемонстрирована существенная разница в подходах в пользу полной тазовой реконструкции. Тем не менее M. Menon et al. [17] в исследовании, проведенном на 116 больных (в 1-й группе, n = 57, был выполнен стандартный анастомоз по Van Velthoven, во 2-й, n = 59, — стандартный анастомоз дополнен осуществлением задней и передней, за счет подшивания пубо-простато-пузырных связок к детрузору, суспензии — так называемый двухслойный анастомоз), не получили преимуществ в сочетании передней и задней суспензий (табл. 2). Таблица 2. Оценка результатов континенции после РПЭ [17] Тип анастомоза

Период наблюдения, дни 1

3

7

31

Стандартный

34

46

54

80

Двухслойный

26

49

51

74

Следует отметить, что в данном исследовании авторами была выполнена реконструкция только пубо-простато-пузырных связок без использования Arcus tendineus fascii pelvis для передней суспензии. Кроме того, при создании двухслойного анастомоза не был использован ретротригональный слой, тем самым была оставлена «ямка», которая потенциально могла препятствовать эффективным сокращениям ослабленной задней стенки шейки мочевого пузыря. Наряду с этим больные с большой средней долей не были исключены из данного исследования, хотя в серии предыдущих работ было отмечено, что у данной 40

группы пациентов послеоперационная континенция хуже. Таким образом, научно-практические поиски по улучшению функциональных результатов РПЭ продолжаются. Материалы и методы С целью улучшения функциональных результатов РПЭ начиная с 2008 г. в своей работе мы стали использовать принцип суспензии уретроцистонеоанастомоза. Вначале применяли переднюю суспензию по M. Noguchi, затем тотальную реконструкцию фасциальных структур малого таза по A. Tewari. На этапе осуществления задней суспензии мы столкнулись с невозможностью беспрепятственного сшивания фасции Денонвилье конец-в-конец у части больных ввиду возникающего дефицита ее длины после экстрафасциального этапа удаления предстательной железы. Известно, что по задней поверхности предстательной железы на уровне горизонтальной борозды фасция Денонвилье плотно срастается с ее капсулой и самой паренхимой на некотором протяжении посредством пластинчатой фасциальной перемычки. Однако лишь в отдельных случаях некоторыми хирургами выполняется отделение фасции Денонвилье от задней поверхности предстательной железы в интерфасциальном слое с целью улучшения результатов нервосбережения, что потенциально может приводить к увеличению риска нарушения абластичности. Большинство же хирургов при выполнении РПЭ неминуемо удаляют часть фасции Денонвилье, которая интимно спаяна с задней поверхностью предстательной железы. В связи с этим у части пациентов может возникать дефицит длины апоневроза Денонвилье для беспрепятственного сшивания его конец-в-конец на этапе выполнения задней суспензии. Кроме того, известно, что с позиций абластичности критическим этапом является апикальная диссекция предстательной железы. Раннее вскрытие фасции Денонвилье — на уровне линии пересечения уретры — позволяет снизить частоту возникновения положительных хирургических краев в данной зоне. Вместе с тем именно этот прием, по нашему мнению, обусловливает развитие дефицита длины фасции Денонвилье для выполнения задней суспензии уретроцистонеоанастомоза по F. Rocco. Таким образом, раннее вскрытие фасции Денонвилье на этапе апикальной диссекции и удаление ее на участке плотного сращения с задней поверхностью предстательной железы приводят к возникновению дефицита ее длины. Тем не менее описанный дефицит фасции при использовании одинаковой техники и методики операции по нашим данным был отмечен не у всех больных, а лишь в 22,1 % случаев. По этой причине, а также в связи с необходимостью стабилизации уретроцистонеоанастомоза при РПЭ по задней поверхности в условиях

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

дефицита длины фасции Денонвилье мы задались целью дополнительно изучить хирургическую анатомию, биомеханические свойства и индивидуальные морфометрические характеристики фасциальных структур малого таза, окружающих предстательную железу. Анатомические исследования выполняли на 30 трупах мужчин различного возраста и типа телосложения. В результате были выделены структуры, обладающие наибольшими показателями предела прочности и модуля упругости при относительно небольших деформациях: Arcus tendineus fascii pelvis, эндопельвикальная фасция (образующая лоннопростато-пузырные связки), апоневроз Денонвилье. Именно эти фасциальные структуры, окружающие предстательную железу со всех сторон, наиболее пригодны для восстановления мягкотканого фасциального остова малого таза и стабилизации уретроцистонеоанастомоза. Пространственное положение апоневроза Денонвилье в малом тазу определяется типом топографии тазовых органов. Выделяют симфизопетальный тип тазовой топографии, при котором апоневроз Денонвилье расположен под углом < 113 ° к горизонтали таза, т. е. наклонен больше к симфизу. При сакропетальном типе тазовой топографии апоневроз Денонвилье расположен под углом > 113 ° к горизонтали таза, т. е. наклонен больше к крестцу. С типом тазовой топографии коррелирует и длина апоневроза Денонвилье (от нижней точки Дугласова пространства до сухожильного центра промежности), которая является непостоянной и колеблется, по данным литературы, от 2,1 до 8,5 см. По нашим сведениям, полученным в ходе проведения анатомических исследований, при сакропетальном типе тазовой топографии длина апоневроза Денонвилье колеблется от 3,5 до 5 (4,6 ± 0,2) см, а при симфизопетальном — от 6,2 до 8,4 (7,6 ± 0,3) см. Выявленные индивидуальные морфометрические характеристики фасциальных структур малого таза применительно к хирургии предстательной железы позволили разработать новый способ выполнения задней суспензии в условиях дефицита длины апоневроза Денонвилье при полной реконструкции фасциальных структур малого таза в процессе осуществления РПЭ (зарегистрированный патент № 201012866419 «Способ профилактики недержания мочи после радикальной простатэктомии»). Суть предложенной методики заключается в выполнении задней суспензии при дефиците длины фасции Денонвилье за счет проксимального и дистального концов самой фасции Денонвилье, прилежащих с обеих сторон в латеропозиции Arcus tendineus fascii pelvis и париетальной тазовой фасции (рис. 7). При этом уровень и угол фиксации проксимального конца фасции Денонвилье к Arcus tendineus fascii

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Рис. 7. Методика выполнения задней суспензии уретроцистонеоанастомоза при дефиците длины фасции Денонвилье

pelvis варьируют и определяются типом топографии органов малого таза в каждом конкретном случае. С этой целью всем больным перед операцией выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ) малого таза, и на срезах в сагиттальной плоскости путем построения горизонтали таза и измерения углов, как описано выше, определяли тип тазовой топографии (рис. 8). а

б

Рис. 8. Типы тазовой топографии по данным МРТ: а – симфизопетальный; б – сакропетальный

С учетом полученных данных после проведения позадилонной или лапароскопической РПЭ с сохранением пубо-простато-пузырных связок выполняют заднюю суспензию уретроцистонеоанастомоза. В случае возникновении у больного дефицита апоневроза Денонвилье для сшивания последнего конец-в-конец при сакропетальном типе тазовой топографии краниальный конец апоневроза Денонвилье фиксируют поочередно слева и справа вместе с париетальной тазовой фасцией к границе передней и средней третей сухожильной дуги таза под углом 120 ° к горизонтали таза. При симфизопетальном типе тазовой топографии краниальный конец апоневроза Денонвилье фиксируют к границе средней и задней третей сухожильной дуги фасции таза под углом 90 ° к горизонтали таза. При обоих типах тазовой топографии дистальный конец апоневроза Денонвилье фиксируют с обеих сторон к передней трети сухожильной дуги фасции таза. Именно такой дифференцированный подход позволяет стабилизировать уретроцистонеоанастомоз по задней поверхности путем восстановления фасциальных структур по оси фасции Денонвилье с сохранением угла наклона последней в зависимости от типа тазовой топографии. Это в наибольшей степени способствует 41

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

физиологичному восстановлению фасциального остова малого таза с учетом индивидуальных анатомических особенностей и максимально раннему восстановлению континенции после РПЭ. В период с января 2008 г. по июль 2010 г. в объеме РПЭ нами были прооперированы 95 больных. В 12 случаях выполнена лапароскопическая, в 83 — позадилонная РПЭ. У 43 (45,3 %) пациентов, составивших контрольную группу, суспензию уретроцистонеоанастомоза не выполняли. В 11 (11,6 %) случаях осуществляли только переднюю суспензию по M. Noguchi, в 22 (23,1 %) — полную реконструкцию фасциальных структур по Tewari и в 19 (20 %) — полную реконструкцию фасциальных структур с модифицированной методикой задней суспензии по причине наличия дефицита длины апоневроза Денонвилье. В нашей серии наблюдений различные типы тазовой топографии встречались примерно с одинаковой частотой, с небольшим преобладанием в пользу сакропетального типа — 51 (53,7 %) больной (табл. 3). Таблица 3. Встречаемость типов тазовой топографии при различных типах телосложения

Таблица 4. Частота возникновения дефицита длины фасции Денонвилье при различных типах телосложения и тазовой топографии Тип телосложения Тип тазовой топографии Симфизопетальный (n = 44) Сакропетальный (n = 51) Итого (n = 95)…

долихоморфный

мезоморфный

брахиморфный

всего

Симфизопетальный

2 (18,2)

12 (23,1) 30 (93,75) 44 (46,3)

Сакропетальный

9 (81,8)

40 (76,9)

2 (6,25)

51 (53,7)

Итого…

11 (11,6)

52 (54,7)

32 (33,7)

95 (100)

Примечание. Здесь и далее представлено число больных (в скобках – процент).

Результаты При проведении анализа пациентов с интраоперационно возникшим дефицитом длины фасции Денонвилье выявлено, что у лиц с долихоморфным типом телосложения это осложнение встречалось только в 1 (9,1 %) случае, при мезоморфном типе телосложения — в 6 (11,5 %), а при брахиморфном — в 14 (43,8 %). Данные отражены в табл. 4. Кроме того, риск возникновения недостаточной длины апоневроза Денонвилье достоверно коррелировал с типом тазовой топографии и оказался наиболее характерным для симфизопетального типа топографии органов малого таза (36,4 % наблюдений). В ходе проведения суммарного анализа полученных данных обнаружена четкая взаимосвязь риска интраоперационного развития дефицита длины фасции Денонвилье с типом телосложения и тазовой топографии — наиболее часто (43,3 % случаев) данное осложнение встречалось у лиц с брахиморфным типом телосложения и симфизопетальным типом тазовой топографии.

42

мезоморфный (n = 58)

брахиморфный (n = 32)

всего (n = 95)

1 (50*) из 2

2 (16,7*) из 12

13 (43,3) из 30

16 (36,4) из 44

0 (0) из 9

4 (10) из 40

1 (50*) из 2

5 (9,8) из 51

1 (9,1)

6 (11,5)

14 (43,8)

21 (22,1)

*Статистически недостоверные показатели, представленные в связи с малым числом наблюдений.

Сроки мониторинга континенции в нашем исследовании были следующими: 3-й день после удаления катетера (приблизительный срок выписки больного из стационара), 1, 3, 6 мес и 1 год (табл. 5). Таблица 5. Число мониторированных больных в зависимости от срока мониторинга Срок мониторинга Показатель 3-й день

1 мес

3 мес

6 мес

1 год

без суспензии

43

41

36

30

22

только передняя суспензия

11

11

10

9

9

операция А. Tewari

22

21

21

17

11

модификация

19

19

19

15

10

Недостаточный срок наблюдения

–

1

8

21

36

Не оценены в срок / выбыли

–

1

1

3

7

Оценены в срок (%)

95 (100)

94 (98,9)

86 (90,5)

71 (74,7)

52 (54,7)

Тип телосложения Тип тазовой топографии

долихоморфный (n = 11)

Тип РПЭ:

Часть больных выбыли из-под наблюдения либо не были оценены в срок по разным причинам, в том числе и в связи с недостаточным сроком наблюдения. Лишь 74,7 % пациентов были оценены в срок 6 мес и только 54,7 % — в срок 1 год после операции. Для оценки степени недержания мочи критерием его отсутствия мы приняли 0 прокладок/сут (табл. 6). На 3-и сутки после удаления катетера только 20,9 % пациентов контрольной группы (без выполнения суспензии уретроцистонеоанастомоза) полностью удерживали мочу, в то время как в группах больных, перенесших полную реконструкцию фасциальных структур по А. Tewari, и с модифицированной техникой операции это число было практически в 2 раза выше – 49,9 и 36,8 % соответственно. В группе пациентов, которым была выполнена перед-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Таблица 6. Континенция в контрольные сроки Срок мониторинга Показатель 3-й день

1 мес

3 мес

6 мес

1 год

Без суспензии (n = 43)

9 (20,9) из 43

15 (36,6) из 41

23 (63,8) из 36

25 (83,3) из 30

20 (90,9) из 22

Передняя суспензия (n = 11)

3 (27,3) из 11

6 (54,5) из 11

6 (60) из 10

8 (88,9) из 9

9 (100) из 9

9 (40,9) из 22

16 (76,2) из 21

18 (85,7) из 21

16 (94,1) из 17

11 (100) из 11

Модификация (n = 19)

7 (36,8) из 19

15 (78,9) из 19

16 (84,2) из 19

14 (93,3) из 15

9 (90) из 10

Итого…

28 (29,5) из 95

52 (56,5) из 92

63 (73,3) из 86

63 (88,7) из 71

49 (94,2) из 52

Операция А. Tewari (n = 22)

няя суспензия, к этому сроку только 27,3 % больных удерживали мочу полностью. При мониторинге континенции в срок 1 мес сохранялась та же тенденция: доля полностью континентных больных в группах с полной реконструкцией фасциальных структур малого таза была в 2 раза выше, чем в контрольной группе. В группе с передней суспензией продемонстрированы более высокие результаты континенции (54,5 %) по сравнению с группой, где суспензию не осуществляли (36,6 %). К сроку 3 мес после операции группы больных без суспензии и с передней суспензией имели континенцию на уровне 63,6 и 60 % соответственно, в то время как в группах пациентов, подвергшихся полной реконструкции фасциальных структур малого таза, данный показатель составил 85,7 и 84,2 %. При сроках 6 мес и 1 год уровень континенции в группах без суспензии и в группе с передней суспензией составил 83,3 и 88,9 % соответственно. В группах с полной реконструкцией фасциальных структур малого таза этот показатель был несколько выше — 94,1 и 93,3 % соответственно, но значимо не превосходил результаты, полученные в контрольной группе и группе с передней суспензией. Следовательно, несмотря на недостаточное число больных, мониторированных в сроки 0,5 года и 1 год, отмечена тенденция к уравниванию показателей континенции во всех группах к этим срокам наблюдения. Таким образом, осуществление полной реконструкции фасциальных структур малого таза после РПЭ обеспечивает восстановление континенции в более ранние сроки, что максимально улучшает качество жизни пациентов. Нами зарегистрированы не вполне удовлетворительные результаты достижения континенции в контрольные сроки в группе больных, которым была выполнена только передняя суспензия. Только у по-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

ловины из этих пациентов континенция была восстановлена в ранние (1–3 мес) сроки после операции (см. табл. 6). При проведении анализа типов тазовой топографии данной группы больных установлено, что 5 из них имели симфизопетальный, а 6 — сакропетальный типы (табл. 7). Таблица 7. Сроки восстановления континенции в группе больных с передней суспензией уретроцистонеоанастомоза Тип тазовой топографии

Срок восстановления континенции ранний (1–3 мес)

поздний (6–12 мес)

Симфизопетальный (n = 5)

5

0

Сакропетальный (n = 6)

1

5

6 (54,5)

5 (55,5)

Итого (%)…

Следует отметить, что из 11 пациентов, которым была выполнена передняя суспензия, полностью удерживали мочу в ранние сроки после операции только 6 (54,5 %) больных, при этом 5 (83,3 %) из них имели симфизопетальный тип тазовой топографии.

Cроки восстановления континенции у 5 (83,3 %) из 6 больных с сакропетальным типом тазовой топографии в нашем исследовании не отличались от таковых в контрольной группе. При выполнении передней суспензии уретроцистонеоанастомоза поздние сроки восстановления континенции были характерны только для больных с сакропетальным типом тазовой топографии. Таким образом, по нашим данным, передняя суспензия уретроцистонеоанастомоза не дает преимуществ в сроках восстановления континенции при сакропетальном типе, но обеспечивает лучшие результаты восстановления континенции в ранние сроки по сравнению с таковыми в группе контроля при симфизопетальном типе тазовой топографии органов малого таза. Заключение Проведенный суммарный анализ полученных нами результатов позволяет считать, что восстановление фасциальных структур малого таза после РПЭ способствует более раннему восстановлению континенции. Выполнение только передней суспензии при РПЭ не приводит к сокращению сроков восстановления континенции при сакропетальном типе тазовой топографии и сопровождается улучшением показателей континенции преимущественно у лиц с симфизопетальным типом тазовой топографии. Метод тотального восстановления фасциальных структур малого таза (операция А. Tewari) является анатомически и морфометрически обоснованным и способствует максимальному сокращению сроков восстановления континенции при всех типах тазовой 43

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

топографии, сроков до начала половой жизни и периода социальной реабилитации пациентов после РПЭ. Предложенный способ осуществления задней суспензии уретроцистонеоанастомоза при дефиците длины фасции Денонвилье в рамках тотального восстановления фасциальных структур малого таза имеет аналогичные с оригинальной методикой А. Tewari результаты относительно сроков восстановления континенции. Частота возникновения дефицита длины фасции Денонвилье после РПЭ может достигать 22,1%, что наиболее характерно для больных брахи-

морфного типа телосложения, имеющих симфизопетальный тип тазовой топографии (43,3 % случаев). Для восстановления дефицита фасции Денонвилье наиболее пригодны прилежащие фасциальные структуры – Arcus tendineus fascii pelvis и эндопельвикальная фасция. Применение данного способа может быть рекомендовано для больных с дефицитом фасции Денонвилье при выполнении задней суспензии уретроцистонеоанастомоза с целью тотального восстановления фасциальных структур малого таза после РПЭ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Диагностика и лечение локализованного рака предстательной железы. М.: МЕДпрессинформ, 2008.

2. Коган М.И., Лоран О.Б., Петров С.Б. Радикальная хирургия рака предстательной железы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

3. Walsh P.C., Donker P.J. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128:492–97.

4. Матвеев В.Б., Алексеев Б.Я. Лапароскопическая хирургия в онкоурологии. М.: АБВ-пресс, 2007.

5. Noguchi M., Noda S., Nakashima O. et al.

Suspension technique improves rapid recovery of urinary continence following radical retropubic prostatectomy. Kurume Med J 2004;51:245–51.

6. Noguchi M., Shimada A., Nakashima O. et al. Urodynamic evaluation of a suspension technique for rapid recovery of continence after radical retropubic prostatectomy. Int J Urol 2006;13:373–8.

7. Takenaka A., Tewari A., Leung R.A., Bigelow K. Preservation of the puboprostatic collar and puboperineoplasty for early recovery of urinary continence after robotic prostatectomy: anatomic basis

44

and preliminary outcomes. Eur Urol 2007;51:440–3.

8. Patel V.R., Coelho R.F., Palmer K.J., Rocco B. Periurethral suspension stitch during robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: description of the technique and continence outcomes. Eur Urol 2009;56:407–582.

9. Papatsoris A., Mandron E. Anterior suspension of the dorsal vein complex and fixation of the anterior fibromuscular stroma during laparoscopic prostatectomy for facilitating early continence. BJU Int 2009;104:1542–6.

10. Asimakopoulos A.D., Annino F., D’Orazio A. et al. Complete periprostatic anatomy preservation during robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy (RALP): the new pubovesical complex-sparing technique. Eur Urol 2010;58:407–17.

11. Namiki S., Eqaw S., Terachi T. et al.

Changes in quality of life in first year after radical prostatectomy by rettopubic. laparoscopic. and perineal approach: multiinstitutional longitudinal study in Japan.

Urology 2006;67:321–7.

12. Rocco F., Carmignani L., Acquati P. et al. Restoration of posterior aspect of rhabdosphincter shortens continence time

after radical retropubic prostatectomy. J Urol 2006;175:2201–6.

13. Rocco F., Carmignani L., Acquati P. et al.

Early continence recovery after open radical prostatectomy with restoration of the posterior aspect of the rhabdosphincter. Eur Urol 2007;52:307–622.

14. Joshi N., de Blok W., Van Muilekom E., Van der Poel H. Impact of posterior musculofascial reconstruction on early continence after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: results of a prospective parallel group trial. Eur Urol 2010;84–9.

15. Tewari A., Jhaveri J., Rao S. et al. Total reconstruction of the vesico-urethral junction.

BJU Int 2008;101:871–7.

16. Tewari A., Tan G.Y., Jhaveri J.K. Anatomic restoration technique: a biomechanics-based approach for early continence recovery after minimally invasive radical prostatectomy. Urology 2009;74:492–6.

17. Menon M., Muhletaler F., Campos M., Peabody O.J. Assessment of early continence after reconstruction of the periprostatic tissues in patients undergoing computer assisted (robotic) prostatectomy: results of a 2 group parallel randomized controlled trial. J Urol 2008;180:1018–23.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Состояние оргазмической функции после радикальной простатэктомии Д.Ю. Пушкарь, Л.Г. Раднаев, Е.А. Прилепская Кафедра урологии МГМСУ Контакты: Лев Георгиевич Раднаев lev-radnaev@yandex.ru Цель исследования – изучение состояния оргазмической функции (ОФ) у больных, перенесших радикальную простатэктомию (РПЭ). Материалы и методы. Обследованы 79 пациентов, которым была выполнена РПЭ по поводу локализованного рака предстательной железы без проведения гормональной и лучевой терапии. Средний возраст больных составил 59,3 года. Средний балл по опроснику EF-IIEF был равен 24,4. Оценку ОФ выполняли по вопросу № 10 IIEF и собственному опроснику. Использовали ранговую корреляцию по Спирмену и -тесты Вилкоксона и Манна–Уитни. Результаты. После осуществления РПЭ отмечено снижение среднего балла по вопросу № 10 IIEF с 3,9 (доверительный интервал 3,7–4,1) до 3,3 (3–3,5), p = 0,000. Выявлены следующие изменения интенсивности оргазма: отсутствие изменений — в 43 %, легкое ухудшение — в 42 %, выраженное ухудшение — в 8 %, усиление — в 4 % случаев; 4 % больных не смогли достичь оргазма. Боли, обычно малой интенсивности, отметили 8,8% пациентов. Неблагоприятными факторами для сохранения ОФ были исходно низкий ее уровень, пожилой возраст, возникшая после РПЭ тяжелая эректильная дисфункция. Заключение. Выявлены значимые изменения ОФ после РПЭ, что необходимо учитывать при лечении данной категории пациентов. Ключевые слова: оргазм, радикальная простатэктомия, сексуальная функция

Orgasmic function after radical prostatectomy D.Yu. Pushkar, L.G. Radnaev, E.A. Prilepskaya Department of Urology, Moscow State University of Medicine and Dentistry Objective: to study orgasmic function (OF) in patients undergoing radical prostatectomy (RPE).

Subjects and methods. Seventy-nine patients who had undergone RPE for locally advanced prostate cancer without hormone and radiation therapies were examined. The patients’ mean age was 59.3 years. The mean EF-IIEF domain score was 24.4. OF was estimated by IIEF question 10 and the authors’ questionnaire. The Spearman rank correction coefficient and Mann-Whitney U-Wilcoxon tests were used.

Results. After RPE, there was a reduction in the mean IIEF question 10 score from 3.9 (confidence interval 3.7–4.1) to 3.3 (3–3.5) (p = 0.000). The following changes were found in orgasm intensity: no changes in 43 %, mild worsening in 42 %, severe worsening in 8 %, and enhancement in 4 %; orgasm could not be achieved in 4 % of the patients. Pain usually of low intensity was reported by 8.8 %. The poor factors for preserving OF were its low baseline level, elderly age, or severe post-RPE erectile dysfunction.

Conclusion. There were significant OF changes after RPE, which should be kept in mind while treating this category of patients.

Key words: orgasm, radical prostatectomy, sexual function

Введение Сексуальная дисфункция (СД) — одно из основных неблагоприятных последствий радикальной простатэктомии (РПЭ), приводящее к ухудшению качества жизни пациента. Большинство исследований по этой теме в первую очередь посвящено эректильной дисфункции (ЭД). Изменения оргазмической функции (ОФ) изучены значительно меньше, хотя эти нарушения, наряду с другими расстройствами сексуальной сферы, также влияют на качество жизни пациентов, перенесших РПЭ [1–3]. На сегодняшний день оргазм остается одной из наименее изученных фаз копулятивного цикла. Этот процесс происходит на уровне центральной нервной системы под влиянием сексуальной стимуляции и пред-

ставляет реакцию коры головного мозга. Существовавшие ранее две основные точки зрения на оргазм как на преимущественно биологический или психологический процесс в настоящее время объединены в многомерной модели, в соответствии с которой оргазм рассматривают как психобиологический процесс [4]. РПЭ теоретически может приводить к ухудшению ОФ за счет сокращения афферентных импульсов, поступающих к коре от эякуляторного аппарата, по причине удаления его значительной части (предстательная железа, семенные пузырьки, эякуляторные протоки и часть семявыносящих протоков), а также снижения афферентной импульсации от чувствительных рецепторов полового члена вследствие ЭД. Психологический 45

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

предоперационная ЭФ, ночные эрекции, уровень либидо и дневное удержание мочи. Болевые ощущения при оргазме, наблюдавшиеся после выполнения РПЭ, были подробно описаны в исследовании J. Barnas et al. [9]. Возникновение боли при оргазме имело место у 14 % пациентов, с локализацией в половом члене — у 63 %, животе — у 9 %, прямой кишке — у 24 % и других местах — у 4 % больных. Оргазм всегда сопровождался болью у 33 %, часто — у 13 %, иногда — у 35 % и редко — у 19 % пациентов. Продолжительность боли в течение < 1 мин отмечали 55 %, 1–5 мин — 30,5 %, > 5 мин — 12 % и > 1 ч — 2,5 % пациентов [3]. Большой разброс данных по этой проблеме и их ограниченность побудили нас к исследованию нарушений оргазма в составе комплексного анализа сексуальной функции у больных, подвергшихся РПЭ.

аспект может варьировать от спокойного восприятия факта операции до мыслей о своей мужской несостоятельности, которая может возникнуть после удаления предстательной железы. Онкологический диагноз также может вызывать появление депрессивных состояний. Данные немногочисленных исследований, посвященных изучению ОФ у больных, перенесших РПЭ, приведены в табл. 1. После операции у пациентов в первую очередь в различной степени ухудшается интенсивность оргазма, вплоть до возникновения аноргазмии, а у небольшой части больных во время оргазма появляются такие специфические осложнения, как боль и недержание мочи (климактурия). Факторами, неблагоприятно влияющими на ОФ, по данным Y. Dubbelman et al. [6], при сроке наблюдения 2 года были следующие: возраст старше 60 лет, РПЭ без сохранения нервов и выраженное недержание мочи (> 2 прокладок в день). Выявлено, что сохранение ОФ после дву- и односторонней нервосберегающей РПЭ и РПЭ без сохранения нервов составляло 73,4, 70,9 и 54 % соответственно. Неблагоприятное влияние возраста на сохранение оргазма было отмечено также А. Salonia et al. [8] в срок через 12 мес после выполнения РПЭ. Однако при более поздних сроках, прошедших после операции (24 и 36 мес), как возраст, так и степень удержания мочи не оказывали влияния на OФ. В том же исследовании обнаружена линейная зависимость уровня ОФ от эректильной функции (ЭФ) на всех сроках наблюдения и получены данные о постепенном восстановлении у пациентов оргазма на протяжении 2 лет. В исследовании J.M. Choi et al. [7], посвященном климактурии, было установлено, что это осложнение чаще встречается в течение первых 12 мес после операции, чем в более поздний период, а также среди пациентов с болезненным оргазмом и укорочением полового члена. Факторами, не влияющими на климактурию, были возраст пациента, степень сохранения нервов во время операции, состояние хирургического края, вовлечение лимфатических узлов и семенных пузырьков,

Материалы и методы Нами проведено проспективное исследование сексуальной функции у 117 пациентов, перенесших РПЭ по поводу клинически локализованного рака предстательной железы (РПЖ) на базе кафедры урологии МГМСУ в ГКБ № 50 (Москва). Больным были выполнены как нервосберегающие РПЭ, так и РПЭ без сохранения нервов. Никто из пациентов дополнительно не получал гормональной или лучевой терапии, случаев прогрессирования заболевания не было. Оценку сексуальной функции больных осуществляли с помощью опросника IIEF до операции и через 6 мес после выполнения РПЭ. Домен OF-IIEF оценивали только по вопросу IIEF № 10 («В течение последних 4 нед при проведении сексуальной стимуляции или при половом акте как часто вы испытывали оргазм?»). Дополнительно были заданы вопросы собственного невалидного опросника, где пациенту предлагалось оценить следующие изменения ОФ: интенсивность оргазма по сравнению с предоперационным его уровнем, боли при оргазме, новые необычные ощущения, потерю мочи при оргазме. При определении зависимости ОФ от качества эрекции последней присваивали балл (от 0 до 4) по шкале EHGS. Пациентов

Таблица 1. Характеристика ОФ у больных, подвергшихся РПЭ Число больных

M. Koeman et al., 1996 [2]

Автор, год

Период наблюдения, годы без изменений

снижение интенсивности

аноргазмия

климактурия

18

55,5

40

5,5

50

J.I. Martínez-Salamanca García et al., 2004 [5]

152

92,1

5,2

2,6

15,7

Y. Dubbelman et al., 2009 [6]

458

66,8

–

–

–

J.L. Barnas et al., 2004 [3]*

239

22

37

37

16

J.M. Choi et al., 2007 [7]

475

–

–

–

20

*4 % пациентов испытывали более яркий оргазм, большей интенсивности.

46

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

с баллами 3 и 4 объединяли в одну группу как достигших функциональной эрекции. Исследование оргазма было завершено только у 79 больных, предпринявших попытку достижения оргазма. До РПЭ средний возраст пациентов этой группы (n = 79) составил 59,3 года (доверительный интервал — ДИ 58–60,5), средний балл по опроснику EF-IIEF — 24,4 балла (ДИ 23,5–25,3), по вопросу № 10 IIEF (OF-IIEF) — 3,9 балла (ДИ 3,7–4,1). Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программ Microsoft Excel 2003 и Statistica 6.0. Большинство учетных признаков были выражены по ранговой шкале и имели ненормальное распределение, в связи с чем для их оценки применяли непараметрические тесты Вилкоксона и Манна–Уитни, ранговую корреляцию по Спирмену и -корреляцию. Результаты Доля пациентов, предпринявших попытки достижения оргазма, составила 67,5 % больных общей группы (n = 79) и 76,5 % — сексуально активных пациентов (n = 103). Число больных, предпринявших попытки достижения оргазма, было различным после выполнения нервосберегающей РПЭ и РПЭ без сохранения нервов, что объясняется высоким удельным весом исходно сексуально неактивных пациентов в группе РПЭ без сохранения нервов. Из 79 больных, пытавшихся достичь оргазма, 55 (69,7 %) перенесли нервосберегающую РПЭ. Наиболее частыми причинами, по которым пациенты не предпринимали попыток достижения оргазма, были отсутствие сексуального интереса и незнание того факта, что для достижения оргазма эрекция не обязательна. После выполнения РПЭ выявлено снижение среднего балла OF-IIEF. По сравнению с дооперационными данными отмечено снижение медианы с 4 до 3, среднего балла — с 3,9 (ДИ 3,7–4,1) до 3,3 (ДИ 3–3,5), по Вилкоксону р = 0 (рис. 1).

40

48 43

35

Число больных

30 33 25 27 20 15

15

10 5 0

11

10

9

4 0 1

2

3

Баллы

4

5

до РПЭ через 6 мес после РПЭ

Рис. 1. Распределение пациентов (%) до и через 6 мес после выполнения РПЭ

Кроме снижения баллов OF-IIEF, у большинства пациентов наблюдалось уменьшение интенсивности

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

оргазма, что было зафиксировано нами при помощи собственного опросника. Получены следующие результаты: отсутствие изменений — у 34 (43 %), незначительное ухудшение – у 33 (42 %), выраженное ухудшение — у 6 (8 %) и невозможность достижения оргазма – у 3 (4 %) больных. Интерес вызывает тот факт, что 3 (4 %) пациента отметили, что оргазм стал ярче, лучше (рис. 2). Незначительное ухудшение 42

Выраженное ухудшение Отсутствие Усиление 8 4 4

43

Без изменений Рис. 2. Распределение пациентов (%) в зависимости от изменения интенсивности оргазма через 6 мес после операции

Достоверно климактурия была выявлена у 16 % больных, однако многие пациенты иногда отмечали вытекание в минимальном количестве жидкости неясного генеза (моча или секрет бульбоуретральных желез). Клиническое значение имели несколько случаев неожиданной для пациента и партнерши обильной климактурии, возникшей при первой сексуальной близости, что в дальнейшем значительно ухудшало сексуальную жизнь пары из-за психологической травмы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелой послеоперационной ЭД происходит значимое снижение баллов OF-IIEF по сравнению с предоперационным уровнем. Напротив, у больных достигших функциональной эрекции после РПЭ, значимого изменения среднего балла OF-IIEF не зарегистрировано. Пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с баллом по шкале EHGS (табл. 2, рис. 3). Результаты корреляционного анализа распределения больных по баллам OF-IIEF в зависимости от возраста и уровней OF-IIEF и EF-IIEF до выполнения РПЭ и через 6 мес после операции представлены в табл. 3 и на рис. 4. Таким образом, установлена средняя положительная корреляция уровня OF-IIEF до выполнения РПЭ и через 6 мес после операции. Выявлена слабая отрицательная корреляция уровня ОF-IIEF в зависимости от возраста через 6 мес после РПЭ, при этом отмечено, что негативное влияние возраста на оргазм 47

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 2. Результаты исследования ЭФ до и после выполнения РПЭ N

Среднее значение

Медиана

до РПЭ

после РПЭ

до РПЭ

после РПЭ

Значение р по Вилкоксону

Группа EHGS 0

19

4,1

3,3

4

3

0,001

1

27

4

3,1

4

3

0,000

2

8

3,5

2,7

3,5

3

0,093

3

25

3,8

3,7

4

4

0,31

а

б

Рис. 3. Характеристика интенсивности ОФ: а – до операции; б – через 6 мес после выполнения РПЭ

Таблица 3. Результаты корреляционного анализа (n = 79) OF-IIEF до РПЭ Показатель

Возраст

OF-IIEF через 6 мес после РПЭ

R

γ

R

γ

−0,25 (р = 0,025)

−0,22 (р = 0,018)

−0,37 (p = 0,001)

−0,36 (p = 0,000)

0,59 (p =0,000)

0,74 (p =0,000)

0,30 (р = 0,007)

0,30 (р = 0,002)

OF-IIEF до операции EF-IIEF до РПЭ

0,46 (р = 0,000)

Изменение корреляционной зависимости

Усиление отрицательной корреляции

0,48 (р = 0,000) Ослабление положительной корреляции

EF-IIEF через 6 мес после РПЭ

усиливается после операции. Более высокий балл OF-IIEF через 6 мес слабо положительно коррелирует с более высоким уровнем EF-IIEF через 6 мес, причем эта зависимость несколько меньше, чем зависимость уровня OF-IIEF от EF-IIEF до операции. Обсуждение С учетом повышающихся требований к уровню качества жизни пациента после РПЭ возникает необходи48

мость более углубленного и всестороннего исследования всей сексуальной функции в целом, в том числе и ОФ. В связи с тем что в настоящее время нет общепринятого способа измерения уровня ОФ, наиболее логичным, с учетом природы этого явления, представляется использование опросников. Специально разработанных валидных опросников для оценки ОФ после РПЭ не существует, а в самом распространенном опроснике IIEF непосредственно оргазму посвящен лишь один во-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОФ через 6 мес после РПЭ

Балл

ОФ

до РП Э

Во

зр

ды , го т с а

Рис. 4. Изменение уровня OF-IIEF в зависимости от возраста до выполнения РПЭ и через 6 мес после операции

прос —№ 10, так как вопрос № 9 того же домена предназначен для оценки эякуляции, в принципе отсутствующей после осуществления РПЭ. По этой причине авторы часто используют собственные опросники, включающие вопросы об интенсивности, болях, необычных ощущениях, климактурии [2, 3, 5, 7]. Наряду с вопросом № 10 IIEF мы также применяли собственные вопросы, позволяющие оценить специфические изменения оргазма. В процессе опроса было установлено, что достаточно большое (23,3 %) число пациентов не предпринимали попыток достичь оргазма. Гораздо большую активность проявляли больные, подвергшиеся нервосберегающей РПЭ. Помимо присутствия исходно сексуально неактивных пациентов в группе РПЭ без сохранения нервов, мы можем объяснить эту разницу тем, что часть больных, перенесших операцию без перспектив на восстановление эрекции, сознательно завершают сексуальную жизнь. С учетом достаточно зрелого возраста пациентов такое решение часто не вызывает болезненных переживаний. Также встречались пациенты, просто не знавшие о возможности достижения оргазма после удаления предстательной железы и при отсутствии эрекции. Для некоторых из этих больных информация о возможности достижения оргазма представляла ценность, поскольку отсутствие оргазмической разрядки при сохраненном либидо приводило к снижению качества их жизни. До операции практически никто из пациентов анализируемой нами группы не испытывал проблем с оргазмом, и средний балл OF-IIEF имел медиану 4, т. е. оргазм удавалось достичь в подавляющем большинстве случаев. Сравнительный анализ уровней OF-IIEF до и после операции продемонстрировал ожидаемое нерезкое ухудшение, соответствующее данным, приведенным в литературных источниках. При оценке интенсивности оргазма после операции только 34,4 % пациентов утверждали, что

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

оргазм не изменился, тогда как на его ухудшение в той или иной степени жаловались 41,4 % больных. Интерес представляет тот факт, что 3 (4 %) пациента отметили даже увеличение интенсивности оргазма, а ряд больных – появление необычных ощущений. Полученные нами данные о том, что снижение интенсивности оргазма вплоть до возникновения аноргазмии является наиболее частым последствием, встречающимся после выполнения РПЭ, подтверждается и другими авторами, несмотря на наличие значительного разброса данных. Так, доля пациентов, у которых изменений оргазма не было, составляла от 22 до 92,1 %, имевших снижение его интенсивности — от 40 до 5,2 %, аноргазмию — от 2,6 до 37,0 % [2, 3, 5, 6]. Большой разброс данных может быть обусловлен такими причинами, как применение разных опросников, расплывчатые определения, культурные различия. В целом выявлена тенденция, что ОФ не претерпевает изменений примерно у половины пациентов, у остальных имеет место снижение интенсивности оргазма различной степени, вплоть до возникновения аноргазмии. Ожидаемым явлением также было лучшее сохранение ОФ у пациентов с восстановившейся функциональной эрекцией в отличие от больных c тяжелой послеоперационной ЭД. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях [6, 8]. Это может быть объяснено как психологической составляющей, так и лучшей афферентной импульсацией, возникающей при сексуальной стимуляции от эрегированного полового члена. Интересным с теоретической точки зрения является факт более интенсивного оргазма и появления новых ощущений. Схожие данные были получены в исследовании J.L. Barnas et al. [3]. Причина усиления оргазма, возникающего, несмотря на потерю обширной зоны афферентной импульсации, неизвестна. Возможно, это связано с психологией либо с тем, что остатки чувствительных нервов, вовлеченные в рубцы, каким-то образом выдают усиленную импульсацию при сокращении шейки мочевого пузыря или других структур. Выявленное нами негативное влияние возраста на сохранение ОФ представляется вполне логичным по аналогии с ЭФ после РПЭ, что подтверждено сведениями, полученными другими авторами [6, 8]. Также мы установили достаточно выраженное влияние предоперационного уровня ОФ – при лучших исходных данных отмечено и лучшее сохранение ОФ после операции. С точки зрения психобиологической теории оргазма этот факт вполне объясним, так как исходно имеющиеся сильные психологические предпосылки к достижению яркого оргазма могут компенсировать снижение чувствительных импульсов, поступающих к коре головного мозга. Несмотря на то что, по нашим данным, оргазм сопровождался кратковременной болью у 8,9 % пациентов, клинически значимыми боли были только у 1 больного, что заставило его отказаться от сексуальной жизни. Наши результаты сопоставимы с данными J.L. Barnas 49

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

et al., в исследовании которых доля таких больных составила 14 %.

J.L. Barnas et al. объясняют возникновение боли при оргазме и дизоргазмию следующим образом: физиологическое закрытие шейки мочевого пузыря во время оргазма у пациентов, перенесших РПЭ, превращается в спазм уретро-шеечного анастомоза и/или в нескоординированные сокращения мышц тазового дна. Подтверждением этой концепции может служить снижение боли при приеме тамсулозина, снимающего спазм шейки мочевого пузыря, описанное J.L. Barnas [9] et al. Данная теория представляет несомненный интерес и заслуживает дальнейшей разработки. Частота развития климактурии в нашем исследовании соответствует данным других авторов. Мы надеемся, что в дальнейшем выраженность этого осложнения у наших пациентов будет уменьшаться, c учетом данных, полученных J.M. Choi et al. [7], о том, что климактурия с течением времени регрессирует. Для того чтобы уменьшить психологический травмирующий эффект этого осложнения, логично было бы рекомендовать достигать первого после операции оргазма без полового партнера с целью диагностики недержания мочи при оргазме. При выявлении климактурии предварительное опорожнение мочевого пузыря и другие аспекты поведения в паре позволят избежать возникновения неловких ситуаций во время последующих сексуальных контактов с партнером. Заключение В связи с тем что эрекция, эякуляция и оргазм у мужчины практически всегда сочетаются, достижение оргазма без эрекции и эякуляции кажется необычным. Тем

не менее, несмотря на глубокие анатомические и физиологические изменения, мужчины, перенесшие РПЭ, способны достичь оргазма при сексуальной стимуляции, в том числе и при отсутствии эрекции. Полученные нами результаты подтверждают высокую вероятность сохранности ОФ после РПЭ. Сохранение у большого числа больных прежней интенсивности оргазма, а также случаи достижения его пациентами с тяжелой ЭД свидетельствуют о том, что возникающие после РПЭ анатомо-физиологические изменения могут быть в значительной степени компенсированы. Основными последствиями РПЭ, оказывавшими неблагоприятное влияние на ОФ, были снижение интенсивности и яркости оргазма, затруднения при его достижении, потеря мочи и (редко) боли. Все эти осложнения могут приводить к ухудшению качества сексуальной жизни пациента. Неблагоприятными факторами для сохранения ОФ после операции были исходно низкий уровень ОФ, пожилой возраст и тяжелая послеоперационная ЭД. Обсуждение изменений ОФ с пациентом может быть полезным как перед выполнением РПЭ, так и в послеоперационном периоде. В ряде случаев информирование больного о высокой вероятности сохранения ОФ может являться дополнительным плюсом в пользу выбора им РПЭ как метода лечения, а в послеоперационном периоде эта информация способна побудить часть пациентов, не имеющих полноценной эрекции, к возобновлению сексуальной жизни. Консультация пациентов по вопросам климактурии и болей при оргазме также может способствовать улучшению качества их сексуальной жизни.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Perez M.A., Skinner E.C., Meyerowitz B.E. Sexuality and intimacy following radical prostatectomy: patient and partner perspectives. Health Psychol 2002; 21:288–93.

2. Koeman M., Van Driel M.F., Schultz W.C. et al. Orgasm after radical prostatectomy.

Br J Urol 1996;77(6):861–4.

3. Barnas J.L., Pierpaoli S., Ladd P. et al.

The prevalence and nature of orgasmic dysfunction after radical prostatectomy.

BJU Int 2004;94(4):603–5.

4. Mah K., Binik Y.M. The nature of human

50

orgasm: a critical review of major trends.

Clin Psychol Rev 2001;21(6):823–56.

5. Martínez-Salamanca García J.I., Jara Rascón J., Moncada Iribarren I. et al.

Orgasm and its impact on quality of life after radical prostatectomy. Actas Urol Esp 2004;28(10):756–60 [abstr].

6. Dubbelman Y., Wildhagen M., Schröder F. et al. Orgasmic dysfunction after open radical prostatectomy: clinical correlates and prognostic factors. J Sex Med 2010;7(3):1216–23.

7. Choi J.M., Nelson C.J., Stasi J.,

Mulhall J.P. Orgasm associated incontinence (climacturia) following radical pelvic surgery: rates of occurrence and predictors. J Urol 2007;177(6):2223–6.

8. Salonia A., Gallina A., Briganti A. et al.

Postoperative orgasmic function increases over time in patients undergoing nervesparing radical prostatectomy. J Sex Med 2010;7(1 Pt 1):149–55.

9. Barnas J., Parker M., Guhring P. The utility of tamsulosin in the management of orgasm-associated pain: a pilot analysis.

Eur Urol 2005;47(3):361–5.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Сравнительный анализ результатов постоянной и интермиттирующей гормонотерапии распространенного рака предстательной железы Э.Р. Бабаев1, В.Б. Матвеев2, М.И. Волкова2 1

Онкологический диспансер № 4 ЮАО; 2отделение урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Эдуард Рафаилович Бабаев Edbabaev@yandex.ru

Цель исследования — сравнение результатов проведения постоянной и интермиттирующей гормонотерапии (ГТ) у неотобранных больных распространенным раком предстательной железы (РПЖ). Материалы и методы. В исследование включены 113 больных верифицированным РПЖ cT2b–4N0–1M0–1. Медиана возраста пациентов составила 70 ± 7,3 года. Медиана концентрации простатического специфического антигена (ПСА) до лечения — 309,8 нг/мл. Категория сТ2 диагностирована у 12 (10,6 %), сТ3 — у 85 (75,2 %), сТ4 — у 16 (14,2 %), сN+ — у 32 (28,3 %), М+ — у 74 (65,5 %) больных. Медиана исходного показателя Глисона (3,0 ± 0,8) + (4,0 ± 0,9) = 7,0 ± 1,7. Все пациенты получали немедленную ГТ: кастрационное лечение проведено 2 (1,8 %), максимальная андрогенная блокада — 96 (85 %), монотерапия антиандрогенами — 15 (13,3 %) больным. В 100 (70,8 %) случаях использовали постоянный, в 33 (29,2 %) — интермиттирующий режим лечения. Медиана наблюдения составила 31,9 ± 17,7 мес. Результаты. Интермиттирующий режим ГТ ассоциирован с достоверным увеличением общей выживаемости по сравнению с таковой при постоянном лечении (медианы 57,8 ± 11,6 и 25,2 ± 2,8 мес соответственно, р = 0,031). Преимущество общей выживаемости сохранялось в группе плохого прогноза (наличие боли в костях и/или показатель ПСА  100 нг/мл и/или сТ4 и/или М+). В группе хорошего прогноза (отсутствие боли в костях, уровень ПСА < 100 нг/мл, сТ < T4, М0) режим ГТ на выживаемость не влиял. Импотенцию на фоне прерывистого лечения отмечали реже, чем при осуществлении постоянной абляции (68,2 и 96,2 % соответственно, р = 0,002). Зависимости частоты возникновения других осложнений от режима ГТ не выявлено. Достоверной разницы показателей качества жизни между группами до лечения и на фоне его проведения не зарегистрировано. Средняя стоимость одного года прерывистого лечебного курса была достоверно ниже, чем при лечении в постоянном режиме (50 586,7 и 72 996,0 руб. соответственно, р < 0,0001). Выводы. Применение интермиттирующей ГТ не приводит к клинически значимому ухудшению качества жизни, способствует улучшению сексуальной функции и является экономически целесообразным. В группе плохого прогноза проведение прерывистого лечения обусловливает достоверное увеличение времени до гормонорефрактерности и уровня общей выживаемости по сравнению с данными показателями при использовании постоянного режима. Среди больных с хорошим прогнозом в отношении общей выживаемости интермиттирующая терапия не уступает постоянной андрогенной абляции. Ключевые слова: распространенный рак предстательной железы, гормонотерапия, постоянный режим, интермиттирующий режим

Comparative analysis of the results of continuous and intermittent hormone therapy for disseminated prostate cancer E.R. Babaev1, V.B. Matveev2, M.I. Volkova2 Cancer Dispensary Four, South Administrative District; 2 Department of Urology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 1

Objective: to compare the results of continuous and intermittent hormone therapy (HT) in unselected patients with disseminated prostate cancer (PC).

Subjects and methods. The study enrolled 113 patients with verified stage cT2b–4N0–1M0–1 PC. The median age of the patients was 70 ± 7.3 years. The median pretreatment concentration of prostate-specific antigen (PSA) was 309.8 ng/ml. The cT2 category was diagnosed in 12 (10.6 %) patients, сТ3 in 85 (75.2 %), сТ4 in 16 (14.2 %), сN+ in 32 (28.3 %), and М+ in 74 (65.5 %). At baseline, the median Gleason grade was (3.0 ± 0.8) + (4.0 ± 0.9) = 7.0 ± 1.7. All the patients received immediate HT: castration therapy was performed in 2 (1.8 %) patients, maximal androgen blockade in 96 (85 %), and antiandrogen monotherapy in 15 (13.3 %). Continuous and intermittent treatment regimens were used in 100 (70.8 %) and 33 (29.2 %) cases, respectively. The median follow-up was 31.9 ± 17.7 months.

Results. The intermittent HT regimen was associated with a significant increase in overall survival versus that during continuous treatment (medians 57.8 ± 11.6 and 25.2 ± 2.8 months, respectively; p = 0.031). Overall survival benefit remained in the poor prognosis (bone pain and/or a PSA of  100 ng/ml and/or сТ4 and/or М+) group. The HT regimen failed to affect survival in the good prognosis (no bone pain, a PSA of < 100 ng/ml, сТ < T4, М0) group. Impotence was less common during intermittent treatment than during continuous ablation (68.2 and 96.2 %, respectively; p = 0.002). No relationship was found between the incidence of other complications and the HT regimen. There

51

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

was no significant difference between the groups in quality-of-life indicators before and during treatment. The average cost of an intermittent course of therapy per year was significantly lower than that of a continuous course (50586.7 and 72996.0 rubles, respectively; p < 0.0001).

Conclusions. Intermittent HT fails to result in a clinically relevant worsening of the quality of life, promotes better sexual function, and is economically expedient. In the poor prognosis group, intermittent treatment causes a significant increase in the time to hormone refractoriness and in overall survival rates as compared with these indicators when the continuous regimen is used. Intermittent therapy is as good as continuous ablation for overall survival among the good prognosis patients.

Key words: disseminated prostate cancer, hormone therapy, continuous regimen, intermittent regimen

Введение При распространенном раке предстательной железы (РПЖ) гормонотерапия (ГТ) является единственным методом лечения, позволяющим улучшить исход заболевания благодаря увеличению времени до прогрессирования, снижению интенсивности симптомов и предотвращению развития осложнений опухолевого процесса [1]. ГТ не оказывает влияния на общую выживаемость (ОВ), следовательно, ее можно отнести к разряду паллиативных методов [2]. В связи с этим первостепенное значение при выборе лечебной тактики приобретают такие факторы, как токсичность и экономическая целесообразность. По данным рандомизированных исследований, применение интермиттирующего режима ГТ позволяет снизить частоту возникновения осложнений и уменьшить стоимость лечения без ущерба для ОВ [3–10]. Тем не менее общая популяция больных РПЖ по ряду показателей не сопоставима с когортой пациентов, вошедших в завершенные клинические исследования, включение в которые происходило согласно жестким критериям отбора. В связи с этим актуальным представляется проведение сравнительного анализа эффективности, токсичности и стоимости постоянного и интермиттирующего режимов эндокринного лечения у неотобранных больных РПЖ. Материалы и методы В исследование включены 113 больных распространенным РПЖ cT2b–4N0–1M0–1, получавших гормональное лечение в Онкологическом диспансере № 4 Южного административного округа Москвы в период с июля 2001 г. по декабрь 2008 г. Медиана возраста пациентов — 70 ± 7,3 года (55–88 лет). Средняя концентрация простатического специфического антигена (ПСА) до лечения составила 309,8 (9,9–4069) нг/мл: < 100 — у 63 (55,8 %),  100 — у 50 (44,2 %) больных. По классификации ВОЗ TNM (2002) категория сТ расценена как сТ2 у 12 (10,6 %), сТ3 — у 85 (75,2 %), сТ4 — у 16 (14,2 %) пациентов из 113. Метастазы выявлены в 79 (69,9 %) случаях: сN+ — у 32 (28,3 %), М+ — у 74 (65,5 %) больных. Во всех наблюдениях до начала лечения верифицирована аденокарцинома. Медиана исходного показателя Глисона — (3,0 ± 0,8) + (4,0 ± 0,9) = 7,0 ± 1,7: уровень Глисона < 7 имел место у 45 (39,8 %),  7 — у 68 (60,2 %) пациентов. Во всех случаях сразу после установления диагноза распространенного РПЖ больным начато проведение 52

гормонального лечения. Только кастрационную терапию получали 2 (1,8 %), максимальную андрогенную блокаду (МАБ) — 96 (85 %), монотерапию антиандрогенами — 15 (13,3 %) из 113 пациентов. В 100 (70,8 %) случаях был использован постоянный, в 33 (29,2 %) — интермиттирующий режим гормонального лечения. Под интермиттирующей ГТ подразумевали осуществление индукционной андрогенной абляции с последующей отменой лечения в случае снижения показателя ПСА до < 4 нг/мл или на  90 % от исходного уровня. Проведение ГТ возобновляли при повышении концентрации ПСА до  20 нг/мл или на  90 % по сравнению с достигнутым надиром. Лечение вновь прерывали после снижения уровня ПСА и возобновляли при повышении его до указанных выше значений. Когорты, в которых применяли различные режимы ГТ, были несопоставимы по ряду признаков (табл. 1). Медиана возраста пациентов в группе постоянной ГТ составила 69,9 ± 7,7, в группе интермиттирующей ГТ — 71,1 ± 5,9 года (p = 0,454), медиана уровня ПСА — 393,7 ± 704,5 и 106,3 ± 191,9 нг/мл соответственно. Среди пациентов, получавших интермиттирующую андрогенную абляцию, отмечен достоверно более низкий исходный уровень ПСА (р = 0,023), также преобладало число больных с концентрацией ПСА < 100 нг/мл (р = 0,016), категорией М0 (р = 0,038) и суммой баллов Глисона < 7 (p = 0,007). Это объясняется селекцией пациентов с более благоприятным прогнозом для проведения ГТ в прерывистом режиме. Медиана наблюдения составила 31,9 ± 17,7 (1–83) мес. Продолжительность жизни оценивали начиная с первого дня лечения РПЖ до последнего дня наблюдения или смерти. Выживаемость рассчитывали по методу Каплана–Майера, различия выживаемости определяли с помощью log-rank теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох. Изучение качества жизни проведено у 30 больных (15 получали постоянную, 15 – интермиттирующую ГТ) путем анкетирования до лечения и через 3 мес после его начала при помощи русской версии опросника EORTC QLQ-C30 (версия 3). Для расчета социально-экономической эффективности ГТ использованы усредненный прейскурант лечебно-диагностических процедур урологических клиник Москвы и усредненная закупочная стоимость гормональных препаратов.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Таблица 1. Сравнительная характеристика больных распространенным РПЖ, получавших постоянную и интермиттирующую ГТ Постоянная ГТ ( n = 80)

Интермиттирующая ГТ (n = 33)

Абс.

%

Абс.

%

< 100

39

48,8

24

72,7

0,023

 100

41

51,3

9

27,3

0,016

сТ2

9

11,3

3

9,1

сТ3

57

71,3

28

84,8

сТ4

14

17,5

2

6,1

cN1

23

28,8

9

27,3

0,534

cM+

57

71,3

17

51,1

0,038

cT3–4N0M0

20

25

14

42,4

cT2–4N+ и/или M+

60

75

19

57,6

Показатель

p

Уровень ПСА, нг/мл:

0,242

0,550 Сумма Глисона, баллы: <7

25

31,3

20

60,6

7

55

68,7

13

39,4

0,007

Результаты В группе интермиттирующей терапии медиана числа лечебных циклов составила 4 ± 2,1 (2–10). Длительность лечебного цикла колебалась от 6 ± 2,3 до 12 ± 3,2 мес. Время вне лечения составляло в среднем 56,5±8,6% продолжительности цикла ГТ. Через 3 мес после начала андрогенной абляции в 98 (98,2 %) наблюдениях зарегистрировано снижение уровня ПСА. Медиана надира ПСА составила 0,65 ± 62,3 (0,00–562,01) нг/мл: < 4 нг/мл — у 79 (69,9 %),  4 — у 34 (30,1 %) пациентов. Факторами неблагоприятного прогноза снижения уровня ПСА < 4 нг/мл являлись исходный уровень маркера  100 нг/мл (р = 0,015) и наличие регионарных и/или отдаленных метастазов (р = 0,019). В группе больных, получавших интермиттирующую ГТ, снижение маркера до < 4 нг/мл отмечалось значительно чаще, чем при использовании постоянного режима абляции: в 30 (90,9 %) и 49 (61,3 %) случаях соответственно (р = 0,005). Наиболее вероятным объяснением данного факта служит преобладание среди пациентов, подвергнутых прерывистому лечению, исходного показателя ПСА < 100 нг/мл, что является доказанным фактором благоприятного прогноза снижения маркера. Пятилетняя беспрогрессивная выживаемость, выживаемость без гормонорефрактерности, специфическая выживаемость и ОВ составили 29,7; 31,8; 39,3 и 26 % соответственно. В многофакторном анализе продемонстрировано неблагоприятное влияние на ОВ таких признаков, как наличие боли в костях, категории сТ4

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

и М+, надир ПСА  4 нг/мл (p < 0,05) и исходный уровень ПСА  100 нг/мл (p = 0,057). Выделены группы: 1) хорошего прогноза (отсутствие боли в костях, концентрация ПСА < 100 нг/мл, сТ < T4, М0); 2) плохого прогноза (наличие боли в костях и/или показатель ПСА  100 нг/мл и/или сТ4 и/или М+). Медиана ОВ в группах составила 39,8 ± 3,9 и 29,8 ± 4,2 мес соответственно (р = 0,048). Выживаемость без прогрессирования, выживаемость без гормонорефрактерности, специфическая выживаемость и ОВ в группе интермиттирующей терапии оказались достоверно выше, чем среди больных, получавших постоянную андрогенную абляцию (табл. 2). Таблица 2. Однолетняя выживаемость (%) больных РПЖ T2–4N0/+M0/+ в зависимости от режима ГТ ГТ

Однолетняя выживаемость

p

постоянная интермиттирующая (n = 80) (n = 33) 69 93,6 Беспрогрессивная (18 ± 4,4) (58 ± 8,8) Без гормонорефрактерности

69 (18 ± 4,4)

93,6 (58 ± 8,8)

Специфическая

87,1 (29,8 ± 4,7)

96,7 (82,9 ± 0)

Общая

85 (25,2 ± 2,8)

90,9 (57,8 ± 11,6)

ОФ

МФ

0,001

0,052

0,001

0,010

< 0,0001 0,010 0,001

0,031

Проведен сравнительный анализ результатов различных режимов эндокринного лечения в группах хорошего и плохого прогноза. Соответствующие подгруппы, получавшие постоянную (n = 16 и n = 64 соответственно) и интермиттирующую (n = 12 и n = 21) ГТ, оказались сопоставимы по всем признакам, кроме числа больных. Стратификация результатов по принадлежности к прогностической группе показала отсутствие различий выживаемости между больными группы хорошего прогноза в зависимости от режима проведенной ГТ (рис. 1). В группе плохого прогноза интермиттирующий режим оказался ассоциирован с достоверным увеличением выживаемости без прогрессирования, что транслировалось в преимущество выживаемости без гормонорефрактерности, специфической выживаемости и ОВ (рис. 2). Значимых различий частоты возникновения осложнений ГТ, применявшейся в постоянном и интермиттирующем режимах, не зарегистрировано. Жалобы на импотенцию реже предъявляли пациенты, получавшие прерывистое лечение (за счет восстановления потенции в периоды без терапии) по сравнению с больными группы постоянной абляции (68,2 и 96,2 % соответственно, р = 0,002). Различий частоты развития приливов (53,8 и 48,5 %, р = 0,381), гинекомастии (43,8 и 57,6 %, р = 0,129) и гепатотоксичности (0 и 3 % соответственно, р = 0,292) между группами не отмечено. Риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений на фоне постоянной и интермиттирую53

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

1,0

1,0

р = 0,657

р = 0,002 0,8

0,6

ОВ, %

ОВ, %

0,8

0,4

0,6

0,4

0,2

0,2

0,0

0,0 0

10

20

30

40

50

60

70 0

20

Время, мес Режим ГТ

Режим ГТ

40

60

80

100

Время, мес

постоянный

Смерть при постоянной ГТ

постоянный

Смерть при постоянной ГТ

интермиттирующий

Смерть при интермиттирующей ГТ

интермиттирующий

Смерть при интермиттирующей ГТ

Рис. 1. ОВ больных распространенным РПЖ группы хорошего прогноза в зависимости от режима ГТ

Рис. 2. ОВ больных распространенным РПЖ группы плохого прогноза в зависимости от режима ГТ

щей ГТ достоверно не различался (15 и 39,3 % соответственно, р = 0,570). Показатели качества жизни, отражающие общее состояние здоровья, функциональной активности и интенсивности симптомов заболевания, до начала лечения не различались между группами пациентов, которым планировалось проведение ГТ в различных режимах (р > 0,05). Проведение ГТ в постоянном режиме способствовало значимому улучшению общего состояния здоровья по сравнению с состоянием до лечения (61,8 ± 17,2 и 76,6 ± 19,3 % соответственно, р = 0,035). Существенных изменений показателей по функциональным шкалам на фоне терапии в данной группе не обнаружено (р > 0,05). Зарегистрировано значимое снижение проявлений слабости (с 11,8 ± 12,2 до 7,3 ± 5,7 %, р = 0,010) и интенсивности боли (с 19,5 ± 23,3 до 4,9 ± 13,3 %, р = 0,044) на фоне постоянного лечения. Интермиттирующая ГТ также ассоциирована с достоверным улучшением общего состояния больных распространенным РПЖ (с 69,6 ± 14,5 до 80,7 ± 8,9 %, р = 0,019). Других статистически значимых изменений показателей по функциональным и симптомным шкалам в группе не наблюдалось (табл. 3). Показатели качества жизни, отражающие общее состояние здоровья, функциональной активности и интенсивности симптомов заболевания, не различались между группами пациентов через 3 мес после начала ГТ в постоянном или интермиттирующем режимах (р > 0,05). Средняя стоимость 1 мес постоянной и интермиттирующей ГТ достоверно не различалась (6957,4 и 7178,1 руб. соответственно, р = 0,830). Средняя стоимость 1 года прерывистого лечебного курса оказалась достоверно ниже, чем у лечения в постоянном режиме (50 586,7 и 72 996,0 руб. соответственно, р < 0,0001).

Обсуждение ГТ, вызывающая блокаду андрогенной стимуляции опухоли, является единственным эффективным методом лечения распространенного РПЖ [1]. В наше исследование вошли 113 пациентов, страдающих аденокарциномой предстательной железы T  N+ и/или T  N  M+, которым амбулаторно было проведено эндокринное лечение. Одним из путей улучшения качества жизни больных, получающих ГТ, является применение интермиттирующей андрогенной блокады. В нашем исследовании приняли участие 33 пациента, которым проводили прерывистую андрогенную абляцию. Данная группа была несопоставима с когортой больных, получавших ГТ в постоянном режиме (n = 80) по таким признакам, как исходный уровень ПСА, категория М+ и сумма Глисона, что объясняется селекцией пациентов с более благоприятным прогнозом для проведения интермиттирующего лечения. Это заставляет с осторожностью относиться к полученным результатам. В группе интермиттирующей терапии длительность лечебного цикла составляла 6–12 мес, при этом около 57 % продолжительности цикла ГТ проходило вне лечения. Аналогичные показатели опубликованы J.de Leval et al. [6], в работе которых (n = 68) медиана продолжительности терапии равнялась 9,5 мес, а время без лечения в среднем составляло 59,5 % длительности цикла. В группе пациентов, получавших интермиттирующую ГТ, снижение маркера до уровня < 4 нг/мл отмечали значительно чаще, чем при использовании постоянного режима абляции (р = 0,005). Наиболее вероятным объяснением данного факта служит преобладание среди больных, подвергнутых прерыви-

54

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Таблица 3. Показатели качества жизни больных распространенным РПЖ до и во время ГТ в постоянном и интермиттирующем режимах по шкале EORTC QLQ-C30 Постоянная ГТ (n = 15)

Интермиттирующая ГТ (n = 15)

Показатель до лечения

во время лечения

p

до лечения

во время лечения

p

61,8 ± 17,2

76,6 ± 19,3

0,035

69,6 ± 14,5

80,7 ± 8,9

0,019

физическое (PF2)

61,8 ± 14,3

66,4 ± 12,6

0,366

66,3 ± 11,7

70,7 ± 7

0,217

ролевое (RF2)

73,1 ± 12,9

76,1 ± 11,6

0,519

71,8 ± 13,1

75,6 ± 13,5

0,447

эмоциональное (EF)

78,7 ± 12,9

80,7 ± 11,3

0,646

83,5 ± 9,6

83,1 ± 9,9

0,927

когнитивное (CF)

80,8 ± 10,6

79,9 ± 10,1

0,821

87,9 ± 5,5

86,6 ± 7,4

0,581

социальное (SF)

79,3 ± 10,4

79,9 ± 10,5

0,972

83,3 ± 9,9

83 ± 10

0,986

Слабость (FA)

11,8 ± 12,2

7,3 ± 5,7

0,010

13,7 ± 5,5

4,4 ± 3,7

0,169

Тошнота и рвота (NV)

0,93 ± 1,5

0,7 ± 1,2

0,597

1 ± 0,1

0

–

Боль (PA)

19,5 ± 23,3

4,9 ± 13,3

0,044

18,8 ± 14,3

2,4 ± 6,1

0,326

Одышка (DY)

5,7 ± 8,8

5,1 ± 8,4

0,847

2 ± 07

0,1 ± 0,3

0,568

Бессонница (SL)

9,7 ± 12,4

8,7 ± 12,2

0,933

1,8 ± 3,4

3,1 ± 8,1

0,890

3,1 ± 7

2,6 ± 5,9

0,824

2 ± 4,1

1,8 ± 3,7

0,931

Запор (CO)

4,1 ± 6,2

3,7 ± 5,8

0,856

4,9 ± 8,7

1,8 ± 3,7

0,935

Диарея (DI)

2,9 ± 8,5

3,1 ± 9,2

0,935

1,7 ± 4,5

1,8 ± 4,3

0,915

Финансовые трудности (FI)

4,7 ± 8,8

4,1 ± 7,8

0,861

6,4 ± 11,2

6,9 ± 12,2

0,497

Общее состояние здоровья QL2 Функционирование:

Потеря аппетита (AP)

Примечание. Представлено число баллов (медиана).

стому лечению, исходного уровня ПСА < 100 нг/мл, что является доказанным фактором благоприятного прогноза снижения маркера. Медиана ОВ наших больных в группе интермиттирующей терапии оказалась достоверно больше, чем среди пациентов, получавших постоянную андрогенную абляцию (58 и 25 мес соответственно, р = 0,031). С учетом исходной неоднородности групп больных мы предположили, что подобные результаты отражают селекцию пациентов с хорошим прогнозом для интермиттирующей андрогенной блокады. Для того чтобы выявить истинные различия выживаемости в зависимости от режима ГТ, был проведен анализ результатов в прогностических подгруппах. При этом продемонстрировано отсутствие разницы показателей ОВ среди пациентов с хорошим прогнозом. В группе плохого прогноза медиана ОВ оказалась достоверно больше у пациентов, которым проводили терапию в интермиттирующем режиме, по сравне-

нию с больными, получавшими постоянную андрогенную депривацию. Проведение интермиттирующей андрогенной блокады, по мнению ряда авторов, может отсрочить развитие гормонорефрактерной стадии опухолевого процесса и, как следствие, возникновение смерти от РПЖ [11]. В нашей серии наблюдений в группе плохого прогноза выживаемость без гормонорефрактерности при проведении интермиттирующей терапии была выше, чем среди больных, получавших постоянную андрогенную абляцию, что в дальнейшем транслировалось в преимущество ОВ. При медиане наблюдения 32 мес в группе хорошего прогноза выживаемость без гормонорефрактерности не зависела от режима лечения. Не исключено, что для реализации различий времени до гормонорефрактерности и смерти в группе хорошего прогноза необходим больший срок наблюдения. В большинстве исследований различий в выживаемости при использовании интермиттирующего 55

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

и постоянного режимов ГТ при распространенном РПЖ не выявлено [4, 8–10]. Однако в отдельных работах указано, что прерывистая ГТ может приводить к росту продолжительности жизни [6, 7]. Для получения окончательного ответа на вопросы, касающиеся увеличения времени до гормонорефрактерности при использовании интермиттирующей андрогенной блокады, необходимо продолжение исследований. В настоящее время на основании собственных результатов и данных литературы мы можем обоснованно полагать, что прерывистый режим как минимум не уступает постоянному в отношении выживаемости. Значимых различий частоты развития осложнений ГТ, применявшейся в постоянном и интермиттирующем режимах, не зарегистрировано. Жалобы на импотенцию реже предъявляли пациенты, получавшие прерывистое лечение, по сравнению с больными группы постоянной абляции. По данным наиболее репрезентативного рандомизированного исследования, в котором сравнивали эффективность интермиттирующей и постоянной ГТ (n = 625), явления токсичности были более выраженными при постоянной абляции; интермиттирующий режим ассоциирован с лучшей сексуальной функцией [10]. В нашей серии наблюдений риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений на фоне постоянной и интермиттирующей ГТ значимо не различался. Это противоречит результатам протокола C. da Silva et al. [10], в котором зарегистрирована большая частота смертей от кардиоваскулярных осложнений на фоне постоянной ГТ по сравнению с интермиттирующей. В нашем исследовании не выявлено достоверных различий исходных показателей качества жизни между группами. Применение как постоянного, так и интермиттирующего режимов ГТ достоверно спо-

собствовало улучшению общего состояния здоровья пациентов. Степень изменения качества жизни от режима лечения не зависела. По некоторым данным, периодическая отмена эндокринной терапии позволяет снизить стоимость лечения [11]. В нашем исследовании средняя стоимость однолетнего прерывистого лечебного курса закономерно оказалась меньше по сравнению с лечением в постоянном режиме. Некоторые вопросы, касающиеся проведения прерывистой андрогенной абляции, остаются нерешенными. Так, не определены критерии отбора кандидатов для проведения интермиттирующей ГТ. Остается неясным, возможно ли использование агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона в монорежиме, поскольку завершенные исследования были основаны на использовании МАБ. Также эмпирическими остаются длительность индукции и пороговый уровень ПСА, служащий показанием к возобновлению лечения. Все это требует продолжения тщательного изучения применения интермиттируюшей ГТ при распространенном РПЖ. Заключение Проведение ГТ в интермиттирующем режиме не приводит к клинически значимому ухудшению качества жизни, способствует улучшению сексуальной функции и является экономически целесообразным. В группе плохого прогноза проведение прерывистого лечения достоверно сопровождается увеличением времени до гормонорефрактерности и уровня ОВ по сравнению с данными показателями при использовании постоянного режима. Среди больных с хорошим прогнозом в отношении ОВ интермиттирующая терапия не уступает постоянной андрогенной абляции.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. М., 1999.

2. Heidenreich A., Aus G., Bolla M. et al.

EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2008;53:68–80.

3. Pether M., Goldenberg S.L. Intermittent androgen suppression. BJU Int 2004; 93(3):258–61.

4. Hussain M., Tangen C.M., Higano C. et al; Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162).

J Clin Oncol 2006;24(24):3984–90.

5. Lane T.M., Ansell W., Farrugia D. et al.

Long-term outcomes in patients with prostate

56

cancer managed with intermittent androgen suppression. Urol Int 2004;73(2):117–22.

6. de Leval J., Boca P., Yousef E. et al.

Intermittent versus continuous total androgen blockade in the treatment of patients with advanced hormone-naive prostate cancer: results of a prospective randomized multicenter trial. Clin Prostate Cancer 2002;1(3):163–71.

7. Tunn U.W., Canepa G., Hillger H., Fuchs W. Intermittent androgen deprivation in patients with PSA relapse after radical prostatectomy – final results of a European randomized prospective phase-III clinical trial, AUO study AP 06/95, EC 507. American Urological Association 2007; abstr 600.

8. Miller K., Steiner U., Lingnau A. et al.

Randomised prospective study of intermittent versus continuous androgen suppression

in advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2007;Part 1;25(18);abstr 5015.

9. Irani J., Celhay O., Hubert J. et al; Association for Research in Urological Oncology. Continuous versus six months a year maximal androgen blockade in the management of prostate cancer: a randomised study. Eur Urol 2008;54(2):382–91.

10. da Silva F.E., Bono A.V., Whelan P. et al.

Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase III study of the South European Uroncological Group. Eur Urol 2009;55(6):1269–77.

11. Bruchovsky N., Rennie P.S., Coldman A.J. et al. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma.

Cancer Res 1990;50(8):2275–82.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Эффективность гормональной терапии препаратом лейпрорелин (Люкрин депо ®) у больных раком предстательной железы Б.Я. Алексеев1, 2, А.Д. Каприн2, 3, К.М. Нюшко1 1

Отделение онкоурологии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития РФ; 2 кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН; 3ГКБ № 20, Москва Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru

Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний. Гормональная терапия (ГТ) является основным методом терапии метастатического гормоночувствительного РПЖ. ГТ аналогами лютеинезирующего гонадотропин-рилизинг-гормона (ЛГРГ) считается эффективным методом гормонального воздействия, как в качестве самостоятельной терапии, так и в комбинации с другими препаратами. Люкрин депо® — действенный и безопасный аналог ЛГРГ, эффективность которого доказана рядом клинических исследований. Данный препарат может быть рекомендован в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими гормональными препаратами у больных РПЖ при наличии показаний к проведению андрогенной депривации. Ключевые слова: рак предстательной железы, гормональная терапия, аналоги ЛГРГ, Люкрин депо®

Efficiency of hormone therapy with leiprorelin (Lucrin depot®) in patients with prostate cancer B.Ya. Alekseev1,2, A.D. Kaprin2,3, K.M. Nyushko1 Department of Oncourology, P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute; 2Department of Urology with a Course of Oncourology, Faculty for Postgraduate Training of Medical Workers, Russian Peoples Friendship University; 3City Clinical Hospital Twenty, Moscow 1

Prostate cancer (PC) is one of the most common cancers. Hormone therapy (HT) is the basic treatment for metastatic hormone-sensitive PC. HT with luteinizing-hormone-releasing hormone (LHRH) analogues is considered to be an effective method for hormone exposure as monotherapy and in combination with other drugs. Lucrin depot® is a potent and safe LHRH analogue whose efficacy has been proven by a number of clinical trials. This drug may be recommended as monotherapy or in combination with other hormonal agents in patients with PC if there are indications for androgen deprivation.

Key words: prostate cancer, hormone therapy, luteinizing-hormone-releasing hormone analogues, Lucrin depot®

Рак предстательной железы (РПЖ) является актуальной проблемой современной онкологии, а также одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Ежегодно в мире регистрируют более 550 000 новых случаев РПЖ. Именно в связи с этим диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в нашей стране. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1-е место в структуре онкологической патологии. Так, по данным Национального института рака (National Cancer Institute) США, с 1986 по 1992 г. показатель заболеваемости РПЖ для белых американцев вырос на 108 % и на 102 % для чернокожих американцев [1]. В России в 2007 г. зарегистрировано 20 223 новых случая РПЖ, стандартизованный показатель заболеваемости в 2007 г. составил 23,85 на 100 тыс. мужского населения,

среднегодовой прирост — 7,29 %. Несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрение в ряде клиник мониторинга с использованием простатического специфического антигена (ПСА), доля больных с запущенными формами РПЖ в России остается высокой. По данным на 2007 г., РПЖ IV стадии, при которой уже невозможно проведение радикального лечения, верифицирован у 19,8 % пациентов. III стадия РПЖ диагностирована у 37,6 % больных, I–II — у 40,3 %. Стадия заболевания не была установлена у 2,3 % больных [2]. Лечебная тактика у больных РПЖ определяется стадией онкологического процесса. Основными методами лечения пациентов с локализованным РПЖ (стадия Т1–2N0M0) служат радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (ЛТ), которые обеспечивают сопоставимые результаты выживаемости пациентов. Основная проблема терапии местно-распространенного и лимфогенно-диссеминированного РПЖ (стадия 57

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

T3a–3bN0-N1M0) заключается в увеличении вероятности локо-регионарного рецидива или генерализации процесса. Целесообразность хирургического лечения местно-распространенных форм РПЖ остается спорной, так как резко повышается вероятность нерадикального вмешательства и, как следствие, снижаются общая и безрецидивная выживаемость больных. У 5–26 % больных локализованным РПЖ после РПЭ определяется метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов (ЛУ) при плановом морфологическом исследовании. Безрецидивная 5-летняя выживаемость данного контингента больных не превышает 25–30 % [3–5]. Лимфогенно-диссеминированный РПЖ (N+) сопряжен с высоким риском дальнейшей генерализации процесса после проведенного лечения и требует применения системных подходов к терапии. Низкие показатели безрецидивной выживаемости у больных местно-распространенным и лимфогеннодиссеминированным РПЖ при изолированном применении РПЭ или ЛТ зачастую требуют назначения адъювантной гормональной терапии (ГТ). Основным методом лечения метастатического РПЖ в настоящее время считается ГТ. Впервые зависимость клеток опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови показали в своем исследовании Huggins et al. еще в 1941 г. В своих работах они доказали, что рост и развитие как нормальных, так и злокачественных клеток предстательной железы зависят от концентрации тестостерона сыворотки, а также продемонстрировали эффективность гормонального воздействия у больных РПЖ [6]. Билатеральная орхидэктомия до недавнего времени считалась «золотым стандартом» ГТ у больных РПЖ. Операция способствует снижению уровня общего эндогенного тестостерона, синтезируемого клетками Лейдига, на 80–95 % и является эффективным и недорогим методом гормональной депривации. Тем не менее хирургическая кастрация имеет ряд серьезных недостатков, среди которых основные — необратимый характер гормонального воздействия, а также невозможность проведения интермиттирующей ГТ. Как известно, до 20 % впервые выявленных опухолей предстательной железы составляют первично гормонорезистентные [7]. Выполнение хирургической кастрации больным данной группы неоправдано. Кроме того, удаление яичек большинству пациентов наносит серьезную психологическую травму. Открытие A. Schally et al. в 1971 г. антигонадного действия агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ), а также синтез их искусственных аналогов расширили возможности для медикаментозной кастрации у больных РПЖ. Основным показанием к назначению агонистов лютеинизирующего ГРГ (ЛГРГ) служит генерализованный РПЖ, однако многочисленные работы подтвердили целесообразность применения ЛГРГ58

агонистов и при местно-распространенном процессе в комбинации с лучевым или хирургическим лечением [8–12]. Применение аналогов ЛГРГ представляется альтернативой хирургической кастрации, кроме того, оно имеет ряд преимуществ, такие как обратимый характер гормонального воздействия и возможность проведения интермиттирующей ГТ, что позволяет существенно снизить выраженность побочных эффектов терапии [13]. Нативный ЛГРГ по химической структуре представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислотных оснований. В организме человека синтез ЛГРГ осуществляется в гипоталамусе в очень незначительных количествах. В ответ на ЛГРГ в гипофизе вырабатываются лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормоны (ФСГ), которые затем выделяются в кровь. При стимуляции ЛГ клеток Лейдига, локализующихся в яичках, синтезируется эндогенный тестостерон. Синтетические ЛГРГ по механизму действия подражают природному ЛГРГ и поэтому называются агонистами или аналогами ЛГРГ. Синтетические аналоги ЛГРГ схожи по химической структуре с естественным гормоном, однако искусственное замещение ряда аминокислотных остатков в молекуле протеина позволило в несколько десятков раз увеличить активность синтетических ЛГРГ-агонистов. В нормальных условиях синтез гипоталамусом ЛГРГ осуществляется циклически. Постоянное воздействие на гипофиз синтетических аналогов ЛГРГ по принципу отрицательной обратной связи приводит к гипорегуляции и снижению экспрессии рецепторов ЛГРГ, что сопровождается снижением синтеза ЛГ и ФСГ, а впоследствии и тестостерона. При этом следует учитывать, что эффект от применения аналогов ЛГРГ развивается не сразу. В течение первых 2 нед с момента инъекции аналогов ЛГРГ происходит гиперпродукция тестостерона под воздействием большого количества ЛГ, синтезируемого гипофизом в ответ на стимуляцию препаратом (эффект вспышки). Затем развивается феномен гипорегуляции и через 2–3 нед с момента инъекции концентрация эндогенного тестостерона снижается до кастрационных значений [14]. Одним из наиболее изученных ЛГРГ-агонистов является лейпрорелина ацетат (Люкрин депо®). Лейпрорелин — синтетический аналог естественного ЛГРГ, при этом обладающий большим периодом полураспада в организме за счет повышенной устойчивости к разрушению естественными пептидазами. В отличие от природного ЛГРГ в молекуле лейпрорелина существует ряд модификаций, таких как замена аминокислотного основания на глицин и присоединение к нему этиламидной группы в 6-й позиции, а также отсутствие аминокислоты глицина в 10-й позиции. По своим свойствам лейпрорелин в 80 раз более эффективен, чем на-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

тивный ЛГРГ [15]. Изначально в клинической практике использовали ежедневные инъекции препарата в дозе 1 мг, однако впоследствии разработали депо-формы препарата с пролонгированным действием. Впервые препарат депо лейпрорелина появился на рынке в 1989 г. Впоследствии были синтезированы и изучены и другие депо-формы препарата. Развитие технологии полимерных резорбирующихся в организме микросфер позволило увеличить интервал времени между инъекциями препарата посредством пролонгирования деградации микросфер [16]. По данным ряда клинических исследований, применение лейпрорелина в составе биодеградирующих микросфер приводит к адекватному высвобождению препарата в дозе, необходимой для поддержания тестостерона на кастрационном уровне. Кроме того, ежедневное равномерное высвобождение препарата из депо-формы позволило сократить месячную дозу препарата более чем в 8 раз по сравнению с ежедневными инъекциями. Депо-форма более удобна для пациентов, поскольку нет необходимости в выполнении ежедневных инъекций [17]. Лейпрорелин (Люкрин депо®) хорошо зарекомендовал себя как средство гормонального воздействия при лечении больных метастатическим и местнораспространенным РПЖ. Люкрин депо® производится во флаконах в виде порошка для приготовления суспензии для внутримышечного или подкожного введения. В одном флаконе содержится 3,75 мг лейпрорелина ацетата. Люкрин депо®, пролонгированная депо-форма лейпрорелина, вводится 1 раз в 28 дней. Эффективность депо-форм препарата лейпрорелина при проведении ГТ у больных РПЖ подтверждена рядом работ. Так, в исследовании E.D. Crawford et al. [18] оценена эффективность 6-месячного депо лейпрорелина. Исследование показало, что среднее время, необходимое для достижения кастрационного уровня тестостерона (< 50 нг/дл), составило 21 день. Через 12 мес после первой инъекции препарата у 99 % пациентов концентрация тестостерона сыворотки не превышала 50 нг/дл. У 88 % больных удалось достичь кастрационного уровня тестостерона < 20 нг/дл. Средний уровень ПСА снизился с 39,8 ± 21,5 до 1,2 ± 0,3 нг/мл через 12 мес после начала ГТ. В работе U.W. Tunn et al. продемонстрирована эффективность и безопасность 3-месячного депо лейпрорелина 11,25 мг и 6-месячного депо 30 мг [19]. Исследование показало, что обе формы препарата обладают одинаковыми эффективностью, профилем безопасности и выраженностью побочных эффектов, среди которых основными были приливы. Согласно оценке результатов терапии через 12 мес в обеих группах больных частота прогрессирования заболевания не превышала 10 %. Концентрации тестостерона и ПСА существенно не отличались в группах после проведения ГТ.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

R. Berges et al. оценили эффективность лейпрорелина депо в дозе 7,5 мг и 22,5 мг [20]. Результаты исследования показали, что при использовании данных препаратов у больных РПЖ кастрационный уровень тестостерона  50 нг/дл отмечен у 100 % пациентов. Уровень тестостерона, соответствующий таковому при выполнении хирургической кастрации ( 20 нг/дл), наблюдался у 98 % больных. При проведении ГТ с использованием обеих форм препарата наблюдали минимальное количество скачков тестостерона — > 50 нг/дл, а также сходные показатели выраженности побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами были приливы, отмечающиеся на фоне терапии и другими аналогами ЛГРГ; при этом у 98 % пациентов данный побочный эффект соответствовал легкой или средней степени выраженности. В последнее время все больше внимания уделяется методике интермиттирующей ГТ у больных РПЖ. Интерес к данному режиму основан на стремлении снизить выраженность побочных эффектов и стоимость проводимой ГТ, а также, возможно, удлинить время до развития гормонорефрактерности. В основе метода интермиттирующей ГТ лежит временное прекращение назначения гормональных препаратов до очередного повышения уровня ПСА. Обычно перерыв в лечении проводят после индукционного курса продолжительностью не менее 6 мес. Затем ГТ временно приостанавливают и оценивают динамику ПСА. При повышении уровня ПСА до определенных значений терапию снова возобновляют. К сожалению, до сих пор нет четких рекомендаций в отношении длительности индукционной фазы, а также по дискриминационному уровню ПСА, при котором следует возобновлять терапию. Обоснованность концепции интермиттирующей терапии, а также ее эффективность при применении лейпрорелина продемонстрирована рядом крупных исследований. Так, в работе U.W. Tunn et al., 168 больных РПЖ с биохимическим рецидивом после РПЭ рандомизированно распределили на группы интермиттирующей и постоянной ГТ. Для профилактики приливов больным назначали ципротерона ацетат. Исследование показало, что выраженность побочных эффектов терапии была достоверно ниже (p < 0,05) в группе больных, получавших интермиттирующую ГТ. Время до прогрессирования заболевания и частота ответов на терапию между группами существенно не различались [21]. Проведен ряд работ, в ходе которых оценивали эффективность леупролида ацетата в качестве неоадъювантной терапии у пациентов с клинически локализованным РПЖ, которым планировалось выполнение РПЭ. M.E. Gleave et al. провели рандомизированное исследование, включившее 547 пациентов с клинически локализованным РПЖ [22]. Больных рандомизированно распределили на 2 группы — в 1-й группе 59

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

проводили неоадъювантную ГТ леупролидом 7,5 мг в комбинации с флутамидом 250 мг 3 раза в сутки на протяжении 3 мес до операции; больным 2-й группы проводили ГТ по такой же схеме в течение 8 мес до операции. РПЭ выполнена у 500 больных. Согласно результатам анализа уровень ПСА до операции составил < 0,1 нг/мл у 43,3 % больных в 1-й группе и у 75,1 % больных во 2-й (p < 0,0001). Средний уровень ПСА составил 0,12 нг/мл через 3 мес после проведения ГТ и 0,052 нг/мл во 2-й группе больных. Средний объем предстательной железы по данным трансректального ультразвукового исследования до начала ГТ составил 40,6 см3, через 3 мес после проведения ГТ — 25,4 см3 (p = 0,0001) и 22,2 см3 через 8 мес после начала ГТ (p = 0,03). Положительный край резекции при плановом морфологическом исследовании верифицирован у 12 % больных, получавших ГТ на протяжении 8 мес и у 23 % пациентов, которым неоадъювантную ГТ проводили на протяжении 3 мес (p = 0,01). Частота интраоперационных осложнений существенно не различалась в обеих группах больных (p > 0,05). Тем не менее приливы достоверно чаще отмечены в группе больных, получавших ГТ на протяжении 8 мес до операции, — 87 %, по сравнению с группой пациентов с неоадъювантной ГТ на протяжении 3 мес – 72 %, (p < 0,0001). В ходе другого исследования, проведенного M.S. Soloway et al. [23] и включившего 282 пациента с клинически локализованным РПЖ, неоадъювантную терапию с использованием леупролида ацетата в комбинации с флутамидом на протяжении 3 мес до операции получали 138 больных. Только РПЭ выполнена 144 пациентам. За период наблюдения 5 лет безрецидивная выживаемость составила 64,8 % в группе неоадъювантной терапии и 67,6 % в группе больных, которым выполнена только РПЭ (p = 0,663). Результаты других многочисленных исследований также не подтвердили преимуществ неоадъювантной ГТ в увеличении показателей безрецидивной выживаемости у больных РПЖ. Поэтому неоадъювантная ГТ не показана пациентам с клинически локализованным РПЖ, которым планируется выполнение РПЭ. Проведен ряд исследований, направленных на сравнение леупролида и других ЛГРГ-агонистов. Большинство работ продемонстрировали одинаковую эффективность аналогов ЛГРГ при снижении концентрации тестостерона сыворотки, уровня ПСА, а также схожие показатели ответа на лечение. Так, в работе B.S. Montgomery et al. показана равная эффективность гозерелина и лейпрорелина, а также отсутствие достоверных различий выраженности побочных эффектов терапии и местной реакции на введение препаратов [24]. В другой работе, включившей 284 пациентов с генерализованным РПЖ, проведена сравнительная оценка эффективности лейпрорелина и трипторелина [25]. Авторы также не выявили достоверных различий 60

между группами по частоте ответа на терапию, концентрации тестостерона и ПСА сыворотки, а также в качестве жизни больных. Совместно с рядом онкологических клиник мы провели исследование по оценке эффективности препарата Люкрин депо® у больных РПЖ. В исследование включено 120 больных, средний возраст которых составил 65,3 ± 8,7 года. Средний уровень ПСА до начала ГТ Люкрин депо® составил 46,6 ± 37,8 нг/мл (3–129 нг/мл), средняя концентрация тестостерона сыворотки — 476,3 ± 47,1 нг/дл (389–615 нг/дл). Клинически локализованный РПЖ (Т2а– 2сN  M0) диагностирован у 30 (25 %) больных, местнораспространенный (Т3а–4N  M0) — у 54 (45 %) больных, лимфогенно-диссеминированный (N+) — у 9 (7,5 %) больных, метастатический РПЖ (М+) верифицирован у 27 (22,5 %). Дифференцировка опухоли по шкале Глисона составила 2–4 балла у 3 (2,5 %) больных, 5–6 баллов у 27 (22,5 %), 7 баллов — у 37 (30,8 %) и 8–10 баллов у 53 (44,2 %) пациентов. Согласно результатам проведенного анкетного анализа самостоятельная ГТ препаратом Люкрин депо® проведена 84 (70 %) больным. В комбинации с лучевым или хирургическим лечением ГТ препаратом Люкрин депо® проведена 36 (30 %) больным. Сравнительная характеристика пациентов по возрасту, уровню ПСА, дифференцировке опухоли по шкале Глисона и клинической стадии процесса представлена в таблице. Сравнительная характеристика больных в зависимости от вида проводимой ГТ

Параметр

Возраст, лет Уровень ПСА, нг/мл

Самостоятельная ГТ ГТ в комбинации 84 (70 %) с РПЭ или ДЛТ 36 (30 %)

p

70 ± 7,2

57 ± 8,1

< 0,0001

41,2 ± 23,9 (5–127)

12,3 ± 6,5 (3–26,6)

< 0,0001

Стадия, число пациентов (%) T2N  M0

6 (7,1)

24 (66,7)

T3N  M0

43 (51,2)

12 (33,3)

N+

8 (9,5)

0

M+

27 (32,2)

0

< 0,0001

Сумма баллов по Глисону, число пациентов (%) 2–4

0

3 (8,3)

5–6

6 (7,2)

21 (58,4)

7

30 (35,7)

7 (19,4)

8–10

48 (57,1)

5 (13,9)

< 0,0001

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ГТ Люкрином депо® 3,75 мг проводили с интервалом 1 раз в 28 дней на протяжении 3 мес, после чего оценивали эффективность гормонального воздействия. Контроль уровня ПСА и тестостерона проводили до начала ГТ, через 1 и 3 мес и после инъекции Люкрина депо®. Кастрационный уровень тестостерона (< 50 нг/мл) отмечен у всех больных через 1 мес после начала ГТ Люкрином депо®. Результаты проведенного анализа показали, что ГТ препаратом Люкрин депо® является эффективным методом медикаментозной кастрации у больных РПЖ. Так, согласно данным анкет через 3 мес после начала ГТ препаратом Люкрин депо® средний уровень тестостерона со-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

ставил 18,5 нг/мл, а средняя концентрация ПСА — 4,6 нг/мл. Таким образом, лейпрорелина ацетат (Люкрин депо®) является эффективным и безопасным аналогом ЛГРГ, что подтверждено рядом крупных клинических исследований. Люкрин депо® оказывает пролонгированное действие, удобен в использовании, обладает минимальными побочными эффектами и хорошо переносится больными. Препарат может быть рекомендован в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими гормональными препаратами у пациентов с РПЖ при наличии показаний к проведению андрогенной депривации.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ries L.A.G., Kosary C.L., Hankey B.F. et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review 1973–1995 Bethesda, MD: National Cancer Institute, 1998.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году. М., 2009.

3. Матвеев В.Б. Клиническая онкоурология. М., 2003; с. 525–70.

4. Heidenreich A., Varga Z., Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol 2003;169(3):1090.

5. Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N. et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA. 1997;277(18):1445–51.

6. Huggins C., Hoges C.V. Studies on prostate cancer. The effect of castration. Cancer Res 1941;385–402.

7. Daneshgari F., Crawford E.D. Endocrine therapy of advanced carcinoma of the prostate.

Cancer 1993;71:1089–97.

8. Bolla M., Collette L., Blank L. et al.

Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial.

Lancet. 2002;360(9327):103–8.

9. Lawton C.A., Winter K., Murray K. et al.

Updated results of the phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 85-31 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavorable prognosis carcinoma

of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49(4):937–6.

10. Pilepich M.V., Winter K., John M.J. et al.

Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 200;50(5):1243–52.

11. Pilepich M.V., Winter K., Lawton C.A. et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma – long-term results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(5):1285–90.

12. Messing E.M., Manola J., Yao J. et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy.

Lancet Oncol 2006;7(6):472–9.

13. Seruga B., Tannock I.F. Intermittent androgen blockade should be regarded as standard therapy in prostate cancer. Nat Clin Pract Oncol 2008;5(10):574–6.

14. Labrie F., Belanger A., Dupont A. et al.

Science behind total androgen blockade: from gene to combination therapy. Clin Invest Med 1993;16(6):475–92.

15. Chrisp P., Sorkin E.M. Leuprorelin:a review of its pharmacology and therapeutic use in prostatic disorders. Drugs Aging 199;1:487–509.

16. Sharifi R., Ratanwong C., Jung A. et al.

Therapeutic effects of leuprorelin microspheres in prostate cancer. Adv Drug Deliv Rev 1997;28:121–36. [PubMed] 17. Togushi H. Formulation study of leuprorelin acetate to improve clinical performance. Clin Ther 1992;14:121–30.

18. Crawford E.D., Sartor O., Chu F. et al.

A 12-month clinical study of LA-2585 (45.0 mg): a new 6-month subcutaneous delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. J Urol 2006;175:533–6.

19. Tunn U.W., Wiedey K. Safety and clinical efficacy of a new 6-month depot formulation of leuprorelin acetate in patients with prostate cancer in Europe. Prostate Cancer Prostatic Dis 2009;12(1):83–7.

20. Berges R., Bello U. Effect of a new leuprorelin formulation on testosterone levels in patients with advanced prostate cancer. Curr Med Res Opin 2006;22(4):649–55.

21. Tunn U.W., Kurek R., Renneberg H. et al.

Intermittent complete androgen blockade in PSA relapse after radical prostatectomy and incidental prostate cancer. Eur Urol 1999;35 (Suppl 1):27–31.

22. Gleave M.E., Goldenberg S.L., Chin J.L. et al. Randomized comparative study of 3 versus 8-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy: biochemical and pathological effects. J Urol 2001 Aug;166(2):500–6.

23. Soloway M.S., Pareek K., Sharifi R. et al.

Neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy in cT2bNxMo prostate cancer: 5-year results. J Urol 2002;167(1):112–6.

24. Montgomery B.S., Borwell J.P., Higgins D.M. Does needle size matters?

Patient experience with luteinizing hormone releasing hormone analogue. Prostate Cancer Prostatic Dis 2005;8:66–8.

25. Heyns C.F., Simonin M.P., Grosgurin P. et al. Comparative efficacy of triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer. BJU Int 2003;92(3):226–31.

61

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Эффективность золедроновой кислоты в профилактике костных метастазов у пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы Т.Н. Мусаев, Р.С. Зейналов, А.Х. Керимов, Ф.А. Гулиев, И.Н. Мусаев, А.М. Ализаде, О.В. Аджалов Национальный центр онкологии, Баку, Азербайджанская Республика Контакты: Теймур Низамович Мусаев tey-musaev@yandex.ru На основании анализа проведенного исследования установлено, что золедроновая кислота является эффективным препаратом в комплексной терапии местно-распространенного рака предстательной железы (РПЖ) и позволяет стабилизировать в течение длительного времени состояние костной ткани. Кроме того, подтверждена эффективность золедроновой кислоты в профилактике костных метастазов (КМ), а также в увеличении времени до появления первого КМ. Накопленный к настоящему времени опыт использования золедроновой кислоты при РПЖ позволяет рассматривать ее назначение как стандартную сопроводительную терапию. Ключевые слова: рак предстательной железы, костные метастазы, гормональная терапия, золедроновая кислота

Efficacy of zoledronic acid in the prevention of bone metastases in patients with locally advanced prostate cancer T.N. Musaev, R.S. Zeinalov, A.Kh. Kerimov, F.A. Guliev, I.N. Musaev, A.M. Alizade, O.V. Adzhalov National Cancer Center, Baku, Azerbaijan Republic The analysis of the performed study has established that zoledronic acid is an effective agent in multimodality therapy for locally advanced prostate cancer (PC) and allows long-term stabilization of bone tissue. In addition, there is evidence for the efficacy of zoledronic acid in preventing bone metastases (BM) and increasing the time to the first BM. The currently accumulated experience with zoledronic acid used in PC permits one to consider its use as standard concomitant therapy.

Key words: prostate cancer, bone metastases, hormone therapy, zoledronic acid

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает значительное место в структуре онкологической заболеваемости мужского населения. Ежегодно в мире выявляется до 600 тыс. случаев РПЖ, что составляет 10,2 % всех онкологических патологий лиц мужского пола [1]. По данным разных авторов, доля РПЖ среди новообразований органов мочеполовой системы составляет от 32 до 40 % и продолжает неуклонно возрастать [2]. По статистике, приводимой М.И. Давыдовым и Е.М. Аксель, среди стран СНГ минимальная доля РПЖ в Туркмении (1,2 %), Таджикистане (1,9 %) и Азербайджане (2,3 % всех злокачественных новообразований у мужчин) [3]. Интенсивный показатель смертности в Азербайджанской республике в 1992 г. составил 1,15, в 1995 г. — 1,4 и в 1997 — 1,3 на 100 тыс. населения [4]. В структуре онкологической заболеваемости мужского населения Азербайджанской Республики, по данным управления статистики Минздрава, доля РПЖ в 2009 г. составила 3,4 %. Заболеваемость в 2009 г. на 100 тыс. населения составила 2,9, смертность — 2,3 и летальность — 40,5 %. При этом из 235 пациентов, состоявших на учете в 2009 г., умерли 62

102 пациента. Из них 51 пациенту диагноз РПЖ был поставлен в течение последнего года. По нашим данным, средний возраст заболевших РПЖ в Азербайджанской Республике равен 69 годам, а умерших от него — 70 лет. Несмотря на совершенствование методов ранней диагностики и внедрение в практику метода простатического специфического антигена (ПСА), число пациентов с запущенными формами заболевания остается высоким [5–7]. Длительное бессимптомное или малосимптомное течение, а также отсутствие скрининга РПЖ обусловливают тот факт, что у 65 % пациентов диагностируется местно-распространенная или диссеминированная стадии. Кроме того, часть пациентов к моменту выявления у них РПЖ, имеют тяжелые сопутствующие заболевания в стадии субкомпенсации, что существенно снижает эффективность лечения и уровень качества жизни. Основное место в лечении местнораспространенного РПЖ (МРРПЖ) принадлежит гормональной терапии (ГТ). Хроническая андрогенная супрессия может вызывать снижение минеральной

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

плотности костной ткани, тем самым потенцируя риск возникновения костных осложнений. Количество костных метастазов (КМ) служит прогностическим фактором, с которым связаны ограниченный ответ на андрогенную депривацию и плохой прогноз выживаемости [5, 6, 8]. Недавнее многоцентровое российское исследование, проведенное в 2002–2004 гг. показало, что частота переломов костей у мужчин, страдающих РПЖ, имеет обратную связь с общей выживаемостью независимо от наличия других прогностических факторов, таких как стадия болезни, оценка по шкале Глисона и уровень ПСА до лечения [6]. Кости служат мишенью для метастазов РПЖ. Частота метастазирования в кости достигает 60 % [9, 10]. Патологические процессы в скелете во многом определяют течение, эффективность лечения и исход заболевания. Наряду с этим костная система подвергается возрастным изменениям на протяжении жизни каждого человека. Совокупность физиологических и патологических процессов костной ткани — одна из составляющих клинической картины при МРРПЖ [11, 12]. Онкологи многих стран неоднократно сообщали об использовании бисфосфонатов в целях профилактики костных осложнений у больных МРРПЖ. Так, по данным Z. Kirkali, в 2006 г. проведено исследование на базе одного из университетов Турции, результаты которого показали, что медиана времени без костных осложнений в группе пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, была в 2 раза больше, чем в контрольной [13]. Ряд наблюдений позволяет обосновать возможность профилактического использования бисфосфонатов для предотвращения развития и прогрессирования КМ РПЖ. Так, в клеточных линиях РПЖ памидронат индуцирует гибель клеток рака, а золедроновая кислота ингибирует их рост [11]. Бисфосфонаты способны препятствовать адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и снижать их инвазивный потенциал. Их применение уменьшало количество КМ у мышей с индуцированным РПЖ [11, 14]. Несомненно, для онкологов остается актуальной проблема профилактики КМ у пациентов с МРРПЖ. Цель исследования — разработка схем лекарственной терапии и изучение роли бисфосфонатов IV поколения в профилактике КМ у пациентов с МРРПЖ, а также увеличение сроков до появления первых КМ. Материалы и методы Основу работы составил анализ результатов лечения 71 пациента с МРРПЖ, находившихся на лечении в клинике НЦО МЗ АР в период с января 2007 по июнь 2008 г. (период набора 1,5 года). Пациенты были разделены на 2 группы, которые в соответствии с проводимыми курсами терапии условно обозначены как GT-Zol и GT-kontr (контрольная). В 1-ю группу вошли 36 пациентов, которые получали ГТ в сочетании с золедроновой кислотой.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Вторую группу составили 35 пациентов с МРРПЖ, которые также получали ГТ, но без бисфосфонатов. Возраст пациентов колебался от 48 до 79 лет. У всех пациентов был гистологически верифицированный диагноз. У 27 пациентов определена стадия Т3N0M0, у 18 — T3N1M0, у 16 — T4N0M0, у 10 пациентов — T4N1M0. По уровню ПСА в крови больные были распределены на 3 группы. В 1-ю группу включены 19 пациентов с уровнем ПСА от 4 до 50 нг/мл. Вторую группу составили 44 пациента с уровнем ПСА в крови от 51 до 150 нг/мл. В 3-ю группу включено 8 пациентов с уровнем ПСА 150 нг/мл. Состояние костного скелета всех пациентов на момент включения в исследование оценивалось с помощью остеосцинтиграфии. Соответственно критериям включения пациентов в протокол исследования ни у одного из пациентов на момент начала лечения не выявлено КМ. Пациенты проходили контрольное обследование каждый месяц. Контролировали уровень ПСА и щелочной фосфотазы (ЩФ), показатель кальция в крови (Са2+), а также проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза и рентгеноскопию органов грудной клетки. При наличии болевых симптомов проводилась контрольная остеосцинтиграфия. Ниже приводятся описание схем и режимы введения препаратов в обеих группах. В группе GT-Zol: • флутамид 250 мг по 1 табл 3 раза в день; • гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней; • золедронат 4 мг 1 раз в 30 дней. В группе GT-kontr: • флутамид 250 мг по 1 табл 3 раза в день; • гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней. В целях профилактики дисфункции печени использовали гепатопротекторы, которые назначали внутрь, 2 раза в день после еды. Как видно из приведенных выше схем, все больные получали антиандроген — флутамид по 1 таблетке 3 раза в день и аналоги рилизинг-гормона — гозерелин по 3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней. ГТ больным проводилась до нормализации биохимических показателей со стороны крови, в частности ПСА и тестостерона. При этом необходимо отметить, что у 12 (10 %) пациентов после 3–6-месячного курса лечения развилась резистентность к препаратам данных схем. Все эти больные были переведены на монотерапию антиандрогенами. В данной ситуации нами использовался бикалутамид в дозе 150 мг 1 раз в день. В группе GT-Zol пациенты параллельно с ГТ получали золедроновую кислоту. Препарат вводили в дозе 4 мг в виде 15-минутной внутривенной инфузии 1 раз в 4 нед. Результаты оценивали после 8 введений на основании остеосцинтиграфического исследования, определения уровня ПСА, ЩФ и Са2+. Субъективный статус оценивался по 5-степенной системе, рекомен63

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

дованной ВОЗ, представляющей собой модифицированную шкалу критериев оценки физической активности Карновского. Результаты исследования Объективный эффект лечения констатирован у 71 пациента. У 32 (89 %) пациентов группы GT-Zol уровень ПСА колебался от 4 до 50 нг/мл, а у остальных 4 (11 %) пациентов, у которых ПСА изначально был > 150 нг/мл, зарегистрирован уровень < 100 нг/мл. В группе GT-kontr уровень ПСА < 50 нг/мл отмечен у 25(71 %) пациентов, у 8(23 %) пациентов уровень ПСА был < 100 нг/мл. У 2 (6 %) пациентов этой же группы, у которых до начала лечения показатель ПСА был > 150 нг/мл, отмечен уровень < 120 нг/мл. Параллельно с оценкой уровня ПСА изучалась динамика показателей ЩФ и Са2+ в крови. У 35 (97 %) пациентов группы GT-Zol на фоне проводимого лечения отмечалась стабилизация указанных показателей на протяжении всего периода наблюдения. Лишь у 1 (3 %) пациента, у которого изначально были отмечены «отрицательные» прогностические факторы (уровень ПСА > 150 нг/мл и низкая дифференциация опухоли) отмечено повышение уровня ЩФ до 3000 ед/л. У этого же пациента наблюдалась гиперкальциемия с уровнем Са2+ до 3,0 нмоль/л. В контрольной группе распределение пациентов по вышеуказанным признакам значительно отличалось от группы GT-Zol. Так, у 14 (40 %) пациентов отмечалось повышение уровня ЩФ до 1000 ед/л, а у 8 (23 %) пациентов зарегистрировано повышение до 1500 ед/л. Гиперкальциемия была выявлена у 5 (14,3 %) пациентов, гипокальциемия отмечена у 3 (8,5 %) пациентов. Необходимо подчеркнуть, что у этих же пациентов в последующем были выявлены КМ. Основным моментом в исследовании было определение времени до появления первого КМ.

В процессе исследования выявление КМ и распространенность костного метастазирования осуществляли по классификации M.S. Soloway, разработанной на основе данных остеосцинтиграфии (табл 1). Как видно из данных, приведенных в табл. 1, у всех 36 (100 %) пациентов группы GT-Zol в течение первых 4 мес не зарегистрировано ни одного КМ. В контрольной группе число пациентов с нормальной сканограммой уменьшилось на 9 (26 %) и составило 26 (74 %). Из 9 пациентов, у которых были зарегистрированы изменения, у 2 (6 %) было отмечено < 6 метастазов в костях. У 3 (8,5 %) пациентов сканограмма соответствовала 2 по классификации Soloway, а у 4 (11,5 %) пациентов через 4 мес были выявлены КМ > 20 у каждого. При этом ни у одного из пациентов обеих групп не зарегистрировано поражения 75 % ребер, позвонков и костей таза, что соответствует показателю 4. Через 8 мес терапии число пациентов с нормальной сканограммой в группе GT-Zol составило 33 (91 %). В этой же группе у 1 (3 %) пациента через 6 мес лечения появились 2 КМ. Еще у 1 (3 %) пациента показатель сканограммы соответствовал 2, а показатель сканограммы 4 отмечен лишь у 1 (3 %) пациента. В контрольной группе число пациентов с нормальной сканограммой сократилось на 14 % и составило 21 (60 %). Увеличилось число пациентов с показателем сканограммы 1 с 6 до 8,5 %, а число пациентов с показателем 2 при этом оставалось неизменным. Возросло также число наблюдений в группе с показателем 3 – 5 (14,5 %) пациентов. Показатель сканограммы 4 отмечен у 3 (8,5 %) пациентов. При этом важным остается тот факт, что у 1 из них уже через 6 мес было выявлено поражение более 75 % ребер, поясничных позвонков и костей таза. Особое внимание уделялось изучению медианы времени до появления первого КМ. Из вышеизложенного видно, что в группе GT-Zol КМ появились

Распространенность костного метастазирования по M. Soloway Показатель по M. Soloway

Группа GT-Zol, число пациентов Данные сцинтиграфии

Через 4 мес терапии

Группа GT-kontr, число пациентов

Через 8 мес терапии

Через 4 мес терапии

Через 8 мес терапии

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

0

Нормальная сканограмма

36

100

33

91

26

74

21

60

1

КМ < 6

–

–

1

3

2

6

3

8,5

2

КМ от 6 до 20

–

–

1

3

3

8,5

3

8,5

3

КМ > 20, но меньше superscan

–

–

–

–

4

11,5

5

14,5

4

Поражение superscan более 75 % ребер, позвонков и костей таза

–

–

1

3

–

–

3

8,5

36

100

36

100

35

100

35

100

Всего...

64

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

у лишь у 3 (9 %) пациентов, а в группе GT-kontr КМ были выявлены у 14 (40 %) пациентов. Время до появления первого КМ в группе GT-Zol составило 8, 10 и 11 мес соответственно, в контрольной группе – 3, 4, 6, и 7 мес. Необходимо отметить, что медиана времени вычислялась для каждой группы пациентов в отдельности. Медиана времени в группе GT-Zol составила 9,66 мес. В группе GT-kontr этот показатель был равен 5,25 мес. Заключение Пациенты с МРРПЖ составляют группу риска развития КМ, последние вызывают боли, кроме того

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

потенцируют риск развития патологических переломов и компрессию спинного мозга, значительно ухудшая качество жизни. Часть больных уже на момент установления диагноза имеют изменения структуры костной ткани. ГТ, которая является неотъемлемой частью терапии пациентов с МРРПЖ, в свою очередь, приводит к костной резорбции и усугубляет имеющиеся изменения минеральной плотности костной ткани. У пациентов, которые с целью профилактики получали золедроновую кислоту параллельно с ГТ, в 3 раза увеличилась медиана времени до появления первого КМ, что является залогом благополучного результата лечения пациентов с МРРПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jemal A., Tiwari R.C., Murray T. et al.

Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54(1):8–29.

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 году. М., 2004.

3. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. М., 2003.

4. Мусаев Т.Н., Керимов А.Х., Ализаде А.М. Эффективность бисфосфонатов II поколения в лечении КМ РПЖ.

Georgian medical news 2008; 11.

5. Карякин О.Б., Матвеев Б.П., Матвеев В.Б. и др. Зомета в терапии рака предстательной железы с метастатическим поражением костей на фоне андрогенной депривации (результаты Российского многоцентрового исследования). Онкоурология 2007;2:56–60.

6. Матвеев Б.П., Карякин О.Б.,

Матвеев В.Б. и др. Зомета в лечении больных распространенным раком предстательной железы (результаты Российского многоцентрового исследования). Совр онкол 2004;6(3):111–3.

7. Bogdanos J., Karamanolakis D., Tenta R. et al. Endocrine autocrine survival factor activity of bone micro-enviroment participates in the development of androgen ablation and chemotherapy refractoriness of prostate cancer metastesis on skeleton.

Endocr Relat Cancer 2003;5.

8. Martel C.L., Gumerlock P.H., Meyers F.J., Lara P.N. Jr. Current strategies in the management of hormone refractory prostate cancer. Cancer Treat Rev 2003;29(3):171–87.

9. Saad F., Colerman R.E., Cook R. et al.

Predictors of clinical outocome in patients with prostate cancer and bone metastases: prognostic significance of fractures and bone

markers. Eur Urol Suppl 2006;5(2):55.

10. Saad F., Gleason D.M., Murray R. et al.

Zolendronic Acid Prostate Cancer Study Group. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer.

J Natl Cancer Inst 2004;96(11):879–82.

11. Алиев Д.А. Бисфосфонаты в лечении костных метастазов. Азерб журн онкол гематол 2005;(1):5–17.

12. Keller E.T., Brown J. Prostate cancer bone metastases promote both osteolytic and osteoblastic activity. J Cell Biochem 2004;91:718–29.

13. Ziya Kirkali. Beyond Skeletal-Related Events. Eur Urol 2006;5:553–5.

14. Saad F., Schulman C.C. Role of bisphosphonates in prostate cancer. Eur Urol 2004;45:26–34.

65

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Роль дегареликса (Фирмагон) в лечении распространенного рака предстательной железы: можно ли улучшить качество кастрационной терапии? В.Б. Матвеев, М.И. Волкова Отделение урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova@rambler.ru Дегареликс (Фирмагон, Ферринг Фармасьютикалс) – новый антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), разрешенный и одобренный к применению при распространенном гормонозависимом раке предстательной железы. Рекомендовано вводить препарат под кожу живота в начальной дозе 240 мг и ежемесячно в поддерживающей дозе 80 мг. В рандомизированном исследовании III фазы продемонстрировано преимущество дегареликса в отношении скорости снижения тестостерона до кастрационного уровня, темпа уменьшения уровня простатического специфического антигена (ПСА), а также отсутствия инициального повышения и колебаний концентрации андрогенов в процессе лечения по сравнению с агонистом ГнРГ лейпрорелином. При наблюдении в течение 1 года установлено, что риск возникновения ПСА-рецидива и смерти достоверно выше при использовании лейпрорелина по сравнению с таковым при применении дегареликса. При переводе больных, получавших лейпрорелин, на терапию дегареликсом отмечено достоверное снижение риска развития ПСА-рецидива. Частота случаев возникновения нежелательных явлений и отмены лечения на фоне терапии дегареликсом не отличается от данных показателей в группе лейпрорелина. Для формирования окончательных выводов необходимо проведение исследований с длительными сроками наблюдения за больными. Ключевые слова: рак предстательной железы, кастрационная терапия, дегареликс

Role of degarelix (Firmagon) in the treatment of disseminated prostate cancer: can the quality of castration therapy be improved?

V.B. Matveev, M.I. Volkova Department of Urology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Degarelix (Firmagon) (Ferring Pharmaceuticals) is a new gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist permitted and approved for use in the treatment of hormone-dependent prostate cancer. It is recommended to administer the drug subcutaneously in the abdomen in a starting dose of 240 mg, followed by monthly maintenance doses of 80 mg. The Phase III randomized trial demonstrated that degarelix had advantages over the GnRH agonist leuprorelin in the reduction rates for testosterone to castration levels and for prostate-specific antigen (PSA) levels and in the absence of the initial increase and variations of androgen concentrations during treatment. A one-year follow-up showed that the risk of PSA recurrence and death with leuprorelin was significantly higher than that with degarelix. There was a significant reduction in the risk of PSA recurrence in patients switched from leuproprorelin to degarelix. The rates of adverse reactions and treatment discontinuation in the degarelix treatment group do not differ from that in the leuprorelin group. Long-term follow-up studies are required to draw final conclusions.

Key words: prostate cancer, castration therapy, degarelix

Роль кастрационной терапии Андрогенная депривация является стандартом лечения распространенного рака предстательной железы (РПЖ). Основанием этому служит ключевая роль тестостерона в процессах роста и размножения клеток аденокарциномы предстательной железы, выявленная в 1941 г. C. Huggins и C.V. Hodges [1]. Авторы продемонстрировали, что кастрация приводит к снижению концентраций маркеров РПЖ – кислой и щелочной фосфатазы. Несколько позже в преклинических исследованиях было показано, что инъек66

ции тестостерона стимулируют рост аденокарциномы предстательной железы [2]. С тех пор для лечения больных РПЖ стали использовать блокаду андрогенной стимуляции опухоли. Для понимания механизма действия разных методов андрогенной абляции важно знать принцип регуляции выработки андрогенов. Гонадотропинрилизинг-гормон (ГнРГ, ЛГРГ) выделяется гипоталамусом и стимулирует секрецию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в передней доле гипофиза. ЛГ и ФСГ активи-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

руют продукцию тестостерона яичками. В клетках предстательной железы тестостерон под действием 5--редуктазы превращается в дигидротестостерон (ДГТ), который связывается с ядерными андрогенными рецепторами и стимулирует рост клеток аденокарциномы. Уровень циркулирующего тестостерона регулируется по механизму отрицательной обратной связи [3]. Эволюция методов кастрационной терапии Исторически первым методом гормонотерапии РПЖ являлась двусторонняя орхиэктомия, позволяющая добиться быстрого снижения концентрации циркулирующего тестостерона. Хирургическая кастрация ассоциирована с необратимым характером гормонального воздействия и тяжелым психологическим дискомфортом [4]. В связи с этим двусторонняя орхиэктомия в настоящее время рекомендована для пациентов, нуждающихся в осуществлении немедленной андрогенной депривации в связи с высоким риском развития у них тяжелых осложнений прогрессирования опухолевого процесса [3]. Неприемлемость хирургической кастрации для многих пациентов послужила поводом для поиска альтернативных методов андрогенной депривации, исключающих нанесение моральной травмы и ассоциированных с обратимыми изменениями эндокринного фона. При использовании эстрогенов, угнетающих выработку ГнРГ и, как следствие, – продукцию тестостерона, продемонстрирована равная эффективность с выполнением двусторонней орхиэктомии, однако это сопровождалось достоверным увеличением частоты развития кардиоваскулярных осложнений и обусловленной ими летальности [5, 6]. В связи с этим применение эстрогенов при РПЖ в настоящее время ограничено [7]. Агонисты ГнРГ стимулируют гипофизарные рецепторы ГнРГ, что приводит к временному повышению уровня половых стероидов. Затем происходит истощение рецепторов, парадоксальное снижение их экспрессии, уменьшение выработки ЛГ и тестостерона, а также, в меньшей степени, ФСГ [8]. Применение препаратов данной группы, характеризующихся удовлетворительным профилем безопасности, по эффективности не уступает выполнению двусторонней орхиэктомии в отношении показателей общей выживаемости [9–11]. В связи с этим назначение агонистов ГнРГ в течение долгих лет являлось наиболее распространенным видом гормонотерапии РПЖ [7]. Тем не менее стандартом для проведения сравнительного анализа эффективности других методов лечения остается хирургическая кастрация [12]. Недостатки агонистов ЛГРГ Длительный период снижения уровня тестостерона Способность к быстрому и надежному взятию под контроль уровня андрогенов является одной из

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

важнейших характеристик андрогенной депривации. Медиана времени достижения надира тестостерона после хирургической кастрации составляет 8,6 (3–12) ч [13]. Введение агонистов ГнРГ, напротив, служит причиной инициального повышения уровня тестостерона в 1,5–2 раза, после чего сохранение концентрации андрогена, превышающей исходную, наблюдается в течение 7 дней. Кастрационный уровень тестостерона не достигается вплоть до 21-го дня после инъекции [14]. Инициальное транзиторное повышение концентрации тестостерона Транзиторное повышение концентрации тестостерона может приводить к усилению интенсивности симптомов заболевания (феномен «вспышки»). Это не позволяет рекомендовать использование агонистов ГнРГ у больных с высоким риском развития осложнений прогрессирования опухоли (костные метастазы, вызывающие интенсивную боль, метастазы в позвоночник с угрозой возникновения компрессии спинного мозга, инфравезикальная обструкция и гематурия) [15]. Для профилактики клинических проявлений инициального скачка уровня андрогенов перед началом терапии агонистами ГнРГ до 95 % больных вынуждены дополнительно принимать антиандрогены [16]. Вероятность недостаточного снижения уровня тестостерона В течение многих лет кастрационной считалась концентрация тестостерона < 0,5 нг/мл [17]. Однако недавно при использовании новых лабораторных методов было продемонстрировано, что средний уровень тестостерона после хирургической кастрации составляет около 0,2 нг/мл [18]. По данным литературы, частота регистрации уровня тестостерона, превышающего 0,5 нг/мл у больных, получающих агонисты ГнРГ, варьирует от 2 до 17 % [19–22]. При применении более жестких критериев определения пограничной концентрации тестостерона ( 0,2 нг/мл) доля больных, не достигших кастрационных показателей андрогенов на фоне терапии препаратами данной группы, возрастает до 13–38 % [19–23]. Невозможность поддержания постоянной концентрации тестостерона Помимо инициального транзиторного колебания уровня тестостерона, в 0–10 % наблюдений на фоне продолжающейся длительной терапии агонистами ГнРГ регистрируют так называемые микроволны (кратковременное повышение концентрации тестостерона) [24, 25]. Значение их не изучено, однако можно предположить вероятность неблагоприятного их влияния на качество жизни пациентов, имеющих клинические проявления заболевания.

67

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Влияние уровня тестостерона на общую выживаемость Все перечисленное выше свидетельствует о том, что аналоги ГнРГ часто не способны быстро обеспечить и поддержать тестостерон на уровне, сравнимом с концентрацией андрогенов после хирургической кастрации. Несмотря на то что в ранних исследованиях использование агонистов ГнРГ по эффективности не уступало выполнению двусторонней орхиэктомии в отношении показателей общей выживаемости [9–11], нельзя исключать и отрицательного влияния недостаточного подавления андрогенной стимуляции опухоли данной группой препаратов на отдаленные результаты. По данным J. Morote et al.

[26], отмечено достоверное снижение медианы беспрогрессивной выживаемости у больных местнораспространенным РПЖ, не достигших уровня тестостерона < 0,32 нг/мл на фоне кастрационной терапии, по сравнению с больными, имевшими более низкий уровень андрогенов (88 и 137 мес соответственно, р < 0,003). Антагонисты ГнРГ: новый этап развития кастрационной терапии С учетом существования недостатков имеющегося арсенала методов андрогенной депривации следует признать назревшую необходимость разработки агентов, позволяющих быстро достигать и поддерживать кастрационный уровень тестостерона. Таким классом препаратов стали антагонисты ГнРГ. Данная группа агентов обратимо блокирует рецепторы ГнРГ в передней доле гипофиза, что сразу сопровождается снижением выработки ЛГ, а также глубоким подавлением выработки ФСГ, что в свою очередь приводит к быстрому уменьшению концентрации сывороточного тестостерона. Преимущества данного класса препаратов перед агонистами ГнРГ обусловлены механизмом их действия и включают отсутствие транзиторного повышения уровня андрогенов и клинического феномена «вспышки», исключающее необходимость профилактического назначения антиандрогенов, глубокое подавление продукции ФСГ, меньший срок до достижения надира тестостерона и отсутствие колебаний его концентрации во время лечения (отсутствие микроволн) [12]. Несмотря на столь весомые плюсы, большинство исследовавшихся агентов этой группы продемонстрировало высокую способность к высвобождению гистамина и/или ограниченную растворимость, что резко снижало возможности их клинического применения [27–30]. Водорастворимый антагонист ГнРГ абареликс оказался недостаточно эффективным в отношении поддержания кастрационного уровня тестостерона через 1 год после начала лечения (62–71% больных) [31].

68

Разработка дегареликса — активного водорастворимого препарата, практически не вызывающего иммунного ответа и выброса гистамина, — стала новым этапом в лекарственной терапии РПЖ [32]. Дегареликс (Фирмагон) — блокатор ГнРГ, рекомендованный для лечения РПЖ В настоящее время эффективным и безопасным антагонистом ГнРГ, разрешенным к применению в клинической практике для лечения распространенного гормонозависимого РПЖ, является дегареликс (Фирмагон, Ферринг Фармасьютикалс), в 2008 г. получивший одобрение Управления США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration), в 2009 г. – Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency), в 2010 г. – Минздравсоцразвития [33]. Способ применения и дозировка Дегареликс (Фирмагон) выпускается в виде лиофилизата дегареликса ацетата для приготовления раствора для подкожного введения во флаконах, содержащих эквивалент 80 или 120 мг дегареликса. Готовая лекарственная форма препарата представляет собой раствор, который после введения моментально образует гелевое депо. Далее депо-имплантат медленно биодеградирует с постепенным и равномерным высвобождением действующего агента в течение 1 мес. Препарат вводят под кожу живота. Проведено изучение различных доз и режимов введения дегареликса. Окончательная лечебная схема выработана после завершения двух исследований II фазы [34, 35]. Рекомендуемая начальная доза составляет 240 мг (содержание одной стартовой упаковки — 2 флакона по 120 мг). Следующую дозу вводят через 1 мес. Поддерживающая доза составляет 80 мг (содержание одной поддерживающей упаковки — 1 флакон 80 мг) [36]. Фармакокинетика После подкожного введения дегареликса 240 мг в концентрации 40 мг/мл AUС0–28 дней составляет 635 нг/мл/день, Сmax — 66 нг/мл, tmax — 40 ч. Медиана периода полувыведения препарата составляет 43 дня для начальной и 28 — для поддерживающей дозы. Фармакокинетика дегареликса зависит от концентрации раствора при введении, поэтому не следует применять концентрации, отличающиеся от рекомендованных. Объем распределения равен приблизительно 1 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 90 %. Дегареликс подвергается белковой деградации при прохождении через гепатобилиарную систему и выделяется в виде пептидных фрагментов с экскрементами [32].

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Преимущества применения дегареликса по сравнению с агонистом ЛГРГ лейпрорелином при распространенном РПЖ В 12-месячном открытом рандомизированном исследовании III фазы CS21, включавшем 610 больных РПЖ всех стадий (распространенные формы — 49,7 %), сравнивали эффективность и безопасность дегареликса (Фирмагон) — начальная доза 240 мг, поддерживающая — 80 (n = 207) или 160 (n = 202) мг и лейпрорелина (Люкрин депо) — 7,5 мг 1 раз в 28 дней (n = 201). Для профилактики феномена «вспышки» в группе лейпрорелина допускалось применение антиандрогенов. Медиана концентрации тестостерона до лечения составила 3,93, уровня ПСА — 19 нг/мл (содержание ПСА > 20 нг/мл отмечено в 48,2 % случаев). Дегареликс в дозировках 240→80 и 240→160 мг не уступал лейпрорелину в отношении частоты снижения уровня тестостерона до кастрационных значений (< 0,5 нг/мл) в течение 28–364 дней терапии (97,2, 98,3 и 96,4 % соответственно). Медиана концентрации тестостерона на фоне лечения составила 0,082, 0,088 и 0,078 нг/мл в группах соответственно. В течение 0–28 дней терапии дегареликсом наблюдалось быстрое снижение уровня тестостерона. К 3-м суткам концентрация тестостерона < 0,5 нг/мл была зарегистрирована у 96,1 и 95,5 % пациентов, получавших дегареликс в дозировках 240→80 и 240→160 мг соответственно. Напротив, в группе лейпрорелина на 3-и сутки уровень тестостерона составлял 165 % от исходного и превышал 0,5 нг/мл вплоть до 28-х суток. После 28-го дня у больных всех лечебных групп зафиксировано снижение концентрации тестостерона до кастрационных значений. Феномен «волны» (инициальное повышение тестостерона на  15 % от исходного уровня в течение  2 сут во время первых 2 нед терапии) был зарегистрирован у 81 % больных, получавших только лейпрорелин, и у 74 % пациентов, которым в дополнение к лейпрорелину назначали прием антиандрогена бикалутамида. В течение всего курса терапии в группе лейпрорелина отмечали «микроволны» концентрации тестостерона (до 0,045 нг/мл,

1’2011

р < 0,0001). В группе дегареликса не зарегистрировано ни инициального пика концентрации («волны») тестостерона, ни ежемесячных колебаний уровня андрогенов («микроволны»). Данные представлены на рис. 1. Дегареликс 240/80 мг Лейпрорелин 7,5 мг Переход на терапию дегареликсом

Тестостерон, нг/мл

Фармакодинамика В опытах на животных подтверждено, что дегареликс обратимо блокирует рецепторы ГнРГ посредством снижения концентрации ЛГ, ФСГ и тестостерона [37]. По данным двух исследований II фазы, суммарно включивших 314 пациентов, которые получали дегареликс в течение 1 года, кастрационный уровень тестостерона (< 0,5 нг/мл) достигается через 1–3 дня после введения препарата. Стартовая доза 240 мг и поддерживающие дозы 80 и 160 мг позволяют сохранять супрессию концентрации тестостерона без признаков возникновения феномена «вспышки» и колебаний уровня андрогенов в течение всего курса лечения [34, 35].

ОНКОУРОЛОГИЯ

Время, дни Дегареликс Лейпрорелин

Рис. 1. Динамика концентрации тестостерона у больных РПЖ, получавших дегареликс и леупролид

Терапия дегареликсом в дозировках 240→80 и 240→160 мг была ассоциирована с более быстрым снижением уровня ПСА по сравнению с лейпрорелином: на 14-е сутки снижение содержания ПСА составило 64, 65 и 18 %, а на 28-е — 85, 83 и 68 % от исходного уровня в группах соответственно (p < 0,001) [38]. Частота развития ПСА-рецидивов (повышение уровня ПСА на 50 % от надира или  5 нг/мл в 2 измерениях, выполненных с интервалом  2 нед) оказалась выше в группе лейпрорелина по сравнению с пациентами, получавшими дегареликс в дозе 240→80 мг (12,9 и 7,7 % соответственно). При наблюдении в течение 1 года прием дегареликса в дозировке 240→80 мг обеспечивал достоверное преимущество в отношении частоты возникновения ПСА-рецидивов (7,7 и 12,9 % соответственно, р = 0,05) и риска смерти (2,6 и 2,9 %, р = 0,05) по сравнению с леупролидом. При стратификации данных среди больных диссеминированным РПЖ частота развития ПСА-рецидивов также оказалась ниже у пациентов группы дегареликса, принимаемого в дозе 240→80 мг (21,6 %), чем в группе лейпрорелина (36,2 %, р = 0,156). Аналогичная тенденция отмечена и при местно-распространенном РПЖ [39]. В группе больных с исходным содержанием ПСА > 20 нг/мл использование дегареликса в дозе 240→80 мг обеспечивало преимущество в отношении частоты (р = 0,04) и времени до возникновения ПСА-рецидива по сравнению с таковыми при применении лейпрорелина (р = 0,0436). Данные отражены на рис. 2 [39, 40]. Через 1 год больные, получавшие лейпрорелин, были повторно рандомизированы на лечение дегареликсом в дозе 240→80 или 240→160 мг, что позволило улучшить контроль уровня ПСА в группе. Через 12 мес среди пациентов, поменявших терапию, отмечено достоверное снижение риска развития ПСА-рецидива с 0,20 до 0,09 случая в год ( р = 0,006). Риск возникновения ПСА-рецидива в течение первого и второго года терапии дегареликсом со69

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Дегареликс 240/80 мг Лейпрорелин 7,5 мг Переход на терапию дегареликсом

Время, дни Больные, имеющие риск развития ПСА-рецидива Дегареликс Лейпрорелин

Рис. 2. Выживаемость без ПСА-рецидива у больных РПЖ с исходным уровнем ПСА >20 нг/мл, получавших дегареликс или леупролид

ставлял 0,11 и 0,14 случаев соответственно ( р = 0,453). Аналогичная закономерность сохранялась среди больных с исходным показателем ПСА > 20 нг/мл [40]. При использовании дегареликса был обеспечен лучший контроль метастазов в кости, чем при лечении лейпрорелином. Среди больных с наличием сцинтиграфически подтвержденных костных очагов поражения и пациентов с исходным уровнем ПСА > 50 нг/мл назначение дегареликса оказалось ассоциировано с более глубоким снижением уровня сывороточной щелочной фосфатазы и отсутствием эпизодов повышения его на фоне лечения по сравнению с терапией лейпрорелином [41]. Частота развития осложнений течения опухолевого процесса со стороны опорнодвигательного аппарата на фоне терапии дегареликсом оказалась достоверно ниже, чем при назначении лейпрорелина (17 и 26 % случаев соответственно, р < 0,05). Перевод пациентов группы лейпрорелина на лечение блокатором ГнРГ сопровождался достоверным снижением этого показателя до 18 % [40]. Для подтверждения полученных результатов необходимо проведение исследований с большими сроками наблюдения. Безопасность дегареликса В рандомизированном исследовании III фазы дегареликс (Фирмагон) продемонстрировал приемлемый профиль токсичности. Нежелательные явления на фоне терапии дегареликсом в рекомендованной дозе 240→80 мг возникли у 79 % пациентов и имели в основном низкую и умеренную степень выраженности. Основные осложнения, связанные с приемом дегареликса, характерны для кастрационной терапии в целом и включают приливы (26 % случаев), увеличение массы тела (9 %) и гипертензию (6 %) [38]. В настоящее время использование дегареликса описано более чем у 2000 больных РПЖ. Не зарегистрировано ни одного случая возникновения немедленных и отсроченных аллергических реакций [34, 35, 70

38], что выгодно отличает данный препарат от описанных ранее блокаторов ГнРГ [42]. Частота развития нежелательных явлений на фоне терапии дегареликсом (Фирмагон) в исследовании III фазы не отличалась от таковой у больных, получавших лейпрорелин. Местные реакции в области инъекции достоверно чаще возникали при введении блокатора ГнРГ (40 % наблюдений), чем при использовании лейпрорелина (< 1 %). Наиболее часто данное осложнение наблюдалось при назначении индукционной дозы дегареликса; после введения поддерживающих инъекций местная реакция имела место только у 4 % больных. Терапия дегареликсом также оказалась ассоциирована с более высокой частотой возникновения озноба, чем лечение лейпрорелином (4 и 0 % случаев соответственно). У больных группы лейпрорелина, напротив, чаще регистрировали артралгии и мочевые инфекции (р < 0,05). Выявлена тенденция к увеличению частоты развития кардиоваскулярных осложнений на фоне терапии лейпрорелином по сравнению с таковой при лечении дегареликсом (13 и 9 % наблюдений соответственно, р = 0,089). Частота случаев отмены лечения из-за токсичности в группах была практически одинаковой (6 и 7 % соответственно) [38]. Заключение Наиболее распространенным видом гормонотерапии РПЖ до недавнего времени являлось назначение агонистов ГнРГ. Дегареликс (Фирмагон, Ферринг Фармасьютикалс) – представитель нового класса препаратов — блокаторов ГнРГ, предназначенных для осуществления андрогенной депривации. В рандомизированном исследовании III фазы продемонстрировано преимущество дегареликса в отношении скорости снижения тестостерона до кастрационного уровня, темпа уменьшения уровня ПСА, а также отсутствия феномена «вспышки» и колебаний концентрации андрогенов («микроволны») в процессе лечения по сравнению с агонистом ГнРГ лейпрорелином. При наблюдении в течение 1 года установлено, что риск возникновения ПСА-рецидива и смерти достоверно выше при использовании лейпрорелина по сравнению с таковым при применении дегареликса. Перевод больных, получавших лейпрорелин, на терапию дегареликсом сопровождался достоверным снижением риска развития ПСА-рецидива. Дегареликс обеспечивает лучший контроль метастазов в кости по сравнению с лейпрорелином. При проведении терапии дегареликсом отмечен удовлетворительный профиль токсичности. Дегареликс не вызывает аллергических реакций, характерным для антагонистов ГнРГ. Частота случаев возникновения нежелательных явлений и отмены лечения на фоне терапии дегареликсом не отличается от данных показателей в группе лейпрорелина.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer: effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293–7.

2. Labrie C., Belanger A., Labrie F. Androgenic activity of dehydroepiandrosterone and androstenedione in the rat ventral prostate.

Endocrinology 1988;123:1412–7.

3. Van Poppel H., Nilsson S. Testosterone surge: rationale for gonadotropin-releasing hormone blockers? Urology 2008; 71:1001–6.

4. Oranusi C.K., Nwofor A.M.E. Evaluation of surgical castration for prostate cancer at Nnewi: issues regarding follow-up of cases.

Tropic J Med Res 2008;12(1):38–41.

5. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Surg Gynecol Obstet 1967;124:1011–7.

6. Robinson M.R., Smith P.H., Richards B. et al. The final analysis of the EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group Phase III clinical trial (Protocol 30805) comparing orchidectomy, orchidectomy plus cyproterone acetate, and low dose stilboestrol in the management of metastatic carcinoma of the prostate. Eur Urol 1995;28:273–83.

7. Heidenreich A., Aus G., Bolla M. et al.

EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2008;53:68–80.

8. Berges R. Eligard: pharmacokinetics, effect on testosterone and PSA levels and tolerability. Eur Urol Suppl 2005;4:20–5.

9. Kuhn J.M., Abourachid H., Brucher P. et al. A randomized comparison of the clinical and hormonal effects of two GnRH agonists in patients with prostate cancer. Eur Urol 1997;32(4):397–403.

10. Vogelzang N.J., Chodak G.W., Soloway M.S. et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial.

Zoladex Prostate Study Group. Urology 1995;46(2):220–6.

11. Kaisary A.V., Tyrrell C.J., Peeling W.B. et al. Comparison of LHRH analogue (ZOLADEX) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991;67:502–8.

12. Anderson J., Abrahamsson P.-A., Crawford D. et al. Management of advanced prostate cancer: can we improve on androgen deprivation therapy? Int BJU 2008;101:1497–501.

13. Lin B.J., Chen K.K., Chen M.T., Chang L.S. The time for serum testosterone to reach castrate level after bilateral orchidectomy or oral estrogen in the management of metastatic prostatic cancer. Urology 1994;43:834–77.

14. Sasagawa I., Kubota Y., Nakada T. et al.

Influence of luteinizing hormonereleasing hormone analogues on serum levels of prostatic acid phosphatase and prostatic specific antigen in patients with metastatic carcinoma of the prostate. Int Urol Nephrol 1998;30:745–5317.

15. Bubley G.J. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology 2001;58 (Suppl 1):5–9.

16. Ziment Group. Market Research Data in five European countries. Commissioned

by Ferring – data on file (not in public domain), 2006.

17. Oefelein M.G., Feng A., Scolieri M.J. et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000;56:1021–4.

18. Lin B.J., Chen K.K., Chen M.T., Chang L.S. The time for serum testosterone to reach castrate level after bilateral orchidectomy or oral estrogen in the management ofmetastatic prostatic cancer. Urology 1994;43:834–7.

19. Oefelein M.G., Cornum R. Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm. J Urol 2000;164:726–9.

20. McLeod D., Zinner N., Tomera K. et al. A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology 2001;58:756–61.

21. Esquena S., Abascal J.M., Trilla E., Morote J. Failure of luteinising hormonal releasing hormonal agonist therapy to achieve castration. Does it exist? Eur Urol Suppl 2004;3:57;abstr 218.

22. Wechsel H.W., Zerbib M., Pagano F., Coptcoat M.J. Randomized open labelled comparative study of the efficacy, safety and tolerability of leuprorelin acetate 1M and 3M depot in patients with advanced prostatic cancer. Eur Urol 1996;30(Suppl 1):7–14.

23. Kawakami J., Morales A. A comprehensive hormonal evaluation in patients with cancer of the prostate on androgen suppression with LHRH agonists.

J Urol 2002;167(Suppl 4):288.

24. Zinner N.R., Bidair M., Centeno A., Tomera K. Similar frequency of testosterone surge after repeat injections of goserelin (Zoladex) 3.6 mg and 10.8 mg: results of a randomized open-label trial. Urology 2004;64:1177–81.

25. Sharifi R., Browneller R. Serum testosterone suppression and potential for agonistic stimulation during chronic treatment with monthly and 3-month depot formulations of leuprolide acetate for advanced prostate cancer. J Urol 2002;168:1001–4.

26. Morote J., Planas J., Raventos C.X. et al.

Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy. J Urol 2007;178:1290–5.

27. Hocart S.J., Nekola M.V., Coy D.H. Effect of reductive alkylation of D-lysine in position 6 on the histamine-releasing activity of luteinizing hormone-releasing hormone antagonists. J Med Chem 1987;30:739–43.

28. Flouret G., Mahan K., Majewski T. Decreased histamine release by luteinizing hormone-releasing hormone antagonists obtained upon translocation of the cationic amino acid from position 8 to position 7.

J Med Chem 1992;35:636–40.

29. Bagatell C.J., Conn P.M., Bremner W.J. Single-dose administration of the gonadotropin-releasing hormone antagonist, Nal-Lys (antide) to healthy men. Fertil Steril 1993;60:680–5.

30. Bagatell C.J., Rivier J.E., Bremner W.J. Dose effects of the gonadotropinreleasing hormone antagonist, Nal-Glu, combined with testosterone enanthate on gonadotropin levels in normal men. Fertil Steril 1995;64:139–45.

31. Plenaxis T.M. Abarelix for injectable suspension. Product description. Available at: http://www.fda.gov/Cder/foi/ label/2003/021320lbl.pdf (accessed 21 August 2008).

32. Broqua P., Riviere P.J., Conn P.M. et al.

Pharmacological profile of a new, potent, and long-acting gonadotropin-releasing hormone antagonist: degarelix. J Pharmacol Exper Ther 2002;301(1):95–102.

33. http://regulatoryaffairs.pharmaceuticalbusiness-review.com/news/astellaspharma-files-degarelix-acetate-maa-tomhlw-_291010 34. Van Poppel H., Tombal B., de la Rosette J.J. et al. Degarelix: a novel gonadotropinreleasing hormone (GnRH) receptor blocker – results from a 1-yr, multicentre, randomised, phase 2 dosage-finding study in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2008;54(4):805–13.

35. Gittelman M., Pommerville P.J., Persson B.E. et al; Degarelix Study Group. A 1-year, open label, randomized phase II dose finding study of degarelix for the treatment of prostate cancer in North America. J Urol 2008;180(5):1986–92.

36. Инструкция к препарату Фирмагон.

37. Princivalle M., Broqua P., White R. et al. Rapid suppression of plasma testosterone levels and tumor growth in the dunning rat model treated with degarelix, a new gonadotropin-releasing hormone antagonist.

J Pharmacol Exper Ther 2007; 320(3):1113–8.

38. Klotz L., Boccon-Gibod L., Shore N.D. et al. The efficacy and safety of degarelix:

71

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102(11):1531–8.

39. Tombal B., Miller K., Boccon-Gibod L. et al. Additional analysis of the secondary end point of biochemical recurrence rate in a phase 3 trial (CS21) comparing degarelix 80 mg versus leuprolide in prostate cancer patients segmented by baseline

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

characteristics. Eur Urol 2010;57:836–42.

40. Crawford E.D., Moul J.W., Shore N.D. et al. Switching from leuprolide to degarelix vs continuous degarelix treatment – effects on long-term prostatespecific antigen control. Poster and abstract presentation at the AUA 2010 Annual Meeting, San Francisco, CA, USA. J Urol 2010;183(Suppl):262;abstr 670 41. Schröder Fritz H., Tombal B., Miller K.

et al. Changes in alkaline phosphatase levels in patients with prostate cancer receiving degarelix or leuprolide: results from a 12-month, comparative, phase III study.

BJU Int 2010;106(2):182–7.

42. Debruyne F., Bhat G., Garnick M.B. Abarelix for injectable suspension: firstin-class gonadotropin-releasing hormone antagonist for prostate cancer. Future Oncol 2006;2:677–96.

Комментарий главного редактора Кастрационную терапию считают «золотым стандартом» паллиативного лечения распространенного РПЖ. В настоящее время абсолютное большинство руководств, регламентирующих терапевтические алгоритмы, применяемые при аденокарциноме простаты, в качестве оптимального метода андрогенной депривации рассматривает назначение агонистов ЛГРГ, которые вызывают гиперстимуляцию и истощение рецепторов ЛГ. Теоретически более простым биологическим путем медикаментозной кастрации представляется блокада рецепторов ЛГРГ. В то же время разработка антагонистов ЛГРГ еще не означает окончания эры агонистов данного рилизинг-гормона. К настоящему времени мы располагаем результатами лишь одного рандомизированного исследования III фазы, в ходе которого сравнивали агенты этих двух фармацевтических групп. В протоколе убедительно продемонстрировано преимущество антагониста ЛГРГ в отношении скорости достижения кастрационного уровня тестостерона, темпа уменьшения уровня ПСА, а также отсутствия колебаний концентрации андрогенов в процессе лечения по сравнению с агонистом ЛГРГ. Однако необходимо принимать во внимание, что влияние перечисленных факторов на выживаемость и качество жизни не доказано ни в одной опубликованной работе. Кроме того, срок наблюдения (1 год) за больными, включенными в исследование (протокол CS21), недостаточен для того, чтобы сравнивать отдаленные результаты лечения агонистом и антагонистом ЛГРГ. Все это заставляет критически оценивать выводы исследователей. Для того чтобы четко определить нишу, которую займут антагонисты ЛГРГ в будущем, необходима оценка отдаленных результатов лечения больных, вошедших в данное исследование, при длительных сроках наблюдения.

Профессор Б.П. Матвеев

72

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Применение метода флуоресцентной гибридизации in situ на клетках осадка мочи для диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов И.Е. Воробцова, З.Ж. Васильева, М.И. Школьник, Д.А. Тимофеев, М.В. Одинцова, М.У. Гаппоев, А.И. Урбанский, М.И. Карелин Национальный центр онкологии, Баку, Азербайджанская Республика Контакты: Дмитрий Александрович Тимофеев d-tim@mail.ru Методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) определяли наличие опухолевых клеток в осадке мочи пациентов с диагнозом рак мочевого пузыря (РМП). Для этого использовали набор флуоресцентных ДНК-зондов (UroVysion), позволяющих в слущенных клетках выявлять характерные для РМП цитогенетические аномалии – гиперплоидию по 3-, 7- и 17-й хромосомам и делецию 9р21 локуса. Обследованы 28 больных с первичным диагнозом РМП и 12 пациентов на предмет выявления рецидивов, а также 3 человека, не имевших РМП. Полученные данные сравнивали с результатами цистоскопического обследования больных после забора образцов мочи. Чувствительность UroVysion-теста суммарно для всех стадий первичного рака (рТ1–pТ4) составляла 78,5 ± 9,7 %, для ранней стадии рТ1 – 87,5 ± 1,6 %, а для рецидивов РМП — 100 %. Преобладающим типом цитогенетических нарушений в слущенных опухолевых клетках была гиперплоидия. Среди аномальных клеток чаще всего встречались варианты гиперплоидии (три-, тетрасомия) по 3-й и реже всего – по 7-й хромосомам. Таким образом, UroVysion-тест – неинвазивный высокочувствительный метод, который может применяться в клинике для улучшения диагностики РМП, выявления рецидивов и контроля эффективности лечения. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, метод флуоресцентной гибридизации in situ, диагностика рака мочевого пузыря

Use of fluorescence in situ hybridization assay on urine sediment cells to diagnose urinary bladder cancer and its recurrencesy I.E. Vorobtsova, Z.Zh. Vasilyeva, M.I. Shkolnik, D.A. Timofeev, M.V. Odintsova, M.U. Gappoev, A.I. Urbanskiy, M.I. Karelin Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, Saint Petersburg Fluorescence in situ hybridization (FISH) assay was used to detect tumor cells in the urine sediment of patients diagnosed as having urinary bladder cancer (UBC). For this, the investigators applied a fluorescence DNA probe kit (UroVysion) that could reveal the cytogenetic abnormalities characteristic for UBC, such as hyperploidy for chromosomes 3, 7, and 17 and deletion of the 9p21 locus, in the cast-off cells.

Twenty-eight patients with the primary diagnosis of UBC, 12 with its suspected recurrence, 3 subjects without UBC were examined. The findings were compared with cystoscopic data after urine samples were taken. The sensitivity of the UroVysion test totaled 78.5 ± 9.7 % for all stages of primary cancer (pT1-pT4), 87.5 ± 11.6 % for its early stage (рТ1), and 100 % for UBC recurrences. Hyperploidy was a predominant type of cytogenetic abnormalities in the cast-off tumor cells. Among the abnormal cells, the types of hyperploidy (tri-, tetrasomy) were most common for chromosome 3 and less for chromosome 7. Thus, the UroVysion test is a noninvasive highly sensitive tool that may be used in clinical practice to improve the diagnosis of UBC, to detect recurrences, and to monitor the efficiency of treatment.

Key words: urinary bladder cancer, fluorescence in situ hybridization assay, diagnosis of urinary bladder cancer

Введение По эпидемиологическим данным, уротелиальная карцинома (УК) по сравнению с другими видами злокачественных новообразований встречается редко и составляет 4 и 1% всех опухолей у мужчин и женщин соответственно. В 90 % случаев опухоль локализуется в мочевом пузыре и в 10 % – в верхних отделах мочевыводящих путей. Факторами риска являются курение, вредные производственные вещества (анилиновые красители, резина), длительно текущие или

хронические воспалительные заболевания мочевыводящих путей, предшествующая химиотерапия циклофосфамидом, облучение. Существует 2 типа УК – папиллярная (75–80 % случаев) и плоская, или карцинома in situ (20–25 %). Первая имеет тенденцию к рецидивированию, но редко переходит в инвазивную форму, вторая — агрессивна и быстро превращается в мышечноинвазивный рак. В связи с этим своевременная диагностика этого заболевания имеет принципиальное 73

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

значение для адекватного лечения и, как следствие, для судьбы пациента. Основным методом диагностики рака мочевого пузыря (РМП) служит цистоскопия с последующим гистологическим исследованием биоптатов. Метод считается «золотым стандартом», однако имеет ряд недостатков. Он является инвазивным, процедура обследования больного болезненна и травматична. Кроме того, сравнение результатов флуоресцентной цистоскопии с использованием 5-аминолевулиновой кислоты с результатами обычной цистоскопии показали, что при проведении последней упускается достаточное число опухолей, в основном Tа и Tis, поскольку их трудно отличить от воспалительных очагов в уротелии [1]. Об этом свидетельствует и высокая частота развития рецидивов после удаления всех видимых опухолей Tа и Tis. В качестве дополнительного метода используют цитологическое исследование клеток осадка мочи, основным достоинством которого является неинвазивность и высокая специфичность. Однако метод имеет малую чувствительность при низкой степени злокачественности опухолей и субоптимальную – при высокой. По данным многоцентрового исследования, проведенного H.B. Grossman et al. [2], общая чувствительность метода составила 15,8 % [2]. Как цистоскопический, так и цитологический методы диагностики РМП основаны на субъективной оценке морфологических особенностей тканей и клеток. В то же время, так же как и при других формах рака, фенотипические отклонения в клетках при РМП являются результатом генетических нарушений, которые могут быть выявлены с помощью современных молекулярно-генетических методов, таких как сравнительная геномная гибридизация [3], микросателлитный анализ [4], анализ плоидности ДНК, выполняемый с помощью проточной цитометрии [5]. Данные методы позволяют установить количественные и структурные хромосомные нарушения, наиболее характерные для РМП. Одним из наиболее информативных оказался метод флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) [6]. Он основан на специфическом связывании меченных флуорохромами ДНК-зондов с различными участками хромосом. ДНК-зонды, гибридизующиеся с центромерными участками, позволяют по числу цветовых сигналов в интерфазном ядре определить число копий каждой хромосомы. ДНК-зонды, связывающиеся с определенными хромосомными локусами, позволяют установить наличие или отсутствие этих локусов на хромосоме. В результате проведенных в различных клинических лабораториях исследований [6] из всех встречающихся генетических аномалий при РМП была определена комбинация из 4 наиболее информативных. К ним относят увеличение по сравнению с нормой (диплоидия) числа копий 74

3-, 7- и 17-й хромосом (анеуплоидия) и потерю локуса р21 на 9-й хромосоме, где находится ген р16 – онкосупрессор. Данные нарушения можно обнаружить не только в клетках самой опухоли, но и в слущенных опухолевых клетках осадка мочи. Компанией Abbott Molecular (Abbott Laboratories, США) был создан «кит» – набор соответствующих ДНК-зондов (UroVysion), позволяющий среди слущенных клеток уротелия в осадке мочи выявить те, в которых имеются эти нарушения, т. е. злокачественные. Этот набор был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (US Food and Drug Association — FDA, США) в 2001 г. и рекомендован для клинического применения с целью раннего выявления РМП и его рецидивов. В настоящее время UroVysion-тест широко применяют в урологических клиниках Европы и Америки, благодаря чему рутинная цитологическая диагностика практически полностью была преобразована в молекулярно-цитогенетическую. Цель исследования — апробация применения FISH-метода при использовании зондов UroVysion для диагностики РМП и его рецидивов и сравнение результатов этого неинвазивного теста с данными цистоскопических и гистологических исследований. Материалы и методы Обследованная выборка состояла из 35 мужчин и 3 женщин в возрастном интервале от 37 до 82 лет. У 28 больных диагноз РМП был установлен впервые, 12 — наблюдались после лечения РМП на предмет выявления рецидивов. Тринадцать пациентов были курящими, 6 – имели опыт контактирования с вредными профессиональными веществами. В группу обследованных больных с первичным диагнозом РМП вошли 8 пациентов со стадией Т1 (высокая степень злокачественности — 1, низкая — 7 человек), 15 — со стадией Т2 (высокая степень злокачественности — 4, низкая — 11), 4 — со стадией Т3 (высокая степень злокачественности – 3, низкая – 1), 1 — со стадией Т4 (высокая степень злокачественности). Ни в одном случае не было зарегистрировано признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов, и лишь у 1 больного со стадией Т3 имелись отдаленные метастазы. У пациентов, наблюдавшихся после лечения РМП на предмет выявления рецидивов, первичные опухоли были представлены стадиями Т1 (n = 4), Т2 (n = 7) и Т3 (n = 1). Из них 3 больных были обследованы FISH-методом и на этапе первичной диагностики. У 3 пациентов диагноз РМП не установлен. Исследование проведено на образцах осадка мочи, собранной в естественных условиях у пациентов урологического отделения РНЦРХТ. До проведения цистоскопии у больного забирали вторую порцию утренней мочи в количестве 33 мл и помещали в

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

50 мл пластиковые пробирки, содержащие 17 мл 2% раствора полиэтиленгликоля — СarboWax (Sigma®, Chemical Co, США). Образцы центрифугировали при 1000 об/мин в течение 10 мин. После удаления надосадочной жидкости осадок переносили в 15 мл пластиковые пробирки и добавляли 10 мл однократно фосфатно-солевой буфер (1  PBS). После центрифугирования при 1000 об/мин в течение 10 мин и удаления супернатанта осадок фиксировали смесью метанола и уксусной кислоты в объемном соотношении 3 : 1 в течение 30 мин при температуре 20 °С. При необходимости осуществляли 2–3 смены фиксатора с последующим центрифугированием. Полученную суспензию клеток в количестве от 10 до 50 мкл наносили на предметные стекла с 3 лунками диаметром 10 мм, выбирая для дальнейшего анализа оптимальную лунку по числу содержащихся в ней клеток (~ 10 клеток в поле зрения). Препараты хранили при температуре 20 °С на протяжении 2–3 дней. Предварительную обработку препаратов для гибридизации осуществляли следующим образом: на препарат наносили раствор РНКазы (100 мкг/мл в 2  SC), инкубировали во влажной камере в термостате (при температуре 37 °С) в течение 1 ч, обрабатывали в 10 % растворе пепсина (10 мин при температуре 37 °С) и растворе MgCl2 (10 мин при комнатной температуре). После каждой обработки препарата проводили серию отмывок в буферном растворе (1  PBS) в течение 5 мин при комнатной температуре. После этого препараты обезвоживали в 70, 90 и 100 % этаноле, по 3 мин в каждом. Смесь зондов UroVysion (Abbott Molecular Inc. Des Plaines, США) к перицентромерным участкам 3-, 7и 17-й хромосом и к локусу 9р21 в количестве 3 мкл наносили на выбранную лунку предметного стекла, накрывали покровным стеклом, заклеивали резиновым клеем («Петрохим», Россия) и помещали в термостат (Thermobrite, Abbott Molecular Inc. Des Plaines, США) для гибридизации по программе URO-6, включавшей в себя этапы денатурации (5 мин при температуре 74 °С) и гибридизации (18 ч при температуре 37 °С). Анализ препаратов проводили на флуоресцентном микроскопе Axioplan с использованием фильтров DAPI, Spectrum Aqua, Spectrum Red/Green, Spectrum Gold (К. Zeiss, Германия). Просмотр препаратов осуществляли сканирующим методом, т. е. анализировали только морфологически аномальные (предположительно злокачественные) клетки, в соответствии с рекомендациями фирмы Vysis (США). Признаками аномалии считали большой размер ядра, неправильную его форму, «пятнистость» ядра при DAPI (4´,6-диамино-2фенилиндол)-окраске; наличие клеточных кластеров (при наложении клеток в кластере друг на друга они не учитывались).

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Результат расценивали как FISH-положительный, т. е. подтверждающий наличие опухоли, если в 4 из 25 аномальных клеток обнаруживали увеличение количества сигналов по  2 хромосомам (3-, 7- или 17-й) в одной и той же клетке и/или в 12 из 25 аномальных клеток — отсутствие сигнала по локусу 9р21 [6]. Результаты и обсуждение Сопоставление индивидуальных данных гистологического и FISH-методов диагностики РМП представлено в табл. 1 и 2. У 7 из 8 больных с гистологически установленной стадией Т1 результаты FISH-метода были положительными, т. е. цитогенетические изменения в слущенных эпителиальных клетках в моче свидетельствовали о злокачественности опухоли. У 1 пациента зарегистрирован отрицательный результат FISH-анализа. Таким образом, чувствительность для этой стадии составила 87,5 ± 11,6 %. У 5 больных со стадией Т2 из 20 пациентов со стадиями опухолевого процесса Т2–Т4 в осадке мочи не было обнаружено злокачественных клеток FISHметодом, чувствительность составила 75 ± 9,7 %. Из 3 человек с гистологически диагностированными фолликулярным и железистым циститом и нормой в 2 случаях результат FISH-анализа был положительным. Из 12 пациентов, обследованных по поводу развития у них возможного рецидива заболевания через 3 мес после проведенного лечения, у 7 не было обнаружено признаков опухоли ни при цистоскопическом исследовании, ни с помощью UroVysion-теста, у 5 – рецидивы выявлены обоими методами. Частота различных типов цитогенетических нарушений, встречающихся в слущенном уротелии у пациентов с положительным результатом FISH-анализа, также представлена в табл. 1 и 2. Преобладающим типом нарушений была гиперплоидия по 3-, 7- и 17-й хромосомам, только в 2 наблюдениях сопровождавшаяся делецией локуса 9р21. Среди аномальных клеток чаще всего встречались варианты с гиперплоидией (три-, тетрасомия) по 3-й хромосоме (44,4 ± 2 % случаев) и реже всего — по 7-й (22,1 ± 1,6 %). Полученные результаты свидетельствуют о том, что с помощью неинвазивного FISH-метода по цитогенетическим изменениям в слущенных уротелиальных клетках можно успешно диагностировать как первичные опухоли мочевого пузыря, так и их рецидивы. Общая чувствительность метода независимо от стадии (рТ) и степени злокачественности опухоли составила в нашем исследовании 78,5 ± 7,7 %, что находится в рамках приводимых в литературе значений [7, 8]. В ряде исследований [9, 10] отмечено увеличение чувствительности UroVysion-теста по мере прогрессирования опухоли (от Т1 до Т4 и от низкой степени 75

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 1. Результаты FISH-диагностики первичного РМП (индивидуальные данные) Код

Стадия рTNM

Cтепень

FISH +/–

Частота клеток, % гиперплоидия по хромосомам 3

7

17

делеция локуса 9р21

1

T1N0М0

Низкая

+

33,3

0

9,5

57,2

6

T1N0М0

Низкая

+

61,5

0

38,5

0

7

T1N0М0

Низкая

+

66,7

0

33,3

0

9

T1N0М0

Низкая

+

42,4

30,3

27,3

0

38

T1N0М0

Высокая

+

43,8

25

31,2

0

18

T1N0М0

Низкая

+

43,6

23,1

33,3

0

24

T1N0М0

Низкая

+

40

26,7

33,3

0

33

T1N0М0

Низкая

–

0

0

0

0

46,5 ± 3,9

17,2 ± 3

28,7 ± 3,6

7,6 ± 2,1

Всего…

5

T2N0М0

Высокая

+

47,0

6,3

46,7

0

8

T2N0М0

Низкая

+

61,5

15,4

23,1

0

16

T2N0М0

Низкая

+

58,7

19,6

21,7

0

23

T2N0М0

Низкая

+

64,3

14,3

21,4

0

34

T2N0М0

Низкая

+

40,0

26,7

33,3

0

27

T2N0М0

Низкая

+

36,9

26,3

36,8

0

32

T2N0М0

Низкая

+

43,8

18,7

37,5

0

2

T2N0М0

Низкая

+

46,1

0

7,7

46,2

31

T2N0М0

Высокая

+

34,2

34,3

31,5

0

25

T2N0М0

Низкая

+

33,3

33,4

33,3

0

19

T2N0М0

Высокая

–

0

0

0

0

26

T2N0М0

Низкая

–

0

0

0

0

39

T2N0М0

Высокая

–

0

0

0

0

11

T2N0М0

Низкая

–

0

0

0

0

15

T2N0М0

Низкая

–

0

0

0

0

13

T3N0М1

Высокая

+

62,5

25,0

12,5

0

37

T3N0М1

Высокая

+

21,5

42,8

35,7

0

21

T3NхМх

Высокая

+

70,8

8,3

20,9

0

40

T3N0М0

Низкая

+

11,1

55,5

33,4

0

14

T4N0М0

Низкая

+

42,8

28,6

28,6

0

43,7 ± 5,4

23,7 ± 1,9

30 ± 2,1

2,6 ± 0,7

Всего…

4

Фолликулярный цистит

–

КМ < 6

–

3

Железистый цистит

+

КМ от 6 до 20

–

10

Норма

+

КМ < 6

–

76

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Таблица 2. Результаты FISH-диагностики рецидивов РМП (индивидуальные данные) Код

Стадия рTNM

Cтепень

FISH +/–

Частота клеток, % гиперплоидия по хромосомам 3

7

17

делеция локуса 9р21

45

T1N0М0

+

46,2

15,4

38,4

0

57,2

41

T1N0М0

+

38,5

23,0

38,5

0

0

7

T1N0М0

–

0

0

0

0

0

42

T1N0М0

–

0

0

0

0

0

11

T2N0М0

+

33,3

33,3

33,4

0

0

43

T2N0М0

+

43,7

18,8

37,5

0

0

18

T2N0М0

–

0

0

0

0

0

36

T2N0М0

–

0

0

0

0

0

44

T2N0М0

–

0

0

0

0

0

35

T2N0М0

–

0

0

0

0

0

46

T2N0М0

–

0

0

0

0

0

30

T3N0М0

+

60

0

40

0

0

злокачественности до высокой), что не удалось установить при обследовании наших пациентов. Напротив, нами наблюдалась тенденция к более высокой чувствительности при стадии Т1 (87,5 ± 11,6 %) по сравнению со стадиями Т2–Т4 (75 ± 9,7 %). В случае если результат подтвердится на большей выборке пациентов, это может иметь важное клиническое значение, поскольку лечение, начатое на ранней стадии, позволит уменьшить вероятность перехода опухоли в мышечно-инвазивную форму. В литературе имеются данные о том, что иногда при отрицательном результате цистоскопии UroVysion-тест бывает положительным, при этом он квалифицируется как «предварительно-позитивный» [9, 11]. Однако в большинстве случаев у таких пациентов спустя 4–6 мес и на морфологическом уровне обнаруживают рак. Это свидетельствует о высокой прогностической ценности FISH-метода. В нашей работе у 2 пациентов при первичном выполнении цистоскопии не было обнаружено признаков РМП (один имел диагноз железистый цистит, у другого не было выявлено патологических изменений уротелия). В то же время результат UroVysion-теста был положительным. Повидимому, эти пациенты нуждаются в систематическом наблюдении и применении дополнительных методов обследования. Большое значение имеет неинвазивность метода UroVysion для выявления рецидивов РМП, поскольку больной после лечения неоднократно подверга-

ется выполнению цистоскопии, являющейся достаточно травматичной процедурой. Результаты нашей работы свидетельствуют о том, что чувствительность UroVysion-теста при рецидивах опухоли составляет практически 100 %: результаты цистоскопических и цитогенетических исследований 12 пациентов полностью совпали. Основным типом генетических нарушений в опухолевых клетках у обследованных пациентов была анеуплоидиия по 3 меченым хромосомам. Только у 2 пациентов параллельно были зарегистрированы клетки с делецией локуса 9р21. Известно [12], что в папиллярных опухолях Та, как правило, выявляется мало числовых аномалий хромосом, они в основном представлены утратой всей 9-й хромосомы или ее части, где локализован ген-онкосупрессор р16. Напротив, злокачественные опухоли (Тis, Т1–Т4) характеризуются выраженной нестабильностью хромосомного аппарата, проявляющейся в анеуплоидии по разным хромосомам. При этом высокозлокачественные новообразования часто сопровождаются и отсутствием локуса 9р21. В нашей выборке у всех пациентов были верифицированы стадии Т1–Т4 и во всех случаях наблюдалась гиперплоидия (три- и тетрасомия) по 3-, 7- и 17-й хромосомам. У 2 больных (коды 1 и 2) помимо анеуплоидии была выявлена и делеция локуса 9р21, хотя степень злокачественности опухоли гистологически была определена как низкая, а стадии – как Т1 и Т2. Возможно, характер генетических изменений более 77

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

адекватно отражает агрессивность опухоли (степень прогрессии), чем морфологические критерии. Анализ встречаемости клеток с числовыми нарушениями, выполненный для разных хромосом, показал, что при всех стадиях злокачественности опухоли анеуплоидия чаще всего наблюдается по 3-й хромосоме и реже всего — по 7-й. Аналогичные результаты были получены в работе А.В. Севанькаева и соавт.

[13]. Причина различной степени вероятности увеличения копий для разных хромосом неясна. Таким образом, неинвазивный UroVysion-тест в сочетании с цистоскопией может обеспечить 100 % выявление РМП как на этапе первичной диагностики, так и при мониторинге рецидивов.

Выводы 1. UroVysion-тест позволяет успешно диагностировать РМП и его рецидивы неинвазивным методом по слущенным клеткам осадка мочи.

2. Общая чувствительность метода без учета стадий заболевания и степени злокачественности составила 78,5 ± 7,7 %, при этом наибольшая чувствительность наблюдалась для первичной опухоли на стадии Т1 (87,5 ± 11,6 %) и для рецидивов (100 %).

3. Генетические нарушения в опухолевых клетках у всех больных были представлены численными хромосомными нарушениями, среди которых чаще всего встречалась гиперплоидия по 3-й хромосоме и реже всего – по 7-й.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Schmidbauer J., Witjes F., Schmeller N. et al. Hexvix PCB301/01 Study Group.

Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. J Urol 2004;171(1):135–8.

2. Grossman H.B., Messing E., Soloway M. et al. Detection of bladder cancer using a point-of-care proteomic assay. JAMA 2005;293(7):810–6.

3. Kallioniemi A., Kallioniemi O.P., Citro G. et al. Identification of gains and losses of DNA sequences in primary bladder cancer by comparative genomic hybridization. Gen Chromosom Cancer 1995;12(3):213–9.

4. Mao L., Schoenberg M.P., Scicchitano M. et al. Molecular detection of primary bladder cancer by microsatellite analysis. Science 1996;271(5249):659–62.

5. Боженко В.К., Кулинич Т.М., Мельникова Н.В., Нестеров П.В. Проточная цитометрия осадка мочи в диагности-

78

ке рака мочевого пузыря. Вопр онкол 2007;53:468–72.

6. Sokolova I.A., Halling K.C., Jenkins R.B. et al. The development of a multitarget, multicolor fluorescence in situ hybridization assay for the detection of urothelial carcinoma in urine. J Mol Diagn 2000;2(3):116–23.

7. Halling K.C. Vysis UroVysion for the detection of urothelial carcinoma. Expert Rev Mol Diagn 2003;3(4):507–19.

8. Skacel M., Fahmy M., Brainard J.A. et al.

Multitarget fluorescence in situ hybridization assay detects transitional cell carcinoma in the majority of patients with bladder cancer and atypical or negative urine cytology.

J Urol 2003;169(6):2101–5.

9. Sarosdy M.F., Schellhammer P., Bokinsky G. et al. Clinical evaluation of a multi-target fluorescent in situ hybridization assay for detection of bladder cancer. J Urol 2002;168(5):1950–4.

10. Bubendorf L., Grilli B., Sauter G. et al.

Multiprobe FISH for enhanced detection of bladder cancer in voided urine specimens and bladder washings. Am J Clin Pathol 2001;116(1):79–86.

11. Yoder B.J., Skacel M., Hedgepeth R. et al.

Reflex UroVysion testing of bladder cancer surveillance patients with equivocal or negative urine cytology: a prospective study with focus on the natural history of anticipatory positive findings. Am J Clin Pathol 2007;127:295–301.

12. Richter J., Jiang F., Gorog J.P. et al.

Marked genetic differences between stage pTa and stage pT1 papillary bladder cancer detected by comparative genomic hybridization. Cancer Res 1997;57:2860–4.

13. Севанькаев А.В., Лушников Е.Ф., Карякин О.Б. и др. Клиническое применение FISH-метода в ранней диагностике поверхностного рака мочевого пузыря. Онкоурология 2008;(4):61–5.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Начальный опыт применения адъювантной внутрипузырной термохимиотерапии при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря К.А. Павленко, А.В. Кочин, Т.В. Волков Урологическое отделение ФГУ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва Контакты: Александр Васильевич Кочин sfayrat@smtp.ru Цель исследования — выявление преимуществ и оценка эффективности применения адъювантной внутрипузырной термохимиотерапии (ТХТ) при лечении мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (РМП) средней и высокой степени риска. Материалы и методы. В период с 2009 по 2010 г. в клинике урологии ФМБЦ проведено лечение 21 больного мышечно-неинвазивным РМП с помощью клинической гипертермической системы Thermotron RF-8. Внутрипузырную ТХТ митомицином С в дозировке 40 мг с экспозицией 60–80 мин проводили при температуре 42 ± 2 °С по схеме 1 сеанс в неделю в течение 6 нед. Контрольную цистоскопию выполняли каждые 3 мес. Результаты. Из 21 пациента у 19 отмечена хорошая переносимость процедуры. Развития каких-либо осложнений в ходе осуществления сеансов, а также за время всего курса внутрипузырной ТХТ у этих больных не зарегистрировано. Через 6 мес наблюдения рецидив заболевания гистологически был подтвержден у 2 пациентов. Через год наблюдения у 12 (57,14 %) больных данных, подтверждающих наличие рецидива заболевания, не получено. Срок наблюдения за остальными пациентами в настоящее время составляет менее года. Выводы. Предложенный метод гипертермии может быть использован в качестве альтернативы уже существующему методу внутриполостной гипертермии для лечения больных РМП высокой и средней степени риска, а также в случае неэффективности других видов адъювантной терапии, применяющихся при мышечно-неинвазивном РМП. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, трансуретральная резекция, рецидив, гипертермия, термохимиотерапия

Initial experience with adjuvant intravesical thermochemotherapy for non-muscle invasive bladder cancer K.A. Pavlenko, A.V. Kochin, T.V. Volkov Department of Urology, A.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow Objective: to reveal the benefits of adjuvant intravesical thermochemotherapy (TCT) and to evaluate its efficiency in the treatment of moderate- and high-risk non-muscle invasive bladder cancer (BC).

Subjects and methods. In the period 2009 to 2010, the Urology Clinic, Federal Medical Biophysical Center, treated 21 patients with nonmuscle invasive BC, by using a Thermotron RF-8 clinical hyperthermal system. Intravesical TCT with mitomycin C 40 mg for 60–80 min was performed at 42 ± 2 °С as one session weekly for 6 weeks. Control cystoscopy was carried out every 3 months.

Results. Of the 21 patients, 19 were found to tolerate the procedure well. No complications were recorded in these patients during the sessions and throughout the course of intravesical TCT. A recurrence was histologically verified in 2 patients at 6-month follow-up. There was no evidence suggesting a recurrence in 12 (57.14 %) patients at one-year follow-up. The follow-up of the other patients is now less than 12 months.

Conclusion. The proposed method of hyperthermia may be used as an alternative to the existing one of intracavitary hyperthermia to treat high- and moderate-risk BC and in case of inefficiency of other adjuvant therapy options for non-muscle invasive BC. Key words: bladder cancer, transurethral resection, recurrence, hyperthermia, thermochemotherapy

Введение Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 9-е место в мире среди всех случаев заболеваемости злокачественными новообразованиями, при этом заболеваемость РМП у мужчин занимает 4-е, а у женщин — 17-е место. В России на долю РМП приходится 2,8 % случаев всех злокачественных заболеваний, причем заболева-

емость РМП постоянно увеличивается — за последние 10 лет прирост составил 15,89 % при среднегодовом темпе 1,49 % [1]. Переходно-клеточный РМП характеризуется высокой (от 30 до 85 %) частотой рецидивов, развившихся после выполнения трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря [2, 3]. Приблизительно 70–85 % опухолей мочевого пузыря представлены 79

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

мышечно-неинвазивными формами, остальные – мышечно-инвазивным РМП [4, 5]. случаев мышечноПриблизительно 70 % неинвазивного РМП представлено стадией Та, 20 % — стадией Т1 и 10 % — карциномой in situ — CIS (табл. 1). Таблица 1. Классификация мышечно-неинвазивного РМП (TNM, 2002) Стадия

Характеристика опухоли

Та

Неинвазивная папиллярная карцинома — ограничена уротелием, имеет папиллярную структуру и не прорастает базальную мембрану

Т1

Опухоль вовлекает субэпителиальную соединительную ткань – прорастает базальную мембрану, которая отделяет уротелий от лежащих глубже слоев

CIS

«Плоская» опухоль

Некоторые из этих типов рака, например, высокозлокачественные опухоли (T1G3), в 20–40 % случаев прогрессируют в мышечно-инвазивный РМП. Поверхностная переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря характеризуется высокой частотой развития рецидивов и прогрессирования после выполнения ТУР даже при проведении этапа адъювантной внутрипузырной иммуно- или химиотерапии (ХТ). По данным статистики, приблизительно в 35 % случаев мышечно-неинвазивный РМП переходит в мышечно-инвазивную форму [6]. На сегодняшний день наиболее распространенными и эффективными химиотерапевтическими препаратами, использующимися для лечения мышечнонеинвазивного рака низкой и средней степени риска, остаются эпирубицин и митомицин С (ММС), в то время как вакцина БЦЖ является наилучшим выбором для терапии мышечно-неинвазивного рака средней и высокой степени риска, в том числе CIS. Эффективность всех этих препаратов была подтверждена результатами проспективных рандомизированных сравнительных исследований [7]. В настоящее время опубликованы исследования, в которых доказано значительное снижение пролиферации опухолевых клеток при сочетанном применении внутрипузырной ХТ цитостатиками и локальной гипертермии, а также представлены хорошие результаты использования данного метода (в частности, значительное снижение частоты развития рецидивов) при рецидивах, возникших после проведенной ранее внутрипузырной БЦЖ-терапии [8–10]. Под гипертермией в онкологии понимают нагревание опухолей до температуры 42–43 °С в течение 30–60 мин. Изучению биологического действия нагревания до указанной температуры посвящено множество экспериментальных исследований, прове80

денных на клетках в культуре и перевивных опухолях лабораторных животных. На основании результатов данных исследований установлено следующее.

1. Злокачественные опухоли чувствительны к воздействию повышенной температуры. Особенно высокой чувствительностью обладают клетки, находящиеся в условиях низких рН. Это существенный момент, так как в опухолях рН обычно ниже, чем в нормальных тканях, что позволяет прогнозировать более высокую их чувствительность к тепловому воздействию. Исследования последних лет показали, что и сами по себе опухолевые клетки, даже выделенные из опухоли и находящиеся в «стандартных условиях» in vitro, могут быть более чувствительными к тепловому воздействию, чем клетки, выделенные из нормальных тканей [11].

2. При прогревании температура в опухоли достигает более высоких значений, чем в нормальных тканях. В нормальных тканях нагрев вызывает увеличение скорости объемного кровотока, что способствует более эффективному отводу тепла от нагреваемого участка. При повышении температуры кровоток в опухолях возрастает незначительно, а после достижения температуры 42–43 °С – даже имеет тенденцию к снижению, что приводит к избирательному «перегреванию» опухоли по сравнению с нормальными тканями [12].

3. Известно, что клетки, находящиеся в стадии синтеза ДНК (S-фаза), более чувствительны к воздействию повышенной температуры [13–15].

4. Гипертермия способствует повышению эффективности действия химиотерапевтических препаратов [16].

5. Одним из следствий воздействия повышенной температуры является развитие термотолерантности тканей. По этой причине отдельные сеансы гипертермии следует проводить не менее чем с 3-дневным интервалом, необходимым для возвращения термочувствительности опухоли к исходному значению. Ранее при лечении опухолей сеансы гипертермии проводили 2 раза в неделю. Сейчас предпочитают проводить сеанс гипертермии только 1 раз в неделю, что дает уверенность в полной элиминации термотолерантности опухоли между сеансами.

6. Гипертермия сопровождается минимальным побочным действием. Большинство нормальных тканей практически без осложнений переносит нагревание до 43–44 °С. Первый опыт применения гипертермии в комбинации с ХТ состоялся более 100 лет назад [17]. В 1992 г. H. Matzkin et al. [18] установили, что цитотоксического эффекта только лишь гипертермии для лечения переходно-клеточного РМП недостаточно. За последние 10 лет многими европейскими исследователями было доказано, что гипертермия при

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

температуре 42 ± 2 °С в сочетании с внутрипузырным введением ММС способствует значительному увеличению цитотоксичности [19–20]. Так, в Европе разработана и успешно используется гипертермическая система Synergo SB-TS101 (Medical Enterprises, Нидерланды), предназначенная для проведения внутрипузырной термо-ХТ (ТХТ). Принцип ее работы основан на введении в мочевой пузырь внутриполостного радиочастотного (915 МГц) аппликатора и термодатчиков и последующем нагревании введенного в полость мочевого пузыря раствора химиопрепарата (ММС) до температуры 42 ± 2 °C с экспозицией 60 мин. Преимущество данного метода заключается в довольно быстром нагревании тканей мочевого пузыря до нужной температуры. Наиболее распространенной является схема ТХТ, согласно которой раствор ММС в дозировке 20 мг заменяют на свежий через 30 мин после начала сеанса гипертермии (40 мг препарата на сеанс). Также были проведены исследования с внутрипузырной инстилляцией раствора ММС в дозировках 40 и 80 мг без замены химиопрепарата и временем экспозиции от 45 до 60 мин [21–23]. В клинике урологии ФМБЦ им. А.И. Бурназяна разработан и внедрен в практику метод осуществления внутрипузырной ТХТ с применением клинической гипертермической системы Thermotron RF-8 (Yamamoto Vinita Co Ltd, Япония). Принципиально данный метод отличается использованием не внутриполостных, а поверхностных электродов (рис. 1).

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

тканью — мишенью. Максимальная мощность источника радиоизлучения составляет 1500 Вт. Принцип нагрева: радиоволны (8 МГц), проходящие между двумя электродами, вызывают колебания свободных зарядов — электронов и ионов, а также вращение диполей с частотой 8 млн раз в секунду, что и приводит к повышению температуры ткани. Использование электромагнитного излучения позволяет быстро повышать температуру ткани и мгновенно прекращать ее нагревание при достижении заданной температуры. Электроды являются болюс-электродами, наполненными циркулирующей водой, температуру которой можно регулировать (теплая или холодная) для снижения неприятных ощущений у пациента во время сеанса. Диэлектрическое нагревание высокочастотными волнами можно охарактеризовать следующим образом: • равномерное (благодаря отсутствию температурного градиента) прогревание — аналогично прогреванию проводящим лучистым теплом; • быстрое и точное регулирование температуры; • избирательное прогревание, которое достигается за счет изменения расположения электродов. При осуществлении сеанса ТХТ в мочевой пузырь пациента вводят катетер, через просвет которого в полость пузыря проводят внутриполостной термодатчик (гибкая нить с 1 или 4 термочувствительными элементами). Погрешность измерения составляет ± 0,2 °С (рис. 2).

Рис. 2. Катетер с внутриполостным термодатчиком Рис. 1. Клиническая гипертермическая система Thermotron RF-8

Патентная заявка на способ лечения № 2009121306/14 Thermotron RF-8 — гипертермическая установка емкостного типа, в которой нагрев заданного участка ткани производится двумя круглыми электродами, располагаемыми параллельно друг другу с противоположных сторон тела больного. Комбинирование электродов различного диаметра позволяет избирательно и равномерно прогреть ткани, находящиеся на любой глубине тела. Равномерность нагрева достигается благодаря контролю уровня согласования самовозбуждающегося генератора с биологической

Пациент укладывается на живот, снизу (в надлобковой области) и сверху (в области крестца) подводят электроды. Кожу обрабатывают контактным гелем и обеспечивают плотный контакт с ней подушек электродов (рис. 3). а

б

Рис. 3. Положение пациента во время сеанса ТХТ

81

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Раствор химиопрепарата (ММС) вводили в дозировке 40 мг c разведением на 50 мл стерильного 0,9 % раствора хлорида натрия. Для нагревания тканей мочевого пузыря и раствора ММС до заданной (42 ± 2 °С) температуры требовалось от 10 до 30 (у тучных пациентов) мин при постепенном увеличении мощности излучателя до 600–800 Вт. С учетом этого в нашем исследовании, в отличие от системы Synergo, замены раствора ММС в течение процедуры не проводили, длительность экспозиции составляла 60–80 мин (в зависимости от времени достижения нужной температуры). Осуществляли постоянное введение динамики температуры в память компьютера, после чего информация о ней отображалась на дисплее в цифровом и графическом виде. Таким же образом обрабатывали данные о мощности излучения, поглощенной в нагреваемом объеме. При достижении заданной температуры хотя бы одним из термодатчиков мощность излучателя автоматически уменьшалась. Запланированная продолжительность сеанса гипертермии и длительность фактически проведенного прогревания отражались на дисплее в цифровом и графическом режиме. По истечении запланированного времени нагревание автоматически прекращалось (рис. 4).

Рис. 4. Динамика изменения температуры во время сеанса

Материалы и методы В период с 2009 по 2010 г. в клинике урологии ФМБЦ было проведено лечение 21 больного мышечнонеинвазивным РМП с помощью клинической гипертермической системы Thermotron RF-8. Средний возраст пациентов составлял 58 (от 48 до 69) лет. Всем больным предварительно была выполнена ТУР мочевого пузыря. В первые 2 ч после операции проводили однократную внутрипузырную инстилляцию раствора адрибластина (доксорубицин) в дозировке 50 мг с экспозицией 2 ч.

82

Таблица 2. Распределение пациентов по стадиям Стадия, степень дифференцировки

Число больных

Примечание (n)

1

Множественные опухоли

G2

11

Рецидивы после ХТ (3) и БЦЖ (2)

G3

6

Рецидив после БЦЖ (1), рецидив после БЦЖ, множественные опухоли (1)

G2

11

Множественные опухоли (1)

G3

6

–

ТаG2 T1:

T1 + CIS:

По данным патоморфологического исследования, стадия заболевания у всех пациентов была pТа– pТ1/T1CIS N  M0 G2–3 (табл. 2). Внутрипузырную ТХТ проводили по схеме 1 сеанс в неделю в течение 6 нед, контрольную цистоскопию выполняли каждые 3 мес. Результаты Из 21 пациента у 19 отмечена хорошая переносимость процедуры. Развития каких-либо осложнений в ходе осуществления сеансов, а также за время всего курса внутрипузырной ТХТ у этих больных не зарегистрировано. У 2 (9,52 %) пациентов курс ТХТ был вынужденно прерван: в одном случае – после проведения 4 сеансов (из-за развития отека и выраженной болезненности подкожно-жировой клетчатки надлобковой области у тучной пациентки), в другом — после 3 сеансов (из-за возникновения термической реакции на коже вследствие неплотного прилегания поверхности электрода к телу). Впоследствии этим больным были проведены стандартные внутрипузырные инстилляции ММС в дозировке 40 мг (2 и 3 инстилляции соответственно). Непродолжительная (2–3 сут) дизурия имела место у 12 (57,14 %) пациентов. У 1 больной через 2 нед после завершения курса ТХТ наблюдались симптомы выраженного цистита, что потребовало осуществления довольно длительной медикаментозной коррекции. Других осложнений лечения не зафиксировано. При выполнении цистоскопии через 3 мес после ТУР у остальных пациентов данных, подтверждающих наличие рецидива заболевания, не получено. При осуществлении контрольной цистоскопии через 6 мес после проведения внутрипузырной ТХТ у 5 больных был заподозрен рецидив заболевания (обнаружены участки измененной слизистой преимущественно небольших размеров). После выполнения

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

повторной ТУР мочевого пузыря в 3 случаях данные о наличии рецидива не подтвердились, выявленные изменения трактовались патоморфологами как воспалительные (цистит). Наличие рецидива гистологически было подтверждено у 2 больных (в одном случае исходная стадия заболевания — T1G3, рецидив, развившийся после внутрипузырной БЦЖ-терапии; в другом — исходная стадия T1G3 + CIS). Через год наблюдения у 12 (57,14 %) пациентов данных о наличии рецидива заболевания не получено. Срок наблюдения за остальными участниками исследования в настоящее время составляет менее года. Обсуждение В 2003 г. R. Colombo et al. [21] продемонстрировали эффективность применения гипертермической системы Synergo SB-TS101 при лечении мышечнонеинвазивного РМП. Ими было проведено исследование 2 групп пациентов с РМП средней и высокой степени риска. Больные 1-й группы (n = 42) получали внутрипузырную ТХТ по следующей схеме: раствор ММС в дозе 20 мг на 50 мл физраствора с заменой препарата через 30 мин. Длительность сеанса составила 40–60 мин. Курс: 8 сеансов 1 раз в неделю + 4 сеанса 1 раз в месяц. Пациентам 2-й группы (n = 41) проводили внутрипузырные инстилляции ММС. Длительность наблюдения составила 2 года. Возникновение рецидива заболевания зарегистрировано у 6 (14,3 %) пациентов 1-й и у 23 (56,1 %) — 2-й группы. В 2004 г. A.G. van der Heijden et al. [19] провели исследование группы пациентов с мышечнонеинвазивным раком стадий Та–Т1 (43 % — множественные, 84 % — рецидивные опухоли). В 38 % случаев адъювантную ХТ или иммунотерапию больные после ТУР не получали, а в 62 % — терапия была проведена. В группу исследования вошли 90 пациентов, получавших внутрипузырную ТХТ ММС в дозировке 20 мг на 50 мл физраствора с заменой препарата через 30 мин и длительностью сеанса 60 мин по схеме 6–8 сеансов (1 в неделю), затем — от 4 до 6 (1 в месяц), в среднем — 10 сеансов на курс лечения. Через 1,5 года наблюдения рецидив был выявлен у 14 (15,6 %) больных, причем у 5 из них множественные опухоли имели место еще до проведения ТХТ. При этом прогрессирования заболевания (по стадии или степени злокачественности) не было. После получения ТХТ у 65 из 90 пациентов возникли различные побочные эффекты: в 22 (24,4 %) случаях — дизурия, в 8 (8,9 %) — гематурия; болезненность при проведении процедуры отмечена у 33 (36,7 %) больных, аллергическая реакция на ММС по типу крапивницы — у 8 (8,9 %), стеноз уретры — у 4 (4,4 %), кожная реакция (гиперемия или отек) – у 22 (24,4 %), так называемый симптом задней стенки (специфи-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

ческая термическая реакция на задней стенке пузыря по типу гиперемии слизистой в месте контакта с радиочастотным аппликатором) — у 23 (25,6 %) пациентов. У 25 (27,8 %) больных побочные эффекты отсутствовали. В 2009 г. J.A. Witjes et al. [23] опубликовали результаты European Synergo working party — обобщенный опыт 15 европейских медицинских центров, проводивших внутрипузырную ТХТ в период с 1997 по 2005 г. В группу исследования вошел 51 пациент с CIS, рефрактерной к БЦЖ-терапии. ТХТ проводили при температуре от 41 до 44 °С в течение 6–8 нед (1 сеанс в неделю), затем от 4 до 6 сеансов каждые 6–8 нед (в среднем — 10 сеансов). У 24 больных наряду с CIS имелись папиллярные опухоли, 45 пациентам после курса лечения были выполнены цитологическое исследование и ТУРбиопсия мочевого пузыря. Результаты исследования можно суммировать следующим образом: в течение 27 мес наблюдения у 22 из 45 больных зафиксировано возникновение рецидива либо прогрессирование заболевания (Т2 — 4 пациента, Т1 — 4, Т1 + CIS — 1, CIS — 5, Та + CIS — 2, Та — 5, Тх — 1). Осложнений, кроме дизурии, не отмечено. Начальная эффективность метода (наблюдение в течение года) составила около 92 % с уменьшением до 50% за 2 года наблюдения. Проведенные мультицентровые исследования продемонстрировали бо льшую эффективность использования внутрипузырной ТХТ по сравнению с адъювантной внутрипузырной ХТ и БЦЖ-терапией, а также в случаях неэффективной БЦЖ-терапии при мышечно-неинвазивном раке, но, несмотря на это, наблюдение за пациентами с мышечно-неинвазивным раком высокой степени злокачественности (G3) и/или CIS, потенциально опасным в плане прогрессирования и метастазирования, должно быть постоянным и предельно внимательным. Каждые 3 мес необходимо выполнять контрольные цистоскопии, с тем чтобы не пропустить момент для применения наиболее эффективного метода лечения – радикальной цистэктомии. Выводы Использование клинической гипертермической системы Thermotron RF-8 позволяет нагревать ткани до заданной температуры под автоматическим контролем, способствует улучшению проницаемости тканей мочевого пузыря для химиопрепарата, не требует какой-либо специальной подготовки пациента и может выполняться амбулаторно, а также сопровождается минимальным развитием побочных действий и осложнений для больного. С учетом установленных по результатам многочисленных исследований преимуществ внутрипу83

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

зырной ТХТ перед обычной внутрипузырной ХТ или иммунотерапией, а также благодаря наличию подтвержденного нами хорошего клинического эффекта предложенный метод гипертермии с применением системы с поверхностными электродами может служить

альтернативой уже существующему методу внутриполостной гипертермии для лечения пациентов с РМП высокой и средней степени риска, а также в случае неэффективности других видов адъювантной терапии, использующихся при мышечно-неинвазивном РМП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 г. М., 2010.

2. Kiemeney L.A., Witjes J.A., Heijbroek A.L., Debruyne F.M. Predictability of recurrent and progressive disease in individual patients with primary superficial bladder cancer. J Urol 1993;4:150–60.

3. Amling C.L. Diagnosis and management of superficial bladder cancer. Curr Probl Cancer 2001;25:219–78.

4. Русаков И.Г., Соколов В.В., Булгакова Н.Н. и др. Фотодинамическая диагностика и флуоресцентная спектроскопия при поверхностном раке мочевого пузыря. Онкоурология 2009;4:41–6.

5. European Association of Urology, Guidelines 2010.

6. Epidemiology, staging, grading and risk stratification of bladder cancer. Eur Urol Suppl 2008;7.

7. Shen Z., Shen T., Wientjes M.G. et al.

Intravesical treatments of bladder cancer: review. Pharm Res 2008;25(7).

8. Moskovitz B., Meyer G., Kravtzov A. et al.

Thermo-chemotherapy for intermediate or high-risk recurrent superficial bladder cancer patients. Ann Oncol 2005;16:585–9.

9. Paroni R., Salonia A., Lev A. et al. Effect of local hyperthermia of the bladder on mitomycin C pharmacokinetics during intravesical chemotherapy for the treatment of superficial transitional cell carcinoma.

Br J Clin Pharmacol 2001;52:273–8.

84

10. Colombo R., Da Pazzo L.F., Lev A. et al.

Neoadjuvant combined microwave induced local hyperthermia and topical chemotherapy versus chemotherapy alone for superficial bladder cancer. J Urol 1996;155:1227–32.

11. Kato H., Fukuhara T., Yamamoto I. «Capacitive-type heating» in cancer treatment by hyperthermia, radiation and drugs. NY: Taylor & Francis, 1993; p. 23–36.

12. Overgaard J. The current and potential role of hyperthermia in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:535–49.

13. Herman T.S., Teicher B.A., Jochelson M. et al. Rationale for use of local hyperthermia with radiation therapy and selected anticancer drugs in locally advanced human malignancies.

Int J Hypertherm 1988;4:143–58.

14. Newsam J.E., Law H.T. Hyperthermic perfusion of the distended urinary bladder in the management of recurrent transitional cell carcinoma: a review after 6 years. Br J Urol 1982;54:64–5.

15. Meyer J.L. The clinical efficacy of localized hyperthermia. Cancer Res 1984;44(Suppl 10):4745–51.

16. Komatsu K., Miller R.C., Hal E.J. The oncogenic potential of combination of hyperthermia and chemotherapy agents.

Br J Cancer 1988;57:59–63.

17. Coley W.B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas with a report of 10 original cases. Am J Med Sci 1891;488.

18. Matzkin H., Rangel M.C., Soloway M.C. In vitro study of the effect of hyperthermia on normal bladder cancer cell line and on five different transitional cell carcinoma cell lines.

J Urol 1992;147:1671.

19. Van der Heijden A.G., Jansen C.F.J., Verhaegh G. The effect of hyperthermia on mitomycin-C induced cytotoxicity in four human bladder cancer cell lines. Eur Urol 2004;46(5):670–4.

20. Van der Heijden A.G., Verhaegh G., Jansen C.F.J. et al. Effect of hyperthermia on the cytotoxicity of 4 chemotherapeutic agents currently used for the treatment of transitional cell carcinoma of the bladder: an in vitro study. J Urol 2005;173:1375–80.

21. Colombo R., Da Pozzo L.F., Salonia A. et al. Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol 2003;21:4270–6.

22. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N. et al. Preliminary European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004;46:65–71.

23.Witjes J.A., Hendriksen K., Gofrit O. et al.

Intravesical hyperthermia and mitomycin-C for carcinoma in situ of the urinary bladder: experience of the European Synergo working party. World J Urol 2009.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Чрескожная эндоскопическая электрорезекция опухолей лоханки Б.К. Комяков, Б.Г. Гулиев, А.И. Маковская, В.Е. Ким, Ш.Н. Идрисов Кафедра урологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова Контакты: Бахман Гидаятович Гулиев gulievbg@mail.ru В статье приведены результаты чрескожной электрорезекции стенки лоханки с опухолью, выполненной у 4 пациентов. Операция была проведена по абсолютным показаниям: трое больных имели единственную почку, а четвертый – единственно функционирующую левую почку (правая тазоводистопированная почка не функционировала). Первичным симптомом заболевания у всех пациентов являлось наличие макрогематурии, при обследовании по поводу которой была выявлена опухоль лоханки размерами от 1,2 до 2,5 см. Осложнений после осуществления перкутанной электрорезекции стенки лоханки с опухолью не наблюдали. В послеоперационном периоде проведена интраренальная БЦЖ-терапия. При опухолях лоханки и верхней трети мочеточника единственной почки показана их перкутанная электрорезекция. Ключевые слова: верхние мочевыводящие пути, почечная лоханка, опухоль, чрескожная эндоскопическая электрорезекция

Percutaneous endoscopic electroresection of renal pelvic tumors B.K. Komyakov, B.G. Guliev, A.I. Makovskiy, V.E. Kim, Sh.N. Idrisov Department of Urology, I.I. Mechnikov Saint Petersburg State Medical Academy The paper gives the results of percutaneous electroresection of the renal pelvic wall with a tumor in 4 patients. The operation has been made for absolute indications: 3 patients had a single kidney and the fourth patient had a single functioning left kidney (the right pelvic dystopic kidney failed to function). In all the patients, the primary symptom of the disease was macrohematuria, the examination for which revealed a renal pelvic tumor measuring 1.2 to 2.5 cm in size. There were no complications after percutaneous electroresection of the renal pelvic wall with a tumor. Intrarenal BCG therapy was performed in the postoperative period. Percutaneous electroresection is indicated for tumors of the renal pelvis and the upper third of the ureter of the single kidney.

Key words: upper urinary tract, renal pelvis, tumor, percutaneous endoscopic electroresection

Введение Новообразования верхних мочевыводящих путей (ВМП) встречаются относительно редко и составляют 5 % всех уротелиальных опухолей. Они чаще локализованы в почечной лоханке, чем в мочеточнике (данное соотношение составляет 3 : 1), а билатеральное поражение наблюдается в 2–8 % случаев [1, 2]. Открытая радикальная нефруретерэктомия, выполняемая в сочетании с резекцией мочевого пузыря и подробно описанная еще в 1907 г. Альбараном, стала золотым стандартом оперативного лечения больных с опухолями ВМП [1, 3–6]. При этом необходимость удаления вместе с почкой мочеточника и осуществления резекции стенки мочевого пузыря вокруг устья обоснована тем обстоятельством, что уротелиальный рак имеет склонность к мультифокальному росту и распространению в каудальном направлении. Внедрение новых методов диагностики и лечения в урологии привело к пересмотру техники выполнения данной операции. Вместо открытых хирургиче-

ских вмешательств наиболее распространенными становятся лапароскопические и эндоурологические операции [7–11]. Благодаря внедрению перкутанных и уретероскопических эндоскопических методов лечения опухолей ВМП, кроме осуществления открытой резекции мочеточника, стало возможным выполнение органосохраняющих операций. Так, при локализации новообразований в полостной системе почки и верхней трети мочеточника их можно удалить чрескожным доступом в процессе нефроскопии, а при расположении опухоли в нижних отделах мочеточника выполняют трансуретральную уретероскопию с электрорезекцией опухоли [4, 7, 10–14]. В отличие от уретероскопии при перкутанном лечении имеется возможность применения эндоскопических инструментов более широкого диаметра, которые обеспечивают хорошую визуализацию полостной системы почки и самого новообразования. Это позволяет удалять опухоли большего размера, а также выполнять более глубокую резекцию, чем 85

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

при уретеропиелоскопии [11, 13, 15, 16]. Недостатком перкутанного доступа является риск возможного обсеменения нефростомического хода с развитием в нем рецидива рака. В литературе описаны 2 случая появления имплантационных метастазов низкодифференцированных опухолей после осуществления их перкутанной электрорезекции [5, 17]. Материалы и методы В период с 1996 по 2010 г. в клинике урологии СанктПетербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова наблюдалось 145 больных с опухолями ВМП, которым были выполнены различные операции. Среди них было 103 (71 %) мужчины, женщин — 42 (29 %). Возраст больных колебался от 19 до 80 лет и в среднем составил 61,4 ± 9,6 года. Из них 134 (93,7 %) пациента поступили в стационар в плановом порядке и 9 (6,3 %) — по экстренным показаниям в связи с развитием у них гематурии. Новообразования почечной лоханки выявлены у 102 (70,3 %), мочеточника — у 43 (29,7 %) больных, а их соотношение составило 2,3 : 1. Нефруретерэктомия с резекцией мочевого пузыря по стандартной или предложенной нами методике проведена 129 (89 %) пациентам [3]. Органосохраняющие вмешательства выполнены в 16 (11 %) случаях. У 12 (8,3 %) пациентов опухоль располагалась в нижней трети мочеточника, и функция контралатеральной почки была удовлетворительной, а у 4 (2,7 %) новообразование находилось в лоханке единственной или единственно функционирующей почки. Этим 4 пациентам по абсолютным показаниям была выполнена перкутанная электрорезекция лоханки с опухолью. Двое из них имели единственную, а 1 — единственно функционирующую почку. Первичным проявлением заболевания у всех была макрогематурия, по поводу которой они были обследованы. Диагноз устанавливали на основании данных цитологического исследования осадка мочи, экскреторной урографии, реносцинтиграфии, компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной (МРТ) томографии, цистоскопии с уретеропиелоскопией и биопсией опухоли. Размеры новообразований устанавливали на основании результатов спиральной КТ (СКТ) почек с контрастированием и МРТ. Они составили от 1,2 до 2,5 см. У всех пациентов опухоль была локализована только в лоханке, отсевов в мочеточник и мочевой пузырь не было. У последнего больного образование размером 2,5  2,5 см располагалось в зоне пиелоуретерального сегмента, поэтому, наряду с макрогематурией, оно стало причиной нарушения уродинамики ВМП. Всем пациентам выполнена перкутанная эндоскопическая электрорезекция стенки лоханки с опухолью в пределах здоровых тканей. Техника операции заключалась в следующем. Вначале осуществляли цистоскопию с ретроградной установкой баллонного катетера в зону пиелоуретерального сегмента. Мочеточниковый катетер позволяет при необходимости выполнить ретро86

градную пиелографию и током введенной по нему жидкости частично расширить полостную систему почки, что облегчает выполнение ее пункции. Также при этом исключается миграция резецированной ткани вниз по мочеточнику. Далее цистокоп извлекают, устанавливают уретральный катетер, и пациент перекладывается на живот. Пункцию полостной системы почки осуществляли посредством ультразвукового (УЗ) наведения. Затем под рентгенологическим контролем бужировали нефростомический ход и устанавливали кожух Amplatz. После этого выполняли нефропиелоскопию, проводили тщательный осмотр полостной системы почки и уточняли локализацию и размеры опухоли. Резекцию стенки лоханки с опухолью до парапельвикальной клетчатки и коагуляцию кровоточащих сосудов осуществляли монополярным резектоскопом 26 Шр. Операцию завершали антеградным стентированием мочеточника и дренированием полостной системы почки нефростомой. Результаты и обсуждение Результаты перкутанной резекции были успешными у всех пациентов. Интра- и послеоперационных осложнений не зарегистрировано. Время операции колебалось от 30 до 65 мин и в среднем составило 46 ± 12,5 мин. Кровотечения, потребовавшего проведения гемотрансфузии, не было. У оперированных больных имело место явление умеренной гематурии, по поводу чего им была проведена гемостатическая терапия. Во всех случаях гистологически верифицирован высокодифференцированный переходно-клеточный рак уротелия. Приводим одно из таких клинических наблюдений. Больной, 72 лет, был госпитализирован в нашу клинику с жалобами на наличие тупых болей в пояснице слева и гематурии. Впервые примесь крови в моче отметил несколько месяцев назад. При обследовании по данным экскреторной урографии и КТ брюшной полости с внутривенным контрастированием выявлены опухоль лоханки и солитарная киста левой почки с расширением ее полостной системы (рис. 1, 2), тазовая дистопия правой почки со значительным снижением ее функции. Выполнена цистоскопия с уретероскопией слева: опухолей в мочевом пузыре и мочеточнике нет, визуализируется образование почечной лоханки размером 2,5 см, локализованное в области пиелоуретерального сегмента и нарушающее уродинамику ВМП. Проведена биопсия, установлен высокодифференцированный переходно-клеточный рак. С учетом локализации и размеров опухоли лоханки левой почки, отсутствия ее отсевов вниз по мочеточнику, а также плохой функции правой почки было решено выполнить перкутанную электрорезекцию лоханки с новообразованием. 17.03.2010 г. больной взят на операцию. Ретроградно установлен мочеточниковый катетер. Под УЗ-контролем в положении на животе проведена пункция кисты левой почки со склеротерапией. Затем через среднюю чашку пунктирована полостная система левой почки, выполнена антеградная пиелография (рис. 3).

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Рис. 2. КТ брюшной полости того же больного. Нарушение уродинамики левой почки, обусловленное наличием опухоли лоханки. Вторичный нефросклероз тазоводистопированной правой почки

Рис. 1. Экскреторная урограмма больного, 72 года. Видна функция только левой почки. Визуализируются опухолевое образование в области пиелоуретерального сегмента, расширение полостной системы почки

Рис. 3. Антеградная пиелограмма слева. Видны ретроградно установленный мочеточниковый катетер и дефект наполнения в области пиелоуретерального сегмента

По жесткой струне свищ бужирован до 28 Шр, установлен кожух Amplatz. При нефроскопии визуализируется опухоль в зоне пиелоуретерального сегмента на широком основании (рис. 4). Осуществлены электрорезекция стенки лоханки с опухолью в пределах здоровых тканей и коагуляция кровоточащих сосудов. Антеградно установлен стент 7 Шр. Нефроскоп извлечен, установлен нефростомический дренаж. Объем резецированной опухолевой ткани представлен на рис. 5. Послеоперационных осложнений не было. Перед выпиской пациенту выполнена антеградная пиелография: проходимость ВМП удовлетворительная, затеков контрастного вещества нет (рис. 6). Больной выписан на амбулаторное лечение. В стационаре по месту жительства проведен курс иммунотерапии вакциной БЦЖ, которая вводилась в мочевой пузырь и путем рефлюкса попадала в лоханку. После лечения стент извлечен. При контрольном обследовании, проведенном через 8 мес, данных, подтверждающих наличие рецидива опухоли, не зарегистрировано. Данное клиническое наблюдение свидетельствует о том, что при наличии опухолевого образования расширенной почечной лоханки единственной или единственно функционирующей почки и отсутствии опухолевых отсевов в нижележащих мочевых путях методом выбора может служить перкутанная электрорезекция образования. Всем больным проводили БЦЖ-терапию. У 3 пациентов вакцину вводили по нефростомическому дренажу, а у последнего — ретроградно путем рефлюкса по стенту. За время наблюдения (8–26 мес) развития рецидива опухоли не зафиксировано.

Рис. 4. Интраоперационное фо- Рис. 5. Объем перкутанно то. Опухоль лоханки левой почки удаленной опухоли лоханки

Рис. 6. Антеградная пиелоуретерограмма слева после перкутанной электрорезекции опухоли лоханки

Нефруретерэктомия с резекцией мочевого пузыря остается основным и радикальным методом лечения больных с опухолями ВМП. Абсолютными показаниями к органосохраняющим операциям является наличие опухолей лоханки и мочеточника единственной почки или развитие хронической почечной недостаточности [4–7, 11, 18]. Вместе с тем появились сообщения об эффективности выполнения органосохраняющих операций (полное излечение или длительное отсутствие рецидива) у больных с нормально функционирующей контралатеральной почкой [10, 12, 13]. Органосохраняющие операции могут быть выполнены открытыми и эндоскопическими доступами. В первом случае осуществляют резекцию мочеточника с уретероуретеро- или уретероцистоанастомозом или замещение об-

87

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

разовавшегося дефекта участком подвздошной кишки. Эндоскопически можно резецировать опухоль из ретроградного (трансуретральная уретеропиелоскопия) или антеградного (чрескожная нефропиелоуретероскопия) доступов.

R. Zigeuner и K. Pummer в своей обзорной статье, посвященной лечению и прогностическим факторам опухолей ВМП [6], приводят результаты 124 публикаций по перкутанному лечению этих новообразований. По данным авторов, оптимальными для выполнения этих операций являются новообразования лоханки размерами > 1,5 см и поясничного отдела мочеточника, недоступные для уретероскопического лечения. Основное преимущество перкутанного доступа — хорошая визуализация чашечно-лоханочной системы почки и широкая резекция опухоли. Среди недостатков антеградного доступа можно отметить возможность развития рецидива рака по ходу нефростомического свища. В литературе имеются только 2 сообщения о подобных осложнениях, возникших при выполнении перкутанной резекции опухоли почечной лоханки [5, 17]. Интерес представляют данные клиники Mayo об эндоскопическом лечении 21 больного с солитарными высокодифференцированными опухолями ВМП размерами > 2 см. У 33 % пациентов за время наблюдения в среднем 6,1 года были диагностированы рецидивы, в 19 % случаев потребовавшие проведения радикальной нефруретерэктомии. Несмотря на возникновение рецидивов опухоли у трети оперированных больных, авторами был сделан вывод о том, что эндоскопические вмешательства при опухолях ВМП у определенной группы пациентов являются альтернативой радикальным операциям [12]. D.W. Soderdahl et al. [14] опубликовали результаты уретероскопического лечения небольших папиллярных образований ВМП высокой степени дифференцировки. По их данным, доля рецидивов, развившихся после трансуретрального лечения (31–65 %) коррелировала с аналогичными результатами, полученными при перкутанном удалении опухоли. Так, H.R. Plancke et al. [19] выявили рецидив только у 1 из 10 больных через 7 мес после выполнения у них перкутанной резекции новообразования лоханки. A. Patel et al. [20] в течение 45 мес наблюдали 26 больных, подвергнутых перкутанному лечению по поводу опухолей ВМП. Возникновение рецидива уротелиального рака отмечено у 5 пациентов в среднем через 11 мес (опухолеспецифическая выживаемость — 91 %). J. Palou et al. [21] выполнили перкутанную резекцию опухоли 34 больным, которых наблюдали в течение 51 мес [21]. Рецидив опухоли, развившийся через 24 мес, был диагностирован у 15 из оперированных (опухолеспецифическая выживаемость — 94 %).

P.E. Clark et al. [15] перкутанным доступом оперировали 18 больных, после чего наблюдали их на протяжении 21 мес. У 6 пациентов через 11 мес был выявлен рецидив. Данные этих авторов показывают, что при проведении 88

перкутанного лечения опухолей ВМП можно добиться хороших отдаленных результатов. Известно, что 5-летняя опухолеспецифическая выживаемость после радикальной нефруретерэктомии при Tis, Ta и T1 колеблется от 60 до 90 %, что сравнимо с результатами перкутанной резекции опухолей ВМП, выживаемость после которой составляет 84–100 %. С учетом высокой вероятности рецидивирования опухоли ВМП после эндоскопического лечения большинство авторов рекомендуют проведение местной химио- или иммунотерапии [4, 6, 11, 16]. В этих целях, так же как и при раке мочевого пузыря, применяют вакцину БЦЖ и митомицин С. После выполнения перкутанной резекции опухоли существует 2 способа введения препарата в полостную систему почки: первый — посредством перфузии разбавленного химиопрепарата, осуществляемой через нефростомический дренаж, и второй — за счет ретроградного рефлюкса из мочевого пузыря, возникшего на фоне нахождения мочеточникового стента. По данным разных авторов, частота рецидивирования после местной терапии может снизиться с 65 до 16 %. К сожалению, наличие небольшого числа больных с опухолями ВМП, подвергнутых эндоскопическому лечению, препятствует проведению рандомизированных исследований по изучению эффективности этих вмешательств и применению местной химио- и иммунотерапии в качестве их адъювантного лечения. В основном, это обусловлено тем, что онкоурологи не обладают достаточным опытом перкутанного лечения заболеваний почек и ВМП, а врачи общеурологических отделений реже сталкиваются с подобными пациентами. Заключение Благодаря современному развитию перкутанной эндоскопической хирургии ВМП стало возможным эффективное удаление новообразований чашечнолоханочной системы почки и верхней трети мочеточника. Абсолютными показаниями к выполнению подобных органосохраняющих операций являются наличие единственной или единственно функционирующей почки и развитие хронической почечной недостаточности. Резекцию стенки лоханки вместе с опухолью в пределах здоровых тканей в стадии не выше Т1 с последующим проведением чресфистульной химиотерапии можно расценивать как радикальное оперативное вмешательство, поэтому его можно выполнять и при наличии противоположной здоровой почки. По нашему мнению, чем выше располагается опухоль и чем больше ее размеры, тем предпочтительнее для ее удаления применение антеградного доступа (нефропиелоуретероскопия) с использованием широких эндоскопов. Операция может быть проведена как паллиативное вмешательство при любой стадии и различных размерах опухоли по жизненным показаниям в связи с развитием макрогематурии и обструктивной уропатии.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hall M.C., Womack S., Sagalowsky A.I. et al. Prognostic factors, recurrence and survival in transitional cell carcinoma of upper urinary tract: a 30-year experience in 252 patients. Urology 1998;52:594–601.

2. Jemal A., Siegel R., Ward E., Murray T. et al. Cancer statistics, 2007. Cancer J Clin 2007;57:43–66.

3. Комяков Б.К., Идрисов Ш.Н., Новиков А.И. и др. Оперативное лечение эпителиальных опухолей верхних мочевыводящих путей. Урология 2004;4:12–6.

4. Oosterlink W., Solsona E., Van der Meijden A.P. et al. EAU guidelines on diagnosis and treatment of upper urinary tract transitional cell carcinoma. Eur Urol 2004;46:147–54.

5. Argyropoulos A.N., Tolley D.A. Upper urinary tract transitional cell carcinoma: current treatment overview of minimally invasive approach. BJU Int 2007;99:982–7.

6. Zigeuner R., Pummer K. Urothelial carcinoma of the upper urinary tract: Surgical approach and prognostic factors. Eur Urol 2008;53:720–31.

7. Лопаткин Н.А., Мартов А.Г., Ергаков Д.В. Эндоскопические методы диагностики и лечения папиллярных опухолей верхних мочевыводящих путей. Урология 2001;36:46–51.

8. Shalhav A.L., Portis A.J., Mc Dougall E.M. et al. Laparoscopic nephroureterectomy. A new standard for

the surgical management of upper tract transitional cell cancer. Urol Clin North Am 2000;27:761–73.

9. Simone G., Papalia R., Guaglianone S., Ferriero M. et al. Laparoscopic versus open nephroureterectomy: perioperative and oncologic outcomes from a randomized prospective study. Eur Urol 2009;56:520–6.

10. Roupret M., Traxer O., Tligui M. et al. Upper urinary tract transitional cell carcinoma: recurrence rate after percutaneous endoscopic resection.

Eur Urol 2007;51:709–14.

11. Irwin B.H., Berger A.K., Brandina R. et al. Complex percutaneous resections of upper tract urothelial carcinoma. J Endourol 2010;24:367–70.

12. Elliott D.S., Segura J.W., Lighter D. et al. Is nephoureterectomy necessary in all cases of upper tract transitional cell carcinoma? Long-term results of conservative endourologic management of upper tract transitional cell carcinoma in individuals with a normal contralateral kidney. Urology 2001;58:174–8.

13. Goel M.C., Mahendra V., Roperts J.G. Percutaneous management of renal pelvic urothelial tumors: long-term followup.

J Urol 2003;169:925–9.

14. Soderdahl D.W., Fabrizio M.D., Rahman N.U. et al. Endoscopic treatment of upper tract transitional cell carcinoma. Urol

Oncol 2005;23:114–22.

15. Clark P.E., Streem S.B., Geisinger M.A. 13-year experience with percutaneous management of upper tract transitional cell carcinoma. J Urol 1999;161:772–6.

16. Rastinehad A.R., Ost M.C., VanderBrink B.A. et al. A 20-year experience with percutaneous resection of upper tract transitional carcinoma: Is there an oncologic benefit with adjuvant bacillus CalmetteGuerin therapy? Urology 2009;73:27–31.

17. Yamada Y., Kobayashi Y., Yao A. et al.

Nephrostomy tract tumor sedding following percutaneous manipulation of a renal pelvic carcinoma. Acta Urol Japan 2002;48:415–8.

18. Schenberg M.P., Van Arsdalen K.N., Wein A.J. The management of transitional cell carcinoma in solitary renal units. J Urol 1991;146:700–3.

19. Plancke H.R., Strijbos W.E., Delaere K.P. Percutaneous endoscopic treatment of urothelial tumors of the renal pelvis.

Br J Urol 1995;75:736–9.

20. Patel A., Soonawalla P., Shepherd S.F. et al. Long-term outcome after percutaneous treatment of transitional cell carcinoma of the renal pelvis. J Urol 1996;155:868–74.

21. Palou J., Piovesan L.F., Huguet J. et al.

Percutaneous nephroscopic management of upper urinary tract transitional cell carcinoma: Recurrence and long-term follow up. J Urol 2004;172:66–9.

89

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение... Анестезиологическое обеспечение

Изменения гомеостаза в раннем послеоперационном периоде после трансуретральной резекции предстательной железы и пути профилактики осложнений Д.Ю. Волков1, С.Б. Артифексов2, А.А. Артифексова2 1

МЛПУ ГКБ № 30, Нижний Новгород; 2ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России Контакты: Дмитрий Юрьевич Волков volkovdm@rol.ru

В ходе исследования проведена оценка изменений свертывающей системы крови, выполнен спектральный анализ сыворотки крови и ткани предстательной железы. Выявлены изменения иммунной системы организма, свидетельствующие о наличии скрытого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, развитии системной воспалительной реакции и обусловленные повреждением эндотелия, нарушением микроциркуляции, перекисным окислением липидов, высвобождением факторов воспаления. Полученные результаты позволяют выработать тактику медикаментозной профилактики осложнений. Ключевые слова: трансуретральная резекция предстательной железы, коагулограмма, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, системная воспалительная реакция

Early postoperative homeostatic changes after transurethral resection of the prostate and ways of preventing its complications D.Yu.Volkov1, S.B. Artifeksov2, A.A. Artifeksova2 1 City Clinical Hospital Thirty, Nizhni Novgorod 2 Nizhni Novgorod State Medical Academy, Ministry of Health and Social Development of Russia During the study, the authors assessed changes in the blood coagulation system and made a spectral analysis of serum and prostate tissue.

They revealed immunological changes suggesting occult disseminated intravascular coagulation, an evolving systemic inflammatory response and the latter caused by endothelial damage, microcirculatory disorders, lipid peroxidation, and release of inflammatory factors. The findings permit a tactic for medical prevention of complications to be elaborated.

Key words: transurethral resection of the prostate, coagulogram, disseminated intravascular coagulation, systemic inflammatory response

Введение Лечение заболеваний предстательной железы (ПЖ) является серьезной проблемой современной урологии. Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике локализованного рака ПЖ (РПЖ), большинство больных обращаются за помощью уже находясь на стадии местно-распространенного процесса, когда радикальное оперативное вмешательство не показано. Вариантами терапии в этих случаях служат максимальная антиандрогенная блокада и паллиативная трансуретральная резекция (ТУР), выполняемая при наличии инфравезикальной обструкции [1]. В послеоперационном периоде возникают осложнения общего характера: системная воспалительная реакция, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), ТУР-синдром и местные воспалительные реакции — уретрит, орхоэпидидимит, пиелонефрит. Активация процесса воспаления, развившегося в раннем послеопера90

ционном периоде после выполнения ТУР, приводит к увеличению зоны вторичной альтерации ткани ПЖ, превышающей зону операционной травмы, несмотря на заключение урологов о том, что ТУР носит щадящий характер [2–5]. В развитии воспалительных реакций важную роль играют мембранопатологические процессы: перекисное окисление липидов, дефицит антиоксидантов, качественный состав мембранных липидов, состав электролитов по обе стороны цитоплазматической мембраны и множество других факторов [3, 4, 6–10]. У некоторых пациентов эти изменения компенсируются внутренними резервами организма, у других развиваются осложнения. Это заставляет искать пути предоперационной, интраи послеоперационной профилактики. Цель исследования – оценка изменений гомеостаза в раннем послеоперационном периоде после выполнения ТУР ПЖ и выработка тактики медикаментозной профилактики осложнений.

Диагностика и лечение... Анестезиологическое обеспечение

Материалы и методы Под нашим наблюдением в период с 2004 по 2008 г. находились 25 мужчин. У 5 пациентов ранее по поводу острой задержки мочеиспускания была диагностирована эпицистостома. Возраст больных составил 60–75 лет (медиана 66,54 ± 5,02 года). В предоперационном периоде проведено обследование, включавшее выполнение клинических и биохимических анализов крови и мочи, оценку состояния свертывающей системы крови и уровня простатспецифического антигена. Для определения объема ПЖ и остаточной мочи проводили ультразвуковое исследование. Объем ПЖ составил 52,32 ± 5,47 см3. Перед началом выполнения оперативного вмешательства и в 1-е сутки после операции исследовали показатели липидного обмена по критерию иммуноглобулинов класса M и G. В 1-, 3- и 7-е сутки до и после операции проводили исследование сыворотки крови методом спектрометрии. Определение показателей системы гемокоагуляции осуществляли на базе биохимической лаборатории ФГУ ННИИТО Росмедтехнологий. Протромбиновое время свертывания плазмы, вычисленное по методу A.J. Qwick [11], составило 12–18 с, по методу R.M. Biggs, MacFarlane [12] — 13–17 с. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) свертывания плазмы, определенное по методу J. Gaen et al. [13], — 35–45 с. Показатели эхитоксового теста (ЭхТ) по З.С. Баркагану [14] равнялись 28–33 с. Концентрация фибриногена по Р.А. Рутебергу [13] составила 2–4 г/л. Этаноловый тест на определение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) с продуктами деградации фибриногена и фибрина в плазме крови по методу H.C. Godal [13] и на выявление повреждения эритроцитов — положительный/отрицательный [15]. Ортофенантролиновый тест в плазме крови по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту < 40 мг/л. [13]. Активность антитромбина III (АТ III), установленная по методу U. Abildgaard et al., составила 85–115 % [14]. ХIIазависимый фибринолиз (XIIa-ЗФ) по Г.Ф. Еремину и А.Г. Архипову — 4–10 мин [16]. Спектральный анализ выполняли на базе лаборатории молекулярной патологии ФГУ ННИИТО Росмедтехнологий. Определение спектрограмм крови проводили на универсальном спектрофотометре Power WaveTM XS (США). Спектрометрия сыворотки крови, гомогената ПЖ осуществлялась в диапазоне 200–300, 300–400 и 400–600 нм — оптические единицы (опт. ЕД). Исследование иммуноглобулинов M и G проведено в лаборатории НОДЦ с использованием иммуноферментной тест-системы фирмы Orgentec (Германия). Определяли антитела к фосфолипидам в классе M и G, ЕД/мл. Статистическую обработку данных выполняли при помощи диалоговой системы STADIA 4.51, копия № 1102 на базе кафедры физики ГОУ ВПО НГМА

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Минздравсоцразвития России, курс информатики и медицинской статистики. Определяли параметрические и непараметрические критерии [5]. Результаты У 5 (20 %) больных зарегистрировано развитие инфекционно-воспалительных (у 1 — орхоэпидидимит, у 4 – лихорадка выше 38 °С), у 3 (12 %) — геморрагических осложнений. При оценке коагулограмм у всех пациентов выявлено удлинение времени ЭхТ, повышение содержания РФМК, понижение активности АТ III, депрессия фактора ХIIа, положительный тест повреждения эритроцитов (табл. 1). Таблица 1. Показатели коагулограмм у пациентов До операции

После операции

Норма

Протромбиновое время, с

13,158 ± 0,481

15,389 ± 0,651*

12–18

АЧТВ, с

40,813 ± 2,519

40,787 ± 1,615

33–47

ЭхТ, с

31,182 ± 1,577

46,250 ± 2,093*

28–33*

Фибриноген, г/л

2,805 ± 0,322

2,861 ± 0,259

2–4

АТ III, %

85,655 ± 2,337

82,501 ± 1,413

85–115*

XIIa-ЗФ, мин

8,151 ± 1,051

12,242 ± 2,093*

4–10*

РФМК, нг/л

39,045 ± 3,544

50,278 ± 3,918*

40*

Показатель

*p < 0,05.

В 1-, 3- и 7-е сутки до и после операции осуществляли исследование сыворотки крови методом спектрометрии в диапазоне 400–600 нм. Результаты представлены в табл. 2. Таблица 2. Показатели спектрального анализа сыворотки крови пациентов Время исследования

Показатель спектрометрии, опт. ЕД

До операции

3,76 ± 1,052

1-е сутки

2,437 ± 0,971

3-е сутки

3,453 ± 1,361

7-е сутки

2,899 ± 1,658

Показатель спектрометрии гомогената ткани ПЖ в спектре 400–600 нм был равен 1,984 ± 0,473 опт. ЕД. Содержание острофазового иммуноглобулина М до операции и в 1-е сутки после ее выполнения составило 5,067 ± 1,235 и 5,421 ± 1,139 ЕД/мл соответственно, иммуноглобулина G — 3,967 ± 1,628 и 4,778 ± 1,637 ЕД/мл.

91

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение... Анестезиологическое обеспечение

Обсуждение Морфологические изменения в ПЖ характеризуются возникновением распространенного полнокровия, выраженного отека тканей, множественных кровоизлияний через 1 ч после выполнения операции. Сосудистые изменения имели место не только в зоне операции, но и за ее пределами, в участках, приближенных к капсуле железы. В сосудах отмечено наличие множественных фибриновых и единичных эритроцитарных тромбов в микроциркуляторном русле, а также возникновение распространенного сладж-синдрома. Краевое стояние лейкоцитов наблюдалось как в зоне операционной травмы, так и вне ее, в областях, где лейкоциты проявляли максимальную пероксидазную активность. Спустя 3 ч изменения в ПЖ характеризовались развитием процессов альтерации и экссудации в зоне операции и продолжающимися сосудистыми расстройствами на периферии с формированием нечетко очерченных мелких фокусов некроза. Через 24 ч практически вся ПЖ являлась зоной воспаления и некроза с характерным вовлечением в него стенок капилляров, сочетающимся с инфильтрацией ткани лейкоцитами [17]. Воспаленное после ТУР ложе ПЖ с повреждением сосудистых стенок, некрозом ткани, установленным уретральным катетером сопровождается развитием коагулопатии, имеющей черты скрытого ДВС-синдрома, что подтверждается депрессией ХIIa-фактора, положительным тестом повреждения эритроцитов и уменьшением содержания антитромбина. Внешний путь свертывания начинается с VII фактора, который активируется тканевым тромбопластином, представляющим собой обломки клеточных мембран (в их структуру входят фосфолипиды). Тканевый тромбопластин проникает в кровь после возникновения травм и развития некроза ткани. Вследствие этого активируется проконвертин. Затем идет активация X, V, II и I факторов. При этом протромбин превращается в активный протеолитический фермент тромбин, наступает тромбинемия. Под влиянием тромбина фибриноген полимеризуется в фибрин. Наличие катетера и раневой поверхности приводит к активации внутреннего пути свертывания крови. Этот процесс начинается с XII фактора (Хагемана), который активируется при контакте с коллагеном стенки сосуда. Возникает каскад биохимических реакций: путем ограниченного протеолиза активизируются XII, XI, IX, VIII факторы (внутренний путь), а затем X, V, II, I (общий путь) [18]. Развитие скрытого ДВС-синдрома, характеризующегося, помимо этого, наличием микротромбов, содержащих инфекционные агенты, приводит к распространению инфекции через кровеносное русло. Это проявляется возникновением системной воспалительной реакции на фоне нарушения микроциркуляции, свертывающей системы крови и других систем гомеостаза организма.

92

Результаты исследования изменений спектрального анализа крови и гомогената ткани ПЖ в диапазоне 400–600 нм показывают содержание в тканях продуктов альтерации, спектральный показатель которых соответствует цитохрому С, цитокинам, эндотелеинам. Эти эндогенные вещества принимают активное участие в развитии перекисного окисления, антифосфолипидного синдрома, системной воспалительной реакции. Иммуноглобулины являются гуморальными факторами защиты организма от воздействия инфекционных агентов и других чужеродных факторов. Иммуноглобулины могут осуществлять прямую нейтрализацию токсинов, сенситизацию иммунокомпетентных клеток, ингибировать вирусную активность или вызывать воспалительные реакции. Содержание иммуноглобулинов увеличивается при бактериальных инфекциях, паразитарных заболеваниях, аутоиммунных процессах и системных воспалительных реакциях [19]. Первичная, а затем и вторичная альтерация приводит к повреждению эндотелия, миграции и активации лейкоцитов и перекисному окислению. Высвобождающие биологически активные вещества, медиаторы воспаления вызывают нарушение микроциркуляции и гемокоагуляции, что приводит к развитию ДВСсиндрома и воспалительных реакций (см. рисунок). Приведенные данные о возникновении послеоперационных изменений позволяют сделать вывод, что назначение препаратов определенных групп позволит уменьшить риск развития осложнений. Данные группы и входящие в них препараты рассмотрены ниже.

1. Вещества, снижающие адгезивность лейкоцитов и эндотелия: а) моноклональные антитела, блокирующие адгезивные белки лейкоцитов и/или эндотелия; б) растворимые фрагменты -2-интегринов, блокирующие адгезивные белки эндотелия; в) модифицированные олигосахариды, блокирующие Р- и Е-селектины; г) аденозин, тормозящий адгезию лейкоцитов; д) антагонисты кальция; е) адреномиметики (особенно допамин), снижающие адгезивность лейкоцитов и эндотелия через простагландин Е2; ж) антагонисты провоспалительных цитокинов.

2. Антагонисты медиаторов воспаления и деструкции: а) антагонисты фактора активации тромбоцитов; б) антагонисты лейкотриенов; в) антиоксиданты; г) антипротеазы, не только блокирующие протеолиз, но и снижающие деструктивный потенциал нейтрофилов в зоне ишемического повреждения.

Диагностика и лечение... Анестезиологическое обеспечение

Первичная альтерация

Повреждение эндотелия

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Вторичная альтерация

Миграция и активация лейкоцитов

Перекисное воспаление липидов

Высвобождение биологически активных веществ, медиаторов воспаления, факторов свертывания крови

Нарушение микроциркуляции

Системная воспалительная реакция

Нарушение гемокоагуляции

ДВС-синдром

Воспаление органов

Схема патогенеза осложнений, возникающих после ТУР ПЖ

3. Ростовые цитокины, защищающие ткани от некроза и апоптоза.

4. Антикоагулянты: антагонисты тромбоцитов и тромболитики: а) мутанты тканевого активатора плазминогена; б) химерные формы активатора плазминогена; в) конъюгаторы плазминогена с антителами к фибрину.

4. Ректальный путь введения ненасыщенных жирных кислот и антиоксидантов — суппозитории, содержащие масло семян тыквы.

5. Нестероидные противовоспалительные средства, использование которых приводит к нарушению баланса простагландинов, а следовательно, к нарушению активации, агрегации и адгезии тромбоцитов. Подавление воспалительного компонента способствует улучшению функции эндотелия.

6. Аминохинолиновые препараты, оказывающие мягкое противовоспалительное действие и обладающие антитромботическими и гиполипидемическими свойствами.

7. Станины — гиполипидемические препараты, подавляющие воспаление сосудистой стенки и оказывающие антитромботическое и антиоксидантное действие.

8. Ингибиторы тромбоцитарных рецепторов аденозиндифосфорной кислоты, предотвращающие

возникновение не только артериальных, но и венозных тромбозов, и обладающие противовоспалительными свойствами. Таким образом, направленность профилактических и терапевтических мероприятий играет большую роль в борьбе с осложнениями послеоперационного периода, развивающимися после выполнения ТУР ПЖ у пожилых пациентов. Заключение Профилактика осложнений, возникающих после осуществления оперативных вмешательств, в настоящее время остается актуальной темой. Несмотря на заверения урологов о щадящем характере ТУР ПЖ, изменения в зоне операции являются существенными. Спектральный анализ ткани ПЖ показывает, что в зоне повреждения накапливаются продукты перекисного окисления липидов, биологически активные вещества, цитокины, цитохромы. Реакция организма протекает по типу острофазового воспаления, что характеризуется повышением содержания иммуноглобулинов М. Изменения, возникающие в системе гемокоагуляции, свидетельствуют о наличии скрытого ДВС-синдрома. На основании полученных данных разработаны меры медикаментозной профилактики, основными целями которой являются уменьшение изменений и снижение риска развития осложнений.

93

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение... Анестезиологическое обеспечение

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М., 2003.

2. Lujan M., Ferruelo A., Paez A. et al.

Prostate apoptosis after doxazosin treatment in the spontaneous hypertensive rat model.

BJU Int 2004;93;(3):410–4.

3. Ryzlak M.T., Ambroziak W., Schaffner C.P. Human prostatic aldehyde dehydrogenase of healthy controls and diseased prostates.

Biochim Biophys Acta 1992;1139;(4):287–94.

4. Zezerov E.G., Severin E.S. Molecular mechanisms of prostatic oncogenesis. Vestn Ross Akad Med Nauk 1998;5:29–35.

5. Кулаичев А.П. Статистическая диалоговая система STADIA 4.5 – руководство пользователя. М., 1991.

6. Мюррей М. Обмен веществ у человека. М.: Мир, 1980.

7. Хьюз М. Неорганическая химия биологических процессов. М.: Мир, 1983.

8. Мартов А.Г., Корниенко С.И., Гущин Б.Л. и др. Интраоперационные урологические осложнения при трансуретральных оперативных вмешательствах

94

по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Урология 2005;4:3–8.

9. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004.

10. Шабад А.Л., Румянцев В.Б., Кудрявцев Ю.В. О связи послеоперационных тромбогеморрагических осложнений с местным острым воспалительным процессом у больных аденомой предстательной железы. Урол нефрол 1995;2:30–3.

11. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980.

12. Козлов А.В., Капитонова З.Д., Карякина И.Ю. Актуальные методы исследования системы гемостаза. СПб.: СПб МАПО, 1993.

13. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. М.: Медицина, 1993.

14. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Калмыкова И.Б. Диагностика нарушений

гемостаза с помощью змеиных ядов. Методические рекомендации. М., 1988.

15. Баркаган З.С., Макаров В.А., Лычев В.Г. Новые методы лабораторной диагностики диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Методические рекомендации. М., 1989.

16. Идельсон Л.И., Макаров В.А., Жердева Л.В. Методы исследования гемостаза. М.: Каппа, 1993.

17. Волков Д.Ю., Артифексов С.Б., Артифексова А.А., Зимин Ю.А. Этиопатогенетические особенности течения раннего послеоперационного периода после трансуретральной резекции простаты. Нижегор мед журн 2006;4:39–43.

18. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Н. Новгород, 2005.

19. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена веществ. М., 2002.

Диагностика и лечение... Реконструктивно-пластические операции

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Возможности реконструкции мочевыделительной системы после тотальных экзентераций малого таза у пациентов с местно-распространенными первичными и рецидивными опухолями прямой кишки Л.О. Петров, Б.Я. Алексеев, Д.В. Сидоров, А.В. Бутенко, Н.А. Гришин, М.В. Ложкин, А.А. Троицкий, О.А. Майновская, В.И. Чиссов ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития РФ Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru Проведен обзор мировой литературы и проанализированы непосредственные и отдаленные результаты 14 тотальных экзентераций малого таза с различными вариантами реконструкции мочевыделительной системы. Послеоперационные осложнения имели место у 57,1 % больных, послеоперационная летальность составила 7,1 %. Отдаленные результаты прослежены у 12 пациентов. Общая выживаемость в сроки от 10 до 48 мес после операции (медиана 26 мес) составила 83,3 %, безрецидивная выживаемость — 75 %. Деривация мочи была обеспечена путем выполнения ортотопической пластики мочевого пузыря у 5 больных, операции Брикера – у 6, билатеральной уретерокутанеостомии – у 3 пациентов. Функциональные результаты оцениваются как хорошие у всех пациентов после ортотопической пластики мочевого пузыря. Таким образом, выполнение полноценной реконструкции мочевыделительной системы позволяет рассчитывать на улучшение качества жизни больных без отрицательного влияния на онкологические результаты. Ключевые слова: экзентерация малого таза, рак прямой кишки, реконструкция мочеполовой системы

Possibilities of urinary tract reconstruction after total small pelvic exenterations in patients with locally advanced primary and recurrent rectal tumors L.O. Petrov, B.Ya. Alekseev, D.V. Sidorov, A.V. Butenko, N.A. Grishin, M.V. Lozhkin, A.A. Troitskiy, O.A. Mainovskaya, V.I. Chissov P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Russian Agency for Health Care The investigators analyzed the world literature on and the immediate and late results of 14 total small pelvic exenterations with different urinary tract reconstruction modalities. Postoperative complications occurred in 57.1 % of patients; postoperative mortality was 7.1 %. Late results were followed up in 12 patients. Overall survival at 10 to 48 months after surgery (median 26 months) was 83.3 %; relapse-free survival was 75 %. Urine derivation was made via orthotopic bladder plasty in 5 patients, Bricker operation in 6, and bilateral ureterocutaneostomy in 3. Functional results were regarded as good in all the patients after orthotopic bladder plasty. Thus, adequate urinary tract reconstruction allows one to expect the quality of life to be better without a negative impact on oncological results.

Key words: small pelvic exenterations, rectal cancer, urinary tract reconstruction

Введение В настоящее время хирургический метод остается ведущим в лечении больных раком прямой кишки (РПК). Лишь радикально выполненное оперативное вмешательство позволяет рассчитывать как на достижение локального контроля, так и на получение хороших онкологических результатов лечения данной категории больных в целом. Основным показателем качества хирургического лечения больных РПК является частота развития местных рецидивов опухоли. Работа, посвященная технике выполнения и онкологическим результатам тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ), опубликованная R.J. Heald

et al. в 1986 г. [1], положила начало новой эпохе в онкопроктологии — эпохе ТМЭ. До внедрения в практику рутинного выполнения ТМЭ частота развития местных рецидивов после радикальных операций по поводу РПК, по данным разных авторов, достигала 20–38 % [2–4]. В настоящее время ТМЭ является общепризнанным «золотым» стандартом хирургического лечения РПК и позволяет достичь 5-летнего локального контроля у 90–97 % больных [5–7]. Развитие местных рецидивов после осуществления потенциально радикальных операций с выполнением ТМЭ может быть связано как с нарушением техники выделения прямой кишки, так 95

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение... Реконструктивно-пластические операции

и с экстрафасциальным распространением опухоли, обусловливающим невозможность достижения радикального латерального края резекции (ЛКР) [8, 9]. Таким образом, несмотря на существенное улучшение результатов хирургического лечения РПК, достигнутое за последние 20 лет, местные рецидивы опухоли развиваются у 3–10 % больных. При этом более 60 % рецидивов РПК, по данным литературы, протекают бессимптомно, что обусловливает позднюю диагностику этих опухолей, нередко — уже на этапе вовлечения в опухолевый процесс окружающих органов и структур [10–12]. В то же время не менее чем у 15–30 % первичных больных РПК диагностируют местно-распространенные опухоли с вовлечением соседних тазовых органов (предстательная железа, матка и влагалище, мочевой пузырь, крестец) [10]. Лечение больных с первичными и рецидивными местно-распространенными опухолями прямой кишки представляет крайне сложную, во многом нерешенную проблему современной онкопроктологии. Единственной возможностью излечения данной разнородной категории пациентов является выполнение мультивисцеральных резекций, в том числе экзентераций малого таза (ЭМТ). Термин ЭМТ был введен в 1948 г. A. Brunschwig [13] применительно к комбинированным операциям, сопровождавшимся удалением нескольких тазовых органов. Первое описание ЭМТ связано с попыткой осуществления расширенного вмешательства по поводу распространенной опухоли шейки матки. Год спустя A. Brunschwig опубликовал непосредственные результаты первой ЭМТ, выполненной по поводу местно-распространенной опухоли ректосигмоидного отдела толстой кишки с вовлечением мочевого пузыря [14]. Уже в то время автором был сделан вывод о возможности и целесообразности проведения расширенных хирургических вмешательств при распространенных тазовых опухолях [15]. Позднее A. Brunschwig предложил условное деление ЭМТ на тотальные (ТЭМТ) и частичные, впоследствии разделенные на передние (ПЭМТ) и задние (ЗЭМТ) [16]. ТЭМТ подразумевает удаление всех тазовых органов. У мужчин резекционный объем операции в этом случае включает брюшно-промежностную экстирпацию или низкую переднюю резекцию прямой кишки — цистопростатвезикулэктомию, у женщин – цистэктомию, экстирпацию матки с придатками и субтотальную резекцию (или экстирпацию) влагалища при том же объеме вмешательства на прямой кишке. Термины ПЭМТ и ЗЭМТ применимы только в отношении больных женского пола (рис. 1). В первом случае отличие от ТЭМТ состоит в сохранении прямой кишки, во втором — в отсутствии вмешательства на мочевом пузыре. Понятия ЭМТ и эвисцерации малого таза тождественны, при этом второй встречается исключительно в русскоязычной литературе.

96

а

б

в

Рис. 1. Типы ЭМТ [17]: а – ТЭМТ; б – ПЭМТ; в – ЗЭМТ

Обеспечение деривации кала и мочи (рис. 2) после данных вмешательств может достигаться как формированием колостомы и билатеральной уретерокутанеостомией, так и полноценным восстановлением пассажа по толстой кишке и мочевым путям (низкий колоректальный или колоанальный анастомоз и ортотопическая пластика мочевого пузыря сегментом тонкой кишки) [18–20]. а

б

в

Рис. 2. Варианты деривации мочи после цистэктомии: а – билатеральная уретерокутанеостомия; б – операция Брикера; в – ортотопическая пластика мочевого пузыря

В связи с недостаточным уровнем развития хирургической техники, анестезиологии и реаниматологии выполнение ЭМТ в течение долгого времени было связано с крайне высокими показателями послеоперационной летальности, что заставляло хирургов отказывать в радикальном лечении больным с распространенными тазовыми опухолями. Достижения и успехи в области современной хирургии и анестезиологии позволяют выполнять комбинированные мультивисцеральные резекции (в том числе и ЭМТ) с уровнем послеоперационной летальности, не превышающим 3–7 % [21–23]. Частота развития послеоперационных осложнений при этом остается высокой и достигает, по данным разных авторов, 35–75 % [24, 25]. Наиболее типичными являются раневые осложнения (прежде всего со стороны промежностной раны), а также осложнения, связанные с наличием восходящей мочевой инфекции и несостоятельностью мочевых резервуаров [26, 27]. Необходимо отметить, что онкологические результаты ЭМТ, выполненных по поводу рецидивных опухолей прямой кишки, существенно уступают таковым при первичном РПК. Средний уровень 5-летней общей выживаемости (ОВ) после ЭМТ, проведенной по поводу рецидивных опухолей, не превышает 20–25 %, тогда как ЭМТ, выполненные по поводу первичного местно-распространенного РПК, позволяют рассчи-

Диагностика и лечение... Реконструктивно-пластические операции

тывать на достижение 5-летней ОВ у 30–55 % больных (см. таблицу). Отдаленные результаты ТЭМТ, выполненных по поводу местных рецидивов РПК Автор, год

Число больных

ОВ 3-летняя

5-летняя

C.J. Gannon et al., 2007 [28]

30

М. Vermaas et al., 2007 [23]

12

32

Y. Moriya et al., 2004 [29]

57

62

H. Ike et al., 2003 [24]

45

32*

D.M. Kecmanovic et al., 2003 [30]

16

17

13

42*

R.J. Gonzalez et al., 28 32** 2003 [31] *Для группы пациентов с отсутствием опухолевого роста по краю резекции по данным морфологического исследования удаленного препарата; **безрецидивная выживаемость (БРВ).

Прогрессирование опухолевого процесса у больных после ЭМТ, выполненной по поводу рецидивов РПК, возникает как в связи с развитием повторных рецидивов опухоли, так и за счет отдаленного метастазирования (прежде всего в печень). Наиболее значимым прогностическим фактором, влияющим на продолжительность БРВ и ОВ, является радикализм вмешательства. Так, при достижении радикального (> 1 мм) ЛКР уровень 5-летней ОВ, по данным разных авторов, составляет 20–42 % (см. таблицу). После осуществления микро- или макроскопически нерадикальных ЭМТ (R1 или R2) 5-летний срок переживают  7 % больных [21, 32]. Одной из современных тенденций, прослеживаемых в лечении местно-распространенных первичных (Т4) и рецидивных опухолей прямой кишки, является возрастание роли предоперационной химиолучевой терапии [33–35]. Цель предоперационного облучения данной категории больных — сокращение размеров опухоли вплоть до полной ее резорбции (полный ответ на химиолучевую терапию), что может обеспечить выполнение R0-резекций у большего числа пациентов. Вопрос о сокращении объемов резекционного этапа хирургического вмешательства при уменьшении опухоли, изначально оцениваемой как T4 (downstaging), остается предметом оживленных дискуссий [36, 37]. Другая тенденция в расширенной хирургии РПК — стремление хирургов достичь у большинства больных полноценного восстановления мочевыделительной системы, в основном за счет проведения ортотопической пластики мочевого пузыря. Выполнение реконструкции мочевыводящих путей позволяет повысить уровень качества жизни пациентов без ухудшения у них онкологических результатов лечения [38, 39]. Целесообразность

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

осуществления сфинктеросохраняющих операций при местно-распространенных рецидивах РПК представляется спорной [40]. Одним из основных аргументов, выдвигаемых противниками выполнения ЭМТ, является ожидаемое значительное снижение уровня качества жизни после этих операций. Следует отметить, что проблеме оценки качества жизни больных, перенесших подобные вмешательства, посвящено весьма ограниченное число работ. Однако всеми авторами сделан вывод о безусловном повышении уровня качества жизни у больных, перенесших ЭМТ, по сравнению с таковым у пациентов, которым было отказано в выполнении данного вмешательства [41–43]. Эти различия еще более существенны при условии выполнения реконструкции мочевыделительной системы и восстановления естественного пассажа по толстой кишке [44, 45]. Материалы и методы Нами накоплен опыт 30 ЭМТ, выполненных по поводу местно-распространенных опухолей прямой кишки в период с 2004 по 2009 г. Тринадцать больных оперированы по поводу первичных опухолей, 17 — по поводу рецидивных. Средний возраст пациентов составил 52,3 ± 14,4 года (28–78 лет). ТЭМТ подверглись 14, ЗЭМТ — 16 больных. В данной работе проанализированы непосредственные и отдаленные результаты ТЭМТ, выполненных в сочетании с различными вариантами реконструкции мочевыделительной системы. В эту группу вошли 6 пациентов (5 мужчин и 1 женщина) с первичными опухолями прямой кишки и 8 (7 мужчин и 1 женщина) — с рецидивами РПК. Необходимо отметить, что данные гендерные различия в группе ТЭМТ объясняются наличием у больных женского пола анатомического «барьера» (в виде матки и влагалища) на пути распространения опухоли из заднего отдела малого таза в передний. Среди пациентов с рецидивами РПК возврат болезни выявлен в сроки от 10 мес до 3 лет после завершения лечения по поводу первичной опухоли. Трое из 8 больных с первичными местно-распространенными опухолями прямой кишки ранее оперированы в других клиниках, процесс признан нерезектабельным, и вмешательства завершены формированием двуствольных колостом. Вовлечение в опухолевый процесс прямой кишки отмечено у всех больных, мочевого пузыря и предстательной железы — у всех 12 оперированных мужчин, матки и задней стенки влагалища – у обеих женщин, крестцовой фасции — у 2, петель тонкой кишки — у 3 пациентов. Предоперационная химиолучевая терапия проведена 3 больным. Возможности ее назначения пациентам с рецидивами РПК были ограничены наличием в их анамнезе лучевого лечения по поводу первичных опухолей. У большой части больных противопоказанием к проведению лучевой терапии на I этапе послужило наличие 97

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Диагностика и лечение... Реконструктивно-пластические операции

осложнений опухолевого процесса (свищи, кровотечения, субкомпенсированная толстокишечная непроходимость). Объем предоперационного обследования, помимо клинических и лабораторных методов, включал ультразвуковое исследование (в том числе трансректальное и трансвагинальное) и магнитно-резонансную томографию органов малого таза, что позволило установить истинную распространенность опухолевого процесса и правильно спланировать объем оперативного вмешательства в абсолютном большинстве случаев (у 1 пациента имела место существенная недооценка распространенности опухолевого процесса). Средняя продолжительность операции составила 403 ± 133,1 (от 240 до 680) мин. Средний объем кровопотери — 5169 (от 1200 до 12 000) мл. Необходимо отметить, что максимальный объем кровопотери (около 12 л) был зафиксирован в случае врастания рецидивной опухоли прямой кишки в надкостницу крестца и левую боковую стенку таза. Возникшее в процессе мобилизации опухоли интенсивное кровотечение из ветвей левой внутренней подвздошной вены и крестцового венозного сплетения было остановлено (при этом возникли серьезные технические сложности), а использование реинфузии крови с применением аппарата CellSaver позволило благополучно завершить операцию. Обеим оперированным женщинам выполнены инфралеваторные ТЭМТ (рис. 3): брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, экстирпации матки с придатками и влагалища, цистэктомия. Инфралеваторным ЭМТ также подверглись 7 мужчин (рис. 4). Объем операции в этих случаях включал брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки (или ее культи) и цистопростатвезикулэктомию. У 5 пациентов после осуществления данного типа оперативных вмешательств реконструкция мочевыделительной системы была выполнена путем формирования резервуаров: в 3 случаях — из сегмента тонкой кишки (операция по типу Брикера), в 2 — из сегмента толстой кишки (по оригинальной методике, разработанной в институте). У 3 больных (2 мужчины и 1 женщина) деривация мочи была обеспечена путем билатеральной уретероа

б

кутанеостомии. Причинами отказа от формирования мочевого резервуара являлись осложнения опухолевого процесса, сопряженные с наличием инфекционного очага в брюшной полости и полости малого таза (n= 2), а также интраоперационная нестабильность гемодинамики (n = 1). Супралеваторные ТЭМТ (рис. 5) удалось выполнить 5 мужчинам (в 4 случаях — первичные опухоли, в 1 — местно-распространенный рецидив с массивным вовлечением мочевого пузыря и предстательной железы). У этих пациентов достигнуто полноценное восстановление пассажа как по толстой кишке (низведение сигмовидной кишки с формированием колоанального анастомоза), так и по мочевым путям (ортотопическая пластика мочевого пузыря). Во всех случаях выполнена пластика сегментом тонкой кишки по Штудеру. При осуществлении инфралеваторных ЭМТ (преимущественно у женщин) при необходимости восстановления тазового дна применяли оментопластику. а

б

Рис. 3. Инфралеваторная ТЭМТ у женщины. Промежностная рана: а — после удаления препарата; б — через 2 нед после выполнения вмешательства

а

б

Рис. 4. Инфралеваторная ЭМТ у мужчины: а – вид операционного поля; б — макропрепарат

в

Рис. 5. Супралеваторная ТЭМТ у мужчины: а — этап формирования неоцистоуретероанастомоза; б — окончательный вид операционного поля — низведенная сигмовидная кишка, тонкокишечный резервуар; в — неоцистограмма, выполненная через 3 мес после операции

98

Диагностика и лечение... Реконструктивно-пластические операции

Результаты По данным планового морфологического исследования удаленных препаратов, R0-резекции удалось выполнить в 11 (78,5 %) случаях. Наличие микроскопических очагов опухолевого роста по ЛКР выявлено у 3 (21,5 %) пациентов (R1). В 2 из этих случаев отмечено распространение рецидивной опухоли прямой кишки на пресакральную фасцию и надкостницу крестца, что потребовало выполнения плоскостной резекции крестца. При плановом морфологическом исследовании диагностировано наличие комплексов опухолевых клеток по линии резекции крестца. Вероятно, выполнение так называемой абдоминосакральной ЭМТ (ЭМТ в сочетании с резекцией крестца до уровня SIII–SIV) позволило бы достичь радикального удаления опухоли у этих больных. Развитие послеоперационных осложнений, зарегистрировано у 8 больных, в связи с чем 3 из них потребовалась хирургическая коррекция. У 6 пациентов имели место раневые осложнения (несостоятельность швов апоневроза, нагноение послеоперационной раны). В 4 наблюдениях зафиксировано возникновение урологических осложнений (негерметичность мочевого резервуара или неоцистоуретроанастомоза). Все урологические осложнения были разрешены консервативно посредством осуществления адекватного дренирования мочевого резервуара и полости малого таза и проведения современной антибактериальной терапии. У 1 больного возникли неврологические нарушения со стороны правой нижней конечности (нарушение чувствительности, двигательной активности), которые были расценены как проявление тоннельного синдрома и полностью купированы к моменту выписки пациента из стационара. В стационаре умер 1 больной, у которого в раннем послеоперационном периоде возникла спонтанная перфорация тонкой кишки и массивное внутрибрюшное кровотечение. Таким образом, послеоперационные осложнения в этой группе больных были зарегистрированы в 7,1 % случаев, послеоперационная летальность составила 7,1 %. Отдаленные результаты прослежены у 12 пациентов в сроки от 10 до 48 (медиана — 26) мес после выполнения операции. ОВ в этот период составила 83,3 (n = 10), БРВ — 75 % (n = 9). У 2 больных зафиксировано развитие

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

рецидива опухоли (в обоих случаях – после осуществления R1-резекций), еще у 1 пациента отмечена генерализация опухолевого процесса (массивное метастатическое поражение печени). Причинами смерти больных явились развитие повторного рецидива опухоли (n = 1) и генерализация процесса (n = 1). Влияния объема реконструктивного этапа вмешательства на отдаленные результаты не установлено (местный рецидив опухоли развился лишь у 1 больного из группы супралеваторных ЭМТ с ортотопической пластикой мочевого пузыря). Функциональные результаты у всех пациентов, перенесших ортотопическую пластику мочевого пузыря, расцениваются как хорошие. Все 5 больных удерживают мочу. Ни в одном случае в указанные сроки наблюдения не выявлено признаков дилатации верхних мочевых путей. У 1 пациента имеет место избыточная (> 550 мл) емкость мочевого резервуара. Выводы Выполнение ЭМТ при наличии запущенных рецидивных опухолей прямой кишки позволяет рассчитывать на радикальное удаление опухоли и, как следствие, на длительное излечение этой крайне тяжелой и разнородной группы больных. Выполнение R1-резекций связано с высоким риском развития повторных рецидивов опухоли, что предъявляет повышенные требования как к точности предоперационной оценки распространенности опухоли, так и к качеству самого оперативного вмешательства. Более тщательный отбор пациентов с применением современных методов визуализации, вероятно, позволит уменьшить число послеоперационных осложнений и минимизировать послеоперационную летальность. Благодаря выполнению полноценной реконструкции мочевыделительной системы можно рассчитывать на улучшение качества жизни больных без отрицательного влияния на онкологические результаты. Безусловно, подобные вмешательства относятся к категории спасательной хирургии (salvage surgery) и должны оставаться прерогативой крупных, хорошо оснащенных специализированных центров.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Heald R.J., Ryall R.D. Recurrence and survival after total mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1986;1(8496):1479–82.

2. Fisher B., Wolmark N., Rockette H. et al.

Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80(1):21–9.

3. Ge rard A., Buyse M., Nordlinger B. et al. Preoperative radiotherapy as adjuvant

treatment in rectal cancer. Final results of a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).

4. Pahlman L., Glimelius B. Local recurrences after surgical treatment for rectal carcinoma. Acta Chir Scand 1984;150(4):331–5.

5. Федоров В.Д., Воробьев Г.И., Ривкин В.Л. Клиническая оперативная

колопроктология. М., 1994.

6. Krivokapic Z., Barisic G., Markovic V. et al. First thousand rectal cancer cases – local recurrence and survival. Acta Chir Iugosl 2004;51(2):133–7.

7. Mahteme H., Pahlman L. Good colorectal cancer surgery. Tech Coloproctol 2005;9(1):1–7.

8. den Dulk M., Marijnen C.A., Putter H. et al. Risk factors for adverse outcome in

99

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

patients with rectal cancer treated with an abdominoperineal resection in the total mesorectal excision trial. Ann Surg 2007;246(1):83–90.

9. Nagtegaal I.D., Quirke P. What is the role for the circumferential margin in the modern treatment of rectal cancer? J Clin Oncol 2008;26(2):303–12.

10. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2005 г. М., 2007.

11. Huguier M., Houry S., Barrier A. Local recurrence of cancer of the rectum.

Am J Surg 2001;182(5):437–9.

12. Secco G.B., Fardelli R., Rovida S. et al.

Is intensive follow-up really able to improve prognosis of patients with local recurrence after curative surgery for rectal cancer? Ann Surg Oncol 2000;7(1):32–7.

13. Brunschwig A. Complete excision of pelvic viscera for advanced carcinoma.

Cancer 1948;1:177.

14. Brunschwig A. Complete excision of pelvic viscera in the male for advanced carcinoma of the sigmoid invading the urinary bladder. Ann Surg 1949;129(4).

15. Brunschwig A., Daniel W. Pelvic exenteration operations: with summary of 66 cases surviving more then 5 years. Ann Surg 1960;151:571–6.

16. Brunschwig A., Daniel W. Total and anterior pelvic exenteration. Report of results based upon 315 operations. Surg Gynecol Obstet 1954;99(3):324–30.

17. Pawlik T.M., Skibber J.M., Rodriguez-Bigas M.A. Pelvic exenteration for advanced pelvic malignancies. Ann Surg Oncol 2006;13(5):612–23.

18. Широкорад В.И. Хирургическое лечение местно-распространенных опухолей органов малого таза. М.: Медицина, 2008.

19. Goldberg G.L., Sukumvanich P., Einstein M.H. et al. Total pelvic exenteration: the Albert Einstein College of Medicine/ Montefiore Medical Center Experience (1987 to 2003). Gynecol Oncol 2006;101(2):261–8.

20. Russo P., Ravindran B., Katz J. et al. Urinary diversion after total pelvic exenteration for rectal cancer. Ann Surg Oncol 1999;6(8):732–8.

21. Billiet C., Berard P., Rivoalan F. et al.

Results of resection of locally recurrent rectal cancer. Ann Chir 2006;131(10):601–7.

22. Kakuda J.T., Lamont J.P., Chu D.Z.,

100

Диагностика и лечение... Реконструктивно-пластические операции Paz I.B. The role of pelvic exenteration in the management of recurrent rectal cancer. Am J Surg 2003;186(6):660–4.

23. Vermaas M., Ferenschild F.T., Verhoef C. et al. Total pelvic exenteration for primary locally advanced and locally recurrent rectal cancer. Eur J Surg Oncol 2007;33(4):452–8.

24. Ike H., Shimada H., Ohki S. et al.

Outcome of total pelvic exenteration for locally recurrent rectal cancer.

Hepatogastroenterology 2003;50(51):700–3.

25. Saito N., Koda K., Takiguchi N. et al.

Curative surgery for local pelvic recurrence of rectal cancer. Dig Surg 2003;20(3):192–9.

26. Chang H.K., Lo K.Y., Chiang H.S. Complications of urinary diversion after pelvic exenteration for gynecological malignancy. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2000;11(6):358–60.

27. Wydra D., Emerich J., Sawicki S. et al. Major complications following exenteration in cases of pelvic malignancy: a 10-year experience. World J Gastroenterol 2006;12(7):1115–9.

28. Gannon C.J., Zager J.S., Chang G.J. et al. Pelvic exenteration affords safe and durable treatment for locally advanced rectal carcinoma. Ann Surg Oncol 2007;14(6):1870–7.

29. Moriya Y., Akasu T., Fujita S., Yamamoto S. Total pelvic exenteration with distal sacrectomy for fixed recurrent rectal cancer in the pelvis. Dis Colon Rectum 2004;47(12):2047–53;discuss 2053–4.

30. Kecmanovic D.M., Pavlov M.J., Kovacevic P.A. et al. Management of advanced pelvic cancer by exenteration. Eur J Surg Oncol 2003;29(9):743–6.

31. Gonzalez R.J., McCarter M.D., McDermott T., Pearlman N.W. Transsacral exenteration of fixed primary and recurrent anorectal cancer. Am J Surg 2003;186(6):670–4.

32. Wiig J.N., Poulsen J.P., Larsen S. et al.

Total pelvic exenteration with preoperative irradiation for advanced primary and recurrent rectal cancer. Eur J Surg 2002;168(1):42–8.

33. Braendengen M., Tveit K.M., Berglund A. et al. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(22):3687–94.

34. Palmer G., Martling A.,

Cedermark B. et al. A population-based study on the management and outcome in patients with locally recurrent rectal cancer. Ann Surg Oncol 2007;14:447–54.

35. Rodel C., Grabenbauer G.G., Matzel K.E. et al. Extensive surgery after high-dose preoperative chemoradiotherapy for locally advanced recurrent rectal cancer.

Dis Colon Rectum 2000;43:312–9.

36. Lim S.B., Choi H.S., Jeong S.Y. et al.

Optimal surgery time after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancers. Ann Surg 2008;248(2):243–51.

37. Scutari F., Tramutola G., Morlino A. et al.

Downstaging after neoadjuvant therapy for rectal cancer modifies the planned original surgery. G Chir 2008;29(6–7):277–80.

38. Goldberg G.L. Total pelvic exenteration: the reconstructive phase. Gynecol Oncol 2005;99(3 Suppl 1):149.

39. Koda K., Tobe T., Takiguchi N. et al. Pelvic exenteration for advanced colorectal cancer with reconstruction of urinary and sphincter functions. Br J Surg 2002;89(10):1286–9.

40. Poletto A.H., Lopes A., Carvalho A.L. et al. Pelvic exenteration and sphincter preservation: an analysis of 96 cases. J Surg Oncol 2004;86(3):122–7.

41. Одарюк Т.С., Нечушкин М.И., Царьков П.В., Рыбаков Е.Г. Возможно ли улучшение качества жизни больных после эвисцерации таза? Хирургия 1998;(11):38–43.

42. Esnaola N.F., Cantor S.B., Johnson M.L. et al. Pain and quality of life after treatment in patients with locally recurrent rectal cancer.

J Clin Oncol 2002;20(21):4361–7.

43. Roos E.J., de Graeff A., van Eijkeren M.A. et al. Quality of life after pelvic exenteration. Gynecol Oncol 2004;93(3):610–4.

44. Аглуллин И.Р., Тазиев Р.М. Эвисцерация и одномоментная пластика тазовых органов при хирургическом лечении местно-распространенного рака. V съезд онкологов России: Материалы. Казань, 2000. Т.3; с. 129–30.

45. Angioli R., Panici P.B., Mirhashemi R. et al. Continent urinary diversion and low colorectal anastomosis after pelvic exenteration. Quality of life and complication risk. Crit Rev Oncol Hematol 2003;48(3):281–5.

Обзор

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Современные подходы к лечению гормонорезистентного рака предстательной железы О.Б. Карякин ГУ МРНЦ РАМН, Обнинск Контакты: Олег Борисович Карякин karyakin@mrrc.obninsk.ru В лечении метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ) применение химиотерапии доцетакселом (Таксотер) как в монорежиме, так и в комбинации с другими препаратами на сегодня является стандартом. Тем не менее остается много нерешенных вопросов, связанных с его применением. Продолжается поиск препаратов, их комбинаций и новых схем терапии больных ГРРПЖ с целью улучшения результатов лечения. Ключевые слова: рак предстательной железы, гормонорезистентность, химиотерапия, доцетаксел, уровень простатспецифического антигена, медиана выживаемости

Current approaches to treating hormone refractory prostate cancer O.B. Karyakin Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk Chemotherapy with docetaxel (Taxotere) used alone or in combination with other agents is today the standard of treatment for metastatic hormone refractory prostate cancer (HRPC). Nevertheless, there remain many unsolved problems associated with its use. A search for drugs, their combinations, and new therapy regimens for patients with HRPC is being continued to improve the results of treatment.

Key words: prostate cancer, hormone resistance, chemotherapy, docetaxel, prostate-specific antigen level, median survival

При развитии гормонорезистентности перед клиницистами и пациентами стоит трудная задача выбора дальнейшей тактики лечения. Правильный подход позволяет продлить и улучшить качество жизни больного. Однако, несмотря на активный поиск в этом направлении, множество клинических исследований пока не позволили сделать больших прорывов и существенно улучшить результаты лечения. После опубликования результатов исследований ТAX 327 и SWOG 9916 [1, 2], химиотерапия (ХТ) Таксотером (доцетаксел) является 1-й линией и стандартом лечения метастатического гормонорезистентного (ГР) рака предстательной железы (РПЖ) — ГРРПЖ. Большинством исследователей признается, что гормонорезистентность – гетерогенное заболевание, и, хотя на сегодняшний день существует стандарт, возникает достаточно много вопросов по лечению этой патологии, которые в литературе и дискуссиях на симпозиумах обозначаются как «что?», «когда?», «кому?». При метастатическом ГРРПЖ ХТ доцетакселом проводится, как правило, после установки диагноза. В случае же выявления гормонорезистентности неметастатического характера (биохимическое прогрессирование) возникают перечисленные выше вопросы. Еще более сложная ситуация складывается при развитии биохимического или клинического прогрессирования у

пациентов на фоне лечения доцетакселом. Возникает вопрос: что делать дальше? Вторая линия пока не определена. Нужно ли переводить больного на симптоматическое лечение или еще есть возможность для продолжения проведения ему специфической лекарственной терапии? Обозначенные проблемы и будут предметом обсуждения в данной статье. Лечение распространенного РПЖ до настоящего времени остается паллиативным. Депривация андрогенов у 70–80 % больных метастатическим РПЖ приводит к симптоматическому улучшению в течение 18–24 мес и снижению уровня простатспецифического антигена (ПСА), однако в последующем у пациентов развивается гормональная резистентность. Попытки использования 2-й линии гормональной терапии (ГТ) способствуют достижению непродолжительного периода ремиссии лишь у части больных. Последующее прогрессирование приводит к летальному исходу с медианой выживаемости  12 мес [1, 2]. В настоящее время необходимо определить подходы для различных популяций больных распространенным ГРРПЖ. Основные вопросы: когда начинать ХТ у больных метастатическим ГРРПЖ? Должны ли пациенты с асимптоматическим распространенным РПЖ получать лечение доцетакселом?

101

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Обзор

На сегодняшний день в литературе нет убедительного ответа на эти вопросы. Есть аргументы «за» и «против». Использование ХТ на начальных стадиях заболевания пока не способствует увеличению выживаемости, однако может приводить к развитию токсичности и наступлению более ранней лекарственной устойчивости. По-видимому, до появления эффективной 2-й линии ХТ доцетаксел должен использоваться с учетом индивидуального течения заболевания. До опубликования анализа исследования ТАХ 327 ряд рекомендаций были сделаны на основании мнения экспертов. Было предложено обязательное проведение наблюдения у асимптоматических пациентов с медленным временем удвоения показателя ПСА. Больным с симптоматическими метастазами только в костях и медленным временем удвоения значения ПСА было рекомендовано проведение вторичной ГТ кетоконазолом в сочетании с зометой и паллиативной лучевой терапией (ЛТ). Пациентам с быстрым ростом и высокой скоростью удвоения уровня ПСА, наличием симптоматики и/или висцеральных метастазов было показано проведение ХТ на основе доцетаксела. Клинические формы ГРРПЖ различаются в зависимости от наличия или отсутствия симптомов и метастазов. В связи с этим больные могут быть разделены на 4 категории [3]: 1) рост уровня ПСА – только биохимическое прогрессирование; 2) асимптоматические метастазы – ограниченное поражение; 3) асимптоматические метастазы – большое распространение; 4) симптоматические метастазы. В таблице указаны показания к проведению ХТ у различных групп больных ГРРПЖ, которые еще раз подтверждают тот факт, что ГРРПЖ является гетерогенным заболеванием. До настоящего времени остается открытым вопрос о том, с чего начинать лечение асимптоматических больных. Остается спорным, нужно ли проводить 2-ю линию ГТ или лучше начинать ХТ. Для подтверждения и разрешения этого вопроса необходимо проведение дальнейших клинических исследований. Другой не менее важный вопрос: начинать ли проведение ХТ у мужчин с минимальными проявлениями симптоматики или же ждать до более яркого проявления клинической картины со стороны метастазов. Необходимо принимать во внимание то, что в процессе лечения доцетакселом клиническое уменьшение симптомов встречается реже, чем снижение содержания ПСА [1]. Пациенты, не имеющие болей, лучше переносят 10 циклов ХТ, чем те, у которых присутствует болевой синдром. В связи с этим целесообразно назначение ХТ в тех случаях, когда развивается и/или нарастает симпто102

Показания к проведению ХТ при различных формах ГРРПЖ [3] Характеристика заболевания Рост уровня ПСА

Показания к ХТ Нет (только в отдельных случаях на основании кинетики ПСА); клинические исследования

Метастазы: асимптоматические (ограниченные)

От случая к случаю; клинические исследования

асимптоматические (распространенные)

Да

симптоматические

Да

матика, а также при отсутствии последней, если имеется высокий риск развития негативных клинических проявлений в ближайшем будущем. В таких ситуациях необходимо основываться на времени удвоения показателя ПСА. Результаты исследования ТАХ 327 показали, что при использовании Таксотера у асимптоматических пациентов медиана выживаемости составила 21,3 мес, в то время как у больных с различными симптомами – 14,2 [4]. Кроме того, следует помнить о том, что раннее применение ХТ доцетакселом может приводить к ухудшению качества жизни. Несмотря на то что в исследовании ТАХ 327 качество жизни в целом было достоверно лучше при использовании Таксотера, чем при применении митоксантрона [1], в подгруппе больных с минимальной симптоматикой, особенно при еженедельном введении доцетаксела, отмечено ухудшение качества жизни [5]. Этот важный момент также необходимо учитывать и обсуждать с пациентами при составлении плана лечения. На данном этапе нет четкого ответа о сроках, т. е. когда и в каких ситуациях следует начинать ХТ доцетакселом. Проведен ретроспективный мультивариационный анализ и созданы модели, основанные на клинике, динамике уровня ПСА и независимых прогностических факторах, используемых для оценки прогноза выживаемости в течение 1, 2 и 5 лет при лечении Таксотером [6]. Учитывали также клинические признаки: наличие боли в период начала исследования, исходный уровень ПСА, возраст, вид прогрессирования по отношению к исходному статусу (появление измеряемых образований или новых очагов при сканировании костей), наличие метастазов в печени и число метастатических очагов.

A.J. Armstrong et al. [6] провели ретроспективный анализ динамики уровня ПСА, в ходе которого было выявлено достоверное улучшение выживаемости у пациентов с исходным значением ПСА < 114 нг/мл и временем его удвоения  55 дней. В исследовании, проведенном S. Oudard et al.

[7, 8], было подтверждено значение кинетики уровня

Обзор

ПСА и болевого синдрома у больных ГРРПЖ. Медиана выживаемости пациентов, у которых удвоение показателя ПСА происходило в течение > 45 дней и отсутствовал болевой синдром, составила 32,4 мес. В группе больных, у которых время удвоения содержания ПСА было < 45 дней и имели место интенсивные боли, медиана выживаемости составила только 8 мес. Значение кинетики уровня ПСА подтверждается и в других исследованиях [9, 10] как наиболее важный прогностический фактор. Следовательно, необходимым условием в тактике лечения больных ГРРПЖ является определение кинетики уровня ПСА, особенно при отсутствии четких показаний для проведения ХТ доцетакселом, в том числе у асимптоматических больных или пациентов, у которых отмечено только прогрессирование по показателю ПСА. Оценка кинетики содержания ПСА помогает информировать больного и его родственников о прогнозе течения заболевания и предполагаемом положительном эффекте, который может дать применение ХТ. Кроме того, при наличии большинства неблагоприятных факторов прогноза течения заболевания и очень короткого времени удвоения уровня ПСА использование доцетаксела способствует лишь незначительному увеличению продолжительности жизни, а также влияет на ее качество. Таким образом, ХТ Таксотером является единственным методом лечения больных ГРРПЖ. Однако вопрос о времени начала лечения по-прежнему остается спорным. В случае ГРРПЖ без метастазов с медленным прогрессированием уровня ПСА возможно использование 2-й линии ГТ. Решение о назначении доцетаксела в этой категории больных принимается индивидуально с учетом исходного показателя ПСА и времени его удвоения. Пациенты с метастатическим ГРРПЖ и наличием костного прогрессирования должны получать терапию Таксотером с введением его каждые 3 нед. Повторное лечение Таксотером До настоящего времени проводятся интенсивные исследования по изучению дальнейшего лечения больных ГРРПЖ в случае прекращения у них терапии доцетакселом. Часть пациентов прекращают лечение вследствие прогрессирования заболевания, развития выраженной токсичности (III–IV степень) или получения максимального благоприятного ответа на проведенную терапию. Длительность лечения Таксотером в случае достижения положительного эффекта от начала лечения сегодня не определена. В случае прогрессирования после применения доцетаксела только митоксантрон одобрен в качестве препарата, назначение которого может дать паллиативный эффект. При использовании его во 2-й линии после проведения терапии доцетакселом достижение непродолжи-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

тельной ремиссии с ответом по уровню ПСА зафиксировано лишь у 10–20 % больных [11–13]. В связи с этим начато проведение исследований по повторному применению Таксотера у пациентов, которые хорошо отреагировали на 1-ю линию терапии доцетакселом при отсутствии выраженных побочных эффектов. Помимо этого, у данной когорты больных было отмечено прогрессирование в период, когда препарат длительное время не вводился. Группа французских исследователей [14] провела ретроспективное исследование пациентов с ГРРПЖ, которые ранее были включены в 7 контролируемых клинических исследований по использованию Таксотера в 1-й линии терапии. Для анализа отобрали больных, имевших положительный эффект от лечения, но прекративших его не из-за прогрессирования заболевания или развития выраженной токсичности, а по каким-либо другим причинам. В последующем этим пациентам вновь назначали Таксотер. Были изучены такие показатели, как динамика уровня ПСА, общая выживаемость и переносимость лечения. Из 148 больных, у которых был получен ответ на 1-ю линию лечения, 50 получили повторное введение Таксотера и были включены в анализ. Медиана ответа на 1-ю линию терапии Таксотером составила 10,3 (4,6–45,7) мес, перерыв между первичным и повторным введением — 18,4 (5–46,7) мес. После повторного введения Таксотера у 24 (48 %) пациентов зарегистрировано снижение уровня ПСА на 50 % (95 % доверительный интервал — ДИ 34,1–61,8). Медиана выживаемости составила 16 (13–20) мес, 2-летняя выживаемость – 28,9 %. В 6 % случаев наблюдалась гематологическая токсичность III–IV степени, в 1 (2 %) – фебрильная нейтропения. Наиболее распространенными негематологическими побочными эффектами III–IV степени были изменения со стороны ногтей (12 % случаев). Всего у этих 50 больных было выявлено 22 побочных эффекта III–IV степени. А. Gernone et al. [15] также изучали эффективность повторного введения доцетаксела. После проведения 1-й линии терапии повторное введение препарата получили 66 пациентов, 42 из которых были пролечены доцетакселом еще и в 3-й линии. Медиана выживаемости составила 20 мес после проведения 1-й линии терапии, 16 – после повторного введения препарата и 13 – после назначения его в 3-й линии. Медиана общей выживаемости больных, у которых ответ на терапию доцетакселом наблюдался на протяжении всех курсов лечения, составила 49 мес. Никто из пациентов не умер из-за токсичности, вызванной проведением ХТ.

P. Firek et al. [16] представили данные о 35 больных, получивших повторное введение доцетаксела. У 23 (65 %) из них отмечено снижение содержания ПСА на 50 %. Средний период наблюдения составил 103

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Обзор

24 (3–37) мес, средняя наблюдаемая выживаемость — 15,3 (3–32). Основными побочными эффектами, возникавшими после повторного приема доцетаксела, были лейкопения, алопеция и усталость. Никто из пациентов не прервал терапию ранее намеченного срока. Имеются сообщения о использовании доцетаксела во 2-й и 3-й линиях терапии у больных метастатическим ГРРПЖ. J. Ansari et al. [17] представили данные о 107 пациентах, получавших в 1-й линии лечения доцетаксел + преднизолон с 3-недельным интервалом. Средняя исходная величина ПСА составила 185 (6,6–2000) нг/мл. Из этой группы 22 пациентам в дальнейшем была проведена 2-я, а 7 — 3-я линия ХТ доцетакселом. Число циклов, проведенных в 1, 2 и 3-й линиях, составило соответственно 650, 119 и 38. У 59 % больных из всей когорты был получен ответ на первичную терапию доцетакселом. Положительные результаты (снижение уровня ПСА > 50 %) были получены у 90 и 71 % первично ответивших пациентов после 2-го и 3-го введения препарата соответственно. Развитие нейтропении III–IV степени в 1, 2 и 3-й линиях зарегистрировано в 2,9; 4,2 и 5,2 % случаев соответственно. Медиана выживаемости составила 15,9 мес. Данные изложенных выше исследований продемонстрировали возможность повторного использования Таксотера у пациентов, у которых был получен ответ на 1-ю линию терапии. Проблемой остается первичная резистентность к доцетакселу и последующий выбор лечения, поскольку определение 2-й линии ХТ является предметом поиска. Изучаются комбинации как с новыми цитостатиками, так и с таргетными препаратами.

R. Epplen et al. [18] изучили эффективность применения комбинации доцетаксела с бевацизумабом во 2-й линии терапии у 23 больных ГРРПЖ с прогрессированием уровня ПСА после приема доцетаксела в 1-й линии. Медиана безрецидивного периода после проведения 1-й линии терапии равнялась 6,2 (3–11) мес. Время удвоения содержания ПСА до начала 2-й линии составило 5,9 (2–8) мес. Прием доцетаксела назначали еженедельно в дозе 35 мг/м2, бевацизумаб – 10 мг/кг 1 раз в 2 нед. Содержание ПСА до начала проведения 2-й линии лечения в среднем составило 189,4 (95–1200) нг/мл. У 16 (69,5 %) пациентов отмечена регрессия уровня ПСА более чем на 50 %. При среднем периоде наблюдения 29 мес медиана выживаемости составила 17,5 (3–32) мес. Развитие гипертензии, обусловленное введением бевацизумаба, зарегистрировано в 21,7 % случаев. Один пациент был исключен из исследования в связи с возникновением выраженной протеинурии вследствие приема препарата. Авторы подчеркивают, что использование комбинации доцетаксела и бевацизумаба при прогрессировании ГРРПЖ больными переносится удо104

влетворительно и может служить методом выбора в случае быстрого времени удвоения уровня ПСА, отмеченного после 1-й линии лечения доцетакселом.

A. Heidenreich et al. [19] представили данные по применению комбинации доцетаксел + бевацизумаб в сравнении с повторным введением доцетаксела. У 59 больных отмечено прогрессирование после терапии доцетакселом. Пациенты были разделены на группы: в 1-й повторно вводили доцетаксел в дозе 35 мг/м2 еженедельно в течение 3 нед, 4-я неделя — перерыв; во 2-й — доцетаксел в дозе 25 мг/м2 с недельным интервалом и бевацизумаб — 10 мг/кг с 2-недельным интервалом. У всех больных, получивших 1-ю линию терапии, зафиксировано снижение уровня ПСА > 30 %. В целом, после проведения 2-й линии во всей группе в 40 (67,8 %) из 59 случаев отмечено уменьшение показателя ПСА > 30 %. Безрецидивная выживаемость в 1-й группе составила 6,2 мес, общая — 13,3 мес, во 2-й — 8,9 и 17,5 мес соответственно. Токсичность, связанная с введением бевацизумаба, в виде гипертензии наблюдалась у 17,8 % больных. У 1 пациента лечение было прекращено из-за развития протеинурии высокой степени. В протоколе SWOG 9916 изучали применение в 1-й линии терапии комбинации доцетаксел + эстрацит. O. Caffo [20] et al. представили данные об эффективности использования этого сочетания после прогрессирования, произошедшего на фоне проведения 1-й линии терапии доцетакселом. Введение доцетаксела осуществляли на 2-й день в комбинации с пероральным применением эстрацита в суточной дозе 840 мг, разделенной на 3 приема, с 1-го по 5-й дни цикла. Регрессия уровня ПСА зафиксирована в 52 % случаев. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 15, общей выживаемости — 61 нед. Таким образом, повторное введение Таксотера в монотерапии, а также использование комбинации Таксотера с другими препаратами во 2-й линии лечения оказываются эффективными у больных прогрессирующим ГРРПЖ. Стандартного подхода в этой сложной клинической ситуации пока нет. Однако данные, полученные в исследованиях, вселяют оптимизм и позволяют надеяться на дальнейшее улучшение результатов лечения этой сложной категории больных. В настоящее время активно проводят исследования по поиску препаратов, эффективных во 2-й линии после применения доцетаксела. О. Sartor et al. [21] представили результаты исследования III фазы по применению комбинации кабазитаксела с преднизолоном у больных ГРРПЖ, ранее получавших ХТ, базовым препаратом которой был Таксотер (Tropic Trial). Кабазитаксел также относится к группе полусинтетических таксанов, а в его химической формуле имеются изменения двух радикалов по сравнению с формулой доцетаксела. Механизм действия

Обзор

препарата основан на связывании микротрубочек. В предклинических исследованиях доказана эффективность препарата в отношении резистентных к доцетакселу опухолевых моделей. Данное исследование проведено в 146 центрах из 26 стран, в том числе в России. Всего включено 755 пациентов. Стратификация проведена по статусу активности пациентов (0, 1 по сравнению с 2 по шкале ECOG) и измеряемым и неизмеряемым образованиям. Больные были рандомизированы на 2 группы: в 1-й проводили лечение кабазитакселом в дозе 25 мг/м2 1 раз в 3 нед в комбинации с преднизолоном – 10 мг/сут, во 2-й вводили митоксантрон в дозе 12 мг/м2 с таким же интервалом в сочетании с преднизолоном. Основной целью исследования являлась оценка общей выживаемости, вторичными были анализ безрецидивной выживаемости, частоты регрессии и переносимости. В исследование входили пациенты с измеряемыми прогрессирующими заболеваниями по критериям RECIST, выявленными новыми очагами или прогрессированием по уровню ПСА. Характеристика больных по распространенности заболевания, демографическим и другим показателям была идентичной. По результатам проведенного анализа, в группе с применением митоксантрона медиана общей выживаемости составила 12,7, а при лечении кабазитакселом — 15,1 мес (отношение рисков 0,72, 95 % ДИ 0,61–0,84). Различия были достоверными (p < 0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования была в 2 раза выше в группе кабазитаксела по сравнению с таковой у больных, получавших лечение митоксантроном, и составила 2,8 и 1,4 мес соответственно (p = 0,0002). Показатели ПСА и времени до прогрессирования также были лучше в группе кабазитаксела. При изучении токсичности и переносимости установлено, что в группе кабазитаксела наиболее частыми побочными эффектами III–IV степени были фебрильная нейтропения (7,5 % случаев) и диарея (6,2 %).

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Таким образом, использование кабазитаксела в данном исследовании сопровождалось улучшением общей выживаемости (по сравнению с результатами, полученными при применении митоксантрона), снижением риска смерти на 28 %, а также повышением медианы времени до прогрессирования и ответа по содержанию ПСА. Полученные данные свидетельствуют о том, что кабазитаксел — потенциально новый препарат, который можно применять для лечения больных ГРРПЖ после проведения им терапии доцетакселом. В настоящее время кабазитаксел уже включен в рекомендации Европейской ассоциации урологов как препарат 2-й линии терапии, используемый у пациентов с прогрессированием, развившимся после проведения им 1-й линии лечения доцетакселом [22]. На сегодняшний день кабазитаксел зарегистрирован пока только в США. В заключение необходимо отметить, что терапия больных ГРРПЖ остается сложной проблемой. Дифференцированный подход к лечению этих пациентов позволяет принимать правильные решения с учетом их клинического состояния, кинетики уровня ПСА и других показателей. Применение Таксотера в 1-й линии терапии является наиболее эффективным методом лечения и способствует продлению и улучшению качества жизни пациентов. Повторное введение Таксотера у ряда больных позволяет также увеличить продолжительность их жизни без существенного ухудшения ее качества, связанного с использованием препарата. Разработка новых схем терапии 1-й линии на базе Таксотера является предметом активного поиска и осуществляется с целью последующего улучшения результатов лечения. Исследование с применением кабазитаксела продемонстрировало эффективность использования его в качестве перспективного препарата 2-й линии у больных ГРРПЖ с прогрессированием, развившимся после терапии доцетакселом, что предоставляет новые возможности для улучшения результатов лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al.

Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer.

N Engl J Med 2004;351:1502–12.

2. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer.

N Engl J Med 2004;351:1513–20.

3. Bellmunt J. Role of chemotherapy in nonmetastatic hormone-refractory prostate cancer. Eur Urol 2009;8(Suppl):448–52.

4. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F. et al.

Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer:

updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26:242–5.

5. Berthold D.R., Pond G.R., Roessner M. et al. Treatment of hormonerefractory prostate cancer with docetaxel or mitoxantrone: relationship between prostatespecific antigen, pain and quality of life response and survival in the TAX 327 study.

Clin Cancer Res 2008;14(9):2763–7.

6. Armstrong A.J., Garrett-Mayer E.S., Yang Y.C. et al. A contemporary prognostic nomogram for men with hormone-refractory metastatic prostate cancer: a TAX 327 study analysis. Clin Cancer Res 2007;13:6396–403.

7. Oudard S., Banu E., Medioni J. et al. What

is the real impact of bone pain on survival of hormone-refractory prostate cancer (HRPC) patients treated with docetaxel? J Clin Oncol 2007;25(Suppl):5149.

8. Oudard S., Banu E., Scotte F. et al.

Prostate-specific antigen doubling time before onset of chemotherapy as a predictor of survival for hormone-refractory prostate cancer patients. Ann Oncol 2007;18:1828–33.

9. Petrylak D.P., Ankerst D.P., Jiang C.S. et al. Evaluation of prostate-specific antigen declines for surrogacy in patients treated on SWOG 99-16. J Natl Cancer Inst 2006;98:516–21.

10. Hussain M., Goldman B., Tangen С.

105

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Use of prostate specific antigen progression (PSA-P) to predict overall survival (OS) in patients (pts) with metastatic prostate cancer: data from S9346 and S9916. J Clin Oncol 2008;26(Suppl):5015.

11. Michels J.E., Montemurro T., Murray N. et al. First- and second-line chemotherapy with docetaxel or mitoxantrone in patients with hormone-refractory prostate cancer (HRPC): does sequence matter? Cancer 2006;106:1041–6.

12. Oh W.K., Manola J., Babcic V. et al.

Response to second-line chemotherapy in patients with hormone refractory prostate cancer receiving two sequences of mitoxantrone and taxanes. Urology 2006;67:1235–40.

13. Berthold D.R., Pond G., de Witt R. et al., TAX 327 Investigators. Survival and PSA response of patients in the TAX 327 study who crossed over to receive docetaxel after mitoxantrone or vice versa. Ann Oncol 2008;19:1749–53.

14. Eymard J.C., Oudard S., Gravis G., Ferrero J.M. et al. Docetaxel reintroduction in patients with metastatic castrationresistant docetaxel-sensitive prostate cancer:

106

Обзор a retrospective multicentre study. BJU Int 2010;1–5.

15. Gernone A., Troccoli G., Pagliarulo V., Pagliarulo A. Retreatment with Docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC). Genitourinary Cancers Symposium, ASCO, San Francisco, SA USA, March 05–07, 2010; abstr 143.

16. Firek P., Pfister D.A., Thiier D. et al.

Docetaxel rechallenge at PSA relapse after Docetaxel chemotherapy at hormonerefractory prostate cancer. Genitourinary Cancers Symposium, ASCO, San Francisco SA, USA, March 05–07, 2010; abstr 93.

17. Ansari J., Choo B., Hussain S.A. et al.

Docetaxel retreatment as second- and thirdline chemotherapy in metastatic hormone refractory prostate cancer patients pretreated with docetaxel: An updated analysis.

Genitourinary Cancers Symposium, ASCO, Orlando, FL, February 26–28, 2009; abstr 185.

18. Epplen R., Pfister D.J., Thiier D. et al. The combination of Docetaxel and Bevazizumab as a second-line therapy in patients with HRPCA and PSA relapse.

Genitourinary Cancers Symposium, ASCO,

San Francisco SA, USA, March 05–07, 2010; abstr 97.

19. Heidenreich A., Pfister D.A., Thiier D. et al. Docetaxel rechallenge versus Docetaxel/Bevacizumab in castrationresistant prostate cancer following firstline Docetaxel. Genitourinary Cancers Symposium, ASCO, San Francisco SA, USA, March 05–07, 2010; abstr 178.

20. Caffo O., Sava T., Comploj E. et al.

Estramustine plus docetaxel as second-line therapy in patients with hormone-refractory prostate cancer resistant to docetaxel alone.

Urol Oncol 2010;28:152–6.

21. Sartor O., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Cabazitaxel or mitoxantrone with prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Final results of a multinational phase III trial (TROPIC). Genitourinary Cancers Symposium, ASCO, San Francisco SA, USA, March 05–07, 2010; abstr 9.

22. Heidenreich A., Bolla M., Joniau S. et al.

EAU guidelines on prostate cancer 2010. http://www.uroweb.org/guidelines/ online-guidelines/

Случай из практики

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Ререзекция единственной левой почки, выполненная спустя 5 лет после экстракорпоральной резекции: клиническое наблюдение В.Б. Матвеев1, Д.В. Перлин2, А.Д. Панахов1, А.В. Климов1 1

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; 2Волгоградский уронефрологический областной центр Контакты: Всеволод Борисович Матвеев vsevolodmatveev@mail.ru

Представлено клиническое наблюдение больной К., перенесшей ререзекцию единственной левой почки, которая была выполнена спустя 5 лет после осуществления у пациентки экстракорпоральной резекции по поводу рецидива рака почки. Установлено, что использование активной хирургической тактики в объеме ререзекции аутотрансплантированной почки является оправданным и обеспечивает достижение удовлетворительных функциональных результатов. Ключевые слова: рак единственной почки, гранулярно-клеточный рак, экстракорпоральная резекция, ререзекция

Single left kidney re-resection performed 5 years after extracorporeal resection: a clinical observation 1

V.B. Matveev1, D.V. Perlin2, A.D. Panakhov1, A.V. Klimov1 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2 Volgograd Regional Uronephrology Center

The paper presents a clinical observation of patient K. who has undergone single left kidney re-resection 5 years after extracorporeal resection for renal cancer recurrence. Active surgical policy as re-resection of the autografted kidney has been found to be sound and to yield satisfactory functional results.

Key words: single kidney cancer, granular cell carcinoma, extracorporeal resection, re-resection

Рак единственной почки — достаточно часто встречающееся в онкоурологической практике заболевание, сопровождающееся возникновением затруднений при выборе тактики лечения. Безусловно, «золотым» стандартом хирургического лечения является органосохраняющая операция [1], благодаря выполнению которой можно сохранить функцию почки, что в свою очередь позволяет избежать развития хронической почечной недостаточности с последующим программным гемодиализом, осложнений, связанных с гемодиализом, и сохранить качество жизни. В некоторых случаях, когда осуществление обычной резекции почки технически невозможно, особенно при наличии нескольких узлов, вовлечении в процесс чашечно-лоханочной системы (ЧЛС), крупных сосудов, прибегают к выполнению экстракорпоральной резекции с последующей аутотрансплантацией резецированной почки в правую подвздошную область. К преимуществам экстракорпоральной резекции относят возможность осуществления ее в труднодоступных для хирурга местах с хорошей визуализацией анатомических структур почки и неограниченность во времени. Особые трудности представляют рециди-

вы рака, развившиеся после выполненной экстракорпоральной резекции. Технические сложности связаны с положением аутотрансплантированной почки, трудностями дифференциации и мобилизации анатомических ее структур, а также с наличием общего спаечного процесса, возникшего после предыдущей операции. Нами не встречено публикаций, посвященных ререзекциям единственной почки после аутотрансплантации. Представляем вниманию читателей собственное наблюдение. Больная К., в 2004 г. обратилась в поликлинику по месту жительства по поводу болей в спине. Выявлены образование левой и аплазия правой почек. При обследовании в РОНЦ им. Н.Н. Блохина по данным компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной (МРТ) томографии и ангиографии установлено, что из передней поверхности единственной левой почки исходит массивное опухолевое образование размерами 11,2  9,2  15,3 см (рис. 1, 2), занимающее 4/5 ее площади и не затрагивающее только нижний полюс почки. Основная масса опухоли выходит за пределы почки, при этом происходит сдавливание оставшейся части почки и деформация ЧЛС. Выделительная функция почки сохранена.

107

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Случай из практики

Рис. 1. МРТ пациентки К.

(2005). Единственная левая почка, опухолевое образование (указано красной стрелкой) размерами 11,2  9,2  15,3 см Рис. 2. Ангиография левой почки интимно прилежит к желуд- (2004). Гиперваскуляризированный опухолевый узел размерами 131  76 мм ку и селезенке

12 января 2005 г. больной выполнена экстракорпоральная резекция единственной левой почки, проведена спленэктомия. Послеоперационный период осложнился возникновением острой почечной недостаточности, что потребовало проведения 2 сеансов гемодиализа. На момент выписки содержание креатинина крови у пациентки составило 97 мкмоль/л, мочевины — 4,9 ммоль/л, клиренс креатина — 36 мл/мин. Гистологическое строение опухоли: гранулярно-клеточный почечно-клеточный рак (ПКР) II степени анаплазии, от паранефральной клетчатки отделен соединительнотканной прослойкой, прорастает в лоханку. В удаленных лимфатических узлах опухолевых клеток не обнаружено. Диагноз при выписке: рак единственной левой почки pT2N0M0, II стадия; аплазия правой почки. В марте 2008 г. при очередном контрольном обследовании у пациентки диагностировано опухолевое образование в зоне ранее проведенной резекции размерами до 2,2 см, однако от предложенного лечения больная на тот момент отказалась. В ноябре 2009 г. выявлено увеличение

Рис. 3. КТ пациентки К. (январь, 2010). Почка располагается в правой подвздошной области, в верхнем полюсе определяется опухолевое образование размерами 3,5  4,5 см (указано красной стрелкой)

108

данного образования до 4,5 см (рис. 3). Каких-либо других проявлений заболевания не отмечено. Принято решение об осуществлении ререзекции единственной пересаженной левой почки, 7 июня 2010 г. больной выполнено хирургическое вмешательство. С большими техническими трудностями, возникшими из-за наличия выраженного спаечного процесса, выделена почка размерами 12  6 см (рис. 4). В проекции средней и верхней третей пересаженной почки пальпаторно определялась опухоль размерами 4,5 см более плотной консистенции по сравнению с паренхимой почки. В ходе проведения интраоперационного ультразвукового исследования (УЗИ) установлено, что опухоль имела размеры до 5 см и располагалась под паренхимой почки на глубине до 1 см. После мобилизации сосудов и наложения зажима на артерию в условиях холодовой ишемии пациентке была выполнена ререзекция аутотрансплантированной почки. При этом из-за тесного прилегания опухоли к ЧЛС проведено вскрытие лоханки и оставшейся группы чашечек, после чего они были герметично ушиты. Время холодовой ишемии составило 98, продолжительность всей операции — 280 мин. Объем кровопотери равнялся 1500 мл, во время операции использовали cell saver. В послеоперационном периоде отмечено умеренное повышение уровней креатинина и мочевины. К моменту выписки показатели мочевины нормализовались. Содержание креатинина составило 148 мкмоль/л. Удаленное образование имело тот же гистологический тип, что и первоначальная опухоль: гранулярно-клеточный ПКР, степень дифференцировки G2. На 8-е сутки пациентка выписана из стационара в удовлетворительном состоянии. Мочеточниковый стент удален через 4 нед после хирургического вмешательства. Период наблюдения после ререзекции на данный момент составляет 6 мес, при контрольном обследовании, по данным МРТ (рис. 5), данных о наличии рецидива заболевания не получено. Показатели азотистого обмена: мочевина — 8,3 ммоль/л, креатинин — 118 мкмоль/л. Уровень гемоглобина — 115 г/л.

Рис. 4. Этап выделения почки (турникеты на почечной артерии и вене)

Рис. 5. МРТ, Т2-взвешенное изображение. В правой подвздошной ямке определяется аутотрансплантированная почка (указана белой стрелкой)

Случай из практики

Заключение В настоящее время стандартом лечения рака почки стадии Т1а является органосохраняющее хирургическое вмешательство [2, 3]. Растет число как открытых, так и лапароскопических резекций почек. В структуре всех видов хирургических пособий, выполняемых при опухолях почек, общая доля экстракорпоральных резекций невелика, а число пациентов с рецидивом рака, развившимся после экстракорпоральной резекции, сводится к отдельным случаям. Ожидается возрастание частоты осуществления экстракорпоральных резекций и увеличение числа больных, нуждающихся в проведении повторных операций, что обусловлено вероятностью развития

1’2011

местного рецидива — до 10 %, мультифокальностью опухоли — до 17 % [4]. В настоящее время тактика ведения и выбор хирургического лечения для данной группы пациентов пока не определены. Наше наблюдение позволяет сделать вывод о том, что использование активной хирургической тактики в объеме ререзекции аутотрансплантированной почки является оправданным и обеспечивает достижение удовлетворительных функциональных результатов. Для получения достоверных выводов, определения специфической выживаемости и выработки стандартов лечения таких больных необходимы дальнейшие наблюдения.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я 1. Lee D.J., Hruby G., Benson M.C., McKiernan J.M. Renal function and oncology outcomes in sparing surgery for renal masses in solitary kidneys.

World J Urol 2010.

2. Kulisa M., Bensouda A., Vaziri N. et al.

Complex renal tumors on solitary kidney: results of ex vivo nephron-sparing surgery with autotransplantation. Prog Urol 2010;83:990.

3. Uzzo R.G., Novick A.C. Nephron sparing surgery for renal tumors: indications, techniques and outcomes.

J Urol 2001;166(1):6–18.

4. Клиническая онкоурология. Под ред.

ОНКОУРОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А

Б.П. Матвеева. М., 2003; с. 64–75.

5. Liu N.W., Khurana K., Subarashan S. et al.

Repeat partial nephrectomy on the solitary kidney: functional and oncological outcomes.

J Urol 2010;183(5):1719–24.

6. Singer E.A., Bratislavsky G. Management of locally recurrent kidney cancer.

Curr Urol Rep 2010:11(1):15–2.

7. Margreiter M., Marberger M. Current status of open partial nephrectomy. Curr Opin Urol 2010;20(5):361–4.

8. Gupta G., Grover S., Kumar S., Kekre N.S. Role of open nephron sparing surgery in the era of minimal invasive surgery.

Indian J Urol 2009;25(4):508–15.

9. Roos F.C., Pahernik S., Brenner W., Thüroff J.W. Imperative and elective indications for nephron-sparing surgery for renal tumors: long-term oncological followup. Actuelle Urol 2010;41(Suppl 1):70–6.

10. Magera J.S. Jr., Frank I., Lohse C.M. et al.

Analysis of repeat nephron sparing surgery as a treatment option in patients with a solid mass in a renal remnant. J Urol 2008;179(3):853–6.

11. Rozanec J.J., Ameri C., Holst P. et al.

Nephron-sparing surgery: our experience in open and laparoscopic approach in 254 cases.

Arch Esp Urol 2010;63(1):62–9.

109

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Съезды и конференции

Отчет о работе 8-й конференции Онкоурологической секции Европейской ассоциации урологов (ESOU) С 21 по 23 января 2011 г. в Лондоне проходила 8-я конференция Онкоурологической секции Европейской ассоциации урологов (ESOU), на котором освещались основные вопросы диагностики и лечения опухолей органов мочеполовой системы. Несмотря на отдельные данные, свидетельствующие о снижении риска развития рака предстательной железы (РПЖ) при увеличении потребления свежих овощей и фруктов, а также уменьшении количества мяса и жиров в пище, ни в одном крупном рандомизированном исследовании не получено доказательств о связи диеты и частоты данного заболевания у здоровых мужчин. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы являются препаратами, эффективными в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В 2 протоколах изучалось влияние агентов данной группы на риск развития аденокарциномы предстательной железы. Исследование по предотвращению РПЖ (PCPT) продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения данной опухоли при использовании финастерида. Однако при этом зарегистрировано увеличение доли низкодифференцированных аденокарцином среди участников протокола, получавших ингибитор 5-альфа-редуктазы, что не позволяет рекомендовать широкое использование данного метода профилактики. В другом исследовании (REDUCE) продемонстрировано снижение риска выявления гистологически подтвержденного РПЖ на фоне приема дутастерида на 23,5 %. Диагностические возможности при РПЖ в последние годы несколько расширились. Простатический специфический антиген (ПСА) остается основным маркером данного заболевания. Существующее пороговое значение ПСА, равное 4 нг/мл, активно критикуется разными авторами в связи с низкой чувствительностью. По мнению B. Djavan, требуется снижение порогового уровня ПСА до 1,4 нг/мл. По данным исследования PLCO, наиболее информативным является первый анализ концентрации ПСА. С целью повышения диагностической эффективности метода рекомендуется использование суррогатных показателей (соотношение свободного и общего ПСА, скорость роста, время удвоения ПСА), а также определение концентрации изоформ данного маркера. Предложен ряд потенциальных маркеров РПЖ (IGF, HK-2, PCA3, саркозин, сурвивин, AMACR и др.), однако их использование в широкой клинической практике ограничено из-за недостаточной доказательной базы. Относительно новыми методами инструментальной диагностики аденокарциномы предстательной 110

железы считаются различные модификации трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), такие как ТРУЗИ с контрастированием, эластография и гистосканирование, позволяющие повысить диагностическую эффективность рутинного ТРУЗИ до 76–92 %. Магнитно-резонансная томография (МРТ) предстательной железы также совершенствуется. Помимо анатомической МРТ в режимах Т1 и Т2, в настоящее время используют функциональные модификации метода (динамическая МРТ с контрастированием, МРспектроскопия, диффузионно-взвешенная МРТ), точность которых в диагностике РПЖ достигает 90 %. Стандартом первичной биопсии предстательной железы остается забор ткани из 12 точек. Повторная биопсия рекомендуется при росте или сохранении повышенного уровня ПСА, наличии HG-PIN и ASAP. Для повторной биопсии желательно использование сатурационной методики (в среднем 64 столбца ткани железы), позволяющей выявить рак у 45 % пациентов. Наиболее высокая частота гистологического подтверждения диагноза при повторных биопсиях, достигающая 59 %, регистрируется в случае применения функционального МРТ-наведения. Весьма полезны для клинического использования многочисленные номограммы и искусственная нейронная сеть (ANN), разработанные для расчета риска выявления РПЖ. Наличие клеток опухоли по краю хирургического разреза (R1) после радикальной простатэктомии (РПЭ) служит фактором неблагоприятного прогноза выживаемости. У оперированных больных РПЖ со стадией pT2R1N0 адъювантное облучение не улучшает результатов лечения. В 3 рандомизированных исследованиях изучалось влияние адъювантной лучевой терапии (ЛТ) на прогноз пациентов со стадией заболевания pT3R0-1N0 (ARO 96/02/AUO AP 09/95; SWOG 8794 и EORTC 22911). Во всех протоколах послеоперационное облучение позволяло увеличить выживаемость без ПСА-рецидива, и только исследование SWOG подтвердило преимущество безметастатической и общей выживаемости облученных пациентов. Вопрос об оптимальном времени проведения ЛТ (немедленная или отсроченная) остается открытым. По мнению M. Bolla, немедленное 3D-конформное облучение с модулированной интенсивностью и, возможно, эскалацией дозы может улучшить результаты конвенционной ЛТ. Для пациентов с недержанием мочи через 4 мес после операции, а также больных с заболеваниями кишечника облучение может быть отложено до раннего биохимического рецидива.

Съезды и конференции

Необходимость срочного гистологического исследования краев резекции и регионарных лимфатических узлов (ЛУ) во время РПЭ ставится под сомнение. Интраоперационная микроскопия края хирургического разреза целесообразна лишь у отобранных пациентов, которым планируется нервосберегающее вмешательство. Срочное исследование ЛУ во время РПЭ не рекомендуется. С одной стороны, несколько исследований показало преимущество специфической и общей выживаемости больных РПЖ с категорий N+, подвергнутых РПЭ, по сравнению с пациентами, которым вмешательство не выполнялось в связи с положительными результатами интраоперационного исследования удаленных ЛУ. С другой стороны, использование современных методов визуализации и существующих номограмм позволяет с высокой точностью предсказывать риск категории N+. Единственный эффективный метод паллиативного лечения распространенного РПЖ — кастрационная терапия, подавляющая андрогенную стимуляцию опухоли. В течение долгих лет методом выбора для андрогенной депривации служило использование агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), вызывающих гиперстимуляцию рецепторов ЛГРГ, сопровождающуюся инициальным повышением уровней лютеинизирующего (ЛГ), фолликулстимулирующего (ФСГ) гормонов и тестостерона. Вследствие этого повышается интенсивность симптомов заболевания (феномен «вспышки»). В дальнейшем происходит истощение рецепторов ЛГРГ и последующее снижение тестостерона до кастрационных значений. На фоне проведения длительной терапии агонистами ЛГРГ отмечаются эпизоды повышения уровня тестостерона до супракастрационных значений при последующих введениях препаратов («микровспышки»). Недавно появившиеся антагонисты ЛГРГ (дегареликс) непосредственно блокируют рецепторы ЛГРГ, вызывая немедленное снижение концентраций ЛГ, ФСГ и тестостерона. Согласно данным исследования III фазы (CS 21) по сравнению дегареликса и леупролида (агонист ЛГРГ) у больных распространенным РПЖ, не отмечено достоверных различий между группами в отношении супрессии уровня тестостерона в течение 1 года. В отличие от леупролида дегареликс не вызывал повышения концентрации андрогенов как в начале, так и в процессе лечения. Отмечено достоверное преимущество в группе терапии антагонистом ЛГРГ в отношении частоты ПСА-рецидивов и повышения уровня щелочной фосфатазы, особенно выраженное в подгруппе больных с распространенными формами заболевания. Малые опухоли почки (< 4 см) составляют до 39 % всех новообразований почечной паренхимы и харак-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

теризуются высокой частотой доброкачественного строения, а также низким темпом роста, особенно у больных старческого возраста. Опухоли почечной паренхимы < 4 см ассоциированы с низким, но вполне реальным риском диссеминации опухолевого процесса. Биопсия опухоли почки — безопасная процедура, информативная в 90 % случаев. Стандартным методом лечения малых опухолей остается открытая или лапароскопическая (в специализированных центрах) резекция почки. Динамическое наблюдение резервируется для отобранных пациентов с низкой ожидаемой продолжительностью жизни. К экспериментальным методам лечения малых опухолей почки относят различные виды абляции (радиочастотная — РЧА, криоабляция, абляция высокоинтенсивной сфокусированной ультразвуковой волной). Абляция может выполняться открытым, лапароскопическим и перкутанным доступами. Преимущества аблативных методик заключаются в возможности повторного выполнения процедуры, малой травматичности, низкой частоте осложнений и малом периоде госпитализации; к недостаткам относят отсутствие материала для гистологического исследования и сохранение опухоли in situ. Из аблативных вмешательств наиболее изучены криоабляция и РЧА. В мета-анализе, включившем данные 1375 больных, отмечено преимущество криоабляции (n = 600) по сравнению с РЧА (n = 775) в отношении частоты местного прогрессирования опухоли (5,2 и 12,9 % соответственно), повторных абляций (1,3 и 8,5 % соответственно) и метастазов (1,0 и 2,5 % соответственно). При опухолях размером < 7 см в наибольшем измерении стандартом считается открытая резекция почки. Лапароскопический доступ рекомендуют использовать в центрах, имеющих опыт подобных операций. При новообразованиях большего размера стандартным подходом представляется лапароскопическая нефрэктомия. Опубликованы первые результаты трансвагинальной радикальной нефрэктомии (NOTE, использование естественных отверстий для лапароскопического пособия) и удаления почки по поводу рака с применением методики эндоскопического вмешательства, выполняемого через 1 порт (LESS). При местно-распространенном раке почки (РП) с опухолевым тромбозом почечной и нижней полой вен рекомендованы радикальная нефрэктомия, тромбэктомия. Методика сосудистого этапа операции зависит от протяженности тромба. При фиксации опухолевых масс к эндокарду правых отделов сердца показано выполнение тромбэктомии в условиях искусственного кровообращения. Стандартом лечения распространенного РП является назначение таргетной терапии. В настоящее время в исследованиях III фазы доказана эффективность 6 препаратов данной группы. В 1-й линии те111

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Съезды и конференции

рапии светлоклеточного почечно-клеточного рака (ПКР) групп хорошего и промежуточного прогноза по шкале MSKCC возможно назначение антител к сосудистому эндотелиальному фактору роста бевацизумаба в комбинации с интерфероном (ИФН) , а также ингибиторов тирозинкиназ сунитиниба или пазопаниба. В группе плохого прогноза в 1-й линии лечения рекомендован ингибитор мишени рапамицина млекопитающих темсиролимус. Во 2-й линии терапии опухолей, рефрактерных к ИФН, показан мультикиназный ингибитор сорафениб или пазопаниб. При РП, резистентном к антиангиогенному лечению, препаратом выбора является ингибитор мишени рапамицина млекопитающих эверолимус. Около 10 % больных с макрогематурией имеют рак мочевого пузыря (РМП). Привлекательной возможностью, позволяющей избежать цистоскопии пациентам, не имеющим опухоли, представляется выполнение неинвазивных тестов. Несмотря на активные разработки в этой области, существующие методики (цитологическое исследование мочи, NMP-22, BTA и BTA-stat, FISH и др.) обладают недостаточной диагностической эффективностью, в связи с чем нельзя отказаться от цистоскопии в случае гематурии. Использование флуоресцентной и узкоспектровой методик цистоскопии позволяет достоверно увеличить частоту выявления первичных и резидуальных опухолей мочевого пузыря на 15–20 %. Тактика динамического наблюдения при первичном немышечно-инвазивном РМП (НМИРМП) изучалась в 5 исследованиях, включивших 189 больных с опухолями ТаG1-3. В случае прогрессирования заболевания выполняли трансуретральную резекцию (ТУР) мочевого пузыря. При медиане наблюдения от 5,8–13,5 мес прогрессия опухоли зарегистрирована у 0–9 % пациентов. Методика является экспериментальной и нуждается в дальнейшем изучении в рандомизированных исследованиях. Стандартом хирургического лечения НМИРМП считается ТУР мочевого пузыря. Частота выявления резидуальных опухолей во время повторной резекции мочевого пузыря колеблется от 33 до 76 %. Риск персистенции опухоли после ТУР возрастает при множественных очагах поражения, G3 и Т1. Занижение категории Т по данным гистологического исследования после первичного вмешательства происходит в 4–10 % наблюдений. В связи с этим повторная ТУР рекомендована пациентам с большими и/или множественными опухолями, категорией Т1 и/или степенью анаплазии G3. НМИРМП стадии T1G3 является агрессивной опухолью, ассоциированной с плохим прогнозом. У данной категории больных при использовании внутрипузырной БЦЖ-иммунотерапии после ТУР мочевого пузыря частота рецидивов составляет 112

24–85 %, опухолевых прогрессий — 4–41 %, отдаленная специфическая выживаемость — 67–89 %. Результаты цистэктомии при НМИРМП не намного лучше: прогрессирование заболевания регистрируется у 17–21 % пациентов, а отдаленная специфическая выживаемость колеблется от 64 до 92 %. Имеются данные, свидетельствующие о неблагоприятной прогностической значимости длительного интервала от ТУР мочевого пузыря до радикальной цистэктомии (РЦЭ). По мнению G. Thalmann, использование риск-адаптированного подхода позволяет сохранить мочевой пузырь 50 % пациентов. При отрицательных результатах повторной ТУР мочевого пузыря возможно проведение БЦЖ-терапии. Пациентам с клетками опухоли в тканях, удаленных при повторной ТУР, больным с лимфоваскулярной инвазией, а также в случаях ранних (3–6 мес) и/или мультифокальных рецидивов опухолей Т1G3 рекомендована немедленная цистэктомия. РЦЭ с формированием ортотопического удерживающего резервуара стала стандартом лечения инвазивного РМП у женщин. Противопоказанием к подобным вмешательствам служат: почечная недостаточность (клиренс креатинина < 60 мл/мин), предоперационная ЛТ (высокие дозы), стриктуры уретры и недержание мочи. Пятилетняя безрецидивная выживаемость оперированных пациенток с опухолями Т2N0 достигает 63–75 %, больных РМП со стадией T3–4N0 – 71 %. Дневное и ночное удержание мочи достигается в 82–96 % и 57–72 % случаев соответственно. Отмечается существенное снижение показателей удержания мочи после проведения ЛТ до 50 и 60% соответственно. Онкологические и функциональные результаты РЦЭ с ортотопическим замещением мочевого пузыря у женщин в центрах, не имеющих опыта подобных операций, намного хуже. Несмотря на раннее агрессивное хирургическое лечение инвазивного РМП 5-летняя выживаемость больных, подвергнутых РЦЭ по поводу опухолей Т2, составляет 60 %, Т3а — 50 %, Т3b — 15 %. Согласно результатам мета-анализа данных 11 рандомизированных исследований (n = 3005) проведение неоадъювантной химиотерапии (ХТ), основанной на цисплатине, увеличивает показатели 5-летней выживаемости только на 5 %, что не позволяет рекомендовать рутинное использование цитотоксического лечения до хирургического вмешательства. Мета-анализ данных 491 больного показал, что адъювантная ХТ после РЦЭ обеспечивает снижение риска смерти на 25 %. Малое число наблюдений и недостатки методологии завершенных исследований не дают возможности сделать окончательные выводы относительно показаний к назначению цитостатиков после операции. В настоящее время адъювантная ХТ резервируется для пациентов с гистологически под-

Съезды и конференции

твержденным выходом опухоли за пределы мочевого пузыря и категорией рN+. Частота микрометастазов при I клинической стадии несеминомных герминогенных опухолей яичка (НГОЯ) составляет около 20 %. После орхифуникулэктомии предпочтительно использование риск-адаптированного подхода: динамическое наблюдение в группе низкого риска (отсутствие васкулярной инвазии) и 2 цикла ХТ в режиме ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин) в группе высокого риска рецидива (есть васкулярная инвазия). По данным рандомизированного исследования III фазы, у больных НГОЯ I стадии после орхифуникулэктомии проведение ХТ (1 курс ВЕР) имеет достоверное преимущество перед забрюшинной лимфаденктомией (ЗЛАЭ) в отношении частоты рецидивов при медиане наблюдения 4,7 года (1 и 8 % соответственно). Лапароскопическая нервосберегающая ЗЛАЭ остается резервным методом только для пациентов, имеющих противопоказания к наблюдению и ХТ.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2011

Стандартом лечения диссеминированных НГОЯ является проведение индукционной ХТ (3 или 4 курса ВЕР в группах хорошего и промежуточного/плохого прогноза по IGCCCG соответственно). В 80 % наблюдений регистрируется полный эффект ХТ. Около 20 % больных после индукции имеют резидуальные опухоли. Общепринятым показанием к ЗЛАЭ считается наличие остаточных опухолевых масс > 1 см. Однако, по некоторым данным, при удалении резидуальных метастазов < 0,5 см в наибольшем измерении в 25 % случаев выявляют элементы тератомы или жизнеспособной герминогенной опухоли. При наблюдении за больными, имеющими постиндукционные резидуальные массы малых размеров (< 0,5 см), частота рецидивов низка и составляет 6–9 %. Тем не менее рецидивные опухоли нередко химиорефрактерны. На основании этих данных ряд авторов считают необходимым выполнение ЗЛАЭ всем больным с НГОЯ после индукционной ХТ. М.И. Волкова

113

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкоурология», следует руководствоваться следующими правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компакт-диск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

114

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие к рассмотрению не принимаются.

данным

требованиям,

Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, а/я 35 либо по электронной почте на адрес редакции: abv@abvpress.ru с обязательным указанием названия журнала или на адрес roou@roou.ru проф. Б.П. Матвееву.

Мероприятия РООУ Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2011 г. Зарегистрироваться для участия в мероприятиях РООУ и ознакомиться с более подробной информацией вы можете на сайтах www.roou.ru, www.netoncology.ru. Вы также можете заполнить регистрационную анкету, размещенную в журнале, и отправить ее по факсу +7 (495) 645-21-98, e-mail: roou@roou.ru или по адресу: 115478 г. Москва, Каширское шоссе, 23/2, каб. 1503. В анкете необходимо отметить, на какие именно мероприятия вы регистрируетесь. После отправки своих регистрационных данных убедитесь, что они внесены в списки, по телефону +7 (495) 645-21-98. Правила регистрации на мероприятия РООУ на сайте www.roou.ru После авторизации на сайте (после входа в личный кабинет) нужно зайти в раздел «Мероприятия», выбрать конференцию, в которой вы желаете участвовать, и нажать кнопку «Подать заявку». Проверьте, пожалуйста, появилась ли ваша фамилия в списке зарегистрированных на данное мероприятие (ссылка на экране ниже). Регистрация бесплатная при условии подачи заявки не позднее чем за 1 месяц до начала мероприятия. Просим вас заблаговременно сообщать о своем участии в конференциях. Помощь сотрудника РООУ вы можете получить по телефону +7 (495) 645-21-98. По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь по телефонам: +7(495) 988-89-92, 8-962-954-01-19 или e-mail: info@abvexpo.ru

18 февраля 2011 г.

Конференция РООУ в Центральном федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов При поддержке Управления здравоохранения г. Рязани, МУЗ «Городская клиническая больница № 11», Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Место проведения: г. Рязань, проезд Яблочкова, 5е, Конгресс-отель «Форум» Предварительная бесплатная регистрация проводится до 18 января 2011 г. После 18 января 2011 г. регистрационный взнос для членов РООУ − 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, − 1000 руб.

03 марта

XIV заседание Московского регионального отделения РООУ

21 апреля

XV заседание Московского регионального отделения РООУ

2011 г.

2011 г.

03 июня

2011 г.

Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Тема: Современные возможности лекарственного лечения рака почки Вход свободный

Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Тема: Рак предстательной железы Вход свободный

Конференция РООУ в Южном федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов При поддержке Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоградского областного уронефрологического центра, Комитета по здравоохранению администрации Волгоградской области, Волгоградского областного онкологического диспансера Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Место проведения: г. Волгоград Убедительная просьба зарегистрироваться своевременно Предварительная бесплатная регистрация проводится до 03 мая 2011 г. После 03 мая 2011 г. регистрационный взнос для членов РООУ − 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, −1000 руб. Основные научно-практические проблемы конференции: 1. Современные подходы к ранней диагностике рака предстательной железы 2.

3.

4.

5.

6.

7.

Радикальная простатэктомия и современная лучевая терапия у больных раком предстательной железы: критерии выбора Гормональная терапия рака предстательной железы: выживаемость и качество жизни Малоинвазивные методы лечения рака почки Лечение первично-множественного и метастатического рака почки: основные подходы и реальные результаты Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря: ошибки диагностики и лечения Современные подходы к лечению инвазивного рака мочевого пузыря: есть ли новости?

115

июнь 2011 г.

XVI заседание Московского регионального отделения РООУ

сентябрь 2011 г.

XVII заседание Московского регионального отделения РООУ

5–7 октября

VI Конгресс РООУ

2011 г.

01–02 декабря 2011 г.

Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Тема: Рак мочевого пузыря Вход свободный

Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Тема: Рак предстательной железы Вход свободный

Организатор: Российское общество онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Место проведения: г. Москва, Проспект Мира, 150, гостиничный комплекс «Космос» В работе Конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США и Канады. Убедительная просьба зарегистрироваться своевременно Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 05 сентября 2011 г. После 05 сентября 2011 г. регистрационный взнос для членов РООУ — 1500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, — 3000 руб. Прием тезисов по e-mail: tezis@roou.ru до 25 августа 2011 г. Требования к оформлению тезисов: не более 2 печатных страниц, шрифт Times 12, интервал 1,5. Тезисы для публикации принимаются по всем онкоурологическим нозологиям. Авторы лучших тезисов будут награждены

Конференция РООУ в Северо-Западном федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов При поддержке Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера, НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Российского научного центра радиологии и хирургических технологий, Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П. Федорова Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Место проведения: г. Санкт-Петербург Убедительная просьба зарегистрироваться своевременно Предварительная бесплатная регистрация проводится до 01 ноября 2011 г. После 01 ноября 2011 г. регистрационный взнос для членов РООУ − 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, − 1000 руб.

Основные научно-практические проблемы конференции: Рак мочевого пу зыря 1. Новые тенденции и противоречия в лечении рака мочевого пузыря: анализ рекомендаций Европейской ассоциации урологов 2010−2011 г.

2. Лечение рака мочевого пузыря G3pT1 3. Неоадъювантная и адъювантная терапия у пациентов с раком мочевого пузыря 4. Прогностические маркеры рака мочевого пузыря: современное состояние проблемы 5. Новые тенденции в хирургическом лечении рака мочевого пузыря Рак яичк а 1. Рак яичка: актуальные вопросы диагностики, анализ современных рекомендаций 2. Хирургическое лечение пациентов с раком яичка: что изменилось за последнее время?

3. Химиотерапия рака яичка 4. Анализ клинических случаев: сложные ситуации в диагностике и лечении

декабрь 2011 г.

116

Рак предс тательной железы 1. Стадирование рака предстательной железы и выбор тактики лечения: анализ современных рекомендаций 2. Хирургическое лечение пациентов с позитивным статусом лимфоузлов: «за» и «против» 3. Хирургия по поводу локализованного рака предстательной железы высокого риска: как правильно выбрать пациентов?

4. Как добиться наилучших онкологических и функциональных результатов после радикальной простатэктомии?

5. Фокальные методы лечения рака предстательной железы: современное состояние проблемы 6. Диагностика и лечение рака предстательной железы: сложные ситуации и ошибки. Разбор клинических случаев Рак 1.

2.

3.

почки Стандарты в терапии рака почки Лекарственная терапия рака почки: что нового? Факторы прогноза у больных раком почки

XVIII заседание Московского регионального отделения РООУ Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Тема: Рак предстательной железы Вход свободный

Р Е Г И С Т Р А Ц И О Н Н А Я А Н К Е Т А участника мероприятий Российского общества онкоурологов в 2011 г. Заполненную анкету Вы можете отправить по факсу +7(495) 645-21-98, почтой России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2, 15-й этаж, отделение урологии, каб. 1503 или ее отсканированный вариант на e-mail: roou@roou.ru Зарегистрироваться на мероприятия РООУ Вы можете также на сайте www.roou.ru Мероприятия (нужное отметить): Конференция РООУ в Центральном федеральном округе (18 февраля 2011 г., г. Рязань) Конференция РООУ в Южном федеральном округе (3 июня 2011 г., г. Волгоград) VI Конгресс РООУ (5–7 октября 2011 г., г. Москва) Конференция РООУ в Северо-Западном федеральном округе (1, 2 декабря 2011 г., г. Санкт-Петербург) Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отчество . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Информация о работе: Учреждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Должность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Узкая специализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отделение/кафедра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зав. отделением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . Рабочий телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… . . . . . . . . Домашний телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.

(темсиролимус) инъекции