Онкоурология №1 2012

ISSN 1726-9776

1 2012 Тактика активного наблюдения у больных с опухолями почки Радикальная цистэктомия у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря HistoScanning в ранней диагностике рака предстательной железы Первичные неходжкинские лимфомы яичка

(темсиролимус) инъекции

VII КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 3–5 ОКТЯБРЯ 2012 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»

RU.DOC.11.08.01.

Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция). Адрес: 125009, Москва, ул. Тверская, д. 22 Тел.: (495) 721–14–00, факс: (495) 721–14–11. www.sanofi-aventis.ru

ОБЪЕДИНИМ УСИЛИЯ ПРОТИВ РАКА вместе с www.netoncology.ru Netoncology.ru («Вместе против рака») — самый крупный мультидисциплинарный портал по онкологии в Рунете! Сайт www.netoncology.ru — центральный ресурс Союза противораковых организаций России, целью которого является предоставление наиболее современных и объективных сведений по диагностике и лечению онкологических заболеваний как для специалистов в данной области, так и для пациентов, ищущих информацию в русскоязычном интернете. На сайте также представлены данные о большинстве значимых событий в мире научной онкологии (конференции, съезды, образовательные семинары и др.), библиотека постоянно пополняется новыми статьями и публикациями отечественных авторов, собирается информация о наиболее интересных и масштабных исследованиях в данной области, проводящихся в России. ФАКТЫ • 17 000 постоянных подписчиков • База данных врачей (онкологи и специалисты смежных специальностей) – более 15 000 • Более 2,3 млн посетителей в год, ежедневно просматривающих более 16 000 страниц Наш сайт «Вместе против рака» находится в ТОП-10 поисковых систем, по запросам «рак предстательной железы», «рак печени», «рак почки», «рак легких», «рак желудка», «колоректальный рак», «рак молочной железы» и др.

Новый высокоселективный ингибитор ангиогенеза для эффективной терапии 1-й и 2-й линии распространенного почечно-клеточного рака, сохраняющий оптимальное качество жизни пациентов Краткая инструкция по медицинскому применению препарата ВОТРИЕНТ ® (пазопаниб) Форма выпуска ВОТРИЕНТ® (пазопаниб) 200 мг и 400 мг таблетки, покрытые оболочкой. Каждая таблетка содержит пазопаниба гидрохлорид, что эквивалентно 200 мг и 400 мг пазопаниба, соответственно. Показания: Лечение распространенного почечно-клеточного рака. Способ применения и дозы: Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. Применяется натощак (за 1 час до или через 2 часа после еды) 800 мг один раз в день. Не следует дробить таблетки, рекомендовано проглатывать целиком. Модификация дозы осуществляется пошагово по 200 мг в зависимости от индивидуальной переносимости или нежелательных явлений, но не более 800 мг. Нарушение функции почек: требуется осторожность при назначении пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл / мин. Печеночная недостаточность: рекомендуемая доза при умеренной печеночной недостаточности – 200 мг один раз в день; прием противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. Педиатрия (<18 лет): не рекомендуется. Противопоказания: Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, тяжелая печеночная недостаточность. Взаимодействие: Избегайте одновременного применения пазопаниба с мощными ингибиторами CYP3A4, р-гликопротеина (P-GP), белка BCRP и индукторами CYP3A4. Следует с осторожностью назначать одновременно с субстратом уридиндифосфат-глюкуронозил1A1 трансферазы (UGT1A1). Не рекомендуется принимать во время лечения грейпфрутовый сок. Беременность и лактация: Не достаточно данных о применении у беременных женщин. Рекомендовано

использование надежных методов контрацепции. Нет данных о содержании пазопаниба в грудном молоке, поэтому грудное вскармливание должно быть прекращено. Влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами: Исследования не проводились. Нежелательные явления: Наиболее значимые серьезные нежелательные явления, связанные с пазопанибом в клинических исследованиях были следующие: тромбозы, ишемический инсульт, ишемия миокарда; сердечная недостаточность; перфорация кишечника/свищ; удлинение интервала QT; легочное / гастроинтестинальное кровотечения, кровоизлияние в мозг. Все события произошли у <1% больных. Нежелательные явления, связанные с лечением пазопанибом распространенного ПКР, отмечались со следующей частотой: Очень часто: Снижение аппетита, извращение вкуса, гипертензия, диарея, тошнота, рвота, боли в животе, изменения цвета волос, слабость, повышение уровня АЛТ и АСТ; Часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; гипотиреоз, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение функции печени, гипербилирубинемия, сыпь, алопеция, ладонно-подошвенный синдром, гипо/депигментация кожи, протеинурия, астения, мукозит, отек, боль в груди, уменьшение веса, повышение креатинина / билирубина / липазы / давления / ТТГ / ГГТП Передозировка: Нет специфического антидота. Лечение должно сопровождаться поддерживающей терапией

Производитель: MA holder Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 ONN. Legal category POM. PAZ/ PRI/09/44675/1. March 2010. Votrient is a trademark of the GlaxoSmithKline group of companies.

Дополнительную информацию о препарате можно получить в представительстве компании GlaxoSmithKline: 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп. 3, 5 эт. · Тел: (495) 777-89-00; Факс: (495) 777-89-01 Дата выпуска материала: ʧʛʣʨʵʗʦʲ 2011 г.

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИФЕРЕЛИН ® РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: Диферелин® 3,75 мг: П №011452/01 от 13.08.2010; Диферелин® 11,25 мг: ЛСР 005557/08 от 17.07.2008. ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Диферелин® МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: Трипторелин (Triptorelin) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: лиофилизат для приготовле ния суспензии для внутримышечного введения пролонги рованного действия 3,75 мг или 11,25 мг. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоопухо левое средство, гонадотропин рилизинг гормона аналог. КОД ATX: L02AE04 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика: Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин рилизинг гормо на (высвобождающего гонадотропин). После корот кого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин подавляет секрецию гонадотропина и, соответственно, функцию яичек. По стоянное применение препарата снижает секрецию тестостерона, концентрации которого могут достигать

показателей, которые наблюдаются после хирургиче ской кастрации. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Рак предстательной железы. Рак предстательной железы с метастазами. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Повышенная чувствительность к Диферелину® или другим аналогам гонадотропин рилизинг гормона. Гормононезависимый рак предстательной железы, со стояние после орхидэктомии. С осторожностью – при остеопорозе. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Препарат вводят только внутримышечно. Рак предстательной железы: Диферелин® вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели или 11,25 мг каждые 3 месяца длительно. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: – Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко отек Квинке.

– Описаны несколько случаев тошноты, рвоты, увеличе ния массы тела, артериальной гипертензии, повышен ной эмоциональной лабильности, нарушения зрения,

болей в месте инъекции и повышения температуры тела, ощущения «приливов».

– Длительное применение аналогов гонадотропин рилизинг гормона может привести к деминерализации костей и является возможным фактором риска разви тия остеопороза.

–У мужчин – снижение потенции, опухание и болезнен ность грудных желез. В начале лечения больные раком предстательной железы могут испытывать временное усиление болей в костях, пораженных метастазами (лечение симптоматическое). Отмечаются отдельные случаи непроходимости мочеточников и симптомов, связанных с компрессией метастазами спинного моз га (проходят через 1–2 недели). Также в этот период может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы в плазме крови. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: При температуре не выше +250 C в недоступном для де тей месте. СРОК ГОДНОСТИ: Диферелин 3,75 мг 2 года, Диферелин 11,25 мг 3 года.

Данный материал предназначен только для медицинских специалистов. Имеются противопоказания: обратитесь за консультацией к специалисту. Диферелин 11,25 мг не предназначен для лечения детей.

Afi/mRCC/Adv A4/03 12/3000

ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР докт. мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ докт. мед. наук, проф. А.С. Переверзев (Украина) докт. мед. наук, проф. О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва) докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва) докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань) докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва) докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург) докт. мед. наук, проф. А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва) докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва) докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof., Honored Scientist of the Russian Federation DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof.

O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof.

EXECUTIVE EDITOR B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof.

EDITORS FROM CIS COUNTRIES A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof.

(Ukraine) O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof.

(Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow) E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan) S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg) A.D. Kaprin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg) V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov) S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa) L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Корректор Е.В. Маурина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.В. Романова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

1 ’12 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2012. № 1. 1—120 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2012 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169 Отпечатано в типографии ЗАО «ГРУППА МОРЕ» Тел.: +7 (495) 917-82-25 Тираж 4000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е

ЛЕКЦИЯ К.М. Фигурин Внутрипузырная БЦЖ-терапия при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский Тактика активного наблюдения у больных с новообразованиями почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 А.Д. Каприн, А.А. Костин, В.В. Алексеев, А.Ю. Варакина Особенности ответа на ингибитор тирозинкиназы различных гистологических типов рака почки (обзор) . . . . . . . 31

Рак мочевого пузыря М.И. Коган, О.Н. Васильев Сравнительный анализ результатов радикальной цистэктомии и кишечной деривации мочи при выполнении межкишечных анастомозов аппаратным и ручным швом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 М.И. Коган, О.Н. Васильев Ретроспективный анализ результатов радикальной цистэктомии при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Л.В. Мириленко, О.Г. Суконко, А.В. Праворов, А.И. Ролевич, А.С. Мавричев Построение номограммы, прогнозирующей метастатическое поражение лимфатических узлов при раке мочевого пузыря по клиническим данным . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 В.Н. Павлов, А.А. Измайлов, С.М. Измайлова, М.Ф. Урманцев, Л.З. Ахмадишина, А.В. Алексеев, А.Р. Загитов, Л.М. Кутлияров, Т.В. Викторова Маркеры прогноза рецидива и лимфогенного метастазирования рака мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Рак предстательной железы Ф.Ш. Енгалычев, М.А. Миронов, Н.Г. Галкина, А.В. Галкин, Н.Б. Дурденевский, М.А. Сыскова Результаты целевой программы скрининга рака предстательной железы в Пензенской области . . . . . . . . . . . . . . 62 М.Э. Григорьев, О.М. Ермишева Сравнительная оценка прогностической значимости исходных значений сывороточного тестостерона и простатспецифического антигена у больных с подозрением на рак предстательной железы. . . . . . . . . . . . . . . . . 66 П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев, А.В. Амосов, Г.Е. Крупинов, А.А. Обухов, Т.М. Ганжа, Н.А. Амосов Опыт применения аппарата HistoScanning в ранней диагностике рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . 72

С О Д Е Р Ж А Н И Е

Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко, Н.В. Воробьев, А.С. Калпинский, М.П. Головащенко, Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева Частота и локализация метастазов в лимфатических узлах при выполнении радикальной простатэктомии и расширенной тазовой лимфаденэктомии у больных раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Т.Г. Маркосян, Н.Б. Корчажкина, С.С. Никитин Новые технологии в диагностике и восстановительном лечении расстройств мочеиспускания после хирургического лечения рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

Опухоли яичка О.П. Сотникова, Е.Н. Сорокин, И.В. Поддубная Первичные неходжкинские лимфомы яичка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко, А.С. Калпинский, Н.В. Воробьев, М.П. Головащенко, В.И. Чиссов Резекция S-образной перекрестно-дистопированной почки у больного почечно-клеточным раком . . . . . . . . . . . . 94 А.С. Маркова, Л.Л. Гурарий, В.Д. Ермилова Капиллярная гемангиома яичка: описание клинического случая . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

ОБЗОРЫ А.В. Серегин, В.В. Борзецовская Дифференциальная диагностика жидкостных образований почек (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 Д.С. Ледяев, Е.В. Загайнова, В.А. Атдуев Методы идентификации элементов сосудисто-нервного пучка предстательной железы (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 ЮБИЛЕИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113 МЕРОПРИЯТИЯ РООУ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 ПРЕСС-РЕЛИЗ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 РЕГИСТРАЦИОННАЯ АНКЕТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

C O N T E N T S

LECTURE K.M. Figurin Intravesical BCG therapy for non-muscle invasive bladder cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS Renal cancer B.Ya. Alekseev, A.S. Kalpinskiy Active observation tactics in patients with kidney neoplasms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 A.D. Kaprin, A.A. Kostin, V.V. Alekseev, A.Yu. Varakina The specific features of a response to a tyrosine kinase inhibitor against different histological types of kidney cancer (a review) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Urinary bladder and upper urinary tract cancer M.I. Kogan, O.N. Vasilyev Retrospective analysis of the results of radical cystectomy in non-muscle invasive bladder cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 M.I. Kogan, O.N. Vasilyev Retrospective analysis of the results of radical cystectomy in non-muscle invasive bladder cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 L.V. Mirylenko, O.G. Sukonko, A.V. Pravorov, A.I. Rolevich, A.S. Mavrichev Development of the nomogram that predicts pathological lymph node involvement in bladder cancer patients based on clinical variables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 V.N. Pavlov, A.A. Izmailov, S.M. Izmailova, M.F. Urmancev, L.Z. Ahmadishina, A.V. Alekseev, A.R. Zagitov, L.M. Kutliarov, T.V. Victorova Prognostic markers of urinary bladder cancer recurrence and lymphatic spread . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Prostate cancer F.Sh. Engalychev, M.A. Mironov, N.G. Galkina, A.V. Galkin, N.B. Durdenevsky, M.A. Syskova Results of a goal-oriented prostate cancer screening program in the Penza Region . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 M.E. Grigoryev, O.M. Ermisheva Comparative estimation of the prognostic value of the baseline values of serum testosterone and prostate-specific antigen in patients with suspected prostate cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 P.V. Glybochko, Yu.G. Alyaev, A.V. Amosov, G.E. Krupinov, A.A. Obukhov, T.M. Ganzha, N.A. Amosov Experience with a HistoScanning apparatus used in the early diagnosis of prostate cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

C O N T E N T S

B.Ya. Alekseev, K.M. Nyushko, N.V. Vorobyev, A.S. Kalpinskiy, M.P. Golovashchenko, G.A. Frank, Yu.Yu. Andreeva The rate and site of lymph node metastases during radical prostatectomy and extended lymphadenectomy in patients with prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 T.G. Markosyan, N.B. Korchazhkina, S.S. Nikitin New technologies in the diagnosis and rehabilitation treatment of dysuria after surgical treatment for prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

Testicular Cancer O.P. Sotnikova, E.N. Sorokin, I.V. Poddubnaya Primary testicular non-Hodgkinâ&#x20AC;&#x2122;s lymphomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

CLINICAL NOTE B.Ya. Alekseev, K.M. Nyushko, A.S. Kalpinskiy, N.V. Vorobyev, M.P. Golovashchenko, V.I. Chissov Resection of the S-shaped crossed dystopic kidney in a patient with renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 A.S. Markova, L.L. Gurariy, V.D. Ermilova Testicular capillary hemangioma: Description of a case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

REVIEW A.V. Seregin, V.V. Borzetsovskaya The differentiative diagnosis of renal cysts. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 D.S. Ledyaev, E.V. Zagainova, V.A. Atduyev Methods for identification of the elements of the prostate neurovascular bundle (a review of literature). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 JUBILEES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 MEASURES OF THE RUSSIAN ASSOCIATION OF ONCOLOGICAL UROLOGY . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 PRESS RELEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 REGISTRATION FORM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Лекция

Внутрипузырная БЦЖ-терапия при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря К.М. Фигурин ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Константин Михайлович Фигурин kfigurin@mail.ru Рассмотрено современное состояние проблемы лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря с использованием вакцины БЦЖ. Приведены данные метаанализов зарубежных исследований по изучению эффективности применения БЦЖ-терапии при данной патологии. Ключевые слова: мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, вакцина БЦЖ, внутрипузырная БЦЖ-терапия, эффективность, побочные явления Intravesical BCG therapy for non-muscle invasive bladder cancer K.M. Figurin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper considers the state-of-the-art of BCG vaccine treatment for non-muscle invasive bladder cancer. It gives data on the meta-analyses of foreign studies of the efficiency of BCG therapy in this pathology.

Key words: non-muscle invasive bladder cancer, vaccine, intravesical BCG therapy, efficiency, adverse events

Вакцина БЦЖ применяется при раке мочевого пузыря (РМП) более 30 лет и является наиболее эффективным препаратом для внутрипузырной терапии. Несмотря на длительное изучение БЦЖ-терапии, остается много неясных вопросов, а результаты различных исследований часто противоречивы. В связи с этим мы решили рассмотреть современное состояние проблемы лечения мышечно-неинвазивного (МНИ) РМП с использованием вакцины БЦЖ. Штамм БЦЖ был получен в результате 13-летнего (1908−1921 гг.) культивирования вирулентного штамма M. bovis на желчноглицериновой питательной среде. После 230 пассажей с интервалами 2 нед Кальметт и Герен получили штамм, потерявший исходную вирулентность. Он был назван по имени авторов — Bacillus Calmette-Guerin (BCG) и стал использоваться для вакцинации человека против туберкулеза. В дальнейшем было отмечено, что у больных туберкулезом реже развиваются злокачественные опухоли. Это послужило основанием для изучения эффективности БЦЖ при злокачественных новообразованиях. В 1976 г. A. Morales и соавт. опубликовали результаты внутрипузырного применения БЦЖ у больных поверхностным РМП [1]. С тех пор применение вакцины БЦЖ при МНИ РМП получило широкое распространение. Следует сказать, что первоначально полученный штамм БЦЖ был передан в различные лаборатории мира, где для сохранения он многократно перевивал14

ся. В результате новых пассажей микобактерии, сохранив свою антигенную активность, приобрели некоторые отличительные свойства. Проспективных исследований, посвященных сравнению эффективности и токсичности различных штаммов БЦЖ при РМП, очень мало. В ходе исследования W.P. Witjes и соавт. применялись БЦЖ RIVM, БЦЖ Tice и ММС при РМП рТа−рТ1 и карциноме in situ (CIS). Пятилетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 57 % при применении ММС, 54 % при использовании БЦЖ RIVM и 36 % при применении БЦЖ Tice. ММС и БЦЖ RIVM были одинаково эффективны (р = 0,53), ММС был более эффективен, чем БЦЖ Tice (р = 0,01); достоверных различий между штаммами БЦЖ не было (р = 0,07) [2]. В метаанализе Sylvester и соавт., опубликованном в 2002 г., авторы не нашли различий в эффективности штаммов Pasteur, Frappier, Tice, Connaught и RIVM [3]. Не найдено различий в эффективности между различными штаммами БЦЖ (Pasteur, Connaught, RIVM, Tice, Tokyo 172, Danish 1331) и в другом метаанализе 25 рандомизированных исследований [4].

G.N. Thalmann и соавт. применяли БЦЖ после трансуретральной резекции (ТУР) у 80 больных МНИ РМП группы высокого риска. Сорок два пациента получали БЦЖ Immucyst (1 инстилляция = 1,5−5 × 108 КОЕ), а 38 — БЦЖ Oncotice (1 инстилляция ― 5 × 108 КОЕ). Медиана времени наблюдения — 2,6 года. Рецидивы заболевания выявлены у 31 % боль-

Лекция

ных, получавших БЦЖ Immucyst, и у 68 % пациентов, получавших БЦЖ Oncotice (р = 0,02). Побочные эффекты были сравнимы [5]. В целом, однако, считается, что все образованные субштаммы обладают эффективностью при МНИ РМП. Механизм действия БЦЖ В настоящее время общепризнано, что механизм противоопухолевого эффекта БЦЖ является иммунным, причем важную роль играет действующая иммунная система организма-хозяина опухоли. Для развития местной иммунной реакции необходимо связывание БЦЖ со стенкой мочевого пузыря. В ответ на микобактериальную стимуляцию клетки уротелия выделяют цитокины, включая интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и фактор некроза опухолей α, интерферон (ИФН) γ. Через несколько часов после инстилляции БЦЖ развивается сложный каскад провоспалительных реакций. Стенку мочевого пузыря инфильтрирует большое количество нейтрофилов, моноцитов — макрофагов, которые выделяют свои характерные цитокины и хемокины в дополнение к вышеуказанным. Это вызывает приток различных подвидов лимфоцитов, например CD4+-T-лимфоцитов, и баланс выделяемых цитокинов смещается в сторону цитокинов T-хелперов 1-го типа [6]. Последующее эффективное уничтожение клеток РМП зависит от функции CD4+и CD8+-T-лимфоцитов, а также естественных киллеров (NK-клеток). Эти цитотоксические T-лимфоциты, и особенно NK-клетки, по-видимому, являются основными исполнителями, уничтожающими клетки РМП при БЦЖ-иммунотерапии [7]. Применяемые дозы За более чем 30-летнее применение вакцины БЦЖ при МНИ РМП применялись и продолжают применяться различные разовые дозы препарата. Однако прослеживается тенденция к уменьшению применяемых доз, что обусловлено в первую очередь необходимостью снижения токсичности БЦЖ-терапии.

J.A. Martinez-Pineiro и соавт. в проспективном рандомизированном исследовании применяли дозы БЦЖ (Connaught) 81 мг (1-я группа) и 27 мг (2-я группа) у 155 больных МНИ РМП с высоким риском и не получили достоверных различий в эффективности: прогрессия отмечена в 24,7 и 26 %, отсроченная цистэктомия проведена в 8,4 и 9,5 %, опухолеспецифическая выживаемость составила 86,96 и 83,7% в 1-й и 2-й группах соответственно. Авторы заключили, что 3-кратно уменьшенная доза столь же эффективна, как и стандартная при МНИ РМП стадии T1G3 и CIS [8].

A. Ojea и соавт. в мультицентровом кооперированном проспективном рандомизировнном исследовании применяли у 430 больных РМП со стадиями ТаG2,

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

T1G1-2 без CIS адъювантную терапию вакциной БЦЖ (Connaught) в дозах 27 и 13,5 мг и митомицином в дозе 30 мг. БРВ была значительно выше в группе применения БЦЖ 27 мг по сравнению с группой митомицина; не было статистических различий между группами БЦЖ, а также между группой БЦЖ 13,5 мг и группой митомицина. Безрецидивный интервал был достоверно больше при применении БЦЖ в дозе 27 мг. Локальная и системная токсичность также была выше в группе БЦЖ 27 мг. Авторы пришли к выводу, что 1/3 стандартной дозы БЦЖ (27 мг) является минимальной эффективной дозой при адъювантном лечении опухолей промежуточного риска [9].

M. Unda и соавт. также сравнили долговременные результаты применения БЦЖ в дозах 81 и 27 мг. Авторы отметили одинаковую эффективность при длительном наблюдении в отношении прогрессии, общей и опухолеспецифической выживаемости. Кроме того, при применении редуцированной дозы было достоверно меньше локальных (р = 0,017) и системных (р = 0,042) побочных эффектов. Все это позволило рекомендовать редуцированную дозу, особенно для поддерживающего лечения [10]. Режимы БЦЖ-терапии Внутрипузырные инстилляции БЦЖ в мочевой пузырь начинают через 3−4 нед после ТУР мочевого пузыря. Это время необходимо для заживления раневых поверхностей и предотвращения системных осложнений. Однако некоторые авторы считают возможным начинать лечение в более ранние сроки [11]. Режим внутрипузырной БЦЖ-терапии с 6 еженедельными инстилляциями, предложенный A. Morales и соавт. [1], применяется до сих пор в большинстве исследований и считается стандартным индукционным курсом. Однако приблизительно у 40 % больных одного 6-недельного индукционного курса иммунотерапии недостаточно для полной регрессии опухоли, тогда как у большинства из них ответ на лечение появляется после повторного 6-недельного курса. Как правило, речь идет о пациентах с CIS. МНИ РМП, персистирующий после 2-го индукционного курса, считается БЦЖ-рефрактерным. С целью снижения частоты побочных эффектов некоторые авторы увеличивают интервал между инстилляциями [12]. Как правило, время удерживания БЦЖ в мочевом пузыре составляет 1−2 ч. Некоторые авторы для уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов уменьшают время удерживания до 30 мин [13]. Поддерживающая терапия Вопрос о поддерживающей терапии все еще обсуждается, поскольку результаты различных исследований противоречивы.

15

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Лекция

В контролируемом рандомизированном исследовании SWOG [14] было показано, что поддерживающее лечение, проводимое 3-недельными циклами через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 мес после индукционного курса, привело к значительному снижению частоты рецидивов: при сроке наблюдения, превышающем 7 лет, частота рецидивов составила 53 % в группе больных без поддерживающей терапии и 25 % в группе с поддерживающей иммунотерапией (р < 0, 0001). В 2 метаанализах (R.J. Sylvester и соавт., A. Böhle и соавт.), включающих 24 и 11 клинических исследований, убедительно показано повышение эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии, если индукционный курс дополнялся поддерживающим лечением [3, 15, 16]. Важная роль поддерживающей терапии иллюстрируется метаанализом P.-U. Malmström и соавт., включающим 2820 больных, вошедших в 9 рандомизированных исследований. В целом не было разницы в риске рецидива между пациентами, получавшими митомицин С (ММС) и БЦЖ (р = 0,09). Если применялась поддерживающая БЦЖ-терапия, риск рецидива в группе БЦЖ уменьшался на 32 % по сравнению с группой ММС (p < 0,0001) (рецидивы: БЦЖ — 43,2 %, ММС — 57,9 %). Если поддерживающая БЦЖ-терапия не применялась, риск рецидива в группе БЦЖ увеличивался на 28 % по сравнению с группой ММС (р = 0,006) (рецидивы: БЦЖ — 42,6 %, ММС — 31,8 %) [17]. Поддерживающая терапия наиболее часто проводится 3-недельными циклами через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 мес после индукционного курса [14]. Схема с 3 последовательными инстилляциями БЦЖ выбрана потому, что ранее было показано, что максимальная пролиферация лимфоцитов отмечается после 3 инстилляций у всех больных, сенсибилизированных к микобактериям. Однако применяются и другие режимы поддерживающей БЦЖ-терапии.

L. Martinez-Pineiro и соавт. в ходе исследования CUETO рандомизировали 398 больных МНИ РМП со стадиями TaG3, T1G3 и/или CIS в группу только наблюдения после индукционного курса БЦЖ-терапии (81 мг Connaught) или проведения поддерживающего лечения. Последнее состояло из 1 внутрипузырной инстилляции БЦЖ через каждые 3 мес на протяжении 3 лет. Авторы не отметили преимуществ поддерживающего лечения, проводимого в таком режиме, по сравнению с применением после ТУР только индукционного курса БЦЖтерапии: у 33,1 % больных в группе наблюдения и 28,4 % в группе поддерживающей БЦЖ-терапии отмечен рецидив, а у 15,3 % в группе наблюдения и у 12,4 % в группе БЦЖ наблюдалась прогрессия [18].

D. Lamm и соавт. на основании анализа литературы считают, что БЦЖ-терапия с поддерживающим курсом в настоящее время должна считаться «золотым стандартом» лечения и профилактики МНИ РМП 16

в группах высокого и промежуточного риска. Наиболее эффективной схемой поддерживающего лечения является схема с 3 еженедельными инстилляциями, проводимыми через 3 и 6 мес после индукционного курса и затем через каждые 6 мес до 3 лет [19]. В рекомендациях Европейской ассоциации урологов 2011 г. отмечено, что поддерживающая БЦЖтерапия необходима в течение как минимум 1 года, хотя оптимальная схема поддерживающего лечения не определена [20]. Влияние на рецидивы РМП Вакцина БЦЖ — наиболее эффективный препарат для профилактики рецидивов МНИ РМП после ТУР. Преимущество БЦЖ-терапии подтверждено результатами многих метаанализов и рандомизированных исследований по сравнению эффективности БЦЖ и химиотерапии (ХТ) [4, 15, 21]. В метаанализе 25 рандомизированных исследований, включающем 2342 пациента, получавших после ТУР БЦЖ-терапию, и 2425 больных, не получавших лечения или получавших любое другое лечение, показано достоверное снижение частоты рецидивов в группе БЦЖ-терапии. Метаанализ субгруппы из 9 исследований по сравнению эффективности только ТУР и ТУР + БЦЖ продемонстрировал значительное преимущество применения адъювантной БЦЖ-терапии. Преимущество БЦЖ перед любым другим лечением было выраженным при папиллярных опухолях и использовании поддерживающего курса. Авторам не удалось подтвердить достоверное снижение частоты рецидивов при МНИ РМП стадии Т1G3 [4]. В исследовании EORTC 30911, охватывающем 957 больных, рандомизированных в группы лечения эпирубицином, БЦЖ и БЦЖ с изониазидом, проанализированы данные 837 больных. Отмечено преимущество в обеих группах БЦЖ перед эпирубицином. По сравнению с эпирубицином БЦЖ уменьшала риск рецидива (ОР 0,62, p < 0,001), риск развития отдаленных метастазов (ОР 0,55, p = 0,046), риск смерти (ОР 0,76, p = 0,023), риск смерти от РМП (ОР 0,47, p = 0,026). Не было достоверной разницы во времени до прогрессии (ОР 0,84, p = 0,55) и смертности, не связанной с РМП (р = 0,21). Преимущество БЦЖ наблюдалось в большей степени при опухолях промежуточного риска, чем при высоком риске [22]. Проведение поддерживающей терапии играет большую роль в предотвращении рецидивов МНИ РМП. P.-U. Malmström и соавт. в метаанализе 9 рандомизированных исследований показали, что при применении поддерживающей БЦЖ-терапии риск рецидива достоверно уменьшался по сравнению с группой больных, у которых применялся индукционный курс внутрипузырной ХТ ММС. И наоборот, если использовали только индукционную БЦЖ-терапию, риск

Лекция

рецидива увеличивался по сравнению с группой, в которой применяли ММС [17]. По данным других авторов, применение БЦЖ в поддерживающей терапии эффективнее ХТ ММС как при проведении только индукционной ХТ, так и при проведении поддерживающего лечения [23]. Влияние на прогрессирование Результаты различных исследований о влиянии БЦЖ-терапии на прогрессирование заболевания противоречивы. Данные одних авторов показывают, что БЦЖ-терапия уменьшает частоту прогрессии опухоли или увеличивает промежуток времени, в течение которого болезнь не развивается дальше, другие исследователи не видят преимущества БЦЖ по сравнению с ХТ.

R.J. Sylvester и соавт. изучили данные 24 рандомизированных исследований, включающих 4863 пациентов со стадиями Та, Т1 или СIS со средним временем наблюдения 2,5 года. Авторы выявили уменьшение прогрессии в группе больных, получавших БЦЖ-терапию, на 27 % по сравнению с пациентами, не получавшими адъювантного лечения после ТУР или получавшими любую другую терапию (р = 0,001). Уменьшение риска прогрессии наблюдалось только у больных с поддерживающей БЦЖ-терапией. Авторы отметили, что преимущества БЦЖ перевешивают потенциальный риск осложнений у больных групп среднего и высокого риска рецидива и прогрессии [3]. Другой метаанализ 9 клинических исследований (1277 пациентов получали БЦЖ и 1133 — ММС) при медиане времени наблюдения 26 мес показал, что у 7,67 % пациентов в группе БЦЖ и 9,44 % в группе ММС отмечена прогрессия. Данные группы из 5 исследований, в которых БЦЖ применяли в поддерживающей терапии, показали достоверное преимущество БЦЖ перед ММС. В 4 исследованиях, где поддерживающая БЦЖ-терапия не проводилась, различий в прогрессии между группами не выявлено [16]. Метаанализ 9 рандомизированных исследований, посвященных лечению CIS, показал, что БЦЖ-терапия приводит к уменьшению прогрессии на 26 % по сравнению с внутрипузырной ХТ другими препаратами [24]. Однако во многих работах не найдено достоверных различий в частоте прогрессии опухоли между больными, получающими после ТУР БЦЖ или внутрипузырную ХТ ММС [9, 17, 25]. Применение БЦЖ у пациентов группы высокого риска Согласно рекомендациям ЕОRTC к группе высокого риска относят новообразования Та−Т1 высокой степени злокачественности c CIS или без нее, только CIS. Риск рецидива в течение 1 года составляет 61 %, в течение 5 лет — 78 %. Риск прогрессии в течение 1 года достигает 5−17 %, в течение 5 лет — 17−45%.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Именно при этих новообразованиях рекомендуется БЦЖ-терапия. Уменьшение частоты рецидивов и прогрессии МНИ РМП высокого риска в результате адъювантного применения БЦЖ после ТУР по сравнению только с ТУР было ранее продемонстрировано во многих исследованиях. Сравнению внутрипузырной БЦЖ-терапии и ХТ при опухолях высокого риска также посвящено много работ. Так, в исследовании 30911 EORTC, в которое было включено 837 больных РМП стадии Та−Т1 G1-3, после ТУР сравнивалась эффективность эпирубицина, БЦЖ (Tice) и БЦЖ в сочетании с изониазидом. Во всех 3 группах проводилась поддерживающая терапия. Преимущество БЦЖ наблюдалось как при опухолях промежуточного риска, так и при опухолях высокого риска [22]. Сравнение эффективности БЦЖ-терапии (ОncoTICE) и комбинации эпирубицина в дозе 50 мг и ИФН α-2b 10 млн ЕД было проведено в рандомизированном исследовании, включающем 250 больных РМП стадии Т1 G2-3 [26]. После 6-недельного индукционного курса в обеих группах проводилась поддерживающая терапия продолжительностью до 24 мес. При медиане времени наблюдения 15 мес отмечено преимущество БЦЖ в отношении рецидивов (р = 0,012). БРВ при наличии сопутствующей CIS была достоверно выше в группе БЦЖ (p < 0,001), при G3 наблюдалось недостоверное преимущество в группе БЦЖ (р = 0,055), при G2 — различий не отмечено (р = 0,09). Не выявлено достоверных различий в отношении частоты прогрессии и токсичности лечения.

M.D. Shelley и соавт. провели метаанализ 6 рандомизированных иследований, посвященных сравнению эффективности БЦЖ и ММС у больных МНИ РМП. В исследованиях применялись различные штаммы БЦЖ: Pasteur F, Danish strain 1331, Tice, Connaught и RIVM. Было показано, что у больных группы высокого риска применение БЦЖ-терапии приводит к уменьшению вероятности рецидива на 31 % по сравнению с результатами применения ММС. Только в 2 работах можно было сравнить прогрессию и ОВ при медиане времени наблюдения 2,2−7,2 года: достоверных различий между группами не отмечено [27]. Метаанализ R.F. Han и J.G. Pan не подтвердил достоверное преимущество БЦЖ в отношении рецидивов заболевания при опухолях T1G3 [4]. Применение БЦЖ при CIS более эффективно, чем внутрипузырная ХТ. При метаанализе 9 рандомизированных исследований сравнили эффективность БЦЖ, митомицина, эпирубицина, адриамицина и комбинации адриамицина с митомицином при CIS [24]. Полная регрессия наблюдалась у 68,1 % больных, получавших инстилляции БЦЖ, и у 51,5 % использовавших внутрипузырную ХТ. В отдаленные сроки отсутствие болезни зарегистрировано у 46,7 % больных, лечив17

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Лекция

шихся БЦЖ, и у 26,2 % получавших ХТ. В группе БЦЖ отмечено уменьшение риска прогрессии на 26 %. Внутрипузырная БЦЖ-терапия считается методом выбора при раке in situ. Для снижения токсичности лечения применяют комбинации БЦЖ и ХТ. Последовательное применение ММС и БЦЖ на протяжении 36 мес в рандомизированном исследовании EORTC 30993 II фазы оказалось столь же эффективным, как и БЦЖ-терапия: при среднем времени наблюдения 4,7 года полная регрессия составила 75,6 и 73,8 % в группе ММС + БЦЖ и только БЦЖ соответственно [28]. БЦЖ-терапия эффективна как при первичном раке in situ, так и при CIS, ассоциированном с папиллярной опухолью. БЦЖ-терапия при МНИРМП промежуточного риска Если при опухолях высокого риска БЦЖ-терапия рекомендуется после ТУР как первоочередное лечение, то в отношении новообразований промежуточного риска такой четкости нет. В рекомендациях EORTC указано, что может применяться как адъювантная внутрипузырная ХТ с продолжительностью лечения не более 1 года, так и адъювантная БЦЖтерапия в полной или редуцированной дозе с поддерживающим лечением минимально до 1 года [20]. Действительно, опубликованные результаты различных исследований противоречивы. Так, G. Moutzouris и соавт. в рандомизированном исследовании, охватывающем 234 больных, сравнили эффективность адъювантного применения высокой дозы (80 мг) эпирубицина с эффективностью БЦЖ-терапии. В обеих группах проводилось поддерживающее лечение после индукционного курса. Медиана времени наблюдения — 21 мес. Авторы не нашли достоверных различий в частоте рецидивов заболевания: 31,2 % в группе эпирубицина и 20,4 % в группе БЦЖ (р = 0,1). Различий в токсичности лечения также не отмечено [29]. В 2 крупных рандомизированных исследованиях было продемонстрировано преимущество БЦЖ-терапии перед ХТ ММС и эпирубицином в отношении предотвращения рецидивов [9, 22].

M.G. Friedrich и соавт. в мультицентровом рандомизированном исследовании, включающем 495 больных немышечно-инвазивным РМП групп среднего и высокого риска, сравнили эффективность индукционного курса БЦЖ-терапии (применялся штамм RIVM 2 × 108 КОЕ) с 6-недельным курсом ХТ ММС (20 мг) и с 6-недельной терапией ММС, дополненной проддерживающим лечением в течение 36 мес. Трехлетняя БРВ составила 65,5 % в группе БЦЖ, 68,6 % в группе митомицина и 86,1 % в группе митомицина с поддерживающим лечением (р = 0,001) [30].

P.-U. Malmström и соавт. в метаанализе 9 рандомизированных исследований, охватывающем 2820 боль18

ных (23 % относились к группе высокого риска), показали, что, если применялась поддерживающая БЦЖ-терапия, риск рецидива в этой группе уменьшался на 32 % по сравнению с группой ММС (рецидивы в группе БЦЖ — 43,2%, в группе ММС — 57,9 %, p < 0,0001). Если поддерживающая БЦЖ-терапия не применялась, риск рецидива в группе БЦЖ увеличивался на 28 % по сравнению с группой ММС (рецидивы в группе БЦЖ — 42,6 %, в группе ММС — 31,8 %, р = 0,006) [17]. Нет ясности и в вопросе влияния БЦЖ-терапии на прогрессирование РМП. В метаанализе R.J. Sylvester и соавт. было показано, что если БЦЖ-терапия дополнялась поддерживающим лечением, то в отношении предотвращения прогрессии она имела преимущество перед ХТ [3]. В метаанализе A. Böhle, P.R. Bock также показано уменьшение риска прогрессии при БЦЖ-терапии, сопровождающейся поддерживающим лечением, перед ХТ ММС. Если поддерживающая БЦЖ-терапия не проводилась, преимущество БЦЖ отсутствовало [16]. В других исследованиях не найдено различий в частоте прогрессии между группами БЦЖ и ММС [17] и группами БЦЖ и эпирубицина [22]. Комбинации БЦЖ с другими препаратами Gallagher и соавт. (2008) применяли комбинацию БЦЖ и ИФНα у 1106 больных МНИ РМП. Включались как пациенты с безуспешной БЦЖ-терапией, так и не получавшие ранее иммунотерапии. Дозы БЦЖ составляли в диапазоне от стандартной до 1/10 стандартной дозы, ИФН применялся в дозах от 50 до 100 МЕ. Лечение состояло из индукционного курса и поддерживающей терапии продолжительностью до 18 мес. Двухлетняя БРВ равнялась 59 % у не получавших ранее БЦЖ и 45 % у больных с неудачами БЦЖ. Больные с рецидивами МНИ РМП, развившимися более чем через 12 мес после БЦЖ-терапии, отвечали на комбинированное лечение так же, как и пациенты, не получавшие ранее БЦЖ [31]. В исследовании EORTC 30993 II фазы сравнили эффективность последовательного применения митомицина и БЦЖ и только БЦЖ. После индукционного курса проводилась поддерживающая терапия сроком до 36 мес. При среднем времени наблюдения 4,7 года показатель полной регрессии достиг 75,6 и 73,8 % в группах митомицин + БЦЖ и только БЦЖ соответственно [28].

E. Kaasinen и соавт. у больных с CIS проводили 6 инстилляций митомицина с последующими разовыми ежемесячными введениями поочередно митомицина и БЦЖ, в другой группе вводили БЦЖ в дозе 120 мг по такой же схеме. Полная регрессия через 1 год составила 78,9 и 77,9 % в 1-й и 2-й группах соответственно. При среднем времени наблюдения 56 мес

Лекция

безрецидивный интервал был достоверно больше в группе БЦЖ. В этой же группе отмечалась тенденция к сокращению частоты прогрессии. Местная и системная токсичность была достоверно ниже в группе митомицина [32]. Побочные проявления и осложнения внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ Выделяют локальные и системные побочные проявления внутрипузырной БЦЖ-терапии. Наиболее часто местное побочное действие выражается в развитии дизурии различной степени выраженности (отмечают до 80 % больных) и макрогематурии (отмечают до 40 % пациентов). Обычно подобные симптомы появляются после 2–3 введений БЦЖ, развиваются через 2−3 ч после инстилляции и продолжаются в течение 1−2 сут. Чаще указанные проявления проходят самостоятельно, или может быть проведено симптоматическое лечение. До 20 % больных отмечают выраженную дизурию, не проходящую к моменту следующей инстилляции. В таких случаях лечение должно быть прервано или отложено. Проводится обследование, при наличии мочевой инфекции проводится лечение. БЦЖтерапия может быть затем продолжена с дозой, сниженной до 30 и даже до 10 %. При тяжелых циститах, длящихся более 10 дней, лечение прекращается, назначаются фторхинолоны в течение 3−6 нед; могут быть назначены стероидные гормоны, если симптомы сохраняются более 2 нед [33]. Относительно редко (3−5 %) наблюдаются локальные осложнения в виде симптоматических грануломатозных циститов, простатитов, эпидидимитов. Системным проявлением побочного действия БЦЖ-терапии является повышение температуры тела, которое отмечают до 40 % пациентов в день инстилляции. Обычно температура не превышает 38,5 ºС и длится не более 24 ч. Специального лечения не требуется, или могут применяться жаропонижающие препараты. При повышении температуры до 38,5 ºС и продолжительности лихорадки до 24 ч назначаются нестероидные противовоспалительные препараты. Если температура повышается до 39 ºС и длится до 48 ч, лечение следует прервать. Проводятся обследование на наличие мочевой инфекции и соответствующее лечение. Следующая доза БЦЖ должна быть уменьшена. При повышении температуры более 39 ºС с продолжительностью более 48 ч, сопровождающимся ознобами, падением артериального давления, следует начать лечение фторхинолонами, обследовать на наличие мочевой инфекции и чувствительность к антибиотикам. Лечение БЦЖ следует прекратить. При лихорадке, длящейся более 24 ч, начинают лечение изониазидом и рифампицином. При подозрении на

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

сепсис больной должен быть госпитализирован и добавлены стероидные гормоны [33]. При БЦЖ-сепсисе назначается терапия 3 противотуберкулезными препаратами: изониазидом (300 мг/сут), рифампицином (600 мг/сут) и этамбутолом (1200 мг/сут). В обязательном порядке добавляется антибиотик широкого спектра действия для лечения возможного уросепсиса не туберкулезной этиологии. Антибактериальную терапию сочетают с применением кортикостероидов: гормональная терапия предотвращает угрожающую жизни гиперергическую реакцию. Следует отметить, что отсутствие бактериологического подтверждения БЦЖ-сепсиса не служит противопоказанием для назначения терапии. К системным осложнениям могут быть отнесены и аллергические реакции на введение БЦЖ. Их частота составляет менее 1 %. Они проявляются в виде кожной сыпи, артритов, артралгий. При гриппоподобном синдроме (разбитость, миалгия, артралгия, головная боль) и других побочных проявлениях проводят лечение в зависимости от выраженности симптомов. При тяжелых угрожающих жизни состояниях БЦЖ-терапию прекращают. В развитии системных осложнений играют роль 2 главных механизма: гематогенное распространение БЦЖ и иммунноаллергическая реакция. Как правило, системные осложнения развиваются после грубых травматичных катетеризаций мочевого пузыря с последующим введением БЦЖ или при слишком раннем начале иммунотерапии после ТУР мочевого пузыря. Однако описаны наблюдения системной БЦЖинфекции с поражением внутренних органов, скелета, развившейся через несколько месяцев и даже лет после проведения внутрипузырной иммунотерапии. Отмечено, что осложнения чаще развиваются у больных пожилого возраста, в связи с чем рекомендуется с осторожностью проводить поддерживающую терапию у больных старше 70 лет и вообще не проводить у пациентов старше 80 лет. Около 20 % пациентов прерывают терапию вакциной БЦЖ из-за токсических проявлений [34]. Преодоление токсичности БЦЖ-терапии Высокая частота побочных проявлений и осложнений по сравнению с внутрипузырной ХТ уменьшает возможность применения БЦЖ-терапии. Один из возможных путей преодоления токсичности БЦЖ — уменьшение разовой дозы препарата. Показано, что применение низких доз оказывает такой же терапевтический эффект, как и стандартные дозировки, а частота осложнений значительно уменьшается [8−10]. В ряде исследований продемонстрировано, что увеличение интервала между инстилляциями [12], уменьшение времени удерживания препарата в моче19

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Лекция

вом пузыре [13] также способствуют снижению частоты побочных проявлений, не сказываясь на противоопухолевой эффективности БЦЖ-терапии. Некоторые исследователи для уменьшения токсических проявлений БЦЖ-терапии профилактически применяли антибактериальные препараты во время лечения. Показано, что применение офлоксацина уменьшало развитие тяжелых и средней тяжести побочных эффектов и не влияло на развитие легких побочных явлений [35]. Похожие результаты получены в другом исследовании в отношении прулифлоксацина [36]. По данным V. Serretta и соавт., применение прулифлоксацина в дозе 600 мг через 6 ч после инстилляции БЦЖ снижало местную токсичность и не влияло на системную токсичность классов IIB и IIIAEs [37]. Во всех исследованиях профилактическое применение антибиотиков не отражалось на противоопухолевой активности БЦЖ. Неудачи БЦЖ-терапии Выделяют следующие типы неудач БЦЖ-терапии. БЦЖ-рефрактерность: — неудача в достижении полной регрессии опухоли к 6 мес от начала БЦЖ-терапии несмотря на проведение 2-го индукционного курса или поддерживающей терапии по причине персистенции опухоли или быстрого рецидива; — любая прогрессия опухоли по стадии, степени злокачественности или распространенности — к 3 мес от начала БЦЖ-терапии. БЦЖ-резистентность: — рецидив или персистенция опухоли к 3 мес после индукционного цикла; — рецидив меньшей степени злокачественности, стадии или распространенности, выявленный не позже чем через 6 мес после повторного курса БЦЖтерапии с ТУР или без нее. Рецидив после БЦЖ-терапии: — рецидив после достижения полной регрессии к 6 мес (по времени появления выделяют ранний рецидив — в течение 12 мес, промежуточный — 12−24 мес, поздний — более чем через 24 мес). Рецидив во время активного лечения может быть квалифицирован как БЦЖ-рефрактерная болезнь. Непереносимость БЦЖ: болезнь рецидивирует при незаконченном лечении, поскольку вследствие серьезных побочных проявлений и непереносимости БЦЖ лечение необходимо прекратить [38]. Выявление опухоли при первой контрольной цистоскопии служит достоверным плохим прогностическим признаком. По данным C.R.W. Lockyer и соавт., из 35 больных, у которых при первом контрольном обследовании после БЦЖ-терапии была обнаружена опухоль, у 21 (60 %) наблюдалась прогрессия, 14 (40 %) умерли от рака, тогда как из 77 больных с цистоскопи20

чески полной регрессией прогрессия отмечалась у 9 (12 %), а умерли 4 (5 %) больных [39]. По мнению многих авторов, у больных, подвергнутых ТУР и БЦЖ-терапии, персистирующий или рецидивный РМП T1G3 и/или CIS, выявленный через 3 мес наблюдения, должен быть показанием к срочной цистэктомии [40−43]. При рецидиве, развившемся в течение года после БЦЖ-терапии и относящемся к группе низкого риска, а также при позднем (более чем через 1 год) рецидиве высокого риска может обсуждаться вопрос о повторном проведении БЦЖ-терапии [44]. Показано, что больные с поздними рецидивами, которым проводилось лечение низкими дозами БЦЖ в сочетании с ИФН α, отвечают на терапию так же, как и первичные пациенты, получающие стандартные дозы БЦЖ и ИФН α [45]. Прогноз эффективности БЦЖ-терапии Неудачи БЦЖ-терапии ассоциируются с высоким риском прогрессии и опухолеспецифической смертности, поэтому чрезвычайно актуально выявить факторы, определяющие эффективность лечения. На сегодняшний день нет надежных прогностических критериев для предсказания эффективности БЦЖ-терапии, поэтому при выборе метода лечения следует руководствоваться клиническими и морфологическими параметрами, которые могли бы указать на вероятность рецидива и прогрессии. В частности, многие авторы придают большое значение наличию лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ) во фрагментах опухоли, полученных после ТУР, отмечая ее как неблагоприятный прогностический фактор прогрессирования заболевания. Так, по данным C.T. Lee и соавт., у 30 % больных МНИ РМП стадии сТ1 обнаружена ЛВИ. Пациенты с ЛВИ имеют риск заниженного стадирования в 81 %, а больные без ЛВИ — в 36 % случаев (р < 0,001) [46]. Также неблагоприятный прогностический фактор прогрессии — сопутствующая CIS [47, 48]. S. Masood и соавт. сообщили, что у больных МНИ РМП стадии Т1 высокой степени злокачественности наличие CIS приводит к повышению стадии после цистэктомии в 55 % наблюдений по сравнению с 6 % у больных без CIS [48]. При наличии у пациента нескольких неблагоприятных прогностических факторов (опухоль размером > 3 см, мультифокальное поражение, сопутствующая CIS, вовлечение предстательной железы) рекомендуется отдать предпочтение радикальной цистэктомии [47, 49]. Независимыми предсказателями прогрессии опухоли у 1062 больных МНИ РМП, получавших БЦЖ в ходе 4 рандомизированных исследований CUETO, были: рецидивный рак, высокий показатель G, стадия Т1, рецидив при первой цистоскопии [11]. Во мно-

Лекция

гих работах женский пол отмечается как неблагоприятный фактор развития рецидива и прогрессии [11, 50]. Отмечена более низкая эффективность БЦЖтерапии и повышенный риск рецидива и прогрессии у больных пожилого возраста [51, 52]. Противопоказания БЦЖ-терапия потенциально противопоказана изза угрозы развития тяжелых осложнений в некоторых ситуациях. К ним относятся: промежуток времени после ТУР < 2 нед, травматичная катетеризация мочевого пузыря, гематурия, стриктура уретры, активный туберкулез, ранее перенесенный БЦЖ-сепсис, иммуносупрессия. Хотя выполнение внутрикожной туберкулиновой пробы (Манту) не всегда проводится перед началом БЦЖ-терапии, выявление гиперчувствительности к туберкулину может предупредить врача о возможных серьезных побочных эффектах лечения. Заключение Таким образом, БЦЖ является наиболее эффективным препаратом для внутрипузырной терапии МНИ РМП, причем противоопухолевая активность сохраняется у всех вновь образованных штаммов. У больных группы высокого риска применение БЦЖ-терапии с поддерживающим курсом позволяет достоверно снизить частоту рецидивов по сравнению с внутрипузырной ХТ. Несколько метаанализов рандомизированных исследований показали, что БЦЖ-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

терапия с поддерживающим лечением позволяет уменьшить вероятность прогрессирования заболевания. Однако единое мнение в отношении влияния БЦЖ-терапии на прогрессию отсутствует. Продемонстрировано преимущество БЦЖ-терапии перед ХТ ММС и эпирубицином в плане предотвращения рецидивов при опухолях промежуточного риска; в отношении прогрессирования заболевания результаты исследований противоречивы. Проведение поддерживающей БЦЖ-терапии играет важнейшую роль в предотвращении рецидивов и прогрессирования МНИ РМП. Уменьшение риска прогрессии наблюдалось только у больных, которым проводилось поддерживающее лечение. Наиболее эффективна схема поддерживающей терапии, состоящая из 3 еженедельных инстилляций, проводимых через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 мес. Преодоление токсичности БЦЖ-терапии заключается в применении низких доз (1/3 стандартной), увеличении интервала между инстилляциями, уменьшении времени удерживания препарата в мочевом пузыре, проведении БЦЖ-терапии на фоне применения антибактериальных препаратов (офлоксацина, прулифлоксацина) На сегодня нет надежных прогностических критериев для предсказания эффективности БЦЖ-терапии, поэтому при выборе метода лечения следует руководствоваться клиническими и морфологическими параметрами, которые могли бы указать на вероятность рецидива и прогрессии.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Morales A., Eidinger D., Bruce A. Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol 1976;116:180−3.

2. Witjes W.P., Witjes J.A., Oosterhof G.O., Debruyne M.J. Update on the Dutch Cooperative Trial: mitomycin versus bacillus Calmette-GuerinTice versus bacillus Calmette-Guerin RIVM in the treatment of patients with pTa-pT1 papillary carcinoma and carcinoma in situ of the urinary bladder. Dutch South East Cooperative Urology Group. Semin Urol Oncol 1996;14(Supp 1): 10−6.

3. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Lamm D.L. Intravesical Bacillus CalmetteGuerin reduces the risk of progression in patient with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials.

J Urol 2002;168(5):1964−70.

4. Han R.F., Pan J.G. Can intravesical bacillus Calmette-Guerin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology 2006;67:1216−23.

5. Thalmann G.N., Birkhaeuser F., Rentsch C.A. et al. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) used for intravesical in the treatment of nonmuscle invasive

transitional cell carcinoma (TCC) of the bladder: Does the strain matter? Eur Urol Suppl 2007; 6(2): 61.

6. Suttmann H., Riemensberger J., Bentien G. et al. Neutrophil granulocytes are required for effective Bacillus Calmettee-Guérin immunotherapy of bladder cancer and orchestrate local immune responses. Cancer Res 2006;66:8250−7.

7. Brandau S., Riemensberger J., Jacobsen M. et al. NK cells are essential for effective BCG immunotherapy. Int J Cancer 2001;92:697−702.

8. Martinez-Pineiro J.A., Solsona E., Rodriguez R.H. et al. Has a 3-fold decreased dose of Bacillus Calmette-Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and TIS bladder tumors than the standard dose?

Results of a prospective randomized trial. J Urol 2005;174(4, part 1):1242−7.

9. Ojea A., Nogueira J.L., Solsona E. et al.

A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: lowdose bacillus Calmette-Guerin (27 mg) versus very

low-dose bacillus Calmette-Guerin (13,5 mg) versus mitomycin C. Eur Urol 2007;52(5):1398−406.

10. Unda M., Madero R., Solsona E. et al.

Long-term follow up of the effectiveness of standard dose BCG (81 mg. connaught strain) comparing with a three fold reduce dose (27 mg.) in high risk non muscle invasive bladder cancer.

CUETO group. Eur Urol Suppl 2009; 8(4):No 655.

11. Fernandez-Gomez J., Solsona E., Unda M. et al. Prognostic factors in patients with nonmuscle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guerin: multivariate analysis of data from four randomized CUETO trials.

Eur Urol. 2008;53(5):992−1002.

12. Bassi P., Spinadin R., Carando R. et al.

Modified induction course: a solution to sideeffects? Europ Urol 2000; 37 (Suppl. 1):31−2.

13. Andius P., Fehrling M., Holmäng S. Intravesical bacillus Calmette-Guérin therapy: Experience with a reduced dwell-time in patients with pronounced side-effects.

BJU Int 2005;96(9):1290–3.

21

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

14. Lamm D.L. Preventing progression and improving survival with BCG maintenance.

Europ Urol 2000;37 (Suppl. 1):9–15.

15. Böhle A., Jocham D., Bock P.R. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity.

J Urol 2003;169(1): 90−5.

16. Böhle A., Bock P.R. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression.

Urology 2004; 63:682–7.

17. Malmström P.-U., Sylvester R.J., Crawford D.E. et al. An individual patients data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009;56(2):247−56.

18. Martinez-Pineiro L., Hernandez R., Zabala J.A. et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for TaG3 or T1G3 and/or carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomised CUETO Group study. Eur Urol Suppl 2008;7(3):298, abstr 08.

19. Lamm D., Persad R., Colombel M., Brausi M. Vaintenance bacillus Calmette-Guerin: the standard of care for the prophylaxis and management of intermediate- and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol Suppl 2010;9:715−34.

20. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al.

European Association of Urology. Pocket Guidelines 2011 edition. Guidelines on non-muscle invasive bladder cancer. P 7–20.

21. Jarvinen R., Kaasinen E., Sankila A. et al. Longterm Efficacy of Maintenance Bacillus CalmetteGueґrin Maintenance Mitomycin C Instillation Therapy in Frequently Recurrent TaT1 Tumours without Carcinoma In Situ: A Subgroup Analysis of the Prospective, Randomised FinnBladder I Study with a 20-Year Follow-up. Eur Urol 2009;56(2):260–5.

22. Sylvester R.J., Brausi M.A., Kirkels W.J. et al.

Long-term efficacy results of EORTC GenitoUrinary Group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin, and bacillus CalmetteGuerin plus isoniazid in patients with intermediate and high risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2010;57(5):766−73.

23. Hall M.C., Chang S., Dalbagni G. et al.

Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis): 2007 update. J Urol 2007;178:2314−30.

24. Sylvester R., Van der Meijden A.,Witjes J.A., Kurth K. Bacillus Calmette-Guerin versus chemotherapy in the intravesical treatment of carcinoma in situ: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol Suppl 2005;4(3):219. No 866.

25. Gårdmark T., Jahnson S., Wahlquist R. et al.

Analysis of progression and survival after 10 years of a randomized prospective study comparing mitomycin-C and bacillus Calmette-Guérin in patients with high-risk bladder cancer. BJU Int 2007;99(4):817−20.

22

Лекция 26. Duchek M., Johansson R., Jahnson S. et al.

Bacillus Calmette-Guerin is superior to a combination of epirubicin and interferon- 2b in the intravesical treatment of patients with stage T1 urinary bladder cancer. A prospective, randomized, Nordic study. Eur Urol 2010;57:25−31.

27. Shelley M.D., Wilt T.J., Court J. et al.

Intravesical bacillus Calmette-Guerin is superior to mitomycin C in reducing tumor recurrence in highrisk superficial bladder cancer: a meta-analysis of randomized trials. BJU Int 2004;93:485−90.

28. Oosterlinck W., Kirkali Z., Sylvester R.J. et al.

Sequential chemo-immunotherapy with Mitomycin C (MMC) and bacillus Calmette-Guerin (BCG) versus BCG alone in patients with carcinoma in situ (CIS) of the urinary bladder. Results of EORTC GU Group randomized phase II study 30993. Eur Urol Suppl 2010;9(2):91, abstr 189.

29. Moutzouris G., Lykourinas M., Malovrouvas D. et al. Prospective, randomized, comparative study of high dose intravesical epirubicin versus BCG for prophylaxis in intermediate risk superficial bladder tumors. Eur Urol Suppl 2007;6(2):171.

30. Friedrich M.G., Pichlmeier U., Schwaibold H. et al. Long-term intravesical adjuvant chemotherapy further reduces recurrence rate compared with short-term intravesical chemotherapy and short-term therapy with bacillus Calmette-Guerin (BCG) in patients with non-muscle-invasive bladder carcinoma. Eur Urol 2007;52(4): 1123−30.

31. Gallagher B.L., Joudi F.N., Maymí J.L., O’Donnell M.A.. Impact of Previous Bacille Calmette-Guérin Failure Pattern on Subsequent Response to Bacille Calmette-Guérin Plus Interferon Intravesical Therapy. Urology 2008; 71:297–301.

32. Kaasinen E., Wijkström H., Malmström P.-U. et al. Alternating Mitomycin C and BCG instillations alone versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder: a nordic study. Europ Urol 2003;43:637−45.

33. Droller M.J. Urothelial tumors. American cancer society. Atlas of clinical oncology. 2004 BC Decker Inc Hamilton. London.

34. Van der Meijden A.P., Sylvester R.J., Oosterlinck W. et al. EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group. Maintenance bacillus Calmette-Guerin for Ta T1 bladder tumours is not associated with increased toxicity: results from a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group Phase III Trial. Eur Urol 2003;44:429–34.

35. Rischmann P., Colombei M., Saint F. et al.

Prophylactic ofloxacine to improve tolerance of BCG intravesical instillations: a randomised prospective, double-blind, placebo-controlled, multicentre study in patients with mid to high risk superficial bladder tumours. Eur Urol Suppl 2005;4(3):219. No 868.

36. Autorino R., De Sio M., Perdonà S. et al. shortterm administration of prulifloxacin represent a reasonable strategy in the prevention of intravesical bcg-induced to xicity? Eur Urol Suppl 2009; 8(4):283No 650.

37. Serretta V., Ruggirello A., Scuto F. et al.

Can single dose prulifloxacin improve patients’

compliance to bacillus Calmette-Guérin intravesical therapy? Eur Urol Suppl 2010;9(2):92, abstr 191.

38. Persad R., Lamm D., Brausi M. et al. Current approaches to the management of non-muscle invasive bladder cancer: comparison of current guidelines and recommendations. Eur Urol Suppl 2008;7(10):637−50.

39. Lockyer C.R.W., Sedgwick J.E.C., Gillat D.A. Beware the BCG failures: a rewiew of one institution,s results. Eur Urol 20024;42:542−6.

40. Gattegno B. T1G3 Bladder Cancer: Conservative Management or Cystectomy?

Eur Urol 2004;45:399–400.

41. Herr H.W., Sogani P.C. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? J Urol 2001; 166(4):1296–9.

42. Herr H.W., Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors. J Urol 2003;169:1706−8.

43. Skinner E.C. The best treatment for high-grade T1 bladder cancer is cystectomy. Urol. Oncol 2007;25:523−5.

44. Witjes A. Management of the first recurrence of T1G3 bladder cancer: Does intravesical chemotherapy deserve a chance? Urol Oncol 2009;27:322–4.

45. Brian L. Gallagher, Fadi N. et al. Impact of previous Bacille Calmette-Guérin failure pattern on subsequent response to Bacille Calmette-Guérin plus interferon intravesical therapy. Urology 2008; 71:297–301.

46. Lee C.T., Montie J.E., Zhang Y.X. et al.

Lymphovascular invasion is an independent predictor of survival in cT1 bladder cancer. J Urol 2005;173(4):246, abstr 911. AUA Annual Meeting, Program Abstracts. San Antonio. AUA 2005.

May 21−26, abstr № 911.

47. Denzinger S., Fritsche H-M., Otto W. et al.

Early versus deferred cystectomy for initial high-risk pT1G3 urothelial carcinoma of the bladder: do risk factors define feasibility of bladder-sparing approach? Eur Urol 2008;52(1):146−52.

48. Masood S., Sriprasad S., Palmer J.H. et al.

T1G3 bladder cancer — indications for early cystectomy. Int Urol Nephrol 2004;36;41–4.

49. Malavaud B. T1G3 Bladder Tumours: The case for radical cystectomy. Eur Urol 2004;45:406–10.

50. Palou J., Gaya J.M., Sylvester R. et al.

Prognostic factors for recurrence and progression in T1G3 bladder cancer treated with BCG: CIS in the prostatic urethra and gender. Eur Urol Suppl 2009; 8(4):285. No 658.

51. Montesino-Semper M., Madero-Jarabo R., Solsona-Narbón E. et al. Treatment of carcinoma in situ of the bladder associated or not associated to non-muscle invasive transitional carcinoma using two different BCG doses: The standard or one-third dose. A five year follow-up. Eur Urol Suppl 2010; 9(2):9, abstr 188.

52. Sylvester R.J., Brausi M.A., Kirkels W.J. et al.

Effect of age on treatment outcome and tol erance in patients with stage Ta T1 papillary carcinoma of the bladder treated with maintenance bacillus CalmetteGuerin: Results of EORTC GU Group study 30911.

Eur Urol Suppl 2009;8(4):285. No 659.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Тактика активного наблюдения у больных с новообразованиями почки Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский МНИОИ им. П.А. Герцена; кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН, Москва Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru В настоящее время около 40−60 % первично выявленных опухолей почки диагностируют случайно. Чаще всего это бессимптомные маленькие опухоли почки (МОП) без отдаленных метастазов, 15−20 % из них доброкачественные. В ряде исследований выявлено, что даже подтвержденные результатами гистологического исследования злокачественные опухоли почки растут медленно и метастазируют крайне редко. Эти и другие данные легли в основу тактики активного наблюдения, которая стала возможной и допустимой у четко отобранных больных, в частности у пожилых пациентов с МОП и тяжелой сопутствующей патологией. Ключевые слова: тактика активного наблюдения, бессимптомные и маленькие опухоли почки Active observation tactics in patients with kidney neoplasms B.Ya. Alekseev, A.S. Kalpinskiy P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute; Department of Urology with a Course of Oncourology, People’s Friendship University of Russia, Moscow As of now, about 40-60% of the first detected kidney tumors are accidentally diagnosed. These are most often asymptomatic small kidney tumors (SKT) without distant metastases; 15–20% of them are benign. A number of studies have revealed that kidney malignant tumors grow slowly and spread extremely rarely, as evidenced by a histological study. These and other data formed the basis for the active observation tactic that became possible and acceptable in well-selected patients, in elderly patients with SKT and severe comorbidity in particular.

Key words: active observation tactic, asymptomatic and small kidney tumors

Введение Заболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР) в мире увеличивается и в настоящее время составляет около 3 % в год, однако смертность от ПКР пропорционально не возрастает [1]. Возраст на момент установления первичного диагноза почти у 50 % больных превышает 65 лет. У данной группы пациентов высока частота сопутствующих заболеваний, и риск смерти от сердечно-сосудистой патологии и другой интеркуррентной сопутствующей патологии нередко превышает риск смерти от ПКР [2]. Более того, в последнее время произошла миграция стадии ПКР в сторону выявления локализованного опухолевого процесса, для которого характерны благоприятное течение и прогноз. В настоящее время большинство первично выявленных опухолей почки диагностируют случайно как бессимптомные маленькие (< 3−4 см) опухоли почки (МОП) без признаков отдаленного метастазирования. Процент случайно выявленных МОП вырос с 7−13 % в 1970-х годах до 48−66 % в настоящее время [3]. Случайно выявленные МОП меньше размером и обычно более высокодифференцированные, чем опухоли, которые выявляют при клинических проявлениях (наиболее частые из них гематурия, боль и выявление пальпируемого опухолевого образования). Современные результаты хирургического лечения

и аблативных физических методов терапии МОП характеризуются высоким уровнем опухолеспецифической выживаемости (> 90 %) [4]. В то же время 40 % МОП, как показывают данные послеоперационного патоморфологического исследования, являются доброкачественными новообразованиями [5]. Невысокая частота местных рецидивов (даже при наличии положительного хирургического края) после резекции почки по поводу ПКР или после неполного разрушения МОП при выполнении радиочастотной аблации (РЧА) и криоаблации подтверждает низкий злокачественный потенциал многих МОП. В настоящее время на основе результатов «исторических» наблюдений за больными с МОП принято считать, что в большинстве случаев прогрессирование опухолевого процесса у них происходит крайне медленно. В проведенных исследованиях чаще всего оценивали такие характеристики опухоли, как размер, скорость роста, агрессивность течения и метастатический потенциал, а также корреляцию гистологической структуры опухоли и размера, скорости роста и размера и зависимость скорости роста от возраста больных. «Исторические» наблюдения за больными с МОП В проспективное исследование A. Volpe и соавт. включили 29 пациентов с 32 МОП (< 4 см), которые от23

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

казались или имели противопоказания к выполнению хирургического лечения [6]. Медиана наблюдения составила 27,9 мес. Из включенных у 7 пациентов диагностировали сложные кистозные образования (4 больных с III категорией по Bosniak и 3 с IV категорией по Bosniak). Медиана первоначального объема опухоли составила 4,9 см3 для 25 солидных образований и 22,8 cм3 для 7 кистозных образований. Средние темпы роста для солидных и кистозных образований оказались сопоставимы (0,11 и 0,09 см в год соответственно; p = 0,41). В связи с быстрыми темпами роста 9 больным выполнили хирургическое лечение. Средний период наблюдения в этой группе пациентов составил 3,1 года. По данным авторов, не более 1/3 МОП увеличивались в размерах за время проведения исследования, что подтверждает возможность активного наблюдения у тщательно отобранных пациентов.

R.A. Rendon и соавт. в проспективное исследование включили 13 пациентов с МОП [7]. Медиана времени наблюдения составила 42 мес. По мнению авторов, большинство МОП не увеличиваются или растут медленно, а метастазы вряд ли появятся раньше, чем опухоль начнет быстро увеличиваться в размерах. Опубликованы результаты и других исследований, посвященных активному наблюдению за МОП, но большинство из них представляют небольшие ретроспективные исследования с ограниченным временем наблюдения и отсутствием патоморфологических данных многих больных [8−16]. Некоторые авторы рекомендуют тактику активного наблюдения как безопасную методику для пациентов с отсутствием медицинских показаний к хирургическому лечению. После оценки данных по активному наблюдению за МОП в 2006 г. R.A. Rendon и соавт. рекомендовали тактику активного наблюдения как допустимую альтернативную методику выбора у больных с короткой ожидаемой продолжительностью жизни или для использования в хорошо контролируемых клинических исследованиях [17]. Наиболее безопасным и допустимым исследователи считали размер опухоли до 4 см. По мнению авторов, тщательное динамическое обследование необходимо выполнять каждые 3 мес в течение 1 года, затем каждые 6 мес в течение 2 лет и каждый год в последующем. Учитывая существующие недостатки этих наблюдений, S.N. Chawla и соавт. [18] провели метаанализ, основанный на данных нескольких исследований [6−10, 12−14, 16]. В метаанализ включили 234 больных с нелечеными локализованными МОП. Средний период наблюдения за пациентами составил около 34 мес. Согласно данным этого метаанализа большинство МОП (средний размер 2,6 см) очень медленно увеличивается в размерах (средний темп роста 0,28 см в год) и редко метастазирует (1 %). Причем размер первоначальной опухоли не влиял на общий темп роста (p = 0,46). Средний темп роста гистологически 24

подтвержденных опухолей ПКР (n = 120) составил 0,4 см в год. Прогрессирование с появлением метастазов выявили в 1 % случаев, а 30 % опухолей за время активного наблюдения не увеличивались в размерах. Некоторые исследователи предложили снизить допустимую для тактики активного наблюдения границу размера опухоли до 3 см в связи с увеличением риска метастазирования при наличии новообразования большего диаметра. Тем не менее абсолютно безопасной границы размера опухоли для активного наблюдения, вероятно, не существует, так как метастатический потенциал наблюдаемых опухолей трудно предсказуем. Авторы подчеркивают, что только у 131 (46 %) пациентов, включенных в метаанализ, было патоморфологическое подтверждение диагноза. Из них у 120 (92 %) больных — ПКР, а степень дифференцировки установлена только у 74 % пациентов. Точное предсказание развития МОП не может быть сделано на основании только радиологического обследования. В связи с этим тактика активного наблюдения у больных с МОП может быть выбрана лишь в случае, когда врач и больной понимают и просчитывают возможные риски [18]. В 2007 г. E. Kouba и соавт. опубликовали результаты ретроспективного исследования по активному наблюдению, в которое включили 43 больных с 46 МОП (24 % опухолей > 4 см) [19]. Тринадцати пациентам в конечном итоге выполнили хирургическое вмешательство. Среднее время до выполнения оперативного лечения составило 12 мес. При среднем времени наблюдения 36 мес МОП увеличились в размере у 74 % больных. Медиана темпа роста 0,35 см в год. Ни один больной не умер от ПКР, и ни у одного не было признаков метастазирования. Первоначальный размер опухоли был сопоставим у больных, которым выполнили, и у тех, кому не выполняли хирургическое вмешательство (3,1 см против 2,6 см, p = 0,45). Темп роста опухоли не коррелировал с начальным размером опухоли. Авторы подтвердили, что активное наблюдение МОП может быть методом выбора для отобранных пациентов, особенно с тяжелой сопутствующей патологией. Размер МОП Частота выявления доброкачественных опухолей почки. Значительное количество МОП — доброкачественные опухоли. Онкоцитомы по-прежнему трудно дифференцируемы от ПКР. В обзоре литературы, сравнивающем онкоцитомы с ПКР у 76 больных (12 % — онкоцитомы, 88% > ПКР), статистически достоверных различий не было выявлено ни в среднем размере первоначальной опухоли (2 и 2,2 см), ни в среднем темпе роста (0,16 и 0,35 см в год) [18, 20]. Около 80−90 % солидных опухолей почки являются ПКР, и около 15−20 % МОП относят к доброкаче-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки Таблица 1. Частота выявления доброкачественных опухолей почки по данным послеоперационного патоморфологического исследования [22−26] Автор, год

Число больных

Размер опухоли, см

Доля доброкачественных опухолей почки, %

I. Frank, 2003

2935

<2

30

H. van Poppel, 2007

541

5

11,6

B. Schlomer, 2006

349

>4

16

M. Remzi, 2006

287

>4

19,1

I.S. Gill, 2003

100

2,8

30

Таблица 2. Взаимосвязь между размером опухоли и частотой выявления доброкачественных и злокачественных опухолей почки по данным патоморфологического исследования [25] Количество доброкачественных опухолей почки (%)

Количество опухолей ПКР (%)

0,0–0,9 (n = 7)

1 (14,3)

6 (85,7)

1,0–1,9 (n = 54)

16 (29,6)

38 (70,4)

2,0–2,9 (n = 83)

19 (22,9)

63 (75,9)

3,0–3,9 (n = 63)

11 (17,5)

52 (82,5)

4,0–4,9 (n = 32)

3 (9,4)

28 (87,5)

5,0–5,9 (n = 29)

2 (6,9)

26 (89,7)

6,0–6,9 (n = 18)

0 (0,0)

18 (100,0)

 7,0

4 (6,3)

58 (92,1)

Всего

56 (16,0)

289 (82,8)

Размер опухоли, см

ственным. У пожилых пациентов с МОП вероятность иметь доброкачественную опухоль почки в 3,5 раза больше, чем иметь ПКР [21−24]. В крупном ретроспективном исследовании, выполненном I. Frank и соавт., провели анализ гистологического строения 2935 солидных опухолей почки [22]. Из этих опухолей 12,8 % были доброкачественными и 87,2 % оказались злокачественными. Среди опухолей размером < 1 см в диаметре 46,3 % были доброкачественными, а 98 % злокачественных опухолей оказались высокодифференцированными. Из 250 опухолей < 2 см в диаметре 30 % — доброкачественные опухоли, и только у 9,2 % больных злокачественные новообразования оказались

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

низкодифференцированными (табл. 1). С увеличением размера значительно увеличивается вероятность того, что опухоль окажется злокачественной. Эти данные лежат в основе патоморфологического обоснования использования тактики активного наблюдения в лечении МОП у больных, не подходящих для хирургического лечения. Исследователи во главе с H. van Poppel у 541 прооперированных больных с удаленной опухолью  5 см диагностировали доброкачественные опухоли почки в 11,6 % случаев [23]. В другом исследовании, выполненном I.S. Gill и соавт., доброкачественные опухоли почки выявили у 30 (30 %) из 100 больных, которым выполнили лапароскопическую резекцию почки [24]. Средний диаметр опухоли при этом составил 2,8 см.

B. Schlomer и соавт. оценили взаимосвязь между размером опухоли и результатами патоморфологического исследования у 349 больных [25]. В табл. 2 отражены данные исследования со стратификацией опухолей по размеру и частоте выявления доброкачественных опухолей почки или ПКР. Процент диагностики злокачественных опухолей увеличивался с 72,1 % для больных с размером опухоли < 2 см в диаметре до 93,7 % для больных с размером опухоли > 7 см. Опухоли с низкой степенью дифференцировки по Fuhrman (G3/G4) верифицировали у больных с новообразованиями размером < 4 см и > 7 см в  28 % и  63 % соответственно (p < 0,001). МОП более вероятно будут доброкачественными или злокачественными, но с высокой степенью дифференцировки, чем опухоли больших размеров. В ретроспективном исследовании, выполненном M. Remzi и соавт., выявлено, что из всех МОП в 81,9 % случаев верифицирован ПКР, и только 17 % МОП диагностированы правильно по данным компьютерной томографии (КТ) как доброкачественные опухоли [26]. По мнению P.I. Karakiewicz и соавт., размер опухоли — это очень важный прогностический фактор ПКР, который обязательно будет включен в будущие пересмотры классификации TNM [27]. Взаимосвязь между размером МОП и агрессивностью ее течения. Многие исследователи задаются вопросом, все ли МОП протекают благоприятно и безопасно. В исследовании I.S. Gill и соавт. средний диаметр МОП составил 2,8 см. По мнению авторов, риск выявления злокачественных опухолей в группе МОП меньше, однако большинство этих опухолей оказались злокачественными с потенциалом к возможному росту. Таким образом, рекомендовать активное наблюдение всем больным с МОП недопустимо [18, 24].

M. Remzi и соавт. [28] включили в исследование 287 больных с МОП (< 4 см), диагностированными при КТ, которым выполняли хирургическое лечение. Корреляции между размером опухоли и частотой выявления доброкачественных опухолей почки по дан25

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 3. Взаимосвязь между размером и агрессивностью опухоли [28] Опухоли  2 см

2,1–3,0 cм

3,1–4,0 cм

65 опухолей

103 опухоли

119 опухолей

73,8 % — ПКР 24,6 % — доброкачественные

78,6 % — ПКР 20,4 % — доброкачественные

82,4 % — ПКР 16,0 % — доброкачественные

 3 cм

3,1–4,0 см

168 опухолей

119 опухолей

10,9 % стадия pT3a или выше 4,7 % — G3 /G4 2,4 % — M+

35,7 % — pT3a или выше 25,5 % — G3 /G4 8,4 % — M+

ным гистологического исследования найдено не было. Опухоли стратифицировали в группы согласно предоперационному диаметру (табл. 3). При опухолях размером > 3 см в диаметре чаще выявляли новообразования со степенью дифференцировки по Fuhrman G3 и G4, с более высокой патоморфологической стадией (pT3a или выше) и метастатическим процессом. Этих различий не наблюдали при сравнении опухолей размером  2 см в диаметре с опухолями размерами 2,1−3,0 см. Из 168 пациентов с опухолью размером < 3 см у 4 (2,4 %) больных выявлены отдаленные метастазы. Из 119 пациентов с опухолью размером > 3 см метастазы выявили у 10 (8,4 %) больных. По мнению авторов, агрессивный потенциал опухоли возрастает с увеличением диаметра опухоли > 3 см. МОП размерами > 3,0 см в диаметре были значительно агрессивнее, чем опухоли  3,0 см. В заключение авторы отметили, что в связи с трудностями правильного измерения размеров опухоли при последующих обследованиях тактика активного наблюдения должна применяться у больных с опухолью ниже указанного порога. В исследовании, проведенном R.M. Hsu и соавт., выявлено, что 38 % резецированных опухолей размером < 3 см имели прорастание за пределы капсулы почки (pT3а или pT4) и у 28 % больных опухоль была G3 /G4 степени дифференцировки по Fuhrman [29]. Полученные в этом исследовании результаты подтвердили целесообразность резекции даже МОП.

D. Minardi и соавт. [30] оценили результаты лечения 48 больных с pT1a стадией светлоклеточного ПКР. Медиана времени наблюдения составила 2 года. Из больных, которым выполнили органосберегающее лечение, 3,9 % пациентов умерли от метастатического ПКР. Причем по данным патоморфологического исследования у 1 больного опухоль была G2 степени, еще у 1 — G3 и у 2 пациентов — G4 степени дифференцировки по Fuhrman. По мнению авторов, прогрессиро26

вание и смерть возможны даже у пациентов с МОП и высокодифференцированным ПКР. Таким образом, очевидно, что не все МОП безопасны в своем течении, и даже небольшие опухоли могут прогрессировать и приводить к развитию метастатического процесса. Темп роста Влияния первоначального размера опухоли на последующий темп роста. По данным 5 исследований [6, 8−10, 14, 18] (p = 0,46), а также исследования E. Kouba и соавт. (p = 0,3242), в которых проводился анализ 157 опухолей, влияния начального размера опухоли на последующий темп роста не выявлено [18, 19]. Согласно результатам одного из последних исследований [19] опухоли с первоначальным размером > 4 см имели сопоставимые темпы роста с опухолями меньших размеров. Таким образом, начальный размер опухоли не может быть предиктором последующего темпа роста. Корреляция между темпом роста и гистологической структурой МОП. В связи с выявлением МОП, которые за период активного наблюдения не увеличиваются в размерах по данным тщательного динамического обследования, в ряде публикаций высказано предположение о том, что эти новообразования с меньшей вероятностью являются злокачественными, чем те опухоли, которые увеличиваются в размерах за время наблюдения [6, 8−10, 14, 17]. В исследовании D.A. Kunkle и соавт. период наблюдения был не менее 1 года [20]. Исследователи включили 106 больных с МОП и сравнили клинические, патоморфологические характеристики у пациентов с МОП, которые не увеличивались или уменьшались в размерах (33 %), и больных с положительным темпом роста опухоли (67 %, медиана прироста — 0,31 см в год). Частота выявления злокачественных опухолей в обеих группах оказалась сопоставимой (83 и 89% соответственно; p = 0,56). Результаты этого исследования подтвердили точку зрения, согласно которой отсутствие роста опухоли при регулярном обследовании не обязательно предполагает отсутствие злокачественного характера опухолевого процесса. Большинство случайно выявленных МОП растут медленно. Однако в ряде публикаций выделены группы опухолей почки с быстрыми темпами роста. Так, в исследовании, проведенном J.M. Kouba и соавт. [1], из 46 описанных МОП 5 (11%) новообразований отличались быстрыми темпами роста (1,9−5,3 см в год), превышающими в 3 и более раз среднеквадратичное отклонение. Ни у одного пациента с медленным темпом роста в начале исследования не наблюдалось изменений в темпе роста впоследствии. По мнению авторов, эти результаты подтвердили, что больные с более агрессивными опухолями могут быть рано идентифицированы в начальный период активного наблюдения. Задержка или отмена хирургического

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

вмешательства после периода активного наблюдения не оказывала негативного влияния на исход заболевания, даже у больных с быстрорастущими опухолями. В исследовании, выполненном M. Kato и соавт. [14], диагностировали 2 из 18 опухолей с быстрыми темпами роста (в 3 раза быстрее среднего темпа роста), тогда как M.A. Bosniak и соавт. [10] выявили быстрорастущие МОП у 3 из 40, R.A. Rendon и соавт. [7] — у 2 из 13 больных. Большинство исследователей наблюдали значимые различия в темпах роста между опухолями степени дифференцировки G2 и G3, но не между опухолями G1 и G2. Таким образом, темпы роста не коррелируют с прогнозом заболевания [18, 20], а большинство МОП увеличивается в процессе активного наблюдения и является ПКР. Отсутствие роста опухоли по данным последовательно выполненных КТ не подтверждает отсутствия злокачественного характера новообразования. В настоящее время ни клинических, ни радиологических факторов прогноза скорости роста не выявлено [20]. Корреляция между темпом роста МОП и возрастом больных. Некоторые авторы обратили внимание на корреляцию между темпом роста МОП и возрастом больных. Так, по данным E. Kouba и соавт., у больных моложе 60 лет (n = 15) темп роста опухоли почки был более быстрый по сравнению с пациентами в возрасте старше 60 лет (n = 31) (0,90 против 0,60, p = 0,057) [19]. В проведенном метаанализе [6, 7, 12−14, 18] также выявлена обратная корреляция между возрастом и темпом роста опухоли. Поскольку для молодых пациентов характерны большая продолжительность жизни и меньшая вероятность тяжелых сопутствующих заболеваний, этим больным более целесообразно выполнение хирургического лечения, чем тактика активного наблюдения [19]. Прогрессирование и метастазироование МОП Многие авторы обеспокоены возможностью прогрессирования опухолевого процесса с появлением метастазов на фоне активного наблюдения у больных с МОП. В метаанализе, выполненном S.N. Chawla и соавт., только у 3 (1 %) из 287 пациентов появились отдаленные метастазы [18]. Среднее время наблюдения составило 34 мес. За время активного наблюдения у всех 3 больных наблюдался постоянный рост МОП и появились симптомы заболевания при прогрессировании. В ходе исследований R.A. Rendon и соавт. [7] и E. Kouba и соавт. [19] ни у одного из пациентов прогрессирования с появлением метастазов не выявлено, а в исследовании D.A. Kunkle и соавт. [17] метастазы диагностировали только у 1 больного. В настоящее время опубликованных работ о появлении метастазов в отсутствие роста опухоли нет. Согласно данным литературы вероятность прогрессирования с метастазированием за время актив-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

ного наблюдения крайне низка. Возможно, это связано с относительно коротким временем наблюдения, большим количеством доброкачественных опухолей, маленькими размерами наблюдаемых опухолей и ретроспективным характером исследований. Современные исследования, посвященные тактике активного наблюдения у больных с МОП В настоящее время опубликованы данные нескольких наиболее крупных исследований, посвященных активному наблюдению МОП (табл. 4, 5). Результаты метаанализа, проведенного S.N. Chawla [18], и исследования M. Remzi и соавт. [28] также подтверждены P.L. Crispen [31] в ретроспективном исследовании, в которое включили 109 больных с 124 МОП (медиана возраста 73 года; медиана размера опухоли 2,0 см). Медиана продолжительности активного наблюдения составила 26 мес. Из 64 % больных, находящихся под наблюдением, только у 1 (1,4 %) пациента появились метастазы.

R. Abouassaly и соавт. ретроспективно проанализировали данные 110 пациентов с медианой возраста 81 год [32]. Медиана периода наблюдения составила 24 мес. Средний темп роста опухоли — 0,26 см в год. На момент окончания исследования опухолеспецифическая выживаемость составила 100 %, по причинам, не связанным с ПКР, умерли 34 больных. Схожие результаты были получены в ретроспективном исследовании C. Beisland и соавт. [36], включавшем 63 больных ПКР. Медиана размера опухоли в исследовании составила 4,3 см, а средний возраст больных — 76,6 года. Пятилетняя опухолеспецифическая выживаемость в общей популяции больных составила 93,3 %, а 5-летняя общая выживаемость — 42,8 %. Пятилетняя опухолеспецифическая выживаемость для опухолей < 5 см в размере составила 100 %. Основными недостатками этого исследования стали низкая частота патоморфологической верификации (28 %), и высокий процент доброкачественных опухолей (17 %). P.L. Crispen и соавт. получили схожие результаты после проведения ретроспективного анализа данных о лечении 82 пациентов с 87 МОП [37]. Медиана возраста была 66 лет, а средний размер опухоли составил 2,0 см. Медиана времени от постановки диагноза до начала лечения составила 14 мес. Хирургическое вмешательство выполнили 62 больным, аблацию МОП — 25 пациентам. Всем больным до проведения аблации выполнили биопсию. ПКР верифицировали в 84 % случаев. Медиана темпа роста опухолей в исследовании составила 0,19 см в год. За время наблюдения метастазов не выявлено ни в группе активного наблюдения, ни в группе хирургического лечения или аблации. Опухолеспецифическая выживаемость в течение 1 года составила 100 %, в течение 3 лет — 99 %.

27

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 4. Исследования по активному наблюдению [18, 28, 31–35, 39, 42]

Автор

S.N. Chawla, 2006 T. Abou Youssif, 2007 R. Abouassaly, 2008

Число больных/ опухолей

Возраст

Показания

Размер опухоли, см

Время наблюдения, мес

Темп роста, см/год

Параметр темпа роста

234

−

−

2,6

34

0,28 (0,09−0,86)

−

35/44

71,8

Все абс. или отн.

2,2

47

0,21

2,7 см3/год

110

81

> 75 лет

2,5 (0,9−11,2)

24

0,26 (0−3,26)

Без роста — 43 % Нет корреляции размер/ рост

2,4

31

0,28

< 2 см — 0,25 2−4 см — 0,3 > 4 см — 0,37 Без роста −26 %

P.L. Crispen, 2009

154/172

71

75 % — факульт.

13 % — отн.

12 % — абс.

J.C. Rosales, 2010

212/223

71

−

2,8 (0,5–13,7)

35

0,34

0,29−2,3

R.J. Mason, 2011

82/84

74

−

2,3 (0,8−5,4)

36

0,25

< 2,45 cм — 0,13 см/год  2,45 cм — 0,40 см/год

178/209

73

−

2,1 см (0,4–4,0)

−

0,13

0,14 см/год — ПКР 0,17 см/год — доброкачественные

M.A.S. Jewett, 2011

Примечание: абс. — абсолютный, отн. — относительный, факульт. — факультативный

Таблица 5. Оперативные вмешательства и результаты патоморфологических заключений в исследованиях по активному наблюдению [18, 28, 31−35] Число пациентов (%)

Размер опухоли, см

Причина

Время наблюдения в группе оперативного вмешательства против времени активного наблюдения

Результаты патоморфологических заключений

131 (46)

2,6

−

−

8 % — доброкачественные 10 % — ПКР по Fuhrman G3

T. Abou Youssif, 2007

8 (22)

2,2

50 % — быстрый рост, 50 % — выбор больных

32 мес против 54 мес

2/8 — онкоцитомы 1/8 — pT3 1/8 — ПКР по Fuhrman G3

R. Abouassaly, 2008

4 (4)

2,5 (0,9−11,2)

50 % — быстрый рост, 50 % — выбор больных

12 мес против 54 мес

1 — онкоцитомы 1 — pT3 2 — криоаблация

P.L. Crispen, 2009

68 (39)

2,4

29 % — быстрый рост, 62 % — выбор больных

25 мес против 35 мес

13 % — доброкачественные 4 % — pT3 25 % — ПКР по Fuhrman G3−4

Автор

S.N. Chawla, 2006

M.A.S. Jewett и соавт., сторонники проведения активного наблюдения у пожилых пациентов и больных с противопоказаниями к хирургическому лечению, провели в 2004−2009 гг. проспективное исследование, результаты которого освещены в нескольких публикациях [38−42]. В 8 канадских центрах в проспективное исследование II фазы включили 178 пациентов с 209 опухолями почки. Средний возраст больных составил 73 года, средний размер опухоли — 2,1 см.

28

Все включенные больные или имели противопоказания к хирургическому лечению, или отказались от него. Прогрессированием в исследовании считали увеличение опухоли более 4 см, удвоение объема опухоли за период менее 12 мес или появление метастазов. При этом 127 больных с 151 опухолью наблюдали более 12 мес. Биопсию опухолевого образования выполнили 99 пациентам. Согласно результатам гистологического заключения ПКР верифицирован у 56 (55 %) больных,

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

доброкачественные опухоли выявлены у 12 (12 %) пациентов и в 33 % биопсия оказалась неинформативной. Средний общий темп роста составил 0,13 см в год, причем различий между группами злокачественных и доброкачественных образований не выявили (p = 0,8). Из 37 гистологически подтвержденных злокачественных опухолей ПКР 10 (27 %) опухолей уменьшились в размере за время наблюдения, а в остальных 27 (15,2 %) случаях наблюдали прогрессирование. Из них у 13 (7,3 %) больных зарегистрировали увеличение опухоли в размерах более 4 см, у 12 (6,7 %) пациентов верифицировали «быстрый рост» опухоли (время удвоения опухоли < 12 мес) и у 2 (1,1 %) появились метастазы. По мнению авторов, даже у больных с гистологически подтвержденным ПКР быстрое прогрессирование или появление отдаленных метастазов наблюдается редко в течение первых 2 лет активного наблюдения, что позволяет рекомендовать тактику активного наблюдения пожилым пациентам и больным с тяжелой сопутствующей патологией. Заключение В настоящее время до 48−66 % первично выявленных опухолей почки диагностируют случайно как бессимптомные МОП без признаков отдаленного метастазирования. Около 15−20 % солидных МОП почки относят к доброкачественным, при этом 26−33 % наблюдаемых новообразований не увеличиваются в размерах. В ряде исследований показано, что даже подтвержденные гистологическим исследованием злокачественные опухоли растут медленно и метастазируют крайне ред-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

ко. Эти и многие другие факты послужили основанием для использования тактики активного наблюдения, которая возможна и допустима у четко отобранных больных с МОП, а именно пожилых пациентов и больных с тяжелой сопутствующей патологией. В связи с тем что в настоящее время еще не существует определенных радиологических параметров или молекулярных маркеров, которые могли бы прогнозировать прогрессирование опухолевого процесса, большинство исследователей рекомендуют выполнять тщательное динамическое обследование (КТ) каждые 3 мес в течение первого года, затем каждые 6 мес в течение 2 года, с последующим уменьшением частоты обследований до 1 раза в год к 3 годам и далее. В случае если опухоль быстро увеличивается в размерах или если ее размер достиг 4 см в диаметре, рекомендуется выбрать другой вариант лечения (хирургическое лечение или аблативные методики). В связи с отсутствием безопасных и эффективных методов лечения метастатического ПКР исследователи в настоящее время не рекомендуют использовать тактику активного наблюдения у молодых больных с отсутствием сопутствующей патологии. Безопасность долгосрочного наблюдения находится все еще под вопросом. Поэтому тактика активного наблюдения МОП должна применяться лишь в случае, когда врач и больной понимают и просчитывают возможные риски. Вероятно, будущие крупные проспективные исследования с более продолжительным периодом наблюдения позволят более обоснованно и четко идентифицировать прогностические критерии для отбора больных в группу активного наблюдения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hollingsworth J.M., Miller D.C., Daignault S., Hollenbeck B.K. Rising incidence of small renalmasses: a need to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst 2006;98:1331−4.

2. Lane B.R., Abouassaly R., Gao T. et al.

Active treatment of localized renal tumors may not impact overall survival in patients aged 75 years or older. Cancer 2010;116:3119−26.

3. Luciani L.G., Cestari R., Tallarigo C. Incidental renal cell carcinoma — age and stage characterization and clinical implications: study of 1092 patients (1982−1997). Urology 2000;56:58−62.

4. Moinzadeh A., Gill I.S., Finelli A. et al.

Laparoscopic partial nephrectomy: 3-year followup. J Urol 2006;175:459−62.

5. Frank I., Blute M.L., Cheville J.C. et al.

Solid renal tumors: an analysis of pathological features related to tumor size. J Urol 2003;170:2217−20.

6. Volpe A., Panzarella T., Rendon R.A. et al.

The natural history of incidentally detected small renal masses. Cancer 2004;100:738−45.

7. Rendon R.A., Stanietzky N., Panzarella T. et al. The natural history of small renal masses. J Urol 2000;164:1143−7.

8. Fujimoto N., Sugita A., Terasawa Y., Kato M. Observations on the growth rate of renal cell carcinoma. Int J Urol 1995; 2:71−6.

9. Bosniak M.A. Observation of small incidentally detected renal masses.

Semin Urol Oncol 1995;13:267−72.

10. Bosniak M.A., Birnbaum B.A., Krinsky G.A.,Waisman J. Small renal parenchymal neoplasms: further observations on growth. Radiology 1995;197:589−97.

11. Oda T., Miyao N., Takahashi A. et al.

Growth rates of primary and metastatic lesions of renal cell carcinoma. Int J Urol 2001;8:473−7.

12. Kassouf W., Aprikian A.G., Laplante M., Tanguay S. Natural history of renal masses followed expectantly. J Urol 2004;171:111–3.

13. Wehle M.J., Thiel D.D., Petrou S.P. et al.

Conservative management of incidental contrast-enhancing renal masses as safe

alternative to invasive therapy. Urology 2004; 64:49−52.

14. Kato M., Suzuki T., Suzuki Y. et al.

Natural history of small renal cell carcinoma: evaluation of growth rate, histological grade, cell proliferation and apoptosis. J Urol 2004;172:863−6.

15. Lamb G.W., Bromwich E.J., Vasey P., Aitchison M. Management of renal masses in patients medically unsuitable for nephrectomy–natural history, complications, and outcome. Urology 2004;64:909−13.

16. Sowery R.D., Siemens D.R. Growth characteristics of renal cortical tumors in patientsmanaged by watchful waiting.

Can J Urol 2004;11:2407−10.

17. Rendon R.A., Jewett M.A. Expectant management for the treatment of small renal masses. Urol Oncol 2006;24: 62−7.

18. Chawla S.N., Crispen P.L., Hanlon A.L. et al. The natural history of observed enhancing renal masses: meta-analysis and review of the world literature. J Urol 2006; 175:425−31.

29

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

19. Kouba E., Smith A., McRackan D. et al.

Watchful waiting for solid renal masses: insight into the natural history and results of delayed intervention. J Urol 2007;177:466−70.

20. Kunkle D.A., Crispen P.L., Chen D.Y. et al. Enhancing renal masses with zero net growth during active surveillance. J Urol 2007;177:849−53.

21. Rendon R.A., Jewett M.A. Expectant management for the treatment of small renal masses. Urol Oncol 2006;24:62−7.

22. Frank I., Blute M.L., Cheville J.C. et al.

Solid renal tumors: an analysis of pathological features related to tumor size. J Urol 2003;170:2217−20.

23. Van Poppel H., Da Pozzo L., Albrecht W. et al. A prospective randomized EORTC intergroup phase 3 study comparing the complications of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. Eur Urol 2007;51:1606−15.

24. Gill I.S., Matin S.F., Desai M.M. et al.

Comparative analysis of laparoscopic versus open partial nephrectomy for renal tumors in 200 patients. J Urol 2003;170:64−8.

25. Schlomer B., Figenshau R.S. et al.

Pathological features of renal neoplasms classified by size and symptomatology. J Urol 2006;176:1317−20.

26. Remzi M., Katzenbeisser D.,Waldert M. et al. Renal tumour size measured radiologically before surgery is an unreliable variable for predicting histopathological features: benign tumours are not necessarily small. BJU Int 2007;99:1002−6.

30

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки 27. Karakiewicz P.I., Lewinshtein D.J., Chun F.K.-H. et al. Tumor size improves the accuracy of TNM predictions in patients with renal cancer. Eur Urol 2006; 50:521−9.

28. Remzi M., Ozsoy M., Klingler H.C. et al.

Are small renal tumors harmless? Analysis of histopathological features according to tumors 4 cm or less in diameter. J Urol 2006; 176:896−9.

29. Hsu R.M., Chan D.Y., Siegelman S.S. Small renal cell carcinomas: correlation of size with tumor stage, nuclear grade, and histologic subtype. AJR Am J Roentgenol 2004;182:551−7.

30. Minardi D., Lucarini G., Mazzucchelli R. et al. Prognostic role of Fuhrman grade and vascular endothelial growth factor in pT1a clear cell carcinoma in partial nephrectomy specimens. J Urol 2005;174:1208−12.

31. Crispen P.L., Wong Y.N., Greenberg R.E. et al. Predicting growth of solid renal masses under active surveillance. Urol Oncol 2008; 26:555−9.

32. Abouassaly R., Lane B.R., Novick A.C. Active surveillance of renal masses in elderly patients. J Urol 2008;180:505−8.

33. Crispen P.L., Viterbo R., Boorjian S.A. et al. Natural history, growth kinetics and outcomes of untreated clinically localized renal tumors under active surveillance.

Cancer 2009;115:2844−52.

34. Abou Youssif T., Kassouf W., Steinberg J. et al. Active surveillance for selected patients with renal masses: updated results with

long-term follow-up. Cancer 2007; 110:1010−4.

35. Rosales J.C., Haramis G., Moreno J. et al. Active surveillance for renal cortical neoplasms. J Urol 2010;183:1698−702.

36. Beisland C., Hjelle K.M., Reisaeter L.A.R., Bostad L. Observation should be considered as an alternative in management of renal masses in older and comorbid patients. Eur Urol 2009; 55:1419−29.

37. Crispen P.L., Viterbo R., Fox E.B. et al.

Delayed intervention of sporadic renal masses undergoing active surveillance. Cancer 2008; 112:1051−7.

38. Jewett M., Finelli A., Link I. et al.

Active surveillance of small renal masses: a prospective muti-center Canadian Uro-Oncology Group trial. J Urol 2009; 181(Suppl 4):320.

39. Jewett M.A.S., Mattar K., Basiuk J. et al.

Active Surveillance of Small RenalMasses: Progression Patterns of Early Stage Kidney Cancer. Eur Urol 2011; 60:39−44.

40. Jewett M.A.S. Stockle The motion: surveillance is an option for renal cancer.

Eur Urol 2006;50:1363−6.

41. Yates D.R., Rouprét M. Small renal mass and low-risk prostate cancer: any more for active surveillance? Eur Urol 2011; doi:10.1016/j.eururo.2011.04.002.

42. Mason R.J., Abdolell M., Trottier G. Growth kinetics of renal masses: analysis of a prospective cohort of patients undergoing active surveillance. Eur Urol 2011;59:863−7.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Особенности ответа на ингибитор тирозинкиназы различных гистологических типов рака почки (обзор) А.Д. Каприн, А.А. Костин, В.В. Алексеев, А.Ю. Варакина Кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН, Москва Контакты: Андрей Александрович Костин andocrey@mail.ru Статья посвящена результатам клинического исследования пациентов с распространенным почечно-клеточным раком различных гистологических типов, у которых предшествующая системная терапия не дала результата. В рамках исследования изучался ответ различных гистологических типов рака почки на терапию ингибиторами тирозинкиназы, в частности на сорафениб. Как убедительно показывают полученные данные, полной или частичной ремиссии удалось добиться в основном у пациентов со светлоклеточным вариантом почечно-клеточного рака. Ключевые слова: почечно-клеточный рак, ингибиторы тирозинкиназы The specific features of a response to a tyrosine kinase inhibitor against different histological types of kidney cancer (a review) A.D. Kaprin, A.A. Kostin, V.V. Alekseev, A.Yu. Varakina Department of Urology with a Course of Oncourology, People’s Friendship University of Russia, Moscow The paper deals with the results of a clinical trial covering patients with disseminated renal cell carcinoma of different histological types, who had no benefits from previous systemic therapy. The response of different histological types of kidney cancer to therapy with tyrosine kinase inhibitors, to sorafenib in particular, was studied within the trial. The findings strongly suggest that mainly patients with clear-cell renal cell carcinoma could achieve complete or partial remission.

Key words: renal cell carcinoma, tyrosine kinase inhibitors

Введение Рак почки (РП) — одно из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. По статистике он встречается в 3 % случаев злокачественных новообразований и занимает 10-е место по уровню заболеваемости среди взрослых. Ежегодно в мире регистрируется около 190 тыс. новых случаев РП и около 90 тыс. смертей от этого заболевания. Средний возраст больных составляет 62 года, средний возраст умерших — 66 лет. РП — заболевание, более характерное для мужчин, и встречается у них почти в 2 раза чаще. Продолжительность жизни пациентов с прогрессией опухоли после первичного лечения или метастазами РП составляет около 12 мес, а 5-летняя выживаемость достигает всего лишь 5 %. По современным данным, РП представляет собой полиэтиологическое заболевание. На его возникновение и развитие оказывают влияние самые разные факторы: генетические, гормональные, химические, лучевые, иммунологические и др. В основе традиционных классификаций РП лежат особенности морфологии клетки и клеточного ядра. Современные классификации учитывают данные морфологических, цитогенетических и молекулярных исследований и выделяют 5 видов РП: — светлоклеточный — 60−85 %; — хромофильный (папиллярный) — 7−14 %;

— хромофобный — 4−10 %; — онкоцитарный — 2−5 %; — рак собирательных протоков — 1−2 %. За последние 10 лет накопилось много новых данных, позволяющих понять генетические и молекулярные механизмы канцерогенеза. Был обнаружен супрессор опухоли — ген VHL и оценена его роль в семейных и спорадических случаях светлоклеточного РП. Помимо этого, была показана роль ангиогенеза в росте и метастазировании солидных опухолей. Стало известно, что ангиогенез при светлоклеточном РП стимулируется сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), тромбоцитарным ростовым фактором (PDGF), трансформирующим ростовым фактором альфа (TGF-альфа) и многими другими факторами, которые выделяются под действием активируемого гипоксией фактора транскрипции (HIF-l-альфа). Терапия, направленная на VEGF, его рецептор (VEGFR) и многие другие элементы этого каскада, влияет на ангиогенез и приводит к уменьшению опухоли (рис. 1). Одним из препаратов такой терапии, называемой также таргетной (от англ. target — цель), является сорафениб (нексавар), пероральный ингибитор мультикиназ с антипролиферативной и антиангиогенной активностью, прицельно воздействующий как на опухолевые клетки, так и на сосудистую сеть опухоли.

31

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Рис. 1. Механизм действия ингибиторов тирозинкиназы

Цель данного реферативного обзора — оценить эффективность и безопасность сорафениба у пациентов с различными гистологическими типами РП. Материалы и методы В основе данного исследования лежит предположение о том, что различные гистологические типы РП могут по-разному отвечать на ингибиторы тирозинкиназы, в частности на сорафениб.

EU-ARCCS (The European patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Study) — широкодоступное открытое исследование, проводившееся в 11 странах Европы и включающее 1150 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) различных гистологических типов, у которых предшествующая системная терапия не дала результата (рис. 2).

Папиллярный рак – 10 % Светлоклеточный рак – 79 % Саркоматоидный тип – 5 % Другие – 6 %

Рис. 2. Распределение пациентов по гистологическим типам

Критериями выбора являлись: — прогрессирующий распространенный ПКР; — один или более ранее безуспешных курсов системной терапии либо неадекватное лечение цитокинами; — индекс по шкале ECOG 0−2; — ожидаемая продолжительность жизни более 2 мес; — бессимптомные метастазы в мозг. Пациенты принимали сорафениб в дозе 400 мг дважды в день. Все пациенты (n = 1150) были разделе32

ны на 4 группы в зависимости от гистологического типа опухоли: светлоклеточный (n = 909; 79 %), папиллярный (n = 112; 10 %), саркоматоидный (n = 53; 5 %) и другие типы (n = 76; 6 %). Оценка опухоли и радиологическая диагностика проводились не менее чем за 28 дней перед началом терапии сорафенибом, затем в сроки, установленные местными стандартами здравоохранения, но не реже чем 1 раз в 3 мес. Результаты Наиболее частыми гистологическими типами, наблюдаемыми в этом исследовании, были светлоклеточный (79 %), папиллярный (10 %) и саркоматоидный (5 %) (табл. 1). Большинство исходных характеристик были схожи во всех 3 группах, при этом пациенты с саркоматоидной гистологией были моложе и имели более плохой прогноз с ECOG PS > 0. Частота нежелательных явлений была схожа во всех группах и в каждой группе в отдельности. Наиболее частыми нежелательными явлениями были кожные реакции конечностей, слабость и диарея (табл. 2, рис. 3). Нежелательные явления, требующие немедленного лечения, серьезные осложнения были схожи в общей популяции и по подгруппам (табл. 3). В результате серьезных нежелательных явлений летальных исходов зарегистрировано не было. Средняя выживаемость без прогрессии для всей популяции равнялась 6,6 мес (95 %). Она была выше у пациентов со светлоклеточной гистологией, чем у пациентов с папиллярной и саркоматоидной гистологией. Подгруппа с признаками саркоматоидной гистологической картины имела самую низкую беспрогрессивную выживаемость из всех 3 групп. Длительность полной ремиссии ( 8 нед) по 3 группам была такой же, как и во всей популяции.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Таблица 1. Исходные характеристики наблюдаемых Общее число, пациентов, n = 1150

Светлоклеточный тип, n = 909

Папиллярный тип, n = 112

Саркоматоидный тип, n = 53

292 (25)

228 (25)

29 (26)

8 (15)

62 (18−84)

62 (20−84)

59 (18−84)

57 (30−82)

267 (23)

221 (24)

27 (24)

7 (13)

5 (< 1)

5 (< 1)

0 (0)

0 (0)

0

460 (40)

377 (41)

46 (41)

10 (19)

1

516 (45)

404 (44)

47 (42)

31 (58)

2

169 (15)

123 (14)

19 (17)

12 (23)

1020 (89)

797 (88)

105 (94)

51 (96)

Общее число пациентов, n = 1145 (%)

Светлоклеточный тип, n = 904 (%)

Папиллярный тип, n = 112 (%)

Саркоматоидный тип, n = 53 (%)

Любое

507 (44)

415 (46)

46 (41)

17 (32)

Кожные реакции стоп и кистей

149 (13)

119 (13)

19 (17)

8 (15)

Утомляемость

81 (7)

69 (8)

6 (5)

5 (9)

Диарея

84 (7)

71 (8)

7 (6)

2 (4)

Анорексия

33 (3)

22 (2)

4 (4)

4 (8)

Гипертензия

70 (6)

62 (7)

5 (4)

0 (0)

Сыпь

60 (5)

49 (5)

4 (4)

3 (6)

Параметр

Женщины, n (%) Средний возраст, лет (пределы) Возраст  70 лет, n (%) ECOG PS, n (%) Не оценивался

Предшествующая нефрэктомия, n (%)

Таблица 2. Нежелательные явления III и IV стадий

Нежелательное явление

%

Общее число

Светлоклеточный тип

Папиллярный тип

Саркоматоидный тип

Рис. 3. Нежелательные явления в зависимости от типа ПКР

33

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 3. Серьезные нежелательные явления Общее число пациентов, n = 1145 (%)

Светлоклеточный тип, n = 904 (%)

Папиллярный тип, n = 112 (%)

Саркоматоидный тип, n = 53 (%)

170 (15)

141 (16)

12 (11)

4 (8)

Утомляемость

14 (1)

11 (1)

2 (2)

0 (0)

Сыпь

14 (1)

11 (1)

1 (1)

1 (2)

Ишемия/инфаркт миокарда

10 (1)

9 (1)

0 (0)

1 (1)

Гипертензия

6 (1)

6 (1)

0 (0)

0 (0)

Лихорадка

8 (1)

6 (1)

1 (2)

0 (0)

Боль: абдоминальная, неуточненная

4 (< 1)

2 (< 1)

2 (2)

0 (0)

Нейропатия: моторная

3 (< 1)

2 (< 1)

0 (0)

1 (2)

Нежелательное явление

Любые

Беспрогрессивная выживаемость

1,00

Число пациентов, у которых удалось добиться полной или частичной ремиссии при лечении сорафенибом, было большим в группе больных со светлоклеточной гистологией по сравнению с другими гистологическими группами (табл. 4, рис. 5).

Светлоклеточный (n = 909) Медиана 7,4 мес Папиллярный (n = 112) Медиана 5,7 мес

0,75

Саркоматоидный (n = 53) Медиана 4,0 мес

0,50

0,25

0

0

8 16 24 От начала первых исследований

32 мес

Рис. 4. Беспрогрессивная выживаемость у пациентов со светлоклеточным типом опухоли в сравнении с саркоматоидным и папиллярным типами

Выводы • Терапия сорафенибом хорошо переносилась, состояние пациентов с распространенным ПКР улучшилось в результате лечения независимо от гистологической картины.

• Пациенты с саркоматоидным типом ПКР были моложе, но имели более низкую беспрогрессивную выживаемость, что скорее всего связано с худшим ECOG PS по сравнению с пациентами, имевшими светлоклеточный или папиллярный гистологический тип.

• Полной или частичной ремиссии удалось добиться в основном у пациентов со светлоклеточной

Таблица 4. Оценка ответа Общее число пациентов, n = 1048 (%)

Светлоклеточный тип, n = 836

Папиллярный тип, n = 101

Саркоматоидный тип, n = 48

46 (4,4)

43 (5,1)

1 (1,0)

0 (0)

ПР + ЧР/ неподтвержденная ЧР

182 (17,4)

168 (20,1)

5 (5,0)

2 (4,2)

Стабилизация заболевания

765 (73,0)

594 (71,1)

86 (85,1)

41 (85,4)

Прогрессирование заболевания

101 (9,6)

74 (8,9)

10 (9,9)

5 (10,4)

Длительность ПР  8 нед

895 (85,4)

726 (86,8)

83 (82,2)

39 (81,3)

Длительность ПР  12 нед

815 (77,8)

669 (80,0)

74 (73,3)

30 (62,5)

Результат терапии

ПР + ЧР

Примечание. ПР — полная ремиссия, ЧР — частичная ремиссия.

34

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

% Полная ремиссия + частичная ремиссия Полная ремиссия + частичная ремиссия / неподтвержденная частичная ремиссия Стабилизация заболевания Прогрессирование заболевания Длительность полной ремиссии ≥ 8 нед Общее число

Светлоклеточный тип

Папиллярный тип

Саркоматоидный тип

Длительность полной ремиссии ≥ 12 нед

Рис. 5. Оценка ответа

гистологией, беспрогрессивная выживаемость в этой группе была также больше, чем в других группах.

• Лечение сорафенибом в этом исследовании продемонстрировало клинически управляемый профиль безопасности по всем гистологическим группам и в общей популяции пациентов.

• Результаты этого открытого исследования в реальной практике подтверждают полученные ранее данные по гистологическим подтипам и демонстрируют, что лечение сорафенибом имеет широкий профиль, помогая пациентам с разным типом ПКР.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я 1. Chowdhury S., Choueiri T.K. Recent advances in the systemic treatment of metastatic papillary renal cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9(3):373−9.

2. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al.

Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27:3312−8.

3. Choueiri T.K., Plantade A., Elson P. et al.

Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papilarry and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26(1):127−31.

Л И Т Е Р А Т У Р А

4. Porta C., Bracarda J., Beck J. et al.

Efficacy and safety of sorafenib in elderly patients: results from a large open-label, non-comparative phase III study in European patients with advanced RCC (EU-ARCCS).

Ann Oncol 2008;19 (suppl 8):193.

5. Wilhelm S.M., Carter C., Tang L. et al.

BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral … in tumor progression and angiogenesis.

Cancer Res 2004;64:7099−109.

6. Avila M.A., Berasain C., Sangro B., Prieto J. New therapies for hepatocellular carcinoma. Oncogene 2006;25:3866−84.

7. Liu L., Cao Y., Chen C. et al. Sorafenib blocks the RAF/MEK/ERK pathway, inhibits

tumor angiogenesis, and induces tumor cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5. Cancer Res 2006;66:11851–8.

8. Semela D., Dufour J.F. et al. Angiogenesis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2004;41:864−80.

9. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al.

Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27:3312−8.

10. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al.

Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356:125−34.

35

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Сравнительный анализ результатов радикальной цистэктомии и кишечной деривации мочи при выполнении межкишечных анастомозов аппаратным и ручным швом М.И. Коган, О.Н. Васильев НИИ урологии и нефрологии, Ростов-на-Дону; кафедра урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии Ростовского ГМУ Контакты: Михаил Иосифович Коган dept_kogan@mail.ru Проведен анализ результатов лечения 240 пациентов с раком мочевого пузыря (РМП) путем выполнения радикальной цистэктомии (РЦЭ) с кишечной деривацией мочи за период с 1995 по 2010 г. Из них 75 (31,2 %) больным (1-я группа) выполнен межкишечный анастомоз посредством ручного шва, а 165 (68,8 %) больным (2-я группа) — аппаратный межкишечный анастомоз. Послеоперационная летальность в 1-й группе оказалась достоверно выше: 14,6 % против 2,4 % во 2-й группе. В группе больных с ручным межкишечным анастомозом отмечено и большее количество ранних послеоперационных осложнений (РПО) — 22,6 % — при большей длительности операции (6,3 ч) по сравнению с пациентами с аппаратным межкишечным анастомозом, потребовавшим меньше времени для выполнения — до 4,7 ч, и имевших меньше РПО — до 9,0 %. При этом в 1-й группе осложнения выявлены у 75 % пациентов с коморбидностью, а во 2-й — у 40,6 %. С учетом этого можно говорить о большем риске развития РПО у больных с ручным межкишечным анастомозом. В 1-й группе больных 5-летняя общая выживаемость составила всего 17 %, тогда как во 2-й — 80 %. Таким образом, даже при наличии сопутствующих заболеваний при применении сшивающих аппаратов для выполнения межкишечных анастомозов удается значительно снизить количество РПО, сократить продолжительность операции, повысить ее безопасность и тем самым увеличить общую выживаемость пациентов. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, радикальная цистэктомия, межкишечный анастомоз, выживаемость, послеоперационные осложнения Retrospective analysis of the results of radical cystectomy in non-muscle invasive bladder cancer M.I. Kogan, O.N. Vasilyev Research Institute of Urology and Nephrology, Rostov-on-Don; Department of Urology and Human Reproductive Health with a Course of Pediatric Urology-Andrology, Rostov State Medical University The results of treatment were analyzed in 53 patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer (BC), who had undergone radical cystectomy (RCE) and bilateral pelvic lymphadenectomy. Histological hypostaging was noted in 20.7% of the patients; 13.2% of them had regional lymph node metastases, which confirms the problems associated with the accurate determination of a BC stage in clinical stage T1.

The predictors of lower cancer-specific survival were identified in patients after RCE for pT1 cancer. In our study, 5- and 10-year cancerspecific survival was 90.5 and 88.6% in cT1 stage and 98.2 and 96.3% in pT1 stage, respectively. The findings strongly suggest that RCE can afford a long-term high cancer-specific survival in patients with non-muscle invasive BC. Key words: non-muscle invasive bladder cancer, radical cystectomy, survival, carcinoma in situ, hypostaging

Введение В последние годы благодаря совершенствованию хирургической техники, анестезиологического пособия и послеоперационного наблюдения развитие ранних послеоперационных осложнений (РПО) после радикальной цистэктомии (РЦЭ) отмечается реже, чем 20−30 лет назад, однако продолжает сохраняться на достаточно высоком уровне — 11−68 % [1−4]. В некоторых публикациях сообщается о связи между развитием осложнений после цистэктомии и осложненным течением рака мочевого пузыря (РМП) [1, 5]. Результаты других исследований показывают зависимость развития осложнений после цистэктомии от метода деривации мочи [6−8]. Многие исследователи указы36

вают на зависимость между пожилым возрастом, наличием сопутствующих заболеваний у пациентов и развитием РПО. Выполнение РЦЭ после тазовой лучевой терапии также связано с риском послеоперационных осложнений, и при кишечной деривации мочи с выбором сегмента кишечника для пластики данный факт должен обязательно учитываться [9]. Повышенный индекс массы тела также связан с увеличением риска РПО, и в данной ситуации РЦЭ должна проводиться хирургами, имеющими большой опыт выполнения подобных операций [9, 10]. Высокая частота РПО, обусловленных разными причинами, отмечена многими исследователями, однако зависимость развития РПО от техники выполнения анастомоза спе-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

циально в литературе не рассматривалась. Цель исследования — изучение связи РПО и техники выполнения кишечных анастомозов при РЦЭ и кишечной деривации мочи. Материалы и методы В исследование включены результаты лечения 240 пациентов с РМП путем выполнения РЦЭ с кишечной деривацией мочи за период с 1995 по 2010 г. Из них 75 (31,2 %) больным (1-я группа) выполнен межкишечный анастомоз посредством ручного шва, а 165 (68,8 %) больным (2-я группа) — аппаратный межкишечный анастомоз. Степень дифференцировки опухоли оценивали по классификации ВОЗ 1973 г. Патологическую стадию устанавливали в соответствии с системой TNM 2010 г. Рак in situ (Tis) определяли как самостоятельный или в сочетании с другими патологическими категориями. Жировая клетчатка, удаленная при регионарной лимфаденэктомии (ЛАЭ), подлежала гистологическому исследованию. Методы, использованные для деривации мочи у всех больных после РЦЭ, указаны в табл. 1. Как в 1-й, так и во 2-й группах приоритетным методом была ортотопическая кишечная цистопластика — 57,3 и 63,0 % соответственно. Следующим по частоте применения в 1-й группе больных был метод деривации по Mainz pouch II (26,7 %), во 2-й группе — операция Бриккера (24,9 %). Остальные методы использовались значительно реже. Межкишечный анастомоз при кишечной деривации мочи выполняли с использованием двурядного шва следующим образом: натяжную первую нить (полисорб или викрил 3/0) проводили в брыжеечной части кишки, отступя на 1,5−2,0 см от линии пересеТаблица 1. Методы, использованные для деривации мочи у больных после РЦ 1-я группа, n (%)

2-я группа, n (%)

19 (25,3)

73 (44,2)

24 (32)

31 (18,8)

Hautmann

−

1 (0,6)

Lund pouch

3 (4)

−

7 (9,3)

7 (4,2)

−

41 (24,9)

20 (26,7)

9 (5,5)

2 (2,7)

3 (1,8)

Метод деривации мочи Studer Сигмоцистопластика

Hemi Kock pouch Операция Бриккера Mainz pouch II Уретеросигмоанастомоз

Рис. 1. Этапы выполнения кишечного анастомоза с использованием двурядного шва

чения кишки, а 2-ю нить — по противобрыжеечному краю аналогично первой. Кишку освобождали от брыжейки на протяжении 3,5−4,0 см. Отдельные шовные нити проводили через серозную оболочку обоих концов кишки под визуальным контролем с расстоянием между швами 2 мм. При этом обе серозные поверхности сегментов кишки плотно сближаются. Отдельные узловые серозно-мышечные швы при соединении концов кишок не должны проникать через всю толщу стенки кишки. После того как все нити были проведены, завязаны, концы нитей срезали, за исключением нитей в концах анастомоза, которые служат для удержания линии шва. Далее проводили второй ряд шва непрерывно через все слои кишки (полисорб или викрил 3/0) от брыжеечного до противобрыжеечного края анастомоза. Проходимость анастомоза определяли пальпацией зоны анастомоза большим и указательным пальцами, при этом чувствуя кольцо тканей вокруг пальцев (рис. 1). При анастомозе тонкой кишки использовали сшивающие аппараты Auto Suture TA-55 и GIA-50 или GIA-60 и для толстой кишки — Premium PCEE диаметром 28−31 мм. После выбора места тонкой кишки для резекции и рассечения брыжейки дистальную и проксимальную границы кишки прошивали сшивающим аппаратом GIA-50 или GIA-60. У противобрыжеечного края иссекали часть кишки вместе с наложенными скобами у проксимального и дистального концов 37

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Рис. 2. Этапы выполнения механического тонкокишечного анастомоза

Рис. 3. Этапы выполнения механического толстокишечного анастомоза

культей с поворотом одного из сегментов на 180° и вводили в просвет обеих культей кишки бранши сшивающего аппарата GIA-50 на всю длину. При помощи аппарата проводили 2 ряда швов, и между ними рассекали прошитые стенки кишки. У края каждого ряда скобок проводили шов-держалку и поверх ранее наложенных скобок прошивали аппаратом ТА-55. Избыток ткани удаляли скальпелем. Кишечные края 38

обрабатывали раствором йодоната. Со стороны серозной оболочки кишки дополнительно проводили ряд горизонтальных матрацных вворачивающих швов (полисорб или викрил 4/0). Брыжейку ушивали отдельными узловыми швами (рис. 2). При толстокишечном анастомозе проводили кисетные швы у концов сшиваемых кишок через все слои на расстоянии 2−3 мм от края резекции. Через прямую кишку до дистального

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

края резецированной сигмовидной кишки проводили циркулярный сшивающий аппарат (Premium PCEE диаметром 28−31 мм) с физиологическим изгибом рабочей части. Затягивали дистальный кисетный шов под головкой сшивателя, расслабляли проксимальный шов с проведением через него головки аппарата. Сшиваемые концы кишок сводили и прошивали. Аппарат извлекали из прямой кишки (рис. 3). РПО считали их развитие в течение 30 сут после РЦЭ. Послеоперационную летальность расценивали как случаи смерти больных в течение 30 сут после операции. Расчет интраоперационной кровопотери и длительность операции проводили только по протоколам операционного анестезиологического пособия. Статистический анализ был проведен при помощи программы Statistica 7.0. Различия в распреде-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

лениях вариантов наблюдения по нескольким градациям признаков оценивали по критерию Фишера и Хи-квадрат, используя абсолютные значения частот, в модуле непараметрической статистики. Кроме того, сравнение альтернативных показателей, представленных в виде процентов, проводили по критерию t Стьюдента с помощью дифференцировочного теста в модуле описательной статистики. Во всех случаях сравнения статистически достоверными считали результаты различий при вероятности ошибки менее 5 % (р < 0,05). Результаты Клинико-патологические характеристики 240 больных, подвергнутых РЦЭ и кишечной деривации мочи, показаны в табл. 2.

Таблица 2. Клинико-патологические характеристики больных, подвергнутых РЦЭ и кишечной деривации мочи

Характеристика

1-я группа, n (%)

2-я группа, n (%)

Возраст, лет

Характеристика

1-я группа, n (%)

2-я группа, n (%)

Патологическая дифференцировка (G):

< 50

13 (17,3)

34 (20,6)

50–59

26 (34,7)

54 (32,8)

G1

3 (4)

12 (7,3)

60–69

27 (36)

57 (34,5)

G2

36 (48)

67 (40,6)

70–79

9 (12)

20 (12,1)

G3

35 (46,7)

69 (41,8)

G4

1 (1,3)

17 (10,3)

«–»

71 (94,7)

129 (78,2)

«+»

4 (5,3)

36 (21,8)

Пол мужской

69 (92)

151 (91,5)

женский

6 (8)

14 (8,5)

Патологическая стадия

Сопутствующий Tis

Плоскоклеточная дифференцировка

pTa

1 (1,3)

1 (0,6)

pTis

1 (1,3)

2 (1,2)

«–»

59 (78,7)

127 (77)

pT1

11 (14,7)

37 (22,4)

«+»

16 (21,3)

38 (23)

pT2

30 (40)

67 (40,6)

pT3

20 (26,7)

31 (18,8)

«–»

63 (84)

138 (83,6)

pT4

12 (16)

27 (16,4)

«+»

12 (16)

27 (16,4)

Инцидентальный РПЖ

Сопутствующие заболевания:

Регионарные лимфатические узлы: отрицательные (N0)

52 (69,3)

126 (76,4)

желудочно-кишечного тракта

7 (9,3)

14 (8,4)

положительныеные (N+)

23 (30,7)

39 (23,6)

сердечно-сосудистой системы

19 (25,3)

78 (47,3)

N1

9 (12)

20 (12,1)

дыхательной системы

2 (2,7)

20 (12,1)

N2

14 (18,7)

19 (11,5)

мочевыводящей системы

36 (48)

73 (44,2)

39

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 3. Осложнения, связанные с типом выполнения межкишечного анастомоза

Средний возраст больных в 1-й группе составил 56,6 ± 3,0 года (диапазон 42–74 года), во 2-й группе — 57,0 ± 0,8 года (диапазон 31–78 лет). В обеих группах преобладали мужчины (92 и 91,5 % соответственно). Кроме того, большинство составили больные с мышечно-инвазивным и местно-распространенным РМП (Т2−Т4) — 80,7 и 75,8 %. Сопутствующие Tis и плоскоклеточную дифференцировку имели 5,3−21,8 и 21,3−23 % больных 1-й и 2-й групп соответственно. Метастазы в регионарные лимфатические узлы были определены в 30,7 и 23,6 % наблюдений. Инцидентальный рак предстательной железы (РПЖ) после РЦЭ обнаружен у 12 (16 %) больных в 1-й группе и у 27 (16,4 %) во 2-й группе. В структуре сопутствующих заболеваний в обеих группах преобладали болезни сердечно-сосудистой (25,3 и 47,3 %) и мочевой (48 и 44,2 %) систем. Значительное число больных в обеих группах имели одно или несколько сопутствующих заболеваний. Послеоперационная летальность в 1-й группе оказалась достоверно выше: 14,6 % против 2,4 % (р < 0,02). Средняя длительность операции в 1-й группе составила 6,3 ч (диапазон 5−9,5 ч) и 4,7 ч (диапазон

3,4−5,5 ч) — во 2-й. Различие между продолжительностью операции в группах было достоверно значимым (р = 0,04). Средняя длительность пребывания больных в стационаре в группах больных достоверно не различалась (р = 0,74). У 26 (34,6 %) больных 1-й группы и 56 (33,9 %) 2-й группы отмечали различные РПО. При этом в 1-й группе было 32 случая разных осложнений (в среднем 28,4 ± 5,7 случая на 100 прооперированных больных), а во 2-й группе — 59, что составило в среднем 61,6 ± 8,3 случая на 100 больных (р > 0,05). Нами оценены только осложнения, непосредственно связанные с типом выполнения межкишечного анастомоза (табл. 3). Итак, среди осложнений, связанных с межкишечным анастомозом, наиболее частыми в группе больных с ручным кишечным швом была несостоятельность межкишечного анастомоза (13,3 %). В группе больных с аппаратным межкишечным анастомозом чаще всего (5,4 %) наблюдали нагноение послеоперационной раны. Все случаи эвентрации кишечника (4,0 и 1,2 % в 1-й и 2-й группах соответственно) требовали релапаротомии с проведением санации брюшной полости. При проведении релапаротомии по поводу несостоятельности межкишечных анастомозов (13,3 % в 1-й группе и 2,4 % во 2-й) устраняли дефекты анастомоза, в некоторых случаях проводили дезанастомозирование с формированием сигмостомы. Как правило, РПО обусловливали увеличение продолжительности госпитализации больного — в среднем на 35 %, что сопровождалось экономическими потерями [11]. Коморбидность отмечена у 45,8 % больных, при этом развитие РПО имело место в 48,1 % случаев (1-я группа — 75 %, 2-я — 40,6 %; непосредственно связанных с межкишечным анастомозом 40,6 и 22,5 % соответственно), тогда как у больных без отягощенного

а

б

Осложнение

1-я группа, n (%)

2-я группа, n (%)

Нагноение послеоперационной раны

4 (5,3)

9 (5,4)

3 (4)

2 (1,2)

10 (13,3)

4 (2,4)

Перитонит, эвентрация кишечника Несостоятельность межкишечного анастомоза, перитонит

Рис. 4. Выживаемость больных с РПО в группе выполнения ручного кишечного шва (а) и с аппаратным межкишечным анастомозом (б)

40

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

соматического анамнеза РПО выявляли достоверно реже — 28,4 % (1-я группа — 19,7 %, 2-я — 23,2 %, а связанных с межкишечным анастомозом — 15,6 и 12,9 %) (р < 0,05). Из числа больных с РПО в 1-й группе умерли 13 (76,4 %), во 2-й группе 4 (26,6 %) пациента (р < 0,05); из них в первый месяц 41,1 и 6,6 % соответственно (р < 0,05). Выявлено, что у больных с РПО общая продолжительность жизни ниже в среднем на 47 % в 1-й группе и на 23 % во 2-й группе по сравнению с пациентами, не имевшими РПО после РЦЭ и кишечной деривации мочи. В обеих группах достоверно различаются доли больных с РПО, умерших от неканцерспецифических причин после выполнения им РЦЭ и кишечной деривации мочи: в 1-й группе 82,3 % больных, во 2-й — 20,0 % (р < 0,05). Общая 5-летняя выживаемость у больных с РПО достоверно различалась в группах сравнения: в 1-й — 17 %, во 2-й — 80 % (р < 0,001) (рис. 4). Обсуждение РЦЭ с кишечной деривацией мочи продолжает оставаться операцией высокой степени сложности со значительным потенциалом развития осложнений, большинство которых проявляются в раннем послеоперационном периоде. В последних сериях публикаций РПО описаны в 34,9−59 % наблюдений. Нами выявлены РПО в 34,1 % случаев. В некоторых сообщениях отмечается связь между развитием РПО и интраоперационной кровопотерей, а также длительностью операции [12−14]. По другим данным, РПО могут возникать как следствие лимфаденэктомии, цистэктомии, резекции петли кишечника и деривации мочи (в зависимости от вида) [15−17]. В целом данные большинства авторов противоречивы в отношении характера послеоперационных осложнений [5, 13, 17]. В нашем исследовании в группе больных с ручным межкишечным анастомозом отмечено большее количество РПО (22,6 %) при большей длительности операции (6,3 ч) по сравнению с пациентами с аппаратным межкишечным анастомозом (до 9,0 %), требующим меньше времени для операции — до 4,7 ч. С практической точки зрения применение сшивающих аппаратов достоверно уменьшает количество послеоперационных осложнений и тем самым предупреждает экономические потери, связанные со сроком госпитализации больных. Кроме того, сокращение длительности операции способствует уменьшению времени пребывания больного под наркозом, в результате чего риск развития осложнений достоверно снижается. По данным некоторых исследователей, вышеописанные факторы находились в непосредственной обратной зависимости от результатов операции, было показано, что качество РЦЭ коррели-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

рует с опытом отдельных хирургов, проводящих данную операцию [12, 13]. Однако в нашем исследовании РЦЭ выполнялась одной хирургической бригадой, и зависимости данного фактора с количеством послеоперационных осложнений не могло быть выявлено. По нашим данным, число больных с РПО выше в 1-й группе, хотя их структура значительно не отличается от осложнений во 2-й группе. Так, в 1-й группе преобладали тяжелые, смертельно опасные осложнения инфекционного характера, связанные с межкишечным анастомозом, такие как несостоятельность межкишечного анастомоза (13,3 %), в то время как во 2-й группе осложнения данной категории выявлены только в 2,4 % случаев. Мы не нашли подобных публикаций с оценкой РПО при выполнении РЦЭ с кишечной деривацией мочи ручным и аппаратным межкишечными анастомозами. Таким образом, нами показано статистически достоверное превалирование инфекционных РПО в группе больных с выполнением ручного кишечного шва при межкишечном анастомозировании. Коморбидность определяется как наличие любых сопутствующих заболеваний или состояний, которые могут повлиять на результаты лечения. У многих пациентов с РМП имеют место сопутствующие заболевания, порой не позволяющие проводить радикальное лечение и служащие предиктором развития послеоперационных осложнений [9, 15, 17]. Развитие РПО при наличии коморбидности обнаружено в нашем исследовании практически у каждого 2-го пациента, что указывает на значительную связь между наличием сопутствующих заболеваний и развитием РПО. При этом в 1-й группе осложнения выявлялись у 75 % пациентов, а во 2-й — в 40,6 %, в связи с чем можно говорить о большем риске развития РПО у больных с ручным межкишечным анастомозом вследствие влияния сопутствующих заболеваний на регенеративные процессы в области межкишечного анастомоза. Достоверных различий в развитии РПО в группах сравнения в зависимости от возраста, стадии и дифференцировки опухоли, наличия регионарных метастазов и проведения дооперационной лучевой терапии не выявлено. Аналогичная закономерность отмечена при анализе зависимости развития РПО от метода деривации мочи. Послеоперационная летальность при РЦЭ, по данным недавних исследований, составляет 1,3−4,0 % [1, 3, 4, 15−17], в связи с чем интенсивный поиск решений для ее минимизации продолжается. Что касается послеоперационной летальности в нашем исследовании, то нами выявлено достоверное ее снижение при выполнении аппаратного межкишечного анастомоза (2,4 %) по сравнению с группой больных с ручным анастомозом (14,6 %). Нами также выявлено снижение общей выживаемости в 1-й группе больных с РПО на 47 % и на 23 % во 2-й группе по сравнению с больными этих групп, 41

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

не имеющими РПО после РЦЭ. Общая выживаемость пациентов, имеющих РПО, в исследуемых нами группах достоверно значительно различалась. В 1-й группе 5-летняя общая выживаемость составила всего 17 %, тогда как во 2-й группе — 80 %. Следовательно, выполнение аппаратного межкишечного анастомоза способствует снижению развития послеоперационных осложнений и увеличению продолжительности жизни пациентов. Это позволяет рекомендовать применять при РЦЭ аппаратный анастомоз, тем самым значительно снижая общую смертность пациентов. Надеемся, что знание факторов, приводящих к развитию РПО, будет способствовать дальнейшему развитию техники выполнения РЦЭ с кишечной деривацией мочи и стандартизации отчетности об осложнениях для их правильной оценки и своевременных разработок мер борьбы с ними.

Выводы РЦЭ с кишечной деривацией мочи остается сложной операцией, сопровождающейся достаточно высоким уровнем РПО, в связи с чем отбор пациентов по-прежнему является ключом к успеху. Однако даже при наличии сопутствующих заболеваний и высоком риске операции при применении сшивающих аппаратов для выполнения межкишечных анастомозов удается значительно снизить количество РПО, сделать РЦЭ более быстрой и безопасной и тем самым увеличить общую выживаемость пациентов. В отсутствие современных проспективных рандомизированных исследований по данной проблеме очевидность необходимости их проведения несомненна. Подобные исследования должны послужить поводом для будущих сравнений различных техник операций.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Baumgartner R.G., Wells N., Chang S.S. et al. Causes of increased length of stay following radical cystectomy. Urol Nurs 2002;22(5):319−23.

2. Bergqvist D. Low molecular weight heparin for the prevention of venous thromboembolism after abdominal surgery.

Br J Surg 2004;91:965−74.

3. Chang S.S., Cookson M.S., Baumgartner R.G. et al. Analysis of early complications after radical cystectomy: results of a collaborative care pathway.

J Urol 2002;167:2012−6.

4. Skinner D.G., Crawford E.D., Kaufman J.J. Complications of radical cystectomy for carcinoma of the bladder.

J Urol 1980;123(5):640−3.

5. Figueroa A.J., Stein J.P., Dickinson M. et al. Radical cystectomy for elderly patients with bladder carcinoma: an updated experience with 404 patients. Cancer 1998; 83:141−7.

6. Ghoneim M.A., El-Mekresh M.M., El-Baz M.A. et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation

42

of the results in 1,026 cases. J Urol 1997; 158(2):393–9.

7. Koch M.O., Seckin B., Smith J.A., Jr. Impact of a collaborative care approach to radical cystectomy and urinary reconstruction.

J Urol 1995;154:996–1001.

8. Pagano F., Bassi P., Caletti T.P. et al. Results of contemporary radical cystectomy for invasive bladder cancer: a clinicopathological study with an emphasis on the inadequacy of the tumor, nodes and metastases classification.

J Urol 1991;145:45−50.

9. Froehner M., Brausi M.A., Herr H.W. et al.

Complications following radical cystectomy for bladder cancer in the elderly. Eur Urol 2009;56:443–54.

10. Novara G., De Marco V., Aragona M. et al. Complications and mortality after radical cystectomy for bladder transitional cell cancer. J Urol 2009;182:914–21.

11. Rosario D.J., Becker M., Anderson J.B. The changing pattern of mortality and morbidity from radical cystectomy.

BJU Int 2000;85:427−30.

12. Hollenbeck B.K., Miller D.C., Taub D.

et al. Identifying risk factors for potentially avoidable complications following radical cystectomy. J Urol 2005;174:1231–7.

13. Chang S.S., Cookson M.S., Baumgartner R.G. et al. Analysis of early complications after radical cystectomy: results of a collaborative care pathway. J Urol 2002; 167:2012–6.

14. Tzortzis V., Gravas S., Mitsogiannis I.C. et al. Impact of stapling devices on radical cystectomy: comparative study between lowand high-volume surgeons. J Urol 2008; 71(2):337–40.

15. Hautmann R.E., Petriconi R.C., Volkmer B.G. Lessons learned from 1,000 neobladders: the 90-day complication rate.

J Urol 2010;184:990−4.

16. Cookson M.S., Chang S.S., Wells N. et al.

Complications of radical cystectomy for nonmuscle invasive disease: comparison with muscle invasive disease. J Urol 2003;169:101–4.

17. Lowrance W.T., Rumohr J.A., Chang S.S. et al. Contemporary open radical cystectomy: analysis of perioperative outcomes. J Urol 2008;179:1313−8.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Ретроспективный анализ результатов радикальной цистэктомии при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря М.И. Коган, О.Н. Васильев НИИ урологии и нефрологии, Ростов-на-Дону; кафедра урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии Ростовского ГМУ Контакты: Михаил Иосифович Коган dept_kogan@mail.ru Проведен анализ результатов лечения 53 пациентов с клинически немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска, подвергнутых радикальной цистэктомии (РЦЭ) и двусторонней тазовой лимфаденэктомии. Гистологическое гипостадирование отмечено у 20,7 % пациентов, причем 13,2 % из них имели метастазы в регионарные лимфатические узлы, что подтверждает трудности, связанные с точностью установки стадии РМП при клинической стадии Т1. Определены факторы прогноза сниженной канцерспецифической выживаемости у больных после РЦЭ при рТ1. В нашем исследовании показатели 5- и 10-летней канцерспецифической выживаемости составили 90,5 и 88,6 % при сТ1 и 98,2 и 96,3 % при рТ1. Данные результаты убедительно свидетельствуют о возможности обеспечения методом РЦЭ долговременной высокой канцерспецифической выживаемости больных немышечно-инвазивным РМП. Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, радикальная цистэктомия, выживаемость, рак in situ, гипостадирование Retrospective analysis of the results of radical cystectomy in non-muscle invasive bladder cancer M.I. Kogan, O.N. Vasilyev Research Institute of Urology and Nephrology, Rostov-on-Don; Department of Urology and Human Reproductive Health with a Course of Pediatric Urology-Andrology, Rostov State Medical University The results of treatment were analyzed in 53 patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer (BC), who had undergone radical cystectomy (RCE) and bilateral pelvic lymphadenectomy. Histological hypostaging was noted in 20.7% of the patients; 13.2% of them had regional lymph node metastases, which confirms the problems associated with the accurate determination of a BC stage in clinical stage T1.

The predictors of lower cancer-specific survival were identified in patients after RCE for pT1 cancer. In our study, 5- and 10-year cancerspecific survival was 90.5 and 88.6% in cT1 stage and 98.2 and 96.3% in pT1 stage, respectively. The findings strongly suggest that RCE can afford a long-term high cancer-specific survival in patients with non-muscle invasive BC. Key words: non-muscle invasive bladder cancer, radical cystectomy, survival, carcinoma in situ, hypostaging

Введение Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (РМП) высокой степени злокачественности, особенно при субтотальном или тотальном поражении слизистой оболочки мочевого пузыря (МП), в том числе с инвазией в собственную ее пластинку, представляет для врача и пациента значительные сложности. Хотя эксперты сходятся во мнении о необходимости выполнения в подобных случаях радикальной цистэктомии (РЦЭ) [1, 2], такая позиция в здравоохранении большинства стран не стала доминирующей. До 80 % пациентов с клиническим немышечно-инвазивным РМП подлежат лечению путем трансуретральной резекции (ТУР) с внутрипузырной химиотерапией (ХТ), однако у 60 % из них будет отмечено прогрессирование рака в мышечно-инвазивный [3]. Адъювантная внутрипузырная БЦЖ-терапия снижает

риски рецидива опухоли на 30 % по сравнению только с ТУР [4, 5] и продлевает время до прогрессирования заболевания [6, 7]. Тем не менее до 30 % пациентов с клиническим немышечно-инвазивным уротелиальным РМП высокого риска в конечном итоге ввиду прогрессирования заболевания могут нуждаться в выполнении РЦЭ [8]. В одном из последних исследований было показано, что РЦЭ должна быть выполнена как можно раньше при уротелиальном немышечноинвазивном РМП высокого риска [9]. Пациенты со стадией сТ1 (после первичного лечения посредством ТУР и БЦЖ-терапии), подвергнутые ранней РЦЭ, по сравнению с отсроченной цистэктомией, выполненной после развития рецидивов и прогрессии опухоли, имели лучшие показатели выживаемости (92 % пациентов из числа подвергнутых РЦЭ менее чем через 24 мес после первичной терапии против 56 % пациен43

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

тов со сроком операции позднее 24 мес) [10]. Кроме того, по результатам РЦЭ у 50 % больных с клинически немышечно-инвазивным РМП обнаруживается гипостадирование [11−13]. Онкологические результаты у пациентов после РЦЭ при немышечно-инвазивном РМП высокого риска ввиду немногочисленной статистики остаются недостаточно изученными. Цель нашего исследования — анализ патологических особенностей и клинических результатов у пациентов с немышечно-инвазивным РМП, пролеченных методом РЦЭ. Материалы и методы В исследование включены 53 пациента с клинически немышечно-инвазивным РМП высокого риска, подвергнутых РЦЭ и двусторонней тазовой лимфаденэктомии (ЛАЭ) за период с 1995 по 2010 г. Показания к РЦЭ представлены в табл. 1. До РЦЭ 19 (35,8 %) пациентов получали предшествующее лечение в виде открытой резекции МП, при этом 11 (20,7 %) больных — от 1 до 2 операций (в среднем 0,3 на 1 пациента); ТУР опухоли МП — 13 (24,5 %) пациентов, от 1 до 6 операций (в среднем 0,56 на 1 пациента); лучевой терапии — 5 (9,4 %), от 0 до 1 курсов (в среднем 0,09 на 1 больного); системной ХТ — 9 (16,9 %), от 1 до 2 курсов (в среднем 0,22 на 1 больного); интрапузырной БЦЖ-терапии — 2 (3,7 %) пациента, от 2 до 6 курсов (в среднем 0,11 на 1 больного). Удаленные органокомплексы были обработаны в соответствии со стандартами патологических исследований макропрепаратов. Степень дифференцировки оценивали по классификации ВОЗ 1973 г. Патологическую стадию устанавливали в соответствии с системой TNM 2010 г. Наличие рака in situ (Tis) определяли как наличие Tis в сочетании с другими патологиТаблица 1. Показания к РЦЭ у пациентов Показание

Пациенты, n (%)

Прогрессирование РМП по стадии и дифференцировке и приобретение множественности

24 (45,29)

Быстрый рецидив (< 3 мес)

8 (15,09)

Т1G1−3 + Tis

9 (16,98)

Мультифокальный Tis при неэффективности БЦЖ-терапии

1 (1,89)

Субтотальное, тотальное поражение опухолью МП Всего

44

ческими категориями либо в моноформе. Вся жировая клетчатка, удаленная при регионарной ЛАЭ, подлежала гистологическому исследованию. Положительный хирургический край расценивали как наличие опухолевых клеток в краях резекции удаленного органокомплекса. Наблюдение больных после РЦЭ проводилось в соответствии с существующими протоколами послеоперационного наблюдения: контрольное обследование 3−4 раза в течение первого года, 1 раз в полгода в течение 2-го года, затем ежегодно как минимум в течение 3 лет. Причину смерти больных определяли по результатам наблюдения как смерть в результате прогрессирования заболевания (наличие местного рецидива или отдаленных метастазов опухоли) или смерть от других причин, не связанных с РМП. Послеоперационную летальность расценивали как смерть в течение 30 дней после РЦЭ. Статистический анализ проведен при помощи программы Statistica 6.0. Различия в распределениях вариантов наблюдения по нескольким градациям признаков оценивали по критерию Фишера и Хи-квадрат, используя абсолютные значения частот, в модуле непараметрической статистики. Кроме того, сравнение альтернативных показателей, представленных в виде процентов, проводили по критерию t Стьюдента — с помощью дифференцировочного теста в модуле описательной статистики. Расчет показателей выживаемости по годам наблюдения выполняли по методике Каплана—Майера с учетом последовательного выбывания из анализа больных, вышедших из-под наблюдения или прошедших лишь частичный срок наблюдения в рамках общего срока исследования. Для анализа выживаемости и факторов риска использовали регрессионную модель Кокса. Во всех случаях сравнения результаты различий считали статистически достоверными при вероятности ошибки менее 5 % (р < 0,05).

11 (20,75) 53 (100)

Результаты Описание клинико-патологических характеристик 53 пациентов приведено в табл. 2. Средний возраст больных составил 58 лет (диапазон 28−74 года). Из этих пациентов 88,7 % были мужчины. Сопутствующие Tis и плоскоклеточную дифференцировку опухоли имели соответственно 32,08 и 18,87 %; у 20,7 % пациентов после РЦЭ диагностирована стадия Т2 и выше, у 18,8 % — Т3 и выше с N± или Т1−2 c N+. Положительный хирургический край не был выявлен ни в одном случае. Метастазы в регионарные лимфатические узлы (ЛУ) определены в 13,2 % наблюдений. Инцидентальный рак предстательной железы (РПЖ) после РЦЭ обнаружен у 14 больных (26,4 %). Послеоперационная летальность составила 0 %.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Таблица 2. Клинико-патологические характеристики пациентов после РЦЭ и двусторонней ЛАЭ при клинически немышечно-инвазивном РМП высокого риска прогрессии (n = 53) Характеристика Всего

Пациенты, n (%) 53 (100)

Возраст, лет

Характеристика

Пациенты, n (%)

Регионарные ЛУ отрицательные

(N0) 46 (86,80) (N+) 7 (13,21)

< 50

7 (13,21)

положительные

50−59

22 (41,51)

N1

5 (9,43)

60−69

20 (37,74)

N2

2 (3,77)

70−79

4 (7,54)

Пол

Патологическая дифференцировка G1

3 (5,66)

мужской

47 (88,7)

G2

21 (39,62)

женский

6 (11,3)

G3

29 (54,72)

Сопутствующий Tis

Патологическая стадия pTa

1 (1,89)

«–»

36 (67,92)

pTis

3 (5,66)

«+»

17 (32,08)

pT1

38 (71,70)

pT2

8 (15,09)

«–»

43 (81,13)

pT3

2 (3,77)

«+»

10 (18,87)

pT4

1 (1,89)

pT1

11 (20,75)

Всем больным после РЦЭ проведена деривация мочи: ортотопическая сигмоцистопластика — 12 (22,64 %) пациентов, ортотопическая энтероцистопластика (Studer) — 36 (67,92 %), гетеротопический мочевой резервуар (Lund pouch) — 1 (1,98%), операция Бриккера — 4 (7,54 %) и деривация мочи в кишечник по методике Mainz pouch II — 1 (1,89 %) пациент. Медиана времени от момента установления диагноза немышечно-инвазивного РМП до РЦЭ составила 7,05 мес. Средний период наблюдения за пациентами — 82,3 мес (среднее значение ± стандартное отклонение: 91,6 ± 32,4 мес; в диапазоне 2 — 154). Отдаленное метастазирование отмечено у 8 (15,09 %) из 53 пациентов при среднем сроке 37 мес (диапазон 7−62), местный рецидив не отмечен ни у одного больного. На момент проведения анализа 15 (28,3 %) из 53 пациентов умерли, из них 6 (11,3 %) от РМП: 4 (66,6 %) после РЦЭ имели стадию T2−3N+ и 2 пациента — T1m + Tis с плоскоклеточной дифференциров-

Плоскоклеточная дифференцировка

Инцидентальный РПЖ «–»

39 (73,58)

«+»

14 (26,42)

кой; 9 пациентов умерли от других причин без признаков рецидива РМП в сроки от 3 до 68 мес. Безрецидивная (отсутствие местного рецидива) долговременная (5 и 10 лет) выживаемость составила 100 %. Показатели канцерспецифической выживаемости при стадии pT1 составили 100 % в течение 2 лет, 98,2 % (стандартная ошибка — SE: 0,018) и 96,3 % (SE:0,026) через 5 и 10 лет после РЦЭ соответственно. При стадии cТ1 выживаемость была достоверно ниже (p < 0,005) ввиду гипостадирования на дооперационном этапе и составила 96,2 % (SE:0,018) в период наблюдения 2 года, 90,5 % (SE:0,040) — после 5 лет и 88,6 % (SE:0,043) через 10 лет после РЦЭ (рис. 1). Канцерспецифическая выживаемость различалась при T1G2 и T1G3 в течение 5 и 10 лет и составила 95,2 % (SE:0,046) и 82,7 % (SE:0,033) (рис. 2). По данным многомерного регрессионного анализа Кокса, у больных, подвергнутых РЦЭ после 6 мес от момента постановки диагноза РМП, отмечались более 45

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

а

б 1,0 cT1

0,9

Канцерспецифическая выживаемость

Канцерспецифическая выживаемость

1,0

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

0

20

40

60 80 100 Время после РЦЭ, мес

120

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

140

pT1

0,9

0

20

40

60

80

100

120

140

Время после РЦЭ, мес

Рис. 1. Канцерспецифическая выживаемость при клинической (а) и патологической (б) стадиях Т1

а

б 1,0 pT1

0,9

Канцерспецифическая выживаемость

Канцерспецифическая выживаемость

1,0

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

0

20

40

60 80 100 Время после РЦЭ, мес

120

0,9

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

140

T1G3

0,8

0

20

40

60 80 100 Время после РЦЭ, мес

120

140

Рис. 2. Канцерспецифическая выживаемость при стадиях Т1G2 (а) и Т1G3 (б) Таблица 3. Данные многомерного регрессионного анализа Кокса Развитие отдаленного метастазирования Фактор

Канцерспецифическая смертность

Отношение рисков

Доверительный интервал

р

Отношение рисков

Доверительный интервал

р

Возраст

1,03

0,91–1,08

0,44

1,04

1,01–1,14

0,22

Пол

0,72

0,36–1,88

0,69

1,23

0,42–3,90

0,75

Сопутствующий Tis

2,28

1,18–4,01

0,025

2,97

1,22–6,39

0,025

Плоскоклеточная дифференцировка

2,43

1,34–3,49

0,038

2,82

1,40–4,92

0,038

Время от установки диагноза РМП до РЦЭ

1,64

0,82–2,96

0,24

1,77

0,85–4,11

0,24

46

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

раннее отдаленное метастазирование и более низкие показатели канцерспецифической выживаемости, однако данная зависимость не достигала статистической достоверности (p = 0,82). Пациенты с гипостадированием до РЦЭ имели больший риск появления отдаленных метастазов и смерти по сравнению с больными, имеющими аналогичную стадию после РЦЭ (p < 0,05). Ни один из клинико-патологических параметров, за исключением наличия Tis и плоскоклеточной дифференцировки, не был связан с повышенным риском отдаленного метастазирования и смерти от РМП (см. табл. 3). Сопутствующие Tis (p = 0,025) и плоскоклеточная дифференцировка (p = 0,038) имели статистически достоверную связь с риском метастазирования и канцерспецифической смертью. Обсуждение В нашем ретроспективном исследовании, включающем 53 пациента, подвергнутых РЦЭ, с Т1 клиническими стадиями уротелиального РМП, гистологическое гипостадирование отмечено у 20,7 % пациентов, причем 13,2 % из них имели метастазы в регионарные ЛУ. Данное исследование подтверждает трудности, связанные с точностью определения стадии РМП при клинической стадии Т1. Другие исследования указывают на гипостадирование РМП в 26−78 % случаев [3, 13−16], а распространенность регионарного метастазирования в регионарные ЛУ — от 6 до 19 % [4, 13, 17, 18]. Гипостадирование РМП может происходить ввиду недостаточной ТУР опухоли МП и/или отсутствия в удаленном материале мышечной стенки, а также при наличии микроскопических остаточных опухолей, которые наблюдаются до 79 % случаев [19]. Такая же закономерность отмечается при ошибках интерпретации гистологических результатов или прогрессировании заболевания в период между первичной постановкой диагноза РМП и выполнением РЦЭ. Некоторые исследования показывают, что задержка в выполнении РЦЭ непосредственно влияет на патологическую стадию и дифференцировку РМП, более раннее развитие рецидива и прогрессирование заболевания, а также снижение выживаемости пациентов [15, 20, 21]. Однако учитывая тот факт, что в нашем исследовании не была показана статистически достоверная значимость между временем постановки первичного диагноза РМП и выполнением РЦЭ, необходимо проведение крупномасштабных исследований для получения более точных результатов. В данном исследовании 15% пациентов имели отдаленные метастазы и 11,3 % из них умерли от РМП в течение 23−61 мес. Вполне возможно, что более раннее выполнение РЦЭ обеспечило бы некоторым из этих пациентов полное излечение от болезни и/или увеличение сроков до прогрессирования заболевания. Основная сложность проблемы состоит в определении четких показаний к выполнению наиболее ранней РЦЭ, от кото-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

рой данная когорта пациентов может значительно выиграть в выживаемости. Мы выявили, что наличие при стадии сТ1 РМП сопутствующего Tis и плоскоклеточной дифференцировки опухоли независимо связаны со снижением послеоперационных результатов выживаемости по сравнению с группой пациентов, не имеющих данных характеристик. Риск развития отдаленных метастазов увеличивается в 2 раза и практически в 3 раза увеличивается канцерспецифическая смертность при наличии сопутствующих Tis и плоскоклеточной дифференцировки опухоли. В проанализированной нами литературе данных о влиянии плоскоклеточной дифференцировки опухоли на результаты лечения немышечно-инвазивного РМП не найдено. В то же время опубликованные сообщения не подтвердили независимую и/или статистически значимую связь между наличием Tis и результатами РЦЭ при стадии рT1, однако худшая выживаемость и больший риск прогрессии опухоли и рецидива при инвазивном РМП и наличии Tis статистически достоверны [15, 22, 23]. Следовательно, пациенты с немышечно-инвазивным РМП, имеющие сопутствующий Tis, должны оцениваться с точки зрения выполнения как можно более ранней РЦЭ. Кроме того, факторы риска рецидива и прогрессирования рака, такие как ранний и/или рецидив после интрапузырной ХТ и БЦЖ-терапии, множественность и патологическая дифференцировка опухолей, глубина инвазии в собственный слой слизистой оболочки МП, могут рассматриваться, по мнению разных исследователей, при определении метода лечения немышечноинвазивного РМП в качестве аргументов в пользу ранней РЦЭ [4, 5, 13, 22, 24, 25]. Общепринятых маркеров рецидива и прогрессирования РМП, предсказывающих скорость их развития и определяющих преимущества ранней цистэктомии, в настоящий момент нет. В связи с этим только проспективные сравнительные исследования результатов органосохраняющей терапии и ранней РЦЭ будут определяющими в выборе терапии немышечно-инвазивного РМП. Недавние исследования результатов РЦЭ, выполненной по поводу РМП сТ1 стадии, показали 5-летнюю канцерспецифическую выживаемость от 54 до 79 %. Однако в нашем исследовании показатели 5- и 10-летней канцерспецифической выживаемости составили соответственно 90,5 и 88,6% при сТ1 и 98,2 и 96,3 % при рТ1. Эти результаты убедительно свидетельствуют о возможности обеспечения методом РЦЭ высокой канцерспецифической выживаемости больных с немышечноинвазивным РМП, и они согласуются с лучшими аналогичными показателями в мире. Выводы Гипостадирование при гистологическом исследовании отмечено у 20,7 % больных, подвергнутых РЦЭ, при 47

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

клиническом немышечно-инвазивном РМП, при этом данная когорта пациентов имела показатели долговременной канцерспецифической выживаемости в дипазоне 88,6–90,5 %. Сопутствующий Tis и плоскоклеточная дифференцировка опухоли служат факторами прогноза сниженной канцерспецифической выживаемости у больных после РЦЭ при рТ1. Строгое соблюдение мониторинга за пациентами с немышечно-инвазивным РМП группы высокого ри-

ска развития рецидива и прогрессирования заболевания должно способствовать своевременному решению вопроса о выполнении РЦЭ. Высокие показатели долговременной выживаемости после РЦЭ при немышечно-инвазивном РМП высокого риска прогрессирования указывают на возможность проведения данной терапии в качестве 1-й линии лечения. Необходим поиск маркеров прогрессирования для РМП стадии сТ1 с целью своевременного определения показаний к РЦЭ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008;54:303–14.

2. Hall M.C., Chang S.S., Dalbagni G. et al.

Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis): 2007 update. J Urol 2007;178:2314–30.

3. Heney N.M. Natural history of superficial bladder cancer. Prognostic features and longterm disease course. Urol Clin North Am 1992;19:429–33.

4. Shelley M.D., Court J.B., Kynaston H. et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for Ta and T1 bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD003231.

5. Huncharek M., Kupelnick B. The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: a metaanalytic comparison of chemotherapy versus bacilli Calmette-Guerin immunotherapy.

Am J Clin Oncol 2004;27:522–8.

6. Cookson M.S., Herr H.W., Zhang Z.F. et al. The treated natural history of high risk superficial bladder cancer: 15-year outcome.

J Urol 1997;158:62–7.

7. Shahin O., Thalmann G.N., Rentsch C. et al. A retrospective analysis of 153 patients treated with or without intravesical bacillus Calmette-Guerin for primary stage T1 grade 3 bladder cancer: recurrence, progression and survival. J Urol 2003;169:96–100.

8. Studer U.E. Radical cystectomy—often too late? Yes, but … Eur Urol 2006;50:1129–38.

9. Herr H.W., Sogani P.C. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors?

J Urol 2001;166:1296–9.

10. Chang B.S., Kim H.L., Yang X.J, Steinberg G.D. Correlation between biopsy

48

and radical cystectomy in assessing grade and depth of invasion in bladder urothelial carcinoma. Urology 2001;57:1063–7.

11. Van Der Meijden A., Sylvester R., Collette L. et al. The role and impact of pathology review on stage and grade assessment of stages Ta and T1 bladder tumors: a combined analysis of 5 European Organization for Research and Treatment of Cancer Trials. J Urol 2000;164:1533–7.

12. Shariat S.F., Palapattu G.S., Karakiewicz P.I. et al. Discrepancy between clinical and pathologic stage: impact on prognosis after radical cystectomy. Eur Urol 2007;51:137–51.

13. Gupta A., Lotan Y., Bastian P.J. et al.

Outcomes of Patients with Clinical T1 Grade 3 Urothelial Cell Bladder Carcinoma Treated with Radical Cystectomy. Urology 2008; 71(2):302−7.

14. Cheng L., Neumann R.M., Weaver A.L. et al. Grading and staging of bladder carcinoma in transurethral resection specimens: correlation with 105 matched cystectomy specimens. Am J Clin Pathol 2000;113:275–9.

15. Masood S., Sriprasad S., Palmer J.H. et al.

T1G3 bladder cancer:indications for early cystectomy. Int Urol Nephrol 2004;36:41–4.

16. Ficarra V., Dalpiaz O., Alrabi N. et al.

Correlation between clinical and pathological staging in a series of radical cystectomies for bladder carcinoma. BJU Int 2005;95:786–90.

17. Wiesner C., Pfitzenmaier J., Faldum A. et al. Lymph node metastases in non-muscle invasive bladder cancer are correlated with the number of transurethral resections and tumour upstaging at radical cystectomy.

BJU Int 2005;95:301–5.

18. Thalmann G.N., Markwalder R., Shahin O. et al. Primary T1G3 bladder

cancer: organ preserving approach or immediate cystectomy? J Urol 2004; 172:70–5.

19. Herr HW. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 1999;162:74–6.

20. Lee C.T., Madii R., Daignault S. et al.

Cystectomy delay more than 3 months from initial bladder cancer diagnosis results in decreased disease specific and overall survival.

J Urol 2006;175:1262–7.

21. Sanchez-Ortiz R.F., Huang W.C., Mick R. et al. An interval longer than 12 weeks between the diagnosis of muscle invasion and cystectomy is associated with worse outcome in bladder carcinoma. J Urol 2003; 169:110–5.

22. Orsola A., Trias I., Raventos C.X. et al.

Initial high-grade T1 urothelial cell carcinoma: feasibility and prognostic significance of lamina propria invasion microstaging (T1a/b/c) in BCG-treated and BCGnon-treated patients. Eur Urol 2005; 48:231–8.

23. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49:466–5.

24. Huguet J., Crego M., Sabate S. et al.

Cystectomy in patients with high risk superficial bladder tumors who fail intravesical BCG therapy: pre-cystectomy prostate involvement as a prognostic factor.

Eur Urol 2005;48: 53–9.

25. Raj G.V., Herr H., Serio A.M. et al.

Treatment paradigm shift may improve survival of patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol 2007;177:1283–6.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Построение номограммы, прогнозирующей метастатическое поражение лимфатических узлов при раке мочевого пузыря по клиническим данным Л.В. Мириленко, О.Г. Суконко, А.В. Праворов, А.И. Ролевич, А.С. Мавричев РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Минск, Республика Беларусь Контакты: Людмила Владимировна Мириленко ludamirilen@gmail.com Цель исследования — построение номограммы, прогнозирующей наличие метастазов в лимфатических узлах (pN+) при раке мочевого пузыря (РМП) по клиническим данным. Материалы и методы. Материалом послужили данные 511 пациентов с диагнозом РМП, которым в 1999–2008 гг. в РНПЦ онкологии и медицинской радиологии была выполнена радикальная цистэктомия. Для прогнозирования вероятности наличия pN+ по дооперационным данным использованы моновариантные и мультивариантные модели логистической регрессии. Коэффициенты уравнения логистической регрессии использованы для построения номограммы. Точность номограммы оценена индексом конкордации и построением калибровочного графика. Выполнена внутренняя валидизация методом бутстрэп с использованием 200 вариантов наборов данных. Результаты. Разработана номограмма, включающая предикторы: клиническая степень местной распространенности сТ, степень дифференцировки, характер роста опухоли, креатинин. Бутстрэп-скорректированная прогностическая точность разработанной номограммы составила 71,6 %, что на 9,4 % выше точности моновариантной модели, учитывающей только клиническую стадию. Выводы. Разработанная номограмма позволяет существенно повысить точность предсказания патологической стадии опухоли и может быть использована при отборе пациентов для неоадъювантной терапии. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, радикальная цистэктомия, метастазы, лимфатические узлы, прогноз, номограмма Development of the nomogram that predicts pathological lymph node involvement in bladder cancer patients based on clinical variables L.V. Mirylenko, O.G. Sukonko, A.V. Pravorov, A.I. Rolevich, A.S. Mavrichev N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus Objective: to develop nomogram based on clinical variables, that predicts pathological lymph node involvement (рN+) in bladder cancer patients.

Material and methods: We used data of 511 patients with bladder cancer, that have undergone radical cystectomy between 1999 and 2008 at N.N. Alexandrov National Cancer Centre. Mono- and multivariate logistic regression analyses were used for pN+ prediction on preoperative data. Coefficients from logistic regression equation were used to construct the nomogram. Nomogram accuracy was evaluated with concordance index and construction of the calibration plot. Internal validation by bootstrap method with 200 variants of dataset was performed.

Results: We developed nomogram, that includes: clinical stage сТ, tumor grade, tumor macroscopic appearance, and creatinine level. Bootstrap-corrected prognostic accuracy of nomogram was 71,6%, that was 9,4% better than clinical stage accuracy.

Conclusion: utilization of developed nomogram can significantly improve pathologic tumor stage prediction accuracy that may be used to select patients for neoadjuvant chemotherapy.

Key words: bladder cancer, radical cystectomy, N stage, lymph nodes, prediction, nomogram

Введение Результаты хирургического лечения больных раком мочевого пузыря (РМП) в первую очередь определяются состоянием регионарных лимфатических узлов (ЛУ) и степенью местной распространенности опухоли. Наличие метастатического поражения ЛУ таза влияет на прогноз наиболее существенно: при локализованном РМП 5-летняя канцерспецифическая выживаемость достигает 63–80 % [1], при РМП с метастазами в ЛУ — от 0 до 38 % [2]. В то же время точное определение состояния регионарных ЛУ до выполнения радикальной операции

является сложной проблемой. Наиболее распространенные методы диагностики регионарных метастазов — рентгеновская компьютерная (КТ) и магнитнорезонансная томография (МРТ) — обладают низкой чувствительностью [3−4]. Низкие диагностические возможности КТ и МРТ связаны с неспособностью диагностировать метастатическое поражение в неувеличенных или незначительно увеличенных тазовых ЛУ, поскольку при использовании методов визуализации дифференциальная диагностика метастатического поражения основывается на размерах ЛУ [5].

49

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Повышение точности определения наличия метастатического поражения регионарных ЛУ (pN+) до радикальной цистэктомии (РЦЭ) может быть достигнуто путем применения математических методов. Цель настоящего исследования — построение номограммы определения вероятности метастатического поражения регионарных ЛУ у больных РМП до РЦЭ на основе многомерной математической модели, использующей комплекс клинических параметров. Материалы и методы Материалом для исследования послужили данные 511 пациентов с диагнозом РМП, которым в отделении онкоурологической патологии РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова в период с 1999 по 2008 г. были выполнены РЦЭ и тазовая лимфаденэктомия. У всех пациентов диагноз подтвержден морфологически. В исследование включены как больные, у которых опухолевый процесс выявлен впервые, так и обратившиеся по поводу рецидива. Всем пациентам до цистэктомии проводилась стадирующая трансуретральная резекция (ТУР). Критерии исключения: наличие первично-множественных опухолей, кроме клинически неопределяемого локализованного рака предстательной железы (РПЖ), выявленного после РЦЭ; другие формы РМП, кроме переходно-клеточного и его вариантов; отдаленные метастазы. Из исследования также исключались пациенты, у которых в документации отсутствовали показатели, определенные как потенциальные предикторы. Статистический анализ. Для прогнозирования вероятности метастатического поражения ЛУ использовались моновариантные и мультивариантные модели логистической регрессии. Предикторами на этапе моновариантного анализа служили все показатели, определенные до РЦЭ. Показатели, имеющие при моновариантном анализе уровень статистической значимости р < 0,1, включены в мультивариантный анализ. Далее к полученной многомерной модели была применена процедура пошагового исключения с целью нахождения информативного варианта с минимальным количеством предикторов. Коэффициенты уравнения логистической регрессии окончательной модели использовались для построения прогностической номограммы. Точность номограммы оценивалась индексом конкордации, который в случае логистической регрессии равен площади под кривой операционных характеристик (AUC). Бутстрэп-скорректированная прогностическая точность рассчитывалась как среднее значение индексов конкордации для 200 наборов данных, полученных путем случайной выборки с возвращением из исходного набора (внутренняя валидизация методом бутстрэп) [6]. Для определения прогностической способности номограммы при разных значениях предска50

занной вероятности построен калибровочный график. Проведена проверка на мультиколлинеарность. Расчеты выполнены в программном комплексе SPSS 17.0. Результаты Характеристика пациентов, вошедших в исследование, представлена в табл. 1. Средний возраст составил 63,6 года (от 32 до 84 лет), медиана 65 лет. Мужчин было 473 (92,6 %), женщин 38 (7,4%). Впервые заболевание диагностировано у 380 (74,4 %) пациентов, 131 (25,6 %) пациенту лечение проведено по поводу рецидива. Патоморфологическая стадия после цистэктомии определена как pT1 у 53 (10,4 %) пациентов, pT2 — у 173 (33,8 %), pT3 — у 145 (28,4 %), pT4 — у 140 (27,4 %). Метастатическое поражение ЛУ диагностиТаблица 1. Характеристика пациентов Показатель

Значение

%

мужской

473

92,6

женский

38

7,4

65 (58–70)

–

первичный

380

74,4

рецидивный

131

25,6

Т1

53

10,4

Т2

173

33,8

Т3

145

28,4

Т4

140

27,4

pN0

397

77,7

pN1

31

6,1

pN2

78

15,3

pN3

5

1,0

114

22,3

G1

63

12,3

G2

201

39,3

G3

247

48,3

Пол, n

Возраст, медиана (квартили), лет Характер заболевания, n

Патоморфологическая pT стадия, n

Патоморфологическая pN стадия, n

pN1−3 Степень дифференцировки, n

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ровано у 114 (22,3 %) пациентов: N1 — у 31 (6,1 %), N2 — у 78 (15,3 %), N3 — у 5 (1,0 %). Степень дифференцировки G1 установлена у 63 (12,3 %) пациентов, G2 — у 201 (39,3 %), G3 — у 247 (48,3 %) больных. В настоящее время для повышения точности прогнозирования вероятности метастатического поражения ЛУ до РЦЭ наиболее широко применяется номоТаблица 2. Характеристика пациентов по показателям, определенным до цистэктомии Показатель

Значение

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Таблица 3. Лабораторные показатели Медиана

Нижний и верхний квартили

Эритроциты, 1012/л

4,5

4,0−4,9

Гемоглобин, г/л

133

115−145

Лейкоциты, 10 9/л

8,0

6,2−10,3

Тромбоциты, 10 9/л

273

216−342

СОЭ, мм/ч

19

12−31

Мочевина, ммоль/л

6,9

5,5−8,5

Общий белок, г/л

72

68−76

Креатинин, мкмоль/л

99

87−112

Лейкоциты в моче

10

2−50

Эритроциты в моче

100

12−100

Белок в моче, г/л

0,46

0,1–0,9

Показатель

%

Клиническая стадия, n Т1

37

7,2

Т2

298

58,3

Т3

84

16,4

Т4

92

18,0

Степень дифференцировки, n G1

84

16,4

G2

215

42,1

G3

212

41,5

5

1,0

Единичная

123

24,1

Множественная

295

57,5

Диффузное поражение

88

17,2

5

1,0

Папиллярная

182

35,6

Солидная

266

52,1

Язвенная или некротическая

58

11,4

5,0 (4,0 — 6,0)

–

Нет

292

57,1

Односторонний

178

34,8

Двусторонний

41

8,0

Нет

195

38,2

Есть

316

61,8

Число опухолей, n Нет видимой опухоли

Характер роста опухоли, n Не определяется

Размер опухоли, медиана (квартили), см Уретерогидронефроз, n

Дизурия, n

Примечание. Здесь и в табл. 4, 6: СОЭ — скорость оседания эритроцитов.

грамма, разработанная в результате многоцентрового исследования (клиники США, Канады) П. Каракиевичем и соавт. [7]. Данная номограмма увеличивает точность определения метастатического поражения ЛУ на 2,1 % (с 61,0 до 63,2 %) по сравнению с прогнозированием только по клинической степени местной распространенности опухоли (сТ). Нами была проведена внешняя валидизация указанной модели на исследуемом массиве. Прогностическая точность составила 63,6 %. При этом прогнозирование рN+ только по сТ (одновариантная модель логистической регрессии) дало бутстрэп-скорректированную прогностическую точность 62,2 %. Таким образом, повышение точности определения рN+ составило 1,4 %. Можно сделать вывод: математическая модель, разработанная для условий США и Канады, в нашем случае не дала удовлетворительных результатов, что служит основанием для разработки собственной математической модели. В отличие от П. Каракиевича и соавт. в нашем исследовании мы проанализировали все имеющиеся до РЦЭ показатели с целью выявления полного состава предикторов, которые позволяют увеличить точность прогнозирования: клинические параметры, данные цистоскопии и диагностической ТУР (табл. 2), лабораторные показатели, как количественные (абсолютные значения) (табл. 3), так и качественные (норма/ не норма) (табл. 4). Для определения предикторов мультивариантной модели, статистически значимо связанных с наличи51

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 4. Пациенты с отклонениями в лабораторных показателях

Показатель

Число пациентов

%

Гемоглобин < 116 г/л

130

25,4

Эритроциты < 3,7×1012/л

72

14,1

СОЭ > 15 мм/ч

295

57,7

> 30 мм/ч

145

28,4

194

36,8

Показатель

Число пациентов

%

Общий белок < 65 г/л

64

12,5

Мочевина  8,3 ммоль/л

140

27,4

Креатинин: женщины > 97, мужчины > 115

143

28,0

Белок в моче > 0,5 г/л

229

44,8

> 4 в поле зрения

305

59,7

> 99 в поле зрения

121

23,7

Эритроциты в моче > 99 в поле зрения

290

56,8

Лейкоциты в моче Лейкоциты > 8,9×10 9/л Тромбоциты < 160×10 9/л

26

5,1

> 320×10 9/л

161

31,5

Таблица 5. Моновариантные модели логистической регрессии, прогнозирующие наличие метастатического поражения ЛУ (клинические показатели)

Отношение шансов (95 % ДИ)

р

Прогностическая точность, %

Пол: мужчины/женщины

0,79 (0,37−1,68)

0,538

50,9

Возраст, лет

1,00 (0,97−1,02)

0,832

53,0

1,00 (0,63−1,58)

0,997

50,0

1,05 (0,65−1,68)

0,850

50,4

< 0,001

62,3

Показатель

≥ 60 / < 60 Рецидивный/первичный Клиническая сТ Т2/Т1

1,70 (0,58−5,02)

0,334

Т3/Т1

4,58 (1,48−14,18)

0,008

Т4/Т1

3,80 (1,23−11,72)

0,020

Степень дифференцировки

0,001

G2/G1

4,66 (1,79−12,16)

0,002

G3/G1

6,24 (2,41−16,16)

< 0,001

Число опухолей

0,238

60,5

54,5

множественная/единичная

0,82 (0,50−1,35)

0,426

диффузное поражение/единичная

1,30 (0,70−2,41)

0,410

Характер роста опухоли: не папиллярная/папиллярная

3,18 (1,90−5,32)

< 0,001

61,7

Размер

1,09 (0,97−1,24)

0,152

50,0

Уретерогидронефроз: есть/нет

1,74 (1,15−2,65)

0,010

56,9

Дизурия: есть/нет

1,52 (0,98−2,38)

0,064

54,8

Примечание. ДИ — доверительный интервал.

52

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Таблица 6. Моновариантные модели логистической регрессии, прогнозирующие наличие метастатического поражения ЛУ (лабораторные показатели)

Отношение шансов (95 % ДИ)

р

Прогностическая точность, %

Гемоглобин

0,99 (0,98−1,00)

0,147

55,2

Эритроциты

0,80 (0,59−1,07)

0,135

54,8

СОЭ

1,01 (1,00−1,01)

0,128

58,2

Лейкоциты > 8,9 × 10 9/л

1,46 (0,96−2,22)

0,080

54,5

Тромбоциты

1,00 (1,00−1,00)

0,481

51,8

Общий белок ≥ 65 г/л / <65 г/л

1,28 (0,86−2,49)

0,466

51,3

Мочевина

1,02 (0,95−1,09)

0,544

52,3

Креатинин: женщины > 97, мужчины >115 / ≤

1,89 (1,22−2,94)

0,005

56,8

Белок в моче > 0,5 г/л / ≤ 0,5 г/л

1,31 (0,86−1,99)

0,207

53,3

Лейкоциты в моче

1,00 (0,99−1,00)

0,516

50,7

Эритроциты в моче (в поле зрения) > 100 / ≤ 100

1,11 (0,73−1,70)

0,621

51,3

Показатель

Примечание. В таблицу включены варианты кодировки лабораторных показателей, при которой достигается наибольшая прогностическая точность.

Таблица 7. Характеристики мультивариантных моделей логистической регрессии, прогнозирующих наличие метастатического поражения ЛУ Мультивариантная модель общая, отношение шансов (р)

Мультивариантная модель сокращенная, отношение шансов (р)

2,38 (0,002)

2,19 (0,001)

(0,007)

(0,006)

G2 / G1

1,21 (0,016)

1,32 (0,012)

G3 / G1

1,54 (0,002)

1,80 (0,002)

Характер роста*

2,38 (0,002)

2,37 (0,002)

Уретерогидронефроз: есть/нет

1,20 (0,456)

−

Дизурия: есть /нет

1,30 (0,289)

−

Лейкоциты > 8,9×10 9/л /≤

1,16 (0,533)

−

Креатинин > нормы/норма

1,45 (0,133)

1,55 (0,067)

72,5

71,6

Показатель

сТ3−4 / сТ1−2 Степень дифференцировки

Прогностическая точность модели, %

* Солидная, язвенная или некротическая в сравнении с папиллярной.

ем метастатического поражения ЛУ, были построены моновариантные модели логистической регрессии, прогнозирующие наличие рN+ по отдельным показателям (табл. 5, 6). По результатам моновариантного анализа установлено, что статистически значимую связь с метастатическим поражением ЛУ имеют следующие показатели: клиническая степень местной распространенности сТ (р < 0,001), степень дифференцировки (р = 0,001), характер роста опухоли (р < 0,001), уретерогидронефроз (р = 0,010), уровень креатинина в крови (р = 0,005). Наибольшую прогностическую точность имеют сТ (62,3 % для исходного набора данных, 62,2 % — бутстрэп-скорректированная), характер роста опухоли (61,7 %) и степень дифференцировки, определенная по результатам ТУР (60,5 %). Далее был проведен мультивариантный анализ (логистическая регрессия). В соответствии со схемой исследования в качестве предикторов в него были включены вышеперечисленные показатели с уровнем статистической значимости р < 0,05 и 2 показателя с 0,05 < р < 0,10: наличие дизурии (р = 0,064) и повышение уровня лейкоцитов крови (р = 0,080). Таким образом, в мультивариантную модель были включены 7 предикторов (табл. 7), что соответствует ограничениям на максимально допустимое количество предикторов модели логистической регрессии с 2 вариантами прогнозируемого исхода [8]. Для получения более экономичной, сокращенной прогностической моде53

ОНКОУРОЛОГИЯ 0

10

1’2012

20

30

40

50

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

60

70

80

90

100

Points T3–4

Клиническая стадия T

T1–2 G2

Степень дифференцировки G1

G3 солидный, язвенный

Характер роста опухоли

папиллярный > нормы

Креатинин

норма

Общая сумма

50

0

Вероятность pN+

0,05

100 0,07

0,10

150 0,15

0,20

200

230

0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50

Рис. 1. Номограмма, прогнозирующая рN+ по клиническим данным

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Points T3–4

Клиническая стадия T

T1–2

Степень дифференцировки

G1

G3 солидный, язвенный

Характер роста опухоли Креатинин

G2

папиллярный > нормы норма

Общая сумма

0

Вероятность pN+

50 0,05

100 0,07

0,10

150 0,15

0,20

200

230

0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50

Наблюдаемая вероятность

Рис. 2. Пример расчета по номограмме

0,4 0,3 0,2 0,1

0,1 0,2 0,3 0,4 Прогнозируемая вероятность Рис. 3. Калибровочный график

ли была применена процедура пошагового исключения переменных. В сокращенную модель вошли 4 показателя: клиническая степень местной распространенности сТ, степень дифференцировки, характер роста опухоли и уровень креатинина. Качество модели оценено с помощью внутренней валидизации, выполненной методом бутстрэп с построением 200 вариантов наборов данных, каждый из которых получен путем «случайной выборки с возвра54

щением» из исходного набора [7, 9−11]. Бутстрэпскорректированная прогностическая точность, вычисленная как среднее значение индексов конкордации, рассчитанных для каждого набора, составила для полной модели 72,5 %, для сокращенной (результирующей) — 71,6 %. На основе коэффициентов результирующей регрессионной модели построена номограмма, позволяющая графически рассчитать вероятность наличия у пациента метастатического поражения ЛУ до РЦЭ (рис. 1). Пример расчета по номограмме (рис. 2). Пациент А., 50 лет. Диагноз: РМП сТ3 (50 баллов). Степень дифференцировки опухоли G1 (0 баллов), характер роста — солидная (55 баллов), уровень креатинина — в пределах нормы (0 баллов). Общая сумма — 105 баллов. Вероятность метастатического поражения ЛУ 13%. Для расчета также можно воспользоваться калькулятором (см. www.medstat.by/nomogram). На рис. 3 представлен калибровочный график, определяющий прогностическую способность номограммы при разных значениях предсказанной вероятности. Обсуждение Информация о состоянии ЛУ у больных РМП до начала хирургического лечения имеет важное клиническое значение. Показатель 5-летней выживаемости пациентов при РМП с метастазами в ЛУ находится в пределах от 0 до 38 % [2]. Проведение цисплатинсодержащей неоадъювантной химиотерапии способно улучшить выживаемость в общей группе больных мышечно-инвазивным РМП на 5−8 % [12]. Точная дооперационная идентификация пациентов с поражением регионарных ЛУ позволит проводить дооперационную системную химиотерапию более селективно. Несмотря на то что применение неоадъювантной химиотерапии показано большинством клинических рекомендаций, вследствие недостаточной эффективности этого воздействия остается актуальным выделение подгрупп пациентов, для которых такое лечение будет наиболее результативным [13]. Кроме того, РЦЭ является травматичной операцией, с большим количеством послеоперационных осложнений и значительной летальностью [14]. У пациентов с тяжелой конкурирующей патологией, высоким риском летальности при операционном вмешательстве и низкой вероятностью излечения вследствие поражения регионарных ЛУ может быть выбрана альтернативная тактика лечения. Дооперационная информация о высокой вероятности поражения регионарных ЛУ может дать возможность индивидуально модифицировать хирургическое вмешательство с целью более полной эрадикации опухоли [15]. Практика использования методик расширенной лимфодиссекции у выделенной подгруппы па-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

циентов позволит более адекватно соотнести объем хирургического вмешательства с распространенностью опухоли, что, в свою очередь, приведет к снижению травматичности операции у пациентов с благоприятным прогнозом и повышению эффективности лечения у пациентов с неблагоприятным прогнозом. Повысить точность определения наличия метастатического поражения ЛУ до РЦЭ возможно, используя мультивариантные модели, основанные на комплексе клинических параметров. Так, П. Каракиевич и соавт. [7] разработали мультивариантную регрессионную модель и построили номограмму, повышающую точность прогнозирования рN+ на 2,1% (с 61,0 до 63,1 %). Кроме клинической степени местной распространенности опухоли, номограмма включает степень дифференцировки, определенную до РЦЭ. По мнению П. Каракиевича и соавт. [16], увеличение точности определения стадии заболевания до РЦЭ даже на 2 % имеет очень большое значение. Однако проведенная нами внешняя валидизация номограммы П. Каракиевича на значительном по объему материале данных 511 пациентов показала недостаточное, на наш взгляд, повышение точности прогнозирования — на 1,4 % (63,6 % по сравнению с 62,2 % при прогнозировании только по клинической степени местной распространенности опухоли). Это явилось основанием для разработки собственной математической модели, ориентированной на условия, отличающиеся от условий США и Канады. В нашем исследовании мы проанализировали все имеющиеся до РЦЭ показатели с целью выявления полного состава предикторов, которые позволяют

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

увеличить точность прогнозирования. В результате из 20 с лишним показателей 5 оказались связаны с рN+ статистически значимо при уровне значимости р < 0,05 и еще 2 с 0,05 < p < 0,1. Итого в полную мультивариантную модель вошло 7 показателей. Применение процедуры пошагового исключения переменных позволило уменьшить число предикторов до 4. Бутстрэп-скорректированная прогностическая точность результирующей мультивариантной регрессионной модели составила 71,6 %, что на 9,4 % больше, чем при прогнозировании только по клинической степени местной распространенности, и на 8,4 % выше, чем прогностическая точность модели П. Каракиевича и соавт. Выводы • Прогнозирование наличия метастатического поражения ЛУ до РЦЭ только по клинической степени местной распространенности дает бутстрэп-скорректированную прогностическую точность 62,2 %.

• Наличие метастатического поражения ЛУ статистически значимо связано со следующими характеристиками, определенными до РЦЭ: клиническая степень местной распространенности сТ (р < 0,001), степень дифференцировки (р = 0,001), характер роста опухоли (р < 0,001), уретерогидронефроз (р = 0,010), уровень креатинина в крови (р = 0,005).

• Разработанная номограмма, включающая такие показатели, как клиническая степень распространенности сТ, степень дифференцировки, характер роста опухоли, уровень креатинина, повышает точность прогнозирования рN1−3 на 9,4 % (с 62,2 до 71,6 %).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Schoenberg M. Management of invasive and metastatic bladder cancer. In: Walsh P.C., Retik A.B., Stamey T.A., Vaughan E.D. Jr, editors. Campbell’s Urology, 8th edn.

Philadelphia: WB Saunders Co, 2002; p 2803–17.

2. Liedberg F., Månsson W. Lymph node metastasis in bladder cancer. Eur Urol 2006; 49(1):13−21.

3. Jager G.J., Barentsz J.O., Oosterhof G.O. et al. Pelvic adenopathy in prostatic and urinary bladder carcinoma: MR imaging with a three-dimensional TI-weighted magnetization-prepared- rapid gradient echo sequence. AJR Am J Roentgenol 1996; 167(6):1503−7.

4. Oyen R.H., Van Poppel H.P., Ameye F.E. et al. Lymph node staging of localized prostatic carcinoma with CT and CT-guided fine-needle aspiration biopsy: prospective study of 285 patients. Radiology 1994; 190(2):315−22.

5. Barentsz J.O., Engelbrecht M.R., Witjes J.A. et al. MR imaging of the male pelvis. Eur Radiol 1999;9(9):1722−36.

6. Bradley E., Tibshirani R.J. Monographs on statistics and applied probability: an introduction to the bootstrap. Boca Raton: Champman and Hall/CRC, 1993.

7. Karakiewicz P., Shariat S., Palapattu G. et al. Precystectomy Nomogram for Prediction of Advanced Bladder Cancer Stage. Eur Urol 2006; 50(6): 1254–62.

8. Harrell F.E. Jr. Regression modeling strategies with applications to linear models, logistic regression, and survival analysis.

New York, NY, Springer Verlag, 2001.

9. Kattan M.W. Nomograms. Introduction.

Semin Urol Oncol 2002;20:79–81.

10. Kattan M.W. Comparison of Cox regression with other methods for determining prediction models and nomograms. J Urol 2003;170(6):6–9.

11. Steyerberg E.W., Bleeker S.E., Moll H.A. et al. Internal and external validation of

predictive models: a simulation study of bias and precision in small samples.

J Clin Epidemiol 2003;56(5):441–7.

12. Stenzl A., Cowan N.C., De Santis M. et al. Treatment of muscle-invasive and metastatic bladder cancer: update of the EAU guidelines. Eur Urol 2011 Jun;59(6):1009−18.

13. Niegisch G., Albers P. Which patients benefit the most from neoadjuvant chemotherapy in advanced bladder cancer?

Curr Opin Urol 2011;21(5):434−9.

14. Lawrentschuk N., Colombo R., Hakenberg O.W. et al. Prevention and management of complications following radical cystectomy for bladder cancer.

Eur Urol 2010;57(6):983−1001.

15. Lerner S.P. The role and extent of pelvic lymphadenectomy in the management of patients with invasive urothelial carcinoma. Curr Treat Options Oncol 2009;10(3−4):267−74.

16. Shariat S., Margulis V., Lotan Y. et al.

Nomograms for Bladder Cancer. Eur Urol 2008; 54(1): 41–53.

55

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Маркеры прогноза рецидива и лимфогенного метастазирования рака мочевого пузыря В.Н. Павлов, А.А. Измайлов, С.М. Измайлова, М.Ф. Урманцев, Л.З. Ахмадишина, А.В. Алексеев, А.Р. Загитов, Л.М. Кутлияров, Т.В. Викторова Клиника Башкирского ГМУ, Уфа Контакты: Адель Альбертович Измайлов Izmailov75@mail.ru Проанализированы результаты лечения пациентов с поверхностным (n = 104) и инвазивным (n = 104) раком мочевого пузыря (РМП) за период с 2005 по 2009 г. Проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных локусов генов цитохромов P450: CYP1А1 (A2455G), СYP1A2 (T-2464delT); глутатион-S-трансферазы: GSTM1 (del), GSTP1 (A313G); репарации ДНК: XRCC1 (G28152A) у пациентов с рецидивами поверхностного РМП, возникшими в течение 1 года, и у пациентов с поверхностным РМП без рецидива в течение 1 года. Выявлены генотипы, ассоциированные с появлением рецидива поверхностного РМП в течение 1 года. Кроме того, проведен анализ полиморфных локусов этих генов у пациентов с инвазивным РМП с лимфогенными метастазами и без них. Выявлены генотипы, ассоциированные с риском лимфогенного метастазирования. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, прогноз, генетические маркеры Prognostic markers of urinary bladder cancer recurrence and lymphatic spread V.N. Pavlov, A.A. Izmailov, S.M. Izmailova, M.F. Urmancev, L.Z. Ahmadishina, A.V. Alekseev, A.R. Zagitov, L.M. Kutliarov, T.V. Victorova State Educational Institution of Higher Professional Education “Bashkirsky Medical State University”, Clinical Hospital Bashkirsky Medical State University,Ufa Treatment results (2005-2009) for patients with surface (n = 104) and invasive (n = 104) urinary bladder carcinoma were analyzed. Molecular genetic analysis of cytochrome gene P450 polymorphous locus carried out: CYP1А1 (A2455G), СYP1A2 (T-2464delT), Glutathione S-transferase: GSTM1 (del), GSTP1 (A313G); DNA reparation: XRCC1 (G28152A) for patients with surface urine bladder carcinoma recurrence, which took place within a year, and for patients with surface urine bladder carcinoma without recurrence within a year. Genotypes associated with surface urine bladder carcinoma one-year recurrence were identified. Furthermore, analysis of these genes polymorphous locsus of patients with invasive urine bladder carcinoma with and without lymphogenic metastases was carried out. Genotypes associated with lyphogenic metastasis risk were identified.

Key words: urine bladder cancer, prognosis, genetic markers

Введение В последние десятилетия отмечается рост числа всех онкологических заболеваний, в том числе рака мочевого пузыря (РМП). На момент постановки диагноза у 70−85 % больных выявляется поверхностный РМП (пРМП) (рТа, рТ1) [1]. Стандартная лечебная тактика при пРМП заключается в трансуретральной резекции (ТУР) опухоли и внутрипузырной химиоили иммунотерапии. Тем не менее до 85 % случаев пРМП рецидивирует после лечения, причем 10−30 % прогрессирует в инвазивные и диссеминированные формы рака [2]. При первичном инвазивном раке во всем мире 3-летняя выживаемость не превышает 67 %, а при прогрессирующем из поверхностного — почти наполовину меньше (37 %) [3]. Одна из ключевых проблем, с которой сталкивается врач при лечении больных nРМП, заключается в оценке риска развития рецидива заболевания [4]. С целью определения тактики лечения РМП Европейским обществом по изучению и лечению рака (EORTC) была разработана система балльной оценки рисков рецидивиро56

вания и прогрессирования РМП [4]. Основой данной системы служат клинико-морфологические параметры опухоли. Однако разделение опухолей по морфологическим характеристикам не полностью отражает биологический потенциал пРМП, поэтому в последние годы большое внимание уделяется поиску дополнительных факторов прогноза [5, 6]. К наиболее перспективным направлениям относят определение молекулярногенетических изменений в наследственном аппарате клетки, лежащих в основе ее злокачественной трансформации, и использование их в качестве клинических маркеров, определяющих характер и прогноз заболевания [5, 6]. Радикальная цистэктомия (РЦЭ) с тазовой лимфаденэктомией считается «золотым стандартом» лечения мышечно-инвазивного РМП. Выживаемость после РЦЭ предопределяется стадией (Т), состоянием хирургического края и наличием поражения лимфатических узлов (ЛУ). Общепризнано, что наличие лимфогенного метастазирования значительно ухудшает прогноз заболевания, а существующие методы оценки риска лимфоген-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ного метастазирования не имеют достаточной достоверности [7−12]. Не прекращаются дискуссии об объеме проведения лимфаденэктомии (стандартная или расширенная) [7, 12]. Формирование групп риска по лимфогенному местазированию заболевания основано на морфологических параметрах опухоли, таких как размер опухоли, степень инвазии, степень дифференцировки. Исследователи всего мира ведут поиск дополнительных генетических маркеров прогноза риска лимфогенного метастазирования при РМП. Генетический полиморфизм в генах системы биотрансформации ксенобиотиков, ассоциированный с изменением соответствующих ферментов, может влиять на характер роста опухоли, частоту рецидива пРМП, частоту лимфогенного метастазирования. Особого внимания заслуживают гены семейства цитохрома Р450 [13−15]. Цитохромы Р450 1А1 осуществляют биоактивацию проканцерогенов, в частности бензапирена и некоторых других полициклических ароматических углеводородов. Транзиция аденина на гуанин в положении 2454 в 7-м экзоне гена CYP1A1 приводит к замене изолейцина на валин в аминокислотной последовательности каталитического центра фермента, в результате чего продуцируется энзим с активностью в 2 раза выше исходной. По данным литературы, полиморфизм А2454G гена CYP1A1 ассоциирован с повышенным риском развития РМП [15]. Наиболее функционально значимыми полиморфизмами гена CYP1А2 являются CYP1A2*1D (T-2467delT) и CYP1A2*1F (С-163А) [7, 15]. Установлено, что полиморфизм 1 интрона гена CYP1A2*1F приводит к изменению каталитической активности фермента и увеличению его индуцибельности. Сохранение целостности генома жизненно важно для организма. Повреждения в ДНК могут приводить к изменению кодирующей последовательности генов и формированию мутантного генотипа. В клетке имеется двойной контроль, предотвращающий развитие мутационного процесса. Это системы, обеспечивающие репарацию ДНК, либо системы, индуцирующие гибель измененной клетки в случае многочисленных повреждений ДНК (апоптоз, некроз). Нарушения в репарационных процессах приводят к накоплению повреждений в ДНК. В случае сбоев в системе, контролирующей и запускающей апоптоз, может происходить формирование жизнеспособного мутагенного генотипа. Ген XRCC1 расположен на 19-й хромосоме в локусе 19q13.2. Продукт гена XRCC1 является важным компонентом эксцизионной репарации оснований. Он исправляет поврежденные основания и одноцепочечные разрывы, вызванные ионизирующей радиацией и алкилирующими агентами [16−20]. Цель исследования — определение прогностического значения молекулярно-генетических маркеров.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Материалы и методы Мы проанализировали результаты лечения пациентов с пРМП (n = 104) и инвазивным РМП — иРМП (n = 104), находившихся на стационарном лечении в клинике Башкирского ГМУ, РКОД и РКБ г. Уфы в период с 2005 по 2009 г. Средний возраст больных составил 59,71 ± 6,21 года. Срок наблюдения за пациентами с пРМП составил от 1 до 4 лет после ТУР первичной опухоли мочевого пузыря. За время наблюдения у 57 (54,81 %) больных возникли рецидивные опухоли в течение первого года наблюдения. Эти пациенты вошли в основную группу пРМП (n = 57), больные без рецидива (n = 47) составили контрольную группу. Всем больным иРМП была выполнена РЦЭ с одномоментной реконструктивной операцией. Больных разделили на подгруппы в зависимости от результатов гистологического исследования ЛУ. В контрольную группу иРМП вошли пациенты, не имевшие лимфогенной инвазии (n = 44), в основную группу — пациенты с гистологически подтвержденным поражением ЛУ (n = 60). Материалом для молекулярно-генетического анализа служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови. Для выделения ДНК использовался стандартный метод фенольнохлороформной экстракции с небольшими модификациями (микрометод). Анализ полиморфных локусов генов цитохромов P450 CYP1А1 (A2455G), СYP1A2 (T-2464delT) (номенклатура аллелей приведена согласно www.imm.ki.se/CYPalleles/ Human Cytochrome P-450 (CYP) genes: a web page for the nomenclature of alleles), глутатион-S-трансферазы GSTM1 (del) и GSTP1 (A313G), репарации ДНК XRCC1 (G28152A) проводили методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК на термоциклере в автоматическом режиме с использованием локусспецифических олигонуклеотидных праймеров. Амплифицированные фрагменты ДНК разделяли электрофоретически в неденатурированном полиакриламидном геле. Разницу в распределении частот генотипов между группами рассчитывали с использованием критерия χ2 с поправкой Иейтса. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05, вычисление показателя отношения рисков (ОР), соответствующих 95 % доверительному интервалу (95 % ДИ) и проведение анализа соответствий при помощи программы Statistica v. 6.0. Результаты и обсуждение Проведен анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTP1, XRCC1 у больных пРМП (табл. 1). Сравнение основной группы и контрольной группы больных по распределению частот генотипов (χ2 = 7,44, р = 0,02) и аллелей (χ2 = 5,54, р = 0,02) полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1 показало статистически 57

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 1. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTP1, XRCC1 у больных пРМП

Генотипы и аллели

Основная группа, n (%)

Контрольная группа, n (%)

χ2

p

ОР (95 % ДИ)

Полиморфный локус A2455G гена CYP1A1 *1A*1A

32 (56,14)

38 (80,85)

6,06

0,01

0,30 (0,11−0,80)

*1A*2C

24 (42,11)

9 (19,15)

5,25

0,02

3,07 (1,15−8,33)

*2C*2C

1 (1,75)

0

0,01

1,00

−

*1A

88 (77,19)

85 (90,43) 5,54

0,02

*2C

26 (22,81)

0,36 (0,15−0,86)

9 (9,57)

2,79 (1,16−6,85)

Полиморфный локус Т-2467delT гена CYP1A2 *1A*1A

19 (33,33)

34 (72,34)

14,16

0,01

0,19 (0,08−0,48)

*1A*1D

31 (54,38)

11 (23,40)

9,02

0,01

3,90 (1,54−10,06)

*1D*1D

7 (12,28)

2 (4,26)

1,21

0,27

−

*1A *1D

69 (60,53)

79 (84,04) 12,76

0,01

45 (39,47)

0,29 (0,14−0,59)

15 (15,96)

3,44 (1,68−7,09)

Делеционный полиморфизм гена GSTM1 +/+

32 (56,14)

−

32 (68,08) 1,09

del

25 (43,86)

0,30 −

15 (31,92) Полиморфный локус A313G гена GSTP1

AA

30 (52,63)

35 (76,09)

5,05

0,03

0,35 (0,14−0,89)

AG

22 (38,60)

10 (21,74)

2,63

0,10

−

GG

5 (8,77)

1 (2,17)

0,99

0,32

−

A

82 (71,93)

80 (86,96) 5,98

0,02

G

32 (28,07)

0,38 (0,17−0,84)

12 (13,04)

2.60 (1,18−5,78)

Полиморфный локус G28152A гена XRCC1 GG

16 (28,07)

20 (42,55)

1,79

0,18

−

GA

30 (52,63)

21 (44,68)

0,37

0,54

−

AA

11 (19,30)

6 (12,77)

0,39

0,53

−

G

62 (54,39)

61 (64,89) 1,94

0,16

A

58

52 (45,61)

33 (35,11)

− −

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Таблица 2. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTP1, XRCC1 у больных иРМП

Генотипы и аллели

Основная группа, n (%)

Контрольная группа, n (%)

χ2

p

ОР (95 % ДИ)

Полиморфный локус A2455G гена CYP1A1 *1A*1A

26 (43,3)

32 (72,7)

7,74

0,01

0,29 (0,11−0,72)

*1A*2C

28 (46,7)

11 (25,0)

4,20

0,04

2,63 (1,04−6,73)

*2C*2C

6 (10,0)

1 (2,3)

1,34

0,25

−

*1A

80 (66,7)

75 (85,2) 8,26

0,01

*2C

40 (33,3)

0,35 (0,16−0,73)

13 (14,8)

2,89 (1,36−6,19)

Полиморфный локус Т-2467delT гена CYP1A2 *1A*1A

16 (26,7)

25 (56,8)

8,44

0,01

0,28 (0,11−0,68)

*1A*1D

24 (40,0)

13 (29,5)

0,80

0,37

−

*1D*1D

20 (33,3)

6 (13,6)

4,26

0,04

3,17 (1,05−9,95)

*1A

56 (46,7)

63 (71,6) 11,89

0,01

*1D

64 (53,3)

0,35 (0,19−0,65)

25 (28,4)

2,88 (1,54−5,41)

Делеционный полиморфизм гена GSTM1 +/+

33 (55,0)

−

30 (68,2) 1,34

del

27 (45,0)

0,25 −

14 (31,8) Полиморфный локус A313G гена GSTP1

AA

17 (28,33)

19 (43,2)

6,84

0,01

0,30 (0,12−0,76)

AG

33 (55,0)

21 (47,7)

2,98

0,08

−

GG

10 (16,7)

4 (9,1)

0,69

0,41

−

A

64 (53,3)

62 (70,5) 5,54

0,02

G

56 (46,7)

0,48 (0,26−0,89)

26 (29,6)

2,09 (1,12−3,90)

Полиморфный локус G28152A гена XRCC1 GG

8 (13,3)

17 (38,6)

7,57

0,01

0,24 (0,08–0,70)

GA

33 (55,0)

15 (34,1)

3,66

0,06

−

AA

19 (31,7)

12 (27,3)

0,07

0,79

−

G

49 (40,8)

49 (55,7) 3,92

0,047

A

71 (59,2)

39 (44,3)

0,55 (0,30−0,99) 1,82 (1,01−3,30)

59

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

значимые различия между группами. Так, у больных пРМП основной группы по сравнению с пациентами контрольной группы выявлено статистически значимое повышение частоты гетерозигот *1A*2С (42,11 и 19,15 % соответственно, р = 0,02). Частота аллеля *2C полиморфного локуса A2455G гена CYP1А1 у больных пРМП основной группы оказалась повышенной до 22,81 % против 9,57 % у больных контрольной группы (р = 0,02). В группах преобладали генотип *1A*1A и аллель *1A. Частота генотипа *1A*1A составила в группе контроля 80,85 %, тогда как в основной группе — 56,14 % (р = 0,01). Нами был проанализирован полиморфный локус Т-2467delT гена CYP1A2 с учетом рецидива пРМП в течение года после операции (см. табл. 1). Анализ распределения частот генотипов (χ2 = 6,54, р = 0,04) и аллелей (χ2 = 12,76, р = 0,01) данного полиморфного локуса выявил статистически достоверные различия между группами. Частота генотипа *1А*1D у больных основной группы увеличена до 54,38 %, в то время как у пациентов контрольной группы она составила 23,40 % (p = 0,01). Частота аллеля *1D у больных пРМП в основной группе увеличена почти в 2 раза (39,47 %) по сравнению с таковой контрольной группы (15,96 %) (p = 0,01). При этом частота генотипа *1A*1A выше у больных контрольной группы (72,34 % против 33,33 % у больных основной группы, p = 0,01). Сравнение распределения частот генотипов гена GSTM1 у больных пРМП с учетом рецидива заболевания не выявило статистически достоверных различий между группами (χ2 = 1,09, р = 0,30). В группе больных пРМП проведен анализ полиморфного локуса A313G гена GSTP1 с учетом рецидива заболевания (см. табл. 1). Выявлены статистически значимые различия в распределении частот генотипов (χ2 = 6,45, р = 0,04) и аллелей (χ2 = 5,98, р = 0,02) между группами. Аллель G маркера A313G гена GSTP1 в группе больных основной группы встречался достоверно чаще (28,07 %) по сравнению с таковой в контрольной группе (13,04 %) (р = 0,02). В то же время частота гомозиготного генотипа АА выше в контрольной группе (76,09 %) по сравнению с таковой в основной группе (52,63 %) (р = 0,03). Сравнение распределения частот генотипов и аллелей полиморфного варианта G28152A гена XRCC1 у больных пРМП с учетом рецидива заболевания не выявило статистически достоверных различий между группами (χ2 = 2,57, р = 0,28). Проведен анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTP1, XRCC1 у больных иРМП (табл. 2). Сравнительный анализ в группах больных иРМП с наличием лимфогенных метастазов и без них выявил статистически значимые различия в распределе-

60

нии частот генотипов (χ2 = 9,36, р = 0,01) и аллелей (χ2 = 8,26, p = 0,01) маркера A2454G гена CYP1A1 между этими группами больных (табл. 2). Частота аллеля *2С у больных с лимфогенным метастазированием РМП увеличена (33,3 %) по сравнению с таковой в выборке больных без лимфогенного метастазирования РМП (14,8 %), а аллель *1A чаще выявлялся у больных без лимфогенного метастазирования (85,2 % против 66,7 %). Выявлена тенденция к увеличению частоты генотипа *1A*2С у больных с лимфогенным метастазированием РМП (46,7 %) по сравнению с больными без лимфогенного метастазирования РМП (25,0 %) (χ2 = 4,20, р = 0,04). У больных без лимфогенного метастазирования чаще выявлялся генотип *1A*1A (72,7 %), чем у больных с лимфогенным метастазированием (43,3 %) (χ2 = 7,74, р = 0,01). Сравнительный анализ полиморфного локуса T-2467delT гена CYP1A2 выявил статистически достоверные различия между группами больных иРМП по распределению частот генотипов (χ2 = 10,31, р = 0,01) и аллелей (χ2 = 11,89, р = 0,01) (см. табл. 2). Частота генотипа *1D*1D у больных с лимфогенным метастазированием (33,3 %) оказалась выше по сравнению с таковой у больных без лимфогенного метастазирования (13,6 %) (χ2 = 4,26, р = 0,04). В свою очередь, частота генотипа *1A*1A (56,8 %) увеличена у больных без лимфогенного метастазирования по сравнению с таковой у больных с лимфогенным метастазированием иРМП (26,7 %) (χ2 = 8,44, р = 0,01). Показано, что аллель *1D повышает риск развития лимфогенного метастазирования у больных иРМП (ОР 2,88, 95 % ДИ 1,54−5,41). Сравнительный анализ групп больных с иРМП не выявил статистически значимых различий в распределении частот генотипов и аллелей делеционного полиморфизма гена GSTM1 между группами (χ2 = 1,34, p = 0,25). Сравнительный анализ полиморфного локуса A313G гена GSTP1 выявил статистически достоверные различия между группами больных иРМП по распределению частот генотипов (χ2 = 8,08, р = 0,02) и аллелей (χ2 = 5,54, р = 0,02) (см. табл. 2). Частота аллеля G у больных с лимфогенным метастазированием (46,7 %) оказалась выше по сравнению с таковой у больных без лимфогенного метастазирования (29,6 %). В свою очередь, частота аллеля A (70,5 %) увеличена у больных без лимфогенного метастазирования по сравнению с таковой у больных с лимфогенным метастазированием иРМП (53,3 %). Частота генотипа АА (43,2 %) выше у больных без лимфогенного метастазирования по сравнению с больными с лимфогенным метастазированием иРМП (28,3 %) (χ2 = 6,84, р = 0,01). В группе больных иРМП проведен анализ полиморфного локуса G28152A гена XRCC1 с учетом лимфогенного метастазирования (см. табл. 2). Выявлены ста-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

тистически значимые различия в распределении частот генотипов (χ2 = 9,33, р = 0,01) и аллелей (χ2 = 3,92, р = 0,047) между группами. Аллель А маркера G28152A данного гена в группе больных иРМП с лимфогенным метастазированием встречался достоверно чаще — 59,2 %, у больных без лимфогенного метастазирования частота его составила 44,3 % (р = 0,047). В то же время частота гомозиготного генотипа АА выше у больных без лимфогенного метастазирования (38,6 %) по сравнению с таковой у больных с лимфогенным метастазированием (13,3 %) (р = 0,01). Выводы В результате проведенного исследования выявлено, что раннее появление рецидивов в группе первичного пРМП ассоциировано с генотипом *1A*2C (ОР 3,07; 95 % ДИ 1,15−8,33) и аллелем *2C (ОР 2,79; 95 % ДИ 1,16−6,85) полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; генотипом *1A*1D (ОР 3,90; 95 % ДИ 1,54−10,06) и аллелем *1D (ОР 3,44; 95 % ДИ 1,68−7,09) полиморфного

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

локуса Т-2467delT гена CYP1A2; аллелем G (ОР 2,60; 95 % ДИ 1,18−5,78) полиморфного локуса A313G гена GSTP1. Данные генотипы являются маркерами предрасположенности к раннему появлению рецидивов ПРМП. Пациенты с данными генотипами требуют более пристального наблюдения после ТУР. Аллель *2С (ОР 2,89; 95 % ДИ 1,36−6,19) и генотип *1А*2С (ОР 2,63; 95 % ДИ 1,04−6,73) полиморфного локуса A2454G гена CYP1A1; аллель *1D (ОР 2,88; 95 % ДИ 1,54−5,41) и генотип *1D*1D (ОР 3,17; 95 % ДИ 1,05−9,95) полиморфного локуса T-2467delT гена CYP1A2; аллель G (ОР 2,09; 95 % ДИ 1,12−3,90) полиморфного локуса A313G гена GSTP1; аллель A (ОР 1,82; 95 % ДИ 1,01−3,30) полиморфного локуса G28152A гена XRCC1 предрасполагают к развитию лимфогенного метастазирования у больных иРМП. Полученные результаты предполагают возможность использования определения данных полиморфных локусов в качестве дополнительного критерия при выборе объема лимфодиссекции.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аль-Шукри С.А., Ткачук В.Н., Волков Н.М., Дубина М.В. Прогностические молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря (обзор литературы). Онкология 2009;(2):78−84.

2. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. Guidelines on TaT1 (non-muscle invasive) bladder cancer. European Association of Urology (EAU). Eur Urol 2008; 54(2):303−14.

3. Sanyal S., de Verdier P.J., Steineck G. et al.

Polimorphisms in XPD, XPC and the risk of death in patients with urinary bladder neoplasms. Acta Oncologica 2007;46:31−41.

4. Brauers A., Buettner R., Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J Urology 2001;165(3): 808–10.

5. Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., Шахпазян Н.К., Захарова Н.Б. Значение маркеров опухолевого роста и ангиогенеза в диагностике рака мочевого пузыря. Онкология 2009;(2):56−60.

6. Kim Y.K., Kim W.J. Epigenetic markers as promising prognosticators for bladder cancer.

J Int Urology 2009;16(1):17−22.

7. Herr H., Lee C., Chang S., Lerner S. Bladder Cancer Collaborative Group.

Standardization of radical cystectomy and pelvic lymph node dissection for bladder cancer: a collaborative group report. J Urology 2004;171:1823−8.

8. Herr H.W., Faulkner J.R., Grossman H.B. et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a cooperative group report. J Clin Oncol 2004;22:2781−9.

9. Grando J.P., Kuasne H., LosiGuembarovski R. et al. Association between polymorphisms in the biometabolism genes CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in bladder cancer. Clin Exp Med 2009;9(1):21−8.

10. Leissner J., Allhoff E.P., Hohenfellner R., Wolf H.K. Ranking of pelvic lymphadenectomy in therapy and prognosis of carcinoma of the bladder. Akt Urol 2003;34:392–7.

11. Leissner J., Ghoneim M.A., Abol-Eneim H., et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study. J Urology 2004;171:139–44.

12. Stenzl A., Cowan N.C., De Santis M. et al. Update of the clinical guidelines of the European Association of Urology on muscleinvasive and metastatic bladder carcinoma.

Actas Urol Esp 2010;34(1):51−62.

13. Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention. BMC Cancer 2009;9:187.

14. Golka K., Hermes M., Selinski S. et al.

Susceptibility to urinary bladder cancer: relevance of rs9642880[T], GSTM([0-9]) ([0-9])/0 and occupational exposure.

Pharmacogenet Genomics 2009; 19(11):903−6.

15. Grando J.P., Kuasne H., LosiGuembarovski R. et al. Association between polymorphisms in the biometabolism genes CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in bladder cancer. Clin Exp Med 2009;9(1):21−8.

16. Gao W., Romkes M., Zhong S. et al.

Genetic polymorphisms in the DNA repair genes XPD and XRCC1, p53 gene mutations and bladder cancer risk. Oncol Rep 2010; 24(1):257−62.

17. Leissner J., Hohenfellner R., Thüroff J.W., Wolf H.K. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder: significance for staging and prognosis. BJU Int 2000;85:817−21.

18. Mittal R.D., Singh R., Manchanda P.K. et al. XRCC1 codon 399 mutant allele: a risk factor for recurrence of urothelial bladder carcinoma in patients on BCG immunotherapy.

Cancer Biol Ther 2008;7(5):645−50.

19. Steven K., Poulsen A.L. Radical cystectomy and extended pelvic lymphadenectomy: survival of patients with lymph node metastasis above the bifurcation of the common iliac vessels treated with surgery only. J Urology 2007;178:1218−23.

20. Wang C., Sun Y., Han R. XRCC1 genetic polymorphisms and bladder cancer susceptibility: a meta-analysis. J Urology 2008;72:869−72.

61

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Результаты целевой программы скрининга рака предстательной железы в Пензенской области Ф.Ш. Енгалычев1, М.А. Миронов 2, Н.Г. Галкина3, А.В. Галкин 2, Н.Б. Дурденевский 2, М.А. Сыскова3 1

Урологическое отделение Областного онкологического диспансера, Пенза; 2 Пензенская ОКБ им. Н.Н. Бурденко, Центр «Мужское здоровье»; 3 кафедра хирургии Медицинского института Пензенского государственного университета Контакты: Наталья Геннадиевна Галкина natalya-galkina@mail.ru Рак предстательной железы (РПЖ) в последние годы является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у мужчин. При этом заболеваемость РПЖ неуклонно растет. В связи с этим вопрос скрининга РПЖ весьма актуален. Цели исследования — изучение и оценка первых результатов региональной целевой программы скрининга РПЖ по Пензенской области. Материалы и методы. Региональная целевая программа «Мужское здоровье» по скринингу РПЖ стартовала в феврале 2008 г. в Пензенской области. У всех мужчин в возрасте от 45 до 70 лет, обратившихся в поликлиники и стационары области по поводу любого заболевания, определялся уровень простатспецифического антигена (ПСА) сыворотки крови. Пациентам, имеющим симптомы нарушения функций нижних мочевых путей, выполнялись дополнительно пальцевое ректальное и трансректальное ультразвуковое исследования. При уровне ПСА > 4 нг/мл проводилась мультифокальная биопсия трансперинеальным и трансректальным доступом под ультразвуковым наведением из 12−24 точек. Результаты. С февраля 2008 по июнь 2010 г. анализ крови на ПСА выполнен 55 103 пациентам. У 5910 (10,7 %) из них результат оказался выше предела допустимой нормы (> 4 нг/мл). При дальнейшем обследовании для исключения РПЖ при повышенном уровне ПСА 1695 пациентам выполнена мультифокальная пункционная биопсия предстательной железы. РПЖ установлен по результатам биопсии 737 пациентам. Доля положительных результатов биопсии составила 38,9 %. Процент выявленного РПЖ среди всех мужчин, обследованных на уровень ПСА сыворотки крови, составил 1,3. Заключение. Разработка программ ранней диагностики и скрининга РПЖ — одно из приоритетных направлений развития онкоурологии, позволяющее значительно улучшить результаты лечения этого заболевания. Ключевые слова: рак предстательной железы, ранняя диагностика, урологическая помощь, целевая программа Results of a goal-oriented prostate cancer screening program in the Penza Region F.Sh. Engalychev 1, M.A. Mironov 2, N.G. Galkina 3, A.V. Galkin 2, N.B. Durdenevsky 2, M.A. Syskova 3 1 Department of Urology, Regional Cancer Dispensary, Penza; 2 Male Health Center, N.N. Burdenko Penza Regional Clinical Hospital; 3 Department of Surgery, Medical Institute, Penza State University, Penza Prostate cancer (PC) has been recently the most common male cancer disease. At the same time, its incidence is ever increasing. In this connection, PS screening is highly pressing.

Objective: to study and assess the first results of a regional goal-oriented PC screening program in the Penza Region.

Subjects and methods. The regional goal-oriented “Male Health” program for PC screening was launched in the Penza Region in February 2008. The serum level of prostate-specific antigen (PSA) was detected in all 45-to-70-year men who had visited the region’s polyclinics and hospitals for any disease. Digital rectal and transrectal ultrasound studies were additionally performed in patients having the symptoms of lower urinary tract dysfunction. When the PSA level was > 4 ng/ml, multifocal biopsy was made through transperineal and transrectal accesses under ultrasound guidance, by using 12-24 points.

Results. In February 2008 to June 2010, blood was tested for PSA in 55 of 103 patients. In 5910 (10.7%) of them, its level (> 4 ng/ml) was above the allowable limit.

Multifocal prostate puncture biopsy was performed in 1695 patients with elevated PSA levels for further examination to rule out PC. The latter was established by the results of biopsy in 737 patients. The percentage of biopsy results positive for cancer was 38.9%. That of PC detected among all the men examined for serum PSA level was 1.3%.

Conclusion. To elaborate programs for the early diagnosis and screening of PC is one of the priorities of the development of oncourology, which can considerably improve the results of treatment for this disease.

Key words: prostate cancer, early diagnosis, urological care, goal-oriented program

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) — одна из ведущих причин смерти мужчин пожилого возраста от злокачественных опухолей в мире. РПЖ широко распространен в России и характеризуется высокими темпами роста заболеваемости и показателями смертно62

сти. В структуре смертности мужчин новообразования предстательной железы (ПЖ) занимают 4-е ранговое место (9,7 %) [1]. Несмотря на то что за период с 1998 по 2008 г. отмечено значительное снижение стандартизированного показателя смертности от всех злокачественных новообразований, стандартизированный

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

показатель смертности от злокачественных опухолей ПЖ вырос на 37,5 % («грубый» показатель — на 57,6 %). Кроме того, заболеваемость РПЖ за аналогичный период возросла на 120,5 % (с 15,28 до 33,69 на 100 тыс. населения). Высокий уровень смертности обусловлен не только высоким ростом заболеваемости РПЖ, но и поздней диагностикой и большим числом пациентов с местно-распространенными и диссеминированными формами рака. В Пензенской области за период с 2005 по 2009 г. заболеваемость РПЖ выросла на 113 % (с 28,2 до 60,5 на 100 тыс. населения), «грубый» показатель смертности — на 66 %. В нашей стране еще не произошло ожидаемых перемен в оказании медицинской помощи больным РПЖ. В отличие от развитых стран Запада выживаемость 5 лет и более после установления диагноза наблюдается менее чем у 1/3 пациентов. По Пензенской области 5-летняя выживаемость составляет 29,46 %. Летальность на первом году выявления РПЖ достигает 12,1 %. Такая динамика статистических показателей РПЖ выявила актуальность вопроса скрининга этого заболевания. В начале 1990-х годов стартовало Европейское рандомизированное исследование по скринингу РПЖ (ERSPC), целью которого явилось изучение корреляции показателей уровня простатспецифического антигена (ПСА) и смертности от РПЖ [2]. В результате 20-летних научных исследований Европейская ассоциация урологов сформулировала ряд положений, в частности следующие: скрининг РПЖ позволяет снизить смертность по крайней мере на 20 %; для предотвращения одной смерти от РПЖ необходимо подвергнуть скринингу 1410 мужчин; прежде чем принимать решение о проведении национальных проектов по скринингу РПЖ, необходимо провести оценку их стоимости и экономической эффективности, а также исключить сверхдиагностику в подобных проектах [2−4]. В России исследования по скринингу РПЖ нашли отражение в региональных целевых программах. Наиболее крупные из них реализованы в Москве, Свердловской, Калужской и Пензенской областях. Цели исследования — изучение и оценка первых результатов региональной целевой программы скрининга РПЖ по Пензенской области. Материалы и методы Региональная целевая программа «Мужское здоровье» по скринингу РПЖ стартовала в феврале 2008 г. в Пензенской области. В скрининг РПЖ были включены мужчины в возрасте старше 45 лет, не имеющие клинических признаков заболевания. Цель проведения скрининга — активное выявление ранее не диагностированных латентно протекающих форм РПЖ,

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

в первую очередь локализованных, для уменьшения смертности и экономических затрат на лечение. С учетом неукомплектованности врачами-урологами амбулаторного звена, центральных районных больниц, недостаточной материально-технической базы поликлиник и стационаров города для унификации последовательности и объема обследований в Пензенской области разработан следующий алгоритм проведения скрининга РПЖ.

1. Определение уровня общего ПСА: — у всех мужчин в возрасте от 45 до 70 лет, обратившихся в поликлиники и стационары области по поводу любого заболевания, с неотягощенным соматическим статусом, которым в случае выявления РПЖ возможно выполнение радикального лечения; — у урологических больных в возрасте > 45 лет, у которых предполагается инвазивное лечение или длительная лекарственная терапия по поводу доброкачественной гиперплазии ПЖ или хронического простатита и у которых ранее не определялся уровень ПСА; — у мужчин старше 40 лет с неблагоприятной наследственностью в отношении РПЖ.

2. Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) у всех мужчин (после определения уровня ПСА) в лечебных учреждениях, имеющих в штате врача-уролога.

3. Направление всех пациентов с уровнем ПСА  4 нг/мл, а также с подозрением на РПЖ, возникшим на основе результатов ПРИ и трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), в областной уроандрологический центр Пензенской ОКБ им. Н.Н. Бурденко.

4. Обязательное направление на консультацию к урологу в амбулаторно-поликлиническое отделение областного уроандрологического центра всех пациентов, имеющих жалобы со стороны нижних мочевых путей — НМП (боли в низу живота и промежности, учащенное и затрудненное мочеиспускание, ночное мочеиспускание, изменения в анализах мочи и эякулята).

5. Проведение у всех пациентов, имеющих симптомы нарушения функций НМП, помимо определения уровня ПСА сыворотки крови, ПРИ, ТРУЗИ.

6. Мультифокальная биопсия при уровне ПСА > 4 нг/мл. В Пензенской ОКБ им. Н.Н. Бурденко биопсия выполнялась трансректально под ультразвуковым (УЗ) наведением из 12−24 точек, в Областном онкологическом диспансере — трансперинеальным и трансректальным доступом.

7. При уровне ПСА  4 нг/мл и отрицательных результатах ПРИ повторное обследование в срок, зависящий от исходного значения ПСА. Рекомендуется следующий подход к проведению повторного скрининга у пациентов с исходно нормальными значениями ПСА: при ПСА < 1 нг/мл 1 раз в 3 года, при ПСА 63

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

них результат оказался выше предела допустимой нормы (> 4 нг/мл). Результаты исследования уровня ПСА сыворотки крови обследованных при скрининге представлены в табл. 1. При дальнейшем обследовании для исключения РПЖ при повышенном уровне ПСА 1695 пациентам выполнена мультифокальная пункционная биопсия ПЖ (табл. 2). При этом диагноз РПЖ поставлен по результатам биопсии 737 пациентам (см. табл. 1). Процент положительных результатов биопсии выше в Областном онкологическом диспансере (48,2 %) по сравнению с уроандрологическим центром (29,5 %). Процент случаев выявленного РПЖ среди всех мужчин, обследованных на уровень ПСА сыворотки крови, составил 1,3. Динамика выявления РПЖ по стадиям указывает на повышение выявляемости РПЖ на ранних стадиях, когда возможно радикальное лечение. Так, в период с 2006 по 2009 г. отмечалась следующая динамика выявляемости локализованной формы (РПЖ I−II степени): 13,2 — 15,8 — 28,8 — 27,6 % от общего числа случаев выявленного РПЖ. Намечена тенденция к уменьшению выявления пациентов с местно-распространенными и генерализованными формами РПЖ (табл. 3).

1,0−1,99 нг/мл 1 раз в 2 года; при ПСА > 2 нг/мл ежегодное его определение.

8. При отрицательных результатах биопсии ПЖ повторное обследование пациента (определение уровня ПСА, ПРИ, ТРУЗИ) через 6 мес. При росте уровня ПСА > 1 нг/мл в год, а также при наличии отклонений по результатам ПРИ и/или ТРУЗИ повторная расширенная биопсия ПЖ. С учетом поставленных нами целей изучены следующие показатели.

• Количество выполненных анализов ПСА.

• Количество анализов ПСА, результаты которых превышают норму.

• Количество выполненных биопсий ПЖ.

• Количество и процент биопсий, позволивших верифицировать РПЖ.

• Процент выявленных в результате скрининга случаев РПЖ.

• Ежегодная выявляемость РПЖ по стадиям.

• Число радикальных оперативных вмешательств по поводу РПЖ. Результаты С февраля 2008 по июнь 2010 г. анализ крови на ПСА выполнен 55 103 пациентам. У 5910 (10,7 %) из

Таблица 1. Результаты исследования уровня ПСА сыворотки крови обследованных при скрининге Показатель

2008 г.

2009 г.

2010 г. (6 мес)

Всего

Общее количество анализов ПСА

20 895

20 032

14 176

55 103

Количество анализов с уровнем ПСА > 4 нг/мл

2 110

1 974

1 826

5 910

Процент анализов с уровнем ПСА > 4 нг/мл

10

9,9

12,9

10,7

Число случаев выявленного в результате биопсии РПЖ

199

345

184

737

Процент выявленного при скрининге РПЖ

0,9

1,7

1,3

1,3

2008 г.

2009 г.

2010 г. (6 мес)

Всего

117

217

141

475

9

79

52

140

7,7

36,4

36,9

29,5

Таблица 2. Результаты биопсии ПЖ Показатель

Уроандрологический центр Число биопсий Число биопсий с положительным результатом Процент биопсий с положительным результатом

Областной онкологический диспансер Число биопсий

425

521

274

1220

Число биопсий с положительным результатом

190

266

132

588

Процент биопсий с положительным результатом

44,7

51

53,4

48,2

Общее число биопсий

542

738

415

1695

64

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Таблица 3. Вывление РПЖ в зависимости от стадии Количество случаев, % Стадия 2006 г.

2007 г.

2008 г.

2009 г.

I–II

13,2

15,8

28,8

27,6

III

67,2

60,1

50,9

55,1

IV

19,6

24,1

20,3

17,3

Обсуждение По результатам скрининга РПЖ в Пензенской области практически у каждого 2-го пациента, подвергавшегося биопсии ПЖ в Областном онкологическом диспансере, был верифицирован РПЖ, а в уроандрологическом центре «Мужское здоровье» — у каждого 3-го. Эта разница, вероятно, обусловлена тем, что в Областной онкологический диспансер в основном направляются пациенты, у которых диагноз РПЖ очевиден, а биопсия необходима для верификации диагноза. Обращает на себя внимание процент выявленных случаев РПЖ среди общего числа обследованных пациентов — 1,3, иначе говоря, на 75 обследованных мужчин приходится 1 случай РПЖ. При сравнительной оценке данных, полученных в ходе аналогичных программ по скринингу РПЖ в Москве, Свердловской и Калужской областях, РПЖ диагностирован у 0,86; 5,7 и 4,6 % соответственно [5−7]. Таким образом, в вышеуказанных регионах 1 случай РПЖ приходится на 116, 18 и 16 обследованных пациентов соответственно. Полученные данные сопоставимы в Москве и Пензенской области и отличны от данных по Свердловской и Калужской областям. Вероятно, это связано с несколькими причинами.

• В Пензенской области в скрининге участвуют мужчины в возрасте от 45 лет (не от 50, как в других регионах).

• В Москве и Пензенской области биопсия ПЖ была выполнена соответственно у 28 и 28,6 % пациентов с повышенным уровнем ПСА (лишь у каждого 3-го пациента).

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

• Обследовались все мужчины, обратившиеся в поликлиники и стационары области по поводу любого заболевания, в возрасте от 45 до 70 лет. Рост выявляемости РПЖ на ранних стадиях в Пензенской области в результате реализации программы по скринингу РПЖ привел к увеличению числа радикальных вмешательств. В 2009 г. по сравнению с 2006 г. выявлено в 3 раза больше больных локализованным РПЖ, а радикальное лечение (простатэктомии и лучевая терапия) выполнялось в 2,5 раза чаще. Заключение Разработка программ ранней диагностики и скрининга РПЖ является одним из приоритетных направлений развития онкоурологии. Она позволяет значительно улучшить результаты лечения этого заболевания. В настоящее время в России отсутствует система централизованного проведения профилактических осмотров мужского населения с целью выявления РПЖ. Для разработки национальных рекомендаций должны быть проведены многоцентровые исследования, включающие большие группы населения России. С этой целью в 2000-е годы стартовали национальные проекты по скринингу РПЖ, в том числе в 2008 г. в Пензенской области. С момента начала программы прошло 2,5 года, и пока рано подводить окончательные итоги, но уже можно сделать некоторые выводы.

• Определение уровня ПСА сыворотки крови является высокочувствительным и эффективным методом выявления РПЖ.

• Проведение скрининга РПЖ позволяет увеличить процент выявления РПЖ на ранних стадиях и число радикальных вмешательств. При соблюдении этой тенденции в будущем ожидается снижение онкосмертности больных РПЖ.

• Для оценки летальности, экономических затрат, эффективности скрининга РПЖ в России, а также для создания национальных рекомендаций необходимо продолжение проведения скрининговых программ.

• Основной целью скрининга является снижение смертности больных РПЖ, в связи с чем исследования по скринингу РПЖ должны быть долгосрочными.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А. и др. Анализ уронефрологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики. Экспер и клин урология 2010;(1):4−11.

2. Abrahamsson P., Artibani W., Chapple C.R. et al. European Association of Urology position statement on screening for prostate cancer. Eur Urol 2009; 56:270−1.

3. Andriole G., Crawford D., Grubb R. et al..

Mortality results from a randomized prostate-

cancer screening trial. N Engl J Med 2009; 360:1310−9.

4. Schröder F., Hugosson J., Roobol M. et al.

Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360:1320−8.

5. Журавлев В.Н., Баженов И.В., Зырянов А.В. и др. Организация ранней диагностики онкоурологических заболеваний в Свердловской области. Онкоурология 2009;(1):72−5.

6. Максимов В.А., Дзеранов Н.К., Казаченко А.В. и др. Итоги московской программы «Диспансеризация мужского населения по выявлению заболеваний предстательной железы». XI съезд урологов России. Материалы. М., 2007; с. 183−4.

7. Чернов Н.А., Верещагин И.И., Галкин В.В. и др. Первые результаты целевой программы диагностики рака предстательной железы в Калужской области. Экспер и клин урология 2010;(1):11−4.

65

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Сравнительная оценка прогностической значимости исходных значений сывороточного тестостерона и простатспецифического антигена у больных с подозрением на рак предстательной железы М.Э. Григорьев, О.М. Ермишева Урологическая клиника ГОУ ВПО РГМУ, Москва Контакты: Ольга Михайловна Ермишева olga2250@mail.ru Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее широко распространенных злокачественных новообразований у мужчин пожилого возраста. Для раннего выявления РПЖ в практическом здравоохранении исследуется уровень простатспецифического антигена (ПСА) как наиболее ценного опухолевого маркера, имеющего прогностическую значимость. Однако он не обладает строгой специфичностью для РПЖ, и его низкие и пороговые значения не позволяют полностью исключить новообразование предстательной железы (ПЖ). Цель исследования — поиск корреляционных связей между уровнем сывороточного тестостерона, уровнем ПСА и морфологическими изменениями в ткани ПЖ у пациентов с РПЖ. Ключевые слова: рак предстательной железы, тестостерон, простатспецифический антиген, индекс Глисона Comparative estimation of the prognostic value of the baseline values of serum testosterone and prostate-specific antigen in patients with suspected prostate cancer M.E. Grigoryev, O.M. Ermisheva Urology Clinic, Russian State Medical University, Moscow Prostate cancer (PC) is now one of the most common malignancies in elderly men. The level of prostate-specific antigen (PSA) as the most valuable prognostic tumor marker is estimated for the early detection of PC in practical health care. However, it has no strict specificity for PC and its low and threshold values do not allow prostate neoplasm to be ruled out.

The objective of the investigation was to search for correlations between the level of testosterone, that of PSA, and prostate tissue morphological changes in patients with PC. Key words: prostate cancer, testosterone, prostate-specific antigen, Gleason index

Проблема рака предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день приобрела особую актуальность вследствие неуклонного роста заболеваемости и смертности от данного заболевания, а также в связи с трудностями его ранней диагностики [1]. РПЖ является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у мужчин во 2-й половине жизни. В некоторых странах РПЖ по темпам прироста заболеваемости вышел на 1-е место [2]. В России показатель заболеваемости РПЖ в 2005 г. составил 17,8 на 100 тыс. мужского населения. Ежегодно число больных РПЖ увеличивается более чем на 50 % (степень прироста 63,9 %). Распространенность РПЖ зависит от возрастной категории и уровня ПСА и, по некоторым данным, колеблется в пределах 1,5−5,8 % [1−5]. РПЖ является гормонозависимой опухолью, характеризующейся медленным прогрессированием, скрытым течением, низким потенциалом метастазирования. Среди эндогенных факторов канцерогенеза 66

большое внимание уделяется половым гормонам. На протяжении ряда лет отстаивается «гипотеза двойного гормонального эффекта», в соответствии с которой андрогены действуют в паре с эстрогенами. При этом андрогенам отводят роль промоторов, а эстрогенам — инициаторов канцерогенеза. Ряд исследователей отмечают у больных с карциномой предстательной железы (ПЖ) повышение уровня эстрогенемии и величины соотношения эстрадиол (Э) / тестостерон (Т). Таким образом, только сочетанное воздействие Т и Э приводит к повреждению регуляторных механизмов в ткани ПЖ с последующим развитием новообразования [6−8]. В большинстве работ последних лет не обнаружили значительных отличий концентраций Т в крови у больных РПЖ от таковых у здоровых мужчин того же возраста, лишь немногие исследователи выявили связь между увеличением концентрации Т, соотношением дигидротестостерон (ДГТ) / Т крови и риском развития РПЖ. Имеются данные о связи низкого

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

уровня свободного Т в крови и наиболее агрессивных проявлений РПЖ (большая злокачественность, более высокая стадия при первичном обращении и менее благоприятный прогноз) [9−12]. В настоящий момент для раннего выявления РПЖ в практическом здравоохранении исследуется уровень простатспецифического антигена (ПСА) как наиболее ценного опухолевого маркера, имеющего прогностическую значимость. Однако метод не обладает строгой специфичностью для РПЖ, и его низкие и пороговые значения не позволяют полностью исключить новообразование ПЖ. В 20 % случаев РПЖ болеют мужчины с нормальными значениями ПСА [2, 6, 13−18]. Ряд исследователей считают значимой для диагностики РПЖ величину отношения Т к уровню ПСА крови. В ходе исследования мужчин среднего возраста с гипогонадизмом (все мужчины имели уровень Т < 300 нг/дл) и уровнем ПСА  4 нг/мл было установлено, что при отношении Т к ПСА < 1,8 вероятность развития РПЖ возрастает в 3,17 раза. Таким образом, низкий уровень Т при нормальном и низком значении ПСА может указывать на повышенный риск развития РПЖ. Это свидетельствует о включении биологических механизмов РПЖ, способствующих росту и развитию опухоли при низком уровне Т [7–10, 19–27]. Несмотря на несомненный прогресс в исследованиях по этой проблеме, вопрос о «достаточности» роли андрогенов для процесса гормонального канцерогенеза в ПЖ все еще остается открытым. Цели исследования — сравнительный анализ прогностической значимости уровней сывороточного Т и ПСА у мужчин с подозрением на РПЖ, поиск корреляционных связей между уровнем сывороточного Т, уровнем ПСА и морфологическими изменениями в ткани ПЖ у пациентов с РПЖ, оценка прогностических критериев отбора пациентов для различных видов лечения. Материалы и методы На первом этапе исследования проведен скрининг мужчин в возрасте > 50 лет с целью выявления признаков РПЖ. Отбор пациентов осуществлялся при плановом обследовании на медицинских комиссиях и при обращении больного к урологу. Все пациенты подверглись общеклиническим и лабораторным исследованиям, включая пальцевое ректальное исследование (ПРИ), определение уровня ПСА крови, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) и абдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ) ПЖ. Критериям отбора соответствовали пациенты с повышенными значениями ПСА (> 4 нг/мл), гипоэхогенными зонами по периферии ПЖ по данным ТРУЗИ и пальпируемыми плотными очагами в ПЖ по данным ПРИ.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Среди 1020 обследуемых выявлено 90 (8,8 %) пациентов с подозрением на РПЖ. В дальнейшем с целью верификации диагноза проводилась мультифокальная биопсия ПЖ (трансректальная или трансперинеальная) под контролем УЗИ по расширенной методике (из 12 точек) с помощью автоматической биопсийной системы BardMagnum. В ходе гистологического исследования полученного материала указывался тип опухоли и индекс Глисона. В дальнейшем у всех пациентов определяли уровень половых и гонадотропных гормонов: Т, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). За норму брались значения Т в пределах 12,1−38,3 нмоль/л, ЛГ — 0,8−8,4 мМЕ/мл, ФСГ — 1,0−11,8 мМЕ/мл. В исследование не включены пациенты с врожденным и приобретенным первичным гипогонадизмом. Результаты и обсуждение В ходе обследования 1020 пациентов отобраны 90 мужчин, которые, по данным различных методов исследования, имели подозрение на РПЖ. Так, по результатам ТРУЗИ ПЖ в 11 (12 %) случаях выявлены гипоэхогенные зоны по периферии, наиболее характерные для РПЖ. В подавляющем большинстве (88 %) эхографическая картина была неоднородной (гиперэхогенные, изоэхогенные очаги и кальцинаты). В ходе ПРИ у 50 (56 %) пациентов выявили очаги повышенной плотности в пределах 1 доли ПЖ, у 30 (33 %) — очаги повышенной плотности локализовались в обеих долях, у 10 (11 %) — патологические изменения отсутствовали. Данные исследования уровня ПСА показали, что у 71 (76 %) пациента показатели находились в пределах от 4,5 до 100 (в среднем 26,8 ± 1,3) нг/мл, из них у 18 (26 %) уровень ПСА не превышал 10 нг/мл. Обращает на себя внимание тот факт, что у 19 (24 %) пациентов значения ПСА соответствовали допустимой норме, в то время как результаты ПРИ и ТРУЗИ свидетельствовали о наличии РПЖ. С целью верификации диагноза 90 пациентам проведена мультифокальная биопсия ПЖ, и при гистоморфологической оценке материала в 39 случаях диагностирован РПЖ. Это составило 3,8 % всех исследуемых мужчин старше 50 лет, что согласуется с данными отечественных и зарубежных публикаций [1, 2, 4, 9, 25]. В 10 (26 %) случаях РПЖ был в запущенной стадии (с отдаленными метастазами в кости и прорастанием опухоли простатической части уретры и кавернозных тел). Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ПСА в этих случаях находился в пределах от 1,4 до 38 нг/мл. В 34 (48 %) случаях была выявлена доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), в 13 (10 %) — склероз ПЖ и хронический простатит, 67

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Сравнительный анализ значений сывороточного Т, ПСА и индекса Глисона у пациентов обеих групп (М ± m) Группа

Основная, n = 39

Контрольная, n = 51

ПСА, нг/мл

Т, нмоль/л

Т/ПСА

Индекс Глисона, балл

1-я подгруппа. n=8

1,4–3,1 (2,1 ± 0,6)

7,8–20,2 (15,6 ± 1,3)

7,9 ± 0,9

6

2-я подгруппа, n = 31

4,2–100 (22,5 ± 8,1)

9,0–27,2 (18,6 ± 0,7)

2,1 ± 0,4

4,1

1-я подгруппа. n = 15

0,4–3,8 (1,6 ± 0,3)

15,0–21,0 (19,0 ± 0,8)

9,3 ± 1,1

—

2-я подгруппа, n = 36

5,0–11,8 (8,4 ± 0,7)

14,0–24,0 (19,3 ± 0,3)

1,8 ± 0,04

—

в 4 (4 %) — простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН) высокой степени. Результаты гистоморфологического исследования показали, что в подавляющем большинстве случаев (95 %) РПЖ был представлен аденокарциномой, это согласуется с данными большинства публикаций [2, 5, 9, 15], в 1 (5 %) случае — мелкоклеточным недифференцированным РПЖ. По степени дифференцировки преобладал (62 %) умеренно-дифференцированный РПЖ (6−7 баллов), высокодифференцированный вариант (4–5 баллов) выявлен в 13 (31 %) случаях, а низкодифференцированный (8−9 баллов) — в 2 (7 %) случаях. Результаты гистоморфологического исследования позволили разделить 90 больных на 2 группы. Первую (основную) группу составили 39 больных РПЖ в возрасте от 56 до 80 лет (в среднем 64 ± 7,1 года). В зависимости от уровня ПСА были выделены 2 подгруппы: в 1-ю вошли 8 больных с уровнем ПСА < 4 нг/мл; во 2-ю — 31 больной с уровнем ПСА > 4 нг/мл. Вторая (контрольная) группа была представлена 51 пациентом с неподтвержденным диагнозом РПЖ в возрасте от 54 до 84 лет (в среднем 63 ± 8,2 года). В зависимости от уровня ПСА мы выделили также 2 подгруппы. В 1-ю подгруппу вошли 15 пациентов со значениями ПСА < 4 нг/мл, во 2-ю — 36 пациентов с уровнем ПСА > 4 нг/мл. В последующем у пациентов обеих групп исследовался уровень половых и гонадотропных гормонов. Сравнительный анализ значений сывороточного Т, ПСА и индекса Глисона у больных обеих групп представлен в таблице. Анализ полученных результатов в группе пациентов с РПЖ показал, что средний уровень концентрации ПСА в 1-й подгруппе равнялся 2,1 (от 1,4 до 3,1) нг/мл, что значительно ниже, чем у пациентов 2-й подгруппы, в которой он составил 22,5 (от 4,2 до 100) нг/мл. Среднее значение концентрации Т у пациентов с РПЖ и уровнем ПСА < 4 нг/мл был ниже (15,6 ± 1,3 нмоль/л), чем у больных РПЖ с высоким 68

уровнем ПСА (18,6 ± 0,7 нмоль/л). Это соответствовало допустимой норме концентрации Т в крови у мужчин, однако у 2 пациентов с РПЖ концентрация Т была ниже 12 нмоль/л (7,8 и 9 нмоль/л). Сравнение средних значений отношения Т/ПСА в группе пациентов с РПЖ показало, что в подгруппе больных с уровнем ПСА < 4 нг/мл отношение Т/ПСА было выше (7,9 ± 0,9), чем у пациентов с уровнем ПСА < 4 нг/мл (2,1 ± 0,4). Обращает на себя внимание тот факт, что высокий уровень концентрации ПСА и низкий показатель отношения Т/ПСА отмечен в многочисленной подгруппе пациентов с РПЖ. Исходя из этого следует, чем выше уровень концентрации ПСА и ниже показатель отношения Т/ПСА, тем выше вероятность выявления РПЖ при биопсии ПЖ. Сравнительный анализ уровней ПСА, отношения Т/ПСА с численностью пациентов РПЖ в 1-й и 2-й подгруппах представлен на рис. 1.

31

35 30 22,5

25 20 15

5

8

7,9

10 2,1

2,1

0 ПСА, нг/мл

Т/ПСА

Число больных

1-я подгруппа 2-я подгруппа Рис. 1. Сравнительный анализ уровней ПСА, соотношения Т/ПСА и численности пациентов с РПЖ в 1-й и 2-й подгруппах

Сравнительный анализ уровня концентрации Т, отношения Т/ПСА с морфологическими изменениями в ткани ПЖ среди пациентов с РПЖ показал: в 1-й подгруппе отмечено более низкое среднее значение концен-

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

трации Т, что коррелировало с высоким значением Т/ПСА и индексом Глисона (в среднем 6 баллов), тогда как во 2-й подгруппе среднее значение концентрации Т было выше, а показатель отношения Т/ПСА и индекс Глисона — ниже (в среднем 4,1 балла). Сравнительный анализ уровня Т, ПСА, Т/ПСА и индекса Глисона в основной группе пациентов представлен на рис. 2.

1’2012

на высокую вероятность выявления РПЖ при последующей (возможно, сатурационной) биопсии. Так, при повторной биопсии ПЖ у пациентов с ПИН высокой степени (контрольная группа) в последующем был подтвержден диагноз РПЖ. Сравнительный анализ значений Т, ПСА и отношения Т/ПСА в обеих группах представлен на рис. 4.

25

22,5

25

20 18,6

20

19,0

19,3

15

15,6

10

15

5

7,9

10

6,0 4,1

5

0 1-я подгруппа

2,1

2,1

2-я подгруппа

0 Т, нмоль/л ПСА, нг/мл

Т/ПСА

Индекс Глисона, баллы

1-я подгруппа

2-я подгруппа

Основная группа

Контрольная группа

1-я подгруппа

ПСА, нг/мл

2-я подгруппа

Т/ПСА

Рис. 2. Сравнительный анализ значений сывороточного Т, ПСА, Т/ПСА индекса Глисона у пациентов основной группы

В контрольной группе, в которую вошли пациенты без РПЖ, уровни концентрации ПСА составили в диапазоне от 0,4 до 3,8 (в среднем 1,6 ± 0,3) нг/мл и от 5,0 до 11,8 (в среднем 8,4 ± 0,7) нг/мл соответственно в 1-й и 2-й подгруппах. Средние значения уровня Т в обеих подгруппах у пациентов без РПЖ были практически идентичными (19 и 19,3 нмоль/л). Существенно отличались лишь средние значения отношения Т/ПСА: у пациентов с уровнем ПСА < 4 нг/мл этот показатель был в 5,2 раза выше. Сравнительный анализ уровня Т, ПСА и Т/ПСА в контрольной группе представлен на рис. 3.

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

18,6

15,3

Т нмоль/л Рис. 4. Сравнительный анализ значений Т, ПСА и отношения Т/ПСА в обеих группах

Более детальное изучение уровня Т среди пациентов обеих групп показал, что значения Т ниже нормальных показателей (< 12 нмоль/л) были отмечены только у пациентов с РПЖ. Анализ 7 случаев РПЖ при низких значениях сывороточного Т представлен на рис. 5.

9

7

6

6

4 0,4 9,0

2,7

19,0 19,3

2,0

4 0,4

4 0,1 10,8

11,0

1,2

100

5,6 11,2

1-я подгруппа 8,4

9,0

5,9

21,0

28,3

5

6

2-я подгруппа

9,3

7,8 4,8 4,2

1,6

1,8

1,4 1

Т, нмоль/л

ПСА, нг/мл

Т/ПСА

Рис. 3. Сравнительный анализ уровней Т, ПСА и отношения Т/ПСА в контрольной группе

Выявленные низкие значения отношения Т/ПСА среди пациентов контрольной группы могут указывать

4,5

2

3

4

7

Индекс Глисона, баллы

Т нмоль/л

Т/ПСА

ПСА, нг/мл

Рис. 5. Сравнительный анализ значений уровня ПСА, отношения Т/ПСА и индекса Глисона у больных РПЖ с низкими значениями Т

69

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Исходя из данных рис. 5, следует, что у 1 пациента с самым низким значением ПСА (1,4 нг/мл) и уровнем концентрации Т 7,8 нмоль/л имели место самые высокие показатели отношения Т/ПСА (5,6) и индекса Глисона (8−9). Анализ этого клинического наблюдения выявил ряд особенностей в течении заболевания: отдаленные метастазы в кости скелета, отсутствие эффекта от полной андрогенной блокады с прогрессированием опухолевого процесса, молниеносное течение (через 5 мес от начала лечения) с летальным исходом. Обращает внимание тот факт, что у остальных (n = 6) пациентов при увеличении значений ПСА (от 4,2 до 100 нг/мл) и уменьшении значений отношения Т/ПСА (от 2,7 до 0,1) отмечаются более низкие индексы Глисона (снижение от 7 до 4). Если сравнивать индексы Глисона у 3 и 5 пациентов, у которых значения концентрации Т были идентичными, то в случае с более низким уровнем концентрации ПСА (4,5 нг/мл) индекс Глисона был достоверно выше (7 против 4). В группе пациентов с РПЖ при уровне концентрации Т > 12 нмоль/л индекс Глисона не превышал 5−6, а средний уровень Т/ПСА был равен 4. Однако в ряде случаев при низком индексе Глисона (4) был отмечен высокий уровень отношения Т/ПСА (6,2). В случае с недифференцированным РПЖ при нормальном уровне концентрации сывороточного Т отношение Т/ПСА было самым высоким (11,9). Исходя из вышеизложенного следует, что снижение значений Т/ПСА может указывать на высокую вероятность выявления РПЖ при биопсии, но абсолютно не коррелирует с индексом Глисона. Так, у пациента

с РПЖ и высоким индексом Глисона (8−9) данное отношение составляло 5,6, а у пациента с низким индексом Глисона (4) — 6,2. Максимальное значение отношения Т/ПСА наблюдалось у пациента с недифференцированным РПЖ (11,9). Заключение В ходе настоящего исследования нами установлено, что у большинства пациентов старше 50 лет уровень сывороточного Т находился в пределах допустимой нормы, однако значения Т ниже пороговых (< 12 нмоль/л) отмечены у пациентов с РПЖ, что может указывать на более сложные гормональные перестройки. Низкий уровень сывороточного Т при нормальных показателях уровня ПСА, по данным анализа наблюдений, служат индикатором выявления форм РПЖ с высокой степенью градации по шкале Глисона, молниеносным течением и метастазированием, рефрактерных к стандартной антиандрогенной терапии, с плохим прогнозом в плане выживания. В отношении данной категории пациентов в случае раннего выявления заболевания необходимо как можно скорее прибегнуть к максимально полному радикальному лечению. Низкие значения отношения Т/ПСА указывают на высокую вероятность выявления РПЖ при биопсии, но не коррелируют со степенью злокачественности по шкале Глисона, т. е. не имеют прогностической ценности в плане дальнейшего лечения и выживания. Вопрос взаимосвязи андрогенного дефицита и РПЖ в аспекте первичной диагностики и прогноза лечения остается открытым и требует дальнейших исследований.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Чиссов В.И., Старинский В.В. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в России. М., 2006.

2. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. М., 2003; с. 435−553.

3. Печерский А.В. Частичный возрастной андрогенный дефицит. Влияние на развитие метаболического синдрома и патологии предстательной железы. СПб., 2005; с. 7−41.

4. Леонов О.В., Долгих В.Т., Копыльцов Е.И. и др. Заболеваемость раком предстательной железы, почки и мочевого пузыря в России и Омской области. Онкоурология 2008;1:63−7.

5. Оха У.К., Логью Дж. Рак простаты. М.: РидЭлсивер, 2009. 174 с.

6. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия. М., 2002; с. 7−41.

7. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Лоран О.Б. и др. Влияние уровня тестосте-

70

рона на развитие рака предстательной железы. Онкоурология 2005;3:31−8.

8. Дегтярь В.Г., Кушлинский Н.И. Андрогены и канцерогенез. Рос хим журн 2005;1:104−11.

9. Каррузерс М. Революция тестостерона. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 224 с.

10. Hoffman M.A., DeWolf W.C., Morgentaler A. Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate cancer.

J Urol 2000; 163:824−7.

11. Hsing A.W. Hormones and prostate cancer: what's next? Epidemiol Rev 2001;23:42−58.

12. Bremner W.J., Vitietto M.V., Prinz P.N. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men.

Clin Endocrin Metab 1983;56:1278−81.

13. Evans B.A. J., Griffiths K., Morton M.S. Inhibition of 5 alpha-reductase in genital skin fibroblasts and prostate tissue by dietary

lignans and isoflavonoids. J Endocrinol 1995; 147:295−302.

14. Sean A. Bydder, David I. Prostate cancer following testosterone replacement in klinefelter syndrome. ANZ J Surgery 2007; 77:93–4.

15. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B. et al. Age, disease, and changing sex-hormone levels in middle-aged men: Results of the Massachusetts male aging study. Clin Endocinol 1991;73(2):1016−25.

16. Dallera V.F., Hosang N., Konety B. et al.

Sociodemographic predictors of prostate cancer risk category at diagnosis: Unigue patterns of significant and insignificant disease. J Urol 2009;181:1622–7.

17. Сatalona W.J. Prostata — cancer screening. N Engl J Med 2009; 361:202–5.

18. Cooperberg M.R., Carrol P.R. Prostata — cancer screening. N Engl J Med 2009; 361:203 — 205.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы 19. Дедов И.И., Калиниченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая медицина, 2006.

20. Михайличенко В.В., Александров В.П., Федосенко В.Н. и др. Особенности клинического течения и лечения возрастного андрогенного дефицита. Медлайн-Экспресс 2006; 5, 6(188):88−90.

21. Russo J., Russo I.H. Differentiation and breast cancer. Medicina (B. Aires) 1997;57(Suppl 2):81−91.

22. Богданов А.Б., Велиев Е.И. Современные возможности терапии андрогенного

дефицита у мужчин. Фарматека, 2007; 10:42−7.

23. Lignans Interfering with 5a-Dihydrotestosterone Binding to Human Sex HormoneBinding Globulin Matthias Schottner, Gerhard Spiteller; Journal of Natural Products, 1998, Vol. 61, No. 1 2. Inhibition of 5a-reductase in genital skin fibroblasts and prostate tissue by dietary lignans and Isoflavonoids; 24. Борисов В.В., Калиниченко С.Ю., Тишова Ю.А. Возрастной андрогенный дефицит: реальность и перспективы. Врач 2007;2:10−3.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

25. Зилов А.В., Шейлор И.М., Гусова А.А. Возрастной гипогонадизм, особенности диагностики, клиники и лечения. Фарматека 2007;11:30−7.

26. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009; с. 18−34, 142−8.

27. Morgentaler A., Bruning III C.O., DeWolf W.C. Incidence of occult prostate cancer among men with low total or free serum testosterone. JAMA 1996; 276:1904−6.

71

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Опыт применения аппарата HistoScanning в ранней диагностике рака предстательной железы П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев, А.В. Амосов, Г.Е. Крупинов, А.А. Обухов, Т.М. Ганжа, Н.А. Амосов НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Александр Александрович Обухов obuxov_al@mail.ru В сентябре 2011 г. в НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека начали использовать аппарат для ранней диагностики рака предстательной железы. На настоящий момент выполнено 156 исследований. Уровень простатспецифического антигена у обследуемых определялся в диапазоне от 1,09 до 209 нг/мл. Результаты исследований подтверждают европейские данные о чувствительности и специфичности данной методики. Ключевые слова: HistoScanning, рак предстательной железы, простатспецифический антиген, трансректальное ультразвуковое исследование Experience with a HistoScanning apparatus used in the early diagnosis of prostate cancer P.V. Glybochko, Yu.G. Alyaev, A.V. Amosov, G.E. Krupinov, A.A. Obukhov, T.M. Ganzha, N.A. Amosov Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University In September 2011, the Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health began to use an apparatus for the early diagnosis of prostate cancer. One hundred and fifty-six studies have been conducted by now. In the examinees, the level of prostate-specific antigen was estimated to be in the range of 1.09 to 209 ng/ml. The results of the studies confirm European data on the sensitivity and specificity of this procedure.

Key words: HistoScanning, prostate cancer, prostate-specific antigen, transrectal ultrasound study

Введение По данным Всемирной организации здравоохранения, заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) неуклонно растет во всем мире, а в нашей стране это заболевание занимает 3-е место после злокачественных объемных образований легких и желудка [1, 2]. До 40 % мужчин в возрасте от 60 до 70 лет и 70 % старше 80 лет имеют различные стадии РПЖ [3]. Примерно 70 % заболевших обращаются к врачу с уже запущенным заболеванием при стадии Т3−Т4 и метастазами. В настоящее время доля РПЖ среди всех онкологических заболеваний мужчин в развитых странах составляет приблизительно 15 %, в развивающихся — около 4 %. Например, в Швеции доля РПЖ достигает 37 % всех раковых заболеваний мужчин [3]. В связи с особенностями клинического течения опухоль может долгие годы не только не сказываться на самочувствии больного, но и практически никак не проявлять себя [3]. Результаты современных исследований в нашей стране показали, что ни одна из используемых в настоящее время неинвазивных методик не может дать стопроцентной информации о наличии РПЖ [4, 5]. С целью улучшения диагностики и выявляемости онкологического процесса предстательной железы (ПЖ) в НИИ уронефрологии и репродуктивного здо72

ровья Первого МГМУ им. И.М. Сеченова началось применение гистоскана (HistoScanning). Гистоскан — это запатентованная технология дифференцировки, характеристики и визуализации тканей ПЖ, основанная на анализе обратного рассеивания ультразвука. Данный аппарат с высокой степенью точности может провести ультразвуковое сканирование ПЖ, выявляя в ней участки ткани, подозрительные на рак. Установка для гистосканирования состоит из специального 3D ультразвукового (УЗ) аппарата и специальной приставки — гистосканера, который на основе данных акустического исследования ткани дает заключение о ее гистологическом строении посредством выведения данных в виде 3D-модели. Технология HistoScanning основана на сравнении гистологического исследования и акустических характеристик ткани у 40 000 пациентов [6]. Типы ткани ПЖ различаются акустическими характеристиками благодаря таким физическим параметрам, как отсутствие четких границ между неодинаковыми по гистологическому строению тканями, неидентичный рост тканей, особенности васкуляризации и различная плотность тканей. Изменения, обнаруживаемые с помощью HistoScanning, неразличимы при традиционном ультразвуковом исследовании (УЗИ) в серой шкале и в допплеровском режиме.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Материалы и методы Мы обследовали с помощью аппарата HistoScanning 152 пациента с подозрением на РПЖ. Уровень простатспецифического антигена (ПСА) исследуемых был в пределах от 1,09 до 209 нг/мл. Пациенты с повышенным уровнем ПСА были разделены на 3 группы, им всем выполнена бипопсия ПЖ. В 1-ю группу вошли 96 пациентов (63,1% всех обследуемых) с уровнем повышения ПСА < 10 нг/мл; во 2-ю группу — 25 (16,4 %) пациентов с уровнем повышения ПСА от 10 до 20 нг/мл; в 3-ю группу — 16 (10,5 %) пациентов с уровнем повышения ПСА > 20 нг/мл. В исследование также были включены 2 группы контроля: условно-контрольная группа (4-я) — пациенты с повышением уровня ПСА от 1,8 до 4,8 нг/лм, которым выполнялась трансуретральная резекция (ТУР) ПЖ, и контрольная группа (5-я) — здоровые молодые люди в возрасте от 21 до 28 лет с уровнем ПСА < 1,0 нг/ мл. Каждый пациент с повышенным уровнем ПСА, попадая в нашу клинику, определялся в одну из вышеуказанных групп. Далее пациенты обследовались соответственно схеме, разработанной для данного исследования. В принципе она представляла собой классическое обследование пациента с подозрением на РПЖ. Первым этапом пациентам выполнялось пальцевое ректальное обследование (ПРИ). Затем следовало классическое УЗИ в серой шкале — трансабдоминально и трансректально, после чего выполняли допплерографическое исследование [4]. На 2-м этапе обследования применяли гистоскан с построением карты ПЖ для биопсии. После этого пациентам с высоким онкологическим риском (2-я и часть 3-й группы) проводили МРТ с эндоректальной катушкой. На 3-м этапе нашего обследования пациентам первых 3 групп выполняли трансректальную полифокальную биопсию ПЖ под УЗ-контролем. Биопсия ПЖ выполнялась нами согласно данным карты ПЖ, полученной при гистосканировании. Количество столбиков ткани ПЖ, взятых при биопсии, для каждого пациента было индивидуальным и варьиТаблица 1. Характеристика групп пациентов

Группа

Число пациентов (%)

Уровень ПСА у пациентов, нг/мл

Cредний возраст пациентов, лет

Выполненная операция

1-я

96 (63,1)

1,09–10

64,3

Биопсия ПЖ

2-я

25 (16,4)

10–20

67,2

Биопсия ПЖ

3-я

16 (10,5)

> 20

69,5

Биопсия ПЖ

4-я

10 (6)

1,8–4,8

64

ТУР ПЖ

5-я

5 (3)

< 1,0

24,3

–

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

ровало в зависимости от объема и количества участков, подозрительных в отношении РПЖ по данным гистоскана. Как правило, при трансректальной биопсии выполняли забор 12 традиционных столбиков ткани [3] и плюс по 1 или 2 дополнительных столбика в зависимости от подозрительных участков по данным гистосканирования. Результаты Главными и самыми ожидаемыми для нас были результаты совпадения данных гистосканирования и гистологического заключения. В табл. 2 представлены данные по совпадению результатов гистосканирования и морфологического заключения у пациентов 1-й группы. Здесь необходимо отметить, что при выполнении классической полифокальной биопсии ПЖ у 36 пациентов 1-й группы подозрительные участки по данным гистосканирования полностью попадали в зоны забора ткани ПЖ. Соответственно у данных пациентов мы не брали дополнительные столбики, а стандартные столбики ткани ПЖ, взятые из подозрительных участков, обозначались нами как подозрительные. У остальных 60 пациентов этой группы подозрительные участки по данным гистоскана частично или полностью не попадали в зоны забора ткани при стандартной биопсии. У этих пациентов мы брали дополнительные столбики при биопсии ПЖ, которые обозначались нами как подозрительные. Таким образом, для всех пациентов 1-й группы суммарно мы получили всего 1362 столбиков ткани ПЖ, из которых 1152 — стандартные столбики, а 210 — дополнительные столбики ткани ПЖ. На рис. 1 представлена схема забора ткани при биопсии ПЖ, при котором было взято 16 столбиков — 12 стандартных и 4 из подозрительных участков. Для оптимизации и упрощения подсчета результатов обследования пациентов с помощью гистоскана нами был разработан следующий метод. Для 1-й группы мы подсчитали для каждого из пациентов количество столбиков ткани, взятых при полифокальной биопсии ПЖ из подозрительных участков по данным гистоскана, и суммировали это количество. Это были как стандартные столбики ткани, взятые из подозрительных участков, так и дополнительные, взятые также из подозрительных участков. Общее количество таких подозрительных столбиков ткани ПЖ из 1362 столбиков составило 618. Таким же образом мы подсчитали для каждого пациента количество столбиков ткани, взятых при полифокальной биопсии ПЖ из неизмененных участков, — всего 744. Таким образом, количество неподозрительных столбиков ткани ПЖ для пациентов 1-й группы составило 744 –стандартные столбики ткани ПЖ. Далее мы оценивали морфологическую картину во всех столбиках ткани ПЖ и сравнивали ее с результа73

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

С

B

A 1

2 5 мм

Рис. 1. Зоны забора дополнительных столбиков. Стрелками обозначены дополнительные столбики забора ткани

тами гистосканирования. При сравнении результатов мы получили следующие данные. Из 618 столбиков ткани ПЖ, взятых из подозрительных участков по данным гистоскана, в 549 фрагментах мы выявили верифицированный РПЖ. В 35 фрагментах ткани ПЖ из 618 морфологически подозрительных была выявлена простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН) высокой степени. В 34 столбиках из 618 подозрительных столбиков результат свидетельствовал об отсутствии рака или развитии ПИН III степени. Также из 744 неподозрительных столбиков ткани ПЖ в 4 столбиках мы обнаружили РПЖ. Таким образом, обобщенные данные по 1-й группе пациентов, позволившие оценить чувствительность и специфичность метода выявления РПЖ аппаратом HistoScanning, следующие: — общее количество столбиков ткани ПЖ, взятой при биопсии, суммарно у всех пациентов в группе — 1362; — количество столбиков ткани ПЖ, в которых определяются подозрительные участки при гистосканировании, — 618; — количество столбиков ткани ПЖ, в которых определяются подозрительные участки при гистосканировании и в которых по данным морфологического исследования подтвержден рак, — 549; — чувствительность метода — 89 %; — специфичность метода — 96 %; — количество столбиков ткани ПЖ, в которых определяются подозрительные участки при гистосканировании и в которых по данным морфологического исследования выявлена ПИН III степени, — 35; — доля ложноположительных результатов — 11%; — доля ложноотрицательных результатов — 0,6 %. В тесном сотрудничестве с морфологами нами была разработана методика для макроскопической верификации диагноза при морфологическом исследовании. Мы разработали методику подсчета секстант в простате. Секстанты получали при построении карты 74

ПЖ после выполнения гистосканирования, когда ПЖ анатомически разделялась на 6 зон. Соответственно для 1-й группы общее количество секстант определяется по следующей формуле: число пациентов в группе умножается на 6: 96 × 6 = 576. Для каждого конкретного пациента в дополнение к оценке столбиков ткани проводилась оценка результатов гистосканирования ПЖ по секстантам, т. е. мы оценивали карту ПЖ, на которой были нанесены участки, вызывающие подозрение на РПЖ. В каждом конкретном случае определялось количество пораженных секстант и затем сравнивалась морфологическая картина в этих секстантах. В дальнейшем, после биопсии ПЖ совместно со специалистами-морфологами нами устанавливалось соответствие между расположением опухолевого очага по данным гистосканирования и морфологического исследования биоптатов ткани ПЖ. Получены следующие данные. В 1-й группе было выполнено 96 исследований — это пациенты с повышением уровня ПСА до 10 нг/мл. Общее количество секстант составило 576 (6 × 96 = 576). Из них 378 секстантов, в которых определялись подозрительные участки по данным гистосканирования. При оценке морфологических данных положительный результат получен в 330 секстантах. Иначе говоря, в 330 секстантах из 378, в которых по результатам гистосканирования определялись подозрительные участки, морфологически подтвержден РПЖ. Статистическая обработка полученных данных показала, что чувствительность гистосканирования у пациентов 1-й группы при помощи оценки по секстантам подтверждается данными, полученными при оценке биопсийных столбиков, и достигает 88 %. Таким образом, мы оценили чувствительность и специфичность метода гистосканирования для пациентов с уровнем повышения ПСА < 10 нг/мл: чувствительность — 89 %, специфичность — 96 %. В табл. 2 отражено распределение пациентов 1-й группы (с уровнем повышения ПСА < 10 нг/мл, кото-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Таблица 2. Распределение результатов гистологического заключения в 1-й группе Гистологическое заключение

Число пациентов

Средний возраст (диапазон), лет

Средний уровень ПСА (диапазон), нг/мл

64,8 (49–86)

6,045 (1,09–9,7)

Подтвержденный рак

84

Высокодифференцированная аденокарцинома

59

Умеренно-дифференцированная аденокарцинома

19

Низкодифференцированная аденокарцинома

6

ПИН III cтепени

8

63,7 (58–73)

6,26 (3,2−9,8)

Рак не подтвержден

4

62,3 (55−71)

7,23 (4,1−8,7)

рым выполнялась биопсия ПЖ) — соответствие результатов гистосканирования и морфологического подтверждения. В 84 исследованиях из подозрительных участков, полученных при гистосканировании, морфологическими результатами подтвержден РПЖ. В 8 исследованиях в подозрительных участках при гистосканировании по данным гистологии диагностирована ПИН III степени. В 4 исследованиях, в которых по результатам гистосканирования определялись подозрительные участки, данных, подтверждающих наличие рака, не получено. Таким образом, применение HistoScanning позволяет выявить участки, вызывающие подозрение на РПЖ, на тех стадиях, когда ни ПРИ, ни ТРУЗИ, ни допплерография не информативны. Только в 3-й группе (пациенты с уровнем ПСА > 20 нг/мл) отмечается некоторое соответствие данных гистосканирования и результатов ПРИ и ТРУЗИ. Данные ПРИ у пациентов 3-й группы совпали с данными HistoScanning в 32 % случаев (у пациентов с ПСА > 50 нг/мл). Данные ТРУЗИ и допплерографии совпали с данными гистосканирования в 25 % случаев. Клинический пример. Пациент Т., 49 лет, поступил в нашу клинику с диагнозом: РПЖ (?). Уровень ПСА

а

4,8 нг/мл. Данные ПРИ: железа мягко-эластической консистенции, без патологических очагов. Данные ТРУЗИ в режиме серой шкалы, допплерографии: очагов, вызывающих подозрение на рак, не выявлено (рис. 2). Проведено гистосканирование. Определены подозрительные в отношении РПЖ участки. Выполнена полифокальная трансректальная биопсия ПЖ согласно карте, полученной при гистосканировании; выявлены подозрительные очаги в 3 секстантах. Были взяты стандартные столбики ткани и плюс 3 дополнительных столбика (рис. 3). Результаты биопсии подтвердили данные, полученные с помощью HistoScanning. Рак определен в столбиках ткани ПЖ, взятых из участков, вызвавших подозрение по данным гистосканирования. Пациенту выполнена радикальная позадилонная простатэктомия. Совместно с гистологами нами было установлено полное соответствие данных гистосканирования и морфологического исследования относительно расположения опухолевого очага. Выводы Технология гистоканирования доступна в амбулаторном режиме. HistoScanning позволяет осуществлять дифференциацию между опухолевой и нормальной

б

Рис. 2. Данные исследований: ТРУЗИ в режиме серой шкалы (а) и допплерографии (б)

75

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

H

A

С

R

H

B

A

1

Сагиттальная проекция

Объем патологического очага, см3 Секстанты, см3

2

5 мм

Краниальная проекция A1 0,66 3,78

A2 0,04 2,06

B1 0,23 7,41

B2 0,08 4,13

C1 0,32 3,20

C2 0,02 2,02

Всего 1,35 22,60

Рис. 3. Карта, полученная при гистосканировании. Зоны забора дополнительных столбиков обозначены стрелками

тканью ПЖ, а также определять локализацию опухолевой ткани при ее размерах, не определяемых при стандартном УЗИ. По результатам данного исследования мы провели оценку чувствительности и специфичности методики гистосканирования: чувствительность составляет 89−100 %, а специфичность — 96−100 %. При обследовании пациентов с помощью гистоскана мы отметили, что при объеме железы более 95 см3 информативность исследования уменьшается. Максимальный объем железы, при котором гистосканирование информативно, — 95 см3. При большем объеме, по нашим

данным, программа гистосканирования не может обработать полностью всю железу. Применение HistoScanning позволяет создавать карту ПЖ, облегчающую планирование биопсии и лечения. По нашим данным, метод высокоэффективен при выявлении очагов, подозрительных в отношении РПЖ, на ранних стадиях заболевания, когда другие методы (ПРИ, ТРУЗИ) неинформативны. В нескольких исследованиях подозрительные участки при гистосканировании были интерпретированы гистологами как ПИН высокой степени [7]. Данные пациенты находятся в группе особого наблюдения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Болезни предстательной железы. Под ред. Ю.Г. Аляева. ГЭОТАР-Медиа, 2009.

2. Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН. Под ред. М.И. Давыдова и Е.М. Аксель.

2006. Т. 17, № 3 (прил. 1); с. 28−30.

3. EAU, Guidelines, 2011.

76

4. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Винаров А.З. и др. Трансректальная допплерография у больных с заболеваниями предстательной железы. ФГУИПП «Кострома», 2004. 88 с.

5. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) clinical guideline 58, Prostate Cancer: diagnosis and treatment, 2008.

6. Braeckman J., Autier P., Záťura F. et al.

Evaluation of HistoScanning™ for the detection, location and volume estimation of prostate cancer: Results of the open phase of the PHS-02 study. J Clin Oncol 2011;29 (suppl 7; abstr 55).

7. Степанов В.Н., Франк Г.А., Дисноев Р.Р. Интраэпителиальная неоплазия простаты. Урол и нефрол 1999;1:16−9.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Частота и локализация метастазов в лимфатических узлах при выполнении радикальной простатэктомии и расширенной тазовой лимфаденэктомии у больных раком предстательной железы Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко, Н.В. Воробьев, А.С. Калпинский, М.П. Головащенко, Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева МНИОИ им. П.А. Герцена Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ) является важным диагностическим этапом при выполнении как хирургического, так и лучевого лечения. Основная цель ТЛАЭ заключается в оценке состояния тазовых лимфатических узлов (ЛУ), позволяющей определить прогноз заболевания и выбрать наиболее рациональную лечебную тактику. В статье представлен анализ результатов лечения 298 больных локализованным и местно-распространенным РПЖ группы промежуточного или высокого риска, которым выполнена радикальная простатэктомия и расширенная ТЛАЭ в отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена. Оценены частота выявления метастазов в ЛУ и их локализация, а также проанализирован риск развития осложнений при выполнении расширенной ТЛАЭ. Ключевые слова: рак предстательной железы, тазовая лимфаденэктомия, метастазы в лимфатических узлах The rate and site of lymph node metastases during radical prostatectomy and extended lymphadenectomy in patients with prostate cancer B.Ya. Alekseev, K.M. Nyushko, N.V. Vorobyev, A.S. Kalpinskiy, M.P. Golovashchenko, G.A. Frank, Yu.Yu. Andreeva P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Prostate cancer (PC) is one of the most common male cancer diseases. Pelvic lymphadenectomy (PLAE) is an important diagnostic stage during both surgery and radiotherapy. The main goal of PLAE is to evaluate the pelvic lymph nodes (LN), which makes it possible to define the prognosis of the disease and to choose the most rational treatment policy. The paper analyzes the results of treating 298 moderate-to highrisk circumscribed and locally advanced PC patients undergoing prostatectomy or extended PLAE at the Department of Oncourology, P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute. The detection rate for LN metastases and their site are estimated and the risk for complications due to extended PLAE analyzed.

Key words: prostate cancer, pelvic lymphadenectomy, lymph node metastases

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. Показатели заболеваемости и смертности от данной патологии неуклонно возрастают во всем мире. В США и ряде стран Европы РПЖ занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин. В России в 2010 г. зарегистрировано 26 268 новых случаев РПЖ, и в структуре онкологической заболеваемости мужского населения РПЖ вышел на 2-е место с показателем заболеваемости 40,2 на 100 тыс. мужчин. Среднегодовой прирост заболеваемости составил 9,83 %, что соответствует 1-му месту по темпам прироста данного показателя. В 2010 г. локализованный РПЖ диагностирован у 44,8 % больных, местно-распространенный и метастатический — у 53,4 % пациентов. Стадия заболевания не была установлена у 1,8 % больных. Неутешительным остается и показатель смертности от РПЖ. Так,

в 2010 г. в России от данной патологии умерли 9971 мужчина, прирост показателя за 10 лет составил 57,56 % [1]. Таким образом, несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрение мониторинга простатспецифического антигена (ПСА), распространенность запущенных форм, а также смертность от РПЖ в России остаются высокими. Выбор лечебной тактики у больных РПЖ определяется распространенностью онкологического процесса. Радикальная простатэктомия (РПЭ) или дистанционная лучевая терапия являются основными методами терапии у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ. Тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ) — важный диагностический этап при выполнении как хирургического, так и лучевого лечения [2, 3]. Основная цель ТЛАЭ заключается в оценке состояния тазовых лимфатических узлов (ЛУ). Метастатическое поражение ЛУ у больных РПЖ является неблагоприятным прогности77

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ческим фактором, существенно сокращающим показатели безрецидивной и общей выживаемости пациентов. Зачастую наличие метастазов в ЛУ, выявленных при плановом морфологическом исследовании после ТЛАЭ, является показанием к назначению гормональной терапии. Стандартная ТЛАЭ до недавнего времени считалась общепризнанным методом диагностики у пациентов с РПЖ. Однако последние исследования особенностей лимфооттока от предстательной железы и лимфографии, а также результаты лечения больных, перенесших расширенную ТЛАЭ, показали, что ТЛАЭ в стандартном объеме с удалением только наружных подвздошных и обтураторных ЛУ не является адекватным методом оценки состояния лимфатического коллектора у больных РПЖ. Это утверждение основано на том факте, что до 20−50 % метастатических ЛУ остаются неверифицированными при выполнении стандартной ТЛАЭ, что приводит к недооценке категории N практически у половины больных, которым выполняют ТЛАЭ в данном объеме. Кроме того, по данным ряда исследований, использование рутинных предоперационных факторов прогноза лимфогенного метастазирования, а также результатов визуальной диагностики не позволяет точно прогнозировать вероятность наличия метастазов в ЛУ. Так, точность комплексного использования методов предоперационной диагностики для оценки состояния тазовых ЛУ не превышает 80−85 % [4, 5]. Гиподиагностика лимфогенных метастазов приводит к серьезным ошибкам при определении прогноза заболевания и выработке дальнейшей тактики ведения больного [6−8]. Кроме того, интерес к дальнейшему изучению эффективности и результатов расширенной ТЛАЭ поддерживается данными, свидетельствующими о том, что расширение границ лимфодиссекции может способствовать улучшению показателей выживаемости даже у пациентов с наличием лимфогенных метастазов [9−13]. Еще нет результатов крупных рандомизированных исследований, посвященных изучению данной проблемы, и поэтому нельзя однозначно высказаться о достоверном увеличении показателей выживаемости в группе больных, перенесших расширенную ТЛАЭ. Таким образом, данный вопрос в настоящее время остается спорным. Тем не менее неоспорим тот факт, что только ТЛАЭ остается основным и наиболее эффективным методом диагностики лимфогенных метастазов у больных РПЖ. Также вполне очевидно, что стандартная ТЛАЭ не обладает оптимальной чувствительностью при оценке состояния тазовых ЛУ, особенно у пациентов групп промежуточного и высокого риска. Многочисленные исследования подтвердили, что выполнение расширенной ТЛАЭ у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ — эффективный и безопасный метод диагностики лимфогенных метастазов. Результаты данных работ свидетельствуют о том, что у больных РПЖ метастазы с наибольшей частотой локализуются 78

во внутренних подвздошных ЛУ [14−16]. Для определения частоты выявления и локализации лимфогенных метастазов при выполнении расширенной ТЛАЭ в отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена проведено исследование, оценившее результаты лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, перенесших РПЭ и расширенную ТЛАЭ. Цель исследования — оценить частоту выявления и локализации метастазов в ЛУ при выполнении РПЭ и расширенной ТЛАЭ у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ. Материал и методы В ретроспективный анализ включены 298 больных локализованным и местно-распространенным РПЖ группы промежуточного или высокого риска. Группу промежуточного риска составили 139 больных, у которых присутствовал 1 из следующих факторов риска: уровень ПСА до операции 10−20 нг/мл, сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) на основании результатов биопсии 7, клиническая стадия Т2b−Т2с или количество положительных биоптатов 50 %. В группу высокого риска наличия метастазов в ЛУ включено 159 больных с наличием одного из следующих факторов риска: уровень ПСА до операции > 20 нг/мл, индекс Глисона 8−10, клиническая стадия Т3а−T3b или количество положительных биоптатов > 50 %. Всем больным, включенным в исследование, в отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена выполнены РПЭ и расширенная ТЛАЭ в период с 2007 по 2011 г. При выполнении расширенной ТЛАЭ удаляли обтураторную, наружную, внутреннюю, общую подвздошную и пресакральную клетчатку с ЛУ. Границами расширенной ТЛАЭ являлись: нижняя — запирательная мышца, m. levator ani дорсально и огибающая артерия вентрально, верхняя — перекрест общей подвздошной артерии и мочеточника, латеральная — бедренно-половой нерв, медиальная — мочеточник и паравезикальная клетчатка, задняя — обтураторная мышца и крестец (рис. 1, 2). Клетчатку удаляли раздельно из каждой зоны лимфодиссекции и маркировали соответствующим образом. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 62,0 ± 6,5 года (41−75 лет), средний уровень ПСА до операции 15,6 ± 11,3 нг/мл (1,5−79,0 нг/мл). У большинства пациентов до операции верифицированы умеренно-дифференцированные опухоли. Так, индекс Глисона 2−4 по данным биопсии выявлен у 12 (4 %) больных, 5−6 — у 149 (50 %), 7 — у 109 (36,6 %), 8−10 — у 28 (9,4 %) пациентов. Клинически локализованный РПЖ стадии T1c−T2cNxM0 выявлен у 223 (74,8 %) больных, местно-распространенный T3a−T3bNxM0 — у 75 (25,2 %). На основании результатов предоперационной биопсии процент положительных биоптатов составил в среднем 54,7 ± 29,0 %.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

а

Наружная подвздошная артерия и вена

Обтураторный нерв

Внутренние подвздошные сосуды и их ветви

Общая подвздошная артерия и вена Генитофеморальный нерв Мочеточник

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

б

Аорта и нижняя полая вена

Крестцовая кость Рис. 1. Схема границ лимфодиссекции при выполнении расширенной ТЛАЭ: а — сосуды и нервы малого таза (схема); б — анатомическое строение малого таза (схема): 1 — наружные подвздошные сосуды; 2 — мочеточник; 3 — общая подвздошная артерия; 4 — внутренняя подвздошная артерия; 5 — обтураторный нерв; 6 — крестец; 7 — стенка мочевого пузыря; 8 — прямая кишка

а

б

Рис. 2. Вид операционного поля при выполнении расширенной ТЛАЭ: а — ракурс 1: 1 — общая подвздошная артерия; 2 — наружная подвздошная артерия; 3 — внутренняя подвздошная артерия; 4 — наружная подвздошная вена; 5 — подвздошно-поясничная мышца; 6 — крестец; 7 — правый мочеточник; 8 — мочевой пузырь; 9 — передняя брюшная стенка; б — ракурс 2: 1 — общая подвздошная артерия; 2 — наружная подвздошная артерия; 3 — внутренняя подвздошная артерия; 4 — наружная подвздошная вена; 5 — подвздошно-поясничная мышца; 6 — крестец и крестцовое венозное сплетение; 7 — правый мочеточник; 8 — мочевой пузырь; 9 — обтураторный нерв; 10 — верхняя пузырная артерия; 11 — нижняя ягодичная артерия; 12 — дно обтураторной ямки и запирательная мышца

При проведении гистологического исследования препаратов после выполненной РПЭ с расширенной ТЛАЭ для выделения и изучения удаленных ЛУ использовали стандартный протокол, принятый в отделении патоморфологии МНИОИ им. П.А. Герцена. Удаленный блок жировой клетчатки с ЛУ подвергали тщательному исследованию для обнаружения всех макроскопических узловых образований, которые затем отделяли от жировой ткани и фиксировали в растворе формалина. После этого осуществляли проводку препарата спиртовыми растворами с целью обезвоживания материала с последующей заливкой парафином. Парафиновые блоки подвергались микродиссекции с толщиной среза 4−5 мкм с целью приготовления го-

тового гистологического препарата для микроскопии. Окраску препарата проводили гематоксилин-эозином и при проведении исследования под микроскопом тщательно изучали все удаленные ЛУ на предмет наличия метастазов. Выделенные ЛУ маркировали в соответствии с группой удаленной клетчатки, оценивали количество удаленных ЛУ из каждой зоны лимфодиссекции и частоту обнаружения метастазов в них. Для описания исследуемых параметров и при оценке результатов исследования использовали минимальные и максимальные значения признака, среднее значение, стандартное отклонение среднего. Для обработки данных и применения методов статистического анализа применяли программу Statistica 6,0.

79

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Результаты и обсуждение При проведении планового морфологического исследования у 298 больных, перенесших РПЭ и расширенную ТЛАЭ, выделено и детально исследовано 7751 ЛУ. Установлено, что в среднем при выполнении расширенной ТЛАЭ удалено 26 ± 7,8 (12−56) ЛУ. Метастазы в ЛУ верифицированы у 75 (25,2 %) больных. В среднем у каждого больного с наличием метастазов верифицировано 3,5 ± 3,4 (1−26) метастатических ЛУ. Следует отметить, что с наибольшей частотой метастазы обнаружены во внутренних подвздошных ЛУ — 29,7 % случаев. За пределами границ стандартной ТЛАЭ метастазы выявлены в 44,3 % случаев (см. таблицу). Количество удаленных ЛУ в зависимости от локализации и частота выявления в них метастазов Количество удаленных ЛУ

%

Количество ЛУ с метастазами

%

Внутренние подвздошные

1712

22,1

71

29,7

Наружные подвздошные

2604

33,6

69

28,9

Обтураторные

2743

35,4

64

26,8

Общие подвздошные

395

5,1

29

12,1

Пресакральные

295

3,8

6

2,5

Всего

7751

100

239

100

Удаленные ЛУ

Из таблицы видно, что метастазы, расположенные за пределами границ стандартной ТЛАЭ, а именно во внутренней, общей подвздошной и пресакральной зоне, верифицированы в 44,3 % случаев. У большинства больных с наличием метастазов в ЛУ при проведении гистологического исследования обнаружено метастатическое поражение нескольких групп ЛУ. Метастазы во внутренних подвздошных ЛУ верифицированы у 36 из 75 (48 %) больных, в наружных подвздошных — у 34 (45,3 %), в обтураторных — у 33 (44 %) пациентов, в общих подвздошных — у 13 (17,3 %) и в пресакральных — у 2 (2,7 %) больных. Только за пределами границ стандартной ТЛАЭ, а именно во внутренней, общей подвздошной и пресакральной зоне, при отсутствии метастатического поражения других групп ЛУ метастазы выявлены у 12 (16 %) из 75 пациентов. Таким образом, результаты проведенного нами анализа свидетельствуют о том факте, что отказ от выполнения расширенной ТЛАЭ может привести к гиподиагностике распространенности онкологического процесса у значительного числа больных.

80

Результаты зарубежных исследований также свидетельствуют о том, что именно внутренняя подвздошная зона считается приоритетной при выполнении лимфодиссекции у больных РПЖ, поскольку с наибольшей частотой метастазы выявляют в ЛУ, расположенных по ходу внутренней подвздошной артерии и ее ветвей [6, 14, 17, 18]. Так, в исследовании A. Heidenreich и соавт. [6], включившем 311 больных локализованным и местнораспространенным РПЖ, которым выполнены РПЭ и ТЛАЭ, в подгруппе больных с расширенной лимфодиссекцией метастатические ЛУ в 47 % случаев локализовались по ходу внутренних и общих подвздошных сосудов. В 22 % случаев метастатические ЛУ локализовались исключительно за пределами границ стандартной ТЛАЭ, с наибольшей частотой именно во внутренней подвздошной зоне. Эти данные также подтверждены крупными исследованиями по лимфографии и изучению особенностей лимфооттока от предстательной железы. Так, работы по изучению локализации сторожевых ЛУ свидетельствуют, что с наибольшей частотой метастазирование происходит в ЛУ, расположенных по ходу внутренней подвздошной артерии и ее ветвей [19, 20]. Все это подтверждает, что внутренние подвздошные ЛУ должны быть обязательно удалены при выполнении ТЛАЭ у больных РПЖ, особенно у пациентов с промежуточным и высоким риском наличия метастазов в ЛУ. При анализе частоты развития интра- и послеоперационных осложнений установлено, что в послеоперационном периоде у больных чаще всего отмечаются длительная лимфорея и формирование лимфокист. Так, длительная (> 15 дней) лимфорея наблюдалась у 52 (17,5 %) больных. У 79 (26,5 %) пациентов отмечено формирование лимфокист, требующих выполнения дренирования под контролем ультразвукового исследования (УЗИ). Выраженный лимфостаз нижних конечностей, требующий длительного применения компрессионного трикотажа и медикаментозной терапии, выявлен у 6 (2 %) больных, тромбоз сосудов нижних конечностей — у 17 (5,7 %), тромбоэмболия легочной артерии — у 3 (1%) больных. Интраоперационные кровотечения при выполнении ТЛАЭ с объемом кровопотери  500 мл отмечены у 8 (2,7 %) больных. Травма мочеточника во время выполнения лимфодиссекции диагностирована у 1 (0,3 %) больного, ранение обтураторного нерва — у 1 (0,3 %) больного. Следует отметить, что в большинстве случаев массивная кровопотеря на этапе выполнения ТЛАЭ, а также ранение мочеточника отмечены на начальных этапах при отработке методики выполнения расширенной лимфодиссекции. По данным литературы, частота осложнений расширенной ТЛАЭ составляет 4−50 % [16, 21, 22]. Формирование лимфокист в зоне лимфодиссекции — наиболее частое специфическое осложнение ТЛАЭ. Часто наблюдаются бессимптомные лимфокисты, обнаруживаемые только при помощи лучевых методов

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

визуализации (УЗИ, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) из-за отсутствия клинической симптоматики. Частота развития клинически значимого лимфоцеле после выполнения расширенной ТЛАЭ, требующего дренирования, не превышает 3−20 % [23]. Очень важно отметить, что опыт, квалификация и технические навыки хирурга, выполняющего расширенную ТЛАЭ, являются первостепенными факторами, определяющими вероятность осложнений. Многие авторы отмечают, что при выполнении РПЭ и ТЛАЭ квалифицированным хирургом вероятность развития осложнений при стандартной и расширенной технике существенно не различается, а при планировании ТЛАЭ и наличии показаний к ее выполнению объем лимфодиссекции должен быть всегда расширенным, поскольку диагностическая эффективность стандартной ТЛАЭ при оценке состояния тазовых ЛУ крайне низка. По этой причине некоторые авторы предлагают воздержаться от вы-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

полнения РПЭ хирургам, оперирующим реже 35 раз в год [24]. Выводы Выполнение расширенной ТЛАЭ показано всем больным РПЖ при необходимости проведения лимфодиссекции, а именно пациентам групп промежуточного и высокого риска наличия метастазов в ЛУ. Результаты анализа показали, что отказ от выполнения расширенной ТЛАЭ в подгруппе больных с промежуточным и высоким риском может привести к гиподиагностике метастазов в ЛУ в 44,3 % случаев. По результатам нашего исследования, с наибольшей частотой метастазы в ЛУ располагались по ходу внутренней подвздошной артерии и ее ветвей, поэтому данная группа ЛУ должна быть обязательно удалена при выполнении ТЛАЭ. Выполнение расширенной ТЛАЭ при наличии соответствующих навыков и хирургического опыта врача не сопровождается существенным увеличением риска развития осложнений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2011.

2. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. М., 2011.

3. Walsh P.C., Jewett H.J. Radical surgery for prostatic cancer. Cancer 1980;45 (7 Suppl): 1906−11.

4. Wang L., Hricak H., Kattan M.W. et al.

Combined endorectal and phased-array MRI in the prediction of pelvic lymph node metastasis in prostate cancer. AJR Am J Roentgenol 2006; 186(3):743−8.

5. Briganti A., Chun F.K., Salonia A. et al.

Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion among patients undergoing radical prostatectomy and an extended pelvic lymphadenectomy.

Eur Urol 2006;49(6):1019−26.

6. Heidenreich A., Von Klobloch R., Varga Z. et al. Extended pelvic lymphadenectomy in men undergoing radical retropubic prostatectomy (RRP) — an update on > 300 cases. J Urol 2004; 171:312 (A1183).

7. Weckermann D., Hamm M., Dorn R. et al.

Sentinel lymph node dissection in prostate cancer. Experience after more than 800 interventions. Urologe A 2006;45(6):723−7.

8. Malmström P.U. Lymph node staging in prostatic carcinoma revisited. Acta Oncol 2005; 44(6):593−8.

9. Joslyn S.A., Konety B.R. Impact of extent of lymphadenectomy on survival after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology 2006;68(1):121−5.

10. Allaf M.E., Palapattu G.S., Trock B.J. et al.

Anatomical extent of lymph node dissection: impact on men with clinically localized prostate cancer. J Urol 2004;172(5 Pt 1):1840−4.

11. Steuber T., Budäus L., Walz J. et al. Radical prostatectomy improves progression-free and cancer-specific survival in men with lymph node positive prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a confirmatory study. BJU Int 2011;107(11):1755−61.

12. Schiavina R., Bertaccini A., Franceschelli A. et al. The impact of the extent of lymph-node dissection on biochemical relapse after radical prostatectomy in node-negative patients.

Anticancer Res 2010;30(6):2297−302.

13. Schiavina R., Manferrari F., Garofalo M. et al. The extent of pelvic lymph node dissection correlates with the biochemical recurrence rate in patients with intermediateand high-risk prostate cancer.

BJU Int 2011;108(8):1262−8.

14. Weckermann D., Holl G., Dorn R. et al.

Reliability of preoperative diagnostics and location of lymph node metastases in presumed unilateral prostate cancer. BJU Int 2007; 99(5):1036−40.

15. Briganti A., Blute M.L., Eastham J.H. et al.

Pelvic lymph node dissection in prostate cancer.

Eur Urol 2009;55(6):1251−65.

16. Heidenreich A., Von Klobloch R., Varga Z. et al. Extended pelvic lymphadenectomy in men undergoing radical retropubic prostatectomy (RRP) — an update on > 300 cases. J Urol 2004; 171:312.

17. Tokuda Y., Carlino L.J., Gopalan A. et al.

Prostate cancer topography and patterns of

lymph node metastasis. Am J Surg Pathol 2010;34(12):1862−7.

18. Briganti A., Chun F.K., Salonia A. et al.

A nomogram for staging of exclusive nonobturator lymph node metastases in men with localized prostate cancer. Eur Urol 2007; 51(1):112−9.

19. Vermeeren L., Meinhardt W., van der Poel H.G. et al. Lymphatic drainage from the treated versus untreated prostate: feasibility of sentinel node biopsy in recurrent cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37(11):2021−6.

20. Hinev A., Klissarova A., Ghenev P. et al.

Radioisotopic detection of sentinel lymph nodes in clinically localized high-risk prostate cancer.

J BUON 2009;14(4):661−7.

21. Clark T., Parekh D.J., Cookson M.S. et al.

Randomized prospective evaluation of extended versus limited lymph node dissection in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2003;169(1):145−7.

22. Burkhard F.C., Schumacher M.C., Studer U.E. An extended pelvic lymph-node dissection should be performed in most patients if radical prostatectomy is truly indicated. Nat Clin Pract Urol 2006;3(9):454−5.

23. Thurairaja R., Studer U.E., Burkhard F.C. Indications, extent, and benefits of pelvic lymph node dissection for patients with bladder and prostate cancer. Oncologist 2009;14(1):40−51.

24. Eden C.G., Arora A., Rouse P. Extended vs standard pelvic lymphadenectomy during laparoscopic radical prostatectomy for intermediate- and high-risk prostate cancer.

BJU Int 2010;106(4):537−42.

81

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Новые технологии в диагностике и восстановительном лечении расстройств мочеиспускания после хирургического лечения рака предстательной железы Т.Г. Маркосян1, Н.Б. Корчажкина1, С.С. Никитин2 1

Кафедра восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии ФМБА России; 2 НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва Контакты: Тигран Григорьевич Маркосян tigranich2006@yandex.ru

Статья посвящена новейшим нейрофизиологическим технологиям распознавания и лечения нейрогенных расстройств мочеиспускания и эрекции в группе пациентов, оперированных по поводу рака предстательной железы (РПЖ). В практику обследования пациентов данной категории внедрена игольчатая электромиография мышц тазового дна с транскраниальной магнитной стимуляцией центров мочеиспускания и эрекции. Оценены основные нейрофизиологические параметры изученных мышц — латентность коркового и сегментарного вызванного моторного ответа, время центрального моторного проведения (ВЦМП), амплитуда и длительность потенциала двигательной единицы (ПДЕ). С целью разработки нормативной базы изучены нейрофизиологические особенности тазового дна у здоровых добровольцев (n = 12), составивших контрольную группу. Обследованы 17 пациентов, которые в сроки от 3 до 18 мес назад перенесли операции по поводу РПЖ в стационарах Москвы: радикальная позадилонная простатэктомия (n = 11), трансуретральная резекция плюс высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуковая аблация (HIFU) (n = 6). В 4 (23,5 %) наблюдениях самостоятельное мочеиспускание отсутствовало, недержание мочи отмечено у 6 (35,2 %) пациентов. В изученной группе больных выявлены значительные расстройства проводимости по кортикоспинальному тракту и сократительной способности мышц промежности в виде потенциальной фибрилляции и положительных острых волн, а также значительного удлинения ВЦМП, полифазия ПДЕ. Денервационные изменения у пациентов с РПЖ после операции и задержка процессов реиннервации, восстановления нервного контроля, определяются не только самим фактом операции, но и особенностями течения основного онкологического процесса. Исследования мышц тазового дна показали, что HIFU — весьма травматичный способ лечения РПЖ вследствие распространения физического воздействия за пределы предстательной железы на нервно-мышечные структуры. Выявляемые денервационные изменения в мышцах дна таза стали ключевыми в выработке адекватной лечебной тактики. Назначение в комплексной терапии препаратов, улучшающих проводящую функцию и трофику периферических нервов, а также внедрение методов экстракорпоральной магнитной стимуляции позволили в значительной степени улучшить результаты лечения при нарушениях мочеиспускания. Ключевые слова: рак предстательной железы, хирургическое лечение, нейрофизиологические характеристики тазового дна, нейрогенные расстройства мочеиспускания, сократимость мышц промежности, проводимость кортикоспинального тракта New technologies in the diagnosis and rehabilitation treatment of dysuria after surgical treatment for prostate cancer 1

T.G. Markosyan 1, N.B. Korchazhkina1, S.S. Nikitin 2 Department of Rehabilitation Medicine, Sport Medicine, Balneology, and Physiotherapy, Federal Biomedical Agency of Russia; 2 Research Institute of General Pathology and Pathophysiology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper deals with the latest neurophysiological technologies for the recognition and treatment of neurogenic disorders of urination and erection in a group of patients operated on for prostate cancer (PC). Acicular electromyography of pelvic floor muscles with transcranial magnetic stimulation of micturition and erectile centers has been put into practice to examine this category of patients. The basic neurophysiological parameters of the muscles examined (cortical and segmental evoked motor response the latency, central motor conduction time (CMCT), and motor unit potential (MUP) amplitude and duration) were estimated. To develop a normative base, the neurophysiological features of the pelvic floor were studied in healthy volunteers (n = 12) who formed a control group. Examinations were made in 17 patients who had undergone operations for PC at Moscow hospitals 3 to 18 months before, such as retropubic prostatectomy (n = 11) and transurethral resection plus high-intensity focused ultrasound (HIFU) ablation (n = 6). Spontaneous urination was absent in 4 (23.5%) of cases; urinary incontinence was observed in 6 (35.2%) patients. The study group patients were found to have significant disorders of corticospinal tract conduction and those of perineal muscle contraction as potential fibrillation and positive pointed waves, as well as considerable CMCM prolongation and MUP polyphasia. Denervation alterations in PC patients after surgery and delayed reinnervation processes, nerve control recovery are determined by not only the surgery itself, but also by the features of the course of the underlying cancer process. Pelvic floor muscle studies indicated that HIFU was a very traumatic treatment for PC due to the fact that physical exposure spread outside the prostate to the neuromuscular structures. The denervation alterations detected in the pelvic floor muscles became essential in the elaboration of adequate treatment policy. The use of agents improving the function and trophicity of peripheral nerves in combination therapy and the introduction of extracorporeal magnetic stimulation methods could largely improve the results of treatment for dysuria.

Key words: prostate cancer, surgical treatment, pelvic floor neurophysiological characteristics, neurogenic disorders, perineal muscle contraction, corticospinal tract conduction

82

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Введение Ранняя диагностика локализованных и местнораспространенных форм рака предстательной железы (РПЖ) привела к увеличению числа оперативных пособий и применению разнообразных форм физического воздействия на ткань предстательной железы (ПЖ). Подобная тактика во многих случаях обоснована, эффективна и позволяет предотвратить прогрессирование опухолевого процесса, особенно у пациентов молодой возрастной категории. Однако возросшее число хирургических пособий повлекло за собой увеличение числа пациентов с расстройствами мочеиспускания и эрекции, угнетающе действующими на больных, в значительной степени снижая качество жизни и соответственно результаты лечения [1−3]. Недержание мочи, хроническая задержка мочеиспускания, постоянная ирритативная симптоматика в значительной степени ухудшают результаты оперативного лечения пациентов с РПЖ. Частота возникновения недержания мочи после трансуретральной резекции (ТУР) ПЖ, по данным разных авторов, составляет 10–26 %, при позадилонной радикальной простатэктомиии (РПЭ) — от 18 до 47 % [1−6]. Причинами возникновения нарушений мочеиспускания после РПЭ являются возможные погрешности операции, стриктуры пузырно-уретрального анастомоза, повреждения сфинктера уретры, а также дорсолатеральных сосудистонервных пучков [2, 6]. Частичная денервация мышц тазового дна и сфинктера уретры, иннервируемых пудендальным нервом, рядом авторов считается ведущей причиной послеоперационного недержания мочи [7]. Рядом исследователей опубликованы данные о патогенном воздействии высокоинтенсивной сфокусированной ультразвуковой аблации (HIFU) на мышечные элементы тазового дна [8−10]. Совершенствование диагностических методов оценки состояния мышечных волокон и периферических нервов значительно расширяет представления о возможных причинах нарушения мочеиспускания и эрекции. Внедрение нейрофизиологических методов диагностики и лечения в традиционную урологическую практику привело к формированию нового, перспективного научно-практического направления — нейроурологии. В патогенезе расстройств мочеиспускания, помимо анатомических особенностей строения нижних мочевых путей (НМП), проходимости уретры, имеют значение функциональное состояние мышц тазового дна и проводящая способность кортикоспинального тракта [11−13]. Однако многоуровневая система нервной регуляции акта мочеиспускания и эрекции затрудняет понимание патогенеза нарушений данных функций [12, 14−17]. Игольчатая электромиография (ЭМГ) служит методом объективного исследования биоэлектрической активности мышц тазового дна в отличие от накож-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

ных электродов, позволяющих регистрировать лишь суммарную электромиограмму всех волокон в зоне исследования [11, 12, 17−20]. Необходимо учитывать анатомо-функциональные особенности мышечных волокон промежности, разительно отличающихся от крупных соматических мышц ввиду малых размеров и трудной доступности для изучения. В этом смысле мышечные элементы тазового дна весьма схожи с лицевыми мускулами [11, 13, 18−20]. До настоящего времени имеются единичные сообщения о функциональном состоянии мышц тазового дна, не до конца отработана нормативная база для изучения мышц промежности, нет достаточного числа примеров типичных нарушений, позволяющих провести статистическую обработку патологических состояний при различных расстройствах мочеиспускания и эрекции [14, 19]. Параметры проводящей способности кортикоспинального тракта изучаются путем оценки времени центрального моторного проведения (ВЦМП). Данный показатель является устойчивым и воспроизводимым нейрофизиологическим параметром. Расчет его проводится путем оценки временной разницы вызванных моторных ответов (ВМО) при транскраниальной (ТМС) и сегментарной магнитной стимуляции (СМС). Наименее изучены вопросы проводимости по кортикоспинальному тракту для мышц тазового дна, в связи с чем невозможно предложить эффективные лечебные мероприятия при подобных ситуациях [13, 14, 17, 21]. Рост числа больных с расстройствами мочеиспускания неврологического характера привел к внедрению новых методов энергетического воздействия — стимуляции большеберцового нерва, сакральной электростимуляции, экстракорпоральной электро- и магнитной стимуляции центров мочеиспускания [13−16, 22]. Однако показания к использованию данных методик до конца не разработаны и требуют дальнейшего изучения. В связи с возросшим числом больных РПЖ и внедрением современных методов хирургического лечения задача восстановления адекватного мочеиспускания и реабилитации пациентов данной категории становится одной из важнейших проблем ведения этих пациентов и требует отдельного изучения. Цель исследования — изучение денервационных изменений в мышцах дна таза и выработка адекватной лечебной тактики у пациентов, перенесших РПЭ и HIFU-терапию. Материалы и методы Обследованы 17 пациентов, которые в сроки от 3 до 18 мес назад перенесли операции по поводу РПЖ в стационарах Москвы: позадилонная РПЭ (n = 11), ТУР плюс HIFU (n = 6). Средний возраст обследован83

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ных больных составил 61,1 ± 7,4 года (53−68 лет). Оперативные пособия выполнялись под эндотрахеальным наркозом (n = 11) и эпидуральной анестезией (n = 6). По результатам как предоперационного, так и промежуточных обследований ни у кого из пациентов не выявили наличия метастазов и местного прогрессирования заболевания. У 4 (23,5 %) пациентов самостоятельное мочеиспускание отсутствовало, проводилось постоянное дренирование мочевого пузыря, недержание мочи отмечено в 6 (35,2 %) наблюдениях. Необходимо отметить отсутствие каких-либо неврологических заболеваний у обследованных пациентов в дооперационном периоде. Все пациенты были не удовлетворены результатами проведенного лечения ввиду нарушений мочеиспускания и эрекции, снижающих качество жизни. Также была обследована группа здоровых добровольцев (n = 12) идентичной возрастной категории, у которых оценены нормальная сократительная способность мышц тазового дна и проводимость по кортикоспинальному тракту. Обследованные добровольцы не страдали урологическими и неврологическими заболеваниями, нарушающими функции НМП, и не предъявляли каких-либо жалоб. Обследование пациентов включало сбор анамнеза, изучение дневника мочеиспускания, физикальное обследование, а также оценку кожной чувствительности и сакральных рефлексов. У всех исследуемых пациентов исключены воспалительные заболевания ПЖ и НМП. Пациенты с РПЖ не имели признаков клинического и лабораторного рецидивирования заболевания. Качество мочеиспускания и жизни оценивали с помощью опросников IPSS QOL. Проходимость уретры изучена с помощью лучевых, эндоскопических, уродинамических исследований. Проводилась игольчатая ЭМГ мышц промежности, формирующих диафрагму таза и участвующих в образовании замыкательного аппарата уретры, на миографе Keypoint Workstation (Дания). Использованы игольчатые электроды той же фирмы с длиной стальной канюли 20 мм и внешним диаметром 0,45 мм. Пропускная способность частот усилителя ограничена интервалом от 2 Гц до 10 кГц. Изучены следующие параметры потенциала двигательной единицы (ПДЕ): средняя длительность и амплитуда ПДЕ, число полифазных потенциалов, а также наличие/отсутствие спонтанной (денервационной) активности мышечных волокон (потенциалов фибрилляций и положительных острых волн). Изучено функциональное состояние анального и уретрального сфинктеров, m. levator ani (m. puborectalis, m. pubococcygeus, m. iliococcygeus), m. bulbospongiosus. ЭМГ-активность мышц изучена с 2 сторон для оценки симметричности денервационных изменений. Для оценки состояния кортикоспинального тракта мышц 84

тазового дна выполнялась ТМС с регистрацией ВМО с мышц конечностей и промежности. Изучалась латентность коркового и сегментарного времени ВМО, ВЦМП. Результаты В контрольной группе (n = 12) получены нормативные данные основных изучаемых ЭМГ-показателей — латентность коркового и сегментарного ВМО, ВЦМП, амплитуды ПДЕ. Анализ ПДЕ в изученных группах мышц у добровольцев (контрольная группа) выявил среднюю длительность потенциалов 5,0 ± 1,0 мс, среднюю амплитуду до 0,420 ± 0,082 мкВ. Большинство ПДЕ имели простую форму и представлены 3-фазными колебаниями, полифазия не превышала 5−6 %. Полученные результаты весьма близки к данным литературы и отражают характеристики небольших мышц, потенциалы которых имеют особенности по сравнению с ЭМГ-характеристиками крупных соматических мышц — меньшую амплитуду и длительность ПДЕ. Данные по проводимости кортикоспинального тракта для m. puborectalis в группе здоровых добровольцев: • латентность коркового ВМО, мс: 40,8 ± 1,4; • латентность сегментарного ВМО, мс: 22,8 ± 1,2; • отношение амплитуд ВМО/сВМО: 0,23/0,15; • ВЦМП, мс: 19,6 ±1,4; • асимметрия ВЦМП, мс: 0,68 ± 0,8. Характер нарушений мочеиспускания в группе пациентов, перенесших оперативные пособия в связи с РПЖ (n = 17), представлен в табл. 1. Анализ результатов ЭМГ у обследованных пациентов обнаружил увеличение средней длительности и амплитуды ПДЕ для изучаемых мышц тазового дна, а также выраженную полифазию, значительно превосходящую нормативные показатели. Выявленные изменения с регистрируемыми высокочастотными, полифазными ПДЕ являются признаками реиннервации. Появление потенциалов фибрилляции (ПФ) и положительных острых волн (ПОВ) служит показателем регистрируемой спонтанной активности мышечных волокон, т. е. денервации. При ТМС у всех обследованных пациентов отмечены нарушения проведения по кортикоспинальному тракту. Латентность коркового и сегментарного ВМО увеличена более чем на 10 %, ВЦМП удлинено у всех пациентов более чем на 20 % при увеличенной длительности ПДЕ. Результаты нейрофизиологического исследования приведены в табл. 2, 3. Наиболее значимым показателем при ЭМГ-исследовании оказались спонтанная активность мышечных волокон и полифазия ПДЕ, свидетельствующие о текущем денервационном процессе. У пациентов с РПЖ, перенесших оперативное лечение и обследованных через 8−18 мес, т. е. с достаточно длительным периодом наблюдения, наличие

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

1’2012

Таблица 1. Показатели мочеиспускания в группе пациентов, оперированных по поводу заболеваний ПЖ (n = 17) Показатели и значения Метод лечения

IPSS, баллы

QOL, баллы

Объем остаточной мочи, мл

Частота микций за сутки

Qmax, ср. ариф., мл/с

Qave, ср. ариф., мл/с

Постоянное дренирование мочевого пузыря

HIFU-терапия (n = 6)

30 ± 5

5−6

110 ± 46

10−12

8,6 ± 2,1

4,7 ± 2,0

2

РПЭ (n = 11)

21 ± 4

4−5

78 ± 15

6−7

7,4 ± 2,2

3,7 ± 1,5

2

Таблица 2. Результаты ТМС и СМС при нарушениях мочеиспускания в группе пациентов с урологическими заболеваниями (n = 17) Показатели и значения Метод лечения Латентность кВМО, мс

Латентность сВМО, мс

ВЦМП, мс

Полифазия кВМО

После HIFU-терапии (n = 6)

40,8 ± 1,4

30,8 ± 1,2

19,6 ± 1,4

>N

После РПЭ (n = 11)

41,2 ± 1,3

32,6 ± ,5

19,6 ± 1,4

>N

Примечание: кВМО — корковое время моторного ответа, сВМО — сегментарное время моторного ответа, N — норма.

Таблица 3. Результаты ЭМГ тазового дна с использованием игольчатых электродов (n = 17) Показатели и значения Метод лечения

Средняя длительность ПДЕ, мс

Средняя амплитуда ПДЕ, мВ

Полифазия, %

Спонтанная активность (ПФ/ПОВ)

После HIFU-терапии (n = 6)

7,8 ± 1,8

0,3 ± 0,15

40−60

n=5 (1−3)/(1−3)

После РПЭ (n = 11)

9,7 ± 2,2

0,6 ± 0,2

50−55

n=4 3/2

денервационных изменений можно связать как с неполным восстановлением иннервации после операции, так и с воздействием HIFU-терапии. Следует отметить, что в исследование были включены только те пациенты с опухолевыми поражениями, у которых жалобы на нарушенное мочеиспускание сохранялись в течение указанных сроков. У пациентов, перенесших оперативные пособия и имеющих недержание мочи (n = 6), обнаружены изменения ПДЕ мышечных волокон по невритическому типу, о чем свидетельствует повышение средних значений амплитуды и длительности последней на фоне текущего денервационно-реиннервационного процесса (ПФ и ПОВ). Дополнительное обследование периферических нервов показало, что в 50 % наблюдений выявляется автономная скрытая полинейропатия нижних конечностей. Необходимо отметить, что в предварительном отборе исключались пациенты даже с теоретической возможностью нейропатии, связанной с различными заболеваниями.

Выявленные изменения иннервации тазового дна определили необходимость назначения в комплексном лечении пациентов изученной группы препаратов, улучшающих нервную проводимость и питание нервной ткани, а также использования экстракорпоральной магнитной стимуляция мышц дна таза. В результате избранного лечебного подхода в 2 наблюдениях удалось восстановить самостоятельное мочеиспускание, у 4 пациентов прекратилось недержание мочи. Приведем клиническое наблюдение. Пациент С., 66 лет, диагноз: РПЖ стадии T2N0M0 после перенесенной ТУР ПЖ и сеанса HIFU-терапии. Поводом к обращению после оперативного вмешательства явилось значительное затруднение мочеиспускания, сопровождающееся элементами недержания (рис. 1). Данные эндоскопического и рентгенологического исследованиия: проходимость уретры сохранена на всем протяжении (рис. 2). Изменений в лабораторных показателях не отмечено. Учитывая отсутствие четких данных о причинах сохраняющихся расстройств мочеиспускания, больному 85

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 1. Больной С. Урофлоуграмма

выполнили комплексное электрофизиологическое исследование тазового дна и проводящей способности кортикоспинального тракта. При ЭМГ выявлены умеренное увеличение ВЦМП, значительная полифазия ПДЕ, а также признаки нарушенной нервно-мышечной передачи (рис. 3). Ввиду обнаруженных электрофизиологических расстройств больному назначены препараты, улучшающие питание и проводимость нервной ткани, а также сеансы экстракорпоральной магнитной стимуляция мышц дна таза. Лечебные мероприятия оказались эффективными, у больного улучшилось качество мочеиспускания, уменьшился объем остаточной мочи, прекратилось недержание мочи. Таким образом, своевременная диагностика нейрогенных расстройств мочеиспускания позволила Рис. 2. То же наблюдение. Ретроградная уретрограмма

а

б

ВЦМП 21,1 мс

Рис. 3. То же наблюдение. Электромиограммы мышц промежности: увеличение ВЦМП (а), значительная полифазия ПДЕ (б)

86

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

избежать необоснованных повторных хирургических вмешательств. Заключение Подводя итог проведенному исследованию, отметим большую значимость нейрофизиологических методов диагностики в понимании возможных причин нарушений мочеиспускания и роли в их развитии периферических денервационных изменений, а также нарушения проведения импульса по кортикоспинальному тракту. Пренебрежение значением нейрогенных причин расстройств мочеиспускания приводит к недооценке патогенеза выявленных патологических состояний и в конечном итоге к неадекватному лечению. Выявленные особенности функционального состояния мышц тазового дна (наличие текущей денервации), участвующих в акте мочеиспускания, и состояния кортикоспинальной проводящей системы (недостаточный импульсный поток от центра к мышцам-мишеням) у пациентов изученной нами группы позволяет прежде всего предположить, что денерва-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

ционные изменения у пациентов с РПЖ, выявленные через 3 мес и более после операции, ставят вопрос о причинах задержки реиннервации и восстановлении нервного контроля вследствие особенностей течения основного заболевания, а не только самого факта операции. Результаты ЭМГ мышц тазового дна свидетельствуют о том, что при HIFU-терапии РПЖ травмирующее воздействие распространяется за пределы ПЖ и является патогенным для нервно-мышечных структур. Выявляемые денервационные изменения в мышцах дна таза необходимо учитывать в общей оценке состояния пациента, а также при выборе тактики лечения. В случае необходимости показано дополнительное углубленное неврологическое обследование. Назначение в комплексной терапии препаратов, улучшающих проводящую функцию периферических нервов, а также внедрение методов экстракорпоральной магнитной стимуляции позволяют в значительной степени улучшить результаты лечения нарушений мочеиспускания.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Walsh P.C. Editorial comment. J Urol 1991; 146(2):365.

2. Wej J.T., Dunn R.L., Marcovich R. Prospective assessment of patient reported urinary continence after radical prostatectomy. J Urol 2000;164: 744–8.

3. Хирургия предстательной железы. Под ред. С.Б. Петрова. СПб., 2004. 270 с.

4. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М., 2003. 717 с.

5. Borland R.N., Walsh P.C. The management of rectal injury during radical retropubic prostatectomy. J Urol 1992;147(3);905−7.

6. Park R., Martin S., Goldberg J.D. et al.

Anastomotic strictures following radical prostatectomy. Urology 2001;57(4):742–6.

7. Swash M., Snooks S.J.J. Roy Soc Med 1985;30:906–11.

8. Ripert T. Transrectal high-intensity focused ultrasound (HIFU) treatment of localized prostate cancer: review of technical incidents and morbidity after 5 years of use. Prostate cancer Prostatic Dis. 2010;13(2):132−7.

9. Challacombe B.J. High-intensity focused ultrasound (HIFU) for localized prostate cancer: initial experience with a 2-year followup. BJU Int 2009; 104(2) 200−4.

10. Murat F.-J., Poissonnier L., Rabiloud M. et al. Mid-term results demonstrate salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) as an effective and acceptably morbid salvage treatment option for locally radiocurrent prostate cancer. Eur Urol 2009;55(3):640−7.

11. Касаткина Л.Ф., Гехт Б.М. Особенности изменения потенциалов двигательных единиц скелетных мышц человека при денервационно-реиннервационном процессе. Бюл экспер биол мед1996;8(122):131–4.

12. Кривобородов Г.Г., Касаткина Л.Ф., Школьников М.Е. Электромиография в диагностике нарушений мочеиспускания. Урология 1999(6):46−54.

13. Никитин С.С., Куренков А.Л. Методические основы транскраниальной магнитной стимуляции в неврологии и психиатрии (руководство для врачей). М., 2006.

167 с.

14. Крупин В.Н., Белова А.Н. Нейроурология. М.: Антидор, 2005. 464 с.

15. Мазо Е.Б. Касаткина Л.Ф., Школьников М.Е. и др. Синдром хронический тазовой боли или хронический простатит: взгляд с точки зрения игольчатой электро-

миографии мышц тазового дня. Урология 2006;(1):43−7.

16. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. Вече, 2003. 160 с.

17. Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф. Клиническая электромиография для практических неврологов (руководство для врачей). М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. 64 с.

18. Fondacaro L., Pesce F. Manuale di Neuro-Urologia. Pacini Editore Pisa 2007; p. 142.

19. Fowler C.J. Pelvic floor neurophysiology.

Meth Clin Neurophisiol 1991; 2:4.

20. FitzGerald M.P., Blazek B., Brubaker L. Complex repetitive discharges during urethral sphincter EMG: clinical correlates. Neurourol Urodyn 2000;19(5):577−83.

21. Atlas neuroanatomii i neurofiziologii Nettera. Elsevier Urban & Partner Wroclaw 2007; p 304.

22. Weidner A.C., Barber M.D., Visco A.G. et al. Pelvic muscle electromyography of levator ani and external anal sphincter in nulliparous women and women with pelvic floor dysfunction. Am J Obstet Gynecol 2000; 183(6):1390−9.

87

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Опухоли яичка

Первичные неходжкинские лимфомы яичка О.П. Сотникова1, Е.Н. Сорокин2, И.В. Поддубная1 1

2

РМАПО; ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Ольга Павловна Сотникова olga100va@yandex.ru Неходжкинские лимфомы (НХЛ) яичка составляют не более 7 % всех злокачественных опухолей яичка и 1−2 % всех экстранодальных НХЛ. Мы описали 62 случая лимфомы яичка. Химиотерапию (ХТ) на основе антрациклинсодержащих (CHOP) режимов ± ритуксимаб получили 34 (55 %) больных. Сочетание ХТ и лучевой терапии применяли у 16 (25,6 %) пациентов. Ранний рецидив наблюдался у 20 (57 %) больных, из них генерализованный — в 8 случаях. Поздний рецидив отмечен у 15 (43 %) пациентов, из них диссеминация процесса наблюдалась только у 5 больных. Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, химиотерапия, яичко Primary testicular non-Hodgkin’s lymphomas O.P. Sotnikova1, E.N. Sorokin 2, I.V. Poddubnaya1 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, 2 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 1

Primary testis lymphoma is a rare disease, that accounts for 7 % of all testis neoplasms, 1−2 % of all extranodal lymphomas. In our investigation 62 patients with primary lymphoma of testis were observed. 34 patients (55 %) receved polychemotherapy by antracyclins ± rituximab. 16 patients (25,6 %) were treated by radiochemotherapy. Early appearing recurrence was in 20 cases (57 %) with dissemination in 8 cases. Late recurrence — in 15 (43 %) with dissemination in 5 cases.

Key words: primary Non-Hodgkin's testis lymphoma, polychemotherapy

Введение Первое сообщение о первичной неходжкинской лимфоме (НХЛ) яичка было сделано в 1877 г.

Malassez [1]. Первичные лимфомы яичка составляют от 1 до 2 % всех НХЛ. Среди всех неоплазий яичка доля НХЛ лишь 1−7 %, тем не менее они представляют большую часть опухолей у мужчин после 50 лет [2]. Приблизительно 85 % пациентов старше 60 лет [3]. Какой-либо связи с аномалиями развития и другими заболеваниями не наблюдается. Билатеральное поражение выявляется в 18−20 % случаев, что отличает НХЛ яичка от герминогенных опухолей, при которых билатеральное поражение составляет лишь 3−5 % случаев [4]. Как правило, основной жалобой является увеличение в размере пораженного яичка, которое происходит постепенно, в течение нескольких недель и даже месяцев. По данным некоторых авторов, наличие симптомов интоксикации наблюдается в 9 % случаев [5]. Первичная тестикулярная лимфома в 80−90 % случаев представлена диффузным В-клеточным крупноклеточным гистологическим вариантом (ДВККЛ), с меньшей частотой ( 10 %) наблюдается лимфома маргинальной зоны [6], в единичных случаях (< 5 %) исследователями выявлена периферическая Т-клеточная лимфома [7]. Еще более редко (1 %) встречаются фолликулярная лимфома и лимфома из NK/Т-клеток назального типа [8].

88

Доказана тенденция первичной лимфомы яичек к системному распространению с вовлечением нескольких экстранодальных органов и систем, включающих контралатеральное яичко, центральную нервную систему, кожу, кольцо Пирогова—Вальдейера, легкие, плевру, кости, мягкие ткани [9]. По данным E. Zucca и соавт., значительно чаще (57 %) заболевание диагностируется на IЕ стадии, у 21 % пациентов наблюдается поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ) — IIЕ стадия. Лечение начинается на распространенных (IIIЕ–IV) стадиях заболевания в 20 % случаев [10]. Наиболее значимыми неблагоприятными факторами прогноза при лимфоме яичка являются: вовлечение регионарных ЛУ, особенно неблагоприятен прогноз при аденопатии больших размеров, больших размерах пораженного яичка (> 10 см), наличии симптомов интоксикации и развитии заболевания в возрасте старше 65 лет [11]. На протяжении многих лет тактика лечения первичных лимфом яичка была вариабельной. С учетом редкости заболевания на сегодняшний день проводится немного исследований, изучающих данную проблему. Наиболее часто на 1-м этапе лечения и преимущественно при стадии IЕ проводится орхифуникулэктомия [12]. При этом она играет как диагностическую, так и лечебную роль. Однако в последующем орхиэктомия обеспечивает локальный контроль над болезнью. Пятилетняя

Опухоли яичка

общая выживаемость (ОВ) после орхифуникулэктомии составляет лишь 12 % [13]. Продолжает обсуждаться вопрос о комбинированном использовании химиотерапии (ХТ) по схеме СНОР-21 и лучевой терапии (ЛТ) на зоны поражения органа и регионарных ЛУ, по некоторым данным, приводящем в 93 % случаев к 4-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) [14]. A. Conconi и соавт. провели анализ данных больных, получивших либо 6-недельный курс МАСОР, либо 3 курса СНОР. При этом 5-летняя ОВ составила 90,7 %, а БРВ — 88 % [15]. Некоторые авторы предлагают добавлять к схеме СНОР-21 такие препараты, как блеомицин, прокарбазин. Полная ремиссия в 1-й группе больных была достигнута в 75 %, во 2-й группе — в 100 % случаев [16]. В последнее время активно изучается роль моноклональных антител в лечении НХЛ [17]. Послеоперационная ЛТ была внедрена в практику в 1980-х годах. Лучевая терапия используется на ранних (IЕ−IIЕ) стадиях болезни (на область мошонки, ЛУ малого таза и парааортальных ЛУ). Суммарная очаговая доза при этом составляет 30–40 Гр. По данным различных источников, применение только лучевого лечения не дает хороших результатов. Полная ремиссия при использовании только ЛТ составляет 70 %, 5-летняя ОВ — 37,5 % [18], а 5- летняя БРВ — 47,2 % [19]. Но все же эти показатели значительно меньше, чем при экстранодальных лимфомах отличной от яичка локализации (80−95 %) [20]. Рецидив в других экстранодальных органах наблюдается в 42 % случаев. Риск поражения контралатерального яичка отмечается в 3−35 % наблюдений в течение 15 лет у больных, не получавших ЛТ на область мошонки [21]. Существует так называемый гематотестикулярный барьер, который системная ХТ не способна преодолеть [22]. С учетом вероятности вторичного поражения рекомендуется облучение второго яичка (25−30 Гр). O. Levy и соавт. сообщили, что ЛТ на контралатеральное яичко успешно предотвращает рецидив; так, у больных, не получивших профилактического облучения, в 12,6 % случаев развился рецидив во 2-м яичке [23]. Кроме того, данный метод удовлетворительно переносится пожилыми больными. Вторичное вовлечение в процесс центральной нервной системы (ЦНС) (рецидив или дальнейшее прогрессирование) наблюдается в 15−24 % случаев, и, по данным разных авторов, оно происходит в течение первых 10 лет. Чаще встречается очаговое поражение вещества головного мозга [24]. Использование либо ХТ, либо ЛТ в отдельности не предотвращает рецидив в ЦНС [25]. Микрометастазы в ЦНС не подвергаются полному разрушению под воздействием только химиопрепаратов, так как последние полностью не проходят через гематоэнцефалический барьер [26]. Учитывая характерную возможность дальнейшего гематогенного диссеминирования с поражением ЦНС,

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

на сегодняшний день считают целесообразным его профилактику в виде интратекального введения цитостатиков в сочетании с краниальным облучением (20−24 Гр) [27]. Данная позиция до сих пор остается спорной, поскольку поражение ЦНС (через много лет после первичного проявления в яичке) происходит и у больных, которым такая профилактика проводилась [28]. В целом, несмотря на достаточно агрессивные варианты лечения, прогноз все еще остается плохим, даже при локализованных стадиях. Более чем в 50 % случаев через 2 года выявляется рецидив болезни [15]. При анализе показателей выживаемости, по данным различных исследований, даже у пациентов с IЕ стадией заболевания и благоприятными прогностическими факторами отдаленные результаты были хуже, чем у пациентов с ДВККЛ других локализаций: медиана ОВ составила 4,8 года, медиана БРВ — 4 года [8]. Лимфома яичек характеризуется неблагоприятным прогнозом и высоким риском дальнейшего экстранодального прогрессирования даже при первично локализованном процессе (IЕ или IIЕ стадии). Материалы и методы В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1983 по 2009 г. наблюдались 708 больных с первичными экстранодальными НХЛ. Редкие формы первичных экстранодальных НХЛ (частота встречаемости < 10 %) выявлены у 403 больных. Среди них первичное поражение яичка выявлено у 62 пациентов (8,8 % от общего числа экстранодальных НХЛ и 15,4 % среди редких форм). Медиана наблюдения 30 мес. Возраст варьировал в пределах от 15 до 83 лет (медиана 56 лет): больные моложе 60 лет составили 51,6 % (n = 32). Диагноз был установлен в результате выполненной орхифуникулэктомии с последующим иммуногистохимическим исследованием у 56 (90 %) больных. Результаты Наличие в анамнезе предшествующего развитию лимфомы орхита было выявлено в 4 (6,5 %) случаях. Во всех 62 исследуемых случаях поражение яичка наблюдалось при агрессивных вариантах лимфомы. У подавляющего большинства пациентов морфоиммунологическими вариантами поражения были агрессивные лимфомы В-клеточного происхождения — 60 (97 %) больных: значительную долю при этом занимала ДВККЛ — 52 (87 %) случая, лимфома Беркитта выявлена у 3 (5 %) пациентов, фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа — у 5 (8,3 %) больных. Периферическая Т-клеточная лимфома (анапластическая крупноклеточная лимфома — АКЛ) наблюдалась в 2 (3,3 %) случаях: АКЛ-положительный вариант и АКЛ — вариант не определен. Поражение яичка, как правило, проявлялось увеличением его размеров (в ряде случаев значительным — 89

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Опухоли яичка

до 13 см) за счет безболезненного опухолевого образования плотноэластической консистенции. При вовлечении паховых ЛУ наблюдался отек мошонки — 42 (68 %) пациента. Массивное опухолевое поражение яичек отмечено у 31 (50 %) больного, из них была выявлена лимфома Беркитта — у 1 больного, периферическая Т-клеточная — 1 случай, фолликулярная 3-го типа — 2 больных, в 27 (87 %) случаях вариантом поражения была ДВККЛ. При наличии bulky disease конгломераты паховых ЛУ были выявлены у 14 (45 %) больных. Болевой синдром отмечен при наличии большой опухолевой массы. Двустороннее поражение наблюдалось у 11 (17,7 %) больных с ДВККЛ. Симптомы интоксикации присутствовали у 17 (27,4 %) пациентов. На момент диагностики заболевания IE стадия выявлена в 22 (35,5 %) случаях; IIE стадия — у 9 (14,5%) пациентов, IIIE стадия — у 12 (19,3 %) больных. На момент верификации лимфомы диссеминированный процесс выявлен у 19 (30,7 %) пациентов, что соответствует IV стадии болезни. В анамнезе было достоверно указано на манифестацию лимфомы в яичке и отсутствие других экстранодальных проявлений в первые 6 мес заболевания. Поражение одновременно других экстранодальных органов наблюдалось у 8 (42 %) больных. При генерализации лимфомы поражение мягких тканей отмечено у 4 (21 %) больных в период от 7 до 14 мес (в среднем 9,2 мес), ЦНС в виде нейролейкемии — у 2 (10,5 %) пациентов и носовых синусов — у 2 (10,5 %) в течение первых 6 мес. В период от 6 до 8 мес поражение легких выявлено у 2 (10,5 %) больных, еще у 2 (10,5 %) — поражение надпочечников. С одинаковой частотой — по 1 (5,3 %) случаю — встречалось поражение почки (через 10 мес), печени (через 1 год), селезенки (через 6,5 мес) и ободочной кишки (через 62 мес). При оценке общего состояния по 5-ступенчатой шкале ECOG только 18 (29 %) больных были отнесены в группу, соответствующую относительно удовлетворительному состоянию (0–1 балл). Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови, превышающий норму (> 450 ЕД/л), был зафиксирован у 46 (74 %) больных. После всестороннего обследования каждый больной был отнесен к прогностической группе согласно Международному прогностическому индексу (МПИ). В благоприятной прогностической группе наблюдались 47 % больных. Наличие наибольшего количества неблагоприятных факторов (неблагоприятная прогностическая группа) было выявлено у 53 % пациентов. В целом соотношение больных в благоприятной и неблагоприятной прогностических группах примерно одинаковое. Но при рассмотрении в отдельности каждой из 4 подгрупп выявлено преобладание больных с высоким риском — 22 (35,5 %) пациента. Несмотря на то что яичко относится к визуальным локализациям, период времени от начала болезни до мо90

мента верификации диагноза варьировал от 1,0 до 12 мес (медиана 3,7 мес). Больные, у которых диагноз верифицирован и начато лечение в течение первых 3 мес болезни, составили 51,6 % (n = 32). Соотношение числа ранних и поздних стадий было одинаковым, с незначительным преобладанием поздних стадий — 17 (53 %) больных. В неблагоприятную прогностическую группу включено 19 (59 %) пациентов. Большая опухолевая масса (bulky disease) выявлена у 14 (44 %) больных. В период от 3 до 6 мес НХЛ выявлена у 14 (22,3 %) пациентов. Опухоль в основном наблюдалось на ранних стадиях — 8 (57 %) больных и в благоприятной прогностической группе — 8 (57 %) случаев. Большая опухолевая масса определена в 7 (50 %) случаях. В период от 6 мес до 1 года выявлено 13 (21 %) больных, с преобладанием неблагоприятной прогностической группы — 62 % пациентов. Соотношение ранних и поздних стадий было одинаково: 7 (54 %) и 6 (46 %) пациентов соответственно. Bulky disease выявлена в 9 (69 %) случаях. Период более 1 года от манифестации лимфомы до момента ее верификации наблюдался у 3 (4,8 %) пациентов: с высоким риском прогрессирования, анемией и уровнем ЛДГ выше нормы. Все пациенты получили специфическое противоопухолевое лечение. Только иммунохимиотерапия проведена 6 (9,7 %) больным. У всех пациентов при этом были ранние (IE−IIE) стадии, число курсов варьировало от 4 до 6. Общий эффект (ОЭ) — сочетание полной ремиссии (ПР) и частичной ремиссии (ЧР) — был достигнут у 4 (67 %) больных: ПР — у 3 (50 %) пациентов, ЧР отмечена у 1 больного. Стабилизация и прогрессирование констатированы в единичных случаях. Лечение было ограничено орхифуникулэктомией у 6 (9,7 %) пациентов, на ранних стадиях — 4 (67 %) случая. При этом ОЭ, который был представлен ПР, наблюдался у 4 (67 %) больных. Прогрессирование отмечено у 2 (33 %) пациентов. После хирургического лечения иммунохимиотерапия на основе антрациклинсодержащих и неантрациклиновых режимов была проведена 34 (55 %) больным с различными стадиями НХЛ. На ранних стадиях в основном было проведено от 3 до 6 курсов ХТ — 20 (58,8 %) больных, у 2 пациентов — 8 курсов. На поздних стадиях у всех 12 (35,3 %) больных было проведено от 6 до 10 циклов полихимиотерапии (ПХТ). Антрациклины входили в состав схемы ХТ (СНОР-21) в 26 (76 %) наблюдениях. ОЭ был достигнут в 26 (76 %) случаях: ПР наблюдалась у подавляющего большинства — 24 (71 %), а ЧР выявлена только у 2 (6 %) больных. Прогрессирование отмечено у 8 (23,5 %) пациентов. Сочетание иммунохимиотерапии и ЛТ после орхифуникулэктомии использовано у 16 (36 %) больных. У 10 (62,5 %) пациентов ЛТ следовала за ПХТ по схеме СНОР-21. Из них облучение проводилось после

Опухоли яичка

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Результаты терапии НХЛ яичка1-й линии Число пациентов (%) Результат терапии Всего

Стадии I−II

Стадии III−IV

МПИ 0−2 фактора

МПИ 3−5 факторов

40 (64,5)

23 (57,5)

17 (42,5)

24 (60)

16 (40)

4 (6,5)

2 (50)

2 (50)

2 (50)

2 (50)

2 (3)

−

2 (100)

−

2 (100)

Прогрессирование

16 (26)

5 (31)

11 (69)

4 (25)

12 (75)

Всего

62 (100)

30 (48,4)

32 (51,6)

30 (48,4)

32 (51,6)

Полная ремиссия Частичная ремиссия Стабилизация

Примечание. МПИ — Международный прогностический индекс.

4 курсов ПХТ в суммарной очаговой дозе 35 Гр на зону первичного очага и регионарные ЛУ в 8 (80 %) случаях. ОЭ достигнут в 11 (68 %) случаях: ПР достигнута у 9 (56 %) больных, а ЧР — у 2 (12,5 %) пациентов. Стабилизация наблюдалась у 1 больного, прогрессирование отмечено у 4 (25 %) пациентов. В целом общий эффект был достигнут у 44 (71 %) больных. После терапии 1-й линии у 40 (64,5 %) пациентов достигнута ПР, при этом на ранних стадиях 23 (57,5 %) случая. Большинство пациентов, достигших ПР, были отнесены в благоприятную прогностическую группу — 24 (60 %) случая. ЧР установлена у 4 (6,5 %) больных, со II стадией — в 3 (75 %) случаях и низким риском прогрессирования. Стабилизация процесса наблюдалась у 2 (3 %) больных с IV стадией и высоким риском раннего прогрессирования. Прогрессирование выявлено у 16 (26 %) пациентов на поздних стадиях (69 %) и в неблагоприятной прогностической группе (75 %) (таблица). Время после окончания лечения до возникновения рецидива варьировало от 3 до 82 мес (медиана 8 мес). Развитие рецидива наблюдалось у 35 (56 %) больных. Ранний рецидив (в первые 6 мес после достижения ПР или ЧР) выявлен у 20 (57 %) пациентов, из них в 8 (40 %) случаях он был генерализованным и характеризовался высоким риском прогрессирования — 6 (75 %) пациентов. В 7 (87,5 %) случаях рецидиву предшествовала ПР. Раннее развитие локального рецидива (в яичке и регионарных ЛУ) отмечено у 12 (60 %) пациентов. Локальный рецидив выявлен у равного числа больных как на стадиях IE−IIE — 6 (50 %) случаев, так и на III−IV стадиях. Появлению рецидива предшествовала ПР в 11 (91 %) случаях, у 1 больного с IIE стадией рецидив развился после ЧР. В неблагоприятную группу раннего прогрессирования были отнесены 7 (58 %) пациентов, к благоприятной прогностической группе — 5 (42 %) больных. Во всех случаях морфоиммунологический вариант соответствовал ДВККЛ.

Поздний рецидив выявлен у 15 (43 %) пациентов, из них у 5 (33 %) больных возврат болезни был диссеминированным, а высокая степень раннего прогрессирования отмечена у 3 (60 %) пациентов. Во всех случаях морфоиммунологическим вариантом была ДВККЛ. При этом в 4 (80 %) наблюдениях рецидиву предшествовала ПР, ЧР — у 1 больного. Развитие локального рецидива наблюдалось у 10 (67 %) пациентов после достижения во всех случаях ПР, преобладающими были ранние (IЕ−IIЕ) стадии: у 9 (90 %) больных, III — 1 (10 %) пациент. Преобладающее число больных — 9 (90 %) случаев были отнесены в благоприятную прогностическую группу. В процессе прогрессирования лимфомы или при развитии рецидива поражение ЦНС отмечалось у 20 (32 %) больных: нейролейкемия наблюдалась в 14 (70 %) случаях, очаговое поражение ЦНС — 5 (25 %) больных, у 1 пациента — сочетание вышеуказанных изменений. Метастазы лимфомы в легких наблюдались в 12 (19,4 %) случаях. Поражение контралатерального яичка выявлено у 10 (16 %) больных. У 6 (9,7 %) пациентов отмечено вторичное поражение печени, костного мозга — в 5 (8,1 %) случаях. Множественные метастатические очаги в коже выявлены в 8 (12,9 %) наблюдениях. Метастазы в кости, плевру, надпочечники — по 5 (8,1 %) пациентов, у 4 (6,5 %) больных прогрессирование было в носовых синусах и кишке, метастатическое поражение селезенки, кольца Пирогова—Вальдейера, поджелудочной и щитовидной железы — по 1 (1,6 %) случаю. Больные c лимфомой яичка, по данным нашего исследования, были отнесены в крайне неблагоприятную прогностическую группу. Согласно анализу отдаленных результатов показатели как ОВ, так и БРВ были чрезвычайно низкими: 5-летняя ОВ составила 17 %, а БРВ — 12 % (рис. 1). Достоверное влияние (р < 0,05) на выживаемость оказали уровень ЛДГ, наличие ранних стадий и низкого риска прогрессирования.

91

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Опухоли яичка

а

б

Рис. 1. Выживаемость при лимфоме яичка: а — ОВ, б — БРВ

Рис. 2. Влияние уровня ЛДГ на ОРВ

Рис. 3. Влияние стадии на ОВ

Рис. 4. Влияние МПИ на ОВ

При уровне ЛДГ в пределах нормы ( 450 ЕД/л) 5-летняя ОВ составила 26 %, а при ЛДГ выше нормы этот показатель был почти в 2 раза ниже (рис. 2). Существенное влияние на показатель ОВ оказало наличие ранних стадий — 5-летняя ОВ при IE−IIE стадии составила 26 % против 9 % при диссеминированном процессе (рис. 3). В благоприятной прогностической группе показатель 5-летней ОВ был в 2 раза выше и составил 21 % по сравнению с данным показателем в группе больных, имеющих неблагоприятный прогноз, — 12 % (рис. 4). На момент оценки результатов лечения 43 (69 %) пациента умерли. В 38 (86 %) случаях причиной смерти явилось прогрессирование лимфомы: 12 (32 %) больных скончались на IЕ стадии, 3 (8,1%) — на IIE стадии, 10 (27 %) — на III стадии и 12 (32 %) — на IV стадии. Смерть после проведения ПХТ 1-й линии наступила у 5 (11,6 %) пациентов: 1 (2,3 %) больной умер в результате

92

Опухоли яичка

осложнения лечения в виде печеночно-почечной недостаточности в возрасте 34 лет, 1 (2,3 %) пациент скончался на фоне развившегося острого инфаркта миокарда в возрасте 66 лет в процессе ПХТ. Смерть наступила в результате обострения сердечно-сосудистой недостаточности у 2 (4,7 %) пациентов (83 и 76 лет соответственно), в 1 (2,3 %) случае — из-за нарушения мозгового кровообращения в возрасте 58 лет. Заключение НХЛ яичка — редкая патология, выявляется с одинаковой частотой как на ранних, так и на поздних стадиях. Поражение органа вызывается только агрессивными ва-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

риантами лимфомы. Для этой опухоли характерным является частое гематогенное распространение, особенно в ЦНС, несмотря на активную терапевтическую тактику. Согласно нашим данным лимфома яичка относится к крайне неблагоприятной прогностической группе экстранодальных лимфом, что подтверждают результаты как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения. Использование сочетания хирургического метода и иммунохимиотерапии повышает ОЭ от лечения по сравнению с добавлением к данной схеме ЛТ. Таким образом, использование ЛТ в сочетании с операцией и ХТ не улучшает как непосредственные, так и отдаленные результаты.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bacon C.M., Ye H., Diss T.C. et al.

Primary follicular lymphoma of the testis and epididymis in adults. Am J Surg Pathol 2007;31:1050–8.

2. Streubel B., Scheucher B., Valencak J. et al.

Molecular cytogenetic evidence of t(14;18) (IGH;BCL2) in a substantial proportion of primary cutaneous follicle center lymphomas Am J Surg Pathol 2006;30:529–36.

3. Henson J.W. Intraocular lymphoma: Lymphoma of the Nervous System.

In: J.W. Henson, T.T. Batchelor. Boston, MA: Butterworth-Heinemann, 2004; p.183– 8.

4. Libra M., Gasparotto D., Gloghini A. et al.

Hepatitis C virus (HCV) I hepatitis C virus (HCV) infection and lymphoproliferative disorders. Front Biosci 2005;10:2460–71.

5. Ming-kun C., Ding-zuan Z., Zi-ke Q. et al.

Analysis of clinical and pathological feature of testicular diffuse large B cell lymphoma (a report of 21 cases). J Pract Oncol 2009;51:20.

6. Quartuccio L., De Re V., Fabris M. et al.

Atypical lymphoproliferation progressing into B-cell lymphoma in rheumatoid arthritis treated with different biological agents: clinical course and molecular characterization.

Haematologica 2006;91:691–4.

7. Willemze R., Jansen P.M., Cerroni L. et al.

Subcutaneus panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and prognostic factors: an EORTC Cutaneus Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood 2008;111(2):838–45.

8. Abrey L.E., Ben-Porat L., Panageas K.S. et al. Primary central nervous system lymphoma: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center prognostic model. J Clin Oncol 2006;24:5711–5.

9. Morales P., Torres J., Perez-Enguix D. et al.

Lymphoproliferative disease after lung and heart-lung transplantation: first description in Spain. Translant Proc 2005; 37(9):4059–63.

10. Zucca E., Conconi A., Mughal T.I. et al.

Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis

in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. Primary testicular DLCL. 2007; p. 20–6.

11. Van Oers M.H., Klasa R., Marcus R. et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapse/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase III intergroup trial. Blood 2006;108(10): 3295–301.

12. Stafford S.L., Kozelsky T.F., Garrity J.A. et al. Orbital lymphoma: radiotherapy outcome and complications. Radiother Oncol 2001;59(2):139–44.

13. Jay C., Nemunaitis J., Chen P. et al. miRNA profiling for diagnosis and prognosis of human cancer DNA Cell. Biology 2007; 26:293–300.

14. Linzhu Z., Shusen W., Yan H. et al.

A retrospective clinical analysis of 30 patients with primary testicular non-hodgkin lymphoma. Chinese J Clin Oncol 2007; 11.

15. Heroid M., Haas A., Srock S. et al.

Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 2007; 25(15):1986– 92.

16. Seymour J.F., Solomon B., Wolf M.M. et al. Primary large-cell non-Hodgkin’s lymphoma of the testis: A retrospective analysis of patterns of failure and prognostic factors.

Clin Lymphoma 2001;2:109–15.

17. Lawrie C.H. MicroRNAs and haematology: small molecules, big function.

Brit J Haematol 2007;137:503–12.

18. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007; c. 153–62.

19. Менделеева Л.П., Савченко В.Г. Трансплантация гемопоэтических клеток в Российской Федерации

(Отчет межрегионального Регистра трансплантации гемопоэтических клеток за 1996 — 2006 гг.). Гематол и трансфузиол 2007;52(6):31–5.

20. Lawrie C.H., Soneji S., Marafioti T. et al. Microrna expression distinguishes between germinal center B cell-like and activated B cell-like subtypes of diffuse large B cell lymphoma. Intl J Cancer 2007; 121:1156 –61.

21. Signorelli M., Maneo A., Cammarota G. et al. Conservative management in primary genital lymphomas: the role of chemotherapy.

Gynecol Oncol 2007;104:416–21.

22. Никитин Е.А. Патогенез В-клеточных лимфатических опухолей. В кн.: Е.А. Никитин, А.В. Баранова. Клиническая онкогематология (ред. М.А. Волковой). М.: Медицина, 2007; с. 645–79.

23. Levy O., Deangelis L.M., Filippa D.A. et al. Bcl-6 predicts improved prognosis in primary central nervous system lymphoma.

Cancer 2008;112:151–6.

24. Yoshida S., Nakamura N., Sasaki Y. et al.

Primary breast diffuse large B cell lymphoma shows a non-germinal center B-cell phenotype. Modern Pathol 2005;18:398–405.

25. Franklin J., Lunt M., Bunn D. et al.

Incidence of lymphoma in a large primarycare derived cohort of inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65:617–22.

26. Fabris M., Quartuccio L., Sacco S. et al.

B-Lymphocyte stimulator (BLyS) up-regulation in mixed cryoglobulinaemia syndrome and hepatitis-C virus infection.

Rheumatology 2007;46:37–43.

27. Jung Jun H., Seog Kim W., Hyun Yang J. Orbital infiltration as the first site of relapse of primary testicular T-cell lymphoma.

Canc Res Treatmt 2007:39(1):40 –43.

28. Rubenstein J.L., JFridlyand., Shen A. et al.

Gene expression and angiotropism in primary CNS lymphoma. Blood 2006;107:3716–23.

93

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Клинический случай

Резекция S-образной перекрестно-дистопированной почки у больного почечно-клеточным раком Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко, А.С. Калпинский, Н.В. Воробьев, М.П. Головащенко, В.И. Чиссов МНИОИ им. П.А. Герцена Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru Почечно-клеточный рак (ПКР) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии. Это объясняется высокими показателями заболеваемости и смертности от данной патологии. Дистопия почек — достаточно редкая аномалия развития. Данные литературы, описывающие случаи диагностики и лечения больных с наличием злокачественных опухолей дистопированной почки, немногочисленны. Кроме того, при наличии опухоли единственной дистопированной почки зачастую чрезвычайно трудно выполнить органосохраняющую операцию по причине наличия ряда особенностей анатомического строения дистопированной почки и ее сосудистой архитектоники. В статье приведено описание клинического случая резекции S-образной перекрестно дистопированной почки у больного ПКР. Ключевые слова: почечно-клеточный рак, перекрестно дистопированная почка, резекция дистопированной почки Resection of the S-shaped crossed dystopic kidney in a patient with renal cell carcinoma B.Ya. Alekseev, K.M. Nyushko, A.S. Kalpinskiy, N.V. Vorobyev, M.P. Golovashchenko, V.I. Chissov P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most urgent topics in modern oncourology. This is attributable to the high morbidity and mortality rates associated with this pathology. Renal dystopia is a rather rare developmental anomaly. The literature data describing cases of the diagnosis and treatment in patients with dystopic kidney malignancies are scarce. Moreover, if a tumor is present in the solitary dystopic kidney, it is often extremely difficult to perform an organ-saving operation for a number of features of the anatomic structure of the dystopic kidney and its vascular architectonics. The paper describes a clinical case of S-shaped crossed dystopic kidney resection in a patient with RCC. Key words: renal cell cancer, crossed dystopic kidnry, dystopic kidney resection

Почечно-клеточный рак (ПКР) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии, что связано с неуклонным ростом заболеваемости ПКР во всем мире. Несмотря на улучшение методов диагностики и увеличение частоты выявления локализованных форм заболевания, доля местно-распространенного и метастатического ПКР остается высокой. В России в 2009 г. выявлено 18 328 больных со злокачественными новообразованиями почки. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России ПКР устойчиво занимает одну из лидирующих позиций (34,8 %). Несмотря на увеличение частоты выявления локализованных форм заболевания и улучшение отдаленных результатов лечения данной патологии, смертность от ПКР остается высокой. Так, в России в 2009 г. от ПКР умерли 8586 человек. Стандартизованный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки составил 8,7 на 100 тыс. населения [1]. Дистопия почки (ДП) — это аномалия развития, характеризующаяся ее необычным расположением. Причиной данной аномалии служит нарушение процесса миграции зародышевых листков в эмбриональном периоде. Частота ДП составляет 1 : 800, чаще данная патология встречается у мужчин. Поскольку 94

процессы восхождения и ротации почек взаимосвязаны, дистопированная почка всегда ротирована кнаружи, и чем ниже дистопия, тем вентральнее расположена почечная лоханка. Дистопированная почка нередко имеет рассыпной тип кровоснабжения, при этом ее форма может быть разнообразной: овальной, грушевидной, уплощенной и неправильной. Функциональное состояние дистопированной почки обычно снижено в зависимости от степени дистопии. Различают высокую, низкую и перекрестную дистопию. К высокой относится торакальная ДП. Разновидностями низкой ДП являются поясничная, подвздошная и тазовая. При поясничной ДП несколько повернутая кпереди лоханка находится на уровне IV поясничного позвонка. Почечная артерия обычно отходит несколько выше бифуркации аорты. Смещение почки ограничено. Подвздошная ДП характеризуется более выраженной ротацией лоханки кпереди и расположением ее на уровне между LV−SI. По сравнению с поясничной дистопией отмечается медиальное расположение почки. Почечные артерии, как правило, множественные, отходят от общей подвздошной артерии или аорты в зоне бифуркации. При тазовой дистопии почка располагается по средней линии под бифуркацией аорты, позади и несколько выше мочевого

Клинический случай

пузыря. Такая почка может иметь разнообразную форму и, как правило, в той или иной степени гипоплазирована. Сосуды почки обычно рассыпного типа, являются ветвями общей подвздошной или различных тазовых артерий. Возможно сочетание тазовой дистопии с поясничной или подвздошной дистопией контралатеральной почки. Перекрестная дистопия характеризуется смещением почки на противоположную сторону. Как правило, при этом обе почки срастаются, образуя S- или L-образную почку. При этом мочеточник, дренирующий перекрестно дистопированную почку, впадает в мочевой пузырь в обычном месте. Сосуды, питающие почку, отходят ниже обычного уровня на той же или противоположной стороне. Частота перекрестной ДП составляет, по данным ряда наблюдений, от 1 : 10000 до 1 : 12000. Описаны двусторонняя перекрестная дистопия и перекрестная дистопия единственной почки, которая встречается исключительно редко. Кровоснабжение почек при перекрестной ДП может быть весьма вариабельным. Если ДП развивается на поздних сроках внутриутробного развития, сосуды отходят от места, соответствующего исходному положению почки. При развитии ДП в ранние сроки почечные сосуды отходят от аорты с той стороны, куда переместилась почка. Перекрестная ДП в большинстве случаев сопровождается сращением почек. При цистоскопии устья мочеточников располагаются симметрично, поэтому эндоскопически заподозрить аномалию расположения почек не удается [2−4]. Один из первых случаев ПКР у пациента с перекрестно дистопированной почкой описан еще в 1953 г. [5]. Поскольку перекрестная ДП — достаточно редкий порок развития, данные литературы о сочетании этой аномалии с онкологической патологией немногочисленны [6−9]. Мы приводим описание клинического случая больного Б., 55 лет, с диагнозом: рак S-образной перекрестно дистопированной почки. Больной Б., 55 лет, поступил в отделение онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена 25.10.2010. Из анамнеза известно, что при профилактическом обследовании по месту жительства в октябре 2010 г. при ультразвуковом исследовании (УЗИ) обнаружена опухоль подковообразной почки. Для проведения дообследования и выработки лечебной тактики больной направлен в МНИОИ им. П.А. Герцена. На момент госпитализации больной жалоб не предъявлял. Из сопутствующих заболеваний отмечен хронический гастрит в стадии ремиссии. При осмотре выявлены асимметрия и выпячивание живота в левой боковой области, при пальпации определяется плотное малоподвижное объемное образование. Данные компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости: почки сращены между собой (верхний полюс левой и нижний полюс правой) — подковообразная почка, расположенная в левых отделах брюшной полости с распространением в полость таза, нижний полюс выявляется на уровне S3. Визуализируются двое ворот почки,

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

развернутых к передней брюшной стенке. В верхнем полюсе почки определяется массивное опухолевое образование неоднородной структуры с достаточно четкими и ровными контурами, размерами 12,7 × 9,5 × 10,7 см, вовлекающее почечный синус (на уровне верхней почки). Почечный синус на уровне нижнего отдела подковообразной почки интактен. Отмечаются особенности кровоснабжения подковообразной почки: к верхнему отделу подходят 2 артерии: идущая от брюшной аорты (на уровне бифуркации) и идущая от левой общей подвздошной артерии, к нижнему отделу — от правой внутренней подвздошной артерии. От верхнего отдела почки до нижней полой вены (НПВ) (на уровне чревного ствола) прослеживается почечная вена. От нижнего отдела почки, расположенной в малом тазу, выявляются 2 вены, идущие до НПВ и впадающие в нее на уровне бифуркации, а также вена, впадающая в правую наружную подвздошную вену (рис. 1, 2). Образование оттесняет тонкую кишку и брыжейку вверх. По верхнему полюсу опухоли визуализируется нижняя брыжеечная артерия, интактная, к нижнему полюсу по задней стенке на ограниченном участке прилежат левые общие подвздошные сосуды — без признаков вовлечения. Заключение: КТ-картина опухолевого образования подковообразной почки. По данным УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства определяется подковообразная почка, ротированная и смещенная до уровня мезогастрия, в ее левой половине определяется опухолевое объемное образование гиперэхогенной неоднородной структуры с достаточно четкими бугристыми контурами размерами до 113 × 103 мм, с васкуляризацией, обнаруживаемой при цветном допплеровском картировании. Структура остальных отделов почки без очаговой патологии. Область надпочечников не визуализируется. Селезенка не увеличена, структурно не изменена. В области ворот очаговых изменений нет. Заключение: эхографическая картина опухоли левой половины подковообразной почки. При динамической нефросцинтиграфии отмечена врожденная деформация почек: S-образная почка (нижний полюс верхней половины сращен с верхним полюсом нижней половины). Дистопированная почка расположена слева от позвоночного столба. Верхняя половина почки соответствует уровню поясничной области и смещена латерально, лоханка обращена кнаружи. Нижняя половина расположена на уровне левой подвздошной артерии, по величине меньше верхней половины, контуры ее нечеткие, лоханка обращена кпереди. По оценке ангиофазы верхняя половина почки снабжается кровью, вероятнее всего, из брюшной аорты, нижняя половина, вероятнее всего, — из подвздошной артерии. В ангиофазе четко определяется объемное аваскулярное образование, по величине близкое к размерам почки и оттесняющее ее кнаружи от брюшной аорты. Артериальный приток к нижней половине почки значительно меньше, чем 95

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Клинический случай

а

б

Рис. 1. КТ-картина опухоли подковообразной (S-образной перекрестно дистопированной) почки у больного Б.: а — срез на уровне поясничного отдела позвоночника; б — срез на уровне крестцового отдела позвоночника

а

б

Рис. 2. 3D-реконструкция КТ-исследования у больного Б.: а — вид слева, б — вид справа

к верхней половине S-образной почки. На сцинтиграммах, записанных в течение 20 мин исследования, накопление радиофармпрепарата (РФП) в верхней половине почки достаточное, в нижней — снижено. Распределение РФП в паренхиме обеих половин S-образной почки неравномерное, контуры нечеткие, в большей степени в нижней половине. Собирательная система обеих половин умеренно расширена. Ход мочеточников четко не определяется. В мочевом пузыре РФП отмечен с 10-й минуты исследования и в конце исследования значительная часть его находится в мочевом пузыре. По данным компьютерной ренограммы: накопление РФП половинами S-образной почки умеренно замедлено (Тмакс верхней половины почки — 8 мин, Тмакс нижней половины почки — 7 мин 50 с), выведение монотонное, замедленное. Заключение: порочно развитая дистопированная S-образная почка с асим96

метричными половинами. Средняя степень нарушения паренхиматозно-выделительной функции обеих половин, в большей степени выраженная в нижней половине. Структура паренхимы почек неоднородная, аваскулярное образование, расположенное на уровне медиального края верхней половины S-образной почки. При комплексном обследовании, проведенном в МНИОИ им. П.А. Герцена, признаков другой очаговой патологии и генерализации процесса у больного не выявлено. По данным биохимического анализа крови на предоперационном этапе отмечено незначительное повышение уровня креатинина до 119 мкмоль/л и мочевины до 9,1 ммоль/л.

10.11.2010 больному выполнено оперативное вмешательство в объеме резекции S-образной перекрестнодистопированной почки, парааортальной лимфаденэктомии.

Клинический случай

В ходе операции выполнена верхне-средне-нижнесрединная лапаротомия. При ревизии в левом забрюшинном пространстве определяется опухолевое образование размерами до 15 см, исходящее из порочно развитой S-образной дистопированной почки, расположенной слева от позвоночника в забрюшинном пространстве. Других очаговых образований, генерализации процесса, асцита не определяется. Брыжейка нисходящей ободочной кишки распластана на опухоли (рис. 3). Мобилизована нисходящая ободочная кишка — брюшина вскрыта по линии Тольда, брыжейка кишки отделена от опухоли (см. рис. 3). Подковообразная почка мобилизована по передней, латеральной и медиальной поверхностям. Паранефральная клетчатка над неизмененной половиной и над опухолью удалена. Определяется сращенная подковообразная почка, состоящая из двух половин. Верхняя половина расположена в левой поясничной области. Из нее исходит опухолевое образование размерами 15 × 15 см. Нижняя половина расположена в полости малого таза, на уровне II−III крестцовых позвонков. Размеры неизмененной паренхимы 10 × 7 см (рис. 4). Выделены и отслежены на протяжении сосуды, питающие порочно развитую почку и опухоль, а также мочеточники обеих почек. Лоханка нижней половины ротирована вентрально, лоханка верхней половины — латерально (рис. 5). Опухоль, исходящая из верхней половины, имеет кровоснабжение из аорты и левой подвздошной артерии — данные сосуды пересечены на зажимах и перевязаны. Две вены, исходящие от верхнего полюса опухоли, впадают в НПВ. Дополнительно определяется вена, впадающая в область бифуркации НПВ, в которую также впадает вена, отходящая от нижнего полюса опухоли и от нижней неизмененной половины почки (рис. 6). Вены, отходящие от опухоли, пересечены на зажимах и перевязаны. При помощи аппарата LigaShure пересечен мочеточник опухолево-измененной верхней половины подковообразной почки. Выделены и отслежены на протяжении мочеточник нижней половины неизмененной почки, а также ее сосуды. Нижняя половина снабжается кровью из правой подвздошной артерии. От здоровой нижней половины почки одна вена впадает в зону бифуркации НПВ, вторая — в правую подвздошную вену (см. рис. 5, 6). Сосуды неизмененной половины почки отслежены на протяжении, сохранены. Проведена резекция подковообразной почки — опухоль верхней половины удалена в пределах здоровых тканей с резекцией чашечек неизмененной нижней половины почки. Кровоснабжение нижней неизмененной половины не нарушено. Кровоточащие сосуды и дефекты чашечно-лоханочной системы нижней половины почки ушиты атравматическими швами. На паренхиму наложены гемостатические швы атравматической нитью (рис. 7). Гемостаз: сухо. С целью предотвращения перегибания вены, исходящей от верхнего полюса оставшейся половины почки, проведена нефропексия — сохраненная нижняя половина подково-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

а

б

Рис. 3. Этапы операции: лапаротомия (а), мобилизация нисходящей ободочной кишки (б)

Рис. 4. Мобилизованная S-образная перекрестно-дистопированная почка с опухолью

97

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Клинический случай

Рис. 5. Сосуды и мочеточник (на держалке) нижней половины (неизмененной части) дистопированной почки с разных ракурсов

Рис. 6. Центральная вена нижней и верхней половины S-образной почки с разных ракурсов. Определяются особенности кровоснабжения верхнего полюса почки с опухолью

образной почки подшита к поясничной мышце. Выполнена парааортальная лимфаденэктомия — удалена парааортальная, межаортокавальная и ретроаортальная клетчатка с лимфатическими узлами от уровня бифуркации аорты до ножек диафрагмы. Гемостаз: сухо. Зона резекции укрыта гемостатической сеткой. Забрюшинно к зоне резекции установлен двупросветный дренаж. Рана ушита послойно наглухо. Кровопотеря составила 450 мл. При гистологическом исследовании верифицирован низкодифференцированный почечно-клеточный светлоклеточный рак (G3 ). Опухоль подрастает к лоханке, сдавливая чашечку, без инвазии, врастает в просвет крупной вены с формированием опухолевого тромба протяженностью до 1,7 см. Имеются участки инвазии в собственную капсулу почки без выхода за ее пределы. В крае резекции почечной артерии, вены, мочеточника — без опухолевого роста. В 13 лимфатических узлах метастазы не определяются — частичное жиро98

вое замещение. Таким образом, у больного сформулирован заключительный диагноз: рак S-образной перекрестнодистопированной почки рT3аN0M0. В послеоперационном периоде у больного отмечено повышение уровня креатинина до 350 мкмоль/л, мочевины до 18,9 ммоль/л и калия до 5,34 ммоль/л. Проводилась корригирующая дезинтоксикационная и инфузионная терапия с положительным эффектом. При контроле уровня азотистых шлаков 19.11.10 уровень мочевины составил 14,9 ммоль/л, креатинин 295 мкмоль/л, калий 4,77 ммоль/л. Больной выписан в удовлетворительном состоянии. При контрольном обследовании через 3 мес после операции уровень мочевины составил 14,5 ммоль/л, креатинин 308 мкмоль/л, калий 4,81 ммоль/л, через 6 мес после операции мочевина — 13,9 ммоль/л, креатинин 264 мкмоль/л, калий 4,5 ммоль/л. При динамической нефросцинтиграфии функция нижней половины S-образной почки несколько снижена, компенсаторно достаточна. При обследовании в ноябре 2011 г., через

Клинический случай

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Рис. 7. Окончательный вид резецированной почки с разных ракурсов

12 мес после операции, признаков рецидива и прогрессрования заболевания не отмечено, уровень мочевины 11,2 ммоль/л, показатели креатинина и калия в пределах нормы.

Таким образом, данное клиническое наблюдение свидетельствует о возможности выполнения органосохраняющего лечения у больных раком дистопированной и порочно-развитой почки.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова, Злокачественные новообразования в России в 2009 году, Москва, 2011 год.

2. Manganaro A., Impellizzeri P., Centorrino A. et al. Crossed renal ectopia.

Report of two cases and literature review.

Pediatr Med Chir 2008;30(2):94−8.

3. Koszutski T., Kudela G., Mikosiński M., Utrata W. Quadruplication of dystopic

kidney in combination with ureteral cyst.

J Pediatr Surg 2008;43(12):13−5.

4. Gu L.L., Alton D.J. Crossed solitary renal ectopia. Urology 1991;38(6):556−8.

5. Ultzmann H. Carcinosarcoma in crossed dystopic kidney. Urology 1953;46(1):41−4.

6. Soni H.C., Jadav V.J., Sumariya B. et al.

Primary malignancy in crossed fused ectopic kidney. Abdom Imaging. 2011 Nov 19.

7. Davis C.M., Rao M.V., Flanigan R.C.,

Quek M.L. Renal cell carcinoma in two patients with crossed fused ectopic kidneys.

Urol Int 2008;81(3):370−2.

8. Stimac G., Dimanovski J., Ruzic B. et al.

Tumors in kidney fusion anomalies-report of five cases and review of the literature. Scand J Urol Nephrol 2004;38(6):485−9.

9. Kato M., Uchida J., Iwai T. et al. Case of renal cell carcinoma in a horseshoe kidney.

Hinyokika Kiyo 2008;54(11):723−5.

99

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Клинический случай

Капиллярная гемангиома яичка: описание клинического случая А.С. Маркова, Л.Л. Гурарий, В.Д. Ермилова ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Анна Сергеевна Маркова mark-an1@yandex.ru Представлено клиническое наблюдение капиллярной гемангиомы яичка у мужчины 24 лет, которому была выполнена резекция яичка со срочным гистологическим исследованием. Капиллярная гемангиома яичка — редкая доброкачественная опухоль сосудистого происхождения, которая клинически и по результатам обследования может имитировать злокачественную опухоль яичка, в частности семиному. Выполнение интраоперационного срочного гистологического исследования в диагностически неоднозначных случаях поможет избежать органоуносящих оперативных вмешательств при выявлении доброкачественной опухоли яичка. Ключевые слова: капиллярная гемангиома, доброкачественное новообразование яичка, клинический случай Testicular capillary hemangioma: Description of a case A.S. Markova, L.L. Gurariy, V.D. Ermilova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper describes a clinical case of testicular capillary hemangioma in a 24-year-old man undergone a partial resection of the testis with the intraoperative morphological examination. Testicular capillary hemangioma is a rare benign tumor of a vascular origin, which can be similar to malignant testicular tumors on the clinical presentation, as well as on the imaging methods, in particular to seminoma. The intraoperative histological study can assist in avoiding organ-removing surgical interventions in diagnostically ambiguous cases if a benign testicular tumor is diagnosed.

Key words: capillary hemangioma, benign testicular neoplasm, clinical case

Большинство опухолей яичка, особенно пальпируемых, являются злокачественными. Яичко — крайне редкая локализация для гемангиомы. В зарубежной литературе описано около 20 случаев интратестикулярной капиллярной гемангиомы. Чаще встречаются гемангиомы паратестикулярных тканей, происходящие в основном из структур семенного канатика и оболочек яичка. Случаи интратестикулярных доброкачественных сосудистых новообразований описаны преимущественно у детей и мужчин молодого возраста. Приводим описание клинического случая. Мужчина, 24 лет, обратился в поликлинику РОНЦ с подозрением на опухоль левого яичка и жалобами на наличие уплотнения в левом яичке и боль в левой половине мошонки. В анамнезе травматического воздействия на область мошонки не было. При пальпации в верхнем полюсе левого яичка определяется опухолевое образование размерами до 2 см, умеренно болезненное. Лабораторные данные, включая показатели общего и биохимического анализов крови, а также уровень альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина человека в пределах нормы. Ультразвуковое исследование (УЗИ): правое яичко имеет однородную эхоструктуру, а в левом яичке по самому краю верхнего полюса определяется солидное образование размерами до 1,0 × 0,8 см, возможно, исходящее из оболочек яичка (см. рисунок). По результатам обследования органов грудной клетки, брюшной полости, за100

брюшинного пространства и малого таза патологии не выявлено. Выполнялись неоднократные пункции образования левого яичка, однако полученные данные были неинформативными. С учетом неоднозначности клинической картины было решено выполнить резекцию левого яичка со срочным гистологическим исследованием. Интраоперационно в верхнем полюсе левого яичка выявлено образование размером до 1,5 см. Выполнена резекция левого яичка в пределах здоровых тканей. При срочном гистологическом исследовании получен ответ,

Новообразование левого яичка у мужчины 24 лет. УЗ-картина левого яичка: в верхнем полюсе на фоне неизмененной паренхимы определяется округлое образование (указано стрелкой) с неровными нечеткими контурами, неоднородной солидной структуры. В толще образования и перифокально визуализируются гиперэхогенные включения микрокальцинатов

Клинический случай

впоследствии подтвержденный при плановом исследовании: новообразование яичка имеет строение капиллярной гемангиомы. Морфологическая картина представлена скоплением тесно лежащих тонкостенных капилляров, различного размера и формы, разделенных тонкими прослойками соединительной ткани, выстланных одним рядом уплощенных эндотелиальных клеток. Небольшое количество извитых канальцев яичка определяется за пределами опухоли, со всех сторон окруженной пучками фиброзных волокон с небольшим количеством гладких мышц, что, вероятнее всего, указывает на расположение гемангиомы в оболочке яичка. Обсуждение Доброкачественные и злокачественные опухоли яичка не всегда удается дифференцировать дооперационно, в частности при нормальном уровне опухолевых маркеров и небольшом размере опухоли. При этом пункция/биопсия новообразования яичка часто оказывается неинформативной или затруднена ввиду малого размера опухоли. Радикальная орхифуникулэктомия является стандартной операцией при злокачественных

1’2012

опухолях яичка, в то время как в случае гемангиомы адекватным объемом оперативного вмешательства считается энуклеация опухоли. Данные УЗИ и/или магнитно-резонансной томографии гемангиомы яичка, в частности ввиду ее сосудистого происхождения, могут быть схожи с таковыми при злокачественных опухолях яичка. До операции необходимо дифференцировать капиллярную гемангиому яичка и злокачественные опухоли яичка, в том числе семиному. Поэтому в тех случаях, когда после обследования больного диагноз злокачественной опухоли яичка остается сомнительным, особенно когда единственным проявлением заболевания является наличие бессимптомного новообразования небольшого размера, а также при выявлении выраженной васкуляризации при допплеровском картировании может быть полезным интраоперационное срочное гистологическое исследование замороженных срезов. Выполнение последнего поможет определить объем оперативного вмешательства и выполнить органосохранную операцию в случае выявления доброкачественной опухоли, что важно с учетом преимущественно молодого возраста данной категории пациентов.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я 1. Nistal M., Paniagua R., Regadera J. et al.

Testicular capillary haemangioma. Br J Urol 1982;54:433.

2. Mazal P.R., Kratzik C., Kain R. Capillary haemangioma of the testis. J Clin Pathol 2000; 53:641−2.

ОНКОУРОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А

3. Syed A.A., Tawfeeq A.S., Syed Z.H.J. et al.

Imaging of paratesticular neoplasms and their rare mimics. RadioGraphics 2003; 23:1461−76.

4. Mungan S., Turgutalp H., Ersöz S. et al.

A rare neoplasm of the testis: capillary

hemangioma. Turk Patoloji Derg 2011; 27(1):80−3.

5. Stille J.R., Nasrallah P.F., McMahon D.R. Testicular capillary hemangioma: an unusual diagnosis suggested by duplex color flow ultrasound findings. J Urol 1997;157(4):1458−9.

101

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Обзор

Дифференциальная диагностика жидкостных образований почек (обзор литературы) А.В. Серегин, В.В. Борзецовская Кафедра урологии и хирургической андрологии РМАПО, Москва Контакты: Валерия Владимировна Борзецовская shuravera@gmail.com Несмотря на прогресс диагностических возможностей, интерпретация кистозных образований почек зачастую представляет определенные трудности и дает ложноотрицательные результаты. До настоящего времени не разработан определенный алгоритм обследования и лечения больных с кистозными образованиями почек. Очевидна необходимость дальнейшего совершенствования диагностического процесса, четкого представления о возможностях каждого метода. Основополагающим фактором для выбора оптимальной тактики лечения и суждения о прогнозе заболевания является не только диагностика, но и четкая градация кистозных образований почек в соответствии с классификацией Bosniak. Ключевые слова: кистозные образования почек, рак почки, классификация Bosniak The differentiative diagnosis of renal cysts A.V. Seregin, V.V. Borzetsovskaya Department of Urology and surgeon andrology “Russian Medical Academy of post-diploma education”, Moscow Despite the progress of diagnostic possibilities, the interpretation of renal cysts is still difficult and may have false negative results. So far there is no algorithm of renal cysts patients examination and treatment. Further diagnostic process improvement and an exact knowledge of the possibilities of each method are needed. The main factor for choosing the right tactics of treatment and giving the prognosis of the disease is not only the diagnosis, but also the exact gradation of the renal cysts according to the Bosniak classification.

Key words: renal cysts, renal cell carcinoma, Bosniak classification

Эпидемиология Ежегодно в мире регистрируется около 210 тыс. новых случаев заболевания раком почки (РП), что составляет 2 % от числа опухолей других локализаций, 2,2 % злокачественных новообразований у мужчин и 1,5 % — у женщин. Около 91,1 тыс. человек ежегодно погибают от опухолей почек [1]. В 2008 г. в России выявлено 18 тыс. больных со злокачественными новообразованиями почки, их доля в структуре заболеваний раком составила 3,9 % у мужчин и 2,7 % у женщин. РП занял 1-е место по темпам прироста заболеваемости за период с 1998 по 2008 г. Показатель составил 41,35 %, что свидетельствует о повышении заболеваемости в России в 2 раза [2]. Средний возраст заболевших — 62 года, умерших — 66 лет [3]. Примерно в 10−15 % случаев почечно-клеточный рак (ПКР) может быть представлен кистозной жидкостной структурой с неоднородным содержимым, что обусловлено распадом опухоли, внутренним ростом кисты, переросшей в опухоль (мультилокулярная карцинома, кистаденокарцинома) и наличием злокачественных новообразований в кисте. Задача врача состоит в дифференциальной диагностике осложненной кисты со злокачественным поражением почки (рак 102

в кисте) и простой кисты почки для выбора тактики лечения: при наличии опухоли — оперативное лечение, наличии кисты — динамическое наблюдение. В настоящее время нет определенных алгоритмов диагностики и дифференциации кистозных форм РП и осложненных кист почек, в связи с чем требуются изучение и выработка подходов к диагностике и лечению этой категории больных. Кистозные заболевания почек Кисты почек. Простая киста почки — доброкачественное тонкостенное объемное образование, имеющее фиброзную капсулу и эпителиальную выстилку, развивающееся из паренхимы почки и содержащее, как правило, серозную жидкость. Простые кисты встречаются в 2 раза чаще у женщин, и их количество увеличивается с возрастом [4]. В 1986 г. M.A. Bosniak по изменениям, выявленным при компьютерной томографии (КТ), разработал удобную классификацию, подразделяющую кисты почек на категории по степени их возможной малигнизации [5, 6]. Категория I. Это неосложненные простые доброкачественные кисты почек, которые четко визуализиру-

Обзор

ются при ультразвуковом исследовании (УЗИ), КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Они встречаются наиболее часто и никак не проявляются, а также не требуют никакого лечения, кроме наблюдения. Категория II. Доброкачественные, минимально осложненные кисты (т. е. кисты с минимальными изменениями), которые характеризуются появлением перегородок, отложением кальция в их стенках или перегородках, инфицированные кисты, а также гиперденсивные. Гиперденсивные кисты содержат старую, дегенеративно измененную или свернувшуюся кровь, в связи с чем происходит уплотнение содержимого, обнаруживаемое при КТ (степень накопления > 20 HU). Классические гиперденсивные кисты обычно небольшие (< 3 см), круглые, с четким контуром, не накапливают контрастное вещество. Кисты данной категории становятся злокачественными очень редко (в 0−5 % случаев), и за ними требуется динамическое наблюдение под контролем УЗИ [7]. Категория III. Эта группа более неопределенная и имеет тенденцию к озлокачествлению. Радиологические особенности: нечеткий контур, утолщенные перегородки и неоднородные участки отложения кальция. В отсутствие предрасполагающих факторов, таких как травма почки или инфекционное заболевание, хирургическое вмешательство, показано оперативное лечение. Примерно в 50 % случаев такие кисты злокачественные. Категория IV. Образования имеют большой жидкостный компонент, неровный и даже бугристый контур и, что особенно важно, местами накапливают контрастное вещество за счет тканевого компонента, что косвенно указывает на малигнизацию. При категории IV всегда требуется оперативное лечение. Наиболее часто трудности возникают с дифференциальной диагностикой жидкостных образований категории II и III, определением тактики лечения больных с кистами категории II в связи со сходностью и неоднозначностью данных обследования [8]. В настоящее время классификация модифицирована, и введена еще одна категория IIF (follow-up). К ней относят кисты, которые нельзя включить ни в категорию II, ни в категорию III. Они не соответствуют критериям категории III и в то же время имеют более неоднородное строение, чем таковые при категории II. Кисты категории IIF характеризуются четким ровным контуром, некоторой неоднородностью содержимого, могут содержать тонкие перегородки, незначительно утолщенные стенки, иметь минимальное усиление тонкостенной равномерной перегородки. К этой же категории относятся гиперденсивные кисты, расположенные интраренально, размерами более 3 см в диаметре, но не накапливающие контрастный препарат. Тем не менее таким больным необходимо выполнять КТ почек.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Методы диагностики кистозных опухолей почек В онкологии идеальный метод визуализации должен обладать способностью выявлять все случаи патологического процесса (100 % чувствительность), исключать его наличие при истинном отсутствии (100 % специфичность), а также со 100 % точностью устанавливать стадию опухоли. К сожалению, такого метода нет, а существующие методы визуализации имеют свои пределы [9]. Таким образом, успех диагностики опухолей почек основывается на комплексном использовании современных методов визуализации: УЗИ с цветовым допплеровским картированием (ЦДК), КТ с контрастированием, МРТ [10]. Отечественные ученые Г.Е. Труфанов и соавт. сравнили чувствительность, специфичность и диагностическую значимость экскреторной урографии (ЭУ), УЗИ, КТ и МРТ в обследовании больных с объемными образованиями почек. По уровню диагностической эффективности методы распределились на 3 группы с достоверно различными уровнями данного критерия.

1. ЭУ — невысокий показатель диагностической эффективности (65,3 %).

2. УЗИ — средний уровень диагностической эффективности (85,1 %).

3. КТ и МРТ — высокие показатели диагностической эффективности (97,2 и 97,1 % соответственно). Рассмотрим каждый из этих методов. Экскреторная урография. До появления метода УЗИ в начале 1980-х годов основную роль в первичной диагностике объемных образований почек играла экскреторная инфузионная урография. Она и сейчас занимает место в диагностическом ряду при опухолях почки, так как позволяет выявить функциональные изменения, функциональное состояние контралатеральной почки [11−13], провести дифференциальный диагноз с папиллярными образованиями верхних мочевых путей [10]. Однако ЭУ не дает определенного ответа как о наличии объемного образования, так и о его природе. Маленькие образования до 3−4 см, расположенные дорсально и вентрально, а также в нижнем полюсе, не воздействующие на чашечнолоханочную систему, диагностируются с чувствительностью 67−84 % [11, 14]. Ультразвуковое исследование. В последние годы совершенно новое значение в диагностике опухолей почек приобрело УЗИ благодаря ЦДК и импульсной допплерографии. Высокая разрешающая способность ультразвуковых аппаратов в последние годы выдвинула УЗИ на 1-е место не только как скрининг-метод при распознавании опухолевого поражения почки, но и как метод визуализации, позволяющий ответить практически на все вопросы для выбора оптимальной лечебной тактики.

103

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Обзор

Однако при УЗИ в режиме серой шкалы нет четких патогномоничных признаков какого-либо вида опухоли. Одинаково часто наблюдаются случаи, когда патологический очаг имеет повышенную эхогенность, и случаи неоднородной структуры с наличием анэхогенных участков. При распаде опухоли появляются участки пониженной эхогенности, характерные для содержащих жидкость полостных образований — кист. От 12 до 40 % [15−17] опухолей имели кистоподобную структуру и давали при УЗИ в В-режиме, подобно кистам, усиление акустического сигнала. В основе этого эффекта лежат кровоизлияние, отек, некроз. В отличие от настоящих кист при распадающихся опухолях по периферии опухоли обнаруживается неравномерно утолщенная стенка, являющаяся остатком опухолевой ткани [16, 18]. Развитие допплеровских технологий и активное внедрение эхоконтрастных препаратов значительно расширили диагностические возможности ультразвукового метода в дифференциальной диагностике опухолей почек. При использовании допплеровского исследования у большинства опухолей ПКР кровоток был периферическим или смешанным — периферическим/пенетрирующим [19]. Ascenti и соавт. считают, что использование контрастных УЗ-препаратов улучшает диагностику сложных кист и псевдоопухолей (58 % при использовании ЦДК по сравнению с 32 % без ЦДК и до 76 % правильных диагнозов при использовании контрастных веществ), но не влияет на выявляемость ПКР по сравнению с использованием только ЦДК [20]. При сравнительном анализе результатов УЗИ с использованием контрастного вещества чувствительность, специфичность и достоверность при выявлении ПКР составила 97, 93 и 95 % соответственно, тогда как при использовании серой шкалы — лишь 70, 86 и 78 % [21]. Проблемы диагностики возникают из-за сходства эхоструктуры у злокачественных, доброкачественных, псевдоопухолевых образований почек. Иногда в них присутствуют кистозный компонент, участки некроза и кальцинаты. При опухолях кистозной структуры чрезвычайно важна оценка толщины стенки кисты. Толстая неравномерная стенка любого кистозного образования должна вызывать подозрение на РП. Необходимо помнить, что в отличие от кист, где кальцинируются обычно края образования, при РП кальцинаты присутствуют в центральных зонах. Кистозный компонент в опухоли отчетливо проявляется при сканировании в режиме нативной гармоники. По данным М.В. Денисковой, из 10 случаев, имеющих картину мультилокулярной кисты, 4 оказались доброкачественными образованиями, 6 — ПКР, при этом в 4 случаях ПКР определялся кровоток. В 3 случаях мультилокулярных кистозных нефром перегородки бы104

ли аваскулярными. С точки зрения автора, обнаружение кровотока в перегородках кистозного образования с большей долей вероятности свидетельствует в пользу рака [22]. Такого же мнения придерживаются и другие исследователи: при наличии гиперваскулярного образования в стенке кисты при ЦДК и КТ с контрастированием при патоморфологическом исследовании был выявлен ПКР [23]. Аналогичное исследование проводили J. Kim и соавт., только с использованием ЦДК и контрастных препаратов, при этом диагностическая ценность метода составила около 77 % в выявлении сложных кист, как доброкачественных, так и с признаками малигнизации [24, 25]. В настоящее время используются различные УЗконтрастные вещества, в частности левовист, при этом происходит более явное усиление визуализации сосудистого компонента опухолей с плохим кровоснабжением, что является важным дифференциально-диагностическим критерием [26]. Группой итальянских ученых были продемонстрированы сопоставимые результаты диагностики кистозных заболеваний почек различных категорий при использовании КТ и УЗИ с усилением [27]. Кроме того, при использовании УЗконтрастных препаратов выявлено наличие псевдокапсулы в 85,7 % случаев, что может учитываться в определении тактики органосохраняющих операций [28]. Другие авторы указывают на завышение категории по Bosniak при использовании УЗИ с усилением. Диагностическая ценность КТ и УЗИ с усилением составила 74 и 90 % соответственно (данные статистически недостоверны). Одинаковая оценка кистозных заболеваний была выявлена в 74 %, в 26 % категория была завышена при использовании УЗИ с усилением. Авторы делают вывод о том, что при использовании УЗИ с усилением лучше визуализируются перегородки, увеличивается толщина стенки, что приводит к повышению категории и соответственно влияет на выбор тактики лечения [29]. Таким образом, комплексное УЗИ является неинвазивным и надежным методом диагностики кистозных опухолей почек, в ряде случаев может служить основным, а не дополнительным методом, и позволяет увереннее планировать хирургическую тактику. Компьютерная томография. Изобретение и внедрение в медицинскую практику метода КТ — крупное достижение современной медицины. КТ в настоящее время признается «золотым стандартом» диагностики опухолей почек. Принципиально важным достоинством КТ считается возможность денситометрического анализа показателей. Чувствительность нативной КТ в оценке стадии опухоли почки невысока и составляет около 50 %. Применение методики динамического контрастного усиления может повысить чувствительность КТ до 90 % и выше. Эффект усиления основан на различном

Обзор

кровоснабжении нормальных и патологически измененных тканей, благодаря чему можно выявить и отличить гиперваскулярные и аваскулярные образования, оценить распространенность патологического процесса, визуализировать нераспознаваемые на бесконтрастных срезах патологические образования [30]. Короткое время сканирования и многоплановая реконструкция сделали возможной в 1991 г. неинвазивную КТ-ангиографию с разделением артериальной, паренхиматозной и венозной фаз. Получение 3-мерного стереоскопического изображения данных спиральной КТ и КТ-ангиографии имеет большое значение для решения вопроса об органосохраняющих операциях при РП [31, 32]. Трактовка получаемых при КТ почек результатов не всегда однозначна. В части случаев сложно дифференцировать кисты и опухоли с выраженным некрозом, имеющие гладкие контуры, даже при достаточных их размерах. Сложна дифференциальная диагностика мультилокулярных кист и кистозных форм рака. В качестве дифференциальной диагностики опухоли почки и осложненной кисты авторы предлагают оценку КТ на венозной фазе контрастирования. Авторы делают вывод о том, что повышение плотности образования более 70 HU при умеренной и выраженной его гетерогенности на венозной фазе являются признаками злокачественного поражения почки. Чувствительность метода составила 92 %, специфичность — 91% [33, 34].

S.L. Voci и соавт. предлагают использовать отсроченную оценку результатов КТ (через 13 мин после введения контрастного вещества), при этом среднее значение снижения накопления по шкале HU при ПКР составили 29,6 ± 23,6 HU, при наличии кистозных структур — 1,1 ± 7,1 HU. Специфичность метода составила 94 % [35]. При наличии простых кист почек усиление контрастного вещества происходит не более чем на 10 HU при диаметре кисты более 1 см [36]. Сходные результаты получили и другие исследователи: при изменении накопления контрастного вещества более чем на 10 HU в течение 2 фаз, кортикомедуллярной и тубулярной, с большей долей вероятности имеет место опухоль почки. При изменении менее чем на 10 HU c большей долей вероятности имеют место гиперденсивные кисты, хотя наличие неоплазмы также возможно [37]. Некоторые авторы считают, что при наличии осложненной кисты наряду с выполнением КТ необходимы цитогенетические исследования [38]. При диагностике так называемых геморрагических кист у 8 из 19 пациентов кисты были высокой плотности. По данным КТ выявлены утолщение стенок кист и неоднородность содержимого, при этом плотность коррелировала с длительностью заболевания [39]. Магнитно-резонансная томография. МРТ относится к принципиально новым видам получения и обра-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

ботки изображений. В настоящее время разрабатываются новые импульсные последовательности и контрастирующие вещества (парамагнетики и супермагнетики), которые позволяют повысить как чувствительность, так и тканевую специфичность МРТ. МРТ — высокоэффективный метод выявления и характеристики любых кистозных структур. Это связано со способностью метода выявлять жидкость на основании различий магнитно-резонанского (МР) сигнала, связанного с длинными значениями Т1 и Т2, присущими воде. Если в кисте содержится белок или кровь, отмечаются соответствующие изменения характеристик МР-сигнала, тогда, как при КТ, отличить такую кисту от опухоли практически невозможно, не прибегая к контрастированию [40]. При сравнительном исследовании КТ и МРТ в диагностике кистозных заболеваний с использованием классификации по Bosniak одинаковые результаты были получены в 81 % случаев, в остальных случаях при использовании МРТ стадия была выше, чем в таком же наблюдении при КТ. Авторы объясняют это тем, что при МРТ выявляются дополнительные перегородки, увеличивается толщина стенок, что приводит к повышению категории кист и изменению тактики лечения [41, 42]. По данным Ю.Г. Аляева и соавт., из 8 пациентов с подозрением на опухолевый процесс при УЗИ (выявлялись перегородки и дополнительные эхогенные структуры внутри кисты) только у 2 пациентов при МРТ было подтверждено наличие дополнительных структур внутри кисты, а в 6 случаях кисты были простыми. При УЗИ наложение изображения кист друг на друга при определенных направлениях датчика давало ложную картину внутрикистозных перегородок или дополнительных пристеночных масс [40].

N.C. Balci проводил сравнительную оценку эффективности МРТ и операционных находок. Было установлено, что злокачественный процесс имел место в 22 % случаев при выявлении гетерогенного МР-сигнала от кистозной жидкости, в 63 % — при неровных, неоднородных стенках кисты, в 50 % — при наличии перегородок в кисте, в 75 % — при наличии пристеночных масс или дополнительных внутренних образований, в 71 % — при утолщении стенок кисты более 2 мм и в 44 % — при интенсивном накоплении стенками кисты контрастного вещества. Авторы отмечают, что не во всех наблюдениях кистозных образований при МРТ можно четко дифференцировать доброкачественные и злокачественные проявления, но комбинация нескольких вышеперечисленных симптомов позволяет диагностировать опухоль практически в 100 % случаев [43]. МРТ особенно важна у пациентов с почечной недостаточностью и непереносимостью йодистых контрастных веществ. Следует отметить и некоторые ограниче105

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Обзор

ния применения МРТ. Ее нельзя применять у пациентов с кардиостимулятором, имплантатами, у пациентов с клаустрофобией. Аспирационная биопсия. Целью аспирационной биопсии является проведение дифференциальной диагностики кист II–III класса. Биопсия под КТили УЗ-наведением была выполнена 199 больным. При этом 179 больным (87,9 %) был установлен правильный диагноз, у 20 больных полученный биоптат был неинформативен. В 20 случаях из 28 имело место злокачественное поражение почки (чувствительность метода составила 71 %), в 27 из 31 — доброкачественные, требующие оперативного вмешательства (чувствительность 87 %), и в 128 случаях из 140 имели место кисты (чувствительность 91 %) [44]. В некоторых случаях удалось установить диагноз лишь при помощи тонкоигольной аспирационной биопсии под КТ-наведением [45]. Ранее основными показаниями к выполнению аспирационной биопсии считали абсцесс почки, нагноение кисты и дифференциальную диагностику метастатического поражения почки или лимфомы [46]. В настоящее время переоценивается роль аспирационной биопсии в связи с использованием молекулярных анализов исследования полученного материала [47]. В одном из исследований аспирационная биопсия сочеталась с молекулярным анализом на MN/CA9 экспрессии гена, характерного для ПКР. Получены обнадеживающие результаты [48]. В работе G. Li и соавт. продемонстрированы результаты определения наличия CA9 (карбоангидраза 9) в жидкости, полученной при тонкоигольной аспирации кистозной жидкости. Всего исследовано 28 пациентов, которым после пункции выполнялось оперативное пособие. Различия в процентном содержании положительных СА9 между доброкачественными и злокачественными кистозными опухолями были значительными (р < 0,001). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что кистозная жидкость при наличии рака содержит высокий уровень CA9; определение уровня СА9 может использоваться в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных кистозных образований почек [49]. Поиски молекулярных диагностических маркеров кистозных форм РП подвели исследователей к оценке значимости определения экспрессии CD2AP в ткани почки. В этой связи интересна работа K. Gong, в которой оценивалась роль CD2AP при мультилокулярной кистозной почечно-клеточной карциноме. При иммуногистохимическом исследовании 74 образцов почечной ткани зкспрессия CD2AP при мультилокулярном кистозном РП была более выраженной, чем при ПКР. При ПКР, в свою очередь, экспрессия CD2AP была 106

интенсивнее, чем при простой почечной кисте. Авторами был сделан вывод, что CD2AP может использоваться как маркер при проведении дифференциального диагноза мультилокулярного кистозного РП, ПКР и простой кисты почки [50]. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). ПЭТ относится к методам ядерной медицины, для получения изображения используют радиофармпрепараты (РФП), меченные позитронизлучающими ультракороткоживущими радионуклидами (УКЖР). Основным доводом в пользу применения УКЖР послужило то обстоятельство, что их применение позволяет уменьшить время исследования и радиационную нагрузку на больного, так как большая часть препарата распадается уже во время исследования. Химическое соединение, помеченное таким радионуклидом, выбранным из ряда «физиологичных» УКЖР, может быть метаболическим субстратом или одной из важных в биологическом отношении молекул. Эта технология, описывающая распределение и метаболизм препарата в тканях, кровяном русле и межтканевом пространстве, позволяет неинвазивно количественно оценивать ряд биологических процессов. В этом и состоит принципиальное отличие ПЭТ, которую называют «функциональной томографией», от КТ и МРТ. Очевидный недостаток ПЭТ — бедная анатомическая информация изображений, что сильно затрудняет топографию патологических очагов. Для преодоления этого был создан совмещенный метод ПЭТ/КТ, позволяющий совмещать изображения таких диагностических модальностей и получать на одном срезе анатомическое изображение с наложенной на него картой метаболических процессов [51−53]. В исследованиях Chaitanya R. Divgi и др. было показано, что ПЭТ с использованием меченых моноклональных антител G250 позволяет определить наличие светлоклеточного РП. Установлено, что G250 могут избирательно связываться с клетками РП и ингибировать фермент, присутствующий в этой опухоли, в 94 % случаев. В данном случае чувствительность метода составила 94 % (15 случаев из 16). У 9 больных с другими видами опухолей почки результаты ПЭТ были отрицательными, что свидетельствует о высокой прогностической значимости этого метода в определении менее агрессивных типов рака и о 100 % специфичности. Авторы считают, что благодаря высокой чувствительности и специфичности ПЭТ можно использовать для определения тактики лечения, а также в качестве альтернативы диагностической биопсии почек [54]. Заключение Таким образом, высокие показатели заболеваемости и смертности от опухолевых заболеваний почек, неуклонный ежегодный рост этих показателей, а также свойства самой опухоли, определяющие раннее ме-

Обзор

тастазирование, частые рецидивы и низкую выживаемость после лечения, — все это говорит о чрезвычайной актуальности проблемы лечения и диагностики опухолевых заболеваний почек. Многие новообразования почек классифицируются как неопределенные

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

не только из-за характера самой опухоли, но и из-за качества лучевых методов диагностики. Как видим, в настоящее время нет четких дифференциальнодиагностических критериев кистозных, в том числе и опухолевых, заболеваний почек.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Farlay J., Braqy F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide Available at http://www.depdb.iarc.fr.Accessed 19 March 2004.

2. Чиссов В.В., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 г. М., 2010.

3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. М., 2005. 265 с.

4. Terada N., Ichioka K., Matsuta Y. et al.

The natural history of simple renal cysts.

J Urol 2002;167(1):21−3.

5. Bosniak M.A. The use of Bosniak classification system for renal cysts and cysts tumors. J Urol 1997;157:1852.

6. Israel G.M., Bosniak M.A. An update of the Bosniak renal cyst classification system.

J Urol 2005; 66 (3): 484−8.

7. Israel G.M., Bosniak M.A. Renal imaging for diagnosis and staging of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 2003; 30(3):499−514.

8. Koga S., Nishikido M., Inuzuka S. et al.

An evaluation of Bosniak's radiological classification of cystic renal masses.

BJU Int 2000; 86(6):607−9.

9. Труфанов Г.Е., Петров С.Б., Мищенко А.В. и др. Лучевая диагностика опухолей почек, мочеточников и мочевого пузыря. СПб., 2006; с. 10−13, 92−133.

10. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003; с. 40−41.

11. Переверзев А.С. Хирургия опухолей почки и верхних мочевых путей. Харьков, 1997.

12. Руководство по урологии. Под ред. Н.А Лопаткина. М.: Медицина, 1998; с 199−233, 246−252.

13. Thomsen H.S., Levine E., Meilstrup J.W. et al. Renal cystic diseases. Eur Radiol 1997; 7(8):1267−75.

14. Computertomographie in der Urologie: Herausgegeben von H. Schild und Franz Schweden. Georg. Thieme Verlag Stuttgart.

New York. 1989.

15. Зубарев А.В., Козлов В.П., Настикова И.Ю. и др. Новые допплеровские методики в диагностике объемных образований почек. Кремлевская медицина. Клин вестн 1999;(2)62−5.

16. Игнашин Н.С., Демин А.И., Николаев С.И. Ультрасонография в диагностике и лечении урологических заболеваний. М.: Видар,1997. 119 с.

17. Charbon-eau J.W., Hattery R.R., Ernst E.C. et al. Spectrum of sonographic findings in 125 renal masses other than benign simple cyst.

Am J Roentgenol 1983; 140(1):87−94.

18. Зубарев А.В., Насникова И.Ю., Козлов В.П. и др. Современная ультразвуковая диагностика объемных образований почек. 3-й Съезд Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Тезисы докладов. Москва.

25−28 октября 1999 г. С.117.

19. Di Siervi P., Bellizzi V., Pagano F., Terracciano V. The role of directional power Doppler in vascular characterization of renal masses. Arch Ital Urol Androl 2005; 77(1):69−72.

20. Ascenti G., Zimbaro G., Mazziotti S. et al. Doppler power with contrast media in the characterization of renal masses. Radiol Med (Torino) 2000;100(3): 168−74.

21. Choi H.J., Kim S.H., Park B.K. Characterization of renal cell carcinoma using agent detection imaging: comparison with gray-scale US. Korean J Radiol 2005; 6(3):173−8.

22. Денискова М.В. Ультразвуковые допплеровские исследования при опухолях почки. Дис. … канд. мед. наук. М., 2000.

23. Hashimoto Y., Kimura G., Tsuboi N. et al.

Usefulness of power Doppler ultrasound in a patient with renal cell carcinoma in the wall of a simple renal cyst. Hinyokika Kiyo 2001;47(5):325−7.

24. Kim A.Y., Kim S.H., Kim Y.J., Lee I.H. Contrast-enhanced power Doppler sonography for the differentiation of cystic renal lesions: preliminary study.

J Ultrasound Med 1999;18(9):581−8.

25. Motzer R.J., Russo P., Nanus D.M., Berg W.J. Renal cell carcinoma. Curr Probl Cancer1997;21(4):185−232.

26. Matsumoto S., Minami T., Yamamoto Y. et al. Efficacy of contrast-enhanced color Doppler ultrasonography for the diagnosis of renal mass lesions. Hinyokika Kiyo 2001; 47(5):299−302.

27. Ascenti G., Mazziotti S., Zimbaro G. et al. Complex cystic renal masses: characterization with contrast-enhanced US. Radiology 2007; 243(1):158−65.

28. Ascenti G., Gaeta M., Magno C. et al.

Contrast — enhanced second-harmonic sonography in the detection of pseudocapsule in renal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2004;182(6):1525−30.

29. Park B.K., Kim B., Kim S.H. et al.

Assesment of cystic renal masses based on Bosniak classification: comparison of CT and contrast-enhanced US. Eur J Radiol 2007;61(2):310−4.

30. Аляев Ю.Г., Крапивин А.А. Резекция почки при раке. М.: Медицина, 2001; с. 224−5.

31. Smith P.A., Marshall F.F., Urban B.A. et al.

Three-dimension CT stereoscopic visualization of renal masses: impact on diagnosis and patient treatment. Am J Roengenol 1997;169:5:1331−4.

32. Теодорович О.В., Буйлов В.М., Борисанов А.В. и др. Оптимизация спиральной компьютерной томографии с болюсным введением контрастного вещества при опухолях паренхимы почек. Мед визуал 2005;1:55−61.

33. Буйлов В.М., Борисанов А.В., Иванов А.П. Спиральная компьютерная томография при опухолях почки. Под ред. Б.И. Долгушина. М.: Практ Мед 2009; c. 30−1.

34. Suh M., Coakley F.V., Qayyum A. et al.

Distinction of renal cell carcinomas from high-attenuation renal cysts at portal venous phase contrast-enhanced CT. Radiology 2003; 228(2):330−4.

35. Voci S.L., Gottlieb R.H., Fultz P.J. et al.

Delayed computed tomographic characterization of renal masses: preliminary experience.

Abdom Imaging. 2000; 25(3):317−21.

36. Bae K.T., Heiken J.P., Siegel C.L., Bennett H.F. Renal cysts: is attenuation artifactually increased on contrast-enhanced CT images? Radiology 2000; 216(3): 792−6.

37. Zagoria R.J., Gasser T., Leyendecker J.R. et al. Differentiation of renal neoplasms from high-density cysts: use of attenuation changes between the corticomedullary and nephrographic phases of computed tomography. J Comput Assist Tomogr 2007; 31(1):37−41.

38. Fromowitz F.B., Watson R.A., Kansal N.S. et al. Indeterminate cystic lesion of the kidney partially lined by small cells with clear cytoplasm-malignant or benign?

Urology 2003;61(6):1259.

39. Wu Y.Z., Li D.T., Luo J.G. CT diagnosis of hemorrhagic renal cysts. Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao 2001;26(3):247−50.

40. Аляев Ю.Г., Синицин В.Е., Григорьев Н.А. Магнитно-резонансная томография в урологии. Практическая медицина. М., 2005; c. 79−88.

107

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

41. Semelka R.C., Shoenut J.P., Kroeker M.A. et al. Renal lesions: controlled comparaison between CT and 1.5-T MR imaging with non-enhanced and gadolinium-enhanced fat-suppressed spin-echo and breath-hold FLASH techniques. Radiology 1992;182:425−30.

42. Israel G.M., Hindman N., Bosniak M.A. Evaluation of cystic renal masses: comparison of CT and MR imaging by using the Bosniak classification system. Radiology 2004; 231(2):365−71.

43. Balci N.C., Semelka R.C., Patt R.H. et al.

Complex renal cysts: findings on MR imaging.

Am J Roentgenol 1999;172:1495−500.

44. Lang E.K., Macchia R.J., Gayle B. et al.

CT-guided biopsy of indeterminate renal cystic masses (Bosniak 3 and 2F): accuracy and impact on clinical management.

Eur Radiol 2002;12(10):2518−24.

45. Friedman H.D., Nsouli I.S., Krauss D.J. et al. Transitional cell carcinoma arising in a pyelocaliceal cyst. An unusual cystic renal lesion with cytologic and imaging findings.

Virchows Arch 1999;434(5):459−62.

108

Обзор 46. Herts B.R., Remer E.M. The role of percutaneous biopsy in the evaluation of renal and adrenal masses. AUA Update Series 2000; 19:282−7.

47. Barnholtz-Sloan J.S., Poisson L.M., Coon S.W. et al. Analysis of gene x environment interactions in sibships using mixed models.

BMC Genet 2003;4 (Suppl 1):18.

48. Jing Liu, Christina V. Fanning.

Can renal oncocytomas be distinguished from renal cell carcinoma on fine-needle aspiration specimens? A study of conventional smears in conjunction with ancillary studies. Cancer Cytopathology 2001; 93(6):390–7.

49. Li G., Feng G., Cuilleron M., Zhao A. et al. CA9 level in renal cyst fluid: a possible molecular diagnosis of malignant tumours.

Histopathology 2009;54(7):880−4.

50. Gong K., Zhao Z.X., Lü T.J., Jin J. et al.

Role of CD2-associated protein and nephrin expression in multilocular cystic renal cell carcinoma. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2009; 89(8):543−7.

51. Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Дергунова Н.М. и др. Новые критерии в позитронно-эмиссионно-томографической диагностике глиом головного мозга с использованием 11 С-метионина. Вопр нейрохирург 2001; 2:12−6.

52. Panagiotidis E., Rondogianni P., Skylakaki M. et al. Evaluation of 18FDG PET/CT in the detection of recurrence of renal carcinoma. Eur J Cancer Suppl 2009; 7(2):426.

53. Douglas A. Murrey Jr., Earmonn E. Bahnson, Mojzisik Cathy M. et al. Validation of targeted molecular imaging using surgical specimens: A feasibility assessment using 124l-cG250 monoclonal antibody PET/CT in clear cell renal cell carcinoma. J Am College of Surgeons 2009;209(3 supp. 1):128.

54. Chaitanya R. Divgi, Neeta Pandit-Taskar, Achim A. Jungbluth et al. Preoperative characterization of clear-cell renal carcinoma using iodine-124-labelled antibody chimeric G250 (124I-cG250) and PET in patients with renal masses: a phase I trial. The Lancet Oncology 2007;8(4):304−10.

Обзор

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Методы идентификации элементов сосудисто-нервного пучка предстательной железы (обзор литературы) Д.С. Ледяев, Е.В. Загайнова, В.А. Атдуев Нижегородская ГМА, Нижний Новгород Контакты: Вагиф Ахмедович Атдуев atduev@mail.ru С учетом значительного числа больных с эректильной дисфункцией после радикальной простатэктомии и роста числа пациентов, заинтересованных в сохранении потенции после операции, остается актуальной проблема идентификации сосудисто-нервных пучков (СНП). В настоящее время существуют различные методики визуализации СНП, однако оптимальной, позволяющей с высокой вероятностью избежать травмирования кавернозных нервов и снизить количество осложнений, на данный момент нет. Достоинства и недостатки этих методик должны определяться отдаленными функциональными результатами их применения, оцененными в рандомизированных исследованиях. Ключевые слова: рак предстательной железы, эректильная дисфункция, сосудисто-нервный пучок Methods for identification of the elements of the prostate neurovascular bundle (a review of literature) D.S. Ledyaev, E.V. Zagainova, V.A. Atduyev Nizhny Novgorod State Medical Academy, Nizhny Novgorod With regard to a considerable number of erective dysfunction after radical prostatectomy and a rise in the number of patients concerned with postoperative potency preservation, the identification of neurovascular bundles (NVB) remains an urgent problem. Different NVB imaging procedures exist today; however, there is now no method that is optimal and able to prevent cavernous nerve injury with high probability and reduce the number of complications. The advantages and disadvantages of these procedures should be determined by the long-term functional results of their use, which were assessed in randomized studies.

Key words: prostate cancer, erectile dysfunction, neurovascular bundle

В настоящее время оптимальным методом лечения локализованных форм рака предстательной железы (РПЖ) является радикальное удаление пораженного органа [1]. Несмотря на современные знания анатомии таза и отработанную хирургическую технику радикальной простатэктомии (РПЭ), ставшую рутинной во многих клиниках, хирургическое лечение связано с риском возникновения осложнений. Одним из прогнозируемых осложнений, значительно влияющим впоследствии на качество жизни пациентов, является эректильная дисфункция (ЭД). По данным различных авторов, ее распространенность колеблется от 25 до 86 % [2−5]. В связи с тем что растет число больных РПЖ относительно молодого возраста, имеется высокая доля пациентов, заинтересованных в сохранении эрекции после РПЭ и нуждающихся в послеоперационном реабилитационном лечении [1]. Одним из основных факторов, уменьшающих риск возникновения ЭД в послеоперационном периоде, является минимизация травмы элементов сосудистонервного пучка (СНП) [6]. Способом решения этой клинической задачи служит четкая интраоперационная идентификация элементов СНП. Предложены разные методы — как опосредованной интраоперационной идентификации элементов СНП, так и непосредствен-

ной визуализации СНП во время операции. Некоторые из методик внедрены в клиническую практику, другие находятся на стадии клинических испытаний. Из числа первых можно отметить интраоперационную электрическую стимуляцию кавернозного нерва с последующим мониторингом тумесценции [7, 8]. Методика предполагает использование оборудования CaverMap Surgical Aid (Blue Torch Corporation, Norwood, Mass). Система состоит из зонда для интраоперационной стимуляции ткани СНП с 8 электродами, расположенными по линии длиной 1,2 см, сенсора тумесценции и контрольноизмерительного прибора. Проводится электрическая (ток 8−20 мА, длительность до 80 с) стимуляция тканей, предположительно содержащих нервные волокна, при этом динамически измеряется диаметр полового члена, по степени изменения последнего делается вывод о начале либо отсутствии тумесценции [9, 10]. Однако в последующем данная методика не зарекомендовала себя достаточно надежной. В исследовании, проведенном P.C. Walsh и соавт., чувствительность метода составила 87,7 %, специфичность — всего 54 % [11]. К методикам электрической стимуляции СНП можно также отнести систему Neuropack nerve stimulator device (Nippon Kohden, Tokyo, Japan). В системе используется биполярный электрод, стимуляция проводится 109

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Обзор

в течение 30 с током 50 мА с частотой 10 Гц и длительностью импульса 0,2 мс. В отличие от системы CaverMap начало тумесценции регистрируется измеряющей давление интракавернозно расположенной иглой. Кроме того, с целью измерения внутриуретрального давления одномоментно используется уретральный катетер 7.5Fr, расположенный в проекции уретрального сфинктера [12]. В настоящее время многими авторами признается важная роль нервов, входящих в состав СНП, в функции удержания мочи [13]. Достоинством данной методики несомненно является возможность динамически измерять внутриуретральное давление и, соответственно, контролировать сохранение сфинктера уретры. Что касается эректильной функции, чувствительность метода, по данным авторов исследования, включавшего 26 пациентов, составила 64,3 %, специфичность — 100 %, что сами авторы связывают с меньшим размером стимулирующего электрода [14]. Таким образом, применение электрической стимуляции кавернозного нерва ограничено необходимостью физического контакта электрода с тканями с вероятностью их повреждения, размером электрода и возникающими артефактами, вследствие чего значительно снижается диагностическая ценность метода [15]. Разрабатываются методики интраоперационной лазерной стимуляции СНП с одномоментной оценкой степени тумесценции путем динамического измерения интракавернозного давления. Для стимуляции используется гармонический тулиевый оптоволоконный лазер (Model TLT-5, IPG Photonics,Oxford, MA) с длиной волны 1873 нм, с проникающей способностью в ткани до 400 мкм [16]. Данный метод лишен некоторых недостатков электрической стимуляции кавернозного нерва, однако в определенных случаях также может привести к термическому повреждению нервной ткани [15]. В следующей группе методик используется непосредственная интраоперационная визуализация СНП. К таким методам можно отнести применение увеличительной оптики, допплеровского ультразвукового (УЗ) наведения, окрашивания флюоресцентными маркерами, оптическую когерентную томографию (ОКТ). Увеличительная оптика × 2,5 в настоящее время используется большинством хирургов, оптические системы, в том числе и 3D с увеличением до × 10, являются неотъемлемой частью лапароскопической и роботассоциированнной техники, однако число больных с ЭД, развивающейся в послеоперационном периоде, не позволяет сделать вывод о достаточности такого визуального контроля [17, 18]. При интраоперационном трансректальном УЗ-наведении СНП определяется на дискретном расстоянии от капсулы предстательной железы (ПЖ), в его проекции возможно допплеровское картирование ткани СНП,

110

при этом артерии и вены, входящие в состав пучка, служат ориентирами расположения кавернозных нервов [19]. Такая методика обладает рядом преимуществ: быстрое и точное определение взаимного расположения шейки мочевого пузыря и основания ПЖ, что значительно облегчает идентификацию сосудов и семенных пузырьков при использовании лапароскопической техники, определение степени протрузии верхушки ПЖ ниже мембранозной уретры, позволяющей уменьшить вероятность положительного хирургического края [20]. Однако допплеровская УЗ-визуализация позволяет лишь опосредованно предположить расположение нервных волокон, благодаря визуализации сопровождающих нервную ткань артерий и вен. При этом непосредственную визуализацию нервного волокна даже с учетом 3D-реконструкции провести не представляется возможным. С учетом высокой анатомической вариабельности, наличия большого количества капсулярных и простатических артерий, располагающихся в непосредственной близости с сосудами, сопровождающими кавернозные нервы, возможных возрастных изменений сосудов, связанных с сопутствующей патологией, изменений кровотока в сосудах СНП во время хирургической манипуляции диагностическая ценность метода остается спорной. Дополнительным фактором, лимитирующим широкое использование метода, является необходимость привлечения опытного специалиста УЗ-диагностики. Клинические исследования данного метода продолжаются [21, 22]. Методики с использованием флюоресцентных маркеров применяются пока только в экспериментах на животных. Применялись интракавернозные инъекции различных маркеров: deionized water (DW), FluoroGold (FG), Fast-Blue (FB), Fluoro-Ruby (FR) и green fluorescent pseudorabies virus (GF-PRv) в объеме 20 мкл. В различные сроки после инъекций СНП и ганглии тазового сплетения иссекались. Симулируя визуализацию нервных волокон и ганглиев in vivo, без дополнительной обработки тканей проводили конфокальную флюоресцентную микроскопию. Визуализация нервной ткани происходила за счет накопления флюоресцентного маркера в аксонах кавернозных нервов. Точность метода зависит от множества факторов: механизма накопления, сродства к нему исследуемой ткани, взаимодействия маркера с другими веществами, скоростью его выведения из исследуемой ткани [23]. К недостаткам метода можно отнести длительное время (до 14 дней на примере животных моделей), необходимое для накопления маркера в кавернозных нервах с момента его введения в кавернозные тела, и малую проникающую глубину (до 15 мкм) сканирующего датчика. Кроме того, необходимо учитывать относительно высокую инвазивность метода (интракавернозная инъекция) и токсичность

Обзор

препарата, увеличивающих риск возникновения осложнений [24]. К визуализирующим технологиям относится визуализация элементов СНП с помощью традиционной оптической когерентной томографии (ОКТ) [25]. ОКТ — метод визуализации тканей, позволяющий в реальном времени атравматично выполнять послойное сканирование тканей. При проведении исследования используется зондирующее излучение с длиной волны 1300 нм и мощностью 3 мВт. Каждое ОКТ-изображение имеет разрешение по глубине 15 мкм в свободном пространстве, продольное разрешение 25 мкм. Изображение регистрируется в течение 2 с. ОКТ-устройство NirisTM OCT system (Imalux, Cleveland, OH) оснащено торцевым многофункциональным эндоскопическим зондом диаметром 2,7 мм. Фиброволоконный зонд может быть совместно использован практически с любым лапароскопическим или эндоскопическим оборудованием. Метод позволяет не только идентифицировать положение СНП, но и дифференцировать его элементы: нервную и жировую ткани, сосуды, визуализировать ткань ПЖ и фасции [26, 27]. Недостатком стандартной ОКТ-визуализации (изображение только в прямой поляризации), выполненной как моноисследование, является ее относительно низкая чувствительность для тканей, не имеющих послойного строения. Жировая ткань, участки фасций и мелкие лимфатические и кровеносные сосуды могут иногда отображаться идентично нервной ткани [27]. Дальнейшим развитием этого метода можно считать применение кросс-поляризационной ОКТ (КП ОКТ), использующей поляризационные характеристики рассеянного света и позволяющей при сканировании получать ОКТ-изображения в прямой и ортогональной поляризации. КП ОКТ-сканирование в каждой точке проводится дважды, с изменением угла сканирования на 90° путем поворота датчика томографа и получением, таким образом, ОКТ-изображения тканей в продольном и поперечном сечениях, что значительно расширяет возможности дифференцировки элементов СНП. Такой вид исследования можно проводить на ОКТ-томографе ОКТ1300-У, разработанном в ИПФ РАН (Нижний Новгород). Прибор имеет 2 канала и одновременно демонстрирует 2 сопряженных изображения: в прямой поляризации (нижнее из 2 изображений) и ортогональной поляризации (верхнее изображение) со строгим взаимным соответствием пространственного расположения элементов изображений [28]. Основными признаками нервного ствола на полученном КП ОКТ-скане являются расположение образования в верхних слоях сканируемых тканей, наличие у образования деполяризующих свойств, т. е. его визуализируют как однородное округлое гиперинтенсивное включение как на изображении

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

в стандартной поляризации, так и на КП-изображении. Причем при повороте датчика на 90° и соответственно изменении угла сканирования нервные стволы визуализируют в верхних слоях изображения как однородные гиперинтенсивные, продольно расположенные волокна также в прямой и кросс-поляризации [29, 30]. Общими недостатками ОКТ-методов можно считать малую глубину (1,6 мм) сканирования тканей и необходимость наличия у исследователя достаточного опыта для интерпретации получаемых в реальном времени ОКТ-изображений. Преимущества метода: атравматичность, возможность интраоперационно в реальном времени быстро получать изображения из различных точек сканирования, возможность использования сканирующих зондов с любым эндоскопическим оборудованием или через лапароскопический порт 5 мм [27], высокая разрешающая способность, позволяющая (особенно при проведении КП ОКТ) дифференцировать нервные волокна, мелкие сосуды, жировую ткань и фасции. Нельзя не отметить появление реконструктивных методик, в которых используются аутотрансплантаты нервов после иссечения СНП. Авторами реконструктивных методик с использованием генитофеморального или икроножного нерва показаны хорошие предварительные результаты [31]. Несмотря на то что техника операций разработана достаточно давно, рандомизированных исследований, подтверждающих ее преимущества перед нервсберегающей техникой, нет [32]. Однако необходимо отметить, что при использовании техники трансплантации нервных стволов для формирования нервного шва также необходима хорошая предварительная визуализация нервного ствола, что в силу особенностей анатомии СНП не всегда возможно либо может представляться затруднительным [33−35]. Использование одной или сочетание нескольких методик визуализации СНП потенциально могло бы улучшить функциональные результаты реконструктивных операций. Заключение С учетом значительного числа больных с ЭД после РПЭ и роста числа пациентов, заинтересованных в сохранении потенции после операции, проблема идентификации СНП остается актуальной. В настоящее время существуют различные методики визуализации СНП. При этом оптимальной методики визуализации СНП, позволяющей с высокой вероятностью избежать травмирования кавернозных нервов и снизить количество осложнений, на данный момент нет. Достоинства и недостатки этих методик должны определяться отдаленными функциональными результатами их применения, оцененными в ходе рандомизированных исследований.

111

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Обзор

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. EAU Guides 2011. Guidelines on Prostate Cancer.

2. Пушкарь Д.Ю., Верткин А.Л., Гамидов С.И. Эректильная дисфункция. М.: Ремедиум, 2010.

3. EAU Guides 2010. Guidelines on male sexual dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation.

4. Коган М.И. Эректильная дисфункция. Ростов-на-Дону: Книга, 2005.

5. Male Sexual Dysfunction. Pathophysiology and treatment. Edited by Fouad R. Kandeel.

New York−London: Informa Healthcar, 2007 6. Walsh P.C., Donker P.J. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982; 128(3):492−7.

7. Klotz L. Intraoperative cavernous nerve stimulation during nerve sparing radical prostatectomy: how and when? Curr Opin Urol 2000;10:239−43.

8. Klotz L., Herschorn S. Early experience with intraoperative cavernous nerve stimulation with penile tumescence monitoring to improve nerve sparing during radical prostatectomy. Urology 1998; 52(4):537–42.

9. Klotz L., Hearton J., Jewett M. et al.

A Randomized phase 3 study of intraoperative cavernous nerve stimulation with penile tumescence monitoring to improve nerve sparing during radical prostatectomy.

J Urol 2000;164:1573−8.

10. Gianduzzo T.R., Colombo J.R., El-Gabry E. et al. Anatomical and electrophysiological assessment of the canine periprostatic neurovascular anatomy: perspectives as a nerve sparing radical prostatectomy model. J Urol 2008; 179(5):2025−9.

11. Walsh P.C., Marschke P., Catalona W.J. et al. Efficacy of first-generation CaverMap to verify location and function of cavernous nerves during radical prostatectomy: A multi-institutional evaluation by experienced surgeons. Urology 2001; 57:491−4.

12. Kurokawa K., Suzuki T., Suzuki K. et al.

Preliminary results of a monitoring system to confirm the preservation of cavernous nerves.

Int J Urol 2003;10:136−40.

13. Велиев Е.И., Голубцова Е.Н., Котов С.В. Восстановление удержания мочи у пациентов после радикальной позадилонной простатэктомии: роль нервосберегающей техники. Урология 2011;(3):68−71.

14. Takenaka A., Tewari A., Hara R. et al.

Pelvic autonomic nerve mapping around

112

the prostate by intraoperative electrical stimulation with simultaneous measurement of intracavernous and intraurethral pressure.

J Urol 2007;177(1):225–9.

15. Fried N.M., Rais-Bahrami S., Lagoda G.A. et al. Identification and imaging of the nerves responsible for erectile function in rat prostate, in vivo, using optical nerve stimulation and optical coherence tomography. IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics 2007;13:1641–5.

16. Fried N.M., Lagoda G.A., Scott N.J. et al.

Laser stimulation of the cavernous nerves in the rat prostate, in vivo: Optimization of wavelength, pulse energy, and pulse repetition rate. Engineering in Medicine and Biology Society, 2008. EMBS 2008. 30th Ann IntConference of the IEEE Aug 2008; p. 2777–80.

17. Nandipati K.C., Raina R., Agarwal A., Zippe C.D. Erectile dysfunction following radical retropubic prostatectomy: epidemiology, pathophysiology and pharmacological management. Drugs & Aging. 2006;23(2):101−17.

18. Marcelo A.O., Rafael F.C., Sanket C. et al. Erectile dysfunction after robot-assisted radical prostatectomy. Expert Rev Anticancer Ther 2010;10(5):747−54.

19. Leventis A.K., Shariat S.F., Utsunomiya T., Slawin K.M. Characteristics of normal prostate vascular anatomy as displayed by power Doppler. Prostate 2001; 46:281–8.

20. Ukimura O., Gill I.S., Desai M.M. et al.

Real-time transrectal ultrasonograthy during laparoscopic radical prostatectomy. J Urol 2004;172: 112–8.

21. Han M. Ultrasound-guided navigation in robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Johns Hopkins University.

Interventional Study. ClinicalTrials.gov identifier: NCT00956904 http://clinicaltrials. gov/ct2/show/study/NCT00956904 22. Коган М.И., Белоусов И.И., Болоцков А.С. Артериальный кровоток в простате при синдроме хронической тазовой боли/хроническом простатите. Урология 2011;(3):22−8.

23. Davila H.H., Mamcarz M., Nadelhaft I. et al. Visualization of the neurovascular bundles and major pelvic ganglion with fluorescent tracers after penile injection in the rat. BJU Int 2007;101:1048−51.

24. Boyette L.B., Reardon M.A., Mirelman A.J. et al. Fiberoptic imaging of cavernous nerves in vivo. J Urol 2007; 178:2694−700.

25. Rais-Bahrami S., Levinson A.W., Fried N.M. et al. Optical coherence tomography of cavernous nerves: a step toward real-time intraoperative imaging during nerve-sparing radical prostatectomy. Urology 2008; 72(1):198–204.

26. Fried N.M., Rais-Bahrami S., Lagoda G.A. et al. Imaging the cavernous nerves in the rat prostate using optical coherence tomography. Lasers in Surgery and Medicine 2006;39:36–41.

27. Aron M., Chung B.E. et al. Preliminary experience with the Niris™ optical coherence tomography system during laparoscopic and robotic prostatectomy. J Endourol 2007;21(8):814−8.

28. Gelikonov V.M., Gelikonov G.V. New approach to cross-polarized optical coherence tomography based on orthogonal arbitrarily polarized modes. Laser Physics Letters 2006; 3(9):445−51.

29. Ледяев Д.С., Атдуев В.А., Загайнова Е.В. и др. Интраоперационная визуализация кавернозного нерва с использованием оптической когерентной томографии. Предварительные результаты. Медицинский альманах. Спецвыпуск. II Международная научнопрактическая конференция хирургов и урологов. Тезисы. Май 2008; с. 210−2.

30. Атдуев В.А., Загайнова Е.В., Ледяев Д.С. и др. Интраоперационная визуализация элементов нервно-сосудистого пучка при радикальной цистэктомии и радикальной простатэктомии. Патент РФ № 2375962 Бюллетень: Изобретения. Полезные модели 2009; 35 (II ч.); c. 492.

31. Masaki F., Isao T., Riko K. et al.

Cavernous nerve graft reconstruction using an autologous nerve guide to restore potency.

BJU Int|2007;100: 1107–9.

32. Mancuso P., Rashid P. Nerve grafting at the time of radical prostatectomy: Should We Be Doing It? J Surg 2008;78:859–63.

33. Turkof E., Wulkersdorfer B., Bukaty A. Reconstruction of cavernous nerves by nerve grafts to restore potency: contemporary review of technical principles and basic anatomy.

Curr Opin Urol 2006;16:401−6.

34. Kim E.D., Scardino P.T., Hampel O. et al.

Interposition of sural nerve restores function of cavernous nerves resected during radical prostatectomy. J Urol 1999;161:188−92.

35. Mikio S., Hiroyuki T. Yoshiyuki K. Health-related quality of life evaluation in patients undergoing cavernous nerve reconstruction during radical prostatectomy.

Japan J Clin Oncol 2009 39(10):671−6.

Юбилей

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

К 70-летию со дня рождения Юрия Геннадьевича Аляева Юрий Геннадьевич Аляев родился 24 марта 1942 г. После окончания в 1965 г. Башкирского медицинского института работал ординатором Стерлитамакской городской больницы. В 1969 г. он окончил клиническую ординатуру по урологии при кафедре хирургии Башкирского медицинского института.

и «Иллюстрированного практикума по урологии». Кроме того, Юрий Геннадьевич – автор 11 изобретений, а также рационализаторского предложения «Способ обезболивания при эмболизации почечной артерии». Под его руководством защищены 24 докторские и 45 кандидатских диссертаций.

В 1970 г. Ю.Г. Аляев поступил в аспирантуру по урологии в Первый ММИ имени И.М. Сеченова и в 1973 г. под руководством Ю.А. Пытеля защитил кандидатскую диссертацию на тему «Топографо-анатомическая и клиническая оценка оперативных доступов у больных раком почки». Начиная с 1974 г. жизнь его связана с кафедрой урологии Первого ММИ им. И.М. Сеченова, где он прошел путь от ассистента до заведующего кафедрой. В 1989 г. Ю.Г. Аляев защитил докторскую диссертацию «Расширенные, комбинированные и органосохраняющие операции у больных раком почки». В 1991 г. Ю.Г. Аляеву присвоено звание профессора кафедры урологии ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова. Более 15 лет Юрий Геннадьевич был заведующим учебной частью кафедры. Им опубликованы более 45 научных работ, посвященных проблемам педагогики. В 1998 г. он становится заведующим кафедрой и директором урологической клиники имени Р.М. Фронштейна.

С 2011 г. Юрий Геннадьевич руководит организованным по инициативе ректора Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, членакорреспондента РАМН, профессора П.В. Глыбочко НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека. Под его руководством 13 отделов института разрабатывают актуальные вопросы по внедрению в урологию новейших достижений фундаментальных дисциплин.

В 2002 г. Ю.Г. Аляев избран членомкорреспондентом РАМН и в том же году награжден знаком «Отличник здравоохранения». 10 марта 2004 г. указом Президента Российской Федерации ему присвоено почетное звание «Заслуженный деятель науки Российской Федерации». В 2008 г. Юрий Геннадьевич был награжден

24 марта 2012 г. исполняется 70 лет со дня рождения директора НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, заведующего кафедрой урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, члена-корреспондента РАМН, доктора медицинских наук, профессора Юрия Геннадьевича Аляева

орденом Дружбы, а еще через год – орденом Н. Пирогова. Научная и практическая деятельность Ю.Г. Аляева связана с разработкой новых методов диагностики и способов лечения рака почки, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы и ряда других урологических заболеваний. Он является автором более 1200 научных работ, в том числе 28 монографий, 9 книг, 15 руководств для врачей, 19 учебно-методических пособий, а также учебника для студентов медицинских вузов «Урология»

Ю.Г. Аляев сочетает научно-педагогическую и лечебную работу с общественной деятельностью, являясь членом Межведомственного научного совета по урологии и оперативной нефрологии РАМН и МЗиСР РФ, Президиума Правления Российского общества урологов, заместителем председателя Комиссии по новой медицинской технике в урологии МЗиСР РФ, членом Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, Комиссии по присуждению премий Правительства РФ в области науки и техники, редколлегии журнала «Урология». Ю.Г. Аляев пользуется большим авторитетом и любовью среди урологов, врачей и ученых различных специальностей благодаря своему высокому профессионализму, безграничной доброте и отзывчивости, исключительному чувству юмора, редкому таланту друга и учителя.

Сотрудники кафедры и Клиники урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, Правление Российского общества онкоурологов и редколлегия журнала «Онкоурология» сердечно поздравляют Юрия Геннадьевича Аляева с юбилеем и желают ему новых творческих успехов!

113

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Юбилей

Владимиру Николаевичу Журавлеву – 70 лет В 1965 г. Владимир Николаевич поступил, а в 1971 г. окончил с отличием лечебнопрофилактический факультет Свердловского государственного медицинского института (СГМИ). После окончания института был направлен в клиническую ординатуру на кафедру урологии СГМИ, после завершения которой работал там же ассистентом кафедры. В 1978 г. В.Н. Журавлев успешно защитил кандидатскую диссертацию на тему «Диспансеризация и реабилитация пациентов с единственной почкой после нефрэктомии». Результаты его исследования сыграли важную роль в реабилитации больных с единственной почкой в практическом здравоохранении. В 1981 г. Владимир Николаевич избран доцентом кафедры урологии. В 1991 г. он успешно защитил докторскую диссертацию на тему «Клиническая и профессиональная реабилитация больных нефролитиазом (клинико-экспериментальное исследование)» и через год ему присвоено звание профессора. С 1984 г. Владимир Николаевич заведует кафедрой урологии Уральской государственной медицинской академии, является руководителем областного урологического центра (140 коек), председателем Свердловского отделения Российского общества урологов, членом президиума Российского общества урологов, членом редакционного совета четырех медицинских журналов. В.Н. Журавлев − член Европейской и Американской ассоциаций урологов. Владимир Николаевич выполнял и выполняет значительные общественные поручения, будучи главным урологом облздрава, а затем Минздрава Свердловской области в течение 25 лет.

инвазивные ретроперитонеоскопические вмешательства в урологии и др. Об этой программе В.Н. Журавлев докладывал на заседании Совета Федерации (Москва), программа «Урологическое здоровье мужчины» рекомендована к внедрению в других регионах России. За годы работы в клинике В.Н. Журавлевым выполнено более 15 тыс. сложнейших операций (реконструктивных и восстановительных) на органах мочеполовой системы Ежегодно профессор консультирует до 650 пациентов в больницах города и области.

6 марта 2012 г. исполняется 70 лет со дня рождения заведующего кафедрой урологии Уральской государственной медицинской академии (ГМА), доктора медицинских наук, профессора Владимира Николаевича Журавлева

За годы его работы заведующим кафедрой урологии 175 врачей-урологов, в том числе и из стран СНГ, прошли подготовку в интернатуре и клинической ординатуре. В.Н. Журавлев — автор, а с 2004 г. и руководитель региональной Губернаторской программы «Урологическое здоровье мужчины» в Свердловской области. За годы реализации программы обследованы более 200 тыс. мужчин. Благодаря Губернаторской программе внедрены самые современные методы лечения: брахитерапия рака предстательной железы; роботассистированные операции при урологических заболеваниях, открытые мало-

Прекрасный хирург, талантливый педагог, блестящий лектор, В.Н. Журавлев — автор 28 изобретений (из них на 12 выданы авторские свидетельства и на 16 — патенты), 332 научных работ, 3 монографий, под его редакцией издано 14 тематических сборников, более 50 методических рекомендаций и писем. Под руководством В.Н. Журавлева защищено и выполняется 29 кандидатских и 6 докторских диссертаций. В.Н. Журавлев награжден орденом «Знак Почета», орденом Дружбы, медалями, знаком «Заслуженный работник высшей школы», почетными грамотами; в 2006 г. отмечен в числе лучших врачей России дипломом и премией «Призвание» за создание нового направления в медицине. Коллективы кафедры урологии Уральской ГМА, Областного урологического центра, Свердловской ОКБ № 1, Свердловского отделения РООУ сердечно поздравляют Владимира Николаевича с юбилеем и желают ему доброго здоровья и дальнейшей плодотворной деятельности.

Правление Российского общества онкоурологов и редколлегия журнала «Онкоурология» сердечно поздравляют Владимира Николаевича Журавлева с юбилеем и желают ему крепкого здоровья и дальнейших творческих успехов!

114

М е р о п р и я т и я Р О О У в 2 0 1 2 г. Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2012 г. Ознакомиться с подробной информацией, условиями и сроками регистрации вы можете на сайтах www.roou.ru, www.abvexpo.ru. Подать заявку на участие в мероприятиях вы можете на сайте www.roou.ru, для этого необходимо: • авторизоваться или зайти в личный кабинет на сайте; • в разделе «Мероприятия» выбрать необходимую конференцию (конгресс); • выбрать на экране — «Подать заявку на участие»; • проверить добавление вашей фамилии в «Список зарегистрированных на данное мероприятие» (ссылка на экране). В вашем личном кабинете сохраняются сведения о мероприятиях, на участие в которых были поданы заявки. Вы также можете обратиться за помощью к сотрудникам РООУ по электронной почте roou@roou.ru или по телефону +7 (495) 645-21-98. Вас зарегистрируют на мероприятие по телефону или, при необходимости, направят вам бланк регистрационной анкеты. По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь, пожалуйста, по телефонам: +7 (495) 988-89-92, +7 (962) 954-01-19 или e-mail: info@abvexpo.ru.

6–7

апреля 2012 г.

Конференция онкоурологов стран СНГ «Актуальные вопросы диагностики и лечения местно-распространенного и метастатического рака почки, мочевого пузыря и предстательной железы» Организаторы: Российское общество онкоурологов, Общество онкоурологов Украины Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» (Россия), компания «Аданит-Сервис» (Украина) Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: Украина, г. Киев, ул. Госпитальная, 12. Конгресс-холл гостиницы «Президент Отель» Предварительная регистрация проводится до 16 марта 2012 г. на сайтах www.roou.ru или www.souu.org.ua Число участников ограничено! При достижении максимально возможного количества участников регистрация может быть прекращена! Регистрационные взносы: • для членов Украинского или Российского общества онкоурологов – 400 грн/1500 руб./50 долл. США; • для специалистов, не являющихся членами обществ онкоурологов, – 800 грн/3000 руб./100 долл. США. Оплатить регистрационный взнос можно будет непосредственно на конференции. Проживание: участники самостоятельно обеспечивают свой приезд в Киев и добираются до места проведения. Список ближайших к месту проведения конференции гостиниц опубликован на сайте www.roou.ru Ближайшая к гостинице «Президент Отель» станция метро − «Дворец спорта». Заказать трансфер из аэропорта или ж/д вокзала вы можете самостоятельно, вызвав такси или обратившись в компанию-провайдер конференции «Аданит-Сервис». Забронировать номер вы можете самостоятельно в «Президент Отеле» или ближайшей гостинице (смотрите информацию на сайтах www.roou.ru или www.souu.org.ua) либо обратиться за помощью к провайдеру «Аданит-Сервис» – для группового бронирования. Организационные вопросы в Украине: • Общество онкоурологов Украины Витрук Юрий Васильевич: моб. тел.: +38 (050) 673 20 82, info@souu.org.ua, www.souu.org.ua • Компания «Аданит-Сервис» Межевич Анастасия: моб. тел.: +38 (067) 442 69 60, nastya@adanit.kiev.ua, www.adanit.kiev.ua Организационные вопросы в России: • Российское общество онкоурологов Суринова Ольга: тел./факс: +7(495) 645 21 98, roou@roou.ru, www.roou.ru • ООО «Агентство «АБВ-экспо» Калязина Лидия: тел./факс: +7 (495) 988-89-92, info@abvexpo.ru, www.abvexpo.ru

115

ОНКОУРОЛОГИЯ

Май 2012 г.

01

июня 2012 г.

Июнь 2012 г.

Сентябрь 2012 г.

116

1’2012

Съезды и конференции

XX Заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов «Рак мочевого пузыря» Организаторы: Российское общество онкоурологов, Московское региональное отделение Российского общества онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина Вход без предварительной регистрации

Конференция РООУ в Сибирском федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов При поддержке Главного управления по здравоохранению Алтайского края, Алтайского государственного медицинского университета, Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Алтайский краевой онкологический диспансер», Алтайского филиала Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина Место проведения: г. Барнаул Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Предварительная бесплатная регистрация проводится до 1 мая 2012 г. После 1 мая 2012 г. регистрационный взнос для членов РООУ − 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, − 1000 руб. Основные научно-практические проблемы конференции: 1. Локализованный рак предстательной железы.

2. Немышечноинвазивный рак мочевого пузыря.

3. Рак яичка.

XXI Заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов «Рак почки» Организаторы: Российское общество онкоурологов, Московское региональное отделение Российского общества онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина Вход без предварительной регистрации

XXII Заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов «Рак предстательной железы» Организаторы: Российское общество онкоурологов, Московское региональное отделение Российского общества онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина Вход без предварительной регистрации

Съезды и конференции

14

сентября 2012 г.

ОНКОУРОЛОГИЯ

Конференция РООУ в Приволжском федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов При поддержке Самарского областного клинического онкологического диспансера Место проведения: г. Самара Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Предварительная бесплатная регистрация проводится до 14 августа 2012 г. включительно. После 14 августа 2012 г. регистрационный взнос для членов РООУ − 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, − 1000 руб. Основные научно-практические проблемы конференции: 1. Локализованный рак предстательной железы: HIFU, радикальная простатэктомия и лучевая терапия 2. Рак почки: хирургическое и лекарственное лечение 3. Рентген-эндоваскулярные и малоинвазивные методы лечения в онкоурологии

3–5

VII Конгресс РООУ

6–7

Конференция РООУ в Северо-Западном федеральном округе

октября 2012 г.

декабря 2012 г.

Декабрь 2012 г.

1’2012

Организатор: Российское общество онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: г. Москва, Проспект Мира, 150, концертный зал гостиницы «Космос». В работе Конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США и Канады. Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 3 сентября 2012 г. включительно на сайте www.roou-congress.ru. После 3 сентября 2012 г. регистрационный взнос для членов РООУ — 1500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, — 3000 руб. ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ: Прием тезисов проводится до 1 мая 2012 г. по e-mail: tezis@roou.ru Требования к оформлению тезисов: не более 2 печатных страниц, шрифт Times 12, интервал 1,5. Тезисы для публикации принимаются по всем онкоурологическим нозологиям. Авторы лучших тезисов будут награждены.

В рамках конференции запланированы лекции, а также «живая» хирургия с трансляцией из операционных Организатор: Российское общество онкоурологов При поддержке ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: г. Санкт-Петербург Предварительная бесплатная регистрация проводится до 6 ноября 2012 г. включительно. После 6 ноября 2012 г. регистрационный взнос для членов РООУ − 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, − 1000 руб.

XXIII заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов «Рак предстательной железы» Организатор: Российское общество онкоурологов, Московское региональное отделение Российского общества онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина Вход без предварительной регистрации

117

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2012

Пресс-релиз

Пресс-релиз В этом году в России ожидается регистрация нового препарата для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел. Абиратерона ацетат — новый пероральный блокатор биосинтеза андрогенов для приема 1 раз в день в комбинации с преднизоном или преднизолоном, разработанный для лечения распространенных стадий рака предстательной железы (РПЖ). Его действие связано с подавлением ферментного комплекса CYP17, необходимого для продукции андрогенов в яичках, надпочечниках и опухоли. В США абиратерона ацетат был зарегистрирован в апреле 2011 г. по процедуре ускоренной регистрации. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) по результатам ускоренной экспертизы дало положительную оценку и рекомендовало к применению препарат абиратерона ацетат. Положительное мнение комитета основано на данных крупномасштабного двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого клинического исследования III фазы (COU-AA-301). Исследование показало, что абиратерона ацетат в комбинации с преднизоном или преднизолоном улучшает общую выживаемость пациентов с метастатическим гормонорезистентным РПЖ (ГРРПЖ) при прогрессии после проведения химиотерапии на 3,9 мес [De Bono et al. The New English Journal of medicine 2011; 364(21):1995–2005]. По данным обновленного анализа, представленным на ASCO–2011, медиана общей выживаемости составила 15,8 мес в группе пациентов, получающих абиратерона ацетат, по сравнению с 11,2 мес в группе пациентов, получавших плацебо, p < 0,0001 [Scher et al.

J Clin Oncol 2011;29 (Suppl): abstr LBA4517]. В исследовании, помимо прочих результатов, при сравнении с контрольной группой были выявлены значимые различия в пользу группы, получавшей абиратерона ацетат, в снижении интенсивности болевого синдрома, его обострений или частоте применения дополнительной паллиативной терапии по поводу болевого синдрома. Абиратерона ацетат зарегистрирован в странах Европейского Союза, а также в Исландии и Норвегии, США и Канаде и уже получил хорошие отзывы врачей и пациентов. Препарат используется в клинической практике в Европе с апреля 2011 года. Абиратерона ацетат вошел в европейские рекомендации для лечения распространенных стадий ГРРПЖ.

118

Р Е Г И С Т Р А Ц И О Н Н А Я А Н К Е Т А участника мероприятий Российского общества онкоурологов в 2012 г. Заполненную анкету Вы можете отправить по факсу +7 (495) 645-21-98, почтой России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2, 15-й этаж, отделение урологии, каб. 1503, или ее отсканированный вариант на e-mail: roou@roou.ru. Зарегистрироваться на мероприятия РООУ Вы можете также на сайте www.roou.ru. Мероприятия (нужное отметить): Конференция онкоурологов стран СНГ (6−7 апреля 2012 г., Украина, г. Киев) Конференция РООУ в Сибирском федеральном округе (1 июня 2012 г., г. Барнаул) Конференция РООУ в Приволжском федеральном округе (14 сентября 2012 г., г. Самара) VII Конгресс Российского общества онкоурологов (3−5 октября 2012 г., г. Москва) Конференция РООУ в Северо-Западном федеральном округе (6, 7 декабря 2012 г., г. Санкт-Петербург) Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отчество . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Информация о работе Учреждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Должность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Узкая специализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отделение/кафедра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зав. отделением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . Рабочий телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… . . . . . . . . Домашний телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

RU.DOC.11.08.01.

Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция). Адрес: 125009, Москва, ул. Тверская, д. 22 Тел.: (495) 721–14–00, факс: (495) 721–14–11. www.sanofi-aventis.ru

ISSN 1726-9776

1 2012 Тактика активного наблюдения у больных с опухолями почки Радикальная цистэктомия у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря HistoScanning в ранней диагностике рака предстательной железы Первичные неходжкинские лимфомы яичка

VII КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 3–5 ОКТЯБРЯ 2012 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»