Onkourology 2 2014 site

ISSN 1726-9776

2 2014 Резекция почки в условиях длительной ишемии Факторы прогноза у больных мышечноинвазивным раком Технические особенности эндоскопической экстраперитонеальной радикальной простатэктомии Результаты и профилактика осложнений HIFUтерапии

V I I I Съезд

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции, создании и поддержки сайтов медицинского направления

онкологов и радиологов стран СНГ

НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

Уважаемые коллеги! Приглашаем Вас принять участие в VIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ, который состоится 16–18 сентября 2014 г. в Казани.

16 – 18

сентября 2014 г., Казань

Место проведения: Российская Федерация, Республика Татарстан, г. Казань. Гостиничный торгово-развлекательный комплекс (ГТРК) «Корстон-Казань» Президент съезда: Президент Правления Общероссийского союза общественных объединений «Ассоциация онкологов России»; главный онколог РФ, директор ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН; президент Ассоциации директоров центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии государств – участников Содружества Независимых Государств, академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов Председатель съезда: главный онколог Приволжского федерального округа и Республики Татарстан, главный врач ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан», директор Приволжского филиала ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, президент Ассоциации онкологических учреждений ПФО, профессор Р.Ш. Хасанов

В работе съезда примут участие ведущие специалисты из России, стран СНГ, ближнего и дальнего зарубежья. В рамках съезда планируется проведение конкурса молодых ученых.

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

ВАЖНЫЕ ДАТЫ: – прием заявок для конкурса «ЗдравоПисание» – до 15 августа 2014 г.

– ранняя регистрация – до 1 июля 2014 г. Технический организатор – Агентство «АБВ-экспо», тел./факс: +7(495) 988-8992, моб.: +(962) 954-0119, info@abvexpo.ru, www.abvexpo.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

www.netoncology.ru

ʽˁʻʽʦʻʤ˔ ʶʽʻˉʫʿˉʰ˔ ˁˎʫʯʪʤ:

ʺ̶̛̛̛̛̱̣̯̭̪̣̦̬̦̼̜̽̔̌ ̵̨̨̪̔̔ ̏ ̨̡̛̛̦̭̯̖̔̌̐, ̸̛̣̖̖̦​̛ ̛ ̶̛̛̛̬̖̣̯̌̍̌​̛ ̵̨̣̦̼̍̽ ̨̭ ̸̨̡̣̖̭̯̖̦̌̏̚​̛̦̼̥ ̨̨̦̏​̨̨̛̛̬̦̥̍̌̏̌́̚

Москва, 2014

Onkourology_2_2014 Block.indd 1

23.05.2014 10:18:33

Onkourology_2_2014 Block.indd 2

23.05.2014 10:18:37

Onkourology_2_2014 Block.indd 3

23.05.2014 10:18:42

АФИНИТОР® – признанный стандарт во 2 линии таргетной терапии распространенного рака почки 1-4 Благодаря смене механизма действия (ИТК-VEGFR* ĺ ингибитор mTOR**),

Афинитор® – лучший выбор после ИТК-VEGFR1, 5-7

Лекарственная форма. Эверолимус. Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг. Показания. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии. Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы. Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства. Способ применения и дозы. Препарат Афинитор® следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы (РМЖ), ангиомиолипома (АМЛ) почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом (ТС). Препарат принимают по 10 мг один раз в сутки ежедневно. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. Рекомендуемая начальная доза зависит от площади поверхности тела пациента (ППТ). ППТ от 0,5 м2 до 1,2 м2 рекомендуемая доза – 2,5 мг, ППТ от 1,3 м2 до 2,1 м2 – 5 мг, ППТ t 2,2 м2 – 7,5 мг. Концентрацию эверолимуса в крови следует оценить приблизительно через 2 недели после начала лечения или в случае совместного назначения с ингибиторами изофермента CYP3A4 и ингибиторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса), так же в случае изменений функции печени. Минимальная терапевтическая концентрация препарата в крови должна находиться в диапазоне 3-15 нг/мл. Необходима коррекция дозы эверолимуса при приеме одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП-насоса), а также мощными индукторами CYP3A4, вследствие возможности развития побочных эффектов (неинфекционного пневмонита, стоматита, негематологической токсичности). Печеночная недостаточность: При раке почки, НЭО, РМЖ, АМЛ почки, ассоциированной с ТС: рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день у больных с нарушениями функции печени класса А по классификации Чайлд-Пью; 2,5 мг в день – нарушение функции печени класса В по классификации Чайлд-Пью, прием не рекомендован у больных с нарушением функции печени класса С, в случаях когда возможная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день. При СЭГА: пациенты в возрасте < 18 лет: не рекомендовано, пациенты в возрасте t 18 лет: нарушение функции печени класса А: рекомендуемая доза 75 % от дозы рассчитанной по площади поверхности тела. При нарушении функции печени класса В: рекомендуемая доза 25 % от дозы рассчитанной по площади поверхности тела. У больных с СЭГА с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. Противопоказания. Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата. Нарушение функции печени класса A, B, C по классификации Чайлд-Пью у больных с СЭГА в возрасте от 3-х до 18 лет и класса C при той же патологии у пациентов старше 18 лет. Беременность и период кормления грудью. Возраст до 3-х лет (субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы) до 18 лет (по остальным показаниям). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса). Предосторожности. При применении препарата Афинитор® отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких) иногда тяжелого течения, редко со смертельным исходом. Неинфекционный пневмонит следует заподозрить при развитии неспецифических проявлений (гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка) и при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. В зависимости от выраженности симптомов пневмонита может потребоваться временная приостановка или прекращение терапии препаратом Афинитор®. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50 % ниже исходной. Так как Афинитор® обладает иммуносупрессивной активностью на фоне приема возможно возникновение местных или системных бактериальных, грибковых, вирусных инфекций (в т.ч. пневмонии, аспергиллеза или кандидоза, реактивации гепатита В) в некоторых случаях тяжелого течения, иногда со смертельным исходом. Пациентам с инфекциями перед назначением препарата Афинитор® следует провести надлежащее лечение. Следует проявлять настороженность к возникновению симптомов инфекции на фоне приема препарата Афинитор®. При установлении диагноза глубокого микоза необходимо прервать лечение препаратом Афинитор® и назначить соответствующее лечение. Возможно развитие реакций гиперчувствительности к эверолимусу. При появлении воспаления и изъязвлений слизистой оболочки ротовой полости, стоматита рекомендуют местную терапию, однако следует избегать применения средств для полоскания полости рта, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, также может потребоваться изменение дозы препарата Афинитор®, временная приостановка или прекращение терапии. Возобновление терапии препаратом Афинитор® возможно в прежней или сниженной дозе. Отмечались случаи развития почечной недостаточности (некоторые с фатальным исходом) на фоне лечения препаратом Афинитор®. До начала и в процессе терапии необходим периодический контроль показателей функции почек, концентрации глюкозы, концентрацию холестерина и триглицеридов, содержание форменных элементов крови. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами. Женщинам детородного возраста необходимо применять высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Афинитор® и как минимум в течение 2-х месяцев после завершения терапии. Мужчинам не следует прекращать попыток зачатия ребенка в связи с приемом препарата Афинитор®. Терапия препаратом Афинитор® может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин. У женщин на фоне применения препарата Афинитор® отмечались случаи нарушений менструального цикла, вторичной аменореи и дисбаланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) / фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови. Взаимодействия. Не применять с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП (в т.ч. кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, телитромицином). С осторожностью назначать одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП средней активности (в т.ч. эритромицином, верапамилом, дилтиаземом, флуконазолом, циклоспорином, ампренавиром, фосампреновиром, апрепитантом), при одновременном применении с данными препаратами требуется снижение дозы препарата Афинитор®. Не назначать одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или Р-ГП (в т.ч. рифампицином, пифабутином); карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, эфавирензом, невирапином, дексаметазоном, преднизоном, преднизолоном, со зверобоем продырявленным. При необходимости применения препарата Афинитор® совместно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП дозу препарата следует увеличить. Следует избегать одновременного применения эверолимуса с грейпфрутом, грейпфрутовым соком, плодами карамболы (тропической звезды), горьким апельсином и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Афинитор® и субстратов CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом. Побочное действие. При раке почки, НЭО, РМЖ: Очень часто (t 10 %): инфекции, анемия, тромбоцитопения, снижение аппетита, повышение концентрации глюкозы, гиперхолестеринемия, изменение вкусовых ощущений, головная боль, пневмонит, носовые кровотечения, кашель, одышка, стоматит, диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь, сухость кожи, зуд, повышенная утомляемость, периферические отеки, астения, снижение массы тела. Часто (t1 до <10%): нейтропения, лейкопения, лимфопения, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гипокалиемия, дегидратация, бессонница, повышение АД, геморрагии, сухость во рту, боль в животе, боль во рту, диспепсия, дисфагия, сухость кожи, поражение ногтей, эритема, угревая сыпь, ладонно-подошвенный синдром, артралгия, почечная недостаточность, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации креатинина. Нечасто (< 1%): панцитопения, истинная эритроцитарная аплазия, утрата вкусовой чувствительности, застойная сердечная недостаточность, тромбоз глубоких вен, кровохарканье, легочная эмболия, острый респираторный дистресс-синдром, учащенное мочеиспускание в дневное время суток, протеинурия, острая почечная недостаточность, нерегулярный менструальный цикл, аменорея, боль в груди, медленное заживление ран. Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности. При СЭГА, АМЛ почки, ассоциированными с ТС: Очень часто (t 10 %): инфекции верхних дыхательных путей, гиперхолестеринемия, стоматит. Часто (t 1 до < 10 %): синусит, отит среднего уха, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, воспаление подкожной клетчатки, пневмония, вирусный гастроэнтерит, стрептококковый фарингит, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, снижение аппетита, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, головная боль, изменение восприятия вкуса, повышение АД, кашель, носовые кровотечения, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, боль в ротовой полости, метеоризм, запор, гастрит, акне, кожная сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, протеинурия, аменорея, нерегулярный менструальный цикл, маточные кровотечения, влагалищные кровотечения, опсоменорея, утомляемость, повышение температуры тела, раздражительность, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение концентрации ЛГ в плазме крови. Нечасто (< 1 %): опоясывающий лишай, вирусный бронхит, реакции гиперчувствительности, бессонница, агрессивность, пневмонит, повышение концентрации ФСГ в плазме крови. Отмечались изменения гематологических показателей и показателей биохимического анализа крови. В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии. Формы выпуска. Таблетки по 2,5 мг. По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Таблетки по 5 мг и 10 мг. По 10 таблеток в блистер. По 3, 6 или 9 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Примечание для врача. Перед назначением препарата, пожалуйста, прочитайте также инструкцию по медицинскому применению. «НОВАРТИС ФАРМА АГ», ПРОИЗВЕДЕНО «НОВАРТИС ФАРМА ШТЕЙН АГ» ШВЕЙЦАРИЯ * ИТК-VEGFR – ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов. ** mTOR – мишень рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin).

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Афинитор ЛСР 002260/10 от 23.05.2013. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Kidney Cancer (V3. 2014). ©2014 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at: NCCN.org. To view the most recent and complete version of the NCCN Guidelines, go online to NCCN.org. 3. Escudier B.; T. Eisen on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 (suppl 7) vii65–vii71. 4. Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma Update March 2013, European Association of Urology, Milan, Italy. 5. Calvo E, Escudier B, Motzer RJ, et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Eur J Cancer. 2012;48(3):333-339. 6. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognosis factors. Cancer. 2010;116:4256-4265. 7. Wong MK, Yang H, Signorovitch JE, et al. Comparative outcomes of everolimus, temsirolimus and sorafenib as second targeted therapies for metastatic renal cell carcinoma: a US medical record review. Curr Med Res Opin 2013;1-9: doi:10.1185/03007995.2013.871243.

237885/AFI RCC/210х280/04.2014/4000

Краткая инструкция по применению препарата АФИНИТОР®/AFINITOR®

125315, Россия, Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корп. 3. Тел.: (495) 967 12 70. www.novartis.ru

Onkourology_2_2014 Block.indd 4

23.05.2014 10:18:42

Onkourology_2_2014 Block.indd 5

23.05.2014 10:18:42

Onkourology_2_2014 Block.indd 6

23.05.2014 10:18:42

ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

w w w.roou.ru

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР докт. мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ докт. мед. наук, проф. А.С. Переверзев (Украина) докт. мед. наук, проф. О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва) докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва) докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань) докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва) докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург) член-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва) докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва) докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

Onkourology_2_2014 Block.indd 7

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof., Honored Scientist of the Russian Federation DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof.

O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof.

EXECUTIVE EDITOR B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof.

EDITORS FROM CIS COUNTRIES A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof.

(Ukraine) O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof.

(Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow) E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan) S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg) A.D. Kaprin, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow) P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg) V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov) S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa) L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Корректор В.Е. Ефремова Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы А.А. Белова, +7 (916) 673-51-12, anna.belova@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

2 ’14 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2014. № 2. 1—80 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169 Отпечатано в типографии ООО «Тверская Городская Типография» Тираж 4000 экз.

23.05.2014 10:18:47

С О Д Е Р Ж А Н И Е ЛЕКЦИЯ Н.А. Горбань, В.В. Пугачев, О.Б. Карякин Классификационные и морфологические аспекты диагностики немышечно-инвазивных папиллярных опухолей мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки С.Н. Димитриади, О.И. Кит, В.Л. Медведев Технические особенности выполнения лапароскопической резекции почки при почечно-клеточном раке . . . . . . . .16 Б.К. Комяков, В.В. Шломин, Б.Г. Гулиев, С.А. Замятнин, И.С. Гончар, Д.В. Товстуха Резекция опухоли почки in situ в условиях ее длительной ишемии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22

Рак мочевого пузыря А.Ю. Зубков, И.Р. Нуриев, Э.Н. Ситдыков Роль адъювантной внутрипузырной химиотерапии в комбинированном органосохраняющем лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 А.Г. Жегалик, С.Л. Поляков, А.И. Ролевич Факторы прогноза у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29

Рак предстательной железы М.И. Андрюхин, С.А. Пульбере, А.В. Локтев, И.И. Бабиченко Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 в аденокарциноме предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 К.М. Нюшко, Б.Я. Алексеев, А.А. Крашенинников, А.Д. Каприн Хирургическое лечение больных раком предстательной железы с высоким риском прогрессирования. . . . . . . . . . .38 Д.В. Перлин, И.В. Александров, А.Д. Сапожников, В.П. Зипунников Функциональные результаты интрафасциальной эндоскопической экстраперитонеальной радикальной простатэктомии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 С.В. Попов, А.И. Горелов, М.Б. Борисенков, И.Н. Орлов, П.В. Вязовцев Формирование везикоуретрального анастомоза при выполнении эндовидеохирургической внебрюшинной радикальной простатэктомии: сравнительное исследование трех различных методик. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Л.В. Шаплыгин, В.А. Соловов, М.О. Воздвиженский, Я.С. Матяш, Р.З. Хаметов, Д.В. Фесенко Фокусированная высокоинтенсивная ультразвуковая аблация при лечении пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 А.Ю. Шестаев, В.В. Протощак, Л.М. Синельников, В.А. Кардиналова, Р.А. Елоев Профилактика расстройств мочеиспускания после HIFU-терапии рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . .62

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Ю.С. Яковлева, А.В. Хайленко, Я.В. Гриднева, В.Б. Матвеев Диагностика опухоли почки и неорганной забрюшинной липосаркомы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67

Onkourology_2_2014 Block.indd 8

23.05.2014 10:18:47

C O N T E N T S LECTURE N.A. Gorban, V.V. Pugachev, O.B. Karyakin Diagnosis of non-muscle-invasive papillary bladder tumors: classificational and morphological aspects . . . . . . . . . . . . . .12

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS Renal cancer S.N. Dimitriadi, O.I. Kit, V.L. Medvedev Technical characteristics of laparoscopic partial nephrectomy in case of renal cell carcinoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 B.K. Komyakov, V.V. Shlomin, B.G. Guliev, S.A. Zamyatnin, I.S. Gonchar, D.V. Tovstukha In situ renal tumor resection during its long-term ischemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22

Urinary bladder cancer A.Yu. Zubkov, I.R. Nuriev, E.N. Sitdykov Role of adjuvant intravesical chemotherapy in the combined organ-sparing treatment of non-muscle-invasive bladder cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 A.G. Zhegalik, S.L. Polyakov, A.I. Rolevich Predictors in patients with muscle-invasive bladder cancer after radical cystectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29

Prostate cancer M.I. Andruchin, S.A. Pulbere, A.V. Loktev, I.I. Babichenko Expression of matrix metalloproteinase-9 in adenocarcinoma of prostate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 K.M. Nyushko, B.Ya. Alekseev, A.A. Krasheninnikov, A.D. Kaprin Surgical treatment of patients with prostate cancer at high risk of progression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 D.V. Perlin, I.V. Aleksandrov, A.D. Sapoghnikov, V.P. Zipunnikov Functional results of endoscopic extraperitoneal radical intrafascial prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 S.V. Popov, A.I. Gorelov, M.B. Borisenkov, I.N. Orlov, P.V. Vyazovtsev Formation of vesicourethral anastomosis during endovideosurgical extraperitoneal radical prostatectomy: comparative study of three different procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 L.V. Shaplygin, V.A. Solovov, M.O. Vozdvizhenskiy, Ya.S. Matyash, R.Z. Khametov, D.V. Fesenko High-intensity focused ultrasound ablation of patients with locally advanced prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 A.Yu. Shestaev, V.V. Protoshchak, L.M. Sinelnikov, V.A. Kardinalova, R.A. Yeloev Prevention of dysuria after HIFU therapy for prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62

CLINICAL NOTES Yu.S. Yakovleva, A.V. Khailenko, Ya.V. Gridneva, V.B. Matveev Diagnosis of kidney tumor and non-organ retroperitoneal liposarcoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67

Onkourology_2_2014 Block.indd 9

23.05.2014 10:18:47

С О Д Е Р Ж А Н И Е ОБЗОР А.В. Сидоренков, Д.Ю. Пушкарь РСА3 – истинный онкомаркер рака предстательной железы (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70

ЮБИЛЕЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

Onkourology_2_2014 Block.indd 10

23.05.2014 10:18:47

C O N T E N T S REVIEW A.V. Sidorenkov, D.Yu. Pushkar PCA3 is a true oncomarker of prostate cancer: a review of literature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70

JUBILEE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

Onkourology_2_2014 Block.indd 11

23.05.2014 10:18:47

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Лекция

Классификационные и морфологические аспекты диагностики немышечно-инвазивных папиллярных опухолей мочевого пузыря Н.А. Горбань, В.В. Пугачев, О.Б. Карякин Медицинский радиологический научный центр, Обнинск Контакты: Нина Андреевна Горбань perovanina@mail.ru Диагностика поверхностных папиллярных опухолей мочевого пузыря (МП) остается серьезной проблемой и имеет 2 аспекта: классификационный и морфологический. В настоящее время равноправно используются 2 классификации поверхностных опухолей МП, в основу которых положены разные принципы, – ВОЗ 1973 г. и ВОЗ 2004 г. Патологоанатомы и клиницисты должны знать критерии обеих классификаций и понимать их различия, преимущества и недостатки. Адекватное стадирование немышечноинвазивных опухолей невозможно без знания нормального строения МП и особенностей работы с материалом трансуретральной резекции. Ключевые слова: классификация поверхностных опухолей мочевого пузыря, классификация ВОЗ 1973 г., классификация ВОЗ 2004 г., папиллярный уротелиальный рак, уротелиальная папиллома, карцинома in situ Diagnosis of non-muscle-invasive papillary bladder tumors: classificational and morphological aspects N.A. Gorban, V.V. Pugachev, O.B. Karyakin Medical Radiology Research Center, Obninsk The diagnosis of superficial papillary bladder tumors remains a serious problem and has 2 aspects: classificational and morphological ones.

As of now, 2 classifications of superficial bladder tumors, the basis for which is different principles (the 1973 WHO and the 2004 WHO ones) are equally used. Pathologists and clinicians must know criteria for both classifications and understand their differences, advantages, and disadvantages. If they are unaware of the normal structure of the bladder and the specific features of work with transurethral resection material, they cannot adequately stage non-muscle-invasive tumors.

Key words: classification of superficial bladder tumors; the 1973 WHO classification; the 2004 WHO classification; papillary urothelial cancer; urothelial papilloma; carcinoma in situ

Диагностика поверхностных папиллярных опухолей мочевого пузыря (МП), несмотря на кажущуюся простоту, до сих пор остается серьезной проблемой и имеет 2 аспекта: классификационный и морфологический. С одной стороны, особенности нормального гистологического строения МП определяют и особенности его патологических состояний, в том числе опухолевых, а также стадирования злокачественных процессов. С другой стороны, существуют одновременно 2 классификационные схемы, которые основаны на разных принципах. Наиболее известная и распространенная классификация немышечно-инвазивных (поверхностных) уротелиальных опухолей МП – классификационная схема ВОЗ 1973 г. [1] – включает в себя уротелиальную папиллому и 3 градации папиллярного уротелиального рака (G1, G2, G3), которые коррелируют с вероятностью рецидива, инвазии, метастазирования и выживаемости. Она до сих пор равноправно используется в клинической практике

несмотря на то, что ВОЗ в 2004 г. рекомендовала новую классификационную схему [2]. В основу классификационной схемы ВОЗ 1973 г. положены морфологические признаки папиллярных новообразований. В классификации ВОЗ 1973 г. были даны следующие определения для немышечно-инвазивных папиллярных уротелиальных опухолей: папиллома; карцинома G1 – характеризуется наименьшей степенью анаплазии, согласующейся с диагнозом злокачественного новообразования; карцинома G3 – опухоль с наиболее выраженной клеточной анаплазией; карцинома G2 – занимает промежуточное положение. Затем были даны более подробные характеристики этих категорий: G1 – карцинома, которая состоит из более 7 слоев уротелиальных клеток с минимальным увеличением

12

Onkourology_2_2014 Block.indd 12

23.05.2014 10:18:47

Лекция

ядер и минимальными изменениями архитектуры. Митозы редки или отсутствуют; G2 – характеризуется большим ядерным полиморфизмом, грубым хроматином и нарушениями архитектуры; G3 – характеризуется выраженным ядерным полиморфизмом, увеличением клеточности, клеточной анаплазией, нарушением клеточной полярности, наличием большого количества митозов и гигантских опухолевых клеток. Впервые в 1968 г. определение уротелиальной папилломы дал F. K. Mоstofi: зкзофитная уротелиальная папиллома состоит из тонкой деликатной фиброваскулярной основы, покрытой уротелием, неотличимым от нормального [1, 3]. Морфологически папиллома – маленькое, обычно одиночное папиллярное образование с тонкой фибриллярной основой, покрытой уротелием, близким к нормальному, без фигур митоза, хотя не исключена и слабая цитологическая атипия, особенно при наличии воспалительной инфильтрации. В обеих классификациях определение уротелиальной папилломы идентично [1, 2, 4]. В результате молекулярно-генетических исследований и накопления информации выяснилось, что на генетическом уровне уротелиальные инвазивные опухоли МП сильно отличаются от неинвазивных наличием большого количества генетических повреждений, вовлекающих различные области хромосом, которые имеют морфологическое отражение [2, 5, 6]. Таким образом, опухоли разделились на генетически стабильные: гиперплазия, дисплазия, папиллома, папиллярная уротелиальная опухоль низкого злокачественного потенциала (НЗП), или PUNLMP, папиллярный уротелиальный рак низкой степени злокачественности (НСЗ), или PUCLG, и генетически нестабильные: инвазивные формы рака и папиллярный уротелиальный рак высокой степени злокачественности (ВСЗ), или PUCHG, карцинома in situ (Cis). Этот принцип и лег в основу новой классификации, предложенной ВОЗ в 2004 г. По этой классификационной схеме неинвазивные папиллярные новообразования разделили: на уротелиальную папиллому; папиллярную уротелиальную опухоль НЗП; папиллярный уротелиальный рак НСЗ; папиллярный уротелиальный рак ВСЗ. Первые 2 новообразования генетически стабильны и сходны с нормальным уротелием, клинически имеют очень низкий риск рецидива или прогрессии, особенно после радикального удаления. Определение уротелиальной папилломы осталось без изменений. Папиллярная уротелиальная опухоль НЗП в классификации ВОЗ 2004 г. определена как папиллярная опухоль, которая напоминает папиллому, но с увели-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

ченной клеточной пролиферацией в утолщенном нормальном уротелии. Морфологически эта опухоль характеризуется дискретными, тонкими, неслитыми сосочками, покрытыми несколькими слоями (утолщенным слоем) уротелия с минимальными признаками или без признаков атипии. Клеточная плотность увеличена по сравнению с нормой. Базальные клетки выстраиваются в палисад, а поверхностный слой зонтичных клеток отчетлив. Митозы редки и располагаются в базальных слоях. Прогноз при этих опухолях хороший. Рецидивы наблюдаются реже, чем при папиллярном раке НСЗ, в 35–47 % случаев рецидивы без прогрессии. В некоторых работах указывают и на прогрессирование заболевания [2]. Если провести интерполяцию на классификационную схему ВОЗ 1973 г., определения уротелиальной папилломы совпадают, а категория папиллярной уротелиальной опухоли НЗП представляет собой карциному G1. Таким образом, большая часть опухолей, которые классифицировали как карциному G1, оказалась вынесенной за пределы рака как такового [4, 7–9]. Папиллярный уротелиальный рак НСЗ считается генетически стабильной опухолью, а папиллярный уротелиальный рак ВСЗ – генетически нестабильной и по своим характеристикам близкой к инвазивному уротелиальному раку. Категория G3 по классификации ВОЗ 1973 г. оказалась папиллярным уротелиальным раком ВСЗ, а категория G2 большей частью отнесена к папиллярному уротелиальному раку ВСЗ и частью к папиллярному уротелиальному раку НСЗ [4, 7–10]. Папиллярный уротелиальный рак НСЗ гистологически характеризуется тонкими сосочковыми структурами, которые часто ветвятся, иногда сливаются. В отличие от папиллярной уротелиальной опухоли НЗП легко определяются различия в ядерной полярности, размерах, форме, характере хроматина. Ядра однообразно удлинены, различия в размерах, форме и характере хроматина выражены умеренно. Ядрышки могут быть, но в основном незаметны. Митозы нечасты и располагаются в базальных слоях. Прогрессирование в инвазивные формы и смерть от рака при папиллярном уротелиальном раке НСЗ отмечаются в менее 5 % случаев, а рецидивирование – в 48–71 %. Единичные опухоли встречаются у 78 % пациентов, 2 и более – у 22 % [2]. Папиллярный уротелиальный рак ВСЗ характеризуется выраженной архитектурной и цитологической атипией, представлен сосочковыми структурами или узловыми солидными массами. Сосочки часто сливаются и ветвятся, хотя могут быть и тонкими. Выражены цитологические различия в размерах, форме, 13

Onkourology_2_2014 Block.indd 13

23.05.2014 10:18:47

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Лекция

ядерной полярности, характере хроматина. Ядра полиморфные, видны ядрышки, часты митозы, причем на всех уровнях, включая поверхностный, встречаются атипические. Прогрессирование к инвазии и смертность при карциноме высокой степени злокачественности достигают 65 %.

H. Miyamoto и соавт. приводят следующие данные: только 3,6–4,5 % опухолей по классификации ВОЗ 1973 г. были отнесены к градации G3, а по классификации ВОЗ 2004 г. 21,6–28 % отнесены к карциноме ВСЗ, причем в большинстве случаев при G3 на момент диагностики уже выявлялся инвазивный рак [4].

M. May и соавт. провели сравнительный анализ прогностической точности этих классификаций. По классификации ВОЗ 1973 г. пациенты распределились следующим образом: G1 – 82 (41 %), G2 – 109 (54,5 %) и G3 – 9 (4,5 %). На основании классификации ВОЗ 2004 г. эти же пациенты распределились по новым категориям: папиллярная уротелиальная опухоль НЗП – 1 (0,5 %), папиллярный уротелиальный рак НСЗ – 149 (74,5 %), папиллярный уротелиальный рак ВСЗ – 50 (25 %). На основании анализа рецидивирования и прогрессии опухолей авторы делают вывод, что обе классификации эффективны, а в некоторых аспектах классификация ВОЗ 2004 г. обладает большей прогностической ценностью [11].

A. Lopez-Beltran и R. Montironi представили cравнительные клинические данные по категориям классификации ВОЗ 2004 г. [12] (см. таблицу). Важной категорией в обеих классификациях является Cis – непапиллярное плоское поражение, в котором покровный уротелий состоит из клеток с выраженной клеточной атипией и признаками злокачественности. Этот процесс имеет выраженный инвазивный потенциал: при наличии Cis прогрессирование неинвазивного рака до инвазии отмечается в 63 % случаев [7]. Первичная Cis изолированно встречается в 1–3 % уротелиальных опухолей, но при этом 45–65 % случаев инвазивного рака и 7–15 % папиллярных карцином сочетаются с Cis [7]. Если в МП присутствует Cis, в 20–67 % случаев она распространяется в уретре, в 40 % вовлекает простатические же-

лезы. Поэтому важность правильной диагностики этого процесса не вызывает сомнений, наличие таких изменений обязательно должно быть отражено в морфологическом заключении. Морфологически для Cis характерна выраженная ядерная анаплазия, идентичная папиллярному уротелиальному раку ВСЗ. Большинство опухолей МП (70–80 %) на момент диагностики являются неинвазивными – стадия рТа, около 20 % имеют инвазию в собственную пластинку слизистой оболочки (lamina propria) – рТ1. Необходима трансуретральная резекция (ТУР) всех видимых поражений для точной оценки глубины опухолевой инвазии. Инвазия в lamina propria может быть от единичных опухолевых клеток или мелких кластеров опухолевых клеток до широкой инвазии на всю толщу lamina propria [13]. Опухолевые клетки имеют цитологические признаки, отражающие степень злокачественности поверхностной неинвазивной опухоли. Строма может быть отечна, инвазия часто сопровождается десмопластической или воспалительной реакцией стромы, что затрудняет выявление инвазивного компонента, особенно если он минимальный [13]. В таких случаях может помочь иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с СК7, особенно при выраженной стромальной или воспалительной реакции. Затрудняют диагностику инвазии тангенциальные срезы уротелиального пласта, наличие гнезд фон Брунна, особенно пораженные Cis, выраженные артифициальные изменения. Гнезда инвазивной опухоли в lamina propria могут симулировать сосудистую инвазию из-за ретракционного артефакта. Сосудистая инвазия редка при Т1 и должна быть доказана при помощи ИГХ-исследования (CD31, CD34) [13, 14]. В одном исследовании 35 % карцином, первоначально диагностированных как рТ1, при пересмотре экспертами оказались рТа и 3 % оказались рТ2–4; в другом исследовании в 80 % случаев оценка рТ1 после пересмотра изменилась: 56 % опухолей были отнесены к рТа и 13 % – к рТ2–3 [15]. Таким образом, имеют место преимущественно гиперстадирование стадии рТ1 и неадекватная диагностика мышечной инвазии.

Прогноз для неинвазивных папиллярных уротелиальных опухолей Папиллома

Папиллярная уротелиальная опухоль НЗП

Папиллярный уротелиальный рак НСЗ

Папиллярный уротелиальный рак ВСЗ

0–8

27–47

48–71

55–58

Прогрессия степени злокачественности, %

2

11

7

–

Прогрессия стадии, %

0

0–4

2–12

27–61

100

93–100

82–96

74–90

Параметр Рецидив, %

Выживаемость, %

14

Onkourology_2_2014 Block.indd 14

23.05.2014 10:18:47

Лекция

При стадировании инвазивной опухоли необходимо помнить особенности нормального строения стенки МП. Слизистая оболочка, выстилающая МП, состоит из уротелиальных клеток с 5–7 слоями от базального слоя до поверхности. Большинство поверхностных клеток, так называемых зонтичных, относительно крупные и располагаются как капли над подлежащими мелкими клетками промежуточного слоя. Присутствие поверхностных зонтичных клеток указывает на нормальную структуру уротелиального пласта. Уротелий располагается на базальной мембране, отделяющей его от богато васкуляризированной подлежащей стромы. Эта свободная соединительная ткань между покровным уротелием и мышечной оболочкой является lamina propria. В 1987 г. Rо и соавт. идентифицировали мышечную пластинку в подслизистом слое (muscularis mucosa). В lamina propria, мышечной и серозной оболочках может присутствовать жировая ткань [16]. Опухоль, инфильтрирующая мышечный слой (Т2), не эквивалентна инвазии в мышечную пластинку lamina propria (Т1), а инвазия в жировую ткань не всегда указывает на экстравезикальное распространение, так как жир может в норме присутствовать во всех слоях стенки МП. Это важно помнить при исследовании фрагментированного материала после ТУР опухоли,

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

где слои стенки не всегда могут быть отчетливо идентифицированы [13, 14]. Предпринимаются попытки разделить стадию Т1 на подстадии, которые определяют относительно muscularis mucosae: подстадия Т1а – инвазия без вовлечения muscularis mucosae, Т1b – с вовлечением ее. Но muscularis mucosae выявляется в 15–85 % материала ТУР, и даже в 6 % цистэктомий ее не находят. В таком случае за суррогатный маркер принимают крупные сосуды в lamina propria. Крайне сложно субстадирование опухолей, локализованных в треугольнике, из-за особенности строения этой зоны. Поэтому предложен 2-й вариант подстадирования: Т1а – глубина инвазии до 1,5 мм, Т1b – более 1,5 мм. Пока в клинической практике субстадирование не нашло широкого применения [14]. Заключение В настоящее время равноправно используются 2 классификации поверхностных опухолей МП, в основу которых положены разные принципы, – ВОЗ 1973 г. и ВОЗ 2004 г. Патологоанатомы и клиницисты должны знать критерии обеих классификаций и понимать их различия, преимущества и недостатки. Адекватное стадирование немышечно-инвазивных опухолей невозможно без знания нормального строения МП и особенностей работы с материалом ТУР.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Мостофи Ф.К., Собин Л.Г., Торлони Г. и др. Гистологическая классификация опухолей мочевого пузыря. Женева: ВОЗ, 1977.

35 с.

2. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & Genetics: Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon, France: IARC Press, 2004.

3. Mostofi F.K. Pathological aspects and spread of carcinoma of the bladder. JAMA 1968;206(8):1764–9.

4. Miyamoto H., Miller J.S., Fajardo D.A. et al. Non-invasive papillary urothelial neoplasms: the 2004 WHO/ISUP classification system. Pathol Int 2010;60(1):1–8. Erratum in: Pathol Int 2010;60(2):147.

5. Simon R., Bürger H., Brinkschmidt C. et al.

Chromosomal aberrations associated with invasion in papillary superficial bladder cancer.

J Pathol 1998;185(4):345–51.

6. Lopez-Beltran A., Cheng L., Mazzucchelli R. et al. Morphological and molecular profiles and pathways in bladder neoplasms. Anticancer Res 2008;28(5B):2893–900.

7. Hofmann T., Knuchel-Clarke R., Hartmann A. et al. Clinucal Implications of the 2004 WHO Histological Classification on Non-Invasive Tumours of the Urinary Bladder. EAU-EBU Update Series 4 (2004):83–95.

8. Montironi R., Lopez-Beltran A., Scarpelli M. et al. Morphological classification and definition of benign, preneoplastic and noninvasive neoplastic lesions of the urinary bladder. Histopathology 2008;53(6):621–33.

9. Montironi R., Mazzucchelli R., Scarpelli M. et al. Morphological diagnosis of urothelial neoplasms. J Clin Pathol 2008;61(1):3–10.

10. MacLennan G.T., Kirkali Z., Cheng L. Histologic grading of noninvasive papillary urothelial neoplasms. Eur Urol 2007;51(4):889–97.

11. May M., Brookman-Amissah S., Roigas J. et al. Prognostic accuracy of individual uropathologists in noninvasive urinary bladder carcinoma: a multicentre study comparing the 1973 and 2004 World Health Organisation classifications. Eur Urol 2010;57(5):850–8.

12. Lopez-Beltran A., Montironi R. Noninvasive urothelial neoplasms: according to the

most recent WHO classification. Eur Urol 2004;46(2):170–6.

13. Montironi R., Cheng L., Scarpelli M. et al.

How much do you know about benign, preneoplastic, non-invasive and invasive neoplastic lesions of the urinary bladder classified according to the 2004 WHO scheme?

Diagn Pathol 2011;6:31.

14. Cheng L., Montironi R., Davidson D.D., Lopez-Beltran A. Staging and reporting of urothelial carcinoma of the urinary bladder.

Mod Pathol 2009;22(Suppl 2):70–95.

15. Pan C.C., Chang Y.H., Chen K.K. et al.

Prognostic significance of the 2004 WHO/ ISUP classification for prediction of recurrence, progression, and cancerspecific mortality of non-muscle-invasive urothelial tumors of the urinary bladder: a clinicopathologic study of 1,515 cases.

Am J Clin Pathol 2010;133(5): 788–95.

16. Petersen R.O., Sesterhenn I.A., Davis C.J. Urologic Pathology. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. 636 p.

15

Onkourology_2_2014 Block.indd 15

23.05.2014 10:18:47

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Технические особенности выполнения лапароскопической резекции почки при почечно-клеточном раке С.Н. Димитриади1, О.И. Кит1, В.Л. Медведев2 1ФГБУ

«Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, Ростов-на-Дону; 2ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России, Краснодар Контакты: Сергей Николаевич Димитриади dimitriadi@yandex.ru

Описаны технические особенности выполнения лапароскопической резекции почки у больных почечно-клеточным раком. Установлено, что разработанная авторами техника двухслойного ушивания раны резецированной почки при лапароскопической резекции почки позволила выполнять сложные резекции почки (с суммой баллов до 10 по шкале RENAL) на фоне продолжительности тепловой ишемии почки, достоверно не отличающейся (p = 0,09) от длительности более простых лапароскопичеких резекций почки (без вскрытия чашечно-лоханочной системы). Ключевые слова: рак почки, лапароскопическая резекция почки, двухслойное ушивание раны резецированной почки, тепловая ишемия почки Technical characteristics of laparoscopic partial nephrectomy in case of renal cell carcinoma S.N. Dimitriadi1, O.I. Kit1, V.L. Medvedev2 1Rostov

Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia, Rostov-on-Don; State Medical University, Ministry of Health of Russia, Krasnodar

2Kuban

The paper describes the technical characteristics of laparoscopic partial nephrectomy in patients with renal cell carcinoma. It has been ascertained that the authors’ two-layer wound closure technique during laparoscopic partial nephrectomy allows to perform complex renal resection (a total RENAL scale score up to 10) during long-term warm ischemia time that does not differ significantly (p = 0.09) in duration of simpler laparoscopic partial nephrectomy (without opening the pelvicalyceal system).

Key words: renal cancer, laparoscopic partial nephrectomy, two-layer resected kidney wound closure technique, warm ischemia time

Введение Радикальная нефрэктомия (РНЭ) долгое время считалась «золотым стандартом» хирургического лечения больных почечно-клеточным раком (ПКР) [1]. Рядом авторов продемонстрирована сопоставимость онкологических результатов после РНЭ и резекции почки у больных с ПКР стадии T1a [2, 3]. В то же время было показано, что у пациентов, перенесших РНЭ, имеет место явное ухудшение общей почечной функции [4]. Основная задача органосохраняющей хирургии (а следовательно, и основное отличие резекции почки от РНЭ) – это максимально возможное сохранение паренхимы почки. Важность данного фактора недооценивалась в связи с тем, что большинство больных после РНЭ не нуждались в регулярном диализе. Со временем были накоплены данные, доказывающие, что даже небольшая потеря почечной функции может снизить продолжительность жизни и увеличить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [5]. В связи с этим представляется исключительно важным сохранение как можно большего объема функционирующей почечной паренхимы. Несмотря на то, что при резекции небольших опухолей без остановки кровотока в почечных сосудах

имеется возможность проведения полноценного хирургического вмешательства, а также минимизируется вероятность послеоперационных осложнений и снижения почечной функции, достаточно часто возникает необходимость в использовании тепловой ишемии почки (ТИП), пораженной опухолевым процессом [6]. Использование методики ТИП уменьшает интраоперационное кровотечение и улучшает доступ к полостной системе за счет снижения тургора почки [7]. Более того, ишемия расширяет возможность визуализации распространения опухоли и позволяет провести качественную резекцию всей опухоли в пределах здоровых тканей. Использование ишемии также облегчает ушивание паренхимы почки в области ложа резецированной опухоли. Ограничение времени ишемии почки снижает риск послеоперационных осложнений, таких как острая почечная недостаточность и хроническая почечная недостаточность. Во многих работах показано, что именно продолжительность ТИП является независимым фактором, определяющим функцию резецированной почки в послеоперационном периоде, а «безопасным» временем ТИП принято считать 20– 25 мин [8–11].

16

Onkourology_2_2014 Block.indd 16

23.05.2014 10:18:47

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таким образом, как и для рака предстательной железы, сформулирована так называемая трифекта, которая определяет основные задачи органосохраняющей хирургии рака почки: 1) онкологическая безопасность – стремление к достижению отрицательного хирургического края резекции; 2) сохранение функции почки – стремление к максимально возможному сохранению объема функционирующей паренхимы почки и минимизации продолжительности ТИП (< 25 мин); 3) отсутствие урологических осложнений [12]. Лапароскопическая резекция почки (ЛРП) требует большей длительности ТИП по сравнению с открытой резекцией почки. С целью стандартизации показаний к ЛРП были разработаны различные нефрометрические шкалы, которые на основании морфометрических характеристик опухоли оценивают сложность предполагаемой резекции почки и определяют показания к ЛРП как опухоль в стадии сТ1 и сумма баллов по шкале RENAL ≤ 9 [13]. Цель исследования – разработка способа сокращения продолжительности ТИП при ЛРП у больных ПКР, которым во время выполнения этапа резекции почки необходимо вскрывать чашечно-лоханочную систему (ЧЛС). Использование разрабатываемого подхода должно улучшить послеоперационные результаты лечения больных, которым в процессе ЛРП необходимо вскрывать ЧЛС почки. Материалы и методы С 2012 по 2013 г. выполнено 62 ЛРП по поводу ПКР стадии сT1. Во всех случаях использовался трансперитонеальный подход с созданием ТИП путем компрессии почечных сосудов (en bloc или только артерий). У 22 (35,5 %) больных (1-я группа) в процессе ЛРП вскрывалась ЧЛС почки. При проведении операции в этой группе использовалась предложенная авторами двухслойная техника ушивания раны резецированной почки при ЛРП. Сорока (64,5 %) больным (2-я группа) в процессе ЛРП ЧЛС не вскрывалась, им выполнена стандартная ЛРП по ранее описанной методике [14]. Средний

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

возраст пациентов 1-й и 2-й групп составил 59,3 ± 10,6 года (42–77 лет) и 52,5 ± 11,7 года (33–68 лет), средний размер опухоли – 38,3 ± 7,2 (29–57) мм и 39,5 ± 7,5 (25–52) мм, средняя сумма баллов при нефрометрии по RENAL – 7,6 ± 1,2 (6–10) и 6,8 ± 0,9 (5–8) соответственно. Техника двухслойного ушивания раны резецированной почки при ЛРП [15]. Предлагаемый авторами метод включает в себя изменение отдельных этапов стандартной хирургической техники ЛРП, заключающееся в отказе от этапа отдельного ушивания ЧЛС после выполнения резекции опухоли в условиях ТИП. Вместо этого использовалось наложение на рану резецированной почки первого ряда непрерывного матрасного шва без захвата ЧЛС с использованием техники скользящих клипс (табл. 1). Для наложения этого шва использовали нить Полисорб-1 с иглой 40 мм кривизной 1/2; на свободном конце этой нити формировали узел, проксимальнее которого накладывали 2 рассасывающиеся клипсы с замком. Технически непрерывный матрасный шов выполняли следующим образом: отступя 5 мм от угла раны и 15 мм от края раны почки, проводили иглу снаружи внутрь через фиброзную капсулу почки, всю толщу паренхимы без захвата стенок вскрытой полостной системы с выколом иглы в дно раны (рис. 1). Далее выполняли вкол иглы из точки дна раны, противоположной точке выкола, без захвата стенок вскрытой полостной системы почки, с проведением иглы через всю толщу паренхимы, с выколом иглы в фиброзную капсулу почки, отступя 5 мм от угла и 15 мм от противоположного края раны (рис. 2). Далее протягивали нить до контакта заранее наложенной на нить клипсы с фиброзной капсулой, покрывающей паренхиму почки, затем под прямым углом клип-аппликатором на нить накладывали пластиковую клипсу с замком (рис. 3). Иглодержателем сдвигали клипсу вдоль нити, тем самым осуществляли компрессию паренхимы, достаточную для достижения первичного гемостаза, а также для сопоставления краев дна раны над вскрытой полостной системой почки (рис. 4). Таким обра-

Таблица 1. Этапы стандартной ЛРП и техники двухслойного ушивания раны резецированной почки при ЛРП Этап

Стандартная техника ЛРП со вскрытием ЧЛС [16]

Техника двухслойного ушивания раны резецированной почки при ЛРП

1-й

Подготовка почки к резекции

Подготовка почки к резекции

2-й

Остановка кровотока в почке

Остановка кровотока в почке

3-й

Резекция почки с опухолью холодными ножницами

Резекция почки с опухолью холодными ножницами

4-й

Ушивание вскрытой ЧЛС

Ушивание паренхимы почки

5-й

Ушивание паренхимы почки

Восстановление кровотока в почке (фиксация ТИП)

6-й

Восстановление кровотока в почке (фиксация ТИП)

Наложение 2-го ряда паренхиматозных швов

17

Onkourology_2_2014 Block.indd 17

23.05.2014 10:18:47

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Рис. 1. На фоне остановленного кровотока в почке (путем компрессии почечных сосудов зажимом) после этапа резекции почки со вскрытием полостной системы начат этап наложения первичного гемостатического шва. На свободном конце нити выше сформированного узла наложены 2 пластиковые клипсы с замком. Игла проведена, отступя 5 мм от угла раны и 15 мм от края раны, через фиброзную капсулу, всю толщу паренхимы почки снаружи внутрь с выколом иглы в ложе раны: 1 – сосудистый зажим; 2 – игла 40 мм с кривизной 1 / 2 с рассасывающейся нитью Полисорб-1; 3 – пластиковая клипса с замком; 4 – рана почки, вскрытая полостная система почки

Рис. 3. Наложение пластиковой клипсы с замком на нить под прямым углом: 1 – сосудистый зажим; 2 – игла 40 мм с кривизной 1/2 с рассасывающейся нитью Полисорб-1; 3, 6 – пластиковые клипсы с замком; 4 – рана почки, вскрытая полостная система почки; 5 – клип-аппликатор; 7 – иглодержатель

Рис. 4. Сведение ранее прошитых краев раны почки путем сдвигания клипсы вдоль нити с компрессией паренхимы, достаточной для достижения первичного гемостаза: 1 – сосудистый зажим; 2 – игла 40 мм с кривизной 1 / 2 с рассасывающейся нитью Полисорб-1; 3, 6 – пластиковые клипсы с замком; 4 – рана почки, вскрытая полостная система почки, 5 – клип-аппликатор; 7 – иглодержатель Рис. 2. Игла проведена из дна раны через всю толщу паренхимы противоположного края раны с выколом сквозь фиброзную капсулу почки, отступя 5 мм от угла раны и 15 мм от края раны: 1 – сосудистый зажим; 2 – игла 40 мм с кривизной 1/2 с рассасывающейся нитью Полисорб-1; 3 – пластиковая клипса с замком; 4 – рана почки, вскрытая полостная система почки

зом осуществляли первичный гемостатический шов по всей длине раны почки с шагом 15 мм (рис. 5–7), после чего восстанавливали кровоток в почке, фиксировали продолжительность ТИП. После этого на почке с восстановленным кровообращением по тому же

принципу непрерывным матрасным швом накладывали второй ряд более поверхностного паренхиматозного шва по всей длине раны, отступя 5 мм от угла раны и 5–7 мм от края раны (рис. 8, 9). Полученные результаты обрабатывали с использованием статистических методов. Результаты Средний срок наблюдения больных после операции составил 14,3 ± 5,4 мес. Средняя продолжитель-

18

Onkourology_2_2014 Block.indd 18

23.05.2014 10:18:47

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Рис. 5. Выполнение непрерывного первичного гемостатического шва с шагом 15 мм. Игла проведена, отступя 15 мм от края раны, через фиброзную капсулу почки снаружи внутрь через толщу паренхимы без захвата стенок вскрытой полостной системы с выколом в дно раны: 1 – сосудистый зажим; 2 – игла 40 мм с кривизной 1 / 2 с рассасывающейся нитью Полисорб-1; 3, 6 – пластиковые клипсы с замком; 4 – рана почки, вскрытая полостная система почки

Рис. 7. Сведение ранее прошитых краев раны почки путем сдвигания клипсы вдоль нити, при этом осуществляется компрессия паренхимы, достаточная для первичного гемостаза и для сопоставления краев дна раны над вскрытой полостной системой почки: 1 – сосудистый зажим; 2 – игла 40 мм с кривизной 1 / 2 с рассасывающейся нитью Полисорб-1; 3, 8 – пластиковые клипсы с замком; 5 – клип-аппликатор; 7 – иглодержатель

Рис. 6. Игла проведена из точки дна раны, противоположной точке выкола, без захвата вскрытой полостной системы, через всю толщу паренхимы с выколом в фиброзную капсулу, отступя 15 мм от противоположного края раны почки: 1 – сосудистый зажим; 2 – игла 40 мм с кривизной 1 / 2 с рассасывающейся нитью Полисорб-1; 3, 6 – пластиковые клипсы с замком; 4 – рана почки, вскрытая полостная система почки

Рис. 8. Этап наложения 2-го ряда поверхностного паренхиматозного шва на фоне восстановленного кровотока в почке: 3, 6, 8, 9 – пластиковые клипсы с замком

ность операции у больных 1-й и 2-й групп составила 136,4 ± 68,5 (80–380) мин и 128,8 ± 50,4 (80–300) мин, средняя продолжительность ТИП 13,6 ± 2,3 (9–18) мин и 12,3 ± 3,1 (6–16) мин (p = 0,09), средний объем кровопотери 257,5 ± 237,9 (50–1100) мл и 124,0 ± 132,7 (50–500) мл соответственно. Как мы указывали выше, опухоли у пациентов 1-й и 2-й групп имели

сходные морфометрические характеристики (средний размер опухоли 39,3 ± 7,5 (29–57) мм и 39,5 ± 7,5 (25–52) мм). При этом у больных 1-й группы были более сложные с точки зрения резектабельности опухоли, что нашло отражение в нефрометрической оценке по шкале RENAL (табл. 2). Более сложный характер опухолей у этих больных обусловил несколько большую продолжительность ТИП при проведении резекции почки и больший объем кровопотери (табл. 3).

19

Onkourology_2_2014 Block.indd 19

23.05.2014 10:18:47

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки Таблица 3. Осложнения, развившиеся у больных 1-й и 2-й групп Осложнение

Рис. 9. Окончательный вид операционной раны: 2 – игла 40 мм с кривизной 1/2 с рассасывающейся нитью Полисорб-1; 3, 6, 8–11 – пластиковые клипсы с замком

В 1 случае с суммой баллов 10 по шкале RENAL были выполнены конверсия и РНЭ в связи с технической сложностью резекции. Интраоперационные кровотечения возникли у 2 больных 1-й группы. Случаев пассажа мочи по страховым дренажам, отсроченных кровотечений, нарушений почечной функции в раннем и позднем послеоперационном периоде в нашей серии больных не отмечено (см. табл. 3). По данным гистологического исследования во всех случаях был диагностирован ПКР; миграции стадии не отмечено. Во всех случаях хирургический край резекции был отрицательным. Заключение Таким образом, снижение риска развития почечной недостаточности и связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений может быть достигнуто несколькими различными способами. Одним из этих способов является снижение чувствительности почеч-

1-я группа

2-я группа

Интраоперационные кровотечения

2

0

Отсроченные кровотечения

0

0

Мочевой свищ

0

0

Конверсия / нефрэктомия

1

0

Положительный хирургический край

0

0

Острая почечная недостаточность

0

0

Лимфоцеле

1

0

Инфекционные осложнения

3

1

Местный рецидив, развитие метастаза

0

0

ной ткани к повреждающему действию ишемии / реперфузии. Разработка данного направления требует изучения механизмов индивидуальной чувствительности почечной ткани к повреждающему действию упомянутых выше факторов с использованием биохимических, молекулярно-генетических и других методов. Второй подход к снижению риска развития осложнений ТИП связан как со стремлением хирурга к максимальному сохранению почечной ткани больного, так и к сокращению продолжительности ТИП за счет использования чисто хирургических приемов. Разработанный авторами метод представляет интерес в связи с возможностью сокращения продолжительности ТИП у больных с необходимостью резекции ЧЛС за счет использования техники двухслойного ушивания раны резецированной почки при ЛРП. Это позволяет выполнять сложные резекции почки (с суммой баллов до 10 по шкале RENAL) на фоне продолжительности ТИП, достоверно не отличающейся (p = 0,09) от длительности более простых ЛРП (без вскрытия ЧЛС). Относительно небольшая продолжительность ТИП объясняет отсутствие нарушения почечной функции в послеоперационном периоде. Использова-

Таблица 2. Характеристика больных 1-й и 2-й групп Показатель

1-я группа

2-я группа

Средний возраст, годы

59,3 ± 10,6 (42–77)

52,5 ± 11,7 (33–68)

Средний размер опухоли, мм

38,3 ± 7,2 (29–57)

39,5 ± 7,5 (25–52)

7,6 ± 1,2 (6–10)

6,8 ± 0,9 (5–8)

136,4 ± 68,5 (80–380)

128,8 ± 50,4 (80–300)

13,6 ± 2,3 (9–18)

12,3 ± 3,1 (6–16)

257,5 ± 237,9 (50–1100)

124,0 ± 132,7 (50–500)

Средняя сумма баллов по шкале RENAL Средняя продолжительность операции, мин Средняя продолжительность ТИП, мин (p = 0,09) Средний объем кровопотери, мл

20

Onkourology_2_2014 Block.indd 20

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ние предложенной техники обеспечивает надежный гемостаз резецированной почки, не требуя дополнительных гемостатических материалов, и не увеличива-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

ет риска развития мочевых свищей. Использование предложенной модификации ЛРП может позволить расширить показания к ЛРП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Матвеев В.Б., Комаров И.Г., Алексеев Б.Я. и др. Роль лапароскопической хирургии в лечении опухолей почки. Онкоурология 2005;(3):5–9.

2. Uzzo R.G., Novick A.C. Nephron-sparing surgery for renal tumors: indications, techniques and outcomes. J Urol 2001;166(1):6–18.

3. Delakas D., Karyotis I., Daskalopoulos G. et al. Nephron-sparing surgery for localized renal cell carcinoma with a normal contralateral kidney: a European three-center experience. Urology 2002;60(6):998–1002.

4. Campbell S.C., Novick A.C., Belldegrun A. et al. Guideline for management of the clinical T1 renal mass. J Urol 2009;182:1271.

5. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al.

Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization.

N Engl J Med 2004;351(13):1296–305.

6. Алексеев Б.Я., Калпинский А.С., Поляков В.А., Андрианов А.Н. Лапароскопическая резекция почки с применением

радиочастотной термоабляции. Онкоурология 2012;(2):21–7.

7. Матвеев В.Б. Лапароскопическая резекция почки. В кн.: Клиническая онкоурология (под ред. Б.П. Матвеева). 2011. С. 113–123.

8. Thompson R.H., Leibovich B.C., Lohse C.M. et al. Complications of contemporary open nephron sparing surgery: a single institution experience. J Urol 2005;174:855–8.

9. Lane B.R., Babineau D.C., Poggio E.D. et al. Factors predicting renal functional outcome after partial nephrectomy. J Urol 2008;180:2363–8.

10. Thompson R.H., Frank I., Lohse C.M. et al. The impact of ischemia time during open nephron sparing surgery on solitary kidneys: a multiinstitutional study. J Urol 2007;177:471–6.

11. Thompson R.H., Lane B.R., Lohse C.M. et al. Every minute counts when the renal hilum is clamped during partial nephrectomy.

Eur Urol 2010;58:340–5.

12. Khalifeh A., Autorino R., Hillyer S.P. et al. Сomparative outcomes and assessment

of trifecta in 500 robotic and laparoscopic partial nephrectomy cases: a single surgeon experience. J Urol 2013;189:1236–42.

13. Kutikov A., Uzzo R.G. The R.E.N.A.L. nephrometry score: a comprehensive standardized system for quantitating renal tumor size, location and depth. J Urol 2009;182(3):844–53.

14. Кит О.И., Димитриади С.Н., Медведев В.Л. Способ ушивания раны почки при лапароскопическом органосохраняющем лечении рака почки в условиях тепловой ишемии (заявка на изобретение, регистрационный № 2013149758 от 06.11.2013).

15. Кит О.И., Димитриади С.Н. Оценка клинической эффективности модифицированной методики лапароскопической резекции почки. Мед вестн Башкортостана 2013;8(2):300–1.

16. Haber G.P., Gill I.S. Laparoscopic partial nephrectomy: contemporary technique and outcomes. Eur Urol 2006;49:660–5.

21

Onkourology_2_2014 Block.indd 21

23.05.2014 10:18:48

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Резекция опухоли почки in situ в условиях ее длительной ишемии Б.К. Комяков1, В.В. Шломин2, Б.Г. Гулиев1, С.А. Замятнин2, И.С. Гончар1, Д.В. Товстуха1 1Северо-Западный 2СПб

ГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2»

Контакты: Борис Киррилович Комяков Komyakovbk@mail.ru Представлены результаты хирургического лечения больных раком почки с использованием нового, разработанного на кафедре урологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова способа резекции почки. По предложенной методике оперировано 2 больных. В обоих случаях органосохраняющая операция выполнялась по абсолютным показаниям. За период послеоперационного наблюдения за больными рецидива онкологического заболевания или признаков диссеминации опухоли не выявлено, функция оперированной почки удовлетворительная. Предлагаемый способ резекции почки позволяет снизить риск осложнений, наблюдаемых при аутотрансплантации почки, минимизировать волемические, метаболические и гипотермические нарушения, развивающиеся при других методах длительной противоишемической защиты органа во время операции. Ключевые слова: резекция почки, противоишемическая защита почки, опухоли почки In situ renal tumor resection during its long-term ischemia B.K.

Komyakov1, 1I.I.

V.V. Shlomin2, B.G. Guliev1, S.A. Zamyatnin2, I.S. Gonchar1, D.V. Tovstukha1

Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg; 2City Multidisciplinary Hospital Two, Saint Petersburg

The paper gives the results of surgical treatment in patients with renal cancer, by applying its resection method developed at the Department of Urology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University. The proposed method was used to operate on 2 patients. In both cases, organ-sparing surgery was performed, as absolutely indicated. The postoperative follow-up revealed neither recurrent cancer nor signs of tumor dissemination; the function of the operated kidney was satisfactory.

The proposed renal resection procedure can reduce the risk of complications observed during renal autotransplantation and minimize volemic, metabolic, and hypothermic disorders developing after use of other methods for long-term anti-ischemic defense of the organ during surgery.

Key words: renal resection, anti-ischemic renal defense, renal tumor

Введение Рак почки является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний [1, 2]. Ежегодно в мире регистрируется более 15 тыс. новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР), что составляет 3 % в структуре общей онкологической заболеваемости населения [1, 3]. Несмотря на широкое внедрение новых химиопрепаратов, доступность таргетной и иммунотерапии, эффективность их при раке почки остаются невысокими. Единственным эффективным методом лечения этого заболевания остается радикальная нефрэктомия (РНЭ) или резекция [4, 5]. Сложную группу для хирургического лечения составляют больные с двусторонним ПКР, опухолевым поражением единственной почки или сочетанием опухоли с выраженной хронической почечной недостаточностью (ХПН). В этих случаях независимо от локализации и размера опухолевого узла показано органосохраняющее лечение [2, 5, 6].

При больших, центрально расположенных новообразованиях органосохраняющая операция (ОСО) in situ предполагает длительную ишемию и в связи с этим зачастую становится технически невыполнимой. В подобных случаях показана экстракорпоральная резекция почки с ее последующей аутотрансплантацией. Методика экстракорпоральной резекции описана в многочисленных публикациях [2, 5, 7–9]. Однако эта операция выполняется редко в связи с ее большой сложностью, длительностью и высокой частотой развития интра- и послеоперационных осложнений. С целью снижения риска осложнений, наблюдаемых при аутотрансплантации почки, а также волемических, метаболических и гипотермических нарушений, развивающихся при длительном отключении почки от магистрального кровотока, нами разработан и внедрен новый способ резекции почки in situ.

22

Onkourology_2_2014 Block.indd 22

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Рис. 3. Почечная артерия канюлирована, начато промывание почки физиологическим раствором

Рис. 1. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). Новообразование правой почки, камень правой почки

Материалы и методы В 2012 г. на кафедре урологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова разработан способ резекции почки по поводу опухоли в условиях ее полного интракорпорального отключения от кровотока и селективной перфузии охлажденным раствором «Кустодиола» (приоритетная справка № 2 013 110 553). По предложенной методике оперированы 2 пациентки с раком почки. В обоих случаях ОСО выполняли по абсолютным показаниям. У 1 больной диагностированы местно-распространенный рак правой почки T3аN0M0, двусторонние камни почек, ХПН II степени (рис. 1). Вначале выполнена перкутанная нефролитотрипсия слева, а через 1 мес – резекция почки с опухолью в пределах здоровых тканей с использованием нового метода консервации. У 2-й больной выявлена опухоль лоханки единственной почки (рис. 2). До госпитализации в нашу клинику в связи с обтурацией мочеточника опухолевыми

Рис. 2. МСКТ. Опухоль лоханки единственной почки: а – опухолевые массы заполняют полостную систему почки и мочеточник; б – интрапаренхиматозный опухолевый узел

массами ей неоднократно устанавливались мочеточниковые стенты. Наблюдались 2 эпизода острой почечной недостаточности. Обе операции выполнялись из люмботомического доступа. На 1-м этапе выделяли почку вместе с окружающей ее жировой клетчаткой, мобилизовывали почечные артерии и вены. Выделяли брюшной отдел нижней полой вены (НПВ) в зоне впадения в нее почечной вены. Затем у основания пережимали почечную артерию, просвет ее вскрывали и в нее устанавливали 1-ю канюлю, по которой производилась перфузия почки физиологическим раствором до полного отмывания крови из органа (рис. 3). Далее проводили краевое отжатие НПВ, вскрытие ее просвета и установку 2-й канюли в почечную вену. После канюлирования обоих сосудов почки осуществляли ее изолированную перфузию охлажденным до +4 °С кардиоплегическим раствором (рис. 4). Перфузию почки проводили таким образом, что раствор не попадал в общий кровоток, так как его отток осуществлялся по канюле из почечной вены. Эта методика позволяет минимизировать опасность метаболических и волемических осложнений. Затем проводили резекцию опухоли почки, на паренхиму

Рис. 4. Канюлирована правая почечная вена

23

Onkourology_2_2014 Block.indd 23

23.05.2014 10:18:48

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Рис. 5. Резекция опухоли почки in situ в условиях ее длительной ишемии

Рис. 7. МСКТ с контрастированием через 10 мес после резекции правой почки в условиях ее длительной интракорпоральной холодовой ишемии

Рис. 6. Сформированная почка после резекции и удаления камней

накладывали гемостатические швы, устанавливали нефростомический дренаж. В почечную артерию по канюле и в чашечно-лоханочную систему по нефростоме вводили раствор индигокармина, под контролем которого ушивали дефекты полостной системы почки и сосудистых стенок. На следующем этапе послойно ушивали паренхиматозную ткань (рис. 5). После выполнения операции на отключенной от магистрального кровотока почке поэтапно удаляли обе канюли (сначала из почечной вены, а затем из артерии), дефекты сосудов ушивали. Кровоток восстанавливался, почка приобретала обычную окраску и нормальную температуру (рис. 6). Длительность операций составила 170 и 220 мин соответственно. Время полной холодовой ишемии почки с использованием нового метода интракорпоральной консервации почки в 1-м случае составило 75 мин, во 2-м – 95 мин. Интраоперационная кровопотеря составляла в среднем 750,0 мл. Результаты и обсуждение В раннем послеоперационном периоде у 1 больной наблюдалась олигоанурия. Других послеоперацион-

ных осложнений у пациенток не отмечено. Нефростомические дренажи были удалены через 7 и 12 дней после операции. При обследовании обеих больных через 3 мес функция оперированной почки была удовлетворительной. За период наблюдения (10 мес) рецидива онкологического заболевания или признаков диссеминации опухолевого процесса не выявлено. У первой больной по урограмме через 10 мес после операции функция обеих почек удовлетворительная, мочеточники прослеживаются на всем протяжении (рис. 7). В ряде случаев выполнение ОСО на почке невозможно без использования современных методик, позволяющих максимально сохранить функцию органа. На сегодняшний день наиболее известными и широко применяемыми способами длительной защиты функции почки при ее временном выключении из кровотока являются холодовая ишемия и экстракорпоральная консервация с последующей аутотрансплантацией органа [7, 10]. Холодовая ишемия заключается в перфузии через почечную артерию охлажденных растворов или обкладывании почки льдом. Главные недостатки данного метода – его трудоемкость и общая гипотермия всего организма. Экстракорпоральная резекция почки с последующей ее аутотрансплантацией заключается в том, что почку отсекают от сосудов, проводят ее перфузию кардиоплегическим раствором вне организма,

24

Onkourology_2_2014 Block.indd 24

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

а затем пересаживают на наружные подвздошные сосуды. Недостатками данного способа являются его трудоемкость, травматичность, риск развития сосудистых осложнений, кровотечения и некроза мочеточника. Использование предложенного нами метода резекции почки в условиях ее изолированной циркуляторной холодовой ишемии дает возможность длительного интракорпорального отключения почки от магистрального кровотока (консервация почки), что позволяет выполнять ОСО на ней любой сложности в течение длительного времени. Изолированная циркуляторная холодовая перфузия позволяет минимизировать риск волемических, метаболических и гипотермических осложнений. Отсутствие необходимости аутотрансплантации органа снижает травматизм

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

и длительность оперативного вмешательства по сравнению с экстракорпоральным методом. Заключение РНЭ и резекция почки остаются основными методами лечения больных ПКР. При опухолевом поражении единственной почки, двустороннем раке или наличии выраженной почечной недостаточности показано органосохраняющее лечение. Однако в ряде случаев выполнение операции in situ без использования методов временной консервации органа становится технически невозможным. Селективная интракорпоральная консервация позволяет отключить почку от магистрального кровотока на длительное время, минимизировать риск потери ее функции и радикально резецировать опухоль.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Киркали З., Эрдем Канда А. Современные подходы к лечению почечно-клеточного рака. Онкоурология 2006;(1):17–24.

2. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. М., 2011. 934 с.

3. Теодорович О.В., Терновой С.К., Власова И.С. и др. Сравнительный анализ комплексного применения современных методов исследования в диагностике почечно-клеточного рака. Урология 2006;(5):3–11.

4. Криспен П.Л., Гринберг Р.Е., Чен Д.И.Т. и др. Активное наблюдение опухолей почки, накапливающих рентгеноконтраст-

ное вещество. Онкоурология 2007;(4): 17–21.

5. Комяков Б.К., Замятнин С.А., Новиков А.И. и др. Экстракорпоральная резекция почки по поводу опухоли. Урология 2013;(4):60–3.

6. Аляев Ю.Г., Глыбочко П.В., Григорян З.Г. и др. Органосохраняющие операции при опухоли почки. М., 2009. 272 с.

7. Переверзев А.С., Щукин Д.В., Щербак А.Ю. Органосохраняющие операции при почечно-клеточном раке. Онкоурология 2009;(2):22–30.

8. Shawn P. Huelsman. Renal аutotransplantation. Past, present and future.

The Surgical Technologist. 2007.

P. 11–19.

9. Теплов А.А., Зотиков А.Е., Пьяникин С.С. и др. Экстракорпоральная резекция почки при раке почки с внутрипаренхиматозной и центральной локализацией опухолей. Онкоурология. Материалы VIII Конгресса Российского общества онкоурологов. 2013. С. 173.

10. Суконко О.Г., Пилотович В.С., Кушниренко П.С. и др. Резекция единственной почки с изолированной перфузией охлажденным раствором «EuroCollins». Онкоурология 2006;(1):57–60.

25

Onkourology_2_2014 Block.indd 25

23.05.2014 10:18:48

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Роль адъювантной внутрипузырной химиотерапии в комбинированном органосохраняющем лечении немышечноинвазивного рака мочевого пузыря А.Ю. Зубков, И.Р. Нуриев, Э.Н. Ситдыков Кафедра урологии ГОУ ВПО «Казанский ГМУ» Минздрава России Контакты: Ильяс Рустамович Нуриев ilyasrustamovich@mail.ru Цель исследования – повысить эффективность комбинированного лечения больных немышечно-инвазивным (НМИ) раком мочевого пузыря (РМП). Оценить результаты лечения НМИ РМП при применении трансуретральной резекции (ТУР) в качестве монотерапии и в комбинации с внутрипузырной адъювантной химиотерапией (ХТ). Материалы и методы. Проведен анализ результатов лечения 59 пациентов с НМИ РМП. В 1-й группе (n = 22) больным была выполнена ТУР, во 2-й (n = 19) – ТУР и однократное внутрипузырное введение химиопрепарата, в 3-й (n = 18) выполнены ТУР и длительное применение внутрипузырной ХТ. Результаты и обсуждение. Частота рецидивов в 1-й группе составила 59,1 %, во 2-й – 57,9 %, в 3-й – 38,89 %. Установлено, что внутрипузырная ХТ в большей степени оказывает влияние на профилактику рецидива в зоне резекции. Частота данного рецидива в 1-й группе составила 31,81 %, во 2-й – 26,32 % и в 3-й – 5,56 %. Выводы. Адъювантная внутрипузырная ХТ является эффективным методом профилактики рецидивов РМП. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, трансуретральная резекция, адъювантная химиотерапия, рецидив Role of adjuvant intravesical chemotherapy in the combined organ-sparing treatment of non-muscle-invasive bladder cancer A.Yu. Zubkov, I.R. Nuriev, E.N. Sitdykov Department of Urology, Kazan State Medical University, Ministry of Health of Russia Objective: to enhance the efficiency of combined treatment for non-muscle-invasive bladder cancer ((NMIBC) and to assess the results of its treatment using transurethral resection (TUR) as monotherapy and in combination with intravesical adjuvant chemotherapy (CT).

Subjects and methods. The results of treatment were analyzed in 59 patients with NMIBC. Twenty-two patients underwent TUR in Group 1; TUR and single intravesical injection of drugs were performed in 19 patients in Group 2; 18 patients had TUR and long-term intravesical CT. Results and discussion. The recurrence rates were 59.1, 57.9, and 38.89 % in Groups 1, 2, and 3, respectively. Intravesical CT was found to appreciably affect the prevention of recurrence in the area of resection. The rate of this recurrence was 31.81, 26.32, and 5.56 % in Groups 1, 2, and 3, respectively.

Conclusion. Adjuvant intravesical chemotherapy CT is an effective method to prevent recurrent bladder cancer.

Key words: bladder cancer, transurethral resection, adjuvant chemotherapy, recurrence

Введение Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 9-е место среди всех злокачественных новообразований в мире. Ежегодно диагностируется более 330 тыс. новых случаев РМП. Данное заболевание становится причиной смерти более 130 тыс. человек [1]. В России эти показатели также остаются неутешительными. Так, в 2010 г. показатель заболеваемости составил 9,71 на 100 тыс. населения, зарегистрировано 13 778 новых случаев РМП, прирост за последние 10 лет составил 15,6 %. За 2010 г. в РФ от РМП умерли 6700 больных. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составила 19,5 % [2, 3]. Трансуретральная резекция (ТУР) остается основным органосохраняющим методом лечения немышечно-инвазивного (НМИ) РМП. Однако существенный недостаток данного ме-

тода – высокая частота рецидивов, достигающая 85 % [4–6], что обусловливает необходимость поиска новых методов повышения радикальности лечения. По мнению ряда авторов, причинами рецидивирования являются резидуальные опухоли, плоские поражения уротелия, а также имплантация опухолевых клеток во время органосохраняющих операций [7–9]. Так, через 7 нед после ТУР мочевого пузыря в 33 % случаев выявлялись резидуальные опухоли, а в 81 % случаев опухоли рецидивировали в области ТУР [10]. Это вызывает необходимость поиска методов, позволяющих улучшить результаты лечения. Один из путей решения данной проблемы – внутрипузырная адъювантная химиотерапия (АХТ). Однако вопрос о показаниях и режиме применения остается не до конца решенным [4, 5, 11, 12].

26

Onkourology_2_2014 Block.indd 26

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Материалы и методы Проведен анализ результатов лечения 59 пациентов с НМИ РМП в урологической клинике Казанского ГМУ за период 2000–2014 гг. Самому молодому больному было 17 лет, самому старшему – 88 лет. Средний возраст составил 63,27 ± 11,6 года. Соотношение между мужчинами и женщинами составило 4:1. Пациенты были разделены на 3 группы. В 1-й группе (n = 22) больным была проведена ТУР в монорежиме, во 2-й группе (n = 19) проведено комбинированное лечение – ТУР с однократным ранним, в течение 24 ч, адъювантным внутрипузырным введением химиопрепарата (РАХТ), в 3-й группе (n = 18) пациентам выполнены ТУР и длительная внутрипузырная АХТ. Применялись следующие схемы химиотерапии: РАХТ – митомицин С 50 мг или доксирубицин 50 мг в первые 24 ч после ТУР; АХТ – митомицин С 40 мг 1 раз в неделю в течение 6 нед, затем 1 раз в месяц в течение 6–12 мес или доксирубицин 50 мг 1 раз в неделю в течение 6 нед, затем 50 мг 1 раз в месяц в течение 12 мес. Показанием к проведению РАХТ считали наличие у пациентов факторов риска рецидивирования (рецидивная опухоль, мультифокальный рост, объем новообразования более 3 см, низкодифференцированная опухоль по данным биопсии). Решение вопроса о дальнейшей АХТ принималось на основании данных гистопатологического исследования операционного материала и имеющихся факторов риска. У всех пациентов опухолевый рост был подтвержден гистологически. В 69 % случаев в ходе морфологического анализа подтверждался переходно-клеточный рак. Результаты и обсуждение Длительность наблюдения составила 5 лет. Анализ результатов клинических наблюдений показал, что при использовании стандартной ТУР в качестве самостоятельного метода лечения рецидивирование опухолевого процесса наблюдается в 59,1 % случаев. Частота рецидивов при использовании комбинации ТУР с РАХТ составила 57,9 %. В 3-й группе данный показатель составил 38,89 % (рис. 1). Установлено, что применение РАХТ существенно не влияет на частоту рецидивов как в зоне резекции (26,32 %), так и вне ее (31,58 %) в сравнении с ТУР в качестве монотерапии (27,27 и 31,81 % соответственно).

% 50 33,33 31,58 27,27

40 30

38,89 31,81 26,32

ТУР ТУР + РАХТ ТУР + АХТ

20 5,56

10 0

2’2014

59,08 57,9

60

Рецидив вне зоны Рецидив в зоне Общее количество резекции резекции рецидивов

Рис. 1. Частота рецидивов НМИ РМП Количество рецидивов

Цели исследования – повысить эффективность комбинированного лечения НМИ РМП, оценить результаты лечения НМИ РМП при применении ТУР в качестве монотерапии и в комбинации с внутрипузырной АХТ; на основании полученных результатов определить показания и режимы внутрипузырной АХТ после ТУР мочевого пузыря.

ОНКОУРОЛОГИЯ

6 5 4 ТУР ТУР + РАХТ ТУР + АХТ

3 2 1 0 -1

3

6

9

12

24

36

48

60

Месяцы

Рис. 2. Хронология развития рецидивов

При этом длительное применение АХТ снижает частоту их развития. Нами отмечено, что локализация рецидивов в группе пациентов, получавших АХТ, была не на месте первичной опухоли, а на участках ранее неизмененной слизистой оболочки, что свидетельствует о том, что данный метод лечения в большей степени влияет на профилактику развития рецидива в зоне резекции или так называемого ложного рецидива. В то же время анализ динамики рецидивов позволяет сделать вывод, что РАХТ снижает частоту рецидивов в первые 6 мес (рис. 2). В связи с этим считаем обоснованным применение РАХТ во всех случаях после ТУР с целью профилактики рецидивирования, а также как первый этап АХТ в случае ее необходимости. Применение АХТ позволяет увеличить безрецидивный период с 32 до 40,5 мес у пациентов, имеющих факторы риска развития рецидива, и снижает риск развития рецидивов в течение 5 лет на 20,21 % (см. таблицу). Таким образом, 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе ТУР в монотерапии составила 40,9 %, в группе ТУР с РАХТ – 42,1 %, в группе ТУР с длительной АХТ – 61,1 % (рис. 3). Сроки безрецидивного периода Число пациентов

Безрецидивный период (мес)

ТУР

22

32 ± 26,55

ТУР + РАХТ

19

31,95 ± 27,41

ТУР + АХТ

18

40,5 ± 23,83

Группы

27

Onkourology_2_2014 Block.indd 27

23.05.2014 10:18:48

ОНКОУРОЛОГИЯ % 70 60 50 40 30 20 10 0

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

61,11 40,9

42,1

ТУР ТУР + РАХТ ТУР + АХТ

Рис. 3. Пятилетняя безрецидивная выживаемость

Выводы Таким образом, однократное внутрипузырное введение химиопрепарата эффективно в раннем по-

слеоперационном периоде и показано всем пациентам после ТУР с целью профилактики рецидивов. При наличии факторов риска РАХТ не влияет на отдаленные результаты лечения НМИ РМП. Длительная внутрипузырная АХТ после ТУР значительно снижает частоту рецидивов и увеличивает длительность безрецидивного периода. Высокая эффективность АХТ, возможность применения на ранних сроках, низкая частота побочных эффектов и осложнений, простота в выполнении и отсутствие необходимости специального оснащения позволяют рекомендовать ее для применения в клинической практике с целью улучшения результатов лечения НМИ РМП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ok J.H., Mejers F.J., Evans C.P. Medical and surgical palliative care of patients with urological maligniancies. J Urol 2005; 174(4 Pt 1):1177–82.

2. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. Заболеваемость и смертность. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012.

188 с.

3. Состояние онкологической помощи населению России в 2011. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012. 240 с.

4. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М.: Вердана, 2001.

244 с.

5. Переверзев А.С., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря. Харьков: Факт, 2002. 303 с.

6. Русаков И.Г., Быстров А.А. Хирургическое лечение, химио- и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря. Практ онкол 2003;4:214–24.

7. Кудашев Б.В. Применение метода флуоресцентной диагностики для повышения радикализма трансуретральной резекции мочевого пузыря. Дис. … канд. мед. наук. М., 2001. 122 с.

8. Akbal С., Sozen S., Sokmensuer C. et al.

Microstaging of pTl transitional cell carcinoma of the bladder. Congress of the European Association of Urology, Abstr. Geneva, 2001.

P. 53.

9. Hall R.R. The role of transurethral surgery alone and with combined modality therapy.

In: N.J. Vogelzang, P.T. Scardino, W.U. Shipley et al. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. Baltimore: William & Wilkins,1996. P. 509–513.

10. Данильченко Д.И. Клиническая оценка и внедрение новых малоинвазивных методов диагностики рака мочевого пузыря. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2008.

11. Chopin D.K., Gattengo B. Superficial bladder cancer. Eur Urol 2002;42:533–41.

12. Malmstrom P.U. Improved patient outcomes with BCG immunotherapy vs. chemotherapy: Swedish and worldwide experience. Eur Urol 2000;37(Suppl 1):16–20.

28

Onkourology_2_2014 Block.indd 28

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Факторы прогноза у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии А. Г. Жегалик, С. Л. Поляков, А. И. Ролевич Республиканский НПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова, Минск, Беларусь Контакты: Александр Георгиевич Жегалик alex.arz@list.ru Цель исследования – оценка факторов прогноза скорректированной выживаемости у пациентов с высоким риском прогрессирования мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИРМП) после радикальной цистэктомии, включенных в проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности укороченного курса адъювантной химиотерапии (ХТ). Материалы и методы. В исследование включены 92 пациента, которым проведено 2 курса адъювантной ХТ. Изучено влияние возраста, пола, рецидивного статуса, метода отведения мочи, категорий pT и pN, количества удаленных лимфатических узлов (ЛУ), степени дифференцировки и наличия метаплазии, количества метастатически пораженных ЛУ и плотности поражения ЛУ на скорректированную выживаемость больных МИРМП с высоким риском прогрессирования. Результаты. Факторами, статистически значимо связанными с вероятностью смерти от рака мочевого пузыря, были количество метастатически пораженных ЛУ (непрерывный показатель, отношение рисков (ОР) 1,13; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,02–1,25; p = 0,022) и плотность поражения ЛУ (непрерывный показатель ОР 1,01; 95 % ДИ 1,00–1,02; p = 0,039). Ключевые слова: рак мочевого пузыря, радикальная цистэктомия, лимфодиссекция, прогноз Predictors in patients with muscle-invasive bladder cancer after radical cystectomy A.G. Zhegalik, S.L. Polyakov, A.I. Rolevich N.N. Aleksandrov Republican Scientific-and-Practical Center of Oncology and Medical Radiology, Minsk, Republic of Belarus Purpose. Assessment of predictors of cancer-specific survival (CSS) in patients at high risk of progression of muscle-invasive bladder cancer (MIBC) after radical cystectomy that have been included in a prospective, randomized study to assess efficacy of shortened course of adjuvant chemotherapy.

Material and methods. A total of 92 patients were included in the study. Prognostic significance of age, gender, recurrent status of urinary diversion, pT category and pN, the number of distant lymph nodes (LN), the degree of differentiation and the presence of metaplasia, the number of metastatic lesions of the LN and LN-density lesion on CSS were evaluated with Cox proportional hazard model.

Results. Factors significantly associated with the probability of death from bladder cancer were number of metastatic lymph nodes (hazard ratio (HR) 1.128; 95 % confidence interval (CI) 1.018–1.251; p = 0.022) and the density of LN involvement (HR 1.011; 95 % CI 1.001–1.022; p = 0.039).

Key words: bladder neoplasm, radical cystectomy, lymph node dissection, prognosis

Введение Рак мочевого пузыря (РМП) относится к одной из наиболее часто встречающихся опухолей среди злокачественных новообразований мочеполовой системы. У 25–30 % больных РМП при первичном обращении выявляется опухоль, инвазирующая мышечный слой мочевого пузыря (МП) и глубже [1, 2]. Основным методом лечения мышечно-инвазивного РМП (МИРМП) является радикальная цистэктомия (РЦЭ) с тазовой лимфаденэктомией, которая обеспечивает наилучшие показатели излеченности по сравнению с консервативными методами. Лечебная цель радикальной операции заключается в удалении МП, пораженного опухолью, и регионарных лимфатических узлов (ЛУ). Результаты 10-летнего наблюдения за пациентами после цистэктомии показывают, что только хирургическое вмешательство излечивает большинст-

во пациентов с МИРМП категории pT2N0, около 50 % пациентов с экстравезикальным распространением опухоли (стадия pT3–4N0) и не более 30 % имеющих поражение тазовых ЛУ [3]. Несмотря на множество публикаций, подтверждающих основную прогностическую роль поражения тазовых ЛУ у больных МИРМП [4–6], ведутся дискуссии о том, какой показатель, характеризующий состояние ЛУ, должен использоваться для оценки прогноза. Так, кроме категории pN, было предложено использовать количество пораженных ЛУ, показано влияние количества удаленных ЛУ на прогноз, что обосновало использование плотности поражения ЛУ, объединяющей 2 предыдущих показателя. Цель исследования – оценка факторов прогноза скорректированной выживаемости у пациентов с высоким риском прогрессирования МИРМП после РЦЭ 29

Onkourology_2_2014 Block.indd 29

23.05.2014 10:18:48

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

с акцентом на показатели, характеризующие состояние ЛУ. Материалы и методы Проведен анализ факторов прогноза в группе пациентов, включенных в проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности укороченного курса адъювантной химиотерапии (ХТ) после РЦЭ. Отбор пациентов в исследование проводился на базе Республиканского НПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова в период с 2008 по 2012 г. Критериями включения пациентов были следующие: 1) выполненная РЦЭ; 2) переходно-клеточный РМП; 3) рост опухоли за пределы МП (pT3–4) и/или наличие регионарных метастазов (pN1–2) по данным послеоперационного гистологического исследования; 4) отсутствие противопоказаний к проведению цисплатинсодержащей ХТ. Соответствующие критериям включения пациенты были рандомизированы в 2 группы: в исследуемой группе проводилось 2 курса ХТ с использованием схемы гемцитабин–цисплатин по стандартной методике [7–10]. В группе контроля проводили наблюдение и ХТ при прогрессировании РМП. В исследование включены 92 пациента, из них 84 (91 %) мужчины, 8 (9 %) женщин (табл. 1). Возраст больных колебался от 38 до 80 лет, медиана – 62 года. В качестве метода отведения мочи у 66 (72 %) пациентов использовалось создание ортотопического резерТаблица 1. Характеристика больных Показатель Всего пациентов, n (%) Возраст, медиана (мин.–макс.), годы Число женщин, n (%)

Категория Показатель

p pN0

pN+

51

41

Значение

Возраст, медиана (мин.–макс.), годы

92 (100)

Число женщин, n (%)

6 (12)

2 (5)

Местная степень распространенности, n (%): pT2 pT3a–b* pT4a*

0 31 (61) 20 (39)

9 (22) 14 (34) 18 (44)

Отведение мочи, n (%): ортотопический резервуар операция Брикера уретерокутанеостомия континентный резервуар

37 (73) 6 (12) 7 (14) 1 (2)

29 (71) 8 (20) 2 (5) 2 (5)

Градация, n (%): G1–2 G2–3

15 (29) 36 (71)

12 (29) 29 (71)

0,83

Количество удаленных ЛУ, медиана (мин.–макс.)

12 (4–26)

12 (5–18)

0,50

Количество пораженных ЛУ, медиана (мин.–макс.)

–

2 (1–12)

–

Плотность поражения ЛУ, медиана (мин.–макс.), %

–

20 (6–100)

–

62 (37–80) 8 (9)

51 (55) 13 (14) 28 (30)

Метод отведения мочи, n (%): ортотопический резервуар операция Брикера уретерокутанеостомия континентный резервуар

66 (72) 14 (15) 9 (10 3 (3)

Градация, n (%): G1–2 G3–4

27 (29) 65 (71)

Количество удаленных ЛУ, n (%): < 10 10–15 ≥ 16

Таблица 2. Характеристика пациентов в зависимости от состояния регионарных ЛУ

Всего пациентов

Степень распространенности, n (%): pT3a–4a pN0 pT2–4a pN1 pT2–4a pN2

Количество удаленных ЛУ, медиана (мин.– макс.)

вуара, у 14 (15 %) – операция Брикера, у 9 (10 %) – уретерокутанеостомия и у 3 (3 %) – континентный резервуар. В зависимости от категории pT распределение было следующим: pT2 – 9 (10 %) случаев, pT3а – 16 (17 %), pT3b – 29 (32 %) и pT4а – 38 (41 %). Метастазы в регионарных ЛУ выявлены у 41 (45 %) пациента, у 13 (14 %) диагностирована категория pN1 и у 28 (30 %) – pN2. Низкодифференцированный и недифференцированный переходно-клеточный рак верифицирован у 65 (71 %) пациентов. В группе пациентов с рN0 количество удаленных ЛУ колебалось от 4 до 26, медиана – 12. В группе пациентов с рN+ удалено от 5 до 18 ЛУ (медиана – 12), при этом среднее количество пораженных ЛУ составило 2 при плотности поражения 20 % (табл. 2). Скорректированная выживаемость вычислялась по методу Каплана–Майера, статистические различия оценивались с использованием log-rank-теста. Анализ факторов прогноза был выполнен с использованием непараметрической модели пропорциональных рисков Кокса. Анализированы демографические (пол, возраст), клинические (первичная или рецидивная

12 (4–26)

33 (36) 46 (50) 13 (14)

62 (37–80) 62 (45–76)

0,74 0,29

0,0001 (0,15**)

0,35

* Различия значимы за счет пациентов с Т2 в группе с наличием метастазов; ** значение для сравнения частот Т3 и Т4 в группах с метастазами и без них.

30

Onkourology_2_2014 Block.indd 30

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Результаты Медиана наблюдения за пациентами составила 36 (1–60) мес. В течение этого периода в исследуемой группе зарегистрировано 46 случаев смерти, в том числе 32 случая непосредственно от РМП. Трехлетняя скорректированная выживаемость составила 44,4 ± 5,7 %, медиана выживаемости – 23 мес. При анализе показателей скорректированной выживаемости статистически значимой связи различных факторов (возраста, пола, рецидивного статуса, метода отведения мочи, категорий pT и pN, количества удаленных ЛУ, степени дифференцировки и наличия плоскоклеточной или железистой метаплазии) с риском смерти от РМП не выявлено. Факторами, статистически значимо связанными с вероятностью смерти от РМП, были количество метастатически пораженных ЛУ (ОР 1,13; 95 % ДИ 1,02–1,25; p = 0,022) и плотность поражения ЛУ (ОР 1,01; 95 % ДИ 1,00–1,02; p = 0,039) (табл. 3). При группировке данных показателей в дискретные категории не отмечалось существенного увеличения риска смерти при выявлении от 1 до 3 пораженных ЛУ по сравнению с отсутствием метастазов (OP 1,14; 95 % ДИ 0,56–2,30; p = 0,7), в отличие от выявления 4 и более метастазов (OP 2,74; 95 % ДИ 1,35– 5,58; p = 0,005) (рис. 1). Также отсутствовала статистически и клинически значимая разница в риске смерти от РМП при плотности метастазов менее 10 % и отсутствии метастазов (OP 0,53; 95 % ДИ 0,12–2,23; p = 0,4), в то время как при плотности метастазов ≥ 10 % OP составило 1,97 (95 % ДИ 1,09–3,58; p = 0,025) (рис. 2). Наблюдалась очень сильная линейная корреляция между количеством метастатически пораженных ЛУ и плотностью метастазов (R = 0,94; p < 0,001). Обсуждение Результаты РЦЭ у пациентов с местно-распространенным РМП нельзя признать удовлетворительными. Так, в ряде работ показано, что у до 50 % больных после радикального удаления опухоли появляются отда-

2’2014

Таблица 3. Результаты моновариантного анализа Показатель

ОР

95 % ДИ

p

Количество метастатически пораженных ЛУ

1,13

1,02–1,25

0,022

Плотность поражения ЛУ, %

1,01

1,00–1,02

0,039

pN1–2 против pN0

1,76

0,90–3,43

0,096

pN2 против pN1–0

1,77

0,90–3,50

0,098

Первичная опухоль против рецидива

0,55

0,27–1,11

0,10

Метаплазия по сравнению с отсутствием метаплазии

0,66

0,33–1,32

0,24

Количество удаленных ЛУ

1,04

0,95–1,13

0,41

Риск смерти у женщин (в сравнении с мужчинами)

0,80

0,28–2,28

0,68

Возраст, годы

1,01

0,97–1,05

0,71

–

–

0,77

ортотопический резервуар

1,0

–

–

операция Брикера

1,08

0,41–2,85

0,87

уретерокутанеостомия

1,21

0,36–4,03

0,75

континентный резервуар

2,16

0,51–9,14

0,3

Местная степень распространенности:

–

–

0,89

pT2

1,0

–

–

pT3a–b

0,94

0,28–3,19

0,93

pT4a

0,80

0,21–2,82

0,73

1,00

0,50–2,01

0,99

Метод отведения мочи:

G3–4 против G1–2

100% Скорректированная выживаемость

опухоль, метод отведения мочи) и патоморфологические (категории pT, pN, количество удаленных ЛУ, пораженных ЛУ, плотность поражения ЛУ, степень дифференцировки опухоли, наличие плоскоклеточной или железистой метаплазии) факторы прогноза. Для изученных факторов определены отношение рисков (ОР), их 95 % доверительный интервал (ДИ) и статистическая значимость. Во всех случаях различия считались статистически значимыми при уровне p < 0,05. Все значения р были двусторонними. Статистический анализ проведен с использованием программного комплекса Statistica, v. 7 (StatSoft, Inc., 2002).

ОНКОУРОЛОГИЯ

80%

60%

40%

20%

0%

0

12 pN0;

24

36 48 60 Время, мес pN+ (1–3 метастаза); pN+ (4 и более метастазов)

Рис. 1. Скорректированная выживаемость в зависимости от количества метастатически пораженных ЛУ

31

Onkourology_2_2014 Block.indd 31

23.05.2014 10:18:48

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Скорректированная выживаемость

100%

80%

60%

40%

20%

0%

0

12 pN0;

24

36 48 60 Время, мес pN+ ( плотность < 10 %); pN+ ( плотность > 10 %)

Рис. 2. Скорректированная выживаемость в зависимости от плотности поражения ЛУ

ленные метастазы, а у 13–25 % – местные рецидивы опухоли в малом тазу [1–2]. Стремление к улучшению результатов лечения данной категории пациентов привело к попыткам использования расширенных лимфодиссекций и адъювантной ХТ. Хотя метаанализ результатов рандомизированных исследований по изучению адъювантной ХТ и показал увеличение выживаемости на 25 % [7], большинство исследователей едины во мнении, что его результаты не являются корректными, поскольку имеются методологические погрешности в исследованиях, на которых базируется метаанализ [8, 11–14]. Тем не менее лучшая характеризация прогноза после РЦЭ может позволить более строго отбирать пациентов для адъювантного лечения и улучшить его результаты [5]. Результаты хирургического лечения больных РМП в основном определяются степенью местной распространенности опухоли и состоянием регионарных ЛУ. Наличие метастатического поражения ЛУ таза влияет на прогноз наиболее существенно: если при локализованном РМП 5-летняя скорректированная выживаемость достигает 63–80 %, при РМП с метастазами в ЛУ она составляет 20–30 % [6]. Система TNM (категория pN), классифицирующая поражение регионарных ЛУ в зависимости от количества и размера лимфогенных метастазов, по мнению многих авторов, недостаточно хорошо стратифицирует пациентов по прогнозу течения заболевания. Другой способ классификации – определение низкого или высокого риска прогрессирования опухоли по количеству пораженных ЛУ. Однако эти 2 метода не позволяют количественно оценить объем поражения метастатических ЛУ относительно объема или качества лимфодиссекции [15–17]. В ряде исследований показана значимость увеличения количества удаленных и исследованных ЛУ, что дало основание разработать концепцию о так называемой плотности

поражения ЛУ, являющейся отношением количества пораженных ЛУ к количеству удаленных. Прогноз в зависимости от количества удаленных ЛУ.

H. W. Herr и соавт. проанализировали хирургические факторы в ходе многоцентрового проспективного рандомизированного исследования, проведенного с целью оценки роли неоадъювантной ХТ [5]. Среди 138 пациентов, которым были удалены 10 или более ЛУ, 5-летняя выживаемость после цистэктомии составила 61 % (медиана выживаемости 7,7 года) по сравнению с 44 % в группе 130 пациентов (медиана выживаемости 3,8 года), которым удалено менее 10 ЛУ (p = 0,0007). Среди 213 пациентов с pN0 5-летняя выживаемость в группе с количеством удаленных ЛУ 10 и более по сравнению с группой, где было удалено менее чем 10 ЛУ, составила 69 и 52 % соответственно (медиана выживаемости: не достигнута и 5,3 года соответственно). Среди 42 пациентов с pN+ 5-летняя выживаемость в группе с количеством удаленных ЛУ 10 и более по сравнению с группой, где было удалено менее чем 10 ЛУ, составила 34 и 9 % соответственно (в среднем 2,3 и 1,2 года соответственно). По мнению авторов, значимыми предикторами, влияющими на выживаемость, явились отрицательный хирургический край (ОР 2,7; 95 % ДИ 1,5–4,9; p = 0,0007) и удаление 10 и более ЛУ (ОР 2,0; 95 % ДИ 1,4–2,8; p = 0,0001) [14]. H.W. Herr и соавт. указали, что увеличение количества удаленных ЛУ приводит к увеличению выживаемости, по-видимому, в связи со снижением риска местного и регионарного рецидивирования из-за удаления микрометастазов и улучшением стадирования вследствие более тщательной морфологической оценки [6]. Дальнейший анализ хирургических факторов показал, что объем лимфодиссекции, число удаленных ЛУ и опыт хирурга были значимыми факторами, влияющими на выживаемость. Примечательно, что эти факторы оказались более важными, чем проведение неоадъювантной ХТ [18].

B. R. Konety и соавт. ретроспективно проанализировали базу данных SEER с целью определения влияния объема лимфодиссекции на онкологические результаты лечения пациентов, подвергшихся РЦЭ [19]. Авторы обнаружили, что увеличение количества удаленных ЛУ в ходе операции коррелирует с выживаемостью пациентов после этой операции: чем больше ЛУ удаляется, тем лучше прогноз. В нашем исследовании не было получено статистически значимых различий в риске смерти от рака в зависимости от количества исследованных ЛУ. Это может быть связано с небольшим числом пациентов и различным качеством морфологического исследования, выполняемого различными морфологами в исследовании. Прогноз в зависимости от количества пораженных ЛУ. Еще в 1973 г. S. P. Dretler и соавт. отметили вза-

32

Onkourology_2_2014 Block.indd 32

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

имосвязь между количеством «положительных» ЛУ и показателями выживаемости [20]. В исследовании, включавшем 35 пациентов после РЦЭ с метастатическим поражением ЛУ, 5-летняя выживаемость пациентов с поражением 1–2 ЛУ составила 33 % по сравнению с 8,7 % для пациентов с поражением более 2 ЛУ. Почти 10 лет спустя D. G. Skinner сообщил о своем опыте изучения данных 153 пациентов, из которых у 36 были обнаружены метастазы в ЛУ [21]. Он обнаружил, что показатели выживаемости у пациентов с поражением от 1 до 5 ЛУ и более 5 ЛУ составили 46 и 12,5 % соответственно.

J.P. Stein и соавт. отметили, что показатели 10-летней выживаемости в группах пациентов с наличием менее 8 или более 8 «положительных» ЛУ составили 40 и 10 % соответственно [22]. Исследование, проведенное J. Vieweg и соавт. на материале 686 пациентов, продемонстрировало, что 10-летняя общая выживаемость у пациентов с N1 составила 42 %, в то время как у пациентов с N2 – 22 % [23]. По данным M. AbdelLatif и соавт., 3-летняя общая выживаемость в группах пациентов с 1, 2–5 и более 5 «положительных» ЛУ после РЦЭ составила 59, 32 и 7 % соответственно [24]. В нашей работе количество метастатически пораженных ЛУ также значимо влияло на вероятность смерти от РМП, причем группировка данного показателя в дискретные категории не выявила существенного увеличения риска смерти при выявлении от 1 до 3 пораженных ЛУ по сравнению с отсутствием метастазов (OP 1,14; 95 % ДИ 0,56–2,30; p = 0,7) в отличие от выявления 4 и более метастазов (OP 2,74; 95 % ДИ 1,35–5,58; p = 0,005). Прогноз в зависимости от плотности поражения ЛУ. Некоторые авторы оценили концепцию плотности поражения ЛУ, которая определяется как отношение числа «положительных» ЛУ к общему числу удаленных. В 2003 г. H. W. Herr опубликовал работу, посвященную оценке плотности ЛУ в когорте из 162 паци-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

ентов с регионарными метастазами, которые наблюдались в течение 7,5 года [5]. Отмечено значительное улучшение 5-летней выживаемости для пациентов с плотностью поражения менее 20 %. В данной группе выживаемость составила 64 % в отличие от 8 % в группе пациентов с плотностью поражения более 20 %. Это подтвердили J. P. Stein и соавт., которые также использовали показатель 20 % плотности поражения ЛУ в серии из 244 пациентов с N+. Они обнаружили, что у пациентов с плотностью поражения менее 20 % 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 43 % против 17 % для пациентов с плотностью более 20 % [25]. M. Abdel-Latif и соавт. оценивали плотность поражения ЛУ с использованием следующих пороговых значений: < 10, 10–20 и > 20 %. Трехлетняя общая выживаемость в этих группах составила 56, 39 и 16 % соответственно [24]. В нашем исследовании также была показана прогностическая значимость плотности поражения ЛУ. Как и для предыдущего показателя, небольшая степень поражения ЛУ (< 10 %) не была связана с существенным повышением риска смерти от РМП по сравнению с отсутствием метастазов (OP 0,53; 95 % ДИ 0,12–2,23; p = 0,4). Поскольку показатели сильно коррелировали между собой, выделить предпочтительный показатель для использования в практической работе на основании результатов нашего исследования невозможно. Выводы В нашем исследовании наиболее неблагоприятным фактором прогноза скорректированной выживаемости у больных РМП с высоким риском прогрессирования после РЦЭ явилось метастатическое поражение ЛУ, причем поражение менее 4 ЛУ или плотность поражения менее 10 % существенно не ухудшает прогноз, в то время как неблагоприятными признаками являются поражение 4 и более ЛУ либо плотность поражения 10 % и более.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Красный С.А. Лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Минск, 2007. 39 с.

2. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М.: Вердана, 2001. 243 с.

3. Hautmann R.E., De Petriconi R., Gottfried H.W. et al. The ileal neobladder: complications and functional results in 363 patients after 11 years of followup. J Urol 1999:161(2):422–7.

4. Stein J.P., Lieskovsky G., Cote R. et al.

Radical cystectomy in the treatment of invasive

bladder cancer: long-term results in 1054 patients. J Clin Oncol 2001;19:666–775.

5. Herr H.W. Superiority of ratio based lymph node staging for bladder cancer. J Urol 2003;169:943–5.

6. Herr H.W., Faulkner J.R., Grossman H.B. et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a cooperative group report. J Clin Oncol 2004; 22:2781–9.

7. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patientdata Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration.

Eur Urol 2005;48(2):189–99.

8. Studer U.E., Bacchi M., Biedermann C. et al. Adjuvant cisplatin chemotherapy following cystectomy for bladder cancer: results of a prospective randomised trial.

J Urol 1994;152:81–4.

9. Grossman H.B., Natale R.B., Tangen C.M. et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003;349:859–66.

10. Roberts J.T., von der Maase H., Sengelov L. et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine/

33

Onkourology_2_2014 Block.indd 33

23.05.2014 10:18:48

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

cisplatin and methotrexate/vinblastine/ doxorubicin/cisplatin in patients with locally advanced and metastatic bladder cancer. Ann Oncol 2006;Suppl 5:118–22.

11. Skinner D.G., Daniels J.R., Russel C.A. et al. Adjuvant chemotherapy following cystectomy benefits patients with deeply invasive bladder cancer. Semi Urol 1990;8(4):279–84.

12. Stockle M., Meyenburg W., Wellek S. et al.

Adjuvant polychemotherapy of non-organg confined bladder cancer after radical cystectomy revisited: long term results of a controlled prospective study and further clinical experience. J Urol 1995;153:47–52.

13. Freiha F., Reese J., Torti F.M. A randomised trial of radical cystectomy versus radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 1996;155:495– 500.

14. Bono A.V., Benvenuti C., Gibba A. et al.

Adjuvant chemotherapy in locally advanced bladder cancer. Final analysis of a controlled multicentre study. Acta Urol Ital 1997;11(1):5–8.

15. Leissner J., Hohenfellner R., Thuroff J.W. et al. Lymphadenectomy in patients with

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря transitional cell carcinoma of the urinary bladder; significance for staging and prognosis.

BJU Int 2000;85:817–823.

16. Abol-Enein H., El-Baz M., Abd ElHameed M.A. et al. Lymph node involvement in patients with bladder cancer treated with radical cystectomy: a pathoanatomical study a single center experience. J Urol 2004;172:1818–21.

17. Poulsen A.L., Horn T., Steven K. Radical cystectomy: extending the limits of pelvic lymph node dissection improves survival for patients with bladder cancer confined to the bladder wall. J Urol 1998;160:2015–20.

18. Herr H.W. Surgical factors in bladder cancer: more (nodes) + more (pathology) = less (mortality). BJU Int 2003;92:187–188.

19. Konety B.R., Joslyn S.A., O’Donnell M.A. Extent of pelvic lymphadenectomy and its impact on outcome in patients diagnosed with bladder cancer: analysis of data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program data base. J Urol 2003;169:946–50.

20. Dretler S.P., Ragsdale B.D., Leadbetter W.F. The value of pelvic lymphadenectomy

in the surgical treatment of bladder cancer.

J Urol 1973;109:414–6.

21. Skinner D.G. Management of invasive bladder cancer: a meticulous pelvic lymph node dissection can make a difference. J Urol 1982;128:34–6.

22. Stein J.P., Cai J., Groshen S., Skinner D.G. Risk factors for patients with pelvic lymph node metastases following radical cystectomy with en bloc pelvic lymphadenectomy: the concept of lymph node density. J Urol 2003;170:35–41.

23. Vieweg J., Gschwend J.E., Herr H.W., Fair W.R. Pelvic lymph node dissection can be curative in patients with node positive bladder cancer. J Urol 1999;161:449–54.

24. Abdel-Latif M., Abol-Enein H., El-Baz M., Ghoneim M.A. Nodal involvement in bladder cancer cases treated with radical cystectomy: incidence and prognosis. J Urol 2004;172:85–8.

25. Stein J.P., Cai J., Groshen S., Skinner D.G. Risk factors for patients with pelvic lymph node metastases following radical cystectomy with en bloc pelvic lymphadenectomy: the concept of lymph node density. J Urol 2003;170:35–41.

34

Onkourology_2_2014 Block.indd 34

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 в аденокарциноме предстательной железы М.И. Андрюхин1, С.А. Пульбере1, А.В. Локтев1, И.И. Бабиченко2 1Кафедра 2кафедра

урологии и оперативной нефрологии; патологической анатомии РУДН, Москва

Контакты: Артем Валерьевич Локтев doklok@mail.ru В статье представлены результаты сравнительного иммуногистохимического исследования пролиферативной активности клеток, оцениваемой по экспрессии белка Ki-67, и локализации белка матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и аденокарциноме различной градации по шкале Глисона. Выявлено достоверное снижение уровня MMP-9 в аденокарциноме различной градации. Установлена умеренная положительная корреляция между градацией по шкале Глисона и индексом пролиферации клеток по показателю Ki-67 (rs = 0,674) и умеренная отрицательная корреляция градации по шкале Глисона с уровнем экспрессии MMP-9 (rs = –0,660). Ключевые слова: аденокарцинома предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, пролиферативная активность, матриксная металлопротеиназа-9, Ki-67 Expression of matrix metalloproteinase-9 in adenocarcinoma of prostate M.I. Andruchin1, S.A. Pulbere1, A.V. Loktev1, I.I. Babichenko2 1Department

2Department

of Urology and Operative Nephrology; of Pathological Anatomy, Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow

Iimmunohistochemical study of cells proliferative activity by Ki-67 protein and localization of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) has been carried out at benign prostatic hyperplasia and adenocarcinoma of different gradations by the Gleason score. A significant decrease of the MMP-9 levels in the adenocarcinoma of different gradations have been found. A moderate positive correlation between the Gleason score and cell proliferation Ki-67 index (rs = 0.674) and a moderate negative correlation with the level of such score and expression of MMP-9 (rs = –0.660) were detected.

Key words: adenocarcinoma of the prostate, benign prostatic hyperplasia, proliferative activity, matrix metalloproteinase-9, Ki-67

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является 5-й из наиболее часто встречающихся раковых опухолей в мире и занимает 2-е место по заболеваемости у мужчин. Основными критериями аденокарциномы предстательной железы (ПЖ) считаются наличие инфильтративного роста железистых структур в строму органа, отсутствие базального клеточного слоя и атипия клеточных ядер [1]. Матриксные металлопротеиназы (ММР) – ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, играют ведущую роль в эмбриогенезе, восстановлении тканей после повреждения при воспалении и ангиогенезе [2]. В условиях онкопатологии ММР обеспечивают инвазию раковых клеток и процессы метастазирования [3, 4]. ММР-9 разрушает основные компоненты внеклеточного матрикса: коллаген IV, фибронектин и ламинин, и обычно используется как маркер злокачественного фенотипа опухолей [5, 6]. Цель исследования – изучение экспрессии маркера пролиферации Ki-67 и ММР-9 в неизмененных клетках секреторного эпителия при доброкачествен-

ной гиперплазии ПЖ (ДГПЖ) и атипических клетках аденокарциномы ПЖ различных градаций по шкале Глисона для определения молекулярных механизмов инвазивного роста опухолевых клеток в ПЖ. Материалы и методы В работе был использован операционный материал от 53 пациентов c аденокарциномой ПЖ. Средний возраст больных составил 67 (от 52 до 83) лет. В качестве контроля изучали биопсийный материал от 10 пациентов той же возрастной группы с диагнозом ДГПЖ. Гистологическая оценка новообразований выполнена с использованием суммы баллов по шкале Глисона [7], которые соответствовали наиболее выраженным анапластическим изменениям клеток опухолевых желез, выявленным при биопсии у данного пациента. У всех пациентов также определяли уровень общего простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови. Были выделены 4 группы пациентов по градациям шкалы Глисона: 2-я градация – средний уровень ПСА 9,2 ± 8,4 нг/мл (n = 10), 3-я градация – 13,3 ± 12,0 35

Onkourology_2_2014 Block.indd 35

23.05.2014 10:18:48

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

нг/мл (n = 18), 4-я градация – 10,7 ± 5,3 нг/мл (n = 20) и 5-я градация – 16,3 ± 6,2 нг/мл (n = 5). Материал фиксировали в 10 % нейтральном формалине (pH 7,4), после проводки на гистопроцессоре заливали в парафин с температурой плавления +54 °С. Для гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследования серийные срезы толщиной 5 мкм монтировали на стекла, покрытые поли-L-лизином. Выявление тканевых антигенов осуществляли с помощью очищенных антител кроличьей антисыворотки к ММР-9 (Thermoscientific) 1:400 и Ki-67 (MM1, Diagnostic Biosystems) 1:100. Выявление иммунных комплексов проводили при помощи безбиотиновой системы детекции на основе пероксидазы хрена (N-Histofine, Япония), срезы докрашивали гематоксилином Майера. Оценку интенсивности ИГХ-реакции с MMP-9 осуществляли по следующим параметрам: 0 – отсутствие коричневых гранул в цитоплазме клеток, 1 – наличие отдельных мелких гранул в цитоплазме, 2 – распределение в отдельных клетках крупных гранул, 3 – наличие крупных гранул в цитоплазме большинства клеток. Индекс пролиферации (ИП) Ki-67 определяли отношением количества иммунореактивных ядер клеток к общему числу ядер в процентах. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica 10.0 стандартными методами с определением средней арифметической (М) и среднего квадратического отклонения (σ). Учитывая ненормальное распределение отдельных статистических показателей, сравнение 2 независимых групп осуществляли непараметрическим методом при помощи U-критерия Манна–Уитни. Достоверными считали различия средних при уровне статистической значимости p < 0,05. Корреляционные взаимосвязи между градациями опухоли по шкале Глисона, ИП клеток, выраженностью экспрессии MMP-9 оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена (rs).

Результаты и обсуждение ИГХ-исследование ткани ПЖ выявило особенности экспрессии белков, характеризующих пролиферативные процессы ММР-9, в зависимости от градации опухолей по шкале Глисона. При изучении пролиферативной активности клеток в контрольном материале – ДГПЖ – отдельные клетки, окрашенные антителами к белку Ki-67, располагались только в базальном клеточном слое, пролиферативная активность клеток секреторного клеточного слоя не отмечалась. В аденокарциноме различных градаций выявлен широкий спектр пролиферативной активности секреторных железистых клеток (табл. 1). В высокоинвазивных аденокарциномах 4-й и 5-й градаций нами отмечено увеличение пролиферативной активности атипических клеток. Таким образом, пролиферативная активность анапластических клеток аденокарциномы различных градаций по шкале Глисона является чувствительным тестом для дифференциальной диагностики этих новообразований. Экспрессия ММР-9 выявлялась в цитоплазме опухолевых клеток в виде мелких или крупных гранул, при этом отмечалась различная интенсивность окрашивания продуктами диаминобензидиновой реакции. При ДГПЖ отмечается выраженная ИГХ-реакция, в секреторных клетках в большом количестве видны крупные, средние и мелкие гранулы MMP-9. При изучении аденокарциномы мы выявили снижение интенсивности ИГХ-окрашивания ММР-9. При исследовании ИГХ-реакции в аденокарциноме ПЖ (2-й и 4-й градаций по шкале Глисона) в цитоплазме секреторных клеток отмечаются отдельные мелкие гранулы MMP-9. Следует отметить, что в аденокарциномах различных градаций интенсивность окрашивания была ниже, чем при ДГПЖ. Как видно из представленных данных, уровень экспрессии MMP-9 снижается в опухолевых клетках по мере нарастания в них анапластических изменений,

Таблица 1. Характеристика экспрессии ИП Ki-67 и ММР-9 в ПЖ при ДГПЖ и аденокарциноме различных градаций по шкале Глисона ДГПЖ / аденокарцинома, шкала Глисона

Число пациентов

ИП Ki-67, М ± S, %

MMP-9, М ± S, у. е.

ДГПЖ (контроль)

10

0

3,0

2-я градация (2 балла)

10

5,3 ± 1,1

1,8 ± 0,4

3-я градация (3 балла)

18

7,2 ± 1,4*

1,8 ± 0,5

4-я градация (4 балла)

20

10,0 ± 3,9*, **

0,9 ± 0,4#, ##

5-я градация (5 баллов)

5

17,2 ± 9,4*, **

0,8 ± 0,4#, ##

Всего

63

–

–

* Достоверные различия между 2-й и 3-й, 2-й и 4-й, 2-й и 5-й градациями; ** достоверные различия между 3-й и 4-й, 3-й и 5-й градациями; # достоверные различия между 2-й и 4-й, 2-й и 5-й градациями; ## достоверные различия между 3-й и 4-й, 3-й и 5-й градациями.

36

Onkourology_2_2014 Block.indd 36

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Таблица 2. Корреляционные взаимосвязи между клиническими, морфологическими и ИГХ-характеристиками аденокарциномы ПЖ Показатели

Возраст

ПСА

Градация по шкале Глисона

ИП Ki-67

Экспрессия ММР-9

Возраст

rs p

–

0,290* 0,034

0,164 0,239

0,065 0,642

–0,009 0,948

ПСА

rs p

–

–

0,276* 0,046

0,1313 0,348

0,022 0,875

Градация по шкале Глисона

rs p

–

–

–

0,674* 0,0001

–0,660* 0,0001

ИП Ki-67

rs p

–

–

–

–

–0,369* 0,006

Экспрессия ММР-9

rs p

–

–

–

–

–

Параметр

* Достоверные показатели.

при этом в аденокарциномах 2-й и 3-й градаций уровень экспрессии этого фермента достоверно в 2 раза превышает этот показатель в аденокарциномах 4-й и 5-й градаций. Нами не выявлено достоверных различий в экспрессии ММР-9 между аденокарциномами 2-й и 3-й градаций, а также 4-й и 5-й градаций. По уровню экспрессии ММР-9 эти группы опухолей оказались идентичны. Изучение молекулярных особенностей онкогенеза открывает новые возможности диагностики и лечения опухолей ПЖ, помогает раскрыть механизмы их биологического потенциала и инвазивных свойств. В настоящее время показано прогностическое значение при аденокарциномах ПЖ таких показателей, как градация по шкале Глисона, уровень общего ПСА в сыворотке крови; многие авторы указывают, что важным показателем является уровень пролиферативной активности опухолевых клеток. В табл. 2 представлены взаимосвязи между клиническими, морфологическими характеристиками опухолей ПЖ, пролиферацией клеток и экспрессией ММР-9. Как видно из представленных данных, наблюдается умеренная положитель-

ная корреляционная связь между градацией по шкале Глисона и ИП клеток по показателю Ki-67 (rs = 0,674) и умеренная отрицательная корреляционная связь градации опухолей с уровнем экспрессии ММР-9 (rs= –0,660). Слабая достоверная отрицательная корреляция существует между уровнем пролиферативной активности клеток и экспрессией секреторными опухолевыми клетками MMP-9 (rs= –0,369). Заключение Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что по мере увеличения градации по шкале Глисона и повышения пролиферативной активности секреторных клеток аденокарциномы ПЖ происходит снижение выработки ММР-9. При этом инвазивные свойства опухолевых клеток можно объяснить нарушением структуры желез при аденокарциноме, в результате чего фермент не выводится из ацинусов по протокам, а накапливается в них и разрушает базальную мембрану и окружающую соединительнотканную строму, характеризуя инфильтрирующий рост опухоли и развитие отдаленных метастазов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Humphrey P.A. Diagnosis of adenocarcinoma in prostate needle biopsy tissue. J Clin Pathol 2007;60:35–42.

2. Castellano G., Malaponte G., Mazzarino M.C. et al. Activation of the osteopontine/matrix metalloproteinase-9 pathway correlates with prostate cancer progression. Clin Cancer Res 2008;14: 7470–80.

3. Авдошин В.П., Бабиченко И.И., Котельникова Е.В. Прогностическое значение экспрессии иммуногистохимических маркеров Ki-67, MMP-9 и коллагена IV

у больных папиллярным уротелиальным раком мочевого пузыря. Онкоурология 2011;(3):66–70.

4. Vargas R., Jacobus S., Leitzel K. et al.

Elevated plasma tissue inhibitor of metalloproteinase-1 levels predict decreased survival in castration-resistant prostate cancer patients. Cancer 2011;117:517–25.

5. Авдошин В.П., Котельникова Е.В., Бабиченко И.И. Диагностическая и прогностическая значимость экспрессии иммуногистохимических маркеров Ki-67, MMP-9 и коллагена IV у больных папил-

лярным уротелиальным раком мочевого пузыря. Вестник РУДН. Серия «Медицина» 2011;4:80–6.

6. Roy R., Louis G., Loughlin K.R. et al.

Tumor-specific urinary MMP fingerprinting: identification of high molecular weight urinary MMP species. Clin Cancer Res 2008;14:6610–7.

7. Murphy G.P., Busch C., Abrahamsson P.A. et al. Histopathology of localized prostate cancer. Consensus Conference on Diagnosis and Prognostic Parameters in Localized Prostate Cancer. Scand J Urol Nephrol Suppl 1993;162:7–42.

37

Onkourology_2_2014 Block.indd 37

23.05.2014 10:18:48

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Хирургическое лечение больных раком предстательной железы с высоким риском прогрессирования К.М. Нюшко, Б.Я. Алексеев, А.А. Крашенинников, А.Д. Каприн МНИОИ им. П.А. Герцена Контакты: Кирилл Михайлович Нюшко kirandja@yandex.ru Рак предстательной железы (РПЖ) является актуальной проблемой современной онкоурологии. Больные подгруппы высокого риска характеризуются более агрессивным течением заболевания и достоверно меньшими показателями опухолевоспецифической и безрецидивной выживаемости. Одним из общепринятых методов терапии больных РПЖ с высоким риском прогрессирования является гормонолучевое лечение. Тем не менее в последнее время появляется все больше работ, демонстрирующих эффективность и безопасность хирургического метода терапии данного контингента больных. В статье представлены результаты хирургического лечения 499 больных РПЖ с высоким риском прогрессирования, которым выполнена радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфаденэктомией в отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена. Ключевые слова: рак предстательной железы высокого риска, метастазы в лимфатических узлах, хирургическое лечение, радикальная простатэктомия, тазовая лимфаденэктомия Surgical treatment of patients with prostate cancer at high risk of progression K.M. Nyushko, B.Ya. Alekseev, A.A. Krasheninnikov, A.D. Kaprin P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Prostate cancer (PC) is one of the most burning problems of modern urologic oncology. Patients at its high risk are characterized by a more aggressive course of the disease and significantly lower tumor-specific and relapse-free survival rates. Hormone therapy and radiotherapy are one of the conventional treatments in patients with PC at high risk of progression. Nonetheless, more and more publications demonstrating the efficiency and safety of surgical therapy in this contingent of patients are recently appearing. This paper presents the results of surgical treatment in 499 patients with PC at high risk of progression, who have undergone radical prostatectomy with extended pelvic lymphadenectomy at the Department of Urologic Oncology, P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute.

Key words: high-risk prostate cancer, lymph node metastases, surgical treatment, radical prostatectomy, pelvic lymphadenectomy

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является актуальной проблемой современной онкологии. Несмотря на некоторый спад заболеваемости данной патологией в США и ряде стран Европы, частота ее выявления остается высокой. В мире ежегодно регистрируют более 900 тыс. новых случаев РПЖ. В РФ в 2011 г. зарегистрировано 28 552 случая впервые выявленного РПЖ. В том же году в структуре онкологической заболеваемости мужского населения в России РПЖ вышел на 2-е место с показателем заболеваемости 43,19 на 100 тыс. мужчин. По темпу ежегодного прироста заболеваемости РПЖ занимает 1-е место среди других онкологических заболеваний у мужчин, что соответствует 8,73 %. Прирост показателя заболеваемости за 10 лет составил 168,1 %. Несмотря на улучшение методов диагностики данной патологии и внедрение в ряде клиник обязательного определения уровня простатического специфического антигена (ПСА) у мужчин пожилого возраста, частота выявления запущенных форм РПЖ в РФ остается высокой. Так, по данным

2011 г. локализованный РПЖ диагностирован у 44,8 % больных, местно-распространенный РПЖ – у 34,9 % пациентов. Отдаленные метастазы и метастазы в лимфатических узлах (ЛУ) выявлены в 18,5 % случаев [1]. Тактика лечения больных РПЖ определяется распространенностью опухолевого процесса и различными клиническими характеристиками заболевания, которые определяют риск прогрессирования онкологического процесса после радикального лечения. Радикальными методами лечения больных РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (ЛТ) – дистанционная или брахитерапия. Риск прогрессирования РПЖ определяется следующими основными предоперационными характеристиками: уровень ПСА, клиническая стадия, дифференцировка опухоли по шкале Глисона (индекс Глисона), процент положительных биоптатов. С целью оценки риска прогрессирования заболевания после проведенного радикального лечения предложено несколько предикторных таблиц и номограмм. A.V. D’Amico и соавт. предложили характеристику риска прогресси-

38

Onkourology_2_2014 Block.indd 38

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

рования заболевания в зависимости от основных клинических данных (табл. 1) [2]. Изначально данная номограмма была предложена для определения ожидаемых показателей выживаемости у больных РПЖ после проведенного лучевого лечения. Последующая валидация данной номограммы на подгруппах больных, перенесших хирургическое лечение, подтвердила ее прогностическую значимость [3, 4]. Группы высокого и очень высокого риска характеризуются более агрессивным течением заболевания и достоверно меньшими показателями безрецидивной (БРВ), опухолевоспецифической (ОСВ) и общей выживаемости (ОВ) по сравнению с группами низкого и промежуточного риска. У данной категории пациентов риск развития биохимического рецидива (БР), прогрессирования заболевания и смерти от РПЖ существенно выше. Кроме того, в подгруппах высокого и крайне высокого риска прогрессирования заболевания мультимодальная терапия с применением комбинации хирургического или лучевого методов и назначением гормональной терапии (ГТ) является основной терапевтической стратегией, поскольку приводит к достоверному улучшению показателей выживаемости больных [5–8]. До недавнего времени стандартом лечения больных РПЖ с высоким и очень высоким риском прогрессирования была комбинированная гормонолучевая терапия. Завершено несколько рандомизированных исследований, в ходе которых оценивали эффективность дистанционной ЛТ и ГТ в различных комбинациях, которые показали улучшение показателей ОВ, ОСВ, а также снижение риска смерти от РПЖ в группах комбинированного гормонолучевого лечения по сравнению с применением изолированной ЛТ [9, 10]. Тем не менее в ряде исследований продемонстрированы удовлетворительные результаты хирургического лечения больных РПЖ высокого и очень высокого риска прогрессирования [11–15]. С одной стороны, интерес к проведению хирургического лечения у данного контингента больных может быть обоснован высо-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

кой частотой гиперстадирования заболевания. Так, по данным ряда исследований, у больных с наличием клинически местно-распространенных опухолей стадии Т3а–b при плановом морфологическом исследовании препаратов после РПЭ в 13–27 % случаев выявляют локализованный РПЖ стадии рТ2а–с. Кроме того, некоторые исследования продемонстрировали сопоставимые отдаленные онкологические результаты лечения больных с наличием экстракапсулярной экстензии и отсутствием опухоли по краю резекции с результатами лечения пациентов с локализованным РПЖ стадии рТ2 после выполненной РПЭ [16, 17]. Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что хирургическое лечение больных РПЖ группы высокого риска прогрессирования – оправданный и эффективный метод терапии. В статье представлены результаты хирургического лечения подгруппы больных с высоким риском прогрессирования, которым выполнена РПЭ в отделении онкоурологии МНИОИ им. П. А. Герцена. Материалы и методы В отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена проведен ретроспективный анализ базы данных, включившей 1220 больных РПЖ, которым была выполнена РПЭ и тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ). В анализ включены 499 (40,9 %) больных с высоким и очень высоким риском прогрессирования РПЖ. Высокий риск прогрессирования заболевания (клиническая стадия T3a, или уровень ПСА > 20 нг/мл, или индекс Глисона 8–10) отмечен у 442 (88,6 %) пациентов. РПЖ крайне высокого риска прогрессирования (клиническая стадия T3b и индекс Глисона ≥ 7) выявлен у 57 (11,4 %) больных. Средний возраст пациентов составил 62,5 ± 6,4 года (63–75 лет), средний уровень ПСА 22,8 ± 17,5 (2,4–97) нг / мл, средний процент положительных биоптатов 65,1 ± 30,3 (8,3–100) %. Локализованный РПЖ сТ1с–2с выявлен у 242 (48,5 %) больных, сТ3а – у 198 (39,7 %), сТ3b – у 59 (11,8 %) больных (рис. 1).

Таблица 1. Группы риска РПЖ Клиническая стадия

ПСА, нг / мл

Сумма баллов по шкале Глисона

БРВ, %

Низкий (наличие всех факторов)

Т1–2а

< 10

≤6

70–90 (10 лет)

Промежуточный (наличие 1 из факторов)

Т2b–с

10–20

7

60–75 (10 лет)

Высокий (наличие 1 из факторов)

Т3а

> 20

8–10

43–60 (10 лет)

Т3b–4 или любая Т, N1

–

–

0–40 (5 лет)

Группа риска

Очень высокий

39

Onkourology_2_2014 Block.indd 39

23.05.2014 10:18:48

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

198 (39,7 %) 200

174 (34,7 %)

180 Число пациентов

160 140 120 100 80

59 (11,8 %)

60

37 (7,5 %)

40 20 0

5 (1 %) T1b

12 (2,4 %) 14 (2,9 %) T1c

T2a

T2b Стадии

T2c

T3a

T3b

Рис. 1. Распределение пациентов по клинической стадии 250

199 (39,9 %)

206 (41,3 %)

Число пациентов

200 150 79 (15,8 %)

100 50 0

15 (3 %) Индекс Глисона 5–6

Индекс Глисона 7

Индекс Глисона 8–10

Индекс Глисона не определен

Баллы

Рис. 2. Распределение больных в зависимости от дифференцировки опухоли

Таким образом, у большинства больных отмечены клинически местно-распространенные опухоли. Ин-

декс Глисона 5–6 отмечен у 199 (39,9 %), 7 – у 206 (41,3 %), 8–10 – у 79 (15,8 %) пациентов. У 15 (3 %) пациентов индекс Глисона оценить не удалось по причине проводимой неоадъювантной ГТ до операции. Таким образом, у большего числа больных выявлены умеренно- и низкодифференцированные опухоли (рис. 2). Всем больным группы высокого и крайне высокого риска проведено хирургическое вмешательство в объеме РПЭ и ТЛАЭ. РПЭ выполняли по стандартной методике, описанной P.C. Walsh и соавт., с выполнением расширенной резекции парапростатических тканей и удалением обоих листков фасции Денонвилье [18]. C 2003 г. в отделении онкоурологии МНИОИ им. П. А. Герцена всем больным с высоким риском прогрессирования при проведении РПЭ выполняли расширенную ТЛАЭ (РТЛАЭ) с удалением наружных, внутренних, общих подвздошных, обтураторных и пресакральных ЛУ. В анализ включены также больные, которым до 2003 г. выполнена стандартная ТЛАЭ (СТЛАЭ) с удалением только наружных подвздошных и обтураторных ЛУ (рис. 3, 4). В зависимости от объема выполненной ТЛАЭ больные распределены на 2 группы. СТЛАЭ выполнена 189 (37,9 %) пациентам, РТЛАЭ – 310 (62,1 %). Предоперационная характеристика больных обеих групп приведена в табл. 2. Из табл. 2 видно, что группы больных, которым выполнена РПЭ и СТЛАЭ или РТЛАЭ, сопоставимы по возрасту, уровню ПСА и проценту положительных

Рис. 3. Границы СТЛАЭ

Рис. 4. Границы РТЛАЭ

40

Onkourology_2_2014 Block.indd 40

23.05.2014 10:18:48

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Таблица 2. Сравнительная характеристика больных по группам Характеристика

СТЛАЭ

РТЛАЭ

p

189 (37,9)

310 (62,1)

–

63,2 ± 6,3 (47–76)

62,1 ± 6,5 (44–78)

> 0,05

ПСА, нг / мл (мин.–макс.)

23,3 ± 16,0 (2,4–106)

22,5 ± 18,3 (1,4–117)

> 0,05

Положительные биоптаты, % (мин.–макс.)

66,9 ± 29,8 (5,5–100)

63,8 ± 30,7 (8,3–100)

> 0,05

сТ1b–2с

111 (58,7)

131 (42,3)

сТ3а

74 (39,2)

124 (40,0)

сТ3b

4 (2,1)

55 (17,7)

5–6

96 (50,8)

103 (33,2)

7

65 (34,4)

141 (45,5)

8–10

16 (8,5)

63 (20,3)

Неизвестно

12 (6,3)

3 (1)

Число пациентов, n (%) Возраст, годы (мин.–макс.)

Клиническая стадия, n (%)

Индекс Глисона, n (%)

< 0,001

< 0,001

биоптатов. Однако в группе больных, которым выполнена РТЛАЭ, отмечены более распространенные и низкодифференцированные опухоли. Отдаленные результаты оценивали по методу Каплана–Майера. БР считали трехкратное последовательное повышение уровня ПСА > 0,2 нг / мл после операции. Результаты Непосредственные результаты хирургического лечения больных РПЖ с высоким риском прогрессирования. Средняя продолжительность хирургического вмешательства составила 182,9 ± 37,2 (105–380) мин, медиана – 180 мин. Средняя продолжительность ТЛАЭ 43,7 ± 15,7 (20–110) мин, медиана – 40 мин. Средний объем общей кровопотери при выполнении РПЭ и ТЛАЭ составил 1010 ± 730 (50–4500) мл, медиана – 700 мл. Средний объем кровопотери при выполнении ТЛАЭ 145 ± 135 (10–2300) мл, медиана – 100 мл. Среднее количество удаленных ЛУ в общей группе больных составило 21 ± 10 (2–64), метастазы в ЛУ диагностированы у 164 (32,9 %) больных. Положительный хирургический край (ПХК) верифицирован у 89 (17,8 %) больных. При анализе подгрупп больных в зависимости от выполненного объема ТЛАЭ установлено, что средняя продолжительность операции в подгруппе СТЛАЭ составила 183,3 ± 31,6 мин, в подгруппе РТЛАЭ – 182,3 ± 44,9 мин (p = 0,12). Средняя продолжительность лимфодиссекции в группах СТЛАЭ и РТЛАЭ составила 34,6 ± 13,3 и 48 ± 14,8 мин соответственно (p < 0,001). Объем общей кровопотери при выполнении РПЭ и СТЛАЭ составил 1406,2 ± 787 мл, при вы-

полнении РПЭ и РТЛАЭ 778,8 ± 579,3 мл (p < 0,001). Кровопотеря в процессе лимфодиссекции в группах СТЛАЭ и РТЛАЭ составила 213,9 ± 174,5 и 113,9 ± 106,4 мл соответственно (p < 0,001). Вероятно, факт большего объема кровопотери в подгруппе СТЛАЭ как на этапах лимфодиссекции, так и за всю продолжительность хирургического вмешательства связан с ее ретроспективным характером. В данной подгруппе преобладали больные, хирургическое вмешательство у которых выполнено на этапе освоения методики РПЭ. Характеристика интра- и послеоперационных осложнений в подгруппах СТЛАЭ и РТЛАЭ представлена в табл. 3. Из табл. 3 видно, что вероятность развития осложнений сопоставима в обеих группах больных, за исключением большей вероятности формирования клинически значимых лимфокист и большей продолжительности лимфореи в подгруппе больных, перенесших РПЭ и РТЛАЭ. При анализе подгрупп больных установлено, что среднее количество удаленных ЛУ в группе РПЭ и РТЛАЭ составило 26 ± 9 (12–64), в группе СТЛАЭ 12 ± 5 (2–32) ЛУ (р < 0,0001). Метастазы в ЛУ при выполнении РТЛАЭ обнаружены у 119 (38,4 %) больных, в группе СТЛАЭ – у 45 (23,8 %) (р = 0,0005) (табл. 4). В группе больных, перенесших РПЭ и РТЛАЭ, с наибольшей частотой метастазы верифицированы в наружных подвздошных ЛУ – в 34,2 % случаев, в обтураторных – в 27,5 %, внутренних подвздошных – в 26,6 %, общих подвздошных – в 10,4 % и пресакральных – в 1,3 % случаев. Таким образом, в группе РТЛАЭ за пределами 41

Onkourology_2_2014 Block.indd 41

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 3. Характеристика интра- и послеоперационных осложнений в подгруппах больных, перенесших РПЭ и СТЛАЭ или РТЛАЭ Осложнение

СТЛАЭ

РТЛАЭ

p

Повреждение прямой кишки, n (%)

9 (4,8)

17 (5,5)

0,45

Повреждение мочеточника, n (%)

2 (1,1)

5 (1,6)

0,47

Кровотечение, n (%)

11 (5,8)

17 (5,5)

0,51

Лимфокиста, требующая дренирования, n (%)

45 (23,8)

107 (34,5)

0,007

Длительность лимфореи, дни

9,5 ± 6,7

12,8 ± 9,6

< 0,001

Таблица 4. Количество удаленных ЛУ и частота выявления метастазов в них в зависимости от объема выполненной ТЛАЭ Характеристика Среднее количество удаленных ЛУ (мин.–макс.) Выявленные метастазы в ЛУ, n (%)

границ зоны стандартной лимфодиссекции метастазы выявлены в 38,3 % случаев. Выполнение РТЛАЭ ассоциировано с достоверно большим количеством удаляемых ЛУ и существенно улучшает диагностическую эффективность лимфодиссекции за счет увеличения частоты выявления метастазов в ЛУ. Отдаленные результаты хирургического лечения больных РПЖ высокого риска. Отдаленные результаты хирургического лечения были доступны у 382 (78 %) из 499 больных. Медиана периода наблюдения составила 31,5 ± 27,9 (3–125) мес. За этот период в общей группе больных БР выявлен у 173 (45,3 %) пациентов. Пятилетняя БРВ в общей группе больных с высоким риском, которым выполнено хирургическое лечение, по нашим данным, составила 30,7 ± 3,5 %, 9-летняя БРВ – 16,9 ± 5,9 % (рис. 5).

Число больных

Число «завершенных» случаев 1,2 1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1

Число «незавершенных» случаев

0

20

40

60 80 Время, мес

100

120

140

Рис. 5. Биохимическая БРВ больных РПЖ группы высокого риска после хирургического лечения

СТЛАЭ

РТЛАЭ

р

12 ± 5 (2–32)

26 ± 9 (12–64)

< 0,0001

45 (23,8)

119 (38,4)

0,0005

При проведении однофакторного корреляционного анализа установлена достоверная корреляция между риском выявления БР после операции и уровнем ПСА (R = 0,12; p = 0,02), а также процентом положительных биоптатов (R = 0,27; p < 0,001). При многофакторном корреляционном анализе также подтверждено достоверное влияние уровня ПСА (p = 0,007) и процента положительных биоптатов (p < 0,001) на частоту выявления БР. Регрессионный анализ по Коксу показал, что уровень ПСА (p = 0,003), процент положительных биоптатов (p = 0,003), индекс Глисона (p = 0,01) и клиническая стадия (p = 0,8) достоверно коррелировали с продолжительностью безрецидивного периода в общей группе больных РПЖ с высоким риском, перенесших хирургическое лечение (табл. 5). При оценке влияния послеоперационных факторов прогноза установлена значимая корреляция между фактом выявления рецидива и патоморфологической стадией заболевания (R = 0,24; p < 0,001), а также фактом наличия метастазов в ЛУ (R = 0,16; p = 0,001), числом метастатически измененных ЛУ (R = 0,19; p < 0,001), плотностью метастатического поражения ЛУ (R = 0,31; p = 0,03), наличием инвазии опухоли за пределы капсулы измененного метастатического ЛУ (R = 0,22; p = 0,02), а также фактом наличия опухоли по краю резекции (ПХК+) (R = 0,15; p = 0,005). Кроме того, обнаружена обратная корреляция между риском развития БР и числом удаленных ЛУ (R = –0,21; p < 0,001), а также объемом выполненной ТЛАЭ (R = –0,28; p < 0,0001). Многофакторный анализ подтвердил значимую прогностическую ценность только количества метастатически измененных ЛУ как фактора прогноза рецидива заболевания после хирургического лечения (p = 0,007). Послеоперационные фак-

42

Onkourology_2_2014 Block.indd 42

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Таблица 5. Результаты хирургического лечения больных РПЖ группы высокого риска прогрессирования Автор, год Показатель Martinez de la Riva, 2004

J. F. Ward, 2005

C. Y. Hsu, 2007

D. van den Ouden, 1998

83

841

200

83

68,7 мес

10,3 года

70,6 мес

52 мес

5 лет

97,6 %

90 %

95,9 %

10 лет

94,8 %

76 %

77 %

15 лет

–

53 %

–

5 лет

100 %

95 %

98,7 %

10 лет

–

90 %

91,6 %

15 лет

–

79 %

–

5 лет

–

58 %

59,5 %

10 лет

59,8 %

43 %

51,1 %

15 лет

–

38 %

–

Число больных Период наблюдения

ОВ

ОСВ

Биохимическая БРВ

торы прогноза, коррелирующие с длительностью безрецидивного периода по данным регрессионного анализа по Коксу, включали: патоморфологическую стадию (p = 0,02), метастатическое поражение ЛУ (p = 0,01), объем ТЛАЭ (p = 0,03), плотность метастатического поражения ЛУ (p = 0,03), индекс Глисона (p = 0,04). За медиану периода наблюдения 31,5 мес умерли 16 (3,8 %) больных. По причине прогрессирования основного заболевания скончались 10 (2 %) пациентов. Таким образом, 5-летняя ОВ у больных РПЖ группы высокого риска, перенесших хирургическое лечение, по нашим данным, составила 89,1 ± 3,9 % (рис. 6), 5-летняя ОСВ – 94,4 ± 2,5 % (рис. 7). Результаты хирургического лечения больных РПЖ с высоким риском в подгруппе с отсутствием метаста-

тического поражения ЛУ. Метастазы в ЛУ не обнаружены у 335 больных. В подгруппе больных РПЖ высокого риска с отсутствием метастатического поражения ЛУ БР диагностирован у 101 (40,2 %) из 251 доступного для наблюдения пациента. Пятилетняя БРВ в общей подгруппе больных с pN0 составила 37,3 ± 4,6 %. При сравнительном анализе частоты развития БР и показателей БРВ в данной подгруппе больных обнаружены достоверные различия в зависимости от объема выполненной ТЛАЭ. Так, в подгруппе больных, которым выполнена РПЭ и СТЛАЭ, БР выявлен у 63 (62,4 %) из 101 доступного для наблюдения пациента, в то время как в подгруппе перенесших РПЭ и РТЛАЭ БР верифицирован только у 38 (25,3 %) из 150 доступных для анализа пациентов (p < 0,001). Таким образом, 5-летняя БРВ составила 32,4 ± 5,6 %

1,04 1,02 1,00 0,98 0,96 0,94 0,92 0,90 0,88 0,86 0,84 0,82 0,80 0,78

Число «незавершенных» случаев

Число больных

Число больных

Число «завершенных» случаев

0

20

40

60 80 Время, мес

100

120

140

Рис. 6. ОВ в группе больных РПЖ высокого риска после хирургического лечения

1,03 1,02 1,01 1,00 0,99 0,98 0,97 0,96 0,95 0,94 0,93 0,92 0,91 0,90 0,89 0,88 0,87

Число «завершенных» случаев Число «незавершенных» случаев

0

20

40

60 80 Время, мес

100

120

140

Рис. 7. ОСВ в группе больных РПЖ высокого риска после хирургического лечения

43

Onkourology_2_2014 Block.indd 43

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Число «завершенных» случаев

Число больных

Число «незавершенных» случаев 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1

СТЛАЭ РТЛАЭ

0

20

40

60 80 Время, мес

100

120

140

Рис. 8. БРВ больных в подгруппе с отсутствием метастазов в ЛУ в зависимости от объема выполненной ТЛАЭ

в подгруппе больных после РПЭ и СТЛАЭ и 44,5 ± 7,4 % в подгруппе больных после РПЭ и РТЛАЭ (p = 0,03) (рис. 8). Обсуждение Контингент больных РПЖ с высоким и крайне высоким риском прогрессирования представляет собой гетерогенную популяцию, характеризующуюся достаточно разнородными предоперационными характеристиками. По данным литературы, показатели 5- и 10-летней ОВ больных РПЖ с высоким риском после хирургического лечения составляют 75–98 и 60– 95 % соответственно, а показатели 5- и 10-летней БРВ – только 51–60 и 29–58 % соответственно. Эти данные подтверждают достаточно высокую вероятность развития рецидива заболевания в анализируемой когорте пациентов [13–17, 19, 20]. Результаты хирургического лечения больных РПЖ группы высокого риска представлены в табл. 5. По нашим данным, 5-летняя БРВ у больных высокого и крайне высокого риска прогрессирования составила 30,7 ± 3,5 %, 9-летняя БРВ – 16,9 ± 5,9 %. В подгруппе больных с отсутствием метастазов в ЛУ БРВ существенно зависела от объема выполненной ТЛАЭ и составила 32,4 ± 5,6 % у больных после РПЭ и СТЛАЭ и 44,5 ± 7,4 % у больных после РПЭ и РТЛАЭ (p = 0,03). Полученные результаты сопоставимы с данными наблюдений, представленными в мировой литературе. Кроме того, многочисленные исследования также подтвердили влияние объема выполненной ТЛАЭ на выживаемость больных РПЖ [21–25]. Существенный риск прогрессирования заболевания в подгруппе больных РПЖ с высоким риском можно объяснить большой вероятностью наличия ПХК, частота которого, по данным ряда авторов, достигает 34–66 % случаев, а также высокой вероятностью метастатического поражения ЛУ, достигающей 15–49 % [19, 23]. По нашим данным, частота ПХК в подгруппе больных РПЖ с высоким риском составила 18 %, у 32,9 % боль-

ных верифицированы метастазы в ЛУ. Частота ПХК, так же как и ряд других неблагоприятных послеоперационных факторов прогноза, таких как наличие метастазов в ЛУ, высокая плотность метастатического поражения, а также наличие низкодифференцированной и местно-распространенной опухоли, напрямую коррелировали с вероятностью развития БР после операции. По причине высокого риска развития БР после операции большинству пациентов данной подгруппы требуется назначение адъювантной терапии (ГТ или ЛТ). Согласно концепциям, приводимым в мировой литературе, с целью улучшения результатов хирургического лечения у подгруппы больных с высоким риском прогрессирования необходимо соблюдение нескольких онкологических принципов. Основными принципами хирургического лечения данной категории пациентов являются экстрафасциальное выделение предстательной железы, отказ от применения нервосберегающей техники, иссечение большего количества парапростатических тканей и удаление обоих листков фасции Денонвилье, а также выполнение РТЛАЭ [18, 19, 23]. Как свидетельствуют данные литературы, выполнение СТЛАЭ у пациентов с РПЖ с высоким риском приводит к недооценке состояния тазовых ЛУ и гиподиагностике метастазов у 50 % больных, что ведет к неадекватному определению распространенности процесса и выбору нерациональной тактики послеоперационного ведения больных [3, 23]. При выполнении РТЛАЭ помимо общих подвздошных и обтураторных ЛУ выполняют удаление клетчатки по ходу внутренних, общих подвздошных сосудов, а также из пресакральной зоны. Выполнение РТЛАЭ существенно снижает риск недооценки метастазов, расположенных за пределами границ СТЛАЭ. Согласно результатам ряда исследований, количество ЛУ, которое должно быть удалено при выполнении РТЛАЭ у больных РПЖ с высоким риском, должно быть не менее 20 [20, 23]. По результатам нашего исследования, среднее количество удаленных ЛУ в подгруппе больных, перенесших РТЛАЭ, составило 26, в то время как в группе СТЛАЭ – только 12. Кроме того, частота выявления метастазов в ЛУ в подгруппе больных, перенесших РТЛАЭ, была практически в 2 раза выше, чем при выполнении СТЛАЭ. Так, при выполнении СТЛАЭ метастазы верифицированы у 23,8 % больных, а при выполнении РТЛАЭ – у 38,4 % пациентов. В ряде исследований показано улучшение отдаленных результатов хирургического лечения больных РПЖ с высоким риском при выполнении РТЛАЭ как в подгруппе больных с отсутствием метастазов в ЛУ, так и при наличии измененных метастатических ЛУ [21, 22, 25]. Результаты нашего исследования согласуются с данными литературы. Так, в подгруппе больных с отсутствием метастазов в ЛУ 5-летняя БРВ

44

Onkourology_2_2014 Block.indd 44

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

составила 37 % при выполнении РПЭ и СТЛАЭ и 45 % в подгруппе больных после РПЭ и РТЛАЭ. Различия в подгруппах статистически значимы (p = 0,03). Частота развития БР в подгруппе больных после РТЛАЭ также была достоверно ниже, чем при выполнении СТЛАЭ (p < 0,001). Выводы Таким образом, хирургическое лечение является эффективным методом терапии у больных РПЖ группы высокого риска. РТЛАЭ у данного контингента больных приводит к повышению диагностической точности лимфодиссекции при оценке состояния тазовых ЛУ и может во многом способствовать улучшению показателей выживаемости пациентов. Выпол-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

нение РТЛАЭ не ассоциировано с достоверным увеличением риска развития интра- или послеоперационных осложнений, за исключением большей продолжительности лимфореи и частоты выявления клинически значимых лимфокист. У ряда больных РПЖ группы высокого риска прогрессирования хирургическое лечение может быть применено в качестве самостоятельного метода терапии с удовлетворительными онкологическими результатами. В то же время при наличии неблагоприятных послеоперационных патоморфологических характеристик (наличие ПХК, метастатическое поражение ЛУ) возможно проведение мультимодальной терапии с последующим назначением адъювантного гормонального или лучевого лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2013.

2. D'Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B. et al. Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol 1999;17(1):168–72.

3. Heidenreich A., Bastian P.J., Bellmunt J. et al. European Association of Urology.

Guidelines on Prostate Cancer. 2012.

4. Shao Y.H., Demissie K., Shih W. et al.

Contemporary risk profile of prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst 2009;101(18):1280–3.

5. Yossepowitch O., Eggener S.E., Bianco F.J. Jr et al. Radical prostatectomy for clinically localized, high risk prostate cancer: critical analysis of risk assessment methods. J Urol 2007;178(2):493–9.

6. Messing E.M., Manola J., Yao J. et al.

Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with nodepositive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy.

Lancet Oncol 2006;7(6):472–9.

7. Bolla M., Collette L., Blank L. et al. Longterm results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002;360(9327):103–8.

8. Pilepich M.V., Winter K., Lawton C.A. et al.

Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma – longterm results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(5):1285–90.

9. Tran E., Paquette M., Pickles T. et al.

Population-based validation of a policy change to use long-term androgen-deprivation therapy for T3-4 prostate cancer: Impact of the EORTC22863 and RTOG 85-31 and 92-02 trials. Radiother Oncol 2013;107(3):366–77.

10. Warde P., Mason M., Ding K. et al.

Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally-advanced prostate cancer: a randomized, phase 3 trial.

Lancet 2011;378(9809):2104–11.

11. Fallon B., Williams R.D. Current options in the management of clinical stage C prostatic carcinoma. Urol Clin North Am 1990;17(4):853–66.

12. Boccon-Gibod L., Bertaccini A., Bono A.V. et al. Management of locally advanced prostate cancer: a European Consensus. Int J Clin Pract 2003;57(3):187–94.

13. Yamada A.H., Lieskovsky G., Petrovich Z. et al. Results of radical prostatectomy and adjuvant therapy in the management of locally advanced, clinical stage TC, prostate cancer.

Am J Clin Oncol 1994;17(4):277–85.

14. Gerber G.S., Thisted R.A., Chodak G.W. et al. Results of radical prostatectomy in men with locally advanced prostate cancer: multiinstitutional pooled analysis. Eur Urol 1997;32(4):385–90.

15. van den Ouden D., Hop W.C., Schröder F.H. Progression in and survival of patients with locally advanced prostate cancer (T3) treated with radical prostatectomy as monotherapy. J Urol 1998;160(4):1392–7.

16. Ward J.F., Slezak J.M., Blute M.L. et al.

Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int 2005;95(6):751–6.

17. Ghavamian R., Williams S.K., Hakami A.A. High-risk prostate cancer: the role of radical prostatectomy for local therapy. Future Oncol 2011;7(4)543–50.

18. Walsh P.C. Anatomical radical retropubic prostatectomy: detailed description of the surgical technique. J Urol 2005;173(1):324.

19. Hsu C.Y., Joniau S., Oyen R. et al.

Outcome of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a single-institution experience.

Eur Urol 2007;51(1):121–8.

20. Weingärtner K., Ramaswamy A., Bittinger A. et al. Anatomical basis for pelvic lymphadenectomy in prostate cancer: results of an autopsy study and implications for the clinic. J Urol 1996;156(6):1969–71.

21. Schumacher M.C., Burkhard F.C., Thalmann G.N. et al. Good outcome for patients with few lymph node metastases after radical retropubic prostatectomy. Eur Urol 2008;54:344–52.

22. Bader P., Burkhard F.C., Markwalder R. et al. Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J Urol 2003;169:849–54.

23. Briganti A., Capitanio U., Chun F.K.-H. et al. Impact of surgical volume on the rate of lymph node metastases in patients undergoing radical prostatectomy and extended pelvic lymph node dissection for clinically localized prostate cancer. Eur Urol 2008;54:794–804.

24. Daneshmand S., Quek M.L., Stein J.P. et al.

Prognosis of patients with lymph node positive prostate cancer following radical prostatectomy: long-term results. J Urol 2004;172:2252–5.

25. Engel J., Bastian P.J., Baur H. et al.

Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer. Eur Urol 2010;754–61.

45

Onkourology_2_2014 Block.indd 45

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Функциональные результаты интрафасциальной эндоскопической экстраперитонеальной радикальной простатэктомии Д.В. Перлин1, 2, И.В. Александров1, 2, А.Д. Сапожников1, 2, В.П. Зипунников2 2ГБУЗ

1Волгоградский ГМУ; «Волгоградский областной уронефрологический центр», Волжский

Контакты: Дмитрий Владиславович Перлин Введение. Эндоскопическая радикальная простатэктомия является высокоэффективным методом лечения локализованного рака предстательной железы. Применение интрафасциального метода диссекции предстательной железы способствует раннему восстановлению функции удержания мочи и эректильной функции. В статье приведен собственный опыт выполнения интрафасциальной эндоскопической простатэктомии. Материалы и методы. По данной методике прооперировано 25 пациентов. Через 12 мес после операции полная континенция достигнута у 88,2 % пациентов, 11,7 % пациентов имели признаки минимального стрессового недержания мочи. Положительного хирургического края не отмечено, биохимический рецидив развился у 1 пациента. Заключение. Онкологические результаты интрафасциальной эндоскопической простатэктомии не уступают другим методам радикальной простатэктомии, отмечено раннее восстановление континенции и эректильной функции. Ключевые слова: лапароскопия, простатэктомия, нервосбережение Functional results of endoscopic extraperitoneal radical intrafascial prostatectomy D.V. Perlin1, 2, I.V. Aleksandrov1, 2, A.D. Sapoghnikov1, 2, V.P. Zipunnikov2 2Volgograd

1Volgograd State Medical University; Regional Center of Urology and Nephrology, Volzhsky

Introduction. Endoscopic radical prostatectomy is a highly effective treatment for localized prostate cancer. Intrafascial prostate dissection ensures early recovery of urine continence function and erectile function. This article sums up our own experience of performing intrafascial endoscopic prostatectomy.

Materials and methods. 25 patients have undergone this procedure. 12 months after surgery 88.2 % of the patients were fully continent, 11.7 % had symptoms of minimal stress urinary incontinence. We encountered no cases of positive surgical margins and one case of biochemical recurrence of the disease.

Conclusion. Oncologically, intrafascial endoscopic radical prostatectomy is as effective as other modifications of radical prostatectomy and has the benefits of early recovery of urine continence function and erectile function.

Key words: laparoscopy, prostatectomy, nerve-sparing

Введение Лапароскопическая радикальная простатэктомия и позадилонная радикальная простатэктомия доказали свою высокую эффективность в лечении локализованного рака предстательной железы (РПЖ). Онкологические результаты лапароскопических операций не уступают таковым после выполнения открытых операций [1–5]. Онкологические результаты разработанной в 2002 г. эндоскопической экстраперитонеальной радикальной простатэктомии (ЭЭРП) идентичны результатам трансперитонеальной лапароскопической простатэктомии. При этом ретроперитонеоскопический метод имеет положительные стороны позадилонного доступа, избегая риска повреждения органов брюшной полости и сохраняя все преимущества ма-

лоинвазивных эндоскопических вмешательств [4, 6]. Дальнейшие исследования доказали положительное влияние применения нервосберегающих методик на восстановление эректильной функции. Кроме того, рядом экспериментальных и клинических исследований было показано значение пубопростатических связок для стабилизации положения уретры, фиксации шейки мочевого пузыря (МП), улучшения континентной функции и, соответственно, качества жизни после операции [6, 7]. Совершенствование эндоскопической видеотехники, внедрение робототехники и повышение разрешающей способности современных методов визуализации привели к постепенной эволюции многих анатомических понятий, в том числе внесли ряд уточ-

46

Onkourology_2_2014 Block.indd 46

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

нений в топографическую анатомию фасций и сосудисто-нервных пучков (СНП). На основании этих новых уточненных данных J. U. Stolzenburg и соавт. разработали метод интрафасциальной экстраперитонеоскопической простатэктомии [6]. Материалы и методы В период с января 2010 по ноябрь 2013 г. в нашей клинике было выполнено 25 ЭЭРП с использованием интрафасциальной методики. За основу хирургической техники взят несколько модифицированный метод, предложенный J. U. Stolzenburg и соавт. в 2007 г. Описание применяемой методики. Пациента укладывают на спине в положении Тренделенбурга с умеренным переразгибанием в пояснице. Через инфраумбиликальный разрез длиной около 2 см несколько латеральнее срединной линии живота выполняли тупым путем диссекцию тканей позади заднего листка влагалища прямой мышцы живота. По созданному ходу вводили баллонный троакар для диссекции, раздували под контролем лапароскопа баллон, формируя преперитонеальное рабочее пространство. Последовательно вводили еще 4 троакара (два – 12 мм и два – 5 мм) под контролем лапароскопа (рис. 1). При введении 2 средних троакаров соблюдали особую осторожность для предотвращения ранения эпигастральных сосудов. На 1-м этапе визуализировали основные анатомические ориентиры: симфиз, лонные кости, Куперовы связки, семенной канатик, наружные подвздошные сосуды. После удаления окружающей жировой клетчатки четко определяются передняя поверхность предстательной железы (ПЖ), МП и эндопельвикальная фасция. Важное отличие интрафасциальной простатэктомии от других нервосберегающих методов состоит в том, что эндопельвикальную фасцию не рассекают латеральнее ПЖ и не лигируют дорсальное венозное сплетение в самом начале выполнения операции.

Рис. 1. Схема расположения портов

Рис. 2. Выделение шейки МП

Рис. 3. Интрафасциальная диссекция ПЖ

Идентификацию шейки МП проводили путем пальпации баллона при подтягивании уретрального катетера. Диссекцию шейки выполняли с 12 часов условного циферблата, постепенно продвигаясь в латеральном направлении до 10 и 2 часов соответственно, выделяя границу между ПЖ и МП. Визуализация продольных мышечных волокон шейки МП позволяет значительно облегчить определение границы (рис. 2). Выполняли 2 билатеральных разреза перипростатической фасции, начиная от шейки МП в направлении к апексу ПЖ, пубопростатические связки оставались латеральнее (рис. 3). При этом достаточно легко визуализируется гладкая блестящая поверхность капсулы железы. Преимущественно тупым путем отделяли ПЖ от покрывающего ее листка фасции в латеральных направлениях. В результате все фасциальные образования, находящиеся латеральнее ПЖ, включая 47

Onkourology_2_2014 Block.indd 47

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 4. Мобилизация семенных пузырьков и протоков

Рис. 5. Прошивание дорсального венозного комплекса

эндопельвикальную фасцию и пубопростатические связки, оставляли интактными. Рассекали спереди шейку МП, ориентируясь на уретральный катетер. Разрез продолжали до 9 и 3 часов условного циферблата. Натягивая уретральный катетер в направлении лонного сочленения, ассистент обеспечивал необходимую экспозицию тканей. Острым путем продолжали отделять в латеральном направлении ПЖ от шейки МП. Острым и тупым путем мобилизовали перипростатическую фасцию, отодвигая ее латерально в обе стороны, пересекая при этом мелкие ветви СНП, идущие к ПЖ. Далее рассекали заднюю полуокружность шейки МП. Продолжая диссекцию тканей в дорсальном направлении, мобилизовали острым и тупым путем семенные пузырьки и протоки (рис. 4). При выделении пузырьков соблюдали особую осторожность, чтобы не повредить ветви тазового сплетения и СНП, близко прилегающие к их верхушке. Для гемостаза в этой зоне использовали титановые клипсы. Затем отсепаровывали фасцию Денонвилье от капсулы ПЖ. Тракция за семенные пузырьки облегчает визуализацию фасции. В отличие от других описанных нервосберегающих методик фасцию Денонвилье не иссекали, а преимущественно тупым путем отделяли от ПЖ. Диссекцию тканей продолжали по направлению к апексу железы, придерживаясь срединной линии, чтобы избежать повреждения СНП. Разделение тканей облегчается за счет давления газа и большого увеличения видеоизображения. Блестящая поверхность ПЖ четко определяется медиально и латерально. Поднимая семенные пузырьки и протоки вентрально, ассистент обеспечивает хорошую экспозицию простатических ножек. Последние клипировали и пересекали непосредственно у капсулы железы последовательно мелкими частями во избежание механического повреждения СНП. По-

сле пересечения ножек ПЖ отделяли преимущественно тупым путем от оставшегося участка перипростатической фасции в области апекса. С этой целью ассистент осуществлял тракцию железы в контралатеральном направлении. Таким образом, ПЖ на этом этапе полностью отделена от окружающей фасции, ножек, СНП, МП. Далее лигировали дорсальное венозное сплетение. С этой целью слегка распрямленную иглу окружностью 1/2 с нитью Викрил 2 / 0 проводили по направлению слева направо между дорсальным венозным комплексом и уретрой (рис. 5), формировали 8-образный шов и затягивали интракорпорально. После этого острым путем отделяли апекс ПЖ от наружного сфинктера и уретры. Для этого пересекали сплетение Санторини и визуализировали границу между апексом ПЖ и уретрой с наружным сфинктером. Затем тщательно небольшими порциями отсекали волокна сфинктера по направлению снаружи внутрь

Рис. 6. Пересечение уретры

48

Onkourology_2_2014 Block.indd 48

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 7. Сохраненные пубопростатические связки, фасция Денонвилье и СНП

с обеих сторон. Стенку уретры пересекали как можно ближе к ПЖ, сохраняя максимальную длину уретры (см. рис. 6). После рассечения передней стенки ассистент, подтягивая дистальный конец уретрального катетера, улучшал экспозицию боковых и задней поверхностей апикальной части железы и уретры. ПЖ полностью отсекали от уретры и помещали в пластиковый контейнер (рис. 7). Контейнер частично выводили через отверстие от левого латерального троакара наружу. Канюлю порта вновь проводили в предбрюшинное пространство, тем самым фиксируя контейнер. Везикоуретральный анастомоз формировали при помощи 2 связанных между собой монофиламентных нитей 2 / 0 на игле 5 / 8, непрерывным швом в обе стороны. Первый шов выполняли на 4 часах условного циферблата, прошивали стенки МП по направлению снаружи внутрь, уретру прошивали по направлению изнутри наружу (рис. 8). После заверше-

Рис. 8. Формирование задней полуокружности уретроцистоанастомоза непрерывным монофиламентным швом

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

ния дорсальной части анастомоза в МП проводили катетер, который одновременно являлся проводником для наложения остальных швов. Затем ушивали переднюю полуокружность анастомоза. Узел формировали на 11 или 1 часе снаружи просвета анастомоза. Дренаж проводили через отверстие от 5 мм порта в правой подвздошной области. Контейнер с удаленной ПЖ выводили через расширенное отверстие от 12 мм порта. Критериями отбора пациентов для выполнения нервосберегающей интрафасциальной ЭЭРП (ИЭЭРП) были максимальная сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) 7 (по данным предоперационной биопсии), клиническая стадия Т1/Т2, уровень простатспецифического антигена (ПСА) менее 10 нг/мл. Некоторым пациентам ИЭЭРП была выполнена по настоятельному пожеланию, несмотря на более высокий предоперационный уровень ПСА. Тазовую лимфаденэктомию выполняли с целью стадирования во всех случаях. Дооперационную и послеоперационную оценку континенции и эректильной функции проводили с использованием международных опросников International Continence Society questionnaire и International Index of Erectile Function. Послеоперационное обследование проводили через 3, 6 и 12 мес. Результаты Нервосберегающая ИЭЭРП была выполнена 25 пациентам. Цистографию выполняли на 5-й послеоперационный день. При отсутствии экстравазации уретральный катетер удаляли. Периоперационные данные пациентов (n = 25) были следующими: уровень ПСА – 11,3 (2,8–21,2) нг / мл, объем кровопотери – 320 (280–1500) мл, количество гемотрансфузий – 4 (16 %), конверсий – 0, продолжительность катетеризации – 9 (5–25) дней, объем ПЖ – 67 (25– 120) см3. Конверсий не было, гемотрансфузии потребовались у 4 (16 %) пациентов. Континенцией считали отсутствие необходимости в прокладках. Эпизодические подтекания мочи (1–2 прокладки) в течение дня при нормальной активности, включая ходьбу, классифицировали как минимальное стрессовое недержание (табл. 1). В ближайшем периоде (3 мес после операции) у 18 (72 %) пациентов отмечена полная континенция, у 5 (20 %) – минимальная степень стрессовой инконтиненции, 2 (8 %) пациента использовали более 2 прокладок в день. Через 12 мес после операции 15 (88,2 %) пациентов полностью удерживали мочу, 2 (11,7 %) пациента использовали 1–2 прокладки в день. Эрекции, достаточные для интроитуса с использованием или без ингибиторов фосфодиэстеразы-5, отмечены через 12 мес после билатеральной нервосберегающей ИЭЭРП у 6 из 9 пациентов, сохранявших 49

Onkourology_2_2014 Block.indd 49

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 1. Оценка функции удержания мочи в послеоперационном периоде Период после операции, мес

Полное удержание, n (%)

1–2 прокладки в день, n (%)

Более 2 прокладок в день, n (%)

3

18 (72)

5 (20)

2 (8)

6

18 (85,7)

2 (9,5)

1 (4,8)

12

15 (88,2)

2 (11,7)

0

Таблица 2. Послеоперационная характеристика пациентов согласно TNM-стадированию и индексу Глисона

Стадия

Число пациентов

Индекс Глисона 4

5

6

7

8

9

10

pT2a

1

–

–

1

–

–

–

–

pT2b

1

–

–

–

1

–

–

–

pT2c

20

1

1

5

9

3

1

–

pT3a

2

–

–

–

1

–

1

–

pT3b

1

–

–

–

–

1

–

–

сексуальную функцию до операции. Гистологические результаты представлены в табл. 2. Положительного хирургического края, отдаленных метастазов и локальных рецидивов не отмечено, биохимический рецидив выявлен у 1 (4 %) пациента, «положительные» лимфатические узлы – у 2 (8 %). Ранние хирургические осложнения выявлены у 3 пациентов. У 2 из них наблюдалась несостоятельность пузырно-уретрального анастомоза, которая была устранена путем увеличения продолжительности дренирования пузыря катетером до 12–15 дней. У 1 пациента развилась тампонада МП, потребовавшая выполнения пункционной эпицистостомии. Дренаж МП удален через 6 дней. Обсуждение В 1982 г. на трупном материале в работе P. C. Walsh было описано расположение кавернозных нервных пучков, заключенных, по мнению авторов, между 2 листками латеральной тазовой фасции, составляющими латеральный листок фасции леваторов и медиальный листок простатической фасции [8]. Последующие исследования показали, что нервные волокна, задействованные в нервосберегающей радикальной простатэктомии, распространены гораздо более широко и не ограничены одним лишь СНП. Основываясь на опыте, приобретенном при выполнении роботических простатэктомий, M. Menon и соавт. выявили, что СНП локализуется между листками перипростатической фасции и передним листком фасции Денонвилье, формирующими тоннель треугольной формы. Авторы предположили, что перипростатическую фасцию нужно рассекать спереди

и параллельно СНП для нервосбережения [9]. В 2004 г. A. J. Costello и соавт. показали, что в состав СНП входят как кавернозные нервы, так и нервные волокна, иннервирующие леваторы, ПЖ и прямую кишку [10]. K. Kiyoshima и соавт. показали, что СНП проходит по заднелатеральной поверхности ПЖ у 48 % пациентов. У остальных 52 % пациентов СНП широко распределяется по всей латеральной поверхности железы, без какой-либо определенной локализации [11]. В течение последних 5 лет отмечается рост числа публикаций о влиянии сбережения нервных пучков, располагающихся по переднелатеральной поверхности ПЖ, на сохранение сексуальной функции и удержание мочи в раннем послеоперационном периоде [12, 13]. В своей работе J. U. Stolzenburg придерживается гипотезы, согласно которой единая тазовая фасция покрывает ПЖ и МП. Эта фасция прикрепляется к лонной кости и формирует пубопростатические связки [14]. Основная идея интрафасциальной нервосберегающей методики состоит в выполнении диссекции тканей как можно ближе к капсуле ПЖ при сохранении связок и нервных волокон. На основании большого количества исследований подтверждена роль нервосбережения при восстановлении континенции и эректильной функции [2, 3, 15, 16]. По нашим данным, через 3 мес после операции у 18 (72 %) из 25 пациентов отмечено полное удержание мочи. Более 2 прокладок в день использовали лишь 2 (8 %) пациента. Через 12 мес полное удержание мочи отмечено у 88,2 % пациентов, достигших этого периода наблюдения. При этом никто из пациентов не использовал более 2 прокладок в день. Полученные

50

Onkourology_2_2014 Block.indd 50

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

нами результаты согласуются с данными наблюдений больших групп пациентов других авторов [15–17].

J. U. Stolzenburg и соавт. наблюдали восстановление континенции в 71,7; 81,4 и 94,7 % случаев к 3, 6 и 12 мес соответственно при использовании ИЭЭРП. В случае билатерального нервосбережения полное удержание мочи отмечено у 79,5; 87,3 и 96,6 % пациентов соответственно. Восстановление эректильной функции достигнуто к 12 мес у 84,9 % пациентов до 55 лет при билатеральном нервосбережении [18]. Оценка восстановления эректильной функции в приводимой нами серии затруднена в связи с небольшим числом пациентов, сохранивших эректильную функцию к моменту операции. Тем не менее у 6 из 9 этих пациентов через 12 мес после ИЭЭРП отмечена удовлетворительная эректильная функция. Несмотря на то что данное исследование посвящено в основном функциональным результатам ИЭЭРП, при оценке методов лечения локализованного РПЖ нельзя не затронуть аспектов онкологической безопасности. Основным контингентом для выполнения ИЭЭРП принято считать пациентов групп невысокого риска при стадии Т1–2. В ходе исследования онкологической безопасности L. Potdevin и соавт. выявили, что у пациентов со стадией заболевания pT3 выполнение интрафасциальной нервосберегающей простатэктомии приводит к более высокому риску выявления положительного хирургического края [19]. Тем не менее, по данным S. Shikanov и соавт., билатеральное нервосбережение не сопровождается повышением риска положительного края у пациентов с РПЖ невысокого риска

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

[20]. При этом выполнение билатерального нервосбережения сопровождается ранним восстановлением эректильной функции и функции удержания мочи [17]. В приведенной нами серии у 3 пациентов после операции верифицирована стадия рТ3, у 6 индекс Глисона повышен до 8 и более. Тем не менее ни в одном случае не было обнаружено положительного хирургического края. Биохимический рецидив, пока не сопровождающийся другими клиническими проявлениями, отмечен у 1 (4 %) пациента через 11 мес после операции. Хорошая визуализация простатической капсулы, достигаемая за счет четкой интрафасциальной диссекции, использование современных видеокамер высокого разрешения позволяют выявлять участки возможной экстракапсулярной инвазии. При этом у 8 пациентов мы выполнили одностороннее иссечение прилежащего фасциального листка, в том числе у 5 – СНП. Выделение железы выполняли интрафасциально. Такое комбинирование методик в ряде случаев, с нашей точки зрения, позволяет использовать наиболее функциональную интрафасциальную диссекцию без снижения онкологической безопасности. Заключение ИЭЭРП сопровождается хорошими функциональными и благоприятными онкологическими результатами у пациентов с локализованным РПЖ стадии Т1–2. Целесообразность применения методики ИЭЭРП у пациентов со стадией Т3 требует дальнейшего изучения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Rassweiler J., Schulze M., Teber D. et al.

Laparoscopic radical prostatectomy: functional and oncological outcomes. Curr Opin Urol 2004;14:75–82.

2. Anastasiadis A.G., Salomon L., Katz R. et al. Radical retropubic versus laparoscopic prostatectomy: a prospective comparison of functional outcome. Urology 2003;62: 292–7.

3. Barré C. Open radical retropubic prostatectomy. Eur Urol 2007;52:71–80.

4. Матвеев В.Б., Алексеев Б.Я. Лапароскопическая хирургия в онкоурологии. М.: АБВ-пресс, 2007. 216 с.

5. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Воробьев Н.В. и др. Частота и локализация метастазов в лимфатических узлах при выполнении радикальной простатэктомии и расширенной лимфаденэктомии у больных раком предстательной железы. Онкоурология 2012;(1):77–82.

6. Stolzenburg J.U., Do M., Pfeiffer H. et al.

The endoscopic extraperitoneal radical prostatectomy (EERPE): technique and initial experience. World J Urol 2002;20:48–55.

7. Stolzenburg J.U., Schwalenberg T., Horn L.C. et al. Anatomical landmarks of radical prostatectomy. Eur Urol 2007;51:629–39.

8. Walsh P.C., Donker P.J. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128:492–7.

9. Menon M., Tewari A., Peabody J. et al.

Vattikuti Institute prostatectomy: technique.

J Urol 2003;169:2289–92.

10. Costello A.J., Brooks M., Cole O.J. Anatomical studies of the neurovascular bundle and the cavernosal nerves. BJU Int 2004;94:1071–6.

11. Kiyoshima K., Yokomizo A., Yoshida T. et al. Anatomical features of periprostatic tissue and its surroundings: histological analysis of 79 radical retropubic prostatectomy specimens.

Jpn Clin Oncol 2004;34:463–8.

12. Stolzenburg J.U., Kallidonis P., Do M. et al. A comparison of outcomes for interfascial and intrafascial nerve-sparing radical prostatectomy. Urology 2010;76:743–8.

13. van der Poel H.G., de Blok W., Joshi N. et al.

Preservation of lateral prostatic fascia is associated with urine continence after robotic-assisted prostatectomy. Eur Urol 2009;55:892–900.

14. Stolzenburg J.U., Rabenalt R., Do M. et al. Intrafascial nerve-sparing endoscopic extraperitoneal radical prostatectomy. Eur Urol 2008;53:931–40.

15. Noldus J., Michl U., Graefen M. et al.

Patient-reported sexual function after nervesparing retropubic radical prostatectomy. Eur Urol 2002;42:118–24.

16. Kundu S.D., Roehl K.A., Eggener S.E. et al. Potency, continence and complications in 3477 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol 2004;172: 2227–31.

51

Onkourology_2_2014 Block.indd 51

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

17. Do M., Haefner T., Liatsikos E. et al.

Endoscopic еxtraperitoneal radical prostatectomy after previous transurethral resection of prostate: oncologic and functional outcomes of 100 cases.

Urology 2010;75:1348–52.

18. Stolzenburg J.U., Kallidonis P., Do M. et al. A comparison of outcomes for interfascial

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы and intrafascial nerve-sparing radical prostatectomy. Urology 2010;76:743–8.

19. Potdevin L., Ercolani M., Jeong J. Functional and oncologic outcomes comparing interfascial and intrafascial nerve sparing in robot-assisted laparoscopic radical prostatectomies. J Endourol 2009;23:1479–84.

20. Shikanov S., Woo J., Al-Ahmadie H. et al. Extrafascial versus interfascial nervesparing technique for robotic-assisted laparoscopic prostatectomy: comparison of functional outcomes and positive surgical margins characteristics. Urology 2009;4: 611–6.

52

Onkourology_2_2014 Block.indd 52

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Формирование везикоуретрального анастомоза при выполнении эндовидеохирургической внебрюшинной радикальной простатэктомии: сравнительное исследование трех различных методик С.В. Попов1, 2, 3, А.И. Горелов3, М.Б. Борисенков3, И.Н. Орлов1, 2, П.В. Вязовцев1, 2 1СПб

ГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки»; городской центр эндоскопической урологии и новых технологий; 3медицинский факультет СПбГУ

2Санкт-Петербургский

Контакты: Михаил Борисович Борисенков acetil-koa@mail.ru Экстраперитонеоскопическая (эндовидеохирургическая внебрюшинная) радикальная простатэктомия (ЭРПЭ) – один из современных способов оперативного лечения пациентов с локализованными формами рака предстательной железы. Несостоятельность везикоуретрального анастомоза (ВУА) и развитие стриктуры ВУА являются частыми осложнениями операции. В данном исследовании мы приводим сравнение показателей эффективности и безопасности различных способов формирования ВУА при выполнении ЭРПЭ: узловой шов (n = 24), MVAC-шов (n = 23) и MVAC-шов с использованием самофиксирующегося шовного материала (n = 24). Проведенный сравнительный анализ различных способов формирования ВУА при выполнении ЭРПЭ позволяет сделать вывод о наличии ряда преимуществ при использовании MVAC-шва в сочетании с применением самофиксирующегося шовного материала. Эти преимущества включают более короткое время, затраченное на создание ВУА, при низкой частоте развития таких осложнений, как формирование затеков при контрольной цистографии или развитие отсроченных стриктур ВУА. Ключевые слова: экстраперитонеоскопическая радикальная простатэктомия, везикоуретральный анастомоз, узловой шов, непрерывный шов, самофиксирующийся шовный материал Formation of vesicourethral anastomosis during endovideosurgical extraperitoneal radical prostatectomy: сomparative study of three different procedures S.V. Popov1, 2, 3, A.I. Gorelov3, M.B. Borisenkov3, I.N. Orlov1, 2, P.V. Vyazovtsev1, 2 1Saint

2Saint

Luke’s Clinical Hospital, Saint Petersburg; Petersburg City Center for Endoscopic Urology and New Technologies; 3medical faculti, Saint Petersburg State University

Extraperitoneoscopic (endovideosurgical extraperitoneal) radical prostatectomy (ERPE) is one of the current surgical treatment procedures in patients with localized prostate cancer. Failure of vesicourethral anastomosis (VUA) and the development of its stricture are common surgical complications. This investigation compares the efficiency and safety of different procedures to form VUA during ERPE: an interrupted suture (n = 24), a MVAC suture (n = 23), and a MVAC suture using self-locking suture material (n = 24). The performed comparative analysis of different procedures for forming VUA during ERPE may conclude that there are a number of advantages of the MVAC suture applying the self-locking suture material. These advantages include less time taken to form VUA with the low frequency of complications, such as leakages occurring during control cystography or the development of delayed VUA strictures.

Key words: extraperitoneoscopic radical prostatectomy, vesicourethral anastomosis, interrupted suture, MVAC suture, self-locking suture material

Введение Распространенность рака предстательной железы (РПЖ) в развитых странах мира за последнее десятилетие увеличилась в 2 раза. В России за период с 1989 по 2001 г. число впервые диагностированных случаев РПЖ выросло на 52 % [1]. В то же время под влиянием широкого внедрения в клиническую практику определения уровня простатического специфического антигена (ПСА) и мультифокальной биопсии предстательной железы (ПЖ) под ультразвуковым наведением

с 1998 по 2008 г. доля больных с локализованными стадиями РПЖ выросла почти на 40 % [2]. В результате увеличивается частота применения радикальной простатэктомии (РПЭ), которая является основным методом лечения РПЖ. Развитие методов диагностики сопровождалось прогрессом в области совершенствования способов лечения РПЖ. Среди бурно развивающихся высокотехнологичных направлений урологии все большую популярность приобретают эндовидеохирургические 53

Onkourology_2_2014 Block.indd 53

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

методики. На современном этапе развития технологии РПЭ можно выполнять эндовидеохирургически с использованием как трансперитонеального (лапароскопического), так и экстраперитонеального доступа. По данным литературы, результаты эндовидеохирургических вмешательств сопоставимы с результатами открытых и роботизированных операций [3–5]. В то же время некоторые этапы выполнения РПЭ существенно отличаются при открытой и эндовидеохирургической методиках. В частности, применяются различные способы формирования везикоуретрального анастомоза (ВУА). Можно выделить 2 основные методики формирования ВУА: с использованием узловых швов (УШ) и с помощью непрерывного шва. При открытой позадилонной РПЭ классическим является наложение на шейку мочевого пузыря (МП) и уретру 4–6 УШ рассасывающимся монофиламентным шовным материалом 2-0 или 3-0 [6]. При лапароскопической и роботизированной простатэктомии чаще применяют непрерывный шов. Одной из наиболее распространенных модификаций является MVACшов (название образовано по первым буквам фамилий авторов, разработавших его: д-р Menon, проф. Van Velthoven, д-р Alering и д-р Clayman), который выполняют с помощью лигатуры с 2 иглами на концах, формируя ВУА по 2 полуокружностям [6]. Чаще всего выбор способа формирования ВУА основан на личных предпочтениях оперирующего хирурга. Тем не менее возможные преимущества той или иной методики могут иметь значение в отношении функциональных результатов после операции. Несостоятельность ВУА – одно из частых осложнений РПЭ и, по данным литературы, составляет 2,1–38,5 % [7, 8]. Другим распространенным осложнением РПЭ является стриктура ВУА: по данным различных авторов, она встречается в 0,8–6 % [8, 9]. Цель исследования – сравнение различных способов формирования ВУА при выполнении экстраперитонеоскопической (эндовидеохирургической внебрюшинной) радикальной простатэктомии (ЭРПЭ) в отношении эффективности и безопасности. Материалы и методы С 2009 по 2012 г. в проспективное исследование, одобренное локальным этическим комитетом нашего центра, был включен 71 пациент. Всем пациентам выполнена ЭРПЭ по поводу локализованного РПЖ. Тазовая лимфодиссекция выполнена 22 (30,9 %) пациентам с уровнем общего ПСА сыворотки крови >10,0 нг / мл и суммой баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) > 6. Средний возраст больных составил 64,9 ± 5,6 года. Большинство пациентов имело 2 сопутствующих заболевания (чаще всего гипертоническую болезнь и ишемическую болезнь сердца

в форме атеросклеротического кардиосклероза (по 78,6 %) и язвенную болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки – 21,4 %). До операции ни один пациент не получал лучевую терапию, 22 (31,4 %) пациента получали неоадъювантную антиандрогенную терапию (в среднем в течение 2 мес). Предоперационное обследование больных включало в себя пальцевое ректальное исследование, определение уровня ПСА сыворотки крови, трансректальное ультразвуковое исследование (УЗИ) ПЖ, трансректальную мультифокальную (12 точек) тонкоигольную пункционную биопсию ПЖ под ультразвуковым наведением, компьютерную или магнитнорезонансную томографию органов малого таза для оценки состояния регионарных лимфатических узлов, а также остеосцинтиграфию (при уровне ПСА > 20 нг / мл). Все пациенты удерживали мочу до операции. ЭРПЭ выполнял один хирург со значительным опытом, насчитывающим более 400 лапароскопических вмешательств при различных урологических заболеваниях. Все пациенты дали письменное информированное согласие на оперативное лечение. ЭРПЭ выполняли из внебрюшинного доступа с сохранением шейки МП и сосудисто-нервных пучков (насколько позволяли локализация и распространение злокачественной опухоли в каждом конкретном случае). Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от способа формирования ВУА при ЭРПЭ: в 1-й группе (n = 24) применяли УШ, во 2-й (n = 23) – MVAC-шов, в 3-й (n = 24) – MVAC-шов с использованием самофиксирующегося шовного материала (MVAC-шов + V-loc). Формирование ВУА с помощью УШ выполняли путем наложения 6 УШ (на 1, 3, 5, 7, 9, 11 часах условного циферблата) с использованием викриловой нити 3-0 с иглой 5 / 8. Формирование ВУА с помощью MVAC-шва выполняли с помощью викриловой нити 3-0 с 2 иглами 5 / 8: начиная с 6 часов условного циферблата, прошивали уретру и шейку МП непрерывным швом по часовой стрелке слева до 12 часов, далее также непрерывным швом, но против часовой стрелки формировали 2-ю полуокружность анастомоза. Концы нитей связывали на передней полуокружности уретры. При несоответствии диаметров шейки МП и уретры выполняли ушивание стенки МП по типу теннисной ракетки теми же нитями. Техника MVACшва с использованием самофиксирующегося шовного материала не отличалась от стандартной, однако мы использовали шовный материал V-loc 3-0 с иглой 5 / 8 (рис. 1–3). Состояние ВУА оценивали с помощью ретроградной цистографии на 9–11-е сутки после операции. Уретральный катетер удаляли только при отсутствии экстравазации контраста. После удаления уретраль-

54

Onkourology_2_2014 Block.indd 54

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 1. Начальный этап формирования ВУА – наложен первый шов на 6 часах условного циферблата: А – уретра; Б – МП; В – первый шов (V-loc) на 6 часах условного циферблата

Рис. 2. Продолжение формирования ВУА – наложены швы на 3 и 9 часах условного циферблата: А – уретра; Б – уретральный катетер в просвете МП; В – шов (V-loc) на 9 часах условного циферблата; Г – шов (V-loc) на 3 часах условного циферблата

Рис. 3. Завершение этапа формирования ВУА – наложены заключительные швы на 12 часах условного циферблата: А – уретра; Б – МП; В – окончательный вид ВУА; Г – ушит дефект передней стенки МП

ного катетера пациентов инструктировали о необходимости и правилах выполнения упражнений для мышц тазового дна.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Первичной конечной точкой данного исследования была частота экстравазации при первой ретроградной цистографии. Вторичной конечной точкой данного исследования была частота развития стриктур ВУА при сроке наблюдения 12 мес после операции. Статистическая обработка результатов проведена с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Оценка соответствия эмпирического закона распределения количественных переменных теоретическому закону нормального распределения выполнена с помощью критерия Шапиро–Уилка. Для описания количественных переменных, эмпирический закон которых не противоречил теоретическому закону нормального распределения, использованы среднее арифметическое значение и стандартное отклонение: М ± σ. Для описания прочих количественных переменных средняя тенденция оценена медианой, а особенности закона распределения уточнялись границами интерквартильного размаха: Ме (Q25 %; Q75 %). Оценка значимости различий средних значений количественных показателей в независимых выборках выполнена по t-тесту Стьюдента. Для сравнения переменных, распределение которых значимо отличалось от закона нормального распределения, использовался U-критерий Манна–Уитни. Проверка гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку, из одной и той же популяции проводилась на основе построения таблиц сопряженности наблюдаемых и ожидаемых частот; применялся критерий χ2 Пирсона. Экспериментальный уровень значимости р учитывали с точностью до 0,05. Статистический анализ осуществлялся с использованием пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., USA). Результаты В табл. 1 представлены некоторые результаты предоперационного обследования прооперированных больных. Группы пациентов статистически значимо не различались по возрасту, объему ПЖ, уровню ПСА, индексу Глисона по результатам биопсии, клинической стадии заболевания (р > 0,05). В табл. 2 представлены некоторые характеристики оперативного вмешательства и послеоперационные параметры у пациентов исследуемых групп. В исследуемых группах не было получено статистически значимых различий в отношении продолжительности операции и объема кровопотери (р > 0,05). Длительность этапа формирования ВУА статистически достоверно различалась во всех 3 группах (УШ – 41 мин, MVAC-шов – 33 мин, MVAC-шов + V-loc – 19 мин; во всех случаях р < 0,05). Наименьшую продолжительность формирования ВУА мы отметили 55

Onkourology_2_2014 Block.indd 55

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 1. Характеристика предоперационных параметров у пациентов исследуемых групп 1-я группа (УШ), n = 24

2-я группа (MVAC), n = 23

3-я группа (MVAC + V-loc), n = 24

Возраст пациентов, годы (М ± σ)

66,3 ± 5,5

62,9 ± 5,6

65,3 ± 5,7

Объем ПЖ (УЗИ), см3; Ме (Q25 %; Q75 %)

56 (31; 60)

32 (28; 37,5)

44 (31; 54)

Средний уровень общего ПСА крови, нг/мл; Ме (Q25 %; Q75 %)

10 (9; 15,25)

10 (8,8; 15,25)

15 (8,4; 19,5)

Распределение пациентов в зависимости от индекса Глисона, n (%): 2–4 5–7 8–10

6 (25) 18 (75) 0

7 (30,4) 16 (69,6) 0

6 (25) 17 (70,8) 1 (4,2)

16 (66,7) 7 (29,2) 0 1 (4,1)

12 (52,2) 2 (8,6) 3 (13,1) 6 (26,1)

16 (66,7) 3 (12,5) 2 (8,3) 3 (12,5)

1-я группа (УШ), n = 24 ⃰

2-я группа (MVAC), n = 23 ⃰

3-я группа (MVAC + V-loc), n = 24 ⃰

250 (220; 295)

225 (180; 282,5)

225 (185; 265)

41 (36; 42,5)

33 (29; 37)

19 (16,5; 23)

300 (200; 675)

250 (100; 650)

300 (175; 650)

11 (11; 14)

11 (10,5; 13)

11 (9,5; 13)

4 (16,7)

1 (4,3)

1 (4,2)

Показатель

Распределение пациентов в зависимости от клинической стадии заболевания, n (%): Т1с Т2a T2b T2c

Таблица 2. Характеристика периоперационных параметров у пациентов исследуемых групп Показатель Продолжительность операции, мин Длительность этапа формирования ВУА, мин Объем кровопотери, мл Продолжительность дренирования МП уретральным катетером, дни Наличие затека по результатам контрольной цистографии, n (%)

⃰ Описание с использованием Ме (Q25 %; Q75 %), кроме последней строки таблицы.

у пациентов 3-й группы при применении MVAC-шва с использованием самофиксирующегося шовного материала V-loc. Частота наличия затека по результатам контрольной цистографии была значительно выше в 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й группами: 16,7 и 4,3 %, р < 0,05; 16,7 и 4,2 %, р < 0,05 соответственно. Несмотря на то что имелась тенденция к уменьшению продолжительности дренирования МП уретральным катетером от 1-й группы до 3-й группы, эти различия не достигли уровня статистической достоверности. Мы полагаем, что это следствие административных особенностей клиники. Нам удалось оценить состояние ВУА у 51 (71,8 %) пациента через 1 год после операции. В периоде последующего наблюдения продолжительностью 12 мес у 1 пациента из 1-й группы была выявлена стриктура ВУА, потребовавшая выполнения внутренней оптической уретротомии и трансуретральной резекции рубцовой ткани. Во 2-й и 3-й группах таких осложнений не выявлено.

Обсуждение Мы исследовали 3 различных способа формирования ВУА после выполнения ЭРПЭ. Среди описанных в литературе методик техника УШ имеет наиболее широкое распространение при выполнении открытой позадилонной или промежностной РПЭ [6, 10]. Тем не менее существуют работы по применению непрерывного шва при использовании открытого доступа. В частности, H. Mastuyama и соавт. в феврале 2012 г. сообщили о своем опыте (108 операций) применения непрерывного шва для создания ВУА при открытой позадилонной РПЭ. Их работы показали снижение частоты формирования затеков при контрольной цистографии по сравнению с техникой УШ (9,8 и 38,5 % соответственно). При этом в отличие от нашего исследования не было выявлено статистически достоверных различий в отношении времени, затраченного на создание ВУА, в 2 сравниваемых группах [7]. На основании результатов нашего исследования также следует подчеркнуть меньшую частоту наличия затеков

56

Onkourology_2_2014 Block.indd 56

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

при формировании ВУА с использованием непрерывного шва. В 2007 г. Van Velthoven и соавт. представили результаты применения предложенного ими MVAC-шва в 9 крупных клиниках Европы и США, специализирующихся на лечении РПЖ. Авторы проанализировали 5158 случаев формирования ВУА с помощью MVACшва при выполнении лапароскопической и роботизированной РПЭ и получили хорошие результаты: наличие затеков при контрольной цистографии – 2,1 % случаев, средняя продолжительность дренирования МП катетером Фолея – 7,1 дня, отсроченное формирование стриктур ВУА – 0,8 % случаев. Средняя продолжительность этапа формирования ВУА составила 16 мин для экспертов, 23 мин для опытных хирургов и 30 мин для начинающих хирургов [8]. Полученные нами данные свидетельствуют о сопоставимом уровне осложнений, связанных с формированием ВУА, в нашем центре с уровнем ведущих центров по лечению РПЖ в мире. Использование самофиксирующегося шовного материала позволяет даже при небольшом опыте выполнения данных операций достигать приемлемого результата в отношении времени формирования ВУА.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Следует отметить, что в приведенную нами серию вмешательств включены и первые операции, выполненные в нашем центре. Как известно, уровень хирургической активности стационара, опыт и хирургическая техника оперирующего уролога могут в значительной степени влиять на частоту развития интра- и послеоперационных осложнений [11]. Однако с учетом параллельного включения пациентов в исследуемые группы влияние «кривой обучения» следует признать равноценным во всех 3 исследуемых группах. Заключение Проведенный сравнительный анализ различных способов формирования ВУА при выполнении ЭРПЭ позволяет сделать вывод о наличии ряда преимуществ использования MVAC-шва в сочетании с применением самофиксирующегося шовного материала V-loc. Эти преимущества включают более короткое время, затраченное на создание ВУА, низкую частоту развития таких осложнений, как формирование затеков при контрольной цистографии или развитие отсроченных стриктур ВУА.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). Под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010.

2. Аполихин О.И., Чернышев И.В., Абдуллин И.И. Стандартизированный подход к внедрению новых хирургических вмешательств на примере экстраперитонеоскопической радикальной простатэктомии. Онкоурология 2012;(2):82–6.

3. Александров И.В., Алексеев Б.Я., Быстров С.В. и др. Лапароскопическая хирургия в онкоурологии. Под ред. В.Б. Матвеева, Б.Я. Алексеева. М.: АБВ-пресс, 2007.

4. Djavan B., Eckersberger E., Finkelstein J. et al. Oncologic, functional and cost analysis of open, laparoscopic and robotic radical prostatectomy. Eur Urol Suppl 2010;9(3):371–8.

5. Penson D.F. Socioeconomic factors, urological epidemiology and practice patterns.

J Urol 2011;186(1): 212–3.

6. Радикальная простатэктомия. Под ред. Р. Кирби, Ф. Монторси, П. Гонтеро и др.; пер. с англ. под ред. Д.Ю. Пушкаря. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

7. Matsuyama H., Sakano S., Hara T. et al.

Does running suture of vesico-urethral anastomosis improve recovery of continence in patients with retropubic radical prostatectomy? A randomized study compared with conventional interrupted suture. Eur Urol

Suppl 2007;11, iss. 1, e1-e1124, February 2012.

8. Van Velthoven R., Abbou C.C., Rassweiler J. et al. Multicentric survey about 5158 vesicourethral anastomoses after laparoscopic radical prostatectomy (LRP). Eur Urol Suppl 2007; 6(2):127.

9. Kostakopoulos A., Argiropoulos V., Protogerou V. et al. Vesicourethral anastomotic strictures after radical retropubic prostatectomy: the experience of a single institution. Urol Int 2004;72(1):17–20.

10. Переверзев О.С., Коган М.И. Рак простаты: Монография. Харьков, 2004. 231 с.

11. Hu J.C., Gold K.F., Pashos C.L. et al. Role of surgeon volume in radical prostatectomy outcomes. J Clin Oncol 2003;21;401.

57

Onkourology_2_2014 Block.indd 57

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Фокусированная высокоинтенсивная ультразвуковая аблация при лечении пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы Л.В. Шаплыгин, В.А. Соловов, М.О. Воздвиженский, Я.С. Матяш, Р.З. Хаметов, Д.В. Фесенко Самарский областной клинический онкологический диспансер Контакты: Вячеслав Александрович Соловов samarasdc@yahoo.com В ретроспективный анализ были включены результаты лечения 311 больных с местно-распространенным РПЖ, получивших лечение в период с 2008 по 2011 г. В зависимости от полученного лечения пациенты были разделены на 3 группы: 103 больным выполнена ультразвуковая (УЗ) аблация, 101 пациенту провели курс дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) по радикальной программе совместно с гормонотерапией (ГТ), 107 получали только ГТ. Общая выживаемость после фокусированной высокоинтенсивной УЗ-аблации (HIFU-терапии) составила 86,2 %, после ДЛТ и ГТ – 66,3 и 18,1 % соответственно. Приведенные данные свидетельствуют о высокой клинической эффективности УЗ-аблации. Ключевые слова: местно-распространенный рак предстательной железы, ультразвуковая аблация, дистанционная лучевая терапия, гормонотерапия High-intensity focused ultrasound ablation of patients with locally advanced prostate cancer L.V. Shaplygin, V.A. Solovov, M.O. Vozdvizhenskiy, Yа.S. Matyash, R.Z. Khametov, D.V. Fesenko Regional Clinical Oncology Dispensary, Samara In this study the results of retrospective analysis of treatment of 311 patients in Samara Oncology Center in 2008–2011 with locally advanced prostate cancer are presented. According to the received treatment patients were divided into 3 groups: 103 underwent HIFU, 101 patients had a course of EBRT, 107 patients received only hormone therapy (HT). Overall survival in patients with locally advanced prostate cancer after HIFU therapy was 86.2 %, after EBRT and HT – 66.3% and 18.1 %, respectively. These data indicate a high clinical efficacy of ultrasound ablation.

Key words: locally advanced prostate cancer, ultrasound ablation, external beam radiation therapy, hormone therapy

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у мужчин. По данным Американского онкологического общества, в 2012 г. было зарегистрировано 241 740 новых случаев РПЖ. РПЖ служит наиболее частой причиной смерти от онкологических заболеваний в США. Проведение скрининговых программ в США привело к выявлению заболеваний на ранних стадиях, при этом количество случаев местно-распространенного и метастатического рака значительно снизилось и составляет 12 и 4 % соответственно [1]. В России в 2012 г. было зарегистрировано 28 560 новых случаев РПЖ. Из них распространенность локализованной стадии составила 48,3 %, местно-распространенной и метастатической – 31,8 и 17,8 % соответственно. Высокие показатели местно-распространенного и метастатического РПЖ обусловлены в большинстве случаев, по нашему мнению, отсутствием скрининговых программ и поздним обращением пациентов.

В России 5-летняя выживаемость составила только 32,2 %, что отражает неудовлетворительные результаты лечения распространенных форм РПЖ [2]. Для сравнения: 5-летняя выживаемость при РПЖ в США составляет 95 % [1]. Единого мнения относительно оптимального лечения мужчин с местно-распространенным РПЖ в настоящее время не достигнуто. Хирургическое лечение РПЖ T3 традиционно считается нежелательным, в основном из-за повышенного риска выявления положительного хирургического края и метастазов в лимфатические узлы. Около 50–60 % пациентов, которым была выполнена радикальная простатэктомия, в последующем требовалось проведение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) или гормонотерапии (ГТ) [3]. Современные тенденции показывают, что пациенты с высоким риском РПЖ остаются недолеченными. Риск смерти от РПЖ с высоким риском прогрессирования уменьшается вдвое после радикального местно-

58

Onkourology_2_2014 Block.indd 58

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

го лечения (будь то операция или лучевая терапия – ЛТ) по сравнению с наблюдением или только ГТ, но какое местное лечение является лучшим, до настоящего времени не определено [4, 5]. Лечение пациентов с местно-распространенным РПЖ представляет одну из важных проблем онкоурологии и требует выработки оптимальной терапевтической стратегии с применением современных малоинвазивных технологий. Данных о современных малоинвазивных технологиях лечения местно-распространенного РПЖ, таких как высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая (УЗ) аблация (HIFU), недостаточно, и их эффективность неполно освещена. Цель исследования – оценка эффективности HIFU-терапии при лечении пациентов с местно-распространенным РПЖ. Материалы и методы Исследование было одобрено этическим комитетом Самарского областного клинического онкологического диспансера. В ретроспективный анализ были включены результаты лечения 311 больных с неметастатическим местно-распространенным РПЖ, получивших лечение в период с 2008 по 2011 г. В зависимости от полученного лечения пациенты были разделены на 3 группы: в 1-й (n = 103) выполнена УЗ-аблация, во 2-й (n = 101) провели курс ДЛТ по радикальной программе, в 3-й (n = 107) больные получали только ГТ (табл. 1). Для оценки распространенности процесса всем больным было проведено пальцевое ректальное исследование, трансректальное УЗ-исследование (ТРУЗИ) в режиме серой шкалы, цветового и энергетического допплеровского картирования, выполнена прицельная и мультифокальная трансректальная биопсия предстательной железы (ПЖ) под УЗ-контролем. Среднее время наблюдения после лечения составило 59 (36–72) мес. Мониторинг после лечения: определение уровня ПСА каждые 3 мес, ТРУЗИ, при подъеме уровня ПСА проводили контрольную биопсию ПЖ и магнитно-резонансную томографию малого таза с контрастным усилением.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica 8.0. Анализ выживаемости рассчитывали по методу Каплана–Майера. За критический уровень значимости принимали p < 0,05. Результаты и обсуждение УЗ-аблацию выполнили 103 пациентам, ее продолжительность составила в среднем 120 (60–245) мин. Среднее время госпитализации – 7 (2–15) дней. Лечение проводили под спинальной или эпидуральной анестезией с использованием роботизированной системы для УЗ-аблации. Неоадъювантную ГТ в этой группе получали 35 (34 %) пациентов в течение 3–12 мес, в среднем 6 мес. Адъювантную ГТ проводили у 50 (48,5 %) пациентов в течение 6–24 мес в интермиттирующем режиме. Адъювантная ГТ назначалась в случае, если надир ПСА составлял больше 2 нг / мл или отмечался рост уровня ПСА после лечения. Никакого дополнительного лечения после УЗ-аблации не получали 53 (51,4 %) пациента. Для оценки биохимического рецидива (БР) нами использовался Штутгартский критерий (надир ПСА + 1,2 нг / мл). В течение 5 лет БР развился у 15 (14,5 %) больных, в основном он был обусловлен генерализацией процесса и реализовался манифестацией метастазов в костях и региональных лимфатических узлах, что потребовало назначения дополнительной ГТ и бисфосфонатов. У 5 (4,9 %) пациентов был диагностирован местный рецидив в среднем через 12 мес после первоначального лечения, что потребовало проведения повторной HIFU-терапии. В течение 3 мес после УЗ-аблации наблюдались следующие побочные эффекты: недержание мочи I–II и III степени у 13,6 и 2 % пациентов соответственно. Недержание купировалось у большинства больных через 3–6 мес на фоне проводимой консервативной терапии. У 16,5 % пациентов в течение первых 12 мес после операции возникла стриктура простатического отдела уретры, которая явилась показанием для проведения трансуретральной резекции ПЖ. У 2 (1,9 %) пациентов в течение 1 мес после лечения развился ректоуретральный свищ, что привело к необходимости

Таблица 1. Характеристика пациентов по группам лечения Группа лечения

Показатель HIFU

ДЛТ

ГТ

103

101

107

18,7 (0,7–61)

28,6 (2,4–72)

36,0 (4,0–113)

7–10

7–10

7–10

Возраст, годы

69,4 ± 5,9

68,7 ± 6,2

70,3 ± 7,3

Стадия

Т3N0M0

Т3N0M0

Т3N0M0

Число пациентов Уровень ПСА, нг / мл Индекс Глисона, баллы

59

Onkourology_2_2014 Block.indd 59

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 2. Результаты лечения Группа лечения

Показатель HIFU

ДЛТ

ГТ

103

101

107

Среднее значение выживаемости, мес

43,58 ± 18,03

32,05 ± 13,49

24,14 ± 15,48

Медиана выживаемости, мес

41,0 (24–72)

29,0 (15–72)

24,0 (6–65)

5-летняя БРВ, %

85,6

65,3

11,0

5-летняя ОВ, %

86,2

66,3

18,1

Канцероспецифическая смертность, %

8,24

16,2

55,6

формирования эпицистостомы и колостомы. Свищи закрылись самостоятельно в течение 6–12 мес. Летальных исходов после лечения не зарегистрировано. Медиана выживаемости составила 41 (24–72) мес, 5-летняя безрецидивная (БРВ) и общая (ОВ) выживаемость – 85,6 и 86,2 % соответственно. ДЛТ провели 101 пациенту. Использовали радикальную программу – 76 Гр, на линейных ускорителях Clinac Varian (США) с энергией излучения до 23 МэВ, снабженных опциями моделирования интенсивности излучения (IMRT) и под визуальным контролем (IGRT). Применялась трехмерная система планирования ЛТ Eclipse (США) с модулем Helios IMRT. Неоадъювантную ГТ в этой группе получали 28 (27,7 %) пациентов в течение 3–12 мес, в среднем 6 мес. Адъювантную ГТ проводили у 69 (68,3 %) пациентов в течение 12–24 мес. Не получали ГТ после ДЛТ 33 (32,7 %) пациента, у которых надир ПСА определялся ниже 2 нг/мл. Четырем (3,7 %) пациентам, у которых первоначальный уровень ПСА не превышал 10 нг / мл, ГТ не назначалась. В течение первых месяцев после ДЛТ наблюдались ранние лучевые осложнения: острый цистит различной степени выраженности – у 12 (11,9 %) больных, острый ректит – у 8 (7,9 %), хронический лучевой ректит – у 3 (2,9 %), хронический цистит – у 6 (5,9 %), гидронефроз – у 1 (1 %), недержание – у 3 (2,9 %) пациентов. БР определяли согласно критериям ASTRO (надир ПСА + 2 нг / мл). Из 101 пациента безрецидивное течение отмечено у 66 (65,3 %). Среднее время до прогрессирования заболевания составило 18,1 ± 6,8 мес. Медиана выживаемости составила 29 (15–72) мес, 5-летняя БРВ и ОВ – 65,3 и 66,3 % соответственно. ГТ проводилась 107 пациентам. Назначались следующие препараты: агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (лейпрорелин, гозерелин, бусерелин, трипторелин), нестероидные антиандрогены (флутамид, бикалутамид), стероидные анти-

андрогены (ципротерона ацетат). Препараты применялись в интермиттирующем режиме у 14 (13,1 %) пациентов, в постоянном режиме у 92 (86,9 %) больных в зависимости от снижения уровня ПСА в течение 2 лет как минимум и до прогрессирования заболевания. ГТ была связана со следующими побочными эффектами: сексуальная дисфункция (92 %), гинекомастия (2 %), остеопороз (1 %), анемия (18 %), усталость (75 %), мышечная боль (8 %), приливы (46 %), также отмечен повышенный риск инфарктов и инсультов (41 %). Среднее время до прогрессирования заболевания составило 16,2 ± 8,7 мес. Пятилетняя БРВ составила 11,0 %, ОВ – 18,1 % (табл. 2). Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что лучшие результаты лечения наблюдались после HIFU-терапии. БРВ пациентов в группе HIFU-терапии составила 85,6 %, после ДЛТ – 65,3 %, после ГТ – 11 %. Канцероспецифическая смертность составила после HIFU, ДЛТ и ГТ 8,2; 16,2 и 55,6 % соответственно. Приведенные данные свидетельствуют о высокой клинической эффективности УЗ-аблации при лечении данной категории больных. График выживаемости 100 ГРУППА 80

Вероятность выживаемости, %

Число пациентов

HIFU ДЛТ

60

ГТ 40 20 0 0

10

20

30

40

50

60

Время , мес

Пятилетняя выживаемость по Каплану–Майеру по группам лечения

60

Onkourology_2_2014 Block.indd 60

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Заключение Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что пациенты с местно-распространненым РПЖ, которым было проведено местное лечение (HIFU или ДЛТ), имеют лучшие показатели 5-летней

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

БРВ и ОВ по сравнению с таковыми после ГТ. Локальное воздействие необходимо сочетать с неоадъювантной и адъювантной ГТ (см. рисунок). Выживаемость после проведенной HIFU-терапии выше по сравнению с аналогичным показателем после ДЛТ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. American Cancer Society. Facts and Figures.

Atlanta, Ga, USA: American Cancer Society.

2012.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 г. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2013. С. 11–16.

3. Guidelines on Prostate Cancer.

A. Heidenreich (chair), P.J. Bastian, J. Bellmunt et al. EAU. 2013.

4. Abdollah F., Sun M., Schmitges J. et al.

Survival benefit of radical prostatectomy in patients with localized prostate cancer: estimations of the number needed to treat

according to tumor and patient characteristics.

J Urol 2012;188:73–83.

5. Warde P., Mason M., Ding K. et al.

Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet 2011;378:2104–11.

61

Onkourology_2_2014 Block.indd 61

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Профилактика расстройств мочеиспускания после HIFU-терапии рака предстательной железы А.Ю. Шестаев1, В.В. Протощак1, Л.М. Синельников1, В.А. Кардиналова1, Р.А. Елоев2 1Клиника

урологии ФГБВОУ ВПО «ВМА им. С.М. Кирова» Минобороны России; 2ГБ № 40, Санкт-Петербург

Контакты: Виктория Александровна Кардиналова vkardinalova@mail.ru Цель исследования – определение факторов развития дизурии и ее профилактика у больных раком предстательной железы (РПЖ) после лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком (HIFU). Материалы и методы. В клинике урологии ВМА им. С.М. Кирова в период с сентября 2008 по июнь 2013 г. выполнены сеансы HIFU на аппарате Ablatherm (EDAP, Франция) 98 пациентам. Всем больным проводилась трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы (ПЖ) с целью уменьшения объема обрабатываемой при процедуре аблации ткани. Пациенты были разделены на 2 группы: в 1-й (n = 29) ТУР ПЖ выполнена за 3 дня до HIFU, во 2-й (n = 69) ТУР выполнена за 1 мес до основной операции. Каждая из групп была разделена на 2 подгруппы – в одной после ультразвуковой аблации был установлен уретральный катетер сроком на 10 сут, в другой – накладывалась эпицистостома с последующим перекрыванием ее на 3-и сутки после аблации и самостоятельным мочеиспусканием. Оценивалась частота развития расстройств мочеиспускания в послеоперационном периоде по субъективным (жалобы, дневник мочеиспускания, IPSS) и объективным (урофлоуметрия, ультразвуковое исследование малого таза с определением уровня остаточной мочи) критериям. Результаты. У пациентов, которым ТУР ПЖ выполняли за 1 мес до HIFU-терапии, недержание мочи I–II степени и стриктура простатического отдела уретры возникали значительно реже, чем у пациентов, которым ТУР была выполнена за 3 дня до основной операции. При выполнении ТУР за 3 дня до HIFU-терапии и наложении эпицистостомы недержание мочи и стриктура простатического отдела уретры возникали в 2 раза чаще, чем при установке уретрального катетера. При ТУР ПЖ за 1 мес значимого различия в количестве возникших осложнений в зависимости от вида дренирования мочевого пузыря не выявлено. Выводы. Короткий промежуток между выполнением ТУР и HIFU-терапии при РПЖ увеличивает вероятность возникновения дизурических явлений в послеоперационном периоде. Оптимальный срок выполнения ТУР перед HIFU – 1 мес. Ключевые слова: рак предстательной железы, HIFU-терапия, трансуретральная резекция, расстройства мочеиспускания Prevention of dysuria after HIFU therapy for prostate cancer A.Yu. Shestaev1, V.V. Protoshchak1, L.M. Sinelnikov1, V.A. Kardinalova1, R.A. Yeloev2 1Clinic

of Urology, S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of Russia, Saint Petersburg; 2City Hospital Forty, Saint Petersburg

Objective: to identify factors for the development of dysuria and its prevention in patients with prostate cancer (PC) after high-intensity focused ultrasound (HIFU) therapy.

Subjects and methods. In September 2008 to June 2013, the Clinic of Urology, S.M. Kirov Military Medical Academy, treated 98 patients, by performing HIFU sessions on an Ablatherm apparatus (EDAP, France). All the patients underwent transurethral resection of the prostate (TURP) to reduce the volume of the ablated tissue. The patients were divided into 2 groups: 1) 29 patients underwent TURP 3 days before HIFU therapy; 2) 69 did this 1 month before major surgery. Each group was divided into 2 subgroups: 1) after ultrasound ablation, a urethral catheter was inserted for 10 days; 2) epicystostoma was applied, followed by its overlapping on day 3 postablation and spontaneous urination. The postoperative incidence of dysuria was estimated from subjective (complaints, voiding diary, and International Prostate Symptom Score) and objective (uroflowmetry, small pelvic ultrasonography with determination of residual urine volume) criteria.

Results. In the patients who had undergone TURP one month before HIFU therapy, grades I–II urinary incontinence and urethral prostatic stricture occurred much less infrequently than in those who had undergone this maneuver 3 days prior to major surgery. Urinary incontinence and urethral prostatic stricture occurred 2-fold more frequently after TURP being carried out 3 days before HIFU therapy than after the urethral catheter being inserted. TURP performed one month before HIFU therapy showed no great difference in the incidence complications regardless of the type of bladder drainage.

Conclusion. The short interval between TURP and HIFU therapy for PC increases the risk of postoperative dysuric events. The optimal time to perform TURP prior to HIFU therapy is 1 month.

Key words: prostate cancer, high-intensity focused ultrasound therapy, transurethral resection, dysuria

62

Onkourology_2_2014 Block.indd 62

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Введение В настоящее время в мире отмечается значительный рост заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ), достигающий в среднем 3 % в год. В структуре онкологической смертности у мужчин в России, как и во многих экономически развитых странах, РПЖ занимает 2-е место [1]. В нашей стране в 2010 г. на учете состояло 107 942 больных РПЖ. Прирост за 10 лет (2000–2010 гг.) составил 155 % [2]. При этом 44,8 % вновь выявленных заболеваний приходилось на долю локализованного РПЖ (I–II стадии). В конце 2009 г. летальность от РПЖ в РФ составляла 8,9 % (по сравнению с 2003 г. – 17,5 %) [3]. Кроме традиционных методов лечения РПЖ (радикальная простатэктомия – РПЭ, дистанционная лучевая терапия – ДЛТ) все большее распространение получают такие лечебные технологии, как высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая (УЗ) аблация (HIFU), брахитерапия и криодеструкция. Их преимущества по сравнению с общепринятой терапией очевидны: это малоинвазивность и, как следствие, более короткий срок госпитализации и реабилитации пациентов. Современные и высокотехнологичные методы лечения локализованного РПЖ – фокусированная УЗ-аблация и брахитерапия – нашли широкое клиническое применение у больных РПЖ [4, 5]. Немалое число исследований посвящено анализу эффективности этих методик, безрецидивной выживаемости (БРВ), показаниям к применению. Однако имеется недостаточно сведений о побочных эффектах и методах их профилактики [6].

HIFU-терапия является классическим примером малоинвазивного метода лечения РПЖ. Стратегия проведения HIFU менялась на протяжении ряда лет по мере поступления новых данных об эффективности метода и его осложнениях. За прошедшие годы сформировалось несколько подходов к проведению HIFU-терапии: монотерапия HIFU, которая активно применялась в первые 4 года существования данного метода лечения; одновременное выполнение трансуретральной резекции (ТУР) предстательной железы (ПЖ) и сеанса HIFU-терапии в рамках одного вмешательства; последовательное выполнение HIFUтерапии через 4 нед после проведения ТУР ПЖ. Последние 2 подхода обусловлены высокой частотой (около 35 %) обструктивных осложнений HIFU-терапии из-за отторжения некротизированной ткани. ТУР уменьшает объем ПЖ, что делает последующую HIFU-терапию более удобной и радикальной. Также применение HIFU после ТУР ПЖ имеет значительные преимущества, которые проявляются в уменьшении надира простатспецифического антигена (ПСА) после УЗ-аблации до 0,1–0,2 нг / мл по сравнению с 0,5–1,0 нг / мл при монотерапии [7].

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Наиболее часто описываемым побочным эффектом HIFU-терапии является длительная задержка мочи. С целью сокращения времени экспозиции уретрального катетера и снижения частоты осложнений проводились исследования комбинации ТУР ПЖ и HIFU. Проведена серия наблюдений, включавшая 300 больных локализованным РПЖ, подвергнутых одномоментной ТУР ПЖ и HIFU под спинальной или общей анестезией. В 250 случаях применяли 1 сеанс, в 50 – 2 сеанса HIFU в течение 1 лечебной сессии. Средняя продолжительность комбинированной процедуры составила 2 ч 48 мин. Уретральный катетер удаляли на 3-и сутки, средняя продолжительность госпитализации составила 5 дней. При среднем сроке наблюдения в 6 мес отрицательные результаты биопсии зарегистрированы в 80 % наблюдений, медиана уровня ПСА была равна 0,9 нг / мл. После лечения средняя сумма баллов по международной шкале симптомов заболеваний ПЖ составила 6,7 по сравнению с 7,5 до операции. Эректильная функция осталась сохраненной у 73 % больных, у которых на дооперационном этапе она не была нарушена [8]. Хорошие результаты комбинированного применения HIFU и ТУР ПЖ подтверждены в исследовании, включившем 271 больного локализованным РПЖ с исходным уровнем ПСА < 15 нг / мл. В данной серии наблюдений 96 пациентов (1-я группа) получили только HIFU-терапию, 175 (2-я группа) – комбинированное лечение (HIFU и ТУР ПЖ). Средняя масса удаленной ткани железы составила 15,7 г (2–110 г, медиана – 12,5 г). В удаленных тканях опухоль обнаружена в 51,6 % наблюдений. Средний срок наблюдения за больными составил 18,7 ± 12,1 мес в группе, получавшей только HIFU, и 10,9 ± 6,2 мес после комбинации HIFU и ТУР ПЖ. Гистологические результаты в группах были одинаковы: отрицательные результаты биопсии после лечения получены у 87,7 % пациентов в 1-й и у 81,6 % больных во 2-й группе, разница результатов недостоверна. Медиана минимального значения ПСА в обеих группах равна 0,0 нг / мл. Средняя продолжительность отведения мочи цистостомическим дренажем составила 40 дней после HIFU-терапии и 7 дней после HIFU в сочетании с ТУР ПЖ. Данное исследование наглядно продемонстрировало преимущество комбинированного лечения перед HIFU в монорежиме [9, 10]. Однако HIFU-терапия в сочетании с ТУР ПЖ ассоциирована с определенными осложнениями. Наиболее распространенными являются стрессовое недержание мочи I и II степени, инфравезикальная обструкция и стриктура простатического отдела уретры. Тяжелое недержание мочи и уретроректальный свищ в настоящее время регистрируются редко, особенно при грамотном отборе пациентов с соблюдением всех критериев включения, таких как толщина стенки прямой 63

Onkourology_2_2014 Block.indd 63

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

кишки не менее 6 мм и отсутствие анатомических аномалий прямой кишки. Цель исследования – определение и профилактика факторов, предрасполагающих к возникновению расстройств мочеиспускания у больных РПЖ после HIFU-терапии в сочетании с ТУР ПЖ. Материалы и методы В клинике урологии ВМА им. С. М. Кирова в период с сентября 2008 по июнь 2013 г. выполнены сеансы HIFU-терапии 98 пациентам. Критериями включения пациентов в исследование служили локализованный РПЖ стадии Т1–2N0M0 и местно-распространенная аденокарцинома стадии T3аN0M0 (см. рисунок). Всем больным проводилось клиническое обследование, включавшее сбор анамнеза, клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам, коагулограмму, концентрацию ПСА в сыворотке крови, пальцевое ректальное исследование и УЗ-сканирование ПЖ, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, трансректальную мультифокальную биопсию железы, магнитно-резонансную томографию малого таза и остеосцинтиграфию. Всем пациентам проводилась ТУР ПЖ с целью уменьшения объема обрабатываемой при процедуре аблации ткани. Характеристики пациентов были следующие: медиана возраста – 66,2 (48–73) года, меди-

T1cN0M0 T2аN0M0 T2bN0M0 T2cN0M0 T3aN0M0

Распределение пациентов по стадиям (TNM)

ана объема ПЖ до ТУР – 39,5 (20–81) см3, медиана объема ПЖ после ТУР – 22,8 (15–36) см3, медиана объема остаточной мочи – 44,6 (10–76) мл/с, медиана уровня ПСА – 8,8 (0,8–19,3) нг / мл, число пациентов с положительным посевом мочи (рост микроорганизмов в концентрации ≥ 105 КОЕ / мл) – 45, число пациентов с отрицательным посевом мочи (рост микроорганизмов отсутствовал) – 53. Пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 29 мужчин, которым ТУР ПЖ была выполнена за 3 дня до применения HIFU. Во 2-й группе, включавшей 69 больных, ТУР была выполнена за 1 мес до основной операции. Каждая из групп была разделена на 2 подгруппы – в одной после УЗ-аблации был установлен уретральный катетер сроком на 10 сут, во 2-й – накладывалась эпицистостома с последующим перекрыванием ее на 3-и сутки после аблации и самостоятельным мочеиспусканием. В послеоперационном периоде все пациенты получали следующую схему медикаментозной терапии: α-адреноблокатор (тамсулозин, 0,4 мг / сут), фторхинолоны (ципрофлоксацин, 500 мг 2 раза в сутки) до 10 дней, нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак 50 мг, ректальные свечи) до 5 дней. Результаты В послеоперационном периоде у пациентов возникли следующие осложнения: недержание мочи I и II степени – у 9 (9,2 %), стриктура простатического отдела уретры – у 4 (4,1 %), инфравезикальная обструкция – у 8 (8,2 %) больных. В 1-й группе стрессовое недержание мочи отмечено у 5 (17,2 %) мужчин, стриктура простатического отдела уретры – у 3 (10,3 %), инфравезикальная обструкция – у 2 (6,9 %). Во 2-й группе в 5,8 % случаев было недержание мочи, в 1,4 % наблюдений – стриктура простатического отдела уретры, инфравезикальная обструкция возникла у 8,7 % обследованных больных. Следовательно, у пациентов, которым ТУР ПЖ выполняли за 1 мес до HIFU-терапии, инконтиненция и стриктура простатического отдела уретры возникали значительно реже, чем у пациентов, которым ТУР была выполнена за 3 дня до основной операции (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная оценка возникновения осложнений в зависимости от сроков выполнения ТУР Осложнения Группа пациентов по срокам выполнения ТУР

Всего

Без осложнений

недержание мочи (I–II степени)

стриктура простатического отдела уретры

инфравезикальная обструкция

За 3 дня до HIFU-терапии, n (%)

29 (29,6)

5 (17,2)

3 (10,3)

2 (6,9)

19 (65,6)

За 1 мес до HIFU-терапии, n (%)

69 (70,4)

4 (5,8)

1 (1,4)

6 (8,7)

58 (84,1)

64

Onkourology_2_2014 Block.indd 64

23.05.2014 10:18:49

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Таблица 2. Сравнительная оценка возникновения осложнений в зависимости от метода дренирования МП Осложнения Группа пациентов по срокам выполнения ТУР и по методу дренирования

Всего

недержание мочи (I–II степени)

стриктура простатического отдела уретры

инфравезикальная обструкция

За 3 дня до HIFU-терапии: Уретральный катетер после HIFU, n (%) Эпицистостома, n (%)

16 (55,2) 13 (44,8)

2 (12,5) 3 (23,1)

1 (6,3) 2 (15,4)

0 2 (15,4)

За 1 мес до HIFU-терапии: Уретральный катетер после HIFU, n (%) Эпицистостома, n (%)

39 (56,5) 30 (43,5)

2 (5,1) 2 (6,7)

0 1 (3,3)

3 (7,7) 3 (10,0)

Сравнительный анализ методов дренирования мочевого пузыря (МП) показал следующее (табл. 2). В 1-й группе при установке уретрального катетера недержание мочи наблюдалось у 2 (12,5 %) мужчин, стриктура простатического отдела уретры – у 1 (6,3 %), инфравезикальной обструкции не наблюдалось ни у одного пациента. При наложении эпицистостомы в 23,1 % случаев было стрессовое недержание мочи, в 15,4 % наблюдений – стриктура простатического отдела уретры, инфравезикальная обструкция возникла у 15,4 % обследованных больных. Во 2-й группе при установке уретрального катетера инконтиненция I и II степени была у 2 (5,1 %) мужчин, стриктура простатического отдела уретры не отмечена ни у одного пациента, инфравезикальная обструкция возникла у 3 (7,7 %). При наложении эпицистостомы в 6,7 % случаев отмечалось недержание мочи, в 3,3 % наблюдений – стриктура простатического отдела уретры, инфравезикальная обструкция возникла у 3 % обследованных больных. Из полученных данных видно, что при выполнении ТУР за 3 дня до HIFU-терапии при наложении эпицистостомы недержание мочи и стриктура простатического отдела уретры возникают в 2 раза чаще, чем при установке уретрального катетера. При ТУР ПЖ за 1 мес значительного различия в количестве возникших осложнений в зависимости от вида дренирования МП не выявлено (см. табл. 2). Обсуждение В нашем исследовании всем пациентам проводилась ТУР ПЖ. Стриктура уретры и склероз шейки МП (ПЖ) – наиболее частые осложнения отдаленного периода, возникающие у 2–10 % больных, перенесших ТУР ПЖ. Основными причинами данных осложнений являются механическая травма, электротравма и воспалительный процесс. Недержание мочи после ТУР диагностируется у 0,5–2 % пациентов и развивается или вследствие ятрогенной травмы «наружного сфинктера» МП, или в результате периуретрального фиброза, возникающего при перфорации дистальных отделов капсулы ПЖ и экстравазации ирригационного

раствора. После операции в простатическом отделе уретры имеется раневая поверхность. Как и любая рана, она подвержена большому риску присоединения инфекции. В патогенетическом плане развитие стриктуры уретры проходит несколько стадий: повреждение уротелия и нарушение целостности слизистой оболочки, образование мочевых затеков, наслоение вторичной инфекции, пролиферация и грануляция тканей, приводящая в итоге к рубцово-склеротическим процессам. За промежуток времени в 1 мес после ТУР исчезает воспалительный процесс, происходит относительное заживление раневой поверхности (которая находится в непосредственной близости от сфинктера МП), и при HIFU-терапии происходит термическое воздействие уже не на свежетравмированную ткань в отличие от ТУР за 3 дня, соответственно, снижается риск возникновения дизурических явлений в послеоперационном периоде. Дренирование МП является неотъемлемой частью при HIFU-терапии, так как имеет место обструкция нижних мочевых путей вследствие отека ПЖ. Почти у половины исследованных нами больных в предоперационном периоде имелся положительный посев мочи. Уретральный катетер механически предохраняет простатический отдел уретры от попадания инфицированной мочи на раневую поверхность после ТУР, тем самым снижается риск возникновения осложнений. Заключение Таким образом, применение HIFU для лечения больных РПЖ вызывает значительное количество расстройств мочеиспускания. Наиболее распространенными являются стрессовое недержание мочи I и II степени, инфравезикальная обструкция и стриктура простатического отдела уретры. Короткий промежуток между выполнением ТУР ПЖ и HIFU-терапии увеличивает вероятность возникновения дизурических явлений в послеоперационном периоде. Оптимальный срок выполнения ТУР перед HIFU-терапией – 1 мес.

65

Onkourology_2_2014 Block.indd 65

23.05.2014 10:18:49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Boyle P., Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe 2004. Ann Oncol 2005;16:481–8.

2. Чиссов В.И., Русаков И.Г. Заболеваемость раком предстательной железы в Российской Федерации. Экспер и клин урология 2011;2–3:6–7.

3. Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А. и др. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 2002–2009 годах по данным официальной статистики. Экспер и клин урология 2011;1:4–10.

4. Potters L., Morgenstern C., Calugaru E. et al. 12-year outcomes following permanent

prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2008;179(5 Suppl):20–4.

5. Thuroff S., Chaussy C. Evolution and outcomes of 3 MHz High intensity focused ultrasound therapy for localized prostate cancer over 15 years. J Urol 2013;190(2):702–10.

6. Хаметов Р.З. Ультразвуковая абляция и брахитерапия при лечении рака предстательной железы. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Саратов, 2013.

7. Шосси К. Мировой опыт HIFU-терапии РПЖ. Экспер и клин урология 2011; 2–3:44–7.

8. Thuroff S., Chaussy C. High-intensity focused ultrasound: complications and adverse events. Mol Urol 2011;4:183–7.

9. Gelet A., Chapelon J.Y., Poissonnier L. et al. Local recurrence of prostate cancer after external beam radiotherapy: early experience of salvage therapy using highintensity focused ultrasonography. Urology 2004;63:625–9.

10. Dearnaley D.P., Hall E., Lawrence D. et al. Phase III pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in prostate cancer: PSA control and side effects.

Br J Cancer 2011;92:488–98.

66

Onkourology_2_2014 Block.indd 66

23.05.2014 10:18:50

Случай из практики

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Диагностика опухоли почки и неорганной забрюшинной липосаркомы Ю.С. Яковлева, А.В. Хайленко, Я.В. Гриднева, В.Б. Матвеев ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Юлия Сергеевна Яковлева yulia-y88@mail.ru Статья посвящена проблеме дифференциальной диагностики рака почки и гастроинтестинальной стромальной опухоли. Не всегда возможно на дооперационном этапе точно поставить диагноз, используя даже самые новые методы диагностики. Тем не менее выбор тактики лечения должен быть оптимальным. Ключевые слова: рак почки, гастроинтестинальная стромальная опухоль, дифференциальная диагностика, хирургическое лечение, патологоанатомическое исследование Diagnosis of kidney tumor and non-organ retroperitoneal liposarcoma Yu.S. Yakovleva, A.V. Khailenko, Ya.V. Gridneva, V.B. Matveev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper deals with the differential diagnosis of kidney tumor and gastrointestinal stromal tumor. Preoperative diagnosis cannot always be made correctly, by applying even the most novel diagnostic methods. Nevertheless, the choice of treatment policy must be optimal.

Key words: kidney cancer, gastrointestinal stromal tumor, differential diagnosis, surgical treatment, postmortem examination

Липосаркома составляет 14–16 % злокачественных образований мягких тканей. Источником забрюшинных липосарком чаще всего являются паранефральная клетчатка, клетчатка латеральных каналов и брыжейки толстой или тонкой кишки. Как правило, забрюшинные липосаркомы выглядят как инкапсулированные, округлые или дольчатые образования, иногда с многочисленными жировыми отростками, отходящими от основного массива опухоли и даже лежащими обособленно от него. В последней редакции гистологической классификации опухолей мягких тканей и костей (ВОЗ, 2002 г.) выделены следующие типы липосаркомы: высокодифференцированная (ВДЛС), миксоидная (круглоклеточная), дедифференцированная, плеоморфная и смешанная липосаркома. ВДЛС отнесена к промежуточным (местно-агрессивным) опухолям, а остальные типы – к злокачественным опухолям (собственно саркомам). Обращаясь к случаю, который описывается ниже, коснемся проблемы диагностики данного заболевания. Почему нельзя дифференцировать опухоль почки и забрюшинную липосаркому на этапе диагностики? По данным мировой литературы, неорганные забрюшинные липосаркомы являются относительно редкой патологией, что приводит к проблеме постановки диагноза на этапе амбулаторного обследования. Средний возраст страдающих забрюшинными опухолями колеблется от 40 до 60 лет, что тоже является особенностью описанного ниже примера. В лечении больных с дан-

ной патологией мы встречаемся с множеством проблем не только в диагностике, но и в вопросах хирургической тактики и дальнейшего ведения этих пациентов, прогноза и качества жизни в послеоперационном периоде. К сожалению, данные статистики медицинских центров не превышают описаний 20–30 случаев. В РОНЦ им. Н. Н. Блохина за последние 30 лет накоплен достаточно большой опыт лечения больных с забрюшинными липосаркомами. На базе РОНЦ было проведено исследование, включающее более 200 больных. В ходе исследования отмечено, что частота встречаемости данной опухоли у мужчин и женщин практически одинакова (44,3 и 55,7 % соответственно), а средний возраст составляет 50–60 лет. Чаще забрюшинные неорганные опухоли локализуются в левой (50,3 %) половине забрюшинного пространства, чем в правой (33,9 %), и в большей половине случаев исходят из жировой капсулы почки. По данным РОНЦ, первичная забрюшинная липосаркома представлена главным образом высокодифференцированным типом – 66,9 %, другие виды, приведенные в гистологической классификации, встречаются реже и при рецидивах заболевания. Чем выше возраст пациента, тем чаще встречается дедифференцированная забрюшинная липосаркома. Частота рецидивирования неорганных забрюшинных липосарком нарастает по мере увеличения степени злокачественности и размеров опухоли, а также количества опухолевых узлов.

67

Onkourology_2_2014 Block.indd 67

23.05.2014 10:18:50

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Случай из практики

Наиболее важными прогностическими факторами являются гистологический тип липосарком и радикальность хирургического вмешательства. Приводим описание случая. Больная Х., 1933 г. р., 80 лет на момент обращения в РОНЦ им. Н. Н. Блохина. При обследовании по месту жительства в 2012 г. по данным УЗИ выявлена киста левой почки. При контрольном обследовании в июне 2013 г. выявлено многоузловое образование левой почки. Сложная киста среднего сегмента левой почки (II тип по Bosniak). Простая киста нижнего сегмента левой почки. Изменения клетчатки левого забрюшинного пространства неоднозначны. Пациентка обратилась в РОНЦ, где была консультирована. Принято решение о госпитализации в урологическое отделение для хирургического лечения. Результаты обследования: анализы крови в пределах нормы, по данным электрокардиографии (от 08.10.2013) – ритм синусовый, отклонение электрической оси сердца влево. Снижение вольтажа QRS в грудных отведениях. Заключение терапевта: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения III функционального класса, атеросклеротический кардиосклероз, атеросклероз аорты, коронарных артерий, сосудов головного мозга. Гипертоническая болезнь III степени, III стадии, уровень риска 4. Цереброваскулярная болезнь, дисциркуляторная энцефалопатия II степени. Хронический гастрит. Варикозное расширение вен нижних конечностей. По данным эхокардиографии от 09.10.2013 – гипертрофии миокарда нет, гипокинез межжелудочковой перегородки, фракция выброса – 59 %. Данные ультразвукового исследования органов брюшной полости от 09.10.2013: в левой почке определяются 2 образования схожей структуры (изоэхогенные) – в нижней трети 2,9 × 2,1 см (расположено по краю почки, преимущественно внепочечно), в верхней – 3,0 × 1,3 см (достигает синуса). Описанные образования дифференцируются между кистами с густым содержимым и солидными образованиями. Заключение: для уточнения необходима компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости. Данные комплексной реносцинтиграфии от 10.10.2013: суммарная функция почек снижена незначительно (компенсация), очищение крови незначительно замедленное, при базовом исследовании и досмотре выявлены устойчивые признаки выраженного застоя в паренхиме обеих почек. Проходимость мочевых путей достаточно сохранена. Данные КТ органов брюшной полости от 21.06.2013: в верхнем полюсе левой почки отмечается мягкотканное образование размерами 46 × 38 × 45 мм, при внутривенном контрастировании во всех фазах контрастирования выявляется накопление контрастного препарата, аналогичное образование отмечается в среднем сегменте, по наружной поверхности – жидкостное образование

Рис. 1. Образование левой почки с измененной паранефральной клетчаткой

размерами 26 × 29 мм, в отсроченную фазу контрастирования наблюдается более четкое проявление капсулы. В среднем сегменте и верхнем полюсе отмечаются простые кисты размерами 12 × 11 мм, 10 × 9 мм. Латерально-задняя часть паранефральной клетчатки слева резко уплотнена, ограничена листками фасции Геротта, в толще уплотненной клетчатки – петрификаты размером от 5 до 11 мм. Дифференцировка паренхимы сохранена. Экскреция своевременная. Заключение: КТ-признаки образований левой почки на фоне паранефрального абсцесса. Простые кисты левой почки (рис. 1). Данные КТ органов брюшной полости от 25.10.2013: практически вся латеральная часть паранефральной клетчатки резко уплотнена, в толще уплотненной клетчатки – петрификаты размером до 0,8 см. На уровне ворот из латеральной поверхности почки исходит жидкость, содержащая образование до 3 см в диаметре, не накапливающая контрастный препарат. В верхнем полюсе почки – округлой формы опухолевый узел до 3 см в диаметре, накапливающий контрастный препарат во всех фазах исследования. Заключение: опухоль верхнего полюса левой почки на фоне паранефрального абсцесса и кисты почек (рис. 2).

30.10.2013 пациентке выполнено хирургическое вмешательство в объеме нефрэктомии слева (рис. 3).

68

Onkourology_2_2014 Block.indd 68

23.05.2014 10:18:50

Случай из практики

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Рис. 3. Удаленная левая почка с измененной паранефральной клетчаткой

Рис. 2. Образование верхнего полюса левой почки с измененной паранефральной клетчаткой

Данные послеоперационного гистологического исследования от 13.11.2013. Макроскопически: доставлена почка с окружающей жировой капсулой. Почка рассечена, размеры препарата 15 × 12 × 5,5 см. В окружающей жировой капсуле почки определяются 2 рассеченных шаровидных образования в капсуле, на разрезе серовато-желтого цвета с участками темно-коричневого цвета. Первый узел диаметром 3 см, второй узел диаметром 3,5 см. Также к почке прилежит образование в тонкой капсуле, на разрезе желтосерого цвета размерами 24 × 17 × 5,5 см. Таким образом, выявлены узловые образования в жировой капсуле почки и большее по размеру образование, прилежащее к почке. Микроскопически: узловые образования в паранефральной клетчатке имеют строение дедифференци-

рованной липосаркомы G III (по FNCLCC) с признаками прорастания почечной капсулы; большее по размеру образование представлено высокодифференцированной склерозирующейся липосаркомой G I (по FNCLCC). Выводы При анамнезе представленного наблюдения стало очевидным, что была допущена ошибка при интерпретации данных обследования. На основании данных, полученных при КТ, решающим фактором постановки нашего диагноза были опухолевые узлы, располагающиеся в паренхиме почки. Изменения в паранефральной клетчатке трактовались как проявление забрюшинного абсцесса. Изучение после операции макропрепарата показало, что опухолевые узлы тесно прилежат к паренхиме почки с признаками прорастания капсулы. Паранефральная клетчатка плотная, с отдельными очагами уплотнения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Болотский В.И. Неорганная забрюшинная липосаркома: клинико-морфологические особенности, результаты хирургического лечения и прогноз. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2012.

2. Неред С.Н., Стилиди И.С., Клименков А.А. и др. Клинико-морфологические особенности и результаты хирургического лечения забрюшинных не-

органных липосарком. Вопр онкол 2012;1:94–100.

3. Стилиди И.С., Губина Г.И., Меликов С.А. и др. Особенности хирургической тактики при неорганных забрюшинных опухолях. Материалы первой международной конференции по торакоабдоминальной хирургии. М., 2008. С. 154–155.

4. Стилиди И.С., Неред С.Н., Губина Г.И. и др. Гистологические подтипы и степень злокачественности забрюшинных липосарком. Материалы XII Российского онкологического конгресса. М., 2008. С. 188.

5. Стилиди И.С., Губина Г.И., Неред С.Н. и др. К вопросу о лечении неорганных забрюшинных опухолей. Материалы X Российского онкологического конгресса. М., 2006. С. 213.

69

Onkourology_2_2014 Block.indd 69

23.05.2014 10:18:50

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Обзор

РСА3 – истинный онкомаркер рака предстательной железы (обзор литературы) А.В. Сидоренков, Д.Ю. Пушкарь Кафедра урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России Контакты: Александр Владимирович Сидоренков avsid-v@mail.ru Рутинное измерение уровня простатспецифического антигена (ПСА) привело к увеличению количества выполняемых биопсий предстательной железы (ПЖ). Снижение порога возрастных норм ПСА привело, в свою очередь, к увеличению числа «ненужных» биопсий ПЖ (к гипердиагностике клинически незначимого рака ПЖ (РПЖ)). В настоящее время только у 35 % пациентов с уровнем общего ПСА 4–10 нг/мл удается при биопсии выявлять РПЖ, а у 20–25 % мужчин имеет место «ПСА-негативный» РПЖ. Очевидно, что ПСА как самостоятельный маркер исчерпал свои диагностические возможности. Описанные в новейшей литературе новые онкомаркеры РПЖ, несомненно, заслуживают пристального внимания и изучения. Наиболее перспективным биомаркером из всего многообразия является РСА3. РСА3 является лучшим предиктором РПЖ при выполнении первичной либо повторной биопсии ПЖ по сравнению с общим ПСА или другими его производными. Некоторые публикации показали возможность использования индекса РСА3 при планировании первичной либо повторной биопсии ПЖ, с построением номограмм рисков, в комплексе с другими индивидуальными показателями обследования пациента, в том числе с другими новейшими биомаркерами РПЖ. Применение РСА3 в повседневной практике может способствовать увеличению специфичности диагностики РПЖ и уменьшить количество «ненужных» биопсий ПЖ. Ключевые слова: рак предстательной железы, биомаркер, PCA3, биопсия предстательной железы, обратная транскрипция, полимеразная цепная реакция в режиме реального времени PCA3 is a true oncomarker of prostate cancer: a review of literature A.V. Sidorenkov, D.Yu. Pushkar Department of Urology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia Routine measurement of prostate-specific antigen (PSA) levels has resulted in the increased number of prostate biopsies. The lower age-related reference values of PSA have in its turn led to the larger number of unnecessary prostate biopsies (to the hyperdiagnosis of clinically insignificant PC). Biopsy can presently identify prostate cancer (PC) in only 35 % of the patients with total PSA level of 4–10 ng/ml and PSAnegative PC in 20–25 %. The diagnostic potentialities of PSA as an independent marker have been obviously exhausted. The new PC oncomarkers described in the latest literature are certain to deserve meticulous attention and investigation. From a variety of oncomarkers, PCA3 is most promising biomarker.

PCA3 versus total PSA or its other derivatives is the best predictor of PC during primary or repeated prostate biopsy. Some publications show that PCA3 may be used to schedule primary or repeated prostate biopsy, by constructing risk nomograms, in conjunction with other individual indicators of a patient’s examination, including those with other newest biomarkers for PC. The use of PCA3 in everyday practice may assist in increasing the specificity of PC diagnosis and in reducing the number of unnecessary prostate biopsies.

Key words: prostate cancer, biomarker, PCA3, prostate biopsy, reverse transcription, real-time polymerase chain reaction

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. На сегодняшний день РПЖ занимает 2-е место среди причин смерти от злокачественных заболеваний у мужчин в Европе и в Северной Америке. В России отмечается неуклонный рост числа больных с впервые установленным диагнозом РПЖ и за последние 10 лет заболеваемость РПЖ на 100 тыс. населения возросла на 120,5 % [1]. К сожалению, до сих пор существующие общепринятые методы диагностической визуализации РПЖ, такие как трансректальное ультразвуковое исследова-

ние (ТРУЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) малого таза, не способны точно определить стадию заболевания. К базовым методам диагностики и скрининга РПЖ относится также пальцевое ректальное исследование (ПРИ) и определение в сыворотке крови уровня простатспецифического антигена (ПСА) [2, 3]. С началом эры ПСА этот метод зарекомендовал себя как наиболее точный в диагностике, стадировании и осуществлении динамического мониторинга РПЖ. Впоследствии многими исследованиями доказано, что среди мужчин с уровнем ПСА от 4 до 10 нг/мл РПЖ диагностируется только у каждого 4-го, а частота отрицатель-

70

Onkourology_2_2014 Block.indd 70

23.05.2014 10:18:50

Обзор

ных результатов биопсий составляет 70–80 %. Затем было доказано, что ПСА – это не раковоспецифический маркер, а всего лишь органоспецифический, и его повышение может быть обусловлено другими заболеваниями предстательной железы (ПЖ): доброкачественной гиперплазией ПЖ, острым или хроническим простатитом; повышение возможно после различных манипуляций на ПЖ (ПРИ, массаж ПЖ, ТРУЗИ, эякуляция, острая задержка мочи, недавно перенесенная биопсия ПЖ или другая операция на ПЖ и др.) [4, 5]. Сегодня выделяют несколько форм ПСА, каждой из которых отводят определенную роль в диагностике РПЖ (t-ПСА, f-ПСА, c-ПСА). Довольно широко в настоящее время пользуются такими показателями, как: отношение уровня свободного к общему ПСА – f / t-ПСА (%fPSA), показатель плотности ПСА – ПСАD, определение скорости прироста ПСА – ПСАV, время удвоения ПСА – ПСАDT, нормы общего ПСА с учетом возраста, показатели плотности ПСА переходной зоны – ПСАТ и др. [6–8]. С каждым годом появляется все больше и больше новых онкомаркеров, в том числе и биомаркеров РПЖ. Это обусловлено прежде всего развитием науки, нанотехнологий, молекулярной биологии, генетики. К наиболее многообещающим и изученным относятся: [–2]proPSA (незрелая форма ПСА, или предшественник), PSCA (антиген простатических стволовых клеток), PSP 94 (секретируемый белок ПЖ 94), ECPA и ECPA-2 (ранние антигены РПЖ), uPA/uPAR (рецепторы активатора плазминогена урокиназы), GSTP1 (глутатион-S-трансфераза Р1), TMPRESS2:ERG (химерный белок, образующийся при хромосомной мутации со слиянием генов TMPRESS2 и ERG), РСА3 (специфический антиген РПЖ 3) [9]. Несмотря на диагностические возможности сегодняшней урологии, с каждым годом увеличивается число пациентов с постоянно повышенным уровнем ПСА, имеющих одну или несколько отрицательных биопсий в анамнезе. В связи с этим очевидна необходимость более детального изучения ПСА, поиска новых чувствительных, специфичных и неинвазивных методов, позволяющих проводить диагностику РПЖ на ранних стадиях развития заболевания. Существует необходимость в увеличении процента положительных биопсий и сокращении количества «ненужных» биопсий, дифференцировке клинически значимого РПЖ от клинически незначимого, необходимость в сокращении числа пациентов, которым показано активное лечение. Определение Одним из наиболее перспективных среди предложенных методов ранней неинвазивной диагностики РПЖ являются тест-системы, основанные на количе-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

ственном анализе РНК-продукта гена PCA3, оверэкспрессия которого наблюдается при малигнизации тканей ПЖ. Ген PCA3 был открыт в конце 1990-х годов в ходе сравнения транскриптомов нормальных и злокачественных тканей ПЖ. Дальнейшие исследования показали, что высокий уровень экспрессии PCA3 строго специфичен для злокачественных опухолей ПЖ и их метастазов, но не для любых нормальных тканей, а также доброкачественных или злокачественных опухолей другого генеза. На основании этих данных было высказано предположение о возможности использования уровня экcпрессии гена PCA3 в качестве биомаркера РПЖ [10]. Ген PCA3 расположен на хромосоме 9 в районе 9q21–22 и имеет размер 25 тыс. пар нуклеотидов. Ген состоит из 4 экзонов, которые содержат 7 сайтов полиаденилирования. В настоящее время описано несколько альтернативных изоформ зрелой матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), транскрибируемой на матрице гена PCA3, и почти во всех изоформах отсутствует экзон 2. Наиболее часто в клетках экспрессируются изоформы, содержащие экзоны 1, 3 и 4a либо 4b. Анализ гипотетических полипептидов, кодируемых открытыми рамками считывания мРНК PCA3, не выявил гомологий с описанными ранее белками. Все эти данные указывают на то, что PCA3 относится к некодирующим РНК [11]. Ген PCA3 оверэкспрессируется в тканях злокачественных опухолей ПЖ, а РНК-продукт этого гена может присутствовать в моче и эякуляте. В связи с этим количественный анализ РНК РСА3 в этих биологических жидкостях может быть использован для неинвазивной диагностики РПЖ [10]. История изучения РСА3 PCA3 был открыт в конце 1990-х годов в ходе совместной работы 2 исследовательских групп из Университета Рэдбаунд и госпиталя Джона Хопкинса. Сравнив транскриптомы нормальных и злокачественных тканей ПЖ с помощью дифференциального дисплея (DD), они обнаружили мРНК, уровень экспрессии которой в раковых клетках ПЖ более чем в 60 раз превышал уровень экспрессии в нормальных клетках ПЖ. мРНК получила название DD3 (от англ. differential display clone 3), а позже – PCA3 (от англ. prostate cancer antigen 3). M.J. Bussemakers считается основоположником и первооткрывателем гена DD3 [10]. На сегодняшний день предложено 3 поколения таких систем диагностики, основанных на определении содержания мРНК гена PCA3 в моче или ее клеточном осадке. Полученное значение сопоставляют (нормируют) с числом клеток ПЖ в анализируемом образце, определяемым, в свою очередь, по количеству мРНК гена KLK3, кодирующего белок ПСА и экспрессирующегося исключительно в тканях ПЖ [11, 12]. Существующие системы диагностики РПЖ, осно71

Onkourology_2_2014 Block.indd 71

23.05.2014 10:18:50

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Обзор

ванные на количественном анализе уровня экспрессии PCA3, различаются по типу исследуемого материала и по способу оценки количества мРНК PCA3. В первой предложенной тест-системе суммарную клеточную РНК выделяют из клеточного осадка мочи, собранного центрифугированием. Полученную РНК используют для реакции обратной транскрипции и последующей полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). Затем количество мРНК гена PCA3 и KLK3 определяют методом гибридизации продуктов ОТ-ПЦР на специальных микрочипах. Эта система диагностики была апробирована в Голландии в ходе исследования, в котором приняли участие 108 пациентов. Одновременно с анализом экспрессии РСА3 в данной группе обследованных проводили гистологическое исследование биоптатов ПЖ. Исследование показало, что высокий уровень PCA3 в клеточном осадке мочи коррелирует с высоким риском обнаружения РПЖ по результатам биопсии [13]. Метод диагностики РПЖ, разработанный компанией DiagnoCure Inc. (Канада) в 2004 г., основан на определении уровня экспрессии PCA3 и KLK3 в клеточном осадке с помощью ОТ-ПЦР в режиме реального времени. В ходе проведенного мультицентрового исследования, охватившего 517 пациентов, было показано, что выявление высокого уровня РСА3 в моче пациента коррелирует с ростом вероятности обнаружения РПЖ, показана высокая специфичность и чувствительность теста [14, 15]. В ноябре 2003 г. компания Gen-Probe Inc. (СанДиего) получила от DiagnoCure эксклюзивные права на диагностику PСA3 по всему миру. Gen-Probe вскоре разработала количественный анализ PCA3 3-го поколения – Progensa®. Отличительной чертой данного теста является определение уровня экспрессии гена PCA3 не в клеточном осадке, а непосредственно в первой порции мочи после массажа ПЖ, все дальнейшие биохимические процессы также проводятся в той же пробирке, куда первоначально собиралась исследуемая моча. В ходе проведенных в 2006–2008 гг. мультицентровых исследований, охвативших 1343 пациента, J. Groskopf и соавт. (2006), L.S. Marks и соавт. (2007), I.L. Deras и соавт. (2008) и A. Haese и соавт. (2008) [16– 19] установили достаточно убедительную корреляцию между оверэкспрессией РСА3 и РПЖ с чувствительностью теста 57 % и специфичностью 74,52 %. Эта система диагностики в 2007 г. была также апробирована в Голландии в ходе исследования, в котором приняли участие 534 пациента c уровнем ПСА 3–15 нг/мл. Одновременно с определением уровня экспрессии мРНК гена РСА3 проводили гистологическое исследование ПЖ. Исследование показало, что высокий уровень PCA3 в клеточном осадке мочи коррелирует с высоким риском обнаружения РПЖ по результатам биопсии [20].

Условия сбора мочи, ее транспортировка и хранение активно исследовались разными группами ученых. Поскольку число клеток в моче относительно невелико, для увеличения их количества было предложено перед сбором мочи проводить ПРИ с массажем ПЖ. Позже несколько групп исследователей доказали, что такой массаж проводить необязательно, его можно заменить 3 ударами по каждой доле ПЖ, при этом происходит отслоение достаточного для анализа количества клеток, которые попадут в первую порцию мочи пациента. На сегодняшний день доказано, что проведение массажа и его характер не влияют на конечную величину уровня экспрессии PCA3, а также чувствительность и специфичность этого метода диагностики, и порядка 80 % образцов мочи, собранных без предварительного массажа ПЖ, являются информативными [21]. Тем не менее производители коммерческих тестсистем рекомендуют собирать биоматериал после массажа ПЖ в виде 3 ударов по каждой ее доле. РСА3 – независимый предиктор обнаружения РПЖ Достоверно установлено, что уровень РСА3 является предиктором обнаружения злокачественной ткани ПЖ при первичной либо повторной биопсии [16, 18, 22, 23]. РСА3 показал способность быть независимым предиктором РПЖ, использование которого возможно в комплексе с другими факторами риска РПЖ (возраст, уровень общего ПСА, данные ПРИ, объем ПЖ, результаты патогистологического заключения и др.) [24, 25].

M.P. van Gils и соавт. в 2008 г. высказали предположение, что значение индекса РСА3 может быть ассоциировано с более агрессивным раком. Эта теория предполагает, что клетки агрессивных форм РПЖ изначально более инвазивны и могут легко проходить в просвет канальцев желез, особенно после ПРИ [26]. В некоторых публикациях авторы также описывают корреляцию между уровнем индекса РСА3 и баллами по системе градации Глисона (индексом Глисона) [18, 22, 27, 28], что, в свою очередь, противоречит данным других публикаций, которые свидетельствуют об отсутствии таких закономерностей [26, 29–31].

M. Auprich и соавт. описывают клиническую ценность РСА3 как предиктора агрессивности РПЖ, что может иметь важное значение при планировании радикальной простатэктомии (РПЭ) [29]. Некоторыми авторами сделаны выводы о корреляции между уровнем РСА3 и объемом опухолевого поражения ПЖ по данным патогистологического заключения после РПЭ, прогностической ценности корреляции баллов РСА3 и клинически незначимого РПЖ [18, 29, 31, 32]. H. van Poppel и соавт. в 2012 г. описывали значительное коррелирующее превышение индекса РСА3 в группе больных со стадией T3a–b по сравнению с группой больных, перенесших РПЭ, со стадией T2a–c [28].

72

Onkourology_2_2014 Block.indd 72

23.05.2014 10:18:50

Обзор

Данные различных публикаций о ценности уровня РСА3 в прогнозировании экстракапсулярного распространения противоречивы [18, 29, 33]. В настоящее время РСА3 не включен в протокол активного наблюдения за больными РПЖ, в связи с этим планируются проспективные исследования в ближайшем будущем [31, 34]. В недавних публикациях описаны номограммы, основанные на РСА3 и других маркерах. Учитывая тот факт, что PCA3 является важным независимым предиктором результатов биопсии, РСА3 был включен в современные предоперационные номограммы [16, 18, 22, 35–37]. На сегодня доступно в последних публикациях 5 подобных номограмм, основанных на определении индекса РСА3, в 2 из них номограммы построены без учета анамнеза предшествующих биопсий ПЖ – это PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial), калькулятор риска и графические номограммы, опубликованные в 2009 г. F. K. Chun и соавт. [24, 25, 38].

A. K. Wu и соавт. в 2012 г. в своей номограмме определили показания для повторной биопсии ПЖ для пациентов с 1 отрицательной биопсией в анамнезе. Кроме РСА3, в номограмме учитывается уровень общего ПСА, ПСАD, данные ПРИ и ТРУЗИ. Авторы сделали вывод о том, что мультивариабельная модель, использующая вышеуказанные данные, показала наибольшую диагностическую ценность (AUC – 0,82), а PCA3 является ценным инструментом в оценке риска развития РПЖ при повторной биопсии [39]. В совсем новой публикации 2013 г. J. Hansen и соавт. привели данные своего исследования, в которое вошли 692 мужчины, с построением IBX-номограммы, основанной на РСА3. IBX-номограмма значительно опережала клинические модели без PCA3 (р < 0,001). Диагностическая точность увеличилась на 4,5–7,1 %, что было связано с включением PCA3. Авторы сделали вывод, что данная номограмма позволит избежать до 55 % «ненужных» биопсий ПЖ [40]. В еще одной публикации 2013 г. A. Ruffion и соавт. привели номограмму на основании РСА3 с определением показаний для первичной биопсии ПЖ. Авторы также сравнили номограммы, опубликованные ранее. Из 601 включенных в исследование пациентов, обратившихся для выполнения биопсии ПЖ, у 276 мужчин (46 %) верифицирован РПЖ. У пациентов с индексом PCA3 ≥ 35 отмечался более высокий риск положительных биопсий: 66 % против 31 % (р < 0,001); аналогично риск был значительно выше при использовании порогового значения индекса РСА3 21 балл: 62 % против 22 % (р < 0,001). Исследователи создали номограммы в виде базовой модели (возраст, данные ПРИ, объем ПЖ и общий ПСА) и дополнительных моделей, добавив PCA3 как непрерывную или бинарную переменную, использовав пороговое значение РСА3 ≥ 35 и ≥ 21. Авторы сделали выводы, что модели с РСА3 показывают

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

более высокие значения AUC (≥ 0,780) по сравнению с базовой моделью (0,714), значительно улучшают диагностическую точность (≥ 71 %) (базовая модель – 66 %) в прогнозировании РПЖ [41]. Пороговое значение индекса РСА3 В настоящее время индекс 35 баллов является установленным пороговым значением современных тест-систем РСА3 [16–19]. А. Haese и соавт. в 2008 г. опубликовали результаты большого популяционного исследования, проведенного в Европе на большой когорте больных, перенесших повторную биопсию ПЖ [18]. В этом исследовании в 39 % случаев с индексом РСА3 ≥ 35 был выявлен РПЖ по данным гистологического заключения, и только в 22 % – с индексом РСА3 < 35 (р = 0,001). F. Galasso и соавт. в 2010 г. опубликовали результаты итальянского мультицентрового исследования, в котором у 445 пациентов было выявлено значение индекса РСА3 ≥ 35 (48,2 %), у 472 пациентов – 35 (51,58 %) [42]. Из 443 больных 105 пациентам была выполнена биопсия ПЖ или повторная биопсия ПЖ. Исследователи обнаружили, что у 27 (25,71 %) пациентов РПЖ не выявлен по гистологическим данным, у 37 (35,24 %) выявлен ASAP либо простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН) высокой степени, а у 41 больного (39,05 %) выявлена аденокарцинома ПЖ. Среднее значение индекса РСА3 в группе отрицательных биопсий составило 54,9 балла, в группе диагностированного РПЖ – 141,6 балла, а в группе ASAP и ПИН значение индекса было промежуточным и составило 79,6 балла. Пороговым значением индекса РСА3 было выбрано (вернее, подтверждено) 35 баллов. И все же оптимальный пороговый уровень до последнего времени остается спорным. Некоторые публикации свидетельствуют о том, что пороговое значение 20–25 баллов может быть более предпочтительным, позволяющим улучшить диагностику РПЖ [22, 32, 43, 44]. A. Ruffion и соавт. и J. Hansen и соавт. в 2013 г. включили в построение своих номограмм индекс РСА3 с пороговым значением 21 и 35 [40, 41]. Чувствительность и специфичность РСА3 Основные характеристики лабораторного теста – его диагностическая чувствительность и специфичность. Вероятность положительного результата диагностического теста при наличии болезни называется чувствительностью метода, а вероятность отрицательного результата в отсутствие болезни – его специфичностью [45]. Чувствительный тест редко «пропускает» пациентов, у которых есть заболевание. Специфический тест, как правило, «не относит» здоровых людей к категории больных. Практически эти характеристики лабораторных тестов определяют на основании статистического анализа массивов результатов клини73

Onkourology_2_2014 Block.indd 73

23.05.2014 10:18:50

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Обзор

ко-лабораторных исследований и математически характеризуют интегральное влияние патогномоничности лабораторного показателя для определенной формы патологии. Идеальный тест имеет высокую чувствительность, высокую специфичность, позитивную и негативную прогностическую значимость. Часто отмечается компромисс между чувствительностью и специфичностью, что характерно для тест-систем ПСА [46]. Например, снижение порогового значения нормы для ПСА с 4 до 2 нг / мл ведет как к росту выявляемости РПЖ, так и к увеличению количества биопсий ПЖ у пациентов с отсутствием злокачественного поражения [47]. По данным литературы, чувствительность тест-систем ПСА достаточно высока – 68,4– 94,0 % [48–50], а специфичность достаточно низкая и составляет не более 44–57,9 %. При апробации в 2002 г. тест-системы РСА3 первого поколения в Голландии в исследовании приняли участие 108 пациентов, при этом чувствительность теста PCA3 составила 67 %, а специфичность – 83 %, что позволило сделать вывод о клинической перспективности нового диагностического теста [13]. Компания DiagnoCure Inc. в 2004 г. в Канаде провела мультицентровое исследование, которое включило 517 больных РПЖ. Чувствительность теста 2-го поколения, разработанного компанией DiagnoCure Inc., составила 66 %, а специфичность – 89 %. Эти данные подтвердили высокую диагностическую ценность теста PCA3 [14, 15]. Gen-Probe Inc. с новой тест-системой 3-го поколения Progensa® провела в 2006–2008 гг. несколько мультицентровых исследований, охвативших 1343 пациента, в ходе которых была установлена достаточно убедительная корреляция между оверэкспрессией РСА3 и РПЖ с чувствительностью теста 57 % и специфичностью 74,52 % [16–19]. В Голландии в 2007 г. проведено европейское исследование тестсистемы РСА3 3-го поколения, в исследовании приняли участие 583 пациента c уровнем ПСА 3–15 нг/мл. Чувствительность теста PCA3 составила 65 %, а специфичность – 66 %, что позволило сделать вывод о клинической перспективности данного диагностического теста [20]. D. Schilling и соавт. в 2010 г. опубликовали данные своего исследования, в котором при чувствительности тест-системы РСА3 90 % специфичность составила 36 %, негативная предсказательная ценность – 83 %. Площадь под ROC-кривой РСА3 – 0,81 против 0,61 для общего ПСА [51]. По данным A. Ruffion и соавт. от 2013 г., площадь под ROCкривой РСА3 – 0,73 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,70–0,78), при пороговом значении индекса РСА3 35 баллов чувствительность теста составляет 63 % при специфичности 72 % и точности 68 %. Аналогичные результаты были получены в серой зоне общего ПСА (4–10 нг / мл), AUC – 0,736 (95 % ДИ 0,69– 0,78) [41]. M. C. Gittelman и соавт. совсем недавно

опубликовали результаты своего исследования со следующим выводом: с пороговым значением РСА3 25 баллов при чувствительности тест-системы РСА3 77,5 % специфичность составила 57,1 %. Согласно результатам регрессионного логистического анализа, который учитывал, кроме индекса РСА3, возраст, расу, уровень общего ПСА, клиническую стадию, семейный анамнез РПЖ и количество предшествующих отрицательных биопсий, при чувствительности 90 % специфичность увеличилась на 22,6 % (за счет добавления РСА3) [43]. Показания к определению индекса РСА3 Биопсия ПЖ остается «золотым стандартом» гистологической диагностики РПЖ. Существующие протоколы скрининга РПЖ и обновленные показания для выполнения биопсии ПЖ (снижение порога возрастных норм ПСА) способствуют назначению все возрастающего количества биопсий ПЖ, что, в свою очередь, привело к увеличению количества отрицательных результатов биопсий. В 1989 г. разработана и предложена секстантная биопсия ПЖ, при которой число ложноотрицательных биопсий составляет, по разным данным, от 31,5 до 45 % [52–55]. Впоследствии множество исследований показало, что концепция увеличения количества точек при биопсии существенно улучшает диагностику РПЖ [56]. G. Guichard и соавт. сообщили, что уровень обнаружения рака при 21-, 18-, 12- и 6-точечной биопсии составляет 42,5; 41,5; 38,7 и 31,7 % соответственно [57]. Сегодня четко определены показания для выполнения повторной биопсии ПЖ – стойкое подозрение на РПЖ. При второй биопсии ПЖ частота выявления РПЖ варьирует от 10 до 35 % [58, 59]. После первичной биопсии ПЖ частота обнаружения РПЖ при 2, 3 и 4-й биопсии составляет 18, 17 и 14 % соответственно [53]. В связи с этим очевидна необходимость в более детальном изучении ПСА, изучении новых чувствительных, специфичных маркеров РПЖ, позволяющих проводить диагностику РПЖ на ранних стадиях развития заболевания.

L. S. Marks и соавт. в 2007 г. впервые сообщили о результатах клинического исследования, посвященного изучению РСА3 и биопсий ПЖ. В исследовании приняли участие 233 американских пациента, перенесшие повторную биопсию ПЖ. Исследователи обнаружили значительное превышение диагностической значимости РСА3 по сравнению с ПСА [60]. А. Haese и соавт. подтвердили эти данные в большом европейском исследовании, основанном на результатах повторных биопсий ПЖ и РСА3. В этом исследовании отмечено, что результаты биопсии были положительными у 39 % мужчин с индексом PCA3 ≥ 35 баллов и у 22 % с индексом PCA3 < 35 (р = 0,0001). Кроме того, значимость PCA3 превзошла таковую соотноше-

74

Onkourology_2_2014 Block.indd 74

23.05.2014 10:18:50

Обзор

ния f / t ПСА, а также были выявлены коррелирующие составляющие в отношении злокачественности, процента положительных точек и клинической стадии [18].

S. M. Aubin и соавт. в 2010 г. [61] опубликовали результаты крупного исследования REDUCE, в которое вошли 1072 мужчины с проведенной «негативной» биопсией ПЖ. Всем пациентам была выполнена повторная биопсия ПЖ через 2 и 4 года с определением индекса РСА3. Авторы отметили стойкую взаимосвязь между уровнем индекса РСА3 и риском обнаружения РПЖ в ближайшем будущем, а также степенью злокачественности опухоли. Сегодня широко изучается возможность использования РСА3 непосредственно перед назначением первичной биопсии ПЖ. Например, А. de la Taille и соавт. изучили возможность использования РСА3 в мультицентровом исследовании на когорте 516 европейских пациентов с уровнем ПСА 2,5–10 нг / мл перед первичной биопсией ПЖ. Площадь под ROCкривой (AUC) – мера диагностической точности метода – для РСА3 составила 0,76, а для ПСА – 0,577 (р < 0,001). Кроме того, отмечено, что более высокие значения индекса PCA3 связаны в значительной степени с индексом Глисона ≥ 7 и с объемом пораженной ткани > 33 % [22]. D. Hessels и соавт. в 2010 г. включили в исследование 336 мужчин, которым выполнялась биопсия ПЖ, с уровнем ПСА > 3 нг / мл с изменениями ПЖ по данным ПРИ. Они установили, что медиана РСА3 в группе положительных биопсий значительно превышала медиану в группе «негативных» (50 против 18; p < 0,0001). AUC для РСА3 – 0,72, для общего ПСА – 0,65. Как и в предыдущих исследованиях, они не нашли значимой связи между PCA3 и объемом ПЖ. Однако они не обнаружили существенных различий в медиане индекса PCA3 между группами с индексом Глисона < 7 и ≥ 7 (р = 0,622) [30]. Взаимоотношения между результатами биопсии и индексом РСА3 также изучались в различных группах всего мира. Например, А. Ochiai и соавт. сообщили о 105 пациентах в азиатской популяции, которым выполнялась первичная либо повторная биопсия ПЖ на основании повышенного уровня ПСА и/или на основании данных ПРИ. Средний балл РСА3 установлен значительно выше в группе верифицированного РПЖ (59,5 против 14,2; р < 0,0001) [36]. A. Adam с коллегами выполнили 105 южноафриканским мужчинам трансректальную биопсию ПЖ с определением уровня РСА3, при этом 81,9 % биопсий были первичными. Хотя PCA3 был значительно выше в группе мужчин с положительной биопсией (р = 0,003), ПСА превзошел PCA3 при ROC-анализе (0,844 против 0,705). В отличие от ПСА PCA3 не был связан с объемом ПЖ, как и в предыдущих исследованиях, тем не менее также не выявлено корреляционной связи между PCA3

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

и индексом Глисона в этой популяционной группе [62]. В настоящее время диагностика РПЖ становится все более и более независимой от одного маркера и движется в сторону интеграции оценки рисков с помощью других инструментов. Опубликованы данные нескольких исследований, в ходе которых изучали сочетание PCA3 с другими маркерами, определяемыми в моче. Это свидетельствует о возможной роли в будущем, в рамках мультиплекса, интеллектуальной панели маркеров [63–67 и др.]. Некоторые исследователи включили индекс PCA3 в валидирующие номограммы и калькуляторы рисков, куда входят также клинические данные пациента и сывороточные маркеры [24, 25, 38]. Заключение Несмотря на многообразие новых неинвазивных методов ранней диагностики РПЖ, определение общего ПСА с %fPSA, ПРИ, ТРУЗИ с последующей трансректальной биопсией ПЖ остаются основными методами в повседневной практике уролога. Рутинное измерение уровня ПСА привело к увеличению количества выполняемых биопсий ПЖ. Снижение порога возрастных норм ПСА привело, в свою очередь, к увеличению числа «ненужных» биопсий ПЖ (к гипердиагностике клинически незначимого РПЖ). В настоящее время только у 35 % пациентов с уровнем общего ПСА 4–10 нг/мл удается при биопсии выявлять РПЖ, а у 20–25 % мужчин имеет место «ПСА-негативный» РПЖ. Очевидно, что ПСА как самостоятельный маркер исчерпал свои диагностические возможности. Описанные в новейшей литературе новые онкомаркеры РПЖ, несомненно, заслуживают пристального внимания и изучения. Наиболее перспективный биомаркер из всего многообразия – это РСА3. Анализ литературы по данному вопросу позволяет с уверенностью заключить, что РСА3 является лучшим предиктором РПЖ при выполнении первичной либо повторной биопсии ПЖ по сравнению с общим ПСА или другими его производными. Некоторые публикации показали возможность использования индекса РСА3 при планировании первичной либо повторной биопсии ПЖ с построением номограмм рисков в комплексе с другими индивидуальными показателями обследования пациента, в том числе с другими новейшими биомаркерами РПЖ. Применение РСА3 в повседневной практике может способствовать увеличению специфичности диагностики РПЖ и уменьшить количество «ненужных» биопсий ПЖ. Очевидная важность диагностики РПЖ на ранних стадиях с использованием индекса РСА3 побудила нас провести собственное исследование по данной теме. Несмотря на значительное число печатных работ, посвященных данной проблеме, их количество продолжает увеличи75

Onkourology_2_2014 Block.indd 75

23.05.2014 10:18:50

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Обзор

ваться, но четких руководств к действию в этой области пока нет, и решение по каждому конкретному случаю принимается индивидуально. Не установлены оптимальные сроки и показания к определению индекса РСА3 после первичной биопсии ПЖ, к определению индекса РСА3 в рамках активного наблюдения

группы клинически незначимого РПЖ. Не изучена возможность использования РСА3 вместе с индивидуальными данными обследования пациента, с индексом PHI или %–2proPSA ввиду наибольшей изученности и доступности этих маркеров, а также многие другие нюансы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 г. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой М., 2012. С. 17–29.

2. Babaian R.J., Mettlin C, Kane R. The relationship of prostate-specific antigen to digital rectal examination and transrectal ultrasonography: findings of the American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Cancer 1992;69:1195–200.

3. Cooner W.H., Mosley B.R., Ruterford CL. et al. Prostate cancer detection in a clinical urological practice by ultrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen. J Urol 1990;143(6):1146–52.

4. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Степанов В.П., Крохотина Л.В. Дифференциальная диагностика опухолей предстательной железы с помощью определения уровня простатспецифического антигена сыворотки крови. М., 2000.

5. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы: Руководство для врачей. М.: МЕД-пресс, 1999.

6. Bangma C.N., Kranse R., Blijenberg B.G., Schroder F.H. The free-to-total serum prostate specific antigen ratio for staging prostatic carcinoma. J Urol 1997;157(Suppl 2): 544–7.

7. Catalona W.J. Clinical utility of measurements of free and total prostatespecific antigen (PSA). Prostate 1996; Suppl 7:64–9.

8. Seamen E., Whang M. Prostate-specific antigen density (PSAD): pole in patient evaluation and management. Urol Clin North Am 1993;20:653.

9. Cuvillier O., Malavaud B. Biomarkers of aggressiveness in prostate cancer. Prostate cancer – diagnostic and therapeutic advances.

November – 2011; р. 3–20.

10. Bussemakers M.J., van Bokhoven A., Verhaegh G.W. et al. DD3: a new prostatespecific gene, highly overexpressed in prostate cancer. Cancer Res 1999;59(23):5975–9.

11. Day J.R., Jost M., Reynolds M.A. et al.

PCA3: from basic molecular science to the clinical lab. Cancer Lett 2011;301:1–6.

12. Bourdoumis A., Papatsoris A.G., Chrisofos M. et al. The novel prostate cancer antigen 3

(PCA3) biomarker. Int Braz J Urol 2010; 36(6):665–8.

13. de Kok J.B., Verhaegh G.W., Roelofs R.W. et al. DD3 (PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors. Cancer Res 2002;62(9):2695–8.

14. Fradet Y., Saad F., Aprikian A. et al. uPM3, a new molecular urine test for the detection of prostate cancer. Urology 2004; 64(2):311–5.

15. Tinzl M., Marberger M., Horvath S., Chypre C. DD3 PCA3 RNA analysis in urine – a new perspective for detecting prostate cancer.

Eur Urol 2004;46(2):182–6.

16. Deras I.L., Aubin S.M., Blase A. et al. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome. J Urol 2008;179(4):1587–92.

17. Groskopf J., Aubin S.M., Deras I.L. et al.

APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer. Clin Chem 2006;52(6):1089–95.

18. Haese A., de la Taille A., van Poppel H. et al. Clinical utility of the PCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy.

Eur Urol 2008;54(5):1081–8.

19. Leonard S. Marks and David G. Bostwick Prostate Cancer Specificity of PCA3 Gene Testing: Examples from Clinical Practice. Rev Urol 2008;10(3):175–81.

20. Van Gils M.P., Hessels D., van Hooij O. et al. The time-resolved fluorescence-based PCA3 test on urinary sediments after digital rectal examination; a Dutch multicenter validation of the diagnostic performance. Clin Cancer Res 2007;13(3):939–43.

21. Hessels D., Schalken J.A. The use of PCA3 in the diagnosis of prostate cancer. Nat Rev Urol 2009;6(5):255–61.

22. de la Taille A., Irani J., Graefen M. et al.

Clinical evaluation of the PCA3 assay in guiding initial biopsy decisions. J Urol 2011;185(6):2119–25.

23. Hessels D., Klein Gunnewiek J.M., Oort I. et al. DD3 (PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer.

Eur Urol 2003;44(1):8–15.

24. Ankerst D.P., Groskopf J., Day J.R. et al.

Predicting prostate cancer risk through incorporation of prostate cancer gene 3. J Urol 2008;180:1303–8.

25. Chun F.K., de la Taille A., van Poppel H. et al. Prostate cancer gene 3 (PCA3):

Development and internal validation of a novel biopsy nomogram. Eur Urol 2009;56:659–68.

26. van Gils M.P., Hessels D., Hulsbergen-van de Kaa C.A. et al. Detailed analysis of histopathological parameters in radical prostatectomy specimens and PCA3 urine test results. Prostate 2008;68:1215–22.

27. Nakanishi H., Groskopf J., Fritsche H.A. et al. PCA3 molecular urine assay correlates with prostate cancer tumor volume: implication in selecting candidates for active surveillance. J Urol 2008;179:1804–9.

28. van Poppel H., Haese A., Graefen M. et al.

The relationship between Prostate CAncer gene 3 (PCA3) and prostate cancer significance. BJU Int 2012;109(3):360–6.

29. Auprich M., Chun F.K., Ward J.F. et al.

Critical assessment of preoperative urinary prostate cancer antigen 3 on the accuracy of prostate cancer staging. Eur Urol 2011;59: 96–105.

30. Hessels D., van Gils M.P., van Hooij O. et al. Predicitve value of PCA3 in urinary sediments in determining clinico-pathological characteristics of prostate cancer. Prostate 2010;70:10–6.

31. Ploussard G., Durand X., Xylinas E. et al.

Prostate cancer antigen 3 score accurately predicts tumour volume and might help in selecting prostate cancer patients for active surveillance. Eur Urol 2011;59:422–9.

32. Pepe P., Fraggetta F., Galia A., Aragona F. Is PCA3 score useful in preoperative staging of a single microfocus of prostate cancer diagnosed at saturation biopsy? Urol Int 2012;89(2):143–7.

33. Whitman E.J., Groskopf J., Ali A. et al.

PCA3 score before radical prostatectomy predicts extracapsular extension and tumor volume. J Urol 2008;180:1975–8.

34. Тosoian J.J., Loeb S., Kettermann A. et al.

Accuracy of PCA3 measurement in predicting short-term biopsy progression in an active surveillance program. J Urol 2010;183:534–8.

35. Crawford E.D., Rove K.O., Trabulsi E.J. et al. Diagnostic performance of PCA3 to detect prostate cancer in men with increased prostate specific antigen: A prospective study of 1,962 cases. J Urol 2012;188:1726–31.

36. Ochiai A., Okihara K., Kamoi K. et al.

Prostate cancer gene 3 urine assay for prostate cancer in Japanese men undergoing prostate biopsy. Int J Urol 2011;18:200–5.

76

Onkourology_2_2014 Block.indd 76

23.05.2014 10:18:50

Обзор 37. Salagierski M., Mulders P., Schalken J.A. Predicting prostate biopsy outcome using a PCA3-based nomogram in a Polish cohort.

Anticancer Res 2013;33:553–7.

38. Auprich M., Haese A., Walz J. et al.

External validation of urinary PCA3-based nomograms to individually predict prostate biopsy outcome. Eur Urol 2010;8:727–32.

39. Wu A.K., Reese A.C., Cooperberg M.R. et al. Utility of PCA3 in patients undergoing repeat biopsy for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2012;15:100–5.

40. Hansen J., Auprich M., Ahyai S.A. et al.

Initial prostate biopsy: Development and internal validation of a biopsy-specific nomogram based on the prostate cancer antigen 3 assay. Eur Urol 2013;63:201–9.

41. Ruffion A., Devonec M., Champetier D. et al. PCA3 and PCA3-based nomograms improve diagnostic accuracy in patients undergoing first prostate biopsy. Int J Mol Sci 2013;14(9):17767–80.

42. Galasso F., Giannella R., Bruni P. еt al.

PCA3: a new tool to diagnose prostate cancer (PCa) and a guidance in biopsy decisions.

Preliminary report of the UrOP study. Arch Ital Urol Androl 2010;82(1):5–9.

43. Gittelman M.C., Hertzman B., Bailen J. еt al.

PCA3 molecular urine test as a predictor of repeat prostate biopsy outcome in men with previous negative biopsies: a prospective multicenter clinical study. J Urol 2013;190(1):64–9.

44. Pepe P., Aragona F. PCA3 score vs PSA free/total accuracy in prostate cancer diagnosis at repeat saturation biopsy. Anticancer Res 2011;31(12):4445–9.

45. Кишкун А.А. Клиническая лабораторная диагностика: учебное пособие. М., 2010. С. 32–33.

46. De Koning H.J., Essink-Bot M.L., Schroder F.H. Screening for prostate cancer.

In: Prostate cancer. Clinical and scientific aspects – bridging the gap. P.D. Abel, E.-N. Lafani (eds.). London, United Kingdom: Imperial College Press, 2003. P. 683–708.

47. Roddam A.W., Hamdy F.C., Allen N.E., Price C.P. The impact of reducing the prostate-

specific antigen threshold and including isoform reflex tests on the performance characteristics of a prostate-cancer detection programme. BJU Int 2007;100:514–7.

48. Leitenberger A., Altwein J.E. Efficacy and discriminative ability of prostate-specific antigen as a tumor marker. Eur Urol 1990;17(1):12–6.

49. Mettlin C., Lee F., Drago J., Murphy G.P. The American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Findings on the detection of early prostate cancer in 2425 men. Cancer 1991;67(12):2949–58.

50. Teillac P., Bron J., Tobolski F. et al.

Detection of cancer of the prostate. A study of 600 cases. Ann Urol (Paris) 1990;24(1):37–41.

51. Schilling D., Hennenlotter J., Munz M. et al. Interpretation of the prostate cancer gene 3 in reference to the individual clinical background: implications for daily practice.

Urol Int 2010;85(2):159–65.

52. Hammerer P., Huland H. Systemic sextant biopsies in 651 patients referred for prostate evaluation. J Urol 1994;151:99–102.

53. Hodge K.K., McNeal J.E., Terris M.K. et al. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J Urol 1989;142:71–5.

54. Livene M.A., Ittman M., Melamed J. et al.

Two consecutive sets of transrectal ultrasound guided sextant biopsies of the prostate on predicting Gleason score of prostate cancer.

J Urol 1998;159:471–6.

55. Svetec D., McCabe K., Peretsman S. et al.

Prostate rebiopsy is a poor surrogate of treatment efficacy in localized prostate cancer.

J Urol 1998;159:1606–8.

56. Говоров А.В. Оптимизация трансректальной биопсии простаты в диагностике рака предстательной железы. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002.

57. Guichard G., Larré S., Gallina A. et al.

Extended 21-sample needle biopsy protocol for diagnosis of prostate cancer in 1000 consecutive patients. Eur Urol 2007;52:430–5.

58. Applewhite J.C., Matlaga B.R., McCullough D.L. Results of the 5 region

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

prostate biopsy method: the repeat biopsy population. J Urol 2002;168:500–3.

59. Djavan B., Ravery V., Zlotta A. et al.

Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1, 2, 3 and 4: when should we stop? J Urol 2001;166:1679–83.

60. Marks L.S., Fradet Y., Deras I.L. et al.

PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy. Urology 2007;69:532–5.

61. Aubin S.M., Reid J., Sarno M.J. et al.

PCA3 molecular urine test for predicting repeat prostate biopsy outcome in populations at risk: validation in the placebo arm of the dutasteride REDUCE trial. J Urol 2010;184:1947–52.

62. Adam A., Engelbrecht M.J., Bornman M.S. et al. The role of the PCA3 assay in predicting prostate biopsy outcome in a South African setting. BJU Int 2011;108:1728–33.

63. Clarke R.A., Zhao Z., Guo A.Y. et al. New genomic structure for prostate cancer specific gene PCA3 within BMCC1: implications for prostate cancer detection and progression.

PLoS One 2009;4(3):4995.

64. Laxman B., Morris D.S., Yu J. et al. A firstgeneration multiplex biomarker analysis of urine for the early detection of prostate cancer. Cancer Res 2008;68:645–9.

65. Ouyang B., Bracken B., Burke B. et al.

A duplex quantitative polymerase chain reaction assay based on quantification of alpha-methylacyl-CoA racemase transcripts and prostate cancer antigen 3 in urine sediments improved diagnostic accuracy for prostate cancer. J Urol 2009; 181:2508–13.

66. Stephan C., Jung K., Semjonow A. et al.

Comparative assessment of urinary prostate cancer antigen 3 and TMPRSS2:ERG gene fusion with the serum [-2]proprostate-specific antigen-based prostate health index for detection of prostate cancer. Clin Chem 2013;59(1):280–8.

67. Robert G., Jannink S., Smit F. et al.

Rational basis for the combination of PCA3 and TMPRSS2:ERG gene fusion for prostate cancer diagnosis. Prostate 2013;73(2):113–20.

77

Onkourology_2_2014 Block.indd 77

23.05.2014 10:18:50

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2014

Юбилей

70 лет Михаилу Ивановичу Карелину М. И. Карелин родился в 1944 г. в г. Ленинграде. В 1963 г. поступил в Военно-медицинскую академию (ВМА) им. С. М. Кирова, которую окончил в 1969 г. В течение нескольких лет работал старшим ординатором хирургического отделения в гарнизонном госпитале. С 1972 по 1975 г. – адъюнкт кафедры общей хирургии ВМА им. С. М. Кирова. С 1975 г. работал врачом-хирургом и врачом-урологом в различных учреждениях здравоохранения г. Ленинграда. С 1982 по 1987 г. – заведующий урологическим отделением в Городской туберкулезной больнице № 2. С 1988 г. вся деятельность М. И. Карелина была связана с Центральным научно-исследовательским рентгенорадиологическим институтом (СанктПетербург), в котором Михаил Иванович стал заведующим отделением оперативной и интервенционной урологии. В 1992 г. М. И. Карелин защитил кандидатскую диссертацию на тему «Эндоваскулярная хирургия при кровоточащем раке мочевого пузыря», а в 1998 г. – докторскую диссертацию

18 апреля 2014 г. исполнилось 70 лет со дня рождения Михаила Ивановича Карелина, заслуженного врача Российской Федерации, доктора медицинских наук, профессора.

«Обоснование рентгеноваскулярной ферромагнитной эмболизации и локальной гипертермии при почечноклеточном раке IV стадии». На протяжении многих лет М. И. Карелин является ведущим специалистом в области онкоурологии, им было осво-

ено большинство видов оперативных вмешательств на органах брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства. За годы его работы руководителем отделения оперативной и интервенционной урологии ЦНИРРИ прошли подготовку в клинической ординатуре более 30 врачей-урологов. До сих пор М. И. Карелин ведет большую научно-исследовательскую работу. Он автор 5 книг, более 170 научных статей по различным разделам онкоурологии, 2 методических пособий и 10 изобретений, посвященных методам лечения онкоурологических пациентов. Под руководством М. И. Карелина защищено 17 кандидатских и 1 докторская диссертация. М. И. Карелин – прекрасный хирург, талантливый педагог и блестящий лектор. За многочисленные успехи в лечебной работе в 1999 г. ему было присвоено почетное звание «Заслуженный врач Российской Федерации». В 2002 г. за научные достижения М. И. Карелин получил звание профессора по специальности «урология».

Коллектив отделения оперативной урологии ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации (РНЦРХТ) сердечно поздравляет Михаила Ивановича с юбилеем и желает ему крепкого здоровья, долгих лет жизни и дальнейшей плодотворной деятельности на благо медицинской науки. К поздравлению присоединяются правление Российского общества онкоурологов и редколлегия журнала «Онкоурология».

78

Onkourology_2_2014 Block.indd 78

23.05.2014 10:18:50

Onkourology_2_2014 Block.indd 79

23.05.2014 10:18:50

5

сентября

2014

Уважаемые дамы и господа! Приглашаем вас принять участие в ЮБИЛЕЙНОЙ КОНФЕРЕНЦИИ Российского общества онкоурологов

«КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ» РЕГИСТРАЦИЯ НА КОНФЕРЕНЦИЮ Для участия в конференции необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация до 5 августа 2014 г. включительно. После 5 августа 2014 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 1000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в день проведения конференции. Онлайн регистрация на сайте продлится до 24 августа 2014 г. включительно. ОРГАНИЗАТОР: Российское общество онкоурологов ТЕХНИЧЕСКИЙ ОРГАНИЗАТОР: ООО «Агентство «АБВ-экспо» МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ: г. Обнинск, отель – Заповедник «Лесное» 130 км от МКАД, Калужская область, Малоярославецкий район, село Недельное ИНФОРМАЦИОННАЯ ПОДДЕРЖКА: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Специализированная газета для онкологов «Онкология сегодня» ПРИ ПОДДЕРЖКЕ Фонда поддержки противораковых организаций «Вместе против рака» ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ: ООО «Агентство «АБВ-экспо» тел./факс: +7 (495) 988 8992, моб.: +7 (962) 954-0119 info@abvexpo.ru, roou@roou.ru www.roou.ru, www.abvexpo.ru, ww.netoncology.ru ОЗНАКОМИТЬСЯ С БОЛЕЕ ПОДРОБНОЙ ИНФОРМАЦИЕЙ О КОНФЕРЕНЦИИ ВЫ МОЖЕТЕ НА САЙТЕ WWW.ROОU.RU. Onkourology_2_2014 Block.indd 80

23.05.2014 10:18:50

V I I I Съезд

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции, создании и поддержки сайтов медицинского направления

онкологов и радиологов стран СНГ

НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

Уважаемые коллеги! Приглашаем Вас принять участие в VIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ, который состоится 16–18 сентября 2014 г. в Казани.

16 – 18

сентября 2014 г., Казань

Место проведения: Российская Федерация, Республика Татарстан, г. Казань. Гостиничный торгово-развлекательный комплекс (ГТРК) «Корстон-Казань» Президент съезда: Президент Правления Общероссийского союза общественных объединений «Ассоциация онкологов России»; главный онколог РФ, директор ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН; президент Ассоциации директоров центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии государств – участников Содружества Независимых Государств, академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов Председатель съезда: главный онколог Приволжского федерального округа и Республики Татарстан, главный врач ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан», директор Приволжского филиала ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, президент Ассоциации онкологических учреждений ПФО, профессор Р.Ш. Хасанов

В работе съезда примут участие ведущие специалисты из России, стран СНГ, ближнего и дальнего зарубежья. В рамках съезда планируется проведение конкурса молодых ученых.

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

ВАЖНЫЕ ДАТЫ: – прием заявок для конкурса «ЗдравоПисание» – до 15 августа 2014 г.

– ранняя регистрация – до 1 июля 2014 г. Технический организатор – Агентство «АБВ-экспо», тел./факс: +7(495) 988-8992, моб.: +(962) 954-0119, info@abvexpo.ru, www.abvexpo.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

www.netoncology.ru

ʽˁʻʽʦʻʤ˔ ʶʽʻˉʫʿˉʰ˔ ˁˎʫʯʪʤ:

ʺ̶̛̛̛̛̱̣̯̭̪̣̦̬̦̼̜̽̔̌ ̵̨̨̪̔̔ ̏ ̨̡̛̛̦̭̯̖̔̌̐, ̸̛̣̖̖̦​̛ ̛ ̶̛̛̛̬̖̣̯̌̍̌​̛ ̵̨̣̦̼̍̽ ̨̭ ̸̨̡̣̖̭̯̖̦̌̏̚​̛̦̼̥ ̨̨̦̏​̨̨̛̛̬̦̥̍̌̏̌́̚

Москва, 2014

ISSN 1726-9776

2 2014 Резекция почки в условиях длительной ишемии Факторы прогноза у больных мышечноинвазивным раком Технические особенности эндоскопической экстраперитонеальной радикальной простатэктомии Результаты и профилактика осложнений HIFUтерапии