Онкоурология 2012 год № 3

ISSN 1726-9776

3 2012 Особенности диагностики и лечения рака почки в России: результаты многоцентрового исследования Метод FISH-диагностики у больных раком мочевого пузыря Осложнения эстраперитонеоскопической радикальной простатэктомии

VII КОНГРЕСС

РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 3–5 ОКТЯБРЯ 2012 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИФЕРЕЛИН ® РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: Диферелин® 3,75 мг: П №011452/01 от 13.08.2010; Диферелин® 11,25 мг: ЛСР 005557/08 от 17.07.2008. ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Диферелин® МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: Трипторелин (Triptorelin) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: лиофилизат для приготовле ния суспензии для внутримышечного введения пролонги рованного действия 3,75 мг или 11,25 мг. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоопухо левое средство, гонадотропин рилизинг гормона аналог. КОД ATX: L02AE04 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика: Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин рилизинг гормо на (высвобождающего гонадотропин). После корот кого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин подавляет секрецию гонадотропина и, соответственно, функцию яичек. Постоянное применение препарата снижает секрецию тестостерона, концентрации которого могут достигать

показателей, которые наблюдаются после хирургичес кой кастрации. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Рак предстательной железы. Рак предстательной железы с метастазами. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Повышенная чувствительность к Диферелину® или другим аналогам гонадотропин рилизинг гормона. Гор мононезависимый рак предстательной железы, состоя ние после орхидэктомии. С осторожностью − при остеопорозе. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Препарат вводят только внутримышечно. Рак предстательной железы: Диферелин® вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели или 11,25 мг каждые 3 месяца длительно. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: – Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко отек Квинке.

– Описаны несколько случаев тошноты, рвоты, увеличе ния массы тела, артериальной гипертензии, повышен ной эмоциональной лабильности, нарушения зрения,

болей в месте инъекции и повышения температуры тела, ощущения «приливов».

– Длительное применение аналогов гонадотропин ри лизинг гормона может привести к деминерализации костей и является возможным фактором риска разви тия остеопороза.

–У мужчин – снижение потенции, опухание и болезнен ность грудных желез. В начале лечения больные раком предстательной железы могут испытывать временное усиление болей в костях, пораженных метастазами (лечение симптоматическое). Отмечаются отдельные случаи непроходимости мочеточников и симптомов, связанных с компрессией метастазами спинного моз га (проходят через 1–2 недели). Также в этот период может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы в плазме крови. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: При температуре не выше +250 C в недоступном для де тей месте. СРОК ГОДНОСТИ: Диферелин 3,75 мг 2 года, Диферелин 11,25 мг 3 года.

Данный материал предназначен только для медицинских специалистов. Имеются противопоказания: обратитесь за консультацией к специалисту. Диферелин 11,25 мг не предназначен для лечения детей.

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

Москва, 2012

ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

w w w.roou.ru

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР докт. мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ докт. мед. наук, проф. А.С. Переверзев (Украина) докт. мед. наук, проф. О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва) докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва) докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань) докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва) докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург) член-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва) докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва) докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof., Honored Scientist of the Russian Federation

DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof.

O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof.

EXECUTIVE EDITOR B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof.

EDITORS FROM CIS COUNTRIES A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof.

(Ukraine) O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof.

(Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow) E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan) S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg) A.D. Kaprin, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow) P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg) V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov) S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa) L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Корректор В.А. Наумкина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.В. Романова Служба подписки и распространения Е.В. Колесник, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

3 ’12 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2012. № 3. 1—102

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2012 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169 Отпечатано в типографии «ООО «Тверская Городская Типография» Тираж 4000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е

ЛЕКЦИЯ Б.Я. Алексеев, М.П. Головащенко Поддерживающая внутрипузырная терапия вакциной БЦЖ как стандарт профилактики и лечения у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной и высокой групп риска . . . . . . . . . . . .12

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки Т.М. Черданцева, И.П. Бобров, В.В. Климачев, В.М. Брюханов, А.Ф. Лазарев, А.М. Авдалян, В.Я. Гервальд, Е.И. Сеченев Гистоспектрофотометрическое и иммуногистохимическое исследование ренальной интратубулярной неоплазии в перитуморозной зоне рака почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18 Б.Я. Алексеев, Ю.В. Анжиганова, А.В. Лыков, О.В. Леонов, С.А. Варламов, А.Л. Горбачев, В.О. Магер, Н.Н. Демичева, С.В. Мишугин, А.В. Зырянов, П.А. Карнаух, Р.В. Никитин Особенности диагностики и лечения рака почки в России: предварительные результаты многоцентрового кооперированного исследования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24 Ю.Г. Аляев, Д.Н. Фиев, Н.В. Петровский, С.Б. Хохлачев Использование интраоперационной навигации при органосохраняющих хирургических вмешательствах по поводу опухоли почки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский Эффективность применения таргетной терапии в гетерогенной популяции больных метастатическим раком почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37

Рак мочевого пузыря А.В. Троянов Диагностика и прогнозирование рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря при помощи клинических методов и FISH-анализа (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 Ф.Ш. Енгалычев, Н.Г. Галкина Уродинамические методы исследования в оценке результатов органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51 Т.А. Свеклина, В.Н. Крупин Качество жизни пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2b−Т3а после хирургического лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 И.П. Костюк, А.Ю. Шестаев, К.Г. Шостка, С.С. Крестьянинов, Л.А. Васильев, А.Н. Павленко, В.К. Карандашов, О.Ф. Каган Дифференцированная хирургическая тактика при поражении мочевого пузыря у больных местно-распространенными злокачественными новообразованиями малого таза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60

С О Д Е Р Ж А Н И Е

Рак предстательной железы М.Э. Григорьев, С.П. Даренков, О.М. Ермишева, Д.Н. Суренков Прогностическая значимость исходных значений сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов у больных раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 Ф.И. Гусейнов, А.З. Винаров Взаимосвязь простатических камней и рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 И.В. Чернышев, И.И. Абдуллин, М.Ю. Просянников, Ш.Ш. Гурбанов, Н.Г. Кешишев Осложнения экстраперитонеоскопических радикальных простатэктомий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76 С.Н. Нестеров, А.А. Страт Робот-ассистированная радикальная простатэктомия в лечении клинически локализованного рака предстательной железы (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ В.В. Капустин, В.И. Широкорад, А.И. Громов, Д.С. Кошурников Верификация опухолевого поражения внутритазовых лимфатических узлов после радикальной простатэктомии. Первый опыт. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88

ДИСКУССИЯ М.И. Волкова Комментарий к статье Е.А. Беловой и соавт. «Обоснование применения органосохраняющих операций в комбинированном лечении больных инвазивным плоскоклеточным раком полового члена». . . . . . . . . . . . . . . . . .92 Е.А. Белова Ответ на комментарий М.И. Волковой к статье Е.А. Беловой и соавт. «Обоснование применения органосохраняющих операций в комбинированном лечении больных инвазивным плоскоклеточным раком полового члена» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94 ЮБИЛЕИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96

C O N T E N T S

LECTURE B.Ya. Alekseev, M.P. Golovashchenko Maintenance intravesicular therapy with BCG vaccine as a standard for the prevention and treatment of non-muscle invasive bladder cancer in moderate and high risk groups . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS Renal cancer T.M. Cherdantseva, I.P. Bobrov, V.V. Klimachev, V.M. Brjuhanov, A.F. Lazarev, A.M. Avdalyan, V.Ya. Gervald, E.I. Sechenev Histospectrophotometrical and immunohistochemistrical research of renal intratubular neoplasia in peritumourous zone of a renal carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18 B.Ya. Alekseev, Yu.V. Anzhiganova, A.V. Lykov, O.V. Leonov, S.A. Varlamov, A.L. Gorbachev, V.O. Mager, N.N. Demicheva, S.V. Mishugin, A.V. Zyryanov, P.A. Karnaukh, R.V. Nikitin Some specific features of the diagnosis and treatment of kidney cancer in Russia: preliminary results of a multicenter cooperative study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24 Yu.G. Alyaev, D.N. Fiev, N.V. Petrovskiy, S.B. Khokhlachev Use of intraoperative navigation during organ-saving surgery for kidney tumor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 B.Ya. Alekseev, A.S. Kalpinsky Efficiency of targeted therapy used in the heterogeneous population of patients with metastatic kidney cancer . . . . . . . . .37

Urinary bladder and upper urinary tract cancer A.V. Troyanov The diagnosis and prediction of non-muscle invasive bladder cancer recurrence, by applying clinical methods and FISH analysis (a review of literature) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 F.Sh. Engalychev, N.G. Galkina Urodynamic findings in assessment of the results of partial cystectomy for bladder cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51 T.A. Sveklina, V.N. Krupin Quality of life in patients with muscle-invasive bladder cancer stages T2b and T3a after surgical treatment . . . . . . . . . . .55 I.P. Kostyuk, A.Yu. Shestaev, K.G. Shostka, S.S. Krestyaninov, L.A. Vasilev, A.N. Pavlenko, V.K. Karandashov, O.F. Kagan Differentiated surgical tactics in patients with locally advanced bladder involvement pelvic tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . .60

C O N T E N T S

Prostate cancer M.E. Grigoryev, S.P. Darenkov, O.M. Ermisheva, D.N. Surenkov Prognostic value of the baseline values of serum testosterone and free androgen index in patients with prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 F.I. Guseinov, A.Z. Vinarov A relationship between prostatoliths and prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 I.V. Chernyshev, I.I. Abdullin, M.Yu. Prosyannikov, Sh.Sh. Gurbanov, N.G. Keshishev Complications of extraperitoneoscopic radical prostatectomies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76 S.N. Nesterov, A.A. Strat Robot-assisted radical prostatectomy in the treatment of clinically localized prostate cancer (a review of literature). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80

CLINICAL NOTE V.V. Kapustin, V.I. Shirokorad, A.I. Gromov, D.S. Koshurnikov Verification of a tumor lesion of intrapelvic lymph nodes after radical prostatectomy.

The first experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88

DISCUSSION M.I. Volkova M.I. Volkova’s commentaries on E.A. Belova’s paper “Rationale for the use of organ-saving operations in the combination treatment of patients with invasive squamous cell penile cancer” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92 E.A. Belova E.A. Belova’s reply to M.I. Volkova’s commentary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94 JUBILEES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Лекция

Поддерживающая внутрипузырная терапия вакциной БЦЖ как стандарт профилактики и лечения у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной и высокой групп риска Б.Я. Алексеев, М.П. Головащенко МНИОИ им. П.А. Герцена Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru

Несмотря на то, что терапия вакциной БЦЖ считается наиболее эффективным методом лечения и профилактики рецидивов немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, поддерживающий режим терапии применяется недостаточно часто. До сих пор остается нерешенным вопрос: требуется ли проведение пролонгированных курсов внутрипузырных инстилляций БЦЖ с целью получения оптимальных результатов? Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, БЦЖ, поддерживающая терапия Maintenance intravesicular therapy with BCG vaccine as a standard for the prevention and treatment of non-muscle invasive bladder cancer in moderate and high risk groups B.Ya. Alekseev, M.P. Golovashchenko P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Notwithstanding the fact that BCG vaccine therapy is considered to be the most effective method to treat and prevent non-muscle invasive bladder cancer recurrences, maintenance therapy is performed insufficiently often. Whether long-term courses of intravesicular BCG installations are needed to obtain optimal results remains unsolved so far.

Key words: non-muscle invasive bladder cancer, BCG, maintenance therapy

Введение В настоящее время применение вакцины БЦЖ является наиболее эффективным методом адъювантной терапии у больных немышечно-инвазивным (НМИ) раком мочевого пузыря (РМП) промежуточной/высокой групп риска развития рецидива и прогрессирования. Результаты многочисленных рандомизированных исследований и последующие метаанализы продемонстрировали, что поддерживающая терапия (ПТ) вакциной БЦЖ превосходит и внутрипузырную химиотерапию, и индукционную терапию БЦЖ в предотвращении рецидива и прогрессирования НМИ РМП [1−9]. Однако, несмотря на большую базу доказательств в поддержку БЦЖ, продолжаются дискуссии относительно применения ПТ в повседневной практике, особенно у больных группы промежуточного риска. Предоставленные данные различных иммунологических исследований на животных, рандомизированных клинических исследований и метаанализов подтверждают преимущество использования вакцины БЦЖ в режиме ПТ [10].

12

В чем необходимость поддерживающего режима БЦЖ? У большинства больных НМИ РМП риск рецидива, прогрессии опухоли и смерти сохраняется в течение всей жизни. Терапия БЦЖ существенно снижает эти риски посредством индуцирования местного и системного иммунного ответа [11]. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали множественные положительные иммунологические реакции на БЦЖ, среди которых наиболее важные Т-клеточные зависимые противоопухолевые ответы [12−14]. Однако БЦЖ-индуцированная иммунная стимуляция со временем ослабевает и эффективность от проведенной БЦЖ терапии снижается через 12−18 мес [9], а через 10 лет после последней инстилляции полностью утрачивается [15]. Проведенные исследования на животных также подтверждают, что БЦЖ-индуцированный защитный иммунитет со временем ослабевает. D.F. Reichert и D.L. Lamm в проведенной in vivo работе на прививной опухоли (MBT2) не показали преимущества от повторного воздействия вакциной БЦЖ, проведенной через

Лекция

8 мес после начальной БЦЖ. Однако было обнаружено, что иммунотерапия, проведенная через 10−15 мес от исходной, существенно снижала темпы роста опухоли мочевого пузыря [16]. Эти результаты не только подтверждают необходимость проведения ПТ, но и указывают на то, что клинические исследования с коротким периодом наблюдения могут приводить к ошибочному выводу об отсутствии необходимости в ПТ, если иммунный ответ на БЦЖ остается сильным. Результаты крупных рандомизированных клинических исследований Известно, что чтобы продемонстрировать статистически значимое снижение показателей рецидива опухоли, прогрессирования заболевания и смертности на фоне БЦЖ-терапии, клинические исследования должны отвечать определенным требованиям: 1) необходимо использовать эффективную схему ПТ, 2) должен быть адекватный размер выборки и 3) достаточный период наблюдения. Три рандомизированных исследования (во всех использовалась схема 3-недельной ПТ в течение 2−3 лет) соответствовали этим критериям и продемонстрировали эффективность ПТ вакциной БЦЖ: исследование Юго-Западной онкологической группы (SWOG) 8507, Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) 30911 и Японского исследовательского совета [1, 8, 9]. В исследовании SWOG было включено 550 больных НМИ РМП высокого риска, которых рандомизировали в 2 группы: 1) только индукционная терапия БЦЖ и 2) индукционная терапия БЦЖ + 3-недельная схема ПТ (3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 мес). За медиану периода наблюдения 90 мес безрецидивная выживаемость (БРВ) в 1-й и во 2-й группе составила 36 и 77 мес соответственно (р < 0,0001) [1]. В исследовании EORTC больных НМИ РМП групп промежуточного (n = 497) и высокого (n = 323) риска и без сопутствующей карциномы in situ (CIS) после трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря рандомизировали в 3 группы: 1) 6 еженедельных внутрипузырных инстилляций эпирубицина, 2) БЦЖ и 3) БЦЖ + изониазид. Все 3 группы также получали 3-недельную ПТ в течение 3 лет, как и в исследовании SWOG. За медиану периода наблюдения 9,2 года такие показатели, как время до первого рецидива (отношение рисков — ОР 0,62; p < 0,001), время до появления отдаленных метастазов (ОР 0,55; p = 0,046), общая (ОР 0,76; p = 0,023) и опухолеспецифическая выживаемость (ОР 0,47; p = 0,026), были существенно выше в группах, где использовали вакцину БЦЖ. Исследователи пришли к выводу, что применение БЦЖ-терапии одинаково эффективно у больных промежуточной и высокой групп риска [8]. Преимущества ПТ БЦЖ в исследованиях SWOG и EORTC подтверждаются результатами проведенной

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

работы Японским исследовательским советом. Больные РМП (n = 115) со стадией Та или Т1 без CIS были рандомизированы в группы: 1) эпирубицина на 2-й неделе и каждую 2-ю неделю в последующие 7 нед, 2) индукционной терапии БЦЖ 6 нед или 3) индукционной + ПТ БЦЖ по 3 еженедельные инстилляции в 3, 6, 12 и 18 мес (половина продолжительности 3-недельной схемы ПТ). Через 2 года от начала наблюдения показатель БРВ составил 28; 65 и 85 % для 1, 2 и 3-й групп соответственно (р < 0,0001) [9]. Результаты различных метаанализов Наиболее показательные результаты, демонстрирующие целесообразность проведения ПТ, получены авторами большого метаанализа 24 исследований с участием 4863 больных (EORTC). В 4 исследованиях применяли только 6-недельный индукционный курс. За медиану периода наблюдения 2,5 года и максимального периода 15 лет у 9,8 % (260/2658) пациентов на фоне проводимой БЦЖ-терапии и у 13,8 % больных контрольной группы наблюдалось прогрессирование РМП. Преимущество в БРВ наблюдалось только в группе больных, которым проводили ПТ. В целом при лечении вакциной БЦЖ в режиме ПТ наблюдалось снижение риска прогрессирования на 37 % (р = 0,00004) [2]. В метаанализе сравнительных исследований, включающем 2749 больных с промежуточным и высоким риском НМИ РМП, A. Böhle и соавт. сопоставили терапевтическую эффективность и токсические проявления длительного применения иммунотерапии БЦЖ и митомицина С (ММС). В 11 включенных в анализ протоколов 1421 больной получали БЦЖ и 1328 — ММС. Медиана наблюдения составила 26 мес. У 38,6 % больных в группе БЦЖ и 46,4 % в группе химиотерапии были выявлены рецидивы РМП (р = 0,005). В общей сложности в 7 из 11 исследований показано преимущество иммунотерапии в поддерживающем режиме [3]. Метаанализ 25 клинических исследований (n = 4767), проведенный R.J. Han и соавт., еще больше дополняет базу доказательств преимущества ПТ БЦЖ. Авторами показано снижение риска рецидива на 39 % у больных, получавших БЦЖ-терапию (р < 0,0001), а в случае, когда использовали режим ПТ, — на 53 % в сравнении с только индукционным курсом БЦЖ (р = 0,004). Кроме того, было обнаружено, что папиллярная опухоль лучше отвечает на терапию, чем CIS (р = 0,0008). Исходя из этого, исследователи сделали вывод, что адъювантная внутрипузырная БЦЖ с поддерживающим режимом должна стать терапией выбора для больных НМИ РМП [6]. Результаты недавно выполненного IPD (individual patient data) метаанализа 9 исследований с использованием индивидуальных данных о пациентах (n = 2820) 13

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Лекция

не выявили разницы между группами БЦЖ и ММС во времени до возникновения первого рецидива (р = 0,09). Однако в исследованиях, в ходе которых проводилась ПТ, риск рецидива снизился на 32 % в группе БЦЖ в сравнении с ММС (р < 0,0001). В исследованиях без применения ПТ в группе БЦЖ риск рецидива повышался на 28 % (р = 0,006) [7]. Различные метаанализы, упомянутые выше, подтверждают преимущество ПТ вакциной БЦЖ в снижении развития рецидива и прогрессирования НМИ РМП при сравнении с химиотерапией или просто с индукционной терапией. Проведенный M.D. Shelley и соавт. систематический обзор (Cochrane review) более 80 рандомизированных исследований и 11 метаанализов указывает на то, что внутрипузырная БЦЖтерапия с поддерживающим режимом может стать «золотым стандартом» в лечении больных НМИ РМП промежуточного и высокого риска. При неэффективности либо при невозможности применения БЦЖ на основании проведенного анализа авторами предложено использовать внутрипузырную химиотерапию [17]. Дозировка и оптимальная схема поддерживающей терапии БЦЖ В настоящее время нет единого мнения по поводу того, какая схема ПТ является наилучшей. Однако исследования SWOG 8507 и EORTC 30911 доказывают, что 3 еженедельные инстилляции в 3 и 6 мес после индукции и затем через каждые 6 мес до 3 лет, демонстрируют наилучшие результаты снижения показателей прогрессирования, рецидива и смертности. Предложенную схему рекомендует Международная группа по РМП (IBCG), Первая международная консультативная группа по опухолям мочевого пузыря (FICBT) и Американская урологическая ассоциация [18−21]. По мнению Европейской ассоциации урологов, 3 последовательно проведенные еженедельные инстилляции обеспечивают максимальный иммунный ответ; ПТ рекомендуется проводить в течение как минимум 1 года [19]. В большинстве клинических исследований и метаанализов применялась стандартная дозировка (81 мг), при этом оптимальная доза БЦЖ не установлена по настоящее время. Данные некоторых исследований свидетельствуют, что 1/3 дозы (27 мг) обеспечивает схожие результаты по количеству рецидивов и прогрессированию, что и стандартная [22, 23]. Однако было установлено, что дозировка БЦЖ 81 мг у больных с множественными опухолями (р = 0,048) и высоким риском достоверно увеличивает показатели БРВ (р = 0,082) [22]. Преимущество ПТ перед химиотерапией у больных с промежуточным риском Во всех значимых клинических руководствах больным НМИ РМП промежуточной группы риска 14

в качестве адъювантного лечения предлагается либо БЦЖ-терапия, либо внутрипузырная химиотерапия. Тем не менее, представленные результаты EORTC, IPD и систематического обзора демонстрируют преимущества ПТ у больных с промежуточным риском. Авторы считают, что ПТ вакциной БЦЖ должна стать терапией выбора для данной когорты больных [7, 8, 17, 24]. В исследовании EORTC 30911, дизайн которого представлен ранее, доля рандомизированных больных НМИ РМП группы промежуточного риска составила около 60 %. После периода наблюдения 9,2 года полученные результаты свидетельствовали о преимуществе БЦЖ перед эпирубицином. Анализ данных в зависимости от группы риска показал статистически достоверное преимущество иммунотерапии у больных НМИ РМП промежуточного риска [8]. По мнению M. Huncharek и соавт., в клинические исследования включали больных, которые ранее получали химиотерапию, это могло искажать полученные результаты в пользу БЦЖ [25, 26]. IPD-метаанализ, проведенный P.U. Malmström и соавт., определил значительное снижение риска рецидива (на 32 %) при применении БЦЖ в сравнении с ММС в тех исследованиях, в которых применяли ПТ (р < 0,0001). Эффективность БЦЖ в режиме ПТ была достоверно выше как у больных, которые ранее получали внутрипузырную химиотерапию, так и у тех, кто ее не получал. В исследования было включено 74 % больных с промежуточным риском [7]. В свою очередь, R. Järvinen и соавт. провели сравнительный анализ отдаленных результатов эффективности ПТ вакциной БЦЖ и продолжительным введением ММС у больных часто рецидивирующим НМИ РМП с клинической стадией Та/Т1 без CIS. Оба режима были представлены 5 еженедельными и последующими ежемесячными инстилляциями в течение 2 лет. Общая продолжительность наблюдения составила 8,5 года, в то время как средняя продолжительность наблюдения за пациентами, которые живы, — 19,4 года. Основной задачей являлась оценка времени до первого рецидива и общей смертности, второстепенной — оценка времени до прогрессирования и опухолеспецифической смертности. Рецидив выявлен в группе ММС у 36 (80,0 %) из 45 больных, в то время как в группе БЦЖ-терапии только у 26 (59,1 %) из 44. При общем анализе результатов обеих групп отмечалась тенденция к улучшению результатов БРВ (р = 0,1) и снижению показателей опухолеспецифической смертности (р = 0,2) в группе БЦЖ-терапии. Разницы показателей общей смертности не отмечено. Исследуемая популяция была слишком малой для заключительного доказательства прогрессии или выживаемости. В заключение авторы делают вывод: интенсивная внутрипузырная БЦЖ-терапия приводит к длительному и значительному снижению частоты рецидиви-

Лекция

рования у больных с промежуточным и высоким риском [27]. Возможные препятствия для проведения ПТ Токсические реакции Ранние публикации о случаях смерти от сепсиса, вызванного БЦЖ, и о широкой распространенности других БЦЖ-ассоциированных явлениях, например цистита, в значительной степени повлияли на отношение к применению не только ПТ, но и стандартного индукционного курса. Сегодня, когда накоплен опыт применения БЦЖ, побочные явления менее выражены, а по данным последних публикаций, случаев смерти очень мало, если есть вообще. Тяжелые токсические реакции встречаются менее чем у 5 % пациентов, и большинство таких побочных эффектов можно успешно лечить сопутствующей терапией практически во всех случаях [28]. Цистит — наиболее распространенная токсическая реакция и причина отказа от проведения стандартной и интенсивной БЦЖ-терапии, встречается приблизительно у 80 % больных. На фоне цистита часто наблюдается гематурия, которая, вероятней всего, связана с объемом проведенной ранее ТУР [29, 30]. К более тяжелым местным побочным явлениям относят гранулематозный простатит и орхиэпидидимит, причиной развития которых, вероятно, служит БЦЖконтаминированная моча. Редко могут наблюдаться сморщенный мочевой пузырь и обструкция мочеточников. Сморщивание мочевого пузыря, вероятно, ассоциируется с многократными ТУР и проведением ПТ. Обструкция мочеточников, видимо, вызвана выполнением резекции и последующим фиброзом вокруг отверстия мочеточника [31−34].

Cистемные побочные эффекты встречаются реже, чем местные, но обычно протекают тяжелее. Наиболее часто встречаются общее недомогание, повышение температуры, миалгия и тошнота. Приблизительно у 30 % больных в ответ на БЦЖ развивается субфебрильная температура, а повышение температуры до 39 °С и выше наблюдается у 5−20 %. Эти побочные эффекты, как правило, проходят в течение 48 ч при использовании жаропонижающих или без них [35]. Около 30−50 % пациентов прекращают терапию БЦЖ не по медицинским причинам [36−38]. Эти данные свидетельствуют о том, что существуют также и другие факторы, зависящие от пациента и врача, которые влияют на соблюдение режима ПТ. Проспективное рандомизированное исследование, включающее 111 больных НМИ РМП высокого риска, выявило, что у тех пациентов, которые получили не менее 3 курсов ПТ БЦЖ, риск рецидива был существенно ниже, чем у тех, кто прошел только курс индукционной БЦЖ (ОР 0,23; р = 0,0064). Через 12 мес после окончания курса ПТ показатель БРВ

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

составил 89 % для больных, получивших минимум 3 курса ПТ, 67 % — для тех, кто прошел 2 цикла, и 41 % — для тех, кто получил только индукционную терапию и 1 цикл ПТ (р = 0,0003) [39]. В работе A. Picard и соавт. изучено влияние досрочного прекращения БЦЖ-терапии на показатели рецидива и прогрессирования. Исследователи обнаружили, что прекращение БЦЖ-терапии является независимым прогностическим фактором рецидива заболевания. Показатели БРВ и ОВ доказывают, что прекращение индукционной терапии существенно повышало риск как рецидива, так и прогрессирования. Прекращение ПТ на ранних сроках также ассоциировалось с повышением риска рецидива и с тенденцией к прогрессированию заболевания [37]. Способы лечения и профилактики осложнений БЦЖ-терапии В рамках проведенного рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования 115 больных с первичным или рецидивирующим НМИ РМП (Та/Т1, CIS, G1−3) распределили на 2 группы лечения: 1) 6 курсов + 3 еженедельные инстилляции БЦЖ (81 мг) + офлоксацин (200 мг) или 2) та же схема терапии + плацебо. Две капсулы офлоксацина/плацебо давали через 6 и 18 ч после первого мочеиспускания после инстилляции БЦЖ. Степень выраженности побочных явлений оценивали по международной классификации CTC (common toxicity criteria — общие критерии токсичности). Результаты этого исследования показали, что офлоксацин существенно снизил частоту возникновения нежелательных явлений II степени тяжести на 22,2 % в период между 4-й и 6-й инстилляциями (p = 0,017), а частоту возникновения нежелательных явлений III степени тяжести — на 21,5 % в период между 1-й и 9-й инстилляциями (p = 0,019) [40]. Таким образом, профилактическое назначение офлоксацина 200 мг (2 приема) после инстилляций БЦЖ — простой и практичный метод повышения переносимости БЦЖ. Однако для подтверждения этих результатов необходимо провести крупные рандомизированные контролируемые исследования [41]. Оптимальным решением в лечении сморщенного мочевого пузыря с целью снятия тяжелой симптоматики нижних мочевых путей и минимизации риска рецидива и/или прогрессирования может стать радикальная цистэктомия с пластикой мочевого пузыря [42]. Хотя гранулематозный простатит, как правило, бессимптомен, у 5 % больных необходимо приостановить инстилляции и провести симптоматическое лечение комбинацией изониазида и рифампицина в течение 3 мес + назначить фторхинолоны и стероиды в высоких дозах для снятия персистирующих симптомов. Такая схема лечения назначается и при орхиэпидидимите [35].

15

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Лекция

Выводы Многочисленные рандомизированные исследования и метаанализы показали, что ПТ вакциной БЦЖ превосходит химиотерапию и индукционную терапию БЦЖ в предотвращении рецидива и прогрессирования НМИ РМП. Современные клинические практические руководства рекомендуют БЦЖ как внутрипузырную терапию выбора для лечения больных группы высокого риска. Данные последнего исследования EORTC 30911, IPD-метаанализа, а также систематического обзора, проведенного M.D. Shelley и соавт., подтверждают преимущество ПТ вакциной БЦЖ перед внутрипузырной химиотерапией у больных с промежуточным и высоким

риском. Более того, IPD-метаанализ подтвердил, что ПТ БЦЖ более эффективна как у больных, ранее получавших химиотерапию, так и у тех, кто ее не получал. Таким образом, в настоящее время ПТ может рассматриваться как «золотой стандарт» профилактики рецидивирования и прогрессирования НМИ РМП промежуточного и высокого риска. Было показано, что неадекватное соблюдение режима ПТ отрицательно отражается на результатах БРВ. Основной причиной несоблюдения режима терапии считают БЦЖ-ассоциированные токсические реакции, однако такие явления можно предотвращать и эффективно лечить у подавляющего большинства больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Lamm D.L., Blumenstein B.A., Crissman J.D. et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000;163:1124−9.

2. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Lamm D.L. Intravesical bacillus CalmetteGuerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a combined analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002; 168:1964−70.

3. Böhle A., Jocham D., Bock P.R. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal metaanalysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003; 169:90−5.

4. Böhle A., Bock P.R. Intravesical bacille Calmette-Guérin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal metaanalysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004;63:682−6.

5. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Witjes J.A. et al. Bacillus Calmette-Guerin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2005;174:86−91.

6. Han R.F., Pan J.G. Can intravesical bacillus Calmette-Guerin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer?

A metaanalysis of randomized trials. Urology 2006;67:1216−23.

7. Malmström P.U., Sylvester R.J., Crawford D.E. et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009;56:247−56.

16

8. Sylvester R.J., Brausi M.A., Kirkels W.J. et al. Long-term efficacy results of EORTC Genito-Urinary Group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus CalmetteGuerin, and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2010;57:766−73.

9. Hinotsu S., Akaza H., Naito S. et al.

Maintenance therapy with bacillus CalmetteGuerin (BCG) Connaught strain clearly prolongs recurrence-free survival following transurethral resection of bladder tumor (TURBT) for non-muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder.

BJU Int 2011;108(2):187−95.

10. Lamm D., Persad R., Colombel M., Brausi M. Maintenance Bacillus CalmetteGuerin: The standard of care for the prophylaxis and management of intermediateand high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol Suppl 2010;9:715−34.

11. Taniguchi K., Koga S., Nishikido M. et al.

Systemic immune response after intravesical instillation of bacille Calmette-Guerin (BCG) for superficial bladder cancer. Clin Exp Immunol 1999;115:131−5.

12. Chen F., Zhang G., Iwamoto Y., See W.A. BCG directly induces cell cycle arrest in human transitional carcinoma cell lines as a consequence of integrin cross-linking. BMC Urol 2005;5:8.

13. O’Donnell M.A., DeWolf W.C. BCG immunotherapy for superficial bladder cancer.

New prospects for an old warhorse. Surg Oncol Clin North Amer 1995;4:189−202.

14. Prescott S., James K., Hargreave T.B. et al. Intravesical Evans strain BCG therapy: quantitative immunohistochemical analysis of the immune response within the bladder wall.

J Urol 1992;147:1636−42.

15. Cookson M.S., Herr H.W., Zhang Z.F. et al. The treated natural history of high risk

superficial bladder cancer: 15-year outcome.

J Urol 1997;158:62−7.

16. Reichert D.F., Lamm D.L. Long term protection in bladder cancer following intralesional immunotherapy. J Urol 1984; 132:570−3.

17. Shelley M.D., Mason M.D., Kynaston H. Intravesical therapy for superficial bladder cancer: a systematic review of randomised trials and meta-analyses. Cancer Treat Rev 2010;36:195−205.

18. Bladder cancer: guideline for the management of non-muscle invasive bladder cancer (stages Ta,T1, and Tis): 2007 update.

American Urological Association Web site. http://www.auanet.org/content/guidelinesand-quality-care/clinical-guidelines.cfm?sub =bc&CFID=673377&CFTOKEN=95927192 &jsessionid=843082c98dcd9c03ed6c6863583 e7735217f.

19. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. Guidelines on Ta, T1(non-muscle invasive) bladder cancer. European Association of Urology Web site. http://www. uroweb.org/gls/ pdf/TaT1%20(nonmuscle%20invasive)%20bladder%20 cancer%202010.pdf.Updated 2009.

20. Lamm D., Colombel M., Persad R. et al.

Clinical practice recommendations for the management of non-muscle invasive bladder cancer. Eur Urol Suppl 2008;7:651−66.

21. Soloway M.S., editor. International consultation on bladder tumours. Urology 2005;66 (Suppl 1):1−125.

22. Martinez-Pineiro J.A., Flores N., Isorna S. et al., for CUETO (Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico).

Long-term follow-up of a randomized prospective trial comparing a standard 81 mg dose of intravesical bacille Calmette-Guerin with a reduced dose of 27 mg in superficial bladder cancer. BJU Int 2002;89:671−80.

23. Martinez-Pineiro J.A., Martinez-Pineiro L., Solsona E. et al.,

Лекция for CUETO (Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico). Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol 2005; 174:1242−7.

24. Lamm D., Böhle A., Palou J. et al.

Re: Per-Uno Malmström, Richard J. Sylvester, David E. Crawford, et al.

An individual patient data metaanalysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscleinvasive bladder cancer. Eur Urol 2010; 57:p7−9.

25. Huncharek M., Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy versus BCG immunotherapy on recurrence of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: meta-analytic reevaluation. Am J Clin Oncol 2003;26:402−7.

26. Huncharek M., Kupelnick B. The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: a meta-analytic comparison of chemotherapy versus bacilli Calmette-Guerin immunotherapy. Am J Clin Oncol 2004;27:522−8.

27. Järvinen R., Kaasinen E., Sankila A. et al.

Long-term efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guérin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent Ta, T1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomised FinnBladder I study with a 20-year follow-up. Eur Urol 2009; 56(2):260−5.

28. Witjes J.A., Palou J., Soloway M. et al.

Clinical practice recommendations for the prevention and management of intravesical

therapy associated adverse events. Eur Urol Suppl 2008;7:667−74.

29. Böhle A., Balck F., von Wietersheim J., Jocham D. The quality of life during intravesical bacillus Calmette-Guérin therapy.

J Urol 1996;155:1221−6.

30. Lundholm C., Norlen B.J., Ekman P. et al. A randomized prospective study comparing long-term intravesical instillations of mitomycin C and bacillus Calmette-Guérin in patients with superficial bladder carcinoma.

J Urol 1996;156:372−6.

31. Krege S., Giani G., Meyer R. et al.

A randomized multicenter trial of adjuvant therapy in superficial bladder cancer: transurethral resection only versus transurethral resection plus mitomycin C versus transurethral resection plus bacillus Calmette-Guérin. Participating Clinics.

J Urol 1996;156:962−6.

32. Lamm D.L. Complications of bacillus Calmette-Guérin immunotherapy. Urol Clin North Am 1992;19:565−72.

33. Falkensammer C., Gozzi C., Hager M. et al. Late occurrence of bilateral tuberculouslike epididymo-orchitis after intravescical bacille Calmette-Guerin therapy for superficial bladder carcinoma. Urology 2005;65:175.

34. Steg A., Leleu C., Debre B. et al. Systemic bacillus Calmette-Guérin infection: ‘BCGitis’ in patients treated by intravescical bacillus Calmette-Guérin therapy for bladder cancer.

Eur Urol 1989;16:161−4.

35. Witjes J.A., Palou J., Soloway M. et al.

Clinical practice recommendations for the prevention and management of intravesical therapy associated adverse events. Eur Urol Suppl 2008;7:667−74.

36. Rischmann P. Improving compliance of BCG immunotherapy: practical approaches to managing side-effects. Eur Urol Suppl 2006;5:660−2.

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

37. Picard A., Champetier D., Perrin P. et al.

Discontinuance of BCG instillation for non-muscle invasive bladder cancer: prognostic impact on recurrence. Poster presented at: European Association of Urology 25th Annual Congress; April 16−20, 2010; Barcelona, Spain.

38. Van der Meijden A.P.M., Sylvester R.J., Oosterlinck W. et al. for the EORTC GenitoUrinary Tract Cancer Group. Maintenance bacillus Calmette-Guérin for Ta T1 bladder tumors is not associated with increased toxicity: results from a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group phase III trial. Eur Urol 2003;44:429−34.

39. Decobert M., LaRue H., Harel F. et al.

Maintenance bacillus Calmette-Guérin in high-risk non-muscle invasive bladder cancer: how much is enough? Cancer 2008; 113:710−6.

40. Colombel M., Saint F., Chopin D. et al.

The effect of ofloxacin on bacillus CalmetteGuérin induced toxicity in patients with superficial bladder cancer: results of a randomized, prospective, double-blind, placebo controlled, multicenter study. J Urol 2006; 176:935−9.

41. Buckley R., Rischmann P., Colombel M. et al. Prophylactic ofloxacin to improve tolerance of BCG instillations: two-year results of a prospective double-blind placebocontrolled study in patients with bladder cancer [Abstract PD-11.12]. Poster presented at: Societe Internationale d’Urologie (SIU) 28th Congress; November 12−16, 2006; Cape Town, South Africa.

42. Nieder A.M., Sved P.D., Stein J.P. et al.

Cystoprostatectomy and orthotopic ileal neobladder reconstruction for management of bacille Calmette-Guérin-induced bladder contractures. Urology 2005;65:909−12.

17

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Гистоспектрофотометрическое и иммуногистохимическое исследование ренальной интратубулярной неоплазии в перитуморозной зоне рака почки Т.М. Черданцева, И.П. Бобров, В.В. Климачев, В.М. Брюханов, А.Ф. Лазарев, А.М. Авдалян, В.Я. Гервальд, Е.И. Сеченев Алтайский ГМУ, Алтайский филиал ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Барнаул Контакты: Татьяна Михайловна Черданцева drakon@agmu.ru В работе изучены проявления ренальной интратубулярной неоплазии (РИН) в перитуморозной зоне (ПЗ) рака почки. Материалом для исследования послужил операционный материал от 42 больных. Средний возраст пациентов составил 57,4 ± 1,4 года. Мужчин было 25, женщин — 17. С помощью гистологического, гистоспектрофотометрического и иммуногистохимического методов была исследована морфо-функциональная характеристика эпителия канальцев в ПЗ рака почки. Показано, что в ПЗ опухолей высокой степени злокачественности проявления РИН встречались значительно чаще, чем при опухолях низких степеней анаплазии. В опухолях высокой степени анаплазии в эпителии канальцев ПЗ отмечали увеличение ядер, плоидности и экспрессии AgNORs, Ki-67, p53 и bcl-2. Наличие проявлений РИН в канальцевом эпителии ПЗ при раке почки следует учитывать при органосохраняющих операциях. Ключевые слова: рак почки, перитуморозная зона, ренальная интратубулярная неоплазия Histospectrophotometrical and immunohistochemistrical research of renal intratubular neoplasia in peritumourous zone of a renal carcinoma T.M. Cherdantseva, I.P. Bobrov, V.V. Klimachev, V.M. Brjuhanov, A.F. Lazarev, A.M. Avdalyan, V.Ya. Gervald, E.I. Sechenev The Altay state of medical university; The Altay branch GU «The Russian oncological centre of N.N. Blohina» of the Russian Academy of Medical Science, Barnaul In this work displays renal intratubular neoplasia (RIN) in peritumourous zone of a renal carcinoma have been studied. The object of our work, are the operative materials of 42 patients. Middle age of patients has made 57,4 ± 1,4 year. Men was 25, women — 17. Characteristic of tubular epithelium in PZ a renal carcinoma have been studied morphofunctional by means of histological, histospectrophotometrical and immunohistochemistrical methods. It is shown, that in PZ tumors of a high degree displays, of RIN much more often, than in tumors of low degree anaplasia. In tumors of a high degree anaplasia in tubular epithelium PZ registered increasing of nucleus, ploidy and expression of AgNORs, Ki-67, p53 and bcl-2. The presence of displays RIN in tubular epithelium PZ at a renal carcinoma should be considered at surgery operations.

Key words: renal carcinoma, peritumourous zone, renal intratubular neoplasia

Введение Проблема предраковых изменений относительно почечно-клеточного рака (ПКР) остается малоизученной [1]. Одним из первых сообщений о наличии морфологических изменений в тубулярном эпителии в виде гиперплазии извитых канальцев и их отношение к ПКР принадлежит A. Prinke (1936). Данные изменения автор рассматривал как компенсаторные по периферии рубца. Использование термина «дисплазия эпителия канальцев» принадлежит R. Warter (1983). В 1994 г. W. Мourad и соавт. [2] впервые описали зоны интратубулярной эпителиальной дисплазии в перитуморозной зоне (ПЗ) при ПКР, преимущественно в корковом слое, которые выявлялись более чем в 25 % случаев. В последующей работе они выявили такие зоны уже в 54 % случаев. K. Yorycoglu и соавт. [3] описали подобные изменения у 14 (23 %) из 62 больных ПКР, причем в 3 (5 %) случаях в виде карциномы in situ. Зоны пролиферации и дисплазии эпителия сосочковых 18

протоков, связанные с развитием рака собирательных протоков, впервые были описали S. Fleming и H. Lewi (1986), а также S. Kinnedy и соавт. [4]. В 2000 г. группой европейских патологов для обозначения указанных изменений был предложен термин «ренальная интратубулярная неоплазия» (РИН). Последняя обычно представлена в виде зон, расположенных невдалеке от опухолевого узла и нередко ассоциирующихся с явлениями нефросклероза. Эпителиальные клетки в таких зонах варьируют в размере, и их ядра увеличены [5]. В литературе имеется небольшое количество работ, посвященных гистоспектрофотометрическому и иммуногистохимическому (ИГХ) исследованию РИН. Так, было показано, что положительная корреляционная связь между показателями экспрессии PCNA, K-ras и c-erb-B-2 в опухолевой ткани и очагах РИН служит веским аргументом в пользу предракового характера РИН [6].

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Цель исследования — гистоспектрофотометрическое и ИГХ-исследование эпителия канальцев в ПЗ рака почки. Материалы и методы Изучен операционный материал 42 больных ПКР. Средний возраст пациентов составил 57,4 ± 1,4 года. Мужчин было 25 (59,5 %), женщин — 17 (40,5 %). По гистологическому строению опухоли были представлены следующим образом: светлоклеточный рак — 28 случаев; зернистоклеточный рак — 8; папиллярный рак — 5 и саркоматоидный рак — 1. При группировке опухолей по клиническим стадиям (I−IV) было выделено: I стадии (T1N0M0) соответствовали 22 (52,4 %) наблюдения; II стадии (T2N0M0) — 1 (2,4 %) наблюдение; III стадии (T1N1M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) — 8 (19 %) и IV стадии (T4N0M0, T4N1M0, T(любая)N2M1, T(любая)N(любая)M1) — 11 (26,2 %) наблюдений. Степень злокачественности оценивали по классификации S.A. Fuhrman и соавт.

(1982) [7]. В изученном материале было 2 (4,8 %) опухоли степени анаплазии G1; 11 (26,2 %) опухолей степени анаплазии G2; 22 (52,4 %) — степени анаплазии G3 и 7 (16,7 %) — степени G4. Материал забирали из центра опухоли, ПЗ (за ПЗ принимали непосредственно прилежащую в псевдокапсуле опухолевую ткань, псевдокапсулу и ткань, расположенную за псевдокапсулой до неизмененной ткани почки) и неизмененной ткани почки, из максимально отдаленных от опухоли участков. Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином, на коллаген по ван Гизону и на эластические волокна резорцин-фуксином по Вейгерту. В процессе исследования больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли пациенты с диплоидными, триплоидными (в среднем 3,4 с) опухолями небольшого размера ( 7 см), степени злокачественности G1−2, с низкими значениями AgNORs ( 5 AgNORs) и отсутствием метастазов. Во 2-ю группу были включены больные с полиплоидными и анеуплоидными (в среднем 5,6 с) опухолями большого размера (> 7 см), степенями злокачественности G3−4, с высокими значениями AgNORs (> 5 AgNORs) и наличием метастазов. Активность аргирофильных белков, ассоциированных с областью ядрышкового организатора (AgNOR) выявляли с помощью 2-ступенчатого метода по Y. Daskal и соавт. [8] в нашей модификации [9]. Морфометрическое и гистоспектрофотометрическое исследования проводили с использованием системы компьютерного анализа изображений, состоящей из микроскопа Leica DМЕ, цифровой камеры Leica EC3 (Leica Microsystems AG, Германия), персонального компьютера и программного обеспечения ВидеоТест — Морфология 5.2. Плоидометрию ДНК

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

проводили на гистологических срезах, окрашенных по Фельгену. Среднее содержание ДНК в ядрах малых лимфоцитов принимали за диплоидное (2 с) и использовали в качестве стандарта. Для получения стандарта в каждом срезе оценивали 25−30 лимфоцитов. Затем в исследуемых клетках высчитывали индекс накопления ДНК (ИН ДНК) в единицах плоидности (с). Уровень экспрессии молекулярно-биологических маркеров р53 (клон DO-7, DAKO), Bcl-2 (клон 124, DAKO), CD31 (клон JC70A, DAKO) и Ki-67 (клон MIB-1, DAKO) определяли при помощи ИГХ-метода по рекомендованным производителями протоколам. Интенсивность ИГХ-окрашивания р53 оценивали как негативную (нет окрашивания), слабоположительную (< 5 % окрашенных клеток), умеренно положительную (> 5 % средней интенсивности окраски) и сильноположительную (> 5 % высокой интенсивности окраски). При оценке ИГХ-окрашивания bcl-2 использовали полуколичественный метод: 0 баллов — отсутствие окрашивания; + (1 балл) — более 20 % клеток со слабой интенсивностью окрашивания цитоплазмы; ++ (2 балла) — умеренное окрашивание цитоплазмы; +++ (3 балла) — интенсивное окрашивание цитоплазмы; ++++ (4 балла) — интенсивное окрашивание цитоплазмы более чем 80 % клеток. В тех случаях, когда интенсивность окрашивания варьировала, например от + (1 балл) до ++ (2 балла), получали среднее — 1,5 балла. Когда выявляли равномерное окрашивание цитоплазмы всех клеток, цифра, характеризующая интенсивность окрашивания, была круглой: + (1), ++ (2), +++ (3) или ++++ (4 балла). Пролиферативную активность (ПА) эпителия определяли путем выявления в ядрах клеток антигена Ki-67. Подсчет проводили на 1000 клеток на цифровых микрофотографиях с помощью морфометрической программы Image Tool 3.0, с последующим выражением результата в процентах. Индекс мечения (ИМ) маркера менее 5,0 % считали проявлением низкой, а 5,0 % и более — высокой ПА. Подсчет микрососудов проводили, оценивая положительно окрашенный эндотелий к CD31. Плотность микроциркуляторного русла (ПМЦР) высчитывали при увеличении × 400 в 6 полях зрения (что составляло в абсолютных размерах площади 0,73 мм2). Статистическую обработку материала проводили при помощи статистического пакета Statistica 6.0. При нормальном распределении данных при проверке статистических гипотез применяли методы параметрической статистики (t-test Стьюдента), а если полученные данные не соответствовали критериям нормального распределения (критерий Шапиро–Уилка W = 0,89, p < 0,01), применяли тест Колмогорова– Смирнова или U-тест Манна–Уитни. Данные считали достоверными при р < 0,05.

19

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

а

б

Рис. 1. ИМ Ki-67 в эпителии канальцев в ПЗ в группах исследования: а — низкий ИМ Ki-67 в эпителии канальцев в ПЗ в 1-й группе исследования; б — высокий ИМ Ki-67 эпителия канальцев в ПЗ во 2-й группе исследования. ИГХ-окрашивание; × 1000

Результаты Результаты проведенного исследования показали, что гистологическое строение, ПМЦР, активность пролиферативных процессов и апоптоза в ПЗ в группах исследования зависели прежде всего от молекулярно-биологических и анатомических особенностей опухолей (табл. 1). В ПЗ 1-й группы больных элементы канальцевого эпителия встречались в небольшом количестве. Они мало отличались от канальцев неизмененного эпителия почки. Число AgNORs составило 2,25 ± 0,2 на 1 ядро эпителия канальцев (табл. 2). Площадь ядра клеток в среднем составила 37,9 ± 2,0 мкм2. ИН ДНК составил 3,9 ± 0,2 с. В ПЗ 2-й группы больных элементы канальцевого аппарата почки отмечали в большем количестве. Канальцы выглядели замурованными в плотной склерозированной и гиалинизированной соединительной ткани, с выраженным эластозом и содержали неболь-

шое число клеточных элементов. Клетки нефротелия имели признаки атипизма: полиморфизм, гиперхромию ядра и увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения. Число AgNORs в клетках нефротелия достигало 5,15 ± 0,35 на 1 ядро (см. табл. 2.). Средняя площадь ядра составила 54,2 ± 5,3 мкм2. ИН ДНК был равен 5,5 ± 0,2 с. При ИГХ-исследовании в неизмененной ткани почки, взятой из максимально удаленных от опухоли участков, в канальцевом эпителии ИМ маркера пролиферации Ki-67 колебался от 0 до 8 % (в среднем 1,6 ± 0,6 %). При этом в неизмененном эпителии почки больных 1-й группы ИМ Ki-67 составил 1,0 ± 0,4 %, а во 2-й группе возрастал до 2,9 ± 1,1 %. ИМ Ki-67 в эпителии канальцев в ПЗ 1-й группы варьировал в пределах от 0 до 3 % и в среднем составил 1,8 ± 0,5, а во 2-й группе возрастал до 3,5 ± 0,9, пределы колебаний составили от 0 до 8 % (рис. 1а, б).

Таблица 1. Биологические и клинико-анатомические параметры опухолей в группах исследования (М ± m)

Таблица 2. Гистоспектрофотометрические параметры элементов ПЗ в группах исследования (M ± m)

Значение параметра

Параметр эпителия канальцев

Параметр опухолей 1-я группа

2-я группа

ИН ДНК, с

3,4 ± 0,1*

5,6 ± 0,2*

Количество AgNORs на 1 ядро

5,3 ± 0,2*

14,4 ± 0,5*

Размер опухолевого узла, см

7

>7

Степень анаплазии по Fuhrman (G)

І, ІІ

ІІІ, ІV

Наличие метастазов

N−

N+

* p < 0,05.

20

Значение параметра 1-я группа

2-я группа

Площадь ядра эпителия канальцев, мкм2

37,9 ± 2,0*

54,2 ± 5,3*

Количество AgNORs в эпителии канальцев

2,25 ± 0,2*

5,15 ± 0,35*

ИН ДНК, с

3,9 ± 0,2*

5,5 ± 0,2*

ПМЦР

23,4 ± 1,7*

43,5 ± 2,4*

* p < 0,05.

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

а

3’2012

б

Рис. 2. Иммуноокрашивание bcl-2 в эпителии канальцев в ПЗ в группах исследования: а — отрицательное и слабое иммуноокрашивание на bcl-2 эпителия канальцев в ПЗ в 1-й группе исследования; б — умеренное и интенсивное иммуноокрашивание на bcl-2 эпителия канальцев в ПЗ во 2-й группе исследования. ИГХ-окрашивание; × 400

При исследовании экспрессии белка-супрессора апоптоза bcl-2 в неизмененной ткани почки иммуноокрашивание маркера обнаруживали во всех случаях и ее интенсивность в среднем составила 1,8 ± 0,1 балла. Результаты иммуноокрашивания bcl-2 в цитоплазме клеток эпителия канальцев в ПЗ в 1-й группе больных либо отрицательные (0 баллов), либо имеют слабую окраску (1 балл). В ПЗ 2-й группы экспрессия маркера в эпителии во всех случаях была интенсивной (3 и 4 балла) (табл. 3, рис. 2а, б). При исследовании экспрессии гена-активатора апоптоза р53 в неизмененной ткани почки иммуноокрашивание маркера обнаруживали p53 во всех случаях, слабоположительное окрашивание отмечали в 86,9 %

случаев, умеренно положительное в 13,1 % случаев. Иммуноокрашивание ядер клеток эпителия канальцев в ПЗ на р53 в 1-й группе пациентов в 9,1 % случаев было отрицательным, в 72,7 % слабоположительным, в 9,1 % — умеренно положительным и в 9,1 % — сильноположительным. Во 2-й группе исследования отрицательной реакции не отмечено, слабоположительное окрашивание отмечали в 27,2 % случаев, умеренно положительное — в 36,4 % и сильноположительное — в 36,4 % (рис. 3а, б). По данным ИГХ-анализа по выявлению маркера CD31 в неизмененной ткани почки, взятой из максимально удаленных от опухоли участков, число микрососудов колебалась от 12 до 104 (в среднем 47,8 ± 1,3).

Таблица 3. ИГХ-параметры пролиферации и апоптоза эпителия канальцев ПЗ в группах исследования Группы пациентов Интенсивность экспрессии маркера 1-я

2-я

0,6

3,8

негативное окрашивание

9,1

0

слабоположительное окрашивание

72,7

27,2

умеренно положительное окрашивание

9,1

36,4

сильноположительное окрашивание

9,1

36,4

1,8±0,5*

3,5±0,9*

BCL−2, баллы р53, %:

ИМ Ki-67 * p < 0,05.

21

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

а

б

Рис. 3. Иммуноокрашивание на р53 в эпителии канальцев в ПЗ в группах исследования: а — слабая интенсивность иммуноокрашивания р53 эпителия канальцев в ПЗ в 1-й группе исследования; б — сильная интенсивность иммуноокрашивания р53 эпителия канальцев в ПЗ во 2-й группе исследования. ИГХ-окрашивание; × 1000

а

б

Рис. 4. Иммуноокрашивание на CD31 в эндотелии сосудов в ПЗ в группах исследования: а — небольшое количество сосудов в ПЗ в 1-й группе исследования; б — большое количество сосудов в ПЗ во 2-й группе исследования. ИГХ-окрашивание; × 200

При этом в неизмененных почках 1-й группы больных ПМЦР составила 61,9 ± 1,8 %, а во 2-й группе уменьшалась до 39,9 ± 1,2. ПМЦР в ПЗ в 1-й группе пациентов составила 23,4 ± 1,7, а во 2-й группе достоверно увеличивалось до 43,5 ± 2,4 (рис. 4а, б). Заключение Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что в ПЗ рака почки возникают явления РИН, которые проявляются дисбалансом процессов пролиферации и апоптоза. Степень тяжести РИН зависит прежде всего от биологических и клинико-анатомических особенностей опухоли. Так, в ПЗ опухолей 22

высокой степени злокачественности по сравнению с опухолями низкой степени злокачественности в эпителии канальцев отмечали более высокие значения плоидности и площади ядра, экспрессии AgNORs, Ki-67, р53, bcl-2 и активности ангиогенеза. Как известно, почка является «тихим» органом в отношении пролиферации и поэтому было интересно отметить, что в неизмененной ткани почки отмечались аналогичные с ПЗ тенденции: чем выше была злокачественность и размер опухоли, тем более возрастала в эпителии канальцев почки экспрессия маркеров пролиферации и апоптоза, а активность ангиогенеза снижалась. Из этого может следовать, что почка реагирует на рост злокачественной

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

опухоли не только перитуморозной зоной, но и как орган в целом. По-видимому, динамику параметров изученных маркеров в ПЗ можно трактовать следующим образом: увеличение ИН ДНК может говорить о нарастающей нестабильности генетического материала в ядрах клеток; увеличение ИМ p53 может свидетельствовать о мутации данного гена; возрастание ИМ Ki-67 говорит об увеличении пролиферативных процессов в эпителии; увеличение экспрессии AgNORs указывает на повышение скорости пролиферации и возрастание экспрессии bcl-2 указывает на блокаду апоптоза. Осо-

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

бенно следует отметить возрастание экспрессии ингибитора апоптоза bcl-2, активность которого может способствовать выживанию патологических пулов клеток, образующих РИН. Таким образом, на фоне склеротических процессов в условиях гипоксии в прилежащих к опухоли областях формируются очаги РИН, тяжесть которой непосредственно зависит от биологических и клинико-анатомических особенностей опухоли, что следует учитывать при органосберегающих операциях при раке почки.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Непомнящий В.М., Романенко А.М., Данилец Р.О. Ренальная интратубулярная неоплазия — предрак? Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов. Москва, 4−5 октября, 2006. С. 156−157.

Mourad W.A., Nestok B.R., Saleg G.Y. et al.

Dysplastic tubular epithelium in «normal» kidney associated with renal cell carcinoma.

Am J Surg Pathol 1994;18:1117−24.

2. Yorukoglu O.K., Aktas S., Mungan S.U., Kirkali Z. Tubular dysplasia and carcinoma in situ: precursor of renal cell carcinoma.

Urol 1999;53:684−9.

3. Kennedy S., Merino M., Lineham W. et al.

Collecting duct carcinoma of the kidney.

Hum Pathol 1990;21:449−53.

4. Романенко А.М. Иммуногистохимическая диагностика опухолей почек. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под ред. С.В. Петрова и Н.Т. Райхлина. 2004.

5. Романенко А.М., Возианов А.М., Непомнящий В.М. и др. Реальная интратубулярная неоплазия как предрак почки. Урология 2003;(4):4−9.

6. Fuhrman S.A., Lasky L.C., Limas C.

Prognostic significance of morfologic parameters in renal cell carcinoma.

Am J Surg Pathol 1982;6:655−63.

7. Daskal Y., Smetana K., Buch H. Evedence from studies on segregated that nucleolar silver proteins C23 and B23 are in fibrillar components. Exp Cell Res 1980;127:285−91.

8. Бобров И.П., Авдалян А.М., Климачев В.В. и др. Модификация гистохимического метода выявления ядрышковых организаторов на гистологических срезах. Арх патол 2010; (3):35−7.

23

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Особенности диагностики и лечения рака почки в России: предварительные результаты многоцентрового кооперированного исследования* Б.Я. Алексеев1, Ю.В. Анжиганова2, А.В. Лыков3, О.В. Леонов4, С.А. Варламов5, А.Л. Горбачев6, В.О. Магер7, Н.Н. Демичева8, С.В. Мишугин9, А.В. Зырянов10, П.А. Карнаух11, Р.В. Никитин12 1МНИОИ

им. П.А. Герцена (Москва); краевой клинический онкологический диспансер; 3Тюменский областной онкологический диспансер; 4Клинический онкологический диспансер (Омск); 5Алтайский краевой онкологический диспансер (Барнаул); 6Самарский областной клинический онкологический диспансер; 7Свердловский областной онкологический диспансер (Екатеринбург); 8Городской клинический онкологический диспансер (Санкт-Петербург); 9Городская клиническая больница № 57 (Москва); 10Свердловская областная клиническая больница № 1 (Екатеринбург); 11Челябинский областной клинический онкологический диспансер; 12Краснодарский краевой клинический онкологический диспансер 2Красноярский

Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru

В статье, по данным промежуточного анализа базы данных, включающей информацию о 7813 больных раком почки (РП), которые получали лечение и/или находились под наблюдением в 25 лечебных учреждениях России, представлены некоторые показатели, характеризующие пациентов, включенных в исследование, особенности опухолевого процесса и основные подходы к хирургическому и лекарственному лечению. Рассмотрены такие характеристики, как соотношение заболевших мужчин и женщин, постадийное распределение больных, частота выявления различных гистологических типов РП и различной степени дифференцировки опухоли, доля органосохраняющих и органоуносящих вмешательств, методы лекарственного лечения при метастатическом РП. Ключевые слова: рак почки, клинические и патоморфологические стадии, гистологические типы, дифференцировка опухоли, общая выживаемость, безрецидивная выживаемость

*Клиники, участвующие в исследовании: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, Российский научный центр рентгенорадиологии (Москва), Медицинский радиологический научный центр РАМН (Обнинск), Российский научный центр радиологии и хирургических технологий (Санкт-Петербург), Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения РАМН (Томск), кафедра урологии и оперативной андрологии РМАПО (Москва), Городская клиническая больница № 57 (Москва), Московский клинический онкологический диспансер № 1, Самарский областной клинический онкологический диспансер, Областной онкологический диспансер (Пенза), Пермский краевой онкологический диспансер, Областной онкологический диспансер (Киров), Приволжский окружной медицинский центр ФМБА (Нижний Новгород), Городской клинический онкологический диспансер (Санкт-Петербург), Коми республиканский онкологический диспансер (Сыктывкар), Воронежский областной клинический онкологический диспансер, Волгоградский областной клинический онкологический диспансер № 1, Краснодарский краевой клинический онкологический диспансер, Свердловский областной онкологический диспансер (Екатеринбург), Свердловская областная клиническая больница № 1 (Екатеринбург), Тюменский областной онкологический диспансер, Челябинский областной клинический онкологический диспансер (Челябинск), Алтайский краевой онкологический диспансер (Барнаул), Клинический онкологический диспансер (Омск), Красноярский краевой клинический онкологический диспансер

24

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Some specific features of the diagnosis and treatment of kidney cancer in Russia: preliminary results of a multicenter cooperative study B.Ya. Alekseev1, Yu.V. Anzhiganova2, A.V. Lykov3, O.V. Leonov4, S.A. Varlamov5, A.L. Gorbachev6, V.O. Mager7, N.N. Demicheva8, S.V. Mishugin9, A.V. Zyryanov10, P.A. Karnaukh11, R.V. Nikitin12 1P.A.

Herzen Moscow Oncology Research Institute (Moscow); Territorial Clinical Oncology Dispensary; 3Tyumen Regional Oncology Dispensary; 4Clinical Oncology Dispensary (Omsk); 5Altai Territorial Oncology Dispensary (Barnaul); 6Samara Regional Clinical Oncology Dispensary; 7Sverdlovsk Regional Oncology Dispensary (Yekaterinburg); 8City Clinical Oncology Dispensary (Saint Petersburg); 9City Clinical Hospital Fifty-Seven (Moscow); 10Sverdlovsk Regional Clinical Hospital One (Yekaterinburg); 11Chelyabinsk Regional Clinical Oncology Dispensary; 12Krasnodar Territorial Clinical Oncology Dispensary 2Krasnoyarsk

An interim analysis of the database comprising information on 7813 kidney cancer (KC) patients who had been treated or followed up in 25 health care facilities of Russia yielded some patient characteristics, the specific features of the tumor process, and main approaches to surgical and medical treatments. Such characteristics as a male-to-female patient ratio, stage distribution in patients, detection rate of different histological types of KC and different tumor grades, proportion of organ-saving and organ-removing interventions, drug treatments for metastatic KC are considered.

Key words: kidney cancer, clinical and pathomorphological stages, histological types, tumor differentiation, overall survival, relapse-free survival

Рак почки (РП) является одним из наиболее распространенных онкоурологических злокачественных новообразований, заболеваемость которым в настоящее время продолжает увеличиваться. В мире РП составляет 2−3 % в структуре солидных злокачественных опухолей всех локализаций, а ежегодный прирост показателя заболеваемости достигает 2 % [1−3]. В России в 2010 г. опухоли почки были первично диагностированы у 19 657 пациентов, а прирост показателя заболеваемости с 2000 до 2010 г. составил 31,44 % с ежегодным темпом роста 2,77 % [4]. По скорости роста заболеваемости РП находится на 3-м месте после рака предстательной железы и меланомы. Безусловно, увеличение числа больных РП связано в первую очередь с улучшением выявляемости данного заболевания на ранних стадиях вследствие более широкого внедрения в рутинную клиническую практику таких методов лучевой диагностики, как ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография. В то же время смертность от новообразований почки также увеличивается, но более медленными темпами (6,67 % за 10 лет), что свидетельствует, возможно, о недостаточно эффективных подходах к лечению данной патологии. К сожалению, до недавнего времени в отчетных формах канцер-регистра по РП отсутствовали графы, отражающие распределение

больных по стадиям опухолевого процесса, что не позволяло адекватно проанализировать состояние проблемы диагностики и лечения опухолей почки. Несмотря на несомненные успехи, достигнутые в лечении как начальных, так и распространенных форм РП, в России остаются открытыми и нерешенными многие вопросы, связанные с определением оптимальной тактики хирургического и лекарственного лечения. Сравнение функциональных и онкологических результатов нефрэктомии и резекции почки, а также результатов оперативных вмешательств, выполненных лапароскопическим, лапаротомным и люмботомическим доступом, представляется актуальной задачей, решение которой позволит стандартизировать выбор тактики хирургического лечения больных РП в различных клинических ситуациях. Недостаточно клинических данных накоплено к настоящему времени об эффективности малоинвазивных методов лечения, таких как радиочастотная термоаблация, криоаблация и селективная эмболизация. Применение адъювантной лучевой терапии или иммунотерапии после радикальной операции остается широко распространенным вариантом лечения больных РП в России несмотря на то, что они не рекомендованы для применения ведущими международными клиническими рекомендациями. Результаты профи25

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

лактической (адъювантной) терапии, о которых сообщается различными отечественными клиниками, крайне противоречивы и нуждаются в уточнении после стратификации больных по стадиям и факторам прогноза. Актуален и вопрос оценки результатов лечения больных несветлоклеточными вариантами РП (папиллярным и хромофобным), так как число больных с такими морфологическими формами заболевания в последние годы существенно возросло. Нерешенными в нашей стране остаются вопросы эффективности и целесообразности различных вариантов лекарственного лечения метастатического РП, что определяет назначение малоэффективных препаратов и схем терапии. Практически отсутствует подход к выбору лечебной тактики на основании определения прогностических групп. Актуальным является анализ результатов не только медикаментозного, но и хирургического лечения больных с отдаленными метастазами, что обусловлено все более широким распространением циторедуктивных операций в клинической практике. Комплексное решение данных вопросов требует анализа большого количества клинических наблюдений и вряд ли возможно в условиях одной, даже крупной, клиники. Кроме того, подходы к диагностике и лечению опухолей почки существенно различаются в клиниках и в регионах. В связи с этим в 2009 г. инициировано проведение многоцентрового кооперированного исследования, посвященного изучению особенностей эпидемиологии, диагностики и лечения РП в России. Анализ эффективности различных вариантов лечения в различных группах больных и факторов прогноза, влияющих на их результаты, проведенный на большой выборке пациентов, позволит, по нашему мнению, более объективно оценить те лечебно-диагностические подходы, которые сегодня применяются в России в отношении больных РП. Обобщение большого клинического материала, накопленного в различных клиниках и позволяющего сделать статистически значимые выводы, возможно, выявит определенные недостатки в существующих подходах в диагностике и лечении опухолей почки и поможет выработать рекомендации по их устранению. Дизайн исследования В данном исследовании приняли участие 25 научно-исследовательских и лечебно-профилактических учреждений онкологического и урологического профиля из 6 федеральных округов и 19 регионов Российской Федерации. В единую базу данных включали сведения о больных РП, которые проходили обследование и/или лечение, а также наблюдались в клиниках, принимающих участие в проекте в период с апреля 2008 по июнь 2012 г.

26

Основные задачи исследования: 1. Определить долю больных с впервые выявленным клинически локализованным, местно-распространенным и генерализованным процессом среди всех больных РП.

2. Определить частоту соответствия клинической и патоморфологической стадии у больных РП, перенесших хирургическое лечение.

3. Установить частоту выявления высоко-, умеренно- и низкодифференцированных опухолей почки.

4. Установить частоту встречаемости различных патоморфологических вариантов (светлоклеточного, папиллярного, хромофобного) РП.

5. Определить долю больных РП, которым выполняют органоуносящие (нефрэктомия) и органосохраняющие (резекция почки) оперативные вмешательства.

6. Сравнить общую (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БРВ) больных после радикальной нефрэктомии и резекции почки.

7. Оценить ОВ и БРВ больных локализованным (T1−2N0M0) и местно-распространенным (T3−4N0M0, T1−3N1M0) РП после хирургического лечения.

8. Изучить частоту и варианты применения адъювантной терапии после хирургического лечения РП, сравнить ОВ и БРВ больных, которым проводили и не проводили адъювантную терапию.

9. Оценить ОВ и БРВ у больных генерализованным РП в зависимости от проводимой схемы лечения.

10. Оценить влияние основных клинических и патоморфологических факторов прогноза на ОВ и БРВ у больных РП. В данной работе приведены некоторые основные показатели, характеризующие популяцию исследуемых больных и применяемые методы лечения. После завершения исследования в сентябре 2012 г. в последующих публикациях будет представлен детальный анализ полученных данных. Характеристика больных К июню 2012 г. в исследование включено 7813 больных РП. Из них 4233 (54,2 %) мужчины, 3580 (45,8 %) женщин, соотношение мужчины/женщины — 1,2 :1. Интересно, что превалирование мужчин над женщинами в исследуемой популяции несколько меньше по сравнению с тем соотношением, которое обычно приводится в западных публикациях по эпидемиологии РП (1,5−2,3 :1) [5]. В то же время при анализе соотношения мужчин и женщин, заболевших РП в 2010 г. в России, выявляется та же пропорция, что и в анализируемой базе данных (1,2 :1 или 10826/8437) [4]. Одним из возможных объяснений различий в соотношении больных c опухолями почки по полу в России и зарубежных странах является меньшая средняя продолжительность жизни мужского населения в нашей стране, тогда как пик заболеваемости РП приходится на возраст 60−70 лет [6].

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Средний возраст больных в исследуемой группе составил 58,45 ± 10,39 года (18−90 лет). Характеристики опухолевого процесса Симптоматические проявления заболевания отмечены у 3970 (50,8 %) больных. Наиболее частым симптомом РП являлась боль — у 3568 (45,7 %) больных. Реже наблюдались такие клинические проявления, как гематурия (10,9 %), пальпируемая опухоль (7,0 %), лихорадка (5,7 %) и кахексия (5,0 %). На первый взгляд, частота симптоматических проявлений (в основном болевого синдрома) в данной популяции представляется несколько завышенной, особенно при сравнении с постадийным распределением больных (см. таблицу). Возможно, у части пациентов жалобы на наличие болей были индуцированы уже после выявления у них опухолевого процесса, то есть имели психогенный характер. В то же время в некоторых публикациях приводится также достаточно высокая частота симптомных опухолей почки, несмотря на преобладание в общей популяции локализованного РП. Так, в исследовании Мичиганского университета клинические проявления заболевания наблюдались у 42 % больных [7], а в мультицентровом Европейском исследовании только локальные симптомы выявлены у 38,6 %, а системные — у 16 % пациентов [8]. Клиническая стадия опухолевого процесса оценена у 7790 (99,7 %) больных. При этом 7443 (95,3 %) пациента были прооперированы, и у этих больных проведено послеоперационное патоморфологическое стадирование. Характеристика больных по клинической и патоморфологической стадии заболевания приведены в таблице и на рис. 1 и 2. Клиническая и патоморфологическая стадия РП, % Стадия РП

I

II

III

IV

Клиническая (дооперационная)

46,2

15,2

23,7

14,9

Патоморфологическая (послеоперационная)

47,3

14,3

25,7

12,8

Как видно из таблицы, наиболее часто, почти у половины больных РП, наблюдалась I клиническая стадия заболевания, что отражает тенденцию к улучшению выявляемости небольших инцидентальных опухолей почек за счет более широкого применения методов лучевой диагностики. В целом доля больных локализованным РП (I и II стадии — 61,4 %) соответствует тем показателям, которые приводятся в последние годы по результатам анализа схожих баз данных. Так, при изучении National Cancer Data Base (NCDB)

14,9 %

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

46,2 %

23,7 % I II III IV

15,2 % Рис. 1. Распределение пациентов по клинической стадии

12,8 %

47,3 %

25,7 % I II III IV

14,3 % Рис. 2. Распределение пациентов по патоморфологической стадии

в США за период с 1993 по 2004 г. частота выявления I стадии РП составила 50,6 %, II стадии — 10,9 %, т. е. выявляемость локализованного процесса составляет 61,5 % [9]. В то же время частота выявления IV стадии заболевания, которая выявлена в исследуемой популяции только у 14,9 % больных, по-видимому, занижена, что может быть связано как с гиподиагностикой метастазов, так и с тем, что в базу данных вносили сведения в подавляющем большинстве случаев о пациентах, которые получали стационарное лечение, и в меньшей степени о генерализованных больных, получавших амбулаторную противоопухолевую терапию. Таким образом, часть больных с метастатическим опухолевым процессом, которые не получали специфического противоопухолевого лечения в клинике, не попали в данную выборку. Тем не менее очевидно прослеживается тенденция к уменьшению числа больных с первично выявленным метастатическим процессом. Так, при анализе NCDB отмечено снижение частоты выявления IV стадии РП с 27,4 до 18,7 % за период с 1993 по 2004 г. [9]. Из 1158 больных с IV клинической стадией у 147 (12,7 %) ее выявляли по местной распространенности процесса (Т4), у 1011 (87,3 %) были выявлены отдаленные метастазы. У 557 (54,1 %) больных диагностированы метастазы в легких, у 283 (28 %) — в костях, у 172 (17 %) — в нерегионарных лимфатических узлах, у 141 (13,9 %) — в печени, у 107 (10,6 %) — в контралатеральном надпочечнике и у 38 (3,8 %) пациентов — в голов27

ОНКОУРОЛОГИЯ

Число больных, n

600

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

557

500 400

283

300

172

200

141

107 38

100 0

е

и гк

Ле

и ст Ко

Ли

мф

е ич ат

ск

у ие

зл

ы

чн че о п

д

р те ла

ый

ьн

ал

а тр

зг

ик

нь

че Пе

на

мо

н

ов

л Го

ой

н Ко Рис. 3. Локализация отдаленных метастазов

ном мозге (у ряда больных выявлены метастазы в нескольких органах) (рис. 3). При сопоставлении клинической и патоморфологической стадии РП (см. таблицу) выявлена практически одинаковая частота диагностики различных стадий процесса до и после операции, что свидетельствует в пользу достаточно точного предоперационного определения местной распространенности опухоли. Гистологический тип опухоли почки после операции описан у 7357 больных, из них светлоклеточный вариант выявлен у 6774 (92,1 %), папиллярный — у 303 (4,1 %), хромофобный — у 175 (2,4 %), рак собирательных трубочек — у 17 (0,2 %), наличие саркомоподобного рака в опухоли — у 88 (1,2 %) пациентов (рис. 4). Частота выявления светлоклеточных и несветлоклеточных форм РП в зарубежной клинической практике несколько отлична от представленных данных: на долю светлоклеточного РП приходится 80−90 % злокачественных опухолей, папиллярный рак I и II типа составляет 10−15 %, а хромофобный рак — 4−5 % [10]. По-видимому, в нашей стране в настоящее время наблюдается недооценка частоты хромофобного и особенно папиллярного вариантов РП, которые ошибочно трактуются морфологами как светлоклеточный, а в некоторых случаях как уротелиальный рак почечной лоханки. Степень дифференцировки опухоли по данным послеоперационного патоморфологического исследования указана только у 4231 больного, что связано, по-видимому, с недостаточным опытом морфологов в оценке грейда опухоли по классификации Fuhrman. Степень злокачественности G1 установлена у 1144 (27 %) больных, G2 — у 2440 (57,7 %), G3 — у 612 (14,5 %), G4 — у 35 (0,8 %) пациентов (рис. 5). Столь выраженное преобладание частоты РП со степенью злокачественности G1−2 (84,7 %) 28

Светлоклеточный, n = 6774 (92,1 %) Папиллярный, n = 303 (4,1 %) Хромофобный, n = 175 (2,4 %) Рак собирательных трубочек, n = 17 (0,2 %) Саркомоподобный, n = 88 (1,2 %) Рис. 4. Гистологические варианты РП (по данным послеоперационного исследования)

G1, n = 1144 (27,0 %) G2, n = 2440 (57,7 %) G3, n = 612 (14,5 %) G4, n = 35 (0,8 %) Рис. 5. Степень злокачественности опухоли

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

связано, скорее всего, также с недостаточно качественной интерпретацией морфологом дифференцировки опухоли. Вид оперативного вмешательства оценен у 7443 больных, при этом такие малоинвазивные манипуляции, как эмболизация сосудов почки и радиочастотная термоаблация, условно отнесены нами в данном разделе к хирургическому лечению. Радикальная нефрэктомия (РНЭ) выполнена 5811 (78,1 %) больным, резекция почки — 1374 (18,5 %), эмболизация почечных артерий — 146 (2 %), радиочастотная термоаблация — 89 (1,2 %), пробная операция — 23 (0,3 %) пациентам (рис. 6). Таким образом, РНЭ остается в нашей стране основным методом хирургического лечения больных РП и ее доля составляет почти 80 %, несмотря на то, что частота выявления опухолей I стадии, при которой основным видом операции должна быть резекция почки, достигает почти 50 %. Данная статистика отражает, по-видимому, недостаточно хорошее в большинстве своем освоение методики выполнения органосберегающих операций при опухолях почки. В то же время следует отметить, что при популяционном анализе, проводимом в США и странах Европейского Союза, также отмечается относительно небольшой процент выполнения резекций почки. Так, при анализе историй болезни 19 733 больных только локализованным РП (стадии Т1−2) в базе данных SEER в США за 1999−2004 гг. выявлено, что РНЭ выполнили 86,8 % больных, а резекцию почки — 13,2 % пациентов [11]. В исследовании I.P. Kümmerlin и соавт., которые проанализировали популяцию больных РП с размером опухоли не более 4 см, подвергнутых различным вариантам лечения в 1995−2005 гг. в Нидерландах, частота выполнения резекции почки составила 16,5 % [12]. Следует также отметить, что эмболизацию почечных артерий выполняли только в 6 из 25 центров, участвующих в исследовании, и 136 из 146 эмболизаций выполнены в 2 клиниках. Таким образом, эмболизация почечных сосудов не является в настоящее время распространенным методом лечения РП в России. В то же время радиочастотную термоаблацию, несмотря на относительно небольшое число выполненных процедур, проводили в 12 клиниках, что свидетельствует в пользу того, что данный метод получает более широкое распространение в нашей стране. Лекарственное лечение получили только 632 (62,5 %) больных метастатическим РП, причем большинство (93 %) только 1 линию терапии. В 1-й линии терапии 413 (65,3 %) пациентов получали интерферон-α, интерлейкин-2 — 23 (3,6%), цитостатическую химиотерапию — 26 (4,1 %), Авастин в комбинации с интерфероном-α — 44 (7,0 %), Сутент — 20 (3,2 %), Нексавар — 26 (4,1 %) и 154 (24,4 %) пациента получили другие варианты терапии (рис. 7).

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

РНЭ, n = 5811 (78,1 %) Резекция почки, n = 1374 (18,5 %) Эмболизация, n = 146 (2,0 %) Радиочастотная термоаблация, n = 89 (1,2 %) Пробная операция, n = 23 (0,3 %) Рис. 6. Виды первичного хирургического и малоинвазивного лечения

Интерферон-α, n = 413 (65,3 %) Интерлейкин-2, n = 23 (3,6 %) Химиотерапия, n = 26 (4,1 %) Авастин + интерферон-α, n = 44 (7,0 %) Сутент, n = 20 (3,2 %) Нексавар, n = 26 (4,1 %) Другое, n = 154 (24,4 %) Рис. 7. Варианты лекарственной терапии 1-й линии

Данное распределение вариантов терапии демонстрирует основные проблемы, имеющиеся в настоящее время в лечении больных метастатическим РП. В частности, 37,5 % пациентов с диссеминированным процессом вообще не получали лекарственного лечения, 24,4 % больных назначали, по-видимому, неспецифические препараты (глюкокортикоиды, прогестины и др.). Из тех пациентов, кому лечение было назначено, подавляющее большинство (65,3 %) получали интерферон-α, что объясняется наибольшей его доступностью для пациентов. В то же время известно, что применение интерферона в режиме монотерапии не приносит клинического эффекта в 70−80 % случаев, в связи с чем она не рекомендуется большинству больных метастатическим РП [13, 14]. Таргетные препараты (Авастин, Сутент, Нексавар), которые отличаются более высокой эффективностью, получали только 14,3 % больных.

29

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Заключение В данной статье нами представлен первый, наиболее обобщенный анализ основных характеристик пациентов, опухолевого процесса и подходов к хирургическому и лекарственному лечению по предварительным результатам многоцентрового кооперированного исследования. Из особенностей исследуемой выборки больных, обращающих на себя внимание, следует отметить соотношение заболевших мужчин и женщин, постадийное

3’2012

распределение больных, частоту выявления различных гистологических типов РП и различной степени дифференцировки опухоли, небольшую долю органосохраняющих методов лечения, а также крайне редкое применение наиболее эффективного метода лечения метастатического процесса — таргетной терапии. Все эти, а также многие другие вопросы, касающиеся особенностей диагностики и лечения РП в России, будут рассмотрены в последующих публикациях.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108.

2. Keane T., Gillatt D., Evans C.P., Tubaro A. Current and future trends in treatment of renal cancer. Eur Urol 2007;Suppl 6:374−84.

3. Ferlay F., Autier P., Boniol M. et al.

Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007;18:581−92.

4. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2011.

5. Chow W.H., Dong L.M., Devesa S.S. Epidemiology and risk factors for kidney cancer. Nat Rev Urol 2010;7(5):245−57.

6. Edwards B.K., Howe H.L., Ries L.A. et al.

Annual report to the nation on the status of cancer, 1973−1999, featuring implications

30

of age and aging on U.S. cancer burden.

Cancer 2002;94(10):2766−92.

7. Lee C.T., Katz J., Fearn P.A., Russo P. Mode of presentation of renal cell carcinoma provides prognostic information. Urol Oncol 2002;7(4):135−40.

8. Patard J.J., Leray E., Cindolo L. et al.

Multi-institutional validation of a symptom based classification for renal cell carcinoma.

J Urol 2004;172(3):858−62.

9. Kane C.J., Mallin K., Ritchey J. et al.

Renal cell cancer stage migration: analysis of the National Cancer Data Base. Cancer 2008;113(1):78−83.

10. Eble J.N., Sauter G., Epstein J.I., Sesterhenn I.A. (eds). In: Pathology and genetics of tumors of the urinary system and male genital organs. World Health Organization Classification of Tumors.

Lyons: IARC Press, 2004; p. 7.

11. Baillargeon-Gagné S., Jeldres C., Lughezzani G. et al. A comparative population-based analysis of the rate of partial vs radical nephrectomy for clinically localized renal cell carcinoma. BJU Int 2010; 105(3):359−64.

12. Kümmerlin I.P., ten Kate F.J., Wijkstra H.J. A decade of surgically removed small renal masses in the Netherlands: characteristics and trends in type of surgery and pathologic reporting. Endourol 2010; 24(10):1675−9.

13. Ljungberg B., Cowan N., Hanbury D.C., Hora M. et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology Web site. http://www.uroweb.org/guidelines/ online-guidelines/.

14. National Comprehensive Cancer Network, Cancer — and Treatment — Kidney Cancer, Practice Guidelines in Oncology — v.1.2012.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Использование интраоперационной навигации при органосохраняющих хирургических вмешательствах по поводу опухоли почки Ю.Г. Аляев, Д.Н. Фиев, Н.В. Петровский, С.Б. Хохлачев НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Николай Валерьевич Петровский n_petrovskiy@hotmail.com Стремление выполнять органосохраняющие операции заставляет искать все новые и новые методы предоперационного обследования с целью удачного выполнения резекции почки. На базе НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова внедрена совершенно новая, не применяемая ранее в урологии методика — компьютерное моделирование патологического процесса, которая дает возможность на дооперационном этапе получить трехмерное изображение не только новообразования почки, исчерпывающую информацию о ее «взаимоотношении» с чашечно-лоханочной системой, сосудами почки, ангиоархитектоникой исследуемой почки, внепочечными ориентирами, но и позволяет выполнить виртуальное удаление опухоли, информируя оператора об анатомических образованиях, локализованных в ложе резецированной ткани. Особо необходимо отметить возможность создания полимерного пластикового шаблона, который интраоперационно будет выполнять роль навигатора для маркировки внешних границ опухоли на поверхности почки. Ключевые слова: рак почки, органосохраняющие операции, компьютерное моделирование патологического процесса Use of intraoperative navigation during organ-saving surgery for kidney tumor Yu.G. Alyaev, D.N. Fiev, N.V. Petrovskiy, S.B. Khokhlachev Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University The quest for organ-saving surgery sends us in search of new preoperative examination methods to successfully perform partial nephrectomy.

The Research Institute of Uronephrology and Reproductive Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, has introduced a radically new procedure, which was previously unused in urologic care, namely computer simulation of a pathological process that allows not only a preoperative three-dimensional image of a kidney tumor and an exhaustive account of its relationship to the calyceal-pelvic system, renal vessels, angioarchitectonics of the kidney concerned, and extrarenal landmarks, but also virtual tumor removal, by informing an operator about the anatomical masses being located in the resected tumor bed. Of prime importance is that a polymer plastic template that will intraoperatively fulfill the function of a navigator to outline the external tumor margins onto the renal surface can be designed.

Key words: kidney cancer, organ-saving operations, computer simulation of a pathological process

Введение По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется 189,1 тыс. случаев выявления злокачественных новообразований почек. В последние годы отмечается устойчивая тенденция к увеличению абсолютного числа больных раком почки. В Российской Федерации по сравнению с 2003 г. число заболевших в 2008 г. возросло на 17 % и в абсолютном выражении достигло 17 563, а доля среди всех онкологических заболеваний составила 4,3 % у мужчин и 2,9 % у женщин, тогда как в 2003 г. она равнялась 3,9 и 2,7 % соответственно [3]. Современные методы диагностики опухоли почки, выявляющие заболевание на ранних стадиях, и адекватные оперативные пособия позволяют добиться более чем 80 % 5-летней выживаемости [4]. Долгие годы всемирно признанным «золотым стандартом» лечения рака почки являлась радикальная не-

фрэктомия (РНЭ). Однако в последние годы появляется все больше и больше исследований, сообщающих о сравнимых отдаленных результатах РНЭ и резекции почки при небольших размерах опухоли. Органосохраняющие операции (ОСО) по поводу новообразований почки имеют давнюю и неоднозначную историю. Впервые об успешно выполненной резекции почки упомянуто еще в конце XIX в., но в 1963 г. C.J. Robson и соавт., основываясь на огромном клиническом материале, провозгласили нефрэктомию единственно правильным методом лечения рака почки. В настоящее время, если целесообразность органосохраняющего пособия по абсолютным показаниям (образование единственной почки, двустороннее поражение и хроническая болезнь почек) уже не вызывает сомнения ни у кого, то выполнение резекции по «элективным» показаниям до сих пор обсуждается 31

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

в медицинском сообществе. Несомненно, вероятность местного рецидива и повышенный риск послеоперационных осложнений при выполнении ОСО настораживает любого здравомыслящего хирурга. Основными параметрами технической возможности осуществления ОСО служат размеры опухоли (оптимальными считаются менее 4 см в максимальном измерении), локализация ее, соотношение вне- и внутриорганной (глубинной) части опухоли. Нельзя не согласиться с высказыванием о том, что лиц с единственной почкой лишь условно можно считать здоровыми [5], так как при тщательной оценке контралатеральной почки при выявленном почечно-клеточном раке у 21 % диагностируются те или иные ее заболевания [6]. Кроме того, возможность возникновения рака в единственной почке, равно как и ее тяжелых соматических поражений, указывает на целесообразность более широкого использования ОСО по поводу опухоли почки. Техническая возможность осуществления резекции почки оценивается с учетом данных лучевых методов исследования. Применение современных ультразвуковых (УЗ) аппаратов и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) значительно расширяет возможности хирурга при планировании и выполнении оперативного лечения. Техническое осуществление ОСО должно быть максимально продумано и запланировано на основании всеобъемлющего предоперационного обследования. Наряду с оценкой размеров новообразования необходимо также ответить на вопросы о локализации опухолевого узла в почке (сегмент, полюс, передняя или задняя поверхность), его «взаимоотношении» с внутри- и внеорганными структурами: чашечно-лоханочной системой (ЧЛС), сосудами, фиброзной капсулой. Необходимо отметить, что ОСО наиболее трудны в техническом исполнении при полностью интраренальных опухолях, которые совершенно не определяются после обнажения почки и выделения ее из паранефральной клетчатки. Абсолютные показания к выполнению ОСО диктуют необходимость максимально возможного сохранения непораженной части почечной паренхимы, что требует всестороннего анализа топографо-анатомических особенностей «взаимоотношения» опухоли и почки. Стремясь сохранить орган, следует предполагать обязательное удаление опухоли в пределах здоровых тканей, обеспечение остающейся почечной паренхимы адекватным кровоснабжением и мочевыми путями. Материалы и методы В последнее время на помощь врачу приходит новейшая методика, не применявшаяся ранее в урологии — компьютерное моделирование патологического процесса. Моделирование патологического процесса является инновационным методом в практике 32

хирурга-уролога, позволяет получать исчерпывающую информацию о распространенности опухолевого процесса, индивидуальных особенностях течения последнего у каждого конкретного больного. Метод основан на воссоздании единой картины патологического процесса в трехмерном режиме путем совмещения всех 4 фаз исследования почек, полученных при МСКТ с контрастным усилением. В современной онкоурологии МСКТ с контрастным усилением позволяет получить фактически исчерпывающую информацию об опухолевом процессе в почке, степени его распространенности, исключить местное и отдаленное метастазирование, переход процесса на магистральные вены. Данный метод стал уже повсеместно внедренным исследованием [1, 2]. В нашем университете МСКТ выполняется на 320-спиральном компьютерном томографе Toshiba Aquillon ONE с толщиной среза 1 мм (контрастное вещество визипак 350 − 100 мл). Полученные данные анализируются при планировании каждого оперативного пособия и позволяют оптимизировать интраоперационные действия. Таким образом, все этапы операции разрабатываются заранее, а во время ее выполнения хирург имеет возможность уточнить и выполнить наиболее технически сложные и важные моменты оперативного пособия с ориентировкой на единую картину патологического процесса, полученную при компьютерном моделировании. Особенно велико значение данного метода у больных с двусторонним раком почек, при поражении единственной почки, а также во всех случаях, когда операция представляется технически трудновыполнимой и возникают сомнения в ее осуществимости. Значительное улучшение визуализирующих возможностей и распространенность современных диагностических систем, скрининговые УЗИ населения, привели к росту числа «случайных находок», зачастую бессимптомных образований почечной паренхимы, как правило, небольших размеров. Данная категория пациентов, как известно, при наличии соответствующих показаний, может подвергаться органосохраняющим пособиям. Исключение составляют только те больные, у которых при небольших размерах образование расположено практически в воротах почки, имея при этом интимную связь с магистральными почечными сосудами, что делает выполнение органосохраняющего пособия технически малореальным. Тем не менее существует и другая группа пациентов со стадией заболевания T1−2, когда опухоль располагается интраренально или преимущественно интраренально («экватор» опухоли более чем на 50 % расположен глубже поверхности паренхимы) в верхнем, среднем или нижнем сегменте, ближе к латеральному контуру почки. К этой же группе можно отнести и тех больных, у которых опухоль располагается так же глубоко на передней или задней поверхности почки вдали

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

от магистральных сосудов. Таким больным даже при небольших размерах опухоли не всегда удается радикально выполнить резекцию, что связано с отсутствием интраоперационных ориентиров для выявления точных границ опухолевого узла на поверхности почки. Использование интраоперационных УЗ-датчиков для малых объектов с высокой частотой генерации волн позволяет лишь ориентировочно установить внутренние границы опухолевого узла, и хирургу приходится самостоятельно «додумывать» и проецировать их на поверхность органа, что зачастую не оказывается точным и требует выполнения «дополнительных резекций» почечной паренхимы, иногда с неоправданно излишним захватом здоровой ткани. Последнее особенно нежелательно у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью, когда необходимо стараться максимально сохранить объем функционирующей паренхимы. Также «дополнительные резекции» увеличивают риск интраоперационных кровотечений, нефрэктомий, удлиняют время искусственной ишемии почки, увеличивают протяженность наркоза, что не может не оказывать отрицательного влияния на течение послеоперационного периода. Таким образом, мы считаем крайне необходимым развитие и внедрение в практику компьютерного моделирования патологического процесса основанного на МСКТ, если планируется технически трудновыполнимое оперативное пособие, и при ОСО, выполняемых по абсолютным показаниям. В настоящее время в медицинскую практику стали широко внедряться информационно-лазерные технологии, которые значительно усовершенствовали диагностические возможности и улучшили результаты лечения больных с различными заболеваниями [7−11]. Несмотря на все преимущества и полезность МСКТ, данный диагностический метод не позволяет ответить на все вопросы, интересующие хирурга. Больше всего это касается описания особенностей топографо-анатомических взаимоотношений опухоли с важнейшими анатомическими структурами почки (сосуды, мочевые пути) и последующего их адекватного отображения. Это связано с тем, что базовое программное обеспечение даже современных компьютерных томографов не позволяет совместить все 4 фазы контрастного исследования почек, чтобы получить всесторонне объемное изображение. Помимо этого требования, предъявляемые урологами, не входят в стандартный протокол описания компьютерного исследования мочеполовой системы и, как правило, врачи-рентгенологи уделяют этому должное внимание лишь при заранее поставленных урологом-хирургом вопросах о «взаимоотношениях» опухоли с сосудами и мочевыми путями. На основании данных МСКТ, которые получаются в формате DICOM, с помощью программы 3Dview могут быть построены трехмерные объекты человечес-

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

кого тела, в том числе и внутренние органы, а также патологические изменения в них. При этом данное программное обеспечение позволяет совмещать различные фазы МСКТ между собой и с патологическим процессом, производя при этом «вычитание» и «прибавление» этих фаз в соответствии с поставленными задачами; делать изображение паренхимы прозрачным, с возможностью визуализации внутри почки хода сосудов, мочевых путей и «взаимоотношения» их с опухолевым узлом; определять точное расположение опухолевого узла и направление роста, определять структуру ложа после виртуального удаления опухоли; поворачивать трехмерно совмещенные изображения в различных направлениях, получая точки обзора из различных ракурсов; делать получаемые анатомические блоки цветными в соответствии с изображениями в атласе, что значительно улучшает восприятие получаемых объектов (рис. 1) [12].

Рис. 1. Компьютерное моделирование больной N, 62 лет, с опухолью врожденно единственной почки. Исчерпывающая информация о «взаимоотношениях» опухоли с окружающими структурами позволило успешно выполнить оперативное пособие в объеме атипичной резекции почки. Послеоперационный период протекал планово, пациентка выписана под наблюдение по месту жительства (хирург проф. Ю.Г. Аляев, октябрь 2011 г.)

Результаты Как было сказано выше, основную проблему определения внешних ориентиров в хирургии ОСО почки составляют небольшие интраорганные, или преимущественно интраорганно расположенные образования. Благодаря наличию современных программных решений (3Dview) стало возможным воссоздание виртуальной объемной модели опухолевого процесса в почке с последующим построением электронной версии полимерного пластикового шаблона (твердотельная модель — в программе 3Dview). Данный шаблон позволяет 33

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

а

б

кого процесса и выполнять резекцию почки в пределах здоровых тканей. Необходимо также отметить, что данные полимерные шаблоны имели минимальное время интраоперационной экспозиции с тканями человека и использовались лишь в момент маркировки внешних границ опухоли на поверхности почки. Помимо этого, существуют сертификаты соответствия санитарно-эпидемиологическим нормам, говорящие о биологической безопасности данных объектов для организма человека (название продукта: фотополимеризующаяся композиция ИПЛИТ 3 (ФПК ЛСЛ 10-325 по ТУ 2216– 405−05842324−2005); рекомендуемое использование: смола для создания трехмерных моделей и опытных образцов. Продукт классифицирован как относящийся к 4 классу опасности — малоопасные вещества — по ГОСТ 12.1.007). В качестве иллюстративного примера приводим клиническое наблюдение. У пациента К., 60 лет, при скрининговом УЗИ в проекции нижнего сегмента левой почки выявлено объемное образование размерами 2,0 × 2,2 см, располагающееся преимущественно интраренально, и камень верхней чашечки правой почки размером 3 мм (рис. 3). Наличие образования левой почки, а также камня правой почки подтверждено МСКТ с контрастным усилением. Учитывая сопутствующую мочекаменную болезнь и небольшие размеры образования, решено прибегнуть к резекции почки с опухолью. Показания к органосохраняющему пособию расценены как относительные. Пациент был предупрежден, что при технической невозможности ОСО левая почка будет удалена. В качестве предоперационной подготовки с целью уточнения топографо-анатомических особенностей взаимоотношения опухолевого узла с подлежащими структурами почки (сосуды, мочевые пути) выполнено компьютерное моделирование (рис. 4 а, б) с последующим приготовле-

Рис. 2. Построение трехмерной (3Dview) электронной версии полимерного шаблона: а — один из промежуточных этапов; б — окончательный вид

переносить на поверхность почки внутренние границы инраренаольного опухолевого узла или расположенную интраорганно его часть. Данная электронная версия является исходной для последующего изготовления полимерного твердотелого шаблона методом лазерной стереолитографии. На установке лазерной стереолитографии (ЛС-250/Э) трехмерная модель в STL формате преобразовывается в твердотелый шаблон. Лазерная стереолитография воспроизводилась в Институте проблем лазерных и информационных технологий РАН (Московская область, г. Шатура) (рис. 2а, б). Изготавливаемые «шаблоны» позволяют осуществлять интраоперационную навигацию у каждого конкретного больного с учетом индивидуальных особенностей патологичес34

Рис. 3. УЗИ почек пациента К., 60 лет

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

а

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

б

Рис. 4. Компьютерное трехмерное (3Dview) моделирование предполагаемого навигационного «шаблона»: а — этап совмещения 4 фаз контрастного усиления + режим послойной тканевой прозрачности; б — компьютерная версия навигационного «шаблона» вид снизу (1) с проецируемой опухолью в центре (2)

нием твердотелого шаблона для маркировки внешних границ опухоли на поверхности почки (рис. 5). Преимущественно интраорганное расположение опухоли диктовало необходимость визуального контроля рассечения тканей внутри почки отступя от края опухоли на 3−5 мм. Границы же резекции по наружной поверхности четко определены с помощью навигационного шаблона.

Рис. 5. Изготовленный твердотелый полимерный шаблон, сформированный под конфигурацию нижнего полюса левой почки (1) с «отверстием» округлой формы (границы опухолевого узла) (2)

Рис. 8. Резекция почки по линии маркировки

02.06.11 г. пациенту К., 60 лет, с диагнозом: опухоль левой почки T1аN0M0, мочекаменная болезнь, камень правой почки, выполнена резекция почки с опухолью (рис. 6). С целью оптимизации наружных ориентиров опухоли на поверхности органа, к нижнему полюсу левой почки адаптирован полимерный шаблон с внутренним отверстием. Краю внутреннего отверстия шаблона соответствует граница опухоли по диаметру внутри

Рис. 6. Неровность контура макроскопически Рис. 7. Маркировка границ резекции паренхимы неизмененной паренхимы почки (зона большей почки частью интаорганно расположенного опухолевого узла без видимых внутренних границ его)

Рис. 9. Дно поверхности резекции левой почки

35

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

По линии маркировки выполнена резекция паренхимы почки с опухолью (рис. 8). При визуальном контроле элементов опухолевой ткани на дне кратера резекции нет. Отсюда же взят материал для морфологического исследования на предмет радикальности выполненного пособия (рис. 9 и 10). При морфологическом исследовании образования выявлен светлоклеточный умеренно-дифференцированный рак; ткань из дна резекции — паренхима почки. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Рис. 10. Макропрепарат резецированной паренхимы почки с опухолью

почки плюс 0,5 см здоровой паренхимы. Произведена маркировка паренхимы почки бриллиантовым зеленым по краю отверстия в шаблоне (рис. 7), соответствующая предстоящей линии разреза.

Выводы • Компьютерное моделирование позволяет более точно по сравнению с другими видами визуализации определить топографо-анатомические взаимоотношения опухоли с нормальными структурами почки (мочевыми путями, сосудами).

• С помощью современных программных решений 3Dview и 3Dmax воспроизводится максимально объективная картина патологического процесса, с последующим созданием индивидуальных навигационных полимерных шаблонов для выполнения радикальной резекции почки с опухолью в необходимом объеме.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аляев Ю.Г., Крапивин А.А. Выбор диагностической и лечебной тактики при опухоли почки. М., 2005. С. 75.

2. Аляев Ю.Г., Глыбочко П.В., Григорян З.Г., Газимиев М.А. Органосохраняющие операции при опухоли почки. Москва. 2009. С. 48.

3. Аполихин О.И., Какорина Е.П., Сивков А.В. и др. Состояние урологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики. Урология 2008;(3):3−9.

4. Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А. и др. Анализ уронефрологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики. Экспери и клин урология 2010;(1):3−7.

36

5. Пытель А.Я., Гришин М.А. Заболевания единственной почки. М., 1973. С. 57.

6. Чабан А.В. Влияние состояния противоположной почки на тактику лечения при почечно-клеточном раке. Дис. … канд. мед. наук. 2000. С. 96.

7. Кулагин В.В. Стереолитография в медицинской промышленности. Новое в стоматологии 2002;(3):37−8.

8. Миргазизов М.З., Гюнтер В.Э., Итин В.И. и др. Сверхэластичные имплантаты и конструкции из сплавов с памятью формы в стоматологии. М.: Квинтэссенция, 1993. С. 231.

9. Митрошенков П.Н. Планирование реконструктивных операций с использованием метода лазерной стереолитографии.

Вестн стоматол и челюстно-лицевой хирургии. 2004. Т. 1. Вып. 4. С. 14−27.

10. Рогинский В.В., Евсеев А.В., Коцюба Е.В. и др. Лазерная стереолитография — новый метод биомоделирования в черепно-челюстно-лицевой хирургии. Новое в стоматологии. 2002;3:92−5.

11. Стучилов В.А., Никитин А.А., Евсеев А.В. и др. Клинические аспекты использования метода лазерной стереолитографии при хирургическом лечении травм средней зоны лица. Клин стоматология 2001;3:54−8.

12. Федоров В.Д., Кармазановскй Г.Г., Гузеева Г.Б. и др. Виртуальное хирургическое моделирование на основе данных компьютерной томографии. М., 2003. С. 184.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Эффективность применения таргетной терапии в гетерогенной популяции больных метастатическим раком почки Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский МНИОИ им. П.А. Герцена, кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН, Москва Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru Большинство клинических исследований провели на тщательно отобранной популяции пациентов с преимущественно светлоклеточными вариантами метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) без метастазов в головной мозг и с хорошим соматическим статусом. В рутинной клинической практике популяция больных мПКР более гетерогенна: помимо наиболее распространенного светлоклеточного мПКР, встречаются пациенты с несветлоклеточными вариантами мПКР, метастазами в головной мозг и с соматическим статусом по шкале ECOG > 1. Несомненно, практикующих врачей интересует эффективность, переносимость и целесообразность применения таргетных препаратов у всех групп больных мПКР. В настоящем обзоре представлен ряд одобренных для лечения мПКР лекарственных препаратов и проанализированы критерии их выбора. Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ Efficiency of targeted therapy used in the heterogeneous population of patients with metastatic kidney cancer B.Ya. Alekseev, A.S. Kalpinsky P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute; Department of Urology with a Course of Oncourology, Faculty of Advanced Training, People’s Friendship University of Russia, Moscow Most clinical trials were conducted on a thoroughly selected population of patients with mainly clear-cell metastatic renal-cell carcinoma (mRCC) without brain metastases and with a good somatic status. In routine clinical practice, the population of patients with mRCC is more heterogeneous: there are patients who have, in addition to the most common clear-cell mRCC, non-clear-cell mRCC, brain metastases and a somatic ECOG score of > 1. Undoubtedly, practitioners have a concern in the efficiency, tolerance, and expediency of using target drugs in all groups of patients with mRCC. This review gives a number of drugs approved for the treatment of mRCC and analyzes criteria for their choice.

Key words: metastatic renal-cell carcinoma, targeted therapy, tyrokinase inhibitors

Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает одно из ведущих мест в онкоурологической заболеваемости. Ежегодно в мире регистрируют около 210 тыс. новых случаев ПКР, что составляет около 2 % в структуре онкологической заболеваемости [1]. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России ПКР устойчиво занимает 2-е место после рака предстательной железы (32,05 %). В России в 2009 г. зарегистрировали 18 328 первичных больных ПКР, при этом показатель смертности от ПКР достиг 8586 человек [2]. Одним из факторов, обусловливающих рост заболеваемости ПКР, является улучшение методов ранней диагностики. В настоящее время, у 60 % первичных больных диагностируют локализованный ПКР и у 25 % по-прежнему выявляют местно-распространенный ПКР с отдаленными и/или регионарными метастазами. Единственный эффективный метод лечения ПКР, позволяющий излечить большинство больных на ранних стадиях заболевания, — хирургическое вмешательство. Тем не менее после хирургического лечения больных с локализованной и местно-распространенной стадиями ПКР вероятность прогрессирования заболевания

составляет 20−30 %. До недавнего времени показатели общей выживаемости (ОВ) больных метастатическим ПКР (мПКР) разочаровывали: медиана ОВ редко превышала 13 мес, а 5-летняя выживаемость составляла не более 5 % [3−4]. Как известно, мПКР высокорезистентен как к системной лекарственной терапии, так и к лучевой терапии. мПКР был чувствителен лишь к иммунотерапии цитокинами, эффективной только у строго отобранных групп больных [5−7]. Появление новых препаратов для лечения мПКР, относящихся к группе таргетных препаратов, существенно увеличило продолжительность и качество жизни пациентов, получающих лекарственное лечение. В настоящее время в арсенале онкологов и урологов существует 6 новых таргетных препаратов для лечения мПКР: сунитиниб (сутент), сорафениб (нексавар), бевацизумаб (авастин), темсиролимус (торизел), эверолимус (афинитор) и пазопаниб (вотриент) [8−10]. Большинство клинических исследований проведены на тщательно отобранной популяции пациентов с преимущественно светлоклеточными вариантами 37

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

мПКР, без метастазов в головной мозг и с хорошим соматическим статусом. В рутинной клинической практике популяция больных мПКР более гетерогенна: помимо наиболее распространенного светлоклеточного мПКР, встречаются пациенты с несветлоклеточными вариантами мПКР, метастазами в головной мозг и с соматическим статусом по шкале ECOG > 1. Несомненно, практикующих врачей интересует эффективность, переносимость и целесообразность применения таргетных препаратов у всех групп больных мПКР. В цитокиновую эру многими клиническими исследованиями убедительно доказано влияние ряда прогностических параметров на результаты лечения и выживаемость больных мПКР. Стратификацию больных по группам прогноза в исследованиях проводили на основании прогностической модели Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), включающей 5 независимых неблагоприятных прогностических факторов: соматический статус по шкале Карновского < 80 %, повышение в > 1,5 раза выше нормы уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), высокую концентрацию скорректированного кальция в сыворотке крови (> 10 мг/дл), уровень гемоглобина ниже нормы и отсутствие в анамнезе нефрэктомии. На основании этих факторов риска выделяют 3 прогностические группы: группа благоприятного прогноза (ни одного из вышеперечисленных неблагоприятных факторов), группа с промежуточным прогнозом (1 или 2 фактора), группа неблагоприятного прогноза (3 и более факторов риска) [11−12]. В эру таргетной терапии перечень этих факторов также подтвердили с небольшой коррекцией: такой фактор, как отсутствие в анамнезе нефрэктомии, заменили на интервал между диагнозом и началом лечения < 1 года [13, 17]. В 2007 г. для лечения мПКР в России зарегистрировали препарат сунитиниб (сутент). Сунитиниб — таблетированный ингибитор тирозинкиназ, действующий на все известные виды рецепторов к тромбоцитарному (PDGF) и сосудисто-эндотелиальному (VEGF) факторам роста, участвующих в росте опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании опухоли. После получения обнадеживающих данных в исследованиях I−II фазы инициировали международное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, сравнивающее сунитиниб с интерфероном-α (ИФН-α) в качестве 1-й линии лечения у 750 больных мПКР. Дизайн исследования включал наличие гистологически подтвержденного светлоклеточного мПКР, измеряемых очагов, соматический статус по шкале ECOG 0 или 1, отсутствие предшествующей системной терапии. В исследование включали преимущественно больных с благоприятным и промежуточным прогнозом на основании прогностической модели MSKCC. Группы были сбалансированы по основным демографическим и прогностическим критериям.

38

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1, по 375 человек в каждую лечебную группу: с режимом дозирования сунитиниба 50 мг ежедневно в течение 4 нед, затем перерыв 2 нед или ИФН-α подкожно 3 раза в неделю в дозе 3 млн ЕД на 1-й неделе, 6 млн ЕД на 2-й неделе и 9 млн ЕД впоследствии [14]. Медиана БРВ оказалась существенно более продолжительной у больных, принимавших сунитиниб (11 мес), чем у принимавших ИФН-α (5 мес) (p < 0,001). Сунитиниб продемонстрировал значительное преимущество во всех прогностических группах модели MSKCC. В группе благоприятного прогноза медиана БРВ пациентов, принимавших сунитиниб, составила 14,9 мес против 8,4 мес в группе ИФН-α, а в группе промежуточного прогноза 10,8 мес против 3,8 мес соответственно. В группе плохого прогноза медиана БРВ оказалась также более продолжительной в группе принимавших сунитиниб по сравнению с пациентами, получавшими ИФН-α: 3,9 мес против 1,2 мес соответственно [14−16]. При анализе ОВ зарегистрировали тенденцию к более продолжительной ОВ в группе больных, получавших сунитиниб. Медиана ОВ в группе сунитиниба составила 26,4 мес по сравнению с 21,8 мес в группе пациентов, принимавших ИФН-α (р = 0,051). После цензурирования больных, перешедших из группы ИФН-α в группу сунитиниба, выявили статистически достоверное преимущество сунитиниба. Медиана ОВ в группе пациентов, принимавших сунитиниб, составила 26,4 мес, а для больных, использовавших ИФН-α — 20 мес (р = 0,0362) [15−17]. Согласно независимой центральной оценке объективный ответ статистически значимо (p < 0,001) был выше в группе сунитиниба (47 %), чем в группе ИФН-α (12 %). Стабилизацию заболевания наблюдали у 150 (40 %) пациентов, получавших сунитиниб, и у 202 (54 %) получавших ИФН-α. [15−17]. Наиболее часто сообщаемые негематологические побочные эффекты всех степеней в клиническом исследовании III фазы включали диарею, утомляемость, тошноту, изменения ротовой полости, рвоту, гипертонию и ладонно-подошвенный синдром. К наиболее клинически значимым негематологическим побочным эффектам III степени тяжести, ассоциированным с приемом сунитиниба, относили гипертонию (12 %), утомляемость (11 %), диарею (9 %) и ладонно-подошвенный синдром (9 %). [17]. На основании полученных результатов рандомизированного многоцентрового исследования сунитиниб вошел во все ведущие рекомендации мира как стандарт лечения мПКР и зарегистрирован в России как препарат для лечения распространенного и/или метастатического ПКР у пациентов, не получавших ранее специфического лечения, а также при отсутствии эффекта при терапии цитокинами.

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

3’2012

Таблица 1. Оценка ответа на проводимое лечение в исследовании сунитиниба с расширенными критериями включения согласно критериям RECIST (response evaluation criteria in solid tumours) [19]

Показатель

Все больные

Предшествующая цитокиновая терапия

Группа пациентов

Да

Нет

С метастазами в головной мозг

С ECOG  2

С несветлоклеточным вариантом ПКР

Старше 65 лет

3464

2406

1046

213

319

437

1056

603 (17)

424 (18)

173 (17)

26 (12)

29 (9)

48 (11)

176 (17)

34 (1)

22 (1)

12 (1)

1 (<1)

0

2 (< 1)

5 (< 1)

Частичный ответ, n (%)

569 (16)

402 (17)

161 (15)

25 (12)

29 (9)

46 (11)

171 (16)

Стабилизация  3 мес, n (%)

2029 (59)

1414 (59)

613 (59)

111 (52)

167 (52)

250 (57)

633 (60)

Прогрессирование или стабилизация  3 мес, n (%)

832 (24)

568 (24)

260 (25)

76 (36)

123 (39)

139 (32)

247 (23)

Клиническая эффективность, n (%)

2632 (76)

1838 (76)

786 (75)

137 (64)

196 (61)

298 (68)

809 (77)

Число больных Объективный ответ, n (%) Полный ответ, n (%)

Сунитиниб также продемонстрировал эффективность в исследовании на популяции больных мПКР с приближенными к реальным показателями. Окончательные результаты этого исследования сунитиниба с расширенными критериями включения опубликовали в 2009 г. В исследование включили больных, не подходящих по критериям включения в предыдущие рандомизированные клинические исследования, а также пациентов из стран, где сунитиниб еще не был одобрен для лечения мПКР. Согласно дизайну исследования включали пациентов с гистологически подтвержденным мПКР, с предшествующей цитокиновой терапией или без нее, также включали больных с неблагоприятным прогнозом, возрастом старше 65 лет, с несветлоклеточными вариантами мПКР, бессимптомными метастазами в головной мозг и пациентов с соматическим статусом по шкале ECOG > 2. Сунитиниб применяли в стандартном режиме, перорально по 50 мг ежедневно в течение 4 нед, затем перерыв 2 нед. В 52 странах мира в исследование включили 4564 пациента, из них 1418 (32 %) пожилых лиц старше 65 лет, 321 (7 %) больной с метастазами в головной мозг, 582 (13 %) пациента с соматическим статусом по шкале ECOG > 2 и 588 (13 %) больных с несветлоклеточными вариантами мПКР. Медиана полученных курсов лечения составила 5 (1−25) курсов. Прекратили лечение 1168 (27 %) больных в связи с неэффективностью и 362 (8 %) в связи с возникновением серьезных побочных эффектов [18−19]. В общей популяции больных объективный ответ зарегистрировали у 603 (17 %) из 3464 оцениваемых пациентов, причем у 34 (1 %) — полный ответ на лечение и у 569 (16 %) больных — частичный ответ. Частота объективных ответов в группах пациентов с предшествующей цитокиновой терапией и без нее, а также

в группе пациентов старше 65 лет и в общей популяции исследуемых больных оказалась сопоставима (табл. 1). Частота объективных ответов в группе с метастазами в головной мозг составила 12 %, в группе с соматическим статусом по шкале ECOG > 2−9 %, с несветлоклеточными вариантами мПКР — 11 % и в группе пациентов старше 65 лет — 17 %. Частота стабилизации опухолевого процесса в группе пациентов в возрасте старше 65 лет и в группе с несветлоклеточными вариантами ПКР была такой же, как и в общей популяции исследуемых больных, в то время как частота стабилизации в группе с метастазами в головной мозг и с плохим соматическим статусом оказалась ниже, чем в общей популяции (см. табл. 1) [19]. Медиана выживаемости без прогрессирования и медиана ОВ в общей популяции исследуемых больных составила 10,9 и 18,4 мес соответственно. Показатели выживаемости по группам суммированы в табл. 2. Сунитиниб продемонстрировал эффективность во всех прогностических группах модели MSKCC: в группе благоприятного прогноза медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ составили 14,6 и 24,7 мес, в группе промежуточного и неблагоприятного прогноза медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ оказалась менее продолжительной: 8,5 и 14,4 мес; 4,1 и 5,3 мес соответственно [19]. Наиболее часто регистрировали следующие негематологические побочные эффекты: диарею (n = 1936; 44 %) и утомляемость (n = 1606; 37 %). К наиболее частым побочным эффектам III и IV степени тяжести в клиническом исследовании cунитиниба с расширенными критериями включения относили утомляемость (n = 344; 8 %) и тромбоцитопению (n = 338; 8 %). Таким образом, общая частота зарегистрированных побочных эффектов III и IV степени тяжести относительно низка 39

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 2. ОВ и выживаемость без прогрессирования в исследовании сунитиниба с расширенными критериями включения [19]

Показатель

В исследуемой популяции

Предшествующая цитокиновая терапия

Группа пациентов

Да

Нет

С метастазами в головной мозг

С ECOG  2

С несветлоклеточным вариантом ПКР

Старше 65 лет

Число больных

4349

2963

1370

320

582*

588

1414

Выживаемость без прогрессирования, мес

10,9

10,8

11,1

5,6

5,1

7,8

11,3

ОВ, мес

18,4

18,4

18,1

9,2

6,7

13,4

18,2

* При анализе ОВ оценивали 503 больных.

и составляет не более 10 %, а большинство побочных эффектов обратимы и не заканчивались прекращением приема сунитиниба [19]. Исследование с расширенными критериями включения продемонстрировало эффективность и безопасность применения cунитиниба у пациентов группы неблагоприятного прогноза, которых обычно не включают в клинические исследования. Полученные результаты обнадежили исследователей, поскольку значительная доля включенных больных в большей степени отражает характеристики общей популяции пациентов [18−19]. Опыт применения ингибиторов тирозинкиназ и ангиогенеза продемонстрировал высокую эффективность у больных мПКР с увеличением показателей БРВ и ОВ при умеренно выраженной токсичности. Однако по данным большинства международных многоцентровых рандомизированных исследований, в группе больных с неблагоприятным прогнозом была отмечена низкая эффективность ингибиторов тирозинкиназ, действующих через путь, опосредованный фактором, индуцированным гипоксией. При анализе результатов лечения препаратами, действующими на альтернативный путь развития ПКР mTOR (mTOR — mammalian target of rapamicin, мишень рапамицина у млекопитающих), отмечена противоопухолевая активность препарата темсиролимус (торизел) у больных мПКР с крайне неблагоприятным прогнозом [20]. В рандомизированном исследовании III фазы (Global ARCC Trial) по изучению темсиролимуса, ИФН-α или комбинации этих препаратов получены обнадеживающие результаты лечения больных мПКР группы неблагоприятного прогноза по MSKCC. Согласно дизайну исследования больных рандомизировали на 3 группы: в 1-й группе внутривенно вводили темсиролимус 25 мг внутривенно 1 раз в неделю, во 2-й — подкожно вводили ИФН-α в дозе 18 млн ЕД 3 раза в неделю, в 3-й — внутривенно вводили темсиролимус 15 мг 1 раз в неделю и подкожно ИФН-α в дозе 6 млн ЕД 3 раза в неделю. В исследование вклю40

чили 626 пациентов с мПКР группы неблагоприятного прогноза. У 81 % больных, рандомизированных в группы темсиролимуса и ИФН-α, диагностировали светлоклеточный ПКР, у 6 % — несветлоклеточные варианты ПКР и у 13 % — неизвестные варианты ПКР. Среди несветлоклеточных вариантов ПКР преобладал папиллярный вариант мПКР (75 %) [21−22]. В группе больных, принимавших темсиролимус в монорежиме, отметили статистически достоверное увеличение показателей ОВ и БРВ по сравнению с группой ИФН-α (p < 0,001). Показатели ОВ больных ПКР, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и ИФН-α, оказались выше, но статистически недостоверными по сравнению с группой монотерапии ИФН-α, тогда как выживаемость без прогрессирования оказалась достоверно выше в группе с применением комбинации препаратов. Медиана ОВ в группах темсиролимуса, ИФН-α и их комбинации составила 10,9; 7,3 и 8,4 мес соответственно. Таким образом, темсиролимус в дозе 25 мг увеличивал медиану ОВ у больных с неблагоприятным прогнозом на 49 % — от 7,3 мес в группе ИФН-α до 10,9 мес в группе монотерапии темсиролимусом. Медиана выживаемости без прогрессирования в группах темсиролимуса, ИФН-α и комбинированной терапии согласно независимой центральной оценке составила 5,5; 3,1 и 4,7 мес соответственно. Монотерапия темсиролимусом увеличивала медиану выживаемости без прогрессирования у больных группы неблагоприятного прогноза на 77 % — от 3,1 мес в группе ИФН-α до 5,5 мес в группе темсиролимуса. Частота объективных ответов составила 8,6; 4,8 и 8,1 % для больных, получавших темсиролимус, ИФН-α и их комбинацию соответственно. Клиническая эффективность (объективный ответ и стабилизация более 6 мес) оказалась выше в группе темсиролимуса (32,1 %) и группе комбинированного лечения (28,1 %) по сравнению с группой ИФН-α (15,5 %) (р < 0,001) [22]. Более продолжительную ОВ и БРВ больных со светлоклеточным и несветлоклеточными вариантами

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Таблица 3. ОВ и выживаемость без прогрессирования в зависимости от гистологического варианта ПКР и выполнения/невыполнения нефрэктомии в рандомизированном исследовании III фазы (Global ARCC Trial) по изучению темсиролимуса [23−25] Группа неблагоприятного прогноза

Темсиролимус n

ИФН-α

Медиана, мес

n

Медиана, мес

Гистологические варианты ПКР Общая выживаемость (р = 0,078) Светлоклеточный

169

10,7

170

8,2

Несветлоклеточный

37

11,6

36

4,3

Выживаемость без прогрессирования (р = 0,0059) Светлоклеточный

169

5,5

170

3,7

Несветлоклеточный

37

7,0

36

1,8

Статус нефрэктомии Общая выживаемость (р = 0,2) Без нефрэктомии

70

11,5

68

6,2

С нефрэктомией

67

10,4

67

7,8

Выживаемость без прогрессирования (р = 0,47) Без нефрэктомии

70

5,7

68

2,0

С нефрэктомией

67

5,3

67

3,5

мПКР зарегистрировали в группе темсиролимуса в сравнении с группой пациентов, принимавших ИФН-α. Показатели ОВ и выживаемости без прогрессирования оказались сопоставимы при сравнении эффективности монотерапии темсиролимусом у пациентов со светлоклеточным и несветлоклеточными вариантами, а также у больных, которым выполняли и не выполняли нефрэктомию. В группе пациентов моложе 65 лет показатели ОВ и выживаемости без прогрессирования также оказались выше в группе темсиролимуса, чем ИФН-α. Однако достоверных различий в показателях выживаемости больных старше 65 лет не выявлено, но у пациентов, получавших темсиролимус, профиль безопасности был лучше, чем в группе ИФН-α. Показатели выживаемости по группам суммированы в табл. 3 [23−25]. Переносимость терапии темсиролимусом была лучше, чем ИФН-α. К наиболее часто встречаемым побочным явлениям всех степеней тяжести относили гипергликемию, гиперлипидемию и гиперхолестеринемию, зафиксированные в группах монотерапии темсиролимусом и комбинации препаратов. Вышеуказанные побочные эффекты появлялись из-за ингибирования mTOR-регулируемого метаболизма глюкозы и жиров. Побочные эффекты III−IV степени тяжести реже всего регистрировали у больных группы монотерапии темсиролимусом (67 %), чем ИНФ-α

(78 %, р = 0,02) или комбинацией темсиролимуса с ИНФ-α (87 %, р = 0,02). Побочные эффекты III− IV степени тяжести, ассоциированные с терапией темсиролимусом, включали астению, анемию и гипергликемию, отмечались у 11 % пациентов. Большинство неблагоприятных явлений на фоне терапии темсиролимусом легко купируемы и управляемы [26−27]. В настоящее время внутривенный препарат темсиролимус вошел во все ведущие рекомендации мира как стандарт лечения больных ПКР с неблагоприятным прогнозом и зарегистрирован в России как препарат для лечения распространенного ПКР. Выводы На основании рандомизированных исследований III фазы сунитиниб рекомендовано использовать в качестве стандарта лечения больных светлоклеточным мПКР групп благоприятного и промежуточного прогноза, а темсиролимус — в качестве стандарта лечения больных светлоклеточным мПКР с неблагоприятным прогнозом (табл. 4). Также, несмотря на некоторые различия молекулярных механизмов патогенеза светлоклеточного и несветлоклеточного варианта мПКР, на основании проведенных клинических исследований сунитиниба с расширенными критериями включения и рандомизированного исследования III фазы темсиролимуса доказана клиническая эффективность 41

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 4. Алгоритм лечения метастатического ПКР [5] 1-я линия

2-я линия

Группа прогноза

Благоприятный

Стандарт лечения

Альтернатива

Стандарт лечения

Альтернатива

Сунитиниб Бевацизумаб + ИФН-α Пазопаниб

Интерлейкин-2

Сорафениб Пазопаниб (после иммунотерапии цитокинами)

Сунитиниб

Эверолимус (после терапии ингибиторами тирозинкиназ)

Ингибиторы mTOR?

Промежуточный Неблагоприятный

Сорафениб Темсиролимус

Сунитиниб

обоих препаратов у больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания, несветлоклеточными вариантами ПКР и пожилого возраста. Частота объективных ответов, ОВ и выживаемость без прогрессирования у данной категории больных по сравнению

с пациентами со светлоклеточным вариантом ПКР оказалась ниже, что, вероятно, обусловлено небольшим числом таких больных и отсутствием данных современных рандомизированных контролируемых клинических исследований.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74−108.

2. Злокачественные новообразования в России в 2009 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петрово. М., 2011.

3. Keane T., Gillatt D., Evans C.P., Tubaro A. Current and future trends in treatment of renal cancer. Eur Urol 2007;Suppl 6:374−84.

4. Herbert T. Cohen, Francis J. McGovern.

Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2005; 353:2477−90.

5. Ljungberg B., Cowan N., Hanbury D.C. et al.

Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology Web site. http://www. uroweb.org/guidelines/online-guidelines/.

6. National Comprehensive Cancer Network, Cancer — and Treatment — Kidney Cancer, Practice Guidelines in Oncology — v.1. 2012.

7. Yagoda A., Abi-Rached, Petrylak D. Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983−1993. Semin Oncol 1995;22:42−60.

8. Patard J.-J. New treatment options for renal cell cancer critical Evaluation. Eur Urol Suppl 2008;7:443−6.

9. Eisen T., Christmas T. Сlinical progress in renal cancer edited, London, 2007; р. 47−61, 173−191.

10. Patard J.-J. Tyrosine kinase inhibitors in clinical practice: patient selection. Eur Urol Suppl 2008;7:601−9.

11. Motzer R.J., Masumdar M., Bacic J. et al.

Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma.

J Clin Oncol 1999;17(8):2530−40.

12. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. et al.

Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced

42

renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20(1):289−96.

13. Motzer R.J., Figlin R.A., Hutson T.E. et al.

Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-{alpha}) as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): updated results and analysis of prognostic factors [meeting abstracts]. J Clin Oncol 2007;25:5024.

14. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al.

Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:115−24.

15. Figlin R.A., Hutson T.E., Tomczak P. et al.

Overall survival with Sunitinib versus interferonalfa (IFN-α) as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2008;26(Suppl.):256 s. Abstr.5024.

16. Motzer R.J., Michaelson M.D., Hutson T.E. Sunitinib versus interferon alfa as first-line treatment of metastatic renal-cell carcinoma: updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. Eur J Cancer Suppl 2007;5:301. Abstr. 4509.

17. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al.

Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(22):3584−90.

18. Gore M., Szczylik C., Porta C. et al.

Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): preliminary assessment of safety and efficacy in an expanded access trial with subpopulation analysis. Eur J Cancer Suppl 2007;5:299. Abstr. 4503.

19. Gore M.E., Szczylik C., Porta C. et al.

Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial.

Lancet Oncol 2009;10(8):757−63.

20. Raymond E., Alexandre J., Faivre S. et al.

Safety and pharmacokinetics of escalated doses of weekly intravenous infusion of CCI-779, a novel mTOR inhibitor, in patients with cancer.

J Clin Oncol 2004;22:2336−47.

21. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al.

Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271−81.

22. Negrier S. Temsirolimus in metastatic renal cell carcinoma, Ann Onc 2008;19(8):1369−70.

23. Dutcher J.P., de Souza P., McDermott C. et al. Effect of temsirolimus versus interferonalpha on outcome of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies. Med Oncol 2009;26:202−9.

24. Kapoor A., Figlin R.A. Targeted inhibition of mammalian target of rapamycin for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Cancer 2009; 115:3618−30.

25. Bellmunt J., Szczylik C., Feingold J., Strahs A. Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features. Ann Oncol 2008;19:1387−92.

26. Logan T., McDermott D., Dutcher J. et al.

Exploratory analysis of the influence of nephrectomy status on temsirolimus efficacy in patients with advanced renal cell carcinoma and poor-risk features [abstract 5050]. J Clin Oncol 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings. 2008; 26 part I, suppl 15S:262s.

27. Hudes G., Berkenblit A., Feingold J. et al.

Clinical trial experience with temsirolimus in patients with advanced renal cell carcinoma.

Semin Oncol 2009;36 (Suppl 3):26−36.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и прогнозирование рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря при помощи клинических методов и FISH-анализа (обзор литературы) А.В. Троянов МРНЦ МЗ РФ, Обнинск Контакты: Алексей Владимирович Троянов alex_troy@mail.ru Обзорная статья посвящена современному состоянию проблемы диагностики и прогнозирования немышечно-инвазивного (НМИ) рака мочевого пузыря (РМП). Приведены данные о выявленных хромосомных нарушениях в клетках уротелиального рака по результатам исследований. Отмечена обоснованность разработки методики FISH-диагностики РМП, приведен алгоритм интерпретации результата FISH-анализа. Описано использование данных о хромосомных нарушениях в качестве дополнительных факторов прогноза течения НМИ РМП. Также описано использование FISH-метода в оценке результатов адъювантного лечения больных НМИ РМП. В заключении указаны основные проблемы в существующих алгоритмах диагностики и прогнозирования с использованием FISH-метода. Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, хромосомные нарушения, флуоресцентная in situ гибридизация, рецидив The diagnosis and prediction of non-muscle invasive bladder cancer recurrence, by applying clinical methods and FISH analysis (a review of literature) A.V. Troyanov Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk The review deals with the-state-of-the-art of diagnosis and prediction of non-muscle invasive bladder cancer (BC). It gives data on the chromosomal abnormalities identified in urothelial cancer cells according to the results of trials. The development of a procedure for FISH diagnosis of BC is noted to be warranted. An algorithm for interpreting the result of the FISH analysis is given.

The use of data on chromosomal abnormalities as additional predictors of the course of non-muscle invasive BC is described. The application of the FISH technique in assessing the results of adjuvant treatment in patients with non-muscle invasive BC is also depicted. In summary, the main problems in the existing algorithms for its diagnosis and prediction, by employing the FISH technique, are indicated.

Key words: non-muscle invasive bladder cancer, chromosomal abnormalities, fluorescence in situ hybridization, recurrence

Рак мочевого пузыря (РМП) является довольно распространенным заболеванием. В структуре онкологической заболеваемости населения России на 2010 г. РМП занимает 13-е место. Среди всех онкологических больных на его долю приходится 2,7 %. Заболеваемость РМП постепенно увеличивается. Если в 2000 г. в России впервые в жизни установлен диагноз 9479 мужчинам, то в 2010 г. — 10 731. В 2000 г. было выявлено 2479 женщин, больных РМП, а в 2010 г. — 3047. При анализе динамики заболевания населения России РМП отмечается стабильное увеличение заболеваемости. У мужчин прирост заболеваемости за 10 лет (с 2000 по 2010 г.) составил 15,14 %, у женщин — 22,23 %. Особый интерес представляет распределение вновь выявленных больных по стадиям заболевания. За период с 2000 по 2010 г. локализованный процесс (I−II стадии) стал встречаться на 20 % чаще (в 2000 г. — 41,40 %, в 2010 г. — 61,30 %) [1, 2]. С учетом возрастающей заболеваемости и преобладания начальных стадий РМП в структуре заболева-

емости диагностика РМП в этой стадии представляет наибольший интерес. НМИ РМП не является гомогенной группой злокачественных новообразований, а включает [3]: • папиллярные новообразования, ограниченные слизистой оболочкой мочевого пузыря (МП) (Та); • опухоли, прорастающие в подслизистый слой или собственную пластинку слизистой оболочки (Т1); • интраэпителиальные новообразования с низкой степенью дифференцировки (CIS). Из всех поверхностных опухолей МП в 70 % случаев встречаются уротелиальные карциномы стадии Та и в 30 % в стадии Т1 [4]. Общая 5-летняя выживаемость больных немышечно-инвазивным (НМИ) РМП варьирует в пределах 69−78 % [5]. С учетом неоднородности развития и различного течения заболеваний, составляющих группу НМИ РМП, появилась необходимость оценки факторов 43

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

риска и распределения больных по группам риска с целью определения прогноза заболевания. В 2006 г. R.J. Sylvester и соавт. [6] представили систему балльной оценки для расчета вероятности развития рецидива и прогрессирования заболевания в сроки от 1 до 5 лет. Система учитывает как клинические (размер, количество, частоту возникновения рецидивов), так и морфологические факторы (гистологическая градация ВОЗ 1973 г.). Группу низкого риска развития рецидива составляют больные с суммарным баллом 0, промежуточного риска — от 1 до 9, высокого риска — от 10 до 17. Особый интерес вызывает группа промежуточного риска, составляющая около 1/3 от общего числа больных. К ней относятся, как правило, больные с опухолью Та−Т1, G1−2, в диаметре > 3 см и мультифокальной локализацией. На основании данных расчета рисков EORTC риск развития рецидива для пациентов этой группы составляет 24−38 и 46−62 % в течение 1 года и 5 лет соответственно. Однако оценка клинических факторов (например, размер опухоли) является достаточно субъективной, что может выразиться в искажении итогового значения. Кроме того, дифференцировка опухоли (высоко-, средне- или низкодифференцированная) не всегда полностью отражает биологическую агрессивность конкретной опухоли. В настоящее время доказано, что при одинаковой гистологической градации изменение молекулярных или хромосомных признаков может кардинальным образом сказываться на течении болезни. Исходя из этого в настоящее время происходит активное изучение множества дополнительных факторов прогноза, объединенных термином «биологические». К ним относят структурные и числовые нарушения хромосом, генные мутации, метилирование промоторных генов, определение экспрессии различных белковых продуктов в злокачественной клетке. Принципиальным в оценке риска считается то, что на основании итоговой оценки производится выбор метода и объема лечения заболевания. Хромосомные нарушения в клетках уротелиального рака. Современные морфологические и генетические исследования РМП позволили выявить специфические генетические нарушения, присущие данной опухоли. Переходно-клеточный рак характеризуется наличием в опухолевых клетках различных как структурных, так и количественных хромосомных нарушений. В табл. 1 суммированы данные о том, в каких хромосомах зарегистрированы нарушения при РМП. Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) — направление молекулярно-цитогенетической диагностики, в основе которой лежит реакция гибридизации между специфичным ДНК-зондом, который представляет собой нуклеотидную последовательность ограниченного размера, и комплементарным ему участком 44

Таблица 1. Хромосомные нарушения в клетках уротелия при РМП Автор, год

Хромосома

J. Reeder и соавт., 1998 [7]

9

T. Inoue и соавт., 2000 [8]

7и9

S. Ishiwata и соавт., 2001 [9]

9 и 17

A. Pycha и соавт., 1997 [10]

7, 9 и 17

A. Marano и соавт., 2000 [11]

7, 8, 9 и 11

F. F. Zhang и соавт., 1997 [12]

1, 7, 8, 9 и Y

S. Awata и соавт., 2000 [13]

8 и 11

R. Cajulis и соавт., 1995 [14]

8 и 12

F. Jiang и соавт., 2003 [15]

4и9

M.R. Wang и соавт., 1994 [16] M.I. Stamouli и соавт., 2004 [17] A. Erbersdobler и соавт., 1998 [18]

10 5, 8, 9, 11, 13, 15, 17, X и Y 9, 13 и 17

ДНК цитогенетического образца, нанесенного на предметное стекло. ДНК-зонд несет «метку», т. е. содержит нуклеотиды, напрямую связанные с флуорохромами или гаптеном для дальнейшей визуализации антителами, несущими флуорохром. С помощью флуоресцентного микроскопа определяют место связывания ДНК-зонда в геноме. Метод имеет существенное ограничение — любое хромосомное нарушение может быть выявлено только в том случае, если в распоряжении исследователя имеется соответствующий задаче ДНК-зонд: • ДНК-зонды к центромерным участкам хромосом — предназначены для идентификации центромерных регионов хромосом и выявления количественных нарушений кариотипа; • ДНК-зонды к теломерным участкам хромосом — предназначены для выявления делеций и перестроек, затрагивающих концевые участки хромосом. Они специфичны для коротких и длинных плеч хромосом, окрашены разным цветом, что позволяет изучать 2 участка хромосом на 1 цитогенетическом препарате. В интерфазных клетках отсутствие сигнала может свидетельствовать как о делеции концевого участка, так и о потере целой хромосомы; • локус-специфические ДНК-зонды — применяются для обнаружения транслокаций, делеций, инверсий. В 2000 г. I. Sokolova и соавт. [19] провели исследование, целью которого было определение хромосомных нарушений, наиболее часто встречающихся при РМП. Было установлено, что числовые наруше-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ния хромосом 3, 7, 17 и 9р21 (локуса, содержащего ген опухолевой супрессии р16) чаще других обнаруживаются при РМП. Данное исследование послужило основой для разработки многоцветного FISH-набора фирмы UroVysion. Набор содержит центромерные ДНК-зонды к 3, 7, 17-й паре хромосом и локус-специфическим ДНК-зондом к 9р21 хромосоме. ДНК-зонды окрашены в красный, зеленый, голубой и золотой цвет флюорохрома соответственно. В 2004 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США одобрило применение в клинической практике FISH-методики фирмы UroVysion. Для нормальной клетки характерен диплоидный набор хромосом, что будет выражаться в наличии 2 сигналов каждого цвета. Опухолевая клетка больше нормальной уротелиальной клетки по размерам. Количество флуоресцентных сигналов в ней может отличается от 2. Отбор клеток для анализа. Согласно протоколу фирмы Vysis, в исследовании I. Sokolova и соавт. анализировали только морфологически аномальные клетки (с подозрением на злокачественность), для отбора которых использовали следующие критерии: большой размер ядра; неправильная форма ядра; «пятнистость» DAPI-окраски; клеточные кластеры (клетки в кластере, наложенные друг на друга, не учитываются при подсчете). Микроскопический анализ прекращали при обнаружении 4 морфологически аномальных клеток с увеличенным числом копий 2 или 3 промеченных 3, 7, 17-й хромосом или 12 клеток с гомозиготной потерей локуса 9р21. При выполнении этих критериев данный образец считался FISH-положительным, т. е. изменения в клетках расценивались как злокачественные; перечисленные критерии рекомендованы для использования в практике.

B.R. Kipp, R.J. Karnes, S.M. Brankley и соавт. добавили к критериям Соколовой еще 1 : 10 % или более клеток должны иметь трисомию (3 сигнала) по 3-й, или 7-й, или 17-й хромосоме. Как правило, это относится только к хромосоме 3 [20]. В настоящее время FISH-метод (наравне с цитологическим исследованием мочи) достаточно широко применяется как метод ранней неинвазивной диагностики РМП, однако совершенно особый интерес представляет использование выявленных при помощи FISH-метода хромосомных нарушений в качестве дополнительных факторов прогноза развития заболевания. Проводятся исследования по изучению возможного использования FISH-метода для определения групп пациентов, которые нуждаются в расширенном или дополнительном обследовании (на основании данных о генетических и числовых нарушениях хро-

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

мосом в клетках уротелия); изучается возможность FISH-метода в определении необходимости в проведении дополнительного адъювантного лечения. На основании данных, полученных с использованием FISH-метода, возможно изменить систему прогнозирования возникновения рецидива, дополнив ее не только клиническими и морфологическими элементами, но также с учетом структурных и числовых нарушений хромосом, генных мутаций в клетках уротелия. Хромосомные нарушения в качестве дополнительных факторов прогноза. Было установлено, что делеция локуса 9р21 указывает на возможность развития поверхностного рецидива, а анеуплоидия 3, 7, 17-й хромосом предполагает рецидивирование и прогрессирование РМП [21]. В работе S. Ishiwata и соавт. [22] при использовании FISH-метода у больных РМП отмечено, что гипоплоидия хромосом чаще встречается при высокодифференцированных опухолях, в то время как гиперплоидия характерна для низкодифференцированных. Пациенты с потерей одного из гомологов 9-й хромосомы имеют тенденцию к развитию рецидива в отличие от тех, у которых определяется диплоидный набор 9 хромосомы (67 % против 27 %, р = 0,16). При делеции 17 хромосомы рецидив развивался в 100 % случаев (в данной работе), а у пациентов с диплоидным набором этой хромосомы — в 23 % (р = 0,015).

M.J. Ribal и соавт. [23] установили, что наличие гиперплоидии (5 и более сигналов) 17-й хромосомы в клетках опухоли является неблагоприятным фактором прогноза, так как ассоциировано с высоким риском развития мышечно-инвазивного рецидива.

A. Pycha и соавт. [24] проанализировали группу промежуточного риска рецидивирования и прогрессирования (n = 51) после трансуретральной резекции (ТУР). У 14 пациентов с FISH-отрицательным результатом рецидив развился в 14,3 % случаев. У пациентов с потерей локуса 9р21 и/или анеуплоидией 3-й хромосомы рецидивирование наблюдалось в 15 % случаев. При анеуплоидии в 7-й и/или 17-й паре хромосом в 60 % случаев развился рецидив, 55,5 % из которых имели инвазивный характер роста (р = 0,004). На основании полученных данных авторы рекомендуют больных с нарушениями 7-й и/или 17-й хромосом отнести в группу высокого риска с соответствующей лечебной тактикой и схемой наблюдения. В исследовании С. Mian и соавт. [25] была подтверждена взаимосвязь между хромосомными нарушениями и клиническим течением поверхностного РМП. Больные с изменениями 7-й и/или 17-й хромосом имели значительно более короткий безрецидивный период (20 мес) по сравнению с больными, у которых имелись количественные нарушения 3 и/или 9 хромосом (34,5 мес).

45

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

В исследовании Q.B. Bao и соавт. [26] показана роль хромосомных нарушений в прогнозировании рецидивирования и прогрессирования РМП. В исследование включено 66 пациентов (42 — с рецидивом заболевания и 24 — без рецидива); среди пациентов, у которых был выявлен рак G2−3, частота анеуплоидии хромосомы 17 составила 64,3 % для пациентов с последующим рецидивом заболевания, у пациентов без рецидива — 22,2 % (p < 0,05). Частота одновременной анеуплоидии хромосом 7-й и 17-й для пациентов с рецидивом составила 47,8 %, без рецидива — 12,5 % (p < 0,05). У пациентов с прогрессированием ( pT2) заболевания частота анеуплоидии 7-й и 17-й хромосом составила 78,6 и 92,9 % соответственно, без прогрессирования — 42,9 и 46,4 % соответственно (p < 0,05). Таким образом, по мнению авторов, важно выявление не только анеуплоидии 17-й хромосомы, но и ее сочетание с нарушениями по 7-й хромосоме. В исследовании M. Bollmann и соавт. [27] изучалась возможность выделения групп пациентов с высоким и низким риском рецидивирования/прогрессирования на основании данных FISH-анализа после проведения оперативного лечения (ТУР). Из 34 пациентов у 4 данный тест был отрицательным, у 17 наблюдалась потеря локуса 9p21 в сочетании с другими хромосомными нарушениями в клетках (группа низкого риска), у 13 пациентов обнаружены сочетанные анеуплоидии хромосом (группа высокого риска). Рецидив развился у 23,5 % пациентов группы низкого риска и у 45,5 % пациентов группы высокого риска. Прогрессирование наблюдалось только у пациентов группы высокого риска (36,6 %). Авторы делают выводы о возможности индивидуального определения риска рецидивирования/прогрессирования заболевания на основании данных, полученных при помощи FISH-метода. В исследовании T. Zellweger и соавт. [28] изучалась диагностическая ценность FISH-метода в прогнозировании рецидива РМП после ТУР (n = 138). FISHанализ был положительным у 36 % пациентов. Рецидив развился у 39 % пациентов с положительным FISH-тестом и у 21 % — c отрицательным. FISH-положительный результат при отрицательной цистоскопии не был значимо связан с повышенным риском развития рецидива (p = 0,12). Однако чувствительность FISH в прогнозировании рецидива существенно увеличивалась в случае принятия образцов с редкими ( 10) тетраплоидными клетками как FISH-отрицательных (p < 0,006). Делеция 9p21 была значимо связана с рецидивированием (p < 0,01). Авторы делают выводы о том, что FISH-анализ способен улучшить стратификацию риска рецидивирования при отрицательной цистоскопии, однако критерии положительного FISH-анализа требуют уточнения.

C.T. Nguyen и соавт. [29] оценивали диагностическую значимость FISH-анализа, когда результат фор46

мально не является положительным, однако хромосомные нарушения отмечены. У большинства пациентов с FISH-положительным анализом, по данным авторов, развивается рецидив в течение 12 мес. Авторы сравнили 2 подгруппы пациентов (n = 149): в 1-й наблюдались хромосомные нарушения, но согласно критериям, FISH-анализ был отрицательным; во 2-й хромосомных нарушений не наблюдали, и они также согласно критериям имели отрицательный FISH-анализ. Период наблюдения в обеих подгруппах был одинаков  30 мес. У пациентов с наличием хромосомных нарушений (1-я подгруппа) риск перехода в FISH-положительное состояние и риск развития рецидива были существенно выше, чем во 2-й подгруппе. Большинство случаев прогрессирования произошло в течение 1 года. Пациенты с сочетанием наличия хромосомных нарушений по результатам FISH-анализа (формально отрицательного), отрицательной цистоскопией и цитологией имели очень низкий риск развития рецидива, сопоставимый с таковым при истинно отрицательном результате FISH-анализа.

O.N. Gofrit и соавт. [30] оценивали возможности FISH-метода в прогнозировании рецидива РМП после ТУР у пациентов с отрицательной цистоскопией и цитологией на момент забора материала. FISH-анализ был положительным у 62,5 % пациентов; у 33 % пациентов развился рецидив заболевания. Рецидивы опухоли развились у 45 % пациентов с FISH-положительным тестом и у 12,5 % пациентов с FISH-отрицательным (p = 0,01). Положительный FISH-тест предшествовал рецидивам заболевания в 86 % случаев, включая все high grade рецидивы. Авторы предлагают увеличить интервалы между обследованием и, возможно, отказаться от цистоскопии у пациентов с предшествующим РМП low grade и отрицательным FISH-анализом. В исследовании J. Bergman и соавт. [31] сравнивались чувствительность и специфичность FISH-анализа с таковыми при цитологическом анализе мочи. Данные FISH-анализа совпадали с данными цистоскопии и биопсии в 110 (88 %) из 125 случаев, а в 15 (12 %) — нет; цитологический анализ в 112 (77 %) из 146 случаев совпадал с данными других методов исследования, в 34 (23 %) — нет. Чувствительность методов FISH и цитологии составила 77 % (30 из 39) и 74 % (37 из 50) соответственно, специфичность — 93 % (80 из 86) и 78 % (75 из 96) соответственно, положительная предсказывающая ценность — 83 % (30 из 36) и 64 % (37 из 58) соответственно, отрицательная — 90 % (80 из 89) и 85 % (75 из 88) соответственно. Чувствительность методов была сопоставима, тогда как специфичность FISH-теста в диагностике рецидива РМП оказалась выше. Авторы рекомендуют использовать FISH-тест в качестве наиболее значимого маркера рецидива заболевания.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Таблица 2. Данные о чувствительности и специфичности FISH-анализа, выполненного во время наблюдения после ТУР Авторы

Чувствительность, %

Специфичность, %

J. Bergman и соавт. [31]

77

93

M. May и соавт. [32]

74

–

S. Gudjonsson и соавт. [37]

70

–

W.G. Bas van Rhijn и соавт. (анализ 7 исследований) [38]

65

83

H.-M. Fritsche и соавт. [39]

95

93

J. Dobruch и соавт. [40]

77

98

В исследовании M. May и соавт. [32] сравнивали диагностическую ценность цитологического анализа мочи, UBC-ELISA и FISH-анализа в обнаружении переходно-клеточного РМП в рутинной практике. Общая чувствительность FISH-анализа, UBC-ELISA и цитологического анализа составила 53,2; 40,3 и 71,0 % соответственно. Для рака G3 чувствительность как FISH-анализа, так и цитологического анализа достигли 93,3 %. У 104 пациентов без признаков рака специфичность FISH-анализа, UBC-ELISA и цитологического анализа мочи составила 74,0; 75,0 и 83,7 % соответственно. Во время наблюдения у 33,3 % пациентов с отсутствием клинически выявленной опухоли и положительным FISH-анализом развился рецидив; с положительным UBC — у 23,1 %; с положительным цитологическим анализом — у 9,4 %. Только цитологический анализ мочи и FISH-анализ были значимыми предикторами гистологически подтвержденного рецидива. Авторы делают вывод, что в рутинной практике цитологический анализ мочи может иметь большую ценность, нежели FISHанализ; положительные результаты всех 3 методов исследования при отсутствии видимой опухоли могут служить признаками доклинического рецидива РМП. В исследовании SWOG (S.R. Wolman и соавт.) [33] изучалась роль FISH-анализа в диагностике рецидива НМИ РМП. Целью исследования было изучить корреляцию между хромосомными нарушениями и рецидивом и прогрессированием заболевания. Изменения в 7-й и 9-й хромосомах оценивались методом FISH и были обнаружены у 38 из 54 пациентов. Потеря или полисомия 9-й хромосомы приводила к увеличению вероятности прогрессирования заболевания или рецидиву в отличие от изменений в 7-й хромосоме. Важно отметить, что достаточно часто встречается ситуация, при которой обнаруживаются хромосомные нарушения, но РМП клинически не верифицируется. Это явление получило название «предварительный положительный результат». Клиническое значение этого феномена изучали M. Scacel и соавт. [34]: из 9 больных с FISH-положительным результатом рецидив развился

у 8 пациентов в течение 12 мес. Срок в 12 мес был выбран авторами в качестве «контрольной точки», после которой результаты FISH-анализа считаются ложноположительными. Таким образом, авторы отмечают, что хромосомные нарушения в клетках уротелия развиваются на 3−12 мес (медиана 5,5 мес) ранее, чем опухоль может быть визуализирована при помощи цистоскопии и подтверждена морфологически. По данным Т. Takahashi и соавт. [35], при обследовании 166 пациентов с негативной цистоскопией рецидивы в течение года обнаруживаются в 28,6 % случаев в группе больных с FISH-положительными результатами и в 9,7 % — с FISH-отрицательными. Данные исследования J.S. Jones [36] показали развитие рецидива в 62 % (34/55) и в 5 % (8/155) случаев при FISH-положительном и отрицательном результатах соответственно. В исследовании S. Gudjonsson и соавт. [37] также изучалось значение FISH-анализа в прогнозировании рецидива НМИ РМП. Обследовано 159 больных, FISH-анализ имел чувствительность 70 % для рецидивов high grade, позволив обнаружить все 6 случаев уже развившейся CIS, а также верно спрогнозировав развитие 2 случаев CIS в течение 12 мес наблюдения. В 2009 г. в работе W.G. Bas van Rhijn и соавт. [38] были опубликованы сводные данные о чувствительности и специфичности FISH-метода в отношении выявления рецидива НМИ РМП, полученные в результате 7 исследований в разных научных центрах; чувствительность составила в среднем 65 %, специфичность — 83 %. Однако для пациентов с опухолью, имеющей гистологическую градацию G1, чувствительность составила лишь 38 %, при G2 — 51 % (преимущественно эта когорта пациентов составляет группу промежуточного риска развития рецидива). По данным H.M. Rosevear и соавт. [41], FISH-методу может быть найдено применение в определении показаний к расширению интервала между контрольными осмотрами, особенно в группе низкого и промежуточного риска.

47

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Согласно данным D. Tilki и соавт. [42] вероятность определения рецидива НМИ РМП при помощи FISHметода может быть доведена до 100 % при сочетании с морфологическим методом исследования. Таким образом, в настоящий момент многие исследователи пытаются не только выявить те хромосомные изменения, которые достоверно приводят к развитию рецидива НМИ РМП, и выделить среди них наиболее значимые, но и определить и расширить систему определения риска развития рецидива, используя данные FISH-анализа, что может позволить изменить подход к тактике лечения и наблюдения за пациентами с НМИ РМП. Использование FISH-метода в оценке результатов адъювантного лечения больных НМИ РМП Стоит отметить, что FISH-метод может быть использован для мониторинга эффективности внутрипузырной иммунопрофилактики. С этой целью B.R. Kipp и соавт. [20] использовали FISH-метод для обнаружения клеток с хромосомными нарушениями до и после проведения внутрипузырной иммунопрофилактики вакциной БЦЖ. Авторами было показано, что из 18 пациентов с положительным FISH-результатом 15 (83,3 %) имели снижение количества патологических клеток после проведенного лечения, у 2 (11,1 %) отмечалось увеличение и у 1 (5,6 %) больного обнаружено незначительное количество опухолевых клеток. Пациенты с положительным FISH-анализом до внутрипузырной иммунопрофилактики имели в 3,3 раза более высокий риск рецидивирования, чем пациенты отрицательным FISH-анализом. Риск рецидива был значительно выше (в 4,6 раза) у больных с положительным FISH-анализом после БЦЖ-профилактики, по сравнению с таковым в группе больных с отрицательным FISH-анализом. Отдельно стоит отметить, что ни у одного пациента с отрицательным FISH-анализом до внутрипузырной иммунопрофилактики не было отмечено прогрессирования заболевания. В то же время в группе с FISH-положительным анализом прогрессирование развилось у 8 (47,1 %) из 18. Риск прогрессирования в группах с положительным и отрицательным FISH-анализом после иммунопрофилактики существенно различался — в 9,4 раза. У больных с высоким риском рецидивирования и прогрессирования L. Mengual и соавт. [43] изучили, используя FISH-метод, хромосомные нарушения в клетках уротелия до и после 1 курса БЦЖ-терапии. Больные, у которых обнаруживались клетки с хромосомными нарушениями после 1 курса БЦЖ, имели в 2,8 раза больший риск развития рецидивов, чем пациенты с нормальными клетками (р = 0,017), а риск прогрессирования не зависел от результатов FISHанализа после внутрипузырной терапии.

48

В исследовании S. Savic и соавт. [44] была проанализирована роль FISH-анализа в определении рецидива после проведения БЦЖ-терапии при НМИ РМП. В исследование включено 68 пациентов; смывы из МП анализировались цитологически и методом FISH до и после введения вакцины БЦЖ. У 38 % пациентов развился рецидив. Как положительный цитологический анализ, так и положительный FISH-анализ после терапии БЦЖ были статистически значимо связаны с рецидивированием заболевания (соотношение рисков 5,1 и 5,6 соответственно; p < 0,001), по сравнению с отрицательными результатами. FISH-метод позволял прогнозировать рецидив после БЦЖ-терапии в случае неоднозначного цитологического анализа, однако не предоставлял дополнительной информации в случае однозначно положительного цитологического анализа. В исследовании J. Whitson и соавт. [45] изучались возможности FISH-анализа прогнозировать рецидив после внутрипузырной терапии у пациентов с высоким риском. FISH-анализ проводился до и после каждого курса внутрипузырной терапии, цитологический анализ и цистоскопия — через 6 нед после окончания каждого курса терапии. Положительный FISH-анализ после внутрипузырной терапии указывал на большую вероятность рецидива (p < 0,01), а сочетание высокого риска рецидивирования по EORTC и положительного FISHанализа после внутрипузырной терапии было признано существенным фактором в определении развития рецидива (p < 0,01). Авторы делают вывод о том, что положительный FISH-анализ после внутрипузырной терапии с большой степенью вероятности позволяет прогнозировать развитие рецидива; для таких пациентов необходима дополнительная адъювантная терапия. Таким образом, авторы проводимых исследований отмечают важность полученных результатов FISHанализа не только до начала адъювантного лечения, но также и на различных его этапах. Учитывая анализ хромосомных нарушений, определяемых FISH-методом, во время проведения внутрипузырной терапии, возможно расширение показаний к продолжению лечения в тех случаях, когда в рутинной практике было бы принято решение о прекращении лечения и активном наблюдении за развитием заболевания. Заключение В настоящее время идет активный поиск и разработка диагностических алгоритмов, позволяющих не только верифицировать клинически определяемый РМП, но и прогнозировать его рецидивирование на основании различных показателей, в том числе различных опухолевых маркеров. Одним из таких методов диагностики является FISH-метод. Анализ данных уже проведенных исследований позволяет сделать вывод о том, что существующий на данный момент алгоритм

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

диагностики и прогнозирования развития заболевания, учитывающий изменения максимально на уровне ткани (гистологическое исследование), может быть значительно дополнен данными цитогенетического исследования. Однако следует отметить, что до сих пор нет единого мнения об интерпретации полученного результата, а именно в каком случае FISH-анализ считать положительным. Кроме того, во многих исследованиях группы пациентов были крайне неоднородны (включены пациенты со стадиями как Та−Т1, так и Т4, что не позволяет адекватно использовать полученные результаты для оценки рисков пациентов с НМИ РМП. В большинстве случаев данные о чувствительности, специфичности и положительной прогностической ценности использованного алгоритма диагностики получены на основании анализа пациентов, относящихся

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

к группам и низкого, и промежуточного, и высокого риска развития рецидива (а разница чувствительности очень существенна — от 38 до 82 % соответственно в группах низкого и высокого риска) [33]. Безусловно, эти ограничения обусловливают необходимость дальнейшего исследования в данной области с включением максимально однородной когорты пациентов. Группа промежуточного риска представляет особый интерес в связи с тем, что результаты FISH-анализа для групп низкого и высокого риска достаточно однозначны, однако остается множество вопросов относительно рациональной тактики диагностики, прогнозирования исхода болезни и, что очень важно, верной тактики лечения пациентов с промежуточным прогнозом развития рецидива и прогрессирования НМИ РМП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. М., 2011; 22, № 3 (85), прил. 1.

2. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012.

3. Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind Ch. Eds. TNM Classification of Malignant Tumors, 7th ed. Wiley-Blackwell, Oxford 2009. 310 p.

4. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. EAU Guidelines on Non-MuscleInvasive Urothelial Carcinoma of the Bladder, the 2011 Update. Eur Urol 2011;59:997−1008.

5. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М., 2011; с. 283.

6. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49:466−77.

7. Reeder J., O'Connell M.J., Yang Z. et al.

DNA cytometry and chromosome 9 abberations by fluorescence in situ hybridization of irrigation speciment from bladder cancer patients. Urology 1998;51(Suppl 5A):58−61.

8. Inoue T., Nasu Y., Tsushima T. et al.

Chromosomal numerical aberrations of exfoliated cells in the urine detected by fluorescence in situ hybridization: clinical implication for the detection of bladder cancer. Urol Res 2000;28:57−61.

9. Ishiwata S., Takahashi S., Hommaet Y. et al. Noninvasive detection and prediction of bladder cancer by fluorescence in situ hybridization analysis of exfoliated urothelial cells in voided urine. Urology 2001;57:811−5.

10. Pycha A., Mian C., Haitel A. et al.

Fluorescence in situ hybridization identifies more aggressive types of primarily noninvasive ( stage Ta) bladder cancer. J Urol 1997; 157:2116−9.

11. Marano A., Pan Y., Li C. et al.

Chromosomal numerical aberration detected by fluorescence in situ hybridization on bladder washing from patients with bladder cancer. Eur Urol 2000;37:358−65.

12. Zhang F.F., Arber D.A., Wilson T.G. et al.

Toward the validation of aneusomy detection by fluorescence in situ hybridization bladder cancer: comparative analysis with cytology, cytogenetics and clinical features predicts recurrence and defines clinical testing limitations. Clin Cancer Res 1997; 3(12 Pt1):2317−28.

13. Awata S., Sakagami H., Tozawa K. et al.

Aberration chromosome 8 and 11 in bladder cancer detected by fluorescence in situ hybridization. Urol Res 2000;28:185−90.

14. Cajulis R., George K. Haines III, Denise Frias-Hidvegi et al. Cytology, flow cytometry image analysis and interphase cytogenetics by fluorescence in situ hybridization in the diagnosis of transitional cell carcinoma in bladder washing. Diagn Cytophatol 1995; 13:214−24.

15. Jiang F., Caraway N.P., Sabichi A.L. et al.

Centrosomal abnormality is common in and a potential biomarker for bladder cancer.

Int J Cancer 2003;106(5):661−5.

16. Wang M.R., Perissel B., Taillandier J. et al.

Nonrandom changes of chromosome 10 in bladder cancer. Detection by FISH to interphase nuclei. Cancer Genet Cytogenet 1994;73(1);8−10.

17. Stamouli M.I., Panani A.D., Ferti A.D. et al. Detection of genetic alterations in primary bladder carcinoma with dual-control and multiplex fluorescence in situ hybridization. Cancer Genet Cytogenet 2004;149(2):107−13.

18. Erbersdobler A., Friedrich M.G., Schwaibold H. et al. Microsatellite alterations at chromosomes 9p, 13q and 17p in nonmuscle-invasive transitional cell carcinomas of the urinary bladder.

Oncol Res 1998;10(8):415−20.

19. Sokolova I., Halling K.C., Jenkins R.B. et al. The development of a multitarget, multicolor fluorescence in situ hybridization assay for the detection of urothelial carcinoma in urine. J Mol Diagn 2000; 2(3):116−23.

20. Kipp B.R., Karnes R.J., Brankley S.M. et al. Monitoring intravesical therapy for superficial bladder cancer using fluorescence in situ hybridization. J Urol 2005;173:401−4.

21. Spruk C., Ohneseit P.F., Gonzalez-Zulueta M. et al. Two molecular pathways to transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer Res 1994;54:784−8.

22. Ishiwata S., Takahashi S., Homma Y. et al.

Noninvasive detection and prediction of bladder cancer by fluorescence in situ hybridization analysis of exfoliated urothelial cells in voided urine. Urology 2001;57:811−5.

23. Ribal M.J., Alcaraz A., Mengual L. et al.

Chromosomal high-polysomies predict tumor

49

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

progression in T1 transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004;45(5):593−9.

24. Pycha A., Lodde M., Comploj E. et al.

Intermediate-risk urothelial carcinoma: an unresolved problem? Urology 2004; 63(3):472−5.

25. Mian C., Lodde M., Comploj E. et al.

Multiprobe-FISH: prognostic perspectives in superficial bladder cancer. JPC 2006; 59:984−7.

26. Bao Q.B., Liu J., Sun H.B. et al.

Clinical value of aneusomy of chromosomes in exfoliated urothelial cells to predict the recurrence of superficial bladder cancer after complete transurethral resection.

Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2009;89(8): 548−51.

27. Bollmann M., Heller H., Bánkfalvi A. et al. Quantitative molecular urinary cytology by fluorescence in situ hybridization: a tool for tailoring surveillance of patients with superficial bladder cancer? BJU Int 2005; 95(9):1219−25.

28. Zellweger T., Benz G., Cathomas G. et al.

Multi-target fluorescence in situ hybridization in bladder washings for prediction of recurrent bladder cancer. Int J Cancer 2006; 119(7):1660−5.

29. Nguyen C.T., Litt D.B., Dolar S.E. et al.

Prognostic significance of nondiagnostic molecular changes in urine detected by UroVysion fluorescence in situ hybridization during surveillance for bladder cancer.

Urology 2009;73(2):347−50.

30. Gofrit O.N., Zorn K.C., Silvestre J. et al.

The predictive value of multi-targeted fluorescent in-situ hybridization in patients with history of bladder cancer. Urol Oncol 2008;26(3):246−9.

50

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря 31. Bergman J., Reznichek R.C., Rajfer J. Surveillance of patients with bladder carcinoma using fluorescent in-situ hybridization on bladder washings.

BJU Int 2008;101(1):26−9.

32. May M., Hakenberg O.W., Gunia S. et al.

Comparative diagnostic value of urine cytology, UBC-ELISA, and fluorescence in situ hybridization for detection of transitional cell carcinoma of urinary bladder in routine clinical practice. Urology 2007;70(3):449−53.

33. Wolman S.R., Goldman B., Slovak M.L. et al. Aneusomy for detection of bladder cancer recurrence: a Southwest Oncology Group study. Cancer Genet Cytogenet 2007; 176(1):22−7.

34. Scacel M., Fahmy M., Brainard J.A. et al.

Multitarget fluorescence in situ hybridization assay detects transitional cell carcinoma in the majority of patients bladder cancer and atypical or negative urine cytology.

J Urol 2003;169:2101−5.

35. Takahashi T., Lohse C.M., Pankratz S. et al. Predicting urothelial carcinoma recurrences with fluorescence in situ hybridization analysis of urine. J Urol 2002; (suppl)167:162.

36. Jones J.S. DNA-based molecular cytology for bladder cancer surveillance. Urology 2006; 67 (Suppl 3A).

37. Gudjonsson S., Isfoss B.L., Hansson K. et al. The value of the UroVysion assay for surveillance of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2008;54:402−8.

38. Bas W.G. van Rhijn, Henk G. van der Poel, Theo H. van der Kwast.

Cytology and urinary markers for the diagnosis of bladder cancer. Eur Urol Suppl 2009;8:536—41.

39. Fritsche H.-M., Burger M., Dietmaier W. et al. Multicolor FISH (UroVysion) facilitates follow-up of patients with high-grade urothelial carcinoma of the bladder.

Am J Clin Pathol 2010;134:597−603.

40. Dobruch J., Theo M. de Reijke, Borówka A. Biologic markers of urothelial cell cancer of the Bladder. Central European Journal of Urology 2010/63/2.

41. Rosevear H.M., Lightfoot A.J., O’Donnell M.A. Ability of urovysion FISH analysis to select patients with lowor intermediate-risk non-muscle-invasive bladder cancer (LI-NMIBC) for decreased surveillance. J Clin Oncol 2011;29(suppl 7), abstr.

42. Tilki D., Burger M., Dalbagni G. et al.

Urine Markers for Detection and Surveillance of Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer.

Eur Urol 2011;60:19−28.

43. Mengual L., Marín-Aguilera M., Ribal M.J. et al. Clinical utility of fluorescent in situ hybridization for the surveillance of bladder cancer patients treated with bacillus Calmette-Guerin therapy. Eur Urol 2007; 52:752−9.

44. Savic S., Zlobec I., Thalmann G.N. et al.

The prognostic value of cytology and fluorescence in situ hybridization in the follow-up of nonmuscle-invasive bladder cancer after intravesical Bacillus CalmetteGuérin therapy. Int J Cancer 2009;124(12):2899−904.

45. Whitson J., Berry A., Carroll P. et al.

A multicolour fluorescence in situ hybridization test predicts recurrence in patients with high-risk superficial bladder tumours undergoing intravesical therapy.

BJU Int 2009;104:336−9.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Уродинамические методы исследования в оценке результатов органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря Ф.Ш. Енгалычев1, Н.Г. Галкина2 1Урологическое 2кафедра

отделение Областного онкологического диспансера, Пенза; хирургии Медицинского института Пензенского государственного университета Контакты: Наталья Геннадьевна Галкина natalya-galkina@mail.ru

Цель исследования — определить роль уродинамических исследований в оценке эффективности лечения больных раком мочевого пузыря (РМП) после органосохраняющих операций. Материалы и методы. Проанализированы результаты оценки выраженности симптомов нижних мочевых путей у 160 больных переходно-клеточным РМП, подвергшихся трансуретральной резекции (ТУР) и открытой резекции в 2005−2009 гг. Всем пациентам проведено обследование: заполнение опросника IPSS и QoL, дневника мочеиспусканий в течение 72 ч, урофлоуметрия с ультразвуковым контролем остаточной мочи непосредственно перед операцией, через 3 и 12 мес после нее. Результаты. Пациенты разделены на 2 группы: 1-я — после ТУР опухоли мочевого пузыря (n = 117; 73 %), 2-я — после открытой резекции (n = 43; 27 %). Через 3 мес после операции отмечены статистически достоверные изменения симптоматики, в сторону ее ухудшения по сравнению с дооперационным уровнем в обеих группах. При этом через год все показатели были в норме или приближены к ней. Обсуждение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что 12 мес после операции — период, достаточный для восстановления функции мочеиспускания как после открытой резекции, так и после ТУР. Выводы. Уродинамические методы исследования могут быть рекомендованы к применению в качестве критерия эффективности оперативного вмешательства и для определения сроков реабилитации в послеоперационном периоде в комплексе с другими методами. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, трансуретральная резекция, открытая резекция, расстройства мочеиспускания, урофлоуметрия Urodynamic findings in assessment of the results of partial cystectomy for bladder cancer F.Sh. Engalychev1, N.G. Galkina2 Oncologic Dispensary, Department of Urology, Penza; 2Medical Institute, Penza State University, Department of Surgery, Penza 1Regional

Objectives. We determined the role of urodynamic results on the estimation of treatment efficiency of patients with bladder cancer.

Subjects and methods. The study consequently included 160 patients receiving TUR and open resection in 2005−2009. Quality of life was assessed using the IPSS, QoL and International Inventory of Erectile Function (IIEF). Uroflowmetry, bladder diary were carried out to determine lower urinary tract symptoms befor treatment, 3 and 12 mo later.

Results. In 3 months after operation statistically authentic changes of semiotics were noted. But in a year all indicators were in norm or approached to it.

Conclusions. Urodinamic methods of research can be recommended to application as criterion of efficiency of operative intervention and for definition of rehabilitation times in the postoperative period in a complex with other methods.

Key words: bladder cancer, TUR, open resection, lower urinary tract symptoms, uroflowmetry

Введение Органосохраняющее лечение рака мочевого пузыря (РМП) широко применяется во всем мире. Операции с сохранением мочевого пузыря (МП) включают в себя трансуретральную (ТУР) и открытую резекции МП. ТУР рекомендована к использованию у пациентов с РМП (уровень рекомендации В) и может быть применена в качестве терапевтического подхода при опухолях, рост которых ограничен поверхностным мышечным слоем, и если при диагностических био-

псиях не обнаруживается остаточная опухоль [1, 2]. Открытые резекции в настоящее время проводятся в России по очень строгим показаниям: при первичном поражении МП; опухоль должна быть одиночной и локализоваться на подвижных стенках МП, отстоять от шейки не менее чем на 3 см; размеры опухоли не должны превышать 5−6 см в диаметре; в окружающей слизистой и простатическом отделе уретры не должно быть рака in situ или тяжелых диспластических изменений [3]. Кроме перечисленных показаний, при выборе 51

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

тактики лечения больных необходимо также учитывать ожидаемый после операции уровень качества жизни, связанного со здоровьем (HRQL).

HRQL следует оценивать у больных инвазивным РМП с использованием утвержденных Европейским обществом урологов анкет (уровень рекомендации А), к которым относятся такие, как FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy), EORTC QLQ-C30 [4] и SF-36 (Short Form-36) [5, 6]. В клинических рекомендациях Европейского общества урологов ничего не сказано об оценке качества жизни больных РМП без инвазии мышечного слоя, а также после органосохраняющих операций. К сожалению, все выше указанные валидные опросники лишь косвенно затрагивают проблемы расстройств мочеиспускания, которые часто беспокоят больных РМП в пред- и послеоперационном периодах, во многом определяя их качество жизни. Расстройства мочеиспускания или симптомы со стороны нижних мочевых путей (НМП), после операций с сохранением МП могут включать учащенное дневное мочеиспускание, ноктурию, недержание мочи, слабую струю мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря. Симптомы со стороны НМП — субъективные ощущения заболевания, как правило, носящие качественную оценку [7]. Для оценки степени их выраженности и количественной оценки, а также для объективизации функционального состояния НМП используются дневники мочеиспускания, различные опросники, прежде всего IPSS, уродинамические методы исследования. Неинвазивным скрининговым методом является урофлоуметрия с определением количества остаточной мочи. Цель исследования — определение роли уродинамических исследований в оценке эффективности лечения больных РМП после органосохраняющих операций. Материалы и методы Нами проведено проспективное исследование: включены больные переходно-клеточным РМП, которым в период с 2005 по 2009 г. выполнялись органосохраняющие операции (ТУР и открытая резекция опухоли МП). При выполнении ТУР использовался монополярный резектоскоп фирмы K. Storz. Обязательным было проведение внутрипузырной химиотерапии в течение 24 ч после операции. Внутрипузырно вводился доксорубицин в дозе 50 мг в среднем на 1−1,5 ч. Открытая резекция проводилась по стандартной методике с установкой эпицистотомического дренажа в среднем на 12 сут. Все оперативные вмешательства выполнены 1 бригадой хирургов. Обязательным критерием включения пациентов было проведение непосредственно перед операцией, через 3 и 12 мес после нее обследования по следующей схеме: заполнение опросника IPSS и QoL, дневника 52

мочеиспусканий в течение 72 ч, урофлоуметрия с ультразвуковым контролем остаточной мочи. Урофлоуметрия выполнялась на аппарате Delphis IP (Laborie, Канада). В исследование включено 160 пациентов: 130 (81 %) мужчин, 30 (19 %) женщин. Средний возраст составил 55,2 года (от 32 до 7 лет). Распределение больных по стадиям РМП следующее: рT1N0M0 — 137 (85,7 %), рT2аN0M0 — 13 (8,1 %), рT2bN0M0 — 5 (3,1 %), рT3аN0M0 — 5 (3,1 %). При статистической обработке результатов применен критерий Вилкоксона ранговых сумм со стандартным уровнем значимости p < 0,05 (использовалась программа MedСalc). Результаты При обработке результатов все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от вида оперативного вмешательства: 1-ю группу составили пациенты после ТУР опухоли МП (n = 117; 73 %), 2-ю — после открытой резекции (n = 43; 27 %). При оценке суточного ритма мочеиспускании и выраженности симптоматики у больных 1-й группы через 3 мес после ТУР определяется увеличение среднего значения IPSS с 8,5 (range 2−17) до 10,7 (range 4−31), количества мочеиспусканий днем с 5,6 (range 3−10) до 7,2 (range 4−15), количество мочеиспускания ночью с 1,5 (range 0−4) до 3,1 (range 0−4) (табл. 1). По прошествии 12 мес наблюдения статистически достоверных различий IPSS, QoL, количества мочеиспусканий по сравнению с дооперационным уровнем не отмечено. Результаты уродинамических исследований (урофлоуметрии с определением остаточной мочи) остаются неизменными в течение 12 мес наблюдения после ТУР опухоли МП (табл. 2). У пациентов 2-й группы, подвергшихся трансвезикальной резекции опухоли МП, через 3 мес наблюдения после операции отмечены статистически достоверные изменения симптоматики в сторону ее ухудшения по сравнению с дооперационным уровнем. Так, среднее значение IPSS возросло с 12,5 (range 2−27) до 20,7 (range 6−31), QoL с 3,6 (range 1−6) до 4,5 (range 3−6), количество мочеиспусканий днем с 5,6 (range 6−11) до 9,2 (range 4−15), количество мочеиспусканий ночью с 1,5 (range 0−4) до 3,5 (range 0−8) соответственно. Через год после операции вышеуказанные показатели статистически достоверно не отличались от таковых до операции: IPSS 10,2 (range 1−25) и 12,5 (range 2−27), QoL 2,9 (range 0−5) и 3,6 (range 1−6), количество мочеиспусканий днем 6,7 (range 5−10) и 5,6 (range 6−11), количество мочеиспускания ночью 1,7 (range 1−2) и 1,5 (range 0−4) соответственно (табл. 3). Во 2-й группе больных через 3 мес после операции статистически достоверно уменьшился опорожненный при мочеиспускании объем мочи с 300,5 мл (range

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Таблица 1. Оценка суточного ритма мочеиспусканий и выраженности симптоматики у больных 1-й группы До операции

Через 3 мес

Через 12 мес

Показатель Mean

Range (± SD)

Mean

Range (± SD)

p

Mean

Range (± SD)

p

IPSS

8.5

2−17 (± 3,7)

10,7

4−31 (± 7,6)

< 0,05

7,3

1−20 (± 3,6)

ns

QoL

1,6

1−6 (± 1,2)

3,5

2−6 (± 1,0)

ns

1,5

0−5 (± 0,8)

ns

Мочеисп/день

5,6

3−10 (± 1,5)

7,2

4−15 (± 2,2)

< 0,05

5,7

4−8 (± 0,3)

ns

Мочеисп/ночь

1,5

0−4 (± 0,9)

3,1

0−4 (± 1,4)

< 0,05

1,2

0−2 (± 0,3)

ns

Примечание. Здесь и в табл. 2−4: Mean — среднее значение; Range — мин/макс значения показателя; SD — стандартное отклонение; мочеисп/день — количество мочеиспусканий днем; мочеисп/ночь — количество мочеиспусканий ночью; ns — не значимо.

Таблица 2. Результаты урофлоуметрии с контролем остаточной мочи у больных 1-й группы До операции

Через 3 мес

Через 12 мес

Показатель Mean

Range (± SD)

Mean

Range (± SD)

p

Mean

Range (± SD)

p

Qmax (ml/s)

19,1

7−35 (± 6,3)

18,1

6−38 (± 5,9)

ns

19,36

11−31 (± 4,8)

ns

Mict. vol. (ml)

313,5

71−530 (± 102,9)

296,0

50−311 (± 124,3)

ns

334

102−680 (± 95,1)

ns

Mict. time (s)

32,5

10−104 (± 18,1)

30,5

10−81 (± 14,1)

ns

28,6

23−93 (± 30,0)

ns

PVR (ml)

43,4

0−95 (± 41,9)

33,6

0−73 (± 41,9)

ns

28,4

0−90 (± 40,2)

ns

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: Qmax — максимальная скорость мочеиспускания; miсt. vol. — опорожненный объем; mict. time — время мочеиспускания; PVR — остаточный объем мочи.

Таблица 3. Оценка суточного ритма мочеиспусканий и выраженности симптоматики у больных 2-й группы До операции

Через 3 мес

Через 12 мес

Показатель Mean

Range (± SD)

Mean

Range (± SD)

p

Mean

Range (± SD)

p

IPSS

12,5

2−27 (± 4,7)

20,7

6−31 (± 7,6)

< 0,05

10,2

1−25 (± 3,6)

ns

QoL

3,6

1−6 (± 1,4)

4,5

3−6 (± 1,0)

< 0,05

2,9

0−5 (± 0,8)

ns

Мочеисп/день

5,6

6−11 (± 1,6)

9,2

4−15 (± 2,2)

< 0,05

6,7

5−10 (± 1,3)

ns

Мочеисп/ночь

1,5

0−4 (± 0,9)

3,5

0−8 (± 1,4)

< 0,05

1,7

1−2 (± 0,8)

ns

Таблица 4. Результаты урофлоуметрии с контролем остаточной мочи у больных 2-й группы До операции

Через 3 мес

Через 12 мес

Показатель Mean

Range (± SD)

Mean

Range (± SD)

p

Mean

Range (± SD)

p

Qmax (ml/s)

19,1

5−35 (± 5,3)

18,1

5−32 (± 5,3)

ns

18,6

11−31 (± 4,8)

ns

Mict. vol. (ml)

300,5

71−530 (± 101,9)

150

30−300 (± 154,3)

< 0,001

207

60−370 (± 105,1)

0,05

Mict. time (s)

34,5

10−104 (± 18,1)

28,5

10−81 (± 18,1)

0,045

42,6

27−94 (± 30,0)

ns

PVR (ml)

43,4

0−160 (± 41,9)

33,6

0−73 (± 41,9)

ns

28.4

0−140 (± 40,2)

ns

53

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

71−530) до 150,0 мл (range 30−300) и уменьшилось время мочеиспускания с 34,5 (range 10−104) до 28,5 с (range10−81). Максимальная скорость мочеиспускания, опорожненный объем, время мочеиспускания, остаточный объем мочи статистически достоверно не отличаются от таковых до и через 12 мес после операции (табл. 4). Обсуждение Органосохраняющие операции при РМП позволяют сохранить мочеиспускание естественным путем, но неизбежно влекут за собой расстройства мочеиспускания. Последствиями открытой резекции МП являются уменьшение его функциональной емкости, объема мочеиспускания, дневная поллакиурия, ноктурия, ургентность, болезненность до и после мочеиспускания. Все эти симптомы присутствуют в послеоперационном периоде после ТУР, но, как правило, менее выражены, поскольку анатомического уменьшения объема МП не происходит. Расстройства мочеиспускания — один из основных факторов, влияющих на послеоперационный уровень качества жизни; чем они более выражены, тем ниже уровень качества жизни и, соответственно, ниже эффективность операции. Далеко не все валидные опросники качества жизни, рекомендованные для больных РМП, содержат вопросы, оценивающие степень выраженности расстройств мочеиспускания, а IPSS, созданный для мужчин, страдающих заболеваниями предстательной железы, может быть использован у женщин, преимущественно страдающих обструктивной симптоматикой. В связи с этим нами было решено использовать

наряду с IPSS дневник мочеиспусканий и урофлоуметрические показатели для оценки функционального состояния НМП у пациентов с РМП после резекции МП. Полученные результаты указывают на то, что 12 мес после операции — период, достаточный для восстановления функции мочеиспускания как после открытой резекции, так и ТУР, поскольку данные урофлоуметрии, оценки сточного ритма мочеиспусканий приближаются к норме или соответствуют ей. Это, в свою очередь, свидетельствует о реабилитации пациентов. Хотя через 3 мес после операции такие показатели, как суммарный балл IPSS, качество жизни вследствие нарушений мочеиспускания, количество мочеиспусканий днем и ночью, опорожненный объем и длительность мочеиспускания, указывают на ухудшение симптоматики, и большую ее выраженность в группе пациентов после открытой резекции. Так, объем мочеиспускания у пациентов 2-й группы уменьшился в 2 раза, количество мочеиспусканий днем возросло на 64 %, ночью на 133 %. У пациентов после ТУР объем мочеиспускания остался прежним, а количество мочеиспусканий днем и ночью увеличилось на 28 и 107 % соответственно. Выводы Таким образом, уродинамические методы исследования позволяют объективно и достоверно оценить функциональное состояние НМП после органосохраняющих операций у больных РМП и могут быть рекомендованы к применению в качестве критерия эффективности оперативного вмешательства и для определения сроков реабилитации в послеоперационном периоде в комплексе с другими методами.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003. 717 с.

2. Клинические рекомендации: онкоурологические заболевания. М.: АБВ-пресс, 2009.

3. Abrams P., Cardozo L., Fall M. et al.

The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardization Sub-committee of the International Continence Society.

54

Neurourol Urodyn 2002;21(1): 167−78.

4. Cella D.F., Tulsky D.S., Gray G. et al.

The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol 1993; 11(3):570−9.

5. Herr H.W. conservative management of muscle invasive bladder cancer: prospective experience. J Urol 1987;138(5):1162−3.

6. Ware J.E. Jr, Keller S.D., Gandek B. et al.

Evaluating translations of health status questionnaires. Methods from the IQOLA project. International Quality of Life Assessment. Int J Technol Assess Health Care 1995;11(3):525−51.

7. Ware J.E. Jr, Sherbourne C.D. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36).

I. Conceptual framework and item selection.

Med Care 1992;30(6):473−83.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Качество жизни пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря стадии Т2b−Т3а после хирургического лечения Т.А. Свеклина, В.Н. Крупин Кафедра урологии ГБОУ высшего профессионального образования «НижГМА» МЗ РФ, Нижний Новгород Контакты: Татьяна Александровна Свеклина sveklina@mail.ru Представлен материал по изучению качества жизни у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) стадии Т2b и Т3а после хирургического лечения в зависимости от вида оперативного пособия. Исследование проводилось с помощью опросников EORTC QLQ-30 и FACT-BL. Наилучшие показатели качества жизни наблюдаются среди пациентов после органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП. Ключевые слова: качество жизни, рак мочевого пузыря, органосохраняющее лечение, цистэктомия Quality of life in patients with muscle-invasive bladder cancer stages T2b and T3a after surgical treatment T.A. Sveklina, V.N. Krupin Department of Urology Nizhny Novgorod State Medical Academy, Nizhny Novgorod The article represents the study of quality of life in patients with muscle-invasive bladder cancer stages T2b and T3a after surgery, depending on the operation type. The study was conducted using questionnaires EORTC QLQ-30 and FACT-BL. The best levels of quality of life were observed in patients after organ-saving treatment of muscle-invasive bladder cancer.

Key words: quality of life, a cancer of the urinary bladder, organ-saving treatment, cystectomy

Введение Отношение к выбору метода лечения (открытые резекции или цистэктомии) при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (РМП) до настоящего времени было неоднозначное. По мнению сторонников цистэктомии, в связи с высокой вероятностью рецидивов (50−90 %) после органосохраняющего лечения РМП удаление мочевого пузыря при мышечноинвазивном раке становится приоритетным [1−3]. В то же время сторонники органосохраняющих операций по поводу мышечно-инвазивного РМП указывают на крайне низкое качество жизни больных после цистэктомии, невзирая на различные варианты деривации мочи [4−6]. Кроме того, высокая травматичность операции и технические сложности ее выполнения делают цистэктомию для ряда пациентов с РМП неприемлемой. Целью исследования — сравнительная оценка качества жизни больных мышечно-инвазивным РМП в стадии Т2b−Т3а после органосохраняющего лечения (резекции мочевого пузыря и резекции мочевого пузыря с пересадкой устья мочеточника) и после радикальных цистэктомий с кишечными пластиками гетеро- и ортотопическим способами.

базе урологических отделений Нижегородской ОКБ им. Н.А. Семашко в период с 1990 по 2008 г. В зависимости от объема выполненной операции пациенты были поделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли пациенты после резекций мочевого пузыря (n = 56), во 2-ю группу — пациенты после резекций мочевого пузыря с пересадкой устья мочеточника (n = 23), в 3-ю группу — пациенты после цистэктомий с кишечными пластиками (n = 29). В 1-й группе средний возраст больных составил 61 год, во 2-й — 62 года, в 3-й — 58 лет. У основной массы пациентов заболевание выявлено в стадии Т2b: 89,6; 72 и 72 % соответственно по группам; по степени дифференцировки G2 имели 60, 56 и 52 % соответственно. Максимальное количество сопутствующих патологий со стороны различных органов и систем было отмечено во 2-й группе — 304 %; в 3-й группе — 234 %, в 1-й группе — 174 % (в связи с наличием у 1 пациента нескольких сопутствующих заболеваний общая сумма получилась более 100 %). В основном преобладали патологии со стороны мочеполовой и сердечно-сосудистой систем (в 1-й группе — 93 и 54 % соответственно, во 2-й группе — 209 и 56 %, в 3-й группе — 126 и 55 %). В 1-й группе рецидивы возникли в 44 %, во 2-й группе — в 24 %, в 3-й группе местные рецидивы развились в 10 %.

Материалы и методы Обследованы 108 больных мышечно-инвазивным РМП в стадии Т2b−Т3а, которые проходили лечение на

Материалы и методы Исследование качества жизни больных проводилось при помощи 2 опросников, наиболее полно от55

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

вечающих требованиям оценки качества жизни онкологических больных. Первый — современная версия опросника Европейской организации по изучению и лечению рака EORTC QLQ-30 (v. 3) (Quality of Life Questionnaire-Core 30 of European Organisation for Research and Treatment Cancer), официально утвержденная Группой изучения качества жизни EORTC и разрешенная для применения в научных исследованиях [7−8]. Второй опросник — FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy-General) с модулем BL (шкала функциональной оценки лечения РМП; версия 4). Опросник имеет дополнительные вопросы по проблемам мочевыделения и удержания мочи, функции кишечника, сексуальной функции, а также возможности трудовой и профессиональной реабилитации после применения различных методов деривации мочи [9−11]. Все 108 больных, участвующих в исследовании, отвечали на вопросы обеих анкет. Проверку гипотезы о различии между группами проводили с помощью непараметрического критерия Краскела–Уоллиса.

Результаты и обсуждение Опросник EORTC QLQ-30 Согласно проведенному исследованию по качеству жизни пациентов с мышечно-инвазивным РМП стадии Т2b−Т3а после хирургического лечения по опроснику EORTC QLQ-30 получены результаты, подтверждающие лучший уровень качества жизни пациентов после открытых резекций, особенно по физическому состоянию, по адаптации пациентов в обществе (социальная шкала), в отношении денежных затрат, по функционированию желудочно-кишечного тракта (по симптомам тошноты, рвоты, диареи) (табл. 1). После цистэктомий получены более низкие показатели качества жизни по сравнению с данными после открытых резекций (см. табл. 1). Единственная шкала, по которой показатели по 3-й группе лучше, чем в 1-й и 2-й группах, это шкала «Усталость», что может быть связано с более длительным сроком наблюдения за пациентами 1-й и 2-й групп (18 лет) по сравнению с 3-й (8 лет), с наличием повторных операций по поводу рецидивов РМП среди пациентов 1-й и 2-й групп, в связи с чем пациенты были вынуждены находиться в стационаре (см. табл. 1).

Таблица 1. Оценка качества жизни пациентов по опроснику EORTC QLQ-30 1-я группа, n = 56

2-я группа, n = 23

3-я группа, n = 29 р = 0,05

Шкала опросника Медианы шкал, %* Физическая шкала

13

27

33

0,049

Социальная шкала

17

17

50

0,052

тошнота/рвота

0

0

67

0,0001

диарея

0

0

33

0,001

Шкала «Денежные затраты»

33

33

67

0,0226

Симптоматическая шкала «Усталость»

33

56

0

0,0001

Шкала «Качество жизни»**

50

50

50

0,0500

Ролевая шкала

0

33

17

0,0162

Эмоциональная шкала

17

25

25

0,0095

Симптоматическая шкала «Боль»

0

33

33

0,001

Симптом

Симптом одышка

0,1048

нарушение сна

0,1497

снижение аппетита

0,1188

запор

0,4727

Познавательная шкала

0,1955

* Высокий показатель медианы по шкалам означает более высокую выраженность нарушений. ** Высокий показатель медианы по шкале «Качество жизни» означает высокий уровень жизни.

56

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря 120

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

70 1-я

группа

2-я

группа

Качество жизни, %

60 3-я

группа

50

80 Медиана

60

25−75 % Min–Max

40

Ролевая шкала, %

100

3-я

группа

40

Медиана 25–75 %

30

Min–Max

10

0

0 Рис. 2. Ролевая шкала

Рис. 1. Шкала «Качество жизни»

70

120 группа

1-я

группа

3-я

1-я

группа

50 40 30

Медиана 25–75 % Min–Max

20 10 0

Симптоматическая шкала «Боль», %

2-я

Эмоциональная шкала, %

1-я

группа

20

20

60

2-я

группа

группа

100 80

3-я

группа

Медиана

60 40

25–75 % 2-я

группа

Min–Max

20 0

Рис. 3. Эмоциональная шкала

Рис. 4. Симптоматическая шкала «Боль»

При оценке общей шкалы «Качество жизни» показатели по медиане во всех 3 группах равны. Но данная шкала не является интегральной, поэтому при интерпретации данных необходимо учитывать показатели, полученные по всем шкалам опросника, оценивать все параметры шкалы. При анализе графика шкалы выявлен максимальный разброс в сторону 25 % перцентиля (в сторону худших показателей) в 3-й группе, а максимальный разброс в сторону 75 % перцентиля (в сторону лучших показателей) в 1-й и 2-й группах (рис. 1). Таким образом, у пациентов после открытых резекций мочевого пузыря отмечен более высокий уровень качества жизни. При сравнении средних показателей по ролевой шкале данные по 2-й группе хуже, чем по 3-й, но при детальном разборе параметров максимальные отклонения в сторону худших показателей выявлены в 3-й

группе, что означает наличие выраженных ролевых отклонений как у пациентов 2-й группы, так и 3-й (рис. 2). По эмоциональной шкале медианы наблюдения равны во 2-й и 3-й группах, но детальная оценка всех отклонений показала, что во 2-й группе имеются пациенты с менее выраженными отклонениями в эмоциональной сфере, а в 3-й группе нарушения эмоционально-психического состояния находятся на одном достаточно высоком уровне (рис. 3). По симптоматической шкале «Боль» показатели по медиане равны во 2-й и 3-й группах, но разброс показателей в худшую сторону больше среди пациентов 3-й группы, что говорит о более выраженных болевых ощущениях у пациентов 3-й группы (рис. 4). По познавательной шкале (вопросы касались заинтересованности книгами, просмотром телевизора) 57

ОНКОУРОЛОГИЯ 70

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря 100

1-я

3-я

60 Физическая шкала, %

Симптоматическая шкала «Диарея», %

группа группа

50 2-я

40

группа

Медиана 25–75 %

30

Min–Max

20 10 0

80 2-я

60

1-я

группа

группа

3-я

группа

Медиана 25–75 % 40

Min–Max

20

0

Рис. 5. Физическая шкала

Рис. 6. Симптоматическая шкала «Диарея»

по симптомам одышки, нарушения сна, снижения аппетита, запора не выявлено статистически значимых отличий среди пациентов 3 групп.

ния массы тела) (рис. 6) медианы во 2-й и 3-й группах равны, но при детальной оценке шкал максимальные отклонения в сторону худших показателей выявлены среди пациентов 3-й группы. По шкалам социального, функционального благополучия (вопросы касались работы по дому) по шкале «Отношение к цистостоме» (небольшое количество наблюдений) не выявлено статистически значимых различий между группами.

Опросник FACT-BL По данным аналогичного исследования с применением анкеты FACT-BL был подтвержден лучший уровень качества жизни у пациентов после открытых резекций, особенно в эмоциональной сфере, интимной жизни, по качеству мочеиспускания (табл. 2). При сравнительном анализе параметров физического состояния (рис. 5), функционирования желудочно-кишечного тракта (по симптомам диареи, сниже-

Выводы • По данным опросников EORTC QLQ-30, FACT-BL более высокий уровень качества жизни вы-

Таблица. 2. Оценка качества жизни пациентов по опроснику FACT-BL

Шкала опросника

Интерпретация результата по медиане

1-я группа, n = 56

2-я группа, n = 23

3-я группа, n = 29

р = 0,05

Медианы шкал, % Эмоциональное благополучие

29

33

42

0,001

25

25

50

0,0001

44

50

25

0,0026

18

29

29

0,005

12.5

25

25

0,0003

Чем меньше, тем лучше Симптоматическая шкала «Мочеиспускание» Симптоматическая шкала «Отношение к себе»

Чем больше, тем лучше

Физическое благополучие Чем меньше, тем лучше Симптоматическая шкала «Диарея» Симптоматическая шкала «Контроль кишечника»

Чем больше, тем лучше

75

50

50

0,0078

Симптоматическая шкала «Похудание»

Чем меньше, тем лучше

0

25

25

0,0121

Симптоматическая шкала «Отношение к цистостоме»

–

0,3542

Социальное благополучие

–

0,7684

Функциональное благополучие

–

0,0615

58

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

явлен среди пациентов 1-й группы (после открытых резекций). Низкий уровень жизни подтвержден у пациентов после цистэктомий (3-я группа). В то же время по 2-й группе (после резекции мочевого пузыря с пересадкой устья мочеточника) получены промежуточные результаты, что связано с большим, чем в 1-й группе, объемом операции, с сохранением собственного мочевого пузыря, с более длительными сроками

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

наблюдения и более старшим возрастным составом пациентов по сравнению с 3-й группой.

• Продолжительная жизнь с удовлетворительным качеством является одним из критериев эффективности лечения больных. При выборе метода лечения при мышечно-инвазивном РМП следует критично и взвешенно подходить к определению показаний для цистэктомий или открытых резекций.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jichilinski P., Forrer M., Mizeret J. Clinical evaluation for detecting superficial transition cell carcinoma of the bladder by light — induced fluorescence of protoporphyrin IX following topical application of 5-aminolevulinic acid. Laser Surg Med 1997;29:402−8.

2. Step H., Wagner S., Zaak D., Knuchel R. Fluorescence diagnosis of bladder tumor by use of 5 — aminolevulinic acid: fundamentals and results.

Ed. R. Baumgartner, M. Kreigmair, A. Hofstetter. 1998; р. 39−41.

3. Русаков И.Г., Соколов В.В., Булгакова Н.Н. и др. Фотодинамическая диагностика и флуоресцентная спектроскопия при поверхностном раке мочевого пузыря. Онкоурология 2009;4:41−6.

4. Карякин О.Б. Органосохранная

тактика при инвазивном раке мочевого пузыря: «за» и «против». Практ онкол 2003; 4(4):252 −5.

5. Иванов С.Д., Маслюкова Е.А., Карелин М.И. и др. Прогнозирование эффективности органосохраняющего лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря. Вопр онкол 2006;52(5):565−70.

6. Попов А.М., Карякин О.Б. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря. Рос онкол журн 2005;3:49−52.

7. Aaronson N.K., Ahmedzai S., Bergman B. et al. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: A quality of life instrument for use in international clinical trilas in oncology. J Nat Cancer Inst 1993;85:365−75.

8. Fayers P., Aaronson N., Bjordal K., Sullivan M. EORTC QLQ-C30 scoring manual. EORTC Study Group on Quality of Life, Brussels, 1995. P. 50.

9. Coast J., Peters T.J., Richards S.H., Gunnell D.J. Use of the EuroQOL among elderly acute care patients. Qual Life Res 1998;7:1:1−10.

10. Frei E. 3rd. Randomized clinical trials and other approaches in clinical research.

Cancer 1994;74 (9 suppl):2610−3.

11. Simons J.P., Aaronson N.K., Vansteenkiste J.F. еt al. Effects of medroxyprogesterone acetate on appetite, weight, and quality of life in advanced-stage non-hormone-sensitive cancer: a placebocontrolled multicenter study. J Clin Oncol 1996;14(4):1077−84.

59

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Дифференцированная хирургическая тактика при поражении мочевого пузыря у больных местно-распространенными злокачественными новообразованиями малого таза И.П. Костюк1, А.Ю. Шестаев1, К.Г. Шостка2, С.С. Крестьянинов1, Л.А. Васильев1, А.Н. Павленко2, В.К. Карандашов1, О.Ф. Каган3 1ВМА

им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург; областной онкологический диспансер, Санкт-Петербург; 3Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН 2Ленинградский

Контакты: Игорь Петрович Костюк dr.igor.kostyuk@gmail.com Проведен анализ хирургического лечения 154 больных местно-распространенными и рецидивными злокачественными новообразованиями органов малого таза с вторичным поражением мочевого пузыря. Описан дифференцированный подход на резекционном и реконструктивном этапах хирургического вмешательства у данной категории пациентов. В 73,4 % случаев объемом вмешательства была полная или передняя эвисцерация малого таза, в 26,6 % удалось ограничиться комбинированным вмешательством с резекцией мочевого пузыря. Ранние послеоперационные осложнения развились у 30,5 % пациентов. Умерли 12 (7,8 %) больных. Отмечена перспективность масштабных вмешательств в улучшении результатов лечения больных с опухолями тазовой локализации. Ключевые слова: местно-распространенные опухоли, малый таз, эвисцерация малого таза, резекция мочевого пузыря, деривация мочи Differentiated surgical tactics in patients with locally advanced bladder involvement pelvic tumors I.P. Kostyuk1, A.Yu. Shestaev1, K.G. Shostka2, S.S. Krestiyaninov1, L.A. Vasiliev1, A.N. Pavlenko2, V.K. Karandashov1, O.F. Kagan3 1Department of Urology, S.M. Kirov Military Academy, Saint Petersburg; 2Leningrad Regional Oncologic Dispensary, Saint Petersburg; 3Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, North-Western Branch, Russian Academy of Medical Sciences An analysis of surgical treatment of 154 patients with locally advanced and recurrent malignant tumors of the pelvic organs with secondary lesions of the bladder was performed. Described surgical technique used for resection and reconstructive stages of surgery. In 73.4 % of the volume of the intervention was complete or anterior pelvic exenteration. Morbidity after operations was 30.5 %, postoperative mortality — 7.8 %.

The perspective of large-scale interventions to improve outcomes of patients with tumors of the pelvic localization is marked.

Key words: locally advanced tumors, small pelvis, pelvic exanteration, resection of the bladder, urinary diversion

Введение Несмотря на неуклонное совершенствование методов диагностики злокачественных опухолей органов малого таза, до 40% больных поступают в стационар с местно-распространенными формами заболевания [1]. У значительной части из них отсутствуют отдаленные метастазы. По данным основоположников отечественной обширной тазовой хирурги И.П. Дедкова и В.А. Черного, местно-распространенные тазовые опухоли имеют низкий метастатический потенциал и не менее чем у 30 % нелечившихся пациентов до конца жизни опухолевый процесс не выходит за пределы таза [2]. При этом прирост заболеваемости раком прямой кишки в течение десятилетия составил 22,4 % у мужчин и 13,2 % у женщин. Заболеваемость раком шейки и тела матки возросла за этот период на 11,5

60

и 21,6 % соответственно, раком яичников и влагалища — на 8,5 и 4,2 % [1]. К сожалению, зачастую выход опухолевого процесса за пределы органа побуждает хирургов отказаться от радикальной операции и прибегнуть к паллиативным технологиям лечения. Основным аргументом противников обширных вмешательств является высокая сложность и травматичность последних. Но многолетняя мировая практика выполнения расширенных и комбинированных хирургических вмешательств при опухолевом поражении органов малого таза демонстрируют отчетливую перспективу получения хороших непосредственных и отдаленных результатов [3−6]. Цель исследования — оценка применяемой хирургической тактики на резекционном и реконструктивном этапах вмешательства при поражении мочевого

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

пузыря (МП) у больных местно-распространенными опухолями малого таза. Материалы и методы Проведен анализ результатов лечения 154 пациентов, которым в период с 2004 по 2011 г. выполнены комбинированные хирургические вмешательства, сопровождавшиеся резекцией или полным удалением МП. Наибольшее число пациентов (n = 67; 43,5%) страдали колоректальным раком. В 53 (34,4 %) случаях диагностирован рак шейки матки, в 21 (13,7 %) — рак яичников, в 8 (5,2 %) наблюдениях — рак тела матки, в 5 (3,2 %) — рак влагалища. Мужчин было 24 (15,6 %), женщин — 130 (84,4 %). Данные о первичной локализации опухоли, ее характере и выполненных вмешательствах представлены в табл. 1. В 81 (52,6 %) случае отмечены первичные злокачественные новообразования, в 73 (47,4 %) наблюдениях вмешательство выполнено по поводу местного рецидива опухоли. У 41 (26,6 %) пациента операция сопровождалась резекцией МП, в 113 (73,4 %) случаях объемом хирургического вмешательства была эвисцерация малого таза (ЭМТ). Радикального характера операции (так называемых R0 резекций) удалось добиться в 127 (82,5%) случаях. В 112 (73%) случаях отмечено осложненное течение заболевания с манифестацией по крайней мере 1 из нижеперечисленных патологических синдромов: нарушение кишечной проходимости, кровотечение, обструкция мочевых путей, параканкрозное нагноение, формирование межорганных свищей и боль. Для их купирования перед основным вмешательством у 39 (25,3 %) пациентов выполнили дренирование верхних мочевых

3’2012

путей, у 24 (15,6 %) была сформирована петлевая колостома, в 3 (1,9 %) случаях потребовалась перевязка внутренних подвздошных артерий. Межорганные свищи, кровотечение и некупируемый болевой синдром в 27 (17,5 %) наблюдениях были показаниями к выполнению заведомо паллиативных вмешательств. Хирургическое вмешательство предполагало после лапаротомии выполнение ревизии брюшной полости с уточнением местной распространенности опухоли и дополнительной оценкой признаков отдаленного метастазирования. Резекционный этап. Далее проводили мобилизацию слепой кишки, восходящего, сигмовидного и ректосигмоидного отделов толстой кишки. Париетальную брюшину рассекали от нижнегоризонтальной ветви двенадцатиперстной кишки вдоль аортокавального промежутка, общих и наружных подвздошных сосудов. Проводили диссекцию парааортальной, межаортокавальной и паракавальной клетчатки с лимфатическими коллекторами и далее по ходу общих, наружных и внутренних подвздошных сосудов, а также из запирательный ямок от периферии к удаляемому препарату. При выполнении полной ЭМТ выделяли, лигировали и пересекали нижнюю брыжеечную артерию в месте ее отхождения от аорты. Лигировали и пересекали сосуды брыжейки сигмовидной кишки и саму кишку, отступив от места ее вовлечения в опухолевый конгломерат не менее 10 см. Далее острым путем проводили выделение задней стенки прямой кишки до верхушки копчика. При необходимости полного удаления МП у мужчин выделяли, лигировали и пересекали семявыносящие протоки с обеих сторон у внутреннего кольца

Таблица 1. Распределение больных по первичной локализации опухоли, ее характеру и виду перенесенного хирургического вмешательства Характер опухоли Локализация опухоли

Удаление МП

Резекция МП

Характер операции

Первичная опухоль

Рецидив опухоли

Полные ЭМТ

Передние ЭМТ

Резекция МП + ушивание

Резекция МП + аугментация

Радикальные операции

Паллиативные операции

Толстая кишка, n

47

20

44

−

16

7

52

15

Шейка матки, n

12

41

32

21

−

−

43

10

Тело матки, n

5

3

−

5

2

1

8

−

Влагалище, n

5

−

5

−

−

−

5

−

Яичники, n

12

9

−

6

12

3

19

2

81 (52,6 )

73 (47,4)

81 (52,6)

32 (20,8)

30 (19,5)

11 (7,1)

127 (82,5)

27 (17,5)

Всего, n (%)

113 (73,4) 154 (100)

41 (26,6)

154 (100)

154 (100)

61

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

пахового канала. У женщин лигировали и пересекали воронкотазовые связки. Далее выполняли мобилизацию МП со стороны верхушки, боковых и задней поверхностей со всей паравезикальной клетчаткой. Поэтапно лигировали и пересекали верхние и нижние мочепузырные артерии. У мужчин пересекали пубопростатические связки, лигировали вены Санториниевого сплетения. Уретру пересекали на уровне проксимальной границы мембранозного отдела. Мочеточники мобилизовали и пересекали с обеих сторон на уровне их пересечения подвздошных сосудов и интубировали мочеточниковыми катетерами типа pigtail 9 Schr до почечных лоханок. При выполнении инфралеваторных ЭМТ на промежностном этапе вмешательства выполняли окаймляющий разрез кожи промежности от верхушки копчика до корня полового члена у мужчин и до наружного отверстия уретры у женщин. Пересекали анокопчиковую связку и мышцу, поднимающую задний проход. Препарат удаляли единым блоком. При сохранении тазового дна и выполнении континентной деривации мочи с формированием ортотопически дислоцируемого мочевого резервуара на проксимальный конец резецированной уретры накладывали 6 провизорных лигатур атравматическим монофиламентым шовным материалом (3/0) на 1, 3, 5, 7, 9, 11 часах условного циферблата. При планировании инконтинентной деривации мочи (дистопической локализации мочевого резервуара) уретру и влагалище герметично ушивали. В тех случаях, когда опухолевая инфильтрация не сопровождалась поражением большей части треугольника Льето, ограничивались резекцией МП. Реконструктивный этап. Для выбора метода реконструкции МП после резекции мы использовали известную схему его сегментарного строения по

М.Ф. Поляничко [7] (рис. 1). Если при резекции с клиренсом не менее 2 см от видимого края опухолевой инфильтрации удаляли менее 2 сегментов МП, выполняли его ушивание. При более масштабной резекции выполняли аугментацию МП участком подвздошной кишки (рис. 2). После передней и полной ЭМТ у 74 (65,5 %) пациентов выполнили инконтинентную деривацию мочи (табл. 2). В 57 (50,4 %) случаях применили технологию Бриккера, в 17 (15,1 %) — формирование двухствольной влажной петлевой колостомы с отведением мочи в дистальный от колостомы сегмент толстой кишки. Данный метод позволяет ограничиться формированием 1 стомы даже в тех случаях, когда восстановление непрерывности толстой кишки невозможно. В первую очередь это относится к инфралеваторным ЭМТ. У 39 (34,5 %) больных для деривации мочи использовали континентные технологии. В 19 (16,8 %) случаях выполнили ортотопическое моделирование мочевого подвздошно-кишечного J-резервуара, в 5 (4,5 %) — формировали дистопический Indiana Pauch. У 9 (7,9 %) больных выполнена толстокишечная мочевая деривация по Mainz Pauch II, у 6 (5,3 %) пациентов восстановили непрерывность толстой кишки с отведением мочи в изолированный илеоцекальный угол, развернутый в малый таз и замещающий удаленный кишечный сегмент (метод В.И. Широкорада) [8]. Восстановление толстокишечного сегмента пищеварительного тракта достигали формированием колоректального анастомоза «конец-в-конец» (n = 46; 56,8 %). С этой целью всегда использовали циркулярный сшивающий аппарат. При невозможности анастомозирования проксимального и дистального участков толстой кишки в левой подвздошной области формировали концевую колостому (n = 35; 43,2 %).

Рис. 1. Этап наложения швов: А — провизорные лигатуры на мембранозном отделе уретры; Б — катетер Фолея, заведенный в уретру

Рис. 2. Этап аугментации МП: 1 — МП; 2 — сегмент подвздошной кишки, частично пришитый к МП; 3 — низведенная сигмовидная кишка; 4 — скелетированные наружные подвздошные сосуды

62

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Таблица 2. Технологии деривации мочи при различном объеме и характере хирургического вмешательства Полные супралеваторные ЭМТ

Полные инфралеваторные ЭМТ

Передние супралеваторные ЭМТ

Передние инфралеваторные ЭМТ

Резекция МП

Всего 2004−2011 гг. n (%)

По Бриккеру, n

34

5

15

3

−

57 (37,2)

Двойной билатеральный анастомоз, n

6

11

−

−

−

17 (11)

J-pouch, n

14

−

5

−

−

19 (12,3)

Indiana Pouch, n

5

−

−

−

−

5 (3,2)

Mainz Pouch II, n

−

−

9

−

−

9 (5,8)

По В. Широкораду, n

6

−

−

−

−

6 (3,9)

Аугментация МП, n

−

−

−

−

11

11 (7,1)

Формирование микроцистиса, n

−

−

−

−

30

30 (19,5)

65 (42,3)

16 (10,4)

29 (18,8)

3 (1,9)

41 (26,6)

154 (100)

Реконструкция системы мочеотведения

Всего, n (%)

Результаты и обсуждение Представляемый материал обобщает 8-летней период работы. Условно мы разделили его на 2 равные по времени части для сравнения объема выполненных вмешательств, их характера, а также других хирургических аспектов, которые естественным образом эволюционировали по мере накопления опыта.

Практически в 2 раза больше вмешательств во 2-м периоде в сравнении с первым сопровождались резекцией МП (рис. 4). Мы полагаем, что это стало возможным в том числе благодаря более частому формированию петлевой колостомы в качестве первого этапа хирургического лечения первичного местно-распространенного колоректального рака. Это способствовало минимизации параканкрозного воспалительного компонента инфильтрации МП и позволяло безопасно сохранить большую площадь его стенки. Применяя классическую технологию Бриккера в 1-м из анализируемых периодов, уретеро-илеоанастомозы формировали «конец-в-бок». Со временем мы перешли к использованию технологии Wallace —

Рис. 3. Заключительный этап аугментации: А — восстановление париетальной брюшины; Б — зона мочеточнико-резервуарного анастомоза вне брюшины; В — дренажная система, установленная в зоне мочеточнико-резервуарного анастомоза; Г — наружные подвздошные сосуды

Рис. 4. Заключительное дренирование: А — дренажные системы, установленные в малом тазу; Б — мочеточнико-резервуарные анастомозы вне брюшины; В — среднеампулярный отдел прямой кишки; Г — восстановленная париетальная брюшина

Операцию завершали восстановлением париетальной брюшины боковых стенок таза с размещением зоны мочеточнико-резервуарных анастомозов эктраперитонеально и дренированием брюшной полости через промежность 2 дренажами. Один (правый) размещали в зоне уретеро-илеоанастомозов (рис. 3).

63

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

формирование единой площадки из спатулированных концов мочеточников и их анастомозирование с проксимальной торцевой частью недетубуляризированного сегмента кишечного резервуара (рис. 5). Мы также всегда стремимся к минимизации длины подвздошнокишечного кондуита, безусловно, с учетом конкретных интраоперационных условий. Это позволило улучшить результаты функционирования верхних

Рис. 5. Формирование мочеточнико-резервуарных анастомозов по методу Wallace: 1 — сформированная единая площадка из спатулированных дистальных сегментов мочеточников; 2 — торцевая часть недетубуляризированного сегмента подвздошно-кишечного резервуара

Рис. 6. Формирование подвздошно-кишечного мочевого J-резервуара: 1 — недетубуляризованный сегмент подвздошной кишки; 2 — стенка резервуара

64

мочевых путей в послеоперационном периоде и сократить частоту развития уретерогидронефроза и обструктивного пиелонефрита. Важным аспектом завершающего этапа операции считаем экстраперитонизацию зоны уретеро-илеоанастмозов, а по возможности и всего кондуита с последующим дренированием данной зоны. Эта задача облегчается при промежностном размещении дренажных систем. В нашей практике все операции, сопровождающиеся цистэктомией, мы завершаем таким способом. Данная технология позволяет исключить формирование местного отграниченного мочевого перитонита при микронесостоятельностях мочеточнико-резервуарных анастомозов и оптимально дренировать малый таз при избыточной лимфорее. При континентной деривации мочи с ортотопической локализацией мочевого резервуара мы использовали J-образно смоделированный сегмент подвздошной кишки (рис. 6). Зону мочеточниковых анастомозов и весь недетубуляризированый сегмент резервуара также всегда экстраперитонизируем. Использование модифицированного подвздошно-кишечного J-резервуара позволяет сохранить такие важные характеристики, как низкое внутрирезервуарное давление, податливость к накоплению мочи, сознательный контроль за накоплением мочи и ее удержание. В то же время уменьшение площади слизистой оболочки тонкой кишки, которая участвует в реабсорбции мочи, позволяет снизить действие факторов, способствующих развитию нарушений водно-электролитного и кислотно-основного равновесия и формированию отсроченных метаболических нарушений. Это приобретает особую актуальность у пациентов с дооперационными явлениями обтурационной хронической почечной недостаточности, а также у больных пожилого и старческого возраста. Сравнение применяемых технологий мочевой деривации в анализируемые периоды показывает, что имевшая подавляющее преимущество в 1-м периоде методика Бриккера, во 2-м в значительной степени потеснена за счет континентных технологий. В то же время континентную деривацию Indiana Pauch мы практически перестали использовать (рис. 7). В табл. 3 представлены непосредственные результаты хирургического лечения анализируемых пациентов. Всего было диагностировано 78 осложнений у 47 больных, что составило 30,5 %. При этом в последние годы частоту послеоперационных осложнений удалось снизить до 23,5 % с первичных 38,4 %. Умерли 12 (7,8 %) больных: 8 (10,9 %) в 1-й из анализируемых периодов и 4 (4,9%) — во 2-й. В представленном материале из 154 хирургических вмешательств, выполненных по поводу местно-распространенных опухолей органов малого таза, 113 (73,4 %) классифицированы как ЭМТ. Терминологически ЭМТ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Таблица 3. Ранние осложнения и летальность после хирургических вмешательств по поводу местно-распространенных опухолей органов малого таза с поражением МП Осложнения

2004−2007 гг.

2008−2011 гг.

Всего

Нагноение операционной раны, n

9

7

16

Несостоятельность мочеточниковых анастомозов, n

3

2

5

Несостоятельность толстокишечного анастомоза, n

2

2

4

Кишечная непроходимость, n

10

6

16

Перитонит, n

6

4

10

Кровотечение в брюшную полость, n

2

1

3

Желудочно-кишечное кровотечение, n

2

3

5

Пневмония, n

4

5

9

Острый инфаркт миокарда, n

2

3

5

Тромбоэмболия ветвей легочной артерии, n

3

2

5

Всего осложнений, n

43

35

78

Пациенты с осложнениями, n (%)

28 (38,4)

19 (23,5)

47 (30,5)

Послеоперационная летальность, n (%)

8 (10,9)

4 (4,9)

12 (7,8)

Всего пациентов, n (%)

73 (47,4)

81 (52,6)

154 (100)

а

б

Рис. 7. Объем удаляемых тканей при передней (а) и задней (б) эвисцерации малого таза

65

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

подразумевает полное моноблочное удаление всех органов малого таза. Первое сообщение о тазовой эвисцерации в лечении распространенных злокачественных опухолей было представлено A. Brunschwig в 1948 г. [9]. Первым же исполнителем данной операции в 1940 г. был E. Bricker, но сообщил автор о своем опыте лишь спустя 10 лет, в 1950 г. [10]. В последующем многие специалисты сообщали о своем опыте выполнения ЭМТ при лечении распространенных злокачественных опухолей шейки и тела матки, влагалища, прямой и ободочной кишок, МП, предстательной железы и других органов. Некоторые специалисты, в том числе и автор первой публикации о подобном вмешательстве A. Brunschwig, обозначали данное вмешательство, как экзентерация органов малого таза [11]. Принимая во внимание, что эти 2 термина являются синонимами, с той лишь разницей, что корень у одного латинский, а у другого — греческий, спор по поводу названия вмешательства нельзя рассматривать как принципиальный. Важно понимать, что ЭМТ подразделяются на передние, задние и полные, а также супра- и инфралеваторные. Эта классификация создана и впервые использована для гинекологических больных, чаще всего для обозначения комбинированных операций при раке шейки матки [12]. В дальнейшем данная терминология была перенесена в клиническую практику оперативного лечения всех опухолей малого таза. Передняя эвисцерация (рис. 7) включает в себя удаление МП, уретры, влагалища, матки с придатками, всех прилегающих тканей вплоть до стенки малого таза. Задняя эвисцерация включает удаление матки с придатками, прямой кишки и всех прилегающих тканей до стенки малого таза. Полная (тотальная) эвисцерация предполагает моноболочное удаление всех органов малого таза. При этом в зависимости от отношения нижней границы резекции органов к диафрагме таза

применяются термины «супралеваторная» и «инфралеваторная» ЭМТ. Операции меньшего объема, но с удалением смежных органов и тканей относят к комбинированным вмешательствам, как это происходит в случаях резекции МП при его вовлечении в опухолевый процесс, исходящий из других органов. Заключение Поражение МП при местно-распространенных опухолях органов малого таза в 3/4 случаев потребовало выполнения его эвисцерации. В 34,5 % случаев после ЭМТ удалось смоделировать онтинентную деривацию мочи. При этом ортотопическое формирование мочевого резервуара выполнено в 16,8 % наблюдений. Совершенствование технологии формирования мочевых резервуаров, их экстраперитонизация и завершение вмешательств чреспромежностным дренированием позволили снизить частоту серьезных послеоперационных осложнений, связанных с мочевой деривацией. Осложнения различной степени значимости диагностированы в послеоперационном периоде у 30,5 % пациентов. Послеоперационная летальность составила 7,8 %. Дифференцированная хирургическая тактика позволила добиться снижения частоты послеоперационных осложнений с 38,4 до 23,5 % и летальности с 10,9 до 4,9 %. Таким образом, обширные хирургические вмешательства на органах малого таза (в первую очередь его эвисцерации) служат значительным резервом в комплексном лечении больных со злокачественными новообразованиями данной локализации. Их регулярное (неэпизодическое) выполнение позволяет оптимизировать методологию резекционного этапа вмешательства и наиболее рационально использовать имеющиеся реконструктивные возможности.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2012. 259 с.

2. Давыдов М.И., Одарюк Т.С., Нечушкин М.И. и др. Тактика оперативного лечения при местно-распространенных опухолях органов малого таза с поражением мочевого пузыря. Онкоурология 2006;(2):26−30.

3. Гоцадзе Д.Т. Экзентерация органов малого таза и его модификации. Вопр онкол 1997;43(6):653−6.

4. Chiva L., Lapuente F. Orthotopicneobladder after pelvic

66

exenteration for cervical cancer. Gynecol Oncol 2008;108:2−31.

5. Goldberg G.L., Sukumvanich P., Einstein M.H. et al. Total pelvic exenteration: the Albert Einstein College of Medicine Montefiore Medical Center Experience (1987 to 2003).Gynecol Oncol 2006;101:261−8.

6. Lopez M.J., Barrios L. Evolution of pelvic exenteration. Surg Oncol Clin N Am 2005; 14(3):587−606.

7. Поляничко М.Ф. Усовершенствование, диагностика и разработка восстановительных операций при хирургическом и комбинированном лечении злокачественных новообразований мочевого пузыря: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 1980. 75 с.

8. Широкорад В.И. Хирургическая реабилитация больных местно-распространенными опухолями органов малого таза. Дис. … д-ра мед. наук. Омск, 2002. 265 с 9. Brunschwig A. Completeexcisionof pelvic viscera for advanced carcinoma Cancer1948;1:177−83.

10. Bricker E.M. Bladder substitution after pelvic evisceration. Surg Clin North Am 1950;30:1511.

11. Brunschwig A., Barber H.R. Extended pelvic exenteration for advanced cancer of the cervix. Long survivals following added resection of involved small bowel. Cancer 1964;17:1267−70.

12. Magrina J.F. Types of pelvic exenterations: a reappraisal. Gynecol Oncol 1990;37:363−6.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Прогностическая значимость исходных значений сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов у больных раком предстательной железы М.Э. Григорьев, С.П. Даренков, О.М. Ермишева, Д.Н. Суренков Урологическая клиника ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва Контакты: Ольга Михайловна Ермишева olga2250@mail.ru Растущая заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) и изменчивый характер течения этого заболевания представляет собой важную проблему современности. РПЖ отличается способностью протекать в ряде случаев латентно, что затрудняет скрининг по РПЖ. Одним из самых популярных опухолевых маркеров РПЖ, используемых для массового скрининга мужчин, является простатический специфический антиген (ПСА). Однако процент выявления РПЖ при нормальных значениях ПСА также весьма высок. Это способствует активному поиску новых маркеров и прогностических факторов РПЖ. Влияние андрогенов на процесс гормонального канцерогенеза в предстательной железе позволило предположить возможность применения анализа уровня концентрации сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов у пациентов с низким уровнем ПСА в ранней диагностике и прогнозе РПЖ. Ключевые слова: рак предстательной железы, тестостерон, индекс свободных андрогенов, простатический специфический антиген, индекс Глисона Prognostic value of the baseline values of serum testosterone and free androgen index in patients with prostate cancer M.E. Grigoryev, S.P. Darenkov, O.M. Ermisheva, D.N. Surenkov Urology Clinic, Russian State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow The growing incidence of prostate cancer (PC) and its variable nature are an important problem today. PC is distinguished by its latent ability in many cases, which makes its screening difficult.

Prostate-specific antigen (PSA) is one of the most common tumor markers of PC, which are used for mass male screening. However, the detection rate of PC in men with normal PSA values is also very high. This promotes an active search for new markers and predictors of PC. The effect of androgens on hormonal carcinogenesis in the prostate suggests that the analysis of serum testosterone concentrations and free androgen index may be made in patients with low PSA levels in the early diagnosis and prognosis of PC. Key words: prostate cancer, testosterone, free androgen index, prostate-specific antigen, Gleason index

Введение Неуклонный рост заболеваемости и смертности от рака предстательной железы (РПЖ) делает проблему поиска новых маркеров ранней диагностики и прогноза заболевания особо актуальной [1−6]. В настоящее время программы скрининга мужчин старше 40 лет, направленные на раннее выявление опухолевых заболеваний, рассматриваются как основные составляющие противораковой борьбы [7−11]. «Золотым стандартом» диагностики считается анализ уровня простатического специфического антигена (ПСА) крови, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) предстательной железы (ПЖ) и пальцевое ректальное исследование (ПРИ) ПЖ [12−17]. Однако данные методы диагностики даже в совокупности не обладают строгой специфичностью в отношении РПЖ. Кроме того, на сегодняшний день опубликованы работы [16, 18], указывающие на то, что РПЖ развивается при низких значениях ПСА. В этом

случае ПСА теряет свою актуальность и прогностическую значимость, более того, не может быть использованным в динамическом мониторинге больных РПЖ. Анализ данных литературы [19, 20] позволил предположить возможность применения анализа уровня концентрации сывороточного тестостерона (Т) и индекса свободных андрогенов (ИСА) у пациентов с низким уровнем ПСА в ранней диагностике и прогнозе РПЖ. Цель исследования — улучшение диагностики и дифференциальной диагностики РПЖ на основе включения в стандарты урологического обследования определение уровня концентрации сывороточного Т и ИСА у пациентов с подозрением на РПЖ и нормальным уровнем концентрации ПСА. Материалы и методы Нами был проведен анализ уровней концентрации сывороточного Т и ИСА у больных РПЖ и пациентов с отрицательными результатами биопсии.

67

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Для достижения указанной цели мы поставили перед собой следующие научно-практические задачи: провести анализ прогностической ценности определения уровня концентрации сывороточного Т у мужчин старше 50 лет с подозрением на РПЖ; оценить корреляционную связь уровня концентрации сывороточного Т со степенью дифференцировки клеток РПЖ по шкале Глисона при различных значениях ПСА; установить наличие корреляционной связи соотношения Т/ПСА со степенью дифференцировки клеток РПЖ по шкале Глисона при различных значениях ПСА; оценить степень андрогенного дефицита по ИСА в группах пациентов с верифицированным РПЖ и без РПЖ; выявить корреляционную связь между уровнями концентрации сывороточного Т, секс-гормонсвязывающего глобулина (СГСГ), ИСА и степенью дифференцировки клеток РПЖ по шкале Глисона; разработать алгоритм ранней диагностики РПЖ с определением значений сывороточного Т, ИСА и соотношения Т/ПСА. В основу настоящего исследования положены результаты комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследований, проведенных в группе пациентов с подозрением на РПЖ. Исследование проводилось на базе урологического отделения МУЗ ГБ № 13 г. Саранска и НУЗ «Узловая больница на станции Рузаевка» ОАО РЖД г. Рузаевка за период с 2008 по 2011 г. С целью верификации диагноза пациентам в условиях урологического отделения проводили мультифокальную биопсию ПЖ (трансректальную или трансперинеальную) по расширенной методике из 12 точек с помощью автоматической биопсийной системы Bard Magnum и специальных одноразовых биопсийных игл 18 размера. При гистоморфологическом анализе полученного при биопсии материала оценивали тип опухоли и суммарный балл по шкале Глисона (индекс Глисона). Анализ значений ПСА, Т и СГСГ в сыворотке крови проводили с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), используя наборы реагентов «ОнкоИФА—общий ПСА», «ОнкоИФА−свободный ПСА», «стероид ИФА—Т» и «ИФА—СГСГ» петербургской компании «Алкор — Био». По полученным данным концентраций сывороточного Т и СГСГ рассчитывался ИСА, как отношение Т к СГСГ, умноженное на 100 %. Все полученные результаты были подвергнуты статистической обработке. Результаты и обсуждение В ходе скринингового обследования 1020 пациентов были отобраны 90 мужчин, которые по данным различных методов исследования (ТРУЗИ, ПСА, ПРИ) имели подозрение на РПЖ. После проведенной биопсии ПЖ полученные результаты гистоморфологического исследования поз68

волили подразделить 90 больных на 2 группы. Первую составили 39 больных РПЖ в возрасте от 56 до 80 (в среднем 64 ± 7,1) лет. В зависимости от уровня ПСА были выделены 2 подгруппы: 8 больных с уровнем ПСА менее 4 нг/мл и 31 больной с уровнем ПСА выше 4 нг/мл. Следует отметить, что диагноз РПЖ при первичной биопсии верифицирован в 65 % случаях, тогда как в 35 % случаях потребовалось проведение повторной биопсии (2-й — в 22 % и 3-й — в 13%). Вторая (контрольная) группа была представлена 51 пациентом с неподтвержденным диагнозом РПЖ в возрасте от 54 до 84 (в среднем 63 ± 8,2) лет. Так же в зависимости от уровня ПСА мы выделили 2 подгруппы: в 1-ю вошли 15 пациентов со значениями ПСА менее 4 нг/мл, во 2-ю — 36 пациентов с уровнем ПСА выше 4 нг/мл. Анализ исходных значений сывороточного Т, уровня ПСА и индексов Глисона у 39 пациентов с РПЖ показал, что у пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл отмечено более низкое среднее значение концентрации сывороточного Т, что коррелировало с высоким значением соотношения Т/ПСА и индексом Глисона (в среднем 6 баллов), тогда как у пациентов с уровнем ПСА более 4 нг/мл среднее значение концентрации сывороточного Т было достоверно выше, а показатель соотношения Т/ПСА и индекс Глисона ниже (в среднем 4,1 балла). Также было отмечено, что высокий уровень концентрации ПСА и низкий показатель соотношения Т/ПСА выявлены в многочисленной группе пациентов с РПЖ. Исходя из этого можно заключить, что чем выше уровень концентрации ПСА и ниже показатель отношения Т/ПСА, тем выше вероятность выявления РПЖ при биопсии ПЖ (при соотношении Т/ПСА  2,1 вероятность выявления РПЖ увеличивается в 3 раза). Для проведения сравнительного анализа значений сывороточного Т и ПСА в группе пациентов РПЖ с позиции дифференцировки клеток по шкале Глисона были вновь сформированы 3 подгруппы. Первая подгруппа была представлена 13 пациентами с высокодифференцированным вариантом аденокарциномы (индекс Глисона 4−5). Вторая подгруппа сформирована из 24 пациентов с умереннодифференцированным РПЖ (индекс Глисона 6−7). В 3-ю подгруппу включены 2 пациента с низкодифференцированным РПЖ (индекс Глисона 8−9). Проведенный анализ значений концентрации сывороточного Т и ПСА в подгруппах пациентов РПЖ с различной степенью дифференцировки клеток по шкале Глисона не выявил корреляционной зависимости значений сывороточного Т и ПСА с индексом Глисона. Более детальное изучение уровня концентрации сывороточного Т среди пациентов РПЖ показал, что значения Т ниже 12 нмоль/л были отмечены у 7 (18 %)

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

пациентов. У пациента с самым низким значением ПСА (1,4 нг/мл) и уровнем концентрации сывороточного Т, равным 7,8 нмоль/л, имели место самые высокие показатели соотношения Т/ПСА (5,6) и индекса Глисона (8−9). Анализ этого клинического наблюдения выявил ряд особенностей в течении заболевания: наблюдались отдаленные метастазы в кости, отсутствие эффекта от максимальной андрогенной блокады с прогрессированием опухолевого роста, молниеносное течение (через 5 мес от начала лечения) с летальным исходом. У остальных пациентов (n = 6) при увеличении значений ПСА (от 4,2 до 100 нг/мл) и уменьшении соотношений Т/ПСА (от 2,7 до 0,1) отмечаются более низкие индексы Глисона (снижение от 7 до 4). При сравнении индексов Глисона у пациентов, у которых значения концентрации Т были идентичными, в случае с более низким уровнем концентрации ПСА (4,5 нг/мл) индекс Глисона был достоверно выше (6 против 4). Вместе с тем, чем выше значения ПСА и уровня концентрации Т у больных РПЖ с абсолютным андрогенным дефицитом, тем ниже степень градации опухоли по шкале Глисона и менее клинически агрессивно течение заболевания (локализация опухоли в пределах одной доли ПЖ, без выхода за пределы капсулы, отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, возможность радикальных методов лечения с длительным безрецидивным периодом). На основании этого нами был сделан вывод, что у больных РПЖ низкие значения сывороточного Т при значениях ПСА ниже 4 нг/мл служат прогностическим фактором РПЖ с низкой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона  7). При этом у пациентов с РПЖ со значениями ПСА выше 4 нг/мл были отмечены более высокие уровни концентраций сывороточного Т, а гистоморфологически выявлялись формы РПЖ с высокой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона 4,1). Анализ исходных значений сывороточного Т и уровня ПСА у пациентов контрольной группы не выявил существенной разницы показателей сывороточного Т в подгруппах с различным уровнем ПСА. В подгруппе с высоким уровнем ПСА в подавляющем большинстве преобладали пациенты с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), чем и объяснялись высокие значения уровня общего ПСА. Однако низкие показатели соотношения Т/ПСА в этой группе пациентов могут указывать на необходимость повторной биопсии с целью исключения РПЖ. Наличие тесной взаимосвязи возраста пациента с андрогенным дефицитом и РПЖ, послужило поводом для проведения анализа степени андрогенного дефицита по ИСА в исследуемых группах.

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Анализ степени андрогенного дефицита в группе пациентов РПЖ показал, что ИСА зависит от уровня концентрации сывороточного Т и СГСГ. Чем выше уровень СГСГ и ниже значения концентрации Т, тем ниже ИСА. Высокие значения уровня СГСГ были отмечены в подгруппе пациентов с уровнем ПСА ниже 4 нг/мл, одновременно в этой подгруппе зафиксированы более низкие средние значения концентрации сывороточного Т и ИСА. В случаях, когда уровень концентрации сывороточного Т находился в рамках допустимой нормы, ИСА также был низким (ниже 40 %), что следует расценивать как «скрытый» андрогенный дефицит, наблюдаемый у больных РПЖ. Прослеживается отрицательная корреляционная связь ИСА с морфологическими изменениями в ткани ПЖ. Чем ниже был ИСА (в 94 % случаев), тем выше был индекс Глисона. Значения сывороточного Т ниже 12 нмоль/л (абсолютный андрогенный дефицит) были выявлены у 18 % пациентов с РПЖ. В этой группе пациентов отмечен самый высокий индекс Глисона — 9. Анализ значений СГСГ и ИСА в контрольной группе показал, что высокие значения уровня СГСГ были так же, как и в 1-й группе, отмечены только в подгруппе пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл. Однако при уровне концентрации сывороточного Т выше 12 нмоль/л значения ИСА были достоверно низкими, что так же указывает на наличие относительного андрогенного дефицита у пациентов контрольной группы. Выявленные низкие значения ИСА могут указывать на необходимость проведения повторной биопсии для исключения РПЖ. В заключении нами проведен сравнительный анализ значений сывороточного Т, ПСА, СГСГ, ИСА, соотношения Т/ПСА и индекса Глисона у больных РПЖ и мужчин контрольной группы. Исходя из этого нами установлено, что у большинства (92 %) пациентов старше 50 лет с подозрением на РПЖ значения общего сывороточного Т находились в рамках допустимой нормы, тогда как значения ИСА (в 94 % случаев) указывали на наличие у пациентов «скрытого» андрогенного дефицита. Значения сывороточного Т ниже 12 нмоль/л, как и более низкие значения ИСА, выявлены только у пациентов с РПЖ. Высокие значения концентраций СГСГ отмечены в подгруппах пациентов с ПСА менее 4 нг/мл как в группе с РПЖ и без него, что отрицает наличие корреляционной связи СГСГ с морфологическими особенностями заболеваний ПЖ. Однако высокий уровень концентрации СГСГ приводит к низким значениям ПСА посредством снижения концентраций общего и/или биодоступного Т.

69

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Выводы и практические рекомендации На основании всего вышеизложенного нами были сделаны следующие выводы.

• В 92 % случаев у пациентов старше 50 лет с подозрением на РПЖ (по уровню ПСА, данным ТРУЗИ и ПРИ) значения общего сывороточного Т соответствовали пределам допустимой нормы, тогда как значения ИСА (в 94 % случаев) указывали на наличие у пациентов андрогенного дефицита.

• В 18 % случаев у пациентов с РПЖ значения сывороточного Т были ниже 12 нмоль/л, тогда как низкие значения ИСА были отмечены в 97 % всех случаев РПЖ.

• У больных РПЖ низкие значения сывороточного Т при значениях ПСА менее 4 нг/мл являются прогностическим фактором РПЖ с низкой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона  7).

• У больных РПЖ низкие значения ИСА ( 40 %) при нормальных показателях сывороточного Т и ПСА менее 4 нг/мл являются прогностическим фактором РПЖ с низкой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона  7).

• У пациентов с РПЖ и значениями ПСА более 4 нг/мл отмечены более высокие уровни концентраций

сывороточного Т и ИСА (> 40 %) по сравнению с пациентами с РПЖ и значениями ПСА менее 4 нг/мл. При этом гистоморфологически выявлялись формы РПЖ с высокой степенью дифференцировки клеток (индекс Глисона 4,1).

• Низкие значения соотношения концентраций Т к ПСА свидетельствуют о высокой вероятности РПЖ при биопсии (при соотношении Т к ПСА  2,1 вероятность выявления РПЖ увеличивается в 3 раза), но не коррелируют со степенью дифференцировки клеток РПЖ.

• Высокие значения концентрации СГСГ не коррелируют с морфологическими особенностями заболеваний ПЖ, однако посредством снижения концентраций общего и/или биодоступного Т приводят к низким уровням концентрации ПСА крови. Полученные результаты исследования позволили нам разработать ряд рекомендаций для использования в практической работе врача-уролога.

• С целью ранней диагностики РПЖ у пациентов со значениями ПСА ниже 4 нг/мл считаем необходимым определять уровень концентрации сывороточного Т, ИСА и соотношения концентраций Т к ПСА.

Ранняя диагностика РПЖ у мужчин старше 50 лет со значениями ПСА < 4 нг/мл

ПСА < 4 нг/мл

ТРУЗИ

Очаговые гипоэхогенные образования

ПРИ

Отсутствие изменений

Т

ИСА

В норме

Очаги уплотнения

Т/ПСА

< 2,1

> 12 нмоль/л

Низкий Биопсия ПЖ

Алгоритм ранней диагностики РПЖ у пациентов старше 50 лет при значениях ПСА менее 4 нг/мл с определением значений сывороточного Т, ИСА и соотношения уровня концентрации Т к ПСА

70

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

В случае их низких значений при отрицательных данных ТРУЗИ и ПРИ ПЖ, выполнять биопсию ПЖ.

• С целью ранней диагностики РПЖ у пациентов со значениями ПСА ниже 4 нг/мл и отрицательными результатами первичной биопсии считаем необходимым определять уровень сывороточного Т, ИСА и соотношения концентраций Т к ПСА. А в случае их низких значений, выполнять повторную биопсию ПЖ.

• Рекомендуем использовать для ранней диагностики РПЖ у пациентов старше 50 лет при значениях ПСА менее 4 нг/мл алгоритм (см. рисунок) с определением значений сывороточного Т, ИСА и соотношения Т к ПСА.

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Заключение Таким образом, внедрение оценки исходных значений сывороточного Т и ИСА в массовый скрининг мужчин старше 50 лет с нормальным уровнем ПСА позволит своевременно выявлять мужчин с различной степенью андрогенного дефицита, подвергая в дальнейшем их активному наблюдению и обследованию, как категорию, подозрительную в отношении низкодифференцированного РПЖ. Верификация диагноза на ранних стадиях заболевания позволит воспользоваться этим пациентам наиболее радикальными методами лечения и в дальнейшем только динамически наблюдаться, оставаясь социально востребованными и длительно трудоспособными.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России. Онкоурология 2005;1:6−9.

2. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Безруков Е.А. Рак предстательной железы. Врач 2003; 10:24−9.

3. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2011. 260 с.

4. Леонов О.В., Долгих В.Т., Копыльцов Е.И. и др. Заболеваемость раком предстательной железы, почки и мочевого пузыря в России и Омской области. Онкоурология 2008;1:63−7.

5. Лоран О.Б. Рак простаты: современный взгляд на проблему. Материалы XI съезда урологов России. М., 2007. С. 5−13.

6. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2011. 188 с.

7. Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., Бормотин А.В. Скрининг рака предстательной железы. Урология 2003;1:10−5.

8. Бормотин А.В., Говоров А.В., Пушкарь Д.Ю. Алгоритм ранней диагнос-

тики рака предстательной железы. РМЖ 2003;11(8):483− 6.

9. Григорьев М.Э., Степенский А.Б., Лебедев Д.Л. Специфические антигены в скрининге и мониторинге больных раком предстательной железы. Урология 2002;2:50−4.

10. Дулькин Л.М. Комплексное обследование пациентов группы риска по раку предстательной железы. РМЖ 2002;2:26−8.

11. Каразанашвили Г.Г., Манагадзе Л.Г. Модель скрининга рака предстательной железы у мужчин с умеренно повышенной концентрацией простатспецифического антигена (4−10 нг/мл) в крови. Урология 2000;6:37−41.

12. Пушкарь Д.Ю. Простатспецифический антиген и биопсия предстательной железы. М., 2003. 159 с.

13. Фейтнер Д.У. Скрининговая диагностика рака предстательной железы. Профил заболев и укр здоровья 2004;6:3−9.

14. Чуприк-Малиновская Т.П. Новые возможности ультразвукового метода в диагностике рака предстательной железы. Кремлевск Мед 2000;4:75−8.

15. Gerstenbluth R.E., Maniam P.N., Corty E.W. et al. Prostate specific antigen changes in hypogonadal men treated with

testosterone replacement. J Androl 2002; 23:922−6.

16. Feneley M.R., Carruthers M. PSA monitoring during testosterone replacement therapy: low long-term risk of prostate cancer with improved opportunity for cure.

Andrologia 2004;36:212.

17. Partin A.W., Hanks G.E., Klein E.A. et al.

Prostate-specific antigen as a marker of disease activity in prostate cancer.

Oncology 2002;16(8):1024−51.

18. Hyoung Keun Park, Sung Kyu Hong, Seok-SooByun et al. T1c prostate cancer detection rate and pathologic characteristics: comparison between patients with serum prostate-specific antigen range of 3.0 to 4.0 ng/mL and 4.1 to 10.0 ng/mL in Korean population. Urology 2006;68(1):85−8.

19. Rhoden E.L., Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk of prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia.

J Urol 2003;170:2348−51.

20. Rhoden E.L., Morgentaler A. Risks of testosterone – replacement therapy and recommendations for monitoring.

N Engl J Med 2004;350:482−92.

71

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Взаимосвязь простатических камней и рака предстательной железы Ф.И. Гусейнов, А.З. Винаров Кафедра урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Фаррух Ибрагимович Гусейнов dr.farrukh@mail.ru У 145 больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и раком предстательной железы (РПЖ) оценено влияние камней предстательной железы (ПЖ) на уровень простатического специфического антигена (ПСА) и изучена связь камней ПЖ с РПЖ. Статистически значимого повышения уровня ПСА при камнях ПЖ не выявлено. При сочетании РПЖ и камней ПЖ достоверно чаще отмечено наличие хронического воспалительного процесса в ПЖ, что служит косвенным признаком возможной корреляция камней ПЖ и РПЖ. Окончательные выводы об онкоурологических аспектах камней ПЖ возможны только после дальнейших исследований в этой области. Ключевые слова: камни предстательной железы, простатический специфический антиген, рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательная железы Взаимосвязь простатических камней и рака предстательной железы F.I. Guseinov, A.Z. Vinarov Department of Urology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University The impact of prostatoliths (PL) on the level of prostate-specific antigen (PSA) was evaluated and their association with prostate cancer (PC) was studied in 145 patients with benign hyperplasia and cancer of the prostate. No statistically significant increase in PSA levels in the presence of PL was found. A chronic inflammatory process in the prostate was more common in PC concurrent with PL, which is an indirect sign of a possible correlation between PL and PC. Final conclusions about the oncourological aspects of PL can be made only after further investigations in this area.

Key words: prostatoliths, prostate-specific antigen, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia

Введение Камни предстательной железы (ПЖ) являются частой случайной находкой при обследовании мужчин по поводу других заболеваний, и до последнего времени их считали клинически малозначащей патологией. Вследствие этого, несмотря на достаточно высокую частоту их выявления, которая достигает 41,8 %, роль камней ПЖ в развитии различных урологических симптомов и болезней в полной мере не изучена [1−3]. Что касается возможной взаимосвязи между простатическими камнями и раком предстательной железы (РПЖ), то она может быть ассоциирована с воспалением в ПЖ. Эти предположения основаны на результатах одних исследований, показавших связь камней ПЖ с хроническим воспалением [3−5], и других исследований, которые продемонстрировали, что хронический воспалительный процесс может способствовать развитию РПЖ [6−8]. Другим аспектом, позволяющим выявить роль камней ПЖ при РПЖ, является оценка влияния камней ПЖ на уровень сывороточного простатического специфического антигена (ПСА). Известно, что различные факторы влияют на показатель ПСА, что затрудняет интерпретацию результатов

72

данного исследования. Поэтому выяснение корреляции камней ПЖ и уровня ПСА будет способствовать снижению ложноположительных результатов анализа крови на ПСА и уменьшению числа ненужных биопсий ПЖ. Перечисленные обстоятельства обусловили актуальность настоящей работы. Цель исследования — изучение корреляции наличия камней ПЖ и развития РПЖ, а также влияния наличия камней ПЖ на уровень ПСА. Материалы и методы В исследование включены данные обследования и оперативного лечения 145 больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и РПЖ в клинике урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с 2008 по 2011 г. Возраст больных составлял от 52 до 76 лет при его медиане 67 лет. Пациентам с ДГПЖ и РПЖ были выполнены трансуретральная резекция (ТУР) ПЖ и позадилонная радикальная простатэктомия (РПЭ) соответственно. Перед операцией проводили однотипное обследование в соответствии с рекомендациями 6-го заседания Международного консультативного комитета по РПЖ и заболеваниям предстательной

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

железы под эгидой ВОЗ [9]. Оно включало изучение жалоб и оценку качества жизни (QoL) согласно Международной системе суммарной оценки заболеваний ПЖ (IPSS), изучение анамнеза заболевания, пальцевое ректальное исследование (ПРИ) ПЖ, исследование уровня ПСА, анализ секрета ПЖ, общеклинические анализы крови и мочи, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов мочеполовой системы, в том числе трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), урофлоуметрию, трансректальную мультифокальную биопсию ПЖ (при повышении уровня ПСА у больных ДГПЖ и у всех больных РПЖ). Исследование уровня ПСА в сыворотке крови проводили иммуноферментным (Tandem-E) и радиоиммунным (Tandem-R) методами. За 10 дней до его выполнения исключали любые манипуляции, потенциально способные повышать уровень ПСА, в том числе и ПРИ. Для повышения диагностической точности определяли плотность ПСА путем деления показателя общего уровня ПСА на объем ПЖ, полученный по данным ТРУЗИ. Исследование состояло из 2 частей. Оценка влияния камней простаты на уровень ПСА В эту часть исследования включены пациенты с ДГПЖ при наличии следующих условий: – отсутствие указаний на перенесенный простатит в анамнезе; – отсутствие данных о воспалении в секрете ПЖ и удаленном в результате ТУР препарате; – отсутствие РПЖ. Критериями исключения служили следующие признаки: – возраст моложе 50 лет; – острые воспалительные процессы мочевых путей; – стриктура уретры; – психические нарушения; – прием ингибиторов 5α-редуктазы; – наличие уретрального катетера. Пациенты, вошедшие в эту часть исследования, разделены на 2 группы: 1-я группа — пациенты с ДГПЖ в сочетании с камнями ПЖ (n = 32); 2-я — пациенты с ДГПЖ без камней ПЖ (n = 33). Оценка корреляции камней ПЖ и РПЖ В эту часть исследования включены пациенты с морфологически подтвержденным РПЖ независимо от наличия признаков воспалительного процесса в ПЖ. Пациенты, вошедшие в эту часть исследования, также разделены на 2 группы: 1-я — пациенты с РПЖ в сочетании с камнями ПЖ (n = 40), 2-я — пациенты с РПЖ без камней ПЖ (n = 40). Критерием для отнесения больных к группе с камнями ПЖ служили присутствие в простате гиперэхогенного образования с четкой акустической тенью по данным предоперационного ТРУЗИ и получение образца камня в результате ТУР ПЖ и РПЭ.

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Статистическая обработка данных проведена с помощью программы Statistica v. 8.0 (StatSoft, 2007). Количественные признаки описаны с помощью числа объектов исследования (n), медианы (Me), нижнего (Q25%) и верхнего (Q75%) квартилей, минимального (Min) и максимального (Max) значений. Сравнение больных по количественному признаку проводили с помощью критерия Манна—Уитни. Качественные номинальные признаки описаны с помощью относительной частоты (доли) данного признака в исследуемой группе. Сравнение групп по качественному признаку проводили с помощью метода Пирсона и максимального правдоподобия χ-квадрат. Во всех случаях достоверными считали различие между группами при значениях p < 0,05. Результаты и обсуждение У пациентов с ДГПЖ, которым выполняли ТУР ПЖ, в результате предоперационного обследования были выявлены следующие данные. Суммарный балл по шкале IPSS в данной выборке пациентов варьировал от 11 до 32 баллов, а индекс QoL колебался в диапазоне от 4 до 6 баллов. Значения максимальной скорости мочеиспускания составляли от 3,1 до 15 мл/с, средней скорости — от 1,4 до 7,4 мл/с. Показатели объема ПЖ находились в диапазоне от 23 до 145 см3. У вошедших в эту часть исследования пациентов уровень ПСА составлял от 1,1 до 24,5 нг/мл. Величина плотности ПСА в этой выборке имела значения от 0,03 до 0,19 нг/мл/см3. Значения указанных параметров в зависимости от наличия камней ПЖ приведены в табл. 1. Хотя результаты сравнения этих групп показали, что по 2 признакам, влияющим на уровень ПСА: возрасту и объему ПЖ, они имели статистически значимое различие между собой, по самому показателю ПСА достоверных различий между ними не найдено. Как ни парадоксально, такие же особенности были прослежены и в других исследованиях. Так, по данным S.W. Parketal [2], у пациентов старше 65 лет частота выявления камней ПЖ выше в 2,27 раза по сравнению с пациентами младше 65 лет, а при объеме ПЖ  25 см3 риск возникновения камней выше в 2 раза, чем при объеме < 25 см3. В работе S.E. Lee и соавт. [10] по результатам обследования 486 мужчин с ДГПЖ, из которых у 198 (40,7 %) пациентов были выявлены камни ПЖ, было отмечено отсутствие достоверной связи между наличием камней в ПЖ и повышенным уровнем ПСА. Помимо сравнения средних величин ПСА, нами было проведено сравнение групп по этому параметру в зависимости от различных величин объема ПЖ, которое также подтвердило отсутствие корреляции камней ПЖ и уровня ПСА (табл. 2).

73

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Таблица 3. Сравнение групп пациентов с камнем и без камня ПЖ при РПЖ

Таблица 1. Результаты обследования пациентов с ДГПЖ

Показатель

Пациенты с камнем ПЖ (n = 32)

Пациенты без камня ПЖ (n = 33)

p

69 [66; 73] 59−75

64 [60; 59] 58−76

0,042

Сумма баллов по шкале IPSS: Me [Q25%; Q75%] Min—Max

24,5 [18; 26,5] 13−32

23 [16; 25] 11−29

0,543

5 [5; 5,5] 4−6

5 [5; 5] 5−6

0,851

3 [1,9; 5,5] 1,1−24,5

2,8 [2,1; 3,9] 1,7−7,8

0,902

64 [49; 82] 23−145

52 [39; 68] 31−81

0,036

0,05 [0,04; 0,09] 0,03−0,19

0,05 [0,035; 0,075] 0,03−0,18

0,614

16 [185; 20] 12−26

20 [15; 26] 13−26

0,52

5 [4; 5] 4−6

5 [5; 6] 4−6

0,49

8,8 [5,6; 11,5] 3,7−79

11 [9,5; 15,8] 1,8−28,2

0,441

31 [25; 43] 18−62

34 [30; 44] 12−92

0,599

0,37 [0,28; 0,51] 0,04−0,71

0,809

Me [Q25%; Q75%] Min—Max

Me [Q25%; Q75%] Min—Max

Me [Q25%; Q75%] Min—Max

8,4 [7,5; 10,5] 4,5−15

3,6 [3,2; 4,5] 2,8−6,9

Me [Q25%; Q75%] Min—Max

8,3 [6,3; 9,2] 3,1−11,6

3,6 [1,7; 5,6] 1,4−7,4

Me [Q25%; Q75%] Min—Max

0,29 [0,18; 0,8] 0,11−1,27

Максимальная скорость мочеиспускания, мл/с: 0,303

Средняя скорость мочеиспускания, мл/с: Me [Q25%; Q75%] Min—Max

0,724

Плотность ПСА, нг/мл/см3:

Максимальная скорость мочеиспускания, мл/с: Me [Q25%; Q75%] Min—Max

67 [62; 68] 51−75

66,5 [59; 74] 48−74

Объем ПЖ, см3:

Плотность ПСА, нг/мл/см3: Me [Q25%; Q75%] Min—Max

Me [Q25%; Q75%] Min—Max

Уровень ПСА, нг/мл:

Объем ПЖ, см3: Me [Q25%; Q75%] Min—Max

p

QoL, балл:

Уровень ПСА, нг/мл: Me [Q25%; Q75%] Min—Max

Пациенты без камня ПЖ (n=40)

Сумма баллов по шкале IPSS, балл:

Сумма баллов по опроснику QoL: Me [Q25%; Q75%] Min—Max

Пациенты с камнем ПЖ (n = 40)

Возраст пациентов, лет:

Возраст пациентов, лет: Me [Q25%; Q75%] Min—Max

Показатель

Me [Q25%; Q75%] Min—Max

14,2 [6,9; 20,9] 11,1−18,3

13,5 [12,2; 15,4] 11,6−17,7

0,834

Средняя скорость мочеиспускания, мл/с: 0,837

Me [Q25%; Q75%] Min—Max

6,7 [6; 10,8] 5,2−11,2

8,7 [7,6; 9,9] 6,6−10,9

0,567

Лейкоциты в секрете ПЖ, число в поле зрения (увеличение ×280): Таблица 2. Сравнение групп пациентов с ДГПЖ по показателю ПСА в зависимости от значений объема ПЖ

Объем ПЖ, см3

74

Me [Q25%; Q75%] Min—Max

18 [15; 22] 3−120

4 [3; 5] 0−20

< 0,001

Частота выявления хронического воспаления в ПЖ в образце после РПЭ, %

Уровень ПСА, нг/мл Me [Q25%; Q75%] Min—Max p Пациенты с камнем ПЖ (n = 32)

Пациенты без камня ПЖ (n = 33)

< 60

2,1 [1,4; 2,8] 1,11−6,5

2 [1,8; 2,3] 1,7−3,8

0,892

60−69

2,8 [2,3; 3,2] 1,2−7,4

2,6 [2,2; 2,9] 1,8−4,9

0,827

70−79

3,2 [2,6; 3,6] 1,4−7,9

2,9 [2,4; 3,3] 1,8−6,1

0,691

 80

3,9 [2,9; 4,3] 1,9−24,5

3,7 [2,8; 4,1] 2−7,8

0,786

75 ± 6,8

17,5 ± 2,8

< 0,001

Результаты 2-й части исследования, посвященной оценке корреляции камней ПЖ и РПЖ, показали, что при РПЖ пациенты с камнем и без камня ПЖ имели статистически значимое различие между собой только по признаку наличия/отсутствия воспалительного процесса в ПЖ (табл. 3). Таким образом, результаты нашего исследования показали, что при РПЖ между камнями ПЖ и хроническим воспалительным процессом в ПЖ существует достоверная корреляция. Это не противоречит ряду других

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

исследований, показавших аналогичную взаимосвязь камней ПЖ и простатита [4, 5]. Однако вопрос, имеется ли корреляция камней ПЖ и РПЖ, остается открытым. Такое заключение исходит не только из данных нашего исследования, согласно которым практически по всем параметрам обследования пациенты с камнями и без таковых различий не имели, но и результатов других работ, продемонстрировавших отсутствие существенной взаимосвязи простатических камней и РПЖ [11].

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Заключение В настоящее время не получены однозначные данные о влиянии камней ПЖ на уровень ПСА. Выявление камней ПЖ при повышенном уровне ПСА не должно быть причиной, заставляющей отказаться от подозрения на наличие РПЖ и необходимости выполнения биопсии ПЖ. Нами также не обнаружено достоверной корреляции между наличием камней ПЖ и частотой диагностирования РПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Мохаммед Абдул Кашем Шакар. Камни предстательной железы (этиология, кинетика, диагностика и лечение). Дис. … канд. мед. наук. М., 1989. 238 с.

2. Park S.-W., Nam J.-K., Lee S.-D., Chung M.-K. Are prostatic calculi independent predictive factors of lower urinary tract symptoms? /Asian J Andrology 2010;12(2):221–6.

3. Geramoutsos I., Gyftopoulos K., Perimenis P. et al. Clinical correlation of prostatic lithiasis with chronic pelvic pain syndromes in young adults.

Eur Urol 2004;45(3):333–7.

4. Köseoğlu H., Aslan G., Sen B.H. et al.

Prostatic calculi: silent stones. Actas

Urol Esp 2010;34(6):555−9.

5. Chen H.J., Yang N.G., Zhang J.J., Wang J. et al. Relationship between chronic prostatitis and prostatic calculus. Zhonghua Nan KeXue 2011;17(1): 43−6.

6. Nelson W.G., De Marzo A.M., DeWeese T.L., Isaacs W.B. The role of inflammation in the pathogenesis of prostate cancer. J Urol 2004;172(5):6–11.

7. Palapattu G.S., Sutcliffe S., Bastian P.J. et al. Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights.

Carcinogenesis 2005;26(7):1170–81.

8. De Marzo A.M., Platz E.A., Sutcliffe S. et al. Inflammation in prostate carcinogenesis.

Nat Rev Cancer 2007;7(4):256–69.

9. Male lower urinary tract symptoms.

Evaluation and management. 6th International Consultation on Prostate Cancer and Prostatic Diseases. McConnell J., Abrams P., Denis L., Khoury S., Roehrborn C.G., eds.

Paris, France: Health Publications, 2006. 401 p.

10. Lee S.E., Ku J.H., Park H.K. et al.

Prostatic calculi do not influence the level of serum prostate specific antigen in men without clinically detectable prostate cancer or prostatitis. J Urol 2003;170(3):745−8.

11. Hwang E.C., Choi H.S., Im C.M. et al.

Prostate calculi in cancer and BPH in a cohort of Korean men: Presence of calculi did not correlate with cancer. Asian J Andrology 2010;12(2):215−20.

75

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Осложнения экстраперитонеоскопических радикальных простатэктомий И.В. Чернышев, И.И. Абдуллин, М.Ю. Просянников, Ш.Ш. Гурбанов, Н.Г. Кешишев ФГБУ «НИИ урологии» МЗ РФ, Москва Контакты: Искандер Ильфакович Абдуллин Iskander.abdullin@gmail.com Введение. На сегодняшний день радикальная простатэктомия (РПЭ) является «золотым стандартом» в лечении локализованного рака предстательной железы (РПЖ). Подобные операции выполняются как открыто, так и с применением эндовидеохирургии. В ФГБУ «НИИ урологии» за период с 2009 г. по настоящее время выполнено 70 экстраперитонеоскопических РПЭ (ЭРПЭ). Цель исследования — оценка осложнений ЭРПЭ с точки зрения валидизированной шкалы осложнений Клавиена. Материалы и методы. Нами ретроспективно проанализированы истории болезни 70 пациентов с локализованным РПЖ, которым выполнялась ЭРПЭ. Осложнения распределены на 3 группы: интраоперационные, ранние послеоперационные (в течение 1 мес) и поздние послеоперационные (более 1 мес). Все выявленные осложнения стратифицированы исходя из критериев шкалы Клавиена. Результаты. Общее количество осложнений ЭРПЭ составило 35,7 %. Наиболее частые осложнения: несостоятельность анастомоза и кровопотеря, требующая гемотрансфузии — 9,8 и 11,3 % соответственно. В 2 случаях отмечено повреждение прямой кишки, выявленное интраоперационно. Повреждение обтураторного нерва также было распознано во время вмешательства и не повлекло за собой появление неврологической симптоматики. Наиболее тяжелым осложнением (V степень по шкале Клавиена) была тромбоэмболия легочной артерии, приведшая к смерти пациента. Выводы. Послеоперационные осложнения при проведении ЭРПЭ наблюдались у небольшого процента пациентов и в большинстве случаев не представляли серьезной угрозы для жизни больных. Анализ осложнений ЭРПЭ свидетельствует о том, что данный способ лечения локализованного РПЖ является современным, безопасным и малотравматичным методом. Ключевые слова: рак предстательной железы, лечение, радикальная простатэктомия, лапароскопия, осложнения

Complications of extraperitoneoscopic radical prostatectomies I.V. Chernyshev, I.I. Abdullin, M.Yu. Prosyannikov, Sh.Sh. Gurbanov, N.G. Keshishev Research Institute of Urology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Background. Radical prostatectomy (RPE) is today the gold standard treatment option for locally advanced prostate cancer (PC). These operations are performed both openly and using video-assisted endosurgery. Since 2009, the Research Institute of Urology has been made 70 extraperitoneoscopic RPEs (ERPE).

Objective: to assess the complications of ERPE with the validated Clavien complication scale.

Materials and methods. The authors retrospectively analyzed the case histories of 70 patients with locally advanced PC who had undergone ERPE. The complications were allocated to 3 groups: intraoperative, early (within 1 month) and late (over 1 month) postoperative ones.

All found complications were stratified using Clavien classification scale.

Results. The total number of ERPE complications accounted for 35.7%. The most common complications, such as anastomotic incompetence and blood loss that required hemotransfusion, were 9.8 and 11.3%, respectively. Rectal damage was intraoperatively found in 2 cases.

Obturator nerve damage was also recognized intraoperatively and did not result in the occurrence of neurological symptoms. The severest complication (Clavien scale grade V) was pulmonary embolism causing death.

Conclusion. Postoperative complications of ERPE were observed in a small percentage of the patients and posed no serious threat to their life.

The analysis of the complications of ERPE suggests that this treatment for locally advanced PC is a current safe and low-traumatic method.

Key words: prostate cancer, treatment, radical prostatectomy, laparoscopy, complications

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной медицины. В России заболеваемость РПЖ в 2009 г. занимала 3-е место в структуре общей онкозаболеваемости. Среди причин смерти РПЖ находится на 5-м месте у мужчин в возрасте до 70 лет и на 4-м — у мужчин 70 лет и старше [1]. Большинство смертей от РПЖ при76

ходится на возраст 60−70 лет [2]. На сегодняшний день радикальная простатэктомия (РПЭ) является «золотым стандартом» в лечении локализованного РПЖ. Первая РПЭ при РПЖ была осуществлена в 1867 г.

T. Billroth. Операция была выполнена промежностным доступом, однако предложенная им техника не получила распространения вследствие плохой интраоперационной визуализации и частых осложнений.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

В 1905 г. H. Young опубликовал свои работы, посвященные новой методике удаления предстательной железы. Описанная им техника промежностной РПЭ обеспечивала хорошую визуализацию, в том числе за счет предложенного им двухлопастного ретрактора [3]. В последующем, основываясь на работах H. Young были предложены технические приемы и доступы, улучшившие контроль интраоперационного гемостаза и визуализацию при создании везикоуретрального анастомоза. Большой вклад в совершенствование и популяризацию промежностной простатэктомии внес E. Belt, опубликовавший в 1939 г. описание техники более простого подсфинктерного доступа к предстательной железе [4]. Таким образом, вплоть до начала 70-х годов XX века промежностная РПЭ оставалась методом выбора при лечении больных с локализованным РПЖ. В 1947 г. T. Millin описал технику позадилобковой простатэктомии [5]. Несмотря на то, что промежностный доступ был предложен ранее позадилонного, он не стал столь же популярным. Это обусловлено тем, что для урологов все же более традиционным является позадилонный, поскольку он используется при операциях на мочевом пузыре, а также при хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии простаты. В последующем анализ накопленного опыта сделал очевидным важность предоперационной оценки состояния тазовых лимфатических узлов. Данные обстоятельства способствовали широкому распространению позадилонной простатэктомии, так как нижнесрединный доступ позволял одновременно выполнить и лимфодиссеккцию и удалить железу. P.C. Walsh и P.J. Donker модифицировали технику позадилонной простатэктомии, предложив нервосберегающую тактику [6]. Популяризация и широкое освоение позадилонной РПЭ сделали ее «золотым стандартом» хирургического лечения РПЖ. С усовершенствованием эндовидеохирургического оборудования началось активное внедрение в клиническую практику лапароскопического метода удаления предстательной железы. Лапароскопическая радикальная простатэктомия (ЛРПЭ) трансперитонеальным доступом впервые была выполнена W. Schuessler в 1990 г. [7]. Однако первые выводы о результатах работы были неоптимистичны. В 1997 г. немецкий уролог A. Raboy впервые выполнил и описал технику экстраперитонеальной ЛРПЭ [8]. Операция была технически сложной из-за малого объема операционной полости, что значительно ограничивало движения хирурга. В России лапароскопическая простатэктомия была выполнена впервые в 2000 г. в Ростове-на-Дону урологами В.Л. Медведевым, С.И. Костюковым и С.И. Стрионовым [9]. Впервые эта операция была продемонстрирована на 2-й Российской школе по эндоскопической урологии в 2001 г. в Ростове-на-Дону.

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Анализ мировых данных по применению лапароскопии свидетельствует о сокращении сроков оперативного вмешательства, уменьшении частоты возникновения гнойно-септических осложнений, более раннем восстановлении моторно-эвакуационной функции кишечника, снижении выраженности болевого синдрома, сокращении периода реабилитации больных, уменьшении послеоперационной летальности, повышении качества жизни больных и др. [10]. Основным минусом экстраперитонеоскопической радикальной простатэктомии (ЭРПЭ) является трудность освоения методики. В ФГБУ «НИИ урологии» МЗ РФ ЛРПЭ по экстраперитонеоскопической методике применяется с 2009 г. По нашему мнению, главным препятствием на пути внедрения лапароскопической простатэктомии является отсутствие стандартизованной системы оценки осложнений и функциональных результатов, преодоление которого позволило бы достоверно сравнивать ЭРПЭ с другими лапароскопическими техниками выполнения простатэктомии и с открытыми оперативными методами [11]. В нашем учреждении активно изучаются и внедряются новые методики, позволяющие оптимизировать проведение ЛРПЭ, в целях улучшения как онкологических и функциональных результатов лечения РПЖ, так и снижения количества осложнений. Также мы применяем классификацию по Клавиену, которая служит валидизированным инструментом верификации частоты и тяжести послеоперационных осложнений. Цели исследования — оценка осложнений ЭРПЭ с точки зрения валидизированной шкалы осложнений Клавиена, сравнение частоты осложнений лапароскопической и открытой позадилонной простатэктомии (ОПП). Материалы и методы Нами ретроспективно проанализированы истории болезни 70 пациентов с локализованным РПЖ, которым выполнялась ЭРПЭ. Все осложнения были распределены на 3 группы в зависимости от сроков их возникновения: интраоперационные, ранние послеоперационные (в течение 1 мес) и поздние послеоперационные (более 1 мес). Дальнейшая стратификация выявленных осложнений исходила из критериев шкалы Клавиена, в частности ее модифицированной версии, предложенной D. Dindo и соавт. [12] (табл. 1). Сравнение полученных результатов ЭРПЭ и ОПП проводилось по следующим критериям: длительность операции, объем интраоперационной кровопотери, сроки дренирования мочевого пузыря уретральным катетером, общий срок нахождения в стационаре, а также количество койко-дней в послеоперационном периоде.

77

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 1. Классификация осложнений по шкале Клавиена в модифицированной версии под редакцией D. Dindo Степень

Определение

0

Осложнения отсутствуют

I

Осложнения, не требующие медикаментозного лечения и хирургического вмешательства. Могут применяться: обезболивающие, жаропонижающие, противорвотные, диуретики, электролиты и физиотерапия. Развитие раневой инфекции

II

Осложнения, требующие медикаментозного лечения, гемотрансфузий или параэнтерального питания

Степень осложнения

Вид осложнения

n (%)

Интраоперационные осложнения I

Повреждение прямой кишки

2 (2,8)

II

Кровопотеря, требующая гемотрансфузии

8 (11,3)

Ранние послеоперационные осложнения (в течение 1 мес после операции) I

Задержка мочеиспускания

1 (1,4)

III

Осложнения, требующие хирургического вмешательства

I

Несостоятельность анастомоза

7 (9,8)

IIIa

Без общей анестезии

II

Глубокий венозный тромбоз

1 (1,4)

IIIb

Под общим наркозом

II

Инфекции мочеполового тракта

2 (2,8)

II

Повреждение обтураторного нерва

1 (1,4)

Желудочное кровотечение

1 (1,4)

IV

Жизнеугрожающие осложнения (включая со стороны ЦНС), требующие неотложных и/или реанимационных мероприятий

IVa

Со стороны одного органа (включая диализ)

IVb

Полиорганная недостаточность

V d (суффикс)

Смерть пациента Присоединяется, если осложнение привело к инвалидизации пациента

Результаты Анализ полученных данных выявил осложнения, встречавшиеся с различной частотой, которые нами были распределены по ранее приведенным группам в зависимости от характера и сроков их возникновения: 1) интраоперационные осложнения — повреждение прямой кишки, а также кровопотери, требующие гемотрансфузии; 2) ранние послеоперационные осложнения (в течение 1 мес после операции) — задержка мочеиспускания, несостоятельность анастомоза, глубокий венозный тромбоз, инфекции мочеполового тракта, повреждение обтураторного нерва, желудочное кровотечение; 3) поздние послеоперационные осложнения (более 1 мес после операции) — стриктура неоуретероцистоанастомоза, тромбоэмболия легочной артерии. Данные по осложнениям ЭРПЭ представлены в табл. 2. В табл. 3 представлены результаты сравнительного анализа ЭРПЭ и открытой позадилонной РПЭ (n = 218). Обсуждение Как видно из представленных данных, общее количество осложнений ЭРПЭ составило 35,7 %. Наиболее часто встречались несостоятельность анастомоза 78

Таблица 2. Осложнения ЭРПЭ

IIIb

Поздние послеоперационные осложнения (более 1 мес после операции) IIIа V

Стриктура неоуретероцистоанастомоза

1 (1,4)

Тромбоэмболия легочной артерии

1 (1,4)

и кровопотеря, требующая гемотрансфузии — в 9,8 и 11,3 % соответственно. Следует заметить, что несостоятельность анастомоза относится к I степени по классификации Клавиен. В то же время сравнение показателей интраоперационной кровопотери при открытой и лапароскопической простатэктомии выявило, что по средним показателям кровопотеря при ЭРПЭ составляет 680 мл, при ОПП — 533 мл, по экстремальным значениям при ЭРПЭ 100−1500 мл, при ОПП 200−3000 мл. Такое осложнение, как повреждение кишки, встретившееся в нашем исследовании 2 раза, было ушито интраоперационно и не отразилось на послеоперационном периоде. Повреждение обтураторного нерва также было распознано во время операции и не повлекло за собой последующее появление неврологической симптоматики. У 1 пациента в отдаленные сроки после вмешательства развилась стриктура неоуретероцистоанастомоза. Данное осложнение было купировано выполнением трансуретральной лазерной инцизии стенозированного участка, и за время дальнейшего наблюдения рецидива не наблюдалось. Возникшее желудочное кровотечение нами ликвидировано консервативными мероприятиями и не потребовало проведения гемотрансфузии, а также перевода пациента в профильное отделение. Наиболее тяжелое осложнение V степени по Клавиену, привед-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Таблица 3. Сравнительный анализ результатов ЭРПЭ и ОПП ОПП (n = 218)

ЭРПЭ (n = 70)

среднее время

163

238

min−max

120−310

180−420

Параметры Продолжительность операции, мин:

Объем интраоперационной кровопотери, мл: средний объем

680

533

min−max

200−3000

100−1500

Срок нахождения уретрального катетера, сут: среднее время

14,3

10

min−max

11−23

6−20

среднее время

18,4

14

min−max

11−48

7−27

Общий срок стационарного лечения, сут:

Срок послеоперационного пребывания в стационаре, сут: среднее время

15,6

10

min−max

4−43

6−21

шее к смерти пациента (тромбоэмболия легочной артерии), неспецифично по отношению к лапароскопической технике и равновероятно могло встретиться и при других сопоставимых по объему оперативных вмешательствах [13, 14].

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Стоит также отметить, что кривая обучения ЭРПЭ в Европе составляет примерно 150 операций. В нашем же случае было выполнено всего 70 операций несколькими бригадами хирургов. При этом процент осложнений был сопоставим с таковым в общемировой практике. Вероятно, это обусловлено выбранным стандартизованным этапным подходом к обучению. Выводы Активное развитие и совершенствование техники выполнения видеоэндоскопических операций привело к значительному улучшению результатов лапароскопических методик удаления предстательной железы. Результаты лечения нередко также зависят от возраста больных, физического состояния, стадии заболевания, степени злокачественности опухоли и опыта хирурга. С учетом полученных нами данных можно сделать вывод, что послеоперационные осложнения при проведении ЭРПЭ наблюдались в небольшом проценте случаев и в большинстве наблюдений не представляли серьезной угрозы для жизни пациента. Наиболее тяжелые осложнения, такие как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, не специфичны для ЭРПЭ и равновероятно могли случиться при выполнении других хирургических пособий. Максимальное число осложнений приходилось на интраоперационную кровопотерю и несостоятельность анастомоза, что незначительно влияло на послеоперационный период. Приведенные данные свидетельствует о том, что ЭРПЭ — современный, безопасный и малотравматичный метод лечения локализованного РПЖ, сопоставимый по полученным результатам, а по некоторым параметрам и превосходящий ОПП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2011. 260 с.

2. Stanford J.L., Stephenson R.A., Coyle L.M. et al. Prostate Cancer Trends 1973−1995, SEER Program, National Cancer Institute. NIH Pub. No. 99−4543, 1999. Рр. 1973−3995.ROSTA 3. Young H.H. The early diagnosis and radical cure of carcinoma of the prostate: being a study of 40 cases and a presentation of radical operation which was carried out in 4 cases.

Bull Johns Hopkins Hosp 1905;(16):315−21.

4. Belt E. A new anatomic approach in perineal prostatectomy. J Urol 1939;41:482−97.

5. Millin T. Retropubic Urinary surgery.

London, Livingston, 1947.

6. Walsh P.C., Doncer P.J. Impotence following

radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128:492−7.

7. Schuessler W., Schulman P., Clayman R. et al.

Laparoscopic radical prostatectomy: initial short-term experience. Urology 1997;50:854−7.

8. Raboy A., Ferzli G., Albert P. Initial experience with extraperitoneal endoscopic radical retropubic prostatectomy. Urology 1997; 50(6):849−53.

9. Медведев В.Л., Коган М.И., Костюков С.И. и др. Лапароскопическая радикальная простатэктомия. Тезисы научных трудов первого конгресса Профессиональной ассоциации андрологов России. Кисловодск, 2001.

10. Кадыров З.А., Самко А.А., Гурбанов Ш.Ш., Сулейманов С.И. Экстраперитонеоскопическая радикальная простатэктомия. Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов.

Москва. 6−8 октября 2010 г.

11. Remzi M., Klingler H.C., Tinzl M.V. et al.

Morbidity of laparoscopic extraperitonealversus transperitoneal radical prostatectomy versusopen retropubic radical prostatectomy.

Eur Urol 2005;48:83−9.

12. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336patients and results of a survey.

Ann Surg 2004;240:205−13.

13. Stolzenburg J.U., Rabenalt R., Do M., Lee B. et al. Complications of endoscopic extraperitoneal radical prostatectomy (EERPE): prevention and management. World J Urol 2006;24(6):668−75.

14. Guillonneau B., Gupta R., El. Fettouh H. et al. (2003) Laparoscopic managementof rectal injury during radical prostatectomy. J Urol 2003;169:1694−6.

79

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Робот-ассистированная радикальная простатэктомия в лечении клинически локализованного рака предстательной железы (обзор литературы) С.Н. Нестеров, А.А. Страт ФГБУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва Контакты: Александр Александрович Страт strat.alex.80@gmail.com За минувшие 10 лет произошли значительные изменения в хирургическом подходе к лечению локализованного рака предстательной железы — лапароскопическая и в большей степени робот-ассистированная радикальная простатэктомия (РПЭ) стали для многих пациентов предпочтительной альтернативой открытой методике. Однако насколько оправдано стремительное распространение такого дорогостоящего метода, как робот-ассистированная РПЭ? Представленный обзор демонстрирует результаты крупных исследований последних лет, посвященных робот-ассистированной простатэктомии, а также сравнению открытой позадилонной и робот-ассистированной методик РПЭ. Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, робот-ассистированная лапароскопическая простатэктомия Robot-assisted radical prostatectomy in the treatment of clinically localized prostate cancer (a review of literature) S.N. Nesterov, A.A. Strat N.I. Pirogov National Medical Surgical Center, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow In the past 10 years, there have been drastic changes in the surgical approach to treating locally advanced prostate cancer; laparoscopic and substantially robot-assisted radical prostatectomies (RP) have become a preferred alternative to an open-access procedure. However, to what extent is the swift spread of a cost-effective method, such as robot-assisted RP, justified? The given review demonstrates the results of recent large-scale trials dealing with robot-assisted PRE and comparing open-access retropubic and robot-assisted RP procedures.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, robot-assisted laparoscopic prostatectomy

Введение Несмотря на достижения лучевой терапии, а также развитие различных экспериментальных видов лечения локализованного рака предстательной железы (РПЖ), маловероятно, что хирургическое удаление простаты как метод выбора для многих пациентов будет чем-либо заменено в обозримом будущем [1−3]. За последние 10 лет произошли почти революционные изменения в хирургическом подходе к лечению локализованного РПЖ — лапароскопическая (ЛРПЭ) и, в большей степени, робот-ассистированная лапароскопическая простатэктомия (РАЛП) стали предпочтительной альтернативой для многих пациентов [4]. Тем не менее до сегодняшнего дня многие эксперты продолжают задаваться вопросом: насколько оправдано столь стремительное распространение такого дорогостоящего метода, как робот-ассистированная радикальная простатэктомия [5, 6]? Подтверждением тому является большое количество публикаций, сравнивающих онкологические и функциональные результаты открытой и робот-ассистированной методик, а также активное обсуждение данной темы на встречах, посвященных вопросам онкоурологии.

80

Результаты РАЛП. Периоперационные показатели Среди несомненных преимуществ РАЛП в сравнении с открытой методикой большинство исследователей отмечают меньшую инвазивность, меньший объем кровопотери, а также связанный с этим процент гемотрансфузий, более короткий период госпитализации пациентов и катетеризации мочевого пузыря [7, 8]. Объем кровопотери при классической позадилонной РПЭ (открытой радикальной простатэктомии (ОРП)) зачастую определяется анатомическими особенностями строения таза и дорсального венозного комплекса. По данным разных авторов, уровень ее составляет в среднем около 850 мл (от 600 до 4000 мл) [9, 10]. При анализе 1728 ОРП H. Zincke и соавт. определили среднюю кровопотерю как 600 мл [11]. При лапароскопическом и робот-ассистированном доступах одним из важных факторов, препятствующих развитию выраженного кровотечения, помимо хорошей визуализации, является высокое внутрибрюшное давление диоксида углерода при создании пневмоперитонеума. По данным различных публикаций, объем кровопотери при РАЛП составляет в среднем 100−150 мл (от 10 до 1300 мл) [12, 13].

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

В крупном проспективном исследовании, проведенном K. Badani и соавт., описано 2766 последовательных наблюдений с выполненной в 2000−2006 гг. РАЛП при медиане наблюдения 25,8 мес. Авторы сообщают, что при средней длительности операции, равной 154 мин, объем кровопотери составил 142 мл (10−1350 мл), доля гемотрансфузий — 1,5 % [12]. В 2008 г. R. Berryhill и соавт. выполнили анализ литературы c использованием базы данных PubMed, включивший 49 публикаций, посвященных сравнению ОРП, ЛРПЭ и РАЛП [13]. По результатам данного обзорного исследования средняя продолжительность РАЛП составила 164 (51−780) мин, для ЛРПЭ аналогичный показатель составил 227 (90−810) мин, а для ОРП — 147 (50−380) мин. Средний объем кровопотери для РАЛП составил 152 (0−2500) мл, для ЛРПЭ — 406 (0−3500) мл, для ОРП — 697 (600−3000) мл. Процент интра- и послеоперационных гемотрансфузий после РАЛП был минимальным и составил 2,9 %. Для группы пациентов с выполненными ЛРПЭ и ОРП тот же показатель составил 8,3 и 24 % соответственно. В 2009 г. V. Ficarra и соавт. провели кумулятивный анализ 37 исследований, посвященных сравнению результатов ОРП, ЛРПЭ и РАЛП [14]. Эта работа включила публикации, содержащиеся в базах данных Medline, Embase and Web of Science. Анализ показал, что РАЛП в ранней фазе обучения была продолжительней, однако с увеличением числа выполненных операций разница во времени с ОРП заметно сокращалась. Кроме того, при выполнении РАЛП показаны достоверно меньшие объем кровопотери и процент гемотрансфузий в сравнении с ОРП. Кумулятивный анализ исследований показал, что процент гемотрансфузий был статистически значимо меньшим в группе РАЛП. На сегодняшний день в доступной литературе описано 3 исследования, сравнивающих степень повреждения тканей при применении минимально-инвазивных (РАЛП, ЛРПЭ) и традиционной открытой методик, причем 2 из них посвящено сравнению ЛРПЭ и ОРП, и 1 — РАЛП и ОРП. S. Fracalanza и соавт. провели проспективное исследование, сравнивающее 2 сопоставимые группы пациентов, в 1-ю из которых вошли 35 пациентов с выполненной РАЛП, во 2-ю — 26 больных после открытой операции [15]. Исследователи определяли уровень цитокинов и медиаторов воспалительного ответа (ИЛ-6, C-реактивный протеин, лактат) в крови пациентов обеих групп до и во время операции, в конце анестезии, а также через 12 и 24 ч после операции. По результатам исследования средний уровень ИЛ-6 и С-реактивного протеина был статистически значимо выше при выполнении ОРП в сравнении с РАЛП во всех фазах, кроме дооперационной. Уровень 3-го показателя — лактата — был выше во время и после открытого вмешательства, однако при этом оставался в пределах нормальных

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

значений. Данное исследование продемонстрировало меньшую интраоперационную травму, повреждение тканей и степень воспалительного ответа при роботассистированной методике, несмотря на большую продолжительность минимально-инвазивной операции. В доступной литературе описаны 2 проспективных, нерандомизированных исследования, в ходе которых оценивается уровень послеоперационной боли при ОРП и РАЛП. Для объективизации уровня болевых ощущений авторы использовали 10-балльную визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) или количество примененных анальгетиков в пересчете на эквивалентное количество сульфата морфина. A. Tewari и соавт. сообщают о более высоком уровне болевых ощущений в первый день после операции у пациентов с выполненным открытым вмешательством (7 баллов для ОРП и 3 балла для РАЛП при использовании ВАШ, p < 0,05) [16]. В другом исследовании, выполненном T.M. Webster и соавт., выявлено статистически значимое снижение болевых ощущений в группе РАЛП лишь в первые послеоперационные часы и не отмечено различий в первые сутки и на 14-й день после операции [17]. Хотя исследование демонстрировало меньше болевых ощущений в группе РАЛП, авторы отмечают минимальные различия между 2 методиками в количестве примененных анальгетиков в пересчете на эквивалентное количество морфина сульфата. При описании длительности госпитализации следует отметить, что существует определенная разница в экономических подходах систем здравоохранения США и стран Европы. В США пациент выписывается, как правило, на 1−3 сутки после РПЭ при неосложненном послеоперационном течении, во многих же странах Европы, в том числе и в России, пациент выписывается из стационара обычно после удаления уретрального катетера, т. е. как минимум на 5−7 дней позже. В описанном ранее системном анализе литературы длительность катетеризации составляет для открытой методики 13 сут, а для робот-ассистированной — 8,3 сут [14]. Что касается длительности госпитализации, то практически во всех сравнительных исследованиях, рассматриваемых в публикации, наблюдался достоверно меньший период в сериях робот-ассистированных вмешательств. В исследовании A. Tewari и соавт. продемонстрировано статистически значимое уменьшение времени катетеризации мочевого пузыря при использовании робота: 15,8 сут против 7 сут для групп ОРП и РАЛП соответственно (p < 0,05) [16]. Длительность госпитализации при этом составила для группы ОРП — 3,5 сут, а для группы РАЛП — 1,2 сут (p < 0,05).

R. Berryhill и соавт. в обзорном исследовании, сравнивающем результаты РАЛП (19 серий наблю81

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

дений), ЛРПЭ (16 исследований) и ОРП (14 исследований), описывают среднее время до удаления катетера как 8,4 сут для РАЛП, 6,9 сут для ЛРПЭ и 8,4 сут для ОРП [13]. Среди европейских исследователей можно отметить проспективное нерандомизированное исследование S. Fracalanza и соавт. [15], по результатам которого длительность госпитализации составила 5 и 8 дней для групп РАЛП и ОРП соответственно (p < 0,002). В опубликованных в 2010 г. Д.Ю. Пушкарем и соавт. результатах собственного опыта выполнения первых 80 РАЛП средняя длительность госпитализации составила 7 (4−21) сут, средний срок до удаления уретрального катетера — 10 (6−21) сут после операции [18]. Осложнения В настоящее время важной проблемой литературы, посвященной теме сравнения различных методик РПЭ, остается недостаток стандартных подходов к оценке послеоперационных осложнений. Часто хирурги описывают только тяжелые осложнения, при этом уделяя меньше внимания остальным, менее значимым, с их точки зрения, отклонениям от нормального послеоперационного течения [19]. Данный факт в известной мере препятствует объективному сравнению преимуществ и недостатков разных доступов. Возможно, именно этим объясняется большой разброс уровня осложнений в подобных публикациях — от 3 до 40 % [20, 21]. В последнее время все большую популярность приобретает предложенная в 1992 г. классификация осложнений по системе Clavien, модифицированная в 2004 г. [22]. В основе данной классификации лежит оценка тяжести осложнения в зависимости от метода его коррекции. Предложенная Clavien и соавт. шкала представляет собой простой, объективный и легко воспроизводимый способ оценки результатов оперативных вмешательств, может быть применена в большинстве регионов мира и использоваться даже хирургами с небольшим опытом работы. В дополнение к этому с целью стандартизации методики описания послеоперационных осложнений, R.C. Martin и соавт. в 2002 г. и S.M. Donat в 2007 г. предложили использовать 10 критериев, обязательных при оценке и описании уровня осложнений в публикациях [23, 24]. В современной литературе последних лет описано три исследования, отвечающих критериям Martin−Donat, данные работы приведены ниже. В 2010 г. R. Coelho и соавт. провели крупное исследование, включившее 2500 пациентов с выполненной РАЛП. Все операции были проведены одним хирургом в период с 2002 по 2009 г. Авторы проанализировали уровень ранних (до 30 дней) интра- и послеоперационных осложнений, достигший 5 %, из которых доля легких осложнений составила 81%, средней и тяжелой 82

степени — 19 %, крайне тяжелых осложнений и летальных случаев не наблюдалось [25]. Наиболее частыми осложнениями являлись: несостоятельность везикоуретрального анастомоза, выявляемая при цистографии (1,4 % всех наблюдений), динамическая кишечная непроходимость (0,72 %), раневая инфекция (0,56 %), задержка мочи после удаления катетера (0,52 %), гемотрансфузия (0,48 %), а также симптоматическое лимфоцеле (0,36 %). Следует также отметить, что с увеличением количества выполненных операций статистически значимо уменьшались уровень осложнений (p = 0,0034) и число несостоятельных везикоуретральных анастомозов (p < 0,001).

G. Novara и соавт. в опубликованном в 2010 г. исследовании описали свой опыт выполнения 415 РАЛП [26]. Применяя стандартизованные критерии Martin, авторы сообщают о 21,6 % осложнений, из которых на долю ранних пришлось более 22 % осложнений. У большинства пациентов наблюдались осложнения I−II степени, у 3 % пациентов — III или IV степени. Согласно результатам исследования, объем ПЖ (p < 0,001) и число выполненных РАЛП хирургом (p < 0,001) являлись независимыми предикторами уровня осложнений. В 2011 г. P. Agarwal и соавт. опубликовали крупное исследование, также использовавшее стандартизованные критерии оценки осложнений Martin−Donat [27]. Оно включило серию из 3317 пациентов, которым с 2005 по 2009 г. были выполнены РАЛП, с периодом наблюдения более 5 лет. По результатам исследования общий уровень осложнений составил 9,8 %, большинство осложнений (80,1 %) наблюдались в период до 30 дней после операции, 1,4 % больных потребовалось повторное оперативное вмешательство. При анализе осложнений предоперационный уровень простатспецифического антигена (ПСА) и предоперационная кардиопатология были единственными предикторами так называемых терапевтических осложнений (medical complications). Возраст, гастроэзофагеальный рефлюкс, индекс Глисона при биопсии были ассоциированы с «хирургическими осложнениями» (surgical complications). В 2 крупных популяционных исследованиях с использованием базы данных SEER-Medicare при сравнении результатов ОРП и минимально-инвазивных методик (ЛРПЭ и РАЛП) выявлен схожий уровень осложнений. Так, W. Lowrance и соавт. сравнили уровень хирургических осложнений за 90-дневный период наблюдения, а также мочеполовых и кишечных осложнений за 365-дневный период наблюдения у групп пациентов после ОРП (n = 4697) и РАЛП—ЛРПЭ (n = 1006) [28]. Авторы исследования не отмечают статистически значимых различий в общей частоте осложнений (p = 0,49), а также в уровне мочеполовых и кишечных осложнений (p = 0,74) между различными

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

типами процедур (ОРП либо минимально-инвазивная РПЭ). В соответствии с результатами данного исследования авторы обнаруживают снижение количества стриктур зоны везикоуретрального сегмента и уретральной обструкции у пациентов, оперированных минимально-инвазивным способом (p < 0,05). В другом исследовании, включившем 8837 пациентов, J.C. Hu и соавт. не отметили статистически значимой разницы в общем уровне осложнений между группами минимально-инвазивной и открытой РПЭ (p = 0,58) [8]. Среди пациентов с выполненным минимальноинвазивным вмешательством наблюдалось больше урогенитальных осложнений (4,7 % против 2,1 %; p < 0,001). При этом пациенты группы открытого метода по сравнению с пациентами группы РАЛП— ЛРПЭ имели больший риск развития послеоперационных респираторных осложнений (6,6 % против 4,3 %; p < 0,004), хирургических осложнений (5,6 % против 4,3 %; p < 0,03), а также летального исхода (0,2 % против 0,1 %; p < 0,05). Наиболее часто встречающимся и специфичным для РПЭ поздним осложнением является стриктура зоны везико-уретрального анастомоза. В сравнительном исследовании A.E. Krambeck и соавт., включившем пациентов с выполненной ОРП (n = 564) и РАЛП (n = 286), авторы отмечают статистически значимый меньший процент стриктур везикоуретрального анастомоза в группе РАЛП (1,2 % против 4,6 % для РАЛП и ОРП соответственно; p = 0,018) [29]. В ранее упомянутом популяционном исследовании J.C. Hu и соавт. процент развития стриктур анастомоза был также достоверно ниже в группе минимально-инвазивных методик (5,8 % против 14,0 %; p < 0,001) [8]. В апреле 2012 г. Q. Trinh, J. Sammon и соавт. в журнале «Европейская урология» опубликовали данные крупного популяционного исследования, сравнивающего интраоперационные и ранние послеоперационные показатели ОРП и РАЛП [7]. Авторы провели анализ базы данных Общенациональной стационарной выборки (Nationwide inpatient sample, NIS), включающей результаты выписок пациентов, прошедших лечение в 1050 больницах США (20 % всех стационаров страны). Авторы публикации сравнили все случаи открытых и робот-ассистированных РПЭ, зарегистрированных в базе NIS и выполненных в период с октября 2008 г. по декабрь 2009 г. За этот срок в 1/5 всех стационаров США было проведено 19 278 РПЭ, из которых 61,7 % составили РАЛП, 38,3 % — ОРП и 0,9 % — ЛРПЭ. После выполненного цензурирования из группы РАЛП было исключено около 4000 наблюдений, в результате чего численность сравниваемых групп составила 7598 для РАЛП и 7389 для ОРП с отличиями, не превышающими 10 %, что являлось допустимым для проведения многофакторного статистического сравнения. В результате анализа вы-

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

яснилось, что для групп ОРП и РАЛП уровень интраоперационных осложнений составил 1 % против 0,4 % (p < 0,001), послеоперационных осложнений — 11,1 % против 9,3 % (p < 0,001), гемотрансфузий — 7,7 % против 2,4 % (p < 0,001), длительных госпитализаций (> 75 процентиля от медианы равной 2 сут) — 39,6 % против 14,5 % (p < 0,001) соответственно. В структуре осложнений статистически значимые различия наблюдались со стороны сердечно-сосудистой (ОРП — 1,3 % против РАЛП — 0,9 %; p = 0,018) и дыхательной систем (ОРП — 2,6 % против РАЛП — 1,4 %; p < 0,01). По другим видам осложнений, таким как послеоперационная инфекция и урогенитальные осложнения, значимых различий не было. По мнению авторов, данное наблюдение указывает на то, что минимальноинвазивные хирургические методы за счет меньшего иммунного и метаболического ответа на агрессию оперативного вмешательства могут снижать риск «терапевтических осложнений» в большей степени, чем «хирургических». Среди достоинств данного исследования следует отметить репрезентативность выборки (более 19 000 операций). Кроме того, с появлением отдельного кода для робот-ассистированных операций стала возможной их отдельная оценка (в ранее опубликованных крупных популяционных исследованиях группы РАЛП и ЛРПЭ объединялись в одну группу минимально-инвазивных методов). Также среди достоинств исследования следует отметить меньшее влияние периода обучения на результаты операций (большинство операций выполнены по окончании кривой обучения, в 2008−2009 гг.). Основными ограничениями данного исследования сами авторы считают отсутствие стандартизованной оценки осложнений, невозможность учета данных о стадии заболевания, объеме тазовой лимфодиссекции, а также опыте хирургов и др. Однако наиболее важным ограничением исследования Q.D. Trinh и соавт., безусловно, является отсутствие информации о функциональных и онкологических результатах, а также отсутствие наблюдения за пациентами в динамике. Онкологические результаты Как известно, наиболее важными факторами, влияющими на риск выявления положительного хирургического края (ПХК), являются: особенности опухолевого строения (состояние капсулы и семенных пузырьков, степень дифференцировки), хирургические факторы (тип и техника операции, опыт хирурга), а также качество выполнения патогистологического исследования. При анализе публикаций, описывающих серии РАЛП, уровень выявления ПХК в среднем колеблется от 9 до 29 %. В случаях локализованных опухолей (pT1−2) процент ПХК составляет в среднем 83

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

от 1,5 до 18 %, а при местно-распространенных карциномах (pT3) — от 19 до 57 % наблюдений [30, 31]. В 2010 г. R. Coelho и соавт. провели анализ 876 последовательно выполненных РАЛП, по результатам которого уровень общего ПХК составил 11,5 % [32]. Локализация ПХК при этом распределилась следующим образом: верхушка простаты — 38,6 %, заднелатеральная поверхность — 34,6 %, мультифокальное расположение — 15,8 % и область шейки мочевого пузыря — 10,9 %. При многофакторном регрессионном анализе статистически значимым независимым предиктором ПХК являлась только клиническая стадия опухоли (p < 0,0001). В исследовании F. Atug и соавт. (140 пациентов с выполненной РАЛП) все наблюдения были распределены на 3 группы (n1 = 33, n2 = 33, n3 = 34) в зависимости от давности выполнения РПЭ, причем в 1-ю группу вошли пациенты в начале кривой обучения [33]. ПХК составил 45,4; 21,2 и 11,7 % для 1, 2 и 3-й групп соответственно. Разница между уровнем ПХК в группах была статистически достоверной (p = 0,0053), демонстрируя снижение процента ПХК с увеличением опыта хирурга. В исследованиях, сравнивающих ОРП и РАЛП, уровень ПХК для групп ОРП колеблется от 11 до 37 %, для групп РАЛП — от 9,6 до 26 %. Кумулятивный анализ сравнительных исследований, проведенных до 2008 г., выявил статистически значимый больший процент ПХК в группах ОРП по сравнению с группами РАЛП при отсутствии достоверной разницы в уровне ПХК между группами робот-ассистированной и лапароскопической методик [14]. В опубликованном в 2010 г. проспективном нерандомизированном исследовании G.B. Di Pierro и соавт. [21], сравнивающем 2 группы по 75 пациентов после выполненных ОРП и РАЛП, был выявлен статистически значимый больший процент общего ПХК в группе ОРП, чем в группе РАЛП (32 % против 16 %; p = 0,0016), а также больший ПХК при локализованных формах рака (24 % против 8,3 % соответственно; p = 0,01). D. Barocas и соавт., сравнивая результаты 491 ОРП и 1413 РАЛП, сообщают о ПХК равном 30,1 % после ОРП против 19,9 % после РАЛП [34]. Однако публикации последних 3−4 лет демонстрируют и другие данные; во многих их них авторы не обнаруживают статистически значимой разницы в проценте ПХК при сравнении двух методик. Так, в исследовании F.R. Schroeck и соавт., сравнивающем результаты ОРП (n = 435) и РАЛП (n = 362), разница в уровне ПХК в группах оказалась статистически незначимой (29,3 % против 28 %; p = 0,701) [35]. Кроме того, при многофакторном анализе отмечался тренд в сторону большего ПХК в группе РАЛП, однако разница также была статистически незначимой (p = 0,095).

84

В 2009 г. были опубликованы результаты проспективного нерандомизированного исследования V. Ficarra и соавт., где сравнивались 2 группы пациентов с выполненной ОРП (n = 105) и РАЛП (n = 103) [36]. Согласно данной работе, уровень общего положительного края резекции был равен 30% для группы ОРП и 34 % для группы РАЛП (p = 0,972), для опухолей стадии pT2 уровень ПХК составил по 12 % для каждой из групп (p = 0,7). В публикации S.B. Williams и соавт., сравнивавших 346 ОРП и 604 РАЛП, показано, что у пациентов с выполненной РАЛП положительный край резекции был выявлен чаще, чем в группе ОРП (p = 0,0095) [37]. Особенностью данного исследования явилось то, что уровень ПХК был также меньшим в группе ОРП по сравнению с группой РАЛП при выполнении нервосберегающего варианта операции (7,6 % против 13,5 % соответственно; p = 0,007). Другим важным показателем качества выполненной РПЭ является показатель безрецидивной выживаемости (БРВ). В исследовании D. Murphy и соавт. у 400 пациентов с выполненной РАЛП при медиане наблюдения 22 мес биохимический рецидив (БХР) был выявлен в 13,4 % наблюдений. Пятилетняя БРВ составила при этом 74 % [31]. K. Badani и соавт. в описании одной из наиболее крупных серий РАЛП сообщают о БХР, равном 7,3 % у 2766 пациентов при медиане наблюдения 22 мес. Показатель 5-летней БРВ в данной группе больных составил 84 % [12]. В 2010 г.

M. Menon и соавт. завершили крупное исследование, включившее 1384 пациента с выполненными в период с 2001 по 2005 г. РАЛП с медианой наблюдения 5 лет (60,2 мес) [38]. По результатам данной работы у 13,7 % пациентов наблюдался БХР. Среднее время до его развития определено как 20,4 мес. Уровень БРВ за 3 года наблюдения составил 90,7 %, за 5 лет — 86,6 %, за 7-летний период наблюдения — 81 %, что оказалось сопоставимым с онкологическими показателями серии публикаций, посвященных ОРП. Сравнивая онкологические показатели РАЛП с данными открытого метода, следует отметить, что в большом числе публикаций значимой разницы в отдаленных результатах (более 3 лет) не выявлено. Так, J.A. Eastham и соавт., представляя данные об уровне БХР у 1577 пациентов после ОРП, сообщают о 9 % показателе ПСА-рецидива при среднем сроке наблюдения 2 года [39]. D.A. Barocas и соавт. опубликовали в 2010 г. данные крупного сравнительного исследования (более 2000 наблюдений), отметив схожие уровни 3-летней БРВ для пациентов, перенесших ОРП и РАЛП: 84 и 83,5 % соответственно [34].В исследовании авторами был сделан вывод, что вид хирургического доступа не был статистически значимым предиктором возникновения БХР при проведении многофакторного анализа.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

В 2009 г. J.C. Hu и соавт. в анализе исследований базы данных SEER-Medicare не выявили разницы в необходимости проведения дополнительной противоопухолевой (адъювантной и спасительной) терапии после выполнения РПЭ для групп открытой и минимально-инвазивной методик (РАЛП—ЛРПЭ) (p = 0,35) [8]. Функциональные результаты. Функция удержания мочи К сожалению, в современной литературе сохраняется недостаток стандартизованных подходов к оценке континентной функции после РПЭ. По мнению V. Ficarra и соавт., кумулятивный анализ восстановления функции удержания мочи, по данным литературы, невозможен, так как результаты исследований публикуются в различных, значительно отличающихся друг от друга форматах [14]. В больших сериях РАЛП уровень восстановления полностью контролируемого мочеиспускания составляет по разным данным от 84 до 97 %. Так, в исследовании M. Menon и соавт. (n = 2652), при медиане наблюдения 36 (12−66) мес, доля пациентов, удерживающих мочу, составила 88 % [40]. K. Badani и соавт. в группе, состоящей из 1110 пациентов при сроке наблюдения 12 мес, отмечают уровень континенции, равный 93 %. При этом среди континентных пациентов 23,7 % полностью удерживали мочу сразу после удаления катетера [12]. В проспективном нерандомизированном исследовании A. Tewari и соавт. более короткий период восстановления континенции отмечался в группе РАЛП по сравнению с группой ОРП. Средняя продолжительность данного периода составила 160 и 44 дня для групп ОРП и РАЛП соответственно (p < 0,05) [16]. В сравнительном исследовании R. Coelho и соавт. при сроке наблюдения 12 мес сообщается о 79; 84,8 и 92 % пациентов, полностью удерживающих мочу, в группах ОРП, ЛРПЭ и РАЛП соответственно [41]. Существуют и другие данные. Так, A. Krambeck и соавт. в своей публикации сообщают об отсутствии статистически значимой разницы между показателями восстановления континенции при сравнении 2 доступов (94 % для ОРП против 92 % для РАЛП; p = 0,34) [29]. J.C. Hu и соавт. определили статистически значимый более высокий процент диагнозов «недержание мочи» для группы минимально-инвазивных методик в сравнении с ОРП (15,9 случаев против 12,2 на 100 человек за год наблюдения, p = 0,02) [8]. Однако при анализе процедур, применяемых для коррекции недержания мочи, в 2 популяционных исследованиях (J.C. Hu и соавт. и W.T. Lowrance и соавт.) статистически значимой разницы между группой ОРП и группой минимальноинвазивных методик не выявлено [8, 28]. В исследовании с использованием стандартизованных методов оценки функциональных результатов

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

V. Ficarra и соавт. выявляют более раннее восстановление континенции у пациентов после РАЛП в сравнении с открытым вариантом операции [36]. Используя стандартизованный валидный опросник ICIQ-UISF, исследователи отмечают уровень континенции, равный 88 % после ОРП и 97 % после РАЛП (p = 0,001) при сроке наблюдения 12 мес. Среднее время до восстановления континенции в данном исследовании было определено как 25 дней для РАЛП и 75 дней для группы ОРП (p < 0,001). Эректильная функция Восстановление эректильной функции (ЭФ) является одним из наиболее сложнооцениваемых результатов проведенной РПЭ. Помимо таких факторов, как опыт хирурга и вид оперативного доступа, на восстановление ЭФ в послеоперационном периоде влияют возраст пациента, состояние ЭФ до операции, тип и качество сохранения сосудисто-нервных пучков, использование (либо неиспользование) медикаментов, способных воздействовать на эрекцию. При этом проведение кумулятивного анализа исследований, посвященных восстановлению ЭФ при различных доступах, невозможно из-за различий в подходах к проблеме разных авторов [14]. При анализе результатов крупных серий РАЛП можно сделать вывод, что уровень восстановления ЭФ составляет в среднем около 62−80 % [42−44]. В исследовании M. Menon и соавт., включившем 2652 пациента с выполненной нервосохраняющей РАЛП, уровень восстановления ЭФ составил 70, 86 и 100 % при сроке наблюдения, равном 12, 24 и 48 мес соответственно [40]. K. Badani и соавт. в группе РАЛП, состоящей из 1110 пациентов при сроке наблюдения 12 мес, сообщают о 79,2 % пациентов с восстановленной ЭФ [12]. В данном исследовании с целью более раннего восстановления эрекции в 44 % случаев применяли ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа. A. Tewari и соавт., сравнивая результаты 100 ОРП и 200 РАЛП, отмечают, что более раннее появление спонтанных эрекций отмечено в группе РАЛП (медиана 180 дней против 440 дней для РАЛП и ОРП соответственно; p < 0,05) [16]. Медиана времени до восстановления эрекций, достаточных для проведения полового акта, была также короче в группе РАЛП и составила 340 дней, при этом в группе ОРП при сроке наблюдения 700 дней медиана не была достигнута (p < 0,05). В данном исследовании 42 % пациентов из группы РАЛП и 65 % из группы ОРП в обозначенный период наблюдения с целью предотвращения возможного кавернозного фиброза получали силденафил. В проспективном исследовании, сравнивающем две группы пациентов с выполненной ОРП (n = 105) и РАЛП (n = 103) [36], авторы сообщают о 49 % паци-

85

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ентов группы ОРП и 81 % группы РАЛП (p < 0,001), отмечающих адекватные эрекции при сроке наблюдения 12 мес. Важным отличием данного исследования от других аналогичных явилось использование стандартизованного метода оценки восстановления ЭФ — опросника IIEF-5 (Международного индекса эректильной функции-5). Экономическая составляющая Исследуя показатель «цена—эффективность» различных методов РПЭ, J. Joseph и соавт. установили, что средняя стоимость РАЛП составляет примерно 5410 долл., стоимость ЛРПЭ — 3876 долл., а ОРП — 1870 долл. [45]. В другой публикации тот же автор заключает, что РАЛП более дорогостоящая за счет больших затрат на расходные материалы, при этом опыт, получаемый в ходе выполнения больших серий операций, может снижать стоимость всего периода лечения [46]. Выполненный в 2009 г. H. Patel и соавт. анализ стоимости РАЛП выявил, что разница между стандартной ОРП и РАЛП может быть значительно сокращена в центрах с большим количеством операций, где РАЛП выполняется 10 или более раз в неделю [47]. S.V. Burgess и соавт. показали, что после окончания кривой обучения (более 50 операций) происходит снижение затрат на лечение пациента на 27 %, однако, несмотря на это, РАЛП продолжает оставаться более дорогостоящей процедурой, чем ОРП [48]. Относительное снижение стоимости в центрах с большим количеством выполняемых РАЛП в основном связано с коротким периодом госпитализации и меньшим количеством осложнений. При этом стоимость каждой операции не изменяется, что не позволяет со временем сделать технологию более дешевой. В исследовании L. Hohwü

и соавт. было продемонстрировано, что в группе РАЛП наблюдался меньший период госпитализации, а также меньшая необходимость в оплачиваемом отпуске по болезни по сравнению с группой ОРП [49]. Анализируя экономическую составляющую, отметим, что отсутствие конкуренции на рынке роботизированных технологий является фактором, поддерживающим высокую стоимость системы и ее обслуживания. Это препятствует одинаковой доступности метода для систем здравоохранения разных стран и присутствие на рынке компании-конкурента по производству инструментария для системы daVinci, возможно, стимулировало бы еще большее распространение технологии за счет снижения стоимости расходных материалов [50]. Выводы На основе анализа данных литературы можно заключить, что робот-ассистированная РПЭ демонстрирует эквивалентные открытой методике онкологические результаты, а по ряду позиций — процент осложнений, время выздоровления и активизации пациентов, скорость восстановления континенции и ЭД — превосходит метод «золотого стандарта». Кроме того, анализ итогов первого десятилетия использования роботизированных технологий в онкоурологии показывает, что по мере накопления опыта в проведении данных вмешательств появляются новые технические приемы выполнения операций, улучшаются послеоперационные показатели, что продемонстрировано множеством исследований. Тем не менее наличие определенных противоречий в литературе относительно преимуществ того или иного метода РПЭ продолжает диктовать необходимость проведения крупных сравнительных исследований с оценкой отдаленных результатов обоих методов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bill-Axelson A., Holmberg L., Filén F. et al. Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2008;100(16):1144−54.

2. Boorjian S.A., Karnes R.J., Viterbo R. Long-term survival after radical prostatectomy versus external-beam radiotherapy for patients with high-risk prostate cancer. Cancer 2011; 17(13):2883−91.

3. Aus G. Current status of HIFU and cryotherapy in prostate cancer — a review.

Eur Urol 2006;50(5):927−34.

4. Hu J.C., Wang Q., Pashos C.L. Utilization and outcomes of minimally invasive radical prostatectomy. J Clin Oncol 2008; 26(14):2278−84.

86

5. Djavan B., Eckersberger E., Finkelstein J. et al. Oncologic, functional, and cost analysis of open, laparoscopic, and robotic radical prostatectomy. Eur Urol Suppl 2010; 9(3):371−8.

6. Mottrie A., Ficarra V. Can robot-assisted radical prostatectomy still be considered a new technology pushed by marketers? The IDEAL Evaluation. Eur Urol 2010;58(4):525−7.

7. Trinh Q.D., Sammon J., Sun M. et al.

Perioperative outcomes of robot-assisted radical prostatectomy compared with open radical prostatectomy: results from the nationwide inpatient sample. Eur Urol 2012; 61(4):679−85.

8. Hu J.C., Gu X., Lipsitz S.R. et al.

Comparative effectiveness of minimally invasive vs open radical prostatectomy.

JAMA 2009;302(14):1557−64.

9. Lepor H., Nieder A.M., Ferrandino M.N. Intraoperative and postoperative complications of radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1000 cases. J Urol 2001;166(5):1729−33.

10. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Диагностика и лечение локализованного рака предстательной железы. М.: МЕДпрессинформ, 2008; с. 218.

11. Zincke H., Oesterling J.E., Blute M.L. et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994; 152:1850−7.

12. Badani K.K., Kaul S., Menon M. Evolution of robotic radical prostatectomy: assessment after 2766 procedures. Cancer 2007;110(9):1951−8.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы 13. Berryhill R. Jr, Jhaveri J., Yadav R. et al.

Robotic prostatectomy: a review of outcomes compared with laparoscopic and open approaches. Urology 2008;72(1):15−23.

14. Ficarra V., Novara G., Artibani W. et al.

Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted radical prostatectomy: a systematic review and cumulative analysis of comparative studies. Eur Urol 2009;55(5):1037−63.

15. Fracalanza S., Ficarra V., Cavalleri S. et al. Is robotically assisted laparoscopic radical prostatectomy less invasive than retropubic radical prostatectomy?

Results from a prospective, unrandomized, comparative study. BJU Int 2008; 101(9):1145−9.

16. Tewari A., Srivasatava A., Menon M. Members of the VIP team. A prospective comparison of radical retropubic and robotassisted prostatectomy: experience in one institution. BJU Int 2003;92(3):205−10.

17. Webster T.M., Herrell S.D., Chang S.S. et al. Robotic assisted laparoscopic radical prostatectomy versus retropubic radical prostatectomy: a prospective assessment of postoperative pain. Urology 2005; 174(3):912−4.

18. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., Колонтарев К.Б. Радикальная простатэктомия с роботической ассистенцией: анализ первых 80 случаев. Онкоурология 2010;3:37−42.

19. Lasser M.S., Renzulli J., Turini G.A. et al.

Anunbiased prospective report of perioperative ecomplications of robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Urology 2010; 75(5):1083−9.

20. Nelson B., Kaufman M., Broughton G. et al. Comparison of length of hospital stay between radical retropubic prostatectomy and robotic assisted laparoscopic prostatectomy.

Urology 2007;177(3):929−31.

21. Di Pierro G.B., Baumeister P., Stucki P. et al. A prospective trial comparing consecutive series of open retropubic and robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy in a centre with a limited caseload. Eur Urol 2011;59(1):1−6.

22. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004;240(2):205−13.

23. Martin R.C. II, Brennan M.F., Jaques D.P. Quality of complication reporting in the surgical literature. Ann Surg 2002; 235(6):803−13.

24. Donat S.M. Standards for surgical complication reporting in urologic oncology: time for a change. Urology 2007;69(2):221−5.

25. Coelho R.F., Palmer K.J., Rocco B. et al.

Early complication rates in a single-surgeon

series of 2500 robotic-assisted radical prostatectomies: report applying a standardized grading system. Eur Urol 2010; 57(6):945−52.

26. Novara G., Ficarra V., D’Elia C. et al.

Prospective evaluation with standardised criteria for postoperative complications after robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol 2010;57(3):363−70.

27. Agarwal P.K., Sammon J., Bhandari A. et al. Safety profile of robot-assisted radical prostatectomy: a standardized report of complications in 3317 patients. Eur Urol 2011;59(5):684−98.

28. Lowrance W.T., Elkin E.B., Jacks L.M. et al. Comparative effectiveness of prostate cancer surgical treatments: a population based analysis of postoperative outcomes. Urology 2010;183(4):1366−72.

29. Krambeck A.E., DiMarco D.S., Rangel L.J. et al. Radical prostatectomy for prostatic adenocarcinoma: a matched comparison of open retropubic and robotassisted techniques. BJU Int 2009; 103(4):448−53.

30. Patel V.R., Palmer K.J., Coughlin G. et al.

Robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: perioperative outcomes of 1500 cases. J Endourol 2008;22(10):2299−305.

31. Murphy D.G., Kerger M., Crowe H. et al.

Operative details and oncological and functional outcome of robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomy: 400 cases with a minimum of 12 months follow-up. Eur Urol 2009;55(6):1358−66.

32. Coelho R.F., Chauhan S., Orvieto M.A. et al. Predictive factors for positive surgical margins and their locations after robotassisted laparoscopic radical prostatectomy.

Eur Urol 2010;57(6):1022−9.

33. Atug F., Castle E.P., Srivastav S.K. et al.

Positive surgical margins in robotic-assisted radical prostatectomy: impact of learning curve on oncologic outcomes. Eur Urol 2006; 49(5):866−72.

34. Barocas D.A., Salem S., Kordan Y. et al.

Robotic assisted laparoscopic prostatectomy versus radical retropubic prostatectomy for clinically localized prostate cancer: comparison of short-term biochemical recurrence-free survival. Urology 2010; 183(3):990−6.

35. Schroeck F.R., Sun L., Freedland S.J. et al. Comparison of prostate-specific antigen recurrence-free survival in a contemporary cohort of patients undergoing either radical retropubic or robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. BJU Int 2008; 102(1):28−32.

36. Ficarra V., Novara G., Fracalanza S. et al.

A prospective, non-randomized trial comparing robot-assisted laparoscopic and retropubic

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

radical prostatectomy in one European institution. BJU Int 2009; 104(4):534−9.

37. Williams S.B., Chen M.H., D’Amico A.V. et al. Radical retropubic prostatectomy and robotic-assisted laparoscopic prostatectomy: likelihood of positive surgical margin(s).

Urology 2010;76(5):1097−101.

38. Menon M., Bhandari M., Gupta N. et al.

Biochemical recurrence following robotassisted radical prostatectomy: analysis of 1384 patients with a median 5-year follow-up.

Eur Urol 2010;58(6):838−46.

39. Eastham J.A., Scardino P.T., Kattan M.W. Predicting an optimal outcome after radical prostatectomy: the trifecta nomogram.

Urology 2008;179(6): 2207−11.

40. Menon M., Shrivastava A., Kaul S. et al. Vattikuti Institute prostatectomy: contemporary technique and analysis of results. Eur Urol 2007;51(3):648−58.

41. Coelho R.F., Rocco B., Patel M.B. et al.

Retropubic, laparoscopic, and robotassisted radical prostatectomy: a critical review of outcomes reported by high-volume centers.

J Endourol 2010;24(12):2003−15.

42. Joseph J.V., Rosenbaum R., Madeb R. et al. Robotic extraperitoneal radical prostatectomy: an alternative approach.

Urology 2006;175(3 Pt 1):945−50.

43. Mottrie A. Robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: oncologic and functional results of 184 cases. Eur Urol 2007;52(3):746−50.

44. Patel V.R., Thaly R., Shah K. Robotic radical prostatectomy: outcomes of 500 cases.

BJU Int 2007;99(5):1109−12.

45. Joseph J.V., Leonhardt A., Hitendra R. et al. The cost of radical prostatectomy: retrospective comparison of open, laparoscopic, and robot-assisted approaches.

J Robotic Surg 2008;2(1):21−4.

46. Joseph J.V., Leonhardt A., Erturk E. Robot-assisted radical prostatectomy: is this a cost-viable option? J Endourol 2005;19 (Suppl 1).

47. Patel H.R., Linares A., Joseph J.V. Robotic and laparoscopic surgery: cost and training. Surg Oncol 2009;18(3):242−6.

48. Burgess S.V., Atug F., Castle E.P. et al.

Cost analysis of radical retropubic, perineal, and robotic prostatectomy. J Endourol 2006; 20(10):827−30.

49. Hohwü L., Akre O., Pedersen K.V. et al.

Open retropubic prostatectomy versus robot-assisted laparoscopic prostatectomy: a comparison of length of sick leave.

Scand J Urol Nephrol 2009;43(4):259−64.

50. Lotan Y., Cadeddu J.A., Gettman M.T. The new economics of radical prostatectomy: cost comparison of open, laparoscopic and robot assisted techniques. Urology 2004; 172(4 Pt 1):1431−5.

87

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Клинический случай

Верификация опухолевого поражения внутритазовых лимфатических узлов после радикальной простатэктомии. Первый опыт В.В. Капустин, В.И. Широкорад, А.И. Громов, Д.С. Кошурников Московская городская онкологическая больница № 62 Контакты: Капустин Владимир Викторович wwkapustin@yandex.ru Цель исследования — изучение возможностей трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) в выявлении и верификации опухолевого поражения внутритазовых лимфатических узлов (ЛУ) у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии. Материалы и методы. Метастатическое опухолевое поражение внутритазовых ЛУ было верифицировано у 4 пациентов при помощи пункционных биопсий под трансректальным ультразвуковым (УЗ) наведением. Всем пациентам были выполнены мультипараметрические МРТ-исследования, а также ТРУЗИ. Результаты. Применение современных МРТ-технологий (качественного и количественного анализа диффузионно-взвешенных изображений, а также постконтрастных последовательностей) позволило выявлять и уверенно судить о наличии метастатического поражения внутритазовых ЛУ. ТРУЗИ позволяет четко визуализировать патологически измененные ЛУ с учетом МРТ-картины, а также верифицировать их опухолевое поражение при помощи прицельной пункционной биопсии под УЗ-наведением. Выводы. Сочетанное использование мультипараметрической МРТ и ТРУЗИ позволяет распознавать и верифицировать опухолевое поражение тазовых ЛУ у пациентов, перенесших простатэктомию. Ключевые слова: локальный рецидив рака предстательной железы, радикальная простатэктомия, биопсия, магнитно-резонансная томография, трансректальное ультразвуковое исследование Verification of a tumor lesion of intrapelvic lymph nodes after radical prostatectomy. The first experience V.V. Kapustin, V.I. Shirokorad, A.I. Gromov, D.S. Koshurnikov Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two Objective: to study the possibilities of transrectal ultrasound scan (TRUS) and magnetic resonance imaging (MRI) in identifying and verifying a tumor lesion of intrapelvic lymph nodes (LN) in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy.

Subjects and methods. Metastatic tumor lesion of intrapelvic LNs was verified in 4 patients by transrectal ultrasound (US)-guided needle biopsies. All the patients underwent multi-parametric MRI studies and TRUS. Results. The application of current MRI technologies (for qualitative and quantitative analysis of diffusion-weighted images and for postcontrast sequences) could detect and judge with confidence the metastatic lesion of intrapelvic LNs. TRUS permits clearly visualizing pathologically altered LNs, by taking into account their MRI pattern and verifying their tumor lesion by US-guided core needle biopsy.

Conclusion. The combined use of multi-parametric MRI and TRUS provides a means for diagnosing and verifying the tumor lesion of pelvic LNs in patients after prostatectomy.

Key words: local recurrence of prostate cancer, radical prostatectomy, biopsy, magnetic resonance imaging, transrectal ultrasound study

Введение В настоящее время центральное место в радикальном лечении рака предстательной железы (РПЖ) занимает радикальная простатэктомия (РПЭ) [1]. Продолжение болезни у пациентов, перенесших РПЭ, первично проявляется устойчивым ростом в сыворотке крови простатспецифического антигена (ПСА), что расценивается как биохимический рецидив. Следует подчеркнуть, что биохимический рецидив развивается, как правило, у исходно ПСА-положительных пациентов. В дальнейшем течение болезни может реализоваться как за счет системного прогрессирования, так и в виде появления локального (тазового) рецидива РПЖ. В последнем случае необходима верификация рецидивной 88

опухоли для выполнения 2-го этапа радикального лечения в виде дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). Проведение ДЛТ, в свою очередь, в большинстве случаев позволяет отсрочить применение гормональной терапии (ГТ), сохраняя данный метод лечения в резерве. Для верификации локального рецидива РПЖ первостепенное значение имеет четкая визуализация рецидивной опухоли при трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза [2−6]. Наш опыт обследования пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ позволяет выделить 2 основные локализации рецидивной опухоли: стенки цистоуретрального анастомоза и резидуальная ткань семенных пузырьков, что

Клинический случай

согласуется с данными других авторов [7]. Вместе с тем в зарубежной литературе имеются единичные работы, свидетельствующие о возможности опухолевого поражения лимфатических узлов (ЛУ) малого таза у пациентов, перенесших РПЭ [8]. Цель исследования — оценка роли МРТ и ТРУЗИ в распознавании и верификации опухолевого поражения внутритазовых ЛУ у пациентов после РПЭ. Материалы и методы Проанализированы данные мультипараметрической МРТ и ТРУЗИ у 4 пациентов в возрасте от 65 до 72 лет. Все пациенты были обследованы по поводу биохимического рецидива (уровень ПСА от 0,28 до 1,03 нг/мл), развившегося в различные сроки после РПЭ (от 18 до 95 мес). Мультипараметрическая МРТ органов малого таза проводилась на томографе с напряженностью поля 1,5 Тл с использованием абдоминальной поверхностной катушки. Для выявления изменений, подозрительных в отношении локального рецидива, использовали Т2-взвешенные изображения (Т2-ВИ), диффузионновзвешенные изображения (ДВИ). Также оценивали постконтрастные изображения (ПКИ) с применением внутривенного болюсного усиления. ТРУЗИ выполняли на ультразвуковом (УЗ) сканере экспертного класса с применением внутриполостного датчика «торцевого» типа (end-fire). Подготовка пациентов и методика исследования была аналогичной таковой при выполнении ТРУЗИ предстательной железы (ПЖ). Данные ТРУЗИ малого таза были во всех наблюдениях оценены в В-режиме с применением методик многолучевого сканирования, борьбы со «спекл»-артефактами, а также технологии улучшения изображения «Precision Image» (Toshiba Aplio XG). Материал для гистологической верификации опухолевого поражения ЛУ получали при помощи прицельных пункционных биопсий (ПБ) под контролем ТРУЗИ. В каждом случае на завершающем этапе ТРУЗИ проводили 2−3-кратное взятие материала с использованием специального пункционного адаптера и автоматической биопсийной системы, иглами 18G. Результаты и обсуждение Опухолевое поражение внутритазовых ЛУ было гистологически верифицировано у всех 4 пациентов. Внутритазовые ЛУ в 3 случаях располагались вблизи прямой кишки, в жировой клетчатке и в 1 наблюдении — по ходу внутренних подвздошных сосудов. Максимальные поперечные размеры верифицированных ЛУ составили от 8 до 12 мм. У 3 пациентов наблюдалось изолированное поражение ЛУ без признаков локального рецидива в тканях цистоуретрального анастомоза или области расположения семенных пузырьков. У 1 больного метастатическое поражение ЛУ

ОНКОУРОЛОГИЯ

а

б

в

г

3’2012

Рис. 1. МР-изображения пациента 65 лет с биохимическим рецидивом после РПЭ: а — на аксиальном Т2-ВИ в малом тазу справа визуализируется патологически измененный ЛУ в виде округлого гипоинтенсивного образования размером 12 мм в диаметре (стрелка); б — на ДВИ патологически измененный ЛУ четко визуализируется в виде гиперинтенсивного округлого образования (стрелка); в — аксиальное Т2-ВИ цистоуретрального анастомоза. По правой стенке нечетко визуализируется умеренно гиперинтенсивное образование размером около 4 мм (стрелка); г — постконтрастное изображение цистоуретрального анастомоза в аксиальной плоскости. Опухолевый узел интенсивно накапливает контрастный препарат в артериальную фазу исследования (стрелка)

1

2 3 4

Рис. 2. Продольное трансректальное сканирование. Патологически измененный ЛУ лоцируется кзади от области цистоуретрального анастомоза в виде округлого гипоэхогенного образования размерами 8 × 6 мм (стрелка): 1 — передняя стенка мочевого пузыря; 2 — задняя стенка мочевого пузыря; 3 — область цистоуретрального анастомоза; 4 — прямая кишка

89

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Клинический случай

сочеталось с выявлением локального рецидива РПЖ в стенке цистоуретрального анастомоза (рис. 1). Следует заметить, что первичные ТРУЗИ, выполнявшиеся по поводу развития биохимического рецидива, позволили заподозрить патологические изменения в тазовых ЛУ лишь у 1 из 4 пациентов (рис. 2). Как видно на рис. 2, патологически измененный ЛУ располагался достаточно далеко от области цисто-

а

уретрального анастомоза, которая собственно и подлежит исследованию у пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ. В данном случае ЛУ располагался в параректальной клетчатке, вблизи прямой кишки. В остальных 3 наблюдениях патологические изменения во внутритазовых ЛУ не были выявлены при первичном ТРУЗИ. Следует подчеркнуть, что в 2 наблюдениях патологически измененные внутри-

б

в

3

3

1

3

3 1

1

2

2

2

г

Рис. 3. МР-изображения пациента 72 лет с метастатическим поражением параректального ЛУ после РПЭ (для а—в: 1 — мочевой пузырь; 2 — прямая кишка, 3 — подвздошные артерии): а — на Т2-ВИ в аксиальной плоскости, в параректальной клетчатке слева от срединной линии определяется округлое образование сниженной интенсивности размером 8 мм в диаметре (стрелка); б — на ДВИ данный ЛУ визуализируется в виде гиперинтенсивного образования (стрелка); в — на ПКИ определяется значительное повышение интенсивности сигнала метастатически измененного ЛУ в артериальную фазу (стрелка); г — график накопления контрастного препарата в пораженном ЛУ демонстрирует его интенсивное раннее накопление (черная стрелка) с последующим вымыванием (белая стрелка)

90

Клинический случай

тазовые ЛУ располагались в параректальной клетчатке ближе к стенкам таза, кзади и латерально от мочевого пузыря, а еще в 1 случае — по ходу правых внутренних позвздошных сосудов. Для такой локализации характерно отсутствие эхографических ориентиров. Мочевой пузырь не попадает в поле зрения, а четкая визуализация сосудов малого таза, как правило, значительно затруднена. Кроме того, как уже говорилось, основное внимание врача, проводящего ТРУЗИ у пациентов после РПЭ, направлено на область цистоуретрального анастомоза. По нашему мнению, все эти факторы и не позволили выявить опухолевое поражение тазовых ЛУ при проведении первичных ТРУЗИ. Напротив, мультипараметрическая МРТ малого таза не имеет анатомических ограничений, свойственных ТРУЗИ, и позволяет не только четко визуализировать измененные внутритазовые ЛУ, но и достаточно уверенно распознавать их опухолевое поражение. В нашей работе данные мультипараметрической МРТ позволили диагностировать опухолевое поражение тазовых ЛУ у всех пациентов. Первичная диагностическая информация была получена уже при оценке Т2-ВИ. На них измененные ЛУ имели вид гипоинтенсивных образований округлой формы с отсутствием нормального жирового синуса. Ценная диагностическая информация была получена при помощи ДВИ, на которых патологически измененные ЛУ четко визуализировались в виде гиперинтенсивных образований. Применение болюсного контрастного усиления позволило еще более уверенно судить об опухолевой при-

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

роде изменений в ЛУ за счет интенсивного раннего накопления контрастного препарата в артериальную фазу и быстрого его вымывания (wash-out) в венозную фазу исследования у всех пациентов (рис. 3). Выводы • Развитие биохимического рецидива у пациентов, перенесших РПЭ, возможно не только за счет возникновения рецидивной опухоли в области цистоуретрального анастомоза или резидуальной ткани семенных пузырьков, но и при метастатическом поражении тазовых ЛУ.

• При первичном ТРУЗИ, выполняемом пациентам по поводу биохимического рецидива, патологические изменения тазовых ЛУ, как правило, не выявляются. В то же время на магнитно-резонансных изображениях пациентов, перенесших РПЭ, опухолевое поражение тазовых ЛУ четко визуализируется и уверенно распознается. Поэтому всем пациентам с биохимическим рецидивом после РПЭ при отсутствии данных, подтверждающих генерализацию процесса, необходимо выполнять мультипараметрическую МРТ.

• Повторное ТРУЗИ с учетом магнитно-резонансной картины делает возможной морфологическую верификацию опухолевого поражения тазовых ЛУ при помощи прицельной пункционной биопсии. Это, в свою очередь, позволяет проводить у данной группы пациентов лучевое лечение, что приводит к отсрочке применения гормонотерапии или даже полному излечению пациента.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Клинические рекомендации. Онкология. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 428−30.

2. Scattoni V., Montorsi F., Piccho M. et al.

Diagnosis of local recurrence after radical prostatectomy. BJU Int 2004:93:680−8.

3. Roscigno M., Scattoni V., Raber M. et al.

Role of prostate fossa ultrasonography in the diagnosis of local recurrence after radical prostatectomy in case of PSA failure.

Arch Ital Urol Androl 2002;74(4):304−8.

4. Vargas H.A., Wassberg C., Akin O., Hricak H. MR imaging of treated prostate

cancer. Radiology 2012;262(1):26−42.

5. Giannarini G., Nguyen D.P., Thalmann G.N., Thoeny H.C. Diffusionweighted magnetic resonance imaging detects local recurrence after radical prostatectomy: initial experience. Eur Urol 2012;61(3):616−20.

6. Meijer H.J., van Lin E.N., Debats O.A. et al. High occurrence of aberrant lymph node spread on magnetic resonance lymphography in prostate cancer patients with a biochemical recurrence after radical prostatectomy.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;82:1405−10.

7. Valotto C., Falconieri G., Pizzolitto S. et al.

Residual prostatic tumour in the surgical bed following radical prostatectomy in organconfined prostate cancer: possible prognostic significance. Arch Ital Urol Androl 2011; 83(2):78−82.

8. Rigatti P., Suardi N., Briganti A. et al.

Pelvic/retroperitoneal salvage lymph node dissection for patients treated with radical prostatectomy with biochemical recurrence and nodal recurrence detected by [11C] choline positron emission tomography/computed tomography. Eur Urol 2011;60(5): 935−43.

91

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Дискуссия

Комментарий к статье Е.А. Беловой и соавт. «Обоснование применения органосохраняющих операций в комбинированном лечении больных инвазивным плоскоклеточным раком полового члена» Статья Е.А. Беловой и соавт. «Обоснование применения органосохраняющих операций в комбинированном лечении больных инвазивным плоскоклеточным раком полового члена», опубликованная в журнале «Онкоурология» № 2 за 2012 г., представляет результаты оригинального исследования по сравнению хирургического органосохраняющего лечения поверхностного и инвазивного рака полового члена (РПЧ) T1−3N0−1M0 с применением адъювантной дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на зону резекции полового члена и паховые лимфатические узлы (ЛУ) (n = 42) и без таковой (n = 30). Авторами приведены некоторые характеристики групп пациентов (характер роста опухоли, категории Т, N, G), методов лечения, анализ частоты, сроков и факторов риска развития рецидивов опухоли. На основании полученных результатов сделаны выводы о снижении частоты рецидивов РПЧ при использовании комбинированного подхода. РПЧ является редкой опухолью. Этим обусловлен низкий уровень доказательств и существующих рекомендаций относительно лечения данной категории больных. Тем не менее, даже при отсутствии рандомизированных исследований на основании опубликованных данных разработан ряд стандартов, позволяющих добиться удовлетворительных результатов лечения пациентов, страдающих РПЧ. Современные рекомендации направлены на достижение оптимальных показателей выживаемости при максимальном анатомическом и функциональном сохранении полового члена. В настоящее время органосохраняющее хирургическое лечение является стандартным подходом во всех случаях, когда это технически выполнимо. Лучевая терапия (ДЛТ и брахитерапия в дозе  60 Гр) служат альтернативным методом, чаще всего применяющимся при опухолях, оперативное удаление которых не дает возможность сохранить половой член [1]. По весьма скудным данным литературы, послеоперационная ДЛТ на зону резекции при категории R1 (клетки опухоли по краю разреза) позволяет снизить частоту местных рецидивов РПЧ [2]. Использование адъювантной ДЛТ при отсутствии опухолевых клеток по краю операционного разреза (R0), как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском стенозов 92

уретры (20−35 %), некрозов (10−20 %) и поздних постлучевых фиброзов кавернозных тел [3−6]. Частота местных рецидивов РПЧ после органосохраняющих операций достаточно высока: в сериях наблюдений, включающих больных с категорией рТ3, достигает 50 % [7]. Однако рецидивные опухоли, как правило, технически удалимы, при этом нередко удается сохранить половой член анатомически и функционально [8]. Именно это обусловливает отсутствие влияния рецидивирования первичной опухоли на выживаемость, что подтверждено рядом исследований [8, 9]. Предлагаемое авторами проведение адъювантной ДЛТ, направленное на снижение частоты местных рецидивов после радикальной органосохраняющей операции, представляется нецелесообразным из-за высокого риска быстрого снижения функциональных результатов. Исследование Е.А. Беловой и соавт. — одна из немногих работ, в которой сравнивается хирургическое и комбинированное лечение РПЧ. К сожалению, группы больных несопоставимы по категории Т, а данные относительно степени анаплазии G и категории R отсутствуют. Это ставит под сомнение результаты сравнения частоты и сроков развития местных рецидивов после разных видов лечения. Данные относительно функциональных результатов, к сожалению, также не приведены. Авторами не проанализировано влияние адъювантного облучения на общую выживаемость, однако теоретических предпосылок для улучшения данного показателя при использовании комбинированного подхода практически нет. РПЧ характеризуется строгой последовательностью метастазирования с первичным поражением паховых, а затем тазовых ЛУ. При использовании современных методов диагностики около 20 % метастазов остаются нераспознанными. Факторами риска категории N+ являются категория > Т1, степень анаплазии > G1, наличие ангиолимфатической (АЛИ) и периневральной инвазии, а также нодулярный рост первичной опухоли и др. Стандартом лечения пальпируемых метастазов в регионарные ЛУ является паховая лимфодиссекция (ПЛД). У больных с непальпируемыми паховыми ЛУ показаниями к ПЛД служат: категория > Т1, > G2, Т1G2 с АЛИ и/или нодулярным ростом, положительные результаты

Дискуссия

динамической биопсии сторожевого ЛУ [10]. В публикации авторов указано, что только 6 (!) из 42 больных, включенных в хирургическую группу (> Т1 у 24 из 42 пациентов), были подвергнуты ПЛД, что и послужило причиной рецидива, а точнее продолженного роста микрометастазов, в зонах регионарного метастазирования у 40 % пациентов. Данная тактика, на наш взгляд, представляется неприемлемой. ДЛТ рассматривается как альтернатива ПЛД при категории N+ у больных с технически неудалимыми метастазами [1, 10]. Данные относительно эффективности облучения регионарных метастазов скудны и противоречивы [11]. Профилактическое облучение зон регионарного метастазирования, проводившееся в ходе исследования авторов, не рассматривается как возможная лечебная опция ни в одних национальных рекомендациях [1, 10]. Выполнение спасительной лимфодиссекции при неэффективности ДЛТ ассоциировано с высоким риском нерадикального вмешательства и осложнений.

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Отдаленные метастазы РПЧ развиваются казуистически редко, в основном поражая нерегионарные ЛУ. В связи с этим вызывает некоторое сомнение появление метастазов в кости у 2 из 72 больных, вошедших в серию наблюдений Е.А. Беловой и соавт. Таким образом, исследование авторов основано на использовании нестандартных методик лечения больных РПЧ (в большинстве случаев не выполнялась ПЛД, в том числе при инвазивном РПЧ; проводилась профилактическая ДЛТ на паховые ЛУ). Качество исследования не позволяет полагаться на его результаты. В связи с этим применение изучаемых авторами методов не следует рекомендовать к использованию в широкой клинической практике.

М.И. Волкова, член рабочей группы Европейской ассоциации урологов по разработке рекомендаций по лечению рака полового члена

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/ treatment/penile/HealthProfessional 2. Langsenlehner T., Mayer R., Quehenberger F. et al. The role of radiation therapy after incomplete resection of penile cancer. Strahlentherapie und Onkologie Volume 2008;184(7):359−63.

3. De Crevoisier R., Slimane K., Sanfilippo N. et al. Long term results of brachytherapy for carcinoma of the glans (N− or N+). Int J Radiol Biol Phys 2009; 74:1150−6.

4. Azrif M., Logue G.P., Swindell R. et al.

External-beam radiotherapy in T1-2 N0

penile carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:320−5.

5. Crook J., Esche B., Pond G. Penile brachytherapy: results for 60 patients.

Brachytherapy 2007;6:82−92.

6. Zouhair A., Coucke P.A., Jeanneret W. et al.

Radiation therapy alone or combined surgery and radiation therapy in squamous-cell carcinoma of the penis? Eur J Cancer 2001;37:198−203.

7. Martins F.E., Rodrigues R.N., Lopes T.M. Organ-preserving surgery for penile carcinoma. Adv Urol 2008;2008:634216.

8. Матвеев В.Б., Халафьян Э.А., Волкова М.И. и др. Органосохраняющее

лечение рака полового члена. Урология 2004;2:26−30.

9. Soria J.C., Fizazi K., Piron D. et al. Squamous cell carcinoma of the penis: multivariate analysis of prognostic factors and natural history in monometric study with a conservative policy.

Ann Oncol 1997;8:1089−98.

10. Pizzocaro G., Algaba F., Horenbla S. et al. EAU Penile Cancer Guidelines 2009.

Eur Urol 2010;57:1002−12.

11. Franks K.N., Kancherla K., Sethugavalar B. et al. Radiotherapy for node positive penile cancer: experience of the Leeds teaching hospitals. J Urol 2011;186(2):524−9.

93

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Дискуссия

Ответ на комментарий М.И. Волковой к статье Е.А. Беловой и соавт. «Обоснование применения органосохраняющих операций в комбинированном лечении больных инвазивным плоскоклеточным раком полового члена» Рак полового члена (РПЧ) является редкой злокачественной опухолью, поэтому работ, посвященных изучению этой нозологии и результатов ее лечения немного. В течение долгого времени стандартом лечения считалась ампутация пениса, но, поскольку ее выполнение ассоциировано с психологической травмой для мужчины, перспективным представляется разработка органосохраняющих методик, которые бы сохранили функции органа, не снижая выживаемости. В настоящее время в лечении различных онкологических заболеваний часто применяют комбинацию различных методов для профилактики рецидивирования. Органосохраняющие методики (операция и лучевая терапия) позволяют сохранить орган и его функции, но при этом ассоциированы с высоким риском возникновения рецидива. По нашим данным, комбинация этих способов лечения позволяет получить хорошие результаты. В онкологической практике эффективность лечения оценивают по безрецидивному периоду и выживаемости, поэтому целесообразность профилактики рецидивирования не может подвергаться сомнению. Рецидивные опухоли, как правило, характеризуются быстрым прогрессированием и низкой степенью дифференцировки по сравнению с первичными и требуют более агрессивной терапии. Кроме того, лечение местного рецидива данной опухоли чаще всего хирургическое и требует манипуляций на половом члене, что вновь приводит к эмоциональной травме. Рецидив в регионарных лимфатических узлах (ЛУ), как и наличие опухоли в них при первичном обращении, значительно ухудшает прогноз жизни пациента. Это также доказывает необходимость профилактики рецидивирования данной опухоли. В наше ретроспективное исследование были включены больные, получившие лечение в период с 1972 по 2007 г., когда еще не вышли рекомендации Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) (2010). На тот период было допустимо выполнение органосохраняющих операции и при категории T3. Современные зарубежные стандарты четко очерчивают показания к паховой лимфодиссекции (ПЛД) 94

при РПЧ [1], о чем верно указано в Ваших комментариях к статье. Следует отметить, что далеко не всем пациентам, включенным в наше исследование, выполнялась эта процедура — ведь речь идет о больных, получавших лечение до 2007 г. Уместно вспомнить, что в литературе встречаются статьи, основанные на отечественном опыте лечения РПЧ, где минимальный уровень выполнения ПЛД (с позиций современных показаний к этому вмешательству) составляет 52 %, что свидетельствует о том, что в недалеком прошлом мнение о данной проблеме было иным [2, 3]. При отсутствии поражения регионарных ЛУ возможна выжидательная тактика при условии тщательного наблюдения за пациентом. Кроме того, в клинических рекомендациях по лечению онкоурологических заболеваний ЕАУ (2009) указано, что выполнение профилактической ПЛД не всегда оправдано и показания к динамическому наблюдению за пациентами должны быть расширены, эта тенденция сохранилась и в 2010 г. Рекомендации ЕАУ о нецелесообразности выполнения профилактической лучевой терапии (ЛТ) у пациентов с N0 сформулированы, несмотря на отсутствие качественных клинических исследований в данной области (рекомендации С). Поэтому отвергать и однозначно говорить о бесполезности данного метода преждевременно. Мы сознательно включили в группу комбинированного лечения пациентов с более высокими категориями T и N, понимая, что у них бóльшая вероятность развития рецидива, тем не менее получили неплохие результаты. Следует согласиться с Вами, что в нашей работе имеются недостатки, в частности отсутствие детального распределения по G и R, о которых мы не указали, хотя изучали. К сожалению исследователей, далеко не всегда можно получить детальную информацию об этих параметрах пациентов в случае ретроспективного анализа. Поэтому в отечественной литературе мы встречам сходные моменты [2−4]. В нашем исследовании в обе группы были включены пациенты

Дискуссия

с различными категориями G (1−3). Возможно, с современной точки зрения, больные получили лечение не в полном объеме, что могло повлиять на развитие рецидива. При этом были получены результаты, схожие с зарубежными данными, и обоснована нецелесообразность выполнения органосохраняющих вмешательств у больных с T2−3 и G3 в моноварианте. Изучить категорию R у всех пациентов не представлялось возможным в силу вышеуказанных моментов, поэтому о данном показателе в статье не упоминали. Хотя следует признать, что у 1/3 пациентов именно R1 явился причиной проведения ДЛТ на культю пениса. То же самое можно сказать в отношении улучшения функциональных результатов, которые статистически не могут быть подтверждены, учитывая, что многие пациенты умерли и оценить их качество жизни не представляется возможным. Но с практической точки зрения при правильном выполнении, тщательном наблюдении за больными после ЛТ комбинация методов (операция + ЛТ) дает хорошие функциональные результаты и способна отсрочить или предотвратить развитие осложнений, а именно фиброз кавернозных тел. В нашей работе мы оценивали клинические факторы риска рецидивирования, а не патоморфологические (ангиолимфатическая и периневральная инвазия) с той целью, чтобы врачи при первом осмотре пациентов могли предположить о вероятности развития рецидива и прогноза для жизни пациента и правильно планировать его лечение. Вами было поставлено под сомнение возникновение метастазов в кости у 2 больных, включенных в наше исследование. Действительно, метастазы РПЧ в кости — это казуистика, описанная в том числе отечественными авторами, но никак не исключение

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

[2, 5, 6]. У этих пациентов было выявлено поражение тазовых (регионарных) ЛУ, а проведенное комплексное обследование не выявило каких-либо опухолей другой локализации. Мы не отвергаем современных рекомендаций ЕАУ, часто опираясь на них в лечении той или иной патологии. Но, имея собственный многолетний опыт, хотели поделиться данными о результатах лечения РПЧ. В доступной нам литературе не встретилось работ, посвященных сравнению комбинированного и органосохраняющего хирургического лечения, что, по нашему мнению, подтверждает ее актуальность. Необходимо отметить, что наличие каких-либо стандартов не освобождает врача от принятия конкретного решения в той или иной клинической ситуации. В современной отечественной литературе имеется минимальное число статей, посвященных обобщению и анализу собственного опыта лечения этой патологии. Проведение проспективных двойных слепых рандомизированных исследований — вопрос будущего. На сегодняшний день мы можем проводить только ретроспективные исследования, сталкиваясь с различными подходами к лечению РПЧ, часто по факту анализируя то, что уже было сделано. Метаанализ отечественной литературы затруднен по причине небольшого числа публикаций. В России накоплен собственный опыт лечения онкоурологических заболеваний, который также необходимо анализировать, либо принимать за веру результаты исследований (с высокой степенью доказательности) зарубежных авторов, руководствуясь ими в своей повседневной практике. Приятно, что работа вызвала большой интерес, несмотря на неоднозначное и критическое восприятие. С уважением Е.А. Белова

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Pizzocaro G., Algaba F., Horenbla S. et al.

EAU Penile Cancer Guidelines 2009. Eur Urol 2010;57:1002−12.

2. Матвеев В.Б., Халафьян Э.А., Волкова М.И. и др. Органосохраняющее лечение рака полового члена. Урология 2004;(2):26−30.

3. Халафьян Э.А. Органосохраняющее лечение больных раком полового члена.

Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2003; с. 2−23.

4. Миленин К.Н. Сочетанная лучевая терапия при органосохраняющем лечении рака полового члена. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2006; с. 2−20.

5. Ho C.K., Nazri J., Zu1kifli M.Z. et al.

Metastatic penile cancer presenting as hypercalcemia and pathological fracture of the

humerus: a rare event. Med J Malaysia 2006; 61(4):503−5.

6. Волкова М.И. Выбор тактики лечения рака полового члена в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза. Материалы конф. «Опухоли половых органов у мужчин», ч. III. Н. Новгород, 2007. http://www.oncology.ru/events/2007/06/07/ 3.htm

95

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Юбилей

Поздравляем Бориса Кирилловича Комякова Борис Кириллович родился в г. Ленинграде. В 1976 г. закончил лечебный факультет Ленинградского медицинского института им. И.И. Мечникова. После интернатуры по урологии на базе Вологодской областной больницы в период с 1977 по 1981 г. работал врачом-урологом в городской больнице № 1 г. Великий Устюг. В 1981 г. был зачислен в клиническую ординатуру на кафедре урологии 1-го Ленинградского медицинского института им. И.П. Павлова, а после ее окончания обучался в аспирантуре. С 1985 по 1998 г. он прошел в этом институте путь от ассистента до доцента кафедры урологии. Кандидатская диссертация на тему «Неотложная аденомэктомия у больных с хронической почечной недостаточностью» была защищена им в 1987 г., а докторская диссертация «Предупреждение и коррекция органической обструкции дистальных отделов мочеточников при хирургическом лечении заболеваний мочевыводящих органов» – в 2000-м. С 1998 г. Борис Кириллович работает заведующим урологическим отделением городской многопрофильной больницы № 2, на базе которой в настоящее время развернут руководимый им СанктПетербургский научно-практический центр урологии. В 2001 г. Борис Кириллович был избран профессором, а в 2006 г. − заведующим кафедрой урологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова (в настоящее время Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова). Его научно-педагогический стаж по урологии – 35 лет. Проф. Б.К. Комяков является членом Президиума Правления Санкт-Петербургского и Российского общества урологов, членом редколлегии журнала «Урология», действительным членом Европейской ассоциации урологов, главным урологом Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга, членом диссертационного Совета по урологии и гинекологии при

96

урология, литотрипсия, реконструктивнопластическая урология, урогинекология, лапароскопическая урология. Им внедрено новое направление в хирургическом лечении заболеваний мочевых путей – абдоминальная урология.

24 мая 2012 г. отметил свой 60-летний юбилей заведующий кафедрой урологии Северо-Западного госу дарственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, доктор медицинских наук, заслуженный врач Российской Федерации, главный уролог Санкт-Петербурга профессор Борис Кириллович Комяков

ВМА им. С.М. Кирова. За вклад в развитие российской урологии он удостоен звания лауреата премии им. акад. Н.А. Лопаткина. В руководимой проф. Б.К. Комяковым клинике за год выполняется более 1400 сложных оперативных вмешательств. Им разработаны тактики сложных реконструктивно-пластических операций, за которые получены 23 патента на изобретения. Основные направления научной деятельности профессора разработка новых методов лечения урологических заболеваний: развитие таких разделов, как травма мочеполовой системы, онкоурология, эндо-

Борис Кириллович уделяет много внимания подготовке врачей практического здравоохранения и научных работников, им воспитана целая плеяда учеников, многие из которых уже являются профессорами и доцентами кафедры урологии, заведующими урологическими отделениями различных стационаров. Проф. Б.К. Комяков неоднократно участвовал в работе Российской школы урологов, выполнял показательные операции в Санкт-Петербурге, Москве, Ростове-на-Дону, Уфе и других городах России. Он автор более 650 научных работ, в том числе учебника «Урология» для студентов медицинских вузов, 23 патентов на изобретения, 11 монографий и глав в монографиях. Среди монографий можно отметить такие, как «Хирургия протяженных сужений мочеточников» (2005), «Урология», справочник семейного врача (2009), «Реканализация верхних мочевых путей» (2011), «Хирургическая коррекция малого мочевого пузыря» (2011), «Обструкция мочеточников в ангиохирургии» (2011), глава в «Национальном руководстве по урологии» под редакцией академика РАМН Н.А. Лопаткина. Под руководством проф. Б.К. Комякова защищено 31 кандидатская и 7 докторских диссертаций, планируется 4 докторские и 12 кандидатских диссертаций. В 2009 г. Борис Кириллович удостоен звания «Заслуженный врач РФ». Он награжден медалью «В память 300-летия Санкт-Петербурга». Имеет благодарности Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга и Минздрава РФ. Борис Кириллович пользуется заслуженным уважением и доверием у больных, сотрудников и коллег, имеет высокий авторитет в медицинских кругах в нашей стране и за рубежом.

Правление Российского общества онкоурологов и редколлегия журнала «Онкоурология» сердечно поздравляют Бориса Кирилловича Комякова с юбилеем и желают ему крепкого здоровья и дальнейших творческих успехов!

ИНФОРМАЦИЯ

VII КОНГРЕСС Российского общества онкоурологов

3–5 октября 2 0 1 2 г.

Уважаемые коллеги, сообщаем вам, что в рамках VII КОНГРЕССА РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ, который пройдет в Москве 3–5 октября 2012 г., в среду 3 октября 2012 г. с 17:00 до 18:30 в зале «Вечерний космос» под эгидой 35-летия со дня присвоения Charles Huggins Нобелевской премии за открытие гонадотропин-рилизинг-гормона состоится сателлитный симпозиум компании «Астеллас»: «Терапевтические подходы в лечении диссеминированного рака предстательной железы». Председатель президиума – проф. В.Б. Матвеев, модераторы – проф. В.Б. Матвеев, к.м.н. М.И. Волкова. В рамках сателлитного симпозиума будут представлены клинические случаи применения гормональной терапии у больных раком предстательной железы с последующим их разбором с использованием последних данных различных рекомендаций и клинических исследований. Темы клинических случаев, взятые из практики врача-онкоуролога: • Когда необходимо начинать гормональную терапию рака предстательной железы? Р.В. Смирнов (Вологда) • Максимальная андрогенная блокада или монотерапия: за и против к.м.н. Е.А. Усынин (Томск) • Постоянная или интермиттирующая терапия: что выбрать? к.м.н. А.О. Карякин (Обнинск)

Подробную информацию о сателлитном симпозиуме вы можете получить у сотрудников компании и на стенде «Астеллас».

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2012

Юбилей

Сергею Александровичу Варламову – 50 лет татах собственных исследований. В 1999 г. С.А. Варламовым защищена кандидатская диссертация «Оптимизация лечения инвазивного рака почки», а в 2008 г. – докторская диссертация «Оптимизация лечения местно-распространенного рака почки».

Сергей Александрович Варламов родился 26 июня 1962 г. в г. Барнауле. После окончания школы с золотой медалью в 1979 г. поступил в Алтайский государственный медицинский институт и в 1985 г. получил диплом с отличием по специальности «лечебное дело». В 1985−1988 гг. С.А. Варламов по распределению работал хирургом в городской больнице в г. Свердловске. С 1988 г. работал врачом-ординатором в отделении общей онкологии Барнаульского городского онкологического диспансера, а с 1995 г. – заведующим отделением онкоурологии Алтайского краевого онкологического диспансера. На протяжении последних 17 лет С.А. Варламов является ведущим специалистом в регионе в области онкоурологии, им освоено большинство видов оперативных вмешательств на органах брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства (в том числе расширенных и комбинированных). Сергей Александрович выполняет основную часть наиболее сложных и трудоемких операций, проводимых в отделении (до 350 в год), при этом показатели послеоперационной летальности и число осложнений значительно ниже среднестатистических. Кроме того, С.А. Варламов оказывает консультативную помощь в ЛПУ г. Барнаула и Алтайского края. С.А. Варламов освоил и внедрил в повседневную практику радикальную простатэктомию, радикальную цистэктомию с орто- и гетеротопической пластикой мочевого пузыря, операции у больных раком почки с венозным опухолевым тромбозом, органосохраняющие операции при раке почки, в том числе при синхронном раке почек и раке единственной почки,

В 2009 г. им опубликована монография «Оптимизация лечения местно-распространенного рака почки». С.А. Варламов – автор 2 патентов на изобретение, посвященных методам лечения больных раком почки. Член Европейской ассоциации урологов с 1998 г., член Правления Российского общества онкоурологов с 2006 г., С.А. Варламов – лауреат премии Алтайского края в области науки и техники 2008 г.

26 июня 2012 г. исполнилось 50 лет члену Европейской ассоциации урологов, члену Правления Российского общества онкоурологов доктору медицинских наук Сергею Александровичу Варламову

лапароскопические операции при раке почки, эндоурологические вмешательства и многие другие операции. С.А. Варламов ведет большую научно-исследовательскую работу. На основании полученных результатов клинических исследований опубликовано 126 печатных работ, 14 из них – в зарубежных изданиях. Начиная с 1995 г. он принимал и принимает участие во многих международных и российских конгрессах, посвященных проблемам онкологии и урологии, неоднократно выступал с докладами о резуль-

За период работы им освоены и внедрены в постоянную практику методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний, ранее не применявшиеся в России и Алтайском крае. Сергей Александрович организовал на базе отделения проведение международных клинических исследований по изучению эффективности противоопухолевых препаратов. С.А. Варламов регулярно выступает с лекциями по повышению квалификации специалистов первичного звена в городах и районах Алтайского края, на базе отделения онкоурологии ежегодно проводится обучение интернов и клинических ординаторов. За многолетний высокопрофессиональный труд в 2009 г. С.А. Варламову присвоено звание «Отличник здравоохранения РФ». Сергей Александрович многократно отмечался региональными почетными грамотами.

Правление Российского общества онкоурологов, редколлегия журнала «Онкоурология» сердечно поздравляют Сергея Александровича Варламова с юбилеем и желают ему крепкого здоровья и новых творческих успехов.

98

М е р о п р и я т и я Р О О У 2 0 1 2 – 2 0 1 3 г г. Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) Ознакомиться с подробной информацией, условиями и сроками регистрации вы можете на сайтах www.roou.ru, www.abvexpo.ru. Подать заявку на участие в мероприятиях вы можете на сайте www.roou.ru, для этого необходимо: • авторизоваться или зайти в личный кабинет на сайте; • в разделе «Мероприятия» выбрать необходимую конференцию (конгресс); • выбрать на экране — «Подать заявку на участие»; • проверить добавление вашей фамилии в «Список зарегистрированных на данное мероприятие» (ссылка на экране). В вашем личном кабинете сохраняются сведения о мероприятиях, на участие в которых были поданы заявки. Вы также можете обратиться за помощью к сотрудникам РООУ по электронной почте roou@roou.ru или по телефону +7 (495) 645-21-98. Вас зарегистрируют на мероприятие по телефону или при необходимости направят вам бланк регистрационной анкеты. По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь по телефонам: +7 (495) 988-89-92, +7 (962) 954-01-19 или e-mail: info@abvexpo.ru.

3–5

октября 2012 г.

VII Конгресс РООУ Организатор: Российское общество онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: г. Москва, Проспект Мира, 150, гостиничный комплекс «Космос». В работе Конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США и Канады. Предварительная бесплатная онлайн регистрация участников проводится до 24 сентября 2012 г. включительно. После 24 сентября зарегистрироваться можно только в дни проведения Конгресса в концертном зале гостиницы «Космос». Регистрационный взнос для членов РООУ составит 1500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, — 3000 руб. Оплата регистрационных взносов в дни проведения Конгресса на стойке регистрации в концертном зале гостиницы «Космос». Временной регламент Конгресса:

6–7

декабря 2012 г.

Научные мероприятия

Регистрация участников в ГК «Космос»

3 октября 15.00—18.30 4 октября 09.00—18.30 5 октября 09.00—13.30

3 октября 10.00—18.30 4 октября 08.00—14.00 5 октября 08.30—10.00

Конференция РООУ в Северо-Западном федеральном округе

В рамках конференции запланированы лекции, а также «живая» хирургия с трансляцией из операционных Организатор: Российское общество онкоурологов При поддержке Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России Российского научного центра радиологии и хирургических технологий Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П. Федорова Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 6 ноября 2012 г. включительно. После 6 ноября 2012 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 1000 руб.

99

ОНКОУРОЛОГИЯ

12

апреля 2013 г.

7

июня 2013 г.

2–4

октября 2013 г.

Ноябрь 2013 г.

3’2012

Съезды и конференции

Конференция Российского общества онкоурологов в Центральном федеральном округе Место проведения: г. Белгород

Конференция Российского общества онкоурологов в Уральском федеральном округе Место проведения: г. Тюмень

VIII Конгресс Российского общества онкоурологов Место проведения: г. Москва

Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе Место проведения: г. Казань

Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в работе Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов в 2013 г. Если вы желаете выступить с докладом на ежеквартальных заседаниях МРО РООУ, присылайте заявку с тезисом доклада на e-mail: roou@roou.ru или по факсу: +7 (495) 645-21-98. Заявки принимаются до 31 января 2013 г. включительно. Предпочтительны оригинальные доклады, основанные на собственном клиническом материале (просим вас указать в заявке контактную информацию). По вопросам участия в заседаниях МРО РООУ обращайтесь к Наталье Лейкиной по телефонам: +7(495) 988-89-92, +7 (903) 298-43-57. С подробной информацией о прошедших и предстоящих заседаниях МРО РООУ вы можете ознакомиться на сайте www.roou.ru

Уважаемые авторы! Приглашаем вас к сотрудничеству. Правила оформления статей в журнал «Онкоурология» размещены на официальном сайте ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» www.abvpress.ru в разделах «Наши издания» – «Журналы» – «Онкоурология» – «Для авторов». Статьи можно направлять по адресу roou@roou.ru, в теме письма необходимо указать: «Статья в журнал «Онкоурология». Если вам не пришел ответ, во избежание технических сбоев просим вас уточнить по телефону 8 (495) 645-21-98, получена ли ваша статья.

100

Р Е Г И С Т Р А Ц И О Н Н А Я А Н К Е Т А участника мероприятий Российского общества онкоурологов в 2012–2013 гг. Заполненную анкету Вы можете отправить по факсу +7 (495) 645-21-98, почтой России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2, 15-й этаж, отделение урологии, каб. 1503, или ее отсканированный вариант на e-mail: roou@roou.ru. Зарегистрироваться на мероприятия РООУ Вы можете также на сайте www.roou.ru. Мероприятия (нужное отметить): Конференция Российского общества онкоурологов в Северо-Западном федеральном округе (6–7 декабря 2012 г., г. Санкт-Петербург) Конференция Российского общества онкоурологов в Центральном федеральном округе (12 апреля 2013 г., г. Белгород) Конференция Российского общества онкоурологов в Уральском федеральном округе (7 июня 2013 г., г. Тюмень) VIII Конгресс Российского общества онкоурологов (2–4 октября 2013 г., г. Москва) Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе (Ноябрь 2013 г., г. Казань) Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отчество . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Информация о работе Учреждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Должность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Узкая специализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отделение/кафедра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зав. отделением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . Рабочий телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… . . . . . . . . Домашний телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Новый ингибитор биосинтеза андрогенов для приема 1 раз в день

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Зитига (Zytiga®) Регистрационный номер – ЛП-001632 Торговое название препарата – Зитига Международное непатентованное название – абиратерон Лекарственная форма – таблетки

имевших исходные значения активности АЛТ и АСТ в ≥ 2,5 раз выше верхней границы нормы (при отсутствии метастатического поражения печени) и в > 5 раз выше верхней границы нормы (при их наличии). При повышении значений функциональных проб печени у пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, производилась интенсивная коррекция данных нежелательных явлений путем временного прекращения терапии и возобновления ее только после регресса значений параметров до исходного значения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности АЛТ или АСТ в > 20 раз относительно верхней границы нормы, лечение не возобновляли. Поэтому безопасность возобновления терапии у этих пациентов неизвестна. Механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неясен.

Особые группы пациентов Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда–Пью), коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Зитига нельзя применять у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности, класс В и С по классификации Чайлда–Пью. Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не Описание: овальные двояковыпуклые таблетки от белого до требуется. Тем не менее следует с осторожностью назначать почти белого цвета с гравировкой «АА250». препарат Зитига пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку Передозировка. Случаев передозировки препаратом Зитига в ходе клинических исследований не было. Специфического Фармакотерапевтическая группа – другие антагонисты клинические данные о применении препарата Зитига у таких антидота нет. В случае передозировки прием препарата гормонов и их прочие аналоги. пациентов отсутствуют. Зитига следует прекратить, и необходимо проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Код АТХ – L02BX03. Побочное действие. Наиболее частыми нежелательными Также следует контролировать функцию печени. явлениями при лечении препаратом Зитига являются Показания к применению: препарат Зитига в комбинации периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия Взаимодействие с другими лекарственными средствами. с преднизоном или преднизолоном показан для лечения и инфекции мочевыводящих путей. Нежелательные реакции Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига гормонорезистентного рака предстательной железы у пациентов систематизированы относительно каждой из систем органов пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются с прогрессированием заболевания во время или после с использованием следующей классификации частоты через систему CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким химиотерапии, включающей доцетаксел. встречаемости: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1000), очень терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов, в том числе Противопоказания: гиперчувствительность к активному редкие (<1/10 000), включая единичные случаи декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, компоненту или любому вспомогательному веществу препарата; венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, детский возраст до 18 лет; тяжелое нарушение функции печени. Инфекционные заболевания: очень частые – инфекции флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола. мочевыводящих путей.

C осторожностью: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, Нарушения со стороны эндокринной системы: нечастые – Особые указания. Прием препарата Зитига одновременно глюкозо-галактозная мальабсорбция; больным с нарушением недостаточность функции надпочечников. с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные Влияние на результаты лабораторных исследований: очень ацетата. Эффективность и безопасность препарата Зитига, о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют; частые – гипокалиемия; частые – гипертриглицеридемия, принятого с пищей, не установлена. Препарат Зитига нельзя больным, состояние которых может ухудшаться при повышении повышение активности АЛТ. принимать с пищей. артериального давления или развитии гипокалиемии, Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка например больным с сердечной недостаточностью, с недавно частые – артериальная гипертензия; частые – сердечная перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, жидкости вследствие избытка минералокортикоидов. Препарат Зитига следует с осторожностью назначать пациентам с аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50 %, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка классификации NYHA. предсердий, тахикардия. < 50 % или с сердечной недостаточностью III–IV функционального Общие нарушения: очень частые – периферические отеки. класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом Способ применения и дозы: рекомендуемая суточная доза применения препарата Зитига следует устранить гипокалиемию препарата составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 Описание отдельных нежелательных реакций и артериальную гипертензию. У больных, получающих препарат час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Зитига, может наблюдаться повышение артериального давления, целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством Из клинического исследования III фазы исключались пациенты, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения воды. Препарат применяется вместе с низкими дозами страдавшие неконтролируемой артериальной гипертензией, концентрации минералокортикоидов в крови из-за ингибирования преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона клинически значимыми заболеваниями сердца (в частности CYP17. Введение глюкокортикостероидов одновременно или преднизолона составляет 10 мг/сут. Препарат нельзя инфарктом миокарда или артериальными тромбоэмболиями с препаратом Зитига приводит к снижению частоты и тяжести принимать с пищей. В течение 1 часа после приема препарата не в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной этих неблагоприятных явлений. Следует проявлять осторожность рекомендуется прием пищи. стенокардией, хронической сердечной недостаточностью при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при До начала лечения препаратом Зитига каждые 2 недели в течение классов III или IV согласно классификации Нью-Йоркской повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять кардиологической ассоциации, либо демонстрирующие например больных с сердечной недостаточностью, недавно активность сывороточных трансаминаз и концентрацию снижение фракции выброса левого желудочка < 50 %). Все перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия включенные пациенты (получавшие как активную терапию, Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови в крови и степень задержки жидкости в организме следует так и плацебо) параллельно получали средства, снижающие и степень задержки жидкости следует контролировать как оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы концентрацию андрогенов в организме, преимущественно минимум 1 раз в месяц. препарата Зитига, преднизона или преднизолона на следующий агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, использование день следует принять обычную дозу пропущенного препарата. которых ассоциируется с развитием сахарного диабета, инфаркта Гепатотоксичность. В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени. миокарда, нарушений мозгового кровообращения и внезапной печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились коронарной смертью. Нежелательные реакции со стороны дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз признаки гепатотоксичности (повышение активности сердечно-сосудистой системы в рамках исследования III фазы и билирубина следует измерять до начала применения препарата аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз превышающей имели место у 11 % пациентов, получавших препарат Зитига, Зитига, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, и у 7 % пациентов, получавших плацебо. ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, в 3 раза превышающей верхнюю границу нормы), терапию Гепатотоксичность. У пациентов, получавших препарат Зитига, следует немедленно прекратить до полной нормализации регистрировались случаи гепатотоксичности, соответствовавшей позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз, показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов повышению активности АЛТ, аспартатаминотрансферазы в частности АЛТ. При повышении активности АЛТ в 5 раз выше с нормализовавшимися показателями функции печени можно (АСТ) и общего билирубина. В рамках всех клинических верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. исследований повышение значений функциональных выше верхней границы нормы применение препарата Зитига В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз проб печени (повышение активности АЛТ или АСТ в 5 раз следует немедленно прекратить, и необходимо тщательно и концентрации билирубина должен осуществляться как относительно верхней границы нормы или концентрации контролировать функцию печени. Препарат Зитига можно минимум каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем – билирубина в > 1,5 раза относительно верхней границы нормы) применять снова только после возвращения показателей ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при отмечалось у приблизительно 2 % пациентов, получавших функции печени к исходным значениям, и только при лечении приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига следует препарат Зитига, обычно в течение первых 3 месяцев после более низкими дозами. Если у пациентов в любой период терапии прекратить. Если у пациентов в любой период терапии начала лечения. В клинических исследованиях риск развития развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ гепатотоксичности искусственно снижался путем исключения превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига пациентов с активным или симптоматическим гепатитом или Состав. Каждая таблетка содержит: активное вещество абиратерона ацетат – 250 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 198,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 141,22 мг, натрия кроскармеллоза – 42,90 мг, повидон (K29/К32) – 35,75 мг, натрия лаурилсульфат – 28,60 мг, кремния диоксид коллоидный – 7,15 мг, магния стеарат – 10,73 мг.

ZYT/ONC/ADS/Feb2012/Rus044 одобрен к применению

следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно. Женщины детородного возраста. Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток. Контрацепция у мужчин и женщин. Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции. Способность к зачатию. Исследований токсичности абиратерона ацетата для репродуктивной системы не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет. Беременность и лактация. Препарат Зитига не применяется у женщин. Данных о применении препарата Зитига у беременных женщин нет. Препарат Зитига противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком. Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций. При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизон или преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации. Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Зитига. Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия. Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Препарат Зитига не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами. Форма выпуска. Таблетки, 250 мг. По 120 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми. По одному флакону в пачке из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению. Срок годности. 2 года. Не применять после истечения срока годности. Условия хранения. При температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Производитель Производство и первичная упаковка: Патеон Инк., 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9, Канада. Вторичная упаковка и выпускающий контроль: Янссен-Силаг С.п.А., Италия. Фактический адрес: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен. Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23. Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2. Тел.: (495) 755-83-57, факс: (495) 755-83-58.

По всем вопросам, связанным с применением препарата, обращаться в ООО «Джонсон&Джонсон» по адресу: 121614, Москва, ул.Крылатская, д.17, корпус 2. Факс: 8 (495) 755-83-58, тел.: 8 (495) 755-83-57 или звонить на бесплатный номер для России: 8-800-700-88-10. www.janssencilag.ru

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПРЕПАРАТА ПАЦИЕНТУ ВНИМАТЕЛЬНО ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ