Онкоурология №4 2010

ISSN 1726-9776

4 2010 Лечение костных метастазов рака почки Прогнозирование осложнений радикальной цистэктомии Лечение гормонорефрактерного рака предстательной железы Диагностика и лечение опухолей яичка у детей

Ru.Doc.09.03.05

ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф., докт. мед. наук, засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев проф., докт. мед. наук О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран проф., докт. мед. наук И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ проф., докт. мед. наук Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ проф., докт. мед. наук А.С. Переверзев (Украина) проф., докт. мед. наук О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) проф., докт. мед. наук Е.И. Велиев (Москва) проф., докт. мед. наук А.З. Винаров (Москва) проф., докт. мед. наук Р.Х. Галеев (Казань) проф., докт. мед. наук С.П. Даренков (Москва) проф., докт. мед. наук А.В. Зырянов (Екатеринбург) В.П. Изгейм (Тюмень) проф., докт. мед. наук А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) проф., докт. мед. наук М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) проф., докт. мед. наук В.Б. Матвеев (Москва) проф., докт. мед. наук В.М. Моисеенко (С.-Петербург) проф., докт. мед. наук С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) проф., докт. мед. наук С.А. Тюляндин (Москва) проф., докт. мед. наук К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) проф., докт. мед. наук Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву www.netoncology.ru e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF Prof. B.P. Matveev, Honored Scientist of the Russian Federation DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Corr. Member of RAMS, Prof. Yu.G. Alyaev Prof. O.B. Karyakin Corr. Member of RAMS, Prof. O.B. Loran Prof. I.G. Rusakov EXECUTIVE EDITOR Prof. B.Ya. Alekseyev EDITORS FROM CIS COUNTRIES Prof. A.S. Pereverzev (Ukraine) Prof. O.G. Sukonko (Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin (Moscow) Prof. E.I. Veliyev (Moscow) Prof. A.Z. Vinarov (Moscow) Prof. R.Kh. Galeyev (Kazan) Prof. S.P. Darenkov (Moscow) Prof. A.V. Zyryanov (Yekaterinburg) V.P. Izgeim (Tyumen) Prof. A.D. Kaprin (Moscow) P.A. Karlov (Saint Petersburg) Prof. M.I. Kogan (Rostov-on-Don) V.O. Mager (Yekaterinburg) Prof. V.B. Matveev (Moscow) Prof. V.M. Moiseyenko (Saint Petersburg) Prof. S.B. Petrov (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin (Saratov) Prof. S.A. Tyulandin (Moscow) Prof. K.M. Figurin (Moscow) Yu.N. Khrisman (Ufa) Prof. L.V. Shaplygin (Moscow)

Редактор Н.В. Черножукова Корректор А.Ф. Фомина Дизайн и верстка Е.В. Степанова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

4 ’10 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2010. №4. 1—104 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2010 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169 Отпечатано в типографии ООО «Графика»

В статьях представлена точка

Журнал зарегистрирован зрения авторов, которая может в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий не совпадать с мнением и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) редакции. ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

Тираж 3000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки А.С. Семков, А.Н. Махсон, С.Б. Петерсон, В.И. Широкорад, М.Ю. Щупак Хирургическое лечение костных метастазов рака почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Д.А. Носов, Е.С. Яковлева, Д.А. Атаева, Л.Н. Любченко, С.А. Тюляндин Молекулярно-биологические факторы прогноза и эффективности лекарственного лечения при диссеминированном раке почки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 А.М. Попов, О.Б. Карякин, Н.А. Горбань Собственный опыт применения комбинации бевацизумаб + интерферон α-2А у больных диссеминированным почечно-клеточным раком . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Рак мочевого пузыря К.Н. Сафиуллин, Н.А. Горбань, О.Б. Карякин, В.В. Пугачев Клиническое значение некоторых иммуногистохимических маркеров при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 С.А. Красный, О.Г. Суконко, С.Л. Поляков, А.И. Ролевич, А.А. Минич, А.С. Мавричев, А.Н. Волков, Л.В. Мириленко Предикторы ранних тяжелых осложнений радикальной цистэктомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Рак предстательной железы Н.А. Горбань, А.О. Карякин Факторы прогноза при раке предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Я.В. Гриднева, В.Б. Матвеев, Б.В. Бухаркин, Д.З. Купчан Химиотерапия гормонорезистентного рака предстательной железы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 О.Б. Карякин, Б.Я. Алексеев, В.Б. Матвеев, А.В. Воробьев, А.К. Носов, А.Н. Шевченко, О.Н. Бурдаева, Н.А. Полякова Российский опыт применения Таксотера в терапии метастатического гормонорефрактерного рака предстательной железы: результаты описательного исследования TANDEM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 В.Б. Матвеев, Я.В. Гриднева Хирургическая реабилитация больных с эректильной дисфункцией после радикальных простатэктомии и цистэктомии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, Д.З. Купчан, Я.В. Гриднева Депо-форма лейпрорелина ацетата (Элигард) в лечении рака предстательной железы: что выигрывают пациенты? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Рак яичка М.А. Рохоев Диагностика и лечение опухолей яичка у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ О.Г. Суконко, Л.П. Ткачев, С.А. Красный, А.И. Ролевич, С.Л. Поляков, А.В. Полуянчик Экстракорпоральная резекция почки с аутотрансплантацией у больного раком подковообразной почки (клинический случай) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 Л.П. Яковлева, И.С. Романов, И.Н. Туркин, Е.Л. Дронова, В.Б. Матвеев, Я.В. Гриднева Метастаз рака почки в щитовидную железу, особенности диагностики и лечения (описание клинического случая) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

ОБЗОРЫ Г.М. Волгарева, Г.А. Франк, Д.А. Головина, Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева, А.В. Хачатурян, Н.Л. Чебан, В.Б. Матвеев Вирус папилломы человека как фактор риска при раке мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 НЕКРОЛОГ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

C O N T E N T S DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS Kidney Cancer A.S. Semkov, A.N. Makhson, S.B. Peterson, V.I. Shirokorad, M.Yu. Shchupak Surgical treatment for bone metastases of kidney cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 B.Ya. Alekseyev, A.S. Kalpinsky Use of targeted agents in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: sequential or in combination. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 D.A. Nosov, E.S. Yakovleva, D.A. Atayeva, L.N. Lyubchenko, S.A. Tyulyandin Molecular biological factors of prognosis and efficiency of medical treatment for disseminated renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 A.M. Popov, O.B. Karyakin, N.A. Gorban The authors’ experience in using bevacizumab plus interferon alfa-2A in patients with disseminated renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32

Bladder Cancer K.N. Safiullin, N.A. Gorban, O.B. Karyakin, V.V. Pugachev Clinical significance of some immunohistochemical markers in non-muscle-invasive bladder carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 S.A. Krasny, O.G. Sukonko, S.L. Polyakov, A.I. Rolevich, A.A. Minich, A.S. Mavrichev, A.N. Volkov, L.V. Mirilenko Predictors of early severe complications after radical cystectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Prostate cancer N.A. Gorban, A.O. Karyakin Prognostic factors in prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Ya.V. Gridneva, V.B. Matveev, B.V. Bukharkin, D.Z. Kupchan Chemotherapy for hormone refractory prostate cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 O.B. Karyakin, B.Ya. Alekseyev, V.B. Matveev, A.V. Vorobyev, A.K. Nosov, A.N. Shevchenko, O.N. Burdayeva, N.A. Polyakova Russian experience with Taxotere used in therapy for metastatic hormone refractory prostate cancer: results of the descriptive TANDEM study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 V.B. Matveev, Ya.V. Gridneva Surgical rehabilitation in patients with erectile dysfunction after radical prostatectomy or cystectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 V.B. Matveev, M.I. Volkova, D.Z. Kupchan, Ya.V. Gridneva Leuprorelin acetate depot (Eligard) in the treatment of prostate cancer: what do patients win? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Testicular Cancer M.A. Rokhoyev Testicular tumors in children: diagnosis and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

CLINICAL NOTES O.G. Sukonko, L.P. Tkachev, S.A. Krasny, A.I. Rolevich, S.L. Polyakov, A.V. Poluyanchik Extracorporeal partial nephrectomy with autotransplantation in patients with horseshoe kidney cancer (clinical notes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 L.P. Yakovleva, I.S. Romanov, I.N. Turkin, E.L. Dronova, V.B. Matveev, Ya.V. Gridneva Metastasis of renal carcinoma to the thyroid, specific features of diagnosis and treatment (description of a case) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87

REVIEWS G.M. Volgareva, G.A. Frank, D.A. Golovina, L.E. Zavalishina, Yu.Yu. Andreyeva, A.V. Khachaturyan, N.L. Cheban, V.B. Matveev Human papillomavirus as a risk factor for bladder cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

INFORMATION FOR THE AUTHOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 OBITUARY

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Хирургическое лечение костных метастазов рака почки А.С. Семков1, А.Н. Махсон2, С.Б. Петерсон1, В.И. Широкорад2, М.Ю. Щупак2 1

Кафедра онкологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; 2Московская городская онкологическая больница №62 Контакты: Александр Сергеевич Семков semkov.a@mail.ru

Проведен ретроспективный анализ данных 67 больных раком почки (РП) с метастатическим поражением костей, получавших лечение в МГОБ №62 в период с 2002 по 2009 г. и перенесших операции на костях скелета. Выполнена оценка роли хирургического метода в лечении костных метастазов РП и определены факторы, оказывающие влияние на выживаемость пациентов. Установлено, что применение хирургического метода лечения костных метастазов РП позволяет добиться удовлетворительных результатов по улучшению качества жизни и увеличению выживаемости больных. Ключевые слова: костные метастазы, рак почки, кости скелета

Surgical treatment for bone metastases of kidney cancer A.S. Semkov1, A.N. Makhson2, S.B. Peterson1, V.I. Shirokorad2, M.Yu. Shchupak2 Department of Oncology, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care; 2 Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two

1

The data of 67 kidney cancer (KC) patients with bone metastases, who had been treated at Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two in 2002 to 2009 and had undergone skeletal bone surgery, were retrospectively analyzed. The role of surgical treatment for bone metastases from KC was assessed and the factors influencing the patients’ survival were determined. Surgical treatment for bone metastases from KC was ascertained to yield satisfactory results in improving the quality of life and increasing survival rates in the patients.

Key words: bone metastases, kidney cancer, skeletal bones

Введение По темпам прироста заболеваемости злокачественными новообразованиями в России за 1998–2008 гг. опухоли почки прочно удерживают 2-е место и составляют 31,6% среди мужчин (после опухолей предстательной железы) и 31,76% среди женщин (после опухолей щитовидной железы); среднегодовой темп прироста – 3,71% [1]. Метастазы в кости при диссеминированных злокачественных опухолях возникают в 30–70% случаев [2, 3] и занимают 3-е место по частоте встречаемости после метастатического поражения легких и печени [4, 5]. Метастатические опухоли более распространены, чем первичные, и составляют около 96% всех новообразований костной системы [6, 7]. По данным выполненных аутопсий, костные метастазы при раке почки (РП) развиваются в 33–60% случаев и стоят на 3-м месте после рака предстательной и молочной железы [8]. Относительно удовлетворительный онкологический прогноз у больных с метастазами РП в кости скелета делает актуальным проведение паллиативного лечения, улучшающего качество жизни пациентов, а в случае возникновения солитарного метастати10

ческого поражения костей возможно даже осуществление радикальных операций. Пяти- и 10-летняя выживаемость радикально оперированных при костных метастазах больных составляет 39,3 и 18% соответственно [9]. Наиболее часто используют органоуносящие (ампутации, экзартикуляции) и органосохраняющие (сегментарная резекция кости с эндопротезированием, интрамедуллярный накостный остеосинтез, чрескостный внеочаговый остеосинтез, абляция метастаза, остеопластика костным цементом) методы хирургического лечения метастатического поражения и патологических переломов. При метастатическом поражении позвоночника с целью восполнения неврологического дефицита, уменьшения болевого синдрома и восстановления стабильности пораженного сегмента проводят декомпрессионные (ляминэктомии) и декомпрессионно-стабилизирующие операции [10]. Современный подход к противоопухолевому лечению метастазов в костях отличается мультидисциплинарностью и включает системную противоопухолевую (таргетную, химио- (ХТ), гормональную (ГТ), биотерапию), лучевую терапию (ЛТ) и паллиативные хирургические методы лечения.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

В связи с вышеизложенным разработка алгоритма лечения данной категории больных на сегодняшний день, несомненно, является актуальной проблемой. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ данных 67 больных РП с метастатическим поражением костей, пролеченных в МГОБ №62 в период с 2002 по 2009 г. и перенесших операции на костях скелета. Среди них было 50 (74,6%) мужчин и 17 (25,4%) женщин. Средний возраст пациентов составил 57,9±1,4 года. Синхронные метастазы выявлены у 25 (37,3%) прооперированных больных (до, одновременно или менее чем через 6 мес после диагностирования опухоли почки), метахронные (более чем через 6 мес после обнаружения опухоли почки) – у 42 (62,7%). Исходное состояние в группе пациентов, включенных в исследование, при оценке по шкале Карновского составило 44,9% (от 20 до 90%). Болевой синдром отсутствовал у 2 больных (0 баллов по Уоткинсу), у 32 пациентов он был слабой и умеренной (1–2 балла), у 30 – сильной (4 балла), у 3 – очень сильной (4 балла) степени выраженности. Осложненные костные метастазы У 29 (43,3%) из 67 пациентов зафиксировано наличие патологических переломов: у 15 – перелом бедренной кости (в 1 случае – синхронно с переломом шейного позвонка); у 9 – плечевой, у 2 – большеберцовой кости; у 2 – позвонка; у 1 – ребра. Признаки сдавления спинного мозга выявлены у 9 больных: у 4 – с нарушением функции тазовых органов; у 4 – с нижним парапарезом; у 1 – с параплегией; у 1 – с верхним парапарезом. Хирургическое лечение первичной опухоли проведено 60 (89,6%) из 67 пациентов: 58 (86,6%) выполнена нефрэктомия, из них у 12 почка была удалена вместе с надпочечником; 1 (1,8%) – резекция почки; 1 (при двустороннем поражении) – нефрэктомия с одной стороны и резекция контралатеральной почки. В 7 (10,45%) случаях первичная опухоль почки не была удалена в связи с наличием у больных множественного метастатического поражения или тяжелой сопутствующей патологии. У 46 (68,7%) пациентов перед осуществлением операции на костных метастазах на I этапе выполнено удаление первичной опухоли. В 4 (6%) случаях проведению операции на костях скелета предшествовало удаление метастазов другой локализации (2 больным выполнена адреналэктомия, 1 – резекция легкого и еще 1 – резекции легкого и поджелудочной железы). У 19 (28,4%) из 67 пациентов опухоль почки была удалена после осуществления хирургических вмешательств на костных метастазах, у 2 (3%) – нефрэкто-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

мия выполнена одновременно с операцией на метастатическом костном очаге. У 19 (28,4%) из 67 больных имели место внекостные метастазы: у 16 – в легкие; у 1 – в лимфатические узлы (ЛУ) (средостения, шейные, надключичные); у 1 – в головной мозг; у 1 – местный рецидив в ложе удаленной почки; у 2 – сочетание метастазов в легкие с вторичным поражением плевры и внутригрудных ЛУ. Операция считалась радикальной, если у пациента после операции не определялось других метастатических очагов. В 34 (50,7%) случаях оперативное лечение на костях скелета было радикальным, в 33 (49,3%) – паллиативным. Среди больных, перенесших паллиативную операцию, у 10 остались внекостные метастазы, у 12 – метастазы в кости, у 5 – сочетание внекостных очагов с метастазами в кости, у 6 – отдаленные метастазы и первичная опухоль. Из пациентов, перенесших паллиативное вмешательство, у 17 больных метастатический костный очаг был удален полностью. Таким образом, полное удаление костного метастаза выполнено в 51 (76,1%) случае. Кроме того, 8 пациентам проведены повторные операции на костях скелета, а 1 – третья. При этом в 3 случаях после осуществления нерадикальных операций (остеопластика, остеосинтез) отмечен продолженный рост костного метастаза; у 1 больного развитие местного рецидива наблюдалось после проведения радикального вмешательства. По объему повторных хирургических вмешательств выполнено 3 резекции кости, 4 ампутации и экзартикуляции, 1 ляминэктомия. Таким образом, осуществлению 76 операций на костях скелета подверглись 67 пациентов (см. таблицу). В большинстве случаев больным выполнены органосохраняющие операции. Калечащие хирургические вмешательства (ампутации, экзартикуляции конечностей) имели место у 15 (22,4%) пациентов. Средний минимальный размер удаленных метастатических опухолей составил 4,9±0,34 (1–21) см, максимальный – 7,8±0,53 (1–27) см. ЛТ костного метастаза, подвергнутого хирургическому вмешательству, проведена 12 (17,9%) больным. В 4 случаях пациенты получали паллиативную ЛТ ранее – за 2–42 (17,3±8,7) мес до операции. Эквивалент дозы составил 37±2,4 (30–40) Гр. Все больные прооперированы по поводу появления осложнений костных метастазов (патологические переломы либо угроза их возникновения). У 3 пациентов на фоне проведения паллиативной ЛТ зарегистрировано развитие компрессии спинного мозга (в том числе при патологических переломах позвонков), что потребовало выполнения неотложных хирургических вмешательств в объеме заднего спондилодеза и вертебропластики. В связи с развити11

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица. Характеристика операций, выполненных больным РП по поводу костных метастазов Вид операции и локализация метастазов Ампутация и экзартикуляция: бедра голени плеча межподвздошно-брюшная пальца затылочной кости Резекция костей: межлопаточно-грудная ребра ключицы ключицы, ребра и рукоятки грудины плечевой локтевой лонной лонной и седалищной крыла подвздошной Резекция кости с эндопротезированием: бедренной плечевой Остеосинтез кости: плечевой бедренной

Число больных (ампутация/ экзартикуляция)

9 (5/4) 2 (2/0) 3 (0/3) 1 (1/0) 2 (0/2) 1 6 1 1 1 3 1 1 1 1

13 (12/1) 7 1 3

Остеопластика плечевой, большой берцовой, подвздошной, седалищной костей и рукоятки грудины

5

Вертебропластика

7

Ляминэктомия: стандартная с вертебропластикой со спондилодезом

3 1 1

Резекция плечевой кости с аллопластикой малоберцовой костью

1

Итого…

76

ем осложнений метастазов в позвоночник запланированную ЛТ в полном объеме выполнить не удалось. Пяти больным проведена адъювантная ЛТ в эквивалентной дозе 36,8±1,7 (30–40) Гр по поводу нерадикальных операций. Противоопухолевую лекарственную терапию получили 27 больных. Пяти (7,5%) из них лечение проводили до осуществления операции на костях скелета, 19 (28,4%) – после выполнения операции на костных метастазах проведена иммунотерапия, среднее число курсов которой составило 7 (1–30). ГТ тамоксифеном в послеоперационном периоде имела место у 1 (1,5%) больного. Таргетную терапию после операции на костных метастазах получили 7 (10,5%) пациентов: 3 – нексаваром, 2 – сутентом, 1 – акситинибом, 1 – авастином в сочетании с кселодой.

12

Продолжительность жизни оценивали начиная с первого дня оперативного лечения костного метастаза до последнего дня наблюдения или смерти. Различия выживаемости в группах определяли с помощью long-rank-теста. Общую и специфическую выживаемость рассчитывали по методу Каплана– Майера. Для выявления прогностических факторов использовали однофакторный анализ. Результаты У 48 (71,6%) из 67 оперированных больных первичная опухоль имела строение светлоклеточного, у 2 (3%) – папиллярного почечно-клеточного рака (ПКР). У 1 (1%) пациента опухоль была мультицентричной (1 из узлов имел строение саркомоподобного, другой – светлоклеточного ПКР). В 16 случаях гистологическое строение первичной опухоли осталось неустановленным в связи с тем, что операции на почке были выполнены в других лечебных учреждениях (n=9) либо не осуществлялись вообще (n=7). Высокодифференцированный рак выявлен у 1, умеренно-дифференцированный – у 2, низкодифференцированный – у 11 пациентов, в 48 наблюдениях дифференцировка неизвестна. Удаленные метастазы имели следующее гистологическое строение. Светлоклеточный ПКР верифицирован у 52 больных, у 3 из них – с участками иного строения (папиллярного, хромофобного и зернистоклеточного), у 1 – папиллярный, у 2 – саркомоподобный. У 12 больных, перенесших чрескожные остеопластики цементом, гистологическое исследование костных метастазов не проводили. У 1 больного после иммунотерапии отмечен лечебный патоморфоз III степени. Развитие осложнений в послеоперационном периоде имело место у 16 пациентов. У 14 из них появление осложнений наблюдалось в раннем послеоперационном периоде: в 8 случаях – нагноение послеоперационной раны, потребовавшее осуществления операции у 2 больных (иссечение сформировавшегося гнойного свища и ампутация верхней конечности), в 2 – миграция цемента в спинномозговой канал, в 1 – кровотечение в послеоперационную рану, в 1 – пневмония, в 1 – наружный мочевой свищ. Два пациента умерли от полиорганной недостаточности, возникшей вследствие развития у них кровотечения из желудка и трахеи. У 2 больных выявлены поздние осложнения – вывих ножки эндопротеза. Послеоперационная летальность составила 3% (2 из 67 пациентов). У 58 (89,2%) из 65 пациентов, предъявлявших жалобы на боли в костях скелета, отмечена либо полная, либо значительная регрессия болевого синдрома, у 5 – болевой синдром остался прежним или уменьшился незначительно. Два пациента жалоб на наличие боли

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

(1,5%) – от неонкологического заболевания. Один (1,5%) больной выбыл из-под наблюдения через 5 мес после осуществления у него операции на метастатическом очаге. Средний промежуток времени между развитием болевого синдрома и диагностикой метастаза составил 5,7±1,4 (0–60) мес, между диагностикой и лечением – 2,1±0,5 (0–24) мес. Средняя продолжительность жизни больных, подвергшихся операциям на костях скелета, – 23,9±2,7 мес, медиана выживаемости – 28,3 мес. Одно-, 3- и 5-летняя специфическая выживаемость оперированных пациентов составила 69,8; 42,8 и 24,2% соответственно. Однако в группе пациентов, которым были выполнены операции с полным удалением костного метастаза, 1-летняя выживаемость составила 86,2%; 3-летняя – 61,7%; 5-летняя – 32,7%; медиана выживаемости – 51 мес, что было достоверно больше, чем в группах паллиативного лечения (p=0,004). У больных, подвергшихся паллиативному удалению осложненных костных метастазов, медиана выживаемости составила 14,5 мес. Среди пациентов, которым выполняли операции по стабилизации метастазов (остеопластика, остеосинтез) или декомпрессионные вмешательства, медиана выживаемости была 12,8 мес (рис. 1). Разница между этими группами статистически недостоверна (p=0,914). При однофакторном анализе значимыми факторами благоприятного прогноза являлись число метастазов (р=0,014), операции с полным удалением костного метастатического очага (р=0,0003), отсутствие внекостных метастазов (р=0,008) (рис. 2). Отмечена тенденция к увеличению выживаемости среди пациентов, которым выполняли паллиативную нефрэктомию (р=0,090). Факторами, достоверно не влияющими на выживаемость, были пол (р=0,251), возраст (р=0,251), Заверш.

Цензурир.

100 90 80 70

Выживаемость, %

не предъявляли. У 4 из 6 больных с парезом (плегия) зафиксировано увеличение силы в конечностях. Двое из четырех стали контролировать функцию тазовых органов и избавились от мочевого катетера, нормализовалась дефекация. Двое больных умерли после выполнения операции. Абсолютно неэффективным лечение оказалось у 6 пациентов. Таким образом, качество жизни улучшилось у 61 (91%) больного. При оценке общего состояния, проведенной после осуществления хирургического лечения, средний балл по шкале Карновского составил 72,6% (против 44,9% до начала лечения). В соответствии с особенностями выполненного хирургического лечения больные, включенные в исследование, были разделены на 3 группы: • 1-я – пациенты, подвергшиеся полному удалению метастатических опухолей и первичного очага (радикальные операции); • 2-я – больные, которым выполнено удаление угрожаемых по осложнениям или осложненных костных метастазов, но остались другие метастазы и/или первичная опухоль; • 3-я – пациенты, которым проведены декомпрессионные и/или стабилизирующие операции без полного удаления метастатического очага. Среди 34 пациентов, подвергшихся выполнению радикальной операции по поводу наличия костного метастатического очага, местный рецидив выявлен в 2 случаях. В первом случае после осуществления резекции бедренной кости с эндопротезированием проведено удаление бедренной кости с эндопротезированием, пациент жив в течение 8 мес без признаков прогрессирования, во втором – после выполнения межлопаточно-грудной резекции по поводу рецидива проведена терапия нексаваром, больной умер через 4 мес после развития местного рецидива Среди пациентов, подвергнутых радикальному лечению по поводу наличия метастазов рака в кости, прогрессирование опухолевого процесса зарегистрировано у 27 (79,4%) человек. Из них у 16 больных выявлены другие метастазы в кости (у 3 – синхронно с метастазами в легкие, у 1 – с метастазом в надпочечник, у 1 – с метастазами в головной мозг); у 7 – метастазы в легкие (в 1 случае – совместно с метастазами в головной мозг); по 1 наблюдению – метастазы в головной мозг, печень, забрюшинные ЛУ, рецидив в ложе удаленной почки. Средний промежуток времени, прошедшего от момента удаления костного метастаза до прогрессирования, составил 26,1±4 (2–77) мес. Медиана без прогрессирования равнялась 28,1 мес. Двадцать четыре (35,8%) из 67 прооперированных больных живы, из них 6 (9%) – без признаков болезни, 18 (26,9%) – с метастазами. Сорок два (62,7%) пациента умерли: 39 (58,2%) – от рака, 2 (3%) – от послеоперационных осложнений, 1

4’2010

60 50 40 30 20

Операции декомпрессионные и\или стабилизирующ ие

10 0 -10

0

12

24

36

48

60

72

84

96

108

120

паллиативные с удалением костного метастаза

Продолжительность жизни, мес

Рис. 1. Выживаемость больных РП с метастазами в кости в зависимости от вида операции на костном метастазе (р=0,004)

13

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Заверш.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Цензурир.

100 90 80

Выживаемость , %

70 60 50 40 30 20 10

Висцеральные метастаз наличие Отсутствие

0 -10

0

12

24

36

48

60

72

84

96

108

120

Продолжительность жизни, мес

Рис. 2. Выживаемость больных РП с метастазами в кости в зависимости от наличия висцеральных метастазов (р=0,008)

повышение уровня щелочной фосфатазы (р=0,467), срок возникновения костного метастаза относительно выявления первичной опухоли (р=0,381) (рис. 3), проведение адъювантного лекарственного лечения (р=0,591), наличие патологического перелома (р=0,719) или метастазов в позвоночник (р=0,149). Заверш.

Цензурир.

100 90 80

Выживаемость , %

70 60 50 40 30 20 10 0 -10

0

12

24

36

48

60

72

84

96

108

120

Метахронно с первичной опухолью Синхронно с первичной опухолью

Продолжительность жизни, мес

Рис. 3. Выживаемость больных РП с метастазами в скелет в зависимости от времени появления костных метастазов (р=0,381)

Обсуждение В нашем исследовании проведена оценка возможностей хирургического метода в лечении метастазов РП в кости скелета. Метастатическое поражение скелета при РП в большинстве случаев сопровождается развитием осложнений со стороны костной системы, а результаты лечения больных, даже при наличии отдаленных висцеральных метастазов, вынуждают применять активную хирургическую тактику. По данным многих авторов, синхронное появление костных метастазов связано с худшим прогнозом [11]. В нашем исследовании выживаемость больных 14

с манифестацией костного метастаза через 3, 6 и 24 мес после осуществления нефрэктомии достоверно не отличалась от таковой у пациентов, имеющих синхронные метастазы (p > 0,05), что согласуется с результатами, полученными В.Б. Матвеевым [9]. У больных с солитарными метастазами отмечены достоверно более высокие показатели выживаемости, что в некоторых исследованиях обусловливают биологической особенностью течения заболевания, а не влиянием резекции метастаза [12]. С этим мнением нельзя согласиться, поскольку солитарные метастазы, часто массивные, сами являются источниками метастазирования, да и многие больные погибают от возникновения опухолевой интоксикации и осложнений метастаза вследствие обездвиженности: пневмоний, пролежней, восходящей мочевой инфекции. По нашему мнению, радикальное удаление метастатического очага в кость при солитарном метастазе является одним из ведущих факторов, способствующих улучшению выживаемости. Худшие результаты выживаемости, зарегистрированные у больных с костными и висцеральными метастазами, связаны с генерализацией процесса и отсутствием эффективной консервативной терапии при метастатическом поражении скелета. Необходимость выполнения паллиативной нефрэктомии при наличии костных метастазов является спорным вопросом. В нашей серии наблюдений отмечена тенденция к увеличению выживаемости пациентов с удаленным первичным очагом (p=0,09). По нашим данным, проведение адъювантного лекарственного лечения не сопровождалось достоверным повышением выживаемости, что, вероятно, связано с использованием малоэффективной иммунотерапии. Однако среди 6 пациентов, получавших таргетные препараты после выполнения паллиативных хирургических вмешательств на костных метастазах, медиана выживаемости при среднем сроке наблюдения 22,1 мес не достигнута и является материалом для дальнейших исследований. На данном этапе объемы осуществления хирургического вмешательства обсуждаются, одни авторы предлагают выполнение минимальных [13], другие – обширных [12] хирургических операций. Мы считаем, что при наличии солитарного метастаза в кость операция должна быть радикальной и абластичной, что может способствовать достижению длительной ремиссии (например, больной, подвергшийся межлопаточно-грудной резекции по поводу солитарного метастаза РП в кость, умер через 12 лет от инфаркта миокарда при отсутствии признаков прогрессирования по онкологическому заболеванию). При множественных метастазах на 1-м месте, наряду с выживаемостью, стоит вопрос качества жиз-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ни. Операция по поводу костных метастазов в этом случае направлена именно на улучшение качества жизни, т. е. возвращение пациенту возможности самообслуживания и избавление от болевого синдрома, а в ряде случаев – восстановление функции конечности. У большинства больных нам удалось сохранить функциональные возможности различных отделов скелета и выполнить органосохраняющее лечение; калечащие операции были проведены лишь в 15 (22,4%) случаях. Осуществление радикального удаления осложненного костного метастаза при наличии множественных метастазов (или при угрозе возникновения осложнений) не влияет на общую и безрецидивную выживаемость и имеет смысл только с паллиативной целью при предположительном прогнозе для жизни  3мес. Заключение Применение хирургического метода лечения отобранной группы пациентов с метастатическим пора-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

жением скелета позволило добиться улучшения качества жизни у 91% больных. Пятилетняя выживаемость составила 24,2% при медиане 28,3 мес. Пациенты, перенесшие удаление всех определяемых опухолевых очагов, имели более высокие показатели выживаемости:  5 лет прожили 32,7% больных, медиана выживаемости – 51 мес. Сроки появления костных метастазов не оказывали достоверного влияния на выживаемость (p=0,381). Солитарные метастазы необходимо удалять радикально и абластично независимо от времени их возникновения. При наличии множественного метастатического поражения с осложненными метастазами в кости (или урозе их возникновения) предпочтительнее применять малоинвазивные хирургические вмешательства, поскольку медиана выживаемости достоверно не отличается от таковой при обширных операциях и составляет 12,8 и 14,5 мес соответственно, а длительность реабилитации и угроза развития осложнений вследствие осуществления самой операции значительно сокращаются.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (Заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2009.

2. Schajowicz F. Tumors and tumorlike lesions of bone. Patology, radiology and treatment. 2-nd ed. Berlin: Springer – Verlag, 1994.

3. Malawer M.M., Delaney T.F. Treatment of metastatic cancer to the bone. Cancer 1996;2(62):2298–317.

4. Posner J.B. Back pain and epidural spinal cord compression. Med Clin North Am 1987;71:185–205.

5. Епишин Н.М., Лупаков С.Н., Двойнин Л.А. Лечение патологических переломов больных с метастазами опухоли

в кости. М., 1996; с. 44–5.

6. Huvos A.G. Bone tumors: diagnosis, treatment, and prognosis. Philadelphia: Saunders, 1979.

7. Тепляков В.В., Мачак Г.Н., Мусаев Э.Р., Алиев М.Д. Онкология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 863–79.

8. Galasco C.S. Incidence and distribution of bone metastases. Clin Ortop 1986;210:14–21.

9. Матвеев В.Б. Хирургическое лечение осложненного венозной инвазией и метастатического рака почки. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2002.

10. Алиев М.Д., Тепляков В.В., Каллистов В.Е. и др. Современные

подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости. Практ онкол 2001;1(5):39–43.

11. Toyoda Y., Chinohara N., Harabayashi T. et al. Survical and prognostic classification of patients with metastatic renal cell carcinoma of bone. Eur Urol 2007;52(1):163–8.

12. Kollender Y., Brickels J., Price W.M. et al. Metastatic renal cell carcinoma of bone: indications and technique of surgical intervention. J Urol 2000;164:1505–9.

13. Зоря В.И., Злобина Ю.С. Патологические переломы костей конечностей метастатического происхождения (диагностика и лечение). Травматол ортопед Рос 2008;1(47):27–33.

15

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru Достижения молекулярной биологии позволили выяснить основные патогенетические пути развития почечно-клеточного рака (ПКР), что способствовало созданию новых препаратов для лечения метастатического ПКР, относящихся к группе таргетных препаратов или ингибиторов тирозинкиназы. В клинических исследованиях II и III фазы доказаны эффективность и управляемый профиль безопасности широкого спектра препаратов для лечения метастатического ПКР. Развивающаяся резистентность и непереносимость препаратов обусловливают необходимость в проведении новых клинических исследований, поиска новых препаратов и схем лечения, направленных на улучшение показателей выживаемости и качества жизни больных. Проведенные исследования по изучению эффективности и безопасности последовательного применения антиангиогенных препаратов и их комбинации подтвердили целесообразность использования этих стратегий лечения у больных метастатическим ПКР. Ожидаемые результаты продолжающихся крупных клинических исследований III фазы позволят выяснить, как оптимально использовать таргетные препараты, в какой комбинации или последовательности. Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназы

Sequential use of target agents and their combination in the treatment for metastatic renal cell carcinoma B.Ya. Alekseyev, A.S. Kalpinsky P.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute, Russian Agency for Medical Technologies The development of molecular biology led to the discovery of major pathogenetic pathways in the development of renal cell carcinoma (RCC), contributing to the designing of novel drugs to treat metastatic RCC, which belong to a group of target agents or tyrosine kinase inhibitors.

Phases II and III clinical trials have proven the efficacy and controlled safety profile of a broad range of drugs for the treatment of metastatic RCC. The developing resistance to drugs and their intolerance determine the need to conduct new clinical studies and to search for novel agents and treatment regimens to improve survival and quality of life in patients. The performed studies of the efficiency and safety of sequential use of antiangiogenic drugs and their combination have supported that it is expedient to apply these treatment policies to patients with metastatic RCC. The expected results from the ongoing large Phase III clinical trials will let one find out how to optimally use target agents, in what combination or in what sequence.

Key words: metastatic renal cell carcinoma, target therapy, tyrosine kinase inhibitors

Злокачественные новообразования почки в 85% случаев представлены почечно-клеточным раком (ПКР) [1]. В России рак почки занимает 2-е место в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мочеполовой системы после опухолей предстательной железы. По темпам прироста онкологической заболеваемости в нашей стране ПКР устойчиво занимает 1-е место (41,35%) в общей популяции и 2-е место (42,94%) после рака предстательной железы у мужчин. В 2008 г. в России зарегистрировали 17 563 больных ПКР, при этом показатель смертности от этого заболевания достиг 8 370 [2]. За последние годы благодаря достижениям молекулярной биологии были открыты основные пато16

генетические пути развития ПКР, опосредованные через фактор, индуцированный гипоксией HIF (HIF – Hypoxia-Inducible Factor), фактор роста эндотелия сосудов VEGF (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor), а также через мишень рапамицина млекопитающих mTOR (mTOR – mammalian target of rapamicin) [3– 6]. Прогресс в понимании молекулярной биологии привел к открытию новых лекарственных средств для терапии метастатического ПКР, относящихся к группе таргетных препаратов. В настоящее время они уже имеются в арсенале онкологов и урологов: бевацизумаб (авастин), сунитиниб (сутент), сорафениб (нексавар), темсиролимус (торисел), эверолимус (афинитор).

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Несомненно, клинические исследования продолжаются и ожидается появление новых лекарственных агентов и схем лечения [7, 8]. В настоящее время при наличии широкого спектра препаратов для лечения метастатического ПКР с доказанной в исследованиях II и III фазы эффективностью и с управляемым профилем безопасности до конца неясно, как оптимально использовать эти препараты и тем самым увеличить выживаемость и качество жизни больных, что делать в случае развившейся резистентности или непереносимости [9]. При отсутствии данных, подтверждающих перекрестную резистентность между таргетными препаратами, были проведены исследования по изучению эффективности последовательного применения антиангиогенных агентов после появления резистентности к другим таргетным препаратам. У последовательного использования лекарственных средств направленного действия существует несколько потенциальных преимуществ. Во-первых, такая стратегия позволит максимально увеличить суммарную длительность выживаемости без прогрессирования (ВБП). Во-вторых, ее использование гарантирует, что пациенты получат оптимальные дозировки препарата при хорошей переносимости. В-третьих, с учетом многочисленных патогенетических путей развития ПКР последовательное применение антиангиогенных препаратов позволит в дальнейшем получать эффект от таргетной терапии, несмотря на появление резистентности [10]. В настоящее время имеются данные нескольких проспективных клинических исследований по изучению последовательного использования таргетных препаратов у пациентов с метастатическим ПКР (табл. 1), результаты которых указывают на отсутствие перекрестной резистентности между таргетными препаратами, подтверждая клинический потенциал этой стратегии при ПКР [11–19]. На основании данных исследования III фазы, препарат сорафениб рекомендуют использовать в каче-

4’2010

стве препарата 2-й линии после прогрессирования на фоне приема цитокинов [7, 8, 11]. В настоящее время доступны данные нескольких исследований, которые подтверждают эффективность сорафениба в качестве 2-й линии терапии метастатического ПКР после предшествующего применения других таргетных препаратов. В ходе 2 ретроспективных исследований с последовательным использованием сунитиниба и сорафениба подтверждено отсутствие перекрестной резистентности между препаратами, что позволяет использовать их последовательно [12, 20]. Так, в ретроспективном исследовании, включавшем 90 пациентов, M.P. Sablin и соавт. изучали эффективность последовательного применения сорафениба после безуспешной терапии сунитинибом, и наоборот. Исследователи зарегистрировали частичный ответ (ЧО) у 7 (10,3%) и стабилизацию заболевания (СЗ) у 28 (41,2%) из 68 пациентов, у которых отмечено прогрессирование на фоне приема сорафениба и которые затем получали сунитиниб. Из 22 пациентов, первично получавших сунитиниб и затем перешедших на прием сорафениба, ЧО и СЗ были зарегистрированы у 3 (13,6%) и 11 (50%) больных соответственно [20]. В проспективное клиническое исследование II фазы по изучению эффективности и переносимости сорафениба в качестве препарата 2-й линии было включено 37 больных метастатическим ПКР, получавших в 1-й линии терапии сунитиниб или бевацизумаб. Медиана длительности терапии сунитинибом или бевацизумабом составила 8,5 мес, при этом время без лечения после прекращения терапии 1-й линии составило 4,4 нед (2,1–59,1 нед). У 15 (52 %) из 29 пациентов выявили «малый» ответ опухоли, медиана ВБП составила 3,8 мес [13]. Сунитиниб, рекомендованный в качестве терапии диссеминированного ПКР для групп благоприятного и промежуточного прогноза, также использовали после неэффективного лечения другими антиангиогенными препаратами. В клиническом исследовании II фазы сунитиниб применяли у больных с метастатическим

Таблица 1. Проспективные клинические исследования с использованием последовательного назначения таргетных препаратов [23] Фаза исследования

Назначение

Число пациентов

ЧОО, %

Медиана ВБП

Медиана ОВ

Сорафениб [13]

II

Сунитиниб или бевацизумаб

37

0

3,8 мес

–

Сунитиниб [14]

II

Бевацизумаб

61

23

30,4 нед

47,1 нед

Эверолимус/ плацебо [15–17]

III

Сунитиниб и/или сорафениб

410

2

4,9 мес/1,9 мес

14,78 мес/14,39 мес (p=0,177)

Акситиниб [19]

II

Сунитиниб и сорафениб Цитокины и сорафениб Сорафениб

62

7,1 27,6 25

7,1 мес 9,1 мес 7,8 мес

11,5 мес 18,5 мес 9,2 мес

Препарат

17

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ПКР, резистентным к терапии бевацизумабом. ЧО зарегистрировали у 14 (23%) из 61 включенных больных, а СЗ – у 36 (59%). Медиана ВБП составила 30,4 нед, медиана общей выживаемости (ОВ) – 47,1 нед. Результаты анализа уровней VEGF позволили предположить, что сунитиниб может ингибировать сигнальные пути, обусловливающие резистентность к бевацизумабу [14].

Motzer и соавт. провели международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы (RECORD-1) по изучению эффективности применения эверолимуса после прогрессирования на фоне таргетной терапии препаратами сунитиниб и/или сорафениб. Было включено 410 пациентов с метастатическим ПКР. Согласно данным итогового статистического анализа медиана ВБП в группе больных, принимавших эверолимус, составила – 4,9 мес против 1,9 мес в группе плацебо. Медиана ВБП в группе больных, получавших эверолимус после предшествующей терапии сунитинибом, составила 3,88 мес, по сравнению с 1,84 мес у больных группы плацебо. В группе пациентов, принимавших эверолимус после развития резистентности к сорафенибу, медиана ВБП составила 5,88 мес, а в группе плацебо – 2,83 мес. ЧО зафиксировали у 5 (2%) больных и СЗ – у 185 (67%) пациентов из исследуемой группы, в группе плацебо – ни у одного и у 45 (32%) пациентов соответственно [15–17]. После получения убедительных данных о доказанной эффективности и безопасности эверолимуса в исследованиях II и III фазы препарат был рекомендован в качестве 2-й линии терапии метастатического ПКР при неэффективности антиангиогенной терапии [7, 8]. Последовательное назначение ингибитора VEGF акситиниба изучали в клиническом исследовании II фазы, в которое было включено 62 пациента с метастатическим сорафениб-резистентным ПКР. Ретроспективно был проведен анализ эффективности лечения по подгруппам в зависимости от предшествующей терапии: 1-я – получавшие сунитиниб и сорафениб (n=14); 2-я – получавшие цитокины и сорафениб (n= 29); 3-я – получавшие только сорафениб (n=16). В общей популяции частота объективного ответа (ЧОО) составила 22,6% при медиане продолжительности ответа 17,5 мес. Медиана ВПБ в общей популяции исследуемых больных достигла 7,4 мес; в 1, 2 и 3-й подгруппах – 7,1, 9,1 и 7,8 мес соответственно [18, 19]. Результаты большинства клинических исследований показали, что хороший ответ на последовательную таргетную терапию у больных групп благоприятного и промежуточного прогноза возможен при условии использования в качестве 1-й линии терапии бевацизумаба, представляющего собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, 18

ингибирующее биологическую активность VEGF. Бевацизумаб входит в перечень основных международных (NCCN, EAU) и российских рекомендаций по лечению метастатического ПКР в качестве стандарта 1-й линии терапии [7, 8]. При определении оптимальной последовательности таргетных препаратов следует опираться на их механизм действия. Известно, что VEGF экспрессируется на протяжении всего жизненного цикла опухоли и по мере ее развития увеличивается выработка дополнительных факторов ангиогенеза. С учетом этого факта может быть объяснена эффективность последовательного применения таргетных препаратов, начиная с назначения антиVEGF-агента бевацизумаба в качестве 1-й линии с последующим использованием мультикиназных ингибиторов. Именно такой подход предоставляет возможность получить максимальную клиническую выгоду от назначения таргетных препаратов [21]. Таким образом, полученные клинические данные подтверждают целесообразность последовательного применения таргетных препаратов у больных метастатическим ПКР, что связано с улучшением ответа на лечение без перекрестной резистентности. Тем не менее продолжаются исследования последовательной терапии при неэффективности или непереносимости других таргетных препаратов. Планируются исследование III фазы по изучению акситиниба в качестве препарата 1-й линии терапии метастатического ПКР в сравнении с сорафенибом; сравнительный анализ эффективности акситиниба и сорафениба в терапии 2-й линии; исследование по оценке эффективности терапии 2-й линии сорафенибом в сравнении с темсиролимусом у пациентов с прогрессированием на фоне терапии 1-й линии сунитинибом. Запланировано проведение исследования II фазы RECORD-3 с целью получения доказательств в поддержку четко определенной оптимальной последовательности лечения. В исследовании проводится сравнение групп больных, получавших эверолимус после сунитиниба в стандартных дозировках, и наоборот [22]. Помимо последовательного назначения таргетных препаратов в настоящее время активно изучается эффективность использования комбинации антиангиогенных препаратов с целью увеличения ЧОО, показателей выживаемости и качества жизни больных. Существует несколько возможных вариантов комбинированной терапии (рис. 1). К 1-му варианту относят комбинирование препаратов, блокирующих HIF–VEGF-путь на нескольких уровнях (вертикальная блокада), например препараты, ингибирующие VEGF и его рецепторы. Другой вариант подразумевает параллельное блокирование нескольких нисходящих после HIF-сигнальных путей (препараты блокирующие VEGF, PDGF, EGF-факторы и их ре-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Темсиролимус, эверолимус

Бевацизумаб

VEGFR

AZD2171

PDGFR

Сунитиниб, сорафениб, акситиниб, пазопаниб

Иматиниб

EGRF

Эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб

Рис. 1. Комбинированная терапия: вертикальная и горизонтальная блокада [23]

цепторы) и ингибирование других путей, таких как mTOR (горизонтальная блокада). К еще одному рациональному подходу относят комбинацию 2 препаратов, один из которых может модулировать действие на цель 2-го препарата, таким образом, увеличивая эффективность последнего [23, 24]. При длительном использовании таргетных препаратов у всех пациентов через несколько месяцев или несколько лет, в конечном счете, разовьется резистентность. Среди преследуемых целей комбинирования антиангиогенных препаратов – это увеличение частоты полных ответов (ПО), достижение большей эффективности у большего числа пациентов в течение более продолжительных периодов. Длительные ремиссии с медианой в 2–3 года были бы желаемым результатом. Кроме того, применение комбинации таргетных препаратов может поспособствовать уменьшению дозировок препаратов, а следовательно, и уменьшению стоимости лечения [23]. Однако существует ряд потенциальных проблем. Во-первых, при последовательном применении таргетных препаратов допустимо несколько периодов ремиссии, что суммарно составляет более продолжи-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

тельный период времени, чем ремиссии, достигнутые при комбинации антиангиогенных препаратов. В настоящее время появляется все больше публикаций об эффективности 2-й и 3-й линий после прогрессирования на фоне 1-й линии таргетной терапии [11–21]. Во-вторых, комбинация препаратов способна увеличить токсичность лечения, что, возможно, связано с изменениями в метаболизме или распределении лекарственного средства. Комбинируя препараты, необходимо учитывать их побочные явления, включая кожную токсичность, артериальную гипертензию, протеинурию, супрессию костного мозга и мукозиты (табл. 2) [23]. Так, бевацизумаб благодаря своему благоприятному и прогнозируемому профилю безопасности является удобным препаратом для комбинированной терапии. Первые исследования, посвященные изучению комбинации таргетных препаратов и горизонтальной блокаде нисходящих HIF-сигнальных путей, провели Hainsworth и соавт. Как показало исследование II фазы, применение бевацизумаба в сочетании с эрлотинибом оказалось более эффективным, чем монотерапия бевацизумабом. ЧО зарегистрировали у 14 (23%) из 59 пациентов, ПО – у 1 (2%) больного, СЗ – у 36 (61%) больных, «малый» ответ наблюдался еще у 13 больных. Прогрессирование заболевания зафиксировали лишь у 8 (14%) пациентов после 8 нед терапии [25]. Попытки добавить ингибитор тирозинкиназы PDGFR (иматиниб) привели к плохой переносимости лечения при отсутствии повышения эффективности комбинации [26].

Bukowski и соавт. получили схожие результаты в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности терапии бевацизумабом в сочетании с эрлотинибом в сравнении с монотерапией бевацизумабом [27]. ЧОО составила 14% в исследуемой группе, 13% – в группе плацебо;

Таблица 2. Таргетная терапия: побочные эффекты препаратов [23] Побочные эффекты Препараты

Сыпь или ладонноподошвенный синдром

Артериальная гипертензия

Цитопения

Протеинурия

Гастроинтестинальная токсичность; мукозиты

Сунитиниб

Да

Да

Да

–

Да

Сорафениб

Да

Да

–

–

Да

Бевацизумаб

–

Да

–

Да

–

Темсиролимус

Да

–

Да

–

Да

19

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

медиана ВБП – 9,9 и 8,5 мес соответственно. Таким образом, добавление эрлотиниба не приводило к статистически значимому увеличению ВБП и ЧОО. Теоретически, горизонтальная блокада попрежнему привлекательный подход в лечении метастатического ПКР, особенно при комбинации ингибиторов различных патогенетических путей. При светлоклеточном ПКР наблюдается высокая степень экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста EGFR, но их ингибирование не приводит к получению терапевтической пользы. Возможно, K-Ras мутации при светлоклеточном ПКР объясняют резистентность к ингибированию EGFR-пути, как при раке легкого, так и толстой кишки. Требуются дальнейшие исследования в этом направлении. Еще одним вариантом комбинированной терапии считают сочетание препаратов, блокирующих HIF-путь (ингибиторы mTOR – темсиролимус и эверолимус), и препаратов, ингибирующих VEGF (бевацизумаб) или VEGF-рецепторы (сунитиниб и сорафениб). Данные исследований представлены в табл. 3 [28–34]. При использовании в комбинациях некоторые препараты хорошо переносимы в полных дозировках (например, темсиролимус или эверолимус с беваци-

зумабом) [29, 30], другие не так безопасны и могут потребовать снижения дозировок (например, сорафениб с бевацизумабом, темсиролимус с сорафенибом) [28, 34], или вовсе не безопасны при совместном применении (темсиролимус с сунитинибом, бевацизумаб с сунитинибом) [31–33]. Как оказалось, в исследованиях I фазы частота встречаемости побочных эффектов различалась при применении различных комбинаций таргетных препаратов у больных ПКР и другими солидными опухолями [31–33]. Вероятно, данный феномен может быть связан с ограниченными резервами функции почки или особенностями биологии ПКР [23]. Высокий уровень токсичности комбинации таргетных препаратов также наблюдали в ряде исследований, не продемонстрировавших перекрестного взаимодействия между препаратами или изменения их фармакокинетики [31–34]. Небольшой опыт первого использования комбинации сунитиниба с темсиролимусом показал дозозависимую токсичность даже при применении препаратов в низких дозировках [34]. В исследовании I фазы D.R. Feldman и соавт. изучали эффективность и переносимость комби-

Таблица 3. Комбинированная таргетная терапия: исследования I–II фазы Исследование

Патология и группа

Назначение

Переносимость комбинации

Число пациентов

ЧОО, %

Whorf 2008 [29]

ПКР: 1-я группа – без предшествующей терапии; 2-я группа – терапия сунитинибом и/ или сорафенибом

Бевацизумаб (10 мг/кг) и эверолимус (10 мг)

Хорошо переносима

59 (1-я группа – 30; 2-я –29)

1-я группа – 23, 2-я – 11

Merchan 2007 [30]

ПКР

Бевацизумаб (10 мг/кг) и темсиролимус (25мг)

12

58

Sosman 2008 [28]

ПКР

Бевацизумаб (10 мг/кг) и сорафениб (400 мг 2 раза в сутки)

48

46

Cooney 2008 [32]

Солидные опухоли

Бевацизумаб (10 мг/кг) и сунитиниб (50 мг 1 раз в день)

32

30 (ЧО – 3 случая с ПКР; 2 – с РМП; 1 – с меланомой; 1 – с РЩЖ)

Feldman 2008 [33]

ПКР

Бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед) и сунитиниб (50 мг 1 раз в сутки 4/6 нед)

Непереносима

25

52

Темсиролимус (25мг) и сунитиниб (50 мг)

Непереносима уже при дозе 15 мг 1 раз в 1 нед/25 мг 1 раз в сутки, 4/6 нед

3

Нет данных

Fischer 2008 [34]

ПКР

Хорошо переносима – малая популяция больных Потребовалось снижение дозировки В дозе 10 мг каждые 2 нед/50 мг 1 раз в сутки, 4/6 нед

Примечание. РМП – рак мочевого пузыря, РЩЖ – рак щитовидной железы.

20

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

нации сунитиниба и бевацизумаба. Пациенты с метастатическим ПКР (n=25) получали сунитиниб в возрастающих дозах с фиксированной дозировкой бевацизумаба (10 мг/кг, внутривенно каждые 2 нед). В группе исследуемых больных зарегистрировали 1 ПО и 12 ЧО, что вместе составило ЧОО, равную 52%. Несмотря на высокую эффективность комбинации, постоянный прием препаратов (сунитиниб, 50 мг ежедневно) приводил к возникновению побочных эффектов III и IV степени (гематологическая и сердечно-сосудистая токсичность) [33]. Противоопухолевая активность комбинации сорафениба с бевацизумабом была продемонстрирована в 2 исследованиях. В исследовании I фазы, включавшем 48 больных метастатическим ПКР, медиана времени до прогрессирования составила 11,2 мес, а ЧО – 46% [28] . Однако применение данной комбинации таргетных препаратов требовало снижения дозировок обоих препаратов вследствие неблагоприятного профиля безопасности. В 2008 г. Whorf и соавт. представили результаты исследования II фазы по изучению эффективности и безопасности применения комбинации бевацизумаба и эверолимуса у 59 пациентов с ПКР [29]. Пациентов разделили на 2 группы в зависимости от предшествующей терапии. В 1-ю группу включили 30 пациентов без предшествующей терапии, во 2-ю – 29 пациентов, получавших сунитиниб и/или сорафениб. После 8 нед терапии у 90% пациентов был зарегистрирован объективный ответ – ОО (21%) или «малый» ответ/СЗ (69%). В наблюдаемых группах ОО составил 23 и 11%, медиана ВБП – 9 и 6 мес соответственно. Комбинация препаратов была хорошо переносима [29]. По последним данным, в исследование II фазы по изучению эффективности и безопасности комбинации бевацизумаба и эверолимуса включили 80 больных, из которых 50 были без предшествующего лечения (1-я группа), а 30 пациентов получали сунитиниб и/или сорафениб (2-я группа). Медиана ВБП достигла 9,1 мес в 1-й группе и 7,1 мес во 2-й. ЧОО оказалась сопоставима в обеих группах – 30% и 23% соответственно. Комбинация данных препаратов у большинства больных ПКР была хорошо переносима и эффективна как в качестве 1-й, так и 2-й линии таргетной терапии после лечения сунитинибом и/или сорафенибом [35]. В настоящее время продолжается несколько международных исследований по сравнению эффективности комбинации бевацизумаба и интерферона (ИНФ) альфа с комбинацией бевацизумаба и эверолимуса, одним из которых является рандомизированное открытое исследование II фазы RECORD-2 (Renal Cell cancer treatment with Oral RAD001 given Daily) с участием пациентов с метастатическим ПКР, ранее не получавших лечения.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Merchan и соавт. опубликовали данные небольшого исследования по эффективности применения комбинации бевацизумаба и темсиролимуса в полных дозировках. Были получены следующие результаты: из 12 пациентов у 7 был зарегистрирован ЧО, у 3 – СЗ [30]. Многообещающие данные, полученные в исследовании I фазы, стали причиной проведения исследования II фазы, в которое включили 171 пациента с метастатическим ПКР с соматическим статусом по шкале ECOG  2. Пациентов рандомизированно распределили в 3 группы в соотношении 2:1:1 – получение комбинации темсиролимуса и бевацизумаба (1-я группа), сунитиниба (2-я группа) и бевацизумаба с ИФН (3-я группа). Основной целью исследования являлось определение доли больных без прогрессирования заболевания после 48 нед лечения. При медиане наблюдения 43 нед она составила 43,2% в 1-й группе, 47,6% во 2-й и 65,9% в 3-й группе. ЧОО была равна 25, 24 и 34% соответственно. Таким образом, наилучшие показатели эффективности были продемонстрированы в группе терапии бевацизумабом в сочетании с ИФН. Профиль токсичности комбинации темсиролимуса и бевацизумаба оказался выше ожидаемого, что привело к высокой частоте отмены лечения и не подтвердило данные о синергетической или дополнительной эффективности этой комбинации [36]. Таким образом, полученные клинические данные подтвердили целесообразность использования некоторых комбинаций таргетных препаратов у больных метастатическим ПКР, что объясняется увеличением ЧОО. Вероятно, дополнительная эффективность применения комбинаций таргетных препаратов обусловлена воздействием на нескольких патогенетических уровнях. Несомненно, при выборе препаратов необходимо опираться на механизм их действия и учитывать их побочные явления, поскольку последние могут снизить эффективность лечения или увеличить общую токсичность комбинации препаратов. Большинство проведенных исследований I–II фазы показали хорошие результаты при совместном применении моноклонального антитела – бевацизумаба и ингибиторов mTOR (темсиролимус или эверолимус). Бевацизумаб является не только стандартом 1-й линии терапии метастатического ПКР, но и удобным комбинаторным агентом благодаря приемлемому профилю безопасности. Для окончательной выработки четких рекомендаций по применению комбинации и последовательного применения таргетных препаратов необходимы более крупные клинические исследования и исследования, направленные на изучение и понимание механизмов резистентности, а также поиск биологических характеристик опухоли и маркеров, которые помогут прогнозировать ответ на лечение.

21

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Заключение Появление таргетных препаратов способствовало значимому изменению тактики лечения и улучшению прогноза для больных метастатическим ПКР. Однако развивающаяся резистентность и непереносимость препаратов говорят о необходимости новых клинических исследований и поиска новых препаратов и схем лечения, направленных на улучшение показателей выживаемости и качества жизни больных. Проведенные исследования по изучению эффективности и безопасности последовательного применения антиангиогенных препаратов или их комбинации подтвердили целесообразность использования этих стратегий лечения у больных метастатическим ПКР. Ожидаемые результаты продолжающихся крупных клинических исследований III фазы, вероятно, позволят ответить на вопросы, как оптимально использовать таргетные препараты, в какой комбинации или последовательности.

Уже сейчас, при имеющемся арсенале таргетных препаратов, онкоурологам необходимо с должным пониманием относиться к вопросу правильного и оптимального назначения данных лекарственных агентов: какой препарат использовать в качестве 1-й линии терапии, а какие отложить для последующих линий. С учетом биологии опухолевого процесса и того, что экспрессия VEGF играет ключевую роль в патогенезе ПКР в течение всего жизненного цикла, а дополнительные факторы роста синтезируются в процессе развития и прогрессирования опухоли, целесообразно при отсутствии противопоказаний начинать лечение больных метастатическим ПКР с назначения бевацизумаба в комбинации с ИФН, с последующим применением мультикиназных ингибиторов при прогрессировании заболевания.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Cohen H., McGovern F. Renal Cell carcinoma. N Engl J Med 2005;353:3477–90.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году. М., 2010.

3. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П. и др. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке. Онкоурология 2008;(4):82–7.

4. Ravaud A., Wallerand H., Culine S. et al.

Update on the medical treatment of metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2008;54, issue 2:315–25.

5. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004;18:1926–45.

6. Abraham R.T., Gibbons J.J. The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer Res 2007;13:3109–14.

7. Ljungberg B., Cowan N., Hanbury D.C. et al.

Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology Web site. http://www. uroweb.org Доступно в сети Интернет с апреля 2010 г.

8. NCCN clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer (V.2.2010). National Comprehensive Cancer Network Web site. http:// www.nccn.org. Доступно в сети Интернет.

9. Bracarda S., De Simone V. Sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma: option or strategy? Eur Urol 2008; 54:1219–22.

10. Bellmunt J. Future developments in renal cell carcinoma. Ann Onc 2009;20:i13–17.

11. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al.

Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.

12. Tamaskar I., Garcia J.A., Elson P. et al.

22

Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 2008;179:81–6.

13. Shepard D.R., Rini B.I., Garcia J.A. et al.

A multicenter prospective trial of sorafenib in patients (pts) with metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC) refractory to prior sunitinib or bevacizumab. J Clin Oncol 2008;26 (20 suppl);abstr 5123.

14. Rini B.I., Michaelson M.D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:3743–8.

15. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial.

Lancet 2008;372:449–56.

16. Escudier B., Ravaud A., Oudard S. et al. Phase-3 randomized trial of everolimus (RAD001) vs placebo in metastatic renal cell carcinoma [abstract 720]. Ann Oncol 2008;19:viii45.

17. Motzer R., Kay A., Figlin R. et al. Updated data from a phase III randomized trial of everolimus (RAD001) versus PBO in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO 2009 Genitourinary Cancers Symposium [abstract 278]. American Society of Clinical Oncology Web site. http://www.asco.org. Доступно в сети Интернет с июня 2009 г.

18. Dutcher J.P., Wild D., Hudes G.R. et al.

Sequential axitinib (AG-013736) therapy of patients (pts) with metastatic clear cell renal cell cancer (RCC) refractory to sunitinib and sorafenib, cytokines and sorafenib, or sorafenib

alone. J Clin Oncol 2008;26(20 Suppl);abstr 5127.

19. Rini B.I., Wilding G., Hudes G. et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(27):4462–8.

20. Sablin M., Bouaita L., Balleyguier C. et al.

Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: Retrospective analysis in 90 patients.

J Clin Oncol 2007 (20 Suppl);abstr 5038.

21. Escudier B., Goupil M.G., Massard C. et al.

Sequential therapy in renal cell carcinoma.

Cancer 2009; 115(10 suppl):2321–6.

22. www.clinicaltrials.gov. Доступно в сети Интернет.

23. Sosman J., Puzanov I. Combination targeted therapy in advanced renal cell carcinoma. Cancer 2009;115(10 Suppl):2368–75.

24. Sternberg C.N., Bellmunt J., Grunwald V. et al. Advances in the management of metastatic renal cell cancer. Eur Urol Suppl 2009;8:758–61.

25. Hainsworth J.D., Sosman J.A., Spigel D.R. et al. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib. J Clin Oncol 2005;23:7889–96.

26. Hainsworth J.D., Spigel D.R., Sosman J.A. et al. Treatment of advanced renal cell carcinoma with the combination bevacizumab/erlotinib/imatinib: a phase I/II trial. Clin Genitourin Cancer 2007;5:427–32.

27. Bukowski R.M., Kabbinavar F.F., Figlin R.A. et al. Randomized phase II study of erlotinib combined with bevacizumab compared with bevacizumab alone in metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2007;25:4536–41.

28. Sosman J.A., Flaherty K.T., Atkins M.B. et al.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки Updated results of phase I trial of sorafenib (S) and bevacizumab (B) in patients with metastatic renal cell cancer (mRCC) [abstract]. J Clin Oncol 2008;26(20 Suppl);abstr 5011.

29. Whorf R.C., Hainsworth J.D., Spigel D.R. et al. Phase II study of bevacizumab and everolimus (RAD001) in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) [abstract]. J Clin Oncol 2008;26(20 Suppl);abstr 5010.

30. Merchan J.R., Liu G., Fitch T. et al.

Phase I/II trial of CCI-779 and bevacizumab in stage IV renal cell carcinoma: phase I safety and activity results [abstract]. J Clin Oncol 2007;25(18S); abstr 5034.

31. Feldman D.R., Ginsberg M.S., Baum M. et al. Phase I trial of bevacizumab plus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma [abstract]. J Clin Oncol 2008;26(20 suppl);abstr 5100.

32. Cooney M.M., Garcia J.A., Elson P. et al.

Sunitinib and bevacizumab in advanced solid tumors: a phase I trial [abstract]. J Clin Oncol 2008;26(20 Suppl);abstr 3530.

33. Feldman D.R., Baum Michael S., Ginsberg Michelle S. et al. Phase I trial of bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(9):1432–9.

34. Fischer P., Patel P., Carducci M.A. et al.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Phase I study combining treatment with temsirolimus and sunitinib malate in patients with advanced renal cell carcinoma [abstr.].

J Clin Oncol 2008;26(20 suppl);abstr 16020.

35. Hainsworth J.D., Spigel D.R., Burris H.A. et al. Phase II trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010;28(13):2131–6.

36. Escudier B.J., Negrier S., Gravis G. et al. Can the combination of temsirolimus and bevacizumab improve the treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC)?

Results of the randomized TORAVA phase II trial. J Clin Oncol 2010;28(15 Suppl):4516.

Молекулярно-биологические факторы прогноза и эффективности лекарственного лечения при диссеминированном раке почки Д.А. Носов1, Е.С. Яковлева1, Д.А. Атаева1, Л.Н. Любченко2, С.А. Тюляндин1 1

Отделение клинической фармакологии и химиотерапии; Лаборатория клинической онкогенетики ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

2

Контакты: Дмитрий Александрович Носов nosov@mail.ru Существенное улучшение результатов лечения пациентов с диссеминированными формами почечно-клеточного рака (ПКР) связано с активным использованием в клинической практике таргетных препаратов, оказывающих действие на молекулярно-генетические механизмы, которые лежат в основе развития данного заболевания. Одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе при светлоклеточном варианте ПКР считается инактивация VHL-гена и/или наличие нарушений, которые связаны с другими элементами сигнального пути, регулирующего процессы пролиферации и неоангиогенеза в опухолевой ткани (mTOR – mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина в клетках млекопитающих, HIF – hypoxia-induced factor – индуцируемый гипоксией фактор, VEGF/VEGFR – vascular endothelial growth factor – сосудисто-эндотелиальный фактор роста и его рецептор, PDGFR – platelet-derived growth factor receptor – рецептор тромбоцитарного фактора роста, CA IX – карбоангидраза IX). Однако в настоящее время нет единого мнения о прогностической значимости данных нарушений и их влиянии на эффективность лекарственного лечения. Результаты проведенных клинических исследований, в которых оценивали потенциальные молекулярно-биологические маркеры, выглядят противоречивыми. Это может объясняться как разнородными клиническими характеристиками больных, так и различными методологическими подходами в оценке тех или иных молекулярных нарушений. Также существуют другие альтернативные сигнальные пути и механизмы, ответственные за формирование первичной или вторичной лекарственной резистентности при использовании таргетных агентов. Таким образом, проблема поиска потенциальных биомаркеров остается по-прежнему актуальной. В данной статье приводится анализ результатов доступных на сегодняшний день клинических исследований, в которых изучалась роль различных биологических маркеров в прогнозировании эффективности современных лекарственных подходов в лечении у больных ПКР. Ключевые слова: рак почки, таргетная терапия, мутация VHL-гена, экспрессия индуцируемого гипоксией фактора, сосудистоэндотелиальный фактор роста, биомаркеры

23

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Molecular biological factors of prognosis and efficiency of medical treatment for disseminated renal cell carcinoma D.A. Nosov1, E.S. Yakovleva1, D.A. Atayeva1, L.N. Lyubchenko2, S.A. Tyulyandin1 1 Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy; 2 Laboratory of Clinical Oncogenetics, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The substantial improvement of treatment results in patients with disseminated forms of renal cell carcinoma (RCC) is associated with the active clinical application of target drugs that affect the molecular genetic mechanisms underlying the development of this disease. Inactivation of the VHL gene and/or the disorders related to other elements of the signaling pathway regulating the processes of proliferation and neoangionesis in tumor tissue (mammalian target of rapamycin; hypoxia-induced factor; vascular endothelial growth factor and its receptor; platelet-derived growth factor receptor; and carboanhydrase IX) are considered to be one of the early and key events in carcinogenesis in clear cell RCC. However, there is presently no consensus of opinion as the prognostic value of these disorders and their impact on the efficiency of drug therapy. The results of the clinical trials assessing potential molecular biological markers are discordant. This is attributable both to the dissimilar clinical characteristics of patients and different methodological approaches to evaluating these or those molecular impairments. There are also other alternative signaling pathways and mechanisms responsible for the formation of primary or secondary drug resistance when target agents are administered. Thus, the quest of potential biomarkers remains an urgent problem as before. This paper analyzes the results of the currently available clinical studies of the role of various biological markers in predicting the efficiency of the present-day medicinal approaches to treating patients with RCC. Key words: renal cell carcinoma, target therapy, VHL gene mutation, hypoxia-induced factor, vascular endothelial growth factor, biomarkers

На долю наследственных вариантов приходится не более 1–2% всех случаев рака почки (РП). Однако именно благодаря изучению генетических причин, лежащих в основе возникновения наследственного синдрома Гиппеля–Линдау (von Hippel–Lindau — VHL), существенно расширились представления о молекулярных механизмах, ответственных за развитие спорадических форм почечно-клеточного рака (ПКР). Синдром VHL – редкая патология, характеризующаяся аутосомнодоминантным типом наследования и обусловленная инактивацией одноименного супрессорного гена (3p25) вследствие возникновения его герминальной мутации. При данном синдроме с различной частотой могут наблюдаться гемангиобластоз сетчатки и/или центральной нервной системы, феохромоцитома, поликистоз поджелудочной железы, цистаденома придатков яичка, рак поджелудочной железы и светлоклеточный вариант РП. При этом у носителей герминальной мутации VHL-гена вероятность развития ПКР в течение жизни крайне высока и может достигать 60% [1–3]. При спорадических формах светлоклеточного ПКР (сПКР), являющегося доминирующим (70–80% случаев) гистологическим вариантом ПКР, также наблюдается инактивация VHL-гена, но уже вследствие развития соматических мутаций или метилирования промоутера данного гена, которые, по данным разных авторов, имеют место в 30–70 и 5–10% наблюдений соответственно. При других гистологических вариантах ПКР (папиллярный, хромофобный и тубулярный рак) мутации VHL-гена не выявлены. Была выдвинута гипотеза, что нарушение активности VHL-гена и контролируемых им внутриклеточных сигнальных путей является одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе при сПКР [4–7]. В физиологических условиях белковый продукт (pVHL) VHL-гена, который по природе своей является 24

геном-супрессором, обеспечивает внутриклеточную регуляцию уровня транскрипционного фактора HIF-1–2α (hypoxia-induced factor – индуцируемый гипоксией фактор) посредством связывания с HIF и осуществления его инактивации. При развитии гипоксии функциональная активность VHL-гена снижается, что приводит к внутриклеточной аккумуляции HIF и последующей стимуляции генов, ответственных за синтез сосудистоэндотелиального (VEGF – vascular endothelial growth factor), тромбоцитарного (PDGF – platelet-derived growth factor) и трансформирующего (TGFα – transforming growth factor-α) факторов роста, а также карбоангидразы IX (CA IX) и ряда других факторов, которые позволяют клетке временно адаптироваться к гипоксии. При опухолевой трансформации и инактивации VHL-гена продуцируемые опухолевыми клетками в большом количестве факторы роста (VEGF и PDGF) являются мощными стимуляторами опухолевого неоангиогенеза. Клетки эндотелия и их предшественники – фибробласты и перициты – имеют на своей поверхности рецепторы к данным факторам роста. VEGF и PDGF, воздействуя на эти рецепторы, способствуют мобилизации циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток из сосудистого русла, улучшению их выживаемости, активации с последующей пролиферацией и формированием сосудистой сети внутри самой опухоли. В одном из исследований была продемонстрирована четкая корреляция между VHL-мутацией, гиперэкспрессией HIF-1α и гиперпродукцией VEGF в опухолевой ткани у больных сПКР [8]. Таким образом, молекулярные нарушения, возникающие на различных этапах VHLзависимого сигнального пути, могут, с одной стороны, объяснять избыточную опухолевую васкуляризацию при ПКР, а с другой – обосновывать использование ингибиторов ангиогенеза в лечении данного заболевания. Также

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

можно предполагать, что инактивация VHL-гена имеет прогностическую значимость и может предсказывать эффективность тех или иных лекарственных подходов, использующихся при терапии ПКР. Мутация VHL-гена и экспрессия HIF Влияние инактивации VHL-гена в результате соматических мутаций или метилирования промоутера гена на прогноз больных сПКР и их связь с важнейшими клиническими характеристиками изучали в нескольких ретроспективных исследованиях, результаты которых противоречивы. Несмотря на то что в одном из первых исследований была продемонстрирована корреляция между размером первичной опухоли и нарушением в структуре VHL-гена [9], в большинстве последующих исследований данное наблюдение не нашло своего подтверждения. В результате не выявлено четкой зависимости между наличием изменений в VHL-гене и такими клинико-морфологическими показателями, как стадия опухоли, степень ее дифференцировки и пролиферативная активность [10, 11]. В более ранних работах было выдвинуто предположение, что не все генетические дефекты сопровождаются полной потерей функции гена, а лишь те, в результате которых существенно страдает процесс транскрипции данного гена. К таким нарушениям, как правило, относят делецию, инсерцию гена, нонсенс мутации или гиперметилирование, которые считаются функционально значимыми, т. е. инактивирующими. По данным К. Kondo и соавт. [12], различные варианты VHL-мутаций были обнаружены у 104 (51%) из 202 больных сПКР, еще у 11 (5%) наблюдалось гиперметилирование промоутера VHL-гена. Частота мутаций не повышалась при увеличении размера первичной опухоли, поражении регионарных лимфатических узлов или при наличии отдаленных метастазов. Даже в первичных опухолях размером < 2,5 см достаточно часто (63% наблюдений) выявляли VHL-мутации. Практически во всех (97%) случаях одновременно с мутацией обнаруживали потерю гетерозиготности (LOH), произошедшую в результате аллельной делеции локуса 3р25 хромосомы. Из 104 мутаций 48% были локализованы в 1-м экзоне, 21 и 31% – в 3-м и 2-м экзонах соответственно. В 47% случаев имели место делеции, в 30% – миссенсмутации, в 17% – инсерции, в 6% – нонсенс-мутации. Таким образом, наличие инактивирующих мутаций было установлено у 84 (73%) из 115 больных с тем или иным типом VHL-нарушений. В нескольких исследованиях наличие VHLмутации ассоциировалось с улучшением выживаемости больных с локальными формами сПКР после выполнения радикальной нефрэктомии. В своей работе М. Yao и соавт. [13] проанализировали влияние нарушений в VHL-гене (мутации и гиперметилирование) на безрецидивную и общую выживаемость 187

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

больных с I–IV стадиями сПКР. Наблюдалась одинаковая частота развития мутаций (52% случаев) или гиперметилирования (5%) при различных стадиях заболевания. При многофакторном анализе данные нарушения являлись благоприятным прогностическим фактором у 134 пациентов с локальными (I–III) стадиями болезни. С увеличением стадии прогностическая значимость VHL-нарушений возрастала. При II стадии (n=14) прослеживалась лишь тенденция к улучшению безрецидивной выживаемости больных после радикальной нефрэктомии, а в группе пациентов с III стадией (n=46) зарегистрировано достоверное повышение безрецидивной выживаемости с 63 до 133 мес при наличии функционально значимых изменений в VHL-гене. При этом в 70% случаев, в основном при III стадии заболевания, больным проводили адьювантную иммунотерапию с включением интерферона α (ИФНα). В том же исследовании у 53 пациентов с IV стадией не было выявлено влияния VHL-изменений на общую выживаемость. Авторы не приводят данных об эффективности иммунотерапии, времени до прогрессирования болезни и связи этих показателей с VHL-мутацией в данной подгруппе пациентов. В другом исследовании наличие VHL-мутации было диагностировано у 58 (58%) из 100 больных с различными стадиями сПКР [14]. В группе больных, имевших данные генетические нарушения, время до прогрессирования болезни было достоверно длиннее, а также просматривалась тенденция к улучшению показателей общей выживаемости. Тем не менее при проведении многофакторного анализа наличие VHL-мутации утратило свою прогностическую значимость. К сожалению, авторы не приводят данных о влиянии этого показателя на безрецидивную выживаемость в зависимости от стадии заболевания, а также на результаты лечения 46 пациентов с IV стадией. По результатам еще одного исследования, в которое было включено 185 больных сПКР, частота возникновения мутаций и гиперметилирования, ассоциированных с потерей функции VHL-гена, достигала 63% [15]. При этом у пациентов c IV стадией болезни (n=32) мутации наблюдались несколько реже – лишь в 19% случаев. При медиане времени наблюдения 6 лет не выявлено четкой связи между нарушением функции VHL-гена и прогнозом больных как во всей группе, так и при стратификации пациентов в зависимости от стадии. На общую выживаемость значимое влияние оказывали только стадия заболевания и степень анаплазии опухоли. Авторами не приведены данные о методах лекарственного лечения, эффективности иммунотерапии и их связи с выявленными молекулярными нарушениями из-за небольшого числа пациентов с поздними (N+ и M1) стадиями болезни. С другой стороны, вряд ли можно было ожидать корреляции между данными 25

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

параметрами, поскольку в целом эффективность цитокинотерапии на тот момент не превышала 10–15%, а группа больных с IV стадией была крайне немногочисленной. В работе, представленной P. Shraml и соавт. [10], наличие инактивирующих мутаций зарегистрировано всего у 19 из 113 больных сПКР I–IV стадии. Данные об общей выживаемости были доступны в отношении 83 больных, для которых наличие VHLмутации являлось негативным прогностическим фактором. Однако при проведении многофакторного анализа прогностическая значимость данного параметра была утрачена, а независимыми факторами прогноза являлись только стадия заболевания и степень опухолевой анаплазии. В данном исследовании также не представлен анализ больных с отдаленными метастазами (М1), по-видимому, в связи с наличием небольшого числа пациентов с IV стадией и низкой частоты выявляемых мутаций. Таким образом, на сегодняшний день очевидно, что VHL-нарушения свойственны только сПКР и являются ранним генетическим событием в канцерогенезе. Пока нет единого мнения о прогностической значимости генетических нарушений в VHL-гене. Это обусловлено тем, что анализируемые группы больных были слишком разнородны по своим клиническим характеристикам, стадиям и методам определения инактивирующих мутаций, но создается впечатление, что данное молекулярное нарушение сочетается с относительно благоприятным течением заболевания. Наличие крайне ограниченного числа больных с IV стадией, включенных в эти исследования, также не позволяет пока сделать какие-либо однозначные выводы о влиянии VHL-мутации на эффективность проведенного лечения и общую выживаемость при распространенных стадиях заболевания. Тем не менее теоретически VHL-нарушения могут являться фактором, предсказывающим эффективность терапии ИФН, которые обладают не только иммуномодулирующим, но и антиангиогенным свойством. Более того, в представленных выше исследованиях анализ выживаемости больных проводился еще до активного использования в клинической практике таргетных лекарственных подходов, которые в большинстве своем благодаря воздействию на различные элементы VHL/HIF-ассоциированного сигнального пути оказались более эффективными, чем иммунотерапевтические методы. Соответственно, необходимость в идентификации молекулярных маркеров, предсказывающих противоопухолевую активность ингибиторов ангиогенеза при сПКР, стала ощущаться еще более остро.

B.I. Rini и соавт. [16] изучили эффективность применения анти-VEGF/VEGFR-терапии у 43 пациентов с диссеминированными формами сПКР в зависимо26

сти от наличия в опухолевой ткани инактивирующих мутаций VHL-гена. Комбинацию ИФН + бевацизумаб, монотерапию сунитинибом или акситинибом использовали для лечения 8 (19%), 11 (25%) и 24 (56%) пациентов соответственно. Частота достижения полных и частичных регрессий для всей группы составила 43%, общая частота выявления VHL-мутаций – 60% (n=25), еще у 1 больного отмечено метилирование VHL-гена. При этом у 16 (37%) пациентов генетические нарушения носили функционально значимый характер, и именно в данной подгруппе наблюдалась тенденция к увеличению времени до прогрессирования болезни с 7,4 до 13,3 мес (p=0,06). Анализ, в котором была бы проведена оценка корреляции между частотой достижения опухолевых регрессий и типом мутации, ее локализацией или функциональной значимостью, был затруднен в связи с небольшим числом наблюдений и разнородностью группы больных с точки зрения используемых антиангиогенных препаратов. Позднее эти данные вошли в совместный анализ результатов лечения 123 больных, получавших различные VEGF/VEGFR-ингибиторы – сунитиниб (n=63), сорафениб (n=28), акситиниб (n=15) или бевацизумаб (n=17), выполненный в рамках нескольких клинических исследований [17]. Различные варианты VHL-мутаций и гиперметилирование промоутера гена выявлены у 60 (49%) и 12 (10%) больных соответственно. В целом данные генетические изменения не оказывали существенного влияния на вероятность достижения регрессий, но в подгруппе пациентов с функционально значимыми нарушениями в VHL-гене (нонсенс-мутации, делеции, инсерции) частота получения объективных эффектов была достоверно выше, чем у остальных больных (51% против 31%). Многофакторный анализ также подтвердил значимость функциональных нарушений в VHL-гене с точки зрения прогнозирования достижения полных и частичных регрессий. Также в данной подгруппе пациентов имела место тенденция к удлинению времени до прогрессирования заболевания (13,7 мес против 9 мес). В то же время в другом исследовании терапия пазопанибом (ингибитор VEGFR-1–3, PDGFR, c-KIT) была одинаково эффективной у больных как с нормальным, так и с мутированным VHL-геном [18]. Однако в связи с тем, что данная работа представлена только в тезисном виде, она не содержит информации о типе мутаций и о возможном их влиянии на функциональную активность VHL-гена. Таким образом, появился ряд вопросов, требующих научного объяснения. Например, каковы причины клинической неэффективности антиангиогенных препаратов при наличии VHL-мутации? И наоборот, почему регистрируются ремиссии при отсутствии мутации данного гена в опухолевых клетках? При реше-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

нии этих проблем в первую очередь необходимо помнить о том, что VHL-мутация или другие нарушения в VHL/HIF-зависимом сигнальном пути при метастатическом сПКР не обязательно являются единственными возможными механизмами развития опухоли или факторами, регулирующими процессы неоангиогенеза в опухолевой ткани. В этих случаях использование препаратов, действие которых направлено на элементы данного сигнального пути (ингибиторы mTOR – mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина в клетках млекопитающих; VEGFR; PDGFR; VEGF), оказывается неэффективным. С другой стороны, гиперпродукция HIF и соответствующих факторов роста может наблюдаться при нормально функционирующем VHL-гене, поскольку уровень транскрипционного фактора HIF-1–2α внутри клетки при сПКР может регулироваться не только на посттрансляционной стадии с помощью pVHL, но и за счет активации сигнального пути PI3K–AKT– mTOR, непосредственно стимулирующего биосинтез HIFα в избыточном количестве. По этой причине назначение ингибиторов VEGF/VEGFR может иметь успех даже при отсутствии VHL-мутации. Данная гипотеза подтверждается результатами клинического исследования, в котором у больных ПКР in vivo изучали связь между мутациями VHLгена, гиперэкспрессией HIF и VEGF, измеряемых иммуногистохимическим (ИГХ) методом и методом Western blot [8]. Несмотря на то что между этими показателями существовала прямая корреляционная зависимость, у 2 (14%) из 14 больных без VHL-мутации наблюдалась гиперэкспрессия HIF-1 в опухолевых клетках, что свидетельствует о существовании альтернативных механизмов регулирования концентрации HIF. Таким образом, внутриклеточный уровень HIF как ключевого элемента сигнального пути, отвечающего за неоангиогенез, может также являться дополнительным или самостоятельным прогностическим маркером. Например, при раке шейки матки и молочной железы повышение внутриклеточного уровня HIF являлось фактором неблагоприятного прогноза. Вероятно, данный фактор при отсутствии мутации в VHL-гене позволяет опухолевым клеткам приобрести в процессе деления более агрессивный фенотип и резистентность к лекарственной терапии, поскольку они легче адаптируются к условиям гипоксии [19, 20]. Исследований, посвященных изучению прогностической роли HIF при ПКР, немного. В настоящее время известно, что данный фактор экспрессируется в минимальном количестве здоровой тканью почки и практически не экспрессируется при несветлоклеточных вариантах ПКР. В одном из исследований, проведенном в группе больных метастатическим сПКР (n=141), получавших лечение до 2000 г., уста-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

новлено, что гиперэкспрессия HIF в опухолевых клетках, определяемая ИГХ-методом, ассоциирована с плохим прогнозом. Общая выживаемость 89 (63%) больных с низкой экспрессией HIF-1α в опухоли достигала 24 мес, в то время как у 52 (37%) пациентов с гиперэкспрессией – всего 13 мес [21]. При этом для 167 больных с локализованными формами сПКР данный параметр не имел существенного прогностического значения. Авторами не приводится информация о методах и эффективности лекарственных подходов, а также о связи этих показателей с молекулярными нарушениями в VHL-гене. Как ни странно, эти данные противоречат результатам другого небольшого ретроспективного исследования, в которое вошли 66 больных сПКР с различными стадиями заболевания. В данном исследовании у 44 (66%) пациентов c гиперэкспрессией HIF-1 относительный риск смерти был, наоборот, достоверно ниже на 60% [22]. Также не отмечено корреляции между стадией болезни, степенью дифференцировки опухоли и уровнем HIF-1α, который измерялся методом Western blot. Стадия болезни и уровень HIF после проведения многофакторного анализа оставались единственными независимыми факторами прогноза, но наличие небольшого общего числа больных, особенно пациентов с IV стадией заболевания (n=27), указывает на необходимость подтверждения данных результатов в проспективных исследованиях. Расхождение результатов 2 представленных выше анализов в оценке прогностической значимости опухолевой экспрессии HIF можно объяснить прежде всего различными методологическими подходами. При ИГХ-методе уровень HIF оценивается непосредственно в ядре опухолевой клетки, т. е. его активной формы, стимулирующей транскрипцию генов-мишеней. При методе Western blot уровень HIF определяется в белковом продукте, получаемом из лизата опухолевой ткани. В связи с тем что данный лизат может содержать как неактивную форму HIF, находящуюся в цитоплазме опухолевых клеток, так и фибробласты или другие элементы воспаления, также богатые HIF, интерпретация результатов данного метода представляет определенные сложности. Тем не менее с помощью этого же метода на небольшой группе больных (n=43) было продемонстрировано, что частота регрессий на фоне терапии сунитинибом при гиперэкспрессии HIF-1α достигала 92%, в то время как при ее отсутствии – всего 15% [23]. Время до прогрессирования также было достоверно выше в этой подгруппе. Таким образом, уровень экспрессии HIF в зависимости от метода его определения может иметь не только прогностическую значимость, но и являться фактором, предсказывающим эффективность антиангиогенного подхода. Более того, гиперэкспрессия HIF может одновременно ассоци27

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ироваться с неблагоприятным естественным течением заболевания и в то же время являться фактором, предсказывающим эффективность некоторых ингибиторов ангиогенеза. Процессы регуляции уровня факторов роста, ответственных за ангиогенез, многообразны и не сводятся к функционированию единственного сигнального пути (VHL–HIF–VEGF–PDGF), которому уделяется в настоящее время больше всего внимания. Например, уровень экспрессии опухолью VEGF может также регулироваться с помощью других сигнальных систем, в том числе зависеть от состояния гена p53 или изменения внутриклеточного уровня оксида нитрата. В упомянутой ранее работе, в которой оценивали взаимосвязь между мутацией в гене VHL, экспрессией HIF и уровнем VEGF, у 5 (33%) из 15 пациентов с опухолью, гиперпродуцирующей VEGF, наличия гиперэкспрессии HIF не зарегистрировано. Таким образом, подтверждается существование альтернативных VHL-/HIF-независимых механизмов регулирования концентрации VEGF и неоангиогенеза в целом. На это косвенно указывает эффективность применения анти-VEGF/VEGFR-терапии при других видах опухолей – рак печени, молочной железы, толстой кишки, которые в меньшей степени ассоциированы с дисфункцией HIF и/или мутацией, происходящей в VHL-гене [24–26].

VEGF и VEGFR Поскольку внутриклеточный синтез VEGF является одним из завершающих этапов реализации проангиогенного сигнала, исходный уровень данного фактора роста в плазме крови также может коррелировать с прогнозом больных сПКР. В некоторых исследованиях было доказано, что повышенный исходный уровень VEGF в плазме крови является негативным прогностическим фактором, ассоциированным с низкой общей выживаемостью больных метастатическим ПКР [27]. В рандомизированном исследовании TARGET (сорафениб против плацебо) среди больных, получавших плацебо, время до прогрессирования было достоверно выше в группе с низким исходным уровнем VEGF [28]. Однако ни в данном исследовании, ни в исследовании AVOREN (ИФН + бевацизумаб против ИФН) уровень VEGF в плазме до начала лечения не являлся фактором, предсказывающим эффективность антиангиогенной терапии [29]. Добавление бевацизумаба к ИФН α достоверно увеличивало время до прогрессирования с 6,8 до 13 мес у больных с уровнем VEGF ниже медианы и с 3,8 до 7,6 мес у пациентов со значением VEGF выше медианы. Таким образом, применение сорафениба или комбинации ИФН + бевацизумаб улучшало показатели выживаемости у больных как с высоким, так и с низким исходным уровнем VEGF. 28

В отдельных исследованиях изучали прогностическое значение различных фракций VEGF (VEGFA–C) и растворимой формы VEGFR (sVEGFR-1–3), а также их динамику в процессе проведения антиангиогенной терапии. Известно, что семейство VEGF представлено несколькими видами факторов роста (A–F) в зависимости от той роли, которую они играют в развитии сосудистой сети и специфичности к тому или иному виду рецепторов (VEGFR-1–3).

VEGF-A посредством воздействия на располагающиеся на мембране эндотелиальных клеток рецепторы (VEGFR-1 и VEGFR-2) стимулирует сосудообразование как за счет повышения проницаемости уже существующих капилляров с последующим выходом протеаз, протеинов и факторов роста в периваскулярное пространство, так и за счет усиления пролиферации и миграции эндотелиальных клеток и их предшественников. В свою очередь, VEGF-C и D активируют лимфангиогенез за счет связывания с VEGFR-2–3 на поверхности лимфоэндотелиальных клеток. Биологическое значение растворимых форм тирозинкиназных рецепторов не совсем понятно с точки зрения их роли в регуляции сигнальных путей в физиологических условиях или при развитии заболевания, а также степени их биодоступности для связывания с лигандами. На фоне приема сунитиниба (тирозинкиназный ингибитор VEGFR-2–3) у 63 пациентов метастатическим сПКР наблюдалось снижение уровня sVEGFR-2, sVEGFR-3 и повышение содержания VEGF-А [30]. При этом у 25 больных с объективным эффектом (критерии RECIST) динамика данных показателей к 28-му дню терапии была более выраженной, чем у пациентов со стабилизацией или прогрессированием болезни, хотя исходные значения данных показателей в обеих группах достоверно не различались. Аналогичные результаты получены при использовании пазопаниба, когда существенное снижение концентрации sVEGFR-2 в плазме к 14-му дню терапии косвенно указывало на более высокую вероятность достижения объективного эффекта и увеличение времени до прогрессирования [18]. Данные наблюдения согласуются с результатами клинических исследований, в которых сунитиниб использовали у больных раком молочной железы или при нейроэндокринных опухолях, где также была отмечена зависимость между клиническим эффектом и динамикой VEGF, sVEGFR-2–3 [31, 32]. Таким образом, динамика данных биомаркеров может являться показателем фармакодинамической активности тирозинкиназных ингибиторов VEGFR и позволяет на ранних этапах лечения выделить ту группу больных, в которой достигнута оптимальная, с точки зрения противоопухолевого воздействия, концентрация препаратов. С другой стороны, данные молекулярные показатели могут служить факторами, предсказывающими

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

эффективность ингибиторов VEGFR. Так, в одном из клинических исследований сунитиниб применяли для лечения 61 больного метастатическим ПКР после развития у них резистентности к комбинации ИФН + бевазизумаб [33]. У 14 (23%) больных была зарегистрирована частичная регрессия, а сокращение в той или иной степени размеров опухолевых образований наблюдалось в 84% случаев. Медиана времени до прогрессирования составила 30 нед. В группе пациентов с исходно низким по отношению к медиане уровнем sVEGFR-3 или VEGF-C в плазме крови частота достижения объективных эффектов была достоверно выше, а время до прогрессирования увеличивалось с 19 до 36 и с 22 до 46 нед соответственно. При этом противоопухолевая активность сунитиниба не зависела от предшествующей эффективности использования комбинации ИФН + бевазицумаб. С одной стороны, данное наблюдение указывает на отсутствие перекрестной резистентности между препаратами, а с другой – подчеркивает роль именно sVEGFR/VEGF-C в регулировании активности сигнальных путей, ассоциированных с развитием метастатического ПКР. Общим недостатком представленных выше исследований является отсутствие четкого определения клинического и биологического эффектов при использовании антиангиогенных или таргетных препаратов, так как с помощью критериев RECIST уже не представляется возможным объективно отразить степень их противоопухолевой активности. Соответственно, попытки обнаружить корреляции между молекулярными факторами и непосредственными эффектами, в основе которых лежат RECIST-критерии, также могут быть скомпрометированы. Тем не менее анализ прогностической роли тех факторов, которые являются непосредственными мишенями для антиангиогенных противоопухолевых препаратов, представляется очень привлекательным направлением в клинических исследованиях. Уровень экспрессии CA IX Другим биомаркером, напрямую ассоциированным с функционированием VHL/HIF-зависимого сигнального пути и, возможно, также имеющим потенциальное прогностическое значение, является трансмембранный протеин CA IX. В физиологических условиях данный фермент отвечает за поддержание кислотно-щелочного баланса (рН) во внеклеточном матриксе посредством связывания ионов H+ с гидрокарбонатом натрия. В нормальной ткани при ИГХ-исследовании экспрессия CA IX обнаруживается только в эпителии слизистой желудка, тонкой кишки, яичников, желчного пузыря и в мезотелии.

CA IX экспрессируется также опухолевыми клетками при немелкоклеточном раке легкого, раке шейки матки, толстой кишки и яичников и одновременно

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

является негативным фактором прогноза [34]. Предполагается, что с помощью CA IX опухолевые клетки могут временно адаптироваться к ацидозному «стрессу» при гипоксическом состоянии, который возникает в процессе активного неконтролируемого деления. Как следствие, опухоль приобретает еще более агрессивный фенотип [35–38]. При ПКР экспрессию CA IX выявляют в основном при светлоклеточном подтипе с частотой 87–97%. При других гистологических вариантах – папиллярном или хромофобном – частота экспрессии данного протеина опухолевыми клетками не превышает 20 и 4% соответственно [39]. Парадоксально, но в отличие от других заболеваний, при сПКР гиперэкспрессия CA IX может наоборот являться благоприятным прогностическим фактором. В группе, включавшей 321 больного, наличие экспрессии CA IX различной степени выраженности в первичной опухоли или метастазах было установлено в 94% случаев [40]. Критерием гиперэкспрессии CA IX являлось ИГХ-окрашивание > 85% опухолевых клеток, при котором было зафиксировано наиболее аккуратное влияние данного фактора на прогноз пациентов. Среди 149 больных с отдаленными метастазами, большинство из которых получали внутривенно интерлейкин-2 (ИЛ-2), медиана выживаемости в подгруппе с опухолевой гиперэкспрессией CA IX достигала 24,8 мес по сравнению с 5,5 мес при ее отсутствии. После проведения многофакторного анализа данный параметр сохранил свое независимое прогностическое значение у пациентов с отдаленными метастазами. В то же время при наличии локализованного процесса уровень экспрессии CA IX не оказывал существенного влияния на выживаемость больных. В последующей работе, в которой анализировали результаты терапии ИЛ-2, у 66 пациентов с метастатическим сПКР, было продемонстрировано, что эффективность данного вида иммунотерапии при CA IX-гиперэкспрессии достигает 51%, в то время как при ее отсутствии – 24%. Общая выживаемость была также достоверно выше у больных с гиперэкспрессией CA IX [41]. В другом исследовании при оценке прогностического значения CA IX у 730 больных сПКР были получены противоречивые сведения [40]. По результатам многофакторного анализа, уровень экспрессии CA IX не являлся независимым фактором прогноза как для всей группы больных, так и в подгруппе, состоящей из 81 (11%) пациента с отдаленными метастазами, в которой только 6% больных получили внутривенно ИЛ-2. С учетом результатов, полученных в предыдущих исследованиях, авторы предполагают, что уровень экспрессии CA IX в большей степени является фактором, предсказывающим эффективность терапии ИЛ-2, чем фактором прогноза, который отражал бы особенности биологического течения болезни. Возможно, что CA IX является опухолеассоциированным антигеном, распозна29

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ваемым ИЛ-2-активированными Т-лимфоцитами. Гиперэкспрессия CA IX также может способствовать поддержанию значения pH во внеклеточной среде, которое было бы оптимальным для реализации противоопухолевого иммунного ответа. В то же время при изучении прогностической значимости данного маркера у 20 больных, получавших ингибитор mTOR темсиролимус, не выявлено корреляции между частотой достижения объективных эффектов и уровнем экспрессии CA IX [42]. В настоящее время проводится проспективное клиническое исследование, в котором повышенный уровень экспрессии CA IX является критерием отбора больных для назначения высоких доз ИЛ-2. Заключение Несмотря на бурное развитие терапевтических подходов при ПКР, наблюдавшееся в течение нескольких последних лет, и улучшение результатов лечения больных, остается невыясненным, какие пациенты нуждаются в том или ином виде лечения. В отличие от таких заболеваний, как аденокарцинома легкого или рак толстой кишки, при которых мутации в генах EGFR и K-RAS служат факторами, предсказывающими чувствительность к ингибиторам EGFR, наличие мутации в VHL-гене или других молекулярных маркеров в настоящее время по целому ряду причин не может являться абсолютным ориентиром для назначения ингибиторов VEGF/VEGFR или других таргетных препаратов, воздействующих на различные элементы данного сигнального пути. Во-первых, пока нет четкого представления о том, какие именно мутации в VHL-гене приводят к полному прекращению синтеза его белкового продукта – pVHL, т. е. являются инактивирующими. Так, при миссенсмутациях может сохраняться синтез pVHL, а метилирование промоутера также не всегда сопровождается полной утратой функции гена, которая отчасти зависит от степени метилирования, поэтому четко провести границу между функционально значимыми и незначимыми нарушениями в гене очень сложно [12, 43, 44]. В связи с этим неколичественные методы оценки функционального статуса данного гена при сПКР являются не вполне адекватными и, вероятно,

определение уровня белкового продукта гена VHL в опухолевых клетках (pVHL) поможет более точно отразить степень его функциональной активности. Во-вторых, группы больных в представленных анализах немногочисленны и разнородны по своим клиническим характеристикам и методам лекарственного лечения, для того чтобы делать однозначные выводы. Известно, что между мультитаргетными препаратами, обладающими даже схожим механизмом действия, нет полной перекрестной резистентности в силу возможного существования дополнительных мишеней или большей ингибирующей способности различных лекарственных средств в отношении общих мишеней. Более того, характер молекулярных нарушений при ПКР не ограничивается одной или несколькими генетическими поломками, например, как при гастроинтестинальных стромальных опухолях, а подразумевает наличие альтернативных сигнальных путей, регулирующих пролиферативную активность и процессы ангиогенеза. Так, в доклинических и клинических исследованиях, в которых изучали возможные причины развития первичной и вторичной резистентности к ингибиторам VEGF/VEGFR, продемонстрировано повышение активности других проангиогенных факторов (FGF, ИЛ-8) на фоне лечения, что помогает опухолевым клеткам «ускользнуть» от антиангиогенного воздействия данных препаратов. По этой причине молекулярные маркеры могут иметь различное прогностическое значение для каждого из таргетных препаратов, обладающих антиангиогенной активностью. Другое, на наш взгляд, интересное направление клинических исследований – поиск молекулярных факторов и иммунологических параметров, предсказывающих чувствительность к иммунотерапии. Это обусловлено наличием группы больных (5–7%) с исходно благоприятным прогнозом (по критериям MSKCC), у которых с помощью применения данного метода лечения можно добиться полной регрессии заболевания, сопоставимой по длительности с полным излечением. Авторы надеются, что последующие исследования прольют больше света на эти проблемы и позволят найти более надежный инструмент для определения показаний к использованию того или иного вида лекарственной терапии.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Lonser R.R., Glenn G.M., Walther M. et al. Von Hippel–Lindau disease.

Lancet 2003;361:2059–67.

2. Latif F., Tory K., Gnarra J. et al. Identification of the von Hippel–Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993;260:1317–20.

3. Iliopoulos O., Levy A.P., Jiang C. et al.

Negative regulation of hypoxia-inducible genes

30

by the von Hippel–Lindau protein. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:10595–9.

4. Foster K., Prowse A., van den Berg A. et al.

Somatic mutations of the von Hippel–Lindau disease tumour suppressor gene in non-familial clear cell renal carcinoma. Hum Mol Genet 1994;3:2169–73.

5. Gnarra J.R., Tory K., Weng Y. et al. Mutations

of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet 1994;7:85–90.

6. Shuin T., Kondo K., Torigoe S. et al. Frequent somatic mutations and loss of heterozygosity of the von Hippel–Lindau tumor suppressor gene in primary human renal cell carcinomas. Cancer Res 1994;54:2852–5.

7. Nickerson M.L., Jaeger E., Shi Y. et al.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки Improved identification of von Hippel–Lindau gene alterations in clear cell renal tumors. Clin Cancer Res 2008;14:4726–34.

8. Nuan X., Rian C., Messing E. et al.

Overproduction of vascular endkthelial growth factor related to VHL tumor supressor gene mutations and hypoxia-unducible factor-1a expression in renall cell carcinoma. J Urol 2003;170:588–92.

9. Brauch H., Weirich G., Brieger J. et al. VHL alterations in human clear cell renal cell carcinoma: association with advanced tumor stage and a novel hot spot mutation. Cancer Res 2000;60:1942–8.

10. Schraml P., Struckmann K., Hatz F, et al.

VHL mutations and their correlation with tumour cell proliferation, microvessel density, and patient prognosis in clear cell renal cell carcinoma. J Pathol 2002;196:186–93.

11. Gimenez-Bachs J.M., Salinas-Sanchez A.S., Sanchez-Sanchez F. et al. Determination of VHL gene mutations in sporadic renal cell carcinoma.

Eur Urol 2006;49:1051–7.

12. Kondo K., Yao M., Yoshida M. et al.

Comprehensive mutational analysis of the VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: relationship to clinicopathological parameters. Gen Chromosom Cancer 2002;34:58–68.

13. Yao M., Yoshida M., Kishida T. et al. VHL tumor suppressor gene alterations associated with good prognosis in sporadic clear-cell renal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94:1569–75.

14. Patard J.J., Fergelot P., Karakiewicz P.I. et al.

Low CA IX expression and absence of VHL gene mutation are associated with tumor aggressiveness and poor survival of clear cell renal cell carcinoma.

Int J Cancer 2008;123:395–400.

15. Smits K.M., Schouten L.J., van Dijk B.A. et al.

Genetic and epigenetic alterations in the von hippel-lindau gene: the infl uence on renal cancer prognosis. Clin Cancer Res 2008;14:782–7.

16. Rini B.I., Jaeger E., Weinberg V. et al. Clinical response to therapy targeted at vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: impact of patient characteristics and von Hippel– Lindau gene status. BJU Int 2006;98:756–62.

17. Choueiri T.K., Vaziri S.A., Jaeger E. et al.

Von Hippel–Lindau gene status and response to vascular endothelial growth factor targeted therapy for metastatic clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2008;180:860–5;discussion 865–6.

18. Hutson T., Davis I.D., Macheils J.H. et al.

Biomarker analysis and final efficacy and safety results of a phase II renal cell carcinoma trial with pazopanib (GW786034), a multi-kinase angiogenesis inhibitor. J Clin Oncol 2008;26; abstr 5046.

19. Birner P., Schindl M., Obermair A. et al.

Overexpression of hypoxia-inducible factor 1a is a marker for an unfavourable prognosis in early-stage invasive cervical cancer. Cancer Res 2000;60:4693–6.

20. Schindl M., Schoppmann S.F.,

Samonigg H. et al. Overexpression of hypoxiainducible factor 1α is associated with an unfavourable prognosis in lymph node-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2002;8:1831–7.

21. Klatte T., Seligson D.B., Riggs S.B. et al. Hypoxia-inducible factor 1 alpha in clear cell renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2007;13(24):7388–93.

22. Lidgren A., Hedberg Y., Grankvist K. et al.

The expression of hypoxia-inducible factor 1α is a favorable independent prognostic factor in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11:1129–35.

23. Patel P.H., Chadalavada R.S., Ishill N.M. et al.

Hypoxia-inducible factor (HIF) 1α and 2α levels in cell lines and human tumor predicts response to sunitinib in renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2008;26: (20 Suppl);abstr 5008.

24. Miller K., Wang M., Gralow J. et al.

Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357:2666–76.

25. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al.

Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42.

26. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. et al.

Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.

N Engl J Med 2008;359:378–90.

27. Jacobsen J., Rasmuson T., Grankvist K. et al.

Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma. J Urol 2000;163:343–7.

28. Escudier B., Eisen T., Stadler W. et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27:3312–8.

29. Escudier B., Ravaud A., Negrier S. et al.

Update on AVOREN trial in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): efficacy and safety in subgroups of patients (pts) and pharmacokinetic (PK) analysis. J Clin Oncol 2008;26;abstr 5025.

30. De Primo S.E., Bello C.L., Smeraglia J. et al. Circulating protein biomarkers of pharmacodynamic activity of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: modulation of VEGF and VEGF related proteins. J Transl Med 2007;5:32.

31. DePrimo S.E., Friece C., Huang X. et al. Effect of treatment with sunitinib malate, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, on circulating plasma levels of VEGF, soluble VEGF receptors 2 and 3 and soluble KIT in patients with metastatic breast cancer. Presented at the American Society of Clinical Oncology 42nd Annual Meeting, Atlanta, GA, USA, 2–6 June 2006.

32. Bello C.L., DePrimo S.E., Friece C. et al.

Analysis of circulating biomarkers of sunitinib malate in patients with unresectable neuroendocrine tumors (NET): VEGF, IL-8, and soluble VEGF receptors 2 and 3. Presented

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

at the American Society of Clinical Oncology 42nd Annual Meeting, Atlanta, GA, USA, 2–6 June 2006.

33. Rini B.I., Michaelson D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refracory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:3743–8.

34. Ivanov S., Liao S.Y., Ivanova A. et al.

Expression of hypoxia-inducible cell-surface transmembrane carbonic anhydrases in human cancer. Am J Pathol 2001;158:905–919.

35. Dorai T., Sawczuk I., Pastorek J. et al. Role of carbonic anhydrases in the progression of renal cell carcinoma subtypes: proposal of a unified hypothesis. Cancer Invest 2006;24:754–79.

36. Swinson D.E., Jones J.L., Richardson D. et al. Carbonic anhydrase IX expression, a novel surrogate marker of tumor hypoxia, is associated with a poor prognosis in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:473–82.

37. Maseide K., Kandel R.A., Bell R.S. et al.

Carbonic anhydrase IX as a marker for poor prognosis in soft tissue sarcoma. Clin Cancer Res 2004;10:4464–71.

38. Span P.N., Bussink J., Manders P. et al.

Carbonic anhydrase-9 expression levels and prognosis in human breast cancer: association with treatment outcome. Br J Cancer 2003;89:271–6.

39. Leibovich B., Sheinin Y., Lohse C. et al.

Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma J Clin Oncol 2007;25:4757–64.

40. Bui M.H., Seligson D., Han K.R. et al.

Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: implications for prognosis and therapy. Clin Cancer Res 2003;9(2):802–11.

41. Atkins M., Regan M., McDermott D. et al.

Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res 2005;11(10):3714–21.

42. Cho D., Signoretti S., Dabora S. et al.

Potential histologic and molecular predictors of response to temsirolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2007;5(6):379–85.

43. Kawakami T., Okamoto K., Ogawa O., Okada Y. Multipoint methylation and expression analysis of tumor suppressor genes in human renal cancer cells. Urology 2003;61:226.

44. Li L., Zhang L., Zhang X. et al. Hypoxiainducible factor linked to differential kidney cancer risk seen with type 2A and type 2B VHL mutations. Mol Cell Biol 2007;27:5381–92.

45. Carmeliet P. VEGF as a key mediator of angiogenesis in cancer. Oncology 2005;69(Suppl 3):4–10.

31

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Собственный опыт применения комбинации бевацизумаб + интерферон α -2А у больных диссеминированным почечно-клеточным раком А.М. Попов, О.Б. Карякин, Н.А. Горбань ГУ МРНЦ РАМН, Обнинск Контакты: Александр Михайлович Попов apopov@mrrc.obninsk.ru Таргетная терапия является основным методом лечения больных диссеминированным раком почки. В настоящее время комбинацию бевацизумаба с интерфероном (ИФН) α-2А в качестве 1-й линии считают стандартом лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком с благоприятным и промежуточным прогнозом (по критериям MSKCC). Мы представили собственный опыт применения бевацизумаба с ИФН α-2А у больных метастатическим раком почки. Медиана времени до прогрессирования и медиана общей выживаемости составили 10 и 22 мес соответственно. Ключевые слова: почечно-клеточный рак, таргетная терапия, бевацизумаб, интерферон, ингибитор VEGF

The author’s experience in using bevacizumab plus interferon alfa-2A in patients with disseminated renal cell carcinoma A.M. Popov, O.B. Karyakin, N.A. Gorban Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk Target therapy is a main approach to treating metastatic renal cell carcinoma. Bevacizumab plus interferon alfa-2A is now standard first-line options for patients with previously untreated, good or intermediate prognosis (using the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center criteria).

We have presented our experience in using bevacisumab plus interferon alfa-2A in patients with metastatic renal cell carcinoma. Median progression-free survival and overall survival were 10 months and 22 months, respectively.

Key words: renal cell carcinoma, target therapy, bevacisumab, vascular endothelial growth factor inhibitor

Введение За последние годы в лечении распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) произошли значительные изменения. Понимание некоторых механизмов патогенеза заболевания привело к разработке целой группы препаратов направленного действия, мишени для которых представляют собой различные этапы опухолевого ангиогенеза и клеточной пролиферации. В настоящее время таргетные препараты считаются основным средством лечения для этой сложной группы пациентов. Одним из вариантов 1-й линии терапии больных распространенным светлоклеточным раком почки с благоприятным и промежуточным прогнозом по критериям MSKCC (прогностическая модель, разработаная в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; табл. 1) [1] является назначение бевацизумаба с интерфероном (ИФН) α. Использование этой комбинации было одобрено в Европе в 2007 г. после получения результатов многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования (AVOREN). В нашей стране применение бевацизумаба с ИФН α-2А у больных ра32

Таблица 1. Прогностическая модель MSKCC Факторы риска Статус активности (по шкале Карновского) Интервал с момента постановки диагноза до начала лекарственного лечения (ИФН)

Значение < 80% < 1 года

Уровень гемоглобина

< нижней границы нормы

Уровень лактатдегидрогеназы

> 1,5  N

Скоррегированный уровень Ca2+

> 10 мг/дл

Примечание. Прогноз: благоприятный – 0 факторов риска, промежуточный 1–2, неблагоприятный  3.

ком почки одобрено в 2008 г. и в настоящее время эти препараты входят в список жизненно важных лекарственных средств. В исследовании AVOREN [2, 3] изучалась эффективность комбинации бевацизумаб + ИФН α-2А (в сравнении с только интерферонотерапией у 649 больных светлоклеточным раком почки). Дизайн

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

протокола предполагал введение бевацизумаба/плацебо в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 нед, а ИФН – подкожно по 9 млн МЕ 3 раза в нед. В итоге получено 2-кратное преимущество в группе бевацизумаба по продолжительности медианы без прогрессирования заболевания (10,2 мес против 5,4 мес). Однако эти данные зарегистрированы только у больных с благоприятным и промежуточным прогнозом по критериям MSKCC. Ретроспективное изучение результатов исследования выявило, что у 131 (40%) больного в группе комбинированной терапии потребовалось снижение дозы ИФН из-за развития нежелательных явлений, связанных с применением последнего. После уменьшения дозы ИФН в течение 6 нед переносимость терапии улучшилась за счет уменьшения частоты возникновения и степени выраженности характерных для иммунотерапии побочных эффектов – слабости, астении, депрессии, гриппоподобного синдрома, анорексии, тошноты, рвоты. В то же время эффективность лечения при редукции дозы цитокина не только не снижалась, а наоборот, медиана времени без прогрессирования в этой подгруппе достигала 12,4 мес [4]. Цель исследования – изучение эффективности комбинации бевацизумаба с ИФН α-2А у больных диссеминированным раком почки в клинике МРНЦ РАМН (Обнинск). Материалы и методы Наш Центр располагает опытом лечения 23 пациентов (16 мужчин, 7 женщин). Средний возраст – 54 Таблица 2. Характеристика больных Возраст, лет

54 (22–74)

Пол, м/ж, n

16/7

Нефрэктомия, n

17 (74%)

Гистология, n Светлоклеточный рак

23

Предшествующее лечение, n (%) Без лечения, n (%)

4 (17%) 19 (83%)

Количество локализаций метастазов, n (%): 1 2 3

6 (26%) 11 (48%) 6 (26%)

Локализация метастазов, n (%) : легкие ЛУ кости другая

18 (78%) 11 (48%) 3 (13%) 10 (43%)

Прогноз (MSKCC), n (%) : благоприятный промежуточный

5 (22%) 18 (78%)

Примечание. ЛУ – лимфатические узлы.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

(22–74) года. Характеристика больных представлена в табл. 2. Во всех случаях болезнь носила распространенный характер. У всех больных был гистологически верифицирован светлоклеточный вариант ПКР. У 17 (74%) пациентов диагноз морфологически подтвержден после нефрэктомии, в 6 случаях удаление первичного очага не выполнялось, а гистологический материал получен при пункционной биопсии опухоли почки. Из 17 больных с предшествующей нефрэктомией у 9 операция носила паллиативный характер и в 8 случаях прогрессирование заболевания наступило в различные сроки после оперативного вмешательства. У 4 пациентов до включения в исследование проводилась иммунотерапия. У всех больных имелись множественные метастатические очаги. Лишь у 6 пациентов была единственная локализация метастазов, а у 17 – болезнь имела более распространенный характер с наличием 2 и более локализаций поражения. В 78% случаев диагностированы метастазы в легкие, в 48% – лимфогенное поражение, в 13% – метастазы в кости скелета и в 43% – метастазы других локализаций (надпочечники, печень, плевра, контралатеральная почка, мягкие ткани). По критериям MSKCC больные распределились следующим образом: в большинстве случаев (78%) – промежуточный прогноз и у 22% пациентов – благоприятный. Всем больным проводилась терапия – бевацизумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 2 нед и ИФН α-2А в дозе от 3 до 9 млн МЕ подкожно 3 раза в нед. За 20 мин до инъекции ИФН с профилактической целью назначалось 0,5 г парацетамола. Контрольное обследование проводилось каждые 2–3 мес, включая спиральную компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости, малого таза с внутривенным контрастированием. Результаты Оценка результатов лечения выполнена у 23 пациентов. Из них у 4 (17%) больных зарегистрирована частичная регрессия (ЧР), у 16 (70%) – стабилизация и у 3 (13%) – прогрессирование заболевания. Характеристика больных, достигших ЧР, представлена в табл. 3. Все пациенты имели промежуточный прогноз, и им была выполнена паллиативная нефрэктомия. Также во всех представленных случаях были диагностированы только «мягкотканые» метастазы с преимущественным поражением легочной ткани. Несмотря на то, что у этих 3 больных имелись 2 и более метастатических очага различной локализации, объем поражения представляется достаточно умеренным. Следует отметить, что у 3 больных уменьшение размеров метастатических очагов произошло через 8 нед после начала лекарственной терапии, а затем наблюдалась их стабилизация на достигнутом уровне. В 1 случае регрессия метастазов происходи33

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ла постепенно, продолжаясь и после 1 года лечения. Трое пациентов продолжают лечение с периодом наблюдения 18, 18 и 15 мес соответственно. У 1 больного лечение прервано вследствие непереносимости терапии. Длительность ответа составила 15 мес, после чего отмечено прогрессирование заболевания. Среди 16 больных со стабилизацией заболевания длительный (12 мес и более) ответ отмечен у 4 пациентов. Все они имели благоприятный прогноз по шкале MSKCC, и всем 4 была выполнена паллиативная нефрэктомия. У 2 из них прогрессирование наступило после 43 и 26 мес лечения соответственно. В 1 случае по истечении 12 мес лечение было прервано вследствие отсутствия в клинике бевацизумаба, последующая иммунотерапия оказалась неэффективна. И 1 больная продолжает лечение в течение 12 мес. У 2 из 4 пациентов метастазы локализовались в легких, у 2 оставшихся, помимо легочных очагов, имелось лимфогенное поражение. У 12 больных стабилизация длилась не более 12 мес. Только у 1 из них прогноз определен как благоприятный, у остальных – промежуточный. При поражении костей период до прогрессирования оказался наименее продолжительным и не превышал 6 мес. Прогрессирование болезни при первом же контрольном обследовании выявлено только в 3 случаях. Следует отметить, что у этих больных имелось обширное лимфогенное метастазирование с конгломератами лимфатических узлов (ЛУ) размерами до 6–7 см. В 1 случае такое распространение заболевания, а также опухолевый тромбоз нижней полой вены послужили причинами отказа от выполнения паллиативной нефрэктомии. Интересным представляется тот факт, что у 5 из 6 больных с неудаленной первичной опухолью зарегистрирована стабилизация и у 1 – прогрессирование заболевания. Только в 1 случае отмечено уменьшение размеров «мишеней», их регрессия составила 20%. При этом, помимо уменьшения размеров метастазов, также произошло уменьшение размеров первичной опухоли. Шести пациентам в связи с прогрессированием болезни после применения комбинации бевацизумаб + ИФН были назначены ингибиторы тирозинкиназы (сунитиниб, сорафениб, акситиниб). У 3 из них это лечение назначено в качестве 3-й линии терапии: им-

мунотерапия → (бевацизумаб + ИФН) → ингибитор тирозинкиназ. Во всех 6 случаях удалось добиться стабилизации заболевания на срок от 4 до 8 мес. Средний период времени без прогрессирования во всей группе больных составил 10 мес, медиана общей выживаемости (ОВ) – 22 мес. Переносимость комбинации бевацизумаба с ИФН α-2А была удовлетворительной. Наиболее часто (18%) развивалась артериальная гипертензия I–II степени тяжести. Повышение АД успешно контролировалось назначением гипотензивных препаратов. Только у 2 больных лечение было прекращено, вследствие развившегося нефротического синдрома (IV степень тяжести). После отмены терапии степень выраженности неблагоприятного явления уменьшилась, однако сохраняющаяся протеинурия не позволила возобновить лечение. Обсуждение результатов В этом исследовании мы не назначали комбинацию бевацизумаб + ИНФ больным диссеминированным раком почки с неблагоприятным прогнозом. В то же время большая часть пациентов имела промежуточный прогноз и только 26% больных – благоприятный. Интересно отметить, что все пациенты с синхронным метастатическим поражением автоматически попадают в группу промежуточного или неблагоприятного прогноза в зависимости от других 4 критериев. Благоприятный прогноз, как правило, имеют больные, у которых выявлено прогрессирование заболевания через 12 мес и более после хирургического лечения. На наш взгляд, данный прогностический фактор (интервал с момента установления диагноза до начала лекарственной терапии) отражает биологические свойства опухоли, ее агрессивность. На другие прогностические критерии в большей мере оказывают влияние локализация метастатических очагов, их количество и общий объем поражения. В наше исследование были включены только 5 больных с благоприятным прогнозом, у всех зарегистрирована стабилизация заболевания, у 4 из них длительность стабилизации колебалась от 12 до 43 мес, причем у 1 пациента (длительность стабилизации 12 мес) лечение было прекращено вследствие отсутствия бевацизумаба. Можно полагать, что период до прогрессирования в данном случае мог быть значи-

Таблица 3. Характеристика больных с частичным ответом опухоли на терапию (n=4)

34

Прогноз (MSKCC)

Нефрэктомия

Локализация метастазов

Сумма наибольших размеров измеряемых очагов, мм

Интервал до ЧР, нед

Промежуточный

Да

Легкие

74

8

Промежуточный

Да

Легкие, ЛУ

126

8

Промежуточный

Да

Легкие, ЛУ

132

8

Промежуточный

Да

Правый надпочечник, ЛУ

64

68

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

тельно большим. Все больные, достигшие ЧР заболевания, имели промежуточный прогноз, поскольку у всех был первично диагностирован диссеминированный рак почки. Остальные критерии прогноза имели благоприятный характер. У всех больных, достигших ЧР, и у пациентов с длительным периодом стабилизации заболевания метастазы чаще локализовались в легочной ткани, в ряде случаев в сочетании с поражением внутригрудных ЛУ, надпочечников. Пациенты с опухолями именно этих локализаций метастазов хорошо отвечают на лекарственное лечение и имеют благоприятное течение болезни. У больных с костными метастазами мы также добились стабилизации болезни, однако ее продолжительность была невелика и составляла не более 6 мес. Также неблагоприятное течение заболевания с отсутствием эффекта лечения отмечено у больных с обширным объемом поражения. Все 3 больных, у которых выявлено прогрессирование через 2 мес после начала лечения, имели конгломераты ЛУ размером 6–7 см, в 1 случае в сочетании с неудаленной первичной опухолью. Таким образом, отбор больных для лечения бевацизумабом с ИНФ следует основывать на критериях прогноза MSKCC, а также учитывать локализацию метастатических очагов, количество вовлеченных органов и систем и объем поражения. У 6 больных с неудаленной первичной опухолью комбинация бевацизумаб + ИФН также обладала эффективностью. В 5 случаях была достигнута стабилизация заболевания. Необходимость паллиативной нефрэктомии была доказана в рандомизированных исследованиях в эру иммунотерапии. Проводилось сравнение эффективности ИФН и комбинации нефрэктомия + ИФН [5, 6]. Было показано, что эффективность ИФН после удаления первичного очага выше. Но подобных данных относительно таргетной терапии пока нет. В настоящее время онкологические заболевания следует рассматривать как хронические болезни, требующие проведения поддерживающих курсов. Лю-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

бопытным представляется факт последовательного назначения лекарственных средств. В исследованиях A. Dham и соавт. [7], M. Sablin и соавт. [8], B. Rini и соавт. [9] продемонстрировано эффективное поочередное использование таргетных препаратов. В нашей работе 6 больным с прогрессированием болезни после комбинации бевацизумаба с ИФН назначались ингибиторы тирозинкиназы. Во всех случаях удалось добиться стабилизации заболевания. Исследования, посвященные вопросу применения таргетных препаратов, продолжаются. Оптимальную последовательность их назначения еще предстоит определить. Результаты представленного исследования сопоставимы с данными полученными в исследовании AVOREN. Медиана времени до прогрессирования в нашей работе составила 10 мес, ОВ – 22 мес, а в международном исследовании – 10,2 мес и 23,3 мес соответственно [1, 2]. Выводы Согласно полученным данным медиана времени до прогрессирования при использовании комбинации бевацизумаб + ИФН α-2А у больных диссеминированным раком почки с благоприятным и промежуточным прогнозом составляет 10 мес, ОВ – 22 мес. На эффективность данного вида лечения влияет локализация метастазов и объем поражения. Прогностически благоприятным является поражение легких, группу неблагоприятного прогноза составили больные с метастазами в кости, а также с обширным объемом поражения. Терапия комбинацией бевацизумаб + ИФН имеет благоприятный профиль безопасности. Назначение ИФН в низких дозах позволяет минимизировать его побочные эффекты. Наиболее часто встречающимся из них является артериальная гипертензия, которая успешно контролируется назначением гипотензивной терапии.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. et al.

Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20(1):289–96.

2. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370:2103–11.

3. Escudier B., Bellmunt J., Negrier S. et al.

Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2A in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall surviva. J Clin Oncol 2010;28:2144–50.

4. Melichar B., Koralewski P., Ravaud A. et al.

First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-a2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann of Oncol 2008;19(8):1470–6.

5. Flanigan R.C., Salmon S.E., Blumenstein B.A. et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001;345(23):1655–9.

6. Mickisch G.H., Garin A., van Poppel H. et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone

in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001;22;358 (9286):966–70.

7. Dham A., Dudek A. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. ASCO 2007;abstr 5106.

8. Sablin M., Bouaita L., Balleyguier C. et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: Retrospective analysis in 90 patients. ASCO 2007;abstr 5038.

9. Rini B.I., Michaelson M.D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:3743–8.

35

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Клиническое значение некоторых иммуногистохимических маркеров при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря К.Н. Сафиуллин, Н.А. Горбань, О.Б. Карякин, В.В. Пугачев ГУ МРНЦ РАМН, Обнинск Контакты: Нина Андреевна Горбань perovanina@mail.ru Проведена оценка прогностического значения экспрессии онкопротеина c-erbB-2 и р53-протеина, цитокератина 20 (СК 20) и Ki-67 при папиллярном уротелиальном немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (РМП). Исследован биопсийный и операционный материал, полученный от 57 пациентов (46 мужчины и 11 женщин) в возрасте от 24 до 75 лет (средний возраст 56±1,5 года), проходивших комбинированное лечение по поводу немышечно-инвазивного РМП. Установлено, что с-erbB-2 и р53 являются значимыми прогностическими маркерами для мышечно-неинвазивного РМП. Высокой статистической значимостью обладает коэкспрессия 3 маркеров. Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, иммуногистохимическое исследование, прогностические маркеры

Clinical significance of some immunohistochemical markers in non-muscle-invasive bladder carcinoma K.N. Safiullin, N.A. Gorban, O.B. Karyakin, V.V. Pugachev Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk The prognostic value of the expression of c-erbB-2 oncoprotein, p53 protein, cytokeratin 20, and Ki-67 was estimated in papillary urothelial non-muscle-invasive bladder carcinoma (BC). The biopsy and surgery samples from 57 patients (46 males and 11 females) aged 24 to 75 years (mean age 56±1.5 years), who received combination treatment for non-muscle-invasive BC, were examined. It has been found that с-erbB-2 and р53 are important prognostic markers of non-muscle-invasive BC. Co-expression of 3 markers is of high statistic significance.

Key words: non-muscle-invasive bladder carcinoma, immunohistochemical markers, prognostic markers

Введение Среди всех злокачественных новообразований на долю рака мочевого пузыря (РМП) в России приходится 2,8%. Заболеваемость РМП постоянно увеличивается: за последние 10 лет прирост составил 15,89% при среднегодовом его темпе 1,49% [1]. На момент установления диагноза у 70–85% больных выявляется немышечно-инвазивный РМП – Тis, Та, Т1 [2]. Более 90% случаев РМП составляет переходноклеточный рак. Своевременное правильное определение глубины прорастания и градации опухоли является основополагающим моментом в выборе современной тактики лечения больных немышечно-инвазивным РМП. Наиболее распространенным методом лечения пациентов, имеющих стадии Та–Т1, является трансуретральная резекция (ТУР) опухоли. Однако в течение 1 года наблюдения, по данным различных авторов, у 30–90% больных развивается рецидив заболевания [3, 4]. При комбинированном анализе клинических исследований Европейской организации по иссле36

дованию и лечению рака (EORTC) было установлено, что вероятность возникновения рецидива и прогрессирования через 1 год после выполнения ТУР колебалась от 15 до 61 и от < 1 до 17% соответственно, а через 5 лет – от 31 до 78 и от < 1 до 45%. Однако при наличии стадии Т1G3 и сопутствующей карциномы in situ (CIS) прогрессирование заболевания через 1 год зарегистрировано у 29%, а через 5 лет – у 74% больных [5]. EORTC разработала систему баллов и таблицы риска отдельно для краткосрочного и долгосрочного прогнозирования рецидивирования и прогрессирования немышечно-инвазивного РМП у каждого конкретного пациента [5]. Данная система основывается на 6 наиболее значимых клинических и морфологических признаках: число опухолей; размер опухоли; частота возникновения предшествующего рецидива; Т-критерий; наличие сопутствующей CIS; дифференцировка опухоли. Тем не менее вопрос о диагностике в прогнозировании рецидива немышечно-инвазивного РМП остается открытым и окончательного решения этой проблемы пока не найдено. При наличии общепринятого стандарта

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

обследования продолжается постоянный поиск новых методов, позволяющих прогнозировать развитие рецидива и прогрессирование немышечно-инвазивного РМП. В настоящее время проводятся интенсивные исследования молекулярно-биологических тканевых маркеров, имеющих прогностическое значение при РМП. В основе образования опухоли лежит избыточное размножение определенных клеток. В связи с этим совершенно естественным является то, что в последние годы большое значение в онкологии придают роли пролиферации в опухоли. Наиболее популярным маркером, используемым при изучении пролиферативной активности, служит антиген Ki-67. Присутствие его во всех фазах митотического цикла позволяет применять данный белок в качестве универсального маркера пролиферации при оценке активности роста злокачественных новообразований [6]. Ген р53 – хорошо известный опухолевый супрессор, который играет ключевую роль при повреждении клетки, вызывая остановку клеточного деления в сверочных точках клеточного цикла, где клетки имеют возможность исправить возникшие повреждения либо полностью выключаются из дальнейших делений, подвергаясь клеточной смерти по типу апоптоза или клеточному старению, приводящему к смерти по типу некроза [7]. Мутации гена р53 обнаруживают в 50–60% новообразований более чем 50 различных типов опухолей [8]. Продукт онкогена Her-2 – трансмембранный онкопротеин c-erbB-2 является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста, локализующимся на клеточной мембране и действующим посредством образования димеров с другими молекулами Her-2 или Her-1, Her-3, Her-4. Его определяют иммуногистохимическим (ИГХ) методом и часто выявляют при РМП [9]. Сверхэкспрессия Her-2 в РМП коррелирует с высокой степенью злокачественности, специфической выживаемостью, развитием метастазов и плохим прогнозом. В нормальном уротелии цитокератин 20 (СК 20) экспрессируется зонтичными клетками. Экспрессию СК 20

4’2010

полным слоем уротелия или отсутствие экспрессии отмечают при рецидивах уротелиального рака [10]. Данные о различных маркерах остаются противоречивыми, и до настоящего времени нет единого протокола оценки ИГХ-маркеров, что порой затрудняет трактовку полученных результатов. Цель исследования – оценка прогностического значения экспрессии Ki-67, р53, онкопротеина с-erbB-2 и СК 20 в уротелиальном РМП Та–Т1. Материалы и методы Исследован материал, полученный после выполнения ТУР мочевого пузыря от 57 пациентов (46 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 24 до 75 лет (средний возраст 56±1,5 года) с немышечно-инвазивным уротелиальным РМП, относящихся к группе промежуточного и неблагоприятного прогноза по балльной системе EORTC. Все больные проходили лечение в клинике МРНЦ РАМН в период с 1998 по 2008 г. (сроки наблюдения – от 1 до 7 лет после операции). Гистологические срезы опухолевой ткани окрашивали гематоксилин-эозином и использовали для проведения ИГХ-исследования. Блокирование эндогенной пероксидазы осуществляли охлажденной 3% перекисью водорода в течение 10 мин. С целью восстановления антигенной структуры клеток фиксированного в формалине и заключенного в парафин материала использовали прогревание гистологических срезов в водяной бане в течение 20 мин в 0,01 М цитратном буферном растворе (рН 6,0). Инкубацию с первичными антителами к Ki-67, р53 и СК 20 проводили при комнатной температуре в течение 60 мин, к онкопротеину с-erbB-2 – на протяжении 30 мин (табл. 1). Для осуществления визуализации продуктов иммунной реакции была использована полимерная система EnVision («Dako»), в качестве хромогенного субстрата применяли раствор диаминобензидина («Dako», Liquid DAB+), ядра докрашивали гематоксилином. Для проведения негативного контроля использовали срезы, на которые наносили лишь вто-

Таблица 1. Характеристика ИГХ-маркеров Маркер (клон) Показатель Кi-67 (MIB-1)

p53 (DO-7)

c-erbB-2 (поликлон)

СК 20 (Q2)

Позитивный контроль

Миндалина

Рак гортани

Рак молочной железы, мультиблок из 4 опухолей

Нормальный уротелий

Производитель

«DakoCytomation»

«DakoCytomation»

«DakoCytomation»

«DBS»

Рабочее разведение

1:100

1:100

1:400

1:100

Время инкубации, мин

60

60

30

60

37

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ричные антитела без предварительного нанесения первичных. Оценку степени дифференцировки опухоли и определение стадии опухолевого процесса осуществляли согласно рекомендациям ВОЗ (2004). Положительной экспрессией белка Ki-67 считали наличие специфического окрашивания в коричневый цвет ядер опухолевых клеток (индекс Ki-67 – число позитивно окрашенных опухолевых клеток, выраженное в процентах), р53 – специфического ядерного окрашивания > 25% опухолевых клеток. Позитивной реакцией с антителами к СК 20 считали как диффузное, так и очаговое цитоплазматическое окрашивание более половины толщи пласта уротелиальных опухолевых клеток. Экспрессию онкопротеина c-erbB-2 оценивали согласно рекомендациям, принятым для рака молочной железы. Позитивной реакцией считали экспрессию +3 и +2. Индекс Ki-67 и экспрессию р53, СК 20 и c-erbB-2 сравнивали с клинико-морфологическими параметрами (Т-стадия, степень дифференцировки опухоли и сроки появления рецидива) с использованием дисперсионного анализа, t-теста Стьюдента, таблиц сопряженности 2×2 (χ², точный критерий Таблица 2. ИГХ-экспрессия маркеров и клинико-морфологические параметры Показатель

Число больных (%)

Возраст, годы: <56 >56

26 (45,6) 31 (54,4)

Пол: мужской женский

46 (80,7) 11 (19,3)

Степень дифференцировки: низкая высокая

42 (73,7) 15 (26,3)

Стадия: Та Т1

42 (73,7) 15 (26,3) 35 (61,4) 22 (38,6)

Ki-67, %: < 50 > 50

48 (84,2) 9 (15,8)

P53: негативный позитивный

40 (70,2) 17 (29,8)

C-erbB-2: негативный позитивный

25 (49) 26 (51)

CK 20: негативный позитивный

28 (49,1) 29 (50,9)

38

Результаты Во всех случаях выявлены Ki-67-позитивные клетки, минимальное число которых составило 2%, максимальное – 90%. При опухолях низкой степени злокачественности средний уровень Ki-67 составил 13,1%, высокой – 50,7%. Различие статистически достоверно (р=0,00000). При стадии Та средний уровень Ki-67 составил 15,1%, а в группе Т1 – 45% (р=0,000023). При использовании полуколичественного метода-сравнения групп пациентов, в опухолях которых уровень Ki-67 составляет > и < 50%, различие в средней продолжительности безрецидивного периода в группах было минимальным – 20 и 23,8 мес (р=0,55). Однако в группе больных с высокой пролиферативной активностью опухолей 11-месячная безрецидивная выживаемость (БРВ) оказалась значительно ниже – 44,4% против 74,7%. У 5 из 8 пациентов в течение 1 года и еще у 1 – к концу второго года зафиксировано развитие рецидива заболевания (рис. 1). Позитивная реакция ядер опухолевых клеток с антителами к р53 обнаружена в 17 (29,8%) случаях. Установлено наличие высокой статистически значимой связи между экспрессией р53 и Т-стадией, степеПолное исследование

Рецидив опухоли: есть нет

Коэкспрессия 3 маркеров: есть нет

Фишера). Анализ выживаемости проводили по методу Каплана–Майера (1958), достоверность различий между кривыми выживаемости подтверждали с помощью F-теста Кокса. Значимым принимали уровень р  0,05. Статистическую обработку полученных параметров осуществляли с применением пакета прикладных программ Statistica 6.0. На момент исследования Та стадия была у 42 пациентов, Т1 – у 15. В 42 случаях имел место уротелиальный рак низкой, в 15 – высокой степени злокачественности. Развитие рецидива заболевания зарегистрировано у 35 больных в сроки от 3 до 48 мес (табл. 2).

17 (29,8) 40 (70,2)

Цензурированное исследование

БРВ, %

ОНКОУРОЛОГИЯ

Период наблюдения, мес

Рис. 1. БРВ по методу Каплана–Майера в зависимости от уровня Ki-67

Ki-67, % < 50 > 50

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

нью злокачественности (р=0,0049) и развитием рецидива заболевания (р=0,009). БРВ в группе пациентов с экспрессией р53 была значительно ниже, чем при р53-негативных опухолях, р=0,002 (рис. 2). Полное исследование

Цензурированное исследование

4’2010

+2 и +3). Установлена связь гиперэкспрессии с рецидивом (р=0,006) и низкой БРВ, р=0,003 (рис. 4). Средняя продолжительность безрецидивного периода была значительно меньше в группе с Her-2позитивными опухолями по сравнению с таковой при Her-2-негативных новообразованиях: 16,8 и 27,3 мес соответственно (р=0,03). Цензурированное исследование

БРВ, %

БРВ, %

Полное исследование

p53 – +

Рис. 2. БРВ по методу Каплана–Майера в зависимости от экспрессии p53

Her-2 – + Период наблюдения, мес

Средняя продолжительность безрецидивного периода в группе р53-позитивных опухолей была ниже, чем в группе р53-негативных – 17,1±14,3 и 25,8±18,1 соответственно, однако статистическая достоверность различия сохранялась на уровне тенденции (р=0,08). Патологическая экспрессия СК 20 выявлена в 29 (50,9%) случаях и связана с возникновением рецидива заболевания (р=0,002) и низкой БРВ, р=0,009 (рис. 3). Средняя продолжительность безрецидивного периода в группах с экспрессией СК 20 и без экспрессии не различалась (21,6 и 24,9 мес соответственно, р=0,49). Экспрессия онкопротеина с-erbB-2 имела место у 51 пациента, гиперэкспрессия – у 26 (с-erbB-2

Рис. 4. БРВ по методу Каплана–Майера в зависимости от коэкспрессии онкопротеина c-erbB-2 (Her-2/neu)

Связи патологической экспрессии С К20 и гиперэкспрессии онкопротеина c-erbB-2 со стадией процесса и степенью злокачественности опухоли не обнаружено. У 17 (29,8%) больных наблюдалась коэкспрессия любых 3 маркеров (белок р53, высокий уровень Ki-67, СК 20 или онкопротеина c-erbB-2), что обусловлено наличием рецидива (р=0,006) и низкой БРВ, р=0,00058 (рис. 5). В этой группе пациентов развитие рецидива заболевания зафиксировано в 15 (88,2%) случаях. Средняя продолжительность безрецидивного периода была значительно меньше в группе Полное исследование

Цензурированное исследование

БРВ, %

Цензурированное исследование

БРВ, %

Полное исследование

СК 20 – + Период наблюдения, мес

Рис. 3. БРВ по методу Каплана–Майера в зависимости от экспрессии CK 20

Число маркеров <2 3 Период наблюдения, мес

Рис. 5. БРВ по методу Каплана–Майера в зависимости от коэкспрессии маркеров

39

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

с экспрессией 3 маркеров: 14,5 и 26,9 мес соответственно (р=0,01). Отсутствие патологической или гиперэкспрессии всех перечисленных маркеров зарегистрировано у 17 (29,8%) пациентов. В данной группе больных возникновение рецидива наблюдалось в 8 (47%) случаях. Обсуждение Ki-67 рассматривается в литературе как прогностический маркер для БРВ, прогрессии и высокой степени злокачественности при РМП Та и Т1 [10–12]. В нашей работе высокий уровень Ki-67 также коррелирует с высокой степенью злокачественности и стадией процесса: при опухолях высокой степени злокачественности и стадии Т1 пролиферативный индекс, определяемый с помощью Ki-67, значительно выше. Полученные нами данные согласуются с выводами большинства исследователей, которые также отмечают наличие корреляции Ki-67 со стадией и степенью злокачественности [11, 12]. Так, некоторые авторы предлагают использовать этот маркер при разграничении опухолей высокой, низкой степени злокачественности и уротелиальной опухоли низкого злокачественного потенциала [13, 14]. Более чем у половины (65,6%) пациентов с высоким уровнем Ki-67 возник рецидив заболевания в течение первого года после выполнения ТУР мочевого пузыря в отличие от группы с низким уровнем данного маркера (25,3% больных). Однако в дальнейшем статистически достоверной разницы между группами с высоким и низким пролиферативными уровнями не наблюдалось. Таким образом, наличие высокого уровня Ki-67 сигнализирует о развитии рецидива в ближайшее время. Патологическая экспрессия СК 20 связана с возникновением рецидива заболевания, что согласуется с данными других исследователей [15]. В нашем исследовании экспрессия СК 20 более чем на половину толщи эпителиального слоя была связана с развитием рецидива и низкой БРВ. Однако мы не выявили четкой связи экспрессии СК 20 со стадией или степенью злокачественности опухоли в отличие от некоторых исследователей, которые предлагают использовать этот маркер для определения градации опухоли [10, 16, 17]. Экспрессия c-erbB-2 наблюдается более чем в половине случаев, что подтверждено данными литературы [18–20]. При РМП Та–Т1 гиперэкспрессия данного маркера указывает на развитие рецидива опухоли. В работе М. Raica и соавт. [21] гиперэкспрессия Her-2/neu в группе больных немышечно-инвазивным РМП, у которых развился рецидив, наблюдалась

40

в 84,61%, а в группе без рецидива – в 7,14% случаев. В нашем исследовании у 22 из 26 пациентов, опухоли которых экспрессировали c-erbB-2, зарегистрировано возникновение рецидива заболевания, хотя мы относили к гиперэкспрессии и те опухоли, которые были оценены как +2. Возможно, при проведении FISH-исследования (FISH – флуоресцентная in situ гибридизация) некоторые из них не будут демонстрировать амплификацию гена Her-2/neu или гиперплоидию 17-й хромосомы и должны быть отнесены в группу Her-2-негативных опухолей. Так же как и в большинстве опубликованных работ, в нашем исследовании экспрессия р53 связана со стадией заболевания: значительно чаще она встречается при стадии Т1, чем при Та [19, 22]. Также экспрессия р53 часто сочетается с высокой степенью злокачественности. При опухолях высокой степени злокачественности и стадии Т1 чаще всего (у 8 пациентов из 12) встречаются р53-позитивные новообразования. Некоторые авторы предлагают использовать данный маркер для проведения дифференциальной диагностики между высокой и низкой степенями злокачественности, особенно в сочетании с Ki-67 и СК 20 [10, 21]. Таким образом, представляется логичным, что экспрессия р53 является фактором неблагоприятного прогноза, что подтверждают результаты проведенного анализа БРВ и средней продолжительности жизни в этой группе. Наличие экспрессии р53 свидетельствует о плохом прогнозе заболевания, а при Та–Т1 стадиях – о высоком риске развития рецидива и прогрессии заболевания. Высокую значимость имеет сочетание любых 3 маркеров. В данной группе пациентов возникновение рецидива зарегистрировано в 88% случаев (у 15 из 17 больных). Вторая группа пациентов является гетерогенной: развитие рецидива заболевания отмечено у 50% больных, в то время как 50% живы без признаков рецидивирования. Следовательно, экспрессия каждого из маркеров имеет неблагоприятное прогностическое значение для прогнозирования возникновения рецидива папиллярного уротелиального рака после выполнения ТУР опухоли, а сочетание экспрессии указанных маркеров характеризуется очень высокой значимостью. Пациентов с опухолями данного иммунофенотипа следует относить к группе высокого риска развития рецидива. В то же время группа больных, опухоли которых имели, казалось бы, «благоприятный» иммунофенотип – не экспрессировали ни одного из маркеров, – оказалась гетерогенной: у 8 из 17 пациентов диагностирован рецидив заболевания.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 г. М., 2010.

2. Русаков И.Г., Соколов В.В., Булгакова Н.Н. и др. Фотодинамическая диагностика и флуоресцентная спектроскопия при поверхностном раке мочевого пузыря. Онкоурология 2009;(4):41–6.

3. Карякин О.Б. Комбинированное лечение местно-распространенного и распространенного рака мочевого пузыря. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Обнинск, 1996.

4. Фигурин К.М. Химиотерапия и иммунотерапия рака мочевого пузыря. Дис. … д-ра мед. наук. М., 1993.

5. Sylvester R.J., van der Meijden A., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta–T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466–77.

6. Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции. Вопр Онкол 2004;50(2):157–64.

7. Комарова Е.А., Гудков А.В. Супрессия р53: новый подход к преодолению побочных эффектов противоопухолевой терапии. Биохимия 2000;65(1):48–56.

8. Петровичев Н.Н. Основные направления в патологоанатомической диагностике опухолей человека. Вестн РАМН 2001;(9):33–8.

9. Habuchi T., Marberger M., Droller M.J. et al. Prognostic markers for bladder cancer: international consensus panel on bladder tumor markers. Urology 2005;(66):64–74.

10. Shim J.W., Cho K.S., Choi Y.D. et al.

Diagnostic algorithm for papillary urothelial tumors in the urinary bladder. Virchows Arch 2008;452(4):353–62.

11. Burger M., Madelon N.M. van der Aa M.N.M. et al. Prediction of progression of non-muscle-invasive bladder cancer by WHO 1973 and 2004 grading and by FGFR3 mutation status: a prospective study. Eur Urol 2008;(54):835–44.

12. Quintero A., Alvares-Kindelan J., Luque R.J. et al. Ki-67 MIB1 labelling inde and the prognosis of primary TaT1 urothelial cell carcinoma of the bladder. J Clin Pathol 2006;(59):83–8.

13. Comperat E., Camparo P., Haus R. et al.

Immunohistochemical expression of p63, p53 and MIB-1 in urinary bladder carcinoma.

A tissue microarray study of 158 cases. Virchows Arch 2006;448(3):319–24.

14. Yin H., Leong A.S.Y. Histologic grading of noninvasive papillary urothelial tumors.

Am J Clin Pathol 2004;121(5):679–87.

15. Harnden P., Allam A., Joyce A.D. et al.

Cytokeratin 20 expression by non-invasive transitional cell carcinomas: potential for distinguishing recurrent from non-recurrent disease. Histopathology 1995;27(2):169–74.

16. Yildiz I.Z., Recavarren R., Armah H.B. et al. Utility of a dual immunostain cocktail comprising of p53 and CK20 to aid in the diagnosis of non-neoplastic and neoplastic bladder biopsies. Diagn Pathol 2009;4:35.

17. Barbisan F., Santinelli A., Mazzucchelli R. et al. Strong immunohistochemical expression of fibroblast

growth factor receptor 3, superficial staining pattern of cytokeratin 20, and low proliferative activity define those papillary urothelial neoplasms of low malignant potential that do not recur. Cancer 2008;112(3):636–44.

18. Hauser-Kronberger C., Peham K., Grall J. et al. Novel approach of human epidermal growth factor receptor 2 detection in noninvasive and invasive transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2006;175(3 Pt 1):875–80.

19. Ecke T.H., Schlechte H.H., Schulze G. et al. Four tumour markers for urinary bladder cancer – tissue polypeptide antigen (TPA), Her-2/neu (Erb-B2), urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) and TP53 mutation. Anticancer Res 2005;25(1):635–41.

20. Kruger S., Lange I., Kausch I. et al. Protein expression and gene copy number analysis of topoisomerase 2-alpha, Her-2 and p53 in minimally invasive urothelial carcinoma of the urinary bladder – a multitissue array study with prognostic implications. Anticancer Res 2005;25(1):263–71.

21. Raica M., Zylis D., Cîmpean A.M. Cytokeratin 20, 34-beta-E12 and overexpression of Her-2/neu in urine cytology as predictors of recurrences in superficial urothelial carcinoma.

Rom J Morphol Embryol 2005;46(1):11–5.

22. Dekairelle A.F., Tombal B., Cosyns J.P. et al.

Assessment of the transcriptional activity of p53 improves the prediction of recurrence in superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Clin Cancer Res 2005;11(13):4724–32.

41

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Предикторы ранних тяжелых осложнений радикальной цистэктомии С.А. Красный, О.Г. Суконко, С.Л. Поляков, А.И. Ролевич, А.А. Минич, А.С. Мавричев, А.Н. Волков, Л.В. Мириленко ГУ РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова, Минск, Республика Беларусь Контакты: Александр Игоревич Ролевич rolevich@tut.by Введение. Радикальная цистэктомия (РЦЭ) с отведением мочи является одной из наиболее травматичных операций в онкоурологии. В данной работе оценена частота и тяжесть осложнений последовательной серии РЦЭ, а также проведен анализ факторов прогноза серьезных осложнений операции. Материалы и методы. Из медицинской документации больных, подвергнутых РЦЭ с отведением мочи в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова в 1999−2008 гг. (n=408), отобраны все случаи осложнений. Исследована частота осложнений III−V степени в зависимости от различных переменных с использованием монофакторного логистического регрессионного анализа. По наиболее значимым показателям проведен многофакторный анализ. Для всех показателей вычислены отношения шансов (ОР), 95% доверительные интервалы (ДИ) и статистическая значимость (p). Результаты. Всего зарегистрировано 132 осложнения у 91 (22%) больного. В зависимости от степени тяжести осложнения распределялись следующим образом: I степень – 26 (20%) осложнении, II степень – 39 (30%), III степень – 48 (36%), IV степень – 5 (4%), V степень – 14 (10%) осложнений. В мультивариантном анализе прогностическое значение имели индекс массы тела > 25 (OР 2,62; 95% ДИ 1,23–5,55; p=0,012) и опыт хирурга > 100 цистэктомий (OР 0,48; 95% ДИ 0,240–0,99; p=0,048). Выводы. После РЦЭ с отведением мочи отмечается существенное количество осложнений. Как показал мультивариантный анализ, наличие избыточной массы тела у больного повышает, а большой опыт хирурга – снижает риск тяжелых осложнений операции.

Ключевые слова: радикальная цистэктомия, тяжелые осложнения, факторы риска, классификация тяжести осложнений

Predictors of early severe complications after radical cystectomy S.A. Krasny, O.G. Sukonko, S.L. Polyakov, A.I. Rolevich, A.A. Minich, A.S. Mavrichev, A.N. Volkov, L.V. Mirilenko N.N. Alexandrov Republican Research and Practice Center of Oncology and Medical Radiology, Minsk, Republic of Belarus Background. Radical cystectomy (RC) with urinary diversion is one of the most traumatic operations in urologic oncology. This paper estimates the frequency and severity of complications due to successive series of RC and analyzes the predictors of serious events after surgery.

Materials and methods. All cases of complications were selected from the medical records of 408 patients who had undergone RC with urinary diversion at the N.N. Alexandrov Research and Practice Center of Oncology and Medical Radiology in 1999 to 2008. The frequency of grades 3 to 5 complications was studied in relation to various variables, by applying the univariate logistic regression analysis. The multivariate analysis of the most important parameters was made. Odds ratios (OR), 95% confidence intervals (CI), and statistical significance (p) were calculated for all parameters.

Results. A total of 132 complications were recorded in 91 (22%) patients. According to the severity of the disease, the complications were divided as follows: grades 1 [n=26 (20%)], 2 [n=39 (30%)], 3 [(n=48 (36%)], 4 [(n=5 (4%)], and 5 [(n=14 (10%)] complications. Body mass index > 25 (OR 2,62; 95% CI 1,23–5,55; p=0,012) and a surgeon’s experience (> 100 cystectomies) (OR 0,48; 95% CI 0,240–0,99; p=0,04) were of prognostic value in the multivariate analysis.

Conclusion. A considerable number of complications were noted after RC with urinary diversion. The multivariate analysis has shown that overweight increases the risk of severe complications after surgery and a surgeon’s rich experience reduces it.

Key words: radical cystectomy, severe complications, risk factors, classification of the severity of complications

Введение Радикальная цистэктомия (РЦЭ) считается стандартным методом лечения при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (РМП) и все чаще используется при РМП без мышечной инвазии с неблагоприятным 42

прогнозом [1]. Тем не менее РЦЭ с отведением мочи остается одной из наиболее сложных процедур в онкоурологии и сопровождается развитием значительного числа осложнений (50–60%) [2]. В отличие от легких осложнений, не всегда изменяющих течение после-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

операционного периода, тяжелые осложнения значительно влияют на физическое и психическое здоровье пациента, его качество жизни, а также увеличивают риск возникновения послеоперационной смерти. Понимание причин и факторов риска развития осложнений могут привести к внедрению обоснованных стратегий по снижению их числа. Однако в настоящее время не существует надежных методов предсказания развития тяжелых осложнений после выполнения РЦЭ. В настоящем исследовании мы оценили частоту возникновения ранних осложнений с использованием стандартизованной классификации, а также изучили факторы риска развития тяжелых осложнений после осуществления РЦЭ. Материалы и методы Из базы данных, содержащей сведения о 945 РЦЭ, которые были выполнены в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова в период с 1995 по 2008 г., отобраны все случаи со следующими формами отведения мочи: ортотопическая реконструкция мочевого пузыря (n=335; 82%); операция Брикера (n=51; 13%); гетеротопический резервуар (n=22; 5%). Всего в исследование включено 408 пациентов: 375 (92%) мужчин и 33 (8%) женщины. Возраст колебался от 30 до 87 лет (медиана 63 года). Характеристика больных и проведенного им лечения представлена в табл. 1. Из медицинской документации были отобраны все случаи осложнений, развившихся в течение 30 дней после выполнения операции, и проведена оценка их тяжести в соответствии с классификацией Клавьена [3]. Для оценки факторов, связанных с развитием тяжелого осложнения, которое по классификации Клавьена определялось как III степени и более, были использованы моно- и мультивариантный логистические регрессионные анализы. Проанализированы следующие переменные: пол, возраст в момент выполнения операции, индекс массы тела – ИМТ (объединенный в группы > 25 и < 25 кг/м2), время операции, тип отведения мочи (ортотопическое, кондуит или континентное гетеротопическое), индекс коморбидности Чарльсона (0 против  1), функциональный класс риска по критериям Американского общества анестезиологов – ASA ( 2 против > 2), стадия опухоли (IV против I–III или III–IV против I–II), наличие метастазов, нерадикальность операции, степень дифференцировки опухоли (G3–4 против G1–2), число выполненных хирургом РЦЭ (> 100 против < 100), опыт выполнения РЦЭ (первые 40 операций хирурга против последующих). Со всеми переменными был проведен моновариантный логистический регрессионный анализ. Переменные с наиболее статистически значимым (p < 0,1)

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Таблица 1. Характеристика пациентов и методов их лечения Показатель

Число больных (%)

Возраст, годы: < 50 50–59 60–69  70

42 (10,3) 117 (28,6) 162 (39,6) 87 (21,3)

Пол: мужской женский

375 (91,7) 33 (8,1)

Метод отведения мочи: операция Брикера континентный резервуар ортотопический резервуар Стадия: I II III IV Степень дифференцировки: G1 G2 G3–4

61 (14,9) 134 (32,8) 208 (50,9)

Радикальность операции: R0 R1 R2

398 (97,3) 2 (0,5) 8 (2)

Предыдущая лучевая терапия ( > 50 Гр)

11 (2,7)

Функциональный класс риска по критериям ASA: 1–2 3–4 нет данных

150 (36,7) 208 (50,9) 50 (12,2)

Индекс коморбидности Чарльсона: 0 1 2 3–4

291 (71,1) 89 (21,8) 22 (5,4) 6 (1,5)

ИМТ, кг/м2: < 20 20–25 25–30 > 30

15 (3,7) 174 (42,5) 187 (45,7) 10 (2,4)

Число выполненных РЦЭ: > 100 80÷30 < 20

176 (43) 149 (36,4) 83 (20,3)

Опыт хирурга: первые 40 операций последующие операции

108 (26,4) 300 (73,3)

Длительность операции, ч: <4 4–5 5–6 >6

125 (30,6) 173 (42,3) 76 (18,6) 29 (7,1)

51 (12,5) 22 (5,4) 335 (81,9) 31 (7,6) 133 (32,5) 138 (33,7) 106 (25,9)

отношением рисков (ОР) были включены в мультивариантный логистический регрессионный анализ. Для всех изучаемых факторов вычисляли ОР, их 95% доверительные интервалы (ДИ) и статистические значимости (p). Статистический анализ был проведен с использованием программы SPSS v. 13.0.

43

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Результаты Всего в течение 30 дней после операции зарегистрировано 132 осложнения у 91 (22%) пациента (табл. 2). По классификации Клавьена отмечено 27 (20%) осложнений I степени, 39 (30%) – II, 47 (36%) – III, 6 (5%) – IV и 13 (10%) – V степеней. Таким образом, в данном исследовании всего было зафиксировано 66 случаев развития тяжелых (III–V степени) осложнений у 42 (10%) больных.

В моновариантном логистическом регрессионном анализе только ИМТ оказался статистически значимым предиктором развития тяжелых осложнений (ОР 2,08; 95% ДИ 1,03–4,18; p=0,041). Тип отведения мочи (ортотопическое против других, p=0,060) и выполнение хирургом > 100 РЦЭ в данной серии (p=0,072) продемонстрировали тренд к статистической значимости (табл. 3).

Таблица 2. Осложнения в зависимости от степени тяжести

Число больных Осложнение

общее (%)

степень тяжести IIIa–b

IVa–b

V

Механическая кишечная непроходимость

21 (5,1)

18

2

2

Несостоятельность межкишечного анастомоза

12 (2,9)

8

–

4

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии

8 (2)

–

1

3

Сепсис

5 (1)

–

–

2

Некроз дистального мочеточника, несостоятельность мочеточниково-кишечного анастомоза

10 (2,5)

9

1

–

Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта

3 (0,7)

–

–

1

Почечная недостаточность

3 (0,2)

–

1

–

Рецидивирующий некроз престомального участка подвздошной кишки

1 (0,2)

1

–

1

Пиелонефрит

21 (5,1)

1

–

–

Несостоятельность мочевого резервуара (мочевая фистула)

15 (3,7)

–

–

–

Раневая инфекция

10 (2,5)

2

–

–

Расхождение краев апоневроза

8 (2)

5

–

–

Пневмония

4 (1)

–

–

–

Инфаркт миокарда

3 (0,7)

–

–

–

Лимфорея

3 (0,7)

–

–

–

Паралитическая кишечная непроходимость

2 (0,5)

–

–

–

Неврологическое (инсульт, периферическая нейропатия)

2 (0,5)

–

1

–

Несостоятельность подвесной гастростомы

1 (0,2)

1

–

–

Перфорация мочеточника

1 (0,2)

1

–

–

Блокада резервуара слизью, задержка мочи

1 (0,2)

1

–

–

132

47

6

13

Всего…

44

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

При мультивариантном анализе только ИМТ > 25 (ОР 2,62; 95% ДИ 1,23–5,55; p=0,012) и выполнение хирургом >100 РЦЭ в данной серии (ОР 0,48; 95% ДИ 0,24–0,99; p=0,048) были статистически значимыми факторами прогноза развития тяжелого осложнения (табл. 4). Обсуждение По данным литературы, частота развития тяжелых осложнений после выполнения РЦЭ колеблется от 7 до 24% [4–5]. Сравнение между опубликованными сериями затруднено в связи с вариативностью определений «большого» осложнения, использованием различных и часто четко не очерченных временных рамок для регистрации осложнения, нередким невключением амбулаторных

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

данных в анализ и отсутствием стандартизованной классификации тяжести осложнений [6]. Недавнее принятие системы Клавьена [3] в качестве стандартной классификации хирургических осложнений в научных исследованиях, а также рекомендации по описанию осложнений в хирургической литературе, представленные R.C. Martin и соавт. [7], дали возможность использовать более системный подход к изучению осложнений. Это привело к появлению ряда публикаций, посвященных оценке риска развития осложнений [8–10], и изучению эффективности вмешательств, направленных на снижение этого риска [11]. Так, А. Shabsigh и соавт. [8] после проведения тщательного анализа большой серии РЦЭ выявили тяжелые осложнения (III–V степени по модифицированной

Таблица 3. Результаты моновариантного анализа Показатель

ОР

95% ДИ

p

ИМТ > 25 против < 25

2,08

1,03–4,18

0,04

Ортотопический резервуар против остальных

0,5

0,24–1,03

0,06

Операция Брикера против остальных

2,1

0,94–4,7

0,07

Число выполненных хирургом РЦЭ ( > 100 против < 100)

0,54

0,27–1,06

0,07

Длительность операции (1 ч)

1,19

0,83–1,72

0,3

Возраст > 60 лет

1,31

0,67–2,57

0,4

Индекс коморбидности Чарльсона  1

1,28

0,65–2,52

0,5

Гетеротопический резервуар против остальных

1,41

0,4–4,96

0,6

Опыт хирурга (> 40 против < 40)

1,47

0,34–6,42

0,6

Стадия IV против I–III

1,15

0,57–2,34

0,7

Стадия III–IV против I–II

0,89

0,46–1,69

0,7

Остаточная опухоль

1,15

0,33–3,99

0,8

Метастатическая опухоль

0,94

0,43–2,05

0,8

G3–4 против G1–2

0,96

0,5–1,84

0,9

Функциональный класс риска по критериям ASA 3–4 против 1–2

0,99

0,5–1,96

0,9

Показатель

ОР

95% ДИ

p

ИМТ > 25 против < 25

2,62

1,23–5,55

0,012

Число выполненных хирургом РЦЭ (> 100 против < 100)

0,48

0,24–0,99

0,048

Ортотопический резервуар против остальных

0,61

0,28–1,35

0,2

Таблица 4. Результаты мультивариантного анализа

45

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

классификации Клавьена) у 153 (13%) из 1142 пациентов в течение 90 дней и у 117 (10%) из 1142 – в течение 30 дней после выполнения операции. В мультивариантном анализе значимыми факторами риска возникновения тяжелых осложнений были возраст (p=0,04), предшествующие операции на брюшной полости (p=0,03) и уровень интраоперационной кровопотери (p=0,04), в то же время функциональный класс риска по ASA (p=0,053) и предшествующая химиотерапия (p=0,055) продемонстрировали тренд к статистической значимости.

G. Novara и соавт. [9] проанализировали ранние послеоперационные осложнения, развившиеся после осуществления 358 последовательных РЦЭ, с использованием стандартизованных критериев оценки осложнений. В этом исследовании всего было зарегистрировано 231 осложнение у 174 (49%) пациентов, 13% этих осложнений имели II–V степени тяжести. В моновариантном анализе единственным фактором, связанным с возникновением осложнений III–V степеней, был функциональный класс риска по ASA. В мультивариантном анализе, выполненном у пациентов с ортотопическим отведением мочи, женский пол (ОР 0,204; p=0,017) и класс по ASA (ОР 2,851; p=0,013) оказались независимыми предикторами развития тяжелого осложнения РЦЭ.

R.S. Svatek и соавт. [10] исследовали неблагоприятные эффекты, возникавшие в течение 90 дней после выполнения РЦЭ, с применением стандартизованных критериев оценки осложнений и общих критериев для побочных явлений, разработанных Национальным институтом рака США (CTC v. 3.0). Как минимум 1 осложнение наблюдалось у 152 (54%) больных, осложнения III–IV степени имели место у 40,3% пациентов. Единственным фактором, связанным с возникновением любого, в том числе тяжелого, осложнения РЦЭ, был ИМТ.

M.B. Fisher и соавт. [12] провели оценку факторов риска развития послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений РЦЭ. В моновариантном анализе статистическую значимость продемонстрировали такие показатели, как кардиологический анамнез, возраст, тип отведения мочи и индекс коморбидности Чарльсона. При мультивариантном анализе риск возникновения послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений был связан с выполнением операции Брикера (p=0,026; ОР 5,58; ДИ 1,23–25,36) и индексом коморбидности Чарльсона (p=0,03; ОР 1,28; ДИ 1,02–1,6).

J.L. Gore и соавт. [13] выполнили анализ большой американской проспективной базы данных (Nationwide Inpatient Sample) и отобрали 27 494 больных, подвергнутых РЦЭ с отведением мочи в период с 2001 по 2005 г. К сожалению, авторы не использовали стандартизованную систему классификации тяжести осложнений. В ходе проведения мультивариантного логистического регресси-

46

онного анализа было установлено, что пожилой возраст, ряд коморбидностей и выполнение операции в городской неуниверситетской больнице были связаны с повышенным риском развития послеоперационного осложнения терапевтического или хирургического профиля. В нашем исследовании факторами риска возникновения тяжелых осложнений являлись индивидуальный опыт хирурга и повышенный ИМТ. Известно, что наличие повышенного ИМТ в ряде случаев приводит к увеличению технической сложности выполнения операции и может являться причиной появления технических ошибок и осложнений, особенно у менее опытных хирургов. Так, C.T. Lee и соавт. [14] оценили влияние ИМТ на результаты РЦЭ и обнаружили, что повышение ИМТ было связано с увеличением уровня кровопотери (p=0,004), более длительным временем проведения операции (p=0,006) и возрастанием частоты развития осложнений (p=0,01). Результаты нашего исследования подчеркивают тот факт, что главным источником возникновения тяжелых осложнений РЦЭ являются технические причины. Все значимые факторы, выявленные в нашем исследовании, влияют на частоту развития осложнений, по-видимому, посредством этого механизма. Попытка дать более точный прогноз развития тяжелых осложнений представляет трудную задачу вследствие субъективной природы технических ошибок операции. Тем не менее реклассификация частоты развития осложнений в зависимости от выявленного в нашем исследовании фактора риска (табл. 5) позволяет дать простые практические рекомендации: для снижения числа осложнений, возникающих после выполнения РЦЭ, больные с повышенным ИМТ должны по возможности оперироваться наиболее опытными хирургами. Таблица 5. Группы риска развития тяжелых осложнений в зависимости от ИМТ и опыта хирурга Число тяжелых осложнений/ число больных

%

ИМТ < 25, большой опыт

6/83

7,2

ИМТ < 25, малый/средний опыт

5/92

5,4

ИМТ > 25, большой опыт

8/101

7,9

ИМТ > 25, малый/средний опыт

18/85

21,2

Группа

Выводы В нашем исследовании показано, что осуществление РЦЭ с отведением мочи сопровождается развитием значительного числа ранних осложнений. На результаты лечения могут влиять факторы со стороны пациента (ИМТ > 25) и хирурга (опыт), что необходимо учитывать перед выполнением операции.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Stenzl A., Cowan N.C., De Santis M. et al. The updated EAU guidelines on muscleinvasive and metastatic bladder cancer. Eur Urol 2009;55:815–25.

2. Buscarini M., Pasin E., Stein J.P. Complications of radical cystectomy. Minerva Urol Nefrol 2007;59:67–87.

3. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004;240:205–13.

4. Studer U.E., Burkhard F.C., Schumacher M. et al. Twenty years experience with an ileal orthotopic low pressure bladder substitute–lessons to be learned. J Urol 2006;176(1):161–6.

5. Nieuwenhuijzen J.A., de Vries R.R., Bex A. et al. Urinary diversions after cystectomy: the association of clinical factors, complications and functional results of four different diversions.

Eur Urol 2008;53(4):834–44.

6. Donat S.M. Standards for surgical complication reporting in urologic oncology: time for a change. Urology 2007;69(2):221–5.

7. Martin R.C. 2nd, Brennan M.F., Jaques D.P. Quality of complication reporting in the surgical literature. Ann Surg 2002;235(6):803–13.

8. Shabsigh A., Korets R., Vora K.C. et al.

Defining early morbidity of radical cystectomy for patients with bladder cancer using a standardized reporting methodology. Eur Urol 2009;55:164–76.

9. Novara G., De Marco V., Aragona M. et al.

Complications and mortality after radical cystectomy for bladder transitional cell cancer.

J Urol 2009;182(3):914–21.

10. Svatek R.S., Fisher M.B., Matin S.F. et al. Risk factor analysis in a contemporary cystectomy cohort using standardized reporting methodology and adverse event criteria. J Urol 2010;183(3):929–34.

11. Roth B., Huwyler M., Studer U.E. Closure of the dorsal peritoneal layer after cystectomy and extended pelvic lymphadenectomy (PLND) and its impact on the early postoperative recovery and postoperative complications: Results of a prospective randomized trial. Eur Urol Suppl 2009;8(4):1–16; abstr 724.

12. Fisher M.B., Svatek R.S., Hegarty P.K. et al. Cardiac history and risk of post-cystectomy cardiac complications.

Urology 2009;74(5):1085–9.

13. Gore J.L., Yu H.Y., Setodji C. et al.; Urologic Diseases in America Project.

Urinary diversion and morbidity after radical cystectomy for bladder cancer. Cancer 2010;116(2):331–9.

14. Lee C.T., Dunn R.L., Chen B.T. et al. Impact of body mass index on radical cystectomy. J Urol 2004;172(4 Pt 1):1281–5.

Факторы прогноза при раке предстательной железы Н.А. Горбань, А.О. Карякин ГУ МРНЦ РАМН, Обнинск Контакты: Нина Андреевна Горбань perovanina@mail.ru Рак предстательной железы широко распространен, и в настоящее время очевидной является гетерогенность этого заболевания. Постоянно идут поиски факторов, позволяющих предсказать неблагоприятное течение и биологическое различие опухолей. Коллегия американских патологов (College of American Pathologists) классифицировала известные в настоящее время прогностические факторы на 3 категории: I категория – факторы, прогностическая важность и успешное применение которых в практике доказаны; II – факторы, которые широко изучены биологически и клинически, но значимость которых требуется доказать в широких статистических исследованиях; III – все другие факторы, которые недостаточно изучены, чтобы продемонстрировать их прогностическую ценность. Широкое клиническое применение имеют прогностические факторы I категории, такие как уровень простатспецифического антигена, стадия TNM, градация Глисона и состояние хирургических краев. Факторы II категории не так широко используются в клинической практике. Ценность некоторых факторов III категории (биомаркеры р53, Ki-67, Bcl-2, рецепторы андрогенов) несомненна, и со временем они претендуют на широкое применение в клинической практике. Значение молекулярно-биологических маркеров для клиники требует дальнейшего изучения. Ключевые слова: рак предстательной железы, опухолевая прогрессия, молекулярно-биологические маркеры

Prognostic factors in prostate cancer N.A. Gorban, A.O. Karyakin Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk Prostate cancer is most common and its heterogenicity is presently apparent. There is a continuous search for the factors allowing the prediction of the poor course and biological difference of tumors. The College of American Pathologists classifies the currently known prognostic factors into 3 categories: 1) the factors whose prognostic importance and successful use have been proven in practice; 2) those that have been widely studied biologically and clinically, but the significance of which needs to be proven in extensive statistical studies; 3) all other factors that have been inadequately studied to

47

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

demonstrate their prognostic value. Category 1 prognostic factors, such as prostate-specific antigen levels, TNM stage, Gleason grading, and the status of surgical margins, enjoy wide application. Category 2 factors are not used IN clinical practice so extensively. The value of some Category 3 factors (the biomarkers p53, Ki-67, Bcl-2, receptors of androgens) is indubitably and they claim to be widely applied in clinical practice with time. The clinical significance of molecular biological markers calls for further investigation.

Key words: prostate cancer, tumor progression, molecular biological markers

Рак предстательной железы (РПЖ) широко распространен среди мужчин, однако относительно мало известно о молекулярных механизмах его развития и прогрессии. Накопленный клинический опыт позволяет сделать вывод о гетерогенности этого заболевания. В одних случаях болезнь протекает латентно и не влияет на качество и продолжительность жизни, в других − выявляется на поздних клинических стадиях и может привести к смерти через несколько лет [1]. В настоящее время нет четких морфологических диагностических критериев для разделения клинически значимых и латентных типов РПЖ. В этом аспекте становится очень важным найти факторы, которые могут предсказать агрессивный инвазивный потенциал и биологическое различие опухолей, что имеет высокий приоритет в современных научных исследованиях. Коллегия американских патологов (College of American Pathologists) классифицировала прогностические факторы на 3 категории: • I категория – факторы, прогностическая ценность и успешное применение которых доказаны в практике; • II категория – факторы, широко изученные биологически и клинически, но значимость которых требуется доказать в широких статистических исследованиях; • III категория – все другие факторы, которые недостаточно изучены, чтобы продемонстрировать их прогностическую ценность [2]. Факторы I категории включают предоперационный уровень простатспецифического антигена (ПСА), гистологическую градацию (сумма баллов по шкале Глисона), стадию TNM и состояние краев резекции. К факторам II категории относят объем опухолевой ткани, гистологический тип и ДНК-плоидию. В III категорию факторов входят периневральная инвазия, нейроэндокринная дифференцировка, микрососудистая плотность, ядерная атипия, уровень пролиферативной активности и различные молекулярные маркеры, такие как онкогены и опухолевые супрессоры. Эта классификация была подтверждена и рекомендована к использованию на последующей встрече экспертов ВОЗ, посвященной главным образом биопсийным факторам прогноза [3].

48

Факторы I категории ПСА Определение уровня ПСА коренным образом изменило подходы в диагностике, лечении и наблюдении за больными РПЖ [4]. ПСА является калликреиноподобной сериновой протеазой, продуцируемой исключительно эпителиальными клетками предстательной железы. На самом деле это органоспецифический, но не раковоспецифический маркер. Уровень ПСА может быть повышен при доброкачественной гиперплазии (ДГПЖ), простатите и других доброкачественных заболеваниях. ПСА – лучший предиктор РПЖ, чем подозрительные находки при пальцевом ректальном и трансректальном ультразвуковом (ТРУЗИ) исследованиях [5]. Уровень ПСА является постоянным параметром: чем выше значение, тем более вероятно наличие РПЖ (см. таблицу). Это означает, что не существует принятых универсальных верхних границ. В таблице отражена вероятность выявления РПЖ при различном содержании ПСА сыворотки на основании данных 2950 мужчин из группы плацебо и с низкими значениями уровня ПСА [6]. Таблица. Частота встречаемости РПЖ в зависимости от уровня ПСА Уровень ПСА, нг/мл

Риск развития РПЖ, %

0–0,5

6,6

0,6–1

10,1

1,1–2

17

2,1–3

23,9

3,1–4

26,9

Данные результаты выдвигают на первый план важную проблему о понижении порогового уровня ПСА и обнаружении клинически незначимого РПЖ, который вряд ли может быть опасен для жизни. Это играет большую роль в выборе тактики лечения и определении прогноза заболевания. Соотношение свободный/общий ПСА имеет значение для стратификации риска развития РПЖ у мужчин с уровнем ПСА, находящимся в пределах 4−10 нг/мл, и отсутствием пальпируемых образований. В настоящее время большинством клиницистов соотношение свободный/связанный принимается

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

в 10−15%. При более низких цифрах велика вероятность наличия злокачественного процесса. Следует отметить, что соотношение свободный/общий ПСА не имеет клинического значения при содержании ПСА > 10 нг/мл и при осуществлении мониторинга больных с выявленным РПЖ. Маркерный ген ПСА-3, в отличие от серологических маркеров, измеряют в осадке мочи, полученном после выполнения массажа предстательной железы [7]. Несмотря на проведение ряда клинических исследований, определение этого специфического для РПЖ гена пока остается экспериментальным опытом. Однако в течение последних лет его определение не получило широкого клинического применения. Возможно это связано с тем, что специфичность и чувствительность метода не абсолютны, как ранее ожидалось. Кроме того, стоимость этого теста достаточно велика, что также сдерживает его широкое внедрение. Вероятно, в ближайшем будущем некоторые молекулярные диагностические тесты могут найти и практическое применение в клинической практике. Система градации Глисона Из всех существующих систем градации РПЖ наиболее широко распространена и рекомендована ВОЗ как стандартная система градации Глисона [2]. Сумма баллов по шкале Глисона является одним из компонентов номограмм M.W. Kattan и соавт., A.W. Partin и соавт. и др [8−10]. Система Глисона основана на гистологическом строении опухоли и включает в себя 5 градаций с уменьшающейся дифференцировкой (1–5), а сумма баллов по Глисону составляется из 2 преобладающих компонентов [11]. Высокая сумма баллов является важным предиктором развития биохимического и локального рецидивов, а также исхода заболевания [3]. Риск прогрессирования заболевания после выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ) при сумме баллов по Глисону 7 в 2,5 раза, а при сумме 8 или 9 – в 3,7 раза выше, чем при сумме  6 [12]. Однако более половины пациентов имеют гипо- или гиперградирование по биопсийному материалу [3, 13]. Наиболее частой ошибкой при градировании РПЖ является постановка суммы баллов по Глисону 2–4, в то время как опухоль носит более злокачественный характер и должна быть градирована суммой  5.

TNM В последнее время успех радикального лечения РПЖ ограничивается группой пациентов с локализованным раком. Несмотря на то что точное определение степени распространенности процесса представляет собой определенные трудности даже при установлении патологической стадии pTNM, по-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

скольку некоторые понятия до сих пор четко не определены, а зачастую это зависит от опыта морфолога, стадия является важным прогностическим фактором в клинической практике. Риск прогрессирования при стадии Т1а низкий (2%), однако у 16−25% мужчин в течение 8−10 лет наблюдается очевидная прогрессия [2]. Стадия Т1b, как правило, представлена опухолями низкой степени злокачественности, локализованными в транзиторной зоне. Опухоли стадии Т2, расположенные в периферической зоне, даже при относительно маленьком объеме при исследовании материала РПЭ часто имеют периневральную инвазию и пенетрируют капсулу железы по периневральному пространству [14]. Пациентам с клинической стадией Т3 хирургическое лечение не показано, более предпочтительным методом для них является применение гормоно-лучевой терапии. Около 50−60% больных с клинической стадией Т3 имеют метастазы в лимфатические узлы уже на момент диагностики, у > 50% метастазы развиваются в течение 5 лет и 75% погибают от прогрессирования заболевания в течение 10 лет [2]. Отдаленные метастазы в течение  5 лет появляются у 85% пациентов, имеющих метастазы в лимфатических узлах. Смертность у больных с отдаленными метастазами составляет 15% случаев за 3 года, 80 − за 5 и 90 − за 10 лет. Большинство пациентов, у которых рецидив возникает после проведения им гормональной терапии, умирают в течение нескольких лет [2]. Края резекции Наличие позитивных хирургических краев (ПХК) после осуществления РПЭ наблюдается в 11−38% случаев и связано с повышением риска развития биохимического и локального рецидивов [15]. Определение ПХК представляется простым: «опухоль, развившаяся после выполнения простатэктомии и распространяющаяся на отмеченную тушью поверхность препарата, которую пересек хирург» [16]. Однако до сих пор многие морфологи определяют дистальный край как край резекции уретры − закопанный в предстательной железе уротелий (уретра втягивается проксимально), в то время как должна быть оценена простатическая ткань, находящаяся снаружи уретры. ПХК часто выявляют в области экстрапростатического распространения опухоли, но также они могут быть результатом надреза, произведенного в зоне ограниченного опухолевого узла [2]. С онкологической точки зрения наличие ПХК указывает (во всяком случае теоретически) на неадекватность операции. Тем не менее до сих пор нет единого мнения о том, отражением чего служит существование позитивного края: неблагоприятной опухолевой биологии, технических ошибок хирурга или обоих этих факторов. Возможно, что ятрогенный надрез капсулы при высокодиф49

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ференцированном локализованном РПЖ (рТ2+) дает другую прогностическую информацию, нежели ПХК, связанный с экстрапростатическим распространением при низкодифференцированных типах рака [15]. ПХК разделяют на сомнительные, фокальные и распространенные, с соответственно худшим прогнозом [2]. Различие в частоте риска возникновения рецидива между фокальным (солитарным) позитивным краем и экстенсивными (мультифокальными) краями отмечают многие [2,3]: биохимическая прогрессия встречается значительно чаще среди мужчин с множественными ПХК, чем с единичным краем, но это не зависит от локализации позитивного края [17]. Нет единого мнения по поводу значения локализации позитивного края. В некоторых исследованиях показано, что наличие позитивного апикального, или постеролатерального края связано с высоким риском возникновения рецидива и коротким временем до развития прогрессии [18, 19]. Однако по другим данным, статус апикального края резекции не является независимым фактором возникновения ПСА-рецидива, и только один позитивный апикальный край имеет меньшее негативное значение, чем другие его локализации [2]. Инвазия в семенные пузырьки В большинстве современных исследований выявлено, что наличие инвазии в семенные пузырьки является плохим прогностическим признаком, обусловленным развитием после выполнения РПЭ биохимического рецидива (уровень ПСА не изменяется до нормального) и отдаленных метастазов [1, 20]. Прогностическое значение инвазии в семенные пузырьки зависит от места инвазии: пациенты с распространением опухоли в свободную часть семенных пузырьков имеют худший прогноз, чем больные с инвазией в интрапростатическую часть [21].

II категория факторов Объем опухоли Несмотря на то что объем опухоли при РПЖ считается важным прогностическим фактором, прямая и точная оценка опухолевого объема не принята в клинической практике. Опухоль не всегда пальпируется, и при пальпации объем не может быть оценен в 3 измерениях. Возможности ТРУЗИ в оценке опухолевого объема ограничены [1]. Большой объем в материале РПЭ обычно связан с наличием экстенсивной капсулярной пенетрации, ПХК и/или метастазов в лимфатических узлах [22, 23]. При ранних стадиях РПЖ объем опухоли служит значимым предиктором прогрессирования: наблюдается 10% вероятность развития капсулярной инвазии в опухолях размером около 4 см³ и 10% вероятность возникновения отдаленных метастазов в опухолях диаметром около 5 см³ [24].

50

В биопсийном материале при гистологическом ответе должны быть отражены число позитивных столбиков и объем опухоли в каждом столбике. Чем больше количество позитивных столбиков, тем выше вероятность местного и отдаленного распространения опухоли, возникновения ПХК и метастазов в тазовые лимфатические узлы. Опухолевый объем в биопсии служит надежным прогностическим фактором экстрапростатического распространения [2, 14]. Гистологический тип Подавляющее большинство опухолей предстательной железы представляют собой обычную ацинарную аденокарциному. Однако существуют другие варианты РПЖ, что должно быть отражено в гистологическом заключении, так как может влиять на выбор тактики лечения [2]. Известно, что перстневидноклеточный вариант ацинарной аденокарциномы отличается более агрессивным течением, чем обычный. Неблагоприятным прогнозом характеризуется саркоматоидный вариант – через год после верификации диагноза выживаемость составляет 20–50%. Клиническое значение других вариантов ацинарной аденокарциномы пока не установлено. При протоковой аденокарциноме после выполнения РПЭ, как правило, имеет место распространенный процесс и наблюдается высокая частота развития ранних отдаленных метастазов (в легкие, печень, почки, кости и пенис). Уротелиальный, мелкоклеточный, плоскоклеточный, базальноклеточный варианты РПЖ не должны градироваться по системе Глисона. Для уротелиального рака характерно локальное распространение в перипростатическую ткань и семенные пузырьки, наличие метастазов в тазовые лимфатические узлы, легкие и кости (обычно остеолитические). Плоскоклеточный и аденоплоскоклеточный РПЖ являются агрессивными опухолями – большинство пациентов погибают через 2 года после верификации диагноза. Основным методом лечения заболевания является хирургический, применение гормональной, лучевой и химиотерапии неэффективно. Крайне неблагоприятным прогнозом отличается мелкоклеточный рак – 86% пациентов погибают в течение 1 года, наибольшая известная продолжительность жизни больных – 36 мес [2, 3, 14]. ДНК-плоидия Исследование ДНК показало, что в группе пациентов с диплоидным набором хромосом в опухоли безрецидивный период и время жизни дольше, чем таковые при недиплоидных типах рака [2, 3, 14].

III категория факторов Периневральная инвазия Периневральная инвазия в большинстве случа-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ев обнаруживается вблизи капсулы железы, так как там располагается основная масса нервных стволиков. Наличие периневральной инвазии в 50% случаев сопровождается капсулярной пенетрацией через инвазию и распространением по периневральному пространству [14]. Риск прогрессирования после осуществления РПЭ у пациентов с наличием периневральной инвазии выше в 2 раза, чем у больных без нее [12]. Периневральная инвазия является предсказателем развития после проведения лучевой терапии или выполнения РПЭ биохимического рецидива, а периневральная инвазия в апексе связана с высоким риском возникновения ПХК [12]. Молекулярно-биологические прогностические факторы Молекулярная биология РПЖ и его прогрессия характеризуются аберрантной активностью некоторых регуляторных путей, затрагивающих как непосредственно раковые клетки, так и окружающую ткань. Эти пути могут быть условно разделены на факторы апоптоза, передачи сигнала рецепторам андрогенов, сигнальной трансдукции, регуляторов клеточного цикла, клеточной адгезии и когезии и ангиогенеза [25]. Молекулярно-биологические маркеры, отражающие эти процессы, являются потенциальными факторами прогноза и ответа на терапию. Регуляция клеточного цикла Ki-67 – один из белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, который может быть определен иммуногистохимически. Это ДНКсвязывающий белок, который экспрессируется во всех фазах клеточного цикла, но отсутствует в покоящихся клетках. У пациентов с высоким уровнем Ki-67 наблюдаются более ранняя прогрессия и низкий уровень 5-летней безрецидивной выживаемости [26–28]. Высокий пролиферативный индекс коррелирует с наличием метастазов, распространенными стадиями заболевания, высокой суммой Глисона и является независимым предиктором исхода у пациентов с клинически локализованным РПЖ [25]. Сверхэкспрессия циклина D1 – частое событие, возникающее при различных типах рака. Однако амплификация CCND1 и сверхэкспрессия циклина D1 при локализованном РПЖ встречаются менее чем в 5% случаев [1]. Циклины D2, D3, А и Е и другие регуляторы клеточного цикла р16, р21 и р27 при РПЖ изучены мало. По данным единичных работ, посвященных этим маркерам, сверхэкспрессия р16 и р21 и низкая экспрессия или отсутствие р27 являются факторами неблагоприятного прогноза [1]. Данные, полученные при исследовании различных маркеров пролиферации и клеточного

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

цикла, позволяют считать, что высокий пролиферативный потенциал опухоли служит фактором неблагоприятного прогноза, но требуют дальнейшего уточнения прогностического значения, а также разработки критериев оценки каждого из них. Наиболее изученным является Ki-67-протеин, который в подавляющем большинстве исследований признается независимым прогностическим маркером: высокий уровень его экспрессии указывает на неблагоприятный прогноз заболевания. Факторы апоптоза Мутация гена опухолевого супрессора р53 может привести к несдерживаемому клеточному росту и имеет место при многих злокачественных опухолях. В канцерогенез предстательной железы вовлечена мутация гена р53, а экспрессия р53протеина свидетельствует об агрессивном подтипе рака [29, 30]. При проведении сравнения с лабораторными, клиническими и гистопатологическими параметрами, уровнем ПСА, стадией и градацией опухоли I. Papadopoulos и соавт. [31] характеризовали Ki-67, р53 и статус плоидии как потенциальные опухолевые маркеры, высокий уровень которых свидетельствует о наличии плохого прогноза. Экспрессия р53 при клинически локализованном РПЖ является фактором неблагоприятного прогноза, поскольку коррелирует с инвазией в перипростатическую ткань, опухолевым объемом и биохимическим рецидивом, а сверхэкспрессия Bcl-2 отражает высокий риск возникновения биохимического рецидива [32]. Высокий уровень Ki-67 и экспрессия Bcl-2 коррелируют с митотическим индексом, агрессивным фенотипом, высокой суммой баллов по Глисону и распространенной стадией процесса [33]. Отмечена четкая корреляция экспрессии р53, Ki-67 и Bcl-2 с рецидивом, развившимся в течение 6 лет после выполнения РПЭ [34]. Лучшими прогностическими факторами специфической выживаемости, чем обычные характеристики первичной опухоли, такие как сумма баллов по Глисону, капсулярная пенетрация, инвазия в семенные пузырьки и процент опухоли в биопсии, были p53 и Rb [35]. При местно-распространенном РПЖ выявлена статистически значимая связь между наличием экспрессии р53 и развитием отдаленных метастазов, уменьшением показателей общей и безрецидивной выживаемости. В группе пациентов, получавших одновременно лучевую и гормональную терапию, наличие экспрессии р53 указывало на короткий период времени до развития отдаленных метастазов [36]. Экспрессия Bcl-2 и р53 достаточно часто встречается в группе больных, у которых отсутствует ответ на гормональную терапию либо отмечено раннее прогрессирование после лечения [37].

51

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Потенциальным доминантным прогностическим параметром в клинической практике является р53. Так, экспрессия р53 и Bcl-2 служит неблагоприятным значимым прогностическим фактором для пациентов, которым проводят короткую андрогенную депривацию и лучевую терапию. Осуществление длительной андрогенной депривации может значимо улучшить специфическую выживаемость больных с экспрессией р53 и Bcl-2 [38]. Данные различных работ наводят на мысль, что определение экспрессии р53 и Bcl-2 до лечения может помочь предсказать ответ на лучевую терапию: экспрессия р53 и Bcl-2 в материале тонкоигольной биопсии связана с развитием рецидива после лучевой терапии [39]. Рецепторы андрогенов Рецептор андрогена (РА) – ядерный транскрипционный фактор, который связывает мужские половые стероиды и медиаторы биологических эффектов этих гормонов в целевой клетке посредством активации транскрипции андроген-зависимых генов [1]. РА играют критическую роль в развитии гормонорезистентности. Существует корреляция между прогрессированием заболевания, выживаемостью больных и экспрессией РА и пролиферативной активностью. Соотношение между экспрессией РА и мутацией или амплификацией гена РА изучено плохо. В некоторых исследованиях показано, что сверхэкспрессия РА может коррелировать с мутацией и/или амплификацией и андрогеновой резистентностью [40]. Наличие высокой экспрессии РА свидетельствует о высоком уровне пролиферативной активности и короткой безрецидивной выживаемости. При гормонорезистентном РПЖ экспрессия РА значительно ниже, чем при первичных нелеченных типах рака или аденоматозной гиперплазии [41]. Гетерогенность РА может быть использована в качестве фактора, предсказывающего ответ на терапию, и показателя опухолевой прогрессии. К данной категории прогностических факторов относят и многие другие, такие как молекулы клеточной адгезии и экстрацеллюлярного матрикса, факторы ангиогенеза (микрососудистая плотность, экспрессия эндотелиального сосудистого фактора роста и его рецепторов) и другие молекулярнобиологические маркеры, отражающие активность

52

различных регуляторных путей и процессов. Многие их них потенциально могут иметь значение для определения прогноза при РПЖ и в настоящее время активно изучаются. Заключение В большинстве исследований продемонстрирована возможность определения маркеров, являющихся предикторами развития опухолевой прогрессии. Целесообразно проводить тестирование на материале биопсий перед лечением, хотя в связи с мультифокальной и гетерогенной природой РПЖ получение репрезентативных результатов по биопсийному материалу является достаточно затруднительным. Уже имеют широкое клиническое применение прогностические факторы I категории, такие как уровень ПСА, стадия TNM, градация Глисона и состояние хирургических краев. Несмотря на то что воспроизводимость системы градации Глисона является недостаточной, она служит наиболее распространенным прогностическим фактором и характеризуется наличием высокой корреляции с выживаемостью и прогрессией. Однако необходимо учитывать гипердиагностику суммы баллов по Глисону  5, в то время как опухоль носит более злокачественный характер. Имеются разночтения при определении ПХК, что не может не сказаться на его значимости в зависимости от трактовки и методики его определения морфологом. Факторы, относящиеся ко II категории, не получили столь широкого использования в клинической практике. Тем не менее объем опухоли и ДНК-плоидия являются прогностическими факторами прогрессии и выживаемости. Важное значение имеет гистологический тип опухоли, который следует непременно учитывать при определении лечебной тактики. Ценность некоторых факторов III категории (биомаркеры р53, Ki-67, Bcl-2, РА) несомненна, и со временем они претендуют на широкое применение в клинической практике, хотя вопросы трактовки результатов и стандартизации критериев оценки этих маркеров до сих пор остаются спорными. Значение остальных молекулярно-биологических маркеров для использования их в клинической практике требует дальнейшего изучения.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Buhmeida A., Pyrhönen S., Laato M., Collan Y. Prognostic factors in prostate cancer.

Diagn Pathol 2006;3:1–4.

2. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & genetics: tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon, France: IARC Press, 2004; p. 179–184.

3. Bostwick D.G., Grignon D.J., Hammond M.E. et al. Prognostic factors in prostate cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000;124(7):995–1000.

4. Stamey T.A., Yang N., Hay A.R. et al.

Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987;317(15):909–16.

5. Catalona W.J., Richie J.P., Ahmann F.R. et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol 1994;151(5):1283–90.

6. Thompson I.M., Pauler D.K., Goodman P.J. et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or = 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004;350(22):2239–46.

7. Hessels D., Klein Gunnewiek J.M.T., van Oort I. et al. DD3 (PSA3) – based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol 2003;44:8–15; discussion 15–6.

8. Kattan M.W., Stapleton A.M.F., Wheeler T.M., Scardino P.T. Evaluation of a nomogram used to predict the pathologic stage of clinically localized prostate carcinoma. Cancer 1997;79:528–37.

9. Kattan M.W., Eastham J.A., Stapleton A.M. et al. A preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:766–71.

10. Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N.P. et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathologic stage of localized prostate cancer: a multi-institutional update. JAMA 1997;277:1445–51.

11. Gleason D.F. Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother Rep 1966;50:125–8.

12. Sebo T.J., Ceville J.C., Riele D.L. et al.

Perineural invasion and MIB-1 positivity in addition to Gleason score are significant preoperative predictors of progression after radical retropubic prostatectomy for prostate cancer. AJSP 2002:26(4):431–39.

13. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostate Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29:1228–42.

14. Petersen R.O., Sesterhenn I.A., Davis C.J. Urologic Pathology. Philadelphia: Lippincott

Williams &Wilkins, 2008.

15. Yossepowich O., Bjartell A., Easthem J.A. et al. Positive surgical margins in radical prostatectomy: outlining the problem and its long-term consequences. Eur Urol 2009;55:87–99.

16. Epstain J.I., Amin M., BocconGibot L. et al. Prognostic factors and reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl 2005;216:34–63.

17. Sofer M., Hamilton-Nelson K.L., Civantos F., Soloway M.S. Positive surgical margins after radical retropubic prostatectomy: the influence of site and number on progression.

J Urol 2002;167:2453–6.

18. Epstain J.I., Pizov G., Walsh P.C. Correlation of pathologic findings with progression after radical retropubic prostatectomy. Cancer 1993;71:3582–93.

19. Pettus J.A., Weight C.J., Thompson C.J. et al. Biochemical failure in man following radical retropubic prostatectomy: impact of surgical margin status and location. J Urol 2004;172:129–32.

20. Bloom K.D., Richie J.P., Schultz D. et al.

Invasion of seminal vesicles by adenocarcinoma of the prostate: PSA outcome determined by preoperative and postoperative factors. Urology 2004;64(2):333–6.

21. Debras B., Guillonneau B., Bougaran J. et al. Prognostic significant of eminal vesicles invasion on the radical prostatectomy specimen.

Rationale for seminal vesicles biopsies. Eur Urol 1998;33:271–7.

22. McNeal J.E., Villers A.A., Redwine E.A. et al. Capsular penetration in prostate cancer.

Significance for natural history and treatment.

Am J Surg Pathol 1990;14:240–7.

23. Epstain J.I., Carmichael M., Partin A.W., Walsh P.C. Is tumour volume an independent predictor of progression following radical prostatectomy? A multivariate analysis of 185 clinical stage III B adenocarcinomas of the prostate with 5 years of followup. J Urol 1993;149:1478–81.

24. Bostwick D.G., Graham S.D., Napalcov P. et al. Staging of early prostate cancer: a proposed tumour volume-based prognostic index. Urology 1993;41:403–11.

25. Quinn D.I., Henshall S.M., Sutherland R.L. Molecular markers of prostate cancer outcome.

Eur J Cancer 2005;41:858–87.

26. Bettencourt M.C., Bauer J.J., Sesterhenn I.A. et al. Ki-67 expression is a prognostic marker of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Urol 1996;156:1064–8.

27. Bubendorf L., Sauter G., Moch H. et al.

Ki-67 labelling index: an independent predictor of progression in prostate cancer treated by radical prostatectomy. J Path 1996;178:437–41.

28. Aaltomaa S., Lipponen P., Vesalainen S. et al. Value of Ki-67 immunolabelling as a

prognostic factor in prostate cancer. Eur Urol 1997;3:2410–5.

29. Thomas D.J., Robinson M., King P. et al. p53 expression and clinical outcome in prostate cancer. Br J Urol 1993;72:778–81.

30. Shurbaji M.S., Kalbfleisch J.H., Thormond T.S. Immunohistochemical detection of p53 protein as prognostic indicator in prostate cancer. Hum Pathol 1995;26:106–9.

31. Papadopoulos I., Rudolph P., Wirth B., Weichert J.K. P53 expression, proliferation marker Ki-67. DNA content and serum PSA: possible biopotential markers in human prostatic cancer. Urology 1996;48:261–8.

32. Revelos K., Petraki C., Gregorakis A. et al.

Immunohistochemical expression of Bcl-2 is an independent predictor of time-to-biochemical failure in patients with clinically localized prostate cancer following radical prostatectomy.

Anticancer Res 2005;25(4):3123–33.

33. Fleishman A., Schlomm T., Huland H. et al. Tissue microarray of prostate cancer: successful survival stratification based on the heterogeneously distributed tumor markers Bcl-2 and Ki-67. Virchows Arch 2009;455:229.

34. Moul J.W., Bettencourt M.C., Sesterhenn I.A. et al. Protein expression of p53, Bcl-2, and Ki-67 (MIB-1) as prognostic biomarkers in patients with surgically treated, clinically localized prostate cancer. Surgery 1996;120:159–66.

35. Theodorescu D., Broder S.R., Boyd J.C. et al. p53, Bcl-2 and retinoblastoma proteins as long-term prognostic markers in localized carcinoma of the prostate. J Urol 1997;158:131–7.

36. Grignon D.J., Caplan R., Sarkar F.H. et al. p53 status and prognosis of locally advanced prostatic adenocarcinoma: a study based on RTOG 8610. J Natl Cancer Inst 1997;89:158–65.

37. Stattin P., Westin P., Damber J.E. et al. Short-term cellular effects induced by castration therapy in relation to clinical outcome in prostate cancer. Br J Cancer 1998;77:670–5.

38. Che M.D., De Silvio M., Pollac A. et al.

Prognostic value of abnormal p53 expression in locally advanced prostate cancer treated with androgen deprivation and radiotherapy: a study based on RTOG 9202. J Radiat Oncol 2007;69:1117–23.

39. Scherr D.S., Vaughan E.D., Wei J. et al.

Bcl-2 and p53 expression in clinically localized prostate cancer predicts response to external beam radiotherapy. J Urol 1999;162:12–6.

40. Wilson C.M., Griffin J.E., Wilson J.D. et al.

Immunoreactive androgen receptor expression in subgects with androgen resistence. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1474–8.

41. Sweat S.D., Pacelli A., Bergstralh E.G. Androgen receptor expression in prostate intraepithelial neoplasia and cancer. J Urol 1999;161:1229–32.

53

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Химиотерапия гормонорезистентного рака предстательной железы Я.В. Гриднева, В.Б. Матвеев, Б.В. Бухаркин, Д.З. Купчан ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Яна Владимирована Гриднева gridnevyana@mail.ru Среди основных методов лечения гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ) можно выделить гормональную терапию 2-й линии, химио- и глюкокортикостероидную терапию, лечение аминоглютетимидами, кетоконазоломом, сурамином, таргетными препаратами и вакцинотерапию. Ведется поиск новой эффективной терапии ГРРПЖ, связанный с разработкой новых схем на основе доцетаксела в комбинации с таргетной терапией и новыми классами противоопухолевых препаратов, что позволяет надеяться на улучшение результатов лечения этого заболевания. Ключевые слова: гормонорезистентный рак предстательной железы, таргетная терапия, вакцинотерапия

Chemotherapy for hormone refractory prostate cancer Ya.V. Gridneva, V.B. Matveev, B.V. Bukharkin, D.Z. Kupchan N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Second-line hormonal therapy, chemo- and glucocorticosteroid therapy, treatment with aminog-lutetimides, ketoconazole, suramin, target agents, and vaccines may be singled out among the basic treatments for hormone refractory prostate cancer (HRPC). There is a search for a new ef-fective therapy for HRPC, which is associated with the development of new regimens based on docetaxel in combination with target therapy and new classes of antitumor drugs, which shows promise of improving the results of treatment for this disease.

Key words: hormone refractory prostate cancer, target therapy, vaccine therapy

Тактика ведения больных гормонорезистентным раком предстательной железы (ГРРПЖ) остается одной из актуальных проблем современной онкоурологии. Среди основных методов лечения ГРРПЖ можно выделить гормональную терапию (ГТ) 2-й линии, химио- (ХТ) и глюкокортикостероидную терапию, применение аминоглютетимидов, кетоконазолома, сурамина, таргетных препаратов, лучевой и вакцинотерапии. Ранее эффективность ХТ ГРРПЖ была довольно низкой и не превышала 10%, однако благодаря появлению новых препаратов можно надеяться на достижение определенных успехов в будущем [1]. При осуществлении ХТ 1-й линии использовали в основном 3 препарата: эстрамустин, одобренный FDA (Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США) для проведения паллиативного лечения ГРРПЖ еще в 1981 г.; митоксантрон, применение которого в комбинации с кортикостероидами для купирования болевого синдрома было одобрено в 1996 г., и доцетаксел. По результатам 2 независимых исследований, опубликованных в 2004 г. (TAX-327 и SWOG 99-16), именно по54

следний препарат оказался наиболее эффективным и перспективным. В первом многоцентровом исследовании TAX327, включавшем 1006 пациентов, проведено сравнение 2 режимов введения доцетаксела со стандартным режимом лечения митоксантроном. Оба препарата назначали в комбинации с таблетированным преднизолоном. Больные 1-й группы (n=334) получали доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно (в/в) каждые 3 нед (Q3W), пациенты 2-й группы (n=334) – доцетаксел в дозе 30 мг/м2 в/в каждую неделю с недельным перерывом после 5 введений, 3-й (контрольной) группы (n=337) – митоксантрон – 12 мг/м2 в/в каждые 3 нед. Результаты исследования превзошли все ожидания. Использование доцетаксела способствовало увеличению медианы общей выживаемости (ОВ) больных по сравнению с таковой при применении митоксантрона (16,3 мес против 19,2 мес, р=0,04), 50% снижению уровня простатспецифического антигена – ПСА (45% против 32%, р < 0,001) и установлению контроля за болевым синдромом (35% против 22%, р=0,01). Режим введения доцетаксела существенно не повлиял на результаты исследования за

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Эстрамустин + карбоплатин [28]

68

52

19

Эстрамустин + преднизолон [29]

73

23

19,3

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

исключением более низкой медианы ОВ (17,8 мес) при еженедельном применении препарата [2, 3]. Во втором исследовании SWOG-99-16, включавшем 770 больных ГРРПЖ, проведено сравнение комбинаций доцетаксел (Q3W) + эстрамустин + дексаметазон и митоксантрон + преднизолон [4]. Так же как и в исследовании TAX-327, зафиксированы более высокие показатели выживаемости пациентов, получавших доцетаксел (медиана 17,5 мес против 15,6 мес, р=0,02). Результаты этих исследований послужили основанием для признания комбинации доцетаксел (75 мг/м2 в/в каждые 3 нед) + преднизолон (5 мг перорально 2 раза в день) новым стандартом 1-й линии ХТ ГРРПЖ в 2004 г. [5, 6]. В настоящее время во II фазе исследований активно изучаются различные потенциально активные комбинации доцетаксела. Доступные результаты этих исследований представлены в таблице. Таблица. II фаза исследований ХТ ГРРПЖ с применением доцетаксела Частота снижения уровня ПСА  50%, %

Частота ответа опухоли, %

Медиана ОВ, мес

AT-101 [7]

18

24

–

AT-101 + преднизолон [8]

67

47

–

Атразентан [9]

23

15

17,6

Бевацизумаб [10]

55

38

9

Бевацизумаб + эстрамустин [11]

65

53

–

Бевацизумаб + талидомид + преднизолон [12]

88

62,5

–

Бортезомиб [13]

28

11

–

Бортезомиб [14]

25

–

13,8

Капецитабин [15]

68

24

17,7

Комбинация доцетаксела

Капецитабин [16]

41

41

17

Капецитабин [17]

76

56

22

Карбоплатин [18]

18

14

12,4

Целекоксиб + эстрамустин [19]

58

21

19,2

Дазатиниб + преднизолон [20]

49

42

–

Диэтилстильбэстрол [21]

69

40

–

DN-101 [22]

63

29

24,5

Эрлотиниб [23]

23

0

24,6

Эстрамустин [24]

75

47

20,7

Эстрамустин [25]

68

18

19,3

Эстрамустин [26]

54

–

27

Эстрамустин [4]

50

13

17,5

Эстрамустин + карбоплатин [27]

95

67

26,6

Экзисулинд [30]

63

13

17,8

Экзисулинд [31]

38

23

16

Экзисулинд [32]

21

7

17,3

Гефитиниб [33]

45

24

14,7

Гвакс [34]

–

–

12,2

Иматиниб [35]

28

8

20,9

Облимерсен [36]

52

33

19,8

Облимерсен [37]

37

37

–

OGX-011 + преднизолон [38]

53

19

23,8

Оксалиплатин [39]

69

36

20,1

Пикоплатин + преднизолон [40]

83

0

–

Преднизолон [2, 3]

45

12

19,2

Преднизолон [2, 3]

48

8

17,8

Самариум-153 [41]

44

–

–

Самариум-153 [42]

77

–

29

Сорафениб [43]

46

–

–

Сунитиниб + преднизолон [44]

56

39

–

Талидомид [45]

53

35

28,9

Вадимезан [46]

63

23

–

Вандетаниб + преднизолон [47]

40

8

–

Винбластин [48]

63

50

17,5

Кроме того, продолжается или планируется проведение в III фазе следующих исследований 1-й линии ХТ ГРРПЖ по изучению различных комбинаций доцетаксела: CALGB/ECOG-90401 (NCT00110214) – с бевацизумабом и преднизолоном, ENTHUSEM1C (NCT00617669) – с зиботентаном, VENICE (NCT00519285) – с афлиберсептом, CA180227 (NCT00744497) – с дазатинибом и преднизолоном, MAINSAIL (NCT00988208) – с леналидомидом и преднизолоном, SWOG-S0421 (NCT00134056) – с атразентаном и преднизолоном и TBC – с OGX-011 и преднизолоном. Таким образом, в настоящее время в стадии изучения находятся ингибиторы тирозинкиназы, ангиогенеза и сигнальной трансдукции, производные 13-цисретиноевой кислоты, антагонисты нейропептидов, ингибиторы теломеразы, препараты генной терапии и др. Из препаратов первой группы для лечения ГРРПЖ пробуют применять такие ингибиторы протеинтирозинкиназы, как гефитиниб [33], эрлотиниб [23], вандетаниб [47], иматиниб [35], сорафениб [43], 55

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

сунитиниб [49–51], дазатиниб [52–54]. В некоторых исследованиях [23, 33] отмечено благоприятное влияние эрлотиниба на ОВ пациентов. Медиана выживаемости составила 24,6 мес. Рандомизированное исследование (II фаза) комбинации иматиниба с доцетакселом было остановлено из-за возникновения нежелательных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта [35], исследование (I фаза) комбинации иматиниба с доцетакселом и эстрамустином – из-за высокой частоты развития тромбоэмболии [55]. Первые результаты (II фаза) изучения комбинации сорафениба с доцетакселом свидетельствуют о регрессе костных метастазов [43], дальнейшие исследования продолжаются. Обнадеживают и позитивные результаты монотерапии сунитинибом, проведенной больным РПЖ, резистентным к использованию доцетаксела [51], однако в одном из исследований [56] приблизительно в 50% случаев лечение было прекращено из-за возникновения у пациентов нежелательных явлений. В 2009 г. получены обнадеживающие результаты 1-й линии ХТ метастатического ГРРПЖ (I–II фазы исследования). При использовании комбинации сунитиниба с доцетакселом и преднизолоном вероятность достижения ОВ в 48 нед составила 92% [44]. Для определения медианы ОВ необходим более длительный период наблюдения. Положительные результаты получены и в исследовании (I– II фазы) комбинации дазатиниба с доцетакселом и преднизолоном. У 49% больных зарегистрировано 50% снижение уровня ПСА, у 42% подтвержден частичный ответ опухоли, у 28% наблюдалось сокращение размеров и/или числа костных метастазов [20]. В настоящее время продолжается III фаза плацебо-контролируемого исследования CA180-227 (NCT00744497). Среди ингибиторов ангиогенеза, используемых для лечения ГРРПЖ, следует особо отметить бевацизумаб [10, 11], талидомид [12, 45] и вадимезан [46]. В настоящее время бевацизумаб одобрен для лечения распространенного колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы. Исследование (II фаза) комбинации бевацизумаба с доцетакселом и эстрамустином у больных ГРРПЖ дало обнадеживающие результаты. Частота получения ответа опухоли составила 53%, частота 50% снижения уровня ПСА – 65% [11]. В настоящее время заканчивается III фаза исследования комбинации доцетаксел + преднизолон ± бевацизумаб (CALGB/ ECOG-90401, NCT00110214). Рандомизированное исследование II фазы, посвященное изучению комбинации доцетаксел + талидомид или плацебо, показало, что применение талидомида способствует повышению частоты 50% снижения уровня ПСА с 37 до 53% и увеличению медианы ОВ больных с 15 до 29 мес, однако у 28% пациентов, не получавших профи56

лактического лечения антикоагулянтами, отмечено развитие нежелательных явлений в виде тромбоэмболии [45]. При проведении исследования II фазы по изучению комбинации талидомида с бевацизумабом, доцетакселом и преднизолоном зафиксированы обнадеживающе высокая частота 50% снижения уровня ПСА – 88% и высокая выживаемость без прогрессирования заболевания – 18,2 мес [12]. На сегодняшний день проведение этого исследования продолжается. При изучении во II фазе эффективности комбинации вадимезана с доцетакселом выявлено, что данный ингибитор ангиогенеза обеспечивает 30% снижение уровня ПСА в течение 3 мес у 63% больных и повышает частоту получения ответа опухоли с 9 до 23% по сравнению с таковыми при проведении монотерапии доцетакселом [46]. Из группы препаратов – ингибиторов антиапоптотических белков в настоящее время для лечения ГРРПЖ пробуют применять облимерсен, АТ-101 и OGX-011. Использование облимерсена способствует не только подавлению экспрессии Bcl-2 в клетках, но и индуцированию в них апоптоза, что приводит к повышению эффективности ХТ ГРРПЖ [57–59]. Проведенные исследования II фазы показали, что ответы опухоли на применение комбинации облимерсена с доцетакселом у больных ГРРПЖ сопоставимы с данными, полученными при проведении монотерапии доцетакселом, и составляют 33%, частота 50% снижения уровня ПСА – 52%, медиана ОВ – 19,8 мес [36]. В рандомизированном исследовании (II фаза) комбинации доцетаксел ± облимерсен продемонстрированы аналогичная частоту получения ответов опухоли и снижения уровня ПСА в обеих группах, однако частота развития нежелательных эффектов у больных, получавших облимерсен, оказалась выше [37]. Проведение дальнейшей оценки препарата остановлено. АТ-101 – ингибитор Bcl-2 и антиапоптотических белков BCL-XL, MCL 1 и BCL-W – проявил предварительную активность в монотерапии [60]. На данном этапе в литературе доступны результаты I–II фаз исследования комбинации АТ-101 + доцетаксел + преднизолон. У больных ГРРПЖ, ранее не подвергавшихся ХТ, частота 50% снижения уровня ПСА составила 67%, частота получения подтвержденных ответов опухоли – 42% [8]. У пациентов, ранее уже получавших доцетаксел, уровни достижения ответов были существенно ниже – 14 и 18% соответственно [7]. В обоих исследованиях отмечена хорошая общая переносимость ХТ. В настоящее время продолжается проведение рандомизированного исследования II фазы (n=220) по применению комбинации доцетаксел + преднизолон ± АТ-101, результаты которого ожидаются в ближайшее время (NCT00571675). В 2008 г. в литературе появилось сообщение об эффективности использования OGX-011 при доцетак-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

селрефрактерном РПЖ [61]. Рандомизированное исследование II фазы, включавшее 82 больных метастатическим ГРРПЖ, показало, что применение комбинации OGX-011 + доцетаксел + преднизолон обеспечивает повышение медианы ОВ с 17 до 24 мес по сравнению с результатами использования комбинации доцетаксел + преднизолон. Уровни полученных ответов ПСА и опухоли были аналогичными. Наблюдалась хорошая переносимость лечения, однако частота возникновения нежелательных явлений в группе OGX-011 оказалась более высокой [38]. Из цитостатических препаратов, эффективных при лечении ГРРПЖ, следует отметить таксаны доцетаксел и паклитаксел, препарат с алкилирующей активностью эстрамустин, винкаалкалоид винбластин, препараты платины карбоплатин, оксалиплатин, пикоплатин, антиметаболит капецитабин. Эффективность применения комбинации доцетаксела и эстрамустина при ГРРПЖ изучена многократно. В рандомизированном исследовании II фазы (n=95) [24] установлено, что у пациентов, получавших лечение эстрамустином, частота 50% снижения уровня ПСА (75%) и достижения ответа опухоли (47%) была достоверно выше по сравнению с данными, полученными при проведении монотерапии доцетакселом (40 и 36% соответственно). Другие исследователи также сообщали об эффективности использования эстрамустина [25, 26]. Однако в другом большом рандомизированном исследовании (n=150) не выявлено преимуществ эстрамустина и показано, что его применение приводит к повышению частоты развития тромбоэмболии и нежелательных явлений со стороны сердечнососудистой системы [29]. Еще в одном исследовании (n=27) у 2 пациентов, получавших комбинацию доцетаксел + эстрамустин + золедроновая кислота, были диагностированы тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии, вызвавшие летальный исход [62]. Результаты метаанализа эффективности и безопасности комбинации эстрамустин + ХТ (доцетаксел, паклитаксел, иксабепилон или винбластин) показали, что по сравнению с применением одной только ХТ использование эстрамустина может способствовать увеличению времени до прогрессирования опухоли и повышению уровня ПСА (ОР 0,74, р=0,01), а также ОВ (ОР 0,77; р=0,008; увеличение на 9,5% в 1 год) больных. Однако при этом возрастает и частота развития тромбоэмболии (III–IV степень нежелательных явлений, ОР 4,51; р=0,02) [63]. Аналогичные осложнения отмечены и в небольшом исследовании (I–II фазы) комбинации доцетаксела с винбластином. У 4 из 19 пациентов зафиксировано возникновение венозного тромбоза [48]. Обнадеживающие результаты получены также при изучении эффективности применения комбинации доцетаксела с препаратами платины. Во II фазе

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

исследований у больных ГРРПЖ, ранее получавших доцетаксел, зарегистрировано 14% ответов опухоли на использование у них комбинации карбоплатина с доцетакселом. Медиана ОВ составила 12,4 мес [18]. У пациентов, получавших оксалиплатин и доцетаксел, частота получения ответов опухоли повысилась до 36%, медиана ОВ – до 20,1 мес, а частота 50% снижения уровня ПСА составила 69% [39]. У больных, ранее не подвергавшихся ХТ, частота 50% снижения уровня ПСА при лечении комбинацией пикоплатина с доцетакселом достигла 83%, однако ответов опухоли получено не было [40]. Оценка эффективности использования комбинации карбоплатина с доцетакселом и эстрамустином (II фаза исследования) показала, что частота снижения уровня ПСА и медиана выживаемости больных были сравнимы с историческими данными [27], однако в другом исследовании [28] эти результаты не подтвердились. Применение комбинации доцетаксела с капецитабином способствовало достижению 50% снижения уровня ПСА у 41–76% больных метастатическим ГРРПЖ, полный или частичный ответы опухоли зарегистрированы в 24–56% случаев. Медиана ОВ составила 17–22 мес [15–17]. Третьей фазы исследований данной комбинации пока нет. Сегодня при проведении 2-й линии ХТ ГРРПЖ в основном используют алкилирующие агенты циклофосфамид и ирофулвен, антрациклин эпирубицин, антиметаболиты капецитабин и пеметрексед, новый аутокринный препарат абиратерон (CB7630), таксан доцетаксел и его комбинации с оксалиплатином и карбоплатином, винкаалкалоид винорельбин и его сочетания с паклитакселом, эстрамустином, кортикостероидами и аминоглютетимидом, а также препарат платины сатраплатин. При этом частота 50% снижения уровня ПСА колеблется от 16,1% при использовании комбинации ирофулвена и капецитабина до 69,2% при лечении эпирубицином. В исследованиях in vitro продемонстрирован синергизм действия винорельбина и паклитаксела при РПЖ. В 2000 г. С. Trivedi и соавт. [64] опубликовали результаты клинической апробации данной комбинации у 17 больных. У 4 пациентов получен хороший ответ опухоли, у 7 (41%) отмечено снижение уровня ПСА на  50%. В III фазе исследования, включавшего 414 больных ГРРПЖ, показана эффективность применения винорельбина в комбинации с кортикостероидами ± аминоглютетимид. Результаты работы опубликованы в 2004 г. Частота уменьшения уровня ПСА в течение 6 нед составила 30,1% у больных, получавших винорельбин, и 19,2% – у пациентов, которым проводили только ГТ. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе винорельбина также была значительно лучше: 3,7 мес против 2,8 мес (р=0,05). Существенных различий в показателях ОВ не зарегистрировано [65].

57

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

В 2006 г. на конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) Е. Silva и соавт.

[66] представили результаты II фазы исследования, включавшего 44 больных ГРРПЖ, которые получали винорельбин. Частота снижения уровня ПСА составила 16%, стабилизация этого показателя отмечена в 39% наблюдений. Средняя продолжительность получения ответа ПСА и среднее время увеличения уровня маркера составили 7 мес. В 2007 г. опубликованы также результаты исследования эффективности и безопасности использования во 2-й линии ХТ комбинации винорельбин ± эстрамустин у 39 больных ГРРПЖ, 21 (54 %) из которых получал только винорельбин и 18 (46%) — комбинацию винорельбина с эстрамустином. У 7 пациентов 1-й группы зафиксировано снижение уровня ПСА на 50%. Медиана ОВ всех больных, включенных в исследование, составила 6,9 мес. Медиана выживаемости пациентов, получавших комбинацию винорельбина с эстрамустином, была значительно выше – 8,5 мес против 4,1 мес (р < 0,05) [67]. В 2007 г. S. Sewak и соавт.

[68] обнародовали данные II фазы исследования, посвященного оценке эффективности лечения ГРРПЖ комбинацией винорельбин + паклитаксел (n=30). В 20% случаев был получен ответ ПСА и в 63% – достигнута стабилизация болезни в течение, по крайней мере, 4 нед. Медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ составили 5,1 и 9,7 мес соответственно. Один пациент умер от нейтропенического сепсиса. В 2010 г. опубликованы результаты лечения 30 больных ГРРПЖ, получавших винорельбин в дозе 20 мг/м2 и паклитаксел в дозе 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. У 2 пациентов констатирован частичный ответ опухоли, частота 50% снижения уровня ПСА составила 20%, медиана ОВ – 7,3 мес, медиана выживаемости без прогрессирования – 3,3 мес [69]. Особого внимания заслуживают таргетные препараты, применяющиеся с целью воздействия на костные метастазы. К ним относят атразентан (Atrasentan) [9, 70–72] – ингибитор рецепторов эндотелина и зиботентан (ZD4054) [73] – альтернативный антагонист рецептора ЕТ-А. В рандомизированном исследовании II фазы, посвященном использованию атразентана в монотерапии ГРРПЖ, были продемонстрированы его клиническая эффективность и способность снижать уровень ПСА [70], однако последующие исследования III фазы, проведенные в группе больных метастатическим и неметастатическим ГРРПЖ, показали, что монотерапия не останавливала прогрессирование

58

заболевания [71, 72]. Кроме того, в ходе проведения небольшого (n=31) исследования I–II фазы по изучению эффективности применения комбинации атразентана с доцетакселом при метастатическом ГРРПЖ отмечено, что снижение уровня ПСА происходило реже (23% случаев), чем в исследовании TAX-327 (45% наблюдений) [9], что объяснялось отсутствием использования преднизолона. На данном этапе продолжается III фаза исследования (SWOG-S0421) по оценке эффективности применения комбинации доцетаксел/преднизолон ± атразентан у больных ГРРПЖ с метастазами в кости (NCT00134056). В рандомизированном исследовании II фазы, включавшем больных ГРРПЖ с костными метастазами, установлено, что проведение монотерапии зиботентаном (ZD4054) в 2 различных дозах способствовало увеличению ОВ пациентов с 17,3 (при приеме плацебо) до 23,5–24,5 мес [73]. На сегодняшний день продолжается III фаза исследования эффективности использования комбинации зиботентан + доцетаксел у больных метастатическим ГРРПЖ (ENTHUSEM1C; NCT00617669). Методом выбора при осуществлении системного лечения ГРРПЖ с метастазами в кости и болевым синдромом, не купируемым обезболиванием или паллиативной ХТ, может служить применение радиоактивных медицинских препаратов. Так, в ряде исследований I–II фазы [41, 42] была проведена оценка безопасности и эффективности самариума-153. Использование данного препарата в комбинации с доцетакселом обеспечивало 50% снижение уровня ПСА у 44% пациентов, в том числе у 23% больных с таксанрефрактерными опухолями [41]. Применение данной комбинации после проведения 4 начальных циклов доцетаксел + эстрамустин у больных привело к значительному повышению частоты 50% снижения уровня ПСА до 77%. При этом у 69% пациентов был достигнут контроль над болевым синдромом. Медиана ОВ составила 29 мес [42]. В настоящее время начата III фаза плацебо-контролируемого исследования еще одного радиоактивного препарата – радия-223. Результаты ожидаются в ближайшее время (NCT00699751). Будущие успехи ХТ ГРРПЖ напрямую связаны с изучением молекулярно-биологических механизмов клеточного деления и дифференцировки. Знание этих механизмов позволит создавать препараты, которые будут обладать бόльшей избирательностью действия и меньшей токсичностью.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Garmey E., Sartor O., Halabi S., Vogelzang N. Second-line chemotherapy for advanced hormone-refractory prostate cancer. Clin Advanc Hematol Oncol 2008; 6(2):118–32.

2. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F. et al.

Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26:242–5.

3.Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al.

Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer.

N Engl J Med 2004;351:1502–12.

4. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513–20.

5. Basch E.M., Somerfield M.R., Beer T.M. et al. American Society of Clinical Oncology endorsement of the Cancer Care Ontario Practice Guideline on nonhormonal therapy for men with metastatic hormone-refractory (castrationresistant) prostate cancer. J Clin Oncol 2007;25:5313–8.

6. National Comprehensive Cancer Network.

Clinical practice guidelines in oncology: Prostate Cancer2009;2. http://www.nccn.org/ professionals/ physi-cian_gls/f_guidelines.asp 7. Poiesz B., Reeves J., McNulty W. et al. Preliminary report of an open-label, multicenter, phase I/II study of AT-101 in combination with docetaxel (D) and prednisone (P) in men with docetaxel refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27(Suppl):270;abstr 5145.

8. MacVicar G.R., Greco A., Reeves J. et al.

An open-label, multicenter, phase I/II study of AT-101 in combination with docetaxel (D) and prednisone (P) in men with castrateresistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol 2009;27(Suppl):249;abstr 5062.

9. Armstrong A.J., Creel P., Turnbull J. et al. A phase I–II study of docetaxel and atrasentan in men with castration-resistant metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res 2008;14:6270–6.

10. Di Lorenzo G., Figg W.D., Fossa S.D. et al.

Combination of bevacizumab and docetaxel in docetaxel-pretreated hormone-refractory prostate cancer: a phase 2 study. Eur Urol 2008;54:1089–94.

11. Picus J., Halabi S., Rini B. et al. The use of bevacizumab with docetaxel and estramustine in hormone refractory prostate cancer: initial results of CALGB 90006. J Clin Oncol 2003;22(Suppl):393;abstr 1578.

12. Ning Y.M., Arlen P.M., Gulley J.L. et al.

Phase II trial of thalidomide, bevacizumab, and docetaxel in patients with metastatic castrationrefractory prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26(Suppl):250;abstr 5000.

13. Dreicer R., Petrylak D., Agus D. et al.

Phase I/II study of bortezomib plus docetaxel

in patients with advanced androgenindependent prostate cancer. Clin Cancer Res 2007;13:1208–15.

14. Hainsworth J.D., Meluch A.A., Spigel D.R. et al. Weekly docetaxel and bortezomib as first-line treatment for patients with hormonerefractory prostate cancer: a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Clin Genitourin Cancer 2007;5:278–83.

15. Ferrero J.M., Chamorey E., Oudard S. et al.

Phase II trial evaluating a docetaxelcapecitabine combination as treatment for hormonerefractory prostate cancer. Cancer 2006;107:738–45.

16. Kolodziej M., Neubauer M.A., Rousey S.R. et al. Phase II trial of docetaxel/ capecitabine in hormone-refractory prostate cancer. Clin Genitourin Cancer 2006;5:155–61.

17.Vaishampayan U.N., Marur S., Heilbrun L.K. et al. Phase II trial of capecitabine and weekly docetaxel for metastatic castrate resistant prostate cancer.

J Urol 2009;182:317–23.

18. Ross R.W., Beer T.M., Jacobus S. et al.

A phase 2 study of carboplatin plus docetaxel in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer who are refractory to docetaxel.

Cancer 2008;112:521–6.

19. Carles J., Font A., Mellado B. et al. Weekly administration of docetaxel in combination with estramustine and celecoxib in patients with advanced hormone-refractory prostate cancer: final results from a phase II study. Br J Cancer 2007;97:1206–10.

20. Araujo J., Armstrong A.J., Braud E.L. et al.

Dasatinib and docetaxel combination treatment for patients with castration-resistant progressive prostate cancer: a phase I/II study (CA180086).

J Clin Oncol 2009;27(Suppl):249;abstr 5061.

21. Montgomery R.B., Nelson P.S., Lin D. et al. Diethylstilbestrol and docetaxel: a phase II study of tubulin active agents in patients with metastatic, androgenindependent prostate cancer. Cancer 2007;110:996–1002.

22. Beer T.M., Ryan C.W., Venner P.M. et al.

Double-blinded randomized study of highdose calcitriol plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in androgen-independent prostate cancer: a report from the ASCENT Investigators. J Clin Oncol 2007;25:669–74.

23. Gross M., Higano C., Pantuck A. et al.

A phase II trial of docetaxel and erlotinib as first-line therapy for elderly patients with androgen-independent prostate cancer. BMC Cancer 2007;7:142.

24. Caffo O., Sava T., Comploj E. et al.

Docetaxel, with or without estramustine phosphate, as first-line chemotherapy for hormone-refractory prostate cancer: results of a multicentre, randomized phase II trial. BJU Int 2008;102:1080–5.

25. Eymard J.C., Priou F., Zannetti A. et al.

Randomized phase II study of docetaxel plus estramustine and single-agent docetaxel in

patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Ann Oncol 2007;18:1064–70.

26. Matsumoto A., Inoue A., Yokoi S. et al.

Evaluation of docetaxel plus estramustine in the treatment of patients with hormone-refractory prostate cancer. Int J Urol 2009;16:687–91.

27. Kikuno N., Urakami S., Nakamura S. et al. Phase-II study of docetaxel, estramustine phosphate, and carboplatin in patients with hormone-refractory prostate cancer. Eur Urol 2007;51:1252–8.

28. Oh W.K., Halabi S., Kelly W.K. et al.

A phase II study of estramustine, docetaxel, and carboplatin with granulocyte-colonystimulating factor support in patients with hormone-refractory prostate carcinoma: Cancer and Leukemia Group B 99813. Cancer 2003;98:2592–8.

29. Machiels J.P., Mazzeo F., Clausse M. et al.

Prospective randomized study comparing docetaxel, estramustine, and prednisone with docetaxel and prednisone in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26:5261–8.

30. Dawson N.A., Halabi S., Ou S.S. et al.

A phase II study of estramustine, docetaxel, and exisulind in patients with hormone- refractory prostate cancer: results of cancer and leukemia group B trial 90004. Clin Genitourin Cancer 2008;6:110–6.

31. Ryan C.W., Stadler W.M., Vogelzang N.J. A phase I/II dose-escalation study of exisulind and docetaxel in patients with hormonerefractory prostate cancer. BJU Int 2005;95:963–8.

32. Sinibaldi V.J., Elza-Brown K., Schmidt J. et al. Phase II evaluation of docetaxel plus exisulind in patients with androgen independent prostate carcinoma. Am J Clin Oncol 2006;29:395–8.

33. Salzberg M., Rochlitz C., Morant R. et al.

An open-label, noncomparative phase II trial to evaluate the efficacy and safety of docetaxel in combination with gefitinib in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer.

Onkologie 2007;30:355–60.

34. Small E., Demkow T., Gerritsen W.R. et al.

A phase III trial of GVAX immunotherapy for prostate cancer in combination with docetaxel versus docetaxel plus prednisone in symptomatic, castration-resistant prostate cancer (CRPC). In: American Society of Clinical Oncology – Genitourinary Cancers Symposium. February 26–28, 2009, Orlando, FL. 35. Mathew P., Thall P.F., Bucana C.D. et al. Platelet-derived growth factor receptor inhibition and chemotherapy for castrationresistant prostate cancer with bone metastases.

Clin Cancer Res 2007;13:5816–24.

36. Tolcher A.W., Chi K., Kuhn J. et al. A phase II, pharmacokinetic, and biological correlative study of oblimersen sodium and docetaxel in patients with hormonerefractory prostate cancer. Clin Cancer Res 2005;11:3854–61.

59

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

37. Sternberg C.N., Dumez H., Van P.H. et al. Docetaxel plus oblimersen sodium (Bcl-2 antisense oligonucleotide): an EORTC multicenter, randomized phase II study in patients with castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol 2009;20:1264–9.

38. Chi K.N., Hotte S.J., Yu E.Y. et al. Mature results of a randomized phase II study of OGX011 in combination with docetaxel/prednisone versus docetaxel/prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.

J Clin Oncol 2009;27(Suppl):238;abstr 5012.

39. Chatta G.S., Feinstein T.M., Appleman L.J. et al. Oxaliplatin and docetaxel in castrationresistant prostate cancer (CRPC) patients treated with up to two prior chemotherapeutic regimens: updated results of a phase II trial.

J Clin Oncol 2008;26 (Suppl):286;abstr 5148.

40. De Jager R.L., Roman L., Lopatkin N. et al.

Results of a phase II study of picoplatin with docetaxel and prednisone in first-line treatment of castrationresistant prostate cancer (CRPC).

J Clin Oncol 2009;27(Suppl):268;abstr 5140.

41. Morris M.J., Pandit-Taskar N., Stephenson R.D. et al. Phase I/II study of docetaxel and 153Sm for castrate metastatic prostate cancer (CMPC): summary of doseescalation cohorts and first report on the expansion cohort. J Clin Oncol 2009;27(Suppl):248;abstr 5057.

42. Fizazi K., Beuzeboc P., Lumbroso J. et al.

Phase II trial of consolidation docetaxel and samarium-153 in patients with bone metastases from castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27:2429–35.

43. Cetnar J.P., Rosen M.A., Vaughn D.J. et al. Phase II study of sorafenib and docetaxel in men with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2009;27(Suppl);abstr 16055.

44. Zurita A.J., Liu G., Hutson T. et al.

Sunitinib in combination with docetaxel and prednisone in patients (pts) with metastatic hormone-refractory prostate cancer (mHRPC).

J Clin Oncol 2009;27(Suppl):275; abstr 5166.

45. Dahut W.L., Gulley J.L., Arlen P.M. et al.

Randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 2004;22:2532–9.

46. Pili R., Rosenthal M. AS1404-203 study group investigators. Addition of DMXAA (ASA404) to docetaxel in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer (HRMPC): update from a randomized, phase II study. J Clin Oncol 2008;26(Suppl):251;abstr 5007.

47. Horti J., Widmark A., Stenzl A. et al.

A randomized, double-blind, placebocontrolled phase II study of vandetanib plus docetaxel/ prednisolone in patients with hormonerefractory prostate cancer. Cancer Biother Radiopharm 2009;24:175–80.

48. Tester W., Ackler J., Tijani L. et al. Phase I/ II study of weekly docetaxel and vinblastine in the treatment of metastatic hormone-refractory

60

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы prostate carcinoma. Cancer J 2006;12:299–304.

49. Cumashi A., Tinari N., Rossi C. et al.

Sunitinib malate (SU-11248) alone or in combination with low-dose docetaxel inhibits the growth of DU-145 prostate cancer xenografts. Cancer Lett 2008;270:229–33.

50. Guerin O., Formento P., Lo Nigro C. et al.

Supra-additive antitumor effect of sunitinib malate (SU11248, Sutent) combined with docetaxel. A new therapeutic perspective in hormone refractory prostate cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2008;134:51–7.

51. Michaelson M.D., Regan M.M., Oh W.K. et al. Phase II study of sunitinib in men with advanced prostate cancer. Ann Oncol 2009;20:913–20.

52. Park S.I., Zhang J., Phillips K.A. et al.

Targeting SRC family kinases inhibits growth and lymph node metastases of prostate cancer in an orthotopic nude mouse model. Cancer Res 2008;68:3323–33.

53. Vandyke K., Dewar A.L., Farrugia A.N. et al. Therapeutic concentrations of dasatinib inhibit in vitro osteoclastogenesis. Leukemia 2009;23:994–7.

54. Koreckij T., Nguyen H., Brown L.G. et al.

Dasatinib inhibits the growth of prostate cancer in bone and provides additional protection from osteolysis. Br J Cancer 2009;101:263–8.

55. Lin A.M., Rini B.I., Derynck M.K. et al.

A phase I trial of docetax-el/estramustine/ imatinib in patients with hormone-refractory prostate cancer. Clin Genitourin Cancer 2007;5:323–8.

56. Sonpavde G., Periman P.O., Bernold D. et al. Sunitinib malate for metastatic castrationresistant prostate cancer following docetaxelbased chemotherapy. Ann Oncol 2010;21:319–24.

57. McDonnell T.J., Troncoso P., Brisbay S.M. et al. Expression of the protooncogene Bcl-2 in the prostate and its association with emergence of androgenindependent prostate cancer.

Cancer Res 1992;52:6940–4.

58. Gleave M.E., Miayake H., Goldie J. et al. Targeting Bcl-2 gene to delay androgenindependent progression and enhance chemosensitivity in prostate cancer using antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides. Urology 1999;54:36–46.

59. Leonetti C., Biroccio A., D’Angelo C. et al. Therapeutic integration of c-myc and Bcl-2 antisense molecules with docetaxel in a preclinical model of hormonerefractory prostate cancer. Prostate 2007;67:1475–85.

60. Liu G., Kelly W.K., Wilding G. et al.

An open-label, multicenter, phase I/II study of single-agent AT-101 in men with castrateresistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2009;15:3172–6.

61. Sowery R.D., Hadaschik B.A., So A.I. et al. Clusterin knockdown using the antisense oligonucleotide OGX-011 re-sensitizes docetaxel-refractory prostate cancer PC- 3 cells to chemotherapy. BJU Int 2008;102:389–97.

62. Kattan J.G., Farhat F.S., Chahine G.Y. et al. Weekly docetaxel, zoledronic acid and estramustine in hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Invest New Drugs 2008;26:75–9.

63. Fizazi K., Le M.A., Hudes G. et al.

Addition of estramustine to chemotherapy and survival of patients with castration-refractory prostate cancer: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2007;8:994–1000.

64. Trivedi C., Redman B., Flaherty L.E. et al. Weekly 1-hour infusion of paclitaxel.

Clinical feasibility and efficacy in patients with hormone-refractory prostate carcinoma.

Cancer 2000;89:431–6.

65. Abratt R.P., Brune D., Dimopoulos M.A. et al. Randomised phase III study of intravenous vinorelbine plus hormone therapy versus hormone therapy alone in hormone-refractory prostate cancer.

Ann Oncol 2004;15:1613–21.

66. Silva E., Silva F. Phase II study of intravenous vinorelbine plus hormone therapy in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24(1):18;abstr 14601.

67. Nakabayashi M., Ling J., Xie W. et al.

Response to Vinorelbine with or without Estramustine as second-line chemotherapy in patients with hormone-refractory prostate cancer. Cancer J 2007;13:125–9.

68. Sewak S., Kosmider S., Ganju V. et al.

A phase II study of paclitaxel and vinorelbine (Pac-Vin) in hormone-refractory metastatic prostate cancer (HRPC): a final update. J Clin Oncol 2007;25(1):18;abstr 15505.

69. Sewak S., Kosmider S., Ganju V. et al.

Phase II study of paclitaxel and vinorelbine (Pacl-Vin) in hormone-refractory metastatic prostate cancer: double tubulin targeting. Intern Med J 2010;40:201–8.

70. Carducci M.A., Padley R.J., Breul J. et al.

Effect of endothelin-A receptor blockade with atrasentan on tumor progression in men with hormone-refractory prostate cancer: a randomized, phase II, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2003;21:679–89.

71. Carducci M.A., Saad F., Abrahamsson P.A. et al. A phase 3 randomized controlled trial of the efficacy and safety of atrasentan in men with metastatic hormonerefractory prostate cancer. Cancer 2007;110:1959–66.

72. Nelson J.B., Love W., Chin J.L. et al.

Phase 3, randomized, controlled trial of atrasentan in patients with nonmetastatic, hormone-refractory prostate cancer. Cancer 2008;113:2478–87.

73. James N.D., Caty A., Borre M. et al. Safety and efficacy of the specific endothelin-A receptor antagonist ZD4054 in patients with hormone-resistant prostate cancer and bone metastases who were pain free or mildly symptomatic: a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 2 trial. Eur Urol 2009;55:1112–23.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Российский опыт применения Таксотера в терапии метастатического гормонорефрактерного рака предстательной железы: результаты описательного исследования TANDEM О.Б. Карякин1, Б.Я. Алексеев2, В.Б. Матвеев3, А.В. Воробьев4, А.К. Носов3, А.Н. Шевченко5, О.Н. Бурдаева6, Н.А. Полякова7 1

ГУ МРНЦ РАМН, Обнинск; 2ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий; 3ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва; 4 Санкт-Петербургский НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова; 5Ростовский НИИ онкологии; 6 Архангельский областной онкологический диспансер; 7Ивановский областной онкологический диспансер Контакты: Олег Борисович Карякин karyakin@mrrc.obninsk.ru

С целью описания российского опыта использования Таксотера в лечении гормонорефрактерного рака предстательной железы (ГРРПЖ) в повседневной практике в 2007 г. было начато многоцентровое открытое проспективное пострегистрационное исследование TANDEM. Всего в него были включены 149 пациентов, из них у 135 проведен анализ эффективности. Средний возраст больных составил 61,9±7,9 года, средний показатель простатспецифического антигена (ПСА) у них был равен 273,3 нг/мл. Всего пациенты получили 807 циклов химиотерапии, в большинстве (73,8%) случаев было проведено  6 циклов. Снижение уровня ПСА  50% зарегистрировано у 47,5% больных, эффект в отношении боли отмечен у 13,3%, объективный эффект – у 47% пациентов с измеряемыми очагами. Медиана времени до прогрессирования составила 10 мес (95% доверительный интервал 9,3–15,7). Из тяжелых (III–IV степень) и серьезных нежелательных явлений в 5 (3,4%) случаях отмечена нейтропения III степени, в 1 (0,7%) – агранулоцитоз IV степени и в 1 – инфекция (herpes zoster). Один больной умер в связи с возникновением у него кровотечения из нижних мочевых путей. Представленные данные подтвердили эффективность использования Таксотера в 1-й линии химиотерапии метастатического ГРРПЖ. Однако по сравнению с данными, представленными в исследовании ТАХ 327, зарегистрировано значительно меньшее число нежелательных явлений, что отражает реальную ситуацию с регистрацией побочных эффектов терапии в повседневной практике. Ключевые слова: гормонорефрактерный рак предстательной железы, химиотерапия, Таксотер

Russian experience with Taxotere used in therapy for metastatic hormone refractory prostate cancer: results of the descriptive TANDEM study O.B. Karyakin1, B.Ya. Alekseyev2, V.B. Matveev3, A.V. Vorobyev4, A.K. Nosov3, A.N. Shevchenko5, O.N. Burdayeva6, N.A. Polyakova7 1 Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk; 2P.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute, Russian Agency for Medical Technologies; 3N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 4N.N. Petrov Saint Petersburg Research Institute of Oncology; 5Rostov Research Institute of Oncology; 6 Arkhangelsk Regional Cancer Dispensary; 7Ivanovo Regional Cancer Dispensary The TANDEM multicenter open-label prospective postregistration study was initiated in 2007 to describe the Russian experience with Taxotere used to treat hormone refractory prostate cancer (HRPC) in routine practice. It enrolled a total of 149 patients; therapeutic effectiveness was analyzed in 135 of them. The mean age of the patients was 61,9±7,9 years; their mean prostate-specific antigen (PSA) level was 273,3 ng/ ml. The patients received a total of 807 chemotherapy cycles;  6 cycles were made in most (73,8%) cases. A  50% reduction was recorded in 47,5% of patients; an effect against pain was noted in 13,3%; an objective effect was observed in 47% of patients with measurable foci.

The median time to progression was 10 months (95% confidence interval 9,3 to 15,7). Out of the severe (grade III-IV) and serious adverse reactions, there was grade III neutropenia in 5 (3,4%) cases, grade IV agranulocytosis in 1 (0,7%), and infection (herpes zoster) in 1. One patient died because of bleeding occurring in the lower urinary tract. The presented data support the efficiency of using Taxotere in first-line chemotherapy for metastatic HRPC. However, as compared with the data obtained in the TAX 327 study, there were much fewer adverse events, reflecting the real situation with the recording of the side effects of therapy in routine practice.

Key words: hormone refractory prostate cancer, chemotherapy, Taxotere

61

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Введение В настоящее время разработка наиболее эффективных методов лечения гормонорефрактерного рака предстательной железы (ГРРПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем, стоящих перед онкологами и урологами во всем мире. Как известно, блокада андрогенов позволяет достичь стабилизации более чем у 80% пациентов с распространенным РПЖ. Среднее время до прогрессирования после проведения гормонотерапии (ГТ) составляет около 2 лет. Несмотря на наличие кастрационного уровня тестостерона (< 50 нг/дл), почти у 80% этих пациентов в течение 12–18 мес наступает прогрессирование заболевания – развитие ГРРПЖ. Важно отметить также тот факт, что за последнее 10-летие несколько изменилось соотношение групп больных с ГР-формой РПЖ: если в период, предшествующий внедрению анализа содержания простатспецифического антигена (ПСА) в широкую практику, основную часть составляли пациенты с болезненными костными метастазами, то в настоящее время растет число больных с бессимптомным ростом уровня ПСА. Средняя продолжительность жизни пациентов данной группы составляет около 6–18 мес. Дальнейшее лечение носит, как правило, симптоматический характер. Химиотерапевтические препараты в лечении ГРРПЖ традиционно рассматривали как дающие небольшой эффект или же не влияющие на течение заболевания. В 1985 г. M.A. Eisenberger и соавт. [1] провели обзор 17 рандомизированных клинических исследований, включавших 1464 пациентов, пролеченных химиопрепаратами. Общая частота достижения ответа среди этих больных составила 4,5%. Позже, в 1993 г., A. Yagoda и D. Petrylak [2] оценили эффективность 26 исследований, проведенных в период с 1987 по 1991 г. В данном обзоре общая частота ответа составила 8,7%. В то же время доказана эффективность современных химиотерапевтических лекарственных препаратов в отношении увеличения продолжительности и повышения качества жизни пациентов, регрессии со стороны пораженных лимфатических узлов, снижения уровня ПСА. Это подтверждают данные многоцентровых рандомизированных исследований – ТАХ 327 и SWOG 9916, послужившие основанием для регистрации Таксотера в качестве препарата 1-й линии терапии метастатического ГРРПЖ (мГРРПЖ). В обоих исследованиях продемонстрировано достоверное преимущество по эффективности и увеличение выживаемости при назначении химиотерапии (ХТ) на основе Таксотера у пациентов с мГРРПЖ [3, 4]. В целях описания российского опыта использования Таксотера в лечении данной патологии в по62

вседневной практике было начато многоцентровое открытое проспективное пострегистрационное исследование TANDEM. Материалы и методы В исследование включали пациентов с морфологически подтвержденным метастатическим РПЖ (аденокарцинома), у которых отмечалось прогрессирование после проведения ГТ (медикаментозная или хирургическая кастрация, максимальная андрогенная блокада). На момент начала исследования использовали рекомендации Европейской ассоциации урологов (2007) [5], в соответствии с которыми признаками прогрессирования на фоне кастрационного уровня тестостерона (< 50 нг/дл) считали следующие: • повышение уровня ПСА суммарно на  50%, зафиксированное в 2 из 3 последовательных измерениях с интервалом между измерениями < 2 нед; • прогрессирование по содержанию ПСА, возникшее несмотря на выполнение вторичных гормональных манипуляций; • прекращение терапии антиандрогенами как минимум за 4 нед; • прогрессирование костных или мягкотканых очагов поражения. Предшествующее лечение – ГТ антиандрогенами, лучевая терапия (ЛТ), хирургическое вмешательство (радикальная простатэктомия или хирургическая кастрация) – должно было завершиться за 4 нед до включения пациентов в исследование, кроме терапии аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). Пациентам, получавшим ЛГРГ, продолжали проведение данной терапии под контролем уровня тестостерона. Критериями включения также были хороший соматический статус (0–2 по шкале ВОЗ), адекватные показатели крови и функции жизненно важных органов. В исследование не входили пациенты, получавшие ранее ХТ по поводу основного заболевания, имевшие в анамнезе другие злокачественные опухоли и больные с серьезной сопутствующей патологией. Пациенты получали Таксотер (75 мг/м² внутривенно капельно в 1-й день цикла) и преднизолон (5 мг 2 раза в сутки ежедневно). Интервал между введениями Таксотера составлял 21 день. За 12, 3 и 1 ч до осуществления инфузии Таксотера больным проводили премедикацию с использованием дексаметазона в дозе 8 мг (или преднизолона – 50 мг) внутримышечно либо перорально. После получения пациентами 6 циклов терапии в случае достижения у них положительного эффекта и по решению врача терапия могла быть продолжена до 10 циклов. Сопутствующую терапию проводили по усмотрению лечащего врача и в соответствии со стандартами каждой клиники.

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Результаты Начиная с мая 2007 г. в 24 российских клиниках было пролечено 149 пациентов, 148 (99,3%) из которых соответствовали критериям отбора. Данные 135 (90,6%) больных были пригодны для оценки эффективности, данные 145 (97,3%) – для анализа безопасности. Средний возраст пациентов составил 61,9±7,9 года. Медиана длительности заболевания перед включением в исследование была 29,7, периода от начала ГТ до прогрессирования – 17,9, послеоперационного периода – 2,8 мес. Болевой синдром отсутствовал у половины (55,2%) пациентов. В большинстве (89,7%) случаев уровень ПСА был > 20 нг/мл, при этом средний его показатель составил 273,3 нг/мл. В таблице представлены характеристики пациентов на момент начала лечения. Таблица. Характеристика больных (n=145) Показатель

Число больных (%)

Хирургическое лечение (радикальная простатэктомия или хирургическая кастрация)

66 (45,5)

Время после операции – медиана, годы

2,8

ЛТ на предстательную железу и очаги метастазирования

56 (38,6)

Болевой синдром по классификации ВОЗ: 0 – анальгетики не требуются 1 – ненаркотические анальгетики требуются нерегулярно 2 – ненаркотические анальгетики требуются регулярно 3 – наркотические анальгетики требуются нерегулярно 4 – наркотические анальгетики требуются регулярно

53 (36,6) 61 (42,1) 26 (17,9) 2 (1,4) 80 (55,2) 3 8 (26,2) 17 (11,7)

Эффективность Оценку эффективности терапии проводили с учетом показателя ПСА, наличия болевого синдрома и метастатических измеряемых очагов. Биологический эффект определяли как снижение уровня ПСА на  50% от исходного и оценивали у 130 больных. У этих пациентов концентрация маркера до начала лечения составляла  20 нг/мл. Снижение уровня ПСА на  50% зарегистрировано у 47,5% пациентов. Объективный эффект устанавливали по регрессии измеряемых очагов и оценивали у 71 пациента. Достижение его зафиксировано в 47% случаев (частичный эффект). Эффект в отношении боли оценивали на момент завершения терапии как снижение индекса болевого синдрома по ВОЗ на 1 пункт от исходного, сохраняющееся в течение как минимум 3 нед. Данный эффект был отмечен у 18 (13,3%) человек. При оценке костных метастазов на момент окончания лечения прогрессирование зарегистрировано всего у 7 (5,2%) больных. К концу периода наблюдения 71 (49%) пациент оставался жив, из этого числа 41 (28,3%) – без прогрессирования. Медиана времени до прогрессирования составила 10 мес (95% доверительный интервал 9,3–15,7). В связи с тем что 30 (22,2%) человек выбыли из-под наблюдения без указания причины, общую выживаемость объективно оценить не удалось. Характеристика выживаемости пациентов в зависимости от времени до прогрессирования представлена на рисунке. Безопасность Из 807 циклов 7 (0,9%) были проведены с редуцированной дозой. Снижение дозы Таксотера по при-

8 (5,5) 1.00

0

Локализация метастатических очагов: лимфатические узлы печень легкие кости

50 (34,5) 14 (9,7) 8 (5,5) 64 (44)

Изолированное повышение уровня ПСА

34 (23,4)

Уровень ПСА >20 нг/мл

130 (89,7)

Лечение За период исследования пациенты получили 807 циклов ХТ, в среднем 6 циклов каждый. Минимальное и максимальное число проведенных циклов – 1 и 10 соответственно. В большинстве (73,8%) случаев было проведено  6 циклов ХТ: 6 циклов – 85 (58,6%) больным, 10 циклов – 4 (2,8%) пациентам.

Общая выживаемость, %

Статус ECOG/ВОЗ: 0 1 2 3

4’2010

0.75

0.50

0.25

0.00 0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

12.5

15.5

17.5

20.0

Время до прогрессирования, мес

Характеристика выживаемости больных в зависимости от времени до прогрессирования

63

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

чине развития гематологической токсичности потребовалось 2 пациентам на 5-м и 6-м циклах ХТ. Еще у 2 больных доза препарата была снижена на 4-м цикле в связи с изменением у них массы тела. За время исследования назначение очередных циклов ХТ было отсрочено у 7 (4,7%) пациентов. В 9 (1,1%) случаях проведение циклов ХТ было начато с опозданием, из них в 3 – из-за возникновения у больных токсических проявлений, в остальных – по причинам, не связанным с проводимым лечением. Из тяжелых (III–IV степень) и серьезных нежелательных явлений в 5 (3,4%) случаях имела место нейтропения III степени, в 1 (0,7%) – агранулоцитоз IV степени и в 1 – инфекция (Herpes zoster), развитие которой не было связано с проводимой терапией. Один больной умер в связи с возникновением у него кровотечения из нижних мочевых путей. Данный случай смерти расценили как не связанный с проводимым лечением. В исследовании ТАХ 327 отмечена хорошая переносимость применения 3-недельного режима ХТ Таксотером, однако частота возникновения нежелательных явлений была выше, чем в представленных в статье данных. Этот факт отражает реальную ситуацию: большая доля побочных эффектов (в частности, гематологических) возникает между введениями химиопрепаратов, когда пациент находится дома, не под контролем врача. Кроме того, для зарегистрированных препаратов, используемых в практике уже какое-то время, как правило, в историях болезни не фиксируют побочные эффекты, которые известны, не влияют на дальнейшее проведение лечения и

не ухудшают состояния пациента, например такие, как алопеция. В связи с этим, в условиях повседневной практики, в отличие от международных рандомизированных исследований, информация о многих нежелательных явлениях не всегда фиксировалась в картах наблюдения за больным. Выводы На основании данных, представленных в первом российском кооперированном описательном исследовании по применению ХТ мГРРПЖ в повседневной практике, была подтверждена эффективность использования Таксотера в 1-й линии лечения. Снижение уровня ПСА  50% отмечено в 47,5% случаев, что соотносится с результатами международного исследования ТАХ 327, где показатель биохимического эффекта для 3-недельного режима ХТ был равен 45%. Медиана времени до прогрессирования в нашем исследовании составила 10 мес. В среднем пациенты получили по 6 циклов ХТ Таксотером, причем большинству (73,8%) из них было проведено  6 циклов. Снижение дозы цитостатика имело место всего в 0,9% случаев, и только проведение 3 циклов ХТ было отсрочено по причине возникновения токсических явлений, что свидетельствует о хорошей переносимости режима. Однако по сравнению с данными, представленными в исследовании ТАХ 327, зарегистрировано значительно меньшее число нежелательных явлений, что отражает реальную ситуацию с регистрацией побочных эффектов терапии в повседневной практике.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Eisenberger M.A., Simon R., O'Dwyer P.J. et al. A reevaluation of nonhormonal cytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. J Clin Oncol 1985;3:827–41.

2. Yagoda A., Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant

prostate cancer. Cancer 1993;71:1098.

3. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al.

Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer.

N Engl J Med 2004;351:1502–12.

4. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H. et al. Docetaxel and estramustine

compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513–20.

5. EAU guidelines on prostate cancer, 2007.

Выражается благодарность клиникам, принявшим активное участие в исследовании: • • • • • •

64

ГУ МРНЦ РАМН, Обнинск; МНИОИ им П.А. Герцена, Москва; НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий, Санкт-Петербург; ФГУ РНИОИ Росмедтехнологий, Ростов-на-Дону; ГУЗ Архангельский областной клинический онкологический диспансер; ГУЗ Ивановский областной онкологический диспансер.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Хирургическая реабилитация больных с эректильной дисфункцией после радикальных простатэктомии и цистэктомии В.Б. Матвеев, Я.В. Гриднева ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Яна Владимирована Гриднева gridnevyana@mail.ru Более ранняя диагностика онкологических заболеваний, усовершенствование хирургического пособия и достижения химиои гормонотерапии увеличили продолжительность жизни пациентов. В связи с этим в последние годы начали проводить отдельные исследования качества жизни больных после радикальных цист- и простатэктомии. В основном они касаются изменений образа жизни, восстановления самостоятельного мочеиспускания и эректильной функции у мужчин. Ключевые слова: эректильная дисфункция, протезирование полового члена, недержание мочи

Surgical rehabilitation in patients with erectile dysfunction after radical prostatectomy or cystectomy V.B. Matveev, Ya.V. Gridneva N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The earlier diagnosis of cancers, the improvement of a surgical technique, and advances in chemo- and hormonal therapy have increased survival rates. In this connection, some studies of quality of life have been recently under way after radical cyst- and prostatectomy. These mainly concern modifications of lifestyle, restoration of spontaneous urination and erectile function in males.

Key words: erectile dysfunction, penile prosthesis replacement, urinary incontinence

К нарушениям эректильной функции у мужчин, страдающих онкологическими заболеваниями, приводит, главным образом, выполнение радикальной простатэктомии (РПЭ) при раке предстательной железы (РПЖ), радикальной цистэктомии (РЦЭ) при раке мочевого пузыря (РМП) и брюшнопромежностной резекции при раке прямой кишки. В последние годы качество жизни онкоурологических больных привлекает особое внимание. Ранняя диагностика многих заболеваний, усовершенствование хирургического пособия и достижения в области химио- и гормонотерапии способствуют увеличению продолжительности жизни пациентов. В связи с этим в последнее время начали проводить отдельные исследования качества жизни больных после выполнения у них радикальных РЦЭ и РПЭ [1–5]. Данные исследования касаются в основном изменений образа жизни, восстановления самостоятельного мочеиспускания и эректильной функции у мужчин. По данным литературы, на протяжении длительного времени до появления препаратов, принимаемых перорально, стандартным методом лечения эректильной дисфункции у мужчин были интракавернозные инъекции, интрауретральные инъекции простагландина E-1 (MUSE) и вакуумные приборы.

При неэффективности консервативной терапии методом выбора при лечении эректильной дисфункции, возникшей после выполнения РЦЭ и РПЭ, является протезирование полового члена, или фаллопротезирование – хирургическая имплантация опорных протезов различных конструкций. По данным литературы [6–12], применение этого вида лечения способствует восстановлению эректильной функции и значительно повышает качество жизни онкологических больных. Углубляясь в историю, следует отметить, что для первых протезов полового члена использовали костный хрящ, однако он часто деформировался или вообще рассасывался. В последующем от него отказались и стали использовать опорные протезы из инертных синтетических материалов, которые имплантировали в толщу пещеристых тел полового члена или между ними. Широко применяли также парные перфорированные протезы, которые внедряли под собственную фасцию полового члена сбоку от пещеристых тел. Эти протезы придавали половому члену жесткость и не препятствовали притоку крови к кавернозным телам и увеличению объема полового члена. Однако такие жесткие протезы оказались крайне неудобными, так как пациенты испытывали постоянное напряжение полового члена и имели связанные с этим косметические 65

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

проблемы. По этой причине были разработаны полужесткие конструкции, позволяющие сгибать половой член у основания. Для таких протезов использовали парные эластические силиконовые стержни, которые имплантировали внутрь кавернозных тел полового члена посредством промежностного, промежностномошоночного или подлобкового доступов. Следует отметить, что в настоящее время полужесткие модели протезов используют в основном у пожилых пациентов, имеющих различные заболевания, препятствующие осуществлению имплантации многокомпонентных протезов. Полужесткие модели имеют короткий металлический стержень, расположенный на границе передних двух третей и задней трети протеза. Заднюю (фиксированную) часть протеза имплантируют между ножек исхиокавернозных мышц. Для активации полужесткого протеза необходимо вручную повернуть цилиндры вверх, при переводе протеза в нерабочее состояние – также вручную повернуть их вниз. У гибкого протеза между передней и задней частями имеется металлическое пружинящее соединение, которое позволяет согнуть протез в любом направлении и даже удлинить его в зависимости от желания пациента. Такой тип протеза выпускается с различными параметрами длины и ширины, что вполне оправдано, так как до проведения хирургического вмешательства чрезвычайно сложно определить точную протяженность и ширину кавернозных тел полового члена конкретного пациента. Пластические фаллопротезы (Malleabl 650 и 600 М) способны «запоминать» придаваемую им форму. Перед сексуальным контактом пациенту достаточно выпрямить половой член и после полового акта вернуть его в обычное положение. Стоимость таких протезов невысока и процедура их имплантации относительно проста, однако эксплуатация сопряжена с многочисленными проблемами. Это касается таких моделей как Jonas фирмы «Bard», внутри которых находятся металлические стержни или пружины, нередко вызывающие механические сбои. Кроме того, постоянная ригидность полового члена, возникающая после выполнения имплантации полужесткого или гибкого протеза, нередко является причиной появления у пациентов ощутимых косметических проблем, которые связаны с трудностью маскировки напряженного члена, а также сопровождается развитием хронической компрессионной ишемии тканей, окружающих протез, что приводит к развитию некроза полового члена и отторжению протеза. Кроме того, использование таких конструкций существенно повышает риск возникновения разрыва тканей протезом во время полового акта в месте фиксации протеза либо в области головки полового члена.

66

В настоящее время за рубежом разработаны более физиологичные гидравлические (набухающие) протезы, такие как Ambicor, Ultrex и Mentor Alpha. Они обеспечивают эрекцию путем наполнения жидкостью полых цилиндров, помещенных внутрь кавернозных тел полового члена. Существуют одно-, двух- и трехкомпонентные модели гидравлических протезов. Двухкомпонентный гидравлический протез состоит из двух цилиндров и одного резервуара-помпы, имплантируемого в мошонку. Помпа и цилиндры соединены трубками. При сжатии помпы жидкость поступает из резервуара в цилиндры, что обеспечивает твердость полового члена. Для устранения эрекции необходимо несколько секунд подержать половой член в согнутом положении до максимального расслабления. Двухкомпонентные модели протезов обеспечивают достаточно естественную эрекцию и состояние покоя полового члена. Самые современные двухкомпонентные модели AMS-Ambicor имеют три неоспоримых преимущества. Это хорошие эстетические и функциональные результаты и сравнительная простота имплантации. Трехкомпонентный гидравлический протез полового члена представляет собой два силиконовых цилиндра, соединенных с двумя резервуарами, один из которых во время операции размещают в мошонке, другой – в брюшной полости или предлобковом пространстве. Все компоненты протеза соединены трубками. Для достижения эрекции достаточно несколько раз сжать помпу, установленную в мошонку, а для устранения ее – надавить на помпу в другом месте. Такие протезы обеспечивают наилучшую в настоящее время эрекцию и состояние покоя полового члена. Переменная жесткость гидравлических протезов позволяет значительно снизить риск развития некроза полового члена и способствует достижению быстрой социальной адаптации больных, подвергшихся РЦЭ и РПЭ. Партнерши многих пациентов даже не догадываются о наличии протеза. Трехкомпонентные модели гидравлических протезов на сегодняшний день являются самыми современными устройствами подобного типа. Большинство этих моделей способно существенно увеличиваться в диаметре благодаря большому объему жидкости, поступающей в протез, а у модели AMS Ultrex можно увеличить даже длину благодаря пространственному спиральному расположению молекул силикона, из которых выполнен протез. Естественно, что внедрение таких протезов более сложно, и, к сожалению, не всегда возможно. Кроме того, все они имеют достаточно высокую стоимость. При рассмотрении разновидностей гидравлических протезов полового члена следует также упомянуть и об однокомпонентных моделях. По сравнению

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

с двух- и трехкомпонентными протезами они гораздо легче имплантируются и имеют меньшую себестоимость. Однако после внедрения таких протезов невозможно достичь ни физиологического состояния расслабления полового члена, ни его полноценной ригидности. Кроме того, ввиду небольшого объема жидкости при активации подобных протезов половой член не увеличивается в диаметре. Применение самых современных моделей типа Dynaflex способствует лишь незначительному увеличению объема полового члена. Мягкие фаллопротезы, недавно появившиеся на рынке, представляют собой новый тип протезов и выполнены из особого мягкого силикона, обладающего низким удельным весом. Сам по себе такой протез не увеличивает ригидность полового члена, однако уменьшает объем кавернозных тел и в результате значительно сокращает объем крови, необходимый для возникновения эрекции. Протезы данного типа в основном имплантируют пациентам с психогенными расстройствами эрекции при недостаточном ответе на медикаментозную терапию, а также при наличии у них эректильной дисфункции, связанной с нарушением венозного дренажа. Как правило, при выполнении имплантации протезов в кавернозные тела полового члена используют следующие хирургические доступы: промежностный, срединно-пенильный, пенильно-мошоночный, чрезмошоночный, подлобковый, циркумцизионный. На данном этапе стандартного доступа пока не существует, поэтому хирурги осуществляют выбор с учетом собственного опыта и типа имплантируемого протеза. Большинство предпочитает выполнять имплантацию посредством чрезмошоночного доступа, делая небольшой поперечный разрез с помощью ретрактора Скотта, что позволяет внедрить цилиндрические части протезов в оба кавернозных тела. В трудных случаях при осуществлении повторного протезирования в сочетании с замещением дефекта белочной оболочки заплатой или при наличии выраженного фиброза кавернозных тел полового члена возможно расширение разреза. Циркумцизионный доступ предназначен в основном для выполнения имплантации жесткого или механического протеза. В таких случаях хирург должен действовать крайне осторожно, чтобы не повредить уретру. Следует отметить, что при любом доступе необходимо осторожно обращаться с окружающими тканями, так как малейшее их повреждение, прежде всего нервных волокон, приводит к снижению чувствительности головки полового члена в послеоперационном периоде. Следует использовать только микрохирургическую электрокоагуляцию тканей, при этом не рекомендуется применять коагуляционные приборы для непосредственного рассечения тканей.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Перед подготовкой кавернозных тел к имплантации цилиндрических частей протеза необходимо оценить степень фиброза кавернозных тел. Для этого через небольшой разрез вводят бранши «сосудистых» ножниц и разводят их. Далее, при формировании в кавернозных телах полости, пригодной для имплантации протеза, следует использовать кавернотомы различного диаметра и размера. Необходимо избегать случайного ранения белочной оболочки, поскольку в дальнейшем это может вызвать искривление полового члена. Основным требованием для осуществления успешного протезирования является точное соответствие длины кавернозных тел и цилиндрической части протеза. Использование протеза, размеры которого превышают размеры кавернозных тел, может травмировать их во время полового акта и вызывать сильную боль. В то же время при выполнении имплантации короткого протеза возможно развитие так называемой деформации Конкорда, при которой проведение полового акта вообще не представляется возможным. Следует отметить, что некоторые современные модели протезов можно удлинять за счет задней части, что позволяет адаптировать протез к определенной длине кавернозных тел. Длину негидравлических моделей протезов можно регулировать посредством механического отсечения излишков силикона. Имплантацию многокомпонентных протезов выполняют поэтапно, так как помимо цилиндрической части протеза требуется внедрение насоса и резервуара для жидкости. Насос многокомпонентного протеза, как правило, размещают и надежно фиксируют в мошонке, где он легко доступен для захвата рукой. Резервуар для жидкости помещают перед мочевым пузырем или внутри брюшной полости. Это позволяет использовать резервуары большой вместимости, например, у модели AMS 700 Ultrex объем резервуара колеблется от 65 до 100 мл, что обеспечивает практически физиологическую эрекцию. Кроме того, осуществление имплантации резервуара в брюшную полость позволяет избежать развития фиброза окружающих тканей, который в дальнейшем может привести к сжатию резервуара и спонтанной активации протеза. Отсутствие риска возникновения фиброза вокруг резервуара, в свою очередь, позволяет в послеоперационном периоде не наполнять его жидкостью для формирования полости в мягких тканях, соответствующей объему заполненного резервуара. Таким образом, уже в раннем послеоперационном периоде возможно полное заполнение цилиндрических частей протеза. Это улучшает гемостаз окружающих тканей и значительно снижает риск возникновения кровотечения из рассеченных кавернозных тел. При невозможности осуществления имплантации резервуара в брюшную полость его следует раз67

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

местить перед мочевым пузырем, при этом объем резервуара не должен превышать 65 мл. В этом случае для внедрения резервуара можно использовать тот же мошоночный доступ, что и для имплантации протеза. Дополнительно в мягких тканях непосредственно над поперечной фасцией живота следует сформировать слепой канал для размещения резервуара. Как показывает практика, у больных, перенесших РПЭ, во время эрекции возможно возникновение деформации полового члена. Как правило, это обусловлено двумя основными причинами. Во-первых, это осложнение пенильных инъекций, связанное с развитием фиброза и обусловленным им искривлением полового члена [4]. Во-вторых, после выполнения РПЭ у мужчин могут быть эрекции со сниженным напряжением полового члена, в связи с чем он становится более подверженным деформирующим повреждениям во время полового акта. Возможно, что подобные повреждения лежат и в основе развития болезни Пейрони [13]. По данным некоторых исследователей [14], при возникновении деформации полового члена целесообразно использовать такие типы протезов, как AMS 700 CX или CXR. Следует отметить, что проведение лучевой терапии не является противопоказанием к выполнению протезирования полового члена у больных, перенесших РЦЭ и РПЭ. Таким пациентам можно имплантировать модели с узкими цилиндрами – Mentor Alpha I или AMS CXM или CXR [14]. Протезирование полового члена у больных, подвергшихся РПЭ и получивших в последующем антиандрогенную терапию, требует соблюдения особой осторожности, так как кожа у таких мужчин становится тонкой и легко травмируется. В настоящее время основным осложнением, возникающим после выполнения имплантации протезов полового члена, является развитие локального инфекционного процесса, неизменно требующее удаления протеза. Для профилактики инфекционных осложнений необходимо соблюдать ряд специфических мер. В частности, у пациента, готовящегося к протезированию, следует санировать все имеющиеся очаги инфекции и провести лечение кожных заболеваний в области промежности и мошонки. При наличии инфекции в мочеполовом тракте и невозможности отложить операцию необходимо проведение специфической высокодозной антибиотикотерапии. Использование современных гидрофильных покрытий, содержащих антибиотики, способствует значительному сокращению частоты развития инфекционных осложнений при протезировании полового члена [14–16]. Так, в 2001 г. фирмой «AMS» были внедрены покрытия, содержащие рифампин и миноциклин. Это позволило снизить частоту развития инфекционных осложнений в течение 180 дней после 68

осуществления имплантации протеза полового члена с 1,61 до 0,68% [5], а при выполнении ревизионных операций, характеризующихся более высокой частотой инфекционных осложнений, – с 2,41 до 1,36% [17]. Кроме того, в том же году фирма «AMS» начала применять париленовое покрытие внутренних и внешних поверхностей силиконовых частей трехкомпонентных гидравлических протезов. Это способствовало уменьшению трения и продлению срока службы цилиндров протеза с 3,7 до 12,9 млн циклов (по данным «AMS» [7]). Фирма «Mentor» в сентябре 2002 г. начала использовать для своих протезов Alpha I гидрофильное покрытие из поливинилпироллидина. Применение такого Titan™-покрытия позволило перед выполнением имплантации погружать протез в раствор антибиотиков, благодаря чему частота развития бактериальной инфекции снизилась с 2,07 до 1,06% [18]. Имплантацию протеза обычно осуществляют по крайней мере через год после выполнения нервосберегающих радикальных РЦЭ и РПЭ. Первым этапом лечения является проведение адекватной системной терапии ингибиторами PDE-5, о которой уже упоминалось выше, при ее неэффективности переходят к назначению 2-й линии лечения с использованием вакуумных устройств и пенильных инъекций простагландина. В случае если и 2-я линия терапии также оказывается неэффективной, выполняют протезирование полового члена. В настоящее время при осуществлении протезирования полового члена используют несколько моделей имплантатов, основные преимущества и недостатки которых представлены в таблице. Как было отмечено выше, применение трехкомпонентных гидравлических имплантатов способствует созданию практически естественной эрекции и нормальному расслаблению полового члена. Однако данные протезы, за исключением модели AMS 700 Ultrex™, расширяются только в обхвате. При этом длина напряженного полового члена может быть меньше той, к которой привык пациент. В определенной мере это обусловлено выполнением РПЭ [19]. В связи с этим во избежание возникновения недоразумений и недовольства больными длиной своего члена D.K. Montague и M.M. Lakin [1, 20] советуют до осуществления имплантации демонстрировать пациентам длину пениса в вялом состоянии и приблизительные его размеры во время эрекции, обеспечиваемой протезом. Кроме того, в ходе планирования проведения протезирования у больных, подвергшихся РЦЭ и РПЭ, следует предупреждать их о том, что имплантат обеспечивает только эрекцию и не восстанавливает либидо, ощущение оргазма и эякуляцию. Пациент должен также знать и о возможности механического отказа протеза, требующего его ревизии или замены.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Таблица. Преимущества и недостатки протезов полового члена Типы протезов Полужесткие и гибкие: AMS Malleable 650M™

Преимущества

Недостатки

AMS Dura II™

Легкость введения полового члена во время полового акта Низкий риск возникновения механического отказа протеза Два положения полового члена: основное и в состоянии эрекции

Гидравлические двухкомпонентные: AMS Ambicor®

Отсутствие постоянной ригидности полового члена

Гидравлические трехкомпонентные: Mentor Alpha I® Mentor Alpha I® narrow base AMS 700 CX™ AMS 700 CXR™ AMS 700 Ultrex™

Более естественная эрекция и возможность расслабления полового члена Снижение риска появления боли и эрозии Возможность увеличения объема и длины полового члена во время эрекции

Mentor Acu-Form®

Следует отметить, что протез AMS 700 Ultrex™ позволяет увеличить длину полового члена от 1 до 4 (в среднем на 1,9) см [1, 3, 12]. Однако, по данным некоторых исследователей, увеличение длины привело к снижению механической надежности протезов этого типа [2, 3, 11, 12, 21]. В настоящее время 5-летний срок годности современных гидравлических трехкомпонентных протезов без механического отказа составляет для AMS CX/CXM – 92% [4], AMS 700 Ultrex – 94% [3], Mentor Alpha I – 94% [21]. Материалы и методы В отделении урологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 2008 по 2010 г. было проведено исследование, включавшее 35 мужчин в возрасте от 41 до 65 лет, страдающих вторичной эректильной дисфункцией. У 25 (67,7%) из них эректильная дисфункция возникла вследствие РПЭ (с односторонним сохранением нервососудистого пучка), выполненной по поводу РПЖ, у остальных 10 (33,3%) – после стандартной РЦЭ, проведенной по поводу РМП. Всем 35 больным проведено реабилитационное лечение в следующем объеме: 25 больных РПЖ получали ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5) варденафил (левитра). Терапия была начата в течение первого месяца после выполнения хирургического лечения. В тех случаях, когда использование препарата оказывалось эффективным, пациенты продолжали его прием. Десяти больным, перенесшим РПЭ, у которых применение варденафила не дало желаемого эффекта, было выполнено протезирование полового члена (протез AMS 700). У 10 больных РМП, подвергшихся стандартной РЦЭ, для достижения эрекции в течение 6 мес после операции использовали различные портативные вакуумные устройства. Дальнейшая тактика лечения была различной: 5 пациентов, удовлетворенные результатами применения

Постоянная ригидность полового члена Высокий риск возникновения механической травмы окружающих тканей во время полового акта Недостаточное состояние эрекции и расслабления. Повышен риск возникновения механического отказа протеза Сложно выполнять имплантацию Повышение риска возникновения механического отказа протеза

вакуумных устройств, продолжали их использовать, а 5 больным, которых не устроили результаты применения вакуумных устройств, через 6–12 мес после начала проведения реабилитационной терапии было выполнено протезирование полового члена с использованием имплантата AMS 700 (рис. 1–5).

Рис. 1. Чрезмошоночный доступ (кавернозные тела и уретра)

Рис. 2. Состояние после протезирования полового члена (AMS 700)

69

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 3. Перфорация кавернозного тела цилиндром трехкомпонентного протеза

Рис. 4. Удаление одного цилиндра трехкомпонентного протеза при перфорации

Рис. 5. Перфорация кожи мошонки соединительной трубкой протеза

Таким образом, протезирование полового члена было проведено 15 больным. При этом использовали современные гидравлические трехкомпонентные имплантаты AMS 700. Их основными преимуществами являются большая по сравнению с остальными типами протезов приближенность к естественной эрекции и расслаблению полового члена, а также низкий риск появления боли и эрозии окружающих тканей. К неудобствам применения такого протеза можно отнести только необходимость обучения пациента обращению с имплантатом и выработку у него определенного навыка его использования, а также наличие повышенного риска возникновения механического отказа протеза. Применение трехкомпонентного гидравлического протеза AMS 700 позволяет создать практически естественную эрекцию и достичь нормального расслабления полового члена. При планировании осуществления протезирования у больных, перенесших РЦЭ и РПЭ, пациенты в обязательном порядке были предупреждены о том, что имплантат обеспечивает только эрекцию и не восстанавливает либидо, ощущение оргазма и эякуляцию.

70

Одному больному была выполнена одномоментная установка трехкомпонентного протеза АМS 700 и слинга Advance в связи с возникновением у него недержания мочи II степени и эректильной дисфункции после осуществления РПЭ. Срок наблюдения за пациентами составил в среднем 18 мес. Развитие осложнений было зарегистрировано у 2 больных. У 1 пациента на 2-е сутки после операции в результате несоблюдения режима образовалась гематома мошонки объемом 150 мл, в связи с чем ему были выполнены ревизия мошонки и удаление гематомы. На 15-е сутки после осуществления хирургического вмешательства у больного появились жалобы на дискомфорт в области промежности. Через 1 мес пациент обратил внимание на перфорацию мошонки и появление участка соединительной трубки (см. рис. 5). Началось выделение гнойного содержимого через образовавшийся в мошонке свищ, что потребовало удаления протеза. Во втором случае у пациента, перенесшего в 2006 г. РПЭ, в 2008 г. – гормонолучевую терапию по поводу рецидива, в 2009 г. – протезирование полового члена имплантатом AMS 700, в 2010 г. была выявлена перфорация правого кавернозного тела и кожи дистальным концом компонента протеза (см. рис. 2–4). В течение 6 мес больной чувствовал жжение, но к врачам не обращался. В других случаях осложнений не отмечалось. Выводы Протезирование полового члена у больных, подвергшихся РЦЭ и РПЭ, является методом выбора III этапа реабилитации. В настоящее время созданию практически естественной эрекции и нормальному расслаблению полового члена может способствовать только установка гидравлических трехкомпонентных протезов, однако они обеспечивают лишь эрекцию и не восстанавливают либидо, ощущение оргазма и эякуляцию. При этом во многих случаях длина напряженного полового члена меньше, чем до развития заболевания. Увеличить длину члена позволяет только применение протеза AMS 700 Ultrex™. Проведение лучевой и антиандрогенной терапии не является противопоказанием к осуществлению протезирования полового члена у больных, перенесших РЦЭ и РПЭ. На сегодняшний день у больных РМП возможно одновременное выполнение имплантации протеза полового члена и формирования сфинктера искусственного мочевого пузыря.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Montague D.K., Lakin M.M. Early experience with the controlled girth and length expanding cylinder of the American Medical Systems Ultrex penile prosthesis. J Urol 1992;148:1444–6.

2. Daitch J.A., Angermeier K.W., Lakin M.M. et al. Long-term mechanical reliability of AMS 700 series inflatable penile prostheses: comparison of CX/CXM and Ultrex cylinders.

J Urol 1997;158:1400–2.

3. Milbank A.J., Montague D.K., Angermeier K.W. et al. Mechanical failure of the American Medical Systems Ultrex inflatable penile prosthesis: before and after 1993 structural modification. J Urol 2002;167:2502–6.

4. Chew K.K., Stuckey B.G.A., Earle C.M. et al. Penile fibrosis in intracavernosal prostaglandin E1 injection therapy for erectile dysfunction. Int J Impot Res 1997;9:225–9.

5. Carson C.I. Initial success with the AMS 700 series inflatable penile prosthesis with InhibiZone antibiotic surface treatment: a retrospective review of revision cases incidence and comparative results versus non-treated devices. J Urol 2004;171:236.

6. Walsh P.C. Radical prostatectomy, preservation of sexual function, cancer control.

Urol Clin North Am 1987;14:663–73.

7. Kearse W.S. Jr., Sago A.L., Peretsman S.J. et al. Report of a multicenter clinical evaluation

of the Dura-II penile prosthesis. J Urol 1996;155:1613–6.

8. Ferguson K.H., Cespedes R.D. Prospective long-term results and quality-of-life assessment after Dura-II penile prosthesis placement.

Urology 2003;61:437–41.

9. Levine L.A., Estrada C.R., Morgentaler A. Mechanical reliability and safety of, and patient satisfaction with the Ambicor inflatable penile prosthesis: results of a 2 center study. J Urol 2001;166:932–7.

10. Sexton W.J., Benedict J.F., Jarow J.P. Comparison of long-term outcomes of penile prostheses and intracavernosal injection therapy.

J Urol 1998;159:811–5.

11. Pedersen B., Tiefer L., Ruiz M., Melman A. Evaluation of patients and partners 1 to 4 years after penile prosthesis surgery. J Urol 1988;139:956–8.

12. McLaren R.H., Barrett D.M. Patient and partner satisfaction with the AMS 700 penile prosthesis. J Urol 1992;147:62–5.

13. Devine C.J. Jr., Somers K.D., Jordan S.G., Schlossberg S.M. Proposal: trauma as the cause of the Peyronie’s lesion. J Urol 1997;157:285–90.

14. Montague D.K., Angermeier K.W., Lakin M.M., Ingleright B.J. AMS 3-piece inflatable penile prosthesis implantation in men with Peyronie’s disease: comparison of CX and

Ultrex cylinders. J Urol 1996;156:1633–5.

15. Wilson S., Delk J.I., Henry G., Siegel A. New surgical technique for sphincter urinary control system using upper transverse scrotal incision. J Urol 2003;169:261–4.

16. Carson C.C. 3rd. Efficacy of antibiotic impregnation of inflatable penile prostheses in decreasing infection in original implants. J Urol 2004;171:1611–4.

17. Wolter C., Hellstrom W. The hydrophiliccoated inflatable penile prosthesis: 1-year experience. J Sexual Med 2004;1:221–4.

18. Rajpurkar A., Dhabuwala C. Comparison of satisfaction rates and erectile function in patients treated with sildenafil, intracavernous prostaglandin E1 and penile implant surgery for erectile dysfunction in urology practice. J Urol 2003;170:159–63.

19. Savoie M., Kim S.S., Soloway M.S. A prospective study measuring penile length in men treated with radical prostatectomy for prostate cancer. J Urol 2003;169:1462–4.

20. Beutler L.E., Scott F.B., Karacan I. et al.

Women’s satisfaction with partners’ penile implant: inflatable vs noninflatable prosthesis.

Urology 1984;24:552–8.

21. Wilson S.K., Cleves M.A., Delk J.R. 2nd.

Comparison of mechanical reliability of original and enhanced Mentor Alpha I penile prosthesis.

J Urol 1999;162(3 pt 1):715–8.

Депо-форма лейпрорелина ацетата (Элигард) в лечении рака предстательной железы: что выигрывают пациенты? В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, Д.З. Купчан, Я.В. Гриднева ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova@rambler.ru Элигард (лейпрорелина ацетат, система доставки Атригель) – синтетический аналог лютеинизирующего гормона рилизинггормона (ЛГРГ), вызывающий быстрое снижение уровня тестостерона до концентрации, сравнимой с таковой после хирургической кастрации. Элигард продемонстрировал значительное преимущество в отношении глубины андрогенной супрессии, а также частоты транзиторных повышений уровня тестостерона в начале и на фоне лечения перед другими аналогами ЛГРГ. Элигард доступен в виде 1-, 3- и 6-месячной депо-форм, что предоставляет возможность гибкого подхода к индивидуальному формированию режима терапии. Эффективность Элигарда не уступает методам кастрационной терапии. Лечение Элигардом ассоциировано с низкой частотой побочных эффектов и хорошо переносится больными. Ключевые слова: рак предстательной железы, агонисты ЛГРГ, Элигард, лейпрорелина ацетат

71

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Leuprorelin acetate depot (Eligard) in the treatment of prostate cancer: what do patients win?

V.B. Matveev, M.I. Volkova, D.Z. Kupchan, Ya.V. Gridneva N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Eligard (leupropelin acetate, Atrigel delivery system) is a synthetic analogue of luteinizing-hormone-realizing hormone (LHRH), which causes a rapid reduction in the level of testosterone to the concentration comparable with that after surgical castration. Eligard demonstrated a considerable advantage over other LHRH analogues in the depth of androgenic suppression and in the frequency of transient increases in testosterone levels at the beginning and during therapy. Eligard is available as 1-, 3-, and 6-month depot formulations, which allows a flexible approach to be applied to individually making up a therapy regimen. Eligard is as effective as castration therapy techniques. Treatment with this drug shows the low frequency of side effects and is well tolerated by patients.

Key words: prostate cancer, luteinizing-hormone-realizing hormone agonists, Eligard, leuprorelin acetate

Рак предстательной железы – национальная проблема Рак предстательной железы (РПЖ) в России постепенно приобретает статус национальной проблемы. В структуре онкозаболеваемости мужчин РФ эта локализация находится на 3-м, а по величине прироста − на 1-м ранговых местах. Внедрение в клиническую практику определения уровня простатического специфического антигена (ПСА) наряду с совершенствованием диагностических методик привело к постепенной миграции стадии заболевания в сторону снижения частоты выявления распространенных опухолей. Тем не менее у 16% пациентов при первичном обращении уже имеются отдаленные метастазы, а РПЖ занимает 2-е место по смертности среди злокачественных новообразований [1]. Роль гормонотерапии в лечении РПЖ В 1941 г. Huggins и Hodges выявили стимулирующее действие андрогенов на рост клеток РПЖ. Многочисленные исследования, последовавшие за этим событием, продемонстрировали, что аденокарцинома предстательной железы представлена тремя популяциями клеток: гормоночувствительными, гормонозависимыми и гормононечувствительными. В связи с изначальным численным преобладанием клеточных пулов, жизнеспособность которых определяется мужскими половыми гормонами, РПЖ является андрогензависимой опухолью, уникально чувствительной к блокаде андрогенной стимуляции путем проведения гормонотерапии (ГТ). ГТ применяют при всех стадиях опухолевого процесса за исключением локализованных форм заболевания, излечение которых возможно за счет местной эрадикации первичного очага путем радикальной простатэктомии, лучевой терапии или различных видов абляции. Методом выбора в лечении местно-распространенного РПЖ служит облучение, результаты которого могут быть достоверно улучшены благодаря проведению длительной андрогенной депривации. При распространенных формах 72

заболевания единственным эффективным видом лечебного воздействия является ГТ. Переход РПЖ в гормонально-резистентную фазу служит показанием к проведению химиотерапии, основанной на таксанах; при этом для подавления резидуальных гормоночувствительных и гормонозависимых пулов показано продолжение осуществления андрогенной депривации. Основными методами ГТ, использующимися при РПЖ, являются хирургическая кастрация, терапия агонистами и антагонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), эстрогенами, антиандрогенами, а также некоторыми агентами других групп. Андрогенная блокада может осуществляться путем кастрации, максимальной андрогенной блокады (МАБ − комбинация кастрации и антиандрогенов), монотерапии антиандрогенами, сочетания ингибиторов 5α-редуктазы с антиандрогенами, а также с помощью трехмодальной терапии (комбинация кастрации, антиандрогенов и ингибиторов 5α-редуктазы) [2]. Медикаментозная кастрация агонистами ЛГРГ – привлекательная альтернатива двусторонней орхиэктомии Хирургическая кастрация до сих пор является одним из наиболее распространенных методов гормонального лечения, применяемых при РПЖ. Двусторонняя орхиэктомия имеет ряд серьезных недостатков, к которым относят риск развития операционных осложнений, необратимый характер гормонального воздействия и тяжелый психологический дискомфорт, значимо ухудшающий качество жизни пациентов. Привлекательной альтернативой хирургической кастрации, исключающей моральную травму и ассоциированной с обратимыми изменениями эндокринного фона, является применение агонистов ЛГРГ. Один из наиболее изученных агентов данной группы − лейпрорелин, синтетический непептидный аналог человеческого ЛГРГ. Лейпрорелин имеет большее

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

время полужизни по сравнению с натуральным ЛГРГ, что обусловлено его большим аффинитетом к рецепторам и наличием устойчивости к белковой деградации [3]. Элигард: преимущества прогрессивной системы доставки агониста ЛГРГ Применение лейпрорелина происходит посредством осуществления подкожных или внутримышечных инъекций. Исходно был разработан лейпрорелин в дозе 1 мг для ежедневного введения. В дальнейшем появилась депо-форма, основанная на технологии биодеградирующих полимерных микросфер, внутри которых находится действующее вещество. После парентерального введения препарата постепенно происходит распад микросфер и высвобождение лейпрорелина, что обусловливает пролонгированное действие агента. Последовательно были разработаны 1-, 3- и 4-месячные депо-формы лейпрорелина, позволившие избежать ежедневного выполнения инъекций. Также была предложена технология хирургического вживления имплантатов, содержащих лейпрорелин, высвобождающийся в течение 12 мес. Однако имплантация данной формы агента ассоциирована с большей частотой развития осложнений, чем инъекции. В настоящее время в России появился новый препарат, активным веществом которого является лейпрорелин, − Элигард («Астеллас Фарма»). Его особенность заключается в уникальной системе доставки действующего вещества Атригель, представляющей собой биодеградирующий полимерный матрикс. После введения препарата образуется сферический имплантат, который медленно биодеградирует, приводя к постепенному высвобождению лейпрорелина. Элигард существует в нескольких формах, различающихся по составу полимерного матрикса, что обеспечивает различную скорость выделения действующего вещества. По сравнению с микросферами-депо Элигард благодаря системе доставки Атригель содержит двойную дозу активного вещества [4]. Дозы и кратность назначения Элигарда: чем реже – тем лучше Элигард производится в виде комбинации двух стерильных заранее наполненных шприцев, в одном из которых содержится лиофилизат лейпрорелина ацетата (10,2 мг для дозировки 7,5 мг; 28,2 мг для дозировки 22,5 мг; 58,2 мг для дозировки 45 мг), в другом – растворитель (330 мг для дозировки 7,5 мг; 440 мг для дозировки 22,5 мг; 426 мг для дозировки 45 мг). Избыток лейпрорелина ацетата компенсирует потери в шприце и игле. Элигард назначают в виде подкожной инъекции 1 раз в мес при дозировке 7,5 мг, 1 раз в 3 мес при до-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

зировке 22,5 мг и 1 раз в 6 мес при дозировке 45 мг. Элигард – единственный препарат в России, который может использоваться 1 раз в 6 мес. Применение 6-месячной депо-формы лейпрорелина предоставляет ряд преимуществ для пациента и врача, одним из которых является проведение качественного лечения с посещением клиники всего 2 раза в году. Это особенно важно для мужчин, образ жизни которых связан с длительными отъездами, и пациентов, имеющих ограниченную двигательную активность. Шестимесячное депо агониста ЛГРГ также удобно для проведения неоадъювантной терапии при облучении больных с местно-распространенными формами РПЖ. Кроме того, введение препарата 2 раза в году снижает риск возникновения постинъекционных осложнений [5]. По данным С. Schulman (2007), почти 3/4 пациентов убеждены, что возможность применения препарата 1 раз в 6 мес может существенно улучшить качество их жизни [6]. При опросе урологов 77% врачей указали на то, что они отдают предпочтение 6-месячному депо лейпрорелина, а не формам с более коротким сроком действия [7]. Фармакокинетика Элигарда Через 4−8 ч после осуществления первой инъекции Элигарда средний уровень концентрации лейпрорелина (Сmax), определяемой в сыворотке крови, повышается до 25,3, 127 и 82 нг/дл при применении лейпрорелина в дозе 7,5 , 22,5 и 45 мг соответственно. После первоначального повышения уровень лейпрорелина в сыворотке остается относительно стабильным (0,2−2 нг/мл). Фаза плато составляет от 2 до 28, от 3 до 84 и от 3 до 168 дней для дозировок 7,5; 22,5 и 45 мг соответственно. Связь с белками плазмы – 43−49%. При введении 1 мг лейпрорелина ацетата внутривенно здоровым добровольцам мужского пола средний клиренс составил 8,34 л/ч с конечным периодом полувыведения приблизительно 3 ч. Исследований по выведению Элигарда не проводили. Фармакокинетические данные клинических испытаний подтверждают постоянное и контролируемое выделение лейпрорелина из матрикса Атригель в течение заявленного производителем времени [8]. Механизм действия Элигарда Элигард вызывает длительную постоянную стимуляцию рецепторов ЛГРГ в гипофизе, что приводит к временному повышению уровня половых стероидов. Затем происходит парадоксальное снижение стимуляции экспрессии рецепторов ЛГРГ с последующим уменьшением выработки ЛГ, фолликулостимулирующего гормона и, как следствие, тестостерона, уровень которого снижается до кастрационных значений, в среднем в течение 2−4 нед после начала лечения [8].

73

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Кастрационный уровень тестостерона: Элигард против традиционных форм аналогов ЛГРГ Способность к оптимальному контролю уровня андрогенов является одной из важнейших характеристик аналогов ЛГРГ. В течение многих лет кастрационной считалась концентрация тестостерона < 50 нг/дл [9]. Однако при использовании новых лабораторных методов было продемонстрировано, что средний уровень тестостерона после хирургической кастрации составляет около 20 нг/дл [10]. В литературе частота регистрации уровня тестостерона, превышающего 50 нг/дл у больных, получающих депо-формы агонистов ЛГРГ, колеблется от 2 до 17% [11−14]. При использовании более жестких критериев определения пограничной концентрации тестостерона (  20 нг/дл) доля больных, не достигших кастрационных показателей андрогенов на фоне терапии препаратами данной группы, возрастает до 13−38% [11−15]. В начале лечения традиционными формами агонистов ЛГРГ, в том числе микросферическими формами лейпрорелина, в 0−12,5% случаев отмечают транзиторное повышение уровня тестостерона и обусловленное им усиление интенсивности симптомов заболевания (феномен вспышки), а в 0−10% случаев на фоне продолжающейся длительной терапии регистрируют так называемые мини-вспышки (кратковременное повышение уровня тестостерона) [16, 17]. Значение их неизвестно, однако можно предположить возможность неблагоприятного влияния таких вспышек на качество жизни пациентов, имеющих клинические проявления заболевания. Все перечисленное выше свидетельствует о том, что традиционные аналоги ЛГРГ часто не способны обеспечить и поддержать тестостерон на уровне, сравнимом с концентрацией андрогенов после выполнения хирургической кастрации. По данным клинических исследований, Элигард − единственный препарат, который приводит к стойкому снижению концентрации тестостерона до уровня, сравнимого с хирургической кастрацией, как при использовании 1- [18] и 3- [19], так и в случае применения 6-месячной [5] депо-форм. Медиана уровня тестостерона через 6 мес лечения Элигардом составляет 6,1±0,4; 10,1±0,7 и 10,4±0,53 нг/дл для дозировок 7,5; 22,5 и 45 мг соответственно. Одно- и 3-месячная депоформы препарата позволяют добиться концентрации тестостерона  50 нг/дл у 100%, а 6-месячная – у 99% больных. При использовании пограничного значения уровня тестостерона 20 нг/дл кастрационные значения регистрируют у 98, 94 и 88% пациентов, получавших 1-, 3- и 6-месячное депо Элигард соответственно. Феномен вспышки отсутствовал при назначении Элигарда в дозе 7,5 мг и отмечен лишь у 1% больных, получавших препарат в дозировках 22,5 и 45 мг. Возникновения мини-вспышек на фоне длительного применения 74

данного препарата не наблюдалось. Отсутствие подъемов концентрации тестостерона в начале и во время терапии Элигардом может быть объяснено тем, что при использовании системы доставки Атригель за единицу времени высвобождается доза лейпрорелина в 2 раза превосходящая таковую при введении микросферической формы этого агониста ЛГРГ [5, 18, 19] (табл. 1). Таблица 1. Снижение концентрации тестостерона и ее поддержание при использовании традиционных агонистов ЛГРГ и Элигарда Концентрация тестостерона, нг/дл

Элигард, %

Традиционные агонисты ЛГРГ, %

7,5 мг

22,5 мг

45 мг

> 50

2–17

0

0

1

> 20

13–38

2

6

12

0–12,5

0

1

1

0–10

0

0

0

> 50 после первой инъекции > 50 на фоне лечения

Эффективность Элигарда при РПЖ Лейпрорелина ацетат – хорошо изученный препарат, появившийся на фармацевтическом рынке в 1984 г. В ряде исследований продемонстрирована высокая эффективность использования лейпрорелина у больных распространенным РПЖ в виде монотерапии [20−23], в составе МАБ в постоянном [20, 23] и интермиттирующем [24] режимах (табл. 2). Эффективность 1-, 3- и 6-месячной депо-форм лейпрорелина с системой доставки Атригель (Элигард) доказана в кинических испытаниях. В открытое многоцентровое исследование R. Perez-Marreno и соавт. [18] вошли 120 больных распространенным РПЖ, которым назначали подкожные инъекции Элигарда в дозе 7,5 мг 1 раз в 28 дней в течение 6 мес. На фоне проводившегося лечения не отмечено увеличения частоты клинических проявлений заболевания, а также значимых изменений соматического статуса. За 6 мес медиана концентрации ПСА в группе снизилась с 32,9 (0,1−639,1) до 3,2 (0,2−93,2) нг/мл, средний уровень кислой фосфатазы в процентном отношении к норме упал со 140 до 39%. В открытое несравнительное многоцентровое исследование, проведенное F.M. Chu и соавт. [19], вошли 117 больных распространенным РПЖ, которым в течение 6 мес выполняли подкожные инъекции Элигарда в дозе 22,5 мг каждые 3 мес. На фоне терапии не зарегистрировано увеличения частоты возникновения боли в костях, боли при мочеиспускании и затруднения мочеиспускания. Соматический статус в группе не изменился. Через 6 мес медиана ПСА достоверно снизилась по сравнению с исхо-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Таблица 2. Эффективность применения лейпрорелина ацетата при распространенном РПЖ [20−25] Автор, год

Число больных

Режим

Объективный ответ на лечение, %

Медиана общей выживаемости, мес

81

−

84,1

25,3

R. Sharifi, M. Soloway 1990 [23]

56

Монотерапия (7,5 мг 1 раз в 28 дней)

W. Bischoff, 1990 [21]

190

Монотерапия (3,75 или 7,5 мг 1 раз в 28 дней)

E.D. Crawford и соавт., 1990 [22]

300

Монотерапия (3,75 мг 1 раз в 28 дней)

−

27,9

E. Kienle, G. Lubben, 1996 [20]

102

Монотерапия (3,75 мг 1 раз в 28 дней)

94,1

42,5

303

МАБ, постоянный режим (лейпрорелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней + флутамид 750 мг/сут)

−

35

71

МАБ, постоянный режим (лейпрорелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней + флутамид 750 мг/сут)

94,4

33

E.D. Crawford и соавт., 1990 [22]

E. Kienle, G. Lubben, 1996 [20]

дным уровнем с 86,4±48,8 до 1,7±0,5 нг/мл. Средняя концентрация кислой фосфатазы за время лечения уменьшилась на 15% (с 5,7±1,8 до 4,8±0,1 МЕ). В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Элигард в дозе 22,5 мг 1 раз в 3 мес подкожно получали 38 пациентов с диссеминированным РПЖ. Ни в одном наблюдении не зарегистрировано увеличения интенсивности клинических проявлений заболевания и изменения соматического статуса на фоне терапии. Снижение концентрации ПСА после первой инъекции отмечено во всех случаях; уровень маркера уменьшился на 96,7%. Открытое многоцентровое исследование E.D. Crawford и соавт. [5] включало 111 пациентов, страдающих распространенным РПЖ. Всем больным назначали Элигард в дозе 45 мг 1 раз в полгода в течение 12 мес. По истечении года терапии медиана концентрации ПСА в группе уменьшилась на 97% (с 39,8±21,5 до 1,2±0,3 нг/мл). Лейпрорелина ацетат не уступает другим видам терапии в отношении снижения уровня тестостерона В ряде исследований проведено сравнение непосредственных и отдаленных результатов применения лейпрорелина ацетата и других методов кастрационной терапии. Группа исследования леупролида (The

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Leuprolide Study Group, 1984) провела сравнительный анализ эффективности и безопасности использования лейпрорелина (n=98) и диэтилстилбэстрола (n=101) у больных диссеминированным РПЖ, не получавших предшествующего лечения. Частота достижения объективных ответов (86 и 85% соответственно) и 1-летняя выживаемость (87 и 78%) в группах достоверно не различались. Отмечено достоверное увеличение частоты развития осложнений среди больных, получавших эстрогены [25]. В настоящее время завершено несколько протоколов, в которых сравнивали эффективность лейпрорелина ацетата и антагониста ЛГРГ абареликса. В рандомизированном исследовании D. McLeod и соавт. [26], включавшем 271 больного распространенным РПЖ, проведен сравнительный анализ результатов осуществления медикаментозной кастрации лейпрорелина ацетатом (n=91) и абареликсом (n=180). Установлено, что абареликс закономерно быстрее вызывает снижение концентрации сывороточного тестостерона до кастрационного уровня за счет отсутствия эффекта вспышки, индуцированного инициальной гиперандрогенэмией. Оба препарата позволяют достичь и поддерживать кастрационную концентрацию тестостерона у 90% пациентов при сроке наблюдения 12 нед. J. Trachtenberg и соавт. [27], сравнивавшие эффективность использования лейпрорелина ацетата и абареликса у 255 пациентов с РПЖ, не выявили различий между препаратами в отношении снижения концентраций ПСА и сывороточного тестостерона при меньшей скорости уменьшения уровня андрогенов в группе, получавшей агонист ЛГРГ. В многоцентровых рандомизированных исследованиях доказана одинаковая эффективность применения медикаментозной кастрации, выполненной с использованием всех аналогов ЛГРГ, в том числе лейпрорелина, и двусторонней орхиэктомии. Частота достижения объективных ответов в группах составила 82 и 77%, время до прогрессирования – 52 и 53 нед, медиана выживаемости – 119 и 136 нед соответственно [28]. В метаанализе, выполненном J. Seidenfeld [29] и включившем данные 1908 больных РПЖ из 10 исследований (в том числе 1 серии наблюдений, в которой применяли лейпрорелина ацетат), выявлено, что различия в показателях общей и беспрогрессивной выживаемости при использовании хирургической кастрации, медикаментозной кастрации эстрогенами или агонистами ЛГРГ отсутствуют. При сравнении эффективности применения лейпрорелина ацетата и выполнения двусторонней орхиэктомии отношение рисков составило 1,0994 (доверительный интервал 0,207–5,835). Также не выявлено разницы результатов лечения в зависимости от вида применявшегося агониста ЛГРГ (лейпрорелин, бусерелин, гозерелин).

75

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 3. Побочные эффекты Элигарда Элигард, % Побочный эффект 7,5 мг

22,5 мг

45 мг

Приливы: слабая степень умеренная степень тяжелая степень

44,2 11,7 0,8

48,7 10,3 0

33,3 24,3 0

Слабость/недомогание: слабая степень умеренная степень тяжелая степень

3,3 0 0

6 0 0

7,2 4,5 0

Тошнота/рвота: слабая степень умеренная степень тяжелая степень

0 0 0

2,6 0,9 0

0 0 0

Головокружение: слабая степень умеренная степень тяжелая степень

3,3 0 0

3,3 0 0

0 0 0

Атрофия яичек: слабая степень умеренная степень тяжелая степень

4,2 0,8 0

1,7 0 0

5,4 0 0

Снижение либидо: слабая степень умеренная степень тяжелая степень

0 0 0,8

0,9 0 0

0 0 0

Гинекомастия: слабая степень умеренная степень тяжелая степень

0,8 0,8 0

0,9 0 0

3,6 0 0

Безопасность и переносимость Элигарда В завершенных клинических испытаниях применение Элигарда не приводило к возникновению серьезных побочных эффектов и смерти. Отказов от лечения, обусловленных появлением осложнений

терапии, не зарегистрировано. Побочные эффекты, наблюдаемые при использовании Элигарда, в основном были обусловлены фармакологическим действием препарата и свойственны группе агонистов ЛГРГ. Наиболее распространенными осложнениями являлись приливы и транзиторный дискомфорт в месте инъекции. Кроме того, у ряда больных наблюдались недомогание и слабость, атрофия яичек и гинекомастия. Большинство побочных эффектов имели слабую или умеренную степень выраженности и удовлетворительно переносились больными (табл. 3) [5, 18, 19]. Заключение Элигард (лейпрорелина ацетат, система доставки Атригель) – синтетический аналог ЛГРГ, вызывающий быстрое снижение уровня тестостерона до концентрации, сравнимой с таковой после осуществления хирургической кастрации. Элигард продемонстрировал значительное преимущество в отношении глубины андрогенной супрессии, а также частоты транзиторных повышений уровня тестостерона в начале и на фоне лечения по сравнению с другими аналогами ЛГРГ, в том числе с препаратами лейпрорелина с микросферической системой доставки. Элигард доступен в виде 1-, 3- и 6-месячной депо-форм, что предоставляет возможность гибкого подхода к индивидуальному формированию режима терапии; пролонгированная 6-месячная форма препарата позволяет сократить частоту визитов к врачу до 2 раз в год и уменьшить риск возникновения постинъекционных осложнений. Эффективность Элигарда как минимум не уступает другим методам кастрационной терапии. Лечение Элигардом ассоциировано с низкой частотой развития побочных эффектов и хорошо переносится больными.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 году. М., 2009.

2. Heidenreich A., Aus G., Bolla M. et al.

EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2008;53:68–80.

3. Chrisp P., Sorkin E.M. Leuprorelin: a review of its pharmacology and therapeutic use in prostatic disorders. Drugs Aging 1991;1:487–509.

4. Perez-Marrero R., Tyler R.C. A subcutaneous delivery system for the extended release of leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. Expert Opin Pharmacother 2004;5(2):447–57.

5. Crawford E.D., Sartor O., Chu F. et al.

A 12-month clinical study of LA-2585 (45.0 mg): a new 6-month subcutaneous delivery system for

76

leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. J Urol 2006;175:533–6.

6. Schulman C. Assessing the attitudes to prostate cancer treatment among European male patients.

BJU Int 2007;100(Suppl. 1):6–11.

7. Painter M.R. Reimbursement issues with hormonal therapies for prostate cancer. Rev Urol 2005;7:44–7.

8. Berges R. Eligard: pharmacokinetics, effect on testosterone and PSA levels and tolerability. Eur Urol Suppl 2005;4:20–5.

9. Oefelein M.G., Feng A., Scolieri M.J. et al.

Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000;56:1021–4.

10. Lin B.J., Chen K.K., Chen M.T., Chang L.S. The time for serum testosterone to reach castrate

level after bilateral orchidectomy or oral estrogen in the management ofmetastatic prostatic cancer.

Urology 1994;43:834–7.

11. Oefelein M.G., Cornum R. Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm. J Urol 2000;164:726–9.

12. McLeod D., Zinner N., Tomera K. et al.

A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology 2001;58:756–61.

13. Esquena S., Abascal J.M., Trilla E., Morote J. Failure of luteinising hormonal releasing hormonal agonist therapy to achieve castration.

Does it exist? Eur Urol Suppl 2004;3:57;

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка abstr 218.

14. Wechsel H.W., Zerbib M., Pagano F., Coptcoat M.J. Randomized open labelled comparative study of the efficacy, safety and tolerability of leuprorelin acetate 1M and 3M depot in patients with advanced prostatic cancer.

Eur Urol 1996;30(suppl 1):7–14.

15. Kawakami J., Morales A. A comprehensive hormonal evaluation in patients with cancer of the prostate on androgen suppression with LHRH agonists. J Urol 2002;167(suppl 4):288.

16. Zinner N.R., Bidair M., Centeno A., Tomera K. Similar frequency of testosterone surge after repeat injections of goserelin (Zoladex) 3.6 mg and 10.8 mg: results of a randomized open-label trial. Urology 2004;64:1177–81.

17. Sharifi R., Browneller R. Serum testosterone suppression and potential for agonistic stimulation during chronic treatment with monthly and 3-month depot formulations of leuprolide acetate for advanced prostate cancer.

J Urol 2002;168:1001–4.

18. Perez-Marreno R., Chu F.M., Gleason D. et al. A six-month, open-label study assessing a new formulation of leuprolide 7.5 mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Clin Ther 2002;24:1902–14.

19. Chu F.M., Jayson M., Dineen M.K. et al.

A clinical study of 22.5 mg. La-2550: a new subcutaneous depot delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer.

J Urol 2002;168:1199–203.

20. Kienle E., Lubben G. Efficacy and safety of leuprorein depot for prostate cancer. Urol Int 1996;56 (Suppl 1):23–30.

21. Bischoff W., German Leuprorelin Study Group. 3.75 and 7.5 mg leuprorelin acetate depot in the treatment of advanced prostate cancer: preliminary report. J Int Med Res 1990;18(Suppl 1):103–13.

22. Crawford E.D., Blumenstein B.A., Goodman P.J. et al. Leuprolide with and without flutamide in advanced prostate cancer. Cancer 1990;66(5 Suppl):1039–44.

23. Sharifi R., Soloway M. Clinical study of leuprolide depot formulation in the treatment of advanced prostate cancer. J Urol 1990;143(1): 68–71.

24. Sato K., Akakura S., Isaka H. et al.

Intermittent androgen suppression for locally advanced and metastatic prostate cancer: Preliminary report of a prospective multicenter study. Urology 2004;64(2):341–5.

25. Heyns C.F., Simonin M.P., Grosgurin P. et al.

For the South African Triptorelin Study Group.

Comparative efficacy of triptorelin pamoate and

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer. BJU Int 2003;92(3):226–31.

26. McLeod D., Zinner N., Tomera K. et al.

Aberalix Study Group. A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer.

Urology 2001;58:756–61.

27. Trachtenberg J., Gittleman M., Steidle C. et al. A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;167(4):1670–4.

28. Parmar H., Lightman S.L., Allen L. et al.

Randomised controlled study of orchidectomy vs. long-acting D-Trp-6-LHRH microcapsules in advanced prostatic carcinoma. Lancet 1985;2:1201–5.

29. Jerome S., David J. Samson D.J., Hasselblad V. et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis.

Ann Intern Med 2000;132:566–77.

30. Аbbou C.C., Lucas C., Leblanc V. Tolerance and clinical and biological responses during the first 6 months of treatment with 1-month sustained release LHRH agonists leuprolerin and triptolerin in patients with metastatic prostate cancer. Prog Urol 1997;7(6):984–95.

Диагностика и лечение опухолей яичка у детей М.А. Рохоев Кафедра детской онкологии ГОУ ДПО РМАПО Контакты: Магомед Ахмадулаевич Рохоев rokhoev@gmail.ru Диагностика и лечение опухолей яичка у детей традиционно сопряжена со сложностями, обусловленными редкостью заболевания, необходимостью выбора правильной тактики диагностики, адекватного оперативного вмешательства и последующего лечения. В детском возрасте в мировой практике опухоли яичка представлены в виде описания отдельных случаев, при этом обращает на себя внимание отсутствие единой программы диагностики и лечения. За прошедшие десятилетия опухоли яичка у детей стали моделью курабельности злокачественной опухоли, главным фактором которой является высокая чувствительность к различным химиотерапевтическим препаратам, в частности к цисплатину. Выбор оптимального вида лечения бывает затруднен, особенно на ранних стадиях заболевания, а также при распространенных процессах и рецидивах. По этой причине пациенты не всегда получают медицинскую помощь в оптимальном объеме. Ключевые слова: дети, яичко, герминогенная опухоль

Testicular tumors in children: diagnosis and treatment M.A. Rokhoyev Department of Pediatric Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education The diagnosis and treatment of testicular tumors in children are customarily associated with the difficulties caused by the rarity of the disease, the necessity of choosing a correct tactic for its diagnosis, adequate surgical intervention, and further treatment. Childhood testicular tumors are globally described as sporadic cases; the fact that there is no unique diagnosis and treatment program is noteworthy. In the past decades,

77

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

testicular tumors in children have become a model of curability of malignancy, the major factor of which is its high susceptibility to various chemotherapeutic agents, cisplatin in particular. It is difficult to choose the optimal treatment particularly at the early stages of the disease and in disseminated processes and recurrences. That is why the patients do not always receive optimal medical care.

Key words: children, testis, germinal tumor

Введение Злокачественные опухоли яичка (ЗОЯ) являются сравнительно редкими. Частота встречаемости ЗОЯ у детей составляет 0,5−2% [1–3]. На сегодняшний день нет единого мнения о частоте развития ЗОЯ и доброкачественных новообразований яичка у детей. Многие отечественные и зарубежные авторы указывают на преобладание в детском возрасте доброкачественных опухолей [1, 4, 5]. Однако ряд исследователей считают ЗОЯ у детей превалирующими и достигающими 83,6% среди всех заболеваний органа [5, 7]. У детей и взрослых преобладают герминогенные опухоли яичка (ГОЯ) [8–14]. У взрослых мужчин они представлены семиномами, возникновение которых крайне редко наблюдается у детей и подростков [5, 7, 15]. В детском возрасте наиболее часто возникают опухоли желточного мешка (ОЖМ) – 40–70% случаев, тератомы – 23%, ГОЯ сложного строения – 15% [5, 6, 15–18]. У детей прослеживается определенная зависимость между возрастом и гистологическим строением опухоли: ОЖМ и зрелую тератому диагностируют преимущественно в возрасте до 3 лет [6], возникновение эмбриональной рабдомиосаркомы (РМС) и семиномы характерно для более старшего возраста [2]. Эпидемиология ГОЯ изучена наиболее подробно. Существуют заметные различия в частоте заболеваемости опухолями яичка в различных странах. Патология чаще встречается у молодых мужчин белой расы, реже – среди афроамериканцев и лиц азиатского происхождения (табл. 1). Таблица 1. Приблизительная структура заболеваемости ГОЯ на 100 тыс. населения в различных странах Страна

Заболеваемость ГОЯ, %

Шотландия

5,8

Великобритания и Уэльс

4,7

Канада

3,9

Финляндия

2,4

Израиль (нееврейское население)

0,9

США (белая раса)

5,4

Нидерланды

4,0

Израиль (еврейское население)

3,0

Испания

1,8

США (черная раса)

0,8

78

Существование различий в заболеваемости между расовыми группами, особенно в пределах одной географической зоны, подтверждает возможный этиогенетический компонент. В литературе имеются данные о возможности рецессивного наследования заболевания [19, 20]. Часто встречаются семейные случаи, возникающие, вероятно, вследствие наличия одного доминантного гена с небольшой пенетрантностью [7]. Вероятность заболевания раком яичка (РЯ) для отцов и сыновей больных опухолью яичка в 2–4 раза выше, чем в обычной мужской популяции, а для братьев – выше приблизительно в 8–10 раз [21]. Крипторхизм является наиболее изученным фактором риска возникновения РЯ, при этом риск развития болезни увеличивается приблизительно в 5 раз при одностороннем и более чем в 10 раз – при двустороннем неопущении [5]. Т.Л. Зухубая [6] обращает внимание на сочетание опухоли яичек с некоторыми пороками развития: пахово-мошоночной грыжей, водянкой яичка, гипоспадией, ребром Люшка. Существует мнение, что опухоли яичек чаще возникают после получения травм. Морфологическая структура опухолей яичка крайне разнообразна, о чем свидетельствует сложная морфологическая классификация, постоянно пересматриваемая и дополняемая. ГОЯ возникают из примордиальной герминогенной клетки – стволовой клетки, предшественницы сперматогоний [16]. Эта клетка может подвергнуться неопластической трансформации, возникающей на пути миграции между зоной желточного мешка и эмбриональным урогенитальным гребнем или в эктопическом неопустившемся яичке. Примордиальные герминогенные клетки формируются из эндодермы желточного мешка на 4–6-й неделях внутриутробного развития и начинают мигрировать в развивающийся эмбрион посредством проникновения сквозь дорсальную брыжейку задней кишки в урогенитальный гребень [7, 16]. Последний в дальнейшем разделяется на медиальную (генитальную) и латеральную (мезонефральную) части и располагается от СVI до SII. Длительная персистенция каудальной части урогенитального гребня способствует отделению некоторых примордиальных герминогенных клеток. Из них могут возникать тератомы малого таза, крестцово-копчиковой и забрюшинной областей. Расположение опухоли вдоль срединной линии тела свидетельствует в пользу происхождения

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

из примордиальных герминогенных клеток, оседающих на протяжении пути миграции [16]. ГОЯ обычно представлены 6 морфологическими видами, 5 из которых включают семиному, хориокарциному, ОЖМ (опухоль энтодермального синуса), эмбриональную карциному (эмбриональный рак), тератомы (доброкачественные и злокачественные) и встречаются у молодых мужчин, а 1 тип – сперматогенные (сперматоцитные) семиномы – отмечают преимущественно у пациентов пожилого возраста. Карцинома in situ (CIS) представляет собой герминогенные клетки с обильно вакуолизированной цитоплазмой и большим, неправильной формы ядром, расположенные в семенных канальцах. Цитоплазма клеток содержит гликоген и дает положительную реакцию с антителами к плацентарной щелочной фосфатазе – ЩФ (PLAP). CIS не имеет характерных симптомов и не может быть выявлена в ходе клинического обследования. Единственным методом диагностики CIS является гистологическое исследование опухоли, полученной в результате выполнения биопсии или орхиэктомии. ОЖМ (опухоль энтодермального синуса) представлена скоплением слабо вакуолизированных клеток с формированием анастомозирующих тубоацинарных структур, симулирующих желточный мешок, аллантоис и экстраэмбриональную мезенхиму. Тератомы обычно состоят из нескольких типов тканей, представляющих различные герминогенные слои: эндодерму, мезодерму и эктодерму. Зрелая тератома состоит только из хорошо дифференцированных зрелых тканей. Незрелая тератома – опухоль, представленная не полностью дифференцированными незрелыми или эмбриональными тканями. Обычно ее компонентами являются незрелые элементы мезенхимы, хряща, фетальной эктодермы, мукозные железы эмбриона. Митотическая активность данной опухоли может быть высокой. Разница в прогнозе и лечении повлекла за собой необходимость разделения ГОЯ на семиномные и несеминомные. Семиномы имеют четкую и относительно гомогенную морфологию. Несеминомные опухоли характеризуются разнообразной морфологией, имеют признаки эмбриональных клеток и симулируют картину искаженного гистиогенеза тканей и клеток у эмбриона [7, 16]. РМС яичка преобладают у детей и молодых мужчин (в 81% случаев возраст пациентов не превышает 20 лет) [22]. Это наиболее распространенная негерминогенная опухоль области мошонки, встречающаяся у детей и подростков. РМС яичка развивается из эмбриональных зачатков мышечной ткани (примитивных рабдомиобластов) или клеток мезенхимального типа, что, по-видимому, обусловлено наличием дисэмбриоплазий. Это единственная опухоль в детской практике, которая может иметь любую локализацию за исключением центральной нервной системы [23]. Предполагается, что ис-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

точником развития эктопических РМС (т. е. опухолей, встречающихся там, где нет поперечно-полосатой мускулатуры) являются клетки, «отказавшиеся» по какойлибо причине от участия в нормальном онтогенезе на одной из стадий эмбрионального развития еще до достижения ими зрелого, дифференцированного состояния. O. Cakmak и соавт. сообщают о случае неонатальной РМС, возникновение которой было ассоциировано с гипоспадией. Паратестикулярные РМС представлены эмбриональным и, крайне редко, альвеолярным вариантами и наблюдаются преимущественно в детском и подростковом возрасте [22]. Опухоли, возникающие из стромы гонад – производных клеток Лейдига и Сертоли, клеток гранулезы (theca) – встречаются редко и составляют 31,9% среди всех не-ГОЯ [22]. Критерием злокачественности служит наличие ингибина, метастазов, инвазии в сосуды и обширных зон некроза [22]. Приблизительно 1–3% всех опухолей яичка развиваются из клеток Лейдига, которые располагаются в интерстиции между извитыми канальцами и синтезируют андрогены [14, 22]. Опухоли, возникающие из клеток Сертоли, крайне редко встречаются в детском возрасте (1,3% случаев всех опухолей яичка) [24]. Клетки Сертоли отвечают за метаболическую и структурную поддержку развивающихся сперматозоидов: фагоцитоз избыточной цитоплазмы сперматид, синтез связывающего андрогены белка и трансформацию тестостерона в эстрогены [7]. К образованиям лимфоидной и гемопоэтической природы относят лимфомы, плазмоцитомы, лейкоз. При лимфомах (как правило, это В-клеточные варианты) происходит межканальцевая инфильтрация, реже (в 30% наблюдений) в процесс вовлекаются извитые канальцы. Часто процесс выходит за пределы яичка. Лимфогранулематоз крайне редко поражает тестикулы. Самой агрессивной патологией, характеризующейся неблагоприятным прогнозом, является десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль. Она развивается в оболочках придатка и яичка и аналогична по характеристикам опухолям перитонеума. Данные о вторичных (метастатических) опухолях яичка единичны [25]. Имеются ссылки на возможность метастазирования нефробластомы в тестикулярную ткань [15, 17]. Определение стадии болезни в настоящее время осуществляется в соответствии с рекомендованной UICC TNM Классификацией злокачественных опухолей (7-е издание, 2010). Классификация основана на самом низком значении маркеров, зафиксированном после удаления опухоли яичка. Для несеминомных ГОЯ предусмотрено 3 группы – хорошего, промежуточного и плохого прогноза; для семином – только 2 – хорошего и промежуточного прогноза. Для больных семиномой выделение группы 79

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

с плохим прогнозом классификация International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) не предусматривает (табл. 2). Таблица 2. Определение прогноза (классификация IGCCCG) Несеминомные опухоли

Семинома

Хороший прогноз при наличии всех признаков Опухоль яичка/внегонадная забрюшинная Метастазы в ЛУ и/или легкие AФП < 1000 нг/мл, ХГ < 5000 ЕД/л ЛДГ < 1,5 верхней границы нормы 56% больных 5-летняя выживаемость – 92% Умеренный прогноз при наличии всех признаков Опухоль яичка/внегонадная забрюшинная Метастазы в ЛУ и/или легкие AФП > 1000 и < 10 000 нг/мл или ХГ > 5000 и < 50 000 ЕД/л или ЛДГ > 1,5 и < 10 верхней границы нормы 28% больных 5-летняя выживаемость – 80%

Любая локализация первичной опухоли Метастазы в печень, кости, головной мозг Нормальный уровень АФП Любой уровень ХГ Любой уровень ЛДГ 10% больных 5-летняя выживаемость – 73%

Плохой прогноз при наличии хотя бы одного признака Внегонадная опухоль средостения Метастазы в печень, кости, головной мозг АФП > 10 000 нг/мл или ХГ > 50 000 ЕД/л или ЛДГ > 10 верхней границы нормы 16% больных 5-летняя выживаемость – 48%

Диагностика опухолей яичка При обследовании детей с опухолями яичка для оценки распространенности процесса необходимо определение опухолевых маркеров и выполнение ультразвукового (УЗИ) и компьютернотомографического (КТ) исследований (табл. 3). Таблица 3. Диагностика опухолей яичка Вид диагностики

Больные семиномой не подпадают под понятие плохого прогноза

Примечание. ЛУ – лимфатические узлы, АФП – α-фетопротеин, ХГ – хорионический гонадотропин, ЛДГ – лактатдегидрогеназа.

Клиническая картина Наиболее распространенными симптомами опухолей яичка в любом возрасте являются увеличение мошонки или наличие в ней дополнительного пальпируемого образования (79–82% случаев [4–6]). При опухолевом процессе определяются неоднородная консистенция яичка, неровная его поверхность [3]. Консистенция опухоли может быть различной – плотноэластической или плотно-бугристой. В редких случаях новообразование состоит из нескольких узлов [6]. Ряд авторов отмечают более частое поражение правого яичка [5]. Боль в мошонке (тупая или острая) возникает поздно, в далеко зашедших случаях при прорастании серозной оболочки или инфаркте опухоли [4]. Обычно опухоль определяется как участок уплотнения ткани яичка и на начальных стадиях болей не вызывает. Проявления общего опухолевого симптомокомплекса (снижение аппетита, массы тела, бледность, повышение температуры и т. д.) характерны для диссеминации процесса [2, 6].

80

При осмотре больного следует обращать внимание на тип оволосения, характер распределения жировой клетчатки, размеры грудных желез и степень развития наружных половых органов. Наличие признаков раннего полового созревания у детей или феминизации у взрослых может быть симптомом возникновения не-ГОЯ [16]. Увеличение живота в объеме связано с асцитом/поражением забрюшинных ЛУ. Могут присутствовать жалобы на гинекомастию, наличие патологических масс в орбите [26]. По мере роста опухоли появляется асимметрия мошонки, яичко и его придаток сливаются в единый конгломерат, граница между ними стирается. Опухоль может развиваться на фоне скопления жидкости в оболочках яичка. В связи с этим выявление признаков гидроцеле (например, по результатам диафаноскопии) не исключает диагноз новообразования.

УЗИ мошонки (датчик 7,5 MГц) Рентгенография органов грудной клетки КТ органов брюшной полости и малого таза КТ органов грудной клетки *

МРТ органов грудной клетки и брюшной полости КТ либо МРТ (предпочтительнее) головного мозга Радиоизотопное исследование костей скелета

Примечание

Не обязательно при I стадии семиномы Только при наличии противопоказаний к проведению КТ (непереносимость контраста) Только при промежуточном или неблагоприятном прогнозе либо при наличии соответствующих симптомов Только при повышенном уровне ЩФ либо при наличии соответствующих симптомов

Примечание. *МРТ – магнитно-резонансная томография.

Исключительно важный вклад в диагностику и стадирование ГОЯ вносит исследование сывороточных маркеров – АФП, бета-субъединицы ХГ и ЛДГ.

P. Albers и соавт. [27] рекомендуют определять уровень этих маркеров перед осуществлением орхофуникулэктомии (ОФЭ) и затем еженедельно после ее выполнения вплоть до нормализации показателей. В норме уровень ЛДГ сыворотки крови колеблется в пределах 90–280 МЕ/л. Считается, что чувствительность и специфичность маркера для опухолей яичка невысока. В качестве реального признака наличия опухоли можно рассматривать повышение концентрации ЛДГ в сыворотке крови >2000 МЕ/л.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

Уровень фермента отражает степень деструкции тканей, пропорционален массе новообразования и может быть использован для прогнозирования течения болезни [27, 28]. Дополнительные анализы – исследование уровней нейронспецифической енолазы (NSE) и PLAP [27]. Диагностика опухолей яичка связана с поиском новых маркеров. У взрослых R.T. Oliver указывает на значение маркеров FGF4, CD30 и OCT-4, которые позволяют определять степень злокачественности опухолей (семиномных и несеминомных) и избегать неоправданного использования химиотерапии (ХТ). Наиболее заметная роль в диагностике опухолей яичка и оценке степени распространения процесса принадлежит УЗИ, выполнение которого считается обязательным во всех случаях [6]. Адекватное стадирование процесса с помощью УЗИ является затруднительным в связи с невозможностью осуществления четкой визуализации белочной оболочки яичка [28]. МРТ мошонки при опухолях яичка демонстрирует чувствительность и специфичность, приближающиеся к 95–100%. Несмотря на то что КТ считается методом выбора в диагностике забрюшинных метастазов, исследование не позволяет достоверно дифференцировать резидуальную опухолевую ткань после проведения ХТ и фиброзно-некротические массы. Отсутствие патологических изменений, по данным КТ, не дает оснований судить о полном излечении [29]. МРТ, по мнению большинства исследователей, не продемонстрировала существенных преимуществ перед КТ в оценке состояния пораженных ЛУ и, как правило, может не выполняться [28, 29]. Немаловажную роль в диагностике опухоли яичка играет цитологическое исследование. Выполнение пункционной биопсии образования с последующим проведением цитологического исследования позволяет на раннем этапе морфологически верифицировать опухоль, что необходимо для правильного выбора метода лечения и объема оперативного вмешательства. Следует отметить, что осуществление пункционной биопсии с последующим выполнением цитологического исследования более оправдано при диссеминированном опухолевом процессе, поскольку рекомендации Европейской ассоциации урологов (2005) допускают в исключительных случаях при наличии диссеминированного опухолевого процесса и угрожающих жизни метастазов начинать лечение с проведения упреждающей ХТ [27]. Для определения объема хирургического лечения в целях уменьшения числа осложнений рекомендуется по возможности выполнять биопсию верхнего полюса яичка. Биопсию яичка следует осуществлять по его латеральной поверхности, а разрез белочной оболочки – в поперечном направлении, что позволяет предотвратить повреждение субкапсулярных сосудов [30].

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

ОФЭ выполняют как первый этап лечения. При нормальном уровне опухолевых маркеров и маленькой опухоли яичка необходимо выполнение срочной интраоперационной биопсии для определения объема оперативного вмешательства (при доброкачественной опухоли можно ограничиться резекцией яичка). У больных, находящихся в тяжелом состоянии, обусловленном возникновением обширного метастатического процесса, а также при высоком уровне АФП или ХГ показано проведение ХТ, а по ее окончании – и ОФЭ. Практически все исследователи однозначно рекомендуют выполнять операцию только из пахового доступа с осуществлением лигирования и пересечения семенного канатика на уровне внутреннего отверстия пахового канала [28, 29]. Заключение патоморфолога должно содержать детальное описание макроскопической картины яичка, его придатка, оболочек и семенного канатика с обязательным указанием стороны поражения, размеров яичка и максимального диаметра опухоли.

F.K. Mostofi и I.A. Sesterhenn подчеркивают, что макропрепарат не должен уничтожаться, по крайней мере до тех пор, пока клиницист и патолог не констатируют полное соответствие морфологического заключения клиническим проявлениям [31]. При наличии типичной клинической картины с повышенными уровнями АФП и ХГ необходимо немедленное начало ХТ. Выбор режима ХТ зависит от морфологии послеоперационного материала (цитология), степени распространенности процесса и возраста пациента. Стандартным лечением больных ГОЯ группы хорошего прогноза по IGCCCG является проведение 3 курсов ХТ по программе ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин). При наличии противопоказаний к применению блеомицина возможно назначение 4 курсов ЕР (этопозид, цисплатин). По эффективности 5-дневный «классический» режим ВЕР (этопозид в дозе 100 мг/м2 и цисплатин – 20 мг/м2 в 1–5-й дни) равнозначен 3-дневному (этопозид в дозе 165 мг/м2 в 1–3-й дни и цисплатин – 50 мг/м2 в 1-й и 2-й дни). Таким образом, 4 курса «классического» 5-дневного режима ВЕР остаются стандартным лечением больных групп промежуточного и неблагоприятного прогноза. Очередной курс ХТ следует начинать каждый 22-й день. Редукция доз недопустима. Стандартным лечением пациентов с РМС яичка является программа ДОРМС. На этапе индукции все больные должны получить 4 альтернирующих курса поли-ХТ по приведенной ниже схеме. Для пациентов, получающих поли-ХТ по схеме VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфан), дозы препаратов рассчитывают в зависимости от возраста больного на момент начала лечения (табл. 4). Режим ХТ, используемый в рамках программы ДОРМС, обладает большей отсроченной токсичностью, проявляющейся возникновением миелосупрессии, пе81

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

Схема проведения ХТ по программе ДОРМС: Недели

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

V

v

v

V

v

v

V

v

v

V

V

V

Оценка

A

T

A

T

эффекта

C

C

C

C

V – винкристин, A – дактиномицин, C – циклофосфан, T – топотекан

риферической нейропатии и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, боли, запоры). Наблюдение детей с опухолями яичка включает в себя проведение регулярных клинических осмотров, осуществление контроля опухолевых маркеров и лучевые диагностические исследования. Врачи и родители пациентов должны всегда помнить о возможности развития опухоли контралатерального яич-

ка. Все повторные опухоли яичка должны выявляться на ранней стадии благодаря осуществлению регулярного контроля. Риск развития рецидивов и прогрессирования заболевания сильно варьирует в зависимости от стадии и варианта лечения. Для достижения наилучших результатов лечения пациенты должны быть переведены в специализированные центры для немедленного начала терапии.

Таблица 4. Дозы препаратов, применяющихся при проведении ХТ по схеме VAC, в зависимости от возраста пациента Препарат

Возраст, годы

Винкристин

>3

1,5 мг/м2 в/в струйно (максимальная доза 2 мг)

0,045 мг/кг – 1 доза (максимальная доза 2,5 мг)

2,2 г/м2 в/в в течение 30 мин + месна

1–3

0,05 мг/кг в/в струйно (максимальная доза 2 мг)*

0,045 мг/кг – 1 доза (максимальная доза 2,5 мг)

73 мг/кг в/в в течение 30 мин + месна

<1

0,025 мг/кг в/в струйно

0,025 мг/кг – 1 доза

36 мг/кг в/в в течение 30 мин + месна

Дактиномицин

Циклофосфан (недели 0, 6, 12, 15, 18, 24, 30, 36)

Примечание. *Если пациенту уже есть 3 года, рекомендуется использовать дозу аналогичную таковой для детей старше 3 лет. В/в – внутривенно.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Атабекова Л.А., Бурков С.Г. Ультразвуковая диагностика заболеваний органов мошонки. Sonoace Intern 2000;(7):84–9.

2. Богданова Е.О., Веснин А.Г., Карлов П.А. Оценка эффективности лечения больных с метастазами опухолей яичек при помощи методов лучевой диагностики. Юбилейный сборник научных работ Онкологического диспансера Санкт-Петербурга. СПб., 1996; с. 81–5.

3. Jimenez-Isabel M.A., Gomez-Fraile A., Aransay-Brantot A. et al. Tumores testiculares en la infancia.

Revision de 13 ans. [Testicular tumors in childhood. Review of cases in the course of 13 years]. Cir Pediatr 1996;9(1):13–6.

4. Делягин В.М., Герберг А.М., Демина Е.С. и др. Роль ультразвуковых исследований в диагностике состояний органов мошонки. Sonoace Intern 2000;(7): 74–83.

5. Gill M., Shah S., Soomro I. Morphological pattern of testicular tumors.

82

J Pak Med Assoc 2000;50(4):110–3.

6. Зухубая Т.Л. Опухоли яичек у детей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1979.

7. Хеффнер Л. Половая система в норме и патологии. М., ГЭОТАР-МЕД, 2003.

8. Haas R.J, Schmidt P., Gobel U., Harms D. Testicular germ cell tumors, an update. Results of the German cooperative studies 1982–1997. Klin Padiatr 1999; 211(4):300–4.

9. Hale G.A., Marina N.M., Wallace D. et al. Late effects of treatment for germ cell tumors during childhood and adolescence.

J Pediatr Hematol Oncol 1999;21(2):115–22.

10. Kusumakumary P., Mathew B.S., Hariharan S. et al. Testicular germ cell tumors in prepubertal children. Pediatr Hematol Oncol 2000;17(1):105–11.

11. Magelssen H., Haugen Т.В., von During V. et al. Twenty years experience with semen cryopreservation in testicular cancer patients: who needs it? Eur Urol

2005; 48:779–85.

12. Nichols C.R. Testicular cancer. Curr Probl Cancer 1998;22(4):187–274.

13. Rescorla F.J., Breitfeld P.P. Pediatric germ cell tumors. Curr Probl Cancer 1999;23(6):257–303.

14. Rich M., Keating M. Leydig cell tumors and tumors associated with congenital adrenal hyperplasia. Urol Clin North Am 2000;27(3):519–58.

15. Luker G.D., Siegel M.J. Scrotal US in pediatric patients: comparison of power and standard color Doppler US. Radiology 1996;198(2):381–5.

16. Шабанов М.А. Герминогенные опухоли гонадной и экстрагонадной локализации у детей. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1992.

17. Luker G.D., Siegel M.J. Color doppler sonography of the scrotum in children. AJR 1994;163:649–55.

18. McKiernan J.M., Goluboff E.T., Liberson G.L. et al. Rising risk of testicular

Случай из практики cancer by birth cohort in the United States from 1973 to 1995. J Urol 1999; 162(2):361–3.

19. Harland S.J., Nicholson P.W. Implications of a hereditary model for testicular cancer. In: Germ cell tumours IV. Jones W.G., Appleyard I., Harnden P., Joffe J.K. eds. London: John Libbey, 1998; p. 17–25.

20. Opot E., Magoha G. Testicular cancer at Kenyatta National Hospital, Nairobi. East Afr Med J 2000;77(2):80–5.

21. Heimdal K., Olsson H., Tretli S. et al. Familial testicular cancer in Norway and southern Sweden. Br J Cancer 1996;73:964–9.

22. Гурарий Л.Л. Негерминогенные опухоли яичка и паратестикулярные опухоли. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2002.

23. Ferrari A., Casanova M.,

Massimino M. et al. The management of paratesticular rhabdomyosarcoma: a single institutional experience with 44 consecutive children. J Urol 1998;159(3):1031–4.

24. Borer J, Tan P., Diamond D. et al. The spectrum of Sertoli cell tumors in children.

Urol Clin North Am 2000;27(3):529–41.

25. Dutt N., Bates A.W., Baithun S.I. Secondary neoplasms of the male genital tract with different patterns of involvement in adults and children. Histopathology 2000; 37(4):323–31.

26. Nicholson P.W., Harland S. Inheritance and testicular cancer. Br J Cancer 1995;71:421–6.

27. Albers P., Albrecht W., Algaba F. et al.

Guidelines on testicular cancer. Eur Urol 2005;48:885–94.

28. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Опухоли яичка и паратестикулярных тканей. Клиническая онкоурология. Под ред.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003; с.617–84.

29. Bosl G.J., Bajorin D.F., Sbeinfeld J. et al. Cancer of the testis. Cancer Principles & amp. Practice of oncology. V.T. de Vita, S. Heliman, S.A. Rosenberg eds.

Philadelphia, Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2005; p. 1269–94.

30. Dieckmann K.P., Heinemann V., Frey U., Picblmeier U. How harmful is contralateral testicular biopsy. An analysis of serial imaging studies and a prospective evaluation of surgical complications. Eur Urol 2005;48:662–72.

31. Mostofi F.K., Sesterhenn I.A. Tumours of the testis and paratesticular tissue.

Introduction. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. J.N. Eble, G. Sauter, J.I. Epstein, I.A. Sesterhenn eds. Lyon: IARC Press, 2004; p. 220.

Экстракорпоральная резекция почки c аутотрансплантацией у больного раком подковообразной почки (клинический случай) О.Г. Суконко1, Л.П. Ткачев2, С.А. Красный1, А.И. Ролевич1, С.Л. Поляков1, А.В. Полуянчик1 1

Отдел онкоурологической патологии РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова; 2 Отделение пересадки почки 4-й ГКБ, Минск, Республика Беларусь Контакты: Александр Игоревич Ролевич rolevich@tut.by

Представлен случай хирургического лечения распространенной опухоли подковообразной почки с использованием экстракорпоральной резекции с последующей аутотрансплантацией в подвздошную область. Описана хирургическая техника, приведен краткий обзор литературы по данному вопросу. Ключевые слова: рак почки, подковообразная почка, экстракорпоральная резекция почки, аутотрансплантация

Extracorporeal partial nephrectomy with autotransplantation in patients with horseshoe kidney cancer (a clinical case) O.G. Sukonko1, L.P. Tkachev2, S.A. Krasny1, A.I. Rolevich1, S.L. Polyakov1, A.V. Poluyanchik1 Department of Urologic Oncological Pathology, N.N. Alexandrov Republican Research and Practice Center of Oncology and Medical Radiology; 2Unit of Kidney Transplantation, City Clinical Hospital Four, Minsk, Republic of Belarus

1

The paper presents a case of surgical treatment for disseminated horseshoe kidney tumor, by applying extracorporeal resection with further autotransplantation into the iliac region. It also describes surgical techniques and gives a brief review of literature on this matter.

Key words: kidney cancer, horseshoe kidney, extracorporeal partial nephrecomy, autotransplantation

83

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Случай из практики

Введение Несмотря на успехи, достигнутые в лекарственной терапии почечно-клеточного рака (ПКР), рак почки (РП) по-прежнему остается «хирургической» болезнью. Радикальная хирургическая операция представляет собой единственную возможность излечения при этой патологии. Несмотря на то что при локализованных формах РП хирургическое лечение хорошо отработано и не представляет каких-либо сложностей, при местнораспространенных опухолях выполнение операции в ряде случаев представляет крайне сложную задачу. Одним из таких случаев является экстенсивное поражение опухолью единственной почки или поражение обеих почек. В данной ситуации возможными вариантами лечения являются выполнение резекции почки in situ, перевод пациента в ренопривное состояние или осуществление так называемой экстракорпоральной резекции почки [1]. При технической невозможности проведения резекции почки in situ предпочтительнее использование последнего варианта лечения, поскольку это позволяет избежать хронического гемодиализа, необходимости осуществления трансплантации почки и улучшить качество жизни. Одной из редких разновидностей двусторонней патологии почек является массивное поражение опухолью обеих половин подковообразной почки. Нами представлен случай хирургического лечения распространенного опухолевого поражения подковообразной почки с использованием техники экстракорпоральной резекции с последующим осуществлением аутотрансплантациии в подвздошную область. В отделение онкоурологии РНПЦ ОиМР им. Н.Н. Александрова госпитализирован мужчина в возрасте 56 лет с жалобами на увеличение живота в объеме, эпизодическое наличие примеси крови в моче, наблюдавшееся больным в течение последних 3 мес. При проведении физикального исследования у пациента выявлено ограниченно подвижное безболезненное образование, занимающее левую половину живота и эпигастрий (рис. 1). По данным ультразвуко-

Рис. 1. Опухоль почки деформирует переднюю брюшную стенку и занимает левую половину живота и эпигастрий

84

вого исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ) установлено, что почки смещены книзу и, вероятнее всего, были сращены медиально нижними полюсами (подковообразная почка) на уровне бифуркации аорты. Вся левая половина подковообразной почки, перешеек и нижние 2/3 правой были замещены неоднородной бугристой опухолью размерами до 25×18×15 см (рис. 2).

Рис. 2. Компьютерная томограмма пациента. Опухоль подковообразной почки занимает практически всю брюшную полость

При выполнении КТ грудной и брюшной полостей, а также остеосцинтиграфии другой патологии не обнаружено. После проведения консилиума больному предложено хирургическое лечение в объеме удаления подковообразной почки, выполнения экстракорпоральной резекции с последующим осуществлением аутотрансплантации оставшегося участка почки в правую подвздошную область. Получено информированное согласие пациента на проведение планируемого вмешательства. Операцию выполняли из срединной лапаротомии от мечевидного отростка до лона (рис. 3). Рассечена брюшина вдоль корня брыжейки тонкой кишки и по линии Тольда, мобилизованы тонкий кишечник и правая половина толстого. После последовательного выделения,

Рис. 3. Вид операционного поля после выполнения лапаротомии

Случай из практики

пересечения и перевязки почечных сосудов проведена радикальная нефрадреналэктомия единым блоком с окружающей клетчаткой в пределах фасции Героты. После удаления почки последняя обложена льдом, начата перфузия почечной артерии охлажденным до 5°С раствором Soltran – «Baxter» (рис. 4).

Рис. 4. Удаленный препарат помещен на лед, начата перфузия охлажденным раствором Soltran

Из препарата удалена паранефральная клетчатка с сохранением жировой клетчатки, окружающей мочеточник. При продолжающемся охлаждении почки в условиях визуализации ее сегментарных сосудов выполнена резекция органа в пределах здоровых тканей. Вскрывшаяся чашечно-лоханочная система ушита Викрилом 3/0, вскрывшиеся артериальные сосуды визуализированы в ходе перфузии почки и ушиты. Ушита также паренхима почки, в ходе которой сформирована поверхность почки (рис. 5).

Рис. 5. Вид трансплантата после проведения реконструкции

Отслоена брюшина в правой подвздошной области, выделены правые подвздошные сосуды. Внутренняя подвздошная артерия пересечена на 2 см ниже бифуркации, ее дистальный конец перевязан. Осуществлены анастомозы между почечной и наружной подвздошной венами по типу «конец в бок», почечной и внутренней подвздошной артериями – «конец в конец». Восстановлен крово-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

ток в почке, гемостаз. Внепузырно с формированием подслизистого тоннеля выполнен уретеронеоцистоанастомоз (рис. 6). На рану наложены послойные швы.

Рис. 6. Размещение аутотрансплантата (указан стрелкой) в правой подвздошной области после наложения сосудистых и мочеточникового анастомозов

Диурез был восстановлен сразу же после операции и достигал 1600 мл в первые 2 сут. В послеоперационном периоде на 2-е сутки зафиксировано возникновение анурии с развитием гематомы в области трансплантата. В ходе проведения хирургической ревизии выявлен тромбоз почечной и наружной подвздошной вен, выполнена тромбэктомия с реанастомозированием почечной вены. В последующем имели место явления почечной недостаточности со снижением диуреза до 100 мл/сут и повышением уровня креатинина в крови до 740 мкмоль/л, были проведены сеансы гемодиализа. Пациент выписан из клиники на 37-е сутки после выполнения операции с сохраненным диурезом (600 мл/сут) и показателями креатинина сыворотки до 530 мкмоль/л. Обсуждение Распространенная опухоль единственной почки представляет существенную проблему для лечения. При наличии условий для безопасного проведения радикальной резекции опухоли in situ эта операция является методом выбора, поскольку обеспечивает хорошие отдаленные результаты с низкой частотой развития осложнений [2]. Однако при отсутствии таких условий (мультифокальные опухоли, новообразования в зоне почечного синуса, контактирующие с магистральными сосудами почки) достаточно простых и безопасных методов лечения не существует. Перед врачами стоит выбор перевода пациента в ренопривное состояние с последующим проведением гемодиализа либо выполнением трансплантации почки от донора. Нефрэктомия с последующим осуществлением трансплантации донорской (чаще всего трупной) почки является одним из возможных вариантов ле85

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Случай из практики

чения в подобной ситуации. Тем не менее существует ряд факторов, делающих такое лечение проблематичным. Известно, что у пациентов, перенесших трансплантацию почки, возрастает риск возникновения злокачественных новообразований [3]. В случае если у больного уже имеется рак, проведение иммуносупрессии приводит к значительному увеличению риска развития рецидива заболевания [4], поэтому перед выполнением трансплантации почки пациенту с местно-распространенным РП рекомендуется в течение >2 лет находиться на гемодиализе [5]. Кроме того, острая нехватка донорских почек делает такое лечение маловероятным. Техническое обеспечение гемодиализа в последние десятилетия значительно улучшилось, что привело к снижению частоты развития осложнений и увеличению выживаемости больных [6]. С учетом поправок на возраст и сопутствующие заболевания различия в выживаемости при проведении гемодиализа и трансплантации трупной почки в настоящее время несущественны [7]. Таким образом, нефрэктомия с последующим осуществлением хронического гемодиализа представляет собой приемлемый вариант лечения. Однако в связи с необходимостью постоянных визитов в больницу, иногда находящуюся на большом удалении от места жительства пациента, и ухудшением качества жизни [8] обоснован поиск других вариантов лечения. Экстракорпоральная резекция почки была впервые предложена английским хирургомтрансплантологом R.Y. Calne из университета г. Кембриджа в 1971 г. для удаления больших опухолей из области ворот почки [9]. В 1975 г. R.F. Gittes и D.L. McCullough повторили опыт английского хирурга, выполнив первую успешную резекцию почки с аутотрансплантацией в США [10]. Эти авторы ввели новый термин «bench surgery» – хирургия на лабораторном столике. Достоинствами такого подхода были значительное удобство для хирурга, наличие бескровного операционного поля, возможность более точного выполнения резекции с максимальным сохранением паренхимы почки, а также более аккуратного проведения реконструкции почки. Конец 70-х и начало 80-х гг. были отмечены распространением этой техники в небольшом числе ведущих клиник мира. Так, в 1992 г. группа урологов из клиники Мейо (Рочестер, США) представили свой опыт выполнения 20 экстракорпоральных резекций в течение 10 лет [11]. У 4 (20%) больных операция оказалась безуспешной из-за развития у них тромбоза сосудов или инвазии опухоли в почечную вену. У 4 пациентов в среднем через 35 мес после выполнения операции зарегистрировано возникновение

86

местных рецидивов. В итоге только у 6 из 16 больных не применяли гемодиализ и отсутствовали рецидивы. В последующем зафиксировано снижение интереса к этим операциям, о чем свидетельствует практическое отсутствие публикаций по этой теме в 90-е годы. В последнее время в связи с улучшением оперативной техники интерес к этим операциям снова возрос. Так, в 2007 г.

G. Mickisch (Бремен, Германия) представил свой опыт выполнения 36 операций в течение последних 5 лет [12]. Операция завершилась осуществлением нефрэктомии всего лишь у 1 больного, 1 – умер после операции. В заключении автор указывает, что проведение экстракорпоральных операций является последней попыткой в лечении этой сложной патологии. Заключение Представленный случай массивного поражения опухолью обеих половин подковообразной почки считается достаточно редким, во всяком случае в литературе отсутствуют данные об аналогичных случаях, что было обнаружено в ходе проведенного поиска в базе данных PubMed. Техническая трудность выполненной операции заключалась в том, что наличие множества питающих почку артерий и большие размеры опухоли препятствовали быстрому изъятию органа из организма с минимальным временем тепловой ишемии. Тем не менее достаточно быстрое удаление опухоли с сохранением почечной функции оказалось возможным, о чем свидетельствует быстрое восстановление диуреза после операции. К сожалению, течение послеоперационного периода было осложнено развитием венозного тромбоза, что привело к возникновению венозной гипертензии, образованию паранефральной гематомы и в конечном итоге к нарушению функции почки. Наиболее вероятной причиной развития венозного тромбоза, по нашему мнению, являлась избыточная длина почечной вены, обусловившая ее перегиб и деформацию. Выводы Приведенный случай продемонстрировал, что при наличии массивного поражения опухолью обеих половин подковообразной почки выполнение экстракорпоральной резекции почки с аутотрансплантацией является осуществимой процедурой. Для профилактики возникновения венозных осложнений трансплантата показан тщательное осуществление анастомоза между почечной и подвздошной венами. Проведение подобных операций возможно только при наличии квалифицированной мультидисциплинарной команды специалистов, соответствующей инфраструктуры и опыта выполнения сложных хирургических вмешательств.

Случай из практики

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003.

2. Berdjis N., Hakenberg O.W., Novotny V. et al. Nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma in the solitary kidney. Scand J Urol Nephrol 2007;41: 10–13.

3. Penn I. De novo malignancies in pediatric organ transplant recipients. Pediatr Transplant 1998;2:56–63.

4. Penn I. The effect of immunosuppression on pre-existing cancers. Transplantation 1993;55:742–7.

5. European best practice guidelines for renal transplantation (part 1). Nephrol Dial

Transplant 2000;15(Suppl 7):6–7.

6. Elinder C.-G., Jones E., Briggs J.D. et al.

Improved survival in renal replacement therapy in Europe between 1975 and 1992. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2351–6.

7. Port F.K., Wolfe R.A., Mauger E.A. et al.

Comparison of survival probabilities for dialysis patients vs cadaver renal transplant recipients.

JAMA 1993;270: 1339–43.

8. Simmons R.G., Abress L. Quality-of-life issues for end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis 1990;15:201–8.

9. Calne R.Y. Tumour in a single kidney: nephrectomy, excision, and

autotransplantation. Lancet 1971;2:761–2.

10. Gittes R.F., McCullough D.L. Bench surgery for tumor in a solitary kidney. J Urol 1975;113:12–5.

11. Stormont T.J., Bilhartz D.L., Zincke H. Pitfalls of «bench surgery» and autotransplantation for renal cell carcinoma.

Mayo Clin Proc 1992;67:621–8.

12. Mickisch G. Renal cell cancer: bench surgery and autotransplantation for complex localised disease. Eur Urol 2007;(Suppl 6):544–8.

Метастаз рака почки в щитовидную железу: особенности диагностики и лечения (описание клинического случая) Л.П. Яковлева, И.С. Романов, И.Н. Туркин, Е.Л. Дронова, В.Б. Матвеев, Я.В. Гриднева ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Яна Владимировна Гриднева gridnevyana@mail.ru Представлено наблюдение случая метастатического поражения щитовидной железы раком почки. Особенностью наблюдения являются трудности, возникающие в диагностике при оценке характера и распространенности процесса и выборе тактики хирургического лечения. Ключевые слова: щитовидная железа, рак почки, метастазирование в щитовидную железу

Metastasis of renal carcinoma to the thyroid, specific features of diagnosis and treatment (description of a case) L.P. Yakovleva, I.S. Romanov, I.N. Turkin, E.L. Dronova, V.B. Matveev, Ya.V. Gridneva N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper describes a case of metastatic involvement of the thyroid by renal carcinoma. The specific features of this observation are diagnostic difficulties in assessing the pattern and extent of a process and in choosing surgical treatment tactics.

Key words: thyroid, renal carcinoma, metastasis to the thyroid

Метастатическое поражение щитовидной железы (ЩЖ) встречается довольно редко и составляет 2,2% всех злокачественных новообразований данной локализации [1]. Средний возраст пациентов с метастазами в ЩЖ – 50–60 лет [2]. При этом чаще остальных первичным источником поражения являются злокачественные опухоли таких локализаций, как молочная железа (МЖ), почка, толстая кишка, легкое [1, 3, 4], реже – носоглотка, шейка матки [5].

Помимо метастазов рака в ЩЖ, описаны метастазы лейомиосаркомы [5], злокачественной фиброзной гистиоцитомы [6], аденомиоэпителиомы (МЖ) [7]. В последнее время отмечают рост случаев метастатического поражения ЩЖ [3], что, по мнению ряда авторов, служит достоверным признаком плохого прогноза [1, 4, 8]. Рак почки (РП) занимает 10-е место по уровню заболеваемости среди злокачественных новообразо87

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Случай из практики

ваний и составляет в России, по данным статистики (1998), 9 на 100 тыс. населения. Метастазирование РП происходит гематогенным и лимфогенным путем. На момент установления диагноза метастазы обнаруживают у 25% пациентов. Продолжительность жизни данных больных составляет от 6 до 12 мес, и только 10% пациентов переживают 2 года. Приблизительно у 30–50% больных в различные сроки после выполнения нефрэктомии появляются метахронные метастазы. Прогноз последней группы несколько лучше, однако 5-летняя выживаемость их также не превышает 9%. По данным H. Saitoh и соавт. [9], наиболее распространенными локализациями множественных метастазов являются легкие (76% случаев), лимфатические узлы – ЛУ (64%), кости (43%), печень (41%), ипсилатеральный (19%) и контралатеральный (11,5%) надпочечники, контралатеральная почка (25%) и головной мозг (11,2%). Солитарные метастазы или метастатическое поражение только одного органа имеет место в 8–11% наблюдений. Развитие солитарных метастазов в ЩЖ зафиксировано в 2% случаев. Ни в отечественной, ни в зарубежной литературе нам не встретилось описания метастатического солитарного поражения этого органа в сочетании с тромбозом крупных магистральных сосудов. По данным ряда авторов, стадия опухолевого процесса (Т), отражающая анатомическую распространенность новообразования, является наиболее значимым фактором прогноза при РП. Пациенты с опухолью, ограниченной почкой, имеют лучший прогноз. Возникновение инвазии за пределы капсулы Героты (Т3а) приводит к уменьшению выживаемости на 27%, а опухолевого тромбоза почечной и нижней полой вен (T2b–c) – на 40%. При наличии отдаленных метастазов стадия Т почечно-клеточного рака (ПКР) прогностического значения не имеет. Большая продолжительность жизни при диссеминированном ПКР наблюдается при метахронном появлении метастазов и наличии солитарных опухолевых очагов, локализующихся в одном органе [10]. Одним из важных прогностических факторов служит возможность радикального удаления всех определяемых метастазов. В связи с этим существует определенная вероятность обращения пациентов с метастатическим поражением того или иного органа к врачам, не занимающимся напрямую урологией или онкоурологией. С учетом изложенного выше мы сочли возможным представить вниманию клиницистов следующее наблюдение. Пациентка Р., 45 лет, обратилась РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН по поводу возникновения образования в левой почке, выявленного по месту жительства при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости. Активных жалоб 88

пациентка не предъявляла. В ходе выполнения УЗИ в верхней половине левой почки обнаружено объемное образование с жидкостными участками больших размеров в центре. Размер всего образования составлял 17×10 см. Сосудистая ножка расширена, без признаков тромбоза. Нижняя полая вена проходима. Оставшаяся часть почки имела диаметр 5–7 см. Объемное образование левой почки тесно прилегало к селезенке без признаков прорастания. Увеличения забрюшинных ЛУ не выявлено. При осуществлении комплексной реносцинтиграфии отмечено значительное угнетение функции левой почки. Функция правой почки сохранена. В ходе проведения комплексного обследования пациентки дополнительных объемных образований не обнаружено. В июле 2007 г. больной было выполнено плановое радикальное хирургическое вмешательство в объеме нефрэктомии слева. При патологоанатомическом исследовании установлено, что почка тотально замещена опухолевой тканью с полостью распада в центре. Ткань опухоли представлена разрастаниями светлоклеточного ПКР II степени анаплазии с врастанием в капсулу почки без признаков инвазии окружающей клетчатки. В операционном крае мочеточника и вены, так же как и в ЛУ, элементов опухолевого роста не выявлено. Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациентке было рекомендовано динамическое наблюдение с проведением контрольных осмотров 1 раз в 3 мес. Через 1 год после операции при осуществлении планового контрольного осмотра у онколога по месту жительства по данным УЗИ обнаружено опухолевое поражение левой доли ЩЖ с подозрением на наличие тромбоза левой внутренней яремной вены. При выполнении пункционной биопсии диагностический материал получить не удалось вследствие присутствия элементов крови. Пациентке было предложено осуществление тиреоидэктомии без верификации диагноза, от которой она отказалась и повторно обратилась в РОНЦ. При обращении больной предъявлены жалобы на увеличение ЩЖ. В ходе проведения осмотра зафиксировано увеличение ЩЖ за счет появления узла диаметром около 5 см в диаметре в левой доле. Консистенция узла плотная, образование безболезненное, ограниченно смещаемое. В средней трети шеи слева по ходу сосудистого пучка при пальпации определялось узловое образование размером до 3 см, плотное, ограниченно смещаемое. При выполнении УЗИ выявлена опухоль, исходящая из перешейка и левой доли ЩЖ и характеризующаяся диффузно-неоднородной структурой, размером до 5 см в диаметре, к латеральной поверхности которой в зоне сосудистого пучка шеи слева плотно (без четких границ) прилежал опухолевый узел, распространяющийся в просвет внутренней яремной вены в виде тромба. Ткань опухоли, по данным ультразвуковой допплерографии, имела обильное кровоснабжение. По

Случай из практики

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

данным компьютерной томографии (КТ), выполненной с внутривенным контрастным усилением, подтверждено наличие опухоли в левой доле ЩЖ (рис. 1) и опухолевого тромба в просвете внутренней яремной вены слева, который распространялся от уровня верхнего края щитовидного хряща слева (рис. 2). Нижняя граница тромба находилась на 1,5 см ниже уровня слияния внутренней яремной и подключичной вен (рис. 3).

Рис. 3. Нижняя граница опухолевого тромба в просвете внутренней яремной вены, находящаяся на 1,5 см ниже уровня слияния внутренней яремной и подключичной вен

Рис. 1. Опухолевый узел в левой доле ЩЖ с тромбом в просвете внутренней яремной вены

Рис. 2. Опухолевый тромб в просвете внутренней яремной вены на уровне верхнего края щитовидного хряща

Под контролем УЗИ пациентке была выполнена тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия.

В процессе осуществления цитологического исследования установлено, что данное образование в левой доле ЩЖ является метастазом ПКР. При проведении дополнительного комплексного обследования (УЗИ и КТ органов брюшной полости, радиоизотопное сканирование костей скелета) наличия дополнительных признаков отдаленного метастазирования не зарегистрировано. С учетом того, что данный солитарный метастаз в ЩЖ, сочетающийся с тромбозом внутренней яремной вены, являлся единственным проявлением заболевания, онкоурологами было рекомендовано хирургическое лечение. Проведение хирургического лечения в этом случае было сопряжено с определенными трудностями, возникшими в связи с наличием тромбоза внутренней яремной вены. Пациентке было показано полное удаление ЩЖ и выполнение левосторонней шейной лимфодиссекции с перевязкой и удалением внутренней яремной вены слева. В том случае, если бы тромбоз сосуда ограничивался шейным его отделом, операция была бы выполнена в стандартном для хирургов, оперирующих в области головы и шеи, объеме (тиреоидэктомия и операция Крайла слева). Безусловно, оперативное вмешательство необходимо было начинать с осуществления мобилизации проксимального отдела внутренней яремной вены и его перевязки во избежание развития тромбоэмболии. Однако в связи с тем, что нижняя граница тромба спускалась в левую плечеголовную вену на уровне верхнего средостения, на I этапе оперативного вмешательства нами была выполнена стандартная манубриотомия второго межреберья слева и выделена плечеголовная вена. При этом установлено, что из внутренней яремной вены в 89

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Случай из практики

плечеголовную спускается опухолевый тромб, инфильтрирующий переднюю стенку вены на протяжении 2 см. Вена была отжата. Далее происходило выделение и отжатие проксимального отдела левой подключичной вены. Также был выделен и взят на держалки проксимальный отдел внутренней яремной вены слева (рис. 4).

В связи с тем, что опухолевый тромб инфильтрировал всю переднюю стенку плечеголовной вены, сохранить непрерывность сосуда путем «вывихивания» тромба из его просвета с последующим ушиванием не представлялось возможным, поэтому после проведения полной мобилизации венозного угла плечеголовная и подключичная вена слева были перевязаны и пересечены. При вскрытии просвета внутренней яремной вены выявлено тотальное поражение венозных стенок опухолевым тромбом, на дистальной части которого был фиксирован кровяной тромб протяженностью до 2 см (рис. 6, 7).

Рис. 4. Проксимальный отдел внутренней яремной вены, взятый на держалку, и плечеголовная вена

Далее последовательно проведено выделение клетчатки бокового треугольника шеи слева и левой акцессорной области с сохранением добавочного нерва. Выделен дистальный участок внутренней яремной вены под основанием черепа слева, где она была перевязана и пересечена. Внутренняя яремная вена с клетчаткой шеи была отведена медиально и далее выполнена стандартная тиреоидэктомия. При осуществлении мобилизации мягких тканей вокруг проксимального участка внутренней яремной вены выделяли и лигировали грудной лимфатический проток (рис. 5).

Рис. 5. Грудной лимфатический проток, взятый на держалку. Хорошо визуализирована граница перехода лимфатического эпителия в венозный

90

Рис. 6. Вид операционной раны после вскрытия просвета внутренней яремной и плечеголовной вен – весь просвет сосудов выполнен опухолевым тромбом

Рис. 7. Вид операционной раны после удаления опухоли. Выделены дистальный и проксимальный участки лигированной подключичной вены слева

Случай из практики

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Рис. 10. Инфильтрация жировой ткани метастатическими клетками светлоклеточного ПКР

Рис. 8. Ложе удаленной опухоли

Рис. 11. Инфильтрация мышечной ткани метастатическими клетками светлоклеточного ПКР

Рис. 9. Макропрепарат

Рис. 12. Наличие тромба, представленного опухолевой тканью, в просвете сосуда

91

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Случай из практики / Обзоры

После осуществления мобилизации тромба препарат в едином блоке (ЩЖ и клетчатка шеи с внутренней яремной веной) был удален. На рис. 8 представлено ложе удаленной опухоли, где хорошо визуализируются все анатомические структуры шеи и верхнего средостения. Гистологическое исследование показало, что ЩЖ представлена правой долей размерами 3,5×2,5×1,5 см, перешейком и левой долей – 4,5×3,4×5,3 см (разграничение перешейка и левой доли макроскопически неосуществимо), а также клетчаткой шеи в едином блоке, включавшем 11 ЛУ и сосуд, просвет которого был полностью обтурирован опухолевым тромбом (рис. 9). При проведении микроскопического исследования в правой доле ЩЖ наблюдались признаки очагово-диффузного хронического лимфоцитарного тиреоидита, в левой доле и перешейке ЩЖ, а также в окружающей поперечно-полосатой мышечной и жировой ткани – множественные метастазы светлоклеточного ПКР (рис. 10–12). Послеоперационный период у пациентки протекал без осложнений. Послеоперационная рана зажила пер-

вичным натяжением, швы сняты на 7-е сутки. Явлений паратиреоидной недостаточности, которые могли возникнуть в связи с удалением ЩЖ, не отмечено, голосовая функция сохранена полностью. С заместительной целью пациентке был назначен прием L-тироксина, рекомендовано динамическое наблюдение. Данный клинический случай является крайне редким наблюдением метастатического поражения ЩЖ при РП, особенно в сочетании с опухолевым тромбозом внутренней яремной вены, что, на наш взгляд, может представлять интерес для практикующих онкологов как в области онкоурологии, так и в отношении опухолей головы и шеи. При этом клиницистам при проведении диагностических мероприятий, направленных на выявление, диагностику и лечение опухолей ЩЖ, необходимо комплексно оценивать как клинические, так и анамнестические данные пациента, воспринимая проблему в полном объеме. Такой подход позволяет правильно поставить диагноз и, как следствие, обеспечивает адекватное планирование и успешность радикального хирургического вмешательства.

Вирус папилломы человека как фактор риска при раке мочевого пузыря Г.М. Волгарева1, Г.А. Франк2, Д.А. Головина1, Л.Э. Завалишина2, Ю.Ю. Андреева2, А.В. Хачатурян3, Н.Л. Чебан3, В.Б. Матвеев3 1

НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; 2Отделение патологической анатомии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена; 3 НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Галина Михайловна Волгарева gmvolgareva@front.ru

Представлен обзор литературы по проблеме возможного участия вируса папилломы человека в индукции рака мочевого пузыря (РМП). Суммированы результаты собственных исследований в этой области. Данные, полученные на клиническом материале и экспериментальных моделях in vivo и in vitro, свидетельствуют в пользу точки зрения, согласно которой вирус папилломы человека может участвовать в генезе РМП. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, вирус папилломы человека

Human papillomavirus as a risk factor for bladder cancer G.M. Volgareva1, G.A. Frank2, D.A. Golovina1, L.E. Zavalishina2, Yu.Yu. Andreyeva2, A.V. Khachaturyan3, N.L. Cheban3, V.B. Matveev3 1 Research Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Russian Agency for Medical Technologies; 2Department of Human Pathology, P.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute; 3 Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

92

Обзоры

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

The paper reviews the data available in the literature on the possible involvement of human papillomavirus in the induction of bladder cancer (BC). The results of the authors’ studies in this area are summarized. The data obtained in clinical and experimental studies in vivo and in vitro count in favor of the idea that human papillomavirus may be implicated in the genesis of BC. Key words: bladder cancer, human papillomavirus

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) типов высокого риска часто приводят к возникновению рака шейки матки (РШМ). Этиологически гетерогенными в плане участия ВПЧ являются карциномы некоторых других органов, таких как влагалище, вульва, половой член, ротоглотка, прямая кишка [1–3]. В каждом из этих органов, включая шейку матки, ВПЧ-положительный рак отличается от ВПЧотрицательного молекулярно-биологически, морфологически и клинически [4, 5]. Канцерогенность ВПЧ типов высокого риска обусловливают 2 вирусных гена − Е6 и Е7, экспрессия которых признана необходимым и достаточным условием превращения зараженной ВПЧ клетки из нормальной в раковую. Вирусные онкобелки Е6 и Е7 способны взаимодействовать со многими клеточными белками, нарушая их нормальное функционирование. Среди активностей этих белков главными принято считать способность Е7 связываться с белком ретинобластомы pRb, а также способность Е6 взаимодействовать с белком p53. В результате оба этих клеточных белка-супрессора опухолевого роста инактивируются и распадаются. При этом нарушаются все подконтрольные им процессы, такие как пролиферация, апоптоз, репарация, функционирование теломеразы и др. [1, 3]. Поскольку РШМ является вторым по частоте в мире онкологическим заболеванием женщин, поиском ранних диагностических маркеров этой формы рака занимаются многие группы исследователей. Накопленный при этом опыт после соответствующих проверок распространяют и на ВПЧ-ассоциированный рак других органов. При разработке маркеров РШМ попытки выявления ДНК ВПЧ высокого риска в полимеразной цепной реакции (ПЦР) не привели к созданию надежного теста: рак in situ и инвазивный РШМ развиваются лишь у малой части женщин, у которых выявлены ВПЧположительные дисплазии шейки матки [3]. Таким образом, вопреки высокой чувствительности ПЦР специфичность данного подхода оказалась низкой. Попытки усовершенствовать раннюю диагностику РШМ в настоящее время сосредоточены на поиске генов зараженной ВПЧ клетки-хозяина, экспрессия которых в дисплазиях и карциномах необратимо меняется под действием онкобелков вируса. Одним из этих генов оказался INK4a. Он кодирует белок p16INK4a, являющийся ингибитором циклин-Д-

зависимых киназ Cdk 4/6. В зараженных ВПЧ типов высокого риска диспластических и раковых клетках эпителия шейки матки вследствие экспрессии вирусного онкобелка Е7 транскрипция INK4a многократно усиливается по сравнению с нормальным эпителием, при этом резко возрастает и содержание белка p16INK4a [6]. Описанный феномен лег в основу иммуногистохимического теста, получившего широкое применение в ранней диагностике РШМ [7, 8]. В последнее время этот тест приобретает популярность и в диагностике ВПЧ-положительных опухолей других локализаций [9, 10]. Что касается рака мочевого пузыря (РМП), то в структуре онкологической заболеваемости в мире он занимает 7-е место. РМП составляет примерно 2–5% всех новообразований. Мужчины болеют РМП в 2,5–6 раз чаще женщин: ежегодно в мире регистрируется 260 тыс. новых случаев РМП у мужчин и 76 тыс. – у женщин. Характерно нарастание частоты заболевания с возрастом. Опухоли мочевого пузыря редко выявляют у людей моложе 35 лет, однако в последние годы карцинома мочевого пузыря все чаще встречается у молодых пациентов [11]. В связи с этим достойна упоминания попытка анализа динамики молекулярных маркеров РМП, предпринятая скандинавскими исследователями [12]. Результаты данной работы свидетельствуют о том, что за 70 лет произошли существенные изменения молекулярного профиля заболевания. Это обстоятельство, возможно, отражает произошедшие за это время изменения в наборе факторов, причастных к этиологии РМП. В России в структуре онкологической заболеваемости на долю РМП приходится 2,7%. За последние 10 лет отмечена устойчивая тенденция роста вновь выявленных случаев этого заболевания [13]. Возникновение РМП – многостадийный процесс, характеризующийся непредсказуемым течением. Известен ряд факторов, повышающих риск развития РМП [14−18]. К их числу относят географическое положение, в зависимости от которого частота возникновения РМП может варьировать 10-кратно; профессиональную деятельность − установлено около 40 потенциально опасных в плане развития РМП профессий (производство красителей, пластмасс, кожевенное дело и др.); курение; характер питания и качество питьевой воды; применение определенных видов лекарств (фенацетин, циклофосфамид); паразитарное заболевание, вызываемое гельминтами из 93

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Обзоры

рода Schistosoma. Обсуждаются и другие факторы повышенного риска развития РМП: радиация, семейная предрасположенность, ВПЧ [3, 17, 19]. На возможность участия биологических факторов в возникновении РМП указывают результаты оценки онкологической заболеваемости, полученные в когортном исследовании, включавшем около 6000 больных, которым ранее провели трансплантацию того или иного органа (почка, печень и др.) и которые в связи с трансплантацией получали иммуносупрессорные препараты [20]. Частота встречаемости РМП среди этих пациентов в 2−4 раза превысила ожидаемую на основании популяционных показателей. Для сравнения − формы карцином, в этиологии которых роль ВПЧ является доказанной, возникали у таких больных еще чаще. Так, частота развития карцином вульвы и влагалища в данной группе была повышена в 20 раз, анального рака и рака ротовой полости − в 10 и 5 раз соответственно. Вопрос о том, принимают ли участие ВПЧ в уротелиальном онкогенезе, не является новым. Исторически одним из первых указаний на возможную связь РМП с ВПЧ стало то, что частота возникновения вторичного РМП, зарегистрированная у женщин с первичным РШМ, оказалась достоверно (в 5−6 раз) повышенной по сравнению с ожидаемой на основании популяционных данных [21−23]. Лишь позже, после того как в работах H. zur Hauzen и соавт. была доказана канцерогенность ВПЧ типов высокого риска для эпителия шейки матки [1, 2, 24], стала возможной интерпретация этого факта как свидетельства причастности именно ВПЧ к онкогенезу в мочевом пузыре. Однако окончательное истолкование этих данных в пользу ВПЧ как этиологического агента РМП остается затруднительным в силу того, что и РШМ, и РМП чаще развиваются у курящих женщин. Еще одним указанием на возможность участия ВПЧ в злокачественном превращении клеток, выстилающих мочевой пузырь, стали сообщения о единичных больных с иммунодефицитами, у которых в доброкачественных или злокачественных новообразованиях мочевого пузыря была обнаружена ДНК ВПЧ [25−28]. Международной группой экспертов по ВПЧ было отобрано более 20 работ, посвященных выяснению роли ВПЧ в генезе РМП, которые были выполнены в 1991−2001 гг. в разных лабораториях мира. ДНК ВПЧ в образцах РМП авторы этих работ выявляли с помощью методов ПЦР, гибридизации in situ и/или блот-гибридизации по Саузерну. Доля ВПЧположительных образцов в данных сообщениях варьировала в пределах от 0 до 82,6%; закономерностей в колебаниях результатов в зависимости от использованного метода, типа РМП (переходно-клеточный или плоскоклеточный), географического региона 94

проследить не удалось. В итоге РМП был отнесен к той же категории опухолей, что и рак пищевода, легкого, молочной железы, яичников, предстательной железы, в возникновении которых роль ВПЧ остается неясной – inadequate evidence [3]. В последние годы появилось еще несколько сообщений, свидетельствующих о том, что вопрос о роли ВПЧ в этиологии РМП сохраняет свою актуальность [29−32]. Так, в 35,6% (21 из 59 изученных) образцов переходно-клеточного РМП, полученных иранскими исследователями, была обнаружена ДНК ВПЧ [29]. Преобладающим типом вируса, выявленного у 17 (81%) из 21 больного, оказался 18-й, являющийся вторым по частоте встречаемости после ВПЧ-16 этиологическим агентом РШМ. Примером положительного контроля послужили образцы ткани мочевого пузыря, полученные от 20 неонкологических больных: ДНК ВПЧ-18 в контрольной группе была обнаружена в 1 (5%) случае (у больного с тяжелым циститом, не исключающим, по мнению авторов, наличия предраковых изменений). Авторы считают, что ВПЧ в Иране может играть роль причинного фактора в возникновении РМП. Сходной точки зрения придерживается и исследовательская группа из Нидерландов [30]. В ходе изучения материалов, полученных от 107 больных РМП, эти авторы выявили ДНК ВПЧ различных типов в образцах РМП у 15,2% больных, а ДНК типов высокого риска – в 8,1% случаев. От стадии к стадии (Ta, T1 и T2–T4) частота получения образцов РМП, положительных по ДНК ВПЧ типов высокого риска, возрастала: 0, 12,5 и 18,2% соответственно. Н. Yang и соавт. представили данные, подтвержденные спустя год другой группой авторов из Египта – А. Helal Tel и соавт. [32]. При проведении анализа 64 шистозомозассоциированных образцов РМП, ДНК ВПЧ-16/18 эти исследователи обнаружили только в 1 (при плоскоклеточном раке in situ). В данной работе был использован значительно менее чувствительный метод детекции ДНК ВПЧ, чем в иследовании Н. Yang и соавт., − гибридизация in situ, чем, по-видимому, и объясняется наличие такого контраста между результатами А. Helal Tel и соавт., с одной стороны, и Н. Yang и соавт. − с другой. В общей сложности А. Helal Tel и соавт. изучили 114 образцов РМП (67 – переходно-клеточного, 32 – плоскоклеточного, 15 − прочих карцином), среди которых упомянутый ВПЧ-положительный образец оказался единственным. Авторы пришли к заключению, что в Египте ВПЧ в патогенезе РМП, по-видимому, роли не играет. Результаты последних двух работ и сделанные их авторами взаимоисключающие выводы могут расцениваться как предупреждение против поспешных заключений, которые могут иметь место при решении

Обзоры

вопроса о роли ВПЧ в генезе РМП. Существенным является тот факт, что именно результат Н. Yang H. и соавт. недавно получил подтверждение в работе еще одной египетской исследовательской группы – Н. Badawi и соавт. [33]. Этими авторами с помощью метода ПЦР ДНК ВПЧ типов высокого риска (16, 18, 52) в образцах РМП были верифицированы достоверно чаще, чем в данных, полученных при выполнении биопсии мочевого пузыря у больных циститом. Имело место полное совпадение результатов ПЦР с данными анализа сыворотки крови больных ВПЧ-16-положительным РМП на присутствие антител к белку L1 вируса. Установлена связь между ВПЧ-положительным ответом у пациентов с РМП и склонностью заболевания к развитию рецидива. Авторы считают, что в генезе РМП ВПЧ оказывают синергетическое действие наряду с другими факторами риска, одним из которых мог быть шистозомоз мочевого пузыря, также часто встречающийся у обследованной группы пациентов. Для оптимизации лечения больных РМП и дальнейшего наблюдения за ними авторы рекомендуют использование теста на антитела к L1. Таким образом, знакомство с проблемой свидетельствует о ее сложности. По этой причине возникают следующие вопросы.

• Каковы источники противоречивости данных разных авторов относительно возможной роли ВПЧ в возникновении РМП? Можно ли в связи с этим оптимизировать собственное исследование?

• Обнаруживаются ли ВПЧ в образцах уротелиальных дисплазий и карцином, полученных от российских больных?

• Предпринимались ли попытки исследовать роль ВПЧ в уротелиальном канцерогенезе на экспериментальных моделях?

• Если предположение о существовании ВПЧассоциированного РМП в медицинской науке получит подтверждение, что это может дать практической онкоурологии? Каковы источники противоречивости данных разных авторов относительно возможной роли ВПЧ в возникновении РМП? Можно ли в связи с этим оптимизировать собственное исследование? Вероятные источники неоднородности данных о роли ВПЧ в этиологии РМП исследователи традиционно относят к одной из 2 категорий: 1) объективная этногеографическая неоднородность РМП; 2) методические особенности работ, посвященных детекции ВПЧ в клиническом материале, полученном от больных РМП. В первом случае представляется очевидным наличие связи между состоянием выстилки экскре-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

торного органа и такими факторами, как качество потребляемой воды, региональные и национальные особенности питания, эндемичные паразитарные заболевания мочевого пузыря. Любой из этих факторов может влиять и на частоту ассоциаций РМП с ВПЧ. Подтвердить этот тезис могло бы сравнение частоты развития ВПЧ-положительного РМП в разных регионах мира, проведенное одной и той же группой исследователей с использованием одних и тех же методов. Подобные работы, насколько нам известно, не проводились. Вторая группа причин включает наличие малого числа образцов РМП в некоторых работах, использование единственного метода детекции вирусной ДНК в раковых клетках (чаще всего ПЦР или гибридизации in situ, где каждый из методов имеет и свои достоинства, и свои ограничения), обнаружение только 1 или 2 типов ВПЧ (обычно HPV-16 и 18, являющихся основными этиологическими агентами РШМ), что не исключает возможности участия в онкогенезе ВПЧ иных типов. Последнее подтверждают данные, полученные С. De Gaetani и соавт. [34], которые с помощью применения метода гибридизации in situ выявили ВПЧ с зондами к ДНК типов 31/33/35 в образцах РМП в 60% всех ВПЧ-положительных случаев, тогда как реакция с зондами к ДНК типов 16/18 была положительной только в 24% наблюдений. Кроме того, в подавляющем большинстве работ, в которых была отмечена высокая частота обнаружения ДНК-ВПЧ-положительного РМП, не предпринималось попыток подтвердить наличие экспрессии вирусного генома, в частности экспрессии онкогенов Е6 и Е7 ВПЧ типов высокого риска. Следует отметить, что помимо лабораторной контаминации исследуемых образцов продуктами амплификации вирусного генома, которая в подобных исследованиях нередко дает ложноположительные результаты, при РМП не исключена также онтаминация «внутри больного»: при возникновении инфекции ВПЧ соседних органов (вульва, половой член) случайное попадание одной или нескольких клеток из них в мочевой пузырь (с током крови во время операции, на наружной поверхности эндоскопа при выполнении цистоскопии и т. д.) может привести к получению ложноположительного результата как при скрининге ткани мочевого пузыря с помощью ПЦР на присутствие ДНК ВПЧ, так и при проверке экспрессии вирусных онкогенов на уровне мРНК методом ПЦР с обратной транскрипцией. Таким образом, для изучения возможного участия ВПЧ в уротелиальном канцерогенезе целесообразно применять комплексный подход. Выявление генетического материала вируса желательно проводить методами, дающими возможность обнаруживать не только ВПЧ-16 и 18, но и ВПЧ иных типов. Провер95

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Обзоры

ку экспрессии онкогенов Е6 и Е7 ВПЧ в ДНК ВПЧположительных образцах целесообразно осуществлять как на уровне мРНК Е6/Е7 с помощью метода ПЦР с обратной транскрипцией, так и иммуногистохимически на уровне соответствующих онкобелков. У женщин, больных РМП, желательно проверять наличие ВПЧ в эпителии шейки матки. Обнаруживаются ли ВПЧ в образцах уротелиальных дисплазий и карцином, полученных от российских больных? ДНК ВПЧ-16 и 18 была выявлена методом гибридизации in situ приблизительно в 50% дисплазий и карцином in situ мочевого пузыря [35]. Также осуществляли проверку тканей мочевого пузыря на присутствие ДНК ВПЧ иных типов (6, 11, 31, 33 и 51). Наличия генетического материала вирусов этих типов в мочевом пузыре не обнаружено. Скрининг 130 образцов РМП, полученных от другой группы урологических больных, на присутствие в них ДНК ВПЧ был проведен нами с помощью нескольких версий ПЦР, включая ПЦР в режиме реального времени, с праймерами к генам L1, Е6 и Е7 ВПЧ [36−39]. Среди прочего были использованы и литературные, так называемые вырожденные праймеры GP5−6, позволяющие выявлять генетический материал ВПЧ различных, в том числе и не описанных до настоящего времени, типов. ДНК ВПЧ-16 обнаружена в 40% случаев. Методом ПЦР с обратной транскрипцией в режиме реального времени в части ДНК-ВПЧ-положительных случаев выявлена экспрессия генома ВПЧ-16 на уровне мРНК. С помощью применения иммуногистохимического метода подтверждено наличие экспрессии в опухолевых клетках больных РМП вирусного онкобелка Е7 ВПЧ16 [38, 40]. Образцы РМП, давшие положительную реакцию при окрашивании их поликлональной антисывороткой к E7 ВПЧ-16, разработанной S. Cheng и соавт., окрашивали антителами к Е6 и Е7 ВПЧ-16 от Neodiagnostic [41]. Факт обнаружения онкобелка E7 ВПЧ-16 примерно в 30% образцов РМП свидетельствует о том, что ВПЧ-16 действительно играет какую-то роль в уротелиальном канцерогенезе у российских больных РМП. Вместе с тем в случае ВПЧассоциированного канцерогенеза в эпителии мочевого пузыря, по-видимому, существуют и некоторые отличия от тех процессов, которые имеют место при возникновении РШМ. На это указывают следующие сделанные нами наблюдения. Во-первых, наряду с образцами РМП, в которых вирусный онкобелок Е7 выявляется, как и при РШМ, во всех опухолевых клетках, встречаются и образцы РМП, где он присутствует только в некоторых группах клеток или в отдельных клетках (так называемое фокальное окрашивание). Принципиально то, что 96

для части таких образцов мы получили подтверждение экспрессии вирусного генома и на уровне мРНК методом ПЦР с обратной транскрипцией. В связи с этим необходимо отметить, что во всех случаях, когда в образце РМП имело место фокальное окрашивание Е7 ВПЧ-16-специфичными антителами, оно наблюдалось именно в массиве опухолевых клеток, а не в виде так называемого краевого эффекта. Это дает основание исключать описанную выше возможность контаминации мочевого пузыря ВПЧположительными клетками другого органа «внутри больного». Фокальная экспрессия вирусного онкобелка Е7 ВПЧ-16 в части образцов РМП в нашей работе хорошо согласуется с результатами С. de Gaetani и соавт. [34], полученными при осуществлении детекции ДНК ВПЧ в РМП методом гибридизации in situ. Эти исследователи располагали материалом нескольких биопсий, взятом от каждого из 10 больных РМП. Лишь в одном из 10 случаев однородные положительные результаты были получены при выполнении всех 5 биопсий из РМП 1 больного, в остальных 9 − только часть образцов оказывалась ДНК-ВПЧположительной. Во-вторых, в случаях фокального окрашивания образца часть опухолевых клеток содержат белок Е7 исключительно в цитоплазме, что дает основание усомниться в способности Е7 связываться с ядерным белком pRb. В-третьих, онкобелок Е7 ВПЧ-16 был неожиданно обнаружен нами и в некоторых образцах морфологически нормального уротелия мочевого пузыря, полученных от пожилых больных, умерших от неонкологических заболеваний. Остается неясным, означают ли эти результаты, что «нормальный» уротелий мочевого пузыря был получен в этих случаях от лиц, не успевших дожить до возникновения своего ВПЧассоциированного РМП. Неожиданными оказались и результаты проведенного нами в 2009 г. повторного обследования больной рецидивирующим РМП. Ранее в первичной опухоли, удаленной у нее в 2004 г., были выявлены ДНК ВПЧ-16, мРНК, соответствующая онкогену Е7, а также белок Е7 (при окрашивании антителами 2 типов). Больная курила. Более 20 лет она проработала на химическом производстве, где контактировала с растворителями и анилиновыми красителями. В период с 2005 по 2008 г. у нее было зарегистрировано 3 рецидива заболевания. При очередном рецидиве, возникшем в 2009 г., ДНК ВПЧ в опухолевых клетках отсутствовала. Белок Е7 ВПЧ-16 в клетках РМП также не выявлен. Больной проведено кольпоскопическое обследование шейки матки и проверено наличие у нее ДНК ВПЧ в клетках цервикального эпителия. Результаты обоих тестов свидетельствовали об отсутствии у пациентки ВПЧ в клетках эпителия шейки матки [42].

Обзоры

Еще один аспект предпринятого нами комплексного изучения роли ВПЧ в уротелиальном онкогенезе базировался на упомянутом выше феномене возникновения гиперэкспрессии p16INK4a в клетках цервикального эпителия в случае наличия экспрессии в этих клетках вирусного онкобелка Е7. С целью подтверждения факта присутствия экспрессии генома ВПЧ-16 в образцах РМП, в которых была обнаружена ДНК вируса, экспрессия клеточного гена INK4a была исследована нами на уровне мРНК и белка p16INK4a. Работу проводили на 50 образцах РМП, в 12 из которых имела место экспрессия Е7 ВПЧ-16 на уровне мРНК и/или белка, а также на образцах морфологически нормального уротелия мочевого пузыря, полученного от 5 из тех же больных РМП. Наличие гиперэкспрессии гена INK4a, кодирующего этот белок на уровне мРНК и белка p16INK4a, наблюдалось в опухолевых клетках у части больных РМП, ассоциированных с ВПЧ-16. Однако, в отличие от РШМ, в уротелиальных карциномах существование данного феномена ни в одном cлучае не коррелировало с наличием экспрессии онкогена Е7 ВПЧ-16 [43]. Тем не менее мы не расцениваем получение этого результата как повод для того, чтобы усомниться в роли ВПЧ в уротелиальном канцерогенезе. Дело в том, что, согласно данным литературы, факторы, определяющие экспрессию p16INK4a в клетках РМП, могут принципиально отличаться от таковых в ВПЧ-положительном РШМ. Так, в РМП, в отличие от РШМ, ген INK4a часто подвергается делециям и точечным мутациям, а также метилируется в промоторной области [44−46]. Вследствие любого из перечисленных событий экспрессия INK4a на уровне белка может частично или полностью быть подавлена. Так, гомозиготные делеции гена INK4a, в результате возникновения которых клетка лишается возможности синтезировать p16INK4a, обнаружены приблизительно в 30−50% образцов РМП [45, 46]. Таким образом, полученный нами результат можно рассматривать не как опровержение возможного участия ВПЧ в генезе РМП, а как указание на непригодность использования p16INK4a в качестве маркера ВПЧ-ассоциированного уротелиального канцерогенеза. В целом, результаты, полученные нами при изучении возможной роли ВПЧ в генезе РМП и основанные на клиническом материале российских больных, свидетельствуют о том, что генетический материал ВПЧ типов высокого риска может быть выявлен в разных выборках РМП с частотой до 40−50%. Наличие в опухолевых клетках ДНК ВПЧ нередко сопровождается развитием экспрессии вирусных онкогенов. Эти результаты согласуются с представлением, согласно которому ВПЧ могут принимать участие в инициации злокачественного перерождения клеток эпителия мочевого пузыря как сольно, так и в соче-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

тании с другими факторами, в частности с влиянием химических канцерогенов. Вместе с тем имеются основания предполагать, что роль этих вирусов в уротелиальном канцерогенезе не полностью сходна с той ролью, которую они играют в генезе РШМ. Предпринимались ли попытки исследовать роль ВПЧ в уротелиальном канцерогенезе на экспериментальных моделях? Мочевой пузырь, так же как и другие органы мочевыводящей системы (почечные лоханки, мочеточники, мочеиспускательный канал), выстлан эпителием особого типа, так называемым переходным (e. transitorium, синоним – эпителий Генле [47]). В связи с этим вопрос о том, способны ли ВПЧ вызывать онкогенез в эпителии мочевого пузыря на экспериментальных моделях, представляет особый интерес.

In vivo эта проблема была изучена M. Campo и соавт. [48, 49] на модели крупного рогатого скота. Участие бычьего папилломавируса (ВПБ-2) в генезе РМП авторы показали для условий как спонтанного, так и экспериментального заражения. Важной особенностью данной модели явилось то, что ВПБассоциированный РМП чаще развивался у коров, в рационе которых в свежем или сушеном виде присутствовал папоротник орляк. Помимо РМП у таких коров очень часто имели место карциномы разных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Оказалось, что орляк содержит ряд веществ, обладающих мутагенными, канцерогенными и иммуносупрессорными свойствами. С учетом видоспецифичности канцерогенного действия вирусов папиллом полная экстраполяция результатов этих работ на ВПЧ и их возможное участие в уротелиальном онкогенезе Homo sapiens, очевидно, не вполне корректна. Есть, однако, косвенные указания на то, что экстраполяция является небезосновательной. Во-первых, среди различных гистологических типов РМП этими авторами зарегистрировано наличие у крупного рогатого скота значительной доли переходноклеточных карцином, составляющих подавляющую часть всех случаев РМП среди российских больных. Во-вторых, потребление людьми в пищу орляка, так же как и в случае крупного рогатого скота, способствовало развитию у них рака ЖКТ. ВПЧ-16 в соответствующих регионах, в частности, в Бразилии, был обнаружен в большинстве всех дисплазий и карцином пищевода. В-третьих, с помощью кверцетина − одного из мутагенов, содержащихся в орляке, была продемонстрирована трансактивация промотора ВПЧ-16. Таким образом, установлено, что некоторые формы рака человека, при которых в опухолевых клетках регулярно выявляются ВПЧ, в частности, рак верхних отделов ЖКТ, могут иметь этиологию, сходную с этиологией рака крупного рогатого скота [50] (цитируется по [49]).

97

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Обзоры

Попытку ответить на вопрос о способности ВПЧ вызывать онкогенез уротелия in vitro предприняли С.

Reznikoff и соавт. [51]. В клетки изогенных клонов, полученных из ткани слизистой оболочки мочеиспускательного канала человека, по отдельности или совместно они вводили гены Е6 и Е7 ВПЧ-16. Осуществление интеграции в геном клеток как E6, так и E7 вызвало их иммортализацию, такой же результат дало и совместное введение этих двух генов. Морфологические нарушения и нестабильность генома уротелиальных клеток оказались гораздо более выраженными в случае введения в них Е6, чем при трансформации их с помощью Е7 (при этом отмечено нарушение функций клеточных супрессоров опухолевого роста p53 и pRb соответственно). Совместное введение двух этих генов ВПЧ-16 приводило к возникновению изменений кариотипа и фенотипа клеток, которые оказались очень сходны с изменениями, вызываемыми введением Е6. Наряду со случайными нарушениями кариотипа, сопровождавшими трансформацию клеток, были зафиксированы и перестройки клоновой природы: амплификация района 20q − при трансформации с помощью E7 и утрата районов 3p, 6q и 9p − при трансформации с помощью E6. Ни при одном из трансформированных этими вирусными онкогенами вместе и/или по отдельности клеточных клонов не наблюдалось развития опухоли в ходе осуществления попытки привить их бестимусным мышам на 25-м пассаже культивирования in vitro. С учетом большого сходства аномалий кариотипа в клетках трансформированных клонов с аномалиями, которые другие исследователи находили в клиническом материале, полученном от больных РМП, авторы пришли к заключению, что описанные ими явления могут соответствовать начальной стадии онкогенеза в уротелии in vivo. Таким образом, результаты, полученные на экспериментальных моделях, свидетельствуют о том, что нет достаточных оснований для исключения папилломавирусов из перечня потенциальных участников онкогенеза в уротелии мочевого пузыря у Homo sapiens. Если предположение о существовании ВПЧассоциированного РМП в медицинской науке получит подтверждение, что это может дать практической онкоурологии? В случае подтверждения данного предположения откроется новая перспектива для профилактики РМП. С учетом того что разработаны эффективные вакцины для профилактики РШМ, с одной стороны, а также того, что РМП является преимущественно «мужским» видом рака, с другой, таким направлением могло бы стать введение этих вакцин не только девочкам, но и мальчикам [2]. Примечательно, что при обсуждении вопроса о целесообразности осу98

ществления вакцинации мальчиков (а обсуждение это пока ведется исключительно в плане повышения надежности профилактики РШМ у их будущих жен) в странах с ограниченным бюджетным финансированием здравоохранения вопрос этот неизменно решается отрицательно. Что же касается РМП у женщин, то информация о возможности предупреждения с помощью применения профилактической ВПЧ-вакцины не только РШМ, но также и других ВПЧ-ассоциированных форм рака, в том числе РМП, могла бы стать дополнительным аргументом в пользу проведения вакцинации девочек. Знание о существовании ВПЧ-ассоциированного РМП должно заострить внимание как клиницистов, так и экспериментаторов на уяснении возможных путей попадания ВПЧ в клетки эпителия мочевого пузыря человека. Это также должно стать основанием для дополнения принятых ныне методов предоперационного обследования больных РМП проведением тестов на наличие у них аногенитальных ВПЧ и постановки вопроса о безопасности использования цистоскопа и катетера при лечении тех пациентов с РМП, у которых имеют место аногенитальные ВПЧинфекции. Несмотря на то что вопрос об участии ВПЧ в возникновении РМП пока остается открытым, несколько групп исследователей попытались получить ответ на другой, близкий к нему, вопрос: влияет ли на характер течения РМП обнаружение генетического материала папилломавирусов в клетках уротелия мочевого пузыря? Так, Ю.Ю. Андреева и соавт. [52] выясняли, влияет ли ВПЧ мочевого пузыря на частоту рецидивирования РМП. Из общей группы пациентов с поверхностным РМП (стадии Ta и T1) было отобрано 44 образца по признаку наличия в них койлоцитов − косвенного доказательства существования вирусной инфекции. Данные образцы разделили на 3 группы: 16 − полученные от больных с высоким, 13 – средним и 15 – низким риском рецидивирования. ДНК ВПЧ-16 и 18 была обнаружена с помощью метода гибридизации in situ на гистологических срезах только в материалах, полученных от больных со средним и высоким риском рецидивирования РМП. В последнем случае у 7 (44%) из 16 пациентов в раковых клетках установлено наличие ДНК ВПЧ-16. В группе со средним риском рецидивирования у 3 (23%) больных выявлен генетический материал ВПЧ-18, тогда как наличия ВПЧ-16 у этих пациентов не обнаружено. Полученные результаты послужили основанием для заключения, согласно которому присутствие в уротелиальных клетках ДНК ВПЧ с большой вероятностью повышает риск развития рецидива поверхностного РМП. А. Lopes-Beltran и соавт. [53] исследовали влияние присутствия ДНК ВПЧ в раковых клетках на

Обзоры

выживаемость больных РМП. Работа проведена в группе больных переходноклеточным РМП (n=76) без осуществления какого-либо предварительного их отбора. Методом ПЦР в материалах, полученных в ходе выполнения трансуретральной резекции (ТУР), определяли присутствие ДНК ВПЧ 6, 11, 16 и 18го типов. В 7 (9,2%) случаях в клетках опухоли был обнаружен генетический материал ВПЧ-16, а у 1 из этих больных также имела место ДНК ВПЧ-6. Наличия ВПЧ 11-го и 18-го типов не зарегистрировано ни у одного пациента. Наблюдение за всеми больными проводили на протяжении 5 лет. Через 9−13 мес большинство (5 из 7) ВПЧ-положительных пациентов умерли. У всех умерших при поступлении в госпиталь был диагностирован РМП III степени анаплазии. У 2 ВПЧ-положительных больных, проживших 5 лет после осуществления ТУР и не имевших через 5 лет признаков заболевания, на момент проведения операции были верифицированы карциномы I степени анаплазии. Итоговые показатели 5-летней выживаемости, полученные среди ВПЧ-положительных (2 из 7; 28,6%) и ВПЧ-отрицательных (52 из 69; 75,4%) пациентов, позволили исследователям сделать вывод о том, что присутствие ДНК ВПЧ в раковых клетках является фактором прогноза выживаемости при РМП. С данными А. Lopes-Beltran и соавт. хорошо согласуются результаты исследования, проведенного С. de Gaetani и соавт. [34]. При проведении детекции ДНК ВПЧ в клетках 43 образцов РМП методом гибридизации in situ эти авторы обнаружили ее в 17 случаях (с зондами к типам 16/18 или 31/33/35). Подтверждением того, что присутствие в РМП генетического материала ВПЧ является отрицательным фактором прогноза заболевания, служат следующие результаты: при среднем времени наблюдения за больными равном 72 мес среди 17 ВПЧ-положительных умерли 10 (59%), а среди 26 ВПЧ-отрицательных – 5 (20%) пациентов. То обстоятельство, что, по-видимому, существуют различия в клиническом течении заболевания у пациентов с ВПЧ-отрицательным и ВПЧ-положительным РМП, делает актуальными проведение их дифференциальной диагностики и разработку соответствующих маркеров. Признание существования ВПЧ-ассоциированного РМП в недалекой перспективе, возможно, позволит дополнить существующие методы лечения РМП введением в мочевой пузырь больных с ВПЧположительным РМП низкомолекулярных химических соединений, ингибирующих экспрессию онкогенов ВПЧ. Первые результаты успешных испытаний использования таких соединений, полученные на экспериментальных моделях, были представлены на 25-й Международной конференции по папилломавирусам [54].

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

В целом, признание того факта, что ВПЧассоциированный РМП все-таки существует, позволит предложить применение дополнительного комплекса мер для профилактики этого заболевания. Знание о том, что конкретный случай заболевания РМП может быть ВПЧ-ассоциированным и что от этого зависит прогноз (подверженность рака рецидивированию, вероятность развития летального исхода) заболевания, ставит на повестку дня вопросы о выработке оптимальных подходов и определении маркеров для осуществления дифференциальной диагностики такого РМП. В недалеком будущем, очевидно, появятся химические препараты, с помощью которых станет возможным более эффективное лечение этих больных. Заключение Вопрос о возможном участии папилломавирусов в злокачественном перерождении клеток уротелия мочевого пузыря человека остается открытым. В комплексном исследовании, проведенном на клиническом материале, полученном от российских больных, с использованием различных методов выявления ДНК ВПЧ (гибридизация in situ, ПЦР с несколькими типами праймеров) на нескольких выборках образцов дисплазий и РМП, частота выявления нами ВПЧ-положительных случаев составила 40–50%. Для многих образцов это сопровождалось наличием экспрессии вирусных онкогенов Е6 и Е7 на уровне мРНК и/или белка. Так, вирусный онкобелок Е7 ВПЧ-16, известный своей способностью нарушать функционирование белка ретинобластомы pRb (в результате чего клетка бесконтрольно переходит из стадии G1 клеточного цикла в стадию S), был обнаружен нами в каждом третьем образце РМП, в котором определялась ДНК ВПЧ-16. Результаты других исследователей, полученные на клиническом материале и экспериментальных моделях in vivo и in vitro, также свидетельствуют в пользу точки зрения, согласно которой ВПЧ могут участвовать в генезе РМП. Имеется ряд указаний на то, что роль ВПЧ в уротелиальном онкогенезе может отличаться от роли этих вирусов в генезе РШМ. Наиболее вероятной представляется их роль в инициации процесса в условиях совместного с другими агентами (паразитические гельминты, иммуносупрессоры, промышленные вредные вещества, компоненты табачного дыма) воздействия на клетки эпителия мочевого пузыря. Знания о том, что у некоторых больных РМП ВПЧ принимают участие в уротелиальном онкогенезе, могут быть полезны при проведении профилактики заболевания, прогнозировании его течения и в перспективе − при лечении ВПЧ-ассоциированного РМП.

99

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Обзоры

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Zur Hauzen H. Papillomaviruses causing cancer: evasiom from host-cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2000;92:690−8.

2. Zur Hauzen H. Papillomaviruses – to vaccination and beyond. Biochemistry 2008;73(5):498−505.

3. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Human papillomaviruses. Lyon, 2007. Available from: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/ vol90/index.php 4. Morrison C., Catania F., Wakely P. Jr., Nuovo G.J. Highly differentiated keratinizing squamous cell cancer of the cervix. A rare, locally aggressive tumor not associated with human papillomavirus or squamous intraepithelial lesions. Am J Surg Path 2001;25:1310−5.

5. Gillison M.L., Shah K.V. Role of mucosal human papillomavirus in nongenital cancers. J Natl Cancer Inst Monograph 2003;31(9):57−65.

6. Волгарева Г.М., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. и др. Гиперэкспрессия клеточного белка p16INK4a в эпителиальных злокачественных опухолях, индуцированных вирусами папиллом человека. Обзор. Арх патол 2008;70(5):57−61.

7. Klaes R., Fridrich T., Spitkovsky D. et al. Overexpression of p16 (INK4A) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri. Int J Cancer 2001;92:276−84.

8. Volgareva G., Zavalishina L., Andreeva Y. et al. Protein p16 as a marker of dysplastic and neoplastic alterations in cervical epithelial cells. BMC Cancer, 2004. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC517716/ 9. Begum S., Gillison M.L., Nikol T.L., Westra W.H. Detection of human papillomavirus-16 in fine-needle aspirates to determine tumor origin in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res 2007;13(4):1186−91.

10. Kim S.H., Koo B.S., Kang S. et al. HPV integration begins in the tonsillar crypt and leads to the alteration of p16, EGFR and c-myc during tumor formation. Int J Cancer 2007;120:1418−25.

11. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J. et al.

Cancer incidence in five continents. Vol. VIII. Lyon: IARC Press, 2002; p.705−71.

12. Litlekalsoy J., Vatne V., Hostmark J.G., Laerum O.D. Immunohistochemical markers in urinary bladder carcinomas from paraffinembedded archival tissue after storage for 5−70 years. Br J Urol Int 2007;99:1013−9.

13. Злокачественные новообразования в России в 2007 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Ста-

100

ринского, Г.В. Петровой. М., 2009.

14. Заридзе Д.Г., Некрасова Л.И., Басиева Т.Х. Факторы повышенного риска возникновения рака мочевого пузыря. Вопр онкол 1992;38(7−9):1066−73.

15. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и этиология злокачественных новообразований. Канцерогенез. Руководство. М.: Медицина, 2004; с. 29−85.

16. Заридзе Д.Г. Профилактика рака. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009.

17. Матвеев Б.П. Статистика, эпидемиология и генетическая детерминация рака мочевого пузыря. В кн.: Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003; с. 197−206.

18. Dinney C.P.N., McConcey D.J., Millikan R.E. et al. Focus on bladder cancer.

Cancer Cell 2004;6:111−6.

19. Zur Hauzen H. Infection causing human cancer. WILEY-VCH Verlag GmbH&Co., KgaA, Weiheim, Germany, 2006; p.182−3.

20. Adami J., Gabel H., Lindelof B. et al.

Cancer risk following organ transplantation: a nationwide cohort study in Sweden. Br J Cancer 2003;89:1221−7.

21. Bailar J.C. The incidence of independent tumors among uterine cancer patients. Cancer 1963;16:842−53.

22. Newell G.R., Rawlings W., Krementz E.T., Roberts J.D. Multiple primary neoplasms in blacks compared to whites. III. Initial cancers at the female breast and uterus. J Natl Cancer Inst 1974;53:369−73.

23. Newell G.R., Krementz E.T., Roberts J.D. Exess occurrence of cancer of the oral cavity, lung, and bladder following cancer of the cervix.

Cancer 1975;36: 2155−8.

24. Durst M., Gissmann L., Ikenberg H., zur Hauzen H. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proc Natl Acad Sci USA 1983;80:3812−5.

25. Querci della Rovere G., Oliver R.T., McCance D.J., Castro J.E. Development of bladder tumor containing HPV type 11 DNA after renal transplantation. Br J Urol 1988;62:36−8.

26. Del Mistro A., Koss L.G., Braunstein J. et al. Condyloma acuminata of the urinary bladder. Natural history, viral typing, and DNA content. Am J Surg Path 1988;12:205−12.

27. Kitamura T., Yogo Y., Ueki T. et al. Presence of human papillomavirus type 16 genome in bladder carcinoma in situ of a patient with mild immunodeficiency. Cancer Res 1988;48:7207−11.

28. Maloney K.E., Wiener J.S., Walther P.J. Oncogenic human papillomaviruses are rarely associated with squamous cell carcinoma of the bladder: evaluation by differential polymerase chain reaction. J Urol 1994;151:360−4.

29. Barghi M.R., Hajimohammadmehdiarbab A., Moghaddam S.M., Kazemi B. Correlation between human papillomavirus infection and bladder transitional cell carcinoma. BMC Infect Dis 2005;5:102. Available from: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1310619/ 30. Moonen P.M., Bakkers J.M., Kiemeney L.A. et al. Human papilloma virus DNA and p53 mutation analysis on bladder washes in relation to clinical outcome of bladder cancer. Eur Urol 2007;52(2):468−9.

31. Yang H., Yang K., Khafagi A. et al. Sensitive detection of human papillomavirus in cervical, head/neck, and schistosomiasis-associated bladder malignancies. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(21):7683−8.

32. Helal Tel A., Fadel M.T., El-Sayed N.K. Human papilloma virus and p53 expression in bladder cancer in Egypt: correlation to schistosomiasis and clinicopathologic factors.

Pathol Oncol Res 2006;12(3):173−8.

33. Badawi H., Ahmed H., Ismail A. et al. Role of human papillomavirus types 16, 18 and 52 in recurrent cystitis and urinary bladder cancer among Egyptian patients. Medscape J Med 2008;10:232. Available from: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2605136/ 34. De Gaetani C., Ferrari G., Righi E. et al. Detection of human papillomavirus DNA in urinary bladder carcinoma by in situ hybridization. J Clin Pathol 1999;52:103−6.

35. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Иммуногистохимическая характеристика и степень дифференцировки рака мочевого пузыря. Арх патол 2002;64(6):16−8.

36. Volgareva G., Zavalishina L., Golovina D. et al. In search of bladder cancer markers: are human papillomaviruses and cellular INK4a expression associated? In: Tumor markers research perspectives. G.A. Sinise ed. NY: Nova Science Publishers, 2007; p.135−43.

37. Volgareva G.M., Kuevda D.A., Zavalishina L.E. et al. Human papillomaviruses: is bladder urothelium a target of their carcinogenic action? World Cancer Congress UICC Geneva 2008. Int J Cancer 2008; (Suppl):216.

38. Volgareva G., Trofimova O., Kuevda D. et al. HPV and urinary bladder cancer. 25-th International Papillomavirus Conference, Malmo, Sweden, May 2009. Abstract book; p.18−42.

39. Trofimova O., Kuevda D., Shipulina O., Volgareva G. Development of HPV genotyping and expression methods and validation on group of urinary bladder cancer. 25-th International Papillomavirus Conference, Malmo, Sweden, May 2009. Abstract book; p.29−58.

40. Волгарева Г.М., Завалишина Л.Э., Головина Д.А. и др. Обнаружение онко-

Обзоры белка E7 HPV16 в раковом и нормальном уротелии мочевого пузыря. Арх патол 2009;71(1):29−30.

41. Cheng S., Hsiao L., Jung S., Volgareva G.M. Detection of HPV E6 and E7 oncoproteins in bladder cancers. 25-th International Papillomavirus Conference, Malmo, Sweden, May 2009. Abstract book; p.14−9.

42. Волгарева Г.М., Завалишина Л.Э., Трофимова О.Б. и др. Причастны ли вирусы папиллом человека к возникновению рака мочевого пузыря? Описание клинического случая. Арх патол 2010;72(3).

43. Волгарева Г.М., Завалишина Л.Э., Головина Д.А. и др. Экспрессия гена INK4a в клетках рака мочевого пузыря, ассоциированного с вирусом папиллом человека 16-го типа. Бюлл экспер биол мед 2010;149(2):204−8.

44. Ruas M., Peters G. The p16INK4a/ CDKN2A tumor suppressor and its relatives.

Biochim Biophys Acta 1998;1378:115−77.

45. Aveyard J.S., Knowles M.A. Measurement

of relative copy number of CDKN2A/ARF and CDKN2B in bladder cancer by real-time quantitative PCR and multiplex ligationdependent probe amplification J Mol Diagnost 2004;6(4):356−64.

46. Gallucci M., Vico E., Merola R. et al.

Adverse genetic prognostic profiles define a poor outcome for cystectomy in bladder cancer.

Exp Mol Pathol 2007;83:385−91.

47. Энциклопедический словарь медицинских терминов. М.: Советская энциклопедия, 1984.

48. Campo M.S., Jarrett W.F., Barron R. et al.

Association of bovine papillomavirus type 2 and braken fern with bladder cancer in cattle.

Cancer Res 1992;52:6898−904.

49. Campo M.S. Animal models of papillomavirus pathogenesis. Virus Res 2002;89:249−61.

50. Campo M.S., Beniston R.G., Connolly J.A., Grindlay G.J. Synergism between papillomavirus and braken fern in carcinogenesis of the upper gastrointestinal tract in cattle and humans: quercetin and

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

cell transformation. In: Braken fern: toxicity, biology and control. Taylor J.A., Smith R.T. eds.

Manchester, 1999; p. 116−22.

51. Reznikoff C.A., Belair C., Savelieva E. et al. Long-term genome stability and minimal genotypic and phenotypic alterations in HPV16 E7-, but not E6-, immortalized human uroepithelial cells. Gen Dev 1994;8:2227−40.

52. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Морозов А.А. и др. Выявление ДНК вируса папилломы человека в поверхностной уротелиальной карциноме мочевого пузыря. Онкоурология 2008;(1):34−5.

53. Lopes-Beltran A., Escudero A.L., Vicioso L. et al. Human papillomavirus DNA as a factor determining the survival of bladder cancer patients. Br J Cancer 1996;73:124−7.

54. Hellner K., Baldwin A., Xian J. et al. PAK3 inhibitors identified by high-throughputscreening as therapeutics for HPV-associated cancers. 25-th International Papillomavirus Conference, Malmo, Sweden, May 2009.

Abstract book: oral presentation O-09.05.

101

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Уважаемые коллеги! Российское общество онкоурологов (РООУ) открывает цикл семинаров для пациентов. Первый семинар пройдет в Москве 23 октября 2010 г. для пациентов с диагнозом Р А К П Р Е Д С Т АТ Е Л Ь Н О Й Ж Е Л Е З Ы . На встрече мы будем рассказывать пациентам и их близким о существующих методах диагностики, терапии и реабилитации, о правах на медицинскую помощь, постараемся ответить на все вопросы. Участие в семинаре бесплатное. Просим вас информировать ваших пациентов о предстоящем мероприятии. Зарегистрироваться для участия пациенты и их близкие могут на сайте www.netoncology.ru или по тел. +7 (495) 988-89-92. Если вы работаете в другом городе и хотите, чтобы подобные семинары проходили у вас, или можете оказать нам профессиональную помощь в поддержке и просвещении пациентов (выступление на семинарах, участие в подготовке печатных материалов и т. д.), пожалуйста, пишите нам по e-mail: info@abvexpo.ru или звоните по тел. +7 (495) 988-89-92.

102

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкоурология», следует руководствоваться следующими правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компакт-диск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие к рассмотрению не принимаются.

данным

требованиям,

Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, а/я 35 либо по электронной почте на адрес редакции: abv@abvpress.ru с обязательным указанием названия журнала или на адрес roou@roou.ru проф. Б.П. Матвееву.

103

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2010

Некролог

15 сентября 2010 г. после тяжелой продолжительной болезни ушел из жизни заведующий отделением онкоурологии Тюменского областного онкологического диспансера (ТООД), заслуженный врач Российской Федерации Владимир Петрович Изгейм. Трудовую деятельность В.П. Изгейм начал в 1978 г. в ТООД после окончания Тюменского государственного медицинского института (1971−1977 гг.) и интернатуры по специальности «хирургия». Начав работу хирурга-онколога, Владимир Петрович увлекся урологией и прошел первичную специализацию по данной специальности. За 10 лет работы он успешно освоил практически все виды операций при онкопатологии органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза и в апреле 1991 г. возглавил созданное в ТООД одно из первых в РФ специализированное отделение онкоурологии, которым руководил до конца жизни. В.П. Изгейм – основоположник онкоурологической службы Тюменской области. Являясь новатором и экспериментатором в хирургии и онкологии, он впервые в регионе внедрил метод общей управляемой гипертермии при генерализованных формах онкозаболеваний, эндоскопические операции при раке мочевого пузыря, органосохраняющие виды лечения рака почки, систему скрининга рака предстательной железы и радикальную позадилонную простатэктомию, радиочастотную абляцию опухолей почки и другие методы лечения онкоурологических больных. Наибольшим достижением В.П. Изгейма является накопленный им обширный, один из самых уникальных в РФ, опыт по радикальному хирургическому лечению инвазивного рака мочевого пузыря с применением кишечной пластики и методики экстраперитонеальной цистэктомии. Тысячам пациентов он смог продлить жизнь, используя свои знания и навыки.

104

Помимо практической деятельности, В.П. Изгейм вел большую научную работу. Владимир Петрович являлся членом Российского общества онкоурологов с первых дней его основания, был членом Европейской ассоциации урологов, входил в состав редколлегии журнала «Онкоурология». Совместно с коллегами им опубликовано более 100 научных статей и тезисов, в которых отражен большой практический опыт. Несмотря на то что Владимир Петрович не имел официальной научной степени, коллеги, пациенты и друзья называли его профессором. За большие заслуги в отечественной медицине в 2005 г. В.П. Изгейму присуждено звание «Заслуженный врач Российской Федерации». Неоднократно его труд был отмечен руководством Тюменской области и г. Тюмени. В 2008 г. на III Конгрессе Российского общества онкоурологов за вклад в развитие российской онкоурологической науки ему была присвоена серебряная медаль. За время своей работы Владимир Петрович подготовил плеяду учеников, которые успешно продолжают его дело. В.П. Изгейм был очень эрудированным человеком, любил литературу, природу, спорт. С друзьями и коллегами был внимательным, бескорыстным товарищем, заводилой и душой любой компании, блестящим рассказчиком, всегда был готов прийти на помощь, дать дельный совет. Светлая память о Владимире Петровиче Изгейме навсегда останется в наших сердцах!

Правление Российского общества онкоурологов Редакция журнала «Онкоурология» Коллектив Тюменского областного онкологического диспансера