Журнал "Онкоурология" 2012 год №4 by Maxim Popach

ISSN 1726-9776

4 2012 Морфологические факторы прогноза у больных раком почки Влияние повторной трансуретральной резекции на выживаемость больных раком мочевого пузыря Молекулярно-генетические маркеры у больных раком предстательной железы

VIII КОНГРЕСС

РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ В ОКТЯБРЕ 2013 г.

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИФЕРЕЛИН ® РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: Диферелин® 3,75 мг: П №011452/01 от 13.08.2010; Диферелин® 11,25 мг: ЛСР 005557/08 от 17.07.2008. ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Диферелин® МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: Трипторелин (Triptorelin) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: лиофилизат для приготовле ния суспензии для внутримышечного введения пролонги рованного действия 3,75 мг или 11,25 мг. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоопухо левое средство, гонадотропин рилизинг гормона аналог. КОД ATX: L02AE04 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика: Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин рилизинг гормо на (высвобождающего гонадотропин). После корот кого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин подавляет секрецию гонадотропина и, соответственно, функцию яичек. Постоянное применение препарата снижает секрецию тестостерона, концентрации которого могут достигать

показателей, которые наблюдаются после хирургичес кой кастрации. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Рак предстательной железы. Рак предстательной железы с метастазами. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Повышенная чувствительность к Диферелину® или другим аналогам гонадотропин рилизинг гормона. Гор мононезависимый рак предстательной железы, состоя ние после орхидэктомии. С осторожностью − при остеопорозе. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Препарат вводят только внутримышечно. Рак предстательной железы: Диферелин® вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели или 11,25 мг каждые 3 месяца длительно. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: – Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко отек Квинке. – Описаны несколько случаев тошноты, рвоты, увеличе ния массы тела, артериальной гипертензии, повышен ной эмоциональной лабильности, нарушения зрения,

болей в месте инъекции и повышения температуры тела, ощущения «приливов». – Длительное применение аналогов гонадотропин ри лизинг гормона может привести к деминерализации костей и является возможным фактором риска разви тия остеопороза. –У мужчин – снижение потенции, опухание и болезнен ность грудных желез. В начале лечения больные раком предстательной железы могут испытывать временное усиление болей в костях, пораженных метастазами (лечение симптоматическое). Отмечаются отдельные случаи непроходимости мочеточников и симптомов, связанных с компрессией метастазами спинного моз га (проходят через 1–2 недели). Также в этот период может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы в плазме крови. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: При температуре не выше +250 C в недоступном для де тей месте. СРОК ГОДНОСТИ: Диферелин 3,75 мг 2 года, Диферелин 11,25 мг 3 года.

Данный материал предназначен только для медицинских специалистов. Имеются противопоказания: обратитесь за консультацией к специалисту. Диферелин 11,25 мг не предназначен для лечения детей.

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2012

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

Новый высокоселективный ингибитор ангиогенеза для эффективной терапии 1-й и 2-й линии распространенного почечно-клеточного рака, сохраняющий оптимальное качество жизни пациентов Краткая инструкция по медицинскому применению препарата ВОТРИЕНТ ® (пазопаниб) Форма выпуска ВОТРИЕНТ® (пазопаниб) 200 мг и 400 мг таблетки, покрытые оболочкой. Каждая таблетка содержит пазопаниба гидрохлорид, что эквивалентно 200 мг и 400 мг пазопаниба, соответственно. Показания: Лечение распространенного почечно-клеточного рака. Способ применения и дозы: Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. Применяется натощак (за 1 час до или через 2 часа после еды) 800 мг один раз в день. Не следует дробить таблетки, рекомендовано проглатывать целиком. Модификация дозы осуществляется пошагово по 200 мг в зависимости от индивидуальной переносимости или нежелательных явлений, но не более 800 мг. Нарушение функции почек: требуется осторожность при назначении пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл / мин. Печеночная недостаточность: рекомендуемая доза при умеренной печеночной недостаточности – 200 мг один раз в день; прием противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. Педиатрия (<18 лет): не рекомендуется. Противопоказания: Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, тяжелая печеночная недостаточность. Взаимодействие: Избегайте одновременного применения пазопаниба с мощными ингибиторами CYP3A4, р-гликопротеина (P-GP), белка BCRP и индукторами CYP3A4. Следует с осторожностью назначать одновременно с субстратом уридиндифосфат-глюкуронозил1A1 трансферазы (UGT1A1). Не рекомендуется принимать во время лечения грейпфрутовый сок. Беременность и лактация: Не достаточно данных о применении у беременных женщин. Рекомендовано

использование надежных методов контрацепции. Нет данных о содержании пазопаниба в грудном молоке, поэтому грудное вскармливание должно быть прекращено. Влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами: Исследования не проводились. Нежелательные явления: Наиболее значимые серьезные нежелательные явления, связанные с пазопанибом в клинических исследованиях были следующие: тромбозы, ишемический инсульт, ишемия миокарда; сердечная недостаточность; перфорация кишечника/свищ; удлинение интервала QT; легочное / гастроинтестинальное кровотечения, кровоизлияние в мозг. Все события произошли у <1% больных. Нежелательные явления, связанные с лечением пазопанибом распространенного ПКР, отмечались со следующей частотой: Очень часто: Снижение аппетита, извращение вкуса, гипертензия, диарея, тошнота, рвота, боли в животе, изменения цвета волос, слабость, повышение уровня АЛТ и АСТ; Часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; гипотиреоз, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение функции печени, гипербилирубинемия, сыпь, алопеция, ладонно-подошвенный синдром, гипо/депигментация кожи, протеинурия, астения, мукозит, отек, боль в груди, уменьшение веса, повышение креатинина / билирубина / липазы / давления / ТТГ / ГГТП Передозировка: Нет специфического антидота. Лечение должно сопровождаться поддерживающей терапией

Производитель: MA holder Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 ONN. Legal category POM. PAZ/ PRI/09/44675/1. March 2010. Votrient is a trademark of the GlaxoSmithKline group of companies.

Дополнительную информацию о препарате можно получить в представительстве компании GlaxoSmithKline: 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп. 3, 5 эт. · Тел: (495) 777-89-00; Факс: (495) 777-89-01 Дата выпуска материала: ʧʛʣʨʵʗʦʲ 2011 г.

ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

w w w.roou.ru

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР докт. мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ докт. мед. наук, проф. А.С. Переверзев (Украина) докт. мед. наук, проф. О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва) докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва) докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань) докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва) докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург) член-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва) докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва) докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof., Honored Scientist of the Russian Federation

DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof. O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof. EXECUTIVE EDITOR B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof. EDITORS FROM CIS COUNTRIES A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof. (Ukraine) O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof. (Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow) E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan) S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg) A.D. Kaprin, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow) P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg) V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov) S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa) L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Корректор В.А. Наумкина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.В. Романова Служба подписки и распространения Е.В. Колесник, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

4 ’12 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2012. № 4. 1—90

С О Д Е Р Ж А Н И Е ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки Н.А. Горбань, О.Б. Карякин, А.М. Попов, С.В. Иванова, А.Г. Кудайбергенова, Л.М. Кондрашова, А.Э. Бархатов Роль морфометрических показателей внутриопухолевых микрососудов и пролиферативной активности опухолевых клеток при почечно-клеточном раке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 В.М. Попков, А Н. Понукалин, Д.Ю. Потапов, Ю.А. Малышева Экспериментальное обоснование гемостатических швов при резекции почки по поводу опухоли . . . . . . . . . . . . . . .15 Р.В. Савков Оптимизация второй линии таргетной терапии метастатического рака почки после применения ингибиторов тирозинкиназ рецепторов VEGF (обзор литературы). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22

Рак мочевого пузыря В.Н. Павлов, А.М. Пушкарев, Я.В. Кондратенко, А.В. Алексеев, А.А. Измайлов Динамика маркеров повреждения почек, состояние азотистого и водно-электролитного обмена у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, до и после радикального хирургического лечения . . . . . . . . . . .27 О.А. Халмурзаев, В.Б. Матвеев, К.М. Фигурин, В.А. Романов, А.Д. Панахов, К.О. Хафизов Влияние повторной трансуретральной резекции на результаты лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33

Рак предстательной железы М.И. Коган, М.Б. Чибичян, Д.И. Водолажский, Н.Н. Тимошкина, Д.Г. Матишов Экспрессия генетических локусов в мононуклеарной фракции периферической крови больных раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40 И.С. Кунин, М.М. Бобоев, О.С. Куценко, Л.А. Мостович, С.В. Айдагулова, Э.В. Григорьева Молекулярные маркеры метастазирования аденокарциномы предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 Е.А. Петрова, Т.П. Березовская, О.Б. Карякин, Д.В. Неледов, Н.А. Горбань, З.Н. Шавладзе Локализованный рак предстательной железы: возможности магнитно-резонансной томографии с гибкой матричной катушкой в выявлении минимального экстракапсулярного распространения опухоли . . . . . . . . . . . . . .53 В.А. Черняев, В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, З.Н. Никифорова, В.Е. Шевченко Факторы прогноза биохимического рецидива локализованного и местно-распространенного рака простаты после радикальной простатэктомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 А.О. Карякин, Ю.В. Гуменецкая, Н.А. Горбань, Н.Г. Минаева, О.Б. Карякин Гормональное и лучевое лечение больных раком предстательной железы с высоким и очень высоким риском . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65 П.Д. Демешко, О.Г. Суконко, С.А. Красный Роль остеосцинтиграфии в диагностике метастатического поражения костей скелета у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70 Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко Комбинированное лечение рака предстательной железы: клинические наблюдения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

СЪЕЗДЫ И КОНФЕРЕНЦИИ М.И. Волкова Отчет о симпозиуме (VII конгресс Российского общества онкоурологов). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 Мероприятия РООУ 2013 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87

C O N T E N T S DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS Renal cancer N.A. Gorban, O.B. Karyakin, A.M. Popov, S.V. Ivanova, A.G. Kudaibergenova, L.M. Kondrashova, A.E. Barkhatov Role of the morphometric parameters of intratumoral microvessels and the proliferative activity of tumor cells in renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 V.M. Popkov, A.N. Ponukalin, D.Yu. Potapov, Yu.A. Malysheva Experimental rationale for hemostatic sutures during resection of the kidney for its tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 R.V. Savkov Optimization of second-line targeted therapy for metastatic kidney cancer after use of VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors (literature review) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22

Urinary bladder and upper urinary tract cancer V.N. Pavlov, A.M. Pushkaryev, Ya.V. Kondratenko, A.V. Alexeyev, A.A. Izmailov Dynamics of the kidney lesion markers, nitrogen and water-electrolyte metabolism in patients with urinary bladder cancer before and after radical surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 O.A. Khalmurzayev, V.B. Matveev, R.M. Figurin, V.A. Romanov, A.D. Panakhov, K.O. Khafizov Impact of repeat transurethral resection on treatment results in patients with non-muscle-invasive bladder cancer . . . . .33

Prostate cancer M.I. Kogan, M.B. Chibichyan, D.I. Vodolazhsky, N.N. Timoshkina, D.G. Matishov Expression of genetic loci in the peripheral blood mononuclear fraction from patients with prostate cancer . . . . . . . . . . .40 I.S. Kunin, M.M. Boboev, O.S. Kutsenko, L.A. Mostovich, S.V. Aidagulova, E.V. Grigorieva Molecular markers for metastatic prostate adenocarcinoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 E.A Petrova, T.P. Berezovskaya, O.B. Karyakin, D.V. Neledov, N.A. Gorban, Z.N. Shavladze Clinically localized prostate cancer: Capacities of matrix coil MRI to detect minimal extracapsular tumor spread. . . . . .53 V.A. Chernyaev, V.B. Matveev, M.I. Volkova, Z.N. Nikiforova, V.E. Shevchenko Prognostic factors of biochemical recurrence after radical prostatectomy for localized and locally-advanced prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 A.O. Karyakin, Yu.V. Gumenetskaya, N.A. Gorban, N.G. Minayeva, O.B. Karyakin Hormone and radiation therapy in high- and very high-risk patients with prostate cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65 P.D. Demeshko, O.G. Sukonko, S.A. Krasny The role of bone scintigraphy in detection of bone metastases of prostate cancer in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70 B.Ya. Alekseev, K.M. Nyushko Combination therapy for prostate cancer: clinical observations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

CONGRESSES AND CONFERENCES M.I. Volkova Report on the symposium (7th Congress of the Russian Society of Urological Oncologists) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 Measures of the Russian association of oncological urology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Роль морфометрических показателей внутриопухолевых микрососудов и пролиферативной активности опухолевых клеток при почечно-клеточном раке Н.А. Горбань, О.Б. Карякин, А.М. Попов, С.В. Иванова, А.Г. Кудайбергенова, Л.М. Кондрашова, А.Э. Бархатов МРНЦ, Обнинск; РНЦРХТ, Санкт-Петербург Контакты: Нина Андреевна Горбань perovanina@mail.ru Необходимыми факторами для опухолевого роста, прогрессии и метастазирования являются пролиферация опухолевых клеток и опухолевый ангиогенез. Цель исследования – оценка взаимоотношения показателей пролиферативной активности и морфометрических параметров внутриопухолевых микрососудов в метастатических и локализованных карциномах почки. Материалы и методы. Исследован операционный материал, взятый от 54 пациентов (32 мужчины и 22 женщины) в возрасте от 26 до 69 лет (средний возраст 55 ± 1,5 года) с верифицированным диагнозом: почечно-клеточный рак (ПКР), светлоклеточный вариант. Выводы. Пролиферативная активность и ангиоархитектоника являются важной биологической характеристикой опухоли с неодинаковой клинической значимостью при ПКР. Метастатический рак имеет более высокую пролиферативную активность и низкий уровень васкуляризации опухоли по сравнению с локализованным раком. Ключевые слова: почечно-клеточный рак, светлоклеточный вариант, Ki-67, CD31, микрососудистая плотность, суммарный периметр сосудистой стенки, суммарная площадь сосудов, ангиоархитектоника Role of the morphometric parameters of intratumoral microvessels and the proliferative activity of tumor cells in renal cell carcinoma N.A. Gorban, O.B. Karyakin, A.M. Popov, S.V. Ivanova, A.G. Kudaibergenova, L.M. Kondrashova, A.E. Barkhatov Medical Radiology Research Center, Obninsk; Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies, Saint Petersburg Tumor cell proliferation and angiogenesis are essential factors for tumor growth, progression, and metastasis. Objective: to assess the relationship between the values of proliferative activity and the morphometric parameters of intratumoral microvessels in metastatic and localized carcinomas of the kidney. Materials and methods. Surgical specimens taken from 54 patients (32 men and 22 women) aged 26 to 69 years (mean age 55 ± 1.5 years) with the verified diagnosis of clear-cell renal cell carcinoma (RCC) were studied. Conclusion. Proliferative activity and angioarchitectonics are an important biological characteristic of a tumor of unequal clinical value in RCC. Metastatic carcinoma has a higher proliferative activity and a low tumor vascularization than those of localized carcinoma. Key words: renal cell carcinoma, clear cell variant, Ki-67, CD31, microvascular density, total vessel wall perimeter, total vessel area, angioarchitectonics

Введение Пролиферация опухолевых клеток и опухолевый ангиогенез – необходимые факторы для опухолевого роста, прогрессии и метастазирования. Уже никто не оспаривает значение опухолевой пролиферации, для определения которой наиболее популярен антиген Ki-67, выявляющийся во всех фазах клеточного цикла. E. Yildis и соавт. [1] показали, что уровень Ki-67 при почечно-клеточном раке (ПКР) служит прогностически значимым фактором, его высокий уровень связан с распространенной клинической стадией процесса, низкой степенью дифференцировки опухоли и плохим прогнозом. 10

В настоящее время важнейшая роль, которую играет ангиогенез при опухолевом росте, хорошо изучена, разработаны таргетные антиангиогенные препараты. Гипотеза, согласно которой рост опухоли зависит от ангиогенеза, была сформулирована J. Folkman следующим образом: как только появляется опухоль, каждому увеличению популяции опухолевых клеток должно предшествовать встречное возрастание количества новых капилляров [2, 3]. Широко распространена характеристика сосудистого статуса опухоли по определению микрососудистой плотности (МСП). Впервые такую характеристику опухоли предложил N. Weidner для рака молочной же-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

лезы [4], в дальнейшем были изучены и другие опухоли (меланомы, глиомы, рак легкого, мочевого пузыря, простаты), а также их метастазы [5−7]. Была обнаружена выраженная связь между высокой плотностью микрососудов в первичной опухоли и плохим прогнозом. Для определения МСП используют специфические панэндотелиальные маркеры. Наиболее распространены 3 маркера, экспрессируемые эндотелием: фактор Виллебрандта (FVIII), CD31, CD34. В начале 1990-х годов N. Weidner [5−7] показал, что высокая концентрация микрососудов (так называемые «горячие точки» – hot spots) в изолированных районах служит прогностическим индикатором опухолей молочной железы и простаты. МСП сравнивали с другими прогностическими показателями (стадия заболевания, наличие метастазов, рецидива или выживаемости) и использовали для планирования терапии. По данным литературы, прогностическое значение МСП при ПКР противоречиво. Так, E. Sabo и соавт. [8] провели исследование МСП и фрактальный анализ внутриопухолевого микрососудистого русла и показали, что МСП и васкуляризация опухоли значительно выше в высокодифференцированных опухолях по сравнению с низкодифференцированными, и при высокой МСП выживаемость пациентов значительно выше. Во многих работах высокая васкуляризация опухоли была связана с хорошим прогнозом, при этом, согласно данным других исследований, высокая МСП служила фактором неблагоприятного прогноза [9]. Цель исследования: оценить взаимосвязь показателей пролиферативной активности и морфометрических параметров внутриопухолевых микрососудов в метастатических и локализованных карциномах почки. Материалы и методы Исследован операционный материал от 54 пациентов (32 мужчины и 22 женщины) в возрасте от 26 до 69 лет (средний возраст 55 ± 1,5 года) с верифицированным диагнозом ПКР, светлоклеточный вариант. Для исследования был поднят и пересмотрен весь гистологический материал, окрашенный гематоксилином и эозином, каждого пациента, выбраны 1 или 2 наиболее репрезентативных фрагмента для каждого случая. Стадирование и градирование опухоли проводили по рекомендациям ВОЗ (World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & Genetics: Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon, France: IARC Press, 2004:179−184) [10]. Парафиновые срезы из выбранных блоков депарафинизировали; после блокирования эндогенной пероксидазы в 3 % растворе перекиси водорода проводили высокотемпературную обработку (TRS, DAKO) с целью восстановления антигенной структуры клеток фиксированного в формалине и заключенного в пара-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

фин материала. Инкубацию с первичными антителами к CD31 в разведении 1:100 (клон JC70A, Dako) и Ki67 в разведении 1:150 (клон MIB1, Dako) проводили при комнатной температуре в течение 60 мин. Для визуализации продуктов иммунной реакции был использован набор EnVision (Dako), в качестве хромогенного субстрата применяли раствор диаминобензидина (Dako, Liquid DAB+), ядра докрашивали гематоксилином. Для морфометрических исследований опухоли использовали программу для компьютерного анализа изображений OpenCVTool, цифровой сканер MIRAX MIDI (Zeiss), системный блок на базе процессора Intel Сore I3, с оперативной памятью 4 ГБ. Индекс Ki-67 определяли при анализе более 1000 клеток, вычисляя как соотношение количества специфически окрашенных ядер к количеству всех ядер, выраженное в процентах. Микрососудистое русло оценивали по методике Weidner [4] – МСП с определением суммарного периметра сосудистой стенки (СПСС) и вычислением суммарной площади сосудов (СПС), приходящихся на единичное поле зрения. Окрашенные CD31 и Ki-67 препараты сканировали в сканере гистологических препаратов, затем полученные цифровые изображения изучали при малом увеличении (× 5) с целью определения равномерности распределения сосудов и Ki-67-позитивных клеток и «горячих точек» (hot spots) – мест с наиболее высокой концентрацией капилляров и Ki-67-позитивных клеток, а затем при большом увеличении (× 40) проводили захват изображений в фиксированном поле зрения; далее проводили подсчет капилляров: эндотелиальных клеток, замкнутых в полости, не замкнутых в полости, а также единичных окрашенных эндотелиоцитов, причем каждый объект считался единицей измерения. Подсчет проводился в 5−10 полях зрения при увеличении × 200 и поле зрения MIRAX (0,27 мм2). Уровень Ki-67, МСП, СПСС и СПС сравнивали с клинико-анатомическими параметрами (Т-стадия, степень дифференцировки опухоли, наличие регионарных метастазов, рецидив заболевания), используя t-тест Стьюдента, таблицы сопряженности 2 × 2 (χ2, точный критерий Фишера). Значимым принимали уровень р  0,05. Статистическую обработку полученных параметров проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 6.0 [11]. Результаты На момент исследования у 23 пациентов был локализованный рак, у 31 – метастатический. Большинство опухолей (42 из 54) имели уровень Ki-67 < 10 % (минимум – 0, максимум – 49 %, среднее 7,33 ± 1,3 %). В группе пациентов с локализованным раком почки (РП) уровень Ki-67 был > 10 % только 11

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 1. Экспрессия Ki-67 и наличие метастазов Ki-67 > 10%, n (%)

Ki-67 < 10%, n (%)

Локализованный

2 (3,7)

21 (38,9)

Mетастатический

10 (18,5)

21 (38,9)

Стадия

0,04

Таблица 2. Сопоставление средних величин показателей с клиническими проявлениями заболевания Локализованный рак

Метастатический рак

4,2±0,7

9,3±2,0

0,04

126

0,05

СПС, μм/0,27 мм2 М±SE

120971

62535

0,0001

СПСС, μм2/0,27 мм2 М±SE

26961

19196

0,05

Показатель Ki-67, % М±SE МСП, количество/0,27 мм2 М±SE

Примечание. М – среднее арифметическое, SЕ – ошибка средней.

Таблица 3. Соотношение наличия полей зрения, уровня Ki-67 > 10 % и стадии заболевания Имеются поля с Ki-67 > 10 %, n (%)

Ki-67 только < 10 %, n (%)

Локализованный

3 (5,6)

20 (37,0)

Mетастатический

15 (27,8)

16 (29,6)

Стадия

0,008

в 2 случаях, а в группе с метастатическим процессом – у 1/3 пациентов (табл. 1). Выявилось различие между метастатическим и локализованным раком при сравнении среднего уровня Ki-67: в группе пациентов с локализованным раком средний уровень Ki-67 был значительно ниже, чем при метастатическом (табл. 2). Распределение Ki-67-позитивных клеток в части опухолей было неравномерным, и в разных участках опухоли уровень Ki-67 составлял от 0 до 40 %, причем локализованные опухоли имели равномерное распределение Ki-67-позитивных клеток, только у 3 из них были участки, где уровень Ki-67 был более 10 %, при метастатическом раке у половины пациентов распределение Ki-67 носило неравномерный характер (табл. 3). 12

При анализе характера кровеносного русла в опухолях выявилось, что локализованный рак имел лучшие параметры васкуляризации, чем метастатический: МСП, СПСС и СПС были значительно выше в первом случае, особенно значимым оказалась СПС (р = 0,0001) (см. табл. 2). Также как и Ki-67, распределение МСП, СПСС и СПС в части опухолей носило неравномерный характер. Провели сопоставление уровня Ki-67 и показателей ангиоархитектоники в одних и тех же полях зрения. При неравномерном распределении Ki-67-позитивных клеток «горячие точки», так же как и опухоли с высоким уровнем Ki-67 (более 10 %), оказались плохо васкуляризированными, по сравнению с опухолями (участками опухоли при неравномерном распределении) с низким пролиферативным индексом. Так, при Ki-67 > 10 % средняя МСП составила 69, СПСС – 18 226, СПС – 61 293. При Ki-67 < 10 % средняя МСП составила 113, СПСС – 23 476, СПС – 93 364, хотя различия не достигли уровня статистической достоверности (р = 0,07; 0,26 и 0,12). В части метастатических опухолей имелись участки веретеноклеточного строения, которые характеризовались высоким уровнем Ki-67 и низкими показателями васкуляризации, в то время как в полях зрения с обычным строением опухоли эти показатели не отличались от показателей при локализованном раке. Обсуждение Ангиогенез является обязательным условием для опухолевого роста и метастазирования. Его регуляция осуществляется посредством баланса между проангиогенными и антиангиогенными факторами. Как видно из всех представленных данных, локализованный и метастатический варианты РП имеют отличные друг от друга характеристики. При метастатическом раке почки уровень пролиферации опухолевых клеток выше, чем при локализованном, несмотря на то, что уровень васкуляризации этих опухолей оказался значительно ниже. Так, хорошо васкуляризируемые опухоли с большим количеством разветвленных сосудов вопреки ожиданиям продемонстрировали более спокойное клиническое поведение: они оказались локализованными. МСП, СПС и СПСС более полно характеризуют ангиоархитектонику интратуморального микрососудистого русла с учетом уровня кровоснабжения опухолевых клеток. К тому же возникают сложности при подсчете МСП при высоковаскуляризированных опухолях, в которых обширная разветвленная сосудистая сеть создает впечатление одного, но очень разветвленного сосуда, который оплетает небольшие группы опухолевых клеток. Поэтому такие показатели, как суммарная площадь и периметр сосудов, оказываются более адекватной характеристикой

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

сосудистого русла, чем только МСП. При большом количестве разветвленных сосудов с большим периметром сосудистой стенки опухолевая паренхима имеет больший периметр соприкосновения с сосудистой стенкой и, соответственно, лучшие условия для обеспечения кислородом и питательными веществами, так как большое количество опухолевых клеток имеют непосредственный контакт с сосудом. N. RiouxLeclercq и соавт. [12] выделили 2 различных сосудистых рисунка при ПКР. Один из них характеризуется низкой МСП, соответствующей небольшому количеству мелких сосудов, но с преобладанием сосудов большого диаметра. Этот вариант строения сосудистого русла связан с плохим прогнозом. По их данным, все метастатические варианты рака имели небольшую МСП, с чем согласуются и наши результаты. Второй вариант характеризуется плотной сетью опухолевых сосудов, формирующих синцитиум. Наши данные также перекликаются и с результатами S.G. Sharma и соавт. [13], которые ввели понятие микрососудистого поля и считают, что он лучший прогностический маркер при ПКР, чем МСП. Сосудистая плотность отражает межкапиллярное расстояние и определяется ангиогенными (стимуляторами и ингибиторами) и неангиогенными (соотношение потребления кислорода и питательных веществ в опухолевых клетках) факторами. Уменьшение зависимости опухолевых клеток от сосудов связано с более высокой злокачественностью. В работе M.M. Baldewijns и соавт. [14] ПКР высокой степени злокачественности характеризуется высоким процентом пролиферирующих эндотелиальных клеток, который строго коррелирует с высоким процентом пролиферирующих опухолевых клеток, но при этом МСП значительно ниже по сравнению с раком низкой степени злокачественности. Авторы пришли к выводу, что процент пролиферации эндотелиальных клеток – лучший индикатор ангиогенеза, чем МСП. Толерантность к гипоксическим состояниям может объяснить, почему ПКР высокой степени злокачественности (по Фурману G3 и G4) имеет увеличенное межкапиллярное пространство по сравнению с карциномой низкой степени злокачественности (по Фурману G1 и G2).

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

В случаях опухолей с неравномерным распределением сосудов и Ki-67-позитивных клеток встает вопрос, в каких участках производить подсчет. Как правило, подсчет МСП проводят в «горячих точках», где количество сосудов максимально. Возможно, подсчет МСП в «горячих точках» имеет значение для оценки чувствительности к антиангиогенной терапии, но не для определения метастатического потенциала опухоли, хотя, как показали многие преклинические и клинические исследования, при некоторых локализациях МСП не является предиктом ответа на антиангиогенную терапию [15−18]. Нами замечено, что в опухолях, имеющих неоднородное строение, МСС, СПСС и СПС значительно ниже, а уровень Ki-67 выше в участках веретеноклеточного строения, чем обычного. Причем все эти опухоли в нашем исследовании имели метастатический характер. В участках же обычного строения эти показатели были такие же, как при локализованном раке. Для определения прогностического значения этих показателей, по всей видимости, следует учитывать результаты подсчета в «неблагоприятных» участках – «горячих точках» для Ki-67, но не для МСП, так как эти «горячие точки» не совпадают, а высокий уровень МСП является прогностически благоприятным признаком. Почему при низкой васкуляризации опухоли уровень пролиферативной активности и метастатический потенциал оказались выше, остается не совсем понятным. Возможно, при высокой пролиферативной активности масса опухолевых клеток увеличивается значительно быстрее, чем идет процесс ангиогенеза, и новые сосуды просто не успевают вырасти, а гипоксия индуцирует генетическую нестабильность опухолевых клеток и способствует селекции клеток, обладающих высоким метастатическим потенциалом [11]. Выводы Пролиферативная активность и ангиоархитектоника являются важными биологическими характеристиками опухоли с неодинаковой клинической значимостью при ПКР. Метастатический рак имеет более высокую пролиферативную активность и низкий уровень васкуляризации опухоли по сравнению с локализованным раком.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Yildiz E., Gokce G., Kilicarslan H. et al. Prognostic value of the expression of Ki-67, CD44 and vascular endothelial growth factor, and microvessel invasion, in renal cell carcinoma. BJU Int 2004;93(7):1087−93. 2. Folkman J. Тumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285:1182−86. 3. Folkman J. Angiogenesis in Cancer,

vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995(1):27−31. 4. Weidner N., Semple J.P., Welch W.R., Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis – correlation in invasive breast carcinoma. N Engl Med 1991;324:1−8. 5. Weidner N., Folkman J., Pozza F. et al. Tumor angiogenesis: a new significant and independent prognostic indicator in early-

stage breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 1992;84:1875−87. 6. Weidner N., Carroll P.R., Blumenfeld W., Folkman J. Tumor angiogenesis correlate with metastasis in invasive prostate carcinoma. Am J Pathol 1993;143:401−9. 7. Weidner N. Intratumoral microvessel densite as prognostic factor in cancer. Am J Pathol 1995;147(1): 9−19.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

8. Sabo E., Boltenko A., Sova Y. et al. Microscopic analysis and significance of vascular architectural complexity in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2001;7(3):533−7. 9. Yoshino S., Kato M., Okada K. Clinical significance of angiogenesis, proliferation and apoptosis in renal cell carcinoma. Anticancer Res 2000;20(1C):591−4. 10. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & Genetics: Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon, France: IARC Press, 2004. 11. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М., 1998. 592 с. 12. Rioux-Leclercq N., Epstein J.I., Bansard J.Y. et al. Clinical significance of cell

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки proliferation, microvessel density, and CD44 adhesion molecule expression in renal cell carcinoma. Hum Pathol 2001;32(11):1209−15. 13. Sharma S.G., Aggarwal N., Gupta S.D. et al. Angiogenesis in renal cell carcinoma: correlation of microvessel density and microvessel area with other prognostic factors. Int Urol Nephrol 2011;43(1):125−9. 14. Baldewijns M.M., Thijssen V.L., Van den Eynden G.G. et al. High-grade clear cell renal cell carcinoma has a higher angiogenic activity than low-grade renal cell carcinoma based on histomorphological quantification and qRT-PCR mRNA expression profile. Br J Cancer 2007;96(12):1888−95. 15. Hlatky L., Hahnfeldt P., Folkman J. Clinical application of antiangiogenic therapy:

microvessel density, what it does and doesn’t tell us. J Natl Cancer Inst 2002;94:883−93. 16. Beecken W.D., Fernandez A., Joussen A.M. et al. Effect of antiangiogenic therapy on slowly growing, poorly vascularized tumors in mice. J Natl Cancer Inst 2001;93(5):382−7. 17. Dahut W.L., Lakhani N.J., Gulley J.L. et al. Phase I clinical trial of oral 2-methoxyestradiol, an antiangiogenic and apoptotic agent, in patients with solid tumors. Cancer Biology and Therapy 2006; 5(1):22−7. 18. Wedam S.B., Low J.A., Yang S.X. et al. Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(5):769−77.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Экспериментальное обоснование гемостатических швов при резекции почки по поводу опухоли В.М. Попков1, А Н. Понукалин1, Д.Ю. Потапов1, Ю.А. Малышева2 1ГБОУ

ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; 2ГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского» Контакты: Дмитрий Юрьевич Потапов potapovmed@rambler.ru

Исследование посвящено изучению биомеханических свойств тканей почки и сравнению различных методик гемостатических швов, применяемых при резекции почки по поводу опухоли. Проведенное экспериментальное исследование позволяет рекомендовать обязательное включение в гемостатический шов с двух сторон почечную капсулу как наиболее прочную и пластичную часть органа. Модуль упругости (модуль Юнга) служит интегральным показателем деформационно-прочностных свойств тканей почки, что позволяет рекомендовать его для более широкого использования в экспериментальных и клинических исследованиях. Предлагаемый модифицированный шов позволяет сократить до минимума число послеоперационных кровотечений из паренхимы почки, уменьшить время операции и тем самым улучшить результаты органосохраняющего лечения больных раком почки. Ключевые слова: резекция почки, деформационно-прочностные свойства тканей почки, лигатурные методики гемостаза Experimental rationale for hemostatic sutures during resection of the kidney for its tumor 1V.I.

V.M. Popkov1, A.N. Ponukalin1, D.Yu. Potapov1, Yu.A. Malysheva2 Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2N.G. Chernyshevsky Saratov State University

The investigation deals with the study of the biomechanical properties of renal tissues and the comparison of different hemostatic suture procedures used during resection of the kidney for its tumor. The performed experimental study allows one to recommend that a renal capsule as the organ’s most stable and plastic part must be necessarily inserted into the hemostatic suture on both sides. The elastic modulus (Young’s modulus) serves as an integral indicator of the deformation-strength properties of renal tissues, which enables it to be recommended for the wider use in experimental and clinical studies. The proposed modified suture can minimize the number of postoperative bleedings from the renal parenchyma and reduce the time of surgery, thereby improving the results of organ-saving treatment in patients with kidney cancer. Key words: kidney resection, deformation-strength properties of renal tissues, hemostatic ligature procedures

Введение Согласно рекомендациям Европейского общества урологов (EAU, 2010) резекция почки признана «золотым стандартом» лечения рака почки стадии Т1 [1]. При выполнении резекции почки ключевым моментом операции является надежная остановка кровотечения из паренхимы органа [2]. Почти всегда для этой цели используются различные варианты гемостатических швов, как изолированно, так и в сочетании с другими методиками гемостаза [3−6]. Известно множество видов швов, применяемых при РП [2, 7−10]. Это говорит об отсутствии универсальной методики, что обусловливает актуальность поиска новых лигатурных способов окончательной остановки кровотечения при резекции почки. Цель исследования – изучение биомеханических свойств тканей почки и сравнение различных методик гемостатических швов, применяемых при резекции почки по поводу опухоли. Материалы и методы Работа состоит из 2 частей: экспериментальной и клинической. Экспериментальное исследование име-

ло целью изучить деформационно-прочностные свойства капсулы, паренхимы и лоханки почки. В качестве оборудования применялась испытательная машина TiraTest 28005. Испытание проводилось на базе отдела биомеханики Образовательно-научного института наноструктур и биосистем ГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского». Исследование проведено на 20 почках трупов людей обоего пола в возрасте 48−65 лет. Ткани почки исследовали не позднее 24 ч после смерти, причины которой не были связаны с заболеваниями органов мочевой системы. До исследования фрагмены почек хранились в 0,89 % растворе NaCl при температуре 4 °С. Взятие и подготовку тканей к исследованию проводили по следующей методике. По общепринятым правилам стандартного патологоанатомического исследования извлекали комплекс органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Почки выделялись из околопочечного жира, после чего из среднего сегмента органа в поперечном направлении вырезались кусочки органа, содержащие капсулу, паренхиму и лоханку. В последующем проводилось одноосное растяжение образцов между клеммами 15

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Шаг 1

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Шаг 2

Шаг 3

Паранефральный жир

Ушитая ЧЛС

Двойные лигатуры в одном канале

Рис. 1. Схема наложения двойного гемостатического шва

испытательной машины. Скорость растяжения – 10 мм/мин. При испытании измерялись начальная длина образца, конечная длина, усилие начала разрыва ткани. На основании полученных данных автоматически рассчитывались для каждого эксперимента следующие показатели: относительная деформация образца, в процентах (ε), как отношение начальной длины (εнач) к конечной длине (εкон); напряжение тканей, в мегапаскалях (МПа) – δ, данная величина характеризует прочность тканей. Также для каждого опыта автоматически строился график кривой «напряжение–деформация». Полученные результаты анализировались с помощью статистических методов. В клиническую часть исследования включено 58 больных, которым в клинике урологии КБ им. С.Р. Миротворцева Саратовского ГМУ выполнена резекция почки по поводу опухоли. В качестве метода окончательного гемостаза мы всегда применяли гемостатические швы в комбинации с гемостатической пластиной Тахокомб, укладываемой на место резецированной ткани почки. Из лигатурных методик применяли стандартные П-образные и непрерывные обвивные швы, а также модифицированный нами двойной лигатурный шов (свидетельство о рационализаторском предложении № 2881 от 06.12.2011 г. выдано Саратовским ГМУ им. В.И. Разумовского). Этот шов накладывали по следующей методике. После выполнения плоскостной или фронтальной резекции

и ушивания полостной системы через всю толщину почки в 1 канале проводили двойные лигатуры на расстоянии 2−2,5 см друг от друга. Затем, используя подкладки из паранефрального жира, лигатуры завязывали с 2 сторон, после чего свободные концы соседних швов связывали между собой по передней и задней поверхности почки для обеспечения дополнительного гемостаза. В заключительной части резецированная поверхность органа дополнительно укрывалась пластиной Тахокомб. Во время операции почка обкладывалась стерильным льдом. Временный гемостаз у 90 % больных осуществлялся путем отжатия почечной артерии. Продолжительность ишемии составляла от 7 до 30 мин. Схематично применяемый нами способ наложения гемостатического шва изображен на примере плоскостной резекции почки (рис. 1). В зависимости от применяемых кровоостанавливающих швов все пациенты были разделены на 2 группы: основную, в которой применяли двойные швы (n = 23), и контрольную – с применением в качестве гемостатического шва стандартных П-образных или обвивных непрерывных швов (n = 35). Достоверность различий между группами как в клинической, так и в экспериментальной части проверяли с помощью t-критерия Стьюдента для количественных и z-критерия для качественных признаков. Различия считали достоверными, если t  2 и z  2, при р < 0,05. Следует отметить, что основная и контрольная группы были сопоставимы по ряду признаков (табл. 1).

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

4’2012

Таблица 1. Сравнение основной и контрольной групп Группа

Основная

Контрольная Критерий достоверности различий (t или z)

Число пациентов, n (%)

Средний возраст, лет

Средняя длительность анамнеза, мес

Пациенты с единственной почкой, n (%)

Средний размер опухоли, см

Муж. 12 (52,2) Жен. 11 (47,8)

54,3

14,2

6 (26,1)

5,1

Муж. 21 (60) Жен. 14 (40)

55,4

16,2

(22,9)

3,9

z = 0,316 р = 0,75

t = 0,39 р = 0,7

t = 0,256 р = 0,8

z = 0,035 р = 0,972

t = 1,9 р = 0,062

В ходе дальнейшего анализа были выявлены преимущества модифицированного гемостатического шва, сделана попытка их теоретического обоснования. Результаты и их обсуждение Результаты изучения биомеханических свойств фиброзной капсулы почки представлены в табл. 2. Результаты изучения биомеханических свойств лоханки почки представлены в табл. 3. Результаты изучения биомеханических свойств образцов паренхимы почки представлены в табл. 4. Анализ полученных результатов выявил следующие закономерности. Среднее значение модуля упру-

гости для капсулы почки составило 28,5 МПа, для лоханки − 1,18 МПа, а для образцов паренхимы – 0,12 МПа. Таким образом, выявлены достоверные различия величины модуля Юнга для всех 3 анализируемых структур. Критерий Стьюдента (t) при сравнении «капсула–лоханка» составил 7,627 (р = 0,000), при сравнении показателей «лоханка−паренхима» t оказался равным 7,794 при р = 0,0000. Средние значения усилия начала разрыва составили: для капсулы – 3,53 Н, для лоханки – 9,28 Н, для паренхимы почки – 2,18 Н. Критерий Стьюдента для групп «капсула−лоханка» составил 3,626 (р = 0,0000), для групп «лоханка−паренхима» 4,74 (р = 0,0000).

Таблица 2. Биомеханические свойства фиброзной капсулы почки Номер образца

Длина начальная (εнач), мм

Длина конечная (εкон), мм

Относительная деформация (ε), %

Усилие начала разрыва, Н

Модуль упругости (ϐ), МПа

31,7

75,7

4,75

14,23

46,7

81,4

6,96

15,72

12,3

73,2

2,54

10,82

45,2

84,1

3,94

40,36

36,5

87,7

2,81

19,34 37,93

39,6

90,9

1,56

47,4

48,5

13,29

20,14

43,6

82,6

3,97

24,95

23,8

75,6

4,15

26,38

34,1

90,9

0,31

4,06

44,9

86,9

0,38

8,42

42,8

93,5

0,36

4,29

24,4

86,1

1,81

44,35

29,9

76,9

4,36

35,72

13,4

82,1

2,63

55,99

19,0

84,2

2,13

51,6

28,6

90,9

2,33

28,43

49,0

77,6

5,54

43,15

41,8

86,1

3,78

45,69

23,8

84,0

2,9

38,35

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 3. Биомеханические свойства лоханки почки Номер образца

Длина начальная (εнач), мм

Длина конечная (εкон), мм

Относительная деформация (ε), %

Усилие начала разрыва, Н

Модуль упругости (ϐ), МПа

22,8

83,3

1,73

0,72

16,4

79,3

2,84

0,53

21,6

78,7

6,34

0,36

13,5

15,8

85,4

12,82

1,79

23,4

76,9

17,63

1,86

17,8

78,9

14,04

1,53

21,1

85,3

12,29

1,38

17,5

26,1

67,0

22,96

0,82

21,2

84,1

1,4

0,29

11,3

79,6

14,3

0,97

23,4

76,9

19,67

1,32

20,3

93,4

4,76

1,49

22,0

81,8

11,84

1,07

25,2

79,4

10,52

1,5

14,2

91,5

3,33

0,36

21,2

94,3

0,93

0,49

20,9

90,9

5,07

1,76

24,3

74,1

12,14

1,45

15,3

91,5

3,89

2,19

19,0

89,5

7,08

2,19

Усилие начала разрыва, Н

Модуль упругости (ϐ), МПа

Таблица 4. Биомеханические свойства паренхимы почки Номер образца

Длина начальная (εнач), мм

Длина конечная (εкон), мм

Относительная деформация (ε), %

13,5

96,3

0,69

0,15

16,8

89,3

2,93

0,2

22,8

83,3

3,45

0,1

20,9

90,9

1,73

0,2

18,4

97,8

0,04

0,21

24,0

83,3

2,98

0,16

13,5

14,3

94,4

0,33

0,05

22,0

90,9

1,17

0,08

28,1

85,4

1,01

0,08

19,5

97,4

1,3

0,17

14,4

90,3

0,7

0,09

11,5

78,3

2,39

0,08

12,6

95,2

0,91

0,08

16,2

86,4

3,07

0,05

21,1

90,0

2,16

0,09

26,2

99,2

5,62

0,11

17,4

92,0

1,21

0,07

13,6

88,2

2,9

0,1

21,1

84,9

2,23

0,08

33,0

90,9

6,69

0,21

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

В то же время оказались недостоверными различия усилия начала разрыва при сравнении показателей «капсула−паренхима» (t = 1,8 при р = 0,079). Обращает на себя внимание некоторое «противоречие» полученных данных: самый большой модуль упругости оказался у капсулы, а большее среднее усилие начала разрыва отмечено у лоханки почки. Объясняется это тем, что в расчетах усилия начала разрыва не учитывалась средняя толщина образца, которая для капсулы почки составила, по данным литературы, 0,05 мм, а для лоханки – 4 мм. Таким образом, для исследования деформационно-прочностных свойств тканей почки целесообразнее использовать модуль упругости (модуль Юнга). Средняя относительная деформация для капсулы почки составила 83,09 %, для лоханки – 81,94 %, а для паренхимы органа – 90,22 %. Таким образом, самой ригидной и «хрупкой» частью органа оказалась паренхима. При сравнении с помощью методов статистики выявлены достоверные различия между группами «капсула−паренхима» и «лоханка−паренхима» (t = 3,305 (р = 0,002) и (t = 3,514 (р = 0,001) соответственно). Критерий Стьюдента при этом для групп «капсула−лоханка» составил 0,423 (р = 0,675), и объясняется это также различием объема испытуемой ткани вследствие различной средней толщины образцов. Таким образом, самой прочной и одновременно самой эластичной является фиброзная капсула почки, что диктует обязательное ее включение в состав гемостатического шва как с передней, так и с задней поверхности почки. Всего в клиническую часть исследования включено 58 больных с почечно-клеточным раком (ПКР), которым была выполнена резекция почки. Проявления ПКР диагностированы в 60 почках, т. е. у 2 пациентов диагностированы двусторонние опухоли. Стадия Т1N0M0 подтверждена в 51 (85 %) случае, Т2N0M0 – в 8 (13,3 %), Т3аN0M0 − в 1 (1,7 %) наблюдении. При этом стадия опухоли Т1аN0M0 была в 38 (63,3 %), стадия Т1вN0M0 в 13 (21,7 %), Т2а N0M0 – в 3 (5 %), Т2вN0M0 – в 5 (8,3 %) случаях. По абсолютным показаниям оперировано 15 (25,9 %) больных, по относительным – 19 (32,8 %), а по элективным показаниям резекция почки выполнена 24 (41,3 %) пациентам. Следует отметить, что нами оперировано 13 больных с опухолью единственной почки, что составило 22,4 % от общего числа больных. Причиной ранее выполненной нефрэктомии в 8 (61,5 %) случаях была опухоль почки, в 3 (23,1 %) – терминальный гидронефроз, туберкулезное поражение и аплазия контралатеральной почки были у 2 (по 7,7 %) пациентов. Всего 58 пациентам выполнено 62 резекции почки. При этом плоскостная резекция выполнена в 18 (29,0 %) случаях, когда опухоль располагалась в полюсе почки, клиновидная резекция выполнялась в 7 (11,3 %) случаях.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Фронтальная резекция почки по методике Ю.Г. Аляева выполнена нами 26 (41,9 %) больным при интрапаренхиматозном расположении опухоли или опухоли среднего сегмента почки. И, наконец, атипичная резекция почки при краевых опухолях небольших размеров выполнялась в 11 (17,8 %) случаях. Осложнения после операции отмечены у 6 (9,7 %) больных, причем все они были оперированы по абсолютным показаниям. В группах пациентов, оперированных по относительным и элективным показаниям, осложнений не выявлено, летальных исходов после резекций также не было. Среди послеоперационных осложнений кровотечения из оперированной почки наблюдались у 3 (4,8 %) пациентов, в 2 случаях они были остановлены консервативными мероприятиями, в 1 случае выполнялась ангиографическая эмболизация сегментарной артерии почки, которая явилась источником кровотечения после операции. Повторных операций и нефрэктомий не потребовалось. В 2 (3,2 %) случаях после операции диагностированы желудочные кровотечения из острых стрессорных язв желудка и двенадцатиперстной кишки, которые были остановлены эндоскопически и оперативного вмешательства не потребовали. У 2 (3,2 %) пациентов после операции возникли такие осложнения, как острый нетрансмуральный инфаркт миокарда и ишемический инсульт, которые также не потребовали дополнительных инвазивных методик лечения. У больных, оперированных по абсолютным показаниям, в ближайшем послеоперационном периоде наблюдалось повышение уровня креатинина и мочевины крови на 30−40 % от исходного, что было компенсировано консервативными мероприятиями; необходимости в проведении острого гемодиализа у этих пациентов не возникло. Контрольную и основную группы сравнивали по следующим критериям: расположение опухоли в почке, стадия опухоли, вид выполненной резекции, среднее время операции, среднее время ишемии почки, а также частота послеоперационных кровотечений из почки и частота снижения функции почки в ближайшем послеоперационном периоде. Данные табл. 5 показывают наличие достоверно меньшей продолжительности операции (93 мин против 116 мин) при применении модифицированного гемостатического шва, что говорит о его технической простоте и высокой эффективности. Кроме того, при использовании модифицированного шва мы не отметили кровотечений из оперированной почки, в группе же больных с П-образным швом они отмечены в 3 случаях. Отсутствие достоверных различий по данному признаку связано, вероятно, с небольшим количеством наблюдений. Отсутствие различий по всем остальным признакам свидетельствует о схожести сравниваемых групп по большинству параметров, что повышает достоверность полученных различий. 19

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

В качестве примера эффективности модифицированного гемостатического шва приводим протокол операции резекции почки. Пациентка И., 60 лет, оперирована 25.07.2009 г. по поводу опухоли верхнего полюса единственной левой почки. Под наркозом проведена люмболапаротомия слева с резекцией XI ребра. При вскрытии брюшной полости констатирована опухоль левой почки размерами 15 × 15 × 13 см, исходящая из верхнего полюса. Почка подвижна. К париетальному листку брюшины на большом протяжении припаян большой сальник, поэтому решено операцию продолжить внебрюшинно. Почка мобилизована вместе с клетчаткой (рис. 2). Размеры опухоли превышают размеры почки, но опухоль

расположена большей частью экстраренально. На почечную артерию был наложен сосудистый зажим. С отступом от края опухоли на 0,5 см выполнена плоскостная электрорезекция верхнего полюса левой почки (рис. 3). При этом была резецирована верхняя чашка. Шейка ее ушита непрерывным швом нитью Полисорб 3-0. Наложены отдельные Z-образные швы на сосуды паренхимы по линии резекции. После наложения стандартных П-образных швов гемостаз неудовлетворительный: сильное кровотечение с плоскости резекции. Принято решение осуществить окончательную остановку кровотечения двойными лигатурами, проведенными в 1 канале (рис. 4). Резецированная поверхность почки укрыта пластиной Тахокомб и околопочечным жиром,

Таблица 5. Сравнительная характеристика больных в зависимости от применяемых методик гемостаза Модифицированный двойной узловой шов

П-образный и простой узловой шов

Критерии достоверности различий, t или z

верхний сегмент

5 (21,7)

8 (22,9)

z = 0,206, p = 0,837

средний сегмент

6 (26,1)

15 (42,9)

z = 1,053, p = 0,292

нижний сегмент

11 (47,9)

10 (28,6)

z = 1,257, p = 0,209

несколько опухолей

1 (4,3)

4 (11,4)

z = 0,49, p = 0,629

Т1а

14 (60,9)

24 (64,9)

z = 0,037, p = 0,97

Т1в

6 (26,1)

7 (18,9)

z = 0,336, p = 0,737

Т2а

1 (4,3)

2 (5,4)

z = 0,42, p = 0,675

Т1в

2 (8,7)

3 (8,1)

z = 0,399, p = 0,69

Т3а

1 (2,7)

z = 0,243, p = 0,808

плоскостная

8 (34,8)

10 (25,6)

z = 0,481, p = 0,63

фронтальная

10 (43,5)

16 (41,0)

z = 0,074, p = 0,941

клиновидная

3 (13,0)

4 (10,3)

z = 0,091, p = 0,928

атипичная

2 (8,7)

9 (23,1)

z = 1,089, p = 0,276

116

t = 2,575, p = 0,013*

Среднее время ишемии почки во время операции, мин

21,5

t = 0,22, p = 0,827*

Частота снижения функции почки в послеоперационном периоде, n (%)

6 (26,1)

8 (22,9)

z = 0,023, p = 0,982

3 (7,7%)

z = 0,757, p = 0,449

Признак Расположение опухоли в почке, n (%)

Стадия опухоли, n (%)

Вид резекции, n (%)

Среднее время операции, мин

Частота послеоперационных кровотечений, n (%) * Достоверные различия между сравниваемыми группами.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Рис. 2. Почка с опухолью верхнего сегмента, Рис. 3. Выполнена плоскостная резекция верхнего Рис. 4. Наложение модифицированного гемостаэтап мобилизации полюса, временный гемостаз пережатием ножки тического шва: завязывание швов на фрагменпочки, проведена первая двойная лигатура тах паранефрального жира

над которыми завязаны концы гемостатических лигатур (рис. 5). Сосудистый зажим снят через 20 мин. Гемостаз – удовлетворительный. Забрюшинное пространство дренировано 2 трубками. Интраоперационная кровопотеря составила не более 100 мл. Длительность операции – 100 мин. Послеоперационный период протекал без осложнений, больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии 13.08.2009 г. Заключение Проведенное экспериментальное исследование позволяет рекомендовать обязательное включение в гемостатический шов с 2 сторон почечную капсулу как наиболее прочную и пластичную часть органа. Модуль упругости (модуль Юнга) является интегральным показателем деформационно-прочностных свойств тканей почки, что позволяет рекомендовать его для более широкого использования в экспериментальных и клинических исследованиях. Предлагаемый модифицированный шов позволяет сократить до минимума число послеоперационных кровотечений

Рис. 5. Окончательный вид шва, гемостаз – удовлетворительный

из паренхимы почки, уменьшить время операции и тем самым улучшить результаты органосохраняющего лечения больных раком почки.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ljungberg B., Cowan N.C., Hanbury D.C. et al. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2010 Update. European Urology 2010;58:398−406. 2. Айвазян А.В. Гемостаз при операциях на почке. 2-е доп. изд. М.: Наука, 1982. 280 с. 3. Breda A., Stepanian S.V., Lam J.S. et al. Use of haemostatic agents and glues during laparoscopic partial nephrectomy: a multiinstitutional survey from the United States and Europe of 1347 cases. Eur Urol 2007; 52(3):798−803. 4. Msezane L.P., Katz M.H., Gofrit O.N. et al. Hemostatic agents and instruments

in laparoscopic renal surgery. J Endourol 2008;22(3):403−8. 5. Johnston W.K., Montgomery J.S., Seifman B.D. et al. Fibrin glue v sutured bolster: lessons learned during 100 laparoscopic partial nephrectomies. J Urol 2005;174(1):47−52. 6. Матвеев В.Б., Матвеев Б.П., Волкова М.И. и др. Роль органосохраняющего хирургического лечения рака почки на современном этапе. Онкоурология 2007;2:5−11. 7. Аляев Ю.Г., Крапивин А.А. Резекция почки при раке. М.: Медицина, 2001. 224 с.

8. Умовист М.Н., Шишкина В.В., Замятин С.С. и др. Сравнительная морфофункциональная оценка некоторых лигатурных способов гемостаза при резекции почки. Клин хирургия 1987;12:30−32. 9. Rubinstein M., Colombo J.R., Finelli A. et al. Laparoscopic partial nephrectomy for cancer: techniques and outcomes. Int Braz J Urol 2005;31:100−4. 10. Петров С.Б., Шпиленя Е.С., Кукушкин А.В. и др. Усовершенствованная техника достижения гемостаза при резекции почки с новообразованием. Онкоурология 2009;1:14−19.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Оптимизация второй линии таргетной терапии метастатического рака почки после применения ингибиторов тирозинкиназ рецепторов VEGF (обзор литературы) Р.В. Савков Отделение онкоурологии ГБУЗ МООД, Балашиха Контакты: Роман Валентинович Савков dr.savkov@mail.ru В настоящее время последовательная таргетная терапия является стандартом лечения метастатического почечно-клеточного рака (мПКР). Смена механизма действия при использовании ингибитора mTOR после ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) рецепторов VEGF (VEGFR) во 2-й линии терапии позволяет избежать кумулятивной токсичности и перекрестной резистентности, возможных при последовательном применении различных анти-VEGFR-агентов за счет частично перекрывающихся механизмов действия. Лечение ингибитором mTOR эверолимусом во 2-й линии терапии при безуспешности лечения ИТК VEGFR признано эффективным и безопасным, позволяющим существенно увеличить выживаемость без прогрессирования без ухудшения качества жизни пациентов. Эверолимус – рекомендованный стандарт 2-й линии таргетного лечения пациентов с мПКР при прогрессировании заболевания после первичного применения ИТК VEGFR. Переход на эверолимус в особенности оправдан у пациентов с прогрессированием или высокой токсичностью антиангиогенной терапии 1-й линии. Ключевые слова: последовательная таргетная терапия, 2-я линия терапии, эверолимус Optimization of second-line targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma cancer after use of VEGF receptor – tyrosine kinase inhibitors (literature review) R.V. Savkov Department of Urological Oncology, Moscow Regional Oncology Dispensary, Balashikha Sequential targeted therapy is now the standard of treatment for metastatic renal cell carcinoma (mRCC). A switch into a different mechanism of action of mTOR inhibitor after vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKI) in second-line therapy helps to elude cumulative toxicity and cross-resistance, which may occur in the sequential use of different anti-VEGFR agents through the overlapping mechanisms of action. After VEGFR TKI therapy failure, treatment with the mTOR inhibitor everolimus in second-line therapy is recognized to be effective and safe, substantially increasing progression-free survival, without worsening its quality. Everolimus is recommended as second-line targeted treatment for patients with progressive mRCC after primary VEGFR TKI use. Switching to everolimus is warranted especially in patients who have a poor response to or a high toxicity of first-line antiangiogenic therapy. Key words: sequential targeted therapy, second-line therapy, everolimus

Выживаемость больных метастатическим раком почки улучшилась с применением таргетной терапии, несомненно, ставшей стандартом системного лекарственного лечения и почти полностью вытеснившей терапию цитокинами. На сегодняшний день доступен, в том числе и в России, целый ряд таргетных препаратов, обладающих эффективностью при распространенном почечно-клеточном раке. Однако использование одного таргетного агента сопровождается ограниченной пользой ввиду неминуемого наступления прогрессирования заболевания за счет развития лекарственной резистентности. Основным ответом на терапию является стабилизация опухолевого процесса, регистрируемая в 38−74 % случаев. Прогрессирование наступает в среднем через 6−11 мес после начала антиангиогенной терапии [1−6]. Для улучшения результатов лечения больных метастатическим почечно-кле22

точным раком (мПКР) была предложена концепция последовательной таргетной терапии, которая широко используется в мировой практике в настоящее время. Однако недостаток доказательной базы и выработанного алгоритма последовательного применения различных таргетных агентов является причиной субъективного назначения препаратов. Решающим фактором нередко становится наличие или отсутствие того или иного препарата либо личное мнение специалиста. На основании проведенных клинических исследований в 1-й линии терапии в большинстве случаев пациентам с мПКР показаны таргетные препараты, напрямую (бевацизумаб) или косвенно (мультикиназные ингибиторы сунитиниб, пазопаниб и сорафениб) воздействующие на сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF (табл. 1). Исключение составляют случаи плохого прогноза по критериям MSKSS, когда

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 1. Современные стандарты 1-й и 2-й линий таргетной терапии согласно рекомендациям NCCN [8] Группа прогноза

1-я линия

2-я линия

Хороший

Цитокины

Сорафениб Сунитиниб Пазопаниб Темсиролимус

Промежуточный

Бевацизумаб + ИФН-α Сунитиниб Пазопаниб Сорафениб (у отобранных пациентов)

Эверолимус (уровень доказательности 1) Акситиниб (не зарегистрирован в России)

Плохой

Темсиролимус

Клинические исследования

Медиана ВБП Эверолимус 5,4 мес, 4,0 мес, после 1 и 2 ИТК VEGF

100

Вероятность, %

следует назначать ингибитор мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) темсиролимус [7, 8]. Таким образом, преимущественное использование в 1-й линии ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) рецептора VEGF (VEGFR) или бевацизумаба с добавлением интерферона (ИФН) очерчивает зону интереса исследователей в отношении 2-й линии таргетной терапии – в случаях прогрессирования на фоне анти-VEGF терапии в 1-й линии. Принципиально можно выделить 2 альтернативные схемы последовательного применения таргетных препаратов. При прогрессировании на фоне 1-й линии антиангиогенной терапии возможны замена на другой анти-VEGF-агент, либо переход на препарат с другим механизмом действия – ингибитор сигнального пути mTOR. Мультикиназные ингибиторы, действуя более или менее селективно, имеют перекрывающиеся механизмы действия, что является теоретической предпосылкой для возможного наличия перекрестной резистентности между анти-VEGF-агентами. Также при последовательном использовании ИТК VEGFR у пациентов с мПКР в качестве терапии 1-й и 2-й линий может проявляться кумулятивная токсичность, обусловленная общими для этих препаратов нежелательными явлениями, поэтому схема «ИТК VEGFR – ИТК VEGFR» может быть потенциально опасна для пациента. Напротив, профиль безопасности ИТК VEGFR чаще всего не пересекается с таковым у ингибиторов mTOR [9, 10]. Киназа mTOR является центральным звеном нескольких сигнальных каскадов. Действуя ближе к клеточному ядру, mTOR концентрирует на себе сигналы от ключевых рецепторов тирозинкиназ, включая рецепторы VEGF. Подавление каскада реакций с участием mTOR ассоциировано с супрессией фактора, индуцируемого гипоксией – HIF, и как следствие, ангиогенеза, роста и деления клеток [11].

4’2012

80 n = 205; 1 ИТК VEGF n = 72; 2 ИТК VEGF

60 40 20 0 0

Период, мес Число пациентов в группе риска Эверолимус 205 188 143 121 87

ВБП пациентов, получавших лечение эверолимусом после одного и двух ИТК VEGFR

Предположительно переход на таргетный препарат с альтернативным механизмом действия во 2-й линии терапии имеет преимущество в отношении восстановления чувствительности к ИТК VEGFR [9]. Доказательная база последовательного применения ИТК ограничивается относительно небольшими, преимущественно ретроспективными и нерандомизированными исследованиями. Ретроспективные данные, по-видимому, указывают на отсутствие полной перекрестной резистентности к VEGF-таргетной терапии 2-й линии после потери эффекта VEGF-таргетной терапии 1-й линии; при этом результаты этих исследований следует интерпретировать с осторожностью, учитывая их ретроспективный характер, неустранимое смещение и небольшой размер выборки [9, 12, 20]. Первым проспективным рандомизированным исследованием, доказавшим потенциальную эффективность и, следовательно, целесообразность терапии 2-й и последующих линий таргетной терапии является исследование RECORD-1 [21, 22]. В этом исследовании проводилось сравнение эверолимуса (10 мг/сут, перорально) и плацебо у пациентов с мПКР (в соотношении 2:1), у которых было зафиксировано прогрессирование на фоне сорафениба и/или сунитиниба. Эверолимус статистически значимо повышал выживаемость без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо (4,9 мес против 1,9 мес, р < 0,001) [21] (см. рисунок). Основным ответом на терапию в исследовании RECORD-1 была стабилизация процесса по критериям оценки солидных опухолей RECIST (63 % против 32 %), объективный ответ был зафиксирован лишь у 2 % больных, получавших эверолимус. Низкая частота объективных ответов характерна для терапии таргетными препаратами в целом при значительном увеличении выживаемости. Считается, что критерии RECIST, несмотря на широкое применение, не подходят для оценки ответа 23

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

на таргетную терапию. Таргетные препараты тормозят рост опухоли за счет подавления неоангиогенеза, а не прямого цитотоксического действия, поэтому даже при выраженной противоопухолевой активности уменьшение опухолевых очагов может быть незначительным [23]. Проведенный анализ оптимизации пограничного значения объективного ответа у больных мПКР, получающих эверолимус в ходе исследования RECORD-1, показал, что у больных с безуспешным лечением ИТК VEGFR эверолимус повышает ВБП по сравнению с плацебо независимо от изменения размера опухолевых очагов, а любое уменьшение опухолевых очагов может считаться ответом на эверолимус и фактором, указывающим на большую вероятность увеличения ВБП [24]. При анализе подгрупп было показано увеличение ВБП независимо от вида ИТК VEGFR в 1-й линии и группы прогноза по критериям MSKSS. Также эверолимус был эффективен после двух ИТК VEGFR. Однако медиана ВБП была достоверно выше после одного ИТК VEGFR, чем после двух, и составила 5,4 и 4,0 мес соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о преимуществе использования эверолимуса во 2-й линии таргетной терапии после ИТК VEGFR и явились основанием для включения эверолимуса в стандарты 2-й линии терапии. Эффективность эверолимуса также после двух ИТК VEGFR делает эверолимус препаратом выбора в 3-й линии терапии [25]. По данным исследования RECORD-1, профиль безопасности эверолимуса не пересекается с профилем безопасности ИТК VEGFR [26, 27]. Непереносимость лечения ИТК не была ассоциирована с повышенной токсичностью при последующей терапии эверолимусом. Эверолимус одинаково безопасен как после одного ИТК VEGFR, так и после двух [25]. Побочные эффекты разной степени наблюдались примерно у 14 % пациентов. Частота случаев прекращения лечения из-за возникновения нежелательных явлений составила всего 10 %, при этом качество жизни больных не ухудшалось. Безопасность эверолимуса показана также у пациентов старше 65 лет. Основными побочными эффектами были стоматит, инфекции, астения, сыпь и диарея, причем преимущественно I−II степени. Специфическим побочным эффектом для аналогов рапамицина является неинфекционный пневмонит, встречавшийся в исследовании RECORD-1 примерно у 14 % пациентов. Пневмонит представляет собой неопухолевую инфильтрацию легких и может протекать бессимптомно, либо проявляться неспецифическими респираторными симптомами (кашель, одышка, плевральный выпот), иногда лихорадкой. В большинстве случаев пневмонит поддавался лечению, иногда требуя редукции дозы до 5 мг/сут. Исследователями отмечается необходимость эффективного и своевременного лечения связанных с приемом эверолимуса нежелательных явлений с целью максимального 24

продления терапии эверолимусом. В целом увеличение ВБП при терапии эверолимусом ассоциировано с минимальным воздействием на качество жизни и уровень повседневной активности [28]. В настоящее время проходит ряд исследований прямого сравнения результатов лечения ингибитором mTOR и ИТК VEGFR во 2-й линии терапии после неудачи антиангиогенной терапии 1-й линии. Сравнительные данные по лечению ингибитором mTOR и ИТК VEGFR получены в открытом рандомизированном исследовании темсиролимуса и сорафениба после прогрессирования на фоне сунитиниба INTORSECT. Согласно полученным данным ВБП, по мнению независимого экспертного комитета, составила 4,28 мес в группе темсиролимуса и 3,91 мес в группе сорафениба (р = 0,1933, отношение рисков (ОР) 0,87; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,71−1,07). Данные по общей выживаемости (ОВ) в обеих подгруппах оказались противоречивыми, так как в группе сорафениба ОВ составила 16,64 мес, а в группе темсиролимуса – 12,27 мес (р = 0,014, ОР 1,31; 95 % ДИ 1,05−1,63), по-видимому, требуется дополнительный анализ для подведения итогов по данному исследованию. Однако, несмотря на отсутствие рекомендаций по применению сорафениба во 2-й линии терапии после другого ИТК, а только после терапии цитокинами, сорафениб часто применяется при мПКР во 2-й линии, в частности после сунитиниба. Также сорафениб использовался в качестве препарата сравнения в исследовании III фазы AXIS, в котором был противопоставлен акситинибу. Поскольку непосредственного сравнения эффективности эверолимуса и сорафениба после неудачного лечения сунитинибом не проводилось, оправдано непрямое сопоставление соответствующих данных. По данным скорректированного непрямого сравнения эверолимуса (RECORD-1, сунитиниб-рефрактерная группа пациентов, n = 41) и сорафениба (одногрупповое исследование II фазы, n = 45) при мПКР, рефрактерном к сунитинибу, с использованием метода повторных подобранных выборок лечение эверолимусом сопровождалось достоверно бóльшим увеличением медианы ОВ – 81,5 нед (95 % ДИ 76−86) и 32,7 нед (95 % ДИ 22−64) соответственно. В результате лечения эверолимусом также статистически значимо увеличивалась медиана ВБП, составив 26 нед (95 % ДИ 24−32) и 16 нед (95 % ДИ 8−40) соответственно. Полученные результаты согласуются с различными рекомендациями относительно стандартов таргетной терапии 2-й линии, где применение эверолимуса имеет уровень доказательности 1 [29] (см. табл. 1). Таким образом, до завершения исследования RECORD-1 отсутствовали стандарты терапии при неэффективности лечения ИТК 1-й линии. Проведенное исследование явилось основанием для включения

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

4’2012

Таблица 2. ОВ и ВБП, достигнутые в результате 2-й линии лечения эверолимусом и сорафенибом RECORD-1 Медиана выживаемости, нед (диапазон)

Исследование II фазы сорафениба

Больные, получавшие эверолимус (n = 277)

Сунитиниб-рефрактерные больные до отбора (n = 127)

Сунитиниб-рефрактерные больные после отбора (n = 41)

Больные светлоклеточным и несветлоклеточным раком почки (n = 52)

Больные светлоклеточным раком почки (n = 45)

ОВ

64 (52−78)

54,4 (42−72)

81,5 (78−86)

32 (16−64)

32 (22−64)

ВБП

24,1 (21−30)

24,1 (17−33)

26 (24−32)

16 (8−40)

эверолимуса в стандарты лечения мПКР во 2-й линии при прогрессировании заболевания после первичного применения ИТК VEGFR (табл. 2). В текущих клинических рекомендациях Европейского Союза и США эверолимусу присвоен уровень доказательности 1 для применения во 2-й линии терапии мПКР. Первый уровень доказательности имеет также новый ИТК акситиниб, однако он не зарегистрирован в России. Уровень рекомендации анти-VEGF-агентов при последовательном назначении более низкий, основным показанием является прогрессирование на фоне первичной терапии цитокинами [7, 8]. Таким образом, эверолимус – признанный стандарт 2-й линии таргетной терапии при неэффективности антиангиогенной терапии 1-й линии. Последовательная таргетная терапия стала стандартом лечения мПКР [7, 8]. Современные требования к последовательной таргетной терапии – минимальная токсичность и максимальное сохранение качества жизни. Выбор препарата 2-й линии зависит от характера, эффективности и переносимости терапии 1-й линии,

сопутствующих заболеваний. Схема последовательного применения «ИТК VEGFR – ингибитор mTOR» признана эффективной и безопасной. Рекомендованным стандартом 2-й линии таргетного лечения пациентов с мПКР при прогрессировании заболевания после первичного применения ИТК VEGFR является ингибитор mTOR эверолимус. Лечение эверолимусом позволяет существенно увеличить ВПБ без ухудшения качества жизни пациентов. Переход на эверолимус в особенности оправдан у пациентов с прогрессированием или высокой токсичностью антиангиогенной терапии 1-й линии. Задачами будущего являются разработка более рациональных и индивидуальных подходов к лечению мПКР и лучшее понимание механизмов лекарственной резистентности. А поиск новых и включение известных факторов прогноза и молекулярных маркеров необходимы для дизайна новых проспективных исследований, направленных на определение оптимальной последовательности таргетной терапии.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370(9605):2103−11. 2. Escudier B., Szczylik C., Eisen T. et al. Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) [abstract LBA4510]. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:380. 3. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22):2271−81. 4. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2):115−24. 5. Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J.E. et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared

with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008;26:5422−8. 6. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061−8. 7. Ljungberg B., Cowan N., Hanbury D.C. et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology 2012; p. 36−9. 8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer – v. 2.2012. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to www.nccn.org. 9. Larkin J., Swanton C., Pickering L. Optimizing treatment of metastatic renal cell carcinoma by changing mechanism of action. Expert Rev Anticancer Ther 2011;11(4):639−49. 10. Oudard S., Ravaud A., Escudier B. Sequencing of therapeutic agents in the

treatment of advanced renal cell carcinoma: focus on mechanism of action. Ann Urol 2011;1(1):19−27. 11. Chan H.Y., Grossman A.B., Bukowski R.M. Everolimus in the treatment of renal cell carcinoma and neuroendocrine tumors. Adv Ther 2010;27(8):495−511. 12. Dudek A.Z., Zolnierek J., Dham A. et al. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer 2009;115:61−67. 13. Eichelberg C., Heuer R., Chun F.K. et al. Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis. Eur Urol 2008;54:1373−8. 14. Porta C., Procopio G., Sabbatini R. et al. Retrospective analysis of the sequential use of sorafenib and sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). Eur Urol Suppl 2009; 8(4):183. 15. Richter S., Pfister S.D., Thüer D. et al.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Second-line treatment of progressive metastatic renal cell cancer with temsirolimus following first-line therapy with sunitinib or sorafenib. Onkologie 2008;31(Suppl. 4): 1−240. 16. Sablin M.P., Negrier S., Ravaud A. et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol 2009;182(1):29−34. 17. Sepulveda J., Maroto P., Andres R. et al. Sorafenib as a second-line and sequential therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): analysis for safety and activity on sunitinib progressive pts. J Clin Oncol 2008;26(Suppl.):679. 18. Tamaskar I., Garcia J.A., Elson P. et al. Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 2008;179:81−6. 19. Vickers M.M., Choueiri T.K., Rogers M. et al. Clinical outcome in metastatic renal cell carcinoma patients after failure of initial vascular endothelial growth factor targeted therapy. Urology 2010;76(2):430−4. 20. Zimmermann K., Schmittel A., Steiner U. et al. Sunitinib treatment for patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma after

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки progression on sorafenib. Oncology 2009; 76(5):350−4. 21. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116(18):4256−65. 22. Motzer R.J., Escudier B.J., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebocontrolled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449−56. 23. Fournier L.S., Oudard S., Thiam R. et al. Metastatic renal carcinoma: evaluation of antiangiogenic therapy with dynamic contrast-enhanced CT. Radiology 2010; 256:511−8. 24. Oudard S., Thiam R., Fournier L.S. et al. Optimisation of the tumour response threshold in patients treated with everolimus for metastatic renal cell carcinoma: analysis of response and progression-free survival in the RECORD-1 study. Eur J Cancer 2012 Feb 16 (Epub). 25. Calvo E., Escudier B., Motzer R.J. et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: Subgroup analysis of patients with 1 or 2

previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Eur J Cancer 2012;48(3):333−9. 26. Atkins M.B., Hidalgo M., Stadler W.M. et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22(5):909−18. 27. Figlin R.A., Brown E., Armstrong A.J. et al. NCCN Task Force Report: mTOR inhibition in solid tumors. J Natl Compr Canc Netw 2008;6(Suppl. 5):1−20. 28. Porta C., Osanto S., Ravaud A. et al. Management of adverse events associated with the use of everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2011;47:1287−99. 29. Di Lorenzo G., Casciano R., Malangone E. et al. An adjusted indirect comparison of everolimus and sorafenib therapy in sunitinib-refractory metastatic renal cell carcinoma patients using repeated matched samples. Expert Opin Pharmacother 2011;12(10):1491−7.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Динамика маркеров повреждения почек, состояние азотистого и водно-электролитного обмена у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, до и после радикального хирургического лечения В.Н. Павлов, А.М. Пушкарев, Я.В. Кондратенко, А.В. Алексеев, А.А. Измайлов ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа Контакты: Яков Владимирович Кондратенко yakov.kondratenko@gmail.com Изучены показатели азотистого обмена, водно-электролитного баланса и его гормонов-регуляторов в сыворотке (плазме) крови и моче у 49 пациентов мужского пола с переходно-клеточным раком мочевого пузыря стадий Т2a Т2b до и после радикальной цистэктомии с илеоцистопластикой. Выявлены сдвиги в азотистом и водно-электролитном балансах, усугубляющиеся после радикального хирургического лечения. Обнаружены изменения концентрации гормонов, регулирующих водно-солевой обмен, а также уровней биомаркеров в сыворотке крови и моче. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, водно-электролитный и азотистый обмен, илеоцистопластика Dynamics of the kidney lesion markers, nitrogen and water-electrolyte metabolism in patients with urinary bladder cancer before and after radical surgery V.N. Pavlov, A.M. Pushkaryev, Ya.V. Kondratenko, A.V. Alexeyev, A.A. Izmailov Bashkirian State Medical University, Ufa, Russia Summary: we have studied indicators of nitrogen metabolism, water-electrolyte balance and its hormones-regulators in blood and urine serum (plasma) in 49 male patients with transitional cell tumour of the urinary bladder of T2a-T2b stages before and after radical cystectomy with ileocystoplasty. Shifts in nitrogen and water-electrolyte balance aggravating after radical surgery have been identified. Changes have been noted in the concentration of hormones regulating water-salt metabolism as well as biomarkers’ levels in blood and urine serum. Key words: urinary bladder cancer, water-electrolyte and nitrogen metabolism, ileocystoplasty

Введение Водно-электролитный гомеостаз имеет сложную многоуровневую нейрогуморальную регуляцию, ведущую роль в которой играют эндокринная и мочевыделительная системы [1, 2]. Как известно, существует определенная взаимосвязь между опухолевым поражением организма и развивающимся при этом нарушением функции почек. При распространении опухолевого процесса и лизисе злокачественных клеток усугубляется почечная дисфункция, приводящая к сдвигам в кислотно-основном и водно-электролитном балансах [3]. Нарушение водно-солевого обмена также может вызвать паранеопластический синдром, при котором происходит эктопическая продукция опухолью биологически активных веществ, обладающих свойствами различных гормонов [4]. В современной медицинской науке проблема злокачественных новообразований является одной из основных в связи с увеличением заболеваемости и смертности от них, в том числе от опухолей мочевого пузыря. При раке мочевого пузыря (РМП) часто возникают нарушения оттока мочи из верхних мочевых путей с угрозой возникновения дисфункции почек. Среди всех зло-

качественных новообразований на долю РМП в России приходится 2,7 %. Заболеваемость РМП неуклонно растет, в среднем на 1,5 % за год. В 2010 г. в России было зарегистрировано более 13 тыс. новых случаев РМП [5]. «Золотым стандартом» лечения мышечно-инвазивного РМП остается радикальная цистэктомия (РЦЭ) [6−9]. Качество и продолжительность жизни больных РМП зависят от способа деривации мочи. В настоящее время наиболее распространенными методами деривации мочи после цистэктомии являются ортотопическая илеоцистопластика по методу Штудера [10−13] и формирование кондуита по Бриккеру [14−16]. Изменения техники оперативных вмешательств при опухолях мочевого пузыря улучшили результаты лечения и повысили качество жизни пациентов в послеоперационном периоде [17]. Любой вид оперативного вмешательства сопровождается высокой частотой осложнений, обусловленных травматичностью операции, тяжелым течением инфекционных процессов, снижением иммунореактивности организма, расстройством водно-солевого обмена. С учетом возраста оперируемых больных даже незначительные сдвиги 27

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

водно-электролитного гомеостаза могут осложнить течение интра- и послеоперационного периодов лечения [18]. У пациентов урологического профиля в послеоперационном периоде нередко наблюдаются сдвиги в водно-электролитном обмене [19], которые сопровождаются адаптивными и компенсационными ренальными и экстраренальными изменениями [20]. Изменения водно-солевого обмена выявлены и у пациентов после цистэктомии [21]. Предупреждение и коррекция сдвигов в водноэлектролитном балансе позволят снизить риск развития послеоперационных осложнений, уменьшить тяжесть послеоперационного периода, повысить выживаемость больных после хирургического лечения РМП. Поэтому изучение показателей водно-солевого обмена и его основных гормонов-регуляторов, биомаркеров раннего повреждения почек до и после радикального хирургического лечения РМП является актуальной задачей.

Осмолярность определяли на криоскопическом осмометре Osmomat 030, концентрацию электролитов – на анализаторе EasyLyte (Medica, США), уровень креатинина и мочевины – на анализаторе Hitachi 902 кинетическим методом с использованием тест-наборов фирмы Roche Diagnostics. Концентрацию гормонов и биомаркеров определяли методом конкурентного иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре Stat Fax-2100 (США). Расчет концентрации проводился по кусочно-линейной калибровке. Обработку данных осуществляли с помощью программы SPSS 8.0. Данные исследования представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q1−Q3). Для анализа количественных признаков при сравнении 3 групп использован тест Краскела−Уоллеса. При достоверности межгрупповых различий проводили попарные сравнения с использованием критерия Манна–Уитни с поправкой Бонферрони на множественные сравнения (уровень значимости p < 0,017).

Материалы и методы За период с 2008 по 2011 г. в отделении урологии ГБУЗ РКБ им. Г.Г. Куватова РЦЭ выполнена 49 пациентам мужского пола с гистологически верифицированным переходно-клеточным РМП. Средний возраст пациентов составил 61,8 ± 3,7 года. Цистэктомия с формированием гетеротопического мочевого кондуита из подвздошной кишки по Бриккеру выполнена 27 пациентам. Больных с Т2a стадией РМП было 7 (25 %), Т2b – 20 (75 %). Операция Штудера выполнена 22 пациентам, из них у 13 была Т2a стадия заболевания (58 %), у 9 – Т2b (42 %). В контрольную группу были включены 30 здоровых добровольцев. В комплексное клиническое обследование больных было включено определение мочевины и креатинина, параметров водно-электролитного статуса (концентрации ионов натрия, калия, хлоридов, осмолярность) в сыворотке крови и моче; уровня нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL), β-2микроглобулина, антидиуретического гормона (АДГ) вазопрессина, адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови; альдостерона, кортизола в сыворотке крови; NGAL, β-2-микроглобулина, микроальбумина в моче до операции и через 14 сут после нее. Для получения плазмы кровь брали утром натощак в охлажденные пробирки с ЭДТА (Ethylene Diamine Tetraacetic Acid), затем центрифугировали образцы при 0 °С в течение 30 мин, переносили плазму в пластиковые микропробирки и хранили при −20 °С (при −70 °С – для определения вазопрессина). Для заготовки сыворотки кровь брали утром натощак в сывороточные пробирки, после ее сворачивания центрифугировали с охлаждением в течение 30 мин. Суточную мочу собирали в сухую чистую емкость. Образцы сыворотки крови и мочи хранили в микропробирках при −20 °С до момента исследования.

Результаты и обсуждение Средний срок нахождения в стационаре пациентов после оперативного лечения составил 19,6 ± 3,7 дня. Хирургические вмешательства повторно не проводились, летальных исходов не зарегистрировано. У пациентов после проведенного радикального хирургического лечения наблюдались осложнения в виде нарушения моторики кишечника (45 %), обострения сердечно-сосудистых заболеваний (27 %), бактериальных инфекций (28 %), расстройств центральной нервной системы (17 %). При анализе показателей водно-электролитного и азотистого обмена у пациентов до и после оперативного лечения выявлены различия (табл. 1). Уровень мочевины у пациентов до операции существенно не отличался от группы контроля, после оперативного лечения наблюдалось снижение данного показателя, не достигшее уровня статистической значимости (табл. 2). Концентрация креатинина до операции у больных была несколько выше, чем в группе контроля, а после операции отмечалось статистически незначимое снижение показателя. Возможно, такую динамику можно объяснить уменьшением мышечной массы в связи с дефицитом поступления нутриентов в послеоперационном периоде. Также следует отметить, что изменения вышеуказанных показателей были в пределах нормативных значений. Концентрация ионов калия после оперативного лечения статистически незначимо снизилась, оставаясь в пределах нормальных значений, что, возможно, связано с усилением поступления калия в клетки. Отмечались несущественные различия в концентрации ионов натрия и хлоридов от нормы до и после цистэктомии. Многоуровневые регуляторные системы, реагирующие на осмотические и объемные стимулы, по-видимому, позволяют сохранять постоянство кон-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Таблица 1. Биохимические показатели сыворотки крови у включенных в исследование Контрольная группа, n = 30

Больные РМП, до операции, n = 67

Больные РМП, через 14 сут после операции, n = 67 p

Показатель Me

Q 1 – Q3

Q1 – Q3

Мочевина, ммоль/л

7,7

7,4 – 8,3

7,2

5,2 – 8,5

5,6

5,0 – 7,1

p1 = 0,56 p2 = 0,08 p3 = 0,53

Креатинин, мкмоль/л

98,0

80,0 – 105,0

118,0

97,0 – 140,5

91,0

85,5 – 103,5

p1 = 0,17 p2 = 0,77 p3 = 0,04

К+, ммоль/л

4,2

4,1 – 4,8

4,7

4,2 – 5,0

4,1

3,9 – 4,8

p1 = 0,47 p2 = 0,56 p3 = 0,18

Na+, ммоль/л

146,0

145,0 – 147,0

141,0

136,5 – 142,5

140,0

139,0 – 143,0

p1 = 0,01* p2 = 0,01* p3 = 0,86

Cl–, ммоль/л

114,0

113,0 – 115,0

107,5

105,0 – 110,0

108,0

105,5 – 110,0

p1 = 0,02 p2 = 0,04 p3 = 0,75

Осмолярность, мосм/л

299,0

298,0 – 312,0

268,0

256,0 – 272,0

269,5

259,0 – 280,0

p1 = 0,01* p2 = 0,03 p3 = 0,45

Примечание. Здесь и в табл. 2–4: p1 – сравнение контроля и группы больных РМП до операции; p2 – сравнение контроля и группы больных РМП после операции; p3 – сравнение больных РМП до и после операции. *Статистически значимые значения.

Таблица 2. Биохимические показатели мочи у включенных в исследование Контрольная группа, n = 30

Больные РМП, до операции, n = 67

Больные РМП, через 14 сут после операции, n = 67 p

Показатель Me

Q 1 – Q3

Q1 – Q3

Мочевина, ммоль/сут

386,1

331,4 – 389,1

254,9

163,4 – 323,0

149,0

133,8 – 180,9

p1 = 0,11 p2 = 0,01* p3 = 0,02

Креатинин, ммоль/сут

17,8

9,7 – 19,5

15,5

10,6 – 20,9

6,6

4,4 – 9,9

p1 = 0,89 p2 = 0,03 p3 = 0,01*

К+, ммоль/сут

79,5

46,8 – 80,0

57,0

46,4 – 110,2

28,9

22,8 – 35,7

p1 = 0,89 p2 = 0,01* p3 = 0,001*

Na+, ммоль/сут

205,2

196,1 – 253,8

127,7

109,4 – 225,7

139,8

110,2 – 159,6

p1 = 0,19 p2 = 0,01* p3 = 0,56

Cl–, ммоль/сут

173,3

164,2 – 197,6

80,6

57,8 – 147,4

88,9

60,8 – 137,6

p1 = 0,08 p2 = 0,02 p3 = 1,0

Осмолярность, мосм/сут

1067,0

795,0 – 1275,3

772,2

454,5 – 1046,5

505,4

344,3 – 545,7

p1 = 0,19 p2 = 0,01* p3 = 0,03

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 3. Показатели гормонов, биомаркеров крови у включенных в исследование Контрольная группа, n = 30

Больные РМП, до операции, n = 67

Больные РМП, через 14 сут после операции, n = 67 p

Показатель Me

Q 1 – Q3

Q1 – Q3

Вазопрессин, пг/мл

9,0

6,2 – 33,0

16,5

10,2 – 29,0

16,8

8,4 – 25,0

p1 = 0,50 p2 = 0,87 p3 = 0,85

Альдостерон, пг/мл

325,6

307,9 – 457,2

205,4

188,0 – 254,0

209,9

165,2 – 243,5

p1 = 0,03 p2 = 0,02 p3 = 0,55

Кортизол, мкг/дл

43,5

39,8 – 51,2

34,0

24,8 – 44,5

29,6

27,5 – 31,9

p1 = 0,31 p2 = 0,03 p3 = 0,45

АКТГ, пг/мл

8,6

7,8 – 13,6

18,4

12,0 – 27,8

11,8

9,4 – 20,0

p1 = 0,18 p2 = 0,45 p3 = 0,24

NGAL, нг/мл

15,0

15,0 – 36,0

45,0

33,0 – 60,0

36,0

33,0 – 48,0

p1 = 0,06 p2 = 0,10 p3 = 0,59

β-2-микроглобулин, мг/мл

2,3

1,7 – 3,2

4,9

2,4 – 8,7

5, 9

2,5 – 8,8

p1 = 0,09 p2 = 0,18 p3 = 0,94

центраций ионов в любых, даже таких критических для организма ситуациях, как обширная операционная травма и длительный тяжелый послеоперационный период. У пациентов до операции отмечалась гипоосмолярность сыворотки крови (p = 0,01), сохраняющаяся в послеоперационном периоде, по сравнению с группой контроля. По-видимому, это связано с уровнем антидиуретического гормона, концентрация которого статистически незначимо до и после операции была выше, чем в контрольной группе (табл. 3). Возможно, высокий уровень АДГ у больных РМП объясняется снижением чувствительности к нему рецепторов дистальных отделов нефрона. Нельзя исключить и эктопическую продукцию вазопрессина тканью опухоли. О нарушении механизма тканевого эффекта АДГ свидетельствует и то, что выделение вазопрессина стимулируется стрессом и оказывает синергетический эффект совместно с кортикотропинвысвобождающим гормоном, вызывая усиление секреции АКТГ. Уровень АКТГ у пациентов до оперативного лечения был выше (p = 0,18), чем в группе контроля, а после операции снизился. Концентрация NGAL у больных до операции была выше по сравнению с группой контроля, после операции отмечалось снижение данного показателя. Возможно, синтез данного секреторного гликопротеина усиливается под действием

стресса (инфекции, воспаления, в процессе инволюции при ишемии или неопластической трансформации). Изменения вышеуказанного показателя были статистически незначимы. Уровень β-2-микроглобулина в исследуемой группе до оперативного лечения был повышен по сравнению с группой контроля, после операции отмечалось дальнейшее статистически незначимое повышение показателя. С одной стороны, высокая концентрация данного белка отражает напряженность клеточного иммунитета, с другой – β-2-микроглобулин повышается за счет клеточного оборота при опухолевом поражении организма. Результаты биохимического исследования суточной мочи представлены в табл. 2. Исходный уровень мочевины в исследуемой группе был ниже, чем в группе контроля, после операции статистически значимо снизился. Разница в концентрации креатинина в суточной моче у больных до операции и в группе контроля была незначительна (p = 0,89), а после операции снизилась (p = 0,03), при этом разница в концентрации до и после операции была статистически значима. При анализе вышеуказанных показателей необходимо учитывать контакт мочи с эпителием кишечной стенки, так как цилиндрический эпителий кишечника, в отличие от уротелия мочевого пузыря, предназначен

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Таблица 4. Показатели биомаркеров в моче у включенных в исследование Контрольная группа, n = 30

Больные РМП, до операции, n = 67

Больные РМП, через 14 сут после операции, n = 67 p

Показатель

NGAL, нг/мл

β-2-микроглобулин, мг/мл

Микроальбумин, мг/мл

Q 1 – Q3

Q1 – Q3

0,4

0,3 – 0,5

7,2

3,7 – 18,3

6,2

1,9 – 7,3

p1 = 0,01* p2 = 0,01* p3 = 0,43

0,2

0,1 – 0,4

0,1

0 – 0,6

p1 = 0,04 p2 = 0,17 p3 = 0,57

4,2

2,9 – 12,9

450,0

400,0 – 558,3

215,3

80,3 – 391,7

p1 = 0,01* p2 = 0,01* p3 = 0,01*

для абсорбции низкомолекулярных веществ, возможно, поэтому наблюдалось снижение уровня азотистых метаболитов. В суточной моче исследуемой группы отмечалась пониженная дооперационная концентрация ионов калия (p = 0,89), которая достоверно снизилась после цистэктомии, различия между группами до и после операции были также статистически значимы. Это может быть вызвано как уменьшением пассивной секреции ионов калия в просвет канальцев из-за изменения электрохимического градиента (т.к. концентрация ионов натрия мочи у больных после операции повысилась по сравнению с дооперационным значением), так и пониженным уровнем альдостерона у больных до и после операции. Концентрация кортизола в основной группе до операции была ниже (p = 0,31) по сравнению с группой контроля, а после операции отмечалось дальнейшее уменьшение уровня кортизола (p = 0,03), что, в свою очередь, также может объяснить динамику изменений концентрации ионов калия у пациентов до и после оперативного лечения. Суточная экскреция осмотически активных веществ у пациентов до операции ниже (p = 0,19), чем в группе контроля, после операции отмечается статистически значимое снижение, что объясняется изменением мочевой концентрации ионов калия, натрия и хлоридов. Концентрация ионов натрия у пациентов до операции была ниже (p = 0,19), чем в группе контроля, после оперативного лечения статистически значимо увеличивается. Уровень хлоридов исследуемой группы до и после операции был ниже по сравнению с группой контроля, однако установленные различия статистически незначимы. В моче были изучены биомаркеры повреждения почек (табл. 4). Концентрация NGAL в моче до операции была выше, чем в группе контроля (p = 0,01), после опе-

рации отмечалось статистически значимое незначительное снижение показателя. Увеличение количества данного белка в моче и сыворотке происходит при повреждении почек, следствием чего является повышение его синтеза в клетках проксимальных канальцев. Уровень β-2-микроглобулина в исследуемой группе до операции был выше уровня контроля, после оперативного лечения снизился. Динамика последнего показателя была статистически незначима. Концентрация микроальбумина до операции была значительно выше по сравнению с контролем (p = 0,01), после операции уровень данного белка статистически значимо снизился вдвое. Возможно, комбинация таких факторов, как боль, стресс, дискомфорт от диагностических процедур вызывают увеличение синтеза катехоламинов, которые прямо и опосредованно вызывают спазм выносящей артериолы почечного клубочка, повышая фильтрационное давление и увеличивая количества экскретируемого микроальбумина и β-2-микроглобулина. Заключение При РМП развиваются сдвиги в азотистом и водноэлектролитном балансах, усугубляющиеся после радикального хирургического лечения, вследствие дисфункции почки и изменения экскреции электролитов. Вероятной причиной нарушения гомеостаза у больных с переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря является изменение синтеза гормонов, регулирующих водно-электролитный обмен. Результаты исследования позволяют сделать вывод о необходимости контроля за состоянием водно-солевого баланса после цистэктомии с илеоцистопластикой и поиска методов коррекции выявленных нарушений для снижения частоты послеоперационных осложнений и улучшения результатов лечения пациентов с РМП.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Уилкинсон А.У. Водно-электролитный обмен в хирургии. М.: Медицина, 1974. 2. Герасимов Л.В., Мороз В.В. Водноэлектролитный и кислотно-основной баланс у больных в критических состояниях. Общ реаниматол 2008;4(4):79−85. 3. Lameire N., Van Biesen W., Vanholder R. Electrolyte disturbances and acute kidney injury in patients with cancer. Semin Nephrol 2010;30(6)534−47. 4. Shibata H. Cancer and electrolytes imbalance. Gan To Kagaku Ryoho 2010;37(6):1006−10. 5. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». 2012. 260 с. 5. Лопаткин Н.А., Даренков С.П., Чернышев И.В. и др. Радикальное лечение инвазивного рака мочевого пузыря. Урология 2003;4:3−8. 6. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003. С. 195−406. 7. Павлов В.Н., Галимзянов В.З., Кутлияров Л.М. и др. Илеоцистопластика

при инвазивном раке мочевого пузыря. Онкоурология. 2009;4:37−41. 8. Stenzl A., Nigel C. Cowan, Maria De Santis et al. Guidelines on Bladder Cancer. Muscle invasise and metastatic. EAU Guidelines. 2009;55:815−25. 9. Велиев Е.И., Лоран О.Б. Проблема отведения мочи после радикальной цистэктомии и современные подходы к ее решению // Практ онкол 2003;4(4):231−4. 10. Kock N.G., Nilson A.E., Nilsson L.O. et al. Urinary diversion via continent ileal reservoir: clinical results in 12 patients. J Urol 2002;167:1153−9. 11. Studer U.E., Burkhard F.C., Schumacher M. et al. Twenty years experience with an ileal orthotopic low pressure bladder substitute--lessons to be learned. J Urol 2006;1:161−6. 12. Thurairaja R., Burkhard F.C., Studer U.E. The orthotopic neobladder. BJU Int 2008; 102(9):1307−13. 13. Bricker E.M. Bladder substitution after pelvic exenteration. Surg Clin North Am 1950;30:1511−21. 14. Deliveliotis C., Papatsoris A., Chrisofos M. Urinary diversion in high-risk elderly patients: modified cutaneous

ureterostomy or ileal conduit? Urology 2005; 66(2):299−304. 15. Montie J.E. Ileal conduit diversion after radical cystectomy. Urology 1997; 49:559−662. 16. Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., Митряев Ю.И. и др. Качество жизни и отдаленные результаты радикальной цистэктомии у больных инвазивным раком мочевого пузыря. Саратовский научно-мед журн 2008;3:97−101. 17. Малышев В.Д., Андрюхин И.М., Бочаров В.А. и др. Пожилой больной: острые нарушения водно-электролитного гомеостаза в периоперационном периоде. Клин геронтол 2000;6(3−4):28−33. 18. Nesa S. Severe and unexpected occurrence of water-electrolyte disorders in the postoperative period. Acta Urol Belg 1997;65(2):71−5. 19. Alcazar Arroyo R. Electrolyte and acid-base balance disorders in advanced chronic kidney disease. Nefrologia 2008; 28(3):87−93. 20. Frank Van der Aa, Steven Joniau, Marcel Van Den Branden et al. Metabolic Changes after Urinary Diversion. Advances in Urology 2011. Article № 764325.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Влияние повторной трансуретральной резекции на результаты лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря О.А. Халмурзаев, В.Б. Матвеев, К.М. Фигурин, В.А. Романов, А.Д. Панахов, К.О. Хафизов Отделение урологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Ойбек Авазханович Халмурзаев oybekkhalmurzaev@mail.ru Проанализированы результаты лечения 308 пациентов с немышечно-инвазивным (НМИ) раком мочевого пузыря (РМП). Изучена частота встречаемости рецидивов у пациентов с НМИ РМП с однократной и повторной (second look – SL) трансуретральной резекцией (ТУР). Посредством SL ТУР выявляются резидуальные опухоли Т1G2−G3, уточняется стадия заболевания, благодаря чему изменяется тактика лечения РМП. Нами выявлены достоверные различия между группами в частоте и сроках возникновения ранних и рецидивов в течение 5 лет. Полученные результаты отражают преимущество безрецидивной выживаемости после выполнения SL ТУР в группах больных РМП T1G2–3 (р = 0,018). Также обсуждается целесообразность применения SL ТУР, позволяющая рекомендовать эту методику пациентам с НМИ РМП G2−3 для рутинной клинической практики. Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, трансуретральная резекция мочевого пузыря, second look, частота встречаемости рецидивов, рестадирование Impact of repeat transurethral resection on treatment results in patients with non-muscle-invasive bladder cancer O.A. Khalmurzayev, V.B. Matveev, R.M. Figurin, V.A. Romanov, A.D. Panakhov, K.O. Khafizov Department of Urology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The results of treatment were analyzed in 308 in patients with non-muscle-invasive (NMI) bladder cancer (BC). The incidence of recurrences was studied in patients with NMI BC who had undergone primary and second look (SL) transurethral resection (TUR). SL TUR is used to identify residual Т1G2−G3 tumors and to specify the stage of the disease, owing to which treatment policy for BC is changed. The authors revealed significant differences between the groups in the rate of early and recurrent NMI BC and its occurrence time during 5 years. The findings show the benefit of relapse-free survival after SL TUR in the T1G2-G3 BC group (p = 0.018). The authors also discuss whether it is reasonable to use SL TUR that allows this procedure to be recommended for patients with G2-G3 NMI BC in routine clinical practice. Key words: non-muscle-invasive bladder cancer; transurethral resection of the bladder; second look; incidence of recurrences, restaging

Введение Рак мочевого пузыря (РМП) в структуре урологической онкопатологии составляет 1/3 всех случаев. В России в 2010 г. было зарегистрировано более 13 тыс. новых случаев РМП [1]. Немышечно-инвазивный (НМИ) РМП составляет 75 % от общего числа больных РМП, однако характеризуется выраженной тенденцией к рецидивированию в 50−80 %, причем 10−30 % из них прогрессируют в инвазивные и метастатические формы [2, 3]. Возникновение рецидивов обусловлено мультицентричностью опухолевых зачатков, присутствием недиагностируемых участков карциномы in situ, возможностью имплантации опухолевых клеток во время хирургического вмешательства и нерадикальным удалением самой опухоли [2, 4]. Ведущим оперативным вмешательством в диагностике и лечении НМИ РМП является трансуретральная резекция (ТУР). Она применяется как самостоятельно, так и в комбинации с внутрипузырной адъювантной

иммунно- и химиотерапией (ХТ). От адекватности выполненной первичной ТУР зависит правильность установления стадии, частота возникновения рецидива и прогрессирования заболевания. С целью контроля качества выполненной первичной ТУР было предложено проведение повторной (second look – SL) ТУР [5, 6]. SL ТУР – это уточнение стадии за счет получения дополнительного морфологического материала, дающего информацию о собственной пластинке, мышечном слое и наличии остаточной опухоли. SL ТУР, выполненная через 2−6 нед после первой операции, позволяет уменьшить ошибки стадирования и удалить резидуальную опухоль, выявляемую у 20−78 % больных при повторной резекции. Частота недооценки стадии варьирует от 4 до 30 % [7]. Наиболее важным фактором риска и источником ошибок является отсутствие подлежащего мышечного слоя в резецированной опухоли. В ряде работ было продемонстрировано положительное влияние SL ТУР 33

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

на частоту рецидивов РМП и на выживаемость больных с НМИ РМП. Известно, что своевременное правильное определение стадии заболевания является основополагающим в выборе адекватной тактики лечения больных НМИ РМП. Материалы и методы В основе работы лежат результаты лечения пациентов с НМИ РМП G2−G3, которым в период с 2002 по 2009 г. были выполнены ТУР мочевого пузыря (МП) в РОНЦ им. Н.Н. Блохина. У всех пациентов гистологически подтвержден переходно-клеточный РМП. Среднее время наблюдения за больными составило 50,1 ± 22,9 мес (от 3 до 120 мес, медиана 46,7 мес). Исследование завершено в марте 2012 г. Возраст пациентов варьировал от 38 до 93 лет, средний возраст составил 66,7 ± 10,9 года (медиана 67 лет). Согласно критериям включения пациентов набраны 2 группы: 1-я – с применением SL ТУР, 2-я – без применения SL ТУР. В 1-ю группу вошли 80 пациентов с первичным морфологически верифицированным НМИ РМП Ta−Т1N0M0 G2−3, которым после первичной ТУР была выполнена SL ТУР. Показанием к SL ТУР служили: отсутствие мышечного слоя при плановом гистологическом исследовании препарата, степень анаплазии опухоли G3, большие размеры опухоли, неуверенность

хирурга в радикальности выполненной операции. При выполнении SL ТУР резецировались ткани в области ложа ранее удаленной опухоли, а также все подозрительные участки, локализующиеся в области предыдущей ТУР. Интервал между операциями в нашем исследовании составил от 2 до 8 нед. Во 2-ю (контрольную) группу включены 228 пациентов с первичным морфологически верифицированным НМИ РМП Ta−Т1N0M0G2−3 без SL ТУР. В обеих группах сразу после ТУР при отсутствии противопоказаний проводилась однократная внутрипузырная ХТ доксорубицином 50 мг или митомицином С 40 мг. Внутрипузырную адъювантную ХТ или иммунотерапию вакциной БЦЖ начинали на 4−6-й неделе после ТУР (табл. 1). Как видно из табл. 1, пациенты 1-й и 2-й групп не имели значимых различий по полу, возрасту и времени наблюдения. В 1-й группе опухоли размером более 3 см встречались у 2/3 пациентов, что было достоверно чаще (р = 0,04), чем во 2-й группе. Большую часть составили больные со стадией T1G3 (р = 0,0001), это объясняется тем, что НМИ РМП высокого риска служит показанием к проведению SL ТУР. Число больных с наличием низкодифференцированного РМП (G2−3) в группах достоверно различалось (р = 0,00001): в 1-й группе уротелиальный рак G2 вы-

Таблица 1. Общая характеристика больных 1-я группа (с SL ТУР), n = 80)

2-я группа (без SL ТУР), n = 228)

Общее число, n = 308

Возраст (средний), лет

66,0 ± 10,7

69,0 ± 11,8

66,7 ± 10,9

0,124

Среднее время наблюдения, мес

46,4 ± 18,1

51,4 ± 24,4

50,1 ± 22,9

0,090

Мужчины, n (%)

67 (83,8)

177 (77,6)

244 (79,2)

0,246

Женщины, n (%)

13 (16,2)

51 (22,4)

64 (20,8)

0,246

< 3 см, n (%)

27 (33,8)

106 (46,5*)

133 (43,2)

0,047

> 3 см, n (%)

53 (66,2)

122 (53,5*)

175 (56,8)

0,047

Единичные, n (%)

55 (68,8)

179 (78,5)

234 (76)

0,079

Множественные, n (%)

25 (31,2)

49 (21,5)

74 (24)

0,079

Показатель

Пол

Размеры опухоли

Количество опухоли Ta, n (%)

3 (3,7)

24 (10,6)

27 (8,7)

0,065

T1, n (%)

77 (96,3)

204 (89,4)

281 (91,3)

0,065

G2, n (%)

17 (21,2)

135 (63,6*)

162 (52,6)

0,0001

G3, n (%)

63 (78,8)

83 (36,4*)

146 (47,4)

0,0001

Категория T

Степень дифференцировки G Риск развития рецидива по шкале EORTC

Промежуточный риск, n (%)

64 (80)

199 (87,3)

263 (85,4)

0,113

Высокий риск, n (%)

16 (20)

29 (12,7)

45 (14,6)

0,113

Риск развития прогрессирования по шкале EORTC

Промежуточный риск, n (%)

13 (16,2)

68 (29,8*)

81 (26,3)

0,018

Высокий риск, n (%)

67 (83,8)

160 (70,2*)

227 (73,7)

0,018

* Достоверные различия между группами, p < 0,05.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Таблица 2. Частота встречаемости рецидивов и прогрессирования в исследуемых группах

Показатель

Ранние рецидивы до 1 года, n (%) Общие рецидивы за 5 лет, n (%)

Общее число, n = 308

2 (2,5)

36 (16*)

38 (12,3)

0,001

24 (30)

101 (44,3*)

125 (40,6)

0,02

39 (17,1)

49 (15,9)

0,33

Общее число

64 (%)

199 (%)

263 (%)

–

Рецидивы до 1 года

1 (1,6)

23 (11,6*)

24 (9,1)

0,02

11 (17,2)

74 (37,2*)

85 (32,3)

0,003

Общее число

16 (%)

29 (%)

45 (%)

–

Рецидивы до 1 года

1 (6,3)

13 (44,8 *)

14 (31,1)

0,008

13 (81,3)

27 (93,1)

40 (88,9)

0,23

Рецидивы за 5 лет

Высокий риск, n (%)

2-я группа (без SL ТУР), n = 228

10 (12,5)

Частота прогрессии T > T1, n (%)

Промежуточный риск, n (%)

1-я группа (с SL ТУР), n = 80

рецидивы за 5 лет * Достоверные различия между группами, p < 0,05.

явлен у 21,2 %, G3 – у 78,7 %, во 2-й группе с умеренной и высокой степенью злокачественности – соответственно у 63,6 и 36,4 %. На основе полученных клинических и морфологических данных (количество опухолей, размер опухолей, категория Т, дифференцировка опухолевых клеток (G), сопутствующий CIS) выделены группы по степеням риска развития рецидива и прогрессирования согласно рекомендациям EORTC. Как видно из табл. 1, все пациенты относились к группам промежуточного и высокого риска развития рецидива и прогрессирования. При оценке по шкале EORTC пациенты 1-й группы распределились следующим образом: 80 % с промежуточным и 20 % с высоким риском развития рецидивирования; во 2-й группе с промежуточным риском – 87,3 %, с высоким – 12,7 %, что существенно не отличалось от 1-й группы. Достоверно различались показатели по риску развития прогрессирования: в 1-й и 2-й группе с промежуточным риском прогрессирования 16,2 и 83,8 %, с высоким риском 29,8 и 70,2 % соответственно (p = 0,01). При наличии резидуальных опухолей, выявленных после SL ТУР, степень риска возникновения рецидива переоценивали и пациента переводили в соответствующую группу риска. Результаты Резидуальная опухоль выявлена в интервалах от 2 до 8 нед в группе SL ТУР в 42 (53 %) из 80 случаев НМИ РМП ТaT1 G2−G3. Соответственно у 38 (47 %) первичная ТУР выполнена радикально. По результатам SL ТУР выявлено изменение категории T: у 3 пациентов имела место инвазия в собственную пластину слизистой оболочки, в связи с чем они были переведены с Ta в категорию T1G2. Повы-

шение стадии и изменение тактики лечения в результате повторного вмешательства отмечалось у 7 (8,7 %) пациентов. В группе SL ТУР переход НМИ РМП в мышечноннвазивный рак и, следовательно, перевод стадии с T1G2−3 в стадию выше T2 (T2G3) произошел у 4 (5 %) больных. Пациентам, рестадированным в категорию T2, было рекомендовано оперативное вмешательство в объеме радикальной цистэктомии. Общая частота рецидивов за время наблюдения среди всех больных НМИ РМП с SL ТУР и без таковой составила 40,6 % (125 из 308) при медиане времени до наступления рецидива 19 (3−83) мес. Ранние рецидивы до 1 года отмечены в 12,3 % случаев. При сравнении частоты ранних рецидивов в группах с первичной и SL ТУР у пациентов T1G2−3 выявлены статистически значимые различия (табл. 2). В группе SL ТУР ранние рецидивы наблюдалась достоверно реже – у 2 (2,5 %), частота общих рецидивов достоверно ниже – у 24 (30 %) пациентов (р = 0,02). Как видно из табл. 2, у большинства пациентов 2-й группы рецидивы возникли уже на первом году наблюдения (16 %), что статистически достоверно чаще (р = 0,001), чем в 1-й группе (2,5 %). Медиана времени до наступления рецидива составила 29 и 17 мес, однако различие не достигло достоверного значения. В группе промежуточного риска развития рецидива в течение 5 лет наблюдения в 1-й и 2-й группе рецидивы регистрировали у 11 (17,2 %) из 64 и у 74 (37,2 %) из 199 пациентов, что достоверно реже, чем в 1-й группе (p = 0,003) (см. табл. 2). Среднее время до наступления рецидива в группах достоверно не различалось: в 1-й и 2-й группах – 27,3 и 22,7 мес соответственно. Статистически значимые различия наблюдались до 1 года: частота ранних рецидивов у пациентов с промежуточным 35

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Рецидив

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Без рецидива

Рецидив

1,0 2-я группа p = 0,018

0,7

SL ТУР

0,6 0,5

1-я группа 2-я группа

0,9 Выживаемость, %

0,8

SL ТУР

0,8 0,7

p = 0,003

0,6

Без SL ТУР

0,4 0,3

1,0

1-я группа

0,9

Без рецидива

Без SL ТУР

0,5 0

108 120

Время наблюдения, мес

108 120

Время наблюдения, мес

Рис. 1. БРВ больных после SL ТУР и в контрольной группе

Рис. 2. Влияние SL ТУР на БРВ в группах промежуточного риска рецидива

риском в 1-й и 2-й группе составила 1,6 и 11,6 % соответственно (p = 0,02). При анализе группы высокого риска T1G2−3 выявлено, что частота рецидивов за 5 лет наблюдения в группах статистически не различалась. Однако было отмечено достоверное уменьшение ранних рецидивов в группе SL – 6,3 %, по сравнению с пациентами контрольной группы – 44,8 % (p = 0,008) (см. табл. 2). Частота прогрессирования для 1-й и 2-й групп составила 12,5 и 17,1 % соответственно (p = 0,33). Среднее время до наступления прогрессирования составило 19,4 мес по сравнению с группой SL ТУР – 24,9 мес.

Выживаемость. Общая выживаемость (ОВ) в группах достоверно не различалась (p = 0,26) при медиане наблюдения 110,9 мес (см. табл. 2). Тенденция к достоверности (p = 0,09) наблюдалась в раковоспецифической выживаемости (РСВ). Показатели выживаемости без признаков прогрессирования статистически не имели значимых различий (p = 0,36). Сравнительный анализ показал статистически значимые различия в безрецидивной выживаемости (БРВ) между группами (log-rank-тест, р = 0,018) при медиане наблюдения 58,8 мес (рис. 1). При анализе отдаленных результатов лечения НМИ РМП в группе с промежуточным риском разви-

Таблица 3. Пятилетняя выживаемость больных НМИ РМП в зависимости от выполнения SL ТУР и риска развития рецидива 1-я группа (с SL ТУР), n = 80, %

2-я группа (без SL ТУР), n = 228, %

Общее число, n = 308, %

ОВ

86,8

82,6

84,2

0,26

РСВ

90,4

84,5

86,6

0,09

Выживание без признаков прогрессирования

84,1

83,2

83,9

0,36

БРВ

63,3

57,9

0,018

n = 64

n = 199

n = 263

−

ОВ

88,6

84,9

86,5

0,29

РСВ

91,6

87,1

88,9

0,15

Без признаков прогрессирования

87,1

85,4

86,3

0,34

БРВ

77,6

57,6

62,7

0,003

n = 16

n = 29

n = 45

−

ОВ

61,0

63,9

68,5

0,41

РСВ

66,4

63,9

70,7

0,23

Без признаков прогрессирования

54,8

63,4

65,9

0,47

БРВ

−

3,0

2,9

0,11

Показатель

Промежуточный риск

Высокий риск

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Таблица 4. Частота рецидивов в зависимости от характеристик опухоли 1-я группа (с SL ТУР), n = 80, %

2-я группа (без SL ТУР), n = 228, %

< 3 см

33,3

44,3

0,30

> 3 см

28,3

44,3

0,04

Единичные

21,8

38,0

0,03

Множественные

48,0*

67,4*

0,11

11,8

39,3

0,02

34,9

53,0

0,02

Нет

20,8

56,8

0,002

Есть

33,9

38,3

0,34

Нет

24,1

43,8

0,01

Есть

50,0

55,6

0,59

Нет

30,6

45,1

0,03*

Есть

25,0

30,8

0,59

Промежуточный

17,2

37,2

0,002*

Высокий

81,3

93,1

0,23

Показатель

Размер опухоли

Количество опухолей

Степень дифференцировки G

Наличие мышцы

Раковые эмболы в сосудах

Лимфоваскулярная инвазия

Риск рецидива по шкале EORTC * Достоверные различия между группами, p < 0,05.

тия рецидива по шкале EORTC достоверных различий в ОВ, РСВ, и выживаемости без признаков прогрессирования не отмечено. В группе промежуточного риска рецидивирования выявлено достоверное преимущество БРВ в группе SL ТУР (p = 0,003) (рис. 2). Медианы БРВ в обеих группах не достигнуты. Число умерших от рака при промежуточном риске развития рецидива в группах статистически не различалось: в контрольной группе – 22 (11 %) из 199 больных, в группе SL – 3 (4,7 %) из 64 пациентов (p = 0,41). Частота рецидивов в зависимости от характеристик опухоли различалась между контрольной группой и группой SL ТУР у больных с единичными опухолями размером > 3 см в диаметре независимо от степени дифференцировки (G2−3), при отсутствии мышечной ткани в операционном материале, раковых эмболов

в сосудах и лимфоваскулярной инвазии у больных группы промежуточного прогноза (табл. 4). При многофакторном регрессионном анализе (Cox) наиболее значимыми факторами, влияющими на ОВ, РСВ и выживаемость без прогрессирования (табл. 5, 6) были: выполнение SL и степень дифференцировки. Количество опухолей имело достоверное прогностическое значение наряду с вышесказанными факторами для БРВ. Обсуждение По данным многих авторов, частота обнаружения резидуальной опухоли после ТУР достигает 74 %, при этом рестадирование в мышечно-инвазивный рак Таблица 6. Многофакторный регрессионный анализ (Cox) БРВ и выживаемости без прогрессирования

Таблица 5. Многофакторный регрессионный анализ (Cox) ОВ и РСВ

Выживаемость без признаков прогрессирования

БРВ ОВ

РСВ

Показатель

Показатель ОР

ОР

SL ТУР

0,779

0,049

1,283

0,010

Second look ТУР

0,869

0,0003

0,793

0,034

Количество опухолей

0,398

0,209

0,548

0,103

Количество опухолей

0,825

0,000002

0,492

0,107

Размер

0,162

0,125

0,183

0,114

Размер

–0,04

0,465

0,117

0,247

0,740

0,019

1,109

0,002

0,540

0,005

1,071

0,0008

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

после гистологического исследования материала после SL ТУР составляет 30 % [7, 8−13]. В нашем исследовании в группе SL ТУР резидуальная опухоль выявлена в 42 (53 %) случаях из 80, переход НМИ РМП в мышечно-инвазивный рак и, следовательно, изменение стадии с T1G2−3 на T2 произошло у 4 (5 %) больных – T2G3, с TaG3 на T1G3 – у 3 пациентов. Таким образом, повышение стадии и изменение тактики лечения в результате повторного вмешательства отмечалось у 7 (8,7 %) пациентов. Как известно, мышечная инвазия после ТУР устанавливается на основании изучения мышечной ткани, подлежащей к опухоли. Данные о недооценке мышечного слоя в опухолевых образцах в литературе представлены работами G. Dalbagni и соавт. [9]. При морфологическом анализе удаленного материала у 523 больных после первичной ТУР выявлено: мышечный слой отсутствовал у 278 (53 %) пациентов, что не позволило установить категорию T. Аналогичные данные были получены в работах H.W. Herr [7]: степень распространенности опухолевого поражения МП и категорию T установить не удалось у 280 из 701 пациента. Нельзя не отметить, что оценка истинной глубины инвазии порой сопровождается рядом сложностей по объективным и субъективным причинам, таким как кровотечение, глубокая резекция с угрозой перфорации или наличием артефактов в гистологических препаратах – тангенциальный срез блока, термическое повреждение материала при ТУР, воспалительная реакция ткани [14]. Одним из стандартов в лечении НМИ РМП является ТУР МП с последующей (адъювантной) внутрипузырной ХТ или иммунотерапией, соответственно от гистологических находок после выполненной ТУР будет зависеть последующая терапия [15]. H.W. Herr [16] сообщает о частоте рецидивирования 45 % (n = 67) после SL ТУР перед БЦЖ-терапией и 80 % (n = 30) пациентов, которым БЦЖ была назначена без SL ТУР. В данном исследовании у всех пациентов были множественные низкодифференцированные опухоли рТ1G3 и у большинства также определялся CIS. Авторами было сделано заключение: SL ТУР улучшает ответ на БЦЖ-терапию и уменьшает частоту рецидивов опухоли. В полученных нами результатах общая частота рецидивов за время наблюдения среди всех больных НМИ РМП с SL ТУР и без таковой составила 40,6 % (125 из 308) при медиане времени до наступления рецидива 19 (3−83) мес. В некоторых исследованиях [17] частота рецидивов в группе SL ТУР составила 33 % по сравнению с 57, 75 и 88 % при наличии остаточной опухоли после первичной ТУР со стадией Ta, Tis и T1 соответственно в течение среднего времени наблюдения 60 мес у пациентов с НМИ РМП. Нами выявлены достоверные различия между группами в частоте и сроках возникновения ранних и общих 38

рецидивов. Среди 308 пациентов ранние рецидивы (до 1 года) отмечены в 12,3 % случаев. В группе SL T1G2−3 ранние рецидивы до 1 года наблюдались достоверно реже (р = 0,001) – у 2 (2,5 %) против 36 (15,8 %) пациентов в контрольной группе (без SL). С учетом высокой частоты встречаемости рецидивов в контрольной группе возникает вопрос, не являются ли так называемые рецидивы НМИ РМП резидуальными опухолями, пропущенными при первичной ТУР. Аналогичные данные получены H.W. Herr и соавт. [16] в нерандомизированном исследовании II фазы по результатам лечения 340 пациентов НМИ РМП. В группах с однократной и SL ТУР в течение 12 мес частота встречаемости рецидивов составила 59 и 16 % соответственно. По данным литературы, в исследованиях R.T. Divirik и соавт. [10] частота рецидивов после SL ТУР достигла 40 % случаев, тогда как в группе с однократной ТУР – до 71 % (p = 0,0001). В публикациях H.W. Herr и соавт. [18] показана важная роль SL ТУР и ее прогностическая значимость. В течение 5 лет наблюдения у 490 больных из 710 (69 %) выявлен рецидив РМП и у 149 (21 %) – прогрессирование. При сравнении гистологического материала между ТУР было установлено, что SL ТУР значительно лучше предсказывает прогрессирование НМИ РМП, чем результаты морфологического исследования удаленного материала при первоначальной ТУР. В нашем исследовании частота рецидивов РМП G2−3 в течение 5 лет достоверно ниже в группе SL – 30 % против 44,3 % в контрольной группе (см. табл. 2). В многочисленных работах также подчеркивается, что выполнение SL ТУР увеличивает БРВ [10, 19]. Согласно данным исследования R.T. Divirik и соавт. [10] БРВ при однократной ТУР после 1, 3 и 5 лет наблюдения достигла соответственно 57, 37 и 32 % и 82, 65, 59 % у пациентов с SL ТУР (p = 0,0001). В работах M.O. Grimm и соавт. [19] группа после однократной ТУР 1-, 2- и 3-летняя БРВ составила 79, 42 и 59 % соответственно, в то время как аналогичные показатели у больных после SL ТУР были 82, 71 и 68 % (p = 0,03). Аналогично наши результаты говорят о достоверном преимуществе БРВ после SL ТУР в группах больных РМП T1G2−3 (см. рис. 1.). Показатели 1-, 3- и 5-летней БРВ в группе с SL ТУР составили 97,4; 72,9 и 63,3 % соответственно, в контрольной группе – 84,1; 62,7 и 50,5 % при медиане наблюдения 58,8 мес. При распределении больных НМИ РМП G2−3 по шкале EORTC на группы риска развития рецидива нами выявлены значимые различия в БРВ у пациентов с промежуточным риском (p = 0,003) (см. рис. 2), тогда как при высоком риске развития рецидива выполнение SL и однократной ТУР не имело достоверного влияния на показатели БРВ (p = 0,11). В работах M.O. Grimm и соавт. [19] прогрессирование в мышечно-инвазивную болезнь было выявлено всего лишь у 2 (3 %) больных в группе больных ТУР.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Согласно данным R.T. Divirik и соавт. [10] прогрессирование выявлено у 23,5 % больных в группе с однократной ТУР по сравнению с 6,5 % в группе с SL ТУР (p = 0,001). По некоторым данным, показатели прогрессирования при НМИ РМП составляют 5−49 % случаев [20]. В исследованиях, проведенных H.W. Herr и соавт. [16], из 340 пациентов НМИ РМП в группах с однократной и SL ТУР прогрессирование наблюдалось у 32 % в группе с однократной и у 7 % в группе SL ТУР в течение 5 лет наблюдения. Общая частота прогрессирования в нашей когорте из 308 больных РМП T1G2−3, получавших внутрипузырную ХТ и иммунотерапию, составила 15,9 % случаев при среднем времени до наступления прогрессирования 20,5 ± 11,6 мес. Прогрессирование отмечено у 10 (12,5 %) и 39 (17,1 %) пациентов в 1-й и 2-й группе соответственно. Среднее время до прогрессирования меньше в контрольной группе: 19,4 ± 12,6 мес, тогда как в группе SL оно составило 24,9 ± 10,2 мес. В исследовании R.T. Divirik и соавт. [10] факторами, влияющими на БРВ и выживаемость без прогрессирования, в многофакторном анализе были количество, степень дифференцировки опухоли и SL ТУР (ОР 2,482; p = 0,001).

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

В нашем исследовании наиболее значимыми параметрами, влияющими на БРВ, оказались выполнение SL ТУР (ОР 0,869, p = 0,0003), количество опухолей и степень их дифференцировки G (ОР 0,825; p = 0,000002 и ОР 0,540; p = 0,005 соответственно). Выполнение SL ТУР (ОР 0,793; p = 0,034) и степень дифференцировки опухоли (ОР 1,071; p = 0.0008) также достоверно коррелировали с выживаемостью без прогрессирования. Наиболее значимыми факторами, влияющими на ОВ, были: выполнение SL (ОР 0,779; p = 0,049) и степень дифференцировки (ОР 0,740; p = 0,019). Данные факторы также влияли на РСВ (ОР 1,283; p = 0,01, ОР 1,109; p = 0,002). Заключение Применение SL ТУР позволяет оценить истинную глубину инвазии опухоли и выявить резидуальные опухоли, тем самым приводя к снижению частоты рецидивирования и прогрессирования НМИ РМП у пациентов с высоким и промежуточным риском рецидива. Пациенты, подвергнутые первичной и SL ТУР, имеют статистически значимые различия в 5-летней БРВ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2010. 2. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. М., 2011. 3. Dominguez G., Carballido J., Silva J. et al. p14ARF promoter hypermethylation in plasma DNA as an indicator of disease recurrence in bladder cancer patients. Clin Cancer Res 2002;8:980−5. 4. Русаков И.Г., Быстров А.А. Хирургическое лечение, химио- и иммунотерапии больных поверхностным раком мочевого пузыря. Практ онкол 2003;1:107−16. 5. Herr H.W. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 1999;162:74−6. 6. Klan R., Loy V., Huland H. Residual tumor discovered in routine second TUR in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1991;146:316. 7. Herr H., Dalbagni G. Is second-look (re-staging) Transurethral resection of bladder tumors a new standard of care? Arab J Urol 2011;9:7−10. 8. Ali M.H., Ismail I.Y., Eltobgy A., Gobeish A. Evaluation of second-look transurethral resection in restaging of patients with nonmuscle-invasive bladder cancer. J Endourol 2010;24(12):2047−50.

9. Dalbagni G., Vora K., Kaag M. et al. Clinical Outcome in a Contemporary Series of Restaged Patients with Clinical T1. Blad Cancer 2009;56:903−10. 10. Divrik R.T., Ali F.S., et al. Impact of Routine Second Transurethral Resection on the Long-Term Outcome of Patients with Newly Diagnosed pT1 Urothelial Carcinoma with Respect to Recurrence, Progression Rate, and Disease-Specific Survival: A Prospective Randomised Clinical Trial. Eur Urol 2010;5(8):185−90. 11. Han K.S., Kyung Seok Han, Jae Young Joung et al. Results of repeated transurethral resection for a second opinion in patients referred for nonmuscle invasive bladder cancer. J Endourol 2008;22(12):2699−704. 12. Schips L., Augustin H., Zigeuner R.E. et al. Is repeated transurethral resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer? Urology 2002;59(2):220−3. http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/11834389 13. Schwaibold H.E., Sivalingam S., May F. et al. The value of a second transurethral resection for T1 bladder cancer. BJU Int 2006; 97:1199−201. 14. Cheng L., Montironi R., Davidson D., Lopez-Beltran A. Staging and reporting of urotelial carcinoma of the urinary bladder. Mod Pathol 2009;22:70−95.

15. Zlotta A.R., van Vooren J.P., Huygen K. et al. What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? Are six weekly instillations necessary? Eur Urol 2000; 37(4):470−7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/10765079 16. Herr H.W. Restaging transurethral resection of high risk superficial bladder cancer improves the initial response to bacillus Calmette-Guerin therapy. J Urol 2005;174:2134−7. 17. Stern M. Resections of obstructions at the vesical orifice. J Am Med Asso 1926; 87:1726−9. 18. Herr H.W., Donat S.M., Dalbagni G. Can restaging transurethral resection of T1 bladder cancer select patients for immediate cystectomy? Department of Urology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York. NY, 2007. 19. Grimm M.O., Steinhoff Ch., Simon X. et al. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study. J Urol 2003;170(2 Pt 1):433−7. 20. Kulkarni G.S., Oliver W. Hakenberg, Juergen E. Gschwend et al. An Updated Critical Analysis of the Treatment Strategy for Newly Diagnosed High-grade T1 (Previously T1G3) Bladder Cancer Accepted 26 August 2009. Eur Urol 2010;57(1): 60−70.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Экспрессия генетических локусов в мононуклеарной фракции периферической крови больных раком предстательной железы М.И. Коган1, М.Б. Чибичян1, Д.И. Водолажский2, Н.Н. Тимошкина2, Д.Г. Матишов2 1Ростовский

2Институт

ГМУ; аридных зон Южного научного центра РАН, Ростов-на-Дону

Контакты: Михаил Иосифович Коган dept_kogan@mail.ru Ранняя диагностика и радикальное лечение агрессивных форм рака предстательной железы (РПЖ) – эффективный путь увеличения продолжительности и качества жизни пациентов. Разработка минимально инвазивных тестов – один из путей к решению проблемы. Клетки мононуклеарной фракции периферической крови в паттернах экспрессии своих генетических локусов отражают наличие или отсутствие онкозаболеваний, в том числе информацию об эффективности терапии. Методом RT-PCR 78 мужчинам с различной патологией простаты проведено исследование относительной экспрессии 15 генетических локусов хромосомной локализации и 1 локуса митохондриальной ДНК в клетках мононуклеарной фракции периферической крови пациентов с РПЖ, доброкачественной гиперплазией предстательной железы и у здоровых мужчин. Выявлены паттерны генетических локусов, изменение которых может быть информативно для дифференциальной диагностики больных с различными стадиями РПЖ. Изучена взаимосвязь и показана прогностическая роль и независимость изменения транскрипционной активности генетических локусов TP53, GSTP1 и IL10 при РПЖ от изменений уровня простатспецифического антигена со специфичностью 90 % и чувствительностью 93 %. Ключевые слова: рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатспецифический антиген, VEGFA, VEGFB, BCL2, BAX, TP53, GSTP1, HTERT, TNF-α, CASP8, CFLAR, C-Myc, HIF1A, IL10, NFKB1A, NANOG, HV2, ACTB, экспрессия генов, мононуклеарная фракция периферической крови Expression of genetic loci in the peripheral blood mononuclear fraction from patients with prostate cancer M.I. Kogan1, M.B. Chibichyan1, D.I. Vodolazhsky2, N.N. Timoshkina2, D.G. Matishov2 1Rostov State Medical University; 2Institute of Arid Zones, Southhern Seientific of the Center, Russian Academy of Sciences, Rostov-on-Don The early diagnosis and radical treatment of aggressive prostate cancers (PC) is an effective way of improving survival and quality of life in patients. To develop mini-invasive tests is one of the ways of solving the problem. The cells of a peripheral blood mononuclear fraction in the expression patterns of their genetic loci reflect the presence or absence of cancers, including information on therapeutic effectiveness. RT-PRC was used to study the relative expression of 15 genetic loci in a chromosome and one locus of mitochondrial DNA in the cells of the peripheral blood mononuclear fraction in patients with PC or benign prostate hyperplasia and in healthy men. The genetic locus patterns whose change may be of informative value for differential diagnosis in patients with different stages of PC were revealed. The authors studied the relationship and showed the prognostic role and non-relationship of the altered transcriptional activity of loci in the TP53, GSTP1, and IL10 genes in PC to the changes in prostate-specific antigen the level with 90 % specificity and 93 % specificity. Key words: prostate cancer, benign prostate hyperplasia, prostate-specific antigen, VEGFA, VEGFB, BCL2, BAX, TP53, GSTP1, HTERT, TNF-α, CASP8, CFLAR, C-Myc, HIF1A, IL10, NFKB1A, NANOG, HV2, ACTB, gene expression, Peripheral blood mononuclear cell

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) относится к одному из наиболее распространенных онкологических заболеваний мужчин среднего и пожилого возраста в развитых странах. По количеству летальных исходов среди онкологических заболеваний РПЖ уступает лишь раку легких [1]. До настоящего времени не обнаружены маркеры, дифференцирующие «малый» РПЖ от доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ). Такие диагностические возможности чрезвычайно актуальны: согласно статистике, в течение 5 лет после диагностирования и своевременного лечения локального РПЖ, 40

выживает 88 % пациентов, тогда как доля выживших пациентов с болезнью, диагностированной в метастатическую фазу, составляет только 29 %. Количественный тест на простатспецифический антиген (ПСА) в сыворотке крови для диагностики РПЖ до сих пор является «золотым стандартом» диагностики. Однако высокий уровень ложноотрицательных и ложноположительных результатов при его использовании, широкое разнообразие изоформ ПСА остаются проблемой диагностики РПЖ, требующей решения [2]. В качестве объекта исследования для диагностики онкологических заболеваний в последнее время все

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

чаще используется мононуклеарная фракция (МНФ) клеток периферической крови. МНФ клеток периферической крови предоставляет для анализа легкодоступный субстрат иммунной системы для поиска новых биомаркеров. Пионером в использовании полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления предполагаемых онкомаркеров предстательной железы в периферической крови был J. Moreno [3]. В настоящее время наблюдается рост числа работ с использованием подхода ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) в этом направлении. Так, в частности, M. Showe и соавт. [4] удалось установить достоверные изменения транскрипционной активности в генах МНФ клеток периферической крови у 137 больных немелкоклеточным раком легкого и у 91 пациента с доброкачественными опухолями легких (контрольная группа). Исследование паттерна экспрессии генетических локусов МНФ клеток периферической крови успешно используется в отдельных центрах для постановки диагноза и оценки эффективности лечебных мероприятий у больных РПЖ. В частности, в работе N. Komatsu и соавт. [5] были проанализированы 2 группы больных РПЖ с разными сроками выживаемости: до 300 дней (1-я группа) и более 900 дней (2-я группа). Авторы отметили отсутствие статистически значимых различий между этими группами при использовании рутинных клинических или патологических анализов. Однако анализ экспрессии генетических локусов в МНФ периферической крови позволил эффективно (с точностью 92 %) разделить эти группы между собой. В работе G. Novelli и соавт. [6] был разработан олиго-чип низкой плотности (AndroChip 2) для анализа 190 генетических локусов, отобранных на основе их доказанной или возможной роли в канцерогенезе ПЖ по механизму андрогенной сигнализации. AndroChip 2, по мнению авторов, обладает хорошим прогностическим эффектом для мониторинга экспрессии генов в андрогензависимых и андрогеннезависимых клетках ПЖ. Авторы статьи уделяют особенное внимание тому факту, что все гены, фиксированные на AndroChip 2, эффективно регистрируют изменение уровней экспрессии генетических локусов в МНФ клеток периферической крови пациентов с хорошим эффектом в прогнозе развития этой патологии. Изменения в статусе паттерна экспрессии генетических локусов в клетках МНФ при развитии РПЖ также подтверждаются в работе S. Perambakam и соавт. [7], показавших существование отличных от контрольной группы паттернов экспрессии цитокинов МНФ клеток периферической крови в бессывороточной среде в условиях культуры, взятых у пациентов с РПЖ. Таким образом, изменение паттерна экспрессии генетических локусов МНФ периферической крови могут быть эффективно использованы для диагностики рако-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

вых заболеваний, в том числе и РПЖ, а также для оценки эффективности курса проводимой терапии. В случае начальных стадий развития РПЖ такой экспериментальный подход может позволить с высокой чувствительностью и специфичностью выявить таких пациентов и своевременно начать адекватное лечение. Цель нашего исследования – поиск специфических для РПЖ биомаркеров, проявляющихся в изменении транскрипционной активности генетических локусов в МНФ клеток периферической крови. В качестве целевых кандидатных локусов были выбраны гены, играющие критическую роль в регулировании клеточного цикла, апоптоза, ангиогенеза и окислительного фосфорилирования митохондриальной локализации [8]. Материалы и методы В исследовании участвовало 78 мужчин. Количественный состав и характеристики групп, вошедших в исследование, приведены в табл. 1. Во всех случаях рак верифицировался путем выполнения биопсии ПЖ и гистологически представлял аденокарциному. Объем поражения опухолью биоптатов достигал 70−100 %. Сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) варьировала от 6 до 10 баллов. Материалом для исследований служила венозная кровь, забор которой осуществляли с использованием вакутайнеров, содержащих стабилизатор EDTA KE (Sarstedt, Германия). Венозную кровь после взятия визуально тестировали на отсутствие гемолиза и в течение 1 ч доставляли для анализа в лабораторию в охлажденном виде. Препаративное выделение МНФ клеток из цельной периферической крови проводили методом дифференциального гемолиза с использованием хлористого аммония [9]. Экстракцию суммарной рибонуклеиновой кислоты (РНК) из МНФ клеток периферической крови проводили по Хомчинскому [10]. ПЦР-РВ использовали для определения транскрипционной активности 15 ядерных генетических Таблица 1. Количественный состав и характеристики групп, вошедших в исследование Группа

Диагноз

Средний возраст, лет

ПСА, нг/мл

1-я

ДГПЖ

65,3 ± 1,6

4,1 ± 0,8

2-я

РПЖ Т1–2

62,7 ± 2,7

13,7 ± 2,2

3-я

РПЖ Т3–4

64,7 ± 2,4

21,8 ± 14,2

Контрольная

Здоровые

49,1 ± 2,7

2,7 ± 1,2

Итого

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

локусов: ген, кодирующий сосудистый эндотелиальный фактор роста А – VEGFA (RTPrimer DB ID 2803); ген, кодирующий сосудистый эндотелиальный фактор роста B – VEGFB (RTPrimer DB ID 2804); ген антиапоптозного BCL2-протеина – BCL2 (RTPrimer DB ID 1545); ген проапоптозного Bcl-2-ассоциированного X-протеина – BAX (RTPrimer DB ID 1541); ген опухолевого супрессора TP53 – TP53 [11]; ген глутатион S-трансферазы pi1 – GSTP1 (RTPrimer DB ID 2950); ген каталитической субъединицы теломеразы – hTERT (RTPrimer DB ID 7015); ген фактора некроза опухолей α – TNF-α (RTPrimer DB ID 7124); ген, кодирующий каспазный протеин-8 – CASP8 (RTPrimer DB ID 4438); ген, кодирующий белок CFLAR, регулятор апоптоза – CFLAR (RTPrimer DB ID 1716); ген, кодирующий транскрипционный фактор c-Myc – С-Myc (RTPrimer DB ID 3235); ген, кодирующий α-субъединицу гипоксия-индуцибельного фактора 1 – HIF1A (RTPrimer DB ID 4048); ген, кодирующий белок интерлейкин 10 – IL10 (RTPrimer DB ID 157); ген, кодирующий белковую субъединицу ядерного фактора каппа-Β – NF-KB1A (RTPrimer DB ID 64); ген, кодирующий транскрипционный гомеобокс протеин NANOG – NANOG (RTPrimer DB ID 3578) и одного некодирующего локуса HV2 митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) [12]. В качестве референтного гена использовали ген, кодирующий белок β-актин – ACTB (RTPrimer DB ID 1). Подбор праймеров для каждого локуса осуществляли с помощью международной базы данных RTPrimer DB (http://www. rtprimerdb.org/) и на основании данных литературы. ПЦР-РВ проводили в присутствии флуоресцентного интеркалирующего красителя Eva Green с использованием набора реактивов R-441 (ЗАО «Синтол», Россия) на приборе iCycler CFX96 (Bio-Rad, США). Объем ПЦР-смеси составлял 25 мкл и содержал 2,5 мМ MgCl2, 5 пкМ каждого праймера, 0,25 мМ dNTP, 1х ПЦР-буфер и 1 ед. акт. HotTaq полимеразы. Матрица комплементарной ДНК была нормализована до 2−3 нг на реакцию. Амплификацию проводили с использованием следующей программы: первичная денатурация 95 °С – 4 мин; 40 циклов: 95 °С – 30 с, 58 °С – 20 с, 72 °С – 20 с. Первичную обработку данных ПЦР-РВ-анализа проводили с помощью программного обеспечения Bio-Rad CFX-Manager, ver. 2.1. Оценку уровня экспрессии генов относительно аналогичных показателей контроля рассчитывали по методу 2–ΔΔCt Livak [13]. Для представления средних значений показателей транскрипционной активности генетических локусов мы использовали такой показатель, как медиана. Для статистического анализа использовали непараметрические описательные статистики и критерии оценки достоверности различий несвязанных выборок. Для оценки достоверности отличий и корреляционного 42

анализа полученных рядов применяли непараметрические критерии: U-критерий Манна−Уитни и коэффициент корреляции Спирмена соответственно с использованием программного пакета Statistica 6.1. Результаты и обсуждение Для определения чувствительности выбранных биомаркеров для выявления РПЖ и их способности отражать стадийность развития этого заболевания мы провели сопоставление изменений транскрипционного паттерна изучаемых генетических локусов МНФ клеток периферической крови при РПЖ с аналогичными показателями контрольной группы. Для демонстрации изменений экспрессии генетических локусов при развитии патологии ПЖ значения медиан ΔСt для каждого локуса в группах пациентов с ДГПЖ, РПЖ Т1−2 и РПЖ Т3−4 были отнесены к аналогичному показателю в группе контроля. Транскрипционная активность изученных локусов в исследованных группах с различной патологией ПЖ (ДГПЖ, РПЖ Т1−2 и РПЖ Т3−4) достоверно отличалась от аналогичных показателей контрольной группы в 7 из 16 изученных генетических локусов: VEGFA, TР53, TNF-α, CASP8, HIF1Α, NF-ΚΒ1A и HV2. Транскрипционная активность локусов VEGFA, CASP8, HIF1α и NF-ΚΒ1A во 2-й группе статистически достоверно (p < 0,05) превышала аналогичные показатели контрольной группы (рис. 1, табл. 2). Увеличение транскрипционной активности этих локусов может свидетельствовать об активизации процессов ангиогенеза (VEGFA), увеличении активности генов-регуляторов апоптоза (CASP8), тенденции перехода клеточного обмена веществ к анаэробному типу (HIF1Α), более свойственному большинству онкотрансформированных тканей. Он играет важную роль в клеточном и системном ответе на гипоксию [14]. Существенное увеличение транскрипционной активности генетического локуса NF-ΚΒ1A в МНФ клеток может объясняться усилением транскрипционных процессов в ядрах МНФ в ответ на изменение цитокинового фона или активацией проапоптозных процессов в ответ на действие потенциальных повреждающих факторов [15]. Транскрипционная активность локуса хромосомной локализации TNF-α и локуса митохондриальной локализации HV2 в группах пациентов с РПЖ статистически достоверно понижались по сравнению с контрольной группой. Понижение транскрипционной активности локуса хромосомной локализации TNF-α (в 2,0−2,5 раза) может свидетельствовать об отсутствии острых воспалительных процессов у пациентов, понижении их иммунного статуса и усилении антиапоптозного статуса организма. Комплекс этих изменений может допускать увеличение вероятности образования и развития опухолей в организме [16]. Понижение от-

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

2,5

VEGFA 2,1

VEGFB

BCL2

BAX

TP53

GSTP1

HTERT

1,6

1,5 1,2

1,3

1,2

1,1

1,2

1,1 1,1

1,1

1,2

1,1

1,0

0,8

0,5

0,4

2,5

TNF-α

2,0 1,7

4’2012

2,8

Контроль /ДГПЖ

Контроль /РПЖ Т1–2

0,4

0,5

Контроль /РПЖ Т3–4

2,3 2,0

1,9

1,7 1,7 1,4

1,5

1,4

1,3

1,1 1,1 1

1,0

0,9 0,6

0,5

0,8

0,7 0,7

0,8

0,2 0,2

0,3

0 CASP8

CFLAR

C-MYC

HIF1Α

IL10

NF-ΚB-1A

NANOG

HV2

Рис. 1. Изменение уровней экспрессии 16 исследованных локусов в 3 экспериментальных группах по отношению к соответствующим показателям контрольной группы (кратность увеличения или уменьшения экспрессии гена по отношению к показателю контроля).

носительной экспрессии локуса митохондриальной локализации HV2 является индикатором угнетения процессов окислительного фосфорилирования митохондриальной локализации и усиления гликолитических процессов, характерных для большинства раковых опухолей [17]. Ингибирование процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях МНФ периферической крови в нашем исследовании хорошо согласуется с активизацией транскрипционной активности локуса HIF1Α (рис. 1).

Изменение транскрипционной активности локуса TР53 в МНФ клеток периферической крови при развитии РПЖ испытывала разнонаправленные изменения. В частности, в 1-й группе транскрипционная активность этого локуса значительно снижалась (на 60 %) относительно аналогичных показателей контрольной группы. И, наоборот, в группах пациентов с РПЖ активность этого генетического локуса превышала показатели контрольной группы (соответственно на 20 и 70 %), возрастая в прямой зависимости 43

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 2. Значения вероятностей различий (p) при попарном сравнении по экспериментальным группам с использованием U-критерия Манна−Уитни Маркер

Контроль/ ДГПЖ

Контроль/ РПЖ Т1–2

Контроль/ РПЖ Т3–4

ДГПЖ/ РПЖ Т1–2

ДГПЖ/ РПЖ Т3–4

РПЖ Т1-2/ РПЖ Т3–4

VEGFA

0,0498

0,0104

нд

VEGFB

нд

BCL2

нд

BAX

нд

TР53

0,0142

нд

0,0250

0,0025

0,0002

нд

GSTP1

нд

0,0077

нд

0,0003

TERT

нд

TNF-α

0,0001

0,00003

0,0008

нд

CASP8

0,0017

0,0090

нд

CFLAR

нд

C-MYC

нд

HIF1Α

0,0130

0,0003

0,0031

нд

IL10

нд

0,0379

нд

0,0267

NF-ΚΒ1A

0,00004

0,0003

0,0017

нд

NANOG

нд

HV2

0,0005

0,0002

0,0022

нд

Примечание: нд – различия недостоверны.

РПЖ Т1–2 /ДГПЖ

РПЖ Т3–4/ДГПЖ

4,4 4

3,0

2,1 2 1,4 1,4 1

1,4 1,0 1,1

1,0 0,9 0,6

1,4

VEGFA

0,8

0,9

VEGFB

0,9

BCL2

TP53

GSTP1

1,1 1,1

1,1

HTERT

TNF-α

CASP8

1,5

1,3

0,8

0,7 BAX

1,3 1,3

1,2

1,1

1,0

1,2

1,5 1,0

1,0

0,7 CFLAR

C-MYC

HIF1Α

IL10

NF-ΚB-1A NANOG

HV2

Рис. 2. Изменение транскрипционной активности генетических локусов в группах пациентов с РПЖ Т1–2 и РПЖ Т3–4 по отношению к показателям группы ДГПЖ (медианы значений).

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

от стадии РПЖ (см. рис. 1). Наличие подобного эффекта в изменении экспрессии генетического локуса TР53 может позволить эффективно дифференцировать ДГПЖ от начальных и более поздних стадий РПЖ. Клинический смысл подавления транскрипционной активности локуса TР53 в МНФ крови пациентов с ДГПЖ может заключаться в ослаблении контроля со стороны организма над процессами тканевого роста, в данном случае гиперплазии ПЖ [18]. Статистически значимые различия (p < 0,05) между группами РПЖ Т1−2 и ДГПЖ наблюдались для транскрипционной активности 3 генетических локусов: TP53, GSTP1 и IL10. При этом наиболее выраженные количественные отличия наблюдались в отношении увеличения транскрипционной активности генетического локуса TP53 в ряду РПЖ Т1–2 (увеличение относительной экспрессии в 3 раза) и РПЖ Т3−4 (увеличение относительной экспрессии в 4 раза). Повышенная экспрессия гена TP53 на фоне развития ракового заболевания нередко имеет компенсаторный характер: экспрессируется аберрантная функционально неполноценная форма данного белка, неспособного выполнять свои функции опухолевого супрессора [19]. Суммарное изменение экспрессии локуса GSTP1 между группами больных РПЖ Т1−2 и РПЖ Т3−4 в наших экспериментах достигало 110 %. Аналогичный показатель для генетического локуса IL10 уменьшался на 30 % по сравнению с группой ДГПЖ, в то время как в группе РПЖ Т3−4 увеличивался на 10 % (рис. 2). Таким образом, изменение экспрессии локусов IL10 и GSTP1 между группами больных РПЖ Т1−2 и РПЖ Т3−4 позволяет дифференцировать эти стадии развития патологического процесса с высоким уровнем достоверности (табл. 2). Баланс про- и антиапоптозных белков в малигнизированных тканях нарушается. Поэтому прогностической ценностью могут обладать не только относительные и абсолютные значения транскрипционной активности генов, кодирующих эти белки, но и соотношения между транскрипционной активностью соответствующих про- и антиапоптозных генетических локусов (их баланс) [20]. Мы исследовали изменение транскрипционной активности про- и антиапоптозных локусов (BAX и BCL2 соответственно) в МНФ клеток периферической крови во всех исследуемых группах. Статистически значимых отличий в изменении транскрипционной активности этих генетических локусов при РПЖ, как показано выше, не обнаружено. Однако при сопоставлении транскрипционной активности про- и антиапоптозных локусов BAX и BCL2 установлено, что различные стадии РПЖ по этому показателю статистически достоверно отличаются друг от друга (рис. 3). В частности, в контрольной группе в соотношении транскрипционной активности этих двух локусов пре-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

обладала активность проапоптозного локуса BAX, превосходящая на 17 % аналогичный показатель локуса BCL2. Это показывает, что в МНФ периферической крови здоровых мужчин транскрипционная активность генетических локусов, регулирующих апоптотический баланс, смещена в сторону преобладания проапоптозных генов. Однако уже при ДГПЖ баланс между транскриционной активностью этих генетических локусов существенно изменяется. ДГПЖ характеризуется преобладанием транскрипционной активности антиапоптозного генетического локуса BCL2 по сравнению с локусом BAX. Различия в соотношении активности этих локусов между группами контроля и ДГПЖ носят статистически достоверный характер для ДГПЖ (p < 0,05, U-критерий Манна−Уитни). Суммарное изменение в активности этих локусов между группами контроля и ДГПЖ составило 40 %. При сравнении 2-й и 3-й групп рассматриваемый показатель статистически достоверно снижался для 3-й группы (p < 0,05, U-критерий Манна−Уитни). Статистически значимых различий с использованием данных критериев между 1-й и 2-й группами не выявлено. Использование показателей соотношения транскрипционной активности генетического локуса BCL2 по сравнению с локусом BAX в МНФ клеток периферической крови позволяет эффективно дифференцировать группы контроля и ДГПЖ, а также группы с РПЖ с уровнем достоверности p < 0,05. Различение 1-й и 2-й групп с использованием данного критерия не представляется возможным. Это позволяет предположить, что наиболее существенное изменение в балансе про- и антиапоптозных генов в МНФ клеток периферической крови происходит уже при ДГПЖ. При использовании показателей относительной экспрессии генетических локусов МНФ крови нам ген B-клеточной лимфомы 2 /ген BCL-2ассоциированного X-протеина 1,25 1,20

1,2

0,8

0,84

Контроль

0,98

ДГПЖ

РПЖ Т1–2

РПЖ Т3–4

Рис. 3. Отношение транскрипционной активности антиапоптозного локуса BCL2 к транскрипционной активности проапоптозного локуса BAX в контрольной группе и в группах пациентов с ДГПЖ, РПЖ Т1−2 и РПЖ Т3−4 (медианы значений относительной транскрипционной активности).

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

удалось достоверно дискриминировать следующие группы: • 1-я группа против контрольной группы по 7 генетическим локусам: VEGFA, TР53, TNF-α, CASP8, HIF1Α, NF-ΚΒ1A и HV2 и по изменению соотношения BAX/BCL2. • 2-я группа против контрольной группы по 6 генетическим локусам: VEGFA, TNF-α, CASP8, HIF1α, NF-κβ1A и HV2. • 3-я группа против контрольной группы по 5 генетическим локусам: TР53, TNF-α, HIF1Α, NF-ΚΒ1A и HV2. • 1-я группа против 2-й группы по 3 генетическим локусам TP53, GSTP1 и IL10. • 1-я группа против 3-й группы – по генетическому локусу TP53. • 3-я группа против 2-й группы – по генетическим локусам GSTP1 и IL10 и по изменению соотношения BAX/BCL2. Изменения относительной экспрессии таких генетических локусов, как VEGFA, TNF-α, GSTP1, IL10, HIF1Α и NF-ΚΒ1A, подтверждают факт участия лейкоцитов периферической крови в процессах онкогенеза на системном уровне и отражают паракринный характер регуляции процесса малигнизации со стороны МНФ клеток периферической крови. Основные и наиболее значимые различия в изменении транскрипционной активности большинства исследованных нами локусов отмечены при ДГПЖ, особенно относительно аналогичных показателей контрольной группы. Развитие РПЖ по сравнению с ДГП затрагивает изменение транскрипционного статуса меньшего количества генетических локусов. Это затрудняет поиск биомаркеров для детекции РПЖ. Подавление экспрессии транскриптов митохондриальной-ДНК (HV2) в МНФ периферической крови подтверждает проявление эффекта Варбурга [17]. Этот факт также подтверждается усилением транскрипционной активности генетического локуса HIF1Α, что характерно для

клеток в условиях гипоксии. Однако использование этих 2 биомаркеров (HIF1Α и HV2) для определения стадии опухолевого процесса невозможно из-за того, что они не позволяют дифференцировать ДГПЖ и РПЖ Т1−2 (см. рис. 2 и табл. 2). Это связано с тем, что транскрипционная активность подавляющего большинства исследованных нами локусов статистически достоверно изменяется при ДГПЖ и продолжает оставаться без существенных изменений своего статуса в группах пациентов с РПЖ Т1−2 и РПЖ Т3−4. Это свидетельствует о том, что простатическая гиперплазия и малигнизация характеризуются гликолитическим типом обмена веществ и стимуляцией ангиогенеза, что имеет место как при ДГПЖ так и при РПЖ. Показатели величин экспрессии изученных в настоящем исследовании маркеров не выявили достоверной корреляции с уровнем ПСА, и поэтому они могут быть эффективно использованы в качестве независимых маркеров для повышения достоверности диагностики РПЖ. При комплексном использовании изменения величины транскрипционной активности генетических локусов TP53, GSTP1 и IL10 при дискриминации групп ДГПЖ и РПЖ Т1−2 специфичность составляет 90 %, чувствительность – 93 % [21]. Выводы Обнаружено значимое изменение экспрессии генетических локусов TP53, GSTP1 и IL10 МНФ крови при РПЖ в сравнении с ДГПЖ. Экспрессия генетического локуса ТР53 может явиться эффективным критерием дифференцировки ДГПЖ и начальных стадий РПЖ. Увеличение экспрессии генетического локуса GSTP1 и уменьшение экспрессии IL10 может служить дифференцирующим критерием ДГПЖ и ранних стадий РПЖ. Изменение отношения транскрипционной активности антиапоптозного локуса BCL2 к транскрипционной активности проапоптозного локуса BAX может стать маркером детекции локальной и местно-распространенной стадии РПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jemal A., Siegel R., Xu J. et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2010; 60(5):277−300. 2. Stamey T., Johnstone I., McNeal J. et al. Preoperative serum prostate specific antigen levels between 2 and 22 ng/ml correlate poorly with post-radical prostatectomy cancer morphology: prostate specific antigen cure rates appear constant between 2 and 9 ng/ml. J Urol 2002;167:103−11. 3. Moreno J., Croce C., Fischer R. et al. Detection of hematogenous micrometastasis in patients with prostate cancer. Cancer Res 1992;52(21):6110−2.

4. Showe M., Vachani A., Kossenkov A.V. et al. Gene expression profiles in peripheral blood mononuclear cells can distinguish patients with non–small cell lung cancer from patients with nonmalignant lung disease. Cancer Res 2009;69(24):9202−10. 5. Komatsu N., Matsueda S., Tashiro K. et al. Gene expression profiles in peripheral blood as a biomarker in cancer patients receiving peptide vaccination. Cancer 2012; 118(12): 3208−21. 6. Novelli G., Ciccacci C., Borgiani P. et al. Genetic tests and genomic biomarkers:

regulation, qualification and validation. Clin Cases Miner Bone Metab 2008;5(2):149−54. 7. Perambakam S., Srivastava R., Peace D.J. et al. Distinct cytokine patterns exist in peripheral blood mononuclear cell cultures of patients with prostate cancer. Clin Immunol 2005; 117(1):94−9. 8. Водолажский Д.И., Тимошкина Н.Н. Молекулярно-генетические маркеры рака предстательной железы. Вестник Южного научного центра 2009;5 (1):36−52. 9. Berteau P., Dumas F., Gala J.-L. et al. Molecular detection of circulating prostate

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы cells in cancer II: comparison of prostate epithelial cells isolation procedures. Clin Chemistry 1998;44(8):1750−3. 10. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal Biochem 1987;162:156−9. 11. Le Corre L., Fustier P.,Chalabi N. et al. Effects of resveratrol on the expression of a panel of genes interacting with the BRCA1 oncosuppressor in human breast cell lines. Clin Chim Acta 2004;344(1−2):115−21. 12. Armed Forces Institute of Pathology. Amplification of mitochondrial DNA 2005. Version 6.0. 13. Livak K., Schmittgen T. Analysis of relative gene expression data using real-time

quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 2001;25(4): 402−8. 14. Ratcliffe P. From erythropoietin to oxygen: hypoxia-inducible factor hydroxylases and the hypoxia signal pathway. Blood Purif 2002;20(5):445−50. 15. Gilmore T. Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives. Oncogene 2006;25(51):6680−804. 16. Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell 2001; 104(4):487−501. 17. Kim J., Dang C. Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect. Cancer Res 2006;66(18):8927−30.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

18. Read A., Strachan T. Human molecular genetics 2. New York: Wiley; 1999. ISBN 0-471-33061-2. Chapter 18: Cancer Genetics. 19. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза. М.: ГЭОТАР-МЕД 2000:222 с. 20. Pollack A., Cowen D., Troncoso P. et al. Molecular markers of outcome after radiotherapy in patients with prostate carcinoma Ki-67, bcl-2, bax, and bcl-x. Cancer 2003;97(7):1630−8. 21. Алексеева М.Л., Щедрина Р.Н., Фанченко Н.Д. и др. Онкомаркеры, их характеристика и некоторые аспекты клинико-диагностического использования (обзор литературы). Проблемы репродукции 2005;3:65−78.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Молекулярные маркеры метастазирования аденокарциномы предстательной железы И.С. Кунин1, М.М. Бобоев2, О.С. Куценко3, Л.А. Мостович3, С.В. Айдагулова1, Э.В. Григорьева3 1ГБОУ

ВПО Новосибирский ГМУ Минздрава России; областная клиническая больница; 3ФГБУ НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, Новосибирск 2Новосибирская

Контакты: Игорь Семенович Кунин I.S.Kunin@ngs.ru Поиск молекулярных маркеров метастазирования и прогноза при раке предстательной железы остается актуальной задачей. В данной работе изучена взаимосвязь экспрессии генов гепараназы-1 (HPSE1) и Д-глюкуронил С5-эпимеразы (GLCE) с ранним рецидивом заболевания и метастазированием через 2,5−3 года после постановки диагноза. Показано, что отношение уровней экспрессии генов HPSE1/GLCE > 1 может служить прогностическим маркером рецидива заболевания и тенденции опухоли к метастазированию. Полученные данные позволяют предложить использовать этот параметр как молекулярный маркер для диагностики метастатического процесса и оценки прогноза течения заболевания. Ключевые слова: аденокарцинома предстательной железы, молекулярные маркеры метастазирования, гепараназа-1, Д-глюкуронил С5-эпимераза Molecular markers for metastatic prostate adenocarcinoma I.S.

Kunin1,

M.M. Boboev 2, O.S. Kutsenko 3, L.A. Mostovich 3, S.V. Aidagulova1, E.V. Grigorieva3 1Novosibirsk state medical university; 2Novosibirsk regional clinics; 3Institute of molecular biology and biophysics, Siberian Division of RAMS, Novosibirsk

The search of molecular markers of metastasing and prognosis in prostate cancer remains an urgent task. In this study, we investigated the relationship of gene expression heparanase-1 (HPSE1) and D-glucuronil C5-epimerase (GLCE) with early disease relapse and metastasis of a 2,5−3 years after diagnosis. It was shown that the ratio of the expression levels of genes HPSE1/GLCE > 1 may serve as a prognostic relapse marker and trends of the tumour to metastasis. The data obtained suggest to use this option as a molecular marker for the diagnostics of metastatic process and the disease prognosis. Key words: prostate adenocarcinoma, molecular markers for prostate cancer metastasis, heparanase-1, D-glucuronyl C5-epimerase

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. Его основная опасность заключается в длительном бессимптомном течении, в результате чего заболевание часто диагностируется уже на последних стадиях, осложненных метастазированием опухоли в другие органы. Однако даже при своевременной диагностике РПЖ одним из самых актуальных вопросов остается оценка вероятности метастатического процесса и выбор оптимальной стратегии лечения пациента [1, 2]. К сожалению, на сегодняшний день в клинической практике отсутствуют надежные клинические или молекулярные маркеры, определяющие склонность опухоли к метастазированию [3, 4]. Фундаментальные исследования в этой области позволили выявить ряд перспективных генов, экспрессия которых ассоциирована с метастатическим процессом и которые могут быть использованы как потенциальные молекулярные маркеры метастазирования [5]. В основ48

ном это гены, прямо или косвенно связанные с поддержанием нормального клеточного микроокружения и контакта клетки с внеклеточным матриксом [6, 7]. Одним из наиболее перспективных среди них является гепараназа-1 (HPSE1), которая разрушает гепарансульфаты (ГС) клеточной поверхности и усиливает адгезию и миграцию опухолевых клеток [8, 9]. Активация HPSE1 в опухолях различной этиологии значительно коррелирует со степенью метастатического процесса, что позволило предположить его использование в качестве молекулярного маркера метастазирования [10, 11], в том числе при РПЖ [12]. В настоящее время ведутся работы по созданию антиметастатических препаратов, основанных на ингибировании активности HPSE1 в опухолевых клетках [13, 14]. Однако в последнее время становится все более очевидным, что для повышения надежности и специфичности прогноза необходимо использование не какого-то единичного маркера, а целой панели молекулярных маркеров [15]. Активность HPSE1 определяет состав ГС протеогликанов (ГСПГ) клеточной поверх-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ности, но значительный вклад в нее вносит также и активность системы биосинтеза ГС в клетке. Одним из основных ферментов биосинтеза углеводной части ГСПГ является D-глюкуронил С5-эпимераза (GLCE), которая необходима для синтеза функционально зрелых ГСПГ [16]. Подавление экспрессии этого гена приводит к структурным изменениям ГС клеточной поверхности и ассоциируется с повышением экспрессии ряда прометастатических белков [17, 18], что может вносить свой вклад в усиление метастатической активности опухолевых клеток и также использоваться как маркер метастазирования. В связи с тем, что оба эти гена являются потенциальными маркерами склонности опухоли к метастазированию и вовлечены в один биохимический процесс биосинтеза ГСПГ, цель нашего исследования – анализ возможности их совместного использования в качестве молекулярных маркеров метастазирования и прогноза аденокарциномы предстательной железы. Материалы и методы Уровень экспрессии генов HPSE1 и GLCE в клеточных линиях и клинических образцах доброкачественной гиперплазии (ДГПЖ) и аденокарциномы предстательной железы определяли методом мультиплексной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) [12, 18]. В работе использовали удаленные при хирургическом вмешательстве опухоли предстательной железы 20 пациентов в возрасте от 49 до 68 лет (7 – с ДГПЖ II стадии, 7 – с РПЖ и 6 – с РПЖ с метастазами). Во всех случаях рака в гистологическом заключении опухоль классифицировалась как ацинарная аденокарцинома предстательной железы. Материал немедленно фиксировали в RNALater (Invitrogen). Для прогностической оценки исследуемых молекулярных маркеров использовали результаты очередного контрольного обследования пациентов через 2,5−3 года после операции. От всех пациентов имеется письменное информированное согласие на участие в исследовании; работа выполнена в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации. Клеточные линии LNCaP, PC3 и DU145 получены из Каролинского института (Стокгольм, Швеция) и поддерживались в питательной среде RPMI с добавлением 10 % фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глютамина, 100 Ед пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина в атмосфере 5 % СО2. Для анализа клетки снимали обработкой 1 % трипсин-ЭДТА (Sigma). Суммарную РНК выделяли из 50−100 мг ткани или 5−106 клеток с использованием реактива TRIZOL (Invitrogen), обратную транскрипцию проводили с 1 мкг выделенной РНК с использованием оligo(dT)праймеров и M-MLV – обратной транскриптазы (Promega) по рекомендациям производителей. Ампли-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

фикацию HPSE1 и GLCE проводили на амплификаторе Терцик (ДНК-Технология, Россия) в течение 10 циклов, после чего в реакционную смесь добавляли праймеры для гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы (GAPDH) и проводили еще 22 цикла амплификации. Были использованы следующие условия: 5 мин при 95 ºС, далее 32 цикла по схеме 30 с при 95 ºС, 30 с при 59 ºС, 60 с при 72 ºС, 10 мин при 72 ºС. Для реакции использовали праймеры: •GAPDH-F – 5’-GGGCGCCTGGTCACCAG-3’ и GAPDH-R – 5’-AACATGGGGGCATCAGCAGAG-3’ (размер ПЦР-фрагмента 350 п.о.); •HPSE1-F – 5’-GTAGTGATGCCATGTAACTGAATC-3’ и HPSE1-R – 5’-TTCGATCCCAAGAAGGAATCAAC-3’ (размер ПЦР-фрагмента 585 п.о.); •GLCE-F – 5’-AAGGGAGACGAGAGGGGAACGAA-3’ и GLCE-R 5’-GCCACCTTTCTCATCCTGGTTC-3’ (размер ПЦР-фрагмента 915 п.о.). Анализ продуктов ПЦР проводили методом горизонтального гель-электрофореза в 1,8 % агарозном геле в буфере ТВЕ (pH 8,0) с последующим окрашиванием бромистым этидием (1 мкг/мл). В качестве стандарта молекулярной массы использовали маркерную ДНК 1 kb (Fermentas). Сканирование геля проводили в ультрафиолетовом свете с помощью видеосистемы DNA Analyzer (Москва), полуколичественный анализ экспрессии генов – при помощи компьютерной программы Total Lab (Nonlinear Dynamics, Соединенное Королевство); уровень экспрессии генов оценивали в относительных единицах как отношение интенсивности амплифицированного фрагмента гена к интенсивности фрагмента стандартного гена GAPDH. Результаты На первом этапе исследования уровень экспрессии генов HPSE1 и GLCE был определен в клеточных линиях РПЖ LNCaP, PC3 и DU145, которые характеризуются различной степенью гормонозависимости и метастатической активности (рис. 1). По результатам мультиплексной ОТ-ПЦР, уровень экспрессии HPSE1 наиболее высок в гормононезависимой метастазирующей клеточной линии DU145, в то время как GLCE в этой линии практически не экспрессируется. И наоборот, наименее злокачественная, гормонозависимая, неметастазирующая клеточная линия LNCaP демонстрирует минимальную экспрессию HPSE1 и максимальную экспрессию GLCE. Эти данные позволили предположить, что именно такое сочетание экспрессии указанных генов (повышение экспрессии HPSE1 и снижение экспрессии эпимеразы) может являться молекулярным маркером агрессивности злокачественного процесса. Для подтверждения этого предположения экспрессия HPSE1 и GLCE была определена в одних и тех же клинических образцах опухолей предстательной железы (рис. 2). 49

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Гепараназа HPSE1

GAPDH

PC3

LNCaP

DU145

Эпимераза GLCE

GAPDH

Гормонозависимость Метастазирование

LNCaP +

PC3 –

DU145 –

–

Относительный уровень мРНК

Согласно полученным данным ни в одном из образцов ДГПЖ, используемых в качестве контроля, не было выявлено такой комбинации экспрессии исследуемых генов, даже при наличии высокого уровня экспрессии HPSE1 (№ 16, 19, 20), экспрессия эпимеразы в этих образцах была на нормальном уровне, а если и была снижена (№ 44, 45), это не сопровождалось повышенным уровнем экспрессии HPSE1. Однако именно такая комбинация экспрессии HPSE1 и эпимеразы была обнаружена при аденокарциноме предстательной железы (№ 2, 5, 21, 46). Соотношение уровней экспрессии генов HPSE1 и GLCE может быть выражено в виде общего графика, характеризующего каждого пациента по этому параметру (рис. 3). Было показано, что и все исследованные образцы ДГПЖ, и большинство аденокарцином предстательной железы характеризуются соотношением HPSE1/ GLCE < 1. Однако среди аденокарцином обнаружены также образцы, в которых повышенная экспрессия HPSE1 комбинируется со сниженной экспрессией эпимеразы, в результате чего соотношение экспрессии этих генов становится больше 1 (HPSE1/GLCE  1) (№ 2, 5, 21, 46). Через 2,5−3 года после оперативного лечения аденокарцином рецидив заболевания был отмечен для пациентов № 5 (метастазы, летальный исход), № 21 и 43 (локальные метастазы, рецидив) (см. рис. 3). Двое

Относительный уровень мРНК

Рис. 1. Экспрессия генов HPSE1 и GLCE в клеточных линиях рака предстательной железы. Мультиплексная ОТ-ПЦР, в качестве стандартного гена использован ген GAPDH 0,8

Гепараназа 1

0,6 0,4 0,2 0

2,5

1 16 19 20 25 44 45 2

8 15 17 18 21 24 39 43 46

Д-глюкуронил С5-эпимераза

2 1,5 1 0,5 0

1 16 19 20 25 44 45 2

ДГПЖ

8 15 17 18 21 24 39 43 46

Аденокарцинома

Рис. 2. Экспрессия генов HPSE1 и GLCE в образцах с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы. Мультиплексная ОТ-ПЦР, в качестве стандартного гена использован ген GAPDH. Каждая реакция проводилась трижды, приведены средние значения ± SD (программа OriginPro 8.1)

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Отношение гепараназа 1/эпимераза

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

* Прогрессия (2,5–3 года)

100 *

10 1

* 21

0,1 * 0,01 ДГПЖ

Аденокарцинома

Рис. 3. Соотношение экспрессии генов HPSE1 и GLCE в образцах с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы

других пациентов (№ 2 и 46) не имели рецидива заболевания за этот период времени, однако у них соотношение HPSE1/GLCE  1, и они могут быть отнесены к группе риска и нуждаются, по-видимому, в более пристальном наблюдении. Полученные результаты хорошо согласуются с клиническими данными по оценке прогноза течения заболевания у исследованных пациентов. Согласно клиническим показателям (ПСА, сумма баллов по Глисону – индекс Глисона, TNM), полученным при первичном обследовании пациентов, хороший прогноз имели 4 пациента (уровень общего ПСА крови в пределах 0,8 – 6,8 нг/мл, индекс Глисона  5, стадия процесса Т1−2) и плохой прогноз – 9 пациентов (уровень общего ПСА в крови варьировал от 19 до 33 нг/мл в сочетании с индексом Глисона от 7 до 9, стадия Т3−4). Все 4 пациента с плохим прогнозом, определенным по предлагаемому молекулярному маркеру (HPSE1/GLCE  1), попали в группу с плохим клиническим прогнозом, что подтверждает возможность использования данного маркера для определения прогноза течения заболевания и выбора оптимальной стратегии лечения пациентов. Обсуждение Полученные результаты полностью подтверждают опубликованные данные о важной роли ГСПГ для функционирования нормальной ткани [8]. При злокачественной трансформации количественно-качественный состав ГСПГ нарушен, при этом молекулярные механизмы этого процесса остаются неизвестными [19]. В последние годы появляется все больше свидетельств важной роли системы метаболизма ГС, включающей в себя как их биосинтез, так и деградацию. Среди наиболее характерных изменений отмечены усиление экспрессии HPSE1 [10, 11] и снижение экспрессии GLCE [17, 18], которые были предложены в качестве маркеров прогрессирования, то есть вероятности метастазирования опухоли при РПЖ. В данной работе нами впервые была исследована экспрессия этих генов в одних и тех же образцах опухолей и показано, что соотношение уровней экспрессии HPSE1/GLCE может служить более надежным

молекулярным маркером метастазирования, чем мономаркер HPSE1. Разделим условно пациентов на группы с высоким (HPSE1/GLCE  1) и низким (HPSE1/GLCE < 1) соотношением уровней экспрессии целевых генов. В 1-й группе (HPSE1/GLCE  1) у 2 пациентов (№ 5 и 21) наступил рецидив заболевания, который протекал наиболее быстро и остро у пациента с наиболее высоким соотношением HPSE1/GLCE (№ 5, метастазы, летальный исход). В целом точность прогноза составляет 50 % от общего числа пациентов в этой группе даже на таком коротком временном промежутке, как 2,5−3 года. Можно предположить, что пациенты № 2 и 46 (исходный уровень ПСА 21 и 12 нг/мл соответственно) находятся в группе риска по возможному рецидиву заболевания и нуждаются в более пристальном контроле течения заболевания, что будет проверено на следующем этапе исследований (через 5 лет после постановки диагноза). Среди остальных 9 пациентов с низким соотношением этих параметров (HPSE1/GLCE < 1) только у 1 пациента было отмечено прогрессирование заболевания (11 % от общего числа пациентов в этой группе) (см. рис. 3). Другими словами, вероятность «пропустить» неблагоприятный прогноз составляет около 11 %. В целом наши результаты свидетельствуют о возможности использования соотношения HPSE1/GLCE в качестве прогностического маркера при РПЖ и необходимости дальнейших работ в этом направлении с увеличением количества клинических наблюдений. Выводы Таким образом, соотношение уровней экспрессии генов HPSE1 и GLCE (HPSE1/GLCE) может быть одним из перспективных молекулярных маркеров метастазирования и прогноза течения заболевания при РПЖ, необходимых для оптимизации стратегии и тактики лечения пациентов.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта № 12-04-01657-а. 51

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Madu C.O., Lu Y. Novel diagnostic biomarkers for prostate cancer. J Cancer 2010; 1:150−77. 2. Bjartell A., Montironi R., Berney D.M., Egevad L. Tumour markers in prostate cancer II: diagnostic and prognostic cellular biomarkers. Acta Oncol 2011;50 (Suppl 1):76−84. 3. Schröder F.H. Review of diagnostic markers for prostate cancer. Recent Results. Cancer Res 2009;181:173−82. 4. Shariat S.F., Scherr D.S., Gupta A. et al. Emerging biomarkers for prostate cancer diagnosis, staging, and prognosis. Arch Esp Urol 2011;64(8):681−94. 5. Reed A.B., Parekh D.J. Biomarkers for prostate cancer detection. Expert Rev Anticancer Ther 2010;10(1):103−14. 6. Zhong W.D., Han Z.D., He H.C. et al. CD147, MMP-1, MMP-2 and MMP-9 protein expression as significant prognostic factors in human prostate cancer. Oncology 2008;75(3−4):230−6. 7. Szarvas T., Becker M., Vom D.F. et al. Elevated serum matrix metalloproteinase 7 levels predict poor prognosis after radical

prostatectomy. Int J Cancer 2011;128(6): 1486−92. 8. Edwards I.J. Proteoglycans in prostate cancer. Nat Rev Urol 2012;9(4):196−206. 9. Levy-Adam F., Ilan N., Vlodavsky I. Tumorigenic and adhesive properties of heparanase. Semin Cancer Biol 2010; 20(3):153−60. 10. Parish C.R., Freeman C., Hulett M.D. Heparanase: a key enzyme involved in cell invasion. Biochim Biophys Acta 2001; 1471(3):M99−108. 11. Vlodavsky I., Beckhove P., Lerner I. et al. Significance of heparanase in cancer and inflammation. Cancer Microenviron 2012; 5(2):115−32. 12. Kutsenko O.S., Kovner A.V., Mostovich L.A. et al. Expression of heparanase-1 in prostate gland tumors. Bull Exp Biol Med 2012;152(3):344−7. 13. Miao H.Q., Liu H., Navarro E. et al. Development of heparanase inhibitors for anti-cancer therapy. Curr Med Chem 2006; 13(18):2101−11. 14. Liu C.J., Lee P.H., Lin D.Y. et al. Heparanase inhibitor PI-88 as adjuvant

therapy for hepatocellular carcinoma after curative resection: a randomized phase II trial for safety and optimal dosage. J Hepatol 2009; 50(5):58−68. 15. Martin S.K., Vaughan T.B., Atkinson T. et al. Emerging biomarkers of prostate cancer. Oncol Rep 2012;28(2):409−17. 16. Li J.P. Glucuronyl C5-epimerase an enzyme converting glucuronic acid to iduronic acid in heparan sulfate/heparin biosynthesis. Prog Mol Biol Transl Sci 2010;93:59−78. 17. Prudnikova T.Y., Mostovich L.A., Domanitskaya N.V. et al. Antiproliferative effect of D-glucuronyl C5-epimerase in human breast cancer cells. Cancer Cell Int 2010;10:27. 18. Grigorieva E.V., Prudnikova T.Y., Domanitskaya N.V. et al. D-glucuronyl C5-epimerase suppresses small-cell lung cancer cell proliferation in vitro and tumour growth in vivo. Br J Cancer 2011;105(1):74−82. 19. Iozzo R.V., Sanderson R.D. Proteoglycans in cancer biology, tumour microenvironment and angiogenesis. J Cell Mol Med 2011;15(5):1013−31.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Локализованный рак предстательной железы: возможности магнитно-резонансной томографии с гибкой матричной катушкой в выявлении минимального экстракапсулярного распространения опухоли Е.А. Петрова, Т.П. Березовская, О.Б. Карякин, Д.В. Неледов, Н.А. Горбань, З.Н. Шавладзе ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск Контакты: Татьяна Павловна Березовская berez@mrrc.obninsk.ru При ретроспективной оценке дооперационных магнитно-резонансных (МР) томограмм 37 больных раком предстательной железы, которым была выполнена радикальная простатэктомия, установлены наиболее диагностически эффективные МР-признаки минимального экстракапсулярного распространения (ЭКР): асимметрия сосудисто-нервных пучков (точность 72 %, чувствительность 93 %, специфичность 77 %, прогностичность положительного и отрицательного результатов 73 и 94 %) и деформация/неровность контура железы (66/80/64/60/82 % соответственно) и установлена их более высокая диагностическая эффективность в сравнении с клинико-лабораторными предикторами ЭКР: суммой баллов по шкале Глисона (58/87/55/57/86 % соответственно) и уровнем простатспецифического антигена в сыворотке крови (неинформативен), что позволяет учитывать их при выборе более или менее радикального варианта иссечения предстательной железы. Ключевые слова: рак предстательной железы, магнитно-резонансная томография, стадирование Clinically localized prostate cancer: Capacities of matrix coil MRI to detect minimal extracapsular tumor spread E.A Petrova, T.P. Berezovskaya, O.B. Karyakin, D.V. Neledov, N.A. Gorban, Z.N. Shavladze Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk Retrospective assessment of preoperative magnetic resonance imaging (MRI) data in 37 patients with prostate cancer, who had undergone radical prostatectomy, established the most diagnostically valuable MRI signs of minimal extracapsular spread (ECS): asymmetry of neurovascular fascicles (72 % accuracy, 93 % sensitivity, 77 % specificity, 73 % positive and 94% negative predictive values) and iron outline deformity/irregularity (66/80/64/60/82 %, respectively); as well as their higher diagnostic efficiency versus the clinical and laboratory predictors of ECS: total Gleason scores (58/87/55/57/86 %, respectively) and serum PSA levels (uninformative), which permits their consideration while choosing a more or less radical prostatectomy modality. Key words: prostate cancer, magnetic resonance imaging, staging

Введение Местная распространенность рака предстательной железы (РПЖ) является важным фактором, определяющим выбор тактики лечения. В частности, при локализованном РПЖ методом выбора считается радикальная простатэктомия (РПЭ). К локализованным формам РПЖ относят опухоли, местное распространение которых ограничено капсулой железы (стадия Т2), т. е. отсутствует экстракапсулярное распространение (ЭКР), включающее инвазию перипростатической клетчатки (ИПК) и/или семенных пузырьков (ИСП), а также нет признаков лимфогенного и/или гематогенного метастазирования. Клинически ЭКР РПЖ выявляют при пальцевом ректальном исследовании, точность которого признана недостаточной. Другими клинико-лабораторными предикторами ЭКР РПЖ считаются уровень простатического специфического антигена (ПСА) и сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) в биопсийных образцах [1]. Однако, несмотря на использование этих тестов, та или иная степень ЭКР обнаруживается

у 30−60 % оперированных больных [2]. В последнее время стадирование РПЖ все чаще проводится с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ), хотя ее результативность варьирует в широких пределах. Так, диапазон прогностической значимости метода находится в пределах 66−82 % для положительного результата и 30−90 % – для отрицательного. Одной из причин этого считают субъективность оценок специалистов, связанную в том числе с использованием различных магнитно-резонансных (МР) критериев ЭКР. Цель исследования – попытка повысить эффективность МРТ в выявлении минимального ЭКР путем определения наиболее диагностически эффективных МР-признаков при ретроспективном анализе дооперационных МР-томограмм больных РПЖ. Материалы и методы Для исследования были последовательно отобраны истории болезни 38 больных РПЖ в возрасте 46−73 лет (медиана 60,5 года), которым была выпол53

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

нена РПЭ в МРНЦ в период с сентября 2006 по август 2010 г. У всех больных в клинике центра был определен уровень ПСА в сыворотке крови; верифицирован диагноз РПЖ с помощью трансректальной биопсии под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) из 12 точек с определением индекса Глисона в биопсийных образцах; выполнено МРТ-стадирование с гибкой матричной катушкой в сроки не ранее 4 нед после биопсии. РПЭ выполнена в сроки не позднее 2 мес после МРТ. Из исследования исключен 1 больной, который до РПЭ получал гормональное лечение. При гистологическом исследовании препаратов удаленной предстательной железы (ПЖ) наличие локализованной аденокарциномы (стадия Т2) установлено у 2 (60 %) больных, местно-распространенной (стадия Т3) – у 15 (40 %) больных. Глубина ИПК в 13 из 14 случаев была менее 5 мм и в 1 случае равнялась 5 мм, а протяженность во всех случаях не превышала 10 мм. ИСП была обнаружена у 5 больных, в том числе у 4 – в сочетании с ИПК, и в 3 случаях была микроскопической, а в 2 – ограничивалась вовлечением базальных отделов семенных пузырьков. Протокол МРТ. МРТ у всех пациентов была проведена на 1,5 Тл МР-томографе Magnetom Symphony (Simens) с гибкой матричной циркулярно-поляризованной катушкой для тела (Body Array Flex) и получением Т2-взвешенных изображений (ВИ) высокого разрешения (толщина среза 3 мм, размер пикселя 0,8 × 1,5 мм) как минимум в 2 плоскостях (сагиттальной и косо-аксиальной, ориентированной перпендикулярно длинной оси железы). Критерии анализа МР-изображения. Все МР-изображения, вошедшие в исследование, были ретроспективно оценены специалистом по лучевой диагностике с 3-летним опытом МРТ-исследований ПЖ, не имевшим информации о результатах проспективного МРТстадирования и патоморфологической стадии заболевания. Признаком опухоли в ПЖ считали округлый или неправильной формы участок гипоинтенсивного МР-сигнала на Т2-ВИ, локализованный в периферической и/или центральной зоне. Фиксировали наличие или отсутствие следующих признаков ИПК: деформация и/или неровность контура железы; асимметрия сосудисто-нервных пучков; широкое прилегание участка патологического МР-сигнала к капсуле железы (протяженностью более 12 мм); облитерация прямокишечно-простатического угла; прямое распространение патологического МР-сигнала на перипростатическую клетчатку. Признаком ИСП считали снижение МР-сигнала от их просвета. При ретроспективной оценке томограмм применялась 5-балльная шкала: 1 балл – ЭКР определенно отсутствует; 2 балла – ЭКР вероятно отсутствует; 3 балла – наличие ЭКР не исключено; 4 балла – ЭКР вероятно имеется; 5 баллов – ЭКР определенно име54

ется. При дихотомической классификации результатов применялся «настороженный» подход, т. е. случаи, когда «наличие ЭКР не исключено» относили к положительным. Методы статистической обработки материала. Для выявления клинически значимых предикторов ЭКР определяли отношение шансов (ОШ) и границы 95 % доверительного интервала (ДИ). В данной работе отношение шансов представляет собой отношение вероятности наличия ЭКР РПЖ при наличии конкретного предиктора к вероятности наличия ЭКР при его отсутствии. Клинически значимыми считали предикторы с ОШ не менее 1,2 при условии невключения 1 в ДИ. Для клинических предикторов ЭКР ОШ рассчитывали в соответствии с предварительно выбранными точками разделения. Выбор точки разделения проводили на основе анализа ROC-кривой, отражающей взаимную зависимость вероятностей ложноположительных и истинно положительных результатов. Для клинически значимых предикторов с помощью пакета статистических программ SPSS-11.5 определены площади под характеристическими (ROC) кривыми, соответствующие точности теста, которая расценивалась как «отличная» при значениях площади под ROC-кривой 1,0−0,9, «очень хорошая» – при 0,9−0,8; «хорошая» – при 0,8−0,7, «средняя» – при 0,7−0,6 и «низкая» – при 0,6−0,5. Кроме того, с помощью таблиц сопряженности 2 × 2 с вычислением статистик связи (с поправкой иейтса) [3] были рассчитаны специфичность, чувствительность, прогностичность положительного и отрицательного результатов (ППР и ПОР). Для уровня ПСА приведены среднее (М) и стандартное отклонение (SD), для индекса Глисона – медиана (Ме). Результаты При ретроспективной оценке МР-изображений ни в одном случае не было выявлено признака «прямого распространения патологического МР-сигнала на перипростатическую клетчатку», характеризующего значительное ЭКР. Не был выявлен также признак «облитерация прямокишечно-простатического угла». Наличие 1 или нескольких оставшихся признаков ИПК было выявлено у 32 из 37 пациентов (рис. 1). Уровень ПСА в исследуемой группе находился в пределах 0,2−38,8 нг/мл (10,8 ± 8,4 нг/мл), индекс Глисона составлял 6−9 (Ме 7). При определении ОШ для этих предикторов ЭКР нами вначале с помощью ROC-анализа были выбраны точки разделения. Оптимальным положительным критерием наличия ЭКР (точкой разделения) был уровень ПСА  9 нг/мл и индекс Глисона в биопсийных образцах  7, что согласуется с принятыми порогами для низкого риска. Частота встречаемости и ОШ с 95 % ДИ для клиниколабораторных предикторов (с учетом выбранных точек

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Чувствительность

Рис. 1. МР-признаки инвазии перипростатической клетчатки на аксиальных Т2-ВИ у 3 больных с рТ3а стадией РПЖ: а – участок с низким МР- сигналом в периферической зоне с широким прилеганием к капсуле железы и неровностью контура (стрелка); б – участок с низким МР-сигналом в правой доле железы с неровным, деформированным наружным контуром (стрелка); в – асимметрия сосудисто-нервных пучков вблизи участка с низким МР-сигналом в периферической зоне левой доли железы (стрелка)

1-Специфичность Референтная линия Индекса Глисона МРТ-признака «деформация и/или неровность контура железы» МРТ-признака «асимметрия сосудисто-нервных пучков» Рис. 2. ROC-кривые: для индекса Глисона в биопсийных образцах  7, для МРТ-признака «деформация и/или неровность контура железы»; для МРТ-признака «асимметрия сосудисто-нервных пучков».

разделения) приведены в табл. 1. Как видно из этой таблицы, для 2 предикторов («уровень ПСА  9 нг/мл» и «широкое прилегание к капсуле участка с низкой интенсивностью сигнала» при МРТ) ДИ включает 1, что указывает на их недостаточную статистическую значимость. Наиболее эффективным предиктором ЭКР оказался МРТ-признак ИПК «асимметрия сосудистонервных пучков». Клинически значимыми оказались также МРТ-признак «деформация и/или неровность контура железы» и клинико-лабораторный – «индекс Глисона в биопсийных образцах». Диагностическая эффективность (точность), оцененная с помощью площадей под ROC-кривыми (рис. 2), соответствовала «хорошей» для признака «асимметрия сосудисто-нервных пучков», «удовлетворительной» – для признака «деформация и/или неровность контура железы» и «низкой» – для признака «индекс Глисона в биопсийных образцах». Количественные значения точности и других диагностических показателей представлены в табл. 2, из которой следует, что для всех предикторов чувствительность была выше, чем специфичность, а ПОР результата превос-

Таблица 1. Частота встречаемости и ОШ с 95 % ДИ для МРТ и клинико-лабораторных предикторов ЭКР РПЖ Отсутствие ЭКР (n = 22)

Наличие ЭКР (n = 15)

ОШ

95 % ДИ

Широкое прилегание опухоли к капсуле железы

4,0

0,8−20,9

0,09

Деформация/ неровность контура железы

7,0

1,2−44,5

0,02

Асимметрия сосудисто-нервных пучков

47,6

4,3−1231,9

0,0007

ПСА  9

2,2

0,5−10,4

0,4

Индекс Глисона  7

7,8

1,2−65,1

0,02

Предикторы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 2. Диагностические характеристики предикторов ЭКР Предикторы

Точность, 95 % ДИ

ППР, 95 % ДИ

ПОР, 95 % ДИ

Чувствительность, 95 % ДИ

Специфичность, 95 % ДИ

Асимметрия сосудисто-нервных пучков

0,72 0,55−0,89

0,73 0,57−0,79

0,94 0,77−1,00

0,93 0,72−1,00

0,77 0,63−0,81

Неровность контура

0,66 0,48−0,85

0,60 0,45−0,71

0,82 0,62−0,95

0,80 0,57−0,94

0,64 0,48−0,73

Индекс Глисона  7

0,58 0,40−0,77

0,57 0,42−0,64

0,86 0,62−0,97

0,87 0,65−0,98

0,55 0,39−0,62

Рис. 3. МР-томограммы больных РПЖ рТ3б стадии с ИСП: а – диагностированной (стрелка), б – не диагностированной при ретроспективной оценке (пунктиром отмечена область семенных пузырьков)

ходило ППР, т. е. ошибочные заключения МРТ были в большинстве своем ложноположительными. МРТ-признак, свидетельствующий об ИСП – «снижение интенсивности сигнала» ретроспективно был выявлен только в 1 из 5 случаев их поражения (рис. 3). Обсуждение результатов В последнее десятилетие в России прослеживается стойкая тенденция к росту удельного веса I−II стадии среди впервые выявленных случаев РПЖ. Так, в 2001 г. доля больных с этими стадиями РПЖ составляла чуть более трети (34 %), а в 2011 г. – приблизилась к половине (47,4 %). Параллельно с этим растет число больных, получающих радикальное хирургическое лечение, достигшее в 2011 г. 42,4 % [4], и соответственно увеличивается значимость точного дооперационного стадирования РПЖ. Завышение клинической стадии может привести к необоснованному отказу от РПЭ, а недооценка степени местного распространения процесса способствует получению положительного латерального хирургического края резекции и ухудшению прогноза. Наиболее сложной клинико-диагностической проблемой остается выявление минимального ЭКР, с которым связаны результаты стадирования этой категории больных. Так, в одном из исследований, среди 67 больных РПЖ с клинически прогнозируемым (в том числе с помощью МРТ) ЭКР оно не бы56

ло подтверждено после РПЭ в 79 % случаев [5]. Нередко встречается и недооценка местной распространенности процесса при дооперационном стадировании, достигающая 30−60 % [6]. Вместе с тем следует отметить, что постоянное совершенствование метода МРТ способствует повышению его диагностической эффективности. Так, по данным метаанализа работ, опубликованных до 2000 г., точность МРТ в дифференциации стадий Т2/Т3 составила 62 % [7], тогда как в исследовании 2009 г., выполненном на 3Тл МР-томографе, она достигает 82 % [8]. Исходя из накопленного опыта, для МРТ-стадирования РПЖ оптимально использовать эндоректальную катушку [9], однако в последнее время вместо нее все чаще стали применять гибкие матричные катушки для таза [10]. Это обусловлено, с одной стороны, более высоким качеством изображения у нового поколения тазовых катушек, а с другой – стремлением упростить и повысить комфортность для пациента процедуры исследования. В нашем центре для стадирования РПЖ с 2006 г. применяется гибкая матричная катушка. Анализ результатов ее использования у 37 больных показал, что в 40 % случаев имела место гиподиагностика минимального ЭКР. При ретроспективной оценке был выявлен наиболее диагностически эффективный (точность 72 %) МР-признак ИПК – «асимметрия сосудисто-нервных пучков», позволивший сократить количество ложноотрицательных заключений до 6 %. Вместе с тем при таком подходе гипердиагностика ЭКР возросла на 26 %. Эффективным в диагностике минимального ЭКР оказался также МР-признак деформации и неровности контура железы (точность 66 %). Наиболее объективный признак ИПК – «прямое распространение патологического МР-сигнала на перипростатическую клетчатку» – не был обнаружен при минимальном ЭКР. Признак «облитерация ректопростатического угла» также не был выявлен в нашем исследовании, возможно, вследствие того, что он предполагает использование эндоректальной катушки. Среди клинико-лабораторных предикторов ЭКР РПЖ часто используются уровень ПСА и индекс Гли-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

сона. Корреляция концентрации ПСА со степенью распространенности опухолевого процесса отмечалась многими авторами [11−13]. Установлено, что на уровень ПСА оказывает влияние не только степень дифференцировки аденокарциномы [14], но и объем ПЖ, и наличие узлов доброкачественной гиперплазии [15, 16]. На практике уровень ПСА > 20 нг/мл широко используют для оценки вероятности метастазирования в кости и определения показаний для сцинтиграфии скелета. Было показано, что уровень ПСА > 10 нг/мл обеспечивает чувствительность 61 %, специфичность 88 % и положительную прогностическую значимость 88 % для выявления ЭКР [17]. Однако в нашем исследовании не удалось подтвердить диагностическую эффективность этого уровня ПСА при прогнозировании минимального ЭКР РПЖ. Индекс Глисона в биопсийных образцах считается прогностически значимым морфологическим признаком прорастания капсулы ПЖ опухолью [18]. Оптимальным пороговым значением для диагностики ми-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

нимального ЭКР в нашем исследовании был индекс Глисона  7, что согласуется с данными литературы. Однако точность этого предиктора была низкой и уступала точности МРТ-признаков. Заключение Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о сложности дооперационного прогнозирования минимального ЭКР РПЖ, при этом МРТ-признаки оказались более диагностически эффективными, чем клинико-лабораторные предикторы. Наиболее значимым предиктором ЭКР при МРТ является асимметрия сосудисто-нервных пучков, кроме того, следует тщательно оценивать состояние контура ПЖ на уровне опухоли. Наличие МРТ-признаков минимального ЭКР не может быть основанием для отказа от РПЭ ввиду их недостаточно высоких специфичности и прогностичности положительного результата, но их наличие и локализацию целесообразно принимать во внимание хирургу при планировании варианта иссечения ПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Воробьев Н.В., Алексеев Б.Я., Филимонов В.В., Землянский А.Ю. Комплексный анализ факторов прогноза у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы. Онкоурология 2009;1:56−63. 2. Mukamel E., Hanna J., deKernion J.B. Pitfalls in preoperative staging in prostate cancer. Urology 1987;30:318−21. 3. Интернет-сайт Биометрика www. biometrica.tomsk.ru/freq2.htm. 4. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России 2012. 240 с. 5. Lee H.V., Seo S.I., Jeon S.S.et al. Can we predict real T3 stage prostate cancer in patient with clinical T3(cT3) disease befor radical prostatectomy? Yonsei Med J 2010; 51(5):700−7. 6. Yu K.K., Hricak H., Flagappan R. et al. Detection of extracapsular extension of prostate carcinoma with endorectal and phased-array coil MR imaging^ multivariate feature analysis. Radiology 1997;202:697−702. 7. Engelbreht R.M., Jagger G.J., Laheij R.J. Local staging of prostate cancer using

magnetic resonance imaging: a meta-analysis. Eur Radiol 2002;12:2294−302. 8. Augustin H., Fritz G.A., Ehammer T. et al. Accuracy of 3 Tesla magnetic resonance imaging for the staging of prostate cancer in comparision tj the Partin tables. Acta Radiol 2009;50:562−9. 9. Dickinson L., Ahmed H.U., Allen C. et al. Magnetic resonance imaging for detection, localization and characterization of prostate cancer: Recommendations from a European consensus Meeting. Eur Urol 2011;59:477−94. 10. Renard-Penna R., Rouprêt M., Comperat E. et al. Accuracy of high resolution (1.5 tesla) pelvic phased array magnetic resonance imaging (MRI) in staging prostate cancer in candidates for radical prostatectomy: Results from a prospective study. Urol Oncol [Epub. ahead of print 2011; Jul 18 2011 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/21775172]. 11. Partin A.W., Yoo J., Carter H.B. et al. The use of prostate specific antigen clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol (Baltimor) 1993;150(1):110−4. 12. Dominique S., Ravery V. Preoperative imaging studies: Is there any necessity? EAU Update Ser.2005;3(2):72−6.

13. Oesterling J.E. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1991;145:907−23. 14. Amiel J., Cgevallier D., Peyrottes A. еt al. Clinicopathologic and biological correlations (PSA-PAP) in pathology of prostate. Apropos of 150 cases. J Urol (Paris) 1990;96(4):199−201. 15. Levitt J.M., Slawin K.M. Prostate-specific antigen and prostate-specific antigen derivatives as predictor of benign prostatic hyperplasia progression. Сurr Urol Rep 2007; 8(4):269−74. 16. Roehrborn C.G., Boyle P., Gould A.L., Waldstreicher J. Serum prostate-specific antigen as predictor of prostate volume in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 1999;53(3):581−9. 17. Ehreth J.N., Miller J.I., McBeath R.B. et al. Prostate-specific antigen obtained under optimal conditions determines extracapsular adenocarcinoma of the prostate. Br J Urol 1995;75:21−5. 18. Guimaraes M.S., Quintal M.M., Meirelles L.R. et al. Gleason score as predictor of clinicopathologic findings and biochemical (PSA) progression following radical prostatectomy. Int Braz J Urol 2008;34(1)6:23−9.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Факторы прогноза биохимического рецидива локализованного и местно-распространенного рака простаты после радикальной простатэктомии* В.А. Черняев1, В.Б. Матвеев2, М.И. Волкова2, З.Н. Никифорова3, В.Е. Шевченко3 1Кафедра

онкологии ФПДО МГМСУ; урологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН; 3лаборатория онкопротеомики отделения профилактики и эпидемиологии опухолей НИИ канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва 2отделение

Контакты: Виталий Александрович Черняев chercrc@gmail.com Цель исследования: выявить факторы прогноза биохимического рецидива у больных раком предстательной железы, подвергнутых радикальной простатэктомии. Материалы и методы. Проанализированы результаты лечения 386 больных раком предстательной железы Т2-4N0-1M0, подвергнутых радикальной простатэктомии (РПЭ) в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, в период с 1997 по 2011 г. Медиана возраста – 61,0 года. Медиана концентрации простатспецифического антигена (ПСА) до лечения – 10,3 нг/мл. У 77 больных проводилась количественная оценка плазменного содержания VEGF, VEGFR2, VEGFR3, TGF-β1, CD105, IL-6 методом ELISA до операции. Всем больным выполнена РПЭ. Категория рТ расценена как рТ2 у 228 (59,1 %), рТ3 – у 144 (37,3 %), рТ4 – у 14 (3,6 %) больных; категория рN+ диагностирована в 34 (8,8 %) случаях. Сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) < 7 выявлена у 254 (65,8 %),  7 – у 132 (34,2 %) пациентов. Периневральная инвазия имела место в 188 (48,7 %), ангиолимфатическая – в 126 (32,6 %) случаях. Медиана наблюдения – 30,5 (12−164) мес. Результаты. Рецидивы зарегистрированы у 64 (16,6 %) из 386 больных в среднем через 17,6 мес после операции. В многофакторном анализе выявлена независимая прогностическая значимость уровня ПСА (отношение рисков (ОР) 0,161 (95 % ДИ 0,058−0,449); р = 0,001), операционного индекса Глисона (ОР 0,496 (95 % ДИ 0,268−0,917); p = 0,025) и категории рN (ОР 0,415 (95 % ДИ 0,181−0,955); p = 0,039). В зависимости от числа независимых факторов риска развития ПСА-рецидива пациенты разделены на группы хорошего (0 факторов), промежуточного (1 фактор), плохого (2 фактора) и очень плохого (3 фактора) прогноза. Предсказательная точность модели – 0,720 (95 % ДИ 0,656−0,784). Высокие дооперационные плазменные концентрации VEGF ( 67 пкг/мл) (р = 0,005), VEGFR2 ( 3149 пкг/мл) (р = 0,036), VEGFR3 ( 2268 пкг/мл) (р = 0,001), TGF-β1 ( 14473 пкг/мл) (р = 0,052) являлись факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива. Заключение. Независимыми факторами риска ПСА-рецидива после радикальной простатэктомии являются ПСА, операционный индекс Глисона и категория pN. Сочетанное использование данных признаков позволяет прогнозировать биохимическое прогрессирование с точностью 0,720. Предоперационные концентрации VEGF, VEGFR2, VEGFR3, TGF-β1 в плазме крови потенциально являются перспективными маркерами биохимического рецидива РПЖ после хирургического лечения и нуждаются в дальнейшем изучении. Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, биохимический рецидив, VEGF, VEGFR2,VEGFR3, TGF-β1 Prognostic factors of biochemical recurrence after radical prostatectomy for localized and locally-advanced prostate cancer V.A. Chernyaev 1, V.B. Matveev 2, M.I. Volkova 2, Z.N. Nikiforova3, V.E. Shevchenko3 1Department of oncology FPDO MGMSU; 2department of urology N.N. Blokhin Cancer research center; 3oncoproteomics laboratory research institute of Cancerogenesis N.N. Blokhin Cancer research center, Moscow Purpose. To reveal prognostic factors of PSA-failure following radical prostatectomy in patients with localized and locally-advanced prostate cancer. Materials and methods. Medical data of 386 consecutive patients with localized and locally-advanced prostate cancer who underwent radical prostatectomy from 1997 to 2011 were analyzed. Median age was 61.0 years. Median PSA before surgery – 10.3 ng/ml. Plasma levels of VEGF, VEGFR2, VEGFR3, TGF-β1, CD105, IL-6 were measured using Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay (ELISA) before radical prostatectomy in 77 patients. Postoperatively the tumours were categorized as pT2 in 288 (59.1 %), pT3 – in 144 (37.3 %), pT4 – in 14 (3.6); pN+ – in 34 (8.8 %) cases. Gleason score < 7 was present in 254 (65.8 %),  7 – in 132 (34.2 %) specimens. Perineural invasion was identified in 188 (48.7 %), angiolymphatic invasion – in 126 (32.6) cases. Results. Biochemical recurrence occurred in 64 (16.6 %) out of 386 patients at a median follow-up of 30.5 (12−164) months. Independent predictors of biochemical recurrence were PSA (HR 0.161 (95% CI:0.058−0.449); р = 0.001), Gleason sum in surgical specimens (HR 0.496 * Данное исследование было проведено благодаря гранту, полученному Российским обществом онкоурологов.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

(95 % CI:0.268−0.917); p = 0.025), pN (HR 0.415 (95 % CI:0.181−0.955); p = 0.039). The patients were divided into 3 prognostic groups: good (0 factor), intermediate (1 factor), poor (2 factors) and very poor (3 factors) (AUC – 0.720 (95% CI: 0.656−0.784)). High preoperative levels VEGF ( 67 pg/ml) (р = 0.005), VEGFR2 ( 3149 pg/ml) (р = 0.036), VEGFR3 ( 2268 pg/ml) (р = 0.001), TGF-β1 ( 14473 pg/ml) (р = 0.052) were identified as unfavorable prognostic factors for survival without PSA-failure. Conclusion. Independent prognostic factors of biochemical recurrence after prostatectomy were PSA, Gleason sum and pN. Joint effect of the factors allows to predict PSA-relapse with accuracy 0.720. Preoperative serum levels VEGF, VEGFR2, VEGFR3, TGF-β1 potentially are perspective markers for PSA-failure after surgical treatment prostate cancer, further trials are needed. Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, biochemical recurrence, VEGF, VEGFR2, VEGFR3, TGF-β1

Внедрение в широкую клиническую практику определения уровня простатического специфического антигена (ПСА) привело к увеличению доли локализованных форм рака предстательной железы (РПЖ) среди впервые выявленных случаев заболевания. В связи с этим значительно увеличилось количество кандидатов для радикального лечения, в том числе – хирургического. У 15−30 % больных, подвергнутых радикальной простатэктомии (РПЭ), при наблюдении в течение 5 лет и более отмечается повышение уровня ПСА [1, 2], что расценивается как биохимический рецидив РПЖ. У 34 % пациентов повышение ПСА транслируется в появление клинически определяемых метастазов, которые в 43 % случаев служат причиной смерти [2]. Теоретически больные группы высокого риска должны находиться под более тщательным наблюдением или могут являться кандидатами для адъювантной терапии с целью улучшения результатов лечения. В связи с этим весьма актуально выделение группы больных, имеющих высокий риск развития биохимического рецидива РПЖ после РПЭ. Цель исследования – выявление факторов риска биохимического рецидива РПЖ после РПЭ. Материалы и методы В исследовании проанализированы результаты лечения 386 больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, подвергнутых РПЭ в урологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в период с 1997 по 2011 г. Медиана возраста 61,0 ± 6,4 (43−74) года (моложе 60 лет – 40,4 %, 60 лет и старше – 59,6 %). Медиана концентрации ПСА до начала лечения составила 10,3 ± 12,4 нг/мл (ПСА < 10 нг/мл – 186 (48,1 %) случаев, ПСА  10 нг/мл – 200 (51,9 %) случаев). Категория сТ расценена как сТ1 у 67 (17,3 %), сТ2 – у 283 (73,1 %), сТ3 – у 37 (9,6 %) из 386 больных. Отдаленных метастазов не выявлено ни в одном случае. Во всех наблюдениях до начала лечения верифицирована аденокарцинома (сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) < 7 – у 227 (71,76 %) пациентов,  7 – у 109 (28,25 %) больных). Всем 386 больным выполнена позадилонная РПЭ (с неоадъювантной гормонотерапией (ГТ) агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), назначенной по месту первичного обращения за меди-

цинской помощью, – 62 (16,1%)). Хирургическое вмешательство включало удаление предстательной железы (ПЖ) с семенными пузырьками и двустороннюю тазовую лимфаденэктомию. Нервосберегающая простатэктомия выполнена 121 (31,3 %) пациенту (в 84 (21,8 %) случаях сохранены сосудисто-нервные пучки с 2, в 37 (9,5 %) – с 1 стороны). С целью улучшения функциональных результатов хирургического лечения в 233 (60,4 %) случаях проведено сохранение шейки мочевого пузыря (МП) по разработанной в клинике методике. Семидесяти семи пациентам проведена оценка плазменных концентраций сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), его рецепторов 2-го и 3-го типов (VEGFR2 и VEGFR3), трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) и его корецептора CD105 (Endoglin), а также интерлейкина-6 (IL-6) с помощью Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay (ELISA) до операции. Медиана наблюдения составила 30,5 (12−164) мес. Продолжительность жизни оценивали с первого дня лечения РПЖ до последнего дня наблюдения или смерти. Биохимическим рецидивом у оперированных больных считали уровень ПСА > 0,2 нг/мл. Анализ результатов проводили при использовании блока статистических программ SPSS 13.0 для Windows. Статистическую взаимосвязь уровня молекулярных маркеров и ПСА-рецидива оценивали с помощью корреляционного анализа. Строили ROC-кривые, оценивающие точность прогнозирования ПСА-рецидива на основании концентрации потенциальных маркеров. По координатам ROC-кривых выделяли пороговое значение концентрации маркеров. Общую (ОВ) и специфическую выживаемость оценивали по методу Каплана– Майера, различия выживаемости определяли с помощью log-rank-теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох. Результаты При гистологическом исследовании во всех 386 случаях подтверждено наличие аденокарциномы. Индекс Глисона  7 выявлен в 132 (34,2 %) наблюдениях. Несоответствие биопсийного и операционного индексов Глисона отмечено в 25,2 % случаев. Категория рТ расценена как рТ2 у 223 (57,8 %), рТ3 – у 144 (37,3 %), 59

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 1. Факторы прогноза выживаемости без биохимического рецидива у больных РПЖ, подвергнутых РПЭ Регрессионный анализ Фактор

Log-rank-тест, p P-value

ОР (95 % ДИ)

ПСА < 10 нг/мл против  10 нг/мл

< 0,0001

0,161 (0,058−0,449)

Индекс Глисона по данным биопсии < 7 против  7

< 0,0001

0,398

0,767 (0,415−1,418)

cТ1-cТ2 против сТ3

0,059

0,187

1,923 (0,728−5,083)

Неоадъювантная ГТ

0,323

0,896

0,957 (0,494−1,853)

Сохранение шейки МП

0,691

0,609

0,855 (0,470−1,556)

Сохранение нервных пучков

0,140

0,929

0,972 (0,514−1,837)

< 0,0001

0,025

0,496 (0,268−0,917)

Прорастание капсулы ПЖ

0,051

0,835

0,871 (0,238−3,185)

Периневральная инвазия

0,003

0,610

0,809 (0,359−1,823)

Инвазия в семенные пузырьки

< 0,0001

0,699

0,856 (0,389−1,885)

Ангиолимфатическая инвазия

0,003

0,649

0,831 (0,374−1,843)

< 0,0001

0,039

0,415 (0,181−0,955)

0,535

0,194

1,919 (0,718−5,129)

Операционный индекс Глисона < 7 против  7

рN0 vs рN+ Положительный хирургический край

рТ4 – у 14 (3,6 %) больных. Распространение опухоли за пределы капсулы ПЖ зарегистрировано в 153 (39,6%) случаях (фокальное – 12 (3,1%), протяженное – 141 (36,5%)). Расхождение значений категорий сТ и рТ имело место в 147 (38,1 %) наблюдениях. Периневральная инвазия выявлена в 188 (48,7 %), ангиолимфатическая – в 126 (32,6 %) из 386 препаратов. Регионарные метастазы (категория рN+) верифицированы у 34 (8,8 %) больных (поражение 2 и более лимфатических узлов (ЛУ) – 12 (3,1%)). Несоответствие категории cN стадии pN выявлено в 33 (8,5 %) из 386 случаев, при этом у пациентов с клинически отрицательными ЛУ выявлены регионарные метастазы. Наличие опухолевых клеток по краю резекции (положительный хирургический край) выявлено в 44 (11,4 %) из 386 наблюдений. Рецидивы зарегистрированы у 64 (16,6 %) из 386 больных в среднем через 17,6 ± 16,4 мес после окончания лечения. Только ПСА-рецидив выявлен у 50 (12,9 %), местный рецидив – у 9 (2,3 %), отдаленные метастазы – у 5 (1,3 %) больных. Двадцать четыре пациента (9 – с локальными рецидивами и 15 – с ПСА-рецидивом, источником которого считали зону первичной опухоли после РПЭ), имеющих ПСА < 1,5 нг/мл, получали спасительную дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) (суммарная очаговая доза 68−70 Гр). В 34 случаях (5 – с метастазами и 29 – с ПСА-рецидивом, обусловленным диссеминацией опухолевого процесса) проводили ГТ агонистами ЛГРГ (немедленную – в 12, отсроченную – в 22 случаях). 60

Из 386 больных, включенных в исследование, 383 (99,2 %) живы (319 (82,6 %) – без признаков болезни, 54 (13,9%) – с ПСА-рецидивом, 10 (2,6%) – с метастазами), 3 (0,9 %) – умерли (2 (0,6 %) – от рака, 1 (0,3%) – от тромбоэмболии легочной артерии после РПЭ). Пятилетняя ОВ в группе 386 больных составила 99,5 %, специфическая – 99,7 %, выживаемость без ПСА-рецидива – 78,7 %. По данным однофакторного анализа, на выживаемость без ПСА-рецидива после РПЭ благоприятно влияют дооперационный и послеоперационный индекс Глисона < 7 (р < 0,0001), ПСА до операции Таблица 2. Выживаемость без ПСА-рецидива в зависимости от предоперационной концентрации молекулярных маркеров 5-летняя выживаемость без ПСА-рецидива, %

VEGF < 67 пкг/мл VEGF  67 пкг/мл

65,5 0

0,005

VEGFR2 > 3149 пкг/мл VEGFR2  3149 пкг/мл

92,7 33,7

0,036

VEGFR3 > 2268 пкг/мл VEGFR3  2268 пкг/мл

100,0 33,8

0,001

TGF-β1 > 14473 пкг/мл TGF-β1  14473 пкг/мл

91,2 34,3

0,052

IL-6 > 17 пкг/мл IL-6  17 пкг/мл

83,9 71,1

0,341

Маркер

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

4’2012

неблагоприятного прогноза ПСА-рецидива РПЖ являлись: высокие дооперационные плазменные концентрации VEGF ( 67 пкг/мл) (р = 0,005), VEGFR2 ( 3149 пкг/мл) (р = 0,036), VEGFR3 ( 2268 пкг/мл) (р = 0,001), TGF-β1 ( 14473 пкг/мл) (р = 0,052) (табл. 2). Влияния уровней CD105, IL-6 на прогноз не выявлено.

1,0

0,8

Выживаемоть

ОНКОУРОЛОГИЯ

0,6

0,4

0,2

p < 0,0001

0 0

100

150

200

Продолжительность жизни без рецидива, мес Группы риска 0 факторов риска 1 фактор риска 2 фактора риска 3 фактора риска Выживаемость без ПСА-рецидива в зависимости от числа независимых факторов риска

< 10 нг/мл (р < 0,0001), отсутствие инвазии в семенные пузырьки (р < 0,0001), периневральной (р = 0,003) и ангиолимфатической инвазии (р = 0,003), а также категория рN0 (р < 0,0001). Проведение неоадъювантной ГТ не оказывало влияния на выживаемость без биохимического рецидива. Сохранение функционально значимых зон (нервных пучков и шейки МП) не ухудшало результатов хирургического лечения. В многофакторном анализе подтверждена независимая прогностическая значимость уровня ПСА (отношение рисков (ОР) 0,161 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,058−0,449); р = 0,001), операционного индекса Глисона (ОР 0,496 (95 % ДИ 0,268−0,917); p = 0,025) и категории рN0 (ОР 0,415 (95 % ДИ 0,181−0,955); p = 0,039) (табл. 1). В зависимости от числа независимых факторов риска развития ПСАрецидива пациенты разделены на группы хорошего (0 факторов), промежуточного (1 фактор), плохого (2 фактора) и очень плохого (3 фактора) прогноза. Показатели безрецидивной выживаемости (БРВ) для данных групп достоверно различаются (рисунок). Предсказательная точность предложенной модели – 0,720 (95 % ДИ 0,656−0,784). У 77 больных, у которых оценивали уровень потенциальных молекулярных маркеров, факторами

Обсуждение При большинстве злокачественных опухолей постепенно стандартной стратегией становится рискадаптированная терапия, позволяющая исключить чрезмерно активное наблюдение и/или токсичное лечение у пациентов с низкой вероятностью прогрессирования и, напротив, улучшить результаты в группе высокого риска за счет применения более агрессивных лечебных подходов. В связи с этим большой интерес вызывают исследования, направленные на выделение факторов риска и моделирование вероятности прогрессирования заболевания, в том числе у радикально оперированных больных РПЖ [3−7]. Предоперационный уровень ПСА, коррелирующий со степенью распространенности РПЖ, является общепризнанным фактором прогноза рецидива заболевания. Наиболее часто применяемым пограничным значением является 10 нг/мл; также упоминаются 15 и 20 нг/мл [3−7]. При анализе нашей серии наблюдений концентрация ПСА  10 нг/мл до лечения считалась независимым фактором неблагоприятного прогноза биохимического рецидива. Логично было бы предположить, что местная распространенность (категория Т) опухолевого процесса должна коррелировать с риском прогрессирования заболевания. Однако в нашей серии наблюдений клинические данные (категории сТ и сN,) обладали крайне низкой значимостью в отношении прогнозирования вероятности ПСА-рецидива после РПЭ. Наиболее вероятным объяснением этому факту служит высокая частота ошибок стадирования. По данным разных авторов, при морфологическом исследовании операционного материала в 30−50 % случаев опухоли сТ2 расцениваются как рТ3, а 10−15 % больных с категорией сТ3 имеют патологическую стадию рТ4. В нашей серии наблюдений несоответствие клинических и морфологических данных (категории сТ и рТ) зарегистрировано в 38,1 % случаев. Частота клинического занижения категории N доходит до 20−40 % [8], в нашем исследовании – в 8,5 %. Неверная оценка стадии заболевания нивелирует предикторную значимость дооперационных данных о распространенности первичной опухоли и наличия регионарных метастазов. Морфологически верифицированное распространение опухоли за пределы капсулы ПЖ ассоциировано с повышением риска биохимического прогрессирования заболевания (p = 0,051). Мы не выявили 61

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

зависимости прогноза от протяженности экстракапсулярной экстензии (p = 0,563), хотя некоторые исследователи полагают, что клинически значима лишь протяженная транскапсулярная инвазия [9]. Врастание опухоли в семенные пузырьки у наших пациентов оказывало значимое неблагоприятное влияние на риск ПСА-рецидива, что подтверждается данными большинства исследователей [3−7]. Категория pN+ ассоциирована с резким ухудшением прогноза оперированных больных. Пятилетняя БРВ пациентов с регионарными метастазами составляет 25−56 % [10]. В нашей серии наблюдений категория рN+ являлась независимым фактором неблагоприятного прогноза и приводила к достоверному снижению 5-летней выживаемости без биохимического рецидива (р = 0,039). Распространение опухоли по просвету кровеносных и лимфатических сосудов – наиболее вероятный механизм метастазирования РПЖ. не удивительно, что наличие ангиолимфатической инвазии приводило к снижению выживаемости без ПСА-рецидива у наших пациентов. В исследовании А. de la Taille et al. (n = 241) выживаемость без ПСА-рецидива у больных с сосудистой инвазией также была значительно меньше, чем в группе, не имевшей данного фактора риска (30,1 и 92,5 % соответственно, р = 0,0001) [11]. Это согласуется с данными М. May, в серии наблюдений которого (n = 412) данные показатели составили 38,3 и 87,3 % соответственно (p < 0,001) [12]. Несмотря на то, что большинство авторов отмечают прогностическое значение ангиолимфатической инвазии, в ряде исследований, в том числе в нашей серии наблюдений, данный признак является фактором прогноза ПСА-рецидива только в однофакторном анализе. Периневральная опухолевая инвазия, являющаяся одним из механизмов экстракапсулярного распространения РПЖ, была ассоциирована с достоверным уменьшением выживаемости без ПСА-рецидива в нашей серии наблюдений (р = 0,003). Аналогично в исследовании N. Maru и соавт. данный признак приводил к снижению 5-летней выживаемости без признаков прогрессирования с 94 ± 2 до 70 ± 3 % (р < 0,001) [13]. Faruk Özcan отметил уменьшение медианы времени до прогрессирования при выявлении опухолевого роста по ходу нервных волокон с 73 до 56 мес (p < 0,001) [14]. Наличие периневральной инвазии сопряжено с более агрессивным течением патологического процесса. Индекс Глисона с пограничным значением 7 – общепризнанный фактор прогноза при РПЖ [3−7]. При оценке риска прогрессирования заболевания после РПЭ следует ориентироваться на операционный индекс Глисона, имеющий, по нашим данным, самостоятельную предикторную ценность. Высокая частота расхождения результатов оценки степени злокачественности аденокарциномы ПЖ в биопсийном и опе62

рационном материале, достигающая 25−37% [8], резко снижает предсказательную значимость дооперационного индекса Глисона. Неоадъювантная ГТ, по нашим данным, не оказывает влияния на прогноз заболевания у пациентов, подвергнутых РПЭ. Это подтверждается результатами ряда рандомизированных исследований и крупного метаанализа [15]. С целью улучшения функциональных результатов радикальной простатэктомии в отношении сохранения потенции и удержания мочи в нашей клинике применяются хирургические методики, сберегающие функционально значимые зоны, такие как нервные пучки, расположенные на дорзолатеральной поверхности простаты, и шейку МП. Теоретически, подобный подход может быть ассоциирован с повышением риска оставления опухолевых клеток по краю разреза и увеличением вероятности рецидива заболевания. Тем не менее, по данным разных авторов, выполнение нервосберегающих и шейкосберегающих операций не оказывает влияния на частоту обнаружения опухоли по краю разреза и риск ПСА-рецидива [16, 17], что согласуется с нашими данными. Адекватный отбор кандидатов для подобных вмешательств (ПСА < 10 нг/мл, сТ < сТ3, показатель Глисона < 7) дает возможность добиться оптимальных функциональных результатов без ущерба выживаемости. В разных сериях наблюдений положительный хирургический край выявляется в 10−37% случаев [18, 19], что согласуется с нашими данными (11,4%). Наличие опухолевых клеток по краю разреза не всегда приводит к продолженному росту опухоли. Так, в серии M.A. Simon частота положительного края резекции у 936 больных составила 37 %, при этом ПСА-рецидив при медиане наблюдения 45 мес развился только в 19 % случаев [18]. По результатам анализа данных SEER (n = 65633), клетки опухоли по краю разреза (21,2 %) служат независимым фактором неблагоприятного прогноза специфической летальности, повышая риск смерти от РПЖ в 2,6 раза [19]. В нашем исследовании положительный край резекции не влиял на выживаемость без биохимического рецидива, что может быть обусловлено как недостаточным временем наблюдения, так и рядом других факторов. Так, по данным анализа результатов 1268 РПЭ, положительный хирургический край снижает 7-летнюю выживаемость без ПСА-рецидива только в группах промежуточного и плохого прогноза, не влияя на данный показатель у больных группы хорошего прогноза [20]. S. Shikanov и соавт. показали, что неблагоприятным влиянием на риск биохимического рецидива обладает только протяженный ( 1 мм) положительный край резекции, тогда как прогнозы пациентов с отсутствием клеток опухоли в хирургическом разрезе и больных с протяженностью положительного края < 1 мм не раз-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

личаются [21]. Также опубликованы данные, свидетельствующие о прогностической значимости числа положительных краев после РПЭ [22]. В настоящее время предложен целый ряд прогностических моделей, позволяющих рассчитать риск биохимического рецидива РПЖ после хирургического лечения на основании данных дооперационного обследования (ПСА, категория сТ, число положительных биопсийных столбцов, процентное соотношение опухолевой и неизмененной ткани в биоптатах, индекс Глисона по данным биопсии), а также результатов морфологического исследования удаленного материала (рT, инвазия семенных пузырьков, pN, операционный индекс Глисона, хирургический край) [3−7]. Прогностическая ценность самых точных моделей, основанных на результатах обследования до операции, не превышает 74−76 %, при использовании послеоперационных характеристик опухолевого процесса данный показатель возрастает на 5−14 % [3−7]. Предикторная точность предложенной нами модели, использующей 3 независимых фактора риска (ПСА, pN и операционный индекс Глисона), также невысока и составляет 72 %. Все эти факты свидетельствуют о необходимости выделения новых прогностических маркеров, которые смогли бы повысить прогностическую ценность моделирования течения РПЖ после радикального хирургического лечения. Выбор оцениваемых биомаркеров для настоящего исследования основывался на преклинических и клинических исследованиях биологических механизмов, которые лежат в основе патогенеза и прогрессирования при РПЖ. Неоангиогенез является неотъемлемым звеном патологического процесса при местном распространении злокачественных опухолей. В связи с этим оценка уровня VEGF и его рецепторов (VEGFR2 и VEGFR3) выглядит довольно перспективной. В нашем исследовании данные биомаркеры оказались факторами, достоверно влияющими на выживаемость без ПСА-рецидива после хирургического лечения. Наши результаты подтверждаются другими исследованиями [7, 23], в которых показано, что VEGF служит независимым фактором риска развития биохимического прогрессирования после хирургического лечения.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

В нашем исследовании, как и в других работах, продемонстрирована достоверная взаимосвязь между предоперационной концентрацией TGF-β1 и риском развития биохимического рецидива после хирургического лечения [24]. Данный факт, вероятно, объясняется тем, что плазменный уровень TGF-β1 может быть отражением местной распространенности опухолевого процесса. Высокая дооперационная концентрация IL-6 в нашем исследовании приводила к снижению выживаемости без ПСА-рецидива с 83,9 до 71,1 %, однако разница результатов не достигла статистической значимости. Тем не менее Kattan и соавт. показали, что введение IL-6 в стандартные номограммы для прогнозирования развития биохимического рецидива после хирургического лечения (наряду с TGF-β1) приводит к увеличению их предикторной точности с 75 до 84 % [25]. При внешней валидизации модели (n = 423) ее точность составила 87,9 % [24]. Заключение В серии из 386 наблюдений частота ПСА-рецидива после РПЭ при РПЖ рT2−4N0/+M0 составила 16,6 %. Независимыми факторами риска развития ПСА-рецидива являлись дооперационный уровень ПСА  10 нг/мл, операционный индекс Глисона  7 и категория рN+. На основании наличия 0, 1, 2 или 3 перечисленных предикторных факторов возможно выделение групп риска ПСА-рецидива. Проведение неоадъювантной ГТ не улучшает онкологических результатов операции. Использование модифицированных методик РПЭ, направленных на сохранение функционально значимых зон у отобранных больных, не повышает риск ПСА-рецидива. Использование предоперационной оценки плазменной концентрации VEGF, VEGFR2, VEGFR3, TGF-β1 способно улучшить прогностическую значимость моделей, прогнозирующих риск ПСА-рецидива на основании клинико-морфологических характеристик аденокарциномы ПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Stephenson A.J., Scardino P.T., Eastham J.A. et al. Postoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2005;23:7005−12. 2. D'Amico A.V., Moul J., Carroll P.R. et al. Prostate specific antigen doubling time as a surrogate end point for prostate cancer

specific mortality following radical prostatectomy or radiation therapy. J Urol 2004;172(5 Pt 2):42−6. 3. Kattan M.W., Wheeler T.M., Scardino P.T. Postoperative nomogram for disease recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer. J Clin Oncol 1999;17: 1499−507.

4. Stephenson A.J., Scardino P.T., Eastham J.A. et al. Preoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Natl Cancer Inst 2006; 98:715−17. 5. Stephenson A.J., Scardino P.T., Eastham J.A. et al. Postoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

cancer recurrence after radical prostatectomy, J Clin Oncol 2005; 23:7005−12. 6. Bianco F.J. Jr., Kattan M.W., Scardino P.T. et al. Radical prostatectomy nomograms in black American men: accuracy and applicability. J Urol 2003;170: 73−6. 7. Shahrokh F. Shariat, Jose A. Karam, JochenWalz et al. Improved prediction of disease relapse after radical prostatectomy through a panel of preoperative blood-based biomarkers. Clin Cancer Res 2008;14(12). 8. Schröder F.H. Management of locally advanced prostate cancer. Staging, natural history, and results of radical surgery. World J Urol 2000;18(3):194−203. 9. Wheeler T.M., Dillioglugil O., Kattan M.W. et al. Clinical and pathological significance of the level and extent of capsular invasion in clinical stage T1-2 prostate cancer. Hum Pathol 1998;29(8):856−62. 10. Hull G.W., Rabbani F., Abbas F. et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002;167(2 Pt 1):528−34. 11. de la Taille A., Rubin M.A., Buttyan R. et al. Is microvascular invasion on radical prostatectomy specimens a useful predictor of PSA recurrence for prostate cancer patients? Eur Urol 2000;38:79−84. 12. May M., Kaufmann O., Hammermann F. et al. Prognostic impact of lymphovascular

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы invasion in radical prostatectomy specimens. BJU 2006;99:539−44. 13. Maru N., Villers A., McNeal J.E. et al. The role of perineural space invasion in the local spread of prostatic adenocarcinoma. J Urol 1989;142:763−8. 14. Faruk Özcan. Correlation of perineural Invasion on radical prostatectomy specimens with other pathologic prognostic factors and PSA failure. Eur Urol 2001;40:308−12. 15. Shelley M.D., Kumar S., Wilt T. et al. A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma. Cancer Treat Rev 2009;35:19−7. 16. Bianco F.J., Grignon D.J., Sakr W.A. et al. Radical prostatectomy with bladder neck preservation: impact of a positive margin. Eur Urol 2003;43(5):461−6. 17. Ward J.F., Zincke H., Bergstralh E.J. et al. The impact of surgical approach (nerve bundle preservation versus wide local excixion) on surgical margins and biochemical recurrence following radical prostatectomy. J Urol 2004; 172:1328−32. 18. Simon M.A., Kim S., Soloway M.S. Prostate specific antigen recurrence rates are low after radical retropubic prostatectomy and positive margins. J Urol 2006;175(1):140−4. 19. Wright J.L., Dalkin B.L., True L.D. et al. Positive surgical margins at radical

prostatectomy predict prostate cancer specific mortality. J Urol 2010;183(6):2213−8. 20. Alkhateeb S., Alibhai S., Fleshner N. et al. Impact of positive surgical margins after radical prostatectomy differs by disease risk group. J Urol 2010;183(1):145−50. 21. Shikanov S., Song J., Royce C. et al. Length of positive surgical margin after radical prostatectomy as a predictor of biochemical recurrence. J Urol 2009;182(1):139−44. 22. Albadine R., Hyndman M.E., Chaux A. et al. Characteristics of positive surgical margins in robotic-assisted radical prostatectomy, open retropubic radical prostatectomy, and laparoscopic radical prostatectomy: a comparative histopathologic study from a single academic center. Hum Pathol 2012;43(2):254−60. 23. Shariat S.F., Menesses-Diaz A., Kim I.Y. et al. Tissue expression of transforming growth factor-h1 and its receptors: correlation with pathologic features and biochemical progression in patients undergoing radical prostatectomy. Urology 2004;63:1191−7. 24. Kattan M.W., Shariat S.F., Andrews B. et al. The addition of interleukin-6 soluble receptor and transforming growth factor beta1 improves a preoperative nomogram for predicting biochemical progression in patients with clinically locali-zed prostate cancer. J Clin Oncol 2003;21:3573.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Гормональное и лучевое лечение больных раком предстательной железы с высоким и очень высоким риском А.О. Карякин, Ю.В. Гуменецкая, Н.А. Горбань, Н.Г. Минаева, О.Б. Карякин ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск Контакты: Алексей Олегович Карякин karyakin.alexey@gmail.com Распространенность рака предстательной железы (РПЖ) неуклонно растет с каждым годом. В Российской Федерации пик заболеваемости приходится на возрастную категорию 70 лет. Часть больных отказываются от хирургического лечения или имеют противопоказания в связи с сопутствующей патологией. Альтернативным методом лечения является дистанционная лучевая терапия в сочетании с гормонотерапией или без нее. В статье проанализированы собственные результаты лечения больных РПЖ с высоким и очень высоким риском, которым проводилась гормонолучевая терапия. Ретроспективно в работу включены данные 132 пациентов, которые были распределены на 3 группы в зависимости от длительности гормональной терапии в адъювантном режиме. Результаты лечения оценивались за 5-летний период наблюдения по следующим показателям: снижение ПСА, частота рецидивов, 5-летняя безрецидивная выживаемость, определяемая по показателю ПСА. Ключевые слова: рак предстательной железы, лучевая терапия, гормональная терапия, факторы прогноза Hormone and radiation therapy in high- and very high-risk patients with prostate cancer A.O. Karyakin, Yu.V. Gumenetskaya, N.A. Gorban, N.G. Minayeva, O.B. Karyakin Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk The prevalence of prostate cancer (PC) is steadily growing every year. In the Russian Federation, its peak morbidity is in the age group of 70 years. Some patients refuse surgery or have contraindications because of comorbidity. Teleradiotherapy in combination with or without hormone therapy is an alternative treatment. The paper analyzes the authors’ results of treating high- and very high-risk patients with PC who received hormone and radiation therapy. The study retrospectively included the data of 132 patients who had been allocated to 3 groups according to the duration of adjuvant hormone therapy. The treatment results were assessed over a 5-year follow-up period according the following parameters: a lower decreased prostate-specific antigen (PSA) score, recurrence rate, and 5-year relapse-free survival determined the by PSA level. Key words: prostate cancer, radiotherapy, hormonal therapy, prognostic factors

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) – наиболее частая патология среди опухолей мочеполовой системы. Отмечается постоянный рост этого заболевания как в Западной Европе, так и в России. В 2010 г. в РФ зарегистрировано 26 268 новых случаев РПЖ. Ежегодный прирост числа больных РПЖ в РФ составляет 9,01 % [1]. В связи с распространенностью процесса менее чем 50 % больных удается провести радикальное лечение и это ведет к росту показателя инвалидизации и снижению качества жизни. Известно, что пик заболеваемости РПЖ приходится на 6−7-е десятилетие жизни. Как правило, у многих мужчин в этом возрасте имеются сопутствующие заболевания, что не позволяет провести радикальное хирургическое вмешательство. Альтернативными методами служат лучевая терапия (ЛТ) или ее сочетание с гормональной терапией (ГТ). Материалы и методы Ретроспективно проанализированы данные 132 больных, которым проводилась ГТ и дистанционная лучевая терапия (ДЛТ). В исследование включены пациенты со стадией T2c−T4N0−1M0 с гистологически

подтвержденным РПЖ – аденокарциномой различной степени дифференцировки. Всем пациентам проводили ГТ с момента начала ЛТ. В связи с задачами исследования больные разделялись в зависимости от длительности ГТ в адъювантном режиме. Сформировано 3 группы: 1) ДЛТ + адъювантная ГТ длительностью 6 мес; 2) ДЛТ + адъювантная ГТ длительностью 12 мес; 3) ДЛТ + длительная адъювантная ГТ в течение 36 мес и более. Методика лечения во всех группах была идентичной: всем пациентам проводили ДЛТ в суммарной очаговой дозе (СОД) 70 Гр и одновременно начинали ГТ, которая продолжалась в адъювантном режиме с различной длительностью (табл. 1). Из 132 больных у 12 проведен неоадъювантный курс в среднем продолжительностью 3 мес для уменьшения размеров предстательной железы и улучшения качества мочеиспускания перед ЛТ. Средний срок наблюдения с момента начала лечения в группе составил 48,6 (7−139) мес. Таким образом, в общую группу вошли пациенты в основном с местно-распространенным характером 65

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 1. Характеристика больных, которым проводилось гормонолучевое лечение ДЛТ+ГТ 6 мес

ДЛТ+ГТ 12 мес

ДЛТ+ длительная ГТ

67 40−75

67 54−76

64,5 50−81

17 (56,7) 12 (40) 1 (3,3)

16 (47) 18 (53) −

12 (17,6) 46 (67,7) 10 (14,7)

28 (90) 3 (10)

31 (91,2) 3 (8,8)

68 (100) −

медиана диапазон

16,6 3,05−127,6

16,1 3,17−199

25,8 0,5−178

< 10 10−20 20−40 40−100 100

4 (13,3) 14 (46,7) 6 (20,0) 5 (16,7) 1 (3,3)

9 (26,5) 12 (35,3) 3 (8,8) 6 (17,6) 4 (11,8)

9 (13,2) 17 (25,0) 23 (33,8) 15 (22,1) 4 (5,9)

13 (43,3) 9 (30,0) 6 (20,0) 2 (6,7)

4 (11,8) 19 (55,9) 8 (23,5) 3 (8,8)

23 (33,8) 30 (44,1) 10 (14,7) 5 (7,3)

Характеристика Число больных Возраст, лет: медиана диапазон Стадия Т, n (%) T2c T3 T4 Стадия N, n (%) N0 N1 ПСА, нг/мл, n (%)

Индекс Глисона, n (%) 6 7 8 9

опухоли (стадия T3−T4 была у 65,9 %), 56,8 % имели начальный уровень ПСА в диапазоне от 10 до 40 нг/мл и у 74,2 % больных индекс Глисона был равен 6 и 7. Все больные имели высокий и очень высокий риск согласно классификации Европейской ассоциации урологов [2]. Для определения и построения графиков выживаемости использовался метод Каплана−Майера, различия в выживаемости сравнивались с помощью log-rank-теста. При проведении однофакторного анализа использовалась модель пропорциональных интенсивностей Кокса. Для исследования зависимости биохимического рецидива (БР) заболевания одновременно от многих факторов также использовалась регрессионная модель пропорциональных интенсивностей Кокса. Статистически достоверными признавали различия между сравниваемыми величинами при уровне значимости р < 0,05. Математическая обработка полученных результатов проведена программами Statistica и SPSS. 66

Результаты Результаты лечения оценивались по нескольким основным показателям: снижение уровня ПСА, частота рецидивов, 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ), определяемая по уровню ПСА (ПСА-БРВ). Одним из важных прогностических факторов является надир ПСА. На основании данных литературы и нашего опыта нами взят контрольный показатель в 0,5 нг/мл. Из всей когорты достигли надира ПСА < 0,5 нг/мл 128 (97 %) пациентов, у оставшихся 4 наименьшее значение ПСА было в диапазоне от 0,53 до 3,85 нг/мл. Следует подчеркнуть, что 81,1 % пациентов достигли надира ПСА < 0,5 нг/мл в течение первого года наблюдения, еще у 11,4 % такое же значение отмечалось в сроки от 13 до 24 мес, т. е. у 92,5 % наименьшее значение ПСА зарегистрировано в течение первых 2 лет наблюдения. Всего за 5-летний период наблюдения во всей группе отмечено 26 (19,7 %) рецидивов: 16 (12,1 %) БР, 4 (3,0 %) клинических; у 6 (4,6 %) больных БР сопровождался клиническим прогрессированием. В табл. 2 представлены результаты лечения по вышеперечисленным показателям. С учетом небольшого количества рецидивов в 2 группах не удалось провести качественный статистический анализ. Как отражено в табл. 2, у всех пациентов, у которых надир ПСА превышал 0,5 нг/мл, выявлен рецидив заболевания. Несмотря на то, что в группе адъювантной ГТ продолжительностью12 мес все больные достигли надира ПСА < 0,5 нг/мл, к сожалению, это не исключило рецидива заболевания. Одна из основных задач, которая решалась в процессе работы, заключалась в изучении продолжительности жизни в зависимости от длительности ГТ. На рисунке представлена 5-летняя выживаемость без биохимического прогрессирования в зависимости от длительности ГТ. На графике видно, что наименьшая выживаемость – при длительности ГТ 6 мес. Выживаемость без прогресТаблица 2. Результаты гормонолучевого лечения ДЛТ + Адъювантная ГТ Параметр

Снижение ПСА < 0,5 нг/мл Частота рецидивов (БР + клин) T3−4 Индекс Глисона  7 Надир ПСА  0,5 нг/мл Пятилетняя ПСА-БРВ, %

6 мес, %

12 мес, %

Длительная ГТ, %

100

98,5

43,3 84,6 76,9 100

14,7 100 100 −

11,7 87,5 87,5 100

40, 6 ± 12,6

63,6 ± 15

89,4 ± 5,3

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Complete

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Таблица 4. Многофакторный анализ зависимости БР заболевания

Consored

1,0 p

Параметр

0,9

Отношение рисков

95 % доверительный интервал

0,8 Возраст, лет

0,7

> 70 60−69 < 60

0,6 0,5 0,4

Референтное значение 0,035 6,5 < 0,001 31,8

1,1−37,6 4,6−219,6

Референтное значение 0,003 15,2

2,6−89,7

Референтное значение < 0,001 85,6

13,3−551,1

Референтное значение 0,007 7,5 < 0,001 17,8

1,7−32,4 4,8−65,8

Индекс Глисона

0,3 6 7−9

0,2 0,1 0,0

Надир ПСА 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63

< 0,5 нг/мл  0,5 нг/мл

Время наблюдения, мес 6 мес ГТ 12 мес ГТ Длительная ГТ

Длительность ГТ

Рис. ПСА-БРВ в зависимости от длительности ГТ

сирования в группе 6-месячной адъювантной терапии составила 41,9 %, в группе 12-месячной ГТ – 66,7 %, в группе длительной терапии 5-летняя выживаемость оказалась наибольшей – 88,7 %. Достигнута статистическая достоверность (p < 0,00001) между группами адъювантной ГТ 6 мес и длительной ГТ. Следовательно, длительность ГТ играла решающую роль в БРВ. Для наглядности приводим сводные данные (табл. 3) выживаемости в зависимости от различных сроков адъювантной ГТ. В табл. 3 показано, что большое значение в результатах лечения имели распространенность процесса и индекс Глисона. Для исследования зависимости БР заболевания одновременно от других факторов также использовалась регрессионная модель пропорциональных интен-

длительная ГТ 12 мес 6 мес

сивностей Кокса. В полную регрессионную модель были включены следующие факторы: возраст на момент постановки диагноза (< 60/60−69/70 лет), стадия Т(2/3−4), категория N(0/1), ПСА(<20/20−40/40), индекс Глисона (6/7−9), длительность ГТ (длительная ГТ/12 мес/6 мес), значение надира ПСА (<0,5/0,5). В результате анализа была идентифицирована модель, включающая следующие факторы: возраст на момент постановки диагноза, индекс Глисона, надир ПСА и длительность ГТ (табл. 4). Проведенный многофакторный анализ выявил следующее: БР достоверно чаще развивался у пациентов в возрасте < 70 лет, с индексом Глисона 7−9, нади-

Таблица 3. Выживаемость больных после гормонолучевого лечения

ДЛТ+ГТ6 мес, n = 30

ДЛТ+ГТ12 мес, n = 34

ДЛТ+длит. ГТ, n = 68

Во всей группе, n = 132

Общая, %

86,7 ± 7,3

96,7 ± 3,3

94,1 ± 4,1

91,8 ± 3,4

ПСА-БРВ, %

41,9 ± 12,8

66,7 ± 15

88,7 ± 4,1

73,7 ± 5,5

ПСА-БРВ, %: локализованный местно-распространенный

76,9 0 (57 мес)

100 50,8

(T2) 85,7 (T3) 85,0 (T4) 58,3

84,1 68,0

Индекс Глисона <7 7 >7

60,0 37,5 0 (44 мес)

(≤ 7) 68,2

92,3 75,2 74,2

85,5 66,4 70,2

Выживаемость

(> 7) 64,3

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ром ПСА  0,5 нг/мл, при длительности ГТ 6 и 12 мес. Эти факторы оказывали отрицательное влияние, и частота БР при их наличии была выше. Например, если за референтное значение принята группа пациентов с длительной ГТ, при сокращении срока гормонального лечения до 12 или 6 мес частота возникновения БР статистически достоверно увеличивается в 7,5 и 17,8 раза соответственно. В заключение мы провели сравнительный анализ групп по следующим показателям: возраст на момент постановки диагноза, распространенность процесса, значение ПСА перед началом лечения, индекс Глисона, частота рецидивов и 5-летняя ПСА-БРВ. Анализ показывает, что не было достоверных различий по возрасту на момент постановки диагноза, значению ПСА перед началом лечения, группы лишь незначительно различались по индексу Глисона и распространенности процесса. Обращает на себя внимание тот факт, что в группе длительной ГТ достоверно преобладало число пациентов с местно-распространенным характером опухоли, т. е. более неблагоприятным прогнозом. Однако в этой группе достигнуты наилучшие результаты: частота рецидивов (БХР + клин.) была наименьшей (11,7 %), а 5-летняя ПСА-БРВ была наилучшей (89,4 %). Обсуждение В настоящее время активно разрабатываются новые методы лечения локализованного и местно-распространенного РПЖ, однако по большинству из них нельзя сделать окончательные выводы ввиду немногочисленности наблюдений и отсутствия отдаленных результатов. Альтернативным методом хирургическому лечению является ЛТ или сочетание ЛТ и ГТ. Одна из наиболее сложных проблем РПЖ – лечение больных местно-распространенным процессом. Помимо местного распространения опухоли (выход за пределы капсулы, прорастание в семенные пузырьки) у больных могут быть метастазы, которые не определяются лучевыми методами диагностики. В связи с этим тактику лечения приходится строить с учетом распространенности опухоли, исходного уровня ПСА, индекса Глисона и ряда других факторов. В анализируемой работе средний возраст мужчин был 65,3 ± 6,5 года. В целом, учитывая сегодняшнюю экономическую и демографическую ситуацию в РФ, это лица трудоспособного возраста. Из них 18,2 % были в возрасте 40−59 лет, т. е. мужчины, которые вели активный социальный и производственный образ жизни. Эти данные подчеркивают необходимость как раннего выявления РПЖ, так и проведения радикального лечения. Большинство пациентов (65,9 %) имели местно-распространенный процесс – стадии Т3−Т4. Средний показатель ПСА составил 34,8 нг/мл. У 74,2 % от общего числа группы индекс Глисона рав68

нялся 6−7, т. е. диагностирована аденокарцинома средней степени дифференцировки. Важным прогностическим показателем ответа на лечение является надир ПСА. Снижение ПСА < 0,5 нг/мл в течение 12 мес отмечено у 81,1 %. Это вполне удовлетворительный показатель, который имеет прогностическое значение и влияет на ближайшие и отдаленные результаты лечения. Изучена выживаемость и ее зависимость от ряда факторов. Общая выживаемость за 5-летний период наблюдения в общей группе составила 91,8 ± 3,4 %. ПСА-БРВ за этот же период наблюдения составила 73,7 ± 5,5 %. Проанализирована выживаемость без биохимического прогрессирования в течение 5 лет в зависимости от длительности ГТ: наименьшая выживаемость отмечена в группе 6-месячной адъювантной терапии – 41,9 %, в случае 12-месячной ГТ – 66,7 %. Наиболее высокая выживаемость была в группе длительной ГТ – 88,7 %. Различия между группами достоверны (p < 0,001). В мировой литературе накоплен опыт по гормонолучевому лечению как локализованного, так и местнораспространенного РПЖ. В проведенных исследованиях использовались различные режимы ЛТ в сочетании с лекарственной терапией с разной последовательностью и длительностью ГТ. Исследование EORTC 22863 включало 415 больных РПЖ. Сравнивали ДЛТ и ДЛТ в комбинации с ГТ. ДЛТ проводилась первоначально на область таза в дозе 50 Гр и в последующем 20 Гр на область предстательной железы с СОД 20 Гр. ГТ проводилась с первого дня ЛТ и в последующем в адъювантном режиме в течение 36 мес. В течение периода наблюдения (медиана 66 мес) БРВ в группе комбинированного лечения составила 78 %, а в группе, где проводилась только ДЛТ, – 62 %. В нашем же исследовании 5-летняя БРВ составила 89,4 ± 5,3 %. Полученные данные сравнимы между собой. Авторами протокола также подчеркивается целесообразность длительной адъювантной ГТ [3]. Длительная адъювантная ГТ изучалась в нескольких протоколах RTOG [4]. Больные были рандомизированы на 2 группы: в 1-й ДЛТ сочеталась с назначением золадекса, во 2-й группе проводилась только ДЛТ, а золадекс назначался только в случае рецидива заболевания. В 1-й группе ГТ проводилась с начала ЛТ и неограниченно долго, прекращалась в случае прогрессирования. Результаты оценивали через 5 и 10 лет. Через 10 лет наблюдения местный рецидив развился у 23 % в группе с адъювантной ГТ, в контрольной – у 38 % (р < 0,00001). Частота случаев отдаленного метастазирования на протяжении 10 лет составила 24 % в группе с адъювантным лечением и 39 % в группе без него. Таким образом, наблюдение в течение 10 лет с использованием длительной адъювантной ГТ показало преимущество по сравнению с только ДЛТ.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Сравнение краткосрочной и длительной адъювантной ГТ было проведено в исследовании EORTC 22961 [5]. Больные были рандомизированы на 2 группы: в 1-й ГТ в режиме комбинированной андрогенной блокады начинали с ЛТ и продолжали в течение 6 мес, во 2-й ГТ проводилась на протяжении 2,5 года. В исследование включено 970 больных как локализованным, так и местно-распространенным РПЖ. В исследование включались пациенты с уровнем ПСА < 150 нг/мл. В группе с длительной ГТ 5-летняя ОВ составила 85,3 %, а в краткосрочной – 80,6 %. Следовательно, длительная ГТ также повлияла на выживаемость больных. В нашем исследовании при использовании адъювантной ГТ в течение 36 мес общая и ПСА-БРВ соответственно составили 94,1 и 88,7 %. Результаты практически сравнимы с данными крупного рандомизированного исследования. Для общей оценки результатов гормонолучевого лечения E.S. Antonarakis и соавт. [6] провели метаанализ ряда исследований: 10 рандомизированных и 6 наблюдательных, в которых в общей сложности участвовало 5987 больных. Исследования отличались по дизайну, гормональным препаратам и критериям отбора пациентов. Стадии заболевания были от Т1b до Т4 (в 5 исследованиях были пациенты с метастазами в регионарные лимфатические узлы). Средний срок наблюдения составил от 2,6 до 7,8 года. Критерием прогрессирования служил рост ПСА. Общая 5-летняя выживаемость составила 52 %, а БРВ – 82 %. Таким образом, полученные данные в нашем исследовании, результаты рандомизированных исследований, проведенный метаанализ подтверждают эффективность

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

сочетанного использования ДЛТ и ГТ. Адъювантное гормональное лечение в течение последующих 2−3 лет после окончания ДЛТ увеличивает общую выживаемость и БРВ. Следует подчеркнуть целесообразность и необходимость такого лечения у больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания. Дальнейшие исследования с использованием новых технологий ЛТ, оптимизация последовательности и длительности ГТ будут способствовать улучшению результатов лечения и качества жизни больных РПЖ. Выводы • ЛТ с адъювантной ГТ является эффективным методом лечения больных РПЖ с неблагоприятным прогнозом, 5-летняя БРВ составляет 73,7 ± 5,5 %. • Длительность ГТ является одним из наиболее важных факторов, влияющих на результаты лечения. При адъювантной ГТ 6, 12 и 36 мес 5-летняя БРВ соответственно составила 41,9; 66,7; 88,7 % (р < 0,001). • Важным прогностическим фактором ответа на проводимое лечение является наибольшее снижение ПСА (надир). В результате гормонолучевой терапии у 81,1 % пациентов снижение уровня ПСА < 0,5 нг/мл отмечено в течение 1 года наблюдения, что является благоприятным прогностическим фактором. • Статистический многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса показал, что наиболее значимыми неблагоприятными признаками в развитии рецидива при проведении гормонолучевого лечения являются: возраст менее 70 лет, индекс Глисона  7, надир ПСА  0,5 нг/мл, непродолжительная ГТ в течение 6−12 мес.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012. 2. European Association of Urology. Guidelines. 2012. P. 46−49. 3. Bolla M., Collette L., van Tienhoven G. et al. Ten year results of long term adjuvant androgen deprivation with goserelin in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy; a phase III EORTC

study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72(1 Suppl.1):30−1. 4. Pilepich M.V., Winter K., Lawton C.A. et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinomalong-term results of Phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61:1285−90. 5. Bolla M., de Reijke T.M., van Tienhoven G. et al. Concomitant and adjuvant androgen deprivation (ADT) with external beam

irradiation (RT) for locally advanced prostate cancer: 6 months versus 3 years ADT: Results of the randomized EORTC Phase III trial 22961. J Clin Oncol 2007;25:238 (abstr. 5014). 6. Antonarakis E.S., Blackford A.L., Garrett-Mayer E., Eisenberger M.A. Survival in men with nonmetastatic prostate cancer treated with hormone therapy: a quantitative systematic review. J Clin Oncol 2007;25(31): 4998−5008.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Роль остеосцинтиграфии в диагностике метастатического поражения костей скелета у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы П.Д. Демешко, О.Г. Суконко, С.А. Красный РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Минск, Республика Беларусь Контакты: Павел Дмитриевич Демешко pdemeshko@me.com Цель исследования – оценка возможностей остеосцинтиграфии (ОС) в диагностике метастатического поражения костей скелета у пациентов с биохимическим рецидивом (БР) после радикальной простатэктомии (РПЭ) по поводу рака предстательной железы (РПЖ). Материалы и методы. В проспективное исследование включены данные 110 пациентов, проходивших обследование в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова в период с 2008 по 2012 г. по поводу БР после РПЭ. Для определения предсказательной значимости различных факторов относительно результатов ОС выполнены моновариантный и мультивариантный регрессионные логистические анализы. Для оценки информативности ОС вычислена частота выявления метастазов в костях в зависимости от сочетания независимых факторов прогноза. Результаты и выводы. По результатам мультивариантного регрессионного анализа уровень простатспецифического антигена (ПСА) после РПЭ, время его удвоения и степень злокачественности опухоли по данным послеоперационного исследования являлись независимыми предикторами выявления метастазов в костях с применением ОС. Частота выявления костных метастазов при уровне ПСА  5 нг/мл, времени его удвоения  6 мес и сумме баллов по шкале Глисона  6 составила 0 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,0−14,3), что обусловливает возможность исключения ОС из обязательного объема обследований данной категории пациентов. Частота выявления метастазов с помощью ОС в группе высокого риска составила 92,3 % (95 % ДИ 64,6−99,9). Ключевые слова: рак предстательной железы, биохимический рецидив, остеосцинтиграфия The role of bone scintigraphy in detection of bone metastases of prostate cancer in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy P.D. Demeshko, O.G. Sukonko, S.A. Krasny N.N. Alexandrov National Cancer Center of Belarus, Minsk, Republic of Belarus Objective: to evaluate the relationship between serum PSA and other variables to eliminate bone scanning (BS) in patients with biochemical recurrence (BR) after radical prostatectomy (RP) having a low probability of bone metastasis. Material and methods. The study included 110 patients with BR after RPE between 2008 and 2012. Bone metastasis was studied for its correlation with various clinical and pathological variables in these patients. Results. According to multivariate regression analysis the trigger PSA level, PSA doubling time and Gleason sum were independent predictors of detecting of bone metastases using scintigraphy. The frequency of bone metastases was 0 % (95% CI 0,0−14,3) in patients with PSA  5 ng/mL, PSA doubling time  6 month and Gleason sum after RP  6. Conclusion. For patients with trigger PSA levels of 5 ng/ml or lower, PSA doubling time 6 month or less and Gleason sum 6 or less, BS may be eliminated because of the negligible risk of bone metastases. Key words: prostate cancer, biochemical recurrence, bone scintigraphy

Введение Радикальная простатэктомия (РПЭ) является одним из наиболее эффективных методов лечения как локализованного, так и местно-распространенного резектабельного рака предстательной железы (РПЖ) [1, 2]. Тем не менее биохимический рецидив (БР) заболевания, который выражается в повышении уровня простатспецифического антигена (ПСА) после простатэктомии, возникает у 15−40 % пациентов в течение 10 лет после операции [3−5].

Для выработки тактики лечения пациентов с БР необходимо выяснить причину повышения уровня ПСА, что может быть обусловлено наличием местного рецидива, регионарных и отдаленных метастазов или их комбинацией. Несмотря на то, что разные факторы прогноза могут свидетельствовать о развитии системного прогрессирования опухолевого процесса (включая такие предикторы, как короткое время удвоения ПСА, малый временной промежуток между РПЭ и БР, степень злокачественности опухоли по данным пос-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

леоперационного морфологического исследования [6, 7]), диагноз метастатического поражения обычно основывается на результатах интраскопических методов. Костные структуры являются наиболее частой локализацией отдаленных метастазов РПЖ, в связи с чем остеосцинтиграфия (ОС) с 99mтехнецием (99mТС) на сегодняшний день остается одним из самых широко распространенных методов визуализации. Согласно данным различных авторов уровень ПСА сильно коррелирует с риском развития метастатического поражения костей у больных РПЖ. Так, F.M. Chybowski и соавт. показали, что только у 1 из 307 пациентов с впервые выявленным РПЖ и уровнем ПСА до 20 нг/мл были обнаружены метастазы в костях [8]. E.L. Rhoden и соавт. провели анализ данных 214 больных РПЖ. Согласно результатам этого исследования частота метастазов при уровне ПСА < 20 нг/мл составила 0,46 % [9]. Сопоставимые данные были получены в ряде других работ [10−13]. Что касается пациентов с БР, по данным C.T. Lee и соавт. [14], ОС может быть исключена из алгоритма обследований при уровне ПСА < 2 нг/мл, в то время как некоторые авторы указывают на то, что этот порог может быть повышен до 30−40 нг/мл [15]. Согласно другим данным только один уровень ПСА не может выступать в качестве единственного индикатора для назначения ОС ввиду гетерогенности заболевания [16]. В связи с этим задачей настоящего исследования являлась оценка частоты выявления метастазов в костях методом ОС при развитии БР после РПЭ в зависимости от различных факторов прогноза для выработки дифференцированного подхода к назначению этой диагностической процедуры. Материалы и методы В проспективное исследование были включены 156 больных РПЖ, которые в период с декабря 2008 по март 2012 г. обследовались в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова по поводу БР после РПЭ. Для последующего анализа были отобраны сведения о 117 пациентах, соответствовавших следующим критериям: 1) повышение уровня ПСА после РПЭ  0,2 нг/мл, зафиксированное в трех последовательных анализах [17]; 2) отсутствие гормонального лечения и/или лучевой терапии (ЛТ) после простатэктомии до проведения обследования; 3) наличие данных о дооперационном уровне ПСА, патологической стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона (индекс Глисона) по результатам РПЭ; 4) наличие информации, позволяющей вычислить помесячную скорость прироста уровня ПСА и время его удвоения.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

В исследование не включались пациенты с наличием другой злокачественной опухоли, способной давать костные метастазы. ОС с 99mTc-technetii-medronas (99mTc-MDP) проводилась по стандартной методике: после внутривенного введения радиофармпрепарата (РФП) (вводимая активность составляла 740 мБк) осуществлялось динамическое сканирование всего тела в отсроченную фазу (через 2 ч после инъекции РФП) в двух проекциях. Интерпретация полученных сцинтиграмм заключалась в определении очагов патологически повышенного накопления РФП и количественном определении уровня накопления РФП путем вычисления соотношения очаг/фон. В случае обнаружения очагов накопления РФП пациентам проводилась рентгенография, магнитно-резонансная (МРТ) или компьютерная томография (КТ) области интереса. Критерии подтверждения метастазов в костях: 1) наличие очагов накопления РФП и выявление очагов склероза или деструкции в костях по данным рентгенологического обследования; 2) наличие очагов накопления РФП при отсутствии рентген-признаков метастатического поражения – в случае рентгенологического подтверждения метастазов или прогрессирования процесса в ходе динамического наблюдения. Метастатическое поражение исключалось: 1) при отсутствии очагов патологической гиперфиксации РФП; 2) при отсутствии положительных данных ОС и наличии рентгенологических признаков выраженных дегенеративных изменений со стороны позвоночника и суставов (краевые костные разрастания тел позвонков, артроз дугоотростчатых суставов, обызвествление продольных связок; артроз грудино-ключичных, ключичноакромиальных сочленений, реберно-поперечных суставов; гонартроз, коксартроз II−IV степени; переломы костей в любой стадии консолидации) [4]; 3) при положительных данных ОС и отсутствии рентгенологических изменений в случае спонтанной стабилизации или регрессии очагов гиперфиксации технеция на контрольных сцинтиграммах без гормонального лечения в ходе динамического наблюдения. При невозможности сделать вывод о наличии или отсутствии метастатического поражения костей скелета по данным контрольных обследований после выполнения ОС в ходе динамического наблюдения (или если контрольные обследования не проводились) случаи расценивались как неоцениваемые и из окончательных расчетов исключались. На основе данных об уровне ПСА в первом патологическом анализе после РПЭ был вычислен временной интервал между РПЭ и выявлением БР (РПЭ−БР, мес). На основе данных двух смежных анализов, взятых с интервалом не менее 1 мес, рассчитана скорость прироста ПСА (СППСА, нг/мл/мес). Для расчета вре-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

мени удвоения ПСА (ВУПСА, мес) была использована формула [18]: ВУПСА = t × log(2)/log(ПСА2−ПСА1), где: ПСА1 и ПСА2 – показатели ПСА, взятые с интервалом не менее 1 мес; t – временной интервал между анализами, мес. Медиана возраста пациентов составила 64 (44−74) года, медиана значения ПСА на момент проведения ОС Таблица 1. Общая характеристика пациентов Показатель Число больных

Значение 117

Патологическая стадия после РПЭ: рТ2, абс. (%) рТ2а pT2b рТ2с рТ3−4: pT3a pT3b pT4 ТлюбаяN1, абс. (%) Медиана возраста (разброс значений), лет

58 (49,6) 11 6 41 59 (50,4) 30 27 2 9 (8,2) 64 (52−78)

Индекс Глисона после РПЭ, абс. (%): 6 7 Медиана ПСА (разброс значений) до РПЭ, нг/мл

62 (53,0) 55 (47,0) 14,7 (3,2−200)

Уровень ПСА до РПЭ, нг/мл, абс. (%):  20 >20

72 (61,5) 45 (38,5)

Медиана ПСА на момент выполнения ОС по поводу БР (разброс значений), нг/мл

2,0 (0,2−422)

Медиана времени РПЭ−БР (разброс значений), мес

10,7 (3,1−114)

Медиана СППСА (разброс значений), нг/мл/мес

0,1 (0,01−6,9)

Медиана ВУПСА (разброс значений), мес

5,7 (0,4−100)

Результат ПРИ, абс. (%):

Отсутствие пальпируемых изменений в области анастомоза

88 (75,2)

Наличие пальпируемого уплотнения или узлового образования в области пузырноуретрального анастомоза

29 (24,8)

составила 2,0 нг/мл. По результатам пальцевого ректального исследования (ПРИ) патологические находки в зоне пузырно-уретрального анастомоза (уплотнение или узловое образование) обнаружены у 29 (24,8 %) больных; у 88 (75,2 %) мужчин клинических данных в пользу местного рецидива не выявлено (табл. 1). Для изучения предсказательной значимости различных прогностических факторов относительно результатов ОС выполнены моновариантный и мультивариантный регрессионный логистические анализы. Для указанных показателей вычислены отношения шансов (ОШ), их 95 % доверительные интервалы (ДИ) и статистическая значимость. Для результатов исследования, представленных долями, вычислялись 95 % ДИ доли или стандартная ошибка доли. Сравнение относительных частот в группах проводилось при помощи χ2-теста Пирсона. Во всех случаях различия считались статистически значимыми при уровне значимости p < 0,05. Все значения p были двусторонними. Анализ результатов исследования проводился с использованием программных пакетов Statistica 7.0 и SPSS 16.0. Результаты По данным результатов ОС 117 пациентов, у 73 (62,4 %) мужчин патологическое накопление РФП при проведении исследования отсутствовало. У 44 (37,6 %) больных определялись очаги гиперфиксации технеция. Из них у 14 (31,8 %) больных метастазы были подтверждены рентгенологически. В результате дальнейшего наблюдения (медиана наблюдения 6 мес) наличие метастазов констатировано еще у 4 (9,0 %) больных, исключить метастатическое поражение костей удалось у 19 (43,2 %). У 7 (15,9 %) пациентов сделать вывод о наличии или отсутствии метастазов в костях не представлялось возможным, и их данные были исключены из дальнейшей статистической обработки. Таким образом, в окончательный анализ вошли данные о 110 пациентах, у 16,4 % из которых было констатировано метастатическое поражение костей скелета (см. рисунок). Результаты моновариантного регрессионного логистического анализа с различными переменными представлены в табл. 2. Согласно представленным данным наличие метастатического поражения тазовых лимфатических узлов по данным морфологического исследования после РПЭ, степень злокачественности опухоли по шкале Глисона, СППСА, ВУПСА и уровень ПСА (табл. 3) на момент проведения исследования явились прогностическими факторами положительных результатов ОС с технецием (p < 0,05). Согласно полученным данным частота положительных сцинтиграмм статистически значимо коррелировала с уровнем ПСА, его кинетикой и индексом Глисона.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Пациенты, включенные в исследование (n = 117)

Остеосцинтиграфия с 99mтехнецием

Отрицательный результат (M0) (n = 73)

Положительный результат (n = 44)

Ретнгенография, КТ, МРТ

Данных в пользу метастазов не выявлено (n = 30)

Метастатическое поражение костей скелета (n = 14)

Наблюдение

Данных в пользу метастазов не выявлено (n = 19)

Метастатическое поражение костей скелета (n = 4)

Неинтерпретируемые результаты (n = 7)

Общая схема исследования Таблица 2. Моновариантный анализ

ОШ

95 % ДИ

0,990

0,917−1,070

0,8

pT2 против pT3–4

1,412

0,516−3,934

0,5

pN0 против pN1

4,971

1,189−20,791

0,028

4,354

1,331−14,237

0,015

–

0,776

0,230−2,548

0,6

Уровень ПСА до операции:  20 нг/мл против > 20 нг/мл

0,688

0,225−2,099

0,5

Скорость прироста ПСА (нг/мл/мес):  0,1 против > 0,1

2,105

1,318−3,61

0,02

Время удвоения ПСА, мес:  6 против > 6

21,105

2,7−165,6

0,004

Уровень ПСА на момент проведения ОС, нг/мл:  5,0 против > 5

25,675

6,605−99,744

< 0,001

Время РПЭ−БР, мес

0,991

0,964−1,018

0,5

Переменная

Возраст, лет Патологическая стадия

Индекс Глисона после РПЭ: 7−10 против  6 Результат ПРИ: отсутствие пальпируемых изменений в области анастомоза наличие пальпируемого уплотнения или узлового образования в области анастомоза

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 3. Частота метастазов в костях по данным ОС в зависимости от факторов прогноза Частота метастазов (n) в костях по данным ОС

Параметр

n/N

Таблица 5. Стратификация независимых предикторов по баллам

р ПСА на момент проведения ОС, нг/мл:

5 >5

Уровень ПСА на момент проведения ОС:  5 нг/мл > 5 нг/мл

3/80 15/30

Количество баллов

Показатель

3,8 ± 2,1 50,0 ± 9,1

< 0,001

0 1

Время удвоения ПСА, мес: >6 6

Скорость прироста ПСА:  0,1 нг/мл/мес > 0,1 нг/мл/мес

Индекс Глисона после РПЭ:

1/62 18/48

1,6 ± 1,6 37,5 ± 7,0

< 0,001

1/52 17/58

1,9 ± 1,9 29,3 ± 6,0

< 0,001

4/55 14/55

7,3 ± 3,5 25,5 ± 5,9

Время удвоения ПСА:  6 мес > 6 мес

0 1

6 7−10

0 1

Таблица 6. Частота метастазов в костях по данным ОС в зависимости от сочетания независимых предикторов (количества баллов)

Индекс Глисона после РПЭ: 6 7−10

0,001

Сочетание независимых предикторов, балл

Частота выявления метастатического поражения n/N

% (95 % ДИ)

0/28

0 (0,0−14,3)

1−2

6/69

8,7 (3,7−18,0)

12/13

92,3 (64,6−99,9)

Состояние лимфатических узлов: pN0 pN1 Всего

3/55 6/55

5,5 ± 3,1 10,9 ± 4,2

0,3

18/110

16,4 ± 3,5

–

С показателями, ОШ которых были статистически значимы в моновариантном анализе, проведен мультивариантный анализ с пошаговым исключением регрессоров из модели (табл. 4). В мультивариантной модели степень злокачественности опухоли после РПЭ (индекс Глисона 7−10 против  6), уровень ПСА на момент проведения исТаблица 4. Мультивариантный анализ B

ОШ

95 % ДИ

Индекс Глисона после РПЭ: 7−10 против  6

1,852

7,068

1,405−35,548

0,018

Время удвоения ПСА, мес:  6 против > 6

2,304

11,570

1,148−116,596

0,038

Уровень ПСА на момент проведения ОС (нг/мл):  5,0 против > 5

3,294

31,148

5,734−169,114

< 0,001

–6,182

0,02

–

< 0,001

Переменная

Константа

< 0,001

следования и время его удвоения являлись независимыми предикторами выявления метастазов в костях с применением ОС (p < 0,05). Наибольшее значение ОШ было получено для уровня ПСА  5,0 нг/мл против > 5 нг/мл (31,148; 95 % ДИ 5,734−169,114). Для определения условий, при которых частота выявления метастазов в костях будет минимальной, проведен анализ данного показателя в зависимости от сочетания независимых предикторов. С этой целью прогностические факторы были стратифицированы по баллам (табл. 5 и 6). Как следует из представленных данных, в группе пациентов с уровнем ПСА на момент обследования  5 нг/мл, временем удвоения ПСА > 6 мес и высокодифференцированным раком (индекс Глисона  6) с помощью ОС не выявлено ни одного случая метастазов в костях скелета. В то же время крайне неблагоприятная в плане развития метастатического процесса прогностическая группа характеризовалась сочетанием короткого времени удвоения ПСА (< 6 мес), относительно высокого уровня ПСА (> 5 нг/мл) и степени дифференцировки аденокарциномы простаты, соответствующей индексу Глисона 7−10. Частота выявления метастатического поражения костных структур в указанной группе больных достигла 92,3 %.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Обсуждение Выбор тактики ведения пациентов с БР после РПЭ (лечение местного рецидива, системная терапия или динамическое наблюдение) осуществляется на основании комплексного подхода, включающего как анализ клинических, биохимических и гистологических данных, так и результатов инструментальных исследований. Однако в настоящее время нет единого общепринятого алгоритма обследования указанной категории пациентов, в том числе и в отношении показаний для проведения ОС, а работы, посвященные данному вопросу, немногочисленны. Данные о частоте выявления костных метастазов и ее связи с различными прогностическими факторами в литературе широко варьируют. Так, в одной из самых ранних работ, посвященных вопросу обследования пациентов с БР после РПЭ, было показано, что у 47 % больных с повышенным ПСА выявляется метастатическое поражение костей, что свидетельствует о необходимости проведения ОС всем пациентам с БР после простатэктомии [19]. Однако в 2 более поздних исследованиях указывается на значительно более низкую частоту случаев выявления метастазов методом ОС. Так, M.L. Cher и соавт., изучив результаты 144 исследований, проведенных 93 пациентам, выявили метастатическое поражение только в 5 (4%) случаях [20]. По данным C.J. Kane и соавт., положительные результаты ОС были получены у 12 (9,5%) из 127 обследованных пациентов [21]. В обоих исследованиях уровень ПСА после РПЭ и скорость его прироста являлись факторами прогноза в моновариантном анализе, но в мультивариантной модели только уровень ПСА на момент проведения ОС оказался единственным статистически значимым предиктором. Однако согласно данным Z.A. Dotan и соавт. уровень ПСА не может выступать в качестве единственного показания к проведению ОС. Используя в своем исследовании дихотомизированный уровень ПСА с точкой разделения 30 нг/мл в качестве единственного фактора прогноза, авторы получили регрессионную модель с индексом конкордации всего 0,63 [16]. Согласно полученным нами результатам частота выявления метастазов в костях скелета методом ОС в общей когорте пациентов составила 16,4 %, что несколько выше, чем в аналогичных исследованиях. При уровне ПСА < 5 нг/мл частота положительных сцинтиграмм составила всего 3,6 %, что согласуется с результатами K.S. Warren и соавт., выявивших метастатическое поражение костей скелета в 1,6 % случаев и использовавших аналогичный уровень ПСА в качестве точки разделения [22]. В моновариантном анализе, кроме триггерного уровня ПСА, статистически значимыми факторами оказались также ВУПСА, СППСА, индекс Глисона и наличие метастазов в тазовых лимфатических узлах. В мультивариантной модели нами бы-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

ла обнаружена статистически значимая ассоциация вероятности выявления метастазов не только с уровнем ПСА на момент проведения исследования и степенью злокачественности опухоли, но и с параметром, отражающим кинетику ПСА – временем его удвоения. Это согласуется с данными других авторов, которые указывают на крайне важную роль кинетики ПСА в прогнозировании вероятности развития метастатического поражения и смерти пациентов с рецидивом ПСА после РПЭ [23, 24]. По данным настоящего исследования, частота выявления метастазов методом ОС статистически значимо коррелировала с группами риска, сформированными на основе сочетания независимых факторов прогноза. Разработанная нами стратификация отличается от других подобных исследований учетом данных не только о параметрах ПСА, но и о степени злокачественности опухоли (индекса Глисона) по результатам послеоперационного морфологического исследования, являющегося важным фактором, влияющим на общую и раковоспецифическую выживаемость пациентов после радикального хирургического лечения [25]. Таким образом, настоящее исследование подтвердило прогностическое значение уровня ПСА и его кинетики, а также индекса Глисона по данным послеоперационного исследования в прогнозировании наличия метастазов в костях скелета у пациентов с БР после РПЭ по поводу РПЖ. При использовании сочетания данных о независимых предикторах возможен дифференцированный подход к выполнению ОС у больных с бессимптомным повышением ПСА после простатэктомии, что, однако, требует подтверждения в проспективном исследовании. Выводы • Степень злокачественности опухоли по данным послеоперационного морфологического исследования, уровень ПСА на момент проведения обследования и время его удвоения являются независимыми факторами, влияющими на вероятность выявления костных метастазов методом ОС с технецием у пациентов с бессимптомным повышением ПСА после РПЭ по поводу РПЖ. • Частота выявления метастазов в костях скелета с помощью ОС у пациентов с высокодифференцированным РПЖ по данным послеоперационного морфологического исследования (индекс Глисона  6), уровнем ПСА  5 нг/мл и временем его удвоения  6 мес составила 0 % (95 % ДИ 0,0−14,3), что обусловливает возможность исключения ОС из обязательного объема обследований данной категории пациентов. • Группа пациентов с умеренно- и низкодифференцированной аденокарциномой (индекс Глисона 7−10), уровнем ПСА после РПЭ > 5 нг/мл и временем его удвоения < 6 мес характеризуется крайне высоким риском наличия метастатического поражения костей 75

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

скелета: частота выявления метастазов с помощью ОС в указанной группе составила 92,3 % (95 % ДИ 64,6−99,9).

• Для валидации полученных результатов в клинике необходимо проведение проспективного исследования на экзаменационной выборке.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Partin A.W., Mangold L.A., Lamm D.M. et al. Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology 2001; 58(6):843−48. 2. Bill-Axelson A., Holmberg L., Ruutu M., et al. Scandinavian prostate cancer group study No. 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005;352:1977−84. 3. Dillioglugil O., Leibman B.D., Kattan M.W. et al. Hazard rates for progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. Urology 1997;50:93−9. 4. Han M., Partin A.W., Zahurak M. et al. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol. 2003;169:517−23. 5. Roberts S.G., Blute M.L., Bergstralh E.J. et al. PSA doubling time as a predictor of clinical progression after biochemical failure following radical prostatectomy for prostate cancer. Mayo Clin Proc 2001;76:576−81. 6. Pound C.R., Partin A.W., Eisenberger M.A. et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;281:1591−97. 7. Guidelines on prostate cancer [Electronic resource]. A. Heidenreich [et al.]. European Association of Urology – 2012. Mode of access: http://www.uroweb.org/fileadmin/tx_ eauguidelines/2009/Full/Prostate_Cancer. pdf. Date of access: 29.07.2012. 8. Chybowski F.M. Keller J.J., Bergstralh E.J., Oesterling J.E. Predicting radionuclide bone scan findings in patients with newly diagnosed, untreated prostate cancer: prostate

specific antigen is superior to all other clinical parameters. J Urol 1991;145:313−18. 9. Rhoden E.L., Torres O., Ramos G.Z. et al. Value of prostate specific antigen in predicting the existence of bone metastasis in scintigraphy. Int. Braz. J Urol 2003;29:121−26. 10. Warren K.S., Chodak G.W., See W.A. Are bone scans necessary in men with low prostate specific antigen levels following localized therapy? J Urol 2006;176(1):70−3. 11. Hirobe M., Takahashi A., Hisasue Shin-ichi et al. Bone scanning–who needs it among patients with newly diagnosed prostate cancer? Jpn J Clin Oncol 2007;37(10): 788−92. 12. Oesterling J.E., Martin S.K., Bergstralh E.J., Lowe F.C. The use of prostate specific antigen in staging patients with newly diagnosed prostate cancer. JAMA 1993; 269(1):57−60. 13. Oesterling J.E. Prostate specific antigen. Its role in the diagnosis and staging of prostate cancer. Cancer 1995;75:1795−804. 14. Lee C.T., Oesterling J.E. Using prostatespecific antigen to eliminate the staging radionuclide bone scan. Urol Clin North Am 1997;24:389−94. 15. Akin O., Hricak H. Imaging of prostate cancer. Radiol Clin N Am 2007;45:207−22. 16. Dotan Z.A., Bianco F.J. Jr., Rabbani F. et al. Pattern of prostate-specific antigen (PSA) failure dictates the probability of a positive bone scan in patients with an increasing PSA after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2005;23:1962−68. 17. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований. Под ред. О.Г. Суконко, С.А. Красного. Минск, 2012.

18. Pound Ch.R., Partin A.W., Eisenberger M.A. et al. natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;281(17):1591−97. 19. Terris M.K., Klonecke A.S., McDougall I.R. et al. Utilization of bone scans in conjunction with prostate-specific antigen levels in the surveillance for recurrence of adenocarcinoma after radical prostatectomy. J Nucl Med 1991;32:1713−17. 20. Cher M.L., Bianco F.J. Jr., Lam J.S., et al. Limited role of radionuclide bone scintigraphy in patients with prostate specific antigen elevations after radical prostatectomy. J Urol 1998;160:1387−91. 21. Kane C.J., Amling C.L., Johnstone P.A. et al. Limited value of bone scintigraphy and computed tomography in assessing biochemical failure after radical prostatectomy. Urology 2003;61:607−11. 22. Warren K.S., Chodak G.W., See W.A. et al. Are bone scans necessary in men with low prostate specific antigen levels following localized therapy? J Urol 2006;176(1):70−4. 23. D’Amico A.V., Chen M.H., Roehl K.A. et al. Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N Engl J Med 2004;351: 125−35. 24. Stephenson A.J., Scardino P.T., Kattan M.W. et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007; 25(15):2035−41. 25. Халилов Э.Ш., Красный С.А. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения локализованного и местно-распространенного рака простаты. Онкол журн 2011;4:76−85.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Комбинированное лечение рака предстательной железы: клинические наблюдения Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко МНИОИ им. П.А. Герцена Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из актуальных проблем современной онкоурологии. Заболеваемость данной патологией неуклонно растет во всем мире. Несмотря на широкое использование ПСА-диагностики и введения программ, направленных на раннее выявление данного заболевания, частота диагностики запущенных форм РПЖ остается высокой. Кроме того, ряд аспектов терапии данного заболевания до настоящего момента остается спорным. С 3 по 5 октября 2012 г. в Москве состоялся VII конгресс Российского общества онкоурологов, на котором освещались некоторые вопросы комбинированного лечения местно-распространенных форм РПЖ. В статье освещен ряд спорных вопросов при проведении терапии больных РПЖ в различных клинических ситуациях. Ключевые слова: рак предстательной железы, комбинированное лечение, гормонолучевая терапия, клинический случай Combination therapy for prostate cancer: clinical observations B.Ya. Alekseev, K.M. Nyushko P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Prostate cancer (PC) is one of the urgent problems of modern urological oncology. The incidence of this pathology is steadily growing worldwide. Despite the fact that PSA diagnosis is extensively used and programs for the early detection of this disease are introduced, the rate of diagnosis of advanced PC forms remains high. Furthermore, a number of aspects of therapy for this disease remain controversial so far. The 7 th Congress of the Russian Society of Urological Oncologists, which dealt with some issues of combination therapy for locally advanced PC, was held in Moscow in October 3 to 5, 2012. The paper covers a number of controversial issues in the management of patients with PC in different clinical situations. Key words: prostate cancer, combination treatment, hormone and radiation therapy, clinical case

С 3 по 5 октября 2012 г. в Москве состоялся VII конгресс Российского общества онкоурологов. Это крупнейшее в онкоурологии мероприятие привлекло более тысячи участников из России, стран СНГ и ближнего зарубежья. На конгрессе были рассмотрены наиболее актуальные вопросы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний, в том числе освещены некоторые аспекты выбора лечебной тактики у больных раком предстательной железы (РПЖ). В процессе обсуждения тактики комбинированного лечения больных РПЖ присутствующим была предоставлена возможность принять участие в интерактивном голосовании относительно вариантов терапии при различных клинических ситуациях. В статье представлены и проанализированы результаты интерактивного опроса, посвященного выбору лечебной тактики в некоторых клинических наблюдениях больных РПЖ. Клиническое наблюдение 1 Клиническое наблюдение 1 (часть I) Больной, 47 лет. Жалобы на учащенное мочеиспускание (1−2 раза в течение ночи), вялую струю мочи, перио-

дические боли после эякуляции. В августе 2006 г.: уровень простатспецифического антигена (ПСА) – 28 нг/мл; результаты пальцевого ректального исследования (ПРИ): пальпируется плотный бугристый узел с нечеткими контурами в правой доле предстательной железы (ПЖ); результаты трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ): гипоэхогенный узел в правой доле ПЖ с признаками выхода в клетчатку и инвазии семенных пузырьков, объем ПЖ – 57 см3. Проведена биопсия из 12 точек: в 10 из 12 биоптатов – инфильтративный рост аденокарциномы, 8 (4 + 4) баллов по шкале Глисона (индекс Глисона), определяется периневральная инвазия. Данные сцинтиграфии скелета: без очагов гиперфиксации радиофармпрепарата (РФП). Данные магнитнорезонансной томографии (МРТ) малого таза: без признаков увеличения тазовых лимфатических узлов (ЛУ). Вопрос. Какова оптимальная тактика лечения данного пациента? Варианты решений и распределение ответов аудитории: 1. Неоадъювантная гормональная терапия (ГТ) + радикальная простатэктомия (РПЭ) с расширен77

ОНКОУРОЛОГИЯ

2. 3. 4. 5. 6.

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ной тазовой лимфаденэктомией (ТЛАЭ) – 33,3 % ответов. РПЭ с расширенной ТЛАЭ – 45,5 %. Неоадъювантная ГТ + дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) – 15,2 %. ДЛТ – 3 %. Неоадъювантная ГТ + брахитерапия – 0 %. ГТ – 3 %.

По данным обследования у больного может быть установлен следующий клинический диагноз: РПЖ T3bN0M0, аденокарцинома – индекс Глисона 8 (4 + 4). С учетом предоперационных факторов прогноза у данного больного определяется высокий риск прогрессирования заболевания, с вероятностью развития биохимического рецидива, близкой к 50 %, после проведенного радикального лечения [1, 2]. Стандартным и общепризнанным методом терапии у данного контингента больных до недавнего времени являлась ДЛТ в комбинации с ГТ, позволяющая добиться полного излечения у 40 % больных. ГТ в монорежиме остается паллиативным методом терапии, не позволяющим достигать полного излечения пациента. Как правило, данный метод терапии рекомендуют пациентам с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни и наличием противопоказаний к проведению радикального лечения. Ряд крупных рандомизированных исследований продемонстрировал неоспоримые преимущества комбинированной терапии с использованием ГТ и ДЛТ. Так, некоторыми исследованиями продемонстрировано преимущество комбинированной терапии в отношении увеличения частоты объективных ответов на терапию, снижения риска развития отдаленных метастазов, увеличения показателей безрецидивной выживаемости (БРВ) и выживаемости без прогрессирования [3, 4]. Кроме того, в ряде рандомизированных протоколов показано увеличение показателей общей выживаемости (ОВ) при проведении комбинированного гормонолучевого лечения больных местно-распространенным РПЖ, особенно в группе пациентов с низкодифференцированными опухолями [5]. Так, целью исследования RTOG 9202 было сравнение эффективности неоадъювантной ГТ и комбинации неоадъювантной и длительной адъювантной ГТ у больных местно-распространенным РПЖ [6]. Пациентам (n = 1554), включенным в исследование, проводили неоадъювантную ГТ гозерелином и флутамидом в течение 2 мес до начала ДЛТ и 2 мес в процессе облучения, после чего их рандомизировали в 2 группы. Пациентам 1-й группы дополнительное лечение не проводилось, а во 2-й группе больным в течение 2 лет проводили адъювантную ГТ гозерелином. При среднем периоде наблюдения 11,31 года в группе больных, которые получали адъювантную ГТ, отмечено 78

улучшение показателей 10-летней БРВ (22,5 % по сравнению с 13,2 % в группе только неоадъювантной ГТ, р < 0,0001), раковоспецифической выживаемости (РСВ) (88,7 и 83,9 % соответственно, р = 0,0042), снижение частоты развития местного рецидива (12,3 и 22,2 %, р < 0,0001) и отдаленных метастазов (14,8 и 22,8 %, р < 0,0001). Однако при анализе ОВ достоверных различий между группами не выявлено (53,9 и 51,6 %, р = 0,36). В то же время в подгруппе больных с низкодифференцированными опухолями (индекс Глисона 8−10) выявлено достоверное преимущество адъювантной ГТ в отношении улучшения ОВ по сравнению с только неоадъювантным лечением (45,1 и 31,9 %, р = 0,0061). Эти данные подтверждают результаты исследования RTOG 85-31, также показавшего влияние адъювантной антиандрогенной терапии на ОВ больных с низкодифференцированными опухолями, и говорят о целесообразности назначения длительной адъювантной ГТ в данной группе больных [3]. Таким образом, с учетом наличия у пациента низкодифференцированной опухоли и местно-распространенного процесса наиболее эффективным методом комбинированной терапии с применением ДЛТ могло быть проведение неоадъювантной, конкурентной и длительной адъювантной (не менее 2 лет) ГТ. Проведение ДЛТ в самостоятельном режиме в данном случае не показано, поскольку приводит к ухудшению выживаемости больных. В последнее время все больше внимания уделяется хирургическому аспекту при проведении лечения больных данного контингента. Если принимать во внимание возраст пациента и высокие показатели ожидаемой продолжительности жизни, а также сопоставимые результаты хирургического и гормонолучевого лечения больных РПЖ группы высокого риска, на основании результатов ряда исследований данному пациенту может быть предложена РПЭ с расширенной ТЛАЭ. Известно, что у 13−27 % больных с клинически местно-распространенным процессом при гистологическом исследовании определяется локализованный РПЖ. Кроме того, ряд работ продемонстрировал удовлетворительные показатели выживаемости у больных pT3aR0, сопоставимые с таковыми при pT2 [7]. У данного пациента отмечается высокий риск наличия метастазов в ЛУ, в связи с чем требуется выполнение расширенной ТЛАЭ. Это заключение подтверждено результатами многочисленных исследований, свидетельствующих о низкой диагностической эффективности стандартной ТЛАЭ. Так, по результатам исследований, в том числе основанных на данных лимфографии, до 50 % метастатических ЛУ остаются не верифицированными при выполнении стандартной ТЛАЭ [8−10]. Кроме того, согласно данным некоторых работ расширенная ТЛАЭ может быть ассоциирована с лучшими показателями выживаемости больных,

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

особенно в группе высокого риска [11]. Таким образом, РПЭ с расширенной ТЛАЭ служит оправданным методом терапии у наблюдаемого пациента. Результаты лечения при проведении неоадъювантной ГТ перед РПЭ изучались в ряде исследований. Согласно данным проспективных рандомизированных исследований проведение ГТ перед РПЭ не оказывает влияния на выживаемость. Так, было показано, что неоадъювантная ГТ приводит к уменьшению объема ПЖ на 30−50 %, а также к снижению уровня ПСА на 40−90 % и не влияет на увеличение частоты осложнений при операции. Использование андрогенной аблации до хирургического вмешательства при локализованных опухолях способствует снижению частоты выявления положительных краев резекции на 18−37 % и уменьшению категории pT, но не влияет на ОВ, РСВ и БРВ. ГТ у больных местно-распространенным РПЖ не приводит даже к снижению риска положительного хирургического края и не способствует увеличению показателей выживаемости пациентов. По данной причине проведение неоадъювантной ГТ перед РПЭ не показано [12−14]. Клиническое наблюдение 1 (часть II). Больному в октябре 2006 г. выполнена РПЭ с расширенной ТЛАЭ. Результаты гистологического исследования: в обеих долях – мелкоацинарная аденокарцинома с индексом Глисона 8 (4 + 4), инвазивным ростом в клетчатку справа, инфильтрацией основания семенных пузырьков; положительный край 3 мм в области заднебазальных отделов ПЖ справа; удалено 35 ЛУ, в 2 обтураторных ЛУ слева метастазы без инвазии капсулы узлов. Вопрос. Какова оптимальная тактика лечения у данного пациента? Варианты решений и распределение ответов аудитории: 1. Адъювантная ДЛТ – 34,3 % ответов. 2. Адъювантная ГТ – 31,4 %. 3. Адъювантная ДЛТ + ГТ – 31,4 %. 4. Наблюдение – 2,9 %. Основная проблема лечения местно-распространенного и лимфогенно-диссеминированного РПЖ (стадии T3a−T3bN0−1M0) заключается в высокой вероятности развития локорегионарного рецидива или появления отдаленных метастазов. Целесообразность хирургического лечения местно-распространенных форм РПЖ остается спорной, так как при этом значительно повышается вероятность выполнения нерадикального вмешательства, и, как следствие, снижаются БРВ и РСВ больных. Тем не менее ряд исследований показал обнадеживающие результаты при применении РПЭ у больных местно-распространенным процессом. Наличие метастазов в ЛУ у пациентов с РПЖ после хирургического лечения существенно ухудшает прогноз заболевания, приводит к снижению показателей выживаемости и часто требует назначения немедлен-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

ной адъювантной ГТ. Одной из первых работ, посвященных оценке эффективности адъювантной ГТ после РПЭ стало исследование E.M. Messing и соавт., выполненное на базе 36 клиник США и включившее 98 пациентов с лимфогенно-диссеминированным РПЖ, которым выполнена РПЭ по поводу клинически локализованного процесса [15]. ОВ (отношение рисков (ОР) 1,84; 95 % доверительный интервал ( ДИ) 1,01−3,35, p = 0,04), РСВ (ОР 4,09; 95 % ДИ 1,76−9,49, p = 0,0004), а также БРВ (ОР 3,42; 95 % ДИ 1,96−5,98, p < 0,0001) в группе немедленной ГТ были достоверно выше, чем в группе отсроченного лечения: ОВ – 72,4 и 49 %, РСВ – 87,2 и 56,9 % соответственно. Таким образом, исследование показало явные преимущества немедленной ГТ золадексом у больных лимфогеннодиссеминированным РПЖ после РПЭ и ТЛАЭ по сравнению с отсроченным лечением. В ходе другого исследования, проведенного в клинике Maйo, также продемонстрировано преимущество комбинированного лечения у больных с метастатическим поражением ЛУ, перенесших РПЭ и ТЛАЭ [16]. В ретроспективный анализ включено 289 больных с наличием метастазов в ЛУ после РПЭ. Немедленная адъювантная ГТ назначена 80 % больных, отсроченная при возникновении прогрессирования – 20 % пациентов. Медиана периода наблюдения составила 15 лет. Пятнадцатилетняя РСВ в группе немедленной ГТ составила 75 %, в группе отсроченного лечения – 58 % (p < 0,001), ОВ – 52 и 40 % соответственно. Преимущество адъювантной ГТ у больных с наличием метастазов в ЛУ после РПЭ подтверждено и другим рандомизированным исследованием [17]. Адъювантная ДЛТ с ГТ также может быть возможным вариантом лечебной тактики у данного пациента, так как исследования, посвященные изучению эффективности адъювантной ДЛТ у больных с наличием местно-распространенного процесса после РПЭ, продемонстрировали эффективность указанного метода, в том числе при неопределяемом после операции уровне ПСА. Так, в рандомизированном исследовании ARO-96-02, включавшем 307 больных местно-распространенным РПЖ, в том числе с наличием положительного хирургического края, оценивали эффективность адъювантной ДЛТ после РПЭ. Исследование продемонстрировало достоверные преимущества адъювантной ДЛТ после РПЭ в увеличении БРВ по сравнению с отсроченной терапией [18]. Клиническое наблюдение 1 (часть III). Через 1 мес после операции уровень ПСА у больного составил 0,02 нг/мл. Больному назначена адъювантная ГТ золадексом длительностью 3 года, проводившаяся с ноября 2006 по август 2009 г. При обследовании в августе 2009 г. уровень ПСА составил 0,0 нг/мл. По результатам МРТ данных, подтверждающих развитие рецидива, нет. ГТ завершена, проводилось динамическое наблюдение. В июле 2010 г. 79

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

(через 10 мес после окончания ГТ) уровень ПСА составил 0,3 нг/мл. В октябре 2010 г. уровень ПСА составил 0,5 нг/мл, в декабре 2010 г. – 0,9 нг/мл, период удвоения равнялся 3,3 мес. При МРТ возникло подозрение на рецидив в зоне везикоуретрального анастомоза. Данные ТРУЗИ и ПРИ: изменений нет. По данным сцинтиграфии скелета – очагов гиперфиксации РФП не выявлено. Проведена биопсия зоны анастомоза (4 точки): в фиброзной ткани – рост аденокарциномы.

зовых ЛУ нет. Результаты сцинтиграфии скелета: очаговой патологии костей нет. Из сопутствующей патологии у пациента определяется ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, II функциональный класс, гипертоническая болезнь II стадии.

Вопрос. Какова оптимальная тактика лечения у данного пациента? Варианты решений и распределение ответов аудитории: 1. Наблюдение – 0 %. 2. ДЛТ – 35,3 %. 3. ГТ – 5,9 %. 4. ДЛТ + ГТ – 58,8 %. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов ДЛТ показана при местном рецидиве после РПЭ только у больных с уровнем ПСА < 1,5 нг/мл. При концентрации ПСА > 1,5 нг/мл, как правило, применяют немедленную или отсроченную ГТ. В данном случае спасительная ДЛТ может быть эквивалентной адъювантной ДЛТ у больных местно-распространенным РПЖ с нулевыми значениями ПСА. Действительно, результаты крупных рандомизированных исследований продемонстрировали эффективность спасительной ДЛТ у больных с наличием рецидива в зоне операции в виде увеличения показателей БРВ минимум на 15 % по сравнению с контрольной группой отсроченного лечения. При этом достоверные преимущества данного вида терапии наблюдались только при уровне ПСА, не превышающем 1,0−1,5 нг/мл [19, 20]. Клиническое наблюдение 1 (часть IV). В январе-феврале 2011 г. больному проведена ДЛТ на область зоны анастомоза с суммарной очаговой дозой (СОД) 68 Гр, одновременно начата ГТ золадексом. После окончания ДЛТ уровень ПСА составил 0,0 нг/мл. Терапия золадексом закончена 01.2012. В сентябре 2012 г. уровень ПСА равнялся 0,0 нг/мл.

1. 2. 3. 4. 5.

Клиническое наблюдение 2 Клиническое наблюдение 2 (часть I). Больной, 64 лет, предъявляет жалобы на учащенное мочеиспускание (ночью до 3 раз), вялую струю мочи. Уровень ПСА – 56 нг/мл. Данные ПРИ: ПЖ значительно увеличена, бугристая, в левой доле пальпируется узел каменистой плотности. ТРУЗИ: объем ПЖ – 95 см3, в левой доле гипоэхогенный узел с признаками выхода за контур. Произведена биопсия из 12 точек. По результатам гистологического исследования в 9 из 12 фрагментов верифицирована аденокарцинома, индекс Глисона 7 (4 + 3). При КТ малого таза данных об увеличении та80

Вопрос. Какова оптимальная тактика лечения у данного пациента? Варианты решений и распределение ответов аудитории: РПЭ + расширенная лимфаденэктомия – 21,2 %. ДЛТ – 45 %. ГТ – 30,3 %. Криоаблация – 0 %. ТУР + HIFU-терапия (высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком – 3 %.

Клиническое наблюдение 2 (часть II) Вопрос. Какую тактику комбинированного лечения вы предложите? Варианты решений и распределение ответов аудитории: 1. Неоадъювантная и сопутствующая ГТ – 53,6 %. 2. Неоадъювантная и адъювантная ГТ – 35,7 %. 3. Адъювантная ГТ – 3,6 %). 4. Самостоятельная ДЛТ – 7,1 %. На консилиуме была выбрана ДЛТ. Как уже было отмечено выше, ДЛТ в комбинации с неоадъювантной, конкурентной и длительной адъювантной ГТ является стандартным подходом в данной клинической ситуации. Целесообразность применения неоадъювантного гормонального лечения у больных местно-распространенным РПЖ при планировании проведения ДЛТ обоснована результатами экспериментальных и рандомизированных исследований, показавших, что неоадъювантная ГТ приводит к увеличению эффективности ЛТ за счет снижения числа клеточных клонов, которые уничтожаются при ДЛТ, а также за счет индукции апоптоза при сочетании гормонального и лучевого воздействия путем перехода клеток в S-фазу, что усиливает цитотоксическое действие облучения. Кроме того, неоадъювантная ГТ приводит к существенному уменьшению объема опухоли и соответственно объема облучения, что сопровождается снижением числа осложнений. Так, 3-месячная неоадъювантная терапия агонистами ЛГРГ приводит к уменьшению объема ПЖ на 37 %, что снижает лучевую нагрузку на мочевой пузырь на 46 % и прямую кишку на 18 % [21]. Клиническая эффективность применения неоадъювантной ГТ перед ДЛТ изучали в ходе 3 рандомизированных исследований. Протокол RTOG 86-10 был первым исследованием III фазы, в котором больных рандомизировали в группу комбинированного лечения (короткий курс ГТ до и во время ДЛТ) и только лучевого лечения [22]. Смертность от РПЖ в течение

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

10 лет была достоверно меньше (р = 0,01) в группе комбинированного лечения (23,3 %, 95 % ДИ 17,6−29,1) по сравнению с группой только ДЛТ (35,6 %, 95 % ДИ 29,2−42,0). Частота развития биохимического прогрессирования в течение 10 лет также значительно ниже (р < 0,0001) оказалась при проведении неоадъювантной ГТ по сравнению с ДЛТ: 65,1 % (95 % ДИ 58,6−71,6) и 80,0 % (95 % ДИ 74,7−85,4) соответственно. Десятилетняя БРВ при проведении комбинированного лечения также стастистически достоверно превышала таковую в группе только лучевого лечения: 11,2 % (95 % ДИ 7,0−15,6) и 3,4 % (95 % ДИ 1,0−5,8) (р < 0,0001). В то же время 10-летняя ОВ в обеих исследуемых группах достоверно не различалась и составила 42,6 % (95 % ДИ 35,9−49,3) в группе комбинированного лечения и 33,8 % (95 % ДИ 27,5−40,1) в группе ДЛТ (р = 0,12). Несмотря на то, что различия в ОВ не достигли статистической достоверности, авторы подчеркивают клинические преимущества неоадъювантной ГТ, которые особенно выражены при анализе частоты развития метастазов. В исследовании Canadian Urologic Oncology Group, включавшем 208 больных местно-распространенным РПЖ, также сравнивали эффективность комбинированного лечения с применением неоадъювантной ГТ и последующей ДЛТ и только лучевого лечения [23]. При сроках наблюдения 18−36 мес в группе неоадъювантной ГТ отмечены более высокие по сравнению с группой только ДЛТ показатели выживаемости без признаков клинического прогрессирования (71 и 49 % соответственно, р = 0,019) и выживаемости без признаков биохимического прогрессирования (47 и 22 % соответственно, р = 0,001). Крупное исследование по изучению эффективности комбинированного лечения с применением неоадъювантной ГТ с последующей ДЛТ проведено Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG 96.01) [24]. В протокол было включено 818 больных местнораспространенным РПЖ. Исследование TROG 96.01 показало, что 3-месячная неоадъювантная ГТ перед и во время ДЛТ достоверно увеличивает БРВ больных и снижает вероятность назначения дополнительной спасительной терапии, а проведение ГТ в течение 6 мес позволяет улучшить показатели РСВ больных. Таким образом, рандомизированные исследования показали клиническое преимущество применения неоадъювантной ГТ перед ДЛТ, которое реализуется в снижении смертности от РПЖ и увеличении БРВ, а также ОВ у больных высокодифференцированными опухолями. Клиническое наблюдение 2 (часть III). Перед ДЛТ с целью оценки состояния тазовых ЛУ больному выполнена лапароскопическая ТЛАЭ, удалено 24 ЛУ, метастазов не выявлено. Проведена неоадъюватная ГТ в течение 3 мес. В сентябре-октябре 2006 г. больному проведена ДЛТ с СОД 72 Гр. В дальнейшем назначена адъювантная

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

ГТ золадексом. Уровень ПСА через 3 мес после ДЛТ составил 0,1 нг/мл. Вопрос. Какова длительность адъювантной ГТ? Варианты решений и распределение ответов аудитории: 1. 6 мес – 33,3 %. 2. 1 год – 13,3 %. 3. 2 года – 16,7 %. 4. 3 года – 30 %. 5. До прогрессирования – 6,7 %. Эффективность длительной адъювантной ГТ после ДЛТ у больных РПЖ подтверждена результатами нескольких крупных рандомизированных исследований, что было отмечено выше. В проведенных исследованиях по изучению эффективности адъювантной ГТ после ДЛТ применяли различные по длительности курсы антиандрогенной терапии. В протоколах RTOG 85-31 ГТ проводили в течение длительного времени: до прогрессирования опухолевого процесса, отказа больного от лечения или прекращения терапии по каким-либо другим причинам. В исследованиях EORTC 22863 и RTOG 9202 больные получали гозерелин соответственно 3 и 2 года после ДЛТ. В данных исследованиях при проведении длительной адъювантной ГТ показано достоверное улучшение показателей не только БРВ, но и ОВ больных местно-распространенным и низкодифференцированным РПЖ. Чтобы сравнить эффективность 6-месячной и длительной ГТ, было инициировано исследование EORTC 22961, основной целью которого было установить, влияет ли длительность ГТ на выживаемость пациентов после проведения ДЛТ. Больных рандомизировали на 2 группы: в 1-й проводили ДЛТ в дозе 70 Гр в сочетании с 6-месячным курсом ГТ в режиме максимальной андрогенной блокады, во 2-й группе после 6 мес антиандрогенной терапии дополнительно проводили ГТ агонистом ЛГРГ на протяжении 2,5 лет. Таким образом, сравнивали эффективность 6- и 3-летней адъювантной ГТ. В исследование было включено 970 пациентов. При медиане наблюдения 5,2 года 5-летняя ОВ составила 85,3 % в группе длительной ГТ и 80,6 % – в группе краткосрочной ГТ. Достоверно больше в группе длительной адъювантной ГТ по сравнению с коротким курсом была также выживаемость без признаков клинического (81,8 и 68,9 % соответственно) и биохимическкого (78,3 и 58,9 %) прогрессирования. Таким образом, протокол EORTC 22961 подтвердил данные предыдущих исследований о более высокой выживаемости больных, которым проводится длительная адъювантная ГТ после ДЛТ [25]. Клиническое наблюдение 2 (часть IV). Больному проводилась адъювантная ГТ золадексом с октября 2006 по август 2009 г. Уровень ПСА в сентябре 2009 г. равнялся 0,2 нг/мл. 81

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Yossepowitch O., Eggener S.E., Bianco F.J. Jr et al. Radical prostatectomy for clinically localized, high risk prostate cancer: critical analysis of risk assessment methods. J Urol 2007;178(2):493−9. 2. D’Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B. et al. Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17(1):168−72. 3. Lawton C.A., Winter K., Murray K. et al. Updated results of the phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 85-31 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavorable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49(4):937−46. 4. Pilepich M.V., Winter K., John M.J. et al. Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(5):1243−52. 5. Bolla M., Gonzalez D., Warde P. et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997;337(5):295−300. 6. Hanks G.E., Lu J., Machtay M. et al. RTOG protocol 92-02: A phase III trial of the use of long term androgen suppression following neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locallyadvanced carcinoma of the prostate. Proc Am Soc Clin Oncol 2000:19:1284. 7. Ward J.F., Slezak J.M., Blute M.L. et al. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int 2005;95(6):751−6. 8. Weckermann D., Hamm M., Dorn R. et al. Sentinel lymph node dissection in prostate cancer. Experience after more than 800 interventions. Urologe A 2006;45(6):723−7.

9. Klevecka V., Musch M., Roggenbuck U. et al – Extended pelvic node dissection allows better identification of lymph node metastasis in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2006;175:450. 10. Heidenreich A., Von Klobloch R., Varga Z. et al. Extended pelvic lymphadenectomy in men undergoing radical retropubic prostatectomy (RRP) – an update on > 300 cases. J Urol 2004;171:312. 11. Bader P., Burkhard F.C., Markwalder R., Studer U.E. Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J Urol 2003;169(3):849−54. 12. Schulman C.C., Debruyne F.M., Forster G. et al. 4-Year follow-up results of a European prospective randomized study on neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy in T2-3N0M0 prostate cancer. European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Eur Urol 2000; 38(6):706−13. 13. Soloway M.S., Pareek K., Sharifi R. et al. Neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy in cT2bNxMo prostate cancer: 5-year results. J Urol 2002;167(1):112−6. 14. Gleave M.E., Goldenberg S.L., Chin J.L. et al. Randomized comparative study of 3 versus 8-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy: biochemical and pathological effects. J Urol 2001;166(2):500−6. 15. Messing E.M., Manola J., Yao J. et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006;7(6):472−9. 16. Ghavamian R., Bergstralh E.J., Blute M.L. et al. Radical retropubic prostatectomy plus orchiectomy versus orchiectomy alone for pTxN+ prostate cancer: a matched comparison. J Urol 1999;161:1223−8. 17. Dorff T.B., Flaig T.W., Tangen C.M. et al. Adjuvant androgen deprivation for high-risk prostate cancer after radical prostatectomy:

SWOG S9921 study. J Clin Oncol 2011; 29(15):2040−5. 18. Wiegel T., Bottke D., Steiner U. et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol 2009;27:2924−30. 19. Bolla M., Van Poppel H., Collette L. et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomized controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005;366:572−8. 20. Nudell D.M., Grossfeld G.D., Weinberg V.K. et al. Radiotherapy after radical prostatectomy: treatment outcomes and failure patterns. Urology 1999;54(6):1049−57. 21. Zietman A.L., Prince E.A., Nakfoor B.M. et al. Androgen deprivation and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38(5):1067−70. 22. Roach M. 3rd, Bae K., Speight J. et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008; 26(4):585−91. 23. Porter A.T., Elhilali M., Manji M. et al. A phase III randomized trial to evaluate the efficacy of neoadjuvant therapy prior to curative radiotherapy in locally advanced prostate cancer patients. A Canadian Urologic Oncology Group study. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16 (Abstr. 1123). 24. Denham J.W., Steigler A., Lamb D.S. et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005; 6(11):841−50. 25. Bolla M., de Reijke T.M., Van Tienhoven GEORTC Radiation Oncology Group and Genito-Urinary Tract Cancer Group. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009;360(24):2516−27.

Съезды и конференции

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Отчет о симпозиуме VII конгресс Российского общества онкоурологов

В рамках VII ежегодного конгресса Российского общества онкоурологов, проходившего в Москве 3−5 октября 2012 г., состоялся симпозиум, посвященный гормональной терапии (ГТ) распространенного рака предстательной железы (РПЖ). Спонсором данного мероприятия выступила компания «Астеллас». В 1941 г. Huggins и Hodges выявили стимулирующее действие андрогенов на рост аденокарциномы простаты. С тех пор блокада поступления в кровь тестостерона, вырабатываемого яичками, стала стандартом 1-й линии терапии РПЖ, позволяющей добиться лечебного эффекта более

чем у 80 % больных. В течение многих лет единственным методом блокады андрогенной стимуляции предстательной железы (ПЖ) оставалось удаление обоих яичек. Медикаментозная кастрация представляется привлекательной альтернативой орхэктомии, поскольку позволяет избежать риска операционных осложнений и моральной травмы, а главное – обеспечивает обратимый характер изменений гормонального профиля. В настоящее время «золотым стандартом» андрогенной депривации при РПЖ признана монотерапия агонистами лютеинезирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). Механизм действия данной группы препаратов

заключается в гиперстимуляции и истощении рецепторов ЛГРГ, снижении выработки лютеинезирующего гормона, а за счет этого – и в угнетении выработки тестостерона яичками. Цель терапии агонистами ЛГРГ – снижение уровня тестостерона до кастрационных значений, поскольку доказано, что имеется обратная зависимость между уровнем тестостерона и общей и беспрогрессивной выживаемостью больных РПЖ. Современные исследования показали, что концентрация тестостерона сыворотки крови после хирургической кастрации составляет < 20 нг/дл. Данный показатель следует считать целевым значением при проведении медика-

Президиум симпозиума

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

ментозной кастрации. При использовании традиционных форм агонистов ЛГРГ концентрация тестостерона > 20 нг/дл выявляется в 18−38 % случаев (Oefelein et al., 2000; Kawakami et al., 2002), а при применении специальной формы доставки лейпрорелина атригеля (элигард) частота выявления тестостерона > 20 нг/дл составляет лишь 2 %. Модераторы (проф. В.Б. Матвеев и к.м.н. М.И. Волкова) активно обсуждали вопросы, касающиеся показаний к отсроченному назначению лечения, целесообразности применения максимальной андрогенной блокады (МАБ) и возможности назначения интермиттирующего режима андрогенной аблации в клинической практике. В ходе дискуссии разбирались конкретные клинические наблюдения. В обсуждении участвовала представительная группа экспертов (проф. О.Б. Карякин, проф. И.Г. Русаков, проф. A. Heidenreich). Первый случай из практики представил Р.В. Смирнов (Вологодский областной онкологический диспансер). У мужчины, 69 лет, не предъявляющего жалоб, случайно выявлено повышение концентрации простатспецифического антигена (ПСА) до 45 нг/мл. По данным трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ): в обеих долях множественные гипоэхогенные участки с нарушением целостности капсулы железы. 84

Съезды и конференции

Данные биопсии ПЖ: в 7 из 12 столбцов выявлен рост аденокарциномы с суммой баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) 8 (4 + 4). При остеосцинтиграфии выявлен очаг гиперфиксации радиофармпрепарата (РФП) в теле Th10 (данные МРТ подтвердили наличие метастатического поражения позвонка на указанном уровне). Диагноз: РПЖ стадии Т3аNхМ1. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз (острый инфаркт миокарда, случившийся 8 мес назад), артериальная гипертензия, Сахарный диабет 2-го типа в стадии компенсации. Избрана выжидательная тактика. Гормональная терапия начата спустя 12 мес после появления жалоб на боль в спине при уровне ПСА 95 нг/мл. Назначен элигард (22,5 мг, 3 мес) в сочетании с нестероидными антиандрогенами (в течение 4 нед) и бисфосфонатами. В течение 15 мес терапии аналогами ЛГРГ у пациента отмечено появление приливов, гинекомастии, плохо контролируемой гипергликемии. Через 15 мес зарегистрирован эпизод стенокардии, потребовавший госпитализации в кардиологический стационар и отмены терапии на 2 мес. Плановая терапия элигардом продолжена с использованием месячной депоформы (7,5 мг в течение 28 дней). Через 19 мес терапии отмечен рост ПСА до 45 нг/мл (на фоне кастрационного уровня тестостерона), при обследовании диагностировано метастати-

ческое поражение костей. В связи с развитием кастрационно-рефрактерного РПЖ начата химиотерапия доцетакселом. Спустя 42 мес после установки диагноза пациент умер от прогрессирования РПЖ. Безопасность применения отсроченной ГТ при диссеминированном РПЖ широко обсуждается. С одной стороны, назначение ГТ на начальном этапе клинических проявлений заболевания может позволить отсрочить развитие нежелательных явлений, ассо циированных с лечением. РПЖ – относительно медленно прогрессирующее заболевание. ГТ является сугубо паллиативным методом лечения, вызывающим ряд осложнений. По данным метаанализа AHCPR (Agency for Health Care Policy and Research,1999), достоверных различий 5-летней общей выживаемости между группами немедленной и отсроченной ГТ нет (отношение рисков (ОР) 0,914; доверительный интервал (ДИ) 0,815– 1,026). В систематическом обзоре Кокрановской библиотеки (2002) не выявлено преимуществ специфической выживаемости в группе немедленного лечения; отсроченная ГТ приводила к крайне незначительному (5,5 %) уменьшению риска смерти только при наблюдении за больными в течение 10 лет и более. В исследовании EORTC 30891 (2011) при медиане наблюдения 12,9 года только 52,8 % пациентов, рандомизированных в группу отсроченной ГТ, потребовали назначения терапии. Это связано с тем, что 41 % больных РПЖ умирает от причин, не связанных с основным заболеванием (VACURG I). С другой стороны, на модели простатической аденокарциномы крыс Dunning R3327H показаны более выраженная регрессия опухоли и лучшая выживаемость при раннем выполнении кастрации. По данным метаанализа 8 рандомизированных исследований, проведенным G. Boustead и соавт. (2007), ранняя ГТ замедляет прогрессирование РПЖ и переход заболевания в более распространенные

Съезды и конференции

стадии. Теоретически это ассоциировано с повышением эффективности терапии при меньшем объеме опухолевой ткани и снижением риска осложнений течения опухолевого процесса. Практически последний тезис подкрепляется результатами протокола MRC, показавшими достоверное снижение риска любых осложнений, компрессии спинного мозга и появления мягкотканых метастазов при немедленном назначении ГТ. Кроме того, нельзя сбрасывать со счетов небольшое увеличение общей выживаемости пациентов при длительных сроках наблюдения, что актуально для больных с низким риском смерти от сопутствующих заболеваний. Таким образом, немедленная ГТ достоверно, но незначительно увеличивает общую выживаемость и снижает риск развития осложнений опухолевого процесса у больных распространенным РПЖ. Немедленная ГТ ассоциирована с увеличением частоты осложнений лечения и увеличивает его стоимость. Имеющейся доказательной базы недостаточно, чтобы рекомендовать немедленную ГТ как стандарт. Однако можно полагать, что данный подход целесообразно применять у больных с симптомным, агрессивным течением опухолевого процесса, значительной распространенностью опухоли, низким риском смерти от других причин и не показан пациентам с медленным прогрессированием опухолевого процесса и высоким риском смерти от интеркуррентных заболеваний. Второе клиническое наблюдение представил к.м.н. Е.А. Усынин (ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН г. Томск). Больной, 68 лет, обратился за медицинской помощью в связи с жалобами на боли в костях. При обследовании выявлено повышение ПСА до 245 нг/мл, при ТРУЗИ обнаружены признаки местно-распространенного РПЖ; данные остеосцинтиграфии: множественные очаги гиперфиксации РФП. Биопсия ПЖ позволила верифицировать аденокарциному с индексом Глисона 8 (4 + 4) в 8 биоптатах из 10.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Диагноз: РПЖ стадии Т3NхМ1b. Пациенту назначена терапия агонистами ЛГРГ (элигард 45 мг 1 раз в 6 мес), в течение первых 10 дней пациент получал антиандрогены (бикалутамид 50 мг/сут). На фоне терапии отмечено исчезновение боли в костях. Терапия сопровождалась такими нежелательными явлениями, как приливы, увеличение массы тела, перелом шейки бедра, не связанный с метастатическим поражением. Эффект андрогенной аблации сохранялся в течение 16 мес. В дальнейшем зарегистрирован кастрационно-рефрактерный РПЖ. Больному последовательно проводились гормональные манипуляции 2-й линии (назначение антиандрогенов К.м.н. М.И. Волкова, модератор симпозиума

Проф. В.Б. Матвеев, модератор симпозиума

(ПСА-ответ в течение 6 мес), отмена антиандрогенов (ПСА-ответ в течение 3 мес) и химиотерапия доцетакселом на фоне продолжающейся терапии агонистами ЛГРГ. Тестостерон в мужском организме вырабатывается яичками (95 %) и надпочечниками (5 %). Теоретически дополнительное назначение антиандрогенов пациентам, получающим агонисты ЛГРГ (МАБ), может повысить эффективность андрогенной аблации за счет нарушения связывания надпочечниковых андрогенов с рецепторами. Сравнение результатов кастрации и МАБ проводилось в многочисленных рандомизированных исследованиях, показавших противоречивые результаты. Метаанализ 26 рандомизированных исследований, опубликованный

Klotz и соавт. (2000) показал, что МАБ с включением нестероидных антиандрогенов достоверно, но крайне незначительно (< 5 %) увеличивает общую выживаемость; применение стероидных антиандрогенов в составе МАБ ассоциировано с увеличением риска смерти с 15,4 до 18,1 %. МАБ увеличивает риск осложнений и риск отмены терапии из-за нежелательных явлений. В связи с вышеперечисленными фактами клинические преимущества МАБ перед кастрацией сомнительны, и данный метод не является стандартом лечения больных распространенным РПЖ. Тем не менее в ряде клинических ситуаций введение антиандрогенов в схему лечения целесообразно. Так, показанием к данному подходу служит инициация терапии агонистами ЛГРГ при диссеминированном раке простаты. Целью назначения антиандрогенов – подавление феномена «вспышки», обусловленного первичной гиперсекрецией тестостерона на этапе гиперстимуляции рецепторов ЛГРГ. Применение антиандрогенов также возможно при проведении гормональных манипуляций 2-й линии. Добавление антиандрогенов к проводимой кастрационной терапии у 60 % пациентов приводит к значимому снижению уровня ПСА 85

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

(> 50 %) на срок 4−6 мес. При развитии рефрактерности к ГТ в режиме МАБ рекомендована замена одного нестероидного антиандрогена на другой, что также позволяет добиться снижения уровня ПСА приблизительно у 40 % больных. К сожалению, данная манипуляция со сменой препарата для антиандрогенной терапии теряет свою эффективность спустя 4−6 мес. В дальнейшем отмена антиандрогенной терапии, в свою очередь, также способна привести к улучшению у 30−40 % пациентов на срок до 6 мес. Таким образом, МАБ с включением нестероидных антиандрогенов достоверно, но незначительно увеличивает общую выживаемость пациентов с распространенным РПЖ по сравнению с кастрационной терапией. МАБ увеличивает частоту нежелательных явлений и риск отмены терапии из-за повышения профиля токсичности. ГТ в режиме МАБ не рекомендуется к рутинному использованию при распространенном РПЖ. В 3-й части дискуссии эксперты акцентировали внимание аудитории на возможности применения интермиттирующего режима ГТ при распространенном РПЖ. Клиническое наблюдение представил к.м.н. А.О. Карякин (МРНЦ, Обнинск). За медицинской помощью обратился мужчина, 45 лет, не предъявлявший жалоб, у которого выявлено повышение ПСА до 67 нг/мл. Данные ТРУЗИ: диффузные изменения ПЖ, капсула железы не прослеживается на многих участках, инвазия семенных пузырьков; данные остеосцинтиграфии: наличие метастатического процесса не подтверждено; КТ органов грудной клетки, живота и малого таза: метастазы в тазовые и забрюшинные лимфатические узлы; биопсия ПЖ: аденокарцинома с индексом Глисона 7 (3 + 4) в 8 из 12 биоптатов.

Съезды и конференции

Диагноз: РПЖ стадии Т3bN1М1а. Пациенту назначена терапия аналогами ЛГРГ (элигард 22,5 мг 1 раз в 3 мес). Нежелательные явления: импотенция, приливы. Спустя 6 мес уровень ПСА – 0,9 нг/мл. С согласия пациента применена интермиттирующая терапия (ГТ отменена, контроль ПСА каждые 4 нед). У пациента восстановилась потенция, исчезли приливы. Спустя 36 нед отмечен рост ПСА до 10,2 нг/мл. Вновь назначен элигард в течение 6 мес, ПСА снизился до 1,7 нг/мл. ГТ вновь отменена. Отмечены восстановление потенции, слабые приливы. Гормональное лечение возобновлено спустя 24 нед в связи с ростом ПСА до 15,7 нг/мл. Третий цикл терапии в течение 6 мес, снижение уровня ПСА до 4,5 нг/мл, ГТ отменена. Эрекции вялые, приливов нет. Через 24 нед отмечено повышение ПСА до 25 нг/мл. При комплексном обследовании признаков диссеминации опухолевого процесса не выявлено. Продолжена ГТ в непрерывном режиме. Интермиттирующая ГТ подразумевает проведение индукционной ГТ агонистами ЛГРГ с последующей отменой терапии до момента повышения уровня ПСА >10−20 нг/мл с назначением подобных лечебных циклов до регистрации кастрационно-рефрактерной фазы заболевания. Интермиттирующий режим сравнивался с постоянной ГТ в ряде рандомизированных исследований, продемонстрировавших отсутствие различий общей и специфической выживаемости между группами при преимуществе прерывистого лечения в отношении частоты осложнений. Предположение об увеличении периода до развития резистентности к кастрации при использовании интермиттирующей андрогенной аблации, высказанное на основании экспериментов на животных, к сожалению, не подтвердилось. Одним

из экспериментальных методов увеличения периода без лечения во время интермиттирующей терапии является использование блокаторов 5-α-редуктазы во время перерывов в назначении агонистов ЛГРГ. Однако надо принимать во внимание, что прерывистое лечение не может быть предложено всем больным распространенным РПЖ. В опубликованных данных исследований неадекватный ПСА-ответ на индукцию (ПСА > 4 нг/мл и/или снижение ПСА < 80−90 % от исходного) имел место у 18−31 % зарегистрированных пациентов, что не позволило включить их в программы рандомизации. К факторам неблагоприятного прогноза ПСА-ответа на ГТ относятся высокий уровень ПСА до лечения, индекс Глисона  7, наличие более 6 метастазов. Даже при адекватном эффекте индукционной ГТ 22 % пациентов получает только 1 лечебный цикл, а 46 % – не более 2 лечебных циклов. Таким образом, интермиттирующая ГТ больше не считается экспериментальным методом лечения и может быть рекомендована больным с адекватным ПСА-ответом на индукционный курс (< 4 нг/мл при распространенном РПЖ; < 0,5 нг/мл при рецидивах после хирургического лечения). С осторожностью следует применять данный подход у пациентов с потенциально низкой эффектив ностью лечения (ПСА > 100 нг/мл, значительная распространенность опухолевого процесса). В заключение нужно отметить, что на сегодняшний день применение агонистов ЛГРГ остается «золотым стандартом» лечения распространенного РПЖ. Для сохранения качества жизни больных возможно использование различных модификаций ГТ. В.А. Черняев

М е р о п р и я т и я Р О О У 2 0 1 3 г. Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) Ознакомиться с подробной информацией, условиями и сроками регистрации вы можете на сайтах www.roou.ru, www.abvexpo.ru. Подать заявку на участие в мероприятиях вы можете на сайте www.roou.ru, для этого необходимо: • авторизоваться или зайти в личный кабинет на сайте; • в разделе «Мероприятия» выбрать необходимую конференцию (конгресс); • выбрать на экране — «Подать заявку на участие»; • проверить добавление вашей фамилии в «Список зарегистрированных на данное мероприятие» (ссылка на экране). В вашем личном кабинете сохраняются сведения о мероприятиях, на участие в которых были поданы заявки. Вы также можете обратиться за помощью к сотрудникам РООУ по электронной почте roou@roou.ru или по телефону +7 (495) 645-21-98. Вас зарегистрируют на мероприятие по телефону или при необходимости направят вам бланк регистрационной анкеты. По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь по телефонам: +7 (495) 988-89-92, +7 (962) 954-01-19 или e-mail: info@abvexpo.ru.

апреля 2013 г.

Конференция Российского общества онкоурологов в Центральном федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: г. Белгород

2–4

VIII Конгресс Российского общества онкоурологов

Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе

октября 2013 г.

ноября 2013 г.

Организатор: Российское общество онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Место проведения: г. Москва В работе Конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США и Канады.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2012

Съезды и конференции

Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в работе Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов в 2013 г. Если вы желаете выступить с докладом на ежеквартальных заседаниях МРО РООУ, присылайте заявку с тезисом доклада на e-mail: roou@roou.ru или по факсу: +7 (495) 645-21-98. Предпочтительны оригинальные доклады, основанные на собственном клиническом материале (просим вас указать в заявке контактную информацию). По вопросам участия в заседаниях МРО РООУ обращайтесь к Наталье Лейкиной по телефонам: +7(495) 988-89-92, +7 (903) 298-43-57. С подробной информацией о прошедших и предстоящих заседаниях МРО РООУ вы можете ознакомиться на сайте www.roou.ru

Уважаемые авторы! Приглашаем вас к сотрудничеству. Правила оформления статей в журнал «Онкоурология» размещены на официальном сайте ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» www.abvpress.ru в разделах «Наши издания» – «Журналы» – «Онкоурология» – «Для авторов». Статьи можно направлять по адресу roou@roou.ru, в теме письма необходимо указать: «Статья в журнал «Онкоурология». Если вам не пришел ответ, во избежание технических сбоев просим вас уточнить по телефону 8 (495) 645-21-98, получена ли ваша статья.

Р Е Г И С Т Р А Ц И О Н Н А Я А Н К Е Т А участника мероприятий Российского общества онкоурологов в 2013 гг. Заполненную анкету Вы можете отправить по факсу +7 (495) 645-21-98, почтой России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2, 15-й этаж, отделение урологии, каб. 1503, или ее отсканированный вариант на e-mail: roou@roou.ru. Зарегистрироваться на мероприятия РООУ Вы можете также на сайте www.roou.ru. Мероприятия (нужное отметить): Конференция Российского общества онкоурологов в Центральном федеральном округе (12 апреля 2013 г., г. Белгород) VIII Конгресс Российского общества онкоурологов (2–4 октября 2013 г., г. Москва) Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе (29 ноября 2013 г., г. Казань) Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отчество . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Информация о работе Учреждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Должность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Узкая специализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отделение/кафедра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зав. отделением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . Рабочий телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… . . . . . . . . Домашний телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Новый ингибитор биосинтеза андрогенов для приема 1 раз в день

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Зитига (Zytiga®) Регистрационный номер – ЛП-001632 Торговое название препарата – Зитига Международное непатентованное название – абиратерон Лекарственная форма – таблетки

имевших исходные значения активности АЛТ и АСТ в ≥ 2,5 раз выше верхней границы нормы (при отсутствии метастатического поражения печени) и в > 5 раз выше верхней границы нормы (при их наличии). При повышении значений функциональных проб печени у пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, производилась интенсивная коррекция данных нежелательных явлений путем временного прекращения терапии и возобновления ее только после регресса значений параметров до исходного значения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности АЛТ или АСТ в > 20 раз относительно верхней границы нормы, лечение не возобновляли. Поэтому безопасность возобновления терапии у этих пациентов неизвестна. Механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неясен.

Особые группы пациентов Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда–Пью), коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Зитига нельзя применять у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности, класс В и С по классификации Чайлда–Пью. Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не Описание: овальные двояковыпуклые таблетки от белого до требуется. Тем не менее следует с осторожностью назначать почти белого цвета с гравировкой «АА250». препарат Зитига пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку Передозировка. Случаев передозировки препаратом Зитига в ходе клинических исследований не было. Специфического Фармакотерапевтическая группа – другие антагонисты клинические данные о применении препарата Зитига у таких антидота нет. В случае передозировки прием препарата гормонов и их прочие аналоги. пациентов отсутствуют. Зитига следует прекратить, и необходимо проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Код АТХ – L02BX03. Побочное действие. Наиболее частыми нежелательными Также следует контролировать функцию печени. явлениями при лечении препаратом Зитига являются Показания к применению: препарат Зитига в комбинации периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия Взаимодействие с другими лекарственными средствами. с преднизоном или преднизолоном показан для лечения и инфекции мочевыводящих путей. Нежелательные реакции Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига гормонорезистентного рака предстательной железы у пациентов систематизированы относительно каждой из систем органов пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются с прогрессированием заболевания во время или после с использованием следующей классификации частоты через систему CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким химиотерапии, включающей доцетаксел. встречаемости: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1000), очень терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов, в том числе Противопоказания: гиперчувствительность к активному редкие (<1/10 000), включая единичные случаи декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, компоненту или любому вспомогательному веществу препарата; венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, детский возраст до 18 лет; тяжелое нарушение функции печени. Инфекционные заболевания: очень частые – инфекции флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола. мочевыводящих путей. C осторожностью: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, Нарушения со стороны эндокринной системы: нечастые – Особые указания. Прием препарата Зитига одновременно глюкозо-галактозная мальабсорбция; больным с нарушением недостаточность функции надпочечников. с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные Влияние на результаты лабораторных исследований: очень ацетата. Эффективность и безопасность препарата Зитига, о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют; частые – гипокалиемия; частые – гипертриглицеридемия, принятого с пищей, не установлена. Препарат Зитига нельзя больным, состояние которых может ухудшаться при повышении повышение активности АЛТ. принимать с пищей. артериального давления или развитии гипокалиемии, Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка например больным с сердечной недостаточностью, с недавно частые – артериальная гипертензия; частые – сердечная перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, жидкости вследствие избытка минералокортикоидов. Препарат Зитига следует с осторожностью назначать пациентам с аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50 %, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка классификации NYHA. предсердий, тахикардия. < 50 % или с сердечной недостаточностью III–IV функционального Общие нарушения: очень частые – периферические отеки. класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом Способ применения и дозы: рекомендуемая суточная доза применения препарата Зитига следует устранить гипокалиемию препарата составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 Описание отдельных нежелательных реакций и артериальную гипертензию. У больных, получающих препарат час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Зитига, может наблюдаться повышение артериального давления, целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством Из клинического исследования III фазы исключались пациенты, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения воды. Препарат применяется вместе с низкими дозами страдавшие неконтролируемой артериальной гипертензией, концентрации минералокортикоидов в крови из-за ингибирования преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона клинически значимыми заболеваниями сердца (в частности CYP17. Введение глюкокортикостероидов одновременно или преднизолона составляет 10 мг/сут. Препарат нельзя инфарктом миокарда или артериальными тромбоэмболиями с препаратом Зитига приводит к снижению частоты и тяжести принимать с пищей. В течение 1 часа после приема препарата не в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной этих неблагоприятных явлений. Следует проявлять осторожность рекомендуется прием пищи. стенокардией, хронической сердечной недостаточностью при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при До начала лечения препаратом Зитига каждые 2 недели в течение классов III или IV согласно классификации Нью-Йоркской повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять кардиологической ассоциации, либо демонстрирующие например больных с сердечной недостаточностью, недавно активность сывороточных трансаминаз и концентрацию снижение фракции выброса левого желудочка < 50 %). Все перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия включенные пациенты (получавшие как активную терапию, Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови в крови и степень задержки жидкости в организме следует так и плацебо) параллельно получали средства, снижающие и степень задержки жидкости следует контролировать как оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы концентрацию андрогенов в организме, преимущественно минимум 1 раз в месяц. препарата Зитига, преднизона или преднизолона на следующий агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, использование день следует принять обычную дозу пропущенного препарата. которых ассоциируется с развитием сахарного диабета, инфаркта Гепатотоксичность. В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени. миокарда, нарушений мозгового кровообращения и внезапной печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились коронарной смертью. Нежелательные реакции со стороны дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз признаки гепатотоксичности (повышение активности сердечно-сосудистой системы в рамках исследования III фазы и билирубина следует измерять до начала применения препарата аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз превышающей имели место у 11 % пациентов, получавших препарат Зитига, Зитига, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, и у 7 % пациентов, получавших плацебо. ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, в 3 раза превышающей верхнюю границу нормы), терапию Гепатотоксичность. У пациентов, получавших препарат Зитига, следует немедленно прекратить до полной нормализации регистрировались случаи гепатотоксичности, соответствовавшей позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз, показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов повышению активности АЛТ, аспартатаминотрансферазы в частности АЛТ. При повышении активности АЛТ в 5 раз выше с нормализовавшимися показателями функции печени можно (АСТ) и общего билирубина. В рамках всех клинических верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. исследований повышение значений функциональных выше верхней границы нормы применение препарата Зитига В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз проб печени (повышение активности АЛТ или АСТ в 5 раз следует немедленно прекратить, и необходимо тщательно и концентрации билирубина должен осуществляться как относительно верхней границы нормы или концентрации контролировать функцию печени. Препарат Зитига можно минимум каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем – билирубина в > 1,5 раза относительно верхней границы нормы) применять снова только после возвращения показателей ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при отмечалось у приблизительно 2 % пациентов, получавших функции печени к исходным значениям, и только при лечении приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига следует препарат Зитига, обычно в течение первых 3 месяцев после более низкими дозами. Если у пациентов в любой период терапии прекратить. Если у пациентов в любой период терапии начала лечения. В клинических исследованиях риск развития развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ гепатотоксичности искусственно снижался путем исключения превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига пациентов с активным или симптоматическим гепатитом или Состав. Каждая таблетка содержит: активное вещество абиратерона ацетат – 250 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 198,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 141,22 мг, натрия кроскармеллоза – 42,90 мг, повидон (K29/К32) – 35,75 мг, натрия лаурилсульфат – 28,60 мг, кремния диоксид коллоидный – 7,15 мг, магния стеарат – 10,73 мг.

ZYT/ONC/ADS/Feb2012/Rus044 одобрен к применению

следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно. Женщины детородного возраста. Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток. Контрацепция у мужчин и женщин. Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции. Способность к зачатию. Исследований токсичности абиратерона ацетата для репродуктивной системы не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет. Беременность и лактация. Препарат Зитига не применяется у женщин. Данных о применении препарата Зитига у беременных женщин нет. Препарат Зитига противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком. Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций. При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизон или преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации. Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Зитига. Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия. Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Препарат Зитига не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами. Форма выпуска. Таблетки, 250 мг. По 120 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми. По одному флакону в пачке из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению. Срок годности. 2 года. Не применять после истечения срока годности. Условия хранения. При температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Производитель Производство и первичная упаковка: Патеон Инк., 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9, Канада. Вторичная упаковка и выпускающий контроль: Янссен-Силаг С.п.А., Италия. Фактический адрес: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен. Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23. Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2. Тел.: (495) 755-83-57, факс: (495) 755-83-58.

По всем вопросам, связанным с применением препарата, обращаться в ООО «Джонсон&Джонсон» по адресу: 121614, Москва, ул.Крылатская, д.17, корпус 2. Факс: 8 (495) 755-83-58, тел.: 8 (495) 755-83-57 или звонить на бесплатный номер для России: 8-800-700-88-10. www.janssencilag.ru

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПРЕПАРАТА ПАЦИЕНТУ ВНИМАТЕЛЬНО ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

ISSN 1726-9776