ОК №1 2011 by Maxim Popach

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием полирадиомодификации

Пятилетний мировой опыт в таргетной терапии рака толстой кишки

Место пластических операций в лечении нижнеампулярного рака прямой кишки

2 0 1 1

С а й т Р е г и о н а ль ной общ еств енной орг а низ а ц ии «Общество специалистов по онкологической колопроктологии»

Уважаемые коллеги!

www.oncoproct.ru Сайт www.oncoproct.ru адресован онкологам, колопроктологам, химиотерапевтам, лучевым терапевтам, хирургам и другим специалистам, работающим в области

К каждому номеру журнала «Онкологическая колопроктология» прилагается CD-диск, содержащий электронный вариант статей, а также анонсы предстоящих мероприятий, клинические наблюдения, презентации, видеозаписи операций. Будем рады вашим пожеланиям и замечаниям, пишите на e-mail: info@oncoproct.ru

лечения колоректального рака. Структура сайта состоит из нескольких разделов: Об обществе, Членство, Новости, Мероприятия, Наши издания, Личный кабинет, Специалисту, Контактная информация.

У каждого пользователя сайта есть личный кабинет, в котором можно редактировать данные своей анкеты, знакомиться с новостями в области онкопроктологии, электронными версиями журналов и газет, получать информацию о запланированных мероприятиях общества и подавать заявку на участие в них. Специалисты, желающие вступить в Региональную общественную организацию «Общество специалистов по онкологической колопроктологии», могут ознакомиться на сайте с информацией об обществе, правах и обязанностях членов общества, правилах вступления, скачать квитанции для оплаты вступительного и членского взносов. Также через личный кабинет на сайте можно оформить бесплатную подписку на журнал «Онкологическая колопроктология». По всем вопросам обращайтесь к сотрудникам общества через форму обратной связи в разделе Контактная информация.

На конференции, посвященной памяти профессора В.И. Кныша, 26–27 мая 2011 г. сос то итс я пре зентация с л едующих и зд аний: Сборник «Клинические рекомендации по лечению колоректального рака» Ассоциации колопроктологии Великобритании и Ирландии, а также приложение к ним – карманный справочник для специалистов. В нем будет более подробно представлена информация об упоминаемых в Рекомендациях лекарственных препаратах с указанием фирм-производителей. Издания будут распространяться бесплатно среди участников конференции и членов Общества специалистов по онкологической колопроктологии. Клинические рекомендации пользуются большим спросом у европейских специалистов и могут претендовать на звание «настольной книги» врачей, которые занимаются лечением рака толстой кишки в России и странах ближнего зарубежья.

Мемуары известного хирургаонколога Василия Ивановича Кныша, основавшего и много лет возглавлявшего отделение онкопроктологии в Онкологическом научном центре. Книга начинается с описания детских лет автора, выпавших на годы Великой Отечественной войны. Затем мы узнаем ǵȎȝȖȟȘȖ ȣȖȞȡȞȑȎ ȜțȘȜșȜȑȎ о выборе дальнейшего пути, годах учебы и переживаниях начинающего свою деятельность врача, о трудностях профессии. Книга будет интересна и с исторической точки зрения, поскольку воспоминания автора знакомят нас со становлением Российского онкологического научного центра (в те годы Институт экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР) и возможностями медицины тех лет. ǰ Ƕ ǸțȩȦ

ǴȖȕțȪ Ȗ ȠȞȡȒ

Москва, ИД«АБВ-пресс», 2011

www.oncoproct.ru

www.abvpress.ru

ИЗДАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ»

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

И З Д А Н И Е

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

проф. Ю.А. Барсуков

Y.A. Barsukov, MD, DMSci, Prof.

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

к.м.н. Р.И. Тамразов

R.I. Tamrazov, MD, СMSci

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

EXECUTIVE EDITOR

С.С. Гордеев

S.S. Gordeyev

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

E.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

проф. А.В. Бойко (Москва)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. Л.А. Вашакмадзе (Москва)

L.A. Vashakmadze, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. С.Л. Дарьялова (Москва)

S.L. Daryalova, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. С.А. Тюляндин (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.Е. Хатьков (Москва)

I.E. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. Ю.А. Шелыгин (Москва)

Y.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru Заведующая редакцией Т.В. Клюковкина Редактор В.В. Калинина

2 0 1 0

Г .

Корректор Н.В. Буркалева Дизайн и верстка Е.В. Степанова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

Ж У Р Н А Л

1’11

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология. 2011. № 1. 1—56

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Содержание От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

В центре внимания Ю.А. Барсуков Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием полирадиомодификации и системного цитотоксического компонента в схемах неоадъювантной лучевой терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Литературные обзоры Д.Ю. Пикунов, Ю.А. Шелыгин Место пластических операций в лечении нижнеампулярного рака прямой кишки . . . . . . . . . . . . . . .11 С.С. Гордеев, Ю.А. Барсуков, Р.И. Тамразов Рак прямой кишки: история и эволюция лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 А.А. Трякин Авастин® (бевацизумаб) в лечении рака толстой кишки: 5-летний мировой опыт . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Оригинальные исследования Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков, Д.В. Подлужный, Е.В. Черноглазова, О.В. Чистякова, Е.С. Чучуев, А.Д. Гахраманов, В.Ю. Косырев Хирургическое и комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 В.М. Кулушев, А.Г. Перевощиков Ретроградное метастазирование при раке прямой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Д.В. Кузьмичев, В.А. Алиев, З.З. Мамедли, А.М. Павлова, А.О. Атрощенко, И.Ш. Татаев Возможности комбинированного и комплексного лечения больных раком прямой кишки пожилого возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 М.Ю. Цикоридзе Современные подходы к инструментальной диагностике рака ободочной кишки, осложненного кишечной непроходимостью, в условиях общехирургического стационара . . . . . . . . . 47

Клиническое наблюдение Ю.М. Тимофеев, В.В. Марфутов Редкое наблюдение метастазирования рака ободочной кишки в костный мозг . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

М е р о п р и я т и я О С О К . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Contents Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

In focus Y.A. Barsukov Complex treatment of rectal cancer with polyradiomodification and systemic cytotoxic component in addition to neoadjuvant radiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Literature reviews D.Y. Pikunov, Y.A. Shelygin Role of restorative surgery in low rectal cancer treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 S.S. Gordeyev, Y.A. Barsukov, R.I. Tamrazov Rectal cancer: history and evolution of treatment modalities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 A.A. Tryakin Avastin® (bevacizumab) in the treatment of colon cancer: five years’ world experience . . . . . . . . . . . . . . . 26

Original reports Y.I. Patyutko, I.V. Sagaidak, A.N. Polyakov, D.V. Podluzhny, E.V. Chernoglazova, O.V. Chistyakova, E.S. Chuchuyev, A.D. Gakhramanov, V.Y. Kosyrev Surgery and chemotherapy plus surgery for patients with colorectal cancer liver metastases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 V.M. Kulushev, A.G. Perevoshchikov Retrograde metastasing of rectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Y.A. Barsukov, S.I. Tkachev, D.V. Kuzmichev, V.A. Aliyev, Z.Z. Mamedli, A.M. Pavlova, A.O. Atroshchenko, I.Sh. Tatayev Combined and complex treatment potential of elderly rectal cancer patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 M.Y. Tsikoridze Colon cancer diagnostics in patients presenting with colonic obstruction in general surgical unit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Сase report Y.M. Timofeyev, V.V. Marfutov Rare observation of colon cancer solitary bone marrow metastasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

A c t i v i t i e s o f A s s o c i a t i o n o f O n c o l o g i c a l C o l o p r o c t o l o g y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 I n f o r m a t i o n f o r a u t h o r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

1’2011 От редакции

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

От редакции Уважаемые коллеги! Перед вами первый номер журнала «Онкологическая колопроктология», основное печатное издание Общества cпециалистов по онкологической колопроктологии. Идея его создания неразрывно связана с целями самого общества: объединить специалистов, занимающихся лечением колоректального рака в России и странах СНГ, создать интерактивную площадку для обмена мнениями, идеями и открытиями, сделать возможным мультидисциплинарный подход к наиболее острым проблемам нашей специальности и, наконец, способствовать обучению и образованию молодых специалистов, открыть доступ к самой современной медицинской информации по онкопроктологии на русском языке. Исторически в России развивалась уникальная школа лечения колоректального рака: русские хирурги Н.Н. Иванов и Н.А. Вельяминов одними из первых начали применять комбинированный брюшно-промежностный доступ при операциях на прямой кишке, в России же был разработан первый сшивающий аппарат для формирования анастомоза и несколько уникальных хирургических методик. Однако развитие современных знаний в нашей стране происходит разрозненно. Большинство крупных клиник и научно-исследовательских центров работают абсолютно независимо друг от друга, практически отсутствуют многоцентровые клинические исследования, а полученный положительный опыт и успехи применения новых методик обычно не покидают стен родного госпиталя. В эпоху стремительного развития медицины, информационных технологий и принципов доказательности медицинских исследований проведение серьезных научных работ в условиях отдельных клиник и лабораторий больше не представляется возможным, каждое новое достижение должно подвергаться тщательному совместному анализу, а его результаты – повторному исследованию в нескольких независимых центрах. Мы создали этот журнал, чтобы обеспечить открытый обмен опытом между различными клиниками и специалистами. Его отличительная особенность – интерактивность и свобода мнений. Наиболее интересные публикации будут обсуждаться и рецензироваться на наших страницах, причем мы призываем к обмену мнениями всех специалистов, а не только членов редакционной коллегии. В структуре номера отведено место литературным обзорам, оригинальным исследованиям и описаниям уникальных и интересных клинических случаев. В каждом выпуске выбирается статья, которая может рассматриваться в последующих номерах, а также отводится место корреспонденции для обсуждения материалов журнала, заинтересовавших наших читателей.

Главный редактор журнала доктор медицинских наук, профессор 4

В первом номере мы публикуем статью, в которой описываются оригинальные схемы лечения локализованного рака прямой кишки с использованием полирадиомодификации и неоадъювантной системной цитотоксической терапии. Данный метод используется в нашей клинике с 2006 г., предварительные результаты свидетельствуют о его высокой эффективности, и, безусловно, он заслуживает пристального внимания и дальнейшего изучения. Одному из перспективных направлений в лечении колоректального рака – таргетной терапии – посвящена статья А.А. Трякина. В крупной статье из ГНЦ колопроктологии детально обсуждается одна из наиболее актуальных проблем лечения рака прямой кишки – возможность сохранения сфинктерного аппарата после хирургического лечения, его функциональные результаты и перспективы улучшения качества жизни данной категории больных. Также в честь первого выпуска, отдавая дань истории развития нашей области медицины, мы представляем краткий обзор эволюции лечения рака прямой кишки. Помимо этого представлено несколько оригинальных исследований и интересное клиническое наблюдение. Еще раз подчеркиваем, что нашей целью было создание именно интерактивного журнала, объединяющего специалистов и дающего возможность свободного обмена профессиональными мнениями. Любые опубликованные материалы могут и должны обсуждаться, критиковаться и подвергаться тщательному анализу, в том числе на страницах нашего издания. Мы предлагаем высказать свое мнение по поводу статей, вынесенных на обложку журнала, а также приглашаем новых авторов присылать свои статьи. Для связи вы можете воспользоваться электронным адресом info@oncoproct.ru или формами обратной связи на сайте www.oncoproct.ru.

Ю.А. Барсуков

1’2011

Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием полирадиомодификации и системного цитотоксического компонента в схемах неоадъювантной лучевой терапии Ю.А. Барсуков

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Хирургическое отделение № 3 РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Юрий Андреевич Барсуков barsukov@oncoproct.ru Цель исследования — улучшение результатов лечения больных раком прямой кишки (РПК) путем создания нового варианта комплексного лечения с использованием программы полирадиомодификации и системной цитотоксической противоопухолевой терапии. Материалы и методы. Комплексная программа лечения состояла из неоадъювантной 5-дневной лучевой терапии разовой дозой 5 Гр до суммарной дозы 25 Гр на фоне ежедневного приема капецитабина (ежедневной дозой 1500 мг/м2), 3-кратной внутриректальной локальной СВЧ-гипертермии и 2-кратного внутриректального введения метронидазола (10 г/м2) в составе полимерной композиции. Результаты. Показано, что созданная программа комплексного лечения обладает приемлемым профилем токсичности, позволяет достоверно снизить частоту локорегионарных рецидивов рака до 0,5 % по сравнению с комбинированным и хирургическим лечением (6,7 и 13,7 % соответственно) на фоне достоверного уменьшения частоты отдаленного метастазирования (до 2,1 %) по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения (6,1 и 8,5 % соответственно). Выводы. Использование созданной программы лечения позволило при отсутствии локорегионарных рецидивов рака в условиях комплексного лечения расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций при запущенных формах РПК и улучшить безрецидивную выживаемость (до 95,1 %), обеспечивая тем самым высокий уровень социальной и трудовой реабилитации пациентов, особенно при локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки. Ключевые слова: рак прямой кишки, неоадъювантная лучевая терапия, хирургическое, комбинированное и комплексное лечение

Complex treatment of rectal cancer with polyradiomodification and systemic cytotoxic component in addition to neoadjuvant radiotherapy Y.A. Barsukov Department of Surgery № 3, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Objective. The aim of this study is to improve long-term treatment results of localized rectal cancer by development of a new complex treatment scheme including polyrdaiomodification and systemic cytotoxic chemotherapy. Subjects and methods. Complex treatment scheme included neoadjuvant radiotherapy 5  5 Gy with daily capecitabine 1500 mg/m2, local hyperthermia on days 3–5 and metronidazole 10 g/m2 in polymeric composition per rectum on days 3, 5. Results. Investigated treatment scheme has acceptable toxicity, allows to significantly decrease locoregional recurrence rate to 0.5 % when compared to combined (6.7 %) and surgical (13.7 %) treatment, decrease distant failures rate to 2.1 % when compared to combined (6.1 %) and surgical (8.5 %). Conclusions. Investigated treatment scheme allowed to decrease locoregional recurrence rate and increase indications to sphincter-sparing surgery for advanced rectal cancer, as well as improve disease-free survival rate (95.1 %), allowing high quality of life and social rehabilitation level for patients with middle and low rectal cancer. Key words: rectal cancer, neoadjuvant radiotherapy, surgical, combined and complex treatment

Хирургический метод лечения рака прямой кишки (РПК), пройдя более чем полуторавековую историю, является стандартом в терапии данного заболевания и составляет основной компонент любого мультимодального лечебного подхода. В последние годы в хирургическом лечении РПК произошли опреде-

ленные позитивные изменения, связанные с оптимизацией показаний к органосохраняющим операциям, внедрением методики тотальной мезоректумэктомии [1], определения онкологически обоснованного уровня дистального края резекции [2], что, однако, позволило лишь снизить частоту локорегионарных 5

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

рецидивов (до 10–13 %) и незначительно увеличить показатели 5-летней безрецидивной выживаемости [3, 4, 5]. Требование сегодняшнего дня – создание и реализация принципиально новых высокотехнологичных медицинских программ, направленных на полное излечение пациента и расширяющих показания к выполнению органосохраняющих операций. Их основные направления определены приказом Минздравсоцразвития РФ от 27.08.2008 № 458н «О государственном задании на оказание высокотехнологичной медицинской помощи…» в пункте 9 раздела 3 – онкология – как использование «хирургического, комбинированного и комплексного лечения злокачественных новообразований с применением различных физических факторов (лучевая терапия, лазерная деструкция, криодеструкция, гипертермия, радиочастотная абляция и др.)». В основе таких программ заложена концепция многокомпонентного лечения, органично сочетающего применение высоких хирургических технологий с современными достижениями лучевой и лекарственной терапии. В настоящее время на основании данных проведенных многоцентровых рандомизированных исследований доказана эффективность комбинированного метода лечения с использованием неоадъювантной лучевой терапии (ЛТ) [4, 6, 7], которая является обязательным стандартом лечения в ведущих онкопроктологических клиниках. В то же время при использовании неоадъювантной ЛТ в комбинированном лечении не удается достичь полной элиминации локорегионарных рецидивов и метастазов рака, что связано с недостаточным канцероцидным воздействием ЛТ на опухоль и зоны регионарного метастазирования. Данное положение обусловлено как относительно низкой радиочувствительностью аденогенного РПК, высокой его способностью к репарации сублетальных и потенциально летальных лучевых повреждений, так и невозможностью обеспечить полную блокаду процессов лимфогематогенной диссеминации и элиминацию метастазов в лимфатических узлах экстрафасциальной области (лимфатических узлах малого таза). Повысить эффективность лучевого компонента и комбинированного метода лечения возможно за счет усиления канцероцидного воздействия на опухоль и зоны регионарного распространения путем повышения суммарной поглощенной дозы облучения. В то же время применение высоких суммарных доз, которые используются при лучевом лечении по «радикальной» программе, предпочтительно для лечения местно-распространенных опухолей для достижения их выраженной регрессии и менее оправданно для лечения локализованного РПК. Кроме прочего, при использовании длительных курсов облучения возрастает опасность развития послеоперационных ослож-

нений за счет подавления репарации нормальных тканей. Последнее положение ограничивает возможность увеличения разовых и суммарных доз также при использовании коротких курсов неоадъювантной ЛТ в схемах комбинированного лечения. Дальнейшие успехи в улучшении результатов лучевого, а следовательно, и комбинированного метода лечения, по нашему мнению, связаны с разработкой методов селективного воздействия на радиочувствительность опухолевых клеток, особенно их радиорезистентной гипоксической фракции. Одним из способов преодоления радиорезистентности гипоксической фракции опухолевых клеток в процессе ЛТ является применение в клинической практике радиомодификаторов как в монорежиме (в сочетании с ЛТ), так и с одновременным использованием нескольких радиомодификаторов (программа полирадиомодификации). Однако данный подход обеспечивает только локальный контроль над распространением опухолевого процесса и не влияет на процессы гематогенной диссеминации. Цель настоящего исследования – улучшение результатов лечения больных РПК путем создания нового варианта комплексного метода лечения с использованием программы полирадиомодификации и системной противоопухолевой терапии. Материалы и методы Работа основана на анализе результатов лечения 1101 больного, из которых 875 составили контрольную группу пациентов, включенных ранее (до 2002 г.) в 2 протокола рандомизированных исследований. В первый протокол (протокол № 1-03/78, 1978–1984 гг.) было включено 655 пациентов, 262 из них проведена неоадъювантная ЛТ (разовая доза 5 Гр, СОД 25 Гр), 393 выполнено хирургическое лечение. Во втором протоколе (№ 1-03/84, 1984–1990 гг.) у 220 пациентов проведено изучение эффективности неоадъювантной термолучевой терапии в плане комбинированного лечения. Комплексная программа лечения проведена у 226 больных. Распределение по стадиям групп хирургического, комбинированного и комплексного лечения было аналогичным. У подавляющего числа больных диагностированы запущенные стадии заболевания (Т3N0М0 + ТлюбаяN1–2М0), их доля составляла 81,2; 83,4 и 84,5 % соответственно. Основу комплексной программы лечения составила неоадъювантная ЛТ в 5-дневном режиме разовой дозой 5 Гр до суммарной дозы 25 Гр. Важнейшей составляющей частью при создании нового варианта комплексного лечения является программа полирадиомодификации, под которой подразумевают одновременное или последовательное применение 2 и более однонаправленных или разнонаправленных радиомодулирующих агентов для максимального расширения терапевтического интервала

1’2011

между лучевым поражением опухолей и нормальных тканей [8]. Такими радиомодулирующими агентами в нашей клинике были выбраны два наиболее значимых радиосенсибилизатора гипоксической фракции опухолевых клеток – локальная СВЧ-гипертермия (СВЧ-ГТ) и электроно-акцепторное соединение (ЭАС) – метронидазол (МЗ). Выбор данных радиомодификаторов был не случайным – оба являются радиосенсибилизаторами гипоксической фракции опухолевых клеток. Помимо этого, при их сочетанном применении повышается эффективность ЛТ за счет потенцирования (аддитивности) радиосенсибилизирующих эффектов, достигаемых при использовании этих двух радиомодификаторов и приводящих к усилению гибели опухолевых клеток (синергизм радиосенсибилизирующих эффектов и эффект радиосенсибилизации). Радиосенсибилизатор гипоксической фракции опухолевых клеток внутриполостная СВЧ-ГТ осуществляется на аппаратах «Ялик» и «Яхта-4» на 3, 4 и 5-м сеансах предоперационной ЛТ с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц в течение 60 мин при достижении температуры в опухоли 41–45 °С. Для непосредственной доставки радиосенсибилизирующих доз МЗ к опухоли прямой кишки сотрудниками ООО НПО «Колетекс» (Москва) был разработан принципиально новый подход, который заключается во внутриректальном (per rectum) способе подведения МЗ в составе полимерной композиции (патент РФ № 2352359, 2009 г. «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях»). Состав полимерной композиции при следующих соотношениях ингредиентов масс- % содержит: МЗ — 12–22, альгинат натрия — 4–6, диметилсульфоксид – 2, воду дистиллированную – до 100. Длительный контакт МЗ происходит за счет набухания и биодеструкции полимерной основы, определяемой как свойствами самого полимера, так и первоначальной вязкостью системы. Альгинат натрия, входящий в состав композиции, обеспечивает необходимую вязкость геля, удобную для длительного удержания его в полости прямой кишки, а содержащиеся микроэлементы (дериваты бурых морских водорослей) способствуют стиханию воспалительных явлений, снижают кровоточивость и ускоряют регенерацию тканей. При создании и реализации комплексной программы лечения для системного противоопухолевого цитотоксического действия представилось целесообразным использовать пропрепарат фторпиримидинового ряда капецитабин, который превращается в 5-фторурацил преимущественно в опухоли под воздействием фермента тимидинфосфорилазы (ТФ) с минимальной его концентрацией в плазме крови. Основанием для применения капецитабина в схеме комплексного лечения послужили следующие данные:

1. ЛТ повышает концентрацию ТФ в тканях опухоли, тем самым повышается эффективность препарата [9]. 2. В условиях применения ЭАС, в частности МЗ, усиливается противоопухолевый эффект лекарственных препаратов – эффект хемосенсибилизации [10]. 3. Препарат имеет умеренный профиль токсичности (гематологической, гастроинтестинальной). 4. Таблетированная форма удобна для применения. 5. Противоопухолевая активность капецитабина не уступает таковой при использовании 5-фторурацила в режиме длительных внутривенных инфузий [11, 12].

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

При выборе суммарной дозы капецитабина исходили из представления о том, что при совместном его применении с МЗ реализуется эффект хемосенсибилизации и на этом основании доза препарата редуцирована и составила 1500 мг/м2 в сутки. Препарат принимается per os во время предоперационной ЛТ с 1-го по 5-й дни в 2 приема с интервалом 12 часов. Схема комплексной терапии больных РПК представлена на рис. 1. Комплексное лечение (патент РФ № 2367489, 2009 г.) 5 Гр

5 Гр

МЗ + 5 Гр

5 Гр

МЗ + 5 Гр

1-й день

5-й день Кс

Кс

Кс Гт

1 неделя

1. 2. 3. 4. 5.

Предоперационная ЛТ РОД 5 Гр до СОД 25 Гр 25.05.2010 – БАР Кселода (2,0 г/м2 1–5-й день) ЭАС – метронидазол (18 Гр  2) СВЧ-гипертермия 3, 4, 5-й день ЛТ Рис. 1. Схема комплексной терапии больных РПК

Таким образом, в основу созданного нового варианта комплексной программы лечения РПК (патент РФ № 2367489, 2009 г.) заложены представления об усилении канцероцидного воздействия на опухоль путем потенцирования радиосенсибилизирующих эффектов, получаемых при совместном применении локальной СВЧ-ГТ, ЭАС МЗ, подводимого внутриректально в составе полимерной композиции (синергизм радиосенсибилизирующих эффектов), а также на реализацию радио- и хемосенсибилизирующего эффектов при пероральном применении капецитабина. 7

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Результаты и обсуждение У больных РПК, включенных в программу комплексного лечения, оценен профиль различных видов токсичности, частота возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов, показатели 5-летней безрецидивной выживаемости больных. Отдаленные результаты у этой группы пациентов сопоставлены с результатами лечения 393 больных, которым ранее выполнено одно хирургическое вмешательство, и с 482 – у которых применены различные варианты комбинированного лечения (ЛТ в монорежиме, ЛТ в сочетании с локальной СВЧ-ГТ). Токсичность созданного нового варианта комплексного лечения оценена в соответствии с общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI–CTC; v3.0, 2010) (рис. 2). % 20

17,5

Рвота Диарея

Созданная программа комплексного лечения, оказывая многоплановое воздействие на биологические особенности РПК, блокирует реализацию основных механизмов опухолевой прогрессии (рецидивов и метастазов рака), способствуя тем самым существенному улучшению показателей безрецидивной выживаемости. Так, при использовании комплексного лечения (рис. 3а) достигнуто достоверное улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости как по сравнению с группой комбинированного (92,2 % против 67,4 %), так и хирургического лечения (59,8 %). Высокие показатели безрецидивной выживаемости достигнуты за счет снижения частоты локорегионарных рецидивов до 0,5 % (рис. 3б) по сравнению с комбинированным и хирургическим лечением (6,7 и 13,7 % соответственно) и достоверного уменьшения частоты отдаленного метастазирования до 2,1 % (рис. 3б) по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения (6,1 и 8,5 % соответственно). а

Повышение АЛТ, АСТ 12

4 0

100

Кожные реакции Лейкопения

8,1

3,1 0,9 0,5

Общая выживаемость, %

Рис. 2. Частота токсических проявлений при созданных вариантах лечения (шкала токсичности NСI-CTC; v3.0, 2010)

Как видно из рис. 2, наиболее часто наблюдалась рвота у 17,5 % пациентов (вероятнее всего является проявлением нейротоксичности МЗ), затем диарея — у 8,1 % пациентов (проявление гастроинтестинальной токсичности), повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) — у 7 (3,1 %) (как проявление гепатотоксичности). Изучение переносимости данных вариантов лечения позволило установить, что в результате возникшей нейротоксичности, несмотря на проведение сопроводительной терапии, у 11,2 % больных применено лишь однократное внутриректальное введение полимерной композиции с МЗ. Остальные 88,8 % пациентов на фоне проведенной сопроводительной терапии получили полный курс комплексного лечения. Ни одно из указанных осложнений не явилось причиной отсрочки оперативного вмешательства. Показатель частоты возникновения локорегионарных рецидивов рака отражает, по сути дела, как радикальность выполненных оперативных вмешательств, так и эффективность используемых схем лечения. 8

Кумулятивная выживаемость (Kaplan–Meier) Полное исследование + Цензурир. исследование

67,4 58,3

60 59,8

45,9

40 20 0 0

Достоверно по Log-rank-тест (Компл и Хир) p = 0,0001; p < 0,05 (Компл и Комб) p = 0,002; p < 0,05 (Комб и Хир) p = 0,008; p < 0,05

92,2

48 60 72 Время, мес

108 120

Комплексное Хирургическое Комбинированное

% 15

13,7

12 8,5

9 6,7

6,1

2,1

3 0

0,5 Рецидивы* (p < 0,05) Хирургическое

Метастазы* (p < 0,05)

Комбинированное

Комплексное

Рис. 3. Отдаленные результаты лечения РПК в зависимости от метода лечения (вся группа): а – безрецидивная выживаемость; б – частота рецидивов и метастазов

Столь существенное повышение абластики оперативных вмешательств за счет редукции локорегионарных рецидивов рака (рис. 4б) в условиях комплексного лечения позволило без ущерба для онкологического радикализма расширить показания к выполнению

1’2011 %

сфинктеросохраняющих операций, особенно при запущенных формах РПК и улучшить безрецидивную выживаемость (рис. 4а). а

100 80

Кумулятивная выживаемость (Kaplan–Meier)

90,5 71,4

73,9

2006

2007

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

92,1

Полное исследование + Цензурир. исследование

Общая выживаемость, %

100

Достоверно по Log-rank-тест (Компл и Хир) p = 0,0006; p < 0,05 (Компл и Комб) p = 0,0248; p < 0,05

95,1

80 57,7

Не достоверно по Log-rank-тест (Комб и Хир) p = 0,0835; p > 0,05

52,3

57,1

42,9

20 0

48 60 72 Время, мес

108 120

% 100

88,3

78,9

14,4

70,5

70 11,3

64,2

60 50

8,3 8

2009–2010

Рис. 5. Частота выполнения сфинктеросохраняющих операций при комплексной терапии по годам

Комплексное Хирургическое Комбинированное

% 16

2008

6,2

49,6 42,2

30 20

4 1,8

Рецидивы* (p < 0,05) Хирургическое

Метастазы* (p < 0,05)

Комбинированное

Комплексное

Рис. 4. а – безрецидивная выживаемость; б – частота рецидивов и метастазов РПК при выполнении сфинктеросохраняющих операций при запущенных стадиях РПК (T3N0M0 + T2–3N1–2M0)

Полученные данные дают основание к научно обоснованному расширению показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций в условиях комплексного лечения без ущерба для онкологического радикализма. Так, в условиях комплексного лечения частота выполняемых сфинктеросохраняющих операций увеличилась с 71,4 % в 2006 г. до 92,1 % в 2009–2010 гг. (рис. 5). Причем особенно показательным является расширение показаний к сфинктеросохраняющим операциям до 70,5 % в условиях комплексной терапии при локализации опухоли в нижнеампулярном и до 88,3 % в среднеампулярном отделе прямой кишки (рис. 6). Выводы Таким образом, созданный новый вариант комплексного лечения больных РПК позволяет повысить

н/а Хирургическое

Комбинированное

с/а Комплексное

Рис. 6. Частота сфинктеросохраняющих операций в зависимости от локализации опухолевого процесса и метода лечения

абластику оперативных вмешательств и, наряду с высокими показателями безрецидивной выживаемости, расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций. Высокие результаты применения комплексного подхода в лечении РПК связаны с представлениями об усилении канцероцидного воздействия на опухоль путем потенцирования радиосенсибилизирующих эффектов, получаемых при совместном применении локальной СВЧ-ГТ, ЭАС МЗ, подводимого внутриректально в составе полимерной композиции (синергизм радиосенсибилизирующих эффектов), а также на реализацию радио- и хемосенсибилизирующих эффектов при пероральном применении капецитабина. Созданные новые варианты комплексного метода лечения позволяют с оптимизмом смотреть на возможности излечения данного тяжелого контингента больных, обеспечивая тем самым высокий уровень социальной и трудовой реабилитации пациентов, особенно при локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки.

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Heald R.J., Husband E.M., Ryall R.D. The mesorectum in rectal cancer surgery: the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982;69:613–6. 2. Williams N.S., Dixon M.F., Johnston D. Reappraisal of the 5 centimetre rule of distal excision for carcinoma: a study of distal intramural spread and of patient survival. Br J Surg 1983;70:150–439. 3. Bonadeo F.A., Vaccaro C.A., Benati M.L., Quintana G.M., Garione X.E., Telenta M.T. Rectal cancer: local recurrence after surgery without radiotherapy. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):374–9. 4. Kapiteijn E., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345:638–46. 5. Kusters M., Marijnen C.A., van de Velde C.J., Rutten H.J., Lahaye M.J.,

Kim J.H. et al. Patterns of local recurrence in rectal cancer; a study of the Dutch TME trial. Eur J Surg Oncol 2010;36:470–6. 6. Peeters K.C., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. The TME trial after a median follow-up of 6 years: Increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg 2007;246:693–701. 7. Sauer R., Becker H., Hohenberger W. et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731–40. 8. Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей. В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982; с. 126–7. 9. Sawada N., Ishikawa T., Sekiguchi F. et al. X-ray irradiation induces thymidine

phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53. 10. Пелевина И.И., Воронина С.С., Каракулов Р.К., Потапов С.Л., Дронова Л.М., Богославская Е.П., Серебряный А.М. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники. Медрадиология 1984;2:10–20. 11. Twelves C., Wong A., Nowacki M.P. et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696–704. 12. Twelves C., Boyer M., Findlay M. et al. Xeloda® Colorectal Cancer Study Group. Capecitabine (Xeloda™) improves medical resource use compared with 5-fluorouracil plus leucovorin in a phase III trial conducted in patients with advanced colorectal carcinoma. Eur J Cancer 2001;37(5):597–604.

1’2011

Место пластических операций в лечении нижнеампулярного рака прямой кишки Д.Ю. Пикунов, Ю.А. Шелыгин ФГУ Государственный научный центр колопроктологии Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Дмитрий Юрьевич Пикунов pikunov.gnck@mail.ru

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В статье приводятся сводные литературные данные на основе изучения принципов роста аденокарцином нижнеампулярного отдела прямой кишки, свидетельствующие о возможности сохранения естественного пассажа по толстой кишке после хирургического удаления опухоли. Также приводится обзор как существующих на сегодняшний день методик сохранения элементов запирательного аппарата прямой кишки, так и способов пластического замещения удаляемых структур анального жома, позволяющих обеспечить приемлемое качество жизни оперированных пациентов. Ключевые слова: нижнеампулярный рак, сфинктеросохраняющие операции, интерсфинктерная резекция, аноректальная реконструкция, неосфинктер

Role of restorative surgery in low rectal cancer treatment D.Y. Pikunov, Y.A. Shelygin State Research Center of Coloproctology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow The problem of restoring of bowel continuity is one of the most actual in modern oncoproctology. This article is a review of techniques of sphincter-saving procedures in surgery for low rectal cancer, based on anatomical and morphological principles of growth of low rectal carcinomas. Besides, restorative techniques for replacement of removed elements of anal sphincters are presented. Key words: low rectal cancer, sphincter-sparing surgery, intersphincteric resection, anorectal reconstruction, neosphincter

В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком прямой кишки (РПК). Так, по данным В.И. Чиссова и соавт. [7], в 2006 г. в России зафиксировано 23 612 новых случаев колоректального рака, что составляет 10,34 случая на 100 000 населения. Несмотря на активное развитие способов химиолучевой терапии, основным методом лечения РПК до настоящего времени остается хирургический. При этом вид вмешательства в большей степени зависит от опыта и предпочтений оперирующего хирурга. В 1908 г. W.E. Miles на основе патоморфологического исследования пришел к заключению, что РПК не является лишь болезнью самой прямой кишки, но носит системный характер. В первую очередь он подчеркнул роль лимфатической системы в распространении опухолевых клеток за пределы органа, постулируя необходимость одномоментного удаления прямой кишки и ее лимфатического дренажа брюшно-промежностным доступом [39]. В результате экстирпация органа на долгие годы приобрела статус «золотого стандарта» в лечении РПК. В 1948 г. C.F. Dixon была предложена передняя резекция для рака верхнеампулярного отдела прямой кишки как операция, позволяющая сохранить

запирательный аппарат и восстановить непрерывность кишечника, значительно улучшая тем самым качество жизни пациента без ухудшения онкологических результатов [16]. На основании изучения 1500 послеоперационных препаратов больных РПК J.C. Goligher и C.E. Dukes в 1951 г. сообщили о регистрации дистального интрамурального (внутристеночного) роста опухоли в 6,5 % наблюдений и менее чем в 2 % случаев – на расстоянии, превышающем 2 см относительно дистального края опухоли [20]. Примерно в то же время (1954) R.S. Grinnell описал случаи дистального интрамурального роста опухоли на протяжении от 1 до 7 см каудальнее нижнего полюса опухоли и рекомендовал с целью достижения «безопасной» дистальной линии резекции отступать от опухоли 5 см [21]. Таким образом, было сформулировано правило 5 см, ставшее на долгие десятилетия ориентиром для колоректальных хирургов в выборе вида оперативного вмешательства. Соответственно этому правилу, операцией выбора при опухолях ниже 5 см от верхнего края анального канала являлась брюшнопромежностная экстирпация (БПЭ) прямой кишки. Вплоть до настоящего времени частота выполнения экстирпации прямой кишки остается неоправданно 11

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

высокой. По оценкам разных авторов, она колеблется от 18 до 58 % и в значительной мере зависит от опыта и предпочтений хирурга. Так, по данным R. Ricciardi et al., обобщивших результаты лечения РПК в США за период с 1988 по 2003 г., из 40 631 пациентов у 60,3 % была выполнена операция с утратой заднего прохода [53]. По оценке E. Morris et al., изучавших частоту БПЭ в Англии, из 31 223 больных РПК в 1998–2004 гг. экстирпация органа была выполнена у 27,3 % [41]. Таким образом, как минимум трети больных РПК в мире производится калечащая операция с удалением заднего прохода и формированием постоянной колостомы на передней брюшной стенке. Несмотря на активную разработку и широкое применение современных средств ухода за стомами, качество жизни подобных пациентов значительно страдает, что связано, в первую очередь, с инвалидизирующим характером вмешательства, нарушением образа тела и психологическими ограничениями в активной жизни [1, 8]. Соответственно этому, задачами современной онкопроктологии является не только увеличение продолжительности жизни, но и обеспечение социально приемлемого ее качества, что в первую очередь связано с решением следующих задач: – восстановление естественного хода толстой кишки; – моделирование запирательного аппарата прямой кишки с потенциальной возможностью волевого контроля дефекации; – воссоздание накопительной функции. В связи с этим наиболее важным направлением в достижении контролируемого держания является расширение показаний к сфинктеросохраняющим операциям. С развитием техники формирования колоректальных и колоанальных анастомозов такие вмешательства стали методом выбора в лечении среднеампулярного рака. С совершенствованием сшивающих аппаратов и методов наложения ручных анастомозов развилась тенденция к расширению показаний для формирования низких и ультранизких ректальных анастомозов. Как было указано ранее, классической операцией при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки до настоящего времени является БПЭ. Причиной этого является неоправданное расширение дистальной границы резекции до 5 см, как было принято ранее. При этом проведенные в последние десятилетия многочисленные исследования доказали, что дистальный внутристеночный рост аденокарциномы прямой кишки крайне редко превышает 2 см. Так, в 1983 г. N.S. Williams и M.F. Dixon на основании проведенных исследований установили, что, во-первых, дистальное интрамуральное распространение опухоли, превышающее 1 см, отмечено лишь в 10 % препаратов после БПЭ, во-вторых, все пациенты данной группы погибли от прогрессирования заболевания и отдаленного метастазирования, не пережив 3-летний рубеж

[63]. Эти же авторы в другой своей работе утверждают, что только низкодифференцированные опухоли наиболее часто обуславливают дистальный интрамуральный рост более 1 см от макроскопического края опухоли. W.G. Pollet и R.J. Nicholls (1983) не получили статистически достоверной разницы в уровне местных рецидивов и 5-летней выживаемости у больных, у которых от дистального края опухоли во время операции отступили < 2; 2–5; > 5 см, и пришли к заключению, что резекция прямой кишки в пределах 2 см от дистального края опухоли не приводит к ухудшению онкологического результата операции [51]. T. Nakagoe et al. (2003) выполнили исследование микроскопического интрамурального роста в 134 послеоперационных препаратах и при этом в 24,6 % случаев выявили интрамуральный рост. При проведении статистического анализа авторы определили, что дистальный рост опухоли выявлен при наличии распространенных форм новообразования (Т3/Т4–М1), наличие которых является независимым прогностическим фактором, влияющим на дистальный интрамуральный рост. При опухолях средне- и нижнеампулярного отдела в стадии Tis–T3 без отдаленного метастазирования возможно отступление от дистального края опухоли 2 см. Авторы соблюдали указанные онкологические принципы при выборе оперативного вмешательства и заключают, что при средне- и нижнеампулярном ректальном раке тотальная мезоректумэктомия и соблюдение дистального клиренса до 2 см являются онкологически оправданными [44]. Если правило 2 см в настоящее время практически не вызывает сомнений, то весьма дискутабельным остается возможность удаления опухоли в пределах 1 см. В 1990 г. N.D. Karanjia описал «близко-сбритый» (close-shaved) подход в лечении РПК, когда дистальная линия резекции проходит менее чем в 1 см от нижнего полюса опухоли [31]. В 1992 г. A.M. Vernava et al., проанализировав результаты лечения 243 больных РПК в зависимости от границ резекции более или менее 8 мм от края опухоли, сообщил, что дистальный клиренс протяженностью > 0,8 см является адекватным для большинства аденокарцином прямой кишки [59]. Уменьшение этого расстояния ведет к существенному ухудшению результатов лечения. В то же время авторы указывают на отсутствие статистической достоверности сравнения. Анализируя данные литературы и результаты собственного исследования, А.А. Невольских и соавт. в 2009 г. приходят к выводу, что операции с дистальным краем резекции 1 см применимы у больных с низкой локализацией Т1–Т3 опухолей при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов. У больных в стадии Т4 или N1–2 существует вероятность интрамурального распространения опухоли на расстояние более 1 см от ее макроскопически видимого края, однако риск этого не превышает 10 % [2].

1’2011

Таким образом, по существующим в настоящее время понятиям, уменьшение дистального края резекции до 1 см от визуальной нижней границы опухоли не ведет к ухудшению отдаленных результатов лечения, в частности к росту числа местных рецидивов (B. Kuvshinoff, 2001 [34]; S. Andreola, 2001 [9]; H.G. Moore, 2003 [40]; J.G. Guillem, 2007 [22]; E. Leo, 2009 [36]). В то же время в современной литературе даже большее значение в отношении влияния на онкологический исход лечения уделяется такому понятию, как латеральная (циркулярная) граница резекции (R.J. Heald [24, 25], P. Quirke [52], D.F. de Haas-Kock [14], A. Wibe [61], T. Wiggers [62], I.D. Nagtegaal [43], R. Glynne-Jones [19], C. Wang [60]). В 1986 г. P. Quirke et al. приходят к заключению, что латеральное распространение опухоли (венозная и прямая инвазия, формирование изолированных брыжеечных депозитов опухоли, периневральная инвазия) и неадекватная латеральная линия резекции являются основной причиной тазовых рецидивов. При этом латеральный край резекции > 1 мм считается приемлемым и свидетельствует о R0 резекции кишки [52]. В 2002 г. A. Wibe et al. [61] приводят анализ результатов хирургического лечения 686 больных РПК. При этом в группе с позитивным циркулярным краем резекции (65 пациентов) местный рецидив опухоли развился в 22 % случаев по сравнению с 5 % в группе с латеральной границей резекции > 1 мм. Отдаленные метастазы выявлены у 40 и 12 % в группах соответственно. На основании полученных результатов авторы приходят к выводу, что вовлечение циркулярной границы резекции оказывает основное влияние на уровень местных рецидивов, отдаленных метастазов и выживаемость. По результатам нидерландского исследования (Dutch Trial), включившего 1861 пациента, позитивная циркулярная линия резекции отмечена в 17 % случаев. При этом 2-летний уровень местных рецидивов в этой группе больных составил 13 % по сравнению с 4 % в группе с чистой латеральной границей резекции. Таким образом, на смену абстрактному принципу удаления пораженной злокачественным новообразованием прямой кишки вместе с запирательным аппаратом пришла концепция абластичного удаления препарата в пределах адекватных (дистальной, циркулярной, проксимальной) границ резекции, учитывая гистологическое строение опухоли, высоту ее расположения над зубчатой линией и стадию опухолевого процесса. Соответственно этому, а также в связи с развитием и внедрением в широкую практику механических аппаратов для формирования кишечных анастомозов, стандартом в лечении аденокарцином прямой кишки высокой и умеренной степени дифференцировки с локализацией нижнего полюса опухоли > 2 см от верхнего края анального канала становятся сфинктеросохраняющие операции. Вместе с тем наиболее спорной остается проблема лечения больных раком нижнеампулярного отдела

прямой кишки (0–5 см от уровня перианальной кожи). Мнения ученых по поводу выбора вида оперативного вмешательства в случае расположения новообразования непосредственно над аноректальной линией неоднозначны. Предложенный в 1977 г. J.A. Lyttle и A.G. Parks [37] интерсфинктерный способ удаления прямой кишки и внутренней части анального канала в лечении воспалительных заболеваний прямой кишки в 80-х годах прошлого столетия берется на вооружение рядом онкохирургов для лечения низкорасположенных новообразований прямой кишки. В отличие от «близко-сбритого» подхода, данная методика позволяет обеспечить дистальную линию резекции в 1–2 см, не противореча существующим онкологическим принципам. Суть интерсфинктерного подхода заключается в том, что производится удаление всей прямой кишки и частичное или тотальное удаление внутреннего сфинктера с последующим низведением сегмента толстой кишки на промежность и формированием колоанального анастомоза. J. Braun et al. в 1992 г. [10] на основании анализа результатов лечения 63 больных, перенесших интерсфинктерную резекцию, и 77 пациентов – БПЭ, пришли к выводу, что сфинктеросохраняющее вмешательство не ухудшает 5-летнюю выживаемость, которая отмечена у 62 и 53 % соответственно. S. Andreola et al. в 2001 г. [9] опубликовали результаты исследования, включающего 154 пациента с аденокарциномами нижнеампулярного отдела прямой кишки с локализацией от 4 до 5 см от края ануса, из них 76 в стадии T2–3N0M0. Во всех случаях выполнялось удаление прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией и формированием колоэндоанального анастомоза. В 35 случаях расстояние от нижнего полюса опухоли до границы резекции составило < 10 мм, в 41 случае > 10 мм. Пациенты были разделены на 2 группы соответственно. Дистальный интрамуральный рост был зафиксирован в двух случаях при стадии T2N0M0 и в четырех случаях при стадии T3N0M0, и не превысил 3,5 мм. Опухолевая инвазия в хирургических границах резекции обнаружена в 6 препаратах первой группы (5 в стенке кишки и 1 в параректальной клетчатке) и в 2 препаратах второй группы (оба в параректальной клетчатке). Общая частота местного рецидивирования составила 11,4 % (4/35) в первой группе и 7,3 % – во второй, при этом ни в одном из 6 случаев дистального интрамурального роста не зафиксировано местных рецидивов. У 3 пациентов из 76 впоследствии развились легочные метастазы. В работе E. Rullier et al. (2005) [54] приводятся результаты выполнения интерсфинктерной резекции по поводу РПК с локализацией опухоли в пределах 5 см от края ануса. Оперировано 92 пациента, причем 72 из них с опухолью в стадии Т3. Авторам удалось добиться неплохих отдаленных результатов: местный рецидив выявлен у 1 пациента из 58 (2 %), прослеженных более 2 лет

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

с момента операции, отдаленные метастазы выявлены в 19 % случаев. В опубликованной в 2006 г. работе N. Saito et al. [55] приводятся сводные результаты выполнения интерсфинктерной резекции у 228 пациентов в 7 лечебных учреждениях Японии за период 1995–2004 гг. При анализе отдаленных результатов выявлено, что 3-летний уровень местных рецидивов составил 5,8 и 6,7 % за 5 лет. Пятилетняя выживаемость зафиксирована на уровне 83,2 %. При этом необходимо учитывать, что почти половина пациентов (103, или 45,2 %) имели опухоль в стадии Т3. В 2007 г. H.S. Tilney и P.P. Tekkis [58] провели анализ выполнения интерсфинктерной резекции в странах Европы с 1998 по 2006 г. на основании опубликованных результатов исследований в англоязычной медицинской прессе. В анализ включена 21 работа из 13 различных медицинских центров. При этом дистальная граница резекции колебалась от 0,3 см до 2,9 см, циркулярная линия резекции – от 0 до 15 мм. Уровень местных рецидивов составил 9,5 % (51 из 538 пациентов), средняя 5-летняя выживаемость – 81,5 %. Авторы наблюдали тенденцию к значительно более высокому уровню местных рецидивов при опухолях с пораженными регионарными лимфатическими узлами. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об онкологической эффективности выполнения интерсфинктерных резекций у пациентов с расположением опухоли в 1–2 см над зубчатой линией. В то же время немаловажным в условиях удаления части запирательного аппарата прямой кишки выглядит вопрос о функциональных результатах подобных операций и качестве жизни пациентов. Внутренний сфинктер прямой кишки играет важную роль в обеспечении функции держания кишечного содержимого и процессе дефекации. Повреждение сфинктерного механизма, связанное с его травмой или полным удалением, может вести к частичной или полной инконтиненции, и, следовательно, нарушению качества жизни пациентов (R. Gamagami, 2000; F. Bretagnol, 2004) [11, 18]. При этом по данным N. Saito et al. (2006) [55], сравнивавших функциональные результаты в зависимости от протяженности резекции внутреннего сфинктера у 181 пациента, полное удаление последнего ведет к достоверно худшим функциональным последствиям, чем частичная или субтотальная его резекция. На этом фоне отмечается тенденция к постепенному улучшению функции держания и физиологических показателей в течение 12 мес после закрытия превентивной стомы. Авторы приходят к выводу, что выполнение интерсфинктерной резекции прямой кишки обосновано как с онкологической, так и с функциональной точки зрения, позволяет обеспечить хорошую и удовлетворительную функцию держания у 68 % пациентов даже при субтотальной резекции внутреннего сфинктера, однако полное удаление последнего ведет к значительному

уменьшению отдаленных физиологических показателей работы запирательного аппарата и снижению качества жизни больных. В похожей по дизайну работе R. Gamagami et al. (2000) [18] представлены аналогичные результаты. В исследование включен 191 пациент, оперированный по поводу РПК на уровне 5 см и ниже. Они были разделены по высоте колоанального анастомоза от края ануса на 3 группы: 1-я группа – от 0,5 до 2 см (резекция 1–2,5 см анального канала); 2-я группа – 2–3 см (резекция < 1 см анального канала) и 3-я группа – 3–3,5 см (с полным сохранением анального канала). К двум годам после операции 50 % больных 1-й группы полностью удерживали все компоненты кишечного содержимого по сравнению с 73 % во 2-й группе. Вторая половина больных с обширной резекцией анального канала испытывала трудности с держанием в той или иной степени, что авторы связывают с потерей функции внутреннего сфинктера и интраоперационной травматизацией наружного сфинктера. При оценке функциональных результатов интерсфинктерной резекции R. Chamlou et al. (2007) [12] приводят данные о 41 % (34 из 83) больных с полностью сохраненной функцией держания после в среднем 56,2 мес наблюдения, в то время как 24 % пациентов серьезно страдали от инконтиненции. Приведенные данные свидетельствуют об удовлетворительных функциональных результатах операций с резекцией или даже удалением внутреннего сфинктера прямой кишки. Необходимо отметить, что во многих работах с целью компенсации накопительной функции удаленной прямой кишки используют технику формирования толстокишечного резервуара того или иного вида. При этом незаслуженно мало внимания уделяется вопросу моделирования удаляемого внутреннего сфинктера. В 1982 г. E. Schmidt [57] сообщил о свободной трансплантации гладкомышечного лоскута стенки ободочной кишки с целью формирования искусственного запирательного аппарата в области абдоминальной колостомы. При этом свободный серозно-мышечный лоскут длиной до 10 см подшивался к преколостомическому отделу сигмовидной кишки и оборачивался вокруг кишки с фиксацией к кишечной стенке. Проведенные гистологические исследования доказали отсутствие значительных изменений в структуре гладкомышечного трансплантата в течение длительного времени. Микроангиографические исследования, основанные на прижизненном прокрашивании сосудов, показали, что кровоснабжение гладкомышечной ткани осуществлялось за счет вторичной реваскуляризации, заканчивающейся к 4–5 дню после операции. Анализируя результаты 500 операций с формированием «удерживающей» колостомы на передней брюшной стенке, автор пришел к выводу, что гладкомышечный трансплантат в аутологичной среде, помимо сохранения жизнеспособности, проявляет выраженную функциональную активность.

1’2011

В последующем появились модификации оригинальной методики, которые стали применяться не только при удалении прямой кишки с формированием колостомы на передней брюшной стенке, но и в лечении врожденных аномалий развития аноректальной области [29]. В конце 1980-х годов в Государственном научном центре колопроктологии (ГНЦ) была предложена оригинальная методика моделирования неосфинктера из серозно-мышечного лоскута дистального отдела низводимой кишки при БПЭ (С.А. Фролов [6]; В.Д. Федоров и соавт. [5], V. Fedorov et al. [17]). При этом производилось формирование жома серозно-мышечным лоскутом на ножке путем его оборачивания вокруг стенки кишки в виде нескольких туров с образованием конусовидной манжетки. Гистологические исследования в эксперименте доказали, что аутотрансплантат остается жизнеспособным в течение длительного времени, благодаря связи с кишечной стенкой – «донором», а также наступающей вторичной реваскуляризации и реиннервации. При создании неосфинктера в терминальном отделе низведенной кишки по предложенной методике создается область повышенного давления, аналогичная создаваемой внутренним сфинктером. Авторами было доказано, что на уровне сформированного гладкомышечного жома создается градиент давления, препятствующий самопроизвольному отделению кишечного содержимого. В 1986 г. с целью улучшения накопительной функции низводимой кишки и, соответственно, уменьшения частоты стула после брюшно-анальной резекции прямой кишки с формированием прямого колоанального анастомоза F. Lasorthes et al. [35] было предложено формирование тазового толстокишечного резервуара в виде буквы «J» по аналогии с разработанными A.G. Parks и R.J. Niclolls (1978) тонкокишечными S-образными резервуарами при колэктомии [49]. В результате формирования такого анастомоза появилось анатомическое расширение в дистальном отделе низводимой кишки, выполняющее накопительную функцию. При изучении функциональных результатов данных операций с применением физиологических и рентгенологических методов исследования было отмечено существенное уменьшение частоты стула до 1–3 раз в сутки уже через 6 месяцев после лечения, в то время как при традиционном прямом колоанальном анастомозе даже спустя 1,5 года после операции частота стула превышала 3–4 раза в день. В дальнейшем данная методика широко применялась и другими авторами (R.J. Nicholls [45], A.M. Cohen [13], H. Ortiz [46], N.J. Mortensen [42], L. Pahlman [47], O. Halbook [23]). Исследования показали приближение показателей накопительной функции неоректума к норме через 1 год после формирования резервуара (E.P. Pelissier [50], N.D. Karanjia [32], Y.-H. Ho [27], J.S. Joo [30]). Однако на этом фоне стали выявляться и отрицательные стороны указанной техники, что в первую

очередь проявлялось затруднением, а иногда и полным отсутствием эвакуаторной функции сформированной конструкции, которое отмечалось у 20–50 % больных [3, 15, 26]. В серии исследований [42, 48] сообщалось, что через 6–12 месяцев после операции от 10 до 37 % пациентов с резервуаром длиной 10 см и более применяли очистительные клизмы и/или слабительные для опорожнения кишечника. При рентгенологическом исследовании у них также было выявлено неполное опорожнение резервуара. Следовательно, эвакуаторная функция резервуара, зависимая в первую очередь от его размеров, оказывала не меньшее влияние на клинический результат, чем способность к накоплению кишечного содержимого [26, 50]. В 1999 г. Z’graggen et al. [65] разработали новый способ воссоздания утраченной ампулы прямой кишки при брюшно-анальной резекции. Исследователи формировали однопетлевой резервуар путем продольного рассечения, а затем поперечного сшивания низводимой кишки непрерывным швом. В зависимости от диаметра толстой кишки, длина разреза составляла 7–9 см. Операцию завершали формированием анастомоза конец в конец, отступая от наложенного шва в проксимальном направлении 2–3 см. Авторы отмечали преимущества данного резервуара по сравнению с ранее предложенными. Простота данной хирургической техники позволила применить ее у пациентов, страдающих ожирением, имеющих плотную или короткую брыжейку ободочной кишки. Исследователи отмечают значительное уменьшение частоты дефекаций у больных с однопетлевым (колопластическим) резервуаром по сравнению с пациентами, которым формировались прямые анастомозы [64]. J.S. Koninger et al. в 2004 г. опубликовали исследование, в которое вошли 30 пациентов, оперированных с применением вышеуказанной техники. В послеоперационном периоде все больные удерживали оформленный стул и могли полностью опорожняться без применения клизм. В 25 случаях максимальная частота дефекаций составила 3 раза в день [33]. В 2001 г. C.R. Mantyh et al. провели сравнительный анализ 3 групп пациентов, которым выполнялись низкие передние резекции (анастомоз в пределах 3 см выше зубчатой линии) с различными видами колопластики. Пациентам 1-й группы (n = 20) формировались однопетлевые, 2-й (n = 16) – J-образные резервуары, 3-й группе пациентов (n = 17) формировались прямые колоректальные анастомозы без резервуара. При функциональной оценке 3 групп выявлены следующие особенности. В 1-й группе максимальный объем удерживания составил 116,9 мл, во второй – 150 мл и в третьей – 83,3 (p < 0,05). Средняя частота стула составила 2,6; 3,1 и 4,5 раза в день соответственно. Авторы заключают, что однопетлевой и J-образный резервуары имеют сходные функциональные характеристики. Однако при технических сложностях, связанных с узостью таза, избыточ-

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

ным количеством жировой клетчатки, удобнее применять однопетлевую конструкцию [38]. Учитывая обнадеживающие результаты формирования тазового толстокишечного резервуара при брюшно-анальной и низкой передней резекциях, а также с целью улучшения функциональных результатов и качества жизни пациентов, перенесших экстирпацию прямой кишки, Т.С. Одарюк и соавт. (1999) [3] была предложена техника тотальной аноректальной реконструкции, заключающейся в формировании толстокишечного резервуара и гладкомышечной манжетки при БПЭ прямой кишки. Кроме того, авторами была разработана методика формирования бокового (в виде буквы «С») толстокишечного резервуара, показавшего лучшие функциональные результаты по сравнению с однопетлевой конструкцией в сроки наблюдения до 24 мес. На основании проведенного экспериментального исследования авторами было доказано, что при формировании С-образного резервуара длина разреза кишечной стенки должна соответствовать 3 диаметрам низводимой кишки. Не вызывает сомнений, что указанная техника тотальной аноректальной реконструкции позволяет максимально восстановить не только накопительную и эвакуаторную функции, но и постоянную тоническую активность, аналогичную деятельности внутреннего сфинктера. С этой точки зрения весьма интересным выглядит исследование, проведенное в ГНЦ колопроктологии [4]. В работе предложено выполнение операции с удалением внутреннего сфинктера дополнять формированием неоректума (С-образный тостокишечный резервуар) и неосфинктера (гладкомышечная манжетка) по описанной ранее методике. Подобная операция выполнена 27 больным РПК в стадии Т2–Т3 с локализацией опухоли в пределах 2 см над зубчатой линией. При полученных хороших отдаленных результатах лечения (отсутствие местных рецидивов и в 11 % случаев метастазирования в легкие и печень) отмечается также функциональная эффективность предложенной методики. Так, 22 пациента (85 %) к 12 месяцам после закрытия превентивной стомы отметили полное отсутствие признаков недержа-

ния, еще 2 больных не могли удерживать только газы. Показатели анальной манометрии также свидетельствовали о приближении показателей к нижним границам нормы уже к шестому месяцу после операции. На основании полученных результатов интерсфинктерная резекция с аноректальной реконструкцией заняла свое место в арсенале колопроктологов и активно применяется в практике ГНЦ колопроктологии. Таким образом, полученные в ходе многочисленных исследований результаты применения интерсфинктерной резекции свидетельствуют о ее онкологической обоснованности и функциональной значимости. Внедрение подобных операций в широкую практику позволило избежать экстирпации прямой кишки с формированием постоянной колостомы у значительного числа больных. Так, по данным W. Hohenberger et al. (2006), активное применение интерсфинктерной резекции в известной университетской клинике в городе Эрланген (Германия) дало возможность снизить уровень БПЭ при нижнеампулярном раке с 64 % в 1985 г. до 40 % в 2001 г. без ухудшения отдаленных результатов. При этом авторы уверены, что интерсфинктерная резекция является крайним, максимально возможным, вариантом сфинктеросохраняющей операции [28]. Вместе с тем удачная разработка, обоснование онкологической эффективности и, как следствие, широкое применение подобной операции при РПК на уровне 1–2 см над зубчатой линией приводят к вопросу – а возможно ли, используя прогрессивные хирургические находки, разработать онкологически обоснованное сфинктеросохраняющее вмешательство при еще более низкой локализации опухоли? Так, N. Saito et al. (2004) [56] провели исследование, направленное на изучение онкологической обоснованности и функциональных результатов сфинктеросохраняющих операций у больных с высоко- и умеренно дифференцированными аденокарциномами нижнеампулярного отдела прямой кишки с переходом на анальный канал в стадии T2–T3. Вид хирургического вмешательства выбирался в зависимости от локализации опухоли (см. табл.).

Виды хирургического вмешательства в зависимости от локализации опухоли Число пациентов

Тотальная ИСР*

Субтотальная ИСР*

Тотальная ИСР* + РНС**

 2 см

От 2 до 3 см

От 3 до 4 см

От 4 до 5 см

Всего

Расстояние от края ануса

* ИСР – интерсфинктерная резекция; ** РНС – резекция наружного сфинктера.

1’2011

Как видно из таблицы, у 6 из 35 пациентов выполнена интерсфинктерная резекция прямой кишки с резекцией наружного сфинктера (поверхностной, глубокой порций и пуборектальной мышцы) и сохранением только подкожной порции наружного сфинктера. При этом в большинстве случаев (28 пациентов) операция завершалась формированием анастомоза конец в конец без проктопластики. Дистальная граница резекции в среднем составила 13 (8–32) мм, латеральная – 4,2 (1,3–11) мм, при этом колоанальный анастомоз формировался на расстоянии от 5 до 10 мм ниже зубчатой линии. Медиана наблюдения составила 23 (6–35) месяцев. Из общего числа больных всего у 5 зафиксирован возврат заболевания, и лишь у 2 из них выявлены местные рецидивы и метастазы в регионарные лимфатические узлы. При изучении функциональных результатов через 3 месяца после закрытия стомы 2 из 6 пациентов с резекцией наружного сфинктера отмечали непроизвольное отделение кишечного содержимого в значительной степени, остальные – в несколько меньшей степени. Несмотря на некоторое улучшение функции держания в последующее время, к 12 месяцам после операции ни один из 6 пациентов не отмечал для себя возможности полноценного удержания кишечного содержимого. В заключение авторы высказывают предположение

о возможном улучшении функциональных результатов с применением техник аноректальной реконструкции. В упоминавшейся ранее обзорной статье тех же авторов [55], обобщающей опыт 7 ведущих колопроктологических центров Японии в отношении интерсфинктерной резекции, группа больных, перенесших резекцию наружного сфинктера, отдельно не выделяется, а рассматривается вместе с пациентами, которым произведено полное удаление внутреннего сфинктера. Эта группа составляет 69 человек (30,3 %), и по результатам анализа авторы приходят к выводу, что указанные пациенты демонстрируют значительно худшую степень держания по сравнению с больными, перенесшими частичную или субтотальную резекцию внутреннего сфинктера без травматизации наружного. Таким образом, проведенный анализ литературы свидетельствует об остром интересе онкологов и колопроктологов к проблеме хирургической реабилитации больных нижнеампулярным РПК. В современной онкопроктологии развивается тенденция индивидуального подхода к лечению данных пациентов с применением высокоточных диагностических методик, позволяющих учитывать особенности распространения опухоли в каждом отдельном случае. Такой подход нередко позволяет избрать наиболее верный, удовлетворяющий и пациента, и хирурга путь лечения.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдова Н.И., Любенский Р.А., Нихинсон Р.А., Захарченко А.Л. Медицинская реабилитация больных с колостомой. Тезисы докладов Всесоюзной конференции «Хирургическая реабилитация больных, оперированных на толстой кишке, вопросы диспансеризации». Москва – Донецк, 1985. С. 10–107. 2. Невольских А.А., Бердов Б.А., Титова Л.Н., Якушина З.К., Неборак Ю.Т., Звягина И.В. Факторы прогноза и выживаемость больных резектабельным раком прямой кишки. Колопроктология 2009;4(30):32–8. 3. Одарюк Т.С., Царьков П.В., Еропкин П.В., Кашников В.Н., Талалакин А.И. Способ формирования толстокишечного резервуара при брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Методические рекомендации. М., 1999. 4. Талалакин А.И. Брюшно-анальная резекция прямой кишки с удалением внутреннего сфинктера, формированием гладкомышечной манжетки и созданием толстокишечного резервуара в лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки. Дис. … канд. мед. наук. М., 2001. 5. Федоров В.Д., Одарюк Т.С., Царьков П.В. Формирование гладкомышечной муфты вокруг промежностной колостомы после экстирпации прямой кишки. Хирургия 1990;2:128–31.

6. Фролов С.А. Создание искусственного замыкательного аппарата из серозно-мышечного лоскута толстой кишки при формировании промежностной колостомы. Дис. … канд. мед. наук. М., 1989. 7. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2006 г. М., 2008. 8. Шелыгин Ю.А. Некоторые аспекты медицинской реабилитации больных с одноствольной колостомой. Дис. … канд. мед. наук. М., 1982. 9. Andreola S., Leo E., Belli F., Bonfanti G., Sirizzotti G., Greco P., Valvo F., Tomasic G., Gallino G.F. Adenocarcinoma of the lower third of the rectum surgically treated with a <10-MM distal clearance: preliminary results in 35 N0 patients. Ann Surg Oncol 2001;8(7):611–5. 10. Braun J., Treutner K.H., Winkeltau G. Results of intersphincteric resection of the rectum with direct coloanal anastomosis for rectal carcinoma. Am J Surg 1992;163:407–12. 11. Bretagnol F., Rullier E., Laurent C., Zerbib F., Gontier R., Saric J. Comparison of functional results and quality of life between intersphincteric resection and conventional coloanal anastomosis for low rectal cancer. Dis Colon Rectum 2004;47:832–8. 12. Chamlou R., Parc Y., Simon T., Bennis M., Tiret E. Long-term results of intersphincteric resection for low rectal cancer. Ann Surg

2007;246(6):916–21. 13. Cohen A.M. Colonic J-pouch rectal reconstruction after total or subtotal proctectomy. World J Surg 1993;17:267–70. 14. De Haas-Kock D.F., Baeten C.G., Jager J.J., Langendijk J.A., Schouten L.J., Volovics A., Arends J.W. Prognostic significance of radial margins of clearance in rectal cancer. Br J Surg 1996;83(6):781–5. 15. Dehni N., Tiret E., Singland J.D. et al. Long-term functional outcome after low anterior resection: comparison of low colorectal anastomosis and colonic J-pouch-anal anastomosis. Dis Colon Rectum 1998;41:817–23. 16. Dixon C.F. Anterior resection for malignant lesions of the upper part of the rectum and lower part of the sigmoid. Ann Surg 1948;128:425. 17. Fedorov V., Odaryuk T., Shelygin Y., Frolov S. Method of creation of smoothmuscle cuff at the site of the perineal colostomy after extirpation of the rectum. Dis Colon Rectum 1989;32:674–82. 18. Gamagami R., Istvan G., Cabarrot P., Liagre A., Chiotasso P., Lazorthes F. Fecal continence following partial resection of the anal canal in distal rectal cancer: long-term results after coloanal anastomoses. Surgery 2000; 127(3):291–5. 19. Glynne-Jones R., Mawdsley S., Novell J.R. The clinical significance of the circumferential resection margin following preoperative pelvic

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

chemo-radiotherapy in rectal cancer: why we need a common language. Colorectal Dis 2006;8(9):800–7. 20. Goligher J.C., Dukes C.E., Bussey H.J.R. Local recurrences after sphincter-saving excisions for carcinoma of the rectum and rectosigmoid. Br J Surg 1951;39:199–207. 21. Grinnell R.S. Distal intramural spread of carcinoma of the rectum and rectosigmoid. Surg Gynecol Obstet 1954;99:421–30. 22. Guillem J.G., Chessin D.B., Shia J., Suriawinata A., Riedel E., Moore H.G., Minsky B.D., Wong W.D. A prospective pathologic analysis using whole-mount sections of rectal cancer following preoperative combined modality therapy: implications for sphincter preservation. Ann Surg 2007;245(1):88–93. 23. Halbook O., Pahlman L., Krog M. Randomised comparison of straight and colonic J-pouch anastomosis after low anterior resection. Ann Surg 1996;224:58–65. 24. Heald R.J., Hausband E.M., Ryall R.D.H. The mesorectum in rectal cancer surgery – the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982;69:613–6. 25. Heald R.J., Ryall R.D.H. Recurrence and survival after mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1986;1:1479–82. 26. Hida J., Yasutomi M., Fujimoto K. et al. Functional outcome after low anterior resection with low anastomosis for rectal cancer using the colonic J-pouch: prospective randomized study for determination of optimum pouch size. Dis Colon Rectum 1996;39:986–91. 27. Ho Y-H., Tan M., Seow-Choen F. Prospective, randomized controlled study of clinical function and anorectal physiology after low anterior resection: comparison of stright and colonic J-pouch anastomoses. Br J Surg 1996; 83:978–80. 28. Hohenberger W., Merkel S., Matzel K., Bittorf B., Papadopoulos T., Göhl J. The influence of abdomino-peranal (intersphincteric) resection of lower third rectal carcinoma on the rates of sphincter preservation and locoregional recurrence. Colorectal Dis 2006;8(1):23–33. 29. Holschneider A.M., Hecker W.C. Reverse smooth muscle plasty: a new method of treating anorectal incontinence in infants with high anal and rectal atresia. J Pediatr Surg 1981;16(6):917–20. 30. Joo J.S., Latulipe J.F., Alabaz O. et al. Longterm functional evaluation of straight coloanal anastomosis and colonic J-pouch; is the functional superiority of colonic J-pouch sustained. Dis Colon Rectum 1998;41:740–6. 31. Karanjia N.D., Schache D.J., North W.R. «Close shave» in anterior resection. Br J Surg 1990;77(5):510–2. 32. Karanjia N.D., Schache D.J., Heald R.J. et al. Function of the distal rectum after low anterior resection for carcinoma. Br J Surg 1992;79:114–6. 33. Koninger J.S., Butters M., Redecke J.D., Z'graggen K. Transverse coloplasty pouch after total mesorectal excision: functional assessment of evacuation. Dis Colon Rectum 2004;47(10):1586–93. 34. Kuvshinoff B., Maghfoor I., Miedema B. et al. Distal margin requirements after preoperative chemotherapy for distal rectal carcinoma. Ann Surg Oncol 2001;8(2):163–9.

1’2011

35. Lasorthes F., Fages P., Chiotasso P. et al. Resections of the rectum with construction of a colonic reservoir and coloanal anastomosis for carcinoma of the rectum. Brit J Surg 1986;73:136–8. 36. Leo E., Belli F., Miceli R., Mariani L., Gallino G., Battaglia L., Vannelli A., Andreola S. Distal clearance margin of 1 cm or less: a safe distance in lower rectum cancer surgery. Int J Colorectal Dis 2009;24(3):317–22. 37. Lyttle J.A., Parks A.G. Intersphincteric excision of the rectum. Br J Surg 1977;64(6):413–6. 38. Mantyh C.R., Hull T.L., Fazio V.W. Coloplasty in low colorectal anastomosis: manometric and functional comparison with straight and colonic J-pouch anastomosis. Dis Colon Rectum 2001;44:37–42. 39. Miles W.E. A method of performing abdominoperineal excision for carcinoma of the rectum and of the terminal portion of the pelvic colon. Lancet 1908;2:1812–3. 40. Moore H.G., Riedel E., Minsky B.D., Saltz L., Paty P., Wong D., Cohen A.M., Guillem J.G. Adequacy of 1-cm distal margin after restorative rectal cancer resection with sharp mesorectal excision and preoperative combined-modality therapy. Ann Surg Oncol 2003;10(1):80–5. 41. Morris E., Quirke P., Thomas J.D., Fairley L., Cottier B., Forman D. Unacceptable variation in abdominoperineal excision rates for rectal cancer: time to intervene? Gut 2008;57(12):1690–7. 42. Mortensen N.J., Ramirez J.M., Takeuchi N. et al. Colonic J-pouch-anal anastomosis after rectal excision for carcinoma: functional outcome. Br J Surg 1995;82:611–3. 43. Nagtegaal I.D., Marijnen C.A., Kranenbarg E.K., van de Velde C.J., van Krieken J.H. Circumferential margin involvement is still an important predictor of local recurrence in rectal carcinoma: not one millimeter but two millimeters is the limit. Am J Surg Pathol 2002;26(3):350–7. 44. Nakagoe T., Yamaguchi E., Tanaka K., Sawai T., Tsuji T., Shibasaki S., Nanashima A., Yamaguchi H., Yasutake T., Ayabe H. Distal intramural spread is an independent prognostic factor for distant metastasis and poor outcome in patients with rectal cancer: a multivariate analysis. Ann Surg Oncol 2003;10(2):163–70. 45. Nicholls R.J., Lubowski D.Z., Donaldson D.R. Comparison of colonic reservoir and stright coloanal reconstruction after rectal excision. Br J Surg 1988;75:318–20. 46. Ortiz H., De Miguel M., Armendariz P. et al. Coloanal anastomosis: are functional results better with a pouch? Dis Colon Rectum 1995;38:375–7. 47. Pahlman L. Straight coloanal or colon-J-pouch anal reconstruction. Swiss Surg 1997;3(6):255–8. 48. Parc R., Tiret E., Frileux P. et al. Resection and coloanal anastomosis with colonic reservoir for rectal carcinoma. Br J Surg 1986;73:139–41. 49. Parks A.G., Nicholls R.J. Proctocolectomy without ileostomy for ulcerative colitis. Br Med J 1978;2(6130):85–8. 50. Pelissier E.P., Blum D., Bachour A. et al. Functional results of coloanal anastomosis with reservour. Dis Colon Rectum 1992;35:843–6.

51. Pollet W.G., Nicholls R.J. The relationship between the extent of distal clearance and survival and local recurrence rates after curative anterior resection for carcinoma of the rectum. Ann Surg Oncol 1983;198(2):159–63. 52. Quirke P., Durdey P., Dixon M.F. et al. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection: Histologic study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986;2:996–9. 53. Ricciardi R., Virnig B.A., Madoff R.D., Rothenberger D.A., Baxter N.N. The status of radical proctectomy and sphincter-sparing surgery in the United States. Dis Colon Rectum 2007;50:1119–27. 54. Rullier E., Laurent C., Bretagnol F., Rullier A., Vendrely V., Zerbib F. Sphincter-saving resection for all rectal carcinomas: the end of the 2-cm distal rule. Ann Surg 2005;241:465–9. 55. Saito N., Moriya Y., Shirouzu K., Maeda K., Mochizuki H., Koda K. et al. Intersphincteric resection in patients with very low rectal cancer: a review of the Japanese experience. Dis Colon Rectum 2006;49:13–22. 56. Saito N., Ono M., Sugito M., Ito M., Morihiro M., Kosugi C., Sato K., Kotaka M., Nomura G., Arai M., Kobatake T. Early results of intersphincteric resection for patients with very low rectal cancer: an active approach to avoid a permanent colostomy. Dis Colon Rectum 2004;47(4):459–66. 57. Schmidt E. The continent colostomy. World J Surg 1982;6:805–9. 58. Tilney H.S., Tekkis P.P. Extending the horizons of restorative rectal surgery: intersphincteric resection for low rectal cancer. Colorectal Dis 2007;10:3–16. 59. Vernava A.M., Moran M., Rothenberger D.A. et al. A prospective evaluation of distal margins in carcinoma of the rectum. Surg Gynecol Obstet 1992;175:333–6. 60. Wang C., Zhou Z.G., Yu Y.Y., Shu Y., Li Y., Yang L., Li L. Occurrence and prognostic value of circumferential resection margin involvement for patients with rectal cancer. Int J Colorectal Dis 2009;24(4):385–90. 61. Wibe A., Syse A., Andersen E., Tretli S., Myrvold H.E., Soreide O. Oncological outcomes after total mesorectal excision for cure for cancer of the lower rectum: anterior vs. abdominoperineal resection. Dis Colon Rectum 2004;47:48–58. 62. Wiggers T., van de Velde C.J. The circumferential margin in rectal cancer. Recommendations based on the Dutch Total Mesorectal Excision Study. Eur J Cancer 2002;38(7):973–6. 63. Williams N.S., Dixon M.F., Johnston D. Reappraisal of the 5-centimetre rule of distal excision for carcinoma of the rectum: a study of distal intramural spread and of patients survival. Br J Surg 1983;70:150–6. 64. Z'graggen K., Maurer C.A., Buchler M.W. The transverse coloplasty pouch. Review of experimental data and clinical application. Zentralbl Chir 2001;126 (Suppl 1):64–6. 65. Z'graggen K., Maurer C.A., Buchler M.W. Transverse coloplasty pouch. A novel neorectal reservoir. Dig Surg 1999;16(5):363–6.

1’2011

Рак прямой кишки: история и эволюция лечения С.С. Гордеев, Ю.А. Барсуков, Р.И. Тамразов Хирургическое отделение № 3 РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Сергей Сергеевич Гордеев ss@oncoproct.ru Если хочешь что-либо познать – то посмотри на его начало и на его развитие. Аристотель

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В статье представлено краткое описание исторического развития хирургического и комбинированного методов лечения рака прямой кишки (РПК). Особое внимание уделено эволюции и предпосылкам развития тех аспектов современной терапии, которые во многом определяют тактику ведения пациентов в XXI в.: удаление прямой кишки в собственном фасциальном футляре, сохранение сфинктерного аппарата, оценка дистального распространения опухоли, важность комбинированного подхода. Ключевые слова: рак прямой кишки, история, сфинктеросохраняющее лечение, комбинированное лечение

Rectal cancer: history and evolution of treatment modalities S.S. Gordeyev, Y.A. Barsukov, R.I. Tamrazov Department of Surgery № 3, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow This article represents a brief overview on history of surgical and combined treatment of rectal cancer with the main focus on those aspects, which became the «golden standard» and mainstream of modern management in XXI century: total mesorectal excision, sphincter preservation, distal intramural spread, importance of combined treatment. Key words: rectal cancer, history, sphincter preservation, combined treatment

История лечения рака прямой кишки (РПК) насчитывает более 200 лет. За это время сменилась не одна научная эпоха, было сделано множество открытий, изменивших жизнь человечества. Первые операции по поводу этого заболевания производились при свечах, без перчаток, набором простых инструментов; сейчас в нашем арсенале электрохирургия, сшивающие аппараты, устройства для проведения лучевой терапии (ЛТ), бестеневые лампы. И все же при детальном изучении исторических источников не перестает удивлять тот факт, что многие идеи и предпосылки развития лечебных подходов, считающиеся наиболее современными, были заложены еще в самом начале этого 200-летнего пути. Марк Твен писал, что «история себя не повторяет, но рифмует». Возможно, изучая давно опубликованную информацию об открытиях, нам удастся найти пути к новым достижениям. Первое детальное описание клинической картины, симптомов и лечения РПК приписывают первому английскому хирургу Джону Ардернскому (John of Arderne), жившему в XIII в. В его записях детально отражены все основные этапы развития болезни, возможные проявления и осложнения. К сожалению, при этом не приводилось ни одного метода, который мог бы способствовать исцелению больных. С момента

первого описания РПК считался абсолютно неизлечимым заболеванием еще более 500 лет. Хирургическое лечение Отдавая дань истории, стоит упомянуть, что первая попытка хирургического лечения РПК была предпринята J. Faget еще в 1739 г. [18], однако операция выполнялась по поводу осложнений заболевания – двусторонних ишиоректальных абсцессов. Тогда же, в XVIII веке, начали проводиться первые операции по формированию колостомы с паллиативной целью. Методика данной операции была впервые описана А. Littre в 1710 г. [36] после наблюдения ребенка, погибшего от врожденной атрезии заднего прохода, однако сам автор ни разу так и не выполнил данного вмешательства. Французский хирург J.Z. Amussat собрал и опубликовал описание всех колостомий, которые были выполнены с 1776 по 1839 г. [9]. В его работе описано всего 27 подобных вмешательств. Первую в мире запланированную операцию по поводу РПК с полным удалением опухоли произвел французский хирург J. Lisfranc в 1826 г. (рис. 1) [35]. Шесть из 9 прооперированных им пациентов были успешно выписаны из госпиталя (по данным первой публикации серии случаев его учеником Pinault в 1833 г.). Операция 19

1’2011

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 1. Jacques Lisfranc de St. Martin (02.04.1790–13.05.1847)

Рис. 2. Julius von Hochenegg (1859–1940)

выполнялась с промежностного, или заднего, доступа и заключалась в мобилизации и резекции участка прямой кишки с опухолью с последующим формированием промежностной колостомы. Радикализм таких оперативных вмешательств был сомнителен, техника могла быть применена только для наиболее низко расположенных опухолей, а функциональные результаты оставляли желать лучшего. Тем не менее, именно эта операция в различных модификациях оставалась до конца XIX в. основным видом хирургического лечения РПК. Вопрос о функциональных результатах сфинктеросохраняющего лечения РПК возник практически одновременно с развитием данного раздела хирургии, однако широкому их распространению препятствовало использование только заднего доступа и страх перед вскрытием брюшины, обусловленный, в первую очередь, риском развития инфекционных осложнений. Так, первое описание сфинктеросохраняющей операции приписывается J.F. Dieffenbach уже в 1848 г. [14]. P. Kraske первым предложил производить резекцию крестца для более широкого доступа к прямой кишке и возможности удаления опухолей верхнеампулярного отдела [33]. Применение данной операции значительно расширяло возможности хирургического лечения и сделало ее одной из наиболее широко практиковавшихся в то время. Наиболее интересной среди методик заднего доступа стоит признать операцию, описанную J. Hoсhenegg в 1888 г. (рис. 2.) [30], при которой мобилизованная крестцовым доступом кишка эвагинировалась через анальный канал с последующей резекцией пораженного участка. Затем вышележащий отрезок кишки низводился в демукозированный анальный канал и подшивался к краям анальной раны. Эта операция фактически положила начало целому направлению сфинктеросох20

Рис. 3. William Ernest Miles (1869–1947)

раняющего лечения РПК – операциям с низведением (pull-through), которые до сих пор активно применяются в лечении опухолей нижнеампулярного отдела. До начала XX в. вскрытие брюшины во время операции по поводу РПК считалось не этапом, а осложнением данного вмешательства, причем потенциально фатальным для пациента. Отсутствие адекватного анестезиологического пособия и высокий риск развития тяжелых периоперационных инфекционных осложнений крайне лимитировали дальнейшую эволюцию хирургического лечения. Два основных открытия на рубеже XIX–ХХ вв. значительно изменили ход развития хирургии, в том числе онкопроктологии: это использование комбинированного ингаляционного наркоза и спинальной анестезии, а также разработка и внедрение листеровской антисептики. В частности, J. Lister совместно с компанией Goodyear изобрел хирургические перчатки. Адекватное обезболивание впервые позволило интраоперационно оценить анатомию малого таза в условиях адекватной мышечной релаксации. Первым попытку комбинации промежностного и абдоминального доступа предпринял немецкий хирург V. Czerny в 1879 г. [12], однако он использовал данную методику как вынужденную из-за больших размеров образования и не рекомендовал ее для широкого применения. Пациент не пережил данного вмешательства, и операции, выполняемые промежностным доступом, остались главенствующими в данном разделе хирургии, в первую очередь благодаря большей безопасности. В Европе первую успешную комбинированную операцию брюшным и промежностным доступом с одномоментной колостомией в 1888 г. произвел Konig, однако она тоже носила вынужденный характер, так как хирург у пациента под наркозом не смог мобилизовать высоко расположенную опухоль со стороны промежности.

1’2011

В России в это же время Н.Н. Иванов и Н.А. Вельяминов одними из первых начали разрабатывать комбинированные доступы к прямой кишке. 22 января 1885 г. А.Г. Подрез в Харькове произвел первое удаление РПК со вскрытием тазовой брюшины, а 5 августа 1886 г. Н.Н. Иванов в Петербургской Мариинской больнице произвел первую плановую комбинированную операцию с одномоментной колостомией [3]. К 1889 г. Н.А. Вельяминов опубликовал серию наблюдений 24 операций удаления прямой кишки с достаточно низким для того времени уровнем летальности в 16,6 % [2]. Таким образом, в конце XIX в. сформировалась общая тенденция к преимуществу комбинированных брюшнопромежностных операций, однако широкое их применение еще во многом лимитировалось слабым развитием правил асептики и антисептики и высоким риском послеоперационных инфекционных осложнений. Действительно значимо хирургия колоректального рака (КРР) изменилась после 1908 г., когда W.E. Miles (рис. 3) [39] описал брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки с широким иссечением окружающих тканей. При разработке операции он частично заимствовал идеи французского хирурга E. Quenu, предлагавшего брюшно-крестцовый доступ для более адекватной мобилизации [47]. Фактически он первым ввел в хирургию РПК понятие онкологического радикализма и описал необходимость удаления окружающих тканей, отвечающих за 1-й этап лимфогенного метастазирования. Miles сформулировал принципы 3-стороннего распространения РПК: проксимально, дистально и латерально. Он считал, что резекция должна проводиться одинаково широко по всем этим направлениям, носить так называемый цилиндрический характер с удалением всей параректальной клетчатки, широким иссечением тканей промежности и удалением мышц-леваторов, а также описал необходимость высокой перевязки верхней прямокишечной артерии. Важным его достижением было также обоснование необходимости формирования колостомы на животе, так как ухаживать за ней было значительно проще, чем со стороны промежности. Одним из значимых на тот момент преимуществом операции Miles была быстрота ее выполнения, ведь при отсутствии адекватного анестезиологического пособия и реанимационной службы время было одним из наиболее важных факторов для жизни больного. В 1923 г. он опубликовал работу, в которой показал уровень рецидивов 29,5 % после серии своих операций [40]. Такие цифры в то время были недостижимы ни при каком другом виде хирургического вмешательства. Именно эта публикация окончательно оставила за Miles основное место в истории хирургии КРР и сделала его операцию основной для данного заболевания до конца 1970-х годов. Для сравнения: Miles в период с 1899 по 1906 г. было выполнено 57 резекций прямой кишки промежностным доступом. У 54 пациентов (95 %) в ранние сроки развился рецидив заболе-

вания. Периоперационная летальность в наблюдениях Miles снизилась с 31 % в первой опубликованной серии до 10 % – в публикации, выпущенной перед началом Второй мировой войны, что в целом отражало развитие медицины, анестезиологической и реанимационной помощи. Распространенным аналогом операции Miles была операция J.P. Lockhart-Mummery, особенно в США [37]. Данная операция проводилась в два этапа: наложение колостомы и верхняя мобилизация прямой кишки абдоминальным доступом, затем экстирпация прямой кишки со стороны промежности. Английский морфолог, автор известной классификации C.E. Dukes провел исследование, сравнивающие два этих подхода, и нашел, что при операции Miles удаляется значительно больше лимфатических узлов [17]. После этого исследования операция Lockhart-Mummery ушла в прошлое. Вслед за Miles в 1921 г. H. Hartmann [25] описал вторую наиболее важную операцию в истории хирургии РПК, которая долгое время остается основным видом вмешательств, выполняющихся в экстренных условиях. Интересно, что впервые обструктивная резекция прямой кишки была описана C. Gussenbauer еще в 1879 г. [23]. Однако данный подход долгое время не находил широкого применения из-за необходимости выполнения лапаротомного доступа. Hartmann был активным сторонником такого метода лечения. Операция получила широкое применение после опубликования метода в 1921 г. и была названа его именем.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Сфинктеросохраняющее лечение Развитие анестезиологического пособия и возможностей периоперационного ведения больных к середине XX в. позволило значительно улучшить прогноз пациентов. Многие из них жили длительное время после операции, и более остро встал вопрос о функциональных результатах проведенного лечения. В 1897 г. R.S. Trendelenburg [53] сообщил об успешно проведенной им чисто брюшным доступом резекции верхней части прямой кишки со сшиванием отрезков кишки циркулярным швом. В 1903 г. H. Schloffer представил более подробно разработанную методику аналогичной операции [50]. Анастомоз накладывался под прикрытием предварительно наложенной цекостомы. В 1910 г. американский хирург D.C. Balfour описал переднюю резекцию с одномоментным формированием анастомоза конец в конец [10]. В это же время возникает и основная проблема хирургии КРР: риск развития несостоятельности анастомоза. В начале ХХ в. в условиях крайне ограниченных возможностей борьбы с инфекционными осложнениями летальность после их развития была крайне высокой. Значительная частота несостоятельности анастомоза в наблюдениях всех 3 хирургов вызвала активную критику со стороны других специалистов и значительно ограничила распространение предложенного вида операции. Более того, профессор W.J. Mayo высказал серьезные сомне21

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

ния по поводу радикализма таких вмешательств и не рекомендовал их широкое применение [38]. Первыми работами, заложившими теоретические основы для обоснования онкологической адекватности сфинктеросохраняющего лечения при РПК, были труды H. Westhues и C.E. Dukes, показавшие, что лимфогенное метастазирование при этом виде опухолей преимущественно происходит в верхнем направлении и крайне редко распространяется дистальнее опухоли. Таким образом, дистальный край резекции 4–5 см должен быть достаточным для большинства пациентов [17, 56]. Эти принципы считались одними из золотых правил хирургии РПК почти до самого конца ХХ в. Из-за неудачи первых подобных операций многие считают, что оригинальное описание передней резекции прямой кишки было сделано C.F. Dixon в 1939 г. [15]. Несомненной заслугой Dixon было обоснование онкологической адекватности такой операции, а также демонстрация хороших непосредственных и отдаленных результатов. Периоперационная летальность в его группе из 400 пациентов не превышала 2,6 %, а 5-летняя выживаемость составила 64 % [16]. Им же был введен принцип необходимости отступать не менее 5 см дистальнее опухоли во время операции и формировать анастомоз не ниже 8 см от переходной складки. В эпоху до разработки аппаратных методов наложения анастомоза максимально низкое расположение опухоли для выполнения этой операции определялось хирургами как 10 см, в редких случаях – у женщин с широким тазом – 8 см [21]. Но, несмотря на технические трудности низкого наложения анастомоза, передняя резекция прямой кишки была и остается одной из наиболее популярных операций в онкопроктологии, прошедшей более чем полувековую историю практически без существенных изменений. В настоящее время есть данные, что сфинктеросохраняющие операции и дистальный край резекции 1–2 см не компрометируют онкологические результаты лечения [46, 54, 57, 58]. Эти работы заложили основу для разработки сфинктеросохраняющих операций при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки. До широкого внедрения сшивающих аппаратов все такие операции выполнялись с низведением сигмовидной кишки в анальный канал по аналогии с методом, предложенным J. Hoсhenegg в 1888 г. В России С.И. Спасокукоцкий в 1936 г. [6] разработал метод комбинированных брюшно-промежностных операций с низведением прямой кишки на промежность и сохранением сфинктерного аппарата. Наиболее распространенная модификация операции с низведением сигмовидной кишки в анальный канал была предложена в 1972 г. хирургом A.G. Parks. Она успешно применяется и по сей день [44]. С 1970-х годов в клинике стали использоваться сшивающие аппараты для наложения анастомозов, которые во многих центрах вытеснили все другие виды

сфинктеросохраняющих вмешательств [48]. Первым таким аппаратом был отечественный СК, разработанный Г.В. Астафьевым [1]. Затем были созданы модифицированные версии таких устройств – ПСК-25 [4] и КЦ-28 [5]. Принцип работы всех этих приборов был основан на формировании циркулярного шва при помощи танталовых скобок. В 1975 г. был разработан аппарат SPTU [19], который стал широко известен на Западе и применялся в некоторых международных клинических исследованиях. Впоследствии в 1979 г. на основе отечественных приборов был разработан американский аппарат EEA [43], который уже вошел в широкую клиническую практику и получил известность во всем мире. Однако первенство в разработке сшивающих аппаратов принадлежит именно российским ученым. В дальнейшем совершенствование методики низкой передней резекции и разработка новых, более удобных и легких в применении аппаратов для наложения анастомоза позволили упростить технику операции и выполнять переднюю резекцию при локализации опухоли от 4 см над зубчатой линией. Несмотря на многочисленные успехи в лечении РПК к 1980-м годам, разработку и расширение показаний к проведению сфинктеросохраняющих вмешательств, использование комбинированных методов лечения, многие проблемы оставались нерешенными. Отдаленные результаты лечения были неудовлетворительными: даже в специализированных клиниках частота развития локорегионарных рецидивов, которые крайне плохо поддавались лечению и были связаны с критическим снижением качества жизни в силу особенностей клинического течения, достигала 15–20 %. Функциональные результаты тоже оставляли желать лучшего: несмотря на разработку сфинктеросохраняющих хирургических вмешательств, доля их выполнения редко превышала 50 %, и многие хирурги придерживались описанных Miles принципов широкого «цилиндрического» иссечения тканей, поскольку они фактически оставались единственными обоснованными правилами соблюдения онкологического радикализма во время операций на прямой кишке. Широкое иссечение тканей имело и другие последствия: практически неизбежное повреждение вегетативных нервов и нервных сплетений малого таза. Известный хирург J. Goligher говорил: «Если в результате операции вы не сделали пациента импотентом, то, вероятно, вы не вылечили его и от рака прямой кишки». Вопрос о том, какой именно объем резекции, особенно в латеральном направлении, является достаточным при РПК, ставился хирургами и анатомами достаточно давно. Что должно входить в абстрактный описанный Miles «цилиндрический» объем удаляемых тканей, и какие ориентиры помогут выбрать правильную тактику во время операции? Благодаря трудам таких анатомов, как T. Jonnesco (который описал собственную фасцию прямой кишки

1’2011

и прямокишечно-крестцовую фасцию за 5 лет до W. Waldeyer, несмотря на то что она носит имя последнего) [31], W. Waldeyer [55] и C. Denonvillier [13], возникло понятие о фасциальных пространствах малого таза и их отношении к прямой кишке. На основании этих описаний A.L. Abel в 1931 г. [8] впервые предложил удаление прямой кишки в пределах ее собственной фасции. Однако на тот момент предложенная им методика намного опережала свое время: многие хирурги только начали разрабатывать операции из комбинированного доступа, и данное описание не получило заслуженного внимания. Фундаментальной работой, заложившей теоретические основы анатомичных операций при РПК, было описание фасций малого таза F. Stelzner в 1962 г. (рис. 4) [51]: детальное представление хирургической топографии данной области до сих пор считается классическим и широко используется в клинической практике. В России уже в 1977 г. С.А. Холдин [7] предложил фасциально-футлярное иссечение прямой кишки — технику, которая во многом предшествовала описанной позже тотальной мезоректумэктомии (total mesorectal excision), ставшей «золотым стандартом» хирургического лечения РПК в наши дни. Впоследствии английский хирург R.J. Heald обосновал технику удаления прямой кишки в пределах слоя ее эмбриологической закладки и способствовал ее внедрению в широкую клиническую практику. В своей публикации в 1979 г. [26] на достаточно большом клиническом материале он впервые показал преимущество новой методики, которая позволила значительно снизить число локорегионарных рецидивов [28]. Заслуга Heald состоит в его предположении, что одной из причин развития локорегионарных рецидивов служит вовлечение периферического края резекции опухолью. Совместно с морфологом Quirke обосновал необходимость его детального изучения при исследовании удаленного препарата. Особенность описанной Heald операции состояла в только остром методе выделения прямой кишки вплоть до тазового дна. Он описал, что при применении распространенного и технически удобного метода «тупой» мобилизации рукой, или метода «лодочки» возможно нарушение целостности фасциальной оболочки прямой кишки, повышение риска интраоперационной диссеминации заболевания и оставления неудаленных участков параректальной клетчатки. Использование данной операции с выделением прямой кишки только острым путем позволило, по данным автора, значительно снизить частоту развития локорегионарных рецидивов, снизить частоту интраоперационного повреждения нервов и развития импотенции и инконтиненции, а также окончательно обосновать онкологическую адекватность выполнения сфинктеросохраняющих операций, в т. ч. при раке нижнеампулярного отдела [27].

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 4. Фасциальное строение малого таза (по F. Stelzner)

Методы комбинированного лечения В 1895 г. W.C. Roentgen первым открыл новый вид излучения и назвал его собственным именем. В этом же году американским радиологом E.H. Grubbe была произведена первая попытка ЛТ злокачественной опухоли (рака молочной железы) [24], однако активное начало изучения нового метода лечения, к сожалению, не привело к быстрому его распространению в широкой клинической практике. Впервые ЛТ по поводу РПК была проведена C.J. Symonds в 1914 г. [52]. Пациенту была произведена аппликация 100 мг бромида радия. После 2-недельного промежутка была констатирована полная регрессия опухоли и замещение ее фиброзной тканью. Через 2 мес пациенту вынужденно сформировали колостому из-за фиброзной стриктуры заднего прохода в зоне облучения. Еще через 2 мес была произведена задняя резекция прямой кишки с сохранением сфинктерного аппарата. При морфологическом исследовании было обнаружено утолщение стенок прямой кишки в зоне опухоли и 2 уплотнения в параректальной клетчатке, однако жизнеспособные клетки опухоли отсутствовали. Через месяц колостома была закрыта, а пациент в удовлетворительном состоянии выписан из госпиталя. Первые успехи ЛТ привлекли к ней значительное внимание исследователей. Более того, уже в 1930-х годах в некоторых научно-исследовательских центрах, в частности в Memorial Hospital в Нью-Йорке, G.E. Binkley публикует множество работ, в которых ЛТ описывается как один из основных методов лечения РПК, как в сочетании с хирургическим лечением, так и как самостоятельный метод, в зависимости от состояния пациента и формы заболевания [11]. Однако вскоре появились и первые разочарования. Отсутствие знаний об оптимальной дозе ЛТ, ограниченная возможность точного планирования долгое время сдерживали развитие этого метода. В зависимости от выбранного режима лечения, в некоторых исследованиях не было показано достаточной эффективности нового метода, в других превалировала его избыточная токсичность. Тот же Binkley после многих лет применения ЛТ в 1941 г. писал, что ее место 23

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

в лечении РПК остается совершенно неопределенным, риск осложнений и рецидивов велик, и «нет такой формы заболевания, которая могла бы быть излечена ЛТ, но не поддавалась хирургическому лечению». Многие проблемы возникали из-за того, что долгое время ЛТ изучалась как потенциальный метод радикального, а не адъювантного лечения. В 1964 г. W.T. Murphy и L. Castro публикуют важную работу, в которой показывают возможность переведения изначально неподвижных опухолей прямой кишки в резектабельное состояние после курса предоперационной радиотерапии [42]. В 1966 г. E. Millington одним из первых провел курс комбинированной предоперационной химиолучевой терапии с использованием 5-фторурацила [41]. У 17 из 37 прошедших лечение пациентов было отмечено объективное уменьшение размеров опухоли, а также значительная регрессия ее симптомов. Только к 1980-м годам определилась роль ЛТ как неотъемлемого элемента лечения РПК. Первые исследования показали высокую эффективность послеоперационной ЛТ [20, 34]. Однако затем несколько крупных рандомизированных исследований показали преимущество предоперационного ее проведения [32, 45, 49]. В настоящее время проведение курса предоперационной ЛТ или химиолучевой терапии входит во все международные рекомендации для лечения большинства форм локализованного РПК. История химиотерапии КРР началась в 1957 г., когда американский ученый С. Heidelberger [29] обратил внимание на особенности метаболизма клеток гепатомы у лабораторных крыс: клетки поглощали урацил гораздо активнее по сравнению с окружающими тканями. На основании этого наблюдения он синтезировал молекулы с добавлением атома фтора к 5-й позиции пиримидинового основания урацила. У полученного соединения оказался крайне широкий спектр химиотерапевтического воздействия, в особенности в отношении КРР. Даже сейчас, спустя более 50 лет с момента открытия, 5-фторурацил остается основным компонентом большинства схем лечения КРР.

Однако первые годы все химиопрепараты применялись для терапии либо онкогематологических заболеваний, либо только диссеминированных форм солидных опухолей. Хирургия оставалась основным компонентом лечения, и безопасность назначения высокотоксичной химиотерапии в дополнение к потенциально излечивающему хирургическому вмешательству вызывала у многих онкологов большие сомнения. Этот барьер был сломлен только к концу 1970-х годов, когда были опубликованы первые результаты крупных исследований, показывавших преимущество адъювантного лечения рака, в том числе и КРР. В 1980-х годах такой подход стал стандартным, и только в 1990-х широкое распространение стали получать схемы химиолучевой терапии. Основным компонентом таких схем, безусловно, опять оказался 5-фторурацил. Заключение За более чем 200-летнюю историю РПК перестал быть неизлечимым заболеванием. Если первые хирургические вмешательства имели целью лишь кратковременную задержку развития болезни или облегчение симптомов пациента, то сейчас основное внимание удаляется отдаленным результатам лечения, функциональной и социальной реабилитации больных, повышению качества жизни. Уже сейчас нервои сфинктеросберегающие операции прочно вошли в мировую клиническую практику. Разработка схем комбинированного и комплексного лечения, рутинное использование ЛТ, химиолучевой терапии и методики полного удаления мезоректума позволяет ставить вопрос об элиминации риска развития локорегионарных рецидивов РПК. Уже сегодня во многих специализированных центрах удается добиваться результатов, при которых этот показатель не превышает 4–6 %. Дальнейшее развитие связано с разработкой схем комбинированного и комплексного лечения, усилением системного воздействия на опухолевый процесс для профилактики развития метастазов и изучением принципиально новых подходов, таких как таргетная и генная терапия.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Астафьев Г.В. Исследование процессов сжатия и резания тканей пищеварительного тракта и разработка новых конструкций сшивающих хирургических аппаратов. Автореф. дис. … канд. техн. наук. М., 1965. 20 с. 2. Вельяминов Н.А. О вылущивании прямой кишки с предварительной или одномоментной колостомией. Дис. … доктора медицины. СПб., 1889. 3. Иванов Н.Н. Colotomia iliaca по Scherzinger–Madelung как предварительная операция при удалении новообразо-

вания. Хир вест 1887;3:478–86. 4. Калинина Т.В., Косулин В.С. Аппарат КЦ-28 для сшивания прямой и толстой или тонкой кишки. Вопр онкологии 1966;1:114–8. 5. Калинина Т.В. Механический шов пищеводно-кишечных, пищеводножелудочных и межкишечных анастомозов (экспериментально-клиническое исследование). Дис. … д-ра мед. наук. М., 1963. 6. Спасокукоцкий С.И. Операция рака прямой кишки без anus iliacus. Hoв хиp

apx 1936;36(3–4):489–96. 7. Холдин С.А. Новообразования прямой и сигмовидной кишки. М.: Медицина, 1977. 504 с. 8. Abel A.L. The modern treatment of cancer of the colon and rectum. Milwaukee Proc 1931:296–300. 9. Amussat J.Z. Memoire sur la possibilite d'etablir un anus artificiel dans la region lombaire sans penetrer dans le pgritoine. Paris: Bailliere, 1839. 10. Balfour D.C. A method of anastomosis between sigmoid and rectum. Ann Surg

1910;51:239–41. 11. Binkley G. E.: Advantages of radiation therapy in treatment of rectal cancer. Tr Am Proct Soc 1930;31:49. 12. Czerny V. Casuistische Mittheilungen aus der Chirurg. Klin zu Heidelberg 1894;11. 13. Denonvillier C. Anatomie du perinée. Bull Soc Anat de Paris 1836;2:105. 14. Dieffenbach J.F. Die operative Chirurgie. Leipzig, 1848. S. 348–50. 15. Dixon C.F. Anterior resection for malignant lesions of the upper part of the rectum and lower part of the sigmoid. Ann Surg 1948;128:425–42. 16. Dixon C.F. Surgical removal of lesions occurring in sigmoid and rectosigmoid. Am J Surg 1939;46:12–7. 17. Dukes C.E. The spread of cancer of the rectum. Br J Surg 1930;17:643–8. 18. Faget J. Remarques sur les abces qui arrivent aufondemont. Memoires de l'Academie Royale de hirurgie. Paris 1743;1(pt II):257–67. 19. Fain S.N., Patin C.S., Morgenstern L. Archives of Surgery 1975;110:1079. 20. Gastrointestinal Tumor Study Group. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. N Engl J Med 1985;312:1465–72. 21. Goligher J.C. Recent trends in the practice of sphinctersaving excision for rectal cancer. Bradshaw lecture, 1978. Annals of the royal college of surgeons of England 1979;61. 22. Goligher J. Surgery of the anus, rectum and colon. London: Bailliere Tindall, 1984:590–779. 23. Gussenbauer C. Arch klin Chir 1879;23:233. 24. Grubbé E.H. Priority in the therapeutic use of x-rays. Radiology 1933 August;XXI:156–62. 25. Hartmann H. Nouveau procédé d’ablation des cancers de la partie terminale du colon pelvien. Strasbourg: Trentieme Congres de Chirurgie 1921:411. 26. Heald R.J. A new approach to rectal cancer. Br J Hosp Med 1979;22:277–81. 27. Heald R.J. Rectal cancer: the surgical options. Eur J Cancer 1995;31A:1189–92. 28. Heald R.J., Husband E.M., Ryall R.D. The mesorectum in rectal cancer surgery – the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982;69(10):613–6. 29. Heidelberger C., Chaudhuari N.K., Danenberg P. et al. Fluorinated pyrimidines. A new class of tumor inhibitory compounds. Nature 1957;179:663–6.

1’2011

30. Hoсhenegg J. Wien klin.Wzschr. 1888;1:272–354. 31. Jonnesco T. Tube Digestif. In: Poirier P, ed. Traite d'Anatomie Humaine. Paris: Bataille, 1894. 32. Kapiteijn E., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345:638–46. 33. Kraske P. Zur Extirpation hochsitzender Mastdarmkrebse. Verh Dtsch Gs Chir 1885;14:464–74. 34. Krook J.E., Moertel C.G., Gunderson L.L. et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991;324:709–15. 35. Lisfranc J. Mеmoire sur l’excision de la partie infеrieure du rectum devenue carcinomateuse. [Observation on a cancerous condition of the rectum treated by excision.]. Rev M d Franc 1826;2:380; Translated in Dis Colon Rectum 1983;26:694. 36. Littre A. Diverses observations anatomiques. Histoire de l'Academie Royale des Sciences. Paris 1710:36–7 (Edition published in 1732). 37. Lockhart-Mummery J.P. Two hundred cases of cancer of the rectum treated by perineal excision. Dis Colon Rectum 1984;27:208–19. 38. Mayo W.J. The radical operation for cancer of the rectum and rectosigmoid. Ann Surg 1916;64:304–10. 39. Miles W.E. A method of performing abdomino-perineal excision for carcinoma of the rectum and of the terminal portion of the pelvic colon. Lancet 1908;2:1812–3. 40. Miles W.E. Cancer of the rectum. Lettsomiam lectures. London: 1923. 41. Millington E. The combined treatment of carcinoma of the rectum with cobalt and chemotherapy. Am J Roentgenol, 1966;96:635–8. 42. Murphy W.T., Castro L. Irradiation of cancer of the rectum and sigmoid. Dis Colon Rectum 1964;7:102–5. 43. Nance F.C. New techniques of gastrointestinal anastomoses with the EEA stapler. Ann Surg 1979;189:587–600. 44. Parks A.G. Transanal technique in low rectal anastomosis. Proc R Soc Med 1972;65:975–6. 45. Peeters K.C., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased

local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg 2007;246:693–701. 46. Pollett W.G., Nicholls R.J. The relationship between the extent of distal clearance and survival and local recurrence rates after curative anterior resection for carcinoma of the rectum. Ann Surg 1983;198:159–63. 47. Quenu E. De l’extirpation sacroabdominale du rectum cancereux en deux temps. Bull Mem Soc (Paris) 1896;22:11–3. 48. Ravitch M.M., Steichen F.M. A stapling instrument for end-to-end inverting anastomoses in the gastrointestinal tract. Ann Surg 1979;189:791–7. 49. Sauer R., Becker H., Hohenberger W. et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731–40. 50. Schloffer H. Zum operativen Behandlung des Dickdarm-Carcinoms. Dreizeitige Radikaloperation. Beitr Klin Chir 1903;38:150–91. 51. Stelzner F. Die gegenwärtige Beurteilung der Rectumresektion und Rectumamputation beim Mastdarmkrebs. Bruns Beitr 1962;204:41. 52. Symonds C.J. Cancer of the rectum: excision after application of radium. Proc R Soc Med 1914;7:152. 53. Trendelenburg R.S. Sonnenburg: Beitrage zur operativen Behandlung hochsitzender Mastdarmstrikturen. Verhandl. deutsch. Gesellsch. f. chir. XXIV Kongress. Zbl Chir 1897;28:115–6. 54. Vernava A.M., Moran M., Rothenberger D.A. et al. A prospective evaluation of distal margins in carcinoma of the rectum. Surg Gynecol Obstet 1992;175:333–66. 55. Waldeyer W. Das Becken, topographischanatomisch mit besonderer Berucksichtigung der Chirurgie und Gynecologie. Bonn: Verlag von Friedrich Cohen, 1899. 56. Westhues H. Die pathologischanatomischen Grundlagen der Chirurgie des Rektumkarzinoms. Leipzig: Thieme, 1934. 57. Williams N.S., Dixon M.F., Johnston D. Reappraisal of the 5 centimetre rule of distal excision for carcinoma: a study of distal intramural spread and of patient survival. Br J Surg 1983;70:150–4. 58. Williams N.S., Durdey P., Johnston D. The outcome following sphincter-saving resection and abdominoperineal resection for low rectal cancer. Br J Surg 1985;72:595–8.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Авастин ® (бевацизумаб) в лечении рака толстой кишки: 5-летний мировой опыт А.А. Трякин Отделение клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Алексей Александрович Трякин atryakin@mail.ru Бевацизумаб стал первым антиангиогенным препаратом, вошедшим в клиническую практику. На сегодняшний день он служит стандартом лечения многих опухолей. Данная статья посвящена обзору пути, пройденного препаратом за последние годы в терапии больных метастатическим колоректальным раком. Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, химиотерапия, бевацизумаб

Avastin® (bevacizumab) in the treatment of colon cancer: five years’ world experience A.A. Tryakin Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Bevacizumab has become the first antiangiogenic drug in clinical practice. Currently, it serves as the standard of treatment for many tumors. This paper reviews the path recently traversed by the drug in the therapy of patients with metastatic colorectal cancer. Key words: metastatic colorectal cancer, chemotherapy, bevacizumab

Бевацизумаб в 1-й и 2-й линиях терапии метастатического колоректального рака Начало изучения бевацизумаба пришлось на период, когда основой терапии метастатического колоректального рака (мКРР) были режимы 5-фторурацила/ лейковорина (5-ФУ/ЛВ), а в 1-ю линию терапии только начинали добавлять иринотекан, в США чаще в виде режима IFL. Медиана продолжительности жизни больных не превышала 1 года. Впервые активность бевацизумаба была продемонстрирована в 2 небольших рандомизированных исследованиях II фазы, где он применялся в комбинации с 5-ФУ/ЛВ (AVF0780g и AVF2192g) [1, 2]. Первые же результаты сразу вызвали фурор: более чем в 2 раза возросла частота объективных ответов и на 4 мес – медиана продолжительности жизни. В следующем рандомизированном слепом исследовании бевацизумаб был добавлен к стандартному режиму IFL [3]. IFL ± бевацизумаб получили 402 пациента – и вновь были подтверждены результаты упомянутых выше исследований. Режим с бевацизумабом ассоциировался с достоверным увеличением частоты объективного ответа с 35 до 45 %, медианы выживаемости до прогрессирования с 6,2 до 10,6 мес (р < 0,001) и продолжительности жизни с 15,6 до 20,3 мес (р = 0,00003). На основании результатов этих исследований в 2004 г. в США и в 2005 г. в Евросоюзе бевацизумаб регистрируется для применения в 1-й линии терапии мКРР в комбинации с 5-ФУ/ЛВ или режимом IFL.

Однако практически в это же время R.M. Goldberg в большом рандомизированном исследовании показывает преимущество режима FOLFOX (оксалиплатин, инфузионный 5-ФУ/ЛВ) перед IFL как по эффективности, так и по переносимости [4]. По этой причине комбинация FOLFOX быстро становится все более популярной в 1-й линии химиотерапии (ХТ). Естественно, появилась необходимость протестировать эффективность бевацизумаба в этом режиме. В исследовании NO16966 1401 пациент рандомизировался в группу FOLFOX-4 или XELOX (капецитабин и оксалиплатин) с добавлением бевацизумаба или без него (7,5 мг/кг каждые 3 нед) [5]. Основной задачей исследования было продемонстрировать равную эффективность FOLFOX и XELOX, а также преимущество добавления бевацизумаба. Оценивалась выживаемость до прогрессирования. Как и следовало ожидать, эффективность режимов FOLFOX и XELOX оказалась схожей: HR = 1,04 (97,5 % ДИ 0,93–1,16). Токсический профиль также принципиально не различался, за исключением большей частоты нейтропений в группе FOLFOX и ладонно-подошвенного синдрома в группе XELOX. Добавление бевацизумаба привело к достоверному увеличению медианы времени до прогрессирования с 8,0 до 9,4 мес (HR = 0,83 [97,5 % ДИ 0,72–0,95], р = 0,0023) и тенденции к повышению продолжительности жизни с 19,9 до 21,3 мес (р = 0,077). С чем могли быть связаны не столь впечатляющие результаты,

1’2011

как можно было бы ожидать, исходя из предыдущих исследований с бевацизумабом? Одним из наиболее вероятных объяснений является следующее: многим пациентам досрочно (по причинам, не связанным с прогрессированием заболевания или токсичностью) прекращали терапию бевацизумабом. Так, средняя продолжительность терапии бевацизумабом в исследовании NO16966 составила 27,1 нед, тогда как в исследовании AVF2107g (IFL ± бевацизумаб) – 40,4 нед. В исследовании NO16966 последующий анализ показал достоверно лучшую безрецидивную выживаемость у пациентов, продолжавших терапию бевацизумабом до прогрессирования (10,4 мес), по сравнению с досрочно ее завершившими (8,1 мес; HR 0,63; р < 0,0001) [6]. Оптимальная продолжительность 1-й линии терапии мКРР до сих пор однозначно не определена. Ряд экспертов применяют фиксированное число курсов ХТ (но не менее полугода терапии), другие предпочитают ее проведение до прогрессирования заболевания. Основной проблемой обоих подходов является кумулятивная токсичность, связанная с ХТ. Это прежде всего нейротоксичность, диарея и астенизация. Частично помочь в данной ситуации, уменьшив продолжительность ХТ, может поддерживающее лечение бевацизумабом. Так, в испанском исследовании MACRО сравнивалось лечение до прогрессирования по программе XELOX + бевацизумаб с другой группой, где пациенты получали только 6 курсов такой же терапии с последующей длительной поддерживающей монотерапией бевацизумабом [7]. Непосредственные и отдаленные результаты лечения в обеих группах оказались одинаковы. Успех от добавления бевацизумаба к ХТ мКРР был проанализирован в 2 недавно опубликованных метаанализах, включавших 5 рандомизированных исследований. Выявлено достоверное увеличение медианы выживаемости до прогрессирования с 7,1 мес до 9,7 мес и продолжительности жизни – с 17,7 мес до 20,5 мес [8, 9]. Оптимальный режим химиотерапии в комбинации с бевацизумабом На сегодняшний день наиболее распространенными режимами ХТ 1-й линии являются FOLFOX, XELOX и FOLFIRI. При схожей эффективности различия заключаются лишь в профиле токсичности. Какой режим ХТ лучше всего подходит для комбинации с бевацизумабом? Наиболее полно на данный вопрос отвечают 2 пострегистрационных популяционных исследования, проведенных в США (BRiTE) [10] и Западной Европе (First-BEAT) [11]. В обоих исследованиях участвовало почти 4 тыс. больных мКРР и изучалась эффективность и безопасность различных режимов ХТ (на выбор лечащих врачей) с добавлением бевацизумаба в 1-й линии терапии. Естественно, наименьшие показатели выживаемости до прогрессирования отмечались в комбинации с монотерапией фторпиримидинами (8,5–9,0 мес). В то

же время во всех современных «двойных» комбинациях, независимо от режима ХТ, были достигнуты одинаково высокие показатели (10–11 мес). Вторая линия химиотерапии метастатическоо колоректального рака Изучение эффективности бевацизумаба не ограничивалось только 1-й линией. Еще в период «господства» режима IFL в США было проведено рандомизированное исследование Е3200, в котором во 2-й линии терапии пациентам назначалась комбинация FOLFOX ± бевацизумаб [12]. Добавление последнего привело к достоверному увеличению частоты объективного ответа с 8,6 до 22,7 % (р < 0,0001), выживаемости до прогрессирования с 4,7 мес до 7,3 мес (р < 0,0001) и продолжительности жизни с 10,8 мес до 12,9 мес. На основании этих данных бевацизумаб совместно с режимом FOLFOX был зарегистрирован FDA и для 2-й линии терапии мКРР.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Терапия бевацизумабом после прогрессирования заболевания Продолжение терапии бевацизумабом и после прогрессирования заболевания потенциально может быть полезно, так как наряду со сменой ХТ будет позволять контролировать опухолевый неоангиогенез. Эта гипотеза клинически была изучена в упоминавшемся выше обсервационном исследовании BRiTE. Различные режимы ХТ с включением бевацизумаба в 1-й линии получали 1953 пациента и у 1445 в дальнейшем развилось прогрессирование заболевания. Решение как о выборе режима ХТ, так и о продолжении терапии бевацизумабом принималось непосредственно лечащими врачами. Больные, которым не назначалась 2-я линия терапии, имели наихудшую медиану продолжительности жизни (n = 253) – 12,6 мес; те же, кому проводилась 2-я линия ХТ без бевацизумаба (n = 531), – 19,9 мес. В то же время у пациентов, получавших 2-ю линию ХТ с включением бевацизумаба (n = 642), отмечалась наибольшая медиана продолжительности жизни – 31,8 мес. Полученные оптимистичные результаты послужили основой для инициации проспективных рандомизированных исследований, которые должны ответить на вопрос о необходимости продолжения терапии бевацизумабом после прогрессирования заболевания. Их результаты с нетерпением ожидаются. Молекулярные факторы, предсказывающие эффективность терапии бевацизумабом Появление таргетной терапии сделало возможным не только избирательно воздействовать на определенную мишень в опухолевой клетке, но и определять потенциальную чувствительность опухоли к тому или иному препарату. Применительно к мКРР, на сегодняшний день достоверно установлено, что 27

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Бевацизумаб в лечении метастатического рака толстой кишки: результаты исследований Исследование / режим ХТ

N больных

Время до прогрессирования, медиана

Медиана выживаемости

Первая линия ХТ

Рандомизированные исследования AVF2107g [3] IFL

411

IFL + бевацизумаб

6,2 мес

402

10,6 мес

105

5,5 мес

15,6 мес < 0,001

< 0,001 20,3 мес

AVF2192g [2] 5-ФУ/ЛВ

12,9 мес 0,0002

5-ФУ/ЛВ + бевацизумаб

104

9,2 мес

156

5,7 мес

0,16 16,6 мес

AGITG MAX [31] Капецитабин

18,9 мес 0,001

Капецитабин + бевацизумаб

157

8,5 мес

351

8,6 мес

0,2 18,9 мес

NO16966 [5] FOLFOX-4

20,3 мес 0,19

FOLFOX + бевацизумаб

350

9,4 мес

21,2 мес

XELOX

350

7,4 мес

19,2 мес

XELOX + бевацизумаб

350

9,3 мес

0,077 0,026 21,4 мес

Пострегистрационные популяционные исследования First-BEAT [11] 5-ФУ/капецитабин + бевацизумаб

300

8,6 мес

18,0 мес

FOLFOX + бевацизумаб

552

11,3 мес

25,9 мес

XELOX + бевацизумаб

346

10,8 мес

23,0 мес

FOLFIRI + бевацизумаб

503

11,6 мес

23,7 мес

5-ФУ/ЛВ + бевацизумаб

132

9,0 мес

18,1 мес

FOLFOX + бевацизумаб

1093

9,8 мес

24,4 мес

XELOX + бевацизумаб

11,0 мес

23,6 мес

FOLFIRI + бевацизумаб

279

10,8 мес

22,9 мес

166

10,1 мес

22,4 мес

BRiTE [10]

Другая ХТ + бевацизумаб

Вторая линия ХТ E3200 [12]

FOLFOX

291

4,7 мес

FOLFOX + бевацизумаб

286

7,3 мес

Бевацизумаб

243

2,7 мес

10,8 мес 0,0001

12,9 мес 10,2 мес

Инфузии 5-ФУ – 2,7 %; FLOX – 2,1 %; капецитабин – 1,3 %; иринотекан монотерапия – 0,6 %; XELIRI – 0,4 %; другое – 1,3 %.

0,0011

1’2011

мутация гена K-RAS предсказывает резистентность к терапии анти-EGFR моноклональными антителами (цетуксимабом и панитумумабом). Была проделана огромная работа по идентификации аналогичных биомаркеров для бевацизумаба, однако четко выявить их не удалось. Бевацизумаб оказался одинаково эффективен вне зависимости от мутации K-RAS [13], статуса гена p53, микроплотности сосудов опухоли, уровней VEGF и тромбоспондина-2 [14]. Одним из интересных потенциальных биомаркеров эффективности терапии может стать ангиопоэтин-2. Его низкий уровень в сыворотке крови до начала ХТ с включением бевацизумаба предсказывал большую частоту объективного ответа и показатели выживаемости [15]. В другой работе итальянские исследователи выявили взаимосвязь между снижением уровня циркулирующих эндотелиальных клеток в крови и эффективностью терапии бевацизумабом [16]. Наследственный полиморфизм VEGF также может теоретически представлять интерес с точки зрения взаимосвязи с эффективностью антиангиогенной терапии. В двух исследованиях было показано, что варианты VEGF-2578AA и VEGF-1154AA или GA ассоциировались с увеличением продолжительности жизни, но не времени до прогрессирования заболевания у больных метастатическим раком молочной железы [17] и мКРР [18], получавших терапию с включением бевацизумаба, что скорее может свидетельствовать об их прогностической значимости. Для всех этих исследований требуется подтверждение полученных результатов в проспективных работах. Токсичность Бевацизумаб в комбинации с ХТ в целом имеет хорошую переносимость. Профиль безопасности бевацизумаба изучен в ходе многочисленных рандомизированных исследований, а также в 2 больших обсервационных исследованиях BRiTE и First-BEAT. Так, бевацизумаб не увеличивает токсичность ХТ: частота гематологической токсичности, диареи, тошноты и нейротоксичности была схожей. В то же время он обладает рядом специфичных побочных эффектов, характерных для антиангиогенных препаратов: артериальная гипертензия, нарушение заживления ран и послеоперационные кровотечения, артериальные тромбоэмболии, перфорации полых органов, протеинурия. Наиболее распространенным из них является артериальная гипертензия, 3–4-я степень которой имеет место у 4–20 % больных. При этом в большинстве случаев антигипертензивная терапия позволяет адекватно ее контролировать и продолжать терапию бевацизумабом. Редкими, но более серьезными осложнениями являются артериальные тромбоэмболии. В это понятие, главным образом, входят инфаркты миокарда и нарушения мозгового кровообращения. Анализ данных 1745 пациентов из 5 рандо-

мизированных исследований показал, что добавление к ХТ бевацизумаба удваивает (HR = 2,0 [95 % ДИ 1,05– 3,75], p = 0,031) риск артериальных тромбоэмболий [19]. Общая частота артериальных тромбоэмболий составила 3,8 % при лечении бевацизумабом и 1,7 % – одной ХТ. В этом же исследовании было выявлено, что риск развития этого осложнения был значительно выше у пациентов старше 65 лет и с артериальной тромбоэмболией в анамнезе (4,3 %) по сравнению с остальными больными (1,4 %). В то же время, по данным большого метаанализа, включавшего свыше 6 тыс. пациентов, не выявлено влияния бевацизумаба на частоту венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии [20]. Перфорации полых органов ЖКТ – редкое, но потенциально фатальное осложнение, встречается у 1,5–1,7 % больных, получающих ХТ с бевацизумабом [3]. В большом пострегистрационном исследовании, включавшем 932 больных мКРР, перфорации развились у 1,7 % больных в среднем через 2,1 мес после начала терапии [21]. В этом исследовании было также выявлено большее число перфораций у больных с интактной первичной опухолью (2,3 %) по сравнению с удаленной (0,8 %). Послеоперационные кровотечения и нарушение заживления ран – другое известное осложнение терапии бевацизумабом. В совместном анализе 2 рандомизированных исследований не было выявлено ухудшения заживления ран от добавления бевацизумаба у пациентов с удаленной первичной опухолью в сроки от 28 до 60 дней до начала лекарственной терапии [22]. Однако в этом же исследовании было показано достоверно большее число осложнений у больных с внеплановыми хирургическими вмешательствами в процессе терапии бевацизумабом: нарушение заживления ран 3–4-й степени отмечено у 1 (3,4 %) из 29 и у 10 (13,3 %) из 75 пациентов, получавших ХТ или ХТ с добавлением бевацизумаба соответственно. Столь длительный 2-месячный перерыв в терапии бевацизумабом перед оперативным вмешательством обусловлен большим периодом полужизни препарата, составляющим около 20 дней. В то же время в случае «малых» вмешательств (постановка венозного порта, центрального венозного катетера, биопсия) начинать лечение бевацизумабом возможно уже спустя 2 суток. Несмотря на особый профиль токсичности бевацизумаба, при правильном отборе пациентов, основанном на известных факторах риска и последующем мониторинге в процессе лечения, у большинства больных удается продолжать терапию бевацизумабом в течение длительного времени при минимальных побочных эффектах.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Роль бевацизумаба при изолированных метастазах колоректального рака в печень Примерно у трети больных мКРР диссеминация процесса клинически ограничена печенью, но не более 15 % из них являются исходно операбельными. Еще около 10–15 % больных с первично нерезектабельным 29

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

поражением печени становятся операбельными после успешно проведенной ХТ. Именно эта группа больных требует выполнения наиболее активного и агрессивного лечения. В исследовании BOXER 45 больных с изолированными метастазами КРР в печень получали режим XELOX + бевацизумаб [23]. Объективный ответ был зафиксирован у 78 % больных, а 33 % были переведены в резектабельное состояние. Схожие результаты получены и в итальянском исследовании II фазы, где применение «тройной» комбинации FOLFOXIRI с бевацизумабом позволило достичь объективного эффекта у 77 % больных, что сделало возможным выполнение радикальной резекции печени у 43 % больных [24]. Способность бевацизумаба ухудшать заживление ран вызывала у ряда хирургов опасения, что его применение приведет к нарушению регенерации печени и повышению частоты послеоперационных осложнений. Опровергая это, в недавних исследованиях было показано, что в случае прекращения введения препарата за 6–8 нед до операции не отмечалось увеличения числа осложнений и летальности [25–27]. Более того, в некоторых исследованиях был выявлен протективный эффект бевацизумаба в отношении гепатотоксичности, обусловленной оксалиплатином [28, 29].

Заключение На сегодняшний день созданы и находятся на разных стадиях клинических испытаний десятки различных ангиогенных препаратов. В то же время бевацизумаб остается первым и единственным представителем этого класса таргетных препаратов, вошедшим в лечение мКРР. По данным многочисленных исследований, его добавление к ХТ повышает выживаемость до прогрессирования и продолжительность жизни больных. При этом вариант ХТ не имеет принципиального значения: схожий выигрыш отмечается при комбинации с режимами на основе оксалиплатина, иринотекана или монотерапии фторпиримидинами. Благоприятный профиль безопасности позволяет длительное и малотоксичное применение бевацизумаба у большинства больных, что делает его идеальным кандидатом для длительной поддерживающей терапии. На основании рекомендации панели ведущих экспертов бевацизумаб должен входить в режимы 1-й линии терапии у большинства пациентов с мКРР, получающих паллиативную ХТ [30]. Активно продолжается поиск биомаркеров, которые должны помочь нам улучшить отбор пациентов для терапии бевацизумабом.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L. et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU) / leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60. 2. Kabbinavar F.F., Schulz J., McCleod M. et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005;23:3697–705. 3. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. 4. Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F. et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22:23–30. 5. Saltz L.B., Clarke S., Díaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin-Based Chemotherapy As FirstLine Therapy in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol 2008;20:2013–19. 6. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Efficacy results

from XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC). 2007 GI Cancers Symposium, abstr. 238. 7. Tabernero J., Aranda E., Gomez A. et al. Phase III study of first-line XELOX plus bevacizumab (BEV) for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or singleagent (s/a) BEV as maintenance therapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): The MACRO Trial. J Clin Oncol 2010;28:15s (suppl;abstr 3501). 8. Cao Y., Tan A., Gao F. et al. A metaanalysis of randomized controlled trials comparing chemotherapy plus bevacizumab with chemotherapy alone in metastatic colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2009;24:677–85. 9. Wagner A.D., Arnold D., Grothey A.A. et al. Anti-angiogenic therapies for metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009;(3):CD005392. 10. Kozloff M., Yood M.U., Berlin J. et al. Clinical Outcomes Associated with Bevacizumab-Containing Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: The BRiTE Observational Cohort Study. The Oncologist 2009;14:862–70. 11. Van Cutsem E., Rivera F., Berry S. et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol

2009;20:1842–7. 12. Giantonio B., Catalano P., Meropol N. et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25:1539–44. 13. Hurwitz H.I., Yi J., Ince W., Novotny W.F., Rosen O. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncologist 2009 Jan;14(1):22–8. 14. Jubb A.M., Hurwitz H.I., Bai W. et al. Impact of vascular endothelial growth factor-A expression, thrombospondin-2 expression, and microvessel density on the treatment effect of bevacizumab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2006 Jan 10;24(2):217–27. 15. Goede V., Coutelle O., Neuneier J. et al. Identification of serum angiopoietin-2 as a biomarker for clinical outcome of colorectal cancer patients treated with bevacizumabcontaining therapy. Br J Cancer 2010 Oct;26;103(9):1407–14. 16. Ronzoni M., Manzoni M., Mariucci S. et al. Circulating endothelial cells and endothelial progenitors as predictive markers of clinical response to bevacizumab-based

first-line treatment in advanced colorectal cancer patients. Ann Oncol 2010;21:2382–9. 17. Schneider B.P., Wang M., Radovich M. et al. Association of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 genetic polymorphisms with outcome in a trial of paclitaxel compared with paclitaxel plus bevacizumab in advanced breast cancer: ECOG 2100. J Clin Oncol 2008;26:4672–8. 18. Koutras A., Antonacopoulou A., Fostira F. et al. Vascular endothelial growth factor polymorphisms and clinical outcome in colorectal cancer patients treated with irinotecan-based chemotherapy and bevacizumab in the first-line setting. J Clin Oncol 2010;28(suppl):(abstr 3587). 19. Scappaticci F.A., Skillings J.R., Holden S.N. et al. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2007;99:1232–9. 20. Cassidy J., Saltz L., van Cutsem E. et al. Venous thromboembolic events with chemotherapy plus bevacizumab: A pooled analysis of over 6,000 patients in randomized phase II and III studies. J Clin Oncol 2010;28:15s (suppl;abstr 3604). 21. Sugrue M., Kozloff M., Hainsworth J. et al. Risk factors for gastrointestinal perforations in patients with metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab plus

1’2011

chemotherapy. J Clin Oncol 2006;24:3535. 22. Scappaticci F.A., Fehrenbacher L., Cartwright T. et al. Surgical wound healing complications in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab. J Surg Oncol 2005 Sep 1;91(3):173–80. 23. Wong R., Cunningham D., Barbachano Y. et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Annals of Oncology Feb 2011;1–7. 24. Masi G., Loupakis F., Pollina L. et al. Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases. Ann Surg 2009;249:420–5. 25. Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Postoperative liver function recovery after hepatic resection for colorectal metastases previously treated with bevacizumab. J Clin Oncol 2009;27 (15 suppl):(abstract 4093). 26. Gruenberger B., Tamandl D., Schueller J. et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1830–5.

27. Mahfud M., Breitenstein S., El-Badry A.M. et al. Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases: case-matched control study. World J Surg 2010;34:92–100. 28. Klinger M., Eipeldauer S., Hacker S. et al. Bevacizumab protects against sinusoidal obstruction syndrome and does not increase response rate in neoadjuvant XELOX/FOLFOX therapy of colorectal cancer liver metastases. Eur J Surg Oncol 2009;35:515–20. 29. Ribero D., Wang H., Donadon M. et al. Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Cancer 2007;110:2761–7. 30. Van Cutsem E., Dicato M., Arber N. et al. Molecular markers and biological targeted therapies in metastatic colorectal cancer: expert opinion and recommendations derived from the 11th ESMO/World congress on GIC, Barcelona, 2009. Ann Oncol 2010, 21(suppl 6):vi1-vi10. 31. Tebbutt N.C. et al. Capecitabine, Bevacizumab and Mitomycin in First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: Results of the Australasian Gastrointestinal Trial Group Randomized, Phase III MAX Study. J Clin Oncol 2010;28:3191–8.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Хирургическое и комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков, Д.В. Подлужный, Е.В. Черноглазова, О.В. Чистякова, Е.С. Чучуев, А.Д. Гахраманов, В.Ю. Косырев Хирургическое отделение опухолей печени и поджелудочной железы РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Александр Николаевич Поляков dr.alexp@gmail.com Цель исследования – улучшение результатов лечения больных с метастазами рака толстой кишки (РТК) в печень. Материалы и методы. С 1990 по 2008 г. выполнено 527 резекций печени (РП) по поводу метастазов РТК. Послеоперационная химиотерапия (ХТ) проведена 356 больным: 137 пациентам – комбинация 5-фторурацила и лейковорина (5FU/LV), 193 больным – лейковорина, 5-фторурацила и оксалиплатина (FOLFOX). Остальным 26 пациентам проведена иная ХТ. Результаты. Осложнения после вмешательств на печени по поводу метастазов РТК выявлены в 166 (31,5 %) случаях, погибло 17 (3,2 %) человек. Пяти- и 10-летняя выживаемость в общей группе вне зависимости от наличия профилактической ХТ и прогностических факторов составила 37,4 % и 24,3 %, медиана продолжительности жизни – 47 мес. Безрецидивная 5и 10-летняя выживаемость — 26 % и 20,8 %, медиана времени без прогрессирования достигла 23 мес. Применение адъювантной терапии позволило достоверно улучшить отдаленные результаты лечения – 5-летняя выживаемость в группе с послеоперационной ХТ составила 44,2 % (против 25,0 %, p < 0,0001). Добавление оксалиплатина улучшило результаты комбинированного лечения: 5-летняя выживаемость в группе FOLFOX составила 65,4 % (против 37,1 % в группе 5FU/LV, р = 0,0055). Заключение. Исследование показало целесообразность и эффективность адъювантной ХТ после РП по поводу метастазов колоректального рака. Добавление оксалиплатина к послеоперационной ХТ позволило улучшить результаты комбинированного лечения пациентов с данным заболеванием. Ключевые слова: колоректальный рак, метастазы в печени, резекция печени, адъювантная химиотерапия

Surgery and chemotherapy plus surgery for patients with colorectal cancer liver metastases Y.I. Patyutko, I.V. Sagaydak, A.N. Polyakov, D.V. Podluzhny, E.V. Chernoglazova, O.V. Chistyakova, E.S. Chuchuyev, A.D. Gakhramanov, V.Y. Kosyrev Department of Liver and Pancreatic Tumor Surgery, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Objective. To assess the efficacy of chemotherapy in patients undergoing surgical treatment for colorectal cancer liver metastases. Subjects and methods. Retrospective analysis of 527 liver resections carried out during 1990–2008. Postsurgical chemotherapy was performed with 5-fluoruracil plus leucovorin (n = 137), 5-fluoruracil, leucovorin and oxaliplatin (n = 193) and other regimens (n = 26). Presence of synchronous/metachronous lesions; solitary, isolated or multiple lesions; lesion size; lobes affected; and differing chemotherapy were considered during the analysis. Results. Complications occurred after surgery in 166 (31.5 %) patients and 17 died (3.2 %). Outcome was compared for 96 patients who had surgery alone and 261 who had surgery plus chemotherapy. The groups did not differ in most treatment factors, but multiple liver nodes were diagnosed significantly more frequently in those undergoing chemotherapy (24.9 % versus 12.5 %; p = 0.017). The overall 5- and 10-year survival rates in these 357 patients were 37.4 % and 24.3 % respectively; median time to death was 47 months; the 5- and 10-year relapsefree survival rates were 26 % and 20.8 % respectively, and the median progression-free survival was 23 months. Significantly better long-term treatment outcomes were achieved with adjuvant chemotherapy. Median survival was 53 months in the combined treatment group and 26 months in the surgery-only group; p = 0.0001. Addition of oxaliplatin to the regimen improved long-term outcomes, 5-year survival rate being 65.4 % with the oxaliplatin-containing regimen versus 37.1 % for the basic regimen (p = 0.0055). Conclusion. Adjuvant chemotherapy after liver resection for colorectal cancer metastases is an effective measure. Addition of oxaliplatin to the chemotherapy improved outcome. Key words: colorectal cancer, liver metastases, liver resection, adjuvant chemotherapy

1’2011

Введение Рак толстой кишки (РТК) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей – в мире ежегодно выявляется около миллиона новых случаев колоректального рака (КРР) [1]. Более чем у 50 тыс. пациентов в России ежегодно устанавливается диагноз РТК [2], примерно 150 тыс. новых случаев выявляются в Европе и столько же в США [3]. В России у каждого 3-го заболевшего РТК на момент постановки диагноза выявляются отдаленные метастазы, в первую очередь – в печени (по данным зарубежных авторов – в 20–50 % случаев). Кроме того, до 55 % пациентов, получивших потенциально радикальное лечение по поводу РТК, имеют риск прогрессирования заболевания в виде метастазирования. Печень в 25 % случаев является единственным органом, пораженным метастазами, и в таком случае пациенты могут быть кандидатами на хирургическое лечение [2, 4]. Продолжительность жизни пациентов с метастатическим РТК без специфического лечения или с применением лишь химиотерапии (ХТ) фторпиримидинами, как правило, не достигает одного года. ХТ распространенного РТК достигла существенного прогресса: при использовании современных препаратов медиана продолжительности жизни превышает 20 мес, при этом данные исследований убедительно показывают преимущество схем с применением оксалиплатина, иринотекана, таргетных препаратов в качестве первой линии ввиду высокой эффективности и приемлемого профиля токсичности [4, 5]. Тем не менее в настоящее время единственным методом потенциально радикального лечения больных КРР с метастазами в печени остается хирургический в виде резекции печени (РП) в том или ином объеме. Также у онкологов на вооружении есть методы локального воздействия на опухоль в виде радиочастотной термоаблации, криодеструкции, лазерной деструкции, электрохимического лизиса и т. п. Уровень 5-летней выживаемости пациентов, подвергнутых РП по поводу метастазов КРР, в среднем составляет 25 %, но может достигать 35–58 % в группах с хорошим прогнозом [6]. Однако у большинства пациентов после операции развивается рецидив заболевания [6—8], что требует комбинированного подхода в лечении больных РТК с метастатическим поражением печени. Материалы и методы В хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН с 1990 по 2008 г. выполнено 527 РП различного объема по поводу метастазов РТК, из них повторные резекции – в 41 случае. Синхронно с первичным очагом метастазы в печени выявлены у 203 (38,5 %) пациентов. Мужчины и женщины подвергались РП по поводу метастазов КРР в печени одинаково часто – 48,6 и 51,4 %. Средний возраст пациентов составил 56,3 ± 10,0 (25–81) лет.

Операции по поводу солитарных метастазов выполнены в 261 (49,5 %) случае, единичных (2–3 метастаза) – 137 (26,0 %) пациентам, множественных – 129 (24,5 %). В табл. 1 представлен объем вмешательств на печени и продемонстрировано, что в 60 % случаев выполнялись обширные резекции. Повторные резекции осуществлены 41 пациенту, из них у 15 операция на печени также носила обширный характер. Таблица 1. Объем резекции печени Число пациентов

Гемигепатэктомия

245

46,4

Расширенная гемигепатэктомия

13,6

Экономная резекция

169

32,2

Повторная резекция

7,8

Всего

527

100

Тип вмешательства на печени

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Наиболее часто РП осуществлялась по поводу небольших метастазов (размер наибольшего очага – до 5 см включительно) – в 306 (58,1 %) случаях, у 132 (25,0 %) пациентов узлы были более 5 см, но менее или равны 10 см, у остальных 89 (16,9 %) больных размер удаляемых метастазов был более 10 см. Чаще метастазы поражали правую долю печени – 231 (47,7 %) случай, в левой доле узлы были выявлены у 86 (17,7 %) пациентов. Билобарные метастазы диагностированы у 168 (34,6 %) больных. Перед предполагаемой обширной РП 15 больным в связи с небольшими размерами левой доли и планируемой операцией в объеме правосторонней гемигепатэктомии в стандартном или расширенном варианте была выполнена эмболизация правой ветви воротной вены с целью увеличения объема остающейся паренхимы печени (future remnant liver volume). С 1997 г. в отделении после РП стали использовать послеоперационную ХТ. В общей сложности ее получили 356 больных. У 137 пациентов в качестве адъювантной терапии использовали комбинацию 5-фторурацила и лейковорина (5FU/LV), у 193 больных – комбинацию лейковорина, 5-фторурацила и оксалиплатина (FOLFOX). Остальные 26 пациентов в силу разных причин получили другие схемы ХТ с включением ралтитрекседа, капецитабина, иринотекана и бевацизумаба. ХТ по той или иной схеме начинали через 2–8 нед после операции на печени. Использовались стандартные критерии начала и продолжения лечения: абсолютное число нейтрофилов периферической крови равно или более 1,5  109 клеток/л, число тромбоцитов равно или более 100  109 клеток/л, уровень гемоглобина выше 90 г/л, уровень общего билирубина не превышает 2-кратного значения верхней границы нормы, активность аланинаминотрансферазы 33

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ) менее чем 3-кратное значение верхней границы нормы, уровень креатинина не выше 1,25 от нормального верхнего значения, диарея и стоматит отсутствуют или встречались не более чем 1-й степени, другая токсичность не более 2-й степени. При несоответствии критериям проведение ХТ откладывали до снижения токсичности до 1-й степени, дозы препаратов редуцировали. В течение первых 2 курсов доза 5FU – 2400 мг/м2. Если не развивалась токсичность более 1-й степени, к 3-му курсу доза 5FU повышалась до 3000 мг/м2. При развитии нейтропении 4-й степени, тромбоцитопении выше 3-й степени, а также диареи 4-й степени или другой значительной негематологической токсичности проведение очередного курса откладывали до момента, когда состояние пациента придет в соответствие с критериями продолжения ХТ. При проведении последующих курсов дозу 5-фторурацила редуцировали с 3000 мг/м2 до 2400 мг/м2, а с 2400 мг/м2 – до 2000 мг/м2. Редукцию доз оксалиплатина до 75 мг/м2 производили в следующих случаях: если развивалась нейтропения 4-й степени, тромбоцитопения 3–4-й степени, диарея 4-й степени. В случае возникновения парестезии 2-й степени дозу оксалиплатина также уменьшали: вначале до 75 мг/м2, затем, если не отмечалось регрессии симптомов, – до 50 мг/м2. Каждому больному планировали проведение 6 курсов ХТ. Среднее число курсов, полученных больными, составило 4,7 (2–8). Уменьшение длительности лечения было обусловлено токсичностью (n = 8), прогрессированием (n = 11), отказом от продолжения лечения (n = 22). Характеристика пациентов и результаты исследования Осложнения после вмешательств на печени по поводу метастазов РТК выявлены в 166 (31,5 %) случаях, погибло 17 (3,2 %) человек. Наиболее частое осложнение – печеночная недостаточность – развилось у 83 (15,7 %) пациентов, летальность от этого осложнения составила 1,3 % (7 пациентов). Выше было отмечено, что 15 пациентам в качестве предоперационной подготовки была выполнена эмболизация правой ветви воротной вены. Случаев печеночной недостаточности и летальности в этой группе

пациентов не было. При сравнении непосредственных результатов обширных и экономных операций на печени необходимо отметить большую частоту осложнений в 1-й группе – у 115 (36,0 %) пациентов против 27 (16,0 %) и летальности – 14 пациентов (4,4 %) и 3 (1,8 %) соответственно, что объясняется большим объемом операции. Печеночная недостаточность после обширной РП развилась у 79 (24,9 %) пациентов, после экономных – у 4 (2,4 %) пациентов. Желчеистечение и желчные свищи – второе по частоте осложнение при обширных РП – наблюдалось у 32 (10,0 %) пациентов. При экономных резекциях это осложнение встречается гораздо реже – у 4 (2,4 %) пациентов, что обусловлено значительно меньшей раневой поверхностью, и, соответственно, лучшим контролем желчестаза. Дальнейшему анализу подвергнуты результаты лечения 357 (67,4 %) пациентов. Критерии исключения: • повторная резекция – 41 пациент; • нерадикальная операция – 67 пациентов; • наличие внепеченочных метастазов (лимфоузлы ворот печени, легкие и т. п.) – 112 пациентов; • смерть или ECOG > 1 в послеоперационном периоде – 24 пациента. В зависимости от вида лечения (хирургическое или комбинированное) больные разделены на 2 группы: РП выполнена 96 пациентам, операция в сочетании с последующей ХТ – 261 больному. Проведена сравнительная характеристика этих групп. Не получено достоверных различий в распределении больных по возрасту, полу и локализации первичной опухоли, а также при сравнении большинства прогностических параметров, но при этом в группе комбинированного лечения достоверно чаще (24,9 % против 12,5 %, р = 0,017) диагностировались множественные узлы в печени (табл. 2). Пяти- и 10-летняя выживаемость в общей группе вне зависимости от наличия профилактической ХТ и прогностических факторов составила 37,4 и 24,3 %, медиана продолжительности жизни – 47 мес. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость – 26 и 20,8 %, медиана времени без прогрессирования достигла 23 мес (рис. 1). 1,25

1,25

1,00

1,00 0,75

0,75

0,50

0,25

Рис. 1. Общая и безрецидивная выживаемость пациентов после РП по поводу метастазов КРР

1’2011

Таблица 2. Характеристика пациентов Без адъювантной ХТ

С адъювантной ХТ

Муж

49,0

131

50,2

Жен

51,0

130

49,8

Параметр

Пол

0,931

Возраст (лет)

56,5 ± 0,6

56,7 ± 1,2

0,869

Кровопотеря

1387,2 ± 157,1

1186,9 ± 58,5

0,140

Число метастазов

Солитарные

58,3

135

51,7

0,322

Единичные

29,2

23,4

0,325

Множественные

12,5

24,9

0,017

Синхронные

44,8

108

41,4

Метахронные

55,2

153

58,6

Не более года

34,0

41,2

Более года

66,0

58,8

Монолобарные

73,0

175

67,0

Билобарные

27,0

33,0

Обширные

58,3

171

65,5

Экономные

41,7

34,5

До 5 см

60,42

162

62,1

0,871

5–10 см

26,04

27,6

0,876

Более 10 см

13,54

10,3

0,509

100,0

261

100,0

–

Метастазы в печени

Сроки выявления метастаза после резекции кишки*

Локализация метастазов

0,647

0,445

0,352

Объем РП

Размер наибольшего метастаза

Всего

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

0,260

* Среди больных с метахронными метастазами РТК в печени.

Отдельно изучены результаты лечения в зависимости от вида лечения: хирургическое или комбинированное, то есть сочетание РП с послеоперационной ХТ. В случае проведения адъювантной ХТ удалось добиться достоверно лучших результатов. Так, 5-летняя выживаемость в этой группе (261 пациент) составила 44,2 % против 25,0 % в случае РП без последующей ХТ (96 больных), медиана в первом случае достигла 53 мес, во втором – 26 мес, p < 0,0001, HR = 0,49 (95 % CI 0,29– 0,61). Полученные результаты убедительно показывают преимущество комбинированного лечения больных с метастазами РТК в печени по сравнению с хирургическим (рис. 2). Осуществлен анализ результатов лечения в зависимости от ряда прогностических факторов (количество

очагов, время появления метастазов после резекции кишки, число пораженных долей, размер метастаза). 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Рис. 2. Общая выживаемость в зависимости от проведения адъювантной ХТ после РП

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Так, медиана в группе пациентов с синхронно выявленными метастазами РТК в печени (108 пациентов), получивших ХТ, достигла 50 мес, 5-летняя выживаемость – 44,7 % (рис. 3). 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0

Рис. 3. Выживаемость больных с синхронными метастазами в печени в зависимости от вида лечения

наилучшие результаты: 5-летняя выживаемость составила 44,9 %, медиана достигла 50 мес. При единичных метастазах (89 пациентов) 5-летняя выживаемость несколько хуже – 31,0 % (разница статистически недостоверна, р = 0,07), медиана – 41 месяц. Десятилетняя выживаемость в обеих группах сопоставима – 28,4 и 22,0 % соответственно. При этом в группе больных с множественными метастазами (77 пациентов) 10-летней выживаемости нет, актуриальная 5-летняя выживаемость составила 26,2 %, медиана – 37 мес. Разница при сравнении отдаленных результатов в группах с солитарными и множественными метастазами достоверна, р = 0,02. Таким образом, число метастазов в печени является важным прогностическим фактором, в связи с чем ниже показаны результаты анализа отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения пациентов с метастазами КРР в печени в зависимости от числа метастазов (рис. 5–7). 1,25

В группе хирургического лечения (43 пациента) медиана продолжительности жизни достигла 26 мес, 5-летняя выживаемость составила 22,4 %. Разница статистически достоверна, р = 0,0013, HR = 0,48 (95 % CI 0,2346–0,7019). Аналогичные результаты получены при изучении влияния адъювантной ХТ на лечение больных с метахронными метастазами КРР в печени (рис. 4). Так, актуриальная 5-летняя выживаемость в группе комбинированного лечения (153 пациента) составила 44 %, медиана достигла 53 мес. При хирургическом подходе 5-летняя выживаемость составила лишь 27 %, медиана 26 мес, разница статистически достоверна, p = 0,0007, HR = 0,4871 (95 % CI 0,2480–0,6893). 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0

Рис. 4. Выживаемость больных с синхронными метастазами в печени в зависимости от вида лечения

Изучены отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения пациентов с метастазами РТК в печени в зависимости от числа метастазов. При солитарных метастазах (191 пациент) получены 36

1,00 0,75 0,50 0,25 0

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Рис. 5. Выживаемость больных с солитарными метастазами КРР в печени в зависимости от вида лечения

В группе пациентов с солитарными метастазами РТК в печени, которым после операции проведена адъювантная ХТ (135 больных), актуриальная 5-летняя выживаемость составила 51,9 %, медиана продолжительности жизни достигла 63 мес (рис. 5). При отсутствии адъювантной ХТ медиана в 2 раза меньше – 32 мес, 5-летняя выживаемость составила 29,9 %. Разница достоверна, р = 0,0013, HR = 0,49 (95 % CI 0,29–0,61). Проведен сравнительный анализ результатов хирургического и комбинированного лечения пациентов с единичными метастазами КРР в печени. Пятилетняя выживаемость среди пациентов, которым адъювантная ХТ не проводилась (28 наблюдений), составила 16,5 %, в группе больных с профилактической ХТ (61 пациент) этот показатель значительно выше – 37,2 %; в этой же группе медиана продолжительности жизни оказалась больше – 48 мес (против 26); р = 0,0033, HR = 2,34 (95 % CI 1,429–6,013). Кривые выживаемости отражены на рис. 6.

1’2011

1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Рис. 6. Выживаемость больных с единичными метастазами КРР в печени в зависимости от вида лечения

Отдаленные результаты лечения пациентов с множественными метастазами РТК в печени в зависимости от вида лечения отображены на рис. 7. Адъювантная ХТ в этой группе также позволила существенно улучшить отдаленные результаты (р = 0,0001, HR = 0,2166 (95 % CI 0,01157–0,1953). 1,25

Рис. 8. Выживаемость больных с небольшими метастазами КРР в печени в зависимости от вида лечения

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1,25 1,00 0,75 0,50 0,25

1,00

0,75

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

0,50 Рис. 9. Выживаемость больных с метастазами КРР среднего размера (51–100 мм) в печени в зависимости от вида лечения

0,25 0

Рис. 7. Выживаемость больных с множественными метастазами КРР в печени в зависимости от вида лечения

Изучено влияние адъювантной ХТ в группах больных с зависимости от такого прогностического фактора, как размер опухолевого узла. На рис. 8 показаны результаты хирургического и комбинированного лечения 220 пациентов, у которых диаметр наибольшего метастаза не превышал 50 мм. В случае проведения адъювантной ХТ (162 пациента) 5-летняя выживаемость достигла 51,8 %, медиана продолжительности жизни превысила 5 лет и составила 65 мес. При хирургическом подходе 5-летняя выживаемость достигла 26,1 %, медиана – 29 мес. P = 0,0001, HR = 0,4502, (95 % CI 0,2293–0,6252). При комбинированном лечении пациентов с метастазами РТК в печени среднего размера (51–100 мм в диаметре) 5-летняя выживаемость составила 39 % против 25 % при хирургическом подходе (рис. 9). Несмотря на то что медиана продолжительности жизни в группе комбинированного лечения выше в 2 раза, разница статистически не достоверна, р = 0,09, HR = 1,637 (95 % CI 0,9022–3,959).

Аналогично проанализированы отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения пациентов с большими (> 10 см) метастазами РТК в печени (рис. 10). В случае применения адъювантной ХТ медиана продолжительности жизни в этой прогностически неблагоприятной группе составила 30 мес (против 20 мес без профилактической ХТ), разница достоверна, р = 0,048, HR = 0,4958 (95 % CI 0,1755–0,9914). 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0

12 24 36 48 60 72 84 96 108

Рис. 10. Выживаемость больных с метастазами КРР большого размера (> 100 мм) в печени в зависимости от вида лечения

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Рис. 11. Выживаемость больных с монолобарными (a) и билобарными (б) метастазами КРР в печени в зависимости от вида лечения

При локализации метастазов в одной доле печени прогноз, как правило, лучше, чем при билобарном поражении. Актуриальная 5-летняя выживаемость при локализации очагов в одной доле (рис. 11а) в случае применения адъювантной ХТ составила 49,6 % против 28,8 %, медиана 60 мес (против 29 мес), разница достоверна, р = 0,0004, HR = 1,915 (95 % CI 1,403–3,307). Добавление послеоперационной ХТ также позволило улучшить результаты РП и при билобарных метастазах КРР (рис. 11б). Дополнительно были оценены результаты комбинированного лечения в зависимости от вида адъювантной ХТ (рис. 12). Медиана продолжительности жизни в группе FOLFOX не достигнута (48 мес в группе 5FU/LV), 5-летняя выживаемость – 65,4 % (против 37,1 %), р = 0,0055, HR = 0,52 (95 % CI 0,33–0,83). 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0

Рис. 12. Выживаемость больных в зависимости от схемы послеоперационной ХТ

Обсуждение Ежегодно во всем мире РТК заболевают около миллиона людей, сохраняется тенденция к росту заболеваемости. У половины пациентов развиваются 38

метастазы в печени (синхронно или после удаления первичной опухоли). РП является оптимальным методом лечения данной группы пациентов, но прооперированы могут быть не более 10–25 % больных. Пять и более лет живут четверть пациентов, подвергнутых РП по поводу метастазов КРР, но в группах с хорошим прогнозом этот показатель может достигать 58 % [6]. В нашем исследовании 5-летняя выживаемость пациентов, подвергнутых РП по поводу РТК, вне зависимости от прогностических факторов составила 37,4 %, медиана продолжительности жизни – 47 мес. Безрецидивная 5-летняя выживаемость – 26 %, медиана времени без прогрессирования достигла 23 мес. Адъювантная ХТ после РП, выполненной по поводу метастазов РТК, может улучшить отдаленные результаты лечения больных, что показано в рандомизированном исследовании. Группе из 86 пациентов после хирургического этапа проведено 6 курсов ХТ по схеме 5-FU 400 мг/м2 внутривенно струйно с предварительным введением лейковорина 200 мг/м2 внутривенно струйно, 1–5-й дни, каждые 28 дней. В контрольную группу вошли 87 больных. Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость составили 51,1 % и 33,5 % в группе больных с ХТ после РП и 41,1 % и 26,7 % в группе больных без адъювантной ХТ соответственно [9]. Получено достоверное увеличение показателей безрецидивной выживаемости при комбинированном лечении, однако разница в общей выживаемости оказалась статистически недостоверной. Обнадеживают результаты исследования по изучению периоперационной ХТ в лечении пациентов с метастазами РТК в печени. В это исследование было включено 364 пациента с резектабельными метастазами в печени, в группе стандартного лечения выполнялась РП, а в группе изучения была назначена периоперационная ХТ FOLFOX4 – 6 курсов до и 6 – после операции. РП выполнена 152 пациентам

1’2011

в группе хирургического лечения и 151 пациенту в группе с ХТ FOLFOX4 [10]. Получены неплохие отдаленные результаты: уровень 3-летней безрецидивной выживаемости в группе пациентов, получивших периоперационную ХТ по схеме FOLFOX4, составил 42,4 % (против 33,2 в группе хирургического лечения, р = 0,025). Однако авторы исключили из анализа пациентов с числом метастазов более 4 и больных, у которых не было ответа на предоперационную ХТ. В нашем исследовании изучено влияние послеоперационной ХТ на отдаленные результаты лечения пациентов с метастазами РТК в печени. Применение адъювантной терапии позволило их достоверно улучшить. Так, 5-летняя выживаемость в этой группе составила 44,2 % против 25,0 % в случае РП без последующей ХТ, медиана в первой группе достигла 53 мес, во второй – 26 мес, p < 0,0001, HR = 0,49 (95 % CI

0,29–0,61). Применение ХТ после РП оправданно в группах как с хорошим, так и с плохим прогнозом. Так, при множественных метастазах РТК в печени медиана продолжительности жизни составила 48 мес (против 12 мес в хирургической группе). При метастазах > 10 см применение адъювантной ХТ позволило достичь медианы продолжительности жизни в 30 мес против 20 мес без профилактической ХТ, р = 0,048, HR = 0,4958 (95 % CI 0,1755–0,9914). Заключение Добавление оксалиплатина к адъювантной ХТ улучшило отдаленные результаты комбинированного лечения. Медиана продолжительности жизни в группе FOLFOX не достигнута (против 48 мес в группе 5FU/LV), 5-летняя выживаемость – 65,4 % против 37,1 %, р = 0,0055, HR = 0,52 (95 % CI 0,33–0,83).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Boyle P., Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 2005;16(3):481–488;doi:10.1093/annonc/ mdi098. Accessed 5.16.07. 2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. Вестник ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2007;18, № 2 (прил. 1). 3. American Cancer Society. Detailed guide: colon and rectum cancer. Available at: http://www.cancer.org/docroot/CRI/ content/CRI_2_4_1X_What_are_the_key_ statistics_for_colon_and_rectum_cancer. asp?sitearea.Accessed 4.23, 2007. 4. Laweus D., Taylor I. Chemotherapy for

colorectal cancer – an overview of current managements for surgeons. EJSO, 2005. 5. De Gramont A., Boni C., Navarro M. et al. Oxaliplatin/55FU/LV in the adjuvant treatment of stage II and stage III colon cancer: efficacy results with a median follow-up of 4 years. In: Proceedings of the 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium, 2005:167. 6. Abdalla E.K., Adam R. et al. Improving respectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2006. 7. Clavien P.A., Petrowsky H. et al. Strategies for Safer Liver Surgery and Partial Liver Transplantation. N Engl J Med 2007.

8. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. М.: Практическая медицина, 2005. 9. Portier G., Elias D. et al. Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases. FFCD ACHBTH AURC 9002 Trial. J Clin Oncol 2006. 10. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B. et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet 2008;371(9617):1007–16.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Ретроградное метастазирование при раке прямой кишки В.М. Кулушев, А.Г. Перевощиков РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Вадим Маратович Кулушев kulushev@rambler.ru Цель исследования — изучение возможного метастатического (ретроградного) поражения лимфатических узлов (ЛУ) параректальной клетчатки при раке прямой кишки. Материалы и методы. Работа основана на результатах морфологического исследования послеоперационных препаратов 93 больных раком прямой кишки, которым выполнена брюшно-анальная резекция (БАР) и брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. После удаления прямой кишки с опухолью параректальная клетчатка отделялась от стенки прямой кишки, делилась на 3 части в соответствии с отделами прямой кишки – нижне-, средне- и верхнеампулярным. Результаты. У 16,9 % (10 из 59) больных раком верхне- и среднеампулярного отделов прямой кишки диагностировано метастатическое (ретроградное) поражение ЛУ параректальной клетчатки. В этих 10 случаях в ЛУ, расположенных ниже опухоли на 3–4 см, определялись микрометастазы аденокарциномы. Выводы. При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки анастомоз должен быть наложен на границе средне- и нижнеампулярного отделов. При раке среднеампулярного отдела обязательным условием является тотальная мезоректумэктомия. При этой локализации опухоли выполнить низкую чрезбрюшную резекцию прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией удается далеко не всегда (узкий таз, местное распространение опухоли). С учетом этого операцией выбора в таких случаях должна быть БАР прямой кишки. Ключевые слова: рак прямой кишки, тотальная мезоректумэктомия, ретроградное метастазирование

Retrograde metastasing of rectal cancer V.M. Kulushev, A.G. Perevoshchikov N.N. Blokhin Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Objective of this study was to investigate the patterns of lyph node metastasing in pararectal tissues with focus on retrograde lymph node metastases. Subjects and methods. 93 rectal cancer specimens after abdominoperineal resection and ultra-low anterior resection have been investigated. Mesorectum had been separated from rectal wall and divided into 3 parts corresponding to low, middle and upper parts of the rectum. Results. 16.9 % of patients (10 of 59) with upper and middle rectal cancer had retrograde lymph node metastases. These 10 patients had metastatic lymph nodes located 3–4 cm below the primary tumor. Conclusions. Anterior resection (AR) with distal resection of mesorectum 5.0 cm below the tumor is the operation of choice for upper rectal cancer, and total mesorectal excision (TME) is obligatory for middle rectal cancer. Ultra-low anterior resection with coloanal anastomosis must be considered if other factors, such as narrow pelvis, difficulty in mobilization and uncertainty in performance of clear TME, prevent surgeon from performing low AR. Key words: rectal cancer, total mesorectal excision, retrograde metastases

Лимфатические узлы (ЛУ) параректальной клетчатки (узлы Герота) являются первым этапом лимфогенного метастазирования рака прямой кишки (РПК). Существует мнение, подтвержденное в ряде исследований [2, 3, 7], что при этом заболевании имеет место метастазирование в ЛУ параректальной клетчатки, расположенные каудальнее нижнего края опухоли. Логично предположить, что в оставленной клетчатке (на уровне средне- и нижнеампулярного отдела) могут быть ЛУ с метастазами рака, последнее может стать причиной рецидивов. Чтобы изучить возможность (ретроградного) метастатического поражения ЛУ параректальной клетчатки средне- и нижнеампулярного отделов при локализации опухоли 40

в верхне- и среднеампулярных отделах прямой кишки, было проведено проспективное исследование. Материалы и методы Исследовано 93 послеоперационных препарата больных РПК клинических стадий Т2–3N1–2M0, перенесших операции в объеме брюшно-анальной резекции (БАР) или брюшно-промежностной экстирпации (БПЭ) прямой кишки. Все пациенты находились на стационарном лечении в отделении проктологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с апреля 2006 по сентябрь 2008 г. При отделении параректальной клетчатки от стенки прямой кишки производилась ее маркировка на 3 части в зависимости от отдела прямой кишки. Нижнеапулярный

1’2011

на уровне 4–6 см, среднеампулярный на уровне 6,1–9 см и верхнеампулярный отдел на 9,1–13 см от переходной складки. Далее использовалась методика химического клиринга, разработанная в ГНЦ колопроктологии [1], которая заключалась в 2-часовой экспозиции жировой ткани в н-гексане. После этого препарат промывался проточной водой с последующим замачиванием препарата в 70 % этаноле в течение 12 часов. После обработки по этой методике мезоректум разрезался в соответствии с ранее маркированными отделами прямой кишки, и производилось тщательное выделение ЛУ. Из выделенных ЛУ готовили гистологические срезы, которые окрашивали эозином и альциановым синим по Крейбергу. В среднем в каждом препарате определялось 12–14 (7–32) ЛУ. Все изучаемые препараты были разделены на 3 группы в соответствии с уровнем локализации опухоли. Из изученных 93 препаратов опухоль верхнеампулярного отдела прямой кишки выявлена в 14, среднеампулярного отдела – в 45 и нижнеампулярного отдела – в 34 случаях соответственно. Статистическая обработка полученного материала выполнена при помощи программы Statistica 7.0. Результаты и обсуждение Клинико-морфологическая характеристика 93 больных представлена в табл. 1.

Всего было выделено и изучено 1124 ЛУ (93 больных), метастазы в ЛУ параректальной клетчатки определялись в 37 послеоперационных препаратах. Мы сравнили, какое количество ЛУ удаляется при различных операциях (табл. 2). Таблица 2. Количество удаляемых ЛУ в зависимости от типа операции (n = 29) Тип операции

Количество изученных послеоперационных препаратов

Среднее количество изученных ЛУ в препарате

Ошибка

БАР

12,5

± 6,46

БПЭ

11,8

± 7,91

Количество удаляемых ЛУ параректальной клетчатки в зависимости от типа выполняемой операции не отличалось. Таблица 3. Зависимость частоты метастазирования в ЛУ параректальной клетчатки от глубины прорастания опухоли Глубина прорастания опухоли

Больные с метастазами в ЛУ параректальной клетчатки

Больные без метастазов в ЛУ параректальной клетчатки

Общее количество

Т2

9 33,3 %

18 66,7 %

Т3

28 42,4 %

38 57,6 %

Таблица 1. Клинико-морфологическая характеристика 93 больных Параметры

Возраст

Показатели 33–82 (средний возраст 58,4) года

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Всего

Пол муж

66 (70,9 %)

жен

27 (29,0 %)

Глубина прорастания опухоли Т1 Т2

1 (1,0 %) 26 (27,9 %)

Т3

66 (70,9 %)

Поражение ЛУ N0

56 (60 %)

N1–2

37 (40 %)

Локализация нижнего края опухоли у больных РПК нижнеампулярный

Достоверной зависимости частоты метастазирования в ЛУ параректальной клетчатки от глубины прорастания опухоли не выявлено (табл. 3). Все опухоли были разделены на 3 группы в зависимости от локализации нижнего края опухоли (табл. 4). Таблица 4. Зависимость частоты метастазирования в ЛУ параректальной клетчатки от локализации нижнего края опухоли Локализация нижнего полюса опухоли

Больные с метастазами в ЛУ параректальной клетчатки

Больные без метастазов в ЛУ параректальной клетчатки

Общее количество в группе

Нижнеампулярный

13 38,2 %

21 61,8 %

Среднеампулярный

20 44,4 %

25 55,6 %

Верхнеампулярный

4 28,6 %

10 71,4 %

34 (36,1 %)

среднеампулярный

45 (48,8 %)

верхнеампулярный

14 (15,0 %)

Протяженность опухоли до 5 см

50 (54 %)

от 5 до 10 см

43 (46 %)

Тип операции

Всего

БАР

64 (68,8 %)

БПЭ

29 (31,2 %)

Примечание. Р = 0,55. Достоверных различий по частоте локальных метастазов в ЛУ в зависимости от локализации нижнего полюса опухоли не выявлено.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Ретроградное метастазирование Возможность ретроградного метастазирования изучалась на 59 послеоперационных препаратах больных с локализацией нижнего края опухоли в верхне- и среднеампулярном отделах прямой кишки. В 3 случаях из 14 (21,4 %) при локализации опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки метастазы аденокарциномы найдены в ЛУ параректальной клетчатки на уровне среднеампулярного отдела и в 7 из 45 (15,5 %) случаях среднеампулярного рака на уровне нижнеампулярного отдела. Следовательно, ретроградные метастазы в ЛУ параректальной клетчатки диагностированы у 10 из 59 пациентов из группы верхне- и среднеампулярного РПК, что составляет 16,9 % (см. рис.). Распространенность ретроградного метастазирования Ни в одном случае при раке верхнеампулярного отдела прямой кишки не были найдены метастазы в ЛУ параректальной клетчатки на уровне нижнеампулярного отдела. Метастазы в ЛУ мезоректума находились ниже края опухоли минимум на 1 см, а максимум – на 4 см. При выделении ЛУ основная их масса находилась в толще изучаемого отдела параректальной клетчатки, следовательно, большинство ретроградных метастазов локализовалось на расстоянии 2–3 см ниже первичной опухоли. Изучая современную литературу, мы не нашли однозначного мнения о границах резекции при раке верхне- и среднеампулярного отделов прямой кишки. Сколько необходимо отступать от дистального края опухоли? Одни авторы называют цифру 3 см [2, 4, 6]. Другие, изучив продольные срезы прямой кишки с параректальной клетчаткой, рекомендуют 4 см [8]. Третьи советуют во всех случаях тотальную мезоректумэктомию [5, 7]. На наш взгляд, наиболее оптималь-

10 (16,9 %) Ретроградные метастазы n = 59

Ретроградное метастазирование при РПК

ным расстоянием линии резекции от дистального края опухоли является 5 см. Такое удаление – вместе с параректальной клетчаткой – наиболее рационально при чрезбрюшной резекции прямой кишки. Выводы При локализации нижнего края опухоли в верхнеампулярном отделе анастомоз должен быть наложен на уровне границы средне- и нижнеампулярного отделов. Резекция мезоруктума в подобном объеме онкологически оправданна. При среднеампулярной локализации опухоли показана тотальная мезоректумэктомия, что может быть достигнуто выполнением низкой чрезбрюшной резекции. При невозможности выполнения чрезбрюшной резекции (узкий таз, значительное местное распространение опухолевого процесса) показана БАР, в случае которой также удаляется вся параректальная клетчатка.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Одарюк Т.С., Царьков П.В., Капулер Л.П. и др. Использование метода химического клиринга удаленного препарата с целью оценки лимфогенного метастазирования при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки. Тезисы докладов VIII съезда Российского общества эндохирургов. М., 2005; с. 20. 2. Протченко Н.В. Некоторые особенности клиники и местного распространения рака прямой кишки. Дис. … канд. мед. наук. М., 1975;172 с. 3. Heald R.J., Husband E.M., Ryall R.D. The

mesorectum in rectal cancer surgery – the clue to pelvic recurrence? Brit J Surg 1982;69:613–6. 4. Ono C., Yoshinaga K., Enomoto M., Sugihara K. Discontinuous rectal cancer spread in the mesorectum and the optimal distal clearance margin in situ. Dis Colon Rectum 2002;45:744–9. 5. Reynolds J.V., Joyce W.P., Dolan J. et al. Pathological evidence in support of total mesorectal excision in the management of rectal cancer. Brit J Surg 1996;83:1112–5. 6. Scott N., Jackson P., Al-Jaberi T., Dixon M.F., Quirke P., Finan P.J. Total

mesorectal excision and local recurrence: a stude of tumor spread in the mesorectum distal to rectal cancer. Br J Surg 1995;82:1031–3. 7. Tocchi A., Mazzoni G., Lepre L. et al. Total mesorectal excision and low rectal anastomosis for the treatment of rectal cancer and prevention of pelvic recurrences. Arch Surg 2001;136:216–20. 8. Wang Z., Zhou Z., Wang C. Microscopic spread of low rectal cancer in regions of the mesorectum: detailed pathological assessment with whole-mount sections. Int J Colorectal Dis 2005;20(3):231–7.

1’2011

Возможности комбинированного и комплексного лечения больных раком прямой кишки пожилого возраста Ю.А. Барсуков1, С.И. Ткачев2, Д.В. Кузьмичев1, В.А. Алиев1, З.З. Мамедли1, А.М. Павлова1, А.О. Атрощенко1, И.Ш. Татаев1 1 Отделение онкопроктологии, отделение радиационной онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Дмитрий Владимирович Кузьмичев veritas_dk@mail.ru В статье представлены собственные многолетние результаты хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения операбельного рака прямой кишки у больных пожилого возраста. Полученные данные позволяют считать комбинированный метод лечения с использованием предоперационной лучевой терапии и терморадиотерапии приоритетным у больных данной возрастной группы. С целью дальнейшего улучшения результатов терапии разработана комплексная программа лечения с включением препаратов – производных фторпиримидина. Использование комплексной терапии у больных раком прямой кишки пожилого возраста позволило снизить частоту лимфогематогенного метастазирования, предупредить развитие локорегионарных рецидивов и улучшить показатели безрецидивной выживаемости.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: рак прямой кишки, пожилой возраст, комбинированное лечение, комплексное лечение

Combined and complex treatment potential of elderly rectal cancer patients Y.A. Barsukov1, S.I. Tkachev2, D.V. Kuzmichev1, V.A. Aliyev1, Z.Z. Mamedli1, A.M. Pavlova1, A.O. Atroshchenko1, I.Sh. Tatayev1 1 Department of oncoproctology, 2Department of radiational oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Long-term results of surgical, combined and complex treatment of elderly patients with rectal cancer is presented in the article. Our data suggests combined treatment with neoadjuvant radiotherapy and thermoradiotherapy as a method of choice for this patient group. In order to further improve treatment results a complex treatment scheme including chemotherapy with fluorpyrimidines has been developed. Using this treatment scheme for elderly rectal cancer patients allowed to decrease lymphohematogenic metastasing, prevent locoregional recurrence development and improve disease-free survival. Key words: rectal cancer, elderly patients, combined treatment, complex treatment

Введение По оценкам экспертов, доля пожилых людей в России в 2010 г. составляет 21,9 %, а к 2015 г. возрастет до 24 %. В 65–70 % случаев рак прямой кишки (РПК) диагностируется у пожилых пациентов. Согласно геронтологической классификации ВОЗ, к данной группе относят больных в возрасте от 61 до 75 лет (Э.Я. Штернберг). Комбинированное и комплексное лечение РПК у пожилых является сложной и важной проблемой, имеет свои особенности и связано с наличием у большинства из них сопутствующих заболеваний. Заболевания органов кровообращения (ишемическая болезнь сердца, генерализованный атеросклероз, атеросклеротическая артериальная гипертония) занимают 1-е место в структуре заболеваемости, и у людей пожилого возраста они протекают тяжелее, чаще ведут к осложнениям, смертельным исходам, причем в каждом последующем 5-летии жизни после 60 лет смертность на 100 тыс. населения увеличивается в 2–2,5 раза [3]. Также широко распространены различные виды нарушения обмена веществ, избыточная

масса тела и ожирение, сахарный диабет, заболевания органов дыхания (хроническая пневмония, хронический бронхит, пневмосклероз, эмфизема легких, бронхиальная астма). Все это кардинально влияет на тактику ведения больных, лимитируя как объем оперативного вмешательства, так и возможность использования у них комбинированных и комплексных схем лечения, заставляя порой отказаться от радикальных подходов, сводя их к симптоматической терапии [4]. Цель исследования – улучшить отдаленные результаты терапии больных РПК пожилого возраста путем включения в программу лечения комбинированных и комплексных методик, изучить переносимость использованных вариантов, профиль токсичности и возможность выполнения сфинктеросохраняющих операций у данной категории больных. Материалы и методы В отделении онкопроктологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина из 1150 больных РПК, включенных в исследование, 445 43

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

(39 %) – пациенты в возрасте от 61 до 75 лет. Из данной группы больных хирургическое лечение проведено у 182 пациентов, комбинированное – у 170 больных и комплексное лечение – у 93. В программе комбинированного лечения использовалась: 1) неоадъювантная ЛТ в монорежиме, которая проводилась на линейных ускорителях электронов с энергией фотонов 6–18 МэВ РОД 5 Гр в течение 5 дней ежедневно до СОД 25 Гр; 2) предоперационная ЛТ в сочетании с тремя сеансами СВЧ-гипертермии, которая проводилась на аппаратах «Ялик» и «Яхта-4» на 3, 4 и 5-м сеансах ЛТ, с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц, в течение 60 мин при достижении температуры в опухоли 41–45 °С; 3) предоперационная ЛТ с СВЧ-гипертермией и 2-кратным внутриректальным введением созданной полимерной композиции с метронидазолом (патент РФ № 2007139304, 2007 г.) из расчета 10 г/м2 поверхности тела (патент РФ № 2234318, 2004 г.) [1]. Метронидазол в полимерной композиции представлен в виде новой лечебной формы – гидрогеля на основе биополимера – альгината натрия с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2 % раствора диметилсульфоксида (ДМСО – универсальный транспортер). Основанием для включения в программу двух радиомодификаторов (СВЧ-гипертермии и метронидазола) послужили данные о синергизме процессов радиосенсибилизации и гибели опухолевых клеток при их совместном применении [5, 8]. У пациентов с локализацией опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки и со стенозирующим характером поражения, где по техническим причинам проведение локальной СВЧ-гипертермии невозможно, а также с целью системного противоопухолевого воздействия создана комплексная программа лечения. При выборе химических соединений было обращено внимание на то, что ряд противоопухолевых препаратов усиливают радиационное повреждение ДНК опухолевых клеток и тем самым повышают эффективность радиотерапии, т. е. выступают как радиосенсибилизаторы [9]. Такими химиотерапевтическими препаратами, активными при этой форме опухолей, являются антиметаболиты из группы производных фторпиримидина (5-фторурацил, капецитабин). С целью усиления радиосенсибилизирующего эффекта, основываясь на данных И.И. Пелевиной 1984 г., совместное применение соединений фторпиримидинового ряда и электроноакцепторного соединения (метронидазол) реализует эффект хемосенсибилизации [7]. Таким образом, комплексное лечение РПК у больных пожилого возраста с локализацией опухоли в верхнеампулярном отделе включает в программу курс предоперационной ЛТ РОД 5 Гр до СОД 25 Гр, внутриректальное подведение метронидазола в составе полимерной композиции на 3-й и 5-й дни лечения и пероральный прием препарата фторпиримидинового ряда – капецитабина в течение 2 недель из расчета 2000 мг/м2 2 раза в сутки (патент РФ № 2311909, 2007 г.) [2, 6 ,9]. При локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделе к данной методике добавлялась внутриполостная СВЧ-гипертермия, которая проводилась на

3, 4 и 5-й дни ЛТ. Распределение пациентов в изучаемых группах по стадии опухолевого процесса было аналогичным. Гистологическая форма опухоли у всех больных была представлена аденокарциномой. Результаты лечения Оценка эффективности комплексного лечения РПК у больных пожилого возраста осуществлялась по следующим критериям: 1) переносимость разработанной программы; 2) частота возникновения токсичности; 3) показатели степени выраженности лечебного патоморфоза (классификация Лавниковой); 4) непосредственные результаты лечения; 5) частота возникновения рецидивов и отдаленных метастазов; 6) безрецидивная выживаемость. Переносимость и степень тяжести токсических проявлений используемой комплексной программы лечения проведена в соответствии с общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI–CTC) (v3.0, 2006). Согласно данным критериям токсические проявления различной степени выраженности после проведения лечения выявлены у 32 (34,4 %) из 93 больных. Рвота (которая расценивалась как проявление нейротоксичности метронидазола) наблюдалась у 11 (11,8 %), диарея (гастроинтестинальная токсичность) – у 18 (19,3 %), кожные реакции – у 3 (3,2 %) больных. Гепатотоксичности (повышения АЛТ и АСТ) и гематологической токсичности (лейкопения, нейтропения) не зарегистрировано ни у одного пациента. Тяжелая (III степень) токсичность диагностирована у 10 (10,8 %) из 93 пациентов, умеренная (II степень) токсичность развилась у 12 (12,9 %) и легкая (I степень) токсичность – у 10 (10,8 %) больных. Ни у одного пациента не наблюдалось крайне тяжелой (IV степень) токсичности (рис. 1). % 15 10,8

12,9

10,8

10 5 0 0

I степень

II степень

III степень

IV степень

Рис. 1. Частота развития токсических реакций различной степени выраженности в исследуемой группе

Таким образом, разработанная комплексная программа лечения обладает приемлемым профилем токсичности, которая лишь у 10 (10,8 %) пациентов достигала тяжелой (III) степени. Остальным 83 (89,2 %) пациентам на фоне использования адекватной сопроводительной терапии удалось провести неоадъювантное лечение в полном объеме.

1’2011

% 15

12,6

4,1

5 0

5,9

Полученные данные о снижении частоты развития локорегионарных рецидивов позволили увеличить число сфинктеросохраняющих операций у больных пожилого возраста до 57,7 % (у 105 из 182) при хирургическом лечении, до 61,2 % (у 104 из 170) при комбинированном лечении и до 77,4 % (у 72 из 93) при комплексном. Частота выполнения сфинктеросохраняющих операций при расположении опухоли в нижнеампулярном отделе после хирургического лечения составила 28 % (у 21 из 75), что достоверно ниже, чем при комбинированном лечении – 50,5 % (у 55 из 109) и комплексном – 64,1 % (у 25 из 39). Сфинктеросохраняющие операции при локализации опухоли в среднеампулярном отделе выполнены у 58,3 % (28 из 48) больных в группе хирургического лечения, после комбинированного лечения – у 72,7 % (24 из 33) и у 80 % (28 из 35) больных при комплексной терапии (рис. 3). % 100 80

72,7

64,1

58,3

50,5

60 28

40 20 0

н/а отдел Хирургическое

с/а отдел Комбинированное

Комплексное

Рис. 3. Частота выполнения сфинктеросохраняющих операций в зависимости от локализации опухоли и типа лечения

Анализ отдаленных результатов показал высокую эффективность созданной программы комплексной терапии, что позволило повысить показатель 5-летней безрецидивной выживаемости до 86,4 % по сравнению с комбинированной терапией, где выживаемость составила 67,8 %, и хирургическим лечением – 53,4 % (рис. 4). Кумулятивная выживаемость (Kaplan–Meier) Полное исследование + Цензурир. исследование 100 86,4 Общая выживаемость, %

Морфологическое изучение степени лечебного патоморфоза проведено у 74 (79,6 %) из 93 пациентов. Анализ полученных результатов показал, что лечебный патоморфоз I степени наблюдался у 9 (12,2 %) больных, II степени – у 45 (60,8 %), III степени – у 19 (25,7 %) пациентов. Лечебный патоморфоз IV степени при использовании комплексной терапии достигнут у 1 (1,4 %) больного. Необходимо отметить, что в нашем исследовании отмечена прямая зависимость выраженности степени лечебного патоморфоза от времени между окончанием предоперационного лечения и операцией. Так, из 74 включенных в исследование пациентов у 31 операция была проведена через 1 неделю после окончания ЛТ. В этой группе лечебный патоморфоз III степени наблюдался только у 2 (6,3 %) пациентов. Если же время до хирургического лечения увеличивалось до 2 и более недель (42 пациента), то частота лечебного патоморфоза составляла уже 40,2 % (17 пациентов). Оценка непосредственных результатов позволила установить, что используемые варианты комбинированного и комплексного лечения не увеличивают летальность и частоту развития послеоперационных осложнений у больных пожилого возраста. Послеоперационные осложнения отмечались у 23, 18 и 17 % больных при хирургическом, комбинированном и комплексном лечении соответственно. Полученные данные 5-летнего срока наблюдения свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов лечения больных РПК пожилого возраста: при использовании разработанной программы рецидивов не зарегистрировано ни у одного больного, по сравнению с хирургическим лечением, где их частота составила 12,6 % (у 23 из 182 больных). У пациентов, которые получили комбинированное лечение, частота рецидивов составила 4,1 % (у 7 из 169 больных). Значительно уменьшилась частота отдаленного метастазирования у больных пожилого возраста после комплексного лечения – до 4,3 % (у 4 из 92 больных). Данный показатель при хирургическом лечении составил 6 % (у 11 из 182 больных), а при комбинированном лечении – 5,9 % (у 10 из 169 больных) (рис. 2).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

80 67,8 60 53,4 40

4,3 20

0 Рецидивы Хирургическое

Метастазы Комбинированное

Комплексное

Рис. 2. Частота развития рецидивов и метастазов в зависимости от вида проведенного лечения

Время, мес Комплексное

Хирургическое

Комбинированное

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость в зависимости от вида проведeнного лечения

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Таким образом, комплексная терапия больных РПК в пожилом возрасте, основанная на совершенствовании комбинированного метода, позволяет добиться значительного улучшения отдаленных результатов лечения, обладает удовлетворительной переносимостью, приемлемым про-

филем токсичности, не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и летальности, позволяет увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций и дает основание считать предложенный алгоритм лечения методом выбора для данной группы больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Барсуков Ю.А. и др. Обоснование программы полирадиомодификации в комбинированном лечении рака прямой кишки. Материалы научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии». Обнинск, 2006; с. 21–22. 2. Бойко А.В., Дарьялова С.Л., Дрошнева И.В., Сидоров Д.В. Радиомодификация лекарственными препаратами в лечении злокачественных новообразований терминального отдела толстой кишки. Тезисы доклада Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии». М., 2005; с. 16. 3. Горохова Г. Особенности хронической сердечной недостаточности в пожилом

и старческом возрасте. Клин геронтол 2002;2:28–34. 4. Дворецкий Л.И. Пожилой больной в практике терапевта. Тер арх 1998;3:22–8. 5. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л. Электроноакцепторные соединения как радиосенсибилизаторы гипоксических клеток опухолей человека. Мед радиол 1984;29(9):74–82. 6. Конопляников А.Г., Успенский В.А. Использование электроноакцепторных соединений в схемах лучевого и лекарственного лечения больных со злокачественными новообразованиями. Медицина и здравоохранение. Серия «Онкология». Обзорная информация. М., 1988, вып. 2, с. 55.

7. Пелевина И.И., Воронина С.С., Каракулов Р.К., Потапов С.Л., Дронова Л.М., Богославская Е.П., Серебряный А.М. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники. Мед радиол 1984;2:10–20. 8. Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей. В кн. «Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей». Обнинск, 1982; с. 126–7. 9. Sawada N., Ishikawa T., Sekiguchi F., Tanaka Y., Ishitsuka H. X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53.

1’2011

Современные подходы к инструментальной диагностике рака ободочной кишки, осложненного кишечной непроходимостью, в условиях общехирургического стационара М.Ю. Цикоридзе ФГУ НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

В настоящем исследовании приводятся результаты инструментального обследования 438 больных раком ободочной кишки (РОК), осложненным кишечной непроходимостью. В зависимости от тяжести состояния больных, поступивших в хирургический стационар общего профиля, 60 % проводилось от 1 до 2 видов инструментального обследования. Приводятся результаты обзорной рентгенографии брюшной полости, УЗИ, ирригоскопии, фиброколоноскопии, лапароскопии, а также эффективности их комбинаций. Настоящее исследование показало, что применение 1, 2 методов инструментального обследования в 60 % (265 больных) позволяет достоверно устанавливать предоперационный диагноз.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: рак ободочной кишки, инструментальное обследование больных

Colon cancer diagnostics in patients presenting with colonic obstruction in general surgical unit M.Y. Tsikoridze N.N. Petrov Federal Research Institute of Oncology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Saint Petersburg Results of instrumental diagnostics of 438 colon cancer patients presenting with colonic obstruction are demonstrated in this study. Depending on individual patient condition 1 or 2 diagnostics methods were used. Results of abdominal X-ray, abdominal ultrasound, double-contrast barium enema, colonoscopy and laparoscopy and data on efficacy of their combinations is presented. Current study demonstrated that use of 1 or 2 diagnostical procedures allowed to diagnose colon cancer in 60 % (265 patients). Key words: colon cancer, instrumental diagnostics

Рост заболеваемости и смертности от рака толстой кишки (РТК) отмечается во всем мире. Возрастает заболеваемость и в России. В Санкт-Петербурге, по данным Популяционного ракового регистра, колоректальный рак вышел на 2-е место [3]. При раке ободочной кишки (РОК), осложненном кишечной непроходимостью, послеоперационная летальность достигает 20–60 % [3, 5]. Хирургический метод лечения является основным в лечении ургентных осложнений РОК, но высокая послеоперационная летальность и плохие отдаленные результаты лечения (5-летняя выживаемость составляет от 10 до 40 %) не дают оснований для оптимизма. Подавляющее большинство таких больных госпитализируются в экстренном порядке в стационары общей лечебной сети с диагнозом «острый живот» и подлежат неотложному хирургическому вмешательству [2, 4]. Самым частым осложнением РОК является кишечная непроходимость, которая, по мнению большинства авторов, наблюдается у 20– 90 % пациентов с новообразованиями данной лока-

лизации [6]. Необходимость экстренного хирургического вмешательства при злокачественной опухоли и остром воспалительном процессе в брюшной полости требует от хирургов знаний методов экстренной диагностики. Принципиальный алгоритм диагностики РОК разработан давно, это: клиническое исследование, пальцевое исследование per rectum и per vaginum, ректороманоскопия, клинические анализы крови, анализ кала на скрытую кровь, ирригоскопия, колоноскопия, УЗИ, эндоректальное УЗИ, биопсия новообразования. К этим методам диагностики в последние годы добавлены: компьютерная томография, МРТ, ангиография, радионуклидное исследование, лапароскопия, определение раково-эмбрионального антигена (РЭА) и СА 19.9, но все вышеперечисленные методы являются дополнительными и применяются, как правило, в специализированных клиниках [1]. Если следовать рекомендуемому алгоритму диагностики, понадобится не один день. Хирургам скоропомощных больниц, которым на уточнение диагноза 47

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

нужны не дни, а считанные часы, необходим другой алгоритм диагностики. Очевидна необходимость разработки рациональной тактики диагностики и лечения для эффективной помощи больным с осложненным РТК. Она должна основываться на критериях, определяющих выбор адекватных диагностических подходов и адекватного хирургического вмешательства. Материалы и методы За период с 1999 по 2007 г. в хирургические стационары Александровской больницы Санкт-Петербурга поступило 438 больных РОК, осложненным кишечной непроходимостью. Возраст больных был от 50 до 80 лет и старше. Преобладали больные в возрасте старше 60 лет – 310 пациентов (71 %). У больных с нарушением проходимости кишечника удовлетворительное и состояние средней тяжести при поступлении отмечалось у 250 (57 %) больных. Тяжелое состояние у 175 (40 %), а крайне тяжелое – у 13 (3 %) человек. Обследование в полном объеме проведено 115 пациентам, которые были прооперированы в плановом порядке. Из этой группы 21 больному обследование было проведено после устранения клинической картины нарушения эвакуаторной функции кишечника после проведенной консервативной терапии. Остальным 323 больным РОК с острой кишечной непроходимостью инструментальное обследование проводилось в различном объеме, что было связано с тяжестью состояния больных при поступлении. Ведущую роль в диагностике осложненных форм РОК играл рентгенологический метод. Мы выполняли обзорное рентгенологическое исследование брюшной полости всем больным, поступавшим с подозрением на острое хирургическое заболевание органов брюшной полости. Обзорную рентгенографию брюшной полости проводили в положении больного стоя. Рентгенография легких для исключения метастатического поражения и сопутствующих заболеваний выполнена у всех больных. Растяжение ободочной кишки газом выявлено у 251 (57 %) исследованного больного с острой кишечной непроходимостью. Для обзорной рентгенографии при толстокишечной непроходимости характерно малое количество «чаш Клойбера», но в нашем наблюдении они встречались часто – у 354 (81 %) больных, что говорит о высокой эффективности метода. Они локализовались чаще всего в районах изгибов ободочной кишки. В отличие от тонкокишечных чаш, для толстокишечных чаш характерно то, что ширина уровня жидкости меньше высоты газового пузыря над ней. Это обусловлено большим диаметром толстой кишки. В отличие от тонкокишечной чаши, стенка толстокишечной хорошо различается на рентгенограммах, имеет волнистый контур. Уровень

жидкости не всегда был ровным из-за более плотных каловых масс. О степени вздутия толстой кишки судили, сравнивая ее ширину с поперечником поясничных позвонков; при вздутии она иногда была вдвое больше. При обтурации кишки опухолью вздуваются отделы, расположенные проксимальнее препятствия; на фоне газа в кишке видны были темные полосы, прерывающиеся в середине просвета кишки. Полосы обусловлены полулунными складками. На снимках, сделанных в латеропозиции на правом и левом боку, можно было видеть скопления каловых масс над местом обтурации просвета кишки. Плотные каловые массы в левой половине ободочной кишки давали тень более интенсивную, чем жидкость. В правой половине ободочной кишки полужидкие каловые массы образовывали тень с мелкими пузырьками газа. Длительно существующая обтурация правой половины толстой кишки может вызвать недостаточность илеоцекального клапана и вторичное супрастенотическое расширение тонкой кишки. На рентгенограммах обнаруживались признаки, характерные для тонкокишечной непроходимости: множественные чаши и арки с горизонтальными уровнями жидкости, с характерным рисунком керкринговых складок в виде «растянутой пружины». В подобных случаях было необходимо проводить дифференциальный диагноз между динамическим и механическим нарушением проходимости. При динамическом нарушении проходимости количество газа в петлях кишки было больше, чем количество жидкости. Чаши были очерчены нечетко, а количество их было невелико. Уровни жидкости в арках находились на одной высоте, а перемещения жидкости в арках не наблюдались. В желудке имелось значительное скопление газа и жидкости. При латероскопии наблюдалось медленное перемещение раздутых петель в верхнее для данной позиции положение. Диафрагма обычно располагалась высоко, и подвижность ее была ограничена. При механической непроходимости вздувалась обычно та петля кишечника, перед которой имелось препятствие. Поэтому при стенозирующем раке в области илеоцекальной заслонки уровни жидкости и газа обнаруживались только в тонкой кишке. Жидкости в петлях кишки было больше, чем газа. Чаши контурировались четко. Уровни жидкости в кишечных арках располагались на разной высоте. Можно было наблюдать быстрое перемещение жидкости из одного колена арки в другое. Желудок не содержал большого количества жидкости и газа. При латеропозиции раздутые петли быстро переходили в верхнее для данной позиции положение. Диафрагма располагалась на обычном уровне, была хорошо подвижна, за исключением тех случаев, когда при обтурации сигмовидной кишки резко раздутый газами селезеночный изгиб ободочной кишки приподнимал ее

1’2011

кверху. Таким образом, в большинстве случаев срочное обзорное рентгеновское исследование брюшной полости подтверждало клинический диагноз острой обтурационной толстокишечной непроходимости. Однако срочное обзорное исследование брюшной полости может и не дать убедительных данных в пользу механической толстокишечной непроходимости. Иногда на снимках выявлялся лишь умеренный пневматоз толстой кишки с единичными уровнями жидкости. В этих случаях выполнялись повторные рентгенограммы через 3–4 часа для выявления динамики патологических изменений, если позволяло состояние больного. Что касается бариевой пробы, основной причиной малой эффективности метода являлась необходимость длительного наблюдения за прохождением бария по желудочно-кишечному тракту до прямой кишки. При раздутых петлях кишок не всегда было возможно достоверно определить место нахождения бария – в толстой кишке или в раздутых петлях тонкой. Большее значение придавалось увеличению количества горизонтальных уровней жидкости и газа. Если динамическое исследование не позволяло дифференцировать механическую и динамическую непроходимость, то выполняли срочные специальные исследования. При выраженной картине острой кишечной непроходимости, подтвержденной обзорным рентгеновским исследованием, пациенты, поступившие в тяжелом состоянии, были оперированы в ближайшие часы от поступления после коррекции электролитных нарушений. Экстренная ирригоскопия ободочной кишки при нарушении проходимости выполнена у 237 (54 %) больных. Мы выполняли это исследование либо тогда, когда обзорное рентгеновское исследование давало сомнительные или неопределенные результаты, либо когда нельзя было произвести колоноскопию. Перед этим больным делали очистительную клизму под контролем врача с введением 1000–1500 мл теплой воды. У части больных при этом наблюдался признак «недержания жидкости» (симптом ЦегеМантейфеля, описанный при завороте сигмовидной кишки). Это обычно встречалось у ослабленных больных старшего возраста вследствие слабости наружного сфинктера заднего прохода. Симптом «недержания жидкости» может быть и признаком стенозирующей опухоли ободочной кишки. Через 20–30 минут после очистительной клизмы производилась срочная ирригоскопия. При этом использовалась контрастная взвесь бария. Больным со слабым наружным сфинктером заднего прохода применялись специальные наконечники с обтуратором. У части больных срочная ирригоскопия выполнялась без предварительной подготовки по методике Н.У. Шнигера (1973). В этих случаях ставили 2 бариевые клизмы. Первая клизма, содержащая 700–1000 мл контрастного вещества, являлась очистительной. Сразу после опо-

рожнения кишки под контролем рентгенолога на трохоскопе ставили вторую клизму того же объема. Больные лучше переносили процедуру, если она выполнялась в положении лежа на животе. После второго опорожнения кишки изучали рельеф слизистой оболочки и осуществляли двойное контрастирование. В процессе заполнения выполнялись прицельные и обзорные рентгенограммы. При обтурации опухолью ободочной кишки наблюдалась стойкая остановка контрастной массы на границе суженного отрезка. Нередко провести контрастную массу в проксимальный отрезок кишки не удавалось, и, таким образом, невозможно было судить о протяженности стенозированного отрезка. Если состояние больного позволяло, этот вопрос решали с помощью осторожного введения воздуха в освобожденную от контрастной массы кишку. Через суженный отрезок иногда удавалось провести воздух и таким образом точно установить протяженность поражения. Наилучшие результаты достигнуты исследованием методом одномоментного двойного контрастирования. В этих случаях после тщательной подготовки кишечника толстую кишку с помощью аппарата Боброва заполняли небольшим количеством бариевой массы (200–300 мл) с одновременным введением воздуха. Обзорные рентгенограммы производили на трохоскопе, в вертикальном положении и в латеропозиции на правом и левом боку. При необходимости латерограммы выполняли в положении на спине и на животе. Таким способом обеспечивали полипозиционное исследование всех отделов толстой кишки, контрастированной тонким слоем бария и воздухом. Метод одномоментного двойного контрастирования выявил небольшие по протяженности участки инфильтрации кишечной стенки и небольшие экзофитные образования в просвете кишки. Важным для этого метода служит получение полипозиционного изображения всех отделов ободочной кишки. Точный диагноз опухоли поставлен у 206 (87 %) больных. У остальных больных диагноз определялся предположительно, на основании заключения рентгенолога об остановке контраста в одном из отделов ободочной кишки. Пожилые и старые больные нередко не могли удержать бариевую клизму. Это заставляло перейти к более информативным диагностическим методам. Многочисленные исследования эффективности УЗИ при РОК показали, что при I стадии заболевания опухоль данным методом обнаружить не удается. Редко устанавливается правильный диагноз и при II стадии заболевания. Однако, учитывая тот факт, что подавляющее большинство больных поступают с III– IV стадиями заболевания с различными осложнениями, наиболее частым из которых является кишечная непроходимость, эффективность УЗИ существенно возрастает. Методика УЗИ при диагностике данного

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

заболевания основана на обнаружении неспецифического симптома, получившего название «поражение полого органа». С учетом неспецифического характера симптома возникает необходимость проведения дифференциального диагноза для определения характера поражения толстой кишки. При этом принимаются во внимание клинические симптомы заболевания, а также результаты других проведенных методов исследования. В совокупности этих мероприятий эхографические признаки симптома «пораженного полого органа» позволяют предположить характер заболевания ободочной кишки. При злокачественных новообразованиях ободочной кишки симптом «пораженного полого органа» обычно проявляется неправильной формой, асимметричным утолщением стенки кишки с неровным наружным контуром. Нередко просвет сужен, деформирован, прослеживается нечетко. Пальпаторно, под контролем УЗИ, иногда имеется небольшая болезненность образования. При экстренном ультразвуковом исследовании органов брюшной полости диагноз РОК был установлен у 151 (34 %) пациента. В 90 % случаев эхографическая картина соответствовала признакам симптома «пораженного полого органа». Опухоль также проявлялась наличием тканевых образований с утолщенными гипоэхогенными наружными стенками, которые могли быть гетерогенными, и центрального эхогенного очага вследствие сдавления слизистой оболочки. Большие опухоли выглядели более гетерогенно. Помимо диагностики первичной опухоли и явлений нарушенной проходимости кишки, ультразвуковое исследование проводилось для дооперационной диагностики асцита, метастазов в печени, опухолевых конгломератов и абсцессов в брюшной полости. Посредством УЗИ можно было четко и своевременно определять уровни жидкости, диаметр расширенной кишки, выраженность перистальтики. Выявлялись и косвенные признаки осложнений: увеличение размера поперечно-ободочной кишки, однородность и толщина стенки, состояние складок слизистой оболочки, тип перистальтики кишки, симптом «внутрипросветного депонирования жидкости». Обычно протяженность патологического утолщения стенки кишки зависит от стадии опухоли. В случаях отсутствия смещения пораженного отрезка кишки относительно соседних органов это можно расценивать как прорастание опухоли. При поражении регионарных лимфатических узлов, они отчетливо визуализируются в виде округлых гипоэхогенных образований различных размеров: от 5–10 до 30–40 мм, хотя не всегда можно различить воспалительную и опухолевую природу их поражения. Наличие метастатического поражения печени и других органов делает ультразвуковой диагноз злокачественного новообразования более вероятным. Из больных,

у которых во время операции были обнаружены метастазы в печени, правильный диагноз с помощью УЗИ поставлен у 132 (82 %) больных. Только тогда, когда клиническая картина была нечеткой и дифференциальная диагностика между динамическим и механическим нарушением проходимости была затруднена, при быстро проходящих явлениях нарушения проходимости возникала необходимость в срочной колоноскопии или лапароскопии. Фиброколоноскопия может быть не только диагностической, но и лечебной. Через тубус ректоскопа можно завести зонд выше опухоли и произвести декомпрессию кишки. При высоком расположении опухоли аспирировать содержимое кишки и произвести ее декомпрессию можно посредством колоноскопа. Экстренную фиброколоноскопию также использовали для диагностики опухолевого поражения ободочной кишки при нарушении проходимости кишечника – у 226 (52 %) больных. Эндоскопическое исследование с помощью фиброскопа применялось, когда возникала необходимость в уточнении локализации опухолевого очага, выполнялась очистительная клизма (не сифонная). Через 30 мин в прямую кишку вводилась резиновая трубка для полного опорожнения кишки от введенной жидкости, и только затем приступали к манипуляции. Исследование производили на левом боку пациента. С помощью ректального зеркала или без него конец колоноскопа проводили через анальный канал в ампулу прямой кишки. В дальнейшем инструмент продвигали только под контролем зрения. При достижении середины сигмовидной кишки больного переводили в положение на спине и осуществляли осмотр остальных отделов толстой кишки. Во время исследования периодически эвакуировали жидкое содержимое толстой кишки. Выведение через колоноскоп газов и жидкого кала иногда производило непосредственный лечебный эффект. На слизистой оболочке кишки, порой намного дистальнее самой опухоли, часто обнаруживали следы крови и накопление слизи. При дальнейшем проведении инструмента нередко выявлялось значительное сужение просвета кишки, которое не исчезало даже при инсуфляции воздуха. Слизистая оболочка в месте сужения была более бледной, инфильтрированной. Выполняли биопсию, хотя отрицательный результат гистологического исследования не давал повода для исключения злокачественного роста. Следует отметить, что в раздутом состоянии стенка кишки в достаточной степени тонка, а воспалительные изменения вследствие кишечной непроходимости нарушают обычную сопротивляемость ткани. Грубое выполнение манипуляции может привести к перфорации органа. Интенсивная инсуфляция воздуха в кишку может способствовать дальнейшему расширению супрастенотического отдела ободочной кишки с развитием ее перфорации. Поэтому при эн-

1’2011

доскопическом исследовании инсуфляция воздуха в кишку была минимальной. Опухоль выявлена у 83 (37 %) пациентов. Надо отметить, что поражение кишечника чаще выявлялось при локализации образования до селезеночного изгиба ободочной кишки, – в 77 (44 %) случаях, чем при проксимальном расположении опухоли – в 6 (12 %) наблюдениях. Из 39 диагностических лапароскопий, которые выполнены нами при РОК, осложненном кишечной непроходимостью, в 21 (54 %) наблюдении подтвержден диагноз РОК. Из 438 больных РОК, осложненным кишечной непроходимостью, обследование в полном объеме, включающее обзорную рентгенографию брюшной полости, ирригоскопию, фиброколоноскопию, УЗИ, лапароскопию, было проведено 115 больным. 65 пациентам в плане дооперационного обследования была сделана только обзорная рентгенография брюшной полости. У 56 больных она была дополнена УЗИ, у 64 ирригографией, а у 47 больных – фиброколоноскопией. У 30 больных инструментальное обследование проводилось в следующем объеме: обзорная рентгенография брюшной полости, ирригоскопия, фиброколоноскопия, УЗИ. У 28 больных инструментальное обследование проводилось в следующем объеме: обзорная рентгенография брюшной полости, ирригоскопия, фиброколоноскопия, лапароскопия. Во всех случаях предоперационный диагноз был установлен со 100 % точностью. Обсуждение Из представленного материала видно, что инструментальная диагностика во многом зависит от

тяжести состояния больных РОК, осложненного кишечной непроходимостью. Больным, которым позволяло состояние при поступлении (115 (26 %)), обследование было проведено в полном объеме. У 65 (15 %) больных, поступивших в тяжелом состоянии, диагноз был установлен после обзорной рентгенографии брюшной полости. 167 (38 %) больным обзорная рентгенография была дополнена одним из дополнительных методов инструментального обследования (УЗИ, ирригоскопия, фиброколоноскопия). И только у 58 (13 %) пациентов инструментальное обследование включало 4 различных метода. Максимально щадящий алгоритм инструментального обследования больных РОК, осложненным кишечной непроходимостью, позволяет с абсолютной достоверностью установить правильный диагноз, обеспечивая тем самым своевременное оперативное лечение.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Выводы 1. Диагностический алгоритм инструментального обследования больных РОК, осложненным кишечной непроходимостью, в первую очередь зависит от тяжести больных при поступлении. 2. Наиболее эффективная методика инструментального обследования при данном заболевании – обзорная рентгенография брюшной полости. 3. Следующей по эффективности и атравматичности методикой является УЗИ, позволяющее не только с высокой точностью диагностировать заболевание, но и устанавливать распространенность процесса. 4. Настоящее исследование показало, что применение одного, двух методов инструментального обследования в 60 % (265 больных) позволяет достоверно устанавливать предоперационный диагноз.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Буянов В.М., Маскин С.С. Современное состояние вопросов диагностики, тактики и методов хирургического лечения толстокишечной непроходимости. Анналы хирургии 1999:23–31. 2. Ефимов В.Г., Шамседдин Гассан Мохамед, Карпенко В.В. и др. Результаты хирургического лечения больных с кишечной непроходимостью опухолевой этиологии. Частные вопр практ онкол. Сб. научн. тр. Т. 51, вып. 3. Волгоград, 1995; с. 92–6. 3. Мерабишвили В.М. Заболеваемость, смертность и выживаемость больных колоректальным раком. Материалы

Всероссийской научно-практической конференции хирургов и онкологов «Неотложная онкопроктология, организация помощи в многопрофильных лечебных центрах, проблемы и пути решения». СПб. 23–24.10.2008. 4. Турутин А.Д., Рождественский А.И. Обструктивные резекции в неотложной хирургии осложненного рака ободочной и прямой кишок. Мат. научн. конф. российских колопроктологов «Актуальные проблемы колопроктологии». Н. Новгород, 1995:117–8. 5. Чиссов В.И., Воробьев Г.И., Бутенко А.В. и др. Состояние онко-

проктологической помощи в РФ и пути ее совершенствования. Материалы Всероссийской научно-практической конференции хирургов и онкологов «Неотложная онкопроктология, организация помощи в многопрофильных лечебных центрах, проблемы и пути решения». СПб. 23–24.10.2008. 6. Эктов В.Н., Шамаева Т.Е., Наливкин А.И., Романов А.М. Радикальные оперативные вмешательства при осложненном колоректальном раке. Акт. проблемы колопроктологии. Тезисы докладов 5-й Всероссийской конф. Ростовна-Дону, 2001. С. 179.

Клиническое наблюденияе

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Редкое наблюдение метастазирования рака ободочной кишки в костный мозг Ю.М. Тимофеев, В.В. Марфутов РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Василий Васильевич Марфутов marfutov@mail.ru В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН было проведено редкое наблюдение метастазирования рака ободочной кишки в костный мозг при отсутствии других отдаленных проявлений заболевания. В статье представлены данные комплексного обследования, обсуждается врачебная тактика для этого конкретного случая. Ключевые слова: колоректальный рак, отдаленные метастазы, метастазы в костный мозг

Rare observation of colon cancer solitary bone marrow metastasis Y.M. Timofeyev, V.V. Marfutov N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Data on rare clinical observation of colon cancer solitary bone marrow metastasis is presented. Instrumental and laboratory investigations results are presented and clinical tactics is being analyzed. Key words: colon cancer, distant metastases, bone marrow metastases

Колоректальный рак (КРР) имеет относительно торпидное течение по сравнению с опухолями других отделов желудочно-кишечного тракта (рак пищевода, желудка, поджелудочной железы и др.) [1, 4, 6]. В отличие от этих, более злокачественных, форм он метастазирует на более поздних стадиях развития. Наиболее типичные «органы-мишени» для метастазов КРР – это печень и легкие [2, 3, 5, 7]. Метастазирование КРР в другие органы (кости, головной мозг и др.) наблюдается редко. Метастазирование в костный мозг без выявленных метастазов в другие органы (отсутствие метастазов в печени, легких, костях) – казуистическое наблюдение. В доступной литературе нам не встретилось упоминание о подобном наблюдении [1, 4, 6], в практике РОНЦ РАМН это также отмечено впервые. Приводим клиническое наблюдение. Больная Г., 61 года, поступила в отделение проктологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 21.12.2009 с диагнозом: рак восходящей ободочной кишки. При поступлении состояние больной тяжелое. По ее словам, оно ухудшилось за последние 2–3 дня. Температура нормальная, жалобы на резкую слабость, больная с трудом встает и ходит, передвигается только на сидячей каталке. Живот не вздут, при пальпации мягкий, безболезненный. АД = 180/90 мм рт. ст., пульс = 100 уд/мин, ритмичный. Стул и мочеиспускание в норме. Сопутствующие заболевания: желчнокаменная болезнь, хронический холецистопанкреатит, гипертоническая болезнь, ожирение, мочекаменная болезнь; в 1986 г. произведена экстирпация матки с придатками по поводу миомы матки. 52

Рентгенография легких от 23.12.2009: без признаков метастазов и воспаления. УЗИ брюшной полости от 20.12.2009: без метастазов в органах брюшной полости. Ирригоскопия от 21.12.2009: инфильтративно-язвенный рак восходящей ободочной кишки, протяженность поражения около 8–9 см. Колоноскопия от 10.12.2009: рак восходящей ободочной кишки. Гистологическое заключение биоптата из опухоли кишки № 40485/09: разрастание низкодифференцированной аденокарциномы. Общий анализ крови от 24.12.2009: эритроциты 3,62  1012/л, гемоглобин 9,6 г/л, лейкоциты 8,41  109/л (п/я 2 %, с/я 53 %, лимф. 23 %, мон. 4 %, эоз. 18 %), тромбоциты 61  109/л. Общий анализ мочи от 24.12.2009: реакция нейтральная, уд. вес 1012, белок 0,2 г/л, сахар abs, лейк. 6–8 в поле зрения, эритр. 1–2 в поле зрения. Биохимический анализ крови от 24.12.2009: глюкоза 5,3 ммоль/л, общий билирубин 10,2 мкмоль/л, общий протеин 73,7 г/л, креатинин 85 мкмоль/л, АСТ 26,8 Ед/л, АЛТ 49,2 Ед/л, железо 23 мкмоль/л. Коагулограмма от 24.12.2009: АПТВ 23 сек, фибриноген 79 мг/дл, протромбин 58 %, МНО 1,45 ед, протромбиновое время 17,7 сек, РКМФ этанол тест отрицательный, Д-димер более 20 мкг/мл, антитромбин III 96 %, агрегация тромбоцитов 32 %, протеин С 98 %.

1’2011

Заключение: подострый ДВС-синдром. ЭКГ от 22.12.2009: синусовая тахикардия, ЧСС 98 уд/мин. ВИЧ, RW, HBs, HCV – отрицательные (от 01.12.2009). Данные коагулограммы, общее тяжелое состояние больной при нормальной температуре, при отсутствии отдаленных метастазов и при сравнительно небольших размерах первичной опухоли – все это заставляло искать причину, вызвавшую столь резкое, необъяснимо тяжелое состояние больной. 23.12.2009 появились множественные гематомы на туловище, верхних и нижних конечностях. 24.12.2009 произведена трепанбиопсия костного мозга из крыла подвздошной кости. В отпечатках трепанбиоптата определяется большое количество опухолевых клеток негемопоэтической природы; костномозговое кроветворение угнетено. Цитологическое исследование № 2009/22740 от 25.12.2009: обнаруженные в биоптате клетки соответствуют метастатической аденокарциноме – метастаз рака кишки. Миелограмма от 24.12.2009: в отпечатках трепанбиоптата обнаружен комплекс опухолевых клеток негемопоэтической природы (метастазы рака). Среди опухолевых клеток определяются единичные элементы крови; клетки эритроидного ростка и мегакариоциты отсутствуют. Консультация гематолога проф. Е.А. Османова от 25.12.2009: заболевание негемопоэтической природы, метастатическое поражение костного мозга большим количеством клеток аденокарциномы толстой кишки; костномозговое кроветворение угнетено. Скинирование костей скелета от 25.12.2009: отдельных метастатических очагов в костях не выявлено. Больная получала симптоматическое лечение: переливание свежезамороженной плазмы, инфузионную терапию, обезболивающие и др. Однако состояние больной прогрессивно ухудшалось. Консилиум врачей РОНЦ пришел к заключению, что из-за тяжести состояния боль-

ной, резкого угнетения кроветворения, выраженного нарушения свертывающей системы крови (подострый ДВС-синдром) – специфическое лечение больной (операция, химиотерапия) невозможно. 26.12.2009 по настоянию родственников больную выписали домой на симптоматическое лечение. По сообщению родственников, через 1 мес наступила смерть больной. Заключение Настоящее наблюдение является уникальным случаем казуистически редкого практически тотального поражения костного мозга аденокарциномой толстой кишки без наличия отдаленных метастазов в печени, легких и других органах, включая отсутствие метастатических узлов в костях. Клиническим проявлением этого заболевания было крайне тяжелое состояние больной при нормальной температуре, нормальной функции кишечника, удовлетворительных общих и биохимических анализах крови и мочи. При этом отмечались множественные подкожные гематомы туловища и конечностей и резкое изменение коагулограммы (признаки подострого ДВСсиндрома). Все это заставило заподозрить поражение костного мозга, произвести трепанбиопсию костного мозга и направить диагностику в нужное русло. Правильная постановка диагноза не помогла, к сожалению, в данном случае провести полноценное противоопухолевое лечение. Однако, вероятно, в подобных случаях необходимо рассматривать вопрос о проведении высокодозной химиотерапии. В практике РОНЦ и в доступной нам литературе подобное наблюдение не упоминается. Редкость указанного метастазирования аденокарциномы толстой кишки приводит, вероятно, к тому, что врачи могут не диагностировать такие случаи. Наше наблюдение позволит онкологам иметь в виду возможность подобных осложнений и более тщательно обследовать больных при, казалось бы, банальных формах КРР.

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И. Энциклопедия клинической онкологии. М.: ООО «РЛС-2004», 2004. 1536 с. 2. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки. М.: Медицина, 1997. 304 с. 3. МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии. СПб.: Невский диалект, 1999. 1024 с.

4. Поддубная И.В. Онкология. М.: Медпресс-информ, 2009. 768 с. 5. Стирнс М.В. Колоректальные новообразования. М.: Медицина, 1983. 256 с. 6. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкология: избранные лекции. СПб.:

Центр ТОММ, 2004. 784 с. 7. Федоров В.Д. Рак прямой кишки. М.: Медицина, 1987. 327 с. 8. Чистяков С.С. Онкология для практикующих врачей. М.: Авторская академия, 2009. 632 с.

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Мероприятия ОСОК К О Н Ф Е Р Е Н Ц И Я «Современные принципы диагностики и лечения колоректального рака», посвященная памяти профессора В.И. Кныша, пройдет в Москве 26–27 мая 2011 г. Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, 3-й этаж, конференц-зал Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН. Организаторы конференции: Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН; Региональная общественная организация «Общество специалистов по онкологической колопроктологии». Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо». Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс». Конференция будет проходить в течение 2 дней, а ее научная тематика охватывает все аспекты диагностики и лечения злокачественных заболеваний прямой и ободочной кишки. По данным статистики 2008 г., колоректальный рак – 2-е по распространенности онкологическое заболевание в России. При этом онкологическая колопроктология – один из наиболее динамично развивающихся разделов онкологии, в котором в последние годы были достигнуты значительные успехи благодаря применению новых методов хирургического и комбинированного лечения. Знание современных технологий, обучение и подготовка специалистов играют принципиальную роль в борьбе с этим заболеванием. Основная тематики конференции – обсуждение важности мультимодального подхода в лечении колоректального рака. До сегодняшнего дня ведущим методом лечения данного заболевания в России остается хирургический, в то время как зарубежный опыт говорит о значительном преимуществе объединенного подхода, с участием хирургов, онкологов, проктологов, химиотерапевтов, радиологов, патоморфологов и специалистов других смежных отраслей, причем именно на дооперационном этапе. На конференции своим опытом организации и участия в работе мультидисциплинарных команд поделится профессор Najib Haboubi – экс-президент Ассоциации колопроктологии Вели-

кобритании и Ирландии. Будет представлен ряд докладов ведущих отечественных и зарубежных специалистов. В процессе разбора конкретных клинических ситуаций в интерактивном режиме будет имитироваться работа мультидисциплинарных команд, причем все желающие смогут принять активное участие в обсуждении. Во время конференции пройдет презентация русского перевода сборника рекомендаций Ассоциации колопроктологии Великобритании и Ирландии, справочника специалиста по онкологической колопроктологии, а также первого номера журнала «Онкологическая колопроктология». Сборник содержит описание методов профилактики, диагностики и лечения колоректального рака, имеющих доказанную эффективность и широко применяемых в специализированных учреждениях. Данное издание пользуется большим спросом у европейских специалистов и может претендовать на звание «настольной книги» врачей, которые занимаются лечением рака толстой кишки в России и странах ближнего зарубежья. Будет поставлен вопрос о создании Всероссийской общественной организации, объединяющей специалистов разных областей, занимающихся проблемами лечения колоректального рака. В рамках конференции будет организована выставка продукции фармацевтических компаний и медицинского оборудования.

Информацию о регистрации и участии в конференции вы можете найти на сайте www.conference.oncoproct.ru Научный комитет: Акад. РАН и РАМН, проф. М.И. Давыдов Проф., д.м.н. Ю.А. Барсуков Проф., д.м.н. Ю.А. Шелыгин Проф., д.м.н. Б.А. Бердов Проф., д.м.н. С.И. Ткачев Проф., д.м.н. Б.И. Долгушин 54

Проф., д.м.н. С.А. Тюляндин Проф., д.м.н. В.А. Горбунова Проф., д.м.н. Ю.И. Патютко Проф., д.м.н. А.Г. Перевощиков Проф., д.м.н. Л.А. Вашакмадзе Проф., д.м.н. И.В. Правосудов

Проф., д.м.н. И.Г. Гатаулин Проф., д.м.н. В.Т. Кохнюк Проф., д.м.н. В.Ф. Царюк Д.м.н. Е.В. Артамонова Д.м.н. С.Л. Гуторов

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкологическая колопроктология», следует руководствоваться следующими правилами: 1. Статьи должны быть представлены в электронном виде в формате «.doc» (шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, интервал 1,5). Направляя статью, вы подтверждаете, что все указанные авторы согласны с опубликованием данного материала с указанием их фамилий. 2. К статье должны быть приложены резюме и ключевые слова на русском и английском языках объемом не более 300 слов. 3. В выходных данных следует указать: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, названия учреждений, в которых работают авторы, город, а также занимаемую должность, ученую степень, ученое звание, Ф.И.О. полностью и электронный адрес контактирующего автора. 4. Оригинальные статьи и резюме должны быть структурированы: «вступление / цели исследования», «материалы и методы», «результаты/обсуждение», «заключение/выводы». 5. Объем обзорной статьи не должен превышать 20 стр. машинописного текста, оригинальной статьи – 12 стр., разбора клинического наблюдения – 5 стр., кратких сообщений и писем в редакцию – 3 стр. 6. Если статья сопровождается рисунками и таблицами, ссылки на них в тексте обязательны. 7. Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. На рисунке указываются: «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные в рисунке, расшифровываются в подрисуночной подписи. 8. Все таблицы должны быть пронумерованы и иметь заголовки. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице. 9. Единицы измерения даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом.

10. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и соавт.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60. 11. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 12. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15 либо по электронной почте на адрес редакции: info@oncoproct.ru с обязательным указанием названия журнала.

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2011

У В А Ж А Е М Ы Е

Подписка на журнал

К О Л Л Е Г И !

«Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ»

Если вы хотите бесплатно получать наш журнал, заполните анкету и пришлите ее по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15, по факсу +7 (495) 645-21-98 или на e-mail: info@oncoproct.ru Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отчество. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Информация о работе Учреждение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................................................................................................................................ Должность. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специализация. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отделение/кафедра. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зав. отделением. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ Служебный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ Домашний телефон. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . На какой адрес Вы хотели бы получать наши издания:

служебный

домашний

Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Уважаемые коллеги!

ǴȖȕțȪ Ȗ ȠȞȡȒ

Москва, ИД«АБВ-пресс», 2011

www.oncoproct.ru

www.abvpress.ru

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием полирадиомодификации

Пятилетний мировой опыт в таргетной терапии рака толстой кишки

Место пластических операций в лечении нижнеампулярного рака прямой кишки

2 0 1 1