Osok 1 2014 view

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Необходимость углубленного анализа RAS-мутаций для стратегии лекарственной терапии колоректального рака

Непосредственные результаты резекций печени по поводу метастазов колоректального рака

1

Современная лечебная тактика при раке прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами 2 0 1 4

И З Д А Н И Е Р Е Г И О Н А Л Ь Н О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

www.oncoproct.ru

И З Д А Н И Е

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

Ю.А. Барсуков, д.м.н., проф., лауреат премий Правительства РФ в области науки и техники (2004 и 2013 гг.)

Yu.A. Barsukov,

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

к.м.н. Р.И. Тамразов

R.I. Tamrazov, MD, СMSci

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

EXECUTIVE EDITOR

к.м.н. С.С. Гордеев

S.S. Gordeyev, MD, СMSci

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

д.м.н., проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

E.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

MD, DMSci, Prof., the Laureate of the Russian Federation Government Prize in Science and Technology (2004, 2013)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

д.м.н., проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

д.м.н., проф. А.В. Бойко (Москва)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. С.Л. Дарьялова (Москва)

S.L. Daryalova, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.Г. Комаров (Москва)

I.G. Komarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. С.А. Тюляндин (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.Е. Хатьков (Москва)

I.E. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. Ю.А. Шелыгин (Москва)

Yu.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Н.В. Буркалёва

Ж У Р Н А Л

В 2 0 1 0

Г .

Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

1’ 14

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология.

2014. № 1 (11). 1—42

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 80011 Отпечатано в типографии ООО «Тверская городская типография» Тираж 3000 экз.

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

Содержание

От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 А. В. Бойко, И. В. Дрошнева, Т. В. Данилова Экспертное заключение на медицинские рекомендации Ю. А. Барсукова «Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки», разработанные в ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» РАМН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

О бзор литерат у р ы В. А. Горбунова Необходимость углубленного анализа RAS-мутаций для стратегии лекарственной терапии колоректального рака . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

О ригинальн ы е исследования Ю. И. Патютко, А. Г. Котельников, К. Г. Мамонтов, А. А. Пономаренко, А. Ф. Лазарев Непосредственные результаты резекций печени по поводу метастазов колоректального рака . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 О. А. Малихова, Л. В. Черкес, А. О. Туманян, В. А. Шаленков, А. Г. Малихов, Ю. П. Кувшинов, Г. В. Унгиадзе Осложненные формы неходжкинских лимфом тонкой и толстой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 С. М. Демидов, С. А. Берзин, А. А. Дёмин Частота развития полного патоморфологического ответа опухоли и отдаленные результаты после комбинированного лечения рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки . . . . . . . . . . . . . 26

К линическое набл ю дение М. И. Давыдов, Ю. И. Патютко, М. Р. Личиницер, А. О. Расулов, С. И. Ткачев, Д. В. Подлужный, В. А. Алиев, И. Ш. Татаев, А. И. Овчинникова Современная лечебная тактика при раке прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами (клиническое наблюдение) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

2

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

Contents Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 A. V. Boiko, I. V. Droshneva, T. V. Danilova Expert's report on medical recommendations developed at the N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, and published in the paper “Combined and combination treatment in patients with rectal cancer” by Yu. A. Barsukov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Literature review V. A. Gorbunova The necessity of advanced RAS-mutations investigation for colorectal cancer treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Original reports Yu. I. Patyutko, A. G. Kotelnikov, K. G. Mamontov, A. A. Ponomarenko, A. F. Lazarev Immediate results of hepatectomy for metastatic colorectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 O. A. Malikhova, L. V. Cherkes, A. O. Tumanyan, V. A. Shalenkov, A. G. Malikhov, Yu. P. Kuvshinov, G. V. Ungiadze Complicated forms of non-Hodgkin’s lymphomas of colon and small intestine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 S. M. Demidov, S. A. Berzin, A. A. Dyomin The rate of pathological complete response and long-term outcomes of combined treatment for middle and low rectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Case report M. I. Davydov, Yu. I. Patyutko, M. R. Lichinitser, A. O. Rasulov, C. I. Tkachev, D. V. Podluzhny, V. A. Aliyev, I. Sh. Tatayev, A. I. Ovchinnikova Current treatment policy for rectal cancer with synchronous distant metastases (a clinical case) . . . . . . . . . . . . . . 33

3

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

От редакции

Уважаемые коллеги! Журналу 3 года. Проделана большая и многоплановая работа по освещению наиболее актуальных работ в области онкоколопроктологии. По прежнему приорительным направлением публикуемых статей является разработка программ по улучшению отдаленных результатов лечения на основе совершенствования вари­антов комбинированной и комплексной терапии, а также изучение методов мини-инвазивной лапароскопической хирургии. В этом направлении в отделении проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН созданы и внедрены в практику новые оригинальные варианты комбинированного и комплексного лечения больных раком прямой кишки (новизна подтверждена 8 патентами РФ). В основе разработанных вариантов лечения заложена концепция усиления канцерицидного действия лучевой терапии с использованием программы полирадиомодификации (сочетание лучевой терапии с локальными селективными радиомодификаторами – локальной СВЧ-гипертермией и локальным применением электроноакцепторного соединения метронидазола) и системной химиотерапии. За внедрение разработанных вариантов комплексных методов лечения в практику и полученные результаты главному редактору журнала профессору Ю. А. Барсукову в составе авторского коллектива ООО «Колетекс» (создатель новой формы метронидазола для локального подведения к опухоли прямой кишки) присуждена премия Правительства Российской Федерации за 2013 г. в области науки и техники (распоряжение Правительства Российской Федерации от 20 февраля 2014 г. № 230‑р.). Коллектив журнала и сотрудники сердечно поздравляют Юрия Андреевича с высокой правительственной премией, желают крепкого здоровья и дальнейших творческих успехов.

Редакционная коллегия

4

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

Экспертное заключение на медицинские рекомендации Ю. А. Барсукова «Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки», разработанные в ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» РАМН А. В. Бойко, И. В. Дрошнева, Т. В. Данилова Отдел лучевой терапии ФБГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена» Минздрава России Контакты: Анна Владимировна Бойко mnioifgtmail.ru Expert's report on medical recommendations developed at the N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, and published in the paper “Combined and combination treatment in patients with rectal cancer” by Yu. A. Barsukov A. V. Boiko, I. V. Droshneva, T. V. Danilova Department of Radiotherapy, P. A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health of Russia

Представленные медицинские рекомендации по­ священы результатам лечения 1101 больного раком прямой кишки различными вариантами комбинированного и комплексного лечения с использованием в предоперационном периоде программы полирадиомодификации или в сочетании данной программы с системной противоопухолевой терапией препаратами фторпиримидинового ряда (кселода). Программа полирадиомодификации основана на включении в схему предоперационной лучевой терапии (ЛТ) (5 Гр 5 раз в неделю) 3 сеансов внутриполостной сверхвысокочастотной гипертермии и 1–2 ректальных введений метронидазола. Разработанная программа касается одного из вопросов клинической радиобиологии, когда гипертермия является радиомодификатором при лечении местно-распространенных опухолевых процессов, а метронидазол как электроноакцепторное соединение обеспечивает радиосенсибилизацию гипоксической фракции опухолевых клеток. Комплексное лечение больных раком прямой кишки основано наряду с программой полирадиомодификации на использовании противоопухолевых препаратов для си­ стемного цитостатического воздействия. Такими хи­ мио­терапевтическими препаратами, активными при аденогенной форме опухолей, являются антиметаболиты из группы фторпроизводных пиримидина (5‑фторурацил и его аналоги). В методике комплексного лечения автором предложен прием таблети­ рованной формы препарата – кселоды – в редуцированной дозе 1500 мг / м2 в сутки на протяжении всего периода ЛТ с последующим приемом до 2 недель перед операцией.

Изучение эффективности комбинированного метода лечения с использованием программы полирадиомодификации при ЛТ позволило автору добиться улучшения отдаленных результатов лечения по отношению не только к хирургическому, но и к комби­ нированному методу, когда проводилась не только ЛТ, но и ЛТ в условиях локальной внутриполостной гипертермии. Так, частота локальных рецидивов рака снизилась до 3,1 %. Вместе с тем снижения показателей отдаленного метастазирования отмечено не было ни при каком варианте комбинированного лечения. Программа комплексного лечения оказывает многоплановое воздействие на опухолевые клетки и способствует существенному улучшению безрецидивной выживаемости. При комплексном лечении достигнуто достоверное улучшение 5‑летней безрецидивной выживаемости на 24,8 % по отношению к комбинированному лечению в целом и на 32,4 % к хирургическому. Локальные рецидивы при комплексном лечении наблюдались только у 0,5 %, тогда как в группах ком­ бинированного и хирургического лечения они наблюдались у 6,7 и 13,7 % пациентов соответственно. Установлено также достоверное уменьшение частоты отдаленных метастазов до 2,1 % по сравнению с комбинированным методом и с хирургическим лечением (6,1 и 8,5 % соответственно). Разработанная программа комплексного лечения больных раком прямой кишки с использованием полирадиомодификации и системной цитостатической терапии обладает мощным канцерицидным воздейст­ вием на опухоль, предотвращает развитие рецидивов рака и уменьшает лимфогематогенную диссеминацию 5

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

опухолевых клеток, позволяет расширить показания к органосохраняющим операциям даже при запущенных опухолевых процессах. Представленный опыт ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, несомненно, может быть утвержден как медицинские рекомендации. Однако для использования данных методик в клинике сначала имеющиеся матери­

6

алы следует представить в виде медицинских технологий и утвердить в соответствии с приказом Минздравсоцразвития России от 20.07.2007 № 488 «Об утверждении административного регламента федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по выдаче разрешений на применение новых медицинских технологий».

1’2014

Необходимость углубленного анализа RAS-мутаций для стратегии лекарственной терапии колоректального рака В. А. Горбунова Отделение химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Вера Андреевна Горбунова veragorbounova@mail.ru

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В статье представлены результаты последнего ретроспективного анализа 3 рандомизированных исследований по лекарственной терапии метастатического колоректального рака с диким типом RAS: PRIME, PEAK и FIRE-3. Исследование PRIME про­ демонстрировало увеличение медианы общей выживаемости (МОВ) при лечении панитумумабом (П) в сочетании с FOLFOX4 по сравне­нию с FOLFOX4–26,0 vs 20,2 мес (р = 0,04). В исследовании РЕАК у этой же категории больных сравнительно изучены 2 комбинации в качестве 1‑й линии лечения: П + FOLFOX4 и бевацизумаб (Б) + FOLFOX: достигнуто достоверное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (13,1 vs 9,5 мес, p = 0,03) и статистически незначимое увеличение МОВ (41,3 vs 28,9 мес, p = 0,058). Исследование FIRE показало преимущество цетуксимаба + FOLFIRI по сравнению с Б + FOLFIRI по МОВ – 33,1 vs 25,6 мес (р = 0,011). Во всех исследованиях ретроспективно изучены дополнительные мутации гена RAS, позволяющие выявить более узкую подгруппу больных, нуждающихся в терапии моноклональными антителами – ингибиторами EGFR. Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, ингибиторы EGFR, таргетная терапия The necessity of advanced RAS-mutations investigation for colorectal cancer treatment V. A. Gorbunova Department of chemotherapy, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Retrospective analysis of 3 randomized clinical trials of WT-KRAS metastatic colorectal cancer patients (PRIME, PEAK, FIRE-3) is presented. The PRIME study demonstrated increase in median overall survival (OS) in group receiving panitumumab in addition to FOLFOX4 chemotherapy – 26.0 vs 20.2 months (р = 0.04). The РЕАК trial compared FOLFOX4 + panitumumab and FOLFOX4 + bevacizumab in the same patient group in first-line treatment, a significant increase in median PFS (13.1 vs 9.5 months, p = 0.03) and non-significant increase in median OS (41.3 vs 28.9 months, p = 0.058) was achieved. The FIRE trial demonstrated FOLFIRI + cetuximab superiority when compared to FOLFIRI + bevacizumab in median OS 33.1 vs 25.6 months (р = 0.011). All trials retrospectively analyzed additional RAS mutations, allowing to select a subgroup of patients, who benefit most from EGFR inhibition.

Key words: metastatic colorectal cancer, EGFR inhibitors, targeted therapy

Рак толстой и прямой кишок, или колоректальный рак (КРР), стоит на 4‑м месте в мире среди злокачест­ венных опухолей, составляя более чем 1,2 млн случаев в год. Число смертей от КРР насчитывает 608 тыс. в год, находясь также на 4‑м месте по причинам смертей от рака. Почти 60 % случаев приходится на развитые страны, и заболеваемость и смертность существенно выше у мужчин, чем у женщин. В Европе 436 тыс. чел. заболевают КРР ежегодно и примерно 212 тыс. умирают от этой болезни [1]. В России ежегодно регистрируется 60 554 новых случая КРР. В структуре злокачественных заболеваний КРР занимает 3‑е место у мужского населения и выходит на 3‑е место у женского. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразо­ ваний КРР занимает 3‑е место у мужчин и 2‑е место у женщин. Ежегодно умирает 38 759 больных. В целом смертность от КРР снизилась за последние 5 лет на 7 % у мужчин и на 4,7 % у женщин за счет снижения смерт­ ности от рака прямой кишки [2].

Развитие лекарственной терапии привело к увеличению медианы общей выживаемости (МОВ) при метастатическом КРР (мКРР) с 12,6 мес при первоначальном использовании струйного 5‑фторурацила до 23,9 мес с помощью комбинированной цитотоксиче­ ской и таргетной терапии [3]. Эра таргетной терапии привнесла много новых возможностей лечения. В качестве таргетной терапии при мКРР имеется 5 препаратов. К ним относятся моноклональные антитела (МКА) цетуксимаб (Эрбитукс) и панитумумаб (Вектибикс) и антиангиогенные препараты бевацизумаб (Авастин) и афлиберцепт (Залтрап), недавно появился также новый мультитаргетный препарат, тирозинкиназный ингибитор – регорафениб. Афлиберцепт был предпоследним из таргетных препаратов, показавшим, что при резистентном к предшествующей химиотерапии (ХТ) мКРР можно достоверно увеличить МОВ при сравнении его с плацебо (с 12,06 до 13,5 мес, исследование VELOUR) (рис. 1) [4].

7

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Общая выживаемость

Обзор литературы

1,0

1’2014 Плацебо/FOLFIRI: медиана = 12,06 мес Афлиберцепт/FOLFIRI: медиана = 13,50 мес

0,9 0,8

ОР = 0,817 [95,34 % CI, 0,713–0,937] P = 0,0032

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

Дата анализа: 7 февраля 2011 г. Медиана наблюдения: 22,28 мес

0,1 0,0

Число больных с риском прогрессирования

Время, мес

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

614

573

485

401

286

193

131

87

51

31

14

612

566

498

416

311

216

148

104

75

49

33

Вероятность выживания, %

33

79,1

50,3

30,9

18,7

12,0

81,9

56,1

38,5

28,0

22,3

36

39

Van Cutsem et al. Ann Oncol 2011;22 (suppl 5):abstr 0–0024. Рис. 1. VELOUR: Общая выживаемость (ОВ), ITT-популяция

Подобное же исследование было проведено с бевацизумабом (Б) – исследование TML, в котором у больных, прогрессирующих после 1‑й линии ХТ, сравнивали Б + ХТ 2‑й линии или стандартную ХТ 2‑й линии. Это исследование также продемонстрировало улучшение ОВ в группе бевацизумаба (рис. 2) [5]. Некоторое различие в исследованиях VELOUR и TML касалось подбора больных (табл. 1). Таким образом, антиангиогенная терапия имеет значение в терапии 1‑й и 2‑й линии мКРР и после про­ грессирования (рис. 3) [5–7].

Но если для антиангиогенной терапии в руках клиницистов-онкологов пока еще нет никаких ориентиров в виде определенных маркеров, то для МКА-ингибиторов EGFR таковые имеются. До недавнего времени таким маркером было отсутствие мутации KRAS. МКА «работали», то есть были эффективны, при так называемом диком типе (wild type – WT) KRAS, то есть при отсутствии мутаций во 2‑м экзоне KRAS. Однако 3 проспективно-ретроспективных исследования, результаты которых были опубликованы

1,0

ХТ (n = 410) Б + ХТ (n = 409)

Общая выживаемость

0,8 0,6

Не стратифицировано. OP = 0,81 [95 % ДИ, 0,69–0,94] P = 0,0062

0,4

Стратифицировано. OP = 0,83 [95 % ДИ, 0,71–0,97] P = 0,0211

0,2 9.8

0 0

6

11.2 12

18

24

30

36

42

Время, мес Arnold D. et al. J Clin Oncol 2012;30:abstr CRA3503. Рис. 2. Исследование TML: ОВ

8

1’2014

Таблица 1. Сравнение VELOUR и TML Параметр

VELOUR (Афлиберцепт)

TML (Бевацизумаб)

Общая эффективность, %

19,8

5,4

Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП), мес

6,9

5,7

МОВ, мес

13,5

11,2

+

-

+ +

-

Критерии: 1. Констатация прогрессии > 3 мес после последнего введения бевацизумаба в 1‑й линии 2. Ранняя прогрессия после 1‑й линии (ВБП < 3 мес) 3. Терапия бевацизумабом в 1‑й линии продолжительностью < 3 мес

1‑я линия

Медиана ОВ (мес)

25

2‑я линия

ML18147 (TML)

20,3 HR = 0,66 P < 0,001

20

15,6

15

12,9

10

HR = 0,75 P = 0,0011 10,8

11,2

HR = 0,81 P = 0,0062 9,8

5 0

(n = 402) (n = 411)

(n = 286) (n = 291)

AVF2107ga

E3200b

(n = 409) (n = 410)

ML18147 (TML)c

Бевацизумаб – увеличение ОВ в 1‑й, 2‑й линиях и после прогрессирования Б + ХТ ХТ

Hurwitz H. N Engl J Med 2004;350:2335–42. b Giantonio B. J. J Clin Oncol 2007;25:1539–44. с Arnold D. J Clin Oncol 2012;30:abstr CRA3503. а

Рис. 3. Исследования III фазы: бевацизумаб в 1‑й, 2‑й линиях и после прогрессирования

в 2013 г., продемонстрировали, что другие активирующие мутации RAS также могут быть предикторами для анти-EGFR-терапии. Одним из данных исследований было исследование PRIME, в котором оценивалась эффективность и безопасность панитумумаба (П) в сочетании с FOLFOX4, сравниваемая с одним FOLFOX4 в соответствии со статусом RAS (KRAS, NRAS) и BRAF. Статус RAS был оценен у 90 % больных ретроспективно [8]. У 512 больных без мутаций RAS (дикий тип – WT RAS) медиана ВБП (МВБП) в группе панитумумаба составила 10,1 мес, а без панитумумаба – 7,9 мес (ОР – 0,72; 95 % ДИ 0,58–0,90; р = 0,004) (рис. 4). МОВ была 26,0 мес vs 20,2 мес соответственно (ОР – 0,78; 95 % ДИ 0,62–0,99; р = 0,043) (рис. 5). Семнадцать процентов (108 больных) с немутированным KRAS во 2‑м экзоне имели другие RAS-му­та­ ции. Это ассоциировалось с уменьшением как МВБП, так и МОВ. Эффективность по результатам выживаемости в отдельных подгруппах представлена в табл. 2.

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 2. Результаты анализа выживаемости соответственно статусу мутаций в исследовании PRIME (первичный популяционный анализ) Варианты мутаций

Панитумумаб FOLFOX4

FOLFOX4

p

Нет RAS- или BRAF-мутаций n

228

218

МВБП

10,8

9,2

0,002

МОВ

28,3

20,9

0,02

Нет мутаций RAS, мутации BRAF n

24

29

МВБП

6,1

5,4

0,12

МОВ

10,5

9,2

0,76

n

296

305

МВБП

7,3

8,0

0,03

МОВ

15,3

18,0

0,06

Мутации RAS или BRAF

Нет мутаций KRAS в экзоне 2, другие RAS- или BRAF-мутации n

75

86

МВБП

6,7

7,3

0,80

МОВ

14,5

15,8

0,51

На рис. 6 представлен анализ относительных рисков прогрессирования или смерти в зависимости от вида лечения и мутационного статуса с новыми данными о мутациях RAS. Он показывает, что при всех мутациях RAS терапия панитумумабом с FOLFOX4 не показана. Выигрывают больные на ХТ без панитумумаба. Этот анализ был проспективно-ретроспективным, и RAS- и BRAF-статус не был представлен первоначально у всех включенных больных, однако исследование с высокой достоверностью подтвердило гипотезу о значении определения RAS-мутации и продемон­ 9

Медиана (мес) 95 % ДИ

Случаи

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1’2014

П – FOLFOX4 156/259 (60 %) 10,1 (9,3–12,0) FOLFOX4

170/253 (67 %)

Таблица 3. ВБП в исследовании РЕАК соответственно статусу мутаций

OР = 0,72 (95 % ДИ, 0,58–0,90) р = 0,004

0

6

12 Время, мес

18

24

259

171

65

10

П – FOLFOX4

253

140

31

7

FOLFOX4

Рис. 4. ВБП. Первичный анализ Случаи

Медиана (мес) 95 % ДИ

П – FOLFOX4 128/259 (49 %) 26,0 (21,7–30,4)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

148/253 (58 %) 20,2 (17,7–23,1)

ОВ ( %)

FOLFOX4

Тип мутаций

П + FOLFOX6

Б + FOLFOX6

p

WT KRAS (2‑й экзон) МВБП (95 % ДИ), мес ВБП, число случаев (%) МОВ (95 % ДИ), мес

142 10,9 (9,7–12,8)

143 10,1 (9,0–12,0)

0,224

100 (70) 34,2 (26,6 – нет данных (НД) 52 (37)

108 (76) 24,3 (21,0–29,2) 78 (55)

88

82

13,0 (10,9–15,1) 57 (65) 41,3 (28,8–41,3) 30 (34)

10,1 (9,0–12,7) 66 (80) 28,9 (23,9–31,3) 40 (49)

24

27

8,4 (6,5–10,7)

8,8 (7,3–11,2)

22 (92) 27,0 (15,1 – НД)

23 (85) 16,6 (13,3–21,6) 21 (78)

ОВ, n (%)

Число больных с риском прогрессирования

WT RAS (KRAS – экзоны 2, 3, 4 NRAS – экзоны 2, 3, 4) МВБП (95 % ДИ), мес ВБП, n (%) МОВ (95 % ДИ) мес ОВ – n (%) WT KRAS, экзон 2, MT RAS МВБП (95 % ДИ), мес ВБП, n (%) МОВ (95 % ДИ), мес ОВ, n (%)

ОР = 0,78 (95% ДИ, 0,62–0,99) р = 0,043

0

12

Время, мес

24

36

Число больных с риском прогрессирования 259

189

88

0

253

174

65

0

Рис. 5. ОВ. Первичный анализ

стрировало, что лечебный профиль комбинации П + FOLFOX4 улучшится, если исключить больных с мутантным RAS-статусом при выборе этого метода терапии. Роль мутаций BRAF не вполне ясна, на сегодняшний день, вероятно, что BRAF-мутация отражает плохой прогноз. Другим исследованием был также проспективноретроспективный анализ 1‑й линии терапии FOLFOX6 с панитумумабом либо бевацизумабом (Б) при мКРР. Это было исследование II фазы, в котором 285 больных были рандомизированы и 278 получили лечение. Оценка RAS была произведена у 80 % больных. KRASмутации исследовали в экзоне 2 (кодоны 12 / 13), экзоне 3 (кодоны 59 / 61), экзоне 4 (кодоны 117 / 146); NRAS – в экзоне 2 (кодоны 12 / 13), экзоне 3 (кодоны 59 / 61), экзоне 4 (кодоны 117 / 146). МОВ в группе с диким типом KRAS в экзоне 2 составила 34,2 мес при использовании схемы П-FOLFOX6 и 24,3 мес – 10

­Б-FOLFOX6 (ОР – 0,62; р = 0,009). Данные по другим группам представлены в табл. 3.

7,9 (7,2–9,3)

ВБП ( %)

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

10 (42)

0,009

0,025 0,058

0,683 0,020

Отношение рисков в группе больных WT RAS без мутаций было 0,66 для ВБП и 0,63 для ОВ, показав преимущества для группы лечения П + FOLFOX6 [9]. Учитывая, что это был ретроспективный анализ RASмутаций в исследовании II фазы, для подтверждения этих результатов целесообразно сравнительное исследование с проспективным определением мутационного статуса в III фазе исследования. В этом исследовании были изучены многие факторы в отношении их влияния на выживаемость: по всем факторам, кроме ECOG-2, при WT RAS опухолей было показано преимущество терапии П + FOLFOX4. Третьим исследованием, также с ретроспективной оценкой статуса RAS, было исследование FIRE-3 – независимое рандомизированное исследование III фазы, проведенное в Европе и включившее 752 больных мКРР, у 592 из которых был подтвержден WT KRAS в экзоне 2. Эти больные были рандомизированы на получавших цетуксимаб (Ц) + FOLFIRI (297 больных) или Б + FOLFIRI (295 больных). У 113 больных был МТ KRAS в экзоне 2. Первоначальные данные, представленные на ASCO 2013, содержали сведения о непосредственной эффективности как первичной цели и не показали каких‑либо преимуществ: 62 % – Ц + FOLFIRI и 58 % Б + FOLFIRI, ОР – 1,18. Для дальнейшего анализа исследовали 407 образцов опухолей с определением KRAS – 3–4‑й экзоны и NRAS – 2, 3, 4‑й экзоны. 84 % больных были

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ ВБП

Подгруппы

n

Отношение рисков для прогрессирования или смерти

(95 % ДИ)

Первичный анализ WT KRAS экзон 2

656

0,80 (0,66–0,97)

MT (mutant type) KRAS экзон 2

440

1,29 (1,04–1,62)

Проспективно-ретроспективный анализ WT RAS

512

0,72 (0,58–0,90)

MT RAS

548

1,31 (1,07–1,60)

Немутированный KRAS экзон 2, другие мутации RAS

108

1,28 (0,79–2,07) 0,40

0,63

1,00

1,58

Обзор литературы

А

1’2014

2,51

П + FOLFOX4 лучше FOLFOX4 лучше Б

ОВ

Подгруппы

n

Отношение рисков для смерти от любой причины

(95 % ДИ)

Первичный анализ WT KRAS экзон 2

656

0,83 (0,67–1,02)

MT KRAS экзон 2

440

1,24 (0,98–1,57)

Проспективно-ретроспективный анализ WT RAS

512

0,78 (0,62–0,99)

MT RAS

548

1,25 (1,02–1,55)

Немутированный KRAS экзон 2, другие мутации RAS

108

1,29 (0,79–2,10) 0,40

0,63

1,00

1,58

2,51

П + FOLFOX4 лучше FOLFOX4 лучше Рис. 6. Отношение рисков прогрессирования или смерти соответственно мутационному статусу

WT RAS, 16 % – MT RAS (дополнительные мутации, кроме мутаций KRAS во 2‑м экзоне). МОВ оказалась 33,1 мес у больных c WT RAS типом опухоли (n = 342), получивших Ц + FOLFIRI и 25,6 мес у больных, леченных Б + FOLFIRI (ОР – 0,70, 95 % ДИ 0,53–0,92, р = 0,011). МВБП была одинаковой в обеих группах: 10,4 vs 10,2 мес соответственно р = 0,54 [10]. В группе больных с дополнительными мутациями RAS (без мутаций KRAS во 2-м экзоне) (178 больных), получивших Ц + FOLFIRI, МОВ составила 20,3 мес по

сравнению с 20,6 мес в группе Б + FOLFIRI (р = 0,60), а МВБП составили соответственно 7,5 и 10,1 мес (р = 0,085) и ОЭ – 38,0 и 51,2 % (р = 0,097). А в группе больных с любыми мутациями RAS МВБП были 6,1 для Ц + FOLFIRI и 12,2 мес для Б + FOLFIRI (р = 0,004), а МОВ составили 16,4 и 20,6 мес соответственно (р = 0,57) (табл. 4 и 5). Учитывая одинаковую МВБП при WT RAS при использовании Ц + FOLFIRI в качестве 1‑й линии, именно последовательность использования таргетной терапии имеет определенное значение. Для более пол-

Таблица 4. ВБП в исследовании FIRE-3

Таблица 5. ОВ в исследовании FIRE-3

Ц + FOLFIRI

Б+ FOLFIRI

ОР

р

WT KRAS (экзон 2) 10,0 (8,8–10,8) n = 592

10,3 (9,8–11,3)

1,06

0,547

WT KRAS (экзон 2) 28,7 (24,0–36,6) 25,0 (22,7–27,6) 0,77 0,017 n = 592

WT RAS n = 342

10,4 (9,5–12,2)

10,2 (9,3–11,5)

0,93

0,54

WT RAS n = 342

MT RAS n = 65

6,1 (5,3–8,5)

12,2 (9,7–13,9)

2,22

0,004

7,5 (6,1–9,0)

10,1 (8,9–12,2)

1,31

Тип мутации

WT KRAS (экзон 2) и MT RAS n = 178

0,085

Статус мутаций

MT RAS n = 65 WT KRAS (экзон 2) и MT RAS n = 178

Ц + FOLFIRI

Б + FOLFIRI

ОР

р

33,1 (24,5–39,4) 25,6 (22,7–28,6) 0,70 0,011 16,4 (15,9–27,6)

20,6 (17,0–28,4) 1,20 0,57

20,3 (16,4–23,4) 20,6 (17,0–26,7) 1,09

0,60

11

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

Таблица 6. Изучение RAS в исследованиях PRIME, PEAK и FIRE PRIME

PEAK

FIRE

Определение RAS (%) П + FOLFOX4 Ретроспективно

FOLFOX4

П + FOLFOX6

90

Б + FOLFOX6

Ц + FOLFIRI

80

Б + FOLFIRI 84

ОЭ, %

57

48

64

60

65,5

59,6

МВБП

10,1

7,9

13,1

9,5

10,4

10,2

ОР

0,72

0,65

0,93

р

0,01

0,03

0,54

МОВ

26,0

20,2

41,3

28,9

33,1

25,6

ОР

0,78

0,63

0,70

р

0,04

0,058

0,011

ной оценки и интерпретации полученных фактических данных необходим анализ последующей терапии: 2‑я и последующие линии. Таким образом, имеющиеся в настоящий момент данные указывают, что изучение статуса RAS в более полном определении, а именно мутации KRAS и NRAS в экзонах 2, 3 и 4, целесообразно для выбора 1‑й линии лекарств. Все 3 приведенных в данной статье ретроспективных исследования отчетливо подтверждают необходимость изучения RAS-мутаций у больных мКРР (табл. 6). Имеется некоторое различие в данных анализа лечения с панитумумабом и цетуксимабом. В первом случае (исследования PRIME и PEAK) имеется соответствие улучшения ВБП и ОВ, хотя разница МОВ в исследовании РЕАК не достигла достоверного уровня. В исследовании FIRE улучшение достигнуто в МОВ. Результаты текущих прямых сравнительных исследований ожидаются в ближайшее время. На рис. 7 представлен возможный выбор 1‑й линии лекарственной терапии для мКРР, основанный на результатах рандомизированных исследований, международных и отечественных рекомендациях.

1‑я линия

FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FOLFOXIRI + Б (MT RAS) + Ц / П (WT RAS) Поддерживающая терапия (Б)

Медленная прогрессия > 3 мес MT / W T RAS

WT RAS

2‑я Б + Афлибер- антилиния смена цепт + EGFR + ХТ FOLFIRI смена ХТ

3‑я линия

Далее

Быстрая прогрессия < 3 мес WT RAS MT / W T RAS антиАфлиберEGFR + цепт + смена ХТ FOLFIRI

MT / W T RAS

WT RAS

MT / W T RAS

WT RAS

Регорафениб

антиEGFR

Регорафениб

антиEGFR

Симптоматическая терапия, клинические исследования

Рис. 7. Рак толстой и прямой кишки (КРР). Стратегия лечения мКРР

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Siegel R., Naishadham M. A., ­Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62(1):10–29.

2. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» ­Минздрава России, 2014.

3. Saltz L. B., Cox J. V., Blanke C. et al.

12

Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343(13):905–14.

4. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. Intravenous aflibercept versus placebo in combination with irinotecan / 5‑FU (FOLFIRI) for second-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of a multinational phase III trial (EFC 10262 – VELOUR). Ann Oncol

2011;22(Suppl 5):v10 – v18.

5. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004 Jun 3;350(23):2335–42.

6. Giantonio B. J., Catalano P. J., Meropol N. J. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously

treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007 Apr 20;25(12):1539–44.

7. Arnold D., Andre T., Bennouna J. et al.

Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).

1’2014

J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr CRA3503).

8. Douillard J. Y., Oliner K. S., Siena S. et al.

Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013 Sep;12;369(11):1023–34.

9. Karthaus M., Schwartzberg L. Updated overall survival (OS) analysis of novel predictive KRAS / NRAS mutations beyond KRAS exon 2 in PEAK: A 1st-line phase 2 study of FOLFOX6 plus panitumumab

(pmab) or bevacizumab (bev) in metastatic colorectal cancer (mCRC). ESMO 2013, abst. 2262.

10. Heinemann V. Late breaking abstract: Analysis of KRAS / NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. ESMO 2013, abst. 17.

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

13

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

Непосредственные результаты резекций печени по поводу метастазов колоректального рака Ю. И. Патютко1, А. Г. Котельников1, К. Г. Мамонтов2, А. А. Пономаренко3, А. Ф. Лазарев2 ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва; Алтайский филиал «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Барнаул; 3 ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Минздрава России, Москва 1

2

Контакты: Юрий Иванович Патютко dr.alexp@gmail.com Включение бевацизумаба в состав дооперационной регионарной химиотерапии (ХТ) не приводит к повышению объема интраоперационной кровопотери и не увеличивает частоту послеоперационных осложнений. Добавление к ХТ в группе регионарной ХТ бевацизумаба достоверно увеличивает частоту эффекта до 64 % и частоту лекарственного патоморфоза III степени – до 55 %. Уровень осложнений после обширных резекций печени, независимо от характера операций, в группах лечения достоверно не различается. При увеличении объема операции от стандартной гемигепатэктомии (ГГЭ) к расширенной ГГЭ, независимо от лечения, достоверно увеличивается частота острой печеночной недостаточности. Ведущее место среди осложнений в группах лечения занимает острая печеночная недостаточность – 21 %. Наибольшая частота острой печеночной недостаточности в сравниваемых группах наблюдается в группе с дооперационной регионарной ХТ. Ключевые слова: метастазы колоректального рака в печени, дооперационная химиотерапия, осложнения Immediate results of hepatectomy for metastatic colorectal cancer Yu. I. Patyutko1, A. G. Kotelnikov1, K. G. Mamontov2, A. A. Ponomarenko3, A. F. Lazarev2 1 N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; Altai Branch, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Barnaul; 3 State Coloproctology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow

2

Incorporation of bevacizumab to preoperative regional chemotherapy (CT) failed to increase the volume of intraoperative blood loss and the frequency of postoperative complications. Addition of the drug in the regional CT group significantly enhanced the rate of its effect up to 64 % and that of grade III medical pathomorphism up to 55 %.

Regardless of the pattern of surgeries, the rate of complications after extended hepatectomy did not differ significantly in the treatment groups. Irrespective of treatment, the rate of acute liver failure rose when the volume of surgery was increased from conventional hemihepatectomy to extended hemihepatectomy. Acute liver failure was prominent (21%) among the complications in the treatment group. The highest incidence of acute liver failure in the comparable groups was observed in the preoperative regional CT group.

Key words: colorectal cancer liver metastases, preoperative chemotherapy, complications

Введение Ежегодно в России выявляют более 50 тыс. первич­ ных больных раком толстой кишки, треть их них – первично-диссеминированные, еще 50 % пациентов прогрессируют в ближайшие годы после операции на кишке. У абсолютного большинства из них имеются метастазы в печени [1], при этом у преобладающей части метастазы локализуются только в печени [2–4]. В целом не менее 2 / 3 больных раком толстой кишки погибают от метастазов в печени, в большинстве случаев лечение ограничивается исключительно химиоте­ рапией (ХТ). Результаты этого лечения не могут считаться удовлетворительными, поскольку при этом лечении едва достигается 3‑летняя выживаемость. До недавнего времени кандидатами на хирургическое лечение были пациенты с солитарными, единичными унило­ барными метастазами в печени, с размером метастаза менее 5 см и отсутствием внепеченочных метастазов. Это пациенты с благоприятными факторами прогноза.

14

Их число среди всех пациентов с метастазами колоректального рака (КРР) в печени не превышает 10 %. Показатели 5‑летней выживаемости после резекции печени в этой группе составляют 28–60 %. Достоверно лучшие результаты общей выживаемости наблюдаются у пациентов, получавших послеоперационную многокурсовую ХТ современными схемами. Это комбинированное лечение должно считаться современным стандартом лечения [5–7]. Поражение печени множественными, билобарными метастазами размером более 10 см, с наличием внепеченочных метастазов резко сокращает возможности резекционной хирургии. Это наиболее многочисленная группа больных с неблагоприятными факторами прогноза. Неудовлетворительные результаты лечения таких больных заставляют искать новые подходы в лечении. Благодаря совершенствованию резекционных методик паренхиматозных органов, введению в практику более эффективных схем ХТ, использованию локальных

1’2014

методов деструкции опухолевых очагов, применению эмболизации ветви воротной вены с целью гипертрофии не пораженной опухолью доли печени за 2–3 нед до резекции печени все большее число больных с метастазами КРР в печени в последние годы подвергается оперативному лечению [8–10]. Выбор лечения больных с метастазами КРР в печени зависит от ряда клинико-анатомических факторов прогноза и продолжает активно обсуждаться. Стратегия лечения пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами не решена и является объектом изучения как с точки зрения выработки показаний к хирургическому лечению, так и с точки зрения проведения периоперационной ХТ. Хотелось бы, чтобы постепенно сформировалась концепция лечения больных с метастазами КРР в печени с неблагоприятными факторами прогноза, которая в целом раз­ делялась большинством специалистов. Материалы и методы В исследовании показаны непосредственные результаты обширных резекций печени у 405 больных с метастазами КРР в печени, выполненных в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН и Алтайском филиале ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН. Для удобства анализа и объективной оценки влияния дооперационной ХТ на исход операции все оперированные больные объединены в 3 группы: 1‑я группа – 229 больных без дооперационной ХТ, которым проведено только хирургическое лечение и комбинированное лечение с послеоперационной ХТ; 2‑я – 54 больных, после комбинированного лечения с периоперационной системной ХТ; 3‑я группа – 122 больных, после комбинированного лечения с периоперационной регионарной ХТ. Операции по поводу солитарных и единичных мета­ стазов выполнены 249 (61 %) пациентам, множественных – 156 (39 %). Чаще отмечалось билобарное поражение печени – у 216 (53 %) пациентов. Правая доля

печени поражалась в 148 (37 %) случаях, в левой доле метастазы выявлены у 41 (10 %) пациента. Синхронно с первичным очагом метастазы в печени диагностированы у 168 (42 %) пациентов, метахронно – у 237 (58 %). В 60 (15 %) случаях наряду с метастазами в печени имелись внепеченочные метастазы, которые были удалены. Метастатические узлы размерами менее 5 см и более 5 см встречались одинаково часто. Химиотерапевтическое лечение в группах комбинированного лечения по схеме FOLFOX. В группе регионарной ХТ 75 пациентам проведено лечение по схеме FOLFOX, 47 пациентам – FOLFOX с добавлением бевацизумаба. Введение лекарственных препаратов в группе дооперационной регионарной ХТ осуществляли через общую печеночную артерию. Резекцию печени выполняли через 4–6 нед после окончания дооперационной ХТ. После резекции печени при получении эффекта адъювантная ХТ проводилась в том же режиме. Пациенты, у которых отмечено прогрессирование заболевания, адъювантная ХТ проводилась в другом режиме, с включением иринотекана, – FOLFIRI. Медиана количества курсов дооперационной ХТ составила 4, послеоперационной – 6. Ответ опухоли на лечение оценивали после каждого 2‑го цикла с использованием тех же методов, что и перед началом лечения на основании критериев RECIST v. 1.1. Характер обширных резекций печени в сравниваемых группах представлен в табл. 1. Преобладают правосторонние гемигепатэктомии (ГГЭ) над левосторонними. Операции по объему в группах не различались (р = 0,2). При билобарном пора­ жении выполнялась ГГЭ в стандартном или расширенном варианте на стороне большего поражения с резекцией оставшейся части печени или расширенная ГГЭ. Подобные операции в обеих группах выполнены у 32 %. Расширенные ГГЭ у каждого четвертого пациента. Расстояние от края опухоли до плоскости резекции: 2 см и более – 85 (20 %), 1–2 см – 160 (40 %), менее 1 см – 160 (40 %).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 1. Характер резекций печени в сравниваемых группах Характер операций

Без дооперационной ХТ (n = 229)

С дооперационной системной ХТ (n = 54)

С дооперационной регионарной ХТ (n = 122)

ПГГЭ (n = 148)

89 (39 %)

19 (35 %)

40 (33 %)

0,5

ЛГГЭ (n = 41)

26 (11 %)

2 (4 %)

13 (11 %)

0,23

ПГГЭ + резекция (n = 71)

36 (16 %)

16 (30 %)

19 (16 %)

0,043*

ЛГГЭ + резекция (n = 34)

16 (7 %)

4 (6 %)

14 (11 %)

0,34

РПГГЭ (n = 67)

38 (17 %)

10 (19 %)

25 (20 %)

0,67

РЛГГЭ (n = 14)

10 (4 %)

1 (2 %)

3 (2 %)

0,6

РПГЭ + резекция (n = 18)

10 (4 %)

2 (4 %)

6 (5 %)

0,9

РЛГЭ + резекция (n = 6)

4 (2 %)

–

2 (2 %)

0,6

р

Примечание: * p = 0,043 с учетом многофакторного анализа недостоверно. ПГГЭ – правосторонняя ГГЭ; ЛГГЭ – левосторонняя ГГЭ; РПГГЭ – расширенная правосторонняя ГГЭ; РЛГГЭ – расширенная левосторонняя ГГЭ.

15

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

Статистический анализ В работе проведен сравнительный анализ объемов интраоперационной кровопотери в зависимости от объема операции с помощью критерия Манна–Уитни для 2 групп и критерия Фридмана ANOVA для множе­ ства групп. При множественном сравнении исполь­ зовалась поправка Бонферрони. Качественные данные сравнивались тестом χ2, также применялся двухсторонний тест Фишера. Различия считались достоверными при p ≤ 0,05, то есть при вероятности ошибки не более 5 %. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью русифицированной версии программы Statistica 6.1. Результаты Данные об эффективности дооперационной ХТ в 3 сравниваемых группах представлены в табл. 2.

Медиана объема интраоперационной кровопотери в группе лечения достоверно не различалась, хотя более высокая интраоперационная кровопотеря была в группе с дооперационной системной ХТ (р = 0,4). Добавление бевацизумаба к лечению в группе регионарной ХТ достоверно не увеличивает объем интраоперационной кровопотери (р = 0,4). Данные об интраоперационной кровопотере в исследуемых группах в зависимости от характера обширной резекции печени, вне зависимости от стороны наибольшей резекции печени и экономной резекции оставшейся части печени, представлены в табл. 4. Таблица 4. Интраоперационная кровопотеря в сравниваемых группах в зависимости от объема операции

Характер операций

Таблица 2. Эффективность дооперационной ХТ Группы дооперационной ХТ Эффективность лечения

системная ХТ (n = 54)

FOLFOX (n = 75)

FOLFOX + бевацизумаб (n = 47)

p

1 (2 %)

1 (1 %)

5 (11 %)

0,024

Частичный эффект

10 (18 %)

32 (43 %)

25 (53 %)

0,0001

Стабилизация

21 (39 %)

32 (43 %)

14 (30 %)

0,36

Прогрессирование

22 (41 %)

10 (13 %)

3 (6 %)

0,0001

Полный эффект

Кровопотеря в группах лечения (медиана и квартили, мл) без доопераци- с дооперационной с дооперационной онной ХТ системной ХТ регионарной ХТ

ГГЭ

1200 (775 : 1800)

1350 (750 : 1500)

1100 (450 : 1400)

ГГЭ + ­резекция контралатеральной доли

1200 (900 : 2000)

1200 (800 : 2000)

1100 (650 : 1500)

РГГЭ

1550 (900 : 3000)

2000 (1500 : 2600)

1200 (800 : 1600)

РГГЭ + ­резекция контралатеральной доли

2300 (1100 : 2980)

–

950 (650 : 1400)

Примечание. РГГЭ – расширенная ГГЭ

Частота эффекта в группе дооперационной регионарной ХТ по схеме FOLFOX достоверно выше частоты эффекта группы системной ХТ. Добавление к ХТ в группе регионарной ХТ бевацизумаба достоверно уве­ личивает частоту эффекта с 44 до 64 %. В группе системной ХТ частота прогрессирования статистически выше относительно подгруппы регионарного лечения. Анализ результатов интраоперационной кровопотери при выполнении обширных резекций печени проведен в 3 вышеуказанных группах и представлен в табл. 3. Таблица 3. Интраоперационная кровопотеря среди оперированных больных

Объем интраоперационной кровопотери возрастает от стандартной ГГЭ к расширенной ГГЭ (р = 0,0008). Околоопухолевая резекция оставшейся доли или части достоверно не увеличивает объем кровопотери. Уровень летальности и осложнений в сравниваемых группах лечения представлен в табл. 5. Послеоперационная летальность среди всех оперированных больных составила 4 %. Из всех умерших пациентов стандартная правосторонняя ГГЭ выполТаблица 5. Летальность и уровень осложнений в сравниваемых группах Группы лечения

Кровопотеря среди оперированных больных (мл)

с дооперационной с доопера- регионарной ХТ (n = 122) без дооперационной ционной ХТ FOLFOX + системной FOLFOX (n = 229) бевацизумаб ХТ (n = 54) (n = 75) (n = 47)

с дооперационной регионарной ХТ (n = 122)

без доопера­ с дооперационной ционной ХТ системной ХТ FOLFOX (n = 229) (n = 54) (n = 75) Медиана 1200 (квартили) (800 : 2000)

16

1500 1100 (1000 : 2000) (600 : 1900)

FOLFOX + бевацизумаб (n = 47) 1250 (500 : 2000)

Осложнения

116 (51 %)

29 (54 %)

40 (53 %)

23 (49 %)

Летальность

8 (3 %)

5 (9 %)

2 (3 %)

1 (2 %)

1’2014

нена у 10 пациентов, у 6 оставшихся – расширенная правосторонняя ГГЭ. Медиана объема интраоперационной кровопотери в группе без летального исхода – 1100 (700–1800) мл, с летальным исходом – 1775 (900–3000) мл (р = 0,055). Причиной смерти 9 (56 %) пациентов явилась печеночная недостаточность. На 2‑м месте по частоте летальности отмечалось кровотечение: из острых язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – 2 человека, и у 1 пациента – профузное кровотечение во время проведения операции. По одному наблюдению: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и перитонит, обусловленный тонкокишечными свищами. Таблица 6. Уровень осложнений в зависимости от объема операции в сравниваемых группах Число больных с осложнениями Объем операции

без дооперационной ХТ с дооперационной ХТ (n = 229) (n = 176)

ГГЭ (n = 189)

54 (47 %) из 115

25 (34 %) из 74

ГГЭ + резекция контралатеральной доли (n = 105)

20 (38 %) из 52

31 (58 %) из 53

РГГЭ (n = 81)

33 (69 %) из 48

28 (72 %) из 39

РГГЭ + резекция оставшейся части печени (n = 24)

8 (57 %) из 14

7 (70 %) из 10

Число умерших от острой печеночной недостаточности после операции в группе без дооперационной ХТ – 4 больных, в группе дооперационной системной ХТ – 2, в группе дооперационной регионарной ХТ умерших от острой печеночной недостаточности было 2. Медиана объема интраоперационной кровопотери в группе умерших от острой печеночной недостаточности – 1400 мл; среди умерших не от печеночной недостаточности (n = 7) – 1775 мл (р = 0,39), она достоверно отличается от медианы кровопотери в группе пациентов без печеночной недостаточности – 1000 мл (р = 0,02). Данные о числе больных с осложнениями в зависимости от объема резекции печени в сравниваемых группах представлены в табл. 6. Дооперационная ХТ не привела к статистически достоверному росту уровня послеоперационных осложнений при сравнении однотипных операций. Количество осложнений при проведении стандартной ГГЭ и ГГЭ с резекцией контралатеральной доли не различается: р = 0,17 и 0,078 соответственно. Также не имеется различий при проведении расширенной ГГЭ и расширенной ГГЭ с резекцией контралатеральной доли: р = 0,2 и 0,3 соответственно. Имеются различия в уровне осложнений между перенесшими ГГЭ и расширенную ГГЭ (p = 0,005). Увеличение объема операции от ГГЭ к расширенной ГГЭ сопровождается ростом осложнений. Характер и частота осложнений среди перенесших обширные резекции печени в сравниваемых группах больных представлены в табл. 7.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 7. Характер и частота осложнений среди перенесших обширные резекции печени в сравниваемых группах больных Частота осложнений в группах больных Осложнения без дооперационной ХТ (n = 229)

с дооперационной ХТ (n = 176)

р

Печеночная недостаточность (n = 85)

31 (13 %)

54 (31 %)

0,00001

Желчный свищ (n = 70)

42 (18 %)

28 (16 %)

0,06

Кровотечение в области операции (n = 17)

12 (5 %)

5 (3 %)

0,09

Поддиафрагмальные абсцессы (n = 18)

17 (7 %)

1 (0,6 %)

0,0001

Кровотечение из эрозий ЖКТ (n = 6)

5 (2 %)

1 (0,6 %)

0,09

Панкреатит (n = 8)

7 (3 %)

1 (0,6 %)

> 0,05

Стриктура внепеченочных желчных протоков (n = 4)

2 (1 %)

2 (1 %)

> 0,05

Тромбоз н / к (n = 4)

4 (2 %)

–

> 0,05

Тромбоз нижней и верхней полых вен (n = 2)

2 (1 %)

–

> 0,05

Перитонит (n = 5)

2 (1 %)

3 (2 %)

> 0,05

Пневмония (n = 14)

11 (5 %)

3 (2 %)

> 0,05

Инфаркт миокарда (n = 7)

3 (1 %)

4 (2 %)

> 0,05

ТЭЛА (n = 3)

2 (1 %)

1 (0,6 %)

> 0,05

Почечная недостаточность (n = 10)

6 (3 %)

4 (2 %)

> 0,05

Нагноение операционной раны (n = 21)

9 (4 %)

12 (7 %)

> 0,05

Сепсис (n = 8)

6 (3 %)

2 (1 %)

> 0,05

17

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

18

1’2014

Осложнения после оперативного вмешательства на печени выявлены у 116 (51 %) больных без дооперационной ХТ и у 92 (52 %) с дооперационной ХТ. Наибольшее количество осложнений возникло у пациентов с предельно допустимыми по объему резекциями печени – 66 % без дооперационной ХТ и 71 % с дооперационной ХТ. Среди больных, перенесших стандартную ГГЭ и ГГЭ с резекцией контралатеральной доли, число больных с послеоперационными осложнениями было несколько меньше и составило 44 % в каждой сравниваемой группе. На 1‑м месте среди осложнений – печеночная недостаточность, возникшая вследствие недостаточного объема оставшейся части печени, отмечена у 85 (21 %) пациентов: без дооперационной ХТ – у 31 (13 %), с дооперационной ХТ – у 54 (31 %) (р = 0,00001). У 294 больных, подвергнутых стандартной ГГЭ с резекцией и без резекции контралатеральной доли данное осложнение отмечено у 49 (17 %) больных. У 111 па­ циентов, перенесших расширенную ГГЭ без резекции и с резекцией оставшейся части печени, печеночная недостаточность развилась у 36 (32 %), что достоверно выше частоты данного осложнения среди перенесших стандартную ГГЭ, включая резекцию оставшейся доли печени (p = 0,0008). На 2‑м месте – желчеистечение и желчные свищи. Если истечение желчи из зоны резекции продолжается более 14 дней, то можно говорить о формировании желчного свища. Частота данного осложнения составила в группе без дооперационной ХТ 18 %, в группе с дооперационной ХТ – 16 % (р = 0,06). Третьим по частоте возникновения осложнением среди всех оперированных являлся поддиафрагмальный абсцесс – 4 %. Наиболее часто данное осложнение встречалось в группе без дооперационной ХТ – 7 %. Послеоперационное кровотечение в области операции – у 17 (4 %) пациентов –встречалось в основном при выполнении расширенных ГГЭ (p = 0,9). Все прочие осложнения представлены единичными наблюдениями, и различия в их частоте в 2 сравниваемых группах не носят статистически достоверного характера. Частота ведущих послеоперационных осложнений достоверно увеличивается от стандартной ГГЭ к расширенной ГГЭ (р = 0,0004). Учитывая статистически достоверное различие в уровне послеоперационных осложнений между перенесшими стандартную ГГЭ, включая больных с резекцией контралатеральной доли печени, и перенесшими расширенную ГГЭ, в том числе с резекцией оставшейся части печени, целесообразно представить сравнительный анализ частоты отдельных ведущих послеоперационных осложнений в 2 вышеуказанных группах. Эти данные представлены в табл. 8. Частота острой печеночной недостаточности в группе стандартной ГГЭ – 17 %, включая перенес-

ших резекцию контралатеральной доли, достоверно ниже частоты этого осложнения среди перенесших расширенную ГГЭ, включая резекцию оставшейся части печени, – 32 % (p = 0,0008). Частота других ведущих послеоперационных осложнений достоверно не зависит от объема резекции печени. Таблица 8. Частота ведущих послеоперационных осложнений среди больных, перенесших различные по объему резекции печени Частота ведущих осложнений Характер осложнений

ГГЭ ± резекция контралатеральной доли (n = 294)

РГГЭ ± резекция оставшейся части печени (n = 111)

Острая печеночная недостаточность (n = 85)

49 (17 %)

36 (32 %)

Желчный свищ (n = 70)

44 (15 %)

26 (23 %)

Кровотечение в зоне операции (n = 17)

12 (4 %)

5 (4,5 %)

Поддиафрагмальный абсцесс (n = 18)

13 (4,4 %)

5 (4,5 %)

Обсуждение В проведенном исследовании у всех пациентов имелся хотя бы один неблагоприятный фактор прогноза. Выбор лечебной тактики при метастазах КРР в печени у больных с неблагоприятными факторами прогноза – не решенная в настоящее время проблема, требующая дополнительного изучения и дополнительных исследований. Актуальность исследования обусловлена преобладанием таких больных. Улучшение результатов лечения пациентов с метастазами КРР в печени с неблагоприятными факторами прогноза достигается только комбинированным лечением. В нашем исследовании нет экономных резекций печени, что является проявлением обширного опухолевого поражения органа: билобарное поражение – у 53 % пациентов, множественные метастазы – у 39 %, медиана определяемых метастазов в печени составила 4,1 очага, средний размер метастазов – 7 см. Целью данного исследования явилось: оценить эффективность дооперационной ХТ и провести сравнительный анализ переносимости больными различных вариантов обширной резекции печени в зависимости от проведения ХТ, летальности и частоты послеоперационных осложнений. Частота осложнений после операции на печени по поводу метастазов КРР в печени колеблется в пределах 20–50 %. По мере накопления опыта, усовершенствования техники операций показания к операции расширялись. Большая часть операций к 2000 г. представляла собой уже обширные резекции, иногда с удалением до 80 % паренхимы печени. При этом уровень осложнений остался прежним [11–14].

1’2014

В структуре осложнений ведущее место занимает печеночная недостаточность, варьирующая от 1 до 15 % случаев. Второе место по частоте возникновения занимает желч­ный свищ – от 3 до 13 %. Третье место – поддиафрагмальный абсцесс, отмечающийся у 2–6 % оперированных. До второй половины 90‑х годов XX века выполнялись преимущественно экономные резекции, чем и объясняется сравнительно низкий уровень печеночной недостаточности после всех операций на печени. Другие осложнения: послеоперационное кровотечение из сосудов оставшейся части печени, кровотечение из ост­ рых эрозий ЖКТ, тромбоз воротной вены, тромбоз глубоких вен конечностей, тромбоэмболические осложнения, пневмония, нагноение операционной раны, сеп­ сис – колебались с частотой от 1 до 6 % [15, 16]. После 2000 г. преобладают обширные резекции печени и, соот­ ветственно, увеличивается доля больных с печеночной недостаточностью [17–20]. Следует отметить: два ведущих осложнения – желчный свищ и абсцесс зоны резекции – обусловлены технической стороной операции. Адекватность обработки раневой поверхности печени и адекватное дренирование «проблемных» мест области операции позволяют свести их к минимуму. Послеоперационная летальность при хирургиче­ ском лечении больных с метастазами КРР в печени составляет в настоящее время менее 6 %, а в крупных специализированных клиниках – менее 3 % [17, 21]. Есть публикации, в которых послеоперационная летальность – менее 1 % [22]. Имеются публикации, в которых при удалении 80 % паренхимы печени летальность не превышает 5 %, но это происходит в специализированных клиниках среди исключительно отобранных больных. Доминирующие причины, приводящие к смерти: печеночная недостаточность, кровотечение и в меньшей степени инфекционные осложнения [17]. По влиянию дооперационной ХТ на послеоперационные осложнения нет единого мнения. В ряде работ не обнаружено влияния дооперационной ХТ на послеоперационное течение [23, 24]. С другой стороны, во многих работах показано клинически значимое преобладание частоты послеоперационных осложнений в группе с дооперационной ХТ по отношению к группе хирургического лечения [25, 26]. Значения колеблются в пределах 13–16 % в группе хирургического лечения и до 25–37 % в группе неоадъювантной ХТ. Уровень осложнений после резекций печени без дооперационной ХТ – 12–38 %, что достоверно не отличается от уровня осложнений после резекций печени аналогичного объема с дооперационной многокурсовой ХТ. Структура осложнений при хирургическом лечении с дооперационной системной ХТ аналогична таковой при хирургическом лечении. Ведущее место занимают: печеночная недостаточность – 7–11 %,

абсцесс в зоне резекции – 4–9 % и желчный свищ – 2–8 %. Включение в дооперационную ХТ бевацизумаба никак не изменило уровень и структуру послеоперационных осложнений [26–28]. Более важным фактором влияния на послеоперационные осложнения, чем факт дооперационной ХТ, признается количество дооперационных циклов ХТ.

M. Karoui et al. (2006) в своей работе показал зависимость частоты осложнений от количества дооперационных циклов ХТ [29]. Без дооперационной ХТ осложнения наблюдались в 13 % случаев, при количестве циклов менее 5 – в 19 %, при 6–9 циклах – в 45 %, более 10 циклов – в 62 % наблюдений. В структуре осложнений отмечалось статистически значимое преобладание печеночной недостаточности и поддиафрагмальных абсцессов в группе неоадъювантной ХТ с количеством циклов более 6–11 и 9 % против 1 и 2 % в хирургиче­ской группе с учетом одинаковых объемов операций. Другие виды осложнений не различались между группами [26]. Интересный факт отмечен в работе J. N. Vauthey et al. (2006) – применение бевацизумаба с оксалиплатином уменьшило синусоидальную дилатацию относительно аналогичной дооперационной ХТ до 27,4 % против 53,5 % без бевацизумаба (p = 0,006), в том числе и тяжелой степени – 8,1 % против 27,9 % (p = 0,006) соответственно [30]. Интересный факт отмечен в некоторых работах о влиянии дооперационной биотерапии на послеоперационное течение. Частота осложнений при биоте­ рапии в исследованиях B. Gruenberger et al. (2008) статистически не различалась с контрольной группой. Не обнаружено влияния биотерапии на осложнения, связанные с повреждением печени (17,9 против 26,3 %), операционной раной (10,3 против 7 %), тромбозами и кровотечениями (2,6 против 5,3 %) (p > 0,05). Различия в кровопотере во время операции между группами указанными авторами также не были выявлены [31].

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Заключение Таким образом, при анализе непосредственных результатов обширных резекций печени как без дооперационной ХТ, так и с дооперационной многокурсовой ХТ летальность и уровень осложнений в сравниваемых группах лечения достоверно не различаются. Дооперационное лекарственное лечение до 6 курсов не увеличивает летальность и частоту осложнений. Добавление бевацизумаба к лечению в группе дооперационной регионарной ХТ не увеличивает летальность и частоту осложнений. Медиана объема кровопотери среди умерших после операции больных не отличается от объема интраоперационной кровопотери среди перенесших операцию. Причиной смерти 9 (56 %) пациентов явилась печеночная недостаточность. Уровень осложнений после обширных резекций печени, независимо от характера операций, в сравни19

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

20

1’2014

ваемых группах лечения достоверно не различается. При увеличении объема операции от стандартной ГГЭ к расширенной ГГЭ, независимо от лечения, достоверно увеличивается частота острой печеночной недостаточности. Ведущее место среди осложнений в группах лечения занимает острая печеночная недостаточность – 21 %.

Наибольшая частота острой печеночной недостаточности в сравниваемых группах наблюдается в группе с дооперационной регионарной ХТ. Второе место по частоте осложнений занимают желчные свищи – 17 %, 3‑е место – послеоперационное кровотечение в зоне операции – 4 %, и 4‑е место – поддиафрагмальный абсцесс – 4 %.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Boyle P., Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 2005 Mar;16(3):481–8. doi:10.1093 / annonc / mdi098.

Accessed 5.16.07.

2. Kokudo N., Tada K., Seki M. et al.

Anatomical major resection versus nonanatomical limited resection for liver metastases from colorectal carcinoma.

Am J Surg 2001;181(2):153–9.

3. Kubota K. I., Makuuchi M., Kusaka K. et all. Measurement of liver volume and hepatic functional reserve as a guide to decision-making in resection surgery for hepatic tumors. Hepatology 1997;26:1176–81.

4. Rudroff C., Altendorf-Hoffmann A., Stangl R., Scheele J. Prospective randomized trial on adjuvant hepatic-artery infusion chemotherapy after R0 resection of colorectal liver metastases. Langenbecks Arch Surg 1999;384(3):243–9.

5. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. Вестник ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2007;18(2). Прил. 1 6. Lawes D., Taylor I. Chemotherapy for colorectal cancer – an overview of current management for surgeons. Eur J Surg Oncol 2005;31(9):932–41.

7. Azoulay D., Andreani P., Maggi U. et all.

Combined liver resection and reconstruction of the supra-renal vena cava: the Paul Brousse experience. Ann Surg 2006;244(1):80–8.

8. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ЕСМО). Редакторы русского перевода С. А. Тюляндин, Н. И. Переводчикова, Д. А. Носов. М.: Изд. группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2008. 146 с.

9. Brown К., Kemeny N., Berger M. F. et al.

Obstructive jaundice in patients receiving hepatic artery infusional chemotherapy: ­Etiology, treatment implications, and ­complications after transhepatic biliary draiage. J Vasc Intervent Radiol l997;8(2):229–34.

10. Lygidakis N. J., Singh G., Bardaxoglou E. et al. Two-stage liver surgery for advanced liver metastasis synchronous with colorectal tumor. Hepatogastroenterology 2004;51(56):413–8.

11. Falcone A., Ricci S., BrunettiI. et al.

Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan

(FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25(13):1670–6.

12. Lievre A., Bachet J. B., Boige V. et al.

KRAS mutation as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treatment with cetuximab.

J Clin Oncol 2008;26(3):374–9.

13. Nakamura S., Yokoi Y., Suzuki S. et al.

Results of extensive surgery for liver metastases in colorectal carcinoma.

Brit J Surg 1992;79 (1):35–8.

14. Zacharias T., Jaeck D., Oussoultzoglou E. et al. First and repeat resection of colorectal liver metastases in elderly patients. Ann Surg 2004;240(5):858–65.

15. Fernandez F. G., Ritter J., Goodwin J. W. et al. Effect of steatohepatitis associated with irinotecan or oxaliplatin pretreatment on resectability of hepatic colorectal metastases.

J Am Coll Surg 2005;200 (6):845–53.

16. Figueras J., Valls C., Rafecas A. et al. ­Resection rate and effect of postoperative chemotherapy on survival after surgery for colorectal liver metastases. Br J Surg 2001;88(7):980–5.

17. Патютко Ю. И. Хирургическое л­ечение злокачественных опухолей печени. М.: Практическая медицина, 2005.

18. Bijelic L., Yan T. D., Sugarbaker P. H. Failure analysis of recurrent disease following complete cytoreduction and perioperative intraperitoneal chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2007 Aug;14(8):2281–8.

19. Kato T., Yasui K., Hirai T. et al.

Therapeutic results for hepatic metastases of colorectal cancer with special reference to effectiveness of hepatectomy: analysis of prognostic factors for 763 cases recorded at 18 institution. Dis Colon Rectum 2003;46(10 Suppl):S22–31.

20. Tomlinson J. S., Jarnagin W. R., DeMatteo R. P. et al. Actual 10‑year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol 2007;25(29):4575–80.

21. Yan B., Clingan P., Morris D. Hepatic cryotherapy and regional chemo-therapy with or without resection for liver metastases

from colorectal carci-noma. how many are too many? Cancer 2003 Jul 15;98(2):320–30.

22. Abdalla E. K., Adam R., Bilchik A. J. et al. Improving resectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2006;13(10):1271–80.

23. Lencioni R., Cioni D., Bartolozzi C. (Eds.). Focal liver lesions: detection, characterization, ablation. Berlin Heidelberg: Springer Verlag, 2005.

24. Malafosse R., Penna C., Sa Cunha A., Nordlinger B. Surgical management of hepatic metastases from colorectal malignancies. AnnOncol 2001;12 (7):887–94.

25. Adam R., Hagopian E. J., Linhares M. et al. A comparison of percutaneous cryosurgery and percutaneous radiofrequency for unresectable hepatic malignancies. Arch Surg 2002;137(12):1332–9.

26. Colucci G., Gebbia V., Paoletti G. et al.

Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell’Italia Meridionale. J Clin Oncol 2005;23(22):4866–75.

27. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. et al. Intravenous (IV) aflibercept versus placebo in combination with irinotecan / 5‑FU (FOLFIRI) for second line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of a multinational phase III trial (EFC 10262‑VELOUR). Ann Oncol 2011;22 (suppl): v18.

28. Zarate R., Rodriguez J., Bandres E. et al.

Oxaliplatin, irinotecan and capecitabine as first-line therapy metastatic colorectal cancer (mCRC): a dose-finding study and pharmacogenomic analysis. Br J Cancer 2010;102(6):987–94.

29. Kemeny N. E. Current approaches for liver-only metastases in colorectal cancer.

Com Oncology 2006 June;3(6):26–35.

30. Wei A. C., Greig P. D., Grant D. et al.

Survival after hepatic resection for colorectal metastases: a 10‑year experience. Ann Surg Oncol 2006;13(5):668–76.

31. Hecht J. R., Mitchell E., Chidiac T. et al.

A randomised phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27 (5):672–80.

1’2014

Осложненные формы неходжкинских лимфом тонкой и толстой кишки О. А. Малихова, Л. В. Черкес, А. О. Туманян, В. А. Шаленков, А. Г. Малихов, Ю. П. Кувшинов, Г. В. Унгиадзе ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Ольга Александровна Малихова malikhova@inbox.ru Задачи исследования: изучить клинико-морфологические особенности и результаты лечения осложненных форм неходжкинских лимфом тонкой и толстой кишки. Материал и методы. Неходжкинские лимфомы тонкой и толстой кишки изучены у 189 больных, лечившихся в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН за период с 1985 по 2010 г., из которых поражение толстой кишки встречалось у 64 пациентов. Результаты. 20 пациентов лечены консервативно (химиотерапия), 9 пациентов оперированы в другом учреждении по поводу острой кишечной непроходимости и 18 пациентов оперированы по поводу опухолей толстой кишки без морфологической верификации, 17 больных получили хирургическое лечение в РОНЦ по поводу осложнений. Поражение подвздошной кишки отмечено в 74 случаях, из них консервативное лечение получили 26 пациентов, оперированы в других больницах по поводу кишечной непроходимости 23 пациента, оперированы в РОНЦ по поводу осложнений 25; в тощей кишке опухоль встречалась у 26 пациентов, которые были прооперированы по поводу кишечной непроходимости; в 12‑перстной кишке лимфома диагностирована у 25 больных, из которых 18 пациентов лечились консервативно, а 7 оперированы по поводу осложнений. Таким образом, хирургические вмешательства по поводу кишечной непроходимости, кровотечения или перфорации в области опухолевого поражения выполнены 92 пациентам, что составило 48,7 %. Поражение кишечника было первичным в 58,9 %, а вторичным в 41,0 %. Общая 3‑летняя выживаемость у пациентов с неосложненными формами лимфом составила 82,5 %, с осложненными – 70,1 % (р < 0,05). Выводы. Развитие осложнений ухудшает прогноз общей выживаемости у больных неходжкинскими лимфомами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Все вышесказанное требует особого подхода к больным неходжкинскими лимфомами ЖКТ в связи с высоким риском развития хирургических осложнений.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: лимфома, толстая кишка, тонкая кишка, неходжкинские лимфомы

Complicated forms of non-Hodgkin’s lymphomas of colon and small intestine O. A. Malikhova, L. V. Cherkes, A. O. Tumanyan, V. A. Shalenkov, A. G. Malikhov, Yu. P. Kuvshinov, G. V. Ungiadze N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Purpose: to estimate clinical and morphological features and results of treatment of the complicated forms of non-Hodgkin’s lymphomas of small intestine and colon.

Material and methods. Non-Hodgkin’s lymphomas of small intestine and colon are studied at 189 patients treated in N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center during 1985–2010, in 64 cases tumor localized in colon.

Results. 20 were treated by chemotherapy, 9 were operated on for intestinal obstruction in other hospitals and 18 patients were operated on for a tumor of colon without morphological verification, and 17 patients were operated on for tumor complications in N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center; tumor was localized in ileum in 74 cases, 26 of them received conservative treatment, 23 patients were operated due to complications in N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, 25 patients was operated on for ileus in other hospitals; tumor was localized in jejunum in 26 patients who all were operated on for ileus; in duodenum lymphoma was located in 25 patients from whom 18 patients were treated conservatively, and 7 had surgery because of complications. Thus, surgical interventions for ileus, bleeding or perforation on primary tumor were made in 92 (48.7 %) patients. Intestinal tumor lesion was primary in 41.0 % and secondary tumor lesion was observed in 58.9 %. 3‑year overall survival in patients with uncomplicated lymphomas was 82.5 %, with complicated lymphomas – 70.1 % (p < 0,05).

Conclusions. Development of complications worsens the forecast of the overall survival in non-Hodgkin’s lymphomas of a gastrointestinal tract. It demands special approach to patients with non-Hodgkin’s lymphomas of a gastrointestinal tract because of high risk of development of surgical complications.

Key words: lymphoma, colon, small intestine, non-Hodgkin’s lymphoma

Введение Одной из наиболее частых экстранодальных форм неходжкинских лимфом являются лимфомы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. Среди всех опухолей ЖКТ от 5 до 10 % представлены лимфомами, в подавляющем большинстве случаев неходжкинскими. Дан-

ный вид лимфомы ЖКТ составляет 30–45 % всех экстра­ нодальных форм неходжкинских лимфом [2, 3].

C конца 80‑х годов прошлого столетия отмечается неуклонная тенденция к росту заболеваемости [1, 3]. Первичное поражение ЖКТ встречается у 2 / 3 пациентов. Вторичное поражение происходит либо ме21

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

22

1’2014

тастатически (90 %), либо вследствие прорастания опухоли из соседних структур (10 %) [4, 5]. Наиболее часто лимфомы этой локализации встречаются у мужчин (соотношение мужчина / женщина – 2:1). Пик заболеваемости приходится на возраст от 50 до 70 лет [6]. По данным мировой литературы, чаще всего из органов ЖКТ поражается желудок (43–74,4 %), на 2‑м месте находится тонкая кишка (12,8–45 %), на 3‑м толстая кишка 96–22 %). По данным E. Rosa Marcos et al., лимфома 12‑перстной кишки составляет не более 12 % всех злокачественных образований этого органа. Частота лимфом прямой кишки не превышает 5 % всех больных неходжкинскими лимфомами ЖКТ [7]. У подавляющего числа пациентов (96 %) в опухолевый процесс вовлекается один отдел пищеварительного тракта, и лишь у 4 % выявляют поражение 2 отделов и более. У 15–20 % больных неходжкинскими лимфомами наблюдается мультицентричное поражение одного отдела ЖКТ [8]. Среди всех опухолей лимфоидной ткани 90 % составляют В-клеточные варианты лимфом, которые подразделяются на индолентные, агрессивные и высокоагрес­ сивные формы: 1. Индолентные лимфомы: – хронический лимфолейкоз; – фолликулярная лимфома; – лимфома из клеток маргинальной зоны.

2. Агрессивные лимфомы: – диффузная В-клеточная крупноклеточная лим­ фома; – лимфома из зоны мантии.

3. Высокоагрессивные лифмомы: – лимфома Беркитта; – лимфобластная лимфома; – вич-ассоциированная лимфома. При лимфомах тонкой кишки преобладает диффузная В-крупноклеточная лимфома (26–69 %), однако возрастает частота лимфомы Беркитта до 36 %. В 25– 50 % обнаруживается IPSID-лимфома, характерная только для лимфом тонкой кишки. MALT-лимфома наблюдается редко – у 8 % больных. Морфологические варианты лимфом тостой кишки встречаются со следующей частотой: диффузная В-крупноклеточная лимфома у 47–81 %, лимфома из клеток мантии у 9–17 %, MALT у 6 %, фолликуляная лимфома у % 5, лимфома Беркитта у 3 % [9]. Проявления лимфом, локализованных в органах ЖКТ, крайне разнообразны. На сравнительно ранних стадиях клинические симптомы отсутствуют, а общее состояние больного длительное время остается удовлетворительным. По мере развития опухолевого процесса у большинства больных превалирующими симптомами являются боль в животе, рвота и кахексия. На любой стадии заболевание может осложниться кровотечением, стенозом и перфорацией непосред­ственно в зоне опухолевого поражения. Указанные осложнения

могут становиться причиной летального исхода у 12– 19 % больных. Методы Работа основана на ретроспективном анализе результатов лечения 189 пациентов с неходжкинскими лимфомами тонкой и толстой кишки, проходивших лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН в период с 1985 по 2010 г. Из них лимфомы толстой кишки – у 64 пациентов, лимфомы 12‑перстной кишки – у 25, тощая кишка поражена у 26 пациентов, подвздошная кишка у 74. Встречаются следующие формы роста опухоли: инфильтративная в 50 % случаев, экзофитная в 20–25 %, язвенная и смешанная формы менее чем в 15 %. Анализировались частота локализации поражения различных отделов кишечника, влияние частоты развития осложнений на прогноз пациентов, частота развития осложнений в зависимости от стадии заболевания. У всех пациентов диагноз «лимфома» был верифицирован методами световой микроскопии и иммуногистохимии. Стадирование опухолевого процесса осуществлялось по классификации, утвержденной в Lugano (1993). Для макроскопической оценки лимфом, локализованных в тонкой и толстой кишке, применялась классификация WUOOD P. 1983 г. Для статистического анализа использовалась программа Statistica v. 7.0, выживаемость рассчитывалась по методу Kaplan–Meier, для определения достоверности различий использовался log-rank test (различия считались достоверными при р < 0,05). Достоверность различий оценивалась при помощи таблиц 2 × 2, Chisquare теста. Результаты Хирургические вмешательства по поводу кишечной непроходимости, кровотечения или перфорации в области опухолевого поражения выполнены у 92 (48,7 %) пациентов: 51 (55,4 %) оперирован в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, а 41 (44,6 %) пациент – в других лечебных учреждениях с последующей госпитализацией в РОНЦ для химиотерапии. Спектр осложнений лимфом кишечника среди пациентов с первичными и вторичными формами представлен в табл. 1. Частота осложнений лимфом тонкой и толстой кишки составляет 37,8 % (для первичных – 45,2 %, для вторичных – 30,6 %). Выявлены следующие формы роста: у 28 (50,0 %) пациентов – констриктивный (рис. 1), у 13 (23,2 %) – язвенный (рис. 2а, б), у 12 (21,4 %) – смешанный (рис. 3) и у 3 (5,4 %) – полиповидный (рис. 4, 5). Осложнения до­ стоверно (р = 0,03) чаще развивались у больных с IV стадией заболевания (75 %). Спектр осложнений лимфом тонкой и толстой кишки включал: кишечную непроходимость – 60,7 %

1’2014

Таблица 1. Первичные и вторичные неходжкинские лимфомы кишечника Вид осложнений

Формы лимфом Число осложненных форм

Кровотечение

Кишечная непроходимость

Перфорация

Первичные

33

7 (21,2 %)

21 (63,6 %)

5 (15,1 %)

Вторичные

23

5 (21,7 %)

13 (56,5 %)

5 (21,7 %)

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 1. Констриктивный рост лимфомы толстой кишки

а

б

Рис. 2. Язвенный рост лимфомы прямой кишки (а), 12‑перстной кишки (б)

Рис. 3. Смешанный тип роста лимфомы толстой кишки

23

1’2014

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 4. Полиповидный рост лимфомы 12‑перстной кишки

Рис. 5. Полиповидный рост лимфомы сигмовидной кишки

случаев, кровотечение – 21,4 %, перфорацию стенки кишки – 17,8 %. Наиболее частым осложнением у больных лимфомой тощей, подвздошной и ободочной кишок являлась кишечная непроходимость, в группе больных с лимфомами 12‑перстной кишки достоверно преобладало кровотечение – 71,4 %. У 46 из 56 пациентов осложнение возникло на фоне завершенной или незавершенной химиотерапии. Среднее количество курсов до развития осложнения составило 6,5. Хирургическое вмешательство было вы­ полнено у 51 (91 %) из 56 пациентов. Радикальное вмешательство удалось выполнить 9 (17,6 %) пациентам, паллиативные операции выполнены 33 (64,7 %) пациентам. В связи со значительной местной распространенностью и врастанием опухоли в неудалимые анатомические структуры у 9 (17,6 %) пациентов вы24

полнены симптоматические операции: формирование гастроэнтероанастомоза в случае стеноза 12‑перстной кишки у 2 пациентов, илеостомия у 2 и колостомия у 2 пациентов. У 1 пациента выполнено прошивание кровоточащей язвы опухоли 12‑перстной кишки с временным эффектом. У 2 больных в связи с перфорацией неудалимой опухоли тонкой кишки вмешательство ограничено ушиванием и тампонадой перфоративного отверстия большим сальником, санацией дренированием брюшной полости. Осложнения купированы консервативно у 5 из 56 пациентов: остановка кишечного кровотечения достигнута эндоскопическим методом (электрокоагуляцией опухоли, клипированием кровоточащих сосудов, инъекцией сосудосуживающих препаратов в ткани, окружающие опухоль) в сочетании с системной гемостатической терапией, у 1 пациента явления кишечной непроходимости разрешилось в результате интенсификации химиотерапии (рис. 6). Общая 3‑летняя выживаемость у пациентов с неосложненными формами лимфом составила 82,5 %, с осложненными – 70,1 % (р < 0,05). Обсуждение и выводы Таким образом, эффективность консервативной терапии при кровотечениях из опухоли ЖКТ при неходжкинских лимфомах невысока, но тем не менее оправданна, особенно у пациентов с тромбоцитопенией, развившейся на фоне химиотерапии. Противоопухолевая терапия как средство спасения допускается при стенозах желудка и не может использоваться при развитии клинических симптомов кишечной непроходимости. В последнем случае показана активная хирургическая тактика. Развитие осложнений клинического течения болезни ухудшает показатели общей выживаемости у больных лимфомами тонкой и толстой кишки (общая 3‑летняя выживаемость при лимфомах тонкой

1’2014 Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 6. Эндоскопическая остановка кровотечения из опухолевой язвы 12‑перстной кишки термозондом

и толстой кишки составила 70,1 %), причем наихудшие отдаленные результаты отмечены при перфорации опухоли (переживших 5‑летний срок не было). Все

вышесказанное требует особого подхода к больным неходжкинскими лимфомами ЖКТ в связи с высоким риском развития хирургических осложнений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Thorling M. S. Gastrointestinal lymphomas. Clinical features, treatment and prognosis. Acta Radiol Oncol 1984;23(2–3):193–7.

2. Ковынев И. Б., Поспелова Т. И., ­Агеева Т. А., Лосева М. И. Особенности частоты и структуры неходжкинских злокачественных лимфом в Новосибирске, НСО и городах Сибирского федерального округа. Бюллетень СО РАМН 2006;4(122):175–81.

3. Mihaljevic B., Nedeljkov-Jancić R., Vujicić V. et al. Primary extronodal

lymphomas of gastrointestinal localization: a single institution 5‑yr experience.

Med Oncol 2006;23(2):225–35.

4. Berthold D. Clinical and therapeutic consideration of rectal lymphoma. World J Gastrooenterol 2005;134(33–34):472–80.

5. Feller A. C., Diebold J. Histopathology of nodal and extranodal non-Hodgkin’s lymphomas. Berlin: Springer-Verlag, 2004.

6. Ferreri A. J., Abrey L. E., Blay J. Y. et al.

Summary statement on primary central nervous system lymphomas from the Eighth International Conference on Malignant

Lymphoma, Lugano, Switzerland, June 12 to15, 2002. J Clin Oncol 2003;21(12):2407–14.

7. Rosas Marcos E., Frisancho Velarde O., Yábar Berrocal A. Malignant duodenal neoplasia: clinic-pathologic profile. Rev Gastroenterol Peru 2003;23(2):99–106.

8. Ghimire P., Wu G. Y., Zhu L. Primary gastrointestinal lymphoma. World J Gastrooenterol 2011;117(6):697–707.

9. Balfe P., O’Brian S., Daly P., Reynolds J. V. Management of gastric lymphoma. Surgeon 2008;6(5):262–5.

25

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

Частота развития полного патоморфологического ответа опухоли и отдаленные результаты после комбинированного лечения рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки С. М. Демидов1, С. А. Берзин1, А. А. Дёмин2 1

Кафедра онкологии и медицинской радиологии ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Екатеринбург; 2 ООО «Европейский медицинский центр «УГМК-Здоровье», Екатеринбург Контакты: Антон Альбертович Дёмин dyomin2003@mail.ru

Рост заболеваемости колоректальным раком и, в частности раком прямой кишки, а также не всегда удовлетворительные результаты лечения определяют необходимость поиска новых подходов в лечении данной патологии. Цель исследования: изучить различные режимы индукционной терапии рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки в плане влияния на лечебный патоморфоз опухоли и частоту развития полного патоморфологического ответа опухоли (ППОО); оценить отдаленные результаты лечения в группе пациентов с развитием и без развития ППОО. Материалы и методы. В исследование включено 253 пациента, которые были поделены на 4 группы: в 1‑й пациентам проводилась предоперационная лучевая терапия (ЛТ) с суммарной очаговой дозой (СОД) 38–44 Гр, n = 71; во 2‑й – ЛТ СОД 45–50 Гр, n = 34; в 3‑й – химиолучевая терапия (ХЛТ) СОД 38–44 Гр, n = 49; в 4‑й – ХЛТ СОД 45–50 Гр, n = 99. ЛТ проводилась классическим фракционированием по 1,8–2 Гр до СОД 38–50 Гр. Для химиорадиомодификации применялись оксалиплатин, капецитабин, 5- фтор­ урацил, фолинат кальция, тегафур, а также комбинации оксалиплатина, капецитабина, 5‑фторурацила, фолината кальция. В зависимости от наличия или отсутствия ППОО пациенты делились на 2 группы: с ППОО – 18 пациентов, без ППОО – 181 пациент. В первом случае медиана наблюдения составила 31 мес, во втором – 30 мес. Результаты. ППОО в 1‑й группе развился у 5 пациентов (7 %), во 2‑й – у 3 (9 %), в 3‑й – у 1 (2 %), в 4‑й – у 15 (15 %). Общая частота развития ППОО составила 9,4 %. Уровень местного рецидивирования в группе с ППОО составил 5,5 %, без ППОО – 7,7 %. Уровень безрецидивной выживаемости – 83 и 74,5 % соответственно (р = 0,417). Уровень общей выживаемости – 94 и 83,9 % соответственно (р = 0,228). Выводы. Лучшие отдаленные результаты после комбинированного лечения рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки отмечены среди пациентов с ППОО, однако ввиду малочисленности данной группы достоверных различий между исследуемыми группами достичь не удалось, что требует продолжения исследования. Ключевые слова: рак прямой кишки, лучевая терапия, химиолучевая терапия The rate of pathological complete response and long-term outcomes of combined treatment for middle and low rectal cancer S. M. Demidov1, S. A. Berzin1, A. A. Dyomin2 Department of Oncology and Medical Radiology, Ural State Medical University, Ministry of Health, Yekaterinburg; 2 European medical centre «UMMC-Health», Yekaterinburg

1

The increasing rate of colorectal morbidity, in particular rectal cancer, and not always good results of the treatment form the necessity of searching for the new approaches to the treatment.

Purpose: The purpose of the study was the research of different regimens of inductive therapy for middle and low rectal cancer. The rate of the tumor pathological complete response (pCR) and long-term results of the treatment were evaluated.

Methods: 253 patients were included in the research. They were divided into four groups depending on the kind of preoperative treatment: the first group – radiotherapy (RT) with total focal dose of radiation 38–44 Gy, n = 71, the second group – RT 45–50 Gy, n = 34, the third group – chemoradiotherapy (CRT) 38–44 Gy, n = 49, the fourth group – CRT 45–50 Gy, n = 99. The RT was administered in daily fractions of 1.8 to 2.0 Gy, five days per week. Five-fluorouracil alone or combined with calcium folinate, capecitabine, tegafur, oxaliplatin combined with capecitabine or 5‑fluorouracil and calcium folinate were used as a radiation sensitizer. The long term results were evaluated depending on pCR. There were 18 patients with pCR and median follow up of 31 months, 181 patients with no pCR and follow up of 30 months.

Results. The pCR was registered in: the first group – in five (7 %) cases, the second group – in three (9 %) cases, the third group – in one (2 %) case, the fourth group – in 15 (15 %) cases. The overall rate of pCR was 9.4 %. The rate of local relapses among patients with pCR was 5.5 %, without pCR – 7.7 % (р = 0.89). The rate of relapse free survival was 83 and 74.5 % respectively (р = 0.417). The rate of disease free survival was 94 и 83.9 % respectively (р = 0.228).

Conclusion. The best long-term outcomes of combined treatment for middle and low rectal cancer performed the patient with pCR, however, considering the paucity of this group, no evident differences between groups under study were identified, which requires further research.

Key words: rectal cancer, radiotherapy, chemoradiotherapy

26

1’2014

Колоректальный рак – распространенное заболевание, занимающее в России в структуре онкологиче­ ской заболеваемости 3‑е место, а в структуре смертности – 2‑е. Число ежегодно заболевших составляет на 100 тыс. мужского населения 14,3, а женского – 8,7, умирают соответственно 8,8 и 5,2 [1]. Уровень местного рецидивирования при изолированном хирургическом лечении местно-распространенного рака прямой кишки (РПК) и / или РПК с поражением регионарных лимфатических узлов (ЛУ) составляет от 15 до 65 % [2]. При повышении локального контроля за формами местного прогрессирования опухолей можно рассчитывать на улучшение показателей выживаемости. С этой целью в настоящее время рекомендательные протоколы по лечению РПК включают лучевую (ЛТ) или химиолучевую (ХЛТ) терапию [3–8]. Показанием для проведения предоперационной ЛТ или ХЛТ РПК считается наличие опухоли прямой кишки (аденокарциномы) с локализацией в нижне- или среднеам­ пулярном отделах, с инвазией Т3, Т4 или поражением регионарных ЛУ независимо от степени инвазии, и в целом случаи с высоким риском положительной циркулярной линии резекции по данным трансректального ультразвукового исследования или магнитнорезонансной томографии (МРТ). Случаи, когда в результате индукционной терапии происходит резорбция первичного очага в кишке и отсутствуют метастазы в регионарных ЛУ, относят к полному патоморфологическиму ответу опухоли (ППОО) [9, 10]. Классифицируются они как ypT0N0. По данным литературы частота ППОО при проведении предоперационной ЛТ и ХЛТ колеблется в широких пределах: от 1 до 37 % [11–20], что не дает четкого представления о действительной ценности неоадъювантной терапии. Еще более затрудняют ее оценку неоднозначные данные относительно влияния частоты ППОО на отдаленные результаты, т. е. на выживаемость после лечения РПК. Цель исследования – изучить различные режимы индукционной терапии рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки в плане влияния на лечебный патоморфоз опухоли, частоту развития ППОО и оценить результаты лечения в группе пациентов с развитием и без развития ППОО. Материалы и методы исследования Работа выполнялась на кафедре онкологии и медицинской радиологии Уральской государственной медицинской академии, клинической базой которой является Свердловский областной онкологический диспансер. Дизайн: когортное исследование. Материалами клинического исследования являлась медицинская документация (истории болезни, амбулаторные карты, анкеты) на больных, получивших комбинированное или комплексное лечение по поводу рака средне- или нижнеапулярного отделов прямой кишки в отделении колопроктологии Сверд-

ловского областного онкологического диспансера в период 2005–2010 гг. Анализ материалов пациентов, проходивших лечение с 2005 по июль 2007 г., осуще­ ствлялся ретроспективно. Проспективный блок представлен разработкой документации по пациентам, прооперированным в период с июля 2007 по сентябрь 2010 г. В исследование включена документация на 253 пациента. Критерии включения в исследование были следующими: 1. Локализация опухоли в нижне- и среднеампулярном отделах прямой кишки (на расстоянии 3–12 см от переходной складки анального канала).

2. Резектабельность опухоли (возможность радикального удаления хирургическим путем).

3. Клинически установленная II или III стадия по международной классификации TNM. 4. Гистологический тип опухоли – аденокарцинома.

5. Отсутствие предшествующего лечения.

6. Отсутствие отдаленных метастазов. Резектабельность опухоли устанавливалась на основании пальцевого ректального исследования и данных МРТ. Для исключения отдаленных метастазов всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости и рентгенография органов грудной клетки. При наличии в печени или в легких очаговых образований, подозрительных на метастазы, пациентам проводилась компьютерная томография с контрастированием. Пациенты получали 4 варианта индукционной терапии (табл. 1). Исходные характеристики пациентов представлены в табл. 2.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 1. Исследуемые группы № группы

n

Вид индукционной терапии

1

71

Предоперационная ЛТ, СОД ≤ 44 Гр

2

34

Предоперационная ЛТ, СОД 45–50 Гр

3

49

Предоперационная ХЛТ, СОД ≤ 44 Гр

4

99

Предоперационная ХЛТ, СОД 45–50 Гр

При проведении ЛТ использовалось конвенциональное фракционирование 1,8–2 Гр, 5 фракций в неделю до планируемой суммарной очаговой дозы (СОД). Реализованные дозы ЛТ находились в диапазонах: для 1‑й и 3‑й групп – от 38 до 44 Гр, для 2‑й и 4‑й – от 45 до 50 Гр. Для химиорадиомодификации применялись: оксалиплатин (Элоксатин), капецитабин (Кселода), 5‑фторурацил (5‑ФУ), фолинат кальция (Лейковорин), тегафур (Фторафур), а также их комбинации.

27

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

Таблица 2. Исходные характеристики пациентов Элементы характеристик

Значение

Общее количество наблюдений Возраст, лет: медиана диапазон

253 60,0 30–79

Пол: мужчины женщины

119 (47 %) 134 (53 %)

Локализация опухоли: нижнеампулярный рак среднеампулярный рак

163 (64 %) 90 (36 %)

Дифференцировка опухоли: высокая умеренная низкая

92 (36 %) 145 (57 %) 16 (6 %)

5‑ФУ вводился внутривенно струйно за 30 мин до сеанса облучения в дозе 250 мг ежедневно до курсовой дозы 5000 мг. У ряда больных использовалась комбинация 5‑ФУ и лейковорина (5‑ФУ 400 мг / м2, лейковорин 20 мг / м2). Препараты вводились в / в с 1‑го по 5‑й день двумя курсами на 1‑й и 5‑й неделе облучения. Капецитабин назначали из расчета 825 мг / м2 дважды в день внутрь в течение курса облучения. Элоксатин назначали в / в из расчета 50 мг / м2 в / в в 1, 8, 15‑й день облучения параллельно приему капецитабина. Фторафур пациенты принимали внутрь из расчета 700 мг / м2 в сутки в 2 или в 3 приема в течение курса облучения. Данные по частоте использования химиопрепаратов приведены в табл. 3. Таблица 3. Препараты, использованные для химиорадиомодификации Химиопрепарат

ХЛТ ≤ 44 Гр (n = 49)

ХЛТ 45–50 Гр Общее число (n = 99) (n = 148)

5‑ФУ

35 (71 %)

54 (54 %)

89 (60 %)

Капецитабин

9 (18 %)

23 (23 %)

32 (22 %)

Капецитабин + оксалиплатин

3 (6 %)

16 (16 %)

19 (13 %)

Фторафур

2 (4 %)

3 (3 %)

5 (3 %)

–

3 (3 %)

3 (2 %)

5‑ФУ + лейковорин

Медиана интервала между окончанием ЛТ (ХЛТ) и операцией составила 32 дня. При проведении гистологического анализа оценивались дифференцировка опухоли, лечебный патоморфоз опухоли, степень инвазии опухоли, исследовались ЛУ в количестве от 2 до 16 (медиана – 7), исследовалась дистальная линия резекции. Для оценки патоморфоза опухоли использовалась классификация Е. Ф. Лушникова.

28

В оценке отдаленных результатов лечения нами были использованы данные, полученные от 199 пациентов. Информацию по поводу состояния здоровья 54 пациентов получить не удалось. Общая медиана наблюдения изученных случаев составила 32 мес. В 1‑й группе получены данные от 55 (77 %) пациентов, во 2‑й – от 30 (88 %), в 3‑й – от 33 (67 %), в 4‑й – от 81 (82 %). Для определения влияния ППОО (ypT0N0) на отдаленные результаты лечения все пациенты в зави­ симости от его достижения или отсутствия были по­ делены на 2 группы. Число прослеженных пациентов без ypT0N0 составило 181, с наличием ypT0N0–18, медиана наблюдения составила 30 и 31 мес соответ­ ственно. Результаты исследований были подвергнуты статистической обработке общепринятыми методами вариационной статистики с вычислением среднего арифметического, медианного значений, величины среднего квадратического отклонения (δ), 95 % доверительных интервалов. Показатель достоверности различий (р) определялся по величине χ2, точному критерию Фишера и критерию Z. Сравнения общей выживаемости, безрецидивной выживаемости и выживаемости без местного рецидивирования проводилось по методу Каплана–Майера. Для определения значимости различий применяли лог-ранговый тест. Различия считались достоверными при р < 0,05. Результаты исследований обрабатывались с использо­ ванием пакета прикладных программ Windows XP, Microsoft Excel, Biostat, Medcalc 12.0. Результаты Изучение степеней патоморфоза первичной опухоли, развившегося в результате проведения различных вариантов неоадъювантного лечения, показало следующее (табл. 4). Патоморфоз 4‑й степени опухоли чаще регистрировался в 4‑й группе – 19 % (95 % ДИ 0,113–0,267). Статистически достоверная разница частоты патоморфоза 4‑й степени отмечена при сравнении 4‑й и 3‑й групп (χ2 = 6,847, р = 0,009), 4‑й и 1‑й (χ2 = 4,082, р = 0,043). Во 2, 3 и 4‑й группах соотношение показателей патоморфоза 2‑й и 3‑й степени было одинаковым. Наи­ меньший показатель частоты 4‑й степени отмечен в 3‑й группе. При этом частота патоморфоза 3‑й степени в 3‑й группе была наибольшей и составила 45 %. Отмечено, что суммарная частота патоморфозов 3‑й и 4‑й степеней в 1‑й группе была самая низкая. При этом ее различия с показателями в остальных группах статистически достоверны: 1‑я и 2‑я группы – χ2 = 5,225, р = 0,025, 1‑я и 3‑я – χ2 = 5,085, р = 0,024, 1‑я и 4‑я – χ2 = 14,186, р = 0,000. У 5 (17 %) пациентов с урТ0 выявлены регионарные лимфогенные метастазы. Среди пациентов, получавших ХЛТ, случаи ППОО чаще ассоциировались с назначением в качестве химиорадиосенсибилизатора капецитабина – 4 случая

1’2014

Таблица 4. Показатели лечебного патоморфоза опухоли Патоморфоз

Группы

0

1‑я степень

2‑я степень

3‑ястепень

4‑я степень

3‑я + 4‑я степень

1

ЛТ ≤ 44 Гр (n = 71)

5 (7 %)

12 (17 %)

36 (51 %)

13 (18 %)

5 (7 %)

18 (25 %)

2

ЛТ 45–50 Гр (n = 34)

1 (3 %)

3 (8,8 %)

13 (38 %)

13 (38 %)

4 (12 %)

17 (50 %)

3

ХЛТ ≤ 44 Гр (n = 49)

–

5 (10 %)

21 (43 %)

22 (45 %)

1 (2 %)

23 (47 %)

4

ХЛТ 45–50 Гр (n = 99)

–

8 (8 %)

36 (36 %)

36 (36 %)

19 (19 %)

55 (55 %)

Таблица 5. Частота послеоперационного установления ППОО в исследуемых группах пациентов 1

2

3

4

ЛТ ≤ 44 Гр (n = 71)

ЛТ 45–50 Гр (n = 34)

ХЛТ ≤ 44 Гр (n = 49)

ХЛТ > 45–50 Гр (n = 99)

5 (7 %)

3 (9 %)

1 (2 %) *

15 (15 %) *

Группы

Частота ypT0N0M0

Всего (n = 253)

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

24 (9,5 %)

* Различие статистически достоверно, р < 0,05.

из 32 (12,5 %) и комбинации капецитабина и оксалиплатина – 2 случая из 19 (10,5 %). Частота достижения ППОО в группах представлена в табл. 5. Как видно из табл. 5, наибольшая частота ППОО (15 %, 95 % ДИ 0,080–0,220) была отмечена в группе пациентов, получавших неоадъювантное лечение в виде облучения в СОД 45–50 Гр с химиорадиомодификацией. Для определения влияния ППОО на отдаленные результаты лечения пациенты в зависимости от его наличия и/или отсутствия были поделены на 2 контингента. Контингент с ППОО (ypT0N0) составили 18 пациентов, контингент без патоморфологического ответа – 181 пациент (табл. 6). Таблица 6. Характеристики групп пациентов с ypT0N0 и без ypT0N0 Элементы характеристик Возраст: медиана Пол: мужчины женщины

Без ypT0N0 (n = 181)

С ypT0N0 (n = 18)

67

60

82 (45 %) 99 (55 %)

10 (55 %) 8 (45 %)

Локализация опухоли: нижнеампулярный рак среднеампулярный рак

112 (62 %) 69 (38 %)

13 (72 %) 5 (28 %)

Первичная дифференцировка опухоли (биопсия): высокая умеренная низкая

67 (37 %) 101 (56 %) 12 (6 %)

5 (28 %) 12 (60 %) 2 (11 %)

Интервал, дни

34,9 ± 14,4

33,1 ± 11,37

Сфинктеросохраняющие операции

57 (24 %)

6 (33 %)

Как видно из табл. 6, в группе с ypT0N0 неблагоприятных факторов было больше: возраст больных – моложе, процент мужчин с низкими локализациями опухолей и опухолей с низкой дифференцировкой – выше, чем в группе без ypT0N0. При этом в группе с ypT0N0 чаще выполнялись сфинктеросохраняющие операции (р > 0,05). Показатели выживаемости пациентов с достигнутым ППОО в сравнении с теми, где такого ответа не было, представлены в табл. 7. Таблица 7. Показатели выживаемости среди пациентов с ypT0N0 и без ypT0N0 Показатели выживаемости

Без ypT0N0 (n = 181), медиана 30 мес

С ypT0N0 Достовер(n = 18), ность разлимедиана 31 мес чий (p)

Местное рецидивирование

14 (7,7 %)

1 (5,5 %)

> 0,05

Только отдаленное метастазирование

27 (14,9 %)

2 (11 %)

> 0,05

Прогрессиро­вание

41 (22,7 %)

3 (17 %)

> 0,05

Общая выживаемость

152 (83,9 %)

18 (94 %)

> 0,05

Безрецидивная выживаемость

135 (74,5 %)

16 (83 %)

> 0,05

Раковоспецифичная выживаемость

156 (86,1 %)

18 (94 %)

> 0,05

Несмотря на наличие указанных неблагоприятных факторов среди контингента с ypT0N0 лучшие отдаленные результаты лечения отмечены именно у пациентов данной группы. Статистической достоверности различий по сравнению с результатами у контингента без ypT0N0 получить не удалось (см. рисунок).

29

1’2014

Ремиссия

100

Группа с ypТ0N0 без ypТ0N0

95

Безрецидивная выживаемость (%)

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

90 85 80 75 70 65 60 55 50 0

10

20

30

40

50

60

70

80

Наблюдение, мес

Кривые безрецидивной выживаемости Каплана–Майера для пациентов с ypT0N0 и без ypT0N0 (χ2 = 0,656, р = 0,417, КР – 1,604 (95 % ДИ 0,619–4,175)

Обсуждение В рамках нашего исследования пациенты после проведения одной из четырех схем неоадъювантной ХЛТ рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки подвергались оперативному лечению. Значение длительности интервала между окончанием индукционной терапии и операцией изучено в исследовании LYON R90–01. Пациентов из 1‑й группы оперировали через 2 нед после ЛТ 39 Гр, из 2‑й – через 6–8 нед. Получены достоверные различия в ча­ стоте клинических регрессий опухоли и снижении стадий во 2‑й группе [21]. В нашем исследовании средний интервал для пациентов всех групп составил около 35 дней и был определен представлением о необходимости выполнения операции в течение месяца после окончания индукционной терапии. Выбор вида операции зависел в первую очередь от локализации опухоли, а именно от расстояния от ануса до нижнего полюса опухоли. Чаще брюшно-промеж­ ностные экстирпации выполнялись во 2‑й группе, где преобладали пациенты с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе. В 4‑й группе, в которой пациенты были моложе, пациентов с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе было меньше, частота сфинктеросохраняющих операций была выше и составила 38 %. В крупных западных исследованиях, посвященных комбинированному лечению РПК, частота данного показателя составляет 47,6–75 % [22–25]. Существенные различия между данными литературы и показателем, полученным в исследовании, связаны с имеющейся установкой в отделении по выполнению брюшно-промежностной экстирпации при раке нижнеампулярного отдела.

30

Частота патоморфоза 4‑й степени была выше в группе, в которой перед операцией проводилось химиолучевое лечение с СОД 45–50 Гр. По данному показателю не было статистически значимых различий только при сравнении этой группы и 2‑й, в которой проводилась только ЛТ в дозе большей, чем 45–50 Гр. Из этого можно заключить, что, возможно, большая доза ЛТ имеет большее значение для развития некробиотических изменений опухоли, чем введение химиопрепарата в качестве радиосенсибилизатора при меньшей дозе ЛТ, в данном случае при СОД 44 Гр и менее.

A. Hartley et al. было проанализировано 52 исследования, посвященных комбинированному лечению РПК. Было установлено, что только длительные инфузии 5‑ФУ, назначение капецитабина и использование комбинации из химиопрепаратов при проведении ХЛТ ассоциируются с более высоким уровнем ППОО [9]. В нашем исследовании пациенты получали и капецитабин в монорежиме, и режимы с использованием 2 химиопрепаратов, однако случаи, когда использовалось струйное введение 5‑ФУ, преобладали над остальными. Доля пациентов, получавших капецитабин и комбинацию капецитабина с оксалиплатином, составила только 34 %. Продленные инфузии 5‑ФУ в монорежиме не проводились. В группах больных, прооперированных после ЛТ 45–50 Гр, ХЛТ ≤ 44 Гр, ХЛТ 45–50 Гр, частота патоморфоза 2‑й и 3‑й степеней была примерно одинаковой, при наличии различий в частоте патоморфоза 1‑й и 4‑й степеней. В 1‑й группе, по сравнению с остальными, имеется смещение показателей в сторону низких степеней патоморфоза (табл. 3), что можно расценивать как результат меньшего повреждающего воздействия на опухоль. Большая частота ППОО в 4‑й группе не противоречит данным других исследований. В некоторых из них частота ППОО при проведении предоперационной ХЛТ достигает 37 % [25]. Существует мнение, что в этих случаях необходимо более детально проводить микроскопию удаленного препарата с применением специальной технологии для исключения гипердиагностики ППОО. Несмотря на то что в группе пациентов с ППОО было больше пациентов с такими неблагоприятными признаками, как мужской пол, локализация опухоли в нижнеампулярном отделе, низкая дифференцировка опухоли, именно в этой группе отмечено меньшее количество местных рецидивов и лучшие показатели выживаемости. Однако небольшое количество наблюдений в нашем исследовании не позволило подтвердить это статистически. Вероятно, ППОО следует рассматривать как желательный результат неоадъювантной терапии. Однако гетерогенность опухолей исключает возможность развития ППОО во всех случаях. Чувствительность опухоли к ЛТ (ХЛТ) связана с особенностями биологи­

1’2014

че­ской модели опухоли. Улучшить прогнозирование исходов лечения может внедрение генетического типирования уже известных генов (P53, EGFR, Ki-67, P21 и Bax / bcl-2), а также выявление новых, отвечающих за агрессивность опухоли [26]. Это позволит прогнозировать чувствительность опухоли к ЛТ (ХЛТ) и риск развития отдаленных метастазов. Усилить повреждающее действия облучения на опухоль позволяет применение радиомодификации не только в виде параллельного назначения химиопрепаратов, но и в виде дополнительного использования местной сверхвысокочастотной гипертермии и местного применения электроноакцепторных соединений. Данная методика полирадиомодификации способст­вует развитию более выраженных некробиотических изменений в опухоли [27–29]. Дополнительное совершенствование систем ЛТ повышает конформность облучения, снижая выраженность лучевых реакций, соответственно повышая реализуемость запланированной дозы облучения.

В проведенном исследовании индукционная терапия рака нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки в режиме с использованием дистанционной ЛТ в СОД в диапазоне 44–50 Гр с химиорадиомодификацией (4‑я группа) способствовала развитию лечебного патоморфоза опухоли 4‑й степени у 19 % больных против 2–12 % при меньшей дозе ЛТ в чистом виде и в сочетании с химирадиомодификацией, развитию ППОО – у 15 % и 2–9 % соответственно. У пациентов с ППОО по сравнению с группой пациентов без ППОО после индукционной терапии отмечено улучшение отдаленных результатов лечения по всем исследуемым показателям. Однако небольшая численность группы пациентов с ППОО не позволила достичь статистической значимости различий. При некоторой парадоксальности полученных данных результаты исследования кажутся благоприятными. Для получения достоверных данных требуется исследование с большим количеством наблюдений.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2011;22:3.

2. Enker W. E., Merchant N., Cohen A. M. et al. Safety and efficacy of low anterior resection for rectal cancer: 681 consecutive cases from a specialty service. Ann Surg 1999;230 (4):544–52.

3. Руководство для врачей. Терапевтиче­ ская радиология. Под ред. А. Ф. Цыба, Ю. С. Мардынского. М., 2010. С. 87.

4. Bleday R., Garcia-Aguilar J. Surgical Treatment of Rectal Cancer. In: Wolff B. G., Fleshman J. W., Beck D. E, Pemberton J. H., Wexner S. D. The ASCRS Textbook of Colon and Rectal Surgery. New York: Springer; 2007. p. 413–36.

5. Gordon P. H., Nivatvongs S. Neoplasms of the colon, rectum and anus. Second ­edition. 2006. P. 39.

6. National Clinical Practice Guidelines.

Rectum cancer. College of oncology. 2007.

7. NCNN National Practice Guidelines in Oncology. Rectal cancer. 2012.

8. Glimelius B., Tiret E., Cervantes A., ­Arnold D.; ESMO Guidelines Working Group. Rectal Cancer: ESMO Clinical ­Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24 Suppl 6: vi81–8.

9. Hartley A., Ho K. F., McConkey C., Geh J. I. Pathological complete response following pre-operative chemoradiotherapy in rectal cancer: analysis of phase II / III trials. Br J Radiol 2005;78 (934):934–8.

10. Maas М., Nelemans Р. J., Valentini V.

et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2010;11 (9):835–44.

11. Chau I., Allen M., Cunningham D. et al.

Neoadjuvant systemic fluorouracil and mitomycin C prior to synchronous chemoradiation is an effective strategy in locally advanced rectal cancer. Br J Cancer 2003;88 (7):1017–24.

12. Ciabattoni A., Cavallaro A., Potenza A. E., et al. Preoperative concomitant radiochemotherapy with a 5‑fluorouracil plus folinic acid bolus in the combined treatment of locally advanced extraperitoneal rectal cancer: a long-term analysis on 27 patients. Tumori 2003;89(2):157–63.

13. Fernandez-Martos C., Aparicio J., Bosch C. et al. Preoperative uracil, tegafur, and concomitant radiotherapy in operable rectal cancer: a phase II multicenter study with 3 years’ follow-up. J Clin Oncol 2004;22(15):3016–22.

14. Gambacorta M. A., Valentini V., Coco C. et al. Chemoradiation with raltitrexed and oxaliplatin in preoperative treatment of stage II–III resectable rectal cancer: phase I and II studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(1):139–48.

15. Gambacorta M. A., Valentini V., Мorganti A. G. et al. Chemoradiation with raltitrexed (Tomudex) in preoperative ­treatment of stage II–III resectable rectal cancer: a phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(1):130–8.

16. Gerard J. P., Chapet O., Nemoz C. et al.

Preoperative concurrent chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer with highdose radiation and oxaliplatin-containing regimen: the lyon R0–04 phase II trial. J Clin Oncol 2003;21:1119–24.

17. Grillo-Ruggieri F., Mantello G., Cardinali M. et al. Down-staging after two different preoperative chemoradiation schedules in rectal cancer. Tumori 2003;89(2):164–7.

18. Klautke G., Feyerherd P., Ludwig K. et al. Intensified concurrent chemoradiotherapy with 5‑fluorouracil and irinotecan as neoadjuvant treatment in patients with locally advanced rectal cancer.

Br J Cancer 2005;92(2):1215–20.

19. Mehta V. K., Cho C., Ford J. M. et al.

Phase II trial of preoperative 3D conformal radiotherapy, protracted venous infusion 5‑fluorouracil, and weekly CPT-11, followed by surgery for ultrasound-staged T3 rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55(1):132–7.

20. Osti M. F., Valeriani M., Masoni L. et al.

Neoadjuvant chemoradiation for locally advanced carcinoma of the rectum. Tumori 2004;90(3):303–9.

21. Francois Y., Nemoz C. J., Bauliex J. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and jn the rate of sphinctersparing surgery for rectal cancer: Lyon R90–01 randomized trial. J Clin Oncol 1999:17(8):2396.

22. Bosset J. F., Calais G., Daban A. et al.

Preoperative chemoradiotherapy versus preoperative radiotherapy in rectal cancer patients: assessment of acute toxicity and

31

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

32

treatment compliance. Report of the 22921 randomised trial conducted by the EORTC Radiotherapy Group. Eur J Cancer 2004;40(2):219–24.

23. Ceelen W. P., Van Nieuwenhove Y., ­Fierens K. Preoperative chemoradiation ­versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21;(1):CD006041.

24. Colorectal Cancer Collaborative Group.

Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001;358(9290):1291–304.

1’2014

25. Ceelen W., Pattyn P., Boterberg T., Peeters M. Pre-operative combined modality therapy in the management of locally advanced rectalcancer. Eur J Surg Oncol 2006;32(3):259–68.

26. Kuremsky J. G., Tepper J. E., McLeod H. L. Biomarkers for response to neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(3):673–88.

27. Барсуков Ю. А., Николаев А. В., ­Тамразов Р. И. и др. Сравнительный ­анализ хирургического и комбинированного лечения больных операбельным ­раком прямой кишки (результаты

­ андомизированного исследования). р Практическая онкология 2002;3(2):105–13.

28. Барсуков Ю. А., Ткачев С. И., ­Кузьмичев Д. В. и др. Комплексное ­лечение больных операбельным раком прямой кишки дистальной локализации. Онкологическая проктология 2012;3:28–37.

29. Барсуков Ю. А., Ткачев С. И., ­Олтаржевская Н. Д. и др. Полирадиомодификация в комбинированном и комплексом лечении больных раком прямой кишки. Х Российский онкологический конгресс. Москва, 2006.

1’2014

Современная лечебная тактика при раке прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами (клиническое наблюдение) М. И. Давыдов, Ю. И. Патютко, М. Р. Личиницер, А. О. Расулов, С. И. Ткачев, Д. В. Подлужный, В. А. Алиев, И. Ш. Татаев, А. И. Овчинникова ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Вячеслав Афандиевич Алиев afandi@inbox.ru

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В статье представлены результаты лечения больной, страдающей раком нижнеампулярного отдела прямой кишки с поражением внутреннего сфинктера и наличием синхронных отдаленных метастазов в печень. После проведения комплексного лечения с использованием в предоперационном периоде таргетной терапии и химиотерапии с последующим химиолучевым лечением пациентке произведено симультанное хирургическое вмешательство (R0). Выполнена правосторонняя гемигепат­ эктомия с одномоментной проктэктомией, удалением глубокой порции наружного сфинктера и выполнением реконструктивнопластического этапа в виде формирования неоректума путем поперечной колопластики и неосфинктера методом гладко­ мышечной манжетки без формирования превентивной кишечной стомы. В наблюдении показана целесообразность выполнения одномоментных реконструктивно-пластических операций у больных метастатическим раком прямой кишки даже с первичнораспространенной опухолью. Это не только избавляет их от тяжелых осложнений опухоли и обеспечивает возможность дальнейшего проведения системной химиотерапии, но и улучшает качество жизни, продлевая жизнь данной тяжелой категории больных. Ключевые слова: метастатический рак прямой кишки, циторедуктивные операции, полихимиотерапия, неоректум, неосфинктер Current treatment policy for rectal cancer with synchronous distant metastases (a clinical case) M. I. Davydov, Yu. I. Patyutko, M. R. Lichinitser, A. O. Rasulov, C. I. Tkachev, D. V. Podluzhny, V. A. Aliyev, I. Sh. Tatayev, A. I. Ovchinnikova N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Treatment results of low rectal cancer patient with internal sphincter involvement and synchronous liver metastases is presented. After combined treatment including preoperative targeted therapy, chemotherapy, chemoradiotherapy a synchronous resection of primary tumour and liver metastases was carried out (R0). Synchronous right hepihepatectomy and proctectomy was performed with resection of the deep part of external sphincter, neorectum creation by transverse coloplasty, neoanal sphincter creation using colonic smooth muscle layer without preventive colostomy. A possibility of synchronous plastic sphincter-sparing surgery in metastatic rectal cancer patient with locally advanced tumour is demonstrated. Such treatment allows to remove the risk of primary tumour complications, facilitates further chemotherapy treatment and improves quality of life and long-term treatment outcome.

Key words: metastatic rectal cancer, cytoreductive surgery, polychemotherapy, neorectum, neosphincter

Рак прямой кишки (РПК) – на сегодня одно из самых распространенных злокачественных заболеваний не только в России, но и во всем мире, составляет 4–6 % всех злокачественных опухолей человека. Отмечается рост заболеваемости РПК, наиболее выраженный в эко­ номически развитых странах. По статистическим данным по Москве и Московской области РПК выходит уже на 3‑е место по сравнению с другими злокачественным заболеваниями [1]. Несмотря на то, что в большинстве случаев РПК имеет многочисленные симптомы, все же до 80 % больных поступают в клинику с III и IV стадиями забо­ левания, а у каждого третьего больного из числа оперированных диагностируют отдаленные метастазы, преимущественно в печень (до 70 %). Более половины пациентов с данной патологией поступают в экстрен-

ные, скоропомощные больницы с клиникой осложненного течения опухолевого процесса (кишечная непро­ ходимость, кровотечение из опухоли). Еще в конце прошлого века хирургические вмешательства носили симптоматическую направленность, и, как правило, сопровождались формированием разгрузочных колостом или обходных межкишечных анастомозов в подавляющем большинстве наблюдений [2, 3]. На протяжении более чем 40 лет основными препаратами для лечения колоректального рака (КРР) являлись фторпиримидины. В начале XXI в. арсенал лекарственных препаратов для лечения метастатического КРР был расширен за счет использования препаратов нового поколения. В основном используются 3 препарата: 1) производные платины третьего поколения – оксалиплатин; 2) иринотекан – представляет собой полусинте33

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

тический водорастворимый дериват камптоцетина (по механизму действия относится к ингибиторам топоизомеразы I); 3) ралтитрексид – прямой ингибитор фермента тимидилатсинтетазы (торможение тимидилатсинтетазы осуществляется продуктами метаболизма томудекса после его полиглутамации) [4]. Появились их различные комбинации (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI и т. д.), а также таргетные препараты (цетуксимаб, бевацизумаб, панититумаб). Повышенный интерес к лечению метастатического КРР, с одной стороны, обусловлен совершенствованием хирургической техники, уменьшением послеоперационных осложнений и летальности, успехами реаниматологии и анестезиологии, появлением мощных антибактериальных препаратов, а с другой стороны – достижениями химиотерапии (ХТ) (появлением новых препаратов и схем лечения). Все это в комплексе позволяет расширить показания к оперативным вмешательствам при диссеминированных формах КРР. Однако тактика лечения генерализованного рака толстой кишки не всегда успешно может быть использована при РПК с отдаленными метастазами, что связано с высоким риском местного рецидивирования. Регрессия метастатических образований в ответ на системную неоадъювантную ХТ создает перспективы для полноценного комплексного лечения, включающего пред­ операционную химиолучевую терапию (ХЛТ) первичной опухоли с последующим одномоментным вмешательством на прямой кишке и других органах. В данной статье представлен успешный пример мультидисциплинарного подхода в условиях многопрофильного онкологического центра с использованием неоадъювантной ХТ, лучевой терапии (ЛТ) и агрессивного хирургического вмешательства с реконструктивнопластическим этапом у больной нижнеампулярным РПК с метастазами в печень. Клиническое наблюдение Пациентка С. 47 лет поступила в хирургическое отделение № 3 (онкопроктология) ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН с диагнозом: «Рак нижнеампулярного отдела прямой кишки с инфильтрацией внутреннего сфинктера, метастаз в правую долю печени сT3N2M1а». Из анамнеза: больна в течение 6 мес, когда появились первые признаки заболевания (боль внизу живота, кровянистые выделения из прямой кишки, тяжесть в правом подреберье). Обратилась по месту жительства, после чего направлена в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН. Описание местного очага: при ректальном исследовании на расстоянии 4 см от края ануса находится нижний полюс циркулярной опухоли. Опухоль умеренно подвижна, однако по задней стенке отмечается опухолевая инфильтрация до уровня зубчатой линии. По данным ректороманоскопии, колоноскопии: протяженность опухоли до 5 см. При ирригоскопии (рис. 1) протяженность опухоли нижнеампулярного отдела составляет до 6 см.

34

По данным диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (МРТ): дистальный край опухоли находится в 25 мм от ануса. Протяженностью 65 мм. В нижнесреднеампулярном отделе прямой кишки опухоль инфильтрирует кишечную стенку в пределах мезоректальной клетчатки (максимальная глубина инвазии в мезоректум до 5 мм). Определяются множественные (в количестве не менее 12), размерами до 0,8 см лимфатические узлы (ЛУ) мезоректальной клетчатки с гипер­ интенсивным МР-сигналом. В анальном канале отмечается инфильтрация внутреннего сфинктера слева. Также отмечается инвазия мелких экстрамуральных сосудов. Наименьшее расстояние до мезоректальной фасции и мышц тазового дна (менее 1 мм) отмечается на 9–2 часах условного циферблата. Достоверных признаков врастания опухоли в мышцы тазового дна и мезоректальной фасции не выявлено. Слева визуализируются единичные (до 0,6 см) внутренние подвздошные ЛУ до 0,8 см. Стадия mrT3bN2 (рис. 2а, б). При трансректальном ультразвуковом исследовании (УЗИ): прямая кишка осмотрена на 4 см, где определяется нижний полюс опухоли протяженностью 6 см. На участке до 1,7 см, преимущественно по передней и левой стенке (нижний полюс), определяется инвазия внутреннего и глубокой порции наружного сфинктера. При УЗИ и компьютерном исследовании органов брюшной полости с внутривенным контрастированием и МРТ печени отмечается ее увеличение за счет правой доли печени, где определяется метастатический узел с максимальными размерами до 11,5 см. В опухолевый узел вовлечены правая и средняя печеночные вены, метастатический узел тесно прилежит к нижней полой вене с распространением на сегмент S4a (рис. 3). В результате рентгенологического исследования ор­ ганов грудной клетки и компьютерной томографии дан­

Рис. 1. Ирригограмма опухоли нижнеампулярного отдела

а

б Рис. 2. МРТ таза: а – сагиттальный срез; б – аксиальный срез

Рис. 3. МРТ печени (поражение правой доли с IVа сегментом)

1’2014 ных за отдаленные метастазы в легких не получено. Забрюшинные ЛУ не увеличены. Опухолевые маркеры негативны. Гистологическое исследование: умеренно дифференцированная аденокарцинома, по данным иммуногистохимии – KRAS мутация в 12–13‑м экзоне не обнаружена (дикий тип). Больная обсуждена в отделении мультидисциплинарной группой с участием химиотерапевта, радиолога, хирурга-гепатолога. Учитывая генерализацию опухолевого процесса, отсутствие клиники кишечной непроходимости и кровотечения из первичной опухоли, а также резектабельные метастазы в печени, решено провести 6 курсов полиХТ (ПХТ) по схеме FOLFOX6. После определения молекулярно-биологических маркеров был использован таргетный препарат беваци­зумаб в стандартной дозировке (7,5 мг, 5 введений). Проведено 5 курсов ПХТ по данной схеме. При контрольном комплексном исследовании после проведения ХТ новых очагов не выявлено. Учитывая стабилизацию опухолевого процесса, резектабельность первичного очага в прямой кишке и метастазов в печени, с целью девитализации первичной опухоли прямой кишки и возможности выполнения сфинктеросохраняющей операции решено провести крупнофракционную ЛТ разовой очаговой дозой 5 Гр до СОД 25 Гр на малый таз и регионарные ЛУ на фоне 6 курса ПХТ FOLFOX6 с последующей симультанной операцией – проктэктомией с резекцией глубокой пор­ции наружного сфинктера, формированием неоректума и неосфинктера и расширенной правосторонней гемигепатэктомией. Хирургическое лечение. Комбинированная расширенная гемигепатэктомия с сегментом S4a, резекция диафрагмы, холецистэктомия, проктэктомия с плоскостной резекцией задней стенки влагалища, удалением глубокой порции наружного сфинктера слева с формированием неосфинктера, неоректума и первичным колоанальным анастомозом. Нижне- и верхнесрединная лапаротомия. При ревизии: в брюшной полости асцита нет, забрюшинные ЛУ не увеличены, в левой доле (S1, S2, S3) печени визуально метастатических очагов не выявлено, в правой доле конгло­мерат метастазов общим размером 10 × 12 см в поперечнике, с очагами распада. Отмечается распространение на сегмент S4a и прорастание капсулы Глиссона с врастанием в брюшину поддиафрагмальной области справа на уровне S7 печени на протяжении 5–6 см. Выполнено интраперационное УЗИ левой доли печени, при котором во 2‑м се­гменте выявлена киста до 2 см в диаметре, других очаговых образований в печени не определяется. Произведена пункция кисты, при срочном цитологическом исследовании опухолевых клеток не найдено. При дальнейшей ревизии забрюшинные ЛУ не увеличены. Сигмовидная кишка удлинена. В малом тазу через тазовую брюшину пальпируется верхний полюс подвижной опухоли. Первым этапом после мобилизации печени выполнена расширенная правосторонняя гемигепатэктомия с уда-

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

35

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

лением сегмента левой доли (S4a), холецистэктомия (рис. 4). В области врастания метастатического узла в диафрагму выполнена резекция этой зоны со вскрытием правой плевральной полости. Плевральная полость санирована, после чего дефект диафрагмы ушит наглухо. Начат 2‑й этап. После вскрытия тазовой брюшины и визуализации мочеточников выполнена высокая перевязка нижней брыжеечной артерии и вены. Далее при ревизии малого таза спереди и слева в прямой кишке выявлен инфильтративный рост опухоли до мышц тазового дна и леваторов слева. Учитывая инфильтрацию задней стенки влагалища спереди, выполнена плоскостная резекция. Далее промежностным доступом слева выполнено удаление глубокой порции наружного сфинктера по межcфинктерной борозде, справа мышцы тазового дна сохранены (рис. 5). Реконструктивно-пластический этап. Далее в терминальном отделе низводимой кишки сформирована концевая гладкомышечная манжетка путем отделения серозно-мышечного слоя кишки, выкраивания лоскута, оборачивания его вокруг кишечной трубки и фиксации отдельными узловыми швами (рис. 6). Выше манжетки на 5 см сформирован закрытый толстокишечный резервуар (поперечная колопластика)

(рис. 7, 8). Далее неоректум низведен в анальный канал и сформирован первичный ручной колоанальный анастомоз. Послеоперационный период осложнился коагулопатией (PLT-59, фибриноген 85, D-димер 16, агрегация тромбоцитов 0), кровотечением из шва промежности. Назначена гемостатическая терапия, с положительным эффектом. Гистологическое заключение (после операции). Толстая кишка, включая прямую и сигмовидную длиной 27 см.

а

б

Рис. 4. Макропрепарат после гемигепатэктомии справа, холецист­ эктомии (а – передняя поверхность, б – задняя поверхность)

36

Рис. 5. Тотальная мезоректумэктомия с удалением внутреннего и глубокой порции наружного сфинктера

1’2014 Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 6. Этапы формирования неосфинктера – гладкомышечной манжетки Рис. 8. Сформированная пластическая конструкция (неоректум и нео­ сфинктер)

Рис. 7. Этапы формирования поперечного колопластического резервуара

Слизистая сигмовидной кишки со сглаженной складчатостью, множественными выбуханиями стенки диаметром от 5 до 15 мм с истончением слизистой оболочки, очаговой атрофией, зонами фиброза в стенке. На расстоянии 2 см от зубчатой линии и 4 см от наружного сфинктера в прямой кишке определяется изъязвление на участке 5 × 3 см. Дно шероховатое серо-красное, просвет в области изъязвления сужен до 1,5 см. На разрезе в области изъязвления отмечается утолщение стенки кишки до 1 см. Определяется плотная белесоватая опухолевая ткань, представленная умеренно дифференцированной аденокарциномой, с дистрофическими изменениями клеток опухоли, зонами некроза, с прорастанием всех слоев стенки кишки, с врастанием в прилежащую жировую клетчатку, а также признаками периневральной и сосудистой инвазии (морфологическая картина 2‑й степени лечебного патоморфоза по Dworak). В прилежащей жировой клетчатке обнаружено 11 ЛУ, 4 из них представлены комплексами опухоли аналогичного строения, с обширными участками некрозов (3‑я степень лечебного патоморфоза). К стенке прямой кишки прилежит участок влагалища размерами 5 х 3 см, без элементов опухолевого роста.

Правая доля печени представлена единым блоком с желчным пузырем. Размер препарата 22 × 15 × 7 см. Желчный пузырь 11 × 5 см. Капсула печени с обширными кровоизлияниями на участке размерами 7,5 × 5 см. К капсуле печени плотно прилежит фрагмент фиброзной ткани. Соответственно фокусам фиброзной ткани в печени определяется узел с четкими границами дольчатого строения с фестончатыми краями размерами 9,5 × 12 × 8 см белесовато-желтого цвета с полостью в центре 1,5 см с обширными фокусами некроза. По периферии определяется еще 4 узла размерами от 1 мм до 5 см подобного вида и консистенции. На остальном протяжении в ткани печени еще 3 узла, один – 1,5 см в диаметре подобного вида и консистенции. Все узловые образования в печени имеют строение аденокарциномы кишечного типа различной степени дифференцировки с участками некрозов, дистрофией клеток опухоли (2‑я степень лечебного патоморфоза). Ткань печени вне узлов выраженно дряблая, с обширными кровоизлияниями, светло-коричневая с красноватым крапом. В паренхиме печени вне узловых образований лимфоидная инфильтрация преимущественно перипортальных трактов, фиброз портальных трактов, стенок центральных вен, гепатоциты на разных стадия белковой дистрофии с очаговыми множест­ венными (преимущественно ступенчатыми некрозами), кровоизлияниями, выраженной лимфоидной инфильтрацией долек. Стенка желчного пузыря с явлениями аутолиза. В краях резекции элементов опухолевого роста не выявлено. В послеоперационном периоде больной проведено 6 курсов адъювантной ПХТ по схеме XELOX. По истечении 6 мес после операции состояние пациентки стабильное, без при­ з­наков прогрессирования. Пациентка контролирует стул, использует прокладки «на всякий случай» и придерживается определенного режима питания. Обсуждение В настоящее время лечение диссеминированного КРР в мире не имеет единых стандартов и унифици37

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

38

1’2014

рованной тактики. Подходы к лечению российской и западной школ принципиально отличаются друг от друга. В Европе и США онкологи стараются сократить количество оперативных вмешательств у данной группы пациентов, мотивируя это малой эффективностью нерадикального хирургического лечения, которое значительно откладывает сроки начала проведения ХТ, являющейся, по их мнению, единственным методом, позволяющим достоверно увеличить продолжительность жизни у этой группы больных [5–8]. Вместе с тем существует противоположная точка зрения, согласно которой при удалении первичного очага уменьшается объем опухолевой массы, что повышает эффективность лекарственной терапии. Своевременное удаление первичной опухоли позволяет избежать развития осложнений опухолевого процесса РПК, таких как перфорация, кровотечение, нарушение проходимости, и, соответственно, нивелирует необходимость выполнения экстренных операций, которые могут происходить в неблагоприятных условиях с высокой частотой периоперационных осложнений. Более того, выполнение циторедуктивных операций ликвидирует проявление характерных для опухоли симптомов (потеря веса, боли, анемия), что также может дать надежду на лучший ответ при проведении ХТ. Проведенные исследования в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН и анализ данных зарубежной литературы показали це­ ле­сообразность и обоснованность удаления первичного очага, в результате чего увеличивается общая выживаемость больных до 2–3 лет, а при выполнении полных циторедуктивных операций (удаление первичного очага и резекции органов, пораженных отдаленными метастазами) позволяет получить 5- и 10‑летнюю выживаемость [2, 9–12]. Метастатический РПК характеризуется одновременно высоким риском как прогрессирования системного заболевания, так и развития местного рецидива в первые 2–3 года. Необходимо отметить тот факт, что при чисто хирургическом лечении локализованных форм РПК и поражении регионарных ЛУ, особенно дистальной локализации (без отдаленных метастазов), частота возникновения локорегионарных рецидивов в первые 2–3 года после операции остается довольно высокой и колеблется по данным различных авторов (от 10 до 20 %). Использование неоадъювантной ЛТ и ХЛТ позволяет уменьшить частоту местных рецидивов практически до минимума (1–5 %), увеличить частоту лечебного патоморфоза [13]. Особенно плохим прогнозом отличается опухоль при ее местном распространении (Т4) и наличии отдаленных метастазов. Лечение этой тяжелой категории пациентов чрезвычайно сложно и зачастую ограничивается лишь системной ХТ. Вместе с тем, если позволяет общее состояние пациента, то почему не применить комплексный подход к лечению первичной опухоли и отдаленных метастазов, увеличив тем самым

шансы пациента на выживание? Использование ХЛТ при РПК с синхронными отдаленными метастазами, особенно с резектабельными, может быть вполне оправданным и целесообразным, поскольку уменьшит вероятность возникновения местного рецидива опухоли. При одновременном применении современных схем системной ПХТ происходит воздействие на гематогенное метастазирование, т. е. уменьшается диссеминация. Кроме того, после проведения дополнительных курсов ПХТ, оценивая эффект лечения, мы обосновываем целесообразность дальнейшего «радикального» хирургического лечения в объеме R0. При сомнительно резектабельных метастазах в печень хороший ответ на системную ХТ и, соответственно, появление перспектив хирургического вмешательства оправдывают применение ХЛТ на первичный очаг с последующей операцией. В литературе встречаются лишь единичные работы, где отражены основные аспекты комбинированного лечения с использованием неоадъювантной ХЛТ при метастатическом РПК. Так, в работе Б. А. Бердова, Т. П. Почуева (2008) была предпринята попытка перевести первичную опухоль прямой кишки с отдаленными метастазами в резектабельную форму путем использования ЛТ [14]. Голландскими учеными в настоящее время проводится исследование, целью которого является достижение максимального патологического ответа как в первичной опухоли, так и в отдаленных метастазах, выполнение максимально R0‑резекции. В исследование включено 50 больных с метастатиче­ ским РПК, набранных из 7 центров. Радикальному лечению, т. е. удалению первичного очага и отдаленных метастазов подвергнуто 36 (72 %) больных (R0), из которых у 26 выполнены поэтапные операции. Двухлетняя выживаемость составила 64 %, частота местных рецидивов составила 6 %. Среднее время до прогрессирования составило 12 мес [15]. При дистальной локализации первичной опухоли прямой кишки и синхронных отдаленных метастазах в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН разработана оригинальная комплексная программа лечения, которая защищена патентом РФ № 2453345 от 20 апреля 2011 г. В программу комплексного лечения включена ЛТ с использованием нескольких радиомодификаторов для воздействия на первичный очаг и 4 курсов системной ПХТ по схеме FOLFOX6. Вторым этапом при отсутствии прогрессирования заболевания выполняется удаление первичного очага и резекция органов, пораженных отдаленными метастазами в объеме R0, т. е. выполнение так называемых радикальных операций после проведения неоадъювантной ХЛТ. Неотъемлемой и важной составляющей наряду с улучшением отдаленных результатов лечения метастатического РПК является сохранение качества жизни у этой категории больных. Использование различных вариантов реконструктивно-пластических операций

1’2014

допустимо и целесообразно и у больных с IV стадией РПК даже после удаления части сфинктерного аппарата (формирование неосфинктера путем создания гладкомышечной манжетки) и после проктэктомии (варианты формирования «неоректум» путем создания J-образного резервуара из низведенной кишки, формирование анастомозов по типу «бок в конец» после низких резекций, моделирование ампулы «прямой кишки» при помощи поперечной колопластики и т. д.). Важно подчеркнуть, что хирургические вмешательства по поводу первичной опухоли и отдаленных метастазов необходимо выполнять в специализированном учреждении с соблюдением принципов онкологической абластики, поскольку они требуют не только высокого хирургического мастерства, но и интенсивного ухода за пациентами, потенциально имеющими риски возможных послеоперационных осложнений. Нами представлено успешное клиническое наблюдение, где после проведения комплексного лечения выполнена обоснованная одномоментная полная ци-

торедуктивная операция как на прямой кишке с реконструктивно-пластическим этапом, так и операция на печени. Заключение Метастатический РПК – это, на наш взгляд, отдельная нозология диссеминированных форм КРР, требующая своих лечебных подходов. Это обусловлено высоким риском как системного прогрессирования, так и развития местных рецидивов. Использование комплексных программ расширяет показания к выполнению R0‑резекций, что дает возможность продлить жизнь больным и выполнять сфинктеросохраняющие операции с реконструктивно-пластическим этапом, улучшая качество жизни больных. Это позволяет с оптимизмом смотреть на перспективы дальнейшего улучшения результатов лечения этого тяжелого контингента больных и тем самым обеспечить высокий уровень их социальной и трудовой реа­ билитации.

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2011 г. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.

2. Барсуков Ю. А., Алиев В. А. Циторедуктивные операции при метастатическом колоректальном раке. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2007;3:15–7.

3. Кныш В. И. Рак прямой и ободочной кишки. М.: Медицина, 1997. С. 5, 259–263.

4. Переводчикова Н. И. Химиотерапия диссеминированного колоректального рака. Человек и здоровье. Москва, 2000.

5. Tebbutt N. C., Norman A. R., Cunningham D. et al. Intestinal complications after chemotherapy for patients with unresected primary colorectal cancer and synchronous metastases. Gut 2003;52 (4):568–73.

6. Muratore A., Zorzi D., Bouzari H. et al.

Asymptomatic colorectal cancer with unresectable liver metastases: immediate colorectal resection or up-front systemic

chemotherapy? Ann Surg Oncol 2007;14(2):766–70.

7. Costi R., Di Mauro D., Giordano P. et al.

Impact of palliative chemoterapy and surgery on management of stage IV incurable colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2010;17(2):432–40.

8. Scheer M. G., Sloots C. E., van der Wilt G. J., Ruers T. J. Management of patients with asymptomatic colorectal cancer and synchronous irresectable metastases. Ann Oncol 2008;19 (11):1829–35.

9. Патютко Ю. И., Чучуев Е. С., ­Подлужный Д. В. и др. Хирургическая тактика в лечении больных КРР с синхронными метастазами в печень. Онкологическая колопроктология 2011;2:13–9.

10. Савина И. А, Моисеенко В. М., ­Васильев С. В., Симонов Н. Н. Показатели выживаемости больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами после операций различного объема. Вопросы онкологии 2003;49(3):340–5.

11. Adam R. The importance of visceral metastasectomy in colorectal cancer. Ann Oncol 2000;11:29–36.

12. Poston G. Overview of colorectal cancer with synchronous liver metastases: what order of treatment. 14th Congress of the ESSO Hague, Netherlands. Eur J Surg Oncology 2008;9:1040.

13. Барсуков Ю. А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. Методические ­рекомендации. М., 2011.

14. Бердов Б. А., Почуев Т. П. и др. Роль лучевой терапии в лечении первичной опухоли у больных колоректальным ­раком с синхронными метастазами в печень. Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ, Ташкент, 2008. С. 503.

15. Van Dijk T. H. et al. Short-curse radiation therapy, neoadjuvant bevacizumab, capecitabine and oxaliplatin, and radical resection of primary tumour and metastases in primary stage IV rectal cancer. Ann Oncol 2010;21 (suppl 1, post 98):51.

39

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2014

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкологическая колопроктология», следует руководствоваться следующими правилами: 1. Статьи должны быть представлены в электронном виде в формате «.doc» (шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, интервал 1,5). Направляя статью, вы подтверждаете, что все указанные авторы согласны с опубликованием данного материала с указанием их фамилий.

2. К статье должны быть приложены резюме и ключевые слова на русском и английском языках объемом не более 300 слов. Для оригинальных исследований резюме должно быть структурировано на разделы: Вступление – Методы – Результаты – Выводы.

3. В выходных данных следует указать: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, названия учреждений, в которых работают авторы, город, а также занимаемую должность, ученую степень, ученое звание, Ф.И.О. полностью и электронный адрес контактирующего автора.

4. Оригинальные статьи и резюме должны быть структурированы: «вступление / цели исследования», «материалы и методы», «результаты/обсуждение», «заключение/выводы».

5. Объем обзорной статьи не должен превышать 20 стр. машинописного текста, оригинальной статьи – 12 стр., разбора клинического наблюдения – 5 стр., кратких сообщений и писем в редакцию – 3 стр.

6. Если статья сопровождается рисунками и таблицами, ссылки на них в тексте обязательны.

7. Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. На рисунке указываются: «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные в рисунке, расшифровываются в подрисуночной подписи.

8. Все таблицы должны быть пронумерованы и иметь заголовки. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

9. Единицы измерения даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом.

40

10. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и соавт.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60.

11. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

12. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15 либо по электронной почте на адрес редакции: info@oncoproct.ru с обязательным указанием названия журнала.