Онкологическая колопроктология №2

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Колоректальный рак и инсулиноподобные факторы роста

Комплексное применение эндоскопических методов в диагностике ранних форм рака толстой кишки

2

Качество жизни женщин, оперированных по поводу рака прямой кишки

2 0 1 3

ЭЛЕКТРОХИРУРГИЧЕСКАЯ РАБОЧАЯ СТАНЦИЯ

ERBE VIO

®

VIO System

ВЫСОКОЧАСТОТНАЯ ХИРУРГИЯ Монополярное и биполярное резание и коагуляция Функция термолигирования сосудов и тканей BiClamp® Автоматическое дозирование мощности Гибкое конфигурирование системы (модульность)

APC 2

АРГОНОПЛАЗМЕННАЯ КОАГУЛЯЦИЯ Бесконтактная девитализация и остановка кровотечений Однородная поверхность коагуляции

Минимальный риск перфорации Особые режимы коагуляции - PULSED, PRECISE

BiCision

ТЕРМОЛИГИРОВАНИЕ СОСУДОВ И ТКАНЕЙ Увеличенная зона термокоагуляции Надежная диссекция точно по центру Однородный гладкий разрез Минимальные латеральные термические повреждения

ERBEJET 2

ВОДОСТРУЙНАЯ ХИРУРГИЯ

Селективная сосудо- и нервосберегающая диссекция Отсутствие термического воздействия Сокращение продолжительности вмешательства Комбинирование с ВЧ системой ERBE VIO®

ERBE в России : телефон: +7 (495) 287-95-39; факс: +7 (499) 922-19-25; e-mail: info@erbe-russia.com; адрес в интернет: www.erbe.ru

Гипертермическая система

Сelsius TCS для онкологии

Современная инновационная система для глубокой локальной гипертермии, органично воплощающая в себе последние достижения мировой науки, эргономичность, надёжность, мощный терапевтический эффект, безопасность применения.

Cеребряная медаль в номинации «За совершенство в повседневной работе», Меdica 2011 (Дюcсельдорф) в своей категории. ЭКСКЛЮЗИВНЫЙ ДИСТРИБЬЮТОР в России ООО «СПЕКТРУМ» Россия, Москва, 127083, ул. 8-е Марта, д. 10, стр. 5, офис 317, Телефон +7 (495) 788-95-81, тел/ факс +7(964) 788-95-82. www.spectrumllc.org info@spectrumllc.org

ИЗДАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

www.oncoproct.ru

И З Д А Н И Е

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

проф. Ю.А. Барсуков

Yu.A. Barsukov, MD, DMSci, Prof.

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

к.м.н. Р.И. Тамразов

R.I. Tamrazov, MD, СMSci

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

EXECUTIVE EDITOR

С.С. Гордеев

S.S. Gordeyev, MD

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

E.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

проф. А.В. Бойко (Москва)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. С.Л. Дарьялова (Москва)

S.L. Daryalova, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.Г. Комаров (Москва)

I.G. Komarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. С.А. Тюляндин (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.Е. Хатьков (Москва)

I.E. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. Ю.А. Шелыгин (Москва)

Yu.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Н.В. Буркалёва

В 2 0 1 0

Г .

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.Ю. Тихонов Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

Ж У Р Н А Л

2’ 13

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология.

2013. № 2 (9). 1—50

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 80011 Отпечатано в типографии «ООО «Графика» Тираж 3000 экз.

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

Содержание От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

С об ы тия С.С. Гордеев Мастер-класс по использованию локальной гипертермии у больных раком прямой кишки в Краснодаре . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

В ЦЕНТРЕ ВНИМАНИЯ А.А. Николаев, Е.С. Герштейн, Е.А. Короткова, В.В. Делекторская, Е.К. Дворова Колоректальный рак и инсулиноподобные факторы роста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ И.Г. Комаров, И.А. Джанян, Ю.Г. Паяниди, С.Ю. Слетина Дифференциальная диагностика первичных и метастатических опухолей яичников у больных раком толстой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин Потенциальные предикторы эффективности анти-EGFR-терапии при метастатическом раке толстой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В.Т. Кохнюк Рак прямой кишки в Республике Беларусь: распространенность, диагностика и результаты лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 С.В. Аверьянова, Л.М. Барденштейн, О.М. Конопацкова, Е.А. Дементьева, Л.З. Вельшер Качество жизни женщин, оперированных по поводу рака прямой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 И.А. Карасёв, И.Б. Перфильев, С.Т. Мазуров, Б.К. Поддубный Комплексное применение эндоскопических методов в диагностике ранних форм рака толстой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ В.А. Екимов Опыт применения Авастина в комбинированном лечении пациента с диссеминированным раком толстой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

6

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

Contents Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Events S.S. Gordeyev Workshop on local hyperthermia in patients with rectal cancer in Krasnodar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

IN FOCUS A.A. Nikolayev, E.S. Gerstein, E.A. Korotkova, V.V. Delektorskaya, E.K. Dvorova Сolorectal cancer and inculin-like growth factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

L i t e r a t u r e r e v ie w s I.G. Komarov, I.A. Dzhanyan, Yu.G. Payanidi, S.Yu. Sletina Differential diagnosis of primary and metastatic ovarian tumors in patients with colonic cancer . . . . . . . . . . . . . . . 15 M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin Potential predictors of anti-EGFR-treatment efficacy in metastatic colorectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

O R I G I NA L R E P O RTS V.T. Kokhnyuk Rectal cancer in the Republic of Belarus: prevalence, diagnosis and treatment outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 S.V. Averyanova, L.M. Bardenstein, O.M. Konopazkova, E.A. Dementyeva, L.Z. Velsher Quality of life of female patients, who underwent rectal cancer surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 I.A. Karasyov, I.B. Perfilyev, S.T. Mazurov, B.K. Poddubny Combined use of endoscopic techniques in the diagnosis of early colonic cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

C AS E R E P O RT V.A. Ekimov Clinical experience of combined Avastin therapy in metastatic colorectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

7

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

От редакции Когда это будет, не знаю, В краю белоногих берез Победу девятого мая Отпразднуют люди без слез. Сергей Сергеевич Орлов (1921–1977)

Уважаемые коллеги! Предисловие к этому номеру я хотел бы начать словами благодарности нашим ветеранам. За нашу землю, за нашу свободу, за наших детей; за то, что, покрывшись пеленой времени, день 9 Мая для нас – это праздник, день радости, день без слез, день воспоминаний. Выпуская этот номер после очередных майских праздников, мы отмечаем двухлетие нашего журнала. Два года для научного издания – это возраст зрелости, который позволяет нам утвердиться как авторитетному источнику медицинской информации, пережившему трудности, связанные с запуском проекта и организацией потока публикуемых материалов. С большой радостью статьей номера мы выбрали работу А.А. Николаева и соавт. «Колоректальный рак и инсулиноподобные факторы роста». Это очень качественное и интересное фундаментальное исследование группы российских ученых, которое открывает не только новые возможности диагностики этого заболевания, но и потенциальные мишени для лекарственной терапии. Кроме того, в этом выпуске вы найдете интересные материалы о предикторах эффективности анти-EGFR-терапии (М.Ю. Федянин и соавт.), использовании новых методов эндоскопической диагностики (И.А. Карасев и соавт.). Большой обзорный материал по дифференциальной диагностике первичных и метастатических опухолей яичников представили сотрудники отделения диагностики опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Эта проблема находится на стыке онкопроктологии и онкогинекологии, каждый клинический случай представляет большую сложность для команды специалистов, а правильный выбор лечебно-диагностической тактики играет ключевую роль в судьбе пациента. Впервые на страницах нашего издания С.В. Аверьяновой и соавт. поднимается вопрос о качестве жизни больных колоректальным раком после хирургического лечения. Многие важные аспекты последствий оперативных вмешательств, сроков и методов реабилитации должны более детально обсуждаться с пациентами на этапе планирования лечения. Мы надеемся, что информация этого номера окажется для многих полезной, и наши коллеги смогут использовать ее в своей работе и при планировании научных исследований. Благодарим за интерес к «Онкологической колопроктологии».

Главный редактор журнала доктор медицинских наук, профессор

8

Ю.А. Барсуков

2’2013

Мастер-класс по использованию локальной гипертермии у больных раком прямой кишки в Краснодаре

События

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

С.С. Гордеев ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Сергей Сергеевич Гордеев ss.netoncology@gmail.com Workshop on local hyperthermia in patients with rectal cancer in Krasnodar S.S. Gordeyev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Локальная гипертермия (ГТ) – один из наиболее перспективных новых методов лечения онкологических заболеваний. За более чем 30-летнюю историю активного изучения в клиниках данный метод позволил не только открыть новые направления научных исследований, но и достоверно улучшить результаты лечения ряда злокачественных новообразований. Одной из важных проблем, останавливающих распространение этого метода в клиниках, является отсутствие технического оснащения. Небольшое количество центров, обладающих необходимым оборудованием, ограничивает возможность проведения качественных крупных клинических исследований и обмен опытом по его применению. В этой ситуации очень важен контакт начинающих специалистов в данной области и опытных врачей, широко использующих ГТ в собственной практике. Прекрасным примером такого взаимного сотрудничества стал проведенный 25 марта в Краснодарском краевом онкологическом диспансере № 1 мастеркласс по использованию ГТ в лечении онкологических заболеваний. В мастер-классе приняли участие кубанские врачи со всего края. Для тех, кто не смог приехать непосредственно на место проведения, была организована онлайн-трансляция. Ведущие специалисты из ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, включая руководителя отдела радиационной онкологии и радиологического отделения професора С.И. Ткачева, прочитали для коллег три лекции, посвященные теоретическим и практическим аспектам использования локальной ГТ в программах комбинированного и комплексного лечения онкологических заболеваний, а также в режиме реального времени провели сеанс ГТ больному раком прямой кишки, получающему курс предоперационной лучевой терапии, на современном аппарате Celsius TCS. В своих докладах приглашенные специалисты акцентировали внимание коллег на том, что ГТ имеет множество возможных механизмов противоопухолевого воздействия, а успех ее применения во многом

определяется грамотным планированием лечения и правильным использованием оборудования. Несмотря на наличие самостоятельного противоопухолевого цитотоксического эффекта [1, 2], максимального действия удается достигнуть только при сочетании ГТ с курсами химио- и лучевой терапии. Локальная ГТ может повысить эффективность этих методов за счет инактивации репарации сублетальных повреждений ДНК [3], повышения биодоступности лекарственных средств [4, 5], повышения содержания кислорода в гипоксических клетках опухоли [6, 7] и ряда других механизмов. Ключевым фактором успеха гипертермического лечения является точное соблюдение температурного режима в пределах 41–45 °С, выработанного на основании приведен­ ных экспериментальных и клинических иссле­дований. Отклонение от этих норм не только снижает эффективность терапии, но и может быть потенциально опасным для пациентов. Представленный в краевом онкологическом диспансере № 1 аппарат Celsius TCS полностью соответствует всем современным требованиям к проведению локальной ГТ, а точность поддержания необходимой температуры подтверждена в клинических условиях. Распространение новых методов лечения в России является важным шагом к повышению качества оказания медицинской помощи онкологическим пациентам. Проведение мастер-классов, подобных организованному в Краснодарском краевом онкологическом диспансере № 1, позволяет значительно ускорить освоение специалистами новых режимов комбинированной терапии. В конце проведенной встречи у всех кубанских врачей была возможность задать вопросы коллегам из Москвы и обсудить протоколы лечения различных групп пациентов. Объединение специалистов, владеющих современными методами лечения, также служит важной предпосылкой для организации качественных крупных клинических исследований в России и изучения новых показаний к их применению.

9

События

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

10

2’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Overgaard J. Effect of hyperthermia on the hypoxic fraction in an experimental mammary carcinoma in vivo. Br J Radiol 1981;54(639):245–9.

2. Streffer C. Metabolic changes during and after hyperthermia. Int J Hyperthermia 1985;1(4):305–19.

3. Raaphorst G.P., Ng C.E. and Yang D.P. Thermal radiosensitization and repair inhibition in human melanoma cells:

a comparison of survival and DNA double strand breaks. Int J Hyperthermia 1999;15(1):17–27.

4. Hauck M. Indirect use of hyperthermia as a modulator of tumour accumulation of radiolabelled molecules. Int J Hyperthermia 1996;12(6):827–9;discussion 831–2.

5. Meyer D.E., Kong G.A., Dewhirst M.W. Targeting a genetically engineered elastinlike polypeptide to solid tumors by local

hyperthermia. Cancer Res 2001;61(4):1548–54.

6. Song C.W., Park H. and Griffin R.J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiat Res 2001;155(4):515–28.

7. Herman T.S., Teicher B.A., Jochelson M. et al. Rationale for use of local hyperthermia with radiation therapy and selected anticancer drugs in locally advanced human malignancies.

Int J Hyperthermia 1988;4(2):143–58.

2’2013

Колоректальный рак и инсулиноподобные факторы роста А.А. Николаев, Е.С. Герштейн, Е.А. Короткова,В.В. Делекторская, Е.К. Дворова ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Елена Сергеевна Герштейн esgershtein@gmail.com

Иммуноферментными методами определено содержание инсулиноподобных факторов роста (ИФР) 1, 2 и ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) 1 и 3 в сыворотке крови 74 первичных больных колоректальным раком (КРР) и 30 практически здоровых доноров. Продемонстрировано достоверное повышение уровня ИФР-1 и снижение уровня ИФРСБ-3 в сыворотке больных КРР по сравнению с контролем. Чувствительность ИФР-1 как потенциального диагностического маркера КРР при пороговом уровне 140 нг/мл составляет 80 %, специфичность – 75 %. Обнаружена достоверная отрицательная корреляция между возрастом обследованных и содержанием ИФР-1, однако у больных КРР она была значительно слабее, чем в контроле. Взаимосвязи с основными показателями распространенности КРР не выявлено.

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3, рак толстой кишки Сolorectal cancer and inculin-like growth factors A.A. Nikolayev, E.S. Gerstein, E.A. Korotkova, V.V. Delektorskaya, E.K. Dvorova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Insulin-like growth factors (IGF) 1 and 2 and IGF binding proteins (IGFBP) 1 and 3 levels were measured by ELISA techniques in blood serum of 74 primary colorectal cancer (СRC) patients and 30 control practically healthy persons. Significant increase of IGF-1 level and decrease of IGFBP-3 level were demonstrated in patients’ serum as compared to control group. Sensitivity of IGF-1 as a prospective diagnostic СRС marker comprised 80 % with 75 % specificity using 140 ng/ml as cut-off level. Significant negative association was found between both patients and donors’ age and serum IGF-1 levels, but in CRC patients it was much weaker than in control group. No associations were found between serum IGF 1 and 2 levels and main criteria of colorectal cancer progression.

Key words: IGF-1, IGF-2, IGFBP-1, IGFBP-3, colorectal cancer

Введение Разработка новых подходов к лечению колоректального рака (КРР) – одна из важнейших проблем онкологии, привлекающая пристальное внимание клиницистов. Однако, несмотря на успехи, достигнутые в клинической диагностике и совершенствовании хирургических и комплексных методов лечения, смертность от этого заболевания остается довольно высокой. Многие исследователи связывают дальнейший прогресс в повышении эффективности лечения КРР не только с рациональным использованием существующих методов лечения, но и с разработкой принципиально новых патогенетических методов терапии, основанных на современных достижениях в изучении биохимии и молекулярной биологии опухолей. Сигнальная система инсулиноподобных факторов роста играет значительную роль в возникновении и прогрессии различных злокачественных опухолей [1]. Она включает инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 типа (ИФР-1 и ИФР-2) – митогенные пептиды, высокогомологичные друг другу и инсулину, синтезирующиеся в печени и некоторых других тканях под влиянием гормона роста гипофиза и воздействующие на периферические ткани, распространяясь по организму с кровью (центральный или эндокринный механизм

действия), их трансмембранные клеточные рецепторы и связывающие белки крови (ИФРСБ). ИФР-1 и ИФР-2 синтезируются также клетками различных опухолей и являются ауто/паракринными медиаторами, опосредующими рост, метастазирование и антиапоптотические ответы злокачественных клеток. ИФР, рецепторы ИФР и ИФРСБ образуют сложно регулируемую сеть взаимодействий как между собой, так и с другими био­ логическими регуляторами роста и выживаемости клеток. В настоящее время известно шесть ИФРСБ, а также семейство гомологичных связывающих белков, которые обладают значительно меньшим сродством к ИФР-лигандам. ИФРСБ модулируют биологическую доступность и активность ИФР несколькими способами: они осуществляют перенос ИФР из периферической крови к тканям-мишеням (ИФРСБ-1, 2 и 4), поддерживают резервный уровень ИФР в крови (это преимущественно функция ИФРСБ-3), потенцируют или ингибируют эффекты ИФР, а также опосредуют некоторые ИФР-независимые биологические эффекты. Расщепление ИФРСБ специфическими протеазами модулирует уровни свободных ИФР и ИФРСБ, а значит, и эффекты ИФР в тканях. Результаты экспериментальных и предварительных клинических исследований свидетельствуют 11

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

о том, что в клетках КРР присутствуют все компоненты, необходимые для реализации аутокринного механизма действия ифр-1 и ифр-2 [2–8]. Показано, что белки семейства ИФР стимулируют не только пролиферативную, но и инвазивную и ангиогенную активность клеток, а ИФРСБ, напротив, оказывают подавляющее действие на эти процессы [9]. Уровни и соотношение различных компонентов системы ИФР в периферической крови неразрывно связаны с факторами питания, которые, в свою очередь, играют ключевую роль в этиологии КРР [10–12]. Так, высокий уровень ИФР-1 считается фактором повышенного риска развития этого заболевания [13, 14], роль других компонентов ИФР-сигнальной системы менее ясна. Еще одной причиной для исследования роли ИФР-сигнальной системы при КРР является возможность использования специфических («таргетных») ингибиторов для подавления ее активности. Существует несколько подходов к решению этого вопроса: снижение уровня и/или биологической активности циркулирующих факторов роста, блокирование функции рецепторов и активация АМР-киназы, блокирующей нижележащие эффекты рецепторов ИФР [15]. В экспериментальных исследованиях уже продемонстрирована возможность торможения роста КРР с помощью моноклональных антител к ИФР-рецепторам [16] и низкомолекулярных ингибиторов их активности [17–19]. Предпринимаются также попытки использовать в качестве терапевтических агентов, ингибирующих активность ИФР-сигнальной системы, рекомбинантные ИФРСБ [20, 21]. Цель исследования – сравнительная оценка содержания ИФР-1 и ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 в сыворотке крови больных КРР и практически здоровых людей, а также анализ взаимосвязи изученных показателей с основными клинико-морфологическими особенностями заболевания. Материалы и методы Обследовано 74 больных с впервые выявленным КРР (39 мужчин и 35 женщин) в возрасте от 20 до 85 лет (медиана – 62 года), проходивших обследование и лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН

в период с 2011 по 2012 г. Рак прямой кишки был диагностирован у 45 больных, рак ободочной кишки – у 12, рак анального канала – у 9. У 18 больных была I, у 24 больных – II, у 20 – III и у 12 – IV стадия заболевания. Все больные с I–III стадиями были оперированы в радикальном объеме. Больным с IV стадией были выполнены преимущественно циторедуктивные операции. В группу контроля вошли 30 практически здоровых людей (17 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 29 до 84 лет (медиана – 61 год). Концентрацию ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 в сыворотке крови, полученной по стандартной методике до начала специфического лечения, определяли с помощью наборов реактивов для прямого иммуноферментного анализа производства компании Mediagnost (Германия) в соответствии с инструкциями производителя. Измерения проводили на автоматическом универсальном ридере для микропланшет ELx800 (Bio-Tek Instruments Inc., США). Содержание всех исследованных белков в сыворотке крови выражали в нг/мл. Данные обрабатывали с помощью программы Statistica 7.0. В связи с тем, что распределение большинства исследованных показателей отличалось от нормального, при сравнении показателей и анализе их взаимосвязей использовали непараметрические методы: критерии Манна–Уитни и Краскела–Уоллиса, тест корреляции рангов Спирмена (R). Различия и корреляции считали достоверными при p < 0,05. Результаты В табл. 1 представлены статистические показатели концентрации исследованных маркеров в сыворотке крови общей группы больных КРР и группы контроля. Обнаружено высоко достоверное увеличение медианного уровня ИФР-1 и снижение уровня ИФРСБ-3 у больных КРР по сравнению с контро­ лем. Однако только у 35 (47 %) из 74 больных КРР уровни ИФР-1 превышали верхний 95 % доверительный интервал (ДИ) контроля, равный 181 нг/мл (р = 0,002), т. е. чувствительность этого теста при данном пороговом значении была невысокой. Однако если снизить специфичность до 75 % (пороговый уровень – 140 нг/мл), то диагностическая чув-

Таблица 1. Содержание ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 в сыворотке крови больных КРР и контрольной группы Группы КРР Контроль 5–95 % контроля р

12

Медиана, квартили, нг/мл ИФР-1

ИФР-2

ИФРСБ-1

ИФРСБ-3

167 136–227 127 108–150

830 665–958 720 550–930

2,7 1,4–4,3 2,4 0,8–6,6

2341 2035–3245 3670 3010–4860

84,2–180

490–1205

0–12,5

256–11384

0,00004

0,1

0,6

0,000009

2’2013

ствительность ИФР-1 в общей группе повышается до 80 %. Как в группе контроля, так и у больных КРР обнаружена достоверная отрицательная корреляция между возрастом обследованных и содержанием ИФР-1, однако связь с возрастом у больных КРР была значительно слабее, чем в контроле (R = -0,29; p = 0,014 и R = -0,76; p = 0,0001 соответственно). В контрольной группе выявлена также прямая зависимость между уровнями ИФР-2 и ИФРСБ-3 (R = 0,82; p = 0,0001) и обратная – между уровнями ИФР-1 и ИФРСБ-1 (R = -0,4; p = 0,03) в сыворотке крови, которые отсутствовали в группе больных КРР. Таким образом, можно предположить, что у больных КРР нарушен баланс между ИФР и связывающими их белками крови, что свидетельствует об изменении биодоступности данных факторов роста. В табл. 2 представлено содержание исследован­ ных маркеров в контрольной группе и у больных КРР в зависимости от пола. В группе контроля уровни ИФР-2, ИФРСБ-1 Таблица 2. Содержание ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 в сыворотке крови практически здоровых людей и больных КРР в зависимости от пола ИФР-1

ИФР-2

Мужчины (n = 39) Женщины (n = 35)

128 108–150 125 109–150

675 525–785 930 670–1140

ИФРСБ-1

Медиана, пределы колебания, нг/мл

Группы

ИФР-1

179 140–228 161 131–230

815 697–927 829 697–978

2,1 1,4–4,2 3,2 1,3–5,4

ИФРСБ-3

Стадия I (n = 18)

701 534–3121

3,4 0,2–6,5

2535 3,3–5704

II (n = 24)

163 64,3–637

799 478–2044

2,1 0,8–11,3

2216 1887–3910

III (n = 20)

208 66,5–541

829 459–1676

3,0 0,7–10,7

2320 1748–9097

IV (n = 12)

152 71,4–408

954 463–2946

4,6 0,6–47,2

2777 1502–24700

Т1 (n = 7)

211 146–282

793 664–959

4,2 0,2–6,5

3800 3,3–5403

Т2 (n = 14)

149 69–249

694 459–3121

2,2 0,7–6,5

2094 1678–5703

Т3 (n = 36)

167 64,3–637

837 459–2946

2,7 0,6–18,9

2314 1806–24700

Т4 (n = 17)

176 109–541

824 463–1027

3,1 0,7–47,2

2780 1502–2193

Критерий Т

Критерий N 172 64,3–637

781 463–3122

2,0 0,2–11,3

2309 3,3–9976

N1 (n = 22)

179 66,5–491

841 459–2946

3,4 0,6–47,2

2627 1748–24700

3150 2965–3550 4860 4180–5630

N2 (n = 6)

190 113–541

976 773–1019

2,3 0,7–10,7

2409 1832–2780

М0 (n = 62)

178 64,3–637

806 459–3122

2,7 1,5–12,1

2308 3,3–9096

2166 1957–2716 2958 2212–3703

М1 (n = 12)

152 71,4–408

954 463–2946

4,6 0,6–47,2

2777 1501–24700

ИФРСБ-3

Больные КРР Мужчины (n = 39) Женщины (n = 35)

ИФРСБ-1

182 69–282

Контроль 1,4 0,3–2,5 4,6 2,3–9,1

ИФР-2

N0 (n = 46)

Медиана, квартили, нг/мл Группы

Таблица 3. Содержание ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 в сыворотке крови больных КРР с учетом основных клинико-морфологических факторов

и ИФРСБ-3 были достоверно выше в сыворотке крови женщин по сравнению с мужчинами (во всех случаях p < 0,01). У больных КРР аналогичные достоверные различия отмечены только для ИФРСБ-3 (р = 0,003). При этом, если в общей группе пациентов уровни ИФР-2 не отличались от контроля, то у пациентов мужского пола этот показатель достоверно превышал показатели мужчин контрольной группы (р = 0,007). Различия, выявленные для ИФР-1 и ИФРСБ-3 при анализе общей группы пациентов, сохранялись как у мужчин, так и у женщин. В целом нарушения в балансе сывороточных ИФР/ИФРСБ при КРР более выражены у мужчин, чем у женщин. При анализе взаимосвязи содержания ИФР и ИФРСБ в сыворотке крови с основными показателями распространенности рака толстой кишки, а также с гистологическим строением, степенью дифференцировки (аденокарцином) и локализацией опухоли

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Критерий М

Локализация Прямая кишка (n = 45)

164 69–541

778 463–2946

2,1 0,6–10,7

2305 550–24700

Сигмовидная кишка (n = 12)

234 132–637

963 459–3122

3,0 1,4–47,2

2334 1748–4771

Анальный отдел (n = 9)

181 108–282

842 573–2228

3,2 0,2–5,4

2625 3,3–4551

Прочие (n = 8)

105 64,3–230

792 477–987

5,4 0,8–18,9

2708 1978–9976

Гистологический вариант строения опухоли Аденокарцинома (n = 65)

168 64,3–637

811 459–3121

2,8 0,6–47,2

2340 550–24700

Плоскоклеточный рак (n = 9)

181 108–282

842 573–2228

3,2 1,3–4,2

2624 3,3–4551

Степень дифференцировки аденокарцином Высокая (n = 14)

185 86,4–491

696 565–1028

5,0 0,8–47,2

2684 550–5403

Умеренная (n = 35)

164 71,4–637

839 459–3121

3,1 0,6–18,9

2482 1806–24700

Низкая (n = 16)

199 64,3–317

818 477–1677

3,4 0,8–11,3

2042 1748–3615

13

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

статистически достоверных различий не выявлено (табл. 3). Можно отметить тенденцию к повышению уровня ИФР-2 с увеличением стадии заболевания, а также с увеличением степени поражения лимфатических узлов (индекс N). В то же время уровни всех маркеров, кроме ИФР-2, были наиболее высокими при индексе Т1 – отсутствии инвазии в окружающие ткани. При сопоставлении с показателем отдаленного метастазирования (М) обнаружено недостоверное увеличение уровней всех исследованных маркеров в сыворотке крови больных КРР при наличии отдаленных метастазов. Заключение Таким образом, в сыворотке крови больных КРР достоверно повышено содержание ИФР-1 и снижено содержание ИФРСБ-3. Чувствительность ИФР-1 как потенциального диагностического маркера КРР составляет 80 % при 75 % специфичности (пороговый

уровень – 140 нг/мл). У пациентов мужского пола обнаружено также достоверное повышение уровня ИФР-2 в сыворотке крови по сравнению с контролем. Как в группе контроля, так и у больных КРР обнаружена достоверная отрицательная корреляция между возрастом обследованных и содержанием ИФР-1, однако связь с возрастом у больных КРР была значительно слабее, чем в контроле. Кроме того, у больных КРР отсутствовала корреляционная взаимосвязь между уровнями ИФР и ИФРСБ, отмеченная в конт­ рольной группе, что свидетельствует о нарушении биодоступности ИФР. Кроме того, нами не обнаружено достоверной взаимосвязи уровней ИФР и ИФРСБ в сыворотке крови больных КРР с основными показателями распространенности процесса, а также с гистологическим строением и локализацией опухоли. Исследование поддержано РФФИ, грант 12-03-00401.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Костылева О.И., Герштейн Е.С., Дигаев­а М.А. и др. Инсулиноподобные факторы роста, их рецепторы и связывающие белки как патогенетические факторы и потенциальные мишени терапии в онкологии. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2009;6:3–8.

2. Durai R., Yang W., Gupta S. et al.The role of the insulin-like growth factor system in colorectal cancer: review of current knowledge. Int J Colorectal Dis 2005;20(3):203–20.

3. Koda M., Reszec J., Sulkowska M. et al.

Expression of the insulin-like growth factor-I receptor and proapoptotic Bax and Bak proteins in human colorectal cancer. Ann NY Acad Sci 2004;1030:377–83.

4. Fu P., Thompson J.A., Leeding K.S., Bach L.A. Insulin-like growth factors induce apoptosis as well as proliferation in LIM 1215 colon cancer cells. J Cell Biochem 2007;100(1):58–68.

5. Yavari K., Taghikhani M., Maragheh M.G. et al. Knockdown of IGF-IR by RNAi inhibits SW480 colon cancer cells growth in vitro. Arch Med Res 2009;40(4):235–40.

6. Davies M., Gupta S., Goldspink G., Winslet M. The insulin-like growth factor system and colorectal cancer: clinical and experimental evidence. Int J Colorectal Dis 2006;21(3):201–8.

7. Vrieling A., Voskuil D.W., Bosma A. et al.

Expression of insulin-like growth factor system components in colorectal tissue and its relation with serum IGF levels. Growth Horm IGF Res 2009;19(2):126–35.

14

8. Sztefko K., Hodorowicz-Zaniewska D., Popiela T., Richter P. IGF-I, IGF-II, IGFBP2, IGFBP3 and acid-labile subunit (ALS) in colorectal cancer patients before surgery and during one year follow up in relation to age. Adv Med Sci 2009;54(1):51–8.

9. Bustin S.A., Dorudi S., Phillips S.M. et al.

Local expression of insulin-like growth factor-I affects angiogenesis in colorectal cancer. Tumour Biol 2002;23(3):130–8.

10. Giovannucci E. Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the evidence. J Nutr 2001;131(Suppl 11): 3109–20.

11. Jenab M., Riboli E., Cleveland R.J. et al.

Serum C-peptide, IGFBP-1 and IGFBP-2 and risk of colon and rectal cancers in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2007;121(2):368–76.

12. Park J.H. Inhibition of colon cancer cell growth by dietary components: role of the insulin-like growth factor (IGF) system. Asia Pac J Clin Nutr 2008;17(Suppl 1):257–60.

13. Nomura A.M., Stemmermann G.N., Lee J., Pollak M.N. Serum insulin-like growth factor I and subsequent risk of colorectal cancer among Japanese-American men. Am J Epidemiol 2003;158(5):424–31.

14. Rinaldi S., Cleveland R., Norat T. et al.

Serum levels of IGF-I, IGFBP-3 and colorectal cancer risk: results from the EPIC cohort, plus a meta-analysis of prospective studies. Int J Cancer 2010;126(7):1702–15.

15. Bruchim I., Werner H. Targeting IGF-1 signaling pathways in gynecologic

malignancies. Expert Opin Ther Targets 2013;17(3):307–20.

16. Mitsiades C.S., Mitsiades N.S., McMullan C.J. et al. Inhibition of the insulin-like growth factor receptor-1 tyrosine kinase activity as a therapeutic strategy for multiple myeloma, other hematologic malignancies, and solid tumors. Cancer Cell 2004;5(3):221–30.

17. Perer E.S., Madan A.K., Shurin A. et al.

Insulin-like growth factor I receptor antagonism augments response to chemoradiation therapy in colon cancer cells. J Surg Res 2000;94(1):1–5.

18. Maloney E.K., McLaughlin J.L., Dagdigian N.E. et al. An anti-insulin-like growth factor I receptor antibody that is a potent inhibitor of cancer cell proliferation.

Cancer Res 2003;63(16):5073–83.

19. Vanamala J., Reddivari L., Radhakrishnan S., Tarver C. Resveratrol suppresses IGF-1 induced human colon cancer cell proliferation and elevates apoptosis via suppression of IGF-1R/Wnt and activation of p53 signaling pathways.

BMC Cancer 2010;10:238.

20. Leng S.L., Leeding K.S., Whitehead R.H., Bach L.A. Insulin-like growth factor (IGF)binding protein-6 inhibits IGF-II-induced but not basal proliferation and adhesion of LIM 1215 colon cancer cells. Mol Cell Endocrinol 2001;174(1–2):121–7.

21. Alami N., Page V., Yu Q. et al.

Recombinant human insulin-like growth factor-binding protein 3 inhibits tumor growth and targets the Akt pathway in lung and colon cancer models. Growth Horm IGF Res 2008;18(6):487–96.

2’2013

Дифференциальная диагностика первичных и метастатических опухолей яичников у больных раком толстой кишки И.Г. Комаров, И.А. Джанян, Ю.Г. Паяниди, С.Ю. Слетина ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Ирина Анатольевна Джанян ikislichko@mail.ru

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В статье представлены данные отечественной, мировой литературы и исследования ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, дающие картину современных достижений и перспектив в решении проблемы дифференциальной диагностики первичных и метастатических опухолей яичников у больных раком толстой кишки (РТК). Приведены доказательства, что для ранней диагностики первично-множественных опухолей яичников при РТК в диагностический алгоритм необходимо включение медико-генетического консультирования лиц с отягощенным семейным анамнезом и их мониторинг. В дифференциальной диагностике первичных и метастатических опухолей яичников при РТК необходимо применять комплексный подход, который включает целый ряд клинических, лабораторных, инструментальных, иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов исследования. Ключевые слова: рак толстой кишки, рак яичников, метастазирование Differential diagnosis of primary and metastatic ovarian tumors in patients with colonic cancer I.G. Komarov, I.A. Dzhanyan, Yu.G. Payanidi, S.Yu. Sletina N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow This report summarizes existing data on differential diagnosis between primary and metastatic ovarian cancer in patients with colorectal cancer (CRC). The results obtained in N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center on the management of this malignancy are also presented. The evidence in favour of the need of genetic counseling and monitoring of the patients with aggravated familial history for early diagnosis of synchronous and metachronous ovarian cancer in patients with CRC is produced. A number of clinical, laboratory and diagnostic methods in addition to immunohistology and molecular genetics should be used for differential diagnosis of primary and metastatic ovarian cancer in patients with CRC. Key words: colorectal cancer, ovarian cancer, metastases

Введение Существуют значительные трудности дифференциальной диагностики метастатических опухолей яичников при раке толстой кишки (РТК) и синхронных первично-множественных злокачественных опухолей яичников и толстой кишки. В силу своих анатомо-топографических особенностей яичник является органом, наиболее часто поражаемым метастазами других злокачественных опухолей. Метастатические, или вторичные опухоли яичников составляют 5–12 % злокачественных опухолей яичников. Метастатические опухоли яичников по частоте обнаружения и трудностям распознавания схожи с первичными злокачественными новообразованиями этого органа. Более того, часто из-за однотипного морфологического строения опухолей (муцинозные) нередко одних только гистологических критериев бывает недостаточно для прояснения клинической ситуации первично-множественного или метастатического поражения яичников. Точность диагностики и возможность установления типа опухоли яичников

играют решающую роль в выборе метода и объема лечения. Эпидемиологические данные Частота метастатических опухолей яичников, по данным различных авторов, колеблется от 4,18 до 63 % всех злокачественных опухолей этого органа [1–9]. Наиболее часто в яичники метастазируют опухоли половых органов, молочной железы и опухоли органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Известно, что более 50 % вторичных опухолей яичников являются метастазами опухолей органов ЖКТ. Метастазирование в яичники происходит имплантационным, гематогенным и лимфогенным путем. Также возможно врастание опухоли в яичник [1]. Г.И. Воробьев указывает, что метастазирование рака ободочной кишки в яичники наблюдается в 3 % случаев, причем вероятность поражения при раке сигмовидной кишки составляет 5 % [10]. По данным D.D. Kim et al., метастатические опухоли яичников при раке ободочной кишки наблюдаются чаще, чем 15

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

16

2’2013

при раке прямой кишки, и составляют соответственно 5,2 и 1,2 %, а по данным Т.С. Одарюк и соавт., метастатические опухоли яичников при раке прямой кишки составляют 8,2 % [3, 11]. R. Omranipour, A. Abasahl при выполнении операции у 60 больных по поводу первичного рака ободочной и прямой кишки с одновременной двусторонней овариэктомией метастатические опухоли яичников обнаружили в 2,7 % случаев. Из 120 женщин, которым выполнялась операция по поводу первичного рака ободочной и прямой кишки без овариэктомии, у 8 (6,6 %) развились метастазы в яичниках в течение 2 лет [4]. Следует отметить, что метастазы опухолей органов ЖКТ в яичниках развиваются при наличии метастатического поражения лимфатических узлов. Пятилетняя выживаемость при синхронных метастазах составляет 16 %, при метахронных – 0 %. Подавляющее число больных (65–86 %) умирают в течение 1–2 лет [1]. Частота первично-множественных злокачественных новообразований яичников и толстой кишки, по данным различных авторов, колеблется от 0,8 до 12,6 % [12–17]. Такая вариабельность может быть обусловлена рядом причин и в первую очередь связана с диагностическими ошибками, когда вторая опухоль может быть расценена как метастаз первой. В исследованиях С.Я. Максимова и соавт. первично-множественные опухоли толстой кишки и яичников верифицированы в 4,7 % случаев [18]. Несмотря на то, что основная часть колоректального рака (КРР) относится к спорадическим формам, доля пациентов с онкологически отягощенным семейным анамнезом составляет 20–30 %, а около 10 % всех случаев КРР связаны с наличием наследственных аутосомно-доминантных синдромов. Выделяют следующие наследственные состояния, предполагающие развитие КРР в сочетании с опухолями других локализаций [19]: • наследственный неполипозный КРР (ННКРР, синдром Линча II (Lynch II)); • семейный аденоматозный полипоз; • синдромы Гарднера, Коудена, Пейтца–Егерса, Банайан–Рувалкаба, Блюма и ювенильный полипоз толстой кишки.

H. Lynch, A. de la Chapelle показали, что ННКРР (синдром Линча II) характеризуется развитием КРР в нескольких поколениях, более ранним возникновением опухолевого процесса (до 45 лет), преимущественным поражением правых отделов толстой кишки, высокой частотой развития синхронных и метахронных опухолей, а также возникновением других злокачественных новообразований: рака тела матки (вторая опухоль по частоте после КРР), рака яичника (РЯ), рака желудка, рака молочной железы (РМЖ), рака поджелудочной железы, опухолей головного мозга и билиарной системы [20]. Синдром Линча II типа составляет 3 % всего КРР [21]. M.G. Dunlop et al., M. Aarnio et al. установили, что в семьях ННКРР риск

развития КРР составляет 80 %, рака эндометрия – 60 % и РЯ – 12 % [22, 23]. По некоторым данным на фоне синдрома Линча II типа в 10–15 % случаев развивается РЯ. Следует отметить, что риск развития РЯ в течение жизни при ННКРР увеличивается приблизительно в 3,5 раза [24]. Клинические проявления В начальном периоде существования синхронных метастатических опухолей яичников симптоматика отличается малой выраженностью, отмечается нарушение функции яичников, болевые ощущения внизу живота и увеличение его объема, расстройства функции смежных органов (нарушение мочеиспускания), общие нарушения [25–27]. Бессимптомное течение заболевания наблюдается в 30 % случаев [28]. По данным литературы, клинические проявления первично-множественных опухолей присутствуют у 5–21 % пациентов [14, 15, 18, 29]. Клиническая картина первично-множественного рака не отличается от таковой при солитарном (метастатическом) поражении и зависит от местной и метастатической распространенности опухолевого процесса, общего состояния больного и наличия сопутствующих заболеваний. В связи с фактическим отсутствием объективных клинических симптомов проявления метастатических и первично-множественных опухолей яичников при РТК окончательный диагноз может быть поставлен только путем использования определенной последовательности современных методик диагностики. В связи с этим в большинстве клиник с целью дифференцировать первично-множественный процесс и метастатическое поражение применяют комплексный подход, который включает целый ряд клинических, лабораторных, инструментальных, иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов исследования. Факторы риска Выявление лиц, подверженных риску развития рака, и его ранняя диагностика сегодня является одним из перспективных направлений онкологии. Одним из эффективных подходов к решению этих вопросов следует считать выявление наследственных форм злокачественных заболеваний. По имеющимся наблюдениям, первично-множественные злокачественные новообразования могут быть одним из проявлений различных наследственных синдромов. В связи с этим риск развития полинеоплазий выше для лиц из наследственно отягощенных семей [30, 31]. По данным В.Ю. Сельчука, Т.П. Казубской и соавт., среди родственников больных первично-множественными злокачественными новообразованиями полинеоплазии отмечались в 0,8 % случаев, что во много раз превышает популяционную частоту (0,008 %). Для лиц, унаследовавших ген предрасположенности к раку органов женской репродуктивной системы, вероятность раз-

2’2013

вития этих опухолей к 40–55 годам жизни достигает 100 %. Общепопуляционный же риск развития рака органов женской репродуктивной системы, накопленный к 90 годам жизни женщин, достигает 6 % [29, 30]. Открытия в области молекулярной генетики предоставили возможность выявить гены, ответственные за возникновение различных злокачественных опухолей. Так, наличие герминальных мутаций генов, ответственных за исправление ошибок репарации ДНК (hMLH1, hMSH2) при РТК, и генов BRCA1 и BRCA2 при РМЖ и РЯ, указывают на высокий риск развития этих опухолей у носителей таких мутаций [32–35]. Выявление подобных мутаций у больных используется для оценки риска развития рака указанных локализаций у их ближайших родственников. Это, в свою очередь, позволяет сформировать «группы риска» по развитию заболевания [33, 36, 37]. Наиболее объективную информацию для формирования групп повышенного риска развития злокачественных новообразований дает ДНК-диагностика. В настоящее время при постановке генетического диагноза ННКРР (синдром Линча II типа) используются Амстердамские критерии II и рекомендации Bethesda [21, 38, 39]. Первоначально Bethesda рекомендовали проводить ДНК-диагностику на наличие мутаций в генах MMR в 6 группах пациентов, включая рак эндометрия (до 45 лет), первично-множественный синхронный рак эндометрия и РЯ [39]. Впоследствии в 2002 г. рекомендации были пересмотрены с целью увеличения чувствительности и специфичности критериев. Следует отметить, что исправленные рекомендации Bethesda не содержат критериев, при каких онкогинекологических заболеваниях следует проводить ДНК-диагностику на наличие мутации в генах MMR [40]. W. Sjursen et al. определили чувствительность Амстердамских критериев II в зависимости от мутации, так, при мутации в генах MLH1, MSH2, PMS2 и MSH6 она составила 87; 62; 38 и 48 % соответственно [41]. Мировой опыт наглядно показывает, что осуществление профилактических мероприятий у практически здоровых носительниц мутаций в генах BRCA1/2 позволило значительно снизить заболеваемость РЯ – до 3 %. Необходимо отметить, что при наличии мутаций хотя бы одного из генов системы репарации (MSH2, MLH1, MSH3 или PMS2) риск развития в течение жизни РТК у женщин составляет около 85 %, рака эндометрия – около 30 % и РЯ – около 10 %. Выявление подобных мутаций у больных используется для оценки риска развития рака указанных локализаций у их ближайших родственников [42]. Таким образом, формирование групп риска по развитию как единственных, так и множественных новообразований необходимо не только для пациентов, но и для их практически здоровых родственников, у которых еще не возникла опухолевая патология. Разработка комплекса профилактических мероприя-

тий позволит предотвратить возникновение заболевания и/или выявить его на более ранних стадиях процесса. Первым этапом этих мероприятий является привлечение семей, отягощенных злокачественными опухолями женской репродуктивной системы и первично-множественными опухолями, для медико-генетического консультирования на основе молекулярногенетического исследования c целью выявления патологических генов и формирования контингента повышенного риска для их мониторинга в условиях специализированного медучреждения [31, 32, 43–45]. Таким образом, для ранней диагностики первично-множественных опухолей яичников при РТК в диагностический алгоритм необходимо включение медик­о-генетического консультирования семей с отя­ гощенным семейным анамнезом и их мониторинга. Общепризнано, что скринингу должны подвергаться каждые 6–12 мес все пациентки, относящиеся к группе моногенно детерминированного риска, начиная с возраста 25 лет либо на 10 лет ранее того возраста, в котором развилась опухоль у самой молодой родственницы первой степени родства [44, 45].

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Инструментальные и лабораторные методы диагностики Одним из направлений в диагностике злокачественных опухолей является определение опухолевых маркеров [46, 47]. В литературе описаны многочисленные попытки использования различного рода маркеров при самых разных опухолевых заболеваниях. На сегодняшний день в клинической практике уже нашли широкое применение опухолевые маркеры при заболеваниях яичников, органов ЖКТ и др. Пока не найден идеальный опухолевый маркер для диагностики опухолей яичников. И тем ни менее их можно использовать при постановке диагноза, но только в комплексе с другими методами исследования. Тем более при диагностике первично-множественных опухолей лабораторное определение одного маркера не позволяет клиницисту правильно оценивать ситуацию. Это заставляет исследователей применять целый комплекс наиболее чувствительных при предполагаемых заболеваниях маркеров. Наиболее хорошо изучены и широко используются в практике антигены CA-125 и CA-19.9, признанные одними из самых чувствительных маркеров РЯ. Однако определение его уровня позволяет диагностировать первую стадию РЯ только в 50 % наблюдений [44, 48]. На сегодняшний день широко применяемым методом диагностики опухолей яичников является ультра­ звуковая компьютерная томография (КТ) органов малого таза и брюшной полости. Диагностическая ценность УЗИ при РЯ составляет более 90 %, и она может претендовать на выявление ранних стадий РЯ и даже служить методом скрининга для лиц из группы риска [49, 50]. По данным М.А. Чекаловой, этот метод 17

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

способствует обнаружению непальпируемых злокачественных опухолей яичников в 9 % наблюдений и в 46 % случаях – выявлению субклинических метастазов в яичниках из других органов [51]. Известно, что в подавляющем большинстве случаев (в 80–85 %) РЯ является вторичным и в основном возникает на фоне таких доброкачественных новообразований, как серозная и муцинозная цистаденомы яичников. Следовательно, можно предположить, что раннее выявление и удаление этих и некоторых других доброкачественных новообразований яичников должно способствовать снижению заболеваемости раком указанной локализации. Это было подтверждено исследованиями В.Н. Демидова и соавт., по данным которого проведение ежегодного эхографического скрининга позволило снизить частоту РЯ в 2,2 раза [52]. По мнению D.S. Brascho, при ультра­ звуковой томографии опухоль Крукенберга нельзя отличить от первичной карциномы яичника [53].Такие методы, как КТ, магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография, позволяют с высокой точностью определить объем и распространенность опухолевого процесса, ответ на проводимую терапию, рецидив опухоли, но неприемлемы для проведения скрининга из-за своей дороговизны [54]. Морфологические критерии дифференциальной диагностики Клинический диагноз метастатических и первичномножественных злокачественных опухолей яичников без гистологического подтверждения всегда является только предположительным [29, 55, 56]. Неправильная трактовка ведет к неадекватной терапии опухолевого процесса и ухудшает результаты лечения больных. Поэтому во избежание диагностических ошибок при опухолях яичников необходимо проведение лапароскопии, которая позволяет не только визуально обследовать органы малого таза, но и производить биопсию с последующим гистологическим исследованием яичников. Нередко даже после морфологического исследования второй опухоли природа последней остается неопределенной. Это связано с тем, что результаты стандартного гистологического исследования в некоторых случаях не позволяют однозначно дифференцировать первично-множественный процесс от метастатического поражения. Многими исследователями велись поиски гистологических признаков, облегчающих правильную диагностику первично-множественных злокачественных новообразований. Так, по данным D. Dallenbach-Hellveg, дифференциальный диагноз возможен, если удается обнаружить зону перехода нормального эпителия в опухолевую ткань [57]. В качестве критерия предлагалось использовать гистологическую структуру опухоли и степень ее дифференцировки. Кроме того, предлагалось, например, сравнивать отдельные структурные компоненты опухолей. При этом учитывалось наличие в обеих опухолях эпидермизированных пластов, сравнивалась их степень

18

зрелости, степень дифференцировки других структур, наличие опухолевых эмболов в сосудах [56, 58]. А.И. Карселадз­е в своих исследованиях установил, что основными критериями являются инфильтрирующий рост для первичной опухоли и уницентрический для метастатической, отсутствие резкого перехода опухоли в нормальную ткань (наличие фоновых и предраковых процессов) при первичном поражении и наличие такого перехода при метастазе [55]. G.S. Berek, N.F. Hacker в своих исследованиях показали, что 30–40 % всех метастатических поражений яичников составляют опухоли Крукенберга [8]. Они наблюдаются в основном при раке желудка, реже при РТК и, как правило, поражают оба яичника. Они образованы перстневидными клетками, содержащими большое количество слизи. Метастазы без внутриклеточного слизеобразования не являются крукенберговскими, наиболее часто наблюдаются при опухолях толстой (1–2 %), очень редко – при опухолях тонкой кишки [1]. Многие метастатические опухоли яичников при РТК не имеют таких классических гистологических признаков, как опухоли Крукенберга. По данным Ю.Г. Паяниди и соавт., при наличии муцинозных опухолей толстой или прямой кишки большинство муцинозных новообразований яичников носят метастатический характер [32]. Вместе с тем результаты стандартного гистологического исследования не всегда позволяют однозначно дифференцировать первично-множественный процесс от метастатического поражения, в связи с чем на сегодняшний день большинство клиник мира в этих целях применяют иммуногистохимические и молекулярно-генетические методы исследования. Иммуногистохимическое исследование применяется для установления локализации антигенов в определенных компонентах тканей, типах клеток и клеточных структурах. Этот метод основывается на биологических особенностях опухолевого роста, к которым относится сохранение экспрессии функционирующих генов (для ряда белков) в условиях злокачественной трансформации клетки. Это проявляется в сходстве фенотипа опухолевых клеток и их нормальных аналогов: эпителиальные и мезенхимальные опухоли имеют соответствующие наборы иммуногистохимических признаков, а также характерную ультраструктуру. Сегодня иммуногистохимия со своим разнообразным арсеналом антител является незаменимой методикой в дифференциальной диагностике злокачественных опухолей [26, 59–61]. Так, по данным ряда авторов, для разделения первичных муцинозных опухолей яичников и муцинозных опухолей толстой кишки, метастазирующих в яичник, используют ряд моноклональных антител к различным типам цитокератинов [61, 62]. Цитокератины относят к фундаментальным маркерам клеток эпителиальной природы. Способность экспрессировать определенный спектр цитокератинов, характерных для данного типа тканей, сохраняется и в клетках опухоли, развившейся в этих тканях. Так, муцинозная аденокарцинома яичников

2’2013

экспрессирует цитокератины простого эпителия (в том числе цитокератин 7). КРР сохраняет специфический набор цитокератинов, характерный для кишечника (включая цитокератин 20, но не цитокератин 7). Таким образом, этот профиль позволяет дифференцировать первичный муцинозный РЯ от метастазов муцинозных опухолей толстой кишки [26]. Как видно из приведенной литературы, существуют значительные трудности распознавания природы первичной множественности опухолевых процессов, их дифференциальной диагностики. Недостаточно разработанными остаются методы скрининга для выявления контингента, подлежащего углубленному обследованию. Лечебная тактика Точность диагностики и возможность установления типа опухоли яичников играют решающую роль в выборе метода и объема лечения. Несмотря на невысокий риск развития первично-множественных метахронных злокачественных опухолей – всего 16 %, у пациентов с синдромом Линча II возможным вариантом лечения у части пациентов может считаться тотальная колэктомия [63–65]. С учетом высокой доли

поражения метастазами яичников и даже миометрия у женщин, страдающих РТК, особенно при наличии мутации в генах BRCA1/2 и генах системы репарации, в пре- и менопаузе целесообразно провести исследование с целью решения вопроса о необходимости проведения у данных пациентов симультантной операции – экстирпации матки с придатками. По данным В.И. Чиссова и соавт., поражение яичников в 38,5 % случаев сочеталось с поражением большого сальника, что диктует необходимость его принципиального удаления при метастазах в яичники [16].

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Заключение Проблема дифференциальной диагностики опухолевого поражения яичников при КРР должна решаться с включением в диагностический алгоритм комплекса современных клинических, лабораторных, инструментальных, иммуногенетических и молекулярно-генетических методов исследования. Для ранней диагностики первично-множественных злокачественных опухолей яичников и толстой кишки целесообразно медико-генетическое консультирование и мониторинг лиц с отягощенным семейным анамнезом.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Лекции по онкогинекологии: Учебник для студентов. Под общ. ред. М.И. Давыдов­а, В.В. Кузнецова. Под ред. В.М. Нечушкиной. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 432 с.

2. Казакевич В.И., Митина Л.А., Востро­в А.Н., Гуц О.В. Ультразвуковая диагностика метастатического поражения яичников при раке желудочно-кишечного тракта. Ультразвуковая и функциональная диагностика 2009;5:14.

3. Kim D.D., Park I.J., Kim H.C. et al.

Ovarian metastases from colorectal cancer: a clinicopathological analysis of 103 patients.

Colorectal Dis 2009 Jan; 11(1):32–8.

4. Omranipour R., Abasahl A. Ovarian metastases in colorectal cancer. Int J Gynecol Cancer 2009 Dec;19(9):1524–8.

5. Arfa N., Hamdani I., Gharbi L. et al. Survival and prognostic factors of colorectal adenocarcinoma: analytic multifactor review of 150 cases. Ann Chir 2006 Feb;131(2):104– 11. Epub 2006 Jan 19.

6. Fujiwara K., Ohishi Y., Koike H. et al.

Clinical implications of metastases to the ovary. Gynecol Oncol 1995 Oct;59(1):124–8.

7. Джанаев Ю.А. Хирургическая тактика при новообразованиях женских половых органов у больных раком прямой кишки. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1995. 22 с.

8. Secondary ovarian carcinoma. In: Bere­k J.S., Hacker N.F. (eds) Practical Gynecologic Oncology. 2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1994. P. 157, 395–396.

9. Юлдашева Е.М. Метастатические опухоли яичников (клиника, диагностика, лечение). Дис. … канд. мед. наук. Душанбе, 1990. 166 с.

10. Воробьев Г.И. Современное состояние проблемы колоректального рака. СПб., 1993. С. 22–23.

11. Одарюк Т.С., Шелыгин Ю.А., Нечушки­н М.И. и др. Хирургическая тактика у больных раком прямой кишки с метастазами в яичники. Вестн ОНЦ РАМН 1994;3:56–9.

12. Lee K.R., Young R.H. The distinction between primary and metastatic mucinous carcinomas of the ovary: gross and histologic findings in 50 cases. Am Surg Pathol 2003;27:281–92.

13. Зимневич В.М. О проблеме первично-множественных злокачественных опухолей. Вестн Смол мед акад 2003;2:27–9.

14. Попова Т.Н., Сельчук В.Ю., Баталин­а Л.Д. Диагностика первично-множественных синхронных злокачественных новообразований женских половых органов. Акушер и гинекол 2001;4:45–6.

15. Попова Т.Н. Диагностика и лечебная тактика у больных с первично-множественными синхронными злокачественными опухолями: Дис. … д-ра мед. наук. М., 2002.

16. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Франк Г.А. Развитие учения о первичной множественности злокачественных опухолей. Первично-множественные злокачест-

венные опухоли. Под ред. В.И. Чиссов­а, А.Х. Трахтенберга. М., 2000. С. 7–29.

17. Юрин А.Г. Первично-множественные опухоли: частота по данным аутопсий. Мат. науч. конф. «Актуальные вопросы клинической патоморфологии». СПб., 2000. С. 214.

18. Максимов С.Я., Хаджимба А.В., Катамадз­е И.Г. Рак яичников в синдроме полинеоплазий органов репродуктивной системы. Мат. науч. конф. «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников». Великий Новгород, 17–18 мая 2001 г. С. 85.

19. Любченко Л.Н. Клинико-генотипические варианты семейного рака толстой кишки. Практическая онкология 2005;6(2):132–136.

20. Lynch H., de la Chapelle A. Genetics susceptibility to non-polyposis colorectal cancer. J Med Gen 1999;36:801–18.

21. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO). Ред. русс. пер. С.А. Тюлянди­н, Д.А. Носов, Н.И. Переводчиков­а. М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. 436 с.

22. Dunlop M.G., Farrington S.M., Carothers A.D., Wyllie A.H., Sharp L., Burn J. et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet 1997;6:105–10.

23. Aarnio M., Sankila R., Pukkala E. et al.

Cancer risk in mutation carriers of DNA-

19

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

20

mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999;81:214–8.

24. Чебнэр Б.Э., Линч Т.Дж., Лонго Д.Л. Руководство по онкологии. Под общ. ред. В.А. Хайленко. М.: МЕДпресс-информ, 2011. 656 с.

25. Паяниди Ю.Г. Первично-множественные злокачественные опухоли женских половых органов: клиника, закономерности развития и прогноз. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2006. 224 с.

26. Паяниди Ю.Г., Сельчук В.Ю., Жордани­а К.И. и др. Полинеоплазии женского генитального тракта: первичномножественные новообразования или метастазы? Арх патол 2006;4:16–20.

27. Wright J.D., Powell M.A., Mutch D.G. et al. Synchronous ovarian metastases at the time of laparotomy for colon cancer. Gynecol Oncol 2004 Mar;92(3):851–5.

28. Савельева Г.М., Соломатина А.А., Степанов К.И. Значение дополнитель­ ных методов исследования в диагностике опухолей и опухолевидных образований яичников. Международн мед журн 2001;7(1):79–84.

29. Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли (клиника, лечение и закономерности развития). Дис. … д-ра мед. наук. М., 1994. 386 с.

30. Казубская Т.П., Белев Н.Ф., Нефедо­в М.Д. и др. Клинико-генетический анализ первично-множественных злокачественных новообразований. Рос онкол журн 2007;(2):4–9.

31. Казубской Т.П. Генетические основы этиологической гетерогенности злокачественных новообразований. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2010.

32. Паяниди Ю.Г., Сельчук В.Ю., Жордани­а К.И. и др. Первично-множественные злокачественные новообразования половых органов у женщин: пути профилактики. Опух женск репродукт сист 2010;1:51–4.

33. Белев Н.Ф., Самотья Е.Е., Пиху­т П.М. и др. Сегрегационный и генетико-дисперсионный анализ предрас­ положенности к аденомам и раку толстой кишки. Генетика 1999;35(4):524–9.

34. Abu-Rustum N., Barakat R.R., Curti­n J.P. Ovarian and uterine disease in women with colorectal cancer. Obstet Gynecol 1997 Jan;89(1):85–7.

35. Re A., Taylor T.H., DiSaia P.J., AntonCulver H. Risk for breast and colorectal cancers subsequent to cancer of the endometrium in a population-based case series.

Gynecol Oncol 1997 Aug;66(2):255–7.

36. Aaron S., Wong E., Tyrrell D. et al. Interferon treatment of multiple pulmonary malignancies associated with papilloma viru­s. Can Resp J 2004 Sep;11(6):443–6.

37. Aaltonen L.M., Rihkanen H., Vaheri A. Human papillomavirus in larynx. Laryngoscope 2002 Apr;112(4):700–7.

2’2013

38. Vasen H.F., Watson P., Mecklin J.P., Lynch H.T. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116:1453–6.

39. Rodriguez-Bigas M.A., Boland C.R., Hamilton S.R. et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89(23):1758–62.

40. Umar A., Boland C.R., Terdiman J.P. et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96:261–8.

41. Sjursen W., Haukane B.I., Grindedal E.M. et al. Current clinical criteria for Lynch syndrome are not sensitive enough to identify MSH6 mutation carriers.

J Med Genet 2010;47:579–85.

42. Lippman S.M., Hawk E.T. Cancer prevention: from 1727 to Milestones of the past 100 years. Cancer Res 2009;69(13):5269–84.

43. Акуленко Л.В. Семейный рак органов женской репродуктивной системы. Генетико-эндокринологические аспекты (обзор литературы). Пробл репрод 2003;4:15–22.

44. Burke W., Daly M., Garber J. et al. Re­ commendation for follow-up care of indivi­ duals with an inherited predisposition to cancer. BRCA1 and BRCA2. JAMA 1997;277:997–1003.

45. Eisinger F., Alby N., Bremond A. et al.

Recommendation for medical management of hereditary breast and ovarian cancer: the French National Ad Hoc Committee. Ann Oncol 1998;9(9):939–50.

46. Kiluk M.S., Rolkowski R., Zawadzki R.J., Wojtukiewicz M.Z. Usefulness of CEA, CA 15-3 and CA 125 tumor markers in the differential diagnostics of peritoneal effusion. Pol Merkuriusz Lek 2002 Oct;13(76):298–301.

47. Адамян Л.В., Франченко Н.Д., Алексеева М.Л. Диагностическая зна­ чимость определения онкомаркеров – CA 125, CA 19-9 и РЭА в гинекологии. Методические рекомендации. М., 1994. 56 с.

48. Bourne T.N., Campbell S., Reynolds K. et al. The potential role of serum CF 125 in an ultrasound-based screening programme for familial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1994 Mar;52(3):379–85.

49. Липатенкова Ю.И. Возможности клинико-ультразвукового исследования в диагностике и дифференциации опухолей яичников. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2001. 21 с.

50. Савельева Г.М., Соломатина А.А., Степано­в К.И. Значение дополнительных методов исследования в диагностике опухолей и опухолевидных образова-

ний яичников. Межд мед журн 2001;7:1:79–84.

51. Чекалова М.А. УЗТ в диагностике патологических объемных образований придатков матки. В кн. «Ультразвуковая диагностика. Нормативные материалы и методические рекомендации». М.: Медицина, 1990. С. 388–400.

52. Демидов В.Н., Полякова Ю.В., Терска­я Л.В. Значение ежегодного эхографического скрининга в снижении заболеваемости раком яичников. SonoAceUltrasound 2006;14.

53. Brascho D.S. Clinical applicacions of diagnostic ultrasound in abdominal malignancy. South Med J 1980;65:1331.

54. Kasprzak L., Foulkes W.D., Shelling A.N. Hereditary ovarian carcinoma.

Clinical review. BMJ 1999;318:786–9.

55. Карселадзе А.И. Морфология эпителиальных опухолей яичников (вопросы морфологической семиотики, гистоморфогенеза) Дис. … д-ра мед. наук. М., 1989. 376 с.

56. Франк Г.А., Смольянинова И.В. Морфологические особенности синхронного рака яичников и тела матки. Сов медицина1989;6:62–5.

57. Dallenbach-Hellweg D. Verh Dtsch Ges Pathol 1984;68:442.

58. Eifel D., Hendricson M., Ross J. et al.

Simulteneous presentation of carcinoma involoving the ovary and the uterin corpus.

Cancer (Filad.) 1989;50(1):163–70.

59. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань: Титул, 2004. 451 с.

60. Brown R.W., Campagna L.B., Dunn J.K., Cagle P.T. Immunohistochemical identification of tumor markers in metastatic adenocarcinoma. A diagnostic adjunct in the determination of primary site. Am J Clin Pathol 1997 Jan;107(1):2–9.

61. Cury M., Foronts N.M. Multiple primary neoplasms in colorectal cancer patients. Arq Gastroenterol 2000;37:89–92.

62. Berezowski K., Stastny J.F., Komstein M.J. Cytokeratins 7 and 20 and carcinoembrionic antigen in ovarian and colonic carcinoma. Mod Pthol 1996;9:426.

63. Lynch H.T., Watson P., Kriegler M. et al.

Differential diagnosis of hereditary nonpoly­ posis colorectal cancer (Lynch syndrome I and Lynch syndrome II). Dis Colon Rectum 1988;31:372–7.

64. Aarnio M., Mecklin J.P., Aaltonen L.A. et al. Life-time risk of different cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. Int J Cancer 1995;64:430–3.

65. Church J., Simmang C. Practice parame­ters for the treatment of patients with dominantly inherited colorectal cancer (familial adenomatous polyposis and hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Dis Colon Rectum 2003;46:1001–12.

2’2013

Потенциальные предикторы эффективности анти-EGFR-терапии при метастатическом раке толстой кишки М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Михаил Юрьевич Федянин fedianinmu@mail.ru

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В 80 % случаев рака толстой кишки (РТК) отмечена гиперэкспрессия гена рецептора к эпидермальному фактору роста (EGFR). Заблокировать работу данного рецептора можно с помощью моноклональных антител, два из которых – цетуксимаб и панитумумаб – уже используются в клинике. Одним из первых успехов в персонализированном подходе в лечении РТК было определение эффективности терапии анти-EGFR-препаратами у больных с диким типом гена KRAS в опухоли. Принимая во внимание стоимость препаратов, актуальным становится вопрос о поиске потенциальных предикторов эффективности терапии антиEGFR-препаратами при метастатическом РТК с диким типом гена KRAS. Особенно важно это у больных с потенциально операбельными метастазами РТК. В обзоре рассмотрены клинические и молекулярные предикторы эффективности анти-EGFRтерапии. Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, анти-EGFR-терапия, предикторы эффективности Potential predictors of anti-EGFR-treatment efficacy in metastatic colorectal cancer M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow EGFR overexpression can be diagnosed in 80 % colorectal cancer patients. This receptor can be blocked by monoclonal antibodies, 2 of them (cetuximab, panitumumab) are already used in clinical practice. Anti-EGFR-treatment efficacy in patients with wild-type KRAS was one the first successes of personalized colorectal cancer treatment. Considering treatment costs, further search for potential predictors of anti-EGFR-therapy in wild-type KRAS patients is an important question. This is especially important for patients with potentially resectable colon cancer metastases. Clinical and molecular predictors of anti-EGFR-treatment efficacy are discussed in this article.

Key words: metastatic colorectal cancer, anti-EGFR-treatment, efficacy predictors

В 60–80 % случаев рака толстой кишки (РТК) отмечена гиперэкспрессия гена рецептора к эпидермальному фактору роста (EGFR), что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. Антитела, блокирующие EGFR, – цетуксимаб и панитумумаб – показали свою эффективность во всех линиях терапии метастатического рака толстой кишки (мРТК). Сигнал через рецептор от эпидермального фактора роста (EGF) передается через ряд внутриклеточных белковых молекул на геном клетки и оказывает влияние на такие клеточные процессы, как дифференцировка, пролиферация, миграция, ангиогенез, апоптоз [1, 2]. Одной из таких молекул-передатчиков является белок KRAS. При наличии активирующей мутации в гене KRAS, имеющей место у 40–45 % больных, нарушается работа данного пути, и применение моноклональных антител к EGFR становится неэффективным. На сегодняшни­й день отсутствие мутации KRAS – единственный молекулярный маркер, используемый в лечении мРТК и предсказывающий эффективность анти-EGFR-антител [3–5]. Тем не менее не более половины пациентов отвечают на данную терапию, что делает актуальным дальнейший поиск потенци-

альных предикторов эффективности терапии антиEGFR-препаратами при мРТК с диким типом гена KRAS. Данному вопросу и посвящен настоящий обзор. Клинические маркеры эффективности анти-EGFR-терапии В качестве клинических маркеров эффективности анти-EGFR-терапии при РТК рассматривались выраженность высыпаний на кожных покровах, ранний ответ на терапию и уровень магния в сыворотке крови. Кожная токсичность Известно, что EGFR высоко экспрессирован в нормальных тканях, в том числе и в коже. Поэтому кожная токсичность может служить индикатором степени насыщения тканей организма рецепторами к EGF. Сыпь чаще проявляется в виде акнеформных высыпаний, наблюдается в среднем у 80 % больных. Начинается обычно после 1 нед лечения и достигает максимума после 2–3 нед терапии. Наличие и степень выраженность кожной токсичности ассоциировано с более высокими показателями объективного ответа и выживаемости у больных с мРТК [6]. Возникла идея достижения оптимальной индивидуальной терапевтической дозы у каждого пациента, осно21

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

вываясь на степени выраженности кожной токсичности. Было инициировано исследование EVEREST, включившее 89 пациентов, где в экспериментальной группе дозу цетуксимаба (в комбинации с иринотеканом) постепенно увеличивали у больных без выраженной (0–I степени) кожной токсичности после 3 нед терапии до достижения выраженных симптомов кожной токсичности или дозы 500 мг/м2 1 раз в неделю [6]. Частота достижения объективного эффекта была недостоверно выше в группе с эскалацией дозы цетуксимаба (46 % против 21,1 %, р = 0,39). По результатам многофакторного анализа только статус гена KRAS предсказывал развитие объективного ответа на терапию цетуксимабом. Основными ограничениями в использовании такого предиктивного маркера является то, что выраженная сыпь может наблюдаться и у пациентов, резистентных к анти-EGFR-препаратам, и наоборот, эффект может наблюдаться и у пациентов без кожной токсичности. Экспрессия EGFR в опухолевых клетках не коррелирует с эффектом на терапию моноклональными антителами к EGFR (см. ниже). Механизм сыпи на анти-EGFR-препараты до конца не ясен. Сыпь может отражать и степень насыщения тканей EGFR, может быть проявлением иммунного ответа, или может быть связанной с полиморфизмом гена EGFR [7]. Таким образом, применение такого маркера, как раннее наступление кожной токсичности, не является фактором, на который можно ориентироваться в ожидании эффекта от применения анти-EGFR-препаратов. Наступление раннего объективного ответа В первых исследованиях неселективного назначения ингибиторов анти-EGFR-антител была отмечена корреляция наступления раннего объективного эффекта и наличия дикого типа гена KRAS [8–11]. У пациентов с диким типом гена и уменьшением размеров опухолевых узлов более чем на 9,66 % за 6 нед терапии медиана продолжительности жизни была статистически значимо выше в сравнении с пациентами без уменьшения опухоли (74,9 против 30,6 нед) [11]. Данные находки были подтверждены и в исследовании BOND [9], где при многофакторном анализе влияния признаков на выживаемость раннее уменьшение опухоли оказалось значимее степени проявлений кожной токсичности. Анализ объединенных данных исследований OPUS и CRYSTAL также подтвердил взаимосвязь наступления раннего уменьшения опухоли и удлинени­е времени до прогрессирования и продолжительности жизни [8]. Под «ранним ответом» подразумевалось уменьшение максимальных размеров опухолевых очагов к 8-й неделе терапии на ≥ 20 %. При этом выигрыш в выживаемости был более значим для пациентов, получавших комбинацию цетуксимаба с химиотерапией (ХТ), в сравнении с одной ХТ. В исследовании CO.17, в котором проводилось сравнение монотерапии цетуксимабом с симптоматической терапией, была также подтверждена связь

22

раннего ответа на лечение и времени до прогрессирования у больных с диким типом гена KRAS [10]. Таким образом, подтверждение раннего ответа на терапию с анти-EGFR-препаратами на 6–8-й неделе лечения служит удобным и простым предиктором эффективности терапии при мРТК. Однако остается непонятным его практическое значение. Значит ли, что пациенты со стабилизацией заболевания после 8 нед ХТ с цетуксимабом не выигрывают от его назначения и препарат может быть отменен? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо проведение рандомизированного исследования, в котором часть таких больных продолжала терапию цетуксимабом, а часть – нет. Уровень магния в сыворотке крови Магний играет важную роль в процессах регуляции процессов пролиферации, а гипомагниемия способствует остановке клеточного деления [12, 13]. Так как рецепторы к EGF экспрессированы в восходящем колене петли Генле в почках (место реабсорбции магния), то блокирование данных рецепторов моноклональными антителами может способствовать усилени­ю выведения магния [14]. В клинических исследованиях выявлена взаимосвязь между наличием гипомагниемии и длительностью терапии анти-EGFR-препаратами [15]. По результатам анализа 14 исследований, риск развития гипомагниемии при терапии цетуксимабом или панитумумабом составлял 17 % [16]. В исследовании 68 больных мРТК без стратификации по статусу гена KRAS было показано, что в случае снижения уровня магния на 20 % в сроки 1–3 нед после 1 введения анти-EGFR-препарата чаще регистрировался объективный ответ (64 % против 25,6 %; p = 0,004), с увеличением времени до прогрессирования и продолжительность жизни [17]. Во 2-м исследовании, проведенном уже у 143 больных с диким типом гена KRAS, наилучший ответ на терапию комбинации цетуксимаба и иринотекана был зарегистрирован у пациентов со снижением более чем на 50 % уровня магния в течение первых 4 нед терапии: 55,8 % против 16,7 %, p < 0,0001 [18]. На этом фоне контрастно смотрятся результаты исследования CO.17, показавшего противоположные результаты: более низкие показатели общей выживаемости при снижении уровня магния более 20 % в течение 4-й недели терапии цетуксимабом: ОР 2,08; 95 % ДИ 1,32–3,29, p = 0,002 [19]. Таким образом, в настоящее время данный фактор не следует рекомендовать для определения чувствительности опухоли к антиEGFR-антителам. Кроме того, достижение гипомагниемии также ассоциировано с развитием и более грозных осложнений, в том числе и диареи. Молекулярные факторы резистентности к анти-EGFRтерапии Экспрессия EGFR Гиперэкспрессия EGFR на опухолевых клетках выявляется у 60–80 % больных РТК [20]. По аналогии

2’2013

с HER2/neu позитивным раком молочной железы было высказано предположение, что интенсивность иммуногистохимической окраски рецептора к EGF будет служить биомаркером, предсказывающим эффективность анти-EGFR-терапии при РТК. Однако большое количество исследований по применению анти-EGFR-препаратов при мРТК не показало корреляции эффекта терапии с интенсивностью окрашивания EGFR [21–24]. Одни из предполагаемых объяснен­ий таких клинических несоответствий – различия в эпитопах, связываемых анти-EGFR моноклональными антителами и иммуногистохимическими маркерами. Другим объяснением служит длительность хранения послеоперационного опухолевого материала, в результате чего происходит каталитическая деградация рецепторов на поверхности клеточной мембраны [25]. Следует отметить и несоответствие гиперэкспресии рецептора EGFR и амплификации гена. Так, если гиперэкспрессия EGFR представлена в 60–80 % опухолей толстой кишки, амплификация гена выявляется только в 17 % первичных опухолей и 23 % метастатических очагов, позитивных, согласно иммуногистохимическому исследованию (ИГХ), по EGFR [26]. Также отмечено различие в экспрессии EGFR между первичной опухолью толстой кишки и метастазами, поэтому применение ИГХ-результатов по первичной опухоли для предсказания эффективности лечения метастатической болезни может быть не адекватным [27]. В других работах отмечена неодинаковая экспрессия EGF­R в различных участках первичной опухоли. Возможно, в совокупности выше представленные причины приводят к отсутствию корреляции между эффективностью терапии ингибиторами EGFR и экспрессией данного рецептора в опухоли. Мутации в гене и увеличение числа копий гена EGFR Если при аденокарциноме легкого наличие активирующих мутаций гена EGFR является сильным предиктором эффективности ингибиторов тирозинкиназы данного рецептора (гефетиниб, эрлотиниб) [28], то при РТК наличие мутаций в гене EGFR крайне редкая ситуация. Но даже при их наличии эффективность анти-EGFR-терапии не возрастает [29, 30]. Увеличение числа копий гена EGFR вследствие полисомии, реже амплификации гена предположительно может приводить к увеличению экспрессии EGFR. Частота встречаемости данного фактора в популяции больных РТК, по данным разных авторов, колеблется от 6 до 51 % [25, 31]. При этом в отличие от других опухолей, при РТК наблюдается умеренное увеличение числа копий гена EGFR (в 3–5 раз) [26, 31]. В большинстве работ отмечается корреляция между увеличением числа копий гена EGFR и достижением объективного ответа на

терапию с анти-EGFR моноклональными антителами (табл. 1). Даже среди пациентов с химиорефрактерным заболеванием, при числе копий гена EGFR более 2, возможно достижение объективного эффекта анти-EGFR-терапии у 21–89 % больных. Применяемые методы оценки данного параметра широко распространены: флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), хромогенная гибридизация in situ (CISH), полимеразная цепная реакция (ПЦР). Не установлено преимущество какого-либо из методов определения копийности гена. Тем не менее в единственном из исследований, не показавшим различий в достижении объективного эффекта при увеличении числа копий гена, применялся метод ПЦР [32]. В то же время при применении методов FISH или CISH всегда обнаруживалась изучаемая корреляция. Как видно из табл. 1, пороговое значение копийности гена EGFR для предсказания эффективности терапии моноклональными антителами к EGFR находится в пределах от 2 до 6 копий гена. Сообщается о низкой корреляции между копийностью гена EGFR между первичной опухолью и метастатическими очагами, что говорит о целесообразности биопсии метастатического очага перед началом ХТ [33]. Таким образом, применение данного параметра предсказывания эффективности анти-EGFR-терапии при РТК показывает обнадеживающие результаты и может быть рекомендован в проспективных исследованиях в качестве предполагаемого биомаркера эффективности панитумумаба и цетуксимаба.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 1. Ассоциация числа копий гена EGFR и эффективности терапии анти-EGFR-препаратами Число Объеккопий Ссылка N Схема терапии тивный гена ответ, % EGFR Цетуксимаб/па≥3 89* Moroni et al. [31] 31 нитумумаб + ХТ <3 5 ≥6 27* Lievre et al. [34] 30 Цетуксимаб + ХТ <6 0 Нет Нет разLenz et al. [32] 34 Цетуксимаб данных личий ≥4 22* Frattini et al. [35] 27 Цетуксимаб + ХТ <4 14 ≥ 2,92 32,6* Capuzzo et al. [26] 85 Цетуксимаб + ХТ < 2,92 2,4 Sartore-Bianchi ≥ 2,47 30* 92 Панитумумаб et al. [36] < 2,47 0 ≥ 2,83 Нет Personeni et al. [37] 87 Цетуксимаб + ХТ < 2,83 данных Laurent-Puig et al. ≥2 71* 138 Цетуксимаб + ХТ [38] <2 37 ≥ 2,6 60* Scartozzi Цетуксимаб + < 2,6 9 44 et al. [39] иринотекан ≥ 2,12 36* < 2,12 6 *Статистически значимые различия.

23

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

HER2 (ErbB-2) EGFR относится к семейству рецепторов HER (ErbB). Последнее включает в себя также такие рецепторы, как HER2 (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) и HER4 (ErbB-4). При этом рецептор EGFR может передавать сигнал в клетку, образовывая гетородимеры с другими рецепторами своего семейства. Это потенциально может влиять на эффективность применения антиEGFR-препаратов. В 2 предклинических работах было показано, что наличие амплификации гена HER-2 в опухолях РТК приводит к активации нижележащего сигнального пути и тем самым ограничивает эффект блокирования EGFR моноклональными антителами [33, 40]. Опубликованное в 2013 г. исследование по изучению роли амплификации HER-2 в опухолях у 170 больных мРТК с диким типом гена KRAS, получавших терапию цетуксимабом или панитумумабом, подтвердило предклинические находки. У 34/170 (20 %) была выявлена амплификация HER-2. Увеличение числа копий гена HER-2 вследствие полисомии было выявлено у 77/170 (45 %) больных. При сравнении пациентов с высоким уровнем амплификации и без амплификации различий в объективном ответе получено не было. Тем не менее время до прогрессирования и продолжительность жизни больных с амплификацией HER-2 была статистически значимо ниже: 2,5 и 3,2 мес против 6,7 и 13 мес соответственно. В противоположность этому, у больных с увеличением числа копий гена HER2 (в следствие полисомии) частота объективных эффектов на анти-EGFR-терапию была выше: 45 и 17 % (р < 0,001), без различий в продолжительности жизни (12,7 и 9,7 мес, р = 0,36). Интересно, что у 90 % больных с увеличением числа копий гена EGFR отмечалось и увеличение числа копий гена HER2 [41]. Такое различие в эффективности анти-EGFR-препаратов между опухолями с амплификацией и увеличением числа копий гена HER2 в следствии полисомии

может быть связано с различиями в дерегулировании рецептора HER2. В случае амплификации гена данные изменения становятся ведущими в процессе поддержания опухолевого роста. То есть данный сигнальный путь будет всегда активирован вне зависимости от блокирования рецептора к эпидермальному фактору роста моноклональными антителами. Увеличение числа копий гена HER2 вследствие полисомии 7 хромосомы возникает в результате хромосомной нестабильности, а в опухолевой клетке сохраняется значимая роль других молекулярных изменений [41]. Авторы сделали вывод, что наличие увеличения числа копий гена HER2 (вследствие полисомии) при диком типе гена KRAS может быть предиктором эффективности терапии моноклональными антителами к EGFR. В литературе также представлены данные по корреляции между экспрессией гена HER4 (ERB-4) и ответом на терапию цетуксимабом у больных с мРТК [42]. Лиганды к EGFR Лигандами к рецептору эпидермального фактора роста наряду с эпидермальным фактором роста (EGF) являются HB-EGF (heparin-binding EGF), трансформирующий фактор роста-α (TGFα), амфирегулин (AREG), эпирегулин (EREG), epigen, betacellulin (BTC), neuregulin-1, -2, -3 и -4. В ретроспективном исследовании, проведенном на 156 больных с мРТК, получивших терапию цетуксимабом, ни уровень мРНК EGF, ни TGFa не имели предикторного или прогностического значения, независимо от статуса гена KRAS. Эти данные были подтверждены и в исследовании Baker et al. [42]. Тогда как при проведении терапии цетуксимабом у пациентов с высоким уровнем AREG или EREG значимо был ниже риск смерти: ОР 0,47, p = 0,0002 [43]. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях [44–46] (табл. 2). Гены AREG и EREG находятся на хромосоме 4q13.3

Таблица 2. Влияние уровня экспрессии EREG и AREG на эффективность терапии анти-EGFR-препаратами Ссылка

N

Схема терапии

Уровень EREG и AREG

Медиана времени до прогрессирования

↑ EREG ↓ EREG Нет данных ↑ AREG 164 ↓ AREG ↑ EREG 103,5 дней* Khambata-Ford ↓ EREG 57 дней 110 Цетуксимаб et al. [46] ↑ AREG 115,5 дней* ↓ AREG 57 дней ↑ EREG 208 ↓ EREG ОР = 0,61 (95 % ДИ, 0,51 to 0,73)* Jacobs et al. [44] Цетуксимаб ↑ AREG ОР = 0,60 (95 % ДИ, 0,50 to 0,74)* 211 ↓ AREG ↑ EREG 6,1 мес* ↓ EREG 3,6 мес Saridaki et al. [45] 112 Цетуксимаб + ХТ ↑ AREG 5,0 мес* ↓ AREG 3,8 мес *Статистически значимые отличия; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал.

Pentheroudakis et al. [43]

24

156

Цетуксимаб + ХТ

Медиана продолжительности жизни 36 мес* 23 мес 29 мес* 16 мес Нет данных

65 нед* 31 нед ОР = 0,65 (95 % ДИ, 0,54 to 0,78)* 17,6 мес* 10,7 мес 20,2 мес* 10,7 мес

2’2013

и экспрессируются опухолевыми клетками по аутокринному механизму. Экспрессия обоих лигандов значимо выше при диком типе гена KRAS и BRAF. Наличие же активирующих мутаций в гене KRAS или BRAF сами по себе ведут к постоянной активации сигнального пути RAS/RAF/MAPK, что не требует дополнительной активации EGFR дополнительной выработкой AREG или EREG опухолевой клеткой. Наиболее сильно с объективным эффектом при терапии цетуксимабом коррелировала высокая экспрессия EREG. AREG и EREG не являются биологически идентичными молекулами. AREG связывает только EGFR, тогда как EREG, наряду с EGFR, может образовывать комплекс с HER4 (ERB-4), тем самым пролонгируя активацию сигнального пути RAS/RAF/ MAPK [47]. Более сильная предикторная роль экспрессии EREG в отношении терапии цетуксимабом также была показана и в других исследованиях [45, 46, 48]. В исследовании NCI-CTG017 высокий уровень экспрессии EREG у больных с диким типом гена KRAS был ассоциирован с увеличением времени до прогрессирования (5,4 против 1,9 мес) и продолжительности жизни (9,8 против 5,1 мес) при терапии цетуксимабом [49]. Таким образом, наряду с увеличением числа копий гена EGFR, повышение экспрессии амфирегулина и, в большей степени, эпирегулина, ассоциировано с более высокой эффективностью анти-EGFR-терапии при мРТК и диком типе гена KRAS. Другие гены сигнального пути RAS/RAF/MEK/ ERK/MAPK NRAS относится к семейству онкогенов RAS, ген которого расположен на 1 хромосоме [50]. NRAS отличается от KRAS концевым участком белковой молекулы, что определяет его отличие в транспортировке, во внутриклеточном расположении и функции [51]. Мутация гена NRAS встречается в 3–5 % случаях РТК, чаще в кодоне 61. Как и при мутации BRAF, мутации KRAS и NRAS взаимоисключающие [51, 52]. Наличие мутации в гене NRAS определяет наличие резистентности к анти-EGFR-терапии РТК [52–54].

BRAF. Сигнал с молекулы KRAS передается на молекулу BRAF. При возникновении активирующей мутации в гене BRAF сигнал будет проходить ниже по сигнальному пути независимо от ингибирования вышележащих молекул. В эпидемиологическом исследовании 649 больных с разными стадиями РТК мутация гена BRAF в опухоли была выявлена в 17 % случаев [55]. Мутации в гене BRAF у больных с мРТК выявляются у 10 % пациентов. Наиболее частый вариант мутации – V600E. Мутации в гене BRAF и KRAS – события взаимоисключающие. Прогностическая роль мутации в гене BRAF при ранних стадиях, в отличие от диссеминированного процесса, точно не определена. К примеру, в анализе объединенных данных исследований CRISTAL и OPUS у пациентов с метастатическим раком и с мутацией гена

BRAF частота достижения объективных эффектов в группе с анти-EGFR-препаратом составила 13,2 против 40,9 %, время до прогрессирования – 3,7 против 7,7 мес и медиана продолжительности жизни – 9,9 против 21,1 мес [56]. В адъювантных же исследованиях QUASAR и PETACC-3 не было выявлено различий в безрецидивной выживаемости в зависимости от наличия мутации в гене [57, 58]. Однако в последнем исследовании выявлено статистически значимое отличие в выживаемости после развития метастазов у больных с мутацией (7,5 против 25,2 мес) [59]. Анти-EGFR-терапия также не эффективна при наличии мутации [53, 56, 60–66]. Отмечена связь наличия мутации в гене BRAF с состоянием системы репарации неспаренных оснований ДНК. При микросателлитной нестабильности частота мутаций гена BRAF доходит до 50 %, тогда как при микросателлитно стабильных опухолях присутствие мутации в гене – событие крайне редкое [67]. При этом только в последнем случае наличие мутации в гене BRAF ассоциировано с низкими показателями выживаемости [58, 59]. Таким образом, если исключить больных с мутацией гена BRAF из общего числа пациентов с мРТК и диким типом гена KRAS, то еще 10 % больных можно не назначать неэффективную в данной группе больных анти-EGFR-терапию.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

PI3K PI3K – семейство из 3 типов белков, отличающихся по структуре. Активация IA типа PI3K происходит при активации рецепторов на цитоплазматической мембране. Сигнал передается на нижележащие молекулы AKT и mTOR. Сама молекула IA PI3K состоит из 2 субъединиц, при этом мутации в гене могут затрагивать регионы, ответственные за структуру обеих субъединиц (PIK3CA и PI3KR1). В 10–20 % опухолей толстой кишки выявляются мутации гена PIK3CA. Эти мутации могут сочетаться с мутациями в гене KRAS или BRAF. Данные по прогностическому значению наличия мутации в гене PIK3CA у больных РТК противоречивы. В ряде исследований подчеркивается негативное прогностическое значение мутации, особенно у больных с диким типом гена KRAS. Так, по данным исследования Kato et al., наличие мутации в гене PIK3CA являлось независимым негативным прогностическим фактором в отношении безрецидивной выживаемости у больных c II–III стадией РТК [68]. В исследовании Ogino et al. выявленное негативное прогностическое значение мутации в гене была более выражено у больных II–III стадией и с диким типом гена KRAS (ОР = 3,8), но не у больных с мутацией в гене KRAS (ОР = 1,25) [60]. В 2 крупных исследованиях у метастатических больных наличие мутации в гене PI3KCA не было ассоциировано с низкими показателями выживаемости [61, 62]. В 60–65 % случаев мутация затрагивает экзон 9, в 20–25 % – экзон 20. При этом данные мутации функционально различны.

25

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

Мутация в 9-м экзоне не приводит к нарушению связывания регуляторной субъединицы PI3K с комплексом RAS-GTF (р85). А так как для передачи сигнала на нижележащие молекулы пути необходимо связывание комплекса KRAS с PI3K, то анти-EGFR-препараты будут эффективны при данной мутации. При мутации в 20-м экзоне гена PIK3CA возникающие структурные изменения затрагивают киназный домен и молекула PI3K будет активна независимо от состояния KRAS и не требует связывания с комплексом RAS-GTF. Таким образом, теоретически анти-EGFR-терапия при мутации в 20-м экзоне должна быть неэффективна. Следовательно, эти мутации необходимо рассматривать отдельно. В предклинических работах было показано, что наличие активирующей мутации в гене PIK3CA ассоциировано с первичной резистентностью к цетуксимабу [63, 64]. При ретроспективном анализе клинических исследований предикторное значение наличия мутации в гене для анти-EGFR-препаратов у больных РТК было подтверждено в большинстве исследований (табл. 3). При этом дифференцированное значение локализации мутации в отношении резистентности подтверждено не было, за исключением одной работы. Объективный ответ на ХТ с анти-EGFR-препаратами у больных с мутацией в гене PIK3CA колебался по разным данным от 0 до 13,6 %. Также достоверно ниже были показатели и времени до прогрессирования [65]. В наиболее крупном исследовании Европейского консорциума [52] (356 больных мРТК, получавших лечение цетуксимабом) при мутации в гене PIK3CA статистически значимо реже достигался объективный ответ (17,7 против 37,7 %, р = 0,015). При этом отмечалась тенденция к различиям во времени до прогрессирования и продолжительности жизни в сравнении с пациентами, у которых опухоль не имела мутации. При исследовании влияния локализации мутации было показано, что наличие мутации в экзоне 9 не влияло на достижение объективного эффекта, времени до прогрессирования и продолжительности жизни. Тогда как наличие мутации в экзоне 20 предсказывало

наличие резистентности к анти-EGFR-препаратам. Единственным исследованием, выбивающимся из общего ряда, была работа Pranen et al. Среди 200 пациентов с рефрактерных к иринотекану опухолями мутация в гене PIK3CA встречалась в равной пропорции среди больных с или без объективного ответа на терапию цетуксимаб +/- иринотекан (13 против 11 % соответственно) [66].

PTEN PTEN – опухолевый супрессор, регулятор активности молекулы PI3K. При потере функции PTEN происходит повышение уровня активной формы PI3K [63, 69, 70]. Дисфункция PTEN может быть результатом мутации в гене PTEN, эпигенетических изменений в гене (гиперметилирование промотора), потери гетерозиготности 10q23 хромосомы. При РТК потеря гетерозиготности 10q23 хромосомы встречается в 23 % случаев. Встречаемость гиперметилирования промотора гена PTEN варьирует от 2,2 % в опухолях с микросателлитной стабильностью до 19,9 % опухолей с микросателлитной нестабильностью [71]. Также при микросателлитной нестабильности выше частота и мутаций в гене PTEN, в среднем на все опухоли частота мутации гена составляет 5 % [71]. Иммуногистохимическое отсутствие экспрессии PTEN выявляется в 19– 42 % опухолей толстой кишки [71, 36] и может сочетаться с мутациями таких генов, как KRAS, BRAF, PIK3CA, и полисомией EGFR [36, 38]. Если конкордантность наличия мутации гена KRAS в первичной опухоли и в метастатических очагах достигает 95 %, то по изменению функции PTEN – только в 60 % [72, 73]. Чаще дисфункция PTEN наблюдается в метастатических очагах. Поэтому имеет смысл выполнять биопсию метастатических очагов. В предклинических работах выявлена резистентность к цетуксимабу клеточных линий РТК с дисфункцией PTEN [63]. Ретроспективный анализ клинических работ показал, что нормальная функция PTEN была ассоциирована с развитием объективного ответа на комбинацию ХТ и анти-EGFR-препаратов (табл. 4).

Таблица 3. Ассоциация функции PI3K и эффективностью анти-EGFR-терапии Ссылка Sartore-Bianchi et al. [36] Souglakos et al.

[65] Prenen et al.

[66] De Roock et al.

[52]

N

Схема терапии

109

Панитумумаб/цетуксимаб +/- ХТ

168

Цетуксимаб + ХТ

200

Цетуксимаб +/- иринотекан

358

Цетуксимаб/панитумумаб +/-ХТ

*Статистически значимые отличия.

26

Статус PI3K Мутация дикий тип Мутация дикий тип Мутация дикий тип Мутация в 9-м экзоне Мутация в 20-м экзоне, дикий тип

Объективный ответ, %

Медиана времени до прогрессировани­я, мес

0* 23,4

21,7 18,6 28,6

4* 2 2,85 3,02 6 4,4 5,87

0*

2,87*

36,8

6

Нет данных

2’2013

Таблица 4. Ассоциация функции PTEN и эффективности анти-EGFR-терапии Ссылка Frattini et al.

[35] Loupakis et al.

[73] Sartore-Bianchi et al. [36] Perrone et al.

[74] Laurent-Puig et al. [38]

N 27 59 80 20 162

Схема терапии

Функция PTEN

Объективный ответ, %

Цетуксимаб + иринотекан Цетуксимаб + иринотекан Панитумумаб/ цетуксимаб Цетуксимаб + иринотекан Цетуксимаб + ХТ

↓ N ↓ N ↓ N ↓ N ↓ N

0* 63 5* 36 3* 35 0 45 46 45 50 31 13* 42

72 (ИГХ) Цетуксимаб 66 +/- ХТ (FISH) *Статистически значимые отличия.

Razis et al.

[75]

↓ N

В большинстве исследований уровень PTEN определялся иммуногистохимически. Loupakis et al. при изучении дисфункции PTEN в первичной опухоли не выявили взаимосвязи с объективным ответом. В то же время подтвердили наличие ассоциации дисфункции PTEN в метастатических очагах и низким объективным эффектом [73]. В исследовании Laurent-Puig et al. взаимосвязи статуса PTEN и объективного эффекта терапии не было выявлено. Однако в группе с диким типом гена KRAS наличие дисфункции PTEN было статистически значимо ассоциировано с более низкой продолжительностью жизни [38]. В исследовании Perron­e et al. отсутствие корреляции статуса PTEN с объективным ответом может являться результатом небольшого количества больных в исследовании. Также нормальная функция PTEN определялась таким маркером, как наличие повышенного числа копий гена PTEN [74]. Вероятно, полученные противоречивые данные могут быть объяснены различиями в образцах, в которых определяли состояние PTEN, – в ряде негативных исследований в качестве материала для анализа выступала первичная опухоль, а не метастазы. Кроме этого, уровень PTEN определяется иммуногистохимически, и пока нет рекомендованного общего порогового значения, ниже которого диагностируется дисфункция PTEN. c-Met и рецептор к инсулиноподобному фактору роста тип 1 (IGF1R) c-Met – трансмембранный тирозинкиназный рецептор к фактору роста гепатоцитов, вовлечен в процессы клеточной пролиферации и апоптоза. Активация c-Met может приводить к активации молекул сигнальных путей RAS/RAF/MEK/MAPK и PI3K/ AKT/mTOR [76]. Повышение активности c-Met чаще встречается при мутациях KRAS [77]. Оценка экспрессии c-Met может быть проведена иммуноблоттингом

или иммуногистохимически [78, 79]. Частота выявления гиперэкспрессии c-Met может достигать 74 %, и ассоциирована с низкими показателями времени до прогрессирования и продолжительности жизни при терапии цетуксимабом больных РТК [78, 80]. При этом увеличение числа копий гена с-Met не явилось предиктором резистентности к цетуксимабу [26]. Принимая во внимание небольшое количество больных в исследованиях, посвященных роли c-Met при РТК, необходимо накапливать дальнейшие данные по валидации данного предполагаемого маркера резистентности к анти-EGFR-терапии.

IGF1R – рецептор к инсулиноподобному фактору роста тип 1 – трансмембранный тирозинкиназный рецептор, участвующий в процессах канцерогенеза, роста опухолевых клеток. Активация IGF1R может приводить к активации молекул сигнальных путей RAS/RAF/MEK/MAPK и PI3K/AKT/mTOR [81]. Гиперэкспрессия IGF1R выявляется в 50–90 % опухолей толстой кишки, может определяться иммуногистохимически [82]. Предклинические работы показали более агрессивное течение РТК, неблагоприятный прогноз заболевания и резистентность опухоли к анти-EGFRпрепаратам при гиперэкспрессии данного рецептора [83]. Однако в клинических ретроспективных исследованиях гиперэкспрессия IGF1R, наоборот, явилась благоприятным прогностическим фактором при мРТК [26, 78]. В обоих исследованиях не подтверждена резистентность опухоли к цетуксимабу при наличии гиперэкспрессии рецептора.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

P53 Р53 – опухолевый супрессор, участвующий в апоптозе. Нарушения в работе гена могут приводить к активации онкогенов. Может являться потенциальным кандидатом для предсказания резистентности к антиEGFR-препаратам. Известно, что при дисфункции PTEN и активации PI3K наблюдается и повышение активности р53. То есть р53 прекращает передачу сигнала по PI3K пути [84]. Поэтому было сделано предположение, что анти-EGFR-антитела будут работать только при инактивации р53 в опухолевых клетках – когда путь с EGFR на PI3K и ниже будет активным. С другой стороны, в предклинических работах было показано, что при наличии мутации в гене RAS применение ингибиторов нижележащих молекул сигнального пути (ингибитора МЕК) было эффективно только при диком типе гена р53. Дисфункция р53 в клеточных линиях РТК значительно снижает уровень фосфорилирования MAPK и определяет развитие резистентности к ингибиторам EGFR-KRAS-BRAF-MER-ERKMAPK пути [85]. Таким образом, в предклинике были получены противоречивые данные о роли р53. В клиническом исследовании Oden-Gangloff et al. мутация р53 выявлена в опухоли 64 % пациентов и была ассоциирована с достижением контроля болезни и более 27

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

длительным временем до прогрессирования у пациентов с диким типом гена KRAS, кому проводилась терапия цетуксимабом [86]. Учитывая небольшое количество пациентов в исследовании, данные находки должны быть подтверждены на данных более крупных исследований лечения анти-EGFR-препаратами больных метастатическим РТК. Заключение Одним из первых успехов в персонализированном подходе в лечении РТК было определение эффективности терапии анти-EGFR-препаратами у больных с диким типом гена KRAS в опухоли. Однако даже у этой группы пациентов объективный ответ достигается только у половины больных. Учитывая стоимость лечения, необходимо выделить группу пациентов, у которых назначение данных препаратов будет наиболее выигрышно. Особенно это важно у больных с потенциально операбельными метастазами РТК. Из представленных

данных литературы определение маркеров чувствительности к анти-EGFR-терапии (дикий тип гена KRAS, NRAS и BRAF, высокое число копий гена EGFR, отсутствие дисфункции PTEN, высокая экспрессия амфирегулина и эпирегулина) позволяет достичь объективного эффекта у 70 % больных. Тогда как при обратных показателях объективный ответ достигается только у 0–3 % больных, которым назначаются анти-EGFR-препараты. А в сочетании с достижением раннего объективного эффекта (по данным обследования после 3 курсов) данные показатели помогают выделить больных, у которых следует ожидать эффекта от назначения антиEGFR-препаратов. В настоящее время проводятся иссле­дования с целью изучения роли различных полиморфизмов генов EGFR, EGF, циклина D1, C фрагмента γ рецептора в предсказывании эффективности терапии анти-EGFR-препаратами. Но получаемые данные противоречивы и требуют валидации в проспективных исследованиях на большом числе больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Mendelsohn J., Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003;21(14):2787–99.

2. Mayer A., Takimoto M., Fritz E. et al. The prognostic significance of proliferating cell nuclear antigen, epidermal growth factor receptor, and mdr gene expression in colorectal cancer. Cancer 1993;71(8):2454–60.

3. Custodio A., Feliu J. Prognostic and predictive biomarkers for epidermal growth factor receptor-targeted therapy in colorectal cancer: Beyond KRAS mutations. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85(1):45–81.

4. Di Fiore F., Blanchard F., Charbonnier F. et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy.

Br J Cancer 2007;96:1166–9.

5. Lievre A., Bachet J.B., Boige V. et al.

KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab.

J Clin Oncol 2008;26:374–9.

6. Tejpar S., Humblet Y., Vermorken J.B. et al. Relationship of efficacy with KRAS status (wild type versus mutant) in patients with irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (mCRC), treated with irinotecan (q2w) and scalating doses of cetuximab (q1w): the EVEREST experience (preliminary data). J Clin Oncol 2008;26(Suppl.) [abstract 4001].

7. Graziano F., Ruzzo A., Loupakis F. et al.

Pharmacogenomic profiling for cetuximab plus irinotecan therapy in patients with refractory advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1427–34.

28

8. Piessevaux H., Buyse M., de Roock W. et al. Radiological tumor size decrease at week 6 is a potent predictor of outcome in chemorefractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab (BOND trial). Ann Oncol 2008;19:508–15.

9. Piessevaux H., Van Cutsem E., Bokemeyer C. et al. Early tumor shrinkage and long-term outcome in metastatic colorectal cancer (mCRC): assessment of predictive utility across treatment arms in the CRYSTAL and OPUS studies. J Clin Oncol 2011;29(Suppl.) [abstract 3572].

10. Van Hazel G.A., Tu D., Tebbutt N.C. et al. Early change in tumor size from waterfall plot analysis and RECIST response as predictor of overall survival (OS) in advanced, chemotherapy-refractory colorectal cancer (ACRC): NCIC CTG/ AGIT CO.17 study. J Clin Oncol 2011;29(Suppl.) [abstract 3602].

11. De Roock W., Piessevaux H., De Schutter J. et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 2008;19:508–15.

12. Rubin H. Central roles of Mg2+ and MgATP2− in the regulation of protein synthesis and cell proliferation: significance for neoplastic transformation. Adv Cancer Res 2005;93:1–58.

13. Rubin H. The logic of the membrane, magnesium, mitosis (MMM) model for the regulation of animal cell proliferation. Arch Biochem Biophys 2007;458:16–23.

14. Whang R., Hampton E.M., Whang D.D. Magnesium homeostasis and clinical

disorders of magnesium deficiency. Ann Pharmacother 1994;28:220–6.

15. Fakih M.G., Wilding G., Lombardo J. Cetuximab-induced hypomagnesemia in patients with colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2006;6:152–6.

16. Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M. et al. Risk of anti-EGFR monoclonal antibody-related hypomagnesemia: systematic review and pooled analysis of randomized studies. Expert Opin Drug Saf 2012;11 Suppl 1:S9–19.

17. Vincenzi B., Santini D., Galluzzo S. et al. Early magnesium reduction in advanced colorectal cancer patients treated with cetuximab plus irinotecan as predictive factor of efficacy and outcome. Clin Cancer Res 2008;14:4219–24.

18. Vincenzi B., Galluzzo S., Santini S. et al.

Early magnesium modifications as a surrogate marker of efficacy of cetuximabbased anticancer treatment in KRAS wildtype advanced colorectal cancer patients.

Ann Oncol 2011;22:1141–6.

19. Vickers M.M., Karapetis C.S., Tu D. et al. The influence of hypomagnesemia (hMg) on overall survival (OS) in a phase III randomized study of cetuximab (CET) plus best supportive care (BSC) versus BSC: NCIC CTG/AGITG CO.17. J Clin Oncol 2011;(Suppl.) [abstract 3601].

20. Goldstein N.S., Armin M. Epidermal growth factor receptor immunohistochemical reactivity in patients with American Joint Committee on Cancer Stage IV colon adenocarcinoma: implications for a standardized scoring system. Cancer 2001;92:1331–46.

21. Pérez-Soler R., Chachoua A., Hammond L.A. et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-smallcell lung cancer.

J Clin Oncol 2004;22:3238–47.

22. Maughan T.S., Adams R.A., Smith C.G. et al. Addition of cetuximab to oxaliplatinbased first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3MRC COIN trial. Lancet 2011;377:2103–14.

23. Tol J., Koopman M., Cats A. et al.

Chemotherapy, bevacizumab and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Eng J Med 2009;360:563–72.

24. Cunningham D., Ruff P., Rother M. et al. Randomised open-label phase 3 study (PRIME) of panitumumab plus FOLFOX4 compared with FOLFOX4 alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: analysis of efficacy by epidermal growth factor receptor status and severity of skin toxicity. In: Abstract presented at 12th Australasian gastro-intestinal trials group annual meeting. 2010.

25. Shia J., Klimstra D.S., Li A.R. et al.

Epidermal growth factor receptor expression and gene amplification in colorectal carcinoma: an immunohistochemical and chromogenic in situ hybridization study.

Mod Pathol 2005;18:1350–6.

26. Cappuzzo F., Finochiaro G., Rossi E. et al. EGFR FISH assay predicts for response to cetuximab in chemotherapy refractory colorectal cancer patients. Ann Oncol 2008;19:717–23.

27. Scartozzi M., Bearzi I., Berardi R. et al.

Epidermal growth factor receptor (EGFR) status in primary colorectal tumors does not correlate with EGFR expression in related metastatic sites: implications for treatment with EGFR-monoclonal antibodies. J Clin Oncol 2004;22:4772–8.

28. Taron M., Ichinose Y., Rosell R. et al.

Activating mutations in the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor are associated with improved survival in gefitinib-treated chemorefractory lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2005;11:5878–85.

29. Barber T.D., Vogelstein B., Kinzler K.W., Velculescu V.E. Somatic mutations of EGFR in colorectal cancers and glioblastoma.

N Eng J Med 2004;351:2883.

30. Tsuchihashi Z., Khambata-Ford S., Hanna N., Jänne P.A. Responsiveness to cetuximab without mutations in EGFR. N Eng J Med 2005;353:208–9.

31. Moroni M., Veronese S., Benvenuti S. et al. Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to anti-EGFR treatment in colorectal cancer: a cohort study. Lancet Oncol 2005;6:279–86.

32. Lenz H-J., Van Cutsem E., Khambata-For­d S. et al. Multicenter phase II and translational study of cetuximab in

2’2013

metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines. J Clin Oncol 2006;24:4914–21.

33. Bertotti A., Migliardi G., Galimi F. et al.

A molecularly annotated platform of patientderived xenografts (’xenopatients’) identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer.

Cancer Discov 2011;1:508–23.

34. Lièvre A., Bachet J.B., Le Corre D. et al.

KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006;66:3992–5.

35. Frattini M., Saletti P., Romagnani E. et al. PTEN loss of expression predicts cetuximab efficacy in metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2007;97:1139–45.

36. Sartore-Bianchi A., Moroni M., Veronese S. et al. Epidermal growth factor receptor gene number and clinical outcome of metastatic colorectal cancer treated with panitumumab. J Clin Oncol 2007;17:895–904.

37. Personeni N., Fieuws S., Piessevaux H. et al. Clinical usefulness of EGFR gene copy number as a predictive marker in colorectal cancer patients treated with cetuximab: a fluorescent in situ hybridization study. Clin Cancer Res 2008;14:5869–76.

38. Laurent-Puig P., Cayre A., Manceau G. et al. Analysis of PTEN, BRAF and EGFR status in determining benefit from cetuximab therapy in wild-type KRAS metastatic colon cancer. J Clin Oncol 2009;27:5924–30.

39. Scartozzi M., Bearzi I., Mandolesi A. et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) gene copy number (GCN) correlates with clinical activity of irinotecancetuximab in KRAS wild-type colorectal cancer: a fluorescence in situ (FISH) and chromogenic in situ hybridization (CISH) analysis. BMC Cancer 2009;9:303.

40. Yonesaka K., Zejnullahu K., Okamoto I. et al. Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-directed therapeutic antibody cetuximab. Sci Transl Med 2011;3(99):99ra86.

41. Martin V., Landi L., Molinari F. et al.

HER2 gene copy number status may influence clinical efficacy to anti-EGFR monoclonal antibodies in metastatic colorectal cancer patients. Br J Cancer 2013;108(3):668–75.

42. Baker J.B., Dutta D., Watson D. et al.

Tumour gene expression predicts response to cetuximab in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2011;104:488–95.

43. Pentheroudakis G., Kotoula V., De Roock W. et al. Biomarkers of benefit from cetuximab-based therapy in metastatic colorectal cancer: interaction of EGFR ligand expression with RAS/RAF, PIK3CA genotypes. BMC Cancer 2013;13:49. doi:10.1186/1471-2407-13-49.

44. Jacobs B., De Roock W., Piessevaux H. et al. Amphiregulin and epiregulin mRNA

expression in primary tumors predicts outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2009;27:5068–74.

45. Saridaki Z., Tzardi M., Papadaki C. et al.

Impact of KRAS, BRAF, PIK3CA mutations, PTEN, AREG, EREG expression and skin rash in >/= 2 line cetuximab-based therapy of colorectal cancer patients. PLoS One 2011;6:e15980.

46. Khambata-Ford S., Garrett C.R., Meropol N.J. et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 2007;25:3230–7.

47. Shelly M., Pinkas-Kramarski R., Guarino B.C. et al. Epiregulin is a potent pan-ErbB ligand that preferentially activates heterodimeric receptor complexes. J Biol Chem 1998;273:10496–505.

48. Koutras A.K., Kalogeras K.T., Dimopoulos M.A. et al. Evaluation of the prognostic and predictive value of HER family mRNA expression in high-risk early breast cancer: a Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) study. Br J Cancer 2008;99:1775–85.

49. Jonker D.J., Karapetis C., Harbison C. et al. High epiregulin (EREG) gene expression plus K-ras wild-type (WT) status as predictors of cetuximab benefit in the treatment of advanced colorectal cancer (ACRC): results from NCIC CTG CO.17 – a phase III trial of cetuximab versus best supportive care (BSC). J Clin Oncol 2009;27(Suppl.) [abstract 4016].

50. Malumbres M., Barbacid M. RASoncogenes: the first 30 years. Nat Rev Cancer 2003;3:459–65.

51. Haigis K.M., Kendall K.R., Wang Y. et al. Differential effects of oncogenic K-Ras and N-Ras on proliferation, differentiation and tumor progression in the colon. Nat Genet 2008;40:600–8.

52. De Roock W., Claes B., Bernasconi D. et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 2010;11:753–62.

53. Seymour M.T., Brown S.R., Richman S. et al. Addition of panitumumab to irinotecan: results of PICCOLO, a randomized controlled trial in advanced colorectal cancer (aCRC). J Clin Oncol 2011;29(Suppl.) [abstract 3523].

54. Oliner K., Peeters M., Siena S. et al.

Evaluation of the gene mutations beyond KRAS as predictive biomarkers or response to panitumumab in a randomized, phase III monotherapy study of metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2011;29(Suppl.) [abstract 3530].

55. Ogino S., Nosho K., Kirkner G.J. et al.

CpG island methylator phenotype,

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

29

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

30

microsatellite instability, BRAF mutation and clinical outcome in colon cancer. Gut 2009;58:90–6.

56. Bokemeyer C., Kohne C., Rougier P. et al. Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2010;28(Suppl.) [abstract 3506].

57. Hutchins G., Southward K., Handley K. et al. Value of mismatch repair, KRAS and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol 2011;29:1261–70.

58. Roth A., Tejpar S., Delorenzi M. et al.

Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2009;28:466–74.

59. Roth A., Klingbiel D., Yan P. et al.

Molecular and clinical determinants of survival following relapse after curative treatment of stage II–III colon cancer (CC): results of the translational study of PETACC 3-EORTC 40993-SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2010;28(Suppl.) [abstract 3504].

60. Ogino S., Katsuhiko N., Gregory J. et al.

PIK3CA mutation is associated with poor prognosis among patients with curatively resected colon cancer. J Clin Oncol 2009;27:1477–84.

61. Cappuzzo F., Varella-Garcia M., Finocchiaro G. et al. Primary resistance to cetuximab therapy in EGFR FISH positive colorectal cancer patients. Br J Cancer 2008;99:83–9.

62. Tol J., Dijkstra J.R., Klomp M. et al.

Markers for EGFR pathway activation as predictor of outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with or without cetuximab. Eur J Cancer 2010;46:1997– 2009.

63. Jhawer M., Goel S., Wilson A.J. et al.

PIK3CA mutation/PTEN expression status predicts response of colon cancer cells to epidermal growth factor receptor inhibitor cetuximab. Cancer Res 2008;68:1953–61.

64. Samuels Y., Díaz L.A., SchmidtKittler O. et al. Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer cells. Cancer Cell 2005;7:561–73.

65. Souglakos J., Philips J., Wang R. et al.

Prognostic and predictive value of common

2’2013

mutations for treatment response and survival in patients with metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2009;101:465–72.

66. Prenen H., De Schutter J., Jacobs B. et al. PIK3CA mutations are not a major determinant of resistance to the epidermal growth factor receptor inhibitor cetuximab in metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2009;15:3184–8.

67. Wang L., Cunningham J.M., Winters J.L. et al. BRAF mutations in colon cancer are not likely attributable to defective DNA mismatch repair. Cancer Res 2003;63:5209–12.

68. Kato S., Iida S., Higuchi T. et al.

PIK3CA mutation is predictive of poor survival in patients with colorectal cancer.

Int J Cancer 2007;121:1771–8.

69. Cully M., You H., Levine A.J. Mak T.W. Beyond PTEN mutations: the PI3K pathway as an integrator of multiple inputs during tumorigenesis. Nat Rev Cancer 2006;6:184–92.

70. Di Cristofano A., Pandolfi P.P. The multiple roles of PTEN in tumor suppression. Cell 2000;100:387–90.

71. Goel A., Arnold C.N., Niedwiecki D. et al. Frequent inactivation of PTEN by promoter hypermethylation in microsatellite instabilityhigh sporadic colorectal cancers.

Cancer Res 2004;64:3014–21.

72. Molinari F., Martin V., Saletti P. et al.

Differing deregulation of EGFR and downstream proteins in primary colorectal cancer and related metastatic sites may be clinically relevant. Br J Cancer 2009;100:1087–94.

73. Loupakis F., Pollina L., Stasi I. et al.

PTEN expression and KRAS mutations on primary tumours and metastases in the prediction of benefit from cetuximab plus irinotecan for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:2622–9.

74. Perrone F., Lampis A., Orsenigo M. et al.

PIK3CA/PTEN deregulation contributes to impaired responses to cetuximab in metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol 2009;20:84–90.

75. Razis E., Briasoulis E., Vrettou E. et al.

Potential value of PTEN in predicting cetuximab response in colorectal cancer: an exploratory study. BMC Cancer 2008;13(8):234.

76. Jiang W., Hiscox S., Matsumoto K., Nakamura T. Hepatocyte growth factor/ Scatter factor, its molecular, cellular and

clinical implications in cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1999;29:209–48.

77. Long I.S., Han K., Li M. et al. Met receptor overexpression and oncogenic Kiras mutation cooperate to enhance tumorigenicity of colon cancer cells in vivo.

Mol Cancer Res 2003;1:393–401.

78. Inno A., Di Salvatore M., Cenci T. et al.

Is there a role for IGF1R and c-Met pathways in resistance to cetuximab in metastatic colorectal cancer? Clin Colorectal Cancer 2011;10:325–32.

79. Fukuura T., Miki C., Inoue T. et al.

Serum hepatocyte growth factor as an index of disease status of patients with colorectal carcinoma. Br J Cancer 1998;78:454–9.

80. Engelman J.A., Zejnullahu K., Mitsudomi T. et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007;316:1039–43.

81. Khandwala H.M., Mc Cutcheon I.E., Flybjerg A., Friend K.E. The effects of insulin-like growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth. Endocr Reviews 2000;21:215–44.

82. Koda M., Reszec J., Sulkowska M. et al.

Expression of the insulin-like growth factorI receptor and proapoptotic Bax and Bak proteins in human colorectal cancer. Ann N Y Acad Sci 2004;1030:377–83 83. Chakravarti A., Loeffler J.S., Dyson N.J. Insulin-like growth factor receptor I mediates resistance to anti-epidermal growth factor receptor therapy in primary human glioblastoma cells through continued activation on phosphoinositide 3-kinase signaling. Cancer Res 2002;62:200–7.

84. Kim J.S., Lee C., Bonifant C.L. et al.

Activation of p53-dependent growth suppression in human cells by mutations in PTEN or PIK3CA. Mol Cell Biol 2007;27:662–77.

85. Wang Z., Li Y., Liu E.T., Yu Q. Susceptibility to cell death induced by blockade of MAPK pathway in human colorectal cancer cells carrying Ras mutations is dependent on p53 status.

Biochem Biophys Res Commun 2004 Sep 17;322(2):609-13.

86. Oden-Gangloff A., Di Fiore F., Bibeau F. et al. TP53 mutations predict disease control in metastatic colorectal cancer treated with cetuximabbased chemotherapy. Br J Cancer 2009;100:1330–5.

2’2013

Рак прямой кишки в Республике Беларусь: распространенность, диагностика и результаты лечения В.Т. Кохнюк ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», Минск, Республика Беларусь Контакты: Виктор Тихонович Кохнюк KVT53@yandex.ru

В статье представлен анализ заболеваемости раком прямой кишки (РПК) в Республике Беларусь за 30-летний отрезок времени, оценены своевременность диагностики и результаты лечения. С 1980 по 2010 г. заболеваемость РПК в Республике Беларусь увеличилась в 2,4 раза (с 8,9 до 21,0 на 100 тыс. населения). Доля радикально оперированных пациентов с РПК увеличилась с 32,4 % в 1985 г. до 57,2 % в 2010 г. Одногодичная летальность снизилась и составляла в 1994 г. 37,6 %, в 2010 г. – 27,2 %. Удельный вес числа пациентов с РПК, наблюдающихся 5 лет и более с момента установления диагноза, в 1990 г. составлял 34,5 %, в 2010 г. – 51,7 %.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: рак прямой кишки, распространенность, диагностика, результаты лечения Rectal cancer in the Republic of Belarus: prevalence, diagnosis and treatment outcomes V.T. Kokhnyuk N.N. Alexandrov National Cancer Center of Belarus, Minsk The paper presents an analysis of rectal cancer incidence in the Republic of Belarus over the 30-year time period, assessing earliness of the diagnosis and treatment outcomes. From 1980 through 2010, rectal cancer incidence in Belarus increased 2.4-fold (from 8.9 to 21.0 per 100 000 population). The proportion of rectal cancer patients undergoing radical surgery grew from 32.4 % in 1985 to 57.2 % in 2010. Oneyear mortality rates decreased and were 37.6 % in 1994 and 27.2 % in 2010. The share of rectal cancer patients followed up for 5 years and more after establishing the diagnosis was 34.5 % in 1990 and 51.7 % in 2010.

Key words: rectal cancer, prevalence, diagnosis, treatment outcomes

Введение Колоректальный рак (КРР) — одна из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований в мире. Самая высокая заболеваемость КРР на 100 тыс. населения в странах Европы отмечается в Словакии (89,8), Венгрии (87,2), Чехии (81,9), Нидерландах (77,9), Норвегии (77,0), Дании (76,7), Италии (75,1), а самая низкая – в Сербии (55,0), Швеции (56,8) и Франции (60,1). На американском континенте наиболее высокие показатели заболеваемости отмечаются в Канаде (87,2) и США (59,1), низкие – в Колумбии (21,3), Гайане (22,3) и Парагвае (23,0) [1]. Ежегодно в мире регистрируют более 1 млн 200 тыс. больных раком ободочной и прямой кишки и 700 тыс. смертей от него [2]. Рак ободочной и прямой кишки вместе занимают 3-е место в мире по частоте среди всех злокачественных опухолей. Причем рак ободочной кишки встречается чаще, чем рак прямой кишки (РПК) в соотношении 2:1 в популяции высокого риска, в популяции низкого риска – 1:1 [3]. В США в 2010 г. зарегистрировано 142 570 новых случаев КРР, причем РПК составил 1/3 от числа выявленных новых случаев рака толстой кишки [4].

В Европе ежегодно регистрируются около 250 тыс. новых случаев КРР, что составляет 9 % от всех пациентов со злокачественными новообразованиями. У почти 70 % больных КРР диагностируется в возрасте свыше 65 лет [3]. В Швеции с количеством населения, схожим с количеством населения Республики Беларусь, КРР в структуре онкологической заболеваемости как у женщин, так и у мужчин находится на 2-м месте и составляет 14 и 12 % соответственно. В 2007 г. в Швеции было выявлено 5617 новых случаев КРР [5]. В 2008 г. в России зарегистрировано 23 987 новых случаев РПК. В структуре онкологической заболеваемости КРР у мужчин находился на 2-м месте, у женщин – на 3-м месте. Заболеваемость РПК у мужчин составила 17,9 на 100 тыс. населения, у женщин – 16,0 [6–8]. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований КРР занимает 2-е место после рака легкого. В 2008 г. в России от КРР умерли 37 901 человек, из них 16 692 – от РПК [9]. В СанктПетербурге начиная с 2005 г. смертность от КРР у женщин находится на 1-м месте и составила в структуре онкологической смертности в 2007 г. 19 % [10]. Низкие показатели заболеваемости КРР среди стран СНГ отмечаются в странах Азии. В 2008 г. в Ка31

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

захстане заболеваемость РПК у мужчин составила 7,3 на 100 тыс. населения, у женщин – 7,2; в Кыргызстане 2,2 и 2,4 соответственно[6, 7]. В Узбекистане в структуре онкологической заболеваемости РПК у мужчин составляет 3,6 %, у женщин – 2,7 % [6, 7]. Цель исследования: изучить распространенность, своевременность диагностики и результаты лечения пациентов с РПК в Республике Беларусь. Материалы и методы Основой настоящей публикации являются сведения о впервые в жизни установленных случаях заболевания РПК, зарегистрированных по месту проживания на момент заболевания и внесенных в Белорусский канцер-регистр, а также сведения о своевременности диагностики, частоте радикальных операций, контингенте лиц, наблюдающихся 5 и более лет после установления диагноза. Результаты исследования В Республике Беларусь в течение последних 10-летий отмечается постоянный рост заболеваемости КРР. С 1980 по 2010 г. заболеваемость РПК в Республике Беларусь увеличилась в 2,4 раза (с 8,9 до 21,0 на 100 тыс. населения) (рис. 1) [11–15].

Рис. 1. Динамика заболеваемости КРР в Республике Беларусь

В Республике Беларусь в 2010 г. впервые злокачественные новообразования выявлены у 43 414 человек, из них РПК – у 1994 человек. От злокачественных ново­ образований прямой кишки умерли 1066 человек [15]. Увеличение заболеваемости КРР наблюдается также в других странах СНГ [6, 7, 16–18]. Представляет интерес динамика заболеваемости РПК по областям Республики Беларусь с 1980 г. (рис. 2) [11–15]. Заболеваемость РПК на 100 тыс. населения составила в Брестской обл. 7,3 в 1980 г., 17,9 – в 2010 г.; в Витебской обл. 6,9 и 21,4; в Гомельской обл. 6,2 и 20,8; в Гродненской обл. 6,0 и 24,0; в Минской обл. 6,0 и 22,5; в Могилевской обл. 6,3 и 21,1; в г. Минске 9,9 и 20,4 соответственно. Как следует из приведенных данных, заболеваемость РПК в различных регионах Республики Беларусь в течение последних 30 лет была неодинакова. Заболеваемость РПК в 1980 г. самая высокая была в г. Минске – 9,9 и в Брестской области – 7,3 на 100 тыс. населения; в 2010 г. – в Гродненской и Минской областях (24,0 и 22,5 на 100 тыс. населения соответственно).

32

Рис. 2. Заболеваемость РПК по областям Республики Беларусь

Известно, что длительное время заболеваемость городского населения Республики Беларусь всеми формами злокачественных новообразований остается достоверно выше, чем сельского, как среди мужчин, так и среди женщин. Наиболее существенные различия заболеваемости городского и сельского населения наблюдаются при злокачественных новообразованиях ободочной и прямой кишки. Заболеваемость РПК за анализируемый период у сельских жителей превышала заболеваемость РПК у жителей города. С 1991 по 2010 г. заболеваемость злокачественными новообразованиями прямой кишки у городских жителей увеличилась с 12,5 до 20,8, а жителей села – с 16,2 до 21,7 на 100 тыс. населения [13–15]. В течение последних 10-летий заболеваемость раком ободочной кишки в Республике Беларусь была более высокой у женщин, в то же время заболеваемость РПК в 1995–2010 гг. была выше у мужчин и составляла 16,0 и 22,2 против 14,7 и 20,0 на 100 тыс. населени­я. Преобладание заболеваемости КРР у муж­ ской части населения отмечено в ряде других стран (отношение 1,4:1) [1]. Анализ повозрастных показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями прямой кишки свидетельствуют о ее росте во всех возрастных группах (рис. 3). РПК является болезнью пожилых людей. До 35–40 лет заболевание встречается редко. Пик заболеваемости раком ободочной и прямой кишки приходится на возраст 70–79 лет. Заболеваемость РПК в этом возрастном интервале в 1991–2000–2010 гг. была 87,9–95,8–101,2 на 100 тыс. населения соответственно [12–15]. Аналогичные данные приводят исследователи из Российской Федерации [19].

Рис. 3. Повозрастное распределение больных РПК в Республике Беларусь

2’2013

В связи с высоким индексом активации рака толстой кишки в последние 10-летия произошли изменения в структуре онкологической заболеваемости. У женщин РПК в структуре онкологической заболеваемости в 1991–2000–2010 гг. составлял 5,9–5,7–4,6 % соответственно [13–15]. Если в 1991 г. КРР и рак кожи в структуре онкологической заболеваемости у женщин находились на 3–4-м местах (после рака молочной железы и желудка), то в 2000 и в 2010 г. – стабильно на 3-м месте после рака кожи и молочной железы. РПК в структуре онкологической заболеваемости мужчин стабильно находился на 5-м месте, однако частота его с 4,3 % в 1991 г. возросла до 5,3 % в 2000 г. и снизилась до 4,6 % в 2010 г. [13–15]. Вместе рак прямой и ободочной кишки в 1991 и 2000 гг. в структуре онкологической заболеваемости мужчин находился на 3-м месте (после рака легких и желудка), а в 2010 г. переместился на 4-е место (после рака легких, простаты и кожи). Основными показателями, характеризующими состояние медицинской помощи пациентам со злокачественными новообразованиями прямой кишки, являются: доля радикально оперированных пациентов от числа вновь выявленных случаев заболевания; число пациентов, состоящих под наблюдением 5 лет и более с момента установления диагноза; число пациентов, умерших в течение года после установления диагноза. Доля радикально оперированных пациентов с РПК в 1985–1990–1995–2000–2005–2010 гг. постоянно увеличивалась и составила 32,4–32,0–34,1–36,3–55,4– 57,2 соответственно (рис. 4) [12–15]. Одногодичная летальность при РПК в течение последних лет снизилась и составила в 1994– 2000 –2005–2010 гг. для РПК 37,6–34,1–30,9–27,2 % соответственно (рис. 5) [12–15]. Показатели одногодичной летальности в России несколько выше и в 2008 г. составили для РПК 30,6 % [6, 7]. В течение последних 10-летий произошло увеличение числа пациентов со злокачественными новообразованиями ободочной и прямой кишки, состоящих на учете в онкологических учреждениях 5 лет и более с момента установления диагноза. Удельный вес больных РПК, наблюдающихся 5 лет и более, составил в 1990 г.

34,5 %, в 1995 г. – 42,4 %, в 2000 г. – 44,2 %, в 2005 г. – 49,1 %, в 2010 г. – 51,7 % (рис. 6) [12–15]. В России удель-

Рис. 4. Доля (%) радикально оперированных пациентов с РПК в 1985–2010 гг. в Республике Беларусь

Рис. 5. Одногодичная летальность пациентов с РПК в Республике Беларус­ь

ный вес пациентов, находившихся под наблюдением 5 лет и более, для РПК составил 48,3 % [6, 7]. Такой рост числа больных злокачественными новообразованиями прямой кишки, наблюдающихся 5 лет и более, можно объяснить как ростом заболеваемости опухолями этой локализации, так и повышением эффективности новых разрабатываемых методов их лечения.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 6. Контингент пациентов с РПК, состоящих на учете 5 лет и более, в Республике Беларусь

Заключение Проведенный анализ данных Белорусского канцеррегистра за 30-летний отрезок времени свидетельствует о значительном увеличении заболеваемости злокачественными новообразованиями прямой кишки. В 2000-х годах темпы прироста заболеваемости раком ободочной кишки превысили темпы прироста заболеваемости РПК. Сложная демографическая ситуация, наблюдающаяся в настоящее время, дает основание прогнозировать дальнейший рост заболеваемости КРР. Происходит постепенное улучшение своевременности диагностики злокачественных новообразований прямой кишки, вследствие чего радикальное лечение получают более половины пациентов с впервые выявленным заболеванием, снижается одногодичная летальность. Тем не менее остается недостаточной онкологическая настороженность врачей общей лечебной сети, недостаточное обеспечение поликлиник диагностической аппаратурой, низкая санитарная культура населения. Увеличение числа больных злокачественными новообразованиями прямой кишки, состоящих под наблюдением 5 лет и более, свидетельствуют о более высокой эффективности применяемых методов лечения.

33

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

34

2’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Cancer Fact Sheet. Colorectal Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008 [Electronic resource] / GLOBOCAN (IARC). – Lyon, 2008. – Mode of access : http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/ colorectal.asp. – Date of access : 03.03.2013.

2. Cancer Incidence in Five Continents. Vol. IX. Ed. by M.P. Curado et al. IARC, 2007. P. 896.

3. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Ред. русс. пер. С.А. Тюлянди­н, Д.А. Носов, Н.И. Переводчиков­а. М.: Изд. группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. 436 с.

4. Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60:277–300.

5. Мат. Второй международной конференции «Российская школа колоректальной хирургии». М., 2009. 79 с.

6. Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2008 г. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохин­а РАМН 2010;2:9–51.

7. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2010;2:52–86.

8. Залит Н.Ю., Пророков В.В., Решетнико­в М.Н. Проблема рака обо-

дочной кишки на рубеже третьего тысячелетия (по материалам московского канцеррегистра за 1996–2001 гг). Тез. док. 1-го Съезда колопроктологов России с междунар. участием. Актуальные вопросы колопроктологии. Самара: ГП Перспектива; СамГМУ 2003;233–234.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2008 г. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2010;2:87–135.

10. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге в 2007 г. (заболеваемость, смертность, выживаемость). Ежегодник Популяционного ракового регистра. СПб., 2008. 256 с.

11. Океанов А.Е., Якимович Г.В., Поляко­в С.М. Злокачественные ново­ образования в Беларуси, 1987–1996. Минск: БелЦМТ, 1997. 194 с.

12. Мощик К.В., Ванагель С.А., Поляко­в С.М. и др. Злокачественные новообразования в Беларуси, 1989–1998 гг. Минск: БелЦМТ, 1999. 185 с.

13. Мощик К.В., Ванагель С.А., Поляко­в С.М., Савина И.И. Злокачественные новообразования в Беларуси, 1990–1999. Минск: БелЦМТ, 2000. 176 с.

14. Мощик К.В., Ванагель С.А., Поляко­в С.М., Савина И.И. Злокачест-

венные новообразования в Беларуси, 1991–2000. Минск: БЕЛМЦТ, 2001. 178 с.

15. Океанов А.Е., Моисеев П.И., Якимови­ч Г.В. и др. Злокачественные новообразования в Беларуси, 2001–2010. Минск: РНПЦ МТ, 2011. 220 с.

16. Агавелян А.М., Абрамян А.Ф., Шахназаря­н К.Л., Энфенджян А.Г. «Катастрофические» статистические данные заболеваемости населения Армении колоректальным раком. Болезни толстого кишечника. Вопросы организации проктологической помощи.:Тез. док. Минск, 2001. С. 96–98.

17. Кравцова И.А., Баштан В.В., Малиновски­й В.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями женского населения Полтавской области. Тез. док. Онкология 2000: Киев, 2000. С. 32.

18. Шалимов С.А. Эпидемиологические аспекты рака в Украине. Тез. док. Онкология 2000. Киев, 2000. С. 53.

19. Мартынов А.С., Яновой В.В., Орло­в С.В., Доровских Ю.В. Анализ онкологической заболеваемости у больных с патологией ободочной и прямой кишок в Амурской области. Тез. док. 1-го Съезда колопроктологов России с междунар. участием. Актуальные вопросы колопроктологии. Самара, 2003. С. 251–252.

2’2013

Качество жизни женщин, оперированных по поводу рака прямой кишки С.В. Аверьянова1, Л.М. Барденштейн2, О.М. Конопацкова3, Е.А. Дементьева3, Л.З. Вельшер2 НУЗ «Дорожная клиническая больница» ОАО «РЖД», Саратов; ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; 3 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России 1

2

Контакты: Светлана Владимировна Аверьянова svtshkvor@mail.ru

Качество жизни онкологических пациентов является вторым показателем эффективности лечения после продолжительности жизни. Показатели качества жизни демонстрируют, насколько полно пациенты, перенесшие радикальное лечение по поводу злокачественного новообразования, готовы к своей роли в обществе. В проведенном исследовании использована краткая форма адаптированной русскоязычной версии медицинского опросника SF-36 для оценки качества жизни 41 женщины с колоректальным раком (КРР), которым была выполнена брюшно-промежностная экстирпация (БПЭ) прямой кишки с наложением стомы (22 женщины) или передняя резекция прямой кишки (19 женщин). Качество жизни по результатам исследования было выше у пациенток без стомы на всех этапах после операции. У всех женщин, перенесших хирургическое вмешательство, в течение недели после операции показатели качества жизни снижаются, в большей степени после БПЭ прямой кишки. У больных со стомой через месяц после операции показатели ролевого функционирования, обусловленные физическим и эмоциональным состоянием, не восстанавливаются и продолжают прогрессивно снижаться. Проведенное исследование подготавливает информационную базу для разработки комплексной личностно-ориентированной программы реабилитации женщин с КРР.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: колоректальный рак, качество жизни, опросник SF-36 Quality of life of female patients, who underwent rectal cancer surgery S.V. Averyanova1, L.M. Bardenstein2, O.M. Konopazkova3, E.A. Dementyeva3, L.Z. Velsher2 1 Road clinical hospital of Open Society of the Russian Railway, Saratov; 2 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; 3 V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia Quality of life is the second most important clinical outcome criteria for cancer patients after survival. Quality of life shows the completeness of social rehabilitations of patients, who underwent radical treatment. In present study quality of life of 41 rectal cancer patients, who underwent abdominoperineal resection (n = 22) or anterior resection (n = 19) was assessed using SF-36 questionnaire. All patients without permanent colostomy had better postoperative quality of life. The phycho-emotional state of patients with permanent colostomy progressively decreases. The present study is important for developing an individualized rehabilitation programme for female rectal cancer patients.

Key words: rectal cancer, quality of life, questionnary SF-36

Понятие «качество жизни» сегодня прочно вошло в медицинскую терминологию и все чаще используется как в научных исследованиях, так и в клинической практике [1, 2]. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), качество жизни определяется как «индивидуальное соотношение положения индивидуума в жизни общества (с учетом культуры и системы ценностей этого общества) с целями данного индивидуума, его планами, возможностями и степенью неустройства» [3]. Медицинские аспекты качества жизни пациенток, прооперированных по поводу колоректального рака (КРР), включают в себя влияние самого заболевания (его симптомов), его лечения, последствия лечения (стома или ее отсутствие, побочное действие химиоте-

рапии), а также влияние ограничений функциональных возможностей пациента, которые вызывает такое лечение. По сравнению с больными, страдающими раком молочной железы, проведено относительно мало исследований, в которых изучалось качество жизни больных КРР [4]. В большей части работ изучалось только влияние конкретных функциональных состояний, например функции сфинктера, на общее качество жизни [5–7]. В единичных исследованиях рассматривалось влияние возраста и пола на качество жизни [8, 9]. При этом совершенствование лечения и ранней диагностики способствуют тому, что все больше пациентов будут жить с последствиями данного заболевания.

35

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

36

2’2013

Таким образом, оценка качества жизни больных КРР является актуальной проблемой. Особенно важно определить, какие ограничения повседневной жизни снижают ее качество у заболевших. Такого рода исследования помогут разработать адекватные реабилитационные и психокоррекционные мероприятия. Цель исследования: изучить качество жизни женщин, больных КРР, в зависимости от объема оперативного вмешательства (стома или без стомы) до операции и после хирургического лечения. Материалы и методы Обследована 41 женщина, больная КРР, из них: у 19 выполнена передняя резекция (группа 1), у 22 – брюшно-промежностная экстирпация (БПЭ) прямой кишки (группа 2). Средний возраст пациенток 1-й группы составил 60,9 ± 8,5 года, 2-й группы – 64,3 ± 9,4 года (различие не достоверно). Распределение по стадиям заболевания у пациенток практически не различалось: в 1-й группе стадия IB имелась у 1 женщины, IIA – у 12, IIIA – у 4, IIIB – у 1, IV стадия – у 1 пациентки; во 2-й группе IIA стадия установлена у 13, IIIA – у 5, IIIB – у 2 и IV стадия – у 2 женщин. Среди больных с предстоящей БПЭ прямой кишки предоперационное лечение получили 7 человек, из них: 5 – лучевую терапию (ЛТ), 1 – химиолучевую терапию, 1 – неоадъювантную полихимиотерапию (НПХТ). Среди пациенток с предстоящей сфинктеросохраняющей операцией предоперационное лечение прошли 3 женщины (все – НПХТ), ни одна из них не получала ЛТ. Диагностику психических и поведенческих расстройств осуществляли в соответствии с критериями МКБ-10 (5-й класс болезней) (ВОЗ, 1994) [10]. Для оценки качества жизни применялась адаптированная русскоязычная версия краткой формы Medical Outcomes Study Short Form (SF-36), разработанной J.E. Ware et al. [1, 11]. Данный опросник состоит из 36 пунктов, сгруппированных в 8 шкал: физическое функционирование; ролевая деятельность, обусловленная физическим состоянием; телесная боль; общее здоровье; жизнеспособность; социальное функционирование; ролевая деятельность, обусловленная эмоциональным состоянием; психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют от 0 до 100 баллов, где 100 баллов соответствует полному здоровью. Все шкалы формируют 2 интегральных показателя: душевное и физическое благополучие. Количественно оценивались показатели: 1. Физическое функционирование (Physical Functioning – PF) – отражает степень ограничения возможности человека выполнять физическую нагрузку. Низкие показатели шкалы указывают на значительное ограничение физической активности пациента за счет состояние его здоровья.

2. Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (Role-Physical Functioning – RP) – влияние физического состояния на повседнев-

ную ролевую деятельность (работу, выполнение повседневных обязанностей).

3. Интенсивность боли (Bodily Pain – BP) – влияние боли на способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне дома. Низкие показатели свидетельствуют о том, что боль значительно ограничивает активность пациента.

4. Общее состояние здоровья (General Health – GH) – оценка больным своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения.

5. Жизненная активность (Vitality – VT) – подразумевает ощущение себя полным сил и энергии или, напротив, обессиленным. Низкие баллы свидетельствуют об утомлении, снижении жизненной активности.

6. Социальное функционирование (Social Functioning – SF) – социальная активность, эмоциональная и физическая способность общаться с другими людьми. Низкие баллы свидетельствуют о значительном ограничении социальных контактов, снижении уровня общения в связи с ухудшением физического и эмоционального состояния.

7. Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (Role-Emotional Functioning – RE) – предполагает оценку степени, в которой эмоциональное состояние мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности. Низкие показатели шкалы интерпретируются как ограничения в выполнении повседневной работы, обусловленное ухудшением состояния.

8. Интегральный показатель физического здоровья (Physical Health – PH).

9. Психическое здоровье (Mental Health – MH) – характеризует настроение, наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций. Низкие показатели указывают на наличие депрессивных, тревожных переживаний, психическом неблагополучии. Анкетирование пациентов проводилось перед операцией (за 2 дня), через 1 нед и через 1 мес после операции. Результаты Среди пациенток, обследованных до операции, 19 были выполнены сфинктеросохраняющие операции (1-я группа), у 22 хирургическое вмешательство сопровождалось выведением стомы (2-я группа), что послужило критерием определения их в 2 группы для сравнительного анализа. На основании показателей, полученных до операции, отмечены межгрупповые различия по шкалам: интенсивности боли, социального функционирования и интегральному показателю физического здоровья. Показатель шкалы интенсивности боли у пациенток 1-й группы составил 57,3 ± 22,8, у больных 2-й группы – 43,5 ± 15,3 (p = 0,038), что указывает на большее ограничение повседневной активности за счет боли у стомированных впоследствии женщин. Средний показатель шкалы социального

2’2013

функционирования также оказался выше у пациенток, которым в последующем была выполнена сфинктеросохраняющая операция, – 61,1 ± 14,3, у пациенток с предстоящим наложением стомы – 42,6 ± 18,6 (p = 0,001). Интегральный показатель физического здоровья был низким в обеих группах, причем у пациенток 2-й группы он был значимо ниже по сравнению с группой 1 – 39,4 ± 6,6 и 35,8 ± 4,7 соответственно (р = 0,033). По данным анкетирования, проведенного через 1 нед после операции, различия между группами обнаружены по шкалам: физического функционирования, общего здоровья, жизненной активности, психического здоровья и интегрального показателя физического здоровья. Средний показатель физического функционирования у пациенток без стомы составил 46,8 ± 19,0, более чем в 2 раза превышая показатель у стомированных больных – 21,7 ± 17,2 (р < 0,001), что отражает значительное снижение возможности женщин со стомой выполнять физическую работу. Показатель общего здоровья также был выше в 1-й группе – 47,6 ± 25,1, во 2-й группе – 29,3 ± 14,1 (р = 0,022), то есть после сфинктеросохраняющей операции общая оценка больными своего здоровья и перспектив дальнейшего лечения в среднем лучше. Более высокий средний показатель шкалы жизненной активности отмечен у пациенток без стомы – 46,2 ± 19,3 по сравнению с показателем 2-й группы – 35,9 ± 15,1 (р = 0,043). По-видимому, стомированные больные ощущают себя более утомленными и обессиленными. Более низкий средний показатель шкалы психического здоровья у пациенток 2-й группы – 50,4 ± 7,8 по отношению к 1-й группе – 56,8 ± 10,7 (р = 0,029) указывает на большую вероятность депрессии, тревоги при наличии стомы. Интегральный показатель физического здоровья у пациенток со сфинктеросохраняющей операцией был выше по сравнению с показателем больных со стомой – 35,1 ± 6,0 и 30,8 ± 5,0 соответственно (р = 0,018). Через 1 мес после оперативного вмешательства межгрупповые различия определялись по шкалам: интенсивности боли, жизненной активности, социального функционирования, а также интегральным показателям физического и психического здоровья. Боль ограничивала повседневную деятельность, включая работу по дому и вне дома, в большей степени у стомированных пациенток (ВР – 44,7 ± 15,0), чем у больных без стомы (ВР – 58,0 ± 16,8, р = 0,018). Пациентки после сфинктеросохраняющей операции ощущали себя более полными сил и энергии по сравнению со стомированными – VT – 54,7 ± 4,2 и 51,3 ± 2,8 соответственно (р = 0,045). У пациенток без стомы отмечена более высокая социальная активность, эмоциональная и физическая способность общаться с другими людьми, что отражается в показателях шкалы социального функционирования SF – 60,0 ± 8,1 и 52,6 ± 6,6 соответственно (р = 0,047). Соответственно, и интегральные показатели

физического (РН 1-й группы – 40,9 ± 7,0, 2-й группы – 36,2 ± 3,6, р = 0,015) и психическог­о (МН 1-й группы – 43,0 ± 6,1, 2-й группы – 36,3±1,9, р = 0,007) здоровья у пациенток без стомы были выше. Динамика показателей шкал в зависимости от срока тестирования изучалась отдельно по группам, из которых были предварительно исключены пациентки, не заполнившие опросники на каком-либо этапе. У больных без стомы (16 женщин) показатели большинства шкал на всех этапах (до операции, через неделю и через месяц после операции) изменялись незначительно, за исключением интегрального показателя физического здоровья (РН), значения которого снижались через неделю после операции – в среднем от 39,2 ± 5,4 (перед операцией) до 35,2 ± 5,9, и восстанавливались через месяц до 40,7 ± 6,8 (р = 0,036) (рис. а). Также отмечен значительный прирост показателя ролевого функционирования (RE) через месяц после операции – до 56,3 ± 28,2 при значениях: исходном и через неделю после операции – 33,3 ± 16,5 и 33,3 ± 12,5 соответственно (см. рисунок). Очевидно, что улучшение эмоционального состояния женщин способствует выполнению повседневной работы через месяц после операции. На пациенток со стомой время, прошедшее с момента операции, оказывает большее воздействие. Средние показатели практически всех шкал снижаются через 1 нед после хирургического лечения и приходят к исходным через месяц. Это особенно заметно для показателей шкал: физического функционирования (PF), общего состояния здоровья (GH), психического здоровья (МН) (рис. б, г, е). Исключение составляют показатели шкал ролевого функционирования, обусловленного физическим (RP) и эмоциональным (RE) состоянием. Значение показателя RP через неделю после операции несколько возрастает – с 16,3 ± 8,4 до 22,5 ± 11,3, а через месяц значительно снижается до 1,9 ± 3,7 (р = 0,04). Аналогичный тренд отмечался и по шкале RE: 23,3 ± 13,1; 25,0 ± 14,4; 1,9 ± 2,7 (рис. в, д). Полученные результаты объясняются тем, что через неделю после операции еще не наступило полное осознание выполненного объема оперативного вмешательства (наложение стомы), физическое и эмоциональное самочувствие пациенток связано с тяжестью оперативного пособия, перенесенным наркозом, вместе с тем включается психологическая защитная реакция «отрицания». Через месяц фатальность произошедшего уже полностью осознается больными, что отражается в виде существенного снижения показателей. При этом значения интегрального показателя психического здоровья (МН) остаются на всех этапах стабильно невысокими (33,9 ± 13,7; 34,6 ± 10,9; 34,8 ± 7,7).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Обсуждение Данные нашего исследования демонстрируют более высокие показатели качества жизни у пациенток с прове37

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

денной сфинктеросохраняющей операцией на всех этапах обследования по сравнению с больными со стомой. Наиболее существенные различия между группами отмечены в социальном и физическом функционировании. Фактически, стома препятствует повседневной работе и хобби (ролевому функционированию), социальной и семейной жизни пациенток (социальному функционированию). Больные со стомой были в меньшей степени способны следить за собой (нарушение физического функционирования) и ощущали себя менее привлекательными. Более низкие показатели качества жизни в группе пациенток с последующей БПЭ в дооперационном периоде, возмож-

но, объясняются перенесенной частью из них (6 пациенток – 27,3 %) ЛТ. По мнению Engel et al., больные, перенесшие ЛТ, имели худшее качество жизни в первый год. Прекращение воздействия ЛТ вносит существенный вклад в улучшение качества жизни в течение продолжительного времени [12]. Через 1 мес после операции у стомированных пациенток сохранялось снижение качества жизни, связанное с болевым синдромом. Вероятно, это обусловлено техническими особенностями выполнения хирургического вмешательства. Из 22 женщин 2-й группы у 5 (22,7 %) по разным причинам промежностная рана велась открытым способом, что негативно сказывалось на

а

б

в

г

д

е

Динамика показателей качества жизни у больных КРР после операции: а – РН ( интегрального показателя физического здоровья); б – PF (физического функционирования); в – RP (ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием); г – GH (общего здоровья); д – RE (ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием); е – МН (психического здоровья)

38

2’2013

показателе «интенсивности боли». Причина снижения показателей у других пациенток этой группы требует дополнительного изучения. Нельзя исключить особенности формирования «внутренней картины болезни» – предстоящее выведение стомы многие пациентки связывают с более «тяжелой», по их мнению, клинической ситуацией, тогда как сохранение целостности кишки воспринимается как «не все так плохо, как могло быть». Ожидание симптомов и ограничений влияет на степень испытываемого пациентами дистресса [13]. Наиболее полное и адекватное информирование способно уменьшить тягостные переживания. Пациенты реже жалуются на симптомы и меньше испытывают беспокойство, когда чувствуют себя хорошо инфор­мированными [14, 15]. Необходимо помочь пациентам лучше понять болезнь, прогноз и последствия разных методов лечения. Полученные нами результаты согласуются с данными других исследований. J. Schaube et al. в своей работе сделали вывод, что качество жизни стомированных пациенток ухудшается [16]. L.E. CamposLobabo et al., напротив, отметили, что больные, перенесшие БПЭ прямой кишки, имели долгосрочные показатели качества жизни, аналогичные полученным у пациентов после передней резекции прямой кишки. Однако в данное исследование входили пациенты после низкой передней резекции, что привело к ухудшению показателей [17]. J. Engel с коллегами показали, что качество жизни стомированных паци-

ентов ниже качества жизни пациентов без стомы. После низкой передней резекции у больных значительно больше проблем с функционированием кишечника, мочевыделением, сексуальных расстройств, однако их качество жизни все равно выше, чем у больных после БПЭ прямой кишки, даже по прошествии 4 лет [12]. Выводы У всех пациенток, перенесших оперативное вмешательство по поводу рака прямой кишки, в течение первой недели после операции снижаются показатели качества жизни, в большей степени – у больных после БПЭ прямой кишки. Через 1 мес после операции большинство показателей качества жизни у пациенток со стомой возвращаются к уровню исходно низких значений, за исключением показателей ролевого функционирования, обусловленного физическим и эмоциональным состоянием, прогрессивно снижающихся со временем. Качество жизни пациенток без стомы выше, чем у пациенток со стомой на всех этапах после операции. Необходимо лучшее информирование пациенток относительно их заболевания, последствий различных вмешательств, возможности реабилитационных мероприятий. Необходима разработка комплекса реабилитации, включающего медикаментозную коррекцию и адекватную психотерапию, приближенную к индивидууму и нацеленную на улучшение качества жизни.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Бримкулов Н.Н., Сенкевич Н.Ю., Калиев­а А.Д. Применение опросника SF-36 для оценки качества жизни. Центральноазиатский медицинский журнал 1998;4–5:236–41.

2. Володин Б.Ю., Петров Е.П., Кулико­в А.И. и др. Внутренняя картина болезни и особенности психотерапевтической коррекции у больных раком молочной железы и тела матки. Российский онкологический журнал 2006;1:38–40.

3. Новик А.А., Матвеев С.А., Ионов­а Т.И. Оценка качества жизни больного в медицине. Клиническая медицина 2000;2:10–3.

4. Renner K., Rosen H.R., Novi G. et al.

Quality of life after surgery for rectal cancer: do we still need a permanent colostomy? Dis Colon Rectum 1999;42:1160–7.

5. Jehle E.C., Haehnet T., Starlinger M.J. et al. Level of the anastomosis does not influence functional outcome after anterior rectal resection for rectal cancer. Am J Surg 1995;169:147–52; discussion P. 152–153.

6. Matsuoka N., Moriya Y., Kasu T., Fujita S. Long-term outcome of urinary function after extended lymphadenectomy in patients with distal rectal cancer. Eur J Surg Oncol 2001;27:165–9.

7. McDonald P.J., Heald R.J. A survey of postoperative function after rectal anastomosis with circular stapling devices. Br J Surg 1983;70:727–9.

8. Marquis R., Lasry J.C., Heppel J. et al. Quali­ ty of life of patients after restorative surgery for cancer of the rectum. Ann Chir 1992;46:830–8.

9. Lewis W.G., Martin J.G., Williamso­n M.E. et al. Why do some patients experience poor functional results after anterior resection of the rectum for carcinoma?

Dis Colon Rectum 1995;38:259–63.

10. ВОЗ МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств. Исследовательские диагностические критерии. Всемирная Организация Здравоохранения. Женева, 1994.

11. Ware J.E. Measuring patients’ views: the optimum outcome measure. BMJ 1993;306:1429–30.

12. Engel J., Kerr J., Schlesinger-Raab A. et al. Quality of life in Rectal Cancer Patients. A Four-Year Prospective Study. Ann Surg 2003;238(2):203–13.

13. Gotay C.C. Trial-related quality of life: using quality-of-life assessment to distinguish among cancer therapies. J Nabl Cancer Inst Monogr 1996:4–6.

14. Little P., Everitt H., Williamson I. et al.

Observational study of effect of patient centredness and positive approach on outcomes of general practice consultations. BMJ 2001;323:908–11.

15. Mills M.E., Sullivan K. The importance of information giving for patients newly diagnosed with cancer: a review of the literature. J Clin Nurs 1999;8:631–42.

16. Schaube J., Scharf R. The quality of life after extirpation of the rectum for carcinoma. Dtsh Med Wochenschr 1996;121:153–7.

17. Campos-Lobato L.F., Alves-Ferreira P.C., Lavery I.C., Kiran R.P. Abdominoperineal resection does not decrease quality of life in patients with low rectal cancer. Cochrane Database Syst 2012;12.

39

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

Комплексное применение эндоскопических методов в диагностике ранних форм рака толстой кишки И.А. Карасёв, И.Б. Перфильев, С.Т. Мазуров, Б.К. Поддубный ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Иван Александрович Карасёв ronc-karasev@yandex.ru Цель исследования: изучить возможности современной визуальной дифференциальной диагностики ранних форм рака и доброкачественных образований толстой кишки. Методы. В статье проанализированы результаты эндоскопического исследования 174 пациентов, у которых постановка диагноза вызывала затруднения. Этим больным было выполнено комплексное исследование, при котором выявлено 293 образования. Выделены следующие группы (по результатам морфологического исследования биоматериала и визуальной эндоскопической оценки): ранний рак толстой кишки – 28 образований, очаговая гиперплазия слизистой оболочки – 38, полипы (аденомы с дисплазией разной степени) – 184, ограниченный инфильтративный рак – 37, нейроэндокринные опухоли – 6. Результаты. Визуальные и морфологические данные совпали в 89,3 % случаев, чувствительность – в 93,9 %, специфичность в 88,6 %, прогностическая ценность положительного результата в 90,4 %, прогностическая ценность отрицательного результата в 82,4 %, диагностическая точность метода в 89,6 %. Выводы. Использование комплексной эндоскопической диагностики позволяет выявлять неопластические изменения слизистой оболочки на ранних стадиях развития, а также c высокой точностью производить забор биопсийного материала. Ключевые слова: ранний рак толстой кишки, комплексное эндоскопическое исследование Combined use of endoscopic techniques in the diagnosis of early colonic cancer I.A. Karasyov, I.B. Perfilyev, S.T. Mazurov, B.K. Poddubny N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The aim of the research: explore the possibilities of modern visual differential diagnostics of early colon cancer and bening colon tumors.

Methods. Results of endoscopic examination of 174 patients with unclear endoscopic data were analyzed. These patients underwent complex diagnostics, which revealed 293 tumors. Following groups were distinguished (according to the results of morphological study of biomaterial and visual endoscopic evaluation): early colon cancer – 28, lobular hyperplasia of the mucous shell – 38, polyps (adenomas with dysplasia varying degrees) – 184, limited infiltrative cancer – 37, neuroendocrine tumors – 6.

Results. Visual and morphological data coincided in 89.3 % patients, sensitivity 93.9 %, specificity of 88.6 %, positive predictive value 90.4 %, negative predictive value 82.4 %, accuracy of 89.6 %.

Conclusions. Use of the complex endoscopic diagnostics allows to identify the neoplastic changes of the mucous membrane in the early stages of development, and make a high-precision biopsy.

Key words: early colon cancer, complex endoscopic examination

Введение Вопросы диагностики и лечения рака толстой кишки (РТК) в последние годы приобретают все большую актуальность, потому того что в настоящее время во всех развитых странах отмечается значительный рост заболеваемости РТК, вышедшего по темпам прироста во многих странах на 1-е место. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований колоректальный рак (КРР) занимает 2-е место после рака легкого. В 2010 г. в России от КРР умерли 37 901 человек, из них 21 219 от рака ободочной кишки и 16 692 от рака прямой кишки. В структуре смертности у мужчин рак ободочной кишки занимает 4-е место (5,6 %), рак прямой кишки – 5-е место (5,3 %); у женщин – 3-е место (9,5 %) и 5-е место (6,4 %) соответственно.

40

Смертность от рака ободочной кишки в России с 2005 по 2010 г. увеличилась на 5,2 % у мужчин и на 8,1 % у женщин [1]. К сожалению, у 62,4 % больных с впервые установленным диагнозом РТК определяется только в III–IV стадиях заболевания. Улучшение результатов диагностики и лечения на ранних стадиях опухолевого процесса возможно только при использовании комплекса современных методов эндоскопического исследования, выявления и мониторинга аденом толстой кишки. Современные эндоскопы с высокой разрешающей способностью (HD – high-definition), а также с функцией узкоспектрального режима с увеличением в 115 раз (ME-NBI), аутофлюоресценции (AFI), спектроскопии, хромоскопии с раствором индигокармина 0,2 %, а также эндосонографии позволяют существенно повысить результаты диагностики

2’2013

раннего КРР [2–6]. Исследование, проведенное в Великобритании, показало, что плоские аденомы выявляются чаще и имеют значительную распространенность и больший потенциал злокачественности [7]. При увеличительной эндоскопии в режиме узкого спектра света можно четко визуализировать микрососудистую структуру слизистой оболочки и подслизистого слоя толстой кишки, а также дифференцировать капилляры и иные структуры в высоком контрасте к окружающим тканям. Высокая разрешающая способность увеличительной эндоскопии в сочетании с узкоспектральным режимом позволяет детализировать сосудистый рисунок слизистой оболочки и подслизистого слоя и на ранних стадиях определять их неопластические изменения. При эндосонографии возможно проводить ультразвуковое сканирование в зоне патологически измененной слизистой оболочки толстой кишки и в случаях поражения злокачественной опухолью оценивать наличие инвазии в подлежащие слои кишечной стенки. Современная комплексная эндоскопическая диагностика позволяет на ранних стадиях выявлять РТК, а также проводить дифференцировку облигатных состояний и факультативных изменений слизистой оболочки толстой кишки и, соответственно, позволяет определить лечебную тактику. Применение внутриполостных эндоскопических операций, таких как резекция слизистой оболочки, комбинированная резекция слизистой оболочки с диссекцией в подслизистом слое и диссекция по подслизистому слою позволяет радикально удалить образование единым блоком с высоким безрецидивным периодом, что доказано в работах S. Kudo [8] и других. Целью нашего исследования было на основании ретроспективного материала улучшить результаты диагностики раннего РТК и сопоставить результаты визуального осмотра с данными морфологического исследования. При анализе возможностей каждой из представленных технологий применительно к диагностике раннего РТК мы посчитали необходимым кратко изложить физические основы предложенных уточняющих эндоскопических методик.

1. Эндоскопический осмотр слизистой оболочки толстой кишки в режиме узкого спектра света с увеличением в 115 раз. Воспринимаемый человеческим глазом видимый свет имеет волновой диапазон 380–760 нм (от фиолетового до красного). Одной из характеристик света является его цвет, который определяется длиной волны для монохроматического излучения или суммарным спектром сложного излучения. Еще в 1861 г. Д. Максвелл установил, что видимый глазом белый цвет ахроматичен и обеспечивается аддитивным смешением синей (коротковолновой), зеленой (средневолновой) и красной (длинноволновой) спектральных составляющих (рис. 1).

Сужение спектра излучаемого эндоскопом света заключается в элиминации из него красной составляющей. Нормальная слизистая оболочка выглядит при освещении белым светом розово-красной благодаря отражению красной составляющей спектра эритроцитами, причем преимущественно мышечного слоя стенки толстой кишки, в то время как синяя и зеленая составляющие спектра поглощаются. Исключение красного цвета, таким образом, позволяет «обесцветить» мышечный слой колоректальной стенки и в синем свете визуализировать структуру капиллярных петель слизистой оболочки. Нарушение данной структуры косвенно может говорить о наличии неопластических изменений слизистой оболочки кишки.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 1. Спектр, составляющий световой пучок белого цвета

2. Аутофлюоресцентная эндоскопия (AFI). Термин «флюоресценция» происходит от названия минерала флюорит, у которого она впервые была обнаружена. Согласно представлениям квантовой химии, электроны в атомах расположены на стационарных энергетических уровнях. При облучении вещества светом с определенной длиной волны возможен переход электронов между различными энергетическими уровнями. После поглощения света часть полученной системой энергии расходуется в результате релаксации. Часть же может быть испущена в виде фотона определенной энергии. Для интерпретации полученных нами результатов важен тот факт, что спектр флюоресценции сдвинут относительно спектра поглощения в сторону длинных волн («Стоксов сдвиг») и может частично перекрываться с ним. Причиной сдвига являются безызлучательные релаксационные процессы, в результате которых часть энергии поглощенного фотона теряется, а испускаемый фотон имеет меньшую энергию, и, соответственно, большую длину волны. В аспекте эндоскопической диагностики все флюорофоры можно разделить на экзогенные и эндогенные. Феномен флюоресценции экзогенных флюоорофоров используется в онкологии уже достаточно давно.

41

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

Новым направлением представляется оценка аутофлюоресценции различных эндогенных флюорофоров. Ткани человека содержат большое число разнообразных эндогенных флюорофоров, которые имеют различные спектральные области флюоресценции (рис. 2). Некоторые флюорофоры имеют близкие или перекрывающиеся области флюоресценции, в результате чего полученное от тканей излучение флюоресценции имеет сложный спектральный состав. Известно, что в ткани аденогенных опухолей желудочно-кишечного тракта увеличивается содержание никотинамидинуклеотидфосфата (НАДФ) и флавин­ адениндинуклеотид-рибофлавин-51-аденозиндифосфат (ФАД) и по увеличенной интенсивности флюоресцентного свечения в зоне длин волн 500 ± 20 нм (фиолетовый цвет) можно заподозрить неопластические изменения слизистой оболочки толстой кишки. Иллюстрация метода представлена на рис. 3. Глубина проникновения возбуждающего излучения с длиной волны 285 нм составляет 500 мкм, при средней толщине нормальной слизистой оболочки – 460 мкм. В таком случае должна наблюдаться активная флюоресценция коллагена и эластина в зеленой части спектра (330–350 нм). При утолщении слизистой оболочки степень их флюоресценции снижается, так как проникающая способность световой волны зеленого цвета невелика. Для режима функционирования AFI интерференционный фильтр в видеоэндоскопической системе обрезает получаемый спектр отраженного света до диапазона длин волн 490–625 нм. В дальнейшем видеопроцессор эндоскопической системы преобразует зеленую часть спектра флюо­ ресцентного света в красную, а красную в синюю. Нормальная слизистая оболочка активно отражает красный цвет за счет большого содержания гемоглобина, в то время как зеленый и синий части спектра поглощаются эритроцитами. После конверсии красного цвета в зеленый процессором видеоэндоскопа мы наблюдаем нормальную слизистую оболочку в зеленом цвете. Гемоглобин в эритроцитах поглощает зеленый (550 нм) цвет, что обуславливает тот факт, что области слизистой оболочки, избы-

Рис. 2. Спектр флюоресценции различных эндогенных флюорофоров

42

Рис. 3. Эндоскопическая картина нейроэндокринной опухоли среднеампулярного отдела прямой кишки. Вид в режиме аутофлюоресценции

точно насыщенные гемоглобином, визуализируются как ярко-фиолетовые. Материалы и методы В статье проанализированы результаты эндоскопического исследования 174 пациентов, у которых постановка диагноза вызывала затруднения. Этим больным было выполнено комплексное исследование, при котором выявлено 293 образования. Выделены следующие группы (по результатам морфологического исследования биоматериала и визуальной эндоскопической оценки): ––ранний РТК – 28 образований; ––очаговая гиперплазия слизистой оболочки – 38; ––полипы (аденомы с дисплазией разной степени) – 184; ––ограниченный инфильтративный рак – 37; ––нейроэндокринные опухоли – 6. Все эндоскопические исследования проводились при помощи видео-электронных систем EVISEXERAI СV-160 и Lucera 260 фирмы Olympus. Визуальный осмотр выполнялся видеоколоноскопом GIF-XTQ160, GIF-H 160Z, GIF-H 260. Для эндосонографического обследования был использованы ультразвуковые зонды UM-2R-3 и UM-3R-3 с частотой сканирования 15 Мгц. Для выполнения петлевой биопсии или резекции слизистой оболочки использовался двухканальный видеоколоноскоп GIF-2T160, электрохирургический блок UES-40.

2’2013

Таблица 1. Сопоставление визуальной картины с результатами морфологического исследования Диагноз при комплексном эндоскопическом исследовании Очаговая гиперплазия

Количество Диагноз при морфолоЛожноположительобразований гическом исследовании ный (количество 293 / пациентов (в скольких случаях образовани) 174 совпал)

Ложноотрицательный (количество образований)

38/38

36

0

2

6/6

6

0

0

Аденома с легкой/умеренной дисплазией

178/65

153

9

16

Аденома с тяжелой дисплазией / фокусами аденокарциномы

34/28

31

2

4

Высокодифференцированная аденокарцинома

23/23

20

2

1

Низко- и умереннодифференцированная аденокарцинома, плоскоклеточный рак, скиррозный рак

14/14

14

0

0

Нейроэндокринные опухоли

Для визуальной оценки изменений сосудистого и ямочного рисунков использовались Классификация капиллярного рельефа (capillary pattern) по Y. Sano 2010 и Классификация рельефа поверхности (pit pattern) по Kudo–Fujii 2010 [8]. Морфологическая оценка биоптата, полученного при эндоскопическом исследовании, производилась в соответствии с классификацией опухолей пищеварительной системы Всемирной организации здравоохранения. Для определения гистологического типа опухоли изучали парафиновые срезы, окрашенные гематоксилин-эозином с последующим электронномикроскопическим осмотром. Пациенты готовились к исследованию препаратом полиэтиленгликоля (ПЭГ) «Фортранс» (фармацевтическая компания «Ипсен Фарма», Франция) по однои двухэтапной схеме подготовки, а также соблюдали разгрузочную диету, либо включали в подготовку слабительные препараты. Результаты В табл. 1 проведено сравнение визуальных и морфологических данных. Наиболее сложными в визуальной диагностике, по нашему мнению, являются нейроэндокринные опухоли толстой кишки, т. к. зачастую они симулируют гиперпластические или воспалительные изменения слизистой оболочки, характеризуются в большинстве случаев отсутствием специфических изменений сосудистого и ямочного рисунков. При данном типе опухолей ведущую роль играет использование эндосонографии. В табл. 2 описаны размеры выявленных ранних форм рака. Все образования были удалены эндоскопически (резекция слизистой оболочки, диссекция по подслизистому слою) или хирургически. Истинные размеры были установлены при морфологическом исследовании операционного материала. Наиболее удобными, с нашей точки зрения, в контексте эндоскопического лечения являются опухоли с локализацией в прямой и сигмовидной кишке. Также

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 2. Размеры ранних форм РТК Размеры ранних форм КРР

Число пациентов

%

1–1,5 см

15

54

1,5–2 см

10

36

> 2 см

1

3

до 1 см

2

6

Всего

28

100

Число пациентов

%

Прямая кишка

19

68

Сигмовидная кишка

4

14

Ободочная кишка

3

10

Таблица 3. Локализация ранних форм РТК Локализация ранних форм КРР

Слепая кишка

2

6

Всего

28

100

опухоли данных локализаций являются более простыми в рутинной комплексной диагностике в связи с тем, что уровень подготовки данных отделов толстой кишки зачастую лучше, чем правых отделах. В данных отделах легче создать акустическую среду для проведения эндосонографии ультразвуковыми зондами. Частота выявления ранних форм РТК в различных отделах представлена в табл. 3, данные о глубине инвазии ранних форм рака в нашем исследовании – в табл. 4. Иллюстрация эндосонографии ультразвуковым датчиком с частотой 12 МГц представлена на рис. 4. Диагностическая значимость эндоскопического исследования при ранних формах рака и малигнизированных тубулярных аденом: 43

2’2013

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 4. Эндосонография ультразвуковым датчиком частотой 12 МГц. Ранний рак нижнеампулярного отдела прямой кишки тип IIa + b с инвазией в пределах собственной пластинки слизистой оболочки

Рис. 6. Эндоскопическая картина раннего рака верхнеампулярного отдела прямой кишки, тип III. Вид в режиме белого cвета

Рис. 5. Уровень очистки толстой кишки при использовании 2-этапной схемы подготовки у обследованных пациентов Таблица 4. Глубина инвазии опухоли по данным эндосонографии Глубина инвазии опухоли по данным эндосонографии.

44

Число пациентов

%

Инвазия эпителия слизистой оболочки, мышечная пластинка интактна

16

57

Инвазия мышечной пластинки слизистой оболочки, подслизистый слой интактен

5

18

Инвазия внутренней части подслизистого слоя

3

10

Инвазия наружной части подслизистого слоя

1

3

Инвазия мышечного слоя

3

10

Всего

28

100

Рис. 7. Эндоскопическая картина раннего рака верхнеампулярного отдела прямой кишки. Сосудистый рисунок – тип 3I по Sano, ямочный рисунок тип V (+) по Kudo. Вид в режиме узкого спектра света с увеличением в 115 раз

––визуальные и морфологические данные совпали у 89,3 %; ––чувствительность – у 93,9 %; ––специфичность – у 88,6 %; ––прогностическая ценность положительного результата – у 90,4 %; ––прогностическая ценность отрицательного результата – у 82,4 %; ––диагностическая точность метода – у 89,6 %. Таким образом, сравнение результатов проведенного исследования свидетельствует о том, что недооценка диагностики ранних форм рака по данным стандартного эндоскопического исследования отмечается чаще, нежели гипердиагностика, что требует проведения дополни-

2’2013

Таблица 5. Сопоставление изменений сосудистого и ямочного рисунков слизистой оболочки с результатами морфологического исследования Классификация капиллярного рельефа (capillary pattern) по Y. Sano 2010

Классификация рельефа поверхности (pit pattern) по Kudo–Fujii 2010

II

IIIL IIIS

IIIa

IV

IIIb

Vi (+)

Аденома с легкой/умеренной дисплазией эпителия. Аденома с тяжелой дисплазией эпителия / фокусами аденокарциномы. Высокодифференцированная аденокарцинома Низко- и умереннодифференцированная аденокарцинома / плоскоклеточный рак

Vi (+++) Отсутствуют специфические изменения капиллярного рельефа Отсутствуют специфические изменения капиллярного рельефа

Визуальный эндоскопичес­ Количество кий диагноз (в скольких образований случаях совпал) (всего – 293)

Гистологическое исследование биопсийного материала

Отсутствуют специфические изменения ямочного рисунка Отсутствуют специфические изменения ямочного рисунка

153

178

31

34

20

23

14

14

Очаговая гиперплазия / активное воспаление

36

38

Нейроэндокринные опухоли

6

6

тельных уточняющих методов диагностики, таких как осмотр в узком спектре света с увеличением в 115 раз, аутофлюоресценция и эндосонография. При эндоскопическом методе диагностики можно достоверно утверждать, что в 84,8 % случаев выявление аденомы с фокусами тяжелой дисплазии, аденокарциномы при его использовании будет правильным. У 91,3 % пациентов подготовка осуществлялась препаратом ПЭГ «Фортранс» по двухэтапной схеме (рис. 5). В табл. 5 мы сопоставили изменения сосудистого и ямочного рисунков при осмотре в узком спектр­е света с увеличением в 115 раз с результатами морфологического исследования материала, полученного при прицельной оптической биопсии (рис. 6, 7). Обсуждение Оценка сосудистого и ямочного рисунков в режиме узкого спектра света с увеличением в 115 раз является важным инструментом в диагностике аденоматозных полипов и ранних форм рака, но не позволяет диффе-

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

ренцировать нейроэндокринные опухоли и очаговую гиперплазию, т. к. при данной нозологии отсутствуют специфические изменения. В данной ситуации ведущую роль играет эндосонография, при которой можно детально изучить структуру слизистой оболочки и подслизистого слоя. Наибольшее число диагностичеких ошибок выявлено при дифференциальной диагностике аденоматозых полипов с фокусами тяжелой дисплазии эпителия / фокусами высокодифференцированной аденокарциномы. Мы связываем это с недостаточным опытом при визуальном исследовании и расчитываем улучшить данный показатель в следующих работах. При эндоскопическом методе диагностике в 89,6 % случаев мы можем достоверно утверждать, что выявление аденомы с фокусами тяжелой дисплазии эпителия / аденокарциномы будет правильным. При тщательной реализации скрининговых программ и дальнейшем совершенствовании комплексного метода диагностики мы ожидаем как минимум двукратного увеличения выявляемости опухолей толстой кишки на ранних стадиях.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. Вестн РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН 2010;21(2)(прил.1):87.

2. Huang Y., Gong W., Su B. et al. Recurrence and surveillance of соlorectal adenomas after polypectomy in a southern Chinese population. J Gastroenterol 2010;45:838–45.

3. Watanabe T., Itabashi M., Shimada Y. et al. Japanese Society for Cancer of the colon and rectum (JSCCR) guidelines 2010 for

the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol 2012;17:1–29.

4. Van den Broek F.J., van Soest E.J., Nabe­r A.H. et al. Combining autofluorescence imaging and narrow-band imaging for the differentiation of adenomas from non-neoplastic colonic polyps among experienced endoscopist. Am J Gastroenterol 2009;104:1498–507.

5. Hotta K., Saito Y., Fujishiro M. et al. The impact of endoscopic submucosal dissection for the therapeutic strategy of large colorectal tumors. J Gastroenterol Hepatol 2012;27:510–5.

6. Oba S., Tanaka S., Matsumoto A. et al.

Clinical usefulness of NBI (Narrow Band Imaging). Magnification for diagnosis of colorectal tumors. Stomach Intestine 2010;45:829–40 (in Japanese with English abstract).

7. Snover D.C. Update on the serrated pathway to colorectal carcinoma. Hum Pathol 2011;42:1–10.

8. Kudo S., Kashida H., Tamura T. et al.

Colonoscopic diagnosis and management of non-polypoid early colorectal cancer. World J Surg 2000;24(9):1081–90.

45

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

Опыт применения Авастина в комбинированном лечении пациента с диссеминированным раком толстой кишки В.А. Екимов МБУЗ «Городская больница № 1», Королев, Московская область Контакты: Владислав Анатольевич Екимов vladekimov@gmail.com

Лечение больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) относится к числу приоритетных вопросов онкологии. Несмотря на значительный прогресс в химиотерапии, дальнейшее улучшение результатов лечения связано с развитием таргетных препаратов. Первым препаратом, продемонстрировавшим свою эффективность в 1-й и 2-й линиях терапии, а также на протяжении последовательных первых двух линий терапии, является бевацизумаб (Авастин). Автор приводит собственный опыт эффективного длительного применения бевацизумаба (Авастина) в нескольких последовательных линиях терапии у больного мКРР. Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, бевацизумаб Clinical experience of combined Avastin therapy in metastatic colorectal cancer V.A. Ekimov City Clinical Hospital № 1, Korolev, Moscow region Treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) is one of the priority questions in oncology. Despite the significant progress in chemotherapy treatment, development of target agents is the only way of further improvement of the results. Bevacizumab (Avastin) is the first biologic demonstrated it’s efficacy in 1st and 2nd therapy lines in mCRC patients and what’s more important – in continuation with first two serial chemotherapy lines.

Author presents his own experience of prolonged bevacizumab (Avastin) therapy in several serial therapy lines in mCRC patient.

Key words: metastatic colorectal cancer, bevacizumab

По данным статистики, ежегодная заболеваемость колоректальным раком (КРР) в России составляет около 58 тыс. человек, 16 тыс. (28 %) из которых на момент постановки диагноза имеют отдаленные метастазы [1]. Целью терапии последней группы больных является обеспечение максимальной продолжительности жизни при сохранении ее качества. Долгое время больные метастатическим КРР (мКРР) не получали адекватной терапии и ограничивались симптоматическим лечением. С появлением противоопухолевых препаратов впервые стало возможным оказание специфической медицинской помощи этим больным. Однако реальный прогресс в данной области наметился с развитием эры таргетной терапии. Первым таргетным препаратом, продемонстрировавшим свою эффективность у больных мКРР, является бевацизумаб (Авастин). Выигрыш от включения бевацизумаба (Авастина) не зависит от статуса гена KRAS и реализуется как у больных с отсутствием мутации («дикий» тип), так и у пациентов с мутацией [2, 3]. Эффективное использование бевацизумаба (Авастина) было доказано не только в 1-й линии терапии с различными комбинаторными химиотерапевтическими 46

режимами, но и во 2-й линии терапии и в качестве препарата поддерживающей терапии [4–8]. Предположение о целесообразности продолжения терапии Авастином после первого прогрессирования заболевания первоначально было изучено в крупных наблюдательных программах [9, 10]. Наблюдательные программы BRiTE и ARIES показали, что выживаемость пациентов, продолжавших получать антиангио­ генную терапию бевацизумабом (Авастином) в сочетании с химиотерапией (ХТ) после первого прогрессирования заболевания, выше по сравнению с выживаемостью пациентов, у которых терапию бевацизумабом (Авастином) не продолжали [9, 10]. На основании успешных результатов наблюдательных программ было инициировано рандомизированное исследование TML, в котором оценили целесообразность продолжения терапии бевацизумабом (Авастином) во 2-й линии после прогрессирования заболевания на терапии 1-й линии с включением бевацизумаба (Авастина). Долгожданные результаты этого исследования были представлены в 2012 г. на конгрессе ASCO в Чикаго [11]. Рандомизированное исследование подтвердило, что продолжение терапии бевацизумабом (Авастином) после первого прогрессирования заболе-

2’2013

вания по сравнению с его отменой привело к достоверному увеличению как общей выживаемости (ОВ) (медиана ОВ 11,2 мес против 9,8 мес, p = 0,0062), так и выживаемости без прогрессирования (ВБП) (медиана ВБП 5,7 мес против 4,1 мес, p < 0,0001) [11, 12]. В качестве примера длительного применения бевацизумаба (Авастина) у больного мКРР приводим наблюдение из собственной клинической практики. Клиническое наблюдение Мужчина, 57 лет. В начале января 2011 г. поступил в хирургическое отделение городской больницы с жалобами на дискомфорт в нижних отделах живота, пониженный аппетит, метеоризм, отсутствие стула и газов в течение недели. Из анамнеза заболевания стало известно, что чувство периодического дискомфорта стал отмечать с мая 2010 г., которое со временем усилилось. За медицинской помощью впервые обратился в октябре 2010 г. При выполнении колоноскопии по месту жительства была выявлена опухоль дистальной трети сигмовидной кишки. Данные гистологического заключения биоптата опухоли: умеренно дифференцированная аденокарцинома. От специфического лечения пациент категорически отказался и повторно обратился за медицинской помощью в январе 2011 г. при нарастании жалоб. По данным колоноскопии, выполненной в условиях стационара, обнаружена стенозирующая опухоль в дистальной трети сигмовидной кишки, проведение аппарата за участок сужения невозможно. При рентгенографии органов грудной клетки данных за метастатическое поражение легких, лимфатических узлов (ЛУ) средостения не найдено. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и малого таза в обеих долях печени обнаружено множество метастатических очагов с максимальным размером до 42 мм, свободной жидкости не выявлено. На основании результатов обследования был выставлен предварительный диагноз. Основное заболевание: рак дистальной трети сигмовидной кишки, T4NxM1, IV стадия. Метастазы в печень. Осложнение основного заболевания: субкомпенсированная обтурационная толстокишечная непроходимость, купированная консервативным путем.

14.01.2011 пациенту выполнена операция – дистальная резекция сигмовидной кишки с формированием колоректального анастомоза, парциальная перитонэктомия. Интраоперационно: в брюшной полости выпота нет. На париетальной брюшине малого таза выявлены 2 белесоватых образования до 3,0 мм в диаметре, незначительно возвышающихся над здоровой брюшиной. В печени в обеих долях – множество метастазов максимальным размером до 5,0 см. В области дистальной трети сигмовидной кишки – малоподвижный опухолевый конгломерат до 5 × 6 × 6 см с опухолевой инвазией в корень брыжейки сигмовидной кишки. Парааортально ЛУ не определяются.

Данные гистологического исследования: умеренно дифференцированная аденокарцинома толстой кишки с инвазией всей толщи стенки и врастанием в брыжейку с формированием полей некроза, перифокальной воспалительной инфильтрацией. Прилежащая ткань неизмененной слизистой толстой кишки с отеком и сосудистым полнокровием. В жировой клетчатке – разрастания фокусов аденокарциномы. В исследованных 4 ЛУ с нижней брыжеечной артерии – реактивная гиперплазия. В биоптате печени – метастазы умеренно дифференцированной аденокарциномы. Учитывая удовлетворительное течение послеоперационного периода, в конце января 2011 г. пациент был выписан из стационара. Тактика лечения первичных пациентов с метастазами рака толстой кишки в печень определяется резектабельностью этих метастазов. Если у больного метастазы в печень являются нерезектабельными и их резекция потенциально невозможна в будущем, ему рекомендовано проведение паллиативной ХТ в комбинации с таргетными препаратами [13]. В связи с тем, что у данного пациента не был определен статус гена KRAS, решено было начать проведение терапии по схеме XELOX (стандартный режим) + Авастин (7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед). С февраля 2011 г. по апрель 2011 г. проведены 3 курса терапии по этой схеме. До начала лечения: РЭА 136 нг/мл, СА 19,9 – в пределах нормы. При контрольной компьютерной томографии (КТ) после 3 курсов выявлена положительная динамика в виде уменьшения размеров части очагов печени. Уровень РЭА снизился до 36,8 нг/мл. Учитывая удовлетворительное самочувствие пациента и результаты контрольных обследований, с апреля 2011 г. по июнь 2011 г. было проведено еще 3 курса терапии по той же схеме. При контрольной КТ в июне 2011 г. была достигнута стабилизация заболевания – размеры контрольных очагов в печени уменьшились с 3,2 × 2,9 см до 1,8 × 2,2 см и с 6,1 × 4,3 см до 5,3 × 3,5 см (см. рисунок). Уровень РЭА снизился до 19,6 нг/мл. Пациент перенес лечение с явлениями гастроинтестинальной токсичности I степени, периферической нейропатии I степени. В июне – июле 2011 г. проведены 7-й и 8-й курсы терапии по прежней схеме. В августе 2011 г. по данным КТ выявлено дальнейшее нарастание положительной динамики в виде уменьшения размеров части очагов в печени. Уровень РЭА нормализовался. Учитывая развившиеся явления периферической нейропатии II степени, с августа 2011 г. пациенту проведено 2 курса терапии по схеме: Кселода (2000 мг/м2 внутрь 1–14-й дни, интервал 1 нед) + Авастин (7,5 мг/кг в/в кап 1 раз в 3 нед). После 2 курсов (сентябрь 2011 г.) по КТ динамики заболевания не выявлено. Уровень РЭА оставался в пределах нормы. С октября 2011 г. пациент был переведен на поддерживающую терапию Авастином в монорежиме

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

47

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2013

а

б

Снимки КТ органов брюшной полости до лечения (а) и после 6 курсов терапии по схеме XELOX + Авастин (б)

(7,5 мг/кг в/в кап 1 раз в 3 нед) с контрольным обследованием по КТ каждые 3 мес. Лечение переносил без клинически значимой (III–IV степень) токсичности. Коррекции дозы препарата не требовалось. В пользу выбора такой тактики лечения свидетельствуют результаты испанского исследования MACRO, в котором сравнивали продолжение терапии XELOX + Авастин с переводом на поддерживающую монотерапию Авастином после 6 курсов инициальной терапии XELOX + Авастин. Существенных различий между группами как по ОВ, так и по ВБП и частоте объективного ответа получено не было, что свидетельствовало о поддерживающей монотерапии Авастином как о варианте лечения, позволяющем избежать кумулятивной токсичности без ущерба для эффективности лечения [7]. В августе 2012 г. (11 мес поддерживающей монотерапии Авастином) появились жалобы на немотивированную слабость, снижение аппетита, периодический дискомфорт в правом подреберье. По КТ брюшной полости выявлен рост метастазов в печени. Уровень РЭА вырос до 184,6 нг/мл. Состояние расценено как прогрессирование заболевания. Учитывая предшествующий эффект на режим XELOX и купированные явления периферической нейропатии, было решено продолжить лечение по схеме XELOX (стандартный режим) + Авастин (7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед). После 2 курсов терапии по данной схеме пациент отметил улучшение общего самочувствия, стал более активным, абдоминальный диском-

48

форт перестал беспокоить, уровень РЭА снизился до 57 нг/мл. По данным КТ отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров метастазов в печени. Перенес с явлениями гастроинтестинальной токсичности I степени, периферической нейропатии I степени. До января 2013 г. было продолжено проведение терапии в данном режиме. При контрольном обследовании в январе 2013 г. по КТ достигнута стабилизация заболевания. Уровень РЭА снизился до 40,9 нг/мл. Учитывая нарастание явлений периферической нейропатии, принято решение о прекращении лечения. С января 2013 г. пациент специфического лечения не получает. Оценивает свое состояние как удовлетворительное, особых жалоб не предъявляет. В марте 2013 г. продолжительность жизни больного составила 26 мес. Заключение Достижения современной медицины позволяют с каждым днем все шире смотреть на возможности лечения различных онкологических заболеваний, диагностированных на поздних стадиях. В приведенном нами наблюдении последовательное применение Авастина в комбинации с ХТ 1-й и 2-й линии, а также в качестве препарата поддерживающей терапии в монорежиме позволило с успехом увеличить общую выживаемость больного диссеминированным КРР, существенно не влияя на качество его жизни.

2’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. 260 с.

2. Rosen O., Yi J., Hurwitz H.I. et al.

Clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2008;19 (Suppl. 6):vi 19, abstr 0–035.

3. Hurwitz H.I., Yi J., Ince W. et al. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncologist 2009 Jan;14(1):22–8.

4. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42.

5. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al.

Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer:

a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–9.

6. Giantonio B.J., Catalano P.J., Meropol N.J. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25:1539–44.

7. Diaz-Rubio E., Gomez-Espana A., Massuti B. et al. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study. Oncologist 2012;17(1):15–25.

8. Van Cutsem E., Rivera F., Berry S. et al.

Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009;20(11):1842–7.

9. Bendell J.C., Bekaii-Saab T.S., Cohn A.L. et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with metastatic colorectal cancer initially treated with FOLFOX-bevacizumab or FOLFIRIbevacizumab: results from ARIES,

a bevacizumab observational cohort study.

Oncologist 2012 Sep 26;17(12):1486–95 [Epub ahead of print].

10. Kozloff M., Yood M.U., Berlin J. et al.

Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncologist 2009;14:862–70.

11. Arnold D., Andre T., Bennouna J. et al.

Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with bevacizumab plus chemotherapy: results of randomized phase III intergroup study. J Clin Oncol 2012;30(Suppl. 15): abstr. CRA 3503.

12. Bennouna J., Sastre J., Arnold D. et al.

Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomized phase 3 trial Published Online. Lancet Oncol 2013;14(1):29–37.

13. Nordlinger B., Van Cutsem E., Gruenberger T. et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 2009;20:985–92.

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

49

ЭЛЕКТРОХИРУРГИЧЕСКАЯ РАБОЧАЯ СТАНЦИЯ

ERBE VIO

®

VIO System

ВЫСОКОЧАСТОТНАЯ ХИРУРГИЯ Монополярное и биполярное резание и коагуляция Функция термолигирования сосудов и тканей BiClamp® Автоматическое дозирование мощности Гибкое конфигурирование системы (модульность)

APC 2

АРГОНОПЛАЗМЕННАЯ КОАГУЛЯЦИЯ Бесконтактная девитализация и остановка кровотечений Однородная поверхность коагуляции

Минимальный риск перфорации Особые режимы коагуляции - PULSED, PRECISE

BiCision

ТЕРМОЛИГИРОВАНИЕ СОСУДОВ И ТКАНЕЙ Увеличенная зона термокоагуляции Надежная диссекция точно по центру Однородный гладкий разрез Минимальные латеральные термические повреждения

ERBEJET 2

ВОДОСТРУЙНАЯ ХИРУРГИЯ

Селективная сосудо- и нервосберегающая диссекция Отсутствие термического воздействия Сокращение продолжительности вмешательства Комбинирование с ВЧ системой ERBE VIO®

ERBE в России : телефон: +7 (495) 287-95-39; факс: +7 (499) 922-19-25; e-mail: info@erbe-russia.com; адрес в интернет: www.erbe.ru

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Колоректальный рак и инсулиноподобные факторы роста

Комплексное применение эндоскопических методов в диагностике ранних форм рака толстой кишки

2

Качество жизни женщин, оперированных по поводу рака прямой кишки

2 0 1 3