Osok 2 2014 view by Maxim Popach

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Адъювантная химиотерапия после химиолучевого лечения рака прямой кишки

Органосохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала

Хирургическое лечение местно-распространенного рака правой половины толстой кишки

2 0 1 4

И З Д А Н И Е Р Е Г И О Н А Л Ь Н О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

www.oncoproct.ru

И З Д А Н И Е

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

Ю.А. Барсуков, д.м.н., проф., обладатель гранта Президента РФ (2007 г.), лауреат премий Правительства РФ в области науки и техники (2004 и 2013 гг.)

Yu.A. Barsukov, MD, DMSci, Prof., the Holder of the Grant of the President of the Russian Federation (2007), the Laureate of the Russian Federation Government Prize in Science and Technology (2004, 2013)

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

к.м.н. Р.И. Тамразов

R.I. Tamrazov, MD, СMSci

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

EXECUTIVE EDITOR

к.м.н. С.С. Гордеев

S.S. Gordeyev, MD, СMSci

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

д.м.н., проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

Ye.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

д.м.н., проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

д.м.н., проф. А.В. Бойко (Москва)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. Е.С. Герштейн (Москва)

Ye.S. Gershteyn, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. И.Г. Комаров (Москва)

I.G. Komarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н. А.О. Расулов (Москва)

A.O. Rasulov, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. С.А. Тюляндин (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.Е. Хатьков (Москва)

I.Ye. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. Ю.А. Шелыгин (Москва)

Yu.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор В.Е. Ефремова

В 2 0 1 0

Г .

Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

2’ 14

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология. 2014. № 1 (11). 1—46

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

Содержание

От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

О бзор ы литерат у р ы М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин Адъювантная химиотерапия после химиолучевого лечения рака прямой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 С.В. Стражев, А.Ю. Березанцев, Т.В. Карандеева, А.А. Дробязко Использование гидразина сульфата для оптимизации паллиативной медикаментозной терапии и улучшения качества жизни больных онкологического профиля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Н.Н. Семёнов Высокая активность вектибикса у больных метастатическим колоректальным раком с диким типом гена RAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

О ригинальн ы е исследования Ю.А. Барсуков, Д.Ф. Ким, А.В. Николаев, С.И. Ткачёв, А.Г. Малихов, Ю.М. Тимофеев, О.А. Власов, С.С. Гордеев Органосохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Ю.И. Патютко, Н.Е. Кудашкин, А.Г. Котельников Хирургическое лечение местно-распространенного рака правой половины толстой кишки . . . . . . . . . . . . . . . 28 Е.Ю. Зорина, Р.В. Орлова Прогностические факторы опухолевого процесса у больных диссеминированным колоректальным раком . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

К линическое набл ю дение А.О. Расулов, Г.В. Унгиадзе, З.З. Мамедли, А.Г. Перевощиков, А.Б. Байчоров, И.Б. Перфильев Клинический пример: успешное лечение синхронного рака прямой и сигмовидной кишки с помощью мини-инвазивных технологий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

Contents Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Literature reviews M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin Adjuvant chemotherapy after rectal cancer chemoradiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 S.V. Strazhev, A.Yu. Berezantsev, T.V. Karandeeva, A.A. Drobyazko The use of hydrazine sulfate in optimization of palliative medical therapy and improvement of quality of life in cancer patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 N.N. Semenov The high activity of vectibix in patients with metastatic colorectal cancer with the RAS wild-type gene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Original reports Yu.A. Barsukov, D.F. Kim, A.V. Nikolaev, S.I. Tkachev, A.G. Malikhov, Yu.M. Timofeev, O.A. Vlasov, S.S. Gordeev Organ-sparing treatment in patients with squamous cell carcinoma of the anal canal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Yu.I. Patyutko, N.Ye. Kudashkin, A.G. Kotelnikov Surgical treatment of locally advanced right colon cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Ye.Yu. Zorina, R.V. Orlova Prognostic factors of tumoral process in patients with disseminated colorectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Case report A.O. Rasulov, G.V. Ungiadze, Z.Z. Mamedli, A.G. Perevoshchikov, A.B. Baichorov, I.B. Perfilyev Successful mini-invasive treatment for synchronous rectal and sigmoid cancer: A clinical example . . . . . . . . . . . . . 41

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

От редакции

Уважаемые коллеги! Мы рады представить вашему вниманию очередной номер журнала «Онкологическая колопроктология». В данном выпуске мы вернемся к обсуждению проблем лечения плоскоклеточного рака анального канала и обсудим результаты применения инновационной программы лечения этого заболевания в публикации из ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН. В статье профессора Ю. И. Патютко и соавт. представляется уникальный опыт хирургического лечения местно-распространенного рака правой половины ободочной кишки. Это тяжелая группа пациентов, информация о которых крайне скудна как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Представленные результаты агрессивной хирургической тактики в отношении таких больных позволят многим клиницистам по‑новому взглянуть на эту проблему. Заслуживает внимания также материал по прогностическим маркерам у больных диссеминированным колоректальным раком авторов из Санкт-Петербурга. Благодаря изучению комбинаций известных молекулярных маркеров удалось выделить группы пациентов с принципиально разным течением заболевания. Дальнейшее углубленное изучение этой проблемы поможет приблизиться к реальному внедрению концепции персонализованной медицины в клиническую практику. Со времени выхода последнего номера в Москве состоялась крупная конференция с международным участием «Лапароскопические и трансанальные мини-инвазивные технологии в лечении больных раком прямой кишки». Хирурги ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН и трое ведущих специалистов Европы демонстрировали различные варианты мини-инвазивного лечения рака прямой кишки в режиме реального времени. Полные версии видеоопераций доступны на сайте Общества специалистов по онкологической колопроктологии. Мы благодарим всех, кто поддерживает наш журнал, и будем рады встретить коллег в сентябре на VIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ в Казани.

Редакционная коллегия

2’2014

Адъювантная химиотерапия после химиолучевого лечения рака прямой кишки М. Ю. Федянин, А. А. Трякин, С. А. Тюляндин Отделение клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Михаил Юрьевич Федянин fedianinmu@mail.ru

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Сочетание хирургического и предоперационного химиолучевого лечения является основой лечебной тактики у больных раком прямой кишки начиная со стадии cT3 или cN+. Внедрение в клинику данного подхода значимо снизило частоту рецидивов болезни и привело к улучшению общей выживаемости только при условии выполнения радикального хирургического лечения. Прогрессирование заболевания у большинства больных раком прямой кишки реализуется через отдаленное метастазирование, что диктует необходимость совершенствования системной терапии. Однако к настоящему времени не было доказательной базы эффективности назначения адъювантной химиотерапии (АХТ) после предоперационного химиолучевого лечения больных раком прямой кишки. Настоящий обзор литературы посвящен анализу результатов проспективных и ретроспективных исследований, пытавшихся ответить на вопрос об эффективности АХТ у больных раком прямой кишки после проведенного предоперационного лечения. Ключевые слова: рак прямой кишки, химиолучевая терапия, адъювантная химиотерапия Adjuvant chemotherapy after rectal cancer chemoradiotherapy M. Yu. Fedyanin, A. A. Tryakin, S. A. Tjulandin Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Combination of surgical treatment and neoadjuvant chemoradiotherapy is the main treatment tactics for cT3 or cN+ rectal cancer patients. Integration of chemoradiotherapy in clinical practice reduced recurrence rate but had impact on overall survival only in patients with R0 resection. Disease progression in most rectal cancer patients occurs mainly by distant metastases development, which dictates the necessity of systemic treatment improvement. Yet till today there was no clinical evidence to support adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiation in rectal cancer patients. This review article focuses on prospective and retrospective data on adjuvant chemotherapy efficacy in rectal cancer patients, who received previous chemoradiation. Key words: rectal cancer, chemoradiotherapy, adjuvant chemotherapy

Введение Сочетание хирургического и предоперационного химиолучевого лечения является основой лечебной тактики у больных раком прямой кишки начиная со стадии cT3 или cN+. В настоящее время комбинация предоперационной химиолучевой терапии с фторпиримидинами и хирургического лечения позволяет до биться полного лечебного патоморфоза у 8–25 % больных, а также значительно уменьшить частоту рецидивов, однако влияние на общую выживаемость (ОВ) отмечается только в группе пациентов, которым выполняются R0‑резекции [1–3]. Все это привело к тому, что прогрессирование заболевания у большинства пациентов реализуется через отдаленное метастазирование, а это диктует необходимость совершенствования системной терапии. Внедрение новых химиопрепаратов в схемы предоперационной химиолучевой терапии и изменение режима лучевого воздействия не привели к значимому улучшению получаемых результатов или находятся на этапе исследований [1]. Альтернативным подходом повышения продолжительности жизни боль-

ных с местно-распространенным раком прямой кишки следует рассматривать введение адъювантной (послеоперационной) химиотерапии (АХТ). Теоретически последняя рассматривается как метод эрадикации микрометастазов и значимо повышает продолжительность жизни больных с III стадией рака ободочной кишки. Определению роли АХТ после проведенного химиолучевого лечения у больных раком прямой кишки и посвящен настоящий обзор. История вопроса Первые наиболее значимые доказательства эф фективности 5‑фторурацила в АХТ у пациентов со II и III стадиями рака толстой кишки получены в 1988 г. в исследовании NSABP C-01 [4]. С целью усиления противоопухолевого действия 5‑фторурацила было предложено его совместное применение с лейковорином (фолиевая кислота). И комбинация 5‑фторурацила с лейковорином в начале 1990‑х годов стала стандартом адъювантной терапии рака толстой кишки [5]. В 2004 г. были опубликованы результаты первого ран5

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

домизированного исследования III фазы по сравнению режима FOLFOX4 и инфузионного режима введения 5‑фторурацила и лейковорина (схема de Gramont) у больных II–III стадией рака толстой кишки в адъювантном режиме (исследование MOSAIC). В исследование было включено 2246 больных. Были достигнуты достоверные различия в показателях 3‑летней выживаемости без признаков болезни (HR = 0,77; p = 0,002). Добавление оксалиплатина снизило риск рецидива на 23 % [6]. В 2009 г. авторы обновили результаты исследования, показав, что 6‑летняя ОВ была достоверно выше в группе с FOLFOX (ОР (отношение рисков) = 0,8; p = 0,03) [7]. Подгрупповой анализ выявил статистически значимое улучшение выживаемости без признаков болезни и ОВ только у пациентов с III стадией болезни. В клиниче ской практике назначение АХТ при раке ободочной кишки было экстраполировано на лечение больных раком прямой кишки. Рандомизированные исследования III фазы Метаанализ 21 рандомизированного исследования АХТ при раке прямой кишки, проведенный группой Cochrane, показал, что АХТ значимо (на 17 %) снижает риск прогрессирования у больных раком прямой кишки, которым не проводилось предоперационное лечение. Однако в последнее десятилетие все шире стала применяться предоперационная (химио)лучевая терапия. Роль АХТ после проведенного предоперационного лечения оставалась неопределенной: лишь в одном исследовании были группы для подобного сравнения [8]. Два рандомизированных исследования, основной целью которых было определение эффективности добавления АХТ при раке прямой кишки, были досрочно закрыты вследствие медленного набора больных (исследования National Cancer Gastrointestinal Intergroup E3201 и E5204). Одним из наиболее цитируемых исследований по оценке роли предоперационной химиолучевой те рапии и АХТ является исследование EORTC 22921. В исследовании было рандомизировано 1011 больных раком прямой кишки Т3–4NлюбоеM0: в 1‑й группе проводилась предоперационная лучевая терапия, во 2‑й – предоперационная химиолучевая терапия, в 3‑й – предоперационная лучевая терапия и АХТ и в 4‑й – предоперационная химиолучевая терапия и АХТ. АХТ включала в себя 4 курса лечения препаратами лейковорин и 5‑фторурацил. Было показано, что применение химиолучевой терапии значимо увеличивает число случаев лечебного патоморфоза и уменьшает частоту местных рецидивов, но не приводит к стати стически значимому увеличению времени без прогрессирования и ОВ. Применение АХТ позволило незначимо увеличить 5‑летнюю ОВ с 63,2 до 67,2 % (р = 0,12; ОР = 0,85) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) с 52,2 до 58,2 % (р = 0,13; ОР = 0,87) [9, 10]. В дальнейшем авторы провели дополнительный анализ роли АХТ

на данных 785 больных, у которых не развилось прогрессирование в процессе предоперационного лечения и кому была выполнена радикальная (R0) операция. Был выявлен некоторый дисбаланс в прогностических ха рактеристиках – в группе с АХТ преобладали пациенты с метастазами в лимфатических узлах (ypN+) и реже встречались пациенты со снижением показателя Т (ypT0–2). Тем не менее статистически значимо проведение АХТ приводило к увеличению ВБП и ОВ в группах: – со снижением стадии болезни после предоперационного лечения (ypT0–2; р = 0,008; ОР = 0,64; 5‑летняя ВБП 65,6 % против 76,7 %); – у пациентов, которым выполнялась передняя резекция прямой кишки, в сравнении с брюшно-промежностной экстирпацией прямой кишки; – у больных с опухолями, расположенными в средне- и верхнеампулярном отделах прямой кишки (> 5 см против < 5 см). В группе больных, не ответивших на предоперационное лечение (ypT3–4), АХТ была неэффективна. Так как при низко расположенных опухолях чаще выполняется брюшно-промежностная экстирпация, авторы в дальнейшем анализе учитывали только признак расположения опухоли. Наибольший выигрыш от назначения АХТ отмечен у пациентов с опухолями, расположенными > 5 см от ануса, и с ответом на пред операционное лечение (ypT0–2) (ОР = 0,45) [11]. И хотя в исследование были включены пациенты как с лучевой, так и с химиолучевой предоперационной терапией, авторы предполагали, что если опухоль чувствительна к лечению, то назначение АХТ приведет к улучшению выживаемости больных. При нечувствительных опухолях (с отсутствием лечебного патоморфоза и положительными краями резекции или наличием метаста зов в лимфатических узлах по данным гистологического исследования) применение АХТ 5‑фторурацилом и лейковорином неэффективно. Отметим, что в более ранней публикации авторы данного исследования показали, что проведение адъювантной терапии более эффективно в группе с предоперационной лучевой терапией, чем в группе с предоперационной химиолучевой терапией [12]. В 2014 г. в журнале Lancet были опубликованы обновленные данные исследования EORTC 22921 с медианой наблюдения 10 лет. Не подтвердились ранее доложенные находки об эффективности АХТ при снижении показателя T (ОР = 0,89). Это, как считают авторы, связано с увеличением числа смертей, не связанных с раком прямой кишки [13]. Кроме этого, применялся субоптимальный режим АХТ – 4 курса по схеме 5‑фторурацил + лейковорин, и только 43 % больных сумело закончить послеоперационное лечение. Более четверти больных не начало АХТ в связи с послеоперационными осложнениями, прогрессированием заболевания, невозможностью удаления первичной опухоли или в связи с отказом пациента [9].

2’2014

К настоящему времени проведено еще 3 рандомизированных исследования по оценке роли 5‑фторурацилсодержащей АХТ после предшествующей пред операционной лучевой или химиолучевой терапии. В исследовании итальянских авторов было рандомизировано 665 больных с местно-распространенным раком прямой кишки в группы с или без АХТ после проведенного предоперационного химиолучевого лечения. АХТ включала в себя 6 курсов лечения с применением препаратов лейковорина и 5‑фторурацила. Только 55 % больных получили более половины запланированного послеоперационного лечения, а четверть больных так и не начала адъювантную терапию. Медиана наблюдения за больными составила 10 лет. Авторы показали отсутствие различий в 10‑летней ОВ между группами сравнения (63,4 и 63 % с и без АХТ соответ ственно) [14]. В многоцентровое рандомизированное исследование PROCTOR / SCRIPT было включено 470 больных раком прямой кишки II или III стадии, 238 из которых проведена АХТ с включением 5‑фторурацила и лейковорина или капецитабина, оставшиеся пациенты были оставлены под динамическим наблюдением. Предоперационное лечение включало химиолучевую терапию или короткий курс только лучевой терапии. И хотя показатели 5‑летней ОВ не различались (75,9 и 74,4 % без и с АХТ соответственно), показатели 10‑летней ОВ были практически на 10 % выше в группе с АХТ (55,8 и 65,1 %). Наилучшие показатели выживаемости от добавления АХТ были в группе с локализацией опухоли выше 10 см (ОР = 0,568; р = 0,045) [15]. Отметим высокое, в сравнении с аналогичными исследованиями, число больных, завершивших адъювантное лечение, – 77,1 %. Однако исследование было досрочно завершено в связи с низкими темпами набора пациентов. Планировалось включить в исследование 840 больных. Таким образом, возможно, полученные тенденции к уве личению выживаемости при назначении АХТ при большем количестве больных реализовались бы в статистически значимые различия. В целом, анализируя данные рандомизированных исследований, можно прийти к выводу, что одной из основных проблем, связанных с проведением АХТ, является низкий показатель соблюдения больными не обходимой схемы послеоперационного лечения. Только 43–77 % завершают необходимое лечение. Также отмечено, что уменьшение длительности предопераци онной лучевой терапии не приводит к улучшению со блюдения режима АХТ [16, 17]. Другой подход в виде интенсификации предоперационного лечения также ассоциирован со снижением соблюдения пациентами режима АХТ. Так, в исследовании CAO / ARO / A10-04 добавление оксалиплатина к химиолучевой терапии привело к тому, что относительная интенсивность дозового режима АХТ составила 44 %, тогда как в группе с 5‑фторурацилом – 65 % [18]. Обсуждается подход

переноса системного (адъювантного) лечения на период до операции. В настоящее время одновременно идет несколько исследований, когда наряду с химиолучевым воздействием проводится несколько курсов химиотерапии (ХТ) с последующим оперативным лечением (например, исследования Rapido, Prospect, Prodige 23, Copernicus, Bacchus, исследование Polish Colorectal Cancer Study Group). Также необходимо отметить возможные различия между высоко и низко расположенными опухолями в прямой кишке, что, по‑видимому, объясняет неодинаковый ответ на АХТ в ряде исследований [19].

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Роль оксалиплатина в адъювантной химиотерапии Оценка роли оксалиплатинсодержащей АХТ была проведена в рандомизированном исследовании CRONICLE. В исследование было включено 113 больных с местно-распространенным раком прямой кишки, которым на первом этапе проводилась химиолучевая терапия с последующей рандомизацией в зависимости от послеоперационного лечения. Половина пациентов дальнейшего лечения не получала, тогда как остальным проводилось 6 курсов режимом XELOX (капецитабин и оксалиплатин). В исследование планировалось включить 800 больных, однако в связи с медленным набором исследование было досрочно завершено. Только 48 % больных удалось завершить послеоперационное лечение. Трехлетние показатели ВБП были недостоверно выше в группе с АХТ: 78 и 71 %, ОР = 0,8. Трехлетние показатели ОВ практически не различались: 89 и 88 %, ОР = 1,1 [20]. Небольшое количество больных в исследовании и недостаточное время наблюдения не позволяют делать однозначные выводы об эффективности АХТ. В южно-корейском исследовании II фазы 320 больных раком прямой кишки со II (ypT3–4 /ypN0) стадией или III (любая ypT / ypN1–2) после предоперационного химиолучевого лечения были рандомизированы на 2 группы: 8 курсов АХТ по схеме FOLFOX или 8 курсов АХТ с режимом: лейковорин и 5‑фторурацил. Двухлетняя ВБП в группе FOLFOX составила 89,7 против 78,1 % в группе лейковорин / фторурацил (ОР = 0,46; р = 0,002). При этом эффект назначения режима FOLFOX сохранялся вне зависимости от стадии болезни [21]. В небольшом проспективном исследовании II фазы 41 больному раком прямой кишки T1–4N+M0 после предоперационной химиолучевой терапии и хирургического лечения проводилось 8 курсов адъювантного лечения по схеме FOLFOX. Только 44 % больных завершили все 8 курсов лечения. Но тем не менее только у 9 % больных развилось прогрессирование болезни [22]. Данные рассмотренных выше небольших исследований показывают возможную значимость назначения оксалиплатинсодержащих режимов ХТ в адъювантной терапии больных раком прямой кишки. Хотя требует7

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

ся проведение рандомизированных проверочных исследований. Таким образом, низкое число больных, соблюдаю щих курс послеоперационного лечения, в исследовании EORTC, исследовании итальянских авторов и исследовании CRONICLE, не позволяет адекватно оценить роль послеоперационной ХТ. Другим возможным объяснением недостаточных различий в выживаемости являются сроки начала АХТ. В отличие от лечения рака ободочной кишки, где сразу после хирургического лечения начинается АХТ, при раке прямой кишки после 5–6 нед предоперационной химиолучевой терапии пройдет еще 6–8 нед до выполнения оперативного вмешательства и еще в среднем 1 мес до начала АХТ. Ряд авторов считают, что за это время опухолевые клетки приспосабливаются к химиотерапевтическому воздействию и повторное назначение только фторпиримидинов не дает положительного результата. Косвенно подтверждают это результаты ретроспективного исследования канадских авторов, в котором проанализированы данные 327 больных с местно-распространенным раком прямой кишки, которым проводилось химиолучевое лечение с последующей АХТ. Было показано, что начало АХТ в сроки до 6 нед с момента операции ассоциировано с лучшими показателями выживаемости по сравнению с ее отсрочкой до 6–8 нед с момента операции [23]. Клиническая практика Спорные результаты рандомизированных исследований нашли свое отражение и на страницах на циональных рекомендаций. Так, руководство по про тивоопухолевому лечению США (NCCN – National Comprehensive Cancer Network) рекомендует назначать АХТ после химиолучевой терапии, ориентируясь на данные распространения болезни до начала любого лечения [17]. В то же время в рекомендациях Евро пейского общества медицинской онкологии (ESMO) предлагается назначать адъювантное лечение при поражении метастазами лимфатических узлов по данным гистологического исследования (ypN+) [21]. В 2013 г. были опубликованы результаты крупного ретроспективного исследования базы NCCN, включаю щей результаты лечения больных раком прямой кишки II–III стадий 8 крупных медицинских противораковых центров США. В анализ вошли данные 1193 больных, получавших предоперационное химиолучевое лечение. При этом 203 (17 %) из них не проводилась АХТ. Причиной отказа от ее проведения были возраст старше 75 лет, соматический статус ECOG ≥ 1. Также реже АХТ назначалась пациентам с полным лечебным патоморфозом и больным, которым требовалась повторная операция в связи с послеоперационными осложнениями. Сами химиотерапевты на 1‑е место среди причин неназначения ХТ ставили значимую сопут ствующую патологию [24].

Дифференцированный подход к назначению адъювантной химиотерапии Применение дифференцированного подхода в назначении АХТ в зависимости от ответа опухоли на химиолучевую терапию в настоящее время рассматривается как приоритетное направление исследований. В качестве прогностических факторов выступают такие признаки, как: наличие метастазов в лимфатиче ских узлах после проведенной химиолучевой терапии (ypN+), или степень лечебного патоморфоза, или уменьшение показателя Т (ypT). Адъювантная химиотерапия и показатель N В ретроспективном исследовании R. Fietkau et al. 95 больным с местно-распространенным раком прямой кишки проводилась химиолучевая терапия, в дальнейшем после операции 65 больным проводилась АХТ: 5‑фторурацил ± лейковорин. Единственным благоприятным фактором прогноза явилось отсутствие метастазов в лимфатических узлах по данным гистологического исследования (ypN0). Проведение АХТ как в этой группе, так и в группе ypN+ не приводило к улучшению результатов лечения [25]. Однако отметим небольшое число больных в исследовании и ретроспективный характер работы. R. P. Kiran et al. провели ретроспективный анализ данных 128 больных с местно-распространенным раком прямой кишки, которым проводилась химиолучевая терапия и в гистологическом заключении послеоперационного материала не были выявлены метастазы в лимфатических узлах (ypN0). Из них 58 больным была проведена АХТ. Исследователи отметили схожие показатели ВБП и ОВ в группах с и без АХТ [26]. Дальнейший подгрупповой анализ больных с ypN0, выполненный J. W. Huh et al., показал, что АХТ не приводит к увеличению выживаемости у пациентов и в группе ypT0–2N0. Эффективность адъювантной терапии при T3–4N0 авторами не приведена [27]. Несмотря на ретроспективный одноцентровой дизайн исследования, авторы делают вывод о возможности отказа от про ведения АХТ у пациентов с полным лечебным патоморфозом и отсутствием метастазов в лимфатических узлах после химиолучевого лечения. Аналогичные выводы были получены при анализе результатов лечения 324 пациентов с ypN0 после химиолучевой терапии и хирургического лечения в исследовании A. Govindarajan et al. Применение АХТ не привело к увеличению 5‑летней ВБП [28]. Тем не менее в ряде ретроспективных анализов показано преимущество АХТ в группе с ypN+. Так, в исследовании S. Y. Wu et al. из 110 больных с местнораспространенным раком прямой кишки, получивших предоперационную химиолучевую терапию, 71 пациенту проводилась АХТ. Несмотря на более молодой возраст больных и превалирование показателя ypN+ в группе с адъювантным лечением, проведение после-

2’2014

операционной ХТ было ассоциировано с более высокими показателями медианы продолжительности жизни: 72,6 против 36,4 мес в группе без адъювантного лечения [29]. В ретроспективной работе K. Y. You et al. проведен анализ результатов лечения 160 больных с местно-распространенным раком прямой кишки с ypN0 после химиолучевой терапии и хирургического лечения. Для всех пациентов применение АХТ привело к увеличению 5‑летней ОВ: 85,5 против 67,4 % (р = 0,052). Отмечено, что в группе ypT0–2N0 5‑летние показатели ВБП и ОВ не различались между пациентами с и без АХТ (5‑летняя ОВ 93,7 против 83,7 %; р = 0,4). В группе с плохим ответом на предоперационное лечение (ypT3–4N0) добавление АХТ было ассоциировано с более высокими показателями выживаемости в сравнении с наблюдением (5‑летняя ОВ 81,1 против 49,3 %; р = 0,026) [30]. При ретроспективном анализе опыта лечения 177 больных местно-распространенным раком прямой кишки (Т3N0 или N1) с предоперационной химиолучевой терапией в клинике M. D. Anderson (США) были выделены 63 больных, которым проводилась АХТ (5‑фторурацил и лейковорин, 4–6 курсов). Среди пациентов со снижением стадии опухоли после проведенного предоперационного лечения 3-летняя ВБП при применении АХТ составила 87 против 74 % в группе без АХТ (р < 0,03) [31]. Результаты довольно крупного ретроспективного исследования были доложены на ASCO в 2011 г. Проведен анализ данных 1363 больных местно-распространенным раком прямой кишки, которым проводилась предоперационная химиолучевая терапия. Из них 565 (41,5 %) больным проводилась АХТ. Медиана наблюдения составила 53 мес. При проведении АХТ во всей группе больных отмечалась тенденция к более высоким показателям ОВ (р = 0,1). При подгрупповом анализе была выявлено улучшение выживаемости от назначения АХТ в группах с ypN+ (5‑летняя ОВ 46 против 27 %; р < 0,001), нежели в группе с ypN0 (5‑летняя ОВ 71 против 63 %; р = 0,058). Отсутствовал эффект от назначения адъювантного лечения при стадии ypT1–2N0: 5‑летняя ОВ 72 против 75 % в группе с адъювантным лечением и без него соответственно, р = 0,63. В группе больных со II и III стадиями болезни по AJCC (рестадирование после химиолучевой терапии) наблюдался наибольший выигрыш от проведения АХТ: 5‑летняя ОВ 64 против 55 % при II стадии и 52 против 35 % при III стадии в группе с адъювантным лечением и без него соответственно, р = 0,016 и 0,0002 [32]. Таким образом, дифференцированный подход к на значению АХТ по результатам предоперационного лечения в отношении наличия метастазов в лимфатические узлы показывает обнадеживающие данные, но все же требует проспективной валидации. Кроме этого, следует отметить, что в большинстве приведенных

исследований в качестве АХТ назначались фторпиримидины и не оценивалась роль оксалиплатина. Однако последний, возможно, будет эффективен у пациентов с метастазами в лимфатические узлы после проведенного предоперационного химиолучевого лечения с фторпиримидинами. Подтверждая этот тезис, можно привести результаты исследования из США. Исследователи из клиники M. D. Anderson провели анализ данных 725 пациентов, которым проводилась химиолучевая терапия по поводу местно-распространенного рака прямой кишки. Большинству пациентов (611 больных) проводилась АХТ: 447 – фторпиримидинами и 139 – комбинацией оксалиплатина и фторпиримидинов. Медиана наблюдения составила 69 мес. Авторы сделали вывод, что назначение АХТ эффективно только в группе с промежуточным ответом на предоперационное лечение (ypT1–2N0) – ОР = 0,28; р = 0,04. В группе с полным патоморфологическим ответом АХТ не улучшила результаты 5‑летней ВБП (ОР = 0,91). В группе с отсутствием эффекта (ypT3–4 или N+) на предоперационную химиолучевую терапию назначение адъювантного лечения также было безрезультативным. Однако авторы отметили повышение выживаемости в группе ypT3–4 или N+ при назначении оксалиплатинсодержащих режимов в адъюванте (ОР = 0,53) [33]. Подтверждением последней находки служат результаты небольшого проспективного исследования, когда после химиолучевой терапии и оперативного лечения 25 больным раком прямой кишки с ypN+ проводилась АХТ комбинацией оксалиплатина и фторпиримидинов, а 37 больным также с ypN+ проводилась адъювантная монотерапия фторпиримидинами. Трехлетняя ВБП была выше в группе с оксалиплатином: 76 против 51 %; ОР = 0,4; р = 0,05 [34]. В июне 2014 г. были представлены данные рандомизированного исследования ADORE по проведению АХТ с включением оксалиплатина у больных со стадией yp2–3 после предоперационной химиолучевой терапии. Предоперационно все пациенты получали стандартную химиолучевую терапию с фторпиримидинами, при недостаточном патоморфологическом эффекте (стадия yp2–3), пациенты рандомизировались на 2 группы: одна получала АХТ препаратами 5-фторурацил и лейковорин (4 курса), другая – 8 курсов FOLFOX. Всего был рандомизирован 321 пациент. Авторы получили значимые различия в показателях 3-летней безрецидивной выживаемости в пользу группы FOLFOX: 71,6 против 62,9 %, ОР = 0,657 (95 % ДИ 0,434–0,994, p = 0,047) [35]. Так как медиана наблюдения к настоящему времени составляет 38,2 мес, показатели ОВ будут доложены позднее.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Адъювантная химиотерапия в зависимости от ypT Остается открытым вопрос о необходимости проведения АХТ при полном лечебном патоморфозе опухоли вследствие проведенного предоперационного хи 9

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

миолучевого лечения. Ряд исследователей сообщают о выраженном благоприятном прогнозе таких пациентов [25, 36]. К примеру, в исследовании V. S.A. Pereira et al. среди 167 больных местно-распространенным раком прямой кишки у 16 % удалось достичь полного исчезновения опухоли после проведенной предоперационной химиолучевой терапии. В дальнейшем этим пациентам не проводилась АХТ. Пятилетняя ОВ этих больных составила 100 %, а ВБП 96 % [36]. В аналогичном исследовании A. Govindarajan et al. частота прогрессирования болезни среди 73 больных ypT0N0 составила всего 2,7 %, тогда как при ypT1–2N0 – уже 12,3 %, при ypT3–4N0 – 24,2 % [28]. Один из наиболее крупных ретроспективных анализов результатов лечения больных с ypT0N0 был проведен итальянскими авторами. Работа включила данные по 566 больным раком прямой кишки с полным ответом на предоперационную лучевую или химиолучевую терапию. Только 22 % больных проводилась в дальнейшем АХТ. Последняя не приводила к улучшению показателей выживаемости, более того, была отмечена тенденция к ухудшению выживаемости в этой группе больных [37]. Также и в исследовании I. J. Park et al. было показано отсутствие эффекта от проведения АХТ в группе с полным лечебным от ветом (ypT0N0) (ОР = 0,91) [3]. Похожие результаты были получены в исследовании G. L. Beets et al. На данных 2724 больных раком прямой кишки исследователи показали, что применение АХТ не улучшало отдаленные результаты в группе ypT0N0 (ОР = 0,94) [38]. По совокупности данных отметим отсутствие выигрыша от назначения АХТ при полном лечебном патоморфозе вследствие предоперационной химиолучевой терапии. Другим пограничным значением эффекта пред операционного лечения является отсутствие лечебного патоморфоза. В канадское ретроспективное ис следование результатов АХТ после предоперационного химиолучевого лечения было включено 156 больных с опухолями прямой кишки cT3–4. Отмечено, что среди 71 пациента, которым проводилась АХТ, показатели 5‑летней ВБП были выше: 74 против 48 % (р = 0,0008),

а ОВ составила 84 против 52 % в группе без АХТ. Выявлена тенденция к более высоким показателям выживаемости в группе больных с АХТ и недостаточным ответом на предоперационное химиолучевое лечение [39]. Ретроспективный анализ большого клинического материала был выполнен исследователями из Великобритании. На данных 2724 больных раком прямой кишки, которым проводилась предоперационная химиолучевая терапия, дальнейшее назначение АХТ (41 % больных) было эффективно в группах с после операционной стадией болезни ypT1–2 (ОР = 0,61). В то же время при отсутствии эффекта от химиолучевой терапии (ypT3–4) эффект от АХТ не отмечался (ОР = 0,97). Поражение лимфатических узлов в операционном материале также являлось предиктором эффективности АХТ: ОР в группе ypT1–2N0 составило 0,45, тогда как в группе ypT1–2N+ – 0,79. В группе с ypT3–4 наличие метастазов в лимфатических узлах на эффективность адъювантного лечения влияния не оказывало [38]. Принимая во внимание противоречивость получаемых в исследованиях данных, было сделано предположение, что АХТ наименее эффективна как при полном ответе опухоли, так и при отсутствии лечебного патоморфоза после химиолучевого лечения. При этом наибольший выигрыш от назначения АХТ отмечен в группе с промежуточным ответом опухоли – ypT1– 2N0 (см. таблицу). Заключение Учитывая отсутствие полноценных данных, доказывающих или опровергающих необходимость проведения АХТ после завершения химиолучевого лечения местно-распространенного рака прямой кишки, необходимо определять тактику лечения индивидуально для каждого больного на мультидисциплинарных заседаниях с участием хирургов, лучевых терапевтов, химиотерапевтов, представителей диагностических служб и сотрудников отделения морфологии. Основываясь на данных нескольких ретроспективных анализов, можно предложить дифференцированный подход к назначению АХТ в данной категории больных,

Результаты эффективности АХТ в зависимости от ответа первичной опухоли на предоперационное химиолучевое лечение

Исследование

Общее число больных

Число больных, получивших АХТ

Выигрыш в продолжительности жизни в зависимости от стадии после предоперационной химиолучевой терапии ypT0N0

ypT1–2N0

ypT3–4 или N+

C. Capirci et al. [37]

566

125

Нет эффекта

–

I. J. Park et al. [3]

725

611

ОР = 0,91

ОР = 0,29

ОР = 1,22

G. L. Beets et al. [38]

2724

1117

ОР = 0,94

ОР = 0,61

ОР = 0,97

М.М. Vickers et al. [40]

1172

844

Нет эффекта

ОР = 0,48 (для стадии pIII)

2’2014

основываясь на результатах эффективности предоперационной химиолучевой терапии. При полном патоморфологическом ответе опухоли существует больше данных за отсутствие эффективности от назначения АХТ. В группе с промежуточным ответом (снижение стадии, но при сохраняющейся жизнеспособной опухоли – ypT1–2N0) возможно назначение АХТ фторпиримидинами. При отсутствии эффекта от предопе-

рационного лечения (ypT3–4 или наличие метастазов в лимфатических узлах) возможно рассмотреть назначение ХТ комбинацией оксалиплатина и фторпи римидинов. Если по каким‑либо причинам пациенту с местно-распространенной опухолью прямой кишки не проводилось предоперационное лечение, необходимо назначать АХТ, основываясь на критериях, используемых при раке ободочной кишки.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Van Gijn W., Marijnen C. A., Nagtegaal I. D. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12‑year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol 2011 Jun;12(6):575–82. 2. Fokas E., Liersch T., Fietkau R. et al. Tumor regression grading after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal carcinoma revisited: updated results of the CAO / ARO / AIO-94 trial. J Clin Oncol 2014 May 20;32(15):1554–62. 3. Park I. J., Eng C., You Y. N. et al. Exploratory analysis of adjuvant chemotherapy effects after preoperative chemoradiotherapy and radical resection for rectal cancer. J Clin Oncol 2012;30(suppl 4; abstr 557). 4. Wolmark N., Fisher B., Rockette H. et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer: results from NSABP protocol C-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:30–6. 5. Wolmark N., Rockette H., Fisher B. et al. The benefit of leucovorin modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol 1993;11:1879–87. 6. Andre T., Boni C., Mounedji-Boudiaf L. et al. Multicenter international study of oxaliplatin / 5‑fluorouracil / leucovorin in the adjuvant treatment of colon cancer (MOSAIC) investigators. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343–51. 7. Andre T., Boni C., Navarro M. et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009;27:3109–16. 8. Petersen S. H., Harling H., Kirkeby L. T. et al. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated for cure. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD004078. 9. Bosset J. F., Collette L., Calais G. et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355:1114–23.

10. Bosset J. F., Calais G., Mineur L. et al. Enhanced tumorocidal effect of chemotherapy with preoperative radiotherapy for rectal cancer: preliminary results – EORTC 22921. J Clin Oncol 2005;23:5620–7. 11. Collette L., Bosset J. F., den Dulk M. et al. Patients with curative resection of cT3–4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adjuvant fluorouracilbased chemotherapy? A trial of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25:4379–86. 12. Collette L., Calais G., Mineur L. et al. Patients with R0 resection of T3–4 rectal cancer after preoperative radioor radiochemotherapy: does anybody benefit of post-operative LV / 5‑FU chemotherapy? Further results of EORTC trial 22921. Eur J Cancer 2005;3:170(suppl; abstr 607). 13. Bosset J. F., Calais G., Mineur L. et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study. Lancet Oncol 2014;15:184–90. 14. Cionini L., Sainato A., De Paoli A. et al. Final results of randomized trial on adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiation in rectal cancer. Radiother Oncol 2010;96(suppl 1):S113. 15. Breugom A. J., van den Broek C. B.M., van Gijn W. et al. The value of adjuvant chemotherapy in rectal cancer patients after preoperative radiotherapy or chemotherapy followed by TME-surgery: the PROCTOR / SCRIPT study. Eur J Cancer 2013;49(suppl 3):S1. 16. Hofheinz R. D., Wenz F., Post S. et al. Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:579–88. 17. Ngan S. Y., Burmeister B., Fisher R. J. et al. Randomised trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans- Tasman Radiation Oncology Group Trial 01.04. J Clin Oncol 2012;30:3827–33.

18. Rödel C., Liersch T., Becker H. et al. Preoperative chemoradiotherapy and postope rative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initia results of the German CAO / ARO / AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012:13:679–87. 19. Bujko K., Glynne-Jones R., Bujko M. Does adjuvant fluoropyrimidine-based chemotherapy provide a benefit for patients with resected rectal cancer who have already received neoadjuvant radiochemotherapy? A systematic review of randomised trials. Ann Oncol 2010;21:1743–50. 20. Glynne-Jones R., Counsell N., Quirke P. et al. Chronicle: Results of a randomised phase III trial in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation randomising postoperative adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (Xelox) versus control. Ann Oncol 2014 Apr 8. 21. Hong Y. S., Nam B. H., Jung K. H. et al. Adjuvant chemotherapy with oxaliplatin / 5‑fluorouracil / leucovorin (FOLFOX) versus 5‑fluorouracil / leucovorin (FL) in patients with locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy followed by surgery: a randomized phase II study (The ADORE). J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 3570). 22. Reinel H., Schäßburger K., Meyer D. et al. 5‑fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) as postoperative adjuvant chemotherapy (CT) for node-positive rectal cancer after radiochemotherapy (R-CT) and surgery. J Clin Oncol 2010;28(suppl; abstr e14125). 23. Gresham G., Speers C., Woods R. et al. Association of time to adjuvant chemotherapy (TTAC) and overall survival among patients with rectal cancer treated with preoperative radiation. J Clin Oncol 2012;30(suppl 34; abstr 461). 24. Khrizman P., Niland J. C., ter Veer A. et al. Postoperative adjuvant chemotherapy use in patients with stage II / III rectal cancer treated with neoadjuvant therapy: a National Comprehensive Cancer Network analysis. J Clin Oncol 2013;31:30–8. 25. Fietkau R., Barten M., Klautke G. et al. Adjuvant chemotherapy may not be necessary

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

for patients with ypN0‑category after neoadjuvant chemoradiotherapy of rectal cancer. Dis Colon Rectum 2006;49:1284–92. 26. Kiran R. P., Kirat H. T., Burgess A. N. et al. Is adjuvant chemotherapy really needed after curative surgery for rectal cancer patients who are node-negative after neoadjuvant chemoradiotherapy? Ann Surg Oncol 2012;19:1206–12. 27. Huh J. W., Kim H. R. Postoperative chemotherapy after neoadjuvant chemo radiation and surgery for rectal cancer: is it e ssential for patients with ypT0-2N0? J Surg Oncol 2009;100:387–91. 28. Govindarajan A., Reidy D., Weiser M. R. et al. Recurrence rates and prognostic factors in ypN0 rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation and total mesorectal excision. Ann Surg Oncol 2011;18:3666–72. 29. Wu S. Y.C., Wei L., Glass K. et al. Survival differences in patients (pts) with resected rectal cancer who received neoadjuvant therapy with or without postoperative chemotherapy (CT). J Clin Oncol 2012;30(suppl 34; abstr 518). 30. You K. Y., Huang R., Ding P. R. et al. Selective use of adjuvant chemotherapy for rectal cancer patients with ypN0. Int J Colorectal Dis 2014 Apr;29(4):529–38.

2’2014

31. Janjan N. A., Crane C., Feig B. W. et al. Improved overall survival among responders to preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer. Am J Clin Oncol 2001;24(2):107–12. 32. Kiran R. P., Nisar P. J., Pelley R. J. et al. Role of routine adjuvant chemotherapy after neoadjuvant chemoradiotherapy and resection in low-risk patients with rectal cancer. J Clin Oncol 2011;29(suppl; abstr e14032). 33. Park I. J., You Y. N., Agarwal A. et al. Neoadjuvant treatment response as an early response indicator for patients with rectal cancer. J Clin Oncol 2012 May 20;30(15):1770–6. 34. Zahrani A. A., Brierley J. D., Kennedy E. D. et al. Outcomes of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy in pathologically lymph node positive (ypN+) rectal c ancer. J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr e14664). 35. Hong Y.S., Nam B.H., Kim K.P. et al. Adjuvant chemotherapy with oxaliplatin/ 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOX) versus 5-fluorouracil/leucovorin (FL) for rectal cancer patients whose postoperative yp stage 2 or 3 after preoperative chemoradiotherapy: Updated results of 3-year disease-free survival from a randomized phase II study

(The ADORE). J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3502). 36. Pereira V. S.A., Reig O. et al. Do we need adjuvant therapy in rectal cancer with complete pathologic response (ypT0N0) after induction chemoradiation and laparoscopic mesorectal excision? J Clin Oncol 2012;(suppl; abstr 3536). 37. Capirci C., Valentini V., Cionini L. et al. Prognostic value of pathologic complete response after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: long-term analysis of 566 ypCR patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(1):99–107. 38. Beets G. L., Maas M., Nelemans P. J. et al. Evaluation of response after chemoradiation for rectal cancer as a predictive factor for the benefit of adjuvant chemotherapy: A pooled analysis of 2,724 individual patients. J Clin Oncol 2011;29(suppl 4; abstr 361). 39. Chan A. K., Wong A. O., Langevin J. et al. Preoperative chemotherapy and pelvic radiation for tethered or fixed rectal cancer: a phase II dose escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3):843–56. 40. Vickers M.M., Mercer J., Kumar A., et al. Association of adjuvant chemotherapy with clinical outcomes in patients treated with neoadjuvant chemoradiation for locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3628).

2’2014

Использование гидразина сульфата для оптимизации паллиативной медикаментозной терапии и улучшения качества жизни больных онкологического профиля С. В. Стражев, А. Ю. Березанцев, Т. В. Карандеева, А. А. Дробязко Онкологический диспансер Московской клинической больницы № 57

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Контакты: Андрей Юрьевич Березанцев berintend@yandex.ru В статье обсуждаются вопросы качества жизни и необходимости оптимизации медикаментозной терапии больных онкологического профиля, получающих паллиативную помощь. Рассматриваются механизмы действия и эффективность применения гидразина сульфата у онкологических больных. Ключевые слова: качество жизни, гидразина сульфат, паллиативная онкологическая помощь, купирование болевого синдрома The use of hydrazine sulfate in optimization of palliative medical therapy and improvement of quality of life in cancer patients S. V. Strazhev, A. Yu. Berezantsev, T. V. Karandeeva, A. A. Drobyazko Oncology Dispensary of the Moscow Clinical Hospital No. 57 The article discusses the quality of life and the necessity of optimization of medical therapy in patients with cancer receiving palliative care. The mechanisms of action and efficacy of the use of hydrazine sulfate in cancer patients. Key words: quality of life, hydrazine sulfate, palliative cancer care, reduction of pain syndrome

Концепция качества жизни (КЖ) в настоящее вре мя применяется во многих сферах медицины, но впервые она была разработана для пациентов онкологиче ского профиля [1]. Примерно половина всех исследований КЖ после 1980 г. связана с лечением онкологических больных [2]. В исследованиях по онкологии оценка КЖ является важным критерием оценки эффективности лечения и имеет прогностическое значение. В Европе под КЖ понимают интегральную характерис тику физического, психологического, эмоционального и социального функционирования человека. В США исследователи определяют КЖ как физическое, эмоциональное, социальное, финансовое и духовное благополучие человека. Оценка КЖ представляет собой простой и надежный метод изучения состояния здоровья человека, основанный на субъективном восприятии и дающий характеристику его физического, психологического и социального функционирования. КЖ онкологических больных определяется не толь ко биологическими последствиями недуга для организма. Современная ориентация больных на активное вовлечение в социальную жизнь диктует необходимость сотрудничества научных работников и практических специалистов разных областей. Редкий человек после излечения от тяжелого заболевания возвращается к исходному мироощущению. Для некоторых людей болезнь (особенно опасная для жизни) и связанное с ней лечение становятся поворотным пунктом в личностном развитии. Мастэктомия является приме ром такого лечения, при котором для многих женщин

ухудшение КЖ после операции сопоставимо с исходным страданием [3]. При этом показатель КЖ не заменяет основных классических критериев выздоровления, а только дополняет их. Актуальными на сегодняшний день являются вопросы корреляции между психопатологической симптоматикой, отмечающейся у пациентов со злокачественными опухолями, и качеством их жизни [4–8]. С одной стороны, онкологическое заболевание является моментом, нарушающим психическое здоровье пациента и провоцирующим появление психопатологических симптомов, с другой, не попавшие в фокус внимания медицинских работников психические расстройства, такие как тревога, депрессия, дисфория, асте ния, могут длительно затруднять социальную адаптацию и препятствовать улучшению КЖ [9]. Многочисленные исследования подтверждают, что, например, онкологические заболевания репродуктивной системы не только снижают КЖ по таким показателям, как физическое здоровье, психологиче ская сфера и уровень независимости, но многие па циенты отмечают неудовлетворенность социальными отношениями [10, 11]. Одно из важных мест в меро приятиях по улучшению КЖ пациентов с онкологиче скими заболеваниями и возникшей на их фоне психо патологической симптоматикой занимают различные психосоциальные вмешательства [12, 13]. Отмечено улучшение показателей КЖ после применения психотерапевтических методов лечения. Возможности больного справляться с психологическими 13

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

проблемами, часть которых практически неизбежна, зависят от целого ряда медицинских, психологических и социальных факторов: 1) сама болезнь (ее тяжесть, симптомы, клиническое течение, характер терапии); 2) общее состояние больного, сопутствующие заболевания; 3) препятствия для достижения жизненных целей, соответствующих возрасту и уровню развития больного (учеба, карьера, семья); 4) присущие больному и его окружению культурные и религиозные особенности; 5) личность и стиль поведения самого больного; 6) возможности больного в физическом и психиче ском плане. В исследовании P. Salander [14] проанализированы мотивы обращения онкологических пациентов за психотерапевтической помощью. Более трети обследованных были заинтересованы в улучшении взаимоотношений, решении проблем, не связанных или опосредованно связанных с онкологическим заболеванием. В последние годы исследователей в области психоонкологии интересует вопрос о влиянии духовности на КЖ онкологических пациентов. Духовность, вера, религиозные убеждения рассматриваются как сильный ресурс, помо гающий активизировать механизмы саногенеза, восстанавливать психическое здоровье и улучшать фи зическое самочувствие [15–17]. S. P. Cotton et al. [18] также отметили прямую корреляцию между духовным здоровьем и КЖ, исследовав 142 женщины, страдающие раком молочной железы. Многие авторы настаивают на том, что психотерапевтические программы более эффективны, когда они духовно-ориентированны. B. Cole и K. Pargament [19] изучали психическое здоровье участников программы «Преобрази свою жизнь: во время и после рака» (Re-creating your life: during and after cancer). Программа направлена на решение четырех экзистенциальных проблем, стоящих перед онкологическими пациентами: контроль, идентичность, взаимоотношения, смысл. Таким образом, КЖ неразрывно связано с психическим здоровьем, и оценка динамики КЖ в процессе оказания психиатрической помощи пациентам онкологического профиля является важной составляющей комплексной оценки ее эффективности. При оказании паллиативной медицинской помощи онкологическим больным существует свой круг специфических задач. Эффективная реализация стратегий психосоциальных вмешательств может быть осуществима только на фоне индивидуально подобранной медикаментозной терапии, направленной прежде всего на купи рование болевого синдрома. Здесь возникает вопрос о доступности медикаментозных средств и возможно сти замены строго учетных наркотических анальгетиков на другие фармакопейные средства, не нужда ющиеся в специальных условиях хранения и учета.

Необходимо отметить, что хронический болевой синдром является серьезным патогенным фактором, снижающим КЖ пациента на только за счет непо средственного деструктивного воздействия на мироощущение пациента, но и вследствие угнетения его эмоциональной сферы, поскольку формирует и хронизирует эмоциональные нарушения – депрессию. Недавние рандомизированные исследования при паллиативной онкологической помощи показали, что аффективные нарушения у пациентов не только снижают их субъективное КЖ, но вследствие нарушения циркадных ритмов, изменения реактивности гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы повышают риск метастазирования и прогрессирования опухоли [20]. Таким образом, лечение болевого синдрома, аффективных нарушений и психосоциальные вмешательства не просто улучшают КЖ пациентов, но и положительно влияют на продолжительность жизни. Боль – это комплексное ощущение, связанное не только с патофизиологическим воздействием на ткани, но также зависящее от психологических, социальных и культурных факторов. Это отражено в определении Международной ассоциации по изучению боли (IASP): «Боль является неприятным чувственным и эмоцио нальным переживанием, связанным с действительным повреждением тканей или же описанным словами, определяющими такое повреждение» (www.iasp-pain.org). Связанные с болью проблемы могут возникнуть на любом этапе болезни, но наиболее актуальными они являются для пациентов с неоперабельными и про грессирующими формами онкологических заболеваний. Боль является субъективным переживанием, и оценка ее выраженности строится на ощущениях пациента. Правда, при этом необходимо учитывать индивидуальные особенности восприятия боли, а также индивидуально-психологические особенности пациента. Так как на восприятие боли влияют различные факторы (патоморфологические изменения, психологическое состояние и др.), то для лечения болевого синдрома используют различные методы. В зависимости от конкретной ситуации каждый из них может стать основным, другие – вспомогательными. При купировании болевого синдрома у онкологиче ских больных используются нестероидные противовоспалительные препараты (парацетамол и др.); наркотические анальгетики – слабые опиаты (кодеин и др.), сильные опиаты (морфин и др.); синтетические опиоиды; противосудорожные препараты; психотропные средства (нейролептики, антидепрессанты). В большинстве случаев препаратами выбора являются производные морфина (при необходимости длительного применения – синтетические опиоиды). Существуют препараты морфина, действующие в течение 4 и 12 ч. При использовании медленно высвобождающихся таблеток необходимы также формы краткого действия, чтобы быстро снять боль в начале лечения или при ее

2’2014

резком усилении. В большинстве случаев боль постоянна, и анальгетики должны даваться регулярно. У опиатов, в первую очередь сильных, много побочных эффектов. Чаще всего проблемы вызывают запоры. Поэтому профилактически должны назначаться слабительные. Хорошо понятны также проблемы медицинских учреждений, возникающие в связи с необходимостью хранения и медицинского применения строго учетных наркотических средств. Еще одним недостатком наркотических анальгетиков является то обстоятельство, что они лишь блокируют восприятие болевых ощущений сознанием пациентов, не оказывая влияния ни на саму злокачественную опухоль, ни на окружающие ткани. Поэтому поддержание комфортного состояния пациента, его удовлетворительного КЖ требует постепенного наращивания дозировок и применения все более сильных препаратов (независимо от рекомендованных ВОЗ терапевтических стратегий – «почасовой» или «обезболивающей лестницы»). Поэтому поиск ненаркотических средств, доступных как для врачей, так и для пациентов, не только эффективно купирующих болевой синдром, но и оказывающих определенное положительное контролирующее влияние на саму опухоль, является актуальной проблемой паллиативной онкологии. Многими подобными свойствами обладает сегидрин (гидразина сульфат), о котором далее и пойдет речь. Механизмы действия сегидрина В многократных опытах в системах in vitro и на животных было показано ингибирующее метаболизм ксенобиотиков действие сегидрина [21–24]. Ингибирующий эффект ответственен за модифицированное сегидрином действие ксенобиотиков. В частности, было замечено резкое усиление сегидрином токсичности этанола и барбитуратов [25]. Препятствующее микросомному окислению влияние сегидрина пред отвращает нормальный метаболизм этих соединений, что и ведет к резкому увеличению их токсичности. Однако ингибирование метаболизма не обязательно увеличивает токсичность ксенобиотика. Здесь все зависит от характера токсического действия ксенобиотика и его метаболитов, от соотношения доз сегидрина и ксенобиотика, от последовательности и временных соотношений их введения и др. Изучение комбинации сегидрина и противоопухолевых препаратов (тиофосфамид) показало увеличение противоопухолевого эффекта [22]. То есть применение сегидрина позволяет при уменьшении дозы тиофосфамида получить противоопухолевый эффект, превосходящий таковой от полной терапевтической дозы алкилирующего препарата. Результаты объясняются ингибирующим эффектом сегидрина. Метаболизм тиофосфамида при его использовании после сегидрина замедляется, и он более длительный срок проявляет свои противоопухолевые свойства. Сегидрин сильно воздействует на активность и изоферментный состав митохондриальной моноамин

оксидазы (МАО) опухолей [23]. Известно, что гидразины являются конкурентными ингибиторами МАО за счет связывания с активными центрами фермента. Как видно, сегидрин не является исключением в этом отношении. При этом возможен и дополнительный вариант действия сегидрина – его специфическое влияние на биосинтез фермента. Ингибирование МАО ведет к накоплению биогенных аминов (серотонин, адреналин и др.). Сегидрин является стабилизатором цитомембран. Причем это относится как к клеточной мембране, так и к мембранам клеточных органелл. При этом на искусственные мембраны сегидрин не влияет. Сегидрин является ингибитором витамина В6, причем при постановке эксперимента наблюдалось ослаб ление противоопухолевого действия сегидрина [22]. Сегидрин действует на активность некоторых ферментов и вмешивается в ряд биохимических процессов. Механизм действия сегидрина на опухолевый рост состоит из нескольких звеньев; основные из них указаны выше. Некоторую роль может играть и ингибирование глюконеогенеза. Однако главным звеном является ингибирование МАО. При этом механизм может складываться как результирующая воздействий на ряд биохимических звеньев.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Результаты клинического изучения сегидрина Оценка результатов кооперативного исследования была проведена на 740 больных злокачественными опухолями различных локализаций [21–25]. Регрессию опухолей (первичных, рецидивных и метастатических) более чем на 50 % с продолжительностью эффекта более 1,5 мес наблюдали лишь в 6 случаях: 1 – с раком легкого, 1 – с нейробластомой, 1 – с лимфогранулематозом, 1 – с фибросаркомой забрюшинного пространства, 2 больных с рецидивом десмоида передней брюшной стенки. Чаще всего стабилизирующий эффект наблюдали при лимфогранулематозе, раке мо лочной железы, легких, толстой, сигмовидной и прямой кишки и, что особенно интересно, – при почечноклеточном раке (у 5 из 9 больных), раке шейки матки (у 8 из 22 больных), раке тела матки (у 7 из 9 больных), генерализованной меланоме кожи (у 12 из 31 больного). Отсутствие эффекта констатировано у 446 (60,3 %) больных. Оценивая эти результаты, следует подчеркнуть, что речь идет о больных, практически находившихся в терминальной фазе заболевания. Особый интерес имеет симптоматическое действие сегидрина (приводимое в завершение, но отнюдь не последнее по значимости), которое в разной степени выраженности имело место у 344 (46,5 %) больных [22–24]. В случаях симптоматического эффекта обычно улучшение общего состояния больного наступало на 2–3‑й неделе лечения, иногда в его конце и даже во время 2‑го курса. Это же относится и к уменьшению болей. У некоторых больных с помощью сегидрина удавалось достичь такого уменьшения болей, что они 15

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

оказывались в состоянии удовлетворительной активности, вплоть до самообслуживания и прогулок. Указанный эффект мог сохраняться до 2 мес даже на фоне прогрессирования процесса. Подобный эффект наблюдался и при метастазах в кости рака молочной железы, но в более редких случаях и с меньшей выраженностью. К числу характерных проявлений симптоматического эффекта сегидрина относится его своеобразное психотропное влияние. Уже на 2–3‑й неделе приема препарата более чем у половины больных наступало улучшение настроения со снижением критической оценки своего состояния, вплоть до переоценки возможности двигательной активности. Подобное влияние сегидрина могло сохраняться и при прогрессировании опухоли. В некоторых наблюдениях [22] больные выражали желание вернуться к выполнению служебных обязанностей. Указанные эффекты, безусловно, связаны со свойством сегидрина ингибировать МАО. Необходимо отметить, что к ингибиторам МАО относится целый класс антидепрессантов, до сих пор используемых в психиатрии (например, ипрониазид, также являющийся производным гидразина), хотя некоторые из этих препаратов и изъяты уже из использования в психиатрической практике. Указанный факт может свидетельствовать о возможности использования некоторых антидепрессантов в комплексном лечении онкологических больных, поскольку они могут оказывать не только психотропное действие, но и тканевое, связанное непосредственно с ростом опухоли. Хотя этот вопрос и нуждается в дополнительном изучении.

Таким образом, к особенностям действия лекар ственного препарата относятся: – купирование болевого синдрома, вплоть до от каза от наркотических и обезболивающих препаратов; – противоопухолевое действие (стабилизация роста опухоли); – повышение эффективности цитостатических препаратов; – нормализация лабораторных показателей; – повышение аппетита и снижение интенсивно сти потери веса; – улучшение общего самочувствия, повышение двигательной активности, улучшение настроения; – отсутствие влияния на артериальное давление. При лечении сегидрином следует соблюдать меры предосторожности. Так, одновременный прием сегидрина с барбитуратами, этанолом, транквилизаторами, антипсихотическими лекарственными препаратами (нейролептиками) может привести к резкому усилению токсичности сегидрина. Необходимо исключение из рациона алкогольсодержащих напитков, а также продуктов, богатых тирамином: сыр, изюм, консервированные продукты, колбасы, йогурты. Сегидрин является фармакопейным противоопухолевым лекар ственным препаратом, оказывающим паллиативное действие. Сегидрин назначают внутрь за 1–2 ч или через 1–2 ч после еды или приема других препаратов. Взрослые принимают по 1 таблетке 3 раза в день. Курсовая доза – 100 таблеток.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Fallowfield L. The quality of life: the missing measurement in health care. London: Souvenir Press, 1990. 2. Ионова Т. И., Новик А. А., Сухонос Ю. А. Качество жизни онкологических больных. Вопросы онкологии 1998;44(6):749–52. 3. Бурковский Г. В., Левченко Е. В., Беркман А. М. Об исследованиях здоровья и качества жизни. Обзор психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева 2004;1:27–8. 4. Бухтояров О. В., Архангельский А. Е. Психогенный кофактор канцерогенеза. Возможности применения гипнотерапии. СПб.: Алетейя, 2008. 264 с. 5. Бехер О. А. Нервно-психические расстройства у женщин, страдающих раком молочной железы. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск, 2007. 24 с. 6. Ноlland J. Psycho-oncology: overview, obstacles and opportunities. Psychooncology 1993;1(1):1–13. 7. Ganz P. A., Desmond K. A., Leedham B. et al. Quality of life in long-term disease-free

survivors of breast cancer: a follow-up study. J Natl Cancer Inst 2002;94(1):39–49. 8. Schou I., Ekeberg O., Karesen R. Psychosocial intervention as a component of routine breast cancer care – who participates and does it help? Psychooncology 2008;17(7):716–20. 9. Kissan D. W., Maj M., Sartorius N. Depression and cancer. World Psychiatric Association, 2010. 258 p. 10. Галиуллина С. Д. Нервно-психические нарушения у больных раком молочной железы. Дис. … канд. мед. наук. Уфа, 2000. 130 с. 11. Hersh J., Juraskova I., Price M., Mullan B. Psychosocial intervention and quality of life in gynaecological cancer patients: a systematic review. Psychooncology 2009;18:895–910. 12. Jacobsen P. B., Jim H. S. Psychological intervention for anxiety and depression in adult cancer patients: achievememts and challenges. CA Cancer J Clin 2008;58(4):214–30.

13. Walton L. M., Reeve J., Brown P. M. et al. Gynecologic cancer patients’ need and experiences of supportive health services in New Zeland. Psychooncology 2010;19(2):201–8. 14. Salander P. Motives that cancer patient in oncological care have for consulting a psychologist – an empirical study. Psychooncology 2010;19(3):248–54. 15. Whitford H. S., Olver I. N., Peterson M. J. Spirituality is a core domain in the assessment of quality of life in oncology. Psychooncology 2008;17(11):1121–8. 16. D’Souza R. The science of well-beingspiritual values and well-being: a need in mental health care. WPA Regional Meeting SPb 2010 Materials. S.‑Petersburg, 2010. P. 151. 17. Pi E. H. The role of spirituality in psychiatric care. WPA Regional Meeting SPb 2010 Materials. S.‑Petersburg, 2010. P. 153. 18. Cotton S. P., Levine E. G., Fitzpatrick C. M. et al. Exploring the relationship among spiritual well-being, quality of life, and psychological adjustment in women

with breast cancer. Psychooncology 1999;8(5):429–38. 19. Сole B., Pargament K. Re-creating your life: a spiritual / psychotherapeutic intervention for people diagnosed with cancer. Psychooncology 1999;8(5):395–407. 20. Spiegel D. Mind matters in cancer s urvival. Psychooncology 2012;21:588–93. 21. Филов В. А. Сегидрин – противоопухолевый препарат нового

2’2014

типа. Вопросы онкологии 1994; 40(1–3):3–14. 22. Филов В. А. Основные эффекты и механизмы действия сегидрина. Русский медицинский журнал 2002;10(24):1135–8. 23. Филов В. А., Данова Л. А., Гершанович М. Л. и др. Результаты клинического изучения препарата гидразинсульфат. Вопросы онкологии 1990;36(6):721–6.

24. Filov V. A., Gershanovich M. L., Danova L. A., Ivin B. A. Experience of the treatment with Sehydrin (Hydrazine Sulfate, HS) in the advanced cancer patients. Invest New Drugs 1995;13(1):89–97. 25. Стуков А. Н., Разумейко О. Б., Филов В. А. О несовместимости гидразинсульфата с этанолом и барбитуратами. Деп. ВИНИТИ № 1706–75. Деп. 1975.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

Высокая активность вектибикса у больных метастатическим колоректальным раком с диким типом гена RAS Н. Н. Семёнов Отделение химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Николай Николаевич Семенов niksemenov1969@yandex.ru Высокая эффективность ингибиторов EGFR (панитумумаба и цетуксимаба) в комбинации с химиотерапией (ХТ) у больных распространенным колоректальным раком обусловлена возможностью выделить специальную группу больных на основании исследований генов. Ранее было показано, что наличие мутации во 2‑м экзоне гена KRAS (40 % больных) предопределяет неэффективность этой группы препаратов. Тем не менее поиск дополнительных показателей для более целевого назначения ингибиторов EGFR был продолжен. В результате определено, что наличие мутаций в 3‑м и 4‑м экзонах гена KRAS и во 2, 3 и 4‑м экзонах гена NRAS равным образом предопределяет неэффективность ингибиторов EGFR. Эти мутации определяются у 10 % больных. Проведенный анализ показал, что эффективность панитумумаба и цетуксимаба в сочетании с ХТ значительно увеличивалась у больных с диким типом KRAS и NRAS. Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, ингибиторы EGFR, химиотерапия The high activity of vectibix in patients with metastatic colorectal cancer with the RAS wild-type gene N.N. Semenov Department of Chemotherapy and Combination Treatment for Malignant Tumors, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow High-efficiency inhibitors of EGFR (panitumumab and cetuximab) in combination with chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer is the result of the targeting special group of the patients based on studies of genes. Previously it was shown that the presence of mutation in exon 2 of KRAS gene (40 % of patients) determines the effectivity of this group of drugs. However, the search for additional indicators was continued. The result is that the presence of mutations in exons 3 and 4 of KRAS gene and in exons 2, 3 and 4 of NRAS gene also predict EGFR inhibitors efficacy. These mutations are defined in 10 % of patients. Analysis showed that the efficiency of panitumumab and cetuximab in combination with chemotherapy significantly increased in patients with wild-type KRAS and NRAS. Key words: metastatic colorectal cancer, inhibitors of EGFR, chemotherapy

Введение в клиническую практику моноклональных антител – ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) панитумумаба (вектибикса) и цетуксимаба (эрбитукса) в терапии распространенного колоректального рака (КРР) позволило значительно улучшить результаты химиотерапии (ХТ) на всех этапах лечения. Однако поиски целевой группы пациентов, связанные на первых этапах с определением экспрессии EGFR при иммуногистохимическом исследовании, не продемонстрировали никакой предсказательной информации в отношении эффективности этих препаратов. При дальнейших исследованиях было установлено ключевое значение наличия мутации гена KRAS. Было показано, что наличие мутации во 2‑м экзоне гена KRAS предсказывало абсолютную неэффективность ингибиторов EGFR. В то же время у больных с диким типом гена KRAS добавление этих препаратов к ХТ значимо улучшало результаты лечения по всем показателям (общая эффективность, время до прогрессирования и общая вы живаемость). 18

До настоящего времени для назначения ингибиторов EGFR обязательным условием являлось определение наличия мутации во 2‑м экзоне гена KRAS. Накопленный опыт показывает, что мутация определяется приблизительно у 40 % больных. В 1‑й линии проведено несколько исследований активности панитумумаба и цетуксимаба у больных с диким типом гена KRAS (2‑й экзон). Добавление этих препаратов к ХТ в 1‑й линии (исследования PRIME [1], CRYSTAL [2] и OPUS [3]) позволило увеличить время до прогрессирования до 10 мес, а общую выживаемость до 23–24 мес. Объективный эффект при добавлении ингибиторов EGFR составил до 57 %. Добавление вектибикса или цетуксимаба во 2‑й линии у этой группы больных также позволило увеличить время до прогрессирования до 4–6 мес, а общую выживаемость до 10–14 мес. Объективный эффект составил до 35 % (исследования 20050181 [4] и EPIC [5]). Даже у больных с исчерпанными возможностями ХТ, у больных с диким типом гена KRAS применение ингибиторов EGFR позволяло добиться объективного эффекта у 10 % пациентов с увеличением общей вы-

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

живаемости до 6 мес (исследования E. Van Cutsem et al. [6] и D. J. Jonker et al. [7]). В то же время было очевидно, что спектр значимых генов не ограничивался только KRAS, и были предприняты дальнейшие усилия в определении группы больных, у которых применение ингибиторов EGFR было бы наиболее эффективно. Известно, что в семейство белков RAS, участвующих в передаче сигнала от рецептора EGF к ядру, входят также 2 белка – NRAS и HRAS. Частота встречаемости мутаций в этих генах представлена в табл. 1 [8]. Таблица 1. Частота мутаций генов KRAS, NRAS и HRAS в различных типах опухолей Мутации (%) Орган

Желчевыводящие пути

HRAS

KRAS

NRAS

Мочевой пузырь

Толстая кишка

Аденокарцинома

Гепатокарцинома

Крупноклеточный рак

Немелкоклеточная карцинома

Протоковая аденокарцинома

Эндокринная опухоль

Злокачественная меланома

Легкое

Поджелудочная железа

Кожа

Гены

Частота мутаций, %

KRAS Экзон 2 (кодоны 12 и 13)

Экзон 3 (кодон 61)

3,8

Экзон 4 (кодоны 117 и 146)

5,8

Экзон 2 (кодоны 12 и 13)

3,5

Экзон 3 (кодон 61)

4,1

Экзон 4 (кодоны 117 и 146) Уротелиальная карцинома

Печень

Таблица 2. Распределение частоты мутаций по кодонам во 2, 3, 4‑м экзонах генов KRAS и NRAS

NRAS

Тип опухоли

Аденокарцинома

мости от статуса генов, в его рамках и было проведено дополнительное изучение влияния мутаций генов KRAS (3‑й и 4‑й экзоны), NRAS (2, 3 и 4‑й экзоны) и BRAF на активность вектибикса в сочетании с ХТ FOLFOX в 1‑й линии лечения распространенного КРР.

Обзоры литературы

2’2014

Очевидно, что если мутации гена HRAS при КРР практически не встречаются, то дополнительные мутации KRAS (кроме 2‑го экзона) и мутации во всех экзонах NRAS могут определяться, что предположительно может влиять на активность ингибиторов EGFR [9]. Распределение частоты мутаций в указанных генах по кодонам представлено в табл. 2. Поскольку до 10–15 % больных имели дополнительные мутации, это могло повлиять на показатели эффективности ингибиторов EGFR. Также одним из белков, участвующих в передаче сигнала, является белок BRAF, наличие мутации в кодирующем его гене определяет негативный прогноз у этих больных, но его влияние на активность ингибиторов EGFR до сих пор не было оценено. Поскольку исследование PRIME при его планировании предусматривало оценку результатов в зависи-

Эти мутации были изучены, и достаточно было наличия мутации в любом из экзонов. Результаты были опубликованы на ASCO 2013 K. Oliner et al. [10]. Было показано, что с учетом дополнительных мутаций число больных с диким типом генов RAS (отсут ствие мутации в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS) составило около 50 %. Результаты представлены в табл. 3. Было показано, что у больных с отсутствием мутации генов RAS применение вектибикса позволяло достичь общей выживаемости более 2 лет (26 мес, на 6 мес больше по сравнению с только ХТ), а также увеличить время до прогрессирования (10 против 8 мес) и общую эффективность (59 против 46 %). Отдельный анализ был проведен для определения значения мутации гена BRAF. Как уже указывалось выше, ее наличие является негативным фактором прогноза течения болезни. Было показано, что мутация гена выявляется у 8,6 % больных. Результаты представлены в табл. 4. Было показано, что у больных с наиболее благоприятным профилем для терапии вектибиксом (отсутствием мутации как RAS, так и BRAF) медиана общей выживаемости и времени до прогрессирования еще более увеличивалась (до 28 мес и 11 мес соответственно). Однако больные с мутацией BRAF также выигрывали от добавления вектибикса к лечению, хотя и незначительно. На основании полученных данных признано целесообразным определение дополнительных мутаций в генах RAS (KRAS и NRAS во 2, 3 и 4‑м экзонах), в то время как определение мутации BRAF не является решающим для назначения ингибиторов EGFR. 19

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

Таблица 3. Эффективность добавления вектибикса к ХТ FOLFOX в зависимости от статуса RAS Медиана

Вектибикс + FOLFOX

FOLFOX

259

253

Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ)

26,0 (21,7–30,4)

Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ)

Дикий тип RAS, n

Мутированный RAS, n Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ) Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ)

ОР (95 % ДИ)

20,2 (17,7–23,1)

0,78 (0,62–0,99)

0,04

10,1 (9,3–12,0)

7,9 (7,2–9,3)

0,72 (0,58–0,90)

0,004

272

276

15,6 (13,4–17,9)

19,2 (16,7–21,8)

1,25 (1,02–1,55)

0,03

7,3 (6,3–7,9)

8,7 (7,6–9,4)

1,31 (1,07–1,60)

0,008

Примечание. ОВ – общая выживаемость, ВДП – время до прогрессирования, ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков.

Таблица 4. Эффективность добавления вектибикса к ХТ FOLFOX в зависимости от статуса BRAF Медиана

ОР (95 % ДИ)

20,9 (18,4–23,8)

0,74 (0,57–0,96)

0,02

10,8 (9,4–12,4)

9,2 (7,4–9,6)

0,68 (0,54–0,87)

< 0,01

Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ)

10,5 (6,4–18,9)

9,2 (8,0–15,7)

0,90 (0,46–1,76)

0,76

Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ)

6,1 (3,7–10,7)

5,4 (3,3–6,2)

0,58 (0,29–1,15)

0,12

Дикий тип RAS и BRAF, n Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ) Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ) Мутированный BRAF, n

Вектибикс + FOLFOX

FOLFOX

228

218

28,3 (23,7 – не достинута)

Одновременно L. Schwartzberg et al. [11] опубликовали результаты исследования PEAK (II фаза прямого сравнения активности вектибикса и бевацизумаба в сочетании с ХТ FOLFOX) в 1‑й линии лечения распространенного КРР. В исследование было включено 285 пациентов с отсутствием мутации в гене KRAS во 2‑м экзоне. Были дополнительно определены мутации гена NRAS, результаты исследования представлены в табл. 5. Несмотря на то что в этом исследовании в целом были достигнуты очень высокие показатели общей выживаемости и времени до прогрессирования в обеих ветвях, убедительно показано, что наличие мутации

RAS выраженно влияет на активность вектибикса. В то же время при диком типе RAS время до прогрессирования у больных, получавших вектибикс, достигло 13 мес. Исследование FIRE-3 [12] было проведено с аналогичным дизайном, в нем оценивалась активность цетуксимаба и бевацизумаба в сочетании с ХТ FOLFIRI. В исследование было включено 592 больных, у всех был дикий тип гена KRAS во 2‑м экзоне. Дополнительная оценка мутации в 3‑м и 4‑м экзонах KRAS и 2, 3 и 4‑м экзонах NRAS продемонстрировала следующие результаты. В общей группе время до прогрессирования в группе цетуксимаба составило 10 мес, в то же время нали-

Таблица 5. Активность вектибикса и бевацизумаба у больных с диким типом генов RAS в зависимости от статуса KRAS / RAS Медиана

Вектибикс + FOLFOX6

Бевацизумаб + FOLFOX6

Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ)

13,0 (10,9–15,1)

Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ)

Дикий тип RAS, n

Дикий тип KRAS2, мутация RAS, n Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ) Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ)

ОР (95 % ДИ)

10,1 (9,0–12,7)

0,66 (0,46–0,95)

0,03

41,3 (28,8–41,3)

28,9 (23,9–31,3)

0,63 (0,39–1,02)

0,06

8,4 (6,5–10,7)

8,8 (7,3–11,2)

1,13 (0,63–2,05)

0,68

27 (15,1 – не достигнута)

16,6 (13,3–21,6)

0,41 (0,19–0,87)

0,02

2’2014

чие дополнительных мутаций в генах KRAS и NRAS снижало его до 6,1 мес. Общая выживаемость в общей группе составила 28,7 мес, при диком типе RAS – 33,1 мес, а при наличии мутации – только 16,4 мес. Активность бевацизумаба не зависела от статуса упомянутых генов. Общая выживаемость и время до прогрессирования составили 25 мес и 10,3 мес соответственно. Кратко общая выживаемость по результатам проведенных исследований суммирована в табл. 6. Очевидно, что сужение таргетной популяции больных распространенным КРР с 60 до 50 % позволило добиться значительно лучших результатов в отношении общей выживаемости, даже по сравнению с группой больных, получавших бевацизумаб. Таким образом, результаты представленных исследований наглядно демонстрируют, что дополнительное исследование мутаций во 2, 3 и 4‑м экзонах генов KRAS и NRAS (RAS), несмотря на уменьшение числа больных, позволяет применять ингибиторы EGFR с максимальной эффективностью. С учетом приведенных данных об эффективности комбинации вектибикса (или цетуксимаба) и ХТ в 1‑й

Таблица 6. Клинические преимущества ингибиторов EGFR в 1‑й линии терапии метастатического КРР у пациентов с диким типом RAS (KRAS / NRAS) в отношении общей выживаемости Фаза

Группы лечения

Медиана ОВ (мес)

FOLFOX4 + панитумумаб vs FOLFOX4

26,0 vs 20,2

0,04

PEAK

FOLFOX6 + панитумумаб vs FOLFOX6 + бевацизумаб

41,3 vs 28,9

0,058

FIRE-3

FOLFIRI + цетуксимаб vs FOLFIRI + бевацизумаб

33,1 vs 25,6 0,011

Исследования

PRIME

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

линии лечения распространенного КРР в группе больных с диким типом генов RAS показано применение ингибиторов EGFR именно на начальных этапах ХТ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Douillard J. Y., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010 Nov 1;28(31):4697–705. 2. Van Cutsem E., Köhne C. H., Láng I. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011 May 20;29(15):2011–9. 3. Bokemeyer C., Bondarenko I., Hartmann J. T. et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol 2011 Jul;22(7):1535–46. 4. Peeters M., Price T. J., Cervantes A. et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with

metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010 Nov 1;28(31):4706–13. 5. Langer C., Kopit J., Awad M. Analysis of KRAS mutation in patients with metastatic colorectal cancer, receiving cetuximab in combination with irinitecan: results from the EPIC trial. Ann Oncol 2008;19:viii133, abstr 385P. 6. Van Cutsem E., Peeters M., Siena S. et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007 May 1;25(13):1658–64. 7. Jonker D. J., O’Callaghan C. J., Karapetis C. S. et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007 Nov 15;357(20):2040–8. 8. Vaughn C. P., Zobell S. D., Furtado L. V. et al. Frequency of KRAS, BRAF, and NRAS mutations in colorectal cancer. Genes Chromosomes Cancer 2011;50:307–12. 9. Peeters M., Oliner K. S., Parker A. et al. Massively parallel tumor multigene sequen cing to evaluate responce to panitumumab in a randomized phase III study of metastatic

colorectal cancer. Clin Cancer Res 2013;19:1902–12. 10. Oliner K. S., Douillard J. Y., Siena S. et al. Analysis of KRAS / NRAS and BRAF mutations in the phase III PRIME study of panitumumab (pmab) plus FOLFOX versus FOLFOX as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 3511). 11. Schwartzberg L. S., Rivera F., Karthauset M. et al. Analysis of KRAS / NRAS mutations in PEAK: A randomized phase II study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 3631). 12. Stintzing S., Jung A., Rossius L. et al. Analysis of KRAS / NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. European Cancer Congress 2013; Sep 27 – Oct 1; Amsterdam. Abstr LBA17.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

Органосохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала Ю. А. Барсуков, Д. Ф. Ким, А. В. Николаев, С. И. Ткачёв, А. Г. Малихов, Ю. М. Тимофеев, О.А. Власов, С. С. Гордеев ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Дмитрий Феликсович Ким doctor1410f@yandex.ru Цель исследования: улучшить результаты лечения больных плоскоклеточным раком анального канала за счет создания нового варианта комбинированного лечения и увеличить частоту органосохраняющего лечения. Материал и методы. Создан новый вариант комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала, состоящий в сочетании лучевой терапии с программой полирадиомодификации (сверхвысокочастотной (СВЧ) гипертермии и локального подведения метронидазола (МЗ)) и системной полихимиотерапии (патент РФ № 2427399 «Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала», зарегистрирован 27 августа 2011 г.). С целью оценки созданного варианта лечения проведен анализ лечения 157 больных плоскоклеточным раком анального канала со стадиями заболеваний Т1–4N0–3M0, прошедших лечение в период с 1990 по 2012 г. У 22 пациентов лучевая терапия проводилась в сочетании с 3–5 сеансами локальной СВЧ-гипертермии (терморадиотерапия – ТРТ), 88 пациентов получили термолучевую терапию в сочетании с полихимиотерапией (терморадиохимиотерапия – ТРХТ), 47 пациентам помимо использования ТРХТ применили МЗ (ТРХТ + МЗ). Результаты. Органосохраняющее лечение в группе ТРТ выполнено у 11 (50 %) пациентов, в группе ТРХТ у 71 (80,7 %) пациента и в группе ТРХТ + МЗ у 44 (93,6 %) пациентов. Медиана наблюдения в группе ТРТ составила 18,6 мес, в группе ТРХТ – 51,7 мес, в группе ТРХТ + МЗ – 15,5 мес. Общая 3‑летняя выживаемость в 3 группах органосохраняющего лечения составила 71,4; 90,0 и 96,3 % соответственно; 3‑летняя безрецидивная выживаемость – 46,7; 60,6 и 75,0 %. Выводы. Созданный вариант комбинированной термохимиолучевой терапии с включением полимерной композиции с МЗ (ТРХТ + МЗ) позволяет добиться органосохраняющего лечения у 93,6 % пациентов и несколько улучшить 3‑летнюю общую и безрецидивную выживаемость у больных плоскоклеточным раком анального канала, получивших органосохраняющее лечение, хотя имеется лишь тенденция к статистическому различию в выживаемости у данной группы пациентов. Ключевые слова: плоскоклеточный рак анального канала, органосохраняющее лечение, терморадиотерапия, метронидазол

Organ-sparing treatment in patients with squamous cell carcinoma of the anal canal Yu. A. Barsukov, D. F. Kim, A. V. Nikolaev, S. I. Tkachev, A. G. Malikhov, Yu. M. Timofeev, O.A. Vlasov, S. S. Gordeev N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Objective: to improve the results of treatment in patients with squamous cell carcinoma of the anal canal, by creating a new combination treatment option, and to increase the rate of organ-sparing treatment. Subjects and methods. A new combination treatment option for squamous cell carcinoma of the anal canal was created, which involved a combination of radiotherapy and a multiple radio modification program (ultrahigh-frequency (UHF) hyperthermia and local metronidazole (MZ) injection and systemic polychemotherapy) (RF patent No. 2427399 “A treatment option for squamous cell carcinoma of the anal canal” registered on 27 August 2011). To evaluate the created treatment option, the latter was analyzed in 157 patients with Т1–4N0–3M0 squamous cell carcinoma of the anal canal, who had been treated in 1990 to 2012. In 22 patients, radiotherapy was performed in combination with 3–5 sessions of local UHF hyperthermia (thermoradiotherapy (TRT)); 88 patients received the latter in combination with polychemotherapy (thermoradiochemotherapy (TRCT)); in addition to TRCT, 47 patients used MZ (TRCT + MZ). Results. In the TRT, TRCT, and TRCT + MZ groups, organ-sparing treatment was performed in 11 (50 %), 71 (80.7 %), and 44 (93.6 %) patients, respectively. In these groups, the median follow-up was 18.6; 51.7, and 15.5 months, respectively. In the 3 groups, the three-year overall survival rates were 71.4; 90.0, and 96.3 % and the three-year relapse free survival rates were 46.7; 60.6, and 75.0 %, respectively. Conclusion. The created combination thermochemoradiotherapy involving a polymer combination with MZ (TRCT + MZ) makes it possible to achieve organ-sparing treatment in 93.6 % of the patients and to slightly improve 3‑year overall and relapse-free survival rates in patients with squamous cell carcinoma of the anal canal who have received organ-sparing treatment although there is only a tendency for statistical survival difference in this patient group. Key words: squamous cell carcinoma of the anal canal, organ-sparing treatment, thermoradiotherapy, metronidazole

Введение Плоскоклеточный рак анального канала является редким заболеванием, составляя от 1,5 до 4 % всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного 22

тракта. Редкость заболевания в значительной мере затрудняет объективную оценку различных методов лечения и ограничивает проведение контролируемых проспективных рандомизированных исследований.

2’2014

История развития лечения данного заболевания является наглядным примером перехода от хирургического подхода к комбинированным схемам лечения [1]. В ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН с 1990 г. начато проспективное исследование по оценке эффективности лечения плоскоклеточного рака анального канала с использованием различных вариантов комбинированной терапии [2]. Исходя из вышеизложенного, целью данной работы явилось улучшение результатов лечения рака данной локализации и увеличение частоты полных регрессий при различных вариантах комбинированного лечения. Материалы и методы В основу создания нового варианта комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала заложена концепция усиления канцерицидного действия лучевой терапии программой полирадиомодификации с использованием двух радио модификаторов (локальной сверхвысокочастотной гипертермии и электроноакцепторной смеси с метронидазолом (МЗ)) и системной комбинированной цито токсической терапией (блеомицином с цисплатином) (патент РФ № 2427399 «Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала»). Две контрольные группы состояли из пациентов, получивших терморадиотерапию (ТРТ), n = 22 (14,0 %), и терморадиохимиотерапию (ТРХТ), n = 88 (56,1 %). Критериями включения в исследование служили: удовлетворительное общее состояние, оцениваемое по шкале ECOG (0–2) и индексу Карновского (100 %), отсут ствие отдаленных метастазов, согласие пациентов на предложенный план лечения, гистологическая верификация. Критериями исключения были: наличие синхронных или метахронных опухолей, беременность и кормление грудью, проведение ранее химиотерапии или лучевой терапии. В план обследования входило: пальцевое исследование прямой кишки, ультразвуковое исследование (УЗИ), трансректальное УЗИ, УЗИ органов брюшной полости и паховых лимфатических узлов, рентгенография органов грудной клетки, тонкоигольная аспирационная биопсия паховых лимфатических узлов при подозрении на их метастатическое поражение, компьютерная томография органов грудной и брюшной полости при подозрении на их метастатическое поражение по данным УЗИ и / или рентгенографии легких. Все пациенты получали лечение в 2 этапа. Лучевому воздействию подвергалась область малого таза, включая первичную опухоль и зону регионарного метастазирования. Разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр (в дни введения МЗ РОД 4 Гр) ежедневно, 5 раз в неделю, 20–22 сеанса до суммарной очаговой дозы (СОД) 44– 46 Гр. Локальную гипертермию проводили на аппарате «Яхта-4» с частотой волн 460 мГц в течение 60 мин после СОД 14–16 Гр 2 раза в неделю. Температуру в опухоли

поддерживали на уровне 41–45 °С. Всего проводили 4–5 сеансов. Температура тканей в опухоли оценивалась в процессе сеанса при помощи гибкого зонда. Химио терапевтическое лечение в группах ТРХТ и ТРХТ + МЗ проводилось цисплатином (20 мг / м2 2 раза в неделю) и блеомицином 15 мг внутримышечно 2 раза в неделю. Суммарная доза цисплатина составляла 240–320 мг на весь курс лечения, суммарная доза блеомицина составляла 120 мг. В группе ТРХТ + МЗ разработана новая лекарственная форма в виде гидрогеля на основе биополимера альгината натрия (патент РФ № 2007139304 от 24.10.2007), содержащего МЗ (10 г / м2), который вводили дважды на протяжении всего курса внутриректально за 5 ч до выполнения локальной электромагнитной гипертермии на фоне водной нагрузки. После проведения I этапа лечения выполнялся запланированный перерыв в лечении на 2 нед для купи рования лучевых реакций. Предварительная оценка эффективности лечения проводилась через 2 нед после завершения I этапа лечения стандартным комплексом диагностики, включающим: пальцевое исследование прямой кишки, трансанальную эндосонографию прямой кишки, УЗИ органов брюшной полости, малого таза и регионарных зон. При уменьшении размеров опухоли более чем на 75 % от первоначального размера на II этапе продолжали лучевую терапию на зону опухоли до СОД 20–24 Гр (без дополнительной химиотерапии или радиосенсибилизации). Если умень шение размеров опухоли было менее 75 % от перво начального объема, выполнялась брюшно-промежно стная экстирпация прямой кишки. Окончательная оценка результатов лечения проводилась в сроки 6–8 нед после полного окончания лечения. Исследуемые группы оценивались по критериям: частота сфинктеросохраняющего лечения, частота осложнений, частота рецидивов, метастазов, общая и безрецидивная выживаемость. Статистическая обработка информации проводилась при помощи программы Statistica Software (Statsoft, Tulsa, OK) версии 6.0. Безрецидивная выживаемость считалась от момента включения в исследование до диагностики рецидива заболевания или смерти пациента. Общая выживаемость считалась от момента включения пациента в исследование до его смерти. Общая и безрецидивная выживаемость анализировались по методу Каплана– Майера. Для определения достоверности различий в выживаемости использовался log-rank test. Достоверность различий в частоте рецидивов, метастазов и частоте сохранения сфинктера оценивалась при помощи таблиц 2 × 2, Chi-square теста при двухстороннем р.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Результаты Исследуемая группа. По данной программе лечение проведено у 47 (29,9 %) пациентов. 23

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

Стадирование опухолевого процесса выполнялось по системе TNM (7‑я редакция). Наибольшее число пациентов в нашем исследовании было со II стадией по классификации TNM – 89 (56,7 %), с I стадией – 24 (15,3 %), с IIIА стадией – 12 (7,6 %), с IIIВ стадией – 32 (20,4 %). Распределение пациентов по группам лечения и стадиям иллюстрировано в табл. 1. Таблица 1. Распределение исследуемых групп по стадиям заболевания Стадия

Группы лечения

IIIА

IIIВ

Всего

ТРТ

4 11 3 4 22 (18,18 %) (50,00 %) (13,64 %) (18,18 %) (100,00 %)

ТРХТ

48 12 20 88 8 (9,09 %) (13,64 %) (54,54 %) (22,73 %) (100,00 %)

ТРХТ + МЗ

8 30 47 8 1 (2,13 %) (17,02 %) (63,83 %) (17,02 %) (100,00 %)

Всего

24 89 (15,28 %) (56,68 %)

12 (7,66 %)

32 157 (20,38 %) (100,00 %)

Как видно из табл. 1, группы были сопоставимы по стадиям, достоверных различий между ними не наблюдалось. Осложнения. Комбинированное химиолучевое лечение всех пациентов отличалось приемлемым профилем токсичности. Структура осложнений у больных раком анального канала исследуемых групп в зависимости от вида лечения представлена в табл. 2. Таблица 2. Структура осложнений Метод лечения

Осложнения ТРТ

ТРХТ

ТРХТ + МЗ

Цистит

4 (18,2 %)

19 (21,6 %)

9 (19,5 %)

Кожные реакции

5 (22,7 %)

38 (43,2 %)

9 (19,5 %)

Проктит

7 (31,8 %)

25 (28,41 %)

5 (10,4 %)

Лейкопения

2 (9,09 %)

20 (22,7 %)

13 (28,6 %)

–

3 (3,4 %)

1 (2,13 %)

2 (9,09 %)

11 (12,5 %)

7 (14,9 %)

Аллергия Редукция доз

По данным табл. 2 видно, что редукция лечения была сопоставима во всех исследуемых группах, летальных исходов в связи с токсичностью не наблюдалось ни в одном случае. У 126 пациентов всех трех групп лечение ограничилось химиолучевой терапией. Хирургическому ле24

чению в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки после комбинированной терапии подвергся 31 больной из всех трех групп. Пациенты, которым удалось провести органосо храняющее лечение, распределились по группам следующим образом: в группе ТРТ органосохраняющее лечение достигнуто у 11 (50 %) из 22 пациентов, в группе ТРХТ у 71 (80,68 %) из 88 пациентов, в группе ТРХТ с применением МЗ у 44 (93,62 %) из 47 пациентов, результат оказался достоверно лучше, чем в двух контрольных группах пациентов (р = 0,04 между группами ТРХТ и ТРХТ + МЗ; р = 0,0012 между группами ТРТ и ТРХТ + МЗ). Медиана наблюдения в группе ТРТ составила 18,6 мес, в группе ТРХТ – 51,7 мес, в группе ТРХТ + МЗ – 15,5 мес. Частота рецидивов достоверно не различалась в исследуемых группах. В группе ТРТ наблюдалось 2 (9,1 %) рецидива и 2 (9,1 %) пациента с рецидивом и метастазами, в группе ТРХТ наблюдалось 8 (9,1 %) рецидивов и 4 (4,5 %) больных с рецидивами и метастазами, в группе ТРХТ + МЗ у 2 (4,3 %) пациентов отмечено развитие рецидива и метастазов и у 2 (4,3 %) – только рецидива. Число пациентов с метастазами без локальных рецидивов опухолевого процесса также достоверно не различалось. В 1‑й группе наблюдался 1 (4,6 %) пациент с метастазами, во 2‑й группе – 5 (5,7 %), в 3‑й группе – 3 (6,4 %). Частота возникновения рецидивов и метастазов представлена в табл. 3. Таблица 3. Рецидивы и метастазы в исследуемых группах Рецидивы заболевания

Метод лечения ТРТ

ТРХТ

ТРХТ + МЗ

всего

Локальный рецидив

2 (9,1 %)

8 (9,1 %)

2 (4,3 %)

12 (7,6 %)

Локальный реци див + метастаз

2 (9,1 %)

4 (4,5 %)

2 (4,4 %)

8 (5,1 %)

Метастазы

1 (4,6 %)

5 (5,7 %)

3 (6,5 %)

9 (5,7 %)

Без рецидива

17 (77,3 %) 71 (80,7 %) 40 (85,1 %)

128 (81,5 %)

Всего

22 (14,0 %) 88 (56,1 %) 47 (29,9 %)

157 (100 %)

Общая и безрецидивная выживаемость у пациентов, получивших органосохраняющее лечение Общая 3‑летняя выживаемость среди пациентов, получивших органосохраняющее лечение, в группе ТРТ составила 71,4 %, в группе ТРХТ – 90,0 %, в группе ТРХТ с применением МЗ – 96,3 %. Различия наблюдались между 1‑й и 3‑й группами (р = 0,01). Между 1‑й и 2‑й группами (р = 0,2), а также 2‑й и 3‑й группами (р = 0,1) статистически достоверных различий не наблюдалось.

Безрецидивная 3‑летняя выживаемость среди пациентов, получивших органосохраняющее лечение, в группе ТРТ составила 46,7 %, в группе ТРХТ – 60,6 %, в группе ТРХТ с применением МЗ – 75,0 %. Стати стических различий между 1‑й и 2‑й группами (p = 0,1), между 1‑й и 3‑й группами (p = 0,1), а также между 2‑й и 3‑й группами (р = 0,6) не наблюдалось. Обсуждение До 70‑х годов прошлого столетия стандартом лечения злокачественных опухолей анального канала являлся хирургический метод лечения. При возникновении локализованных форм опухолей были попытки выполнить локальную эксцизию опухоли, а при распространенных формах опухолей применяли брюшнопромежностную экстирпацию прямой кишки [3–6]. Общая выживаемость при одном хирургическом лечении достигала 27–71 %, безрецидивная 25–35 % [7, 8]. Как и при многих других злокачественных новообразованиях, присутствие регионарных метастазов ухудшает прогноз заболевания [9–11]. В настоящее время хирургическое лечение рака анального канала оставлено для рецидивных опухолей или при неудовлетворительном результате комбинированного химиолучевого лечения и продолженном росте опухоли. Результаты исследования данных пациентов ограничены немногочисленными публикациями. Общая 5‑летняя выживаемость наблюдается у 40 % больных данной группы [12]. После открытия рентгеновского излучения лу чевая терапия стала применяться для опухолей наружной локализации. Плоскоклеточный рак относится по классификации Paterson, предложенной еще в 1938 г., к умеренно радиочувствительным опухолям [13]. Дистанционная лучевая терапия как единственный метод лечения или в комбинации с операцией при раке анального канала улучшила результаты, но уровень локального рецидивирования оставался высоким и достигал 68 % [14]. Наряду с дистанционной лучевой

терапией применялись контактные методики облучения, такие как высокодозная интерстициальная брахитерапия (high-dose rate (HDR) или импульсная интер стициальная брахитерапия (pulsed-dose rate (PDR)). Пионерами в изучении лучевой интерстициальной брахитерапии при анальном раке были французские врачи. Доктор Папиллон с коллегами из Лиона в 1983 г. доложил о брахитерапии с помощью иридиевых игл при анальном раке, и его результаты были воспро изводимы многими авторами [15, 16]. Безрецидивная 5‑летняя выживаемость при проведении интерстициальной брахитерапии колебалась от 65 до 75 % [17, 18], а для местно-распространенных опухолей и при регионарных метастазах не превышала 50 % [19, 20]. В настоящее время внутриполостная и интерстициальная брахитерапия используется как компонент различных схем комплексного лечения плоскоклеточного рака анального канала. Работы Нормана Д. Нигро, опубликованные в 1974 г., который показал объективные преимущества химиолучевой терапии, возможность сохра нения сфинктерного аппарата у большинства пациентов, послужили основанием перехода к комбинированному химиолучевому лечению как методу выбора в лечении плоскоклеточного рака анального канала [21]. В Европе и США опубликованы данные 6 крупных рандомизированных исследований III фазы, в которые входило от 110 до 940 пациентов (EORTC 1997 г., RTOGОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ – ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ 8704 1996 г., RTOG-9811 2008 г., ACT I, ACT II 2000 г., (Kaplan–Meier) ACCORD-03 2000 [22–29]. Все исследования по г.) Завершенные Цензурированные изучению схем химиолучевого лечения плоссвящены 1,0 0,9 коклеточного рака анального канала с применением 0,8 5‑фторурацила и митомицина С и различпрепаратов ных 0,7доз и длительности лучевой терапии. Данные 0,6 по общей выживаемости при плоскоклеточном раке 0,5 анального канала колеблются от 65 до 89 %, а безреци0,4 дивная выживаемость достигает 75 % [24–26, 29], что 0,3 0,2 сопоставимо с данными нашего исследования. В лечеТРТ ТРХТ члена, нии 0,1плоскоклеточного рака вульвы, полового 0 50 100 150 200 250 ТРХТ+МЗ

Оригинальные исследования

2’2014

Общее соотношение выживших

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

ВРЕМЯ

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ – ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ– (Kaplan–Meier) ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ (Kaplan–Meier)

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ – ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ (Kaplan–Meier) Завершенные

1,0

96,3 ± 3,8 %

0,9

Общее соотношение выживших

1,0

Завершенные Завершенные

Цензурированные

90,0 ± 6,3 %

0,8 0,7

71,4 ± 20,6 %

0,6 0,5 0,4 0,3

0,8 0,7

0,9 0,8

75,0 ± 8,6 % 60,6 ± 6,0 %

0,7

0,60,6

46,7 ± 19,8 %

0,50,5 0,40,4 0,30,3 0,20,2

0,2 0,1

0,9

Цензурированные Цензурированные

1,0

100

150

200

ВРЕМЯ

250

ТРТ ТРХТ ТРХТ+МЗ

Рис. 1. Общая 3‑летняя выживаемость у пациентов, получивших орВЫЖИВАЕМОСТЬ– ганосохраняющееБЕЗРЕЦИДИВНАЯ лечение ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ (Kaplan–Meier) Завершенные

0,10,1

0 0

5050

100 100

150 150

200 200

250 250

ВРЕМЯ ВРЕМЯ

ТРТ ТРТ ТРХТ ТРХТ ТРХТ+МЗ ТРХТ+МЗ

Рис. 2. Безрецидивная 3‑летняя выживаемость у пациентов, получивБЕЗРЕЦИДИВНАЯ ших органосохраняющее лечение ВЫЖИВАЕМОСТЬ– ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ (Kaplan–Meier) Завершенные

Цензурированные

1,0

0,9

Цензурированные

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

пищевода, головы и шеи имеются сообщения о применении препаратов платины и блеомицина как в сочетании, так и в моноварианте [30–33]. Препараты платины в комбинированном лечении плоскоклеточного рака анального канала как альтернативная схема лечения показали приемлемый уровень переносимо сти и эффективности, и поэтому схемы на основе платины рекомендованы при лечении метастатического плоскоклеточного рака [34]. В России крупные многоцентровые исследования, посвященные плоскоклеточному раку анального канала, отсутствуют в связи с редкостью заболевания и отсутствием определенной единой тактики лечения. Одно из главных онкологических учреждений, ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена, в изданном в 2010 г. алгоритме диагностики и лечения злокачественных новообразований, утвержденном Минздравсоцразвития России, в главе, посвященной лечению рака анального канала, дает рекомендацию к проведению лучевой терапии как единственного лечения для I–IIIВ стадий, оставляя назначение химиотерапевтического лечения для лечения пациентов с метастатическим анальным раком [35]. Опыт Государственного научного центра колопроктологии, опубликованный в монографии «Опухоли анального канала и перианальной области», подтверждает, что применение схем лечения с препаратами фторурацила как индукционной химиотерапии перед курсом лучевой терапии (5‑фторурацил в продленной инфузии – схема FUMIRT), а также при сочетанном применении с лучевой терапией (капецитабин – схема Xel-RT) отличается приемлемым профилем токсичности и увеличивает частоту полного регресса опухоли [36]. В НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова (Санкт-Петербург) имеется сообщение, которое было опубликовано в 2002 г., о хирургическом лечении плоскоклеточного рака анального канала как методе выбора [37]. В настоящее время мы не встретили упо-

минаний в литературе о проведенных исследованиях, посвященных оценке эффективности сочетанной схемы химиотерапии с применением препаратов платины и блеомицина и лучевой терапии с сочетанным использованием радиомодификаторов лучевого воздей ствия для лечения рака анального канала, кроме исследований, проведенных в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН. В отделении проктологии с 90‑х годов XX века проводится комбинированное химиолучевое лечение с применением комбинации препаратов платины, блеомицина и гипертермии как радиомодификатора. Доказана эффективность комбинированного лечения сочетанным применением данной комбинации химио препаратов с лучевой терапией и гипертермией в работах наших сотрудников [2, 38]. На наш взгляд, концепция сочетанной радиосенсибилизации с отчетливо доказанной эффективностью при лечении рака других локализаций [39] будет эффективной при ее реализации в лечении плоскоклеточного рака анального канала, как показало наше исследование. Результаты лечения группы больных плоскоклеточным раком анального канала без отдаленных метастазов с применением двух радиомодификаторов лучевого воздействия (гипертермии и электроноакцепторного соединения МЗ) и системной комбинированной химиотерапии, полученные в отделении проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, характеризуются приемлемой переносимостью и по зволяют обеспечить высокие 3-летние показатели общей и безрецидивной выживаемости и достичь органосохраняющего лечения у 93,6 % пациентов. Созданный вариант комбинированного лечения по зволяет с оптимизмом смотреть на перспективу даль нейшего улучшения результатов лечения этого тяжелого контингента больных, обеспечив тем самым высокий уровень социальной и трудовой реабилитации пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. Под ред. М. И. Давыдова, Е. М. Аксель. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2011;19(Прил. 1). 2. Малихов А. Г. Комбинированное и комплексное лечение больных плоскоклеточным раком анального канала. Дис. … канд. мед. наук. М., 2003. 3. Ryan D. P., Compton C. C., Mayer R. J. Carcinoma of the anal canal. N Engl J Med 2000;342:792–800. 4. Ramamoorthy S., Luo L., Luo E., Carethers J. M. Tobacco smoking and risk of recurrence for squamous cell cancer

of the anus. Cancer Detect Prev 2008; 32(2):116–20. 5. Giuliano A., Palefsky J. The efficacy of quadrivalent HPV (types 6 / 11 / 16 / 18) vaccine in reducing the incidence of HPV infection and HPV-related genital disease in young men. EUROGIN, Nov 10, 2008. Nice, France. Abstr. SS19–7a. 6. Pintor M. P., Northover J. M., Nicholls R. J. Squamous cell carcinoma of the anus at one hospital from 1948 to 1984. Br J Surg 1989;76:806–10. 7. Boman B. M., Moertel C. G., O’Connell M. J. et al. Carcinoma of the anal canal. A clinical and pathologic study of 188 cases. Cancer 1984;54:114–25.

8. Cummings B. J. Concomitant radiotherapy and chemotherapy for anal cancer. Semin Oncol 1992;19:102–8. 9. Scholefield J. H., Nugent K. P. Anal cancer. Position statement of the association of coloproctology of Great Britain and Ireland introduction. Colorectal Dis 2011 Feb;13(Suppl 1):1–2. 10. Deans G. T., McAleer J. J., Spence R. A. Malignant anal tumours. Br J Surg 1994;81:500–8. 11. Homsi J., Garrett C. Melanoma of the anal canal: a case series. Dis Colon Rectum 2007;50:1004–10. 12. Fuchshuber P. R., Rodriguez-Bigas M., Weber T., Petrelli N. J. Anal canal and

perianal epidermoid cancers. J Am Coll Surg 1997;185:494–505. 13. Иванкова В. С., Демина Э. Д. Проблемы резистентности опухолей в радиационной онкологии. К.: Здоров’я, 2012. 192 с. 14. Gretschel S., Warnick P., Bembenek A. et al. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in epidermoid carcinoma of the anal canal. Eur J Surg Oncol 2008;34(8):890–4. 15. Deniaud-Alexandre E., Touboul E., Tiret E. et al. Results of definitive irradiation in a series of 305 epidermoid carcinomas of the anal canal. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:1259–73. 16. Grabenbauer G. G., Kessler H., Matzel K. E. et al. Tumor site predicts outcome after radiochemotherapy in squamous-cell carcinoma of the anal region: long-term results of 101 patients. Dis Colon Rectum 2005;48:1742–51. 17. Allal A., Kurtz J. M., Pipard G. et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for anal cancer: a retrospective comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:59–66. 18. Papillon J., Montbarbon J. F., Gerard J. P. et al. Interstitial curietherapy in the conservative treatment of anal and rectal cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17:1161–69. 19. Sandhu A. P., Symonds R. P., Robertson A. G. et al. Interstitial iridium-192 implantation combined with external radiotherapy in anal cancer: ten years experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:575–81. 20. Touboul E., Schlienger M., Buffat L. et al. Epidermoid carcinoma of the anal canal. Cancer 1994;73:1569–79. 21. Nigro N. D., Vaitkevicius V. K., Considine B. Jr. Combined therapy for cancer of the anal canal: a preliminary report. 1974. Dis Colon Rectum 1993 Jul;36(7):709–11. 22. Ajani J. A., Winter K. A., Gunderson L. L. et al. US intergroup anal carcinoma trial:

2’2014

t umor diameter predicts for colostomy. J Clin Oncol 2009;27:1116–21. 23. Bartelink H., Roelofsen F., Eschwege F. et al. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: Results of a phase III randomi zed trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol 1997;15:2040–9. 24. Flam M., John M., Pajak T. F. et al. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 1996;14:2527–39. 25. Ajani J. A., Winter K. A., Gunderson L. L. et al. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomized controlled trial. JAMA 2008 Apr 23;299(16):1914–21. 26. Epidermoid anal cancer: Results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5‑fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research. Lancet 1996;348:1049–54. 27. James R., Meadows H. M. The second UK phase III anal cancer trial of chemoradiation and maintenance therapy (ACT II): Preliminary results on toxicity and outcome. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:1151. 28. Peiffert D., Gerard J. P., Ducreux M. et al. Induction chemotherapy (ict) and dose intensification of the radiation boost in locally advanced anal canal carcinoma (laacc): Definitive analysis of the Intergroup Accord 03 trial (Fédération Nationale des centres de lutte contre le cancer) Fondation Française de Cancérologie Digestive. Radiother Oncol 2008;88(suppl 2):S20, abstr 65.

29. Lim F., Glynne-Jones R., Chemotherapy / chemoradiation in anal cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev 2011;37(7):520–32. 30. Israel L., Aguilera J., Soudant J. et al. Bleomycin and cis-platinum with or without mitomycin C in 110 previously untreated patients with head and neck cancer. Am J Clin Oncol 1983 Jun;6(3):305–11. 31. Wagenaar H. C., Colombo N., Vergote I. et al. Bleomycin, methotrexate, and CCNU in locally advanced or recurrent, inoperable, squamous-cell carcinoma of the vulva: an EORTC Gynaecological Cancer Cooperative Group Study. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Gynecol Oncol 2001 Jun;81(3):348–54. 32. Smith H. O., Stringer C. A., Kavanagh J. J. et al. Treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the uterine cervix with mitomycin-C, bleomycin, and cisplatin chemotherapy. Gynecol Oncol 1993 Jan;48(1):11–5. 33. Sadek H., Azli N., Wendling J. L Treatment of advanced squamous cell carcinoma of the skin with cisplatin, 5‑fluorouracil, and bleomycin. Cancer 1990 Oct 15;66(8):1692–6. 34. Marshall D. T., Thomas C. R. Carcinoma of the anal canal. Oncol Rev 2009;3:27–40. 35. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований. Под ред. В. И. Чиссова. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2010. С. 162–170. 36. Шелыгин Ю. А., Нечушкин М. И., Рыбаков Е. Г. Опухоли анального канала и перианальной кожи. М.: Практическая медицина, 2011. 128 с. 37. Мельников О. Р. Диагностика, клиника и лечение рака анального канала. Практическая онкология 2002;3(2):136–44. 38. Кныш В. И., Тимофеев Ю. М. Злокачественные опухоли анального канала. М., 1997. 39. Барсуков Ю. А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. М., 2011.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

Хирургическое лечение местно-распространенного рака правой половины толстой кишки Ю. И. Патютко, Н. Е. Кудашкин, А. Г. Котельников Отделение опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Николай Евгеньевич Кудашкин dr.kudashkin@mail.ru Цель исследования: оценить результаты хирургического лечения больных местно-распространенным раком правой половины толстой кишки с вовлечением головки поджелудочной железы и / или стенки двенадцатиперстной кишки. Материалы и методы. Проанализированы непосредственные результаты лечения 14 больных, которым выполнена гастропан креатодуоденальная резекция в сочетании с правосторонней гемиколэктомией (экстирпацией илеотрансверзоанастомоза) по поводу местно-распространенного рака правой половины толстой кишки. Результаты. Медиана времени продолжительности оперативного вмешательства составила 285 (240–420) мин. Медиана объема интраоперационной кровопотери была на уровне 1800 (600–3300) мл. Послеоперационные осложнения диагностированы у 6 (42,9 %) больных, летальности не отмечено. Общая актуриальная выживаемость в рассматриваемой группе составила: 1‑летняя – 100 %; 3‑летняя – 62,4 %; 5‑летняя – 41,5 %. Медиана не достигнута (медиана наблюдения 23 мес). Заключение. Установлено, что выполнение расширенных комбинированных оперативных вмешательств у больных местно-распространенным раком правой половины толстой кишки с вовлечением головки поджелудочной железы и / или стенки двенадцатиперстной кишки позволяет добиться значимых результатов отдаленной выживаемости с приемлемым уровнем осложнений и отсутствием послеоперационной летальности. Ключевые слова: местно-распространенный рак толстой кишки, гастропанкреатодуоденальная резекция, отдаленная выживаемость Surgical treatment of locally advanced right colon cancer Yu. I. Patyutko, N. Ye. Kudashkin, A. G. Kotelnikov Department of Liver and Pancreas Tumors, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Aim: to investigate treatment results of locally advanced right colon cancer patients with pancreas or duodenum invasion. Materials and methods. Short-term treatment results of 14 locally advanced right colon cancer patients who underwent right hemicolectomy (or resection of ileotransversal anastomosis) with pancreaticoduodenectomy were analyzed. Results. Median operative time was 285 (240–420) min. Median intraoperative blood loss was 1800 (600–3300) ml. 6 (42.9 %) patients developed postoperative complications, no postoperative mortality was observed. Overall survival (OS) was: 1‑year – 100 %, 3‑year – 62.4 %, 5‑year – 41.5 %. Median OS was not reached (median follow-up was 23 months). Conclusions. Surgical treatment of locally advanced right colon cancer patients with pancreas or duodenum invasion allows to achieve significant overall survival with acceptable morbidity and no postoperative mortality. Key words: locally advanced right colon cancer, pancreaticoduodenectomy, long-term survival

Введение Несмотря на существенный прогресс, отмечающийся в клинической онкологии за последние годы, хирургический метод сохраняет ведущее значение в лечении больных опухолевыми поражениями ободочной кишки. В его основе – обширная резекция пораженного участка кишки с регионарной лимфодиссекцией. Методическая проработка объема и хода оперативных вмешательств на толстой кишке позволила добиться приемлемых непосредственных результатов, что дало возможность безопасно выполнять их также в составе комбинированных операций при распространенных формах опухолевого поражения. Основная масса сообщений по данной проблематике фокусируется на единомоментных операциях при метастатическом колоректальном раке (КРР), а работы, 28

касающиеся местно-распространенного опухолевого поражения, малочисленны и разрозненны. Наиболее сложным и малоизученным разделом является сочетание резекции ободочной кишки и гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР). Важно отметить, что в современной отечественной литературе нами не найдено сообщений, отражающих этот вопрос, иностранные авторы редко возвращаются к обсуждению этой темы, однако небольшое число наблюдений, описываемых в сообщениях, не позволяет сделать окончательные выводы относительно адекватного объема оперативного вмешательства и онкологической целесообразности его выполнения. Все вышеперечисленное позволяет говорить об особой актуальности нашего исследования, включаю щего описание 14 наблюдений пациентов, перенес-

2’2014

ших правостороннюю гемиколэктомию в сочетании с ГПДР. Материалы и методы Проведена ретроспективная оценка историй болезни 870 пациентов, которым выполнена ГПДР в отделении опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН за период с 1990 по 2014 г. У 70 (8 %) больных ГПДР комбинировалась с резекцией других органов и структур. В 14 (1,6 %) случаях при местно-распространенном КРР с целью достижения радикализма операция выполнялась единомоментно с правосторонней гемиколэктомией (либо экстирпацией илеотрансверзоанастомоза) в связи с вовлечением в опухолевый процесс головки поджелудочной железы и / или стенки двенадцатипер стной кишки (ДПК). Данная группа и легла в основу нашего исследования. Показания к выполнению оперативного вмешательства определялись на основании данных предоперационного обследования. Окончательное решение о его объеме принималось после интраоперационной ревизии. При вовлечении в опухолевый конгломерат только стенки ДПК ГПДР выполнялась в том случае, когда отсутствовала возможность ее резекции в пределах непораженных тканей на участке, не превышающем 1 / 3 полуокружности и протяженностью не более 1–2 см, а также при подозрении на опухолевую инфильтрацию ткани головки поджелудочной железы. Наличие диссеминации по брюшине, выявление отдаленных нерезектабельных метастазов служило основанием для отказа от радикальной операции. Статистическая обработка. Полная информация о каждом больном, включенном в исследование, собрана в электронной базе данных, созданной на основе программы Microsoft® Excel 2007. Статистический анализ результатов проводили с помощью программы Statistica v7.0. Описательная статистика включала расчет медианы, минимального и максимального значения признаков. Сравнительный анализ общей выживаемости проводился с использованием лог-рангового критерия. Результаты В исследование вошло 10 мужчин и 4 женщины. Возраст варьировал от 22 до 79 (медиана 56) лет. Наи более частыми симптомами, позволившими заподо зрить наличие опухолевого поражения, явились: анемия, диарея, потеря массы тела, боли в животе. Следует отметить, что 10 больных оперированы на фоне анемии вследствие непрерывно рецидивирующего кровотечения из распадающейся опухоли. На дооперационном этапе распространение опухоли на стенку ДПК по данным лучевых методов заподозрено у 11 больных, а вовлечение головки железы отмечено в 4 случаях. У 3 пациентов наличие инвазии выявлено только

в ходе интраоперационной ревизии. Колодуоденальный свищ выявлен и подтвержден рентгенологически в 1 случае. Локализация первичного опухолевого поражения: восходящая ободочная кишка – 6 пациентов; печеночный изгиб ободочной кишки – 6 пациентов. В исследование также включено 2 наблюдения, когда показанием к операции явилось наличие рецидива злокачественного роста после нерадикальной гемикол эктомии. В этих случаях источником опухолевой инвазии становилась пораженная поперечно-ободочная кишка в зоне илеотрансверзоанастомоза. Четыре больных оперированы после выполнения паллиативных вмешательств (формирования илеотрансверзоанастомоза без удаления первичной опухоли) по месту жительства, где данный характер поражения расценен как нерезектабельный. У 5 пациентов объем хирургического вмешательства увеличивался из‑за вовлечения в процесс рядом расположенных органов и структур (таблица): в 4 наблюдениях дополнительно выполнена правосторонняя нефрэктомия; в 1 – резекция правого мочеточника; в 2 случаях резекция печени (1 больной имел метастазы в печени – выполнена правосторонняя гемигепатэктомия, у другого опухолевый конгломерат распространялся непосредственно на ткань печени – выполнена атипичная резекция).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Объемы оперативного вмешательства Правосторонняя гемиколэктомия (экстирпация илеотрансверзоанастомоза) в сочетании с…

Число больных

ГПДР

пилоросохраняющей панкреатодуоденальной резекцией

ГПДР, правосторонней нефрэктомией

ГПДР, резекцией мочеточника, пристеночной резекцией верхней брыжеечной вены

ГПДР, правосторонней нефрэктомией, левосторонней гемигепатэктомией

ГПДР, правосторонней нефрэктомией, резекцией правой доли печени

У 1 больного выполнена пристеночная резекция ствола верхней брыжеечной вены из‑за подозрения на наличие опухолевой инвазии. Пилоросохраняющая пан креатодуоденальная резекция осуществлялась при от сутствии подозрений на вовлечение в процесс пилорического отдела желудка – в 4 наблюдениях. Химиотерапевтическое лечение в послеоперационном периоде по той или иной схеме получили 7 больных. Медиана времени продолжительности оперативного вмешательства составила 285 (240–420) мин. Медиана объема интраоперационной кровопотери была 29

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

на уровне 1800 (600–3300) мл. Послеоперационные осложнения отмечены у 6 (42,9 %) больных. Среди наиболее часто встречающихся можно отметить: несостоятельность панкреатикодигестивного анастомоза – 2 случая, в одном из которых сформировался панкреатический свищ (закрылся самостоятельно на фоне проводимой консервативной терапии); гастростаз – 3 случая; анастомозит – 4 случая. У 1 больного в раннем послеоперационном периоде выполнено экстренное оперативное вмешательство, поводом для его осуществления послужило возникновение сегментарного мезентериального тромбоза. В исследуемой группе не отмечено послеоперационной летальности. При морфологическом исследовании удаленного материала в 12 (85,7 %) случаях подтверждена истинная инвазия опухоли: у 1 больного – стенки ДПК; у 2 – головки поджелудочной железы; в 9 случаях опухоль распространялась на головку поджелудочной железы и стенку ДПК одновременно. В 1 случае степень дифференцировки опухоли была высокая, в 8 – умеренная и в 5 – низкая. У всех пациентов с увеличившимся объемом оперативного вмешательства вследствие вовлечения в процесс рядом расположенных органов и структур (почка, мочеточник, печень и стенка верхней брыжеечной вены) подтверждено наличие истинной инвазии. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов отмечено у 6 (42,9 %) больных. У 1 больной диагностирован колодуоденальный свищ, который не определялся в ходе предоперационного обследования. Общая актуриальная выживаемость в рассматриваемой группе составила: 1‑летняя – 100 %; 3‑летняя – 62,4 %; 5‑летняя – 41,5 % (рисунок). Медиана не достигнута (медиана наблюдения 23 мес). Обсуждение Среди больных КРР в 5,5–16,7 % случаев выявляются местно-распространенные формы поражения [1, 2]. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Время, мес Общая выживаемость в группе исследования

Хотя в случае локализации опухоли в дистальном отделе восходящей или проксимальном поперечно-ободочной кишки в процесс могут вовлекаться различные органы и структуры, такие как почка, мочеточник, печень и / или желчный пузырь, наибольший практический интерес представляет выбор тактики при инвазии головки поджелудочной железы и / или стенки ДПК. Данный тип поражения является крайне сложным для осуществления хирургического вмешательства, часто больные расцениваются как неоперабельные и подвергаются паллиативному лечению [3]. Это обусловлено тем, что во многих случаях наличие инвазии определяется лишь на этапе интраоперационной ревизии, так как с помощью методов предоперационного обследования не всегда можно оценить степень вовлеченности соседних органов и структур [4]. В исследовании W.‑S. Lee et al. [5] прорастание стенки ДПК при компьютерной томографии не было идентифицировано у 3 из 9 пациентов, а S. Kaapor et al. [3] показали, что только в 2 случаях из 5 инфильтрация головки поджелудочной железы, выявленная тем же методом, была подтверждена гистологически. В нашей работе также показано, что наличие во влечения в конгломерат головки и / или стенки ДПК, выявленного на дооперационном этапе с помощью лучевых методов диагностики, отмечено у 11 больных, у 3 оно определено только в ходе интраоперационной ревизии. Использование гастродуоденоскопии также не в полной мере позволяет оценить поражение стенки ДПК, так как опухоль может распространяться до мышечного слоя, не прорастая слизистую. Учитывая малую информативность диагностических методов, хирург на этапе интраоперационной ревизии должен определиться с объемом оперативного вмешательства, основываясь фактически на своем личном опыте. В ходе интраоперационной оценки необходимо также учитывать то обстоятельство, что при наличии визуально определяемого вовлечения органов и структур билиопанкреатодуоденальной зоны (БПДЗ) в 40 % случаев, по данным разных авторов [6, 7], оно обусловлено воспалительной инфильтрацией. Среди больных, включенных в наше исследование, истинная опухолевая инвазия выявлена в 12 (85,7 %) случаях. Большая часть пациентов получает лечение в стационарах общехирургического профиля, где персонал не всегда владеет техникой оперативного вмешательства в объеме ГПДР. К тому же причиной обращения за медицинской помощью больных с местно-распространенным КРР часто становятся осложнения бо лезни: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, кишечная непроходимость и рвота [8]. Оперативные вмешательства в этом случае выполняются в экстренном порядке в связи с угрозой для жизни на фоне неполной коррекции произошедших гомеостатических нарушений.

2’2014

Важно и то, что, несмотря на четкую техническую, методическую проработку хода выполнения оперативного вмешательства и закономерно связанные с этим значительные успехи по снижению уровня послеоперационной летальности до 0–5 %, неизменно высоким остается количество осложнений – от 24 до 76 %, среди наиболее значимых из них – несостоятельность панкреатикодигестивного анастомоза, гастростаз [9–11]. Все вышеперечисленное приводит к выбору максимально уменьшенного объема оперативного вмешательства (формирование обходного анастомоза, паллиативная резекция), вопрос о необходимости достижения радикальности вмешательства не рассматривается. Анализ данных литературы дает основание говорить о том, что стандартом лечения, позволяющим добиться наилучших отдаленных результатов при приемлемом уровне осложнений и летальности, является удаление единым блоком вовлеченных органов и структур в пределах непораженных тканей. В случае поражения головки поджелудочной железы и / или ДПК – использование ГПДР (реже резекции стенки ДПК). Данный подход позволил добиться уровня медианы без рецидивной выживаемости в исследовании J. B. Koea et al. [2], равной 54 мес. Если же пациентам формировался обходной анастомоз, средняя продолжительность жизни составила 9 мес, а при нерадикальной операции была на уровне 11 мес. Выполнение стандартной гемиколэктомии с раз делением спаек без резекции вовлеченных органов и структур приводит к возникновению местного рецидива в 90–100 % случаев [2, 12–14]. Целесообразность в большинстве случаев выполнения именно ГПДР, а не резекции стенки ДПК можно обосновать, проанализировав материал, представленный И. Б. Щепотиным с соавт. [15], где у 3 из 9 больных объем комбинированного оперативного вмешательства на органах БПДЗ ограничивался только резекцией стенки ДПК. При гистологическом исследовании выявлено наличие рези дуальной опухолевой ткани в краях резекции, хотя в хо-

де дальнейшего наблюдения (более 12 мес) ни у одного больного не отмечено наличие локального рецидива. Общая выживаемость среди больных, включенных в нашу работу, составила: 1‑летняя – 100 %; 3‑летняя – 62,4 %; 5‑летняя – 41,5 %, т. е. сопоставима с данными других авторов. Так, в сообщении A. Saiura et al. [16] (рассматривались только больные, перенесшие ГПДР в комбинации с правосторонней гемиколэктомией), одном из наиболее крупных среди опубликованных, включающем 12 больных, медиана общей выживаемо сти составила 5,7 года, 5‑летняя выживаемость была на уровне 55 %, а 41 % больных прожили более 10 лет, при этом послеоперационная летальность составила менее 2 %. Столь значимые отдаленные результаты лечения многими исследователями связываются с низкой частотой поражения регионарных лимфатических узлов – 20–41,7 % в исследуемой популяции пациентов [5, 8, 15, 16]. По нашим данным, метастазы выявлены в 42,9 % случаев. Основываясь на этом факте, высказано предположение, что данный вид опухолевого поражения можно рассматривать как особую биологическую форму заболевания, обладающую склонностью к местному деструирующему росту, с низким потенциалом лимфогенной и гематогенной диссеминации [3, 5, 15].

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Заключение При местно-распространенном раке правой половины ободочной кишки в случае подозрения во время интраоперационной ревизии на вовлечение головки поджелудочной железы и / или ДПК наиболее оптимальным объемом оперативного вмешательства, обладающим приемлемым уровнем осложнений с отсут ствием послеоперационной летальности, является выполнение правосторонней гемиколэктомии в комбинации с ГПДР. Этот подход позволяет добиться значимых результатов отдаленной выживаемости в данной группе пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Staniunas R. J., Schoetz D. J. Extended resection for carcinoma of the colon and rectum. Surg Clin North Am 1993;73:117–29. 2. Koea J. B., Conlon K., Paty P. B. et al. Pancreatic or duodenal resection or both for advanced carcinoma on the right colon: is it justified? Dis Colon Rectum 2000;43:460–5. 3. Kaapor S., Das B., Pal S. et al. En bloc resection of right-sided colonic adenocarcinoma with adjacent organ invasion. Int J Colorectal Dis 2006;21:265–8. 4. Charnsangavej C., Whitley N. O. Metastases to the pancreas and peripancreatic lymph nodes from carcinoma of the right side

of the colon: CT findings in 12 patients. AJR Am J Roentgenol 1993;160:49–52. 5. Lee W.‑S., Lee W. Y., Chun H.‑K. et al. En bloc resection for right colon cancer directly invading duodenum or pancreatic head. Yonsei Med J 2009;50(6):803–6. 6. Polk H. C. Jr. Extended resection for selected adenocarcinomas of the large bowel. Ann Surg 1972;175(6):892–9. 7. Davies G. C., Ellis H. Radical surgery in locally advanced cancer of the large bowel. Clin Oncol 1975;1(1):21–6. 8. Costa S. R., Henriques A. C., Horta S. H. et al. En-bloc pancreatoduodenectomy and

right hemicolectomy for treating locally advanced right colon cancer (T4): a series of five patients. Arq Gastroenterol 2009 Apr-Jun;46(2):151–3. 9. Cameron J. L., Riall T. S., Coleman J. et al. One thousand consecutive pancreaticoduodenectomies. Ann Surg 2006;244:10–5. 10. Gouma D. J., van Geenen R. C., van Gulik T. M. et al. Rates of complications and death after pancreaticoduodenectomy: risk factors and the impact of hospital volume. Ann Surg 2000;232:786–95. 11. Fathy O., Abdel-Wahab M., Elghwalby N. et al. Surgical management of periampullary

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

tumors: a retrospective study. Hepatogastroenterology 2008;55(85):1463–9. 12. Perez R. O., Coser R. B., Kiss D. R. et al. Combined resection of the duodenum and pancreas for locally advanced colon cancer. Curr Surg 2005;62(6):613–7. 13. Hunter J. A., Ryan J. A., Schultz P. En bloc resection of colon cancer adherent to other organs. Am J Surg 1987;154:67–71.

2’2014

14. McGlone T.P., Bemie W. A., Elliot D. W. Survival following extended operations for extracolonic invasion by colon cancer. Arch Surg 1982;117:595–9. 15. Щепотин И. Б., Колесник Е. А., Лукашенко А. В. и др. Мультивисцеральные резекции при местно-распространенном раке

ободочной кишки с инвазией в органы гепатопанкреатодуоденальной зоны. Клиническая онкология 2013;3(11):1–5. 16. Saiura A., Yamamoto J., Ueno M. et al. Long-term survival in patients with locally advanced colon cancer after en bloc pancreaticoduodenectomy and colectomy. Dis Colon Rectum 2008;51:1548–51.

2’2014

Прогностические факторы опухолевого процесса у больных диссеминированным колоректальным раком Е. Ю. Зорина1, Р. В. Орлова2 Санкт-Петербургское ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; медицинский факультет Санкт-Петербургского государственного университета 1

Контакты: Екатерина Юрьевна Зорина bryk74@mail.ru В статье рассматриваются актуальные вопросы выявления новых факторов в прогнозировании течения и лечения опухолевого процесса при диссеминированном колоректальном раке (дКРР). Материалы и методы. Работа основана на сравнительном анализе лечения 3 групп пациентов: 60 пациентов с дКРР, не получавших лекарственной противоопухолевой терапии, 200 пациентов, получавших лечение без определения предиктивных маркеров чувствительности к цитостатикам, и 93 пациентов, получавших индивидуализированную химиотерапию, основанную на молекулярно-генетическом и иммуногистохимическом анализе опухолевой ткани. Результаты. Определение прогностических факторов (TS, TP, DPD, Ercc-1, СОХ-2, MSI, KRAS) больным с дКРР позволило назначить оптимальную противоопухолевую терапию и улучшить результаты лечения. Заключение. Изучение предиктивных маркеров чувствительности к цитостатикам у пациентов с дКРР позволяет выделить группы промежуточного, неблагоприятного и благоприятного прогноза. В 1‑й группе увеличение общей выживаемости путем проведения индивидуализированной цитостатической терапии является перспективной задачей, решение которой позволит увеличить медиану выживаемости пациентов, повысить количество хирургических вмешательств по поводу дКРР.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: диссеминированный колоректальный рак, химиотерапия, молекулярно-генетический анализ, предиктивные противоопухолевые маркеры, прогностические факторы Prognostic factors of tumoral process in patients with disseminated colorectal cancer Ye. Yu. Zorina1, R. V. Orlova2 City Clinical Oncology Dispensary, Saint-Petersburg; 2 Medical Faculty, Saint-Petersburg State University

New prognostic factors for disseminated colorectal cancer (dCRC) are being investigated in this article. Subjects and methods. In this study we have analyzed three clinical groups. First group – 60 patients with dCRC had not specifical therapy. Second group – 200 patients had specifical therapy, but without identification of prognostic and predictive markers. And third group – 93 patients had individual therapy which was based on prognostic and predictive markers of each patient. Results. Definition of prognostic factors (TS, TP, DPD, Ercc-1, СОХ-2, MSI, KRAS) in patients with dCRC allowed to prescribe optimal specific therapy and improve results of treatment. Conclusion. Investigation of prognostic markers allowed to differentiate prognostic groups among dCRC patients. Investigation of prognostic factors in patients with intermediate prognosis allows to improve treatment outcome and improve number of liver surgery. Key words: advanced colorectal cancer, chemotherapeutical treatment, molecular-genetic method, predictive markers, prognostic factors

Введение Колоректальный рак (КРР) – злокачественная опухоль, занимающая в структуре общей онкологиче ской заболеваемости 3‑е место [1]. Несмотря на значительные диагностические возможности, показатели запущенности остаются высокими – около 30 %. Таким образом, около трети всех больных КРР не могут претендовать на радикальное хирургическое лечение. Химиотерапия (ХТ) – основной метод лечения больных в стадии диссеминации, целью которого является увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества. Последнее десятилетие отмечено стремительным расширением арсенала противоопухолевых препаратов и их активным включением в алгоритмы цитостатической терапии. В це-

лом даже при современном развитии ХТ медиана выживаемости больных с диссеминированным КРР (дКРР) в настоящее время составляет около 18 мес [2]. За многие годы исследований отмечена тенденция к улучшению результатов терапии. Применение современных противоопухолевых препаратов позволило несколько улучшить результаты лечения, а медиана продолжительности жизни возросла до 24 мес. Выживаемость больных с диссеминированными злокачественными новообразованиями была и остается ведущим показателем качества их лечения. Трудности объективной оценки эффективности лечения с этих позиций связаны как с недостатком информации о продолжительности и качестве жизни больных, не получавших противоопухолевой терапии, так и с отсутствием объ33

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

ективного влияния на выживаемость онкологических больных даже самого современного противоопухолевого лечения. Вместе с тем не вызывает сомнения, что основной целью лечения пациентов с диссеминированными со лидными опухолями является увеличение сроков их выживаемости. Как показано в ряде исследований [3], при некоторых опухолях имеется достаточно большая группа пациентов, которые живут продолжительное время, не получая какого‑либо специфического лечения. С другой стороны, немало больных, у которых с помощью современных цитостатиков удается успешно контролировать симптомы заболевания и, возможно, увеличивать продолжительность жизни [4, 5]. Как отличить этих больных? Есть ли какие‑либо достоверные прогностические признаки эффективности противоопухолевого лечения? Как оценить реальный вклад современного лечения в увеличение показателей выживаемости больных? [6] Изучение этого вопроса представляет немалые сложности из‑за отсутствия возможностей этического характера для выделения в рандомизированных исследованиях контрольной группы, в которой больным не будет проводиться потенциально эффективное, хотя и паллиативное лечение. Цель исследования – выявление новых факторов прогноза течения опухолевого процесса. Материалы и методы Ретроспективный анализ 60 историй болезни пациентов с дКРР, не получавших лекарственного противоопухолевого лечения; ретроспективный анализ 100 ис торий болезни пациентов с дКРР, получавших лечение в период 1993–1997 гг.; ретроспективный анализ 100 историй болезни пациентов с дКРР, получавших лечение в период 1998–2002 гг., с 2008 г. – проспективное иссле-

дование опухолевой ткани у 93 пациентов с дКРР и результаты их лечения. ХТ у пациентов последней группы проводилась по индивидуальному подбору на основе предиктивных маркеров чувствительности к цитостатикам. Пациентам в группе проспективного исследования было выполнено молекулярно-генетическое и иммуногистохимическое исследование первичной опухоли. Результаты I. В НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова с 1990 по 1998 г. был проведен анализ выживаемости больных с различными диссеминированными опухолями, не получавших системного противоопухолевого лечения. Эту группу составили пациенты, которым планировалось проведение лекарственной терапии, но по каким‑либо причинам (отказ от лечения как пациента, так и врачей, ухудшение общего состояния и т. д.) пациенты ее не получали. В исследование были включены пациенты с морфологически верифицированным диагнозом диссеминированного рака, которым не проводилось системного противоопухолевого лекарственного лечения (ХТ, гормонотерапия, иммунотерапия). Из общего числа больных у 60 диагностирован дКРР. На основании анализа данных о пациентах, не получавших лекарст венного лечения, были определены показатели выживаемости больных дКРР (табл. 1). При характеристике скорости изменения этих показателей было выявлено, что медиана выживаемости пациентов при дКРР составляет 7 (1–37) мес. Этот факт подтверждается и при рассмотрении графических данных (рис. 1). При анализе полученных результатов установлено, что медиана выживаемости у нелеченных пациентов составила 7 мес. У 10 % пациентов медиана выживаемости составила 3 мес, у 13 % пациентов продолжи-

Медиана выживаемости пациентов без лечения 1

Общая функция выживания

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 КРР без лечения

0,4 0,3 0,2 0,1 0

20 Месяцы

Рис. 1. Показатели выживаемости по Каплану–Майеру в группе нелеченных пациентов

2’2014

тельность жизни без лечения составила от 10 до 24 мес, 1,2 % пациентов прожили без лечения более 36 мес. Таблица 1. Показатели выживаемости больных дКРР

дКРР

Число больных

Медиана (мес)

Среднее М + m (мес)

Мин. (мес)

Maкс. (мес)

10,9 + 1,3

На рис. 1 видно, что в общей когорте пациентов есть больные, у которых резонно предположить наличие благоприятных факторов течения опухолевого процесса: – удовлетворительное общее соматическое состояние; – небольшой объем опухолевой массы; – наличие локального лечения (циторедуктивных операций); – медленный рост отдаленных метастазов; – благоприятное сочетание молекулярно-генетических характеристик опухоли. Таблица 2. Динамические показатели выживаемости больных с дКРР, не получавших системного противоопухолевого лечения Выживаемость (%) + m

дКРР

1‑летняя

2‑летняя

3‑летняя

35,0 + 6,2

13,3 + 4,5

1,2 + 1,3

Как видно из табл. 2, вероятность прожить более 3 лет составила 1,2 % больных дКРР. Чрезвычайно важным выводом этого анализа является то, что больные с дКРР представляют с прогностической точки зрения гетерогенную группу. Дей ствительно, 1 / 2 больных КРР погибают уже в первые 6–7 мес от момента диагностирования диссеминированного процесса. Остальные же больные живут без системного противоопухолевого лечения достаточно долго. Отличаются ли чем‑либо эти «долгожители»? Есть ли какие‑либо клинические прогностические факторы, которые позволяют предполагать относитель но благоприятный прогноз у этих пациентов? II. Для ответа на этот вопрос нами были ретроспективно проанализированы результаты лечения пациентов с дКРР в период, когда в арсенале лекарственных средств были только 5‑фторурацил, лейковорин и альфа-интерферон (1993–1997 гг.). Мы проанализировали показатели выживаемости больных с дКРР. Основными признаками, характеризующими анализируемые группы, были: – диссеминированная стадия опухоли; – факт использования какой‑либо системной лекарственной терапии. Целью этой части нашего исследования было определение влияния лекарственного лечения на показатели выживаемости при дКРР. Если увеличение имеет

место, то какой реальный вклад вносит лекарственная терапия в увеличение показателей выживаемости и какие факторы определяют это увеличение? В анализ были включены 100 больных с морфологически верифицированным диагнозом дКРР, которым проводилось какое‑либо системное противоопухолевое лечение. Отбор больных в группы осуществлялся случайным образом. В табл. 3 представлены показатели выживаемости этих больных. Медиана выживаемости при дКРР имела промежуточное значение и была равна 10 мес. Таблица 3. Показатели выживаемости больных с дКРР, получавших различные варианты системной лекарственной терапии Число больных

Медиана (мес)

Среднее М + m (мес)

Мин. (мес)

Maкс. (мес)

100

10,6 + 0,7

дКРР

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Из рис. 2 видно, что гетерогенность общей группы пациентов сохраняется. Применение противоопухолевой лекарственной терапии не изменяет закономерность, выявленную при изучении группы пациентов без лекарственного лечения: в группе выявлены больные, которые, несмотря на проводимое лечение, живут 3–4 мес, и пациенты, продолжительность жизни которых составляет от 12 до 36 мес и более. Это подтверждается и при рассмотрении динамических показателей выживаемости (табл. 4). Таблица 4. Динамические показатели выживаемости больных с дКРР, получавших различные режимы системной противоопухолевой терапии в период 1993–1997 гг. Выживаемость (%) + m

дКРР

1‑летняя

2‑летняя

3‑летняя

44,7 + 5,1

9,9 + 3,3

1,7 + 1,4

При изучении характеристики скорости изменения показателей выживаемости выявлено, что медиана у пациентов, получавших лекарственное противоопухолевое лечение в период 1993–1997 гг., несколько выше, чем у больных, не получавших цитостатической терапии, и составляет 10 против 7 мес (табл. 5). Таблица 5. Зависимость медианы выживаемости больных с дКРР от факта получения системной противоопухолевой терапии Локали зация опухоли

дКРР

Число больных

Системное противоопухолевое лечение в период 1993–1997 гг.

Медиана выживаемости (мес)

100

–

0,05

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

Медиана выживаемости в период 93–97 гг. 1

Общая функция выживания

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 КРР (93–97 гг.)

0,4 0,3 0,2 0,1 0

20 Месяцы

Рис. 2. Показатели выживаемости по Каплану–Майеру группы больных с дКРР, получавших лекарственную терапию

III. Следующим шагом в нашей работе был анализ общей выживаемости пациентов с диагнозом дКРР, получавших лечение с применением препаратов следующего поколения: оксалиплатин, иринотекан (1998– 2002 гг.). Так, при дКРР медиана выживаемости больных в период с 1993 по 1997 г. (фторафур, 5‑фторурацил в комбинации с модификаторами биологического от вета: лейковорином или интерфероном-альфа) сопо ставима с медианой выживаемости не леченных системной терапией больных (10 против 7 мес). Напротив, пациенты, получившие современные цитостатики и схемы противоопухолевой терапии в период 1998– 2002 гг. (в монорежиме новые фторпиримидины, иринотекан, оксалиплатин и схемы De Gramont, FOLFOX, FOLFIRI), имеют этот показатель, равный 12 мес (р = 0,006) (табл. 6). Таблица 6. Зависимость медианы выживаемости больных дКРР от факта проведения противоопухолевой терапии и от периода полученного лечения Медиана выживаемости (мес) нелеченные пациенты дКРР

7* (n = 60)

системное противоопухолевое лечение 1993–1997 гг.

1998–2002 гг.

10 (n = 100)

12* (n = 100)

Примечание. *р = 0,006.

Из табл. 6 следует, что прослеживаются различия в медианах выживаемости больных дКРР в зависимо сти от факта получения противоопухолевой терапии и времени полученного лечения. Причем изученный показатель выше у больных, получивших лечение в по следнее время. Медиана выживаемости в период с 1998 по 2002 г. значимо отличается от медианы выживаемости пациентов, которые получали системное лекар 36

ственное лечение в период с 1993 по 1997 г. Внедрение новых цитостатиков ощутимо увеличило эффективность проводимого лечения, положительно влияя на об щую выживаемость, которая стала составлять 12 мес. Но разделение на группы благоприятного и неблагоприятного течения опухолевого заболевания сохраняется. Из рис. 3 видно, что около 10 % пациентов имеют медиану выживаемости 3–4 мес и около 13 % больных имеют медиану выживаемости более 36 мес. Гетерогенность в группе пациентов, получавших современную цитостатическую терапию, не изменяется. На рис. 4 прослеживается увеличение медианы выживаемости пациентов с дКРР, обусловленное внедрением в клиническую практику современных цитостатиков (оксалиплатин, иринотекан). Однако разделение на группы неблагоприятного, промежуточного и благоприятного прогноза сохраняется (рис. 5). IV. Следующим шагом в нашей работе было создание группы пациентов с дКРР, которым планировалось проведение молекулярно-генетического исследования опухолевой ткани для исследования гетерогенности последней (табл. 7). Анализ проведен 93 пациентам. Исследовались следующие прогностические маркеры: – экспрессия ТS – тимидилатсинтетазы; – экспрессия ТP – тимидинфосфорилазы; – экспрессия DPD – дигидропиримидиндегидрогеназы; – экспрессия Ercc-1; – экспрессия СОХ-2; – мутация в гене KRAS; – выявление микросателлитной нестабильности; – экспрессия мутированного гена р-53. Полиморфизм гена уридинглюкуронилтрансферазы (UGT1A1) и гена метилентетрагидрофолатредуктазы

2’2014

Общая функция выживания

Медиана выживаемости в период 98–02 гг. 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0

(MTHFR), индекс пролиферативной активности Ki-67 использовали для прогнозирования токсических осложнений проводимой ХТ, но в основной работе они не были задействованы.

КРР (98–02 гг.)

Таблица 7. Характеристика больных, участвующих в исследовании Показатель Число больных

15 20 Месяцы

Медиана выживаемости Общая функция выживания

Возраст, лет

Рис. 3. Медиана выживаемости по Каплану–Майеру больных дКРР, получавших лечение в период с 1998 по 2002 г.

1 0,9 0,8

51,61 ± 12,93 (27–77)

Женщины

53 (56,9 %)

Мужчины

40 (43,1 %)

Локализация первичной опухоли: – проксимальный фланг ободочной кишки – дистальный фланг ободочной кишки – прямая кишка

35 (37,6 %) 44 (47,3 %)

Наличие циторедуктивной операции: – да – нет

72 (77,4 %) 21 (22,6 %)

Локализация метастазов: – печень (изолированные) – легкие (изолированные) – брюшная полость – только отдаленные лимфатические узлы – метастазы в двух и более областях

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

Пациенты (%)

КРР (93–97)

15 20 Месяцы

КРР без лечения

КРР (98–02)

Рис. 4. Кривые выживаемости по Каплану–Майеру пациентов с дКРР, наблюдавшихся в разные периоды времени

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

14 (15,1 %)

44 (47,3 %) 9 (9,6 %) 17 (18,3 %) 7 (7,5 %) 16 (17,3 %)

Степень дифференцировки опухоли: – высокодифференцированная – среднедифференцированная – низкодифференцированная – недифференцированная

37 (39,7 %) 22 (23,4 %) 31 (33,4 %) 3 (3,2 %)

Общесоматический статус по ECOG: – 0 баллов – 1 балл – 2 балла

52 (55,9 %) 31 (33,3 %) 10 (10,8 %)

Таблица 8. Показатели выживаемости больных с различным молекулярно-генетическим профилем

Молекулярногенетический профиль

Медиана выживаемости (мес)

Кол-во cлучаев

Циторедуктивные операции

до 6

до 12

до 24

до 36

TS (+), TP (+), DPD (+), COX-2 (+), Ercc1 (+), KRAS (+)

7 (7,5 %)

100 %

TS (-), TP (-), DPD (-), COX-2 (-), Ercc1 (-), KRAS (-)

12 (13 %)

0 (0 %)

1 (8,3 %)

10* (83,4 %)

8 (66 %)

TS (-), TP (-), DPD (-) COX-2 (-), Ercc1 (-), KRAS (+)

10 (9,3 %)

0 %

8 (80 %)

2 (20 %)

0* (0 %)

3 (30 %)

МSI (+)

5 (5,4 %)

1 (20 %)

4 (80 %)

1 0

2 2

МSI (+), KRAS (+) МSI (+), KRAS (-)

3 2

0 0

2 (40 %) 2 (40 %)

Примечание. *р < 0,001.

2’2014

Медиана выживаемости 3 групп пациентов Общая функция выживания

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

КРР (93–97) КРР без лечения КРР (98–02) 0

20 Месяцы

Рис. 5. Разделение больных по прогнозу выживаемости

С учетом сделанных ранее выводов из 93 пациентов выделены 2 группы: 1‑я группа пациентов с дКРР, которая получила лечение в объеме 1‑й линии ХТ, с положительным ответом на ХТ и медианой выживаемости более 12 мес. Во 2‑ю группу вошли пациенты, у которых не было зафиксировано ответа на проводимое цитостатическое лечение и с медианой выживаемости менее 6 мес. Ретроспективно в этих группах оп ределены молекулярно-генетические характеристики опухолевой ткани. Проанализированы сочетания молекулярно-генетических маркеров. Различия в группах были принципиальными (табл. 8). • Наименьшая выживаемость пациентов (100 % пациентов прожили менее 6 мес) зарегистрирована при сочетании высокой экспрессии 6 молекулярных факторов: TS (+), TP (+), DPD (+), COX-2 (+), Ercc-1 (+), KRAS (+). Данный вариант сочетания молекулярных маркеров отмечен нами как крайне неблагоприятный для прогноза заболевания вне зависимости от проводимого лекарственного лечения (прогрессирование заболевания на фоне 1‑й линии полихимиотерапии (ПХТ) зарегистрировано у 100 % пациентов); • наибольшая выживаемость пациентов (3‑годичная у 83,4 % пациентов) зарегистрирована при сочетании низкой экспрессии 6 молекулярных факторов: TS (-), TP (-), DPD (-), COX-2 (-), Ercc-1 (-), KRAS (-). Данный вариант сочетания молекулярных маркеров отмечен нами как крайне благоприятный для прогноза заболевания и лекарственного лечения (объективный ответ на фоне 1‑й линии ПХТ зарегистрирован у 75 % пациентов); • регистрация KRAS-мутации у пациентов с благоприятным сочетанием молекулярных маркеров TS (-), TP (-), DPD (-), COX-2 (-), Ercc-1 (-) нивелирует их благоприятное влияние на прогноз (3‑годичная выживаемость у таких пациентов не достигнута, 2‑годичная зарегистрирована в 20 % случаев, что сравнимо с выживаемостью в общей популяции пациентов); • выявлено, что наличие микросателлитной нестабильности в опухолевой ткани, которая встречается 38

с частотой 5,4 %, вне зависимости от KRAS-статуса опухоли и сочетания других молекулярных показателей, является единственным независимым фактором для крайне благоприятного прогноза (3‑годичная выживаемость зарегистрирована у 80 % пациентов). При анализе молекулярно-генетических вариантов опухолевой ткани у остальных пациентов (у 59 из 93) четких закономерностей течения опухолевого процесса выявлено не было. Эти больные относятся к группе промежуточного прогноза. В опухолевой ткани этих пациентов сочетания молекулярно-генетических маркеров широко вариабельны. В этой группе пациентов прогностические молекулярные маркеры могут расцениваться как предиктивные факторы для индивидуализации противоопухолевой лекарственной терапии с целью увеличения медианы выживаемости. Обсуждение На основании анализа литературы отечественных и зарубежных авторов [7, 8] нами были выделены 5 предиктивных маркеров и мутация в генах KRAS, р-53, которые мы использовали для прогнозирования течения опухолевого процесса у пациентов с диагнозом дКРР. Мы составили панель, изучающую экспрессию дигидропиримидиндегидрогеназы, тимидилатсинтетазы, тимидинфосфорилазы, Ercc-1, COX-2, мутацию в гене KRAS, наличие микросателлитной нестабильности, р-53 [9]. Как показали результаты собственных исследований в нашей работе, молекулярно-генетические характеристики опухолевого процесса рака ободочной и прямой кишки широко вариабельны. Эти отличия играют существенную роль в течении опухолевого заболевания и в ответе опухоли на цитостатическую терапию. В нашей работе были выделены молекулярно-генетические характеристики опухоли, ассоциирующиеся с благоприятным течением заболевания. Эта группа пациентов, составляющая 13 % от общего числа исследованных больных, имела хороший объективный ответ на применение препаратов 5‑фторурацила в сочетании с лейковорином. У части пациентов было

2’2014

выполнено циторедуктивное оперативное лечение, продолжительность жизни у пациентов этой группы самая длительная. Соответственно, выявляя из общей когорты пациентов больных с благоприятным молекулярно-генетическим профилем, клиницист может запланировать оптимальную по эффективности, токсичности и стоимости противоопухолевую терапию. В такой группе пациентов, по нашему мнению, целесообразно делать уклон в лечебной тактике в сторону циторедуктивного лечения. В этой группе пациентов целесообразно шире использовать и предоперационную ХТ перед удалением первичной опухоли с целью повышения абластики и радикальности хирургиче ского этапа комплексного лечения больных. Эффективная ХТ дает возможность «не упустить момент» попытки излечения при диссеминированной стадии заболевания. Исключением из этой закономерности были пациенты, у которых была выявлена микросателлитная нестабильность. Этих пациентов зарегистрировано в нашем исследовании 5,4 %. Эта группа больных имела разные молекулярно-генетические характеристики, однако отличалась благоприятным течением заболевания, склонностью к локальным рецидивам заболевания, ответом на ПХТ по схеме FOLFIRI. Общая выживаемость в этой группе составила более 3 лет, что позволило нам выделить этот маркер как независимый при формировании прогноза заболевания. По данным мировой статистики, в когорте больных КРР выявляются 4 % носителей микросателлитной нестабильно сти. Следовательно, при составлении панели предиктивных маркеров, которые клиницист планирует оценить, выявление микросателлитной нестабильно сти должно быть первым, так как факт выявления по следней является благоприятным признаком и не за висит от других маркеров. У таких пациентов, по всей видимости, целесообразно стремиться к полному циторедуктивному оперативному лечению. В результате проведенного исследования также были выявлены 2 группы пациентов с неблагоприятным прогнозом для лечения противоопухолевой терапией и течением опухолевого заболевания. К 1‑й группе неблагоприятного прогноза мы отнесли пациентов, у которых имеется гиперэкспрессия предиктивных маркеров для лечения препаратами фторпиримидинового ряда (ТS, ТP, DPD) и одного или двух других маркеров из исследуемой панели (СОХ-2, Ercc-1, KRAS) при отсутствии микросателлитной нестабильности. У пациентов этой группы (их выявлено 4,3 %) было зарегистрировано прогрессирование заболевания при использовании в 1‑й линии ПХТ препаратов фтор пиримидинового ряда в 100 % случаев. У этих больных нами были проведены в последующем лечебные схемы ХТ без фторпиримидинов в 3‑й и 4‑й линиях ПХТ. Однако следует оговориться, что эти комбинации препаратов мы не применяли в 1‑й линии ХТ ни у одного

пациента с таким молекулярно-генетическим профилем, поскольку режимы ХТ без фторпиримидинов не являются стандартом лечения в 1‑й линии ХТ. Для регистрации такого подхода для назначения 1‑й линии ХТ требуется рандомизированное многоцентровое ис следование. Ко 2‑й группе неблагоприятного прогноза мы отнесли пациентов, у которых зарегистрирована гипер экспрессия всех 5 маркеров (ТS, ТP, DPD, СОХ-2, Ercc-1) и мутация в гене KRAS при отсутствии микросателлитной нестабильности. Пациенты этой группы (их выявлено 7,5 %) не отвечали ни на одну линию ХТ, имели стремительное прогрессирование заболевания, продолжительность жизни составила не более 6 мес с момента установления диагноза дКРР. В начале курации этих пациентов мы считаем нецелесообразным проведение предоперационной ХТ перед удалением первичной опухоли. Хирургическое лечение должно быть выполнено в первую очередь и преследовать цель уменьшения опухолевой массы и устранения угрозы развития острых осложнений КРР, таких как острая кишечная непроходимость, кровотечение из опухоли, перфорация опухоли. В проведении ХТ у пациентов с таким молекулярно-генетическим профилем ввиду ее полной неэффективности мы не вправе отказать только на основании полученных в нашей работе данных.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Выводы Таким образом, было еще раз подтверждено, что КРР относится к гетерогенным солидным злокачественным образованиям. Изучение этой гетерогенности может быть использовано для определения прогноза течения опухолевого заболевания. Общая когорта пациентов с дКРР делится на группы промежуточного, неблагоприятного и благоприятного прогноза. Очевидно, что в последних двух группах влиять на общую выживаемость методом проведения цитостатической терапии малоперспективно: одни бу дут погибать от прогрессирования опухолевого процесса стремительно на фоне ХТ, другие на фоне проведения специального лекарственного лечения будут демонстрировать длительную стабилизацию опухолевого процесса, редко – объективный ответ, удовлетворительное качество жизни. В группе промежуточного прогноза увеличение общей выживаемости путем проведения цитостатиче ской терапии является перспективной задачей, при решении которой прогностические факторы течения опухолевого процесса нужно рассматривать как предиктивные маркеры противоопухолевой терапии с целью индивидуализации химиотерапевтического лечения. Последнее позволит увеличить медиану выживаемости пациентов из группы промежуточного прогноза (63,4 % от общего количества пациентов), повысить количество циторедукивных хирургических вмешательств. 39

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Мерабишвили В. М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге. СПб., 2007. 2. Гарин А. М., Базин И. С. Злокачественные опухоли пищевари тельной системы. М., 2003. C. 96–98. 3. Bergamo N. A., Rogatto S. R., Poli-Frederico R. C. Comparative genomic hybridization analysis detects frequent overrepresentation of DNA sequences at 3q, 7p, and 8q in head and neck carcinomas. Cancer Genet Cytogenet 2000 May; 119(1):48–55. 4. Зорина Е. Ю., Орлова Р. В. Молекулярно-генетические различия

в опухолевой ткани у пациентов с диагнозом диссеминированного колоректального рака при благоприятном и неблагоприятном течении заболевания. Клинико-лабораторный консилиум 2013;2–3(46):77–9. 5. Зорина Е. Ю., Орлова Р. В. Оптимизация режимов химиотерапии диссеминированного колоректального рака на основе анализа комбинации молекулярных предиктивных маркеров. Клинико-лабораторный консилиум 2013;2–3(46):79–81. 6. Орлова Р. В. Обоснование принципов лекарственного лечения

иссеминированных солидных опухолей. д СПб., 2004. 7. Имянитов Е. Н., Хансон К. П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб., 2007. 8. Braun M. S., Richman S. D., Quirke P. et al. Predictive biomarkers of chemotherapy efficacy in colorectal cancer: results from the UK MRC FOCUS trial. J Clin Oncol 2008;26:2690–8. 9. Lievre A., Bachet J. B., Boige V. et al. KRAS mutation as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008;26:374–9.

2’2014

Клинический пример: успешное лечение синхронного рака прямой и сигмовидной кишки с помощью мини-инвазивных технологий А. О. Расулов1, Г. В. Унгиадзе2, З. З. Мамедли1, А. Г. Перевощиков3, А. Б. Байчоров1, И. Б. Перфильев2 1

Проктологическое отделение, 2эндоскопическое отделение, 3 отделение патоморфологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва

Контакты: Заман Заурович Мамедли z.z.mamedli@gmail.com

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В статье представлено клиническое наблюдение успешного лечения пациента с синхронно диагностированными первично-множественными опухолями толстой кишки, локализованными в нижнеампулярном отделе прямой кишки и в сигмовидной кишке, с помощью мини-инвазивных технологий. Применение трансанальной микрохирургии и лапароскопических технологий позволило выполнить сфинктеросохраняющее лечение данному пациенту. Дополнительно обсуждается выбор тактики лечения при подобной локализации опухолей. Представленное наблюдение является примером индивидуализации лечения и показывает ее важность в сочетании с современными технологиями в определении стратегии современной онкохирургии. Ключевые слова: первично-множественный рак толстой кишки, трансанальная эндоскопическая микрохирургия, лапароскопическая хирургия Successful mini-invasive treatment for synchronous rectal and sigmoid cancer: A clinical example A.O. Rasulov1, G.V. Ungiadze2, Z.Z. Mamedli1, A.G. Perevoshchikov3, A.B. Baichorov1, I.B. Perfilyev2 Proctology Department, 2Endoscopy Department, 3 Department of Pathomorphology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 1

The case report describes successful treatment of synchronous low rectal and sigmoid cancers with mini-invasive technologies. Transanal endoscopic microsurgery allowed to perform sphincter-saving treatment. Treatment tactics for described tumor localizations are discussed. This case represents individualized approach to colorectal cancer patient, use of modern technologies in oncological surgery. Key words: synchronous colorectal cancer, transanal endoscopic microsurgery, laparoscopic surgery

В клинической онкологии под первичной множе ственностью злокачественных опухолей понимают независимое возникновение и развитие у одного больного двух или более злокачественных новообразований [1–3]. Наиболее часто наблюдается сочетание двух опухолей. Случаи тройной локализации опухолей встречаются в 5–8 % наблюдений [4–6]. Проблема первичной множественности злокачественных опухолей приобретает актуальность в связи с повсеместно регистрируемым увеличением за последние годы числа больных с подобными формами заболеваний [7]. В структуре заболеваемости злокачественными но вообразованиями первично-множественные новообразования чаще всего встречаются в толстой кишке [8–10]. Различные виды полинеоплазий этой локализации в совокупности составляют от 1,5 до 16 %, по сведениям разных авторов [11]. Первым описанным в литературе случаем первично-множественных злокачественных опухолей можно считать наблюдение Абу Али Ибн-Синой (Авиценна) двустороннего поражения молочных желез. В 1793 г.

Джон Пирс (John Рearse) описал больную, у которой последовательно развились рак правой, затем левой молочных желез, а впоследствии рак матки [12]. Среди российских ученых первенство описания данной патологии принадлежит А. А. Серебрякову (1849) [13]. Однако основоположником изучения данной патологии считается Т. Бильрот, который впервые ввел критерии первичной множественности опухолей [14]. Рассматривая особенности проявления первичномножественных злокачественных опухолей, Т. Бильрот в 1869 г. впервые дал определение этому понятию. В нем он ввел следующие критерии, характеризующие первично-множественные опухоли: 1. Опухоли должны располагаться в различных органах. 2. Иметь различную морфологическую структуру. 3. Каждая из опухолей должна давать собственные метастазы. В 1932 г. критерии первично-множественных опухолей были пересмотрены S. Warren и O. Gates [15]: 1. Каждая опухоль должна иметь морфологическую верификацию малигнизации. 2. Каждая опухоль должна быть «географически» отделена и обособлена. Опухоли должны быть разде41

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

лены интактной слизистой (при локализации в одном органе). 3. Вероятность метастатического происхождения одной опухоли от другой должна быть исключена. Считается, что единственным и обязательным требованием классификации опухолей как первичномножественных злокачественных является доказанная первичность, т. е. одна из опухолей не должна быть проявлением метастатического распространения другой (будь то лимфогенный или гематогенный путь мета стазирования либо распространение по брюшине) [16]. Наличие синхронного рака в толстой кишке в большинстве наблюдений предполагает увеличение объема хирургического вмешательства, что, соответственно, увеличивает операционную травму. В определенных клинических ситуациях, когда синхронный рак толстой кишки является проявлением синдрома Линча, объем оперативного вмешательства может достигать колэктомии или субтотальной резекции толстой кишки. Безусловно, большая операционная травма увеличивает тяжесть состояния пациента и, соответственно, риски развития послеоперационных осложнений. Ре зекция нескольких отделов толстой кишки в ряде случаев повышает вероятность формирования временной или постоянной кишечной стомы. Современный опыт применения видеоэндоскопических технологий при колоректальном раке демонстрирует снижение частоты интра- и послеоперационных осложнений, уменьшение интраоперационной кровопотери, ускорение реабилитации пациентов при одинаковых отдаленных онкологических результатах в сравнении с традиционной хирургией. Использование трансанального эндоскопического удаления «раннего» рака прямой кишки без негативных фак торов прогноза служит выгодной альтернативой ре зекционному методу, позволяя сохранить орган и, со ответственно, обеспечить хорошие функциональные результаты. Целью данной публикации является описание нашего опыта успешного хирургического лечения пациента с синхронным раком толстой кишки с применением минимально инвазивных технологий. Клинический пример Пациент Т. 76 лет обратился в клинику проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН с диагнозом: Рак сигмовидной кишки Т3NхM0. Тубуло-виллезная аденома прямой кишки (на 7 см от ануса). Ректальный осмотр с ректороманоскопией: перианальная область не изменена, мацераций и расчесов нет. На 3 см проксимальнее зубчатой линии на 8–9 часах определяется аденоматозный полип до 2 см в диаметре, эластической консистенции, легкоподвижный, безболезненный, некровоточащий. Прямая кишка осмотрена до уровня 20 см – другой патологии не выявлено; слизистая блестящая, розовая.

Видеоколоноскопия: просвет сигмовидной кишки на границе средней и дистальной трети стенозирован циркулярно растущей опухолью муфтовидной конфигурации, которая имеет яркую окраску и эластическую консистенцию. Гистологическое заключение: высокодифференцированная аденокарцинома. В среднеампулярном отделе прямой кишки около 3 см проксимальнее зубчатой линии на правой боковой полуокружности определяется полиповидное образование вытянутой формы на широком основании, имеющее размеры 20 × 12 мм, с втяжением в центре без изъязвления, пятнистой окраски, эластической консистенции – эндоскопическая картина не исключает малигнизации. Гистологическое заключение: тубуло-виллезная аденома с умеренной дисплазией эпителия. Эндоректальное ультразвуковое исследование (УЗИ): на расстоянии 3 см проксимальнее зубчатой линии (на 7 см от ануса) визуализируется бляшковидное образование размерами 2,5 см с кратерообразным углублением по центру. При детальном осмотре в режиме NBI в зоне углубления ямочный рисунок стерт. При УЗ-сканировании определяется гетероэхогенное образование размерами до 30 мм в поперечном сечении, исходящее из слизистого слоя. В центре образования мышечная пластинка слизистой оболочки не прослеживается. Магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости и органов малого таза: опухоль прямой кишки определяется в виде полиповидного утолщения (на широком основании) стенок среднеампулярного отдела. Дистальный край опухоли отмечается на расстоянии 80 мм от анального края. В краниокаудальном направлении опухоль имеет протяженность порядка 22 мм. Проксимальный край опухоли располагается ниже уровня тазовой брюшины. Опухоль инфильтрирует кишечную стенку в пределах подслизистого слоя на 8–9 часах. На отдельных участках нельзя исключить начальную инфильтрацию мышечного слоя. Определяются единичные образования размерами до 4 мм – без достоверных МР-признаков злокачественно сти. Признаков инвазии экстрамуральных сосудов не выявлено. Мезоректальная фасция интактна. Опухоль средней трети сигмовидной кишки определяется в виде циркулярного утолщения ее стенок протяженностью порядка 40 мм. В окружающей клетчатке визуализируются расширенные инфильтрированные сосуды и лимфатические узлы (ЛУ) размерами до 0,7 см. Заключение. Опухоль прямой кишки mrТ2N0Mх. Опухоль сигмовидной кишки с признаками вторичного поражения ЛУ окружающей клетчатки, mrT3N1M0. Тактика лечения пациента была обсуждена на мультидисциплинарной комиссии. Учитывая имеющиеся противоречия результатов биопсии, данных колоноскопии, эндоректального УЗИ и МРТ, свидетельствующие о вероятной малигнизации тубуло-виллезной аденомы, решено на первом этапе выполнить операцию в объеме транс анальной эндоскопической операции (ТЭО) – локального

2’2014

полнослойного иссечения опухоли прямой кишки. При помощи операционного ректоскопа (Karl Storz, Германия), УЗ-скальпеля (Harmonic, Ethicon Endosurgery, США) и набора лапароскопичеких инструментов тубуло-виллезная аденома полнослойно удалена, дефект кишечной стенки ушит. Гистологическое заключение: в стенке толстой кишки на фоне тубулярной аденомы с признаками умеренной и тяжелой дисплазии разрастание высокодифференцированной аденокарциномы, растущей в пределах слизистой оболочки с начальными признаками инвазии в подслизистую основу на площади от 25 до 40 %. В краях резекции без признаков опухолевого роста. В одном прилежащем к стенке кишки небольшом ЛУ без признаков опухолевого роста. Стадия опухолевого процесса Т1Sm1b. Учитывая результаты гистологического исследования, решено ограничиться выполненным объемом операции на данном этапе. При контрольной видеоректоскопии через 5 дней после операции – зона шва в области иссечения состоятельна, без признаков воспаления. Стриктур и деформации не отмечается, заживление адекватное. На 2‑м этапе хирургического лечения через 3 нед после ТЭО-удаления опухоли прямой кишки выполнена лапароскопически-ассистированная резекция сигмовидной кишки. Гистологическое заключение: в стенке толстой кишки разрастание умеренно дифференцированной аденокарциномы, прорастающей все слои стенки и врастающей в прилежащую периколярную жировую клетчатку. В проксимальном и дистальном краях резекций без признаков опухолевого роста. В 6 из 13 исследованных периколярных ЛУ определяются метастазы аденокарциномы с признаками прорастания капсулы и инвазией прилежащей жировой клетчатки. Пациент выписан из клиники на 6‑е сутки после второго оперативного вмешательства с рекомендацией проведения адъювантной химиотерапии по схеме XELOX: капецитабин 2000 мг / м2/сут (1000 мг / м2 × 2 раза) в течение 14 дней + оксалиплатин 130 мг / м2 в / в 1 раз в 3 нед. Всего 8 курсов. Диагноз при выписке: первично-множественная злокачественная опухоль: синхронный рак сигмовидной кишки Т3N2M0 и прямой кишки Т1Sm1bN0M0. Обсуждение Синхронный колоректальный рак выявляется в 2–5 % случаев рака толстой кишки [17, 18]. Пред операционная диагностика не всегда позволяет выявить вторую опухоль, и нередко синхронная опухоль выявляется метахронно [19]. Основным методом диагностики является фиброколоноскопия [20]. Другие методы диагностики, такие как рентгеноконтрастное исследование толстой кишки или интраоперационная пальпация, не всегда позволяют выявить поражение толстой кишки. При наличии «второй» опухоли в «ранней» стадии интраоперационная пальпация может не диагностировать опухоль в 40 % случаев [19]. По дан-

ным P.J. Finan et al., только 42 % синхронных опухолей толстой кишки диагностируют на дооперационном этапе, 24 % диагностируют в ходе операции и 34 % выявляются как случайная находка при морфологическом исследовании [21]. Тактика хирургического лечения синхронного рака толстой кишки также является предметом дискуссий. Некоторые авторы предлагают радикальные операции в объеме тотальной колэктомии при локализации опухолей в ободочной кишке для удаления максимального объема толстой кишки и ЛУ с целью профилактики развития метахронного рака [22]. Другие предлагают более консервативный подход для пациентов пожилого возраста и агрессивную хирургическую тактику для молодых пациентов без отдаленных проявлений заболевания [23]. У 76‑летнего пациента со спорадической формой рака сигмовидной кишки наличие второй опухоли прямой кишки служит показанием к увеличению объема вмешательства до резекции прямой и сигмовидной кишки и мобилизации левых отделов для формиро вания низкого колоректального анастомоза, что по требовало бы формирования превентивной кишечной стомы. Альтернативой этому двухэтапному вмешательству могла быть обструктивная резекция прямой и сигмовидной кишки с формированием колостомы, что, безусловно, снизило бы качество жизни больного. Вы полнение традиционного полостного вмешательства неминуемо увеличило бы степень риска различных интра- и послеоперационных осложнений. Принимая во внимание противоречивые данные обследования пациента, существовала вероятность малигнизации тубуло-виллезной аденомы, однако при подтверждении ранней стадии рака без факторов негативного прогноза после ТЭО-удаления опухоли данное вмешательство считалось бы радикальным. Результаты лечения методом трансанальной микрохирургии раннего рака прямой кишки G1–2, T0–1Sm1–2 без лимфоваскулярной и периневральной инвазии по частоте локального контроля и отдаленного метастазирования соответствуют таковым после радикальных резекций прямой кишки [24]. Сохранение же органа (прямая кишка) является неоспоримым преимуществом независимо от возраста пациента. В случае выявления прогностически неблагоприятных гистологических признаков (низкодифференцированная аденокарцинома, признаки лим фоваскулярной и / или периневральной инвазии) онкологически оправданным будет выполнение операции в объеме тотальной мезоректумэктомии в сроки 4 нед после локального иссечения [25]. Сдержанная тактика в отношении одномоментного иссечения опухоли прямой кишки и выполнения резекции сигмовидной кишки была продиктована необходимостью осмысленного объема оперативного вмешательства. Выявление факторов негативного прогноза опухоли

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

2’2014

прямой кишки после ТЭО-иссечения сделало бы технически сложным выполнение тотальной мезоректумэктомии у пациента, перенесшего симультанную дистальную резекцию сигмовидной кишки, не говоря уже о возможности сфинктеросохраняющей операции. Преимущества лапароскопической хирургии колоректального рака после проведения многочисленных исследований (COST, COLOR and CLASICC trials) достаточно очевидны, что послужило основанием для включения ее в рекомендации по лечению рака толстой кишки во многих странах [26]. Результаты международных исследований подтверждают безопасность, онкологическую адекватность методики, сопоставимую с открытыми операциями. Отсутствие широких разрезов брюшной стенки, хороший визуальный контроль, тщательная лимфодиссекция и более точные манипуляции с анатомическими структурами, меньшая травматичность лапароскопических вмешательств на толстой кишке позволяют снизить частоту развития послеоперационных осложнений, уменьшить операционную травму и улучшить результаты лечения [27–29]. Резекция сигмовидной кишки, выполненная лапароскопическим способом в качестве 2‑го этапа лечения, в представленном клиническом наблюдении послужила примером оправданности и обоснованно сти данного подхода у пожилого пациента, что позво-

лило выписать его в удовлетворительном состоянии на 6‑е сутки после вмешательства. Во многих исследованиях в литературе разница в выживаемости в группах с единичными и синхронными опухолями толстой кишки не была установлена и больше всего зависела от стадии опухоли [30]. По данным некоторых работ, выживаемость в группе синхрон ного рака толстой кишки даже выше [31]. Лечение синхронного рака толстой кишки во многом зависит от характера заболевания (наследственный или спорадический рак), локализации опухолей, возраста пациента, его состояния, прогноза ожидаемой продолжительности жизни и т. д., но принцип онкологического радикализма хирургического вмешательства с максимальным сохранением функций органа должен быть основополагающим в выборе тактики лечения. Заключение Выбор правильной тактики лечения и ее индивидуализация являются основой успешного лечения син хронного первично-множественного колоректального рака. Применение современных мини-инвазивных ви деоэндоскопических технологий позволяет добиться уменьшения операционной травмы при соблюдении онкологического радикализма, что особенно оправданно у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих высокий риск развития различных осложнений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Fukatsu H., Kato J., Nasub J. I. et al. Clinical characteristics of synchronous colorectal cancer are different according to tumour location. Dig Liver Dis 2007;39:40–6. 2. Langevin J., Nivatvongs S. The true incidence of synchronous cancer of the large bowel. A prospective study. Am J Surg 1984;147:330–3. 3. Mulder S. A., Kranse R., Damhuis R. A. et al. Prevalence and prognosis of synchronous colorectal cancer: a Dutch population-based study. Cancer Epidemiol 2011;35:442–7. 4. Старинский В. В., Петрова Г. В., Чиссов В. И. Заболеваемость населения России злокачественными новообразо ваниями в 2000 г. Российский онкологический журнал 2002;3:41–2. 5. Огнерубов Н. А., Бялик А. Я. Случай множественных базалиом. Клиническая медицина 1996;1:62–3. 6. Boring C. C., Squires T. S., Tong T. Cancer statistics, 1991. CA Cancer J Clin 1991 Jan-Feb;41(1):19–36. 7. Siegel R., Ward E., Brawley O., Jemal A. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial

isparities on premature cancer deaths. d CA Cancer J Clin 2011;61:212–36. 8. Владанов И. П. Первичномножественные злокачественные новообразования толстой кишки. Дис. … канд. мед. наук. М., 1988. 9. Ананьев B. C., Пророков В. В., Черкес В. Л. Хирургическое лечение рецидивного и метахронного рака ободочной кишки. Хирургия 1986;1:58–60. 10. Кныш В. И., Ананьев B. C., Владанов И. П. Диагностика первичномножественного синхронного рака толстой кишки. Клиническая хирургия 1987;5:17–8. 11. Kaibara N., Koga S., Jinnai D. Synchronous and metachronous malignancies of the colon and rectum in Japan with special reference to a coexisting early cancer. Cancer 1984;54(9):1870–4. 12. Кудряшова Л. Н., Гайсин А. К., Хуснутдинов Ш. М. и др. Клинический случай: первично-множественные опухоли. Креативная онкология и хирургия 2012;2. 13. Слинчак С. М. Множественные злокачественные опухоли. Киев: Здоров’я, 1968. 191 с.

14. Бильрот Т., Винивратер А. Общая хирургическая патология и терапия: руководство для врачей и студентов. Под ред. А. М. Новацкого: пер. с нем. 1980. 221 с. 15. Warren S., Gates O. Multiple primary malignant tumors: A survey of the literature and statistical study. Am J Cancer 1932;16:1358–414. 16. Петров Н. Н. Первичная множественность опухолей. Руководство по общей онкологии. Л., 1961. С. 48–51. 17. Cunliffe W. J., Hasleton P. S., Tweedle D. E., Schofield P. F. Incidence of synchronous and metachronous colorectal carcinoma. Br J Surg 1984;71:941–3. 18. Takeuchi H., Toda T., Nagasaki S. et al. Synchronous multiple colorectal adenocarcinoma. J Surg Oncol 1997;64:304–7. 19. Chen H. S., Sheen-Chen S. M. Synchronous and “early” metachronous colorectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 2000;43:1093–9. 20. Rex D. K., Johnson D. A., Lieberman D. A. et al. Colorectal cancer prevention 2000: screening recommendations of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 2000;95:868–77.

21. Finan P. J., Ritchie J. K., Hawley P. R. Synchronous and “early” metachronous carcinomas of the colon and rectum. Br J Surg 1987;74:945–7. 22. Easson A. M., Cotterchio M., Crosby J. A. et al. A population-based study of the extent of surgical resection of potentially curable colon cancer. Ann Surg Oncol 2002;9:380–7. 23. Tsantilas D., Ntinas A., Petras P. et al. Metachronous colorectal adenocarcinomas. Tech Coloproctol 2004;8 Suppl 1:s202–4. 24. Middleton P. F., Sutherland L. M., Maddern G. J. Transanal endoscopic microsurgery: a systematic review. Dis Colon Rectum 2005;48:270–84.

2’2014

25. Hompes R., McDonald R., Buskens C. et al. Completion surgery following transanal endoscopic microsurgery: assessment of quality and short- and long-term outcome. Colorectal Dis 2013;15(10):e576–81. 26. Lee J. K., Delaney C. P., Lipman J. M. Current state of the art in laparoscopic colorectal surgery for cancer: Update on the multi-centric international trials. Ann Surg Innov Res 2012 Jul 30;6(1):5. 27. Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group: A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med 2004;350(20):2050–9. 28. Fleshman J., Sargent D. J., Green E. et al. Laparoscopic colectomy for cancer

is not inferior to open surgery based on 5‑year data from the COST study group trial. Ann Surg 2007;246(4):655–64. 29. Veldkamp R., Kuhry E., Hop W. C. et al. Laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: short-term outcomes of a randomized trial. Lancet Oncol 2005;6(7):477–84. 30. Oya M., Takahashi S., Okuyama T. et al. Synchronous colorectal carcinoma: clinico-pathological features and prognosis. Jpn J Clin Oncol 2003;33:38–43. 31. Copeland E. M., Jones R. S., Miller L. D. Multiple colon neoplasms. Prognostic and therapeutic implications. Arch Surg 1969;98:141–3.

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

V I I I Съезд онкологов и радиологов стран СНГ Уважаемые коллеги! Приглашаем Вас принять участие в VIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ, который состоится 16–18 сентября 2014 г. в Казани.

16 – 18

сентября 2014 г., Казань

Место проведения: Российская Федерация, Республика Татарстан, г. Казань. Гостиничный торгово-развлекательный комплекс (ГТРК) «Корстон-Казань» Президент съезда: Президент Правления Общероссийского союза общественных объединений «Ассоциация онкологов России»; главный онколог РФ, директор ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН; президент Ассоциации директоров центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии государств – участников Содружества Независимых Государств, академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов Председатель съезда: главный онколог Приволжского федерального округа и Республики Татарстан, главный врач ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан», директор Приволжского филиала ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, президент Ассоциации онкологических учреждений ПФО, профессор Р.Ш. Хасанов

В работе съезда примут участие ведущие специалисты из России, стран СНГ, ближнего и дальнего зарубежья. В рамках съезда планируется проведение конкурса молодых ученых.

ВАЖНАЯ ДАТА: Прием заявок для конкурса «ЗдравоПисание» – до 15 августа 2014 г. Для клинических ординаторов, аспирантов и студентов медвузов участие в Съезде – бесплатное Технический организатор – Агентство «АБВ-экспо», тел./факс: +7(495) 988-8992, моб.: +7(962) 954-0119, info@abvexpo.ru, www.abvexpo.ru

ОСНОВНАЯ КОНЦЕПЦИЯ СЪЕЗДА:

Мультидисциплинарный подход в диагностике, лечении и реабилитации больных со злокачественными новообразованиями