Онкологическая проктология №3 2012 by Maxim Popach

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Создание новой формы метронидазола и ее клиническое применение в схемах комплексного лечения больных раком прямой кишки

Роль микросателлитной нестабильности при раке толстой кишки

Комплексное лечение больных операбельным раком прямой кишки дистальной локализации

2 0 1 2

ОФИЦИАЛЬНЫЙ ДИСТРИБЬЮТОР КОМПАНИИ « Celsius42+ GmbH »

в РОССИИ

t e c h n o l o g y t e c h n o l o g y

e q u i p m e n t

Новая инновационная гипертермическая Система Celsius TCS в онкологии: • • • • • • • •

• •

Локализации: голова, шея, глубокие и поверхностные опухоли Используемая частота — 13,56 МГц, мощность до 600 Вт Глубина прогрева до 19 см Температура в опухоли 43-45 °С Возможность поддержания стабильной температуры прогрева в опухоли без побочных эффектов Два этапа термометрического контроля (неинвазивный и инвазивный) Планирование процедуры пациента Управление Гипертермической системой Celsius TCS осуществляется с помощью специального компьютерного блока. Совмещенные ЖК-мониторы с графическим интерфейсом отображают прохождение процедуры и позволяют одновременно вводить данные по пациентам Требуемое помещение — не более 12 кв. м, отсутствие необходимости экранирования Высокая степень безопасности пациента и персонала при проведении процедуры

Компания

«СПЕК ТРУМ»

Россия, Москва, 127083, ул. 8 Марта, д. 10, стр. 5, офис 317 Тел/факс: 8 (964) 566-56-65, 8 (495) 612-43-61, 8 (495) 589-12-84 E-mail: spectrum_ltd@mail.ru www.spectrumllc.org

e q u i p m e n

ОБЪЕДИНИМ УСИЛИЯ ПРОТИВ РАКА вместе с www.netoncology.ru

Netoncology.ru («Вместе против рака») — самый крупный мультидисциплинарный портал по онкологии в Рунете! Сайт www.netoncology.ru — центральный ресурс Союза противораковых организаций России, целью которого является предоставление наиболее современных и объективных сведений по диагностике и лечению онкологических заболеваний как для специалистов в данной области, так и для пациентов, ищущих информацию в русскоязычном интернете. На сайте также представлены данные о большинстве значимых событий в мире научной онкологии (конференции, съезды, образовательные семинары и др.), библиотека постоянно пополняется новыми статьями и публикациями отечественных авторов, собирается информация о наиболее интересных и масштабных исследованиях в данной области, проводящихся в России. ФАКТЫ • 17 000 постоянных подписчиков • База данных врачей (онкологи и специалисты смежных специальностей) – более 15 000 • Более 2,3 млн посетителей в год, ежедневно просматривающих более 16 000 страниц Наш сайт «Вместе против рака» находится в ТОП-10 поисковых систем, по запросам «рак предстательной железы», «рак печени», «рак почки», «рак легких», «рак желудка», «колоректальный рак», «рак молочной железы» и др.

ООО «Сшивающие Аппараты» Одноразовые и многоразовые сшивающие аппараты для хирургии, доступные по цене и надежные в применении

Одноразовый линейный степлер КЛАССИКЪ

Одноразовый циркулярный геморроидальный степлер КОЛОНЕРЪ

Одноразовый линейный степлер с ножом КАТТЕРЪ

Одноразовый циркулярный степлер теплер ЦИРКУЛЯРЪ

а также эндоскопические аппараты, насосы шприцевые, е оотсасыватели медицинские, отсасыватели дренажные, расходные материалы для герниологии

полный ассортимент представлен на нашем сайте

www.staplermed.ru Сшивающие аппараты завода Чангжоу Кангди пользуются популярностью как в крупных специализированных медицинских центрах России, так и при оказании скорой медицинской помощи. Применение многоразовых степлеров позволило сократить стоимость прошивания в 10–12 раз. Вся продукция завода Чангжоу Кангди имеет европейские и российские сертификаты качества. На базе РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского действует обучающий центр для специалистов. Москва, Пестовский пер., дом 16, стр. 3 Телефон/факс : +7 (495) 787 7401, 787 7402, 787 7403

Часы работы: пн—пт с 10.00 до 18.00 без перерыва на обед E-mail: info@staplermed.ru

ИЗДАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

www.oncoproct.ru

И З Д А Н И Е

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

проф. Ю.А. Барсуков

Yu.A. Barsukov, MD, DMSci, Prof.

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

к.м.н. Р.И. Тамразов

R.I. Tamrazov, MD, СMSci

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

EXECUTIVE EDITOR

С.С. Гордеев

S.S. Gordeyev, MD

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

E.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

проф. А.В. Бойко (Москва)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. С.Л. Дарьялова (Москва)

S.L. Daryalova, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.Г. Комаров (Москва)

I.G. Komarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. С.А. Тюляндин (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.Е. Хатьков (Москва)

I.E. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. Ю.А. Шелыгин (Москва)

Yu.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Н.В. Буркалёва

2 0 1 0

Г .

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.В. Романова Служба подписки и распространения Е.В. Колесник, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

Ж У Р Н А Л

3’ 12

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология. 2012. № 3. 1—54

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Содержание

От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

СОБЫТИЯ С.С. Гордеев Европейский мультидисциплинарный конгресс по колоректальному раку 2012 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

В ЦЕНТРЕ ВНИМАНИЯ Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, Д.В. Кузьмичев, С.С. Гордеев Создание новой формы метронидазола и ее клиническое применение в схемах комплексного лечения больных раком прямой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин Роль микросателлитной нестабильности при раке толстой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 А.Г. Малихов, Т.О. Кутателадзе Метастазы колоректального рака в кости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Д.В. Кузьмичев, З.З. Мамедли, А.М. Павлова Комплексное лечение больных операбельным раком прямой кишки дистальной локализации . . . . . . . . . . . . 28 А.Р. Гаджиев, А.Х. Керимов, К.С. Акперов, Н.Р. Зейналова, Р.И. Мамедов Оценка информативности получаемого материала при прицельной биопсии и эндоскопическом удалении колоректальных полипов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ А.А. Попов, И.Л. Черниковский, О.Л. Фахрутдинова, Е.В. Ткаченко Опыт сочетания полного парентерального питания с противоопухолевым лечением у больного с метастатическим колоректальным раком. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Ю.А. Барсуков, В.А. Алиев, А.О. Атрощенко, И.Ш. Татаев, С.Т. Мазуров, А.И. Овчинникова Клиническое наблюдение лечения больного раком прямой кишки, возникшим на фоне неспецифического язвенного колита . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Contents

Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

EVENTS S.S. Gordeyev European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress 2012 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

IN FOCUS Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, N.D. Oltarzhevskaya, D.V. Kuzmichev, S.S. Gordeyev Development of a new metronidazole delivery form and its clinical use in complex treatment of rectal cancer. . . . . 11

LITERATURE REVIEWS M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin Role of microsatellite instability in colon cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 A.G. Malikhov, T.O. Kutateladze Bone metastases from colorectal cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

ORIGINAL REPORTS Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, D.V. Kuzmichev, Z.Z. Mamedli, A.M. Pavlova Multimodality treatment in patients with operable distal rectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 A.R. Hajiyev, A.Kh. Kerimov, K.S. Akbarov, N.R. Zeynalova, R.I. Mammadov Assessment of information value of targeted biopsy and endoscopic removal of colorectal polyps . . . . . . . . . . . . . . 38

CASE REPORTS A.A. Popov, I.L. Chernikovsky, O.L. Fakhrutdinova, E.V. Tkachenko Concomitant parenteral nutrition and systemic cytotoxic therapy in a metastatic colorectal cancer patient . . . . . . 42 Yu.A. Barsukov, V.A. Aliyev, A.O. Atroshchenko, I.Sh. Tatayev, S.T. Mazurov, A.I. Ovchinnikova Treatment tactics in patient with rectal cancer complicating ulcerative colitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

От редакции Уважаемые коллеги! В жизни нашего журнала произошло важное событие — решением президиума Высшей аттестационной комиссии (ВАК) от 25.05.2012 он официально включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты исследований, выдвигаемых на соискание ученой степени доктора и кандидата наук. Мы поздравляем всех членов редакционной коллегии с этим важным событием и благодарим наших авторов, которые поддерживали издание с момента первого выпуска. Качество и клиническая значимость предоставляемых ими материалов позволили нам добиться столь высокой оценки. Многие из вас впервые увидят этот номер журнала на одном из важнейших научных мероприятий для русскоязычных онкологов — VII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ в Астане. Желаем всем участникам продуктивной работы на этом научном форуме. Со стороны редакции мы постараемся осветить все его основные события в следующем номере нашего издания. Несмотря на то, что этот номер готовился к выпуску в разгар летних отпусков, в журнал продолжали поступать интересные статьи и клинические наблюдения, мы вели активную переписку и общение с нашими авторами. Основной темой номера мы выбрали статью, посвященную созданию новой формы метронидазола в виде гидрогеля на основе биополимера альгината натрия, которая в сочетании с лучевой терапией позволила реализовать основные свойства электронакцепторных соединений: цитотоксичность, радиосенсибилизацию и аддитивность радиосенсибилизирующих воздействий. Такого эффекта удалось достичь за счет сохранения высокой концентрации препарата в опухоли при длительной экспозиции. Полученные в экспериментальных работах результаты послужили основой для создания принципиально новых вариантов комбинированного и комплексного лечения рака прямой кишки, эффективность которых подтверждена клиническими исследованиями, проведенными в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Много внимания в этом выпуске уделено вопросам комплексного лечения больных дистальным раком прямой кишки. К выбору тактики лечения этих пациентов врач должен подходить как с позиций онкологического радикализма, так и возможности дальнейшей социально-трудовой реабилитации пациента. Несмотря на успехи хирургического и комбинированного лечения в последние годы, брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки остается основным методом хирургического лечения больных раком дистального отдела прямой кишки в России, приводит к их инвалидизации и невозможности социально-трудовой реабилитации. В нашем материале мы обсуждаем возможности и условия проведения современного сфинктеросохраняющего лечения, перспективы расширения показаний к этим вмешательствам в условиях комплексной терапии. Большой интерес представляет статья по микросателлитной нестабильности и синдрому Линча. Коллектив авторов во главе с доктором М.Ю. Федяниным обсуждает наиболее распространенную наследственную форму колоректального рака не только с теоретических позиций, но и с точки зрения возможностей индивидуализации дальнейшего лекарственного лечения этих пациентов. Наши коллеги из Национального центра онкологии Азербайджана подняли актуальный вопрос об оптимизации лечебно-диагностической тактики у больных с полипами толстой кишки. На основании собственного опыта авторы обосновывают необходимость эндоскопического удаления и тщательного гистологического исследования всех колоректальных полипов. В большинстве российских клиник сохраняется практика предварительного эндоскопического исследования и биопсии подобных образований до их удаления. Это значительно повышает стоимость лечения, увеличивает его длительность и риск осложнений, связанных с многократным проведением колоноскопии. Удаление колоректальных полипов при их обнаружении в большинстве случаев более рационально и должно стать стандартом медицинской помощи для этой категории пациентов. Традиционно в конце номера мы представляем интересные клинические наблюдения. Одно из них посвящено вопросам парентерального питания у пациента с диссеминированным колоректальным раком, во втором описана нестандартная тактика хирургического лечения больного неспецифическим язвенным колитом, осложненным раком прямой кишки. Мы надеемся, что эта информация поможет нашим читателям расширить арсенал лечебных подходов в их собственной практике. Мы благодарим читателей за интерес к нашему изданию и напоминаем, что 1–2 ноября 2012 г. Общество специалистов по онкологической колопроктологии (ОСОК) организует 1-й Конгресс нашего общества. Приглашаем всех коллег принять участие в мероприятиях, подробная информация об участии и предварительная программа опубликованы на сайте www.oncoproct.ru.

Главный редактор журнала доктор медицинских наук, профессор 8

Ю.А. Барсуков

3’2012

Европейский мультидисциплинарный конгресс по колоректальному раку 2012

События

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

С.С. Гордеев Кафедра онкологии лечебного факультета Первого московского государственного медицинского университета (ПМГМУ) им. И.М. Сеченова, Москва Контакты: Сергей Сергеевич Гордеев ss.netoncology@gmail.com

European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress 2012 S.S. Gordeyev Department of Oncology, Faculty of Therapeutics, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

15–17 апреля 2012 г. в Праге состоялось одно из крупнейших научных мероприятий для специалистов, занимающихся диагностикой и лечением колоректального рака, — Европейский мультидисциплинарный конгресс по колоректальному раку (EMCCС). В Конгрессе приняли участие более 700 ведущих специалистов из более чем 30 стран мира. Один раз в 2 года EMCCС представляет научное пространство для активного обсуждения всех последних достижений онкопроктологии. В 1-й день Конгресса специалисты могли посетить одну из 6 синхронных секций, посвященных основным вопросам онкопроктологии: дизайну клинических исследований, хирургии, лучевой терапии (ЛТ), морфологии, лучевой диагностике и генетике. Профессора A. Grothey, A. Sobrero, S. Tejpar и C. Punt обсуждали оптимальный выбор основной цели клинических исследований для режимов неоадъювантной, адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) и ПХТ при диссеминированном колоректальном раке, а также как и когда можно использовать показатели онкомаркеров в качестве цели исследования. Активная дискуссия была посвящена техническим особенностям экстралеваторной брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. T. Holm и A. Rutten демонстрировали свой опыт выполнения этого вмешательства как при положении пациента на животе, так и на спине. В отдельных клиниках рутинное выполнение экстралеваторной брюшно-промежностной экстирпации привело к достоверному снижению частоты поражения циркулярного края резекции, однако этот опыт еще предстоит воспроизвести в более крупных исследованиях. Авторы отмечают, что при положении пациента на животе удается лучше визуализировать хирургический слой резекции, однако технические трудности смены положения тела больного в процессе хирургического вмешательства останавливают большинство хирургов от использования этого метода.

Обсуждение важности изучения циркулярного края резекции одновременно происходило и в морфологической секции. P. Quirke и I. Nagtegaal говорили о влиянии морфологического контроля качества хирургического лечения на общие результаты работы онкопроктологических отделений в различных клиниках. В настоящее время разработаны достоверные воспроизводимые критерии качества выполнения хирургических вмешательств в онкопроктологии, которые помогают опытным хирургам лучше контролировать процесс обучения молодых специалистов. Распространение этой методики играет ключевую роль в улучшении результатов лечения колоректального рака. На секции, посвященной лучевой диагностике, обсуждались возможности современной магнитнорезонансной томографии. Использование железосодержащих контрастных препаратов позволяет более достоверно стадировать поражение лимфатических узлов на дооперационном этапе и оптимизировать тактику неоадъювантного лечения, а метод диффузии в перспективе позволит предсказать чувствительность опухоли к химиотерапии и ЛТ. Во 2-й день Конгресса наибольший интерес для клиницистов представила секция, посвященная спорным вопросам лечения онкопроктологических пациентов. По каждой теме выступали двое специалистов, обосновывая различные точки зрения на поставленную задачу. В конце председатель подводил итоги дискуссии. M. Koopman и J. Garcia Aguilar обсуждали вопрос о необходимости удаления первичной опухоли при диссеминированном колоректальном раке. В ряде появившихся в последние годы публикаций было показано отсутствие преимущества в выполнении циторедуктивных операций у этой категории пациентов. Тем не менее при детальном анализе проведенных исследований оказалось, что у всех пациентов после удаления первичной опухоли отмечалась выраженная тенденция к повышению общей выживаемости. Принимавшие участие в обсуждении специалисты пришли 9

События

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

к выводу, что удаление первичной опухоли должно оставаться стандартом первого этапа лечения этих пациентов, и любое изменение этого правила возможно только после детального обсуждения в рамках мультидисциплинарной команды. G. Beets и R. Glynne-Jones рассматривали другой актуальный вопрос — возможность безоперационного лечения рака прямой кишки после полной регрессии на фоне неоадъювантного лечения. Несмотря на успехи химиолучевой терапии, полного лечебного патоморфоза удается добиться не более чем у 20 % пациентов, а методов диагностики, которые бы позволяли судить о наличии жизнеспособных клеток опухоли, до сих пор не существует. Какой бы привлекательной не была идея отказа от потенциально калечащей операции у ряда больных, такая лечебная тактика пока должна оставаться в рамках клинических испытаний. Несвоевременная диагностика продолженного роста опухоли может стоить пациенту жизни, в то время как плановое хирургическое вмешательство потенциально имеет хорошие функциональные результаты. В завершающий день были представлены обновленные результаты наиболее крупных последних рандомизированных исследований: COLOR I и II по ла-

пароскопической хирургии, CORE и Stockholm III по комбинированному лечению. Уже накоплен достаточный опыт, чтобы утверждать, что в руках опытного хирурга лапароскопические операции ничем не уступают открытым. Остается вопрос «кривой обучения», которая стандартно дольше для лапароскопических вмешательств. Использование обучающих центров и тренажеров может помочь молодым специалистам преодолеть этот барьер. Предварительные результаты исследования Stockholm III показывают сопоставимую эффективность ЛТ с использованием традиционного (25 × 2 Гр) фракционирования и крупнофракционной ЛТ (5 × 5 Гр). Последняя имеет преимущества сокращения сроков лечения и экономической эффективности, и, возможно, станет более популярной после публикации окончательных данных этой работы. Конгресс закончился традиционным ужином, на котором специалисты различных школ и мнений могли свободно обменяться опытом со своими коллегами. Свобода общения и личные контакты ведущих врачей из различных стран представляют собой одну из важнейших основ успеха и дальнейшего развития современной медицины. Следующий конгресс EMCCС запланирован на 2014 г.

3’2012

Создание новой формы метронидазола и ее клиническое применение в схемах комплексного лечения больных раком прямой кишки Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, Д.В. Кузьмичев, С.С. Гордеев ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Дмитрий Владимирович Кузьмичев veritas_dk@mail.ru

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В статье представлен обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященной клиническому использованию радиомодификатора — метронидазола (МЗ) в лечении онкологических больных. Создана новая форма МЗ в составе полимерной композиции и представлен анализ его фармакодинамики в опухоли в зависимости от концентрации его в полимерной композиции и времени нахождения полимерной композиции в прямой кишке. Представлены собственные многолетние результаты хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения операбельного и местно-распространенного рака прямой кишки (РПК) с использованием различных радиомодификаторов. Полученные данные позволяют считать комплексный метод лечения РПК методом выбора. Реализация программы полирадиомодификации позволила снизить частоту лимфогематогенного метастазирования, существенно снизить развитие локорегионарных рецидивов и значительно улучшить показатели безрецидивной выживаемости больных. Ключевые слова: рак прямой кишки, комбинированное и комплексное лечение, радиомодификаторы, полирадиомодификация, полимерная композиция, метронидазол, гипертермия Development of a new metronidazole delivery form and its clinical use in complex treatment of rectal cancer Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, N.D. Oltarzhevskaya, D.V. Kuzmichev, S.S. Gordeyev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow A review of russian and foreign literature concerning clinical use of metronidazole as a radiosensitizer in oncologic treatment. New delivery form of metronidazole has been developed using a polymeric composition. Dose- and time-dependent pharmacodynamics has been analyzed. Personal long-term results of complex treatment of localized and locally-advanced rectal cancer using different radiosensitizers has been presented. The data allows to consider complex treatment as a method of choice for these patients. Using polyradiomodification allowed to decrease lymphohematogenic metastasing rate, decrease locoregional recurrence rate and improve disease-free survival. Key words: rectal cancer, combined and complex treatment, radiosensitizers, polyradiomodification, polymeric composition, metronidazole, hyperthermia

Определение понятия Радиомодификаторы — это агенты (химические, физические), способные изменять (ослаблять или усиливать) радиочувствительность клеток, тканей организма. Средства, вызывающие повышение радиочувствительности клеток и тканей организма, увеличивающие эффективность лучевой терапии (ЛТ), особенно радиорезистентных опухолей, получили название радиосенсибилизаторов. Использование нескольких радиомодификаторов с различными механизмами действия служат основой создания программы полирадиомодификации, с целью дальнейшего повышения эффективности ЛТ [1]. В случае усиления лучевого поражения возможны 3 варианта результатов применения нескольких радиомодифицирующих агентов в процессе ЛТ: 1) аддитивность, когда результат совместного действия радиомодифицирующего агента и облучения равен сумме эффектов каждого из них; 2) синергизм, когда результат совместного действия радиомодифицирующего агента и облучения превосходит эффект, ожидаемый от аддитивного действия; 3) потенцирование, когда действие облучения, как

и при синергизме, усиливается радиомодифицирующим агентом, который сам по себе (в отличие от синергизма) наблюдаемого эффекта не вызывает. Согласно приказу Минздрава России от 19.04.1999 № 135 «О совершенствовании системы Государственного ракового регистра» выделяют следующие радиомодификаторы, применяющиеся при ЛТ злокачественных новообразований: 01. Радиомодификатор — гипербарическая оксигенация 02. Радиомодификатор — электронакцепторные соединения 03. Радиомодификатор — гипертермия 04. Радиомодификатор — гипергликемия 05. Радиомодификатор — гипоксия 06. Радиомодификатор — гипотермия 07. Радиомодификатор — лекарственные препараты 08. Радиомодификатор — иммуномодуляторы 09. Радиомодификатор — радиофармпрепараты 10. АОК — антиоксидантный комплекс 11. Сочетание радиомодификаторов 11

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Наиболее универсальным радиосенсибилизатором является кислород. Любые биологические объекты в бескислородной среде имеют минимальную радиочувствительность. С увеличением парциального давления (напряжения) кислорода в среде их радиочувствительность увеличивается, подчиняясь определенной закономерности. Этот феномен получил название кислородного эффекта. Английский радиолог Грей (L.Н. Gray) в 1953 г. впервые предложил для избирательного усиления действия облучения на ткань злокачественных опухолей использовать облучение в условиях дыхания чистым кислородом при атмосферном давлении или под давлением до 3 × 105 Па (около 3 атм) в специальной барокамере. Разработанные им методы получили соответственно названия оксигенорадиотерапия и оксигенобарорадиотерапия (облучение в условиях гипербарической оксигенации). Однако оказалось, что даже при дыхании кислородом под давлением 4 × 105 Па (около 4 атм) до 30 % опухолевых клеток не насыщаются кислородом до такой степени, как это нужно для повышения их радиочувствительности. Поэтому с начала 70-х годов разрабатываются методы повышения радиочувствительности гипоксических клеток опухолей с помощью химических радиосенсибилизаторов. Для этого используют соединения, обладающие электронакцепторными свойствами. Имитируя действие кислорода (его сродство к электрону), такие соединения избирательно повышают радиочувствительность клетки в гипоксических условиях. Соединения, проявляющие электронакцепторные свойства, представляют большой практический интерес, так как в отличие от кислорода они медленнее вступают в реакцию и поэтому проникают в более отдаленные аноксические зоны опухоли. Ряд производных нитроимидазола (метронидазол, мизанидазол и др.) проявляют значительную радиосенсибилизирующую эффективность в отношении большого числа опухолей мышей и крыс. История клинического применения электронакцепторных соединений Одним из первых таких соединений был метронидазол (МЗ) — сухое вещество, легко проникающее в ткани, объем его распределения — 70‒95 % массы тела; в незначительной степени (до 20 %) связывается с белками плазмы крови; биотрансформируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Первые клинические испытания МЗ были начаты одновременно в Канаде у 25 больных и в Великобритании у 6 [2]. Им предшествовало тщательное исследование фармакологии и фармакокинетики МЗ у человека, которое показало, что радиосенсибилизатор обладает низкой токсичностью, широким распределением в тканях и относительно длительным периодом полураспада [3]. Радиомодифицирующие свойства МЗ зависят не только от его фармакологических свойств, но и от концентрации последнего в крови и опухоли в момент воздействия

на нее ионизирующего излучения [4]. Концентрация препарата в крови и опухоли зависит от его фармакологической формы и способа введения [5]. N.F. LaRusso в 1977 г. провел исследование радиосенсибилизирующих свойств МЗ и установил, что усиление лучевых повреждений происходит при содержании последнего в крови не ниже 180‒200 мкг/мл. Для достижения таких концентраций в крови при приеме препарата per os необходима доза 6‒8 г/м2, т. е. 24‒32 таблетки по 250 мг на один квадратный метр. Площадь поверхности тела у среднего человека больше 1,7 м2. На 1 прием, таким образом, требуется как минимум 36‒48 таблеток. После приема такого количества таблеток тошнота и рвота возникнет у всех пациентов, поскольку стандартная разовая доза, при которой уже возможны такие осложнения, превышена в 40‒50 раз [6]. A.B. Karim в 1978 г. опубликовал информацию о лечении 31 пациента, страдавшего раком головы и шеи III‒IV стадии, с применением МЗ, который давали ежедневно по 5 г в 3 приема. Последнюю дозу (1 г) за 2 ч до облучения. У большинства больных отмечены признаки интоксикации — тошнота, рвота, головная боль, которые купировались медикаментозной терапией. Полная регрессия опухоли наблюдалась у 47 % больных, в то время как при проведении ЛТ без МЗ этот показатель составлял не более 30 % [7]. В конце 70-х — начале 80-х годов ХХ в. в СССР были начаты исследования электронакцепторных радиомодификаторов и внедрение их в клиническую практику. Одну из первых работ по применению МЗ в клинике опубликовали Ю.Х. Саркисян и соавт. (1981). МЗ применяли орально в виде взвеси в дозе 5‒10 г на прием за 2 ч до 1, 3, 5 фракций облучения на 1-м этапе лечения. Через 1,5‒2 ч после приема МЗ у части больных непосредственно перед облучением брали биопсию из опухоли и определяли содержимое препарата в ткани спектрофотометрическим методом по методике, предложенной Chapman et al. Эти исследования показали, что при данной схеме приема концентрация препарата в опухоли достигает требуемых величин и находится в пределах 200‒240 мкг на 1 г ткани. При введении пациентам 5 г МЗ содержание его в опухоли значительно ниже необходимого уровня [8]. М.С. Абдельлатиф в 1982 г. применил МЗ в лучевом комбинированном лечении рака прямой кишки (РПК) у 114 больных, 63 из них составили контрольную группу. МЗ применяли в дозе 3,5 г/м2 за 3 ч до облучения в виде взвеси с фруктовыми или овощными соками перед 1, 3, 5 сеансами облучения, которое проводили ежедневно по 5 Гр до общей суммарной дозы 30 Гр. В группе пациентов, облученных на фоне приема МЗ, отмечено усиление радиопоражаемости опухоли, которое выразилось в увеличении индекса повреждения и достоверном снижении активности с повышением доли патологических митозов.

3’2012

У 27,4 % больных этой группы отмечены признаки интоксикации, выражавшиеся тошнотой, головокружением, сильной слабостью, рвотой, которые проявились через 5‒6 ч после приема МЗ [9]. Одной из фундаментальных работ явилась публикация Г.Д. Байсоголова и соавт. (1983), в которой сообщалось об изучении эффективности МЗ при лучевом и комбинированном лечении опухолей желудка, шейки матки, мягких тканей лица, придаточных пазух носа. МЗ назначали в дозе 5‒8 г/м2 и вводили его разными способами: орально, ректально, комбинированно (1/2 — орально, 2/3 — ректально). Облучение проводили крупными фракциями. Концентрацию в сыворотке крови авторы определяли спектрофотометрическим методом в спиртовых вытяжках. Было отмечено, что интоксикационные проявления МЗ в значительной степени зависят от способа введения препарата. Оптимальным оказался комбинированный способ введения [10]. Фармакологическое действие на организм МЗ как радиосенсибилизатора и его фармакокинетику изучал Б.М. Зельвин и соавт. (1984). МЗ применяли у больных раком гортани, пищевода. Доза составляла 145 мг/кг. Было выяснено, что максимальная концентрация МЗ в крови пациентов определяется через 4 ч, а не через 2 ч, как полагали ранее. При пероральном приеме концентрация составляла 262 ± 22 мкг/мл, что вполне достаточно для радиосенсибилизирующего эффекта. В работе также определен процент кумуляции МЗ в организме, который составил 20 % в сутки [11]. С.Л. Дарьялова и соавт. в 1986 г. проанализировали большой клинический материал о результатах лечения больных злокачественными новообразованиями различных локализаций. На основании изучения разнообразных схем лечения при различных стадиях заболевания, подвергшихся облучению в различных режимах фракционирования доз на фоне радиомодификаторов и без них, авторы сделали следующие выводы: • минимальной дозой МЗ при оральном введении, необходимой и достаточной для достижения эффекта радиосенсибилизации, является доза 5‒8 г/м2; • эффект радиосенсибилизации может быть получен при концентрации МЗ в крови минимум 150‒200 мкг/мл; • при такой концентрации в крови токсические явления отмечаются у 2/3 пациентов; • при комбинированном воздействии на опухоль ионизирующего облучения и МЗ эффект лечения пропорционален объему опухоли [12]. Опыт использования МЗ в отделении онкопроктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН Исследование по применению МЗ в качестве радиомодификатора в комбинированном лечении больных РПК были начаты в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в конце 80-х годов. Одной из первых работ по клиническому применению МЗ является работа

З.Ш. Херхеулидзе (1983). Исследование посвящено применению радиомодификатора МЗ для повышения эффективности ЛТ местно-распространенного неоперабельного РПК. В исследование было включено 16 пациентов. Суммарная доза ЛТ составила 44 Гр, 2 первые и 2 последние фракции проводились на фоне приема МЗ в дозе 5 г/м2. МЗ назначали перорально натощак, за 3 ч до сеанса ЛТ. С целью снижения нейротоксических проявлений МЗ проводилась сопроводительная инфузионная терапия. Автором были сделаны следующие выводы: используемая доза МЗ, определяемая по пику концентрации в крови, соответствует минимальным цифрам, в связи с чем дозу МЗ рекомендуется увеличить, у всех больных наблюдались диспепсические проявления, регрессия опухоли отмечена у 62 % пациентов, годичная и 2-годичная выживаемость у столь тяжелой группы больных составила 89,3 и 47,6 % соответственно [13]. С целью повышения эффективности лучевого компонента в комбинированном лечении больных РПК в отделении онкопроктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН А.И. Кожушковым в 1988 г. проведено исследование по совместному применению МЗ и локальной сверхвысокочастотной гипертермии (СВЧ-ГТ). Клиническая часть работы основана на результатах лечения 20 больных местно-распространенным РПК, которым проведена термолучевая терапия на фоне предварительного приема МЗ. Локальную гипертермию (ГТ) проводили крупными фракциями до суммарной очаговой дозы 32 Гр, МЗ вводили орально в дозе 6 г/м2, сеанс локальной ГТ проводили через 4 ч с последующей ЛТ. МЗ измельчали до консистенции порошка и заключали в желатиновые капсулы. Для предотвращения интоксикационных проявлений пациентам проводили сопроводительную противорвотную, десенсибилизирующую терапию. Проведенный анализ исследования показал, что у всех больных была отмечена специфическая токсичность действия МЗ, разной степени выраженности, регрессия опухоли наблюдалась у 75 % больных, что позволило выполнить различные по объему хирургические вмешательства. Частота локорегионарных рецидивов составила 13 %, 2-годичная выживаемость составила 80 %. Таким образом, полученные результаты проведенного исследования показали эффективность совместного использования электронакцепторного соединения МЗ и локальной ГТ в процессе ЛТ. Однако высокая нейротоксичность, возникающая при использовании данной методики лечения, а также невозможность обеспечить длительную экспозицию препарата в опухоли за счет быстрой его элиминации привело к тому, что в последние годы интерес к применению МЗ в качестве радиомодификатора существенно снизился [14]. Принципиально новый подход для адресного подведения радиосенсибилизирующих доз МЗ к опухоли был предложен нами совместно с сотрудниками ООО «НПО Текстильпрогресс» (Н.Д. Олтаржевская и соавт.)

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

и заключался в аппликационном (внутриректальном) способе подведения МЗ к опухоли прямой кишки в составе полимерной композиции (патент РФ № 2352359 от 20.04.2009 «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» (рис. 1).

Рис. 1. Полимерная композиция с МЗ

В созданной полимерной композиции МЗ представлен в виде новой лечебной формы — гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па•с с добавлением 2%-ного раствора диметилсульфоксида (ДМСО) (универсальный транспортер). В состав полимерной композиции входят: 1) МЗ — сухое вещество в порошке; 2) альгинат натрия — составляет основу композиции, тиксотропностью 75‒98 % и является продуктом переработки бурых морских водорослей, представляющий собой блок-полимер Д-маннуровой и L-гиалуроновой кислот. Альгинат натрия связывает МЗ во взвешенном состоянии, из которого осуществляется постоянная диффузия его в опухоль. Альгинат натрия является основой разрешенных для клинического применения ректальных свечей альгинатола, обладающих противовоспалительным, репаративным, обезболивающим и гемостатическим действием; 3) 2 %-ный раствор ДМСО — способствует проникновению МЗ в ткани опухоли (универсальный транспортер). Предложенные реологические свойства полимерной композиции обеспечивают адресное поступление непосредственно к очагу поражения высокой концентрации лекарственных препаратов (в том числе и МЗ) и их пролонгированное поступление в опухоль, происходящее за счет набухания и биодеструкции полимерной основы, определяемой как свойствами самого полимера, так и первоначальной вязкостью системы. Фармакодинамика МЗ в тканях опухоли Динамика распределения МЗ в тканях и органах была детально изучена А.Н. Григорьевым (1986), который пришел к следующим выводам: концентрация МЗ 14

в опухоли зависит от ее вида и выраженный радиосенсибилизирующий эффект наблюдается только при крупнофракционном облучении. Выделяется МЗ почками (60‒80 % дозы) [15]. Для использования МЗ в составе полимерной композиции и включения его в программу полирадиомодификации необходимо было ответить на 2 принципиальных вопроса: 1. Возможно ли обеспечить необходимый уровень радиосенсибилизации в опухоли при данном способе его подведения? 2. Как долго достигаемый уровень радиосенсибилизации может сохраняться в опухолевой ткани? Для решения этих задач и обоснования включения МЗ в схему неоадъювантной ЛТ в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН проведено количественное изучение препарата в тканях опухоли в зависимости от: 1) концентрации МЗ в составе композиции в дозах 6; 8; 10 г/м2; 2) экспозиции полимерной композиции в прямой кишке (1‒10 ч). Полимерную композицию вводили в прямую кишку с помощью шприца Жане и специальной насадки, состоящей из резиновой трубки и металлического наконечника, который проводили выше верхнего полюса опухоли. Количество вводимого в кишку гидрогеля у всех больных составляло 200 мл. На рис. 2 представлен способ введения.

Рис. 2. Способ введения МЗ в составе полимерной композиции per rectum

Спектрофотометрическим методом изучено (А.Т. Градюшко) 165 образцов опухолевых тканей у 37 больных РПК при различной концентрации МЗ в полимерной композиции и концентрации МЗ в зависимости от времени его нахождения в прямой кишке. После удаления препарата кишка с опухолью тщательно отмывалась от остатков МЗ под проточной водой. Учитывая неоднородность кровоснабжения опухоли (причина различной степени насыщения МЗ отдельных ее участков), производили забор материала с 5 участков опухоли (3 с глубоких участков опухоли

3’2012

и 2 с поверхности) с последующей суммацией полученных результатов. Изучение накопления МЗ в опухоли показало, что через 3 ч (рис. 3) после внутриректального подведения полимерной композиции достигается радиосенсибилизирующий уровень МЗ в опухоли независимо от его концентрации в полимерной смеси (6 г/м2; 8 г/м2; 10 г/м2). 226,4 225,3 219,0

мкг/г 250 200 150 100 50 0

229,0 170,8

191,6 127,8

136,5 98,7

76,2 1

82,9

80,5

101,5

3 Часы

10 г/м2

8 г/м2

1-й день

6 г/м2

Рис. 3. Динамика содержания МЗ в опухоли

Дальнейшее исследование позволило установить, что через 3 ч от момента введения полимерной композиции в прямую кишку лишь при концентрации МЗ в полимерной композиции 10 г/м2 радиосенсибилизирующий уровень МЗ в опухоли сохраняется, а при концентрациях 6 г/м2; 8 г/м2 снижается. Для ответа на вопрос, как долго радиосенсибилизирующая концентрация МЗ, достигнув через 3 ч в опухоли радиосенсибилизирующей концентрации, сохраняется в ней, проведено дальнейшее фармакокинетическое исследование образцов тканей опухоли в течение 8 ч (рис. 4). Сеанс лучевой терапии мкг/г 250 200 150 100 50 0 0

229,0

225,0

76,2 1

98,7 2

217,0 206,0

Потенциально летальные и сублетальные опухолевые повреждения

170,0

(«Фиксация» лучевых повреждений С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон, 2004)

Исходя из полученных данных, в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН созданы новые варианты комплексного лечения больных локализованным и местно-распространенным РПК с включением в схему предоперационного облучения 2 радиосенсибилизаторов гипоксической фракции опухолевых клеток: локальной СВЧ-ГТ и МЗ, вводимого внутриректально, в составе полимерной композиции и системной цитотоксической терапии. В комплексном лечении больных локализованным РПК наряду с 2 радиомодификаторами (локальная СВЧ-ГТ и внутриректальное введение МЗ) использованы лечебные дозы капецитабина (кселоды) в течение 2 нед с последующей операцией через 2‒3 нед (положительное решение по патенту РФ «Способ лечения рака прямой кишки» от 06.07.2012). На рис. 5 представлена оригинальная схема лечения.

Часы Рис. 4. Содержание МЗ в тканях опухоли при концентрации последнего в полимерной композиции 10 г/м2

Как видно из рис. 4, при концентрации МЗ в полимерной композиции 10 г/м2 достигается радиосенсибилизирующая концентрации его в опухоли через 3 ч и сохраняется еще в течение 8 ч. Это дает возможность реализовать основные механизмы действия МЗ (радиосенсибилизацию, хемосенсибилизацию и цитотоксичность) и блокировать репарацию сублетальных и потенциально летальных лучевых повреждений опухолевых клеток после ЛТ (С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон, 2004).

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

5-й день

5 Гр

МЗ + 5 Гр

5 Гр

МЗ + 5 Гр

Кс

Кс ГТ

1-я неделя

Операция через 2−3 нед после окончания лечения

Кс

2-я неделя

Кс — Кселода 2000 мг/м3 МЗ — Метронидазол 10 г/м3 ГТ — локальная СВЧ-гипертермия Рис. 5. Схема химиолучевой терапии РПК с использованием капецитабина, локальной ГТ и МЗ

Данная программа комплексного лечения больных РПК применяется в отделении онкопроктологии с 2004 г. в аспекте проспективного исследования. Эффективность данной программы лечения подтверждена анализом отдаленных результатов лечения 188 пациентов. Частота рецидивов у пациентов, оперированных до 2004 г., составила при использовании одной предоперационной ЛТ 6,7 % и в группе хирургического лечения 13,7 %. На рис. 6 представлены отдаленные результаты лечения в 3 анализируемых группах больных. Как видно из рис. 6, отмечено достоверное снижение как частоты локорегионарных рецидивов при комплексном методе лечения, так и отдаленных метастазов. Благодаря этому при комплексном лечении достигнуто достоверное улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с комбинированным лечением (92,2 против 67,4 %) и хирургическим (59,8 %) (рис. 7). При лечении местно-распространенного первично-неоперабельного РПК создана следующая программа комплексного лечения (патент РФ № 2414936 от 27.03.2011) (рис. 8). 15

% 15,0

3’2012 Complete

13,7

100

12,0 8,5 9,0

6,7

6,1

6,0 2,1*

3,0

0,5*

0 Метастазы

Рецидивы * p < 0,05 Хирургическое лечение

Комбинированное лечение

Комплексное лечение Рис. 6. Отдаленные результаты лечения больных РПК

В проспективное нерандомизированное исследование II фазы было включено 64 пациента, проходивших лечение в отделении проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в период с сентября 2007 г. по январь 2011 г. МЗ (10 г/м2) в составе полимерной композиции вводился дважды за время лечения перед сеансом локальной ГТ. Созданная программа лечения местно-распространенного первично-неоперабельного РПК показала высокую эффективность и позволила выполнить операции в объеме R0 у 92,2 % пациентов, при этом токсичность оставалась на приемлемом уровне, побочные эффекты III‒IV степени отмечены у 20,3 % больных. Эффективность лечения подтверждена также высокой частотой лечебного патоморфоза III‒IV степени — 57,8 %. При медиане наблюдения 24,9 мес у 12,5 % развился рецидив РПК, у 15,6 % — метастазы. Двухлетняя общая выживаемость составила 91 %, безрецидивная — 83 %. Проведение комплексного лечения позволило 61 % пациентов выполнить сфинктеросохраняющие опе-

4 Гр

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan−Meier)

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Censored

92,2

80 67,4 60 59,8

58,3 45,9

Метод лечения

Достоверно по log-rank test (p < 0,05)

Комплексный

комплексное и хирургическое

p = 0,0001

комплексное и комбинированное

p = 0,002

комбинированное и хирургическое

p = 0,008

Хирургический Комбинированный

Рис. 7. Безрецидивная выживаемость больных РПК в зависимости от метода лечения

рации без ущерба онкологическому радикализму: 2-летняя общая выживаемость в группе сфинктеросохраняющего лечения составила 93,2 %, в группе брюшно-промежностной экстирпации — 85,6 % (log-rank test p = 0,157), 2-летняя безрецидивная выживаемость — 88 и 71,9 % соответственно (log-rank test p = 0,064) (рис. 9, 10).

4 Гр

К А П Е Ц И Т А Б И Н 1

ОХ

ГТ

ОХ

ГТ

ОХ

МЗ

ГТ

МЗ

ГТ

Капецитабин 850 мг/м2 — 2 раза в сут per os Оксалиплатин (OX) 50 мг/м2 — в/в

Рис. 8. Схема лечения больных местно-распространенным первично-неоперабельным РПК

108 120

Время, мес

Дни лечения 1–22

Complete

3’2012

Censored

Complete

1,1

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Censored

0,0 0

Время, мес

БПЭ — брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки ССО — сфинктеросохраняющие операции

Рис. 9. Общая выживаемость больных местно-распространенным первично-неоперабельным РПК в зависимости от вида хирургического лечения

Рис. 10. Безрецидивная выживаемость больных местно-распространенным первично-неоперабельным РПК в зависимости от вида хирургического лечения

В основу созданных новых вариантов комплексного лечения больных локализованным и местно-распространенным РПК положены данные о синергизме процессов радиосенсибилизации и гибели гипоксических опухолевых клеток при совместном применении локальной СВЧ-ГТ и МЗ в процессе ЛТ и эффекта хемосенсибилизации при использовании системной цитотоксической терапии. С целью уменьшения токсических и нейротоксических проявлений действия МЗ разработана сопроводительная терапия.

Таким образом, МЗ является одновременно радиосенсибилизатором, хемосенсибилизатором и цитостатиком, а его радиомодифицирующие свойства прямо пропорциональны концентрации препарата в опухоли. Для радиосенсибилизирующего эффекта необходимая концентрация МЗ в созданной полимерной композиции должна составлять 10 г/м2 в 200 мл, причем радиосенсибилизирующая доза в опухоли при этом сохраняется в течение 8 ч за счет нахождения полимерной композиции в прямой кишке.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей. В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982. С. 126‒127. 2. Urtasun R.C., Band P., Chapman J.D. et al. Phase I study of high-dose metronidazole: a specific in vivo and in vitro radiosensitizer of hypoxic cells. Radiology 1975;117(1):129‒33. 3. Urtasun R.C., Sturmwind J., Rabin H. et al. “High-dose” metronidazole: a preliminary pharmacological study prior to its investigational use in clinical radiotherapy trials. Br J Radiol 1974;47(557):297‒9.

4. Chapman J.D., Reuvers A.P., Borsa J. et al. Nitroheterocyclic drugs as selective radiosensitizers of hypoxic mammalian cells. Cancer Chemother Rep 1974;58(4):559‒70. 5. Pettersen E.O. Toxic and radiosensitizing effect of the 2-nitroimidazole misonidazole (Ro-01-0582) on murine CFU in vivo. Br J Cancer Suppl 1978 Jun;3:107‒10. 6. LaRusso N.F., Tomasz M., Muller M. et al. Interaction of metronidazole with nucleic acids in vitro. Mol Pharmacol 1977;13(5):872‒82. 7. Karim A.B. Prolonged metronidazole administration with protracted radiotherapy: a pilot study on response of advanced tumor. Br J Cancer 1978;3:299‒301.

8. Саркисян Ю.Х., Антонова А.М., Воронина С.С. и др. Опыт использования трихопола в комплексной лучевой терапии рака прямой кишки. Мед радиол 1981;8:7‒11. 9. Абдельлатиф М.С. Комбинированное и лучевое лечение больных раком прямой кишки с применением интенсивного облучения и радиосенсибилизатора метронидазола. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Киев, 1982. 10. Байсоголов Г.Д., Бердов Б.А., Конопляников А.Г. и др. Непосредственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных со злокачественными опухолями с использованием

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

метронидазола. Мед радиол 1983; 2:7‒12. 11. Зельвин Б.М., Поляков П.Ю., Зимина Е.С. и др. Фармакокинетика и действие на организм метронидазола при использовании его в качестве радиосенсибилизатора. Мед радиол 1984; 6:38‒44. 12. Дарьялова С.Л., Поляков П.Ю., Киселева Е.С. и др. Метронидазол

3’2012

при лучевом лечении злокачественных новообразований. Мед радиол 1986; 7:6‒13. 13. Голдобенко Г.В., Кныш В.И., Кондратьева А.П. и др. Лучевое лечение местно-распространенного рака прямой кишки с использованием радиосенсибилизатора — метронидазола. В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982. C. 27‒28.

14. Кожушков А.И. Лучевое и комбинированное лечение местно-распространенных форм рака прямой кишки в условиях полирадиомодификации. М., 1988. С. 26‒30. 15. Григорьев А.Н. Распределение и радиосенсибилизирующая эффективность метронидазола в тканях животных и человека. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Обнинск, 1986.

3’2012

Роль микросателлитной нестабильности при раке толстой кишки М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»РАМН, Москва Контакты: Михаил Юрьевич Федянин fedianinmu@mail.ru

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рак толстой кишки (РТК) занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в России и в мире. Развитие молекулярной биологии привело к расшифровке механизмов канцерогенеза и прогрессирования опухоли. Данные процессы требуют аккумуляции генетических и эпигенетических изменений в опухолевой клетке. Канцерогенез РТК характеризуется накоплением мутаций в генах, контролирующих рост и дифференцировку эпителиальных клеток, что приводит к их генетической нестабильности. Одним из вариантов данных генетических изменений является микросателлитная нестабильность, которая характеризуется нарушением механизма репарации неспаренных оснований ДНК. Это приводит к тому, что мутации в геноме клетки накапливаются со значительно большей скоростью, чем в нормальном состоянии. Эта неспособность к репарации неспаренных оснований ДНК может быть легко определена по длине микросателлитов ДНК. Данные изменения получили название микросателлитной нестабильности. Они выявляются как при наследственном РТК, так и при спорадических опухолях. Именно микросателлитной нестабильности, ее прогностическому и предикторному значению при РТК и посвящен данный обзор. Ключевые слова: рак толстой кишки, микросателлитная нестабильность, синдром Линча Role of microsatellite instability in colon cancer M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Colon cancer is among leading causes of cancer morbidity and mortality both in Russia and worldwide. Development of molecular biology lead to decoding of carcinogenesis and tumor progression mechanisms. These processes require accumulation of genetic and epigenetic alterations in a tumor cell. Colon cancer carcinogenesis is characterized by mutations accumulation in genes controlling growth and differentiation of epithelial cells, which leads to their genetic instability. Microsatellite instability is a type of genetic instability characterized by deterioration of mismatch DNA repair. This leads to faster accumulation of mutations in DNA. Loss of mismatch repair mechanism can easily be diagnosed by length of DNA microsatellites. These alterations are termed microsatellite instability. They can be found both in hereditary and sporadic colon cancers. This review covers the questions of microsatellite instability, its prognostic and predictive value in colon cancer. Key words: colon cancer, microsatellite instability, Lynch syndrome

Введение Канцерогенез рака толстой кишки (РТК) характеризуется накоплением мутаций в генах, контролирующих рост и дифференцировку эпителиальных клеток, что приводит к их генетической нестабильности. Описано 2 независимых патогенетических пути развития генетической нестабильности. Первый путь выявлен в большинстве злокачественных опухолей и называется хромосомной нестабильностью, которая проявляется хромосомными амплификациями, трансформациями, анеуплоидией и потерей гетерозиготности. Опухоли, развивающиеся вследствие активации 2-го пути, характеризуются нарушением механизма репарации неспаренных оснований дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Это приводит к тому, что мутации в геноме клетки накапливаются со значительно большей скоростью, чем в нормальном состоянии. Эта неспособность к репарации неспаренных оснований ДНК может быть легко определена по длине микросателлитов ДНК. Данные изменения получили на-

звание микросателлитной нестабильности (МСН). Именно МСН, ее роли при РТК и посвящен данный обзор. Система репарации неспаренных оснований ДНК Система репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair system — MMR) ответственна за распознавание и удаление неправильно спаренных оснований, образованных в результате ошибок в процессе репликации ДНК. На 1-м этапе белковый комплекс MSH распознает неправильно спаренные основания, что инициирует присоединение к комплексу белков MLH1/PMS2 и MLH1/MLH3. Они, в свою очередь, привлекают к участию в процессе устранения ошибок экзо- и эндонуклеазы, осуществляющие удаление измененного участка ДНК. В дальнейшем рекрутируются факторы репликации, которые восстанавливают нуклеотидную последовательность цепи ДНК. Наряду с ошибками в процессе репликации, данная репаративная система устраняет последствия экзо19

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

генного химического повреждения ДНК, например при действии препаратов платины. В клетках с недостаточностью данной системы репарации отмечена более высокая частота мутаций в сравнении с нормальными клетками. Генетическим биомаркером описанных нарушений репаративной системы является МСН. За работу системы репарации неспаренных оснований ДНК отвечают 6 генов: MSH2, MLH1, PMS2, MSH3, MSH6 и MLH3. Наличие герминальных мутаций в этих генах приводит к развитию синдрома наследственного неполипозного колоректального рака (ННКРР) (синдрома Линча) [1]. Частота наследственных мутаций в генах системы репарации составляет 2‒4 % среди больных РТК, однако более 15 % всех пациентов имеют высокий уровень МСН в опухолях [2]. Таким образом, наличие фенотипа с высоким уровнем МСН чаще определяется не мутацией в соответствующих генах, а метилированием промотора гена MLH1. Нарушения в системе репарации неспаренных оснований ДНК приводят к образованию мутаций со сдвигом рамки считывания, что характеризуется ранним появлением стоп-кодона и инактивацией гена. В таблице представлены гены, функция которых страдает при МСН [3, 4, 5]. Несмотря на различные механизмы повреждения генома при опухолях с МСН и микросателлитной стабильностью (МСС), в итоге нарушается работа одних и тех же генов и сигнальных путей. К примеру, спорадический микросателлитно-стабильный РТК развивается в результате комбинации мутаций и потери гетерозиготности, что приводит к биаллельной инактивации гена АРС. В то время как значительная часть опухолей с МСН имеют неизмененный ген АРС, выявляются мутации в генах сигнального пути Wnt-βcatenin, что делает невозможным взаимодействие β-catenin и белка АРС, и последний подвергается деградации [6, 7] — биологический эквивалент отсутствия белка АРС. Методы определения МСН Как было отмечено выше, генетическим биомаркером описанных нарушений репаративной системы является МСН. Микросателлитные повторы ДНК — полиморфные последовательности ДНК, длиной в 1‒5 пар оснований, которые могут повторяться 15‒30 раз и распределены по всему геному. Длина таких повторов при РТК различается между опухолевыми клетками и нормальными клетками толстой кишки у одного и того же пациента [8]. В настоящее время для определения уровня МСН наиболее часто применяются следующие методы: полимеразная цепная реакция и иммуногистохимический метод. Полимеразная цепная реакция амплифицирует микросателлитные повторы в ДНК, и путем сравнения длины микросателлитных повторов между опухолевыми и нормальными клетками может быть определен

уровень нестабильности генома. Применяемая референсная модель в 5‒10 микросателлитов позволяет выделить 3 варианта МСН (MSI): MSI-Н — высокий уровень — 30 % используемых маркеров нестабильны; MSI-L — нестабильны 10‒30 % маркеров; MSS — МСС [9]. Альтернативой может служить иммуногистохимический метод — определяется уровень белков системы репарации неспаренных оснований ДНК. В случае дефицита белков данной репаративной системы диагностируется МСН [10]. Фенотипические характеристики опухоли с МСН Пациенты с опухолями с высоким уровнем МСН имеют отличающие их фенотипические характеристики: проксимальная локализация первичной опухоли, низкая дифференцировка, муцинозный гистологический тип, выраженная лимфоцитарная инфильтрация опухоли, большая частота диплоидий и редкость потери гетерозиготности длинного плеча 18-й хромосомы [11]. И хотя данный фенотип подтвержден не во всех исследованиях [12, 13], тем не менее данные признаки могут быть полезны в качестве диагностических маркеров. Кроме этого, опухоли с высоким уровнем МСН и опухоли с МСС имеют различный прогноз течения болезни и, возможно, обладают различной чувствительностью к химиотерапии (ХТ) [14]. Выявлены и молекулярные особенности опухолей с МСН. По неясным пока причинам мутации гена BRAF часто (до 50 %) обнаруживаются в спорадических опухолях толстой кишки с МСН. Тогда как в опухолях у больных с синдромом Линча, которому свойственна МСН, мутации в гене BRAF не описаны [15‒17]. Выделяют 2 варианта аденокарцином толстой кишки с МСН: наследственный и спорадический РТК. Синдром Линча (ННКРР) Синдром Линча — наследственное заболевание, вызванное наличием инактивирующих герминальных мутаций в генах, кодирующих белки системы репарации неспаренных оснований ДНК [18]. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, риск возникновения РТК составляет 23‒75 % [19]. В настоящее время описаны мутации в 5 генах системы репарации. В 80‒90 % случаев при синдроме Линча поражаются гены MLH1 и MSH2, реже выявляются мутации в гене MSH6 и очень редко — в гене PMS2. В оставшихся 3 генах герминальные мутации выявляются крайне редко — PMS1 или вообще не описаны — MSH3 и MLH3 [20‒26]. В 35 % опухолей выявляется мутация гена KRAS, но никогда — гена BRAF. Кроме этого, в некоторых случаях синдрома Линча не обнаружено мутаций в генах системы репарации, но отмечается МСН. Это вызвано эпигенетической инактивацией генов в результате метилирования промоторов. Эти события описываются как герминальные эпимутации — конституциональные эпимутации. Они отра-

3’2012

Гены, в которых обнаружены изменения при МСН Функциональное значение гена

Гены

Регуляция транскрипции и пролиферации

GRB1, TCF-4, WISP3, activin receptor 2, insulin-like growth factor 2 receptor (IGF2R), axin-2, CDX, TAF1B, CREBBP, HDAC2, PRDM2

Регуляция передачи сигналов

ACVR2, TGFβR2, EPHB2, PTEN, PIK3CA, IGF2R, WISP3

Регуляция клеточного цикла или апоптоза

BAX, caspase-5, RIZ, BCL-10, PTEN, hG4-1 и FAS, CDC25, ATR, CHEK1

Процессы репарации ДНК

MRE11, POLD3, MSH3, RAD50, BRCA2, MSH6, MBD4, PRKDC, MLH3, BLM, LIGASE3, REV1L, REV3L

жают аберрантное подавление экспрессии гена, который в норме активен в соматических тканях, при отсутствии мутации в этом гене. Такие конституциональные эпимутации в семьях с синдромом Линча были выявлены в генах MLH1 [27] и MSH2 [28, 29]. Подобно герминальным мутациям, эпимутации в MSH2 показывают классический аутосомно-доминантный тип наследования с 50 % риском передачи последующему поколению [29]. Кроме характерных признаков микросателлитных опухолей — проксимальная локализация, муцинозный вариант, низкая степень дифференцировки, у пациентов с синдромом Линча нередко отмечается первичномножественный характер поражения, включая опухолевое поражение толстой кишки, эндометрия, желудка, яичников, мочевыводящих путей, тонкой кишки и других органов, но без увеличения частоты рака легкого, молочной железы или предстательной железы [30]. В 1991 г. были разработаны Амстердамские критерии для диагностирования данного синдрома [31]. Они включают следующие признаки: • 3 случая РТК в семье; • 1 родственник с опухолью должен быть 1-й степени родства по отношение к двум другим; • РТК должен быть как минимум в 2 поколениях (в которых исключен семейный полипоз); • как минимум 1 больной член семьи должен быть моложе 50 лет. В 1999 г. были представлены обновленные критерии — Амстердамские критерии II, в которые добавили наличие опухолей внекишечной локализации [32]. Также с 1996 г. в клинике применяются рекомендации Bethesda, в которых в качестве дополнения к Амстердамским критериям введены новые признаки: низкая дифференцировка опухоли и опухоли внекишечной локализации [5]. Несмотря на строгость Амстердамских критериев, 40‒60 % семей, подходящих по данным критериям, не имеют герминальных мутаций в генах системы репарации, и в опухолях не была выявлена МСН [27, 33]. Такой синдром получил название «семейный колоректальный рак», тип Х [33]. Эти семьи характеризуются микросателлитно-стабильными опухолями, с относи-

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

тельно более низким риском развития РТК, редким метастазированием и более поздним появлением новообразований. Генетического обоснования такого синдрома в настоящее время не предложено. В настоящее время определение функции системы репарации неспаренных оснований ДНК рекомендовано NCCN (National Comprehensive Cancer Network) в США у всех пациентов моложе 50 лет с впервые диагностированным РТК или при отягощенном семейном анамнезе для исключения синдрома Линча (рекомендации NCCN, версия 2.2012). При диагностировании синдрома Линча без клинических проявлений рекомендовано тщательное наблюдение за пациентами. Показано, что выполнение колоноскопии, начиная с возраста 20‒25 лет и до 80 лет, 1 раз в 2‒3 года, снижает риск РТК на 63 % и значимо редуцирует смертность от этого заболевания [19]. Для пациентов с синдромом Линча и диагностированным РТК сообщается об увеличении продолжительности жизни и снижении риска развития 2-й опухоли в толстой кишке при выполнении субтотальной колэктомии. Но учитывая значимое снижение качества жизни после такой операции, данный объем оперативного вмешательства должен обсуждаться с пациентом [19]. Спорадический РТК Большинство опухолей толстой кишки с МСН являются спорадическими. Спорадические опухоли с МСН характеризуются отсутствием семейного онкологического анамнеза, биаллельным метилированием промотора гена MLH1 [34, 35], отсутствием белков MLH1 и PMS2 и частым (до 50 %) наличием мутации в гене BRAF (обычно V600E) [36]. В 74 % случаев опухолевые клетки диплоидные, а пациенты со спорадическим РТК и МСН имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты с микросателлитно-стабильными опухолями [37]. Также отмечено, что негативная ассоциация наличия мутации в гене KRAS проявляется в сочетании с МСС или низким уровнем МСН в опухоли, тогда как при МСН высокого уровня данное негативное воздействие нивелируется [38]. С возрастом частота потери экспрессии гена MLH1 встреча21

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

ется чаще. У пациентов старше 90 лет в 50 % опухолей толстой кишки отмечается потеря функции этого гена [39]. Прогностическая роль МСН При II стадии РТК МСН выявляется в 22 % случаев, при III стадии — в 12 %, при IV — в 2 % [40]. Эти данные доказывают, что опухоли с высоким уровнем МСН не склонны к метастазированию и имеют благоприятный прогноз. Так же в большинстве ретроспективных исследований высокий уровень МСН ассоциирован с более высокими показателями выживаемости при РТК [41, 42]. Эти находки были подтверждены результатами метаанализа 32 исследований, доказавших прогностическое значение уровня МСН у 7642 больных [43]. При этом в исследовании PETACC-3 данное прогностическое значение было выше у больных со II стадией, чем с III стадией заболевания [44]. А при многофакторном анализе признаков, влияющих на риск развития рецидива, в исследовании QUASAR [45] только отсутствие МСН и показатель Т4 имели независимое негативное прогностическое значение. Предикторное значение МСН Если уровень МСН имеет доказанное прогностическое значение, то его предикторная роль пока не полностью ясна. Система репарации неспаренных оснований ДНК эффективно распознает и устраняет нарушения в ДНК, вызванные действием алкилирующих химиопрепаратов, что в итоге приводит клетки к апоптозу. Таким образом, теоретически, опухолевые клетки с нормально функционирующей системой репарации неспаренных оснований должны обладать химиорезистентностью. И, наоборот, при дефектах в системе репарации опухолевые клетки должны быть более чувствительны к ХТ [46]. 5-фторурацил Встраивание метаболитов 5-фторурацила в цепь ДНК приводит к формированию «неправильной» пары азотистых оснований FU/G, что и определяет механизм, с помощью которого препарат оказывает свое противоопухолевое действие. Эти нарушения в цепи ДНК распознаются и устраняются с помощью системы репарации неспаренных оснований [47, 48]. В первых исследованиях было показано, что пациенты с III стадией и с высоким уровнем МСН лучше отвечают на адъювантную терапию 5-фторурацилом [49]. Однако при накоплении данных оказалось, что пациенты с МСН не имеют преимуществ от терапии 5-фторурацилом по сравнению с пациентами с МСС [50]. При II стадии пациенты с высоким уровнем МСН в опухоли имели только 3 % выигрыш в общей выживаемости

при проведении адъювантной терапии 5-фторурацилом [51]. Из 4 проспективных исследований, оценивающих роль адъювантного назначения 5-фторурацила, в 2 работах выявлено отсутствие эффекта от назначения 5-фторурацила в опухолях с низким уровнем МСН или при МСС [42, 52]. В оставшихся 2 такой взаимосвязи обнаружено не было [53, 54]. В метаанализе 2010 г., включившим данные по 3690 больным РТК (810 — со II стадией, 2444 — с III стадией болезни), выделено 454 случая МСН [55]. Из всех больных 39 % проводилась адъювантная ХТ 5-фторурацилом. У пациентов с МСН в опухоли не отмечено выигрыша от назначения адъювантной ХТ, тогда как у пациентов с микросателлитно-стабильными опухолями применение 5-фторурацила в адъювантном режиме привело к статистически значимому увеличению выживаемости. В другом метаанализе, включившем данные 7 исследований (2863 больных), выявлено 396 случаев микросателлитно-нестабильных опухолей. Только пациенты с МСС имели более продолжительную общую выживаемость при назначении 5-фторурацила (OP = 0,52; 95 % ДИ 0,4‒0,6; р < 0,0001) [56]. По-видимому, различия в полученных результатах обусловлены одновременным включением в исследование пациентов со II и III стадиями заболевания, объединением в анализе больных раком прямой и ободочной кишки, а также значительной методологической гетерогенностью в работах [10, 55, 56]. При метастатическом РТК у пациентов с МСН, в отличие от ранних стадий болезни, отмечается ответ на ХТ 5-фторурацилом [57, 58]. Более того, в 2 исследованиях отмечена более высокая эффективность терапии 5-фторурацилом и лейковорином больных метастатическим РТК именно с МСН. В наиболее крупном из исследований, включившем 244 пациента, отмечено необычно высокая частота МСН для пациентов с метастатической болезнью (20 % больных). Медиана продолжительности жизни пациентов с высоким МСН составила 24 мес против 13 мес (р = 0,0001). Также в 2 раза был выше и объективный ответ на ХТ [57]. Оксалиплатин Оксалиплатин приводит к образованию внутрии межцепочечных сшивок ДНК, что прекращает репликацию в опухолевых клетках. По данным предклинических и клинических исследований, МСН не снижает эффективности оксалиплатина [59‒61]. Выявлено, что система репарации неспаренных оснований ДНК способна распознавать повреждения, вызванные цисплатином, карбоплатином, но не оксалиплатином [62]. Известно, что только последний эффективен при РТК. Также резистентность к окса-

3’2012

липлатину не связана с нарушениями в системе репарации неспаренных оснований ДНК. При ретроспективном анализе результатов адъювантной терапии режимом FOLFOX 135 больных не отмечено различий в безрецидивной выживаемости и продолжительности жизни пациентов в зависимости от статуса системы репарации неспаренных оснований ДНК [63]. В другом исследовании 3-летняя безрецидивная выживаемость была статистически значимо выше у пациентов с III стадией болезни и МСН в опухоли, получавших режим FOLFOX в сравнении с пациентами, которым проводилась терапия 5-фторурацилом с лейковорином (р = 0,01). Интересно, что у пациентов с микросателлитно-стабильными опухолями добавление оксалиплатина к фторпиримидинам также увеличивало безрецидивную выживаемость, но не достоверно (р = 0,15) [64]. Данные находки требуют подтверждения в рандомизированных проспективных исследованиях либо анализа данных уже проведенных проспективных рандомизированных исследований по адъювантной терапии РТК. При изучении роли МСН при метастатическом РТК и эффективности оксалиплатин-содержащей ХТ 1-й линии, ни в одном из исследований не было продемонстрировано различий в достижении объективного эффекта, времени до прогрессирования и продолжительности жизни между пациентами с высоким уровнем МСН и МСС в опухоли [5]. Иринотекан Иринотекан — ингибитор топоизомеразы I, фермента, который вовлечен в процессы репарации, репликации, транскрипции, рекомбинации и хромосомной сегрегации. Клеточные линии с МСН более чувствительны к ингибиторам топоизомеразы I [65, 66], хотя это подтверждено и не во всех исследованиях [67]. Интересны в этой связи результаты поданализа исследования GALGB 89803. Во всей группе больных РТК III стадии эффективность терапии FOLFIRI не превосходила режима 5-фторурацила с лейковорином. Только пациенты с МСН выигрывали в выживаемости от назначения ХТ по схеме FOLFIRI. Таких различий в группе с 5-фторурацилом и лейковорином отмечено не было [51]. D. Fallik et al. оценили влияние высокого уровня МСН на объективный эффект ХТ 2-й линии с включением иринотекана и 5-фторурацила у 72 больных с метастатическим РТК [61]. Объективный эффект был статистически значимо выше у больных с высоким уровнем МСН. Однако небольшое количество больных и отсутствие данных по выживаемости не позволило сделать однозначный вывод. Позднее был проведен дополнительный анализ данных исследования CAIRO — рандомизированного исследования III фазы

по сравнению последовательного назначения капецитабина в 1-й линии — иринотекана во 2-й линии — капецитабина с оксалиплатином в 3-й линии против назначения комбинированной терапии: капецитабин с иринотеканом в 1-й линии, капецитабин с оксалиплатином во 2-й линии. У 3,5 % больных выявлен высокий уровень МСН. В 1-й линии терапии не отмечено статистически значимых различий между режимами в зависимости от МСН опухолей ни в объективном ответе, ни в выживаемости [40]. Только в одном исследовании сообщено о тенденции к статистически значимому выигрышу во времени до прогрессирования у больных с МСН, получавших иринотекан-содержащую ХТ в 1-й линии: 8,8 мес против 6,8 мес в группе с МСН (р = 0,09) [68].

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таким образом, опухоли с МСН из-за своих особенностей канцерогенеза, фенотипических свойств необходимо выделять в отдельную группу. В первую очередь определение МСН показано при подозрении на синдром Линча, у пациентов со II стадией болезни, а также при свойственных для МСН клинико-патологических характеристиках (проксимальная локализация первичной опухоли, муцинозный гистотип, низкодифференцированные опухоли, лимфоцитарная инфильтрация опухоли). Большинство исследователей, соглашаясь с прогностической ролью МСН при раннем РТК, не рекомендуют использовать данный показатель в качестве предиктора эффективности адъювантной ХТ. Однако, основываясь на вышеприведенных фактах, у пациентов с III стадией РТК следует назначать адъювантную ХТ всегда, независимо от статуса системы репарации неспаренных оснований. У пациентов со II стадией заболевания при наличии факторов риска прогрессирования заболевания также следует назначать адъювантную ХТ, однако выбор режима адъювантной ХТ будет определяться наличием МСН в опухоли. При МСН предпочтительнее назначать комбинации оксалиплатина и фторпиримидинов (FOLFOX, XELOX), чем монотерапию фторпиримидинами. При сочетании РТК II стадии, при наличии факторов риска прогрессирования и МСС возможно назначать как фторпиримидины в монорежиме, так и комбинации фторпиримидинов и оксалиплатина. Роль МСН при метастатическом РТК пока не полностью ясна. Определение дальнейших молекулярных особенностей этих опухолей поможет выделить подгруппы больных, которые, вероятно, будут по-разному отвечать на ХТ. В заключение можно сказать, что МСН, как отражение нарушений в системе репарации неспаренных оснований ДНК, является одним из многообещающих маркеров, изучающихся в настоящее время при РТК. 23

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Modrich P. Mechanisms in eukaryotic mismatch repair. J Biol Chem 2006; 281:30305‒9. 2. Liu B., Nikolaides N.C., Markowitz S. et al. Mismatch repair gene defects in sporadic colorectal cancers with microsatellite instability. Nat Genet 1995; 9(1):48‒55. 3. Wang J., Sun L., Myeroff L. et al. Demonstration that mutation of the type II transforming growth factor beta receptor inactivates its tumor suppressor activity in replication error-positive colon carcinoma cells. J Biol Chem 1995;270:22044‒9. 4. Duval A., Hamelin R. Mutations at coding repeat sequences in mismatch repairdeficient human cancers: toward a new concept of target genes for instability. Cancer Res 2002;62(9):2447‒54. 5. Zaanan A.,Meunier K., Sangar F. et al. Microsatellite instability in colorectal cancer: from molecular oncogenic mechanisms to clinical implications. Cell Oncol 2011;34(3):155‒76. 6. Mirabelli-Primdahl L., Gryfe R., Kim H. et al. Beta-catenin mutations are specific for colorectal carcinomas with microsatellite instability but occur in endometrial carcinomas irrespective of mutator pathway. Cancer Res 1999;59(14):3346‒51. 7. Miyaki M., Iijima T., Kimura J. et al. Frequent mutation of beta-catenin and APC genes in primary colorectal tumors from patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer Res 1999; 59(18):4506‒9. 8. Thibodeau S.N., Bren G., Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. Science 1993;260:816‒9. 9. Umar A., Boland C.R., Terdinam J.P. et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96:261‒8. 10. Boland C.R., Thibodeau S.N., Hamilton S.R. et al. A National Cancer Institute workshop on microsatellite instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58(22):5248‒57. 11. Tejpar S. The multidisciplinary management of gastrointestinal cancer. The use of molecular markers in the diagnosis and treatment of colorectal cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21:1071‒87. 12. Benatti P., Gafà R., Barana D. et al. Microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. Clin Cancer Res 2005; 11:8332‒40.

13. Raut C., Pawlik T., Rodriguez-Bigas M.A. Clinicopathologic features in colorectal cancer patients with microsatellite instability. Mutat Res 2004; 568:275‒82. 14. Warusavitarne J., Schnitzler M. The role of chemotherapy in microsatellite unstable (MSI-H) colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2007;22(7):739‒48. 15. Ogino S., Nosho K., Kirkner G.J. et al. CpG island methylator phenotype, microsatellite instability, BRAF mutation and clinical outcome in colon cancer. Gut 2009;58:90‒6. 16. Nagasaka T., Koi M., Kloor M. et al. Mutations in both KRAS and BRAF may contribute to the methylator phenotype in colon cancer. Gastroenterology 2008; 134:1950‒60. 17. Rajagopalan H., Bardelli A., Lengauer C. et al. Tumorigenesis: RAF/RAS oncogenes and mismatchrepair status. Nature 2002; 418:934. 18. Boland C.R. Evolution of the nomenclature for the hereditary colorectal cancer syndromes. Fam Cancer 2005; 4:211‒8. 19. Vasen H.F., Möslein G., Alonso A. et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer). J Med Genet 2007;44(6):353‒62. 20. Peltomäki P. Lynch syndrome genes. Fam Cancer 2005;4(3):227‒32. 21. Peltomäki P., Vasen H.F. Mutations predisposing to hereditary nonpolyposis colorectal cancer: database and results of a collaborative study. The International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. Gastroenterology 1997;113(4):1146‒58. 22. Huang J., Kuismanen S.A., Liu T. et al. MSH6 and MSH3 are rarely involved in genetic predisposition to nonpolypotic colon cancer. Cancer Res 2001;61(4):1619‒23. 23. de Jong A.E., van Puijenbroek M., Hendriks Y. et al. Microsatellite instability, immunohistochemistry, and additional PMS2 staining in suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin Cancer Res 2004;10:972‒80. 24. Halvarsson B., Lindblom A., Rambech E. et al. The added value of PMS2 immunostaining in the diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Fam Cancer 2006;5:353‒8. 25. Hendriks Y.M., Jagmohan-Changur S., van der Klift H.M. et al. Heterozygous mutations in PMS2 cause hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma (Lynch syndrome). Gastroenterology 2006;130:312‒22.

26. Hienonen T., Laiho P., Salovaara R. et al. Little evidence for involvement of MLH3 in colorectal cancer predisposition. Int J Cancer 2003;106:292‒6. 27. Llor X., Pons E., Xicola R.M. et al. Differential features of colorectal cancers fulfilling Amsterdam criteria without involvement of the mutator pathway. Clin Cancer Res 2005;11:7304‒10. 28. Gazzoli I., Loda M., Garber J. et al. A hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma case associated with hypermethylation of the MLH1 gene in normal tissue and loss of heterozygosity of the unmethylated allele in the resulting microsatellite instability-high tumor. Cancer Res 2002;62:3925‒8. 29. Ligtenberg M.J., Kuiper R.P., Chan T.L. et al. Heritable somatic methylation and inactivation of MSH2 in families with Lynch syndrome due to deletion of the 3′ exons of TACSTD1. Nat Genet 2009;41(1):112‒7. 30. Watson P., Vasen H.F., Mecklin J.P. et al. The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J Cancer 2008;123:444‒9. 31. Vasen H.F., Mecklin J.P., Khan P.M. et al. The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991;34(5):424‒5. 32. Vasen H.F., Watson P., Mecklin J.P. et al. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116:1453‒6. 33. Lindor N.M., Rabe K., Petersen G.M. et al. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA 2005; 293:1979‒85. 34. Kane M.F., Loda M., Gaida G.M. et al. Methylation of the hMLH1 promoter correlates with lack of expression of hMLH1 in sporadic colon tumors and mismatch repair-defective human tumor cell lines. Cancer Res 1997;57:808‒11. 35. Veigl M.L., Kasturi L., Olechnowicz J. et al. Biallelic inactivation of hMLH1 by epigenetic gene silencing, a novel mechanism causing human MSI cancers. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95(15):8698‒702. 36. Wang L., Cunningham J.M., Winters J.L. et al. BRAF mutations in colon cancer are not likely attributable to defective DNA mismatch repair. Cancer Res 2003;63:5209‒12. 37. Sinicrope F.A., Rego R.L., Halling K.C. et al. Prognostic impact of microsatellite

instability and DNA ploidy in human colon carcinoma patients. Gastroenterology 2006; 131:729‒37. 38. Roth A.D., Tejpar S., Delorenzi M. et al. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2010;28(3):466‒74. 39. Kakar S., Burgart L.J., Thibodeau S.N. et al. Frequency of loss of hMLH1 expression in colorectal carcinoma increases with advancing age. Cancer 2003;97:1421‒7. 40. Koopman M., Kortman G.A., Mekenkamp L. et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2009;100:266‒73. 41. Gryfe R., Kim H., Hsieh E.T. et al. Tumour microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2000;342:69‒77. 42. Ribic C.M., Sargent D.J., Moore M.J. et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracilbased adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003;349(3):247‒57. 43. Popat S., Hubner R., Houlston R.S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005;23:609‒18. 44. Roth A.D., Tejpar S., Yan P. et al. Stagespecific prognostic value of molecular markers in colon cancer: Results of the translational study on the PETACC3 — EORTC 40993-SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol (meeting abstract) 2009;27:4002. 45. Kerr D., Gray R., Quirke P. et al. A quantitative multigene RT-PCR assay for prediction of recurrence in stage II colon cancer: selection of the gene in four large studies and results of the independent, prospectively designed QUASAR validation study. J Clin Oncol 2009;25(15 Suppl):169s. 46. Sargent D.J., Marsoni S., Monges G. et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28(20):3219‒26. 47. Carethers J.M., Chauhan D.P., Fink D. et al. Mismatch repair proficiency and in vitro response to 5-fluorouracil. Gastroenterology 1999;117(1):123‒31. 48. Fischer F., Baerenfaller K., Jiricny J. 5-fluorouracil is efficiently removed from DNA by the base excision and mismatch

3’2012

repair systems. Gastroenterology 2007; 133(6):1858‒68. 49. Elsaleh H., Iacopetta B. Microsatellite instability is a predictive marker for survival benefit from adjuvant chemotherapy in a population-based series of stage III colorectal carcinoma. Clin Colorectal Cancer 2001;1(2):104‒9. 50. Jover R., Zapater P., Castells A. et al. The efficacy of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil in colorectal cancer depends on the mismatch repair status. Eur J Cancer 2009;45:365‒73. 51. Bertagnolli M.M., Niedzwiecki D., Compton C.C. et al. Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol 2009;27(11):1814‒21. 52. Carethers J.M., Smith E.J., Behling C.A. et al. Use of 5-flourouracil and survival in patients with microsatellite-unstable colorectal cancer. Gastroenterology 2004; 126(2):394‒401. 53. Barratt P.L., Seymour M.T., Stenning S.P. et al. DNA marcers predicting benefit from adjuvant fluorouracil in patients with colon cancer: a molecular study. Lancet 2002;360(9343):1381‒91. 54. Storojeva I., Boulay J.L., Heinimann K. et al. Prognostic and predictive relevance of microsatellite instability in colorectal cancer. Oncol Rep 2005;14(1):241‒9. 55. Des Guetz G., Schischmanoff O., Nicolas P. et al. Does microsatellite instability predict the efficacy of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer? A systematic review with meta-analysis. Eur J Cancer 2009;45(10):1890‒6. 56. Guastadisegni C., Colafranceschi M., Ottini L. et al. Microsatellite instability as a marker of prognosis and response to therapy: meta-analysis of colorectal cancer survival data. Eur J Cancer 2010; 46(15):2788‒98. 57. Liang J.T., Huang K.C., Lai H.S. et al. High-frequency microsatellite instability predicts better chemosensitivity to high-dose 5-fluorouracil and leucovorin chemotherapy for stage IV sporadic colorectal cancer after palliative bowel resection. Int J Cancer 2002;101(6):519‒25. 58. Kim G.P., Colangelo L.H., Wieand H.S. et al. Prognostic and predictive roles of high-

degree microsatellite instability in colon cancer: a National Cancer InstituteNational Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborative Study. J Clin Oncol 2007;25(7):767‒72. 59. Fink D., Zheng H., Nebel S. et al. In vitro and in vivo resistance to cisplatine in cells that have lost DNA mismatch repair. Cancer Res 1997;57(10):1841‒5. 60. Vilar E., Scaltriti M., Balmaña J. et al. Microsatellite instability due to hMLH1 deficiency is associated with increased cytotoxicityto irinotecan in human colorectal cancer cell lines. Br J Cancer 2008;99(10):1607‒12. 61. Fallik D., Borrini F., Boige V. et al. Microsatellite instability is a predictive factor of the tumor response to irinotecan in patient with advanced colorectal cancer. Cancer Res 2003;63(18):5738‒44. 62. Mishima M., Samimi G., Kondo A. et al. The cellular pharmacology of oxaliplatin resistance. Eur J Cancer 2002; 38(10):1405‒12. 63. Kim S.T., Lee J., Park S.H. et al. Clinical impact of microsatellite instability in colon cancer following adjuvant FOLFOX therapy. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:659‒67. 64. Zaanan A., Cuilliere-Dartigues P., Guilloux A. et al. Impact of p53 expression and microsatellite instability on stage III colon cancer disease-free survival in patients treated by 5-fluorouracil and leucovorin with or without oxaliplatin. Ann Oncol 2010; 21(4):772‒80. 65. Jacob S., Aguado M., Fallik D. et al. The role of the DNA mismatch repair system in the cytotoxicity of the topoisomerase inhibitors camptothecin and etoposide to human colorectal cancer cells. Cancer Res 2001;61(17):6555‒62. 66. Prolla T.A. DNA mismatch repair and cancer. Curr Opin Cell Biol 1998;10(3): 311‒6. 67. Fedier A., Schwarz V.A., Walt H. et al. Resistance to topoisomerase poisons due to loss of DNA mismatch repair. Int J Cancer 2001;93(4):571‒6. 68. Kim J., Hong Y., Lee J. et al. Association between deficient mismatch repair system and efficacy to irinotecan containing first-line chemotherapy in patients with sporadic metastatic colorectal cancer. ASCO Annual Meeting 2010, Abstract 3579.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Метастазы колоректального рака в кости А.Г. Малихов, Т.О. Кутателадзе ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Андрей Геннадьевич Малихов malikhoff@mail.ru В статье обсуждается редкое клиническое проявление колоректального рака — метастазы в кости. Представлены данные о частоте и возможных механизмах развития метастазов в кости, обсуждается опыт различных клиник в лечении данной категории пациентов. Ключевые слова: колоректальный рак, метастазы в кости Bone metastases from colorectal cancer A.G. Malikhov, T.O. Kutateladze N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow A rare clinical presentation of colorectal cancer bone metastases is discussed in this article. Data on incidence and possible mechanism of isolated bone metastases is demonstrated, treatment options based on different clinics experience is discussed. Key words: colorectal cancer, bone metastases

Колоректальный рак (КРР) остается на 3-м месте в структуре онкологической заболеваемости и смертности взрослых мужчин и женщин во всем мире [1]. Хорошо известно, что наиболее часто КРР метастазирует в печень и легкие [2]. Характер метастазирования связан как с особенностями оттока крови от толстой кишки в портальную систему, так и со специфическими сигнальными белками, характерными для каждого органа. Важность этих компонентов и влияние, которое они оказывают на процесс образования метастазов, до сих пор являются темой обсуждения. Подавляющее большинство метастазов в кости диагностируется у пациентов со стадией Т3−4 КРР. Частота выявления метастазов в костях варьирует в различных публикациях. В работе Т.О. Кутателадзе (1990), обобщившей опыт ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, среди 1406 больных раком ободочной и прямой кишок у 66 (4 %) были выявлены метастазы в костях. S. Besbeas et al. (1978) [3] представили данные обследования 765 пациентов с диссеминированным раком ободочной и прямой кишок в период с 1960 по 1970 г. При этом выявлены метастазы в кости у 53 (6,9 %) пациентов. Из них у 1,8 % диагностировано изолированное поражение костей скелета, не сочетающееся с метастазами в другие органы. Наибольшее число наблюдений приведено в работе R. Kanthan et al. [4], где исследователи провели ретроспективный анализ 5352 пациентов с первичным КРР, получавших лечение в период с 1970 по 1995 г. Из всех пациентов метастазы в кости скелета выявлены у 355 (6,6 %). Из них у 16,9 % диагностированы изолированные метастазы, тогда как у 83,1 % имелись метастазы в кости в сочетании с метастазами в печень, легкие или головной мозг. 26

Следует отметить, что возможность изолированного поражения костей скелета представляется сомнительной, хотя этот вариант метастазирования приводится во всех перечисленных работах. Характерно, что все они были выполнены в период, когда для уточняющей диагностики распространенности заболевания применялись в основном рентгенологическое исследование и в лучшем случае компьютерная томография (КТ) / магнитно-резонансная томография. В поддержку этой гипотезы следует отметить исследование E.S. Roth et al. [5], в котором приведены результаты исследования серии изображений больных диссеминированным раком ободочной и прямой кишок, полученных в период с 2000 по 2008 г. с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или ПЭТ/КТ. Из 252 пациентов метастазы в кости выявлены у 14 (5,5 %), при этом ни у одного пациента не выявлено изолированного поражения костей на момент установления диагноза. Все метастазы в кости скелета сочетались с метастатическим поражением легких или печени. У 8 (57 %) пациентов отмечено одновременное поражение печени и костей, тогда как у 10 (71 %) — поражение костей и легких. Среднее время от установления первичного диагноза до выявления метастазирования составило 9,8 мес для поражения печени, что короче, чем среднее время — 23,3 мес — до выявления метастазов в легкие и 21,2 мес до выявления метастазов в кости (p < 0,005). Согласно опубликованным D. Santini в 2012 г. данным [6], наиболее частая локализация метастазов в кости скелета — это позвоночник (65 %), лобковые тазовые кости (34 %), длинные кости (26 %) и другие кости скелета (17 %). Прогноз заболевания при поражении скелета крайне неблагоприятный, так как это является при-

3’2012

знаком прогрессирования заболевания. Пятилетняя выживаемость больных с метастазами в кости составляет 8,1 % [7]. Медиана выживаемости пациентов с метастазами рака толстой кишки в кости не превышает 10 мес [8−10]. Достижения современной химиотерапии (ХТ) в лечении больных метастатическим раком толстой кишки привели к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако применение многокомпонентного лечения может приводить к увеличению частоты развития метастазов с локализацией, не характерной для КРР. В работе M.L. Sundermeyer et al. [11] приведены результаты исследования 1020 больных метастатическим раком толстой кишки, получивших лечение в период с 1993 по 2002 г. в Fox Chase Cancer Center. Частота метастазирования в кости и мозг составляла 10,4 и 3 соответственно. Метастазы в кости диагностировались тем чаще, чем большее количество активных компонентов входило в схему лечения: 0 (3,7 %), 1 (9,4 %), 2 (10,9 %), 3 (16,3 %) и 4−5 (17,4 %), р = 0,001. У пациентов, получавших иринотекан и оксалиплатин, метастазы в кости развивались гораздо чаще (13,2 % против 8,3 %, р = 0,01 для иринотекана и 16,9 % против 9 %, р = 0,003 для оксалиплатина). У пациентов с первичным раком прямой кишки чаще выявлялись метастазы в кости по сравнению с первичным раком

ободочной кишки (16 % против 8,6 %, р = 0,001). У пациентов с метастазами в легких чаще диагностировались метастазы в кости (16,1 % против 6,4 %, р = 0,001) или метастазы в мозг (6,2 % против 1,2 %, р < 0,0001). Помимо симптоматической помощи, больные с поражением костей могут получать паллиативное лечение. Возможно применение химиолучевой терапии и хирургической резекции пораженных участков [12], что значительно увеличивает выживаемость и улучшает качество жизни. При множественном поражении костей скелета эффективно применение системной ХТ, в том числе препаратами фторпиримидинового ряда [13]. Помимо системной ХТ, положительный эффект оказывает назначение препаратов золедроновой кислоты [6], которые могут увеличивать время до появления симптомов поражения скелета, а также увеличивать общую выживаемость больных с метастазами рака толстой кишки в кости. Таким образом, изолированное метастатическое поражение костей при КРР является редкой патологией, наиболее часто развивающейся у пациентов, длительно получающих системную терапию. Лечение этой категории пациентов требует участия мультидисциплинарной команды, возможными альтернативами являются системная полихимиотерапия, химиолучевая терапия, использование препаратов золедроновой кислоты.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jemal A., Murray T., Ward E. et al. Cancer Statistics 2005. CA Cancer J Clin 2005;55(1):10−30. 2. Schlüter K., Gassmann P., Enns A. et al. Organ-specific metastatic tumor cell adhesion and extravasation of colon carcinoma cells with different metastatic potential. Am J Pathol 2006 Sep; 169:1064−73. 3. Besbeas S., Stearns M.W. Jr. Osseous metastases from carcinomas of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 1978 May−Jun; 21(4):266−8. 4. Kanthan R., Loewy J., Kanthan S.C. Skeletal metastases in colorectal carcinomas: a Saskatchewan profile. Dis Colon Rectum Dec 1999;42(12):1592−7. 5. Roth E.S., Fetzer D.T., Barron B.J. et al. Does colon cancer ever metastasize to bone

first? A temporal analysis of colorectal cancer progression. BMC Cancer 2009; 9:274. doi:10.1186/1471-2407-9-274 6. Santini D., Tampellini M., Vincenzi B. et al. Natural history of bone metastasis in colorectal cancer: final results of a large Italian bone metastases study. Ann Oncol 2012 Aug;23(8):2072−77. Epub 2012 Jan 4. 7. O’Connell J.B., Maggard M.A., Ko C.Y. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst 2004;96(19):1420−5. 8. Nozue M., Oshiro Y., Kurata M. et al. Treatment and prognosis in colorectal cancer patients with bone metastasis. Oncol Rep 2002;9(1):109−12. 9. Bonnheim D.C., Petrelli N.J., Herrera L. et al. Osseous metastases from colorectal carcinoma. Am J Surg 1986;151(4):457−9.

10. Patanaphan V., Salazar O.M. Colorectal cancer: metastatic patterns and prognosis. South Med J 1993;86:38−41. 11. Sundermeyer M.L., Meropol N.J., Rogatko A. et al. Changing patterns of bone and brain metastases in patients with colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2005 Jul;5(2):108−13. 12. Choi S.J., Kim J.H., Lee M.R. et al. Long-term disease-free survival after surgical resection for multiple bone metastases from rectal cancer. World J Clin Oncol 2011 Aug 10;2(8):326−8. 13. Nakamura T., Kamigaki T., Takase S. et al. [Successful chemoradiation therapy for local control of rectal cancer with multiple bone metastases — a case report]. Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Nov; 36(12):2076−8.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Комплексное лечение больных операбельным раком прямой кишки дистальной локализации Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Д.В. Кузьмичев, З.З. Мамедли, А.М. Павлова ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Юрий Андреевич Барсуков barsukov@oncoproct.ru В статье представлен более чем 30-летний опыт лечения больных раком прямой кишки, накопленный в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, на основании которого обосновывается необходимость создания программы комплексной терапии больных раком дистального отдела прямой кишки. Создана оригинальная программа комплексного лечения с включением в схемы лечения неоадъювантной лучевой терапии в режиме коротких курсов (суммарная очаговая доза 25 Гр) с 2 радиомодификаторами и системной цитотоксической терапии препаратом фторпиримидинового ряда — капeцитабином. Показано, что созданная программа лечения обладает приемлемым профилем токсичности, удовлетворительно переносится пациентами и совместима с любыми видами оперативного вмешательства. При этом достигается значительная минимизация частоты локорегионарных рецидивов рака, отдаленных метастазов и существенное повышение показателей безрецидивной выживаемости пациентов. Это позволяет расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций за счет резкого повышения абластики оперативных вмешательств и тем самым обеспечить высокий уровень социальной и трудовой реабилитации больных. Ключевые слова: рак дистальных отделов прямой кишки, неоадъювантная лучевая терапия, радиомодификаторы, лекарственный патоморфоз, системная цитотоксическая терапия Multimodality treatment in patients with operable distal rectal cancer Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, D.V. Kuzmichev, Z.Z. Mamedli, A.M. Pavlova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow More than 30-year experience of the department of proctology of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, which demonstrates the necessity in developing complex treatment for distal rectal cancer is presented in this article. An original treatment scheme has been developed, incorporating radiotherapy (short course 5 × 5 Gy) with 2 radiosensitizers and systemic cytotoxic therapy with fluorpyrimidines (capecitabine). The developed treatment scheme has acceptable toxicity and can be combined with all types of surgical interventions. A significant reduction in local and distant failures rates can be achieved as well an improvement of disease-free survival. This allows to increase indications to sphincter-sparing treatment by improving ablastics of surgery and provide high level of social rehabilitation. Key words: distal rectal cancer, neoadjuvant radiotherapy, radiomodifiers, tumor regression, systemic cytotoxic therapy

Обоснование методики Приоритетным направлением в лечении злокачественных новообразований вообще и рака прямой кишки (РПК) в частности является поиск путей улучшения отдаленных результатов лечения. В этом направлении основополагающим моментом является создание рациональной концепции комплексного лечения на основе органичного сочетания основных видов противоопухолевого лечения — хирургического, лучевого и лекарственного. Причем если сочетание неоадъювантной лучевой терапии (ЛТ) и оперативного вмешательства для операбельных форм рака в большинстве современных онкопроктологических клиник является стандартом лечения, то применение лекарственной терапии в сочетании с ЛТ и операцией является предметом дальнейшего изучения. Представлены только единичные публикации, где лекарственная терапия в сочетании с неоадъювантной ЛТ применяется лишь при запущенных стадиях опухоли прямой кишки — Т3−4 [1] или при локализации рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки [2]. В остальных 28

клинических ситуациях нерешенными остаются такие вопросы, как выбор последовательности проведения противоопухолевой терапии — в неоадъювантном или адъювантном режиме; о том, какой категории пациентов ее проводить, какую схему лечения рационально использовать и какими препаратами и т. д. Правда, в настоящее время среди этих задач назначение адъювантной лекарственной терапии больным, у которых в удаленном препарате выявлены метастазы в регионарных лимфатических узлах (30−40 % пациентов), считается обоснованным и оправданным. При этом проводится химиотерапия (ХТ) в монорежиме капецитабином либо полихимиотерапия FOLFOX или XELOX, причем в ряде стран (например, в Республике Беларусь) это введено в стандарт лечения. При таком подходе у остальной части пациентов (не менее чем у 50−60 %) при таких неблагоприятных факторах прогноза, как инфильтрация параректальной клетчатки, дистальная локализация опухоли в прямой кишке (нижне- и среднеампулярные раки), когда адъювантная ХТ, как правило, не проводится, сохраняется вы-

3’2012

сокий потенциал опухолевой прогрессии. Наряду с этим нельзя не учитывать и то обстоятельство, что само оперативное вмешательство является мощным провоцирующим фактором лимфогематогенной диссеминации опухолевых клеток, особенно при запущенном опухолевом процессе (Т3), что снижает эффективность адъювантной ХТ. Поэтому нам представляется целесообразным при создании рациональных схем комплексного лечения добиваться максимального воздействия на опухоль и зоны регионарного метастазирования в предоперационном периоде, например с использованием неоадъювантной ЛТ, обеспечивая тем самым выраженный локальный контроль и блокируя процессы лимфогематогенной диссеминации. Дополнительное применение на дооперационном этапе противоопухолевых препаратов позволит реализовать эффект системного цитотоксического воздействия. Естественно, что реализация данного направления не могла быть осуществлена, исходя только из теоретических предпосылок. Его создание явилось логическим продолжением более чем 30-летнего опыта комбинированного лечения больных РПК в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с использованием неоадъювантной ЛТ в режиме коротких курсов крупнофракционного облучения (25 Гр). Данное исследование проводилось в рамках рандомизированного исследования с 1978 г. Многолетний (более чем 30-летний) мониторинг больных, получивших комбинированное и хирургическое лечение, показал достоверное улучшение показателей 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) (63,8 и 52,1 % при хирургическом; 72,1 и 66,7 % при комбинированном лечении соответственно) за счет снижения в 2 раза частоты локорегионарных рецидивов (с 13,7 до 8,5 %) [3]. В то же время не были улучшены отдаленные результаты лечения при нижнеампулярной локализации рака и снижена частота отдаленного метастазирования [3]. Это послужило основанием для дальнейшего поиска новых вариантов комбинированного метода, направленных на повышение эффективности лечения за счет усиления канцерицидного воздействия на опухоль, что может быть осуществлено по 2 принципиальным направлениям. С одной стороны, улучшение результатов лечения может быть достигнуто за счет увеличения суммарной поглощенной дозы облучения, с другой — за счет использования различных радиомодификаторов, которые селективно повышают радиочувствительность радиорезистентных клеток опухоли. Увеличение суммарной дозы ЛТ нам представляется более оправданным при лечении местно-распространенного РПК (Т3−4), когда необходимо достичь максимального локального контроля для получения выраженной регрессии опухоли и выполнения оперативного вмешательства. Однако такое повышение дозы облучения при РПК может привести к увеличению послеоперационных осложне-

ний за счет подавления репарации нормальных тканей, попадающих в зону облучения. Второе направление, которое мы считает наиболее перспективным, это использование радиомодификаторов, способных повысить эффективность лучевого компонента за счет селективного повреждения радиорезистентных гипоксических фракций опухолевых клеток [3]. Это направление было реализовано в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в 1984 г., когда в качестве радиомодификатора гипоксической фракции опухолевых клеток была применена локальная сверхвысокочастотная гипертермия (СВЧ-ГТ) в сочетании с неоадъювантной ЛТ. Использована 3-кратная внутриполостная локальная СВЧ-ГТ как радиосенсибилизатор гипоксической фракции опухолевых клеток на фоне 5-дневного курса крупнофракционной ЛТ. Удалось добиться дальнейшего снижения частоты локорегионарных рецидивов рака (до 5,1 %) при дистальной локализации опухолевого процесса в условия неоадъювантного термолучевого компонента без различий в частоте отдаленного метастазирования. Оценивая полученные результаты при термолучевом компоненте комбинированного лечения, следует признать, что они хотя и лучше, чем при использовании одной неоадъювантной ЛТ, однако их нельзя считать удовлетворительными. Дальнейшие перспективы повышения эффективности данной программы лечения возможны, по нашему мнению, за счет использования программы полирадиомодификации, в основе которой лежит применение нескольких радиомодификаторов (одновременно или последовательно), приводящих к усилению гибели опухолевых клеток за счет потенцирования (аддитивности) радиосенсибилизирующих эффектов. В создании программы полирадиомодификации в схемах комбинированного лечения ключевым моментом является выбор второго радиомодификатора. В этом направлении нам представилось целесообразным воспользоваться положительным клиническим опытом по применению электронакцепторного соединения метронидазола (МЗ) в схемах лучевого лечения злокачественных опухолей. Тем более что МЗ является так же, как и локальная СВЧ-ГТ, радиосенсибилизатором гипоксической фракции опухолевых клеток и при совместном их применении обладает выраженным аддитивным действием на процессы радиосенсибилизации и гибели опухолевых клеток [4]. В то же время ни один из используемых способов подведения МЗ не может обеспечить длительной экспозиции препарата в опухоли за счет его быстрой элиминации из опухолевой ткани, в то время как для реализации основных механизмов действия электронакцепторных соединений (радиосенсибилизация, хемосенсибилизация и цитотоксичность) необходим длительный контакт препарата с клетками опухоли [5]. Из-за высокой нейротоксичности МЗ и быстрой

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 1-й день

3’2012

5-й день

5 Гр

МЗ + 5 Гр

5 Гр

МЗ + 5 Гр

Кс

Кс ГТ

1-я неделя

Кс

2-я неделя

Проведена предоперационная ЛТ РОД 5 Гр до СОД 25 Гр 1. Локальная внутриполостная СВЧ-гипертермия (3, 4 и 5-й дни); 2. Капецитабин (Кселода (Кс)) (2,0 г/м2 1–14-й день); 3. ЭАС — метронидазол (18 Гр 3-й и 5-й дни); 4. Операция через 21 день. Рис. 1. Комплексное лечение РПК

элиминации его из опухоли интерес к применению МЗ как радиомодификатора в сочетании с ЛТ в последние годы значительно снизился. Принципиально новый подход для подведения радиосенсибилизирующих доз МЗ к опухоли был предложен нами совместно с сотрудниками ООО «НПО Текстильпрогресс» [6], он заключается в аппликационном (внутриректальном) способе подведения МЗ к опухоли прямой кишки в составе полимерной композиции (патент РФ «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» № 2352359 от 20.04.2009). В созданной полимерной композиции МЗ представлен в виде гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па•с с добавлением 2 %-ного раствора диметилсульфоксида (универсальный транспортер). Проведенные нами фармакологические исследования подтвердили возможность длительной (не менее 8 ч) концентрации радиосенсибилизирующих доз МЗ в опухоли при внутриректальном способе его подведения [7]. Это было положено в основу создания схемы предоперационного облучения с использованием 2 радиосенсибилизаторов гипоксической фракции опухолевых клеток: локальной СВЧ-ГТ и МЗ, вводимого внутриректально в составе полимерной композиции (патент РФ «Способ лечения рака прямой кишки» № 2234318 от 20.08.2004). Полученные с использованием этого варианта лечения данные позволили добиться дальнейшего снижения частоты локорегионарных рецидивов рака (до 3,1 %), без изменений в частоте отдаленных метастазов [3]. Последнее обстоятельство послужило основанием для включения в схемы неоадъювантной ЛТ системной цитотоксической терапии. При этом мы исходили из соображений, что при назначении лекарственных противоопухолевых препаратов должны быть использованы те же суммарные дозы, что и при лечении по радикальной программе, учитывая их невысокую противоопухолевую активность. Таким образом, создан новый вариант 30

комплексной программы лечения (рис. 1) с включением в 5-дневный курс ЛТ, 3-кратной локальной СВЧ-ГТ, 2-кратного внутриректального подведения МЗ в составе полимерной композиции в дозе 10 г/м2 и 2-недельного курса капецитабина в суммарной суточной дозе 2000 мг/м2 (положительное решение о принятии заявки на патент «Способ лечения рака прямой кишки» от 03.07.2012, № заявки 2011139679/14). Результаты комплексной терапии Работа основана на анализе результатов лечения 772 больных РПК дистальной локализации (среднеи нижнеампулярные раки) с операбельными формами заболевания — T2−3N0M0 и T2−3N1−2M0 (по системе TNM, 6-е издание, 2002 г.). В группу комплексного лечения (основную) было включено 89 пациентов, которым с 2005 г. проведен созданный новый вариант комплексного лечения РПК, остальные (683 пациента) составили контрольную группу, их оперировали до 2005 г. При этом на протяжении более чем 30-летнего периода в отделении онкопроктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН использовались стандартные технические приемы, при которых прямая кишка вместе с опухолью и параректальной клетчаткой удалялась в едином фасциально-футлярном блоке в эмбриональном слое острым путем с соблюдением принципов зональности и футлярности (по терминологии, предложенной Heald, выполнялась тотальная мезоректумэктомия). Основным определяющим прогностическим фактором, влияющим на отдаленные результаты лечения, является стадия опухолевого процесса. Проведенные расчеты показали отсутствие достоверных различий между всеми клиническими группами пациентов по стадиям заболевания. Так, наиболее неблагоприятные стадии заболевания — запущенные формы РПК (T3N0M0 и T2−3N1−2M0) — при хирургическом лечении составили 72 %, при предоперационной ЛТ — 71 %, при термолучевой терапии и при сочетании с МЗ — 78 %, при комплексном лечении — 75 %. Эффективность комплексного лечения больных раком средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки изучена по показателям различных видов токсичности, частоте лечебного патоморфоза опухоли, показателям локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов и 5-летней БРВ. Токсические проявления и степень их тяжести при комбинированном и комплексном лечении оценены в соответствии с общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI-CTC; v. 3.0, 2010), согласно которым у 28 (31,5 %) из 89 больных выявлены различные токсические проявления. Наиболее часто встречающиеся токсические проявления представлены на рис. 2. Как видно из рис. 2, нейротоксичность наблюдалась у 16 (18,0 %) из 89 больных, гастроинтестинальная — у 8 (9,0 %), гепатотоксичность — у 3 (3,4 %),

нейротоксичность гастроинтестинальная токсичность гепатотоксичность кожная токсичность токсичности не было

18,0 %

68,5 %

3’2012

9,0 % 3,4 % 1,1 %

Рис. 2. Частота токсических проявлений при комплексном лечении (шкала токсичности NСI-CTC; v. 3.0, 2010)

кожная — у 1 (1,1 %). Гематологическая токсичность (лейкопения, нейтропения) не зарегистрирована ни у одного пациента. Различная степень тяжести токсичности при использовании комплексного метода лечения представлена на рис. 3.

% 60

% 15

Анализ показателей глубины лечебного патоморфоза опухоли в зависимости от методов лечения (комбинированное или комплексное) показал следующее (рис. 4): использование комплексной терапии позволяет увеличить лучевое повреждение опухоли как II степени лучевого патоморфоза — до 31,5 % (у 28 из 89 больных) по сравнению с группой комбинированного лечения — 19,7 % (26 из 132), так и III степени — до 52,8 % (у 47 из 89 пациентов) по сравнению с комбинированным подходом — 33,3 % (44 из 132). Причем у 4 (4,5 %) больных в группе комплексного лечения выявлена IV степень лечебного патоморфоза, которая не была достигнута при комбинированном методе лечения ни в одном наблюдении. Таким образом, было показано, что разработанная программа комплексного лечения обладает приемлемым профилем токсичности, позволяет провести адекватное воздействие на первичную опухоль с со-

12,4

II III IV

9,0

Степень токсичности

52,8

13,5

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

33,3

31,5

30 6 20 3

19,7

10 0

0 0 I

III

Степень токсичности

4,5

0 Комбинированный Комплексный Метод лечения

Рис. 3. Частота степени тяжести токсичности при комплексном лечении

Рис. 4. Показатели II−III−IV степени лечебного патоморфоза при различных методах лечения

Как видно из представленных на рис. 3 данных, тяжелая токсичность (III степень) диагностирована у 11 (12,4 %) из 89 пациентов, умеренная (II степень) — у 8 (9 %) и I, легкая, степень токсичности развилась у 12 (13,5 %) больных. Таким образом, разработанный новый вариант комплексного лечения больных РПК дистальной локализации обладает приемлемым профилем токсичности. Только у 12,4 % пациентов наблюдалась тяжелая (III) степень токсичности, потребовавшая дополнительной сопроводительной терапии. Ни одно из указанных осложнений не явилось причиной отсрочки оперативного вмешательства. Оценка лечебного повреждения опухоли проведена в соответствии с критериями лечебного патоморфоза злокачественных новообразований, предложенными Г.А. Лавниковой, 1976 [8], J. Dworak, 1997 [9]. Изучение лечебного патоморфоза после различных вариантов лечения проведено у 221 больного, из них у 89 — с использованием комплексного, у остальных 132 — комбинированного лечения.

блюдением основных принципов онкохирургии — онкологической адекватности, максимальной безопасности и высокой функциональности [10]. Программа комплексного лечения, оказывая многоплановое воздействие на опухолевые клетки, блокирует реализацию основных факторов, влияющих на опухолевую прогрессию, — частоту рецидивов и метастазов рака (табл. 1, 2.). Как видно из табл. 1, разработанный вариант комплексного лечения достоверно (в 15 раз) уменьшает частоту локорегионарных рецидивов рака (до 1,1 ± 1,1 %) по сравнению с группой хирургического лечения (16,4 ± 2,2 %) и в 6,2 раза — с группой комбинированного лечения (7,1 ± 1,3 %). Установлено также достоверное уменьшение частоты отдаленных метастазов до 1,1 % и рецидивов до 1,1 % по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения (6,9 и 5,5 % соответственно) (табл. 2, 3). Достоверное и существенное снижение частоты рецидивов и метастазов рака в условиях комплексного лечения позволило повысить 5-летнюю БРВ до 94,5 % 31

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Таблица 1. Локорегионарные рецидивы у больных раком дистального отдела прямой кишки в зависимости от стадии и вида лечения Вид лечения Стадия опухолевого процесса

хирургическое

комбинированное

комплексное

абс. ч./n

T2N0M0

10/78

(12,8 ± 3,8)

3/106

(2,8 ± 2,8)*

0/35

(0)*

T3N0M0

13/112

(11,6 ± 3,0)

13/163

(8,0 ± 2,1)

0/24

(0)

Т2−3N1−2M0

22/85

(25,9 ± 4,8)

13/139

(9,4 ± 2,5)*

1/30

(3,3 ± 3,3)*

Всего

45/275

(16,4 ± 2,2)

29/408

(7,1 ± 1,3)*

1/89

(1,1 ± 1,1)**

Запущенные стадии (T3N0M0 + Т2−3N1–2M0)

35/197

(17,8 ± 2,7)*

26/302

(8,6 ± 1,6)*

1/54

(1,9 ± 1,8)**

* Различие статистически достоверно (р < 0,05) по сравнению с группой хирургического лечения. ** Различие статистически достоверно (р < 0,05) по сравнению с группами хирургического и комбинированного лечения.

Таблица 2. Метастазы у больных раком дистального отдела прямой кишки в зависимости от локализации и вида лечения Вид лечения Отдел прямой кишки

хирургическое

комбинированное

комплексное

мтс/n

Среднеампулярный

7/95

(7,4 ± 2,7)

9/95

(9,5 ± 3,0)

0/28

(0*)

Нижнеампулярный

8/180

(4,4 ± 1,5)

19/313

(6,0 ± 1,4)

1/61

(1,6 ± 1,6*)

Нижнеампулярный + среднеампулярный

15/275

(5,5 ± 1,4)

28/408

(6,9 ± 1,3)

1/89

(1,1 ± 1,1*)

* Различия достоверны по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения, р < 0,05. Примечание: мтс — метастазы.

Таблица 3. Рецидивы у больных раком дистального отдела прямой кишки в зависимости от локализации и вида лечения Вид лечения Отдел прямой кишки

хирургическое

комбинированное

мтс/n

Среднеампулярный

19/95

(20,0 ± 4,1)

7/95

(7,4 ± 2,7)

0/28

(0*)

Нижнеампулярный

26/180

(14,4 ± 2,6)

22/313

(7,0 ± 1,4)

1/61

(1,6 ± 1,6*)

Нижнеампулярный + среднеампулярный

45/275

(16,4 ± 2,2)

29/408

(7,1 ± 1,3)

1/89

(1,1 ± 1,1*)

* Различия между группами статистически достоверны, р < 0,05. Примечание: мтс — метастазы.

комплексное

по сравнению с таковой в группе хирургического (56,1 %) и комбинированного (65,6 %) лечения (рис. 5). Стадия опухолевого процесса является определяющим фактором, влияющим на эффективность лечения. С учетом стадии опухолевого процесса проведен анализ частоты возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов в зависимости от вида лечения (табл. 1, 4). Как видно из табл. 4, при стадии опухолевого процесса T2N0M0 и T3N0M0 в группе комплексного лечения рецидивов и метастазов не было зарегистрировано в течение 5 лет наблюдения. В аналогичных по стадиям группах больных при хирургическом лечении частота рецидивов составила 12,8 ± 3,8 % и 11,6 ± 3,0 % соответственно, а частота возникновения метастазов 2,6 ± 1,8 % и 2,7 ± 1,5 % соответственно. При наиболее неблагоприятной стадии заболевания — Т2−3N1−2M0 — при комплексной терапии выявлен 1 (3,3 ± 3,3 %) рецидив, что достоверно (в 7,8 раза) меньше, чем в группе хирургического (25,9 ± 4,8 %) и (в 2,8 раза) комбинированного (9,4 ± 2,5 %) лечения. Отдаленное метастазирование выявлено у 1 пациента при комплексном лечении (3,3 ± 3,3 %), что значительно (в 3,6 раза) ниже, чем в группе хирургического лечения (11,8 ± 3,5 %), и в 3,5 раза ниже, чем в группе комбинированного лечения (11,5 ± 2,7 %). При анализе группы пациентов с запущенной стадией заболевания (T3N0M0 + Т2−3N1−2M0), как видно из табл. 1, применение комплексного метода лечения достоверно и значительно снижает частоту локорегионарных рецидивов и метастазов до 1,9 и 1,9 % соответственно по сравнению с хирургическим (17,8 и 6,6 %) и комбинированным (8,6 и 8,6 %) методами. Важнейшим подтверждением эффективности комплексной программы лечения является улучшение

Complete

Оригинальные исследования

3’2012 Censored

100 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan–Meier)

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

94,5

80 65,6 58,1

60 56,1

45,2

108

120

Время, мес Достоверно по log-rank test (p < 0,05)

Метод лечения Комплексный Хирургический Комбинированный

комплексное и хирургическое

p = 0,001

комплексное и комбинированное

p = 0,001

комбинированное и хирургическое

p = 0,003

Рис. 5. БРВ больных РПК дистальной локализации (среднеампулярный + нижнеампулярный отделы) в зависимости от вида лечения

показателей 5-летней БРВ больных РПК дистальной локализации (среднеампулярный + нижнеампулярный отделы) при запущенных стадиях опухолевого процесса (T3N0M0 + T2−3N1−2M0) (рис. 6).

Таблица 4. Частота возникновения метастазов у больных раком дистального отдела прямой кишки в зависимости от стадии и вида лечения Вид лечения Стадия опухолевого процесса

хирургическое

комбинированное

комплексное

абс. ч./n

T2N0M0

2/78

(2,6 ± 1,8)

2/106

(1,9 ± 1,3)

0/35

(0)

T3N0M0

3/112

(2,7 ± 1,5)

10/163

(6,1 ± 1,9)

0/24

(0)

Т2−3N1−2M0

10/85

(11,8 ± 3,5)

16/139

(11,5 ± 2,7)

1/30

(3,3 ± 3,3)*

Всего

15/275

(5,5 ± 1,4)

28/408

(6,9 ± 1,3)

1/89

(1,1 ± 1,1)**

Запущенные стадии (T3N0M0 + Т2−3N1–2M0)

13/197

(6,6 ± 1,8)

26/302

(8,6 ± 1,6)

1/54

(1,9 ± 1,8)*

* Различия статистически достоверны (р < 0,05) по сравнению с группой комбинированного лечения. ** Различия статистически достоверны (р < 0,05) по сравнению с группой хирургического и группой комбинированного лечения.

Complete

3’2012

Censored

жения частоты рецидивов рака: при комплексном лечении ни у одного больного не выявлено локорегионарных рецидивов, а при чисто хирургическом подходе у каждого 4-го пациента диагностировались рецидивы рака (20 % — у 19 из 95). Из 23 больных, вошедших в эту группу, так же ни у одного не выявлено отдаленного метастазирования. Таким образом, разработанная программа комплексного лечения больных РПК с использованием нескольких радиомодулирующих агентов и системной

100 92,6 80 59,8 60

50,1

49,9

41,8

Censored

100

108

120

Время, мес Метод лечения Комплексный Хирургический Комбинированный

Достоверно по log-rank test (p < 0,05) комплексное и хирургическое

p = 0,0001

комплексное и комбинированное

p = 0,0044

комбинированное и хирургическое

p = 0,0024

Рис. 6. БРВ больных РПК при запущенных стадиях (T3N0M0 + T2−3N1−2M0) дистальной локализации (среднеампулярный и нижнеампулярный отделы) в зависимости от метода лечения

Таким образом, разработанная программа комплексного лечения больных РПК с использованием нескольких радиомодулирующих препаратов и системной цитотоксической терапии обладает мощным канцерицидным воздействием на опухоль. Причем нам удалось с использованием этой программы улучшить результаты лечения у пациентов как с нижнеампулярной локализацией опухоли, так и со среднеампулярной. Так, при нижнеампулярной локализации опухолевого процесса отмечается достоверное улучшение отдаленных результатов комплексного лечения больных по критерию 5-летней БРВ (93,6 против 64,9 % при комбинированном и 58,9 % при хирургическом лечении, рис. 7а) за счет достоверного снижения частоты возникновения локорегионарных рецидивов рака (до 1,6 %) и существенного снижения частоты отдаленных метастазов за 5-летний срок наблюдения (1,6 %) (рис. 7б). Улучшение результатов при комплексном методе лечения показано и при среднеампулярной локализации опухоли (рис. 8а, б). Достоверно увеличился показатель 5-летней БРВ до 96,5 % по сравнению с хирургическим и комбинированным лечением (47,1 и 67,5 % соответственно). Такое улучшение результатов в группе комплексного лечения достигнуто за счет достоверного сни34

Complete

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan–Meier)

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

93,6 80 64,9 55,4

60 58,9

48,7 40

108

120

Время, мес Метод лечения

Достоверно по log-rank test (p < 0,05)

Комплексный Хирургический Комбинированный

комплексное и хирургическое

p = 0,0318

комплексное и комбинированное

p = 0,0137

комбинированное и хирургическое

p = 0,0491

б % 16

Метод лечения

14,4

Хирургический Комбинированный Комплексный

12 10 8

7,0

6,0

4,4

4 2

1,64

0 Рецидивы

Метастазы

Рис. 7. Отдаленные результаты лечения РПК нижнеампулярной локализации в зависимости от метода лечения: а) БРВ; б) частота рецидивов и метастазов

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

цитотоксической терапии обладает мощным канцерицидным воздействием на опухоль, предотвращая развитие рецидивов рака и уменьшая лимфогематогенную диссеминацию опухолевых клеток. При этом, существенно повышая абластику оперативных вмешательств, создаются реальные условия для расширения показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций. Из 89 пациентов, включенных в программу комплексного метода лечения, были выполнены различные виды сфинктеросохраняющих операций у 74 (83,0 %), а

а Complete

Censored

% 20

100

Метод лечения

18,3

96,5

Хирургический Комбинированный Комплексный

16 80

12 65,3

6,6

67,5

5,4

2,7

1,36

0 0

47,1

Рецидивы 36,1

Метастазы

б Complete

Censored

100 0

108

120

Время, мес Метод лечения

Достоверно по log-rank test (p < 0,05)

Комплексный Хирургический Комбинированный

комплексное и хирургическое

p = 0,0271

комплексное и комбинированное

p = 0,0007

комбинированное и хирургическое

p = 0,0011

б % 25 20

Метод лечения Хирургический Комбинированный Комплексный

20,0

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan–Meier)

в то время как при хирургическом методе — у 50,0 %, при комбинированном — у 55,0 %. У пациентов, которым выполнены сфинктеросохраняющие операции, не выявлено ни одного локорегионарного рецидива РПК (рис. 9а) и отмечено достоверное снижение частоты отдаленных метастазов (в 4,9 и 4 раза) по отношению к группам хирургического и комбинированного лечения. Это предопределило достоверное улучшение в группе комплексного лечения показателей БРВ больных (рис. 9б).

Оригинальные исследования

3’2012

96,1 80 64,6 58,8

60 61,9

45,6

Метод лечения 10

9,5 7,4

Комплексный

7,4

Хирургический

5 0

0 Рецидивы

Метастазы

Рис. 8. Отдаленные результаты лечения РПК среднеампулярной локализации в зависимости от метода лечения: а) БРВ; б) частота рецидивов и метастазов

108 120

Время, мес

Комбинированный

Достоверно по log-rank test (p < 0,05) комплексное и хирургическое

p = 0,0004

комплексное и комбинированное

p = 0,0026

комбинированное и хирургическое

p = 0,0204

Рис. 9. Отдаленные результаты лечения РПК при выполнении сфинктеросохраняющих операций в зависимости от метода лечения: а) частота рецидивов и метастазов; б) БРВ

3’2012 а

а %

Метод лечения

13,2

Хирургический Комбинированный Комплексный

Метод лечения

18,3

Хирургический Комбинированный Комплексный

16 12

5,3

6,6

4,0

5 2,65

2,0

0 Рецидивы

Метастазы

Рецидивы

Метастазы

б Complete

% 100 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan–Meier)

5,4

2,7

Censored

100

95,7

80 66,5 64,3 60

35,5

40 42,6 20

Complete

108

120

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan–Meier)

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Censored

97,7

80 69,3 63,3 60

49,0

39,1

Время, мес Метод лечения Комплексный Хирургический Комбинированный

0 комплексное и хирургическое

p = 0,0343

комплексное и комбинированное

p = 0,0171

Не достоверно по log-rank test (p > 0,05) комбинированное и хирургическое

p = 0,9131

Рис. 10. Результаты лечения нижнеампулярного рака при выполнении сфинктеросохраняющих операций: а) частота рецидивов и метастазов; б) БРВ

Увеличение частоты сфинктеросохраняющих операций отмечено как при среднеампулярной локализации опухоли — до 89,3 % по сравнению с больными в группе комбинированного (76,8 %) и хирургического (64,2 %) лечения, так и при нижнеампулярной локализации — 80,3 % по сравнению с больными в группе комбинированного и хирургического лечения — 48,2 и 42,2 % соответственно. Причем такое расширение показаний выполнено не в ущерб радикализму оперативного вмешательства при нижне36

Достоверно по log-rank test (p < 0,05)

108

120

Время, мес Метод лечения Комплексный Хирургический Комбинированный

Достоверно по log-rank test (p < 0,05) комплексное и хирургическое

p = 0,0343

комплексное и комбинированное

p = 0,0171

Недостоверно по log-rank test (p > 0,05) комбинированное и хирургическое

p = 0,9131

Рис. 11. Результаты лечения среднеампулярного рака при выполнении сфинктеросохраняющих операций: а) частота рецидивов и метастазов; б) БРВ

ампулярной (рис. 10) и среднеампулярной (рис. 11) локализации рака. При локализации опухоли в среднеампулярном отделе, так же, как и в нижнеампулярном, получено достоверное снижение частоты локорегионарных рецидивов и метастазов и улучшение показателей БРВ при выполнении сфинктеросохраняющих операций в условиях комплексного лечения (рис. 10а, б и рис.11а, б).

3’2012

Обсуждение результатов Полученные нами результаты по частоте локорегионарных рецидивов и метастазов, а также по показателям БРВ при использовании созданной комплексной программы лечения значительно превосходят все существующие результаты лечения, полученные в ведущих онкопроктологических клиниках у нас в стране и за рубежом. Таким образом, критически оценивая полученные результаты лечения, следует сказать, что созданная программа комплексного лечения больных операбельными формами РПК используется нами с 2005 г. в рамках проспективного нерандомизированного исследования II фазы, где основной целью является оценка токсичности и переносимости препаратов, непосредственных результатов лечения. Тем не менее мы считаем, что в достижении столь высоких, хотя и предварительных, отдаленных результатов лечения ведущая роль принадлежит рациональному и научно обоснованному сочетанию хирургического вмешательства, неоадъювантной ЛТ и противоопухолевых препаратов с радиомодификаторами (СВЧ-ГТ, МЗ). Причем важнейшая позиция в радиосенсибилизации принадлежит созданной и подводимой внутриректально непосредственно к опухоли прямой кишки полимерной композиции, в которой МЗ содержится в новой лечебной форме гидрогеля на основе биополимера альгината натрия. Это позволяет обеспечить длительное (не менее 8 ч) насыщение МЗ опухоли и реализовать при сочетанном применении данного электрон-

акцепторного соединения с ЛТ, локальной СВЧ-ГТ и лекарственной терапией основные биологические эффекты: радиосенсибилизацию, хемосенсибилизацию, аддитивность радиобиологических эффектов. Учитывая важность полученных результатов комплексной программы лечения и принимая во внимание современные требования, предъявляемые к клиническим исследованиям, в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 2010 г. начато проспективное рандомизированное исследование по оценке 3 противоопухолевых препаратов в комплексной программе лечения. Будет оценена эффективность применения в неоадъювантном режиме 5-фторурацила с суточной дозой 425 мг/м2 пролонгированная инфузия в течение 5 дней, капецитабина с суточной дозой 2000 мг/м2 в течение 2 нед и тегафура с суточной дозой 800 мг/м2 в течение 3 нед. Заключая данное исследование, можно констатировать, что созданный новый вариант мнокомпонентного комплексного лечения больных РПК позволяет повысить абластику оперативных вмешательств, значительно минимизировать частоту локорегионарных рецидивов и метастазов рака и на этом основании добиться высоких показателей БРВ, расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций. Это позволит с оптимизмом смотреть на перспективы дальнейшего улучшения результатов лечения этого тяжелого контингента больных и тем самым обеспечить высокий уровень социальной и трудовой реабилитации пациентов.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. National Cancer Comprehensive Network. Clinical practice guidelines in oncology: rectal cancer. V. 2. 2012. URL: http://www.nccn.org 2. Glimelius B., Påhlman L., Cervantes A. et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(suppl 5):82−6. 3. Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. Рекомендации к лечению. М., 2011. 4. Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей: Радиомодификаторы в лучевой тера-

пии опухолей. Обнинск, 1982. С. 126−127. 5. Пелевина И.И., Воронина С.С., Каракулов Р.К. и др. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники. Мед радиол 1984;2:10−20. 6. Олтаржевская Н.Д, Коровина М.А., Барсуков Ю.А., Малихов А.Г., Алиев В.А., Кузьмичёв Д.В., Данилова М.А., Ефименкова М.Г. Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях. Патент на изобретение № 2352359. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 20.04.2009.

7. Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки (результаты рандомизированных исследований). Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1991. 8. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. Вестник АМН СССР, 1976; 6:13−9. 9. Dworak O., Keilholz L., Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis 1997;12:19−23. 10. Давыдов М.И. Этюды онкохирургии. Изд. группа ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, 2009. С. 46.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Оценка информативности получаемого материала при прицельной биопсии и эндоскопическом удалении колоректальных полипов А.Р. Гаджиев, А.Х. Керимов, К.С. Акперов, Н.Р. Зейналова, Р.И. Мамедов Национальный центр онкологии, Баку, Азербайджан Контакты: Асад Рамиз оглы Гаджиев dr_gadjiyev@yahoo.com Данное исследование основано на результатах сравнительного гистологического изучения биопсийного материала и удаленных колоректальных полипов у 354 пациентов в отделении эндоскопии Национального центра онкологии в период с 2005 по 2010 г. Всем больным была выполнена предварительная прицельная биопсия из колоректальных полипов и последующая эндоскопическая полипэктомия (удалено 494 полипа). Наиболее распространенным гистологическим типом оказался тубулярный полип — 212 (43 %) случая. Остальные типы полипов распределялись следующим образом: тубуло-виллезный тип — 125 (25,3 %) случаев, виллезный тип — 16 (3,2 %), воспалительный тип — 28 (5,7 %), гиперпластический тип — 40 (8,1 %) и гамартомный тип полипа — 21 (4,3 %) случай. В 52 (10,4 %) случаях были выявлены малигнизированные полипы. Чувствительность прицельной биопсии в определении дисплазии составила 65,1 %, а в выявлении малигнизации — лишь 36,5 %. Таким образом, мы считаем необходимым гистологическое исследование удаленных полипов после эндоскопической полипэктомии во всех случаях, даже при наличии результатов предварительной прицельной биопсии. Ключевые слова: колоректальный полип, прицельная биопсия, эндоскопическая полипэктомия Assessment of information value of targeted biopsy and endoscopic removal of colorectal polyps A.R. Hajiyev, A.Kh. Kerimov, K.S. Akbarov, N.R. Zeynalova, R.I. Mammadov National Center of Oncology, Baku, Azerbaijan This research is based on histological investigation of targeted biopsy material and resected polyps’ at 354 patients who applied to National Center of Oncology from 2005 to 2010. All patients underwent targeted biopsy at first with subsequent endoscopic polypectomy and 494 polyps were removed and histologically investigated. The most prevalence type was tubular polyp — 212 (43 %) cases. The rest types of polyps were distributed as follow: tubule-villous type — 125 (25.3 %), villous type — 16 (3.2 %), inflammatory type — 28 (5.7 %), hyperplastic type — 40 (8.1 %), hamartoma type — 21 (4.3 %) cases. In 52 (10.4 %) cases malignant polyps were revealed. Sensitivity of targeted biopsy in diagnostics of dysplasia was 65.1 % while in revealing of malignancy was even lower — just 36.5 %. So we consider performing of endoscopic polypectomy and histological evaluation of resected polyps in all case even after previous targeted biopsy. Key words: colorectal polyp, targeted biopsy, endoscopic polypectomy

Важной проблемой профилактики рака толстой кишки является диагностика и лечение его предраковых заболеваний, центральное место среди которых занимают полипы [1, 2]. Широкое применение в клинической практике колоноскопии позволяет не только эффективно диагностировать полипы, но и получать материал для морфологического исследования [2]. Однако визуальная оценка характера полипов не лишена субъективизма, а место прицельной биопсии в установлении истинного строения полипов до сих пор окончательно не определено [3]. Биопсия далеко не всегда выявляет злокачественный характер образования, ибо обычная щипковая биопсия ограничивается взятием поверхностных кусочков опухоли, в которых может не быть признаков крайних степеней дисплазии [4, 5]. Наиболее информативным методом определения гистологической структуры колоректальных полипов считается полипэктомия через фиброколоноскоп, 38

которая одновременно является и лечебной операцией, предупреждающей возможность злокачественной трансформации полипов [6, 7]. Материал и методы С целью изучения результатов морфологического исследования биопсийного материала и удаленных колоректальных полипов нами было проведено обследование 354 больных (удалено 494 полипа), обратившихся в эндоскопическое отделение Национального центра онкологии в период с 2005 по 2010 г. В табл. 1 представлено распределение больных с колоректальными полипами по полу и возрасту. Как видно из табл. 1, колоректальными полипами страдали в основном женщины. Соотношение мужчин и женщин составило 1:1,5. При этом пик заболеваемости колоректальными полипами наблюдался в возрастной группе 51−70 лет — 55%, на 2-м месте оказалась группа старше 70 лет, у которой полипы

3’2012

встретились в 20,9 % случаев, следовательно, большинство заболевших — люди старше 50 лет (75,9 %). Итак, прослеживается совершенно отчетливая тенденция увеличения роста числа колоректальных полипов после 50 лет, в большей степени у женщин. В зависимости от гистологического строения полипа, размеров, формы и величины ножки или основания нами применялись следующие способы эндоскопической полипэктомии: электрокоагуляция, одномоментная петлевая электроэксцизия, фрагментация, эндоскопическая петлевая электрорезекция слизистой оболочки кишки вместе с опухолью (эндоскопическая мукозэктомия). Полипы менее 0,5 см подвергались коагулированию с помощью точечного коагулятора. При размере полипов от 0,5 до 4 см и ширине основания полипа, не превышающей 1,5 см, производилась одномоментная петлевая электроэксцизия. При больших и гигантских аденомах толстой кишки, имеющих узловую форму (от 4,0 до 9,0 см), распластанную или стелющуюся формы (до 70 см2), нами использовались методики многоэтапного удаления опухоли, в среднем 2−3 этапа с интервалами между вмешательствами 10−20 дней. Это методика фрагментации и эндоскопической петлевой электрорезекции слизистой оболочки кишки вместе

с опухолью с предварительным субмукозным введением в основание полипа смеси, состоящей из адреналина 0,1 % — 1,0 мл и 5,0 мл физиологического раствора. Результаты исследования В 108 (21,9 %) из 494 случаев было проведено гистологическое исследование только на основании прицельной биопсии, так как в 45 (9,1 %) случаях не удалось извлечь из просвета толстой кишки удаленные полипы, а в 63 (12,8 %) случаях были мелкие полипы, подвергшиеся электрокоагулированию. В 386 (78,1 %) случаях было выполнено гистологическое исследование как биопсийного материала, так и удаленных полипов. Кровотечение, возникшее после эндоскопической полипэктомии, мы отмечали в 12 (3,4 %) случаях, оно было остановлено комбинированным эндоскопическим способом. Осложнений, потребовавших оперативного лечения, не было. На основании гистологического исследования все полипы были разделены на железистые (тубулярные), железисто-ворсинчатые (тубуло-виллезные), ворсинчатые (виллезные), гиперпластические, воспалительные, гамартомные и малигнизированные. В табл. 2 представлено распределение полипов в зависимости от гистологического строения и размеров.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 1. Распределение больных с колоректальными полипами по полу и возрасту Возраст Пол

Всего < 31

31–50

51–70

> 70

5 (1,4 %)

23 (6,5 %)

91 (25,7 %)

21 (5,9 %)

140 (39,5 %)

17 (4,8 %)

40 (11,2 %)

104 (29,5 %)

53 (15,0 %)

214 (60,5 %)

Всего

22 (6,2 %)

63 (17,7 %)

195 (55,2 %)

74 (20,9 %)

354 (100 %)

Таблица 2. Распределение типов полипов в зависимости от гистологического строения и размеров Размер полипов Тип полипа

Всего

Дисплазия

22 (9,9 %)

212 (43,0 %)

22 (10,3 %)

61 (48,8%)

41 (32,8%)

125 (25,3 %)

29 (23,2 %)

1 (6,2 %)

15 (93,8%)

16 (3,2 %)

10 (62,5 %)

7 (25,0 %)

14 (50,0%)

7 (25,0%)

28 (5,7 %)

2 (7,1 %)

32 (80,0 %)

8 (20,0%)

40 (8,1 %)

1 (4,8 %)

12 (57,1%)

5 (23,8%)

3 (14,3%)

21 (4,3 %)

8 (15,4 %)

19 (36,5%)

25 (48,1%)

52 (10,4 %)

57 (11,5 %)

173 (35,0%)

159 (32,2%)

105 (21,3%)

494 (100 %)

63 (12,7 %)

< 0,5 см

0,6−1,0 см

1,1−2,0 см

 2,0 см

17 (8,0 %)

108 (51,0 %)

66 (31,1%)

Тубуло-виллезный

23 (18,4 %)

Виллезный

Воспалительный Гиперпластический

Тубулярный

Гамартомный Малигнизированный Всего

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Таблица 3. Чувствительность прицельной биопсии в зависимости от степени дисплазии полипов Степень дисплазии

Эндоскопическая полипэктомия (n)

Прицельная биопсия (n)

Чувствительность прицельной биопсии, %

68,2

III

37,5

Всего

65,1

Как видно из табл. 2, наиболее распространенным гистологическим типом оказался тубулярный полип — 212 (43 %) случаев. Вторым по численности стал тубуло-виллезный тип полипов — 125 (25,3 %) случаев. Полученные нами результаты подтверждают наиболее широкую распространенность тубулярных и тубуловиллезных полипов, что согласуется с данными официальной статистики (60−80 %) [8]. В 16 случаях (3,2 %) была обнаружена виллезная аденома с участками умеренной и тяжелой степени дисплазии. Воспалительные полипы часто сопутствовали неспецифическому язвенному колиту, в большинстве случаев были множественными и составили 28 (5,7 %) наблюдений. Наличие дисплазии констатировано в 63 (12,7 %) случаях с большей частотой среди полипов тубулярноворсинчатого и ворсинчатого строения. Вероятность выявления малигнизированных полипов составила 10,4 % — 52 случая, и зависела от размеров полипа, выраженности ворсинчатого компонента и тяжести дисплазии. Гиперпластические полипы наблюдались в 8,1 % (n = 40) случаев и чаще (97,5 %) локализовались в дистальных отделах толстой кишки. В отдельную группу были выделены гамартомные полипы — 21 (4,3 %) случай, которые в 19 случаях выявлялись у детей в возрасте от 2 до 10 лет, всегда были одиночными и встречались в прямой кишке и дистальной трети сигмовидной кишки, а в 2 случаях были связаны с синдромом Пейтца−Егерса. По данным мировой литературы, последние 2 типа полипов (гиперпластический и гамартомный) не малигнизируются [9−11]. Мы также не наблюдали в этих группах ни одного случая дисплазии. Обсуждение При оценке результатов гистологического исследования биопсийного материала и удаленных колоректаль-

ных полипов нам удалось отметить некоторые закономерности. С помощью прицельной биопсии было выявлено 19 случаев малигнизации полипа, в то время как после полипэктомии было выявлено 52 случая. Таким образом, чувствительность прицельной биопсии в диагностике малигнизации составила 36,5 %. Учитывая высокий риск малигнизации полипов при наличии дисплазии, мы изучали чувствительность прицельной биопсии в выявлении дисплазии той или иной степени. При гистологическом исследовании биопсийного материала был обнаружен 41 случай дисплазии, а в результате эндоскопической полипэктомии — 63. Следовательно, чувствительность прицельной биопсии в выявлении дисплазии была 65,1 %. В табл. 3 представлена чувствительность прицельной биопсии в зависимости от степени дисплазии. Как видно из табл. 3, при I, II, III степени дисплазии совпадение диагнозов отмечалось в 80; 68,2 и 37,5 % соответственно. Таким образом, чувствительность прицельной биопсии уменьшалась по мере увеличения степени дисплазии полипов. При гистологическом исследовании биопсийного материала нами была выявлена зависимость чувствительности этого метода от размера полипов. Так, гистологическое строение полипов размерами до 0,5 см было правильно установлено в 85,5 % случаев, при величине от 0,6 до 1,0 см — в 69,7 %, при размерах полипов от 1,0 до 2,0 см — в 44,5 %, а при диаметре полипов более 2,0 см — лишь в 17,4 % наблюдений. Таким образом, анализ полученных данных показывает, что в определении истинного морфологического строения полипов прицельная биопсия по информативности получаемого материала значительно уступает эндоскопической полипэктомии. Учитывая, что чувствительность прицельной биопсии в определении малигнизации составила 36,5 %, а в выявлении дисплазии — 65,1 %, мы считаем необходимым выполнение эндоскопической полипэктомии и гистологического исследования удаленных полипов во всех случаях, даже при наличии результатов предварительной прицельной биопсии. Только в этом случае мы можем получить полное представление о гистологической структуре полипа и спланировать дальнейшую тактику лечения и наблюдения. Данное обстоятельство позволяет также уменьшить число эндоскопических исследований, связанных с предварительной прицельной биопсией, обеспечивает большую комфортность пациента, меньшую занятость медицинского персонала, снижает риск ятрогенных осложнений, уменьшает необходимость проведения анестезии и является экономически более выгодным.

3’2012

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Воробей А.В., Хмельницкая В.Я., Сушков С.А. и др. Полипы толстой кишки. Актуальные вопросы колопроктологии. Тез. докл. 1-го съезда колопроктологов России с межд. участ. Самара, 2003. С. 202−203. 2. Белоус Т.А. Патоморфология предраковых состояний толстой кишки. Росс журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2002;12(4):50−5. 3. Подтяжкина Л.Ф., Семенова Е.В. Эндоскопическое лечение полипов толстой кишки. В сб.: Актуальные вопросы колопроктологии. Самара, 2003. С. 279−280. 4. Палий Л. Аспекты диагностики и лече-

ния колоректальной эпителиальной неоплазии. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Кишинев, 2005. 5. Якутин Н.А., Горбань В.А., Зозуля М.В. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака толстой кишки на догоспитальном этапе. Проблемы колопроктологии. М., 2002. С. 502−507. 6. Павлов К.А., Волков Д.П., Щербаков А.М. Возможности прицельной и тотальной биопсии полипов толстой кишки при фиброколоноскопии. Вопр онкол 1983;23(1):23−7. 7. Ito A. Indications and limitations

of endoscopic surgery on colorectal tumors. Digestive Endoscopy 2000;12:16. 8. Ривкин В.Л., Кирьянов И.В., Никитин А.М. и др. Полипы и полипоз толстой кишки. М.: Медпрактика-М, 2005. С. 24−36. 9. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Медицина, 1998.496 с. 10. Bond J.H. Colon polyps and cancer. Endoscopy 2001;33(1):46−54. 11. Mitros F.A. Polyps: the pathologist ̓ s perspective. Semin Surg Oncol 1995; 11(6):379−85.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Опыт сочетания полного парентерального питания с противоопухолевым лечением у больного с метастатическим колоректальным раком А.А. Попов, И.Л. Черниковский, О.Л. Фахрутдинова, Е.В. Ткаченко ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» Контакты: Александр Александрович Попов yzi@mail.ru Патологическая направленность обмена веществ является серьезной проблемой у больных метастатическим колоректальным раком (КРР), имеющих канцероматоз брюшины. В условиях прогрессирующего опухолевого процесса у больных с поражением брюшины нередко развивается синдром гиперметаболизма-катаболизма. Это приводит к развитию синдрома кахексии-анорексии, значительно усложняющего проведение лечебных мероприятий. Применение искусственного питания позволяет расширить объем проводимой противоопухолевой терапии. Коллективом авторов представлен случай успешного применения искусственного питания в сочетании с активной противоопухолевой терапией у больного метастатическим КРР с канцероматозом брюшины. Ключевые слова: колоректальный рак, канцероматоз брюшины, синдром гиперметаболизма-катаболизма, синдром кахексиианорексии, искусственное питание, нутритивная терапия Concomitant parenteral nutrition and systemic cytotoxic therapy in a metastatic colorectal cancer patient A.A. Popov, I.L. Chernikovsky, O.L. Fakhrutdinova, E.V. Tkachenko Saint Petersburg Clinical Scientific-and-Practical (Cancer) Center for Specialized Medical Care Types Pathologic nutrients metabolism presents a severe problem in metastatic colorectal cancer patients, especially those with canceromatosis. A hypermetabolism-catabolism syndrome frequently develops in in patients with progressing canceromatosis. This leads to cachexia anorexia syndrome, which significantly impedes available treatment options. Artificial nutrition allows to improve available treatment in such patients. We present a successful case of concomitant parenteral nutrition and systemic cytotoxic therapy in metastatic colorectal cancer patient with peritoneal canceromatosis. Key words: colorectal cancer, peritoneum methastasis, hypermethabolism-cathabolism syndrome, cachexia-anorexia syndrome, artificial nutrition, nutritive therapy

Одной из наиболее актуальных проблем онкологии является колоректальный рак (КРР) из-за высокой заболеваемости и смертности в России и других странах. В структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России КРР занимает 3-е место (в 2009 г. — 2-е [1]), немногим уступая злокачественным новообразованиям кожи (13,3 %) и раку легких (11,6 %), опережая рак молочной железы (10,9 %) и составляя 11,4 %. Смертность от КРР в Санкт-Петербурге в 2007 г. в структуре онкологических заболеваний составила 19 % [2, 3]. Высокая заболеваемость КРР, высокая смертность от этой патологии и недостаточная эффективность современной противоопухолевой терапии определяет необходимость поиска путей возможного улучшения результатов лечения. Метастатический КРР — заболевание, для которого характерна диссеминация имплантационным путем, как самостоятельно, так и во время проведения радикальных и циторедуктивных оперативных вмешательств [4]. Канцероматоз брюшины — один из факто42

ров неблагоприятного прогноза. Он встречается у 7 % пациентов после радикальных операций, примерно в 4−19 % наблюдений у пациентов после паллиативных операций и вплоть до 44 % у пациентов с рецидивами КРР [3, 4]. Неудовлетворительные результаты системных и локальных методов противоопухолевого лечения у пациентов с канцероматозом брюшины до недавнего времени не позволяли считать таких больных курабельными и расценивались как признаки терминального прогрессирования процесса [5, 6]. Как известно, в условиях прогрессирующего опухолевого процесса и в отсутствии сопроводительной симптоматической терапии, направленной на коррекцию дисметаболических расстройств, у больных с поражением брюшины нередко развивается синдром гиперметаболизма-катаболизма. Это существенно ограничивает возможности современных методов лечения и может быть непосредственной причиной опасных для жизни пациента осложнений. Недостаточность питания у онкологических пациентов составляет 80 %, у 20 % она является непо-

3’2012

средственной причиной смерти. При потере массы тела всего лишь около 30 % от исходной возможна смерть больного [7]. Кроме того, истощенные пациенты плохо отвечают на химиотерапевтическое лечение, тяжело переносят оперативные вмешательства и лучевую терапию [8]. Развивающиеся на фоне прогрессирующего онкологического процесса клинически значимые метаболические нарушения приводят к потере массы тела вплоть до развития синдрома кахексии-анорексии (снижение массы тела, астения, системная воспалительная реакция) [9]. Именно синдром кахексии-анорексии в значительной степени определяет исход лечебного процесса и ограничивает возможность применить специфическую противоопухолевую терапию. Недооцененный в настоящее время синдром кахексии-анорексии сопровождается активной продукцией опухолевой тканью цитокинов и факторов катаболизма [10]. Паранеопластические процессы являются пусковым механизмом для увеличения выброса цитокинов — фактора некроза опухоли-альфа, провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6), интерферона-гамма. В результате развивается системный воспалительный процесс, который, приобретая хронический характер, приводит к развитию вторичной иммуносупрессии [11]. Одними из значимых факторов катаболизма, продуцируемых опухолью, являются: белок-мобилизующий фактор, усиливающий распад белка, и липид-мобилизующий фактор, стимулирующий липолиз [12]. В результате действия этих факторов в сочетании с остальными цитокинами не только ускорен распад белков и липидов, но и подавлен их синтез. При значимой потере белков может развиваться отечный синдром, который проявляется безбелковыми отеками лица и конечностей и отеком слизистой кишечника, что неизменно приводит к нарушению всасывания питательных веществ и атрофии слизистой кишки. Продукция опухолью тканевых деструкторов, чрезмерная продукция иммунокомпетентными клетками провоспалительных цитокинов, кахектинов, тотальная или парциальная анорексия, нарушенное пищеварение, а также неустранимая боль, психологические факторы, агрессивная химио- и лучевая терапия предопределяют дисфункцию трофической цепи и метаболическую дезорганизацию. Это приводит к катаболической направленности обмена. Одним из важных моментов в лечении онкологических больных является стабилизация трофического статуса при помощи нутритивной терапии. Задачи нутритивной поддержки при системном противоопухолевом лечении можно разделить на 3 этапа: до проведения, во время и после проведения химиотерапии (ХТ). Целью 1-го этапа является восполнение имеющихся нутриентных дефицитов, повышение иммунной реактивности организма, увеличение функциональных резервов. Это дает возможность

провести ХТ в полном объеме. Во время проведения ХТ принимаются меры для предупреждения синдрома кишечной недостаточности, обеспечиваются структурная целостность и полифункциональная деятельность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также контроль за кишечным микробиоцинозом и минимизация риска энтерогенно обусловленной инфекции. После проведения специфического лечения необходимо адекватное обеспечение нутритивных потребностей пациента и поддержка анаболической направленности обмена, что дает возможность сократить сроки реабилитации и улучшить качество жизни. Таким образом, проведение нутритивной терапии служит неотъемлемой частью комплексного лечения и реабилитации пациентов онкологического профиля. Мы приводим ниже клинический случай лечения больного, имеющего диссеминированную форму рака ободочной кишки с поражением брюшины, осложненным нарушением эвакуаторно-выделительной функции ЖКТ.

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Больной М., 24 года, офисный работник, не курит, алкоголь не употребляет, парентеральный анамнез не отягощен, не женат. Из анамнеза: болен с ноября 2010 г., когда появились боли в левой половине живота, неустойчивый стул. Госпитализирован в экстренном порядке в СПб ГУЗ «Городская больница № 30», после дообследования переведен в хирургическое отделение больницы № 16. Оперирован в экстренном порядке по поводу перфорации опухоли селезеночного угла толстой кишки, осложненной разлитым каловым перитонитом: 19.11.2010 выполнена обструктивная левосторонняя гемиколэктомия, санация и дренирование брюшной полости. Послеоперационный период без особенностей. Гистологическое заключение № 47985-4800 от 11.2010: низкодифференцированная аденокарцинома, прорастающая до серозного слоя, лимфатические узлы (ЛУ) без опухолевого роста. Иммуногистохимическое исследование 539/11: Ki-67 — 30 %, экспрессия р53 — 10 %. Молекулярно-генетическое исследование: мутации гена KRAS не выявлено. С апреля 2011 г. больной стал отмечать появление постоянной рвоты независимо от приема пищи. Через несколько недель после начала рвоты госпитализирован в хирургическое отделение клиники факультетской хирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова с признаками кишечной непроходимости. В стационаре, после дообследования, по данным рентгенографии органов брюшной полости выявлено нарушение пассажа бария по кишечнику с сохранением минимального пассажа бария по толстой кишке. При изучении медицинских выписок обращают на себя внимание: отсутствие горизонтальных уровней на рентгенограммах органов брюшной полости, высокий уровень СА 19-9 (478 Ед/мл), уровень раковоэмбрионального антигена (РЭА) в крови 9,7 нг/мл. По данным рентгенографии легких — инфильтративных и очаговых образований не обнаружено. По данным уль43

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Масса тела, кг Общий белок, г/л Альбумин, г/л

39 28

Июнь

Июль

Август

Сентябрь

Октябрь

Ноябрь

Рис. 1. Динамика основных показателей трофологического статуса за период июнь — ноябрь 2011 г.

тразвукового исследования органов брюшной полости и малого таза — печень не увеличена, без специфических образований, забрюшинные ЛУ не увеличены, асцита нет, на границе долей — кальцифицированное анэхогенное образование. В малом тазу патологических образований не выявлено. С целью лечения острой кишечной непроходимости 19.05.2011 выполнена экплоративная лапаротомия и выявлено наличие тотального канцероматоза брюшины. Выполнена биопсия образований брюшины, гистологическое исследование показало аденокарциному. Послеоперационный период осложнился лихорадкой III степени, проводилась антибактериальная терапия без выраженного эффекта. По просьбе родственников выписан из стационара 25.05.2011 в состоянии средней тяжести с клиническими признаками нарушения проходимости по ЖКТ. С 6 июня начат 1-й цикл полихимиотерапии (ПХТ) по схеме FOLFOX4 в одной из клиник Израиля. Цикл перенес удовлетворительно. Вернулся в Россию для продолжения лечения. 17.06.2011 больной был госпитализирован в ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» для синдромальной терапии и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. При поступлении: жалобы на выраженную жажду, постоянная рвота в течение суток 3−4 раза, обильным желудочным содержимым, съеденной пищей. Состояние средней тяжести, по шкале ECOG — 3 балла. Кожные покровы бледные, сухие, тургор снижен. Язык обложен светлым налетом, сухой. Артериальное давление 110/85 мм рт. ст. Пульс 119 в минуту. Живот не вздут, симметричный, при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Перитонеальные симптомы отрицательные. Стома функционирует, отделяемое скудное, жидкое. Диурез снижен до 500 мл/сут. Масса тела 50 кг, индекс массы тела 16,3 кг/м2. Клинические и биохимические анализы при поступлении: отмечается анемия до 116 г/л, гипопротеинемия до 55 г/л, гипокалиемия до 2,3 ммоль/л, 44

гипонатриемия до123 ммоль/л, гипокреатининемия до 55 мкмоль/л, уровень РЭА 9,7 нг/л, СА 19-9 — 478 Ед/л. В отделении начата синдромальная терапия, коррекция водно-электролитного баланса (5 % глюкоза, дисоль, ацесоль, раствор Рингера) и объема циркулирующей крови (гелофузин, стабизол), патогенетическая терапия (октреотид, лосек, орнитин, церукал, цитофлавин). Установлен порт венозного доступа и начато полное парентеральное питание (нутрифлекс, церневит, аддамель, дипептивен). Отмечался выраженный положительный ответ на лечение: состояние и самочувствие постепенно улучшалось, нормализовался водно-электролитный баланс, восстановился адекватный диурез. На 6-е сутки пребывания в стационаре, с 21.06.2011, продолжена ПХТ по схеме FOLFOX4 с редукцией дозы на 25 %. Проведен 2-й цикл ПХТ, больной перенес ее удовлетворительно. Выписан в состоянии средней тяжести. Перед выпиской мать пациента обучена проведению парентерального питания. Планируемый объем алиментации по программе полного парентерального питания достигнут через 10 дней после начала нутритивной терапии, которая продолжалась в течение 6 недель. На фоне противоопухолевого лечения достигнут эффект восстановления эвакуаторной функции ЖКТ, что позволило пациенту самостоятельно принимать пищу в необходимом объеме. Больной снят с полного парентерального питания после 4-го цикла ПХТ по схеме FOLFOX4 и выписан в удовлетворительном состоянии. Продолжена лекарственная противоопухолевая терапия. С июня по ноябрь 2011 г. проведено 10 циклов ПХТ. После 3, 6 и 10-го цикла, при контрольных обследованиях, данных за прогрессирование процесса не выявлено. Достигнуты удовлетворительные клинико-лабораторные показатели (РЭА — 2,8 нг/л, СА 19-9 — 26,5 Ед/мл, общий белок — 78 г/л, лейкоциты — 9,8 × 109/л. Гемоглобин — 133 г/л, лимфоциты — 2,27 × 109/л). Лечение завершено 15.11.2011 и пациент отпущен под динамическое наблюдение.

3’2012 Проведен анализ динамики основных показателей трофологического статуса (масса тела, биохимические параметры: общий белок, альбумин, холестерин, клинические параметры: лимфоциты). Динамика отражена в представленных графиках (рис. 1, 2) и отражает восстановление трофологического статуса на фоне проводимого лечения.

Холестерин, ммоль/л Лимфоциты, × 109/л

5,5 4,9

4,45 2,76 1,78 0,3

Июнь

0,5

Июль

0,6

Август

0,9

1,1

Сентябрь

Октябрь

Рис. 2. Динамика дополнительных показателей трофологического статуса за период июнь — ноябрь 2011 г.

На контрольной компьютерной томографии грудной клетки и брюшной полости, выполненной после 3, 6 и 10-го циклов, отсутствуют признаки гематогенной и лимфогенной генерализации патологического процесса. Клинически отмечались выраженная положительная динамика, прекратилась рвота, нормализовались клинико-лабораторные данные, за 6 месяцев масса тела увеличилась с 50 до 75 кг. Через 4 мес больной приступил к своим трудовым обязанностям. При контрольном обследовании через 6 мес после завершения лечения сохраняется стабилизация процесса. При контрольном обследовании через 9 мес зарегистрировано прогрессирование процесса в виде увеличения канцероматоза висцеральной и париетальной брюшины. Пациенту начата ПХТ 2-й линии по схеме FOLFIRI.

Вывод Пациенты, страдающие метастатической формой КРР с поражением брюшины и нарушением адекватного функционирования ЖКТ, имеют патологическую направленность обмена веществ (синдром гиперметаболизма-катаболизма) за счет следующих причин: 1) недостаточное поступление нутриентов в ЖКТ; 2) неэффективность поступивших нутриентов для покрытия возросших энергетических и пластических потребностей организма в условиях прогрессирующего онкологического процесса. Применение искусственного питания в сочетании с активной противоопухолевой терапией позволяет корригировать патологические изменения, возникшие на всех этапах трофологической цепи, и является необходимым компонентом в лечении и реабилитации больных, имеющих поражение брюшины и нарушение нутритивного статуса. Адекватное поступление нутриентов и энергии в состоянии нивелировать имеющуюся белково-энергетическую недостаточность, давая шанс для успешного проведения специфического лечения и увеличения выживаемости.

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петрова. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ и СР РФ, 2011. 260 с. http://www.oncology.ru/ service/statistics/morbidity/2009.pdf 2. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петрова. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Росмедтехнологий, 2010. 256 с. 3. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. СПб.: Коста, 2011.

4. Беляев А.М., Захаренко А.А., Кондрацов С.А. и др. Комплексное лечение карциноматоза брюшины при колоректальном раке. Medline.ru 2011;12:185−201. 5. Dworzak F., Ferrari P., Gavazzi C. еt al. Effects of cachexia due to cancer on whole body and skeletal muscle protein turnover. Cancer 1998;82(1):42−8. 6. Костюченко А.Л., Костин Э.Д., Курыгин А.А. Энтеральное искусственное питание в интенсивной медицине. СПб.: Специальная литература, 1996. 7. Tisdale MJ. Tumor-host interactions. J Cell Biochem 2004;93(5):871−7. 8. Slaviero K.A., Read J.A., Clarke S.J., Rivory L.P. Baseline nutritional assessment

in advanced cancer patients receiving palliative chemotherapy. Nutr Cancer 2003;46:148−57. 9. Мат. III конгресса «Кахексия-2005». Рим, Италия, 2005. 10. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: current issues in research and management. CA Cancer J Clin 2002; 52(2):72−91. 11. Fearon K.C., Voss A.C., Hustead D.S. et al. Definition of cancer cachexia: effect of weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and prognosis. Am J Clin Nutr 2006; 83(6):1345−50. 12. Gordon J.N., Green S.R., Goggin P.M. Cancer cachexia. QJM 2005;98(11):779−88.

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Клиническое наблюдение лечения больного раком прямой кишки, возникшим на фоне неспецифического язвенного колита Ю.А. Барсуков, В.А. Алиев, А.О. Атрощенко, И.Ш. Татаев, С.Т. Мазуров, А.И. Овчинникова ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Анна Ивановна Овчинникова anna.mma@mail.ru В клиническом наблюдении продемонстрировано успешное лечение молодой пациентки, длительно страдающей (более 15 лет) тяжелой формой неспецифического язвенного колита (НЯК), у которой была диагностирована злокачественная опухоль прямой кишки. Больной выполнено нестандартное хирургическое вмешательство, при этом соблюдены все онкологические принципы лечения как рака прямой кишки, так и НЯК. Больной выполнена субтотальная колоэктомия с демукозацией анального канала, удалением прямой кишки, нисходящей ободочной, поперечной и 2/3 восходящей ободочной кишки. Выполнен реконструктивный этап, включающий формирование первичного колоанального анастомоза c оставшейся частью восходящей ободочной кишки. Течение послеоперационного периода гладкое. Учитывая стадию заболевания (Т3N1M0), в течение 6 мес проведена адъювантная полихимиотерапия по схеме XELOX на фоне 2 курсов профилактического лечения 5-аминосалициловой кислотой. В течение 2 лет наблюдения данных за прогрессирование основного заболевания и язвенного колита не выявлено. После проведенной электростимуляции мышц тазового дна частота стула сократилась до 3–4 раз в сут, больная полностью реабилитирована в социальном и трудовом аспектах. Ключевые слова: рак прямой кишки, неспецифический язвенный колит, брюшно-анальная резекция, неоректум, хирургическое лечение, комплексное лечение Treatment tactics in patient with rectal cancer complicating ulcerative colitis Yu.A. Barsukov, V.A. Aliyev, A.O. Atroshchenko, I.Sh. Tatayev, S.T. Mazurov, A.I. Ovchinnikova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow A successful treatment of a young patient with a 15-year anamnesis of ulcerative colitis, who has been diagnosed with rectal cancer, is presented in this case report. A non-standard surgical intervention has been performed following all principles of oncologic surgery. A subtotal colectomy has been performed with ultra-low anterior resection of rectum. Ascendoanal anastomosis has been performed forming the neorectum. There were no complications in postoperative period. Considering disease stage (T3N1M0) adjuvant XELOX was administered for 6 months along with 2 cycles of prophylactic treatment with 5-aminosalycilic acid. During 2-years follow-up there are no signs of rectal cancer and ulcerative colitis progression. After pelvic electrostimulation defecation frequency decreased to 3–4 times per day, a patient has complete social rehabilitation. Key words: rectal cancer, ulcerative colitis, ultra-low anterior resection with coloanal anastomosis, neorectum, surgery, combined treatment

Рак прямой кишки (РПК) — одно из самых распространенных злокачественных заболеваний не только в России, но и во всем мире, и составляет 4–6 % всех злокачественных опухолей человека. Отмечается рост заболеваемости РПК, наиболее выраженный в экономически развитых странах. По данным статистики по Москве и Московской области, колоректальный рак занимает 2-е место в структуре онкологической заболеваемости [1]. Как и для большинства злокачественных опухолей, точные причины возникновения РПК неизвестны. Аденоматозные полипы — это доброкачественные новообразования, относящиеся к предраковым заболеванием. Облигатные — только ворсинчатые. По гистологическому строению аденоматозные полипы делят на железистые (тубулярные), ворсинчатые (папиллярные) и смешанные (тубулярно-папиллярные). Большинство ворсинчатых полипов имеют широкое основание, они подвергаются злокачественному перерождению в 3 раза чаще, чем железистые. Причем если одиночные 46

полипы не очень опасны, то диффузный полипоз приводит к развитию рака практически в 100 % случаев. До 90 % ворсинчатых опухолей могут перерождаться в рак [2]. К заболеваниям, на фоне которых часто возникает РПК, относят неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК) [3]. НЯК — хроническое рецидивирующее аутоиммунное воспалительное заболевание слизистой оболочки ободочной и прямой кишки неясной этиологии, характеризующееся геморрагическим, гнойным воспалением и развитием местных и системных осложнений. В острой стадии развития язвенного колита отмечаются экссудативный отек и полнокровие слизистой оболочки с утолщением и сглаженностью складок. По мере развития воспалительного процесса нарастает деструкция слизистой оболочки кишки, в результате чего образуются изъязвления, проникающие лишь до подслизистого или, реже, до мышечного слоя. Для хронического язвен-

3’2012

ного колита характерно наличие псевдополипов (воспалительных полипов). Они представляют собой островки слизистой оболочки, сохранившейся при ее разрушении, или же конгломерат, образовавшийся вследствие избыточной регенерации железистого эпителия. Чаще всего (до 90 % случаев) при НЯК поражается прямая кишка. При тяжелом хроническом течении НЯК кишка укорачивается, просвет ее сужается, гаустры исчезают. Мышечная оболочка обычно не вовлекается в воспалительный процесс, образование стриктур для язвенного колита не характерно. Интенсивность воспаления в разных сегментах может быть различной; изменения постепенно переходят в нормальную слизистую оболочку, при этом трудно определить четкую границу. Современная клиническая классификация язвенного колита учитывает распространенность процесса, выраженность клинических и эндоскопических проявлений, характер течения заболевания. По протяженности процесса различают: 1) дистальный колит (в виде проктита или проктосигмоидита); 2) левосторонний колит (поражение ободочной кишки до правого изгиба); 3) тотальный колит (поражение всей ободочной кишки с вовлечением в патологический процесс в ряде случаев терминального отрезка подвздошной кишки) [4]. Для клинической картины НЯК характерны местные симптомы (кишечные кровотечения, диарея, запоры, боли в животе, тенезмы) и общие проявления токсемии (лихорадка, снижение массы тела, тошнота, рвота, слабость и др.). В клинической картине больных проктитом и проктосигмоидитом очень часто манифестирует не диарея, а запор и ложные позывы к дефекации с выделением свежей крови, слизи и гноя, тенезмы. При НЯК наблюдаются как местные, так и системные осложнения. Одними из грозных осложнений НЯК, приводящих к летальным исходам, являются перфорации толстой кишки, острая токсическая дилатация толстой кишки (токсический мегаколон), массивные кишечные кровотечения. Возникновение рака толстой кишки на фоне хронического течения НЯК является серьезным осложнением, причем риск развития рака толстой кишки на фоне НЯК возрастает при длительном его течении (более 10 лет), особенно если колит развился в молодом возрасте (рис. 1). Внекишечные проявления (системные осложнения) при НЯК встречаются довольно редко, среди них характерно поражение печени, слизистой оболочки полости рта, кожи, суставов. Поражение печени и желчных путей проявляются склерозирующим холангитом. Частота поражения печени достигает 50–72 %. Нарушение обмена холестерина, желчных кислот, фосфолипидов способствует формированию желчнокаменной болезни, наблюдающейся у 12 % больных НЯК. Второе по частоте внекишечное проявление НЯК — поражение суставов, встречающееся в 7–16 % случаев. Артриты возникают в самом начале

заболевания одновременно с поражением кишечника или даже предшествуют ему. Анкилозирующий спондилит, сакроилеит обычно сочетаются с полиартритами. Они могут протекать бессимптомно и выявляются при рентгенографии. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов у таких больных ухудшает течение основного заболевания. Для тяжелых форм НЯК также характерно поражение слизистой оболочки полости рта, которое выявляют у 15 % больных, поражение глаз наблюдается главным образом при длительном течении НЯК, в том числе в период ремиссии, и встречается у 1,2–3,5 % больных [4, 5]. Дифференциальная диагностика НЯК сложна и, как правило, проводится с БК (рис. 2). При НЯК поражается только толстая кишка, патологический процесс при этом распространяется только на слизистый и подслизистый слои, отсутствует образование свищей. При БК могут поражаться любые отделы желудочно-кишечного такта, поражение прямой кишки отмечается крайне редко. При БК чаще всего поражаются все стенки ободочной кишки с образованием кишечных свищей [6].

Рис. 1. Рак ободочной кишки, развившийся на фоне НЯК

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 2. Изменение слизистой кишки при БК («булыжная мостовая»)

НЯК протекает длительное время, до 10–15 лет, имеет хроническое течение с ремиссиями по 2–3 года. Больные постоянно принимают препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и ее производные. Механизм действия данной группы препаратов основан на противоспалительном и антиоксидантном эффекте, кроме того, они оказывают антибактериальное действие в отношении некоторых кокков и кишечной палочки. При отсутствии их эффективности необходимо использовать кортикостероиды [7]. Лечение НЯК при осложненном течении только хирургическое. Объем хирургического вмешательства, как правило, — колопроктэктомия. Она полностью устраняет болезнь и риск развития рака в ободочной или прямой кишке. Однако такая операция приводит к созданию постоянной илеостомы по Бруку (выведение конца оставшейся части тонкой кишки на переднюю брюшную стенку), т. е. необходимость пожизненного использования калоприемников. Существует другой вариант хирургического вмешательства — это тотальная 47

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Рис. 3. Видеоколоноскопия: а — левые отделы ободочной кишки (НЯК в стадии ремиссии); б — правые отделы ободочной кишки (неизмененная слизистая кишки)

колопроктэктомия с формированием континентной (резервуарной или удерживающей) илеостомы, схожей с илеостомией по Бруку; отличие состоит в том, что при ней создается внутренний резервуар. При этом конец кишки также проходит через переднюю брюшную стенку, но не требуется использование калоприемников. Вместо этого пациенты могут опорожнять внутренний резервуар 3–4 раза в день, вводя в него специальную трубку [8]. Оба метода хирургического лечения приводят к массивной потере питательных веществ и электролитов, к истощению больного и резкому снижению качества жизни пациента. В нашем наблюдении у молодой пациентки на фоне НЯК была диагностирована злокачественная опухоль прямой кишки. Клиническое наблюдение Пациентка С., 48 лет обратилась в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с жалобами на кровянистые выделения при акте дефекации. Из анамнеза: страдает НЯК с 1985 г. (тяжелая форма), с ремиссиями до 4 лет, лечилась месалазином, преднизолоном. Данное заболевание проявлялось жидким кровавым стулом. Несколько месяцев назад обратилась к врачу по месту жительства, где диагностирован РПК (аденокарцинома). Была направлена в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН для обследования и специального лечения. Больная обследована, использованы все основные методы диагностики: ректовагинальное исследование, ректороманоскопия, тотальная колоноскопия, ирригоскопия, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости, грудной полости и малого таза с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансная томография таза, маркеры РЭА, СА 19.9. St. localis.: перианальная область не изменена, сфинктер тоничен, волевые сокращения сохранены, при паль48

цевом исследовании прямой кишки на расстоянии 8 см от ануса определяется полиповидное образование, размерами 1,2 × 1 см, стебельчатой формы, на узкой ножке. При ректороманоскопии и колоноскопии (рис. 3а, б) на расстоянии 12 см от переходной анальной складки определяется нижняя граница опухоли с экзофитным компонентом, с изъязвлением в центре. Опухоль циркулярная, подвижная вместе с кишкой, плотная. Рядом с опухолью определяются 3 мелких полиповидных образования полушаровидной формы до 0,5 см в диаметре. Выше опухоли, на расстоянии около 18 см от переходной анальной складки, определяются единичные аналогичные образования. В проксимальной трети сигмовидной кишки выявлено резкое сужение просвета, протяженностью около 10–15 см, за счет утолщения стенок кишки, вследствие хронического неспецифического колита. Слизистая прямой кишки, нисходящей и поперечной ободочной кишки истончена, покрыта множественными петехиями, перистальтика вялая. Слизистая слепой кишки и начального отдела восходящей ободочной кишки розовая, не отечная, гаустры сокращаются, признаков НЯК не выявлено. Выполнено гистологическое исследование опухоли, при котором обнаружены клетки умеренной степени дифференцировки. По данным ирригоскопии, на уровне верхнеампулярного отдела по передней полуокружности определяется дефект наполнения округлой формы протяженностью до 8 см, суживающий просвет кишки до 0,8–1,2 см. Левые отделы и поперечная ободочная кишка ригидны, признаки хронического воспаления (НЯК) (рис. 4а, б). По данным КТ с внутривенным контрастированием, отдаленных метастазов в печени нет, проявлений болезни в легких, в забрюшинных лимфатических узлах (ЛУ) не выявлено. По УЗИ в параректальной клетчатке выявлены увеличенные ЛУ до 1,5 см. Опухоль маркеронегативна (РЭА 0,2 нг/мл, СА 19-9 — 7,61 Ед/мл).

3’2012

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 4. Ирригограммы: а — обзорный снимок (НЯК); б — рак верхнеампулярного отдела

Больная консультирована гастроэнтерологами; специалистами из ФГУ «Государственный научный центр колопроктологии» рекомендовано выполнение колопроктэктомии. Однако учитывая данные обследований, молодой возраст, ремиссию НЯК, отсутствие отдаленных метастазов в печени и легких, решено выполнить сфинктеросохраняющую операцию с максимальным удалением толстой кишки (субтотальная колопроктэктомия) с соблюдением всех онкологических принципов. С учетом отсутствия изменений слизистой в правых отделах ободочной кишки запланировано хирургическое вмешательство в объеме субтотальной колэктомии, брюшноанальной резекцией прямой кишки с формированием асцендоанального анастомоза (рис. 5а, б). а

и низведение ее в анальный канал; сформирован первичный колоанальный анастомоз ручным способом (рис. 6). Операция и ранний послеоперационный период протекали гладко. Кровопотеря составила 450 мл, время операции 2,5 ч. Малый таз и брюшная полость дренированы силиконовыми дренажами, которые были удалены на 6–7-е сутки. Колоанальный анастомоз состоятелен, стул был на 6-е сутки. Рана передней брюшной стенки зажила первичным натяжением.

б Червеобразный отросток Подвздошная кишка Слепая кишка Демукозированный анальный канал

Рис. 5. Схематическое изображение операции: а — объем оперативного вмешательства (субтотальная колопроктэктомия); б — формирование асцендоанального анастомоза (неоректум)

Оперативное вмешательство в запланированном объеме успешно выполнено, произведена демукозация анального канала. После удаления 80 % толстой кишки выполнен пластический этап: произведена транспозиция слепой кишки вместе с сосудистой ножкой (a. et. v. Ileocolica)

Рис. 6. Первичный колоанальный анастомоз

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2012

Морфологическое исследование операционного материала: в слизистой оболочке толстой кишки (верхнеампулярный отдел) имеется опухоль 6 × 7 см, представлена разрастанием аденокарциномы умеренной степени дифференцировки, с изъявлением; опухоль прорастает все слои стенки кишки и врастает в прилежащую жировую клетчатку. В опухоли имеются зоны некроза с множественными раковыми эмболами в лимфатических щелях. На поверхности одного из полипов сигмовидной кишки — клетки аденокарциномы. В 8 из 14 регионарных ЛУ обнаружены метастазы аденокарциномы кишечного типа. В 1 уплотнении жировой ткани (отсев) разрастание аденокарциномы. Макроскопическая картина: наблюдается деструкция слизистой оболочки и образование изъязвления, проникающие лишь до подслизистого слоя. Имеются псевдополипы (воспалительные полипы), представляющие собой островки слизистой оболочки, сохранившейся при ее разрушении, или же конгломерат, образовавшийся вследствие избыточной регенерации железистого эпителия. Микроскопическая картина: расширенные капилляры и геморрагии, образование язв в результате некроза эпителия и формирование крипт-абсцессов. Наблюдается уменьшение количества бокаловидных клеток, инфильтрация lamina propria лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофилами и эозинофилами. В подслизистом слое изменения выражены незначительно. По краям резекции прямой кишки элементов опухолевого роста не обнаружено. Больной выставлен клинический диагноз первично-множественного синхронного заболевания, возникшего на фоне НЯК: рак верхнеампулярного отдела прямой кишки T3N2M0, рак сигмовидной кишки Тis. Учитывая стадию

заболевания, больной проведена адъювантная полихимиотерапия (ПХТ) в режиме XELOX в течение 6 мес. С профилактической целью пациентке проведено 2 курса терапии месалазином. Через 1 мес после операции произведена электромиостимуляция мышц тазового дна, в результате которой улучшилась континенция, выделение стула сократилось до 3–4 раз в сутки (на 14-й день после операции отмечалось недержание). Больная приспособилась к социально-бытовой жизни и полностью реабилитирована в обществе. Нами было выполнено контрольное исследование оставшейся части толстой кишки; при тугом наполнении контрастного вещества (бариевая взвесь) контурировались слепая кишка и начальный отдел подвздошной кишки, создавая подобие прямой кишки («неоректум»). Сфинктерный аппарат удерживал бариевую взвесь (рис. 7). Таким образом, продемонстрирован успешный опыт радикального лечения РПК, протекающего на фоне НЯК с преимущественным поражением левых отделов ободочной кишки. Было выполнено нестандартное оперативное вмешательство в объеме субтотальной колэктомии, брюшно-анальной резекции прямой кишки с формированием асцендоанального анастомоза, при этом соблюдены принципы как онкологического радикализма, так и лечения НЯК. Этот объем оперативного вмешательства не только избавил пациентку от болезни, но и улучшил качество ее жизни (отсутствие необходимости ношения калоприемника, а также массивной потери питательных веществ и электролитов). Это позволило применить в ранние сроки адъювантную ПХТ. Пациентка наблюдается в клинике более 2 лет без признаков прогрессирования РПК и НЯК.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Вестник ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН 2010; 21:2(80)(прил. 1). 2. Лагошный А.Т. Современный подход к лечению аденом прямой и ободочной кишки. Дис. … канд. мед. наук. М., 1988. С. 29–34, 71–73. 3. Мухин Н.А. Внутренние болезни. Т. 2.

М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 631–635. 4. Lochs H., Mayer M., Fleig W.E. et al. Gastroenterology 2000;118(2):264–73. 5. Sandborn W.J., Tremaine W.J., Wolf D.C. et al. Gastroenterology 1999;17(3):527–35. 6. Юхвидова Ж.М., Левитан М.X. Неспецифический язвенный колит. М.: Медицина, 1969.

7. Kornbluth A.A., Sаlomon P., Sacks H.S. et al. Meta-analysis of the effectiveness of current drug therapy of ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1993;16(3):215–8. 8. Sandborn W.J. A critical review of cyclosporine therapy in inflammatory bowel disease. Inflam Bowel Dis 1995; 1:48−63.

ПЕРВЫЙ КОНГРЕСС

01–02 ноября 2012 г.

ОБЩЕСТВА СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ

Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в I Конгрессе общественной организации «Общество специалистов по онкологической колопроктологии» Дата проведения: 01–02 ноября 2012 г. Место проведения: Международный информационно-выставочный центр «ИнфоПространство» Адрес: Москва, 1-й Зачатьевский переулок, 4

Организатор: Общество специалистов по онкологической колопроктологии (ОСОК) Технический организатор: ООО «Агентство АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»

УЧАСТНИКИ В работе Конгресса примут участие ведущие хирурги, колопроктологи, онкологи, химиотерапевты, хирургигепатологи, радиологи, патоморфологи и врачи других смежных специальностей. В рамках Конгресса также будет организована выставка продукции фармацевтических компаний и медицинского оборудования. ОСНОВНЫЕ ТЕМЫ КОНГРЕССА • • • • • • •

Скрининг и ранняя диагностика колоректального рака Возможности дооперационного стадирования рака прямой кишки для выбора оптимальной схемы лечения Стратегия создания многокомпонентных программ лечения в онкопроктологии Хирургические и онкологические принципы сфинктеросохраняющего лечения больных раком прямой кишки и анального канала Роль и место лапароскопической хирургии в онкопроктологии Комплексное лечение больных локализованным и диссеминированным колоректальным раком Программы реабилитации в онкопроктологии

ПУБЛИКАЦИЯ ТЕЗИСОВ Срок подачи тезисов – с 01.02.2012 по 01.10.2012 Тезисы принимаются по e-mail: tezis@oncoproct.ru Требования к оформлению: • В паспортной части тезисов необходимо указать название (не более 14 слов), авторов (не более 8), учреждение, город, предпочитаемый вид участия (только публикация / постер / устное выступление) • Тезисы должны быть структурированы и содержать следующие 4 раздела: Цель исследования, Методы, Результаты, Выводы • Объем тезисов не должен превышать 500 слов РЕГИСТРАЦИЯ Для регистрации на Конгресс необходимо заполнить анкету на сайте www.oncoproct.ru и оплатить регистрационный взнос. Обратите внимание, что онлайн-регистрация проводится до 15.10.2012 включительно! Обращаем внимание тех, кто заполнил регистрационную анкету, но не оплатил регистрационный взнос, что без оплаты взноса регистрация на Конгресс считается недействительной!

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ:

Тел./факс: 8 (495) 988-89-92, моб. тел.: 8 (962) 954-01-19 E-mail: info@oncoproct.ru, info@abvexpo.ru www.oncoproct.ru, www.abvexpo.ru

ПЕРВЫЙ КОНГРЕСС

01–02 ноября 2012 г.

ОБЩЕСТВА СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ

Категория взноса

Ранняя регистрация до 01.03.2012

Поздняя регистрация 02.03.12–01.10.12

Регистрация с 02.10.12 и на Конгрессе

Члены ОСОК

бесплатно

500 руб.

1000 руб.

Не члены ОСОК

бесплатно

1000 руб.

2000 руб.

Статус оплаты взноса всегда можно проверить на сайте www.oncoproct.ru в разделе «Список зарегистрировавшихся на мероприятие».

Реквизиты для оплаты регистрационных взносов Наименование организации

ООО «Агентство «АБВ-экспо»

Адрес

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15

Телефон/факс

+7 (495) 988-89-92

ИНН/КПП

7724770991/ 772401001

Расч. счет

40702810800004391001

Реквизиты банка Наименование банка

ООО КБ «Нэклис-Банк»

БИК

044583679

Кор. счет

30101810700000000679

Адрес банка

123056, г. Москва, ул. Васильевская, д. 13, стр. 1

Внимание! В графе «Наименование платежа» необходимо указывать вид взноса (пример: «Регистрационный взнос»). При оплате за нескольких лиц указывать фамилию каждого.

КАРТА ПРОЕЗДА:

УЧАСТНИКИ И ПАРТНЕРЫ КОНГРЕССА:

У В А Ж А Е М Ы Е

Подписка на журнал

К О Л Л Е Г И !

«Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ»

Если вы хотите бесплатно получать наш журнал, заполните анкету и пришлите ее по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, по факсу +7 (495) 645-21-98 или на e-mail: info@oncoproct.ru Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отчество. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Информация о работе Учреждение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................................................................................................................................ Должность. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специализация. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отделение/кафедра. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зав. отделением. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ Служебный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ Домашний телефон. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . На какой адрес Вы хотели бы получать наши издания:

служебный

домашний



Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Роль микросателлитной нестабильности при раке толстой кишки

Комплексное лечение больных операбельным раком прямой кишки дистальной локализации

2 0 1 2