Osok 3 2014 view by Maxim Popach

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Перспективы лечения больных раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF

Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени

Лечение больного раком сигмовидной кишки с солитарным метастазом в легкое с использованием лапароскопической и торакоскопической методик 2 0 1 4

И З Д А Н И Е Р Е Г И О Н А Л Ь Н О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

www.oncoproct.ru

И З Д А Н И Е

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

Ю.А. Барсуков, д.м.н., проф., обладатель гранта Президента РФ (2007 г.), лауреат премий Правительства РФ в области науки и техники (2004 и 2013 гг.)

Yu.A. Barsukov, MD, DMSci, Prof., the Holder of the Grant of the President of the Russian Federation (2007), the Laureate of the Russian Federation Government Prize in Science and Technology (2004, 2013)

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

к.м.н. Р.И. Тамразов

R.I. Tamrazov, MD, СMSci

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

EXECUTIVE EDITOR

к.м.н. С.С. Гордеев

S.S. Gordeyev, MD, СMSci

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

д.м.н., проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

Ye.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

д.м.н., проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

д.м.н., проф. А.В. Бойко (Москва)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. Е.С. Герштейн (Москва)

Ye.S. Gershteyn, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. И.Г. Комаров (Москва)

I.G. Komarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н. А.О. Расулов (Москва)

A.O. Rasulov, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. С.А. Тюляндин (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.Е. Хатьков (Москва)

I.Ye. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. Ю.А. Шелыгин (Москва)

Yu.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Н.В. Буркалёва

В 2 0 1 0

Г .

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

3’ 14

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология. 2014. № 3 (14). 1—50

МЕЖДУНАРОДНОЕ ПРИЗНАНИЕ.

КОМПЕТЕНТНОСТЬ.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ.

Ваше доверие. Медицинские изделия одноразового применения

Адрес: 119607, г. Москва, Мичуринский проспект, д. 47 Телефон: +7 (495) 921-15-81 Факс: +7 (495) 921-15-81 E-mail: office@vogtmedical.ru

www.vogt-medical.ru www.vogt-medical.com

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

Содержание

От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

О бзор ы литерат у р ы М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин Перспективы лечения больных раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 У.А. Литвинова, А.В. Муравьев, И.Е. Соловьев Морфологическая оценка латерального края резекции как фактор прогноза местного рецидива при раке прямой кишки. Прогнозирование рецидива опухоли с помощью оценки маркеров колоректального рака . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

О ригинальн ы е исследования Ю.А. Барсуков, Д.В. Кузьмичев, С.И. Ткачев, В.А. Алиев, Р.И. Тамразов, А.Г. Малихов, З.З. Мамедли, И.Ш. Татаев, О.А. Власов, С.С. Гордеев Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием неоадъювантной термохимиолучевой терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Е.В. Черноглазова, Г.В. Вышинская, С.Л. Гуторов, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков, Я.В. Вишневская, Ю.И. Патютко, М.Р. Личиницер Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Т.А. Малышева, О.А. Орлов Применение бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке в условиях дневного стационара регионального онкологического диспансера . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 А.В. Палехов, В.М. Данильян Проблемы лекарственной терапии при оказании паллиативной медицинской помощи в онкологии . . . . . . . . 39

К линическое набл ю дение А.О. Расулов, Е.Ф. Ткачева, А.К. Аллахвердиев, А.М. Павлова, С.С. Гордеев, Х.Э. Джумабаев Лечение больного раком сигмовидной кишки с солитарным метастазом в легкое с использованием лапароскопической и торакоскопической методик (клиническое наблюдение) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

Contents Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Literature reviews M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin Promises for treating colon cancer patients with BRAF gene mutation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 U.A. Litvinova, A.V. Muravyov, I.Ye. Solovyov Morphological assessment of lateral edge of a resection as a factor of the forecast of local recurrence at a cancer of a rectum. Forecasting of recurrence of a tumor by means of an assessment of markers of a colorectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Original reports Yu.A. Barsukov, D.V. Kuzmichev, S.I. Tkachev, V.A. Aliev, R.I. Tamrazov, A.G. Malikhov, Z.Z. Mamedli, I.Sh. Tataev, O.A. Vlasov, S.S. Gordeev Combination neoadjuvant thermochemical therapy in patients with rectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 E.V. Chernoglazova, G.V. Vyshinskaya, S.L. Gutorov, I.V. Sagaydak, A.N. Polyakov, Ya.V. Vishnevskaya, Yu.I. Patyutko, M.R. Lichinitser Preoperative chemotherapy for colorectal cancer liver metastases: short-term results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 T.A. Malysheva, O.A. Orlov Bevacizumab use in metastatic colorectal cancer in the facilities of day hospital of Regional оncology dispensary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 A.V. Palekhov, V.M. Danilian Drug therapy problems during palliative oncology care . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Case report A.O. Rasulov, Ye.F. Tkacheva, A.K. Allakhverdiev, A.M. Pavlova, S.S. Gordeev, Kh.E. Dzhumabaev Treatment using laparoscopic and thoracoscopic procedures in a patient with sigmoid cancer and solitary pulmonary metastasis: a clinical case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

От редакции

Глубокоуважаемые коллеги! Этот номер журнала готовился к выходу в преддверии важнейшего для нас научного события – VIII съезда онкологов и радиологов стран СНГ в Казани. Это крупнейшее на постсоветском пространстве мероприятие в нашей отрасли медицины, которое организуется Ассоциацией онкологов России. Программа съезда очень насыщенна, при этом много внимания уделяется вопросам диагностики и лечения колоректального рака: они будут освещаться в 3 последовательных секциях. В научной программе явно прослеживается тенденция к росту значения мини-инвазивных технологий в онкологии. Хирургические подходы, которые еще 10 лет назад подвергались строжайшей критике, сейчас находятся в центре внимания исследователей. Не обойден стороной этот вопрос и в нашем номере журнала, где мы подробно рассматриваем возможность сочетания лапароскопической и торакоскопической хирургических методик у больного метастатическим колоректальным раком. Теме лечения диссеминированных форм рака толстой кишки в целом уделено много внимания. Это диктуется развитием не только хирургических технологий, но и лекарственного лечения. В этом выпуске мы будем представлять результаты терапии пациентов и на уровне федерального учреждения, и на уровне региональных онкологических диспансеров. Можно констатировать, что арсенал доступных высокотехнологичных методов лечения существенно пополнился на всех уровнях оказания медицинской помощи. Задел для разработок новых лечебных подходов создает подробная обзорная статья из ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, в которой исследуется новый для онкопроктологов молекулярный маркер – мутация в гене BRAF в опухоли. Таргетные препараты – ингибиторы этого сигнального пути – уже нашли широкое применение в ряде разделов онкологии. Автор наглядно демонстрирует, что очень большое значение он может иметь и при колоректальном раке. Таким образом, в рамках одного номера мы постараемся осветить очень разносторонние вопросы, актуальные на сегодняшний день в нашей дисциплине. Мы желаем удачи коллегам и надеемся увидеть многих в сентябре в Казани. Редакционная коллегия

3’2014

Перспективы лечения больных раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Михаил Юрьевич Федянин fedianinmu@mail.ru

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рак толстой кишки (РТК) представляет собой гетерогенную группу опухолей, отличающихся как механизмами канцерогенеза и, следовательно, молекулярными изменениями, так и прогнозом течения болезни и особенностями терапии. К настоящему времени в клинической практике уже необходимо оценивать статус генов KRAS и NRAS для определения возможности назначения анти-EGFR препаратов при метастатическом РТК. Обособленной группой больных с неблагоприятным течением болезни являются пациенты с мутацией в гене BRAF в опухоли. В данном обзоре мы сконцентрируемся на биологических особенностях РТК с мутацией в гене BRAF, эпидемиологии, клинических характеристиках болезни на разных стадиях, выборе терапии и перспективных направлениях лечения данной группы пациентов. Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, таргетная терапия, мутация BRAF, ингибиторы BRAF Promises for treating colon cancer patients with BRAF gene mutation M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Colon cancer represents a heterogenous disease group, which differ by cancerogenesis mechanisms, molecular alterations, prognosis and treatment possibilities. In modern clinical practice assessment of KRAS and NRAS genes status is already necessary in order to prescribe anti-EGFR treatment for metastatic disease. A separate poor prognosis group are patients with BRAF mutation. In this review we will focus on biological features of BRAF-mutant colorectal cancer, its epidemiology, clinical features on different stages, treatment choice and promising new treatment possibilities. Key words: metastatic colorectal cancer, targeted therapy, BRAF mutation, BRAF inhibitors

Введение Рак толстой кишки (РТК) представляет собой гетерогенную группу опухолей, отличающихся как механизмами канцерогенеза и, следовательно, молекулярными изменениями, так и прогнозом течения болезни и особенностями терапии. Уже сейчас для выбора тактики лечения необходимо учитывать не только клинические факторы, такие как распространение опухоли, функциональный статус пациента, но и молекулярный профиль заболевания. Тем самым РТК служит примером применения персонализированного подхода в выборе терапии. Одним из первых успехов в персонализированном подходе в лечении РТК было определение эффективности терапии анти-EGFR антителами у больных с диким типом гена KRAS в опухоли. Однако до сих пор имеются разногласия в вопросе, считать ли мутацию в гене BRAF предиктором отсутствия эффекта от назначения анти-EGFR моноклональных антител. Кроме этого, пациенты с мутацией в гене BRAF представляют собой обособленную группу больных, для которых к настоящему времени не удавалось достигнуть увеличения выживаемости. При этом прогноз для пациентов с метастатической болезнью и му-

тацией в гене BRAF крайне неблагоприятный, что определяется агрессивным ростом опухоли. В данном обзоре мы сконцентрируемся на биологических особенностях РТК с мутацией в гене BRAF, эпидемиологии, клинических характеристиках болезни на разных стадиях, выборе терапии и перспективных направлениях лечения данной группы пациентов. Молекулярная биология киназы RAF В 60–80 % случаев РТК отмечена гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) [1, 2]. Сигнал через рецептор от эпидермального фактора роста (EGF) передается через ряд внутриклеточных белковых молекул, включая RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-Akt-mTOR, на геном клетки и оказывает влияние на такие клеточные процессы, как дифференцировка, пролиферация, миграция, ангиогенез, апоптоз. Одними из таких молекул-передатчиков являются белки KRAS и NRAS. При наличии активирующей мутации в этих генах, имеющей место у 50–60 % больных, нарушается работа данного сигнального пути, и применение моноклональных антител к EGFR становится неэффективным [3–5]. Сигнал с молекулы RAS передается на молекулу BRAF. При возникновении активирующей мутации в гене BRAF логично 9

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

предположить, что сигнал будет проходить ниже по сигнальному пути, независимо от ингибирования вышележащих молекул. Выделено 3 изоформы белка RAF: ARAF, BRAF и CRAF. Молекула BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) представляет собой серин / треониновую протеинкиназу семейства белков RAF. Белки семейств RAF принадлежат к сигнальному пути RAS / RAF / MEK / ERK. В отличие от молекул ARAF и CRAF, белок BRAF показывает наиболее высокую связывающую способность с белком RAS и проявляет наибольшую фосфорилирующую активность [6]. Однако отмечено, что белки BRAF и CRAF могут образовывать гетеродимеры, которые обладают большей активностью в сравнении с мономерами и гомодимерами. Интересно, что неактивные мутантные формы белка BRAF могут приводить к повышению активности белка CRAF посредством образования гетеродимерных комплексов. Также, в отличие от молекул ARAF и CRAF, в молекуле BRAF имеется 2 участка, фосфорилирование которых с помощью Akt приводит к инактивации белка BRAF [7]. Мутация в гене BRAF – довольно часто встречаемое событие в опухолях различной локализации. При этом чаще всего встречается мутация BRAF V600E – 90 % всех выявляемых мутаций в гене [8]. Так, при меланоме мутация BRAF V600E выявляется в 40– 60 % случаев, при папиллярном раке щитовидной железы в 45 %, низкодифференцированной серозной аденокарциноме яичников – в 35 % [9]. Интересно отметить, что при пилоцитарной астроцитоме в 66– 100 % случаев выявляется мутация в виде транслокации KIAA1549‑BRAF [10, 11].

В эпидемиологическом исследовании 649 больных с разными стадиями РТК мутация гена BRAF в опухоли была выявлена в 17 % случаев [12]. Суммируя данные различных исследований, мутация в гене BRAF у больных с метастатическим РТК в среднем выявляются у 10 % пациентов. Наиболее частый вариант мутации РТК – V600E. Мутации в гене BRAF и KRAS – события взаимоисключающие. В литературе встречаются сообщения о сочетанных мутациях в генах KRAS и BRAF в одной опухоли, но зачастую в гене BRAF характер мутации отличается от наиболее распространенного (V600E) [13, 14]. Считается, что РТК может развиваться 2 патогенетическими путями: с развитием хромосомной нестабильности и с развитием микросателлитной нестабильности. При 1‑м варианте канцерогенеза часто выявляются мутации в генах АРС (более 90 %), KRAS (50 %), TP53 (70 %), с потерей гетерозиготности длинного плеча 18‑й хромосомы. Такой механизм канцерогенеза встречается в 75 % опухолей толстой кишки [15]. Микросателлитная нестабильность встречается в 15 % спорадических опухолей толстой кишки и характерна для всех случаев синдрома Линча. При этом наблюдаются дефекты в системе репарации неспаренных оснований ДНК. Это приводит к появлению инсерции и / или делеций нуклеотидных повторов в ДНК. Отмечена связь наличия мутации в гене BRAF и состояния системы репарации неспаренных оснований ДНК. При микросателлитной нестабильности частота мутаций гена BRAF доходит до 50 %, тогда как при микросателлитно стабильных опухолях присутствие мутации в гене – событие крайне редкое [16]. При этом только в последнем случае наличие мутации в гене

Таблица 1. Характеристика подтипов РТК Подтип

CMS1

CMS2

CMS3

Клинические характеристики Женский пол Старший возраст Правая половина толстой кишки

Микросателлитная нестабильность Мутация в гене BRAF Активация генов иммунного ответа Большое число мутаций

Левая половина толстой кишки

Эпителиальный тип Микросателлитная стабильность Мутация в гене ТР53 Активация сигнального пути WNT / MYC Высокая хромосомная нестабильность Эпителиальный тип Гетерогенность по микросателлитной и хромосомной нестабильности Мутация в гене KRAS Гиперэкспрессия IGFBP2

CMS4

Неклассифицируемые опухоли

Молекулярные характеристики

Молодой возраст Стадия III–IV

Мезенхимальный тип Хромосомная и микросателлитная нестабильность Активация TGFβ / VEGF Гиперэкспрессия NOTCH3 Иммунная и стромальная инфильтрация Различная эпителиально-мезенхимальная активация

3’2014

BRAF ассоциировано с низкими показателями выживаемости при ранних стадиях болезни [17, 18]. В рамках конгресса ASCO 2014 были доложены данные по генетическому типированию РТК. Ранее порядка 7 групп исследователей предлагали различные варианты разделения на подтипы РТК, основываясь на данных молекулярного анализа. Однако все они различались по представленным молекулярным подтипам. Это было обусловлено гетерогенностью популяции включенных в исследования пациентов, а также различиями в применяемых технологиях. Был создан консорциум по изучению подтипов РТК – Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC), который объединил 11 исследовательских баз с общим числом больных РТК 4562. В исследование были включены данные 3063 пациентов, в большинстве с I–III стадиями заболевания (93 %). Общая выживаемость была оценена у 2962 больных. В итоге анализа выделено 4 молекулярных подтипа РТК и отдельно – группа неклассифицируемых опухолей. Характеристики подтипов представлены в табл. 1. Видно, что мутации в гене BRAF и микросателлитная нестабильность характерны для CMS1 подтипа опухоли. Для этих опухолей характерна также активация генов иммунного ответа, большое число мутаций [19]. Внутриопухолевая мутационная гетерогенность При изучении конкордантности между первичной опухолью толстой кишки и метастазами ранее было отмечено, что в 90–95 % случаев отмечается совпадение мутационного статуса генов EGFR, KRAS, NRAS, BRAF у первичной опухоли и метастазов в печени [20]. Тем не менее исследования в этом направлении были продолжены и в 2014 г. были озвучены результаты 2 работ по изучению гетерогенности РТК. В исследование, проведенное в MD Anderson Cancer Center, были включены 115 больных РТК с биопсией или резекцией первичной опухоли и метастазов. Синхронная резекция первичной опухоли и метастазов была выполнена у 33 % пациентов, 61 % больных между резекцией первичной опухоли и взятием материала из метастаза получали химиотерапию (ХТ). У 107 больных после микродиссекции гистологического материала определен статус 46 генов. Таргетное ресеквенирование 202 генов проведено 17 больным. Конкордантность между первичной опухолью и метастазами по состоянию генов была отмечена у 89 % больных по гену KRAS, у 85 % – по гену АРС, у 83 % – по генам BRAF и NRAS, у 82 % – по гену р53, у 71 % – по гену SMAD, у 53 % – по гену PIK3CA. Отмечены различия в дискордантности между пациентами с синхронной и метахронной резекцией первичной опухоли и метастазов: 10 против 27 %. Проведение ХТ также определяло увеличение числа случаев дискордантности по статусу генов (14 % при отсутствии ХТ, 31 % и 30 % – после проведения 1 или 2 линий соответст-

венно). Частота мутаций в генах KRAS / NRAS / BRAF также увеличивалась после проведения ХТ, а также при метастазах в легких, по брюшине, в головном мозге, костях в сравнении с первичной опухолью. Также были выявлены значимые различия в частоте амплификаций генов между первичной опухолью и метастазами [21]. В исследовании, доложенном D. M. Graham, 15 больным с гистологическим материалом первичной опухоли и метастазов определили статус генов TP53, АРС, KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA. Исследователи выявили, что в случае проведения ХТ частота выявления мутантных аллелей в метастазах возрастала на 139 % в сравнении с материалом первичной опухоли [22]. Таким образом, основываясь на данных представленных 2 исследований, если мы имеем дело с пациентом, которому уже провели ХТ, следует рассматривать возможность определения статуса генов и в метастазе. Также перспективными видятся направления определения мутаций в циркулирующей в крови опухолевой ДНК, что, возможно, поможет выявлять резистентный к лечению клон опухоли и подбирать соответствующий таргетный препарат.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Клинические особенности при мутации в гене BRAF Отметим, что для больных с мутацией в гене BRAF характерны такие клинические признаки как: женский пол, старший возраст, локализация первичной опухоли в правых отделах толстой кишки, муцинозный гистотип, низкая степень дифференцировки опухоли, сочетание с микросателлитной нестабильностью и гиперметилированием генов [23]. Мутация в гене BRAF при раке прямой кишки событие казуистическое и встречается в 0–2 % случаев [24, 25]. Прогностическая роль статуса гена BRAF Возвращаясь к молекулярной классификации РТК, о которой говорилось выше, отметим, что безрецидивная выживаемость была выше в группе CMS1, а наименьшая выживаемость была в группе CMS4 (ОР 1,8; 95 % ДИ 1,1–2,9; р = 0,01). Однако после развития прогрессирования картина кардинально меняется – в группе CMS1 показатели выживаемости минимальны, а наилучшие показатели выживаемости характеры для CMS2 (ОР 2,3; 95 % ДИ 1,4–3,8; р = 0,001) [19]. Это показывает, как изменяется прогностическая роль микросателлитной нестабильности и мутации в гене BRAF в зависимости от распространения болезни. Данные находки ранее были выявлены и при ретроспективном анализе в других исследованиях. К примеру, в анализе объединенных данных исследований CRYSTAL и OPUS у пациентов с метастатическим раком и с мутацией гена BRAF частота достижения объективных эффектов в группе с анти-EGFR препаратом составила 13,2 % против 40,9 %, время до прогрессирования – 3,7 против 7,7 мес и медиана продол11

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

жительности жизни – 9,9 против 21,1 мес [26]. В адъювантных же исследованиях QUASAR и PETACC-3 не было выявлено различий в безрецидивной выживаемости в зависимости от наличия мутации в гене [17, 27]. Однако в последнем исследовании выявлено статистически значимое отличие в выживаемости после развития метастазов у больных с мутацией (7,5 мес против 25,2 мес) [18]. И все же проведенный метаанализ 26 исследований подтвердил негативное прогностическое значение наличия мутации в гене BRAF при РТК (ОР 2,25; 95 % ДИ 1,82–2,83) [28]. Известно, что микросателлитная нестабильность при II стадии РТК является благоприятным прогностическим фактором [29]. При совместном анализе результатов адъювантного лечения в рамках исследований NSABP С07 и C08, включивших суммарно 2299 больных II и III стадиями РТК, была изучена прогностическая роль статуса генов BRAF, KRAS, NRAS, MET и PIK3CA. Только мутации в гене BRAF были ассоциированы с низкой выживаемостью. При этом сочетание наличия мутации в гене BRAF нивелировало благоприятное прогностическое значение микросателлитной нестабильности. И выживаемость пациентов с микросателлитной нестабильностью и мутацией в гене BRAF была аналогичной выживаемости при микросателлитной стабильности и неизмененном гене BRAF. Наихудший прогноз отмечен у пациентов при сочетании микросателлитной стабильности и мутации в гене BRAF [30]. При метастатической болезни частота выявления микросателлитной нестабильности составляет порядка 2 % [31], тогда как частота выявления мутаций в гене BRAF – 3,2–14,9 % [26, 32–34]. Практически во всех исследованиях показан неблагоприятный прогноз течения болезни при наличии мутации в данном гене. При этом медиана продолжительности жизни у данной группы больных при стандартной ХТ не превышает 15 мес [26, 32–34]. Проведено 3 метаанализа, посвященных изучению прогностической роли мутации в гене BRAF при метастатическом РТК. Во всех метаанализах достоверно доказан неблагоприятный прогноз течения метастатического РТК при наличии в опухоли мутации в гене BRAF [32–34]. Предикторная роль статуса гена BRAF Сигнал с молекулы KRAS передается на молекулу BRAF. При возникновении активирующей мутации в гене BRAF логично предположить, что сигнал будет проходить ниже по сигнальному пути, независимо от ингибирования вышележащих молекул. Поэтому назначение анти-EGFR препаратов в данном случае должно быть неэффективно. Однако до сих пор имеются разногласия в вопросе, считать ли мутацию в гене BRAF предиктором отсутствия эффекта от назначения анти-EGFR моноклональных антител.

При совместном анализе результатов исследований CRYSTAL и OPUS, включившем данные 845 пациентов с диким типом гена KRAS, было показано, что добавление цетуксимаба к ХТ ассоциировано с достоверным увеличением продолжительности жизни (ОР 0,81; p = 0,0062), выживаемости без прогрессирования (ОР 0,66; p < 0,001) и частоты объективных ответов (ОР 2,16; p < 0,0001) у больных с мутацией в гене BRAF [35]. Отметим, что число больных, вошедших в анализ, составило 70 человек. Поэтому к полученным результатам нужно относиться с определенной долей скептицизма. Кроме этого, в группе больных с мутацией в гене BRAF, получавших цетуксимаб, чаще встречались пациенты с ECOG 0–1 и изолированным метастатическим поражением печени в сравнении с группой без цетуксимаба. При ретроспективном анализе исследования PRIME также не было подтверждено предикторных свойств мутации гена BRAF в отношении эффективности панитумумаба (другого антиEGFR препарата) [36]. Однако в ряде других исследований не отмечено эффекта от добавления анти-EGFR антител к ХТ при мутации гена BRAF [37, 38]. Потенциальная предикторная роль мутации в гене BRAF в отношении резистентности к анти-EGFR моноклональных антител была впервые отмечена в работе F. Di Nicolantonio et al. [39]. При ретроспективном анализе результатов лечения больных с диким типом гена KRAS авторы выявили, что эффект от назначения цетуксимаба или панитумумаба был ограничен группой больных с диким типом генов KRAS и BRAF. W. de Roock et al. также выявили, что определение статуса гена BRAF у больных с диким типом гена KRAS позволяет отобрать пациентов, у которых выше шансы ответа на анти-EGFR терапию [40]. Опубликованные в 2011–2013 годах 3 метаанализа, включившие данные 11, 21 и 19 исследований, показали, что мутация в гене BRAF обладала предикторными свойствами в отношении эффективности антиEGFR препаратов [32–34]. К примеру, в метаанализе, включившем данные 376 пациентов, ни у одного пациента с мутацией в гене BRAF не был достигнут объективный ответ при назначении анти-EGFR препаратов, тогда как в группе с диким типом гена KRAS и BRAF частота достижения объективного ответа составила 36,3 % [33]. Авторы каждого метаанализа пришли к выводу, что определение статуса гена BRAF наряду с KRAS позволит провести более правильный отбор пациентов на терапию анти-EGFR моноклональными антителами. Что касается стандартной ХТ (фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан), при ретроспективном анализе результатов лечения больных метастатическим РТК мутация в гене BRAF не обладала предикторными свойствами [41]. Аналогично не было выявлено связи с эффектом терапии комбинацией лейковорина

3’2014

и 5‑фторурацила у больных с мутацией при адъювантном лечении II стадии болезни [42]. Отмечена некоторая тенденция к большей эффективности иринотекансодержащей ХТ при адъювантной терапии больных с III стадией болезни и мутацией в гене BRAF [43]. При терапии по схеме IFL добавление бевацизумаба увеличивало продолжительность жизни как у пациентов с диким, так и с мутантным геном BRAF [44]. Лечение больных с мутацией в гене BRAF в опухоли Группа пациентов с метастатическим РТК, для которых к настоящему времени не удавалось достигнуть увеличения выживаемости, – это пациенты с мутацией в гене BRAF. Наилучшие результаты лечения в 1‑й линии пациентов с этим неблагоприятным прогностическим фактором отмечены для режима FOLFOXIRI + бевацизумаб. Применение данной схемы позволяет достигнуть медианы продолжительности жизни 24 мес у больных с мутацией гена BRAF в опухоли [45]. В рандомизированном исследовании III фазы TRIBE в подгруппе пациентов с мутацией в гене BRAF применение 5‑компонентного режима (FOLFOXIRI + беваци зумаб) было ассоциировано с более высокими показателями медианы продолжительности жизни в сравнении с режимом FOLFIRI + бевацизумаб (19,1 против 10,8 мес, ОР 0,55; 95 % ДИ 0,24–1,23) [46]. Тем не менее данный режим ассоциирован с высокой частотой осложнений III–IV степени, и его можно назначать только при хорошем соматическом статусе пациента. Получение высоких показателей эффективности ингибиторов BRAF (вемурафениба или дабрафениба) у пациентов с диссеминированной меланомой и мутацией гена BRAF определяло необходимость изучения данных препаратов и у пациентов с метастатическим РТК. Однако в предклинических экспериментах данный подход оказался неэффективен. Более того, в клетках РТК с мутацией гена BRAF при назначении ингибиторов BRAF отмечалась парадоксальное усиление фосфорилирования (активации) MEK и гиперэкспрессия EGFR, что сопровождалось усилением пролиферативной активности клетки. Применение вемурафениба при метастатическом РТК привело лишь к одному объективному ответу среди 20 включенных в исследование пациентов. Медиана продолжительности жизни составила 3,7 мес [47]. Однако 2014 год явился прорывом в применении таргетной терапии в лечении больных данным агрессивным фенотипом опухоли. Так, на конгрессе ASCO было представлено сразу 5 клинических и 1 доклиническое исследование по применению различных режимов таргетной терапии при мутации гена BRAF в опухоли толстой кишки. L. Liu et al. изучили активность различных комбинаций таргетных препаратов на клеточных линиях РТК с мутацией гена BRAF (Colo205, HT29, RKO, SW1417 и LS411N). В качестве таргетных препаратов изучались дабрафениб (ингиби-

тор BRAF), траметиниб (ингибитор МЕК), ингибиторы EGFR (эрлотиниб, панитумумаб, цетуксимаб). Авторы выявили, что изолированное выключение EGFR или BRAF или МЕК не приводило к значимому подавлению пролиферации опухолевых клеток. Тогда как совместное ингибирование EGFR и BRAF или МЕК было ассоциировано с противоопухолевой активностью. При этом наилучшие результаты были характерны для тройной комбинации – совместном ингибировании EGFR, BRAF и МЕК (панитумумаб, дабрафениб и траментиниб) [48]. R. van Geel et al. провели I фазу исследования по совместному применению энкорафениба (encorafenib (LGX818) – высокоселективного ингибитора BRAF V600, моноклонального антитела к EGFR – цетуксимаба ± специфичного ингибитора α-PI3K (BYL719) у пациентов с метастатическим рефрактерным к лечению РТК с мутацией в гене BRAF. В исследование было включено 18 больных. Из дозолимитирующей токсичности отмечен 1 случай рвоты III степени и 1 эпизод удлинения интервала QT III степени, из других осложнений наиболее часто встречалась астения. Зарегистрировано 3 частичных ответа и длительные стабилизации заболевания, причем у 2 пациентов ответ длится уже 1 год [49]. В другом исследовании I фазы была изучена клиническая возможность одновременного ингибирования EGFR (панитумумабом), BRAF (дабрафенибом) и МЕК (траметинибом) у больных с метастатическим рефрактерным к лечению РТК с мутацией в гене BRAF. Не было отмечено ни одного случая дозолимитирующей токсичности. Из осложнений авторы выявили сыпь на кожных покровах и рвоту. У 4 из 6 пациентов, получавших данную тройную лечебную комбинацию, была зарегистрирована частичная регрессия, у 2 – стабилизация. У 7 из 8 пациентов, получавших двойную комбинацию панитумумаба и дабрафениба, зарегистрирована стабилизация заболевания [50]. В исследовании, проведенном в MD Anderson Cancer Center, изучалась комбинация иринотекана, цетуксимаба и вемурафениба (ингибитор BRAF) у больных с рефрактерными к лечению солидными опухолями и мутацией в гене BRAF. Режим оказался с приемлемым токсическим профилем, был зарегистрирован только 1 случай дозолимитирующей токсичности в виде артралгии I степени, купировавшийся снижением дозы исследуемых препаратов. Однако отметим высокую эффективность схемы у больных колоректальным раком – у 5 из 6 включенных в исследование пациентов был достигнут объективный ответ опухоли [51]. Определение эффективности и токсичность аналогичного режима терапии было изучено в исследовании VE-BASKET. Авторы также включали в исследование больных с рефрактерными к лечению солидными опухолями и мутацией в гене BRAF. Отмечено отсутствие эффекта монотерапии вемурафени-

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

Таблица 2. Исследования комбинации ингибиторов BRAF, MEK, EGFR при РТК Исследование

Схема

Эффективность

Значимая токсичность

encorafenib ингибитор BRAF V600 + цетуксимаб ± специфичного ингибитора α-PI3K (BYL719)

3 ЧЭ и длительные стабилизации заболевания, причем у 2 пациентов ответ длится уже 1 год

Рвота, удлинение интервала QTc, астения

J. C. Bendell

Панитумумаб + дабрафенибом + / – траметиниб

3 препарата – у 4 из 6 ЧЭ, у 2 – стабилизация. 2 препарата – у 7 со стабилизацией заболевания

Сыпь, рвота, диарея, гипокалиемия

D. S. Hong

Иринотекан + цетуксимаб + вемурафениб

у 5 из 6 ОЭ

артралгия

J. Tabernero

Вемурафениб + / –цетуксимаб

На вемурафенибе – 0 2 препарата – 5

повышения амилазы и липазы

R. B. Corcoran

Дабрафениб + траметиниб

У 12 % – ОЭ (1 ПЭ) у 51 % – стабилизация

–

R.V. Geel

ЧЭ – частичный эффект, ПЭ – полный эффект, ОЭ – общий эффект

бом, однако в сочетании с цетуксимабом удалось достигнуть объективного ответа у 5 больных [52]. В качестве дозолимитирующей токсичности отмечены повышения амилазы III степени и липазы IV степени. Наиболее крупное исследование I–II фазы среди 46 пациентов с метастатическим РТК и мутацией в гене BRAF было проведено в США. Изучалась комбинация дабрафениба и траметиниба. У 12 % больных был достигнут объективный ответ опухоли на лечение, при этом у 1 пациента – полный ответ, который длится уже более 22 мес, у 51 % – стабилизация. При дополнительном молекулярном анализе – у 2 из 3 пациентов с частичных ответом и у пациента с полным ответом – были выявлены дополнительные мутации в гене PIK3CA [53]. Таким образом, у пациентов с метастатическим РТК и мутацией в гене BRAF наилучшие результаты

показывают схемы с ингибированием пути MAPK на 3 уровнях: EGFR, BRAF и MEK. Данные представленных исследований с ASCO 2014 представлены в табл. 2. Заключение Таким образом, РТК с мутацией в гене BRAF имеет прогностически неблагоприятное течение. Данные по предикторным свойствам в отношении эффекта анти-EGFR препаратов – противоречивы. Однако определение статуса гена BRAF наряду с KRAS позволит провести более правильный отбор пациентов на терапию анти-EGFR моноклональными антителами. Комбинирование применение ингибиторов EGFR, BRAF, MEK показывает обнадеживающие результаты, и введение еще одного биомаркера наряду с генами KRAS и NRAS позволит усилить персонализированный подход в терапии РТК.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Mendelsohn J., Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003;21(14):2787–99. 2. Mayer A., Takimoto M., Fritz E. et al. The prognostic significance of proliferating cell nuclear antigen, epidermal growth factor receptor, and mdr gene expression in colorectal cancer. Cancer 1993;71(8):2454–60. 3. Custodio A., Feliu J. Prognostic and predictive biomarkers for epidermal growth factor receptor-targeted therapy in colorectal cancer: Beyond KRAS mutations. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85(1):45–81.

4. Di Fiore F., Blanchard F., Charbonnier F. et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007;96:1166–9. 5. Lievre A., Bachet J.B., Boige V. et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008;26:374–9. 6. Niault T.S., Baccarini M. Targets of Raf in tumorigenesis. Carcinogenesis 2010;31(7):1165–74. 7. Guan K.L., Figueroa C., Brtva T.R. et al.

Negative regulation of the serin/threonine kinase B-RAF by Akt. J Biol Chem 2000;275(35):27354–9. 8. Roskoski R. Jr. RAF protein-serine/ threonine kinases: structure and regulation. Biochem Biophys Res Commun 2010;399(3):313–7. 9. Pakneshan S., Salajegheh A., Smith R.A., Lam A.K. Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human cancer. Pathology 2013;45:346–56. 10. Jones D.T., Kocialkowski S., Liu L. et al. Oncogenic RAF1 rearrangement and a novel BRAF mutation as alternatives to

KIAA1549:BRAF fusion inactivating the MAPK pathway in pilocytic astrocytoma. Oncogene 2009;28(20):2119–23. 11. Lawson A.R., Tatevossian R.G., Phipps K.P. et al. RAF gene fusions are specific to pilocytic astrocytoma in a broad paediatric brain tumour cohort. Acta Neuropathol 2010;120(2):271–3. 12. Ogino S., Nosho K., Kirkner G.J. et al. CpG island methylator phenotype, microsatellite instability, BRAF mutation and clinical outcome in colon cancer. Gut 2009;58(1):90–6. 13. Samowitz W.S., Sweeney C., Herrick J. et al. Poor survival associated with the BRAF V600E mutation in microsatellite-stable colon cancers. Cancer Res 2005;65(14):6063–70. 14. Barault L., Veyrie N., Jooste V. et al. Mutations in the RAS-MAPK, PI(3)K (phosphatidylinositol-3-OH kinase) signaling network correlate with poor survival in a population-based series of colon cancers. Int J Cancer 2008;122(10):2255–9. 15. Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO: Classification of tumours of the digestive system, 4th ed. Lyon: IARC Press, 2010. 16. Wang L., Cunningham J.M., Winters J.L. et al. BRAF mutations in colon cancer are not likely attributable to defective DNA mismatch repair. Cancer Res 2003;63:5209–12. 17. Roth A., Tejpar S., Delorenzi M. et al. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2009;28:466–74. 18. Roth A., Klingbiel D., Yan P. et al. Molecular and clinical determinants of survival following relapse after curative treatment of stage II–III colon cancer (CC): results of the translational study of PETACC 3-EORTC 40993-SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2010;28(suppl; abstr 3504). 19. Dienstmann R., Guinney J., Delorenzi M. et al. Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC) identification of a consensus of molecular subtypes. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3511). 20. Artale S., Sartore-Bianchi A., Veronese S.M. et al. Mutations of KRAS and BRAF in primary and matched metastatic sites of colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26(25):4217–9. 21. Kopetz S., Overman M.J., Chen K. et al. Mutation and copy number discordance in primary versus metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3509). 22. Graham D.M., Arseneault M., Sukhai M.A. et al. Analysis of clonal evolution in colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3510). 23. Zlobec I., Bihl M.P., Schwarb H. et al. Clinicopathological and protein characterization of BRAF- and K-RASmutated colorectal cancer and implications

3’2014

for prognosis. Int J Cancer 2010;127(2): 367–80. 24. Tie J., Gibbs P., Lipton L. et al. Optimizing targeted therapeutic development: analysis of a colorectal cancer patient population with the BRAFV600E mutation. Int J Cancer 2011;128:2075–84. 25. Pinheiro M., Ahlquist T., Danielsen S.A. et al. Colorectal carcinomas with microsatellite instability display a different pattern of target gene mutations according to large bowel site of origin. BMC Cancer 2010;10:587. 26. Bokemeyer C., Kohne C., Rougier P. et al. Cetuximab with chemotherapy (CT) as firstline treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2010;28(Suppl.) [abstract 3506]. 27. Hutchins G., Southward K., Handley K. et al. Value of mismatch repair, KRAS and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol 2011;29:1261–70. 28. Safaee Ardekani G., Jafarnejad S.M., Tan L., et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012;7(10):e47054. 29. Popat S., Hubner R., Houlston R.S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005;23:609–18. 30. Gavin P.G., Colangelo L.H., Fumagalli D. et al. Mutation profiling and microsatellite instability in stage II and III colon cancer: an assessment of their prognostic and oxaliplatin predictive value. Clin Cancer Res 2012;18(23):6531–41. 31. Koopman M., Kortman G.A., Mekenkamp L. et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2009;100:266–73. 32. Yuan Z.X., Wang X.Y., Qin Q.Y. et al. The prognostic role of BRAF mutation in metastatic colorectal cancer receiving antiEGFR monoclonal antibodies: a metaanalysis. PLoS One 2013;8(6):e65995. doi:10.1371/journal.pone.0065995. 33. Mao C., Liao R.Y., Qiu L.X. et al. BRAF V600E mutation and resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Mol Biol Rep 2011;38(4):2219–23. 34. Xu Q., Xu A.T., Zhu M.M. et al. Predictive and prognostic roles of BRAF mutation in patients with metastatic colorectal cancer treated with anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies: a metaanalysis. J Dig Dis 2013;14(8):409–16. 35. Bokemeyer C., Van Cutsem E., Rougier P. et al. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: Pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. Eur J Cancer 2012;48:1466–75.

36. Van Cutsem E., Kohne C.H., Lang L. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011;29:2011–9. doi:10.1200/JCO.2010.33.5091. 37. Seymour M.T., Brown S.R., Richman S. et al. Addition of panitumumab to irinotecan: results of PICCOLO, a randomized controlled trial in advanced colorectal cancer (aCRC). J Clin Oncol 2011;29 (Suppl.) [abstract 3523]. 38. Tol J., Dijkstra J.R., Klomp M. et al. Markers for EGFR pathway activation as predictor of outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with or without cetuximab. Eur J Cancer 2010;46:1997–2009. 39. Di Nicolantonio F., Martini M., Molinari F. et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(35):5705–12. 40. De Roock W., Claes B., Bernasconi D. et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 2010;11(8):753–62. 41. Richman S.D., Seymour M.T., Chambers P. et al. KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial. J Clin Oncol 2009;27:5931–7. 42. Hutchins G., Southward K., Handley K. et al. Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol 2011;29:1261–70. 43. Ogino S., Shima K., Meyerhardt J.A. et al. Predictive and prognostic roles of BRAF mutation in stage III colon cancer: results from intergroup trial CALGB 89803. Clin Cancer Res 2012;18:890–900. 44. Ince W.L., Jubb A.M., Holden S.N. et al. Association of k-ras, b-raf and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2005;97(13):981–9. 45. Loupakis F., Cremolini C., Salvatore L. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as firstline treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2014 Jan;50(1):57–63. 46. Loupakis F., Cremolini C., Lonardi S. et al. Subgroup analyses in RAS mutant, BRAF mutant and all-wt mCRC pts treated with FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) or FOLFIRI plus bev in the TRIBE study. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3519). 47. Kopetz S., Desai J., Chan E. et al. PLX4032 in metastatic colorectal cancer patients with mutant BRAF tumors. J Clin Oncol 2010;28(15 suppl). Abstr. 3534.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

48. Liu L., Shi H., Bleam M.R. et al. Antitumor effects of dabrafenib, trametinib, and panitumumab as single agents and in combination in BRAF-mutant colorectal carcinoma (CRC) models. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3513). 49. Geel R.V., Elez E., Bendell J.C. et al. Phase I study of the selective BRAFV600 inhibitor encorafenib (LGX818) combined with cetuximab and with or without the α-specific PI3K inhibitor BYL719 in patients with advanced BRAF-mutant colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3514).

3’2014

50. Bendell J.C., Atreya C.E., André T. et al. Efficacy and tolerability in an open-label phase I/II study of MEK inhibitor trametinib (T), BRAF inhibitor dabrafenib (D), and antiEGFR antibody panitumumab (P) in combination in patients (pts) with BRAF V600E mutated colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3515). 51. Hong D.S., Morris V.K., Fu S. et al. Phase 1B study of vemurafenib in combination with irinotecan and cetuximab in patients with BRAF-mutated advanced cancers and metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3516).

52. Tabernero J., Chan E., Baselga J. et al. VE-BASKET, a Simon 2-stage adaptive design, phase II, histology-independent study in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m): Activity of vemurafenib (VEM) with or without cetuximab (CTX) in colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3518). 53. Corcoran R.B., Atreya C.E., Falchook G.S. et al. Phase 1-2 trial of the BRAF inhibitor dabrafenib (D) plus MEK inhibitor trametinib (T) in BRAF V600 mutant colorectal cancer (CRC): Updated efficacy and biomarker analysis. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3517).

3’2014

Морфологическая оценка латерального края резекции как фактор прогноза местного рецидива при раке прямой кишки. Прогнозирование рецидива опухоли с помощью оценки маркеров колоректального рака У.А. Литвинова1, А.В. Муравьев2, И.Е. Соловьев1

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер», Ставрополь; 2 МБУЗ «Городская клиническая больница № 2», Ставрополь

Контакты: Ульяна Александровна Литвинова litvinova.u@mail.ru Представлен обзор литературы, посвященный применению магнитно-резонансной томографии как метода предоперационного стадирования рака прямой кишки, тотальной мезоректумэктомии с морфологической оценкой латерального края резекции и клинической значимости молекулярных маркеров эффективности лекарственной терапии. Ключевые слова: рак прямой кишки, тотальная мезоректумэктомия, латеральный край резекции, молекулярные маркеры. Morphological assessment of lateral edge of a resection as a factor of the forecast of local recurrence at a cancer of a rectum. Forecasting of recurrence of a tumor by means of an assessment of markers of a colorectal cancer U.A. Litvinova1, A.V. Muravyov2, I.Ye. Solovyov1 1

Stavropol Regional Clinical Oncology Dispensary; 2 City Clinical Hospital № 2, Stavropol

This is a review of the literature on the application of magnetic resonance imaging as a method of preoperative staging of colorectal cancer, total mesorectal excision with pathologic evaluation of the lateral resection margin and the clinical significance of molecular markers of drug therapy. Key words: colorectal cancer, total mesorectal excision, lateral resection margin, molecular marker

Вопросы диагностики и лечения рака прямой кишки (РПК) в последние годы приобретают все большую актуальность и продолжают оставаться в центре внимания ведущих отечественных и зарубежных онкологов. Это связано в первую очередь с ростом заболеваемости РПК. Частота РПК в общей структуре злокачественных опухолей составляет до 10 % [1]. До настоящего времени основным методом лечения РПК является хирургический, который может использоваться как самостоятельно, так и в комбинации с химиолучевой терапией (основной компонент любого мультимодального подхода). В последнее время в хирургическом лечении РПК произошли определенные позитивные изменения, связанные с оптимизацией показаний к органосохраняющим операциям, внедрением методики тотальной мезоректумэктомии, определением онкологически обоснованного уровня дистального и латерального краев резекции, что позволило снизить частоту локорегионарных рецидивов и незначительно увеличить показатель 5‑летней безрецидивной выживаемости. Степень распространения РПК возможно определить на дооперационном этапе с помощью магнитно-

резонансной томографии (МРТ), которая демонстрирует высокую частоту совпадения с данными послеоперационного морфологического исследования, что дает, при правильной интерпретации этих данных, дополнительные возможности уточнения прогноза заболевания, основанные на определении стадий T и N [2]. Вне зависимости от степени дифференцировки [3] колоректальный рак (КРР) (в отличие от опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта) редко имеет выраженный подслизистый или внутристеночный рост за пределами макроскопически определяемых краев опухоли, поэтому определение возвышенных над окружающими тканями завернутых краев обычно помогает определить границы внутрипросветной части. Данная характеристика опухоли очень важна для планирования операции и определения дистального края резекции. Неровные очертания лимфатических узлов (ЛУ) свидетельствуют о замещении этих узлов опухолевой тканью, которая выходит за пределы капсулы узла. Определение пораженных ЛУ наравне с экстрамуральным распространением опухоли остается ведущим прогностическим фактором РПК. Риск рецидива возрастает с увеличе17

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

нием вовлеченных в опухолевый процесс ЛУ [4]. Определение N стадии позволяет более тщательно выбирать подходящий конкретному больному лечебный подход. Хирургия КРР изменилась после 1908 г., когда W. E. Miles [5] описал брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки с широким иссечением окружающих тканей. Он сформулировал принципы трехстороннего распространения РПК: дистального, проксимального и латерального, и считал, что резекция должна проводиться одинаково широко по всем этим направлениям, носить так называемый цилиндрический характер с удалением всей параректальной клетчатки, широким иссечением тканей промежности и удалением мышц леваторов, а также необходимостью высокой перевязки прямокишечной артерии. В результате экстирпация органа на долгие годы приобрела статус «золотого стандарта» в лечении РПК. Вплоть до настоящего времени выполнение экстирпации прямой кишки остается неоправданно высокой. По оценке E. Morris et al. (2008), изучавших частоту брюшно-промежностных экстирпаций в Англии, из 31 223 больных РПК в 1998–2004 гг. экстирпация органа была выполнена у 27,3 % [6]. Таким образом, как минимум 1 / 3 больных РПК в мире производится калечащая операция с удалением заднего прохода и формированием постоянной колостомы на передней брюшной стенке. Соответственно этому, задачей современной онкопроктологии является не только увеличение продолжительности жизни, но и обеспечение социально приемлемого ее качества, что главным образом связано с решением следующих задач: восстановление естественного расположения толстой кишки; моделирование запирательного аппарата прямой кишки с потенциальной возможностью волевого контроля дефекации; воссоздание накопительной функции. В связи с этим наиболее важным направлением становится расширение показаний к сфинктеросохраняющим операциям. В 1983 г. N. S. Williams и M. E. Dixon установили, что, во‑первых, дистальное интрамуральное распространение опухоли, превышающее 1 см, отмечено лишь в 10 % препаратов после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, во‑вторых, все пациенты данной группы умерли от прогрессирования заболевания и отдаленного метастазирования, не пережив 3‑летний рубеж [7]. Эти же авторы в другой своей работе утверждают, что только низкодифференцированные опухоли наиболее часто обуславливают дистальный интрамуральный рост более 1 см от макроскопического края опухоли. Четкие критерии современной техники радикальных хирургических вмешательств были определены только в 1982 г. в работах R. J. Heald [8]. Автор исходил из того, что вся система кровеносных сосудов и лимфатических коллекторов прямой кишки, имеющаяся

в мезоректуме, изолирована собственной фасцией. А между собственной фасцией прямой кишки и париетальной фасцией имеется аваскулярная зона, благоприятная для хирургической мобилизации. В итоге R. J. Heald сформулировал основные принципы оперативной техники: – мобилизация прямой кишки в межфасциальном слое (holy plane) острым путем с помощью ножниц или монополярной диатермокоагуляции. При использовании коагулятора необходимо растяжение тканей в 3 направлениях и растягивание окружающих бессосудистых структур; – гистологический и визуальный контроль удаленного макропрепарата для оценки целостности мезоректума и окружающей его фасции; – гистологическое изучение дистальных и латеральных краев резекции для понимания результатов операции и возможного дальнейшего оперативного или химиолучевого лечения; – интраоперационный поиск и сохранение нервных сплетений, от которых зависит половая функция и функция мочевого пузыря [9]. Удаление опухоли включает и удаление регионарных ЛУ, которое можно проводить в ограниченной, стандартной или расширенной лимфаденэктомии [10] (удаление только мезоректума соответствует ограниченной лимфаденэктомии). ЛУ исследуются на всем протяжении мезоректума с описанием их отношения к фасции и измерением минимального расстояния до нее. Исследование всей толщи мезоректальной клетчатки позволяет выявлять даже самые мелкие (до 2 мм) ЛУ. Наибольшее количество ЛУ встречается в параректальной клетчатке на уровне средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки, преимущественно по ее задней поверхности. Наибольшее количество узлов имеется по боковым поверхностям кишки, значительно реже ЛУ определяются по передней поверхности кишки [11].

Рис. 1. Серийные срезы кишки в поперечном направлении (здесь и далее фото prof. Phil Quirke)

3’2014

В то же время в современной литературе большое значение в отношении влияния на онкологический исход лечения уделяется такому понятию, как латеральная (циркулярная) граница резекции (R. J. Heald [9], P. Quirke [12]). «Латеральный край резекции» – понятие относительно новое. При удалении прямой кишки единым блоком с окружающей ее клетчаткой и неповрежденной собственной фасцией прямой кишки, латеральный край – это расстояние от опухоли до ближайшего края. Впервые его значение было показано в 1986 г. P. Quirke et al. [12], которые, применив методику серийных срезов кишки (рис. 1) в поперечном направлении, выявили вовлечение латерального края резекции в опухолевый процесс у 27 % больных. P. Quirke et al. пришли к заключению, что латеральное распространение опухоли и неадекватная латеральная линия резекции являются основной причиной тазовых рецидивов. При этом латеральный край резекции > 1 мм считается приемлемым и свидетельствует о R0‑резекции кишки [12]. В 2002 г. A. Wibe et al. приводят анализ результатов хирургического лечения 686 больных РПК. При этом в группе с пораженным циркулярным краем резекции (65 пациентов) местный рецидив опухоли развился в 22 % случаев по сравнению с 5 % в группе с латеральной границей резекции > 1 мм. Отдаленные метастазы выявлены у 40 и 12 % соответственно. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что вовлечение циркулярной границы резекции оказывает основное влияние на уровень рецидивов, метастазов и выживаемость. По результатам Нидерландского исследования (Dutch Trial), включившего 1861 пациента, пораженная циркулярная граница резекции отмечена в 17 % случаев. При этом 2‑летний уровень рецидивов в этой группе больных составил 13 % по сравнению с 4 % в группе с чистой латеральной границей резекции. Вместе с тем лишь при I стадии оперативное вмешательство может обеспечить высокую 5‑летнюю выживаемость при минимальном риске рецидива. Если у больных с I стадией частота местных рецидивов не превышает 3 %, то при II стадии она увеличивается до 7,2–10,4 %, при III стадии – до 17,4–21,6 %. В многочисленных исследованиях было показано, что прогноз у больных с распространенностью опухоли прямой кишки Т3 крайне вариабелен и зависит от таких параметров, как глубина инвазии и расстояние от опухоли до латерального края резекции. При последующем наблюдении у 85 % из них были выявлены местные рецидивы, тогда как у больных с отсутствием опухоли в крае резекции рецидивы возникли в 3 % случаев (р < 0,001). На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что состояние латерального края является важным показателем качества выполненной операции и для его адекватной оценки необходимо исследовать несколько поперечных срезов опухоли, взятых на разном уровне.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 2. Хорошее качество (grade 3)

Актуальным становится принципиально новый подход к морфологическому изучению макропрепарата при хирургическом лечении РПК. Авторы последних работ, посвященных данной проблеме, основной акцент делают на максимально точной оценке распространенности опухолевого процесса. Минимальное расстояние от края опухоли на участке ее максимальной инвазии в мезоректальную клетчатку до границы ее отсечения (латерального края резекции) составляет так называемый хирургический клиренс. Его величина наравне с наличием (отсутствием) опухоли в циркулярном крае резекции являются важным показателем качества мезоректумэктомии, прогностическими факторами рецидива, отдаленного метастазирования и выживаемости. Таким образом, морфологическая оценка качества хирургического лечения при РПК может служить основой индивидуального прогнозирования и выработки плана лечения больных РПК. Существует 3 степени оценки качества мезоректум эктомии. Хорошее качество (grade 3) (рис. 2): гладкая поверхность собственной фасции кишки без выраженных дефектов; мезоректальная клетчатка хорошо и равномерно выражена на всем протяжении, без сужения в дистальном отделе и зоне опухоли. Допускаются небольшие, поверхностные надрывы фасции и дефекты клетчатки глубиной не более 0,5 см. Удовлетворительное качество (grade 2) (рис. 3): могут определяться небольшие участки отсутствия или рассечения собственной фасции с обнажением клетчатки. Клетчатка мезоректума неравномерно вы-

Рис. 3. Удовлетворительное качество (grade 2)

3’2014

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 4. Неудовлетворительное качество (grade 1)

Рис. 6. Метастаз опухоли в лимфатическом узле с полным замещением лимфоидной ткани

Рис. 5. Опухолевый депозит в мезоректальной клетчатке, указан красной стрелкой

ражена с участками сужения и (или) дефектов (рассечения), но без обнажения мышечной стенки кишки. Неудовлетворительное качество (grade 1) (рис. 4): определяются крупные участки отсутствия собственной фасции; мезоректальная клетчатка слабо и неравномерно выражена, с наличием глубоких язвенных дефектов (рассечений) с обнажением и (или) надрывами мышечной стенки (синяя стрелка). В случае поражения опухолью циркулярный край резекции считается положительным, а проведенная операция нерадикальной. Опухолевое поражение циркулярного края резекции может быть в виде прямого врастания опухоли в фасцию кишки или наличия в ней метастатических очагов (опухолевых депозитов). Опухолевыми депозитами считают изолированные опухолевые очаги (рис. 5), не связанные с первичной опухолью и тканью лимфатического узла, которые могут располагаться как в толще стенки кишки, так и в окружающей ее жировой клетчатке. Они могут иметь четкие, относительно ровные или неправильные контуры. При наличии ровных четких контуров подобные опухолевые очаги необходимо дифференцировать с метастазами опухоли в лимфатическом узле (рис. 6) с полным замещением лимфоидной ткани. 20

При отсутствии морфологических признаков остатков лимфоидной ткани и величине опухолевого очага более 3 мм, данные узлы расцениваются как регионарные метастазы и стадируются в категории pN. Изолированные опухолевые узлы с неправильным контуром расцениваются как опухолевые депозиты. Они рассматриваются как распространение первичной опухоли и стадируются в категории pT. Морфологическое заключение по результатам проведенного исследования удаленного препарата при РПК должно содержать следующие пункты: 1. Макроскопическая оценка: – локализация и распространенность опухоли; – макроскопическая оценка опухоли (характер роста, размер, наличие изъязвления); – расстояние от опухоли до краев резекции, аноректальной линии и ануса (при брюшно-промежностной экстирпации кишки). 2. Микроскопическая характеристика опухоли: – гистологический тип и дифференцировка опухоли; – глубина опухолевой инвазии с указанием ее наибольшей глубины и наименьшего расстояния от опухоли до циркулярного края резекции (категория pT); – наличие метастатических очагов (опухолевых депозитов) с указанием их локализации и близости к циркулярному краю резекции (категория pT); – сосудистая инвазия с указанием ее вида и распространенности (инвазия лимфатических сосудов, вен в стенке кишки и (или) клетчатке); – периваскулярный и периневральный рост опухоли, особенно его наличие в мезоректальной клетчатке; – количество исследованных ЛУ и обнаруженных в них метастазов (категория pN или pM). Прогрессирование опухоли является одним из наи более характерных свойств злокачественных новообра-

3’2014

зований, от которого зависит прогноз, течение заболевания, а также результат лечения и выживаемость. Последние стремительные успехи в области молекулярной биологии и молекулярной клинической диагностики позволили выделить целый ряд молекулярных маркеров, наиболее часто ассоциирующихся с прогрессированием КРР. Некоторые диагностически значимые маркеры могут быть достаточно полезными при выборе правильной тактики лечения, а также при контроле ответа опухоли на проводимое лечение [13]. В настоящее время среди возможных молекулярных маркеров прогрессирования КРР выделяют: маркеры опухолевой супрессии и апоптоза (p15, p16, p18, p19, p21, p27, p53, p57, Kras, DCC, Bcl-2), маркеры синтеза и повреждения ДНК (тимидилатсинтетаза, микросателлиты нестабильности), факторы роста и их рецепторы, маркеры инвазии и метастазирования (плазминогензависимые молекулы, матриксные металлопротеиназы, Е-кадгерин, катенины, CD44), рецепторы стероидных гормонов [14]. Пролиферативная активность является одной из основных морфологических характеристик прогрессирования злокачественной опухоли. Диагностически значимым маркером при определения пролиферативной активности признан антиген Ki-67 [13]. Ki-67 экспрессируется у 33 % больных КРР, кроме того, его экспрессия положительно коррелирует с эффективностью проведения химио лучевой терапии [15]. Следует отметить, что в случае высокого уровня экспрессии Ki-67 5‑летняя безрецидивная выживаемость после химиолучевого лечения отмечена у 91 % больных КРР, в случае низкого уровня – у 34 % [16]. H. J. Choi et al. [17]. доказали, что рецидивы КРР возникают значительно чаще в группе больных с высоким индексом пролиферации в первичной опухоли. По данным M. Nakamura et al. [18], пролиферативная активность свыше 50 % в первичной опухоли больных КРР является неблагоприятным прогностическим признаком. Важным является тимидилатсинтетаза [19], при повышении уровня экспрессии которой возрастает пролиферативная активность клеток КРР. Высокий уровень экспрессии тимидилатсинтетазы в первичной

опухоли определяется в среднем у 70–72 % больных КРР [19]. Тимидилатсинтетаза является мишенью для фторурацила, который широко используют в химиотерапии КРР, поэтому внутриклеточная концентрация тимидилатсинтетазы также может быть индикатором клинического эффекта проводимой химиотерапии с использованием фторурацила [20]. Кроме того, уровень тимидилатсинтетазы является прогностическим фактором в отношении рецидивов и метастазов, а также безрецидивной и общей выживаемости больных КРР. Для пациентов с низким уровнем экспрессии тимидилатсинтетазы характерен более благоприятный прогноз по сравнению с таковым у пациентов, у которых отмечен высокий уровень экспрессии этого маркера [19]. Одним из основных регуляторов клеточного цикла является опухолевый супрессор р53, экспрессирующийся у 39,0–62,1 % первичной опухоли больных КРР. Оценка экспрессии p53 дает возможность прогнозировать эффективность лечения больных КРР. По данным многих авторов гиперэкспрессия р53 ассоциируется с высоким риском развития местных рецидивов, отдаленного метастазирования и низкой выживаемостью [21]. М. Diez et al. [22] установили, что при экспрессии p53 в первичной опухоли больных КРР значительно возрастает риск возникновения рецидива, а 5‑летняя безрецидивная выживаемость значительно уменьшается и составляет около 38 %. При отсутствии экспрессии p53 в первичной опухоли больных КРР отмечают низкий риск возникновения рецидива и достаточно высокую 5‑летнюю выживаемость – 75 % [22].

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Выводы Ряд молекулярных маркеров, ассоциирующихся с прогрессированием КРР, могут быть достаточно полезными при прогнозировании клинического исхода неоадъювантной и адъювантной химиотерапии, для определения необходимого объема операции, а также при контроле ответа опухоли на проводимое лечение. Некоторые тесты могут быть использованы для улучшения существующего скрининга РПК и для выбора лечения в клинической практике.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jemal A., Thomas A., Murray T., Thun M. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002;52(2):23–47. 2. Муравьев А.В., Волостников Е.В., Донцов А.Е. и др. Роль МРТ в стадийной диагностике и планировании лечения рака прямой кишки. Мат. I съезда колопроктологов СНГ. Ташкент, 2009. С. 239–240. 3. Dr. Gina Brown Royal Marsden Downs Road Sutton Surrey Staging of rectal cancer: a practical approach. Presented at RSNA 2010

personalized medicine: in Pursuid of Excellence. 4. Steinberg S.M., Barkin J.S., Kaplan R.S., Stablein D.M. Prognostic indicators of colon tumors. The Gastrointestinal Tumor Study Group experience. Cancer 1986;57(9):1 866–70. 5. Miles W.E. A method of performing abdomino-perineal excision for carcinoma of the rectum and of the terminal portion of the pelvic colon Lancet 1908;2:1812–3.

6. Morris E., Quirke P., Thomas J.D. et al. Unacceptable variation in abdominoperineal excision rates for rectal cancer: time to intervene. Gut 2008;57(12):1690–7. 7. Williams N.S., Dixon M.E., Johnston D. Reappraisal of the 5-centimetre rule of distal excision for carcinoma of the rectum: a study of distal intramural spread and of patients survival. Br J Surg 1983;70(3):150–6. 8. Holschneider A.M., Hecker W.C. Reverse smooth muscle plasty: a new method of

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

treating anorectal incontinence in infants with high anal and rectal atresia. J Pediatr Surg 1981;16(6):917–20. 9. Heald R.J., Husband E.M., Ryall R.D. The mesorectum in rectal cancer surgery – the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982;69(10):613–6. 10. Takahashi T., Ueno M., Azekura K., et al. The lymphatic spread of rectal cancer and the effect of dissection: Japanese contribution and experience. In: Soreide O., Norstein J., eds. Rectal cancer surgery. Berlin: Springer-Verlag, 1997. P. 164–180. 11. Compton C.C., Fielding L.P., Burgart L.J. et al. Prognostic factors in colorectal cancer. College of American Patologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000;124(7):979–94. 12. Quirke P., Durdet P., Dixon M.F., Williams N.S. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986;2(8514):996–9.

3’2014

13. Allred D.C., Harvey J.M., Berardo M., Clark G.M. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis. Mod Pathol 1998;11(2):155–68. 14. Graziano F., Cascinu S. Prognostic molecular markers for planning adjuvant chemotherapy trials in Dukes’ B colorectal cancer patients: how much evidence is enough? Ann Oncol 2003;14(7):1026–38. 15. Willett C.G., Warland G., Hagan M.P. et al. Tumor proliferation in rectal cancer following preoperative irradiation. J Clin Oncol 1995;13(6):1417–24. 16. Tabuchi Y., Nakamura T., Kuniyasu T. et al. Expression of nm23-H1 in colorectal cancer: no association with metastases, histological stage, or survival. Surg Today 1999;29(2):116–20. 17. Choi H.J., Jung I.K., Kim S.S., Hong S.H. Proliferating cell nuclear antigen expression and its relationship to malignancy potential in invasive carcinomas. Dis Colon Rectum 1997;40(1):51–5. 18. Nakamura M., Miyamoto S., Maeda H. et al. Low levels of insulin-like growth factor

type 1 receptor expression at cancer cell membrane predict liver metastasis in Dukes’ C human colorectal cancers. Clin Cancer Res 2004;10(24):8434–41. 19. Elder D., Hallstrom M., Johston P.G. Thymidylate synthase expression: an independent prognostic factor for local recurrence, distant metastasis, disease-free and overall survival in rectal cancer. Clin Cancer Res 2000;6:1378–84. 20. Cascinu S., Georgoulias V., Kerr D. et al. Colorectal cancer in the adjuvant setting: perspectives on treatment and the role of prognostic factors. Ann Oncol 2003;14:25–9. 21. Yoshikawa R., Yanagi H., Kusunoki M. et al. Prognostic values of radiation-induced p53 in adjacent normal mucosa and p21WAF1/ CIP1 expression in rectal cancer patients. Int J Oncol 2002;21(6):1223–8. 22. Diez M., Medrano M., Muguerza J.M. et al. Influence of tumor localization on the prognostic value of P53 protein in colorectal adenocarcinomas. Anticancer Res 2000;20(5):3907–12.

3’2014

Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием неоадъювантной термохимиолучевой терапии Ю.А. Барсуков, Д.В. Кузьмичев, С.И. Ткачев, В.А. Алиев, Р.И. Тамразов, А.Г. Малихов, З.З. Мамедли, И.Ш. Татаев, О.А. Власов, С.С. Гордеев ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Сергей Сергеевич Гордеев ss@oncoproct.ru В данной статье рассматривается новый вариант комплексного лечения рака прямой кишки, созданный на базе короткого курса лучевой терапии (ЛТ) с включением в схему неоадъювантной ЛТ двух селективных радиомодификаторов (метронидазола в полимерной композиции для локального подведения к опухоли и внутриполостной сверхвысокочастотной (СВЧ) гипертермии) в сочетании с системной цитотоксической терапией. Материал и методы. Работа основана на анализе результатов комплексного лечения 77 больных с опухолями нижне- и среднеампулярной локализации (T1–3N0–2M0), у которых в процессе ЛТ (5 × 5 Гр) использованы два селективных радиомодификатора в сочетании с 5-дневным курсом системной цитотоксической химиотерапии капецитабином в суточной дозе 1300 мг/м2. Результаты. Проведенный анализ переносимости показал, что созданная программа лечения обладает приемлемым профилем токсичности, обеспечивает выраженный локальный контроль заболевания (ни у одного пациента не выявлен рецидив рака), лишь у 7 (9,1 %) пациентов диагностированы отдаленные метастазы. У 59 (76,6 %) больных выполнены сфинктеросохраняющие операции. Медиана прослеженности составила 65,6 мес. Актуариальная безрецидивная выживаемость во всей группе составила 81,7 %. Заключение. Разработанная программа комплексной терапии рака прямой кишки является безопасным высокоэффективным методом лечения, позволяющим добиться выраженного локального контроля (отсутствие рецидивов рака).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: рак прямой кишки, комплексная терапия, локальная СВЧ-гипертермия, метронидазол, системная химиотерапия, сфинктерохраняющие операции Combination neoadjuvant thermochemical therapy in patients with rectal cancer Yu.A. Barsukov, D.V. Kuzmichev, S.I. Tkachev, V.A. Aliev, R.I. Tamrazov, A.G. Malikhov, Z.Z. Mamedli, I.Sh. Tataev, O.A. Vlasov, S.S. Gordeev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow A new combined treatment scheme with short-course chemoradiotherapy and 2 selective radiosensitizers (metronidazole in a polymeric composition and local hyperthermia) is investigated in this article. Material and methods. 77 T1–3N0–2M0 rectal cancer patients treatment data was analyzed. All patients received 5 × 5 Gy radiotherapy with capecitabine 1300 mg/m2 days 1–5 per os and radiosensitization with local hyperthermia and metronidazole. Results. Investigated treatment scheme has acceptable toxicity and leads to high local control rate (none of the patients experienced local recurrence). 7 (9.1 %) patients developed distant metastases. 59 (76.6 %) patients had sphincter-sparing surgery. Median followup was 65.6 months. 5-year survival rate was 81.7 %. Conclusion. Developed treatment scheme is safe and leads to high local control rate. Key words: rectal cancer, combination therapy, local ultrahigh-frequency hyperthermia, metronidazole, systemic chemotherapy, sphinctersparing surgery

Улучшение отдаленных результатов хирургического лечения и сохранение естественного пассажа кала у больных раком прямой кишки является главным стратегическим направлением современной онкопроктологии. Одним из направлений в улучшении результатов лечения у данной категории пациентов является создание комплексных программ, сочетающих хирургические технологии с современными возможностями лучевой (ЛТ) и лекарственной терапии. Это позволяет надеяться на улучшение отдаленных результатов лечения, которые, к сожалению, сущест-

венно не менялись в последнее десятилетие [1–3]. Проведение у таких пациентов в предоперационном периоде пролонгированной ЛТ имеет ряд серьезных недостатков: возможность развития тяжелых токсических реакций [4] и, как следствие этого, невозможность подвести необходимую для получения полной редукции опухоли дозу облучения, а также существенное увеличение продолжительности лечения (1,5–2 мес). Использование коротких программ предоперационного облучения [5–8], основой которых является укрупнение разовых фракций (5 Гр, подведенных 23

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

в течение 5 дней до суммарной очаговой дозы (СОД) 25 Гр), позволяет подвести за данный период дозу, соответствующую по изоэффекту 40 Гр, которую пациент получает при облучении по пролонгированной программе. Тем не менее повысить эффективность ЛТ и добиться полного излечения при любом способе ее подведения представляется весьма сомнительным из‑за невысокой радиочувствительности опухолей прямой кишки. Повысить радиочувствительность опухолевых клеток и усилить терапевтический эффект без увеличения суммарной дозы и длительности облучения возможно с применением радиомодификаторов [9, 10]. В качестве радиомодификаторов используются химические соединения (в частности, некоторые лекарственные препараты) и физические факторы (например, гипертермия), а также электронакцепторное соединение метронидазол (МЗ). МЗ способен диффундировать в гипоксические зоны опухоли и образовывать при облучении свободные радикалы и синглетный кислород, разрушающие раковые клетки [11]. Электронакцепторные соединения вызывают также гибель радиорезистентных гипоксических клеток опухоли за счет подавления репарации сублетальных и потенциально летальных повреждений ДНК [12–14]. МЗ в настоящее время не применяется из‑за его высокой нейротоксичности и невозможности длительного поддержания необходимой концентрации препарата в опухолевой ткани. Принципиально новый подход в создании новой лекарственной формы МЗ был разработан нами совместно с сотрудниками ООО НПО «Колетекс» (Москва) (патент РФ № 2 007 139 304 от 24.10.2007). Способ заключался во внутриректальном подведении МЗ в новой лекарственной форме в виде гидрогеля на основе биополимера альгината натрия, являющейся основой полимерной композиции. Через 3 ч после внутриректального введения полимерной композиции концентрация МЗ достигала радиосенсибилизирующего уровня в опухоли 150 мг / г и выше, и данный уровень концентрации МЗ в опухоли сохранялся в течение 7 ч с умеренными проявлениями токсичности [15,16]. Установлено также, что комбинация МЗ с локальной гипертермией способствует усилению лучевого воздействия за счет синергизма процессов радиосенсибилизации и гибели опухолевых клеток [16, 17]. Локальная сверхвысокочастотная (СВЧ) гипертермия, используемая как радиосенсибилизатор [18], способна оказывать как самостоятельный цитотоксический эффект (в результате прямого термического повреждающего воздействия), так и потенцировать действие других компонентов лечения за счет реализации механизмов радиосенсибилизации (ингибирование процессов репарации сублетальных и потенциально летальных повреждений, элиминация относительно радиорезистентных клеток в S-фазе)

[19–21] и хемосенсибилизации (повышение поступления и накопление химиопрепаратов в ткани опухоли) [22–24]. Более того, локальная гипертермия обладает самостоятельным радиомодифицирующим действием в отношении радиорезистентных гипоксических клеток опухоли [25, 26]. Следующим важным элементом в создании комплексного (мультидисциплинарного) подхода к лечению рака прямой кишки является использование лекарственных препаратов. Сочетание противоопухолевых препаратов и ЛТ приводит к взаимному усилению их действия: эффективность ЛТ возрастает за счет уменьшения доли радиорезистентных клеток S-фазы [27] и блокирования репарации сублетальных и потенциально летальных повреждений ДНК [28– 33]. К числу препаратов, обладающих противоопухолевой активностью при раке прямой кишки, относятся антиметаболиты из группы фторпроизводных пиримидинов. Следует отметить, что противоопухолевое действие химиотерапевтических препаратов этой группы (5‑фторурацил, капецитабин, фторафур) усиливается при их сочетании с гипертермией (эффект хемосенсибилизации) [22–24], а ЛТ может способствовать усилению селективности действия в частности капецитабина из‑за увеличения накопления ТФ в тканях опухоли [34]. Кроме того, действие капецитабина усиливается и за счет совместного применения с локальной гипертермией ввиду повышения его био доступности [22–24]. Однако многие вопросы при создании программы комплексного (мультидисциплинарного) лечения больных, имеющих высокий риск прогрессирования опухолевого процесса, с использованием коротких курсов ЛТ и неоадъювантной термохимиотерапии остаются нерешенными. Это касается в первую очередь оценки токсичности при сочетании коротких курсов ЛТ с локальным подведением радиомодификаторов (внутриполостной СВЧ-гипертермии и локальным подведением МЗ), выбора лекарственного препарата для системной цитотоксической терапии, оптимизации разовой и суммарной дозы препарата, продолжительности лечения. Решению этих вопросов и посвящена данная работа. Материал и методы В ретроспективном исследовании проанализированы истории болезни 77 больных (44 женщины и 33 мужчин) с опухолями дистальной части прямой кишки (нижне- и среднеампулярной локализации). Границы нижнеампулярного отдела определялись как 4–6 см от переходной складки, среднеампулярного отдела – 6–9 см. На основании проведенного комплексного обследования в программу комплексного лечения включены пациенты со следующими прогностическими признаками опухолевого процесса: протяженностью не более 8 см, низкая и средняя степень диффе-

3’2014

Таблица 1. Распределение больных по стадиям заболевания и локализации опухолевого процесса Локализация (отдел прямой кишки)

Стадия

Всего

среднеампулярный

нижнеампулярный

Т1N0M0

1 (1,3 %)

T2N0M0

6 (7,8 %)

10 (13 %)

16 (20,8 %)

T3N0M0

10 (13 %)

24 (31,2 %)

34 (44,2 %)

T2N+M0

1 (1,3 %)

T3N+M0

7 (9,1 %)

18 (23,4 %)

25 (32,5 %)

23 (29,9 %)

54 (70,1 %)

77 (100 %)

Всего

ренцировки опухолей, отсутствие поражения мезоректальной фасции, пациенты, имеющие клиническую стадию Т1–2–3abcN0–1–2M0. Из исследования исключались пациенты с опухолями протяженностью 9 см и более, с верхнеампулярной локализацией (выше 9 см от переходной складки), а также с подозрением на поражение экстрафасциальной группы лимфатических узлов, опухолями с инфильтрацией или прорастанием мезоректальной фасции (Т3d, Т4a), с иммобильными опухолями, и имеющие тяжелую сопутствующую патологию (ECOG ≥ 2). Распределение больных по стадиям заболевания и локализации опухолевого процесса представлено в табл. 1. Как видно из табл. 1, у 70,1 % пациентов опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе прямой кишки. У 17 (22,1 %) пациентов была I стадия заболевания, у 34 (44,2 %) – II, у 26 (33,8 %) – III. Предоперационная ЛТ проводилась фракциями 5 Гр 5 раз в неделю до СОД 25 Гр. В схему комплексного лечения нами был включен капецитабин (кселода), имеющий ряд преимуществ по сравнению с 5‑фторурацилом в режиме длительных внутривенных инфузий: таблетированная форма, отсутствие выраженной критической токсичности (гематологической, гастроинтестинальной). Разовая доза препарата была редуцирована до 650 мг / м2, (суммарная – 1300 мг / м2), по5 Гр

5 Гр

кс 1

кс 2

Предоперационная ЛТ РОД 5 Гр СОД 25 Гр СВЧ-гипертермия 3, 4 и 8-й день ЛТ МЗ 10 г/м2

кс

ГТ

МЗ

Кселода – 650 мг/м в сутки

МЗ

скольку в литературе отсутствуют данные о комбинации его с двумя селективными радиомодификаторами (СВЧ-гипертермии и МЗ) при ЛТ. Капецитабин принимали в течение 5 дней (в дни проведения ЛТ). Локальная СВЧ-гипертермия проводилась в 3, 4, 5‑й дни сеансов ЛТ в течение 60 мин на аппарате «Яхта-4» с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц при температуре в опухоли 42,5–43,0 °C. При стенозирующем характере роста использовалось наружное прогревание опухоли на аппарате Synchroterm с частотой 13,56 МГц. МЗ в составе полимерной композиции вводили эндоректально в дозе 10 г / м2 перед 3‑м и 5‑м сеансами ЛТ. Схема предоперационного комплексного лечения представлена на рис. 1. Результаты Токсичность комплексного лечения Токсические проявления и степень их выраженности при комплексном лечении оценены в соответствии с критериями NCI–CTC; v 3.0, 2010. У 48,1 % (37 из 77) больных выявлены различные токсические проявления (рис. 2). Как видно из представленных на рис. 2 данных, наиболее частым и тяжелым осложнением была рвота, возникшая у 25 (32,5 %) пациентов, связанная с токсичностью МЗ. У 14 пациентов рвоту удалось купировать и продолжить второе введение МЗ, однако 11 больным второе введение МЗ было отменено. 35

Операция через 2–3 недели Радиобиологические эффекты: – радиосенсибилизация – хемосенсибилизация – аддитивность радиосенсибилизирующих эффектов

Рис. 1. Комплексная программа лечения рака прямой кишки (патент РФ № 2 311 909, 2005 г.)

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

32,5 %

Нейротооксичность Гастроинтестинальная

25 20 15 10 5

Кожная 10,4 %

Гепатотоксичность 3,9 %

1,3 %

0 Токсичность Рис. 2. Токсические проявления при комплексном методе лечения (по шкале токсичности NСI–CTC; 2010)

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 30

3’2014

27,3 % I степень

II степень

III степень

15,6 %

IV степень

15 10 5,2 %

Тяжесть токсических проявлений Рис. 3. Распределение пациентов по степени тяжести токсичности

Распределение пациентов по степени тяжести токсичности представлено на рис. 3. Как видно из рис. 3, ни в одном наблюдении не было IV степени токсичности, а у 21 (27,3 %) пациента диагностирована токсичность I степени. В табл. 2 представлена взаимосвязь вида и тяжести токсических проявлений при использовании комплексной программы лечения. Чаще диагностировалась рвота I и III степени (по 14,3 %). Диарея I степени (10,3 %) занимает 3‑ю позицию. Характер оперативного вмешательства определялся локализацией опухоли и не зависел от проведенного комплексного лечения. В нашем исследовании, несмотря на то, что у 70,1 % пациентов опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе прямой кишки, у 76,6 % пациентов выполнена сфинктеросохраняющая

брюшно-анальная резекция прямой кишки (табл. 3). В исследованной группе ни у одного больного не определялось поражения внутреннего или наружного сфинктеров. У всех пациентов операции были выполнены в объеме R0, ни в одном случае не было выявлено поражения дистального края резекции. У 72,2 % больных нижнеампулярным и у 86,95 % больных среднеампулярным раком прямой кишки были выполнены сфинктеросохраняющие операции. Выживаемость Медиана прослеженности составила 65,6 мес. Семь (9,1 %) больных были потеряны для наблюдения. Прослежены 90,9 % пациентов. За этот период ни у одного пациента не возникло рецидивов рака, отдаленные метастазы диагностированы у 7 (9,1 %) пациентов. Трое пациентов погибли от метахронных злокачественных новообразований другой локализации. Безрецидивная выживаемость анализировалась по методу Kaplan–Meier. Показатели безрецидивной выживаемости во всей группе представлены на рис. 4. Как видно из рис. 4, показатель актуариальной безрецидивной 5‑летней выживаемости составил 81,7 %, несмотря на то, что у 70,1 % опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе прямой кишки (один из неблагоприятных факторов прогноза). У пациентов с поражением регионарных лимфатических узлов актуариальная 5‑летняя безрецидивная выживаемость составила 74,7 % (рис. 5). Медиана прослеженности в этой группе составила 63,3 мес.

Таблица 2. Взаимосвязь вида и тяжести токсических проявлений Тяжесть токсических проявлений

Вид токсичности I степень

II степень

III степень

IV степень

Рвота (n = 25)

11 (14,3 %)

3 (3,9 %)

11 (14,3 %)

–

Диарея (n = 8)

8 (10,3 %)

–

1 (1,3 %)

–

2 (2,6 %)

–

1 (1,3 %)

–

Повышение АЛТ и АСТ (n = 1) Кожная токсичность (n = 3)

Таблица 3. Виды оперативных вмешательств с учетом локализации опухоли Локализация (отдел прямой кишки)

Операция

среднеампулярный

нижнеампулярный

БАР

17 (73,9 %)

39 (72,2 %)

БПЭ

3 (13,05 %)

15 (27,8 %)

ЧР

3 (13,05 %)

Всего

23 (100 %)

54 (100 %)

БАР – брюшно-анальная резекция; БПЭ – брюшно-промежностная экстирпация; ЧР – чрезбрюшная резекция

3’2014 Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 4. Актуариальная безрецидивная выживаемость во всей группе

Рис. 5. Актуариальная безрецидивная 5‑летняя выживаемость при стадии T2–3N1–2M0

У пациентов без поражения регионарных лимфатических узлов актуариальная 5‑летняя безрецидивная выживаемость составила 85 % (рис. 6).

Рис. 6. Актуариальная безрецидивная 5‑летняя выживаемость при стадии T1–3N0M0

Заключение Таким образом, созданная программа комплексного лечения характеризуется умеренным профилем токсичности и высокими показателями безрецидивной выживаемости. Полученные результаты достигаются в результате применения неоадъювантной термохимиолучевой терапии, повышающей канцерицидное действие ЛТ на опухоль за счет реализации ряда радио биологических эффектов: радиосенсибилизации, хемосенсибилизации и потенцирования радиосенсибилизирующих эффектов ЛТ при использовании нескольких селективных радиомодификаторов гипоксической фракции опухолевых клеток в сочетании с системной цитотоксической терапией. Мы полагаем, что выбранное направление по созданию комплексных программ лечения, сочетающих неоадъювантную ЛТ с использованием нескольких радиомодификаторов на фоне системной химиотерапии, является одним из перспективных направлений улучшения результатов лечения у больных с неблагоприятными факторами прогноза.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Кныш В.И. Рак прямой и ободочной кишки. М., 2003. 250 с. 2. Van Gijn W., Marijnen C. A., Nagtegaal I.D. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol 2011 Jun;12(6):575–82. 3. De Caluwe L., Van Nieuwenhove Y., Ceelen W.P. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013;2:CD006041.

4. Tepper J.E., Wang A.Z. Improving local control in rectal cancer: Radiation sensitizers or radiation dose? J Clin Oncol 2010;28:1623–4. 5. Зыбина М.А. Комбинированное лечение с интенсивным предоперационным облучением и расширенные оперативные вмешательства при раке прямой кишки. Дис. … д-ра мед. наук. М., 1975. 457 с. 6. Мельников Р.А., Павлюк В.Д., Симбирцева Л.П., Столяров В.И. Комбинированное лечение рака желудочно-кишечного тракта. Кишинев: Штиинца, 1983. 216 с.

7. Дедков И.П., Черниченко В.А. Комбинированное лечение злокачественных опухолей. Киев: Здоров’я, 1975. 183 с. 8. Кныш В.И., Бондарь Г.В., Алиев Б.М., Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение рака прямой кишки. М.: Медицина, 1990. 160 с. 9. Бердов Б.А., Невольских А.А., Ерыгин Д.В., Титова Л.Н. Лечение местнораспространенного рака прямой кишки. Вопросы онкологии 2007;53(5):578–83. 10. Ерыгин Д.В., Бердов Б.А., Невольских A.A. и др. Местно-распространенный рак пря-

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

мой кишки – пути улучшения результатов лечения. В сб.: Материалы I съезда колопроктологов СНГ. Ташкент, 2009. С. 149–150. 11. Направленная доставка лекарственных препаратов при лечении онкологических больных. Под. ред. А.В. Бойко, Л.И. Корытовой, Н.Д. Олтаржевской. М., 2013. 194 с. 12. Дарьялова С.Л., Поляков П.Ю., Киселева Е.С. и др. Метронидазол при лучевом лечении злокачественных новообразований. Медицинская радиология 1986;7:6–13. 13. Пелевина И.И., Воронина С.С., Каракулов Р.К. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники. Медицинская радиология 1984;2:10–20. 14. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных. Уч. пособ. М.: Высшая школа, 2004. 552 с. 15. Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Кныш В.И. и др. Лечение рака прямой кишки с использованием нескольких радиомодификаторов при предоперационной лучевой терапии. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2008;53(2):25–30. 16. Барсуков Ю.А., Олтаржевская Н.Д, Ткачев С.И. и др. Способ лечения рака прямой кишки. Патент на изобретение № 2234318. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 20.08.2004. 17. Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. Дис. … д-ра мед. наук., М., 1991. 438 с. 18. Мардынский Ю.С., Курпешев O.K., Ткачев С.И. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор. Тез. док. V Рос-

3’2014

сийской онкологической конференции. Москва, 27–29 ноября 2001 г. С. 23–25. 19. Laszlo A., Fleischer I. Heat-induced perturbations of DNA damage signaling pathways are modulated by molecular chaperones. Cancer Res 2009 Mar 1;69(5): 2042–9. 20. Song C.W, Park H., Griffin R.J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiat Res 2001;155:515–28. 21. Song C.W., Shakil A., Osborn J.L., Iwata K. Tumour oxygenation is increased by hyperthermia at mild temperatures. 1996. Int J Hyperthermia 2009 Mar;25(2):91–5. 22. Hahn G.M., Shiu E.C. Effect of pH and elevated temperatures on the cytotoxicity of some chemotherapeutic agents on Chinese hamster cells in vitro. Cancer Res 1983 Dec;43(12 Pt 1):5789–91. 23. Miller R.C., Richards M., Baird C. et al. Interaction of hyperthermia and chemotherapy agents; cell lethality and oncogenic potential. Int J Hyperthermia 1994;10(1):89–99. 24. Takemoto M., Kuroda M., Urano M. et al. The effect of various chemotherapeutic agents given with mild hyperthermia on different types of tumours. Int J Hyperthermia 2003;19(2):193–203. 25. Дудниченко А.С., Бутенко К.А., Малышенко Ю.И., Фатеев А.С. СВЧгипертермия в комбинированном лечении местно-распространенных форм злокачественных новообразований. Тез. II съезда онкологов стран СНГ, Киев, 2000. № 369. 26. Конопляников А.Г., Штейн Л.В. Использование гипертермии для подавления репаративных процессов в опухолевых клетках и для повышения эффективности лучевой терапии. Медицинская радиология 1977;22(2):23–7.

27. Byfield J.E. Useful interactions between 5-fluorouracil and radiation in man: 5-fluorouracil as a radiosensitizer. In: Antitumor Drug-radiation Interactions. Hill B.T. and Bellamy A.S. (eds). Boca Raton, FL: CRC Press, 1990. P. 87–105. 28. Lawrence T.S., Burke R., Davis M.A. Lack of effect of TP53 status on fluorodeoxyuridinemediated radiosensitization. Radiat Res 2000;154(2):140–144. 29. Davis M.A., Tang H.Y., Maybaum J., Lawrence T.S. Dependence of fluorodeoxyuridine-mediated radiosensitization on S phase progression. Int J Radiat Biol 1995;67(5):509–17. 30. Hwang H.S., Davis T.W., Houghton J.A., Kinsella T.J. Radiosensitivity of thymidylate synthase-deficient human tumor cells is affected by progression through the G1 restriction point into S-phase: Implications for fluoropyrimidine radiosensitization. Cancer Res 2000;60(1):92–100. 31. Lawrence T.S., Davis M.A., Loney T.L. Fluoropyrimidine-mediated radiosensitization depends on cyclin E-dependent kinase activation. Cancer Res 1996;56(14):3203–6. 32. Ojima E., Inoue Y., Watanabe H. et al. The optimal schedule for 5-fluorouracil radiosensitization in colon cancer cell lines. Oncol Rep 2006;16(5):1085–91. 33. Yoshikawa R., Kusunoki M., Yanagi H. et al. Dual antitumor effects of 5-fluorouracil on the cell cycle in colorectal carcinoma cells: a novel target mechanism concept for pharmacokinetic modulating chemotherapy. Cancer Res 2001;61(3):1029–37. 34. Sawada N., Ishikawa T., Sekiguchi F. et al. X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin Cancer Res 1999 Oct;5(10):2948–53.

3’2014

Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени Е.В. Черноглазова1, Г.В. Вышинская1, С.Л. Гуторов1, И.В. Сагайдак2, А.Н. Поляков2, Я.В. Вишневская3, Ю.И. Патютко2, М.Р. Личиницер1 1

Отделение химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей; 2 хирургическое отделение опухолей печени и поджелудочной железы; 3 паталогоанатомическое отделение ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Екатерина Валерьевна Черноглазова ev-onco@mail.ru

Введение. В настоящее время резекция печени является единственным методом, позволяющим вместе с химиотерапией (ХТ) потенциально достичь излечения больных колоректальным раком (КРР) с изолированными резектабельными метастазами в печени. Предоперационная ХТ позволяет повысить резектабельность метастазов в печени и оценить химиочувствительность опухоли. Материалы и методы. С 2006 по 2011 г. в исследование включено 60 больных КРР с потенциально резектабельными метастазами в печени. Всем больным проведена предоперационная ХТ с включением фторпиримидинов и оксалиплатина или иринотекана; средняя продолжительность лечения составила 3,6 ± 0,11 мес. После завершения лекарственной терапии выполнена резекция печени: гемигепатэктомия – 29 (48,3 %) больным; расширенная гемигепатэктомия – 11 (18,3 %) и экономные резекции – 20 (33,4 %) больным. Для анализа эффективности предоперационной ХТ оценена выраженность лечебного патоморфоза в метастазах печени. Результаты. Объективный эффект предоперационной ХТ установлен у 33 (55 %) больных. Стабилизация заболевания отмечена в 23 (38,3 %) случаях. Максимальный эффект предоперационной ХТ достигнут у больных с билобарным поражением печени, получавших комбинации с оксалиплатином, – в 23 (63,9 %) случаях. Оценены побочные эффекты 334 курсов предоперационной ХТ. В большинстве случаев нежелательные явления были клинически незначимы. Побочные эффекты III–IV степени сопровождали 18 (5,4 %) курсов лечения у 12 (20 %) больных. У 52 (86,7 %) больных выполнены R0-резекции; у 8 больных – R1 (n = 5) и R2 (n = 3) резекции метастазов. В послеоперационном периоде летальных исходов не отмечено. При морфологическом исследовании у 55/60 (91,7 %) больных выявлены признаки лечебного патоморфоза. Патоморфоз I степени отмечен в 17 (28,3 %) случаях; II степени – в 14 (23,3 %) случаях; III степени – в 20 (33,3 %) и IV степени – в 4 (6,8 %). При частичном эффекте патоморфоз III–IV степени отмечен в 63,6 %; при стабилизации – в 13 % (р = 0,01). Выводы. Предоперационная ХТ как этап комбинированного лечения больных КРР продемонстрировала наибольшую эффективность при билобарных метастазах в печени. Подтверждена безопасность двухкомпонентных режимов ХТ. Степень лечебного патоморфоза достоверно коррелировала с эффективностью предоперационной ХТ.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: метастазы колоректального рака в печени, предоперационная химиотерапия, лечебный патоморфоз Preoperative chemotherapy for colorectal cancer liver metastases: short-term results E.V. Chernoglazova1, G.V. Vyshinskaya1, S.L. Gutorov1, I.V. Sagaydak2, A.N. Polyakov2, Yа.V. Vishnevskaya3, Yu.I. Patyutko2, M.R. Lichinitser1 1 Department of Combined Methods of Treatment, Department of Liver and Pancreatic Tumor Surgery, 3 Pathology Department FSBI N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 2

Background. At present liver resection combined with chemotherapy is the only treatment for isolated resectable colorectal cancer liver metastases that potentially can achieve cure. Effective preoperative chemotherapy allows us to evaluate chemoresponsiveness of the tumor and increase metastases resectability. Materials and methods. Between 2006 and 2011, 60 patients with potentially resectable colorectal cancer liver metastases were included in the study. All patients received preoperative oxaliplatin- or irinotecan-based chemotherapy; average duration of treatment was 3.6 ± 0.11 months. Liver resection was performed after chemotherapy: 29 (48.3 %) pts underwent hemihepatectomy, 11 (18.3 %) pts – extended hemihepatectomy and 20 (33.4 %) pts – segmentectomy. Pathologic response in liver metastases was assessed to analyze efficacy of preoperative chemotherapy. Results. Objective response to preoperative chemotherapy was observed in 33 (55 %) pts. 23 (38.3 %) patients had stable disease. The maximum effect of preoperative chemotherapy was achieved in patients with bilobar liver metastases, receiving combination with oxaliplatin – in 23 (63.9 %) cases. Side effects of 334 cycles of preoperative chemotherapy were assessed. In most cases, adverse events were not clinically significant. Side effects of grade III/IV in 18 (5.4 %) cycles were observed in 12 (20 %) patients. 52 (86.7 %) patients underwent R0-resections; 8 pts had R1 (n = 5) и R2 (n = 3) resections of metastases. There were no postoperative deaths. Pathologic response was observed in 55/60 (91.7 %) cases: grade I was seen in 17 (28.3 %) cases; grade II – in 14 (23.3 %); grade III – in 20 (33.3 %) and grade IV – in 4 (6.8 %) cases. Pathologic response of grade III/IV occurred in 63.6 % patients with partial treatment response and 13 % pts – with stable disease (р = 0.01).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

Conclusions. Highest efficacy of preoperative chemotherapy in combined treatment of colorectal cancer was achieved in patients with bilobar liver metastases. Safety of two-component chemotherapy regimens was confirmed. This study presents significant correlation between preoperative chemotherapy efficacy and pathologic response in liver metastases. Key words: colorectal cancer liver metastases, preoperative chemotherapy, pathologic response

Введение Колоректальный рак (КРР) занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в мире. В России в 2009 г. зарегистрировано 57 363 новых случая КРР, 38 343 больных умерли по этой причине [1]. На момент постановки диагноза метастазы в печени выявляются у 15–25 % больных, и у 35–50 % – в различные сроки после удаления первичной опухоли [2]. В настоящее время резекция печени как этап комбинированной терапии позволяет потенциально достичь излечения больных КРР с метастазами в печени. Современными критериями резектабельности являются: сохранение не менее 30 % паренхимы печени, сформированной по крайней мере 2 смежными сегментами, с адекватным желчеотведением и сосудистым кровоснабжением [3, 4]. Предоперационная химиотерапия (ХТ) позволяет повысить радикальность операции за счет уменьшения размеров метастазов и эрадикации микрометастазов. Кроме того, оценка лечебного патоморфоза в опухоли делает выбор послеоперационной тактики более обоснованным. Ряд исследований показал преимущество пери операционной ХТ при резектабельных метастазах КРР в печени. В исследовании EORTC 40 983 было показано, что проведение ХТ FOLFOX в течение 3 мес до и после операции достоверно увеличило 3‑летнюю безрецидивную выживаемость на 9,2 % и снизило риск рецидива на 27 % в сравнении с только хирургическим лечением (p = 0,025) [5]. В метаанализе 2012 г., включившем данные 3 рандомизированных исследований, установлено, что системная ХТ в дополнение к удалению метастазов достоверно улучшала выживаемость без прогрессирования (HR 0,75; p = 0,003) и безрецидивную выживаемость больных (HR 0,71; p = 0,001) [6]. Однако ряд авторов не разделяют мнение о целесообразности предоперационной ХТ у всех больных КРР с резектабельными метастазами в печени, необходим индивидуальный подход. В частности, по данным D. Zhu et al., двухкомпонентная предоперационная ХТ в сравнении с только адъювантной терапией улучшала выживаемость больных КРР с резектабельными метастазами в печени только при наличии у них факторов неблагоприятного прогноза: распространенность первичной опухоли Т4; число метастазов в печени ≥ 4; размер метастаза ≥ 5 см и уровень раково-эмбрионального антигена (РЭА) ≥ 5 нг / мл. У больных,

имеющих одновременно 3–4 фактора риска, 5‑летняя общая выживаемость составила 39 % при использовании предоперационной ХТ и 33 % в группе с только адъювантным лечением (р = 0,028) [7]. В доступной литературе вопрос о корреляции между лечебным патоморфозом и эффективностью пред операционной ХТ, а также выживаемостью больных недостаточно освещен [8, 9]. Некоторые авторы, в частности S. Benoist et al., не выявили взаимосвязи между степенью лечебного патоморфоза и объективным эффектом [8]. В настоящее время роль и значение предоперационной ХТ в комбинированном лечении больных КРР с метастазами в печени не полностью определены, многие вопросы не решены или спорны, что требует дальнейших разработок. Материалы и методы В настоящее исследование в период с 2006 по 2011 г. включены 60 больных КРР с метастазами в печени в возрасте от 27 до 75 лет. Все больные имели морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы толстой кишки после удаления первичной опухоли и ранее по поводу диссеминированной болезни лечения не получали. Метастазы в печени соответствовали следующим критериям резектабельности: сохранение не менее 25 % паренхимы печени, сформированной по крайней мере 2 смежными сегментами, с адекватным желчеотведением и сосудистым кровоснабжением. Двое (3,3 %) больных имели резектабельные внепеченочные метастазы: один – солитарный очаг в S10 правого легкого; другой – рецидив в малом тазу. У большинства больных (75 %) был диагностирован первично метастатический процесс, и в плане комбинированного лечения на 1‑м этапе выполнено удаление первичной опухоли. У 15 (25 %) пациентов метастазы в печени были выявлены после резекции кишки в сроки от 6 до 63 мес, в среднем через 24 ± 4,5 мес. По данным морфологического исследования преобладала умеренно дифференцированная аденокарцинома (70 %); высоко- и низкодифференцированные варианты встречались значительно реже (13,4 и 8,3 % соответственно). Адъювантная ХТ, завершенная более 6 мес до выявления метастазов, была проведена у 9 больных. В большинстве случаев (68,3 %) отмечено билобарное поражение печени. Размеры метастазов варьировали от 0,3 до 14,5 см, а число метастазов от 1 до 15 (в среднем – 4,7 ± 0,4). На момент включения в исследование все больные имели удовлетворительное состояние

3’2014 Таблица 2. Виды обширных резекций печени

Таблица 1. Характеристика больных (n = 60) Показатель

n ( %)

Мужчины: женщины

27: 33

Средний возраст, лет

59 (27–75)

Локализация первичной опухоли: прямая кишка толстая кишка

20 (33,3) 40 (66,7)

Лечение первичной опухоли: только операция операция + адъювантная ХТ операция + лучевая терапия ± ХТ

48 (80) 7 (11,7) 5 (8,3)

Степень дифференцировки опухоли: высокая умеренная низкая разная

8 (13,4) 42 (70) 5 (8,3) 5 (8,3)

Время от операции до выявления метастазов в печени, мес: < 3 (синхронно) ≥3 Локализация метастазов в печени: в обеих долях в одной доле Число метастазов в печени: ≤4 ≥5 Исходный уровень РЭА, нг / мл: ≤5 >5 нет данных

45 (75) 15 (25)

41 (68,3) 19 (31,7) 27 (45) 33 (55) 12 (20) 44 (73,3) 4 (6,7)

(ECOG 0–1), нормальные показатели функции кроветворения, печени и почек, отсутствовала серьезная сопутствующая патология. Характеристика больных представлена в табл. 1. В плане комбинированного лечения всем больным проведена предоперационная ХТ в среднем в течение 3,6 ± 0,11 мес и хирургическое лечение. У 54 из 60 (90 %) включенных в исследование больных проведена предоперационная ХТ с включением фторпиримидинов и оксалиплатина (XELOX, CAPOX, FOLFOX); остальные 6 (10 %) больных получили режим FOLFIRI. Эффект ХТ оценивали по данным компьютерной томографии, каждые 6–8 нед лечения в соответствии с критериями RECIST [10]. Выраженность нежелательных явлений определяли по шкале токсичности NCI CTCAE, версия 4.0 (2009 г.). После завершения лекарственной терапии всем 60 пациентам выполнена резекция печени различного объема. Предпочтение отдавали анатомическим резекциям печени с выделением и перевязкой сосудистой ножки. Чаще других выполнялась гемигепатэктомия – в 29 (48,3 %) из 60 случаев. У 11 (18,3 %) пациентов проведена расширенная правосторонняя гемигепатэктомия, при которой единым блоком удаляли всю пра-

Объем резекции, n ( %) Вид Гемигепатэктомия

Расширенная гемигепатэктомия

Правосторонняя

18 (62,1)

11 (100)

Левосторонняя

11 (37,9)

–

Всего

29 (100)

11 (100)

вую долю с IV сегментом печени. Распределение пациентов по характеру обширных резекций печени продемонстрировано в табл. 2. При билобарном метастатическом поражении печени после выполнения правосторонней гемигепатэктомии у 19 (47,5 %) из 40 больных проведены вмешательства на контрлатеральной доле печени. Преобладали резекции печени – у 17 больных, радиочастотная термоаблация очагов выполнена 1 и криодеструкция – еще 1 больному. Экономные резекции печени выполнены 20 (33,3 %) пациентам. При технической возможности, в 15 случаях, предпочтение отдавали сегменториентированным операциям. Необходимо отметить, что резекция обеих долей печени в процессе сегменториентированных вмешательств выполнена 7 (46,7 %) больным. В 1 случае после бисегментэктомии печени II–III и VI–VII проведена радиочастотная термоаблация метастаза в VIII сегменте печени. Двое больных имели резектабельные внепеченочные метастазы. Одному из них одновременно с бисегментэктомией печени VI–VII выполнено удаление рецидива в малом тазу с последующим криовоздействием на ложе удаленной опухоли. У другого пациента в связи с метастазом в X сегменте правого легкого через 3 нед после бисегментэктомии печени II–III проведена торакоскопическая нижняя лобэктомия справа. Тактика послеоперационного ведения разрабатывалась в зависимости от первичной распространенности болезни, непосредственного ответа на ХТ, степени выраженности лечебного патоморфоза. Большинство (76,7 %) больных в послеоперационном периоде получили профилактическую ХТ, в среднем в течение 2,98 ± 0,16 мес. В рамках настоящего исследования у всех 60 больных проведено морфологическое исследование операционного материала после резекции печени. Макропрепарат рассекали в продольном и поперечном направлениях с шагом 5 ± 2 мм, параллельно проводя маркировку всех метастазов по сегментам печени. Опухолевые узлы до 2 см в диаметре исследовались тотально. Для анализа эффективности предоперационной ХТ оценена выраженность лечебного патоморфоза в соответствии с классификацией Г. А. Лавниковой – Е. Ф. Лушникова [11]. Степень лечебного патоморфоза при множественном метастатическом

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

поражении печени определяли по среднему проценту повреждений в опухоли. Важным морфологическим критерием радикальности хирургического вмешательства являлась оценка состояния края резекции печени, которая проводилась согласно классификации, принятой AJCC [12]. Результаты У всех больных изучены эффективность и безопасность предоперационной ХТ с включением фторпиримидинов и оксалиплатина (XELOX, САРОХ, FOLFOX) или иринотекана (FOLFIRI). Общее число курсов ХТ составило 334. Объективный ответ отмечен в 33 (55 %) случаях. Стабилизация заболевания в среднем в течение 3,5 ± 0,16 мес установлена в 23 (38,3 %) случаях, причем в 10 (43,5 %) из них отмечено уменьшение размеров измеряемых очагов в среднем на 21,4 %. Максимальный эффект предоперационной ХТ достигнут у больных с билобарным поражением печени, получавших комбинации с оксалиплатином, – в 23 (63,9 %) случаях. Повышенный уровень РЭА до начала предоперационной ХТ имели 44 (73,3 %) больных. Успех пред операционной ХТ сопровождался снижением уровня РЭА у всех 24 больных с объективным эффектом и у 11 (64,7 %) из 17 больных со стабилизацией. Необ-

ходимо отметить, что при частичной регрессии метастазов в 10 случаях отмечена нормализация маркера (табл. 3). У 60 больных оценены побочные эффекты 334 курсов предоперационной ХТ: 220 курсов в режимах XELOX и CAPOX (n = 45); + 72 курсов FOLFOX (n = 9) и 42 курсов FOLFIRI (n = 6). В большинстве случаев нежелательные явления были клинически незначимы и не превышали I–II степени. Побочные эффекты III–IV степени сопровождали 18 (5,4 %) курсов лечения у 12 (20 %) больных. Наибольшее клиническое значение имели нейтропения, диарея и ладонно-подошвенный синдром. Случаев прекращения ХТ в связи с неприемлемой токсичностью не отмечено. Нежелательные явления не повлияли на сроки проведения хирургического вмешательства. Эффективная предоперационная ХТ у 52 (86,7 %) больных позволила провести R0‑резекцию метастазов. У остальных 8 больных выполнена R1 (n = 5) и R2 (n = 3) резекции. У 40 (66,7 %) больных послеоперационный период протекал гладко. Остальные 20 (33,3 %) больных имели осложнения, среди которых наибольшее клиническое значение имели: печеночная недостаточность, билиарные осложнения (желчные свищи, биломы), развитие гематом и абсцессов в области резекции. Характер и частота нежелательных явлений

Таблица 3. Динамика РЭА и эффективность предоперационной ХТ Динамика РЭА (n = 41)

Эффект ХТ Нормализация РЭА

Снижение РЭА ≥ 50 %

Снижение РЭА < 50 %

Повышение РЭА

Частичный ответ (n = 24)

–

Cтабилизация (n = 17)

–

Таблица 4. Послеоперационные осложнения в зависимости от объема резекции печени

Осложнение

Всего

Обширные резекции (n = 40)

Экономные резекции (n = 20)

7 (17,5 %)

1 (5 %)

8 (13,3 %)

Билиарные осложнения

6 (15 %)

1 (5 %)

7 (11,7 %)

Гематома

2 (5 %)

1 (5 %)

3 (5 %)

Кровотечение

2 (5 %)

–

2 (3,3 %)

3 (7,5 %)

–

3 (5 %)

Нагноение послеоперационной раны

2 (5 %)

–

2 (3,3 %)

Панкреатит

2 (5 %)

–

2 (3,3 %)

Пневмония

1 (2,5 %)

1 (5 %)

2 (3,3 %)

–

1 (5 %)

1 (1,7 %)

Печеночная недостаточность

Абсцесс

Аритмия

Частота осложнений в зависимости от объема операции

3’2014

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Лечебный патоморфоз в метастазах аденокарциномы толстой кишки в печени: а – I ст.: дистрофия отдельных клеток; очаги фиброза, склероза; гематоксилин-эозин (г-э), ув. × 10; б – II ст.: более выраженные дистрофические изменения и склероз; г-э, ув. × 20; в – III ст.: преобладание некроза и склероза; единичные структуры опухоли; г-э, ув. × 20; г –IV ст. (полное исчезновение опухоли): тотальный некроз с зоной фиброза; г-э, ув. × 5

в зависимости от объема резекции представлены в табл. 4. Летальных исходов не отмечено. Необходимо отметить большую частоту послеоперационных осложнений у больных с обширными, в сравнении с экономными, резекциями печени (40 против 20 % соответственно; р = 0,02), что объясняется большим объемом операции. Полученные результаты сопоставимы с литературными данными, согласно которым частота послеоперационных осложнений варьирует от 16 до 47 % [13–15]. Для анализа эффективности предоперационной ХТ оценена выраженность лечебного патоморфоза в метастазах печени. У 55 / 60 (91,7 %) больных вы явлены признаки лечебного патоморфоза. Слабый патоморфоз I степени отмечен в 17 (28,3 %) случаях; II степени – в 14 (23,3 %) случаях; III степени – в 20 (33,3 %) и IV степени – в 4 (6,8 %) (см. рисунок).

Таблица 5. Степень лечебного патоморфоза и эффективность пред операционной ХТ Cтепень лечебного патоморфоза

Эффект ХТ Частичный ответ (n = 33)

Cтабилизация (n = 23)

Прогрессирование (n = 4)

–

2 (8,7 %)

3 (75 %)

4 (12,1 %)

12 (52,2 %)

1 (25 %)

8 (24,3 %)

6 (26,1 %)

–

III

17 (51,5 %)

3 (13 %)

–

4 (12,1 %)

–

У 5 (8,3 %) больных не было признаков лечебного па томорфоза. 33

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

Проанализирована степень лечебного патоморфоза в зависимости от достигнутого эффекта предоперационной ХТ (табл. 5). В работе установлена статистически значимая корреляция между степенью лечебного патоморфоза и эффективностью предоперационной ХТ. При частичном эффекте патоморфоз III–IV степени отмечен в 63,6 % случаев; при стабилизации – в 13 % (р = 0,01). Прогрессирование заболевания на фоне предоперационной ХТ установлено у 4 (6,7 %) больных: в опухоли у 3 из них признаков патоморфоза не отмечено; в 1 случае – патоморфоз I степени. Заключение Таким образом, применение двухкомпонентных режимов предоперационной ХТ у 60 больных КРР с метастазами в печени продемонстрировало высокую частоту объективных эффектов (55 %); стабилизация отмечена в 38,3 % случаях. При билобарных метастазах в печени и использовании оксалиплатин-содержащих

режимов частичная регрессия составила 63,9 %. Побочные явления в большинстве случаев были клинически незначимы. В работе подтверждена описанная при метастатическом КРР прямая корреляция между эффективностью ХТ и уровнем РЭА [4]. Целесообразна динамическая оценка РЭА на фоне предоперационной ХТ, которая может служить маркером химиочувствительности опухоли. После предоперационной ХТ R0‑резекции выполнены в 86,7 % случаев, при этом одномоментные вмешательства на обеих долях печени – в 48,3 %. Не выявлено влияния предоперационной ХТ на частоту послеоперационных осложнений. Летальных исходов не отмечено. Степень лечебного патоморфоза достоверно коррелировала с эффективностью предоперационной ХТ. При частичном эффекте патоморфоз III–IV степени отмечен в 63,6 % случаев; при стабилизации – в 13 % (р = 0,01).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И. и Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2011;22(3), прил. 1. 2. Jemal А., Bray F., Center М.М. et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61(2):69–90. 3. Pawlik T.M., Schulick R.D., Choti M.A. Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases. Oncologist 2008;13(1):51–64. 4. Schmoll H.J., Van Cutsem E., Stein A. et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012 Oct;23(10): 2479–516. 5. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B. et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery vs. surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup Trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet 2008; 371:1007–16.

6. Ciliberto D., Prati U., Roveda L. et al. Role of systemic chemotherapy in the management of resected or resectable colorectal liver metastases: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Oncol Rep 2012 Jun;27(6):1849–56. 7. Zhu D., Zhong Y., Wei Y. et al. Effect of neoadjuvant chemotherapy in patients with resectable colorectal liver metastases. PLoS One 2014 Jan 21;9(1):e86543. 8. Benoist S., Brouquet A., Penna C. et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006 Aug 20;24(24):3939–45. 9. Gaujoux S., Goéré D., Dumont F. et al. Complete radiological response of colorectal liver metastases after chemotherapy: what can we expect? Dig Surg 2011;28(2):114–20. 10. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the

United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92(3): 205–16. 11. Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей в 2 томах под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1993. С. 134–135. 12. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. In: AJCC Сancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002. P. 113–124. 13. Патютко Ю.Т., Сагайдак И.В., Котельников А.Г. и др. Резекция печени: современные технологии при опухолевом поражении. Анналы хирургической гепатологии 2010;15(2):10–7. 14. Karoui M., Penna C., Amin-Hashem M. et al. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg 2006;243:1–7. 15. Aloia Т.A., Vauthey J.N., Loyer E.M. et al. Resection of colorectal liver metastases. Arch Surg– 2006;141:460–7.

3’2014

Применение бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке в условиях дневного стационара регионального онкологического диспансера Т.А. Малышева1, О.А. Орлов2 ГБУЗ Пермского края «Пермский краевой онкологический диспансер»; ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России 1

Контакты: Татьяна Александровна Малышева Doctoron@mail.ru Задачи. Провести ретроспективный анализ терапии 1-й линии с включением бевацизумаба, которую получали пациенты с метастатическим колоректальным раком (мКРР) на базе ГБУЗ ПК «Пермский краевой онкологический диспансер» (ГБУЗ ПК ПКОД). Методы. Анализ результатов лечения 28 пациентов, получавших терапию первой линии с включением бевацизумаба по поводу мКРР в ГБУЗ ПК ПКОД. Пациенты получали бевацизумаб в первой линии терапии в дозе 5 мг/кг 1 раз в 2 нед или 7,5 мк/кг 1 раз в 3 нед, в сочетании с курсами FOLFOX, XELOX или с капецитабином в монорежиме до прогрессирования заболевания. При первом прогрессировании больные продолжали получать бевацизумаб со сменой режима химиотерапии (ХТ), если это позволяло общее состояние. Результаты. Контроля заболевания удалось добиться в 21 (75 %) случае. Полная ремиссия отмечена у 3 (10,7 %) пациентов, частичная ремиссия у 9 (32,15 %), стабилизация у 9 (32,15 %) и прогрессирование заболевания у 7 (25,0 %). Медиана времени до прогрессирования составила 12 мес (от 4 до 36 мес). У 9 (35,7 %) больных удалось после терапии провести оперативное лечение по поводу метастазов в печени с резекцией R0. Медиана выживаемости составляет 25 мес. Выводы. Данные, полученные при ретроспективном анализе, соответствуют данным международных клинических исследований бевацизумаба в терапии мКРР. Длительная терапия с включением бевацизумаба в первой линии терапии мКРР с последующей поддерживающей терапией до прогрессирования и продолжением терапии во 2-й линии со сменой режима ХТ до прогрессирования заболевания позволила увеличить непосредственную эффективность и улучшить показатели выживаемости пациентов. Бевацизумаб показал хорошую переносимость и не увеличивал токсичность ХТ.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, бевацизумаб, таргетная терапия, первая линия терапии, поддерживающая терапия Bevacizumab use in metastatic colorectal cancer in the facilities of day hospital of Regional оncology dispensary T.A. Malysheva1, O.A. Orlov2 Perm Regional Oncology Dispensary; Academician E.A. Vagner Perm State Medical Academy, Ministry of Health of Russia 1

Purpose. To conduct retrospective analysis of first line therapy with bevacizumab received by patients treated in Perm Regional Oncology Dispensary. Methods. Analysis of treatment results of 28 patients who received first line metastatic colorectal cancer (mCRC) treatment including bevacizumab in Perm Regional Oncology Dispensary. Patients received bevacizumab 5 mg/kg every 2 weeks or 7.5 mg/kg every 3 weeks in combination with FOLFOX, XELOX or capecitabin monotherapy in first line treatment until disease progression. Patients continued bevacizumab with change of chemotherapy regimen after first disease progression if it was possible due to performance status. Results. Disease control was reached in 21 (75 %) cases. Complete remission was detected in 3 (10.7 %) of patients, partial remission in 9 (32.15 %), disease stabilization in 9 (32.15 %) and disease progression in 7 (25.0 % ) of patients. Median time to progression was 12 months (from 4 to 36 months). R0 liver metastases resection was performed in 9 (35.7 %) patients after treatment. Median Overall Survival was 25 months. Conclusions. The results of retrospective analysis are in line with the data of International Clinical Trials of bevacizumab in the mCRC therapy. Continuous bevacizumab treatment from first line with the following maintenance until disease progression and further continuation in second line treatment with the chemotherapy regimen change until progression made possible to increase the efficacy and survival of patients. Bevacizumab demonstrated good tolerability and did not increase toxicity of chemotherapy. Key words: metastatic colorectal cancer, bevacizumab, targeted therapy, first line treatment, maintenance therapy

Введение Колоректальный рак (КРР) в Российской Федерации (РФ) занимает 2‑е место как в структуре заболе-

ваемости, так и в структуре смертности от злокачественных новообразований. В РФ в 2012 г. диагноз КРР был впервые поставлен 54 771 пациенту, 38 859 человек 35

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

умерло от данного заболевания [1]. Значительную часть вновь диагностированных пациентов составляют больные с IV стадией заболевания. Общее соотношение заболеваемости и смертности в РФ отражает проблемы поздней диагностики, отсутствие программ национального скрининга и стандартизированных подходов к лечению данной патологии. Развитие тар гетной терапии является одним из наиболее важных достижений современной онкологии. Применение таргетных препаратов в сочетании со стандартными режимами химиотерапии (ХТ) позволило увеличить общую продолжительность жизни до 20 мес и бо лее. Одним из первых и в настоящее время наиболее изученных таргетных препаратов, зарегистрированных для лечения метастатического КРР (мКРР), является Авастин® (бевацизумаб). Авастин® («Ф. Хоффманн – Ля Рош Лтд.», Швейцария) – это гуманизированное моноклональное антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF). Эффективность и безопасность применения Авастина в первой линии терапии мКРР была доказана в целом ряде клинических исследований и наблюдательных программ. Эффективность и оптимальная продолжительность применения Авастина до прогрессирования заболевания в первой линии терапии была доказана в рандомизированном исследовании III фазы NO 16 966 [2], в котором режимы FOLFOX / XELOX использовались с включением Авастина или без него. Пациенты, получавшие Авастин, достигли достоверного преимущества во времени до прогрессирования в 1,4 месяца – 9,4 месяца против 8,0 месяцев у получавших только ХТ (ОР (отношение рисков) 0,83; 97,5 % ДИ (доверительный интервал) 0,72–0,95; p = 0,0023). Наибольший выигрыш наблюдался у тех пациентов, которые получали терапию Авастином до прогрессирования (29 %). У них выживаемость без прогрессирования (ВБП) была выше на 2,5 мес против тех, кто получал только ХТ до прогрессирования: 10,4 против 7,9 мес (ОР 0,63; 97,5 % ДИ 0,52–0,75; p = 0,0001). Преимущество применения Авастина в поддерживающей терапии мКРР было доказано в ряде исследований, в том числе в исследовании MACRO [3], где сравнивались режимы XELOX в комбинации с Авастином до прогрессирования и проведение 6 курсов XELOX в комбинации с Авастином, с последующей поддерживающей монотерапией Авастином. Общая выживаемость (ОВ) в этих группах составила 23,2 и 20,0 мес соответственно (ОР 1,05; 95 % ДИ 0,85–1,30; p = 0,65). Частота объективного ответа составила 47 и 49 %, а медиана ВБП – 10,4 и 9,7 мес соответственно (ОР 1,10; 95 % ДИ 0,89–1,35; р = 0,38). Следовательно, продолжение комбинированной терапии по схеме XELOX и Авастином имеет эффективность, сходную с эффективностью поддерживающей монотерапии Авастином. Данная стратегия, обеспечивая сопоста-

вимые показатели ОВ, частоты объективного ответа (ЧОО) и ВБП, позволяет сохранить пациентам хорошее качество жизни и снижает кумулятивную токсичность. В исследовании CONcePT [4], где сравнивались режимы FOLFOX7 в комбинации с Авастином до прогрессирования с переводом пациентов после 8 курсов на поддерживающую терапию лейковорином и 5‑фтор урацилом в комбинации с Авастином, с последующим возвращением к режиму FOLFOX7 с Авастином, парадоксальным оказалось то, что пациенты, получавшие менее интенсивную схему лечения, имели выигрыш в медиане ВБП в 4,6 мес: 12,0 мес против 7,4 мес соответственно (ОР 0,53; 95 % ДИ 0,29–0,99; p = 0,047), что, очевидно, связано с уменьшением кумулятивной токсичности и возможностью получать специфическую терапию более длительное время. Исследование CAIRO 3 [5] также доказало достоверное преимущество поддерживающей терапии Авастином в сочетании с капецитабином после 6 курсов терапии CAPOX в комбинации с Авастином по показателям ВБП. В частности, ВБП от начала поддерживающей терапии до второго прогрессирования заболевания (первичная конечная точка исследования) составила 11,7 мес в группе поддерживающей терапии против 8,5 мес в группе наблюдения (ОР 0,67; p < 0,0001), а ВБП от начала поддерживающей терапии до первого прогрессирования заболевания была более чем в 2 раза выше в группе поддерживающей терапии – 8,5 мес против 4,1 мес в группе наблюдения – (ОР 0,43 (0,36– 0,52); p < 0,0001). Эффективность Авастина в качестве терапии 2‑й линии после прогрессирования заболевания на фоне терапии первой линии с включением Авастина была доказана в исследовании III фазы ML18 147 [6], где после прогрессирования пациентам была произведена смена линии ХТ с продолжением или без введения Авастина. В данном исследовании было показано, что продолжение Авастина во 2‑й линии терапии со сменой режима ХТ обеспечивает увеличение ОВ с 9,8 мес до 11,2 мес (ОР 0,81; 95 % ДИ 0,69–0,94; р = 0,0062), и ВБП с 4,1 мес до 5,7 мес (ОР 0,67; 95 % ДИ 0,58–0,78; p < 0,0001). Показатели выживаемости рассчитывались от начала терапии 2‑й линии. Профиль безопасности Авастина не отличался от других исследований. Кроме рандомизированных клинических иссле дований, хотелось бы обратить внимание на 2 наблюдательных исследования BRITE [7] и ARIES [8], в которых отмечалось достоверное увеличение медиан выживаемости после первого прогрессирования при продолжении Авастина после первого прогрессирования по сравнению с терапией 2‑й линии без Авастина. Данный показатель составил 16,3 мес против 8,5 мес (ОР 0,41; 95 % ДИ 0,34–0,49; p < 0,001) и 19,2 мес против 9,5 мес (ОР 0,48; p < 0,001) в исследованиях ARIES и BRITE соответственно.

3’2014

Согласно второму промежуточному анализу Российской наблюдательной программы АЯКС [9], лишь немногим более половины пациентов (51,1 %) продолжали получать Авастин после прогрессирования на 1‑й линии терапии с включением Авастина. Материалы и методы Проанализировано 28 пациентов с мКРР, получавших терапию Авастином в первой линии с 2007 по 2014 г., срок наблюдения за которыми составляет более 3 лет (медиана времени наблюдения 42 мес). В данной группе больных у 15 (53,6 %) диагностирован рак ободочной кишки и у 13 (46,4 %) – рак прямой кишки. Медиана возраста пациентов составляет 54 года (от 28 до 72 лет). У 8 (28,6 %) больных отмечалась диссеминация заболевания после радикального лечения в анамнезе (2 пациента на момент постановки диагноза имели I стадию заболевания, 2 – II стадию, 4 – III стадию). Четыре пациента, имевшие на момент постановки диагноза III стадию заболевания, получали адъювантную терапию в анамнезе. Медиана безрецидивной выживаемости у данных пациентов составила 29 мес (от 4 до 48 мес). Остальные 20 (71,4 %) больных были с впервые выявленной IV стадией заболевания. Из них у 16 (80 %) проведены циторедуктивные операции на первичной опухоли. KRAS-статус определен у 4 (14,3 %) пациентов, мутация обнаружена в 1 случае. До начала лечения в общей группе (n = 28) отмечались следующие метастатические очаги: метастазы в легких у 7 пациентов, метастазы в печени у 21, и метастазы других локализаций – у 8 пациентов. Пациенты получали Авастин в первой линии терапии в дозе 5 мг / кг 1 раз в 2 недели или 7,5 мг / кг 1 раз в 3 недели, в сочетании с курсами FOLFOX, XELOX или Кселоды в монорежиме до прогрессирования заболевания. При первом прогрессировании пациенты продолжали получать Авастин со сменой режима ХТ, если это позволяло общее состояние больных. Из 28 пациентов 9 (32,2 %) человек получили Авастин в качестве 2‑й линии терапии после первого прогрессирования на терапии с включением Авастина (из них у 4 пациентов отмечалось прогрессирование на фоне индукционной терапии и у 5 пациентов на фоне поддерживающей терапии с включением Авастина), 15 (53,6 %) пациентов получали Авастин в поддерживающем режиме: в качестве монотерапии (11 больных – 73,3 %) и в комбинации с фторпиримидинами (4 человека – 26,7 %). Тринадцать (46,3 %) пациентов не получили поддерживающей терапии с включением Авастина по следующим причинам: у 4 пациентов отмечалось прогрессирование на фоне индукционной терапии и они были переведены на терапию 2‑й линии с включением Авастина, 3 пациентам после индукционной терапии была выполнена резекция печени R0 и они были оставлены под наблюдение, 1 больной отказался от дальнейшей терапии после проведения индукцион-

ной терапии, 5 пациентов закончили индукционную терапию до публикации результатов исследований, подтверждающих целесообразность проведения поддерживающей терапии с включением Авастина. Результаты Контроля заболевания удалось добиться в 21 (75 %) случае. Полная ремиссия отмечена у 3 (10,7 %) пациентов, частичная ремиссия у 9 (32,15 %), стабилизация у 9 (32,15 %) и прогрессирование заболевания у 7 (25,0 %) пациентов. Медиана времени до прогрессирования составила 12 мес (от 4 до 36 мес). До настоящего времени из общего количества пациентов умерло от прогрессирования 16 (57,2 %). Медиана ОВ составила 25 мес (от 2 до 68 мес). У 9 (35,7 %) пациентов удалось после проведенного лечения провести оперативное лечение по поводу метастазов в печени в объеме гемигепатэктомии или резекции печени, с резекцией R0. В периоперационном периоде у данных больных не отмечалось случаев кровотечений или осложнений заживления ран, связанных с терапией с включением Авастина. Переносимость терапии с включением Авастина. Учитывая, что 10 пациентов были пожилого возраста, у 6 из них до начала противоопухолевой терапии с включением Авастина отмечались сопутствующие заболевания в виде артериальной гипертонии, сердечно-сосудистой патологии. Среди них было отмечено 3 (50 %) случая декомпенсации артериальной гипертензии, которые были купированы адекватной гипотензивной терапией. В 3 (10,7 %) случаях отмечены осложнения в виде тромбоцитопении от I до III степени, в 1 случае это сопровождалось развитием геморрагического синдрома. Еще 1 пациенту была отменена терапия Авастином из‑за нарушения ритма сердца, по типу пароксизма фибрилляции предсердий. Увеличения токсичности ХТ отмечено не было.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Заключение В данной работе представлен опыт применения Авастина в первой линии терапии мКРР у 28 пациентов, срок наблюдения за которыми позволяет оценить динамику. Пациенты получали Авастин в первой линии терапии в дозе 5 мг / кг 1 раз в 2 недели или 7,5 мг / кг 1 раз в 3 недели, в сочетании с курсами FOLFOX, XELOX или Кселоды в монорежиме до прогрессирования заболевания. При первом прогрессировании больные продолжали получать Авастин со сменой режима ХТ, если это позволяло общее состояние пациентов. Контроль заболевания удалось добиться в 21 (75 %) случае. У 9 (35,7 %) пациентов удалось после проведенного лечения провести оперативное лечение по поводу метастазов в печени в объеме гемигепатэктомии или резекции печени, с резекцией R0. Медиана выживаемости составляет 25 мес. Данные, полученные при ретроспективном анализе, соответствуют данным международных 37

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

клинических исследований Авастина в терапии мКРР. Большинство пациентов после окончания индукционной терапии с включением Авастина получали этот препарат в качестве поддерживающей терапии в монорежиме или в комбинации с фторпиримидинами, а так-

же во 2‑й линии терапии после терапии с включением Авастина, что позволило увеличить непосредственную эффективность и улучшить показатели выживаемости пациентов. Авастин показал хорошую переносимость и не увеличивал токсичность ХТ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. 2. Saltz L.B., Clarke S., Díaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26(12):2013–9. 3. Díaz-Rubio Е., Gómez-España A., Massutí B. et al. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study. Oncologist 2011;17(1):15–25.

4. Hochster H.S., Grothey A., Hart L. et al. Improved time to treatment failure with an intermittent oxaliplatin strategy: results of CONcePT. Ann Oncol 2014;25(6):1172–8. 5. Koopman M., Simkens L., May A.M. et al. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with capecitabine + bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy + bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3504). 6. Bennouna J., Sastre J., Arnold D. et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(1):29–37. 7. Grothey A., Sugrue M.M., Purdie D.M. et al. Bevacizumab beyond first progression

is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 2008;26:5326–34. 8. Cohn A.L., Bekaii-Saab T., Bendell J.C. et al. Clinical outcomes in bevacizumab (BV)treated patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from ARIES observational cohort study (OCS) and confirmation of BRiTE data on BV beyond progression (BBP). J Clin Oncol 2010;28:15s (suppl; abstr 3596). 9. Поддубная И.В., Бичурина С.А., Бобровская Е.В. Использование Авастина в клинической практике у больных метастатическим колоректальным раком. Второй промежуточный анализ наблюдательной программы АЯКС. Современная онкология 2014;1(16).

3’2014

Проблемы лекарственной терапии при оказании паллиативной медицинской помощи в онкологии А.В. Палехов1, 2, В.М. Данильян2 Центр паллиативной помощи ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер»; 2 кафедра онкологии и лучевой терапии с курсом дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России

Контакты: Александр Владимирович Палехов docpalekhova@mail.ru Вступление. Паллиативная помощь инкурабельным онкологическим больным имеет ряд специфических особенностей, одной из которых является поливалентность патологических проявлений онкологического процесса, способствующая вынужденной полипрагмазии. Поиск препаратов, обладающих широким спектром воздействия на патологические процессы у онкологических больных, представляется актуальным. Методы. Изучалось влияние Сегидрина (гидразина сульфат) на качество жизни 63 онкологических больных ECOG > 3, которым в связи с прекращением всех видов специального лечения осуществлялась только паллиативная медицинская помощь. Результаты. Отмечена положительная корреляция между применением Сегидрина и снижением дозировок анальгетиков, уменьшением потребности в адъювантных и симптоматических средствах у данной группы больных. На фоне терапии Сегидрином доза трамадола незначительно увеличилась с 263,5 ± 4,7 до 317,2 ± 3,4 мг/сут. Через месяц использования Сегидрина у 19,4 % пациентов боль снизилась до градации «слабая» и трамадол был отменен. Снижение потребности в адъювантных и симптоматических средствах отмечено в 85 % случаев. Выводы. Применение Сегидрина в комплексе паллиативной медицинской помощи онкологическим больным повышает качество терапии и, соответственно, качество жизни онкологических больных.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: паллиативная медицинская помощь, инкурабельные онкологические больные, гидразина сульфат Drug therapy problems during palliative oncology care A.V. Palekhov1, 2, V.M. Danilian2 Palliative Care Center, Stavropol Territorial Clinical Oncology Dispensary; Deparment of Oncology and Radiotherapy with Course of Continuing Professional Education, Stavropol State Medical University, Ministry of Health of Russia 1

Introduction. Palliative care for oncological patients requires dealing with multiple disease symptoms and requires multi-drug therapy. The search for wide-spectre drugs which can affect different pathological pathways is a pressing matter. Methods. The effect of hydralazine sulfate on life quality of 63 palliative care oncological patients ECOG > 3, who stopped all specific therapy was investigated. Results. Positive correlation between hydralazine sulfate use and dose of analgetics was observed, as well as reduction of need for symptomatic therapy. The median daily use of tramadol slightly increased from 263.5 ± 4.7 to 317.2 ± 3.4 mg. In 19.4 % patients after 1 month of hydralazine sulfate therapy pain was reduced to “low” and tramadol was cancelled. Decrease in symptomatic therapy need was observed in 85 % patients. Conslusion. Use of hydralazine sulfate in palliative oncological care improves treatment and life quality. Key words: palliative care, incurable oncological patients, hydralazine sulfate

Вступление Ежегодно около 2 млн человек в России находятся в «заключительном» периоде жизни в связи с различными хроническими заболеваниями [1]. При этом показателем «достойной» смерти является отсутствие (минимальные проявления) боли и / или других патологических симптомов. На устранение патологической симптоматики пациента направлен специальный вид медицинской деятельности – паллиативная медицинская помощь. Статьей 36 Федерального закона РФ от 21.11.2011 № 323‑ФЗ «Об основах охраны здоровья

граждан в РФ» паллиативная помощь определена как: «Комплекс медицинских вмешательств, направленных на избавление от боли и облегчение других тяжелых проявлений заболевания в целях улучшения качества жизни неизлечимо больных граждан». Приказом Минздрава России от 21.12.2012 № 1343н утвержден порядок оказания паллиативной медицинской помощи взрослому населению, которым установлено, что оказание паллиативной помощи неизлечимым больным проводится во взаимодействии с врачами-специалистами по профилю основного заболевания пациента, то есть паллиативная помощь относится практически 39

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

к каждому из направлений клинической медицины – онкологии, гематологии, неврологии, кардиологии и др. Если в группе пациентов неонкологического профиля специальная (например кардиотропная) терапия, воздействующая на патологическую симптоматику и, соответственно, улучшающая качество жизни, может продолжаться вплоть до смерти пациента, то возможности специального лечения онкологических больных (химиотерапия, лучевая терапия) ограничиваются целым рядом нежелательных побочных эффектов, связанных с миело-, кардио-, гепато- и другой токсичностью этих видов терапии. Таким образом, паллиативная медицинская помощь инкурабельным онкологическим больным имеет ряд специфических особенностей, одной из которых является улучшение качества жизни пациента (избавление от боли и облегчение других проявлений заболевания) без воздействия или с минимальным воздействием на течение основного заболевания. В структуре смертности от заболеваний в России на долю онкологических больных приходится более 16 % [1], их абсолютное большинство нуждается в паллиативной помощи, основной составляющей которой является медикаментозная терапия, имеющая следующие обязательные компоненты: – избавление от боли различного генеза; – улучшение функций: • органов дыхания, • органов пищеварения, печени, почек, • сердечно-сосудистой системы, • нервной и др. систем. Тяжесть состояния инкурабельных онкологических больных обусловлена многочисленностью и поливалентностью патологических проявлений онкологического процесса, а в ряде случаев и патологических проявлений агрессивных методов лечения, в связи с чем необходимо одновременное применение различных групп лекарственных средств, каждая из которых оказывает свое влияние на различные патологические факторы. Отсюда следует, что еще одной особенностью паллиативной помощи онкологическим больным являются вынужденные политерапия и полипрагмазия, при которых появляются (возрастают) проблемы взаи модействия и совместимости лекарственных препаратов. Паллиативная медицинская помощь направлена на избавление от боли и облегчение других тяжелых проявлений заболевания, то есть избавление от боли является ведущим компонентом паллиативной медицины. При оказании паллиативной помощи онкологическим больным необходимо учитывать частоту формирования и интенсивность болевых синдромов в этой группе пациентов. По данным международных экспертов [2] до 80 % инкурабельных онкологических больных нуждаются в назначении опиоидных аналь-

гетиков. Учитывая, что большинство опиоидных препаратов относится к группе повышенного контроля – наркотические лекарственные средства, организация доступной терапии становится еще одной проблемой паллиативной помощи в онкологии. Каждая из дополнительных проблем медикаментозной терапии при оказании паллиативной медицинской помощи онкологическим больным нуждается в своем решении. С целью повышения качества опиоидной терапии в настоящее время Минздравом России вносятся многочисленные изменения в нормативные акты в сфере оборота наркотических лекарственных средств. Реализуются и другие направления повышения качества проведения опиоидной терапии, но эта обширная тема требует отдельного рассмотрения [3]. Тем не менее повышение качества опиоидной терапии не может разрешить проблемы вынужденной полипрагмазии и лекарственной совместимости при оказании паллиативной помощи в онкологии. Назначение совместимых препаратов (в оптимальном варианте – синергистов) при применении различных групп лекарственных средств рассматривается как одна из наиболее сложных и трудноразрешимых задач современной фармакотерапии. Прогнозирование взаимодействия лекарственных средств осложняется вынужденной полипрагмазией. В этих условиях актуален поиск организационно доступных препаратов, оказывающих одновременное воздействие на различные звенья патологических процессов и, соответственно, снижающих количество применяемых лекарственных средств и их терапевтических доз, решая (уменьшая) тем самым проблемы лекарственного взаимодействия. Учитывая поливалентность воздействия на различные звенья патологических процессов и достаточную лекарственную совместимость [4–7, 9], нами в большинство схем паллиативной медицинской помощи инкурабельным онкологическим больным включался гидразина сульфат (Сегидрин). Среди основных препаратов, используемых для паллиативной медицинской помощи онкологическим больным, не рекомендуется сочетанное применение Сегидрина и психотропных средств (барбитураты, нейролептики, транквилизаторы), но с другими группами лекарственных средств, широко применяемых при проведении паллиативной помощи в онкологии, Сегидрин хорошо сочетается, а по данным литературы улучшает эффект химиопрепаратов [7]. В целом ряде статей гидразина сульфат рассматривается как препарат с противоопухолевой активностью [4–9], а в инструкции по применению относится к фармакотерапевтической группе противоопухолевых средств. Не пытаясь анализировать отмеченную возможность стабилизации онкологического процесса под воздействием Сегидрина, мы поставили цель из-

3’2014

учить его эффективность при решении основных задач паллиативной помощи онкологическим больным – уменьшения болевого синдрома и улучшения самочувствия пациента. Изучалось влияние Сегидрина на качество жизни онкологических больных, которым в связи с прекращением всех видов специального лечения осуществлялась только паллиативная медицинская помощь. По данным исследований [10], совпадающим с собственным опытом, при применении гидразина сульфата достигаются следующие терапевтические эффекты: – снижение интенсивности боли; – уменьшение чувства слабости; – уменьшение явлений дыхательной недостаточности (одышки, кашля); – уменьшение лихорадки; – улучшение аппетита, повышение двигательной активности; – улучшение общего самочувствия, повышение настроения. Методы На этапе исследования в комплекс терапии включался Сегидрин (таблетки, содержащие 60 мг действующего вещества). Проводилось сравнение состояния пациента до применения Сегидрина и на фоне его применения, сравнение динамики дозировок других (в первую очередь анальгетических) лекарственных средств, применяемых в сочетании с Сегидрином. Материалом для исследования послужили данные 63 амбулаторных карт пациентов с различными онкологическими диагнозами (без выборки по заболеванию), которым специальная терапия (лучевая, химио терапия) была прекращена в связи с неэффективностью и / или имеющимися противопоказаниями к ее проведению. В течение 3 мес изучались 2 группы онкологических больных, не подлежащих специальной терапии: 1‑я группа (31 пациент) – проведение паллиативной терапии на фоне применения Сегидрина (исследуемая группа); 2‑я группа (32 пациента) – проведение паллиативной терапии без Сегидрина (группа контроля). Критерием исключения из исследования служила тяжесть состояния пациента – менее 40 % по шкале Карновского (или более 3 баллов по критерию ЕСОG). Медиана общего состояния включенных в исследование больных по шкале Карновского составляла 47,3 ± 2,1 %. Группы сопоставимы по основным прогностическим факторам. В обеих группах оценивалась интенсивность болевого синдрома и при необходимости проводилась коррекция анальгетической терапии, нормализация волемических нарушений, оптимизация функционирования желудочно-кишечного тракта и др. до получения адекватного ответа.

Дальнейшим этапом улучшения качества комплексной терапии в 1‑й группе было включение Сегидрина. Оценка необходимости изменения доз анальгетиков и / или изменения выбора анальге тиков в обеих группах проводилась через каждые 10 сут (при дополнительных жалобах пациента на повышение интенсивности боли – на момент обращения). Результаты Исследования показали, что дозировки анальгетических средств, характеризующие интенсивность болевого синдрома, и динамика их роста в 2 группах существенно различались. В начале исследования (расчетная точка) интенсивность болевого синдрома в обеих группах соответствовала градации «умеренная боль» и медиана суточной дозы трамадола на фоне рациональной неопиоидной анальгетической терапии, адъювантных и симптоматических средств составляла 263,5 ± 4,7 мг / сут. В 1‑й группе к концу исследования (через 3 мес) у 17 больных средняя суточная доза трамадола умеренно возросла, у 14 пациентов снизилась, причем у 6 из них уже через месяц использования Сегидрина болевой синдром снизился до градации «слабая боль» и трамадол был отменен (медиана дозы трамадола в группе равнялась 317,2 ± 3,4). Последние пациенты осмотрены химиотерапевтом повторно, и в связи с улучшением общего состояния и положительной лабораторной динамикой им были назначены дополнительные курсы химиотерапии на фоне продолжения применения Сегидрина. Кроме того, у всех пациентов в той или иной степени снизилась патологическая симптоматика, требующая вспомогательной терапии (см. таблицу), что позволило минимизировать уровень вынужденной полипрагмазии. Таким образом, степень выраженности патологических симптомов снизилась в среднем на 38,4 %, и эффективность Сегидрина подтверждена в 85 % наблюдений. В группе контроля (2‑я группа) у всех пациентов отмечался рост анальгетических дозировок трамадола (медиана 389,6 ± 3,3, р < 0,05) и повышалась потребность в адъювантной терапии. В связи с недостаточной эффективностью трамадола 24 пациента переведены на терапию сильными опиоидами (7 из них умерли в конце периода исследования). Сегидрин применялся по следующей схеме – у 12 пациентов первые 10 суток 120 мг / сут (60 мг – 2 раза в сутки), далее (до конца исследования) 180 мг / сут, у 19 пациентов Сегидрин назначался в дозе 180 мг / сут (60 мг – 3 раза в сутки). Четверо из них в дальнейшем были переведены на дозу 120 мг / сут в связи с жалобами на тошноту и до конца исследования продолжали принимать Сегидрин в этой дозе.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

Влияние Сегидрина на степень выраженности патологических симптомов

Патологический симптом

Число наблюдений*

Полученный эффект** Полный

Частичный

Умеренный

Без эффекта

Всего с эффектом

Психоэмоциональные нарушения

20 (64,5 %)

Общая слабость

18 (58 %)

Плохой аппетит

14 (45,1 %)

Дыхательная недостаточность

–

7 (22,5 %)

Лихорадка

–

6 (20 %)

Отеки

–

4 (20 %) В среднем 38,4 %

Итого

33 69

85 % из числа наблюдений

* В связи с поливалентностью патологических симптомов число наблюдений превышает число пациентов в 1‑й группе. ** Полный эффект – отмена ранее назначенной симптоматической терапии; частичный эффект – снижение доз симптоматических препаратов на 50 % и более; умеренный эффект – снижение доз симптоматических препаратов от 50 до 30 %.

Критерием выбора оптимальной дозы Сегидрина служило общее состояние пациента и его жалобы на момент назначения препарата. При наличии выраженной интоксикации, жалоб на тошноту пациенту параллельно проводилась детоксикация, нормализация функции кишечника (в первую очередь ликвидация констипации, что особенно важно у пациентов с наличием опухолей толстого кишечника), назначались антиэметики. У 24 (77,4 %) больных через 2–3 нед от начала приема Сегидрина зафиксировано снижение интоксикации, улучшение аппетита, повышение физической активности, нормализация сна. Выводы Не рассматривая возможность стабилизации онкологического процесса при применении Сегидрина, в данном исследовании отмечена четкая взаимосвязь между применением Сегидрина у инкурабельных онкологических больных и снижением дозировок анальгетиков, уменьшением потребности в адъювантных и симптоматических средствах – снижение уровня вынужденной полипрагмазии. Умеренный рост дозировок слабых опиоидов, отмеченный у части пациентов, принимающих Сегидрин, может быть связан как с прогрессированием онкологического процесса, так и с ростом опиоидной толерантности при длительном применении трамадо-

ла, но при этом темпы роста дозировок опиоидов были намного меньше, чем в контрольной группе пациентов. Значимо то, что в течение срока исследования ни один из пациентов, принимающих Сегидрин, не нуждался в назначении сильных опиоидов. Не меньшее значение имеет снижение патологической симптоматики, улучшающее многие параметры качества жизни пациентов и позволяющее в ряде случаев провести ранее противопоказанное специальное лечение. Паллиативная помощь не ставит перед собой задачи увеличения продолжительности жизни онкологических больных, но нередко, что неоднократно отмечалось многими специалистами, повышение качества жизни влечет за собой и увеличение ее продолжительности. Немаловажно, что повышение качества жизни пациента улучшает качество жизни и членов его семьи. Данные других авторов, указывающие на повышение эффективности химиотерапевтического лечения в сочетании с Сегидрином, могут (в том числе) быть связаны и с улучшением общего состояния и положительной лабораторной динамикой – факторами, повышающими возможности специальной терапии. Таким образом, целесообразность применения Сегидрина в комплексе паллиативной медицинской помощи онкологическим больным с целью повышения качества жизни не вызывает сомнения.

3’2014

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Здравоохранение в России. 2013. Стат. сб-к. М.: Росстат, 2013. 380 с. 2. Foley K.M., Wagner J.L., Joranson D.E., Gelband H. Pain control for people with cancer and AIDS. In: Disease control priorities in developing countries. New York: Oxford University Press, 2006. P. 981–994. 3. Палехов А.В. Наркотические лекарственные средства в России. Врач 2013;4:2–5. 4. Филов В.А., Гершанович М.Л., Стуков А.Н. Сегидрин – препарат для лечения онкологических больных. СПб., 2002. 20 с.

5. Филов В.А. Сегидрин – противоопухолевый препарат нового типа. Вопросы онкологии 1994;40(1–3):3–14. 6. Филов В.А., Данова Л.А., Гершанович М.Л. и др. Результаты клинического изучения препарата гидразинсульфат. Вопросы онкологии 1990;36(6):721–6. 7. Брюзгин В.В., Платинский Л.В. Опыт применения сегидрина при лечении онкологических больных в амбулаторных условиях. Фарматека 2006;18:81–6.

8. Филов В.А., Гершанович М.Л., Ивин Б.А. и др. Лечение первичных опухолей головного мозга сегидрином. Вопросы онкологии 1994;40(7–12):332–6. 9. Зайдинер Б.М. Сегидрин в паллиативной онкологии. Фарматека 2003;14(77):66–70. 10. Новиков Г.А., Прохоров Б.М., Вайсман М.А. и др. Возможности сегидрина в улучшениии качества жизни онкологических больных с хронической болью. Паллиативная медицина и реабилитация 2004;3:35–7.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

Лечение больного раком сигмовидной кишки с солитарным метастазом в легкое с использованием лапароскопической и торакоскопической методик (клиническое наблюдение) А.О. Расулов, Е.Ф. Ткачева, А.К. Аллахвердиев, А.М. Павлова, С.С. Гордеев, Х.Э. Джумабаев ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Елена Фатиховна Ткачева alenkaft@yandex.ru В статье описан клинический случай лечения больного диссеминированным раком сигмовидной кишки с использованием миниинвазивных технологий, позволивших произвести одномоментное комбинированное оперативное вмешательство на грудной и брюшной полости, что способствовало реабилитации пациента в кратчайшие сроки и своевременному началу системной химио терапии. Особенностью данного случая является наличие у больного сопутствующего заболевания – ожирения III степени, долгое время считавшегося противопоказанием для выполнения лапароскопических операций. Ключевые слова: рак сигмовидной кишки, солитарный метастаз в легкое, мини-инвазивная хирургия, лапароскопическая хирургия, торакоскопическая хирургия Treatment using laparoscopic and thoracoscopic procedures in a patient with sigmoid cancer and solitary pulmonary metastasis: a clinical case A.O. Rasulov, Ye.F. Tkacheva, A.K. Allakhverdiev, A.M. Pavlova, S.S. Gordeev, Kh.E. Dzhumabaev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow A clinical case of a sigmoid cancer patient with solitary lung metastasis is discussed in this article. Use of minimally invasive surgical technologies allowed to perform a simultaneous combined surgery on abdominal and thoracic cavities and improve rehabilitation time and time to systemic chemotherapy initiation. In presented clinical case patient was comorbid with stage III obesity, which was considered as a contraindication to laparoscopic surgery for a long time. Key words: sigmoid cancer, solitary lung metastasis, miniinvasive surgery, laparoscopic surgery, thoracoscopic surgery

Рак толстой кишки является актуальной проблемой современной онкологии. В 2012 г. в России выявлено 34 238 новых случаев рака ободочной кишки. Прирост абсолютного числа заболевших за период с 2007 по 2012 г. составил 11 %. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди лиц мужского пола данная патология находится на 5‑м месте (5,9 %), среди женского населения – на 4‑м месте (7,1 %), уступая лишь раку молочной железы, немеланомным образованиям кожи и раку тела матки [1]. При этом, несмотря на активное внедрение новых вариантов скрининга и диагностики, способных выявлять злокачественные формы рака на ранних и даже преинвазивных стадиях, у 35 % пациентов диагностируются запущенные, диссеминированные формы рака уже на момент первичного обращения [2]. Результаты лечения данной группы больных малоудовлетворительны: 5‑летний рубеж переживают лишь 10 % пациентов [3]. Как известно, наиболее часто вторичные проявления злокачественных новообразований толстой кишки обнаруживаются в печени – у 20–50 % пациентов [4]. Вторичное поражение легких регистрируется реже, у 10–20 %, из них лишь у 1 % отмечается изолирован44

ное поражение легких [5]. До недавнего времени такие больные считались инкурабельными. Им рекомендовалось проведение лишь системного лечения, хотя сегодня данный подход пересмотрен. Перспективным считается симультанное удаление первичного очага и вторичного проявления опухоли, обеспечивающее максимальную редукцию опухолевой массы для дальнейшего проведения полихимиотерапии. Наиболее широко данный подход используется при наличии метастатического поражения печени. Так, продолжительность жизни больных с метастатическим поражением печени без специфического лечения либо при использовании стандартных фторпиримидинов не достигает и года, а при проведении максимальной циторедукции, с удалением имеющихся вторичных проявлений, может достигать 35–58 % в группах с хорошим прогнозом [4]. При вторичном поражении легких четких подходов к лечению на сегодняшний день не разработано. Долгое время считалось, что при подобной распространенности процесса прогноз у пациента крайне неблагоприятный, однако удаление первичного очага и вторичных очагов в легких при отсут-

3’2014

ствии других проявлений заболевания позволяет продлить жизнь больного и значительно улучшить ее качество [6]. Еще в 1947 г. J. Alexander и C. Haight опубликовали данные о группе пациентов, которым было выполнено удаление метастазов в легких. Именно эти хирурги стали пионерами в агрессивном подходе к лечению диссеминированных больных. До сих пор они считаются создателями критериев резектабельности легочных метастазов: 1) операбельность первичного очага; 2) отсутствие других проявлений основного заболевания; 3) достаточный резервный объем легких [7]. И действительно, четко отобранная группа пациентов с метастатическим поражением печени и легких демонстрирует хорошие результаты после удаления всех имеющихся опухолевых очагов. В большинстве случаев у больных с резектабельными метастазами в легких 5‑летняя выживаемость составила 30 % [8]. В исследовании, проведенном в Онкологическом центре Memorial Sloan-Kettering, включившем 144 пациента, которым были удалены имеющиеся метастазы в легких, 5‑летняя выживаемость составила 44 %, а 10‑летняя – 26 %, в то время как у больных колоректальным раком с метастатическим поражением легких, которым проводилась химиотерапия в монорежиме, выживаемость не превышала 24 мес [9]. В последние годы в мировой хирургической практике все шире используются лапароскопические методы хирургических вмешательств [10]. Первая торакоскопия была выполнена еще в 1910 г. Гансом Христианом Якобеусом. После этого данный метод длительное время использовался лишь в диагностике и лечении туберкулеза, и лишь в 90‑х годах XX в., после внедрения волоконной оптики, видеоторакоскопия стала широко использоваться и при других заболеваниях, и в частности в онкологии. Очевидными преимуществами подобных мини-инвазивных операций являются: малая травматичность, быстрая реабилитация, уменьшение болевого синдрома, косметический эффект [11, 12]. На сегодняшний день торакоскопическое удаление единичных вторичных очагов в легких при наличии рака толстой кишки с последующей системной химио терапией можно отнести к «золотому стандарту» в лечении диссеминированных больных. Лапароскопические вмешательства при заболеваниях толстой кишки стали применяться значительно позже. Первую подобную операцию на толстой кишке выполнил немецкий гинеколог Kurt Semm 30 мая 1983 г. Он удалил червеобразный отросток во время гинекологического вмешательства [13]. Значительно шире эндохирургия в колопроктологии стала использоваться в 1990‑х годах, после того как в январе 1991 г. M. Franklin выполнил первую полноценную интеркорпоральную резекцию толстой кишки с формированием анастомоза [14].

Эволюция малоинвазивных технологий за последние 2 десятилетия привела к формированию отдельного направления в хирургии рака толстой кишки. Многочисленные рандомизированные исследования доказали, что лапароскопические операции при колоректальном раке отличаются от открытых операций значительно меньшей кровопотерей, снижением болевого синдрома в послеоперационном периоде, сокращением сроков пребывания больного в стационаре и сроков восстановления физической активности, меньшей частотой развития спаечной болезни [15–17]. Однако, несмотря на положительные результаты использования лапароскопических резекций толстой кишки, доля подобных вмешательств до сих пор остается низкой [18]. При анализе 22 780 операций по поводу колоректального рака, выполненных в университетских клиниках США за 3 года, было показано, что лапароскопические подходы использовались менее чем в 20 % случаев рака ободочной кишки и менее чем в 10 % случаев рака прямой кишки. Общая доля лапароскопических вмешательств при колоректальном раке составила 14,8 % [19]. Несомненные преимущества малотравматичной мини-инвазивной хирургии вне всяких сомнений в скором времени позволят считать данную методику «золотым стандартом» в лечении неосложненного рака толстой кишки. При использовании лапароскопических методов в лечении рака толстой кишки, как и при проведении других видов лапароскопических операций, есть определенные противопоказания, такие как наличие осложненных форм рака (разлитой перитонит, токсический мегаколон, кишечная непроходимость). Относительными противопоказаниями служат выраженное ожирение, выполненное ранее большое вмешательство на органах брюшной полости и тяжелая патология сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Следует сказать, что наличие ожирения является хорошо известным фактором, увеличивающим риск любого хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза. Между тем именно при лапароскопии излишний вес приобретает особое значение. Вес считается излишним у мужчин, если индекс массы тела (ИМТ) составляет от 23,8 до 28,5, если же ИМТ более 29, то состояние расценивается как ожирение той или иной степени. У мужчин, имеющих лишний вес, а тем более у тех, кто страдает ожирением, каждый аспект лапароскопии становится более сложным и потенциально более рискованным, начиная от размещения лапароскопических инструментов (повышенная кровоточивость) и заканчивая манипуляциями ими, вследствие наличия большого количества жировых отложений в области малого таза, а также увеличения экскурсии кишечника в области операционного поля.

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Данная публикация описывает случай успешного лечения больного, страдающего диссеминированным раком толстой кишки, с применением минимально инвазивных технологий в условиях ожирения. Клинический пример Пациент Р. 59 лет обратился в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН по поводу выявленного при рентгенографии образования в левом легком. При дальнейшем тщательном обследовании диагностирован рак сигмовидной кишки. Госпитализирован в хирургическое отделение № 3 (проктологическое) для дополнительного обследования и решения вопроса о тактике лечения. При обследовании: По данным ректороманоскопии, колоноскопии, в дистальной трети сигмовидной кишки определяется блюдцеобразная опухоль диаметром 4,0 см частично стенозирующая просвет кишки. По данным ирригоскопии, на уровне дистального отрезка сигмовидной кишки выявлена блюдцеобразная изъязвленная опухоль протяженностью 4,1 см (рис. 1). Диагноз злокачественной опухоли сигмовидной кишки подтвержден цитологически – аденокарцинома. По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, в S6 нижней доли левого легкого визуализируется очаг диаметром до 1 см, подозрительный на метастаз (рис. 2). В средней доле правого легкого – участок уплотнения до 0,5 см – фиброз. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, других вторичных проявлений основного заболевания не выявлено.

Рис. 1. Ирригоскопия, опухоль сигмовидной кишки

3’2014

Рис. 2. КТ органов грудной клетки. Метастатический очаг нижней доли левого легкого

С целью исключения наличия дополнительных метастатических очагов и решения вопроса о тактике лечения больному выполнена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ): в S6 левого легкого очаг неправильной формы, с нечеткими контурами 1,0 × 0,7 см. В S4 правого легкого очаг до 0,5 см в диаметре, с нечеткими контурами без накопления радиофармацевтического препарата. Определяются 2 ЛУ в малом тазу на уровне S1, размерами 1,2 см. Морфологическая верификация очага в легком не проводилась, так как его торокоскопическое удаление было решено расценивать как диагностическую, так и лечебную манипуляцию. Особенностью данного клинического случая стало наличие у пациента выраженного ожирения (ИМТ – 42), а также возможность одномоментного удаления первичного очага и метастаза в легком. Больной обсужден на мультидисциплинарной комиссии с участием хирурга-колопроктолога, торакального хирурга, химиотерапевта. Учитывая стенозирующий характер роста опухоли, наличие солитарного вторичного проявления в легких, а также отсутствие дополнительных проявлений основного заболевания, подтвержденное ПЭТ, на 1‑м этапе пациенту решено выполнить одномоментное хирургическое вмешательство на сигмовидной кишке и легком с последующим проведением химиотерапии. После соответствующей предоперационной подготовки пациенту выполнена операция: лапароскопическая ассистированная резекция сигмовидной кишки, торакоскопическая резекция нижней доли левого легкого. На 1‑м этапе, после обеспечения карбоксиперитонеума (давление 12 мм водного столба), в области нижней части пупка введен 11 мм троакар и с помощью лапароскопа с 30‑градусной оптикой произведена ревизия брюшной полости: в печени очаговых изменений не выявлено, при-

3’2014

знаков канцероматоза нет. Опухоль визуализирована в дистальной трети сигмовидной кишки, на 6–7 см над уровнем тазовой брюшины. Стенка кишки в этой зоне ригидная, размерами около 3 × 4 см. По ходу сигмовидных сосудов увеличенных лимфатических узлов (ЛУ) не выявлено. В правой подреберной и левой мезогастральной области в брюшную полость введены 2 троакара (5 мм). В правой подвздошной области – дополнительный троакар (12 мм). Имеющиеся спайки разделялись с помощью монополярного крючка и аппарата Ultracision Harmonic Scalpel (Ethicon Endo-Surgery). С помощью аппарата Ultracision и монополярного крючка произведена медиолатеральная мобилизация сигмовидной кишки и ее брыжейки с клипированием и пересечением нижней брыжеечной артерии и вены. В дистальном отделе кишка пересечена с помощью линейного сшивающего аппарата Ethicon Eshelon Flex 60, отступив от измененной части кишки около 5 см (использовано две 60 мм кассеты). В предварительно расширенный до 6 см подпупочный троакарный доступ выведена мобилизованная сигмовидная кишка с опухолью, произведена резекция кишки – проксимальнее опухоли на 15 см, наложен кисетный шов, зафиксирована головка сшивающего аппарата. Кишка погружена в брюшную полость. Мини-лапаротомная рана ушита через все слои. Сформирован интракорпоральный межкишечный анастомоз циркулярным сшивающим аппаратом Covidien 28 mm «конец-в‑конец». Воздушно-водная проба отрицательная. Через тро акарный доступ в правой подвздошной области установлен дренаж, подведенный к сформированному анастомозу. После завершения 1‑го этапа операции пациент ротирован и фиксирован в положении на правом боку. В V межреберье по срединной подмышечной линии, в III межреберье по срединной подмышечной линии, в VII межреберье по задней подмышечной линии установлено 3 торакопорта. При ревизии в нижней доле левого легкого (в S6) при инструментальной пальпации определяется субплевральное очаговое образование до 1 см в диаметре. Произведена клиновидная резекция пораженного сегмента легкого аппаратом Covidien Endo GIA 45 mm (использовано 2 кассеты). В плевральную полость установлен 1 дренаж через троакарное отверстие. Продолжительность хирургического вмешательства – 3 ч 30 мин, кровопотеря – 250 мл. Послеоперационный период протекал гладко. Больной активизирован на 2‑е сутки, выписан на 6‑е сутки. Гистологическое заключение послеоперационного материала: в стенке толстой кишки на расстоянии 7,0 см от ближайшего края резекции определяется инфильтративно-язвенная опухоль диаметром 4,0 см, представленная разрастаниями аденокарциномы умеренной степени дифференцировки, прорастающей все слои стенки кишки и врастающей в жировую клетчатку. В краях резекции элементов опухоли не определяется. В 5 из 8 регионарных ЛУ – метастазы аденокарциномы. В ткани легкого – метастаз аденокарциномы.

Пациент консультирован химиотерапевтом. Учитывая степень распространенности опухолевого процесса, рекомендовано проведение 8 курсов адъювантной полихимиотерапии по схеме XELOX. Диагноз при выписке: Рак сигмовидной кишки T3N2M1а, метастаз в легкое (IVА стадия). Обсуждение На сегодняшний день доля диссеминированного рака толстой кишки на момент первичного обращения составляет 35 %. При этом у 20–50 % пациентов диагностируются метастазы в печени, и лишь у 10–20 % – в легких. Долгие годы данная группа больных расценивалась как неоперабельная. Проводилась лишь химиотерапия, однако в последнее время подобный подход претерпел изменения. Число сторонников циторедуктивного лечения возрастает: удаление опухолевых очагов в сочетании с эффективными режимами лекарственной терапии позволяет значительно улучшить отдаленные результаты [3]. Основным критерием, позволяющим отнести операцию к циторедуктивным, является уменьшение опухолевой массы. Имеется немало сообщений о целесообразности выполнения максимально полных резекций, увеличивающих срок и улучшающих качество жизни диссеминированных пациентов, а также повышающих эффективность химиотерапии [4, 5, 10, 20]. Тем не менее подобный подход требует проведения расширенных комбинированных операций. После подобного лечения сроки восстановления пациента, безусловно, удлиняются. Вместе с тем при диссеминированном процессе системное лечение следует начинать как можно раньше. До начала 90‑х годов это обстоятельство приводило к отказу от оперативного лечения в пользу химиотерапии. Внедрение лапароскопических технологий в онкологическую практику позволяет решить данную проблему, так как они дают возможность обеспечить минимальную кровопотерю и малую травматичность для пациента за счет точности проведения хирургического вмешательства, уменьшить выраженность болевого синдрома в послеоперационном периоде, сократить восстановительный период, а также интервал до начала химиотерапии. Современные методы лечения диссеминированных больных предъявляют повышенные требования к правильной оценке распространенности опухолевого процесса. В данном клиническом наблюдении при решении вопроса о тактике лечения больного консилиум опирался на данные обследования (УЗИ, КТ, ПЭТ), показавшего отсутствие других проявлений болезни и подтвер дившего возможность проведения максимальной циторедукции диссеминированному больному. Использование лапароскопических технологий не привело к значительному расширению объема хирургического вмешательства, что позволило в короткие сроки активизировать пациента и выписать его в удовлетворительном

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2014

состоянии уже на 6‑е сутки после проведенной операции. Первый курс рекомендованной химиотерапии начат уже через 2 нед после хирургического вмешательства. Особо хочется подчеркнуть, что подобный подход был реализован в технически непростых условиях: при наличии у больного выраженного ожирения, однако это никак не отразилось ни на ходе хирургического вмешательства, ни на сроках восстановления больного.

Заключение Индивидуализация подхода к лечению больных диссеминированным раком толстой кишки с использованием мини-инвазивных технологий позволяет выполнить максимальную циторедукцию без увеличения хирургической травмы и, таким образом, обеспечить оптимальные сроки начала системного лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году. М., 2014. С. 43–44. 2. Zacharakis M., Xynos I.D., Lazaris A. Predictors of survival in stage IV metastatic colorectal cancer. Anticancer Res 2010;30(2):653–60. 3. Ненарокомов А.Ю., Мудрый А.Ю., Иванов А.И. Современные подходы к паллиативному лечению рака органов желудочно-кишечного тракта. Вестник Волго градского государственного медицинского университета 2008;3(27):9–15. 4. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Поляков А.Н. и др. Хирургическое и комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени. Онкологическая колопроктология 2011;1:32–9. 5. Pastorino U., Buyse M., Friedel G. et al. Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5206 cases. The International Registry of Lung Metastases. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:37–49. 6. Zisis C., Tsakiridis K., Kougioumtzi I. et al. The management of the advanced colorectal cancer: management of the pulmonary metastases. J Thorac Dis 2013;5(S4):S383–8.

7. Alexander J., Haight C. Pulmonary resection for solitary metastatic sarcomas and carcinomas. Surg Gynecol Obstet 1947;85(2):129–46. 8. Quiros R.M., Scott W.J. Surgical treatment of metastatic disease to the lung. Semin Oncol 2008;35:134–46. 9. McCormack P.M., Burt M.E., Bains M.S. et al. Lung resection for colorectal metastases. 10-year results. Arch Surg 1992;127(12): 1403–6. 10. Berger A.C. Introduction: role of surgery in the diagnosis and management of metastatic cancer. Semin Oncol 2008;35(2):98–9. 11. Mutsaerts E.L., Zoetmulder F.A., Meijer S. Long term survival of thoracoscopic metastasectomy vs metastasectomy by thoracotomy in patients with a solitary pulmonary lesion. Eur J Surg Oncol 2002;28(8):864–8. 12. Vanderpool D., Westmoreland M.V., Fetner E. Achalasia: Willis or Heller? BUMC Proceedings 1999;12:227–30. 13. Semm K. Advances in pelviscopic surgery: appendectomy. In: Gynecology, Vol. V, No. 10. Chicago – London: Year Book Medical Publishers Inc, 1982. 14. Phillips E.H., Franklin M., Carroll B.J. et al. Laparoscopic colectomy. Ann Surg 1992;216(6):703–7.

15. Kuhry E., Schwenk W., Gaupset R. et al. Long-term outcome of laparoscopic surgery for colorectal cancer: a cochrane systematic review of randomised controlled trials. Cancer Treat Rev 2008 Oct;34(6): 498–504. 16. Veldkamp R., Kuhry E., Hop W.C. et al. Colon cancer Laparoscopic or Open Resection Study Group (COLOR). Laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: shortterm outcomes of a randomised trial. Lancet Oncol 2005 Jul;6(7):477–84. 17. Senagore A.J., Delaney C.P., Brady K.M., Fazio V.W. Standardized approach to laparoscopic right colectomy: outcomes in 70 consecutive cases. J Am Coll Surg 2004 Nov;199(5):675–9. 18. Jacobs M., Verdeja J.C., Goldstein H.S. Minimally invasive colon resection (laparoscopic colectomy). Surg Laparosc Endosc 1991;1(3):144–50. 19. Карачун А.М., Петров А.С., Самсонов Д.В. и др. Место лапароскопических операций при раке ободочной и прямой кишки. Практическая онкология 2012;13(4):261–8. 20. Пучков К.В., Хубезов Д.А. Малоинвазивная хирургия толстой кишки: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005. 280 с.

Онкомаркеры Более 70 опухолевых маркеров для рутинных и научных исследований Контрольные материалы

НЕ4 СА125 Ингибин В AMH/MIS

Рак яичника

SСС

Плоскоклеточные карциномы различных локализаций

UBC

Рак мочевого пузыря

S100 sCD44

Злокачественная меланома

НСЕ ProGRP Mesomark® Cyfra 21-1

Уникальная панель маркеров опухолей легких

Катехоламины Хромогранин А

Феохромоцитомы

TRAP5b Dkk-1

Маркеры метастазов в кости

РЭА СА19-9 СА242 CА72-4 Tu-M2 PK TIMP-1 Гемоглобин HbHp комплекс

Опухоли ЖКТ

СА15-3 TPA TPS uPA/PAI-1 sHER-2

Рак молочной железы

общий ПСА свободный ПСА IGF-I IGF-II

Рак предстательной железы

119991, Москва, Ломоносовский проспект д.29, к.1 тел. (495) 647 27 40, 663 94 69, факс (495) 647-27-63 e-mail: info@biochemmack.ru

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Перспективы лечения больных раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF