Osok 4 2013 web by Maxim Popach

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Пятилетняя канцерспецифическая выживаемость у больных колоректальным раком III стадии

Биологические маркеры эффективности предоперационной химиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки

Интерсфинктерные резекции по поводу рака нижнеампулярного отдела прямой кишки с поражением аноректальной зоны анального канала 2 0 1 3

И З Д А Н И Е Р Е Г И О Н А Л Ь Н О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

EDITOR-IN-CHIEF

Ю.А. Барсуков, д.м.н., проф., лауреат Государственной премии РФ в области науки и технологий

Yu.A. Barsukov,

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

Ж У Р Н А Л

R.I. Tamrazov, MD, СMSci EXECUTIVE EDITOR

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

S.S. Gordeyev, MD, СMSci

к.м.н. С.С. Гордеев

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

д.м.н., проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

EDITORIAL BOARD

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

E.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

д.м.н., проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. А.В. Бойко (Москва)

S.L. Daryalova, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. С.Л. Дарьялова (Москва)

I.G. Komarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.Г. Комаров (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н., проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. С.А. Тюляндин (Москва)

I.E. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.Е. Хатьков (Москва)

Yu.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. Ю.А. Шелыгин (Москва) О С Н О В А Н

Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор В.Е. Быкова

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

MD, DMSci, Prof., the Winner of the Russian Federation National Award in Science and Technology

к.м.н. Р.И. Тамразов

Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru

И З Д А Н И Е

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru

www.oncoproct.ru

В 2 0 1 0

Г .

Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

4’ 13

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология. 2013. № 4 (11). 1—60

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Содержание

От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

В центре вни м ания В.Т. Кохнюк Пятилетняя канцерспецифическая выживаемость у больных колоректальным раком III стадии . . . . . . . . . . . 5

О бзор ы литерат у р ы М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин Биологические маркеры эффективности предоперационной химиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Т.Ю. Данзанова, Г.Т. Синюкова, П.И. Лепэдату Особенности современной диагностики метастазов колоректального рака в печень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Л.В. Болотина Оптимизация терапии метастатического колоректального рака при мутациях RAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

О ригинальн ы е исследования Ю.А. Барсуков, А.Г. Перевощиков, Д.В. Кузьмичев, В.А. Алиев, А.Г. Малихов, И.Ш. Татаев, С.С. Балясникова, А.В. Полыновcкий Интерсфинктерные резекции по поводу рака нижнеампулярного отдела прямой кишки с поражением аноректальной зоны анального канала . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 С.А. Лазарев, А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, С.Л. Хайс Роль периоперационной регионарной химиотерапии в лечении больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени в группе неблагоприятного прогноза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Н.В. Доброва, Н.Н. Семенов, Г.М. Манихас, Н.Ю. Антимоник, Ю.В. Вахабова, С.Л. Гуторов Опыт применения бевацизумаба при лечении метастатического колоректального рака в двух центрах Москвы и Санкт-Петербурга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

К линическое набл ю дение А.М. Карачун, Д.В. Гладышев, Ю.В. Пелипась, А.А. Доманский, К.К. Лебедев, М.А. Беляев, М.Е. Моисеев, П.А. Сапронов, Е.А. Петрова Опыт успешного лечения гигантских опухолей толстой кишки (два наблюдения) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Contents

Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

In focus V.T. Kokhnyuk Five-year cancer-specific survival of stage III colorectal cancer patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Literature reviews M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin Biological markers of rectal cancer neoadjuvant chemoradiotherapy efficacy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 T.Yu. Danzanova, G.T. Sinyukova, P.I. Lepedatu Specific features of the current diagnosis of colorectal cancer liver metastases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 L.V. Bolotina Optimization of metastatic colorectal cancer treatment with RAS mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Original reports Yu.A. Barsukov, А.G. Perevoshchikov, D.V. Kuzmichev, V.А. Аliyev, А.G. Malikhov, I.Sh. Tatayev, S.S. Balyasnikova, А.V. Polynovskiy Intersphincteric resections for low rectal cancer with anorectal region involvement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 S.A. Lazarev, A.F. Lazarev, K.G. Mamontov, A.G. Kotelnikov, S.L. Khays The role of preoperative regional chemotherapy for colorectal metastases in poor prognosis patients . . . . . . . . . . . 40 N.V. Dobrova, N.N. Semenov, G.M. Manikhas, N.Yu. Antimonik, Yu.V. Vakhabova, S.L. Gutorov Integration of bevacizumab in metastatic colorectal cancer chemotherapy regimens in 2 clinical centers in Moscow and Saint Petersburg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

Case report A.M. Karachun, D.V. Gladyshev, Yu.V. Pelipas, A.A. Domansky, K.K. Lebedev, M.A. Belyaev, M.E. Moiseev, P.A. Sapronov, E.A. Petrova Experience of successful treatment of giant colonic tumors: Two cases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

От редакции

Уважаемые коллеги! Этот номер журнала увидит свет в конце 2013 года, когда придет время подводить итоги и строить планы для дальнейшего научного развития. Завершился целый ряд важных мероприятий: VIII съезд Европейского общества колопроктологов в Белграде (ESCP), Европейский конгресс по онкологии, объединяющий Общества хирургов-онкологов (ESSO), химиотерапевтов (ESMO) и онкорадиологов (ESTRO). Многие обсуждения и заключения, принятые на этих собраниях, окажут значительное влияние на развитие клинических исследований в области онкопроктологии в ближайшие годы. В качестве основного материала в этом номере мы выбрали статью профессора В.Т. Кохнюка из Минска, посвященную исследованию варианта адъювантной химиотерапии колоректального рака. Авторам удалось на достаточном клиническом материале продемонстрировать эффективность разработанной схемы лечения. В настоящее время мало исследователей берутся за изучение различных режимов использования известных препаратов. Коллеги из Беларуси провели качественно спланированное клиническое исследование и предложили удобную в применении и экономически эффективную схему лечения. Тем не менее ее эффективность по сравнению с принятыми в европейских странах стандартами еще предстоит изучить. Не менее актуальна и проблема, поднятая группой авторов из ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, – лечение рака нижнеампулярного отдела прямой кишки с поражением аноректальной зоны анального канала. Это немногочисленная и очень тяжелая категория пациентов. В проведенном исследовании удалось продемонстрировать не только высокие онкологические результаты лечения, но и возможность выполнения сфинктеросохраняющих вмешательств с использованием интерсфинктерной технологии в условиях созданных новых вариантов комплексной терапии у этих больных. Дальнейшие разработки в данной области относятся к приоритетным направлениям развития онкопроктологии. Интересные материалы посвящены вопросам персонализированного лечения, изучению новых маркеров эффективности химиолучевой терапии, в том числе отдельная статья по роли мутации RAS. Широкое использование уже известных методов молекулярной диагностики может способствовать более рациональному выбору схем терапии у отдельных групп больных. В конце журнала вы сможете ознакомиться с интересным опытом коллег из Санкт-Петербурга по лечению гигантских опухолей толстой кишки. Наблюдения авторов показывают, что даже самые исходно безнадежные случаи могут подвергаться успешному лечению квалифицированными специалистами в условиях специализированных центров. Этот номер журнала мы планируем представить на XVII Российском онкологическом конгрессе. Это крупнейшее научное мероприятие, которое приобретает все большее значение для отечественной медицины. Мы желаем коллегам продуктивной работы на Конгрессе и будем рады видеть ваши новые публикации на страницах «Онкологической колопроктологии».

Главный редактор журнала доктор медицинских наук, профессор

Ю.А. Барсуков

4’2013

Пятилетняя канцерспецифическая выживаемость у больных колоректальным раком III стадии В.Т. Кохнюк ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», Минск, Республика Беларусь Контакты: Виктор Тихонович Кохнюк KVT53@yandex.ru

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В статье представлены отдаленные результаты радикального лечения пациентов с колоректальным раком (КРР) III стадии, проанализированы факторы прогноза, влияющие на канцерспецифическую выживаемость (КСВ), изучено влияние разработанного способа адъювантной химиотерапии (ХТ) (АХТ) на КСВ. Цель исследования: повышение эффективности лечения больных КРР III стадии путем разработки и применения варианта АХТ. Материалы и методы. Объектом исследования послужили пациенты (n = 395) с первичным КРР. Дополнительно к радикальному адъювантное лечение получили 192 пациента (из 395), остальные 203 получили только радикальное лечение. АХТ проводилась по разработанной нами схеме: кальция фолинат (лейковорин) в дозе 200 мг/м2 – 30-минутная внутривенная инфузия, непосредственно сразу после введения лейковорина осуществлялась 4-часовая внутривенная инфузия 5-фторурацила в дозе 400 мг/м2. Начало первого курса ХТ приходилось на 28–30-й день после радикальной операции. Продолжительность каждого курса составляла 5 дней с перерывами между курсами 4 нед. Всего проводилось 4–6 курсов ХТ. Выводы. Проведение АХТ по предложенной схеме позволило повысить 5-летнюю КСВ у пациентов с КРР III стадии с 51,1 ± 3,8 до 63,3 ± 4,9 % (p = 0,009). Ключевые слова: колоректальный рак, канцерспецифическая выживаемость, адъювантная химиотерапия Five-year cancer-specific survival of stage III colorectal cancer patients V.T. Kokhnyuk N.N. Alexandrov National Cancer Center of Belarus, Minsk The paper presents long-term results of radical treatment for stage III colorectal cancer patients. The prognostic factors affecting cancerspecific survival (CSS) are analysed, and the impact of the devised technique of adjuvant chemotherapy (ACT) on CSS is evaluated. Objective of the study: Enhancing the efficacy of stage III colorectal cancer treatment by devising and using a novel technique of ACT. Materials and methods. The study enrolled 395 primary colorectal cancer patients. Radical treatment alone was administered to 203 patients, the remaining 192 patients (of 395) received adjuvant therapy supplementary to radical treatment. ACT was carried out according to the regimen we had devised: 30-minute intravenous infusion of calcium-folinate (leucovorin) at a dose of 200 mg/m2 immediately followed by 4-hour intravenous infusion of 5-fluorouracil at a dose of 400 mg/m2. The first course of chemotherapy was started on day 28–30 after radical surgery. The duration of each course was 5 days with 4-week intervals between them. A total of 4–6 chemotherapy courses was performed. Conclusions. The proposed ACT regimen made it possible to improve 5-year CSS of stage III colorectal cancer patients from 51.1 ± 3.8 to 63.3 ± 4.9 % (p = 0.009). Key words: colorectal cancer, cancer-specific survival, adjuvant chemotherapy

Введение Одной из актуальных проблем современной онкологии является лечение больных колоректальным раком (КРР). Ежегодно в мире регистрируется около 1 200 000 новых случаев заболевания раком толстой кишки и 700 000 случаев смерти от него [1]. В Беларуси смертность от рака ободочной кишки в 2010 г. составила 12,7, от рака прямой кишки – 11,2 на 100 тыс. населения. Среди больных с впервые установленным КРР в 2010 г. у 17,1 % выявлена III стадия заболевания [2]. После радикального хирургического лечения 5-летняя выживаемость больных КРР III стадии составляет от 30 до 55 % [3, 4]. Одно из направлений

улучшения результатов лечения таких пациентов – назначение адъювантной химиотерапии (АХТ). Несмотря на уже давнее использование 5-фторурацила в лечении КРР – с 1957 г. [5], он не потерял своей актуальности и в настоящее время. Разнообразие препаратов и схем, основанных на использовании 5-фторурацила, полностью не исключает возможность прогрессирования опухолевого процесса в дальнейшем. Наиболее эффективные схемы обеспечивают 5-летнюю выживаемость больных КРР III стадии от 60 до 70 %. При изучении токсических эффектов 5-фторурацила были зарегистрированы: миелосупрессия, иммуносупрессия, кардиотоксичность, гепатoтоксичность. 5

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Были отмечены различные токсические эффекты различных режимов введения препарата. Болюсное введение 5-фторурацила и лейковорина в течение 5 дней (режим Mayo) сопровождается высокой частотой гематологических осложнений и стоматита. Еженедельный режим характеризуется снижением частоты стоматита и гематологических осложнений, но увеличением процента диареи. Режим Roswell Park сопровождается частой диареей. Низкодозный инфузионный режим чаще вызывает ладонно-подошвенный синдром. Нами разработан новый режим введения химиопрепарата (5-фторурацила), позволяющий при низкой токсичности получить хорошие отдаленные результаты лечения. Цель исследования: повышение эффективности лечения больных КРР III стадии путем разработки но вого метода АХТ. Материалы и методы Объектом исследования послужили пациенты (n = 395) с первичным КРР, получившие специальное лечение в ГУ «Республиканский научно-практиче ский центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» в период с 1999 по 2010 г. Исследование является когортным. Стадирование КРР проводили в соответствии с 6-й редакцией классификации опухолей по системе TNM международного противоракового союза (2002 г.) [6, 7]. Для обозначения локализации опухоли использовался 10-й пересмотр Международной статистиче ской классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), где С18 – злокачественные новообразования ободочной кишки, С19 – злокаче ственные новообразования ректосигмоидного соединения толстой кишки, С20 – злокачественные новообразования прямой кишки [8]. Основные характеристики больных раком прямой кишки, раком ректосигмоидного соединения толстой кишки, раком ободочной кишки представлены в табл. 1. Медиана наблюдения за всеми исследуемыми когорты составила 39 мес. Всем пациентам с морфологически верифицированным раком прямой кишки проводилась лучевая терапия, которая осуществлялась по методике 3-польного лечения (крестцовое поле, 2 ягодичных поля) в условиях 3D-планирования с использованием рентгеновского излучения линейного ускорителя (либо в условиях 2D-планирования с использованием излучения радиоактивного кобальта 60Co на гамма-терапевтической установке «Рокус-АМ») разовой очаговой дозой 5 Гр, суммарной очаговой дозой 25 Гр в течение 5 дней. Радикальные операции в зависимости от локализации опухоли выполнялись после окончания лучевой терапии на 1–3-е сутки.

Таблица 1. Основные характеристики больных КРР, включенных в исследование Локализация С20 (n = 160)

Локализация С19 (n = 84)

Локализация С18 (n = 151)

86 (53,7 %) 74 (46,3 %)

30 (35,7 %) 54 (64,3 %)

67 (44,4 %) 84 (55,6 %)

62 (54–67)

59 (51–68)

62 (52–69)

Т Т2 T3 Т4

10 (6,2 %) 131 (81,9 %) 19 (11,9 %)

6 (7,1 %) 55 (65,5 %) 23 (27,4 %)

6 (4,0 %) 79 (52,3 %) 66 (43,7 %)

N N1 N2

104 (65,0 %) 56 (35,0 %)

49 (58,3 %) 35 (41,7 %)

116 (55,6 %) 35 (23,2 %)

G G1 G2 G3 не определено

14 (8,8 %) 114 (71,2 %) 11 (6,9 %) 21 (13,1 %)

15 (17,8 %) 53 (63,1 %) 4 (4,8 %) 12 (14,3 %)

22 (14,6 %) 85 (56,3 %) 22 (14,6 %) 22 (14,6 %)

Вид лечения с АХТ 4–6 курсов АХТ без АХТ

81 (50,6 %) 73 (45,6 %) 79 (49,4 %)

38 (45,2 %) 34 (40,5 %) 46 (54,8 %)

73 (48,3 %) 61 (40,4 %) 78 (51,7 %)

Критерий Пол муж жен Возраст Медиана (квартили)

Все пациенты с опухолями ректосигмоидного соединения толстой кишки и ободочной кишки получили радикальное хирургическое лечение в зависимости от локализации опухоли. Дополнительно к радикальному адъювантное лечение получили 192 пациента (из 395), остальные 203 получили только хирургическое лечение. АХТ проводилась по разработанной нами схеме: кальция фолинат (лейковорин) в дозе 200 мг/м2 – 30-минутная внутривенная инфузия, непосредственно сразу после введения лейковорина осуществлялась 4-часовая внутривенная инфузия 5-фторурацила в дозе 400 мг/м2 (патент Республики Беларусь № 11723, 2008). Начало первого курса химиотерапии (ХТ) приходилось на 28–30-й день после радикальной операции. Продолжительность каждого курса составляла 5 дней с перерывами между курсами 4 нед (начало очередного курса не позднее 28-го дня от начала предыдущего курса лечения). Всего проводилось 4–6 курсов ХТ. Расчет индивидуальных дозировок препаратов выполнялся по формуле Дюбуа: на квадратный метр поверхности тела. Контролировались показатели периферической крови, данные электрокардиографии. По окончании последнего курса АХТ больные подвергались клинико-инструментальному обследованию, включающему: ультразвуковое исследование органов брюшной полости и органов малого таза, фиброколоноскопию, рентгенографию органов грудной клетки, другие методы по показаниям.

4’2013

Такой же объем клинико-инструментального обследования получали пациенты, подвергнувшиеся после радикального лечения только наблюдению. В работе оценено влияние различных факторов на 5-летнюю канцерспецифическую выживаемость (КСВ). В качестве факторов неблагоприятного прогноза рассмотрены: возраст, пол, локализация опу холи, глубина инвазии опухолью стенки кишки (Т), степень метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (N), отсутствие АХТ. В качестве события при расчете КСВ принимали факт смерти от причины, обусловленной онкологическим заболеванием. Наблюдение считалось завершенным, если пациент умер до даты завершения срока наблюдения. Наблюдение считалось цензурируемым в случае: – если к моменту завершения наблюдения пациент был жив; – выбытия пациента из-под наблюдения, при котором получить достоверную информацию о дальнейшей судьбе не представляется возможным. Для оценки выживаемости использовался метод Каплана–Майера [9–15]. Оценка выживаемости проводилась в контрольный срок 5 лет. Рассчитывались 95 % доверительные интервалы оценки выживаемости на основе оценки стандартной ошибки по формуле Гринвуда. При сравнении распределений выживаемости в различных группах использовались логранговый тест и Пето-и-Пето модификация теста Гехана–Вилкоксона (если отношение рисков между группами не постоянно) [7, 16]. Для оценки совместного влияния потенциальных факторов риска на выживаемость использовался регрессионный анализ. В анализе использовалась непараметрическая модель пропорциональных рисков Кокса [17], в которую включались факторы, значимость влияния которых на выживаемость составляла p < 0,1 в моновариантном анализе. Статистический анализ данных выполняли с использованием статистического пакета R V. 2.14.1 (GPL лицензия). Дополнительно подключались модули: Rcmdr, survival, rms. В случае установления у больного диагноза первично-множественного метахронного рака (25 человек) срок их наблюдения ограничился моментом выявления второй опухоли. Результаты Выполнен моновариантный анализ влияния различных факторов на 5-летнюю КСВ. Возраст 61 год и старше является достоверно неблагоприятным фактором прогноза, рассчитанная по Каплану–Майеру 5-летняя КСВ представлена в табл. 2. Сравнение 3 групп с различной локализацией КРР – С18, С19, С20 выявило тенденцию к различиям

в функциях выживаемости в группах (p = 0,061). После объединения групп с локализациями С18 и С19 выявлены значимые различия функций выживаемости между объединенной группой с С18–19 и группой с С20. В группе с локализацией опухоли в прямой кишке (С20) 5-летняя КСВ ниже, чем в группе с опухолью ободочной кишки и ректосигмоидного соединения (С18–19) и составила 49,1 ± 3,7 и 60,1 ± 4,9 % соответственно (p = 0,024).

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 2. Пятилетняя КСВ в группах пациентов ≤ 60 лет и ≥ 61 года Возрастная группа

5-летняя КСВ (%)

Стандартная ошибка

25–60 лет

60,5

4,4

61–75 лет

52,0

4,0

0,032

Пациенты с метастатическим поражением 4 и более регионарных лимфатических узлов (N2) продемонстрировали более низкую выживаемость по сравнению с пациентами с N1 (рис. 1, табл. 3). 1,0

0,8

0,6

0,4

0,2 N N1 N2

0,0

Время, мес Рис. 1. КСВ для групп с различной степенью метастатического поражения регионарных лимфатических узлов Таблица 3. Пятилетняя КСВ в группах с различной степенью метастатического поражения регионарных лимфатических узлов 5-летняя КСВ (%)

Стандартная ошибка

62,7

3,5

39,5

5,5

< 0,001

Анализ 3 групп больных с различной глубиной прорастания опухолью кишечной стенки (соответствующей T2, T3 и T4) выявил тенденцию к различиям в функциях выживаемости (p = 0,085). Исходя из немногочисленности группы с T2 (22 человека (5,6 %)) и наличия тенденции в различиях мы объединили группы с Т2 и Т3 в одну и сравнили ее с группой с T4. 7

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

После объединения групп выявлены различия в функциях выживаемости между группой с Т2–3 и группой с Т4 (рис. 2, табл. 4). 1,0

АХТ

5-летняя КСВ (%)

Стандартная ошибка

4–6 курсов АХТ

63,3

4,9

0 курсов АХТ

51,1

3,8

0,009

0,8

При уменьшении возраста в исследовании отмечено возрастание отношения рисков для 4 возрастных групп, представленных квартилями распределения возраста (табл. 6).

0,6

0,4

Таблица 6. Отношение рисков при непроведении АХТ в возрастных группах

0,2 T T2–3 T4

Отношение рисков, 95 % ДИ

25–52

2,43 [1,22; 4,85]

0,012

Рис. 2. КСВ для групп с T2–T3 и с T4

53–60

1,64 [1,10; 2,46]

0,016

Таблица 4. Пятилетняя КСВ в группах с различной глубиной прорастания опухолью стенки кишки

61–68

1,25 [0,82; 1,89]

0,299

68–75

0,97 [0,53; 1,76]

0,909

0,0 0

Возрастные группы, годы

Время, мес

5-летняя КСВ (%)

Стандартная ошибка

T2–3

59,6

3,4

46,2

5,8

0,029

В исследуемой когорте (n = 395) 4–6 курсов АХТ проведено 168 больным, 1–3 курса – 24 пациентам, остальные не получали АХТ. Выявлены достоверные различия в функциях выживаемости между этими 3 группами (p = 0,029), рис. 3.

Для пациентов в возрасте 60 лет и моложе проведение 4–6 курсов АХТ снижает риск наступления неблагоприятного исхода и повышает 5-летнюю КСВ с 48,9 до 71,9 % (p < 0,05). Выявленные при моновариантном анализе факторы неблагоприятного прогноза включены в регрессионную модель, распределение их по степени значимости представлено в табл. 7. Таблица 7. Относительный риск смерти от причины, связанной с раком, в связи с наличием неблагоприятных факторов

1,0

НеблагоприКоэфСтандарятный фактор фициент тная риска регрессии β ошибка

0,8

0,7715

0 курсов АХТ 0,6 0,4 0,2

Относительный риск (95 % ДИ)

0,1881

< 0,001

2,16 [1,50; 3,13]

0,5872

0,1967

< 0,003

1,80 [1,22; 2,65]

Локализация С20

0,5638

0,1865

< 0,003

1,76 [1,22; 2,53]

0,4969

0,2008

< 0,013

1,64 [1,12; 2,44]

АХТ 1–3 курса 4–6 курсов 0 курсов

0,0 0

Время, мес

Рис. 3. КСВ для групп в зависимости от количества курсов АХТ

Проведение 4–6 курсов АХТ по предложенной схеме позволило повысить 5-летнюю КСВ у пациентов с КРР III стадии (табл. 5). 8

Таблица 5. Пятилетняя КСВ для групп с и без АХТ

Обсуждение Необходимость проведения адъювантного лечения пациентам с КРР в случае установления III стадии заболевания в настоящее время не обсуждается. Результаты лечения рака прямой кишки хуже, чем других отделов толстой кишки, что обусловлено анатомически. В настоящее время один из путей улучшения результатов лечения больных раком прямой кишки – применение предоперационного курса лучевой терапии. Тотальная мезоректумэктомия положена в ос-

4’2013

нову радикализма хирургического компонента лечения рака прямой кишки, поскольку развитие локорегионарных рецидивов, а в итоге – и КСВ обусловлены удаленностью опухоли от латерального края резекции. В источниках литературы аналогично полученным нами результатам прослеживается взаимозависимость КСВ и количества пораженных регионарных лимфатических узлов: чем больше узлов поражено метастазами, тем ниже выживаемость [18–20]. Как в нашем исследовании, так и по результатам других исследований [21], прорастание опухолью серозной оболочки кишки и/или рядом расположенных органов и структур (Т4) является неблагоприятным фактором в отношении прогноза КСВ.

Применение 4–6 курсов АХТ по разработанной схеме повышает 5-летнюю КСВ больных КРР III стадии. Выводы Проведение АХТ по предложенной схеме позволило повысить 5-летнюю КСВ у пациентов с КРР III стадии с 51,1 ± 3,8 до 63,3 ± 4,9 % (p = 0,009). Наиболее неблагоприятными факторами прогноза КСВ пациентов с КРР III стадии являются: локализация опухоли в прямой кишке; глубина прорастания опухолью кишечной стенки, соответствующая T4; распространенность метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, соответствующая N2; отсутствие АХТ.

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60:277–300. 2. Океанов А.Е., Моисеев П.И., Якимович Г.В. Злокачественные новообразования в Беларуси 2001–2010. Под ред. О.Г. Суконко, М.М. Сачек. Минск: РНПЦ МТ, 2011. 220 с. 3. Электронный ресурс http://www.alternative-cancer-treatments. com/colon-cancer-prognosis.htm (дата доступа 01.10.2013). 4. Adjuvant chemotherapy for localized colon cancer. Fluorouracil + folinic acid for node-positive, non-metastatic disease. Prescrire Int 2011 Feb;20(113):46–9. 5. Sobrero A., Guglielmi A., Grossi F. et al. Mechanism of action of fluoropyrimidines: relevance to the new developments in colorectal cancer chemotherapy. Semin Oncol 2000;27:72–7. 6. Sobin L.H., Wittekind Ch., eds. TNM Classification of MalignantTumours, 6th ed. New York: Wiley-Liss, 2002. 7. Greene F.L., Page D., Morrow M. et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York: Springer, 2002.

8. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10): Краткий вариант. Минск: ООО «Асар», 2001. 400 с. 9. Lee E.T., Wang J.W. Statistical methods for survival data analysis. 3rd ed. New York: John Wiley & Sons, 2003. 521 p. 10. Estève J., Benhamou E., Raymond L. Statistical methods in cancer research. IV. Descriptive epidemiology. IARC Scientific Publications. Lyon, 1994. 11. Cox D.R., Oakes D. Analysis of survival data. New York: Chapman & Hall, 1985. 12. Lee E.T., Wang J.W. Survival methods for survival data analysis. New York: John Wiley & Sons, 1975. 13. Selvin S. Survival analysis for epidemiologic and medical research. Cambridge University Press, 2008. 14. Kleinbaum D.G., Klein M. Survival analysis. A self-learning text. 2nd ed. Springer-Verlag, 2005. 590 p. 15. Fisher R.A. A new test for 2 × 2 tables. Nature 1945;156:388.

16. An introduction to survival analysis, Mark Stevenson, EpiCentre, IVABS, Massey University, June 4, 2009. 17. Vittinghoff E., Glidden D.V., Shiboski S.C. et al. Regression methods in biostatistics: linear, logistic, survival, and repeated measures models. Springer, 2004. 18. Le Voyer T.E., Sigurdson E.R., Hanlon A.L. et al. Colon cancer survival is assotiated with increasing number of lymph nodes analyzed: secondary survey of intergroup trial INT-0089. J Clin Oncol 2003;21(15):2912–19. 19. Berger A.C., Sigurdson E.R., LeVoyer T. et al. Colon cancer survival is assotiated with decreasing ratio of metastatic to examined lymph nodes. J Clin Oncol 2005;23:8706–12. 20. Wong J.H., Steinemann S., Tom P. Volume of lymphatic metastases does not independently influence prognosis in colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20:1506–11. 21. Gunderson L.L., Jessup J.M., Sargent D.J. Revised TN categorization for colon cancer based on national survival outcomes data. J Clin Oncol 2010;28(2):264–71.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Биологические маркеры эффективности предоперационной химиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин Отделение клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Михаил Юрьевич Федянин fedianinmu@mail.ru Сочетание хирургического и предоперационного химиолучевого лечения является основой лечебной тактики больных местнораспространенным раком прямой кишки. Тем не менее у ряда пациентов не удается достигнуть ответа на лечение. В настоящее время широко проводится поиск биологических маркеров эффективности предоперационной химиолучевой терапии при местнораспространенном раке прямой кишки. Уделяется внимание компонентам различных сигнальных путей опухолевой клетки (EGFR-путь, Wnt-путь), клеточного цикла и апоптоза, стромы опухоли. Проведено несколько исследований с применением микрочипирования ДНК. В настоящей обзорной статье рассматривается предикторное значение данных биологических маркеров. Ключевые слова: рак прямой кишки, предоперационная химиолучевая терапия, биомаркеры Biological markers of rectal cancer neoadjuvant chemoradiotherapy efficacy M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Combination of neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery is the basic treatment for locally advanced rectal tumors. Despite that, a subgroup of patients does not benefit from combined treatment. A wide search of biological markers predicting neoadjuvant chemoradiotherapy efficacy is currently conducted. Tumor cell signal pathways are investigated (EGFR, Wnt), cell cycle and apoptosis, tumor stroma. Several studies with DNA microarray analysis were conducted. Predictive value of these biological markers is reviewed in this article. Key words: rectal cancer, preoperative chemoradiotherapy, biomarkers

Введение Сочетание хирургического и предоперационного химиолучевого лечения является основой лечебной тактики больных местно-распространенным раком прямой кишки. В настоящее время комбинация предоперационной химиолучевой терапии (ХЛТ) с фторпиримидинами и хирургического лечения позволяет добиться полного лечебного патоморфоза у 15–25 % больных, а также значительно уменьшить частоту рецидивов. Тем не менее у ряда пациентов не удается достигнуть ответа на лечение. При этом введение новых химиопрепаратов в схему и изменение режима лучевого воздействия не привели к значимому улучшению получаемых результатов или находятся на этапе исследований. Поэтому в качестве альтернативного подхода к улучшению результатов лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки можно рассматривать изучение маркеров эффективности предоперационной ХЛТ. Именно этому посвящена настоящая обзорная статья. Рассматривается предикторное значение компонентов различных сигнальных путей опухолевой клетки, клеточного цикла и апоптоза, стромы опухоли, результаты исследований микрочипирования ДНК. 10

Сигнальный путь EGFR-KRAS-MAPK Сигнал через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) передается через ряд внутриклеточных белковых молекул (RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-AktmTOR) на геном клетки и оказывает влияние на такие клеточные процессы, как дифференцировка, пролиферация, миграция, ангиогенез, апоптоз, синтез белка. В 60–80 % случаев рака толстой кишки отмечена гиперэкспрессия EGFR, что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [1]. В исследованиях in vitro показано, что опухолевые клетки с гиперэкспрессией EGFR проявляют резистентность к лучевой терапии (ЛТ) [2, 3]. Несмотря на это, в большинстве исследований не отмечена корреляция между экспрессией EGFR и эффективностью химиолучевого лечения больных раком прямой кишки. Следует отметить, что в этих ранних исследованиях проводилось деление экспрессии EGFR на отсутствие и наличие. Лишь в одном из них выявлена обратная корреляция между экспрессией EGFR и объективным эффектом ХЛТ. При разделении пациентов по интенсивности экспрессии EGFR также подтверждено, что у больных, чьи опухоли имели более 50 % клеток, экспрессирующих EGFR, отмечалось и более короткое время до прогрес-

4’2013

сирования [4]. В более крупном исследовании (n = 183) выявлено, что гиперэкспрессия EGFR встречалась в 45 % опухолей с T3–4 стадией в сравнении с 31 % при опухолях T0–2. При многофакторном анализе отмечено, что низкая экспрессия EGFR статистически значимо предсказывает снижение показателя T после проведенного химиолучевого лечения [5]. Однако в современных исследованиях не доказано предикторное значение экспрессии EGFR в опухоли прямой кишки в отношении эффективности предоперационного химиолучевого лечения [6]. Интересным видится изучение полиморфизма гена EGFR. Так, было выявлено, что замена нуклеотида в промоторе гена EGFR может приводить к изменению экспрессии гена. У гомозигот GG на участке гена EGFR Sp1-216 выраженный ответ на предоперационное лечение наблюдался лишь у 33 % больных. Тогда как у гетерозигот GT или гомозигот TT частота выраженного ответа на лечение составила 64 % [7]. Мутации в гене KRAS являются одним из главных моментов в канцерогенезе рака толстой кишки. Такие мутации приводят к состоянию постоянной активации MAPK (mitogen-activated protein kinase) пути. Частота му тации гена при раке прямой кишки доходит до 48 % [8]. В некоторых предклинических работах отмечена радиорезистентность опухолевых клеток с мутацией в гене KRAS [9, 10]. В исследованиях, выполненных Р. Luna-Perez и J. Garcia-Aguilar et al. у 37 и 132 больных раком прямой кишки, была показана большая эффективность предоперационной ХЛТ при диком типе гена [11, 12]. В то же время в другом исследовании (n = 56) статус гена KRAS не коррелировал с эффектом предоперационной терапии [13]. Таким образом, отсутствие общепринятой методики оценки экспрессии рецептора EGFR в опухоли у больных раком прямой кишки затрудняет его оценку как маркера, предсказывающего ответ на ХЛТ. Аналогичная роль мутации KRAS также остается неопределенной. Возможно, следует дифференцированно подходить к локализациям мутации в гене. Тем не менее результаты многочисленных исследований вторых фаз свидетельствуют, что введение ингибиторов EGFR (цетуксимаб или панитумумаб) в химиолучевой компонент лечения больных раком прямой кишки при диком типе гена не приводит к повышению частоты полных патоморфологических регрессий. Тимидилатсинтетаза Тимидилатсинтетаза является одним из ключевых ферментов, принимающих участие в синтезе пиримидинов для строительства ДНК, а именно в образовании дезоксиуридинтрифосфата из дезоксиуридинмонофосфата. В ряде работ было показано, что гиперэкспрессия тимидилатсинтетазы является неблагоприятным прогностическим фактором у больных раком толстой кишки и ассоциирована с резистентностью

к 5-фторурацилу [14, 15]. Тем не менее, суммируя данные всех работ, в настоящее время не рекомендуется использовать данные об активности тимидилатсинтетазы для определения прогноза течения болезни больных метастатическим раком толстой кишки или рассматривать ее в качестве предиктора эффективности фторпиримидинов. Проводились работы по изучению предикторных и прогностических свойств уровня экспрессии тимидилатсинтетазы и при местно-распространенном раке прямой кишки. Их результаты также оказались противоречивы. В работе R.P. Saw et al. у больных с отсутствием экспрессии тимидилатсинтетазы в опухоли чаще достигалось снижение стадии после ХЛТ, но не после лучевого лечения [16]. В то же время в исследовании F.V. Negri et al., наоборот, больные с высокой экспрессией тимидилатсинтетазы в опухоли чаще отвечали на предоперационную ХЛТ (88 против 13 %) [17]. В небольшом исследовании K.L. Spindler et al. комбинация определенных полиморфизмов генов тимидилатсинтетазы, EGFR и EGF позволила в 41 % случаев предсказать наступление полного эффекта на ХЛТ, а в 90 % – неполного эффекта [7]. Все исследования включали в себя небольшое ко личество больных, применялись различные режимы химиотерапии, поэтому в настоящее время предикторные способности данного маркера не доказаны в отношении предоперационного химиолучевого лечения местно-распространенного рака прямой кишки.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Регуляторы клеточного цикла и апоптоза Одним из хорошо изученных маркеров является индекс пролиферации Ki-67. В предклинических работах не обнаружено влияния данного параметра на чувствительность клеток аденокарциномы прямой кишки к химиотерапии или лучевому воздействию [18]. Результаты клинических исследований оказались противоречивы. В одной работе отмечено, что чем выше индекс пролиферации, тем чаще удавалось достигать объективного эффекта на ХЛТ [19]. В другой показано обратное – ответ на химиолучевое лечение чаще наблюдался в опухолях с низким Ki-67 [20]. Тем не менее в большинстве работ никаких корреляций обнаружено не было [21–28]. Таким образом, данный показатель не может применяться для прогнозирования эффекта предоперационной терапии при раке прямой кишки. Р53 – один из ключевых компонентов процессов регуляции клеточного цикла и апоптоза. Является одним из наиболее часто оцениваемых маркеров в исследованиях по прогнозированию эффекта ХЛТ при раке прямой кишки. В исследованиях применявшиеся методы определения состояния р53 можно разделить на 2 группы: определение мутации в гене р53 (например, полимеразная цепная реакция) или определение экспрессии гена по уровню белка р53 (иммуногистохимия). В большинстве работ, в том 11

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

числе и наиболее крупных из них (H.J. Chang et al. [26] (n = 130) и F. Bertolini et al. [29] (n = 91)) не было обнаружено корреляции между наличием мутации гена р53 или его экспрессией и результатами ХЛТ. Р21 – опухолевый супрессор, останавливающий клеточный цикл в ответ на повреждение ДНК. Однако в злокачественных клетках, при диком типе гена р21 отмечается подавление апоптоза в ответ на химиолучевое воздействие [30–33]. А в опытах in vitro при мутированном типе гена р21 или низкой экспрессии неизмененного р21 чувствительность клеток рака толстой кишки к ЛТ повышается [34]. Результаты предклинических работ были подтверждены лишь в 2 клинических исследованиях [23, 29], тогда как в других работах обнаружена обратная зависимость: при низкой экспрессии р21 реже достигался объективный ответ на предоперационное лечение рака прямой кишки и отмечалась низкая выживаемость в данной группе больных [22, 27]; или корреляции обнаружено не было [17, 24, 35]. Небольшие размеры выборок и различия в химио лучевом лечении являются возможным объяснением полученных противоречивых результатов. Требуется проведение крупных проспективных исследований для определения предикторных свойств р21. Bax/bcl-2 – белки, вовлеченные в процессы апоптоза. При потере функции bax клетки рака толстой кишки становятся химиорезистентными, в том числе и к 5-фторурацилу [36, 37]. В большинстве клинических исследований роль bax в предсказании эффективности при химиолучевом лечении рака прямой кишки не подтвердилась [23, 27]. Только в исследовании H.J. Chang et al., включившем в анализ 130 больных, отмечено, что в группе с полным ответом на химиолучевое лечение чаще встречались опухоли с гиперэкспрессией bax (54 против 29 %) [26]. Гиперэкспрессия bcl-2 ассоциирована с резистентностью к химиотерапии и лучевому воздействию [38–40]. Роль bcl-2 в качестве предиктора предоперационного лечения местно-распространенного рака прямой кишки не подтвердилась в клинических исследованиях [41]. Сурвивин – белок, относящийся к семейству ингибиторов апоптоза, участвует в процессах клеточного деления, адаптации к стрессу и регуляции апоптоза [42]. В экспериментальных работах отмечена обратная корреляция экспрессии сурвивина с выраженностью апоптоза, индуцированного лучевым воздействием [43]. T. Sprenger et al. и F. Rödel et al. на данных 116 и 59 больных соответственно показали, что высокий уровень сурвивина в опухоли до начала лечения коррелировал с более высоким значением показателя T, стадией заболевания, низким индексом апоптотической активности и коротким временем до прогрессирования. Под действием ХЛТ уровень экспрессии сурвивина уменьшался. У больных с высокой экспрессией сурвивина в резидуальной опухоли после химиолучевого воздействия была выше частота рецидивов (26 против 6 %)

в исследовании F. Rödel [44] и частота развития метастазов (71 против 15 %) в исследовании T. Sprenger [45]. Предикторные свойства белка пока изучаются. В настоящее время проводятся исследовательские работы по изучению роли таких регуляторов клеточного цикла и апоптоза, как PLK1, Aurora A, cyclin E, PCNA, XIAP, каспазы, DIABLO, Smac, в развитии резистентности к ХЛТ рака прямой кишки. Однако получаемые результаты не позволяют сделать однозначных выводов об их предикторных способностях. Элементы стромы опухоли Наряду с самими опухолевыми клетками большое влияние на свойства опухоли оказывает и микроокружение, и в первую очередь стромальный компонент новообразования. Фибробласты опухолевой ткани играют важную роль в поддержании пролиферации, инвазии и метастазирования опухолевых клеток [46–48]. Маркерами присутствия таких клеток являются белок, активирующий фибробласты (FAP-α), стромальный клеточный фактор (SDF-1), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Активирующий фибробласты белок (FAP-α), стромальный клеточный фактор (SDF-1) FAP-α обладает ангиогенными свойствами, а SDF-1, известный также как хемокин CXCL12, ассоциирован с миграцией и способностью опухолевых клеток к метастазированию [49, 50]. При раке толстой кишки экспрессия SDF-1 ассоциирована с метастазированием опухоли и неблагоприятным прогнозом течения болезни [51, 52]. При изучении экспрессии мРНК и уровня белка обоих факторов в опухоли и сыворотке крови больных раком прямой кишки (n = 56) после предоперационного химиолучевого лечения было установлено, что в резидуальной опухоли экспрессия FAP-α наблюдается в 15,6 %, а SDF-1 – в 36,8 % случаев. Отмечается высокая корреляция между экспрессией FAP-α и SDF-1 в резидуальной опухоли. И если уровень экспрессии SDF-1 в опухоли коррелировал с уровнем аналогич ного белка в сыворотке крови, то зависимости меж ду экспрессией FAP-α в опухоли и уровнем FAP-α в сыворотке отмечено не было. Экспрессия обоих фак торов в опухоли была ассоциирована с низкой вы живаемостью, но не с патоморфологическим эффек том [53]. Рецептором к SDF-1 (CXCL12) является CXCR4. У 53 больных определяли экспрессию CXCR4 и SDF-1 в резидуальной опухоли прямой кишки после завершения предоперационного химиолучевого лечения. Среди пациентов с высокой экспрессией и SDF-1, и CXCR4 чаще развивались отдаленные метастазы. При этом наихудшие показатели безрецидивной выживаемости были в группе больных с высокой экспрессией одновременно обоих маркеров [54].

4’2013

Тем не менее небольшое количество больных в исследованиях, определение маркеров после завершения ХЛТ и ретроспективный характер работы не позволяют делать однозначных выводов о роли FAP-α и SDF-1 в прогнозировании эффекта предоперационного лечения при раке прямой кишки [53]. Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) К функциям TGF-β относятся стимуляция ангиогенеза в опухоли, подавление иммунного ответа. Также этот белок способствует инвазии и метастазированию опухоли. Вырабатывается он как опухолевыми клетками, так и клетками стромы опухоли [55]. Выявлена более высокая экспрессия TGF-β в опухоли в сравнении с неизмененным эпителием прямой кишки. При этом под действием предоперационной ЛТ экспрессия TGF-β значимо снижается [56]. Учитывая эти данные, TGF-β стал изучаться в качестве маркера эффективности предоперационной ХЛТ при раке прямой кишки. В исследование E. Angenete et al. было включено 110 больных, 49 % проводилась предоперационная ЛТ. С эффектом ЛТ уровень TGF-β ни в резидуальной опухоли, ни в плазме крови не коррелировал. Однако он был выше у больных с синхронными отдаленными метастазами [57]. Возможно, уровень TGF-β, FAP-α, SDF-1 и CXCR4 могут служить маркерами наличия отдаленных метастазов рака прямой кишки. Маркеры ангиогенеза Ангиогенез является одним из основных условий опухолевого роста и метастазирования. Процесс ангио генеза сложен и многокомпонентен, представляет собой баланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами. В ряде исследований, проведенных в 1990-х годах, было показано, что уровень VEGF в сыворотке и в опухолевой ткани имеет прогностическое значение для больных раком толстой кишки [58]. В исследовании I. Zlobec et al. выявлена выраженная корреляция между достижением полного лечебного патоморфоза после ЛТ и отсутствием или низким уровнем экспрессии VEGF в опухоли прямой кишки [59]. Также в ряде работ отмечена связь между высокой экспрессией VEGF в опухоли и низкими показателями выживаемости после предоперационной ЛТ рака прямой кишки [60]. В работе турецких исследователей средний уровень VEGF был значимо ниже в группе больных с полным лечебным патоморфозом после ХЛТ [61]. Однако в других работах не было подтверждено ни предикторного, ни прогностического значения уровня VEGF в опухоли как до, так и после предоперационной ХЛТ [29]. Также противоречивы результаты работ по оценке предикторных способностей уровня экспрессии HIF-1α (фактор, индуцируемый гипоксией) в отношении предоперационной терапии рака прямой кишки [62]. К компонентам ангиогенеза можно отнести и матриксные металлопротеиназы (MМP), образующиеся

при действии тромбоспондинов. MMP9 – матриксная металлопротеиназа 9, фермент, в основе действия которого лежит способность вызывать деградацию компонентов матрикса и тем самым способствовать процессам инвазии и метастазирования опухоли [61]. Под действием ХЛТ происходит снижение уровня MMP9 в опухоли прямой кишки. Однако если экспрессия MMP9 остается повышенной, то это ассоциировано с низкой эффективностью предоперационного лечения [61, 63]. Учитывая противоречивые результаты работ по маркерам ангиогенеза, возможно, необходимо оценивать экспрессию VEGF в совокупности с другими факторами. Например, опухоли с одновременной высокой экспрессией VEGF и EGFR обладали крайне высокой резистентностью к ХЛТ в исследовании I. Zlobec et al. [64].

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Маркеры стволовых опухолевых клеток Небольшая субпопуляция опухолевых клеток, обладающих способностью к самообновлению, дифференцировке и пролиферации, получила название стволовых опухолевых клеток, или инициирующих опухоль клеток. Эти клетки обладают не только туморогенными свойствами, но и способны выживать при химиолучевом воздействии [65, 66]. Наиболее часто в качестве маркеров таких клеток выступают CD-144, CD-24, CD-166, CD-44, OCT4, SOX2 и LGR5. Одним из маркеров стволовых клеток рака толстой кишки является CD133 [67, 68]. CD133-положи тельные опухолевые клетки проявляют свою резистентность к ХЛТ посредством активации механизмов репарации ДНК, увеличения продукции цитокинов (интерлейкин 4) и повышения экспрессии генов с антиапоптотическими свойствами [69–71]. Экспрессия CD133 чаще встречается при раке прямой кишки, чем при раке ободочной кишки, достигая 80 %. При этом умеренная и выраженная экспрессия при аденокарциноме прямой кишки наблюдается практически у половины больных [72]. Также исследователи полагают, что только цитоплазматическая, а не апикальная и мембранная иммуногистохимическая окраска CD133 характерна для стволовых опухолевых клеток [73, 74]. В исследовании, проведенном H. Yasuda et al., одновременно оценивалась экспрессия EGFR, VEGF и CD133 в аденокарциноме прямой кишки до и после проведения предоперационного химиолучевого лечения. В образцах опухоли до ХЛТ отмечена выраженная позитивная корреляция между экспрессией CD133 и EGFR (r = 0,774). Корреляция между CD133 и VEGF, а также VEGF и EGFR была менее сильная (r = 0,378 и 0,39). В образцах опухоли после ХЛТ такой корреляции не наблюдалось. Интересно, что после воздействия комбинации химиотерапии и ЛТ экспрессия CD133 значимо возрастала, а экспрессия VEGF и EGFR снижалась. Прогрессирование болезни чаще наблюда13

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

лось в группе с высокой экспрессией CD133 в резидуальной опухоли, но не VEGF или EGFR. Продолжительность жизни также была короче в группе больных с высокими значениями CD133 в резидуальной опухоли. Однако небольшое количество больных в исследовании (n = 40) и небольшое число прогрессирований (n = 6) позволили лишь рекомендовать данный маркер к дальнейшему изучению [73]. В наиболее крупное исследование по оценке предикторных и прогностических свойств CD133 при предоперационной ХЛТ местно-распространенного рака прямой кишки было включено 126 больных. Перед началом лечения экспрессия CD133 была отмечена в 69 % опухолей, высокая же экспрессия (> 40 % клеток) выявлена в 48 %. В резидуальной опухоли высо кая экспрессия CD133 выявлена уже у 61 % больных. Ни один из клинико-патоморфологических параметров, а также развитие прогрессирования болезни не были ассоциированы с высокой экспрессией CD133 (> 40 % клеток) ни в материале до лечения, ни в резидуальной опухоли. Тем не менее в группе пациентов, у которых отмечено увеличение экспрессии CD133 (более медианы), в процессе терапии чаще развивались рецидивы и метастазы, а выживаемость была ниже независимо от характера химиотерапевтического компонента (с оксалиплатином или без него) [75]. В других, менее крупных исследованиях также подтверждена прогностическая роль CD133. Выявлено, что для муцинозного гистотипа опухолей прямой кишки не характерна высокая экспрессия CD133 ни до, ни после ХЛТ [76]. Отмечена обратная корреляция между экспрессией CD133 и фактора, индуцированного гипоксией (HIF-2α), в резидуальной опухоли после завершения ХЛТ, но не перед началом лечения [77]. Однако S.V. Shmelkov et al. показали, что для выделения стволовых опухолевых клеток недостаточно ориентироваться только на CD133 [78]. Оказалось, что только 1 из 262 клеток аденокарциномы прямой кишки, экспрессирующих CD133, обладает способностью к развитию опухоли, т. е. является стволовой опухолевой клеткой, или опухоль-инициирующей клеткой [68]. В качестве других маркеров стволовых опухолевых клеток рассматриваются OCT4 и SOX2. Эти белки являются транскрипционными факторами, необходимыми для поддержания и функционирования нормальных клеток-предшественниц. Активация генов OCT4 и SOX2 приводит к формированию у фибробластов фенотипа, подобного эмбриональным стволовым клеткам [79, 80]. Японские авторы оценили экспрессию генов CD133, OCT4 и SOX2 в опухоли прямой кишки до и после ХЛТ. Интересно, что перед началом терапии экспрессия OCT4 сильно коррелировала с экспрессией SOX2 (r = 0,991), при этом корреляции между CD133 и OCT4, а также между CD133 и SOX2 выявлено не было. Как и в других работах, ХЛТ приводила к увеличению экспрессии CD133, но снижению OCT4

и SOX2. Экспрессия этих 3 генов не была ассоциирована с патоморфологическим ответом, однако у больных с прогрессированием заболевания отмечались более высокие исходные показатели всех маркеров [81]. Еще одним маркером, отражающим стволовые свойства клетки, является CD24. CD24 вовлечен в процессы клеточной адгезии, а также, взаимодействуя с Р-селектином на эндотелиальных клетках и тромбоцитах, способствует процессу метастазирования опухоли [82, 83]. При анализе эффективности предоперационного лечения 50 больных раком прямой кишки (11 – только ЛТ и 39 – химиолучевое лечение) было оценено предикторное значение коэкспрессии маркеров CD133 и CD24. Опухоли с высокой коэкспрессией маркеров оказались менее чувствительными к ХЛТ. В этом же исследовании изучалось предикторное значение и других молекулярных маркеров: HER-2/neu, EGFR, VEGF, MIF, p53, p21, Ki-67, Bcl-1, Bcl-2, APAF-1. Экспрессия ни одного из них не была ассоци ирована с ответом на предоперационное лечение [84]. Было предложено использовать в качестве маркера стволовых опухолевых клеток трансмембранный гликопротеин CD44, вовлеченный в процессы роста, выживания, дифференцировки и подвижности клеток. При анализе коэкспрессии CD133 и CD44 было обнаружено, что зачастую маркеры выявляются в различных клетках опухоли, а их коэкспрессия – событие достаточное редкое. Однако клетки, экспрессирующие CD44, обладают высокой туморогенностью [85]. При изучении прогностической роли CD44-позитивных клеток при раке толстой кишки получены противоречивые результаты [86, 87]. Так, у больных раком прямой кишки после только хирургического лечения экспрессия ни CD133, ни CD44 не была ассоциирована с развитием в дальнейшем рецидива. Однако на выживаемость влияла экспрессия CD133, но не CD44 [88]. В работе, посвященной оценке прогностической роли CD133 и CD44 в резидуальной опухоли после завершения ХЛТ местно-распространенного рака прямой кишки, выявлено, что экспрессия CD133 ассоциирована с низкой выживаемостью пациентов. В то же время экспрессия CD44, как и в предыдущем исследовании, не влияла на отдаленные результаты лечения [89]. A. Kawamoto et al. изучили динамику изменения экспрессии CD133 и CD44 до и после предоперационного химиолучевого лечения больных раком прямой кишки. Выявлено, что экспрессия CD133 увеличивается в 1,4 раза на каждые 5 Гр ЛТ, а CD44 – снижается независимо от дозы лучевого воздействия. При этом уровень экспрессии CD133 до предоперационного лечения не влиял на прогноз заболевания, тогда как при высокой экспрессии CD133 в резидуальной опухоли отмечалась статистически значимо более низкая выживаемость. Как и в других работах, уровень экспрессии CD44 ни до, ни после ХЛТ не влиял на результаты лечения больных [90].

4’2013

Работ, посвященных роли CD166 при раке именно прямой кишки, найти не удалось. Однако известны работы о негативном прогностическом значении экспрессии данного маркера стволовых опухолевых клеток при раке толстой кишки [87]. Таким образом, выделение маркеров стволовых клеток имеет обнадеживающий характер, особенно это касается таких маркеров, как CD133, CD44 в строме опухоли, CD24. Сигнальный путь LGR5-Wnt-β-catenin-TCF4 Сигнальный путь Wnt является одним из ключевых в канцерогенезе рака толстой кишки. Поэтому большое внимание в исследованиях уделяется молекулам, составляющим этот путь. LGR5 представляет собой член подсемейства гликопротеиновых гормональных рецепторов, являющихся мишенью в сигнальном пути Wnt. Кроме того, он рассматривается в качестве потенциального маркера стволовых клеток эпителия толстой кишки [91, 92]. Проведен анализ экспрессии LRG5 и CD44 в опухоли 52 больных раком прямой кишки, получавших предоперационную ХЛТ [93]. Экспрессия белка LGR5 была ассоциирована с высокой дифференцировкой резидуальных опухолей, а высокий уровень мРНК LGR5, но не белка, был ассоциирован как с низкой степенью лечебного патоморфоза, так и с непродолжительной выживаемостью больных. Матричная РНК CD44 была выявлена в 30,8 % резидуальных опухолей. При этом экспрессия белка CD44 в опухолевых клетках не была ассоциирована с результатами лечения. А экспрессия белка CD44 в строме резидуальной опухоли коррелировала с низкой степенью лечебного патоморфоза и развитием рецидива болезни. Высокая экспрессия мРНК CD44, но не белка, в опухолевых клетках и в строме опухоли была ассоциирована с непродолжительной общей выживаемостью. При многофакторном анализе признаков, влияющих на общую выживаемость, негативное прогностическое значение экспрессии CD44 в строме опухоли было подтверждено. Этими же авторами на этой же популяции больных было показано наличие положительной корреляции между экспрессией мРНК LGR5 и мРНК LKB1 в резидуальной опухоли прямой кишки после завершения ХЛТ. Гиперэкспрессия обоих генов была ассоциирована с меньшей частотой патоморфологических эффектов [94]. Печеночная киназа B1 (LKB1), также известная как STK11, вовлечена в процессы регуляции клеточного цикла, пролиферации, метаболизма, необходима для дифференцировки клеток аденокарциномы толстой кишки, жизнедеятельности гемопоэтических стволовых клеток [95–97]. TCF4 – транскрипционный фактор, активирующийся при передаче сигнала с сигнального пути WNT, принимает участие в процессах эмбрионального развития и поддержания гомеостаза. В исследованиях

на клеточных линиях рака прямой кишки было по казано, что отсутствие экспрессии TCF4 ассоциировано с более высокой чувствительностью опухолевых клеток к лучевому воздействию [98]. Полученные данные были подтверждены при определении профиля экспрессии генов для предсказания чувствительности опухоли к ХЛТ в клиническом исследовании. Один из гиперэкспрессированных генов в группе больных с резистентной к ХЛТ опухолью был TCF4 [99]. Таким образом, экспрессия LGR5 и TCF4 представляется перспективным потенциальным предиктором эффекта предоперационной ХЛТ. В настоящее время проводятся исследования по изучению роли других составляющих Wnt-пути, в том числе и β-catenin.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Эпигенетические маркеры Рассмотрим роль двух основных механизмов эпигенетической регуляции экспрессии генов при раке прямой кишки: модификация гистонов – белков, участвующих в формировании хроматина, и действие микроРНК, отвечающих за посттранскрипционное подавление экспрессии генов. Одним из маркеров модификации гистонов может служить Rsf-1 – фактор, ремодулирующий хроматин. Высокий уровень экспрессии Rsf-1 в опухоли прямой кишки как до, так и после ХЛТ был ассоциирован со значением Т3–4, низким патоморфологическим эффектом лечения, а также низкими показателями выживаемости. При этом при многофакторном анализе данный маркер сохранил свое влияние на выживаемость [100]. Примером маркера среди микроРНК с предикторными способностями в отношении предоперационной ХЛТ является микроРНК-135b. Данная микроРНК снижает экспрессию белка АРС, тем самым приводит к активации сигнального пути Wnt-βcatenin-TCF4. При изучении профиля микроРНК больных с местно-распространенным раком прямой кишки, получавших ХЛТ, было выделено 49 микроРНК, экспрессия которых отличалась от неизмененного эпителия кишки. Однако только высокая экспрессия микроРНК-135b была ассоциирована с низкой безрецидивной и общей выживаемостью [101]. Таким образом, применение одного-единственного маркера не позволяет в достаточной степени прогнозировать эффект предоперационной ХЛТ при мест но-распространенном раке прямой кишки. Поэтому следующим этапом в изучении данного вопроса стало проведение микрочипирования ДНК для определения профиля экспрессии генов в качестве предикторов химиолучевого воздействия. Микрочипирование ДНК (microarray analysis) Микрочипирование ДНК направлено на определение профиля мРНК в опухоли, по которому можно определить различия в экспрессии генов между раз15

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

личными группами больных или воспроизвести сеть сигнальных путей в опухолевой клетке. Все работы при раке прямой кишки можно разделить в зависимости от субстрата, на котором выполнялось микрочипирование ДНК: на клеточных линиях или на образцах опухоли больных раком прямой кишки. Полученные данные значительно разнятся, поэтому в нашей статье мы представим результаты работ, выполненных только на материале опухоли больных. В исследование, проведенное B.M. Ghadimi et al., было включено 23 больных. С помощью микрочипирования ДНК были выявлены различия в экспрессии 54 генов между ответившими и не ответившими на химиолучевое лечение опухолями, если оценивать эффект терапии по снижению показателя Т. Наибольший интерес представляли гены, которые вовлечены в механизмы репарации ДНК, такие как SMC1, и в организацию микротрубочек клетки: calmin, dystrophin, cdc42BPA, filamin B, villin и kinectin 1. Если же оценивать по достижению лечебного патоморфоза, то различий между экспрессией генов получено не было [99]. Небольшое число больных в исследовании и в валидационной когорте является недостатком данной работы. В дальнейшем данная генная сигнатура была валидирована в исследовании, включившем более 200 больных, которые принимали участие в исследовании CAO/ARO/ AIO-04. Предварительный анализ подтвердил способность данного генного профиля предсказывать эффект предоперационной ХЛТ местно-распространенного рака прямой кишки [63]. Эти же авторы провели микрочипирование ДНК на опухолевом материале 30 больных, принимавших участие в том же исследовании CAO/ARO/AIO-04. Однако эффект предоперационной терапии оценивался по развитию рецидива или прогрессирования. Различия в экспрессии отмечены среди 20 генов. Модель эффективно предсказывала и развитие рецидива, и безрецидивную выживаемость [102]. При этом 7 генов совпали с предыдущей сигнатурой [99]. Следующей работой, опубликованной по данной теме, была статья японских авторов. В исследование было включено 52 пациента, которым проводилась предоперационная ЛТ. Выявлено 33 гена, экспрессия которых различалась между ответившими и не ответившими на ЛТ пациентами. В данном исследовании ответ расценивался как достижение патоморфологической регрессии опухоли. Точность предсказания эффекта по данной модели составила 88,6 %. Среди ответивших на предоперационную ЛТ 20 генов имело повышенную экспрессию, а 13 генов сниженную экспрессию в сравнении с группой пациентов, не ответивших на терапию. Среди этих 33 генов следует отметить гены – регуляторы апоптоза (LUM, THBS2, LGALS1, CYPD и GPX2), гены, продукты которых участвуют в трансдукции внутриклеточного сигнала (TYRO3), клеточной адгезии (THBS2), клеточной пролиферации (PSPHL), ростовые

факторы (TDGF3). При этом индукторы апоптоза (lumican (LUM), thrombospondin 2 (THBS2), galectin-1 (LGALS1)) экспрессированы в опухолях, ответивших на предоперационную ЛТ. В то же время гены – инги биторы апоптоза (cyclophilin 40 (CYPD) и glutathione peroxidase 2 (GPX2)) активны в резистентных опухолях [103]. Это еще раз подчеркивает необходимость оценивать сразу несколько составляющих того или иного клеточного процесса с целью определения чувствительных к предоперационному лечению опухолей. В другой работе, в которую было включено 43 больных, были выявлены различия в экспрессии 43 генов между ответившими и не ответившими на предоперационное лечение, что оценивалось по достижению лечебного патоморфоза. Большинство генов кодировали транскрипционные факторы (ETS2), или были ассоциированы с транспортной функцией (SLC35E1), или участвовали в регуляции апоптоза (caspase-1). Валидация полученного профиля генов была проведена только на 5 пациентах [104]. В исследовании I.J. Kim et al. выявлены различия в экспрессии 261 гена между 20 пациентами с частичной патоморфологической регрессией и 11 больными с полной патоморфологической регрессией. Однако для дальнейшей работы было отобрано 95 генов с наибольшими различиями в экспрессии. Валидация полученного генного профиля была проведена лишь на 15 больных, с предикторной точностью метода 84 %. В данном исследовании в группе пациентов с полным патоморфологическим ответом отмечалась гиперэкспрессия гена тимидилатсинтетазы и низкая экспрессия RAD23B – продукт гена принимает участие в процессах репарации ДНК. Также заслуживают внимание гены RAP1A, LMNB2 и MLF2. RAP1A – член семейства онкогенов RAS, вовлечен в процессы негативной регуляции клеточного цикла, гиперэкспрессирован в опухолях с частичным ответом на ХЛТ. MLF2 (myeloid leukemia factor 2) – индуцирует р53-зависимую остановку клеточного цикла. LMNB2 (lamin B2) – обеспечивает связь цитоскелета с оболочкой ядра. Оба гена гиперэкспрессированы в опухолях с полным ответом на предоперационное лечение [105]. В 2012 г. было опубликовано исследование япон ских авторов. Оценивался профиль экспрессии 20 генов (PCNA, MKI67, CDKN1A (p21Cip1), CDK2, CHEK1, PDRG1, LGR5, PROM1 (CD133), CD44, SOX2, POU5F1 (OCT4), LKB1, VEGF, EGFR, HGF, MET, HIF1, GLUT1, BAX и BCL2) в материале резидуальной опухоли прямой кишки после завершения ХЛТ. В исследование было включено 52 пациента. Повышенная экспрессия таких генов, как LGR5, PDRG1, GLUT1 и MKI67, была ассоциирована с низкой степенью лечебного патоморфоза. А высокая экспрессия гена bax – с высокой степенью. Описанные гены участвуют в процессах пролиферации, поддержания свойств стволовых опухолевых клеток и устойчивости к гипоксии [6].

4’2013

K.H. Brettingham-Moore et al. провели микрочипирование ДНК в образцах опухоли 51 больного местнораспространенным раком прямой кишки до проведения им предоперационного химиолучевого лечения. Чувствительность и специфичность полученной генной сигнатуры в отношении предсказания эффекта химиолучевого лечения составила 82 и 89 % соответственно. Работа замечательна тем, что авторы попытались валидировать ранее представленные в литературе прогностические модели [99, 104, 105], основанные на микрочипировании ДНК. Однако эти модели не работали [106]. В исследование было включено 67 больных. В качестве ответа на лечение рассматривались патоморфологическая регрессия опухоли, метаболический ответ и снижение стадии болезни. При этом генные сигнатуры для каждого варианта оценки эффективно сти терапии различались. Авторы заметили, что нужно осторожно относиться к результатам микрочипирования ДНК, ведь только треть полученных предикторных моделей удается валидировать. Таким образом, необходимо учитывать не весь профиль генов, а составляющие активных сигнальных путей в опухолевой клетке. Сопоставив генные профили 3 исследований, авторы обнаружили, что они совпадают только по одному гену – TNF (фактор некроза опухоли). Эффектором сигнального пути TNF является транскрипционный фактор NF-kB, именно активность пути TNF/NF-kB авторы предлагают рассматривать в качестве предиктора резистентности рака прямой кишки к ХЛТ. Данное предположение косвенно подтверждается в исследовании R.D. Petty et al. Был выполнен иммуногистохимический анализ белка APRIL (TNFSF13) – одного из представителя семейства TNF – у 234 больных местно-распространенным раком прямой кишки, которым проводилась предоперационная ХЛТ или ЛТ. Экспрессия данного маркера была ассоциирована с неблагоприятным прогнозом течения болезни, низкой выживаемостью. При этом наиболее значимым влиянием обладала экспрессия APRIL в строме опухоли [107]. Тем не менее ко всем данным по микрочипированию ДНК при раке прямой кишки нужно относиться с осторожностью. Во-первых, все исследования включали небольшое количество больных, а в некоторых исследованиях даже не проводилась валидация полученной предикторной модели. Во-вторых, рекоменду-

ется подтверждать полученные данные с помощью количественных методов оценки экспрессии генов, например с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (real-time polymerase chain reaction (RT-PCR)) [108]. Ряд исследований показал, что RT-PCR анализ небольшого набора отобранных генов более эффективно предсказывает эффект терапии [6, 109]. Кроме этого, проблемой является и несовпадение профиля генов в различных исследованиях. Это может быть обусловлено различиями в применяемых химиолучевых режимах, характеристиках опухолей, различиями в платформах для микрочипирования, критериях эффективности терапии, математическом анализе получаемых результатов. Поэтому в настоящее время нельзя рекомендовать к применению ни один генный профиль в предсказании эффекта предоперационной ХЛТ рака прямой кишки.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Заключение В настоящее время продолжаются поиски биологических маркеров эффективности предоперационной ХЛТ при местно-распространенном раке прямой кишки. Выделение маркеров стромы опухоли и стволовых клеток имеет обнадеживающий характер, особенно это касается таких маркеров, как CD133, CD44, CD24 и LGR5. Ряд эпигенетических маркеров также имеют большой потенциал в предсказании эффекта ХЛТ. Однако появление работ с негативными данными показывает, во-первых, что опухоли отличаются друг от друга, а во-вторых, необходимо учитывать экспрессию нескольких маркеров для правильной оценки чувствительности новообразования к лечению. Поэтому следующим этапом в изучении данного вопроса стало проведение микрочипирования ДНК для определения профиля экспрессии генов в качестве предикторов химиолучевого воздействия. Исследования с микрочипированием ДНК помогают определить, какие сигнальные пути активны в клетках рака прямой кишки, какие пути необходимы клетке для преодоления химиолучевого воздействия, какова гетерогенность опухолей прямой кишки. Поэтому именно на основании данных микрочипирования ДНК исследователи могут оценивать роль отдельных генов в резистентности к ХЛТ и отбирать больных, у которых не нужно проводить ХЛТ и которым необходимо усиливать химиолучевое воздействие.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Goldstein N.S., Armin M. Epidermal growth factor receptor immunohistochemical reactivity in patients with American Joint Committee on Cancer Stage IV colon adenocarcinoma: implications for a standardized scoring system. Cancer 2001;92:1331–46.

2. Akimoto T., Hunter N.R., Buchmiller L. et al. Inverse relationship between epidermal growth factor receptor expression and radiocurability of murine carcinomas. Clin Cancer Res 1999;5:2884–90.

3. Liang K., Ang K.K., Milas L. et al. The epidermal growth factor receptor mediates radioresistance. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:246–54. 4. Giralt J., de las Heras M., Cerezo L. et al. The expression of epidermal growth factor

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

receptor results in a worse prognosis for patients with rectal cancer treated with preoperative radiotherapy: A multicenter, retrospective analysis. Radiother Oncol 2005;74:101–8. 5. Kim J.S., Kim J.M., Li S. et al. Epidermal growth factor receptor as a predictor of tumor downstaging in locally advanced rectal cancer patients treated with preoperative chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:195–200. 6. Saigusa S., Tanaka K., Toiyama Y. et al. Gene expression profiles of tumor regression grade in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy. Oncol Rep 2012;28(3):855–61. doi: 10.3892/ or.2012.1863. 7. Spindler K.L., Nielsen J.N., Lindebjerg J. et al. Germline polymorphisms may act as predictors of response to preoperative chemoradiation in locally advanced T3 rectal tumors. Dis Colon Rectum 2007;50:1363–9. 8. Gaedcke J., Grade M., Jung K. et al. KRAS and BRAF mutations in patients with rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy. Radiother Oncol 2010;94(1):76–81. 9. Bernhard E.J., McKenna W.G., Hamilton A.D. et al. Inhibiting Ras prenylation increases the radiosensitivity of human tumor cell lines with activating mutations of ras oncogenes. Cancer Res 1998;58(8):1754–61. 10. Gupta A.K., Bakanauskas V.J., Cerniglia G.J. et al. The Ras radiation resistance pathway. Cancer Res 2001;61(10):4278–82. 11. Luna-Perez P., Segura J., Alvarado I. et al. Specific c-K-ras gene mutations as a tumor-response marker in locally advanced rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy. Ann Surg Oncol 2000;7(10):727–31. 12. Garcia-Aguilar J., Chen Z., Smith D.D. et al. Identification of a biomarker profile associated with resistance to neoadjuvant chemoradiation therapy in rectal cancer. Ann Surg 2011;254(3):486–92. 13. Zauber N.P., Marotta S.P., Berman E. et al. Molecular genetic changes associated with colorectal carcinogenesis are not prognostic for tumor regression following preoperative chemoradiation of rectal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;94(1):76–81. 14. Salonga D., Danenberg K.D., Johnson M. et al. Colorectal tumors responding to 5-fluorouracil have low gene expression levels of dihydropyrimidine dehydrogenase, thymidylate synthase, and thymidine phospho rylase. Clin Cancer Res 2000;6:1322–7. 15. Lenz H.J., Danenberg K.D., Leichman C.G. et al. p53 and thymidylate synthase expression in untreated stage II colon cancer: Associations with recurrence, survival, and site. Clin Cancer Res 1998;4:1227–34. 16. Saw R.P., Morgan M., Koorey D. et al. p53, deleted in colorectal cancer gene, and

4’2013

thymidylate synthase as predictors of histopathologic response and survival in low, locally advanced rectal cancer treated with preoperative adjuvant therapy. Dis Colon Rectum 2003;46:192–202. 17. Negri F.V., Campanini N., Camisa R. et al. Biological predictive factors in rectal cancer treated with preoperative radiotherapy or radiochemotherapy. Br J Cancer 2008;98:143–7. 18. Brown D.C., Gatter K.C. Ki67 protein: The immaculate deception? Histopathology 2002;40:2–11. 19. Kim N.K., Park J.K., Lee K.Y. et al. p53, BCL-2, and Ki-67 expression according to tumor response after concurrent chemoradiotherapy for advanced rectal cancer. Ann Surg Oncol 2001;8:418–24. 20. Jakob C., Liersch T., Meyer W. et al. Predictive value of Ki67 and p53 in locally advanced rectal cancer: Correlation with thymidylate synthase and histopathological tumor regression after neoadjuvant 5-FUbased chemoradiotherapy. World J Gastroenterol 2008;14:1060–6. 21. Smith F.M., Reynolds J.V., Kay E.W. et al. COX-2 overexpression in pretreatment biopsies predicts response of rectal cancers to neoadjuvant radiochemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:466–72. 22. Charara M., Edmonston T.B., Burkholder S. et al. Microsatellite status and cell cycle associated markers in rectal cancer patients undergoing a combined regimen of 5-FU and CPT-11 chemotherapy and radiotherapy. Anticancer Res 2004;24:3161–7. 23. Reerink O., Karrenbeld A., Plukker J.T. et al. Molecular prognostic factors in locally irresectable rectal cancer treated preoperatively by chemo-radiotherapy. Anticancer Res 2004;24:1217–21. 24. Kudrimoti M., Lee E.Y., Kang Y. et al. Genetic markers predictive of response to induction chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancers. J Ky Med Assoc 2007;105:18–22. 25. Rödel C., Grabenbauer G.G., Papadopoulos T. et al. Apoptosis as a cellular predictor for histopathologic response to neoadjuvant radiochemotherapy in patients with rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:294–303. 26. Chang H.J., Jung K.H., Kim D.Y. et al. Bax, a predictive marker for therapeutic response to preoperative chemoradiotherapy in patients with rectal carcinoma. Hum Pathol 2005;36:364–71. 27. Rau B., Sturm I., Lage H. et al. Dynamic expression profile of p21WAF1/CIP1 and Ki-67 predicts survival in rectal carcinoma treated with preoperative radiochemotherapy. J Clin Oncol 2003;21:3391–401. 28. Debucquoy A., Libbrecht L., Roobrouck V. et al. Morphological features and molecular markers in rectal cancer from 95 patients included in the European Organisation for Research and Treatment of Cancer

22921 trial: Prognostic value and effects of preoperative radio (chemo) therapy. Eur J Cancer 2008;44:791–7. 29. Bertolini F., Bengala C., Losi L. et al. Prognostic and predictive value of baseline and posttreatment molecular marker expression in locally advanced rectal cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:1455–61. 30. el-Deiry W.S., Harper J.W., O’Connor P.M. et al. WAF1/CIP1 is induced in p53-mediated G1 arrest and apoptosis. Cancer Res 1994;54:1169–74. 31. Lu Y., Yamagishi N., Yagi T., Takebe H. Mutated p21(WAF1/CIP1/SDI1) lacking CDK-inhibitory activity fails to prevent apoptosis in human colorectal carcinoma cells. Oncogene 1998;16:705–12. 32. Waldman T., Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. Uncoupling of S phase and mitosis induced by anticancer agents in cells lacking p21. Nature 1996;381:713–6. 33. Wouters B.G., Giaccia A.J., Denko N.C., Brown J.M. Loss of p21Waf1/Cip1 sensitizes tumors to radiation by an apoptosis-independent mechanism. Cancer Res 1997;57:4703–6. 34. Tian H., Wittmack E.K., Jorgensen T.J. p21WAF1/CIP1 antisense therapy radiosensitizes human colon cancer by converting growth arrest to apoptosis. Cancer Res 2000;60:679–84. 35. Lin L.C., Lee H.H., Hwang W.S. et al. p53 and p27 as predictors of clinical outcome for rectal-cancer patients receiving neoadjuvant therapy. Surg Oncol 2006;15:211–6. 36. Yamaguchi H., Bhalla K., Wang H.G. Bax plays a pivotal role in thapsigargin-induced apoptosis of human colon cancer HCT116 cells by controlling Smac/Diablo and Omi/HtrA2 release from mitochondria. Cancer Res 2003;63:1483–9. 37. Wagener C., Bargou R.C., Daniel P.T. et al. Induction of the deathpromoting gene bax-alpha sensitizes cultured breast-cancer cells to drug-induced apoptosis. Int J Cancer 1996;67:138–41. 38. Walton M.I., Whysong D., O’Connor P.M. et al. Constitutive expression of human Bcl-2 modulates nitrogen mustard and camptothecin induced apoptosis. Cancer Res 1993;53:1853–61. 39. Miyashita T., Reed J.C. bcl-2 gene transfer increases relative resistance of S49.1 and WEHI7.2 lymphoid cells to cell death and DNA fragmentation induced by glucocorticoids and multiple chemotherapeutic drugs. Cancer Res 1992;52:5407–11. 40. Fukunaga-Johnson N., Ryan J.J., Wicha M. et al. Bcl-2 protects murine erythroleukemia cells from p53-dependent and -independent radiation-induced cell death. Carcinogenesis 1995;16:1761–7. 41. Kuremsky J.G., Tepper J.E. and McLeod H.L. Biomarkers foe response to neoadjuvant chemoradiotherapy foe rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(3):673–88.

42. Altieri D.C. Survivin, cancer networks and pathway-directed drug discovery. Nat Rev Cancer 2008;8(1):61–70. 43. Rödel C., Haas J., Groth A. et al. Spontaneous and radiation-induced apoptosis in colorectal carcinoma cells with different intrinsic radiosensitivities: survivin as a radioresistance factor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55(5):1341–7. 44. Rödel F., Hoffmann J., Distel L. et al. Survivin as a radioresistance factor, and prognostic and therapeutic target for radiotherapy in rectal cancer. Cancer Res 2005;65(11):4881–7. 45. Sprenger T., Rödel F., Beissbarth T. et al. Failure of down-regulation of survivin following neoadjuvant radiochemotherapy in rectal cancer is associated with distant metastases and shortened survival. Clin Cancer Res 2011 Mar 15;17(6):1623–31. 46. Ostman A., Augsten M. Cancer-associated fibroblasts and tumor growth – bystanders turning into key players. Curr Opin Genet Dev 2009;19:67–73. 47. Sund M., Kalluri R. Tumor stroma derived biomarkers in cancer. Cancer Metastasis Rev 2009;28:177–83. 48. Orimo A., Weinberg R.A. Stromal fibroblasts in cancer: a novel tumor-promoting cell type. Cell Cycle 2006;5:1597–601. 49. Huang Y., Wang S., Kelly T. Seprase promotes rapid tumor growth and increased microvessel density in a mouse model of human breast cancer. Cancer Res 2004;64:2712–6. 50. Orimo A., Gupta P.B., Sgroi D.C. et al. Stromal fibroblasts present in invasive human breast carcinomas promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF-1/ CXCL12 secretion. Cell 2005;121:335–48. 51. Matsusue R., Kubo H., Hisamori S. et al. Hepatic stellate cells promote liver metastasis of colon cancer cells by the action of SDF-1/CXCR4 axis. Ann Surg Oncol 2009;16:2645–53. 52. Yoshitake N., Fukui H., Yamagishi H. et al. Expression of SDF-1 alpha and nuclear CXCR4 predicts lymph node metastasis in colorectal cancer. Br J Cancer 2008;98:1682–9. 53. Saigusa S., Toiyama Y., Tanaka K. et al. Cancer-associated fibroblasts correlate with poor prognosis in rectal cancer after chemoradiotherapy. Int J Oncol 2011;38:655–63. 54. Saigusa S., Toiyama Y., Tanaka K. et al. Stromal CXCR4 and CXCL12 expression is associated with distant recurrence and poor prognosis in rectal cancer after chemoradiotherapy. Ann Surg Oncol 2010;17:2051–8. 55. Kong F.-M., Anscher M.S., Murase T. et al. Elevated plasma transforming growth factor beta1 levels in breast cancer patients decrease after surgical removal of the tumor. Ann Surg 1995;222:155–62. 56. Richter K.K., Fink L.M., Hughes B.M. et al. Differential effect of radiation on endothelial cell function in rectal cancer and normal rectum. Am J Surg 1998;176:642–7.

4’2013

57. Angenete E., Langenskiöld M., Palmgren I. et al. Transforming growth factor beta-1 in rectal tumour, mucosa and plasma in relation to radiotherapy and clinical outcome in rectal cancer patients. Int J Colorectal Dis 2007;22:1331–8. 58. Jubb A.M., Harris A.L. Biomarkers to predict the clinical efficacy of bevacizumab in cancer. Lancet Oncol 2010;11:1172–83. 59. Zlobec I., Steele R., Compton C.C. VEGF as a predictive marker of rectal tumor response to preoperative radiotheraphy. Cancer 2005;104:2517–21. 60. Peng Y., Wang L., Du C., Gu J. Expression of vascular endothelial growth factor can predict distant metastasis and disease-free survival for clinical stage III rectal cancer following 30-Gy/10-f preoperative radiotherapy. Int J Colorectal Dis 2012;27:1555–60. 61. Kurt A., Yanar F., Asoglu O. et al. Low Mmp 9 and VEGF levels predict good oncologic outcome in mid and low rectal cancer patients with neoadjuvant chemoradiation. BMC Clin Pathol 2012;12:27. 62. Grade M., Wolff H.A., Gaedcke J., Ghadimi B.M. The molecular basis of chemoradiosensitivity in rectal cancer: implications for personalized therapies. Langenbecks Arch Surg 2012;397:543–55. 63. Unsal Kilic D., Uner A., Akyürek N. et al. Matrix metalloprotinase-9 expression correlated with tumor response in patients with locally advanced rectal cancer undergoing preoperative chemoradiotheraphy. Int J Radiat Oncol 2003;33:186–91. 64. Zlobec I., Vuong T., Compton C.C. et al. Combined analysis of VEGF and EGFR predicts complete tumour response in rectal cancer treated with preoperative radiotherapy. Br J Cancer 2008 Jan 29;98(2):450–6. 65. Shipitsin M., Polyak K. The cancer stem cell hypothesis: in search of definitions, markers, and relevance. Lab Invest 2008;88:459–63. 66. Eyler C.E., Rich J.N. Survival of the fittest: cancer stem cells in therapeutic resistance and angiogenesis. J Clin Oncol 2008;26:2839–45. 67. Ricci-Vitiani L., Lombardi D.G., Pilozzi E. et al. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells. Nature 2007;445:111–5. 68. O'Brien C.A., Pollett A., Gallinger S., Dick J.E. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. Nature 2007;445:106–10. 69. Bao S., Wu Q., McLendon R.E. et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature 2006;444:756–60. 70. Rich J.N. Cancer stem cells in radiation resistance. Cancer Res 2007;67:8980–4. 71. Todaro M., Alea M.P., Di Stefano A.B. et al. Colon cancer stem cells dictate tumor growth and resist cell death by production of interleukin-4. Cell Stem Cell 2007;1:389–402.

72. Mia-Jan K., Jung S.Y., Kim I.Y. et al. CD133 expression is not an independent prognostic factor in stage II and III colorectal cancer but may predict the better outcome in patients with adjuvant therapy. BMC Cancer 2013;13:166. 73. Yasuda H., Tanaka K., Saigusa S. et al. Elevated CD133, but not VEGF or EGFR, as a predictive marker of distant recurrence after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer. Oncol Rep 2009;22:709–17. 74. Jao S.W., Chen S.F., Lin Y.S. et al. Cytoplasmic CD133 expression is a reliable prognostic indicator of tumor regression after neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy in patients with rectal cancer. Ann Surg Oncol 2012;19:3432–40. 75. Sprenger T., Conradi L.C., Beissbarth T. et al. Enrichment of CD133-expressing cells in rectal cancers treated with preoperative radiochemotherapy is an independent marker for metastasis and survival. Cancer 2012 Jan 1;119(1):26–35. doi: 10.1002/cncr.27703. 76. Lin C.H., Chen W.T., Liu C.H. et al. Increased CD133 expression after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancers other than mucin-rich tumors. Virchows Arch 2012;460:447–53. 77. Saigusa S., Tanaka K., Toiyama Y. et al. Clinical significance of CD133 and hypoxia inducible factor-1a gene expression in rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2011;23:323–32. 78. Shmelkov S.V., Butler J.M., Hooper A.T. et al. CD133 expression is not restricted to stem cells, and both CD133+ and CD133metastatic colon cancer cells initiate tumors. J Clin Invest 2008;118:2111–20. 79. Wernig M., Meissner A., Foreman R. et al. In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state. Nature 2007;448(7151):318–24. 80. Ben-Porath I., Thomson M.W., Carey V.J. et al. An embryonic stem cell-like gene expression signature in poorly differentiated aggressive human tumors. Nat Genet 2008;40(5):499–507. 81. Saigusa S., Tanaka K., Toiyama Y. et al. Correlation of CD133, OCT4, and SOX2 in rectal cancer and their association with distant recurrence after chemoradiotherapy. Ann Surg Oncol 2009;16:3488–98. 82. Kristiansen G., Sammar M., Altevogt P. Tumour biological aspects of CD24, a mucin-like adhesion molecule. J Mol Histol 2004;35(3):255–62. 83. Aigner S., Ruppert M., Hubbe M. et al. Heat stable antigen (mouse CD24) supports myeloid cell binding to endothelial and platelet P-selectin. Int Immunol 1995;7(10):1557–65. 84. Hiroishi K., Inomata M., Kashima K. et al. Cancer stem cell-related factors are associated with the efficacy of pre-operative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Exp Ther Med 2011;2(3):465–70.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

85. Du L., Wang H., He L. et al. CD44 is of functional importance for colorectal cancer stem cells. Clin Cancer Res 2008;14(21):6751–60. 86. Huh J.W., Kim H.R., Kim Y.J. et al. Expression of standard CD44 in human colorectal carcinoma: association with prognosis. Pathol Int 2009;59:241–6. 87. Horst D., Kriegl L., Engel J. et al. Prognostic significance of the cancer stem cell markers CD133, CD44, and CD166 in colorectal cancer. Cancer Invest 2009;27:844–50. 88. Nagata T., Sakakura C., Komiyama S. et al. Expression of cancer stem cell markers CD133 and CD44 in locoregional recurrence of rectal cancer. Anticancer Res 2011;31:495–500. 89. Kojima M., Ishii G., Atsumi N. et al. CD133 expression in rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy. Cancer Sci 2010;101:906–12. 90. Kawamoto A., Tanaka K., Saigusa S. et al. Clinical significance of radiationinduced CD133 expression in residual rectal cancer cells after chemoradiotherapy. Exp Ther Med 2012;3:403–9. 91. Barker N., van Es J.H., Kuipers J. et al. Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5. Nature 2007;449:1003–7. 92. Becker L., Huang Q., Mashimo H. Immunostaining of Lgr5, an intestinal stem cell marker, in normal and premalignant human gastrointestinal tissue. Sci World J 2008;8:1168–76. 93. Saigusa S., Inoue Y., Tanaka K. et al. Clinical significance of LGR5 and CD44 expression in locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy. Int J Oncol 2012;41:1643–52.

4’2013

94. Saigusa S., Inoue Y., Tanaka K. et al. Significant correlation between LKB1 and LGR5 gene expression and the association with poor recurrence-free survival in rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy. J Cancer Res Clin Oncol 2013;139:131–8. 95. Jansen M., Ten Klooster J.P., Offerhaus G.J., Clevers H. LKB1 and AMPK family signaling: the intimate link between cell polarity and energy metabolism. Physiol Rev 2009;89:777–98. 96. Gurumurthy S., Xie S.Z., Alagesan B. et al. The Lkb1 metabolic sensor maintains haematopoietic stem cell survival. Nature 2011;468:659–63. 97. Nakada D., Saunders T.L., Morrison S.J. Lkb1 regulates cell cycle and energy metabolism in haematopoietic stem cells. Nature 2010;468:653–8. 98. Kendziorra E., Ahlborn K., Spitzner M. et al. Silencing of the Wnt transcription factor TCF4 sensitizes colorectal cancer cells to (chemo-) radiotherapy. Carcinogenesis 2011 Dec;32(12):1824–31. 99. Ghadimi B.M., Grade M., Difilippantonio M.J. et al. Effectiveness of gene expression profiling for response prediction of rectal adenocarcinomas to preoperative chemoradiotherapy. J Clin Oncol 2005;23:1826–38. 100. Lin C.Y., Tian Y.F., Wu L.C. et al. Rsf-1 expression in rectal cancer: with special emphasis on the independent prognostic value after neoadjuvant chemoradiation. J Clin Pathol 2012;65:687–92. 101. Gaedcke J., Grade M., Camps J. et al. The rectal cancer microRNAome – microRNA expression in rectal cancer and matched normal mucosa. Clin Cancer Res 2012;18:4919–30. 102. Liersch T., Grade M., Gaedcke J. et al. Preoperative chemoradiotherapy in locally

advanced rectal cancer: correlation of a gene expression-based response signature with recurrence. Cancer Genet Cytogenet 2009;190(2):57–65. 103. Watanabe T., Komuro Y., Kiyomatsu T. et al. Prediction of sensitivity of rectal cancer cells in response to preoperative radiotherapy by DNA microarray analysis of gene expression profiles. Cancer Res 2006;66(7):3370–4. 104. Rimkus C., Friederichs J., Boulesteix A.L. et al. Microarray based prediction of tumor response to neoadjuvant radiochemotherapy of patients with locally advanced rectal cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:53– 61. 105. Kim I.J., Lim S.B., Kang H.C. et al. Microarray gene expression profiling for predicting complete response to preoperative chemoradiotherapy in patients with advanced rectal cancer. Dis Colon Rectum 2007;50(9):1342–53. 106. Brettingham-Moore K.H., Duong C.P., Greenawalt D.M. et al. Pretreatment transcriptional profiling for predicting response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2011;17(9):3039–47. 107. Petty R.D., Samuel L.M., Murray G.I. et al. APRIL is a novel clinical chemo-resistance biomarker in colorectal adenocarcinoma identified by gene expression profiling. BMC Cancer 2009;9:434. 108. Watanabe T., Kobunai T., Yamamoto Y. et al. Differential gene expression signatures between colorectal cancers with and without KRAS mutations: crosstalk between the KRAS pathway and other signalling pathways. Eur J Cancer 2011;47:1946–54. 109. Chen H.Y., Yu S.L., Chen C.H. et al. A five-gene signature and clinical outcome in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007;356:11–20.

4’2013

Особенности современной диагностики метастазов колоректального рака в печень Т.Ю. Данзанова, Г.Т. Синюкова, П.И. Лепэдату Отделение ультразвуковой диагностики отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Татьяна Юрьевна Данзанова danzanova@yandex.ru

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Разработка оптимального алгоритма лучевых диагностических обследований в случае метастатического поражения печени при колоректальном раке (КРР) является крайне актуальной. В статье дан обзор литературы по диагностике метастазов КРР в печень. Диагностика метастазов в печень основана на методах визуализации, позволяющих оценить состояние печени, количество и размер очагов и ряд параметров, по которым пациент подходит для радикального хирургического лечения. Описана ультразвуковая, рентгенологическая и магнитно-резонансная семиотика метастазов в печень, а также отражены дополнительные сведения, которые можно получить с помощью лучевых методов исследования, что имеет огромное значение в определении резектабельности и предоперационном планировании хирургического вмешательства. Рассмотрена дифференциальная диагностика с доброкачественными образованиями печени. Вопрос о ценности и приоритете таких методов лучевой диагностики, как ультразвуковое исследование с контрастированием, рентгеновская компьютерная томография и магнитно-резонансная томография с контрастными веществами, широко обсуждается среди специалистов. Ключевые слова: метастазы в печень, колоректальный рак, ультразвуковое исследование, рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография Specific features of the current diagnosis of colorectal cancer liver metastases T.Yu. Danzanova, G.T. Sinyukova, P.I. Lepedatu Division of Ultrasound Diagnosis, Department of Radiodiagnosis and Intervention Radiology, Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Development of an optimal algorithm of ray diagnostic examinations in the case of colorectal cancer liver metastases is extremely important. The paper reviews the literature on the diagnosis of colorectal cancer liver metastases. Diagnosis of liver metastases is based on imaging techniques that allow you to assess the condition of the liver, the number and size of lesions and the number of parameters on which the patient is suitable for radical surgery. Described ultrasound (US), computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) semiotics of liver metastases, and reflect additional information that can be obtained using beam methods of research, which is of great importance in determining resectability and preoperative planning of surgery. We consider differential diagnosis with benign tumors of the liver. The value and priority of such methods of radiation diagnosis as ultrasound with contrast, CT and MRI contrast agents, is widely debated among experts. Key words: liver metastasis, сolorectal cancer, ultrasound, x-ray computed tomography, magnetic resonance imaging, positron emission tomography

Введение Печень – наиболее частая локализация гематогенных метастазов опухолей независимо от того, дренируется ли первичная опухоль системой воротной вены или другими венами большого круга кровообращения. Метастазы в печень выявляют примерно у трети больных раком, причем при раке желудка, молочной железы, легких и толстой кишки они наблюдаются у половины больных [1–8]. Лечение больных с метастатическим поражением печени является трудной задачей. Лидирующим методом лечения метастатического поражения печени остается хирургическое удаление образований. Средняя продолжительность жизни нелеченных больных при наличии вторичных опухолей в печени составляет в среднем 1 год, 5-летняя выживаемость равна нулю.

У пациентов после оперативного удаления опухоли этот показатель достигает 30 % [9, 10]. Рак ободочной и прямой кишки – одна из нескольких злокачественных опухолей, при которых наличие ограниченных синхронных или метахронных метастазов в печень нуждается в хирургической резекции [11]. Колоректальные метастазы в печень развиваются у 50–70 % пациентов [12]. Метастазы в печень обнаруживаются у 30–40 % пациентов во время первичного обследования, из них потенциально резектабельны приблизительно 20–30 % случаев [13]. Резекция печени – единственное потенциальное лечение колоректальных метастазов в печень, и в отобранных группах 5-летняя средняя выживаемость наблюдалась у 30 % больных (диапазон 15–67 %). Пациенты с не леченными, но потенциально резек21

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

табельными метастазами имеют среднюю продолжительность жизни 8 мес и 5-летнюю выживаемость менее чем 5 % [14]. Колоректальный рак (КРР) – широко распространенная в мире патология, ежегодная заболеваемость достигает 1 млн случаев, а ежегодная смертность превышает 500 000. По прогнозам, абсолютное число случаев КРР в мире в следующие 2 десятилетия увеличится в результате роста населения в целом и его старения как в развитых, так и в развивающихся странах. КРР занимает 2-е место по смертности от злокачественных новообразований среди мужчин и женщин [15]. В 2007 г. в России зарегистрировано 30 814 новых случаев рака ободочной кишки. Прирост абсолютного числа заболевших с 2002 по 2007 г. составил 12,7 % у мужчин и 14,9 % у женщин. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужско го населения эта патология занимает 3-е место в Молдове (6,2 %), 4-е – в России (5,6 %), 5-е – в Беларуси (5,9 %) и Армении (6 %). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения доля рака ободочной кишки колебалась от 2 % (в Кыргызстане и Узбекистане) до 6–7 % (в Армении, Молдове, России и Беларуси). Выше средней по России (15,4 на 100 000 мужчин и 12,6 на 100 000 женщин) была заболеваемость раком ободочной кишки в Мурманской области (по 20,8 на 100 000), г. Санкт-Петербурге (19,7 и 17,4 на 100 000). С 2002 по 2007 г. прирост стандартизованных показателей заболеваемости раком ободочной кишки колебался у мужчин от 3,8 % в Узбекистане до 27 % в Беларуси и Азербайджане, у женщин – от 16–20 % в России и Беларуси до 36–39 % в Азербайджане и Армении. Отмечено 23 924 новых случая рака прямой кишки в России в 2007 г. С 2002 по 2007 г. прирост абсолютного числа заболевших составил 7,3 % у мужчин и 5,6 % у женщин (в Беларуси 10,2 и 11,6 % соответ ственно). Доля рака прямой кишки в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения составляет 5,2 %, женского населения – 4,7 %. Среди стран СНГ она была минимальной в Армении, Узбекистане и Кыргызстане (2–3 %) и максимальной в Молдове (8 % у мужчин и 5,2 % у женщин). В 2007 г. стандартизованные показатели заболеваемости раком прямой кишки составляли от 3–7 на 100 000 (в Кыргызстане, Армении, Узбекистане, Азербайджане, Калмыкии, Кабардино-Балкарии, Северной Осетии, Дагестане) до 49,8 на 100 000 в Чукотском автономном округе у мужчин и 11–16 на 100 000 в Карелии, Коми, Камчатской, Кировской, Ярославской и Рязанской областях у женщин. С 2002 по 2007 г. в России заболеваемость раком прямой кишки в большей мере выросла у мужчин, чем у женщин (на 10 и 4,8 %) и достигла 14,3 и 8,7 на 100 000 соответственно. Прирост стандартизованных показателей заболеваемости составил 12–50 % у лиц обоего пола

в Азербайджане и Армении, а также у мужчин в Казахстане и Беларуси. От рака ободочной и прямой кишки в 2007 г. в России умерли 37 111 человек. В структуре смертности мужчин рак ободочной и прямой кишки занимает 3-е место (11 %); женщин – 2-е место (15,4 %) [16]. Диагностика метастазов в печень Диагноз метастазов в печень основывается целиком и полностью на методах визуализации, особенно в случае решения вопроса об оперативном лечении. Таким образом, необходим метод, который в состоянии продемонстрировать точное количество и размер метастазов, местное распространение и объем остающейся печени, что крайне важно для определения резектабельности опухоли [17]. Во многих медицинских учреждениях диагностика метастазов выполняется с помощью эхоконтрастного ультразвукового исследования (УЗИ), мультиспиральной рентгеновской компьютерной томографии (РКТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) с внеклеточными и печень-специфичными агентами, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Ультразвуковое исследование Метастатическое поражение печени характеризуется ярко выраженным разнообразием ультразвуковой структуры и эхогенности. Чаще диагностируются однородные гиперэхогенные метастазы с наличием или отсутствием гипоэхогенного ободка по периферии, несколько реже визуализируются однородные гипоэхогенные метастатические опухоли [18]. Однородные гиперэхогенные метастазы характерны для рака сигмо видной кишки, гиперэхогенные в сочетании с гипоэхогенным ободком по периферии – для рака прямой кишки. Гипоэхогенные метастазы могут выявляться при раке молочной железы, опухоли легких, меланоме [19, 20]. Кистозная структура метастазов чаще встречается при слизеобразующих опухолях яичников, толстого отдела кишечника, поджелудочной железы, почек [21]. Кальцинированные метастазы чаще встречаются при опухолях толстой кишки, псевдомуцинозной цистаденокарциноме яичников, аденокарциноме желудка и редко – при аденокарциноме молочных желез или меланоме. Вариабельность ультразвуковой картины метастазов в печень в ряде случаев затрудняет дифференциальную диагностику с другими опухолями печени. Чувствительность, специфичность и точность УЗИ в выявлении и оценке метастатического поражения печени в В-режиме составляют 82,8; 85,6; 83,3 % соответственно [19]. Дуплексное сканирование c использованием режимов цветового и энергетического доплеровского кодирования позволяет получить информацию о состоянии ангиоархитектоники опухолей. Большинство авторов отмечают отсутствие специфических допле-

4’2013

ровских признаков метастазов печени. Степень кровоснабжения метастазов зависит от их размеров и не зависит от первичной локализации опухоли. По данным H. Ernst et al. [22] и N. Hosten et al. [23], кровоток внутри метастазов отсутствует либо имеет обычные спектральные характеристики. Развитие УЗИ с контрастированием резко увеличило потенциал эхографии в оценке образований печени. Т. Bernatik et al. сравнил УЗИ с контрастированием и спиральную РКТ в обнаружении метастазов печени, эхоконтрастное УЗИ выявляет 97 % образований, определяемых при РКТ [24]. Хотя эхоконтрастное УЗИ широко используется для визуализации очагов в печени, у метода есть некоторые ограничения: необходимость опытного исследователя и частые сомнительные результаты у пациентов с жировой инфильтрацией печени. Визуализация образований по сегментам, а также 3D-реконструкция ограничена по времени из-за краткосрочного действия контраста первого поколения «Левовист», что затрудняет дооперационную оценку пациентов с метастазами в печени, но появление Sonazoid – контраста с длительной реперфузией – намного увеличивает возможности УЗИ [25]. Мультиспиральная рентгеновская компьютерная томография В настоящее время мультиспиральная РКТ – основной метод диагностики больных, так как позволяет обследовать печень, а также всю брюшную полость и грудную клетку во время одного исследования. РКТ причисляют к исследованиям с высокой разрешающей способностью, так как у сканера РКТ есть возможность получать срезы толщиной до миллиметра и переформатировать изображения в различные осевые проекции. Это может улучшить диагностику небольших образований. Высокая разрешающая способность и максимальная интенсивность, а также реконструкция объемного трехмерного изображения позволяют определить точную сегментарную локализацию и границы опухоли [26]. Сосудистая реконструкция позволяет визуализировать печеночную артериальную и портальную венозную анатомию, устраняя необходимость в обычной ангиографии в хирургическом планировании резекции опухоли [27]. Объемное измерение размеров опухоли и нормальной печени также более точно при РКТ [28]. Метастазы малых размеров часто гиперваскулярны во время артериальной фазы, тогда как очаги больших размеров во время артериальной фазы имеют гиперваскулярный «ободок» и гиповаскулярный центр за счет снижения васкуляризации или некроза опухоли, а во время портальной венозной фазы образования обычно гиповаскулярны [29, 30]. Артериальная фаза и фаза равновесия не имеют большой ценности в сравнении с венозной фазой РКТ в обнаружении колоректальных метастазов. Венозная фаза – наиболее значимая фаза для обнаружения метастазов печени [31].

Использование тонких срезов в 5 и 3,75 мм дало гораздо лучший результат по сравнению с применением срезов 7,5 и 10 мм толщиной. Для осевых проекций рекомендуется толщина срезов 2–4 мм [32, 33]. В структуре метастазов КРР кальцинаты опре деляются в 11 % случаев [34]. Кальцинированные ме тастазы лучше визуализируются на неконтрастных томограммах, чем на томограммах с портально-венозными фазами. Хотя мультиспиральная РКТ – метод предпочтения для диагностики метастазов рака ободочной и прямой кишки в печень, в некоторых случаях метастазы могут быть пропущены [35]. К тому же часть пациентов может иметь аллергию на контрастные препараты или нарушение функции почек.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Магнитно-резонансная томография Метастазы выявляются методом МРТ с гепатоцитселективными контрастами лучше, чем при исполь зовании неконтрастной МРТ и спиральной РКТ [11]. Gd-BOPTA (Multihance, Bracco) является парамагнитным контрастным агентом для печени и, в отличие от хелатов гадолиния, вызывает вдвое большую T1релаксацию, что улучшает контрастность изображения и диагностику образований печени из-за высокого T1-расслабляющего эффекта и гепатоцитпоглощающей способности [36]. Gd-EOB-DTPA (Primovist, Schering) и Gd-BOPTA (Multihance®, Bracco) являются гибридными контрастными агентами, имеющими липофильные соединения [37]. После внутривенного болюсного введения эти агенты вызывают двухфазное контрастирование печени с быстрым контрастированием печени в T1, что схоже с действием неспеци фических внеклеточных гадолиниевых агентов. Интенсивность сигнала от печени продолжает повышаться в течение 20–40 мин (Gd-EOB-DTPA) и 60–90 мин (Gd-BOPTA), достигая плато через 2 ч. Имеются публикации, что у SPIO-расширенной МРТ имеется лучшая диагностическая эффективность в определении образований печени по сравнению с МРТ с гадолинием, гепатобилиарными агентами и динамической РКТ [38, 39]. Другое исследование показало одинаковую чувствительность МРТ со SPIO и гепатобилиарными агентами в обнаружении метастазов в отсроченной фазе [40, 41]. P.P. Mainenti et al. [42] обнаружили, что результаты МРТ со SPIO и гепатобилиарными агентами имеют одинаковые значения и превосходят другие методы. Эти данные были аналогичны предыдущим исследованиям, сравнивающим МРТ со SPIO и гепатобилиарными агентами и каждый из них с мультиспиральной РКТ с ПЭТ/КТ [13, 38, 43, 44]. C. Zech et al. [45] показали, что результаты МРТ с гибридными контрастами превзойдет использование МРТ с хелатами гадолиния или спиральной РКТ, особенно для дифференцировки диагноза при наличии гиперваскулярных образований. 23

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

S. Blyth et al. [46] предлагают считать МРТ золотым стандартом дооперационной диагностики колоректальных метастазов в печень. Развитие печень-специфичных контрастных препаратов для МРТ улучшит диагностику образований в печени. Позитронно-эмиссионная томография / компьютерная томография Недавнее введение гибридных сканеров ПЭТ/КТ позволяет сразу и точно определять анатомическую локализацию с помощью КТ и функциональную активность с помощью 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ). Комбинация ПЭТ и КТ становится более широкодоступной, хотя точная клиническая ценность и эффективность полностью еще не установлены. Из-за ограниченной доступности, высокой стоимости и дополнительного радиоактивного облучения ПЭТ/КТ должна применяться у специально отобранных пациентов, когда при использовании других методов диагноз остается неясным. Дифференциальная диагностика Заболеваемость доброкачественными опухолями печени составляет приблизительно 20 %, таким образом, у пациентов с имеющимся злокачественным новообразованием 20–25 % повреждений в печени размерами менее чем 2 см являются доброкачественными [47, 48]. Самые частые образования – гемангиомы с распространенностью до 7–21 % и нодулярная гиперплазия с распространенностью до 3 %; другие доброкачественные образования встречаются реже. Следовательно, методы визуализации печени у онкобольных должны быть не только высокочувствительны, но еще и способны достоверно дифференцировать зло- и доброкачественные опухоли. УЗИ с контрастированием улучшает чувствительность в диагностике образований приблизительно на 20 % по сравнению с УЗИ в В-режиме, достигая 82–88 %, что сопоставимо с контрастной РКТ и МРТ с хелатами гадолиния [35, 49–51]. Доброкачественные образования демонстрируют повышение контрастирования в портальной и последней фазах. Контрастирование метастазов в артериальной фазе зависит от степени артериальной перфузии. Например, гиперваскулярные метастазы при нейроэндокринных карциномах демон стрируют однородное контрастирование, тогда как гиповаскулярные метастазы, обычно характерные для рака молочной железы, легкого, поджелудочной железы или толстой кишки, показывают периферическое контрастирование. Для доброкачественных образований артериальная фаза имеет особое значение в дальнейшей характеристике повреждения: гемангиомы демонстрируют периферическое локальное усиление с постепенным заполнением остальной части в портальной венозной фазе, тогда как нодулярная гиперплазия – типичный образец кровоснабжения «спица

в колесе» с центробежным заполнением в ранней артериальной фазе через питающую артерию, и этот признак имеет 100 % специфичность [50–52]. Проявления гипоинтенсивных метастазов в печени на мультиспиральной РКТ аналогичны результатам, полученным при контрастном УЗИ. Метастазы, как правило, округлые и однородно гипоинтенсивные в портальной венозной фазе при РКТ. Они могут иметь периферическое усиление – симптом «ободка» в поздней артериальной фазе [52, 53]. Гиперсосудистые печеночные метастазы демонстрируют гомогенное позднее артериальное накопление на мультиспиральной РКТ, хотя данное проявление может быть следствием некроза или кровоизлияния [54]. Исследование печени методом РКТ повышает чувствительность в выявлении образований и дает возможность оценить внепеченочное распространение опухоли, но при прямом сравнении метод уступает МРТ [51, 55, 56]. На МРТ метастазы в печени выглядят гипоинтенсивными на T1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивными на T2-взвешенных изображениях [57]. Большая часть метастазов в печень имеет ограничение водной диффузии при диффузно-взвешенной МРТ и поэтому проявляется в виде гиперинтенсивных образований [58]. Чув ствительность нерасширенной МРТ в диагностике метастазов – 70 %, после контрастирования чувствительность повышается до 90 %, что сопоставимо и даже превышает метод РКТ, но продолжаются дискуссии, какие контрастные агенты для МРТ лучше использовать [38, 59]. МРТ с мелкими частицами суперпарамагнитной окиси железа (SPIO) может рассматриваться как метод для планирования резекции печени у пациентов с КРР [60]. Кроме того, объединение гадолиния со SPIO обес печивает преимущество для выявления и дифференцировки метастазов печени: гиповаскулярные метастазы лучше идентифицируются со SPIO, тогда как гиперсосудистые метастазы лучше визуализируются и дифференцируются с гадолинием [39]. При сравнении 3 методов исследования в диагно стике колоректальных метастазов, включая МРТ со SPIO и гепатобилиарными контрастами, динамическую РКТ, выяснили, что только SPIO-расширенная МРТ обнаруживала метастазы менее 1 см со 100 % чувствительностью. Поэтому пациентам с КРР рекомендована SPIO-расширенная МРТ [61]. МРТ является чувствительным неинвазивным методом оценки поражения печени, и при сравнении с РКТ-артериопортографией именно метод МРТ был лучшим в идентификации и характеристике образований печени [62, 63]. Тем не менее 18–24 % образований размерами 1 см и меньше не обнаруживаются никаким методом визуализации [38, 64]. Какой метод лучший в обнаружении метастазов печени? Проблема – когда и какой метод отображения использовать, все еще не решена. Ответ, вероятно, зависит от местного оборудования, его доступности и опыта врача.

4’2013

Интраоперационное эхоконтрастное УЗИ должно стать финальной диагностической процедурой [17, 65, 66]. Несколько исследований показали, что у интраоперационного УЗИ имеется более высокая чувствительность и специфичность, чем у спиральной РКТ и МРТ [67, 68]. Вместе с тем имеется мало исследований с интраоперационным эхоконтрастным УЗИ в литературе, и оно не широко используется в хирургии, так как удлиняет время операции. Принимая во внимание, что измерения раково-эмбрионального антигена низкочувствительны – 56–59 %, диапазон чувствительности методов отображения составил 57–100 % для УЗИ, 36–94 % для РКТ, 69–96 % для МРТ, 86–99 % для ПЭТ [69–71]. Нет никакой согласованности по определению самого чувствительного метода для обнаружения метастазов в печень у больных КРР. Хотя результаты исследований, сравнивающих УЗИ и РКТ, отметили более высокую чувствительность РКТ, ни один из них не имел статистически достоверного значения [72, 73]. При сравнении РКТ с МРТ без контрастирования у 365 пациентов и исследования, сравнивающего РКТ со SPIO-МРТ, не обнаружили значительной разницы среди методов получения изображения [74]. Позднее ПЭТ с 18F-ФДГ показала более высокую чувствительность, чем РКТ, в обнаружении метастазов в печень во время первичного обследования или во время наблюдения пациентов с КРР. В исследованиях со специфичностью выше 85 % средняя чувствительность составляла 55 % для УЗИ, 72 % для РКТ, 76 % для МРТ и 90 % для ПЭТ [75, 76]. Большинство исследователей признают ценность ПЭТ в диагностике колоректальных метастазов в печень, утверждая, что ПЭТ/КТ – самый чувствительный диагностический метод для обнаружения печеночных метастазов рака ободочной и прямой кишки [13, 42]. Чув ствительность и специфичность ПЭТ/КТ в выявлении метастазов КРР составляют 88–96 % и 75–96 % соответ ственно [77, 78]. ПЭТ/КТ имеет преимущество перед контрастной РКТ в оценке внутрипеченочного рецидивирования после резекции и после процедур абляции. Но после неоадъювантной химиотерапии чувствительность ПЭТ в обнаружении метастазов уменьшается до 49 %, а чувствительность РКТ составляет 65 % [79]. Комбинация ПЭТ/КТ – прекрасное решение. Теоретически предпочтительно объединить ПЭТ с MРТ для лучшей оценки мягких тканей с относительно низким радиационным облучением. Превосходный пример применения ПЭТ/МРТ – планирование локальных интервенционных процедур по поводу злокачественных новообразований печени [80]. Ожидается, что сканеры ПЭТ/МРТ станут в дальнейшем клинически доступными.

ющим методом контрастного изображения печени [56]. Этот метод, как сообщают, является самым чувствительным инвазивным методом для обнаружения метастазов рака ободочной и прямой кишки с чувствительностью 93 % и ложноположительными результатами 25 % [74, 81]. При РКТ с артериопортографией осмотр печени выполняется во время контрастной инъекции агента в верхне-брыжеечную артерию или в селезеночную артерию через катетер. Это обеспечивает максимальное контрастирование опухоли печени, в портальной фазе увеличивается контрастирование паренхимы, и очаги опухоли выглядят как области дефектов контрастирования. Это происходит потому, что кровоснабжение метастазов идет преимущественно за счет печеночной артерии. РКТ с артериопортографией обычно используется для предоперационного исследования, поскольку обеспечивает точную сегментарную локализацию метастазов печени и описывает васкуляри зацию печени. Эта инвазивная методика стала реже выполняться с появлением мультиспиральной РКТ и MРТ с печень-специфичными контрастными препаратами, которые так же точны в диагностике новообразований печени, но имеют меньшее количество ложноположительных результатов [82, 83]. Из-за того что уровень ложноположительных результатов достигает 15–25 %, требуется тщательное изучение печени методом УЗИ во время операции.

Инвазивные методы диагностики образований печени К ним относятся РКТ с артериопортографией и рентгеновская ангиография. РКТ-артериопортография, как полагают многие, является высокоразреша-

Заключение Таким образом, большое количество работ по возможностям диагностики метастазов КРР в печени свидетельствует об отсутствии единого алгоритма об-

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ангиография Рентгенологическое исследование сосудов печени высокоинформативно в установлении природы, харак тера опухоли печени, распространенности процесса внутри и вне печени. Метод позволяет довольно точно предположить гистогенез опухоли печени. Четкая визуализация печеночных артерий во время целиакографии, воротной вены и ее ветвей при возвратной сплено-(мезентерико-)портографии, нижней полой вены при нижней каваграфии дает незаменимую информацию о сосудистой анатомии печени, ее воротах. Метод не используется на диагностическом этапе при обследовании больных, но применяется на дооперационном этапе для оценки распространенности опухоли на сосуды, исключения тромбозов, определения особенностей сосудистой анатомии. То есть метод позволяет достоверно судить о резектабельности процесса в печени. Анигиография также применяется при нерезектабельной опухоли печени, когда планируется эндоваскулярное лечение больного. Успешное развитие неинвазивных диагностических методов позволило сократить масштабы применения ангиографии для оценки состояния.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

следования. Это может быть связано с различной оснащенностью лечебного учреждения, появлением различных видов контрастных препаратов, подготовкой специалистов. Продолжающееся улучшение ви зуализации позволяет идентифицировать метастазы на

более ранней стадии, но необходим другой подход, чтобы улучшить обнаружение метастазов малых размеров. Рекомендуется стратегия использования нескольких методов, так как никакой единственный метод не может точно выявить все метастазы в печень.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Комов Д.В. Первичные и метастатиче ские опухоли печени. Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. М., 1984. С. 1–2, 29–51. 2. Трапезников Н.Н., Поддубная И.В. Справочник по онкологии. М.: Каппа, 1996. С. 294–303. 3. Подлужный Д.В. Хирургическое лечение больных с метастазами неколоректальных опухолей в печень. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2001. С. 1–2, 5–23. 4. Комаров И.Г., Комов Д.В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. М.: Триада Х, 2002. С. 63–105. 5. Комов Д.В., Израелашвили М.Ш. Хирургическое лечение вторичных злокачественных опухолей печени. Хирургия 1989, с. 76–79. 6. Пинчук В.Г., Балицкий К.П. Комплексный подход к изучению проблемы метастазирования. Экспер онкол 1991;5:14–17, 50, 53, 115. 7. Elias D., Cavalcanti de Albuquerque A., Eggenspieler P. et al. Resection of liver metastases from a noncolorectal primary: indications and results based on 147 monocentric patients. J Am Coll Surg 1998;187(5):487–93. 8. Baker M.E., Pelley R. Hepatic metastases: basic principles and implications for radiologists. Radiology 1995;197:329–37. 9. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. М.: Практическая медицина, 2005. С. 69–82. 10. Broelsch C.E., Knoefel W.T., Gundlach M. et al. Chirurgische Therapie primarer und sekundarer Lebertumoren. Schweiz Rundsch Med Prax 1997;86(4):91–3. 11. Schima W., Kulinna C., Langenberger H., Ba-Ssalamah A. Liver metastases of colorectal cancer: US, CT or MR? Cancer Imaging 2005;5 Spec No A:S149–56. 12. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2003;56:106–30. 13. Bipat S., van Leeuwen M.S., Comans E.F. et al. Colorectal liver metastases: CT, MR imaging, and PET for diagnosis – metaanalysis. Radiology 2005;237:123–31. 14. Simmonds P.C., Primrose J.N., Colquitt J.L. et al. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer: a systematic review of published studies. Br J Cancer 2006;94:982–99.

4’2013

15. Патютко Ю.И., Поляков А.Н., Сагайдак И.В., Котельников А.Г. Комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени. Журнал им. Н.И. Пирогова 2008;7:20–3. 16. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2009;20(3):12–64. 17. Xu L.H., Cai S.J., Cai G.X. et al. Imaging diagnosis of colorectal liver metastases. World J Gastroenterol 2011 Nov 14;17(42):4654–9. 18. Кунцевич Г.И., Гаврилин А.В., Вишневский В.А., Бурцева Е.А. Комплексная ультразвуковая диагностика метастатического поражения печени. Ультразвуковая и функциональная диагностика 2004;3:13–20. 19. Миронова Г.Т. Ультразвуковая вычислительная томография в диагностике первичной злокачественной опухоли и метастазов печени. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 1988. 162 с. 20. Van Erkel A.R., Pijl M.E., van den Berg Huysmans A.A. et al. Hepatic metastases in patients with colorectal cancer: relationship between size of metastases, standard of reference, and detection rates. Radiology 2002;224(2):404–9. 21. Стрыгина Е.А. Ультразвуковая томо графия в оценке эффективности цитостатической терапии метастазов в печень опухолей желудочно-кишечного тракта. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2002. С. 24. 22. Ernst H., Hahn E.G., Balzer T. et al. Color doppler ultrasound of liver lesions: signal enchancement after intravenous injection of ultrasound contrast agent. Levovist. J Clin Ultrasound 1996;24:31–5. 23. Hosten N., Steger W., Bechstein W.O. et al. Vaskularizationsmuster in fokalen Leberlesionen: Vergleich der nativen und signalverstarkten amplitudenmodulierten Farbduplexsonographie. Rofo 1997;166:507–13. 24. Bernatik T., Strobel D., Hahn E.G. et al. Detection of liver metastases: comparison of contrast-enhanced wide-band harmonic imaging with conventional ultrasonography. J Ultrasound Med 2001;20:509–15. 25. Mita K., Kim S.R., Kudo M. et al. Diagnostic sensitivity of imaging modalities

for hepatocellular carcinoma smaller than 2 cm. World J Gastroenterol 2010 Sep 7;16(33):4187–92. 26. Kamel I.R., Georgiades C., Fishman E.K. Incremental value of advanced image processing of multislice computed tomography data in the evaluation of hypervascular liver lesions. J Comput Assist Tomogr 2003;27:652–6. 27. Sahani D., Mehta A., Blake M. et al. Preoperative hepatic vascular evaluation with CT and MR angiography: implications for surgery. Radiographics 2004;24:1367–80. 28. Yim P.J., Vora A.V., Raghavan D. et al. Volumetric analysis of liver metastases in computed tomography with the fuzzy C-means algorithm. J Comput Assist Tomogr 2006;30:212–20. 29. Miles K.A., Hayball M.P., Dixon A.K. Functional images of hepatic perfusion obtained with dynamic CT. Radiology 1993;188:405–11. 30. Ch'en I.Y., Katz D.S., Jeffrey R.B. Jr et al. Do arterial phase helical CT images improve detection or characterization of colorectal liver metastases? J Comput Assist Tomogr 1997;21:391–7. 31. Wicherts D.A., de Haas R.J., van Kessel C.S. et al. Incremental value of arterial and equilibrium phase compared to hepatic venous phase CT in the preoperative staging of colorectal liver metastases: an evaluation with different reference standards. Eur J Radiol 2011;77:305–11. 32. Weg N., Scheer M.R., Gabor M.P. Liver lesions: improved detection with dualdetector-array CT and routine 2.5-mm thin collimation. Radiology 1998;209:417–26. 33. Kopka L., Grabbe E. Biphasic liver diagnosis with multiplanar-detector spiral CT. Radiologe 1999;39:971–8. 34. Hale H.L., Husband J.E., Gossios K. et al. CT of calcified liver metastases in colorectal carcinoma. Clin Radiol 1998;53:735–41. 35. Valls C., Andia E., Sanchez A. et al. Hepatic metastases from colorectal cancer: preoperative detection and assessment of resectability with helical CT. Radiology 2001;218:55–60. 36. Kirchin M.A., Pirovano G.P., Spinazzi A. Gadobenate dimeglumine (Gd-BOPTA). An overview. Invest Radiol 1998;33:798–809. 37. Hamm B., Staks T., Mühler A. et al. Phase I clinical evaluation of Gd-EOB-

DTPA as a hepatobiliary MR contrast agent: safety, pharmacokinetics, and MR imaging. Radiology 1995;195:785–92. 38. Ward J., Robinson P.J., Guthrie J.A. et al. Liver metastases in candidates for hepatic resection: comparison of helical CT and gadolinium- and SPIOenhanced MR imaging. Radiology 2005;237:170–80. 39. Kim M.J., Kim J.H., Chung J.J. et al. Focal hepatic lesions: detection and characterization with combination gadolinium- and superparamagnetic iron oxide-enhanced MR imaging. Radiology 2003;228:719–26. 40. Soyer P., Poccard M., Boudiaf M. et al. Detection of hypovascular hepatic metastases at triple-phase helical CT: sensitivity of phases and comparison with surgical and histopathologic findings. Radiology 2004;231:413–20. 41. Kim Y.K., Lee J.M., Kim C.S. et al. Detection of liver metastases: gadobenate dimeglumine-enhanced three-dimensional dynamic phases and one-hour delayed phase MR imaging versus superparamagnetic iron oxide-enhanced MR imaging. Eur Radiol 2005;15:220–8. 42. Mainenti P.P., Mancini M., Mainolfi C. et al. Detection of colo-rectal liver metastases: prospective comparison of contrast enhanced US, multidetector CT, PET/CT, and 1.5 Tesla MR with extracellular and reticulo-endothelial cell specific contrast agents. Abdom Imaging 2010;35:511–21. 43. Kim Y.K., Ko S.W., Hwang S.B. et al. Detection and characterization of liver metastases: 16-slice multidetector computed tomography versus superparamagnetic iron oxide-enhanced magnetic resonance imaging. Eur Radiol 2006;16:1337–45. 44. Rappeport E.D., Loft A., Berthelsen A.K. et al. Contrast-enhanced FDG-PET/CT vs. SPIO-enhanced MRI vs. FDG-PET vs. CT in patients with liver metastases from colorectal cancer: a prospective study with intraoperative confirmation. Acta Radiol 2007;48:369–78. 45. Zech C.J., Herrmann K.A., Reiser M.F. et al. MR imaging in patients with suspected liver metastases: value of liver-specific contrast agent Gd-EOB-DTPA. Magn Reson Med Sci 2007;6:43–52. 46. Blyth S., Blakeborough A., Peterson M. et al. Sensitivity of magnetic resonance imaging in the detection of colorectal liver metastases. Ann R Coll Surg Engl 2008;90:25–8. 47. Karhunen P.J. Benign hepatic tumours and tumour like conditions in men. J Clin Pathol 1986;39:183–8. 48. Jones E.C., Chezmar J.L., Nelson R.C. et al. The frequency and significance of small (less than or equal to 15 mm) hepatic lesions detected by CT. AJR Am J Roentgenol 1992;158:535–9.

4’2013

49. Konopke R., Kersting S., Saeger H.D. et al. Detection of liver lesions by contrastenhanced ultrasound – comparison to intraoperative findings. Ultraschall Med 2005;26:107–13. 50. Hatanaka K., Kudo M., Minami Y. et al. Differential diagnosis of hepatic tumors: value of contrast-enhanced harmonic sonography using the newly developed contrast agent, Sonazoid. Intervirology 2008;51 Suppl 1:61–9. 51. Ward J., Naik K.S., Guthrie J.A. et al. Hepatic lesion detection: comparison of MR imaging after the administration of superparamagnetic iron oxide with dualphase CT by using alternative-free response receiver operating characteristic analysis. Radiology 1999;210:459–66. 52. Dietrich C.F. Characterisation of benign liver lesions with contrast-enhanced ultrasound. In: R. Lencioni et al., eds. Enhancing the role of ultrasound with ultrasound contrast agents. Pisa: Springer, 2006. Pp. 3–14. 53. Terayama N., Matsui O., Ueda K. et al. Peritumoral rim enhancement of liver metastasis: hemodynamics observed on single-level dynamic CT during hepatic arteriography and histopathologic correlation. J Comput Assist Tomogr 2002;26:975–80. 54. Paulson E.K., McDermott V.G., Keogan M.T. et al. Carcinoid metastases to the liver: role of triple-phase helical CT. Radiology 1998;206:143–50. 55. Miller D.L., Simmons J.T., Chang R. et al. Hepatic metastasis detection: comparison of three CT contrast enhancement methods. Radiology 1987;165:785–90. 56. Soyer P., Levesque M., Elias D. et al. Detection of liver metastases from colorectal cancer: comparison of intraoperative US and CT during arterial portography. Radiology 1992;183:541–4. 57. Beavers K.L., Semelka R.C. MRI evaluation of the liver. Semin Liver Dis 2001;21:161–77. 58. Nasu K., Kuroki Y., Nawano S. et al. Hepatic metastases: diffusion-weighted sensitivity-encoding versus SPIO-enhanced MR imaging. Radiology 2006;239:122–30. 59. Glockner J.F. Hepatobiliary MRI: current concepts and controversies. J Magn Reson Imaging 2007;25:681–95. 60. Vogl T.J., Schwarz W., Blume S. et al. Preoperative evaluation of malignant liver tumors: comparison of unenhanced and SPIO (Resovist)-enhanced MR imaging with biphasic CTAP and intraoperative US. Eur Radiol 2003;13:262–72. 61. Hekimoglu K., Ustundag Y., Dusak A. et al. Small colorectal liver metastases: detection with SPIO-enhanced MRI in comparison with gadobenate dimeglumineenhanced MRI and CT imaging. Eur J Radiol 2011;77:468–72.

62. Hagspiel K.D., Neidl K.F., Eichenberger A.C. et al. Detection of liver metastases: comparison of superparamagnetic iron oxide-enhanced and unenhanced MR imaging at 1.5 T with dynamic CT, intraoperative US, and percutaneous US. Radiology 1995;196:471–8. 63. Senéterre E., Taourel P., Bouvier Y. et al. Detection of hepatic metastases: ferumoxides-enhanced MR imaging versus unenhanced MR imaging and CT during arterial portography. Radiology 1996;200:785–92. 64. Ward J., Guthrie J.A., Wilson D. et al. Colorectal hepatic metastases: detection with SPIO-enhanced breath-hold MR imaging – comparison of optimized sequences. Radiology 2003;228:709–18. 65. Conlon R., Jacobs M., Dasgupta D. et al. The value of intraoperative ultrasound during hepatic resection compared with improved preoperative magnetic resonance imaging. Eur J Ultrasound 2003;16:211–6. 66. Jarnagin W.R., Bach A.M., Winston C.B. et al. What is the yield of intraoperative ultrasonography during partial hepatectomy for malignant disease? J Am Coll Surg 2001;192:577–83. 67. Cervone A., Sardi A., Conaway G.L. Intraoperative ultrasound (IOUS) is essential in the management of metastatic colorectal liver lesions. Am Surg 2000;66:611–5. 68. Schmidt J., Strotzer M., Fraunhofer S. et al. Intraoperative ultrasonography versus helical computed tomography and computed tomography with arterioportography in diagnosing colorectal liver metastases: lesion-by-lesion analysis. World J Surg 2000;24:43–7; discussion 48. 69. Ohlsson B., Tranberg K.G., Lundstedt C. et al. Detection of hepatic metastases in colorectal cancer: a prospective study of laboratory and imaging methods. Eur J Surg 1993;159:275–81. 70. Moertel C.G., Fleming T.R., Macdonald J.S. et al. An evaluation of the carcinoembryonic antigen (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. JAMA 1993;270:943–7. 71. Huebner R.H., Park K.C., Shepherd J.E. et al. A meta-analysis of the literature for whole-body FDG PET detection of recurrent colorectal cancer. J Nucl Med 2000;41:1177–89. 72. Leen E., Angerson W.J., Wotherspoon H. et al. Detection of colorectal liver metastases: comparison of laparotomy, CT, US, and Doppler perfusion index and evaluation of postoperative follow-up results. Radiology 1995;195:113–6. 73. Carter R., Hemingway D., Cooke T.G. et al. A prospective study of six methods for detection of hepatic colorectal metastases. Ann R Coll Surg Engl 1996;78:27–30. 74. Strotzer M., Gmeinwieser J., Schmidt J. et al. Diagnosis of liver metastases from colorectal adenocarcinoma: comparison of

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

spiral-CTAP combined with intravenous contrast-enhanced spiral-CT and SPIOenhanced MR combined with plain MR imaging. Acta Radiol 1997;38:986–92. 75. Abdel-Nabi H., Doerr R.J., Lamonica D.M. et al. Staging of primary colorectal carcinomas with fluorine-18 fluorodeoxyglucose whole-body PET: correlation with histopathologic and CT findings. Radiology 1998;206:755–60. 76. Whiteford M.H., Whiteford H.M., Yee L.F. et al. Usefulness of FDG-PET scan in the assessment of suspected metastatic or recurrent adenocarcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 2000;43:759–67; discussion 767–70. 77. Chua S.C., Groves A.M., Kayani I. et al. The impact of 18F-FDG PET/CT in

4’2013

patients with liver metastases. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34:1906–14. 78. Wiering B., Krabbe P.F., Jager G.J. et al. The impact of fluor-18-deoxyglucosepositron emission tomography in the management of colorectal liver metastases. Cancer 2005;104:2658–70. 79. Lubezky N., Metser U., Geva R. et al. The role and limitations of 18-fluoro-2deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) scan and computerized tomography (CT) in restaging patients with hepatic colorectal metastases following neoadjuvant chemotherapy: comparison with operative and pathological findings. J Gastrointest Surg 2007;11:472–8. 80. Sahani D.V., Kalva S.P., Fischman A.J. et al. Detection of liver metastases from

adenocarcinoma of the colon and pancreas: comparison of mangafodipir trisodiumenhanced liver MRI and whole-body FDG PET. AJR Am J Roentgenol 2005;185:239–46. 81. Soyer P., Levesque M., Caudron C. et al. MRI of liver metastases from colorectal cancer vs. CT during arterial portography. J Comput Assist Tomogr 1993;17:67–74. 82. Ong K.O., Leen E. Radiological staging of colorectal liver metastases. Surg Oncol 2007;16:7–14. 83. Kondo H., Kanematsu M., Hoshi H. et al. Preoperative detection of malignant hepatic tumors: comparison of combined methods of MR imaging with combined methods of CT. AJR Am J Roentgenol 2000;174:947–54.

4’2013

Оптимизация терапии метастатического колоректального рака при мутациях RAS Л.В. Болотина ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России Контакты: Лариса Владимировна Болотина lbolotina@yandex.ru

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

С позиций современных знаний о роли мутаций определенных генов в эффективности таргетной терапии необходимо проведение генетических исследований с целью выбора препарата направленного действия. Добавление панитумумаба к химиотерапевтическому режиму FOLFOX6 в первой линии терапии метастатического колоректального рака у больных с диким типом RAS по зволяет достичь медианы времени до прогрессирования 13 мес, а медианы общей продолжительности жизни 41,3 мес. Ключевые слова: колоректальный рак, мутации RAS, панитумумаб Optimization of metastatic colorectal cancer treatment with RAS mutations L.V. Bolotina P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health of Russia Current knowledge concerning impact of certain mutations on targeted therapy efficacy underlines the necessity to perform genetical analysis in order to choose appropriate treatment. Panitumumab addition to 1st line metastatic colorectal cancer chemotherapy in patients with wild-type RAS allows to achieve median progression-free survival up to 13 months and median overall survival of 41,3 months. Key words: colorectal cancer, RAS mutation, panitumumab

По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется около 900 тыс. новых случаев колоректального рака (КРР) и более 400 тыс. смертей от этой патологии. В Европе показатели равны 370 тыс. и 200 тыс. соответственно [1]. В целом в европейских странах КРР составляет 13 % в структуре всей онкологической заболеваемости. В Российской Федерации выявляется около 57 тыс. новых случаев заболевания в год, а в струк туре онкологической заболеваемости КРР стабильно занимает 2–3-е место [2]. Не более 20 % больных на момент установления диагноза имеют I–II стадии. У 40 % регистрируется вовлечение в процесс регионарных лимфоузлов, а у каждого третьего диагностируются отдаленные метастазы. Дополнительно к этому у 40–60 % больных, которым были выполнены радикальные хирургические вмешательства, в процессе наблюдения наступает диссеминация процесса, что расширяет группу пациентов, требующих проведения лекарственной терапии. Большинство больных метастатическим КРР (мКРР) получают химиотерапию (ХТ). Стандартными режимами на сегодняшний день считаются комбинации оксалиплатина или иринотекана с фторпиримидина ми [3]. Последнее десятилетие ознаменовалось включением в режимы лекарственной терапии таргетных препаратов как неотъемлемой части эффективной терапии мКРР. Возможности применения бевацизумаба с точки зрения биологических характеристик опухоли не имеют ограничений. В отличие от этого препараты, блокирующие экстрацеллюлярный домен

EGFR, оказываются эффективными лишь при диком типе гена KRAS. Это связано с тем, что активация си гнального пути EGFR в клетках опухоли может реализовываться без участия рецептора. Это возможно при наличии мутаций в генах, расположенных в более низких частях каскада [4]. С клинической точки зрения, наличие активирующих мутаций в гене KRAS приводит к отсутствию ответа при применении цетуксимаба и панитумумаба. На основании этого и формулируются показания к применению препаратов данной группы [5]. Современные рекомендации по лекарственной терапии мКРР, а также все исследования в данной области до настоящего времени выделяли как целевую группу для проведения лекарственного воздействия с включением ингибиторов EGFR пациентов с диким типом гена KRAS в опухолевых клетках [6, 7]. Необходимо отметить, что семейство генов RAS помимо KRAS имеет еще 2 члена: HRAS и NRAS. Считалось, что мутации гена NRAS встречаются в 2–2,5 % случаев КРР и так же, как мутации KRAS, сопровождаются отсутствием ответа на анти-EGFR-терапию. Так, в соответствии с данными исследования, проведенного W. De Roock et al. и опубликованного в 2010 г., оказалось, что у пациентов с мутированным типом NRAS объективный ответ на терапию с добавлением цетуксимаба составил лишь 7,7 %, тогда как при наличии в опухолевых клетках дикого типа генов KRAS и NRAS ответивших на лечение оказалось 38,1 % [8]. Эти данные приобретают еще большее значение в свете новых сведений о частоте мутаций в гене KRAS/NRAS, 29

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

полученных в результате ретроспективного анализа данных исследования PRIME [9]. Авторами проведен дополнительный анализ образцов опухоли с целью регистрации дополнительных мутаций (KRAS экзон 3, экзон 4; NRAS экзон 2, экзон 3, экзон 4; BRAF экзон 15). Целью исследования было выявление взаимосвязи результатов лечения с определенными вариантами мутаций генов. Оказалось, что при наличии в образцах опухолевой ткани 2-го экзона гена KRAS дикого типа регистрировались мутации в этом же экзоне гена NRAS в 3 %. Дополнительно к этому в 3-м экзоне были выявлены мутации KRAS в 4 % и NRAS в 4 %. Частота мутаций в 4-м экзоне KRAS составила 6 %. Таким образом, общая частота мутаций RAS увеличилась на 17 %. Помимо этого, в 15-м экзоне в 8 % случаев определялась мутация BRAF. При сравнении показателя медианы времени до прогрессирования (ВДП) заболевания у больных, получавших терапию FOLFOX в комби нации с панитумумабом, отобранных на основании изучения статуса KRAS (2-й экзон – дикий тип) и статуса RAS (дикий тип), было отмечено увеличение данного показателя. Так, в первом случае медиана составила 9,6 мес (HR 0,80), тогда как при наличии дикого типа RAS этот показатель увеличился до 10,1 мес (HR 0,72). Еще более важными представляются результаты, полученные у больных с диким типом KRAS (2-й экзон) и мутантным по другим экзонам. Оказалось, что в этом случае медиана ВДП болезни составила 7,3 мес в сравнении с 8,0 мес у больных, получавших только ХТ (ОР 1,28). Аналогичные результаты были отмечены и при оценке общей выживаемости (ОВ). В группе больных с диким типом KRAS (2-й экзон) медиана ОВ составила 23,9 мес (ОР 0,83), а в группе с диким типом RAS медиана ОВ возросла до 26,0 мес (ОР 0,78). И вновь при наличии мутаций RAS в об разцах опухолей с диким KRAS (2-й экзон) показатель медианы ОВ в группе больных, получавших в дополнение к ХТ панитумумаб, оказался хуже в сравнении c одной ХТ (17,1 и 18,3 мес, ОР 1,29). На основании проведенного исследования авторами был сделан вывод о достоверном увеличении медианы общей продолжительности жизни на 5,8 мес у больных, получающих FOLFOX в сочетании с панитумумабом, в сравнении с одной ХТ у больных с диким типом RAS в образцах опухолевой ткани. Необходимо дополнительно отметить, что значение мутации в гене BRAF оказалось незначимым с точки зрения ответа на лекарственную терапию. Этот показатель оказался важным в отношении неблагоприятного прогноза течения заболевания. Таким образом, на сегодняшний день наличие мутации BRAF рассматривается как негативный прогностический, но не предиктивный фактор. После проведенного анализа было принято решение пересмотреть результаты проводимого исследования II фазы PEAK, в котором пациенты с диким типом KRAS (2-й экзон) мКРР получают в качестве первой

линии терапии режим mFOLFOX6 в сочетании с одним из таргетных препаратов – бевацизумабом или панитумумабом. Основной целью этого исследования являлась оценка ВДП заболевания. Помимо этого изучался аналогичный показатель, общая продолжительность жизни, объективный ответ и профиль то ксичности среди пациентов с диким типом RAS [10]. Среди пациентов, включенных в исследование, при наличии дикого типа гена KRAS (2-й экзон) были обнаружены дополнительные мутации в 3-м экзоне (59, 61) этого гена в 4 %, в 4-м экзоне (117, 146) в 7 % и в гене NRAS во 2-м экзоне (12, 13) в 5 %, в 3-м экзоне (59, 61) в 6 %. При оценке результатов лечения среди первично отобранных больных с диким типом гена KRAS (2-й экзон) (142 пациента, получавших FOLFOX6 + пани тумумаб, и 143 пациента, получавших FOLFOX6 + бевацизумаб) медиана ВДП оказалась одинаковой и составила 10,9 и 10,1 мес соответственно (р = 0,22). При последующем отборе пациентов с диким типом RAS в обеих группах (88 и 82 больных соответственно) разница в показателе медианы ВДП составила 2,9 мес в пользу добавления панитумумаба, и эти различия оказались достоверными. Так, медиана ВДП в группе FOLFOX6 + панитумумаб возросла до 13 мес (ОР 0,66, p = 0,03). Особенно впечатляющей оказалась медиана общей продолжительности жизни. В группе панитумумаба она вплотную приблизилась к 3,5 года и составила 41,3 мес, превысив аналогичный показатель в группе бевацизумаба на 12,4 мес (медиана ОВ 28,9 мес; HR = 0,63, p = 0,058). Значение дополнительных мутаций KRAS/NRAS при наличии дикого типа KRAS по 2-му экзону было отчетливо продемонстрировано в данном исследовании. В частности, среди этой группы пациентов (24 больных группы панитумумаба и 27 больных группы бевацизумаба) медиана ВДП оказалась на 1,1 мес короче среди пациентов, получавших ХТ в сочетании с панитумумабом (7,8 и 8,9 мес соответственно; ОР 1,39, p = 0,32). Важно отметить, что никаких дополнительных токсических реакций, так же как и тяжести их проявления, среди «обогащенной» популяции пациентов выявлено не было. Таким образом, из проведенного анализа были сделаны 2 основных вывода: у пациентов с диким типом RAS проведение лекарственной терапии на основе оксалиплатинсодержащего режима (FOLFOX6) в сочетании с панитумумабом позволяет добиться достоверного увеличения показателей ВДП и общей продолжительности жизни больных мКРР в сравнении с аналогичным режимом ХТ с добавлением бевацизумаба. Напротив, у пациентов с мутированным геном RAS онкологиче ские результаты хуже при назначении панитумумаба в дополнение к оксалиплатинсодержащему режиму FOLFOX6. Таким образом, можно констатировать, что отбор пациентов для терапии с включением анти-EGFRпрепаратов следует осуществлять на основании изуче-

4’2013

ния статуса мутации генов семейства RAS, а не только мутаций 2-го экзона гена KRAS, что обеспечит более точное выделение группы больных, у которых данная терапия будет максимально эффективной. Суммируя вышеизложенное, можно сделать следующее заключение: 1. Для определения показаний к назначению ХТ с включением оксалиплатина в сочетании с панитумумабом при мКРР необходимо исследование статуса генов RAS.

2. Данную лечебную комбинацию не следует использовать при наличии мутаций, что связано с ухудшением показателей выживаемости без прогрессирования и ОВ у этой категории больных. 3. Проведение первой линии лекарственной терапии FOLFOX6 в сочетании с панитумумабом больным мКРР при наличии у них дикого типа RAS позволяет достичь медианы ВДП заболевания 13 мес, а медианы общей продолжительности жизни 41,3 мес.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108. 2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 г. М., 2013. 3. Benson A.B. 3rd, Arnoletti J.P., Bekaii-Saab T. Colon cancer. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:1238–90. 4. Hynes N.E., Lane H.A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 2005;5(5):341–54. 5. Инструкция по применению препарата Вектибикс (Vectibix). 6. ASCO Provisional Clinical Opinion Recommendations, 2008.

7. Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28:4697–705. 8. De Roock W., Claes B., Bernasconi D. et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 2010;11(8):753–62. 9. Oliner K.S., Douillard J.-Y., Siena S. et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF

mutations in the phase III PRIME study of panitumumab plus FOLFOX versus FOLFOX as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. ASCO 2013 (Poster Discussion Session, Gastrointestinal (Colorectal) Cancer). J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 3511). 10. Schwartzberg L.S., Fernando R., Karthaus M. et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: A randomized phase 2 study of FOLFOX6 + panitumumab or bevacizumab as first-line treatment for wild type KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer. ASCO 2013 (General Poster Session, Gastrointestinal (Colorectal) Cancer). J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 3631).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Интерсфинктерные резекции по поводу рака нижнеампулярного отдела прямой кишки с поражением аноректальной зоны анального канала Ю.А. Барсуков, А.Г. Перевощиков, Д.В. Кузьмичев, В.А. Алиев, А.Г. Малихов, И.Ш. Татаев, С.С. Балясникова, А.В. Полыновcкий ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Юрий Андреевич Барсуков oncopro@gmail.com В данной статье рассматриваются вопросы предоперационной химиолучевой терапии (ХЛТ) и хирургического лечения пациентов с локализацией аденокарциномы в нижнеампулярном отделе прямой кишки с переходом на аноректальную зону. Материалы и методы. Работа основана на анализе результатов лечения 42 пациентов, 18 из которых проведен курс неоадъювантной термоХЛТ с локальным подведением электронакцепторного соединения с метронидазолом 5 × 5 Гр и 24 больным с целью достижения максимальной регрессии опухоли проведена термоХЛТ также с локальным подведением электронакцепторного соединения с метронидазолом до суммарной очаговой дозы 40 Гр. Результаты. Проведенный анализ безопасности используемых схем лечения показал, что данные программы обладают приемлемым профилем токсичности в пределах 11,1 и 8,3 % соответственно. Полный лечебный патоморфоз первичной опухоли достигнут у 20,8 % после предоперационной термоХЛТ 40 Гр. При использовании предоперационной термоХЛТ 5 × 5 Гр интерсфинктерные резекции выполнены у 22,2 % больных, а при использовании ХЛТ 40 Гр – у 75 %. Отдаленные результаты по степени возникновения локальных рецидивов и метастазов показали, что до настоящего времени рецидивов и метастазов не зарегистрировано ни в одной группе пациентов при медиане наблюдения 42,9 и 18,1 мес соответственно. Заключение. Разработанные неоадъювантные программы лечения являются безопасным высокоэффективным методом лечения, позволяющим повысить абластичность хирургического вмешательства, улучшить отдаленные результаты лечения, увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций, снизить процент инвалидизации пациентов и тем самым сохранить качество жизни у данной категории больных. Ключевые слова: рак нижнеампулярного отдела прямой кишки с переходом на аноректальную зону, комплексная программа л ечения, интерсфинктерные операции Intersphincteric resections for low rectal cancer with anorectal region involvement Yu.A. Barsukov, А.G. Perevoshchikov, D.V. Kuzmichev, V.А. Аliyev, А.G. Malikhov, . I.Sh. Tatayev, S.S. Balyasnikova, А.V. Polynovskiy N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Preoperative chemoradiotherapy and surgery for low rectal cancer involving anorectal region are discussed in this article. Subjects and methods. 42 patients were included in this study, 18 received neoadjuvant chemoradiotherapy 5 × 5 Gy and 24 had chemo radiotherapy up to 40 Gy in 4 Gy fractions. Results. Treatment had acceptable toxicity levels with grade III toxicity of 11.1 % and 8.3 % accordingly. 20.8 % had pathological complete response following 40 Gy chemoradiotherapy. 22.2 % patients in 5 × 5 Gy group had intershinctering resections comparing to 75 % patients in 40 Gy group. No local or distant recurrences were observed with a median followup of 42.9 months and 18.1 months accordingly. Conclusions. Developed treatment scheme have high efficacy, improving surgery ablastics and leading to good long-term outcome, improving sphincter preservation rate and patients quality of life. Key words: low rectal cancer involving anorectal region, combined treatment, intersphincteric resections

Рак прямой кишки занимает 3-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразова ниями органов желудочно-кишечного тракта, составляет 45 % среди новообразований кишечника и 4–6 % в структуре злокачественных новообразований. На долю опухолевого поражения прямой кишки рак нижнеампулярного отдела диагностирован у 652 (51,3 %) пациентов из 1272, радикально оперированных в клинике проктологии ФГБУ «РОНЦ 32

им. Н.Н. Блохина» РАМН в течение более чем 30-летнего периода. Основным методом лечения опухолей прямой кишки, так же как и нижнеампулярного отдела, до настоящего времени остается хирургический, выполняемый, как правило, в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Однако не всегда данный объем оперативного вмешательства позволяет добиться удовлетворительных отдаленных результатов ле

4’2013

чения в связи с высокой частотой локорегионарных рецидивов рака – 7–11 % [1–5]. Перспективным направлением улучшения результатов лечения рака данной локализации является создание высокотех нологичных многокомпонентных программ комби нированного и комплексного лечения, существенно повышающих абластику оперативных вмешательств и блокирующих механизмы реализации локорегионарных рецидивов рака. В основу создания таких программ должна быть заложена концепция мультидисци плинарного подхода, органично сочетающего основной метод лечения – хирургический с современными достижениями лучевой (ЛТ) и лекарственной терапии. Важнейшим компонентом такого мультидисциплинарного подхода помимо основного метода – хирургического – является создание высокоэффективных программ неоадъювантной ЛТ в самостоятельном варианте или в сочетании с химиотерапией. Проведенные рандомизированные исследования подтвердили высокую эффективность комбинированных и комплексных программ, что и определило их включение в стандарты лечения рака прямой кишки в современных онкопроктологических клиниках [6, 7]. Улучшение результатов лечения рака прямой кишки, достигаемое за счет применения комбинированных и комплексных программ лечения, помимо снижения частоты локорегионарных рецидивов рака позволяет расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций, в том числе и при раке нижнеампулярной локализации. Так, применение комплексной программы лечения, созданной и реализованной ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, позволило не только улучшить результаты лечения рака нижнеампулярного отдела прямой кишки за счет снижения частоты локорегионарных рецидивов до 1,2 %, но и увеличить за последние годы частоту сфинктеросохраняющих операций до 70,5 % при данной локализации рака [8]. В то же время вопрос о целесообразности и онкологиче ской обоснованности выполнения интерсфинктерных операций при нижнеампулярной локализации рака с распространением на аноректальную зону анального канала в настоящее время однозначно не решен. Сдерживающим моментом в этом плане является, на наш взгляд, отсутствие четких показаний к выполнению таких операций при нижнеампулярной локализации рака с распространением на аноректальную зону анального канала и высокотехнологичных и эффективных программ комбинированного или комплексного лечения. Именно за счет создания и внедрения таких программ можно рассчитывать на выраженную регрессию опухоли, получить полный клинический и патоморфологический ответ и тем самым снизить риск поражения опухолевыми клетками циркулярного края резекции. В то же время при использовании стандартных методов лечения с неоадъювантным химиолучевым компонентом удается получить полный

патоморфологический ответ лишь у 10–25 % пациентов [9–12], что обосновывает необходимость дальнейшего повышения эффективности неоадъювантной ЛТ. В свете вышеизложенного становится понятным, что первостепенной задачей при выполнении интер сфинктерных резекций является обоснование диф ференцированного подхода к отбору пациентов для выполнения таких операций и создание высокоэффективных схем неоадъювантного лучевого воздействия, обеспечивающих выраженный клинический и морфологический ответ. Именно такой подход позволит снизить риск поражения опухолевыми клетками циркулярного края резекции при выполнении интерсфинктерных операций. Для выбора таких высокоэффективных программ комбинированного лечения представилось целесообразным воспользоваться опытом отделения проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Среди созданных различных вариантов комбинированного и комплексного лечения наиболее эффективными оказались 2 программы комплексного лечения, применяемые при лечении операбельного и местно-распространенного (первично неоперабельного) рака прямой кишки. Первая программа комплексного лечения, созданная нами в 2005 г., включала сочетанное применение коротких курсов ЛТ (5 Гр × 5 раз в неделю) с программой полирадиомодификации, основанной на аддитивности радиосенсибилизирующих эффектов, получаемых при совместном применении селективных радиомодификаторов – локальной СВЧ-гипертермии, внутриректальном подведении полимерной композиции с метронидазолом и системном применении цитотоксической терапии капецитабином с 5–6-недельным удлинением интервала до операции (патент РФ № 2477641 «Способ лечения рака прямой кишки», 2011 г.). Вторая программа комплексного лечения – это программа, созданная в 2009 г. в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН и используемая при лечении пациентов с местно-распространенными первично нерезектабельными опухолями прямой кишки. Данная программа состояла из пролонгированного курса ЛТ средними фракциями до суммарной дозы 40 Гр с применением программы полирадиомодификации и си стемной цитотоксической химиотерапии (патент РФ № 2414936 «Способ лечения рака прямой кишки», 2012 г.). Эффективность данной программы подтверждена выраженным клиническим эффектом у 61,0 % пациентов с первично нерезектабельными опухолями и возможностью выполнить у них радикальные сфинктеросохраняющие операции. Это послужило основанием использовать данную программу лечения для выполнения интерсфинктерных резекций при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки с переходом на аноректальную зону анального канала. Таким образом, были определены 2 программы в схемах комплексного лечения больных раком ниж-

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

неампулярного отдела прямой кишки с распространением на аноректальную зону. Первоначально (с 2005 г.) использована короткая (5 Гр × 5 дней), а с 2009 г. пролонгированная (40 Гр) неоадъювантная ЛТ с включением в обе схемы программы полирадиомодификации и системной цитотоксической терапии. Какая из программ комплексного лечения и при какой степени распространения опухолевого процесса при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки на аноректальную зону окажется наиболее эффективной – этим вопросам и посвящена данная работа. Целью нашей работы явилось обоснование показаний и оценка эффективности интерсфинктерных брюшно-анальных резекций по поводу рака нижнеампулярного отдела прямой кишки с распространением на аноректальную зону анального канала в зависимости от вариантов комплексной терапии и степени местного распространения опухолевого процесса. Материалы и методы Работа основана на анализе результатов лечения 42 больных раком нижнеампулярного отдела прямой кишки с распространением опухоли на аноректальную (переходную) зону анального канала у 18 пациентов и вовлечением зубчатой линии у 24 пациентов, которые получили комплексные программы лечения. Использованы 2 варианта комплексной терапии по мере их создания: первоначально (с 2005 г.) использовали «короткую» программу (5 Гр × 5 раз на фоне радиохимиомодификации), а затем (с 2009 г.) пролонгированную (суммарная очаговая доза (СОД) = 40 Гр также на фоне радиохимиомодификации) с использованием программы полирадиомодификации. Анатомически переходная (или аноректальная) зона составляет часть хирургического анального канала, она распространяется от зубчатой (гребешковой) линии до верхнего края внутреннего сфинктера, служащего естественной верхней границей анального канала. В литературе верхний край этой зоны часто описывается как аноректальная линия, хотя никаких видимых макроскопических ориентиров в этой зоне нет. Полулунные заслонки и вершины анальных столбиков по окружности формируют зубчатую линию (или гребешковую), выше которой расположена анальная или переходная зона, в которой происходит резкая смена цилиндрического эпителия на неороговевающий плоский эпителий. Протяженность переходной (аноректальной) зоны составляет от 0,6 до 1,2 см. Дистальную границу на дооперационном этапе определяли по данным ректороманоскопии, колоноскопии, а глубину интрамуральной инвазии и вовлечение в опухолевый процесс внутреннего сфинктера оценивали по результатам трансректальной сонографии, магнитно-резонансной томографии (МРТ). Все пациенты разделены на 2 группы по отношению опухоли к зубчатой линии и поражению внутрен-

него сфинктера. К первой группе отнесено 18 пациентов, у которых опухоль локализовалась в пределах указанной аноректальной (переходной) зоны без во влечения зубчатой линии и внутреннего сфинктера (рис. 1). Ко 2-й группе отнесены 24 пациента, у которых дистальная граница опухоли соприкасалась с зубчатой линией (рис. 2) и у 4 (16,7 %) пациентов определялась опухолевая инфильтрация внутреннего сфинктера. Для выполнения интерсфинктерных резекций в исследование включались пациенты с локализацией рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки с распространением на аноректальную (переходную) зону без прорастания внутреннего сфинктера, выхода опухоли в межсфинктерную борозду и без распространения опухоли ниже зубчатой линии. У всех пациентов гистологическая структура представлена аденокарциномой различной степени дифференцировки. Распределение больных по стадиям заболевания согласно классификации TNM (7-я классификация) у пациентов 1-й группы представлено следующими данными: T2N0M0 стадия опухолевого процесса диагностирована у 5 (27,8 %) пациентов, T3N0M0 у 8 (44,4 %) и T2–3N+M0 у 5 (27,8 %).

1 см

3 4

3 – зубчатая линия 4 – нижний край опухоли

Рис. 1. Локализация опухоли в пределах аноректальной (переходной) зоны

3 – зубчатая линия 3–4 4 – нижний край опухоли совпадают Рис. 2. Опухоль располагается на зубчатой линии

4’2013

У 24 пациентов с локализацией опухоли на уровне зубчатой линии распределение по стадиям заболевания по системе TNM (7-я классификация) представлено следующими данными: T2N0M0 у 3 (12,5 %) пациентов, T3N0M0 у 15 (62,5 %) и T2–3N+M0 – у 6 (25 %). Как видно из представленных данных, у подавляющего большинства пациентов диагностирована запущенная стадия (T3N0M0 + T2–3N+M0) рака нижнеампулярного отдела прямой кишки – среди пациентов 1-й группы у 72,2 %, 2-й – у 87,5 % пациентов.

по 4 Гр с применением программы полирадиомодификации и системной химиотерапии. Апробация данной программы комплексного обследования показала ее высокую эффективность – у 61,0 % пациентов с первично-нерезектабельным опухолевым процессом удалось выполнить радикальные сфинктеросохраняющие операции, что послужило основанием использовать ее у пациентов с операбельным раком нижнеампулярного отдела прямой кишки с вовлечением зубчатой линии анального канала и/или с инфильтрацией внутреннего сфинктера [13]. Данная программа комплексного лечения применена у 24 пациентов с использованием пролонгированной ЛТ, полирадиомодификации и системной химиотерапии (рис. 4). Использованы разовая очаговая доза 4 Гр до СОД = 40 Гр, оральный прием капецитабина в дозе 850 мг/м2 2 раза в сутки в течение всего курса ЛТ, парентеральный прием оксалиплатина в дозировке 50 мг/м2 1 раз в неделю, 4-кратная локальная СВЧ-гипертермия и 2-кратное внутриректальное введение полимерной композиции с метронидазолом в дозе 10 г/м2.

Варианты комплексной терапии Комплексная программа, включающая курс ЛТ 5 × 5 Гр, проведена у 18 пациентов с расположением опухоли в пределах аноректальной (переходной) зоны. Схема комплексной программы лечения в режиме «короткого» курса представлена на рис. 3. Предоперационное лечение включало ЛТ 5 × 5 Гр до СОД = 25 Гр, локальную СВЧ-гипертермию на 3, 4, 5-й дни облучения, двукратное (на 3-м и 5-м сеансах за 5 ч до ЛТ) внутриректальное введение полимерной композиции с метронидазолом (10 г/м2), ежедневный прием капецитабина в дозе 1,5 г/м2/сут в течение 5 дней с последующим оперативным вмешательством через 4–6 нед. Обоснование созданной программы комплексного лечения – стремление усилить канцерицидное действие ЛТ за счет использования программы полирадиомодификации и системной цитотоксической терапии, при этом удлинение сроков до выполнения операции позволяет получить более выраженную реализацию эффектов ЛТ. В последние годы (начиная с 2009 г.) в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН создана программа комплексного лечения местно-распространенного первично-нерезектабельного рака прямой кишки с использованием пролонгированного варианта ЛТ фракциями

5 Гр

МЗ + 5 Гр

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Безопасность и показатели лечебного патоморфоза Изучение профиля токсичности у 18 пациентов при комплексном лечении с ЛТ 5 × 5 Гр показало, что у 3 (16,7 %) больных развились различные виды токсичности, только у 2 (11,1 %) 3-я степень токсичности, причем у 1 (5,5 %) пациента зарегистрирована нейротоксичность после введения полимерной композиции с метронидазолом, у 1 (5,5 %) больного гепатотоксичность, у 1 (5,5 %) кожная токсичность и у 1 (5,5 %) гастроинтестинальная токсичность. Однако ни у одного пациента эти токсические проявления не привели к отмене запланированной программы лечения. Проведенный анализ безопасности пролонгированных курсов показал, что данная программа обладает

5 Гр

Операция – через 4–5 нед после окончания ЛТ

МЗ + 5 Гр

1-й день 5-й день

Кс

Кселода 1,5 г/м2 МЗ – метронидазол 10 г/м2

Кс ГТ

1 неделя ГТ – локальная СВЧ-гипертермия

1. Кселода 1,5 г/м2 в течение 5 дней (КС) 2. Три сеанса СВЧ-гипертермии (ГТ) 3. Двукратное внутриректальное введение полимерной композиции, содержащей 10 г/м2 метронидазола (МЗ)

Рис. 3. Схема комплексной программы лечения с курсом ЛТ 5 × 5 Гр (патент № 2367489, 2009 г.)

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 4 Гр

4 Гр

4’2013 4 Гр

4 Гр

К А П Е Ц И Т А Б И Н 1

3 ОХ

Капецитабин 850 мг/м2 2 р/сут per os Оксалиплатин 50 мг/м2 в/в

ГТ

ОХ

ГТ

ОХ

МЗ

ГТ

МЗ

ГТ

22 Дни лечения 1–22

Рис. 4. Схема комплексной программы лечения с использованием пролонгированной ЛТ (патент РФ № 2414936 «Способ лечения рака прямой кишки», 2012 г.)

приемлемым профилем токсичности: 3-я степень токсичности зарегистрирована лишь у 2 (8,3 %) пациентов. Для оценки эффективности проведенного лечения выполнялись колоноскопия, ультразвуковая сонография, МРТ. Проведенное через 5–6 нед после окончания комплексного лечения исследование позволило установить (по данным МРТ), что при использовании коротких курсов ЛТ регрессия > 50 % выявлена у 4 (22,2 %) пациентов и не зарегистрировано ни одного полного клинического ответа. При пролонгированных курсах ЛТ регрессия > 50 % выявлена у 22 (91,7 %) пациентов из 24 и полный клинический ответ у 1 (4,2 %). Лечебный патоморфоз как показатель лучевого повреждения опухоли изучался согласно классификации Dworak–Лавниковой [14, 15], и оценивались лишь показатели 3-й и 4-й степени лечебного повреждения опухолей как объективные критерии. При использовании курсов лечения с ЛТ 5 × 5 Гр лечебный патоморфоз 3-й степени зарегистрирован у 3 (16,7 %) из 18 пациентов и ни у одного пациента не диагностирован полный патоморфологический ответ (4-я степень лечебного патоморфоза). При пролонгированной программе лечения получены более высокие данные по показателям лечебного патоморфоза. Так, лечебный патоморфоз 3-й степени зарегистрирован у 16 (66,7 %) больных из 24, полный патоморфологический ответ (4-я степень) у 5 (20,8 %) пациентов. Проведенное исследование показало, что оба варианта комплексного лечения больных раком прямой кишки обладают приемлемым профилем токсичности, однако более высокие показатели лечебного патоморфоза при использовании пролонгированной ЛТ делают ее более предпочтительной при выполнении интерсфинктерных резекций при нижнеампулярной локализации рака с поражением аноректальной (переходной) зоны анального канала. 36

Техника выполнения интерсфинктерных резекций Соблюдение принципа онкологического радикализма, предусматривающего удаление адекватного объема пораженных опухолью тканей в пределах здоровой стенки кишки, является важнейшим элементом хирургического этапа комплексной программы лечения. Для соблюдения данного принципа в отделении проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН используется ряд технических приемов, позволяющих под визуальным контролем осуществлять выполнение резекционного этапа оперативного вмешательства с минимальной опасностью вовлечения дистальной и латеральной границ резекции. При расположении опухоли нижнеампулярного отдела в пределах аноректальной зоны без поражения зубчатой линии накладывается циркулярный шов на зубчатую линию. При расположении нижнего полюса опухоли на уровне зубчатой линии и инфильтрации внутреннего сфинктера циркулярный шов накладывается на 0,5 см ниже зубчатой линии. При этом следует четко представлять, что только в условиях проведенного неоадъювантного химиолучевого лечения и при достижении регрессии опухоли более 50 % допустим данный клиренс дистальной границы резекции. На дренажную трубку, введенную в анальный канал на 10–15 см, накладывается кисетный шов, ограничивая тем самым бактериальную контаминацию операционной раны. Скальпелем непосредственно вблизи дренажной трубки делается циркулярный разрез (рис. 5), отсепаровывается слизистая оболочка анального канала, при этом визуализируется внутренний сфинктер. Пациентам, у которых до начала лечения не было выявлено вовлечения в опухолевый процесс зубчатой линии и внутреннего сфинктера, выполняется частичная (проксимальная) резекция внутреннего сфинктера (рис. 6). При наличии опухолевой инфильтрации внутреннего сфинктера и/или зубчатой линии выполняется

4’2013 Трансплантат кишки низводится в анальный канал. Первоначально фиксируется кишка к внутреннему сфинктеру, пересекается кишка на уровне адекватного кровоснабжения и накладывается второй ряд швов, фиксируется слизистая кишки к слизистой анального канала, т. е. формируется второй ряд швов (рис. 8). После наложения двухрядного шва колоанальный анастомоз вправляется в анальный канал (рис. 9).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 5. Разрез слизистой вблизи дренажной трубки

Рис. 8. Фиксация слизистой кишки к слизистой анального канала

Рис. 6. Резецированный внутренний сфинктер

субтотальная резекция внутреннего сфинктера, как правило, в объеме гемисфинктерэктомии с последующим восстановлением его целостности (рис. 7). После резекции внутреннего сфинктера острым путем по межсфинктерной борозде производится вход в полость малого таза и удаляется мобилизованная кишка с опухолью.

Рис. 9. Окончательный вид операции

Проксимальная резекция Субтотальная резекция Тотальная резекция

Рис. 7. Виды интерсфинктерных резекций внутреннего сфинктера (по S. Nagayama et al., 2012) [16]

Использование данной техники оперативного вме шательства привело к минимизации такого грозного осложнения, как частичный некроз низведенной кишки, который выявлен у 1 (5,6 %) из 18 пациентов, получавших лечение курсом ЛТ 5 × 5 Гр, и у 1 (4,2 %) из 24 при пролонгированном курсе. Летальных исходов не зарегистрировано ни в одном случае. Представленная техника оперативных вмешательств и комплексная терапия с курсом ЛТ 5 × 5 Гр позволили у 4 (22,2 %) из 18 больных выполнить ин37

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

терсфинктерную резекцию прямой кишки. Столь невысокий процент сфинктеросохраняющих операций объясняется невысокой частотой (у 4 пациентов) развития резорбции опухоли более 50 % и развитием лишь у 3 (16,7 %) пациентов 3-й степени лечебного патоморфоза. При пролонгированном курсе эти показатели оказались значительно лучше – у 18 (75,0 %) из 24 пациентов, несмотря на более запущенный опухолевый процесс, удалось выполнить интерсфинктерную резекцию за счет развития у 23 (95,8 %) пациентов резорбции опухоли более 50 %. Эффективность лечения Медиана наблюдения при использовании курса ЛТ 5 × 5 Гр в программе комплексного составила 42,95 мес. За указанный период времени в данной группе из 18 пациентов не выявлено ни одного локорегионарного рецидива рака и отдаленных метастазов как при выполнении экстирпации прямой кишки, так и при интерсфинктерной резекции. При использовании пролонгированной программы ЛТ медиана наблюдения составила 18,1 мес и к настоящему времени также не выявлено ни одного локорегионарного рецидива рака и отдаленных метастазов. Все пациенты к настоящему моменту живы, и дальнейшее мониторирование за пациентами позволит с большей долей вероятности оценить онкологическую обоснованность выполнения сфинктеросохраняющих операций с использованием интерсфинктерной технологии при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки с распространением на аноректальную зону анального канала. Заключение Расширение показаний к сфинктеросохраняющим операциям в лечении рака прямой кишки – один из актуальных вопросов современной онкологии, который до сих пор редко поднимался в отношении больных раком нижнеампулярного отдела с распростра нением на аноректальную зону анального канала. Сдерживающим моментом в этом отношении остается высокий риск нарушения принципов абластики оперативных вмешательств за счет опасности вовлечения латерального края резекции, что и предопределяет высокий риск возникновения локорегионарных рецидивов рака. Логично было бы предположить, что одним из вариантов решения данного вопроса может быть применение высокотехнологичных программ неоадъювантного воздействия на опухоль с целью получения полного или частичного клинического ответа на лечение. Обнадеживающие результаты в этом плане получены при использовании комплексных программ лечения на базе пролонгированных курсов ЛТ по «радикальной» программе в монорежиме или с включением системной цитотоксической терапии. Однако данная программа существенно (до 5–6 нед) удлиняет предоперационный этап лечения, что крайне

нежелательно для выполнения основного этапа комплексного лечения – хирургического, особенно для операбельных форм рака прямой кишки. В связи с этим возникает вопрос о создании таких вариантов неоадъювантного воздействия на опухоль, которые бы в течение короткого интервала времени (например, в течение 4–5 дней) оказывали бы на опухоль такое же канцерицидное действие, которое по своей изоэффективности не уступало бы пролонгированной ЛТ, не удлиняя при этом дооперационный этап лечения. В основе современных лечебных программ ведущих научно-практических учреждений лежит кон цепция многокомпонентного лечения, органично сочетающая современные хирургические технологии с достижениями ЛТ и лекарственной терапии. В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН такие программы созданы в результате совершенствования коротких курсов неоадъювантного комбинированного метода лечения, реализуемого по 2 направлениям: 1) повышение эффективности неоадъювантного лучевого компонента на основе использования концепции полирадиомодификации для достижения максимального локального противоопухолевого контроля; 2) применение в схемах предоперационного облучения лекарственных противоопухолевых препаратов для системного цитотоксического действия с целью уменьшения (минимизации) гематогенного метастазирования. Некоторые лекарственные препараты при сочетанном применении с программой полирадиомодифи кации (например, фторпиримидины) обладают как радиосенсибилизирующими свойствами, так и системным противоопухолевым воздействием. Наряду с этим применение фторпиримидиновых соединений в сочетании с электронакцепторными соединениями (например, с метронидазолом) повышает их эффективность (за счет хемосенсибилизации). Таким образом, сочетание неоадъювантной ЛТ с несколькими радиомодификаторами и/или с лекарственными противоопухолевыми препаратами для системного цитотоксического действия легло в основу создания новых вариантов комплексного лечения больных раком прямой кишки. Разработанная программа комплексного лечения больных раком прямой кишки с использованием нескольких радиомодулирующих агентов и системной цитотоксической терапии обладает мощным канцерицидным воздействием на опухоль, блокирует механизмы реализации локорегионарных рецидивов рака, уменьшает лимфогематогенную диссеминацию опухолевых клеток. При этом существенное повышение абластики оперативных вмешательств создает реальные условия для расширения показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций при нижнеампулярной локализации рака. Это позволило использовать данную программу комплексного лече-

4’2013

ния рака нижнеампулярного отдела прямой кишки с поражением аноректальной зоны анального канала для изучения возможностей выполнения интерсфинктерных резекций. Нами были определены 2 программы комплексного лечения больных раком нижнеампулярного отдела прямой кишки с распространением на аноректальную зону, у которых первоначально (с 2005 г.) использована короткая, а с 2009 г. пролонгированная программа ЛТ. Проведенный анализ результатов лечения 42 пациентов, из которых 18 больным проведен короткий курс комплексного лечения, а у 24 пролонгированный с локализацией рака в нижнеампулярном отделе с распространением на аноректальную зону и у которых были изучены возможности выполнения интерсфинктерных резекций, позволил сформулировать ряд условий для принятия решения о целесообразности выполнения данного типа оперативных вмешательств. Данный вид оперативного вмешательства показан пациентам с локализацией рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки с распространением на аноректальную (переходную) зону, но без прорастания внутреннего сфинктера и выхода опухоли в межсфинк терную борозду, а также без распространения опухоли ниже зубчатой линии. Принятие решения о возможности выполнения данного вида оперативного вмешательства, так же как и выбор оптимального метода комплексного лечения, может быть осуществлено только после проведения современных методов обследования (трансректальной сонографии, МРТ), даю-

щих представление о характере местного распространения опухолевого процесса. Допустимость выполнения интерсфинктерных резекций может быть рассмотрена только в том случае, когда применение современных многокомпонентных программ комплексного неоадъювантного лечения позволяет получить редукцию опухоли более чем на 50 % (по данным МРТ), что позволит с высокой долей вероятности исключить возможность поражения латеральных и дистальных границ резекции даже при минимальном клиренсе дистальной границы (0,5–1,0 см). Выполнение интерсфинктерных резекций всегда должно сопровождаться резекцией внутреннего сфинк тера, объем которой (от субтотальной до проксимальной частичной резекции) определяется интрамуральным распространением опухолевого процесса и отношением его к зубчатой линии. Выполнение резекции внутреннего сфинктера должно осуществляться под визуальным контролем, что облегчается при применении предлагаемой техники оперативного вмешательства. Таким образом, использованные программы комплексного лечения безопасны, обладают высоким потенциалом канцерицидного воздействия на опухоль, позволяющего существенно повысить абластичность хирургического вмешательства, блокировать механизмы реализации локорегионарных рецидивов и метастазов, увеличить количество сфинктеросохраняющих операций и снизить процент инвалидизации пациентов, тем самым создавая условия для более адекватной трудовой и социальной реабилитации.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Николаев А.В. Сфинктеросохраняющие операции при комбинированном лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 1999. 2. Тамразов Р.И. Предоперационная терморадиотерапия в комбинированном лечении больных раком прямой кишки. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2001. 3. Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки (результаты рандомизированных исследований). Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 1991. 4. Кузьмичев Д.В. Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с использованием новых вариантов полирадиомодификации. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2009. 5. Кныш В.И. Клиническое течение, диагностика и современное состояние лечения рака прямой кишки. Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 1979.

6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Rectal Cancer. V.2.2009. 7. Rectal cancer: ESMO Clinical Recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):iv54–iv56. 8. Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. М., 2011. 9. Bosset J.-F., Collette L., Calais G. et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355(11):1114–23. 10. Gerard J.-P., Conroy T., Bonnetain F. et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24(28):4620–5. 11. O’Neill B.D.P., Brown G., Heald R.J. et al. Non-operative treatment after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Lancet Oncol 2007;8(7):625–33.

12. Sauer R., Becker H., Hohenberger W. at al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004:351(17):1731–40. 13. Гордеев С.С. Варианты неоадъювантной химиолучевой терапии больных местнораспространенным раком прямой кишки. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2013. 14. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. Вестник АМН СССР 1976;6:13–9. 15. Dworak O., Keiholz I., Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Cancer Dis 1997;(12):19–23. 16. Nagayama S., Al-Kubati W., Sakai Y. What is the place of intersphincteric resection when operating on low rectal cancer? IRSN Surg 2012. Article ID 585484, 3 p.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Роль периоперационной регионарной химиотерапии в лечении больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени в группе неблагоприятного прогноза С.А. Лазарев, А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, С.Л. Хайс Алтайский филиал ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Барнаул Контакты: Сергей Александрович Лазарев serglazarev@bk.ru Проведен анализ результатов обширных резекций печени с периоперационной регионарной химиотерапией (ХТ) 120 больным с резектабельными метастазами колоректального рака в печень. Множественные метастазы наблюдались у 54 (45 %) больных, билобарное поражение печени у 72 (60 %), 26 (22 %) больных с внепеченочными метастазами. В качестве предоперационной ХТ одной группе лечение проводилось в режиме FOLFOX, другой в этом же режиме в сочетании с бевацизумабом. Добавление к лечению бевацизумаба сопровождалось ростом объективного эффекта до 66 % по сравнению с группой без бевацизумаба – 44 % и частоты лекарственного патоморфоза в опухоли 3-й степени 59 % по сравнению с 5 % без бевацизумаба, но не привело к достоверному повышению показателей отдаленной выживаемости: 5-летняя выживаемость 16 ± 8 %, медиана 35 мес по сравнению с 21 ± 6 % и медианой 29 мес без бевацизумаба. Дооперационная регионарная внутриартериальная ХТ не привела к увеличению интраоперационной кровопотери и частоты после операционных осложнений. Проведение периоперационной ХТ позволило перевести 6 (5 %) пациентов в резектабельное состояние. Ключевые слова: метастазы колоректального рака в печень, периоперационная регионарная химиотерапия, факторы прогноза The role of preoperative regional chemotherapy for colorectal metastases in poor prognosis patients S.A. Lazarev, A.F. Lazarev, K.G. Mamontov, A.G. Kotelnikov, S.L. Khays The Altai branch of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Barnaul In this study we have analyzed 120 cases of extensive liver resection with pre- and postoperative regional chemotherapy in poor prognosis patients: 54 (45 %) of them had multiple liver metastases, 72 (60 %) – had bilobar lesions, 26 (22 %) had extrahepatic metastases. Adding bevacizumab to preoperative regional intra-arterial chemotherapy (FOLFOX) has increased objective response rate up to 65 vs 44 % in group without bevacizumab and grade III morphological response rate up to 59 vs 5 % in group without bevacizumab. Difference in overall survival in both groups was not statistically significant: 5-year survival was 16 ± 8 % and 21 ± 6 %, median survival was 35 months and 29 months in groups with or without bevacizumab, respectively. Preoperative regional intra-arterial chemotherapy has not increased the rate of bleeding and postoperative complications. Key words: colorectal cancer liver metastases, preoperative regional chemotherapy, prognosis factors

Введение Рак толстой кишки – одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей в России. На момент постановки первичного диагноза примерно у каждого четвертого диагностируются отдаленные метастазы, в первую очередь в печень. За время болезни до 50 % пациентов, получивших радикальное лечение по поводу колоректального рака (КРР), имеют риск появления метастазов в печень. В настоящее время химиотерапия (ХТ) достигла большого прогресса в лечении данной группы больных. Но единственным потенциально радикальным методом терапии больных с метастазами КРР в печень остается хирургическое лечение в объеме резекции печени. Не так давно кандидатами на хирургическое лечение по поводу метастатического поражения печени были пациенты с поражением одной доли, солитарными и единичными 40

метастазами. Достоинства хирургии как метода лечения метастатического поражения печени неоспоримы, но далеко не всем больным возможно выполнить операцию. Число таких пациентов составляет примерно одну треть, а уровень резектабельности метастазов КРР в печень составляет 15–20 %. Уровень 5-летней выживаемости в среднем составляет 25 %, а в группах с хорошим прогнозом после резекции печени от 28 до 60 %. Достоверно лучшие результаты общей выживаемости отмечены у пациентов, которым проводилась послеоперационная многокурсовая ХТ в современных режимах. В настоящее время комбинированное лечение с адъювантной ХТ является современным стандартом лечения больных с метастазами КРР в печень [1–8]. Наиболее многочисленна группа больных с множественными, синхронными, размером наибольшего

4’2013

очага в печени более 10 см, билобарными метастазами и больных с внепеченочными метастазами наряду с метастазами в печень. Пациенты с неблагоприятными прогностическими факторами являются важным объектом изучения как с точки зрения выработки показаний для хирургического лечения по поводу метастазов в печень, так и с точки зрения подбора оптимальных схем периоперационной лекарственной терапии [8–10]. По данным литературы, предоперационная ХТ должна проводиться при наличии хотя бы одного из неблагоприятных факторов прогноза, например при наличии множественных метастазов в печень [11, 12]. Одним из таких методов лечения служит предоперационная внутриартериальная регионарная ХТ. Преимущество регионарного (внутриартериального) введения противоопухолевых препаратов состоит в создании высокой концентрации противоопухо левого препарата в органе с относительно низкой си стемной токсичностью [13]. По мнению большинства исследователей, комбинированное лечение с дооперационной ХТ может увеличить выживаемость среди больных метастазами КРР в печени с неблагоприятными факторами прогноза и перевести некоторых больных из первично нерезектабельных в разряд резектабельных. Последнее действие труднодостижимо, но крайне желательно, поскольку хирургическое удаление всех видимых метастазов является главным фактором, определяющим прогноз заболевания [3, 8, 10, 14–16]. Критериями нерезектабельности являются: поражение 6 и более сегментов печени или не менее 70 % паренхимы органа; инвазия устьев 3 основных печеночных вен или обеих ветвей воротной вены; состояние печеночно-клеточной функции цирротически измененной печени, соответствующей классам B или С по классификации Child-Pugh; наличие радикально неудалимых внепеченочных метастазов. Материалы и методы В данной статье представлены результаты комбинированного лечения 120 больных с метастазами КРР в печень с неблагоприятными прогностическими фа кторами, находившихся на лечении в Алтайском филиале ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с ноября 2005 по декабрь 2012 г. В исследовании приняли участие пациенты с гистологически подтвержденными метастазами КРР в печень. Мужчин в исследовании – 59 (49 %), женщин – 61 (51 %). Средний возраст оперированных больных – 53 ± 5 лет. Медиана 55 лет (50:60 квартили). Первичная опухоль у всех пациентов удалена первым этапом. Локализация первичной опухоли определялась в ободочной кишке у 67 (56 %), в прямой кишке у 53 (44 %) больных. Распределение больных в зависимости от распространенности первичной опухоли по классификации Dukes: стадия А – 4 (3 %) пациента, В – 33 (28 %), C – 31 (26 %), D – 52 (43 %). Множественные метаста-

зы (> 4) в печень отмечались у 54 (45 %) больных. Билобарное поражение органа – у 72 (60 %) больных. Максимальный размер метастатических очагов колебался от 1,5 до 27 см, в среднем – 6 см. Внепеченочные проявления заболевания одновременно с метастазами в печень выявлены у 26 (22 %) оперированных больных. Больные были разделены на 2 группы в зависимо сти от вида периоперационного противоопухолевого лекарственного лечения. Первая группа – 74 (62 %) пациента, получала внутриартериальную (в печеночную артерию) ХТ по схеме FOLFOX6 (1-й день: оксалиплатин – 100 мг/м2, фолинат кальция – 400 мг/м2, 5-фтор урацил – 400 мг/м2 струйно, затем – 2400 мг/м2 в виде 46-часовой инфузии). Вторая группа – 46 (38 %) пациентов, получала ХТ по аналогичной схеме с внутриартериальным введением бевацизумаба в дозе 5 мг/кг веса больного. Количество курсов от 4 до 6 с интервалом 2 нед. Ответ опухоли на лечение оценивали после каждого 3-го цикла и перед операцией с использованием тех же методов, что и перед началом лечения, – на основании критериев RECIST. Резекцию печени выполняли через 4–6 нед после окончания ХТ. После резекции печени при получении эффекта на прово димую ХТ и стабилизации процесса в результате дооперационной ХТ проводилась аналогичная проти воопухолевая ХТ. Пациентам, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне проведения предоперационной регионарной ХТ, адъювантная внутриартериальная ХТ проводилась по схеме FOLFIRI (иринотекан – 180 мг/м2, фолинат кальция – 400 мг/м2, 5-фторурацил – 400 мг/м2 струйно, затем – 2400 мг/м2 в виде 46-часовой инфузии) с интервалом 2 нед. Количество курсов предоперационной и послеоперационной ХТ в 2 группах было одинаковым. Медиана числа циклов дооперационной регионарной ХТ в 2 группах составила 4, а послеоперационной – 6. Данные о характере резекций печени и дооперационной ХТ в сравниваемых группах больных представлены в табл. 1. Всем больным выполнены обширные резекции печени, что отражает распространенность опухолевого поражения печени. В исследовании преобладали больные с опухолевым поражением правой доли печени по сравнению с левой долей. Соотношение выполненных операций по объему в 2 группах статистически не различается (р = 0,3). При билобарном поражении выполнялась стандартная или расширенная гемигепатэктомия на стороне большего поражения с резекцией контрлатеральной доли. Подобные операции в обеих группах выполнены у 57 % больных. При наличии внепеченочных метастазов выполнено их удаление у 26 (22 %) больных. Наиболее частая локализация внепеченочных метастазов – лимфатические узлы (ЛУ) гепатодуоденальной связки, 22 (18 %) больных. У 2 пациентов диагностированы единичные метастазы

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Таблица 1. Характер резекций печени и дооперационной регионарной ХТ в сравниваемых группах больных FOLFOX

FOLFOX + бевацизумаб

Все больные

25 (34 %)

15 (33 %)

40 (34 %)

ПГГЭ + резекция контралатер. доли

13 (17,5 %)

10 (21 %)

23 (19 %)

РПГГЭ

13 (17,5 %)

7 (15 %)

20 (17 %)

РПГГЭ + резекция контралатер. доли

2 (3 %)

4 (9 %)

6 (5 %)

ЛГГЭ

7 (9 %)

5 (11 %)

12 (10 %)

ЛГГЭ + резекция контралатер. доли

8 (11 %)

4 (9 %)

12 (10 %)

РЛГГЭ

3 (4 %)

1 (2 %)

4 (3 %)

РЛГГЭ + резекция контралатер. доли

3 (4 %)

–

3 (2 %)

Объем операции ПГГЭ

Таблица 2. Эффективность дооперационной ХТ в 2 группах больных

Примечание. ПГГЭ – правосторонняя гемигепатэктомия, РПГГЭ – расширенная правосторонняя гемигепатэктомия, ЛГГЭ – левосторонняя гемигепатэктомия, РЛГГЭ – расширенная левосторонняя гемигепатэктомия.

в легкие, у 1 больного – в яичники и еще у 1 больного – конгломерат забрюшинных опухолевых узлов. Протяженность свободного края от опухоли печени до плоскости резекции составила: более 2 см – 34 (28 %), 1–2 см – 56 (47 %), менее 1 см – 30 (25 %) больных. У всех пациентов выполнена R0-резекция печени. Статистический анализ. Количественные данные с нормальным распределением признака сравнивались путем дисперсионного анализа. Количественные данные с непараметрическим распределением признака сравнивались критерием Манна–Уитни для 2 групп и критерием Фридмана ANOVA для множества групп. При множественном сравнении использовалась поправка Бонферони. Качественные данные сравнивались тестом χ2. Если качественный признак не подходил под критерий χ2, то применялся двусторонний тест Фишера. Выживаемость оценивалась по методу Каплана– Майера. Кривые выживаемости сравнивались с помощью log-rank теста. Для выявления прогностических факторов применялся однофакторный и многофакторный пропорциональный Cox-регрессионный анализ. Различия считались достоверными при р ≤ 0,05, т. е. при вероятности ошибки не более 5 % (Statistica 8.0). Результаты Данные об эффективности дооперационной ХТ представлены в табл. 2. При оценке непосредственной эффективности предоперационной регионарной ХТ по данным магнитно-резонансной томографии объективный ответ был достигнут у 63 (53 %) пациентов, в том числе полный рентгенологический эффект зафиксирован у 6 (5 %) 42

пациентов. Прогрессирование болезни в виде появления новых очагов и увеличения наибольшего измеряемого очага более 20 % выявлено у 13 (11 %) пациентов. У 44 (37 %) пациентов на фоне неоадъювантной ХТ сохранялась стабилизация опухолевого процесса. Однако у всех больных с полным рентгенологическим эффектом по результатам морфологического исследования послеоперационного материала опухоли не зарегистрирована полная регрессия опухоли. Таким образом, окончательным этапом оценки эффективности предоперационной ХТ является исследование удаленного препарата с оценкой лечебного патоморфоза.

FOLFOX, n = 74

FOLFOX + бевацизумаб, n = 46

1 (1%)

5 (11 %)

Частичный ответ

32 (43 %)

25 (54 %)

Стабилизация

31 (42 %)

13 (28 %)

Прогрессирование

10 (14 %)

3 (7 %)

Ответ опухоли Полный ответ

Эффективность дооперационной регионарной ХТ по схеме FOLFOX с бевацизумабом достоверно превосходит эффективность в группе больных с регионарной ХТ без добавления бевацизумаба (χ2 = 3,79, df = 1, p = 0,04). Благодаря дооперационной регионарной ХТ 6 (5 %) больных переведены в операбельное состояние. До ХТ у каждого из них было поражено метастазами 7 сегментов печени. Данные об интраоперационной кровопотере в срав ниваемых группах представлены в табл. 3. Таблица 3. Объем интраоперационной кровопотери в сравниваемых группах FOLFOX, n = 74 Медиана (квартили) 1100 (600 : 1900) мл

FOLFOX + бевацизумаб, n = 46 1250 (500 : 2000) мл

При сравнительном анализе групп регионарной ХТ не получено статистической разницы по объему интраоперационной кровопотери (Манна–Уитни U-тест = 1527, р = 0,4). Добавление бевацизумаба к лечению в группе больных с регионарной ХТ не увеличивает объем интраоперационной кровопотери. Таким образом, дооперационная регионарная ХТ в количестве до 6 курсов не влияет на кровопотерю во время операции. Послеоперационная летальность среди всех оперированных больных – 3 %. Причиной смерти 2 больных была печеночная недостаточность. Еще 1 больной умер от перитонита. Частота осложнений в 1-й группе – 54 %, во 2-й группе – 51 %.

4’2013

Данные о частоте ведущих послеоперационных осложнений в сравниваемых группах представлены в табл. 4. Таблица 4. Частота ведущих послеоперационных осложнений в сравниваемых группах больных Осложнения

FOLFOX, n = 74

FOLFOX + бевацизумаб, n = 46

Печеночная недостаточность

36 (49 %)

16 (35 %)

Желчный свищ

3 (4 %)

4 (9 %)

Кровотечение

1 (1 %)

3 (7 %)

тастазах до 59 % по сравнению с частотой 3-й степени лекарственного патоморфоза в контрольной группе больных, без добавления бевацизумаба (p = 0,00001). Показатели выживаемости в группах комбинированного лечения с дооперационной регионарной ХТ без и с включением бевацизумаба представлены в табл. 6. Показатели выживаемости в контрольной группе больных без бевацизумаба статистически не отличаются от показателей общей выживаемости у больных в исследуемой группе (р = 0,5). Таблица 6. Показатели отдаленной выживаемости в группах комбинированного лечения с различной дооперационной регионарной ХТ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Выживаемость

В группе больных с добавление бевацизумаба к ХТ имелась незначительная склонность к увеличению пациентов с кровотечением I–II стадии, за счет объема хирургического вмешательства и капиллярной паренхиматозной имбибиции, которая не имела клинического значения. Данное осложнение не потребовало трансфузии компонентов крови и легко останавливалось консервативными методами. Повышение артериального давления при добавлении Авастина к ХТ может частично объяснить незначительную тенденцию к капиллярному кровотечению у 3 пациентов в исследовании. Летальность и частота основных осложнений при проведении дооперационной регионарной ХТ в группах FOLFOX и FOLFOX с бевацизумабом достоверно не различаются (р = 0,9 и р = 0,24 соответственно). Добавление бевацизумаба к лечению в группе регионарной ХТ достоверно не увеличило послеоперационную летальность и частоту осложнений (р = 0,7). Таким образом, дооперационная ХТ в количестве 6 курсов не влияет на летальность и частоту послеоперационных осложнений. Данные о лекарственном патоморфозе в метастатических очагах печени в зависимости от вида дооперационной регионарной ХТ представлены в табл. 5. Таблица 5. Степень лекарственного патоморфоза в метастатических очагах печени в зависимости от вида дооперационной регионарной ХТ Степень лекарственного патоморфоза

FOLFOX, n = 74

FOLFOX + бевацизумаб, n = 46

Отсутствует

1 (1 %)

–

1-я степень

8 (11 %)

3 (6 %)

2-я степень

61 (83 %)

16 (35 %)

3-я степень

4 (5 %)

27 (59 %)

4-я степень

–

Добавление к дооперационной регионарной ХТ бевацизумаба привело к достоверному повышению частоты 3-й степени лекарственного патоморфоза в ме-

Дооперационная регионарная ХТ

3-летняя

5-летняя

медиана (квартили)

FOLFOX, n = 74

40 ± 14 %

21 ± 6 %

29 (25 : 52) мес

FOLFOX + бевацизумаб, n = 46

44 ± 8 %

16 ± 8 %

35 (29 : 47) мес

Все больные, n = 120

42 ± 5 %

20 ± 5 %

33 (27 : 52) мес

Отсутствие достоверных различий между 2 группами в исследовании по возрасту, полу, локализации первичной опухоли, времени выявления метастазов, размеру наибольшего очага в печени, интраопера ционной кровопотере, частоте послеоперационных осложнений, показателям выживаемости позволяет оценить прогностическое значение клинических и патологоанатомических признаков в объединенной группе независимо от использования бевацизумаба в составе дооперационной регионарной ХТ. Проведен однофакторный анализ результатов выживаемости больных с метастазами КРР в печени в зависимости от 11 предполагаемых прогностически значимых клинических и патологоанатомических признаков. Данные однофакторного анализа представлены в табл. 7. Таблица 7. Влияние клинико-патологоанатомических признаков на отдаленную выживаемость больных с метастазами КРР, перенесших комбинированное лечение с периоперационной регионарной ХТ Клинико-патологоанатомические признаки

Достоверность влияния признака на отдаленную выживаемость (p)

Локализация первичной опухоли Распространенность первичной опухоли Время выявления метастазов в печени Включение бевацизумаба в лечение Количество пораженных долей печени Количество метастазов в печени Размер наибольшего метастаза Внепеченочные метастазы Расстояние от края опухоли до резекции Раково-эмбриональный антиген СА-19,9

0,5 0,0006 0,6 0,8 0,03 0,0001 0,3 0,002 0,004 0,15 0,5

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Однофакторный анализ результатов общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной регионарной ХТ выявил, что выживаемость достоверно хуже при распространенном характере первичной опухоли (стадия C по Dukes), билобарном поражении печени метастазами, множе ственных метастазах в печени, наличии внепеченочных метастазов в момент резекции печени и расстоянии от края опухоли до плоскости резекции менее 1 см. При многофакторном анализе достоверно определены только 3 независимых отрицательных прогностических признака: множественные метастазы в печени (p = 0,002), наличие внепеченочных метастазов (p = 0,03), расстояние от плоскости резекции до опухоли менее 1 см (p = 0,001). Данные выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной регионарной ХТ в зависимости от количества метастазов в печени представлены в табл. 8. Таблица 8. Отдаленная выживаемость после комбинированного лечения с периоперационной регионарной ХТ в зависимости от количества метастазов в печени Количество метастазов

Выживаемость 3-летняя

5-летняя

медиана (квартили)

Единичные

42 ± 10 %

23 ± 10 %

35 (27 : 48) мес

Множественные

51 ± 10 %

12 ± 7 %

28 (24 : 32) мес

Показатели выживаемости в группе с единичными метастазами составили: 3-летняя – 42 ± 10 %, 5-летняя – 23 ± 10 %, медиана общей выживаемости – 35 мес, что статистически достоверно превосходит показатели общей выживаемости (3-летняя – 51 ± 10 %, 5-летняя – 12 ± 7 %, медиана общей выживаемости – 28 мес) в группе с множественными метастазами. Данные выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной регионарной ХТ в зависимости от наличия метастазов в ЛУ гепатодуоденальной связки представлены в табл. 9. Таблица 9. Отдаленная выживаемость после комбинированного лечения с периоперационной регионарной ХТ в зависимости от наличия метастазов в ЛУ гепатодуоденальной связки Наличие метастазов в ЛУ ворот печени

Выживаемость 3-летняя

5-летняя

медиана (квартили)

Отсутствуют

52 ± 5 %

22 ± 5 %

37 (27 : 49) мес

Имеются

16 ± 8 %

11 ± 6 %

27 (24 : 29) мес

Общая выживаемость после комбинированного лечения с периоперационной регионарной ХТ при 44

отсутствии метастазов в ЛУ гепатодуоденальной связки составила: 3-летняя – 52 ± 5 %, 5-летняя – 22 ± 5 %, медиана общей выживаемости – 37 мес. Показатели общей выживаемости при наличии метастазов в гепатодуоденальной связке достоверно уступают показателям общей выживаемости при их отсутствии (р = 0,001). Наличие в удаленных ЛУ ворот печени метастазов КРР усугубляет отдаленные результаты лечения. Общая выживаемость после комбинированного лечения с периоперационной регионарной ХТ зависит от расстояния между плоскостью резекции и краем опухоли. Данные представлены в табл. 10. Таблица 10. Общая выживаемость после комбинированного лечения с периоперационной регионарной ХТ в зависимости от расстояния между плоскостью резекции печени и краем метастаза

Расстояние до края опухоли

Выживаемость медиана (квартили)

3-летняя

5-летняя

Более 2 см

60 ± 9 %

34 ± 10 % 43 (29 : 73) мес

1–2 см

41 ± 7 %

20 ± 6 %

33 (27 : 44) мес

Менее 1 см

25 ± 9 %

10 ± 7 %

27 (23 : 33) мес

Проанализированы результаты выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной регионарной ХТ в зависимости от расстояния между плоскостью резекции печени и краем метастаза. Проанализирована общая выживаемость с различным отступом от метастаза: более 2 см, 1–2 см, менее 1 см. Медиана продолжительности жизни составила 43, 33 и 27 мес соответственно (р = 0,0001). Полученные данные наглядно демонстрируют рост выживаемости по мере увеличения отступа от ближайшего края метастаза. При отступе менее 1 см выживаемость достоверно ниже по сравнению с подгруппами, в которых протяженность свободного края печени более 1 см. Обсуждение В нашем исследовании у 117 (98 %) больных имелся хотя бы один из 5 выявленных однофакторным анализом патологоанатомический признак, который определяет неблагоприятное течение болезни у пациентов. Выбор лечебной тактики при метастазах КРР в печени у больных с неблагоприятными факторами прогноза – не решенная в настоящее время задача. Актуальность исследования обусловлена преобладанием больных с неблагоприятными факторами прогноза. Улучшение результатов лечения больных с мета стазами КРР в печени с неблагоприятными факторами прогноза достигается путем комбинированного лечения, а резекция печени является главной составляющей. Большинство исследователей склонны считать, что резекция печени, приводящая к удалению всех

4’2013

видимых метастазов в печени, наряду с удалением всех определяемых внепеченочных метастазов с периоперационной регионарной ХТ предоставляет наилучшие отдаленные результаты [8, 11, 16, 17]. По данным некоторых работ, даже микроскопически нерадикальная (R1) резекция печени (конечно, в составе комбинированного подхода) приводит к более высокой выживаемости по сравнению только с хирургическим лечением [18, 19]. В нашем исследовании выполнялись только обширные резекции печени, что характеризуется обширностью распространения опухолевого поражения органа: билобарное поражение – у 60 %, множественные метастазы – у 45 % оперированных, среднее количе ство метастазов у всех пациентов в исследовании – 4,5 очага, средний размер метастазов – 6 см. Предоперационная внутриартериальная регионарная ХТ, проведенная 120 больным, имела несколько преимуществ: перевод первично нерезектабельных больных в разряд резектабельных, увеличение показателей выживаемости. Регионарный способ ХТ был выбран в связи с более высокой эффективностью. У 6 первично нерезектабельных из-за тотального поражения печени множественными метастазами больных в результате неоадъювантной ХТ удалось «сократить» объем поражения и выполнить радикальную резекцию печени. Однако в данной подгруппе бевацизумаб был применен только у 2 больных. Из числа всех первично нерезектабельных 4 больных умерли в сроки от 19 до 26 мес, 1 больной продолжает наблюдаться 8 мес. Медиана продолжительности жизни составила 25 мес. У 3 (50 %) больных в данной подгруппе причиной смерти явилось метастатическое поражение оставшейся части печени и легких. Двум из них ранее была выполнена расширенная правосторонняя гемигепатэктомия, одному – расширенная левосторонняя гемигепатэктомия. Несмотря на тот факт, что в данной подгруппе первично нерезектабельных больных не достигнута даже 3-летняя выживаемость, медиана продолжительности жизни 25 мес представляется оптимистичной. Достижение такой медианы продолжительности жизни при тотальном поражении печени множественными метастазами представляется сложной задачей. Рассматриваемая проблема перевода больных в разряд резектабельных в значительной мере основывается на четких критериях нерезектабельности (критерии представлены во введении), несоблюдение которых или их вольное толкование дает возможность отказать больному в хирургическом лечении без достаточных оснований [20–22]. Малоизученным остается применение в неоадъювантном и адъювантном режимах так называемых таргетных препаратов, в частности бевацизумаба (Авастин) [11, 23]. В данной статье рассмотрено 46 больных, которым проводилась дооперационная внутриартери-

альная (общая печеночная артерия) ХТ, включающая внутриартериальное введение бевацизумаба. Установлено, что добавление данного препарата в дооперационную ХТ сопровождалось почти 4-кратным ростом частоты частичного ответа опухоли на лечение и 8-кратным увеличением частоты 3-й степени лечебного патоморфоза в опухоли по сравнению с группой, где бевацизумаб не использовался. Также установлено, что использование бевацизумаба в неоадъювантном режиме не привело к росту объема интраоперационной кровопотери, достоверному увеличению послеоперационных осложнений по сравнению с контрольной группой. Одновременно с этим применение бевацизумаба пока не привело к достоверному увеличению показателей выживаемости, хотя медиана продолжительности жизни указанных больных составила 35 мес, что несколько выше, чем в контрольной группе больных без бевацизумаба – 29 мес. Подобные данные представлены иностранными авторами [24–26]. Среди оперированных больных у 13 (11 %) отмечено прогрессирование заболевания на фоне дооперационной регионарной ХТ. Все указанные больные являлись изначально резектабельными, и им удалось впоследствии выполнить радикальную резекцию печени. Большинство в этой подгруппе, 10 больных, – это больные с множественными метастазами в печени. Продолжительность их жизни или наблюдения – от 18 до 58 мес, медиана – 23 мес. У всех 7 умерших в этой подгруппе к настоящему времени диагностированы метастазы в оставшейся части печени. Целесообразность оперирования больных с множественными метастазами в случае прогрессирования заболевания на фоне проводимой ХТ в настоящее время обсуждается. По данным R. Adam et al. (2004), 5-летняя выживаемость среди данных больных составляет 8 % [15]. На наш взгляд, полученные французскими исследователями результаты можно считать приемлемыми, поскольку трудно надеяться на 5-летнюю выживаемость в данной подгруппе больных без резекции печени. Многофакторный анализ позволил нам выделить из 5 прогностически значимых признаков, подтвержденных в однофакторном анализе как статистически значимые, только 3 независимых фактора: множественный характер поражения печени метастазами, наличие метастазов в ЛУ ворот печени, отступ от края метастаза менее 1 см. Это подтверждается другими исследованиями [27, 28]. Несмотря на то, что последний фактор – протяженность свободного от опухоли края печени менее 1 см – является по существу производным от наличия множественных метастазов в печени и билобарной локализации узлов, в нашем исследовании он также выделен как независимый. В некоторой степени эти данные противоречат упоминавшимся выше фактам, которые свидетельствуют о схожих отдаленных результатах при R0- и R1резекциях печени [19].

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Наконец, метастазы в ЛУ ворот печени в нашем исследовании обусловили неудовлетворительные отдаленные результаты. Несмотря на это, представля ется оправданным продолжать исследование в этом направлении, т. е. выполнять резекции печени с полноценной лимфодиссекцией. Последнее, по нашим данным, приводит к удалению метастазов в воротах печени как минимум у 17 % больных и обеспечивает оптимальный доступ для раздельной обработки афферентных сосудов и протоков удаляемой анатомической половины печени. Подобный взгляд на тактику лечения разделяется и другими исследователями. Сообщается о 5-летней выживаемости в подгруппе больных с неблагоприятным фактором у 10–18 % больных при проведении комбинированного лечения [20, 23, 29, 30]. При этом обращается внимание на то, что прогностическая роль локализации конкретных метастазов в гепатопанкреатодуоденальной зоне различна: при метастазах в ЛУ собственно гепатодуоденальной связки (проекционно справа от гастродуоденальной артерии) достижима 5-летняя выживаемость, при метастазах в ЛУ околочревной группы, т. е. слева от проекции гастродуоденальной артерии, 5-летняя выживаемость пока не достигнута [20, 31]. Полученные данные свидетельствуют о перспективности комбинированного лечения больных с метастазами КРР в печени у лиц с неблагоприятными факторами отдаленного прогноза. Обширные резекции с преобладанием билобарных резекций печени, в силу значительного по объему поражения органа, являются и, по-видимому, еще надолго останутся в арсенале отечественного хирурга-гепатолога главным инструментом, обеспечивающим реальное продление жизни больного. Одновременно с этим, адъювантная многокурсовая ХТ современными противоопухолевыми препаратами – абсолютно необ-

ходимый компонент лечения вне зависимости от обширности поражения печени, наличия внепеченочных проявлений заболевания. Роль дооперационного лекарственного лечения в настоящий момент изучается. Однако на сегодняшний день сформулировать точные показания к дооперационной ХТ не представляется возможным. Показаниями для проведения дооперационной ХТ являются: нерезектабельный характер поражения печени (или множественные метастазы в печень) и наличие неудалимых внепеченочных метастазов. Остается открытым вопрос о выборе вида дооперационной ХТ при изолированном поражении печени: системная или регионарная? Представленные в статье результаты в целом свидетельствуют о высокой эффективности регионарной ХТ и биотерапии при изолированном поражении печени в группе с неблаго приятными патологоанатомическими признаками (множественный характер поражения, билобарные метастазы). Наше исследование свидетельствует о безопасности регионарного пути введения противоопухолевых цитостатиков в комбинации с бевацизумабом. При наличии уникального опыта внутриартериального введения бевацизумаба при метастазах КРР в печени, не отмечено достоверного роста геморрагических и иных осложнений после обширных резекций печени. Показана более высокая эффективность лечения в группе больных с бевацизумабом. Дальнейшие исследования планируются в 2 направлениях: первое – сравнительное изучение регионарной и системной периоперационной ХТ; второе – оценка прогностического значения экспрессии VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) и EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста) при применении бевацизумаба и цетуксимаба в неоадъювантном режиме лечения больных метастатическим КРР.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И. Аксель Е. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2008 году. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина 2010;21(прил. 1):59. 2. Lawes D., Taylor I. Chemotherapy for colorectal cancer – an overview of current management for surgeons. Eur J Surg Oncol 2005;31(9):932–41. 3. Kemeny M.M., Adak S., Gray B. et al. Combined-modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy – an intergroup study. J Clin Oncol 2002;20(6):1499–505. 4. Adam R., Laurent A., Azoulay D. et al. Two stage hepatectomy: A planned strategy to

treat irresectable liver tumors. Ann Surg 2000;232:777–85. 5. Azoulay D., Eshkenazy R., Andreani P. et al. In situ hypothermic perfusion of the liver versus standard total vascular exclusion for complex liver resection. Ann Surg 2005;241:277–85. 6. Azoulay D., Andreani P., Maggi U. et al. Combined liver resection and reconstruction of the supra-renal vena cava: The Paul Brousse experience. Ann Surg 2006;244: 80–8. 7. Hemming A.W., Reed Al., Langham M.R. Jr et al. Combined resection of the liver and inferior vena cava for hepatic malignancy. Ann Surg 2004;239:712–9. 8. Abdalla E.K., Adam R., Bilchik A.J. et el. Improving respectability of hepatic colorectal

metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2006;13(10):1271–80. 9. Clavien P.A., Petrowsky H., DeOliveira M.L., Graf R. Strategies for safer liver surgery and partial liver transplantation. N Engl J Med 2007;356(15):1545–59. 10. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. М., 2005. 320 с. 11. Nordlinger B., Van Cutsem E., Gruenberger T. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 2009;20(6):985–92. 12. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B. et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone

for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371(9617):1007–16. 13. Гранов Д.А., Таразов П.Г. Рентгенваскулярные вмешательства в лечении злокачественных опухолей печени. СПб.: Фолиант, 2002. 288 с. 14. Neumann U.P., Seehofer D., Neuhaus P. The surgical treatment of hepatic metastases in colorectal carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2010 May;107(19):335–42. 15. Adam R., Pascal G., Castaing D. et al. Tumor progression while on chemotherapy. A contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Ann Surg 2004;240(6):1052–60. 16. Weber S.M., Jarnagin W.R., DeMatteo R.P. et al. Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases. Ann Surg Oncol 2000;7(9):643–50. 17. Adam R., Delvart V., Pascal G. et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004;240:644–57. 18. Журавлев В.А. Радикальные операции у «неоперабельных» больных с очаговыми поражениями печени. Киров: ГИПП «Вятка», 2000. 19. Wicherts D.A., Miller R., de Haas R.J.

4’2013

et al. Long-term results of two-stage hepatectomy for irresectable colorectal cancer liver metastases. Ann Surg 2008;248:626–37. 20. Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? J Clin Oncol 2009;27:1829–35. 21. Bismuth H., Adam R., Levi F. et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 1996;224:509–20. 22. Kemeny N.E. Current approaches for liver-only metastases in colorectal cancer. Com Oncol 2006;3(6):26–35. 23. Elias D., Liberale G., Vernerey D. et al. Hepatic and extrahepatic colorectal metastases: when resectable, their localization does not matter, but their total number has a prognostic effect. Ann Surg Oncol 2005;11:900–9. 24. D’Angelica M., Kornprat P., Gonen M. et al. Lack of evidence for increased operative morbidity after hepatectomy with perioperative use of bevacizumab: a matched case-control study. Ann Surg Oncol 2007;14:759–65. 25. Mahfud M., Breitenstein S., El-Badry A.M. et al. Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection

of colorectal liver metastases: case-matched control study. World J Surg 2010;34(1):92–100. 26. Reddy S.K., Morse M.A., Hurwitz H.I. et al. Addition of bevacizumab to irinotecanand oxaliplatin-based preoperative chemotherapy regimens does not increase morbidity after resection of colorectal liver metastases. J Am Coll Surg 2008;206:96–106. 27. Zacharias T., Jaeck D., Oussoultzoglou E. et al. First and repeat resection of colorectal liver metastases in elderly patients. Ann Surg 2004;240:858–65. 28. Petrowsky H., Gohen M., Jarnagin W. et al. Second liver resection are safe and effective treatment for recurrent hepatic metastases from colorectal cancer(a bi-institutional analysis). Ann Surg 2002;235(6):863–71. 29. Elias D., Ouellet J.F., Bellon N. et al. Extrahepatic disease does not contraindicate hepatectomy for colorectal metastases. Br J Surg 2003;90(5):567–74. 30. Elias D., Sideris L., Pocard M. et al. Results of R0 resection for colorectal liver metastases associated with extrahepatic disease. Ann Surg Oncol 2004;11(3):274–80. 31. Poston G.J., Adam R., Alberts S. et al. OncoSurge: A strategy for improving respectability with curative intent in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:7125–34.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Опыт применения бевацизумаба при лечении метастатического колоректального рака в двух центрах Москвы и Санкт-Петербурга Н.В. Доброва1, Н.Н. Семенов1, Г.М. Манихас2, Н.Ю. Антимоник2, Ю.В. Вахабова1, С.Л. Гуторов1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва; Санкт-Петербургское государственное учреждение здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер» 1

Контакты: Наталья Валериевна Доброва dobrova2008@rambler.ru Целью исследования было изучение эффективности первой линии терапии с включением бевацизумаба (Авастина) у пациентов c метастатическим колоректальным раком, а также изучение влияния факторов прогноза на эффективность лечения различными комбинациями с бевацизумабом (Авастином). Материалы и методы. В период с 2004 по 2008 г. было включено 48 больных (29 – в ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН и 19 в Городском онкологическом диспансере Санкт-Петербурга), имевших неоперабельные метастазы рака толстой или прямой кишки. Первичная опухоль была удалена у 93,8 % больных. У 52,1 % пациентов первичная опухоль локализовалась в прямой кишке. У 87,5 % пациентов были метастазы в печень, у 43,8 % метастазами было поражено более одного органа. 66,7 % больных получили бевацизумаб (Авастин) 5 мг/кг каждые 2 нед, 33,3 % – 7,5 мг/кг каждые 3 нед. Режимы с включением оксалиплатина получили 62,5 % больных, только фторпиримидины – 35,4 % пациентов, иринотекан – 2,1 %. Результаты. Медиана длительности применения бевацизумаба (Авастина) составила 7,8 мес. Объективный ответ (ОО) (полная регрессия + частичная регрессия) составил 60,3 %, контроль болезни (ОО + стабилизация более 6 мес) – 87,4 %. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 11,5 мес. Медиана общей выживаемости – 24,1 мес. Выводы. Достигнутые показатели эффективности и выживаемости сравнимы с таковыми, полученными в крупных международных исследованиях. Комбинация бевацизумаба с фторпиримидинами продемонстрировала сопоставимую с режимами комбинированной химиотерапии эффективность и выживаемость, без ущерба для качества жизни. Включение бевацизумаба в лечебный режим уменьшало влияние факторов негативного прогноза на медиану ВБП и общую выживаемость. Ключевые слова: колоректальный рак, бевацизумаб, химиотерапия, факторы прогноза Integration of bevacizumab in metastatic colorectal cancer chemotherapy regimens in 2 clinical centers in Moscow and Saint Petersburg N.V. Dobrova1, N.N. Semenov1, G.M. Manikhas2, N.Yu. Antimonik2, Yu.V. Vakhabova1, S.L. Gutorov1 1

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2 Municipal Clinical Oncological Dispensary, Saint Petersburg

The aim of this study was to estimate efficacy of first line chemotherapy with bevacizumab in metastatic colorectal cancer patients and investigate the impact of different prognostic factors on treatment outcome. Methods. During 2004–2008 48 colorectal cancer patients were included (29 in Russian N.N. Blokhin Cancer Research Center, 19 in St. Petersburg), who had unresectable distant metastases. Primary tumor was resected in 93.8 % patients. 52.1 % had rectal cancer. 87.5 % had liver metastases, 43.8 % had more than 1 organ affected. 66.7 % received chemotherapy with bevacizumab 5 mg/kg biweekly, 33.3 % received bevacizumab 7,5 mg/kg every 3 weeks. 62.5 % patients had oxaliplatin-based regimens, 35.4 % – only fluorpyrimidines, 2.1 % – chemotherapy with irinotecan. Results. Median time of bevacizumab use was 7.8 months. 60.3 % had objective response, 87.4 % had stable diseases during more than 6 months. Median progression-free survival (PFS) was 11.5 months. Median overall survival (OS) was 24.1 months. Conclusions. Survival and efficacy results are comparable to international experience. Combination of fluorpyrimidines with bevacizumab had comparable efficacy to combined chemotherapy regimens with no impact on quality of life. Integration of bevacizumab in combined treatment regimens reduced the impact of negative prognostic factors on PFS and OS. Key words: colorectal cancer, bevacizumab, chemotherapy, prognostic factors

Введение Бевацизумаб (Авастин) – моноклональное антитело к эндотелиальному васкулярному фактору роста, ключевому регулятору ангиогенеза опухоли. Противоопухолевая эффективность и преимущества включения Авастина в режимы химиотерапии (ХТ) установлены в ходе крупных клинических исследований. 48

В 3 рандомизированных клинических исследованиях III фазы и 2 рандомизированных исследованиях II фазы изучалась эффективность и безопасность ХТ и бевацизумаба при лечении метастатического колоректального рака (мКРР). В 4 исследованиях изучали первую линию лечения мКРР, в 1 исследовании бевацизумаб использовали после лечения иринотеканом

4’2013

и фторпиримидинами. В 2 исследованиях Авастин был добавлен к 5-ФУ/ЛВ (5-фторурацил/лейковорин), в 2 – к оксалиплатинсодержащим режимам, в 1 – к иринотекансодержащему режиму [1–5]. В исследование AVF2107 было включено более 900 больных (402 больных – режим IFL (иринотекан, 5-ФУ, ЛВ) + Авастин; 110 пациентов – 5-ФУ/ЛВ + Авастин; 411 больных – IFL + плацебо). Стати стически достоверно выше оказались время до прогрессирования (ВДП) – 10,6 мес, общая выживаемость (ОВ) – 20,3 мес и объективный ответ (ОО) – у 48,8 % группы пациентов, получавшей Авастин + IFL, по сравнению с группой плацебо (ВДП – 6,2 мес, ОВ – 15,6 мес, ОО – 34,8 %) [1, 6]. Комбинация иринотекана и бевацизумаба хорошо переносилась больными. Тем не менее отмечено увеличение частоты побочных эффектов 3–4-й степени в группе лечения Авастином до 85 % против 75 % в группе плацебо. Эта разница появилась за счет увеличения числа случаев гипертензии 3-й степени (10,9 vs 2,3 %). Не выявлено достоверной разницы в частоте кровотечений, тромбозов и протеинурии в группах сравнения. Перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) была редким осложнением комбинации IFL и Авастина. Большое рандомизированное исследование NO16966 включало 2 ветви с Авастином (FOLFOX4 – фолиновая кислота, 5-ФУ, оксалиплатин; XELOX – капецитабин + оксалиплатин) против только цитостатиков в первой линии терапии мКРР. Терапию с Авастином получили 699 больных. Медиана ВДП в группе ХТ и Авастина была выше – 9,4 мес против 8 мес в группе только ХТ. Статистически незначимым было различие в ОВ (21,3 vs 19,9 мес) в группах с Авастином и плацебо соответственно. Одинаковым был и ОО в обеих группах – 38 %. Побочные эффекты, ассоциированные с применением анти-VEGF-терапии, чаще встречались в группе Авастина (16 vs 8 %). Частота гипертензии составила 4 vs 1 %, венозных тромбоэмболических осложнений 8 vs 5 %, артериальных тромбоэмболий 2 vs 1 %. Перфорации ЖКТ, кровотечения, протеин урия встречались с частотой менее 1 %. У 8,4 % пациентов из группы ХТ/Авастин и 6,1 % больных из группы ХТ/плацебо было выполнено хирургическое лечение метастазов. Нарушений регенерации, кровотечений после операций в связи с применением Авастина не было [4, 7]. Недостоверную разницу в цифрах ОВ ряд авторов связывают с преждевременным прекращением приема Авастина у 30 % больных из-за побочных эффектов ХТ. Предположение о необходимости применения Авастина до прогрессирования болезни подтвердилось в дальнейших исследованиях. В 2 рандомизированных исследованиях II фазы по использованию Авастина с 5-ФУ/ЛВ (режим Roswell Park), Авастин применяли 1 раз в 2 нед. В первом исследовании использовались 2 дозовых режима Авастина (10 и 5 мг/кг). Пациенты из группы 5-ФУ/ЛВ после

прогрессирования получали Авастин. ВДП и ОО были выше в группах с Авастином. Не было статистически значимого улучшения ОВ [3, 5, 8]. В дальнейшем большие наблюдательные исследования проведены в США (BRITE) [9], Европе и Канаде (First-BEAT) [10]. В исследовании BRITE 1953 пациента получали лечение Авастином в первой линии терапии. У 96 % больных Авастин был использован в дозе 5 мг/кг 1 раз в 2 нед. У большинства больных были использованы оксалиплатинсодержащие ре жимы. Результаты исследования (медианы ВДП, ОВ, данные по безопасности) подтвердили данные рандомизированных клинических исследований. Медиана ВДП составила 9,9 мес, ОВ – 22,9 мес. Перфорация ЖКТ отмечена в 1,9 %, артериальные тромбоэмболии – 2,0 %, кровотечения 3–4-й степени – 2,2 %. У 22 % больных развилась гипертензия. Наиболее эффективными оказались режимы FOLFOX/Авастин, XELOX/ Авастин, FOLFIRI (фолиновая кислота, 5-ФУ, иринотекан)/Авастин [9]. В исследовании First-BEAT 1965 больных мКРР получали в первой линии ХТ Авастин в сочетании с различными режимами ХТ: FOLFOX (29 %), FOLFIRI (26 %), XELOX (18 %), 5-FU/CAP (15 %). ВДП составило 10,8 мес. Побочные эффекты 3–5-й степени: перфорация ЖКТ – 1,8 %, артериальные тромбоэмболии – 1,3 %, гипертензия – 5,6 %, протеинурия – 1 % [10]. В последующем 2 пострегистрационных исследования в Германии и Чехии подтвердили данные, полученные в First-BEAT и BRITE. В Германии у 1620 пациентов c мКРР Авастин использовали со стандартными режимами первой линии ХТ (5-ФУ/Кселода – 11 %, оксалиплатин/5-ФУ – 19 %, иринотекан/5-ФУ – 62 %, другие – 8 %). Медиана длительности применения Авастина была 7 мес, 28 % больных получали Авастин более 10 мес. Общий эффект был зарегистрирован в 60 % случаев (самый высокий – 65 % при применении оксалиплатина/5-ФУ, 56 % – при применении монотерапии фторпиримидинами). Медиана ВДП составила 10,6 мес. Побочные эффекты: гипертензия – 20 %, тромбоэмболические осложнения – 1,7 %, кровотечения – 1,2 % [11–13]. Аналогичное исследование проведено в Чехии. Эффективность Авастина и цитостатиков в первой линии ХТ оценена у 1142 больных. Медиана ВДП составила 12,6 мес в группе больных до 65 лет и 11 мес у пациентов старше 65 лет. Побочные эффекты, связанные с Авастином: гипертензия (1,3 %), протеинурия (0,1 %), артериальная тромбоэмболия (0,3 %), венозная тромбоэмболия (0,4 %), диарея (0,1 %), кровотечение (0,1 %), перфорация ЖКТ (0,1 %) были сопоставимы с данными, полученными в исследованиях BEAT и BRITE [11–13]. Таким образом, было убедительно показано, что включение бевацизумаба (Авастина) в режимы первой линии ХТ мКРР приводит к достоверному увеличению

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

лечебного эффекта и ОВ больных, способствуя длительному сохранению приемлемого качества жизни. В 2002 г. C.H. Köhne et al. [14] провели поиск фа кторов прогноза среди лабораторных показателей, характеристик опухолевого процесса и клинических факторов у 3825 больных мКРР, получавших лечение 5-ФУ. Наихудшими факторами прогноза среди лабораторных показателей оказались высокий уровень тромбоцитов (≥ 400 × 109/л), лейкоцитов (≥ 10 × 109/л), щелочной фосфатазы (ЩФ) (≥ 300 Ед/л) и низкий уровень гемоглобина (≤ 11 × 109/л). Среди характери стик опухоли на выживаемость влияли наличие метастазов в печень, канцероматоз брюшины, поражение опухолью более чем одного органа. Среди клиниче ских параметров только общий статус (ECOG ≥ 0/1) негативно влиял на выживаемость. В зависимости от сочетания 4 параметров (общий статус, уровень лейкоцитов, ЩФ, число пораженных опухолью органов) были выделены 3 группы, имеющие низкий, промежуточный и высокий риски, с ОВ 14,7; 10,5 и 6,4 мес соответственно. В 2005 г. R. Diaz et al. [15] изучали факторы прогноза и применимость классификации C.H. Köhne для 142 пациентов с мКРР, получавших лечение на основе иринотекана или оксалиплатина. Значимыми для этой группы пациентов после мультивариантного анализа оказались статус ECOG, наличие первичной опухоли, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипоальбуминемия и число пораженных метастазами органов. ОВ пациентов коррелировала с делением их на группы риска по классификации C.H. Köhne и составила 20; 15,7; 6,8 мес для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. Таким образом, в ряде работ показано влияние нескольких факторов (лабораторных, клинических, а также характеристик опухоли) на выживаемость пациентов, получавших базовую ХТ в первой линии лечения. Результаты работ по поиску и изучению прогно стических факторов отражены и в рекомендациях ESMO 2012 года, где индикаторами плохого прогноза мКРР названы повышение активности ЩФ, лейкоцитоз, низкий уровень альбумина в сыворотке, более чем один пораженный опухолью орган, плохое общее функциональное состояние, тромбоцитоз и повышение активности ЛДГ [16]. Также наличие мутации BRAF в опухоли указывает на худший прогноз [17]. В нашей работе мы изучали применение Авастина в сочетании с различными режимами ХТ и влияние некоторых факторов прогноза на результаты лечения. Материалы и методы В исследование включали больных старше 18 лет с морфологически подтвержденным раком толстой или прямой кишки, наличием измеряемых проявле-

ний болезни, ранее не получавших ХТ по поводу метастатической болезни. Больные имели удовлетворительное состояние (статус по ECOG 0–1), отсутствие лимитирующих отклонений со стороны клинических и биохимических показателей крови. Обязательной являлась подписанная форма информированного согласия. В исследование не включались пациенты с другими злокачественными опухолями в анамнезе, наличием хронической диареи и/или синдрома мальабсорбции, признаками кишечной непроходимости или метастазов в головной мозг и его оболочки. Оценка эффективности проводилась каждые 2 мес. Все больные получали ХТ с включением Авастина и фторпиримидинов самостоятельно или в комби нации с оксалиплатином или иринотеканом. В пери од с 2004 по 2008 г. было включено 48 больных (29 – в ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН и 19 в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере), имевших неоперабельные метастазы рака толстой или прямой кишки. Характеристика больных представлена в табл. 1. Таблица 1. Характеристика 48 больных мКРР, получавших Авастин и ХТ в первой линии лечения Возраст

53,8 года (24–73 года)

Пол (м/ж)

16/32

Локализация первичной опухоли ободочная кишка прямая кишка ободочная и прямая кишки

39,6 % 52,1 % 8,3 %

Хирургическое лечение первичной опухоли проведено не проведено

93,8 % 6,2 %

Локализация метастазов печень печень + другие органы легкие другое

47,9 % 39,7 % 2 % 10,4 %

Число пораженных органов 1 2 3

56,2 % 25 % 18,8 %

Из особенностей рассматриваемой популяции следует отметить преобладание женщин (соотношение 2 : 1), локализацию первичной опухоли в прямой кишке более чем у половины пациентов. Первичная опухоль была удалена у 93,8 % больных. У 87,5 % пациентов были выявлены метастазы в печени, у 43,8 % метастазы были более чем в одном органе. В связи с тем, что у большинства (42/48) больных метастазы локализовались в печени, мы представили ряд характеристик поражения органа. Данные представлены в табл. 2. У большинства больных в группе было массивное поражение печени.

4’2013

Таблица 2. Характеристики метастазов в печени у 42 больных Показатель

Максимальный размер метастазов < 4 см

> 4 см

Число метастазов 1–2

11,9

3–5

57,1

Все больные получали терапию первой линии с включением Авастина в дозе 5 мг/кг каждые 2 нед (66,7 %) или 7,5 мг/кг каждые 3 нед (33,3 %). Выбор режима определялся лечащим врачом, данные представлены в табл. 3. Предпочтение в обоих центрах отдавалось режимам с включением оксалиплатина, который получили 62,5 % больных. У 35,4 % больных была проведена ХТ только фторпиримидинами. Таблица 3. Режимы ХТ первой линии с включением Авастина Режим ХТ

Процент больных

XELOX/FOLFOX4

62,5

FOLFIRI

2,1

5-ФУ/ЛВ или капецитабин

35,4

Результаты Медиана длительности применения Авастина составила 7,8 мес. Лечебная эффективность режимов оценена у всех 48 больных. Результаты представлены в табл. 4. Таблица 4. Эффективность ХТ с включением бевацизумаба (n = 48) Полная регрессия (ПР)

2,1 %

Частичная регрессия (ЧР)

58,2 %

Стабилизация (СТ)

27,1 %

Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП)

11,5 мес

Медиана ОВ

24,1 мес

Включение Авастина в режимы ХТ позволило достичь высоких результатов. Так, объективный эффект составил 60,3 %, контроль болезни (ОО + стабилизация более 6 мес) – 87,4 %. Медиана ВДП составила 11,5 мес; ОВ – 24,1 мес. Таким образом, были достигнуты показатели выживаемости, сравнимые с таковыми, полученными в крупных международных исследованиях [9, 10, 13].

Более трети больных получили ХТ только фторпиримидинами, поэтому проведен раздельный анализ эффективности монотерапии фторпиримидинами (группа А) и дублетов – оксалиплатин- или иринотекансодержащих режимов (группа Б). В обеих группах больные были сбалансированы по исходным характеристикам (табл. 5). В группе А было больше пациентов с локализацией метастазов только в одном органе, 70,6 % против 48,4 % в группе Б, что, возможно, отразилось на результатах лечения. Так, в группе А (фторпиримидины + бевацизумаб) была незначительно (1,5 мес), но достоверно (p = 0,036) выше медиана ВБП (рисунок, а). Медиана ОВ в группе А не достигнута, так как к моменту окончания исследования были живы 11 из 17 больных. В группе Б медиана ОВ составила 20 мес (рисунок, б).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 5. Сравнительная характеристика и результаты лечения больных, получавших лечение Авастином с фторпиримидинами или комбинированными режимами ХТ Фторпиримидины + бевацизумаб (n = 17)

Комбинированная ХТ + бевацизумаб (n = 31)

Возраст, годы

56,9

Пол, м/ж

6/11

10/21

Число пораженных органов 1 2 и более

12 (70,6 %) 5 (29,4 %)

15 (48,4 %) 16 (51,6 %)

Число метастазов в печени до 5 >5

n = 15 6 (40 %) 9 (60 %)

n = 25 11 (44 %) 14 (56 %)

11 (73 %)

16 (64 %)

1 (5,9 %) 10 (58,8 %) 3 (17,6 %)

– 18 (58,1 %) 10 (32,3 %)

12,7 мес

11,2 мес (p = 0,036)

Показатель

Макс. размеры метастазов в печени (> 4 см) Эффект лечения прогрессирование частичная регрессия стабилизация (> 6 мес) ВБП

У всех включенных в исследование больных мы оценили влияние факторов негативного прогноза на лечебную эффективность режимов [16]. К ним были отнесены выявленные до начала лечения анемия (гемо глобин менее 11 г/л), лейкоцитоз (более 8,8 тыс./мл), тромбоцитоз (более 320 тыс./мл), повышенный уровень ЩФ (более 250 Е/л), выявление метастазов более чем в одном органе и метастазы по брюшине. За точку отсчета для лабораторных показателей были взяты нормы, принятые в нашей клинике. Наиболее значимыми факторами негативного прогноза оказались локализация метастазов в 2 и более органах и опухолевое поражение брюшины (табл. 6). 51

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

8 10 Время, мес

1,0

0 0

Бевацизумаб + фторпиримидины

16 20 24 Время, мес

Бевацизумаб + комбинированный режим ХТ

ВБП (а) и ОВ (б) у больных, получавших лечение бевацизумабом с фторпиримидинами и с комбинированными режимами ХТ Таблица 6. Влияние факторов негативного прогноза на лечебную эффективность режимов с включением бевацизумаба (n = 48) ПР + ЧР + СТ (%)

Медиана ВДП (мес)

Медиана ОВ (мес)

Метастазы более чем в 1 органе (n = 21)

9,6

15,2

Анемия (n = 15)

100

11,7

23,2

Лейкоцитоз (n = 11)

90.9

12,3

15,2

Тромбоцитоз (n = 17)

88,2

11,2

23,0

Повышение ЩФ (n = 20)

95,0

11,7

23,2

Метастазы по брюшине (n = 5)

80,0

5,6

7,3

С факторами негативного прогноза (n = 36)

86,1

10,7

20,0

Без факторов негативного прогноза (n = 12)

91,7

12,7 (р = 0,063 в сравнении с их наличием)

Не достигнута (живы 7)

Вся популяция

87,5

11,5

24,1

Критерий

В этих подгруппах были наименьшими частота лечебного эффекта, длительность жизни без прогрессирования и ОВ. Помимо этого, выявление лейкоцитоза ассоциировалось со снижением ОВ. Частота эффективного лечения была меньше в группе больных хотя бы с одним фактором негативного прогноза (n = 36), но без статистически достоверных различий. Сравнить медианы ОВ невозможно, так как в группе больных без негативных факторов прогноза в момент анализа были живы 7 из 12 больных. Можно предположить, что включение в режимы лечения бевацизумаба (Авастина) частично нивелировало факторы неблагоприятного прогноза. 52

По данным литературы, побочные эффекты ХТ не потенцируются Авастином, поэтому нами представлены только побочные эффекты, ассоциированные с его применением. Повышение артериального давления (АД) 2-й степени (выше 150/100 мм рт. ст.) отмечено у 44,8 % больных. Учитывая данные о связи повышения диастолического АД с эффективностью Авастинсодержащих режимов, отдельно была проанализирована эффективность лечения в подгруппах больных с повышением АД (2-й степени) и без гипертензии. В нашем исследовании связи между повышением АД и эффективностью лечения Авастином не установлено (табл. 7).

4’2013

Таблица 7. Влияние артериальной гипертензии на результаты лечения Авастином Критерий

ПР + ЧР + СТ (%)

Медиана ВДП (мес)

Медиана ОВ (мес)

С повышением АД (n = 22)

100

12,7

23,2

Без повышения АД (n = 26)

87,5

12,3

24,3

Медиана времени до развития артериальной гипертензии составила 4,7 мес. Тромбозы вен отмечены у 6,3 % больных. Кровотечения 1-й степени были зарегистрированы у 6 больных (3 – носовые, 1 – маточное, 2 – из колостомы). Не было зарегистрировано ни артериальных тромбозов (включая инфаркты, инсульты), ни перфораций органов ЖКТ. Протеинурия без нефротического синдрома появилась у 10,4 % больных. По нашим данным, частота не зависела от режима использования Авастина. Таким образом, побочные эффекты Авастина не ограничивали проведение лекарственной терапии, их своевременная коррекция позволяла продолжить лечение в запланированном объеме. Среди причин прекращения лечения первой линии были: прогрессирование болезни (n = 30; 62,5 %), развитие побочных эффектов (n = 5; 10,4 %), выполнение хирургического удаления метастазов (n = 3; 6,3 %), социальные причины – 10 (20,8 %). Обсуждение Несмотря на более чем десятилетнее применение бевацизумаба (Авастина), ответы на ряд вопросов до сих пор не являются очевидными. Многие исследования подтвердили, что вклю чение бевацизумаба (Авастина) в режимы ХТ 1-й и 2-й линии мКРР приводит к увеличению лечебного эффекта, в частности к увеличению ОВ и ВБП. Согласно данным клинических исследований, и оксалиплатин- и иринотекансодержащие режимы являются одинаково эффективными партнерами Авастина, без потенцирования токсичности. При этом нет предикторов наилучшего эффекта бевацизумаба (Авас тина), позволяющих выбрать группу пациентов с наибольшей пользой от лечения. Одно из первых исследований AVF2107 выявило увеличение ОО, ВДП и ОВ у пациентов, получавших бевацизумаб (Авастин) [1]. Другое рандомизированное исследование, NO16966, не показало значимого улучшения во ВДП (9,4 vs 8 мес) и в ОВ (21,3 vs 19,9 мес) в группах с бевацизумабом (Авастином) и плацебо соответственно. Не отмечено было и увеличения ОО (38 % в обеих группах). При этом увеличились побочные эффекты, ассоциированные с Авастином, в 2 раза. Уменьшение ожидаемой эффективности Авастина объясняют его ранней отме-

ной в этом исследовании в связи с побочными эффектами ХТ. В свою очередь, у больных, получавших бевацизумаб (Авастин) до ПРГ, ВБП составила 10,4 мес в сравнении с 7,9 мес в группе контроля (p < 0,0001). Разница ВБП у больных, сохранивших введения Авастина, и с преждевременной отменой его составила 1 мес [4]. Экспериментально было показано, что отмена антиангиогенных факторов приводила к активации ангиогенеза, бурному росту сосудов опухоли [18]. С другой стороны, по данным метаанализа (4205 больных с различными опухолями, получавших беваци зумаб в рамках 5 рандомизированных исследований III фазы), его ранняя отмена не оказала значимого негативного влияния на продолжительность ВДП болезни и летальность [19]. В нашем исследовании большая часть больных (62,5 %) получала бевацизумаб (Авастин) до прогрессирования, одна пятая часть (20,8 %) пациентов прекратила лечение по социальным причинам (недоступность Авастина). Остальные прекратили лечение в связи с побочными эффектами (10,4 %), причем только один пациент из-за нежелательных явлений бевацизумаба (Авастина). У нескольких больных было выполнено хирургическое лечение метастазов. В настоящее время среди пациентов с мКРР выделяют различные по клиническому течению (и генотипу) группы: с низким, промежуточным и высоким риском прогрессирования. Каким должно быть лечение для каждой группы? Как сделать правильный выбор схемы лечения первой линии? В настоящее время выбор препаратов определяется распространенностью болезни, общим состоянием пациента и статусом гена KRAS (для анти-EGFR-терапии). Ведутся исследования и поиск клинических биохимических и генетических факторов прогноза и предикторов эффективности. В нашей работе мы изучали связь факторов негативного прогноза и эффективности лечения. Наименьший эффект, ВДП и ОВ были в группе с поражением 2 и более органов метастазами и поражением брюшины. Лейкоцитоз также ассоциировался с меньшей выживаемостью. Полученные результаты согласуются с данными, приводимыми C.H. Köhne в работе по исследованию факторов прогноза у пациентов, получавших лечение 5-ФУ [14]. В нашей работе у больных с факторами негативного прогноза ВДП и ОВ были высокими: 10,7 и 20 мес соответственно. Небольшое число пациентов в нашем исследовании не позволяет сделать окончательных выводов, но, возможно, включение Авастина в терапию частично нивелировало факторы неблагоприятного прогноза. Хотя этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Выводы Включение Авастина в режимы ХТ привело к значительному улучшению лечебных результатов без увеличе53

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

ния частоты и степени выраженности побочных эффектов. Наиболее частым осложнением была артериальная гипертензия, которая не была тяжелее 2-й степени и конт ролировалась медикаментозно (лечение было прекращено только у 1 пациента). Комбинация Авастина с фторпиримидинами продемонстрировала сопоставимую с режимами комбинированной ХТ эффективность.

Применение Авастина в комбинации с фторпиримидинами сохраняет хорошее качество жизни, не уменьшая ее продолжительность у больных, которым хирургическое лечение метастазов не планируется. Включение Авастина в лечебный режим уменьшало влияние факторов негативного прогноза на медианы ВБП и ОВ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. 2. Kabbinavar F.F., Schulz J., McCleod M. et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005;23(16):3697–705. 3. Giantonio B.J., Catalano P.J., Meropol N.J. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25:1539–44. 4. Saltz L.B., Clarke S., Díaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–9. 5. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L. et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60–5. 6. Grothey A., Hedrick E.E., Mass R.D. et al. Response-independent survival benefit in metastatic colorectal cancer: a comparative analysis of N9741 and AVF2107. J Clin Oncol 2008 Jan 10;26(2):183–9.

7. Zaltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as firstline therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008 Apr 20;26(12): 2013–9. 8. Kabbinavar F.F., Hambleton J., Mass R.D. et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/lеucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005 Jun 1;23(16):3706–12. 9. Kozloff M., Yood M.U., Berlin J. et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRITE observation cohort study. Oncologist 2009;14:862–70. 10. Berry S.R., Van Cutsem E., Kretzschmar A. et al. Final efficacy results for bevacizumab plus standard first-line chemotherapies in patients with metastatic colorectal cancer: First BEAT. J Clin Oncol 2008;26(15S):4025. 11. Arnold D. et al. ASCO GI 2010. Abstract 439. 12. Prausova J. et al. Poster presented at WCGIC 2009. Abstract P-0171. 13. Welch S., Spithoff K., Rumble R.B. et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer: a systematic review. Ann Oncol 2010;21:1152–62. 14. Köhne C.H., Cunningham D., Di Costanzo F. et al. Clinical

determinants of survival in patients with 5-fluorouracil-based treatment for metastatic colorectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825 patients. Ann Oncol 2002;13:308–17. 15. Díaz R., Aparicio J., Gironés R. et al. Analysis of prognostic factors and applicability of Kohne's prognostic groups in patients with metastatic colorectal cancer treated with first-line irinotecan or oxaliplatin-based chemotherapy. Clin Colorectal Cancer 2005;5:197–202. 16. Schmoll H.J., Van Cutsem E., Stein A. et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012;23(10):2479–516. 17. Schmoll H.J., Van Cutsem E., Stein A. et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012;23:2479–516. 18. Vosseler S., Mirancea N., Bohlen P. et al. Angiogenesis inhibition by vascular endothelial growth factor receptor-2 blockade reduces stromal matrix metalloproteinase expression, normalizes stromal tissue, and reverts epithelial tumor phenotype in surface heterotransplants. Cancer Res 2005;65:1294–305. 19. Miles D., Harbeck N., Escudier B. et al. Disease course patterns after discontinuation of bevacizumab: pooled analysis of randomized phase III trials. J Clin Oncol 2011;29(1):83.

4’2013

Опыт успешного лечения гигантских опухолей толстой кишки (два наблюдения) А.М. Карачун1, Д.В. Гладышев2, Ю.В. Пелипась1, А.А. Доманский1, К.К. Лебедев1, М.А. Беляев1, М.Е. Моисеев2, П.А. Сапронов1, Е.А. Петрова1 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург; Санкт-Петербургское государственное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40» 1

Контакты: Алексей Михайлович Карачун dr.a.karachun@gmail.com

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Представлен опыт успешного хирургического лечения пациентов с местно-распространенным раком толстой кишки в условиях специализированного стационара, ранее признанных инкурабельными по месту жительства. Ключевые слова: рак толстой кишки, местно-распространенный рак, мультиорганные резекции, комбинированные операции Experience of successful treatment of giant colonic tumors: Two cases A.M. Karachun1, D.V. Gladyshev2, Yu.V. Pelipas1, A.A. Domansky1, K.K. Lebedev1, M.A. Belyaev1, . M.E. Moiseev2, P.A. Sapronov1, E.A. Petrova1 1

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg; 2 City Hospital Forty, Saint Petersburg;

An experience of successful surgical treatment of patients with locally advanced colon cancer in referral cancer center is presented. Both patients had been proclaimed to be incurable in their local hospitals. Key words: colorectal cancer, locally advanced colorectal cancer, multiorgan resections for colorectal cancer, combined surgery

Согласно статистическому отчету GLOBOCAN (International Agency for Research on Cancer, IARC), в 2008 г. в мире зарегистрировано 663 904 новых случая колоректального рака (КРР) [1]. В структуре общей онкологической заболеваемости данная патология занимает 4-ю позицию (9,8 %) и 5-е место (7,6 %) в структуре онкологической смертности. В 2010 г. только в Санкт-Петербурге выявлено 1542 случая рака ободочной кишки [2]. Следует признать тот факт, что, в отличие от ряда индустриально развитых стран, где существуют национальные скрининговые программы по выявлению ранних форм КРР, в России более половины всех первичных обращений пациентов с КРР происходит на III–IV стадиях заболевания. На долю же местно-распространенного рака ободочной кишки, к которому принято относить опухоли, прорастающие все слои стенки толстой кишки и врастающие в соседние органы и структуры (стадия T4b согласно 7-му изданию UICC/TNM), приходится, по различным данным, 5,5–16,7 % всех случаев КРР [3–5]. T. Lehnert et al. сообщают о том, что чаще других на соседние органы и структуры распространяются опухоли прямой и сигмовидной кишки, тогда как другие отделы ободочной кишки имеют местно-распространенный характер заболевания менее чем в 10 % случаев [6]. Согласно данным S. Park et al., наиболее часто в опухолевый конгломерат вовлекаются тонкая кишка (29,2 %), мочевой пузырь (20,8 %) и брюшная стенка (16,7 %).

Радикальные мультивисцеральные резекции “en block” при местно-распространенном раке ободочной киш ки обеспечивают локальный контроль за опухолью и улучшают показатели общей выживаемости. Их целесообразность подтверждена рядом исследований и стандартов [7–9]. M. Hoffmann с коллегами из Университетской клиники г. Любека (Германия) сообщили о том, что 5-летняя выживаемость в группе больных, перенесших радикальные вмешательства, составила 55 %, тогда как в группе R1–R2 резекций – только 6 % [10]. Вместе с тем мультивисцеральные вмешательства ассоциированы с более высокими показателями по слеоперационных осложнений и летальности, которая при комбинированных операциях достигает 12 %, тогда как при стандартных радикальных вмешательствах колеблется в пределах 4–5 % [11–13]. Клиническое наблюдение 1 Пациент Е., 34 года, в апреле 2011 г. обратился к нам с жалобами на распадающуюся зловонную опухоль на коже правой подвздошной области, повышение температуры тела до фебрильных цифр, периодические боли в животе, отсутствие аппетита, слабость. Из анамнеза установлено, что в октябре 2010 г. оперирован по поводу деструктивного аппендицита. Выполнена аппенд эктомия из срединного лапаротомного доступа. Патоморфологическое исследование операционного материала – флегмонозный аппендицит. Выписан на амбулаторное 55

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

лечение в удовлетворительном состоянии с функционирующим наружным кишечным свищем. В марте 2011 г. на месте закрывшегося наружного свищевого отверстия появилось постепенно увеличивающееся в размерах объемное образование со зловонными выделениями. Патоморфологическое исследование биоптата опухоли – умеренно дифференцированная аденокарцинома. Направлен в областной онкологический диспансер по месту жительства, где, с учетом местного распространения опухоли и наличия солитарного метастаза в печени по данным компьютерной томографии (КТ), признан инкурабельным. При поступлении: общее состояние средней степени тяжести. Кожа бледная. В правой подвздошной области крупная, диаметром до 15 см, распадающаяся зловонная опухоль, исходящая из брюшной полости (рис. 1). В правой паховой области лимфатический узел (ЛУ) плотно-эластичной консистенции диаметром до 2 см (цитологиче ское исследование материала тонкоигольной биопсии – аденокарцинома). Гемоглобин 98 г/л. При видеоколоноскопии в слепой кишке выявлена нестенозирующая экзофитная опухоль. По данным КТ живота, в S5 печени визуали зировано гиподенсное образование диаметром до 3 см, в мезо- и гипогастральной областях справа опухолевый конгломерат, состоящий из слепой и подвздошной кишок, а также передней брюшной стенки (рис. 2). Признаков вовлечения в опухоль правых мочеточника и почки нет. Увеличенные до 2,8 см в диаметре параколические ЛУ и ЛУ вдоль подвздошно-толстокишечных сосудов. Наружные подвздошные ЛУ увеличены до 2,6 см в диаметре, паховые ЛУ справа – до 2,2 см в диаметре. Раково-эмбриональный антиген (РЭА) – 3,1 нг/мл. После дообследования и предоперационной подготовки выполнена расширенная комбинированная правосторонняя гемиколэктомия с резекцией 50 см подвздошной кишки, передней брюшной стенки, атипичной резекцией V сегмента печени и пластикой дефекта передней брюшной стенки сетчатым эндопротезом (рис. 3–6). Патоморфологическое исследование операционного материала: умеренно дифференцированная аденокар цинома слепой кишки, прорастающая все слои стенки

Рис. 2. КТ живота пациента Е. до начала лечения

Рис. 3. Резекция передней брюшной стенки с экзофитным компонентом опухоли

Рис. 4. Внешний вид операционного поля после удаления макропрепарата

Рис. 1. Внешний вид опухоли пациента Е.

кишки и все слои передней брюшной стенки, врастающая в петлю подвздошной кишки. Метастазы в 4 из 14 исследованных регионарных ЛУ. Метастаз аденокарциномы в печени.

4’2013

Рис. 5. Пластика передней брюшной стенки сетчатым эндопротезом

Рис. 6. Внешний вид операционной раны после ушивания передней брюшной стенки

Рис. 7. Пациент Е. через 20 мес после операции

Послеоперационный период протекал без осложнений. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. Выписан из стационара на 12-е сутки после операции. Метастатический правый подвздошный ЛУ оставлен в качестве маркерного очага. В дальнейшем по месту жительства получил 6 циклов полихимиотерапии по схеме FOLFOX4, на фоне которых отмечен полный регресс маркерного очага в правой подвздошной области. Обследован через 20 мес. Общее состояние удовлетворительное. Функциональный статус по шкале ECOG – 0 ст. Рубцы после лапаротомии окрепшие, гипертрофированные. Грыжевых выпячиваний нет. Паховые ЛУ с обеих сторон не увеличены. Индекс массы тела 22,5 кг/м2 (рис. 7). Гемоглобин 140 г/л. Общий белок 73,2 г/л. РЭА – 2,8 нг/мл. Видеоколоноскопия – толстая кишка осмотрена на всем протяжении, анастомоз свободно проходим, слизистая оболочка без изменений. КТ груди и живота: в легких очаговых и инфильтративных изменений не определяется, данных за увеличение внутригрудных ЛУ не получено; в печени без очаговых изменений, гиперплазии внутрибрюшных и забрюшинных ЛУ, асцита нет.

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Клиническое наблюдение 2 Пациент Б., 52 года, обратился в феврале 2012 г. с аналогичными жалобами. Из анамнеза установлено, что в феврале 2009 г. перенес аппендэктомию по поводу гангренозно-перфоративного аппендицита. Заживление послеоперационной раны вторичным натяжением с образованием вентральной грыжи. В октябре 2009 г. выпол нено устранение грыжи с пластикой дефекта апоневроза сетчатым эндопротезом. Спустя 10 мес после операции (август 2010 г.) отмечено появление свищевого отверстия со зловонным отделяемым в правой подвздошной области (патоморфологическое исследование биоптата из свищевого отверстия – аденокарцинома). В октябре 2010 г. больной повторно госпитализирован в одну из клиник Северо-Западного региона, где выполнено иссечение свища, удаление сетчатого эндопротеза, резекция илеоцекального угла с илеоасцендостомией, а после получения результатов патоморфологического исследования операционного материала (аденокарцинома слепой кишки) – правосторонняя гемиколэктомия. В послеоперационном периоде получил 5 циклов адъювантной монохимиотерапии 5-фторурацилом. В июне 2011 г. произведено иссечение инфильтрата в области послеоперационного рубца (патоморфологическое исследование – метастаз аденокарциномы). Проведено 3 цикла химиотерапии по схеме XELOX. При контрольной КТ органов брюшной полости от 29.09.2011 – образование в правой подвздошной области размерами 7 × 4 см (без динамики в сравнении с КТ до начала химиотерапии). В специализиро ванном лечении по месту жительства отказано, рекомендована симптоматическая терапия, перевязки с водорастворимыми мазями. 57

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

При поступлении: общее состояние средней степени тяжести. На коже правой подвздошной области крупная двухфокусная распадающаяся опухоль, исходящая из брюш ной полости (рис. 8). При видеоколоноскопии на уровне средней трети сигмовидной кишки просвет сужен за счет сдавления извне. В 30 и 50 см от ануса определяются блюдцеобразные опухоли до 3 см в диаметре. По данным КТ органов брюшной полости, в подвздошной области справа определяется экзофитная опухоль, прорастающая все слои брюшной стенки с вовлечением в опухолевый конгломерат петель тонкой и толстой кишок. Отдаленных метастазов не выявлено (рис. 9). Патоморфологическое исследование биоптата опухоли – высокодифференцированная аденокарцинома. РЭА 45,1 нг/мл. После предоперационной подготовки выполнена комбинированная симультанная резекция подвздошной и поперечной ободочной кишок с илеотрансверзоанасто мозом, резекция двух петель тонкой и сигмовидной кишки, паранефральной клетчатки справа, передней брюшной стенки с пластикой дефекта передней брюшной стенки сетчатым эндопротезом и перемещенным кожно-жировым лоскутом (рис. 10–14). Патоморфологическое исследование операционного материала – рецидив умеренно дифференцированной аденокарциномы толстой кишки, прорастающей в пере-

Рис. 10. Вид органокомплекса после мобилизации опухолевого инфильтрата, пересечения петель тонкой, сигмовидной и поперечной ободочной кишок

Рис. 11. Резекция передней брюшной стенки

Рис. 8. Внешний вид опухоли пациента Б.

Рис. 12. Вид операционного поля после удаления макропрепарата

Рис. 9. КТ живота пациента Б. до начала лечения

днюю брюшную стенку; метастаз умеренно дифференцированной аденокарциномы в сигмовидной кишке. Течение послеоперационного периода гладкое. Заживление послеоперационной раны первичным натяжением. Выписан из стационара на 14-е сутки после операции. Осмотрен через 9 мес после операции. Состояние удо влетворительное. Функциональный статус по шкале

4’2013

Рис. 15. Макропрепарат – опухолевый конгломерат, состоящий из ободочной, сигмовидной и тонкой кишок, паранефральной клетчатки и передней брюшной стенки

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 13. Формирование перемещенного кожного лоскута, пластика дефекта апоневроза проленовым эндопротезом по типу “in lay”

Рис. 14. Внешний вид операционного поля после ушивания лапаротомной раны

Рис. 16. Пациент Б. через 9 мес после операции

ECOG 1-й степени (способен выполнять легкую и сидячую работу). Индекс массы тела 23,8 кг/м2 (рис. 16). В анализах крови – гемоглобин 133 г/л, общий белок 63,2 г/л. РЭА – 1,7 нг/мл. При КТ органов грудной и брюшной полости – в легких и средостении очаговых и инфильтративных изменений не определяется, в печени без очаговых изменений, гиперплазии внутрибрюшных и забрюшинных ЛУ, асцита нет.

Заключение Таким образом, цель настоящего сообщения состоит в демонстрации на примере 2 пациентов, признанных инкурабельными по месту жительства, возможностей успешного лечения больных местно-распространенным раком толстой кишки с удовлетворительными непо средственными и отдаленными результатами в условиях специализированного стационара.

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Cancer Fact Sheet. Colorectal Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008 [Electronic resource] / GLOBOCAN (IARC). Lyon, 2008. http://globocan.iarc.fr/ factsheets/cancers/colorectal.asp. Date of access: 03.03.2013. 2. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Под ред. проф. Ю.А. Щербука. СПб., 2011. 408 с. 3. Gebhardt C., Meyer W., Ruckriegel S., Meier U. Multivisceral resection of advanced colorectal carcinoma. Langenbecks Arch Surg 1999;2(384):194–9. 4. Park S., Lee Y.S. Analysis of the prognostic effectiveness of a multivisceral resection for locally advanced colorectal cancer. J Korean Soc Coloproctol 2011;1(27):21–6.

5. Staniunas R.J., Schoetz D.J. Jr. Extended resection for carcinoma of colon and rectum. Surg Clin North Am 1993;1(73):117–29. 6. Lehnert T., Methner M., Pollok A. et al. Multivisceral resection for locally advanced primary colon and rectal cancer: an analysis of prognostic factors in 201 patients. Ann of Surg 2002;235(2):217–25. 7. Nelson H., Petrelli N., Carlin A. et al. Guidelines 2000 for colon and rectal surgery. J Natl Cancer Inst 2001;93:583–96. 8. Otchy D., Hyman N.H., Simmang C. et al. Practice parameters for colon cancer. Dis Colon Rectum 2004;47:1269–84. 9. Tjandra J.J., Kikenny J.W., Buie W.D. et al. Practice parameters for the management of rectal cancer. Dis Colon Rectum 2005;48:411–23.

10. Hoffmann M., Phillips C., Oevermann E. et al. Multivisceral and standard resections in colorectal cancer. Langenbecks Arch Surg 2012;397(1):75–84. 11. Croner R.S., Merkel S., Papadopoulos T. et al. Multivisceral resection for colon carcinoma. Dis Colon Rectum 2009;52(8):1381–6. 12. Eisenberg S.B., Kraybill W.G., Lopez M.J. Long-term results of surgical resection of locally advanced colorectal carcinoma. Surgery 1990;108(4):779–85. 13. Nakafusa Y., Tanaka T., Tanaka M. et al. Comparison of multivisceral resection and standard operation for locally advanced colorectal cancer: analysis of prognostic factors for short-term and long-term outcome. Dis Colon Rectum 2004;47(12):2055–63.