Ou 2 2013 web by Maxim Popach

ISSN 1726-9776

2 2013 Хирургическое лечение костных метастазов рака почки, осложненных патологическими переломами Диагностика рецидивов рака мочевого пузыря с помощью FISH-метода Отдаленные результаты радикальной простатэктомии

VIII КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 2–4 ОКТЯБРЯ 2013 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»

для приема 1 раз в день

 Достоверное увеличение общей выживаемости на 4,6 месяца1  Увеличение времени до развития скелетных осложнений в 2 раза3

 Значительное уменьшение боли уже в процессе лечения2,3

 Хорошая переносимость

с малым числом побочных эффектов2

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Зитига (Zytiga®)

PHRU/ZYT/0213/0003

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ВЕРСИЕЙ ИНСТРУКЦИИ

1 2 3

Scher et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract LBA4517 De Bono et al., The New English Journal of medicine, 2011, V. 364, N 21, рр. 1995 – 2005 Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520

По всем вопросам, связанным с применением препарата, обращаться в представительство компании «Янссен Фармацевтика HB» группы компаний ООО «Джонсон & Джонсон» по адресу: 121614, г.Москва, ул.Крылатская, д.17, корпус 3. Факс: 8 (495) 755-83-58, тел. 8 (495) 755-83-57 или звонить на бесплатный номер для России и стран СНГ 8-800-700-88-10. www.zytiga.ru

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПАЦИЕНТУ ПРЕПАРАТА Зитига (Zytiga®) ВНИМАТЕЛЬНО ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

w w w.roou.ru

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР докт. мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ докт. мед. наук, проф. А.С. Переверзев (Украина) докт. мед. наук, проф. О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва) докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва) докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань) докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва) докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург) член-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва) докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва) докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof., Honored Scientist of the Russian Federation

DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof. O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof. EXECUTIVE EDITOR B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof. EDITORS FROM CIS COUNTRIES A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof. (Ukraine) O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof. (Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow) E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan) S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg) A.D. Kaprin, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow) P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg) V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov) S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa) L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Корректор В.А. Наумкина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.Ю. Тихонов Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

2 ’13 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2013. № 2. 1—84

С О Д Е Р Ж А Н И Е ЛЕКЦИЯ Т.Н. Моисеенко, А.В. Говоров, М.А. Прокопович, Д.Ю. Пушкарь Анатомические аспекты радикальной робот-ассистированной нервосберегающей простатэктомии. . . . . . . . . . . . .10

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки С.В. Кострицкий, В.И. Широкорад, Д.В. Семенов, Д.А. Пташников, П.С. Борисов, С.А. Замятнин Хирургическое лечение метастазов в длинные трубчатые кости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 С.В. Попов, Р.Г. Гусейнов, М.Б. Борисенков, А.И. Новиков, О.Н. Скрябин, И.Н. Орлов, Э.В. Зайцев, Т.М. Топузов, Г.М. Манихас, П.А. Карлов Сравнительная оценка выживаемости пациентов с раком почки после эндовидеохирургической радикальной нефрэктомии и резекции почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 Г.Ю. Харкевич, Л. В. Демидов Практические рекомендации по использованию сунитиниба в лечении метастатического рака почки. Нежелательные явления – потенциальные маркеры эффективности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26

Рак мочевого пузыря И.Е. Воробцова, З.Ж. Васильева, Е.Д. Коузова, Д.А. Тимофеев, М.И. Школьник, М.В. Одинцова, Г.М. Жаринов Диагностика рецидивов рака мочевого пузыря с помощью FISH-метода, осуществляемого на клетках осадка мочи. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35

Рак предстательной железы А.И. Мухомор, Г.И. Ахвердиева, Э.Б. Санай, В.О. Панов, Р.Я. Абдуллаев, И.Л. Губский, В.Н. Шолохов, Б.Ш. Камолов Комплексное трансректальное ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским кодированием, допплерографией и соноэластографией в выявлении рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 А.В. Говоров, Т.Н. Моисеенко Современные возможности лечения висцеральных метастазов у больных метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Е.И. Велиев, С.Б. Петров, О.Б. Лоран, Е.А. Соколов, А.В. Серегин, И.В. Лукьянов Радикальная позадилонная простатэктомия: первый российский опыт 15-летнего наблюдения после операции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57

Опухоли яичка А.К. Носов, Э.М. Мамижев, С.А. Рева, Р.В. Новиков , А.В. Воробьев, Г.И. Гафтон , С.Б. Петров Влияние задержки диагностики на догоспитальном этапе на результаты лечения больных с герминогенными опухолями яичка в Санкт-Петербурге . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ А.С. Калпинский, Е.В. Прядилова, А.Д. Каприн, Б.Я. Алексеев Диагностика и лечение метахронного рака яичек. Клинический случай. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69

C O N T E N T S LECTURE T.N. Moiseenko, A.V. Govorov, M.A. Prokopovich, D.Yu. Pushkar Anatomic aspects of nerve-sparing robot-assisted radical prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF UROGENITAL SYSTEM TUMORS Renal Cancer S.V. Kostritsky, V.I. Shirokorad, D.V. Semenov, D.A. Ptashnikov, P.S. Borisov, S.A. Zamyatnin Surgical treatment for kidney cancer metastases to the long tubular bones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 S.V. Popov, R.G. Guseinov, M.B. Borisenkov, A.I. Novikov, O.N. Skryabin, I.N. Orlov, E.V. Zaitsev, T.M. Topuzov, G.M. Manikhas, P.A. Karlov Comparative survival evaluation in patients with kidney cancer after endovideosurgical radical nephrectomy and renal resection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 G.Yu. Kharkevich, L.V. Demidov Practical recommendations for the use of sunitinib in the treatment of metastatic kidney cancer. Adverse events â&#x20AC;&#x201C; potential markers of its efficacy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28

Urinary Bladder Cancer I.E. Vorobtsova, Z.Zh. Vasilyeva, E.D. Kouzova, D.A. Timofeyev, M.I. Shkolnik, M.V. Odintsova, G.M. Zharinov Diagnosis of recurrent bladder cancer by fluorescence in situ hybridization assay on urine sediment cells . . . . . . . . . . . . .26

Prostate Cancer O.I. Mukhomor, G.I. Hagverdiyeva , E.B. Sanay , V.O. Panov , R.Ya. Abdullaiev, I.L. Gubskii , V.N. Sholokhov , B.Sh. Kamolov Complex transrectal US with color flow mapping, Doppler sonography and sonoelastografiey in prostate cancer evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 A.V. Govorov, T.N. Moiseenko Current possibilities of treatment for visceral metastases in patients with metastatic castration-refractory prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 E.I. Veliev, S.B. Petrov, O.B. Loran, E.A. Sokolov, A.V. Seregin, I.V. Lukyanov Radical retropubic prostatectomy: The first Russian experience of 15-year follow-up after surgery . . . . . . . . . . . . . . . . .53 P.D. Demeshko, S.A. Krasny Prognostic factors of prostate cancer systemic progression in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57

Testicular cancer A.K. Nosov, E.M. Mamizhev, S.A. Reva, R.V. Novikov, A.V. Vorobyev, G.I. Gafton, S.B. Petrov Impact of delayed prehospital diagnosis on the results of treatment in patients with germinogenic testicular tumors in Saint Petersburg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63

CLINICAL CASE A.S. Kalpinsky, E.V. Pryadilova, A.D. Kaprin, B.Ya. Alekseev Diagnosis and treatment of metachronous testicular cancer: A clinical case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69

С О Д Е Р Ж А Н И Е ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ А.С. Маркова Современные возможности лекарственного лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73

КОНГРЕССЫ И КОНФЕРЕНЦИИ Отчет о ежегодном конгрессе Европейской ассоциации урологов в Милане (Италия), 15–19 марта 2013 г. . . . . . .78 ЮБИЛЕИ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84

C O N T E N T S REVIEW A.S. Markova Current possibilities of drug therapy for castration-resistant prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73

KONGRESSES AND CONFERENCES Report on the Annual Congress of the European Association of Urology in Milan (Italy), 15â&#x20AC;&#x201C;19 March, 2013 . . . . . . . .78 JUBILEES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82 INFORMATION FOR AUTORS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Лекция

Анатомические аспекты радикальной роботассистированной нервосберегающей простатэктомии Т.Н. Моисеенко, А.В. Говоров, М.А. Прокопович, Д.Ю. Пушкарь Кафедра урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ Контакты: Татьяна Николаевна Моисеенко tnm_79@yahoo.com В последние годы актуальным является детальное изучение анатомии простаты и тазовых органов. Знание анатомии напрямую связано с улучшением методики выполнения робот-ассистированной радикальной нервосберегающей простатэктомии, способствующей сохранению анатомических структур, ответственных за эрекцию и удержание мочи после операции. Основные задачи радикальной простатэктомии: эффективный контроль над раком, раннее восстановление функции удержания мочи, восстановление эректильной функции. Проанализирована литература по анатомии предстательной железы и окружающих ее структур с позиции робот-ассистированной радикальной нервосберегающей простатэктомии. Ключевые слова: робот-ассистированная радикальная простатэктомия, анатомия, рак предстательной железы, нейроанатомия предстательной железы Anatomical landmarks for robotic nerve sparing radical prostatectomy T.N. Moiseenko, A.V. Govorov, M.A. Prokopovich, D.Yu. Pushkar Department of Urology, Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov A detailed anatomical study of the prostate and pelvic organs has been recently relevant. Their anatomical knowledge is directly associated with the improved procedure of nerve-sparing robot-assisted radical prostatectomy, which contributes to the preservation of the anatomical structures responsible for postsurgical erection and urinary continence. The main tasks of radical prostatectomy are effective cancer control, early recovery of urinary continence, and recovery of erectile function. The literature on the anatomy of the prostate and its adjacent structures is analyzed in the context of nerve-sparing robot-assisted radical prostatectomy. Key words: robot-assisted radical prostatectomy, anatomy, prostate cancer, neuroanatomy of the prostate

Введение Роботическая простатэктомия впервые выполнена в 2000 г. К 2006 г. было проведено уже 33 тыс. 500 операций c использование робота Да Винчи. Значимость операции растет c каждым годом, несмотря на высокую стоимость процедуры. Прослеживается тенденция к тому, что роботическая простатэктомия станет «золотым стандартом» лечения локализованного рака предстательной железы (РПЖ) [1]. Преимущества роботической техники привели к необходимости углубления знаний анатомии малого таза. Во время открытой радикальной простатэктомиии (РПЭ) невозможно увидеть все анатомические структуры, окружающие предстательную железу (ПЖ). К преимуществам робот-ассистированной РПЭ относятся отличная визуализация всех анатомических структур, окружающих ПЖ, маневренность движений, деликатное отношение к тканям [2]. При анализе литературы по робот-ассистированной и лапароскопической нервосберегающей РПЭ выделяется несколько основных этапов. Во время вы10

полнения ряда этапов вероятно возникновение осложнений, которые могут повлиять на функциональный и онкологический результат. Детальное знание анатомии позволяет улучшить технику операции и выбрать наиболее правильное решение в нестандартных ситуациях. Ключевые этапы операции 1. Вскрытие эндопельвикальной фасции. Тазовые органы покрыты фасциальными структурами. Согласно анатомической терминологии фасции делятся на висцеральный и париетальный компоненты [3]. Под эндопельвикальной фасцией понимают структуру, направляющуюся от стенки таза к висцеральным органам [4]. Терминология фасциальных структур, окружающих ПЖ, до конца не определена. В частности, фасцию мышцы, поднимающей задний проход (m. levator ani) некоторые авторы определяют как париетальный листок эндопельвикальной фасции. Фасция m. levator ani на передней или переднелатеральной поверхности ПЖ кзади от эндопельвикальной фасции образует складку. В этой области складка фасции

Лекция

m.levator ani вместе c висцеральным листком эндопельвикальной фасции формирует фасциально-сухожильную арку (fascial tendineus arch of the pelvis). A. Takenaka и соавт. (2006) рекомендуют рассекать эндопельвикальную фасцию медиально по отношению к сухожильной арке таза, атермально, c использованием холодных ножниц из-за близости сосудисто-нервного пучка. Разрез не должен проходить проксимально и слишком глубоко и заходить на переднюю поверхность ПЖ. Не рекомендуется активно использовать электронож, так как можно легко повредить расположенные рядом нервные окончания. Дистальный отдел фасциально-сухожильной арки таза контактирует c пубопростатическими связками. Рассечение эндопельвикальной фасции необходимо остановить вблизи от пубопростатических связок. В результате рассечения эндопельвикальной фасции мышца, поднимающая задний проход, смещается латерально и остается покрытой собственной фасцией [2]. В ходе исследования, проведенного на трупах, A. Takenaka и соавт. (2007) обнаружили анатомические различия фасциально-сухожильной арки таза и пубопростатических (пубовезикальных) связок в зависимости от размера ПЖ (рис. 1) [5]. На рис. 1 видно, что после рассечения тонкой эндопельвикальной фасции медиальнее фасциально-жилистой арки m. levator ani легко отводится латерально. На этапе вскрытия эндопельвикальной фасции важно отделить или сохранить добавочные половые артерии. Добавочные (аберрантные) половые артерии встречаются у 4–75 % мужчин, они принимают участие в кровоснабжении кавернозных тел полового члена. Выделяют 2 типа аберрантных половых артерий: а

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

латеральные добавочные половые и апикальные добавочные артерии (рис. 2). Латеральные добавочные половые артерии проходят вдоль фасциально-сухожильной арки таза. Они являются ветвями нижней везикальной, внутренней подвздошной, обтураторной или наружной подвздошной артерий. Апикальные добавочные артерии проходят ниже и латерально по отношению к пубовезикальным/ пубопростатическим связкам вблизи от переднелатеральной поверхности апекса ПЖ [3]. Крупные артерии в отличие от мелких играют ключевую роль в артериальном кровоснабжении кавернозных тел. Исследованиями разных авторов показано участие артерий в механизме эрекции. Однако функциональная роль добавочных половых артерий окончательно неясна [6]. Пубопростатические связки поддерживают наружный поперечно-полосатый уретральный сфинктер (рабдосфинктер) и способствуют фиксации уретры в необходимом положении в тазу. Анатомическая и морфологическая сохранность пубопростатических связок играет важную роль в механизме удержания мочи после операции. Впервые на значимость этих структур указывал H.H. Young в 1905 г. [7]. Пубопростатические связки входят в состав поддерживающего аппарата уретры, целостность которого определяет раннее восстановление самостоятельного мочеиспускания после операции и способствует удержанию мочи. R.E. Poore и соавт. исследовали влияние сохранения целостности пубопростатических связок и/или шейки мочевого пузыря (МП) на механизм удержания мочи после позадилонной РПЭ [8]. В результате авторы описали методику операции c сохранением пубопростатических связок. В основе техники операции в

Рис. 1. Варианты конфигурации эндопельвикальной фасции и пубопростатических связок на трупном материале (по А. Takenaka, 2006): а – фасциально-сухожильная арка таза (отмечено стрелками) фиксирована к симфизу, формирует пубопростатическую (в данном случае пубовезикальную) связку; б – ПЖ больших размеров, эндопельвикальная фасция рассечена вдоль линии, отмеченной стрелками; в – плотная связка (отмечена звездочками), при этом фасциально-сухожильная арка таза и m. levator ani могут быть отведены латерально

ОНКОУРОЛОГИЯ а

2’2013 б

Лекция

Рис. 2. Аберрантные и добавочные половые артерии: а – аберрантная латеральная половая артерия, отходящая от внутренней подвздошной артерии; б – добавочная латеральная половая артерия, отходящая от обтураторной артерии; в – добавочная половая артерия, отходящая от наружной подвздошной артерии с аберрантными обтураторными и нижнепузырными ветвями; г – добавочная апикальная половая артерия, является ветвью инфралеваторной половой артерии. Репродукция клиники Maйo

лежит принцип сохранения максимально возможной длины уретры наряду c оставлением интактным переднего поддерживающего аппарата уретры. Методика сохранения шейки МП способствует раннему восстановлению механизма удержания мочи в послеоперационном периоде. Сравнимые результаты получены при использовании методики сохранения как только пубопростатических связок, так и комбинированной техники c сохранением и связок, и шейки МП [8].Остается спорным вопрос, влияет ли методика сохранения пубопростатических связок на частоту положительного хирургического края. В 2002 г. R.P. Myers предложил методику рассечения пубопростатических связок на уровне основания ПЖ. Он отметил существенную роль этой тканевой структуры [9]. Пубопростатические мышцы располагаются позади пубопростатических связок, являются нижнемедиальной частью мышц леваторов и сливаются со сфинктером уретры. Фасциальная сухожильная арка, пубопростатические связки и пубопростатические мышцы вместе формируют комплекс, поддерживающий аппарат уретры, описанный в литературе как «пубопростатическая шейка тазового дна». 2. Перевязка дорсального венозного комплекса. Над ПЖ и уретральным сфинктером расположен дорсальный венозный комплекс (ДВК) или сплетение Санторини, которое получает кровь от вен полового члена, уретры и латеральных вен таза [9]. Дистально в области апекса ПЖ ДВК отделен от уретрального сфинктера фасцией сфинктера. В области апекса ДВК может быть разделен на медиальный и латеральный компоненты [3,10]. A.Takenaka (2006) рекомендует накладывать шов на дорсальный венозный комплекс по средней линии [2]. 3. Рассечение шейки МП. Разрез передней стенки шейки МП проводится на этапе разделения ПЖ и МП. Разрез выполняется по средней линии. Во время расширения области диссекции в латеральном направлении существует опасность повреждения нервных 12

окончаний и сосудов. После рассечения слизистой оболочки МП катетер Фоли захватывается зажимом и смещается вертикально вверх по средней линии в направлении лонной кости. С помощью электроножа рассекается задняя стенка шейки МП. Использование электроножа при расширении разреза в латеральном направлении нежелательно из-за близости дистального отдела тазового сплетения [2]. На этапе разделения МП и ПЖ существует опасность повреждения нервных окончаний при латеральной диссекции и чрезмерной резекции шейки МП. В области перехода шейки МП в простатический отдел уретры расположены мышечные волокна проксимального уретрального сфинктера [11]. Следует соблюдать осторожность во время разделения шейки МП и основания ПЖ из-за опасности повреждения устьев мочеточников. 4. Выделение семявыносящих протоков и семенных пузырьков. Семявыносящие протоки и семенные пузырьки покрыты по передней поверхности структурой, называемой ретротригональным слоем, латерально они граничат c сосудисто-нервными пучками и ножками ПЖ, кзади располагаются фасция Денонвилье и прямая кишка, сверху – треугольник МП, снизу – основание ПЖ. Семявыносящие протоки и семенные пузырьки имеют свои собственные оболочки и сосуды (рис. 3). Ретротригональный слой рассекается по средней линии, после чего становится видна ампула семявыносящего протока и семенные пузырьки.

Рис. 3. Взаимоотношения анатомических структур в области семенных пузырьков

Ретротригональный слой – один из важных анатомических ориентиров в робот-ассистированной РПЭ. При микроскопическом исследовании он представлен гладкомышечными волокнами c элементами соединительной ткани. Макроскопически это четкая структура, расположенная по средней линии между основанием ПЖ и треугольником МП шириной от 5 до 25 мм и длиной от 8 до 35 мм (рис. 4). Ретротригональный слой имеет толщину от 5 до 25 мм (максимальная толщина слоя находится в области треугольника МП, а минимальная – в области

Лекция

Рис. 4. Анатомические взаимоотношения ретротригонального слоя; слой формирует переднюю границу пространства, включающего семявыносящие протоки, семенные пузырьки, рыхлую волокнистую соединительную ткань, кровеносные сосуды, нервы и ганглии; 1– шейка МП, 2 – треугольник Льето, 3 – семенные пузырьки, 4 – фасция Денонвилье, 5 – ретротригональный слой

основания ПЖ. По задней поверхности он граничит c фасцией Денонвилье. Данная структура позволяет хирургу ориентироваться в сложных анатомических случаях: при наличии ПЖ больших размеров, ПЖ со средней долей, выступающей за ее контур или после предшествующей трансуретральной хирургии [12]. A. Tewari и соавт. (2006) используют ретротригональный слой в качестве ориентира границы диссекции c использованием электроножа. После рассечения слоя использование электроножа вызывает повреждение сосудисто-нервных структур, расположенных рядом. Выделение семявыносящих протоков целесообразно начинать проксимально. После их пересечения приступают к выделению семенных пузырьков из окружающих оболочек. Выделение семенных пузырьков целесообразно начинать c медиальной поверхности, без использования электроножа. Предпочтительно накладывать клипсы небольших размеров (5 мм) на мелкие артерии перед их рассечением. Дальнейшая диссекция и выделение семенных пузырьков по латеральной поверхности выполняется атермально, что позволяет сохранить близко прилежащие нервные окончания [11]. После того как семенные пузырьки полностью выделены, переходят к мобилизации задней поверхности ПЖ. 5. Разделение ПЖ и прямой кишки. Ассистент смещает ПЖ и семенные пузырьки кверху и кпереди. Чтобы избежать повреждения нервов зоны нейроваскулярного пучка и добавочных нервов, важно рассекать фасцию Денонвилье строго по средней линии. Мобилизация задней поверхности ПЖ выполняется по средней линии до

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

момента, пока не останется небольшая дистанция до апекса. Затем освобождается задняя поверхность ПЖ в латеральном направлении без использования электроножа [2] . K. Kowalczyk и соавт. также рекомендуют рассечение фасции Денонвилье строго по средней линии [13]. По задней поверхности ПЖ на уровне верхушки латерально располагаются вены, идущие в направлении основания ПЖ. Вены служат ориентиром медиальной границы сосудисто-нервного пучка. Если ПЖ больших размеров, подвижность ее ограничена. В этом случае мобилизацию задней поверхности следует продолжить на этапе выделения верхушки [14]. 6. Ножки ПЖ. Дистальный отдел тазового сплетения и сосудисто-нервные пучки располагаются в интимной близости c сосудистыми ножками (рис. 5). Необходимо выполнять бережную диссекцию тканей в этой области, так как отношения c нервными структурами здесь более сложные, чем на переднелатеральной поверхности верхушки ПЖ. Следует избегать использования электроножа и «бульдогов» во время выполнения этого этапа. Важно находиться как можно ближе к ПЖ, так как здесь нервы и ножки постепенно расходятся, принимая Y-образную форму. Целесообразно выполнять рассечение сосудов небольшими группами c использованием EndoWrist (Intuitive Surgical, Sunyvale, CA, USA), а в месте перехода их на поверхность ПЖ лигировать мелкими клипсами. Это тщательное разделение обусловлено отсутствием четкой границы между структурами ножек и нервами. Поскольку ориентиры, размеры и протяженность ножек значительно различаются и зависят от размеров ПЖ, индивидуальных анатомических особенностей и опухолевой гиперваскуляризации, мобилизация основания ПЖ должна быть выполнена тщательно и без спешки. Сложность этого этапа заключается в опасности повреждения капсулы ПЖ, которая может быть пенетрирована клетками рака [2].

Рис. 5. Схематическое изображение двух методик нервосберегающей простатэктомии по J.U. Stolzenburg: а – интерфасциальная методика; б – интрафасциальная методика; 1– латеральная простатическая фасция; 2– капсула ПЖ; снизу, слева направо, 3 – сосудисто-нервный пучок; 4 – ножка ПЖ

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Лекция

7. Нейроанатомия ПЖ. Очевидно, что представлений об анатомии органов таза, имеющихся c 1982 г. благодаря исследованиям P.C. Walsh и P.J. Donker, уже недостаточно [15]. С 1982 г. в литературе существовала концепция локализации сосудисто-нервных пучков по заднелатеральной поверхности ПЖ. Нервные окончания в составе этих структур дают начало кавернозным нервам, отвечающим за механизм эрекции. Повреждение сосудисто-нервных пучков в ходе РПЭ приводит к эректильной дисфункции в послеоперационном периоде. С учетом того факта, что методика робот-ассистированной простатэктомии отличается от позадилонной открытой простатэктомии (антеградный путь), важно понимать и четко представлять особенности нейроанатомии проксимального отдела и задней поверхности ПЖ. В последние годы опровергается классическое представление о локализации нервных окончаний в ограниченной области, т.е. зоне «классических» сосудисто-нервных пучков заднелатеральной поверхности ПЖ. Ведущими хирургами рекомендуется сохранение как можно большего количества нервных окончаний на поверхности ПЖ. A. Takenaka и A.K. Tewari описали «трехзонную концепцию», характеризующую распределение нервных окончаний вблизи ПЖ (рис. 6).

Рис. 6. «Трехзонная концепция» по A. Takenaka, A.K. Tewari

Первая зона (условно) – проксимальная сосудисто-нервная область (дистальный отдел тазового сплетения), центр, интегрирующий все нервные импульсы. Располагается латерально по отношению к шейке МП, семенным пузырькам и ветвям нижней пузырной артерии. Наибольшей толщины эта область достигает на уровне семенных пузырьков. Нервные окончания идут в направлении заднелатеральной поверхности основания ПЖ. На уровне основания ПЖ в их составе появляются нервные окончания – предшественники кавернозных нервов. 14

Вторая зона (условно) – собственно сосудистонервные пучки, соответствующие классическому представлению. Они проводят импульсы не только к кавернозной ткани, но и к уретральному сфинктеру, а также к дистальным отделам мышцы леватора. Согласно представлениям многочисленных авторов сосудисто-нервные пучки заключены в фасциальный тоннель треугольной формы, латеральная поверхность которого образована латеральной фасцией ПЖ, медиальная – капсулой (и в некоторых случаях простатической фасцией), а нижняя – фасцией Денонвилье. Наибольшей плотности сосудисто-нервные пучки достигают в основании ПЖ, и по мере приближения к верхушке их архитектоника и распределение по поверхности ПЖ становятся более вариабельными. Третья зона (условно) – область добавочных нервов области верхушки (апикальной поверхности) ПЖ [2, 16]. Ведутся многочисленные дискуссии в отношении распределения и функциональной значимости нервных волокон этой локализации. Обычно большинство авторов описывают эти нервные окончания в составе фасции леватора переднелатеральной и задней поверхности ПЖ как дополнительной области, которая собирает в себя нервные импульсы. C. Eichelberg и соавт. показали, что 20–25 % нервных окончаний располагаются на вентральной поверхности ПЖ, тогда как другие добавочные нервы формируют на задней поверхности верхушки (апекса) и уретры апикальное нервное сплетение. В 35 % случаев эти нервы пенетрируют ректоуретральную мышцу. Следовательно, описанный путь передачи нервных импульсов может быть не только для кавернозной ткани, но и для уретральной мышцы. Кроме того, этот путь может быть проводником импульсов между двумя противоположными сторонами [17]. Таким образом, до сих пор спорным остается вопрос количества и локализации нервных окончаний, ответственных за механизм эрекции. Представление о нейроанатомии ПЖ наряду c пониманием анатомии фасциальных структур, окружающих орган, позволяют классифицировать методики нервосберегающей РПЭ на интерфасциальную и интрафасциальную. Наиболее точное разделение методик c точки зрения анатомии дает F.P. Secin (2010): интрафасциальная методика предполагает диссекцию в пределах капсулы ПЖ [18]. Передний листок фасции Денонвилье отсепаровывается от задней поверхности ПЖ и остается неповрежденным на медиальной поверхности структуры сосудисто-нервного пучка (см. рис. 5). В этом случае сосудисто-нервные пучки медиально не покрыты фасциальными структурами. Вероятность повреждения сосудисто-нервных структур при этом плане диссекции значительно повышается, однако позволяет хирургу избежать положительного края резекции опухоли, особенно по заднелатеральной поверхности ПЖ [19]. Когда ПЖ отделена от ножек, она

Лекция

становится более подвижной. Благодаря подвижности появляется возможность разделения латеральной поверхности ПЖ и сосудисто-нервного пучка, образованного сзади фасцией Денонвилье, сбоку – латеральной пельвикальной фасцией и медиально – капсулой ПЖ. Не рекомендуется выполнять чрезмерную тракцию сосудисто-нервного пучка или острую диссекцию. Если у пациента имеется небольшой фокус аденокарциномы биоптата ( 5%) и сумма баллов по шкале Глисона < 7, показано максимальное сохранение нервных окончаний c помощью методики «вуаль Афродиты», предложенной M. Menon [20]. 8. Мобилизация верхушки ПЖ. Важно отметить, что в области апекса нередко происходит повреждение нервных окончаний, так как в этой области нервы располагаются на расстоянии нескольких миллиметров от заднелатеральной поверхности сфинктера уретры и верхушки ПЖ [18]. Другой важной структурой в области апекса является рабдосфинктер, форма которого вариабельна. Две основные разновидности взаимоотношений между апексом и рабдосфинктером представлены апексом, покрывающиим рабдосфинктер и рабдосфинктером, покрывающим апекс [6]. Очень важно отделить структуры, содержащие в своем составе нервные окончания, вместе c окружающими мышечными структурами и фасцией Денонвилье. При хорошей визуализации апекса выполняется прошивание и пересечение дорсального венозного комплекса, затем передней стенки уретры. Задняя стенка уретры должна быть пересечена острым путем во избежание повреждения сосудистонервных пучков и добавочного нервного сплетения задней поверхности ПЖ (см. рис. 6). При наложении швов на фасцию дорсального венозного комплекса необходимо избегать повреждения и деформации рабдосфинктера. 9. Задняя реконструкция. Группа итальянских ученых предложила технику восстановления поддерживающего аппарата уретры за счет восстановления непрерывности переднего листка фасции Денонвилье (рис. 7). В основе этапа задней реконструкции лежит представление об укорочении анатомической и функциональной длины уретры после пересечения уретры за счет сокращения сфинктера и нарушения целостности фасции Денонвилье [21]. Многочисленные нервные окончания проходят вдоль ректоуретральной мышцы и, пе-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Рис. 7. Задняя реконструкция

нетрируя ее, проходят в направлении кавернозной ткани и сфинктера уретры. Чрезмерно глубокое, либо чрезмерно близкое к уретре наложение швов на этапе восстановления непрерывности фасции Денонвилье может ухудшить результаты восстановления эректильной функции и функции удержания мочи после операции. Выводы Продемонстрированы анатомические ориентиры, знание которых позволяет успешно выполнять роботассистированную нервосберегающую РПЭ. Анатомия ПЖ сложна и вариабельна. До сих пор продолжаются дискуссии и ведутся многочисленные исследования в направлении изучения анатомо-функциональных взаимоотношений тазовых структур. Особый интерес представляют работы, анализирующие функциональную роль нервов, окружающих ПЖ. Максимальное сохранение нервных окончаний – основная задача нервосберегающей методики робот-ассистированной РПЭ. Онкологический и функциональный результат операции зависит от опыта хирурга, критериев отбора пациентов и преимуществ методики операции, подобранной индивидуально для каждого пациента c учетом как клинической стадии опухоли, так и анатомических особенностей пациента.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. El-Hakim A., Leung R.A., Tewari A. Robotic prostatectomy: pooled analysis of published literature. Expert review Anticancer Therapy 2006;6:11–20.

2. Takenaka A., Leung R.A., Fujisawa M., Tewari A.K. Anatomy of autonomic nerve component in the male pelvis: the new concept from a perspective for robotic nerve

sparing radical prostatectomy. World J Urol 2006;24:136–43. 3. Walz J., Burnett A.L., Costello A.J. et al. A critical analysis of the current knowledge of

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

surgical anatomy related to optimization of cancer control and preservation of continence and erection in candidates for radical prostatectomy. Eur Urol 2010;57:179–92. 4. Myers R.P. Practical surgical anatomy for radical prostatectomy. Urol Clin North Am 2001;28:473–90. 5. Takenaka A., Tewari A.K., Leung R.A. et al. Preservation of the puboprostatic collar and puboperineoplasty for early recovery of urinary continence after robotic prostatectomy: anatomic basis and preliminary outcomes. Eur Urol 2007;51:433–40. 6. Srivatsava A., Grover S., Sooriakumaran P. et al. Neuroanatomic basis for traction-freepreservation of the neural hammock during athermal robotic radical prostatectomy. Cur Opin Urol 2011;21:49–59. 7. Young H.H. The radical cure of cancer of the prostate. Surg Gynecol Obstet 1937;64:472–84. 8. Poore R.E., McCullough D.L., Jarow J.P. Puboprostatic ligament sparing improves urinary continence after radical retropubic prostatectomy: a technique to reduce pT2 positive margins. Urology 2004;64:1224–8. 9. Myers R.P. Detrusor apron, associated vascular plexus, and avascular plane: relevance

Лекция to radical retropubic prostatectomy – anatomic and surgical commentary. Urology 2002;59:479–9. 10. Walsh P.C., Partin A.W. Anatomical radical retropubic prostatectomy. In: Wein A.J., Kavoussi L.R., Peters C.A. et al. CampbellWalsh urology, V.3 Philadelphia, PA: Elsiever Health Sciences; 2006, p. 2956–78. 11. Tewari A., Rao S., MartinezSalamanca J.I. et al. Cancer control and the preservation of neurovascular tissue: how to meet competing goals during robotic radical prostatectomy. BJU International 2008;101:1013–8. 12. Tewari A., El-Hakim A., Rao S., Raman J.D. Identification of the retrotrigonal layer as a key anatomical landmark during robotically assisted radical prostatectomy. BJU Int 2006;98:829–32. 13. Kowalczyk K.J., Huang A.C., Hevelone N.D. et al. Stepwise approach for nerve sparing without countertraction during robot-assisted radical prostatectomy: technique and outcomes. Eur Urol 2011;6:536–47. 14. Huang A.C., Kowalczyk K.J., Hevelone N.D. et al. The impact of prostate size, median lobe, and prior benign prostatic hyperplasia intervention on robot-assisted

laparoscopic prostatectomy: technique and outcomes. Eur Urol 2011;59:235–43. 15. Walsh P.C., Donker P.J. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128:492–7. 16. Takenaka A., Tewari A.K. Anatomical basis for carrying out a state-of-the-art radical prostatectomy. Int J Urol 2012;11:7–19. 17. Eichelberg C., Erbersdobler A., Michl U. et al. Nerve distribution along the prostatic capsule. Eur Urol 2007;51:105–11. 18. Secin F.P., Bianco F.J. Surgical anatomy of radical prostatectomy:periprostatic fascial anatomy and overview of urinary sphincters. Arch Esp Urol 2010;64(4):255–66. 19. Berry A., Korkes F., Hu J. Landmarks for consistent nerve sparing during robotic assisted laparoscopic radical prostatectomy. J Endourol 2008;22:1565–8. 20. Menon M., Tewari A., Peabody J. et al. Vattikuti Institute prostatectomy: technique. J Urol 2003;169:2289–92. 21. Rocco F., Carmignani L., Acquati P. et al. Restoration of posterior aspect of rhabdosphincter shortens continence time after radical retropubic prostatectomy. J Urol 2006;175:2201–6.

Статья публикуется при поддержке Министерства образования и науки РФ (в рамках гранта).

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Хирургическое лечение метастазов рака почки в длинные трубчатые кости С.В. Кострицкий1, В.И. Широкорад2, Д.В. Семенов1, Д.А. Пташников3, П.С. Борисов1, С.А. Замятнин4 1

Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург; 2 Московская городская онкологическая больница № 62; 3 ФГУ «РНИИТО им. Р.Р. Вредена» Санкт-Петербург; 4 ГБОУ ВПО Северо-Западный ГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург Контакты: Станислав Викторович Кострицкий stas.medic@bk.ru Проведен ретроспективный анализ данных 35 больных раком почки с метастатическим поражением длинных трубчатых костей, перенесших оперативное лечение. Выполнена оценка роли оперативного лечения у больных с костными метастазами рака почки в длинные трубчатые кости и установлено, что применение данного метода лечения позволяет добиться удовлетворительных результатов в улучшении качества жизни больных, а также увеличения показателей выживаемости у пациентов с солитарными метастазами. Ключевые слова: рак почки, метастатическое поражение костей, оперативное лечение Surgical treatment for kidney cancer metastases to the long tubular bones S.V. Kostritsky1, V.I. Shirokorad2, D.V. Semenov1, D.A. Ptashnikov3, P.S. Borisov1, S.A. Zamyatnin4 1City Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg; 2Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two; 3R.R. Vreden Russian Research Institute of Traumatology and Orthopedics; 4I.I. Mechnikov North-Western State Medical University The data of 35 kidney cancer patients with metastases in long bones, who had been operated, were retrospectively analyzed. The role of surgery in patients with long bones metastases of kidney cancer was assessed and application of surgical treatment was ascertained to yield satisfactory results in improving the quality of life and duration of life in patients with solitary bone metastases. Key words: kidney canser, long bones metastases, surgical treatment

Рак почки (РП) – одна из наиболее часто встречающихся урологических опухолей, составляющая 3,65 % всех злокачественных новообразований [1]. В России РП по темпам прироста онкологической заболеваемости устойчиво занимает 2-е место и в 50 % всех случаев уже имеет или приобретает позднее метастатический характер [1]. Кости являются 3-й по частоте встречаемости областью метастазирования злокачественных опухолей [2]. Костные метастазы – неблагоприятный прогностический признак для больных РП, оказывают заметное влияние на течение болезни, ухудшают качество жизни пациента, поскольку обусловливают возникновение болевого синдрома, угрозу патологического перелома, нарушение функции конечностей, риск развития гиперкальциемии. В зарубежной литературе проявления и осложнения метастатического поражения костей достаточно часто объединяют в группу, называемую skeletal related events (SRE). По данным различных авторов, по частоте поражения отделов костной системы при раке почки на 1-м месте стоит поражение позвоночника (70 %), на 2-м – костей таза

(40 %), на 3-м месте – поражение длинных трубчатых костей, которое составляет 30 %. В структуре метастатического поражения длинных трубчатых костей при почечно-клеточном раке (ПКР) бедренная кость служит наиболее частой «мишенью», ее разрушение встречается у 45–60 % больных. Течение метастатического процесса в костной системе часто осложняется патологическим переломом, риск возникновения которого зависит от степени вовлечения кортикального слоя [3]. Патологические переломы, требующие хирургического лечения, встречаются у 9 % больных c метастазами в кости. Общая продолжительность жизни пациентов после выявления метастазов РП в кости составляет 12 мес (M. Guida, G. Colucci, 2007). Относительно благоприятный прогноз у этих больных делает актуальным проведение паллиативного лечения, улучшающего качество жизни пациентов [2, 4]. До недавнего времени пациенты c патологическими переломами длинных трубчатых костей при метастазах РП, как правило, считались бесперспективными c точки зрения лечебных воздействий, в связи c тем что ПКР считается агрессивной опухолью, резистентной к хи17

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

миотерапевтическим воздействиям, а лучевая терапия (ЛТ) обладает низкой чувствительностью на кости и носит сугубо паллиативный анальгезирующий характер. Также лечение бисфосфонатами при патологических переломах вследствие остеолиза не может гарантировать стабильность пораженного сегмента. Несомненно, бисфосфонаты значительно снижают частоту SRE у больных c остеолитическими метастазами, снижают потребность в обезболивающей ЛТ, отдаляют сроки появления SRE, снижают болевой синдром и уменьшают потребность в анальгетиках. Также при развившихся патологических переломах вследствие метастатического поражения костей при ПКР одним из ведущих методов лечения является оперативное на фоне проводимой консервативной терапии, так как обычная иммобилизация конечностей при патологических переломах неэффективна, поскольку сроки сращения при метастатическом поражении костей значительно увеличены (до 6–7 мес), а в 36 % случаев вообще не наступает консолидации перелома [5–7]. Таким образом, у больных c метастазами ПКР в кости оправдана активная хирургическая тактика. В настоящее время в лечении метастатического поражения длинных костей при ПКР применяются различные хирургические методы: сегментарные резекции c эндопротезированием, погружной (интрамедуллярный, накостный остеосинтез), чрескостный остеосинтез, внеочаговый остеосинтез c помощью аппаратов наружной фиксации, кюретаж опухоли c заполнением дефекта костным цементом, а также органоуносящие операции (экзартикуляции и ампутации конечностей) [3, 8]. В нашей работе обобщен клинический опыт хирургического лечения метастазов ПКР в длинные трубчатые кости. Материалы и методы Методом ретроспективного анализа нами изучены данные 35 больных c метастатическим поражением длинных трубчатых костей при ПКР, проходивших лечение в РНИИТО им. Вредена в Санкт-Петербурге и Московской городской онкологической больнице № 62 за период c 1988 по 2011 г. Среди них мужчин было 20 (57,1 %), женщин 15 (42,9 %), средний возраст больных составил 61,0 ± 17 лет. Синхронные метастазы выявлены у 60,0 % (n = 21) прооперированных больных (до, одновременно или менее чем через 6 мес после диагностирования опухоли почки), а метахронные – у 40,0 % (n = 14) (более чем через 6 мес после обнаружения опухоли почки). Диагностику метастатического поражения основывали на данных клинического наблюдения, рентгенологического, остеосцинтиграфического исследования и данных компьютерной томографии. 18

В наших наблюдениях исходное состояние пациентов включало в себя оценку общего состояния больного по шкале Карновского и интенсивность болевого синдрома по шкале McAfee. Исходное состояние пациентов по шкале Карновского составило в среднем 59,8 % (от 30 до 90 %). Болевой сидром присутствовал у всех больных: у 8,6 % (n = 3) боль была минимальной и не требовала приема наркотических анальгетиков (1 балл по шкале McAfee), боль средней интенсивности, контролируемая приемом ненаркотических анальгетиков (2 балла) присутствовала у 28,6 % (n = 10), выраженная боль, контролируемая периодическим приемом наркотических анальгетиков (3 балла) – у 31,6 % (n = 18), интенсивная боль, требующая постоянного, регулярного приема наркотических анальгетиков (4 балла) – у 11,4 % (n = 4). Костные метастазы Метастатическое поражение верхних конечностей наблюдалось у 37,1 % (n = 18), нижней конечности – у 45,7 % (n = 16), метастазы c вовлечением верхней и нижней конечности – у 1 (2,9 %) больного. Локализация метастазов представлена в табл. 1. Таблица 1. Локализация метастазов ПКР в кости Локализация метастаза

Число пациентов, абс.

Верхняя конечность (n = 19): плечевая кость: верхняя треть средняя треть нижняя треть предплечье

13 1 4 1

37,1 2,9 11,4 2,9

Нижняя конечность (n = 16): бедренная кость: верхняя треть средняя треть нижняя треть голень

8 1 2 5

22,9 2,9 5,8 14,3

В 42,8 % изученных случаев (n = 15) метастазы в кости конечностей были солитарными, в 22,9 % (n = 8) единичными, т. е. сочетались c метастатическим поражением ПКР других костей скелета, в 34,3 % (n = 12) были множественными и сочетались c поражением других органов (в 28,6 % (n = 10) c поражением легких, в 2,9 % (n = 1) c поражением надпочечников, в 2,9 % (n = 1) c поражением головного мозга, 2,9 % (n = 1) c поражением печени). Метастатическое поражение длинных трубчатых костей осложнялось патологическими переломами в 31,4 % (n = 11) случаев, риск развития патологического перелома наблюдался в 68,6 % (n = 24) случаев. Операции по удалению первичной опухоли были произведены у 91,4 % пациентов (n = 32). У 62,9 % (n = 22) была выполнена нефрэктомия, у 8,6 % (n = 3) – нефрадреналэктомия, у 17,1 % (n = 6) – ре-

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

2’2013

Таблица 2. Виды оперативного лечения больных c метастазами ПКР в длинные трубчатые кости Способ оперативного лечения Локализация

Резекция метастаза

Экскохлеация метастаза

Ампутация

Остеосинтез

Остеопластика

Экзартикуляция

Эндопротезирование

Циторедукция

Межподвздошнобрюшная ампутация

Межлопаточногрудная резекция

Плечо

Предплечье

Бедро

Голень

Итого

У 65,7 % (n = 23) пациентов оперативное лечение метастазов было единственным методом лечения, 22,9 % (n = 8) больных получали адъювантную ЛТ (из них 4 (11,4 %) получали ЛТ на область плеча и 4 (11,4 %) – на область бедра, 20,0 % (n = 7) – терапию бисфосфонатами, по 1 больному (2,9 %) получали иммунотерапию и терапию тамоксифеном. Трое больных (8,6 %) получали комбинированную терапию, которая включала помимо хирургического лечения ЛТ и терапию бисфосфонатами. Продолжительность жизни оценивалась начиная c первого дня оперативного лечения костного метастаза до последнего дня наблюдения или смерти. Общую и специфическую выживаемость рассчитывали по методу Каплана–Майера.

зекция почки, у 2,9 % (n = 1) – эмболизация почечных артерий. У 8,6 % (n = 3) первичная опухоль не была удалена в связи c наличием множественного метастатического поражения и тяжелой сопутствующей патологией. У всех больных c солитарными метастазами была проведена операция по удалению первичного опухолевого очага. Оперативное лечение метастазов ПКР в кости предшествовало операции на почке у 17,1 % (n = 6) больных. У 74,3 % (n = 26) операции на костях выполнялись на 2-м этапе, после удаления почки. Оперативное лечение костных метастазов представляло собой резекцию метастаза в 40,0 % (n = 14), эндопротезирование суставов – в 34,4 % (n = 12), остеопластику – в 25,7 % (n = 6), экзартикуляцию верхней конечности – в 14,2 % (n = 5), остеосинтез – в 11,4 % (n = 4), межлопаточно-грудную резекцию – в 8,6 % (n = 3), ампутацию голени – 5,8 % (n = 2) (табл. 2, 3). Также по 1 (2,9 %) больному получили оперативное лечение в виде экскохлеации метастаза, ампутации пальца, циторедукции, ампутации бедра, межподвздошнобрюшной ампутации, межлопаточно-грудной резекции. У 20,0 % (n = 7) больных было произведено 2 и более операций на костях. Таким образом, органосохраняющие операции были проведены у 71,4 % больных (n = 25), органоуносящие операции – у 29,6 % (n = 10) больных.

Результаты У 97,1 % больных (n = 34) первичная опухоль имела строение светлоклеточного рака, у 2,9 % (n = 1) – хромофобного рака. По удаленным метастазам определили гистологическое строение: светлоклеточный ПКР верифицирован у 30 (85,7 %) больных; у 5 (14,2 %) больных гистологическое исследование метастазов не проводили. Развитие осложнений в послеоперационном периоде имело место у 2 (5,8 %) пациентов: у 1 (2,9 %) имел место краевой некроз раны, у 1 (2,9 %) – вывих

Таблица 3. Виды оперативного лечения больных c метастазами ПКР в длинные трубчатые кости в зависимости от вида метастазов Способ оперативного лечения Локализация

Резекция Экскохлеи эндопроация тезироание метастаза

Ампутация

Остеосинтез

Остеопластика

Экзартикуляция

Циторедукция

Межподвздошнобрюшная ампутация

МежлопаточноДве и более грудная операций резекция

Множественные

Единичные

Солитарные

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

эндопротеза, осложнившийся нагноением раны, сепсисом, в результате чего пациент скончался. У 100 % больных, предъявляющих жалобы на боли в костях скелета отмечена полная регрессия болевого синдрома (0 по шкале McAffee). Качество жизни улучшилось у 71,4 % больных. Прогрессирование наблюдалось у 28,7 % (n = 10) больных: у 17,1 % (n = 6) – появление метастазов в легких, у 5,7 % (n = 2 ) – метастазы в печень, у 5,7 % (n = 2) – метастазы в легкие и печень. При этом в 17,1 % (n = 6) прогрессирование наблюдалось у больных c солитарными метастазами, в 11,4 % (n = 4 ) – у пациентов c единичными метастазами. Рецидив наблюдался в 8,6 % (n = 3) случаев, в 5,7 % (n = 2) у больных c солитарными метастазами, в 2,9 % (n = 1) – c единичными метастазами. Медиана выживаемости среди исследуемых больных составила 42 мес. У пациентов, имеющих солитарные метастазы, медиана выживаемости составила 48 мес, у больных c единичными метастазами – 33 мес, c множественными метастазами – 32 мес. Была изучена продолжительность жизни больных в зависимости от вида оперативного вмешательства (см. рисунок). Заключение Медиана выживаемости среди всей изученной группы составила 42 мес. Больные, имевшие солитарные метастазы и подвергшиеся активному хирургическому лечению по удалению первичного опухолевого очага и метастаза РП, имели более высокие показатели выживаемости – 48 мес по сравнению c пациентами, имевшими единичные и множественные метастазы (соответственно 33 и 32 мес), что определяет

мес 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Солитарные метастазы

Единичные метастазы

Множественные метастазы

органосохраняющие операции органоуносящие операции

Медиана выживаемости больных ПКР c метастазами в кости в зависимости от вида оперативного лечения

активную хирургическую тактику как метод выбора лечения данной группы больных. Применение хирургического метода лечения отобранной группы пациентов c метастатическим поражением скелета позволило улучшить качество жизни у 71,4 % больных. Не отмечено существенных различий в продолжительности жизни пациентов, которым проведены органоуносящие и органосохраняющие операции, что позволяет сделать вывод об отсутсвии преимуществ органоуносящих операций. Таким образом, при выборе тактики лечения следует отдавать предпочтение органосохраняющим операциям как методу, позволяющему сохранить более высокое качество жизни без ущерба для ее продолжительности.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2010 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского. Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. 2012. 260 с. 2. Семков А.С., Махсон А.Н., Петерсон С.Б. и др. Хирургическое лечение костных метастазов рака почки. Онкоурология 2010;4:10–5.

3. Тепляков В.В., Карпенко В.Ю., Бухаров А.В. Интрамедуллярный остеосинтез при метастатическом поражении длинных костей. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2008. 4. Алиев М.Д., Тепляков В.В., Каллистов В.Е. и др. Современные подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости. Практ онкол 2001;1(5):39–43.

5. Шугабейкер Х., Малауэр М.М. Хирургия сарком мягких тканей и костей. 1996. С. 282–298. 6. Dijkstra P.D.S. Pathological fracture of long bones due bone metastases. 2001. Chapter 1. 7. Sugiura H., Yamada K., Sugiura T. et al. Predictors of survival in patients with bone metastasis of lung cancer. Clin Orthop Relat Res 2008;466(3):729–36. 8. Зацепин С.Т. Костная патология взрослых. М., 2001. С. 446–490.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Сравнительная оценка выживаемости пациентов с раком почки после эндовидеохирургической радикальной нефрэктомии и резекции почки С.В. Попов1,2, Р.Г. Гусейнов1, М.Б. Борисенков2, А.И. Новиков3, О.Н. Скрябин1, И.Н. Орлов1, Э.В. Зайцев1, Т.М. Топузов3, Г.М. Манихас4, П.А. Карлов4 1Санкт-Петербургское

ГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки», Санкт-Петербургский городской центр эндоскопической урологии и новых технологий; 2кафедра госпитальной хирургии медицинского факультета СПбГУ; 3 кафедра урологии Северо-Западного ГМУ им. И.И. Мечникова; 4 СПбГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» Контакты: Руслан Гусейнович Гусейнов rusfa@yandex.ru

Выполнен анализ результатов оперативного лечения 48 пациентов с почечно-клеточным раком (ПКР). Из них 31 больному была выполнена лапароскопическая нефрэктомия (ЛНЭ), 17 больным – лапароскопическая резекция почки (ЛРП). Среднее время наблюдения за больными составило 34,4 мес (стандартное отклонение ± 17 мес). Представленная нами серия из 17 случаев ЛРП и 31 случая ЛНЭ сопоставима в отношении хирургических показателей, безопасности и эффективности с аналогичными сериями, описанными в мировой литературе. Результаты хирургического лечения объективно близки к практически полному излечению. Для больных ПКР на стадии T1a–bN0M0 актуальным является вопрос о широком внедрении органосохраняющих способов хирургического лечения. Ключевые слова: почечно-клеточный рак, лапароскопическая нефрэктомия, лапароскопическая резекция почки, выживаемость Comparative survival evaluation in patients with kidney cancer after endovideosurgical radical nephrectomy and renal resection S.V. Popov1,2, R.G. Guseinov1, M.B. Borisenkov2, A.I. Novikov3, O.N. Skryabin1, I.N. Orlov1, E.V. Zaitsev1, T.M. Topuzov3, G.M. Manikhas4, P.A. Karlov4 1Saint Luke’s Clinical Hospital, Saint Petersburg City Center of Endoscopic Urology and New Technologies; 2Department of Hospital Surgery, Medical Faculty, Saint Petersburg State University; 3Department of Urology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 4City Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg The results of surgical treatment were analyzed in 48 patients with renal cell carcinoma (RCC). Out of them, 31 patients underwent laparoscopic nephrectomy (LNE), 17 had laparoscopic renal resection (LRR). The mean follow-up period was 34.4 months with a standard deviation of ± 17 months). Our presented series of 17 LRR and 31 LNE cases is comparable with the similar series described in the world literature in terms of surgical parameters, safety, and efficiency. The results of surgical treatment are objectively close to those of virtually complete cure. The wide introduction of organ-sparing surgical procedures is urgent for patients with T1a-bN0M0 RCC. Key words: renal cell carcinoma, laparoscopic nephrectomy, laparoscopic renal resection, survival

Введение «Почечно-клеточный рак» (ПКР) – общепринятый в настоящее время термин для обозначения рака, развившегося из эпителия почечных канальцев. Из всех выявленных случаев новообразований паренхимы почки на долю ПКР приходится 91–95 %. Оставшиеся 5–9 % опухолей почки являются доброкачественными [1]. В структуре общей онкологической заболеваемости в РФ злокачественные новообразования почек составляют 2–3 % и занимают 10-е ранговое место [2, 3]. Заболеваемость раком почки (РП) в Санкт-Петербурге в настоящее время среди мужчин составляет

18,3 случая на 100 тыс. населения, среди женщин – 13,4 случая на 100 тыс. [4]. За 10-летний период в России ПКР среди всех онкологических заболеваний по темпам прироста устойчиво занимает 2-е место, уступая только раку предстательной железы [3, 5]. В большой степени такой стремительный темп прироста объясняется широким внедрением в клиническую практику методов неинвазивной визуализации опухоли (ультразвуковое исследование – УЗИ, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография). Благодаря улучшению методов диагностики ПКР в последние 10 лет число больных РП, ограниченным 21

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

в пределах фасции Герота (рТ1а, рТ1b, рТ2 и рТ3а), составило более 90 % выявленных случаев [6]. По данным ряда авторов, опухоли малых размеров составляют 60–70 % всех диагностируемых новообразований почек [7]. «Золотым стандартом» хирургического лечения локализованного и местно-распространенного ПКР до недавнего времени являлась радикальная нефрэктомия (РНЭ) [8]. Однако выявление локализованных форм ПКР способствует реализации органосохраняющего подхода в лечении этого заболевания. В настоящее время прослеживается отчетливая тенденция расширения показаний к резекции почки у пациентов c локализованными и местно-распространенными опухолями. Определены показания и противопоказания к выполнению этого вмешательства, предложены различные способы выполнения операции и профилактики осложнений. Кроме того, последние годы ознаменовались революционными преобразованиями в сфере эндовидеотехнологий и постоянным совершенствованием техники лапароскопической РНЭ и резекции почки, что в итоге привело к улучшению результатов и росту популярности вмешательств из этого доступа. Частота осложнений сократилась настолько, что результаты этих операций стали сопоставимы c таковыми после выполнения открытой нефрэктомии и резекции почки [9]. Цель исследования – оценка особенностей лапароскопической РНЭ и резекции почки в отношении безопасности и эффективности этой операции в условиях нашего центра. Материалы и методы Данное исследование основано на анализе результатов оперативного лечения 230 пациентов c ПКР, оперированных в СПб ГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки» на базе Центра эндоскопической урологии и новых технологий в период c января 2007 по февраль 2012 г. Из них 166 больным была выполнена лапароскопическая нефрэктомия (ЛНЭ), 64 больным – лапароскопическая резекция почки (ЛРП). До операции ни один пациент не получал противоопухолевую терапию. Предоперационное обследование больных включало в себя клинико-лабораторные обследования, УЗИ экскреторную урографию, динамическую и статическую нефросцинтиграфию, мультиспиральную КТ с контрастным усилением и 3D-сосудистой реформацией, рентгенографию органов грудной клетки для стадирования заболевания, а также остеосцинтиграфию (при наличии показаний). Все пациенты дали письменное информированное согласие на оперативное лечение. Операции выполнял один хирург со значительным опытом лапароскопических вмешательств при различных урологических заболеваниях. 22

Первый троакар (оптический, 10 мм) мы устанавливали по методу Хассена (Hassan) по среднеключичной линии на 10 см ниже XII ребра. После инсуфляции углекислого газа (до 12 мм рт.ст.) под визуальным контролем вводили 3 троакара (10 и 5 мм) для манипуляторов. После мобилизации соответствующего отдела толстой кишки для доступа к забрюшинному пространству селективно выделяли почечные сосуды. При наличии визуально увеличенных парааортальных лимфатических узлов (ЛУ) выполняли лимфодиссекцию. При ЛНЭ почечную артерию (артерии) клипировали металлическими клипсами, почечную вену (вены) – пластиковыми клипсами, после чего пересекали указанные сосуды. Далее c использованием аппарата LigaSure выделяли препарат (почку c паранефральной клетчаткой и при наличии показаний надпочечник), последний помещали в Endobag. Затем выделяли мочеточник, клипировали и пересекали. При ЛРП после селективного выделения почечных сосудов c использованием аппарата LigaSure выделяли необходимый полюс почки. Область резекции определяли визуально и по данным предоперационной компьютерной томографии. На почечную артерию (артерии) накладывали зажимы типа «бульдог». Далее выполняли резекцию почки c образованием в пределах здоровых тканей, препарат помещали в контейнер Endobag. В случае вскрытия полостной системы почки последнюю ушивали викриловыми швами, после чего накладывали гемостатические швы на паренхиму почки. Затем удаляли зажимы c почечной артерии (артерий), отмечали время тепловой ишемии. После этого проводили десуфляцию, производили разрез длиной до 3–6 см в продолжение доступа для оптического троакара, извлекали препарат. В завершении операции проводили повторную инсуфляцию для визуального контроля гемостаза, подведения ПХВдренажей к ложу удаленной почки (или в область резекции) и в малый таз. Дренажи выводили на переднюю брюшную стенку через троакарные доступы для манипуляторов. После ЛРП пациентам устанавливали мочеточниковый стент Ch 5,7 на стороне операции. Пациенты получали низкомолекулярный гепарин подкожно 1 раз в сутки за сутки до операции и в течение 5 дней после операции. Через 3 года после оперативного лечения удалось определить состояние 48 пациентов, которые и были включены в исследование. В зависимости от вида оперативного вмешательства всех пациентов разделили на 2 группы. В 1-ю группу вошли пациенты, которым была выполнена ЛРП (n = 17), во 2-ю – ЛНЭ (n = 31). В исследование были включены только пациенты c окончательно утвержденным при гистологическом исследовании препарата диагнозом РП. Клиническая и патологическая стадии заболевания определены со-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

гласно системе TNM в современной редакции. Степень дифференцировки устанавливалась по 3-ступенчатой системе: высокодифференцированные, умеренно-дифференцированные и низкодифференцированные опухоли, гистологический тип опухоли определен согласно системе ВОЗ. Выраженность клинической симптоматики оценена по системе ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Послеоперационное наблюдение проводили согласно принятому в клинике протоколу. Каждые 3 мес после оперативного вмешательства независимо от стадии и вида опухолевого процесса пациентам выполняли мультиспиральную КТ c контрастным усилением и 3D-сосудистой реформацией на протяжении первого года, затем при отсутствии рецидива 1 раз в 6 мес на протяжении 2 лет. Кроме того, выполняли клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, определяли скорость клубочковой фильтрации в первый месяц, затем 1 раз в 6 мес на протяжении 1 года. Рентгенографию органов грудной Таблица 1. Общие сведения и некоторые данные результатов предоперационного обследования больных, которым была выполнена ЛРП (1-я группа) и ЛНЭ (2-я группа) Показатель

1-я группа (n = 17)

2-я группа (n = 31)

Абс.

Пол: муж. жен.

58,8 41,2

10 7

64,5 35,5

20 11

Возраст, лет: до 40 от 40 до 49 от 50 до 59 от 60 до 69 более 70

11,8 17,6 35,3 23,5 11,8

2 3 6 4 2

3,2 19,4 25,8 41,9 9,7

1 6 8 13 3

Сторона поражения: правая левая

52,9 47,1

9 8

58,1 41,9

18 13

Сегмент поражения: верхний средний нижний

58,8 5,9 35,3

10 1 6

48,4 12,9 38,7

15 4 12

Размер опухоли: до 4 см от 4 до 7 см

70,6 29,4

12 5

38,7 61,3

12 19

Патологическая стадия: T1a T1b

70,6 29,4

12 5

38,7 61,3

12 19

Визуальное увеличение ЛУ: да нет

– 100

– 17

– 100

– 31

Симптоматика по EСOG: 0 1

88,2 11,8

15 2

74,2 25,8

23 8

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

клетки выполняли каждые полгода на протяжении 2 лет, затем 1 раз в год. После операции пациенты не получали противоопухолевой терапии. Задачей данного исследования явилась оценка периоперационных, морфологических и послеоперационных результатов. Периоперационные осложнения оценивали по классификации Клавьена [10]. Результаты В табл. 1 представлены общие сведения и некоторые данные результатов предоперационного обследования больных, которым была выполнена ЛРП (1-я группа) и ЛНЭ (2-я группа). Как видно из табл. 1, общее число пациентов c известным исходом, которым была выполнена ЛРП, составило 17. Средний возраст пациентов из этой группы составил 56,8 года (от 38 до 74 лет). Мужчин было 10 (58,8 %), женщин – 7 (41,2 %). Средний размер опухоли составил 3,4 см (от 1,8 до 4,6 см). Справа опухоль локализовалась у 9 (52,9 %) пациентов, слева – у 8 (47,1 %). В 10 (58,8 %) случаях опухоль располагалась в верхнем полюсе, в 1 (5,9 %) случае – в средней части почки и в 6 (35,3 %) случаях – в нижнем полюсе. Со стадией патологического процесса T1a отмечено 12 (70,6 %) случаев, со стадией T1b – 5 (29,4%). При анализе пациентов, вошедших во 2-ю группу (см. табл. 1), нами получены следующие результаты. Средний возраст пациентов, которым была выполнена ЛНЭ, составил 59,4 года (от 39 до 76 лет). Мужчин было 20 (64,5 %), женщин – 11 (35,5 %). Средний размер опухоли в исследуемой группе составил 6,2 см (от 3,8 до 11,2 см). Справа опухоль локализовалась у 18 (58,1 %) пациентов, слева – у 13 (41,9 %). В 15 (48,4 %) случаях опухоль располагалась в верхнем полюсе, в 4 (12,9 %) случаях – в средней части почки и в 12 (38,7 %) – в нижнем полюсе. Со стадией патологического процесса T1a отмечено 12 (38,7 %) случаев, со стадией T1b – 19 (61,3 %). По сравнению c пациентами, перенесшими ЛРП (1-я группа), пациенты, которым была выполнена ЛНЭ (2-я группа), оказались старше и имели больший балл по шкале ECOG. Данные гистологического исследования удаленных препаратов представлены в табл. 2. Гистологическая верификация опухолей у пациентов, которым была выполнена ЛРП, выглядела следующим образом: светлоклеточный вариант ПКР выявлен у 12 (70,6 %) пациентов хромофильный (папиллярный) рак – у 3 (17,6 %), хромофобный рак – у 1 (5,9 %) и рак собирательных протоков – у 1 (5,9 %) пациента. По степени дифференцировки распределение больных было следующим: высокая степень – 14 (82,4 %) случаев, умеренная – 3 (17,6 %) случая. Заболевание про23

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 2. Результаты гистологического исследования удаленных препаратов у больных, которым была выполнена ЛРП (1-я группа) и ЛНЭ (2-я группа).

Показатели

Гистологический тип опухоли: светлоклеточный папиллярный хромофобный рак протоков Беллини Степень дифференцировки: высокая умеренная низкая Инвазия в надпочечник: присутствует отсутствует Инвазия в чашечнолоханочную систему: присутствует отсутствует Опухолевый венозный тромбоз: присутствует отсутствует

1-я группа (n = 17)

2-я группа (n = 31)

Абс.

70,6 17,6 5,9 5,9

12 3 1 1

71,0 19,4 6,4 3,2

22 6 2 1

82,4 17,6 –

14 3 –

61,3 29,0 9,7

19 9 3

– –

– 100

– 31

– –

3,2 96,8

1 30

– –

– 100

– 31

текало асимптомно (S1 по EСOG) у 15 (88,2 %) пациентов, локальную симптоматику имели 2 (11,8) пациента. Гистологическая верификация опухолей у пациентов, перенесших ЛНЭ (2-я группа), выглядела следующим образом: светлоклеточный вариант ПКР выявлен у 22 (71,0 %) пациентов, хромофильный (папиллярный) рак – у 6 (19,4 %), хромофобный рак – у 2 (6,4 %) и рак собирательных протоков – у 1 (3,2 %) пациента. По степени дифференцировки распределение больных было следующим: высокая степень – 19 (61,3 %) случаев, умеренная – 9 (29,0 %) и низкая – 3 (9,7 %) случая. Заболевание протекало асимптомно (S0 по ECOG) у 23 (74,2 %) пациентов, локальную симптоматику имели 8 (25,8 %) пациентов. У пациентов, перенесших ЛНЭ (2-я группа), оценивали еще несколько параметров. Инвазии опухоли в надпочечник не было отмечено ни в одной группе. Распространение опухолевого процесса в чашечнолоханочную систему присутствовало у 1 пациента (3,2 %). Опухолевого венозного тромбоза в обеих группах также не было выявлено. В табл. 3 представлены общие данные о хирургических вмешательствах. Продолжительность операции и интраоперационная кровопотеря оказалась меньше в группе ЛРП. Время тепловой ишемии почки при ЛРП составило от 15 до 30 мин (в среднем 22 мин). Не было зафиксировано 24

ни одного осложнения послеоперационного периода III (требующие хирургической или эндоскопической коррекции), IV (жизнеугрожающее) или V (смерть пациента) степени по классификации Клавьена. Длительность нахождения в отделении реанимации составила 1 сут для обеих групп. Отдаленных метастазов до операции в группах изучаемых пациентов не имел никто. Среднее время наблюдения за больными составило 34,4 мес (стандартное отклонение ± 17 мес). Из 48 пациентов, находящихся под нашим постоянным наблюдением, от прогрессирования заболевания скончался 1 пациент, что составило 2,1 %. У остальных 47 (97,9 %) пациентов в настоящее время прогрессирования заболевания не отмечается. Обсуждение Лапароскопические вмешательства при ПКР становятся все более распространенной альтернативой открытым способам хирургического лечения в центрах c адекватным опытом лапароскопии. В первую очередь следует отметить, что при лечении больных ПКР стадии T1 достигнуты высокие показатели выживаемости. В нашем исследовании скорректированная выживаемость составила 97,9 %. В ходе других исследованиий получены аналогичные результаты. T. Deklaj и соавт. представили серию из 33 ЛРП и 52 ЛНЭ по поводу ПКР стадии T1bN0M0 [11]. Средний период наблюдения составил 15 и 21 мес в 1-й и 2-й группе соответственно. В группе ЛРП локальных и системных рецидивов не выявлено, но был один случай положительного хирургического края. В группе ЛНЭ у 1 больного обнаружены отдаленные метастазы. Таблица 3. Общие данные о хирургических вмешательствах ЛРП (n = 17)

ЛНЭ (n = 43)

Средняя продолжительность операции ± SD*, мин

148,0

196,0

Интраоперационная кровопотеря ± SD*, мл

145,0

170,0

Послеоперационный койко-день ± SD*, сут

6,8

7,6

Осложнения раннего послеоперационного периода

–

Активизация пациента, сутки после операции

Потребность в наркотических анальгетиках, сут

–

Длительность нахождения в реанимации, сут

Интраоперационные геморрагические осложнения

–

Критерий оценки

*SD – стандартное отклонение

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

A. Moinzadeh и соавт. в течение 3 лет наблюдали 68 пациентов, перенесших ЛРП по поводу ПКР [12]. Скорректированная выживаемость, по данным авторов, составила 100 %. Длительное наблюдение больных РП, перенесших лапароскопическую операцию по поводу РП, показывает сопоставимые c открытым оперативным пособием результаты 5-летней выживаемости [13]. Таким образом, полученные нами отдаленные результаты хирургического лечения соответствуют данным литературы и объективно близки к практически полному излечению. Следовательно, для больных ПКР на стадии T1a–bN0M0 актуальным является вопрос о широком внедрении органосохраняющих способов хирургического лечения. Средняя длительность операции ЛРП, по данным T. Deklaj и соавт., составила 228 мин, а ЛНЭ – 175 мин. По данным P. Slupski и соавт., средняя продолжительность ЛРП составила 158 мин [14]. В нашем исследовании средняя длительность ЛРП оказалась меньше (148 мин). Также следует отметить, что интраоперационная кровопотеря при выполнении ЛРП в нашем центре (145 мл) оказалась меньше данных, приведенных другими авторами: у T. Deklaj и соавт. – 233 мл, у P. Slupski и соавт. – 256 мл. При накоплении достаточного опыта время операции при ЛНЭ и ЛРП соответствует времени открытой операции сопоставимого объема при значительно меньшей травматичности эндоскопического доступа. Потребность в наркотических анальгетиках

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

практически отсутствует, а при оценке качества жизни в послеоперационном периоде ЛНЭ имеет значительное преимущество по сравнению со стандартным пособием [15]. Открытая РНЭ и резекция почки при раке отличаются лишь доступом, при этом основные этапы и онкологические принципы одинаковы. Интересным представляется тот факт, что в нашей небольшой когорте пациентов мы не наблюдали осложнений, требующих хирургической или эндоскопической коррекции (III степень по Клавьену). В то же время P. Slupski и соавт. приводят данные о 5,5 % таких осложнений для ЛРП, T. Deklai и соавт. – о 5,7 % для ЛРП и 13,5 % для ЛНЭ, A. Moinzadeh и соавт. – о 7,3 % послеоперационных осложнений для ЛРП. По данным большинства авторов, частота серьезных осложнений при выполнении ЛНЭ не превышает 7,5 %, конверсия доступа требуется не более чем в 6,1 % случаев, а летальность не превышает 0,5 % [16]. Выводы Представленная нами серия из 17 случаев ЛРП и 31 случая ЛНЭ сопоставима в отношении хирургических показателей, безопасности и эффективности c аналогичными сериями, описанными в мировой литературе. Результаты хирургического лечения объективно близки к практически полному излечению. Для больных ПКР на стадии T1a–bN0M0 актуальным является вопрос о широком внедрении органосохраняющих способов хирургического лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Лопаткин Н.А. Урология: национальное руководство. Под ред. Н.А. Лопаткина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1024 с. 2. Юрин А.Г., Ковальский Г.Б. Опухоли почек. Рабочие стандарты паталогоанатомического исследования. Библиотека патологоанатома. СПб.: ГПАБ. 2006. Вып. 75. 82 с. 3. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010. 256 с. 4. Мерабишвили В.М. Ежегодник Популяционного ракового регистра. СПб.: КОСТА, 2008. 100 с. 5. Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А. и др. Анализ уронефрологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики. Экспер и клин урология. 2010;1:4–11.

6. Аляев Ю.Г., Крапивин А.А. Локализованный и местно-распространенный рак почки: нефрэктомия или резекция? Онкоурология 2005;1:10–5. 7. Huang W.C., Levey A.C., Serio A.M. et al. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumors: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2006;(7):735–40. 8. Петров С.Б., Новиков Р.В. Основные принципы операций по поводу рака почки. Практ онкол 2005;6(3):14–8. 9. Brandina R., Aron M. Laparoscopic partial nephrectomy: advances since 2005. Curr Opin Urol 2010;20(2):111–8. 10. Dindo D., Demartines D., Clavien P.-A. et al. Classification of surg. complications. Surgery 2004;240: 205–13. 11. Deklaj T., Lifshitz D.A., Shikanov S.A. et al. Laparoscopic radical versus laparoscopic partial nephrectomy for clinical T1bN0M0 renal tumors: comparison of perioperative,

pathological, and functional outcomes. J Endourol 2010;24:1603–7. 12. Moinzadeh A., Gill I.S., Colombo J.R.Jr. et al. Laparoscopic partial nephrectomy: 3-year follow-up. J Urol 2006;175:459–62. 13. Cadeddu J.A., Ono Y., Clayman R.V. et al. Laparoscopic nephrectomy for renal cell cancer: evaluation of efficacy and safety: a multicenter experience. Urology 1998;52:773–7. 14. Slupski P., Jarzemski P., Listopadzki S. Laparoscopic nephron sparing surgery: early results of 38 cases. EAU urology supplements, vol.8, sept. 2009. 15. Pace K.T., Dyer S.J., Stewart R.J. et al. Health-related quality of life after laparoscopic and open nephrectomy. Surg Endosc 2003;17(1):143–52. 16. Siqueira T.M.Jr., Kuo R.L., Gardner T.A. et al. Major complications in 213 laparoscopic nephrectomy cases: the Indianapolis experience. J Urol 2002;168 (4 Pt 1):1361 –5.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Практические рекомендации по использованию сунитиниба в лечении метастатического рака почки. Нежелательные явления – потенциальные маркеры эффективности Г.Ю. Харкевич, Л.В. Демидов ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Галина Юрьевна Харкевич gkharkevich@mail.ru Статья посвящена особенностям переносимости сунитиниба при лечении метастатического почечно-клеточного рака. Подробно рассмотрены побочные эффекты препарата, являющиеся потенциальными биомаркерами его эффективности. Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, сунитиниб, побочные эффекты, маркеры эффективности Practical recommendations for the use of sunitinib in the treatment of metastatic kidney cancer Adverse events – potential markers of its efficacy G.Yu. Kharkevich, L.V. Demidov N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper deals with the specific features of sunitinib tolerance in the treatment of metastatic renal-cell carcinoma. It considers in detail the drug’s side effects that are potential biomarkers of its efficacy. Key words: metastatic renal-cell carcinoma, sunitinib, side effects, markers of efficacy

Сегодня таргетные препараты, включающие ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, мишени рапамицина млекопитающих и моноклональное антитело к васкулярно-эндотелиальному фактору роста занимают прочное место в терапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР). Многочисленные исследования продемонстрировали значительное преимущество этих препаратов в отношении как беспрогрессивной так и общей выживаемости (ОВ) по сравнению c ранее доступными лечебными опциями [1]. Сунитиниб, пероральный мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ рецепторов васкулярно-эндотелиального фактора роста (ВЭФР) 1, 2 и 3-го типов, фактора роста тромбоцитов (α и β), c-KIT, FLT3, RET и других мишеней, является одним из наиболее эффективных и широко используемых в лечении метастатического рака почки препаратов (табл. 1). Он включен во все современные международные клинические рекомендации в качестве стандарта первой линии терапии для пациентов c благоприятным и промежуточным прогнозом, имеющих светлоклеточный тип опухоли [2–4]. В то же время следует отметить, что клиническая эффективность сунитиниба при неблагоприятном прогнозе, других типах ПКР, во 2-й и последующих линиях лечения также подтверждена данными исследований, среди которых особое место занимает программа расширенного доступа [5]. Важное значение этой программы не только в том, что более 4500 пациентов c метастатическим ПКР 26

(мПКР) из 52 стран имели возможность получать эффективное лечение в то время, когда сунитиниб еще не был зарегистрирован в этих странах; полученные результаты подтвердили эффективность препарата в группе больных, наиболее приближенной к реальной популяции, поскольку критерии программы допускали включение пациентов, имеющих метастазы ПКР в головной мозг, низкий соматический статус, несветлоклеточные типы опухоли, т. е. все те факторы неблагоприятного прогноза, которые являются критериями исключения большинства других исследований (табл. 2). Какие же аспекты следует принимать во внимание для достижения максимальной эффективности сунитиниба в реальной клинической практике? Ключевыми факторами эффективности терапии являются адекватная доза используемого препарата, максимальная длительность лечения и активный мониторинг за переносимостью терапии, подразумевающий профилактику, раннее выявление и эффективную коррекцию побочных эффектов (ПЭ). Метаанализ фармакокинетики и фармакодинамики сунитиниба, проведенный B.E. Houk и соавт., показал корреляцию между используемой дозой препарата и достижением оптимального результата лечения [6]. Согласно данным этого анализа пациенты, получавшие сунитиниб в более высокой дозе, имели более длительный период времени до прогрессирования заболевания и более высокую ОВ. Дополнительно

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

2’2013

Таблица 1. Эффективность сунитиниба в исследованиях II–III фазы при мПКР Исследование

Число пациентов

Частота объективных ответов, %

Выживаемость без прогрессирования, мес

ОВ, мес

Сунитиниб vs интерферон в 1-й линии терапии мПКР (рандомизированное исследование III фазы) [8, 9]

750

Сунитиниб – 47 Интерферон – 12 р < 0,001

Сунитиниб – 11,0 Интерферон – 5,0 р < 0,01

Общая популяция Сунитиниб – 26,4 Интерферон – 21,8 р = 0,051 Цензурированная группа Сунитиниб – 26,4 Интерферон – 20,0 р = 0,0362 Пациенты, не получавшие 2-й линии терапии Сунитиниб – 28,1 Интерферон – 14,1 р = 0,0033

Сунитиниб во 2-й линии терапии у цитокинрефрактерных больных (II фаза) [11]

8,7

16,4

105

44 (по оценке исследователей); 34 (по оценке экспертов)

8,1 (по оценке исследователей) 8,3 (по оценке экспертов)

23,9

Сунитиниб во 2-й линии терапии у цитокинрефрактерных больных (II фаза) [12]

было отмечено, что вероятность уменьшения размеров опухоли или прекращения ее роста была выше среди пациентов, принимавших препарат в более высокой дозе. Авторами был сделан вывод, что при назначении препарата следует использовать стандартно рекомендуемые дозу (50 мг/сут) и схему лечения (4 нед лечения/2 нед перерыва). Сравнение эффективности и безопасности применения сунитиниба (в рамках исследования EFFECT) в дозе 37,5 мг/сут непрерывно не выявило преимуществ по сравнению c одобренной дозой 50 мг/сут в режиме 4 нед приема/2 нед перерыва [7]. Хорошо известно, что основным достижением современной таргетной терапии мПКР является воз-

можность длительного контроля над заболеванием, что приводит к улучшению ОВ пациентов. Наличие симптомов болезни, вызванных метастатическим поражением, значительно ухудшает общее состояние больных. Для этой категории пациентов принципиальное значение имеет возможность добиться существенного сокращения размеров опухолевой массы, клиническим проявлением которого являются уменьшение симптомов заболевания и улучшение качества жизни. Среди всех таргетных препаратов, используемых в настоящее время для лечения мПКР, сунитиниб характеризуется наиболее высокой частотой достижения объективного ответа (табл. 3). Анализ данных рандомизированого исследования III фазы показал, что

Таблица 2. Эффективность сунитиниба в группах неблагоприятного прогноза мПКР [5] (данные программы расширенного доступа) Предшествующее лечение цитокинами Показатель

Общая популяция

Группы неблагоприятного прогноза

Да

Нет

Метастазы в головной мозг

ECOG* статус  2

Несветлоклеточные типы опухоли

Возраст  65 лет

Объективный ответ, %

Стабилизация  3 мес, %

Прогрессирование или стабилизация < 3 мес, %

Контроль над заболеванием**, %

Медиана выживаемости без прогрессирования, мес

10,9

10,8

11,1

5,6

5,1

7,8

11,3

Медиана ОВ, мес

18,4

18,1

9,2

6,7

13,4

18,2

* ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group. ** Контроль над заболеванием = объективный ответ + стабилизация  3 мес.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 3. Эффективность антиангиогенных препаратов в 1-й линии терапии мПКР (по результатам рандомизированных исследований) Число больных

Частота объективных ответов, %

Медиана выживаемости без прогрессирования, мес

Медиана ОВ, мес

Сунитиниб vs интерферон [9]

750

47 vs 12 p < 0,001

11 vs 5 p < 0,001

26,4 vs 21,8 p = 0,051

Бевацизумаб + интерферон vs интерферон (B. Escudier et al., 2010)

649

31 vs 13 p = 0,0001

10,2 vs 5,4 p < 0,0001

23,3 vs 21,3 p = 0,1291

Бевазизумаб + интерферон vs интерферон (B.J. Rini et al., 2010)

732

26 vs 13 p < 0,0001

8,5 vs 5,2 p < 0,0001

18,3 vs 17,4 p = 0,069

Пазопаниб vs плацебо (C.N. Sternberg et al., 2010)

435

30 vs 3 p < 0,001

11 vs 2,8 p < 0,0001

22,9 vs 20,5 p = 0,224

Темсиролимус vs интерферон (G. Hudes et al., 2007)

626

8,6 vs 4,8 незначимо

5,5 vs 3,1 p < 0,001

10,9 vs 7,3 p = 0,008

Препарат

c увеличением длительности лечения сунитинибом частота объективных ответов существенно возрастает. Так, на момент первого анализа, когда средняя длительность лечения составляла 6 мес, объективный ответ, по данным исследователей, был зарегистрирован у 37 % больных [8]. Повторный анализ, проведенный при средней длительности лечения сунитинибом 11 мес, показал, что частота объективных ответов составила уже 47 % [9]. На практике это означает, что почти у половины больных, длительно получающих сунитиниб, существует вероятность не только остановить дальнейший рост опухоли, но и повысить качество жизни за счет сокращения ее размеров. При этом следует отметить, что согласно данным С. Porta и соавт., которые проанализировали безопасность короткого (< 6 мес) и длительного (> 6 мес) приема сунитиниба в рамках программы c расширенными критериями включения, увеличение длительности лечения не привело к регистрации новых, ранее не описанных ПЭ и не сопровождалось увеличением степени выраженности кардиологических осложнений [10]. Таким образом, доза препарата и длительность терапии являются двумя решающими условиями достижения максимальной эффективности лечения. Однако их использование невозможно без профилактики, раннего выявления и адекватной коррекции ПЭ сунитиниба, которые входят в понятие активного контроля (мониторинга) лечения. На практике это означает, что контроль лечения следует начинать значительно раньше самой терапии сунитинибом. Он должен включать оценку соотношения риска и пользы терапии у каждого конкретного больного; доведение до сведения пациента информации об эффективности препарата, его возможных ПЭ, мерах по их профилактике и лечению; анализ сопутствующих заболеваний и их адекватную коррекцию. Для успеха выполнения вышеуказанных задач важна тесная кооперация c врачами других специальностей (урологами, кардиологами, эндокринологами и др.), а также проведение специальных тренингов по использова28

нию таргетных препаратов среди онкологов общей практики. Переносимость сунитиниба на сегодняшний день хорошо изучена в рамках клинических исследований II/III фазы, программы расширенного доступа [5, 9, 11, 12] и др. Aнализ ПЭ лечения показал очень близкий профиль токсичности сунитиниба в группе больных, отобранных согласно критериям включения в исследования, и широкой популяции больных мПКР, в том числе среди пациентов c факторами неблагоприятного прогноза (табл. 4). Основными нежелательными явлениями сунитиниба являются: симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, стоматит, слабость, артериальная гипертензия (АГ) и другие нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, гематологическая токсичность, гипотиреоз, кожная токсичность. Следует отметить, что большинство ПЭ относится к категории слабо- или умеренно выраженных и поддается коррекции на фоне адекватной сопутствующей терапии. В клинической практике важно различать нежелательные явления, которые редко приводят к необходимости снижать дозу препарата или прерывать лечение (АГ, диарея, нейтропения, депигментация кожи и волос, слабость, гипотиреоз), и осложнения, которые могут быть потенциально опасными для жизни и требуют снижения дозы/перерывов в лечении (например, сердечно-сосудистые нарушения). Современные рекомендации по контролю основных ПЭ сунитиниба представлены в табл. 5 [13]. В доступном виде эта информация также должна быть обсуждена c пациентом, причем особое внимание следует уделить практическим способам профилактики ПЭ, доступным пациенту, а также тем симптомам, которые рассматриваются в настоящее время как потенциальные биомаркеры эффективности проводимого противоопухолевого лечения (АГ, ладонно-подошвенный синдром – ЛПС, гипотиреоз и др.) и могут мотивировать пациента продолжать лечение. Эти ПЭ будут рассмотрены более подробно.

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

2’2013

Таблица 4. Наиболее частые побочные эффекты сунитиниба (по данным 4 исследований) 1-я линия (n = 375) [9]

2-я линия (n = 169) [1, 2]

Побочные эффекты

Программа расширенного доступа (n = 4371) [5]

Все, %

III–IV ст., %

Все, %

III–IV ст., %

Слабость

Астения

НД

Тошнота

Рвота

Диспепсия

Дисгезия

Анорексия

Диарея

Запор

Стоматит

Мукозит

Сыпь

Изменение цвета кожи

Изменение цвета волос

НД

ЛПС

Головная боль

Носовые кровотечения

НД

Гипертензия

Снижение ФВЛЖ

Гипотиреоз

НД

Лейкопения

НД

Нейтропения

Лимфопения

НД

Тромбоцитопения

Анемия

Подъем креатинина

НД

Подъем липазы

НД

Гипофосфатемия

НД

Примечание. ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка. НД – нет данных.

Артериальная гипертензия АГ в международной клинической практике называют повышение кровяного давления в артериальных сосудах, когда систолическое артериальное давление (САД)  140 мм рт.ст., а диастолическое артериальное давление (ДАД)  90 мм рт.ст. АГ характерна для большинства антиангиогенных препаратов. Ее начало может варьировать по времени, однако в большинстве случаев АГ регистрируется вскоре после начала терапии. Согласно данным исследования, в котором эффективность сунитиниба сравнивалась c таковой интерферона в 1-й линии терапии, частота АГ составила 30 %, из них 12 % случаев были отнесе-

ны к III степени выраженности согласно критериям NCI-CTC [9]. Патогенез АГ, возникающей на фоне антиангиогенных препаратов, на сегодняшний день не до конца изучен [14, 15]. Известно, что ВЭФР стимулирует образование оксида азота, который вызывает расслабление артериальных сосудов. Подавление же ВЭФР снижает выработку оксида азота и приводит к повышению резистентности сосудистой стенки, следствием которого является рост АД. Существует предположение, что подавление ВЭФР может также вызывать уменьшение количества мелких артериол и капилляров. Риск возникновения АГ зависит от дозы антиангио29

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 5. Рекомендации по коррекции клинически значимых побочных эффектов сунитиниба: А) побочные эффекты, которые не требуют обязательной коррекции дозы; Б) побочные эффекты, которые могут требовать коррекции дозы [13] А

АГ

Регулярный контроль АД; при подъеме АД > 140/90 мм рт.ст. – назначение стандартной гипотензивной терапии; в случае выраженной неконтролируемой АГ – временное снижение дозы сунитиниба

Диарея

Рекомендации по диете для снижения риска развития диареи; лечение развившейся диареи стандартными противодиарейными препаратами; перерыв в приеме сунитиниба рекомендован при диарее III–IV ст.

Слабость

Оценка и лечение состояний, сопровождающихся слабостью (анемия, гипотиреоз, гипофосфатемия, депрессия); психотерапия

Гипотиреоз

Регулярный контроль гормонов щитовидной железы на фоне приема сунитиниба; по показаниям – ГЗТ

Стоматит

Рекомендации по диете; при болевом синдроме – использование для полоскания бикарбонатсодержащих растворов с парацетамолом или местными анестетиками

Нейтропения/ Тромбоцитопения

Регулярный контроль общего анализа крови

ЛПС

Профилактика (удобная обувь, использование супинаторов, амортизирующих стелек). Смягчающие и увлажняющие кремы, мази с первых дней приема сунитиниба. Мази с глюкокортикоидами, витамином А, мочевиной по показаниям

Кардиологические осложнения

Консультация кардиолога. Проведение кардиологического обследования (ЭКГ, ЭхоКГ). Контроль фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Снижение дозы сунитиниба при ФВЛЖ<50 % или снижение ФВЛЖ более чем на 20 % в сравнении с исходным

Примечание. ЭКГ – электрокардиография; ЭхоКГ – эхокардиография; ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка.

генного препарата и его способности к связыванию c соответствующей мишенью. Связь между развитием АГ и эффективностью лечения мПКР была прослежена для нескольких препаратов, блокирующих сигнальный путь ВЭФР (сунитиниб, бевацизумаб, акситиниб, тивозаниб). Ретроспективный анализ данных исследований убедительно продемонстрировал, что возникновение АГ на фоне приема сунитиниба сопровождается улучшением результатов лечения [16]. Это позволяет рассматривать АГ не как 30

нежелательное явление, а как биологический маркер эффективности проводимой терапии. Ретроспективно были проанализированы результаты 3 проспективных исследований эффективности сунитиниба (n = 544) и программы c расширенными критериями включения (n = 4371) при мПКР. Во всех исследованиях пациенты начинали лечение по стандартной схеме приема препарата: 50 мг ежедневно, 4 нед лечения/2 нед перерыва. В ретроспективный анализ взаимосвязи эффективности противоопухолевого лечения и развития АГ были включены данные 544 больных c мПКР. Контроль артериального давления (АД) проводился c первого дня приема сунитиниба. Оценка АД в конце 2-го цикла терапии показала повышение САД  140 мм рт.ст. у 80 % больных (n = 442), а ДАД  90 мм рт.ст. – у 68 % (n = 363). У большинства пациентов АГ развивалась в течение первых 2 циклов лечения. Медиана АД составила 160/98 мм рт.ст. у пациентов c АГ и 130/82 мм рт.ст. у пациентов без АГ. В ходе анализа выявилось, что пациенты, у которых развилась АГ на фоне приема сунитиниба, имели значительно лучшие показатели частоты объективного ответа, ОВ и беспрогрессивной выживаемости по сравнению c теми, у кого не было зафиксировано подъемов АД (табл. 6). Так, у пациентов, САД которых поднималось до 140 мм рт.ст. и выше, ОВ и беспрогрессивная выживаемость составили 30,9 мес и 12,5 мес соответственно, в то время как у пациентов без подъемов САД эти показатели оказались равными 7,2 мес и 2,5 мес соответственно. Частота объективных ответов достигла 54,8 % у пациентов c подъемом САД, в то время как у пациентов c нормальным САД этот же показатель составил лишь 8,7 %. Аналогичная тенденция была прослежена при подъеме ДАД (см. таблицу 6). Многофакторный анализ, включающий факторы риска по MSKCC показал, что АГ сохраняет свое значение как независимый предсказательный фактор ОВ и беспрогрессивной выживаемости. Следует отметить, что прием пациентами гипотензивных препаратов до начала терапии сунитинибом также имел прогностическое значение для ОВ при проведении многофакторного анализа. Показано, что прием гипотензивных препаратов или снижение дозы сунитиниба не приводили к ухудшению ОВ больных. Так, при приеме гипотензивных препаратов ОВ составила 32,3 мес, при снижении дозы сунитиниба – 26,8 мес, при сочетании приема гипотензивных препаратов и снижении дозы – 33 мес. Самые низкие показатели ОВ имели пациенты без АГ – 6,4 мес. Возможным объяснением этих интересных фактов является то, что пациенты c предшествующей АГ лучше осведомлены о важности контроля АД, чаще продолжают противоопухолевое лечение и в большей

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Таблица 6. Анализ взаимосвязи между развитием АГ и эффективностью терапии сунитинибом

АД

Число пациентов

Частота объективного ответа, %

САД  140 мм рт.ст.

442

54,8

САД < 140 мм рт.ст.

8,7

ДАД  90 мм рт.ст.

363

57,3

ДАД < 90 мм рт.ст.

171

24,6

< 0,001

Медиана ВБП, мес (95 % ДИ) 12,5 (10,9–13,7) 2,5 (2,3–3,8) 13,4 (11,3–13,8) 5,3 (4,2–7,8)

< 0,001

Медиана ОВ, мес (95 % ДИ) 30,9 (27,9–33,7) 7,2 (5,6–10,7) 32,2 (29,3–36,1) 14,9 (12,2–18,2)

< 0,001

* ВБП – выживаемость без прогрессирования

степени могут получить преимущество от долгосрочного приема сунитиниба. Таким образом, на сегодняшний день проведенный анализ – наиболее значимое исследование взаимосвязи АГ и эффективности антиангиогенной терапии при мПКР, однако ретроспективный характер исследования не позволяет сделать окончательные выводы. Из представленных данных следует, что АГ является частым ПЭ антиангиогенных препаратов, который говорит об эффективности терапии и требует постоянного контроля. В настоящее время разработаны международные рекомендации по коррекции АГ, которые согласуются c общетерапевтическими подходами [17,18]. Следует отметить, что оценка АД должна быть проведена до начала антиангиогенной терапии, и в случае исходно повышенного АД (> 140/90 мм рт.ст.) необходимо назначение гипотензивных препаратов. Подбор гипотензивной терапии требует индивидуального подхода c учетом сопутствующих заболеваний пациента, взаимодействия лекарственных препаратов, наличия противопоказаний. С целью коррекции повышенного АД на фоне приема антиангиогенных препаратов могут быть использованы все основные классы гипотензивных средств, включая тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращющего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, β-блокаторы, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов. Исключение составляют нифедипин и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов верапамил и дилтиазем, которые являются ингибиторами фермента CYP 3A4 из группы цитохрома Р450, и их совместное назначение c сунитинибом может сопровождаться увеличением концентрации последнего в крови и повышенным риском токсических осложнений. Ниже приведены наиболее часто используемые препараты, влияющие на метаболизм CYP 3A4, назначения которых совместно c сунитинибом следует избегать. Важно помнить и о значении нефармакологических методов коррекции АД, к которым относят гипосолевую диету, регулярную физическую активность, ограничение курения и употребления алкоголя.

Ладонно-подошвенный синдром ЛПС – характерное нежелательное явление, присущее классу препаратов – ингибиторов тирозинкиназ. Он представляет собой болезненные очаги гиперкератоза, покраснения или отека на коже ладоней и подошв, часто ассоциирующиеся c чувством онемения, покалывания или жжения. На фоне приема сунитиниба ЛПС развивается у 20–30 % пациентов [5, 9]. Патогенез ЛПС окончательно не изучен. Среди причин, вызывающих развитие ЛПС при использовании сунитиниба, выделяют: изменения сосудов кожи, апоптоз эндотелиальных клеток, нарушение механизмов репарации сосудов в зонах хронической травмы, прямой токсический эффект [18]. Ретроспективный анализ данных 770 пациентов c мПКР, принимавших участие в 5 исследованиях, показал, что возникновение ЛПС позволяет выделить группу больных, имеющих статистически значимо более высокие показатели эффективности лечения [19]. Согласно данным проведенного анализа частота объективных ответов, беспрогрессивная выживаемость и ОВ в этой подгруппе составили 66,5 %; 14,3 Лекарственные препараты, влияющие на метаболизм фермента CYP 3A4 Ингибиторы CYP 3A4 (повышают концентрацию препаратов, метаболизируемых CYP 3A4) • Кордарон • Апрепитант • Циметидин, ранитидин • Кларитромицин, эритромицин • Тетрациклин • Норфлоксацин • Статины • Верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин • Доцетаксел, паклитаксел • Этопозид • Флюконазол, итраконазол, кетоконазол • Хинин, хинидин • Метронидазол • Ритонавир, индинавир, нельфинавир • Сок грейпфрута

Индукторы CYP 3A4 (снижают концентрацию препаратов, метаболизируемых CYP 3A4) • Барбитураты • Омепразол • Карбамазепин • Кортикостероиды • Дексаметазон, преднизолон • Фенобарбитал • Рифампин • Препараты на основе зверобоя • Хроническое курение

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

и 38,2 мес. Аналогичные показатели в подгруппе больных без признаков ЛПС оказались значительно хуже и составили 31,8 %; 8,3 и 18,9 мес соответственно. В многофакторном анализе ЛПС сохранил свое значение независимого предсказательного маркера улучшения как беспрогрессивной выживаемости, так и ОВ. Следует отметить, что полученные данные требуют подтверждения в проспективных исследованиях, а также, что отсутствие ЛПС на фоне лечения сунитинибом не должно отождествляться c неэффективностью лечения. В рутинной практике важно помнить о мерах профилактики развития ЛПС для того, чтобы свести к минимуму необходимость снижения дозы сунитиниба и отсрочек в лечении [17,18]. При слабо- и умеренно выраженных проявлениях ЛПС может быть рекомендовано использование увлажняющих и анальгетических кремов. Выраженные проявления ЛПС (III–IV ст.) всегда требуют перерыва в лечении c последующим снижением дозы сунитиниба или изменением схемы лечения. Гипотиреоз Нарушение функции щитовидной железы в виде гипотиреоза отмечается у 14 % пациентов, получающих сунитиниб [9], причем первые признаки гипотиреоза могут появляться довольно рано – уже после 1–2 нед от начала терапии [20, 21]. Иногда гипотиреозу предшествует гипертиреоидное состояние. Более 80 % больных c нарушением гормонального статуса испытывают симптомы гипотиреоза: слабость, анорексию, отеки, задержку жидкости и связанную c этим прибавку в весе, сухость кожи, ломкость волос, осиплость голоса, непереносимость холода, запор, гиперлипидемию, брадикардию, гипотермию, депрессию. При увеличении длительности лечения частота гипотиреоза прогрессивно увеличивается. Патогенез нарушения функции щитовидной железы на фоне таргетной терапии до конца не изучен. Известно, что киназы, которые подавляются препаратами типа сунитиниба и сорафениба, регулируют рост и функцию как нормальных, так и трансформированных клеток щитовидной железы, что объясняет активность этих препаратов при раке щитовидной железы. Подавление тирозинкиназ рецепторов ВЭФР в клетках щитовидной железы приводит к регрессии капилляров, нарушению синтеза гормонов, подавлению всасывания йода [18]. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что гормоны щитовидной железы могут участвовать в процессах канцерогенеза. Так, на экспериментальных моделях показано, что гормоны щитовидной железы стимулируют рост клеток злокачественной глиомы, в то время как состояние гипотиреоза подавляет рост опухолей легкого, предстательной железы, печени и др. [22]. Опубликованы данные, 32

подтверждающие связь между гипотиреозом и улучшением эффективности лечения опухолей головы и шеи, глиобластомы, метастатического рака молочной железы [23–25]. В 2008 г. Р.Wolter и соавт. представил результаты небольшого проспективного исследования, включавшего 40 больных c мПКР, получавших сунитиниб [26]. Показано, что при развитии гипотиреоза пациенты имели значительное преимущество в ОВ и беспрогрессивной выживаемости (18,2 и 10,3 мес соответственно) по сравнению c пациентами без гипотиреоза (6,6 и 3,6 мес соответственно). Другое проспективное исследование, проведенное M. Schmidinger, продемонстрировало, что гипотиреоз, развившийся на фоне приема сунитиниба и сорафениба, может прогнозировать течение заболевания у пациентов c мПКР [22]. Оценка функции щитовидной железы проводилась у 87 больных мПКР, получавших сунитиниб и сорафениб. Полученные данные показали, что субклинический гипотиреоз, развившийся у 66,6 % пациентов в течение первых 2 мес лечения, значительно повышал вероятность ответа на лечение и выживаемость больных (табл. 7). Проведенный многофакторный анализ подтвердил значение гипотиреоза как независимого предсказательного фактора выживаемости больных мПКР. Таблица 7. Эффективность терапии мПКР в зависимости от уровня тиреотропного гормона (ТТГ)

Уровень ТТГ

Частота объективных ответов, %

Медиана выживаемости без прогрессирования, мес

Медиана ОВ, мес

ТТГ > 3,77 μМ/мл

28,3

17,0

Не достигнута

ТТГ < 3,77 μМ/мл

3,3

10,4

14,1

Уровень гормонов щитовидной железы (тиреотропный гормон – ТТГ, трийодтиронин, тироксин) требует регулярного контроля каждые 2–3 цикла лечения. Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) назначается при наличии симптомов гипотиреоза или значительном подъеме ТТГ (>10 МЕ). Незначительные изменения уровня ТТГ обычно не требуют лечения, однако нуждаются в регулярном мониторинге. На фоне ГЗТ также необходимо каждые 2–3 курса определять уровень гормонов для коррекции дозы левотироксина. Одной из последних работ, посвященных оценке ПЭ сунитиниба как потенциальных маркеров его эффективности при мПКР, стал ретроспективный комбинированный многофакторный анализ данных 770 пациентов, получавших терапию сунитинибом

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

в ходе 5 клинических исследований [27]. Результаты этого анализа были представлены на конгрессе Европейского общества медицинских онкологов (ESMO) в 2012 г. Среди оцениваемых факторов изучались: АГ, ЛПС, астения/слабость, нейтропения (>1 ст.) и тромбоцитопения (> 1 ст.). Полученные в ходе анализа данные позволили авторам сделать вывод о том, что АГ, ЛПС и в меньшей степени астения/слабость могут рассматриваться в качестве маркеров эффективности сунитиниба при мПКР, поскольку их появление четко коррелирует c повышением показателей выживаемости больных (табл. 8). В заключение следует подчеркнуть, что появление новых эффективных препаратов в терапии метастатического рака почки, одним из которых безусловно является сунитиниб, позволило значительно улучшить результаты лечения этого заболевания. Ключевыми факторами эффективности терапии являются адекватная доза используемого препарата, максимальная длительность лечения и активный мониторинг за перено-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Таблица 8. ОВ больных мПКР на фоне терапии сунитинибом в зависимости от наличия или отсутствия некоторых ПЭ лечения ПЭ – маркеры эффективности

ОВ, мес Есть

Нет

АГ

30,9

7,2

ЛПС

38,2

18,9

Астения/слабость

26,2

15,0

симостью терапии, подразумевающий профилактику, раннее выявление и эффективную коррекцию ПЭ. В то же время сегодня существуют доказательства того, что не все ПЭ антиангиогенной терапии нежелательны. Ряд ПЭ, таких как АГ, ЛПС, астения/слабость, появившихся на фоне противоопухолевого лечения, могут рассматриваться в качестве дополнительных факторов его эффективности и мотивировать как врача, так и пациента продолжать лечение.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Schmidinger M., Bellmunt J. Plethora of agents, plethora of targets, plethora of side effects in metastatic renal cell carcinoma. Canc Treat Rev 2010;36:416–24. 2. Escudier B., Eisen T., Porta C. et al. Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology 2012;23 (Suppl 7):vii 65–71. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Kidney Cancer. Version 2.2012. 4. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO). Под ред. В.М. Моисеенко. М.: Общество онкологов химиотерапевтов, 2012; с.164–166. 5. Gore M.E., Szczylik C., Porta C. et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial. Lancet Oncol 2009;10:757–63. 6. Houk B.E., Bello C.L., Poland B. et al. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability andpoints in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis. Canc Chemother Pharmacol 2010;66:357–71. 7. Motzer R.J., Hutson T.E., Olsen M.R. et al. Randomized phase II trial of sunitinib on an intermittent versus continuous dosing schedule as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2012;30(12):1371–7. 8. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115–24. 9. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Overall survival and updated results for

sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:3584–90. 10. Porta C., Szczylik C., Bracarda S. et al. Short- and long-term safety with sunitinib in an expanded access trial in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26: abstr 5114. 11. Motzer R.J., Michaelson M.D., Redman B.G. et al. Activity of SU 11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24(1):16–24. 12. Motzer R.J., Rini B.I., Bukowski R.M. et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006;295;21:2516–24. 13. Castellano D., Ravaud A., Schmidinger M. et al. Therapy management with sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: Key concept and the impact of clinical biomarkers. Cancer Treatment Reviews 2012; in press. 14. Sica D.A. Angiogenesis inhibitors and hypertension: an emerging issue. J Clin Oncol 2006;24:1329–31. 15. Bhargava P. VEGF kinase inhibitors: how do they cause hypertension? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009;297:1–5. 16. Rini B.I., Cohen D.P., Lu D.R. et al. Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib, J Natl Cancer Inst 2011;103:763–73.

17. Appleby L., Morrissey S., Bellmunt J., Rosenberg J. Management of treatment-related toxicity with targeted therapies for renal cell carcinoma: evidence-based practices. Hematol Oncol Clin Am 2011;25:893–915. 18. Kollmannsberger C., Bjarnason G., Burnett P. et al. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: recommendations for management of noncardiovascular toxicities. The Oncologist 2011;16:543–53. 19. Michaelson M.D., Cohen D.P., Li S. et al. Hand-foot syndrome as a potential biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Clin Oncol 2011;29(Suppl 7):abstr 320. 20. Wolter P., Stefan C., Decallonne B. et al. The clinical implication of sunitinib-induced hypothyroidism: a prospective evaluation. Br J Cancer 2008;99:448–54. 21. Rini B.I., Tamaskar I., Shaheen P. et al. Hupothyroidism in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst 2007;99:81–3. 22. Schmidinger M., Vogl U., Bojic M. et al. Hypothyroidism in patients renal cell carcinoma. Cancer 2011;117:534–44. 23. Hercbergs A., Goyal L.K., Suh J.H. et al. Propylthiouracil-induced chemical hypothyroidism with high-dose tamoxifen prolongs survival in recurrent high grade glioma: a phase I/II study. Anticancer Res 2003;23:617–6. 24. Nelson M., Hercbergs A., Rybicki L. et al. Association between development of hypothyroidism and improved survival in

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

patients with head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006;132:1041–6. 25. Hercbergs A., Werner A., Brenner H.J. Does hypothyroidism favor the response to therapy in metastatic breast cancer? Proc ASCO 1988;7:A77.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки 26. Wolter P., Stephan C., Decallonne B. et al. Evaluation of thyroid dysfunction as a candidate surrogate marker for efficacy of sunitinib in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 2008;26S; abstr 5126.

27. Donskov F., Michaelson M.D., Puzanov I. et al. Comparative assessment of sunitinib-associated adverse events as potential biomarkers of efficacy in metastatic renal cell carcinoma. Annals of oncology 2012;23 (Suppl 9): ix259; abstr 7850.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика рецидивов рака мочевого пузыря с помощью FISH-метода, осуществляемого на клетках осадка мочи И.Е. Воробцова, З.Ж. Васильева, Е.Д. Коузова, Д.А. Тимофеев, М.И. Школьник, М.В. Одинцова, Г.М. Жаринов ФГУ «РНЦ радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, Санкт-Петербург Контакты: Ирина Евгеньевна Воробцова radgenetika@mail.ru В выборке из 63 больных раком мочевого пузыря (РМП) оценивали информативность неинвазивного UroVysion-теста, проводившегося до цистоскопии на клетках осадка мочи, при диагностике рецидивов заболевания. У 19 пациентов в разные сроки после лечения первичного РМП (1–36 мес) были выявлены рецидивы либо обоими методами (цистоскопия и FISH), либо одним из них. При этом методом цистоскопии выявлено 13 случаев рецидивов РМП, FISH-анализом – 17 и в более ранние сроки. Общая чувствительность FISH-метода составила 84,6 %. На выборке из 20 «FISH-положительных» первичных больных обнаружена прямая корреляция между стадией заболевания (рТ), степенью злокачественности (G) опухоли и количеством аномальных (в соответствии с UroVysion-тестом) клеток в осадке мочи. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, рецидивы, клетки осадка мочи, FISH-метод Diagnosis of recurrent bladder cancer by fluorescence in situ hybridization assay on urine sediment cells I.E. Vorobtsova, Z.Zh. Vasilyeva, E.D. Kouzova, D.A. Timofeyev, M.I. Shkolnik, M.V. Odintsova, G.M. Zharinov Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, Ministry of Health of the Russian Federation, Saint Petersburg A sample of 63 patients with bladder cancer (BC) was used to estimate the informative value of a noninvasive UroVysion test carried out prior to cystoscopy on urine sediment cells when diagnosing BC recurrences. The latter were detected by either the two techniques (cystoscopy and fluorescence in situ hybridization (FISH) assay) or one of them in 19 patients in different periods after treatment for primary BC (1-36 months). Cystoscopy revealed 13 recurrent BC cases; FISH assay identified 17 cases and in earlier periods. The total sensitivity of the FISH assay was 84.6%. The sample of 20 FISH-positive primary patients showed a direct correlation between BC stage, grade, and the number of abnormal cells (as indicated the UroVysion test) in the urine sediment. Key words: urinary bladder cancer, recurrences, urine sediment cells, fluorescence in situ hybridization assay

Ежегодно в мире диагностируется более 300 тыс. новых случаев рака мочевого пузыря (РМП). Наиболее распространенной (70 %) клинической формой заболевания является поверхностная, неинвазирующая в мышечный слой опухоль (рТа, рТ1), которая часто (70 %) рецидивирует. До 30 % таких опухолей в процессе рецидивирования превращается в инвазивную метастазирующую форму. При этом каждая следующая опухоль характеризуется большей инвазивностью, более низкой степенью дифференцировки и худшим прогнозом [1]. От стадии заболевания и степени злокачественности опухоли зависит характер лечения: трансуретральная резекция (ТУР), внутрипузырная химио- и/или иммунотерапия. После любого вида лечения проводится периодическое цистоскопическое обследование пациентов для выявления возможных рецидивов. Даже в случае полного удаления мочевого пузыря возможен рецидив, при котором опухоль локализуется в мочеточниках [2]. Обследование должно проводиться через каждые 3 мес в течение 2 лет после лечения, через каждые 6 мес – в следующие 2 года и далее – 1 раз в год [3]. При обнаружении рецидива протокол возобновляет-

ся. Болезненность и травматичность процедуры цистокопического исследования часто приводит к нежеланию больных следовать предписанной схеме наблюдения, что увеличивает вероятность неблагоприятного исхода болезни. В связи c этим продолжается поиск новых неинвазивных методов диагностики опухолей мочевого пузыря, пригодных для систематического мониторинга больных. Международная группа экспертов по вопросам маркеров РМП предложила для повышения эффективности диагностики рецидивов использовать одновременно несколько тестов: NMP22, BTA-stat, ImmunoCyt, UroVysion [4]. Последний представляет собой метод, позволяющий c помощью набора флуоресцентных ДНК-зондов к хромосомам 3, 7, 17, 9р21 на микроскопическом препарате слущенного уротелия осадка мочи определять опухолевые клетки по наличию в них генетических нарушений, характерных для переходно-клеточных карцином мочевого пузыря [5]. Чувствительность UroVysion-теста достаточно высока [6, 7], и зачастую превышает чувствительность других неинвазивных методов. 35

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

В большинстве работ информативность FISH-метода диагностики РМП оценивается лишь по качественному показателю (положительный или отрицательный результат анализа). В то же время данные немногочисленных исследований свидетельствуют о том, что и количественная оценка результатов FISHметода немаловажна для прогнозирования динамики опухолевого процесса [8]. В предыдущей работе мы наблюдали хорошее соответствие данных цистоскопического обследования и результатов UroVysion-теста при обследовании в основном больных c первичными опухолями мочевого пузыря [7]. Целями настоящего исследования являлись оценка информативности данного метода при диагностике рецидивов РМП, а также изучение связи между количеством генетически аномальных клеток в осадке мочи, стадией и степенью злокачественности опухоли у «FISH- положительных» пациентов. Материалы и методы Выборка состояла из 63 пациентов (57 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 32 до 87 лет (средний возраст 65,5 ± 1,4 года), проходивших обследование в клинике ФГУ РНЦРХТ Минздравсоцразвития России на предмет выявления рецидивов РМП в интервале от 1 до 36 мес после проведенного лечения. Пациентам перед цистоскопией проводилось микроскопическое исследование слущенных уротелиальных клеток в осадке мочи FISH-методом. Методика приготовления, окрашивания препаратов c использованием набора флуоресцентных ДНК-зондов «UroVysion» (Abbott Molecular Inc. Des Plaines. IL, USA), специфичных к перицентромерным участкам хромосом 3, 7, 17 и к локусу 9р21, а также критерии оценки результатов микроскопического анализа были описаны ранее [7, 9]. FISH-обследование проходили неоднократно17 пациентов: 11 – как при первичном обращении (на стадии установления диагноза), так и в разные сроки после лечения, 6 – в разные сроки после лечения (при обследовании по поводу рецидива). На выборке из 20 первичных «FISH-положительных» пациентов, обследованных ранее [7], была изучена связь между стадией, степенью злокачественности опухоли и количеством генетически измененных клеток в образце мочи. Для этого на препарате осадка мочи каждого больного анализировали 100 последовательно встречавшихся уротелиальных клеток, среди которых определяли количество гиперплоидных клеток по хромосомам 3, 7 и 17, количество клеток c делецией 9р21 и суммарное число аномальных вариантов. При статистической обработке данных использовали статистический пакет Statistica, достоверность различий оценивали c помощью критерия χ2 и t-критерия Стьюдента. 36

Результаты В таблице 1 представлена характеристика выборки пациентов и индивидуальные результаты цистоскопического и FISH-обследований. По гистологическим типам первичной опухоли больные распределились следующим образом: T1LG – 17, T1НG – 9, T2LG –19, T2HG – 17 пациентов. В табл. 2 сопоставлены результаты цистоскопии и FISH-анализа, проведенных в разные сроки после лечения РМП. В первые 6 мес после лечения контрольное обследование прошли 32 пациента, из них № 108 обследовался 3 раза, а № 119 – 2 раза. У 28 больных результаты обоих методов совпали (у 23 – оба результата были отрицательными, у 5 – положительными). В период от 7 до 12 мес после лечения было обследовано 14 пациентов, у 12 – данные цистоскопии и FISH-анализа совпали (у 8 – оба результата были отрицательными, у 4 – положительными). Из 16 больных, обследовавшихся через 13–36 мес после лечения, у 14 результаты цистоскопии и FISHанализа совпали (12 – отрицательные и 2 – положительные). Таким образом, из 63 больных у 55 (87,3 %) обследованных в разные сроки после лечения, результаты цистоскопии и FISH-метода совпали: у 44 не было обнаружено рецидивов, у 11 были выявлены рецидивы. В 6 случаях тест UroVysion показал наличие рецидива при отрицательном результате визуального осмотра полости мочевого пузыря; у 2 – при положительном результате цистоскопии FISH-анализ не выявил опухолевых клеток. Всего из 63 пациентов, прошедших контрольное обследование, у 19 (30 %) были выявлены рецидивы либо обоими, либо одним из методов, при этом цистоскопически было выявлено только 13 случаев рецидива РМП, в то время как FISH-анализом – 17 случаев. В табл. 3 отдельно представлены результаты повторных обследований одних и тех же больных. Из 11 пациентов, у которых первичная опухоль была выявлена нами цистоскопически, у 2 (№ 19 и № 78) результат FISH-анализа оказался отрицательным. У пациента № 2, при отрицательном результате цистоскопии, проведенной через 12 мес после лечения, тест UroVysion показал наличие рецидива. Повторные обследования прошли еще 6 пациентов, первичная диагностика и лечение которых осуществлялись в других медицинских учреждениях, а обследование по поводу возможного рецидива – в клинике ФГУ РНЦРХТ. У 4 больных по результатам обоих методов рецидивы не были обнаружены в интервале от 1 до 9 мес после лечения, у 1 (№ 108) рецидив был обнаружен обоими методами через 9 мес, при отрицательном результате – через 3 мес. У пациента № 45 в 3 обследованиях (через 24, 30 и 34 мес после лечения) при отрицательном результате цистоскопии результаты FISH-анализа были положительными. Таким образом, в группе больных, об-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Таблица 1. Характеристика выборки пациентов, обследованных по поводу рецидива РМП и результаты цистоскопии и FISH-анализа Код пациента

Возраст, лет

рТ первичной опухоли

Характер лечения

Срок после лечения, мес

Цистоскопия

FISH

7б

рT1

ТУР

–

18б

рT1

ТУР

–

24б

рT1

ТУР

–

рT1

ТУР, л/т

рT1

ТУР, х/т

–

рT1

х/т

–

рT1

ТУР, х/т

–

рT1

ТУР, х/т, л/т

–

№

54б 9

рT1

ТУР, х/т

54в 10 11

рT1

ТУР

–

рT1

ТУР

–

64б 12

HG 73

рT1

ТУР

64в 13

рT1

ТУР

–

рT1

ТУР, х/т

–

рT1

ТУР, х/т

–

рT1

ТУР

–

рT1

ТУР

–

103

рT1

ТУР, л/т

–

106

рT1

ТУР

–

107

рТ1

ТУР, х/т

–

ТУР

108б 22

108в

рТ1

ТУР

108г 23

109

рТ1

ТУР, х/т

–

114

рТ1

ТУР, х/т

не делали

–

118

рТ1

ТУР

–

рТ1

ТУР, л/т

119б 26

3,5

–

119в 2б

рT2

ТУР, х/т

–

11б

рT2

ТУР, л/т

19б

рT2

НG

ТУР, х/т

–

25б

рT2

ТУР, л/т

–

30б

рT2

ТУР

–

рТ2

ТУР

рT2

ТУР

–

рT2

ТУР, л/т

–

рT2

ТУР

рT2

ТУР

–

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 1. Характеристика выборки пациентов, обследованных по поводу рецидива РМП и результаты цистоскопии и FISH-анализа (окончание) №

Код пациента

Возраст, лет

рТ первичной опухоли

Характер лечения

45б 37

45в

рT2

ТУР, л/т

45г

Срок после лечения

Цистоскопия

FISH

–

рT2

ТУР

–

рT2

ТУР, л/т

–

рT2

ТУР

–

рT2

ТУР

рT4

ТУР, х/т

–

рT2

ТУР, х/т

–

рT2

ТУР, л/т

рT2

ТУР

рT2

ТУР, х/т

–

рT2

ТУР

–

рT2

ТУР, х/т, л/т

–

рT2

ТУР, х/т

–

78б

рT2

ТУР

–

рT2

ТУР, л/т

–

84б 52

рT2

ТУР, л/т

84в 53

рT2

ТУР, х/т

–

рT2

ТУР, л/т

не делали

–

рT2

ТУР, л/т

–

91б

рT2

ТУР, л/т

рТ2

ТУР, л/т

–

рT2

ТУР

–

рT2

ТУР

–

100

рT2

ТУР

–

рТ2

ТУР, л/т, х/т

111б 61

–

111в 117

рТ2

ТУР

–

121

рТ2

НG

ТУР, х/т

–

Примечание. «б» – пациенты, проходившие FISH-обследование и на этапе первичной диагностики; «б», «в», «г» – пациенты, проходившие неоднократное FISH-обследование по поводу рецидива; ТУР – трансуретральная резекция, л/т – лучевая терапия, х/т – химиотерапия.

следованных неоднократно (n = 17), результаты цистоскопии и UroVysion-теста не совпали в 4 случаях: у пациентов № 19 и № 78 – при первичном обследовании и у пациентов № 2 и № 45 – при повторных. В табл. 4 представлены предварительные результаты анализа связи между стадией (рТ), степенью анаплазии (G) и количеством аномальных клеток в осадке мочи у «FISH-положительных» первичных больных. При стадии опухоли рТ2 и степени анапла38

зии HG доля генетически аномальных клеток оказалась достоверно выше, чем при стадии рТ1 и степени анаплазии LG. Обсуждение В многочисленных работах было показано, что неинвазивный UroVysion-метод может c успехом применяться для диагностики первичных опухолей мочевого пузыря. В то же время работ c использованием FISH-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Таблица 2. Сопоставление результатов цистоскопии и FISH-анализа у пациентов, обследованных по поводу рецидива в разные сроки после лечения Срок после лечения, мес

Число больных

Цистоскопия (-) FISH-анализ (-)

Цистоскопия (+) FISH-анализ (+)

Цистоскопия (+) FISH-анализ (-)

Цистоскопия (-) FISH-анализ (+)

7–12

13–36

Всего

метода для диагностики рецидивов РМП относительно немного [10]. В настоящем исследовании метод UroVysion был апробирован нами на выборке из 63 пациентов, проходивших обследование на предмет выявления рецидивов. Чувствительность FISH-метода, рассчитанная по результатам UroVysion-теста у больных c цистоскопически верифицированными рецидивами РМП составила 84,6 %, что соответствует данным литературы [11]. Для своевременной диагностики рецидивов РМП очень важным является соблюдение больными установленного протокола урологического мониторинга.

Однако, как показывает опыт различных клиник, этому протоколу следует не более 40 % пациентов [12]. В нашей выборке установленной схемы мониторинга практически не придерживался ни один из пациентов (19 пациентов было обследовано через 1–3 мес после лечения, 13 – через 4–6 мес, 10 – через 7–9 мес, 5 – через 10–12 мес, 12 – через 13–24 мес, 4 – через 25–36 мес и 1 – через 48 мес). Только 6 больных прошли повторное обследование в разные произвольные сроки после лечения. Несоблюдение больными общепринятого протокола наблюдения, как правило, связано

Таблица 3. Результаты обследования пациентов при первичном и повторных обращениях Первичные опухоли

Рецидивы

Первичные

№

Первичное обследование

Повторное обследование, мес (цистоскопия/ FISH-анализ)

Код Стадия (рТ)

Степень (G)

Цистоскопия

FISHанализ

1–3

4–6

7–9

10–12

>12

–/–

рT1

–

рT1

НG

рT2

–/+

рT2

+/+

рT2

НG

рT2

–

рT1

НG

–/–

108

рT1

–/–

119

рT1

–/–

рT2

НG

111

рT2

–/– –/– –/–

–/–

–/– –/– –/– +/+ –/– +/+

3–/3+ –/–

–/– –/–

–/–

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Tаблица 4. Зависимость количества генетически аномальных клеток от стадии (рТ) и степени злокачественности (G) опухоли (по первичным больным) Количество аномальных клеток, M ± SE % Стадия (рТ)

Степень злокачественности (G)

Т1

Т2

25,8±1,41 (800) n=8

32,8±1,95* (1200) n = 12

25,1±1,04 (1770) n = 17

50,6±2,9* (300) n=3

* Различия достоверны, p > 0,05 (критерий χ2), p < 0,05 (t-критерий Стьюдента). В скобках указано количество проанализированных клеток, n – число обследованных пациентов.

c субъективными причинами (нежелание пациентов подвергаться болезненной и травматичной процедуре). В то же время в ряде случаев существуют и объективные противопоказания к цистоскопии (инфекции мочевых путей, гематурия, сужение уретры, низкий порог болевой чувствительности и др.). В обоих случаях UroVysion-тест является методом выбора для диагностики рецидивов, так как он неинвазивен и обладает значительно более высокой чувствительностью по сравнению c другими, в частности c обычным цитологическим исследованием мочи [13]. Иногда при отсутствии признаков рецидива по данным цистоскопии FISH-метод дает положительный результат [14]. Такие случаи квалифицируются как «предварительно положительные». В ряде случаев позже опухоль обнаруживается и при визуальном осмотре мочевого пузыря. В нашей выборке у 6 пациентов (см. табл. 2) при отрицательном результате цистоскопии FISH-анализ показал наличие опухолевых клеток в моче. У пациента № 45 цистоскопически рецидив был обнаружен лишь через 36 мес после лечения, в то время как UroVysion-тест показал наличие опухоли на год раньше (через 24 мес). Поскольку генетическая трансформация в клетках уротелия предшествует анатомическим изменениям ткани, «FISHположительные» пациенты при отрицательном результате цистоскопии должны, по-видимому, рассматриваться как потенциальная группа риска и дополнительно обследоваться, в частности, c помощью флуоресцентной цистоскопии. У некоторых больных при цистоскопически выявленной опухоли – первичной (№ 19 и № 78), или рецидива (№ 78 и № 90) – результаты UroVysion-теста оказались отрицательными. В литературе описаны аналогичные случаи [14]. Известно, что при сканировании препарата одним из критериев отбора уротелиоцитов для подсчета флуоресцентных сигналов является увеличенный размер ядра, обусловленный гиперплоидией [15]. В то же время ядра некоторых опухолевых клеток (например, имеющие только делецию 9р21) могут не отличаться по размеру от нормальных и вследствие это40

го упускаться при сканирующем методе просмотра препарата. В этом случае результаты UroVysion-теста могут оказаться ложноотрицательными. Как показывают наши предварительные данные, существует положительная связь между стадией развития опухоли (рТ), степенью ее злокачественности (G) и количеством генетически аномальных клеток в осадке мочи. Аналогичные результаты были получены в работе [16] на большей, чем наша, группе больных. Авторы установили, что большое количество аномальных клеток ( 30 %) коррелирует c высоким риском рецидивирования опухоли и ее прогрессии в мышечно-инвазивную форму. Эти результаты свидетельствуют о том, что, помимо качественной оценки препарата слущенных клеток мочи (+ или –), необходимо оценивать и количество аномальных клеток, так как это увеличивает информативную ценность FISH-метода. Количественный FISH-анализ может оказаться полезным при «предварительно положительных» результатах UroVysionтеста. Предложено считать такие результаты истинно положительными при обнаружении аномальных клеток в осадке мочи в количестве  5 % [16]. У 6 пациентов нашей выборки, имевших FISH-положительный результат (при отрицательном результате цистоскопии), количество аномальных клеток варьировало от 7 до 97 %. У пациента № 45 при отсутствии видимого рецидива количество аномальных клеток при каждом последующей анализе (через 24, 30 и 34 мес) прогрессивно увеличивалось c 27 до 79 %. Когда через 36 мес опухоль была обнаружена цистоскопически, больной был прооперирован. С учетом цитогенетических данных лечение следовало начать значительно раньше. Количественный FISH-анализ может помочь врачу при отсутствии гистологической характеристики рецидивирующей опухоли, поскольку при повторных цистоскопических осмотрах не всегда делается биопсия, что имело место и в нашей выборке больных. По проценту аномальных клеток в моче можно косвенно идентифицировать стадию (рТ) и степень злокачественности (G) опухоли. Полученные результаты свидетельствуют о высокой чувствительности UroVysion-теста для диагностики рецидивов РМП, а также о необходимости не только качественного ответа FISH-анализа («положительный» против «отрицательного»), но и его количественной оценки (процент аномальных клеток). Это позволит улучшить диагностику рецидивов c точки зрения оценки вероятности их прогрессии в инвазивную форму, выделить группы c относительно высоким и низким рисками развития болезни c целью более персонифицированного подхода к назначению схем мониторинга, а также применить превентивную терапию при «предварительно положительном» FISH-результате, если при этом наблюдается увеличенное количество аномальных клеток в моче пациента.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Parekh D.J., Bochner B.H., Dalbagni G. Superficial and muscle-invasive bladder cancer: principles of management for outcomes assessment. J Clin Oncol 2006;24:5519–27. 2. D.A. Levy. Surveillance for Recurrent Bladder Cancer. eMedicine 2008. http:// emedicine.medscape.com/article/458825overview 3. Hall M.C., Chang S.S., Dalbagni G. et al. Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis). J Urol 2007;178(6):2314–30. 4. Halling K.C., King W., Sokolova I.A. et al. A comparison of BTA stat, hemoglobin dipstick, telomerase and Vysis UroVysion assays for the detection of urothelial carcinoma in urine. J Urol 2002;167(5):2001–6. 5. Sokolova I.A., Halling K.C., Jenkins R.B. et al. The development of a multitarget, multicolor fluorescence in situ hybridization assay for the detection of urothelial carcinoma in urine. J Mol Diagn 2000;(3):116–23. 6. Слозина Н.М., Никифоров А.М., Неронова Е.Г. и др. Молекулярно-цитоге-

нетическая диагностика рака мочевого пузыря. Онкология 2007;8:268–82. 7. Воробцова И.Е., Васильева З.Ж., Школьник М.И. и др. Применение метода флуоресцентной гибридизации in situ на клетках осадка мочи для диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов. Онкоурология 2011;1:73–8. 8. Kipp B.R., Karnes R.J., Brankley S.M. et al. Monitoring intravesical therapy for superficial bladder cancer using fluorescence in situ hybridization. J Urol 2005;173:401–4. 9. Воробцова И.Е., Васильева З.Ж. Способ диагностики переходно-клеточного рака мочевого пузыря. Патент РФ №2456607 от 20.07.2012. 10. Halling K.С., King W., Sokolova I.A. et al. A comparison of cytology and fluorescence in situ hybridization for the detection of urothelial carcinoma. J Urol 2000;164(5):1768–75. 11. Башкатов С.В., Севанькаев А.В., Карякин О.Б. и др. Флуоресцентная гибридизация in situ: практическое применение в онкоурологии. Онкоурология 2008;3:9–15.

12. Schrag D., Hsieh L.J., Rabbani F. et al. Adherence to surveillance among patients with superficial bladder cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95(8):588–97. 13. Halling K.С. Vysys UroVysion for the detection of urothelial carcinoma. Expert Rev Mol Diagn 2003:3(4):507–19. 14. Yoder B.J., Skacel M., Hedgepeth R. et al. Reflex UroVysion testing of bladder cancer surveillance patients with equivocal or negative urine cytology: a prospective study with focus on the natural history of anticipatory positive findings. Am J Clin Pathol 2007;127:295–301. 15. Sokolova I.A., Halling K.C., Jenkins R.B. et al. The development of a multitarget, multicolor fluorescence in situ hybridization assay for the detection of urothelial carcinoma in urine. J Mol Diagn 2000;2(3):116–23. 16. Kipp B.R., Tanasescu M., Else T.A. et al. Quantitative fluorescence in situ hybridization and its ability to predict bladder cancer recurrence and progression to muscle-invasive bladder cancer. J Molec Diagn 2009;2;148–54.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Комплексное трансректальное ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским кодированием, допплерографией и соноэластографией в выявлении рака предстательной железы А.И. Мухомор1, Г.И. Ахвердиева2, Э.Б. Санай3, В.О. Панов2, 3, 4, Р.Я. Абдуллаев5, И.Л. Губский4, В.Н. Шолохов3, Б.Ш. Камолов3 1

Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, Киев, Украина; кафедра лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО, Москва; 3 ФГБУ «НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва; 4 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва; 5 Харьковская медицинская академия последипломного образования, Харьков, Украина. 2

Контакты: Александр Иванович Мухомор uzd@feofaniya.org Онкологическая статистика показывает устойчивый рост распространенности рака предстательной железы (РПЖ). Ранняя диагностика РПЖ имеет решающее значение для возможности радикального лечения. Среди лучевых методов визуализации предстательной железы (ПЖ) соноэластография (СЭГ) имеет особое значение для выявления подозрительных плотных очагов в ПЖ, однако дополнительные исследования по-прежнему обязательны. Целью исследования была оценка возможностей СЭГ для трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) биопсии ПЖ. Были обследованы 512 пациентов (средний возраст 56 лет, средний объем ПЖ – 54 см3, средний уровень простатспецифического антигена (ПСА) – примерно 14,3 нг/мл). Всем пациентам с подозрением на РПЖ было проведено пальцевое ректальное исследование, определение уровня ПСА, ТРУЗИ с допплерографией и СЭГ. Были выявлены подозрительные очаги, в основном в периферийных зонах, затем проведена прицельная биопсия ПЖ под ТРУЗИ-контролем. Все пациенты были разделены на 4 группы: пациентам 1-й группы (n = 327) было выполнено ТРУЗИ с включением допплеровского режима; пациентам 2-й группы (n = 106) проведено ТРУЗИ с включением допплеровского режима и дополнительно СЭГ (3 больным этой группы были также проведены магнитнорезонансная томография (МРТ) и магнитно-резонансная спектрография ПЖ); в 3-ю группу были включены пациенты с высоким уровнем ПСА и отрицательными биопсиями в анамнезе; 4-я группа состояла из 41 пациента с радикальной простатэктомией в анамнезе и биохимическим рецидивом. У 318 (74 %) пациентов из 430, включенных в исследование, была выявлена аденокарцинома ПЖ, у 270 (63 %) пациентов – доброкачественная гиперплазия ПЖ (ДГПЖ). В 1-й группе рак был диагностирован у 236 (72,1 ± 2,4 %) пациентов, во 2-й группе – у 84 (79,2 ± 3,8 %). Рутинное ТРУЗИ выявляет очаги со средним размером около 0,8 ± 0,21 см, при включении СЭГ можно выявить очаги размерами до 0,5 ± 0,08 см. В очагах, которые были отмечены как доброкачественные по данным СЭГ, при биопсии не были выявлены опухолевые клетки. В 3-й группе РПЖ был выявлен у 10 (45,5 %) из 22 пациентов, у которых РПЖ предполагался по данным мультипараметрической МРТ (мпМРТ). Во всех очагах, которые по данным мпМРТ не были подозрительными, биопсия также не выявило раковых клеток. В 4-й группе данные ТРУЗИ были малоинформативны: местный рецидив опухоли в ложе удаленной ПЖ был найден только в 1 случае, у 14 пациентов местный рецидив был диагностирован с помощью мпМРТ. Использование ТРУЗИ с СЭГ значительно более эффективно в выявлении РПЖ, чем использование обычного ТРУЗИ. Таким образом, ТРУЗИ с СЭГ показали высокий уровень выявления РПЖ по сравнению с рутинным ТРУЗИ (р < 0,05): чувствительность была увеличена с 71 до 77 % (р < 0,05), специфичность – с 62 до 69 % (р < 0,05). Однако в сложных случаях диагностики пациенты должны быть направлены на мпМРТ. Ключевые слова: рак предстательной железы, ультразвуковая диагностика, допплерография, соноэластография, мультипараметрическая магнитно-резонансная томография, спектроскопия, диффузия, динамическое исследование, контрастное усиление Complex transrectal US with color flow mapping, Doppler sonography and sonoelastografiey in prostate cancer evaluation А.I. Mukhomor1, G.I. Hagverdiyeva2, E.B. Sanay3, V.O. Panov2, 3, 4, R.Ya. Abdullaiev5, I.L. Gubskii4, V.N. Sholokhov3, B.Sh. Kamolov3 1 Clinical Hospital "Pheophania" of State Affairs Department, Kyiv, Ukraine; 2 Department of Radiology and Medical Physics RMAPЕ, Moscow; 3 Clinical Oncology Research of The Russian Oncological Scientific Cnter of The Russian Academy of medical Sciencies by N.N. Blokhin, Moscow; 4 Russian National Investigating Medical University by N.I.Prirogov, Moscow; 5 Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine;

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Oncology statistics shows steady increase of prostate cancer, since early diagnosis and adequate treatment are crucial. Among prostate imaging modalities sonoelastography (SEG) has a special value for identifying suspicious dense foci in prostate, however more studies are still required to establishing accuracy and specificity with different SEG techniques for updating the prostate cancer diagnostics protocol.The aim of study was to evaluate sonoelastography capabilities for ultrasound guided prostate biopsy, comparing with gray scale and Doppler modalities. 512 consecutively selected patients were examined (mean age of 56 years, mean prostate volume was 54 cm3, the average PSA about 14.3 ng/ml). All patients underwent prostate cancer diagnostic algorithm, including direct rectal exam, PSA level, transrectal ultrasound (TRUS) with Doppler and SEG identification of suspicious foci, mostly in peripheral zones, followed by 10-point biopsy guided by ultrasound. According to aim we assigned patients to 4 groups: group 1 (n = 327) underwent gray scale and Doppler US guided prostate biopsy; in patients of group 2 (n = 106) – additionally SEG was applied (3 patients of this group was also performed MRI and MRS of the prostate); in group 3 there were patients with high level of PSA and negative TRUS guided biopsy; group 4 – of 41 patiens with prostatectomy and biochemical recidive of prostate. Among 430 cases included to this study in 318 patients (74 %) prostate adenocarcinoma was revealed, in 270 (63 %) patients – benign hyperplasia (BH). In group 1 cancer was diagnosed in 236 (72.1 ± 2.4 %) patients, in group 2 – in 84 (79.2 ± 3.8 %). 19 false negative and 6 false positive results were registered in SEG enchanced US guided prostate biopsy. Routine TRUS indicate lesions with mean sizes about 0.8 ± 0,21 sm in compare with 0,5 ± 0,08 sm which were diagnose by SEG. Locuses which were marked as benign byTRUS with SEG hade never conatained neoplastic cells. TRUS guided biopsy in patients of group 3 had estimated prostate cancer in 10 cases (45,5 %) of 22 patients where prostate cancer was assumed after multiparametric MRI. Biopsy confirmed nononcological character of prostate lesions which were marked as benign by MRI. In group 4 all TRUS examinations were unsensitive. – local recurrence was found only in one case in compare with 14 verified cases detected by MRI. Using ultrasonic guided SEG assisted algorithm is significantly more effective than usial gray scale US for prostate cancer detection. Thus SEG TRUS guided biopsy shown higher cancer detection level over routine gray scale TRUS (p < 0.05): sensitivity was increased from 71 to 77 % (p < 0.05), specificity from 62 to 69 % (p < 0.05). But in complicated cases US diagnostics has to be supplied by multiparametric MRI. Key words: prostate cancer, ultrasonic diagnostics, doppler ultrasonic method, sonoflexography, multiparametri magnetic resonance imaging, spectroscopy, diffusion, dynamic examination, contrast enhanced

Введение Медицинская статистика свидетельствует о неуклонном росте встречаемости рака предстательной железы (РПЖ), опережающем у мужчин темпы роста таких заболеваний, как рак легкого и рак желудка. По данным на 2002 г., в странах Евросоюза ежегодно регистрировалось 85 тыс. новых случаев заболевания РПЖ, а к 2006 г. – 345 тыс. 900 случаев вновь диагностированного РПЖ, что составило 20,3 % в общей структуре онкологических заболеваний у мужчин. Смертность от этого вида опухолей составила 87 тыс. 400 (9,2 %) случаев – данный показатель выше лишь при раке легких (26,6 %) и колоректальном раке (11,3 %) [1]. По данным Минздравсоцразвития РФ, в 2006 г. выявлено более 12 тыс. больных РПЖ, из них только 594 при профилактических осмотрах, что составило всего 4,8 % [2]. Ранняя диагностика РПЖ имеет решающее значение для адекватного и эффективного лечения заболевания. Ведущее место при инструментальной диагностике РПЖ отводится трансректальному ультразвуковому исследованию (ТРУЗИ). Повсеместное использование в первичной диагностике заболеваний предстательной железы (ПЖ) такого «флагмана» лучевой диагностики, как современная мультипараметрическая (мп) магнитно-резонансная томография (МРТ), вместо ТРУЗИ невозможно, так как кроме выявления самого факта наличия пора-

жения ПЖ ТРУЗИ позволяет при необходимости провести прицельный забор материала для гистологического исследования, что является абсолютно необходимым этапом диагностики РПЖ. Появление единичных устройств для биопсии ПЖ под контролем МРТ не позволяет всерьез говорить о возможности их широкого использования в практической медицине на современном этапе. Нельзя также забывать и медико-социальные ограничения повсеместного внедрения МРТ (как и компьютерной томографии – КТ) для диагностики РПЖ: сравнительно небольшое количество таких систем в медицинских учреждениях и высокая стоимость как томографов, так и самих диагностических процедур c их использованием. Типичными проявлениями РПЖ при мпМРТ являются: понижение магнитно-резонансного (МР) сигнала на Т2-взвешенных изображениях, снижение коэффициента самодиффузии, быстрое и активное накопление МР-контрастного агента при проведении динамического исследования и повышение уровня холина в области локализации специфического неопластического процесса [3]. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), проводимая c помощью 11C- или 18F-меченых радиофармпрепаратов (РФП) холина для выявления первичного или рецидивирующего РПЖ [4–6], основана также на выявлении повышенного содержания фосфорилхолина [7, 8], активируемого ключевыми ферментами 43

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

метаболизма холина [9–11], увеличении оборота фосфатидилхолина и метаболическом потоке радиомеченого холина путем биосинтеза фосфолипидов и деградации при наличии РПЖ [12]. 11C-холин служит специфичным маркером для неинвазивной визуализации локусов РПЖ [13–15]. ПЭТ в последнее время применяется в комбинации c КТ (ПЭТ-КТ), метод базируется на использовании ионизирующего излучения и, кроме того, имеет те же медико-социальные ограничения, что и МРТ, при этом стоимость как самого исследования, так и необходимого оборудования еще выше. Таким образом, ведущим методом первичной лучевой диагностики заболеваний ПЖ и контроля при ее биопсии было и остается ТРУЗИ. Появление и внедрение соноэластографии (СЭГ), основанной на фиксации изменений обратного рассеивания УЗ-сигнала при разной плотности инсонированной ткани, позволило еще больше повысить точность ТРУЗИ при РПЖ. При этом более ригидные и более эластичные ткани представлены на экране монитора в различной цветовой гамме (чаще плотная ткань визуализируется синим цветом, эластичная – красным или желтым). Методика СЭГ впервые описана J. Ophir и соавт. в 1991 г. [16], а ее применение для диагностики РПЖ впервые предложено и исследовано L. Pallwein и соавт. [17]. F. Aigner и соавт. (группа L. Pallwein), сравнивая СЭГ и T2-взвешенную МРТ c эндоректальной катушкой, показали сопоставимость при оценке эффектиности методов: чувствительность и отрицательная предиктивная значимость для ТРУЗИ c СЭГ составляла соответственно 84,6 и 86,7 % и 84,6 и 83,3 % – для МРТ [18]. Таким образом, по данным литературы, СЭГ имеет высокую информативность в выявлении плотных очагов в паренхиме ПЖ, расположение которых часто коррелирует c локусами развития РПЖ [19–21], как минимум сопоставимую c МРТ, что позволяет задаться вопросом: не является ли комплексное ТРУЗИ (с допплерографией, цветовым допплерографическим кодированием кровотка и СЭГ) достаточным для выявления очагов развития РПЖ и уточнения конкретного расположения и количества точек взятия биопсии без использования дорогостоящих методов МРТ c МРС и ПЭТ-КТ? В настоящее время c появлением ряда новых технологий (тех же МРТ c магнитно-резонансной спектроскопией – МРС) обсуждается вопрос о необходимости расширения алгоритма в соответствии c учетом индивидуального лечения и проведения предманипулятивного планирования индивидуально адаптированных инвазивных методов c высоким уровнем безопасности для пациента [22, 23]. Для уточнения роли и возможностей такого комплексного ТРУЗИ, строгой оценки эффективности использования подхода необходимо прове44

дение исследований c включением больших групп пациентов, с использованием современного протокола диагностики c дальнейшей морфологической верификацией данных. Цель настоящего исследования – изучение возможности ТРУЗИ c СЭГ в поиске точного расположения очагов РПЖ при проведении биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ при диагностике РПЖ в сравнении c оценкой рутинного ТРУЗИ c цветовым допплеровским кодированием кровотока, а также в сопоставлении c данными мпМРТ в сложных диагностических случаях. Материалы и методы Были проанализированы данные 512 последовательно выбранных пациентов (средний возраст 56 лет – от 38 до 77 лет, среднее значение объема ПЖ 54 см3 – от 36 до 93 см3, среднее значение уровня простатспецифического антигена (ПСА) около 14,3 нг/мл – от 9 до 32 нг/мл), без существенно отягощенного анамнеза. В клинико-диагностический алгоритм исследования при подозрении на РПЖ были включены: пальцевое ректальное исследование, определение уровня ПСА, ТРУЗИ c проведеним допплерографии и СЭГ для выявления подозрительных очагов и пункционная биопсия под УЗ-контролем по 10-точечному протоколу. Были выделены 4 группы пациентов, в том числе 2 основные: в 1-й группе (n = 327) проведена биопсия ПЖ под контролем рутинной ТРУЗИ c использованием цветового допплеровского кодирования кровотока и допплерографии c измерением индекса резистивности (ИР) сосудов, во 2-й группе (n = 106) обычное ТРУЗИ дополнялось СЭГ. Трем пациентам из 2-й группы также была проведена МРТ, включавшая получение T1-взвешенных изображений (T1ВИ) и T2-взвешенных изображений (T2ВИ), диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) c построением карт измеряемого коэффициента диффузии (ИКД), и МРС ПЖ c применением системы Magnetom Espree 1.5T (Siemens, Германия) и сочетанным использованием многоканальной приемной катушки «для тела» (body coil) и эндоректальной приемной катушки c последующей биопсией подозрительных участков под контролем ТРУЗИ. ТРУЗИ проводили, используя трансректальный мультичастотный датчик c функцией СЭГ Hitachi HV 900 (Япония). Для биопсии применяли биплановый трансректальный датчик оборудования фирмы ВК (Дания), были использованы системы для биопсии BARD (США, Германия). Зоны, которые при СЭГ определялись как очаги c более плотной структурой ткани, считались подозрительными в отношении рака и прицельно пунктировались при биопсии. В 1 случае также была выполнена ПЭТ-КТ-исследование (Siеmens, Германия) c применением РФП холина (ме-

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

2’2013

Таблица 1. Данные пациентов 3-й группы (с отрицательной биопсией в анамнезе и отрицательным диагнозом РПЖ по данным ТРУЗИ с СЭГ) Значение Параметр Наличие РПЖ по данным мпМРТ Число пациентов

Отсутствие РПЖ по данным мпМРТ

Медиана возраста (Q1; Q3), лет

63 (55,5; 69)

64,5 (59,25; 68,75)

Медиана объема ПЖ (Q1; Q3), см3

55 (44,5; 89,75)

68 (53,5; 89)

Медиана ПСА (Q1; Q3), нг/мл

10,86 (8,6; 15)

12,8 (7,5725; 14,93)

Медиана плотности ПСА (Q1; Q3), нг/мл/см3

0,20 (0,11; 0,26)

0,14 (0,11; 0,23)

Положительная биопсия (наличие РПЖ)

Отрицательная биопсия (отсутствие РПЖ)

Медиана возраста (Q1; Q3), лет

71,5 (64,25; 73,0)

59,5 (53,75; 64,25)

60 (56,5; 63, 0)

Медиана объема ПЖ (Q1; Q3), см3

43 (37,75; 56,25)

70 (46,75; 93,0)

37 (29,5; 68,0)

Медиана ПСА (Q1; Q3), нг/мл

13,58 (11,72; 16,5)

9,4 (8,52; 13,08)

14,24 (7,77; 15,62)

0,32 (0,24; 0,40)

0,15 (0,10; 0,22)

0,17 (0,12; 0,28)

3+3

–

Число пациентов

Медиана плотности ПСА (Q1; Q3), нг/мл/см3 Сумма баллов по шкале Глисона (чаще встречающаяся)

ченного радиоактивным фтором фтордезоксиглюкозой,18F). В 3-ю группу вошло 38 пациентов c отрицательной биопсией в анамнезе и подозрением на РПЖ со следующими характеристиками: медиана возраста (Q1; Q3) 63,5 года (57; 69 лет); медиана объема ПЖ (Q1; Q3) 61 (44,5; 91) см3; медиана уровня ПСА (Q1; Q3) 11,65 (8,53; 15) нг/мл; медиана плотности ПСА (Q1; Q3) 0,16 (0,11; 0,26) нг/мл/см3. ТРУЗИ c СЭГ в этой группе четко не выявило зоны неопластического процесса ни в одном случае (табл. 1). Этим пациентам для выявления подозрительных в отношении РПЖ участков выполняли мпМРТ c последующей прицельной биопсией под контролем ТРУЗИ. У 26 из 38 пациентов, по данным мпМРТ, были выявлены очаги, подозрительные в отношении неопластического процесса, при этом 22 пациентам была проведена пункционная биопсия под контролем ТРУЗИ и у 10 из 22 пациентов был верифицирован РПЖ. Четвертую группу составили мужчины c прогрессирующим показателем уровня ПСА (биохимическим рецидивом) после проведенной радикальной простатэктомии (РПЭ): 41 пациент c подозрением на местный рецидив РПЖ, которым планируется спасительная лучевая терапия. При этом медиана возраста (Q1; Q3) составила 62 (58; 65) года, медиана уровня ПСА (Q1; Q3) 0,58 (0,3; 1,3) нг/мл, медиана времени c момента операции до МРТ (Q1; Q3) – 583 (234; 1008) дня.

В данной группе у 14 пациентов по данным мпМРТ был выявлен местный рецидив в ложе удаленной ПЖ, позже им была проведена спасительная (конформная) лучевая терапия, после которой наблюдалось снижение содержания ПСА до неопределяемого уровня после облучения, что косвенно подтверждает правильность данных МРТ (табл. 2). МРТ в последних 2 группах проводили на аппаратах Magnetom Espree 1.5T и Magnetom Skyra 3.0T (Siemens, Германия) c использованием многоканальной приемной катушки «для тела». В комплекс мпМРТ входил целый ряд методов МРТ, которые чувствительны также к РПЖ: T2-ВИ, ДВИ c построением карт ИКД, динамическая МРТ c контрастным усилением Таблица 2. Данные пациентов 4-й группы (с подозрением на рецидив) Значение Рецидив РПЖ по данным мпМРТ

Отсутствие рецидива РПЖ по данным мпМРТ

Число пациентов

Медиана возраста (Q1; Q3), лет

62,5 (58,3; 65,8)

62 (57; 65)

Медиана уровня ПСА (Q1; Q3), нг/мл

0,53 (0,25; 1,18)

0,69 (0,4; 1,27)

Медиана времени с момента операции до МРТ (Q1; Q3), дни

456 (227; 993)

618 (247; 1015)

Параметр

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

(дМРТКУ) на основе T1-ВИ (Т1-ВИ дМРТКУ) c введением магнитно-резонансного контрастного средства (МРКС) гадовист (Байер, Германия). Подозрительными считали участки пониженного сигнала на Т2-ВИ, повышенного сигнала на ДВИ и, соответственно, пониженного сигнала на ИКД-картах, а также активно увеличивающегося сигнала в первую минуту после введения МРКС (wash-in) c последующим снижением его на Т1-ВИ дМРТКУ за счет вымывания препарата (wash-out). Неподозрительными считались участки пониженного сигнала на Т2-ВИ c отсутствием существенных изменений на ДВИ и ИКД-картах, c постепенным медленным изменением сигнала на всех сериях Т1-ВИ дМРТКУ после введения МРКС. Участки наносились на схематические изображения ПЖ в 3 проекциях, которые использовались для планирования точек забора биоптатов. Биопсия выполнялась только в случае выявления подозрительных очагов при мпМРТ (т. е. не менее чем в 3 режимах). Количество биопсий и биоптатов выбирали в зависимости от числа предыдущих биопсий и биоптатов, времени, прошедшего c момента предыдущей биопсии, и размера ПЖ. В случае 1-й или 2-й биопсии и большого интервала времени, прошедшего c момента предыдущей биопсии, выполняли биопсию из стандартных точек и дополнительно из подозрительных участков по данным мпМРТ. При небольшом интервале c момента предыдущей биопсии, а также 2-й и 3-й биопсии вначале брали 2–3 биоптата из подозрительных по данным мпМРТ участков, затем при необходимости от 1 до 3–4 биоптатов из неподозрительных участков. При подготовке к ТРУЗИ и проведению биопсии под контролем ТРУЗИ пациенту назначались антибиотики. За 8–12 ч до обследования прием пищи запрещался, вечером накануне и утром за 2 ч перед исследованием проводили очистительную клизму. Непосредственно перед биопсией проводили премедикацию, принятую для малых инвазивных вмешатльств. При подготовке к МРТ малого таза пациентам назначалась 2-дневная диета c запретом на продукты, содержащие большое количество белка и клетчатки (газообразующие продукты). За день до исследования пациенты должны были разово принять слабительное средство в стандартной дозе и не менее чем за 12 ч до исследования – очищающую клизму. В день исследования – легкий завтрак, богатый углеводами c минимальным количеством жидкости. За 20–30 мин до исследования пациент принимал в таблетированной форме миотропный спазмолитик но-шпу (Хиноин ЗФ и ХП А.О., Венгрия) в дозе 40 мг или при отстутствии в анамнезе запоров спазмолитическое средство бускопан (Берингер Ингельхайм, Франция) в дозе 10 мг. 46

Рис. 1. Пациент Б., 47 лет, жалоб не предъявляет, объем ПЖ 42 см3, уровень ПСА 16 нг/мл (при скрининговом обследовании). При ТРУЗИ с СЭГ обращает на себя внимание локальный гипоэхогенный однородно плотный участок с наличием патологического сосуда: (а) опухоли периферической зоны ПЖ соответствует участок повышенной плотности с преобладанием синего цвета на СЭГ (отмечен стрелкой); (б) сосудистая ножка опухоли ПЖ (указана стрелкой) на ТРУЗИ с допплеровским кодированием. Прицельная биопсия с патологического участка выявила аденокарциному а

Рис. 2. СЭГ узла при ДГПЖ у пациента К., 62 лет; считает себя больным на протяжении 3 лет, жалобы на затрудение мочеиспускания, объем ПЖ 56 см3, уровень ПСА 7 нг/мл. Данные СЭГ: (а) почти вся ткань ПЖ имеет плотную консистенцию с сохранением отдельных эластичных участков в задней части периферической зоны ПЖ (в левой части дополнительно выявляется петрификат – обозначен стрелкой) при общей диффузной неоднородной эхогенности ПЖ (б). Обращает на себя внимание отсутствие признаков локального плотного узлового образования в периферической зоне. СЭГ-картина гетерогенна, с преобладанием эластичных участков, что позволяет предположить доброкачественный характер изменений. Биопсия подтвердила доброкачественную гиперплазию

Результаты Типичные эхограммы ПЖ c использованием СЭГ и допплерографии представлены на рис. 1, 2. Среди 437 пациентов первых 2 групп, включенных в исследование c ТРУЗИ, у 318 (74 %) была выявлена аденокарцинома ПЖ; у 270 (63 %) больных – доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ). В 1-й группе рак был диагностирован у 236 (72,1 ± 2,4 %) пациентов, во 2-й группе – у 84 (79,2 ± 3,8 %). Было зарегистрировано 19 ложноотрицательных и 6 ложноположительных результатов биопсии ПЖ под контролем УЗИ c использованием СЭГ. Средний размер очага, выявленного при рутинном ТРУЗИ, – 0,8 ± 0,21 см, при ТРУЗИ c СЭГ – 0,5 ± 0,08 см. Выявлено 2 случая подтвержденного РПЖ c прорастанием за пределы капсулы. Выполнение биопсии ПЖ под контролем УЗИ c использованием СЭГ показало более высокий уровень частоты обнаружения рака по сравнению c использованием рутинного ТРУЗИ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

(p < 0,05): чувствительность была увеличена c 71 до 77 % (р < 0,05), специфичность – c 62 до 69 % (p < 0,05). При этом было показано, что точки забора биопсийного материала по стандартной схеме проведения биопсии, которые по данным ТРУЗИ c СЭГ не являлись подозрительными в отношении РПЖ, также не содержали атипичных клеток. Данные биопсии в 98 % случаях были подтверждены постоперационным гистологическим исследованием, коэффициент корреляции > 0,92. У 32 % пациентов выполнена простатэктомия, при этом рак был подтвержден у 94 %. Прицельная биопсия, проведенная у пациентов 3-й группы, которым по данным мпМРТ был поставлен диагноз РПЖ, выявила РПЖ у 10 из всех 22 пациентов c проведенной биопсией (в 45,5 % случаев), при этом ни у одного из 3 пациентов c отсутствием РПЖ по данным мпМРТ после биопсии не найдено признаков РПЖ. Медиана общего количества биоптатов составила 9. Медиана биоптатов из подозрительных по данным мпМРТ участков составила 4. В 52 % биоптатов из подозрительных по результатам мпМРТ участков выявлялась железистая или смешанная ДГПЖ в активной фазе, иногда в сочетании c лимфоидной инфильтрацией. Желательно было брать по крайней мере 3 биоптата из каждого подозрительного участка, чтобы минимизировать риск ложноотрицательного результата. У 3 пациентов рак был выявлен в биоптате, взятом из участков, не отмеченных по данным мпМРТ как подозрительные, но во всех случаях это были биоптаты из той же доли и/или из области, непосредственно прилегающей к очагу, отмеченному как подозрительный при мпМРТ. В 3-й группе у 22 пациентов комплексное ТРУЗИ не выявило наличия подозрительных участков в ПЖ, а у 2 пациентов данные ТРУЗИ не были подтверждены при биопсии. В 4-й группе ТРУЗИ выявило местный рецидив опухоли в ложе удаленной ПЖ лишь в 1 случае. Разберем более подробно клинический случай с последовательным комплексным исследованием ПЖ. Пациент Н., 62 лет. Выявлено очаговое образование ПЖ. Комплексное исследование включало: ТРУЗИ c допплерографией (рис. 3), СЭГ (рис. 4), МРТ c МРС (рис. 5) и ПЭТ-КТ c холином (рис. 6). При анализе данных ТРУЗИ c допплерографией (см. рис. 3) выявлено несколько участков подозрительных в отношении развития РПЖ, расположенных в основном в периферической зоне слева. С помощью СЭГ выявлено наличие образования высокой плотности в задней части периферической зоны ПЖ. При этом основной объем очага расположен также слева (см. рис. 4). При мпМРТ органов малого таза c комплексным использованием катушки «для тела» и эндоректальной

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Рис. 3. Данные ТРУЗИ: а – при цветовом допплеровском кодировании в задних отделах периферической зоны ПЖ слева (ближе к левому семенному пузырьку) определяется солидное гипоэхогенное образование условными размерами 28×16 мм, сниженной эхогенности, несколько гетерогенной структуры, незначительно деформирующее контур ПЖ, с достоверно большей васкуляризацией образования; б, в – при допплерографии в периферической зоне преимущественно слева определяются дополнительные сосудистые локусы. При допплерографии артерий ПЖ максимальная систолическая скорость кровотока в уретральных артериях до 18 см/с, ИP сосудов 0,73; в артерии узла центральной зоны до 40 см/с, ИP сосудов 0,78; в артериях образования левой периферической зоны – до 27 см/с, ИР сосудов 0,64

Рис. 4. Плотное образование при СЭГ (а) окрашено синим (СЭГ – 4 балла), по объему больше также слева, с однородной структурой при обычном ТРУЗИ (б), с четкими контурами

катушки в задней части периферической (и частично центральной зоне) медиально слева определялся участок размером до 0,35 × 0,33 × 0,40 см со сниженными МРсигналом на Т2-ВИ и коэффициентом диффузии. МРС выявила повышение относительного содержания холина почти по всему объему железы c максимальной выраженностью – в задней части периферической зоны медиально слева (основной объем пораженной ткани определяется также слева) (см. рис. 5). Кроме МР-признаков рака собственно ПЖ были выявлены распространение процесса за пределы капсулы и метастази47

ОНКОУРОЛОГИЯ а

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Клинические примеры

Рис. 5. МРС с картой распределения отношения пиков холина и цитрата. Отмечаются значительное повышение концентрации холина и снижение цитрата, максимально выраженное в задней части периферической зоны медиально (красный цвет на карте отношения метаболитов (а) и соответствующий пик на протонном ядерно-магнитном резонансном спектре (б) при локализации основного объема относительно высокого содержания холина больше слева. Однако соотношение этих метаболитов изменено почти во всей паренхиме ПЖ (а, б). Граница между стенкой кишки и ПЖ нечеткая (а).

Рис. 7. Макропрепарат после простатэктомии. Выявлен очаг РПЖ в задней части периферической зоны (указан стрелкой) а

Рис. 6. ПЭТ-КТ. Определяется накопление 18F-меченого холина (стрелка) в зоне, соответствующей патологическому образованию, выявленному при УЗИ и МРТ

рование в левую лонную кость. ПЖ увеличена, контуры неровные, зональная дифференциация значительно нарушена. При ПЭТ-КТ выявлено избирательное накопление 18F-меченого холина в той же зоне (см. рис. 6). Полученные результаты были подтверждены при простатэктомии (рис. 3–6): отмечается локальный очаг РПЖ у заднего контура ПЖ медиально слева c распространением в сторону уретры. Таким образом, в локализации собственно основного очага РПЖ МРТ c МРС и ПЭТ-КТ показали большую избирательность и точность по сравнению c ТРУЗИ c допплеровским кодированием, допплерографией и СЭГ. В то же время подчеркнем, что данные комплексного ТРУЗИ c СЭГ были вполне достаточны не только для правильной диагностики заболевания, но и для определения той области ПЖ, биоптат из которой должен был быть получен в обязательном порядке. 48

Рис. 8. Пациент Д., 58 лет. Аденокарцинома. Уровень ПСА 6,2 нг/мл. Сумма баллов по шкале Глисона 6 (3+3): а, б, в – на серии Т2-ВИ МРТ ПЖ в 3 проекицях очаги рака локализуются в периферической зоне ПЖ с инфильтрацией капсулы железы справа, имеют сигнал низкой интенсивности; г – на ДВИ очаг рака характеризуется сигналом высокой интенсивности

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 9. Пациент Г., 68 лет. Уровень ПСА 2,52 нг/мл на момент исследования. Местный рецидив опухоли в ложе удаленной ПЖ с инфильтрацией стенки мочевого пузыря справа через 10 лет после РПЭ. На серии Т2-ВИ в 3 ортогональных проекицях: а – сагиттальная проекция, б – коронарная проекция с подавлением сигнала жировой ткани, в – аксиальнальная или трансверзальная проекция; рецидив опухоли характеризуется сигналом низкой интенсивности

Обсуждение При диагностике и выполнении биопсии ПЖ под контролем комплексного ТРУЗИ c СЭГ чувствительность и специфичность подхода по сравнению c рутинным ТРУЗИ c допплеровскими методиками достоверно повышались на 6–7 % (p < 0,05): c 71 до 77 % и c 62 до 69 % соответственно. Средний размер очага, выявляемого при рутинном ТРУЗИ, более чем на треть (не менее 37 %) превышает минимальный очаг, идентифицируемый при комплексном ТРУЗИ c СЭГ: 0,8 ± 0,21 см и 0,5 ± 0,08 см соответственно. Последнее особенно важно при планировании биопсии ПЖ, так как не только позволяет проводить ее точнее, но и уменьшить количество точек для биопсии, т. е. снизить объем инвазии. Допплеровская ТРУЗИ c измерением ИР сосудов для диагностики заболеваний ПЖ впервые была использована М.D. Rifkin и соавт. [24]. Они полагали, что среднее значение ИР артерий ПЖ равно 0,579 (диапазон 0,45–0,8), для случаев заболевания раком немного ниже, чем средние значения при атипии, воспалении и доброкачественных заболеваниях, соответственно 0,601 (диапазон 0,49–0,86), 0,621 (диапазон 0,54–0,77) и 0,616 (диапазон 0,4–1,0). Средние значения ИР в артериях периферической зоны и внутренних артериях ПЖ у здоровых зарегистрированы в диапазоне от 0,63 до 0,83 и от 0,64 до 0,76 соответственно. А.Р. Berger и соавт. [25] считают, что средний ИР, средняя пиковая

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

систолическая скорость в переходных зонах были достоверно выше у больных c ДГПЖ, чем c РПЖ и у здоровых. Соответствующие средние значения ИР составляли 0,81; 0,84 и 0,83 для периферической зоны; 0,64; 0,77 и 0,66 – для переходной зоны. ИР в переходной зоне прямо коррелировал c объемом ПЖ, однако обращает на себя внимание сложность точной топической идентификации (области расположения и контуров) в ткани ПЖ очагов развития РПЖ при достаточно высокой эффективности метода в выявлении заболевания ПЖ как такового. При исследовании c помощью ТРУЗИ c СЭГ данных 492 пациентов c верифицированным РПЖ L. Pallwein и соавт. [17] выявили, что СЭГ по своим результатам оказалась сопоставимой c биопсией ПЖ. Лучшая специфичность и чувствительность была определена для верхушки ПЖ. Так, чувствительность была равной 86 %, специфичность – 72 %. Анализ периферических зон железы показал высокую чувствительность в области верхушки – 79 %. Специфичность показателей периферических зон железы находилась в диапазоне 85–93 %. Корреляция между СЭГ ПЖ и биопсией оказалась очень высокой (p ˂ 0,001). По данным M. Brock [19], общая чувствительность и специфичность для выявления РПЖ в режиме СЭГ были соответственно 60,8 и 68,4 % против 15 и 92,3 % для серошкального УЗ-режима. Отметим, что данные настоящего исследования в целом сопоставимы c этими цифрами. По данным А.В. Зубарева и соавт. [26], чувствительность ТРУЗИ в обнаружении РПЖ c применением СЭГ составила 95,7 %, специфичность – 81,2 %, точность – 88 %. Сходные данные были представлены и F. Aigner и соавт., которые, сравнивая ТРУЗИ c СЭГ и T2-ВИ МРТ c эндоректальной катушкой, показали чувствительность и отрицательную предиктивную значимость соответственно 84,6 и 86,7 % для СЭГ и 84,6 и 83,3% для МРТ [18]. Эти данные литературы выше (лучше) показателей нашего исследования почти на 10 %, но и объем их исследования (число пациентов) – меньше. Не исключено, что дополнительная диагностическая эффективность УЗ-диагностики может быть повышена c широким внедрением в ежедневную практику врачей эхоконтрастных препаратов [27]. КТ не показала выской эффективности в диагностике РПЖ. Сообщается, что у пациентов c бессимптомным течением заболевания c впервые диагностированным РПЖ и уровнем ПСА в сыворотке < 20 нг/мл вероятность положительного результата при КТ составляет примерно 1 % [28]. Использование КТ может быть оправдано у пациентов c очень высоким риском лимфогенного метастазирования, поскольку в этой группе наблюдается высокая специфичность положительного результата сканирования (93–96 %). Таким образом, пациентов, у которых метастазы в лимфати49

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ческих узлах выявлены методом КТ, можно не подвергать лимфаденэктомии [29]. Однако для диагностики лимфогенного метастазирования и поражения костных структур методами выбора являются радиоиммуносцинтиграфя и ПЭТ. ПЭТ не используется широко для определения локализации РПЖ. Исследования по определению ценности метода еще не завершены, отстается недостаточной достоверность отрицательных результатов [30]. Клетки РПЖ не могут быстро накапливать радиоактивно меченную глюкозу, вводимую для ПЭТ-исследования. При этом заболевании диагностику следует проводить c использованием 11 C- или 18F-меченых производных холина как для выявления первичного, так и рецидивирующего РПЖ [4–6]. Результаты исследования не оправдали использование ПЭТ-КТ-сканирования c 18F-холином для первичного определения стадии N, особенно из-за его неспособности обнаружить микрометастазы (< 5 мм) [31]. Кроме того, ПЭТ-КТ c 11F-холином показала достаточно низкую чувствительность при выявлении лимфогенных метастазов, хотя и оказалась эффективнее клинических номограмм, так как имела c ними одинаковую чувствительность и более высокую специфичность [3, 32, 33]. Основным РФП для выявления очагов РПЖ как в ПЖ, так и по всему организму является 11C-холин [13–15]. Исследование I.J. de Jong и соавт. [34] показало, что 11C -холин-ПЭТ является чувствительным и точным для предоперационной оценки состояния тазовых лимфатических узлов при РПЖ. Наши данные показали, что основной очаг развития РПЖ при ПЭТ-КТ c помощью 18F-холина был ясно визуализирован – была выявлена точка c максимальным накоплением РФП, но при этом методика не позволила оценить как состояние всей ПЖ, так и степень распространенности процесса в ней. В диагностике РПЖ мпМРТ показала высокую чувствительность и специфичность. Ценность метода тем более значима в связи c тем, что в нашем исследовании он применялся в случаях, когда использование рутинного ТРУЗИ c допплеровскими методиками и даже комплексного ТРУЗИ c СЭГ не позволяло точно выявить локализацию очагов развития специфического неопластического процесса в ПЖ и получить необходимый гистологический материал при первой биопсии. В каком-то смысле мпМРТ без МРС является аналогом комплексного ТРУЗИ c СЭГ: Т2-ВИ можно сопоставить c рутинным ТРУЗИ; Т1-ВИ c дМРТКУ показывает наличие локусов c повышенным ангиогенезом, а ДВИ c построением карт ИКД, как и СЭГ, выявляет уплотненные очаги в ПЖ. Добавление протонной МРС c оценкой содержания холина дает возможность уточнять локализацию зоны c его повышенным накоплением, что увеличивает диагностические возможности этого ме50

тода c ПЭТ-КТ. Иначе говоря, в целом комбинация различных МРТ-методов, похоже, перекрывает весь необходимый для точной диагностики РПЖ диапазон других методов c достаточно высокими показателями чувствительности и специфичности. По данным литературы, при диагностике РПЖ c помощью комбинации ДВИ c Т1-ВИ дМРТКУ чувствительность и специфичность составили 59 и 74 % соответственно (результаты сравнивали c данными биопсии и гистологических заключений) [25]. Согласно данным Т1-ВИ дМРТКУ в ПЖ опухолевая ткань отличается более ранним и быстрым накоплением контрастного вещества c более быстрым вымыванием его, чем нормальная ткань [35, 36], что позволяет выявлять зоны неопластической гиперплазии внутри железы и увеличить точность проведения биопсии [37]. Комбинация Т2-ВИ и данных Т1-ВИ дМРТКУ значительно повысила точность определения локализации РПЖ у пациентов, направляемых на РПЭ [38–43]. Было также подтверждено, что предбиопсийная Т1-ВИ дМРТКУ при идентификации локализации и объема раковой опухоли в ПЖ в сравнении c бесконтрастной МРТ является более точной методикой при размере опухолевого очага > 0,2 см3 (чувствительность, специфичность и положительная и отрицательная прогностическая точность составили соответственно 77 и 91 % и 86 и 85 % для очагов > 0,2 см3; 90 и 88 % и 77 и 95 % для очага > 0,5 см3) [43]. При сравнении данных, получаемых c помощью Т2-ВИ и Т1-ВИ дМРТК перед биопсией под контролем ТРУЗИ, обнаружено, что чувствительность этих 2 методов МРТ составила 47,8 и 82,6 % соответственно [38]. В аналогичных исследованиях c попиксельным сравнением данных, полученных c помощью Т2-ВИ и Т1-ВИ дМРТКУ, было показано, что чувствительность и специфичность изображений при Т1ВИ дМРТКУ выше, чем при Т2-ВИ (50 % против 21 %, 85 % против 81 % соответственно) [40]. Следует подчеркнуть, что в отличие от допплеровских методик ТРУЗИ Т1-ВИ дМРТКУ выявляет не просто очаги c повышенным ангиогнезом, а очаги, в которых повышенный ангиогенез сопровождается нарушением проницаемости сосудистых стенок – еще одним характерным признаком неопластического процесса. В то же время очевидно, что сама по себе повышенная представленность сосудов не является патогномоничной и может наблюдаться, например, в начале и при разрешении воспалительного процесса. Для увеличения диагностической эффективности МРТ A. Tanimoto и соавт. сравнивали информативность отдельно Т2-ВИ, комбинации Т2-ВИ c ДВИ и комбинации Т2-ВИ, ДВИ c ИКД и Т1-ВИ дМРТКУ. Чувствительность, специфичность и точность комплексного использования всех 3 методов уже составили 95, 74 и 86 % соответственно [44], что в очередной раз

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

указывает на известную гипердиагностичность методов МРТ. Вполне возможно, что эта гипердиагностика больше связана c отсутствием достаточного опыта и уровень ее будет снижаться c накоплением опыта. Наши данные коррелируют c этими данными, несмотря на то, что мы специально не применяли эндоректальную катушку. Примечательно, что в 4-й группе пациентов эффективной оказалась только мпМРТ, которая, особенно c включением МРС, представляется наиболее перспективным подходом при первичной диагностике интрапростатического РПЖ c определением точного расположения очагов поражения для прицельной биопсии, но особенно при поиске продолженного роста и/или рецидива заболевания. Дополнительным преимуществом МРТ является отсутствие пространственных ограничений из-за недостаточного акустического окна, характерного для любых методов УЗИ. В результате МРТ будет более эффективна при оценке степени распространенности процесса, включая поражение не только мягких тканей и лимфатических узлов, но и костей таза. Выводы Использование ТРУЗИ c СЭГ для оптимизации биопсии ПЖ под УЗ-контролем для раннего выявления рака значительно более эффективно, чем применение только серошкальной методики. Так выполнение биопсии ПЖ под УЗ-контролем c методикой СЭГ

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

показало более высокий уровень обнаружения рака, чем использование серой шкалы (p < 0,05): чувствительность была увеличена c 71 до 77 % (p < 0,05), специфичность – c 62 до 69 % (p < 0,05). Использование полного спектра методов УЗ-диагностики может быть эффективным в выявлении РПЖ уже на ранних стадиях, и этот подход должен быть не просто включен в протокол диагностики РПЖ, а являться частью стандарта первичной диагностики заболевания. Однако в сложных случаях, при диффузных и распространенных процессах в ПЖ, а также при поисках локального продолженного роста и/или рецидива РПЖ следует дифференцированно применять и другие современные методы лучевой диагностики РПЖ, что особенно актуально при его стадировании и уточнении степени его распространенности. Метод мпМРТ, который, как было показано, можно эффективно применять и без использования эндоректальной катушки, отстается высокоинформативным заключающим и/или уточняющим в диагностике специфического неопластического поражения ПЖ, однако уже вряд ли его можно рекомендовать для повсеместной замены комплексного ТРУЗИ c СЭГ. ПЭТ-КТ c использованием специфических РФП-маркеров РПЖ на основе холина целесообразно внедрять не столько для диагностики локальных неопластических поражений органов малого таза, сколько для поиска отдаленных метастатических поражений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Переверзев А.С. Рак предстательной железы: где мы сейчас находимся? Новости мед и фармац 2009;3–4:15–8. 2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2006;17(3): 82–93. 3. White S., Hricak H., Forstner R. et al. Prostate cancer: effect of postbiopsy hemorrhage on interpretation of MR images. Radiology 1995;195:385–90. 4. Hara T., Kosaka N., Kishi H. PET imaging of prostate cancer using carbon-11-choline. J Nucl Med 1998;39:990–5. 5. DeGrado T.R., Coleman R.E., Wang S. et al. Synthesis and evaluation of 18F-labeled choline as an oncologic tracer for positron emission tomography: initial findings in prostate cancer. Cancer Res 2001;61:110–7. 6. Hara T., Kosaka N., Kishi H. Development of 18F-fluoroethylcholine for cancer imaging with PET: synthesis, biochemistry, and prostate cancer imaging. J Nucl Med 2002;43:187–99. 7. Yu K.K., Scheidler J., Hricak H. et al. Prostate cancer: prediction of extracapsular

extension with endorectal MR imaging and three-dimensional proton MR spectroscopic imaging. Radiology 1999;213:481–8. 8. Scheidler J., Hricak H., Vigneron D.B. et al. Prostate cancer: localization with threedimensional proton MR spectroscopic imaging—clinicopathologic study. Radiology 1999;213:473–80. 9. Rodriguez-González A., Molina A.R., Benitez-Rajal J., Lacal J.C. Phospholipase D and choline kinase: their role in cancer development and their potential as drug targets. Prog Cell Cycle Res 2003;5:191–201. 10. Rodriguez-González A., Molina A.R., Fernández F. et al. Inhibition of choline kinase as a specific cytotoxic strategy in oncogenetransformed cells. Oncogene 2003;22:8803–12. 11. Ramirez de Molina A., RodriguezGonzalez A., Gutierrez R. et al. Overexpression of choline kinase is a frequent feature in human tumor-derived cell lines and in lung, prostate, and colorectal human cancers.Biochem Biophys Res Commun 2002;296:580–3. 12. Roivainen A., Forsback S., Gronroos T. et al. Blood metabolism of [methyl-11C]

choline: implications for in vivo imaging with positron emission tomography. Eur J Nucl Med 2000;27:25–32. 13. Kotzerke J., Gschwend J.E., Neumaier B. PET for prostate cancer imaging: still a quandary or the ultimate solution? J Nucl Med 2002;43:200–2. 14. Kotzerke J., Volkmer B.G., Neumaier B. et al. Carbon-11 acetate positron emission tomography can detect local recurrence of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002;29:1380–94. 15. Kotzerke J., Volkmer B.G., Glatting G. et al. Intraindividual comparison of [11C]acetate and [11C]choline PET for detection of metastases of prostate cancer. Nuklearmedizin 2003;42:25–30. 16. Ophir J., Cespedes I., Ponnekanti H. et al. Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues. Ultrason Imaging 1991;13:111–34. 17. Pallwein L., Mitterberger M., Pinggera G., et al. Sonoelastography of the prostate: comparison with systematic biopsy findings in 492 patients. Eur J Radiol 2008;65(2):304–10.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

18. Aigner F., Pallwein L., Schocke M. et al. Comparison of real-time sonoelastography with T2-weighted endorectal magnetic resonance imaging for prostate cancer detection. J Ultrasound Med 2011;30(5):643–9. 19. Brock M., von Bodman C., Palisaar R.J. et al. The impact of real-time elastography guiding a systematic prostate biopsy to improve cancer detection rate: a prospective study of 353 patients. J Urol 2012;187(6):2039–43. 20. Brock M., Eggert T., Löppenberg B. et al. Value of real-time elastography to guide the systematic prostate biopsy in men with normal digital rectal exam. Aktuelle Urol 2013;44(1):40–4. 21. Eggert T., Khaled W., Wenske S. et al. Impact of elastography in clinical diagnosis of prostate cancer. A comparison of cancer detection between B-mode sonography and elastography-guided 10-core biopsies.Urologe A 2008;47(9):1212–7. 22. Mukhomor A.I., Bubnov R.V. Using modern radiological methods for prostate cancer diagnostics. Lik Sprava 2010; (5–6):118–23. 23. Abdullaiev R.Ya., Mukhomor O.I., Bubnov R.V. New promising tendencies for updating prostate cancer management algorithm. 3D vector modeling guided approach for biopsy and treatment planning. Українська асоціація фахівців з ультразвукової діагностики. IV Конгрес: Матеріали і тези, 14–16 травня 2012 р. Киев: ВБО «Український допплерівський клуб», 2012. С. 51–2. 24. Rifkin M.D., Sudakoff G.S., Alexander A.A. Prostate: techniques, results, and potential applications of color Doppler US scanning. Radiology 1993;186:509–13. 25. Berger A.P., Horninger W., Kektic J. et al. Vascular resistance in the prostate evaluated by colour Doppler ultrasonography: is benign prostatic hyperplasia a vascular disease? BJU Int 2006;98:587–90.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы 26. Зубарев А.В., Алферов С.М., Панфилова Е.А. Соноэластография в диагностике рака простаты. Кремлевская медицина. Клин вестн 2008;2:28–31. 27. Goossen T.E., de la Rosette J.J., Hulsbergen-van de Kaa C.A. et al. The value of dynamic contrast enhaneced ultrasound imaging in the localization of prostate cancer. Eur Urol 2003;43:124–31. 28. Wang L., Hricak H., Kattan M.W. Prediction of organ confined prostate cancer: incremental value of MRI and MRI sprectroscopic imaging to staging nomograms. Radiology 2006;238(2):597–603. 29. Wolf J.S.Jr, Cher M., Dall’era M. et al. The use and accuracy of crosssectional imaging and fine needle aspiration cytology for detection of pelvic lymph node metastases before radical prostatectomy. J Urol 1995;153(3Pt2):993–9. 30. Salminen E., Hogg A., Binns D. et al. Investigations with FDG-PET scanning in prostate cancer show limited value for clinical practice. Acta Oncol 2002;41(5):425–9. 31. Husarik D.B., Miralbell R., Dubs M. et al. Evaluation of [(18)F]-choline PET/CT for staging and restaging of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35(2):253–63. 32. Schiavina R., Scattoni V., Castellucci P. et al. 11C-choline positron emission tomography/computerized tomography for preoperative lymphnode staging in intermediate-risk and high-risk prostate cancer: comparison with clinical staging nomograms. Eur Urol 2008;54(2):392–401. 33. Krause B.J., Souvatzoglou M., Treiber U. Imaging of prostate cancer with PET/CT and radioactively labeled choline derivates. Urol Oncol 2011 Mar. 34. de Jong I.J., Pruim J., Elsinga P.H. et al. Preoperative staging of pelvic lymph nodes in prostate cancer by 11C-choline PET. J Nucl Med. 2003;44:331–5. 35. Liney G.P., Turnbull L.W., Knowles A. J. In vivo magnetic resonance spectroscopy and dynamic contrast enhanced imaging of the

prostate gland. NMR Biomed 1999, 12(1):39–44. 36. Rouviere O., Raudrant A., Ecochard R. et al. Characterization of time-enhancement curves of benign and malignant prostate tissue at dynamic MR imaging. Eur Radiol 2003;13(5):931–42. 37. Oyen R.H. Dynamic contrast-enhanced MRI of the prostate: is this the way to proceed for characterization of prostatic carcinoma? Eur Radiol 2003;13(5):921–4. 38. Cheikh A.B., Girouin N., Colombel M. et al. Evaluation of T2-weighted and dynamic contrast-enhanced MRI in localizing prostate cancer before repeat biopsy. Eur Radiol 2009;19(3):770–8. 39. Futterer J.J., Heijmink S.W., Scheenen T.W. et al. Prostate cancer localization with dynamic contrast-enhanced MR imaging and proton MR spectroscopic imaging. Radiology 2006;241(2):449–58. 40. Jackson A.S., Reinsberg S.A., Sohaib S.A. et al. Dynamic contrast-enhanced MRI for prostate cancer localization. Br J Radiol 2009;82(974):148–56. 41. Kirkham A.P., Emberton M., Allen C. How good is MRI at detecting and characterising cancer within the prostate? Eur Urol 2006;50(6):1163–74. 42. Rouviere O., Hartman R.P., Lyonnet D. Prostate MR imaging at high-field strength: evolution or revolution? Eur Radiol 2006;16(2):276–84. 43. Villers A., Puech P., Mouton D. et al. Dynamic contrast enhanced, pelvic phased array magnetic resonance imaging of localized prostate cancer for predicting tumor volume: correlation with radical prostatectomy findings. J Urol 2006;176(6 Pt 1):2432–7. 44. Tanimoto A., Nakashima J., Kohno H. et al. Prostate cancer screening: the clinical value of diffusion-weighted imaging and dynamic MR imaging in combination with T2weighted imaging. J Magn Reson Imaging 2007;25(1):146–52.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Современные возможности лечения висцеральных метастазов у больных метастатическим кастрационнорефрактерным раком предстательной железы А.В. Говоров, Т.Н. Моисеенко Кафедра урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ Контакты: Александр Викторович Говоров alexgovorov@newmail.ru Лекарственных препаратов, увеличивающих продолжительность жизни пациентов с метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы (КРРПЖ), на сегодняшний день недостаточно. За последние 3 года на фармацевтическом рынке появилось несколько новых препаратов, направленных на лечение прогрессирующего РПЖ. Абиратерона ацетат является ингибитором биосинтеза андрогенов и применяется в том числе для увеличения продолжительности жизни пациентов с метастатическим КРРПЖ, прогрессирующим после химиотерапии. Результаты лечения метастатического КРРПЖ зависят от ряда факторов. Висцеральные метастазы относятся к факторам неблагоприятного прогноза течения заболевания. Нами проведен анализ результатов лечения больных КРРПЖ с висцеральными метастазами с использованием абиратерона ацетата. Ключевые слова: кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы, абиратерона ацетат, висцеральные метастазы Current possibilities of treatment for visceral metastases in patients with metastatic castration-refractory prostate cancer A.V. Govorov, T.N. Moiseenko Department of Urology, Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov Medications increasing the survival of patients with metastatic castration-refractory prostate cancer (CRPC) are lacking today. In the past 3 years, in the pharmaceutical market there have been a few novel drugs to treat progressive prostate cancer. Abiraterone acetate is an androgen synthesis inhibitor, which is also used to increase the survival of patients with metastatic CRPC that progresses after chemotherapy. The results of treatment for metastatic CRPC depend on a number of factors. Visceral metastases are poor predictors of the course of the disease. The results of abiraterone acetate treatment were analyzed in CRPC patients with visceral metastases. Key words: castration-refractory prostate cancer, abiraterone acetate, visceral metastases

Висцеральные метастазы являются дополнительным фактором плохого прогноза у больных метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы (КРРПЖ), а гормональное лечение у таких пациентов имеет низкую эффективность [1]. Так, например, в исследовании CALGB [2] у больных КРРПЖ c метастазами в печень общая выживаемость (ОВ) была достоверно меньше по сравнению c пациентами без метастатического поражения печени (14,4 и 22,6 мес соответственно, р = 0,019). Известно, что биосинтез экстрагонадных андрогенов может способствовать прогрессии КРРПЖ. Абиратерона ацетат является селективным ингибитором биосинтеза андрогенов, блокирующим действие CYP17 и, таким образом, ингибирующим надпочечниковый и внутриопухолевый синтез андрогенов [3]. Кортикостероиды представляют собой важную составляющую лечения в комплексе c абиратерона ацетатом. Их применение направлено на уменьшение побочных эффектов ингибиторов надпочечникового синтеза андрогенов и химиотерапевтических препаратов, уменьшение выраженности клинических симптомов рака предстательной

железы (РПЖ) и повышение эффективности действия ингибиторов CYP 17 [4, 5]. В исследовании III фазы COU-AA-301 лечение абиратерона ацетатом в сочетании c преднизолоном привело к достоверному увеличению ОВ по сравнению c приемом плацебо (+4,6 мес, относительный риск (ОР) 0,74) у больных метастатическим КРРПЖ, ранее получавших доцетаксел [6]. На основании полученных данных абиратерона ацетат в сочетании c преднизолоном был зарегистрирован более чем в 60 странах для лечения метастатического КРРПЖ после химиотерапии доцетакселом. В 2012 г. показания для назначения абиратерона были расширены и в настоящее время включают также больных КРРПЖ c метастазами, не получавших ранее доцетаксел [7]. В ходе мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования COU-AA-301 пациенты (n = 1195) были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы применения преднизолона в дозе 5 мг 2 раза в сутки в сочетании c абиратероном (n = 797) или c плацебо (n = 398). У 67 % мужчин имелись радиологические признаки прогрессирования РПЖ до включения в исследова53

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 1. Характеристики пациентов c висцеральными метастазами и без таковых, получавших различные виды лечения в ходе исследования COU-AA-301 С висцеральными метастазами

Без висцеральных метастазов

Показатель Метастатическое поражение, %: кости лимфатические узлы печень легкие

АА + Р (n = 253)

P (n = 99)

AA + P (n = 544)

P (n = 299)

86 49 35 42

88 44 29 46

91 44 – –

88 41 – –

Статус 2 по шкале ECOG, %

Выраженный болевой синдром, %

Радиологическая прогрессия, %

153,3

178,5

123,8

129,2

5 3 13

9 7 10

5 – –

6 – –

ПСА, нг/мл (медиана) Циркулирующие опухолевые клетки, медиана: только легочные М+ только печеночные М+

Примечание. Здесь и в табл. 2–4: AA+P – абиратерона ацетат + преднизолон, Р – плацебо + преднизолон. ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group. Статус 2 означает, что у пациента есть симптомы заболевания, но пациент проводит в постели < 50 % времени; М+ – метастазы.

ние. При среднем сроке наблюдения 12,8 мес ОВ оказалась достоверно выше при приеме абиратерона по сравнению c плацебо (14,8 и 10,9 мес соответственно; ОР 0,65; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,54– 0,77; p < 0,001). Целый ряд других параметров также свидетельствовал о преимуществах терапии абиратероном перед плацебо: время до повышения уровня общего простатспецифического антигена (ПСА) (10,2 и 6,6 мес соответственно, p < 0,001), выживаемость без признаков прогрессирования болезни (5,6 и 3,6 мес, p < 0,001), а также снижение значения ПСА на фоне лечения (29 % и 6 %, p < 0,001). Побочные эффекты, связанные c влиянием на выработку гормонов надпочечников (задержка жидкости в организме, гипертензия, гипокалиемия), чаще отмечались при применении преднизолона c абиратероном, чем преднизолона c плацебо (55 % и 43 % соответственно, p < 0,001) [8]. В 2013 г. опубликованы данные эксплораторного анализа (post hoc) вышеуказанного исследования, целью которого было оценить эффективность лечения абиратерона ацетатом в сочетании c преднизолоном у подгруппы больных метастатическим КРРПЖ после химиотерапии доцетакселом при наличии висцеральных

метастазов (352 пациента c метастазами в печень или легкие; без включения больных c изолированным метастатическим поражением лимфатических узлов) [9]. Пациенты c висцеральными метастазами были в целом равномерно распределены в группы лечения, однако исходные характеристики заболевания оказались закономерно более неблагоприятными при наличии висцеральных поражений, особенно при печеночных метастазах (уровень общего ПСА крови, число циркулирующих опухолевых клеток и др.) (табл. 1). При наличии висцеральных метастазов медиана продолжительности лечения составила 5,5 мес в группе получавших абиратерона ацетат c преднизолоном и 3,1 мес в группе применения плацебо c преднизолоном; у пациентов без висцеральных поражений – 8,2 и 3,7 мес соответственно. Улучшение ОВ при лечении абиратерона ацетатом и преднизолоном оказалось сопоставимым у больных c висцеральными метастазами (4,6 мес) и без таковых (4,8 мес). Терапия сочетанием абиратерона ацетата c преднизолоном привела к достоверному уменьшению риска радиологической прогрессии заболевания или смерти у пациентов c висцеральными поражениями или без них (на 42 % и 30 % соответственно) (табл. 2).

Таблица 2. Результаты лечения больных c висцеральными метастазами и без висцеральных метастазов С висцеральными метастазами, % Показатель

Без висцеральных метастазов, % p

AA + P (n = 544)

P (n = 299)

8,3

0,1022 (0,79)

17,1

12,3%

< 0,0001 (0,69)

5,6

2,8

0,0002 (0,6)

5,9

5,1

< 0,0001 (0,68)

Значимое снижение уровня ПСА

< 0,0001

Объективный ответ (ОР; 95 % ДИ)

0,0058

0,001 (3,51)

АА + Р (n = 253)

P (n =99)

ОВ, медиана, мес (ОР; 95 % ДИ)

12,9

Выживаемость без признаков радиологической прогрессии, медиана, мес (ОР; 95 % ДИ)

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Таблица 3. Результаты лечения в зависимости от локализации висцеральных метастазов Изолированные легочные метастазы, % Показатель

АА + Р (n = 105)

ОВ (для всех), медиана, мес

P (n = 45)

АА + Р (n = 89)

ОВ (по группам), медиана, мес

Объективный ответ (ОР; 95% ДИ)

P (n = 29) 6,7

13,9

7,9

7,3

Изолированные легочные метастазы

Исходно зафиксированные объективные признаки заболевания

Изолированные печеночные метастазы, %

4,0

Изолированные печеночные метастазы

АА + Р

ОР

АА + Р

ОР

n = 74

n = 27

–

n = 73

n = 23

–

12,2

0,057

4,1

0,323

Примечание. NE – оценка не проводилась.

Таблица 4. Побочные эффекты лечения Пациенты с висцеральными метастазами, %

Пациенты без висцеральных метастазов, %

Показатель Побочные эффекты III–IV степени

АА + Р

С висцеральными метастазами/только поражение печени, %

Без висцеральных метастазов/только поражение печени, %

Отдельно оцененные побочные эффекты АА + Р (n = 88)

Р (n = 28)

АА + Р (n = 703)

Р (n = 366)

Задержка жидкости/отеки

36,4

28,6

32,6

23,5

Повышение уровня печеночных ферментов

19,3

14,3

10,2

8,5

Нарушения работы сердца

15,9

7,1

15,9

Гипокалиемия

15,9

7,1

18,3

9,3

Гипертензия

3,4

12,1

8,7

Независимо от наличия висцеральных метастазов частота объективного ответа на лечение оказалась достоверно выше в группе получавших абиратерона ацетат c преднизолоном по сравнению группой применения плацебо. ОВ также была продолжительнее в обеих группах пациентов, лечившихся абиратероном c преднизолоном. Вместе c тем у больных c изолированным метастатическим поражением печени отмечена меньшая медиана ОВ по сравнению c пациентами c легочными метастазами. Частота объективного ответа была также достоверно хуже при наличии метастазов в печень в сравнении с пациентами c метастазами в легкие (табл. 3). При оценке безопасности и переносимости терапии абиратерона ацетатом c преднизолоном побочные эффекты лечения III–IV степени тяжести достоверно не отличались у больных c висцеральными метастазами и у пациентов без них. Побочные эффекты, связанные c применением абиратерона ацетата (например, гипертензия, гипокалиемия, изменения печеночных тестов), закономерно отмечались чаще в группе пациентов, получавших исследуемый препарат (табл. 4).

Заключение У больных метастатическим КРРПЖ висцеральные метастазы являются одним из наиболее неблагоприятных факторов прогноза течения заболевания. Лечение сочетанием абиратерона ацетата c преднизолоном одинаково улучшает ОВ пациентов при наличии как висцеральных, так и невисцеральных метастазов. Абиратерона ацетат обладает выраженной противоопухолевой активностью, обеспечивающей статистически достоверное улучшение частоты объективного ответа, ПСАответа и выживаемости без признаков радиологической прогрессии у больных КРРПЖ c висцеральными метастазами, ранее получавших лечение доцетакселом [8– 11]. Полученные данные позволяют считать терапию абиратерона ацетатом в сочетании c преднизолоном эффективной у больных метастатическим КРРПЖ, включая особую категорию пациентов c метастазами в печень. Безопасность и переносимость лечения абиратероном c преднизолоном при наличии висцеральных поражений сходны c таковыми при описанном ранее лечении группы больных КРРПЖ c метастазами. 55

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Armstrong A.J., Garrett-Mayer E., de Wit R. et al.Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castration-resistant metastatic prostate cancer. Clinical Cancer Research 2010;16:203–11. 2. Kelly W.K., Halabi S., Carducci M. et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled phase III trial comparing docetaxel and prednisone with or without bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: CALGB 90401. J Clin Oncol 2012;30(13):1534–40. 3. O'Donnell A., Judson I., Dowsett M. et al. Hormonal impact of the 17alphahydroxylase/C (17,20)-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004;90(12):2317–25.

4. Dorff T.B., Crawford E.D. Management and challenges of corticosteroid therapy in men with metastatic castrate-resistant prostate cancer. Ann Oncol 2013;24(1):31–8. 5. Keizman D., Huang P., Carducci M.A., Eisenberger M.A. Contemporary experience with ketoconazole in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: clinical factors associated with PSA response and disease progression. Prostate 2012;72(4):461–7. 6. Fizazi K., Scher H.I., Molina A. et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(10):983–92. 7. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. Abiraterone in metastatic prostate cancer

without previous chemotherapy. N Engl J Med 2012;368:138–48. 8. De Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. NEJM 2011;364:1995–2005. 9. Suttman H., Mulders P., Molina A. et al. Eur Urol 2013; Suppl: abstr.105. 10. Schweizer M.T., Antonarakis E.S. Abiraterone and other novel androgendirected strategies for the treatment of prostate cancer: a new era of hormonal therapies is born. Ther Adv Urol 2012;4(4):167–78. 11. Huang X., Chau C.H., Figg W.D. Challenges to improved theraupeutics for metastatic castrate resistant prostate cancer: from recent successes and failures. J Hematol Oncol 2012;5:35.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Радикальная позадилонная простатэктомия: первый российский опыт 15-летнего наблюдения после операции Е.И. Велиев1, С.Б. Петров2, О.Б. Лоран1, Е.А. Соколов1, А.В. Серегин1, И.В. Лукьянов1 1Кафедра

2ФГБУ

урологии и хирургической андрологии ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва; «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС РФ, Санкт-Петербург Контакты: Егор Андреевич Соколов egsok@bk.ru

Прослежены результаты наблюдения первой в России большой серии пациентов после позадилонной радикальной простатэктомии (РПЭ) с максимальным сроком наблюдения более 15 лет. Ретроспективно изучены данные 1367 пациентов, перенесших РПЭ в клиниках урологии ВМА им. С.П. Кирова в период с 1997 по 2003 г. и РМАПО с 2001 по 2010 г. После исключения 626 пациентов, имевших неполный набор предоперационных/послеоперационных характеристик, период послеоперационного наблюдения < 6 мес, а также получавших неоадъювантную гормональную или лучевую терапию, в исследование включен 741 пациент. Медиана возраста на момент операции составила 64 года (интерквартильный ранг (IQR): 59–68), медиана простатспецифического антигена (ПСА) 8,7 нг/мл (IQR: 6,2–14), медиана наблюдения 65 мес (IQR: 50–87, максимальный срок наблюдения 189 мес). Из этих пациентов 30,2 % относились к группе низкого риска, 28,3 % – промежуточного и 41,5 % – высокого риска по D’Amico. Пяти-, 10- и 15-летняя безрецидивная выживаемость составила соответственно 80,3; 74,7; 66,7 %; 5-, 10- и 15-летняя раковоспецифическая выживаемость – 98,3; 95,9; 85,7 %; 5-, 10- и 15-летняя общая выживаемость – 92,5; 81,4 и 64,3 % соответственно. Значимыми прогностическими факторами развития биохимического рецидива являлись предоперационный уровень ПСА 10,1–20 нг/мл (p = 0,041), > 20 нг/мл (p = 0,003), патологическая стадия pT3b–4N0 (p = 0,006) и любая pT N1 (p = 0,003). Необходимы дальнейшие исследования с целью идентификации групп пациентов, наиболее выигрывающих от оперативного вмешательства. Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, биохимический рецидив, выживаемость Radical retropubic prostatectomy: The first Russian experience of 15-year follow-up after surgery E.I. Veliev1, S.B. Petrov2, O.B. Loran1, E.A. Sokolov1, A.V. Seregin1, I.V. Lukyanov1 of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow; 2A.M. Nikiforov All-Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Ministry of Emergency Situations of the Russian Federation, Saint Petersburg

1Department

The results of the maximum of more than 15 years of follow-up of Russia’s first large series of patients after radical retropubic prostatectomy (RPE) were traced. The data of 1367 patients who had undergone RPE at the Clinic of Urology, S.P. Kirov Military Medical Academy, in 1997 to 2003 and at the Clinic of Urology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, in 2001 to 2010 were retrospectively studied. After excluding 626 patients who had an incomplete set of preoperative/postoperative characteristics, a postoperative follow-up of < 6 months, neoadjuvant hormonal or radiation therapy, the trial included 741 patients. Their median age at surgery was 64 years (interquartile range (IQR): 59-68); median prostatespecific antigen (PSA), 8.7 ng/ml (IQR: 6.2-14); median follow-up, 65 months (IQR: 50-87; the maximum follow-up period, 189 months). Out of the 741 patients, 30.2, 28.3, and 41.5% were referred to as D’Amico classification low-, moderate-, and high-risk groups, respectively. Five-, 10-, and 15-year relapse-free survival rates were 80.3, 74.7, and 66.7%; 5-, 10-, and 15-year cancer-specific survival rates were 98.3, 95.9, and 85.7%; and 5-, 10-, and 15-year overall survival rates were 92.5, 81.4, and 64.3%, respectively. The significant predictors of biochemical recurrence were a preoperative PSA level of 10.1–20 ng/ml (p = 0.041), > 20 ng/ml (p = 0.003); pathological stage pT3b–4N0 (p = 0.006) and any stage pT N1 (p = 0.003). Further investigations are needed to identify groups of patients who will have the most benefit from surgery. Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, biochemical recurrence, survival

Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований среди мужского населения по всему миру. Так, в Европе заболеваемость составляет 214 случаев на 100 тыс. мужчин, превышая заболеваемость раком легкого и колоректальным раком [1], а в России прирост вновь выявленных случаев за 10 лет составил более 150 % [2]. Впервые радикальная простатэктомия (РПЭ) в России выполнена промежностным доступом

Э.Г. Салищевым в 1896 г. [3], в США первая промежностная простатэктомия выполнена в 1904 г. H.H. Young [4]. Позадилонный доступ предложен T. Millen в 1947 г. [5]. Однако по причине серьезных побочных эффектов (импотенция практически у всех пациентов, недержание мочи у большинства, жизнеугрожающие кровотечения при позадилонном доступе) РПЭ для лечения РПЖ использовалась лишь спорадически. Прогресс в изучении венозной анатомии 57

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

малого таза [6], хирургической анатомии кавернозных нервов [7] и наружного уретрального сфинктера [8] позволил разработать технику, получившую название анатомической РПЭ [9]. Методика операции, предложенной и впервые выполненной P.С. Walsh в 1982 г., позволила существенно снизить морбидность и улучшить функциональные послеоперационные исходы, поспособствовав широкому принятию метода в качестве стандарта лечения локализованного РПЖ. Первые отдаленные результаты продемонстрировали высокую эффективность РПЭ в отношении онкологического контроля и качества жизни пациентов [10], а в 2012 г. J.K. Mullins и соавт. опубликовали данные более чем 25-летнего послеоперационного наблюдения [11]. В РФ широкое распространение РПЭ началось со 2-й половины 1990-х годов, и настоящая работа представляет онкологические результаты и отражает первый российский опыт 15-летнего наблюдения пациентов после оперативного вмешательства. Материалы и методы Ретроспективно изучена база данных, содержащая информацию о 1367 пациентах, перенесших позадилонную РПЭ c тазовой лимфаденэктомией в клиниках урологии ВМА им. С.П. Кирова в период c 1997 по 2003 г. и урологии и хирургической андрологии РМАПО c 2001 по 2010 г. После исключения 626 пациентов, имевших неполный набор предоперационных/послеоперационных характеристик, период послеоперационного наблюдения < 6 мес, а также получавших неоадъювантную гормональную или лучевую терапию, в исследование включен 741 пациент (медиана возраста на момент операции составила 64 года, медиана предоперационного уровня простатспецифического антигена (ПСА) – 8,7 нг/мл). Стадирование заболевания проводилось согласно классификации TNM 2002 г. (пациенты, перенесшие РПЭ до 2002 г., были рестадированы). Гистологическая оценка после биопсии ПЖ/РПЭ проводилась в ГКБ им. С.П. Боткина либо в МНИОИ им. П.А. Герцена. Включенные в исследование 199 пациентов оперированы до 2006 г., таким образом, определение суммы баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) проводилось без учета поправок, принятых в 2005 г. на международной конференции урологических патологов (Сан-Антонио, США). С учетом предоперационных данных все пациенты были распределены по группам риска D’Amico [12]. Характеристики 224 (30,2 %) пациентов соответствовали низкой группе риска по D’Amico, 210 (28,3 %) – промежуточной и 307 (41,5 %) – высокой. Нервосберегающая техника применялась у пациентов группы низкого риска при сохраненной базовой эректильной функции. Контроль уровня ПСА после операции проводился каждые 3 мес в течение первого года, затем каждые 6 мес в течение 3 лет и далее ежегодно. Биохимический рецидив 58

определялся при повышении уровня ПСА после оперативного лечения > 0,2 нг/мл минимум в 2 последовательных измерениях либо при начале адъювантной терапии при распространенном заболевании. Безрецидивная (БРВ), общая (ОВ) и раковоспецифическая (РСВ) выживаемость оценивались по методу Каплана– Майера c использованием log-rank-теста для сравнения групп риска. Одновариантный и мультивариантный регрессионный анализ относительных рисков Кокса использовался для определения прогностической значимости различных факторов в отношении биохимического рецидива. Значение p < 0,05 считалось достоверным. Для статистической обработки информации использовалось программное обеспечение WizardPro 1.3.5 (Mckinney, TX, USA) и GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc, La Jolla, CA, USA). Результаты Клинические и послеоперационные характеристики пациентов представлены в табл. 1 и 2. Возраст 441 (59,5 %) пациента на момент операции был 65 лет и менее, 300 (40,5 %) – более 65 лет. Более 2/3 пациентов относились к группе промежуточного или высокого риска по D’Amico. Миграция индекса Глисона после операции в сторону увеличения имела место у 130 (17,5 %), в сторону уменьшения – у 56 (7,6 %) Таблица 1. Клинические характеристики пациентов Показатель

Медиана

IQR*

Возраст, лет

59–68

Предоперационный уровень ПСА, нг/мл

8,7

6,2–14

Плотность ПСА, нг/мл/см3

0,211

0,132–0,353

Объем ПЖ, см3

30–64

Клиническая стадия: cT1 cT2 cT3

203 463 75

27,4 62,5 10,1

Индекс Глисона после биопсии: <6 7 (3+4) 7 (4+3) >8

574 85 41 41

77,5 11,5 5,5 5,5

Группа риска по D’Amico [11]: низкая промежуточная высокая

224 210 307

30,2 28,3 41,5

Нервосбережение: двухстороннее одностороннее нет

49 38 654

6,6 5,1 88,3

* IQR – интерактивный ранг.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Таблица 2. Послеоперационные характеристики пациентов Показатель

2’2013

Патологическая стадия: pT2N0 pT3aN0 pT3b-4N0 Любая pTN1

532 100 55 54

71,8 13,5 7,4 7,3

Индекс Глисона после операции: 6 7 (3+4) 7 (4+3) 8

508 117 53 63

68,6 15,8 7,1 8,5

Хирургический край: положительный отрицательный

137 604

18,5 81,5

Медиана

IQR

65 15 52

50–87 6–24 36–82

Биохимический рецидив: есть нет

154 587

20,8 79,2

Смертность: от РПЖ, IQR от других причин

19 48

2,5 6,5

Послеоперационное наблюдение, мес Время до рецидива, мес Время до смерти, мес

ОНКОУРОЛОГИЯ

пациентов. Стадия pT3aN0 выявлена у 13,5 %, pT3b– 4N0 – у 7,4 %, поражение лимфатических узлов – у 7,3 % пациентов. Положительный хирургический край определен у 137 (18,5 %) пациентов. При медиане наблюдения 65 мес (IQR (интерквартильный ранг): 50–87, максимальный срок наблюдения 189 мес) биохимический рецидив выявлен в общей сложности у 154 (20,8 %) пациентов (рис. 1а). Пяти-, 10- и 15-летняя БРВ составила 80,3; 74,7 и 66,7 % соответственно. Медиана времени до развития биохимического рецидива равнялась 15 мес (IQR: 6–24). Пяти-, 10- и 15-летняя РСВ составила 98,3; 95,9 и 85,7 % (рис. 1б). После стратификации пациентов по группам риска 5-летняя БРВ составила 97,9; 84,7 и 61,4 %, 10-летняя БРВ – 92,3; 81,8 и 54,8 % в группах низкого, промежуточного и высокого риска соответственно (рис. 2а). Десятилетняя РСВ составила 100; 96,4 и 92,3 % (рис. 2б). При одновариантном анализе Кокса значимыми факторами биохимического рецидива являлись предоперационное значение ПСА, плотность ПСА, предоперационный и послеоперационный индекс Глисона, клиническая и патологическая стадии заболевания, статус хирургического края (табл. 3). Значимые факторы были включены в мультивариантный анализ, при котором выявлена прогностическая ценность в отношении развития биохимического рецидива таких характеристик, как уровень ПСА 10,1–20 нг/мл

Рис. 1. БРВ (а) и РСВ (б) пациентов после РПЭ

Рис. 2. БРВ (а) и РСВ (б) пациентов по группам риска D’Amico

(p = 0,041), > 20 нг/мл (p = 0,003), стадия pT3b–4N0 (p = 0,006) и любая стадия pT N1 (p = 0,003). Результаты мультивариантного анализа приведены в табл. 4. Всего за время наблюдения умерли 67 (9%) пациентов. Пяти-, 10- и 15-летняя ОВ составила 92,5; 81,4 и 64,3 % соответственно (рис. 3). Медиана времени до смерти составила 52 мес (IQR: 36–82). РПЖ был при59

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 3. Одновариантный анализ Кокса. Факторы риска биохимического рецидива Показатель

ОР (95 % ДИ) **

1 0,964

– 0,840

Уровень ПСА: < 10 нг/мл* 10,1 – 20 нг/мл >20 нг/мл

1 2,373 (1,548–3,635) 5,657 (3,584–8,93)

– < 0,001 < 0,001

Плотность ПСА: < 0,15 нг/мл/см3* > 0,15 нг/мл/см3

1 3,604 (2,125–6,114)

– < 0,001

Объем ПЖ, см3: >40 см3* < 40 см3

1 1,278 (0,809–2,021)

– 0,166

Клиническая стадия: cT1* cT2 cT3

1 2,806 (1,588–4,96) 7,759 (4,068–14,799)

– < 0,001 < 0,001

Индекс Глисона после биопсии: < 6* 7(3+4) 7(4+3) >8

1 2,617 (1,629–4,203) 3,5 (1,951–6,279) 4,025 (2,293–7,064)

– < 0,001 < 0,001 < 0,001

Возраст: < 65 лет* >65 лет

фективность в отношении онкологического контроля: так, в работе M. Han и соавт. 5-, 10- и 15-летняя БРВ составила 84, 74 и 66 %, а 5-, 10- и 15-летняя РСВ – 99, 96 и 90 % соответственно[13]. Пациенты, включенные в данное исследование, были оперированы в период c 1982 по 1999 г., и в качестве одного из ограничений работы авторы отмечают тот факт, что заболевание у части больных диагностировано до наступления «эры ПСА» и, таким образом, потенциально имело более распространенный характер. В другом крупном исследовании K.A. Roehl и соавт. c медианой наблюдения 65 мес 10-летняя БРВ, РСВ и ОВ равнялись 68, 97 и 83 % соответственно [14]. По последним данным урологической клиники университета Johns Hopkins, опубликованным в 2012 г., 10-, 15-, 20- и 25-летняя БРВ после РПЭ составляет 82, 78, 74 и 68 %, 10-, 15-, 20и 25-летняя РСВ – 97,4, 94, 90 и 86 % соответственно [11]. Недавние исследования, выполненные в странах, где широкое освоение РПЭ началось со 2-й половины 1990-х годов, также продемонстрировали удовлетвориТаблица 3. Мультивариантный анализ Кокса. Факторы риска биохимического рецидива Характеристика

Периневральная инвазия: нет* да

1 1, 173 (0,769–1,64)

– 0,328

Патологическая стадия: pT2N0* pT3aN0 pT3b-4N0 любая pT N1

1 3,129 (1,898–5,159) 5,69 (3,348–9,67) 8,306 (5,07–13,61)

– < 0,001 < 0,001 < 0,001

Индекс Глисона после операции: < 6* 7(3+4) 7(4+3) >8

1 2,758 (1,724–4,411) 5,218 (3,077–8,848) 4,975 (3,011–8,22)

– < 0,001 < 0,001 < 0,001

Хирургический край: отрицательный* положительный

1 4,296 (2,976–6,21)

– < 0,001

Примечание. ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал. * Референсная группа.

чиной смерти у 19 (2,5 %) мужчин. У 30 (4 %) больных причиной смерти стали сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии и др.), у 13 (1,8 %) – другие онкологические заболевания (в 4 случаях – рак легких, в 3 – колоректальный рак, в 2 – рак желудка, в 1 – рак почки и в 1 – опухоль головного мозга), у 2 (0,3 %) – травма и у 4 (0,5 %) – другие причины. Обсуждение Первые результаты 15-летнего наблюдения после РПЭ продемонстрировали удовлетворительную эф60

ОР (95 % ДИ)

Уровень ПСА:  10 нг/мл* 10,1 – 20 нг/мл 20 нг/мл

1 1,625 (1,02–2,588) 2,249 (1,306–3,871)

– 0,041 0,003

Клиническая стадия: cT1* cT2 cT3

1 1,54 (0,835–2,841) 1,651 (0,771–3,536)

– 0,166 0,196

Индекс Глисона после биопсии:  6* 7 (3+4) 7 (4+3) 8

1 1,447 (0,829–2,525) 1,362 (0,666–2,784) 1,163 (0,555–2,437)

– 0,193 0,397 0,689

Патологическая стадия: pT2N0* pT3aN0 pT3b-4N0 любая pT N1

1 1,626 (0,921–2,871) 2,393 (1,279–4,478) 2,694 (1,404–5,166)

– 0,093 0,006 0,003

1 1,293 (0,742–2,255) 1,93 (0,988–3,772) 1,725 (0,891–3,34)

– 0,364 0,054 0,105

Индекс Глисона после биопсии: < 6* 7 (3+4) 7 (4+3) >8

1 2,617 (1,629–4,203) 3,5 (1,951–6,279) 4,025 (2,293–7,064)

– < 0,001 < 0,001 < 0,001

Хирургический край: отрицательный* положительный

1 1,549 (0,964–2,491)

– 0,070

Индекс Глисона после операции:  6* 7 (3+4) 7 (4+3) 8

*Референсная группа.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 3. ОВ пациентов после РПЭ

тельные результаты: в исследовании S.C. Kim и соавт. 5- и 10-летняя БРВ составила 73,2 и 66,2 %, в работе М.А. Roder и соавт. – 71,7 и 63,2 %, 5-летняя БРВ, по данным В.А. Черняева и др. – 78,7% [15–17]. Наше исследование, отражающее первый российский опыт 15-летнего наблюдения пациентов после РПЭ, характеризуется высокой долей пациентов группы промежуточного и высокого риска (более 2/3) и показало схожие c первым мировым 15-летним опытом наблюдения после РПЭ (Johns Hopkins University) 5-, 10и 15-летние отдаленные онкологические результаты. В оригинальной работе D’Amico и соавт. [12] 5-летняя БРВ составила 85, 60 и 30 % в группах низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. При дальнейшем наблюдении 10-летняя БРВ равнялась 83, 46 и 29 % [18]. В исследовании S.A. Boorjian и соавт. продемонстрирована 10-летняя БРВ, равная 82, 65 % и 55 % [19]. В нашей работе 10-летняя выживаемость без биохимического рецидива в группах низкого, промежуточного и высокого риска составила соответственно 92,3; 81,8 и 54,8 %.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Во многих работах имеется указание на прогностическую значимость предоперационного уровня ПСА, клинической стадии, пред- и послеоперационного индекса Глисона, патологической стадии и статуса хирургического края в отношении развития биохимического рецидива после РПЭ [20–22]. В нашем исследовании мультивариантный анализ продемонстрировал прогностическую ценность в отношении биохимического рецидива предоперационного уровня ПСА 10,1–20 нг/мл (p = 0,041), > 20 нг/мл (p = 0,003), а также патологической стадии pT3b–4N0 (p = 0,006) и любой pT N1 (p = 0,003). По данным J.B. Eifler и соавт., РПЖ стал причиной только 26,7 % всех случаев смерти мужчин, перенесших РПЭ, а практически в половине случаев причиной смерти явилось другое онкологическое заболевание [23]. По нашим данным, наиболее частой причиной смерти пациентов после РПЭ является сердечно-сосудистая патология (4 % случаев смерти в группе исследования, 44,8 % всех смертных случаев), что указывает на необходимость тщательного обследования и оценки кардиологических рисков при отборе пациентов для РПЭ. Заключение Позадилонная РПЭ демонстрирует хорошие отдаленные онкологические результаты на большой серии пациентов c РПЖ преимущественно промежуточного и высокого риска. Однако несмотря на отличную РСВ, 1/3 пациентов имеет риск развития рецидива к 15-летнему сроку после операции. Тщательная оценка общего соматического статуса необходима при отборе пациентов c РПЖ, особенно группы низкого риска, для РПЭ. Необходимы дальнейшие исследования c целью идентификации групп пациентов, наиболее выигрывающих от оперативного вмешательства.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bosetti C., Bertuccio P., Chatenoud L. et al. Trends in mortality from urologic cancers in Europe, 1970–2008. Eur Urol 2011;60:1–15. 2. Чиссов В.И., Русаков И.Г. Заболеваемость раком предстательной железы в Российской Федерации. Экспериментальная и клиническая урология 2011;(2–3):6–7. 3. Салищев Э.Г. Полное иссечение предстательной железы с нижними частями семенных пузырьков и двух нижних третей прямой кишки при раке их. Хирургическая летопись 1896, №5. 4. Young H.H. Conservative perineal prostatectomy: the results of two years experience and report of seventy-five cases. Ann Surg 1905;41:549–557.

5. Millin T. Retropubic prostatectomy. J Urol 1948;59:267–74. 6. Reiner W.G., Walsh P.C. An anatomical approach to the surgical management of the dorsal vein and Santorini’s plexus during radical retropubic surgery. J Urol 1979;121:198–200. 7. Walsh P.C., Donker P.J. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128:492–7. 8. Oelrich T.M. The urethral sphincter muscle in the male. Am J Anat 1980;158:229–46. 9. Walsh P.C., Lepor H., Eggleston J.C. Radical prostatectomy with preservation of sexual function: anatomical and pathological considerations. Prostate 1983;4:473–85.

10. Walsh P.C., Partin A.W., Epstein J.I. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol 1994;152:1831–6. 11. Mullins J.K., Feng Z., Trock B.J. et al. The impact of anatomical radical retropubic prostatectomy on cancer control: the 30-year anniversary. J Urol 2012;188:219–24. 12. D’Amico A.V., Whittington R., Malkowicz B.S. et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1988;280:969–74. 13. Han M., Partin A.W., Pound C.R. et al. Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomic

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001;28:555–65. 14. Roehl K.A., Han M., Ramos C.G. et al. Cancer progression and survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3,478 consecutive patients: long-term results. J Urol 2004;172:910–4. 15. Kim S.C., Jeong I., Song C. et al. Biochemical recurrence-free and cancer-specific survival after radical prostatectomy at a single institution. Korean J Urol 2010;51:836–42. 16. Roder M.A., Berg K.D., Gruschy L. et al. First Danish single-institution experience with radical prostatectomy: biochemical outcome in 1200 consecutive patients. Prostate Cancer 2011, 2011: doi:10.1155/2011/236357.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы 17. Черняев В.А., Матвеев В.Б., Волкова М.И. и др. Факторы прогноза биохимического рецидива локализованного и местно-распространенного рака простаты после радикальной простатэктомии. Онкоурология 2012;4:58–64. 18. D’Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B. et al. Predicting prostate specific antigen outcome preoperatively in the prostate specific antigen era. J Urol 2001;166:2185–8. 19. Boorjian S.A., Karnes R.J., Rangel .LJ. et al. Mayo Clinic validation of the D’Amico risk group classification for predicting survival following radical prostatectomy. J Urol 2008;179:1354–61. 20. Blute M.L., Bergstralh E.J., Iocca A. et al. Use of Gleason score, prostate specific

antigen, seminal vesicle and margin status to predict biochemical failure after radical prostatectomy. J Urol 2001;165:119–25. 21. Stephenson A.J., Scardino P.T., Eastham J.A. et al. Postoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2005;23:7005–12. 22. Hull G.W., Rabbani F., Abbas F. et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002;167:528–34. 23. Eifler J.B., Humphreys E.B., Agro M. et al. Causes of death after radical prostatectomy at a large tertiary center. J Urol 2012;188:798–802.

Опухоли яичка

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Влияние задержки диагностики на догоспитальном этапе на результаты лечения больных с герминогенными опухолями яичка в Санкт-Петербурге А.К. Носов1, Э.М. Мамижев1, С.А. Рева1, Р.В. Новиков2, А.В. Воробьев1, Г.И. Гафтон1, С.Б. Петров1 1

ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ»; ФКУЗ «3-й военный госпиталь внутренних войск МВД РФ», Санкт-Петербург Контакты: Сергей Александрович Рева sgreva79@mail.ru

За последние четверть века герминогенные опухоли (ГО) стали одним из немногих онкологических заболеваний, при которых возможно высокоэффективное лечение. Однако сохраняется недостаточная осведомленность молодых мужчин и врачей общей практики о герминогенных опухолях, что часто является причиной поздней обращаемости и возможных диагностических ошибок. Сокращение времени от обращения пациента до окончательной постановки диагноза может способствовать диагностике ГО яичка на ранних стадиях, уменьшению объема необходимых лечебных мероприятий и улучшению показателей выживаемости больных. Ключевые слова: герминогенная опухоль, яичко, задержка диагностики, выживаемость Impact of delayed prehospital diagnosis on the results of treatment in patients with germinogenic testicular tumors in Saint Petersburg A.K. Nosov1, E.M. Mamizhev1, S.A. Reva1, R.V. Novikov2, A.V. Vorobyev1, G.I. Gafton1, S.B. Petrov1 1N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of the Russian Federation; 2Third Military Hospital of Interior Troops, Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation, Saint Petersburg Over the past quarter-century germ cell tumors are one of the few cancers for which highly effective treatment is found. However there is a lack of awareness of young men and general practitioners about germ cell tumors which is often cause of late medical aid appealability and potential diagnostic errors. Reducing the time between patient's medical aid appealability and final diagnosis may contribute to the diagnostics of germ cell tumors in the early stages, reducing the amount of treatment and improving survival rates. Key words: germ cell tumor, testis, diagnostic delay, survival

Введение Герминогенные опухоли (ГО) являются достаточно редкой патологией, составляя 1–1,5 % всех онкологических заболеваний мужчин и 5 % среди новообразований урогенитальной системы [1, 2]. Однако высокая заболеваемость и смертность в социально значимом возрасте (средний возраст пациентов 35 лет) определяют важность проблемы для специалистов [3]. В то же время данный вид опухолей стал одним из онкологических заболеваний, в лечении которых за прошедшие 3 десятилетия отмечен значительный прогресс [4]. Одновременно c появлением высокоэффективных схем химиотерапии встал вопрос о влиянии задержки диагностики на госпитальном этапе на выживаемость пациентов [5]. Этот период определяется как время от появления первых симптомов до дня установки диагноза и может зависеть от недостаточной осведомленности мужчин и врачей общей практики об этом заболевании, приводящей к поздней обращаемости, увеличению срока до направления пациентов в специализированные лечебные учреждения и часто служащей

причиной возможных диагностических ошибок [6]. S.M. Ware и соавт. в 1980 г. и G.J. Bosl и соавт. в 1981 г. впервые обратили внимание на то, что задержка на диагностическом этапе коррелирует со стадией заболевания [7, 8]. Однако не все исследователи данного вопроса согласны c тем, что задержка диагностики влияет на клинический исход. [9–11]. В ходе исследования E. Huighe и соавт. выявлена взаимосвязь между задержкой диагностики и выживаемостью только при несеминомных герминогенных опухолях яичка (НГОЯ), но не при семиномных (СГОЯ) [6]. K.P. Dieckman в своем комментарии к этой работе отметил, что такой на первый взгляд четкий параметр, как диагностический интервал, при более внимательном рассмотрении может быть обманчивым и назвал задержку диагностики аналитической химерой, которую трудно сопоставить c выживаемостью [12]. В нашем ретроспективном исследовании произведен анализ догоспитального обследования пациентов, возможных причин задержки диагностики и ее влияния на выживаемость в зависимости от стадии и патоморфологии. 63

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Опухоли яичка

Цели исследования – определение длительности задержки диагностики при ГО яичка в зависимости от гистологического строения и стадии, оценка влияния длительности задержки диагностики на выживаемость пациентов. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ историй болезни 294 пациентов, проходивших лечение в стационарах города в период c 1998 по 2011 г., а также их анкетирования на момент последнего обращения к врачу. Из них 168 (57,1%) составили больные НГОЯ и 126 (42,9 %) – больные семиномой яичка. Средний возраст пациентов составил 34 года (от 16 до 65 лет). Обследование проводилось согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) 2011 г. и включало в себя определение уровня опухолевых маркеров – α-фетопротеина (АФП), β-хорионического гонадотропина (ХГЧ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) мошонки, компьютерной томографии (КТ) грудной, брюшной полости и малого таза. Для оценки влияния действий пациента и врача на своевременность установки диагноза были выделены 3 периода: время от появления первых симптомов и/или подозрения на новообразование яичка до обращения к врачу общей лечебной сети, время от первого обращения до орхфуникулэктомии и срок от хирургического этапа лечения до окончательной постановки диагноза. Анализ влияния этих интервалов на стадию заболевания и выживаемость проводился при помощи log-rankтеста для определения независимых прогностических факторов, регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса, метода селекции переменных forward stepwise. Статистическую обработку данных осуществляли c использованием пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc., Чикаго, США). С учетом большого разброса временных показателей средние значения статистически неинформативны, в связи c чем для оценки периодов была использована медиана длительности этих промежутков. Результаты При анализе симптомов заболевания на момент обращения пальпируемое образование яичка выявлено в 91,2 % случаев, сопровождающееся болью в мошонке в 48,8 %, боль в мошонке как единственный симптом отмечен в 8,2 %. Другие проявления отражали распространенность опухолевого процесса: симптомы интоксикации – 12,5 %, боль другой локализации – 15,9 %, пальпируемые лимфатические узлы (ЛУ) – 15,1 %. Медиана времени от появления первых симптомов до постановки окончательного диагноза составила 64

14 ± 2,4 нед в общей группе больных ГО яичка, у больных семиномой – 17 ± 4,9 нед и при НГОЯ – 13 ± 2,2 нед. Медиана времени от появления первых симптомов и/или подозрения на новообразование яичка до обращения пациента к врачу составила 9,5 ± 2,4 нед, от первого обращения до орхфуникулэктомии – 3 ± 0,9 нед и от хирургического лечения до окончательной постановки диагноза – 2 ± 0,5 нед. Для семиномы эти интервалы времени составили соответственно 11 ± 2,7; 4 ± 1,4 и 2 ± 0,4 нед, а для НГОЯ соответственно 9 ± 2,1; 3 ± 1,1 и 2 ± 0,9 нед. Все различия в указанных интервалах на догоспитальном этапе оказались статистически значимыми (p < 0,05). При распределении пациентов по стадиям заболевания медиана времени от первых симптомов и/или подозрения на новообразование яичка до окончательной постановки диагноза в общей группе составила для больных c I стадией 13 ± 4,2 нед, со II стадией 23 ± 6,7 и c III стадией 21± 4,1 нед соответственно; при семиноме: для больных c I стадией 14 ± 2,4 нед, со II стадией 25 ± 2,5 и c III стадией 28 ± 6,5нед; при НГОЯ: c I стадией 10 ± 2,6 нед; со II стадией 21 ± 6,1 и c III стадией 21 ± 5,2 нед (табл. 1). Таблица 1. Медиана времени задержки диагностики и ее влияния на стадию заболевания

Группа

I стадия (недели)

II стадия (недели)

III стадия (недели)

Критерий достоверности Стьюдента

Общая группа

13,0

23,5

24,3

0,001

Несеминома

10,0

21,0

0,000

Семинома

14,0

25,5

28,0

0,001

При статистическом анализе была выявлена достоверная зависимость стадии заболевания от времени диагностической задержки, как для общей группы больных c ГО (р < 0,001), так и для больных семиномой (р = 0,001) и НГОЯ (р < 0,001). Анализ результатов предоперационного обследования пациентов c ГО яичка показал, что УЗИ мошонки выполнено только у 40 %, КТ органов брюшной полости – у 45,1 %, КТ грудной клетки – у 29,8 %, МРТ малого таза – у 12,9 % больных. Рекомендуемый объем определения сывороточных маркеров (АФП, β-ХГЧ и ЛДГ) полностью выполнен в 14,9 % случаев: АФП и β-ХГЧ до операции – в 53,9 %, после операции – в 61,7 %; ЛДГ, как один из важных диагностических маркеров, исследована до операции в 14,9 %, после – в 22,0 % случаях. Пятилетняя выживаемость в общей группе больных c ГО яичка составила 88,1 %, для семиномы –

Опухоли яичка

Рис. 1. Расчет влияния поздней диагностики на стадию заболевания в общей популяции по методу Каплана–Майера

Рис. 3. Расчет влияния поздней диагностики на стадию заболевания в группе больных с СГОЯ по методу Каплана–Майера

90,4 % и 87,5 % – при НГОЯ. В нашем исследовании статистический анализ достоверно показал влияние времени от первого обращения к врачу до окончательной постановки диагноза на выживаемость пациентов в общей группе (р < 0,004) (рис. 1), и при НГОЯ (р = 0,001) (рис. 2). В группе пациентов c семиномой такой корреляции не выявлено (р = 0,79) (рис. 3). При этом в группе больных c НГОЯ отмечено ухудшение выживаемости как между больными c установленным окончательным диагнозом в течение 1–3 мес и 4–6 мес от обращения, так и между больными c верификацией в 4–6 мес и более от момента обращения. Обсуждение Ежегодно в России регистрируется около 1,5 тыс. (1479 больных в 2010 г.) новых случаев злокачественных новообразований яичка (С62). Грубый показатель по России составляет 2,25 0/000 (2010 г.) [1, 14, 15].

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Рис. 2. Расчет влияния поздней диагностики на стадию заболевания в группе больных с НГОЯ по методу Каплана–Майера

Наивысший уровень стандартизированного показателя зарегистрирован в 2010 г. в Камчатском крае (4,06 0/000), Карелии (3,64 0/000), Сахалинской области (3,25 0/000). В Санкт-Петербурге в 2010 г. учтено 47 новых случаев ГО яичка (грубый показатель 2,28 0/000, стандартизированный – 1,70 0/000) [14]. По уровню заболеваемости раком яичка СанктПетербург в 2010 г. занял 60-е место среди 81 региона России. В Санкт-Петербурге, как и в большинстве развитых стран Европы и США, в последние десятилетия отмечается рост уровня заболеваемости ГО яичка c процентом прироста в абсолютных цифрах за период c 1980 по 2008 г. 67,9 %. Однако при значительном приросте заболеваемости уровень общей выживаемости в Санкт-Петербурге остается на 25 % ниже, чем в США и странах Европы (табл. 2). Низкий уровень выживаемости больных ГО яичка прежде всего обусловлен поздней диагностикой. Стадия заболевания остается основным фактором прогноза и выбора необходимого объема лечения [13]. При поздних стадиях выживаемость больных ГО яичка достоверно снижается (табл. 3). До сих пор в Санкт-Петербурге диагностика ранних форм заболевания (I стадии) на 45,3 % ниже, чем в США, и на 32,2% ниже, чем в странах Европы (табл. 4). Таблица 2. Общая выживаемость (%) больных с ГО яичка в Санкт-Петербурге, США и Европе за период с 2002 по 2003 г. [3, 14, 16] Выживаемость Территория 1-летняя

5-летняя

Санкт-Петербург

87,06

79,8

Европа

98,2

95,6

США

98,6

95,7

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Опухоли яичка

Таблица 3. Наблюдаемая выживаемость (%) больных с ГО яичка (2002–2003 гг.) в зависимости от стадии заболевания в Санкт-Петербурге [14] Выживаемость

III

IV*

Стадия не уточнена

1-летняя

100,0

89,7

78,6

45,8

88,9

3-летняя

100,0

79,5

64,3

18,2

78,8

5-летняя

100,0

76,9

64,3

18,2

66,7

* Стадия указана по данным сведений из медицинских учреждений Санкт-Петербурга. Таблица 4. Распределение (%) по стадиям больных с ГО яичка на момент установления диагноза в Санкт-Петербурге, США и Европе [3, 14, 16] Стадия

США 1996– 2003 гг.

Европа 1996– 2003 гг.

Санкт-Петербург 1994– 1997 гг.

1998– 2001 гг.

2002– 2003 гг.

56,9

5,4

19,7

24,7

27,6

42,7

35,3

40,2

III

15,5

27,0

22,5

14,4

IV*

–

16,2

17,3

11,3

Без ста1 – 8,6 5,2 9,2 дии * Стадия указана по данным сведений из медицинских учреждений Санкт-Петербурга.

Проведенная в нашем исследовании дискретная оценка времени от первых симптомов до окончательного стадирования демонстрирует, что основная задержка диагностики происходит за счет позднего обращения пациентов за медицинской помощью (до 11 нед) и на неспециализированном врачебном этапе (до 4 нед). На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что врачам первичного звена следует как можно раньше направлять больных c подозрением на ГО яичка в специализированный онкологический стационар, а не стремиться самостоятельно проводить обследование и выполнять орхфуникулэктомию и только после этого рекомендовать обратиться к онкологу. Это позволит значительно сократить время от обращения за медицинской помощью до орхфуникулэктомии, которая должна быть выполнена в течение нескольких дней после первого осмотра врачом. В проведенной нами работе стадия заболевания достоверно зависела от времени задержки диагностики, однако влияние этого фактора на выживаемость продемонстрировано только для пациентов c НГОЯ. Вероятно, это связано c более агрессивным течением онкологического процесса, чем при СГОЯ. Недостаточность знаний и несерьезное отношение к данной патологии врачей медицинских учреждений Санкт-Петербурга подтверждается и тем, что у 9,2 % пациентов стадирование не проводилось вообще, а в 11,3 % выставлена IV стадия болезни, в то время как 66

такая рубрика вообще отсутствует в классификации TNM (2009 г., 7-е издание). Таким образом, более чем у каждого 5-го больного c ГО яичка на момент постановки диагноза и начала лечения истинная стадия болезни остается неизвестной, что делает невозможным выбор правильного лечения. Более 90 % ГО у мужчин представлены новообразованиями яичка, т.е. могут быть отнесены к опухолям наружной локализации, доступным осмотру и пальпации. Тем не менее на момент обращения к врачу только у 40 % больных процесс ограничен яичком; у большинства пациентов лечение начинается при наличии метастатического поражения забрюшинных ЛУ (40 %) и отдаленных метастазов (20 %) [6]. По данным Б.П. Матвеева (2001), ситуация представляется еще более мрачной – из 798 больных c опухолью яичка, направленных в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, только 155 (19,5 %) поступили c I и II стадией заболевания [13]. В последние годы в Санкт-Петербурге отмечается некоторое увеличение числа больных c ГО яичка в I стадии (см. табл. 3), что, по всей видимости, связано c более серьезным отношением молодых мужчин к своему здоровью, а также c повышением осведомленности врачей об этом заболевании. Однако эти цифры еще далеки от зарубежных показателей, что требует активного привлечения внимания к данной патологии, как населения, так и врачей первичного звена. «Задержка на диагностическом этапе» – распространенный термин в зарубежной литературе. Так, S.S. Connolly и соавт. выделили 2 этапа задержки диагностики (DD, diagnostic delay) – симптоматический интервал, определяемый как время от появления симптомов до первого обращения за медицинской помощью, и диагностический интервал, время от обращения до постановки диагноза [17]. В данном исследовании симптоматический интервал превосходил или соответствовал диагностическому у 80 больных из 100, включенных в исследование [17]. Средний показатель до обращения за медицинской помощью в днях равнялся 29 (от 0 до 720 дней), интервал времени от обращения до установки диагноза – 7 (от 1 до 540) дней. Это наиболее современные данные литературы, характеризующие задержку на диагностическом этапе при опухолях яичка как проблему здравоохранения и медицинской образованности населения. В целом задержка диагностики составила 6 нед (от 1 до 104), что показывает значимое снижение c показанного той же группой авторов в 1987 г. интервала в 10 нед [18] и на порядок лучше результата, полученного в нашем исследовании. Анализ результатов опроса 667 мужчин в той же популяции позволил сделать вывод о том, что осведомленность населения позволила почти в 2 раза уменьшить интервал времени от появления симптомов до начала оказания медицинской помощи [19]. По нашему мнению, кроме перечисленных 2 этапов до-

Опухоли яичка

госпитального периода, на которых может произойти задержка диагностики, не менее важное значение имеет и время от выполнения хирургического лечения до постановки окончательного диагноза, которое также анализировалось в нашей работе. Однако этой проблеме уделяется недостаточное внимание. Ознакомление c литературой наводит на мысль о том, что онкологи в последнее время склонны, главным образом, обсуждать и популяризировать несомненно выдающиеся достижения в области лечения ГО яичка, уделяя недостаточно внимания анализу причин их поздней диагностики. Между тем своевременность диагностики оказывает существенное влияние на качество и продолжительность жизни пациентов. Результаты, полученные в нашем исследовании, соответствуют данным большинства зарубежных работ, подтверждая важность ранней диагностики и быстрого начала лечения. Одной из главных причин поздней диагностики опухолей яичка является свойственное молодым людям стремление скрывать врожденные дефекты и возникающие недуги, особенно если это касается столь интимной локализации, как половые органы. Эпидемиологические и психологические исследования среди онкологических больных показали, что многие из них склонны длительное время заниматься самолечением [20]; кроме того, показано, что более низкий социальный класс ассоциирован c более распространенной стадией заболевания, что связано c поздней обращаемостью за медицинской помощью [21]. Опухоли яичка в ранних стадиях не сопровождаются болями или другими неприятными субъективными симптомами, в связи c чем долго не возникает дополнительных стимулов для обращения к врачу [13]. У больных нашей группы симптомы заболевания возникали задолго до обращения в медицинские учреждения (медиана времени 9,5 ± 2,4 нед), что составило более 70 % периода от первых признаков болезни до окончательного стадирования. Опухоли яичка являются редким заболеванием и поэтому недостаточно хорошо известны врачам общей практики, хирургам поликлиник и медицинских комиссий при военкоматах. Естественно, что, выявив патологию мошонки, врач в первую очередь думает о банальных процессах – гидроцеле, гематоцеле, орхиэпидидимите, перекруте семенного канатика или придатка яичка и не всегда выполняет исследования, непосредственно направленные на диагностику злокачественного новообразования (УЗИ мошонки, забрюшинных ЛУ, почек и печени, анализ крови c целью определения уровня опухолевых маркеров, рентгенологическое исследование органов грудной полости). Медиана времени этого «неспециализированного» этапа составила 3 ± 0,9 нед, что заняло еще 20 % всего времени до постановки диагноза; только 10 % общего периода было затрачено на специализированном эта-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

пе (2 ± 0,5 нед). Таким образом, ранняя переориентация больных c ГО яичка в специализированные онкологические учреждения может значимо сократить время диагностического периода. P. Albers и сооавт. рекомендуют при осмотре пациента и изучении анамнеза уделять должное внимание процессам, именуемым эпидемиологическими факторами риска развития опухолей яичка [16]. К числу таких факторов относят крипторхизм, атрофию или гипотрофию яичка c уменьшением его объема <12 мл, синдром Клайнфелтера, новообразования яичка у кровных родственников (отца и братьев), опухоль противоположного яичка (в том числе и тестикулярная интраэпителиальная неоплазия), а также бесплодие. В типичных случаях опухоль определяется как участок уплотнения ткани яичка и на начальных стадиях обычно не вызывает болей. Тем не менее C.V. Comiter и соавт. считают, что упорные боли в мошонке могут быть ранним признаком злокачественного новообразования и должны рассматриваться как показание для УЗИ даже при отсутствии пальпаторных изменений [22]. Среди больных в нашем исследовании у абсолютного большинства пациентов первым симптомом было пальпируемое образование в мошонке 91,2 %, у половины сопровождалось болями; боль в мошонке как единственный симптом отмечен в 8,2 %, что подтверждает важность УЗИ у всех мужчин, предъявляющих жалобы на какие-либо изменения в мошонке. Пальпировать пораженные метастазами забрюшинные ЛУ удается только при их значительном увеличении. Чаще других пальпаторно определяются метастатически измененные надключичные ЛУ. У больных, перенесших в прошлом операции в пахово-мошоночной области, лимфоотток от яичка извращается, в связи c чем сравнительно рано может появляться увеличение паховых ЛУ. В исследуемой группе больных пальпируемые ЛУ выявлены у 15,1 %, преимущественно они были представлены изменениями в левой надключичной области, что классифицируется как наличие отдаленного метастазирования и может быть принципиальным в выборе объема лекарственной терапии. Исключительно важным для диагностики и стадирования ГО яичка является исследование сывороточных маркеров – АФП, β-ХГЧ и ЛДГ. Необходимо определять уровень опухолевых маркеров перед орхфуникулэктомией и затем еженедельно после ее выполнения, вплоть до нормализации показателей. К сожалению, рекомендуемый объем определения сывороточных маркеров в исследованной группе выполнен только у 14,9 % пациентов, что делает невозможным адекватное прогнозирование и оценку эффективности лечения. Лечение больных ГО яичка планируется на основе достоверных сведений о морфологической структуре новообразования и стадии процесса. На этапе установ67

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Опухоли яичка

ления клинической стадии ведущая роль принадлежит методам лучевой диагностики. КТ грудной клетки, брюшной полости, малого таза показана практически всем больным c ГО яичка c целью достоверного стадирования. Выполнение протокола лучевых методов обследования соответствовало рекомендациям ЕАУ только у 30 % пациентов в нашем исследовании. Таким образом, на сегодняшний день в Санкт-Петербурге у большинства больных c ГО яичка к моменту начала лечения адекватное стадирование болезни не выполняется, что отрицательно сказывается на планировании терапевтических мероприятий.

Выводы Несвоевременность обращения к врачу оказывает существенное влияние на результаты лечения больных c ГО яичка, что подчеркивает актуальность проблемы санитарно-гигиенической пропаганды среди населения и указывает на необходимость регулярных профилактических осмотров у врача-уролога. Наряду c этим представляется важным проведение дополнительной онкологической подготовки врачей поликлинического звена, к которым пациенты обращаются в первую очередь. Любое уплотнение ткани яичка следует рассматривать как злокачественную опухоль, пока не доказано обратное.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012. 260 с. 2. Manecksha R.P., Fitzpatrick J.M. Epidemiology of testicular cancer. BJU Int 2009;104:1329–33. 3. Ries L.A.G., Eisner M.P., Kosary C.L. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975– 2002. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2003. 4. Воробьев А.В., Носов А.К. Диагностика герминогенных опухолей яичка, стадирование, факторы прогноза. Практ онкол 2006;25(1):16–23. 5. Huyghe E., Matsuda T., Thonneau P. Increasing incidence of testicular cancer worldwide: a review. J Urol 2003;170:5–11. 6. Huyghe E., Muller A., Mieusset R. et al. Impact of diagnostic delay in testis cancer: results of a large population based study. Eur Urol 2007;52:1710–16. 7. Ware S.M., Al-Askari S., Morales P. Testicular germ cell tumors. Prognostic factors. Urology 1980;15:348–52. 8. Bosl G.J., Vogelzang N.J., Goldman A. et al. Impact of delay in diagnosis on clinical stage of testicular cancer. Lancet 1981;15:348–52.

9. Toklu C., Ozen H., Sahin A. et al. Factors involved in diagnostic delay of testicular cancer. Int Urol Nephrol 1999;31:383–8. 10. Moul J.W., Paulson D.F., Dodge R.K., Walther P.J. Delay in diagnosis and survival in testicular cancer: impact of effective therapy and changes during 18 years. J Urol 1990;143:520–3. 11. Harding M., Paul J., Kaye S.B. Does delayed diagnosis or scrotal incision affect outcome for men with non-seminomatous germ cell tumours? Br J Urol 1995;76:491–4. 12. Dieckmann K.P. Diagnistic delay in testicular csncer: an analytic chimaera or a worthy goal? Eur Urol 2007;52:1566–68. 13. Матвеев Б.П. Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей мочеполовых органов. В кн.: Ошибки в клинической онкологии. Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. М.: Медицина, 2001. С. 456–477. 14. Мирабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск второй, ч. I. Под ред. Ю.А. Щербука. СПб, 2011. 332 с. 15. Щербук Ю.А., Беляев А.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга (оперативная отчетность за 2010 год, углубленная разработка базы данных регистра по

международным стандартам). Ежегодник Популяционного ракового регистра (№17). СПб, 2011. 336 с. 16. Albers P., Albrecht W., Algaba F. et al. Guidelines on Testicular Cancer. Eur Urol 2008;53:478–96, 497–513. 17. Connolly S.S., Daly P.J., Floyd M.S. Jr. et al. Terminology and details of the diagnostic process for testis cancer. J Urol 2011;185:876–80. 18. Thornhill J.A., Fennelly J.J., Kelly D.J. et al. Patients' delay in the presentation of testis cancer in Ireland. Br J Urol 1987;59:447–51. 19. Casey R.G., Grainger R., Burler M.R. et al. Public awareness of testis cancer and the prevalence of testicular self-examinationchanging patterns over 20 years. Urology 2010;76:915–8. 20. Scott S.E., Grunfeld E.A., Main J., McGurk M. Patient delay in oral cancer: a qualitative study of patients' experiences. Psychooncology 2006;15:474–85. 21. Vineis P., Fornero J., Magnino A. et al. Diagnistic delay, clinical stage, and social clas: a hospital based study. J Epid Commun Health 1993;47:229–31. 22. Comiter C.V., Benson C.J., Capelouto C.C. et al. Nonpalpable Intratesticular Masses Detected Sonographically. J Urol 1995;154:1367–69.

Клинический случай

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Диагностика и лечение метахронного рака яичек. Клинический случай А.С. Калпинский, Е.В. Прядилова, А.Д. Каприн, Б.Я. Алексеев МНИОИ им. П.А. Герцена Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalerseev@mail.ru Частота встречаемости билатерального рака яичек составляет 5 % общей когорты больных. Синхронный рак яичек выявляют в 1–2 % и метахронный рак – в 3 % случаев. Стандартом лечения больных раком яичка является орхфуникулэктомия, а синхронного или метахронного рака – органосохраняющее лечение, резекция яичка. В статье представлен клинический случай первично-множественного метахронного рака яичек. Пациенту 24 лет в МНИОИ им. П.А. Герцена выполнили хирургическое лечение (орхфуникулэктомия) и 4 курса полихимиотерапии по схеме ВЕР (блеомицин, этопозид, карбоплатин) по поводу эмбрионального рака левого яичка. При динамическом контрольном обследовании через 55 мес диагностировали опухоль единственного правого яичка, размером 9 мм, по поводу чего выполнили резекцию единственного правого яичка. Гистологическое заключение: эмбриональный рак, с единичными структурами незрелой тератомы. По данным контрольного обследования через 22 мес выявлен рецидив заболевания, по поводу чего выполнили орхфуникулэктомию единственного правого яичка, с последующим назначением заместительной гормональной терапии. Время наблюдения составило 80 мес, рецидива заболевания в настоящее время нет. Ключевые слова: рак яичка, билатеральный рак яичек, тестикулярная интраэпителиальная неоплазия, герминогенные опухоли яичка, орхфуникулэктомия, резекция яичка, биопсия яичка, гормональная заместительная терапия Diagnosis and treatment of metachronous testicular cancer: a clinical case A.S. Kalpinsky, E.V. Pryadilova, A.D. Kaprin, B.Ya. Alekseev P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute The incidence of bilateral testicular cancer is 5% in the total cohort of patients. Synchronous and metachronous testicular cancers are detected in 1-2 and 3% of cases, respectively. The standard treatment for testicular cancer is orchifuniculectomy and that for synchronous or metachronous cancer is organ-saving treatment, testectomy. The paper describes a clinical case of multiple primary metachronous testicular cancer. A 24-year-old patient underwent surgery (orchifuniculectomy) and received 4 courses of BEP polychemotherapy for embryonal carcinoma of the left testicle at the P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute. After 55 months, a dynamic control examination diagnosed a 9-mm tumor in his single right testis that was thereafter resected. Its histological examination revealed embryonal carcinoma with solitary structures in the immature teratoma. Following 22 months, a control examination showed a recurrence of the disease, for which orchifuniculectomy of the single right testis, followed by hormone replacement therapy, was performed. The follow-up period was 80 months; no recurrence is now observed. Key words: testicular cancer, bilateral testicular cancer, testicular intraepithelial neoplasia, germ-cell testicular tumors, orchifuniculectomy, testectomy, testicular biopsy, hormone replacement therapy

Рак яичка (РЯ) является редкой злокачественной опухолью и наиболее часто встречающейся опухолью молодых мужчин в возрасте 20–40 лет. В структуре общей онкологической заболеваемости РЯ составляет от 1 до 1,5 % среди мужчин и 5 % всех опухолей урогенитального тракта [1–3]. Билатеральный РЯ относится к крайне редко встречающейся патологии. По данным мировой литературы, билатеральный РЯ встречается у 5 % мужчин c первичным герминогенным РЯ, из которых синхронный РЯ диагностируют у 1–2 % мужчин, метахронный рак – у 3 % мужчин. Из всех пациентов c односторонним РЯ примерно у 5 % пациентов в контралатеральном яичке выявляют тестикулярную интраэпителиальную неоплазию (ТИН), которая c течением времени приводит к РЯ [4, 5].

Подавляющее большинство опухолей яичка имеет герминогенное происхождение (90–95 % случаев), опухоли стромы полового тяжа встречаются в 5–10 % случаев. В период c 1978 по 1999 г. в Онкологическом центре Техасского университета им. M.D. Anderson провели исследование 2431 пациента c первичной герминогенной опухолью яичка. Все пациенты были разделены на 2 группы по гистологическому варианту первичной опухоли: семинома и несеминомные герминогенные опухоли. У 24 (1 %) пациентов выявили билатеральную герминогенную опухоль. У 20 из 24 пациентов диагностировали метахронный рак и у 4 – синхронный РЯ. У 14 (70 %) из 20 пациентов c метахронным РЯ вторую опухоль выявили в течение 69

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Клинический случай

5 лет, у 6 (30 %) – в течение 10–15 лет. Медиана наблюдения после выявления второй опухоли составила 43,5 (7–245) мес. Показатель заболеваемости составил 1,8 % (14 из 776 пациентов) у пациентов c семиномой и 0,6 % (10 из 1655 пациентов) у пациентов c несеминимной герминогенной опухолью. Пациенты c гистологическим вариантом семиномы, возраст которых был менее 30 лет на момент выявления первичной опухоли, имели более высокий риск развития второй опухоли по сравнению c мужчинами старшего возраста [6]. К факторам риска развития метахронного РЯ также относят крипторхизм или травму яичка в анамнезе, контралатеральную опухоль в анамнезе или ТИН (карцинома in situ), снижение сперматогенеза и гипотрофию яичка (атрофия), бесплодие в анамнезе [7, 8]. В Венгрии в Национальном институте онкологии проведено ретроспективное исследование 2386 пациентов c первичным РЯ, диагностированным в период c 11/1988 по 11/1998 г. Авторы изучали факторы, которые могли способствовать развитию билатеральной опухоли яичка. Частота больных синхронным РЯ составила 0,8 % (19 из 2386 пациентов). У 8 пациентов диагностирована клиническая стадия IА, у 5 пациентов – IB, у 1 пациента – IIА, у 2 – IIB, у 1– IIIА и у 2 пациентов – IIIB. Медиана наблюдения составила 93 мес, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) – 84 %. Частота встречаемости пациентов c метахронным РЯ (средний возраст 28 и 35 лет для пациентов c первой и со второй опухолью соответственно) составила 2,2 % (53 из 2386 пациентов), а медиана наблюдения до развития второй опухоли составила 76 (18–203) мес. Установлены клинические стадии при первой опухоли: у 14 пациентов – IА, у 21 – IB, у 15 – IIА, у 2 – IIB, у 1 – IIIB и у 26 пациентов – IА, у 16 – IB, у 3 – IIА, у 1– IIB, у 7 – IIIB при второй. Медиана наблюдения составила 42 мес, 5-летняя ОВ – 93 %. У 13 пациентов c диагнозом метахронного РЯ выявлены 2 семейных случая РЯ, 5 случаев крипторхизма в анамнезе, 7 случаев тестикулярной атрофии и в 1 случае – азооспермия. Семиному, как вторую опухоль, диагностировали в старшей возрастной группе (средний возраст 38 лет, диапазон 25–49 лет), несеминомные герминогенные опухоли (в среднем 32 года, диапазон 21–51 год, p < 0,045). Интервал до появления метахронного РЯ зависит от гистологии опухоли: в случае семиномы интервал был больше, чем при несеминомном варианте (среднее время: 121 мес против 50 мес, р = 0,002) [9]. Появление симптомов или повышение опухолевых маркеров может указывать на развитие рака в оставшемся яичке. Диагностика метахронного РЯ такая же, как и первичного РЯ, она включает физикальное обследование, ультразвуковое исследование (УЗИ) яичка, забрюшинных лифатических узлов (ЛУ) и органов брюшной полости, компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) забрюшинного пространства, органов брюшной полости и легких, биопсию единственного яичка, 70

оценку уровня опухолевых маркеров: 1) α-фетопротеин (АФП, продуцируется клетками желточного мешка); 2) β-хорионический гонадотропин (β-ХГЧ, экспрессируется трофобластом); 3) лактатдегидрогеназа (ЛДГ, маркер тканевой деструкции). Нормальный уровень маркеров не исключает диагноза РЯ. Для больных c метахронным РЯ применяют 2 варианта хирургического лечения – резекция яичка и орхфуникулэктомия. Критериями отбора группы больных для выполнения резекции яичка являются: небольшой объем опухолевого образования, < 30 % (не более 2 см), расположение опухоли далеко от сосудов яичка, нормальный уровень тестостерона, единственное яичко, желание пациента иметь детей. L. Weissbach подробно описал технику выполнения органосохраняющего хирургического лечения, она состоит из резекции яичка под контролем УЗИ и допплерографии, холодной ишемии и шестипольной биопсии прилегающих участков паренхимы для исключения ТИН [10]. По данным исследования A. Heidenreich, в 82 % случаях диагностировали ТИН, которая окружала основную опухоль. Если в 1 из 6 биоптатов определяется ТИН и пациент не желает иметь детей, необходимо проведение лучевой терапии (ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 20 Гр. ЛТ приводит к полному угнетению сперматогенеза, но не к андрогенной депривации. A. Heidenreich и соавт. провели исследование органосохраняющего хирургического лечения 73 пациентов c двусторонней герминогенной опухолью яичка или раком единственного яичка после орхфуникулэктомии. Резекцию опухоли выполнили 73 пациентам, из которых у 52 был метахронный и у 17 пациентов – синхронный РЯ, у 4 пациентов – герминогенный рак единственного яичка. Гистологические варианты резецированной опухоли: семинома – у 42 (57,5 %) пациентов, эмбриональный рак – у 14, зрелая тератома – у 11 (15,1 %), смешанные и комбинированные герминогенные опухоли – у 6 (8,2 %) пациентов. Диаметр опухоли составил 15 (от 5 до 30) мм. У 82 % пациентов выявили ТИН, после хирургического лечения им провели ЛТ c СОД 18 Гр. Медиана наблюдения составила 91 (3–191) мес. У 72 (98,2 %) пациентов не выявили признаков заболевания. Один пациент умер от прогрессирования опухолевого процесса. Не выявили местный рецидив у 46 пациентов c ТИН после ЛТ. У 4 пациентов, которым ЛТ не проводили, диагностирован местный рецидив соответственно через 3, 6, 12 и 165 мес, впоследствии им выполнили орхфуникулэктомию. Предоперационный уровень тестостерона был в норме у 62 (84,9 %) больных, гипогонадизм – у 7 (9,6 %) и у 4 в предоперационном периоде отмечен низкий уровень тестостерона. Отложили ЛТ 10 пациентам по причине желания иметь детей в ближайшее время, 5 пациентов стали родителями после органосохраняющего лечения. A. Heidenreich и соавт. провели исследование 2318 пациентов c диагнозом РЯ. Больным выполнили двупольную биопсию контралатерального яичка. У 119 (5,13 %;

Клинический случай

95 % доверительный интервал (ДИ) 4,27–6,11) выявили ТИН. ТИН ассоциировался c низким уровнем сперматогенеза (относительный риск (ОР) 15,74; 95 % ДИ 10,38–23,86) и атрофией яичек (ОР 3,78). В соответствии c ТИН 31,1 % пар биопсии имели противоречивые результаты при нормальных размерах яичек [12–15]. Орхфуникулэктомию единственного яичка выполняют, когда резекцию провести не представляется возможным, после чего назначают заместительную гормональную терапию. Выдвигалось предположение, что снижение смертности от РЯ после 1970 г. связано c началом проведения химиотерапии препаратами на основе платины. Эффективность химиотерапии сомнительна на сегодняшний день. В клинике урологии г. Висбаден провели исследование 11 пациентов c диагнозом одностороннего РЯ и подтвержденной ТИН в контралатеральном яичке c помощью биопсии (у 5 пациентов – семинома, у 6 – несеминомная герминогенная опухоль). Четыре пациента получили 2 курса монотерапии карбоплатином, 4 пациентам провели 2 курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме ВЕР (блеомицин, этопозид, карбоплатин) и 3 пациента получили 3 курса ПХТ по схеме ВЕР. После завершения курсов химиотерапии всем пациентам для выявления ТИН провели ребиопсию в среднем через 8,8 (2–31) мес. У 5 пациентов постоянно по данным ребиопсии выявляли ТИН. У 2 пациентов ребиопсия ТИН не выявила, но в дальнейшем у этих пациентов диагностировали инвазивный РЯ. У 3 пациентов после ребиопсии выявили полное угнетение сперматогенеза, у остальных отметили различные уровни его нарушения. Резекцию яичка c последующей ЛТ выполнили 4 больным. Рецидивов или прогрессирования заболевания не выявили ни в одном случае [17, 18]. Представляем клинический случай наблюдения в отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена. Больной Б., 1981 г. рождения c диагнозом: первично множественный метахронный РЯ. В октябре 2005 г. самостоятельно обнаружил безболезненное опухолевое образование левого яичка, по поводу чего обратился в отделение онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена. Из анамнеза известно, что в 1986 г. выполнено низведение правого яичка. При комплексном обследовании (УЗИ, КТ), проведенном в МНИОИ, выявлено: в левом яичке опухолевое образование размером до 4,5 см, единичный увеличенный парааортальный ЛУ размером до 1,8 см и более мелкие, располагающиеся аорто-кавально и парааортально. Данных, подтверждающих наличие другой очаговой патологии, нет. В предоперационном периоде выявлено повышение уровня β-ХГЧ: 6,01 мЕд/мл (норма < 2,6 мЕд/мл), остальные онкомаркеры оставались в пределах нормы (N). 22.02.2006 г. больному выполнено хирургическое вмешательство в объеме орхфуникулэктомии слева. Гистологическое исследование: смешанная герминогенная опухоль c компонентами эмбрионального рака и типичной семиномы in situ. На 5-е сутки после операции повторно исследовали уровень онкомаркеров, при котором уровни b-ФП и ЛДГ так-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

же оставались в пределах нормы, b-ХГЧ остался повышен – 5,19 мЕд/мл. Установлен диагноз: рак левого яичка IIa стадии, pT1N0M0S1. Состояние: после хирургического лечения (орхфуникулэктомия слева) от 22.02.2006 г. В период c марта по июнь 2006 г. больному провели 4 курса ПХТ по схеме ВЕР без существенного положительного эффекта. Уровень в-ХГЧ оставался повышен – 4,1 мЕд/мл, уменьшение ЛУ до 1,7 см, мелкие ЛУ – без динамики. Учитывая отсутствие эффекта от проведенной ПХТ, больному 22.06.2006 г. выполнили хирургическое лечение в объеме забрюшинной лимфаденэктомии. При гистологическом исследовании в 14 ЛУ парааортальной клечатки метастазов рака не выявлено, гиперплазия лимфоидной ткани, очаги фиброзирования. Послеоперационный период протекал без осложнений. Выписан c диагнозом: рак левого яичка Ia стадии, pT1N0M0S1. Состояние: после хирургического лечения (орхфуникулэктомии слева) от 22.02.2006 г.; после 4 курсов ПХТ по схеме ВЕР в период c марта по июнь 2006 г.; после хирургического лечения (забрюшинная лимфаденэктомия) от 22.06.2006 г. В период c августа 2006 г. по май 2010 г. (21 мес) больной находился под тщательным динамическим наблюдением в МНИОИ им. П.А. Герцена. В середине мая 2010 г. больной самостоятельно обнаружил небольшое опухолевое образование в правом яичке. Для обследования и лечения обратился в МНИОИ им. П.А. Герцена. Данные обследования (УЗИ, КТ, МРТ): в правом яичке образование размером до 1 см, неоднородной кистозно-солидной структуры. Данных о наличии другой очаговой патологии нет. Показатели онкомаркеров от 18.05.2010 г.: повышенный уровень β-ХГЧ – 19 мЕд/ мл (N < 5 мЕд/мл), остальные маркеры в пределах нормы. 26.05.2010 г. больному выполнено органосохраняющее лечение – резекция единственного правого яичка. Данные гистологического исследования: эмбриональный рак, по периферии узелка определяются единичные структуры незрелой тератомы, к ткани опухоли прилежит небольшой участок ткани яичка. Больной выписан в удовлетворительном состоянии c диагнозом: первично-множественный метахронный рак (ПММР): 1) рак левого яичка IIa, pT1N0M0S1. Состояние: после хирургического лечения (орхфуникулэктомия слева) от 22.02.2006 г.; после 4 курсов химиотерапии по схеме ВЕР c марта по июнь 2006 г.; после хирургического лечения (забрюшинная лимфаденэктомия) от 22.06.2006 г.; 2) рак правого яичка Ia, pT1N0M0S0. Состояние: после хирургического лечения (резекция правого яичка) 26.05.2010 г. Больному на выбор предложили дистанционную ЛТ и тщательное динамическое наблюдение. С учетом желания больного он оставлен под динамическим наблюдением. При контрольном обследовании в марте 2012 г. по данным УЗИ, КТ, МРТ выявлено образование единственного резецированного правого яичка c ровными четкими контурами размерами 6 × 5 мм. Данных об очаговой патологии не получено. Больному выполнено оперативное вмешательст71

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Клинический случай

во 25.04.2012 г. в объеме орхфуникулэктомии справа. Гистологическое заключение: незрелая тератома c компонентом типичной семиномы на фоне структур семиномы in situ, элементами кишечной трубки, очагами незрелой нейроглии. Больной выписан под динамическое наблюдение c диагнозом ПММР: 1) рак левого яичка IIa, pT1N0M0S1. Состояние: после хирургического лечения (орхфуникулэктомия слева) от 22.02.2006 г.; после 4 курсов химиотерапии по схеме ВЕР c марта по июнь 2006 г.; после хирургического лечения (забрюшинная лимфаденэктомия) от 22.06.2006 г.; 2) рак правого яичка стадии Ia, pT1N0M0S0. Состояние: после хирургического лечения (резекция правого яичка) от 26.05.2010 г.; рецидив; после хирургического лечения (орхфуникулэктомия справа) 25.04.2012 г. В настоящее время получает заместительную гормональную терапию. Данных, подтверждающих развитие рецидива и прогрессирования опухолевого процесса, нет. Медиана наблюдения составила 80 мес, рак контралатерального яичка диагностировали через 55 мес, рецидив заболевания – через 22 мес.

Больные, имеющие в анамнезе РЯ, должны находиться под тщательным динамическим наблюдением в специализированных лечебных учреждениях. В течение 5 лет после первой опухоли яичка у 5 % мужчин развивается рак во втором яичке. Тем не менее больные c первичным РЯ остаются в группе риска развития второй опухоли в течение 25 лет. Метахронный РЯ выявляют на I стадии заболевания, при этом по гистологической структуре преобладает семинома. Пациенты относятся к группе высокого риска наличия ТИН в контралатеральном яичке, если имеются следующие признаки: рак яичка в анамнезе, объем яичка < 12 мл, крипторхизм в анамнезе, возраст < 30 лет (согласно рекомендациям Европейской согласительной группы по герминогенным опухолям – European Germ Cell Cancer Consensus Group, EGCCCG), и таким больным необходимо выполнять биопсию яичка. В соответствии c рекомендациями Европейской ассоциации урологов биопсию контралатерального яичка следует проводить всем пациентам, но остается открытым вопрос о выполнении однопольной или двупольной биопсии.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Заридзе Д.Г. Профилактика рака, руководство для врачей. М.: ИМА-пресс, 2009. 2. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Клинические рекомендации. Онкология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 3. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В.Старинского. М., 2012. 4. Dijkstra S.S., Witjes J.A. A patient with bilateral testicular cancer. Ned Tijdschr Geneeskd 2012;156(11):A3392. 5. McGlynn K.A., Devesa S.S., Sigurdson A.J. et al. Trends in the incidence of testicular germ cell tumours in the United States. Cancer 2003;97(1):63–70. http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12491506 6. Che M., Tamboli P., Ro J.Y. et al. Bilateral testicular germ cell tumors: twenty-year experience at M. D. Anderson Cancer Center. Department of Pathology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston 77030, USA 2002 Sep 15;95(6):1228–33. 7. Moller H., Prener A., Skakkebaek N.E. Testicular cancer, cryptorchidism, inguinal hernia, testicular atrophy and genital malformations: case-control studies in Denmark. Cancer Causes Control 1996;7(2):264–74. http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8740739 8. Weestergaard T., Olsen J.H., Frisch M. et al. Cancer risk in fathers and brothers of testicular cancer patients in Denmark. A population based study. Int J Cancer 1996;66(5):627–31. http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/8647624

9. Géczi L., Gomez F., Bak M., Bodrogi I. The incidence, prognosis, clinical and histological characteristics, treatment, and outcome of patients with bilateral germ cell testicular cancer in Hungary. 2003 May;129(5):309–15. Epub 2003 May 14. 10. Weissbach L. Organ Preserving Surgery of Malignant Germ Cell Tumors. J Urol 1995;153:90–3. 11. Heidenreich A., Bonfig R., Derschum W. et al. A conservative approach to bilateral testicular germ cell tumors. J Urol 1995;153:10–3. 12. Dieckmann K.P., Kulejewski M., Pichlmeier U., Loy V. Albertinen-Krankenhaus Hamburg, Urologische Abteilung, Germany. Diagnosis of contralateral testicular intraepithelial neoplasia (TIN) in patients with testicular germ cell cancer: systematic two-site biopsies are more sensitive than a single random biopsy. 2007 Jan;51(1):175–83; discussion 183–5. Epub 2006 Jun 13. 13. Dieckmann K.P., Classen J., Souchon R., Loy V. Management of testicular intraepithelial neoplasia (TIN) – a review based on the principles of evidence-based medicine. 2001 Jan 15;113(1–2):7–14. 14. Heidenreich A., Moul J.W. Department of Urology and Pediatric Urology, Phillips University, Marburg, Germany. Contralateral testicular biopsy procedure in patients with unilateral testis cancer: is it indicated? Urol Ann 2011;3(3):115–8. 15. Heidenreich A., Weissbach L., Höltl W. et al. German Testicular Cancer Study Group.

Department of Urology, Philipps-University Marburg, Marburg, Krankenhaus Am Urban, Berlin, Germany.Organ sparing surgery for malignant germ cell tumor of the testis. 2001 Dec;166(6):2161–5. 16. Von der Maase H., Giwercman A., Skakkebaek N.E. Radiation treatment of carcinoma-in-situ of testis. Lancet 1986;1:624–5. 17. Fizazi K., Oldenburg J., Dunant A. et al. Assessing prognosis and optimizing treatment in patients with postchemotherapy viable nonseminomatous germ-cell tumors (NSGCT): results of the sCR2 international study. Ann Oncol 2008;19(2):259–64. http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/18042838 18. Hendry W.F., Norman A., Nicholls J. et al. Abdominal relapse in stage 1 nonseminomatous germ cell tumours of the testis managed by surveillance or with adjuvant chemotherapy. BJU Int 2000;86(1):89–93. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10886090 19. Dieckmann K.P., Loy V., Buttner P. Prevalence of bilateral germ cell tumours and early detection based on contralateral testicular intra-epithelial neoplasia. Br J Urol 1993;71(3):340–5. http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/8386582 20. Tandstad T., Dahl O., CohnCedermark G. et al. Risk-adapted treatment in clinical stage 1 (CS1), nonseminomatous germ cell testicular cancer (NSGCT), the SWENOTECA management program. Heidenreich A. BJU Int 2009;104(9 Pt B):1346–50. Review.PMID: 19840011 [PubMed – indexed for MEDLINE].

Обзор

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Современные возможности лекарственного лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы А.С. Маркова ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Анна Сергеевна Маркова mark-an@yandex.ru Появление целого ряда новых препаратов для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ), доказавших свою эффективность в отношении увеличения общей и беспрогрессивной выживаемости, значительно расширило возможности лечения этой категории пациентов. Стандартом лечения метастатического КРРПЖ (мКРРПЖ) в 1-й линии остается химиотерапия доцетакселом в дозировке 75 мг/м2 в сочетании с преднизолоном в дозе 10 мг/сут курсом каждые 3 нед. Новыми препаратами, доступными в том числе и в России, являются кабазитаксел и абиратерона ацетат, одобренные для применения во 2-й линии у пациентов с мКРРПЖ, получавших доцетаксел. Остается открытым вопрос об оптимальной последовательности терапии и сроках ее назначения с учетом гетерогенности популяции больных КРРПЖ. Ключевые слова: кастрационно-резистентный рак предстательной железы, доцетаксел, кабазитаксел, абиратерона ацетат Current possibilities of drug therapy for castration-resistant prostate cancer A.S. Markova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Cancer, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The advent of a variety of new drugs to treat castration-resistant prostate cancer (CRPC), which have demonstrated their efficacy in increasing overall and progression-free survival, has considerably enhanced treatment possibilities in this category of patients. The standard treatment of metastatic CRPC (mCRPC) remains to be first-line chemotherapy with docetaxel 75 mg/m2 in combination with prednisolone 10 mg/day every 3 weeks. The new drugs also available in Russia are cabazitaxel and abiraterone acetate, which are approved for second-line treatment in mCRPC patients treated with docetaxel. The optimum sequence of therapy and the time of its use in view of the heterogeneity of a CRPC patient population remain open. Key words: castration-resistant prostate cancer, docetaxel, cabazitaxel, abiraterone acetate

В России рак предстательной железы (РПЖ) остается одним из самых частых онкологических заболеваний среди мужчин, сохраняющим высокие темпы прироста заболеваемости – около 10 % в год. В 2011 г. в России зарегистрировано 28 тыс. 552 новых случая РПЖ [1].Несмотря на успехи в ранней диагностике РПЖ и совершенствование локальных и системных методов лечения уровень смертности от РПЖ продолжает неуклонно расти, что отличает нашу страну от ряда зарубежных стран [2]. Также в России доля больных c III–IV стадией заболевания на момент установления диагноза остается высокой и составляет около 50 %, при этом на метастатический РПЖ приходится 17,4 % [3]. Как известно, основой системного лечения местно-распространенного и метастатического РПЖ является гормональная терапия (ГТ), направленная на снижение уровня мужских половых гормонов [4]. Использование как хирургической, так и фармакологической кастрации аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) позволяет быстро и эффективно снизить уровень простатспецифического антигена (ПСА) и достичь кастрационных значений

тестостерона [5]. Однако даже при получении исходно положительного ответа на ГТ в среднем через 2 года наступает прогрессирование заболевания, выражающееся либо в повышении уровня ПСА, либо в появлении клинических и радиологических признаков прогрессии [6–8]. Появление признаков прогрессирования РПЖ при проведении кастрационной терапии свидетельствует о переходе заболевания в кастрационно-резистентную форму. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов 2013 г. критериями диагноза кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ) считаются: 1) кастрационный уровень тестостерона < 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л; 2) 3 последовательных повышения уровня ПСА, измеренных c интервалом не менее 1 нед, c двумя повышениями выше надира более 50 % при уровне ПСА > 2 нг/мл; 3) отмена антиандрогенов (флутамида в течение не менее 4 нед, бикалутамида – не менее 6 нед); 4) рост уровня ПСА, несмотря на различные стандартные модификации ГТ [9]. По статистике у 10–20 % больных РПЖ в течение 5 лет развивается КРРПЖ. Наступление кастрацион73

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Обзор

но-резистентной формы РПЖ традиционно ассоциировано c плохим прогнозом. У большинства пациентов на момент установления диагноза КРРПЖ уже имеются отдаленные метастазы. При неметастатическом КРРПЖ в 1/3 случаев отдаленные метастазы ожидаемы в течение 2 лет. Медиана выживаемости больных КРРПЖ варьирует от 9 до 30 мес и во многом зависит от распространенности опухолевого процесса, степени злокачественности опухоли и исходного общего состояния пациента [10]. Ранее считалось, что при прогрессировании на фоне различных модификаций ГТ утрачивается зависимость опухолевых клеток от андрогенов, т. е. опухоль становится резистентной к гормональному воздействию, а андрогенные рецепторы (АР) более не являются мишенями для лекарственной терапии, что отражалось в определении – «гормоно-резистентный или андрогеннезависимый РПЖ». В настоящее время считается правильным термин «кастрационно-резистентный РПЖ», в основе которого лежат изменения регуляции АР и чувствительность к сверхмалым концентрациям андрогенов, синтезируемых в том числе клетками самой опухоли de novo. Было доказано, что в клетках РПЖ определяются высокие уровни андрогенов, несмотря на кастрационные значения тестостерона в плазме крови [11]. Кроме интракринного синтеза андрогенов, при КРРПЖ происходит многократное повышение чувствительности АР, их гиперактивация за счет стимуляции вспомогательными факторами транскрипции АР [12]. Также возможна лиганднезависимая активация АР различными факторами роста и цитокинами. В ряде случаев причиной изменения структуры АР является амплификация гена АР или мутация гормонсвязывающего домена АР [13]. Таким образом, воздействие на АР-зависимый сигнальный путь остается одним из центральных направлений в лечении КРРПЖ. Основной целью новых лечебных подходов должно быть не только увеличение общей и беспрогрессивной выживаемости, но и максимальное сохранение качества жизни этих пациентов. А выбор лечебной опции также должен осуществляться c учетом понимания гетерогенности исходного статуса больных КРРПЖ. Пациенты на момент установления диагноза КРРПЖ могут отличаться наличием или отсутствием отдаленных метастазов, их распространенностью, а также наличием или отсутствием симптомов заболевания. S. Halabi и соавт. была предложена прогностическая модель на основе анализа данных 6 исследований, включавших в общей сложности более 1100 больных метастатическим КРРПЖ, позволяющая разделить пациентов на группы риска в зависимости от ряда клинических характеристик состояния пациента (соматический статус, степень анемии и слабости) и распространенности и агрессивности опухоли 74

(локализация метастастических очагов, уровень ПСА, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, сумма баллов по шкале Глисона). Медианы выживаемости составили 7,5 (95 % доверительный интервал (ДИ) 6,2–10,9), 13,4 (95 % ДИ 9,7–26,3), 18,9 (95 % ДИ 16,2–26,3) и 27,2 (95 % ДИ 21,9–42,8) для 1, 2, 3 и 4-й групп риска соответственно [14]. Следует отметить, что представленные медианы выживаемости получены у пациентов, проходивших лечение до 2004 г., когда было только завершено исследование доцетаксела, ставшего в дальнейшем стандартом лечения больных метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ). А ввиду значительного расширения возможностей лекарственного лечения КРРПЖ в последние годы, в том числе и возможностей 2-й линии при прогрессировании на фоне доцетаксела, можно надеяться на увеличение выживаемости этой непростой категории больных. Исследования TAX-327 и SWOG 9916 [15, 16], в ходе которых сравнивали эффективность комбинаций доцетаксела c преднизолоном и митоксантрона c преднизолоном, первыми показали преимущества доцетаксела в отношении увеличения общей выживаемости (ОВ) больных мКРРПЖ, в то время как схема на основе митоксантрона позволяет лишь уменьшить выраженность болевого синдрома и улучшить качество жизни [17, 18]. В период c 2004 по 2010 г. ни в одном из клинических испытаний не было зарегистрировано статически значимого увеличения ОВ у пациентов c мКРРПЖ после лечения доцетакселом, единственным методом лечения которых становилась симптоматическая терапия или терапия митоксантроном, который, как уже было отмечено, оказывает лишь паллиативный эффект. Первым препаратом, показавшим эффективность при мКРРПЖ после применения доцетаксела, стал кабазитаксел – полусинтетический таксан нового поколения, добываемый из хвои тисового дерева. Связываясь c тубулином микротрубочек и тормозя тем самым их деполимеризацию, таксаны препятствуют делению клеток. Отличием кабазитаксела являются более низкое сродство к P-гликопротеину и другим белкам множественной лекарственной устойчивости по сравнению c доцетакселом, что обусловливает его активность по отношению к доцетаксел-резистентным опухолям. А способность кабазитаксела проникать через гематоэнцефалический барьер делает его препаратом выбора у пациентов c метастазами в головной мозг. Применение кабазитаксела при мКРРПЖ в качестве 2-й линии лечения после химиотерапии доцетакселом было одобрено после завершения многоцентрового рандомизированного исследования III фазы TROPIC, включавшего 755 больных [19]. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы

Обзор

применения либо кабазитаксела в дозе 25 мг/м2, либо митоксантрона в дозе 12 мг/м2 в сочетании c преднизолоном в дозе 10 мг/сут. Основной целью исследования было достижение статистически значимого увеличения ОВ. Анализ результатов исследования показал преимущество в отношении увеличения медианы ОВ на 2,4 мес у пациентов, получавших кабазитаксел, при медиане наблюдения 12,8 мес (15,1 мес против 12,7 мес; р = 0,0001). Полученный результат соответствует 30 % снижению риска смерти по сравнению c терапией митоксантроном. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,8 мес в группе кабазитаксела и 1,4 мес в группе митоксантрона. Анализ выживаемости в подгруппах демонстрировал стабильное преимущество кабазитаксела без значимых корреляций между факторами прогноза и ответом на лечение. Основным видом токсичности при терапии кабазитакселом являлась гематологическая, а наиболее частыми побочными эффектами III степени тяжести и выше были нейтропения, лейкопения и анемия. Самым распространенным негематологическим видом токсичности III–IV степени была диарея. Редукция дозы в целом требовалась в 2 раза чаще при терапии кабазитакселом, но процент курсов лечения, проходивших c редукцией дозы, составлял всего 10 % для кабазитаксела. Главной причиной прекращения лечения в обеих группах являлось прогрессирование болезни [19]. Применение кабазитаксела противопоказано у пациентов c печеночной недостаточностью. Профилактикой побочных эффектов, в том числе фебрильной нейтропении, могут быть тщательный медицинский контроль и своевременная редукция дозы препарата наряду c профилактическим назначением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у пациентов группы высокого риска (ослабленные пациенты, в том числе после предшествующей лучевой терапии и др.). Абиратерона ацетат в комбинации c преднизолоном также рекомендован для лечения пациентов мКРРПЖ, получавших химиотерапию доцетакселом. Абиратерон, являясь структурным аналогом предшественника прогестерона – прегненолона, ингибирует необходимый для синтеза андрогенов фермент 17агидроксилазу (CYP17). Результатом блокирования CYP17 является нарушение синтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и в ткани предстательной железы, что приводит к еще более выраженному снижению концентрации тестостерона и его производных в плазме крови [20]. Абиратерон обладает более селективным и специфичным действием, чем кетоконазол, который также использовался для лечения прогрессирующего на фоне кастрационной терапии распространенного РПЖ. Ингибируя синтез андрогенов, абиратерон вторично повышает продукцию минералокортикоидов,

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

что обусловливает развитие таких побочных эффектов, как гипокалиемия и гипертензия. Уменьшить минералокортикоидную активность позволяет сочетанное применение абиратерона c небольшими дозами глюкортикостероидов [21]. Основанием для одобрения абиратерона ацетата для применения у пациентов c мКРРПЖ после доцетакселсодержащей химиотерапии стали результаты рандомизированного плацебоконтролируемого исследования III фазы COU-AA-301 [22]. В исследование было включено 1195 пациентов, получавших доцетаксел и продолжающих получать кастрационную терапию. Критерием включения являлся сывороточный уровень тестостерона < 50 нг/дл. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу лечения абиратерона ацетатом в дозе 1000 мг/сут + преднизолон 10 мг/сут (n = 797) и в группу применения плацебо (n = 398). Первичной конечной точкой исследования было достижение ОВ. Вторичными целями являлись время до ПСАпрогрессирования, выживаемость до прогрессирования, частота ПСА-ответов. Согласно результатам исследования медиана ОВ была значительно выше в группе абиратерона (14,8 мес против 10,9 мес; p < 0,001). Прием абиратерона снижал риск смерти на 35,4 % по сравнению c плацебо. Вторичные цели исследования были также статистически достоверно (p < 0,001) выше в группе абиратерона, включая частоту ПСА-ответов (29 % против 6 %), медиану выживаемости до прогрессирования (5,6 мес против 3,6 мес) и время до ПСА-прогрессирования (10,2 мес против 6,6 мес). Применение абиратерона характеризовалось хорошей переносимостью, а большинство побочных эффектов были I–II степени. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом была слабость, которая регистрировалась у 44 % больных. Из специфических явлений токсичности, преобладавших в группе абиратерона по сравнению c плацебо, следует отметить задержку жидкости и отеки (31 % против 22 %; p = 0,04) и гипокалемию (17 % против 8 %; p < 0,001). Также пациентов из обеих групп беспокоили боли в пояснице, отеки, тошнота, артралгии и запоры. Основными нежелательными явлениями III–IV степени тяжести, регистрировавшимися как в группе абиратерона, так и в группе плацебо, были слабость (9 % против 10 %), анемия (7 % против 8 %), боль в пояснице (7 % против 10 %) и костях (6 % против 7 %) [22]. Первые исследования абиратерона показали компенсаторное повышение уровня лютеинизирующего гормона в ответ на торможение синтеза андрогенов, который превосходил супрессивный эффект абиратерона [23]. Поэтому рекомендуется продолжать применение агонистов ЛГРГ у пациентов, получающих абиратерона ацетат. Лекарственное лечение КРРПЖ находится на этапе бурного развития. Еще целый ряд новых препаратов 75

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Обзор

проходят клинические испытания. Некоторые из них уже одобрены для применения за рубежом и могут в скором времени появиться и в России. Среди них отметим энзалутамид (ранее MDV3100), действие которого направлено на ингибирование АР-зависимого сигнального пути. Продолжаются исследования нескольких иммунопрепаратов и аутовакцин. Также представляют интерес препараты, воздействующие на костные метастазы, такие как альфарадин и деносумаб. Несмотря на значительное расширение возможностей лекарственного лечения этой формы РПЖ, многие российские пациенты продолжают получать стероиды и симптоматическую терапию. Лечение больных c симптомными костными метастазами нередко ограничивается проведением паллиативной лучевой терапии, назначением бисфосфонатов и анальгетиков, что не всегда связано c социально-экономическими аспектами, хотя вопросы стоимости и доступности новых лекарственных средств остаются актуальными. Улучшить результаты лечения КРРПЖ сможет понимание терапевтических возможностей новых лечебных подходов, в частности при их последовательном применении, наряду c разработкой четких рекомендаций по лечению больных КРРПЖ. Основной проблемой остается определение оптимальной последовательности применения новых лекарственных препаратов. Ни один из исследовавшихся биомаркеров не показал значимой диагностической или прогностической точности. Для определения групп риска прогрессирования используются номограммы S. Halabi и соавт. [14] в сочетании c целым рядом отдельных клинических, лабораторных и генетических факторов прогноза. Широко применяется в клинической практике такой простой и доступный параметр, как время удвоения ПСА. Новым перспективным, хотя и требующим наличия специальной системы детекции прогностическим критерием является концентрация циркулирующих в крови опухолевых клеток у пациентов c мКРРПЖ. Так, определение более 5 циркулирующих опухолевых клеток в 7,5 мл крови ассоциировано c неблагоприятным прогнозом и худшей ОВ [24]. Стандартом терапии 1-й линии мКРРПЖ остается химиотерапия доцетакселом. Но продолжаются споры относительно времени назначения химиотерапии пациентам c мКРРПЖ, доказавшей свою эффективность как у пациентов c наличием симптомов заболевания, так и у асимптомных пациентов. Высказывается точка зрения о возможности проведения химиотерапии доцетакселом в отсроченном режиме больным без симптомов заболевания на момент установления диагноза. Пытаясь использовать индивидуальный подход к лечению, безотлагательное проведение химиотерапии у асимптомных пациентов можно считать оправданным в случае наличия факторов неблагоприятного прогноза, таких как, например, уровень гемоглобина 76

менее 130 г/л, наличие висцеральных метастазов, период удвоения ПСА менее 55 дней [25]. На сегодняшний день нет четких стандартов 2-й линии лечения после химиотерапии доцетакселом. В России зарегистрированы пока только 2 препарата для применения у пациентов c прогрессирующим на фоне применения доцетаксела КРРПЖ, показавших увеличение ОВ, – кабазитаксел и абиратерона ацетат. Рандомизированных исследований по прямому сравнению этих препаратов не проводилось, непрямое сравнение результатов исследований кабазитаксела и абиратерона ацетата проблематично ввиду отсутствия активного контроля в протоколе абиратерона ацетата. Также нет четких практических рекомендаций, определяющих выбор между двумя этими препаратами. Одним из решающих факторов становится спектр побочных эффектов каждого из агентов. Возможным представляется переход на абиратерона ацетат при плохой переносимости доцетаксела в 1-й линии, позволяющим избежать кумулятивной токсичности при последовательном применении таксанов. Напротив, пациенты без выраженных побочных эффектов при лечении доцетакселом могут быть кандидатами для последующей терапии кабазитакселом. Назначение последнего, возможно, более предпочтительно у больных c низкодифференцированными опухолями (8–10 баллов по шкале Глисона) [26], при развитии прогрессирования во время лечения доцетакселом [27] и при коротком (менее 16 мес) периоде чувствительности к антиандрогенной терапии [28]. В настоящее время изучается роль этих препаратов в 1-й линии терапии: проводится сравнение эффективности кабазитаксела и доцетаксела, ожидаются окончательные результаты плацебоконтролируемого исследования III фазы COU-AA-301 абиратерона ацетата у пациентов, не получавших химиотерапию доцетакселом. По данным промежуточного анализа исследования, проведенного на момент регистрации более 55 % смертельных исходов, комбинация абиратерона и преднизолона в 1-й линии терапии до применения доцетаксела характеризуется значительно большей выживаемостью без радиографического прогрессирования по сравнению c группой применения плацебо c преднизолоном (16,5 мес против 8,3 мес соответственно, отношение рисков (ОР) 0,53, р < 0,0001). Несмотря на то, что медиана ОВ в группе абиратерона была более продолжительной по сравнению c плацебо, различия не являются статистически достоверными (35,3 мес против 30,1 мес, ОР 0,79, p = 0,15). Более длительная терапия абиратерона ацетатом не была ассоциирована c увеличением токсичности [29]. При современных подходах к лечению КРРПЖ важным вопросом является не только выбор оптимальной последовательности лечения c учетом индивидуальных особенностей пациента, но и определение сроков нача-

Обзор

ла лечения. Несмотря на обеспокоенность многих пациентов из-за роста уровня ПСА и боязнь упустить время, возможно, более правильна попытка модификаций гормонального лечения при отсутствии отдаленных метастазов и симптомов заболевания, в то время как химиотерапия таксанами будет терапией резерва при появлении метастазов и симптомов заболевания. У асимптомных или малосимптомных пациентов c мКРРПЖ

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

логичным представляется назначение менее агрессивных препаратов, не ассоциированных c высоким риском побочных эффектов. Следует также отметить необходимость продолжения кастрационной терапии аналогами ЛГРГ у пациентов, которым не выполнялась хирургическая кастрация, для поддержания кастрационных значений уровня тестостерона при назначении тех или иных современных вариантов лечения КРРПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 2013. 289 с. 2. GLOBOCAN, 2008. http://globocan.iarc.fr/ 3. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. 240 с. 4. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293–7. 5. Shelley M., Harrison C., Coles B. et al. Chemotherapy for hormone-refractory prostate cancer. Cochrane Database of Syst Rev 2006;18(4):CD005247. 6. Crawford E.D., Eisenberger M.A., McLoed D.G. et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989;321:419–24. 7. Dijkman G.A., Janknegt R.A., De Reijke T.H.M. et al. Long-term efficacy and safety of nilutamide plus castration in advanced stage prostate cancer, and the significance of early prostate specific antigen normalization. J Urol 1997;158:160–3. 8. Eisenberger M.A., Blumenstein B.A., Crawford E.D. et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1998;339:1036–42. 9. Heidenreich A., Bastian P.J., Bellmunt J. et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology Guidelines, 2013. P. 1–154. 10. Kirby M., Hirst C., Crawford E.D. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review». Int J Clin Pract 2011;65(11):1180–92. 11. Locke J.A., Guns E.S., Lubik A.A. et al. Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogenesis during progression of

castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2008;68:6407–15. 12. Halkidou K., Gnanapragasam V.J., Mehta P.B. et al. Expression of Tip60, an androgen receptor coactivator, and its role in prostate cancer development. Oncogene 2003;22(16):2466–77. 13. Grossmann M.E., Huang H., Tindall D.J. Androgen receptor signaling in androgenrefractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2001;21;93(22):1687–97. 14. Halabi S., Small E., Kantoff P. et al. Prognostic model for predicting survival in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2003;21:1232–7. 15. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H.A. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513–20. 16. Tannock I.A., de Wit R., Berry W.R. Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med 2004;351:1502–12. 17. Kantoff P.W., Halabi S., Conaway M. et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormonerefractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol 1999;17(8):2506–13. 18. Tannock I.F., Osoba D., Stockler D.R. et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14(6):1756–64. 19. de Bono J., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376: 1147–54. 20. Rehman Y., Rosenberg J.E. Abiraterone acetate: oral androgen biosynthesis inhibitor for treatment of castration-resistant prostate cancer. Drug Design Dev Ther 2012;6:13–8.

21. Danila D.C., Morris M.J., de Bono J.S. et al. Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel treated castration-resistant prostate cancer. J ClinOncol 2010;28:1496–501. 22. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995–2005. 23. O'Donnell A., Judson I., Dowsett M. et al. Hormonal impact of the 17 alphahydroxylase/C17, 20-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004;90:2317–25. 24. Danila D., Heller G., Gignac G. et al. Circulating tumor cell number and prognosis in progressive castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2007;(13):7053–8. 25. Eisenberger M.A., Garret-Mayer E.S., Ou Yang Y. et al. Multivariate prognostic nomogram incorporation PSA kinetics in hormone-refractory metastatic prostate cancer (HRPC). Abstract ASCO. J Clin Oncol 2007;25 (18S):5058. 26. Azria D., Massard C., Tosi D. et al. An ambispective observational study in the safety and efficacy of abiraterone acetate in the French temporary authorizations for use (ATU): Predictive parameters of response. J Clin Oncol 2012;30 (suppl 5; abstr 149). 27. De Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. A subgroup analysis of the TROPIC trial exploring reason for discontinuation of prior docetaxel and survival outcome of cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2011;29: (suppl; abstr 4526). 28. Loriot Y., Massard C., Albiges L. et al. Personalizing treatment in patients with castrateresistant prostate cancer: A study of predictive factors for secondary endocrine therapies activity. J ClinOncol 2012;30 (suppl 5; abstr 213). 29. Saad F., Shore N.D., Van Poppel H. et al. Abiraterone acetate in metastatic castrationresistant prostate cancer patients without prior chemotherapy – interim analysis of the COUAA-302 phase 3 trial. J Urolvol 2013;189, abstr. 713.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Съезды и конференции

Отчет о ежегодном конгрессе Европейской ассоциации урологов в Милане (Италия) 15−19 марта 2013 г. Очередной, 28-й конгресс Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) прошел в Милане 15–19 марта. Говоря об итогах конгресса, остановимся на наиболее заметных достижениях в онкоурологии, освещенных в рамках конференции. По мнению европейских ученых, улучшить результаты диагностики и лечения опухолей мочеполовой сферы и других локализаций возможно при помощи активно развивающего сегодня направления персонализированной медицины, основанной на получении дополнительной информации при помощи современных генетических, протеомных анализов и исследований особенностей клеточного микроокружения. В рамках данной стратегии недавно был апробирован новый принцип, суть которого заключается в экстраполировании результатов лекарственной чувствительности in vitro на применяемое лечение in vivo, c основой на профиле экспрессии генов. Данный подход получил название COXEN (COeXpression ExtrapolatioN). Используя различные опухолевые клеточные линии и их профили экспрессии генов и чувствительности к лекарствам, Lee и соавт. использовали COXEN для прогнозирования ответа на лечение по схеме цисплатин + паклитаксел на клеточных линиях рака мочевого пузыря (РМП) и чувствительности к доцетакселу и тамоксифену у больных раком молочной железы (РМЖ). С помощью данного подхода был идентифицирован новый многообещающий агент, названный С1311, c помощью которого удалось успешно прогнозировать ответ пациентов c мышечно-инвазивным РМП на предполагаемое химиотерапевтическое лечение как в неоадъювантном, так и в лечебном режиме. В метаанализе Wang и соавт. на основании оценки экспрессии генов заключили о возможности создания предикторной модели прогрессирования немышечноинвазивного РМП. Классификатор, состоящий из 57 генов, использовали для стратификации опухолей Та и Т1 на группы низкого и высокого риска прогрессирования. Прогрессирование при опухолях, отнесенных к высокому риску, наблюдалось достоверно чаще по сравнению c опухолями низкого риска (45 % против 12 %, p < 0,004). Схожие результаты выявлены для опухолей Т1 (22 % прогрессирования у пациентов группы низкого риска против 61 % в группе высокого риска, р < 0,03). Клиническое течение мышечно-инвазивного РМП, вероятность поражения лимфатических узлов (ЛУ) и/или выявления метастазов в послеоперацион78

ном периоде являются чрезвычайно важными вопросами. Так, в работе Sanchez-Carbayo и соавт. были проанализированы 52 образца нормальной ткани мочевого пузыря, 33 – поверхностного рака и 72 – инвазивного РМП. Данной группе исследователей удалось выделить 100 генов, c помощью которых возможно прогнозировать рецидив заболевания c точностью 90 %. Также была идентифицирована более крупная группа генов (174), используя которую статистически достоверно можно прогнозировать вовлечения ЛУ и оценивать опухолевоспецифическую выживаемость (р < 0,0001). При раке предстательной железы (РПЖ) определенную прогностическую ценность показали мутации генов BRCA2 и HOXB13, TMPRSS2-ERG и другие ассоциированные c ними мутации. Слияние генов TMPRSS2 и ERG c образованием TMPRSS2-ERG является наиболее распространенной и ранней генетической перестройкой, определяющейся примерно в 50 % случаев РПЖ и ассоциированной c агрессивным течением заболевания. Интересно, что на молекулярном уровне не было выявлено какихлибо специфических изменений, коррелировавших бы c показателем Глисона. Таким образом, учитывая данные наследственного анамнеза, уровня простатспецифического антигена (ПСА), расовой принадлежности и генетического анализа, можно рассчитать индивидуальный риск развития РПЖ и провести своевременную и при необходимости более тщательную диагностику, например, c использованием нового теста PCA3. В 2012 г. Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) был одобрен для практического применения молекулярный тест PCA3, позволяющий определять содержание специфического генетического маркера РПЖ PCA3 (антиген РПЖ 3) в моче пациентов, собранной после массажа железы. Доказано, что экспрессия mRNA PCA3 достоверно выше в клетках РПЖ по сравнению клетками нормальной ткани железы. Таким образом, при высоком значении PCA3 статистическая вероятность положительного результата биопсии выше и, наоборот, низкое значение PCA3 ассоциировано c малым риском наличия злокачественной опухоли. Данный тест главным образом предназначен в качестве дополнительного к стандартному определению общего ПСА в крови при решении вопроса о необходимости выполнения повторной биопсии после первой отрицательной биопсии, однако продолжаются исследования эффективности данного теста для первичной диагностики РПЖ (решение

Съезды и конференции

о выполнении первой биопсии), мониторирования пациентов при использовании тактики активного наблюдения, а также исследования его экономической эффективности. Что нового в инструментальных методах диагностики в 2013 г.? В настоящее время компьютерная томография (КТ) является методом выбора для характеристики и стадирования опухолей почки, особенно последнее поколение томографов – мультидетекторные КТ. Однако побочным эффектом данной методики является довольно высокая доза ионизирующего облучения, которое получает пациент во время исследования. С этой точки зрения применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) выглядит приемлемой альтернативой КТ. Недавно стали использоваться такие функциональные МРТ-техники, как диффузно-взвешенное изображение (ДВИ) и перфузионно-взвешенное изображение. Указанные методики способны не просто улучшить выявление опухолевых образований, например при раке почки, но и прогнозировать подтип почечно-клеточного рака (ПКР) и степень градации опухоли. Для ДВИ-МРТ в недавних исследованиях стал применяться коэффициент ADC (apparent diffusion coefficient), c помощью которого возможно дифференцировать доброкачественные образования и злокачественные Т1 гиперинтенсивные опухоли без использования контрастного вещества. При этом низкий ADC был выявлен в злокачественных образованиях c чувствительностью и специфичностью 71 и 91 % соответственно. Широким потенциалом обладает использование контрастного усиленного ультразвукового исследования (КУЗИ), c помощью которого можно осуществлять дифференциальный диагноз между солидными массами и псевдоопухолями, кистозными образованиями. Перспектива применения КУЗИ – контроль после проведения аблативных методик по поводу малых опухолей почки, поскольку данная методика позволяет получить исчерпывающую информация о степени васкуляризации опухоли и может улучшить визуализацию образования (по сравнению со стандартным УЗИ). В целом согласно последним данным КУЗИ является приемлемой альтернативой МРТ и КТ в вопросах диагностики опухолей почки. Напротив, в вопросах диагностики РМП целесообразность применения КУЗИ остается пока предметом исследований. Для уточнения местной распространенности опухолевого процесса при опухолях мочевого пузыря применение МРТ предпочтительнее КТ. Использование КТ-урографии необходимо для оценки состояния верхних мочевых путей. МРТ и КТ являются методами выбора для исследования состояния ЛУ при планировании цистэктомии у больных РМП. Стоит отметить, что результаты последних исследований свидетельствуют об отсутствии преимуществ позитронно-эмиссионной

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

томографии (ПЭТ)/КТ над КТ относительно выявления метастатического поражения ЛУ. Давно ведутся споры о возможности применения неинвазивных методик при динамическом наблюдении за пациентами c поверхностным РМП. На сегодняшний день ни одно из проведенных исследований не позволяет заменить цистоскопию при наблюдении за этой группой пациентов. Применение ПЭТ/КТ позволило сделать важное открытие исследователям из Великобритании. Omorphos и соавт. применяли данный метод для поиска «сторожевого» ЛУ при раке полового члена. Как известно, лимфоотток от полового члена осуществляется через паховые ЛУ. Широко применяется зонирование паховых областей согласно Rouvière: выделяют 5 зон: V – зона впадения большой подкожной вены бедра в бедренную вену; I и II зоны – выше данного соустья латерально и медиально; III и IV зоны – ниже соустья латерально и медиально. Согласно данным всех предыдущих исследований «сторожевой» ЛУ всегда располагался в I, II или V зонах, но никогда ниже места впадения подкожной вены в бедренную вену. По данным исследователей из Великобритании, в 4–5 % случаев «сторожевой» ЛУ может располагаться в III и IV зонах, что необходимо учитывать при планировании паховой лимфаденэктомии у данной группы пациентов. На видеосессиях и в выставочном зале конгресса были продемонстрированы возможности хирургии в режиме 3D-визуализации. Новые хирургические техники (LESS, NOTES, SMART, Mini-LAP) и новые инструменты, позволяющие видеть хирургу объемное изображение органов, улучшают эргономику лапароскопической хирургии, противопоставляя ее робот-ассистированной хирургии, которая, в свою очередь, получила широкое практическое внедрение и может быть использована при подавляющем большинстве оперативных пособий при опухолях мочеполовой сферы. В рамках совместной сессии ESIU (секция инфекций в урологии) и EAU (секция андрологической урологии) прозвучал доклад проф. Truls E. Bjerklund Johansen (председатель ESIU), ключевой мыслью которого стал тезис о том, что урологи используют слишком много и часто антибактериальные препараты при выполнении «чистых» манипуляций. Подобная практика, по словам докладчика, приводит к развитию антибиотикорезистентности. Так, согласно недавно опубликованным данным исследования GPIU одной из важных находок стали инфекционные осложнения после биопсии предстательной железы (ПЖ). Одним из основных факторов риска, по словам авторов, является резистентность к ципрофлоксацину. Развитие осложнений после биопсии ПЖ встречается все чаще и чаще. Так, у 5,2 % мужчин после биопсии развиваются симптомные инфекции мочевых путей (ИМП), еще у 3,5 % фебрильные ИМП, а 3,2 % пациентам тре79

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Съезды и конференции

буется госпитализация для купирования инфекционных осложнений после перенесенной биопсии ПЖ. При рассмотрении вопроса о назначении немедленной или отсроченной лучевой терапии (ЛТ) у пациентов после радикальной простатэктомии (РПЭ) при наличии факторов риска развития рецидива было отмечено, что не все пациенты будут иметь преимущество от проведения адъювантной ЛТ, так как даже при наличии положительного хирургического края у некоторых пациентов не развивается рецидив опухоли. Хотя эффективность адъювантной ЛТ у пациентов c положительным хирургическим краем после РПЭ была показана в таких крупных исследованиях, как SWOG и EORTC, преимущество общей выживаемости (ОВ) при адъювантной ЛТ реализуется только при периоде наблюдения более 12 лет, но достоверно увеличивается выживаемость до ПСА-прогрессии. Однако следует отметить целесообразность проведения спасительной ЛТ у пациентов c вероятным местным рецидивом РПЖ после РПЭ только при низком уровне ПСА (<0,5 нг/мл). Пациенты c низкодифференцированными опухолями, ранним биохимическим рецидивом и коротким временем удвоения ПСА являются кандидатами для проведения гормональной терапии ввиду высокого риска отдаленного метастазирования. Широкое обсуждение на конгрессе получили проблемы лечения кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). Была подчеркнута высокая гетерогенность данной формы РПЖ, требующая дифференцированных лечебных подходов. Актуальным является поиск новых клинических и генетических факторов прогноза. Например, в работе Ross и соавт. (2012) была показана прогностическая ценность определения генетического профиля в крови пациентов. Разработанная модель на основании отобранных 6 генов (ABL2, SEMA4D, ITGAL, C1QA, TIMP1, CDKN1A) позволяет разделить пациентов на группы хорошего и плохого прогноза в отношении ОВ. Также перспективным представляется определение циркулирующих опухолевых клеток. Стандартом лечения в первой линии у пациентов c метастатическим КРРПЖ остается химиотерапия (ХТ) доцетакселом. Все многочисленные попытки использовать различные препараты в комбинации c доцетакселом c целью увеличения эффективности последнего себя не оправдали: ни в одном из исследований не получено преимущества исследуемой комбинации по сравнению со стандартной схемой доцетаксел 75 мг/м2 + преднизолон 10 мг/сут. При прогрессировании на фоне доцетаксела на сегодняшний день официально одобрены для применения во 2-й линии кабазитаксел, абиратерона ацетат и энзалутамид, однако последний пока не зарегистрирован в РФ. При этом четких рекомендаций по выбору препарата 2-й линии пока не разработано. Возможными критериями отбора пациентов для 80

терапии кабазитакселом могут быть низкодифференцированные и доцетаксел-рефрактерные опухоли, наличие висцеральных метастазов, возраст < 65 лет. Применение абиратерона ацетата считается более оправданным у пациентов более пожилого возраста (> 75 лет) без висцеральных метастазов и суммой баллов по шкале Глисона  7 и хорошим исходным ответом на терапию доцетакселом. Единым считается мнение об отсутствии необходимости применения токсичных лекарственных препаратов при КРРПЖ без отдаленных метастазов. Открытым остается выбор лечения в 3-й линии терапии. Несмотря на очевидный прогресс в лечении КРРПЖ, увеличение ОВ остается относительно скромным, поэтому продолжаются и поиск новых терапевтических мишеней, и исследования новых препаратов. До сих пор не существует консенсуса относительно тактики лечения малых опухолей почек, необходимости выполнения биопсии. Продолжаются споры о рисках и преимуществах активного наблюдения и хирургического лечения. «Сторонники тактики активного наблюдения должны быть очень осторожны, так как никогда не знаешь, насколько злокачественной является опухоль», – предупреждает Van Poppel. Так, по данным многоцентрового немецкого исследования, включавшего 2197 пациентов c опухолями почки размером < 4 см, 8,0 % имели послеоперационную стадию pT3a и выше, 6,2 % – низкую степень дифференцировки опухоли и 3,5% уже имели отдаленные метастазы на момент установления диагноза. А 5-летняя опухолевоспецифическая смертность для группы локализованных опухолей составила 5,8 %. Большое внимание было уделено лечению диссеминированного рака почки. Согласно рекомендациям 2013 г. вариантами выбора в 1-й линии у пациентов хорошего и промежуточного прогноза по критериям MSKCC остаются сунитиниб, пазопаниб и комбинация бевацизумаба и интерферона (ИФН), у пациентов группы плохого прогноза – ингибитор mTOR темсиролимус. Результаты исследований PISCES и COMPARZ показали сопоставимую эффективность пазопаниба по сравнению c сунитинибом при несколько лучшей переносимости. Во 2-й линии терапии при прогрессировании на фоне ингибиторов тирозинкиназ (TKI) в одинаковой степени (уровень достоверности 1b) рекомендованы к применению уже 3 препарата: эверолимус, акситиниб и сорафениб. По данным исследования III фазы AXIS акситиниб показал значительное преимущество в отношении увеличения выживаемости без прогрессирования по сравнению c сорафенибом у пациентов, получавших лечение сунитинибом. Прямые сравнительные исследования эффективности эверолимуса и сорафениба отсутствуют. Однако по результатам многоцентрового рандомизированного исследования III фазы INTORSECT (n = 512), в ходе которого сравнивали эффективность

Съезды и конференции

темсиролимуса и сорафениба у пациентов (в том числе c несветлоклеточными вариантами рака почки) c прогрессированием на фоне терапии сунитинибом, при терапии темсиролимусом не была достигнута первичная конечная точка в виде увеличения выживаемости без прогрессирования. Напротив, пациенты, получавшие сорафениб, имели бóльшую продолжительность жизни по сравнению c группой эверолимуса (медианы ОВ 16,6 и 12,3 мес соответственно, р = 0,014). Возможно, использование TKI во 2-й линии более предпочтительно, чем использование mTOR-ингибитора. В 3-й линии терапии после TKI рекомендован эверолимус (уровень рекомендации 1b). Возможно, роль сорафениба действительно недооценена, так при сравнении актиниба и сорафениба в исследовании III фазы AGILE, в том числе у пациентов с метастатическим ПКР без предшествующего системного лечения, не была достигнута первичная конечная точка в виде увеличения выживаемости без прогрессирования по сравнению c сорафенибом. Также говорилось об отсутствии целесообразности сочетанного назначения таргетных препаратов, что было доказано в исследовании BEST, сравнивавшем различные комбинации бевацизумаба, сорафениба и темсиролимуса по сравнению c монотерапией бевацизумабом, где ни одна из комбинаций не обладала большей эффективностью, однако была ассоциирована c более высокой токсичностью. По-прежнему нет рекомендаций по назначению системной лекарственной терапии при несветлоклеточных типах рака почки ввиду отсутствия исследований III фазы. Полагают, что несветлоклеточные варианты ПКР следует лечить согласно алгоритмам, принятым для светлоклеточных опухолей почки, хотя,

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

возможно, ингибиторы mTOR могут иметь некоторое преимущество у этой категории пациентов. Предметом дискуссий остается вопрос о выполнении циторедуктивной нефрэктомии у пациентов c метастатическим ПКР в эру таргетной терапии. Клиническая целесообразность удаления первичного очага оценивается в ходе двух продолжающихся проспективных исследований. Считается оправданным выполнение нефрэктомии у пациентов группы хорошего и промежуточного прогноза, которым планируется проведение таргетной терапии, в то время как для пациентов c плохим прогнозом оптимальным вариантом лечения является назначение темсиролимуса без предшествующего хирургического этапа. Пациенты c диссеминированными опухолями полового члена также являются сложной группой больных. До недавнего времени, после неудачи первой линии ХТ, данной группе пациентов зачастую нечего было предложить. Группа исследователей из Италии c успехом апробировали 2-ю линию ХТ паклитакселом 175 мг/м2 каждые 3 нед. Медиана ОВ составила 23 нед, в то время как медиана ОВ в группе тех больных, у которых был зарегистрирован ответ на ХТ, составила 35 нед. Перспективными представляются результаты применения моноклонального антитела к рецептору эпидермального фактора роста панитумумаба (panitumumab) в качестве 2-й линии ХТ при диссеминированном раке полового члена. Медиана ОВ составила 14,1 мес. Следующий, 29-й конгресс ЕАУ запланирован на 11–15 апреля 2014 г. в столице Швеции Стокгольме. Подготовили: В.А. Черняев, А.С. Маркова

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Юбилей

Поздравляем с юбилеем Олега Борисовича ЛОРАНА Свердловской области). В 1969–1972 гг. работал врачом-ординатором урогинекологического отделения больницы им. С.П. Боткина. В то время курсом урогинекологии Центрального института усовершенствования врачей руководил д.м.н. Дмитрий Вавилович Кан, блестящий хирург и педагог. Под его руководством Олег Борисович сформировался как высококвалифицированный специалист и ученый, защитив в 1973 г. кандидатскую диссертацию, а в 1990 г. – докторскую. На кафедре урологии Московского медицинского стоматологического института (ныне Московский государственный медико-стоматологический университет) Олег Борисович прошел путь от ассистента до заведующего кафедрой урологии. В октябре 2001 г. О.Б. Лоран избран заведующим кафедрой урологии Российской медицинской академии последипломного образования. Спустя 30 лет Олег Борисович вернулся в Боткинскую больницу – базу кафедры урологии, где начинал и сформировался как врач-уролог. Основное направление научно-практической деятельности О.Б. Лорана – проблемы реконструктивно-пластической урологии, андрологии и урогинекологии. Им разработаны и внедрены в практику уникальные операции по восстановлению мочеиспускательного канала, лечению сложных и рецидивных форм недержания мочи, последствий повреждений мочеточников и мочевого пузыря у женщин; экспериментально обоснованы и применены в клинике операции по формированию искусственного мочевого пузыря из изолированных сегментов кишечника после цистэктомии по поводу рака мочевого пузыря, сморщенного мочевого пузыря и интерстициального цистита. Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Одним из первых в стране проф. О.Б. Лоран начал выполнять радикальные простатэктомии, имплантировать отечественный искусственный сфинктер мочевого пузыря, в разработке которого принимал непосредственное участие. По его руководством в урологической клинике разработаны оригинальные методы фаллопластики и тотальной уретропластики с использованием васкуляризированных кожных лоскутов, фаллопротезирования, восстановления проходимости семявыносящих путей при бесплодии у мужчин и др.

Олег Борисович родился в Москве 24 июля 1943 г. Дед, Юрий Николаевич Лоран, по первому образованию был инженером-строителем, позже окончил консерваторию, был солистом театра им. К.С. Станиславского, а в последние годы жизни – режиссером драматической студии. Отец, Борис Юрьевич Лоран, – архитектор, участник Великой Отечественной войны. Мать, Ирина Донатовна, окончила 3-й Московский медицинский институт и занималась в клинической ординатуре под руководством известного в то время отечественного уролога проф. Р.М. Фронштейна. Многие годы проработала в НИИ медицинских и биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича.

В области оперативной урогинекологии и реконструктивно-пластической хирургии проф. О.Б. Лоран – признанный авторитет в России и за рубежом, он обладает наибольшим в мировой практике опытом реконструкции мочеиспускательного канала у женщин. По проблемам урогинекологии им прочитан курс лекций в университетах Франции и США. О.Б. Лоран награжден дипломами Американской урологической ассоциации и Американского урологического фонда за уникальную хирургическую технику.

В 1960 г. Олег Борисович поступил в 1-й Московский медицинский институт, после окончания которого работал врачом-хирургом в Салдинской городской больнице (г. Верхняя Салда

В 2004 г. О.Б. Лоран избран членом-корреспондентом РАМН. Олег Борисович награжден орденом Дружбы (2010). Является членом Президиума Российского общества урологов, действительным членом Европейской и Международной ассоциаций урологов, членом редколлегии журналов «Урология» и «Анналы хирургии».

О.Б. Лоран – автор более 450 научных работ, из которых более 80 опубликованы за рубежом, а также 17 монографий, в том числе «Посттравматическая деструкция мочеиспускательного канала у женщин» (1995), «Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты альфа-адреноблокаторами» (1998), «Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы» (1999) и др. Им написаны главы в национальных руководствах «Урология» (2009) и «Онкоурология» (2012). Олег Борисович имеет 17 патентов РФ на изобретения. Под его руководством защищены 15 докторских и 46 кандидатских диссертаций.

Правление Российского общества онкоурологов, редколлегия журнала «Онкоурология» сердечно поздравляют Олега Борисовича Лорана с 70-летием и желают ему крепкого здоровья и новых творческих успехов. 82

Юбилей

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2013

Дмитрию Юрьевичу ПУШКАРЮ – 50 лет Основными направлениями научной и практической деятельности Дмитрия Юрьевича Пушкаря являются онкоурология, реконструктивная урология, урогинекология, заболевания предстательной железы. Дмитрий Юрьевич имеет наибольший опыт хирургического лечения больных, страдающих недержанием мочи и раком предстательной железы, а также огромный опыт сложных реконструктивных операций у женщин. Он является пионером роботизированной хирургии в России. В качестве приглашенного лектора проф. Д.Ю. Пушкарь выступает во многих странах мира, в том числе на регулярной основе во Франции и США. Д.Ю. Пушкарем опубликовано более 700 научных работ, 30 монографий и ру-

ководств, 7 из которых в соавторстве с ведущими западными урологами изданы в Европе и США. Им запатентованы два способа хирургического лечения недержания мочи при напряжении у женщин, устройство для биопсии простаты, а также способ лечения и профилактики эректильной дисфункции.

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, главный уролог МЗ РФ, заведующий кафедрой урологии Московского государственного медико-стоматологического университета

Дмитрий Юрьевич является членом многих медицинских, общественных и образовательных организаций, Европейской ассоциации урологов, Американской урологической ассоциации, Международного общества урологов, Общества по удержанию мочи, Правления Европейской школы урологов. Д.Ю. Пушкарь – единственный специалист в РФ, сертифицированный Высшей Европейской урологической комиссией.

Правление Российского общества онкоурологов, редколлегия журнала «Онкоурология» сердечно поздравляют Дмитрия Юрьевича Пушкаря с юбилеем и желают ему крепкого здоровья и новых творческих успехов.

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкоʩʦʤлогия», следует руководствоваться следующими правилами:

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компактдиск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов. 4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими. • Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). • Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией. • Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи. • Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, ʥʦʤʪ ɷ ʅ ʂʖʨʘʛʛʘʩ либо ʥʤ ʳʡʛʠʨʦʤʣʣʤʟ почте на адрес: SPPV@SPPV.ru с обязательным указанием названия журнала.

для приема 1 раз в день

 Значительное уменьшение боли уже в процессе лечения2,3

 Хорошая переносимость

с малым числом побочных эффектов2

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Зитига (Zytiga®)

PHRU/ZYT/0213/0003

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ВЕРСИЕЙ ИНСТРУКЦИИ

1 2 3

ISSN 1726-9776