Трансплантология №1 2010

ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ е ж е к в а р т а л ь н ы й

н у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

проф., д.м.н. М.Ш. Хубутия

Prof. M.Sh. Khubutia

Заместитель главного редактора проф., д.м.н. А.В. Чжао (Москва)

Deputy Editor-in-Chief Prof. A.V. Chzhao (Moscow)

Ответственный секретарь к.м.н. О.И. Андрейцева (Москва)

Editorial Manager O.I. Andreitseva (Moscow)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ проф., д.м.н. Э.М. Балакирев (Москва)

EDITORIAL BOARD Prof. E.M. Balakirev (Moscow)

акад. РАМН Л.А. Бокерия (Москва)

Prof. L.A. Bockeria (Moscow)

проф., д.м.н. А.В. Ватазин (Москва)

Prof. A.V. Vatazin (Moscow)

проф., д.м.н. Э.И. Гальперин (Москва) член-корр. РАМН С.В. Готье (Москва) проф., д.м.н. Д.А. Гранов (Санкт-Петербург) акад. РАМН М.И. Давыдов (Москва) проф., д.м.н. С.Л. Дземешкевич (Москва) проф., д.м.н. М.М. Каабак (Москва) проф., д.м.н. Э.Ф. Ким (Москва) член-корр. РАМН И.Д. Кирпатовский (Москва) к.м.н. М.Г. Минина (Москва) проф., д.м.н. Я.Г. Мойсюк (Москва) проф., д.м.н. Н.А. Томилина (Москва) проф., д.м.н. В.Б. Хватов (Москва) Научный редактор к.м.н. И.А. Курмуков (Москва)

ж у р н а л

Prof. E.I. Galperin (Moscow) Prof. S.V. Gotye (Moscow) Prof. D.A. Granov (Saint Petersburg) Prof. M.I. Davydov (Moscow) Prof. S.L. Dzemeshkevich (Moscow) Prof.. M.M. Kabak (Moscow) Prof. E.F. Kim (Moscow) Prof. I.D. Kirpatovsky (Moscow) M.G. Minina (Moscow) Prof. Ya.G. Moisyuk (Moscow) Prof. N.A. Tomilina (Moscow) Prof. V.B. Khvatov (Moscow) Science Editor I.A. Kurmukov (Moscow)

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvgrp.ru e-mail: abv@abvpress.ru

Служба подписки и распространения Н.А. Гаркавцева, +7 (495) 645-21-98, baza@roou.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru

Заведующая редакцией А.Г.Шегай Редактор Н.В. Черножукова Корректор А.Ф. Матвейчук Дизайн и верстка Е.В. Степанова

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-36930 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Трансплантология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

1

‘10

ISSN 2074-0506 Трансплантология. 2010. №1. 1—114 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2010 Отпечатано в типографии ООО «Графика». Тираж 2000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ И ЛЕКЦИИ М.Ш. Хубутия, Н.Е. Кудряшова, О.Г. Синякова, И.В. Александрова, Э.И. Первакова, О.И. Андрейцева, А.В. Чжао Применение радиоизотопных методик исследования при подготовке больных к трансплантации печени и в послеоперационном периоде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 М.М. Каабак, А.К. Зокоев, Н.Н. Бабенко Комбинированная трансплантация панкреатодуоденального комплекса и почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И.О. Руткин, П.Г. Таразов, Д.А. Гранов, В.В. Осовских, М.И. Генералов, Ф.К. Жеребцов, А.В. Козлов, О.А. Кротова Возможности эмболизации селезеночной артерии в лечении «синдрома обкрадывания» после ортотопической трансплантации печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 И.И. Дзидзава, Б.Н. Котив, Д.П. Кашкин, А.А. Кочаткова, С.А. Бугаев, А.В. Смородский, А.В. Слободяник Количественная оценка функции печени методом клиренс-теста с индоцианином зеленым . . . . . . . . . . . . . . . 30 В.В. Киселев, О.И. Андрейцева, Н.Б. Бойко, Г.А. Осипов, Н.Ф. Федосова, К.В. Лядов Микроэкологический статус кандидатов на пересадку печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 О.Г. Котенко, Д.А. Федоров, А.О. Попов, А.В. Гусев, А.А. Коршак, А.В. Гриненко Реконструкция венозного оттока при родственной трансплантации печени у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 А.В. Семенков, Н.А. Коротеева, Т.М. Ашуба, Ю.Р. Камалов, В.В. Ховрин, Д.С. Бурмистров, А.А. Богданов-Березовский, С.А. Абугов Возможности интервенционной радиологии в лечении стеноза воротной вены после педиатрической трансплантации печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 В.А. Горяйнов, М.М. Каабак, Л.А. Шишло, Н.Н. Бабенко, М.М. Морозова Анемия у реципиентов аллотрансплантированных почек . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Е.Ю. Шибаев, П.А. Иванов, Д.А. Кисель Реплантация стопы по типу аутотрансплантации как альтернатива реампутации и протезированию . . . . . . . 58 Ю.В. Скворцова, О.Д. Олисов, В.Е. Сюткин, Д.М. Коновалов, А.В. Чжао Кожная форма реакции «трансплантат против хозяина» у пациентки через 1 год после ортотопической трансплантации печени: описание случая и обзор литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

ИНТЕРЕСНОЕ В МЕДИЦИНЕ О.О. Руммо, А.М. Дзядзько, А.М. Федорук, А.Е. Щерба, А.Ф. Минов Организация службы трансплантации печени в Республике Беларусь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 П р и л о ж е н и е . Материалы II Конференции Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» (тезисы докладов) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

CONTENTS From the Editors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEW ARTICLES M.Sh. Khubutia, N.E. Kudryashova, O.G. Sinyakova, I.V. Aleksandrova, E.I. Pervakova, O.I. Andreitseva, A.V. Chzhao Use of radionuclide studies in the preparation of patients for liver transplantation and in the postoperative period . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 M.M. Kaabak, A.K. Zokoev, N.N. Babenko Combined transplantation of the pancreatoduodenal complex and kidney . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11

ORIGINAL INVESTIGATIONS I.O. Rutkin, P.G. Tarazov, D.A. Granov, V.V. Osovskikh, M.I. Generalov, F.K. Zherebtsov, A.V. Kozlov, O.A. Krotova Capabilities of splenic artery embolization in the treatment of steal syndrome after orthotopic liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 I.I. Dzidzava, B.N. Kotiv, D.P. Kashkin, A.A. Kochatkova, S.A. Bugayev, A.V. Smorodsky, A.V. Slobodyanik Quantitative assessment of hepatic function by indocyanine green clearance test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 V.V. Kiselev, O.I. Andreitseva, N.B. Boiko, G.A. Osipov, N.F. Fedosova, K.V. Lyadov The microecological status of candidates for liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 O.G. Kotenko, D.A. Fedorov, A.O. Popov, A.V. Gusev, A.A. Korshak, A.V. Grinenko Venous outflow reconstruction during living-related donor liver transplantation in children . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 A.V. Semenkov, N.A. Koroteyeva, T.M. Ashuba, Yu.R. Kamalov, V.V. Khovrin, D.S. Burmistrov, A.A. Bogdanov-Berezovsky, S.A. Abugov Capabilities of interventional radiology in the treatment of portal vein stenosis after pediatric liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 V.A. Goryainov, M.M. Kaabak, L.A. Shishlo, N.N. Babenko, M.M. Morozova Anemia in renal allograft recipients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

CASE REPORT E.Yu. Shibayev, P.A. Ivanov, D.A. Kisel Foot replantation by the autotransplantation type as an alternative to reamputation and prosthesis replacement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Yu.V. Skvortsova, O.D. Olisov, V.E. Syutkin, D.M. Konovalov, A.V. Chzhao Cutaneous graft-versus-host reaction in a female patient a year after orthotopic liver transplantation: a case report and a review of literature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

INTERESTING FACTS IN M$EDICINE O.O. Rummo, A.M. Dzyadzko, A.M. Fedoruk, A.E. Shcherba, A.F. Minov Organization of liver transplantation service in the Republic of Belarus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 A p p e n d i x . Proceedings of the 2nd Conference of the Interregional Public Organization ÂŤSociety of TransplantologistsÂť (Report Abstracts) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

О т

р е д а к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Глубокоуважаемые коллеги!

1’ 1 0

врачей. Тем не менее эти годы стали провальными для московской трансплантологии, что привело к неохотному сотрудничеству реаниматологов донорских баз с Московским координационным центром органного донорства (МКЦОД). Так, если в 2002 г. мы имели 109 «эффективных» доноров за год, то в 2005 г. их было только 58. Повысилась летальность в «листах ожидания» трансплантации сердца и печени, наметилась нехватка диализных мест для потенциальных реципиентов почки. Специалисты МКЦОД продолжали проводить просветительскую работу среди реаниматологов, организовывали конференции и семинары с участием пациентов, перенесших трансплантацию органов и ожидающих ее. Это принесло свои плоды. По окончании судебного процесса был отмечен рост активности в области органного донорства. Так, в 2006 г. в Москве было уже 87 «эффективных» доноров, а в 2008 г. – 135. При этом наблюдалась положительная динамика не только в количестве доноров, но и, что более важно, в качестве работы реаниматологов. Это выражалось в увеличении числа доноров с диагностированной смертью мозга, иными словами, мультиорганных доноров. Так, из 109 доноров в 2002 г. только 9 были с констатированной смертью мозга (brain death-доноры), остальные 100 – доноры с небьющимся сердцем. В 2008 г. 70 из 135 доноров составили лица с констатированной смертью мозга. Это привело к переходу московской трансплантологии на качественно новую ступень: значительно возросло число трансплантаций печени, стали регулярно выполняться пересадки поджелудочной железы, увеличилось количество трансплантаций сердца. С учетом отсутствия законодательной базы для детского органного донорства в России повышение числа brain death-доноров позволило увеличить количество трансплантаций печени детям за счет сплит-трансплантации. Таким образом, еще раз хотелось бы подчеркнуть, что развитие программы органного донорства – одна из главных задач каждого региона России, открывающего направление трансплантации экстраренальных органов. Для успешного развития трансплантологии необходимо тесное сотрудничество трансплантологов, реаниматологов и руководящих структур здравоохранения, а также формирование положительного общественного мнения в отношении посмертного донорства органов. Эта сложная задача ложится и на наши с вами плечи. Успехов вам, дорогие коллеги, на этом тернистом пути! Дорогу осилит идущий!

С удовлетворением хочу отметить, что, несмотря на все существующие трудности, трансплантология в нашей стране развивается. Еще 15 лет назад в России в основном выполняли только трансплантацию почки, родственную трансплантацию печени, единичные операции по пересадке сердца и трупной печени. В период с 1994 по 2000 г. программа трупной трансплантации печени в нашей стране была практически полностью свернута. За последние 10 лет в клинику была внедрена трупная трансплантация печени, сердца, поджелудочной железы. Существуют единичные случаи трансплантации тонкой кишки, щитовидной железы, легких. При этом весьма приятно, что эти операции стали выполняться не только в Москве и Санкт-Петербурге. Так, трансплантация печени стала внедряться в практику трансплантационных центров Екатеринбурга, Белгорода, Нижнего Новгорода. Первые трансплантации сердца выполнены в Новосибирске и Екатеринбурге. Еще несколько российских городов готовятся открыть программы трансплантации печени, сердца, поджелудочной железы. Также следует упомянуть о том, что при поддержке специалистов из НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского была открыта и в настоящее время быстро развивается программа трансплантации печени в Минске (Республика Беларусь). Краеугольным камнем любой трансплантации является органное донорство. Нет донора – нет трансплантации. Наладить систему органного донорства в любом регионе – одна из сложнейших задач. На это уходят годы упорного труда. В становлении системы органного донорства встречаются сложности как объективного, так и субъективного характера. К последним относится готовность или неготовность общества адекватно воспринять необходимость посмертного донорства для спасения жизни обреченных на смерть людей. К сожалению, общественное мнение россиян в отношении посмертного органного донорства на протяжении длительного времени формировалось различными публикациями и передачами в СМИ относительно мнимых убийств людей ради получения донорских органов. Ни в одном случае не было подтверждения фактов криминального получения донорских органов. Однако и громких опровержений по этому поводу также не последовало. Так, все вы помните нашумевшее дело врачей 20-й городской больницы Москвы, которым инкриминировалось «приготовление к убийству» одного из пациентов с черепно-мозговой травмой, не совместимой с жизнью. Судебное разбирательство длилось с 2002 по 2006 г. и окончилось полным оправданием

Главный редактор журнала, директор НИИ скорой помощи им.Н.В.Склифосовского, Президент Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов», профессор М.Ш. Хубутия

4

М.Ш. Хубутия, Н.Е. Кудряшова, О.Г. Синякова, И.В. Александрова, Э.И. Первакова, О.И. Андрейцева, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Наталья Евгеньевна Кудряшова numedsklif@mail.ru Обобщенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о высокой эффективности применения радиоизотопных методик исследования в клинических ситуациях, когда необходимо одновременно оценить структуру и функцию печени, что в полной мере относится к трансплантации печени. Ключевые слова: сцинтиграфия, радионуклиды, трансплантация печени

Use of radionuclide studies in the preparation of patients for liver transplantation and in the postoperative period M.Sh. Khubutia, N.E. Kudryashova, O.G. Sinyakova, I.V. Aleksandrova, E.I. Pervakova, O.I. Andreitseva, A.V. Chzhao N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow The data summarized in this review suggest that radionuclide studies are highly effective in the clinical situations that the structure and function of the liver should be simultaneously evaluated, which is in full measure appropriate for liver transplantation.

Key words: scintigraphy, radionuclides, liver transplantation

– оценить функции трансплантата печени и транспорта желчи в зоне анастомоза в раннем и отдаленном периодах после трансплантации для коррекции возможных нарушений и профилактики осложнений; – выявить опухолевое поражение печени с определением объема нефункционирующей ткани и обнаружить (или исключить) метастазы в костях у подлежащих трансплантации печени пациентов. С помощью радионуклидного метода возможно не только охарактеризовать топографоанатомические особенности печени и селезенки, но и выявить ранние изменения функционального состояния ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) печени по степени захвата радиофармпрепарата (РФП) ретикуло-эндотелиальными клетками печени, селезенки и костного мозга, а также оценить степень выраженности портальной гипертензии, состояние гепатобилиарной системы печени, функцию почек и состояние скелета [1, 3, 4, 13, 16–19]. Одним из достоинств радионуклидного метода является получение количественных показателей функции, что имеет большое значение при исследованиях на фоне медикаментозного и хирургического лечения [3, 12, 20]. Радионуклидные исследования проводят на планарной гамма-камере, однофотонном эмиссионном компьютерном томографе (ОФЭКТ), а в послед-

В настоящее время при лучевой диагностике диффузных заболеваний и опухолей печени используют большой арсенал методов исследования: ультразвуковой, рентгеновский (включая компьютерную томографию – КТ), магнитно-резонансную томографию – МРТ [1, 2]. Однако диагностика цирроза печени, основанная на каком-то одном методе, чрезвычайно сложна, особенно в начальной его стадии, и ни один из методов не может расцениваться как универсальный [3, 4]. Применение радионуклидного метода, обладающего высокой чувствительностью при выявлении нарушений функции органа на ранних стадиях и умеренной лучевой нагрузкой на пациента, является необходимым звеном комплексной диагностики цирроза и опухолевых поражений печени, повышающим ее эффективность [5–8]. При подготовке к трансплантации печени и в послеоперационном периоде данные сцинтиграфии позволяют более точно решить следующие клинические задачи [9–15]: – оценить тяжесть цирроза печени, портальной гипертензии и гепаторенального синдрома при включении пациента в «лист ожидания» и контролировать изменения функции печени на фоне лечебных мероприятий; – определить сроки трансплантации исходя из динамики нарушений функции печени и почек у больных из «листа ожидания»;

5

и с т а т ь и

Применение радиоизотопных методик исследования при подготовке больных к трансплантации печени и в послеоперационном периоде

л е к ц и и

1’ 1 0

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я ние годы – на позитронном эмиссионном томографе (ПЭТ). Доказана высокая (до 100% при циррозах) чувствительность радионуклидного метода при использовании РФП, меченных короткоживущими радионуклидами 99mТс и 111In, в диагностике диффузных заболеваний печени [4, 5, 16]. Основные РФП, используемые в России и за рубежом, представлены в табл. 1. Три последних десятилетия при сцинтиграфии печени предпочтение отдают коллоидным (органическим и неорганическим) препаратам, которые, связываясь с опсонинами крови, фагоцитируются купферовскими клетками и экстрапеченочными макрофагами селезенки и костного мозга [3–5, 16, 17]. В России для оценки функции РЭС наиболее широко используют 99mТс-технефит, коллоид на основе фитина. При статической сцинтиграфии печени с коллоидом определяют следующие параметры: форму и размеры печени и селезенки, распределение РФП (диффузное, очаговое), показатель поглощения РФП печенью и селезенкой (в процентах от введенной дозы; при этом чем более выражено диффузное поражение паренхимы, тем ниже показатель поглощения РФП клетками РЭС печени и, наоборот, выше поглощение селезенкой), показатель поглощения РФП левой долей печени (преобладающий при циррозе из-за развития фиброза правой доли), показатель поглощения РФП костным мозгом по отношению к печени, характеризующий степень нарушения функции РЭС печени и тяжесть портальной гипертензии [1, 3, 4, 16]. Повторное радионуклидное исследование позволяет оценить эффект проводимого лечения, например выраженное улучшение функции РЭС и регресс портальной гипертензии после транс-

а

1’ 1 0 б

Рис. 1. Состояние функции РЭС печени при билиарном циррозе: а – до трансплантации – диффузно-очаговые изменения паренхимы уменьшенной в размерах печени; увеличение селезенки до 26 x10 см, показатель поглощения РФП селезенкой повышен до 35%; отчетливая визуализация костного мозга (в норме отсутствует), показатель поглощения РФП костным мозгом 19 %; б – через 3 мес после трансплантации – умеренное увеличение печени; уменьшение размеров селезенки до 21 x 7 см, показатель поглощения РФП селезенкой снизился до 30%; костный мозг не визуализировался, показатель поглощения РФП костным мозгом < 10%

плантации печени (рис. 1). Параметры нормальной функции РЭС печени представлены в табл. 2. Опыт использования данной методики показал, что сцинтиграфия с коллоидом – это наиболее эффективный лучевой метод выявления портальной гипертензии [3–5, 10, 16], при исследованиях в динамике улавливающий прогрессирование цирроза печени даже при отсутствии цитолиза, т.е. при стабильном биохимическом статусе больного. За рубежом для оценки функционального состояния паренхимы печени чаще применяют метод ОФЭКТ с 99mТс-GSА (галактозил-альбумин человеческой сыворотки), который сязывается с асиалогликопротеиновыми рецепторами, что позволя-

Таблица 1. Основные РФП, используемые в диагностике заболеваний печени Показатель Функция РЭС печени

РФП 99m

Вводимая доза, МБк

Эффективная доза облучения, мЗв

100–120

1,1–1,32

Тс-бромезида

100–120

1,7–2,04

Тс-пертехнетат

350–450

4,55–5,85

100–150

0,63–0,95

I-гиппурат

40–60

0,6–0,9

Тс-ДМСА (технемек)

100–150

0,88–1,32

400–600

2,28–3,42

Тс-технефор

400–600

1–1,5

F-ФДГ (ПЭТ)

150–250

2,85–4,75

Тс-коллоид 99m

Желчевыделительная функция печени

99m

Печеночно-почечная перфузия Фильтрационно-экскреторная функция почек

99m

Тс-ДТПА

Метастатическое поражение скелета

99m

99m

Тс-пирфотех

99m

Диагностика опухолевого поражения печени

(пентатех)

123

Секреторно-экскреторная функция почек Объем функционирующей паренхимы почек

(технефит)

18

Примечание. ДТПА – диэтилентриаминопентаацетат, ДМСА – димеркаптоянтарная кислота, ФДГ – фтордезоксиглюкоза.

6

Радионуклидная методика

селезенкой

7–16

левой долей печени

27–30

Статическая сцинтиграфия печени с 99mTc-коллоидом

Поглощение РФП, %:

костным мозгом по отношению к печени

<7

Время, мин: Tmax РФП печени

8–13

T1/2 РФП из печени

26–30

Tmax РФП общего желчного протока

22–26

T1/2 РФП общего желчного протока

<50

поступления РФП в кишечник

<40

Сокращение желчного пузыря (на 20 мин после завтрака), %

Динамическая сцинтиграфия печени с 99mTcбромезидой

35–55

Время, мин: Tmax РФП каждой почкой

3–5

T1/2 РФП каждой почкой

15–17

Вклад каждой почки в суммарную функцию, %

45–55

СКФ, мл/мин

55–145

Динамическая сцинтиграфия почек с 99mTc-ДТПА

ет оценить резервные возможности паренхимы печени в период подготовки больного к трансплантации печени и после нее [9–11, 21–24]. Установлена прямая корреляционная связь выявляемых при применении 99mТс-GSА нарушений функции с обнаруженными при биопсии печени гистологическими изменениями [25]. У больных с подозрением на наличие злокачественных новообразований и метастатического поражения печени в настоящее время широко используют ПЭТ c ультракороткоживущими туморотропными радионуклидами, в частности, 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ), причем ПЭТ расценивают как метод «метаболической биопсии» при дифференциальном диагнозе опухолей [2, 26–29]. Однако, по данным ряда зарубежных и отечественных авторов, чувствительность ПЭТ при ее применении как единственного метода дифференциальной диагностики опухолей печени достигает лишь 50% [29], так как накопление 18F-ФДГ в виде очагов гиперфиксации происходит в основном при низкодифференцированной гепатоцеллюлярной карциноме и холангиокарциноме (чувствительность 80–96%), тогда как высокодифференцированная гепатоцеллюлярная карцинома и доброкачественные солидные

Рис. 2. Метастатическое поражение печени у больного раком прямой кишки (КТ, ПЭТ и ПЭТ–КТ [30])

Для диагностики поражений билиарной системы печени при различных острых и хронических заболеваниях гепатопанкреатодуоденальной зоны, при ранении и травме печени в отечественной и зарубежной гастроэнтерологии, хирургии и трансплантологии широко применяют динамическую гепатобилисцинтиграфию с соединениями на осно-

7

л е к ц и и

Норма

и

Показатель

опухоли не накапливают данный препарат. Тем не менее ПЭТ превосходит методы МРТ и КТ в обнаружении регионарных и отдаленных метастазов злокачественных опухолей печени и представляет большую ценность в оценке изменения метаболизма опухоли на фоне химиотерапии [26, 27, 29]. В настоящее время проходят клинические испытания и других ультракороткоживущих туморотропных изотопов, например 18F-флюороурацила и 18F-флюоротимидина, пока не получивших окончательной клинической оценки при опухолях печени [29]. Из короткоживущих туморотропных радионуклидов в России и за рубежом отмечают высокую чувствительность (92,3%) и специфичность (100%) в диагностике метастазов в печень нейроэндокринных опухолей 111In-пентетреотида или 111In-октреотида (меченый рецептор соматостатина) [28, 29]. ОФЭКТ с 123I-МИБГ (метайодбензилгуанидин) обладает невысокой чувствительностью (41%), и этот РФП рекомендуют только для диагностики метастазов карциноида тонкой кишки и легкого (специфичность 100%) [28]. Наиболее специфичным методом диагностики гемангиом печени (при дифференциации их со злокачественными поражениями) является использование ОФЭКТ с меченными технецием эритроцитами (99mТс-эритроциты) in vivo. При размерах очага > 2,5 см чувствительность ОФЭКТ достигает 96,1% [16, 28]. Все большую популярность в зарубежной онкологии находят гибридные лучевые методы ОФЭКТ– КТ и ПЭТ–КТ, совмещающие высокую чувствительность в оценке функции и метаболизма с точной анатомической локализацией [29, 30] (рис. 2).

с т а т ь и

Таблица 2. Параметры нормальных функций печени и почек по данным радионуклидных методик

1’ 1 0

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Радионуклидный метод позволяет оценить вклад артериального и портального компонентов в общий печеночный кровоток. С этой целью используют коллоид и альбумин, меченные 99mTc [4]. В некоторых зарубежных работах имеются указания на использование индекса печеночно-почечной артериальной перфузии, подсчитываемого при первом прохождении 99m Tc-пертехнетата, для оценки артериального вклада в общий кровоток печени у больных циррозом [41]. Портальный кровоток и портокавальное шунтирование изучают при введении различных РФП (99mTc-пертехнетат, 201Тl-хлорид) интраректально или интрадуоденально во время эндоскопического исследования [42–44]. Для оценки функционального состояния почек у больных циррозом и после трансплантации печени на фоне иммуносупрессивной терапии применяют динамическую сцинтиграфию почек с препаратами 99mTc -ДТПА (диэтилентриаминопентаацетат, отечественный 99mTc-пентатех), 123I-гиппуран, Tc-MAG3 (бензоилмеркаптоацетилтриглицерин), которые выявляют нарушения клубочковой фильтрации, канальцевой секреции, экскреторной и клиренсовой функции почек на ранних стадиях их поражения [45–52] (рис. 4). Рассчитывают Тmax и Т1/2 РФП, процент вклада каждой почки в суммарную функцию, СКФ (параметры нормальной функции представлены в табл. 2).

ве N-замещений иминодиуксусных кислот, которые связываются с альбуминами крови, поглощаются полигональными клетками печени и выводятся в составе желчи [5, 16, 31–33]. Методика позволяет в течение 60 мин после однократного внутривенного введения 99mТс-бромезиды оценить желчевыделительную функцию печени, транспорт меченой желчи по желчным внутрипеченочным протокам, общему желчному протоку и в зоне желчного анастомоза, состояние накопительной и сократительной функции желчного пузыря, моторной функции двенадцатиперстной кишки и обнаружить рефлюкс желчи в желудок [13, 14, 16, 31, 33, 34]. При уровне общего билирубина крови  200 мкмоль/л гепатобилисцинтиграфия предоставляет важную информацию о проходимости общего желчного протока или желчного анастомоза при проведении дифференциального диагноза видов желтухи [5, 16, 31, 32] (рис. 3). За рубежом данную методику активно применяют для диагностики билом и при травме печени с явлениями билемии [35–40]. Желчевыделительную функцию характеризуют следующие параметры: Тmax и Т1/2 РФП из печени, общего желчного протока и желчного пузыря, время поступления в кишечник и т.д. [5, 16, 29, 31]. Параметры нормальной желчевыделительной функции печени представлены в табл. 2. Гепатобилисцинтиграфия является наиболее демонстративным скрининговым методом, выявляющим нарушения различных звеньев, составляющих процесс желчевыделения, перед назначением МР-холангиографии и инвазивных рентгеноконтрастных исследований.

Рис. 3. Состояние желчевыделительной функции печени и нарушение транспорта меченой желчи в области гепатикоеюноанастомоза после трансплантации печени со стриктурой анастомоза: нормальные показатели желчевыделительной функции паренхимы (Тmaz 13, Т1/2 26 мин); очаговая задержка меченyой желчи в области анастомоза и деформация кривой d области общего желчного протока

Рис. 4. Симметричное нарушение фильтрационно-экскреторной функции почек при гепаторенальном синдроме: Тmax 6,3–6,6, Т1/2 20–21 мин, СКФ 45 мл/мин

8

Рис. 5. Метастатическое поражение скелета у больного циррозом печени с развитием гепатоцеллюлярного рака: очаговые изменения в проекции LII–III, LV и крестцово-подвздошного сочленения справа

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Афукова О.А., Юдин А.Л. Лучевая диагностика цирроза печени. Мед визуал 2005;5:32–44.

2. Лучевая диагностика заболеваний печени (МРТ, КТ, УЗИ, ОФЭКТ и ПЭТ): руководство для врачей. Под ред. Г.Е. Труфанова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

3. Тухбатуллин М.Г., Раимова Р.Ф., Зиганшина Л.Ф. и др. Значение радиоизотопной гепатосцинтиграфии для оценки функционального состояния печени при хронических диффузных заболеваниях. Мед визуал 2005;6:59–67.

4. Знаменский И.А. Исследование системы мононуклеарных фагоцитов радионуклидными методами у больных с заболеваниями печени и внепеченочной патологией. Автореф. дис. … докт. мед. наук.

2008.

5. Миронов С.П., Касаткин Ю.Н. Детская радиология. М., 1993:206 с.

6. Koreeda C., Kawa S.K., Takasu M. et al.

A study of colloidal scintigraphy in alcoholic liver diseases: discordance from asialoscintigraphic findings. Alcohol Clin Exp Res 2000;24(Suppl 4):43–7.

7. Nakano H., Kumada K., Takekuma Y. et al.

Perioperative hepatic functional risk assessed with technetium-99m diethylenetriamine pentaacetic acid-galactosyl human serum albumin liver scintigraphy in patients undergoing pancreaticoduo-denectomy complicated by obstructive jaundice. Int J Pancreatol 1999;25(1):3–9.

8. Takeuchi S., Nakano H., Kim YK. et al. Predicting survival and postoperative complications with Tc-GSA liver scintigraphy in hepatocellular

9

carcinoma. Hepatogastroenterology 1999;46(27):1855–61.

9. Sakahara H., Kiuchi T., Nishizawa S. et al. Asialoglycoprotein receptor scintigraphy in evaluation of auxiliary partial orthotopic liver transplantation. J Nucl Med 1999;40(9):1463–7.

10. Sasaki N., Shiomi S., Iwata Y. et al.

Clinical usefulness of scintigraphy with 99m Tc-galactosyl-human serum albumin for prognosis of cirrhosis of the liver. J Nucl Med 1999;40(10):1652–6.

11. Shiomi S., Sasaki N., Tamori A. et al.

Use of scintigraphy with 99m-technetium galactosyl-human serum albumin for staging of primary biliary cirrhosis and assessment of prognosis. J Gastroenterol Hepatol 1999;14(6):566–71.

12. Sugai Y., Komatani A., Hosoya T. et al.

и с т а т ь и

Целесообразно также применение у пациентов с циррозом печени статической сцинтиграфии почек с 99mTc-ДМСА (димеркаптоянтарная кислота, технемек) для выявления участков нефункционирующей рубцовой ткани с расчетом объема повреждения при дифференциальном диагнозе гепаторенального синдрома и хронических заболеваний почек [50, 53]. При подозрении на наличие гепатоцеллюлярной карциномы и метастатического поражения скелета в России и за рубежом широко применяют сцинтиграфию скелета в режиме «все тело» (whole body), выявляющую костные метастазы на ранних стадиях [16, 29, 54, 55]. Для этой цели используют фосфатные комплексы, меченные 99mTc; в России это 99mTc-технефор и 99mTc-пирфотех (рис. 5). В заключение следует отметить, что радионуклидный метод сохраняет свою актуальность в трансплантологии: в процесс подготовки пациента из «листа ожидания» к проведению трансплантации печени, а также в раннем и отдаленном послеоперационном периодах после осуществления трансплантации. Метод служит для динамического наблюдения за функциональным состоянием РЭС печени реципиента и трансплантата, контроля за желчеобразованием и желчевыделением, функцией желчного анастомоза и для оценки состояния других органов при их поражении (почки, скелет). Радионуклидный метод в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского включен в обязательный алгоритм обследования больных, подлежащих включению в «лист ожидания» трансплантации печени. После выполнения трансплантации печени радионуклидные исследования печени и почек целесообразно применять в раннем послеоперационном периоде (через 2–3 нед), в отдаленном периоде через каждые 6 мес, а при возникновении осложнений – в экстренном порядке в соответствии с клиническими показаниями.

л е к ц и и

1’ 1 0

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Response to percutaneous transhepatic portal embolization: new proposed parameters by 99m Tc-GSA SPECT and their usefulness in prognostic estimation after hepatectomy.

J Nucl Med 2000;41(3):421–5.

13. Kim J.S., Moon D.H., Lee S.G. et al.

Hepatobiliary scintigraphy in the assessment of biliary obstruction after hepatic resection with biliary-enteric anastomosis. J Nucl Med 2000;27(2):170–5.

14. Lenzen R., Bahr A., Eichstadt H. et al. In liver transplantation, T tube bile represents total bile flow: physiological and scintigraphic studies on biliary secretion of organic anions.

Liver Transpl Surg 1999;5(1):8–15.

15. Tanaka A., Shinohara H., Hatano E. et al.

Perioperative changes in hepatic function as assessed by asialoglycoprotein receptor indices by technetium 99m galactosyl human serum albumin. Hepatogastroenterology 1999;46(25):369–75.

16. Радионуклидная диагностика для практических врачей. Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова. Томск: STT, 2004.

17. Попов М.В., Галеев Ю.М., Апарцин К.А. Роль радионуклидных исследований в оценке функциональной активности аутотрансплантата ткани селезенки. Из будущего в настоящее. В сб.: Научные труды Невского радиологического форума. СПб., 2003; с. 273–4.

18. Silverman S., DeNardo G.L., Siegel E. Determination of spleen size by scintigraphy. Cancer Biother Radiopharm 1999;14(5):407–11.

19. Ajmi S., Hassine H., Essabbah H. Autotransplantation of splenic tissue after splenic injury. Scintigraphic evaluation. Clin Nucl Med 2003;28(5):402–3.

20. Szepes A., Bertalan V., Varkonyi T. et al. Diagnosis of gallbladder dyskinesia by quntitative hepatobiliary scintigraphy. Clin Nucl Med 2005;30(5):302–7.

21. Fukunaga K., Todoroki T., Takada Y. Hepatic functional reserve in patients with biliary malignancies: an assessment by technetium 99m galactosyl human serum albumin hepatic scintigraphy. Int Surg 1999;84(3):199–203.

22. Fujioka H., Kawashita Y., Kamohara Y. et al. Utility of technetium-99mlabeled-galactosyl-human serum albumin scintigraphy for estimating the hepatic functional reserve. J Clin Gastroenterol 1999;28(4):329–33.

23. Hwang E.H., Taki J., Shuke N. et al.

Preoperative assessment of residual hepatic functional reserve using 99mTc-DTPAgalactosyl-human serum albumin dynamic SPECT. J Nucl Med 1999;40(10):1644–51.

24. Uetake M., Koizumi K., Yagawa A. et al.

Use of Tc-99m DTPA galactosyl human serum albumin to predict postoperative residual liver function. Clin Nucl Med 1999;24(6):428–34.

25. Kira T., Tomiguchi S., Takahashi M. et al. Correlation of 99mTc-GSA hepatic scintigraphy with liver biopsies in patients with

chronic active hepatitis type C. Radiat Med 1999;17(2):125–30.

26. Позитронная эмиссионная томография: руководство для врачей. Под ред. А.М. Гранова Л.А. Тютина. СПб.: Фолиант, 2008.

27. Рудас М.С., Насникова И.Ю., Матякин Г.Г. Позитронно-эмиссионная томография в клинической практике: учебнометодическое пособие. М.: Центральная клиническая больница УДП РФ, 2007.

28. Ширяев С.В. Эмиссионная томография в комплексной диагностике опухолевых поражений печени. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2009.

29. Cook G.J.R., Maisey M.N., Britton K.E. et al. Clinical Nuclear Medicine. 4 ed.

London, 2006; p. 661–72.

30. Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Дергунова Н.И. и др. Совмещенная позитронноэмиссионная и компьютерная томография (ПЭТ-КТ) в онкологии. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2005.

31. Каралкин А.В., Филимонов М.И., Васильев В.Е. и др. Роль гепатобилисцинтиграфии в оценке проходимости холедоха у больных острым холециститом. Мед радиол и радиац безопас 2002;3:34–7.

32. Kumar R., Choudhury S., Dasan B. et al. Hepatobiliary scintigraphic findings in obstructed intrahepatic choledochal cyst before and after surgery. Clin Nucl Med 2001;26(4):331–3.

33. Losik SB., Studentsova Y., Dakhel M. et al. Biliary leak with normal gallbladder appearance on cholescintigraphy. Clin Nucl Med 2003;28(12):977–9.

34. Rajnish A., Gambhir S., Das BK. et al. Classifying Choledochal Cysts using hepatobiliary scintigraphy. Clin Nucl Med 2000;25(12):996–9.

35. Francois D., Walrand S., Nieuwenhuyse J.P.V. et al. Hepatobiliary scintigraphy in a patient with bilhemia. Eur J Nucl Med 1994;20(12):1020–3.

36. Yong M.L., Joyce J.M., Weinberg L.M. et al. Biliary pleural fistula detected by hepatobiliary scintigraphy. Clin Nucl Med 2005;30(4):281–3.

37. Zeon S.K., Ryu J.G., Kim S. et al.

Incidentally detected intestinal malrotation on hepatobiliary scan in a patient with bile duct injury. Clin Nucl Med 1997;17(8):533–5.

38. Blum M., Fiedler C., Winde G. et al. Die bilhamie – ein uberblick uber diagnostik und therapie. Chirurg 1987;58(7):482–6.

39. Brown R.D., Zanzi I., Harris G. et al. Gallbladder perforation and hepatobiliary scintigraphy. Clin Nucl Med 2004;29(10):644–5.

40. Young T.-H., Chao Y.-C., Tang H.S. et al. Choledocho-trasverse colon fistula seen with hepatobiliary imaging. Clin Nucl Med 1996;21(4):323–5.

41. Koranda P., Myslivecek M., Erban J. et al. Hepatic perfusion changes in patients with cirrhosis indices of hepatic arterial blood flow. Clin Nucl Med 1999;24(7):507–10.

10

1’ 1 0

42. Kato H., Kaito M., Gabazza E.C. et al. Assessment of portosystemic shunt by summation of radioactivity during 201-thallium chloride portal scintigraphy in patients with chronic liver disease.

Hepatogastroenterology 2000;47(33):672–7.

43. Shiomi S., Iwata Y., Sasaki N. et al.

Clinical need for both scintigraphy with technetium-99m GSA and per-rectal portal scintigraphy in some patients with chronic liver disease. Ann Nucl Med 1999;13(4):241–5.

44. Shiomi S., Sasaki N., Ikeoka N. et al.

Usefulness of per-rectal portal scintigraphy with Tc-99m pertechnetate for galactosemia in infants. Ann Nucl Med 1998;12(6):375–8.

45. Герасимова Н.П., Комарова Н.Л., Смирнов И.Е. и др. Диагностические возможности динамической сцинтиграфии при патологии почек у детей. В сб.: Мат-лы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. М., 2008; с. 68–9.

46. Ищенко Б.И., Громов А.И. Лучевое обследование больных с синдромом почечной колики: методическое пособие. СПб.: Элби-СПб., 2006.

47. Знаменский И.А., Бышов А.А., Томашевский И.О. и др. Определение стадии хронической почечной недостаточности радионуклидными методами. В сб.: Матлы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. М., 2008; с. 104–5.

48. Лишманов Ю.Б., Веснина Ж.В., Гуляев А.М. и др. Радионуклидная реносцинтиграфия в оценке нефротоксического действия рентгеноконтрастных веществ. В сб.: Научные труды Всероссийского конгресса лучевых диагностов. М., 2007; с. 209–10.

49. Смирнов Ю.Н., Фомин Д.К., Яцык С.П. и др. Радионуклидные методы исследований в детской уронефрологии. Медицинская физика–2005. В сб.: Научные труды II Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии. М., 2005.; с. 166.

50. Фомин Д.К. Диагностика обструктивных уропатий у детей методами ядерной медицины. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2009.

51. Murthy R., Chahal M., Appel G. et al.

Exercise acutely increases renal transit time of Tc-99m mercapto-acetyltriglycine (MAG-3) in a post-liver transplant patient. Clin Nucl Med 2006;31(12):829–34.

52. Fonseca R.B., Duarte P.S., Susuki L. Vesicoureteral reflux in patient with complete ureteral duplication detected on Tc99v DTPA renography. Clin Nucl Med 2003;28(6):498–500.

53. Терехов В.И. Диагностическая значимость однофотонной эмиссионной компьютерной томографии при гидронефротической трансформации. В сб.: Мат-лы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии.

ные труды VII Всероссийского научного форума. М., 2006; с. 65–6.

55. Смолярчук М.Я., Давыдов Г.А., Ефимов О.Н. и др. Радионуклидные исследования в изучении функции почек и диагностике метастатических поражений ске-

лета у онкоурологических больных. В сб.: Мат-лы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. М., 2008; с. 268–9.

М.М. Каабак, А.К. Зокоев, Н.Н. Бабенко ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва Контакты: Михаил Михайлович Каабак kaabak@hotmail.com Вниманию читателя предлагается обзор истории развития трансплантации поджелудочной железы в мире с подробным описанием современного положения дел в России последнего десятилетия. Ключевые слова: трансплантация панкреатодуоденального комплекса, комбинированная трансплантация, сахарный диабет 1-го типа, диабетическая нефропатия

Combined transplantation of the pancreatoduodenal complex and kidney M.M. Kaabak, A.K. Zokoev, N.N. Babenko Acad. B.V. Petrovsky Russian Surgery Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The review of the historical development of pancreas transplantation worldwide with a detailed description of its state-of-the-art in Russia in the past decade is offered to the readers’ attention.

Key words: spancreatoduodenal complex transplantation, combined transplantation, type 1 diabetes mellitus, diabetic nephropathy

Введение Лечение сахарного диабета (СД) является в настоящее время чрезвычайно актуальной проблемой. Основные причины инвалидности у больных СД – развитие тяжелых осложнений заболевания (нефро-, ретино-, нейропатия, поражение периферических сосудов). Так, например, слепота среди больных СД встречается в 10, а гангрена и ампутация конечностей – в 20 раз чаще, чем среди населения в целом [1–5]. Диабетическая нефропатия является ведущей причиной высокой инвалидизации и смертности больных СД. Частота развития диабетической нефропатии колеблется от 40 до 50% у больных инсулинозависимым и от 15 до 30% – инсулинонезависимым СД [6, 7]. На протяжении десятилетий проводятся исследования, направленные на возможность замещения утраченной функции островковых клеток (ОК) поджелудочной железы (ПЖ), восстановления функции ее инсулярного аппарата и нормальной регуляции углеводного обмена. Классическая инсулиноте-

рапия связана с трудностями индивидуального подбора дозы и вида препарата, развитием инсулинорезистентности, появлением аллергических реакций и липодистрофий. Согласно данным мультицентровых исследований [6] применение экзогенного инсулина в лечении СД 1-го типа, а также осуществление тщательного контроля суточной гликемии у большинства пациентов позволяют избежать возникновения острых метаболических нарушений, но не предотвращают развития вторичных осложнений. У 50% больных СД 1-го типа через 20 лет от начала заболевания развиваются вторичные осложнения в различных сочетаниях, а у 30% пациентов диагностируется хроническая почечная недостаточность (ХПН). При неэффективности инсулинотерапии с трудно корригируемой гликемией, а также при развитии осложнения методом выбора является трансплантация ПЖ (ТПЖ). Аллогенная ТПЖ – единственный в настоящее время метод, позволяющий стойко стабилизировать уровень гликемии у больных инсулинозависимым СД и таким образом предотвратить

11

О б з о р н ы е

Комбинированная трансплантация панкреатодуоденального комплекса и почки

с т а т ь и

и

М., 2008; с. 283.

54. Давыдов Г.А., Ефимов О.Н., Карякин О.Б. и др. Методика исследования функции почек при сцинтиграфии с 99mТс-технефором у онкоурологических больных. Радиология. 2006; В сб.: Науч-

1’ 1 0 л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Основоположники проведения ТПЖ

прогрессирование осложнений. На основании нашего опыта мы можем следующим образом сформулировать показания к трансплантации панкреатодуоденального комплекса (ТПДК): ТПЖ показана тем пациентам, у которых риск осуществления операции и возникновения возможных осложнений иммуносупрессивной терапии не превышает риска развития вторичных осложнений СД. После комбинированной ТПЖ и почки в течение первого года полная инсулинонезависимость сохраняется у 94% больных, а при трансплантации только ПЖ – у 89%; через 5 лет инсулинонезависимость сохраняется у 81 и 67% пациентов соответственно [8]. После выполнения трансплантации улучшается качество жизни больных: им не требуется введения экзогенного инсулина, отсутствуют ограничения в диете, наиболее выраженные положительные изменения наблюдаются в течении развившихся до операции осложнений СД, что проявляется не только задержкой их прогрессирования, но и регрессом клинических симптомов [9, 10]. Восстановление функциональной активности почек выражено в большей степени и на протяжении более длительного времени после проведения комбинированной ТПЖ и почки, чем после выполнения трансплантации только почки [11, 12]. История вороса Пересадка ОК ПЖ с целью освобождения больных от инсулинозависимости проводится на протяжении многих десятилетий. Первые попытки пересадки островков (фрагментов) ПЖ были предприняты в 30-х годах XX в., но они не увенчались успехом. В 1960-е годы были разработаны методы очистки ОК ПЖ от соединительной и внешнесекреторной ткани с помощью коллагеназы. В последующие годы были проведены экспериментальные и клинические исследования, при которых трансплантация суспензии ОК проводилась различными путями и в различные ткани: инъекции в портальную вену (т.е. в печень), в селезеночную вену и селезенку, в пульпу селезенки; инъекция и имплантация в брюшную полость; пересадка (трансплантация или инъекция) под капсулу почки; инъекция в прямую мышцу живота; имплантация в подкожную жировую клетчатку передней стенки живота; имплантация культуры ОК предварительно инкапсулированных (макро- и микроинкапсулирование). Надежды на возможность пересадки ОК ПЖ, как взрослого человека, так и эмбрионов человека не оправдались. Уже в первой работе, выполненной J.S. Najarian и соавт. [13], было показано, что из 7 больных, страдающих СД 1-го типа, которым была выполнена интраперитонеальная и интрапортальная трансплантация суспензированной ПЖ взрослого человека и ребенка, ни у одного не было достигнуто инсулинонезависимости и лишь у 4 пациентов, подвергшихся интрапортальной трансплантации, отмечалось временное снижение потребности в инсулине.

В.И. Шумаков (2005)

Р. Лилехай и У. Келли (1966)

Т. Старзл (1985)

Д. Сазерлэнд (1995)

Первая отечественная аллогенная трансплантация культур плодных ОК была проведена В.И. Шумаковым в 1979 г. В работах В.И. Шумакова и соавт.

[14], D.E.R. Sutherland и K.C. Moudry [7], P.E. Lacy [15] и других исследователей разработан и внедрен в клиническую практику метод лечения СД путем осуществления трансплантации культуры ОК ПЖ. Этот метод нашел применение в клинической практике в силу своей безопасности, простоты и эффективности. Однако следует отметить, что после проведенных операций у большинства пациентов не наблюдалось полной инсулинонезависимости, т.е. отмены инсулинотерапии не было. Лишь в некоторых случаях трансплантированные больным СД 1-го типа ОК человека функционировали в течение ряда лет, что способствовало нормализации углеводного обмена и уровня гликолизированного гемоглобина – HbAlc при отсутствии гипогликемии [16]. Функция пересаженной островковой ткани может быть эффективной в случае, если число трансплантируемых островков составляет 6000 на 1 кг массы больного при условии введения указанного количества островков в портальную систему. По данным В.J. Hering и С. Ricordi [17] и D. Brandhorst и соавт. [18], было проведено более 300 трансплантаций ОК ПЖ человека, но успех таких пересадок отмечен менее чем в 10% случаев. В 2000 г. группа ученых во главе с проф. A. Shapiro

12

Таблица 1. Отток панкреатического сока от трансплантата поджелудочной железы Дренаж

Преимущество

Недостаток

Пузырный

Контроль уровня амилазы мочи как маркер отторжения, техническая простота, простота выполнения биопсии

Метаболический ацидоз, дегидратация; цистит; рефлюкс-панкреатит

Энтеральный

Отсутствие развития метаболического ацидоза, циститов, рефлюкс-панкреатитов

Отсутствие возможности контролировать экзокринную функцию трансплантата, техническая сложность, сложность выполнения биопсии

Таблица 2. Венозный отток от трансплантата поджелудочной железы Отток

Преимущество

Недостаток

Системный

Техническая простота, простота выполнения биопсии

Аномальная эндокринная физиология, приводящая к развитию периферической и портальной гипоинсулинемии, а также инсулинорезистентности; неблагоприятный эффект на метаболизм жиров и белков, повышающий риск развития атеросклероза

В воротную вену

Нормальный (базальный и стимулированный) уровень инсулина, лучше метаболизм жиров и белков; вероятно, меньшее число отторжений

Техническая сложность, сложность выполнения биопсии

13

л е к ц и и и

дрением в хирургическую практику различных модификаций проведения имплантаций ПЖ. Рассматривались различные варианты: ТПЖ от трупа и живого донора, изолированная, ТПЖ после трансплантации почки и наоборот и одномоментная ТПЖ и почки. На сегодняшний день известно около 40 методов осуществления ТПЖ в зависимости от вида трансплантата и методик формирования экзокринного дренажа и сосудистой реваскуляризации трансплантата. Так, в 1973 г. M.I. Gleidman и соавт. [22] описали процесс выполнения сегментарной ТПЖ с панкреатикоуретероанастомозом. В 1976 г. C.G. Groth и соавт. [23] предложили осуществление панкреатикоеюностомии на выключенной по Roux петле тощей кишки. В целях уменьшения частоты развития несостоятельности панкреатикоэнтероанастомоза в 1978 г. I.M. Dubernard и соавт.

[24] впервые применили окклюзию панкреатического протока. В результате трансплантат был потерян из-за развившегося панкреатита. В 1984 г. T.E. Starzl и соавт. [25] сообщили о проведении ТПДК с использованием донорской двенадцатиперстной кишки, которая соединялась с тонкой кишкой реципиента. В то же время H.W. Sollinger и соавт. [26] разработали и применили при трансплантации сегмента ПЖ другой метод экзокринного дренажа – панкреатикоцистоанастомоз. Благодаря технической простоте выполнения данный метод стал широко использоваться на практике [27]. Основные преимущества и недостатки указанных методов сформулированы D.E.R. Sutherland и R.W.G. Gruessner [28] и представлены в табл. 1 и 2.

с т а т ь и

из Эдмонта (Канада) доложили о результатах успешного проведения трансплантации ОКПЖ 12 больным СД 1-го типа. Каждому из пациентов было введено достаточное число очищенных островков, полученных из 2–3 донорских трупных желез, при этом с момента смерти доноров прошло не более 3–4 ч. Пациенты получали 3-компонентную иммуносупрессию, аналогичную применяемой при трансплантации целых органов. У 4 больных сохранялся нормальный глюкозотолерантный тест; у 5 – отмечено нарушение толерантности к глюкозе и у 3 – развился посттрансплантационный диабет (2 пациента принимали пероральные сахароснижающие препараты и 1 – < 10 ЕД инсулина в сутки). Срок наблюдения составил в среднем 10 мес [19–21]. Предложенную A. Shapiro технологию, безусловно, можно считать успешной, но не лишенной ряда недостатков: для выделения достаточного числа ОК требуется использование 2–3 ПЖ, каждая из которых могла бы быть применена для трансплантации; уровень иммуносупрессии не отличается от такового при трансплантации органа, необходимость минимизировать сроки консервации делает эту процедуру экстренной аналогично трансплантации органа. К преимуществам следует отнести отсутствие паренхимы железы, отвечающей за экзогенную секрецию, и, следовательно, отсутствие осложнений, связанных с реперфузионным панкреонекрозом. Первая в мире успешная ТПЖ в клинике была проведена в Миннесоте (США) У. Келли и Р. Лилехай 17 декабря 1966 г. В дальнейшем прогресс в области хирургического лечения СД определялся, с одной стороны, оптимизацией иммуносупрессивной терапии, а с другой – вне-

1’ 1 0

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я К 31 мая 1995 г., по данным регистрационного центра ТПЖ Международного общества трансплантологов, в мире было выполнено 6856 операций, а к 2005 г. число проведенных ТПЖ увеличилось до 21 930. В Советском Союзе первые успешные трансплантации хвоста ПЖ от умерших доноров были выполнены В.И. Шумаковым в 1987 г. Хвост ПЖ пересаживался на левые подвздошные сосуды. В правую подвздошную область пересаживалась почка. Всего было выполнено 3 такие трансплантации, у всех пациентов с первых суток отмечена хорошая эндокринная функция трансплантата ПЖ, достигнута инсулинонезависимость. Одна больная умерла на 5-е сутки, у 2 пациентов развитие рецидива СД произошло на 31-е и 41-е сутки. На наш взгляд, возникновение раннего рецидива СД у этих больных было обусловлено тяжелым панкреатитом, развившимся из-за пломбировки панкреатического протока и, следовательно, отсутствием дренирования панкреатического сока. В последующие годы попытки осуществления ТПЖ в России были неудачными вплоть до октября 2002 г., когда С.В. Готье выполнил пересадку хвоста ПЖ девушке с СД 1-го типа без признаков диабетической нефропатии от ее матери. Несмотря на то что эту первую операцию трудно назвать абсолютно успешной (пациентка пережила операцию, и послеоперационный период у донора был неосложненным, но кровоток в трансплантате отсутствовал), данная трансплантация стала первой в ряду родственных ТПЖ. В период с 2002 по 2007 г. выполнено 11 изолированных и 2 сочетанные, вместе с почкой от того же донора, родственные трансплантации хвоста ПЖ. При сроке наблюдения от 2 до 5,5 (3,9±1,4) года нормальная функция изолированного (без почки) дистального фрагмента ПЖ имеет место у 4 из 11 пациентов. У 6 больных возник рецидив диабета в сроки от 1 до 3,5 (1,5±0,5) года, у 2 из них – на фоне отмены иммуносупрессии, связанной с развитием тяжелой пневмоцистной и цитомегаловирусной пневмонии у 1 пациентки и отказом от приема лекарств – у другой. Одна больная умерла с нефункционирующим трансплантатом через год после проведения операции от острого нарушения мозгового кровообращения. Двое пациентов с комбинированными трансплантатами (почка + дистальный фрагмент ПЖ от одного донора) живы и имеют удовлетворительную функцию трансплантата при сроке наблюдения 1 и 3 года. Таким образом, 4-летнее выживание трансплантата при родственной ТПЖ отмечено в 46% случаев, выживаемость пациентов – в 92%. При изолированной трансплантации дистального фрагмента ПЖ выживание трансплантата зафиксировано в 36% наблюдений, выживаемость пациентов – в 91%. При сравнении с результатами выполнения ТПЖ от умерших людей (см. ниже) обращают на себя внимание низкий уровень летальности и высокий про-

1’ 1 0

цент случаев развития рецидива СД. По нашему мнению, низкая летальность обусловлена, во-первых, плановым характером операции, во-вторых, низкой степенью выраженности реперфузионного панкреонекроза трансплантата, полученного от живого родственного донора. Высокий процент случаев развития рецидива ассоциируется главным образом с объективными хирургическими особенностями трансплантации части ПЖ: дистальный фрагмент ПЖ, лишенный сфинктера Одди, после осуществления трансплантации в течение длительного времени страдает от рефлюкса, причем в большей степени это происходит при экзокринном дренировании в мочевой пузырь, чем при дренировании в тонкую кишку. В октябре 2005 г. нами была выполнена первая успешная в России комбинированная ТПДК и почки от умершего человека, с которой началось проведение самой большой на сегодняшний день в России серии операций: по состоянию на январь 2010 г. 22 ТПЖ выполнена 19 пациентам (3 повторные трансплантации). После осуществления трансплантации умерли 7 больных (выживаемость – 68%). У выживших пациентов удалено 3 трансплантата ПДК: 2 – в раннем послеоперационном периоде по причине развития панкреонекроза, 1 – через 6 мес после выполнения операции по причине утраты эндокринной функции вследствие возникновения гнойно-септических последствий панкреонекроза (выживание трансплантатов ПДК – 55%). За тот же период времени (октябрь 2005 г. – январь 2010 г.) через «лист ожидания» комбинированной ТПДК и почки прошли 17 пациентов, которым трансплантацию сделать не удалось. Из них 3 больных умерли от развития осложнений СД, судьба еще троих нам неизвестна. Следовательно, летальность в этой категории пациентов составляет от 18 до 35%. С учетом того обстоятельства, что кандидаты на комбинированную ТПДК и почки – больные в возрасте от 20 до 40 лет, столь высокий уровень дооперационной летальности характеризует этих пациентов как крайне тяжелых по причине нестабильного течения у них СД. Программа осуществления ТПДК в НИИ трансплантологии и искусственных органов (ныне ФГУ Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова) функционировала в 2006–2007 гг., за этот период было выполнено 6 операций, результаты их в научной литературе не обсуждались и нам неизвестны. В последние 2 года трансплантаций не проводилось. В феврале 2008 г. началась реализация программы ТПДК в московском НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. В период с февраля 2008 г. по январь 2010 г. выполнено 8 комбинированных ТПДК и почки. После проведения трансплантации в раннем послеоперационном периоде 1 пациент умер от развития сепсиса. У 1 больного ПДК уда-

14

Рис. 1. ПЖ, поврежденная в ходе изъятия органов у трупа. Стрелками показаны участки травмы (гистологические препараты приведены на врезках), едва заметные на отмытой от крови ткани ПЖ. Орган не пересаживался и был отправлен на гистологическое исследование, в ходе которого обнаружен мелкоочаговый панкреонекроз. В случае пересадки ПЖ добавление реперфузионной травмы к уже существующей хирургической привело бы к возникновению тяжелого, возможно, катастрофического панкреонекроза

Рис. 2. Внешний вид нормальной ПЖ. Без достаточного опыта визуальной оценки макроскопически разница с препаратом, приведенным на рис. 1, практически незаметна. Участие в донорской операции, выполняемой обычно бригадой хирургов из разных учреждений, специалиста по ТПЖ, способного своевременно обнаружить избыточную травму органа, имеет большое значение. Этот орган пересажен, послеоперационный период протекал благополучно

15

л е к ц и и и

ПЖ является самым нежным органом брюшной полости. Во время операции по удалению органов ее пальпация должна быть сведена к минимуму, поэтому при необходимости осуществления тракции следует использовать селезенку, желудок или двенадцатиперстную кишку. Для уменьшения травмирования ПЖ целесообразно удалять ее не только до изъятия печени, но и до завершения выделения последней. На практике донорские бригады в России обычно удаляют ПЖ после выполнения гепатэктомии. Избыточная тракция ПЖ во время препарирования печеночно-двенадцатиперстной связки при выделении печени иногда приводит к возникновению тяжелых травм железы и делает ее непригодной для трансплантации. На рис. 1 приведен пример испорченной таким образом ПЖ, на рис. 2 – образец правильно удаленной и пригодной для пересадки ПЖ.

с т а т ь и

лен по причине возникновения панкреонекроза, еще у 1 пациента трансплантат ПЖ утратил эндокринную функцию на фоне развития гнойных осложнений панкреонекроза – трансплантат не удалялся, но больной получает инсулин. Пять пациентов с двумя функционирующими трансплантатами находятся под наблюдением. Техника выполнения сочетанной трансплантации почки и ПЖ по методике РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН Перед началом операции (после констатации смерти) донору вводится октреотид в дозе 0,1 мг внутривенно. Операцию у донора выполняют одновременно 2 бригады: осуществляется стернолапаротомия, в двенадцатиперстную кишку помещается назогастральный зонд, по которому вводят 400 мл раствора, содержащего 1 г амфотерицина В, 1 г клафорана, 1 г ванкомицина, 60 мл 1% диоксидина. В то время как бригада кардиохирургов подготавливает к эксплантации сердце, бригада абдоминальных хирургов выделяет и готовит к канюляции брюшной отдел аорты и верхнюю брыжеечную вену. Вскрывается сальниковая сумка, проводится визуальная оценка ПЖ, которая должна быть бледно-розового цвета, обычных размеров, без отека парапанкреатической клетчатки и самой ПЖ. После визуальной оценки ПЖ и принятия решения о ее трансплантации выполняется лапаротомия у реципиента. Далее у донора проводят мобилизацию печени и частичную мобилизацию ПЖ. После пережатия аорты на уровне ножек диафрагмы осуществляется перфузия органов брюшной полости кустодиолом – 6 л в аорту и 15 л в верхнебрыжеечную вену (начало консервации органов). После завершения перфузии воротная вена пересекается посередине с целью обеспечить удобство формирования анастомозов как при трансплантации печени, так и при ТПДК. Селезеночная артерия перевязывается у места отхождения от чревного ствола и отсекается, а верхнебрыжеечная – пересекается у аорты, в случае если от нее отходит правая печеночная артерия, уровень пересечения верхнебрыжеечной артерии решается индивидуально. Нижняя полая вена пересекается выше печени на уровне диафрагмы, ниже – над почечными венами. Далее выполняют гепатэктомию, после чего проводят мобилизацию двенадцатиперстной кишки и селезенки. Брыжеечные сосуды пересекают у нижнего края ПЖ. Пилорический отдел желудка и тощая кишка у связки Трейца прошивают аппаратом УКЛ60 и пересекают. ПДК вместе с селезенкой удаляется. Осуществляют мобилизацию и удаление почки с фрагментами аорты и нижней полой вены. Выделяют и удаляют обе общие подвздошные артерии вместе с бифуркацией для последующего использования при артериальной реконструкции трансплантатов: одна упаковывается в контейнер с печенью, другая – с ПДК.

1’ 1 0

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Операция у реципиента начинается сразу же после проведения визуальной оценки ПЖ у донора и принятия решения об осуществлении трансплантации: выполняется срединная лапаротомия от мечевидного отростка до уровня ниже пупка. При необходимости проводят бинефрэктомию. Выделяют и подготавливают к наложению анастомозов подвздошные артерии с обеих сторон и левую наружную подвздошную вену. В корне брыжейки выделяется и подготавливается к формированию анастомоза верхняя брыжеечная вена. Трансплантат (ПДК с селезенкой) извлекается из контейнера и помещается в лоток с ледяной крошкой. Осуществляется спленэктомия трансплантата ПЖ.

Рис. 3. Схема проведения ТПДК и почки

1’ 1 0

На рис. 3 представлена схема проведения ТПДК и почки; на рис. 4–10 – различные этапы трансплантации. После обработки трансплантата ПЖ осуществляется реконструкция ее артерий с помощью фрагмента общей подвздошной артерии донора, взятой вместе с бифуркацией (см. рис. 4) с целью получения единого артериального ствола: формируют анастомозы селезеночной и внутренней подвздошной артерий донора по типу «конец в конец» и верхнебрыжеечной и наружной (или общей) подвздошной артерий донора по тому же типу. В 3 случаях из 15 мы столкнулись с тем, что, поскольку у донора не проводили изъятия печени, верхнебрыжеечная и селезеночная артерии трансплантата ПЖ были на общей аорталь-

Рис. 4. Формирование единого артериального ствола с помощью У-образной артериальной вставки, взятой у того же донора Рис. 5. Формирование задней стенки венозного анастомоза вертикальным матрасным швом по Блелоку (воротная вена трансплантата анастомозируется с верхнебрыжеечной веной реципиента). Для предотвращения преждевременного согревания трансплантат завернут в салфетки с ледяной крошкой

Рис. 6. Формирование артериальных и венозных анастомозов, возобновление кровотока

Рис. 7. Соединение воротной вены трансплантата с верхнебрыжеечной веной реципиента

Рис. 8. Трансплантат ПЖ непосредственно перед возобновлением кровотока. Видна обескровленная двенадцатиперстная кишка трансплантата и светло-желтая ткань ПЖ

Рис. 9. Тот же трансплантат ПЖ после восстановления кровотока

16

Рис. 10. Трансплантат ПЖ и двенадцатиперстная кишка, заполненная секретом ПЖ (после пуска кровотока)

17

л е к ц и и и

мя операции. При отсутствии урологической патологии у реципиента необходимо использовать нативный мочеточник [29, 30]. Мочеточник трансплантата резецируется у лоханки и формируется анастомоз нативного мочеточника и лоханки трансплантата. Последним этапом операции является проведение кишечной реконструкции. Для восстановления пассажа панкреатического сока от трансплантата ПЖ чаще всего используем отключенную по Roux тощую кишку. Лишь в 1 случае применяли петлю тощей кишки с межкишечным соустьем. Дуоденоеюнои межкишечный анастомозы формируют двумя рядами викриловых швов. Операция заканчивается дренированием забрюшинного пространства (с обеих сторон) и брюшной полости. Через 1 ч после осуществления реперфузии почечного трансплантата пациенту проводят сеанс плазмафереза с удалением 1–1,5 объема циркулирующей плазмы, определяемого по весу и гематокриту больного. Плазмаферез выполняют с целью снижения степени тяжести реперфузионного повреждения почечного трансплантата. Пациент Г., 32 лет, поступил в отделение трансплантации почки РНЦХ РАМН с диагнозом: СД 1-го типа; ХПН в исходе диабетической нефропатии; диабетическая ретинопатия и ангиопатия; программный гемодиализ. Из анамнеза: болен с 13-летнего возраста, наблюдение у эндокринолога нерегулярное, в последние 4 года – значительное ухудшение состояния с развитием ХПН. В марте 2004 г. резкое ухудшение состояния. Госпитализирован в отделение трансплантации почки РНЦХ РАМН для достижения стабилизации состояния, подбора индивидуального ритма экстракорпоральной детоксикации и проведения обследования по программе трансплантации почки и ПЖ в качестве возможного реципиента. Группа крови А(II), Rh положительный. ТПДК и почки проведена 25.10.2005 г. Донор – мужчина в возрасте 41 года, погибший от черепно-мозговой травмы, полученной в результате эпилептического припадка. Смерть мозга установлена через 32 ч наблюдения в отделении интенсивной терапии. Несовместимость по HLA: b8, b15. Перекрестная проба отрицательная. Операция у донора выполнялась одновременно 2 бригадами по описанной выше методике. В то время как бригада кардиохирургов подготавливала к эксплантации сердце, бригада абдоминальных хирургов выделила и подготовила к канюляции брюшную аорту и верхнюю брыжеечную вену. Вскрыта сальниковая сумка, проведена визуальная оценка ПЖ – железа бледно-розового цвета, обычных размеров, отека парапанкреатической клетчатки нет. Принято решение о выполнении больного ТПЖ. Проведены мобилизация печени и частичная мобилизация ПЖ. После пережатия аорты на уровне ножек диафрагмы осуществлялась перфузия органов брюшной полости раствором Кустодиол – 6 л в аорту и 15 – в верхнебрыже-

с т а т ь и

ной площадке. При реваскуляризации трансплантата ПЖ сначала накладывают анастомоз воротной вены трансплантата по типу «конец в бок» переднемедиальной поверхности верхнебрыжеечной вены, заднюю губу анастомоза формируют со стороны просвета вертикальными П-образными швами по Блелоку, переднюю – обычным непрерывным обвивным швом (см. рис. 5). После этого артерия трансплантата – общая (или наружная) подвздошная артерия донора или аортальная площадка – проводится через окно в брыжейке тонкой кишки и соединяется по типу «конец в бок» с правой общей подвздошной артерией реципиента. После пуска кровотока трансплантат равномерно заполняется кровью, при этом оценивается цвет и тургор ПЖ (см. рис. 6–9). Как правило, отмечается интенсивное поступление панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку трансплантата (см. рис. 10), в связи с чем необходимо ее разгрузить. Мы используем временное (до завершения кишечной реконструкции) наружное дренирование двенадцатиперстной кишки, что позволяет уменьшить внутрипротоковое давление в трансплантате ПЖ, которое служит одним из пусковых механизмов развития панкреонекроза трансплантата. Отдельным этапом выполнения сочетанной трансплантации является реваскуляризация почечного аллотрансплантата, которая может выполняться как до, так и после включения в кровоток ПЖ. Решение о порядке проведения имплантации принимается индивидуально в зависимости от ряда обстоятельств. В случае если числа хирургов достаточно для того, чтобы одновременно выполнять имплантацию почки и экстракорпоральную подготовку трансплантата ПЖ (что занимает от 1 до 4 ч), в первую очередь осуществляют трансплантацию почки. При ограниченном числе хирургов сначала должна быть выполнена реваскуляризация ПЖ в целях максимального сокращения продолжительности ее консервации. Артериальную реконструкцию почечного трансплантата осуществляют по любой из известных методик. Артерия трансплантата соединяется с внутренней, наружной или общей подвздошной артерией либо с аортой. Выбор уровня используемой артерии реципиента в первую очередь зависит от степени атеросклеротических изменений стенки сосудов реципиента, часто сопровождающих СД. При равных условиях мы отдаем предпочтение анастомозам артерии трансплантата с внутренней подвздошной артерией по типу «конец в конец». Венозный отток осуществляется путем формирования анастомоза вены почечного трансплантата с переднемедиальной поверхностью левой наружной подвздошной вены по типу «конец в бок». После реваскуляризации обоих трансплантатов (почки и ПЖ) необходимо восстановить пассаж мочи, что позволяет анестезиологам более точно корригировать водно-электролитный баланс во вре-

1’ 1 0

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Сформирован двухрядный анастомоз тонкой кишки реципиента и двенадцатиперстной – трансплантата по типу «бок в бок» с отступом от связки Трейца на 70 см. В 40 см от анастомоза в проксимальном и дистальном направлении посредством 2 рядов викриловых швов наложен межкишечный анастомоз. Мочеточник трансплантата отсечен у лоханки, сформирован анастомоз нативного мочеточника и лоханки трансплантата. Наше предпочтение по использованию нативного мочеточника для отведения мочи от почечного аллотрансплантата обосновано в литературе. Срок консервации ПДК – 4 ч 35 мин, почечного трансплантата – 6 ч 42 мин. В послеоперационном периоде у больного имели место клинико-лабораторные признаки панкреатита. Проводили инфузионную терапию, осуществляли переливание эритроцитной массы, плазмы, альбумина, применяли контрикал в дозе 600 тыс. ЕД/сут, октреотид – 0,1 мг 3 раза в сутки.

ечную вену. После завершения перфузии воротная вена пересечена посередине с целью обеспечить удобство формирования анастомозов как при трансплантации печени, так и при ТПДК. Селезеночная артерия перевязана у места отхождения от чревного ствола и отсечена, верхнебрыжеечная – пересечена у аорты. Нижняя полая вена пересечена выше печени – на уровне диафрагмы, ниже печени – над почечными венами. Печень удалена. Закончена мобилизация двенадцатиперстной кишки и селезенки. Брыжеечные сосуды пересечены у нижнего края ПЖ. Пилорический отдел желудка и тощая кишка у связки Трейца прошиты аппаратом УКЛ-60 и пересечены. ПДК вместе с селезенкой удалены. Мобилизованы и удалены почки с фрагментами аорты и нижней полой вены. Выделены и удалены обе общие подвздошные артерии вместе с бифуркацией (для последующего использования при артериальной реконструкции трансплантатов): правая упакована в контейнер вместе с печенью, левая – вместе с ПДК. Операция у реципиента была начата сразу же после визуальной оценки ПЖ у донора и принятия решения о проведении трансплантации: выполнена срединная лапаротомия, удалены обе почки. Выделены и подготовлены к наложению анастомозов подвздошные артерии с обеих сторон и левая наружная подвздошная вена. В корне брыжейки выделена и подготовлена к формированию анастомоза верхняя брыжеечная вена. Трансплантат (ПДК с селезенкой) извлечен из контейнера и помещен в лоток с ледяной крошкой. Выполнена спленэктомия трансплантата. Проведена артериальная реконструкция артерий трансплантата с помощью фрагмента общей подвздошной артерии донора, взятой вместе с бифуркацией, с целью получения единого артериального ствола: выполнены анастомозы селезеночной и внутренней подвздошной артерий донора по типу « конец в конец» и верхнебрыжеечной и наружной подвздошной артерий донора по тому же типу. Сформированы анастомозы: воротная вена трансплантата по типу «конец в бок» переднемедиальной поверхности верхнебрыжеечной вены, артерия трансплантата (общая подвздошная артерия донора) проведена через отверстие в брыжейке тонкой кишки и соединена по типу «конец в бок» с правой общей подвздошной артерией реципиента (см. рис. 6, 7). После пуска кровотока трансплантат равномерно заполнился кровью, окрасился в розовый цвет, тургор удовлетворительный. Отмечено интенсивное поступление панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку трансплантата (см. рис. 10). Артерия почечного трансплантата (правая почка) соединена по типу «конец в конец» с левой внутренней подвздошной артерией, вена трансплантата – «конец в бок» переднемедиальной поверхности наружной подвздошной вены. После пуска кровотока трансплантат равномерно заполнился кровью, окрасился в розовый цвет, тургор удовлетворительный. Мочеотделение на столе удовлетворительное. Проба Хьюма положительная.

Период после трансплантации, дни Креатинин (мг%, левая ось Y) Сахар крови (ммоль/л, левая ось Y) Инсулин (ЕД/сут, левая ось Y) Амилаза крови (ЕД/л, правая ось Y)

Рис. 11. Динамика лабораторных показателей и суточной дозы инсулина после трансплантации

На рис. 11 показано, что до операции пациент получал суммарно около 30 ЕД инсулина в сутки. В раннем послеоперационном периоде проводилась постоянная внутривенная инфузия простого инсулина под контролем сахара крови с постепенным снижением его дозы. На 4-е сутки после операции инсулин отменен и далее в коррекции глюкозы крови пациент не нуждался. Панкреатическая амилаза снизилась до нормальных значений на 8-е сутки. В первые сутки после выполнения трансплантации пациент выделил 7,4 л мочи. Снижение креатинина крови до субнормального уровня отмечено на вторые сутки. В качестве индукции иммуносупрессивной терапии больной получил зенапакс под контролем СD25-лимфоцитов на –1, 0, 2, 13 и 44-е сутки в суммарной дозе 600 мг, и АТГ – 1000 мг (600 мг в день 0 и 400 – в день 1). Сандиммун применялся с первых суток, в те-

18

Рис. 13. ЦДК трансплантата ПЖ

Рис. 15. Контрастирование трансплантатов ПЖ (А) и почки (В)

Рис. 14. ЦДК почечного трансплантата

Рис. 16. Контрастирование артерии почечного трансплантата (С) и трансплантата ПЖ (А – верхнебрыжеечная, В – селезеночная артерии)

19

л е к ц и и и с т а т ь и

вании (УЗИ) в правом мезогастрии визуализируется трансплантат ПЖ с размерами головки 3х2,6х2,4 см, тела – 1,9 см, хвоста – 2,1 см. При цветном допплеровском картировании (ЦДК) кровотоки на верхнебрыжеечной артерии имели следующие характеристики: Vsis (систолическая скорость) – 0,23 м/с, Vdiast (диастолическая скорость) – 0,08 м/с, Ri (резистивный индекс) – 0,62; на артерии паренхимы железы – 0,21; 0,09 и 0,58 соответственно (рис. 12, 13). Кровотоки и размеры почечного трансплантата в пределах нормы (рис. 14). При выписке выполнена спиральная компьютерная томография (КТ) с объемной реконструкцией изображения (рис. 15, 16), на которой отчетливо видны контрастированные верхнебрыжеечная и селезеночная артерии трансплантата ПЖ, анастомозированные с общей подвздошной артерией справа и почечный трансплантат слева. В обоих трансплантатах отмечено удовлетворительное накопление контрастного вещества.

чение 3 дней внутривенно, затем внутрь (целевая концентрация через 3 ч после приема 750–850 нг/мл). Начиная с 6-х суток назначен селлсепт в дозе 2 г/сут. С первых суток в течение 3 нед больной получал цимевен в дозе 375 мг/сут (в первую неделю по 750 мг). На 10-е сутки после выполнения операции появились субфебрилитет, лейкоцитоз и палочкоядерный сдвиг, сформировались жидкостные образования брюшной полости, расположенные главным образом под передней брюшной стенкой: первое – по правому латеральному каналу, второе было ограничено сверху поперечно-ободочной кишкой, а справа – медиальной поверхностью донорской ПЖ. Под ультразвуковым контролем полости пунктированы и дренированы. После дренирования жидкостных образований зафиксировано снижение температуры тела, уменьшение лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига. Дренажи были удалены через 2 нед. Через 1,5 мес после выполнения операции наступило выздоровление. При ультразвуковом исследо-

Рис. 12. УЗИ трансплантата ПЖ

1’ 1 0

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

этих показателей в течение первых 14 сут у 15 пациентов после выполнения им сочетанной ТПЖ и почки. Сразу после операции отмечается снижение уров-

Через 4 года после проведения операции состояние и самочувствие пациента остаются удовлетворительными. Артериальное давление 120/70 мм рт. ст., принимаемые медикаменты: сандиммун – 200 мг/сут, селлсепт – 2 г/сут, преднизолон 5 мг через день, ранитидин – 150 мг/сут. Анализ крови: гемоглобин – 147 г/л, лейкоциты – 6,7х109/л, эритроциты – 3, палочкоядерные – 7, сегментоядерные – 52, лимфоциты – 32, моноциты – 6. Биохимический анализ крови: билирубин – 10,2 мкмоль/л, белок общий – 66 г/л, глюкоза – 5,1 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза – 28, аланинаминотрансфераза – 18, амилаза – 166 ЕД/л, гликозилированный гемоглобин – 5,9%. Проба Реберга: мочевина крови – 36 мг%; мочевина мочи – 813 мг%; креатинин крови – 1 мг%; креатинин мочи – 76 мг%; минутный диурез – 2,22 мл; фильтрация по эндогенному креатинину – 168,7 мл/мин.; Na+ крови – 145 ммоль/л; Na+ мочи – 82,3 ммоль/л; К+ крови – 4,1 ммоль/л; К+ мочи – 18,6 ммоль/л, глюкоза крови – 84 мг%. Анализ мочи – без патологии, протеинурия –134 мг/сут. Тест на определение толерантности к глюкозе: натощак сахар крови – 4,9 ммоль/л, после сахарной нагрузки через 1 ч – 9,6 ммоль/л и через 2 ч – 4,8 ммоль/л. Первичная функция трансплантатов Анализ первичной функции пересаженных органов после осуществления комбинированной ТПДК и почки проведен нами по результатам 15 первых трансплантаций (всего в период с октября 2005 г. по январь 2010 г. нами выполнена 21 операция). Из 15 пациентов первичная функция обоих трансплантатов отмечена у 11 (73%). У 3 (20 %) пациентов была отсроченная функция почечного трансплантата, из них 1 больная умерла на 8-е сутки, у второй трансплантат ПЖ был удален через 2 ч после выполнения реперфузии, а почечная функция восстановилась на 19-е сутки. У 3-й пациентки была нормальная функция трансплантата ПЖ и отсроченная – почечного аллотрансплантата; трансплантат ПЖ она потеряла на 7-е сутки в результате развившегося тромбоза воротной вены трансплантата, почечная функция восстановилась на 25-е сутки. У 1 больного после операции отмечены первичная функция почечного трансплантата и отсроченная – трансплантата ПЖ. В раннем послеоперационном периоде этому пациенту проводили постоянную внутривенную инфузию инсулина под контролем сахара крови с постепенным снижением дозы. На 4-е сутки после выполнения операции инсулин был отменен и далее в коррекции глюкозы крови больной не нуждался. В ближайшем послеоперационном периоде необходимо осуществление мониторинга следующих лабораторных показателей: глюкоза крови, α-амилаза, панкреатическая амилаза, креатинин, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и суточная протеинурия. На рис. 17 представлена динамика изменений

Период наблюдения, дни Креатинин (мг%, левая ось Y) Сахар крови (ммоль/л, левая ось Y) СКФ (ЕД/сут, левая ось Y) Панкреатическая амилаза крови (ЕД/л, правая ось Y) α-амилаза крови (ЕД/л, правая ось Y) Протеинурия (мг/сут, правая ось Y)

Рис. 17. Динамика лабораторных показателей у первых 15 пациентов после выполнения сочетанной ТПЖ и почки

ней сахара крови и креатинина; нормальные значения достигаются к 10-м суткам. По мере восстановления функции почечного аллотрансплантата происходит увеличение СКФ. Динамика уровня панкреатической и α-амилазы обратна: пик активности ферментов приходится на первые сутки (около 1400 ЕД/л), а ее снижение происходит к 7-м суткам. Однако на 8-е сутки наблюдается непродолжительный подъем этих показателей, после чего они приходят к норме. Возможно, это объясняется тем, что на 7-е сутки прекращалось введение препаратов, угнетающих внешнесекреторную активность ПЖ и ингибиторов протеолитических ферментов. Полное восстановление функций почечного трансплантата и трансплантата ПЖ приходится на 14-е сутки. Важным методом динамического контроля за возможным развитием патологического процесса в трансплантатах ПЖ и почки является ультразвуковое допплеровское картирование (УЗДК). При этом необходимо наблюдение за следующими параметрами: – трансплантат ПЖ – размеры, диаметр главного панкреатического протока, линейные скорости кровотока и индекса резистивности по верхнебрыжеечной и селезеночной артериям, а также скорости кровотока по воротной и селезеночной венам; – почечный аллотрансплантат – толщина почки и ее коркового слоя, линейные скорости кровотока и индекс резистивности на артерии трансплантата, междолевых и дуговых артериях. На рис. 18 отражена динамика размеров и кровотоков трансплантата ПЖ в ранние сроки после проведения трансплантации у первых 15 реципиентов. Размеры трансплантата ПЖ увеличиваются на вторые сутки после операции и приходят в норму лишь

20

1’ 1 0

Период наблюдения, дни Толщина коры (левая ось Y) Толщина почки (левая ось Y) Ri arcuata (правая ось Y) Ri interlobaris (правая ось Y) Ri renalis (правая ось Y)

Период наблюдения, дни Тело ПЖ (левая ось Y) Головка ПЖ (левая ось Y) Ri a. mesenterics (правая ось Y) Хвост ПЖ (левая ось Y) v. portae (м/с, правая ось Y) Ri a. lienalis (правая ось Y) v. lienalis (м/с, правая ось Y)

Рис. 19. Динамика ультразвуковых показателей почечного аллотрансплантата в течение 14 сут после выполнения трансплантации у первых 15 реципиентов

Рис. 18. Динамика ультразвуковых показателей трансплантата ПЖ в течение 14 сут после выполнения операции у первых 15 реципиентов

– снижение давления во внутрипротоковой системе ПЖ посредством восстановления оттока; – устранение микроциркуляторных нарушений и связанных с ними осложнений; – предупреждение развития гнойных осложнений; – иммуносупрессивная терапия; – профилактика вирусной инфекции. С целью снижения внешнесекреторной функции ПЖ и снижения активности панкреатических ферментов мы применяли следующие методы: голод, постоянное зондирование желудка, применение Н2-блокаторов, сандостатина. Голод и постоянное зондирование желудка – наиболее простые и доступные средства, применяемые нами практически у всех больных. Основным препаратом, позволяющим уменьшить активность внешнесекреторной функции ПЖ, является синтетический аналог гормона соматостатина октреотид (сандостатин). Данный препарат занимает одно из ведущих мест в патогенетическом лечении острого панкреатита. Использование сандостатина начинается еще на этапе выполнения операции у донора (0,1 мг за 30 мин до разреза). В той же дозировке препарат вводится реципиенту перед осуществлением реперфузии ПЖ. Доза препарата варьировала от 0,3 до 1,8 мг/сут в зависимости от тяжести течения панкреонекроза трансплантата ПЖ. Распространенность панкреонекроза предварительно можно оценить визуально уже к концу проведения операции. Длительность терапии сандостатином после операции составляла от 5 до 7 дней. Возможности снижения активности ферментов ПЖ появились относительно давно. В конце 60-х годов XX в. большие надежды в этом плане связывали с появлением ингибиторов протеаз. Однако по мере накопления опыта их применения и проведения дальнейших исследований было установлено, что при ис-

к 14-м суткам. Более отчетливо это видно по размерам головки ПЖ. Размеры же тела и хвоста остаются более или менее стабильными на всем протяжении этого периода. Рассматривая кривые, отражающие резистивные индексы, можно отметить их достаточно высокий уровень в течение первых 2 нед и нормализацию к концу этого периода. Высокий уровень резистивного индекса отражает высокую линейную скорость кровотока в систолу и низкую – в диастолу. Связано это с нарастанием в трансплантате к 5-м суткам инфильтративновоспалительных изменений, которые ухудшают его васкуляризацию. Более четко это видно по показателям, отражающим венозный отток по воротной и селезеночной венам. На рис. 18 видно, что наиболее низкий кровоток приходится на 5–11-е сутки после осуществления операции на воротной и на 7–11-е – на селезеночной венах. Именно в эти промежутки времени высока вероятность развития наиболее серьезного осложнения – тромбоза вен трансплантата, что часто приводит к его потере. Изменение ультразвуковых характеристик почечного трансплантата в течение первых 2 нед после операции не отличалось от таковых при изолированной трансплантации почки и заключалось в нарастании толщины почки к концу первой недели после выполнения трансплантации и пропорциональном росте индексов резистивности на всех уровнях, что трактуется нами как проявление реперфузионной травмы (рис. 19). Послеоперационное ведение больных, перенесших сочетанную ТПЖ и почки Основными задачами в применении средств, обеспечивающих конечный результат, являлись: – снижение ферментативной активности и внешнесекреторной функции ПЖ; – борьба с ферментной токсемией и водноэлектролитными нарушениями;

21

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

дозе. Показаниями к досрочному прекращению терапии служат падение уровня тромбоцитов в периферической крови < 80 000/мм3, нейтропения < 2000/мм3 или развитие вирусной инфекции. Мы применяли АТГ у 10 больных, средняя курсовая доза составила 988,9±410,6 мг. У 12 пациентов в качестве индукции иммуносупрессивной терапии использовали 3-кратное введение кэмпаса (перед операцией, во время проведения плазмафереза и после его завершения, а также на 4-е сутки после операции) в дозе 30 мг на 1 введение, а во время плазмафереза – в виде постоянной инфузии, со скоростью, компенсирующей удаление препарата. Кэмпас (алемтузумаб) – гуманизированные CD52-специфические моноклональные антитела. Препарат способен не только уничтожить Т- и В-лимфоциты, но также привести к значительному снижению числа мезенхимальных клеток – основных медиаторов костимуляторного сигнала. Через 2–3 нед после введения кэмпаса наблюдается значительное снижение числа мезенхимальных клеток, что может способствовать развитию донорспецифической толерантности. Кэмпас применен у 12 пациентов. Проведение стероидной терапии также начинается в ходе операции с внутривенного введения метилпреднизолона в суммарной дозе 150 мг/м2 поверхности тела. Препарат продолжают вводить в той же дозе после осуществления плазмафереза в последующие дни, пока пациент не начнет принимать препараты внутрь. Стероиды в таблетках назначаются на 4–5-е сутки после операции в дозе 60 мг/м2 (но не более 80 мг) в сутки в 2 приема с последующим постепенным снижением дозы до 7,5 мг/м2 к концу 2-го месяца после выполнения операции. Применение поддерживающей дозы стероидов сохраняется и в дальнейшем. Данная схема использована у 4 из 22 пациентов. У остальных 18 больных применяли преднизолон с быстрой его отменой в течение 2 нед после операции (после достижения целевой концентрации кальциневринового ингибитора). Отмена стероидов связана в первую очередь с побочным диабетогенным действием этой группы препаратов. Лечение кальциневриновыми ингибиторами – циклоспорином А (сандиммун неорал) начинается сразу после операции при условии сохранения первичной функции почечного трансплантата. В связи с нежелательностью использования перорального циклоспорина А в том случае, когда при ТПЖ проводится кишечная реконструкция, предпочтение отдается внутривенному введению препарата продолжительностью около 5 дней с дальнейшим переходом на пероральный его прием. В первые сутки препарат вводят в дозе 1–2 мг/кг при поддержании его концентрации около 400 нг/мл. На 5–6-е сутки, после восстановления пассажа, циклоспорин применяли перорально в дозе 6 мг/кг массы тела 2 раза в день:

пользовании обычных дозировок ингибиторы протеаз оказывают свое воздействие только на активность протеаз в сыворотке крови и практически никак не влияют на активные протеазы в ткани ПЖ. Небольшое снижение протеолитической активности в ткани ПЖ может быть достигнуто только при использовании доз ингибиторов, во много раз превышающих терапевтические. В связи с этим данная группа препаратов применялась и применяется сегодня лишь для снижения уровня ферментемии. Мы не исключаем использования этих препаратов из общего комплекса лечебных мероприятий, поскольку они достаточно эффективны. Всем пациентам применение антиферментных препаратов было включено в комплекс лечебных мероприятий. Введение этих препаратов проводится в виде постоянной инфузии в дозе от 1 до 3 млн ЕД/сут, начиная с момента включения в кровоток ПЖ, и продолжается в течение 5–7 дней после выполнения операции в зависимости от тяжести течения панкреонекроза трансплантата ПЖ. Для борьбы с водно-электролитными нарушениями используют большие дозы различных солевых растворов, проводят трансфузии альбумина и свежезамороженной плазмы. Для профилактики инфекционных осложнений реципиенту перед разрезом вводится внутривенно однократно 10 мг/кг ванкомицина и 25 мг/кг клафорана. Перед вскрытием просвета кишки пациенту вводится 500 мг метронидазола. В дальнейшем продолжается введение клафорана и метронидазола. Эту комбинацию антибактериальных препаратов используют в течение 14 сут. При развитии гнойносептических осложнений, панкреонекроза трансплантированной ПЖ осуществляют замену клафорана на один из препаратов резерва, к которым относят абактал, ципрофлоксацин или тиенам. Антикоагулянты для профилактики развития тромбоза воротной или селезеночной вены трансплантата ПЖ используют только при выраженном панкреатите, когда, по данным УЗИ, отмечается увеличение размеров трансплантата и замедление линейной скорости кровотока по венам трансплантата. Проведение иммуносупрессивной терапии после трансплантации направлено на создание условий для возможно более длительного и эффективного функционирования трансплантированных ПЖ и почки. Иммуносупрессия начинается за 1 ч до начала операции. Анти-Т-лимфоцитарные препараты (АТГ фрезениус, тимоглобулин, кэмпас) в фазе индукции назначают с иммуносупрессивной целью, а также для уменьшения нефротоксического действия циклоспорина А. При использовании АТГ фрезениус его начальная доза составляет 2–3 мг/кг. В дальнейшем доза АТГ подбирается таким образом, чтобы поддерживать уровень лимфоцитов крови < 100 в мм3 или Т-лимфоцитов (CD3) < 50 в мм3. Лечение АТГ продолжается в течение последующих 6 дней в той же

22

23

и с т а т ь и

операции наблюдалось нарастание дыхательной недостаточности, расцененное как отек легких. Пациентке начато проведение гемодиализа с ультрафильтрацией. В течение последующих 3 сут при ежедневном осуществлении диализа удалено 7 л жидкости, что привело к улучшению рентгенологической картины в легких, но сопровождалось снижением диуреза и наступлением острой почечной недостаточности трансплантата вследствие острого развития канальцевого некроза. На 4-е сутки после выполнения трансплантации во время сеанса гемодиализа у пациентки произошла тяжелая декомпенсация дыхательной недостаточности (обтурационный ателектаз слева), потребовавшая ее перевода в отделение реанимации. Больной были проведены интубация трахеи и санационная бронхоскопия, что способствовало восстановлению у нее функции левого легкого и нормализации газообмена. Нормогликемия сохранялась до 24.10.2006 г. включительно. В ночь с 24 на 25.10.2006 г. отмечено повышение уровня глюкозы крови до 18,5 ммоль/л. При выполнении через 7 ч УЗИ органов брюшной полости обнаружено отсутствие кровотока в трансплантате ПЖ. Для уточнения диагноза выполнена КТ, по данным которой у пациентки диагностирован нисходящий тромбоз воротной вены трансплантата и стеноз устья левой внутренней подвздошной артерии, вызванный образованием атеросклеротической бляшки. Больная в экстренном порядке оперирована 25.10.2006 г. Выполнено удаление трансплантата ПЖ, проведена реконструкция артериального притока трансплантированной почки. После операции пациентка была переведена в отделение реанимации, где 26.10.2006 г. в 7 ч 55 мин у нее произошла остановка сердца. На клиническом примере показано, что после выполнения операции у больной развилось сразу несколько осложнений, которые привели к потере трансплантата ПЖ, проведению повторной операции и в конечном итоге – к смерти пациентки. В первую очередь это вызвано возникновением кровотечения из дуоденоеюноанастомоза. После выполнения повторной операции резкое снижение диуреза привело к развитию гиперволемии и дыхательной недостаточности, что послужило поводом для проведения гемодиализа с ультрафильтрацией. На фоне этого у больной развился тромбоз воротной вены трансплантата, в результате чего трансплантат был удален. Несмотря на тяжесть состояния, с учетом обеднения кровотока в почечном аллотрансплантате при УЗИ, а также данных КТ (стеноз артерии трансплантата, вызванный образованием атеросклеротической бляшки) объем операции был расширен – выполнена резекция артерии трансплантата с атеросклеротической бляшкой с последующей реконструкцией артерии. У 2 пациентов функция ПЖ была утрачена: в 1 случае это произошло после осуществления корпорокаудальной резекции трансплантата по пово-

утром и вечером. Дозу препарата контролируют с учетом концентрации его в крови через 3 ч после приема. Терапевтический уровень концентрации циклоспорина А через 3 ч после приема зависит от срока, прошедшего после пересадки. До 10-го дня после выполнении операции она поддерживается на уровне 850–1250 нг/мл, с 10-го по 30-й день – 750–850, после 30-го дня – 500–750, после года – около 400 нг/мл. Третьим компонентом иммуносупрессии являются микофенолаты (селлсепт, майфортик). Они обладают выраженной иммуносупрессивной активностью, не нефро- и не панкреатотоксичны. Благодаря блокировке пролиферации клеток микофенолаты способствуют снижению числа эпизодов острого отторжения. К сожалению, эти препараты обладают миело- и гастроинтестинальной токсичностью. Кроме того, недостаточно изучен вопрос о взаимосвязи между использованием микофенолатов и увеличением частоты развития лимфопролиферативных заболеваний и вирусных инфекций в отдаленном послеоперационном периоде. Селлсепт назначается в дозе 600 мг/м2 поверхности тела 2 раза в день, т.е. 1200 мг/м2/сут. Майфортик применяют в дозе 432 мг/м2 поверхности тела 2 раза в день, т.е.

864 мг/м2/сут. В связи с тем что у всех пациентов была использована индукция иммуносупрессии АТГ или кэмпасом, при которой происходит существенное снижение противовирусного иммунитета, больным в обязательном порядке проводили профилактику ЦМВ-инфекции ганцикловиром в дозе 5 мг/кг в течение 3 нед. Послеоперационные осложнения и летальность после выполнения сочетанной ТПЖ и почки Послеоперационная летальность первых 15 комбинированных трансплантаций составила 26,7% (умерли 4 пациентки). Пациентка М., 34 лет, поступила в отделение трансплантации почки РНЦХ РАМН с диагнозом: СД 1-го типа, диабетическая нефропатия, терминальная стадия ХПН. Проведен программный гемодиализ. Трансплантация выполнена 18.10.2006 г. Ранний послеоперационный период осложнился развитием кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Пациентке выполнена релапаротомия с ликвидацией источника кровотечения и формированием неодуоденоеюноанастомоза в первые сутки после осуществления трансплантации 19.10.2006 г. В отделении проводили терапию, направленную на коррекцию водно-электролитного баланса, антибактериальное, комплексное лечение панкреатита, включавшее применение сандостатина, ингибиторов протеаз, гемотрансфузии и переливание плазмы. В течение первых 2 сут после операции у пациентки отмечены восстановление функции почечного аллотрансплантата с увеличением диуреза до 150 мл/ч, удовлетворительная функция трансплантата ПЖ. Со вторых суток после

л е к ц и и

1’ 1 0

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

нита. У другого больного сразу же после реваскуляризации трансплантата между головкой и телом ПЖ визуально был обнаружен некроз; через 14 сут после выполнения трансплантации пациент был оперирован в связи с развитием панкреатогенного перитонита. При ревизии некроз распространился на всю толщу трансплантата ПЖ, в результате чего произошла фрагментация тела и хвоста от головки ПЖ. Больному были выполнены санация, дренирование и тампонирование брюшной полости. После операции проводилась терапия, направленная на угнетение внешней секреции трансплантата ПЖ. Уровень сахара в крови при этом оставался в пределах нормы. Несмотря на проводимую терапию, по дренажу у пациента отделялось до 1,5–2 л панкреатического сока в сутки. Больной оперирован повторно. В ходе проведения операции тело и хвост были уменьшены в размерах и при интраоперационном УЗДК сосудов обнаружено отсутствие кровотока в теле и хвосте трансплантата ПЖ, что послужило поводом для выполнения корпорокаудальной резекции. После операции панкреатический свищ закрылся, однако увеличился уровень сахара в крови, что потребовало возобновления введения инсулина. Через 1 год этому пациенту была выполнена изолированная ТПДК с благоприятным исходом. У 1 больной имела место отсроченная функция почечного трансплантата и в то же время удовлетворительная – трансплантата ПЖ. В раннем послеоперационном периоде пациентке проводился гемодиализ. На 7-е сутки после выполнения ей сочетанной ТПЖ и почки отмечен внезапный подъем уровня сахара крови до 18 мкмоль/л. При ЦДК определено отсутствие кровотока по трансплантату ПЖ. Во время проведения экстренной операции выявлен тромбоз воротной вены трансплантата, попытка осуществления тромбэктомии из воротной и селезеночной вен успехом не увенчалась, и трансплантат ПЖ был удален. Функция почечного трансплантата у этой пациентки восстановилась через 1 мес после выполнения операции. Другой случай тромбоза воротной вены трансплантата подробно описан выше. У 1 больной трансплантат ПЖ был удален через 2 ч после осуществления его реперфузии по причине развития тяжелого реперфузионного геморрагического панкреатита, осложненного возникновением массивного диапедезного кровотечения по всей поверхности трансплантата ПЖ (см. рис. 20). Еще у 1 пациентки развился абсцесс дугласова пространства. Больная была прооперирована: выполнены санация и дренирование малого таза. Панкреонекроз трансплантата не включен в структуру осложнений, связанных с ТПДК, по причине того, что выполнение всех ТПЖ сопровождается развитием панкреонекроза, а осложнения возникают только в зависимости от тяжести его течения.

ду полного панкреатического свища через 6 мес после выполнения трансплантации, в другом — уже через 1 ч после проведения реперфузии по причине развития тотального панкреонекроза (рис. 20). В сроки около года после осуществления комбинированной трансплантации последней пациентке выполнена изолированная ТПДК. При этом почечный трансплантат обоих пациентов функционировал удовлетворительно. Хирургические осложнения после выполнения сочетанной ТПЖ и почки развились у 5 (33,3%) пациентов (табл. 3). Все осложнения были связаны с развитием панкреонекроза трансплантата ПЖ. Возникновение панкреатогенного перитонита зафиксировано у 2 больных. В 1 случае пациент перенес релапаротомию по поводу возникшего из невыявленного источника кровотечения уже в ближайшем послеоперационном периоде, а в последующем – санационную релапаротомию по поводу развития панкреатогенного перито-

Рис. 20. Тотальный панкреонекроз, развившийся через 1 ч после осуществления реперфузии Таблица 3. Послеоперационные осложнения Осложнение

Число больных (n=15) абс

%

Абсцесс брюшной полости

1

6,7

Панкреатогенный перитонит

2

13,4

Тромбоз воротной вены

2

13,4

Внутрибрюшное кровотечение

1

6,7

Панкреатический свищ

1

6,7

Всего …

7

1’ 1 0

24

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994.

2. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудряков С.В. и др. Эпидемиология инсулинозависимого сахарного диабета. Пробл эндокринол 1998;(2):47–51.

3. Леонович С.И., Игнатович И.Н., Слука Б.А. Трансплантация культуры островковых клеток поджелудочной железы в красный костный мозг в эксперименте. Белорус мед журн 2004;(1):55–7.

4. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Миленькая Т.М. и др. Осложнения сахарного диабета. Руководство. Под ред. И.И. Дедова. М., 1995.

5. Earle K., Walker J., Viberti G. Familial clustering of cardiovascular disease in patients with insulin-dependent diabetes and nephrohaty N Engl J Med 1992;326:673–7.

6. Diabetes control and complication trial Research Group: The effect of intensive diabetes treatment in long term complication IDDM. N Engl J Med 1993;329:977–86.

7. Sutherland D.E.R., Moudry K.C. Clinical pancreas and islet transplantation. Transplant Proc 1987;19(1):113–20.

8. Gruessner A.C. Analysis of the International Pancreas Transplant Registry. Personal communication. February, 2001.

9. Bandello F., Vidano C., Secchi A. et al.

Diabetic retinopathy after successful kidneypancreas allotransplantation: A survey of 18 patients. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol 1991;229:315–9.

10. Bandello F., Vidano C., SecchiA. et al.

Effect of pancreas transplantation on diabetic retinopathy: A 20-case report. Diabetologia 1991;34:92–4.

11. Bohman S.-O., Wilczek H., Tyden G. et al. Recurrent diabetic nephropathy in renal allografts placed in diabetic patients and protective effect of simultaneous pancreas transplantation. Transplant Proc 1987;1:2290–3.

12. Otsu I., Nazawa M., Tsuchida H. et al. The point of no return in rat diabetic nephropathy: Effects of pancreas transplantation. Transplant Proc 1992;24:857–8.

13. Najarian J.S., Frey D.J., Matas A.J. et al. Renal transplantation in infants. J Med Liban 1999;47(1):7–12.

14. Шумаков В.И., Игнатенко С.Н., Петров Г.Н. и др. Трансплантация почки и поджелудочной железы больным инсулинозависимым сахарным диабетом. Хирургия 1991;(7):3–8.

15. Lacy P.E. Islet transplantation in diadetes mellitus. Diabetes 1990;11(4):1–3.

16. Alejandro R., Lehmann R., Ricordi C. et al. Long term function (6 years) of islet allograft in type 1 diabetes. Diabetes 1997;46:1983–9.

17. Hering B.J., Ricordi C. Results, research priorities, and reasons for optimism: Islet transplantation for patients with type I diabetes. Graft Rev 1999;2:12–27.

18. Brandhorst D., Brandhorst H., Hering B.J. et al. Islet isolation from the pancreas of large mammals and humans: 10 years of experience. Expeiment Clin Endocrinol Diabet 1995;103(Suppl 2):3–14.

19. Bertuzzi F., Grohovaz F., Maffi P. et al.

Successful transplantatiob of human islets in recipients bearing a kidney graft. Diabetologia 2002;45:77–84.

20. Ryan E.A., Lakey J., Rajotte R.V. et al.

Clinical outcomes and insulin secretion after islet transplantation with the Edmonton protocol. Diabetes 2001;50:710–9.

21. Shapiro A.M., Lakey J.R., Ryan E.A. et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen.

N Engl J Med 2000;27:230–8.

22. Gleidman M.I., Gold M., Whittaker J. et al. Pancreatic duct to ureter anastomosis for exocrine drainage in pancreatic transplantation. Am J Surg 1973;125:245–52.

25

23. Groth C.G., Lundgren G., Arner P. et al.

Rejection of isolated pancreatic allograft in patients with diabetes. Surg Gynecol Obstet 1976;143:933–40.

24. Dubernard I.M., Tajara L.C.F., Lefrancois N. et al. Pancreas transplantation: result and indication. Diabetes Metab 1998;24:195–9.

25. Starzl T.E., Iwatsuki S., Shaw D.W.J. et al. Pancreaticoduodenal transplantation in humans. Surg Gynecol Obstet 1984;159:265–72.

26. Sollinger H.W., Kalyoglu M., Hoffman R.M. et al. Experience with pancreaticocystostomy in 24 consecutive pancreas transplantation. Transplant Proc 1985;17:141–3.

27. Nghien D.D., Goldman M.H., Mendez G.P., Lee H.M. Significance of vesicoureteral reflux in renal transplantation.

Urology 1981;18:542–5.

28. Sutherland D.E.R., Cruessner R.W.G. Transplantation of the pancreas. Heidelberg: Springer Verlag, 2003.

29. Каабак М.М., Зокоев А.К., Морозова М.М., Ильинский И.М. Использование нативных мочеточников для восстановления мочевых путей при трансплантации почки приводит к значительному уменьшению частоты встречаемости хронической трансплантационной нефропатии. Нефрол и диализ 2002;4(4):250–5.

30. Бабенко Н.Н., Зокоев А.К., Морозова М.М., Каабак М.М. Микроморфометрический анализ почечных аллотрансплантатов в зависимости от способа восстановления мочевых путей. Вест трансплант искусств орг 2005;(2):9–14.

л е к ц и и и

Наряду с этим следует отметить, что на протяжении последних лет программа трансплантации трупной ПЖ реализовалась в 3 институтах (РНЦХ, НИИ скорой помощи и НИИТиИО, Москва), что свидетельствует о зрелости и постоянно растущем профессионализме сотрудников Московского городского координационного центра органного донорства. К сожалению, за пределами Москвы не отмечено даже попыток реализации подобной программы трансплантации.

с т а т ь и

Заключение Несмотря на то что попытки проведения трансплантации трупной ПЖ предпринимались в СССР и России на протяжении 20 лет, успешными эти операции стали только в последние 5 лет. По нашему мнению, главной причиной успеха является правильное ведение мультиорганного донора и согласованные действия реаниматологов, сотрудников донорской службы и хирургов-трансплантологов.

1’ 1 0

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Возможности эмболизации селезеночной артерии в лечении «синдрома обкрадывания» после ортотопической трансплантации печени И.О. Руткин, П.Г. Таразов, Д.А. Гранов, В.В. Осовских, М.И. Генералов, Ф.К. Жеребцов, А.В. Козлов, О.А. Кротова ФГУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, Санкт-Петербург Контакты: Игорь Олегович Руткин machonya@yandex.ru Представлено наблюдение редкого осложнения ортотопической трансплантации печени – «синдрома обкрадывания», успешно купированного методами интервенционной радиологии. Ключевые слова: трансплантация печени, «синдром обкрадывания», эмболизация селезеночной артерии, интервенционная радиология

Capabilities of splenic artery embolization in the treatment of steal syndrome after orthotopic liver transplantation I.O. Rutkin, P.G. Tarazov, D.A. Granov, V.V. Osovskikh, M.I. Generalov, F.K. Zherebtsov, A.V. Kozlov, O.A. Krotova Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies, Saint Petersburg The paper describes a case of the rare complication of orthotopic liver transplantation - steal syndrome successfully controlled by interventional radiology techniques.

Key words: liver transplantation, steal syndrome, splenic artery embolization, interventional radiology

ющее снижение артериального притока по печеночной артерии происходят по причине несоответствия буферной емкости портальной системы трансплантата притоку крови из селезеночной вены и мезентериального бассейна [3, 4]. Нами приведено описание «синдрома обкрадывания» у пациентки после ортотопической трансплантации трупной печени, который был успешно купирован методами интервенционной радиологии.

В последние годы отмечается значительный рост числа трансплантаций печени c использованием как целого органа, так и доли печени. Однако ряд специфических осложнений, обусловленных портальной гиперперфузией, таких как «синдром обкрадывания» селезеночной артерии (splenic artery steal syndrome – SASS) и синдром недостаточного размера (small-for-size syndrome – SFSS), могут привести к ухудшению функции трансплантата и прогрессированию портальной гипертензии. В 1991 г. M. Manner и соавт. [1] впервые описали SASS, развивающийся примерно у 6–7% пациентов после ортотопической трансплантации печени (ОТП). У больных с выраженным гиперспленизмом происходит «обкрадывание» кровотока по печеночной артерии из-за усиленного артериального сброса по селезеночной артерии (CA). Недостаточность артериального кровоснабжения трансплантата приводит к ухудшению его функции, развитию цитолиза и гипербилирубинемии, а в ряде случаев – к ишемическому повреждению желчных протоков, требующему ретрансплантации [2]. Возникающее при этом усиление портального притока из бассейна селезеночной вены ведет к развитию асцита и варикозному расширению вен желудка и пищевода. Сходное состояние может наблюдаться при трансплантации доли печени. Существует мнение, что при SFSS портальная гиперперфузия и сопутству-

Пациентка Ч., 23 года, поступила в отделение оперативной хирургии ФГУ РНЦРХТ для выполнения ОТП по поводу криптогенного цирроза печени, синдрома портальной гипертензии, спленомегалии, гиперспленизма, печеночно-клеточной недостаточности.

06.05.2008 г. Операция: гепатэктомия с резекцией ретропеченочного отдела нижней полой вены (НПВ) и использованием вено-венозного обходного шунтирования. ОТП от трупного донора. В послеоперационном периоде больная получала плановую антибактериальную, инфузионную терапию, иммуносупрессию по 2-компонентной схеме (програф, преднизолон). Ранний послеоперационный период – без осложнений. Выписана на 20-е сутки в удовлетворительном состоянии. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) определялось умеренное скопление асцита в брюшной полости, назначена терапия диуретиками.

26

Рис. 1. МСКТ пациентки Ч., 16.07.2008 г. Определяется расширение СА и селезеночной вены

мого расширения. Селезенка: паренхима однородная, выраженное увеличение размеров. Расширение СА до 9 мм, селезеночной вены – до 14 мм (рис. 1).

24.07.2008 г. пациентке проведены верхняя мезентерикография, целиакография, ангиография СА (рис. 2, 3). На ангиограммах сосудистая анатомия гепатопанкреатобилиарной зоны типичная. Общая печеночная артерия – 0,3 см в диаметре. Отмечается расширение СА до 1 см в диаметре, усиление кровотока по ней. Размеры селезенки 30х15 см. Выполнена эмболизация СА гемостатической губкой (в виде «торпед» размером 0,1х0,3 см, суммарно 1 см3), установлено 12 металлических спиралей (рис. 4).

Рис. 3. 24.07.2008 г. Ангиография СА

27

Рис. 4. 24.07.2008 г. Контрольный снимок: после эмболизации металлическими спиралями (белые стрелки). Отмечается замедление кровотока по СА, зоны нарушения перфузии (серые стрелки)

О р и г и н а л ь н ы е

10.06.2008 г. Несмотря на проводимую терапию диуретиками, у пациентки отмечены прогрессирование асцитического синдрома, пастозность нижних конечностей. Повторное УЗИ выявило увеличение печени, сужение НПВ в ретропеченочном сегменте. Печеночные вены диаметром 8–10 мм, проходимы, с замедленным, монофазным кровотоком со скоростью < 20 см/с. Воротная вена расширена до 19 мм, кровоток – до 30 см/с, гепатопетальный как в основном стволе вены, так и по ее ветвям. Кровоток по печеночной артерии ламинарный, со скоростью до 45 см/с, индекс резистентности (RI) 0,5. Селезенка резко увеличена (до 203 мм), повышенной эхогенности. С учетом данных УЗИ 19.06.2008 г. пациентке выполнены нижняя кавография и гепатовенография; градиент между НПВ и верхней полой веной (ВПВ) – рНПВ/ВПВ составил 13 мм рт. ст.

24.06.2008 г. пациентке проведены баллонная пластика и стентирование стриктуры НПВ. После стентирования рНПВ/ВПВ снизился до 1 мм рт. ст. В послеоперационном периоде была продолжена антикоагулянтная, антибактериальная, инфузионная и иммуносупрессивная терапия. Несмотря на успешное стентирование НПВ, у пациентки сохранялся выраженный диуретикорезистентный асцит. Высказано предположение о вторичной природе портальной гипертензии: вследствие SASS на фоне выраженной спленомегалии.

16.07.2008 г. выполнена многослойная спиральная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости. Печень увеличена в размерах за счет обеих долей. Проходимость НПВ сохранена. Печеночные вены проходимы, периферические отделы – без значи-

Рис. 2. 24.07.2008 г. Целиакограмма. Определяется резкое расширение СА (черная стрелка). Зона артериального анастомоза (белая стрелка)

1’ 1 0 и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Рис. 5. Контрольная МСКТ через 2 мес после эмболизации. Определяются очаги нарушения перфузии ткани селезенки, уменьшение размеров СА

Рис. 6. Контрольная МСКТ через 1,5 года после эмболизации. Определяется уменьшение размеров селезенки

МСКТ с реконструкцией также может помочь в диагностике SASS, однако вопрос этот пока недостаточно изучен [5]. Единственным способом коррекции патологических гемодинамических изменений при данных синдромах служит адекватная редукция кровотока по СА. Для этого используют пред- и послеоперационную эмболизацию, интраоперационное лигирование СА или спленэктомию [6–13]. Эмболизация СА, впервые выполненная Madison в 1973 г. с целью коррекции гиперспленизма, в настоящее время является рутинным интервенционнорадиологическим вмешательством. Развитие абсцесса селезенки и сепсиса при этом возможно, но встречается редко. У большинства пациентов при правильном выполнении эмболизации процедура не вызывает серьезных осложнений, хотя существуют единичные сообщения о развитии абсцедирования, бактериального перитонита и сепсиса [14, 15]. В таблице приведены результаты эмболизации СА при SASS и SFSS у пациентов после ОТП. Следует отметить целесообразность редукции кровотока путем проксимальной эмболизации СА, так как при дистальной эмболизации СА риск развития осложнений возрастает [6].

В постэмболизационном периоде имели место выраженная лихорадка, интоксикация. Однако при этом количество асцита резко уменьшилось, вплоть до полного исчезновения на 4-е сутки.

31.07.2008 г. УЗИ: селезенка значительно увеличена, > 25 см. Вся верхне-латеральная часть сниженной эхогенности (примерно 75% объема), без очагов некроза. Жидкости вокруг селезенки нет. Заключение: ишемия ткани селезенки. По данным МСКТ от 01.08.2008 г. диагностирован инфаркт селезенки (до 80%), уменьшение диаметра СА, отграниченное скопление жидкости в левом поддиафрагмальном пространстве – периспленит. Клинические проявления постэмболизационного синдрома исчезли в течение 7 сут. Пациентка выписана из клиники 18.08.2008 г. в удовлетворительном состоянии. Контрольные снимки МСКТ через 2 мес и 1,5 года после эмболизации СА представлены на рис. 5 и 6 соответственно. Пациентка наблюдается в РНЦРХТ амбулаторно по настоящее время. Обсуждение Основным методом диагностики синдромов, обусловленных портальной гиперперфузией – SASS и SFSS, является ангиографическое исследование.

Результаты эмболизации СА при SASS и SFSS у пациентов после ОТП Автор, год

Число пациентов

Эффективность, %

Осложнения, %

11

100

9

дистальная эмболизация СА

15

66

65

проксимальная эмболизация СА

14

100

0

R. Barcena и соавт., 2006 [12]

5

100

0

S. Gruttadauria и соавт., 2007 [7]

6

100

16

C. Quintini и соавт., 2007 [8]

4

100

0

R. Uflacker и соавт., 2002 [9] N.C. Nussler и соавт., 2003 [6]:

28

стика, как правило, выполняется только в послеоперационном периоде. В настоящий момент мы рутинно используем интраоперационный флоуметрический контроль при ОТП с целью модуляции артериального притока к трансплантату. Интраоперационное лигирование СА, выполненное нами у 4 пациентов, не имело осложнений в послеоперационном периоде.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Manner M., Otto G., Senninger N et al.

Arterial steal: an unusual cause for hepatic hypoperfusion after liver transplantation.

Transpl Int 1991;4:122–4.

2. Settmacher U., Stange B., Haase R. et al. Arterial complications after liver transplantation. Transpl Int 2000;13:372–8.

3. Marcos A., Olzinsky A.T., Ham J.M. et al.

The interrelationship between portal and arterial blood flow after adult to adult living donor liver transplantation. Transplantation 2000;70:1697–703.

4. Dahm F., Georgiev P., Clavien P.A..

Small-for-size syndrome after partial liver transplantation: definition, mechanisms of disease and clinical implications. Am J Transplant 2005;5(11):2605–10. Review.

5. Kirbas I., Ulu E.M., Ozturk A. et al.

Multidetector computed tomographic angiography findings of splenic artery steal syndrome in liver transplantation. Transplant Proc 2007;39(4):1178–80.

6. Nussler N.C., Settmacher U., Haase R. et al. Diagnosis and treatment of arterial steal syndromes in liver transplant recipients.

Liver Transpl 2003;9:596-602.

7. Gruttadauria S., Mandala' L., Miraglia R. et al. Successful treatment of small-for-size syndrome in adult-to-adult living-related liver transplantation: single center series.

Clin Transplant 2007;21(6):761–6.

8. Quintini C., Hirose K., Hashimoto K. et al. «Splenic artery steal syndrome» is a misnomer: the cause is portal hyperperfusion, not arterial siphon. Liver Transpl 2008;14(3):374–9.

9. Uflacker R., Selby J.B., Chavin K. et al.

Transcatheter splenic artery occlusion for treatment of splenic artery steal syndrome after orthotopic liver transplantation. Cardiovasc Intervent Radiol 2002;25(4):300–6.

10. Jeng L.B., Lee C.C., Chiang H.C. et al.

Indication for splenectomy in the era of living-donor liver transplantation. Transplant

29

Proc 2008;40(8):2531–3.

11. Perkins J.D. Treatment of small-for-size syndrome. Liver Transpl 2008;14(4):571–2.

12. Ba rcena R., Moreno A., Foruny J.R. et al. Improved graft function in livertransplanted patients after partial splenic embolization: reversal of splenic artery steal syndrome? Clin Transplant 2006;20(4):517–23.

13. Umeda Y., Yagi T., Sadamori H. et al. Effects of prophylactic splenic artery modulation on portal overperfusion and liver regeneration in small-for-size graft.

Transplantation 2008;86(5):673–80.

14. Таразов П.Г. Отдаленные результаты эмболизации селезеночной артерии при циррозе печени. Хирургия 2000;(3):18–20.

15. Sakai T., Shiraki K., Inoue H. et al. Complications of partial splenic embolization in cirrhotic patients. Dig Dis Sci 2002;47(2):388–91.

и с с л е д о в а н и я

Предоперационная и интраоперационная профилактика развития SASS и SFSS описана группами исследователей, имеющих возможность выполнить предоперационную ангиографию и интраоперационную флоуметрию у всех реципиентов. В бригадах, имеющих небольшой опыт проведения ОТП и впервые сталкивающихся с данной проблемой, диагно-

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Количественная оценка функции печени методом клиренс-теста с индоцианином зеленым И.И. Дзидзава, Б.Н. Котив, Д.П. Кашкин, А.А. Кочаткова, С.А. Бугаев, А.В. Смородский, А.В. Слободяник Кафедра госпитальной хирургии ФГУ ВПО МО РФ Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

О р и г и н а л ь н ы е

Контакты: Илья Игоревич Дзидзава dzidzava@mail.ru Целью исследования являлось изучение информативности и прогностической ценности динамической пробы функции печени с индоцианином зеленым (ИЦЗ) у больных циррозом. В исследование включены 149 больных циррозом печени и 20 пациентов без признаков заболевания печени – контрольная группа. Скорость плазменной элиминации ИЦЗ (СПЭИЦЗ) была достоверно ниже у пациентов основной группы (7,6±3,4% и 22,9±4,2% в 1 мин в основной и контрольной группах соответственно, р<0,001). C нарастанием тяжести гепатоцеллюлярной дисфункции, выявленным с помощью критериев Чайлда – Пью, показатели клиренса индоцианина прогрессивно ухудшались. СПЭИЦЗ у больных циррозом коррелировала с уровнями общего билирубина (r=-0,501, p<0,001), альбумина (r=0,494, p<0,001), международным нормализованным отношением (r=0,475, p<0,001) и индексом гистологической активности некровоспалительного процесса в печеночной паренхиме (r=-0,579, р<0,001). Медиана выживаемости больных циррозом была достоверно выше в случаях с более быстрой элиминацией ИЦЗ и составила при СПЭИЦЗ > 7% в 1 мин 20 мес, от 5 до 7% – 11,5 мес, а при СПЭИЦЗ < 5% – 6 мес (χ2=51,9, p<0,001). Анализ ROC-кривых демонстрировал бо льшую прогностическую ценность параметров клиренс-теста с ИЦЗ по сравнению с критериями Чайлда – Пью и MELD (c-statisticСПЭ 0,852±0,032; c-statisticCHILD 0,767±0,039, с-statisticMELD 0,758±0,041, р<0,001). Чувствительность и специфичность клиренс-теста в прогнозировании годичной выживаемости составили 86,5 и 76,8% соответственно. Таким образом, определение клиренса ИЦЗ является высокоинформативным и специфичным динамическим тестом, позволяющим оценить функциональные резервы печени. Включение данного критерия в существующие шкалы оценки тяжести гепатоцеллюлярной дисфункции позволит улучшить их диагностическую и прогностическую эффективность. Ключевые слова: функциональные резервы печени, клиренс-тест, индоцианин зеленый, цирроз печени, шкала Чайлда – Пью

Quantitative assessment of hepatic function by indocyanine green clearance test I.I. Dzidzava, B.N. Kotiv, D.P. Kashkin, A.A. Kochatkova, S.A. Bugayev, A.V. Smorodsky, A.V. Slobodyanik Department of Hospital Surgery, S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg The purpose of the investigation was to study the informative and prognostic values of a dynamic hepatic function test using indocyanine green (ICG) in cirrhotic patients. The investigation covered 149 patients with hepatic cirrhosis (a study group) and 20 patients without signs of liver disease (a control group). The plasma ICG elimination rate (PICGER) was significantly lower in the study group (7.6±3.4 and 22.9±4.2% per min in the study and control groups, respectively; p < 0.001). With the progression of hepatocellular dysfunction revealed by the ChildPugh criteria, the indocyanine clearance values became progressively worse. In cirrhotic patients, PICGER correlated with the levels of total bilirubin (r = -0.501; p < 0.001), albumin (r = 0.494; p < 0.001), international normalized ratio (r = 0.475; p < 0.001), and the histological activity index of the necroinflammatory process in the hepatic parenchyma (r =-0.579; p < 0.001). In these patients, median survival was significantly higher in cases with prompter ICG elimination and, at a PICGER of > 7, 5 to 7, and <5% per min, it was 20, 11.5, and 6 months (χ2 = 51.9; p<0,001). Analysis of ROC curves demonstrated a greater prognostic value of the ICG clearance test than the Child-Pugh and MELD criteria (statisticPER, 0.852±0.032; c-statisticCHILD, 0.767±0.039, с-statisticMELD, 0.758±0.041; p < 0.001). The sensitivity and specificity of the clearance test in the prediction of annual survival were 86.5 and 76.8%, respectively. Thus, the determination of ICG clearance is a highly informative and specific dynamic test that estimates hepatic functional reserves. The inclusion of this criterion into the existing scales for rating the severity of hepatocellular dysfunction permits improvement of the diagnostic and prognostic efficiency of their use.

Key words: hepatic functional reserves, clearance test, indocyanine green, hepatic cirrhosis, Child-Pugh scale

Введение Определение функциональных резервов печени является одним из актуальных и спорных вопросов современной гепатологии. Оценка степени гепатодепрессии (нарушение функции печени) особенно важна при планировании хирургического лечения у больных с хроническим диффузным заболеванием

печени, будь то коррекция портальной гипертензии или резекция печени. Вопрос прогнозирования длительности периода стабилизации печеночных функций актуален еще и потому, что от его результатов зависит определение очередности включения пациента в «лист ожидания» трансплантации печени и сроков ее выполнения [1–4].

30

Особенности клинической картины ЦП с синдромом портальной гипертензии и средние значения основных биохимических показателей представлены в табл. 1 и 2. Таблица 1. Особенности клинической картины больных ЦП с синдромом портальной гипертензии Число больных

Симптомы и синдромы

абс

%

Гепатомегалия

87

58,4

Спленомегалия

149

100

Гиперспленизм

68

45,6

пищевода

149

100

желудка

17

11,4

Портальная гипертензивная гастропатия

111

74,5

Асцит

103

69,1

Печеночная энцефалопатия

69

46,3

Синдром холестаза

85

57

Синдром цитолиза

96

64,4

Варикозное расширение вен:

Таблица 2. Средние значения биохимических показателей функции печени Показатель

Средняя величина, M±StD

Общий билирубин, мкмоль/л

43,6±35,7

Альбумин, г/л

33,4±6,7

Креатинин, мкмоль/л

72,7±22,7

Протромбиновый индекс, %

70,1±17,7

МНО

1,42±0,56

АЛТ, ЕД/л

77,3±57,9

АСТ, Ед/л

71,9±51,6

Щелочная фосфатаза, ЕД/л

459,7±134,4

ГГТП, ЕД/л

107,1±62,1

Примечание. МНО – международное нормализованное отношение; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; ГГТП – γ-глутамилтранспептидаза.

Варикозное расширение вен пищевода имело место у всех больных. У подавляющего большинства пациентов (n=143; 95,9%) установлена III–IV степень варикозной трансформации вен пищевода. Варикозное расширение вен желудка диагностировано у 17 (11,4%) больных. Признаки портальной гипертензивной гастропатии по данным эндоскопическо-

Возраст, годы

Рис. 1. . Распределение больных ЦП по возрасту

31

и с с л е д о в а н и я

В последние годы для более точной оценки выраженности гепатоцеллюлярной дисфункции у больных с различными диффузными и очаговыми поражениями печени предлагается множество клинических и биохимических параметров, прогностических шкал и систем [2, 5]. Однако определение степени печеночной недостаточности как по клиническим признакам, так и по отдельным лабораторным тестам до сих пор представляет крайне трудную и далеко не решенную проблему [6]. Одним из перспективных методов оценки функционального состояния печени является выполнение разнообразных тестов, основанных на определении клиренса различных экзогенных субстанций [6–8]. Динамические клиренс-тесты обеспечивают прямое измерение действительного, реального функционального состояния печени и позволяют оценить степень гепатоцеллюлярной недостаточности на момент исследования [8, 9]. Цель исследования – изучение информативности и прогностической ценности динамической пробы функции печени с индоцианином зеленым (ИЦЗ) у больных циррозом печени (ЦП). Материалы и методы В исследование включены 169 больных, находившихся на обследовании и лечении в клиниках общей и госпитальной хирургии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова в период с 2005 по 2009 г. В 149 случаях диагностирован ЦП, осложненный синдромом портальной гипертензии. Контрольную группу составили 20 пациентов, не имевших признаков заболевания печени. Среди больных ЦП было 95 (63,8%) мужчин и 54 (36,2%) женщины. Распределение пациентов по возрасту представлено на рис. 1. Средний возраст составил 48,9±11,2 года. Подавляющее большинство больных (74,5%) были трудоспособного возраста (20–55 лет). У 40 (26,8%) пациентов выявлены маркеры гепатита В, у 38 (25,5%) – антитела к вирусу гепатита С, а у 9 (6%) – определены признаки гепатита В и С. В 17 (11,4%) случаях в анамнезе имелись указания на злоупотребление алкоголем. Не удалось установить причину цирротического поражения печени в 45 (30,2%) наблюдениях. Пациенты контрольной группы были сопоставимы по возрасту и полу с больными ЦП.

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я го исследования выявлены у большей части обследованных. Легкая степень верифицирована у 58 (38,9%) пациентов, тяжелая – у 53 (35,6%). С острыми пищеводно-желудочными кровотечениями поступили в клинику 36 (24,2%) человек. Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода в анамнезе имелись у 78 (52,3%) больных. Отечно-асцитический синдром диагностирован у 103 (69,1%) пациентов. В подавляющем большинстве наблюдений (n=74; 49,7%) имел место транзиторный асцит, чаще всего связанный с эпизодом пищеводножелудочного кровотечения. В 29 (19,5%) случаях установлен рефрактерный к диуретическим препаратам асцит. Диагностику печеночной энцефалопатии осуществляли на основании клинико-анамнестических данных и лабораторных признаков поражения печени. Для классификации степени выраженности обратимых нейропсихических расстройств применяли градацию С.Д. Подымовой (2005). Клинические признаки энцефалопатии выявлены у 19 (12,8%) больных. Выраженность печеночной дисфункции оценивали по критериям Чайлда – Пью (1973) и MELD (2000). Шкала Чайлда – Пью представлена в табл. 3. Подсчет баллов производился на основании определения тяжести каждого из предложенных критериев гепатоцеллюлярной недостаточности. Согласно полученному числу баллов пациенты делились на классы: 5–6 баллов – класс А (компенсация), 7–9 – В (субкомпенсация) и 10–15 – С (декомпенсация).

Рис. 2. Распределение больных ЦП (%) по критериям Чайлда – Пью

Рис. 3. Распределение больных ЦП (%) в зависимости от баллов по шкале MELD

гическими исследованиями краевой биопсии печени, полученной интраоперационно. Основными задачами гистологического исследования печеночной ткани являлись окончательная верификация диагноза и определение индекса гистологической активности (ИГА) по R.G. Knodell (1981). В среднем ИГА составил 7,7±3,1 балла. Для диагностики синдрома портальной гипертензии и оценки состояния портопеченочного кровообращения всем пациентам выполнялось комплексное ультразвуковое исследование, включавшее сканирование в В-режиме, дуплексное сканирование в режиме цветового допплеровского картирования и импульсной допплерографии. В протокол исследования были включены следующие показатели: направление воротного кровотока, диаметр сосуда, максимальная линейная (ЛСК) и объемная (ОСК) скорость кровотока, индексы пульсации (ИП) и резистентности (ИР) артериальных сосудов. С целью оценки функционального состояния печени пациентам проводили высокоселективный мониторинг элиминации из периферической крови диагностического красителя. Определение концентрации красителя в крови выполняли методом пульсовой денситометрии с помощью неинвазивного сенсора аппарата LiMON PC5000 (версия 1.4) фирмы «Pulsion Medical Systems AG» (Германия). В качестве диагностического препарата использовали водораствори-

Таблица 3. Критерии тяжести печеночной недостаточности по шкале Чайлда – Пью Число баллов Показатель

1

2

3

>35

35–28

<28

<34,2

34,2–51,3

>51,3

Протромбин, %

>70

70–40

<40

Асцит

Нет

Легкий/ управляемый

Тяжелый/ резистентный

Энцефалопатия

Нет

I–II степень

III–IV степень

Альбумин, г/л Билирубин, мкмоль/л

1’ 1 0

Для расчета баллов по шкале MELD применяли следующую формулу: число баллов = 0,957 х log (креатинин мг/дл) + 0,378 х log (билирубин мг/дл) + 1,120 х log (МНО) + 0,643 х этиология цирроза («0» для холестатического или алкогольного и «1» для вирусного или другого). Распределение пациентов в зависимости от степени печеночной недостаточности по критериям Чайлда – Пью и MELD отражено на рис. 2 и 3. В 68 случаях цирроз был подтвержден морфоло-

32

мый краситель ИЦЗ, который вводили внутривенно (в/в) непосредственно перед исследованием в дозе 0,5 мг/кг массы тела пациента. Длительность клиренстеста составляла 15–20 мин. В ходе исследования определялись следующие показатели: скорость плазменной элиминации индоцианового зеленого (СПЭ), уровень остаточной концентрации ИЦЗ в плазме ИЦЗ через 15 мин после введения диагностического красителя (ОК15). При наличии данных о минутном объеме кровообращения рассчитывали клиренс красителя и объем циркулирующей крови. Из 149 больных ЦП 68 (45,6%) были выполнены различные варианты портокавального шунтирования (табл. 4). Эндоскопическое вмешательство, как самостоятельная операция на варикозно расширенных венах пищевода применена у 81 (54,4%) пациента. Статистическая обработка данных проводи-

1’ 1 0 и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я а

Контрольная группа

Таблица 4. Перечень выполненных хирургических вмешательств

О р и г и н а л ь н ы е

Основная группа

б

Число операций Вмешательство

Основная группа

абс.

%

Дистальный спленоренальный анастомоз

43

28,9

Мезентерикокавальный Н-анастомоз с аутовенозной вставкой

20

13,4

Чрезъяремный внутрипеченочный портосистемный шунт

5

3,4

Эндоскопическое лигирование вен пищевода

81

54,4

Всего …

149

100

Контрольная группа

лась с использованием пакета прикладных программ Statistiсa 6,0 и SPSS 16.0. Определялись средние арифметические значения, средняя квадратическая ошибка. Достоверность различий между выборками оценивали по критерию Колмогорова – Смирнова. При многофакторном корреляционном анализе использовали непараметрический метод Спирмена. Расчет выживаемости проводили по методу Каплана – Майера. Анализ практической ценности прогностических критериев осуществляли путем построения ROCкривых (receiver operation characteristic curves), графически отображающих зависимость чувствительности и специфичности и показывающих различающую способность методики в целом. Результаты и обсуждение Для определения диагностической ценности клиренс-теста функции печени с ИЦЗ проведен сравнительный анализ результатов динамической пробы у больных ЦП и пациентов контрольной группы. СПЭИЦЗ была достоверно ниже у пациентов основной группы (7,6±3,4 и 22,9±4,2%/мин, р<0,001), а его ОК15 значимо увеличивалась при ЦП – 35,7±16,4 и 3,8±2,3%, р<0,001 (рис. 4).

Рис. 4. Показатели клиренс-теста с ИЦЗ у пациентов основной и контрольной группы: а – СПЭИЦЗ ; б – ОК15

C нарастанием тяжести гепатоцеллюлярной дисфункции, выявленным с помощью критерия Чайлда – Пью, показатели клиренса ИЦЗ прогрессивно ухудшались (табл. 5, рис. 5). Таблица 5. Показатели клиренс-теста с ИЦЗ в зависимости от тяжести печеночной недостаточности у пациентов основной группы Степень печеночной недостаточности по Чайлду – Пью Показатель

33

Класс А

В

С

СПЭ, %/мин

11±3,5

7,6±2,9

5,3±2

ОК15, %

21,5±12

34,6±14,9

47,3±13

1’ 1 0

торенального синдрома. Шестеро больных были исключены из исследования в связи с выполнением им трансплантации печени. Сроки жизни больных ЦП зависели от степени гепатодепрессии (нарушения функции печени) (рис. 7). Медиана выживаемости была достоверно выше в случаях с более быстрой элиминацией ИЦЗ из сыворотки крови и составила при СПЭИЦЗ > 7%/мин 20 мес, от 5 до 7 %/мин – 11,5, < 5 %/мин – 6 мес (χ2=51,9, p<0,001).

Класс А

Класс B

Кумулятивная выживаемость, %

Класс C

Рис. 5. Корреляция клиренс-теста с ИЦЗ и шкалы Чайлда – Пью

СПЭИЦЗ у больных ЦП коррелировала с уровнями общего билирубина (r=-0,501, p<0,001) и альбумина (r=0,494, p<0,001) и МНО (r=0,475, p<0,001). Отсутствовала корреляция между уровнями АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, ГГТП, креатинина плазмы крови и показателями клиренс-теста. Из всех допплерографических параметров только ОСК по воротной вене (r=0,354, р<0,001) и ИР печеночной артерии (r=-0,300, р=0,002) были ассоциированы со СПЭИЦЗ. Особо следует отметить наличие высокодостоверной обратной корреляционной связи между скоростью поглощения красителя печенью и ИГА некровоспалительного процесса в печеночной паренхиме (r=-0,579, р<0,001, рис. 6).

Период наблюдения, мес

Рис. 7. Зависимость выживаемости больных ЦП от клиренса ИЦЗ

Для оценки прогностической способности функционального теста выполнен сравнительный анализ площади под ROC-кривыми, характеризующими критерии Чайлда – Пью, MELD и показатели клиренса ИЦЗ (рис. 8). При этом с-statistic для СПЭИЦЗ (0,852±0,032) был достоверно больше, чем для рассматриваемых шкал (с-statisticCHILD 0,767±0,039, с-statisticMELD 0,758±0,041, р<0,001). Чувствительность и специфичность клиренс-теста в прогнозировании годичной выживаемости составили 86,5 и 76,8% соответственно. Системы Чайлда – Пью и MELD характеризовались меньшими показателя-

Чувствительноть, %

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Рис. 6. Корреляция СПЭИЦЗ и ИГА по R.G. Knodell

В период наблюдения, который составил 44 мес, погибли 52 (34,9%) пациента. Основной причиной смерти было прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности (n=41, 78,8%). В 6 (11,5%) наблюдениях летальный исход имел место после рецидивирующих пищеводно-желудочных кровотечений, 5 (9,6%) пациентов умерли вследствие развития гепа-

Чайлд – Пью

Специфичность, %

Рис. 8. ROC-кривые клиренса ИЦЗ, шкал Чайлда – Пью и MELD

34

Тем не менее в медицинской литературе представлены и противоположные точки зрения. Показано, что элиминация ИЦЗ ограничена в своей способности определять незначительную печеночную дисфункцию, не связана с повышением уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз, клиническими критериями шкалы Чайлда – Пью и не обеспечивает дополнительной информации в сравнении с этой классификацией [21, 22]. В исследовании S. Mukherjee и соавт.

[18] установлено, что клиренс-тест с ИЦЗ не является объективным аналитическим тестом, несмотря на то что корреляция между критериями Чайлда – Пью и элиминацией красителя была достоверной (r=-0,52, р=0,001). Однако в этой работе подавляющее большинство отобранных для анализа пациентов (80%) имели компенсированную стадию заболевания и, следовательно, полученные результаты не могут быть соотнесены с более тяжелым поражением печени. В нашем исследовании результаты динамической пробы функции печени с индоцианином достоверно коррелировали как с прогностическими шкалами Чайлда – Пью и MELD, так и с основными биохимическими маркерами печеночной дисфункции. При этом среди включенных в исследование больных ЦП распределение пациентов по степени гепатоцеллюлярной недостаточности было примерно равным. Более того, в ходе работы была выявлена прямая взаимосвязь между результатами клиренс-теста с ИЦЗ и ИГА некровоспалительного процесса в печени. Однако, по нашему мнению, зависимость скорости элиминации красителя от объемного портального притока несколько снижает информативность данного теста. Прогностическое значение количественных тестов гепатоцеллюлярной дисфункции однозначно не установлено, несмотря на то, что они демонстрируют значительную корреляцию с критериями Чайлда – Пью [23, 24]. Проведенное C. Merkel и соавт. [23] исследование показало, что кумулятивная 4-летняя выживаемость была значительно ниже у пациентов с клиренсом ИЦЗ < 300 мл/мин (35%), чем у больных с внутрипеченочным клиренсом от 300 до 1000 мл/мин (70%) и в группе с клиренсом > 1000 мл/мин (80%), р=0,02. Тем не менее при многофакторном регрессионном анализе параметры теста с ИЦЗ не были выбраны в качестве независимой ковариаты. По данным M. Oellerich и соавт. [7], клиренс ИЦЗ превосходит шкалу Чайлда – Пью в оценке тяжести заболевания печени и прогнозировании 120-дневной выживаемости у больных циррозом. С другой стороны, в исследовании, проведенном I. Albers и соавт. [25], при сравнительном анализе прогностического значения количественных тестов функции печени (элиминация галактозы и ИЦЗ) и шкалы СТР клиренс-тесты были менее чувствительными индикаторами, чем критерии Чайлда – Пью. Проведенное нами исследование показало преимущество динамической пробы с ИЦЗ критериями

35

и с с л е д о в а н и я

ми своей разрешающей способности: чувствительность и специфичность составили соответственно 78,8 и 71,2% шкалы Чайлда – Пью и 69,5 и 67,4% – для MELD. Обсуждение В настоящее время для оценки степени гепатоцеллюлярной дисфункции предложено несколько различных динамических проб: аминопириновый дыхательный тест [10, 11]; тест элиминации галактозы [11, 12], фенилаланиновый дыхательный тест [13], тест элиминации сорбитола [3, 14], тест на метаболизм лидокаина [4, 15, 16]. Одним из современных быстрых и малоинвазивных способов определения функциональных резервов печени, используемых гепатологами, является клиренс-тест с ИЦЗ [6–8]. ИЦЗ – водорастворимый инертный трикарбоцианин, который вводится в/в и связывается с альбумином плазмы. Затем он избирательно захватывается гепатоцитами за счет обладания высоким печеночным клиренсом с кинетикой 70–90%. Выводится ИЦЗ в неизмененном виде через желчевыводящие пути АТФзависимой транспортной системой. Он не подвергается биотрансформации или внепеченочному метаболизму, также как и почечной экскреции и энтеропеченочной рециркуляции. Таким образом, экскреция ИЦЗ в желчь отражает печеночную экскреторную функцию и печеночный энергетический статус. Доказано, что редукция элиминации ИЦЗ при циррозе происходит главным образом вследствие уменьшения печеночного поглощения и в меньшей степени – в связи с увеличением вымывания красителя из печени в плазму, т.е. клиренс ИЦЗ более характеризует снижение печеночной функции, чем уменьшение печеночного кровотока. Благодаря этим отличительным способностям ИЦЗ-тест может успешно применяться для оценки функции печени у доноров и реципиентов печени, больных с хронической печеночной недостаточностью в качестве прогностического фактора у этой категории пациентов, мониторирования печеночной дисфункции или восстановления функции печени у тяжелобольных [9, 17, 18]. В исследовании S. Maruyama и соавт. [19] клиренс ИЦЗ коррелировал с уровнем эндотелина плазмы, который является маркером тяжести поражения печени. По мнению W.D. Figg и соавт. [20], клиренс-тест с ИЦЗ обладает высокой чувствительностью, которая позволяет определить легкое нарушение функции печени так же эффективно, как умеренные и тяжелые. Авторы также признают высокую корреляцию показателей данного теста со шкалой степени тяжести цирроза по Чайлду – Пью – СТР (r=0,86; p=0,001). Сравнительное исследование M. Oellerich и соавт. [7], оценивающее функциональные пробы печени с ИЦЗ, метаболитами лидокаина и системы Чайлда – Пью, показало, что прогностическая специфичность этих тестов колеблется от 75 до 90 и от 82 до 86% соответственно. Шкала Чайлда – Пью и альбумин демонстрировали более низкую специфичность (51–80%).

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Чайлда – Пью и MELD в прогнозировании одногодичной выживаемости больных ЦП. При этом диагностическая эффективность методики составила 81,7%, а оптимальной точкой разделения является значение СПЭИЦЗ 7%/мин. При скорости выведения красителя > 7%/мин следует ожидать 3-летнюю выживаемость > 80%. В литературе представлены попытки комбинирования результатов клиренс-тестов с различными балльными шкалами для создания комплексной прогностической системы с целью повышения их предсказательной ценности и точности [5, 26, 27]. Для изучения успешности динамических тестов функции печени и традиционных методов оценки печеночной дисфункции как предикторов претрансплантационной выживаемости M. Oellerich и соавт. [7] обследовали 101 пациента с ЦП. В качестве прогностических факторов выживаемости исследовали показатели ИЦЗ-теста, теста MEGX с лидокаином, биохимические показатели (билирубин, альбумин, активность холинэстеразы, щелочная фосфатаза, протромбино-

1’ 1 0

вое время), клинические проявления цирроза (асцит, печеночная энцефалопатия), классификацию Чайлда – Пью. После проведения пошагового регрессионного анализа независимыми ковариатами, определяющими 1-летнюю выживаемость, были признаны показатели ICG- и MEGX-тестов и шкала СТР. Комбинация динамических тестов с критериями Чайлда – Пью продемонстрировала высокую прогностическую чувствительность (82%) и специфичность (96%) с высоким прогностическим значением положительного результата (81%). Заключение Определение клиренса ИЦЗ является высокоинформативным и специфичным динамическим тестом, позволяющим оценить функциональные резервы печени. Включение данного критерия в существующие шкалы оценки тяжести гепатоцеллюлярной дисфункции позволит улучшить их диагностическую и прогностическую эффективность.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Carithers J.L. Jr. Liver transplantation.

American Association for the study of liver diseases. Liver Transpl 2000; 6: 122–35.

2. Botta F., Giannini Е., Romagnoli P. et al.

MELD scoring system is useful for predicting prognosis in patients with liver cirrhosis and is correlated with residual liver function: a European study. Gut 2003; 52: 134–9.

3. Li Y.M., Lv F., Xu X. et al. Evaluation of liver functional reserve by combining D-sorbitol clearance rate and CT measured liver volume.

World J Gastroenterol 2003;9:2092–5.

4. Fazakas J., Ma ndli T., Ther G. et al.

Evaluation of Liver function for hepatic resection. Transplant Proc 2006;38:798–800.

5. Merkel C., Gatta A., Zoli M. et al. Prognostic value of galactose elimination capacity, aminopyrine breath test, and ICG clearance in patients with cirrhosis. Comparison with the Pugh score. Dig Dis Sci 1991;36:1197–203.

6. Hashimoto M., Watanabe G. Hepatic parenchymal cell volume and the indocyanine green tolerance test. J Surg Res 2000;92:222–7.

7. Oellerich M., Burdelski M., Lautz H.U. et al. Assessment of pretransplant prognosis in patients with cirrhosis. Transplantation 1991;51:801–6.

8. Herold C., Heinz R., Radespiel-Troger M. Quantitative testing of liver function in patients with cirrhosis due to chronic hepatitis C to assess disease severity. Liver 2001;21:26–30.

9. Faybik P., Hetz H. Plasma disappearance rate of indocyanine green in liver dysfunction.

Transplant Proc 2006;38:801–2.

10. Degre D., Bourgeois N., Boon N. et al.

Aminopyrine breath test compared to the MELD and Child-Pugh scores for predicting mortality among cirrhotic patients awaiting liver transplantation. Transpl Int 2004;17:31–8.

11. Giannini E.G., Fasoli A., Borro P. et al.

13C-galactose breath test and 13C-aminopyrine breath test for the study of liver function in chronic liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:279–85.

12. Garello E., Battista S., Bar F. et al.

Evaluation of hepatic function in liver cirrhosis: clinical utility of galactose elimination capacity, hepatic clearance of D-sorbitol, and laboratory investigations. Dig Dis Sci 1999;44:782–8.

13. Kobayashi T., Kubota K., Imamura H. et al.

Hepatic phenylalanine metabolism measured by the [13C] phenylalanine breath test. Eur J Clin Invest 2001;31:356–61.

14. Piscaglia F., Donati G., Serra C. et al.

Value of splanchnic Doppler ultrasound in the diagnosis of portal hypertension. Ultrasound Med Biol 2001;27:893–9.

15. Oellerich M., Hartmann H., Ringe B. et al.

Assessment of prognosis transplant candidates by use of the Pugh-MEGX score. Transpl Proc 1993;25:1116–9.

16. Ercolani G., Grazi G., Calliva R. et al. The lidocaine (MEGX) test as an index of hepatic function: its clinical usefulness in liver surgery.

Surgery 2000;127:464–71.

17. Kawasaki S., Sugiyama Y., Iga T. et al.

Pharmacokinetic study on the hepatic uptake of indocyanine green in cirrhotic patients. Am J Gastroenterol 1985;80:801–6.

18. Mukherjee S., Rogers M.A., Buniak B. Comparison of indocyanine green clearance with Child's-Pugh score and hepatic histology: a multivariate analysis. Hepatogastroenterology 2006;53:1203.

19. Maruyama S., Hirayama C., Yamamoto S. et al. Hyperendothelinemia and ICG clearance in alcoholic and nonalcoholic cirrhosis. Dig Dis Sci 2002;47:773–7.

36

20. Figg W.D., Dukes G.E., Lesesne H.R., Carson S.W. Comparison of quantitative methods to assess hepatic function: Pugh’s classification, indocyanine green, antipyrine, and dextromethorphan. Pharmacotherapy 1995;15:693–700.

21. Barbare J.C., Poupon R.E., Jaillon P. et al.

Intrinsic hepatic clearance and Child-Turcotte classification for assessment of liver function in cirrhosis. J Hepatol 1985;1:253–9.

22. Adedoyou A., Branch R.A. Pharmacokinetics. In: D. Zakin, T.D. Boyer (eds.). Hepatology: a textbook of liver Disease.

3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1996; p.

311–3.

23. Merkel C., Bolognesi M., Finucci G.F. et al.

Indocyanine green intrinsic hepatic clearance as a prognostic index of survival in patients with cirrhosis. J Hepatol 1989;9:16–22.

24. Navasa M., Garcia-Pagan J.C., Bosch J., Rodes J. Prognostic value of hepatic clearance of indocyanine green in patients with liver cirrhosis and hemorrhage of esophageal varices. Med Clin (Barc) 1992;98:290–4.

25. Albers I., Hartmann H., Bircher J., Creutzfeldt W. Superiority of the Child-Pugh classification to quantitative liver function tests for assessing prognosis of liver cirrhosis. Scand J. Gastroenterol 1989;24;269–76.

26. Gindro T., Arrigoni A., Martinasso G. et al.

Monoethylglucine xylidide test evaluation in primary biliary cirrhosis: comparison with Mayo score. Eur J Gasrtoenterol Hepatol 1997;12:1155–9.

27. Testa R., Valente U., Risso D. et al. Can the MEGX test and serum bile acids improve the prognostic ability of Child-Pugh's score in liver cirrhosis? Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:559–63.

Микроэкологический статус кандидатов на пересадку печени В.В. Киселев1, О.И. Андрейцева1, Н.Б. Бойко2, Г.А. Осипов2, Н.Ф. Федосова3, К.В. Лядов3 1

НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; 2Академическая группа акад. РАМН Ю.Ф. Исакова (при НЦССХ им. А.Н.Бакулева); 3Лечебно-реабилитационный центр Росздрава РФ, Москва Контакты: Владимир Валерьевич Киселев eloim@mail.ru

Метод определения микст-инфекции, дисбиозов и воспалительных процессов по специфическим маркерам (жирные кислоты, альдегиды и стеролы) с помощью хромато-масс-спектрометрии применен для исследования микроэкологического статуса больных – кандидатов на пересадку печени. В одном опыте в течение 3 ч с момента поступления проб в лабораторию по молекулярным маркерам количественно определены разнородные микроорганизмы (аэробы, анаэробы, актинобактерии, грибы, вирусы). Обнаружено, что у обследованных чаще наблюдается избыточный рост грамположительных анаэробов (клостридии, эубактерии), актинобактерий родов Streptomyces, Nocardia и дрожжей Candida. Далее по ранжиру следуют стафилококки, стрептококки и грамотрицательные микроорганизмы группы Moraxella/Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Helicobacter pylory и Fusobacterium/Haemophylus. Выбор антибиотиков и пробиотиков для коррекции дисбиоза и инфекции осуществляли с учетом данных литературы. Скорость и точность методики обеспечивает оперативный мониторинг процесса лечения под контролем масс-спектрометрии. Ключевые слова: трансплантация печени, микроэкология, дисбактериоз газовая хроматография, масс-спектрометрия, жирные кислоты, микробные маркеры, анаэробная инфекция, клостридии, эубактерии

The microecological status of candidates for liver transplantation V.V. Kiselev1, O.I. Andreitseva1, N.B. Boiko2, G.A. Osipov2, N.F. Fedosova3, K.V. Lyadov3 1 N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow; 2 Acad. of the Russian Academy of Medical Sciences Yu.F. Isakov (A.N. Bakulev Research Center of Cardiovascular Surgery); 3 Therapeutic Rehabilitation Center, Russian Agency for Health Care, Moscow A method for identifying mixed infections, dysbioses, and inflammatory processes from specific markers (fatty acids, aldehydes, and sterols) by chromatographic mass spectrometry was used to study the microecological status of patients eligible for liver transplantation. Heterogeneous microorganisms (aerobes, anaerobes, actinobacteria, fungi, and viruses) were quantified from molecular markers in an experiment within 3 hours after the samples were sent to the laboratory. The examinees were found to have excessive growth of gram-positive anaerobes (Clostridia, eubacteria), actinobacteria of the genera Streptomyces, Nocardia, and Candida yeasts. Next were staphylococci, streptococci, and gram-negative microorganisms of the group Moraxella/Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Helicobacter pylory, and Fusobacterium/Haemophylus. Antibiotics and probiotics were chosen to correct dysbiosis and infection, by taking into account the data available in the literature. The speed and accuracy of the procedure ensure real-time monitoring of a treatment process under control of mass spectrometry.

Key words: liver transplantation, microecology, dysbacteriosis, gas chromatography, mass spectrometry, fatty acids, microbial markers, anaerobic infection, Clostridia, eubacteria

Введение Одним из последствий стрессовых воздействий на организм человека является нарушение, порой устойчивое, обмена веществ в организме, возникшее из-за изменения микрофлоры кишечника и ассоциированной с ним проницаемости кишечной стенки. В результате появляется диспропорция в поступлении биологически активных веществ, продуцируемых микроорганизмами, в организм хозяина и происходит нарушение нормального функционирования его органов. Последствия могут быть патологическими, поскольку от микробиоты кишечной стенки зависит продукция более половины необходимых для человека витаминов, ферментов, факторов, сигнальных молекул, медиаторов и других гормоноподобных соединений, требуемых для обеспе-

чения метаболизма и репродукции его собственных клеток и систем – иммунной, нервной, эндокринной и др. Пептидогликан клеточных стенок грамположительных микроорганизмов (они составляют абсолютное большинство пристеночной микробиоты кишечника человека) активно участвует в регуляции иммунного статуса хозяина на местном и системном уровнях. Считается, что именно микроэкологические изменения в организме хозяина являются запускающим механизмом подавляющего большинства патологических процессов, и существует столько же вариантов дисбаланса микробиоценозов человека, сколько известно нозологических форм заболеваний [1]. В связи с этим микроэкологический статус человека, точнее, поддержание его гомеостаза, являет-

37

и с с л е д о в а н и я

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Цель исследования – попытка подтвердить и дополнить известные из предыдущих исследований сведения о микроэкологии больных с серьезными заболеваниями печени, а также описать ее становление после трансплантации с помощью метода массспектрометрии микробных маркеров. Материалы и методы Режим анализа подробно описан ранее в литературе [4, 5]. Вкратце он состоит в следующем. Кровь в количестве 0,04 мл подвергали кислому метанолизу в 0,4 мл 1 М HCl в метаноле в течение 1 ч при температуре 80°С. В результате реакции метанолиза жирные кислоты, входящие в состав сложных липидов, освобождаются в виде метиловых эфиров. Их двукратно экстрагировали 200 мкл гексана, высушивали и обрабатывали в 20 мкл N,О-бис(триметилсилил)трифторацетамида в течение 15 мин при температуре 80°С для получения триметилсилильных эфиров гидроксикислот. Смесь эфиров в количестве 2 мкл вводили в инжектор ГХ-МС системы HP-5973 («Аджилент Технолоджис», США). Для управления и обработки данных использовали штатные программы прибора. Хроматографическое разделение пробы осуществляли на капиллярной колонке с метилсиликоновой привитой фазой HP-5ms («Хьюлет-Паккард»). Длина колонки 25 мм, внутренний диаметр 0,25 мм. Режим анализа – программированный, скорость нагрева термостата колонки 5o/мин в диапазоне 130–320°С. Площади пиков маркеров на массфрагментограммах интегрировали автоматически по заданной программе. Затем эти данные вводили в программу расчета, подготовленную в электронных таблицах Excel. Для количественного расчета использовали данные калибровки по дейтерированной тридекановой кислоте и чистым культурам клинических изолятов микроорганизмов. Ошибка количественных измерений численности микроорганизмов из-за погрешности в подготовке проб и анализа, несоответствия состава жирных кислот чистых культур банка данных и изучаемого сообщества in situ может составлять 20%. Метод не требует использования биологических и биохимических тестовых материалов – культуральных сред, ферментов, тестовых субстратов, праймеров и характеризуется следующими показателями: • определение > 50 микроорганизмов одновременно в одном анализе; • универсальность в отношении разных групп микроорганизмов (бактерии, грибы, вирусы); • время анализа – 2,5 ч; • чувствительность 103–104 клеток в пробе; • селективность – до вида при наличии маркера; • анализ непосредственно в материале без посева и выращивания.

ся необходимым условием стабильного функционирования всех его органов и систем. Соответственно, одним из первых этапов в реабилитации людей, переживающих стресс при серьезном хирургическом вмешательстве, коим является трансплантация органов, должен быть контроль и восстановление микробиоценоза, если он оказался нарушенным. На основании того что микробиота человека состоит преимущественно из анаэробов, решением перечисленных выше проблем является учет анаэробов в этиологии дисбактериоза и инфекции с соответствующей модификацией антибиотикотерапии и коррекцией микробиоты пробиотиками [2, 3]. Новое направление в молекулярной микробной диагностике – определение микст-инфекции, дисбиозов и воспалительных процессов по специфическим маркерам (жирные кислоты, альдегиды и стеролы) с помощью хромато-масс-спектрометрии позволяет быстро и надежно выявлять малые доли веществ микробного происхождения в любых биологических средах организма человека. Этот метод микробиологического исследования быстр и универсален, поскольку не требует выращивания отдельных микроорганизмов на специальных средах и проведения для каждого из них специальных биохимических тестов для установления вида возбудителя [4, 5]. Точное количественное определение микроорганизмов способствует назначению целенаправленной антибактериальной терапии и оперативному контролю ее эффективности. Метод масс-спектрометрии, в отличие от применяемого в обычной практике посева клинического материала на культуральные среды, дает информацию о «замаскированной» части микст-инфекции, состоящей из некультивируемых в условиях лабораторий клинической микробиологии микроорганизмов. Обнаруженный в результате систематических исследований гомеостаз микробных маркеров в крови [6, 7] и адекватность его профиля составу кишечной микробиоты здорового человека обеспечили уникальную возможность мониторировать состояние микробиоты кишечника малоинвазивным экспрессным методом – по анализу крови [8]. В связи с тем что в кровь попадают также липидные компоненты других отмирающих микроорганизмов, его можно считать экспрессным методом определения микроэкологического статуса высших организмов. Это не означает, что микробы сами присутствуют в крови. В кровь из зоны локализации микробов (кишечника, органов дыхания и т.п.) попадают специфические маркеры, причем концентрация соответствующего маркера в крови пропорциональна содержанию микроба в организме человека. По этой причине специфический маркер и его концентрация в крови являются эквивалентом наличия в организме определенного микроба и его содержания соответственно.

38

ный рост микробиоты по оценке микроэкологического статуса, у остальных пациентов (n=22) – снижение его по сравнению с нормой из-за дефицита лактобацилл, бифидо-, эу- и пропионобактерий. Таким образом, изменения в микроэкологическом статусе пациентов – кандидатов на пересадку печени проявляются в увеличении численности одной группы бактерий (инфекция, воспаление) и снижении – другой. Подробные количественные данные, полученные с помощью метода масс-спектрометрии микробных маркеров, позволяют выявить микробные доминанты потенциальных агентов инфекции. Они служат объективной основой для тактики дальнейшего ведения больного с целью выбора средств подавления инфекции. Действительно, как показано на примере анализов одного и того же больного до и после лечения, это удается осуществить. В качестве примера можно привести коррекцию дисбактериоза у одного из больных (рис. 1).

Рис. 1. Коррекция дисбактериоза

До лечения у больного обнаружен избыток Clostridium ramosum, стрептококков, нокардий и Actinomyces viscosus при существенном недостатке основных микроорганизмов нормальной микробиоты кишечника – лактобацилл, бифидо-, эу- и пропионобактерий. После лечения, включавшего применение жидких концентратов бифидо- и лактобактерий, микроэкологический статус в основном нормализовался, за исключением того что содержание лактобацилл не достигло нормы, а численность эубактерий перешла в избыток. При восстановлении нарушенного микроэкологического статуса оказалось полезным применение иммуномодуляторов (гепон, иммуномакс), препаратов висмута (Де-Нол), а также метронидазола, который, как оказалось, кроме подавления внедренных в слизистую оболочку бактероидов, стимулирует рост всех микроорганизмов нормальной микробиоты кишечника.

39

и с с л е д о в а н и я

Материалом исследования были пробы крови 41 пациента из «листа ожидания» трансплантации печени. Причиной возникновения терминальной печеночной недостаточности у большинства обследованных был цирроз печени. При анализе селективных хроматограмм систематически фиксировали в крови обследованных пациентов маркеры 47 таксонов (роды или виды) микроорганизмов, включая некоторые группы грибов и вирусов. Результаты Результаты измерения концентраций микробных маркеров в крови с последующей реконструкцией микробного сообщества позволили определить изменение общего микроэкологического статуса больного, а также состав микст-инфекции в очаге поражения (табл. 1). В соответствии с выработанным ранее статистическим критерием [7] отклонения от нормы приобретают клиническую значимость в том случае, когда численность микроорганизмов изменяется вдвое по сравнению с нормой. В табл. 1 полосы потемнее отражают регулярный избыточный рост бактерий в организме, а светло-серые – дефицит. По экспериментальным данным, изменения носят как общий, так и индивидуальный характер (см. табл. 1). Наблюдается избыточный рост ряда микроорганизмов из состава нормальной микробиоты хозяина, что по определению свидетельствует о наличии инфекции. Общим признаком этой части пациентов является более чем двукратное превышение концентраций маркеров, клостридий группы Clostridium ramosum, Eubacterium lentum (Eggertella lenta), видов Pseudomonas, Moraxella, Helicobacter pylory и актинобактерий Streptomyces, Nocardia. Наибольший прирост численности бактерий приходится на Clostridium ramosum, Eubacterium lentum, Helicobacter pylory и актинобактерий Streptomyces, Nocardia. К частным признакам относят увеличение численности основной группы эубактерий (Eubacterium moniliforme, Eubacterium nodatum, Eubacterium sabureum), Fusobacterium/Haemophylus, клостридий группы Clostridium Perfringens, дрожжей Candida а также стафилококков и оральных стрептококков, отмечающееся не у всех пациентов. Частично участвуют в инфекционном процессе пептострептококки, анаэробные стрептококки Streptococcus mutans, Propionibacterium jensenii, виды Achromobacter. Грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (Enterobacteriaceae Coli, Proteus, Klebsiella и другие, имеющие общие маркеры в ранге семейства) обнаружены в избыточном росте только у 4 пациентов. Число других выявленных грамотрицательных бактерий, таких как представители родов Stenotrophomonas, Acinetobacter, Neisseria, Bacteroides, Burkholderia, Francisella, не превышало уровня клинической значимости или предела детектирования. У 19 больных отмечен общий избыточ-

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

40

640

1190

Actinomyces viscosus

384

Микр грибы

0

166

Цитомегаловирус

Butyrivibrio/Cl. fimetarum

274

Nocardia asteroides

Ruminicoccus

229

59

Propionibacterium spp

Herpes

4480

Eubacterium

Streptococcus mutans

290

59

Enterococcus

14

12

Clostridium perfringens

5067

Bifidobacterium

Helicobacter pylory

120

Staphylococcus

Lactobacillus

0

6613

Corinebacterium

6912

605

Rhodococcus

Bacteroides fragilis

423

Alcaligenes

Eubacterium spp

48

Fusobacterium/Haemophylus

38

0

Clostridium ramosum

385

2000

Streptomyces

Prevotella

62

Pseudomonas aeruginosa

Cl.difficile

0

Moraxella/Acinetobacter

0

0

Nocardia, 14:1d11

549

262

Clostridium hystolyticum

Enterobacteriaceae (E.coli и др.)

95

Peptostreptococcus anaerobius

Candida

0

Bacillus cereus

99

23

Eubacterium lentum

Campylobacter mucosalis

249

68

Streptococcus

Норма, кл/мл х 10*5

Микроорганизм

1731

75

855

218

31

329

7

332

1454

12

421

30

23

1972

237

0

1892

22

198

6

793

0

2440

311

345

17

0

4985

309

2

1

1393

58

217

59

174

1853

NT5554

1

1003

123

1051

814

88

614

247

409

3585

244

2297

77

74

2915

357

19

9159

102

785

0

2828

345

5523

456

375

83

4

5594

300

9

4

1450

0

366

76

344

499

NT5678

2

1159

196

1338

44

7

699

15

676

7113

0

144

11

59

8611

319

0

24031

0

85

0

254

404

7176

464

566

23

5

5545

350

3

6

321

20

0

25

670

107

NT5688

3

934

0

1029

260

63

582

0

272

6119

0

547

25

14

1188

354

0

5886

16

436

0

1102

116

7196

574

486

0

0

3846

368

6

1

830

0

0

13

387

398

NT5753

4

896

0

544

168

13

345

0

327

4554

0

426

15

28

3629

220

0

13444

0

215

0

560

632

4952

230

576

43

11

2112

126

8

16

308

0

0

6

381

70

NT5772

5

255

0

816

46

5

278

0

103

1387

3

207

9

6

1593

154

0

2578

9

215

0

740

29

2948

323

345

5

1

3281

216

0

0

1307

67

0

36

162

937

NT5779r

6

1184

0

695

13

0

482

0

322

3800

0

222

15

23

7249

165

0

13326

63

322

0

371

28

6009

228

424

38

7

2975

127

5

0

211

0

0

0

316

0

NT5788

7

733

0

559

138

25

544

27

219

4418

12

349

16

40

278

177

0

15596

56

318

0

476

27

6342

270

484

39

5

3335

170

5

0

182

0

0

14

336

195

NT5794

8

899

65

961

330

9

955

0

550

5294

14

418

23

38

5883

425

0

9992

60

404

74

1339

23

7298

645

723

41

0

4824

242

4

12

519

19

0

20

483

282

NT5807

9

1242

0

1571

91

12

861

15

415

5035

15

580

39

45

4166

374

0

7725

60

446

0

1383

59

8604

588

536

45

11

5010

463

4

2

1526

0

0

39

497

1315

NT5817

10

1135

0

1392

879

15

804

14

378

5002

18

376

26

50

1104

353

0

15484

61

417

0

496

60

5950

319

589

54

8

2499

220

4

7

416

0

0

8

732

367

NT5818

11

1527

0

708

204

18

583

47

322

4357

0

601

42

47

7786

361

0

10188

79

436

0

1018

51

6885

541

451

47

11

4739

361

6

4

1722

0

0

45

545

106

NT5820

12

2233

0

3350

413

41

1165

60

821

5804

18

704

46

212

9787

630

0

20465

703

748

0

1666

102

16072

779

1273

108

185

10386

283

0

21

1532

51

0

30

577

0

NT5821

13

Таблица 1. Результаты анализа микроэкологического статуса пациентов – кандидатов на пересадку печени (n=41) в сравнении с нормой

791

12

518

142

490

530

22

237

7053

15

276

19

59

4825

279

0

12418

69

355

0

439

63

4825

290

725

64

19

2701

217

24

15

318

7

0

0

542

345

NT5826

14

1125

5

367

32

146

266

0

339

2379

7

300

16

36

3539

170

0

5059

53

252

0

496

25

4563

216

409

39

7

3790

157

77

0

579

39

107

28

135

551

NT5827

15

1164

0

509

135

14

629

12

389

4326

10

357

21

33

6266

223

0

12164

41

219

0

535

72

5791

234

519

29

7

5558

139

5

19

633

50

0

0

414

408

NT5828

16

О р и г и н а л ь н ы е

717

0

713

247

10

401

8

426

1998

8

0

16

39

3209

224

0

10993

50

280

0

386

29

6660

292

554

35

6

3868

181

18

0

375

53

0

24

232

0

NT5829

17

811

0

4187

117

107

995

23

710

3640

13

0

164

41

4221

333

0

18502

49

385

0

1515

71

13167

604

609

72

7

11156

398

9

2

1133

13

0

28

407

486

NT5830

18

545

0

687

272

66

306

41

339

1589

18

254

31

53

4846

114

0

16727

51

175

0

219

25

5665

111

493

59

7

2115

57

5

1

54

0

0

19

167

310

NT5836

19

1205

0

3868

1442

26

592

46

703

5885

15

767

39

55

5982

512

0

17786

86

585

0

1377

75

10135

718

1112

91

7

4271

539

4

2

1119

0

0

41

809

390

NT5844

20

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я 1’ 1 0

41

262

0

0

62

2000

0

48

423

605

6613

99

549

0

385

38

6912

0

120

5067

Clostridium hystolyticum

Nocardia, 14:1d11

Moraxella/Acinetobacter

Pseudomonas aeruginosa

Streptomyces

Clostridium ramosum

Fusobacterium/Haemophylus

Alcaligenes

Rhodococcus

Corinebacterium

Lactobacillus

Campylobacter mucosalis

Candida

Enterobacteriaceae (E.coli и др.)

Cl.difficile

Prevotella

Eubacterium spp

Bacteroides fragilis

Staphylococcus

Bifidobacterium

274

166

384

640

0

1190

Nocardia asteroides

Цитомегаловирус

Микр грибы

Ruminicoccus

Butyrivibrio/Cl. fimetarum

Actinomyces viscosus

814

0

1609

190

20

963

23

180

4945

10

351

20

47

5006

295

0

7169

70

440

0

785

24

5877

452

362

75

10

4330

302

7

10

763

0

0

15

454

288

NT5852

21

775

0

659

133

10

622

27

224

3658

11

343

14

32

4509

208

0

11156

54

315

0

469

26

4969

313

385

49

5

2980

211

0

6

456

0

0

14

414

487

NT5853

22

687

0

1548

171

13

689

76

411

2413

13

591

19

41

2207

452

0

3498

53

478

0

1940

66

6505

560

1389

47

9

3357

351

8

7

1008

0

0

4

315

133

NT5867

23

355

0

1177

25

0

376

0

75

828

0

221

5

1

995

154

0

1934

14

199

0

372

9

4162

176

197

0

0

3242

211

0

0

548

0

0

14

295

165

NT5875

24

495

0

1427

13

15

160

0

172

769

0

313

5

5

1324

147

0

2555

10

217

0

719

34

4378

146

229

0

1

5906

346

0

0

66

39

0

16

96

217

NT5876

25

1174

0

542

40

31

583

18

357

1901

9

655

66

75

1450

400

0

2326

65

447

0

1116

90

5675

427

692

62

18

6086

287

13

26

605

78

0

34

186

704

NT5883

26

391

0

1315

149

17

521

0

305

1386

10

558

30

17

1178

274

0

2260

16

315

0

1269

119

4008

170

1060

31

5

2355

66

5

3

1311

21

0

40

171

493

NT5921

27

735

0

668

571

15

465

15

412

1290

14

324

37

17

2040

199

0

4009

46

175

0

673

15

3819

243

430

41

7

4007

201

9

2

905

7

45

20

156

641

NT5930

28

366

0

2176

171

17

0

0

249

724

0

282

89

17

1509

95

0

4875

0

506

0

709

0

6463

112

365

28

4

4489

0

4

2

773

0

0

0

94

126

NT5933к

29

320

0

1065

43

7

0

3

390

1070

0

209

17

11

437

102

0

1724

18

134

0

497

22

5370

159

776

23

4

3420

179

5

11

448

24

0

16

111

196

NT5934

30

216

0

595

104

5

212

0

128

312

0

235

9

12

206

161

0

94

27

181

35

503

17

2598

117

392

14

0

997

74

2

6

567

15

1

3

26

165

NT5951

31

278

4

319

85

7

105

0

57

913

5

92

35

15

515

47

0

220

16

58

0

213

5

1469

75

105

20

4

1875

67

3

5

140

4

0

0

46

198

NT5962

32

368

0

495

68

6

258

0

99

1933

5

197

20

17

2329

162

0

2721

38

188

0

381

12

1925

199

262

20

6

1733

212

5

11

847

7

80

33

147

1244

NT5947

33

745

0

439

72

13

426

0

182

2956

9

319

242

34

2811

251

0

4129

54

389

0

476

28

4759

253

724

46

9

2791

167

8

10

307

0

0

0

305

117

NT5977

34

904

0

1227

607

8

1184

6

291

1539

11

448

78

27

2026

231

0

3670

37

285

0

696

18

6273

298

422

37

7

4526

345

5

8

719

0

0

21

189

207

NT5984

35

583

0

439

494

106

1705

0

291

3412

12

534

184

26

2380

339

0

1866

27

337

0

1285

172

4357

349

1561

28

8

3322

200

4

12

711

0

0

18

345

212

NT5986

36

737

2

874

329

6

683

8

328

1012

10

367

32

33

1263

230

0

1385

44

248

0

615

30

4648

273

426

48

9

3564

172

7

11

1058

27

1

31

131

208

NT6022

37

596

0

1573

76

40

0

0

160

2312

5

640

11

7

1785

260

0

4541

18

326

0

1150

26

6273

241

1080

9

2

2371

68

0

4

694

57

0

39

220

0

NT6071

38

542

0

884

98

40

746

0

4374

3003

3

299

94

44

2743

189

0

4060

194

375

0

544

8

4467

360

292

42

14

2354

240

14

10

628

0

0

0

311

75

NT6072

39

1272

2

1408

44

15

892

122

410

4753

15

655

17

75

4045

150

0

9049

41

598

0

1416

80

8068

615

987

52

13

8647

455

4

12

826

66

0

69

314

176

NT6101

40

779

19

248

97

16

203

133

247

1190

0

329

15

40

1809

82

0

8102

0

310

77

367

289

3401

168

324

0

0

2922

37

0

0

181

0

0

34

113

96

NT6111

41

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Примечание. Данные в размерности [клеток/мл х105]. Серым цветом выделены случаи изменения численности микроорганизмов в 2 раза по сравнению с нормой, темно-серым – превышение нормы в 2 раза, светло-серым – уменьшение ниже двукратного уровня.

229

59

Propionibacterium spp

Herpes

4480

Eubacterium

Streptococcus mutans

290

59

Enterococcus

14

95

Peptostreptococcus anaerobius

12

0

Bacillus cereus

Clostridium perfringens

23

Eubacterium lentum

Helicobacter pylory

249

68

Streptococcus

Норма, кл/мл х 10*5

Микроорганизм

Таблица 1. (Окончание)

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я 1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

В пробах обследованных пациентов отсутствутации произошло резкое снижение численности ют маркеры, характерные для бактероидов, немнонормальной микробиоты (в 4 раза по сравнению с гочисленны и другие привычные для диагностиченормой) до уровня колонизации кишечника, наблюской практики анаэробы – пептострептококки. Оддаемой при синдроме раздраженной кишки [8]. При нако выявлены редко культивируемые кишечные этом выше нормы осталось количество нокардий, анаэробы – виды Eubacterium, Propionibacterium, кловозросла численность группы Moraxella/Acinetobacter стридии группы Clostridium ramosum, а также многои появились бактерии семейства Enterobacteriaceae численные аэробы во главе с оральными стрепто(Enterobacteriaceae сoli, Proteus, Klebsiella и др.) общей кокками. Что касается Clostridium perfringens, то даже численностью на уровне 106 клеток/мл. На рис. 2 наглядно видно снижение численности при малых абсолютных концентрациях этот микроб основных групп микроорганизмов кишечника – лакнельзя недооценивать в патологическом плане: он тобацилл, бифидобактерий, клостридий, эу-, прообразует как минимум 12 идентифицированных токпионобактерий и других, а также возвращение их синов и энтеротоксин. Мишени для основных токк нормальному уровню в процессе реабилитации. синов – биологические мембраны в различных ткаКоррекция дисбактериоза нях. Поражения обусловливают ферментативные Для коррекции дисбиоза перспективным предпроцессы, катализирующие гидролитическое расставляется применение жидких пробиотиков типа щепление и нарушение клеточной проницаемости нормофлоринов или биовестинов. В них на два пос последующим отеком и аутолизом тканей, характерными для газовой гангрены. Таблица 2. Коррекция микроэкологического статуса пациентов под контролем массНиже представлено описание спектрометрии микробных маркеров в процессе цикла первичный анализ – коррекция перед клинического случая. операцией трансплантации печени – контроль после операции – восстановление нарушенБольная А., 57 лет. Диагноз: ной микробиоты цирроз печени вирусной этиоNT-5921 NT-5951 NT-6071 логии (HCV + HBV), класс А по Норма, NT-5867 кл/мл х критериям Чайлда – Пью, порМикроорганизм Первичный Коррекция После опеВосстанованализ рации ление 10*5 тальная гипертензия, гепатосплеStreptococcus (оральные) 249 133 493 165 0 номегалия.

Eubacterium lentum 68 315 171 26 220 Первичный анализ микроэBacillus cereus 23 4 40 3 39 кологического статуса, выполClostridium hystolyticum 95 0 21 15 57 ненный в апреле 2007 г., покаNocardia, 14:1d11 262 1008 1311 567 694 зал дефицит основных компоPeptostreptococcus anaerob 0 20 0 0 0 Moraxella/Acinetobacter 0 7 3 6 4 нентов нормальной микробиоPseudomonas aeruginosa 0 8 5 2 0 ты: эу- (Eubacterium moniliforme, Clostridium propionicum 288 0 201 7 218 Eubacterium nodatum, Eubacterium Актиномицеты 77 107 84 25 88 sabureum), бифидо- и пропионоStreptomyces 62 351 66 74 68 Clostridium ramosum 2000 3357 2355 997 2371 бактерий при избыточном роFusobacterium/Haemophyl 0 9 5 0 2 сте (инфекции) актинобактерии Alcaligenes 48 47 31 14 9 родов Rhodococcus, Streptomyces, Rhodococcus 423 1389 1060 392 1080 Nocardia, а также Pseudomonas Lactobacillus 6613 6505 4008 2598 6273 aeruginosa, Moraxella/Acinetobacter, Mycobacterium/Candida 549 1940 1269 503 1150 Enterobacteriaceae (E.coli и 0 0 0 35 0 Helicobacter pylory, Fusobacterium, Prevotella 38 53 16 27 18 Eubacterium lentum, стафилококEubacterium 6912 3498 2260 94 4541 ков, руминококков и дрожжей Staphylococcus 120 452 274 161 260 Candida (табл. 2). При повторBifidobacterium 5067 2207 1178 206 1785 ном обследовании, проведенHelicobacter pylory 14 41 17 12 7 Clostridium perfringens 12 19 30 9 11 ном в августе того же года, обEnterococcus 290 591 558 235 640 наружено увеличение общего деPropionibacterium freudeni 4480 2413 1386 312 2312 фицита колонизации на 30% при Streptococcus mutans 229 411 305 128 160 росте численности стрептококHerpes 59 76 0 0 0 ков, бацилл, Clostridium perfringens Nocardia asteroides 274 689 521 212 0 Цитомегаловирус 166 13 17 5 40 и Clostridium propionicum. В то же Ruminicoccus 640 1548 1315 595 1573 время уменьшилось содержание Actinomyces viscosus 1190 687 391 216 596 части условно-патогенной миВсего …

30 248 31 126 21 308 8846 26 066 крофлоры: анаэробных пептоПримечание. Желтым цветом выделены показатели численности микроорганизмов, бострептококков, моракселл, сталее чем вдвое превышающие норму (инфекция), а бирюзовым – вдвое ниже нормы – дефицит. филококков, фузобактерий, хеликобактера. После трансплан-

42

ной активностью, способностью к активации местного иммунитета, повышению устойчивости слизистой оболочки к инфекциям. Уровень колонизации микроорганизмами тощей кишки возрастает до 5 раз по сравнению с исходным, что актуально для пациентов с синдромом раздраженного кишечника, у которых дефицит микробиоты может быть 7-кратным по сумме микроорганизмов. Базовые кишечные микроорганизмы – эу-, бифидобактерии и клостридии – достигают или превышают уровень нормы. Лактобациллы остаются ниже нормы, хотя их численность увеличивается на порядок по сравнению с первоначальной. По многим микробам – кокки, актиномицеты, энтеробактерии, грибы – обнаруживается восстановление нормы или избыточный рост более чем на порядок. Препарат висмута де-нол, как оказалось, обладает воспроизводимым эффектом оптимизации общего уровня колонизации тощей кишки и концентрации отдельных микроорганизмов. Таким образом, происходит нивелирование дисбактериоза в сторону нормы: уменьшение концентрации микробов, проявляющих избыточный рост, и увеличение численности дефицитных микробов. Так реагируют на де-нол основные обитатели кишечника – бифидо-, эу- (Eubacterium moniliforme, Eubacterium nodatum, Eubacterium sabureum и пр.), а также пропионовые бактерии. К сожалению, исходный нормальный уровень лактобацилл в большинстве случаев понижается под действием препарата. Лишь у 1 из 41 пациента в крови был обнаружен высокий титр маркера цитомегаловируса. С учетом опасности, которую представляет цитомегаловирусная инфекция после трансплантации печени и начала иммуносупрессии, пациенту был проведен курс лечения валганцикловиром. При последующем исследовании крови маркер определяться перестал. Обсуждение Всего найдено 43 таксона микроорганизмов, маркеры которых имеют клинически значимое (более чем в 2 раза) превышение нормы (см. 1-й столбец табл. 1 слева), т.е. могут являться участниками инфекционного процесса. Потенциальная инфекция носит полимикробный характер. У разных пациентов одновременно клинически значимыми могут быть до 24 таксонов микроорганизмов из числа контролируемых. Ведущими микроорганизмами в количественном отношении являются анаэробы (уровень до 109 клеток/мл). Это клостридии Clostridium ramosum и Clostridium perfringens, эубактерии Eubacterium moniliforme, Eubacterium nodatum, Eubacterium sabureum, Eubacterium lentum и руминококки. Все они составляют нормальную (индигенную) микробиоту организма человека. Им сопутствует группа кокковых бактерий: стафило-, стрепто-, энтерококки – которые обычно выявляют при классическом бактериологическом исследовании.

Рис. 2. Коррекция микроэкологического статуса пациентов

рядка больше живых бактерий (n=1010), кроме того, жидкая культуральная среда содержит естественный пул ростовых факторов микроорганизмов в качестве пребиотика. Конечно, этого мало для того, чтобы восполнить недостаток или подрастить дефицитные лактобациллы или бифидобактерии. Тем не менее, поскольку в кишечнике их содержание составляет примерно 1012, добавка пробиотика не восполняет дефицита по числу клеток, но на самом деле клинический эффект достигается. Можно предположить, что живые культуры бифидо- и лактобактерий вместе с частью культуральной среды содержат биокаталитические вещества, стимулирующие восстановление не только этих, но и других микробов – т.е. способствуют нормализации кишечного гомеостаза. Нормализующее действие на нарушенную микробиоту кишечника оказывает синтетический тетрадекапептид гепон. В отличие от большинства известных иммуномодуляторов гепон обладает противовоспалительными свойствами, противовирус-

43

и с с л е д о в а н и я

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Их уровень 107–108 клеток/мл. Выше нормы концентрация микроскопических грибов Candida, актинобактерий Streptomyces, Nocardia, Rhodococcus и других, численность которых также составляет 107–108 клеток/мл. Минорная группа по численности (но не по значимости) представлена грамотрицательными микроорганизмами: Moraxella, Pseudomonas aeruginosa, Fusobacterium (альтернативно Haemophylus), Alcaligenes и Helicobacter pylory. Микробный эквивалент концентрации их маркеров в крови имеет порядок 106 клеток/мл. Из экспериментальных данных следует, что при измерении микробных маркеров в крови выявляется новая группа микроорганизмов из числа трудно культивируемых и поэтому мало известных в клинической практике. Эти участники инфекционного процесса – клостридии, эубактерии, лактобациллы, хеликобактеры, стрептомицеты, родококки – обладают высокой патогенетической активностью. Она известна благодаря специфически связанным с этими организмами нозологиям, каждая из которых воспринимается сама по себе как серьезное заболевание, трудно поддающееся лечению. Клостридии групп перфрингенс и рамозум (группа RIC – ramosum, inocuum, clostridioforme) – это гангрена, эубактерии – септический артрит, Helicobacter pylory – язвенная болезнь желудка, языка и атеросклероз; стрептомицеты и другие актинобактерии – туберкулез, нокардиозы и актиномикозы. В крови 14 из 41 пациента мы обнаружили высокую концентрацию маркеров эубактерий.

Eubacterium – родственные клостридиям микроорганизмы, являющиеся одними из основных обитателей кишечника. Эти условные патогены с развитой системой видов и штаммов, обладающие универсальными свойствами. Для них характерно индуцирование продукции провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли-α, а также противовоспалительного цитокина интерлейкин-10 (липополисахарид – ЛПС или клеточные токсины Грам+-патогенов). Это обусловливает их участие в развитии патологии тяжелых заболеваний, таких как средиземноморская семейная лихорадка, эндокардит, врожденный порок сердца, кожные и кишечные патологии, связанные со сложным изменением концентрации их видов в биотопах. Eubacterium lentum – микроорганизм, ассоциированный с ректальным раком и продуцирующий хориогонадотропинподобный иммунореактивный материал [9]. Он также является возбудителем септического артрита и синуситов.

Helicobacter pylory – микроорганизм хорошо известный своим участием в микробной этиологии язвенной болезни, в последнее время обнаруживается и в других органах – полости рта, печени, прямой кишке, атеросклеротических бляшках. На этом фоне выявление Helicobacter pylory в других отделах пищеварительного тракта в норме и патологии не выгля-

1’ 1 0

дит странным. Патогенность Helicobacter pylory известна: проникая через слизь, бактерии прикрепляются к эпителиальным клеткам и поступают в железы слизистой оболочки. ЛПС микроорганизмов способствует миграции нейтрофилов и развитию острого воспаления. Под действием бактериальной уреазы мочевина превращается в аммиак, повреждающий слизистую оболочку. Родококки – факультативные внутриклеточные бактерии, способные персистировать и вегетировать в макрофагах и других клетках высших организмов, вызывая в конечном счете их разрушение. Результирующее действие родококков обусловливает поражение тканей аналогичное микобактериям туберкулеза [10]. Они вырабатывают ферменты, гидролизующие липиды (например, холестеролоксидазу), которые токсичны для организма человека и животных. При биопсии тканей, пораженных родококками, выявляются многочисленные полиморфоядерные лейкоциты, вспученные клетки и каверны с внутриклеточными бактериями. Большинство штаммов родококков чувствительны к гликопептидным антибиотикам, в том числе ванкомицину, тейкопланину, и рифампину. Макролиды, такие как эритромицин и кларитромицин, также ингибируют рост многих штаммов. Родококки устойчивы к β-лактамным (за исключением карбапенемов, особенно имипенема) антибиотикам, хотя это свойство не связано с продукцией β-лактамазы. У людей, имеющих контакт с домашними животными, нередко причиной пневмонии и распада легкого является Rodococcus equi. В связи с тем что это внутриклеточный патоген, антибиотик должен проникать внутрь клеток. В таких случаях длительно применяют комбинацию эритромицина (или других новых макролидов) с рифампицином. На наш взгляд, приведенные данные подтверждают существующее суждение о патогенетическом участии в инфекционном процессе микроорганизмов кишечника [11, 12], заполняя тем самым пробелы в представлении о том, какие именно таксоны микроорганизмов в нем участвуют, в каком количественном выражении и как часто. Авторы также надеются, что эта информации послужит поводом для расширения понятия «эндотоксикоз» [13, 14] при наличии инфекции в области хирургического вмешательства путем включения в число продуцентов токсинов грамположительных бактерий – основных обитателей кишечника: эубактерий, лактобацилл, клостридий, пропионо- и актинобактерий в первую очередь. Популяции этих бактерий, так же как и все прочие микроорганизмы, при избыточном росте (инфекции) с наибольшей вероятностью вырабатывают токсигенные штаммы и провоспалительные факторы. Известно, что анаэробы являются основными обитателями организма человека. Участие анаэробов в раневой инфекции и сепси-

44

новится тогда, когда в препараты выбора включены амоксиклав (действующий на клостридии и эубактерии) с метронидазолом, а также амикацин, к которому чувствительны практически все актинобактерии [15].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 1. М.: Грант, 1998.

2. Белобородова Н.В., Хабиб О.Н. Антибактериальная терапия инфекционного эндокардита. Анн хир 1999;6: 67–77.

3. Хабиб О.Н., Белобородова Н.В. Роль анаэробов в этиопатогенезе инфекционного эндокардита. Инфекц бол 2004;2:74–81.

4. Осипов Г.А., Демина А.М. Хроматомасс-спектрометрическое обнаружение микроорганизмов в анаэробных инфекционных процессах. Вестн РАМН 1996;13(2):52–9.

5. Хабиб О.Н., Белобородова Н.В., Осипов Г.А. Детектирование молекулярных маркеров бактерий в ткани клапанов сердца в норме и при патологии с применением метода газовой хроматографии и масс-спектрометрии. Журн микробиол эпидемиол иммунол 2004;(3):62–8.

6. Белобородова Н.В., Осипов Г.А. Гомеостаз малых молекул микробного

происхождения и его роль во взаимоотношениях микроорганизмов с хозяином. Вестн РАМН 1999;16(7):25–31.

7. Beloborodova N.V., Osipov G.A. Small molecules originating from microbes (SMOM) and their role in microbes-host relationship. Microb Ecol Heal Dis SCUP 2000;12:12–21.

8. Осипов Г.А., Парфенов А.И., Верховцева Н.В. и др. Клиническое значение исследования микроорганизмов слизистой оболочки кишечника культурально-биохимическим и хромато-масс-спектрометрическим методами. Эксп клин гастроэнтерол 2003;4:59–67.

9. Acevedo H.F., Slifkin M., PouchetMelvin G.R. et al. Choriogonadotropinlike antigen in an anaerobic bacterium, eubacterium lentum, isolated from a rectal tumor. Infect Immun 1979;24(3):920–4.

10. Linder R. Rhodococcus equi and Arcanobacterium haemolyticum: Two «coryneform» bacteria increasingly recognized as agents of human infection.

Emerg Infect Dis 1997;3(2):145–53.

45

11. Гельфанд Б.Р., Руднов В.А. Проценко Д.Н. и др. Сепсис: определение, диагностическая концепция, патогенез и интенсивная терапия. Инфекц хир 2004;2(2):2–16.

12. Bowler P.G., Duerden B.I., Armstrong D.G. Wound microbiology and associated approaches to wound management. Clin Microbiol Rev 2001;14(2):244–69.

13. Брискин Б.С. Еще раз к вопросу о сепсисе. Инфекц хир 2004;2(4):33–6.

14. Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикоз в хирургической клинике. СПб.: Логос, 1995.

15. McNeil M.M., Brown J.M., Jarvis W.R., Ajello L. Comparison of species distribution and antimicrobial susceptibility of aerobic actinomycetes from clinical specimens. Rev Infect Dis 1990;12(5):778–83.

и с с л е д о в а н и я

се не вызывает сомнений, а доля этого участия приближается, по данным многочисленных работ, к их доле в микроэкологическом статусе человека [12]. В ходе проведения эмпирической антибиотикотерапии также подтверждено участие анаэробов и актинобактерий, поскольку эффективным лечение ста-

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

и с с л е д о в а н и я

1’ 1 0

Реконструкция венозного оттока при родственной трансплантации печени у детей

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

На данный момент трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения пациентов детского возраста с терминальными стадиями хронических заболеваний печени. Для трансплантации печени от живого родственного донора у детей в возрасте до 3 лет, как правило, используют трансплантат левой латеральной секции печени донора. Крайне важным является наличие адекватного венозного оттока трансплантата. Целью исследования было определение показаний к применению различных способов реконструкции венозного оттока у пациентов младшего детского возраста. Для реализации поставленной цели исследованы результаты трансплантации печени от живого родственного донора у 22 детей в возрасте от 6 мес до 3 лет с массой тела < 3 кг. В статье приводится описание способов венозной реконструкции печеночных вен трансплантата и результаты их использования. Даны критерии выбора того или иного способа.

О.Г. Котенко, Д.А. Федоров, А.О. Попов, А.В. Гусев, А.А. Коршак, А.В. Гриненко Национальный институт хирургии и трансплантологии им. А.А. Шалимова, Киев, Украина Контакты: Олег Геннадьевич Котенко kog1999@mail.ru

Ключевые слова: трансплантация печени, билиарная атрезия, венозная пластика

Venous outflow reconstruction during living-related donor liver transplantation in children O.G. Kotenko, D.A. Fedorov, A.O. Popov, A.V. Gusev, A.A. Korshak, A.V. Grinenko A.A. Shalimov National Institute of Surgery and Transplantology, Kiev, Ukraine As for now, liver transplantation is the only radical treatment in children with terminal stages of chronic liver diseases. In children under 3 years of age, transplantation of the liver from a living-related donor generally uses a left lateral hepatic section graft of the donor. Adequate graft venous outflow is crucial. The aim of the study was to define indications for the use of various methods for venous outflow reconstruction in young children. With this aim in mind, the results of living-related donor liver transplantation were studied in 22 children 6 months to 3 years of age and weighing < 3 kg. The paper describes the procedures of venous reconstruction of graft hepatic veins and the results of their use. Criteria for choosing this or that procedure are given.

Key words: liver transplantation, biliary atresia, venous plasty

Введение Трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения пациентов детского возраста с терминальными стадиями хронических заболеваний печени. В связи с малой доступностью педиатрической трупной печени методом выбора при детской трансплантации является трансплантация части печени – левой латеральной секции (II–III сегменты по классификации Bismuth). Трансплантация печени от живого родственного донора значительно сокращает время пребывания ребенка в «листе ожидания» (ЛО) [1]. В техническом плане трансплантация печени от живого родственного донора является более сложным вмешательством, чем трансплантация от трупного донора [2]. Это обусловлено такими факторами, как малые размеры сосудов, патологические изменения воротной вены реципиента, дефицит пластического материала для сосудистых реконструкций, выраженный спаечный процесс брюшной полости после операции Касаи. Критическим моментом является формирование адекватного венозного оттока трансплантата. Недостаточная ширина анастомоза либо его перегиб приво-

дят к тому, что трансплантат существует в условиях венозного застоя с повышением внутрисинусоидального давления и нарушением микроциркуляции, что, в свою очередь, может приводить к развитию синдрома первично нефункционирующего трансплантата или хронической дисфункции трансплантата, вплоть до его потери [3, 4]. Цель исследования – определение показаний к применению различных способов реконструкции венозного оттока при трансплантации части печени от живого родственного донора у пациентов младшего детского возраста. Материалы и методы Для реализации поставленной цели исследованы результаты трансплантации печени от живого родственного донора у 22 детей в возрасте от 6 мес до 3 лет с массой тела < 3 кг, среди них мужского пола – 12 (54,5%) пациентов, женского – 10 (45,4%). Причиной постановки ребенка в ЛО были: в 20 (90,9%) случаях – билиарная атрезия, в 1 (4,54%) – синдром Алажиля, в 1 (4,54%) – гликогеноз I типа. Все пациенты имели печеночную недостаточность класса С по критериям Чайлда – Пью.

46

1’ 1 0

Рис. 1. Циркулярная венозная пластика

Рис. 2. Подготовка аутовенозной вставки из конфлюенса воротной вены реципиента

Особенности анатомического строения печеночной артерии, воротной и печеночных вен реципиентов и доноров изучали с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ) с внутривенным контрастированием. Индекс GRWR (graft to recipient weight ratio – отношение массы трансплантата к массе реципиента) и объем остающейся донорской части печени определяли по данным КТ с помощью разработанной M. Makuuchi методики компьютерной волюметрии с использованием программного обеспечения OpenOffice.org. Осуществление трансплантации считали возможным при GRWR >2, но < 4%. Результаты Анализ гепатовенограмм доноров проводили в соответствии с классификацией S. Nakamura и T. Tsuzuki [3]. Необходимость пластики печеночных вен трансплантата возникала, как правило, при раздельном впадении печеночных вен левой латеральной секции донора (II, III и IV типы строения по S. Nakamura и T. Tsuzuki), а также у доноров с малым диаметром ствола левой печеночной вены (ЛПВ). Целью венозной реконструкции при II, III и IV типе строения печеночных вен явилось моделирование I типа – общего широкого ствола ЛПВ. Приводим краткое описание предложенных нами вариантов реконструкции печеночных вен трансплантата левой латеральной секции. Способ 1. Циркулярная венозная пластика с формированием общего устья II–III сегментов печеночных вен аутовеной из бифуркации воротной вены реципиента. Данный способ применяли при III–IV типе строения печеночных вен трансплантата. Целью является формирование I типа, т.е. широкого общего ствола ЛПВ для обеспечения адекватного оттока крови (рис. 1). При этом бифуркацию воротной вены реципиента отсекали таким образом, чтобы длина остающегося ствола воротной вены была достаточна для портопластики. Затем на этапе «back table» осуществляли рассечение боковых стенок ствола воротной вены и ее ветвей первого порядка, формировали циркулярную вставку диаметром, соответствующим диаметру устья печеночных вен трансплантата (рис. 2). Также применяли аутовенозную вставку из овариальной вены донора. Вследствие малого диаметра овариальной вены рассекали ее вдоль и формировали широкую циркулярную вставку (рис. 3).

Рис. 3. Подготовка аутовенозной вставки из овариальной вены донора

Вначале накладывали анастомоз между устьем печеночных вен донора и аутовенозной вставкой по типу «конец в конец». Затем анастомоз осуществляли между вновь сформированным стволом левой печеночной вены трансплантата и устьем печеночных вен реципиента также по типу «конец в конец». Способ выполнен у 3 (13,6%) больных при коротком стволе ЛПВ трансплантата. Способ 2. Формирование общего устья печеночных вен II–III сегментов трансплантата. Данный способ пластики печеночных вен применяем при IV типе строения вен трансплантата левой латеральной секции. Целью данного способа является формирование II типа печеночных вен из IV. У детей-реципиентов в возрасте до 1 года диаметр воротной вены и ее бифуркации настолько мал, что использовать последнюю для венозной пластики не представляется возможным. Нередко овариальная вена донора бывает слишком тонка, что служит существенным ограничением ее использования в качестве пластического материала. В таких случаях нами предложен настоящий способ пластики печеночных вен трансплантата. Данный способ использовали, когда расстояние между устьями вен II и III сегментов не превышало 5 мм. Первоначально формировали общую боковую стенку печеночных вен трансплантата на этапе «back table», таким образом, что за счет сшивания внутренних стенок печеночных вен II–III сегментов более чем на 1/2 окружности формируется короткий общий ствол ЛПВ. Затем между сформированным устьем ЛПВ трансплантата и устьем печеночных вен реципиента накладывали анастомоз по типу «конец в конец» (рис. 4). Данный способ выполнен у 5 (22,7%) больных при раздельном впадении этих

Рис. 4. Формирование общего устья печеночных вен трансплантата

47

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я вен в общий ствол ЛПВ и срединной печеночной вены донора. Способ 3. Увеличение размера ЛПВ путем использования общего ствола левой и срединной вен донора при изъятии трансплантата. Методику использовали при I–II типе анатомического строения печеночных вен левой латеральной секции с малым диаметром ЛПВ (< 5 мм.). Необходимым условием применения данного способа явилось наличие доминирующей правой печеночной вены у донора и наличие фиссуральных вен достаточного диаметра. Это позволяет выполнить забор трансплантата левой латеральной секции с устьем срединной вены без нарушения кровоснабжения остающейся части печени. Данный способ обеспечивает полноценный венозный отток трансплантата за счет соответствия диаметра общего ствола ЛПВ и срединной печеночной вены донора диаметру печеночных вен реципиента. При заборе трансплантата выделяли общее устье левой и срединной вен, а затем отсекали его на уровне впадения в нижнюю полую вену (НПВ), что позволяло достичь адекватного диаметра устья печеночных вен трансплантата. При имплантации трансплантата формировали анастомоз между общим устьем печеночных вен реципиента и общим устьем ЛПВ и срединной печеночной вены донора по типу «конец в конец» (рис. 5). Способ выполнен у 3 (13,6%) больных.

1’ 1 0

Ни в одном случае не зафиксировано развития стеноза или тромбоза печеночных вен трансплантата ни в раннем, ни в отдаленном периоде трансплантации. Применение предложенных нами способов реконструкции венозного оттока трансплантата левой латеральной секции печени позволило значительно расширить анатомические показания к донации печени. В условиях живого родственного донорства, когда донор выбирается из ограниченного круга (семья), это дает возможность провести трансплантацию большему числу реципиентов. Также данные способы реконструкции позволили минимизировать риск развития сосудистых осложнений в послеоперационном периоде и улучшить показатели выживаемости среди реципиентов печени. Мы считаем невозможным выполнение пластики печеночных вен трансплантата без их анатомического обоснования с помощью детального, прецизионного изучения строения печеночных вен пары донор–реципиент в каждом конкретном случае. Характер ранних послеоперационных осложнений Число больных Показатель

абс.

%

острый криз отторжения трансплантата

17

77,2

истечение желчи

5

22,7

инфекционные

14

63,6

тромбоз воротной вены

1

4,5

стеноз печеночной артерии

1

4,5

тромбоз печеночной артерии

2

9,0

тромбоз печеночных вен трансплантата

0

–

стеноз печеночных вен трансплантата

0

–

17

77,2

Осложнения:

Рис. 5. Забор трансплантата с единым устьем ЛПВ и срединной печеночной вены

Выживаемость в течение 1 года

Обсуждение Осложнения, возникшие в раннем послеоперационном периоде представлены в таблице. Сосудистые осложнения развились у 4 (18,1%) больных. В 1 случае произошел тромбоз воротной вены на фоне коагулопатии вследствие печеночной недостаточности реципиента. Была применена консервативная тактика лечения, в течение 30 дней у реципиента отмечена реканализация воротной вены. У 1 больного имел место стеноз печеночной артерии, успешно коррегированный стентированием. В 2 случаях развился тромбоз печеночной артерии, приведший к потере трансплантата. В одном из этих 2 случаев в семье была возможность для ретрансплантации от второго живого родственного донора, которая была проведена на 10-е сутки с момента определения артериального тромбоза.

Выводы 1. Трансплантация части печени от живого родственного донора является единственным радикальным методом лечения терминальных стадий болезней печени у детей.

2. Использование способов современной сосудистой пластики позволяет получить удовлетворительные результаты при трансплантации левой латеральной секции печени у детей.

3. Для выбора адекватного способа реконструкции венозного оттока трансплантата необходимо детальное предоперационное изучение сосудистой анатомии донора и реципиента.

48

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Chen C.L., Concejero A., Wang C.C. et al.

Living donor liver transplantation for biliary atresia: a single-center experience with first 100 cases. Am J Transpl 2006;6(11):2672–9.

2. Lee S., Hwang S., Kim K., Ahn C. Approach to anatomic variations of the graft portal vein in right lobe living-donor liver transplantation. Transplantation 2003;75(3):28–32.

3. Nakamura S., Tsuzuki T. Surgical anatomy of the hepatic veins and the inferior vena cava. Surg Gynecol Obstet 1981;152:43–50.

4. Kumar N., Atkison P., Fortier M.V. et al. Cavoportal transposition for portal vein thrombosis in a pediatric livingrelated liver transplantation. Liver Transpl 2003;9(8):874–6.

5. Neto J.S., Carone E., Pugliese V. et al.

Living donor liver transplantation for children in Brazil weighing less than 10 kilograms. Liver Transpl 2007;13(8):1153–8.

6. Mitchell A.M., de Goyet D., de Ville J. et al. Absence of the left portal vien: a difficulty for reduction of liver grafts? Transplantation 2000;69(8):1731–2.

Возможности интервенционной радиологии в лечении стеноза воротной вены после педиатрической трансплантации печени А.В. Семенков, Н.А. Коротеева, Т.М. Ашуба, Ю.Р. Камалов, В.В. Ховрин, Д.С. Бурмистров, А.А. Богданов-Березовский, С.А. Абугов РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва Контакты: Алексей Владимирович Семенков semenkov@inbox.ru Описываются 2 случая коррекции стеноза воротной вены после педиатрической трансплантации печени с использованием методов интервенционной радиологии. Представлен анализ отдаленного результата. Продемонстрирована высокая клиническая эффективность рентгеноэндоваскулярной коррекции стеноза портальной вены после трансплантации левого латерального бисегмента печени с хорошими отдаленными результатами. Ключевые слова: трансплантация печени, стеноз воротной вены, рентгеноэдоваскулярная хирургия, чрескожное чреспеченочное стентирование

Capabilities of interventional radiology in the treatment of portal vein stenosis after pediatric liver transplantation A.V. Semenkov, N.A. Koroteyeva, T.M. Ashuba, Yu.R. Kamalov, V.V. Khovrin, D.S. Burmistrov, A.A. Bogdanov-Berezovsky, S.A. Abugov Acad. B.V. Petrovsky Russian Surgery Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper describes 2 cases of correction of portal vein stenosis after pediatric liver transplantation using interventional radiology techniques.

Its long-term result is analyzed. X-ray endovascular correction of portal vein stenosis after left lateral liver bisegment transplantation demonstrates a high clinical efficiency, yielding good long-term results.

Key words: liver transplantation, portal vein stenosis, X-ray endovascular surgery, percutaneous transhepatic stenting

Введение Различные нарушения портального кровоснабжения трансплантата печени являются грозными осложнениями, сопряженными с высокой частотой развития его дисфункции и возможной потерей трансплантата [1–5]. В случае раннего возникновения портальной окклюзии, ее несвоевременная диагностика и отсутствие должной коррекции могут оказаться фатальными и приводят к развитию необратимой дис-

функции трансплантата. В этих ситуациях интервенционные радиологические методики коррекции портального кровотока оказываются малоэффективными и требуется срочное выполнение ретрансплантации [3, 4, 6]. Частота развития портальных осложнений после трансплантации печени выше у детей с небольшой массой тела, которым имплантируют преимущественно трансплантаты левой доли или левого латерального бисегмента печени. Это связано с мень-

49

и с с л е д о в а н и я

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Наблюдение 1. Пациентка Т. впервые поступила в отделение трансплантации печени Российского научного центра хирургии (РНЦХ) им. акад. Б.В. Петровского РАМН в сентябре 2006 г. в возрасте 6 мес с диагнозом: гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков с исходом в цирроз печени с синдромами портальной гипертензии (гепатоспленомегалия, асцит, ВРВП и кардии желудка III степени), печеночно-клеточной недостаточности, холестаза, цитолиза. Данное заболевание, неэффективность консервативной терапии, неблагоприятный прогноз явились показаниями к трансплантации печени как единственно возможному методу лечения. 28.11.2006 г. пациентке выполнены гепатэктомия с сохранением нижней полой вены, ортотопическая трансплантация левого латерального бисегмента печени от родственного донора (матери). Ко второму году посттрансплантационного периода отмечены клинико-лабораторные и инструментальные проявления нарушения артериального кровоснабжения донорского фрагмента печени. В связи с необратимыми изменениями функции трансплантата 11.12.2007 г. пациентке выполнены трансплантатэктомия с сохранением нижней полой вены, ортотопическая трансплантация левого латерального бисегмента печени от родственного донора (отец). Ранний послеоперационный период протекал без особенностей. Ребенок был переведен на амбулаторный контроль в удовлетворительном состоянии, годовой катамнез – без особенностей. Через год после ретрансплантации пациентка была госпитализирована в детскую городскую больницу по месту жительства в связи с развитием клинической картины массивного желудочно-кишечного кровотечения. Эффективно проведенный комплекс консервативных мероприятий обеспечил стабилизацию состояния. 09.01.2009 г. ребенок был госпитализирован для дальнейшего лечения. При обследовании выявлен синдром портальной гипертензии с увеличением размеров селезенки и лабораторными проявлениями гиперспленизма, ультразвуковыми признаками снижения скоростных показателей кровотока по воротной вене трансплантата и эндоскопической картиной ВРВП и желудка III степени. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (КТ) диагностирован стеноз воротной вены на протяжении 1,5 см с сужением ее просвета до 0,15 см (рис. 1). При этом каких-либо лабораторных проявлений дисфункции трансплантата не зарегистрировано.

шим диаметром портальной вены, длиной портальной вены трансплантата левого латерального сектора печени, несоответствием диаметров портальной вены трансплантата и собственной портальной вены реципиента и более острым углом расположения анастомозируемых сосудов [2, 3, 7, 8]. У реципиентов с атрезией или гипоплазией желчных протоков отмечаются фиброзно-склеротические изменения стенки воротной вены и истончение ее интимы в результате рецидивирующих холангитов и перенесенных ранее операций (портоэнтеростомия по Касаи) [3, 9, 10]. По данным зарубежных авторов такие патологические изменения выявляются в 80% случаев [10]. С накоплением опыта и совершенствованием техники имплантации левосторонних фрагментов печени частота развития нарушений портального притока к трансплантату существенно снизилась и не превышает 4% [10–11]. Развитие и прогрессирование портальных стенозов после трансплантации печени неизбежно приводит к усугублению клинических проявлений синдрома портальной гипертензии, в том числе к варикозному расширению вен пищевода (ВРВП) и кардиального отдела желудка с угрозой развития кровотечения. Чрескожная чреспеченочная баллонная дилатация и стентирование стеноза портальной вены на сегодняшний день являются широко распространенными методиками коррекции этого вида осложнений, развившихся после трансплантации печени [3, 11–18]. О первых случаях успешного применения чрескожной чреспеченочной баллонной ангиопластики портальной вены после трансплантации печени у детей сообщалось N. Raby и соавт. в 1991 г. [19] и годом позже – N.K. Rollins и соавт. [20]. В дальнейшем число таких сообщений в литературе увеличилось, что свидетельствовало о рутинном использовании данной методики. Зарубежный опыт выполнения подобных манипуляций у пациентов различного возраста и длительное наблюдение за пролеченными больными доказывают малую инвазивность и высокую результативность чрескожных чреспеченочных методов коррекции состояний, сопряженных с нарушениями портального кровоснабжения печеночных трансплантатов [11, 15, 18–24]. Результаты впервые проведенных в нашей стране чрескожной чреспеченочной баллонной ангиопластики и стентирования стеноза воротной вены у пациента после ретрансплантации левого латерального бисегмента печени представлены на 1-й конференции Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» (Москва, 2009) [25]. Нами приведены 2 наблюдения использования указанной методики и оценка результатов ее выполнения у ребенка, перенесшего это вмешательство более 1 года назад.

Рис. 5. Мультиспиральная КТ-ангиография: стеноз воротной вены (указан стрелками)

50

лены. Просвет воротной вены восстановлен (рис. 5). Медикаментозный протокол, помимо базовой схе-

Рис. 5. Контрольная портография: просвет воротной вены полностью восстановлен

мы иммуносупрессии, ретроспективной и профилактической антибактериальной терапии, предусматривал внутривенное (в/в) струйное введение гепарина в дозе 30 ЕД/кг во время манипуляции. В первые сутки после стентирования проводилась постоянная в/в инфузия гепарина в дозе 14–18 ЕД/кг под контролем значений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Целевые значения показателей АЧТВ составляли 60–70 с. Через 3 ч после манипуляции пациентке был назначен клопидогрел (Плавикс) в дозе 4 мг/ кг внутрь с последующим ежедневным приемом препарата в дозе 1 мг/кг. Это позволило достигнуть снижения показателей агрегации на 30% от исходных. При динамическом УЗИ зафиксированы стойкое улучшение показателей портального кровотока и нормализация размеров селезенки. Исчезновение проявлений гиперспленического синдрома отмечено к 7-м суткам после выполнения манипуляции. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), проведенная через 1 мес после стентирования, продемонстрировала отсутствие ВРВП и желудка. На рис. 6 представлены результаты мультиспиральной КТ-ангиографии, выполненной через 1 мес после манипуляции. Пациентка была выписана на амбулаторный контроль в удовлетворительном состоянии с нормальными показателями функции трансплантата. Дальнейший катамнез заключался в проведении

Рис. 2. Пункция и катетеризация воротной вены трансплантата (область стеноза указана стрелкой)

После установки проводника через стенозированный участок обнаружена окклюзия ствола воротной вены. Выполнено несколько последовательных предилатаций места окклюзии воротной вены. При контрольной портографии просвета не получено (рис. 3). Принято решение о выполнении стентирова-

Рис. 3. Окклюзия воротной вены с полным прекращением кровотока по воротной вене после установки проводника

ния измененного участка воротной вены. Последовательно позиционированы и имплантированы стенты sinus–Visual (OPTIMED) 10–30 и 9–30 мм. Проведена постдилатация имплантированных стентов (рис. 4). При контрольной портографии стенты расправ-

Рис. 6. Мультиспиральная КТ-ангиография, выполненная после стентирования (область стентирования указана стрелкой)

Рис. 4. Установка и постдилатация стентов

51

и с с л е д о в а н и я

20.01.2009 г. больной выполнено чрескожное чреспеченочное стентирование воротной вены трансплантата. Под ультразвуковым контролем (Logic 700 MR GE) иглой Chiba 18G осуществлены пункция и катетеризация воротной вены трансплантата. При портографии выявлен 80% стеноз ствола воротной вены (рис. 2).

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я каждые 3 мес детального клинико-инструментального обследования с обязательным ультразвуковым контролем характеристик кровотока трансплантата и размеров селезенки при двукратном выполнении ЭГДС (см. таблицу 1).

терапии были получены удовлетворительные показатели кровотока по стволу портальной вены (при этом его диаметр составлял 3 мм). Обнаруженное при обследовании заболевание печени и бесперспективность консервативного лечения явились показаниями к трансплантации печени, абсолютных противопоказаний не зарегистрировано. 16.06.2009 г. ребенку выполнены гепатэктомия с сохранением нижней полой вены, ортотопическая трансплантация левого латерального сектора печени от живого родственного донора (мать). На операции при пересечении ствола воротной вены в ее просвете обнаружены фиброзные наложения, возникшие, вероятно, вследствие перенесенного ранее неполного тромбоза ствола воротной вены. В связи с этим проведено более дистальное выделение ствола воротной вены от ворот печени к области слияния селезеночной и верхней брыжеечной вен. Формирование портопортального анастомоза осуществлено в области свободного от фиброзных наложений участка ствола воротной вены реципиента. Течение раннего послеоперационного периода – без особенностей, стандартная послеоперационная медикаментозная терапия усилена назначением постоянной в/в инфузии гепарина в дозе 14–18 ЕД/кг под контролем значений АЧТВ на протяжении первой послеоперационной недели. Целевые значения показателей АЧТВ составляли 60–70 с. Через месяц после трансплантации пациент выписан из стационара с хорошими показателями функции трансплантата и допплеровскими характеристиками его кровотоков (диаметр ствола портальной вены 1 см, скорость кровотока 0,28 м/с). При дальнейшем амбулаторном наблюдении на сроке 5 мес (ноябрь 2009 г.) после трансплантации выявлены признаки дисфункции портопортального анастомоза. Выявлена выраженная деформация умбиликальной части левой портальной вены, ее размеры: 2,3 см –поперечный и 3,4 см – передне-задний размер; кровоток в этой области турбулентный. Также отмечалась неравномерность диаметра портальной вены до умбиликальной части: имелось сужение до 0,4 см с увеличением скорости кровотока в этой области до 154,4 см/с. Диаметр ветви к 3-му сегменту составил 1 см, средняя скорость кровотока на данном участке – 19 см/с. Данные лабораторных методов исследования при этом оставались в пределах нормальных значений. По данным ЭГДС установлено ВРВП II степени. При выполнении спиральной КТ с контрастированием наблюдалась картина стеноза места портопортального анастомоза размером до 2 мм (рис. 7). В связи с нарастанием синдрома портальной гипертензии, что выражалось в увеличении размеров селезенки (с 11,9 х 6,7 до 12,8 х 6,1 см) с признаками гиперспленизма, отсутствием регресса ВРВП по данным ЭГДС за период с июня 2009 г., несмотря на проведенную трансплантацию фрагмента печени, полу-

Таблица 1. Динамика результатов инструментальных методов исследования Время проведения Метод исследования

май 2009 г.

(4 мес п/о*)

октябрь 2009 г.

(9 мес п/о)

ВРВП I степени

Норма (отсутствие ВРВП)

8,0х3,9

9х3,8

по стенту

0,86/0,27

0,84/0,47

по умбиликальной части левой портальной вены

0,96/0,2

1,17/0,2

0

–

ЭГДС УЗИ: размеры селезенки, см характеристика кровотока – d, см/V, м/с

стеноз печеночных вен трансплантата

1’ 1 0

* п/о – после операции.

В течение всего периода наблюдения показатели лабораторных методов исследования – в пределах нормальных значений. С учетом данных наблюдений (появление ВРВП I степени через 4 мес после вмешательства), а также высокого риска развития повторных стенотических осложнений у данного контингента пациентов проводимая антикоагулянтная терапия усилена дополнительным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозировке 1 мг/кг/сут при постоянном мониторинге данных тромбоэластограммы и продолжительной гастропротективной терапии. Планируемые сроки проведения антикоагулянтной терапии в указанном объеме – до 1,5 года после выполнения стентирования. Наблюдение 2. Пациент Х., в возрасте 2 лет 2 мес в июне 2009 г. поступил в отделение трансплантации печени РНЦХ с диагнозом: недифференцированный цирроз печени, портальная гипертензия смешанного генеза, гастрит с явлениями портальной васкулопатии слизистой оболочки кардиального, фундального и антрального отделов желудка. При обследовании в отделении подтвержден диагноз цирроза печени с синдромами портальной гипертензии (спленомегалия, ВРВП и желудка IV степени, асцит), холестаза, печеночно-клеточной недостаточности, гепато-ренальным синдромом. Дополнительно выявлены данные, подтверждающие наличие стеноза (неокклюзирующий тромбоз) ствола портальной вены. В ходе проведенной комплексной консервативной

52

Рис. 7. Мультиспиральная КТ-ангиография: стеноз воротной вены (указан стрелками)

Рис. 8. Мультиспиральная КТ-ангиография, выполненная после стентирования (стент помечен стрелкой)

чением данных о наличии выраженного стеноза портопортального анастомоза 15.12.2009 г. ребенку выполнено чрескожное чреспеченочное стентирование портопортального анастомоза трансплантата левого латерального сегмента печени по методике, описанной в наблюдении 1. В послеоперационном периоде отмечены удовлетворительные характеристики кровотока по портальной вене. Течение послеоперационного периода – без особенностей. Пациент получал комплексную антибактериальную, противогрибковую, гастропротективную терапию. Антикоагулянтную и антиагрегантную терапию проводили по протоколам, также представленным в наблюдении 1. В настоящий момент состояние ребенка стабильное, самочувствие хорошее. По данным лабораторных исследований, функция трансплантата нареканий не вызывает. При УЗИ (январь 2009 г.) размеры

селезенки составили 9,7 х 5,3 см, между проксимальной частью умбиликальной части левой портальной вены и верхней брыжеечной веной виден стент, с просветом 0,72 см и средней скоростью кровотока 37 см/с. При выполнении спиральной КТ с контрастированием (рис. 8) установлено, что воротная вена в области конфлюенса имела диаметр 6 мм, диаметр внутри стента составил 7 мм, дистальнее края стента – 9. Размеры селезенки 8,5 х 4,6 см. Селезеночная вена – 8 мм. Представленные наблюдения свидетельствуют о хороших отдаленных результатах и высокой клинической эффективности рентгеноэндоваскулярной коррекции стеноза портальной вены после проведения трансплантации левого латерального бисегмента печени.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Lo C.M. Complications and longterm outcome of living liver donors: a survey of 1,508 cases in five Asian centers.

Transplantation 2003;75:12–5.

2. Mitchell A., John P.R., Mayer D.A. et al. Improved technique of portal vein reconstruction in pediatric liver transplant recipients with portal vein hypoplasia.

Transplantation 2002;73:1244–7.

3. Sanada Y., Kawano Y., Mizuta K. et al.

Strategy to prevent recurrent portal vein stenosis following interventional radiology in pediatric liver transplantation. Liver Transpl 2010;accepted article.

4. Ueda M., Egawa H., Ogawa K. et al.

Portal vein complications in the longterm course after pediatric living donor liver transplantation. Transplant Proc 2005;37:1138–40.

5. Yamanaka J., Lynch S.V., Ong T.H. et al. Surgical complications and long-term outcome in pediatric liver transplantation.

Hepatogastroenterology 2000;47:1371–4.

6. Settmacher U., Nussler N.C., Glanemann M. et al. Venous complications after orthotopic liver transplantation. Clin Transplant 2000;14:235–41.

7. Millis J.M., Seaman D.S., Piper J.B. et al. Portal vein thrombosis and stenosis in

pediatric liver transplantation. Transplantation 1996;62:748–54.

8. Ueda M., Oike F., Kasahara M. et al. Portal vein complications in pediatric living donor liver transplantation using left-side grafts. Am J Transplant 2008;8:1–9.

9. Dulundu E., Sugawara Y., Makuuchi M. Revolution and refinement of surgical techniques for living donor partial liver transplantation. Yonsei Med J 2004;45:1076–88.

10. Shan H., Xiao X.S., Huang M.S. et al.

Portal venous stent placement for treatment of portal hypertension caused by benign main portal vein stenosis. World J Gastroenterol 2005;11(21):3315–8.

11. Funaki B., Rosenblum J.D., Leef J.A. et al.

Portal vein stenosis in children with segmental liver transplants: treatment with percutaneous transhepatic venoplasty. Am J Roentgenol 1995;165(1):161–5.

12. Kim Y.J., Ko G.Y., Yoon H.K. et al.

Intraoperative stent placement in the portal vein during or after liver transplantation. Liver Transpl 2007;13(8):1145–52.

13. Ko G.Y., Sung K.B., Yoon H.K., Lee S. Early posttransplantation portal vein stenosis following living donor liver transplantation: percutaneous transhepatic primary stent

53

placement. Liver Transpl 2007;13(4):530–6.

14. Park K.B., Choo S.W., Do Y.S. et al.

Percutaneous angioplasty of portal vein stenosis that complicates liver transplantation: the mid-term therapeutic results. Korean J Radiol 2005;6(3):161–6.

15. Buell J.F., Funaki B., Cronin D.C. et al.

Long-term venous complications after full-size and segmental pediatric liver transplantation.

Ann Surg 2002;236(5):658–66.

16. Cheng Y.F., Chen Y.S., Huang T.L. et al.

Interventional radiologic procedures in liver transplantation. Transpl Int 2001;14:223–9.

17. Funaki B., Rosenblum J.D., Leef J.A. et al. Percutaneous treatment of portal venous stenosis in children and adolescents with segmental hepatic transplants: long-term results. Radiology 2000;215:147–51.

18. Shibata T., Itoh K., Kubo T. et al.

Percutaneous transhepatic balloon dilation of portal venous stenosis in patients with living donor liver transplantation. Radiology 2005;235:1078–83.

19. Raby N., Karani J., Thomas S. et al.

Stenoses of vascular anastomoses after hepatic transplantation: treatment with balloon angioplasty. Am J Roentgenol 1991;157(1):167–71.

20. Rollins N.K., Sheffield E.G., Andrews

и с с л е д о в а н и я

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я W.S. Portal vein stenosis complicating liver transplantation in children: percutaneous transhepatic angioplasty. Radiology 1992;182(3):731–4.

21. Kishi Y., Sugawara Y., Kaneko J. et al.

Classification of portal vein anatomy for partial liver transplantation. Transpl Proc 2004;36:3075–6.

22. Marcos A., Ham J.M., Fisher R.A. et al.

Surgical management of anatomical variations of the right lobe in living donor liver transplantation. Ann Surg 2000;231:824–31.

23. Saad S., Tanaka K., Inomata Y. et al.

Portal vein reconstruction in pediatric liver transplantation from living donors. Ann Surg 1998;227:275–81.

24. Tanaka K., Kiuchi T., Kiahara S. Living related liver transplantation: techniques and

1’ 1 0

caution. Surg Clin North Am 2004;84:481–93.

25. Коротеева Н.А., Филин А.В., Абугов С.А. и др. Баллонная ангиопластика и стентирование стеноза воротной вены после ретрансплантации левого латерального бисегмента печени. В сб.: Материалы 1-й конференции Межрегиональной общественной организации «Общество трасплантологов». М., 2009;с. 9–10.

Анемия у реципиентов аллотрансплантированных почек В.А. Горяйнов, М.М. Каабак, Л.А. Шишло, Н.Н. Бабенко, М.М. Морозова Отделение трансплантации почки РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва Контакты: Виктор Андреевич Горяйнов vik-kid@mail.ru Обзор посвящен одному из осложнений посттрансплантационного периода – анемии. В целях определения путей профилактики данного осложнения в посттрансплантационном периоде проанализированы факторы, способствующие его развитию. Показано, что анемия отрицательно влияет на функцию аллотрансплантированной почки и актуарную выживаемость реципиентов аллопочек. Отражены современные принципы лечения посттрансплантационной анемии. Ключевые слова: трансплантация почки, посттрансплантационная анемия, эритропоэтин, иммунодепрессия, миелотоксичность

Anemia in renal allograft recipients V.A. Goryainov, M.M. Kaabak, L.A. Shishlo, N.N. Babenko, M.M. Morozov Department of Renal Transplantation, Acad. B.V. Petrovsky Russian Surgery Research Center, Russian Academy of Medical Sciences The review deals with anemia, one of the posttransplantation complications. To define the ways of preventing this complication in the posttransplantation period, the factors favors its development are analyzed. Anemia is shown to negatively affect autografted kidney function and actuarial survival in allokidney graft recipients. The current principles in the treatment of posttransplantation anemia are reflected.

Key words: renal transplantation, posttransplantation anemia, erythropoietin, immunosuppression, myelotoxicity

Введение В мировой литературе сведений, касающихся анемии у реципиентов трансплантированных почек (посттрансплантационная анемия – ПТА), все еще мало, но в течение последних лет сообщество трансплантологов стало проявлять возрастающий интерес к данному аспекту проблемы трансплантации почки в клинике. Суть проблемы заключается в том, что нередко аллопочка не обеспечивает полной коррекции ПТА. Около 25–30% пациентов продолжают оставаться анемизированными в течение некоторого времени после выполнения им трансплантации почки, иногда на протяжении нескольких месяцев. Кроме того, определенную роль в патогенезе ПТА могут играть другие факторы: нарушение функции пе-

ресаженной почки, применение некоторых иммунодепрессантов (азатиоприн, мофетил микофенолата – ММФи сиролимус), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина-II, нарушенный гомеостаз железа, а также возраст донора и реципиента [1]. В отечественной литературе нам не встретилось публикаций, в которых был бы дан обстоятельный анализ этого аспекта проблемы пересадки почки. В связи с этим нами предпринята попытка провести (по возможности) анализ публикаций мировой литературы, посвященных данному вопросу. Исследование проводили по следующим направлениям:

54

периоде может быть обусловлено кровопотерей во время операции, воспалительным статусом, сниженной выработкой эритропоэтина. Анемия в непосредственном послеоперационном периоде может привести к неадекватной перфузии тканей и клеточной гипоксии, которая является фактором риска у пациентов с атероматозом в стрессовой ситуации [22, 24]. Что касается поздней ПТА, то ее развитию также способствуют несколько факторов, в число которых были включены дисфункция аллотрансплантированной почки, антипролиферативная иммунодепрессия (ММФ), хронический дефицит железа и др. [12, 15, 18, 25]. Анемия является важным фактором, способствующим повышению смертности у данной категории больных [26] и, следовательно, ухудшению результатов пересадки почки. В исследованиях O. Thaunat и соавт. [27] установлено, что введение в протокол иммунодепрессии Сиролимуса, не являющегося ингибитором кальциневрина, также может усугубить течение ПТА. Способствует развитию ПТА и такой фактор, как острое отторжение аллотрансплантата. Помимо использования иммунодепрессантов, развитию анемии у реципиентов аллогенных почек могут способствовать и такие препараты, как ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II [2, 12, 19]. Следует отметить, что в последнее время проводят исследования, цель которых – прогнозирование риска развития ПТА. В частности, в работе D.E. Weiner и соавт. [28] проведено сравнительное исследование 2 групп реципиентов аллопочек с анемией и без нее (по 25 реципиентов в каждой группе). Исследовали биоптаты донорских органов непосредственно перед выполнением их имплантации реципиентам. Проводили геном-экспрессивный микроанализ с использованием кювет с ДНК. Молекулы иммунной реакции были презентативны сверх меры, что позволило предположить наличие воспалительной реакции и было оценено как тест-предиктор потребности в эритропоэтинстимулирующих агентах. Были идентифицированы 3 маркера–предиктора анемии: SPRR2C, GSTT1.

A. Turkowski-Duhem и соавт. [12] считают, что отсроченная функции пересаженной почки служит прогностическим признаком развития ПТА. Анемия и функция трансплантированной почки Большинство клиницистов-трансплантологов считают, что у реципиентов со сниженной функцией пересаженных почек анемия встречается чаще. Так, Y. Vanrenterghem и соавт. [1] в процессе проведения многоцентрового исследования обнаружили, что в группе больных с уровнем креатинина крови > 2 мг% анемия наблюдается в 60,1% случаев, < 2 мг% – 29%. Таким образом, была четко показана взаимосвязь функции пересаженной почки с частотой развития ПТА.

55

и с с л е д о в а н и я

– частота развития анемии у реципиентов аллогенных почек; – факторы, способствующие развитию ПТА; – анемия и функция трансплантированной почки; – современные методы лечения ПТА; – влияние ПТА на результаты аллотрансплантации почки. Частота развития анемии в посттрансплантационном периоде Общепризнано, что у больных с хронической патологией почек развитие анемии вызвано снижением выработки эритропоэтина, что, в свою очередь, обусловлено развитием патологии клубочкового аппарата аллопочек. ПТА – достаточно распространенное осложнение, возникающее у реципиентов аллогенных почек и встречающееся в 20–60% случаев в зависимости от критериев, которые используют для определения анемии те или иные авторы [2–15]. Некоторыми авторами предложено разделять ПТА на раннюю и позднюю с интервалом между ними 6 мес [14, 16–21]. Ранняя ПТА развивается непосредственно в раннем послеоперационном периоде, поздняя – в отдаленные сроки после пересадки почки [22]. Основными лабораторными показателями наличия анемии являются уровень гемоглобина и число эритроцитов периферической крови. Отмечено, что у женщин посттрансплантационная анемия развивается чаще, чем у мужчин. Так, в работе G.J. Schwartz и B.A. Gautier [23] у женщин анемия наблюдалась в 48,1, мужчин – в 44,1% случаев. По данным N. Kamar и L. Rostaying [18], анемия развилась в 31, 85% случаев. Теми же авторами зафиксировано, что у женщин ПТА наблюдалась чаще, чем у мужчин. Таким образом, данные мировой литературы свидетельствуют о том, что анемия не является редким осложнением у реципиентов аллогенных почек и частота ее встречаемости довольно вариабельна. Факторы, способствующие развитию ПТА У всех больных, находящихся в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, на момент выполнения им пересадки наблюдается анемия, степень выраженности которой довольно вариабельна и зависит от многих причин, в частности, от продолжительности заболевания, длительности нахождения больного на гемодиализе и его качества, а также от того, проводились ли больному антианемические мероприятия: гемотрансфузии, введение препаратов железа, рекомбинантного эритропоэтина (РЭ). Как было отмечено выше, анемия у реципиентов трансплантированных почек разделяется на раннюю и позднюю с разделительным интервалом между ними 6 мес [14, 16–18]. Развитие анемии в непосредственном и раннем посттрансплантационном

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я J. Zadrail и соавт. [29] при исследовании уровней эритропоэтина и креатинина крови установили, что у 65% больных показатели красной крови были в пределах нормы, у 32,1% – выявлена умеренная анемия с содержанием гемоглобина 114,4 г/л. Также отмечено, что у больных с анемией уровень креатинина крови был выше, чем у пациентов без нее.

A. Kolonko и соавт. [6] в результате исследования 385 больных, проводившихся на протяжении 5 лет после осуществления пересадки почки, пришли к однозначному выводу о том, что развитие анемии после выполнения аллотрансплантации почки связано с ухудшением ее функции и служит прогностическим признаком потери трансплантата. Современные методы лечения ПТА Лечение ПТА на сегодняшний день остается плохо исследованной областью [30]. Еще раз отметим, что ПТА разделяют на раннюю и позднюю [22, 24] и, соответственно, лечение ранней и поздней анемии должно иметь свою специфику. В настоящее время наиболее распространенным способом лечения анемии вообще и ПТА – в частности является введение РЭ в сочетании с препаратами железа (J.W. Eschbach и соавт., 1989). Авторами данной публикации отмечено, что эффективность терапии РЭ зависит от начальной дозы данного препарата. В упомянутой выше работе G. Choukroun и соавт.

[30] рекомендовали назначать РЭ-стимулирующие препараты в дозе 8500±2800 ЕД/нед. W. Van Biesen и соавт. [13] рекомендовали при развитии анемии непосредственно в посттрансплантационном периоде (в течение первых 7 дней после пересадки почки) с уровнем гемоглобина < 125 г/л вводить РЭ в дозе 100 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю. При сравнении группы больных, которым вводили РЭ, с пациентами, которые его не получали, выявлено, что у первых уровень креатинина плазмы нормализовался раньше, а содержание гемоглобина достигало > 130 г/л в более короткий срок. Влияние ПТА на результаты аллотрансплантации Некоторыми авторами показано, что наличие анемии с уровнем гемоглобина < 110 г/л отрицательно

влияет на результаты пересадки почки в связи со снижением выживаемости как реципиентов, так и трансплантатов и, кроме того, повышает частоту возникновения случаев острого отторжения [31]. N. Kamar и L. Rostaining [18] на основании собственного материала обнаружили, что в группе больных с развившейся ПТА летальность составляла 6,9%, тогда как у пациентов без нее этот показатель был равен 1,73%. Ими же также было отмечено, что в группе больных анемией потеря аллотрансплантатов составляла 11,1%, а в группе неанемизированных пациентов – 3%, т.е. разница ощутима. Заключение Анемия поражает 20–35% реципиентов со стабильной функцией пересаженной почки. Установлена корреляция между уровнем гемоглобина и функцией пересаженной почки: у больных с анемией значительно ниже величина клубочковой фильтрации и выше уровень креатинина крови. Таким образом, опубликованные работы показывают, что поздняя ПТА (развившаяся через год после выполнения трансплантации) является довольно распространенным осложнением у реципиентов пересаженных почек, получающих ММФ-содержащий протокол иммунодепрессии. Более того, наличие ПТА сопряжено с повышенным риском возникновения потери трансплантата и смерти пациента. Особенно прослеживалась связь ранней анемии с анемией, развивающейся через год после проведения трансплантации, которая пагубно влияет на состояние пациента и сопровождается потерей пересаженной почки. Следовательно, врачам, курирующим реципиентов трансплантированных почек, следует обратить особое внимание на персистирующую анемию и своевременно принять соответствующие меры, направленные на повышение уровня гемоглобина и числа эритроцитов периферической крови. В частности, необходимо как можно раньше начать курс терапии РЭ [6, 21, 32–35].

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я 1. Vanrenterghem Y., Ponticelly C., Morales J.M. et al. Prevalence and management of anemia in renal transplants recipients: a European survey. Am J Transplant 2003;3:835–45.

2. Augustine J.J., Hricik D.E. Anemia after kidney transplantation: time for action. J Am Soc Nephrol 2006;17:2962–3.

3. Bagga A., Hari P., Moudgil A. et al.

Mycophenolate mofetil and prednisolone therapy in children with steroid-dependent nephritic syndrome. Am J Kidney Dis 2003;42:1114–20.

1’ 1 0

Л И Т Е Р А Т У Р А

4. Filler G., Gripas R., Mai I et al.

Pharmacokinetics of tacrolimus (FK506) in children and adolescents with renal transplants. Nephrol Dial Transplant 1997;12:1668–71.

5. Gouva C., Nikolopoulos P., Ioanidis J.P. et al. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function; a randomized controlled trial. Kidney Dis 2004;66:753–60.

6. Kolonko A., Pinoci-Mandok J., Kocierz M. et al. Anemia and erythrocytosis after kidney transplantation: 5-year graft function

56

and survival analysis. Transplant Proc 2009;41(8):3046–51.

7. Mahmud S.N., Aziz R., Akhtar F. et al. Anemia characteristics after renal transplantation. Transplant Proc 2002;34:24–8.

8. Moore J., Cockwell P., Little M.A. et al.

The impact of hemoglobin levels on patient and graft survival in renal transplant recipients.

Transplantation 2008;86(4):564–70.

9. Mitsnefes M.M., Subat-Dezulovic M., Khoury P.R. et al. Increasing incidence of post-kidney transplant anemia in children. Am J Transplant 2005;5:1713–8.

the outpatient surveillance of renal of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol 2000;11(Suppl 15):1–86.

21. Kim H.C., Park S.B., Han S.Y. et al.

Anemia following renal transplantation.

Transplant Proc 2003;35(1):302.

22. Wilfingseder J., Kainz A., Perco P. et al.

Molecular predictors for anemia after kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2009;24(3):1015–23.

23. Schwartz G.J., Gautier B.A. A simple estimate of glomerular filtration rate in adolescent boys. J Pediatr 1985;106:522–6.

24. Philipp S., Ollmann H., Schink T. et al.

The impact of anemia and kidney function in congestive heart failure and preserved systolic function. Nephrol Dial Transplant 2005;20:915–9.

25. Shah N., Al-khoury S., Afzali B. et al.

Posttransplant anemia in adults renal allograft recipients: prevalence and predictors.

Transplantation 2006;81(8):1112–8.

26. Imoagene-Oyedeji A.E., Rosas S.E., Doyle A.M. et al. Posttransplantation anemia at 12 months in kidney recipients treated with mycophenolate mofetil: risk factors and implications for mortality. J Am Soc Nephrol 2006;17:3240–7.

27. Thaunat O., Beaumont C., Chatenoud L. et al. Anemia after late introduction of cirolimus may correlate with biochemical levidence of a chronic inflammatory state. Transplantation 2005;80(9):1212–9.

28. Weiner D.E., Tighiouart H., Vlagopulos P.T. et al. Effects of anemia and left ventricular hypertrophy on cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease.

J Am Soc Nephrol 2005;16:1803–10.

29. Zadrail J., Horak P., Horika V. et al.

Endogenous erythropoietin levels and anemia in long-term transplant recipients. Kidney Blood Press. Res 2007;30(30):106–16.

30. Choukroun G., Deray G., Glotz D. et al.

Incidence and management of anemia in renal

57

transplantation : an observational-french study.

Nephrol Ther 2008;4(7):575–83.

31. Chhabra D., Grafals M., Scaro A.I. et al.

Impact of anemia after renal transplantation on patients and graft survival and on rate of acute rejection. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1168–74.

32. Becker B.N., Becker I.T., Leverson G.E. et al. Erythropoietin therapy may retard progression in chronic renal transplant disfunction. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1667–73.

33. Kahng K., Kang C., Kwak J. Changes in hemoglobin levels after renal transplantation.

Transplant Proc 1998;30:3023–4.

34. Mix T.C., Kazmi W., Khan S. et al.

Anemia: A continuing problem following kidney transplantation. Am J Transplant 2003;3:1426–33.

35. Vanrenterghem I. Anemia after kidney transplantation. Transplantation 2009;87(9):1265–7.

36. Augustine J.J., Knauss T.C., Schulak J.A. et al. Comparative effects of sirolimus and mycophenolate mofetil on erythropoiesis in kidney transplant patients. Am J Transplant 2004;4:2001–6.

37. Yorgin P.D., Belson A., Sanchez J. et al. Unexpectedly high prevalence of posttransplant anemia in pediatric and young adult renal transplant recipients. Am J Kidney Dis 2002;40:1306–18.

38. Afzali B., Al-Khoury S., Mikhail A. et al.

Anemia after renal transplantation. Am J Kidney Dis 2006;48(4):519–36.

39. Sistani S., Gruber S., Amm J. et al.

Anemia after kidney transplantation (KT): prevalence and risk factors. Transplantation 2004;78(2):287.

40. Mohanram A., Zhang Z., Shahinfar S. et al. Anemia and end-stage renal disease in patients renal disease in patients with type-2 diabetes and nephropathy. Kidney Int 2004;66:1131–8.

и с с л е д о в а н и я

10. Ponticelli C., Villa M. Role of anemia in cardiovascular mortality and morbidity in transplant patients. Nephrol Dial Transplant 2002;17(Suppl 1):41–6.

11. Rossert J., Fouqueray B., Boffa J.J. Anemia management and the delay of chronic renal failure progression. J Am Soc Nephrol 2003;14:173–7.

12. Turkowski-Duhem A., Kamar N., Cointault O. et al. Predictive factors of anemia within the first year post renal transplant.

Transplantation 2005;7:903–9.

13. Van Biesen W., Vanholder R., Neys N. et al. Efficacy of erythropoietin administration in the treatment of anemia immediately after renal transplantation. Transplantation 2005;79(3):367–8.

14. Winkelmayer W.C., Kewalramani R., Rutstein M. et al. Pharmacoepidemiology of anemia in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2004;15:1347–52.

15. Yorgin P.D., Scandling J.D., Belson A. et al. Late post-transplant anemia in adult renal transplant recipients. An underrecognized problem? Am J Transplant 2002;2:429–35.

16. Al-Uzri A., Yorgin P.D., Kling P.J. Anemia and the effect of immunosuppressive therapy on erythropoiesis. Pediatr Transplant 2003;7:253–64.

17. Hricik D.E. Anemia after kidney transplantation: Is the incidence increasing?

Am J Transplant 2003;3:771–2.

18. Kamar N., Rostaying L. Negative impact of one-year anemia on long-tern patient and graft survival in kidney transplant patients receiving calcineurin inhibitors and mycofenolate mofetil. Transplantation 2008;85(8):1120–4.

19. Ersoy A., Kahvecioglu S., Ersoy C. et al. Anemia due to losartan in hypertensive renal transplant recipients without positive influence on blood pressure. Transplant Proc 2005;37:2148–50.

20. Kasiske B.L., Vazquez M.A., Harmon W.E. et al. Recommendations for

1’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Реплантация стопы по типу аутотрансплантации как альтернатива реампутации и протезированию НИИ cкорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

С л у ч а й

п р а к т и к и

1’ 1 0

и з

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Е.Ю. Шибаев, П.А. Иванов, Д.А. Кисель Контакты: Дмитрий Александрович Кисель dkis@yandex.ru Приведено клиническое наблюдение реплантации стопы по типу аутотрансплантации после травмы, полученной в результате наезда поезда, с укорочением конечности на 12 см с последующей дистракцией в аппарате наружной фиксации. Описаны технические особенности методики, сочетающей в себе элементы аутотрансплантации и современной ортопедической технологии удлинения костей. Показана возможность хорошей реабилитации пациента после реплантации конечности при тяжелой травме, обычно приводящей к потере конечности. Описанная методика обеспечивает высокую степень надежности и предсказуемости функциональных и эстетических результатов, получить которые путем протезирования не представляется возможным. Ключевые слова: реплантация конечности, аутотрансплантация конечности

Foot replantation by the autotransplantation type as an alternative to reamputation and prosthesis replacement E.Yu. Shibayev, P.A. Ivanov, D.A. Kisel N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow The paper provides a case of foot replantation by the autotransplantation type after train run-over-inflicted injury, by shortening the limb by 12 cm, followed by distraction in the external fixation apparatus. The technical features of the procedure comprising the elements of autotransplantation and up-to-date orthopedic technology of bone elongation are described. A patient’s good rehabilitation is shown to be possible after replantation of a limb in severe injury generally resulting in its loss. The described procedure assures a high reliability and predictability of functional and aesthetic results that cannot be achieved via prosthesis replacement.

Key words: limb replantation, limb autotransplantation

Введение Показания к реплантации ампутированных при травмах нижних конечностей, особенно при обширных повреждениях мягких тканей, до сих пор являются спорными. Стремление к сохранению максимальной длины конечности после реплантации вынуждает к осуществлению сложных и длительных первичных и отсроченных пластических и реконструктивных процедур по восстановлению сосудов, нервов, сухожилий и покровных тканей [1–4]. Иссечение всех поврежденных тканей и резекция отломков костей до уровня, позволяющего наложить прямой шов функциональных структур часто приводит к неприемлемому укорочению конечности [4–8]. Существует обоснованное мнение о нецелесообразности проведения реплантации нижних конечностей после «железнодорожных» и им подобных травматических ампутаций [9–12]. В своей клинической практике мы до последнего времени также следовали концепции: при обширном размозжении и отрыве конечности лучше осуществлять первичное протезирование, чем реплантацию. Однако успехи развития ортопедических технологий удлинения костей подвигли нас на попытку спасения конечности в случае, при котором раньше была бы сделана реампутация.

Больной М., 31 год, поступил в НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского 23.06.2008 г. с диагнозом: субтотальная травматическая ампутация правой нижней конечности на уровне дистальной трети голени, наступившая от раздавливания колесом поезда; обширный дефект мягких тканей. Травма была получена в 5 ч 20 мин этого же дня (пострадавший упал под поезд метрополитена). Больной был доставлен в операционную через 3 ч 40 мин после получения травмы. При осмотре кровообращение в стопе отсутствовало; все сосуды и нервы были полностью прерваны за исключением заднего большеберцового нерва, который был раздавлен и разволокнен. Имел место также многооскольчатый внутрисуставной перелом нижней трети большеберцовой и малоберцовой костей (рис. 1). Стопа сохраняла связь с голенью с помощью небольших фрагментов осадненной и раздавленной кожи по тыльной поверхности, размозженных сухожилий разгибателей пальцев и ахиллова сухожилия. Было решено выполнить аутотрансплантацию стопы на голень в пределах неповрежденных тканей с последующим удлинением большеберцовой кости. Во время первого хирургического вмешательства иссечены все размозженные сухожилия, задний большеберцовый нерв, стопа отделена от голени. Спилена суставная поверхность таранной кости, большеберцовая и

58

1’ 1 0

Рис. 1. Правая нижняя конечность больного при поступлении, латеральная и медиальная стороны

малоберцовая кости резецированы на 12 см. Выделены и мобилизованы магистральные сосуды и нервы на стопе и голени (рис. 2). В пяточную, таранную и большеберцовую кости введены винты Шанца. Произведен монтаж аппарата наружной фиксации; отломок большеберцовой кости фиксирован к резецированной таранной – артродез в функциональном положении (рис. 3). Выполнены анастомозы: задней большеберцовой артерии «конец в конец», узловой шов, нить 7/0; комитантной и большой подкожной вен «конец в конец», нить 7/0, обвивной шов. Остальные магистральные сосуды лигированы. После возобновления кровотока (тепловая ишемия составила 350 мин) стопа порозовела, появилась отчетливая капиллярная реакция, был получен адекватный венозный отток. Большеберцовый нерв сшит периневральным швом. Большеберцовая кость и зона перелома спереди укрыты мышцами передней группы. Наложены швы на кожу с элементами местной пластики. На пе-

Рис. 2. Стопа и голень после подготовки к аутотрансплантации

редней поверхности остался не укрытый кожей дефект размером 5х8 см, в последующем закрытый дерматомным аутотрансплантатом (рис. 4). Послеоперационный период протекал без осложнений. Через месяц, 27.07.2008 г., с целью восстановления длины правой конечности была проведена вторая операция: демонтаж аппарата наружной фиксации, наложение аппарата Илизарова, остеотомия правой большеберцовой и малоберцовой костей (рис. 5). Дистракция в аппарате Илизарова по 1 мм в день продолжалась в течение 120 сут; длина конечности была восстановлена (рис. 6). Начата функциональная реабилитация конечности с дозированной нагрузкой. Через 11 мес после реплантации выполнена третья операция: демонтаж аппарата Илизарова с правой голени и стопы, остеосинтез правой большеберцовой кости штифтом в оболочке из костного цемента с антибиотиком (рис. 7, 8). Продолжена реабилитация.

Рис. 4. Правая нижняя конечность больного после аутотрансплантации

Рис. 3. Рентгенограмма фиксированного отломка большеберцовой кости к резецированной таранной в аппарате наружной фиксации (артродез в функциональном положении)

Рис. 6. Правая нижняя конечность больного после дистракции в аппарате Илизарова

59

Рис. 5. Рентгенограмма конечности после наложения аппарата Илизарова, остеотомии большеберцовой и малоберцовой костей

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Рис. 7. Конечность после демонтажа аппарата Илизарова, остеосинтеза большеберцовой кости штифтом

Рис. 8. Рентгенограммы после остеосинтеза большеберцовой кости штифтом в прямой и боковой проекции

Рис. 9. Состояние больного через 12 мес после аутотрансплантации

Полученный функциональный результат, несмотря на длительный срок реабилитации (отчасти обусловленный организационными сложностями повторных госпитализаций иногороднего больного), вполне удовлетворяет пациента и хирургов. Сохранение собственной функциональной конечности благотворно влияет на психологическое состояние пациента, а восстановление чувствительности ставит реплантированную таким образом конечность значительно выше любого современного протеза в отношении функциональности и качества жизни. Мы считаем, что описанная методика реплантации конечностей, ампутированных в результате тяжелых разрушительных травм, которая сочетает в себе элементы аутотрансплантации и современные ортопедические технологии наиболее перспективна, и должна быть активно внедрена в клиническую практику.

Спустя 12 мес после травмы больной ходит при помощи костылей с дозированной нагрузкой на правую ногу, появились тактильная и температурная чувствительность на подошве, а также проприоцептивная чувствительность (рис. 9). Обсуждение В приведенном клиническом наблюдении выполнена успешная реплантация по типу аутотрансплантации стопы после травмы, возникшей в результате попадания больного под поезд, при дефекте костей и мягких тканей размером 12 см. Мы настаиваем именно на этом термине, поскольку необходимость адаптации культи и отчлененного сегмента в условиях возникшего значительного дефекта тканей и топографоанатомического несоответствия требует относить подобные операции к категории аутотрансплантаций.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Aronson J., Johnson E., Harp J.H. Local bone transplantation for treatment of intercalary defects by the Ilizarov technique. Clin Orthopaed 1989;243:71–9.

2. Chen Z.-W., Yang H.L. Lower limb replantation. In: Microsurgery for Major Limb Reconstruction. Urbaniak J.R. ed. St. Louis, Washington DC: The C.B. Mosby Comp, 1987.

Chapt 11;p. 67–73.

3. Hansen S.T. Overview of the severely traumatized lower limb. Reconstruction versus amputation. Clin Orthopaed 1989;243:17–9.

4. Hierner R., Betz A., Pohlemann T., Berger A. Long-term results after lower leg replantation – does the result justify the risks and efforts. Eur J

Trauma 2005;31(4):389–98.

5. Betz A.M., Stock W., Hierner R., Baumgart R. Primary shortening with secondary limb lengthening in severe injuries of the lower leg. A 6-year experience. Microsurgery 1993;14(7):446–53.

6. Chen Z.-W., Zeng B.-F. Lower extremity replantation. In: Microsurgical Technique in Orthopedics. Pho RWH. ed. London: Butterworths, 1987;p. 37–44.

7. Cavadas P.C., Landín L., Ibáñez J. et al.

Infrapopliteal lower extremity replantation. Plast Reconstr Surg 2009;124(2):532–9.

8. Hierner R., Berger A.K., Frederix P.R. Lower leg replantation – decision-making,

60

treatment and long-term results. Microsurgery 2007;27(5):398–409.

9. Bondurant F.J., Colter H., Bunkle R. et al. The medical and economic impact of severely injured lower extremities. J Trauma 1988;28(8):1270–3.

10. Clarke P., Mollan R.A. The criteria for amputation in severe lower limb injury. Injury 1994;25(3):139–43.

11. Lambert C.N., Hamilton R.C., Pellicore R.J. The juvenile amputation program: its social and economic value. A follow-up study after the age of twenty-one. Bone Jt Surg Am 1969;51(6):1135–8.

12. Robertson P.A. Prediction of amputation after severe lower limb trauma. Bone Jt Surg Br 1991;73(5):816–18.

Ю.В. Скворцова2,3, О.Д. Олисов1, В.Е. Сюткин1, Д.М. Коновалов2,4, А.В. Чжао1 1 Отделение трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии; 3 отделение трансплантации костного мозга ФГУ Российская детская клиническая больница; 4 ГОУ ВПО РГМУ, Москва

2

Контакты: Алексей Владимирович Чжао zhao@rambler.ru Изложен краткий обзор литературы с обсуждением основных принципов диагностики и лечения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Частота данного осложнения после ортотопической трансплантации печени составляет 1 - 3%, смертность достигает 75%. В статье приведено клиническое наблюдение РТПХ после трансплантации печени, в клинике которой преобладали кожные проявления. Своевременная диагностика этого редкого осложнения позволила эффективно провести лечение пациентки. Ключевые слова: цирроз печени, ортотопическая трансплантация печени, реакция «трансплантат против хозяина»

Cutaneous graft-versus-host reaction in a female patient a year after orthotopic liver transplantation: a case report and a review of literature Yu.V. Skvortsova2,3, O.D. Olisov1, V.E. Syutkin1, D.M. Konovalov2,4, A.V. Chzhao1 Department of Renal Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care; 2 Federal Research Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology; 3 Bone Marrow Transplantation Unit, Russian Pediatric Clinical Hospital; 4 Russian State Medical University, Moscow

1

The paper provides a brief overview of the data available in the literature with the discussion of the basic principles of the diagnosis and treatment of a graft-versus-host reaction (GVHR). After orthotopic liver transplantation, the incidence of this complication is 1–3%, mortality is as high as 75%. The paper describes a case of GVHR after liver transplantation, the clinical picture of which shows a preponderance of skin manifestations. Timely diagnosis of this rare complication has allowed the patient to be effectively treated.

Key words: hepatic cirrhosis, orthotopic liver transplantation, graft-versus-host reaction

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является одним из главных осложнений, вызванных проведением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Механизм РТПХ сложен и представляет большой интерес для биологов и иммунологов. Контроль над РТПХ – непростая задача для врачей-клиницистов, так как рефрактерная РТПХ является наиболее распространенной причиной трансплантат-ассоциированной смертности. Развитие РТПХ описано и при пересадке солидных органов, в частности после выполнения ортотопической трансплантации печени (ОТП). РТПХ возникает в случае, когда иммунокомпетентные лимфоциты, происходящие из донорской печени, претерпевают активацию и клональную экспансию с оказанием дальнейшего разрушительного воздействия на ткани реципиента (клеточный механизм РТПХ) [1]. Гумо-

ральный механизм аллоиммунного поражения наиболее часто возникает при АВО-несовместимости донора и реципиента и приводит только к развитию клинически незначимой гемолитической анемии. Впервые РТПХ после ОТП была описана в 1988 г. [2]. В настоящее время имеются сообщения о более чем 78 подобных случаях [3]. Частота возникновения РТПХ после ОТП варьирует в пределах 1–2%, однако сложность распознавания РТПХ позволяет предполагать более высокую реальную ее встречаемость [4]. Для подобной РТПХ характерно раннее возникновение после трансплантации – между 1-й и 8-й неделями после операции, нередко после выписки из стационара. У 15% пациентов РТПХ проявляется изолированной кожной сыпью, в остальных случаях происходит быстрая прогрессия с вовлечением не только кожи, но и кишечника, и кроветворной ткани. Сыпь возника-

61

и з

Кожная форма реакции «трансплантат против хозяина» у пациентки через 1 год после ортотопической трансплантации печени: описание случая и обзор литературы

п р а к т и к и

1’ 1 0

С л у ч а й

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я ет на ладонях и подошвах с дальнейшим распространением, носит макуло-папулезный характер и может прогрессировать в буллезное поражение. Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выражено профузной диареей. В отличие от РТПХ, наблюдаемой после осуществления ТГСК, после выполнения ОТП желчный эпителий не поражается, поскольку печень донора не является мишенью для иммунной агрессии. Выраженные нейтропения и тромбоцитопения возникают спустя несколько дней с момента появления первых симпомов РТПХ и могут сопровождаться развитием инфекционных и геморрагических осложнений. Смертность при острой РТПХ достигает 85%, в большинстве случаев причиной смерти является сепсис [2, 5]. Существует предположение, что описанная ранее высокая частота возникновения смертельных исходов могла быть связана с развитием фульминантной трансфузионно-ассоциированной РТПХ, так как продукты крови, переливаемые пациентам после ОТП, не всегда облучали. Частота встречаемости летальных исходов при острой РТПХ после ОТП у взрослых составляет 75% в отличие от 36% у детей в возрасте до 18 лет [3]. РТПХ после ОТП может приобретать волнообразный характер и эволюционировать в хроническую форму [6]. Поздняя манифестация РТПХ обычно не напоминает хроническую, поэтому правильнее называть ее «протяженной или возобновляющейся острой РТПХ». Классическая хроническая РТПХ с развитием склеродермии, алопеции и синдрома сухости после ОТП встречается крайне редко, в литературе описан случай ее возникновения после осуществления трансплантации печени от живого родственного донора [7, 8]. Мы наблюдали случай развития поздней РТПХ с поражением кожи III степени, клинически подобным острому процессу, с волнообразным течением, у больной после выполнения ей ОТП. Благоприятный исход осложнения может быть объяснен поздней клинической манифестацией, изолированной формой без висцеральных поражений и молодым возрастом пациентки. Пациентка 18 лет поступила в Центр трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с жалобами на зудящие высыпания на коже туловища, конечностей. За 15 мес до этого ей была выполнена ОТП по поводу криптогенного цирроза печени. Пациентка страдала хроническим заболеванием печени неуточненной этиологии с 13 лет. Это ребенок от поздней 1-й беременности с перинатальной энцефалопатией, вальгусной деформацией голеней, тяжелым гастроэнтеритом, развившимся в возрасте 3 лет и 8 мес, диагностированным в 6 лет открытым овальным окном, выявленной в 9 лет дисплазией тазобедренных суставов. В возрасте 13 лет девочка перенесла острый гастроэнтерит, в инфекционной больнице по месту жительства впервые выявлен и подтвержден цирроз пе-

1’ 1 0

чени. После неоднократного тщательного обследования (включавшего генетический анализ) были исключены вирусные гепатиты, порфирии, болезнь Вильсона, недостаточность α1-антитрипсина. У пациентки отмечалось умеренное (до троекратного) повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови, гипергаммаглобулинемия. Содержание иммуноглобулинов G, A, M в крови не превышало верхней границы нормы, аутоантитела в печеночной панели не выявлены. Несмотря на изложенное, «рабочим» диагнозом являлся аутоиммунный гепатит, и пациентка с 15-летнего возраста получала преднизолон (30 мг/сут с постепенным снижением дозы) в сочетании с азатиоприном (50 мг/сут). В дальнейшем азатиоприн был заменен на циклоспорин в дозе 1 мг/кг/сут. В возрасте 16 лет, при обследовании перед ОТП, у девушки выявлены анемия (64 –78 г/л) и умеренно выраженная тромбоцитопения (104–133 тыс./мкл), генез которых был не ясен. Больная внесена в «лист ожидания» ОТП. Проводилось лигирование варикознорасширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка. В анамнезе у пациентки – аллергия на апельсиновый сок. Однако на прием других лекарственных средств, в том числе антибактериальных, препаратов железа, кожной реакции никогда не отмечалось. В мае 2008 г., в возрасте 17 лет, больной выполнена ОТП – гепатэктомия с сохранением ретропеченочного отдела нижней полой вены (НПВ) без байпасса. Использована донорская трупная печень от мужчины с той же группой крови. В качестве иммуносупрессии пациентка получала: 1) метилпреднизолон интраоперационно 500 мг с последующим переходом на преднизолон внутрь с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены препарата через 3 мес после операции; 2) даклизумаб интраоперационно и на 14-е сутки после осуществления ОТП в разовой дозе 75 мг; 3) микофенолата мофетил с 3-х суток в дозе 30 мг/кг ежедневно, 4) циклоспорин (Сандиммун Неорал) в дозе 5 мг/кг/сут. Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана на 18-е сутки после операции. Через 4 мес после выполнения трансплантации была переведена на монокомпонентную иммуносупрессивную терапию циклоспорином в дозе, варьировавшей от 3 до 4 мг/кг/сут под контролем концентрации препарата в крови и функции почек. До настоящего времени пациентка получала циклоспорин, препараты железа и бисептол. Высыпания и кожный зуд появились за 2 мес до госпитализации. Пациентка не связывала их с экзогенными индуцирующими факторами, поскольку не принимала новых препаратов, не вводила в рацион питания аллергенных продуктов и не меняла образ жизни. Появление похожих диффузных аллергических высыпаний отмечала в детстве на цитрусовые и в возрасте 15 лет (причина неизвестна). Консультирована дерматологом по месту жительства, применяла местно мазь

62

Рис. 1. Состояние кожи до начала специфической терапии

Рис. 2. Элементы сыпи розового цвета, со склонностью к периферическому росту и разрешением в виде гиперпигментированных пятен в центре, по периферии бляшек имеется кольцо

«Тридерм» с положительным эффектом: зуд уменьшился, высыпания разрешились в центре, свежие элементы единичные. На фоне приема антигистаминных препаратов существенного положительного эффекта не достигнуто. За последние дни до госпитализации число высыпаний увеличилось, они приобрели яркий инфильтративный характер, зуд стал мучительным, существенно снизилось качество жизни. При осмотре на коже туловища (спина, грудная клетка, область ягодиц, паха), лица, конечностей (плечи, бедра) отмечены множественные инфильтративные элементы  5 см в диаметре, некоторые сливные, на разных фазах развития – «свежие» с экссудативным компонентом, в том числе уртикарного характера, с экскориациями, элементы в фазе регресса имеют просветления в центре, на периферии – пигментация. Активация сыпи сопровождается повышением температуры. Кожный процесс распространенный, симметричный, при активации представлен кольцевидными и полукольцевидными бляшками (рис. 1). Элементы сыпи розового цвета, от 2 до 10 см в диаметре, со склонностью к периферическому росту и разрешением в виде гиперпигментированных пятен в центре. Кольцо по периферии бляшек представлено волдырями (рис. 2). При поскабливании элементов волдырная реакция не воспроизводится. Дермографизм красный, стойкий, не возвышающийся. Видимые слизистые, волосы, ногти интактны. Поднижнечелюстные, подмышечные, паховые лимфоузлы не увеличены, эластичны, безболезненны. Других отклонений при физических методах обследования не обнаружено. Менструации регулярные, обильные. Гормональных препаратов пациентка не принимала. При инструментальном и лабораторном обследо-

63

и з

вании выявлены: анемия III степени (снижение уровня гемоглобина до 70 г/л), микроцитарная, железодефицитная; тромбоцитопения (до 144х109/л); умеренное повышение мочевины (до 14 ммоль/л), панкреатической амилазы (101 ЕД/л); концентрация циклоспорина 150–200 нг/мл (базовая), 520–940 нг/мл (через 2 ч после приема препарата), иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови – соответственно иммуносупрессивной терапии, без признаков активации лимфоцитов; ультразвуковые (УЗ) признаки диффузных изменений печеночного трансплантата – без существенной динамики по сравнению с предыдущим исследованием; эрозивного поражения ЖКТ, гормональных нарушений не зарегистрировано. Больная проконсультирована дерматологами по поводу кожных проявлений: кольцевидная центробежная эритема, красный плоский лишай. Лечение антигистаминными препаратами, топическими стероидами не оказало значительного действия. Наблюдалось появление свежих высыпаний, болезненных, инфильтрированных. В диагностическом плане обсуждался иммунный генез высыпаний в качестве возможного последствия проведения иммуносупрессивной терапии или хронической РТПХ. Нельзя было также исключить развитие токсико-аллергической реакции на препараты железа в сиропе или новую фармацевтическую форму бисептола, в связи с чем препараты были временно отменены. С целью проведения дифференциальной диагностики пациентке выполнена биопсия измененного участка кожи (биоптат исследован гистологически), а также методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили диагностику на наличие вирусных патогенов (HSV 1+2, HZV, HHV6, HHV8, CMV, EBV, ADV), микробиологическое исследование (микроскопия, посев). Серологические признаки хламидий, микоплазм не обнаружены. Вирусных, бактериальных и грибковых патогенов в биоптате не выявлено. Результаты гистологического исследования (Д.М. Коновалов, А.Г. Талалаев): фрагмент кожи, эпидермис нормального гистологического строения, встречаются единичные внутриэпителиальные лимфоциты и апоптотически измененные кератиноциты, в препарате видны несколько клеток с признаками эозинофильного некроза. Субэпителиально лежит негустой лимфо- гистиоцитарный инфильтрат. Из придатков определяются только протоки потовых желез, среди эпителиальных клеток встречаются единичные апоптотические тельца. Дерма склерозирована, содержит незначительные лимфоцитарные инфильтраты вокруг мелких кровеносных сосудов. В пределах просмотренного материала данных, подтверждающих наличие вирусного, грибкового и бактериального поражения, нет. Заключение: хроническая РТПХ I степени (рис. 3). В связи с различиями по полу, имеющимися меж-

п р а к т и к и

1’ 1 0

С л у ч а й

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

а

б

в

г

Рис. 3. Базальный слой эпидермиса: а – множественная вакуолизация клеток, фокальный эозинофильный некроз (стрелка), х400, окраска гематоксилин-эозином; б – вакуолизация клеток, интраэпителиальная инвазия солитарных лимфоцитов. Фокальный эозинофильный некроз (пунктирная стрелка) и эозинофильный некроз отдельной клетки (стрелка), х600, окраска гематоксилин-эозином; в – вакуолизация клеток, фокальные эозинофильные некрозы (пунктирные стрелки) и эозинофильный некроз отдельной клетки (стрелка), х600, окраска гематоксилинэозином; г – фрагментация и утрата ретикулинового каркаса базального слоя эпидермиса. Импрегнация солями серебрa, х600

Впервые РТПХ была описана учеными Barnes и Loutit в 1955 г. у облученных мышей, которым пересаживали аллогенные клетки селезенки. В конце 50-х годов стало очевидно, что клинические проявления данного состояния являются результатом взаимодействия иммунологически компетентных клеток с иммунокомпрометированным хозяином. Термин РТПХ был введен с целью описания направленности иммунологического воздействия. В настоящее время под РТПХ понимают иммунопатофизиологический процесс, состоящий из двух последовательных фаз. В первую очередь ткани реципиента с помощью своих антиген-презентирующих клеток активируют Т-лимфоциты донора (афферентная фаза); далее активированные Т-клетки секретируют цитокины, вызывая экспрессию гистосовместимых антигенов и направляя атаку эффекторных клеток донора на мишени реципиента (эфферентная фаза). Термин «острая РТПХ» используется для описания синдромов дерматита, гепатита и энтерита, развивающихся на протяжении 100 дней после выполнения аллогенной ТГСК. Хроническая РТПХ – более полиморфный синдром, возникновение которого характерно после 100-го дня. Различают 3 главных органа-мишени при острой РТПХ: кожа, кишечник и печень. Другие органы, такие как сердце, мышечная ткань и центральная нервная система, обычно не поражаются. Механизм вовлечения в процесс конкретных органов не вполне ясен. Вероятно, это обусловлено избирательной миграцией активированных аллореактивных Т-клеток. На клеточном уровне мишенями являются эндотелиальные клетки: базальные и супрабазальные клетки эпидермиса, эпителий кишечника, желчных протоков, – активно участвующие в процессах пролиферации и дифференцировки. Во всех органах-мишенях характеристика повреждения имеет одинаковый характер, носящий название «некроз сателлитных клеток» [9]. Ставшие классическими критерии развития РТПХ были сформулированы в 1966 г. Billingham: 1) трансплантат должен содержать иммунокомпетентные клетки; 2) хозяин должен обладать важными трансплантаци-

ду донором печени и реципиентом, выполнен анализ костного мозга на химеризм методом FISH–XY (FISH – флуоресцентная in situ гибридизация), благодаря которому установлено, что гемопоэтические клетки принадлежат реципиенту. В миелограмме выявлены признаки раздражения эритроидного ростка. Таким образом, наиболее вероятным нам представляется диагноз кожной хронической РТПХ, возникшей на поздних сроках после осуществления ОТП. С учетом активной экссудативной формы проявления процесса (подобной поражению кожи при острой РТПХ) подходы к терапии были аналогичными лечению острой кожной РТПХ. Проведена терапия метилпреднизолоном в дозе 5 мг/кг/сут в течение 5 дней с последующим снижением ее на 50%, прием метилпреднизолона продолжен в дозе 2 мг/кг/сут на протяжении 14 дней. Возобновлен прием микофенолата мофетила в дозе 30 мг/кг/сут. Через 7 дней от начала лечения наблюдали уменьшение старых высыпаний, отсутствие новых и исчезновение кожного зуда (рис. 4). Следует отметить быструю нормализацию числа тромбоцитов, что может свидетельствовать о наличии иммунного механизма патологического процесса. В настоящее время пациентка получает 3-компонентную иммуносупрессивную терапию, включающую циклоспорин, мофетила микофенолат и преднизолон (5 мг/сут), кожных проявлений нет, самочувствие хорошее. Обсуждение

Рис. 4. 7-е сутки с момента начала пульс-терапии: отчетливая положительная динамика

64

65

п р а к т и к и

числе и патологию иммунной системы. Первоначальным проявлением острой РТПХ часто является крупно-папулезная экзантема. Высыпания могут быть зудящими или болезненными, от красного до синюшного оттенков, с первоначальным поражением ладоней и подошв. По мере усиления сыпи отмечается последовательное вовлечение в процесс кожи щек, ушей, шеи и туловища, обычно сопровождающееся образованием папул. Посттрансплантационную кожную сыпь необходимо дифференцировать от токсидермии, лекарственной аллергии, вирусной экзантемы. Печень не является мишенью острой РТПХ после ОТП, так как сама представляет собой источник донорских клеток. Симптомы острой РТПХ с поражением дистального отдела тонкого кишечника и толстой кишки включают профузную диарею, кишечное кровотечение, спастические абдоминальные боли и илеус. Кишечные массы обычно зеленого цвета, слизисто-водянистые, с примесью десквамированных клеток эпителия, которые могут формировать фекальные слепки. Даже после прекращения приема препаратов внутрь сохраняется обильная секреторная диарея. У 13% пациентов после HLA-идентичной трансплантации описан вариант кишечной РТПХ, первоначальными симптомами которой являются анорексия и диспепсия. У пациентов с верхнекишечной формой РТПХ может не произойти вовлечения нижних отделов кишечника. У больных старшего возраста с верхне-кишечной РТПХ эффективным является применение иммуносупрессивной терапии, хотя у большинства пациентов (74%) она прогрессирует в хроническую РТПХ. Тромбоцитопения и анемия описаны как проявления РТПХ. Синдром повышенной капиллярной проницаемости, представленный микроангиопатией, гемолизом и тромбоцитопенией, взаимосвязан с выраженностью острой РТПХ у пациентов, получающих циклоспорин. Диагностика РТПХ после ОТП включает в себя гистологическое исследование пораженных тканей и определение макрохимеризма. Последний метод значим при раннем развитии РТПХ и заключается в обнаружении > 1% донорских клеток в периферической крови. При использовании низкочувствительного метода ПЦРССП (ССП – сиквенспецифические праймеры) число донорских клеток в периферической крови варьирует от 4 до 50%. Отрицательный результат определения макрохимеризма (как в нашей ситуации) не исключает наличие данного диагноза, так как в большинстве случаев макрохимеризм носит транзиторный характер. В описанном случае для диагностики макрохимеризма был применен метод FISH–XY, так как ДНК-фенотип реципиента и донора не был доступен, но существовало различие по полу. В качестве терапии 1-й линии для лечения острой РТПХ используют препараты глюкокортикостероидов в дозах 1–2 мг/кг/сут. В случае если на протяжении 3–5

и з

онными аллоантигенами, отсутствующими в донорском трансплантате. Таким образом, хозяин выступает в качестве чужеродного материала для трансплантата и способен стимулировать экспрессию его антигенов; 3) хозяин не способен к формированию эффективной иммунологической реакции против трансплантата (отторжение), по крайней мере, на протяжении времени, достаточного для проявления иммунологической активности трансплантата. Фенотип Т-лимфоцитов печени существенно отличается от периферических Т-лимфоцитов: соотношение CD4/CD8=1:3,5 (в отличие от 2:1 в периферической крови), очень высок процент содержания CD3-лимфоцитов, экспрессирующих γ, δ-рецепторы и NK-клеточные маркеры (до 54% в отличие от 6% в периферической крови). В дополнение к зрелым Т-лимфоцитам донорская печень может содержать стволовые клетки и обладать потенциалом гематопоэза. Донорский гематопоэз после ОТП описан в литературе [10]. В большинстве случаев донорские Т-лимфоциты уничтожаются тимусом реципиента. Низкая частота РТПХ после ОТП может быть объяснена тем, что γ, δ-лимфоциты продуцируют в основном Th2цитокины, которые подавляют Th1-ответ (основной при развитии острой РТПХ) и тем самым ингибируют развитие РТПХ. Наиболее значимыми факторами риска развития РТПХ при ОТП считаются HLA-совместимость и возраст реципиента. При высокой совместимости донора и реципиента по системе HLA риск возникновения РТПХ высокий, вероятно, вследствие того, что донорские лимфоциты печени не разрушаются в организме реципиента, не подвергаются NK-опосредованному лизису, размножаются и индуцируют РТПХ. Особенно высок риск развития РТПХ при осуществлении трансплантации печени от родителей – родительские клетки активируются аллоантигенами реципиента и вызывают аллоиммунный ответ. Чем старше возраст реципиента, тем выше риск возникновения РТПХ. Иммунная система с возрастом ослабевает, это нарушает способность реципиента контролировать экспансию аллореактивных Т-лимфоцитов донора. Также повышается колонизация ЖКТ бактериями и вирусами, что приводит к появлению перекрестных реакций с тканями реципиента, активации лимфоцитов донора и большему повреждению тканей. Иммунокомпрометированное состояние реципиента также является высоким фактором риска развития РТПХ. Интересно, что у пациентов с криптогенным циррозом печени частота развития РТПХ значительно выше, чем у больных, которым печень пересажена в связи с известными причинами [5]. В представленном нами случае иммунная защита реципиента была значительно ослаблена проведением длительных курсов иммуносупрессивной терапии «аутоиммунного гепатита». Наличие множественной сочетанной патологии позволяет предположить комплексный характер нарушений в организме пациентки, в том

1’ 1 0

С л у ч а й

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я дней улучшения не наблюдается, доза преднизолона увеличивается до 5 мг/кг/сут. Существует мнение, что для благоприятного исхода РТПХ после ОТП целесообразно раннее назначение высоких доз кортикостероидов [4, 5]. В качестве 2-й линии терапии используют препараты флюдарабина, моноклональные антитела (к рецептору интерлейкина-2 – даклизумаб, базиликсимаб, фактору некроза опухоли-α – этанерцепт, инфликсимаб, ОКТ-3, LFA-1mAB), микофенолата мофетил, сиролимус, экстракорпоральный фотоферез, мезенхимальные стволовые клетки [11, 12]. Развитие хронической РТПХ также является одним из главных осложнений ТГСК и поражает от 25 до 50% выживших пациентов, смертность при этом осложнении составляет от 20 до 40%, при трансплантации солидного органа данное осложнение носит казуистический характер. Под хронической РТПХ понимается любое проявление РТПХ, возникающее после 100-го (по другим данным – после 60-го) дня после осуществления ТГСК и требующее проведения системной иммуносупрессии. Некоторые исследователи расценивают хроническую РТПХ как позднюю фазу острой, возникшую в результате распознавания минорных антигенов, другие считают ее преимущественно аутоиммунным процессом. Имеются сообщения о развитии атрофии тимуса, утраты эпителием тимуса секреторной функции при хронической РТПХ. Снижение функции тимуса с возрастом или его повреждение могут способствовать возникновению аутореактивности. Риск развития хронической РТПХ увеличивается с возрастом пациента и после перенесенной острой РТПХ. Очевидна схожесть клинических проявлений хронической РТПХ и аутоиммунных заболеваний. Проявления хронической РТПХ могут имитировать прогрессирующий системный склероз, системную красную волчанку, плоский лишай, синдром Шегрена, эозинофильный фасциит, ревматоидный артрит и первичный билиарный цирроз. Отличительным признаком является редкое вовлечение в процесс пищевода и почек, столь характерное для множества аутоиммунных заболеваний. При хронической РТПХ описаны 2 варианта поражения кожи: поражение, напоминающее красный плоский лишай, и склеродермия. В первом случае повреждения могут быть плоскими или выступающими, варьируют от полигональных папул до более типичных высыпаний. В последующем наблюдается развитие пойкилодермы. Генерализованная склеродерма может привести к формированию контрактур суставов и ограничению движений. Скорость развития поражений кожи различна. У одних пациентов достаточно быстро, возможно, после инсоляции, развиваются эритема, гиперкератоз и десквамация. Эритема может возникнуть на щеках и напоминать красную волчанку, но вскоре распространяется на открытые участки тела. У других больных начало носит постепенный характер – с участками гиперпигментации, сетевидным рисунком, перифолликулярными папулами

1’ 1 0

и чешуйчатыми бляшками. Нередко развивается алопеция и происходит потеря ногтевых пластинок. В установлении диагноза важную роль играет выполнение биопсии кожи. Требуется проведение дифференциального диагноза с врожденным дискератозом, особенно у пациентов с апластической анемией. При хронической РТПХ могут наблюдаться признаки «сухого» синдрома: фотофобия, жжение, ощущение раздражения и боли в глазах. Функция слезных желез оценивается с помощью теста Ширмера или флюоресцентной биомикроскопии роговицы. Кератопатия может варьировать от минимальных изменений до массивных эрозий. Состояние конъюнктивы необходимо проверять даже в отсутствие клинических симптомов и своевременно начинать заместительную терапию искусственной слезой. Сухость в полости рта, чувствительность к приему кислой или острой пищи, нарастающие болевые ощущения, возникающие спустя 100 дней после осуществления трансплантации, могут свидетельствовать о развитии хронической РТПХ. Клиническим проявлением хронической РТПХ является также обструктивное поражение легких, резистентное к терапии бронходилататорами. Гистологически выявляются характерные изменения в виде облитерирующего бронхиолита. Вовлечение кишечника нехарактерно для хронической РТПХ. Дисфагия, боль, постепенная потеря веса – симптомы хронической РТПХ с поражением пищевода. С помощью манометрических исследований устанавливают наличие сниженного кислотного клиренса, аномалий моторики – от отсутствия перистальтики до высокоамплитудных сокращений. Радиологические данные включают образование дополнительной ткани, наличие кольцевидных сужений и перекрывающих стриктур в среднем и верхнем отделах пищевода. Распространенными причинами возникновения неврологических нарушений при хронической РТПХ чаще являются метаболические и инфекционные факторы, хотя встречаются и описания церебрального поражения. Клинико-патологическая классификация хронической РТПХ

66

Хроническая РТПХ

Характеристика

Ограниченная

Ограниченное поражение кожи и/или дисфункция печени вследствие развития хронической РТПХ

Экстенсивная

Генерализованное или ограниченное поражение кожи и/или дисфункция печени вследствие развития хронической РТПХ в сочетании: с хроническим агрессивным гепатитом, мостовидными некрозами или циррозом, выявленными при гистологическом исследовании печени; вовлечением глаз (по тесту Ширмера <5 мм влаги); поражением мелких слюнных желез или слизистой полости рта, подтвержденными данными лабильной биопсии; поражением любого другого органа-мишени

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Taylor A.T., Gibbs P., Bradley J.A. Acute graft versus host disease following liver transplantation: the enemy within. Am J Transpl 2004;4:466–74.

2. Burdick J.F., Vogelsang G.B., Smith W.J. et al.

Severe graft-versus-host disease in liver-transplant recipient. N Engl J Med 1988;318:689–91.

3. Perri R., Assi M., Talwalkar J. et al. Graft versus host disease after liver transplantation: a new approach is needed. Liver Transpl 2007;13:1092–9.

4. Taylor A.L., Gibbs P., Key T. et al. Monitoring systemic donor lymphocyte macrochimerism to aid the differential diagnosis of Graft versus host disease following liver transplantation.

Transplantation 2004;77:441–6.

5. Smith D.M., Agura E., Netto G. et al. Liver transplant-associated graft-versus-host disease.

Transplantation 2003;75:118–26.

6. Au W.Y., Lo C.M., Hawkins B.R. et al. Evan’s syndrome complicating chronic graft versus host disease after cadaveric liver transplantation.

Transplantation 2001;72:527–8.

7. Nemoto T., Kubota K., Kita J. et al. Unusual onset of chronic graft-versus-host disease after adult living-related liver transplantation from a homozygous donor. Transplantation 2003;75:733–6.

8. Whitington P.F., Alonso E.M., Piper J.B. et al. Complete lymphoid chimerism and chronic graft-versus-host disease in an infant recipient of a hepatic allograft from a HLAhomozygous parental living donor. Transplantation 1996;62:1516–9.

9. Apperley J., Gluckman E., Grawohl A. Blood and Marrow Transplantation, European School of Haematology, EBMT, 1998.

10. Collins R.H., Anastasi J., Tertappen L.W. et al. Brief-report: donor-derived long-term multilineage hematopoiesis in a liver transplant recipient. N Engl J Med 1993;328:762–5.

11. Peters C., Minkov M., Gadner H. et al.

Statement of current majority practices in graff-vwrsus-host disease prophylaxis and

67

treatment in children. Bone marrow transplant 2000;26:405–11.

12. Massenkeil G., Rackwitz S., Genvresse I. et al. Basiliximab is well torerated and effective in the treatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation. Bone marrow transplant 2002;30:899–903.

13. Lee S.J., Vogelsang G., Gilman A. et al. A survey of diagnosis, vanagement, and grading of chronic GVHD. Biol Blood and Marrow Transplant 2002;8:32–9.

14. Saroglia E.M., Lanino E., Manfredini L. et al.

Mycophenolate mofetil (MMF) as therapy for refractory chronic GVHD (cGVHD) in cildren recciving bone marrow transplantation. Bone marrow transplant 2000;25:1067–71.

п р а к т и к и

чен от применения микофенолата мофетила в сочетании с циклоспорином и/или стероидами [14]. При неэффективности такого лечения применяют терапию ПУВА (на кожу) – псорален и ультрафиолетовое облучение, экстракорпоральную иммунофототерапию. Важным аспектом лечения пациентов с хронической РТПХ является адекватное проведение антибактериальной профилактики и сопроводительной терапии. Заключение Описанный случай раскрывает одну из интереснейших проблем развития иммунных осложнений после ОТП, подчеркивает возможность возникновения атипичных и поздних проявлений РТПХ, а также представляет модель эффективного лечения данного осложнения.

и з

Данные биопсии нервных волокон и ответ на иммуносупрессивную терапию позволяют предположить, что мишенью при хронической РТПХ служит периферическая нервная система. Среди пациентов с хронической РТПХ описано развитие миастении gravis и полимиозита. В таблице представлена клинико-патологическая классификация хронической РТПХ. У пациентов с ограниченной формой заболевания, включающей поражение кожи или печени, прогноз течения РТПХ более благоприятный, чем у больных с экстенсивной формой и мультиорганным поражением. Для лечения ограниченной формы РТПХ в большинстве центров применяют циклоспорин или преднизолон. В случае развития экстенсивной РТПХ используют оба препарата [13]. Положительный эффект полу-

1’ 1 0

С л у ч а й

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

м е д и ц и н е

Организация службы трансплантации печени в Республике Беларусь

в

1’ 1 0

УЗ 9-я городская клиническая больница, Минск, Республика Беларусь

И н т е р е с н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Контакты: Олег Олегович Руммо olegrumm@tut.by

О.О. Руммо, А.М. Дзядзько, А.М. Федорук, А.Е. Щерба, А.Ф. Минов

В статье отражены основные этапы внедрения и организации трансплантации печени в Республике Беларусь, порядок обследования больных, находящихся в «листе ожидания» трансплантации печени, опыт первых 37 ортотопических трансплантаций печени, проведенных в Республике Беларусь в период с 03.04.2008 г. по 01.02.2010 г. Ключевые слова: организация медицинской помощи, ортотопическая трансплантация печени

Organization of liver transplantation service in the Republic of Belarus O.O. Rummo, A.M. Dzyadzko, A.M. Fedoruk, A.E. Shcherba, A.F. Minov City Clinical Hospital Nine, Minsk, Republic of Belarus The paper shows the main stages of introduction and organization of liver transplantation in the Republic of Belarus, the procedure of examination of patients on the waiting list for liver transplantation, and the experience of the first 37 orthotopic liver transplantations made in the Republic of Belarus in April 3, 2008, to February 1, 2010.

Key words: organization of medical care, orthotopic liver transplantation

Проблема лечения пациентов с терминальными стадиями хронических диффузных и врожденных метаболических заболеваний печени, врожденной атрезией желчных протоков и в ряде случаев – с первичным и вторичным опухолевым поражением печени была и остается одной из самых актуальных в современной медицине. Ежегодно в мире от этих заболеваний умирают несколько миллионов человек. В Республике Беларусь (РБ) по данным Министерства здравоохранения и регистра «Злокачественные новообразования в РБ 1999–2008» этой патологией страдают более 20 000 человек, из которых ежегодно умирают более 3000 [1]. Остальные до недавнего времени вынуждены были ждать своей печальной участи, находясь на группе инвалидности. При этом основная масса пациентов – люди трудоспособного возраста. Естественно, что попытки помочь этим обреченным больным предпринимались достаточно давно, однако ни один из предложенных консервативных методов лечения не позволял существенно продлить им жизнь. Единственным радикальным методом лечения, способным помочь этим безнадежно больным пациентам была и остается трансплантация печени [2]. Первая трансплантация печени у человека была осуществлена в 1963 г. T.E. Starzl в Денвере (штат Колорадо, США). Первые 7 трансплантаций печени, выполненные в Денвере и Бостоне (США), закончились смертью реципиентов уже в раннем послеоперационном периоде. Это послужило поводом к объявлению 4-летнего моратория на эту операцию. Спустя

4 года в 1967 г. T.E. Starzl выполнил первую успешную трансплантацию печени, после которой реципиент прожил 11 мес [3]. В настоящее время в мире проводится около 21 тыс. трансплантаций в год. Несмотря на такое большое количество операций, число больных в «листе ожидания» (ЛО) трансплантации печени неуклонно растет. Так, по данным World Transplant Registry (Мировая база данных по трансплантации), на январь 2007 г. эту операцию в США ожидали более 17 000 человек, в Германии – более 1800, во Франции – более 1300. При этом только в США, не дождавшись трансплантации печени, в течение 2006 г. умерли более 1500 человек из ЛО [4]. Выполнение трансплантации печени позволяет не только продлить жизнь больным (так, актуальная 20-летняя выживаемость после трансплантации печени по опыту Высшей медицинской школы Ганновера, Германия, составила 29,8% [5]), но и существенно улучшить ее качество. Несмотря на то, что в виде эксперимента трансплантация печени впервые была выполнена в Советском Союзе, в клиническую практику эта операция была внедрена лишь в 1990 г. во Всесоюзном научном центре хирургии (Москва). До недавнего времени эта операция в постсоветском пространстве выполнялась лишь в 3 странах – Российской Федерации, Украине и Литве. Попытки внедрить данную операцию в Беларуси предпринимались в середине 70-х годов XX в. проф. Л.В. Авдеем, создавшим Республиканский центр хирургической гепатологии, порталь-

68

69

м е д и ц и н е

дан научно-практический отдел гепатологии и малоиназивной хирургии. В состав отдела вошли отделение портальной гипертензии, кабинет экспертной УЗИ-диагностики и амбулаторный кабинет гепатолога. Позднее (через 6 мес после проведения первой трансплантации печени) на базе клиники была основана бригада мультиорганного забора, которая осуществляет забор донорских органов в различных регионах РБ. Для обеспечения преемственности в оказании анестезиолого-реанимационной помощи и проведении интенсивной терапии периоперационного периода больших абдоминальных хирургических вмешательств и трансплантаций было создано анестезиолого-реанимационное отделение для хирургических больных. С целью освоения методик проведения трансплантации печени и основ интра- и послеоперационного лечения пациентов были организованы длительные стажировки врачей хирургов и анестезиологов-реаниматологов в ведущих трансплантационных центрах Российской Федерации и Федеративной Республики Германии (РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Charite Virchow Klinikum, Medizinische Hochschule Hannover), проведены 44 экспериментальные операции ортотопической трансплантации печени. Вопросы мультиорганного забора отработаны совместно с коллегами из отделения трансплантации почки во время забора почечных трансплантатов. Освоенные во время зарубежных стажировок методики ортотопической трансплантации печени были творчески переработаны. Разработана и адаптирована для клинического применения методика ортотопической трансплантации печени с окклюзией нижней полой вены без применения методики обходного вено-венозного шунтирования. Параллельно с экспериментальной и организационной работой, проводилось обследование пациентов для постановки в ЛО трансплантации печени. Обследование больных выполняли с учетом всех возможных факторов, способных оказать влияние как на течение самой операции, так и на ранний послеоперационный период. В результате проведенного обследования в ЛО на начальном этапе были внесены 36 пациентов с терминальной стадией билиарного, вирусного, токсико-аллергического циррозов печени, первичным склерозирующим холангитом, болезнью Вильсона – Коновалова, болезнью Кароли и синдромом Киари. В настоящий момент в ЛО находятся 68 пациентов с терминальными стадиями диффузных и врожденных метаболических заболеваний печени, гепатоцеллюлярной карциномой, раком внепеченочных желчных протоков, паразитарным альвеококковым поражением печени и аутоиммунными заболеваниями. Помимо рутинных лабораторных тестов, всем пациентам ЛО проводили детальное вирусологиче-

в

ной гипертензии и экстракорпоральных методов детоксикации на базе УЗ 9-я городская клиническая больница – ГКБ (Минск). Целью основания центра было внедрение в клиническую практику современных методов лечения заболеваний печени и панкреатобиллиарной зоны. Однако ввиду кончины Л.В. Авдея этим мечтам не суждено было сбыться. Коллективом УЗ 9-я ГКБ в середине 90-х годов XX в. была предпринята вторая попытка по внедрению в клиническую практику трансплантации печени, но из-за возникших финансовых и организационных трудностей она, так же как и предыдущая, закончилась неудачно. Тем не менее проблема оказания квалифицированной специализированной медицинской помощи больным с различными заболеваниями печени из года в год становилась все более актуальной. Так, в РБ только в 2007 г. от цирроза печени умерли более 2500 больных. Если к этому списку добавить пациентов, умирающих от врожденных заболеваний печени, гепатоцеллюлярной карциномы, острой печеночной недостаточности и еще примерно от 50 заболеваний, ассоциированных со стойким угнетением функции печени, то этот показатель существенно возрастет. С учетом того что единственной возможностью спасти жизнь этим пациентам является трансплантация печени, в 2007 г. перед здравоохранением РБ была вновь поставлена задача по разработке и внедрению в клиническую практику данной операции. Трансплантацию печени решено было осуществить на базе отделения портальной гипертензии УЗ 9-я ГКБ, где был накоплен более чем 30-летний опыт лечения больных с хроническими и острыми заболеваниями печени в терминальной стадии. Внедрение трансплантации печени потребовало многосторонней организационной, теоретической и практической подготовки, координации деятельности отделения со смежными службами, различными подразделениями УЗ 9-я ГКБ, а также с городским отделением по координации органного донорства, созданным на основании приказа Комитета по здравоохранению Мингорисполкома от 01.04.2008 г. Был обобщен опыт работы отечественных и зарубежных центров трансплантации органов. На базе клиники организована бригада врачей, состоящая из 8 хирургов, 6 анестезиологовреаниматологов, 2 специалистов по ультразвуковой (УЗИ) диагностике, врача-гастроэнтеролога и специалистов лабораторной диагностики. В качестве базового хирургического отделения выбрано отделение портальной гипертензии. В связи с тем что отделение портальной гипертензии рассчитано на 40 коек и, согласно штатному расписанию городской клинической больницы, имеет 2,5 врачебных ставки (0,5 из которых приходится на должность заведующего отделением), 15.01.2008 г. впервые в РБ в городском учреждении здравоохранения был соз-

1’ 1 0

И н т е р е с н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я ское и бактериологическое исследование, радиоизотопное исследование печени и почек, комплексное УЗИ, компьютерно-томографическую ангиографию, HLA-типирование. Показания к трансплантации печени возникают при неблагоприятном прогнозе для жизни, а также при связанном с печеночной дисфункцией значительном снижении качества жизни и потере трудоспособности. Все пациенты, внесенные в ЛО, были подробно информированы об особенностях операции трансплантации печени, ее риске, состоянии данной проблемы в мире и РБ. После этого они давали письменное согласие на выполнение анестезии, оперативного вмешательства и необходимых инвазивных процедур. После проведения подготовительных организационных мероприятий и закупки необходимого оборудования 3 апреля 2008 г. была осуществлена первая в РБ трансплантация печени. Донором печени стал 47-летний пациент с установленной смертью мозга, возникшей вследствие внутричерепного кровоизлияния. Реципиент – 31-летний больной циррозом печени (12 баллов по шкале Сhild и 24 – по MELD). С учетом чрезвычайной важности проведенного оперативного вмешательства для РБ коллектив сотрудников 9-й ГКБ, принимавших участие в осуществлении первой трансплантации печени, был приглашен на встречу с Президентом РБ А.Г. Лукашенко. Поддержка, оказанная главой государства трансплантологам, сыграла важнейшую роль в развитии трансплантационных технологий в стране. Руководством Министерства здравоохранения совместно с Генеральной прокуратурой была проведена работа, направленная на неукоснительное выполнение Закона «О трансплантации органов и тканей человека» и Инструкции «О порядке констатации смерти» в лечебных учреждениях. При помощи средств массовой информации стало формироваться позитивное мнение о трансплантации органов и тканей. Эти обстоятельства привели к существенному увеличению эффективных органных доноров из числа пациентов с установленной смертью мозга (до 52 в 2009 г.). К 1 февраля 2010 г., т.е. через 22 мес после проведения первой трансплантации печени, мы располагаем опытом выполнения 37 ортотопических трансплантаций печени 35 реципиентам. Срок ожидания оперативного вмешательства составил от 1 дня до 13 мес. Донорами печени явились пациенты с установленной смертью мозга в возрасте от 19 до 57 лет. Причинами смерти мозга были внутричерепное кровоизлияние (n=24), тяжелая черепномозговая травма (n=9), менингиома (n=1), окклюзия вентрикуло-перитонеального шунта (n=1), асфиксия (n=1), отравление лекарственными препаратами (n=1). Качество донорской печени, оцененное по общепринятым критериям, было в 30 (81%) случаях удовлетворительным и в 7 (19%) – марги-

1’ 1 0

нальным. Средний возраст реципиентов составил 42,3±1,56 года (от 16 до 68 лет), среди них были 21 женщина и 14 мужчин. Средний балл по шкале MELD равнялся 19,18±4,7 (от 6 до 46). Средний срок госпитализации 30±3,3(1–105) дня. Распределение пациентов по этиологии терминальной печеночной недостаточности представлено в таблице. Распределение пациентов по этиологии терминальной печеночной недостаточности Этиология

Число больных

Первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, синдром «перехлеста»

16

Алкогольный ЦП

1

Болезнь Вильсона

4

Сочетание криптогеннного ЦП и гепатоцеллюлярного рака

2

Криптогенный ЦП

2

Холангиоцеллюлярная карцинома

2

ЦП вирусной B-этиологии

2

Сочетание ЦП вирусной C-этиологии и гепатоцеллюлярного рака

1

ЦП вирусной C-этиологии

1

Синдром Киари

1

Хроническое отторжение (ре-ТП)

1

Первичное нефункционирование трансплантата (ре-ТП)

1

Фульминантная печеночная недостаточность

1

Примечание. ЦП – цирроз печени; ТП – трансплантация печени.

В 32 случаях трансплантацию печени осуществляли по классической методике, в 5 – применяли кавакавапластику. Билиарная реконструкция выполнена в 30 случаях в виде холедохо-холедохоанастомоза без дренажа и в 7 – холедохо-еюноанастомоза. Одно-, трехмесячная и однолетняя выживаемость составили 91,4, 88,5 и 85,7% соответственно. Предварительные расчеты стоимости ортотопической трансплантации печени говорят о том, что ее использование в лечении пациентов с тяжелыми диффузными поражениями печени не только позволяет спасти жизнь и вернуть людей к их нормальной жизни и труду, но и экономически выгодно для страны. Стоимость терапевтического лечения пациента с циррозом печени в течение года в лечебнопрофилактических учреждениях страны составляет

70

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Статистические данные Министерства здравоохранения Республики Беларусь. http:// minzdrav.by/med/article/statsod.php?prg=13 2. Busuttil R., Klintmalm G. Transplantation of the liver. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005.

3. Starzl T.E., Groth C.G., Brettschneider L. et al. Extended survival in 3 cases of orthotopic homotransplantation of the human liver. Surgery 1968;63(4):549–63.

4. OPTN/SRTR annual report. http://optn. transplant.hrsa.gov/ar2008/waitlist_outcomes.htm

71

5. Schrem H., Till N., Becker T. et al. Longterm results after liver transplantation. Chirurg 2008;79(2):121–9.

и з

3. Внедрение в клиническую практику ортотопической трансплантации печени невозможно без наличия мультидисциплинарной команды специалистов, состоящей из хирургов-гепатологов, анестезиологовреаниматологов, гастроэнтерологов, эндоскопистов, морфологов и врачей лабораторной диагностики, владеющих трансплантационными технологиями и объединенных в одно структурное подразделение.

4. Использование трансплантационных технологий в комплексном лечении пациентов с терминальными стадиями хронических диффузных заболеваний печени существенно повышает уровень оказания специализированной медицинской помощи в области хирургической гепатологии, экономит бюджетные средства за счет возвращения этих больных к социально активной жизни и труду, формирует в обществе позитивный имидж службы трансплантации органов и тканей и позволяет избежать направления больных на дорогостоящее лечение за границу.

от 10 до 25 тыс. долларов США. Лечение такого пациента за рубежом обошлось бы государству в 2–3 млн долларов. Стоимость же одной ортотопической трансплантации печени и годичной иммуносупрессивной терапии в РБ не превышает 30 тыс. долларов США. Таким образом, на основании опыта, накопленного в РБ на этапе организации службы трансплантации печени, можно сделать следующие выводы.

1. Создание эффективно функционирующей службы трансплантации печени в постсоветском пространстве неосуществимо без государственной поддержки и строгого исполнения Закона «О трансплантации органов и тканей человека». Основополагающим принципом данного закона должна являться «презумпция согласия».

2. Организация центров по трансплантации печени должна проводиться на базе клиник, обладающих опытом выполнения оперативных вмешательств на гепатобилиопанкреатической зоне.

п р а к т и к и

1’ 1 0

С л у ч а й

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0 Приложение

МАТЕРИАЛЫ

II Конференции Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» (тезисы докладов)

Альбуминовый диализ дисфункции печеночного трансплантата М.Ш. Хубутия, И.В. Александрова, Э.И. Первакова, В.В. Артамонов, Е.Б. Рябов НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Развитие дисфункции печеночного трансплантата является тяжелым и угрожающим жизни пациентов осложнением, возникающим при выполнении трансплантации печени. Единственным методом его лечения долгое время считалась ретрансплантация печени (РТП). Цель исследования – оценка эффективности применения альбуминового диализа (АлД) с использованием молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы (МАРС) в комплексном лечении дисфункции печеночного трансплантата. АлД применялся с целью увеличения времени выживаемости в период восстановления адекватной функции печеночного трансплантата или в качестве поддерживающей терапии на время поиска донорского органа для проведения РТП. Материалы и методы. В исследование включены 18 пациентов с дисфункцией печеночного трансплантата. Первичная дисфункция в раннем послеоперационном периоде имела место у 10 больных (4 мужчины и 6 женщин), средний возраст которых составил 41,6±14,5 года. Степень органной дисфункции соответствовала 16,3±0,58 балла по шкале SOFA, индекс MELD – 23,3±0,3. РТП выполнена 1 пациенту, выписаны из стационара – 4. Летальность составила 60%. Хроническая дисфункция развилась у 8 больных: 6 мужчин и 2 женщин среднего возраста (44,4±14,3 года). Степень тяжести по шкале SOFA составляла 4,7±1,1 балла, индекс MELD – 18,8±3,5. Причины развития хронической дисфункции: стриктуры гепатикохоледоха, холестаз, холангиогепатит (n=4), реинфицирование вирусом гепатита С (n=3), стеноз печеночной артерии, ишемические некрозы печени, сепсис (n=1). РТП выполнена 4 пациентам. Летальность в группе составила 37,5%. Сессии АлД проводили с использованием аппарата МАРС в комбинации с гемопроцессором Prisma

(«Gambro»). Выполнено 40 (от 1 до 5) сессий, в среднем –2,2. Продолжительность каждой процедуры составляла 6 ч. В случаях осуществления более1 диализа средний перерыв между сессиями был от 24 до 120 ч, частота проведения определялась клиническим статусом, метаболическим ответом на процедуры и темпом прироста уровня билирубина. Оценка клинических и лабораторных показателей выполнялась до, после и через 24 и 48 ч после окончания сессии. Результаты. На момент принятия решения о включении в комплексную терапию АлД уровень общего билирубина составлял в среднем 761,6±213,6 мкмоль/л, активность трансаминаз превышала нормальные значения в 6–8, а уровень ферментов холестаза – в 20 раз. У всех пациентов отмечалась энцефалопатия со средним значением 2,25±0,4 балла по шкале West Haven Criteria, к началу проведения АлД 5 больных находились в коме (4 балла). Средний уровень мочевины был равен 12,36±9,2 ммоль/л при содержании сывороточного креатинина 96,96±13,67 мкмоль/л. Применение АлД приводило к достоверному снижению уровня общего билирубина на 24,7±15,2% (от 7 до 47% за сессию), неконъюгированной фракции – на 13,6±10,5, конъюгированной – на 26,8±17,3. Уровень сывороточных трансаминаз имел стабильную тенденцию к снижению в среднем на 28% от сессии к сессии. У пациентов с хронической дисфункцией при посттрансплантационном холангиогепатите содержание щелочной фосфатазы до процедуры составляло в среднем 4150±2155 ЕД/л, после ее выполнения – 3003±1694 (р=0,02); уровень гамма-гутамилтранспептидазы – 793,2±396 и 592,9±313 ЕД/л соответственно (р=0,02). Наблюдалась тенденция к стабилизации показателей в течение 5–7 сут с последующим умеренным их ростом. Отмечено достоверное уменьшение содержания С-реактивного белка с 71,62±26,2 до 61,5±27,6 мг/л

72

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я (p=0,01). Концентрации калия, натрия и сывороточного бикарбоната оставались в пределах нормы. Уровни общего белка и сывороточного альбумина на протяжении выполнения процедуры были стабильными. АлД не оказывал влияния на клеточный состав крови, содержание гемоглобина и показатели свертывающей системы. Улучшение неврологического статуса имело место уже во время первой сессии, уровень градации печеночной энцефалопатии снижался в среднем с 1,5±1,195 до 0,63±0,354 (p=0,001). У 4 пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом, находящихся в коме, улучшения уровня сознания не происходило.

1’ 1 0

РТП была выполнена 5 больным, выписаны из стационара с восстановленной функцией трансплантата – 6. Летальные исходы зафиксированы в 7 (38,9%) случаях. Заключение. Применение АлД у пациентов с дисфункцией печеночного трансплантата приводит к значительному клиническому улучшению, способствует регрессу печеночной энцефалопатии, уменьшает проявления цитолитического и холестатического синдромов, дает возможность поддерживать больного в критический период регенерации функции трансплантата или поиска донорского органа.

Трансплантация печени у детей С.В. Готье, А.А. Аммосов, О.М. Цирульникова, Я.Г. Мойсюк, В.Н. Попцов, Х.М. Хизроев, С.В. Арзуманов, Н.В. Гамгия, С.Г. Ухренков, В.В. Пчельников, Н.Ш. Муратова, В.А. Пец, М.Г. Минина*, И.В. Погребниченко, С.В. Фокин, Д.Г. Ахаладзе, Е.А. Солохина, Д.С. Мнацаканян, Т.А. Джанбеков ФГУ Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ; *Московский координационный центр органного донорства

Наличие детского контингента с необратимыми врожденными и приобретенными заболеваниями печени диктует необходимость развития в педиатрической практике трансплантации печени (ТП) как единственно возможного метода лечения данной категории больных. Первому ребенку, оперированному нами в 1997 г., в настоящее время исполнилось 16 лет. Необходимость и целесообразность выполнения ТП маленькому пациенту, независимо от возраста, обусловлена полной социальной реабилитацией ребенка и последующим нормальным развитием полноценного члена общества. Материалы и методы. К настоящему моменту проведено 243 ТП у 235 детей. В связи с отсутствием в отечественной практике документов, регламентирующих детское посмертное органное донорство, рассчитывать на ТП от трупного донора могут только взрослые и дети старшей возрастной группы, приближающиеся к ним по антропометрическим параметрам. Следовательно, реальную помощь нуждающимся детям можно оказать только путем развития программы осуществления родственной ТП. Выполнение ТП детям от родственных доноров стало возможным благодаря предварительной исследовательской работе и значительному практическому опыту, накопленному в хирургической гепатологии. Применение оригинальной методики резекции печени способствовало отсутствию у доноров осложнений и возвращению их к обычному образу жизни и труду в короткие сроки, не превышающие таковые для общехирургических операций на органах брюшной полости.

При выборе части печени, необходимой для проведения трансплантации, исходили из предполагаемой массы трансплантата и массы тела реципиента. У детей с малой массой тела (<15 кг) выбор трансплантата осуществлялся в пользу левого латерального сектора, что наблюдалось в 125 случаях. Особенностью реципиентов раннего возраста является тяжесть общего состояния, имеющаяся на фоне задержки развития, исходной гипотрофии, печеночной недостаточности, частых кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Кроме того, сопутствующие пороки развития и предшествующие операции в анамнезе значительно осложняют подготовку к ТП и само оперативное лечение. С 2008 г. наши возможности по ведению маленьких пациентов с выраженными нарушениями метаболизма, развившимися на фоне прогрессирования основного заболевания, расширились благодаря использованию экстракорпоральных методов лечения (альбуминовый диализ, гемодиафильтрация) у детей с минимальной массой тела. Применение методов экстракорпоральной детоксикации позволило снизить летальность в период подготовки к операции с 10 до 2%. Пациентам более старшей возрастной группы с большой массой тела (> 15 кг) в 103 случаях выполнена трансплантация правой доли печени. Трансплантацию целой трупной печени от взрослого донора удалось провести 4 подросткам. При отсутствии потенциального родственного донора единственным шансом на спасение ребенка с массой тела <15 кг является пересадка левого латерального сектора разделенной для 2 реципиентов

73

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я трупной печени (сплит-ТП). Критерии отбора трупной печени, подходящей для выполнения трансплантации 2 реципиентам, более ограничены. В настоящее время в связи с постоянным нахождением в «листе ожидания» реципиентов ранней возрастной группы подавляющее большинство трансплантатов рассматривается с точки зрения потенциальной возможности осуществления сплит-ТП. Однако в большинстве случаев проведение такой операции не представляется возможным из-за несоответствия трупного донорского органа предъявляемым требованиям (неудовлетворительные гемодинамические показатели, значительная кардиотоническая поддержка, выраженные метаболические нарушения у донора в состоянии смерти мозга, жировая дистрофия предполагаемого трансплантата). Именно благодаря тщательной

1’ 1 0

и строгой регламентированности данной процедуры в 5 случаях удалось выполнить сплит-ТП детям с достижением положительного клинического эффекта. Заключение. Протокол иммуносупрессивной терапии базируется на сочетании ингибиторов кальциневрина со стероидами и/или микофеналатами в зависимости от идентичности по системе АВО и совместимости по системе HLA. Обеспечение всех необходимых условий проведения ТП детям позволяет в большинстве случаев получить предсказуемый положительный результат лечения. Выживание реципиентов после операции составляет 95,7, трансплантатов – 93,9%. Выживание реципиентов в течение года после выполнения им ТП составляет 92,9, трансплантатов – 91,7%.

Осложнения после ортотопической трансплантации печени М.Ш. Хубутия, О.И. Андрейцева, А.О. Чугунов, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Результаты. Послеоперационная летальность составила 15% (n=21), общая – 29,3%. После выполнения ОТП возник ряд осложнений.

1. Острое клеточное отторжение трансплантата развилось в 39 (26,7%) наблюдениях: у 31 пациента – в раннем, у 8 – в позднем (в течение >2 мес после выполнения ОТП) послеоперационном периоде. Ранее отторжение у всех больных возникло на фоне многокомпонентной иммуносупрессии, позднее – в результате монокомпонентной иммуносупрессии кальциневриновыми ингибиторами.

2. Хирургические осложнения отмечены у 48 (32,9%) пациентов, желудочно-кишечное кровотечение из острых язв желудка – у 4 (2,9%) – во всех случаях лечение было консервативным. Эвентрация имела место у 3 (2,2%) больных, внутрибрюшное кровотечение, потребовавшее выполнения повторной операции, – у 4 (2,9%). Пневмоторакс наблюдался в 1 (0,7%) случае и был разрешен дренированием плевральной полости. Перфорация острой язвы сигмовидной кишки, перитонит, сепсис, летальный исход – также зарегистрированы в 1 (0,7%) случае. Послеоперационный панкреонекроз развился у 1 (0,7%) пациентки, что вначале потребовало у нее дренирования жидкостного забрюшинного скопления, а в последующем – осуществления люмботомии и секвестрэктомии. Острая спаечная кишечная непроходимость, возникшая в разные сроки после проведения ОТП и потребовавшая оперативного лечения, имела место у 3 (2,1%) больных.

3. Сосудистые осложнения зафиксированы у 13 (8,9%) пациентов как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде. В части случаев развития

Программа трансплантации печени (ТП) была открыта в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в 2000 г. Начиная с этого момента и до 2006 г. ежегодное число выполненных оперативных вмешательств составляло от 4 до 6, впоследствии оно увеличилось: в 2006 г. – 14, 2007 г. – 29, 2008 г. – 28, 2009 г. – 39, а к апрелю 2010 г. было проведено уже 14 ортотопических ТП (ОТП). Цель исследования – оценка возникающих после осуществления ОТП осложнений и изучение их структуры. Материалы и методы. В период с сентября 2000 г. по февраль 2010 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского выполнено 146 ОТП (в том числе 6 ретрансплантаций, 3 комбинированные ТП и почки и 3 сплит-ТП) 140 пациентам. Показаниями к ОТП являлись: цирроз печени (ЦП) в исходе вирусного гепатита С – у 52 (37,1%) пациентов (из них в 21 – 15% – случае выявлен гепатоцеллюлярный рак – ГЦР), ЦП в исходе вирусного гепатита В /B+D – у 20 (14,3%) больных (из них у 3 – 2,1% – диагностирован ГЦР); ЦП в исходе вирусного гепатит В+С+D – у 2 (1,4%); первичный билиарный цирроз – у 17 (12,1%), первичный склерозирующий холангит – у 5 (3,6%); криптогенный ЦП – у 9 (6,4%); ЦП в исходе болезни Вильсона – у 7 (5%); алкогольный ЦП – у 5 (3,6%); ГЦР на фоне невирусного ЦП – у 6 (4,3%); аутоиммунный ЦП – у 9 (6,4%); синдром Бадда–Киари и гемангиоэндотелиома печени – по 1 (0,7%) наблюдению. В 6 (4,3%) случаях выполнена ре-ОТП. Использованы следующие варианты билиарной реконструкции: холедохо-еюноанастомоз – у 32 (21,9%), холедохохоледоханастомоз – у 114 (78,1%) пациентов.

74

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

потребовавшая проведения от 1 до 48 сеансов заместительной почечной терапии, диагностирована у 25 (18,4%) пациентов, острое нарушение мозгового кровообращения – у 4 (2,9%), острый канальцевый некроз, приведший к формированию хронической почечной недостаточности, – у 1 (0,7%), рецидив (генерализация) ГЦР – у 7 (23,3%). Только один из 7 больных с рецидивом/генерализацией ГЦР, возникшим перед выполнением ОТП, соответствовал Миланским критериям. Актуариальная выживаемость после ОТП составила: 1 год – 77,1, 3 года – 68,9, 5 лет – 57,8%. Заключение. Раннее острое отторжение трансплантированной печени отмечено в 23,6% случаев, позднее – в 7,1%. Хирургические осложнения развились у 32,9% пациентов, инфекционные – у 39, сосудистые – у 8,9. Билиарные осложнения имели место у 17 % реципиентов. В 2 наблюдениях методом лечения стала ре-ТП. Актуариальная выживаемость после ОТП составила: 1 год – 77,1, 3 года – 68,9, 5 лет – 57,8%.

раннего тромбоза воротной вены или печеночной артерии потребовалось осуществление повторного оперативного вмешательства. Билиарные осложнения в различные послеоперационные сроки развились у 25 (17%) больных. Тактика лечения в каждом случае зависела от характера осложнения и времени, прошедшего после ОТП. Двум больным, у которых развился вторичный билиарный цирроз печеночного трансплантата на фоне множественных неанастомотических билиарных стриктур, выполнена ре-ТП.

4. Инфекционные осложнения наблюдались у 57 (39%) пациентов. Нагноение раны имело место в 4 (2,9%), пневмония – в 13 (9,2%), грибковые осложнения (инвазивный кандидоз) – в 3 (2,2%), инфекция вирусами герпесной группы – в 37 (29,4 %) случаях, что потребовало проведения противовирусной терапии препаратами цимевен (внутривенно) или вальцит (перорально). Во всех случаях признаки герпетической инфекции были купированы.

5. Прочие осложнения зарегистрированы у 42 (28,8%) больных. Острая почечная недостаточность,

Сосудистые осложнения после трансплантации печени Т.М. Ашуба, Н.А. Коротеева, А.А. Котухов, Ю.Р. Камалов, А.Е. Рощина, В.Г. Голобородько, А.А. Богданов-Березовский, Д.С. Бурмистров, М.А. Абрамова, А.В. Семенков ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Материалы и методы. В период с 25.09.2008 г. по 30.03.2010 г. в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН были прооперированы 36 пациентов, которым выполнили 37 ортотопических трансплантаций печени (ОТП): 1 – ОТП от донора с зафиксированной смертью головного мозга, 35 – трансплантацию фрагментов печени от живых родственных доноров и 1 – ретрансплантацию левого латерального бисегмента печени (сплит-трансплантация). Структура 35 трансплантаций фрагментов печени от живых родственных доноров была следующей: левая доля печени – 1, левые латеральные бисегменты печени – 16, правая доля печени – 18. При анализе осложнений, развившихся у реципиентов после проведения им трансплантации фрагментов печени, выявлено следующее: тромбозы печеночной артерии трансплантата возникли в 2 случаях, ранний тромбоз воротной вены (ТВВ) – в 3, поздний – в 1, изменения допплеровских характеристик – в 11. Пациентам с артериальными тромбозами, обнаруженными при выполнении ультразвукового и компьютерно-томографического исследований, была выполнена экстренная операция, направленная на восстановление кровотока по печеночной артерии, – тромбэктомия с последующей реконструкцией

артериального кровотока. В обоих случаях в ранние сроки после операции получены удовлетворительные допплеровские характеристики кровотока по печеночной артерии с нормальной функцией трансплантата. В указанной серии наблюдений у 4 (11,1%) больных с синдромом Бадда – Киари имели место предшествующие изменения свертывающей системы крови в виде антифосфолипидного синдрома, что потребовало проведения специального курса лечения с применением методов гравитационной хирургии крови. Однако в послеоперационном периоде у 2 (50%) пациентов этой группы отмечено развитие раннего, а у 1 (25%) – позднего ТВВ. Ранний ТВВ без предшествующих изменений системы коагуляции имел место у 1 больного. В 1 случае раннего ТВВ удалось провести ретрансплантацию левого латерального сектора печени от донора с зафиксированной смертью головного мозга (сплит-трансплантация). В группе пациентов с различными изменениями допплеровских характеристик кровотока печеночного трансплантата потребовалось проведение дезагрегационной и антикоагулянтной медикаментозной терапии, имевшее положительный эффект.

75

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Заключение. С сентября 2008 г. в отделении пересадки печени РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН стартовала научно-практическая программа, направленная на изучение коагулогического звена гомеостаза у пациентов с диффузными терминальными поражениями печени, сопровождающимися тромбофильными состояниями. Анализ первых результатов показал исключительную важность осуществления

1’ 1 0

до- и периоперационной коррекции свертывающей системы крови у этой категории больных. При этом сформулирован соответствующий протокол посттрансплантационного ведения пациентов, направленного на профилактику, раннюю диагностику и лечение сосудистых осложнений.

Возможности развития трансплантации органов, тканей и клеток в России О.В. Галибин, Д.Н. Суслов ГОУ ВПО Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Создание в стране единой системы оказания высокотехнологичной медицинской помощи, определенное правительством как одна из основных задач развития здравоохранения, невозможно без широкого внедрения в клиническую практику трансплантации органов, тканей, клеток. При этом использование органов, тканей и их элементов часто не обеспечивается существующим законодательством. Органная трансплантация в России регламентируется действующим в настоящее время Законом «О трансплантации органов и (или) тканей человека» (№ 4180-1 в редакции от 29.11.2007 г.) и соответствующими подзаконными актами. На наш взгляд, закон учитывает интересы реципиентов, т.е. миллионов больных с терминальной стадией почечной, печеночной, сердечной, легочной недостаточности, спасти которых без пересадки донорских органов невозможно, и обеспечивает соблюдение гражданских прав живых и посмертных доноров, у которых производится изъятие органов для трансплантации, и их родственников. Все возникающие вокруг закона домыслы и спекуляции, многочисленные негативные публикации в средствах массовой информации вызваны недостаточной юридической и медицинской образованностью населения, отсутствием доверия к конкретным врачам и здравоохранению в целом, нарушениями закона со стороны тех, кто должен его неукоснительно соблюдать. В статье 9 четко определено: «Заключение о смерти дается на основе констатации необратимой гибели всего головного мозга (смерть мозга), установленной в соответствии с процедурой, утвержденной федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере здравоохранения и социального развития». Таким образом, изъятие органов для трансплантации возможно только после констатации смерти мозга. В настоящее время в России боль-

шинство изъятий органов производится только после констатации необратимой остановки кровообращения и наступления биологической смерти, что тормозит развитие трансплантологии. Диагноз смерти мозга рутинно, т.е. без отношения к донорству органов в России в настоящее время, не используется. Вероятно, когда процедура диагностики данного состояния станет привычной, негативное отношение к донорству, существующее в лечебных учреждениях и обществе, в значительной степени уменьшится. Вопросы тканевой и клеточной трансплантации в этом законе лишь декларируются. В стране накоплен большой опыт лечения ряда заболеваний посредством проведения клеточной ауто-, ксено- и аллотрансплантации. Результаты этой работы тщательно анализировались и были признаны эффективными в комплексном лечении эндокринопатий и других заболеваний. До сих пор на международных конференциях по данному вопросу ссылаются на советский опыт. В последнее время проводятся только доклинические исследования возможности использования стволовых мезенхимных клеток для коррекции ряда заболеваний, создания так называемого биологического моста, дающего пациенту возможность ожидания органной трансплантации. Опыт клинического применения трансплантации клеток ограничен лечением онкогематологических заболеваний и единичным использованием трансплантации клеток в кардиохирургии и неврологии. Для преодоления негативного отношения к трансплантации и ее дальнейшего развития нам представляется целесообразным следующее: строгое соблюдение Закона «О трансплантации органов (или) тканей человека» всеми лицами, участвующими в данном процессе; внедрение в клиническую практику без отношения к изъятию донорских органов диагностики смерти мозга человека; пропаганда необходимости трансплантации и, в первую очередь, органного донорства в средствах массовой информации, т.е. соци-

76

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я альная реклама; продолжение проведения в крупных медицинских центрах доклинических и клинических исследований, направленных на применение клеточных технологий в клинической практике; внесение в Закон «О трансплантации органов и (или) тканей

1’ 1 0

человека» дополнений, регламентирующих вопросы тканевой и клеточной алло- и ксенотрансплантации, или принятие подзаконных нормативных документов, регламентирующих вопросы тканевой и клеточной трансплантации.

Нестандартные варианты реваскуляризации при трансплантации печени Д.А. Гранов, Ф.К. Жеребцов, Д.Н. Майстренко, И.О. Руткин, В.В. Боровик, С.В. Шаповал, И.И. Тилеубергенов, А.С. Иванов ФГУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, Санкт-Петербург

По данным литературы, на сосудистом этапе выполнения трупной ортотопической трансплантации печени (ОТП) довольно часто (около 19% случаев) встречаются различные особенности. На их фоне нередко возникают фатальные осложнения. При анализе результатов проведения большого числа ОТП (>4000) различные коллективы авторов отмечали в 2,5–5% случаев возникновение артериальных, а в 1–2% – портальных тромбозов, потребовавших осуществления повторных реконструкций. Цель исследования – обобщение опыта нестандартных вариантов выполнения реваскуляризации при ОТП. Материалы и методы. Работа основана на опыте 75 ОТП, выполненных на базе ФГУ РНЦ РХТ в период с июня 1998 г. по март 2010 г. Нестандартных ситуаций с воротной веной на нашем опыте было 3 (4%): в 2 (2,7%) случаях наблюдали кавернозные трансформации, в связи с чем была выполнена эверзионная тромбэктомия с дальнейшим стандартным течением операции, в 1 (1,3%) – аневризма воротной вены, потребовавшая осуществления мобилизации аневризматического мешка до устья шейки аневризмы, резекции измененных тканей и формирования анастомоза по типу «конец в конец». Нестандартные артериальные реконструкции имели место у 13 (17,3%) пациентов. Транспозиция правой ветви печеночной артерии в собственную печеночную артерию донора с последующим формированием анастомоза по типу «конец в конец» с артерией реципиента отмечена в 5 (6,7%) случаях. Декомпрессия чревного ствола при его стенозе экстравазального генеза после завершения артериального анастомоза осуществлена у 2 (2,7%) больных. Реваскуляризация органа путем формирования анастомоза печеночной артерии с аортой выше поджелудочной железы по типу «конец в бок» с использованием графта выполнена в 2 (2,7%) случаях, протезирование графтом собственной печеночной артерии – в 1 (1,3%). Возникновение синдрома обкрадывания за счет селезеночной артерии зафиксировано у 5 (6,7%) пациен-

тов, в 2 (2,7%) случаях проведена эндоваскулярная эмболизация селезеночной артерии в ближайшем послеоперационном периоде, в 3 (4%) – выполнено интраоперационное лигирование ствола селезеночной артерии (осложнений не было). Контроль гемодинамической эффективности конструкций осуществлялся с помощью метода флоуметрии на интраоперационном и в раннем послеоперационном этапах. Эффективным считали приток крови по воротной вене >1 л/мин, по печеночной артерии – >130 мл/мин. Неадекватность кровотока вынуждала проводить коррекцию сосудистых конструкций. При подозрении на наличие тромбоза печеночных артерий или воротной вены в раннем послеоперационном периоде выполняли ангиографию. Результаты. Случаев развития артериальных тромбозов и стенозов артериальных конструкций в ходе нашей работы не зарегистрировано. Портальный тромбоз, возникший на фоне кавернозной трансформации воротной вены после неполноценной эверзионной тромбэктомии и при синдроме Бадда – Киари, имел место у 2 (2,7%) пациентов. В обоих случаях проведена повторная операция: тромбэктомия через ветвь верхнебрыжеечной вены петлей Вольмера. Развития повторного тромбоза не отмечено. Выводы 1. Возникновение нестандартных ситуаций при осуществлении реваскуляризации вовремя выполненной ОТП зарегистрировано нами в 16 (21,3%) случаях.

2. Проведение интраоперационной флоуметрии и послеоперационного мониторинга ультразвукового дуплексного сканирования внутриорганного кровообращения в трансплантате позволяет свести к минимуму развитие фатальных ангиохирургических осложнений при ОТП.

3. Среди нестандартных ситуаций отмечено присутствие таких редких сосудистых патологий, как экстравазальная компрессия чревного ствола (n=2; 2,7%) и синдром обкрадывания за счет возникновения избыточного кровотока по селезеночной артерии (n=5; 6,7%).

77

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Опыт использования доноров с расширенными критериями при трансплантации печени в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского М.Ш. Хубутия, В.А. Гуляев, В.А. Лобов, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Доля пациентов, нуждающихся в трансплантации печени (ТП), ежегодно возрастает. При этом число трупных донорских органов с оптимальными для трансплантации показателями остается примерно одинаковым, что создает дефицит таких органов. В связи со сложившейся ситуацией во многих трансплантационных центрах расширяется практика осуществления родственной ТП, однако для выполнения этого вмешательства требуется здоровый родственник реципиента, который согласен пожертвовать долей печени и должен перенести технически сложное оперативное вмешательство, сопровождающееся определенным риском развития послеоперационных осложнений. В связи с этим становится ясно, что только лишь родственное донорство не в состоянии разрешить проблему дефицита донорских органов. На сегодняшний день актуальной является стратегия использования трупных донорских органов от доноров с расширенными критериями. В предыдущие годы основными критериями, определяющими возможность изъятия трупной печени и выполнения ее трансплантации реципиенту, считались: • возраст донора <60 лет; • степень жировой дистрофии печени 50%; • использование низких доз вазопрессоров (допмин <14, добутамин <15 мкг/кг/мин), отсутствие комбинаций вазопрессоров (с мезатоном, норадреналином); • гемодинамическая стабильность (систолическое артериальное давление –АД 100 мм рт. ст.), отсутствие длительных (>60 мин) эпизодов гипотонии; • уровень натрия <155 ммоль/л; • нормальный уровень билирубина и содержание цитолитических ферментов, не превышающее 3–4 нормы; • время пребывания на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) < 5 сут. При регистрации превышения указанных пределов по 2–3 приведенным выше критериям донор считался маргинальным, а орган – непригодным для трансплантации, в результате чего доля случаев отказа от трансплантации трупной печени от донора с диагностированной смертью мозга достигала 80–85%, что непозволительно много в условиях сложившегося дефицита донорских органов. Трансплантаты, которые ранее считались маргинальными, начали использовать у пациентов с фуль-

минантной печеночной недостаточностью (время ожидания трупного органа которых ограничено несколькими днями), что не привело к заметному повышению послеоперационной летальности у реципиентов. Это повлекло за собой увеличение числа сторонников использования донорских органов от доноров с расширенными критериями в различных транплантационных центрах мира. Критерии, определяющие стандартные показатели, постоянно расширяются и варьируют в разных трансплантационных центрах мира. В связи с этим печень, которая 15 лет назад была бы названа субоптимальной или маргинальной, сегодня может быть классифицирована как стандартная. ТП от донора с расширенными критериями представляет значительный дополнительный ресурс получения трупных органов. Термин «донор с расширенными критериями» – это не только результат эволюционирования термина «маргинальный донор», но и следствие необходимости пересмотреть взгляды на некоторые показатели, которые ранее рассматривались как предвестники послеоперационной дисфункции трансплантата. В настоящее время расширенные критерии, определяющие возможность изъятия трупной печени и осуществления ее трансплантации, выглядят следующим образом: • доноры пожилого возраста (>60 лет); • макровезикулярный и микровезикулярный стеатоз; • гемодинамически нестабильные доноры с длительными эпизодами гипотонии (систолическое АД <60 мм рт. ст. в течение >60 мин); • индекс массы тела >27; • время пребывания на ИВЛ >5 сут; • HBcAb- и HCVAb-положительный статус и некоторые другие инфекции; • высокие дозы вазопрессоров (допмин >14, добутамин >15 мкг/кг/мин), сочетание 2 вазопрессоров для поддержания уровня АД; • содержание натрия >156 ммоль/л; • повышенные уровни билирубина и цитолитических ферментов (>4 норм); • доноры с небьющимся сердцем; • иногруппные донор и реципиент; • анамнестические данные о наличии у донора гипертонической болезни, сахарного диабета, а так-

78

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я же о перенесенных им ранее злокачественных новообразованиях; • продолжительность холодовой ишемии >12 ч; • разнополые пары донор – реципиент. В ряде трансплантологических центров мира уже сейчас использование печени от доноров с расширенными критериями составляет 50%. Достижения в области иммунологии, применение более совершенных консервирующих растворов и различные технические инновации, несомненно, вносят вклад в развитие этого направления. Материалы и методы. В период с 2000 по 2010 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского выполнено 150 ортотопических ТП (ОТП). Среди 150 доноров отмечено 53 (35,33%) женщины и 97 (64,66%) мужчин. В возрасте <45 лет (от 18 до 44) были 93 (62%) донора, 45–55 лет – 42 (28%) и >55 лет (от 56 до 70) – 15 (10%). Причиной смерти доноров в 60 (40%) случаях являлась черепно-мозговая травма, в 7 (4,66%) – опухоль мозга, в 3 (2%) – вторичное повреждение головного мозга, в 80 (53,33%) – субарахноидальные геморрагические кровоизлияния. Уровень натрия в плазме крови у 119 (79,33%) доноров составил >155 (156–190) и у 31 (20,66%) –  155 (132–155) ммоль/л. Превышение уровней аланини аспартат-аминотрансфераз >4 норм отмечено только у 34 (22,66%) доноров, повышенное (до 1,5 норм) содержание билирубина – у 10 (6,66%). Масса тела у 7 (4,66%) доноров превышала 100 кг, у 20 (13,33%) – составляла от 75 до 90, а у 123 (82%) – < 75 (42–74) кг. Нестабильная гемодинамика наблюдалась только у 34 (22,66%) доноров. Доза использованных симпатомиметических аминов в 39 (26%) случаях составила >14 мкг/кг/мин, в 45 (30%) – применяли комбинацию 2 вазопрессоров (допмин, мезатон). В остальных 105 (70%) наблюдениях использовался только допмин в дозировке 14 мкг/кг/мин. Следует отметить, что дозы применяемых симпатомиметических аминов в начале ведения донора (непосредственно после установки диагноза смерти мозга) значительно превышали допустимые, а после осуществления коррекции гиповолемии в большинстве случаев их удавалось снизить до рекомендуемых. В отделении интенсивной терапии в течение >5 (6–10) сут находился 21 (14%) донор, <5 сут – 129 (86%). При проведении ретроспективных гистологическх исследований биоптатов печени (полученных до консервации органов) в 53 (35,33%) наблюдениях выявлены признаки жирового гепатоза: в 22 (14,66%) случаях отмечен мелкокапельный, в 15 (10%) – крупнокапельный и в 16 (10,6%) – смешанный стеатоз. У 24 (16%) доноров обнаружены ишемические некрозы гепатоцитов, у 16 (10,66%) – фиброз печени разной степени выраженности.

1’ 1 0

В остальных 110 (73,33%) случаях зафиксированы лишь умеренные постишемические изменения. Следует отметить, что из всех доноров только 52 (34,66%) составили стандартную группу, а оставшиеся 98 (65,33%) – группу доноров, часть показателей у которых выходили за рамки принятого стандарта (доноры с расширенными критериями). В период с 2000 по 2010 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского проведено 150 ОТП. Число реципиентов, получивших донорскую печень, составило 144. Среди них был 51 (34%) мужчина и 99 (66%) женщин. У 6 (4%) реципиентов выполнена ре-ТП. Возраст реципиентов колебался от 16 до 68 лет. Из них 51 (34%) был в возрасте от 16 до 39, 72 (48%) – от 40 до 55, 27 (18%) – от 56 до 68 лет. Для оценки степени тяжести состояния реципиентов применялась шкала MELD: MELD = 0,957 х log (креатинин, мг/дл) + 0,378 х log (билирубин, мг/дл) + 1,120 х log (INR) + 0,643. Данная формула дополнена и используется с 2001 г. Нами ретроспективно рассмотрены 3 категории состояния реципиента в зависимости от уровня по шкале MELD: – низкий (<12 баллов, n=30) – 20% пациентов; – средний (12–24 балла, n=85) – 56,66%; – высокий (>25 баллов, n =35) – 23,33%. Время холодовой ишемии печеночного трансплантата составило 10 ч в 124 (82,66%), >10 ч – в 26 (17,33%) случаях. Летальность в течение 3 мес послеоперационного периода – 17,3% (n=26). При этом в 7 (4,66%) наблюдениях ОТП выполнена от стандартного донора, а в 19 (12,66%) – от донора с расширенными критериями. По результатам регрессивного анализа, продемонстрирована высокая степень корелляции послеоперационной летальности реципиентов с сочетанием у них 2 факторов: степени жирового гепатоза донорской печени и высокого уровня по шкале MELD. Заключение. Качество донорского органа непосредственно влияет на исход ТП. ТП от донора с расширенными критериями реципиенту с уровнем по шкале MELD > 25 баллов приводит к неблагоприятному результату. Высокий уровень натрия в плазме крови, возраст донора, высокие дозы вазопрессоров не являются абсолютным противопоказанием для трансплантации донорской печени. Расширение критериев использования донорской печени возможно за счет коррекции уровня натрия в плазме крови, дозы применяемых вазопрессоров во время проведения интенсивной терапии у донора со смертью мозга при условии адекватного подбора реципиента.

79

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Сосудистые осложнения при трансплантации печени М.Ш. Хубутия, Л.В. Донова, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Несмотря на прогрессивное накопление опыта хирургического лечения больных с терминальными заболеваниями печени, сосудистые осложнения (СО) ортотопической трансплантации печени (ОТП) попрежнему являются одной из наиболее серьезных проблем как раннего, так и позднего послеоперационного периода. Согласно мировой статистике, артериальные тромбозы и стенозы могут наблюдаться у 3–25 и 1,6–13% пациентов соответственно, тромбоз воротной вены (ТВВ) – у 1,8%, кавальной системы – у 0,9% реципиентов Цель исследования – определение роли динамического ультразвукового исследования (УЗИ) в своевременном выявлении СО. Материалы и методы. Проанализированы результаты 151 ОТП, выполненной в период с 2001 по 2009 г., у 146 реципиентов. Оценка состояния сосудистого русла у всех больных осуществлялась с использованием спектрального и цветового допплеровского картирования. Для уточнения данных эхографического исследования применение рентгеноконтрастной ангиографии потребовалось у 2 больных, магнитнорезонансная томография в сосудистом режиме была проведена в 3 случаях. В раннем послеоперационном периоде УЗИ выполняли в режиме ежедневного мониторинга, в позднем – с учетом клинической картины и данных лабораторных методов исследования. В 106 наблюдениях первичное УЗИ выполнено интраоперационно (ИО) сразу после наложения артериального анастомоза. При этом у 2 реципиентов зарегистрированы изменения, потребовавшие проведения неотложной хирургической коррекции сосудистых анастомозов. В 1 случае имел место гемодинамически значимый изгиб (кинкинг) печеночной артерии (ПА), в другом – ТВВ. Своевременно выполненные реконструкция артериального анастомоза и тромбэктомия из воротной вены (ВВ) позволили избежать у этих больных проявлений недостаточности перфузии печеночного трансплантата (ПТ) в послеоперационном периоде. При анализе полученных результатов выявлено, что наиболее достоверными ультразвуковыми критериями гемодинамически значимых нарушений артериальной перфузии ПТ являлись признаки обеднения артериального рисунка печени, снижение значений резистивного индекса – РИ (<0,5) или отсутствие допплеровского сигнала при исследовании бассейна ПА, формирование крупноочаговых некрозов в структуре паренхимы ПТ. Наличие артериальных осложнений (АО), по данным УЗИ, диагностировано у 7 реципиентов. Ранние

АО наблюдались у 5 больных. В 1 случае имел место критический стеноз ПА, в 3 – тромбоз ПА. У 1 пациентки причиной развития необратимой ишемии ПТ явилось возникновение синдрома артериального селезеночного обкрадывания. Избежать развития летального исхода удалось в 2 случаях вследствие своевременной диагностики тромбоза ПА (на 2-е сутки после ОТП) и успешного хирургического лечения. Однако в последующем у 1 больной развились тяжелые постишемические билиарные осложнения, потребовавшие осуществления дополнительных лечебных мероприятий. У другой пациентки в послеоперационном периоде при УЗИ обнаружено формирование крупноочаговых некрозов в структуре ПТ, что клинически проявлялось его тяжелой дисфункцией. Поздние тромбозы ПА при УЗИ мы наблюдали у 2 пациентов, перенесших тяжелый криз острого клеточного отторжения. В 1 случае была выполнена успешная реконструктивная операция, в другом – лечение осуществлялось консервативно. При динамическом УЗИ, выполненном через 13 мес у этого пациента, выявлено восстановление низкорезистентного коллатерального кровотока в бассейне ПА. Эхографические критерии острого окклюзионного ТВВ характеризовались совокупностью прямых и косвенных признаков: отсутствием допплеровского сигнала в бассейне ВВ, усилением артериального рисунка печени, достоверным уменьшением значений РИ на уровне ПА или ее ветвей. По данным эхографического наблюдения, это осложнение в послеоперационном периоде диагностировано у 4 больных. У 3 реципиентов ТВВ обнаружен в ранние сроки после проведения ОТП. В 1 случае развитие ТВВ зафиксировано через 10 ч после ИО- исследования, не выявившего нарушений проходимости системы ВВ, в связи с чем больной была выполнена экстренная тромбэктомия из ВВ. Несмотря на кратковременность нарушения портального притока, в послеоперационном периоде у этой пациентки зарегистрированы эхографические признаки формирования очагов некроза в печеночной паренхиме, отмечалось развитие дисфункции ПТ и полиорганной недостаточности, что потребовало проведения длительной комплексной терапии. В 2 случаях наличие ТВВ диагностировано через сутки после выполнения ОТП, однако в связи с отсутствием данных ИО-исследования точно определить продолжительность нарушения портального кровотока не представлялось возможным. Лечение этих пациентов (в одном случае консервативное, в другом – хирургическое) оказалось неэффективным.

80

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Неокклюзионный ТВВ развился у 2 реципиентов. В ходе динамического наблюдения после проведенного лечения в обоих случаях зарегистрирована положительная динамика. Поздний острый ТВВ (развившийся через 24 мес после ОТП) диагностирован у 1 больного, который обратился с жалобами на повышение температуры тела, боли в области верхних отделов брюшной полости, наличие тошноты и вздутия живота. Пациенту назначено проведение консервативного лечения, на фоне которого через 3 нед зарегистрирована реканализация просвета ВВ. Трудности дифференциальной диагностики вида СО возникли в 1 случае при тромбозе внутрипеченочных вен, что было выявлено при патологоанатомическом исследовании. У данного пациента на фоне клинического ухудшения состояния при УЗИ определя-

1’ 1 0

лось обеднение сосудистого русла ПТ в сочетании с ретроградным кровотоком на ветвях ВВ. На уровне ствола ВВ допплеровский сигнал четко не регистрировался, в связи с чем было высказано ошибочное предположение о тромбозе ствола ВВ. Это указывает на наличие сложных и сочетанных гемодинамических расстройств ПТ при развитии СО. Заключение. Развитие АО диагностировано у 4,7, ТВВ – у 2,7, тромбоз кавальной системы – у 0,7% реципиентов. Наиболее тяжелые последствия наблюдались у пациентов с ранними СО. У 3 (2%) больных выявление окклюзионных изменений сосудистого русла ПТ в первые часы с момента их возникновения позволило своевременно провести хирургическую коррекцию и избежать летального исхода. Осуществление ИО-УЗИ позволило предотвратить развитие осложнений послеоперационного периода в 1,3% случаев.

Острая почечная недостаточность после трансплантации печени Е.Н. Дорофеева, С.В. Журавель, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГСМУ

Трансплантация печени (ТП) служит оптимальным выбором в лечении пациентов с заболеваниями печени в терминальной стадии. По данным разных авторов, частота развития острой почечной недостаточности (ОПН) после ТП может достигать 50%, что повышает летальность, связанную с развитием ОПН, от 15 до 50%. У этих пациентов часто наблюдается исходное снижение функции почек (гепаторенальный синдром – ГРС). В интраоперационном и раннем послеоперационном периодах также существуют факторы, определяющие возможность развития ОПН после ТП. Обнаружение этих факторов и выработка алгоритмов лечения могут повлиять на исход оперативного лечения. Цель исследования – выявление предикторов развития ОПН после ТП и исследование факторов, определяющих прогноз ОПН в послеоперационном периоде. Материалы и методы. Проанализированы данные 131 ОТП, выполненной в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в период с 2000 по 2009 г. Все больные были разделены на 2 группы: в 1-ю вошли 54 пациента с развившейся в послеоперационном периоде ОПН, которым была проведена заместительная почечная терапия (ЗПТ), во 2-ю – 77 человек, которым ЗПТ не проводились. Сравнивали исходный статус пациентов в 2 группах: пол, возраст, тяжесть состояния по шкале Чайлда – Пью, дооперационный уровень азотов крови, скорость клубочковой фильтрации, данные ультразвуковой допплерографии (индекс резистентности почечных артерий), наличие ГРС, сопутствующих заболе-

ваний (диабет). Изучали интраоперационные факторы: продолжительность операции, время холодовой ишемии трансплантата, гемодинамику. Результаты. Послеоперационная ОПН возникла в 41,2 % случаев. У 50% пациентов с развившейся ОПН в анамнезе был ГРС. В группе с ОПН диабет зафиксирован у 18,5% больных, в группе без ОПН – у 6,6% (р<0,05). У 50% пациентов с развившейся ОПН цирроз наблюдался в исходе вирусного гепатита С (HCVцирроз). В группе без ОПН HCV-цирроз зарегистрирован у 35,5% больных. Интраоперационные эпизоды гипотонии со средним артериальным давлением <50 мм рт. ст. определялись у 64,8% пациентов 1-й группы и 17,1% – 2-й (р<0,05). В нашем исследовании в 29,6% случаев развитие ОПН можно было связать с плохой функцией трансплантата. В случае если функция трансплантата не улучшается, прогноз неблагоприятный. Все пациенты с нефункционирующим трансплантатом погибли. Основным показанием к началу проведения ЗПТ служило наличие гипергидратации (83,3% наблюдений). Вторым по распространенности показанием являлось развитие гиперазотемии, обычно в сочетании с гипергидратацией. Изолированная гиперазотемия была показанием к диализу в 14,8% случаев. Возникновение нарушений кислотно-основного состояния и электролитных расстройств также являлось показанием к проведению ЗПТ в 11,1% случаев. Из 54 пациентов с ОПН, развившейся после выполнения ТП, выжили 39 (72,2 %).

81

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Заключение. ГРС, сахарный диабет и цирроз С-этиологии до операции являются факторами риска развития ОПН в послеоперационном периоде. ОПН

1’ 1 0

имеет благоприятный прогноз при условии хорошо функционирующего трансплантата и своевременном начале проведения ЗПТ.

Парентеральное и энтеральное питание при трансплантации печени С.В. Журавель, В.В. Киселев, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

вых энергетических затрат. При анализе полученных данных отмечено, что значения REE (энерготраты в покое) и BEE (основные энерготраты) были сопоставимы у пациентов с нормальным статусом питания или имеющих нарушения легкой степени тяжести. При наличии нарушений средней и тяжелой степени показатели REE превышали значения BEE в среднем на 340–560 ккал. В 1-й группе с ранним и во 2-й – с поздним ЭП отмечена положительная динамика биохимических показателей в послеоперационном периоде. При этом в 1-й группе к 7–10-м суткам после выполнения ПТ зафиксировано достоверное увеличение уровней общего белка, альбумина, преальбумина, абсолютного числа лимфоцитов и холинэстеразы по сравнению с теми же показателями во 2-й группе. Осложнения, связанные с развитием бактериальной инфекции в разные сроки послеоперационного периода, в группе раннего ЭП имели место у 17% больных, позднего ЭП – у 50% пациентов. Заключение. Наш опыт показал возможность назначения раннего ЭП больным после проведения им ТП. В раннем послеоперационном периоде питательная поддержка, включающая применение ЭП начиная со вторых суток после осуществления ТП, позволяет улучшить показатели питательного статуса и на 33% снизить число гнойно-септических осложнений по сравнению с показателями пациентов, получающих позднее ЭП.

Известно, что своевременная и адекватная питательная поддержка положительно влияет на течение послеоперационного периода и исход заболевания у пациентов после выполнения им оперативных вмешательств на печени. У больных, имеющих выраженные нарушения статуса питания, снижается гуморальный и клеточный иммунитет, уменьшается регенераторная способность тканей, что приводит к увеличению числа послеоперационных осложнений и удлиняет сроки госпитализации. Цель исследования – оценка использования раннего энтерального питания (ЭП) у пациентов после проведения им трансплантации печени (ТП). Материалы и методы. Исследованы данные 130 больных. Потребности в энергии рассчитывали методом непрямой калориметрии (монитор CS-3 Datex). В 1-й группе (n=60) для компенсации энергозатрат и потребностей в белке полное парентеральное питание вводили начиная с первых суток после выполнения ТП, во 2-й (n=70) – ЭП или пероральное питание назначали на вторые сутки после проведения операции. Контроль за биохимическими и иммунологическими показателями, а также за числом бактериальных осложнений осуществляли на 1, 3, 7 и 10-е сутки после проведения ТП. Результаты. Установлено, что энергозатраты у пациентов с тяжелой степенью недостаточности питания были достоверно выше предполагаемых базо-

82

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Основные принципы проведения интенсивной терапии при трансплантации печени С.В. Журавель НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

В настоящее время трансплантация печени (ТП) занимает уверенные позиции в качестве единственного радикального метода лечения пациентов с циррозом. По данным разных авторов, годовая выживаемость после ТП составляет 85–93%. При этом большинство осложнений и летальных исходов развиваются интраоперационно или в первую неделю после выполнения оперативного вмешательства. Цель исследования – совершенствование тактики послеоперационного ведения пациентов при ТП. Материалы и методы. В исследование включены 130 больных, которым в период с 2000 по 2009 г. была выполнена трупная ТП в отделении трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. Результаты. Среди включенных в исследование пациентов первично нефункционирующий трансплантат (ПНТ) имел место в 5% случаев. Возникновение криза острого отторжения зарегистрировано у 16% больных на 8–20-е сутки после выполнения ТП. Реакция отторжения (средней и тяжелой степени) проявлялась дисфункцией трансплантата и подтверждалась при гистологическом исследовании. Лечение криза отторжения заключалось в проведении пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней с морфологическим контролем эффективности терапии. Развитие послеоперационных кровотечений на-

блюдалось у 8% больных. В 3% случаев в ближайшем послеоперационном периоде зарегистрировано кровотечение по дренажам из брюшной полости со скоростью 12 и 15 мл/мин. У 5% пациентов в ближайшем послеоперационном периоде возникло кровотечение из желудочно-кишечного тракта. При изучении течения послеоперационного периода установлено, что острая почечная недостаточность у больных после ТП возникает в 36% случаев и имеет благоприятный прогноз. Как правило, ее развитие обусловлено наличием исходного гепаторенального синдрома. Раннее использование экстракорпоральных методов детоксикации оказывает выраженное лечебное действие и улучшает исход операции. Установлено, что применяемые при ПНТ экстракорпоральные методы являются низкоэффективными и играют роль только поддерживающей терапии до осуществления ре-ТП. Необходимость в получении зондового питания после выполнения ТП возникает в 16% случаев, показаниями к его назначению служат продленная искусственная вентиляция легких, наличие гнойносептических осложнений, тяжелых нарушений питательного статуса. Качество трансплантированной печени – наиболее значимый фактор, определяющий течение послеоперационного периода.

Искусственное питание у больных с циррозом, находящихся в «листе ожидания» трансплантации печени С.В. Журавель, В.В. Киселев, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Материалы и методы. Проведено исследование влияния питательной поддержки на статус питания у 78% пациентов из «листа ожидания» ТП. Были сформированы 3 группы. Первую группу составили 36 больных без специальной программы питательной терапии, получавших питание, которое включало натуральные продукты (стол 5а по Певзнеру). Пациентам 2-й группы (n=40) наряду с диетическим питанием назначали сбалансированные питательные смеси (СПС). Больным 3-й группы (n=24) проводилась питательная поддержка энтеральными смесями, пред-

Рациональная питательная поддержка пациентов с циррозом печени (ЦП), находящихся в «листе ожидания» трансплантации печени (ТП), является актуальной по причине того, что у больных, имеющих выраженные нарушения в питательном статусе, отмечаются значительно худшие клинические результаты. Это особенно важно для пациентов с терминальными заболеваниями печени и больных после осуществления ТП, так как они обычно страдают от недостаточности питания и имеют высокий риск возникновения осложнений и смертности в послеоперационном периоде.

83

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я назначенными как для искусственного, так и для перорального зондового питания. Во всех группах изучали показатели питательного статуса и энергозатраты. Нормальный статус питания определялся у 22% пациентов, белково-энергетическая недостаточность легкой степени тяжести отмечена также у 22%, средней – у 48,8% и тяжелой степени – у 7,3% больных. Пациентам с нормальным статусом питания или наличием в нем легких нарушений назначалось диетическое питание. Больные с нарушением питания средней и тяжелой степени, помимо диетического, получали также пероральное питание СПС. Заключение. Нарушения питательного статуса средней и тяжелой степени выявлены у 50% пациен-

1’ 1 0

тов, находящихся в «листе ожидания» ТП. Энергозатраты у них на 13,6% выше, чем у больных, имевших нарушения легкой степени тяжести или нормальный питательный статус. Установлено, что благодаря проведенной терапии у пациентов с тяжелым статусом нарушения питания достигнута стабилизация состояния, а у больных, имевших нарушения питания средней степени тяжести, зафиксировано 10% улучшение показателей белкового обмена, что позволило им перейти в группу легкой недостаточности питания перед ТП. Использование гиперкалорийных пероральных смесей способствует нормализации питательного статуса у пациентов, находящихся в «листе ожидания» ТП.

Структурные основы острой почечной недостаточности, развившейся после трансплантации печени Л.Н. Зимина, О.Ф. Вострикова, И.Е. Галанкина НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Почечная недостаточность (ПН) нередко осложняет течение послеоперационного периода у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени (ОТП). При этом острая ПН (ОПН) является составляющей гепаторенального синдрома. Этиологические факторы, патогенетические механизмы одновременного или последовательного поражения почек и печени в посттрансплантационном периоде, а также масштабы их повреждения могут быть различными и часто завершаются развитием печеночно-почечной недостаточности (ППН) с летальным исходом. Развернутая картина ПН всегда имеет структурное выражение. Характер поражения почек может существенно влиять на течение патологического процесса. Цель исследования – выявление структурной основы ПН у больных, умерших в различные сроки после выполнения ОТП. Проведены клиникоанатомический анализ и морфологическое изучение материала, полученного от 35 умерших пациентов с циррозом печени – ЦП (n=30) и фульминантной печеночной недостаточностью – ФПН (n=5), в период с 2000 по 2010 г. У 8 из 43 умерших аутопсии не проводилось. Заболевания, по поводу которых была выполнена ОТП, число пациентов и летальных исходов представлены в таблице. Материалы и методы. Проведено изучение данных 22 женщин (в возрасте 19–64 лет) и 21 мужчины (22–68 лет). Продолжительность их жизни после ОТП составила от 1,5 ч до 6 лет 7 мес. Морфологическое исследование выполнено с ис-

пользованием необходимых гистологических и гистохимических методик. В клинике у всех умерших пациентов наблюдалась картина ППН, которая являлась одним из факторов танатогенеза: в 26 наблюдениях – острая – ОППН (из них 5 с ФПН) и в 4 – нарастающая хроническая – ХППН. Нами накоплен большой опыт изучения патологической анатомии гепаторенального синдрома при ЦП различной этиологии (вирусный, аутоиммунный, алкогольный, первично-билиарный и др.), гепатитах (вирусные, лекарственные, токсические с ФПН), заболеваниях желчных путей и операциях на них. Выявлен широкий спектр повреждений почек в виде выделительного холемического нефроза (ХН), тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) и мембранозного гломерулонефрита (МГ). На основании полученных результатов можно утверждать, что у большей части пациентов с поражением печени повреждения почек имели место еще до проведения им ОТП. В разные сроки посттрансплантационного периода подключались различные механизмы, влияющие на повреждение трансплантата печени и морфогенез почечных поражений. У умерших в раннем послеоперационном периоде существенную роль в усугублении ОПН сыграли массивные некротические процессы в печени, наблюдавшиеся при ФПН и первичной дисфункции трансплантата с грубыми расстройствами гомеостаза. В этих наблюдениях изменения в почках характеризовались преимущественно поражением прокси-

84

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Показания к ОТП, число пациентов и летальных исходов Характер патологии

Число пациентов (%)

Число летальных исходов (%)

ЦП HCV

32 (22,4)

9 (20,9)

ЦП HCV + ГЦР

22 (15,4)

9 (20,9)

ПБЦ

16 (11,2)

3 (7)

ЦП HBV + HDV

11 (7,6)

2 (4,7)

АИЦ

10 (7)

1 (2,3)

ЦП: криптогенный

9 (6,3)

5 (11,6)

алкогольный

7 (4,9)

2 (4,7)

Болезнь Вильсона– Коновалова

7 (4,9)

1 (2,3)

ГЦР

7 (4,9)

3 (7)

ЦП HBV + HDV + HCV

2 (1,4)

0

ПСХ

5 (3,5)

1 (2,3)

ЦП HBV

5 (3,5)

1 (2,3)

ЦП HBV + HDV + ГЦР

4 (2,8)

3 (7)

ФПН

6 (4,2)

5 (11,6)

143

43 (30)

Всего…

1’ 1 0

го эпителия. Наиболее выраженные изменения стромы отмечены в мозговом веществе в виде очагового или диффузного склероза, очаговых и диффузных инфильтратов, состоящих из лимфоцитов, плазмоцитов, иногда с примесью эозинофилов. В отдаленные сроки (месяцы) посттрансплантационного периода наблюдалось прогрессирование патологического процесса, выражающееся в поражении клубочков по типу МГ и мембранознопролиферативного гломерулонефрита очагового или диффузного характера. Эти изменения, как правило, сопровождались склерозированием стромы, появлением большого числа белковых цилиндров и кальцификатов. В большинстве случаев ПН являлась одним из факторов танатогенеза, и только в единичных наблюдениях она играла ведущую и определяющую роль в прогнозе заболевания. Особое внимание заслуживает первая ОТП, проведенная в институте в 2000 г. и продемонстрировавшая ведущую роль в танатогенезе ОПН в результате папиллонекроза. Мужчина, 26 лет, в 2000 г. был оперирован по поводу обнаруженных у него мультилокулярного ГЦР и ЦП HCV-этиологии, генотип Ib. На фоне применения циклоспорина к концу первой недели отмечена абсолютная анурия, на 12-е сутки – макрогематурия. При обследовании подтвержден диагноз некроза почечных сосочков. Больной переведен на программный гемодиализ. Наряду с этим выявлена репликация вируса гепатита С с развитием хронического гепатита HCV-этиологии высокой активности с последующим формированием ЦП. Через 5,5 мес после проведения ему ОТП диагностирован сахарный диабет 2-го типа. Больной скончался на 444-е сутки после ОТП от возникновения у него ХППН. При вскрытии выявлен двусторонний папиллонекроз с секвестрацией сосочков, что патогномонично для нефротоксического эффекта лекарственных препаратов. При гистологическом исследовании отмечены лапчатость многих клубочков и коллабирование гломерулярных капилляров, пролиферация мезангиума, утолщение базальных мембран канальцев, интерстициальный склероз, очаговые лимфоплазмоцитарные инфильтраты. Просветы многих нефронов расширены и содержат кристаллы оксалатов, петрификаты, глыбчатые ацидофильные массы, эпителий уплощен. Сохранившиеся собирательные трубочки гофрированы, запустевшие. Заключение. ПН, являющаяся компонентом гепаторенального синдрома и развившаяся в посттрансплантационном периоде, может иметь различные структурные эквиваленты: ХН, ТИН, папиллонекроз, пиемические очаги при сепсисе. В поражении почек на различных этапах заболевания печени, в том числе и в посттрансплантационном периоде, играют роль многочисленные факторы и их сочетание: поражение вирусами гепатитов С, В и цитомегаловирусной инфекцией, операционная травма, холемия, аутоиммун-

Примечание. HCV – вирус гепатита С, ГЦР – гепатоцеллюлярный рак, ПБЦ – первичный билиарный цирроз, HBV – вирус гепатита В, АИЦ – аутоиммунный цирроз, HDV – вирус гепатита D, ПСХ – первичный склерозирующий холангит.

мальных канальцев, проявляющихся в гидропической и белковой дистрофии нефроцитов. В просветах нефронов в различных количествах определяются белково-пигментные шлаки, формирующие пигментные цилиндры в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Описанные изменения сопровождаются возникновением интерстициального отека и расстройств кровообращения в корковом слое. У умерших в более поздние сроки после проведения ОТП причиной развития ОППН было наличие самых разнообразных и часто сочетающихся патологических процессов в печени (реакции клеточного отторжения, гепатиты, обусловленные вирусами С, В и цитомегаловирусной инфекцией, тромбоз воротной вены, цирроз HCV-этиологии, стриктуры желчных путей, холангиогепатит, абсцессы). В почках обнаружены признаки ТИН, как правило, сочетающиеся с ХН, также имели место дистрофические изменения канальцевого эпителия и повреждение мембран, проявляющихся их утолщением и отложением PAS-позитивного материала. Пигментные цилиндры встречались в основном в собирательных трубочках и часто содержали примесь десквамированно-

85

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я ные механизмы, расстройства гемодинамики, нефротоксичность некоторых лекарственных препаратов и др. Однако следует подчеркнуть, что дополнительное повреждающее действие этих факторов происходит при наличии предшествующих структурных изме-

1’ 1 0

нений почек, что определяет степень тяжести ОПН и перспективы ее лечения. В большинстве случаев ПН является одним из факторов танатогенеза и только в единичных наблюдениях играет ведущую и определяющую роль в прогнозе заболевания.

Трансплантация печени и цитомегаловирусная инфекция А.В. Козлова, О.И. Андрейцева, А.А. Салиенко НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

За последние 40 лет, начиная с момента введения в практику операции трансплантации органов у людей, отмечено, что проявления цитомегаловируса (ЦМВ) как одного из наиболее распространенных представителей семейства герпесвирусов, вызывающего послеоперационные осложнения у реципиентов на фоне проведенной им иммуносупрессивной терапии, разнообразны. По данным литературы, при осуществлении трансплантации печени (ТП) без проведения противовирусной профилактики ЦМВ-инфекция (ЦМВИ) проявляется у 22–29% реципиентов. Осложнения, вызванные ЦМВИ, имеют широкий спектр клинических проявлений: от бессимптомного течения до выраженных манифестных форм. Профилактика и лечение осложнений в разные посттрансплантационные периоды значительно улучшили показатели выживаемости трансплантатов и реципиентов после операции. Цель исследования — изучение частоты развития ЦМВИ и анализ эффективности противовирусной терапии ЦМВИ после выполнения ортотопической ТП (ОТП). Материалы и методы. В отделении трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в период с сентября 2000 г. по март 2010 г. выполнено 153 ОТП (из них 2 – печени и почки и 5 – ретрансплантаций печени). Среди 148 реципиентов было 83 (56,1%) мужчин и 65 (43,9%) женщин. Средний возраст их составил 44,12±12,42 года. Иммуносупрессивная терапия включала применение ингибитора кальционеврина – циклоспорин А (сандиммун-неорал) или такролимус (програф) – у 95 и 53 больных соответственно, а также микофенолатов и кортикостероидов. Методом иммуноферментного анализа в сыворотках крови реципиента и донора определяли титр IgM- и IgG-антител к ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) – ДНК ЦМВ в сыворотке крови реципиента. В связи с тем что у большинства (90,1%) доноров печени в крови были обнаружены только антитела к ЦМВ класса IgG, а антитела к ЦМВ класса IgM, свидетельствующие об активной фазе ЦМВИ, у всех были отрицательными, профилактики ЦМВИ проти-

вовирусными препаратами в послеоперационный период не проводилось. Из анализа были исключены 22 реципиента, умершие в раннем послеоперационном периоде. Таким образом, частота развития ЦМВИ и эффективность противовирусной терапии проанализированы у 126 реципиентов. Результаты. После проведения ОТП у 37 (29,4%) реципиентов получен положительный результат ДНК ЦМВ в сыворотке крови. Развитие ЦМВ-виремии без клинических проявлений болезни имело место у 22 реципиентов в разные сроки после выполнения ОТП. Противовирусной терапии в данном случае не проводилось. Другим 15 реципиентам в связи с возникновением у них ЦМВ-виремии потребовалось назначение противовирусной терапии препаратом цимевен или вальцит. У 11 из них развился ЦМВ-гепатит: у 9 – в ранние (от 2 до 12 нед) сроки после проведения ОТП, у 2 других – в поздние (через 5 и 19 мес). У остальных 4 реципиентов причинами назначения противовирусной терапии в первые 4 нед после операции являлись нарастание титров антител к ЦМВ класса IgM и увеличение концентрации ДНК ЦМВ. У некоторых реципиентов ЦМВИ сочеталась с другими осложнениями. Из 37 пациентов у 6 ЦМВ сочетался с вирусом Эпштейна–Барр, у 2 – с острым кризом отторжения. У 7 реципиентов отмечалась клиническая картина герпесвирусной инфекции, потребовшая у 6 из них назначения противовирусной терапии цимевеном. При этом у данных больных выявлены только антитела к ЦМВ класса IgG, признаков ЦМВ-виремии не наблюдалось. Заключение. В условиях современной иммуносупрессивной терапии возрастает частота развития ЦМВИ у пациентов с печеночным трансплантатом. Выполнение диагностических исследований ЦМВ как серологическими, так и молекулярнобиологическими методами позволяет своевременно выявить ЦМВИ и выбрать правильную тактику ее лечения. Ни в одном случае не отмечено потери трансплантата и реципиента от ЦМВИ.

86

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Конверсия ингибиторов кальциневрина после аллотрансплантации трупной почки И.В. Нестеренко1, А.С. Сокольский1, С.Е. Колендо2, Д.А. Макеев1, Н.Л. Шахов1 1

Московский городской центр трансплантации почки ГКБ № 7; 2ММА им. И.М. Сеченова

ным ее увеличением до 500 мг/сут под контролем концентрации препарата в крови. После конверсии уровень общего билирубина снизился до 37 мкмоль/л, ГГТП – до 200 ЕД/л. Конверсия CyA на FK Пациентке Б., 45 лет, в раннем послеоперационном периоде после осуществления АТТП проводилась иммуносупрессия по схеме CyA + Pred + МMF. Начальная доза неорала составила 800 мг/сут (при массе тела больной 81 кг). В связи с высокой концентрацией CyA в крови на 5-е сутки после выполнения АТТП (С0/С2 – 384/1258 нг/мл соответственно) его доза была снижена до 750 мг/сут. На 9-е сутки отмечено увеличение уровня трансаминаз в крови: АСТ – с 21 до 232, АЛТ – с 15 до 1201, креатинфосфокиназы (КФК) – с 14 до 209, ГГТП – с 60 до 460 ЕД/л. Из-за возникновения проявлений гепатотоксичности больной был отменен CyA и назначен FK в начальной дозе 14 мг/сут с последующей коррекцией дозы под контролем концентрации препарата в крови. Пациентка выписана на 36-е сутки после проведения АТТП с уровнем креатинина крови 140 мкмоль/л. Концентрация FK в крови составила 10 нг/мл, содержание трансаминаз было снижено: АСТ – до 10, АЛТ – до 15, КФК – до 14, ГГТП – до 52 ЕД/л. Пациентке Г., 34 лет, в раннем послеоперационном периоде проводилась иммуносупрессия по схеме CyA + Pred + MMF. Начальная доза CyA – 700 мг/сут (при массе тела больной 70 кг) с постепенным снижением ее до 500 мг/сут (под контролем концентрация препарата в крови). В связи с выраженными диспепсическими явлениями (тошнота, рвота, боли в эпигастральной области после приема CyA) на 5-е сутки пациентке был отменен CyA и назначен FK в начальной дозировке 14 мг/сут. Далее доза препарата была снижена до 11 мг/сут под контролем концентрации в крови, исчезли диспепсические явления. Больная выписана на 32-е сутки после выполнения ей АТТП с уровнем креатинина крови 125 мкмоль/л и концентрацией FK – 12,7 нг/мл. Пациенту Х., 45 лет, в раннем послеоперационном периоде проводилась иммуносупрессия по схеме CyA + Pred + MMF. Начальная доза CyA составила 800 мг/сут (при массе тела больного 79 кг), концентрация препарата в крови – С0/С2 – 112/794 нг/мл соответственно. После увеличения дозы CyA до 1000 мг/сут содержание препарата в крови достигло С0/С2 – 158/331 нг/мл. Одновременно отмечен рост уровней общего билирубина (с 5 до 26 мкмоль/л) и трансаминаз в крови: АСТ – с 20 до 65, АЛТ – с 23 до 83 ЕД/л. С учетом наличия проявлений гепатотоксичности, отмечавшихся на фоне низ-

Ингибиторы кальциневрина остаются основой иммуносупрессивной терапии, проводящейся после выполнения аллотрансплантации трупной почки (АТТП). Несмотря на высокую эффективность циклоспорина (CyA) и такролимуса (FK), имеется ряд побочных эффектов, которые ограничивают их применение у реципиентов почечного трансплантата. В связи с этим представляет интерес возможность конверсии одного ингибитора кальциневрина на другой. Материалы и методы. В период с января по декабрь 2009 г. в МГЦТП ГКБ № 7 выполнено 79 АТТП. У 5 реципиентов почечного трансплантата в раннем послеоперационном периоде осуществлена конверсия ингибиторов кальциневрина (у 2 – с FK на CyA и у 3 – с CyA на FK). Конверсия FK на CyA Пациенту Б., 14 лет, в раннем послеоперационном периоде после выполнения АТТП проводилась иммуносупрессия по схеме FK + преднизолон (Pred) + селлсепт (мофетила микофенолат – MMF). Несмотря на увеличение дозы FK до 12 мг/сут (при массе тела больного 25 кг), С0-концентрация препарата в крови на 18-е сутки составила 4,3 нг/мл. Кроме того, отмечен рост содержания трансаминаз в крови: аспартатаминотрансферазы (АСТ) – с 60 до 803 ЕД/л, аланинаминотрансферазы (АЛТ) – с 29 до 142 ЕД/л. С учетом роста уровней трансаминаз и наличия низкой концентрации FK в крови последний был отменен и назначен CyA в начальной дозе 160 мг/сут с постепенным ее увеличением под контролем содержания препарата в крови. Перед выпиской концентрация CyA в крови составила С0/С2 – 199/1500 нг/мл соответственно. Доза CyA была 360 мг/сут. Уровни трансаминазы крови снизились: АСТ – до 80 и АЛТ – до 36 ЕД/л. Больной выписан на 30-е сутки с содержанием креатинина 90 мкмоль/л. Пациентке Т., 45 лет, после АТТП в раннем послеоперационном периоде проводилась иммуносупрессия по схеме FK + Pred + MMF. Начальная доза FK составила 14 мг/сут (при массе тела больной 69 кг). В связи с наличием высокой концентрации FK в крови (С0 – 25 нг/мл на 5-е и 30 – на 16-е сутки после выполнения АТТП) доза препарата была постепенно снижена до 2 мг/сут. Высокие цифры FK в крови сопровождались ростом уровней общего билирубина – с 8 до 410 мкмоль/л и гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) – со 196 до 2000 ЕД/л в крови. В связи с имеющимися проявлениями гепатотоксичности больной был отменен FK и назначен CyA в начальной дозе 400 мг/сут с постепен-

87

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я ких концентраций CyA в крови, больному был отменен CyA и назначен FK в дозе 16 мг/сут. В дальнейшем доза FK была снижена до 12 мг/сут. Пациент выписан на 28-е сутки с уровнем креатинина крови 120 мкмоль/л. Концентрация FK в крови составляла 9,7 нг/мл, наблюдалось снижение уровней общего билирубина – до 7 мкмоль/л и трансаминаз в крови: АСТ – до 5, АЛТ – до 21 ЕД/л. Заключение. Во всех приведенных нами примерах конверсию одного ингибитора кальциневрина на другой выполняли в связи с развитием явлений токсичности CyA или FK, которая была выражена различными симптомами (диспепсические явления, повышение уровней трансаминаз и общего билирубина

1’ 1 0

в крови). У части больных при этом отмечались недостаточные концентрации ингибиторов кальциневрина в крови. Конверсии FK на CyA и CyA на FK способствовали исчезновению клинических и лабораторных проявлений токсичности на фоне достаточного уровня концентрации в крови другого ингибитора кальциневрина. Таким образом, в раннем послеоперационном периоде после осуществления АТТП при недостаточной концентрации в крови принимаемого ингибитора кальциневрина, особенно при наличии симптомов, которые могут быть проявлениями его токсичности, целесообразно проводить конверсию на другой ингибитор кальциневрина.

Лечение осложнений синдрома портальной гипертензии у больных декомпенсированным циррозом — кандидатов на трансплантацию печени Б.Н. Котив, И.И. Дзидзава, С.А. Алентьев, Д.П. Кашкин, С.А. Бугаев, А.В. Смородский Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Материалы и методы. В период с 2005 по 2010 г. под наблюдением находился 91 пациент с декомпенсированным циррозом печени (класс С по классификации Чайлда – Пью). Основными осложнениями синдрома портальной гипертензии (СПГ), требующими хирургического лечения, были варикозное расширение вен пищевода (ВРВП) III–IV степени и рецидивирующие кровотечения из них (n=58, 64%), а также диуретикорезистентный асцит (n=37, 41%) и прогрессирующая печеночная недостаточность (n=19, 21%). В 35% наблюдений имела место комбинация нескольких осложнений. Во всех случаях стремились к выполнению минимально инвазивных вмешательств. Для профилактики и купирования кровотечений из ВРВП в качестве метода лечения 1-й линии применяли эндоскопическое лигирование (n=58). Рецидивы пищеводножелудочного кровотечения (ПЖК) в ближайшем периоде выявлены у 12,1% больных, в отдаленном – у 20,7%. Госпитальная летальность составила 5,2%. Портокавальное шунтирование (n=18, 20%) в варианте дистального спленоренального анастомоза или мезентерикокавального Н-анастомоза выполняли при неэффективности эндоскопического лечения, наличии удовлетворительных показателей клиренстеста с индоцианином (скорость плазменной элиминации >8%/мин, остаточная концентрации на 15' <34%), объеме печени, по данным компьютернотомографической волюметрии, >1300 мл и прогнозируемом числе осложнений по шкале POSSUM <60%. Летальных исходов и рецидивов ПЖК после селек-

тивного и парциального шунтирования не было. Выживаемость в течение 1, 3 и 5 лет составила 78±11,4, 58,5±14,7 и 35,1±15,6% соответственно. Для коррекции диуретикорезистентного асцита осуществляли повторные парацентезы с фракционной эвакуацией асцитической жидкости с последующей ее ультрафильтрацией, криосорбцией и реинфузией. Шести пациентам с сочетанием ПЖК и диуретикорезистентного асцита выполнено чрескожное внутрипеченочное портосистемное шунтирование. Годичная выживаемость составила 33%, основными причинами смерти были прогрессирование печеночной недостаточности и тяжелая постшунтовая энцефалопатия. С целью уменьшения интоксикации, обусловленной печеночной дисфункцией, применяли наружное дренирование грудного лимфатического протока с лимфосорбцией и реинфузией, проводили повторные операции плазмафереза и альбуминового диализа. В период наблюдения ортотопическая трансплантация печени (ОТП) в трансплантационном центре РНЦРХТ (Санкт-Петербург) выполнена 9 пациентам, в ТЦ НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского (Москва) – 1 больной. У 3 из этих пациентов ранее уже был установлен дистальный спленоренальный шунт, у 1 – наложен мезентерикокавальный Н-анастомоз. Шести больным после осуществления у них портокавального шунтирования пересадки печени не потребовалось в связи с купированием геморрагического и асцитического синдромов и стабилизацией печеночной дисфункции.

88

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Заключение. Пациентам, находящимся в «листе ожидания» ОТП, требуется динамическое наблюдение хирурга в связи с риском развития у них различных осложнений СПГ. Выбор метода хирургического лечения должен быть дифференцирован с учетом тяжести состояния пациентов и риска развития

1’ 1 0

у них послеоперационных осложнений и летальности. Преимущество нужно отдавать малоинвазивным вмешательствам. В 20% случаев возможно выполнение селективного или парциального шунтирования, которое в последующем не препятствует проведению ОТП.

Сцинтиграфия печени с коллоидом в оценке тяжести течения цирроза до и после трансплантации Е.Н. Ходарева, О.Г. Синякова, И.В. Александрова, Э.И. Первакова, О.И. Андрейцева, Н.Е. Кудряшова, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

сцинтиграфию с 99мТс-Технефитом (100 МБк) и исследование в режиме Whole body. По окончании исследования определяли стандартные показатели распределения радиофармпрепарата (РФП) по печени, селезенке и костному мозгу, вклад левой доли (ЛД, %) в суммарную функцию печени, долю включения радиоколлоида в селезенку (С, %), число накопления индикатора костным мозгом (КМ, %) относительно среднего счета печени по задней проекции. Помимо этого рассчитывали площади поверхности печени (Sп) и селезенки (Sс) в см2, их отношение (Sп/Sс) как обьективные показатели гепатоспленомегалии, а также определяли долю накопления РФП печенью (WB–П, %) и селезенкой (WB–С, %) от счета всего тела, что количественно характеризовало функциональную активность печени и селезенки. Результаты. У больных основной группы по сравнению с группой контроля выявлены достоверные радиодиагностические признаки ЦП с гепатоспленомегалией, преобладанием функциональной активности в ЛД, ПГ и печеночно-клеточной недостаточностью по всем изучаемым показателям, р<0,0001 (табл. 1). В то же время у пациентов с клиническими проявлениями ЦП класса А по классификации Чайлда – Пью достоверные отличия от больных класса В по изучаемым показателям отмечались по сцинти-

В последние годы наблюдается рост числа пациентов с циррозом печени (ЦП) с быстрым развитием портальной гипертензии (ПГ) и печеночно-клеточной недостаточности, требующих проведения ортотопической трансплантации печени (ОТП) в оптимальные сроки. Одним из наиболее информативных методов инструментальной диагностики, позволяющих получить количественную оценку функционального состояния печени и определить степень выраженности ПГ, является сцинтиграфия печени с коллоидом, значимость которой повышается при оценке тяжести заболевания и изменений степени функциональной активности печени в динамике на фоне проводимого лечения и после выполнения ОТП. Цель исследования – оценить возможность применения сцинтиграфии печени с коллоидом для определения степени тяжести цирроза по классификации Чайлда – Пью, а также проанализировать возможности метода после осуществления ОТП. Материалы и методы. Обследованы 105 больных ЦП различной этиологии, из них 28 – класса А, 31 – класса В и 46 – класса С по классификации Чайлда – Пью. Норму составили 11 добровольцев. У 17 больных результаты проанализированы до и после осуществления ОТП (7 пациентов относились к классу В и 10 – к классу С). Всем больным проводили стандартную

Таблица 1. Сравнение основных характеристик больных ЦП и пациентов группы контроля Показатель WB–П, % WB–С, %

Группа

ЛД, %

С, %

КМ, %

Контроль (n=11)

31±3,5

11,9±4,1

6,9±1,1

47,5±1,5

А (n=28)

43,5±2,6

38,6±3,2

14,7±1,4

B (n=31)

45,8±3,2

47,8±2,8

C (n=46)

41,7±1,7

58,7±2,3

Sп, см2

Sс, см2

Sп/Sс

3,9±0,5

105,9±21,7

36,9±8,9

3,1±0,2

31,5±1,6

12,6±1,9

232,9±12

120,2±8,5

2,1±0,2

25,1±3,3

24,3±1,3

16,1±2,1

213,1±11,2

120,9±6,6

1,9±0,1

33,5±3

18,1±1

16,5±1,2

197,8±9,8

164,4±25

1,5±0,1

Больные ЦП, класс:

89

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я графическим признакам ПГ (С, %, р<0,04 и КМ, %, р<0,006) и функциональной сохранности паренхимы печени, определяемой по захвату РФП в % от счета всего тела (WB–П, %, р<0,001). При этом больные класса А достоверно отличались от пациентов группы С по всем изучаемым параметрам с наибольшей достоверностью различий (р<0,0001) по показателю WB–П, % и достоверным сокращением размеров печени при сохраняющейся гепатомегалии (р<0,04) с результирующим уменьшением соотношения Sп/Sс (р<0,01). Аналогичные результаты получены в группах С и В с наиболее достоверными различиями по С, % (р<0,004) и WB–П, % (р<0,0005), что указывало на высокое соответствие изучаемых показателей степени тяжести заболевания по классификации Чайлда – Пью (см. табл. 1). У 17 больных ЦП классов В (n=7) и С (n=10) результаты сцинтиграфии были проанализированы до и через 1–6 мес после проведения ОТП (табл. 2).

1’ 1 0

В целом по группе за счет разброса сцинтиграфических параметров размеров печени до и после выполнения ОТП достоверных различий по данному показателю не отмечено, однако выявлено значительное увеличение захвата РФП трансплантатом (на 40%, р<0,001), что сопровождалось достоверным улучшением всех показателей с выраженной регрессией ПГ (по С и КМ, %) вне зависимости от сохраняющейся спленомегалии (уменьшение селезенки на 21%, р<0,01). Заключение. Радионуклидный метод позволяет количественно оценить наличие и выраженность функциональных изменений печени и селезенки, особенности течения ПГ при ЦП различной этиологии, что соответствует степени тяжести заболевания по классификации Чайлда – Пью, позволяет обьективно оценивать функциональное состояние трансплантата и регрессию ПГ в различные сроки наблюдения (1–6 мес) после осуществления ОТП.

Таблица 2. Оценка результатов сцинтиграфии (n=17)

Оценка

WB–П, %

WB–С, %

КМ, %

Показатель С, %

Sп, см2

Sс, см2

Sп/Sс

До ОТП

21,2±2,2

18,1±1,4

424,4±3,1

59,3±3,1

217±13

141±9,9

1,7±0,2

После ОТП

37,0±1,7*

10,6±1,6**

9,9±0,9*

35,8±2,9*

233±15,9***

110±7,6**

2,2±0,2**

*р<0,001, **р<0,01, ***р>0,05 по парному t-критерию.

Изменения в системе гемостаза и их коррекция при трансплантации печени М.Ш. Хубутия, Н.К. Кузнецова, С.В. Журавель, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Известно, что при циррозах печени (ЦП) различной этиологии, которые являются одним из основных показаний к трансплантации печени (ТП), всегда имеют место дефицит факторов свертывания и тромбоцитопения, определяющие наличие гипокоагуляции у данной категории больных Сама операция имеет некоторые особенности, усугубляющие исходное состояние гипокоагуляции, такие как длительность операции (10–12 ч), гипотермия, наличие беспеченочного периода, когда печень пациента удалена, а организм на некоторое время остается лишенным ее функций; использование вено-венозного шунтирования и этап реперфузии трансплантата, когда при включении трансплантата в кровоток идет массивный выброс экзогенного гепарина, а также эндогенных гепариноидов, усугубляется гипотермия.

Все это является существенными факторами риска развития интраоперационного кровотечения. В настоящее время находят свое применение различные методы, способствующие сокращению переливания компонентов донорской крови при операции. Цель исследования – изучение изменений в системе гемостаза и оптимизация методов их коррекции при ТП. Материалы и методы. В исследование включены 120 пациентов, которым была выполнена трупная ТП в отделении трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в период с 2000 по 2009 г. Средний возраст больных составил 42,9±12,5 года. Результаты. При анализе исходного состояния свертывающей системы у пациентов со степенью тя-

90

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я жести ЦП класса С (по системе Чайлда – Пью) выявлены статистически значимая гипофибриногенемия и увеличение уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ) по сравнению с данными показателями у больных со степенью тяжести ЦП класса В, что в сочетании с выраженным дефицитом факторов противосвертывающей системы (протеин С и антитромбин III – АТ III) и развитием тромбоцитопении свидетельствовало о наличии признаков синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) у этих пациентов. Изменения в гемокоагуляции при операции обнаруживали при определении активированного времени свертывания крови (АВСК). Максимальное удлинение АВСК до 246±23,8 с зарегистрировано на этапе выполнения реперфузии донорского органа. Это в большинстве случаев служило показанием для переливания донорской свежезамороженной плазмы – СЗП (в среднем объеме 1324,1±955,3 мл). С целью снижения объема кровопотери и потребности в использовании компонентов донорской крови применяли гиперволемическую гемодилюцию раствором гидроксиэтилкрахмала (волювен 6%) объемом 7 мл/кг. Аллогенную эритроцитарную массу переливали при снижении содержания гемоглобина <60 г/л. Аппаратная реинфузия аутоэритроцитарного концентрата в 27% случаев позволила избежать использования донорской эритроцитарной массы. Показаниями для назначения рекомбинантного фактора VIIa (НовоСэвен, «Novonordisk», Дания) являлись удлинение АВСК (750±79 с) и диффузная кровоточивость раневой поверхности. Интраоперационно препарат был применен в 10 случаях после осуществления венозной реперфузии трансплантата в дозе 80–90 мкг/кг однократно. После внутривенного введения рекомбинантного фактора (РФ) VIIa у всех больных зафиксировано снижение диффузной кровоточивости и улучшение показателя АВСК. Через 30 мин после введения данного РФ АВСК составляло 190±16 с. При этом эффект нормализации гемостаза сохранялся до конца оперативного вмешательства. АВСК в конце операции равнялось 161,3±8,5 с. После введения РФ VIIa в 2 наблюдениях не потребовалось проведения трансфузии донорской СЗП. В других случаях количество перелитой СЗП составило в среднем 650±71 мл. Объем интраоперационной кровопотери при этом был равен 1475,0±482 мл. При анализе показателей системы гемостаза у пациентов после ортотопической ТП (ОТП) выявлено наличие нарушений во всех звеньях гемокоагуляции. Послеоперационная динамика показателей свертывающей, противосвертывающей систем и тромбоцитарного гемостаза в группах больных, относящихся к классам В и С по классификации Чайлда – Пью, характеризуется более выраженным их отклонением от нормы у пациентов с ЦП класса С. Это обусловле-

1’ 1 0

но прежде всего наличием исходных нарушений. Низкий уровень АТ III и протеина С, высокое содержание РКФМ, гипофибриногенемия и тромбоцитопения являются признаками развития ДВС-синдрома у данной группы больных. Фактором, достоверно влияющим на показатели системы гемостаза после операции, служит степень реперфузионного повреждения трансплантата. Чем больше степень реперфузионного повреждения, тем более выражен дефицит факторов свертывания в раннем послеоперационном периоде. Несомненно, что некоторые нарушения в системе гемокоагуляции, сохраняющиеся после операции, могут оказывать влияние на течение послеоперационного периода. Так, при сравнении показателей гемостаза у умерших пациентов отмечалось более выраженное их отклонение от нормы и отсутствие положительной динамики в ближайшие 7 сут после выполнения ОТП в отличие от таковых у выживших. Кроме того, наблюдалось более медленное восстановление показателей АПТВ и уровня тромбоцитов в группе с осложненным течением послеоперационного периода по сравнению с группой с нормальным послеоперационным периодом. Изучение изменений в тромбоцитарном звене позволяет предположить наличие связи стойкой тромбоцитопении, возникающей после осуществления ТП, с развитием инфекционных осложнений. Нарушения в системе гемостаза после ОТП также могут приводить к развитию кровотечений. Как правило, для коррекции дефицита факторов свертывания применяют компоненты донорской крови. Использование РФ VIIа с гемостатической целью в 9 случаях из 14 позволило эффективно остановить кровотечение в ближайшем послеоперационном периоде и избежать повторного хирургического вмешательства у тяжелых пациентов с нарушениями гемокоагуляции после ТП. Заключение Изменения в системе гемостаза у пациентов, наблюдающиеся во время выполнения ТП, обусловлены исходным состоянием гипокоагуляции при ЦП и особенностями самой операции. Применение современных кровосберегающих методов в комплексе с предоперационной гиперволемической гемодилюцией в объеме  7 мл/кг позволяет уменьшить объем кровопотери и снизить потребность в переливании компонентов донорской крови при ТП. Состояние системы гемостаза в раннем послеоперационном периоде определяется исходной степенью тяжести ЦП, этиологией заболевания и степенью реперфузионно-ишемических повреждений трансплантата. Динамика показателей системы гемостаза в раннем послеоперационном периоде позволяет прогнозировать развитие послеоперационных осложнений и исход ТП.

91

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Отдаленные результаты при трансплантации печени М.Ш. Хубутия, К.Н. Луцык, О.И. Андрейцева, В.Е. Сюткин, К.Р. Джаграев, В.А. Гуляев, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Цель исследования – оценка отдаленных результатов при проведении ортотопической трансплантации печени (ОТП). Материалы и методы. В период с сентября 2000 г. по март 2010 г. взрослым реципиентам было выполнено 154 трупных аллогенных ОТП: 148 первичных операций и 6 ретрансплантаций. Среди оперированных было 54,6% мужчин и 45,4% женщин. Средний возраст пациентов составил 43,4±12,3 года (от 16 до 68 лет). Осуществлен ретроспективный анализ выживаемости реципиентов по Каплану – Майеру. Для анализа результатов использована программа Statistica 7. Результаты. Общая выживаемость реципиентов (исключая наблюдения с первичнонефункционирующим трансплантатом и летальные исходы в ближайшем послеоперационном периоде – n=9) составила: 1 год – 83, 2 года – 77, 3 года – 73, 5 лет – 64%, максимальный срок наблюдения – 9 лет 4 мес (58% по Каплану – Майеру). Выживаемость реципиентов с холестатическими циррозами печени – ЦП (n=22) составила: 1 год – 90, 2 года – 90, 3 года – 90, 5 лет – 80%, максимальный срок наблюдения – 9 лет 4 мес (80% по Каплану – Майеру). Выживаемость реципиентов с ЦП вирусной этиологии (вирус гепатита В – HBV, HBV + вирус гепатита D – HDV, вирус гепатита С – HCV, HBV + HDV +

HCV) без гепатоцеллюлярного рака (n=56) составила: 1 год – 84, 2 года – 81, 3 года – 76, 5 лет – 52%, максимальный срок наблюдения – 6,5 года (35% по Каплану – Майеру). Выживаемость реципиентов со злокачественным поражением печени (как с вирусным гепатитом различной этиологии, так и без него), n=31, составила: 1 год – 82, 2 года – 62, 3 года – 49, 5 лет – 49%, максимальный срок наблюдения – 6 лет 1 мес (49% по Каплану – Майеру). Выживаемость реципиентов с ЦП другой этиологии (болезнь Вильсона – Коновалова алкогольноалиментарной этиологии, криптогенный, аутоиммунный ЦП), n=32, составила: 1 год – 85, 2 года – 80, 3 года – 80, 5 лет – 80%, максимальный срок наблюдения – 9 лет (80% по Каплану – Майеру). Заключение. Выживаемость реципиентов после выполнения ОТП в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского соответствует среднестатистическим показателям в мире. Наилучшие результаты получены в группе с холестатическими ЦП. У пациентов со злокачественным поражением печени выживаемость также характеризуется достаточно высоким уровнем. Следует учитывать, что трупная ОТП в России в подавляющем большинстве случаев выполняется от маргинальных доноров-трупов.

Трансплантация печени с использованием обходного вено-венозного шунтирования и без него К.Н. Луцык, А.О. Чугунов, К.Р. Джаграев НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Цель исследования – анализ результатов операций аллогенной ортотопической трансплантации печени (ОТП), выполненных с использованием обходного вено-венозного шунтирования (ВВШ) и без него. Материалы и методы. В период с сентября 2000 г. по март 2010 г. в институте выполнено 154 ОТП: 148 – первичные и 6 – ретрансплантации. Средний возраст реципиентов составил 43,4±12,3 года (от 16 до 68 лет). Среди них было 54,6% мужчин и 45,4% женщин. Выполнен ретроспективный анализ больных, разделенных на 2 группы. В первую группу вошли 23,4% пациентов, которым была проведена ОТП с удалением ретропеченочного отдела нижней полой вены (НПВ) и использо-

ванием обходного ВВШ. Вторую группу составили 76,6% больных, им была выполнена ОТП с сохранением ретропеченочного отдела НПВ без применения ВВШ. Результаты. Продолжительность операции в 1-й группе составила 12,3±2,4, во 2-й – 11,3±1,7 ч, p=0,015, длительность холодовой ишемии донорского органа – 532±79 и 426±111 мин соответственно, p<0,000001, время беспеченочного периода – 101±26 и 65±24 мин, p<0,000001. Интраоперационная кровопотеря в 1-й группе составила 2817±2503, во 2-й – 2530±1881 мл, p > 0,2; объем реинфузии из аппарата Cell-Saver – 876±916 и 939±717 мл, p>0,3; объем трансфузии донорских

92

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я эритроцитов – 549±505 и 289±587 мл, р = 0,0125; объем трансфузии свежезамороженной плазмы – 1490±935 и 1469±1085 мл соответственно, р = 0,5. В показателях гемодинамики: среднее артериальное давление на этапах гепатэктомии и реперфузии, необходимость в инотропной поддержке – у пациентов в 2 группах достоверной разницы не выявлено. После выполнения ОТП потребовалось проведение гемодиафильтрации в 27,8% наблюдений в 1-й группе и в 22% – во 2-й. Заключение. При осуществлении ОТП с удалением НПВ и использованием ВВШ и ОТП с сохранением НПВ и без использования ВВШ достоверных различий в гемодинамических показателях реципиентов не обнаружено.

1’ 1 0

При выполнении ОТП с сохранением НПВ и без использования ВВШ сокращаются длительность операции, продолжительность холодовой ишемии донорской печени и беспеченочного периода. Частота развития острой почечной недостаточности с необходимостью применения экстракорпоральной детоксикации достоверно не отличается при обоих вариантах проведения ОТП. При осуществлении ОТП всегда актуален риск возникновения необходимости полного пережатия НПВ, что в совокупности с пережатием воротной вены, по данным Starzl, не переносят 9% пациентов. В связи с этим при каждой операции должна существовать возможность проведения обходного ВВШ.

Профилактика интраоперационного кровотечения при ортотопической трансплантации печени Я.Г. Мойсюк, М.Н. Корнилов, И.А. Милосердов ФГУ Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Ортотопическая трансплантация печени (ОТП) в настоящее время является наиболее эффективным способом лечения пациентов как с терминальной стадией хронических заболеваний печени, так и с фульминантной печеночной недостаточностью. Существует ряд существенных моментов, влияющих на непосредственный исход ОТП. Одним из ключевых является методика ее выполнения. К настоящему времени известны 2 основных способа проведения операции – ОТП с сохранением нижней полой вены (НПВ) или ее резекцией. Среди операций с сохранением НПВ реципиента можно выделить 3 основных технических варианта: формирование анастомоза по типу «конец в бок», «бок в бок» или создание анастомоза проксимального отдела НПВ трансплантата с объединенными устьями печеночных вен реципиента. Основным моментом методики осуществления операции с сохранением НПВ реципиента является мобилизация позадипеченочного отдела НПВ, что связано в ряде случаев со значительными техническими трудностями. Считается, что увеличенная хвостатая доля и объемный трансплантат, анатомические особенности и патология НПВ, плотное сращение между ней и печенью являются лимитирующими при использовании данной методики. Вместе с тем постановка в «лист ожидания», как правило, проводится после длительного периода применения консервативной терапии и ожидания трупного органа, нередко интраоперационно наблюдают изменение размеров печени в ту или другую сторону с развитием массивных соединительнотканных сращений. Наряду

с этим на фоне прогрессирующей портальной гипертензии развивается обширная сеть венозных коллатералей. Выполнение оперативного вмешательства при этом осложнено кровотечением практически из всех рассекаемых тканей. Неблагоприятным фактором также является хирургическая коррекция портальной гипертензии в анамнезе, в том числе постановка трансъюгулярного портосистемного шунта (TIPS), что в большинстве случаев приводит к развитию спаечного процесса, а также усложняет оперативное вмешательство из-за необходимости разобщения портокавальных анастомозов. Осложняет гепатэктомию и непропорциональная гипертрофия I сегмента печени, который не позволяет достаточным образом визуализировать позади- и подпеченочный отделы НПВ и значительно увеличивает риск возникновения хирургических осложнений. Наиболее грозным осложнением при гепатэктомии является острое хирургическое кровотечение, сопровождающееся высокой интраоперационной летальностью и значительно увеличивающее риск развития осложнений в раннем послеоперационном периоде. Таким образом, выработка подходов к профилактике интраоперационного кровотечения и способам его остановки остается актуальной задачей современной ОТП. Материалы и методы. В период с декабря 2004 г. по март 2010 г. в ФГУ ФНЦТ и ИО им. акад. В.И. Шумакова МЗ и СР РФ выполнено 74 операции трупной ОТП (3 ретрансплантации в срок до 30 сут, 1 – в отда-

93

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я ленном периоде). Средний возраст оперированных пациентов составил 42±12 лет. Спектр показаний к операции представлен на рис. 1.

Так же как и в мировой практике, основным показанием к операции явилось наличие цирроза печени в исходе хронического вирусного гепатита С. В процессе работы нами внедрены все основные варианты формирования кавального анастомоза. Резекция позадипеченочного отдела НПВ реципиента и наложение проксимального и дистального кавакавального анастомоза выполнялись в 9 наблюдениях, при этом в 8 (88,9%) случаях вено-венозный обход (ВВО) не применялся. Анастомоз по типу «бок в бок» формировался у 24 (33,3%) больных, методика Пигги– Бэка – у 3 (4,16%). Оригинальная методика имплантации печени, при которой формируется анастомоз по типу «конец в бок» – проксимальный отдел НПВ трансплантата в бок НПВ реципиента – использована в 38 (51,3%) наблюдениях. Выбор того или иного варианта реконструкции был направлен на максимальное снижение времени тепловой ишемии и продолжительности беспеченочного периода. Подавляющее большинство операций (95,9%) выполнено без использования ВВО, так как сохранение кровотока по НПВ и адекватная анестезиологическая поддержка позволяют обеспечить стабильность гемодинамики реципиента во время имплантации.

Рак печени Токсический цирроз Вирусный гепатит 6

1

1 3

1 6

5

10

8 29

6 24

1’ 1 0

Первичный билиарный цирроз Первичный склерозирующий холангит Аутоиммунный гепатит Поликистоз печени Синдром Бадда–Киари Врожденный фиброз печени Метаболические болезни печени Ретрансплантация Системная склеродермия

Рис. 1. Спектр показаний к ОТП, %

Для профилактики кровотечения нами разработан и внедрен алгоритм операции при выполнении ОТП (рис. 2). В дополнение к стандартным манипуляциям в ходе выполнения гепатэктомии с сохранением НПВ реципиента были введены 3 обязательных приема: 1) после рассечения треугольной и венечной связок печени слева и справа переходили к диссекции в воротах печени с идентификацией и пересечением всех структур печеночно-двенадцатиперстной связки, кроме воротной вены. Брали на турникет воротную вену с целью контроля притока; 2) затем производили мобилизацию НПВ в подпеченочном отделе на протяжении достаточном для наложения сосудистого зажима. НПВ брали на турникет; 3) выполняли мобилизацию надпеченочного отдела НПВ с наложением турникета. Таким образом, достигался контроль всех сосудов печени, что позволяло провести ее полную или частичную сосудистую изоляцию при массивном кровотечении. Рис. 2. Алгоритм выполнения ОТП

94

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Только после этого осуществляли окончательную диссекцию в области правой печеночной вены и удаление пораженной печени. При стандартном течении операции завершали гепатэктомию с сохранением НПВ и выполняли имплантацию по одной из ранее описанных методик – «конец в бок» или «бок в бок». В 6 (8,3%) наблюдениях на этапе гепатэктомии при возникновении кровотечения пережимали НПВ. После пережатия НПВ реципиента и остановки кровотечения на «сухом» операционном поле в 3 наблюдениях была выявлена невозможность восстановления целостности НПВ. В таких случаях единственным выходом оставалась имплантация по классической методике, решение о которой принимали интраоперационно. В 3 наблюдениях после устранения причин, повлекших пережатие НПВ, кровоток восстанавливался, и дальнейшая имплантация осуществлялась по методике «конец в бок».

1’ 1 0

Длительность пережатия составила от 5 мин – в случае наличия незначительных дефектов НПВ реципиента, которые были ушиты, и кровоток восстановлен, до 40 мин – при формировании 2 анастомозов, невозможности восстановления целостности НПВ и осуществления ее резекции. Медиана времени полного пережатия НПВ составила 23 (12–50) мин. Следует отметить важность предварительной подготовки НПВ реципиента к пережатию, так как выполнение этой манипуляции при одномоментной объемной кровопотере позволяет контролировать ситуацию. В то же время возможности современной анестезиологии позволяют свести к минимуму неблагоприятные последствия пережатия НПВ реципиента. Заключение. В результате внедрения описанных приемов нам удалось избежать возникновения интраоперационной летальности при выполнении оперативного вмешательства.

Влияние монокомпонентной иммуносупрессии в отдаленный период после трансплантации печени на клиническое состояние пациентов и функцию трансплантата В.П. Никулина, М.А. Годков, О.И. Андрейцева, В.Е. Сюткин, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Результаты. Гипергликемия выявлена у 5 (38,5%) пациентов, получавших такролимус, и у 3 (15%), принимавших циклоспорин. Артериальная гипертензия наблюдалась у 3 (23%) больных, получавших такролимус, и у 11 (55%), принимавших циклоспорин. У 4 (50%) пациентов с двухкомпонентной иммуносупрессией возникли указанные выше осложнения. Диагностировано 2 острых криза отторжения – в 1-й (6,7%) и 3-й (12,5%) группах. Наиболее выраженные изменения биохимических и иммунологических параметров зарегистрированы в 3-й группе – у больных с двухкомпонентной иммуносупрессией. Заключение. Применение монокомпонентной иммуносупрессии ингибиторами кальциневрина у пациентов после проведения им ОТП является эффективным и достаточным, а также способствует снижению у них числа побочных эффектов, развившихся в связи с иммуносупрессией. Однако при переводе больных на моносупрессию необходимо учитывать этиологию ЦП.

Для оценки эффективности монокомпонентной иммуносупрессии проведен сравнительный анализ клинико-лабораторных данных пациентов, находящихся на моно- и двухкомпонентной иммуносупрессии в отдаленный период после выполнения ортотопической трансплантации печени (ОТП). Материалы и методы. Проведены клиническое обследование, биохимические и иммунологические исследования периферической крови 33 пациентов в отдаленные сроки после ОТП. В зависимости от проводимой иммуносупрессии пациенты были разделены на 3 группы: в 1-ю вошли 15 больных (8 – с вирусной природой цирроза печени – ЦП, 3 – с аутоиммунной, 4 – с прочими причинами развития ЦП), получавших ингибитор кальциневрина циклоспорин, во 2-ю – 10 пациентов (6 – с вирусной природой ЦП, 2 – с аутоиммунной, 2 – с прочими причинами его развития), принимавших ингибитор кальциневрина такролимус, в 3-ю – 8 пациентов (6 – с аутоиммунной природой ЦП, 2 – с прочими причинами его возникновения), получавших один из кальциневриновых ингибиторов и мофетила микофенолат.

95

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Билиарные осложнения после ортотопической трансплантации печени М.Ш. Хубутия, О.Д. Олисов, А.Н. Лотов, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Цель исследования – оценка характера и частоты возникновения билиарных осложнений в ближайшем и отдаленном периодах после проведения ортотопической трансплантации печени (ОТП). Материалы и методы. Проанализированы результаты 126 ОТП, выполненных в период с сентября 2000 г. по январь 2010 г. Во всех наблюдениях использовалась печень, полученная от трупного донора. В качестве метода билиарной реконструкции применяли гепатикоеюноанастомоз (ГЕА) на петле тонкой кишки, выключенной по Ру, – в 29 (23%) или билиобилиарный анастомоз по типу «конец в конец» – в 97 (77%) наблюдениях, в 6 случаях билиобилиарный анастомоз формировали на Т-дренаже. Ближайшие результаты оценивали по числу и характеру осложнений, развившихся в послеоперационном периоде, отдаленные – по результатам стационарного и амбулаторного обследования, включавших в себя проведение ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии, динамической сцинтиграфии печени, фистулохолангиографии, лабораторного мониторинга. Результаты. Билиарные осложнения различного рода, возникшие после осуществления ОТП, выявлены у 25 (19,8%) реципиентов. Наиболее ранним билиарным осложнением была несостоятельность желчеотводящих анастомозов: несостоятельность ГЕА имела место в 3 (10,3%) из 29 наблюдений, билиобилиарных соустьев – в 8 (8,2%) из 97. Суммарная частота стриктур после ОТП составила 16,6%: стриктуры билиобилиарных анастомозов выявлены у 13 (13,4%) из 97 реципиентов, билиодигестивных – у 8 (27,6%) из 29. У 7 из 21 больного формирование стриктуры отмечено после перенесенной несостоятельности желчеотводящего анастомоза. В 15 наблюдениях сте-

ноз локализовался в области желчеотводящего анастомоза, в 6 – стриктуры носили диффузный характер и поражали вне- и внутрипеченочный отделы желчного дерева. Коррекция анастомотических билио-билиарных стриктур проводилась путем осуществления эндоскопической папиллотомии и ретроградного билиодуоденального стентирования (n=6), гепатикоюеностомии (n=2), чрескожной чреспеченочной холангиостомии (ЧЧХС) с последующим выполнением баллонной дилатации (n=1). В 2 наблюдениях в связи с формированием вторичного билиарного цирроза осуществляли ретрансплантацию. При стриктурах зоны ГЕА у 3 пациентов в качестве I этапа выполняли ЧЧХС. В 5 случаях потребовалась реконструкция билиодигестивного анастомоза, в 1 – ретрансплантация печени. Диффузные стриктуры в 5 из 6 наблюдений оказались рефрактерными к эндоскопическим и чрескожным методам лечения. Летальность, индуцированная билиарными осложнениями, составила 5,5% (n=7). Статистически достоверных различий в развитии несостоятельности и стриктур желчеотводящих анастомозов после осуществления ОТП в зависимости от варианта формируемого анастомоза не получено (р> 0,05). Заключение. Билиарные осложнения возникают при каждой пятой ОТП. При анастомотических билиарных стриктурах в большинстве случаях эффективным является применение миниинвазивных и хирургических методов коррекции. Наиболее опасными следует считать диффузные стриктуры желчных протоков, единственным эффективным методом коррекции которых остается ранняя ретрансплантация.

Применение лапароскопической донорской нефрэктомии в лечении пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности Д.В. Перлин1, И.В. Александров2, А.Ю. Николаев1 1

ГУЗ Волгоградский областной уронефрологический центр, Волжский;

2

кафедра урологии, нефрологии и трансплантации Волгоградского государственного медицинского университета

С внедрением трансплантации почки (ТП) как основного метода лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности общество постоян-

но испытывает дефицит донорских органов. По сравнению с трупной трансплантацией ТП от родственного донора предоставляет реципиенту значительные преиму-

96

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я щества: короткий период ожидания донорского органа, немедленную функцию в ближайшем послеоперационном периоде, увеличение выживаемости трансплантата. Однако боли в послеоперационном периоде, рубец в области операции, длительный период реконвалесценции способны отпугнуть потенциального донора. Внедрение лапароскопического метода изъятия донорских органов позволило значительно увеличить число трансплантаций органов, взятых от живых доноров, в странах Западной Европы и США. Материалы и методы. С января 2009 г. в ГУЗ ВОУНЦ выполнено 12 лапароскопических донорских нефрэктомий: 8 – лево- и 4 – правосторонних. Показаниями для осуществления правосторонней нефрэктомии являлись сниженная функция либо наличие каких-либо аномалий правой почки. В остальных случаях предпочтение отдавалось левой почке. Обследование потенциального донора включало проведение компьютерной томографии почек с контрастированием и 3-мерной реконструкцией сосудов, динамическую нефросцинтиграфию. Нефрэктомию выполняли трансабдоминальным способом без применения «руки помощи» по стандартной методике. Доступ в брюшную полость осуществляли при помощи иглы Вериша или троакара Хассона через мини-доступ. Для инструментов в случае проведения левосторонней нефрэктомии устанавливали 4 порта, правосторонней – 5 портов. После установки портов вскрывали париетальную брюшину по линии Тольда, мобилизовали в медиальном направлении восходящий или нисходящий отдел

1’ 1 0

ободочной кишки, выделяли мочеточник в комплексе с гонадной веной и почечные сосуды. После мобилизации почки из околопочечной клетчатки выполняли разрез по Пфаненштилю, лигировали и пересекали почечные сосуды, почку извлекали из брюшной полости при помощи устройства для экстракции. ТП осуществляли по стандартной методике в контралатеральную подвздошную область. Результаты. Все почки были успешно пересажены. Из хирургических осложнений в 1 случае из-за смещения клипсы возникло кровотечение из культи верхнеполюсной почечной артерии, потребовавшее выполнения через минилапаротомию прошивания культи сосуда. Продолжительность этапа забора органа составила в среднем 280±30 мин, средний период первичной тепловой ишемии 4,5±2,1 мин. Средняя длительность консервации трансплантата равнялась 115±35 мин. Во всех случаях отмечены немедленная функция трансплантата, снижение уровня креатинина у реципиентов уже в течение первых суток. Заключение. Полученные данные свидетельствуют о безопасности применения метода лапароскопической донорской нефрэктомии. Лапароскопический метод изъятия не влияет на функцию донорского органа, в то же время отмечается сниженная травматичность по сравнению с выполнением открытой нефрэктомии. Внедрение лапароскопической донорской нефрэктомии позволит привлечь большее число родственных доноров в условиях дефицита донорских органов в нашей стране.

Противовирусная терапия хронического гепатита С трансплантата печени В.Е. Сюткин Центр трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

Противовирусная терапия (ПВТ) пегилированными интерферонами (ПЕГ-ИФН)-альфа-2а и рибавирином (РБВ) является золотым стандартом лечения хронического гепатита С (ХГС). Ранний вирусологический ответ (РВО) служит наиболее важным предиктором эффективности ПВТ, определяемым после ее начала. Эффективность ПВТ в группе больных, перенесших ортотопическую трансплантацию печени (ОТП), изучена недостаточно. Цель исследования – изучение факторов, влияющих на эффективность ПВТ больных ХГС после выполнения им ОТП. Материалы и методы. В исследование включены 13 пациентов с ХГС после ОТП (11 – с первым генотипом), получавшие ПВТ ПЕГ-ИФН-альфа-2а (180 мкг/нед) и РБВ (8–15 мг/кг/сут) в течение 12 нед (в 1 случае – повторно в связи с рецидивом, развившимся после получения курса ПВТ). Средний

возраст больных составил 53 (25–61) года, масса тела – 80 (49–113) кг, уровень виремии – от 4,5х106 до 1,4х109 МЕ/мл. Результаты. ПВТ завершена в 11 случаях, в 4 – в связи с отсутствием вирусологического ответа после 12 нед терапии. У 4 из 9 пациентов, наблюдавшихся на протяжении 6 мес после завершения ПВТ, зарегистрирован стойкий вирусологический ответ, у 1 – выявлен рецидив. Трое больных продолжают получать лечение. РВО наблюдался в 9 (64%) случаях (у 4 пациентов применяли такролимус, у 5 – циклоспорин). Различий в частоте достижения РВО в зависимости от возраста пациентов, исходного уровня виремии, активности гепатита, времени, прошедшего с момента выполнения ОТП до начала проведения ПВТ, массы тела – не обнаружено. У всех больных, у которых был получен РВО, начальная доза РБВ составляла 800 мг/сут и не снижалась в процессе те-

97

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Заключение. Противовирусное лечение ХГС у больных после ОТП ПЕГ-ИФН-альфа-2а и РБВ эффективно в половине случаев. Основным фактором, влияющим на получение вирусологического ответа, является поддержание адекватных доз препаратов на протяжении всего периода терапии.

рапии <600 мг. Ни у одного пациента, получавшего меньшие дозы РБВ, РВО не достигнут (р=0,02). Переносимость терапии была удовлетворительной, ни в одном случае при развитии побочных эффектов лечение не отменено. Острого клеточного отторжения не наблюдалось.

Профилактика инфекций мочевыводящих путей при аллотрансплантации трупной почки И.В. Нестеренко1, А.С. Сокольский1, Д.А. Макеев1, С.Е. Колендо2 1

Московский городской центр трансплантации почки ГКБ № 7; 2ММА им. И.М. Сеченова

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП), которые являются одним из наиболее часто встречающихся осложнений раннего послеоперационного периода после осуществления аллотрансплантации трупной почки (АТТП), нередко служат факторами риска развития бактериемии и могут оказывать влияние на восстановление функции трансплантата. Материалы и методы. Анализ течения раннего послеоперационного периода у 51 больного после АТТП, выполненных в период с января по октябрь 2009 г. (1-я группа), показал, что у 96 % реципиентов почечного трансплантата при микробиологических исследованиях мочи выявлялась бактериурия различной степени выраженности, в ряде случаев требующая проведения антибактериальной терапии. В подавляющем большинстве наблюдений выделенные микроорганизмы были представлены энтерококками (Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis), чувствительными к ванкомицину, иногда – к рифампицину. Применение этих препаратов нежелательно у пациентов в раннем послеоперационном периоде после выполнения АТТП в условиях подбора доз ингибиторов кальциневрина и недостаточной функции трансплантата. Все это диктует необходимость совершенствования методов профилактики ИМП. До ноября 2009 г. в МГЦТП ГКБ № 7 при формировании неоуретероцистоанастомоза для заполнения мочевого пузыря (МП) использовали воздух, а с ноября 2009 г. – раствор гентамицина (400 мл 0,9% раствор NaCl + 80 мг гентамицина). Сразу после катете-

ризации в МП вводили 50 мл приготовленного раствора. Экспозиция продолжалась в среднем 2–2,5 ч. Непосредственно перед формированием неоуретероцистоанастомоза в МП вводили еще 200–300 мл раствора гентамицина. При осуществлении бактериологических исследований мочи у 42 реципиентов почечного трансплантата (2-я группа) в раннем послеоперационном периоде микрофлора отсутствовала либо отмечался ее рост в низкой концентрации (10–100 колониеобразующих единиц – КОЕ). Эта тенденция сохранялась у большинства больных до момента выписки из стационара. У некоторых пациентов при проведении бактериологических исследований мочи к концу месяца после выполнения АТТП имело место появление возбудителей в незначительной концентрации (100 КОЕ) или некоторое увеличение концентрации микроорганизмов по сравнению с исходными показателями. Показаниями для назначения антибактериальных препаратов являлись одновременное наличие значительной лейкоцитурии, недостаточное восстановление функции трансплантата. Заключение. У реципиентов почечного трансплантата при формировании пузырно-мочеточникового анастомоза целесообразным является использование интраоперационного введения раствора гентамицина в МП с последующей его экспозицией. Данная методика может применяться при профилактике ИМП в первые недели после осуществления АТТП.

98

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Планирование предельно допустимых резекций и трансплантации печени при гепатобластоме А.Б. Рябов1, Э.Ф. Ким2, Т.М. Ашуба2, П.А. Керимов1, Д.С. Бурмистров2, А.В. Волобуев1, А.П. Казанцев1, М.А. Рубанский1, Е.И. Бойченко1, Г.Л. Менткевич1, В.Г. Поляков1 1

НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; 2ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Гепатобластома – злокачественная опухоль печени, наиболее часто встречающаяся у детей и составляющая 1% всех опухолей в педиатрии. В настоящее время благодаря интенсификации лечебных подходов общая 5-летняя выживаемость пациентов достигает 75–95%. Материалы и методы. В период с января 1980 г. по октябрь 2009 г. в НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН прооперирован 141 ребенок с гепатобластомой. У 6 пациентов выполнены расширенные гемигепатэктомии с оставлением 2 или 3 сегментов печени. Летальных исходов не зарегистрировано. У 2 больных в раннем послеоперационном периоде имели место явления печеночной недостаточности. При сроке наблюдения 3–11 мес все дети живы без признаков прогрессирования. В РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского в период

с января 1997 г. по октябрь 2009 г. проведены 4 родственные трансплантации фрагмента печени и 2 расширенные гемигепатэктомии по поводу наличия гепатобластомы. В ближайшем послеоперационном периоде летальных исходов не зарегистрировано. После осуществления трансплантации в течение первых 3 лет 2 детей умерли от прогрессирования заболевания, 2 – живы без признаков прогрессирования заболевания. Срок наблюдения составил 7 и 26 мес. Заключение. В планировании этапа хирургического лечения детей с распространенным поражением печени при гепатобластоме должны обязательно принимать участие не только онкологи, но и трансплантологи. Трансплантацию печени при гепатобластоме необходимо рассматривать как современный и эффективный метод лечения.

Анализ развития возможных осложнений и летальных исходов у пациентов, находящихся в «листе ожидания» трансплантации печени А.А. Салиенко, В.Е. Сюткин, К.М. Магомедов НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Комплексное обследование пациентов, находящихся в «листе ожидания» (ЛО) трансплантации печени (ТП), позволяет оптимизировать очередность и сроки выполнения ТП, а также своевременно предупреждать развитие осложнений и проводить их профилактику, тем самым снижая вероятность возникновения осложнений и летальных исходов у этих больных. Цель исследования – оценка и анализ развития осложнений и летальных исходов у пациентов, находящихся в ЛО ТП. Материалы и методы. Проведен анализ результатов лечения 103 больных, находившихся в ЛО ТП НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в 2009 г., и выполнена оценка возникновения летальных исходов среди 383 пациентов, также находящихся в ЛО, в период с 2000 по 2010 г. Комплексное обследование включало применение рутинных лабораторных методов диагностики цирроза печени (ЦП) и связанных с ним осложнений для оценки пациентов по систе-

мам Чайлда – Пью и MELD. В качестве инструментальных методов диагностики выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости с допплерографией ее сосудов, компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости, статическую и динамическую гепатосцинтиграфию, денситометрию костей скелета. При наличии холестатических заболеваний или патологии желчных протоков проводили магнитно-резонансную холангиопанкреатографию. С целью выявления варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) выполняли эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). При обнаружении ЦП вирусной этиологии осуществлялось исследование крови на выявление в ней качественных и количественных показателей вирусов. У пациентов с ЦП вирусной этиологии рутинным являлось определение онкомаркеров крови для исключения развития на его фоне опухолевых поражений печени. У больных гепатоцеллюлярным раком также выполняли КТ органов грудной клетки для исключения метастазов.

99

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Результаты. В ЛО ТП НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в начале 2009 г. состояло 106 пациентов, в конце – 113. Прооперировано 38 (29,1%) больных, умерли – 7 (6,1%). При сравнении летальность в ЛО в 2008 г. составила 8,3, в 2007 г. – 6,8, в 2006 г. – 10,7, в 2005 г. – 25, а в 2004 г. – 16,1%. Снижение летальности в ЛО ТП вызвано прежде всего увеличением числа выполняемых операций. Исключено 8 (7,1%) пациентов, внесено в ЛО – 60 (47,57%). Среди больных было 47 (57,3%) женщин и 59 (42,7%) мужчин. Средний возраст пациентов составил 43,5 года (от 19 до 67 лет). В зависимости от нозологии распределение больных было следующим: нехолестатический ЦП – 95 (85,4%), холестатический – 11 (14,6%). При оценке по системе Чайлда – Пью зафиксировано 45 (42,5%) пациентов класса А, 43 (40,5%) – класса В и 18 (17%) – С. За время осуществления наблюдения и на фоне проводимого лечения произошла миграция пациентов из класса А в В – 4 (3,8%), из класса В в С – 2 (1,9%), из класса С в В – 3 (2,8%), из класса В в А – 2 (1,9%) случая. Основными причинами смерти пациентов из ЛО ТП были прогрессирование печеночной недостаточности (ПН) – у 1 (0,9%), пищеводно-желудочное кровотечение (ПЖК) из ВРВП – у 4 (3,8%), а также нарастающая ПН вследствие перенесенного ПЖК – у 2 (1,9%) больных. Осложнения, отмеченные у 106 пациентов с ЦП в ЛО ТП: 1) ПН – проявилась желтухой у 10 (9,4%) больных, энцефалопатия – у 15 (14,2%), гипоальбуминемия – у 22 (20,8%). Во всех случаях потребовалась госпитализация пациентов для проведения им корригирующей терапии; 2) гепаторенальный синдром – у 31 (29,2%) пациента, в том числе потребовавший проведения за-

1’ 1 0

местительной почечной терапии на дооперационном этапе у 2 (1,9%) больных; 3) ВРВП I степени – у 22 (20,8%) пациентов, II – у 32 (30,1%), III – у 13 (12,3 %), IV – у 2 (1,9%). Эндоскопическое лигирование ВРВП выполнено у 20 (18,9%) больных, в том числе 2 раз – у 4 (3,8%); оперативное лечение, прошивание ВРВП проведено в 4 (3,8%) случаях; 4) сахарный диабет – у 6 (5,7%) пациентов, в том числе инсулинозависимый – у 5 (4,7%); 5) панцитопения – у 8 (7,5%) больных, в том числе потребовавшая терапии стимуляторами эритропоэза – у 6 (5,8%); 6) остеопения и остеопороз – у 35 (33,9%) пациентов, в том числе потребовавшие медикаментозной коррекции – у 21(20,4%); 7) нарушение питательного статуса – у 74 (71,4%) больных, в том числе потребовавшее назначения парентерального питания – у 7 (6,8%); 8) рецидивирующий или диуретикорезистентный асцит – у 7 (6,8%) пациентов, в том числе потребовавший проведения неоднократных лапароцентезов – у 3 (2,9%). Заключение. Для определения тяжести состояния терминальных заболеваний печени необходимо выполнять комплексное обследование пациентов с акцентированием внимания на оценках по шкале МЕLD и классификации Чайлда – Пью, что дает возможность установить приоритет пациентов в выполнении им ТП. При наличии проявлений ЦП следует осуществлять регулярное динамическое наблюдение, контроль ЭГДС, УЗИ брюшной полости, анализов крови и применять другие дополнительные методы исследования для оценки тяжести состояния больных и предупреждения развития осложнений, что в свою очередь позволяет снизить летальность в ЛО ТП.

Методы визуализации желчных протоков у доноров фрагментов печени А.В. Семенков, Т.М. Ашуба, Н.А. Коротеева, Т.Н. Галян, С.Ю. Ким, Д.С. Бурмистров, А.А. Богданов-Березовский, Е.С. Парфенова, А.А. Соловьева, Э.Ф. Ким ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Развитие билиарных осложнений после трансплантации печени (ТП) и ее фрагментов до сих пор остается одной из лидирующих послеоперационных проблем, обусловливающих значительную заболеваемость и смертность. По мнению многих авторов, риск возникновения этих осложнений связан с числом устьев желчных протоков фрагментарного трансплантата печени. С целью исследования прогности-

ческого значения используемых методов билиарной визуализации и определения влияния этих методов на количество получаемых в трансплантате устьев желчных протоков трансплантата было проведено разделение доноров фрагментов печени (ФП) на 4 группы в зависимости от варианта диагностической оценки их билиарной анатомии.

100

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Материалы и методы. В РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского в период с марта 1997 г. по март 2010 г. выполнено 273 трансплантации ФП от живого родственного донора. За указанный период времени проведено 87 трансплантаций левого латерального сектора (ЛЛС) печени, 178 – правой ее доли (ПДП) и 8 – левой (ЛДП). С учетом незначительного числа трансплантаций ЛДП и отсутствием в связи с этим статистической значимости анализ результатов операций у доноров ЛДП исключен из исследования. Первая группа (n=86) была представлена донорами, оценка билиарной анатомии которых осуществлялась исключительно интраоперационно, без использования дополнительных методов исследования (25 доноров ЛЛС и 61 – ПДП). Во 2-ю группу (n=48) вошли доноры, у которых выполняли интраоперационную холангиографию (ПДП во всех наблюдениях). Третью группу (n=97) составили 46 доноров ЛЛС и 51 – ПДП, у которых был использован «метод двух бужей». Четвертая группа (n=34) включала 16 доноров ЛЛС и 18 – ПДП, у которых использовали комбинацию «метода двух бужей» и предоперационную магнитно-резонансную холангиографию. Результаты оценки числа получаемых устьев желчных протоков трансплантатов в каждой из представленных групп отражены в таблице. Заключение. Представленный анализ не отражает оценки варианта билиарной анатомии у доноров ФП,

1’ 1 0

Оценка числа устьев желчных протоков Вид трансплантата

Число протоков

Группа 1-я

2-я

3-я

4-я

1

64

–

67,39

87,5

2

39

–

32,61

12,5

1

36,07

45,83

64,71

50

2

57,38

47,92

31,37

38,89

3

1,64

4,1

1,96

11,11

4

0

0

1,96

0

ЛЛС

ПДЛ

Примечание. Число больных в группах представлено в процентах.

поскольку используемые ранее методы не позволяли получать точные сведения об анатомическом варианте строения желчных протоков, однако отражает общую тенденцию к уменьшению числа устьев желчных протоков трансплантатов как ПДП, так и ЛЛС. Возможными путями решения указанной проблемы представляется проведение дальнейших исследований, направленных на анализ частоты и характера билиарных осложнений в каждой из указанных групп трансплантатов, что позволит выполнить косвенную оценку эффективности каждой из использовавшихся методик.

De novo инфекция HBV после трансплантации печени В.Е. Сюткин, А.А. Салиенко Центр трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

У пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени (ОТП) по поводу болезней печени, не связанных с гепатитом B (БП-не-В), может развиться инфекция, обусловленная вирусом гепатита В (HBV) трансплантата de novo (HBsAg, ДНК HBV). Она может привести к формированию хронического гепатита, цирроза печени и потере трансплантата. Цель исследования – изучение частоты возникновения и клинического течения инфекции HBV de novo. Пациенты и методы. У 10 (12,3%) из 81 реципиента, перенесшего ОТП в связи с БП-не-В (наблюдение >3 мес), de novo инфекция HBV (HBsAg, ДНК HBV) зарегистрирована спустя 6–16 мес после выполнения ОТП. Семь реципиентов получали иммуносупрессию циклоспорином А, в 2 случаях – в со-

четании с микофенолатами; 3 реципиента – такролимусом, в 1 случае – в комбинации с эверолимусом. Результаты представлены в таблице. Течение инфекции HBV было бессимптомным в 6 случаях, проявлялось желтушной формой острого гепатита – в 2, у 1 пациента развился хронический гепатит с формированием цирроза трансплантата. Всем больным назначали ламивудин в дозе 100 мг/сут. Репликация HBV прекратилась у 6 пациентов. Сероконверсия в анти-HBe наступила у 6 больных, сероконверсия в анти-HBs – у 4 из них. В 2 случаях IgM анти-HBc сохранялись после наступления сероконверсии в анти-HBs и прекращения репликации HBV. Заключение. У наших больных, перенесших ОТП в связи с БП-не-B, развитие инфекции HBV de novo наблюдалась чаще (в 12,3% случаев), чем в странах

101

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Западной Европы и США (2–5%). De novo инфекция HBV, возникающая на фоне терапии ламивудином, чаще протекает как острая циклическая и в течение

1’ 1 0

2 лет завершается клиренсом HBsAg, а в последующем – наступлением сероконверсии в анти-HBs.

Результаты исследования Пол (возраст, годы)

HBsAg, мес после ОТП

HBe Ag

Анти-HBe, мес после HBsAg

Анти-HBs, мес после HBsAg

IgM анти-HBc, мес

АЛТ* (кратно норме)

Период наблюдения, мес

Ж (45)

8

+

3

19

19 до н.в.

48

27

М (21)

6

-

3

Нет

32

3

90

Ж (37)

8

+

6

34

18

1,5

36

М (48)

6

+

8

13

22 до н.в.

1,5

30

Ж (51)

9

+

16

23

18

10

65

Ж (58)

16

+

Нет

Нет

7 до н.в.

6

9

Ж (49)

15

+

6

Нет

4 до н.в.

10

7

Ж (52)

9

+

Нет

Нет

3

1,5

6

Ж (44)

4

+

Нет

Нет

Нет

1,5

6

М (32)

12

+

Нет

1

*АЛТ – аланинаминотрансфераза.

Несостоятельность послеоперационной раны у пациентов с ожирением после трансплантации почки Р.В. Сторожев, Н.В. Шмарина, А.Г. Балкаров, И.В. Дмитриев, А.В. Пинчук НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Цель исследования – оценка эффективности дренирования подкожно-жировой клетчатки (ПЖК) после трансплантации почки (ТП) относительно заживления послеоперационной раны у тучных реципиентов. Материалы и методы. В период с мая 2007 г. по март 2010 г. прооперировано 59 больных с избыточной массой тела и ожирением в возрасте от 35 до 66 лет. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле Кетле: ИМТ = масса тела (кг) / рост (м2). В 1-ю группу вошли пациенты (n=41) с ИМТ >25 кг/м2, из которых у 10 (24,4%)2 – ИМТ превышал 30 кг/м2. Для закрытия операционной раны у больных данной группы мы использовали обычную технику ушивания ПЖК рассасывающейся нитью непрерывным обвивным швом в 2 или 3 слоя. Вторую группу составили 18 пациентов с ИМТ >25 кг/м2, из которых 6 (33,3%) – имели ИМТ >30 кг/м2. У этих больных ушивание ПЖК дополняли ее дренированием на всем протяжении ПВХ-трубкой с множественными боковыми отверстиями. Дренаж устанавливали

между апоневрозом и ПЖК. У 3 пациентов с крайне выраженным ожирением брюшной стенки (толщина ПЖК >10 см) ПЖК ушивали в 2 слоя, между которыми устанавливали дренажи. В послеоперационном периоде проводилась вакуум-аспирация по Редону, дренажные трубки удаляли на 3–6-е сутки. Показанием для удаления служило полное отсутствие отделяемого. Практически у всех пациентов пересадка почки была первичной и только у 1 больного 1-й группы – повторной. Ведущими причинами развития терминальной хронической почечной недостаточности в обеих группах являлись, соответственно, хронический гломерулонефрит – у 53,7 (n=22) и 55,6% (n=10) пациентов, хронический пиелонефрит – у 12,2 (n=5) и 11,1% (n=2), поликистоз почек – у 9,7 (n=4) и 11,1% (n=2), сахарный диабет – у 4,9 (n=2) и 11,1% (n=2), прочие заболевания – у 19,5% (n=8) и 11,1% (n=2). Общими для обеих групп были трехкомпонентная иммуносупрессивная терапия, тактика лечения кризов отторжения (пульс-терапия стероидами, при гормонорезистентном отторжении – лечение

102

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я поликлональными антителами, дополненное сеансами плазмафереза). Профилактика отторжения в виде индукции блокаторами рецепторов к интерлейкину-2 применялась у 33 (80,5%) пациентов 1-й группы и у 14 (77,8%) – 2-й. Острое отторжение отмечалось в 12,2 (n=5) и 11,1% (n=2) случаев. Отсроченная функция почечного трансплантата имела место у 11 (26,8%) больных 1-й группы и у 6 (33,3%) – 2-й. Результаты. У 14 пациентов 1-й группы отмечены частичная (на протяжении 2–5 см) несостоятельность послеоперационного шва, замедление процессов репарации кожи и ПЖК, что обусловило необходимость временного ведения раны открытым способом и заживления вторичным натяжением после наложения вторичных швов. В наших наблюдениях не зафиксировано случаев инфицирования ПЖК, хотя

1’ 1 0

риск развития инфекционных раневых осложнений на фоне проведения иммуносупрессивной терапии был повышен. Подобные осложнения значительно и неоправданно удлиняли сроки нахождения больных в стационаре. Во 2-й группе несостоятельности послеоперационных швов не наблюдалось. У всех реципиентов, включая пациентов с ожирением III степени, заживление раны было адекватным и своевременным, что позволяет сделать вывод о высокой эффективности использованной методики. Заключение. Кратковременное активное дренирование ПЖК на всем ее протяжении позволяет избежать развития несостоятельности послеоперационной раны и связанных с ней осложнений при избыточной массе тела и ожирении реципиента почечного трансплантата.

Ортотопическая трансплантация печени при гепатоцеллюлярном раке М.Ш. Хубутия, К.Р. Джаграев, О.И. Андрейцева, Ю.А. Коваленко, А.О. Чугунов, К.М. Магомедов, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

В настоящее время трансплантация печени (ТП) является единственным методом радикального лечения больных гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), развившимся на фоне цирроза печени (ЦП). По утверждению 5-го Международного конгресса по изучению ГЦР, эта операция была названа краеугольным камнем в его лечении. Цель исследования – изучение результатов проведения ортотопической ТП (ОТП) у пациентов с ГЦР. Материалы и методы. В период с 2000 по 2010 г. в Московском городском центре трансплантации печени выполнено 148 ОТП, из них 31 (21%) – по поводу ГЦР. Среди больных было 26 (84%) мужчин и 5 (16%) женщин. ГЦР развился на фоне ЦП HCVэтиологии (HCV – вирус гепатита С) у 18 (58%) пациентов, HBV-этиологии (HBV – вирус гепатита В) – у 1 (3%), токсического ЦП – у 1 (3%), HCV-этиологии и токсического ЦП – у 4 (19%), HBV и HDV-этиологии (HDV – вирус гепатита D) – у 2 (6%), криптогенного ЦП – у 4 (19%), ГЦР без ЦП – у 1 (3%). Распределение пациентов по классификации TNM было следующим: II стадия зарегистрирована у 8 (26%) больных, III A – у 8 (26%), III В – у 14 (45%) и III С – у 1 (3%). Степень тяжести ЦП определяли по системе Чайлда – Пью: класс A отмечен у 4 (13%) пациентов, класс В – у 16 (52%), класс С – у 10 (32%) – и по числу баллов по шкале MELD: 6–16 – у 4 (13%) больных, 17–26 – у 24 (77%), 27–40 – у 2 (6%). Миланскому критерию отбора пациентов для ТП соответствовали только 32% (n=10) больных. Перед выполнением ТП больным проводилось сле-

дующее лечение: сегментарные резекции печени (n=2), трансартериальная химиоэмболизация – ТАХЭ (n=3), радиочастотная аблация (РЧА) очагов ГЦР (n=1), РЧА в сочетании с алкоголизацией (n=1) и в комбинации с ТАХЭ (n=1), ТАХЭ с алкоголизацией (n=1) и алкоголизация узлов опухоли (n=2). Ни одному из пациентов до выполнения ОТП не проводилось системной химиотерапии. Результаты. Проанализированы ближайшие и отдаленные результаты лечения у больных ГЦР. Всего умерло 13 (42%) пациентов, из них в раннем послеоперационном периоде – 3 (10%). Причиной смерти у 2 больных был первично плохо функционирующий трансплантат, у 1 – молниеносно развившийся сепсис. В отдаленном послеоперационном периоде причинами смерти были первично плохо функционирующий трансплантат, полиорганная недостаточность (n=2), рецидив ГЦР (n=3), хроническая почечная недостаточность (n=1), отдаленные метастазы (n=2), желудочно-кишечное кровотечение (n=1), сепсис (n=1). Среди умерших пациентов с Миланским критерием был только 1 больной. В соответствии с классификацией Чайлда – Пью к классам A, В и С были отнесены 2, 7 и 4 пациента, по шкале MELD больные распределились следующим образом: 6–16 баллов – 2, 17–26 – 10, 27–40 – 1. Генерализацию злокачественного процесса наблюдали у 7 (23%) пациентов, из них развитие рецидива заболевания отмечено у 3, наличие отдаленных метастазов в легкие, позвоночник, позвоночник и подвздошные кости, печень в сочетании с метастазами в другие органы – по 1 случаю.

103

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Отдаленные результаты были проанализированы по методу Каплана – Майера. Общая 12, 36 и 60-месячная продолжительность жизни составила 66,3, 47,6 и 47,6% соответственно. В раннем послеоперационном периоде иммуносупрессивная терапия такролимусом проводилась в 53% случаев, циклоспорином – в 47%, в отдаленном послеоперационном периоде – в 62 и 38% наблюдений соответственно.

1’ 1 0

Заключение. ТП является эффективным методом лечения ГЦР у пациентов с ЦП, о чем свидетельствует 5-летняя продолжительность жизни, достигающая 50%. Дальнейшее совершенствование в области химиотерапии, а также проведение операции на ранних стадиях заболевания позволит улучшить отдаленные результаты.

Патогенетические аспекты лечения коронарной болезни трансплантированного сердца В.В. Честухин, Б.Л. Миронков, Э.Н. Казаков, В.М. Захаревич, Е.Н. Остроумов, И.Ю. Тюняева, И.Г. Рядовой, А.Б. Миронков, Р.С. Цветков, Б.Н. Морозов, Н.З. Мебония ФГУ Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Основной причиной развития поздней летальности пациентов после выполнения им трансплантации сердца (ТС) является болезнь коронарных артерий аллотрансплантата, которая протекает без болевой симптоматики в силу отсутствия афферентной иннервации и характеризуется развитием острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточности либо внезапной смертью. Материалы и методы. Представлены результаты наблюдения 49 пациентов (40 мужчин и 9 женщин в возрасте от 16 до 65 лет), у которых в сроки от 9 дней до 15 лет после осуществления ТС выполняли коронарографические исследования. Результаты. У 23 пациентов выявлены ангиографические признаки болезни коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС). В половине случаев (n=12) проявлением БКАПС было локальное одноили многососудистое стенозирование (тип А), которое устраняли с помощью коронарной ангиопластики (выполнено 28 процедур). У 11 пациентов наблюдали прогрессирование типа С БКАПС, который характеризуется диффузным, облитерирующим поражением преимущественно дистальных отделов коронарного русла. Выполнение адекватной реваскуляризации в такой ситуации представляется малореальным, и в настоящее время осознается необходимость поиска реальной альтернативы ре-ТС. Динамика функциональных показателей состояния миокарда аллотрансплантата при развитии БКАПС и после коронарной ангиопластики, а также после осуществления плазмафереза у пациентов с типом С коронарной болезни свидетельствует о большой роли ишемии миокарда в данной патологии. При анализе результатов эндоваскулярных вмешательств выявлено 2 группы пациентов, различающихся по возрасту и характеру реакции коронарных артерий на ангио-

пластику и имплантацию стентов. Непосредственный эффект не различался в обеих группах и характеризовался положительным ангиографическим результатом баллонной дилатации. К 1-й группе отнесены 7 больных (5 мужчин и 2 женщины), средний возраст которых составил 54,1 года. Во всех случаях наблюдали стойкий ангиографический результат на протяжении от 2 до 6 лет. Вторая группа состояла из 5 пациентов (3 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 19 до 38 лет, каждому из которых было выполнено от 3 до 5 коронарных ангиопластик в связи с развитием рестеноза в стенте. Особенностью патоморфологии атеросклеротических проявлений БКАПС является наличие преимущественно липидно-фиброзных образований, вероятно, обусловливающих высокую долю случаев эффективной баллонной дилатации в течение нескольких лет у пациентов старшей возрастной группы. У молодых пациентов (средний возраст около 30 лет) отмечается высокая частота случаев рестенозирования даже при использовании стентов с лекарственным покрытием, что определяет необходимость поиска средств решения данной проблемы. Заключение. При анализе посттрансплантологических факторов по формуле накопленной вероятности выживаемости Каплана – Майера установлено, что достоверное положительное влияние на актуарную выживаемость оказывает только коронарная ангиопластика венечных артерий трансплантата при типе А васкулопатии. При типе С поражения перспективным представляется определение роли и эффективности плазмафереза в комплексе средств профилактики и лечения ангиопатии трансплантата.

104

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Эндоваскулярное лечение ишемической болезни сердца у реципиентов почечного трасплантата В.В. Честухин, А.Б. Миронков, Н.А. Томилина, И.Г. Ким, И.Г. Рядовой ФГУ Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – одно из наиболее распространенных и нередко фатальных кардиальных осложнений, возникающих после трансплантации почки (ТП). Частота ее встречаемости у реципиентов почечного трансплантата (РПТ) в 3–5 раз выше, чем в общей популяции. Летальность вследствие развития ИБС у больных после осуществления ТП составляет, по данным разных авторов, от 35 до 50%. Тем не менее число реваскуляризаций миокарда у этих пациентов невелико, что связано с высокой летальностью при аорто-коронарном шунтировании, техническими сложностями при проведении эндоваскулярной реваскуляризации, а также с опасением за функцию почечного трансплантата в результате действия рентгеноконтрастного вещества. Цель исследования – анализ результатов и особенностей выполнения коронарной ангиопластики (КА) у больных ИБС, развившейся после осуществления ТП, с оценкой реакции трансплантата на введение рентгеноконтрастного вещества. Материалы и методы. Проспективно и ретроспективно проанализированы результаты коронарных вмешательств, проведенных после выполнения ТП у 42 пациентов (31 – мужчина) в возрасте от 43 до 68 лет. Срок после осуществления ТП составил от нескольких месяцев до 15 лет, средняя длительность наблюдения после проведения чрескожной транслюминальной КА – 12 мес. Функция трансплантата исследовалась по данным клинико-биохимического и инструментального обследований до и после выполнения КА в первые 2 сут и через 12 мес. Применяли 4 вида контрастного вещества: йогексол, йопрамид, йоверсол и йодиксанол – в зависимости от наличия того или иного препарата, поскольку каких-то четких предпочтений мы не имели. Результаты. По результатам проведенного ангиографического исследования, у 22 (52%) пациен-

тов выявлено трехсосудистое поражение коронарных артерий, у 11 (26%) – поражены 2 коронарные артерии. Всего имплантировано 104 стента, 19 из них – с лекарственным покрытием. Реканализовано 11 из 19 окклюзированных артерий. Госпитальная летальность составила 0%. После осуществления КА у всех больных отмечался положительный клинический эффект, который в 89% случаях сохранялся на протяжении >12 мес. Функциональный класс стенокардии снизился в среднем на 1,5 класса. Повторные вмешательства выполнены у 10 (23%) пациентов: у 4 (9,5%) – в связи с развитием рестеноза в стентированных сегментах коронарного русла, у 6 (14%) – изза прогрессирования атеросклеротического процесса на сроках >12 мес после проведения первой КА. Отмечалось большее число осложнений, развившихся во время осуществления КА, по сравнению с общей популяцией больных ИБС. Среди них у 6 (14%) пациентов имела место диссекция коронарной артерии, потребовавшая дополнительного стентирования, у 5 (11%) – острый тромбоз стента, потребовавший введения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, у 11 (26%) – осложнения в области пункции в виде крупных гематом и ложных аневризм. По нашим данным, 10-летняя выживаемость у РПТ с ИБС, которым была выполнена КА, составила 78%, в группе медикаментозной терапии – 34%. В первые сутки и через 12 мес после осуществления КА у пациентов не зарегистрировано достоверного снижения функции почечного трансплантата, которую оценивали по уровню креатинина сыворотки крови. Заключение. КА со стентированием является эффективным и безопасным методом лечения ИБС, развившейся у пациентов после проведения ТП. При этом нарушения функции почечного трансплантата в ближайшем и отдаленном периодах не наблюдается.

105

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Профилактика микотической инфекции у пациентов после трансплантации печени А.О. Чугунов, С.В. Журавель, А.В. Чжао, О.И. Андрейцева НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости различными микозами. Это связано как с внедрением новых медицинских технологий, так и со значительным увеличением числа пациентов с иммунодефицитом. Так, по данным литературы, после осуществления трансплантации печени (ТП) аспергиллез развивается у 5–15% пациентов, а кандидоз – у 18–30%. Летальность при системной микотической инфекции весьма высока и достигает 80%, а ее лечение – длительное и весьма дорогостоящее. Цель исследования – анализ результатов профилактики микотической инфекции у больных после ТП. Материалы и методы. В период с сентября 2000 г. по февраль 2010 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского выполнено 146 трупных ортотопических ТП (ОТП) 140 пациентам (из них 6 ретрансплантаций, 3 комбинированные ТП и почки, а также 3 сплитТП). Показаниями к ОТП были: цирроз печени (ЦП) в исходе вирусного гепатита С – у 52 (37,1%) больных [из них в 21 (15%) случае был выявлен гепатоцеллюлярный рак – ГЦР], ЦП в исходе вирусного гепатита В/B+D – у 20 (14,3%) пациентов [из них у 3 (2,1%) – диагностирован ГЦР] и В+С+D – у 2 (1,4%), первичный билиарный цирроз – у 17 (12,1%), первичный склерозирующий холангит – у 5 (3,6%), криптогенный ЦП – у 9 (6,4%), ЦП в исходе болезни Вильсона – у 7 (5%), алкогольный ЦП – у 5 (3,6%), ГЦР на фоне невирусного ЦП – у 6 (4,3%), аутоиммунный ЦП – у 9 (6,4%); синдром Бадда–Киари – у 1 (0,7%), гемангиоэндотелиома печени – у 1 (0,7%). В 6 (4,3%) случаях была выполнена ре-ОТП. Использованы такие варианты билиарной реконструкции, как холедохо-еюноанастомоз – в 32 (21,9%), холедохо-холедоханастомоз – в 114 (78,1%) наблюдениях. Отделение ТП оснащено системой централизованного кондиционирования воздуха, включающего в себя систему фильтрации.

Результаты. Профилактика фунгальной инфекции проводилась всем пациентам. Применяли следующие схемы: 1) флуконазол в дозе 400 мг внутривенно (в/в) в первые 5–7 дней после операции, далее, после разрешения пареза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), флуконазол в дозе 150 мг перорально ежедневно в течение 15 сут; затем флуконазол – 150 мг 2 раза в неделю на протяжении 3 мес после выполнения ТП; 2) амфолип (липидный комплекс амфотерицина) в дозе 50 мг в/в в течение 5–7 дней, далее, после разрешения пареза ЖКТ, флуконазол – 150 мг перорально ежедневно на протяжении 15 сут; затем флуконазол в дозе 150 мг 2 раза в неделю на протяжении 3 мес после операции. В последний год работы профилактика осуществляется 1 раз в месяц. Профилактика по схеме 1 проведена при 125 операциях, по схеме 2 – при 18. В 3 случаях при профилактике использовали каспофунгин в связи с истекающим сроком годности препарата. За время наблюдения за пациентами случаев аспергиллеза не зарегистрировано. У 4 (2,7%) больных в течение 1 мес после проведения ТП развился инвазивный кандидоз полости рта, подтвержденный при исследовании мазков, взятых с языка и слизистых полости рта (выявлены клетки и псевдомицелий гриба). Этим 4 пациентам проводилась профилактика по схеме 1. После диагностики инвазивного микоза назначался каспофунгин в течение 10–14 дней с нагрузочной дозой в 1 день. В результате проведенного лечения наступило выздоровление. Заключение. Профилактика развития микотической инфекции у больных после ТП позволяет уменьшить число случаев вознкновения инвазивного кандидоза до 2,7%.

Лабораторный мониторинг при трансплантации печени М.Ш. Хубутия, К.Б. Шадрин НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; кафедра трансплантации и искусственных органов МГМСУ

Тяжесть исходного статуса реципиента, продолжительность и травматичность хирургического вмешательства, компрометированная на ранних этапах функция донорской печени, а также обязательное

проведение иммуносупрессивной терапии являются объективными предпосылками для развития многочисленных осложнений у реципиентов печени в ранние и ближайшие сроки после операции.

106

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Материалы и методы. Ежедневный лабораторный мониторинг, осуществляемый в течение первых 15 сут после выполнения трансплантации печени (ТП) у 120 пациентов, позволил установить пороговые значения показателей, значимые для развития осложнений, а также определить оптимальные сроки и номенклатуру исследований, необходимых для прогноза развития осложнений. Пороговые значения для биохимических, иммунологических, гематологических и коагулологических параметров были определены при их ежедневном исследовании у больных, не имевших осложнений в раннем послеоперационном периоде. Для диагностики первичного нефункционирования трансплантата (ПНТ) характерны низкая концентрация фибриногена (<1,5 г/л), отмечающаяся уже с первых суток после операции, разнонаправленная динамика показателей цитолиза и билирубина – более чем 3-кратное превышение пороговых (800 ЕД/л) уровней аланин- (АЛТ) и аспартат- (АСТ) аминотрансфераз в течение первых 3 сут с последующим их снижением и прогрессивное повышение концентрации билирубина, с первых суток превышающей пороговое значение (170 ммоль/л), в течение последующих суток; более чем 2-кратное снижение антитромбина III (АТ III), протеина С, тромбоцитопения, не превышающая критический пороговый уровень (75 кл/мкл), и низкий (<1,5) иммунорегуляторный индекс (ИРИ) в течение первых 3 сут. При развитии острого криза отторжения (ОКО) концентрация билирубина не превышала пороговый уровень и колебалась в пределах 100–150 ммоль/л в течение 2 нед после осуществления ТП; активность щелочной фосфатазы (ЩФ) находилась на уровне пороговых значений (320 ЕД/л), превышение которых имело место только в период со 2-х по 6-е сутки. С развитием ОКО также связано возрастание уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) выше порогового (300 ЕД/л), отмечавшееся уже с 7-х суток после выполнения ТП, и повышение ИРИ до пороговых значений (2,2) после 4-х суток. У пациентов с развившимися инфекционными осложнениями активность ЩФ в течение первых 14 сут была высокой, но колебалась в узком диапазоне концентраций (200–320 ЕД/л), также наблюдалось повышение содержания фибриногена до концентрации 2,5 г/л после 3-х суток, мочевины – >20 ммоль/л – со 2-х по 7-е сутки и низкий (<2) ИРИ – со 2-х по 10-е сутки с последующим повышением его до 2,5 после 10-х суток. При развитии острой почечной недостаточности (ОПН) концентрация мочевины превышала 30 ммоль/л в период с 3-х до 10-х суток после операции, уровень креатинина был >150 мкмоль/л в период с 1-х по 7-е сутки, а активность ГГТП с 3-х суток составила >300 ЕД/л и прогрессивно возрастала в последующие сроки наблюдения.

1’ 1 0

Результаты. На основании полученных данных был установлен оптимальный алгоритм исследований. Исследование концентрации билирубина следует выполнять одновременно с определением активности АЛТ и АСТ ежедневно в течение 5 сут после выполнения операции, так как разнонаправленность динамики изменений данных параметров в эти сроки указывает на наличие ПНТ. Повышение активности ЩФ в течение первых 3 сут после операции отражает развитие холестаза и может считаться прогностическим маркером ухудшения функции трансплантата. Для определения вероятности развития осложнений исследование активности ЩФ рекомендуется выполнять в 1, 3 и 5-е сутки. Оценку активности ГГТП целесообразно осуществлять в 1, 3, 5 и 8-е сутки после проведения ТП. Прогрессивное увеличение этого показателя начиная с 3-х суток после операции связано с развитием ОПН, а после 10-х суток – с возникновением ОКО. Определение концентрации фибриногена рекомендуется выполнять в 1, 3 и 5-е сутки. Снижение показателя ниже порогового уровня в течение первых 3 сут после осуществления ТП является прогностическим признаком дисфункции трансплантата и возможности возникновения летального исхода. Исследовать содержание АТ III и протеина С следует в 1, 3, 5 и 7-е сутки после операции. Низкие показатели АТ III в течение первой недели после выполнения ТП без тенденции к увеличению после 5-х суток свидетельствуют о дисфункции печени и развитии печеночно-почечной недостаточности, а снижение содержания протеина С в первые 3 сут – о наличии тромбоза. Для прогнозирования развития осложнений и их характера число тромбоцитов рекомендуется исследовать в 1, 3, 5 и 7-е сутки после операции. Трех–пятикратное снижение количества тромбоцитов в 1–3-е сутки и отсутствие положительной тенденции после 5-х суток являются неблагоприятными прогностическими признаками, указывающими на наличие ПНТ, возможность развития ОПН или ОКО. Величину ИРИ рекомендуется определять на 3-е сутки и затем ежедневно с 5-х по 8-е сутки после проведения операции для прогнозирования развития ОКО и возможного летального исхода вследствие имеющегося ПНТ. Значительно более низкое значение ИРИ у пациентов с летальным исходом и ОКО свидетельствует о нарушении баланса субпопуляций лимфоцитов в сторону цитотоксических Т-лимфоцитов. С прогностической целью рекомендуется определять уровень креатинина в 1, 3, 5 и 7-е сутки после осуществления ТП. Установлены 2 пороговых значения для уровня креатинина – 120 и 150 мкмоль/л. Превышение пороговой концентрации 150 мкмоль/л

107

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я однозначно указывает на развитие ОПН, тогда как изменение содержания креатинина в пределах границ пороговых концентраций в первые 10 сут после операции связано с ПНТ или развитием ОКО. Исследование динамики уровня мочевины в крови больных после выполненной им ТП показало, что превышение первого порогового уровня, соответствующего 21 ммоль/л, после 3-х суток без тенденции к его снижению к 7-м суткам сочетается с ПНТ, развитием ОКО или возникновением осложнений инфекционного характера. Превышение второго порогового уровня (30 ммоль/л) с 1-х по 7-е сутки после ТП зарегистрировано только у пациентов с ОПН, что позволило рекомендовать определение уровня мочевины в 1, 3, 5, 7 и 10-е сутки. Индивидуальный анализ динамики содержания мочевины и креатинина в зависимости от применяемого для иммуносупрессии базового препарата пока-

1’ 1 0

зал, что негативное влияние циклоспорина или прографа на функцию почек в раннем послеоперационном периоде имело место только у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью. Это проявилось значительным повышением концентрации у них мочевины и креатинина начиная с 3-х суток после осуществления ТП по сравнению с больными без ОПН. Отмечено более выраженное негативное влияние на функцию почек циклоспорина по сравнению с прографом. Заключение. С учетом полученных в ходе исследования результатов можно определить прогностически значимые пороговые значения биохимических, гематологических и иммунологических параметров и оптимизировать алгоритм лабораторного обследования пациентов в ранние сроки после выполнения им ТП.

Отдаленные результаты проведения родственной трансплантации почки А.В. Шаршаткин, О.В. Азаренкова, Н.В. Пулькова, И.А. Милосердов, М.А. Корчилава, Я.Г. Мойсюк ФГУ Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Наряду с возможностью частичного решения проблемы дефицита трупных органов, к основным преимуществам осуществления трансплантации почки (ТП) от живых доноров (ЖД) следует отнести лучшие показатели выживаемости реципиентов и трансплантатов как в ближайшие, так и в отдаленные сроки, более предсказуемую и устойчивую функцию пересаженной почки. Известно, что период полужизни трупного почечного трансплантата составляет, по данным различных авторов, от 8–10 до 10–14 лет в зависимости от степени совместимости и качества органа. Для почек, полученных от родственных ЖД (ЖРД), этот показатель равен 17 годам при совпадении по одному гаплотипу и превосходит 30 лет в случае идентичности донора и реципиента по главному антигенному комплексу гистосовместимости. Известно отрицательное влияние длительного времени пребывания на диализе не только на продолжительность жизни больных, но и на отдаленные результаты ТП. К преимуществам родственной ТП следует отнести возможность ее выполнения до начала проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ), а также существенное сокращение периода ожидания операции. Несмотря на наличие проблемы постоянно возрастающего дефицита трупных органов, отношение к использованию ЖД в России неоднозначно.

Тем не менее в течение последних 10 лет отмечается ежегодное увеличение числа родственных ТП, а их доля в 2009 г. составила 18,8%. Материалы и методы. В период с января 1999 г. по март 2010 г. в отделении пересадки почки и печени ФГУ ФНЦТИО им. акад. В.И. Шумакова выполнено 320 ТП от ЖРД. Нами проведена оценка отдаленных результатов 300 ТП от ЖРД и возможности влияния некоторых факторов на показатели выживаемости. Сроки наблюдения находились в пределах от 0 до 131 мес и составили в среднем 48±31,9 мес (М±σ). В большинстве случаев в роли ЖРД выступали женщины – 192 (64%) наблюдения. Возраст доноров находился в пределах от 20 до 65 лет и составил (М±σ) 45,7±9,7 года. Все доноры отвечали установленным критериям и были обследованы по разработанному нами алгоритму. Почти половина всех доноров почки оказались в возрастной группе от 40 до 49 лет. Это объясняется прежде всего наличием родственных отношений с реципиентами, которые в подавляющем числе наблюдений соответствовали модели родитель – ребенок. Основной причиной развития почечной недостаточности у реципиентов являлся хронический гломерулонефрит (61,6% случаев), 17 (5,6%) пациентов страдали сахарным диабетом 1-го типа. Различные аномалии развития мочевыво-

108

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я дящей системы наблюдались у 41 (13,6%) больного. В большинстве случаев реципиенты перенесли первичную ТП. Трем больным была выполнена повторная, а 1 пациентке (27 лет) – третья по счету ТП. Возраст больных находился в пределах от 8 до 53 лет, в среднем 26,6±9,7 года. В 41 (13,6%) случае ТП проводили до начала лечения программным гемодиализом при уровне креатинина плазмы 600–800 мкмоль/л и скорости клубочковой фильтрации 12–10 мл/мин или в течение первого месяца проведения ЗПТ. На лечении перитонеальным диализом находились 19 (6,3%) пациентов. С 2006 г. в составе базисной трехкомпонентной схемы иммуносупрессии, включающей применение стероидов и препаратов микофеноловой кислоты, наряду с циклоспорином стали использовать такролимус. В связи с этим отдельному анализу были подвергнуты результаты 133 родственных ТП, выполненных в период с января 2006 г. по декабрь 2009 г. В контрольную группу вошли 104 пациента, получавшие циклоспорин, 29 реципиентов, которым был назначен такролимус, составили исследуемую группу. Результаты. Отсутствие необходимости в проведении сеансов гемодиализа в течение первой недели после осуществления ТП, определяющее немедленную функцию трансплантата, зафиксировано в 277 (92,3%) наблюдениях. Отсроченная функция трансплантата имела место в 22 (7,3%) случаях. Один трансплантат был признан первичнонефункционирующим и был удален на 27-е сутки после операции на фоне развития некупируемого криза отторжения и кортикального некроза. Для достижения восстановления функции трансплантата потребовалось проведение от 2 до 15 сеансов гемодиализа. В течение первых 3 мес после выполнения ТП острое отторжение трансплантата зафиксировано в 55 (18,3%) наблюдениях. Большинство кризов – 43 (78,2%) из 55 – были подтверждены морфологически. Двенадцать эпизодов возникновения острого отторжения диагностированы на основании клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования (сокращение диуреза, повышение креатинина сыворотки, снижение кровотока и повышение периферического сопротивления при допплеровском мониторировании и др.). За весь период наблюдения погибли 17 (5,2%) пациентов. За время исследования утрачено 27 (9%) трансплантатов. Развитие хронической трансплантационной нефропатии (ХТН) привело к потере функции 21 (77,7%) пересаженной почки. Один трансплантат, у которого функция не была восстановлена, был отнесен к первичнонефункционирующим. В 1 наблюдении развитие саркомы Капоши в посттрансплантационном периоде вызвало необходимость отмены иммуносупрессивной терапии. Установлено, что основной причиной утраты функции трансплантата в структуре ХТН явилось несоблюдение режимов проведения иммуносу-

1’ 1 0

прессивной терапии (в 52,4% случаев). При сравнении показателей выживаемости почечных аллотрансплантатов, оцененной по методу Каплана – Майера в зависимости от причины развития почечной недостаточности, отмечено, что потерь трансплантатов среди пациентов, страдающих сахарным диабетом, в сроки до 10 лет зарегистрировано не было, в то время как при других заболеваниях 10-летняя выживаемость трансплантатов составила 80%. При оценке выживаемости трансплантатов у реципиентов с различным периодом проведения диализной терапии, предшествующим операции, установлено, что показатели в группе реципиентов, прооперированных на додиализном этапе или в течение первых 6 мес лечения, значительно выше, чем таковые у реципиентов, находившихся на лечении диализом более полугода. Значения выживаемости аллотрансплантатов через 1, 5 и 10 лет для пациентов с коротким диализным стажем или не получавших диализной терапии составили 97,5, 93,6 и 90,9%, для остальных реципиентов – 96,4, 86,7 и 75,3% соответственно (р<0,05). В целом результаты ТП у детей и у взрослых статистически не отличались, однако в период со 2-го по 5-й год после выполнения операции между данными группами были зафиксированы значимые различия в показателях выживаемости. Пятилетняя выживаемость трансплантатов у детей составила 81,2, у взрослых – 91,1% (p<0,05). Ретроспективный анализ продемонстрировал, что именно в этот временной отрезок были зафиксированы основные потери трансплантатов у пациентов детского возраста, связанные с доказанным несоблюдением предписанных режимов иммуносупрессивной терапии. Оценка частоты отсроченной функции трансплантатов в зависимости от применяемого ингибитора кальцинейрина не отличалась среди пациентов, находящихся на терапии такролимусом или циклоспорином А, и составила 7,4 и 7,3%. Морфологически доказанное острое отторжение трансплантата в течение первых 3 мес после операции зафиксировано у 18 (17,3%) пациентов, принимавщих циклоспорин А, 1 трансплантат удален в ближайшие сутки после осуществления ТП. В группе такролимуса отторжение встречалось в 6 (20,7%) случаях, различия недостоверны (p>0,05). Причиной потери трансплантата в данной группе, произошедшей через 3 мес, стало развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита (мезангиокапиллярный вариант). Показатели 1- и 3-летней выживаемости, оцененной по методу Каплана – Майера, в контрольной группе составили 99 и 96%, в исследуемой – 96,2 и 96,2% соответственно (p=0,22). Показатели 1-годичной выживаемости для всех трансплантатов соответствовали 96,8%, 5- и 10-летняя выживаемость составила 89,7 и 81% соответственно. Значение периода полужизни (период функционирования 50% трансплантатов из всех почек, переживших 1 год), рассчитанного по регрессии Weibull, составило 20,4 года.

109

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Заключение. Немедленное восстановление функции пересаженной почки в большинстве случаев и низкая частота развития кризов отторжения, помимо лучших непосредственных результатов, обеспечили высокую выживаемость трансплантатов и реципиентов и в более отдаленном периоде. Выполнение родственной ТП у больных, страдающих сахарным диабетом 1-го типа, сопровождалось получением хороших результатов наряду с высокими показателями качества жизни и степени реабилитации пациентов. Следует отметить, что ТП является предпочтительным методом выбора ЗПТ при терминальной стадии хронической почечной недостаточности у данной категории больных. Факторами, влияющими на выживаемость родственных аллотрансплантатов почки, явились пролонгирование диализного лечения на протяжении >6 мес, а также детский и подростковый возраст реципиента. Несоблюдение режимов иммуносупрессии оказывает значимое негативное влияние на результаты ТП и чаще встречается у реципиентов молодого возраста. Результаты выполненных ТП значительно превышают показатели выживаемости трансплантатов, полученных от трупных доноров, вне зависимости от выбора вида ингибитора кальцинейрина в качестве базового препарата

1’ 1 0

иммуносупрессии. Назначение такролимуса или циклоспорина должно определяться конкретной клинической ситуацией и индивидуальными особенностями реципиента. Несмотря на определенный прогресс в развитии посмертного донорства, достигнутый в некоторых регионах страны, использование ЖД при значительном превосходстве получаемых результатов трансплантации, по нашему мнению, является оптимальным направлением оказания трансплантологической помощи в национальном масштабе. Это подтверждается открытием новых специализированных центров, в 17 из которых доля осуществления родственных трансплантаций достигает 40%. В ближайшем будущем необходимо стремиться как минимум к двукратному увеличению числа таких операций от общего объема ТП. При тщательном выполнении требований, необходимых на всех этапах, проводимые операции безопасны для доноров и максимально эффективны для пациентов с хронической почечной недостаточностью. Возможность проведения ТП до начала диализной терапии или в течение первых месяцев лечения обеспечивает не только получение лучших результатов, но и создает предпосылки для улучшения физического развития и социальной реабилитации у детей.

Субпопуляции гемопоэтических стволовых клеток в раннем периоде после трансплантации печени А.Н. Шутко, О.А. Герасимова, Л.П. Екимова, Ф.К. Жеребцов, А.М. Гранов

ФГУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, Санкт-Петербург

Определение уровня предшествующих антител является необходимым при осуществлении трансплантации почки, сердца, легких, вопрос же о целесообразности его проведения при трансплантации печени (ТП) остается спорным, поскольку число совпадений по HLA не определяет долгосрочный прогноз. По-видимому, нужно искать другие не менее существенные и конкретные механизмы влияния организма реципиента на функциональную состоятельность трансплантата печени, не ограничиваясь иммунологической несовместимостью. Было высказано предположение о возможном участии клеток-предшественниц костномозгового происхождения в поддержании жизнеспособности трансплантата печени, позднее мы обнаружили существенные флуктуации содержания гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и клетокпредшественниц лимфоцитопоэза во фракции мононуклеаров периферической крови реципиентов печени в различные периоды времени после проведения ортотопической ТП (ОТП), что является признаком турбулентного кроветворения.

Цель исследования – изучение динамики содержания ГСК у реципиентов трансплантата печени. Материалы и методы. С помощью метода проточной цитометрии и меченых антител проведено изучение субпопуляционного состава циркулирующих мононуклеаров у 36 больных после выполнения им ТП. Результаты сравнивали с контрольными показателями 23 условно здоровых пациентов, не имевших заболеваний печени. Все больные после проведения ОТП получали 3-компонентную иммуносупрессивную терапию, включавшую применение ингибиторов кальциневрина (циклоспорин или такролимус), преднизолон и азатиоприн. Результаты. В течение первого месяца после осуществления ТП выявлены 4 варианта динамики CD34(+)-ГСК и показана связь осложненного течения раннего периода после ОТП с недостатком ангиогенных CD3(+)-, 31(+)-лимфоцитов, VEGF(+)-клеток на фоне избытка потенциальных цитотоксических CD8(+)-, 11b-лимфоцитов. Вариант I отличался наличием аномально высоко-

110

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я го уровня ГСК. Является ли зафиксированное отклонение реакцией на проведение ТП или оно уже имело место до операции, неизвестно. Однако в пользу реактивной природы механизма подъема ГСК в варианте I свидетельствует вариант III, при котором еще большее первоначальное возрастание содержания ГСК сменяется глубоким падением его до уровня, в 4 раза меньшего по сравнению с таковым, использующимся для хирургического контроля в соответствующем интервале времени 10–30 сут (p<0,001). Вариант IV также подтверждает предположение о реактивной природе первоначального повышения уровня ГСК в I и III вариантах, так как такой подъем в нем отсутствует, а в сроки >10 дней после выполнения ОТП происходит глубокое, в 2,6 раза меньше уровня хирургического контроля, падение ГСК (p<0,001). В варианте II, чаще других встречающемся среди реципиентов трансплантата печени, отмечен первоначальный подъем показателя, но он сравнительно невелик и всего в 1,9 раза превышает уровень хирургического контроля (p=0,03), а во втором временном периоде достоверные отличия от хирургического контроля отсутствуют (p=0,24).

1’ 1 0

Поскольку среди выделенных вариантов колебаний уровня ГСК 2 первых (I и II) характеризовались благоприятным течением раннего послеоперационного периода, а в вариантах III и IV имели место различные осложнения, сделаны предварительные заключения о положительном патогенетическом влиянии циркулирующих ГСК на состояние трансплантата печени в раннем периоде после осуществления ТП, а также о зависимости результата операции от способности кроветворной системы производить ГСК для поддержания их концентрации на достаточно высоком уровне при использовании иммунодепрессивных препаратов. Заключение. При благоприятном исходе ОТП на фоне раннего снижения уровня цитотоксических лимфоцитов активируется комплекс клеток, поддерживающих ангиогенез – CD3(+), 31(+) и VEGF(+). Активность этих исполнительных элементов зависит от способности кроветворной системы продуцировать необходимое число CD34(+)-ГСК и поддерживать его циркуляцию на уровне физиологической нормы при проведении иммуносупрессивной терапии.

Эмоциональные нарушения в психологической структуре личности больных вирусными гепатитами после трансплантации печени Т.Г. Михайличенко, О.А. Герасимова, Ф.К. Жеребцов ФГУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, Санкт-Петербург

Изменения психического статуса пациентов, возникающие при соматических и инфекционных болезнях, всегда были объектом тщательного исследования врачей и медицинских психологов. На протяжении многих лет при изучении больных вирусным гепатитом (ВГ) исследовали разнообразные психопатологические нарушения (в основном наличие или отсутствие депрессии). Эти исследования носили исключительно медицинский характер, не позволяющий всесторонне изучить личность пациента в состоянии болезни. В связи с этим нами было проведено исследование эмоциональной сферы как одной из составляющей структуры личности больного ВГ после выполнения ему ортотопической трансплантации печени (ОТП). Комплексного подхода в оценке эмоциональных нарушений у этой категории больных на сегодняшний день не применяли. Цель исследования – изучение эмоциональных нарушений у больных ВГ после ОТП. Материалы и методы. В процессе исследования были использованы следующие психодиагностические методики: – опросник невротических расстройств – симптоматический – для диагностики неврозоподобной симптоматики у больных ВГ после ОТП; – интегративный тест тревожности – для детально-

го изучения особенностей возникновения и течения тревожных переживаний; – определение самооценки депрессии по опроснику Зунга – для диагностики уровня депрессивных расстройств. Обследованы 30 пациентов (17 женщин и 13 мужчин) после ОТП, выполненной в РНЦРХТ по поводу декомпенсированного цирроза печени вирусной этиологии, в сроки от 3 мес до 1 года в условиях неосложненного течения послеоперационного периода. Средний возраст больных составил 42±7 лет. Результаты. У пациентов с ВГ после ОТП выявлены высокий (8,4±1,34 станайна) уровень личностной и незначительно выраженный (5,4±4,02) – ситуативной тревожности при нормативных данных 4–6 станайнов. Диагностированы высокий (8 стенов) уровень неврозоподобных (нарушения сна, астенические, ипохондрические расстройства, нарушение социальных контактов) и незначительный – депрессивных расстройств. Заключение. Полученные данные определяют направления психотерапевтической коррекции, а обнаруженные эмоциональные расстройства являются психотерапевтическими мишенями. Сочетание клинических и психотерапевтических воздействий на пациента с ВГ после ОТП позволит повысить качество его жизни.

111

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’ 1 0

Актуальная проблема: лечение HCV-инфекции в посттрансплантационном периоде Е.Б. Ярошенко, Я.Г. Мойсюк ФГУ Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Цирроз печени (ЦП) в исходе вирусного гепатита С (ВГС) является ведущим показанием к проведению ортотопической трансплантации печени (ОТП) в странах западной Европы и США. В Российской Федерации в 2000–2002 гг. отмечался пик заболеваемости острым ВГС – 21,2 случая на 100 тыс. населения соответственно, что с учетом естественного течения HCV-инфекции (HCV – ВГС) предполагает в ближайшее время значительное увеличение числа больных ЦП и гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) в его исходе в «листах ожидания» трансплантационных центров. Универсальность реинфицирования у HCVРНК-позитивных пациентов в посттрансплантационном периоде является причиной возрастания частоты случаев гибели трансплантатов печени (30%) и пациентов (23%) за 5-летний период наблюдения по сравнению с другими показаниями к ОТП. В связи с этим появилась новая цель в курации HCV-РНК-позитивных реципиентов, направленная на эрадикацию ВГС и, как следствие, длительное сохранение стабильной функции трансплантата и увеличение выживаемости. Ключевыми задачами для клинициста в данной проблеме являются: – выбор инициальной иммуносупрессивной терапии с учетом HCV-РНК-позитивного статуса больного, генотипа ВГС, сопутствующих и/или HCV-ассоциированных заболеваний; – корректная морфологическая (в том числе и дифференциальная) диагностика реакции отторжения трансплантата и HCV-поражения; – выбор оптимальных временных критериев для начала проведения противовирусной терапии (ПВТ); – обеспечение достаточной иммуносупрессии на фоне безопасной и эффективной (достижение стойкого вирусологического ответа – СВО) ПВТ. К сожалению, в настоящее время рекомендации, отвечающие на эти вопросы, только разрабатываются. Большинство опубликованных работ, как правило, освещают одну задачу и/или включают небольшое число больных. В нашем центре также происходит накопление опыта курации HCV-РНК-позитивных больных в посттрансплантационном периоде. Ниже представлены промежуточные результаты. В период с декабря 2004 г. по март 2010 г. в структуре показаний к ОТП центра наблюдается увеличение доли случаев ЦП вирусной этиологии от 0 до 60%, в особенности за счет больных ЦП в исходе HCV, что

полностью соответствует положению данной проблемы в мире. Материалы и методы. За указанный период прооперированы 15 реципиентов. По данным на март 2010 г., нами наблюдаются 12 больных с «возвратной» HCV-инфекцией. Три пациента погибли в раннем посттрансплантационном периоде, причем 2 из них были выполнены ретрансплантации по причинам, не связанным с HCV-инфекцией. В группе, состоявшей из 15 больных, у 4 на фоне ЦП в исходе хронического гепатита С (ХГС) имел место ГЦР. Распределение прооперированных больных по полу и вариабельность генотипов представлена в таблице. Распределение больных в зависимости от пола и генотипа Пол

Число больных

Генотип I

II

III

Мужчины

8

7

0

1

Женщины

7

5

0

2

Длительность наблюдения в посттрансплантационном периоде на март 2010 г. составила: 1 мес – у 1 больного; 2 мес – у 2; 5, 8, 13, 14, 20, 22, 27, 37, 49 мес – по 1 пациенту. У 2 больных стартовая иммуносупрессивная терапия была основана на применении циклоспорина А (CsA), у 10 – такролимуса (Тас). Впоследствии в раннем посттрансплантационном периоде у 2 пациентов проводилась конверсия с Тас на CsA по причине декомпенсации сахарного диабета в одном случае и нефротоксичности в сочетании с дисфункцией трансплантата – в другом. Конверсия с CsA на Tac осуществлена у 1 больной на сроке 15 мес после выполнения ОТП в связи с развитием дисфункции трансплантата. Все пациенты интраоперационно получали болюсное введение метилпреднизолона (MPZ) с последующим ежедневным постепенным снижением его дозировки до полной отмены препарата в течение первых 5 сут. Девяти больным MPZ в таблетированной форме не назначался; у 2 – он применялся по причине участия в клиническом исследовании и был отменен на сроке до 1,5 мес после проведения ОТП; у 1 пациентки отмена пероральной формы была проведена на 15-м месяце наблюдения после выполнения конверсии на Tac перед началом ПВТ. Из 9 больных микофенолата мофетил (MMF)

112

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я в отдаленные сроки принимают только 2, 7 – получали его лишь в течение 1–1,5 мес после ОТП, и затем он был отменен – в большинстве случаев в связи с возникновением лейко- и тромбоцитопении. У 2 пациентов (на сегодняшний день) в раннем посттрансплантационном периоде препарат был включен в протокол иммуносупрессии, у 1 – отменен перед началом ПВТ. Течение HCV-инфекции в посттрансплантационном периоде (начиная с ранних сроков) характеризовалось низкой активностью печеночного процесса у 4 больных (генотипы 1В и 3А). У 1 пациента с генотипом 1В активность (биохимическая) печеночного процесса была умеренной, однако в течение всего времени наблюдения (14 мес) имели место прогрессивная гипопротеинемия и гипоальбуминемия; внепеченочные причины были исключены. Цитолитический синдром в сочетании с хорошей синтетической функцией печени и удовлетворительным общесоматическим статусом у 2 больных со сроками после выполнения ОТП 1 и 2 мес (генотип 1В) требует проведения дифференциальной диагностики с реакцией отторжения трансплантата: у пациентов планируется выполнение пункционной биопсии печени. У 1 больного (генотип 1В, 5 х 107 МЕ/мл) на сроке наблюдения 2 мес зарегистрировано развитие тяжелой дисфункции трансплантата, обусловленной холестатической формой течения HCV-инфекции в посттрансплантационном периоде. Пациенту выполнены 3 биопсии печени (1 – интраоперационно после реперфузии). Анализ морфологических препаратов в динамике не подтвердил реакции отторжения трансплантата (RAI – 1 балл); гистологическая активность печеночного процесса умеренная (Knodell – 7 баллов); отмечается внутриклеточный холестаз. С учетом указанного выше больному на сроке 1,5 мес после осуществления ОТП была начата ПВТ пегинтроном и ребетолом, продолжающаяся по настоящее время (2-я неделя). Течение HCV-инфекции с высокой активностью печеночного процесса (биохимической и морфологической) и быстрыми темпами прогрессирования фиброза в сочетании с высокой вирусологической нагрузкой зафиксировано в 4 наблюдениях. В 3 из них была проведена ПВТ, в 1 – планируется ее начало в ближайшее время. Перед началом ПВТ у 1 больной прием MMF и MPZ был отменен на фоне коррекции суточной дозировки Тac под контролем его сывороточной концентрации, мониторирования функции трансплантата и других органов (особое внимание уделялось оценке функции почек, щитовидной железы, наличию сахарного диабета или нарушению толерантности к глюкозе в до- или посттрансплантационном периоде, наличию дислипидемии и/или избыточной массы тела). У всех пациентов дважды был проведен скрининг на выявление аутоиммунных маркеров (гамма-глобулины, антитела к тиреоглобулину, тиреопероксидазе, ANA, AMA,

1’ 1 0

ASMA, anti-LKM1), в обоих случаях у всех больных результаты были отрицательными. Также была выполнена оценка морфологических изменений трансплантата печени. У 2 пациентов осуществлена серия пункционных биопсий печени на сроках от 3 до 25 мес, в ходе которых зафиксировано раннее формирование фиброза и быстрый темп его прогрессирования. У 1 больного на сроках 4 и 16 мес выполнена эластография (фиброскан), продемонстрировавшая быстрое формирование и темп прогрессирования фиброза, у 1 пациентки – на сроках 11 и 17 мес – биопсия печени и эластография, также показавшие высокую скорость формирования фиброзных изменений. С целью исключения реакции острого отторжения трансплантата биоптаты всех пациентов оценивали по шкале Banff; RAI не превышал 3 баллов. ПВТ у 3 больных проводилась пегилированным интерфероном-альфа-2b и рибавирином. Дозировки рассчитывали по массе тела и корригировали в соответствии с показателями гемоглобина, лейкоцитов, нейтрофилов и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). На данном этапе у всех 3 больных ПВТ завершена. У мужчины с генотипом 3а ВГС были достигнуты большой (БВО), ранний (РВО) и непосредственный вирусологические ответы к моменту завершения лечения (длительностью 24 нед) и СВО – спустя 6 и 12 мес после окончания ПВТ. У одной женщины в возрасте 48 лет с генотипом 1b ВГС на 12-й неделе проведения ПВТ достигнут частичный РВО (снижение концентрации HCV RNA от исходной на 2 log), что позволило продолжить лечение; на 24-й нед –авиремия – медленный вирусологический ответ послужил основанием для продления у нее ПВТ до 72 нед (HCV RNA – не определяется в сыворотке крови на 48, 56 и 72-й неделе лечения). Однако спустя 1 мес после завершения ПВТ у пациентки вновь было зарегистрировано увеличение активности аминотрансфераз до 8–10 норм, а при повторном исследовании – развитие рецидива HCV-инфекции. У другой больной, 44 лет, с генотипом 1b ВГС, БВО не достигнут, оценка виремии на 12-й неделе лечения показала отсутствие РВО (даже частичного), что явилось основанием для прекращения ПВТ и констатации отсутствия ответа на лечение. Нежелательные явления, обусловленные проведением ПВТ, у пациентов после ОТП аналогичны таковым у больных ХГС (гриппоподобный синдром, головная боль, алопеция, гемолитическая анемия, лейко- и нейтропения, тромбоцитопения). У 2 больных для коррекции гемолитической анемии применяли препараты эритропоэтина; лейко- и нейтропения у этих же пациентов потребовала назначения лейкоцитарных колониестимулирующих факторов. На фоне проводимой ПВТ у всех больных сохранялись стабильная функция трансплантата печени и удовлетворительное соматическое состояние. Заключение. При проведении ретроспективной оценки результатов лечения больных и анализа клини-

113

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я ческого течения HCV-инфекции, развившейся у них после выполнения ОТП, мы пришли к следующим выводам.

– У пациентов с генотипом 1 и быстрым прогрессированием фиброза ПВТ целесообразно начинать в течение первого года после проведения ОТП при отсутствии признаков отторжения трансплантата, что должно быть подтверждено морфологически.

– Больных с генотипом 3 необходимо начинать лечить как можно раньше – даже при 0 стадии фиброза. При наличии у пациента сахарного диабета (инсулинорезистентности) иммуносупрессивная терапия может быть основана на применении CsA; при условии развития посттрансплантационного сахарного диабета с целью его компенсации возможно осуществление конверсии иммуносупрессивной терапии на CsA.

1’ 1 0

– ПВТ является безопасной в отношении риска развития реакции отторжения трансплантата на фоне монотерапии Тас, под контролем его сывороточной концентрации и коррекции суточной дозировки в соответствии со сроками посттрансплантационного периода, оценки функции других органов. Опыт нашего центра пока, безусловно, мал, поэтому полученные результаты мы рассматриваем как начальные. Неуклонное увеличение числа HCV-РНКпозитивных реципиентов будет способствовать накоплению опыта их курации и выработке оптимальной стратегии лечения в до- и посттрансплантационном периодах.

114