FS
ORIENTACIÓN FIR
Rendimiento por asignatura (preguntas por página)
Número medio de preguntas (de los últimos 18 años)
4,1
46
Fisiología, Fisiopatología y Anatomía es con diferencia la asignatura más importante en el FIR. Todos los años caen alrededor de 40-45 preguntas. Éstas se reparten de forma dispar entre los sistemas endocrino, nervioso, digestivo, cardiovascular, renal y respiratorio. El que se lleva la palma sin duda es el tema de células sanguíneas y hemostasia que año tras año es el más preguntado de todos. Es una asignatura relativamente sencilla si se entienden los conceptos y no se intenta memorizar de carrerilla. ¡Ánimo con la Fisio!
Orientación FIR
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ÍNDICE TEMA 1.
FISIOPATOLOGÍA DE LA CÉLULA EUCARIOTA..................................................................................11
Estructura celular.................................................................................................................................... 11 Membrana plasmática............................................................................................................................. 13 Transporte de sustancias a través de la membrana celular....................................................................... 13 Uniones entre células.............................................................................................................................. 16 Potencial de membrana y potencial de acción......................................................................................... 16 Canales iónicos....................................................................................................................................... 19
1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6.
TEMA 2.
SISTEMA MUSCULAR........................................................................................................................20
Anatomía del sistema muscular............................................................................................................... 20 Músculo esquelético............................................................................................................................... 20 Músculo liso............................................................................................................................................ 27
2.1. 2.2. 2.3.
TEMA 3.
TEMA 4.
SISTEMA CARDIOVASCULAR............................................................................................................41
4.1. Anatomía del músculo cardiaco.............................................................................................................. 41 4.2. Circulación coronaria.............................................................................................................................. 43 4.3. Potencial de acción cardiaco................................................................................................................... 43 4.4. Ciclo cardiaco......................................................................................................................................... 44 4.5. Electrocardiograma................................................................................................................................. 45 4.6. Regulación de la función cardiaca........................................................................................................... 47 4.7. Sistema de excitación y conducción cardiaca........................................................................................... 48 4.8. Gasto cardiaco y retorno venoso............................................................................................................. 49 4.9. Patología del corazón.............................................................................................................................. 50 4.10. Anatomía del sistema circulatorio............................................................................................................ 53 4.11. Principios básicos de la función circulatoria............................................................................................. 53 4.12. Elementos de la circulación..................................................................................................................... 57 4.13. Tipos de circulación................................................................................................................................. 58 4.14. Regulación del flujo sanguíneo................................................................................................................ 59 4.15. Regulación de la presión arterial.............................................................................................................. 62 4.16. Patología del sistema circulatorio............................................................................................................ 63
TEMA 5.
SISTEMA ÓSEO Y ARTICULACIONES.................................................................................................30
3.1. Anatomía del sistema óseo..................................................................................................................... 30 3.2. Articulaciones......................................................................................................................................... 36 3.3. Tejido óseo............................................................................................................................................. 37 3.4. Patología del hueso................................................................................................................................. 39 3.5. Patología de las articulaciones................................................................................................................. 39
SISTEMA NERVIOSO.........................................................................................................................72
5.1. Principios básicos del sistema nervioso.................................................................................................... 72 5.2. Fibras nerviosas. Generalidades............................................................................................................... 74 5.3. Anatomofisiología del sistema nervioso central....................................................................................... 75 5.4. Encéfalo.................................................................................................................................................. 77 5.5. Médula espinal....................................................................................................................................... 87 5.6. Anatomofisiología del sistema nervioso periférico................................................................................... 90 5.7. Anatomofisiología del sistema nervioso autónomo.................................................................................. 91
TEMA 6.
FISIOLOGÍA DE LA SENSIBILIDAD....................................................................................................98
Receptores sensoriales............................................................................................................................ 98 Órganos de los sentidos.......................................................................................................................... 102 La vista................................................................................................................................................... 102 Audición y equilibrio............................................................................................................................... 109 El olfato.................................................................................................................................................. 111 El gusto.................................................................................................................................................. 112
6.1. 6.2. 6.2.1. 6.2.2. 6.2.3. 6.2.4.
TEMA 7. TEMA 8.
SISTEMA LINFÁTICO.........................................................................................................................114 LÍQUIDOS CORPORALES Y SISTEMA RENAL.....................................................................................116
Líquidos corporales. Composición y funciones......................................................................................... 116 Patología del líquido corporal.................................................................................................................. 117 Anatomofisiología del sistema urinario.................................................................................................... 117 Funciones renales.................................................................................................................................... 119 Patología renal........................................................................................................................................ 125 Datos de laboratorio............................................................................................................................... 129
8.1. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. 8.6.
TEMA 9.
FISIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS SANGUÍNEAS Y HEMOSTASIA...........................................................132
Células sanguíneas y hematopoyesis....................................................................................................... 132 Patología de las células sanguíneas......................................................................................................... 136 Hemostasia y coagulación....................................................................................................................... 149
9.1. 9.2. 9.3.
Índice
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Manual AFIR
TEMA 9
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FISIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS SANGUÍNEAS Y HEMOSTASIA Enfoque FIR
Es el tema más importante de este libro y de todo el examen FIR. En los últimos años aproximadamente 9 preguntas son de este tema, por lo que debe estudiarse todo, con especial atención a la patología de las células sanguíneas.
9.1. Células sanguíneas y hematopoyesis Generalidades Sangre: plasma + células sanguíneas y fragmentos celulares.
Interferencias: la hemólisis es la principal causa de interferencia endógena de las muestras de plasma sanguíneo: se liberan componentes intracelulares al espacio extracelular. Algunas de las magnitudes que se alteran de forma más importante en presencia de hemólisis mínima son el potasio y la LDH, ya que su concentración intraeritrocitaria es elevada (FIR 2013, 151; FIR 2010, 183). Hematopoyesis Mecanismo fisiológico encargado de la formación de los elementos formes de la sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) para mantenerlos dentro de los límites normales en la sangre periférica (SP). En función de la etapa de la vida, la hematopoyesis se localiza en diferentes partes del organismo: - En las primeras semanas del embrión, es un proceso extraembrionario (en el saco vitelino) y restringido (únicamente la línea eritroide). - A partir del segundo trimestre de embarazo tiene lugar en el hígado y en menor medida en el bazo y los ganglios linfáticos, predominando la eritropoyesis. - En el tercer trimestre se implanta la hematopoyesis medular. En los primeros años de vida, la médula ósea activa (médula roja) se localiza en todos los huesos, pero a partir de los 20 años sólo queda actividad en los huesos planos (esqueleto axial: costillas, omoplato, pelvis, huesos del cráneo).
Recuerda... Recordad, diferenciamos dos tipos de médulas: roja o activa, y amarilla (tejido adiposo principalmente).
Figura 1. Componentes de la sangre. Tomada de Master Anatomía EVO7 ©Fondo editorial Marbán.
Si a una muestra de sangre no se le añade ninguna sustancia, al tiempo coagula. Si tras la coagulación dicha muestra se centrifuga se obtiene un sedimento y un sobrenadante. El sobrenadante es el suero. Por otro lado, si se adiciona un anticoagulante a la muestra de sangre inmediatamente después de su obtención y se centrifuga, el sobrenadante obtenido es el plasma.
Recuerda... La diferencia entre plasma y suero es que el plasma contiene fibrinógeno y proteínas de la coagulación, y el suero no (FIR).
Habitualmente las muestras se toman de sangre venosa, sin embargo, para el análisis de gases y para evaluar equilibrio ácidobase debe usarse sangre arterial. Dichas muestras no deben dejarse tiempo prolongado ya que las células consumen oxígeno y producen dióxido de carbono. Para ralentizar el metabolismo celular es posible utilizar para el transporte un recipiente con agua y hielo, evitando así que se produzcan cambios en el pH (FIR 2011, 225).
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Las células sanguíneas se originan a partir de células madre pluripotenciales (stem cells) situadas en la médula ósea y con capacidad de proliferación, autorrenovación y diferenciación. Estas células madre tienen como marcador el CD34. De ellas derivan las células madre mieloide y linfoide a partir de las cuales se generan todos los elementos formes de la sangre. Para que tenga lugar se requiere de un microambiente medular formado por células (fibroblastos, macrófagos, osteoclastos, linfocitos, adipocitos, células reticulares) y una matriz extracelular formada por colágeno, proteoglicanos, etc. (FIR). (Ver figura 2 en la página siguiente) Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (TPH) El TPH puede tener dos objetivos: - Sustituir la hemopoyesis del paciente por ser total o parcialmente defectuosa, insuficiente o neoplásica. - Permitir un tratamiento antineoplásico a dosis muy elevadas, que produciría una mielodepresión prolongada o definitiva. La procedencia de los PH puede ser (FIR): - Médula ósea. - Sangre periférica. - Cordón umbilical. En la sangre del cordón umbilical y de la placentaria hay PH inmaduros con elevada capacidad proliferativa.
Fisiología de las células sanguíneas y hemostasia
Fisiología, Fisiopatología y Anatomía
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Figura 2. Hematopoyesis (FIR 2016, 55; FIR).
Serie roja Los eritrocitos, hematíes o glóbulos rojos son células con forma de disco bicóncavo (elevada deformabilidad) con un diámetro de 7-8 μm. Son las células más abundantes del organismo. Aunque las células nucleadas más numerosas del organismo son los fibroblastos (tejido conectivo). No tienen núcleo, retículo endoplasmático, ribosomas y mitocondrias (no pueden sintetizar proteínas). Vida media: 120 días (FIR 2014, 53). La membrana eritrocitaria está formada por una red de proteínas de membrana asociadas con el citoesqueleto: las principales proteínas estructurales son la espectrina, banda 3, proteína 4,2 y anquirina (FIR 2010, 83). Los hematíes transportan oxígeno unido a la Hb desde los pulmones hacia los tejidos, y dióxido de carbono en sentido inverso. Además, contribuyen a la regulación del pH (papel amortiguador de la desoxihemoglobina) (FIR 2008, 162) y de la presión arterial (mecanismo basado en el óxido nítrico).
- Índice de reticulocitos corregido (IRC). Tiene en cuenta el hematocrito (FIR 2011, 33; FIR).
- Hematocrito (Ht). Volumen de eritrocitos en relación al total de la sangre, expresado en %. 40-50% (FIR). - Volumen corpuscular medio (VCM). Da idea del tamaño del eritrocito. 80-100 fL (FIR 2007, 70; FIR).
- Hemoglobina corpuscular media (HCM). Da idea de la cantidad de Hb que tiene cada eritrocito. 27-32 pg.
Serie roja en el hemograma Las características de los hematíes se reflejan en el hemograma en una serie de índices eritrocitarios que ayudan al diagnóstico diferencial de anemias y otras patologías de la serie roja. - Eritrocitos (E). Hombre: 4,5-5 mill/mm3: Mujer: 4-4,5 mill/mm3. - Hemoglobina (Hb). Hombre: 13-18 g/dl; Mujer: 12-16 g/dl. - Reticulocitos: glóbulos rojos inmaduros. Un 1% del valor total de eritrocitos. El recuento de reticulocitos se usa para evaluar la actividad eritropoyética (FIR 2015, 70).
- Concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM). Da una idea de la concentración de hemoglobina de cada eritrocito. 32–36 g/dL.
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- Ancho de distribución eritrocitaria (ADE). Mide la variación de tamaño de los eritrocitos (anisocitosis). El valor normal se encuentra entre un 12-14% (FIR). - Velocidad de sedimentación globular (VSG o eritrosedimentación). Velocidad (mm/h) a la que sedimentan los eritrocitos en un tubo de sangre no coagulada (se le añade un anticoagulante como el citrato sódico o el EDTA). Además, recuerda que el término índice sérico hace referencia a la determinación cuantitativa de hemoglobina, bilirrubina y lípidos presentes en una muestra de suero (FIR 2014, 159). Eritropoyesis Proceso por el cual se forman los glóbulos rojos. Debe haber equilibrio entre la formación de hematíes en la médula ósea (eritropoyesis) y su eliminación por parte de los macrófagos (hemólisis fisiológica). Los hematíes provienen de una célula madre totipotente presente en la médula ósea a través de procesos de diferenciación y maduración. El proceso está regulado por la eritropoyetina (EPO) (FIR 2016, 61). A partir de las células precursoras UFC-E se forman los proeritroblastos que se van dividiendo para generar distintos estadios eritrocitarios hasta llegar a los reticulocitos, los precursores inmediatos de los eritrocitos. Se trata de un proceso de acidificación (aumenta la concentración de hemoglobina), de disminución de tamaño y de pérdida del núcleo y orgánulos celulares. El tiempo de vida media del reticulocito en médula ósea es de unos 2 días (FIR). De allí pasa a sangre periférica (diapédesis) donde al cabo de 1 día se convierte en eritrocito maduro.
Recuerda... Los reticulocitos se encuentran elevados en algunas anemias, cuando se liberan a la circulación antes de su maduración.
(Ver figura 3) - Regulación de la eritropoyesis. El factor más importante en la regulación de la eritropoyesis es la oxigenación de las células de los tejidos. Cualquier situación que disminuya la concentración tisular de oxígeno (anemia hemorrágica, altitudes altas donde la concentración atmosférica de oxígeno es más baja, enfermedades como la insuficiencia cardiaca que reducen el flujo sanguíneo, etc.) aumenta la producción de hematíes. Esto ocurre gracias a la eritropoyetina (EPO), glicoproteína sintetizada en las células intersticiales del riñón (y en pequeñas cantidades en el hígado y en el cerebro durante la etapa fetal) capaz de estimular la producción de proeritroblastos y de acelerar el paso por los estadios eritrocitarios hasta llegar a los eritrocitos maduros (FIR). La formación de EPO aumenta en situaciones de hipoxia (FIR). También son necesarias concentraciones adecuadas de precursores (ver tabla 1).
Figura 3. Eritropoyesis (FIR 2010, 84). Tomada de Master Anatomía EVO7 Fondo editorial Marbán.
©
MADURACIÓN ERITROBLÁSTICA MADURACIÓN DEL NÚCLEO = SÍNTESIS DNA
MADURACIÓN DEL CITOPLASMA = SÍNTESIS HB
Nucleótidos
Hierro
DNA polimerasa y timidilato sintetasa
Vitamina B6 o piridoxina
Cofactores: ácido fólico y vitamina B12
Aminoácidos
Tabla 1. Factores necesarios para una correcta eritropoyesis.
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Fisiología, Fisiopatología y Anatomía - Eritrocatéresis. Tras 120 días, los eritrocitos son captados por células del sistema mononuclear fagocítico llevando a cabo la eritrocatéresis o hemólisis extravascular (principalmente en hígado y bazo). La hemoglobina se excinde en globina y en el grupo hemo; éste último se parte dando como productos el ion hierro y la molécula de porfirina que se transforma en biliverdina. La biliverdina rápidamente se reduce produciéndose en dicho proceso la bilirrubina indirecta, que se conjuga en el hígado y se excreta por vía biliar conjugada. Los otros componentes eritrocitarios también son reutilizados: el hierro para sintetizar Hb y los aminoácidos de la globina para la síntesis proteica. - Hemoglobina. La Hb es la responsable de la coloración roja de la sangre, y cambios en la concentración de Hb producirán alteraciones en el color de los hematíes (normocromía = coloración normal): • Hipocromía. Hematíes débilmente teñidos (pálidos). Es característico de la anemia ferropénica y de algunas talasemias. • Hipercromía. Hematíes muy rojos. La hipercromía real se produce en casos de esferocitosis hereditaria (aumenta la concentración media de hemoglobina). En la anemia megaloblástica, los hematíes pueden ser hipercrómicos ya que, aunque la concentración de Hb es normal, debido al elevado tamaño aumenta la cantidad de Hb. • Policromasia. Es característico de inmadurez celular. Color gris-azuláceo por componentes basófilos de formas inmaduras (reticulocitos). • Anisocromía. Falta de uniformidad en la coloración de los hematíes, coexisten hematíes normocrómicos e hipocrómicos. Aparece en anemias poco frecuentes. La síntesis de hemoglobina empieza en los proeritroblastos y termina en los reticulocitos. Los eritrocitos maduros no son capaces de sintetizar proteínas. En la síntesis de Hb juega un papel destacado el hierro: La cantidad de hierro en el organismo es de unos 4 g (la dieta aporta 1,5 g aproximadamente, siendo el Fe 2+ o ferroso más fácil de absorber) y están unidos a diversas moléculas formando hierro hemínico y hierro no hemínico: la mayor parte
GOWER II
Regla mnemotécnica “El hierro ferroso es más sabroso” La TRANS-FERRIna TRANSporta el hierro FERRIco (Fe3+)
(Ver tabla 2)
Serie blanca Los leucocitos o glóbulos blancos son células implicadas en la defensa del organismo que se caracterizan por tener núcleo (únicas células sanguíneas nucleadas) y orgánulos celulares, pero no Hb ni otros pigmentos. Se clasifican en granulocitos y en agranulocitos en función de si tienen o no gránulos citoplasmáticos que se tiñen con la tinción de Romanowsky. Tipos de leucocitos - Granulocitos. Se forman en la médula ósea y después salen a la circulación sanguínea, en la que están unas 5 horas para después dirigirse a los tejidos. Allí persisten unos 5 días. En función de la coloración y la afinidad ácido-base de los colorantes de los gránulos citoplasmáticos visibles en el microscopio óptico, se distinguen tres tipos: • Neutrófilos. Gránulos pequeños, uniformes y pálidos (no se tiñen con colorantes ácidos ni básicos). El núcleo está segmentado, formado por 4-5 lóbulos, excepto en las formas inmaduras en el que el núcleo no está segmentado y aparece en forma de cayado o bastón (formas en banda, desviación a la izquierda) (FIR 2016, 55). Son móviles y participan en la defensa frente a infecciones bacterianas. Los neutrófilos son los leucocitos más numerosos.
α2 β2
96-98% de la hemoglobina del adulto. Al final del primer año de vida se alcanzan los valores normales de HbA.
HbA2
α2 δ2
2-4% de la hemoglobina del adulto. Aumenta en las β-talasemias.
HbF
α2 γ2
95% de la hemoglobina del feto. 50-90% de la hemoglobina del recién nacido. 1-2% de la hemoglobina del adulto.
ζ2 ε2
GOWER I HEMOGLOBINAS EMBRIONARIAS
(65%) está unido a la Hb, el resto a mioglobina, enzimas hemínicos (citocromos, catalasas, peroxidasas), ferritina, hemosiderina y transferrina del plasma.
HbA
HEMOGLOBINA DEL ADULTO
HEMOGLOBINA FETAL
FS
HbE
α2 ε2
Se encuentran en el saco vitelino durante el primer trimestre del embarazo. La más abundante es la Gower II.
ζ2 γ2
PORTLAND FETOS Y NIÑOS
Hb Barts
γ4
ADULTOS
HbH
β4
Aumentadas en las α-talasemias.
Tabla 2. Tipos de Hb (FIR 2008, 30; FIR 2007, 75; FIR).
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• Eosinófilos. Tamaño similar a los neutrófilos, sus gránulos se caracterizan por ser grandes y por teñirse de rojo con colorantes ácidos (eosina). El núcleo está segmentado. Participan en la defensa frente a parásitos y en reacciones alérgicas. Tienen capacidad de adherirse a los parásitos y liberar sustancias tóxicas para ellos (FIR 2016, 59). • Basófilos. Células redondas de mayor tamaño con un núcleo con 2-3 lóbulos, cubierto por gránulos. Estos gránulos se tiñen de azul con colorantes básicos, son hidrosolubles y liberan una serie de sustancias relacionadas con reacciones alérgicas (histamina, bradicinina, heparina, etc.) (FIR 2007, 60; FIR 2006, 175). En los tejidos se diferencian a mastocitos (= células cebadas). La endomitosis es su forma de división característica (FIR 2007, 72).
- Agranulocitos. Sus gránulos no son visibles al microscopio. Hay dos tipos: • Monocitos. Los de mayor tamaño. El núcleo ocupa gran parte del citoplasma y se tiñe de forma irregular. El citoplasma puede contener vacuolas de color blanquecino. Se transportan en sangre llegando a los tejidos, donde se diferencian a macrófagos, que tienen una vida media larga de hasta años. Participan en la respuesta inflamatoria y la defensa frente a infecciones (son los primeros en actuar en los tejidos a la espera de que lleguen los neutrófilos). • Linfocitos. Células redondas y oscuras de tamaño variable. Son las de mayor vida media. Se distinguen linfocitos B y T. Leucopoyesis La leucopoyesis sucede al igual que la eritropoyesis en el saco vitelino y bazo en el embrión y desde el tercer trimestre de embarazo en la médula ósea. La maduración de las células blancas inmaduras sucede en la médula ósea en el caso de los granulocitos, y en órganos linfoides como el timo, los ganglios linfáticos o las amígdalas, en el caso de los linfocitos. A partir de la célula madre CD34+ pluripotencial e indiferenciada se originan dos líneas principales: - Línea linfoide: peroxidasa negativa. Linfoblasto → prolinfocito → linfocito T o Linfocito B; a su vez este último madura al linfoplasmocito, capaz de sintetizar IgM de forma no dirigida y, en caso de ser seleccionado, madura a célula plasmática capaz de producir IgG selectiva. - Línea mieloide: peroxidasa positiva. Derivan los neutrófilos, basófilos, eosinófilos, monocitos y las plaquetas. Los mielocitos (células precursoras de granulocitos) son las últimas células con capacidad mitótica (FIR 2008, 36). La vida media depende de cada tipo de leucocitos, los granulocitos tienen una vida muy corta, mientras que los linfocitos tienen vidas muy largas que pueden llegar hasta varios años.
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afiracademia.com 9.2. Patología de las células sanguíneas Anormalidades morfológicas de los eritrocitos Podemos dividir las anormalidades morfológicas de los eritrocitos en tres grandes grupos: anormalidades en el tamaño, en la forma y en el citoplasma (FIR 2016, 58). - Anormalidades en el tamaño (ver tabla 3 en la página siguiente): • Anisocitosis: Alta variabilidad en el tamaño de los diferentes eritrocitos. • Macrocitosis: ↑ VCM. • Microcitosis: ↓ VCM. - Anormalidades en la forma: • Poiquilocitosis: Alta variabilidad en la forma de los diferentes eritrocitos. • Dacriocito: Eritrocitos en forma de lágrima. Presentes en mielofibrosis, anemia mieloptísica, entre otros. • Acantocitos: Eritrocitos con espículas de longitud y posición irregular. Presentes en abetalipoproteinemia, la cirrosis hepática y mielofibrosis. • Drepanocitos: Eritrocitos en forma de hoz. Característico de la anemia falciforme o drepanocitosis. • Esquistocitos: Eritrocitos fragmentados. Presentes en anemia microangiopática y en hemólisis mecánica por prótesis cardíacas. • Equinocitos (estereocitos o astrositos): Eritrocitos con espículas cortas y distribuidas regularmente a lo largo de toda su superficie (FIR 2016, 54). Pueden estar presentes en el síndrome urémico, hepatopatías neonatales y en el déficit de piruvato-quinasa. - Inclusiones citoplasmáticas: • Cuerpo de Howell-Jolly: Son remanentes nucleares. Presentes en asplenia o hipoesplenismo. • Cuerpos de Heinz: Son precipitados de Hb que se han agregado o desnaturalizado. Presentes en síndromes talasémicos o enfermedades congénitas que generen inestabilidad de la Hb. • Cuerpo de Papenheimer: Acúmulos de hemosiderina unida a proteínas. En pacientes esplenectomizados. • Punteado basófilo: Agregados anormales de ribosomas. En intoxicación por plomo y talasemias. • Anillos de Cabot: Restos de la envoltura nuclear o de microtúbulos. En anemias megaloblásticas, hemolíticas e intoxicación por plomo.
Patología de la serie roja Podemos dividirla en dos bloques: poliglobulias (enfermedad por exceso: existe un incremento anormal en la masa eritrocitaria) y anemias (enfermedad por defecto: hay una disminución de la cantidad de hemoglobina en sangre).
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Fisiología, Fisiopatología y Anatomía ANEMIA
CARACTERISTICA
MORFOLOGÍA ERITROCITARIA
DESCRIPCIÓN FORMA
Anemia falciforme
Cuando la HbS está desoxigenada produce agregados y se polimeriza haciendo que los hematíes adopten forma de hoz
Drepanocitos
Forma de Hoz
Anemias megaloblásticas
↑ VCM
Macrocitosis
Diferentes tamaños
Talasemias
Hemoglobinopatía H
Dianocitos
Forma de diana
Esferocitosis hereditaria
Déficit de proteínas estructurales de la membrana del hematíe. Son característicos, aunque no patognomónicos ya que también aparecen en anemias hemolíticas autoinmunes, los esferocitos (↓ relación superficie/volumen y menor capacidad de deformación)
Esferocitos
Forma esférica
Estomatocitosis congénita
Alteración en la permeabilidad de la membrana del hematíe al sodio y al potasio
Estomatocitos
Hematíes con forma acampanada y centro con morfología de boca (estoma)
Anemia mieloptísica
Debido a la ocupación de la médula ósea por un proceso patológico neoplásico.
Dacriocitos
Forma de lágrima
Anemias mecánicas
Los hematíes sufren un daño debido a valvulopatías, hemólisis microangiopáticas (púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome urémico-hemolítico, coagulación intravascular diseminada
Esquistocitos
Forma fragmentada
Enfermedades hepáticas, déficit de Piruvatokinasa, insuficiencia renal, ulcera péptica, cáncer gástrico
Variación morfológica de los glóbulos rojos (poiquilocitosis) donde el eritrocito luce de menor tamaño, con prolongaciones distribuidas regularmente en su superficie
Equinocitos
Forma de erizo
Tabla 3. Anormalidades de la morfología eritrocitaria.
Poliglobulias o policitemias (ver tabla 4 en la página si-
Anemias
guiente)
Disminución en la concentración de Hb.
Se define como un incremento anormal de la masa eritrocitaria (aumenta el número de eritrocitos). Se sospecha cuando hay un aumento del hematocrito (por encima del 52%) o de la Hb (mayor de 18,5 gr/dL). Existe aumento de la viscosidad. Signos: complicaciones trombóticas y hemorrágicas, prurito, alteraciones cerebrales por isquemias transitorias, gota, cianosis rojiza de la piel o estado pletórico (acumulación de desoxihemoglobina), etc. (FIR).
- Manifestaciones clínicas: • Astenia y fatiga muscular. Disnea. • Palidez cutánea. Debido al descenso en la concentración de Hb y a la vasoconstricción periférica que aparece como mecanismo compensatorio. • Taquicardia (en galope) y palpitaciones. Cefalea y somnolencia. • Alteraciones del ritmo menstrual. • Deterioro de la función renal y edemas por vasoconstricción de la arteria renal.
- Poliglobulia relativa - síndrome de Gaisböck. Masa eritrocitaria normal pero volumen plasmático disminuido por lo que los valores de hematocrito aparecen elevados dando lugar a una poliglobulia relativa. Por ejemplo, en deshidratación. - Poliglobulia absoluta primaria. Incremento de la masa eritrocitaria debido a una alteración en los progenitores hematopoyéticos (a menudo se elevan también glóbulos blancos y plaquetas). Elevado número de hematíes → feed-back negativo, disminuyendo la síntesis de EPO. La representante principal es la policitemia vera (FIR 2010, 80). - Poliglobulia absoluta secundaria. La masa eritrocitaria está aumentada debido a un aumento de la EPO: estimulación excesiva de la eritropoyesis (FIR 2008, 215).
- Mecanismos compensatorios para restablecer la oxigenación de los tejidos: • ↑ eritropoyesis medular incrementando la síntesis de EPO. • ↓ afinidad de la Hb por el oxígeno, para que éste se libere más fácilmente mediante un aumento en la concentración de 2,3-difosfoglicerato. • Sistema CV. ↑ flujo sanguíneo hacia los órganos vitales (vasoconstricción periférica, taquicardia y aumento del GC).
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POLIGLOBULIAS = INCREMENTO DE LA MASA ERITROCITARIA POLIGLOBULIA APARENTE O RELATIVA
(MASA ERITROCITARIA NORMAL, ELEVACIÓN DEL HEMATOCRITO, DISMINUCIÓN VOLUMEN PLASMÁTICO)
Síndroma de Gaisböck (eritrocitosis de estrés)
Mayor riesgo en pacientes obesos o con HTA.
Primarias (está aumentada la eritropoyesis)
Policitemia vera Eritrocitosis pura Grandes alturas EPOC Fisiológicas (oxigenación tisular disminuida) Aumento apropiado de EPO
POLIGLOBULIA ABSOLUTA
(MASA ERITROCITARIA AUMENTADA, HEMATOCRITO AUMENTADO)
Secundarias (está aumentada la EPO)
Disminución del 2,3-DPG Fumadores: aumento carboxiHb Hemoglobinopatías con alta afinidad por el oxígeno Neoplasias productoras de EPO
No fisiológicas (oxigenación tisular normal) Aumento inapropiado de EPO
Enfermedades renales: quistes Enfermedades hepáticas Andrógenos
Fármacos
EPO externa Intoxicación por CO o cobalto
Tabla 4. Tipos de poliglobulias.
- Clasificación: • Anemias hipo/arregenerativas o centrales (el resto). Número normal o disminuido de reticulocitos porque la capacidad regenerativa de la médula ósea está disminuida debido a: - Lesión de células progenitoras pluripotenciales. Anemia aplásica, síndromes mielodisplásicos. - Lesión de células progenitoras comprometidas. Eritroblastopenia. - Trastorno en la maduración de precursores eritropoyéticos. Defecto de síntesis de hemoglobina (anemia ferropénica) o del DNA (anemia megaloblástica). • Anemias regenerativas o periféricas (anemias hemolíticas, hemorragias agudas o crónicas). Se produce un aumento de reticulocitos por destrucción aumentada de hematíes o pérdidas sanguíneas. (Ver tablas 5 y 6 en las páginas siguientes)
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Figura 4. Frotis sanguíneo para diagnóstico de anemias. Tomada de Master Anatomía EVO7 ©Fondo editorial Marbán.
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Fisiología, Fisiopatología y Anatomía ANEMIAS HIPO O ARREGENERATIVAS (CENTRALES) = LA CAPACIDAD DE LA MÉDULA ÓSEA ESTÁ DISMINUIDA (RETICULOCITOS NORMALES O DISMINUIDOS) Anemia ferropénica Anemia sideroblástica
TRASTORNOS EN LA MADURACIÓN: LESIONES PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS
Disminuye la síntesis de Hb Anemia inflamatoria Disminuye la síntesis de DNA
Anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12 o ácido fólico Déficit EPO: nefropatía = IRC
Déficit de hormonas
Endocrinopatías: déficit andrógenos, T4 o glucocorticoides que aumentan la producción de hematíes Congénita: anemia de Fanconi Aplasia medular
LESIÓN DE CÉLULAS PROGENITORAS PLURIPOTENCIALES
Cuantitativas
LESIÓN CÉLULAS PROGENITORAS COMPROMETIDAS
Cuantitativas Cualitativas
Diseritropoyesis
INVASIÓN MEDULAR
Anemia mieloptísica
Neoplasias, leucemias, linfomas
Iatrogénica Cualitativas
Síndrome mielodisplásico Congénita: Blackfan-Diamond Eritroblastopenia Adquiridas
Tabla 5. Anemias arregenerativas o centrales (FIR).
- ANEMIAS ARREGENERATIVAS O CENTRALES. • Anemia ferropénica (FIR 2011, 216). Causa más frecuente de anemia. - Etiología: • Aporte de hierro insuficiente. • Alteraciones en la absorción (gastrectomías, aclorhidria, síndrome de malabsorción, etc.). • Aumento de las necesidades (adolescentes y mujeres embarazadas). • Aumento de las pérdidas (menstruación). - Laboratorio: • Hemograma: Hb ↓, número de eritrocitos normales o ↓. Microcitosis (↓ VCM) e hipocromía (↓ HCM). Cierta poiquilocitosis (hematíes de diferentes formas) y anisocitosis (diferente tamaño). • Hierro: ↓ sideremia, ↓ ferritina, ↑ transferrina, ↓ índice de saturación de la transferrina (FIR 2013, 156). • Médula ósea: aspirado medular y tinción de Perls = tinción específica del hierro medular (FIR 2007, 73). Se observa ↓ hierro de los macrófagos y ↓ número de sideroblastos. - Tratamiento: Corregir causa y reposición de hierro hasta normalizar ferritina.
• Anemia sideroblástica. Fallo en la eritropoyesis, en la síntesis del grupo hemo (el hierro no puede unirse a la protoporfirina IX y se produce un cúmulo de hierro intramitocondrial). Hay sideroblastos en anillo (acumulación de depósitos de hierro en forma de hemosiderina alrededor del núcleo). Pueden ser hereditarias o adquiridas, por ejemplo, tipo síndrome mielodisplásico (SMD). - Laboratorio: • Hemograma: Hb ↓, Microcitosis (↓ VCM) excepto en SMD y anisocromía. • Hierro: ↑ sideremia, ↑ ferritina, ↑ índice de saturación de la transferrina, ↑ protoporfirina eritrocitaria libre.
Figura 5. Sideroblasto en anillo.
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ANEMIAS REGENERATIVAS (PERIFÉRICAS) = DESTRUCCIÓN DE HEMATÍES (RETICULOCITOS AUMENTADOS) Agudas
HEMORRÁGICAS
Crónicas Congénitas: esferocitosis hereditaria, eliptocitosis congénita, etc.
Alteraciones de la membrana
Corpusculares (anomalías intrínsecas)
Adquiridas: hemoglobinuria paroxística nocturna, hipofosfatemia o alteraciones hepáticas (acantocitosis)
Alteraciones enzimáticas
Alteraciones en la hemoglobina
Congénitas: déficit G6P-DH, PK, etc. Estructurales o cualitativas
Cadenas defectuosas: anemia falciforme, Hb inestables, meta-Hb.
Cuantitativas
Disminuye la síntesis de cadenas: talasemias Transfusiones
Alo-Ac
HEMOLÍTICAS
Inmunológicas
Anemia hemolítica del recién nacido Ac calientes
Auto-Ac
Ac fríos: hemoglobinuria paroxística a friore
Fármacos Extracorpusculares (anomalías extrínsecas)
Metildopa, altas dosis de penicilina, fludarabina, etc.
Microangiopatías: SHU, PTT, CID Mecánicas Prótesis y traumatismos Parásitos: paludismo, babesia, toxoplasma, etc. Infecciosas Bacterias: Clostridium perfringens, cólera, etc. Tóxicas
Otras
Oxidantes: sustancias químicas (cloratos, plomo), venenos de serpiente Hiperesplenismo (secuestro) Hemodiálisis
Tabla 6. Anemias regenerativas o periféricas.
- Tratamiento: Importante diagnóstico diferencial con anemia ferropénica, ya que en este caso la suplementación de hierro está contraindicada. Muchas de estas anemias responden a la administración de vitamina B6 (piridoxina). En casos demostrados de hemosiderosis, pueden darse quelantes de hierro.
Recuerda... Hemosiderosis Acumulación anormal de hierro en tejidos. Puede producir hemocromatosis (acumulación de más de 5 gramos de hierro que provocan daño en los tejidos, especialmente el hígado). Puede ser: - Hemocromatosis idiopática o hereditaria: ligada al cromosoma 6 (FIR 2012, 66; FIR). Pruebas genéticas permiten identificar mutaciones Cis282Tir o His63Asp. - Hemocromatosis secundaria: por realización repetida de transfusiones (FIR 2009, 77). Laboratorio: ↑ sideremia, ↑ ferritina, ↑ IST>70%, ↓ tranferrina (FIR).
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Fisiología, Fisiopatología y Anatomía • Anemia inflamatoria o de las enfermedades crónicas. Segunda causa más frecuente de anemia. Se produce por un secuestro del hierro en los macrófagos, por lo que no se puede utilizar para la formación de Hb. Secundario a secreción de citocinas proinflamatorias (IL-1) que induce la expresión de hepcidina, una proteína que impide la salida del hierro de los enterocitos y de los órganos de depósito (FIR 2009, 78). - Laboratorio (FIR 2011, 37; FIR 2010, 85): • Hemograma: normocítica-normocrómica, a veces microcítica e hipocroma. • Hierro: ferritina normal o ↑ (≠ ferropénica), transferrina normal o ↓ (≠ ferropénica) e índice saturación de transferrina N o ↓. • Médula ósea: aumento (≠ ferropénica) del depósito de hierro (tinción de Perls) en macrófagos y disminución de sideroblastos. - Tratamiento: Del trastorno subyacente. • Anemia megaloblástica. Déficit de los dos factores vitamínicos implicados en la maduración del DNA: vit B12 y ácido fólico. El mecanismo de este tipo de anemia implica dos procesos diferentes: - Eritropoyesis ineficaz: asincronía madurativa entre el núcleo y el citoplasma (rápido crecimiento del citoplasma y lento del núcleo → aumento del tamaño de los eritroblastos → macrocitosis en la sangre periférica). - Hemólisis periférica: hematíes poco viables que se destruyen antes por células fagocíticas. • Etiología: Sobre todo el alcohol, pero también:
DÉFICIT VITAMINA B12
DÉFICIT ÁCIDO FÓLICO
Vitamina B12: origen animal, reservas para 3-5 años.
Ácido fólico: origen vegetal, reservas para 3-5 meses.
Causa principal: malabsorción
Causa principal: ingesta inadecuada
Ausencia de factor intrínseco (FI): anemia perniciosa
Dieta inadecuada o desnutrición
Malabsorción intestinal
Alcoholismo
Gastrectomía
Aumento de las necesidades: embarazo (3.er trimestre), lactanInfección por Helicobacter pylori tes, situaciones de hiperconsumo o parásitos como el botriocéfalo (neoplasia, hipertiroidismo,…) Fármacos: IBP
Fármacos: anticonceptivos orales, fenitoína
Tabla 7. Causas principales de anemia megaloblástica.
• Clínica: En el caso de déficit de vitamina B12, aparecen además manifestaciones neurológicas. • Laboratorio (FIR): - Hemograma: ↓ Hb, ↑ VCM (macrocitosis), ↑ ADE (anisocitosis), poiquilocitosis (desigualdad en la forma de los hematíes), reticulocitos normales o disminuidos, cuerpos de inclusión en los hematíes (Howell-Jolly) y neutrófilos hipersegmentados (FIR).
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Figura 6. Frotis de sangre periférica en la anemia megaloblástica: macroovalocitos y neutrófilo hipersegmentado.
- Parámetros de hemólisis: ↑ LDH, ↑ bilirrubina libre, ↑ fosfato. - Determinación sérica de niveles vitamina B12 y ácido fólico. - Determinación de ácido metilmalónico y homocisteína en plasma: en el déficit de B12 se produce un aumento de ácido metilmalónico y homocisteína, mientras que en el déficit de ácido fólico únicamente aumenta la homocisteína. • Prueba de supresión con desoxiuridina: Mide la incorporación de timidina al DNA. En pacientes con déficit de vitamina B12 o ácido fólico hay más desoxiruidina y menos timidina. La anemia perniciosa es un subtipo de anemia megaloblástica caracterizada por un déficit de vitamina B12 debido a la falta de factor intrínseco, clave en la absorción de B12. En la mayoría de los casos se trata de una enfermedad autoinmune en la que se producen autoanticuerpos contra el factor intrínseco (más específicos) o contra la mucosa gástrica (FIR 2009,173; FIR).
• Test de Schilling: Muy útil en el diagnóstico de anemia perniciosa. Absorción disminuida de B12 que se corrige al añadir factor intrínseco. • Anemia por aplasia medular global o selectiva. Incapacidad cuantitativa de la médula ósea para realizar una correcta hematopoyesis que se manifiesta con una disminución de las células sanguíneas. Puede ser global o afectar a una sola línea celular: - Aplasia medular global: pancitopenia = anemia + neutropenia + trombopenia. • Congénita: anemia de Fanconi (enfermedad hereditaria autosómica recesiva ligada a un fallo en la reparación del DNA que produce un aumento en la probabilidad de sufrir neoplasias y va asociada a malformaciones físicas)(FIR 2007, 68). • Adquiridas: secundarias a radiaciones ionizantes, benceno, virus o fármacos antineoplásicos u otros como el cloranfenicol. - Aplasia medular selectiva: eritroblastopenia. Disminución en las células de la serie roja. • Congénita: síndrome de Blackfan-Diamond (FIR 2008, 31). • Adquiridas: a menudo asociadas a timomas.
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• Anemia mieloptísica (por invasión medular). Es característica la reacción leucoeritroblástica: aparición de formas inmaduras en todos los estadíos madurativos en sangre periférica debido a la ocupación de la médula ósea por un proceso patológico neoplásico. Destacan los dacriocitos (hematíes en forma de lagrima) (FIR 2008, 35).
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HEMÓLISIS ↑ Bilirrubina indirecta, libre o no conjugada = ictericia acolúrica ↑ LDH, ↑ fosfato en sangre ↓ haptoglobina (mejor indicador), ↓ hemopexina
- ANEMIAS REGENERATIVAS O PERIFÉRICAS. ANEMIAS HEMOLÍTICAS. Caracterizadas por una destrucción masiva de hematíes que ven acortada su vida media (<120 días). Como mecanismo compensatorio para garantizar el adecuado transporte de oxígeno a los tejidos se produce un aumento de la eritropoyesis. Si el nivel de destrucción es mayor que la capacidad de la médula ósea para regenerar, aparecerá una anemia. Son normocíticas (aunque a veces puede observarse macrocitosis debido al aumento en el número de reticulocitos, que son de mayor tamaño que los eritrocitos). Según donde tiene lugar la hemólisis: • Intravasculares. Se libera Hb al plasma que, para evitar que se elimine por orina, se fija a la haptoglobina formando un complejo fácilmente fagocitable por el sistema retículo endotelial (macrófagos) (FIR 2007, 173). Cuando no queda haptoglobina, la Hb se oxida a metahemoglobina que se separa en globina y el grupo hemo. Este grupo hemo puede ser captado de forma irreversible por la hemopexina que lo transporta hacia el hígado. La Hb también puede unirse a la albúmina para formar metahemalbúmina. Si estos mecanismos se saturan, la Hb acabará filtrándose en el riñón, el cual tiene cierta capacidad para reabsorber el grupo hemo, pero el hierro se eliminará por la orina (siderinuria). En casos extremos, los mecanismos de reabsorción también se saturan y se pierde Hb por la orina (hemoglobinuria). • Extravasculares. Hemólisis en los macrófagos del bazo, normalmente debido a alteraciones en la capacidad de deformación de los hematíes. No son tan características la hemoglobinemia y hemoglobinuria. En ambos tipos de hemólisis se libera contenido de los hematíes a la circulación general. La degradación masiva de la Hb produce ↑ bilirrubina libre no conjugada (el hígado ve sobrepasada su capacidad para conjugarla) que se deposita en los tejidos produciendo ictericia (pero acoluria, ausencia de pigmentos biliares en orina, ya que la no conjugada no se elimina por orina) y sideremia. Habitualmente, el diagnóstico se hace en base a pruebas de laboratorio que orienten de forma indirecta a que existe un estado de hemólisis: - Signos derivados de un aumento de la destrucción de eritrocitos (ver tabla 8).
↑ sideremia, ↑ ferritina, ↓ transferrina Hemoglobinemia, ↑ metahemalbúmina, hemoglobinuria (intravascular) Esplenomegalia (extravascular) Tabla 8. Signos de hemólisis (FIR 2009, 80; FIR).
Según el mecanismo: • Corpusculares. Defecto en el propio hematíe, son hereditarias. - Anemias corpusculares por alteraciones en la membrana del hematíe. • Congénitas. - Esferocitosis hereditaria: déficit de proteínas estructurales de la membrana del hematíe (espectrina, banda 3, proteína 4,2, anquirina) → disminución en la estabilidad de la membrana eritrocitaria. Son característicos, aunque no patognomónicos ya que también aparecen en anemias hemolíticas autoinmunes, los esferocitos (↓ relación superficie/volumen y menor capacidad de deformación). Diagnóstico: • Frotis sanguíneo e índices eritrocitarios: microcitosis (por el menor tamaño de los esferocitos), ↑ CHCM (misma cantidad de Hb pero menos volumen). • ROE: resistencia osmótica eritrocitaria. En medios hipotónicos, entra agua en el hematíe produciéndose hemólisis; los esferocitos son más sensibles a los medios hipotónicos (esto explica por qué mejoran las crisis hemolíticas si añadimos glucosa al medio). • PLGA: prueba de lisis en glicerol acidificado. Más específica que el ROE. Tratamiento: esplenectomía.
Recuerda... La haptoglobina es el mejor indicador de hemólisis. Está disminuida aunque haya muy poca hemólisis (FIR 2014, 162; FIR 2011, 222; FIR 2005, 164).
- Signos derivados de un aumento de la eritropoyesis y la actividad de la médula ósea como mecanismo compensatorio: aumento del recuento de reticulocitos (FIR). Figura 7. Esferocitosis hereditaria.
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Fisiología, Fisiopatología y Anatomía
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- Eliptocitosis congénita: enfermedad autosómica dominante en la que existe una alteración de la espectrina que determina la morfología elíptica u ovalada característica. Clínica variable, a menudo asintomática.
• Citometría de flujo: método directo para confirmar la ausencia de las proteínas protectoras frente al complemento (CD55-59). Tratamiento: eculizumab.
- Estomatocitosis congénita: alteración en la permeabilidad de la membrana del hematíe al sodio y al potasio. Aparecen en sangre periférica los estomacitos (hematíes con forma acampanada). Tres formas clínicas: • Síndrome Rh nulo. Síndrome hemolítico crónico. • Hidrocitosis congénita. Hematíes muy hidratados por ↓ de la permeabilidad al sodio y al potasio que hace que el hematíe almacene un exceso de agua. ↓ CHCM. • Xerocitosis congénita. Hematíes deshidratados por un aumento de la permeabilidad al sodio y al potasio que hace que el hematíe pierda su contenido acuoso. ↑ CHCM (FIR 2012, 65; FIR 2004, 86).
- Anemias hemolíticas por trastornos metabólicos: hepatopatías o hiperlipoproteinemias alteran el contenido de fosfolípidos y colesterol de la membrana, haciéndola menos flexible y deformable, aumentando la hemólisis. Son característicos los acantocitos (hematíes que presentan proyecciones citoplasmáticas). Nota: el síndrome de Zieve que es una hemólisis causada por el abuso de alcohol. - Anemias corpusculares por alteraciones enzimáticas. • Anemia por déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: enzimopatía más frecuente. Es hereditaria, ligada al cromosoma X, que se caracteriza por una disminución en los niveles de NADPH. Al no haber poder reductor, el glutatión no puede regenerarse y los hematíes se hacen muy susceptibles a la oxidación: la hemoglobina precipita (cuerpos de Heinz) y disminuye la deformabilidad de los hematíes (aumenta el riesgo de hemólisis) (FIR 2008, 29; FIR 2008, 217; FIR). El déficit de G-6-P-DH protege frente a la malaria, ya que Plasmodium requiere de la vía oxidorreductora para crecer.
Figura 8. Estomatocitos. Se caracterizan por tener una banda central clara alargada, con forma de boca (estoma).
• Adquiridas. - Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN): enfermedad hemolítica adquirida causada por una mutación (en el cromosoma X) en las células hematopoyéticas (gen PIG-A) que produce alteraciones en la membrana de los hematíes, de las plaquetas y de los granulocitos que se hacen más sensibles a la acción lítica del complemento. Se manifiesta como un síndrome hemolítico crónico, que conduce a estados de ferropenia por la pérdida urinaria continua de hierro, con crisis de agudización que suelen darse por la noche, ya que existe una situación de acidosis que activa la vía alterna del complemento (C3) (FIR 2014, 67; FIR 2010, 86). Laboratorio: • Hemograma: normocítica y normocrómica (aunque la ferropenia puede inducir estados de microcitosis e hipocromía). Reticulocitos ↑. Además, hay leucopenia y plaquetopenia. • Hemosiderinuria y hemoglobinuria. • ↓ fosfatasa alcalina granulocítica ↓ acetilcolinesterasa eritrocitaria. • Prueba de Hartmann o de la sacarosa: para determinar el aumento de sensibilidad de los hematíes al complemento. Poco específica. • Prueba de Ham-Daice o del suero acidificado: medir la activación del complemento y la lisis de los hematíes a pH ácido.
• Anemia por déficit de piruvato quinasa: enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma 1. La alteración en este enzima produce una disminución en la síntesis del ATP necesario para mantener la estructura de los hematíes, lo que aumenta el riesgo de hemólisis. • Anemia por déficit de pirimidina-5-nucleotidasa: enzimopatía hereditaria recesiva. El déficit de este enzima produce acumulación de nucleótidos en el interior del hematíe (característico el punteado basófilo).
Estructura de la hemoglobina Globina (parte proteica): cadenas α, β, δ, γ Hemo: protoporfirina + Fe++ (ferroso)
Figura 9. Molécula de hemoglobina.
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