Actualizaciones en Ginecología Oncológica Pélvica by Calidoscopio

Actualizaciones en Ginecología Oncológica ISBN 978-84-09-01133-9 Edición 2018 Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica. Servicio de Obstetricia y Ginecología del CHUIMI Diseño y maquetación de Calidoscopio SCP

Prólogo Estimados amigos y compañeros, una vez finalizado el Curso de Actualización en Ginecología Oncológica 2017, solo me queda agradecerles su asistencia y participación. Espero de todo corazón que hayamos cumplido con sus expectativas. Quedo enormemente agradecida puesto que cada año gracias a la implicación de todos ustedes, el curso se supera en cuanto a la calidad de las ponencias y el volumen de participación. De todos es conocido que la carga social y emocional que el cáncer ginecológico tiene en la sociedad, hace que el interés científico y profesional por esta disciplina esté en aumento. El curso tenía como objetivo poner al día los conocimientos en este campo de la especialidad en continua evolución. De acuerdo con el abordaje multidisciplinar de esta enfermedad se ha tratado aspectos en cuanto a prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Con el fin de seguir creciendo , espero que este libro resumen , resultado del esfuerzo de un grupo amplio de profesionales relacionados con el cáncer ginecológico, nos ayude a todos a refrescar los valiosos conocimientos que hemos compartido durante el desarrollo del curso. Este e-book no pretende abarcar todos los aspectos de la asistencia al cáncer ginecológico pero sí exponer de manera práctica los conocimientos básicos de actuación frente al mismo.

Amina Lubrano Rosales

Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil

Listado de Ponentes

Dra. Arencibia Sánchez, Octavio

Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dr. Benito Reyes, Virginia

Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dra. Braithwaite, Mariela

Servicio de Cirugía General. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dra. Carballo Rastrilla, Sonia

Unidad de Patología del Tracto Genital Inferior. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dr. Clavo Varas, Bernardino

Servicio de Radioterapia. Hospital Dr. Negrin. Las Palmas de Gran Canaria.

Dr. Duran , Juan Carlos

Servicio de Angiología y Cirugía Vascular. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria. Consulta de Medicina Integrativa. Hospital San Roque

Dra. Esparza Martin, Miriam

Servicio de Ginecología y Obstetricia. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dr. Gonzalez Déniz, Juan Carlos

Unidad de Colposcopia y Patología del Tracto Genital Inferior. Clínica Vithas Santa Catalina. Las Palmas de Gran Canaria.

Dra. Jimenez Medina, Concepción

Unidad de Patología Mamaria. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dra. Laseca Modrego, María

Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria. .

Dra. Lubrano Rosales, Amina

Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dr. Medina Ramos, Norberto

Unidad de Patología del Tracto Genital Inferior. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dra. Molo Amoros, Carmen

Unidad de Ginecología. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dr. Pérez Álvarez, José Antonio

Unidad de Ginecología Oncológica. Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria. Tenerife.

Dr. Pérez Gónzalez, Julio

Servicio de Radiología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dra. Perez Matos Cristina

Unidad de Ginecología. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dr. Quesada López, Alfonso

Unidad de Ginecología Oncológica. Hospital Universitario Na Sra. de la Candelaria. Tenerife.

Dra. Santana Mateo, Janet

Unidad de Reproducción. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Dr. Trujillo Carrillo, José Luis

Unidad de Ginecología Oncológica . Hospital Universitario de Canarias. Tenerife.

Dra. Vega Guedes, Begoña

Sección de Obstetricia. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Índice

Capítulo 1 Infección por VPH. Mecanismos de transmisión. Cofactores de adquisición, persistencia y progresión.

Sonia Carballo Rastrilla Unidad de Patología del Tracto Genital Inferior.

Capítulo 2 Prevención primaria: Vacunación dentro y fuera del calendario vacunal. Amina Lubrano Rosales Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica

Capítulo 3 Prevención secundaria: Protocolos de consenso de las Sociedades Científicas.

Norberto Medina Ramos Responsable Unidad de Patología del Tracto Genital Inferior

Capítulo 4 HPV en varones: Papel de la vacunación profiláctica en varones. Mariela Braithwaite Servicio de Cirugía General

Capítulo 5 Papel de la Colposcopia en la prevención del Cáncer de Cérvix.

Norberto Medina Ramos Responsable Unidad de Patología del Tracto Genital Inferior

Capítulo 6 Patología del Tracto Genital Inferior y Gestación. María Laseca Modrego Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica

Capítulo 7 Adolescencia y patología cervical intraepitelial. Juan Carlos Gónzalez Déniz Unidad de Colposcopia y Patología del Tracto Genital Inferior

Capítulo 8 Patología vulvar relacionada con la infección del VPH.

José Luis Trujillo Carrillo Jefe clínico de Ginecología Oncológica Pélvico

Capítulo 9 Como informar a la paciente con infección VPH. Alfonso Quesada López Jefe clínico de Ginecología Oncológica Pélvico

Capítulo 10 Condilomas vulvares.

Miriam Esparza Martin Unidad de Ginecología

Capítulo 11 Epidemiología: Obesidad en Canarias. Obesidad y Cáncer. Cristina Pérez Matos Cristina Unidad de Ginecología

Capítulo 12 Manejo de Ca endometrio en edades extremas. Virginia Benito Reyes Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica

Capítulo 13 Controversias en las técnicas de imagen en cáncer uterino. Julio Pérez González Jefe Clínico Servicio de Radiología

Capítulo 14 Manejo quirúrgico del Cáncer de endometrio. Octavio Arencibia Sánchez Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica

Capítulo 15 Manejo quirúrgico de los miomas... Ojo al Sarcoma. Virginia Benito Reyes Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica

Capítulo 16 Nuevas teorías sobre la etiología del cáncer epitelial de ovario.

José Antonio Pérez Álvarez Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica

Capítulo 17 Cirugía Citorreductora y Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica Perioperatoria en el cáncer de ovario. Octavio Arencibia Sánchez Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica

Capítulo 18 Enfermedad trofoblástica gestacional. Protocolos de actuación. Sonia Carballo Rastrilla Unidad de Patología del Tracto Genital Inferior

Índice

Capítulo 19 Cáncer heredofamiliar: recomendaciones para el manejo de pacientes.

Concepción Jiménez Medina Responsable de la Unidad de Patología Mamaria

Capítulo 20 Preservación de la fertilidad en cáncer ginecológico. Janet Santana Mateo Unidad de Reproducción Humana

Capítulo 21 Cáncer ginecológico y embarazo: protocolos de actuación. Begoña Vega Guedes Sección de Obstetricia

Capítulo 22 Manejo de efectos secundarios en pacientes oncológicas: papel de la Ozonoterapia. Bernardino Clavo Varas Servicio de Radioterapia

Capítulo 23 Dieta y Cáncer.

Juan Carlos Duran Servicio de Angiología y Cirugía Vascular. Consulta de Medicina Integrativa

Capítulo 24 Salud sexual y cáncer. Carmen Molo Amoros Unidad de Ginecología

Capítulo 25 Tratamiento Hormonal Sustitutivo en mujeres tras un cáncer ginecológico. Amina Lubrano Rosales Unidad de Ginecología Oncológica Pélvica.

Capítulo 26 Seguimiento a largo plazo en pacientes con cáncer ginecológico. Alfonso Quesada López Jefe clínico de Ginecología Oncológica Pélvico

CapĂtulo 1 12

AUTORA:

Dra. Sonia Carballo Rastrilla

Infección virus del papiloma humano. Mecanismo de transmisión. Co-factores de Adquisición, Persistencia y Progresión. Epidemiología de las lesiones asociadas a la infección por el Virus del Papiloma Humano El Agente Causal El Virus del Papiloma Humano (VPH) o Human Papillomavirus (HPV) pertenece a la familia Papillomaviridae, en la que se han identificado unos 20 genotipos los cuales se clasifican en grupos como el Alfa (el de mayor importancia, con virus de alto riesgo oncogénico que afectan a la mucosa), el grupo Beta (fundamentalmente afectan a la epidermis) y otros grupos menos comunes como el Gamma, Mu, Ipsilon (asociados a procesos benignos). Está conformado por un virión de unos 8000 pares de DNA incluidos dentro de una cápside icosaédrica de 360 copias de la proteína L1 organizada en 72 capsómeros pentaméricos, con una copia de la proteína L2 en el centro. Su tamaño es pequeño, entre 52 y 55 nm de diámetro.

Lesiones Asociadas En función del lugar de la afectación podremos encontrar diferentes patologías; cuando ocurre a nivel cutáneo la lesión predominante es la verruga o condiloma, el 90% causadas por los genotipos 6 y 11. Como curiosidad, saber que existe una rara enfermedad, asociada a un déficit genético en el cromosoma 17, llamada epidermodisplasia verruciforme, o enfermedad del hombre árbol, que conlleva una susceptibilidad anormal e imposibilita la respuesta inmune la infección HPV. Si la afectación se sitúa a nivel de la mucosa, ésta puede ser tanto en tracto genital inferior, como la cavidad oral o laríngea. Siendo la papilomatosis laríngea o papilomatosis laríngea recurrente, otra enfermedad de incidencia rara en la que proliferación de lesiones benignas, exofíticas en el tracto respiratorio superior, afectando fundamentalmente a las cuerdas vocales, con transmisión vertical y afectación en los primeros años de vida. Existe una nomenclatura específica en función de la localización en el tracto genital inferior, desde Neoplasia intrapitelial de Cérvix (CIN), vulva (VIN), vagina (VAIN), ano (AIN) o perianal (PAIN). El lugar de entrada del VPH se localiza en las microabrasiones o en zonas donde el epitelio es más delgado e inmaduro, y sus células están en continua mitosis (unión del epitelio escamo-columnar -UEC- del de cérvix, ano o orofaringe). Otras zonas, sin UEC, como la horquilla posterior y la cara interna de los labios menores en al mujer, y prepucio y frenillo en los hombres, son los lugares comunes de asentamiento de verrugas genitales.

Mecanismo de Acción La célula diana de la infección se sitúan en la capa basal. En primer momento las proteínas de la cápside se unen a la membrana celular produciendo diferentes cambios en la conformación del VPH e introduciendo el contenido genómico dentro de la célula. En este punto puede dar lugar a una Infección Episómica, en la que el DNA viral permanece como un plásmido de autorreplicación sin integrarse con el DNA celular, manteniendo un escaso número de copias. Este fenónemo constituye la Latencia Viral muy característica del VPH y durante la que no se puede detectar por lo medios convencionales.

Por motivos que todavía no están claros, este material viral comienza la replicación de forma independiente de la síntesis de DNA del huésped (Infección Viral Productiva), induce a la célula huésped a proliferar de forma anómala (acantonas, atipia nuclear y multinucleación). Las proteínas E1 y E2 son las implicadas en este proceso, y la E4 facilita la liberación de los virus nuevos. Encontramos mayor carga viral en las capas superiores dando la imagen característica de coilocitos. Este nivel se consideran las lesiones intraepiteliales de bajo grado (L-SIL), y a pesar de la realización activa hasta un 80% pueden regresar. Llegados a este punto, la infección puede progresar a la integración con el DNA celular, este es un proceso irreversible, en el que hay una sobreexpresión de las oncoproteínas E6 y E7. Se estimula el crecimiento celular, inhibe la diferenciación e induce la inestabilidad cromosómica. Las lesiones del epitelio se consideran de alto grado (H-SIL) con un menor porcentaje de regresión espontánea. La Transformación Maligna se considera un evento raro, improductivo para el ciclo viral ya que conlleva a su “Dead-End”. El tiempo estimado desde la infección hasta este paso se calcula entre 10 y 15 años.

Mecanismo de Transmisión Está considerada una infección de campo. La transmisión ocurre por contacto entre epitelio, no por secreciones, afecta a toda aquella zona expuesta durante las relaciones. La vía principal es durante el coito vaginal o anal. El uso regular del preservativo, no impide la transmisión del VPH que no protege toda la anatomía. La alta prevalencia de la infección VPH y su dificultad para evitar la contagio, hace que TODA persona que se haya iniciado en las relaciones sexuales se considera expuesta, siendo la infección de transmisión sexual (ITS) más extendida del mundo. Incluso, en caso de aparición en la infancia, se debe sospechar abusos sexuales.

Cofactores de Adquisición, Persistencia y Progresión Adquisición: Lo favorecen el inicio precoz de las relaciones sexuales, un corto periodo de tiempo entre la primera menstruación y el inicio de las relaciones sexuales, el alto número de compañeros sexuales, un cambio reciente de la pareja sexual e incluso el tabaquismo, (condiciona una peor respuesta inmune y una mayor susceptibilidad a la infección). Progresión: Fundamentalmente el tipo de virus y carga viral. Por otro lado están los dependientes del huésped, como las alteraciones de la inmunidad (inmunodeficiencia adquirida VIH, necesidad de algunos tratamientos inmunosupresores -transplantes-), el tabaquismo activo, la confección con otras ITS (Chamydea), la multiparidad y el uso de los anticonceptivos orales. Respecto a este último punto si bien se ha asociado de forma positiva, aunque con RR bajos, el con el uso de los anticonceptivos orales, sabemos que éstos confieren otros beneficios importantes, desde la misma anticoncepción, mejorar el acné, dismenorrea, anemia hasta la reducción del cáncer de endometrio y de ovario. La Organización Mundial de la Saludo (OMS) los considera categoría 2 en la que los beneficios superan a los posibles riesgos. Protectores: El factor con mayor impacto en la protección de infección y sus posibles complicaciones es la vacunación frente a las proteínas L1 de diferentes genotipos de alto riesgo del VPH. Sabemos que el uso preservativo reduce el riesgo de transmisión e incluso contribuye a la regresión de la lesión. También se ha asociado la circuncisión masculina y el uso de los dispositivos intrauterinos (DIU), su uso es seguro y podría jugar un papel en la historia natural al inhibir el desarrollo de lesiones intraepiteliales o mejorar el aclaramiento de las lesiones establecidas.

Epidemiología de la lesiones asociadas a la infección por VPH Se diagnostican unos 529.000 casos de cáncer invasor de cérvix cada año a nivel mundial, localizándose un 80% de éstos en países en vías de desarrollo (según globocan 2012). En los países con mayores recursos se dispone de estrategias eficaces de tamizaje del cáncer de cérvix, y desde hace algunos años ya, la vacunación como estrategia de prevención primaria frente a la infección VPH. La distribución según la localización de las enfermedades asociadas VPH varía según el tipo de país en que nos encontramos, prevalece la patología cervical en países en vías de desarrollo (aproximadamente un 93%) y en países desarrollados esta estimación es del 65%, con porcentajes mayores de afectación a nivel de orofaringe (13%), ano (10%), vulva (6%), vagina (3%) y pene (3%). Es importante recalcar la diferente implicación del virus del papiloma humano en la etiopatogenia de los diferentes cánceres; la fracción atribuible en el cérvix es del 100%, en el ano del 88%, vagina 78%, pene 50%, orofarínge 30,8%, vulva 24,9%, larínge 2,4% y cavidad oral del 2,2%. Al estratificar por sexo, una vez excluidas los genitales femeninos y masculinos, podemos apreciar como el cáncer de ano se distribuye de forma homogénea en los dos sexos, pero el de orofarínge y cavidad oral prevalece en la población masculina, según los registros publicados. Si lo que queremos valorar es la repercusión de los genotipos más oncogénicos como el 16 y 18, vemos como la fracción atribuible dentro de los cáncer VPH-asociados es mayor en caso de ano (87%) y en cavidad oral/orofarínge (84,9%), estos genotipos serán responsable de un 70,8% de los casos de cánceres de cérvix a nivel mundial. Prevenir esta infección, con la vacunación, y diagnosticar precoz de las lesiones precursoras, con el cribado o tamizaje, son los pilares de salud pública para disminuir a incidencia y el impacto negativo en nuestra sociedad de la infección por virus del papiloma humano.

Referencias BibliogrĂĄficas 1. Graham, S. The human papillomavirus replication cycle, and its links to cancer progression: a comprehensive review. Clinical Science (2017) 131 2201â&#x20AC;&#x201C;2221 2. De Martel, D; Plummer, M; Vignat, J; Franceschi, S. Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type. Int J Cancer. 2017 Aug 15;141(4):664-670. 3. De Martel C, Ferlay J, Franceschi S, Vignat J, Bray F, Forman D, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 2012;13(6):607-15. 4. Eldridge, RC; Pawlita, M; Wilson, L; Castle, PE; Waterboer, T; Gravitt, PE, Schiffman, M; Wentzensen, N. Smoking and subsequent human papillomavirus infection: a mediation analysis. Ann Epidemiol. 2017 Nov;27(11):724-730. 5. Vessey, M; Yeates, D. Oral contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family Planning Association contraceptive study. Contraception. 2013 Dec;88(6):678-83. 6. Cortessis, VK; Barret, M; Brown Wade, N; Enebish, T; Perrigo, JL; Tobin, J; Zhong, C; Zink, J; Isiaka, V; Muderspach, LI; Natavio, M; McKeanCowdin, R. Intrauterine Device Use and Cervical Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol. 2017 Dec;130(6):1226-1236.

Ideas Claves A. La Infección VPH Persistente es NECESARIA pero no SUFICIENTE para la malignización. B. Es la infección de transmisión más extendida del mundo. Cualquier individuo que haya iniciado el contacto sexual se considera expuesto. C. La mayor relevancia en incidencia y mortalidad sigue siendo el cáncer de cuello uterino. 17

CapĂtulo 2 18

AUTORA:

Dra. Amina Lubrano Rosales

Prevención primaria: vacunas frente el VPH dentro y fuera del calendario vacunal. Introducción El cáncer de cérvix es el cuarto tumor más frecuente en las mujeres tras el cáncer de mama, colon-rectal y cáncer de pulmón. Es el segundo cáncer más frente entre las mujeres jóvenes de 25 a 45 años y la tercera causa de muerte por cáncer después del cáncer de mama y de pulmón. La infección persistente por los genotipos oncogénicos del virus del papiloma humano (VPH) es causa necesaria para el desarrollo del cáncer de cérvix. El 75 % de las mujeres y alrededor del 85 % de los hombres van a entrar en contacto con el VPH a lo largo de su vida. El riesgo de infección existe desde las primeras relaciones sexuales y se continúa a lo largo de la vida, siendo la mayor prevalencia de la infección en las mujeres menores de 30 años. Pero cerca del 90 % de estas infecciones son transitorias y se resuelven espontáneamente en el transcurso de los dos primeros años posteriores a la infección , sin embargo el virus puede permanecer en un estado latente, indetectable y reactivarse unos años después. España se considera un país de bajo riego de cáncer de cérvix con una incidencia media entre el 6,3 al 8,6 casos x 100.000 mujeres/año, siendo esta cifra variable dependiendo de las regiones. Las comunidades autónomas de menor incidencia son Navarra y Aragón, con aproximadamente 4,5 casos x 100.000 mujeres/año, y la de mayor incidencia es Baleares (Mallorca), con 13,6 casos x 100.000 mujeres/año. Canarias presenta una incidencia de 10,6 casos x 100.000 mujeres/año. En la Unidad de Ginecología Oncológica del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil tenemos registrados entre los años 2000 al 2016 , un total de 924 casos de cánceres de cérvix de los cuales el 68,69% son cánceres de cérvix en estadios localmente avanzados. La media anual es e 53,12 casos nuevos/año. Pero no solo se relaciona la infección por el VPH con el cáncer de cérvix , sino el impacto y la carga total de la enfermedad es elevada si se tiene en cuenta el conjunto de patología asociada a la infección por VPH en hombres y mujeres como: - - - - - -

Verrugas genitales Lesiones preneoplásicas de cérvix, vulva , vagina y ano Cáncer de cérvix Cáncer de cabeza y cuello Cáncer anal Cáncer vulvar y vaginal

- Cáncer de pene

VACUNAS FRENTE A LA INFECCION POR VPH La vacunación sistemática frente al VPH se considera actualmente la intervención más eficaz y efectiva para el control de la infección y la prevención de la carga de enfermedad asociada al VPH. Existen actualmente tres tipos de vacunas comercializadas en España: la vacuna bivalente , tetravalente y nonavalente. Las características de las mismas se encuentran reflejadas en la siguiente tabla.

Cervarix ®23 - GSK

Gardasil ®24 - MSD

Gardasil 9 ®25 - MSD

Tipos de VLP

16/18

6/11/16/18

6/11/16/18 31/33/45/52/58

Contenido

20/20 cmg

10/40/40/20 mcg

30/40/60/40 mcg 20/20/20/20/20 mcg

Adyuvantes

AS04 (hidróxido de aluminio, MLP)

Hidroxifosfato sulfato de aluminio (AAHS)*

Hidroxifosfato sulfato de aluminio (AAHS)**

Pautas***

0,6 meses (9-14 años) 0,1,6 meses (>=15 años)

0,6 meses (9-13 años) 0,2,6 meses (>=14 años)

0,6 meses (9-14 años) 0,2,6 meses (>=15 años)

Indicadroes

Lesiones precancerosas cervicales, vulvares, vaginales y anales, y cancer de cérvix y ano

Lesiones precancerosas cervicales, vulvares, vaginales y anales, y cancer de cérvix y ano; verrugas genitales

Lesiones precancerosas y cancer de cuello uterino, vulva, vagina y ano; verrugas genitales

VACUNACION SISTEMATICA La vacunación preventiva administrada antes del contagio tiene una eficacia del 100 % frente a los genotipos incluidos en las vacunas y por lo tanto confiere una prevención del 70-80% de los cánceres de cérvix para la bivalente y tetravalente y del 89 % para la nonavalente. Las vacunas bivalente y tetravalente están financiadas en España para su administración en las niñas entre 9 y 14 años dentro de los programas de vacunación sistemática de cada Comunidad Autónoma. Actualmente la pauta es de dos dosis. Según los datos disponibles del 2015 , Canarias presenta una tasa de cobertura del 91,6% superior a la cobertura nacional que se sitúa en torno al 79%.

SEGURIDAD DE LAS VACUNAS FRENTE AL VPH Con la experiencia acumulada tras más de 10 años de la comercialización de esta vacuna, la Organización Mundial de la Salud, reafirma el alto perfil de seguridad de las vacunas VPH y que no hay evidencia científica de que las vacunas que contienen aluminio causen daño. Los efectos adversos locales más comunes relacionados con las vacunas son: - Dolor transitorio de intensidad leve a moderado - Eritema - Inflamación en el lugar de inyección. Los efectos adversos sistémicos más comunes relacionados con las vacunas son: - fiebre - Fatiga - Dolor de cabeza - Dolor muscular Existen estudios que han demostrados que la vacuna no produce efectos adversos durante el embarazo y no son teratogénicos. La FDA clasifica la vacuna como categoría B. Su administración durante el embarazo o el periodo periconcepción no se asocia con resultados obstétricos o neonatales adversos. Si una mujer queda embarazada después de iniciar la pauta de vacunación, se recomienda posponer las dosis restantes hasta después del parto.

VACUNACION FRENTE AL VPH EN MUJERES ADULTAS La vacunación frente al VPH administrada en mujeres adultas después de iniciar las relaciones sexuales tiene un beneficio variable pues se trata de una población heterogénea donde pueden existir mujeres expuestas pero no infectadas, mujeres infectadas o mujeres con lesiones preneoplásicas del tracto genital inferior. Está claramente demostrado que el riesgo de infección VPH disminuye con la edad pero permanece elevado incluso en mujeres de mayor edad y que le riesgo de persistencia se incrementa con la edad. El estudio Cleopatra sitúa la prevalencia global de la infección VPH en España en torno al 14%. En Canarias según datos de un estudio poblacional realizado entre los años 2004-2007 la prevalencia de la infección VPH en mujeres sanas fue del 13,32%. Los estudios Future III y Viviane realizados en mujeres entre 24 y 45 años han demostrado la eficacia de las vacunas bivalente y tetravalente frente a infección persistente y neoplasia intraepitelial cervical en un 80-90%. La infección prevalente por algún tipo VPH no impide la inducción de protección por parte de la vacunas frente a la infección incidente por otro tipo. La producción de anticuerpos es mayor con la vacunación que los adquiridos tras una infección y las mujeres con mayor titulo de anticuerpos están mas protegidas frente a infección incidente. Una proporción de mujeres mayores de 25 años van a adquirir nuevas infecciones con mayor posibilidad de persistencia y por lo tanto con riesgo significativo de desarrollar un cáncer de cérvix a lo largo de su vida. Aunque desde el punto de vista de salud pública , la vacunación sistemática en mujeres adultas no se plantee por motivos de coste-efectividad, si se debe recomendar de forma individualizada. La pauta recomendada para las tres vacunas son de 3 dosis.

VACUNACION FRENTE VPH EN POBLACION DE RIESGO Soló ocho comunidades autónomas (Asturias, Cataluña, Islas Baleares, Islas Canarias, La Rioja, Madrid, Murcia y Navarra) tienen recomendaciones específicas sobre la vacunación financiada frente al VPH en poblaciones de riesgo elevado como son:

1) mujeres sometidas a conización

2) mujeres inmunocomprometidas

3) mujeres infectadas por VIH

4) mujeres con enfermedad inflamatoria intestinal.

La vacunación VPH en mujeres sometidas a tratamiento escisional por CIN 2-3 hasta los 45 años y mujeres con enfermedad inflamatoria intestinal está incluida en el calendario vacunal adulto de la comunidad Canaria desde Febrero 2015.

Referencias Bibliográficas 1. Hartwig S et al. Estimation of the overall burden of cancers, precancerous lesions, and genital warts attributable to 9-valent HPV vaccine types in women and men in Europe Infect Agent Cancer. 2017 Apr 11;12:19 . 2. Castellsagué X, Iftner T, Roura E, Vidart JA, Kjaer SK, Bosch FX, Muñoz N, Palacios S, Rodriguez MS, Serradell L, Torcel-Pagnon L, Cortes J; for the CLEOPATRE Spain Study Group. Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus infection of the cervix in Spain: The CLEOPATRE study. J Med Virol. 2012 Jun;84(6):947-956.  3. Skinner SR, Szarewski A, Romanowski B, Garland SM, LazcanoPonce E, Salmerón J, et al. GlaxoSmithKline. Study to evaluate the efficacy of the human papillomavirus vaccine in healthy adult women of 26 years of age and older. Lancet. 2014;384:2213–27. 4. Maternal and Infant Outcomes After Human Papillomavirus Vaccination in the Periconceptional Period or During Pregnancy. Lipkind HS, VazquezBenitez G, Nordin JD, et al Obstet Gynecol. 2017 Sep ;130(3): 599-608. 5. ¿La vacunación con vacuna cuadrivalente contra el VPH después del procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa es efectiva para prevenir la recurrencia en pacientes con neoplasia intraepitelial cervical de alto grado (NIC2?) . Kang WD , Choi HS , Kim SM . Gynecol Oncol. 2013 ago; 130 (2): 264-8.

Ideas Claves A. La vacunación sistemática frente al VPH se considera actualmente la intervención más eficaz y eficiente para el control de la infección y la prevención de la carga de enfermedad asociada al virus. B. La mayoría de mujeres sexualmente activas de más de 25 años pueden beneficiarse de la vacuna frente el VPH. C. Aunque las vacunas frente al VPH no han demostrado beneficio terapéutico en pacientes con lesiones, se dispone de evidencias científicas sobre su eficacia en prevenir reactivación y reinfecciones por los tipos vacunales. D. Se recomienda las vacunas en población de riesgo como: a) Pacientes con infección por el VIH, b) Los hombres que mantienen relaciones sexuales con otros hombres (HSH) y c) Pacientes trasplantados o con terapia inmunosupresora.

CapĂtulo 3 24

AUTOR:

Dr. Norberto Medina Ramos

Prevención secundaria: protocolos de consenso de las sociedades científicas. El cáncer de cérvix, es un problema de salud a nivel mundial, sobre todo en países en vías de desarrollo, donde se diagnostican sobre el 85% de los casos a nivel mundial. Supone el cuarto cáncer más común en mujeres ( mama, colorrectal, pulmón y cérvix) y el séptimo en general, estimando unos 528.000 nuevos casos por año. Se estima que hubo unas 266.000 mujeres fallecidas en el 2012 por esta causa, de las que el 87% acontecen en los países menos desarrollados. El cáncer de cuello uterino es completamente prevenible y curable, a bajo costo y con bajo riesgo, cuando el cribado para la detección de lesiones precursoras tempranas en mujeres asintomáticas está disponible junto con el diagnóstico, tratamiento y seguimiento apropiados. La prevención secundaria del cáncer de cérvix conlleva una serie de pasos: 1. Cribado mediante citología, test de HPV ó cotest. 2. Estudio colposcópico de aquellos casos que presentan citología anormal., confirmando mediante biopsia las lesiones de alto grado. 3. Tratamiento de las lesiones de alto grado, mediante conización

CARACTERÍSTICAS DE UN CRIBADO: 1. La patología a detectar deber ser una causa común de morbimortalidad (enfermedad prevalente) 2. Enfermedad bien definida y con una historia natural conocida 3. Periodo de latencia detectable. 4. Las pruebas de cribado deben ser validadas, seguras, fiables ( específicas y sensibles) y eficientes. 5. Disponer de un tratamiento sencillo, seguro y eficaz de la enfermedad en fase precursora o inicial.

Cribado Oportunista

Cribado Poblacional

Falta de estructura propia (no garantiza equidad)

Estructura propia (sustema de rellamadas, garantiza equidad)

Cobertura inadecuada (<80%)

Cobertura adecuada (>80%)

Repeticio innecesaria de pruebas (riesgo sobrediagnóstico, aumenta el coste)

Adecuación de los intervalos de cribado

Falta de homogeneidad en las pruebas de cribado

Técnica de clibado validada

No hay control de calidad de las pruebas de cribado

Hay conde calidad de las pruebas

Los protocolos de actuación dependen de cada centro

Circuitos propios de dericación. Pruebas decribado: Atención Primaria. Diagnóstico y tratamiento de lesiones: Unidad PTGI

Falta de monitorización y registro del proceso

Monitorización y registro del proceso

Diferencias entre cribado poblacional y cribado oportunista

Diferencias de mortalidad entre dos países con diferente tipo de cribado. Bosch FX, de Sanjosé S. J. Natl Cancer Inst Mongor. 2003

El objetivo del cribado del cáncer de cérvix es prevenir la morbilidad y mortalidad, para ello es necesario diagnosticar y tratar las lesiones preinvasoras ( CIN 3), evitando el exceso de celo en el manejo de las infecciones por HPV. Las condiciones ideales son: a) Elevada sensibilidad, permitiendo detectar todas las lesiones . b) Elevada especificidad, evitando el sobretratamiento.

TÉCNICAS DE CRIBADO 1. CITOLOGÍA CÉRVICAL La citología cervical se basa en el estudio morfológico de las células obtenidas por rascado o cepillado de la superficie del exocérvix y endocérvix. Desde su introducción a mediados del siglo XX, ha sido la responsable de la disminución de la mortalidad por cáncer de cérvix en países con cribado más o menos establecido. La sensibilidad para CIN 2+ está en torno al 53% no superando el 80% en las mejores condiciones de calidad, mientras que la especificidad es elevada, en torno al 97%. La baja sensibilidad es una limitación que se trata de suplir con la repetición citológica, para disminuir los falsos negativos. Presenta una marcada variabilidad en todas las fases del estudio, desde la toma de la muestra en cérvix, procesado en el laboratorio y baja reproducibilidad en la lectura por parte del patólogo, además es ineficaz para reducir la mortalidad por adenocarcinoma de endocérvix. Tipos de estudio citológicos: A) Citología convencional Toma de muestra con espátula para el exocérvix y cepillo o torunda para endocérvix, con extensión en cristal portaobjetos y fijación con spray. B) Citología en medio líquido La citología en medio líquido, llamada también citología en monocapa o capa fina, presenta una serie de características que la diferencian de la citología convencional. • Disminuye el número de muestras insatisfactorias. • Menor tiempo de estudio microscópico (más rápida) • Permite usar el material para estudio posterior ( test HPV) • Ofrece un discreto aumento de la sensibilidad. • Permite lectura automatizad

C) Sistemas de lectura automatizada Su principal ventaja es una mayor eficiencia, ya que permite seleccionar los campos microscópicos que deben ser estudiados, lo que repercute en un teórico aumento de la sensibilidad. Aunque representa una gran ayuda, la interpretación de las alteraciones citológicas y el diagnóstico final dependen totalmente del observador. 2. TEST DE HPV Consiste en la detección del ADN del Virus del Papiloma Humano. Detecta sólo tipos de VPH asociados con un alto riesgo oncogénico clasificados por la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC). Estos son: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68. Presenta una sensibilidad en torno al 90% y una especificidad entre el 85%-90% para la detección de CIN 2+. El valor predictivo negativo cercano al 100%, nos indica que el riesgo de desarrollar CIN 2+ en 10 años, en mujeres VPH negativas es prácticamente cero. Esto nos permite espaciar las exploraciones en el cribado. Por otro lado aumenta la detección del número de adenocarcinomas y lesiones precursoras. El test de HPV va a tener varios usos: a) Permite seleccionar aquellos casos para remitir a estudio colposcópico. A1) Mujeres con citología de ASCUS A2) Mujeres con citología de LSIL en la postmenopausia. b) Seguimiento de las lesiones intraepiteliales. B1) Seguimiento de pacientes seleccionadas con CIN 1 tras estudio colposcópico. B2) Control de curación posttratamiento del CIN. c) Cribado primario ( > 30 años) C1) Test de HPV junto a citología (cotest) C2) Test de HPV inicial y posteriormente citología réflex si se precisa.

RECOMENDACIONES PARA EL CRIBADO DE DIVERSAS SOCIEDADES CIENTÍFICAS: En la actualidad existe una tendencia sobre todo en Europa de implementar un cribado poblacional con test de HPV. Países como Finlandia y Holanda presentan una implementación total del cribado con test de HPV, mientras que otros países como el Reino Unido, Italia, Francia, Bélgica y Suecia presentan una implementación parcial en regiones piloto.

La Sociedad Americana contra el Cáncer, la Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia y la Sociedad Americana de Patólogos Clínicos recomiendan lo siguiente:

Población

<21

21-29

Recomendación

Comentario

No cribado

• No evidencia de beneficio del cribado • Incremento de sobre dx y sobre tratamiento • Promover la prev. 1ª mediante vacunación y fomentar medidas de salud ( planificación familiar y prevención enf. transmisión sexual)

Citología cada 3 años

• No utilizar nunca la prueba del VPH • Aumentar el intervalo, incrementa el riesgo. • Reducir el intervalo de cribado no aporta beneficios e incrementa el nº de colposcopias

Población

Recomendación

Comentario

30-65

Cotest cada 5 a. (opción pref) Citología cada 3 a. (opción aceptable)

• Permite aumentar el intervalo a 5 a con un % de cáncer incidente similar o menor que cuando se hace sólo con citología cada 3 años

>65 a

Finalizar cribado si previo es adecuado y negativo

• Cribado adecuado y negativo:Tres resultados consecutivos negativos o dos cotest negativos previos (último en los 5 años • Tras tto por CIN cribado 20 años. • Tras finalizar cribado no iniciar por ningún motivo

No cribado

Aplicable a mujeres sin cérvix y sin atecedentes de CIN

No recomendación específica

• En el futuro el comienzo del cribado será más tardio y el intervalo será mayor

Tras histerectomía Mujeres vacunadas

La Comisión Europea para la Prevención del Cáncer de Cérvix con respecto al test de HPV como cribado primario recomienda: • El test de HPV es idóneo para el cribado, SIEMPRE en el contexto de un programa poblacional. • Evitar el cotest ( Sólo citología ó sólo test de HPV). • Recomiendan iniciar el cribado con test de HPV a los 35 años. • El intervalo de cribado con test de HPV al menos 5 años. • Finalizar el cribado con test de HPV sobre los 60-65 años, siempre que tenga un test de HPV negativo previo

La Sociedad Española de Patología Cervical y Colposcopia recomienda:

Referencias Bibliográficas 1. AEPCC Guías. Guía de cribado del cáncer de cuello de útero en España, 2014. 2. Curso sobre nuevas estrategias en prevención primaria y secundaria del cáncer de cuello uterino. Plataforma Virtual de Formación del Instituto Catalán de Oncología. 3. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second edition - Supplements. Luxembourg: Publications Office of the European Union, 2015

Ideas Claves A. El cáncer de cérvix es un problema de salud. B. La historia natural de la infección por el VPH, permite un diagnóstico de las lesiones preinvasoras. C. El cribado poblacional es más eficiente y coste-efectivo. D. El test de HPV debe incorporarse al cribado en mujeres mayores de 30 años. E. Cribado con test de HPV inicial (preferible), cribado con co-test o citología sólo (aceptables).

CapĂtulo 4 30

AUTORA:

Dra. Mariela Braithwaite

Infección por el virus del papiloma humano en hombres y el papel de la vacuna profiláctica. Introducción La infección por el VPH, es la infección de transmisión sexual más frecuente en la pobración sexualmente activa. Entre el 80-90% se infectará en algún momento de su vida y cerca del 50% de estas infecciones son por un tipo de VPH de alto riesgo. Se trata de una infección transitoria, con una media de eliminación al año del 60%, siendo el tiempo medio en las mujeres de 12 a 24 meses, en los hombres de 6 a 12 meses, y mayor a 2 años en pacientes VIH y con otras inmunosupresiones. Este virus es el agente causal del 5% de todas las neoplasias en la población mundial, siendo causa necesaria para el desarrollo del cáncer cervical y responsable de un porcentaje variable de casos de cáncer de cabeza y cuello, ano, vulva, pene, recto, vagina y en las últimas décadas ha adquirido mayor imporatancia a nivel de la población masculina, debido al aumento de la indicencia de cáncer de cabeza y cuello y cáncer de ano asociados a este virus.

Lesiones asociadas a VPH y su Prevalencia1 - Asintimáticos: Una gran parte de los pacientes varones infectados por el VPH carecen de signos y síntomas por lo que transmiten el virus a sus parejas sin saberlo. - Verrugas anogenitales, 100% por VPH (90% por VPH 6 y 11). - Papilomatosis laríngea recurrente, entidad que también podemos ver en adultos, aunque es poco frecuente. 100% por VPH. - Displasia anal (Neoplasia intraepitelial anal, AIN en inglés ) o perianal (PAIN ) de bajo grado (I) o alto grado (II, III). 100% por VPH. - Carcinoma infiltrante de ano. 88% por VPH - Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. La prevalencia del VPH en esta patología varía según se de en países desarrollados o subdesarrolados, así en países subdesarrollados sólo el 1% de los cánceres de cabeza y cuello (Ca.CC) son por VPH y en países desarrolados un 13%, pero exsiten áreas donde cada vez es más frecuente el Ca.CC por VPH como por ejemplo en E.E.U.U. el 56% de los Ca.CC son por VPH, en Japón el 52%, en Australia el 45%, en Europa 39%, aunque en el sur de Europa la prevalencia de VPH en Ca.CC es del 17%. Cifras realmente preocupantes. (2). Fig.1

Figura 1 Casos anuales atribuibles al VHP a nivel mundial - 2008

Cofactores para la carcinogénesis Los VPH de alto riesgo oncológico más frecuentes son el 16 y el 18, originando más del 80% de los cánceres de ano en hombres, más del 95% de Ca.CC y más del 80% de los cánceres de pene. Además existe otro pequeño porcentaje de VPH de alto riesgo (VPHAR) como son el 31, 33, 45, 52, 58 que aumentan entre un 3-5% los cánceres atribuibles a estos virus en la población masculina. Pero además de la infección por uno o varios VPH AR, existen factores predisponentes de infección persistente y por ende mayor riesgo de carcinogénesis. Estos factores son: - Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana - Tabaquismo - Inmunosupresión - Elevado número de parejas sexuales - Coinfección con Chlamydia, Gonococo, Virus herpes II.

Cáncer de Cabeza y Cuello. - Incidencia: 21 casos cada 100.000 habitantes por año. - Ocupa el 7º lugar como causa de muerte por cáncer. - Es más frecuente en hombres y los factores de riesgo más importantes son el tabaco y el alcohol.

Ca.CC asociado a VPH. Diferencias con los no asociados a VPH. - Prevalencia: Países subdesarrollados 1%. Países desarrollados 13% (hasta 56% en EEUU). Aumento dramático de la incidencia en las últimas dos décadas 3

- Mayor predispocisión en orofaringe (amígdalas y base de lengua)-cavidad oral. - El 90% VPH 16. Infección transmisión sexual. Sexo oral. - Pacientes más jóvenes, 40-50 años , con o sin factores de riesgo: tabaco y alcohol. - Screening de lesiones preneoplásicas: NO estandarizado

Cáncer de Ano - Incidencia4: en la población general es de 0,9-1,8 casos cada 100.000 habitantes por año. Algo más frecuente en mujeres. Pero en pacientes infectados con VIH la incidencia cambia considerablemente - Hombres que tienen sexo con hombres (HSH) 131/100.000h/año - Hombres heterosexuales: 46/100.000h/año - Mujeres: 30/100.000h/año - Prevalencia: 88% de los carcinomas epidermoides de ano están ocasionados por el VPH. (80-90% por VPH 16 y 18; 5% por otros VPH AR: 31,33,45,52,58). - Los pacientes HSH VIH tienen una prevalencia de infección por VPH de alto riesgo del 90%, a diferencia de los HSH VIH negativos que es del 60% y del 25% en los Hombres heterosexuales. - Es el cáncer no definitorio de SIDA más frecuente en los hombres y el segundo más frecuente en las mujeres, después del cáncer de mama. - Mayor predisposición por la zona de transición del canal anal. - Screening de lesiones preoneoplásicas (AIN-PAIN): existe desde 1986 (citología anal y anuscopia de alta resolución), si bien se realiza en múltiples centros hospitalarios sobre todo en pacientes de alto riesgo como recomendación de expertos, para validarlo se deberá esperar los resultados de dos ensayos clínicos: 1. SPANC, estudio australiano sobre la prevención del cáncer anal en HSH y 2. ANCHOR, estudio americano en pacientes con VIH).

Prevención Debido al aumento del número de casos de cáncer de cabeza y cuello y de cáncer de ano en la población masculina, en especial en la población de riesgo, infectados por VIH y con otras inmunosupresiones, y dado a que aún no están validados los métodos de screening para el diagnóstico precoz de lesiones preneoplásicas en estas localizaciones, es indispensable contar con medidas de prevención primaria efectivas, como lo son las vacunas preventivas: bivalente (Cervarix: 16/18), tetravalente (Gardasil:6/11/16/18) y la recientemente comercializada nonavalente (Gardasil 9: 6/11/16/18/31/33/45/52/58).5 Estas vacunas son seguras y eficaces, así como efectivas (si se administran en las dosis y tiempos recomendados) en la prevención de la infección por VPH y de sus lesiones asociadas. Se recomiendan en ambos sexos y de preferencia antes de iniciar las relaciones sexuales, a partri de los 9 años. En enero de 2018 la Asociación Española de Pediatría ya recomienda la vacunación en niños, aún pendiente de incluirla como obligatoria en el calendario vacunacional. Actualmente se sabe que la duración de la protección es de 10 años (la nonavalente de momento 3,5años).

Existen estudios que en hombres de 27 a 45 años de edad, se obtuvo respuesta inmunitaria comparable a la observada en hombres de 16-26 años en quienes la eficacia fue demostrada, además de ser segura también en este grupo de pacientes.6 El papel de las vacunas terapéuticas de momento está en estudio. Es importante seguir recomendando el uso de preservativo porque protege en un 70% la transmisión del VPH y además previene la transmisión de otras infecciones de transmisión sexual. Además es recomendable realizar al menos una vez al año una Exploración digital ano rectal a los pacientes de mayor riesgo de padecer cáncer de ano (HSH VIH positivos), para detectar precozmente lesiones macroscópicas que requieran biopsia por un especialista (dermatólogo o cirujano colorrectal) para descartar malignidad.

Referencias Bibliográficas 1. David Forman, et al. Global Burden of Human Papillomavirus and Related Diseases. Vaccine 2012,30(5):F12-23 2012,30(5):F12 2. De Martel C, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 2012;13(6):607 3. Nuzhat H, et al. Human papillomavirus associated head and neck squamous cell carcinoma: Controversies and new concepts. Journal of Oral biology and craniofacial research; 2017; 7: 198-205 4. Silverberg MJ, et al. Risk of anal cancer in HIV-infected and HIV-uninfected individuals in North America. Clinical Infectious Diseases. 2012;54:1026-1034 5. Bosch FX, et al. Vacuna nonavalente frente al virus del papiloma humano. Actualización 2017. Semergen. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.semerg.2017.04.010 6. Anna Giuliano, et al. Inmunogenicity and safety of Gardasil among mid-adult aged men (27-45 years) - The MAM Study. Vaccine 2015, 33:5640-5646

Ideas Claves A. El VPH también afecta a los hombres, con un aumento en las últimas décadas de cáncer de cabeza y cuello y cáncer de ano, éste último en especial en pacientes VIH positivos. B. La prevención primaria con la vacunación PROFILACTICA es segura y eficaz y debe iniciarse en ambos sexos, antes de iniciar las relaciones sexuales, aunque se ha visto que también es efectiva en población masculina hasta los 45 años. C. La vacunación universal contral el VPH podría prevenir entre el 80-90% de las enfermedades asociadas con el VPH. 35

CapĂtulo 5 36

AUTOR:

Dr. Norberto Medina Ramos

Papel de la colposcopia en la prevención del cáncer de cérvix La colposcopia es la exploración magnificada de los epitelios del cuello uterino, vagina y vulva, cuyo objetivo fundamental es el diagnóstico de las lesiones malignas o premalignas del cérvix, vulva o vagina. Para ello, se utiliza el colposcopio, descrito por primera vez por el Dr. Hans Hinselmann en Alemania en 1925. Un colposcopio es un microscopio de campo estereoscópico, binocular, de baja resolución, con una fuente de iluminación potente incorporada y objetivos convergentes unidos a un dispositivo como soporte, que se emplea para el examen visual del cuello uterino bajo aumento. Para observar las características del epitelio se aplica solución de ácido acético al 3% ó 5% y solución yodoyodurada de Lugol.

OBJETIVOS DE LA COLPOSCOPIA: El objetivo del estudio colposcópico es la detección de lesiones intraepiteliales premalignas, descartar invasión estromal y determinar las características de las lesiones, con ello, nos permite seleccionar el área epitelial anormal para dirigir la biopsia. Además, nos permite escoger el tratamiento a seguir, diferenciando entre lesiones de bajo grado (seguimiento y observación) y lesiones de alto grado ( tratamiento ).

INDICACIONES DE ESTUDIO COLPOSCÓPICO: • Citología anormal ( ASC-US, LSIL, HSIL, ASC-H, ACG, sospecha de cáncer invasor ). • Cérvix clínicamente sospechoso de cáncer de cérvix. • Estudio de la vulva y vagina. • Seguimiento de lesiones de bajo grado y alto grado con actitud observasional. • Coitorragia • Tratamiento escisional guiado bajo colposcopia. • Seguimiento postratamiento.

HISTOLOGÍA DEL CÉRVIX. El cuello uterino es la parte distal del útero, compuesto por un tejido fibromuscular separado del cuerpo uterino mediante el orificio cervical interno (OCI). El cérvix se proyecta en la vagina con una porción supravaginal superior y una porción vaginal inferior. Presenta tres zonas bien diferenciadas: Exocérvix, endocérvix y entre ambas, la zona de transformación. Exocérvix: Formada por epitelio escamoso estratificado no queratinizado en continuidad con el epitelio vaginal, que se une con el epitelio columnar en la denominada unión escamo-columnar o escamo-cilíndrica. En el epitelio se distinguen 4 capas, que de mas profunda a mas superficial son: Capa basal, responsable de la renovación continua de las células epiteliales; capa parabasal o estrato espinoso profundo; capa intermedia o estrato espinoso superficial, contiene gran cantidad de glucógeno, que al interaccionar con el yodo de la solución de lugol tiñe el epitelio de color marrón caoba; capa superficial, que puede experimentar queratinización. Endocérvix: Está recubierto de epitelio columnar de origen mulleriano que consta de una capa de células cilíndricas mucosecretoras. Se une con el epitelio escamoso a nivel de la unión escamo-columnar.

Zona de transformación: Se define colposcópicamente como el área de epitelio escamoso situada entre los epitelios columnar y escamoso originario. Es la zona donde se produce los fenómenos de reepitelización , constituido por metaplasia madura e inmadura, siendo esta última, objeto de afectación por el virus del papiloma humano, con mayor riesgo oncogénico.

¿CÓMO SE PRODUCEN LAS IMÁGENES COLPOSCÓPICAS? El ácido acético provoca la deshidratación de la célula, lo que comporta un reducción drástica del volumen citoplasmático; modifica de forma específica el citoplasma celular y las proteínas nucleares de forma reversible. Cuando incide el haz de luz sobre la superficie epitelial se va a producir una absorción y reflexión que dependerá del número de células superficiales, del volumen citoplasmático de estas células así como el tamaño del núcleo. En aquellos casos en los que la superficie presenta núcleos pequeños y citoplasmas voluminosos (epitelio exocervical normal) se produce una mayor absorción de luz con escasa reflexión de la misma ( epitelio de coloración rosado), por contra, en las situaciones en las que los núcleos están aumentados de tamaño y el citoplasmas disminuido ( epitelio displásicos), la absorción es menor y la reflexión de la luz es mayor, adquiriendo coloración blanquecina, la cual es más intensa y más duradera, cuanto mayor son los núcleos (displasia de mayor gravedad). Aplicación de ácido acético:

Test de Schiller: Aplicación de lugol en áreas que poseen glucógeno. Coloración de zonas que poseen glucógeno: Áreas yodo positivas, test de Schiller NEGATIVO. No colorea zonas que no poseen glucógeno( Epitelio atípico, epitelio cilíndrico): Áreas yodo negativas, test de Schiller POSITIVO. Coloración parcial( epitelios atróficos, hipotróficos, fenómenos inflamatorio):Áreas yodo negativa débil, Aplicación de lugol:

NOMENCLATURA Para describir e interpretar los hallazgos colposcópicos, los colposcopistas utilizamos la terminología de la Federación Internacional de Patología Cervical y Colposcopia (IFCPC). La última clasificación colposcópica se estableció en Rio de Janeiro en el 2011 ( ver anexo 1) Características de las lesiones de bajo grado o grado 1. SUPERFICIE: Lisa y regular BORDE EXTERNO: Irregular-geográfico EPITELIO ACETOBLANCO: Tenue ORIFICIOS GLANDULARES: Normales ó tenues PUNTEADO-MOSAICO: Fino, regular VASCULARIZACIÓN: Ordenada, regular ULCERAS: No TINCIÓN LUGOL: Positivo débil TOPOGRAFIA: Lesiones periféricas ACETORREACTIVIDAD: Formación de imagen de lenta aparición, evanescente Características de las lesiones de alto grado o grado 2. SUPERFICIE: Sobreelevada, irregular BORDE EXTERNO: Regular, bien definido. Signo del borde interno EPITELIO ACETOBLANCO: Denso ORIFICIOS GLANDULARES: Blancos, densos, con bordes elevados PUNTEADO-MOSAICO: Grosero, irregular, losetas grandes VASCULARIZACIÓN: Atípica, irregular, vasos con stops, distintas formas ULCERAS: Si TINCIÓN LUGOL: Negativa, lesion amarilla TOPOGRAFIA: Lesiones centrales ACETORREACTIVIDAD: Formación de imagen muy rápida aparición, persistente o regresan lentamente

EFECTIVIDAD DIAGNÓSTICA El rendimiento del estudio colposcópico variará en función del grado de entrenamiento y experiencia. En un metanálisis que analiza treinta y dos estudios que incluye 7.873 resultados de biopsias dirigidas por colposcopia, presenta una sensibilidad para la detección de CIN 2+ de 81,4% (IC 95%, 77,6-85,1) y una especificidad del 63,3% (IC 95%, 49,2-77,4).

La sensibilidad de la colposcopia-biopsia aumenta significativamente cuando se toman dos o más biopsias en lugar de una (p < 0,01). Sin embargo, la citología tiene un sensibilidad media de un 35% y un especificidad del 90%, es por ello, por lo que la colposcopia complementa el estudio de las pacientes con citología anormal. Como hemos visto, la colposcopia es muy sensible para la detección de lesiones precursoras de cáncer de cérvix pero poco específica, ya que las imágenes colposcópicas anormales, no siempre se corresponden con lesiones intraepiteliales.

Por tanto, conocer el sustrato histológico ayuda a comprender los hallazgos colposcópicos. No se recomienda realizar colposcopias como exploración ginecológica de rutina, ya que ello puede conllevar a realizar mayor número de biopsias sobre tejido normal.

Referencias Bibliográficas 1. Underwood M, Arbyn M, Parry-Smith W, De Bellis-Ayres S, Todd R, Redman CW, et al. Accuracy of colposcopy-directed punch biopsies: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2012;119:1293-301. 2. Clínicas Obstétricas y Ginecológicas de Norteamérica: Colposcopia, cribado cérvicouterino y VPH. 2008, Vol 35 nº 4. 3. Colposcopia: Principios y práctica. Bárbara S. Apgar. Ed. Elsevier-Masson. 4. AEPCC Guías. Guía de cribado del cáncer de cuello de útero en España, 2014.

Ideas Claves A. El objetivo de la colposcopia es el diagnóstico y la orientación terapéutica de las lesiones preinvasivas del TGI. B. La colposcopia tiene una sensibilidad mayor que la citología, lo cual la complementa en la detección de las lesiones de alto grado. C. La colposcopia como uso rutinario incrementa el número de biopsias en tejido sano D. Es necesario conocer la histología normal y patológica y sus mecanismos etiopatogénicos, para entender el significado de las imágenes colposcópicas y valorar sus limitaciones E. Dada su alta sensibilidad, es necesaria una adecuada formación, para así evitar el sobre diagnóstico y/o sobre tratamiento.

Capítulo 6 42

AUTOR:

Dra. María Laseca Modrego

Patología del tracto genital inferior y embarazo Introducción El cáncer de cérvix es la 2º neoplasia más frecuente entre las mujeres a nivel mundial. En España, en cuanto a incidencia ocupa el 7º lugar, pasando a ser el 2º en cuanto a frecuencia entre los 15 y los 44 años. La infección por virus del papiloma humano (VPH), se considera causa necesaria para padecer un cáncer de cérvix. Los genotipos 16 y 18 son los genotipos más oncogénicos implicados aproximadamente en el 70% de todos los proceso malignos. Históricamente se pensaba que el embarazo tenía un efecto adverso en la evolución del cáncer de cérvix. Sin embargo, en la actualidad, numerosos estudios han demostrado que no hay diferencias en cuanto a supervivencia y mortalidad entre mujeres gestantes y no gestantes en este tipo de cáncer. La infección por VPH no ocurre con mayor frecuencia durante el embarazo y tampoco existe evidencia de que los efectos del embarazo modifiquen el porcentaje de infectividad, prevalencia y persistencia por VPH. La presencia de VPH en la población gestante se estima en un 20-30% y la incidencia de lesiones escamosas entre en un 2-8%, cifras similares a la población no gestante. Alrededor del 86% de las lesiones intraepiteliales escamosas son lesiones de bajo grado y aproximadamente el 14% son lesiones de alto grado, según algunas series. El cáncer de cérvix en la población gestante, aunque presenta una incidencia baja (1/3000 embarazos) representa la neoplasia del aparato reproductor femenino más frecuente. Esta incidencia aumentada en el diagnóstico durante el embarazo, podría ser explicada debido a una mejor vigilancia de los profesionales durante la atención prenatal.

Oportunidad de cribado y embarazo El cribado en mujeres sanas mediante la citología cervico-vaginal de forma adecuada y mantenida ha conseguido reducir hasta un 80-90% la incidencia por cáncer de cérvix. En España, el cribado de cáncer de cérvix es de carácter oportunista. La principal desventaja del cribado oportunista está en la limitación de acceso al conjunto de la población. Durante los primeros años de la vida sexual de la mujer existe una elevada incidencia de infección por VPH, pero más del 90% de estas infecciones son transitorias. En cambio, las mujeres mayores de 30 años presentan una menor incidencia de infección por VPH pero mayor persistencia del mismo, lo que conlleva a tener más riesgo de lesiones precursoras de cáncer de cérvix en esta franja de edad. Con el retraso actual de la maternidad, hace que sea esta década (30-40 años), el periodo de tiempo en el que el potencial de reproducción de la mujer es máximo. Por todo ello, el embarazo constituye una muy buena oportunidad de cribado en este grupo poblacional. Así mismo, como parte integral de la primera visita gestacional que realizan matronas y obstetras en los diferentes centros de atención especializada, está indicado realizar una citología cervicovaginal siguiendo las recomendaciones de las guías nacionales e internacionales.

Según las recomendaciones de la Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia (AEPCC), las mujeres gestantes se acogen al mismo programa de cribado que las mujeres no gestantes. Así, aquellas mujeres gestantes por debajo de los 25 años no deben someterse a cribado. Entre los 25 y 30 años la opción preferente será realizar una citología cervico-vaginal cada 3 años si el resultado es negativo y entre los 30 y los 65 años la opción preferente como parte del cribado será realizar una prueba de VPH cada 5 años si el resultado es negativo.

Cambios fisiológicos cervicales que ocurren durante el embarazo Durante el embarazo, el cérvix sufre cambios glandulares y estromales similares a los que se dan en el endometrio, provocados por el aumento de los estrógenos. A nivel macroscópico se produce una hiperplasia de las glándulas endocervicales, aumento del moco cervical, aumento de la vascularización local, eversión y apertura del canal cervical, y aparición de decidualización focal o masiva, como ocurre también a nivel endometrial. A nivel microscópico, se puede observar una hiperplasia basocelular, áreas de metaplasia inmadura, áreas de decidualización y la reacción de Arias- Stella. Aunque la citología cervico-vaginal es una prueba de cribado fiable durante el embarazo, estos cambios fisiológicos pueden llegar a confundir a clínico y patólogo si éstos no son experimentados. Cambios fisiológicos pueden confundirse con un cáncer invasor y por el contrario cambios displásicos pueden interpretarse de manera incorrecta como cambios fisiológicos asociados al embarazo.

Técnica colposcópica y embarazo La colposcopia es una técnica segura y debe realizarse durante el embarazo siempre que sea necesario. La evaluación colposcópica no altera el embarazo ni daña al feto. Los cambios fisiológicos producidos en el cérvix durante el embarazo hacen que esta técnica sea más difícil y que se recomiende realizarse por un ginecólogo experto en la materia. El objetivo principal de la exploración colposcópica durante el embarazo es excluir la presencia de un cáncer invasor. La toma de biopsia se reserva únicamente en lesiones donde se sospecha un cáncer invasor y el legrado endocervical en principio está contraindicado por el riesgo potencial que conlleva durante el embarazo (rotura prematura de membranas, inicio prematuro del parto, sangrado incontrolable, ...).

Conducta ante una citología anormal en el embarazo Citología con resultado ASC-US: La conducta es similar a la mujer no gestante con la diferencia de que el estudio colposcópico puede diferirse hasta 6 semanas postparto (Figura 1). El riesgo de cáncer de cérvix o lesión que progrese a cáncer invasor en gestantes con resultado citológico de ASC-US es extremadamente bajo lo que justifica una actitud conservadora. La colposcopia en gestantes con alteraciones citológicas mínimas presenta una mayor complejidad y no ha demostrado tener claros beneficios. Por tanto, es aceptable diferir la colposcopia en embarazadas con bajo riesgo de cáncer. Citología con resultado de L-SIL: La conducta es similar a la población no gestante. En este caso el estudio colposcópico durante la gestación es la opción preferente, pero es aceptable diferir el estudio tras el parto.

El riesgo de cáncer de cérvix o lesión que progrese a cáncer invasor en gestantes con resultado citológico de L-SIL es extremadamente bajo lo que justifica una actitud conservadora y seguimiento durante la gestación (Figura 2).

Citología con resultado H-SIL: Ante un resultado de H-SIL en el estudio citológico está indicado el estudio colposcópico. La tasa de progresión a cáncer invasor ante un resultado de H-SIL es excepcional. Pero si durante el estudio colposcópico se sospechara la presencia de un cáncer invasor estaría justificado la toma de biopsia para la confirmación del mismo (Figura 3.)

Condilomas acuminados y embarazo Los condilomas acuminados o verrugas genitales son la expresión clínica de la infección por determinados VPH de bajo potencial oncogénico. La inmensa mayoría se deben a genotipos 6 y 11. Se trata de una enfermedad de transmisión sexual cuya incidencia está en aumento, con una frecuencia aproximada de 118 casos/100.000 habitantes en España. La vía de transmisión es mayoritariamente sexual y rara vez existe transmisión vertical. El embarazo favorece la aparición de las verrugas genitales, ya que la inmunidad se encuentra disminuida. Presenta una frecuencia del 1 al 3% y la localización más frecuente es en el área vulvo-genital. Suelen ser asintomáticas y el diagnóstico es clínico. Una vez diagnosticado, la conducta más aceptable es iniciar el tratamiento indicado durante la gestación. La transmisión vertical es baja, pero existe riesgo de transmisión vertical tanto durante el embarazo, el parto e incluso en el puerperio. En estos casos la cesárea no evita la transmisión vertical por lo que la vía indicada durante el parto, es la vía vaginal. El mayor riesgo de transmisión al recién nacido es la aparición de una enfermedad rara llamada papilomatosis laríngea infantil, que consiste en la proliferación de lesiones benignas exofíticas en el tracto respiratorio superior que afecta sobre todo a las cuerdas vocales, siendo el factor de riesgo más importante, el antecedente de verrugas genitales en la progenitora durante la gestación.

Vacunación frente a VPH y embarazo La vacunación no está indicada durante la gestación, debido a que no existen datos suficientes acerca de seguridad de la misma en este grupo poblacional.

Referencias Bibliográficas 1. Muller Carolyn, Smith Harriet. Cervical Neoplasia Complicating Pregnancy.Obstet Gynecol Clin N Am 2005;32:533-46. 2. Hernandez-Girón C, Smith JS, Lorincz A, Lazcano E, HernándezAvila M, Salmerón J. High- risk human papillomavirus detection and related risk factors among pregnant and nonpregnant women in Mexico. Sex Trans Dis 2005; 32:613-18. 3. Apgar Brotzman Spitzer. Colposcopia Principios y práctica. Mc Graw Hill. 2Brown D. 4. Berran 4.-P, Kaplan KJ, Winter WE 3rd, Zahn CM. Special situations: abnormal cervical cytology during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2005; 48:178-85. 5. Ault KA. Human papillomavirus infections: diagnosis, treatment, and hope for a vaccine. Obstet Gynecol Clin North Am.2003;30:809-17.

Ideas Claves A. El embarazo constituye una muy buena oportunidad de cribado para el cáncer de cérvix. B. El objetivo principal del estudio citológico y colposcópico en la mujer embaraza es excluir un cáncer invasor. C. El manejo conservador en las lesiones intraepiteliales en el embarazo es la regla, reservando la conducta activa únicamente cuando se sospeche un cáncer invasor.

Capítulo 7 48

AUTOR:

Dr. Juan Carlos González Déniz

Adolescencia y patologia cervical intraepitelial INTRODUCCION La adolescencia es un periodo convulso donde las chicas comienzan a tener relaciones sexuales. En el estudio “Cleopatra “publicado en el 2012 se afirma que el 21.8% de las adolescentes de 15 y 16 años de nuestro país han tenido la primera relación sexual y un 4% por debajo de los 14 años.En otro estudio del 2009 la Universidad de Comillas,”Adolescencia y Riesgo”, se publicaba que una de cada 5 adolescentes habían tenido relaciones sexuales antes de los 14 años. Las familias ante este hecho quieren que sus adolescentes estén protegidos de posibles “males” que esta realidad pueda suponer a sus hijos. Esta protección les hace llevar a las adolescentes a revisiones ginecológicas , demandando todo tipo de pruebas complementarias que en muchos casos lo único que hacen es originar ansiedad y gasto sanitario inútil. Esto es especialmente cierto en cuanto a la patología cervical intraepitelial se refiere. Revisamos aquí el manejo de la infección VPH y lesiones cervicales en la adolescencia.

POR QUÉ NO HAY QUE REALIZAR CRIBADO DE CANCER DE CERVIX EN LA ADOLESCENCIA Las Sociedades científicas no recomiendan el cribado en la adolescencia. La Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia (AEPCC) recomienda el inicio del cribado a partir de los 25 años. Su equivalente americana (ASCCP) recomienda el inicio del cribado a partir de los 21 años , con la excepción de las pacientes inmunodeprimidas. Las razones para este punto de corte son: 1)Historia natural de la infección por VPH( figura 1) • Se calcula que desde la primoinfección de un virus VPH de alto riesgo hasta la aparición de un Carcinoma de cérvix pasan de 10 a 15 años. • El 80% de los CIN1/L-sil desaparecen espontáneamente sin ninguna intervención. • Hasta un 65% de los CIN 2/H-SIL en menores de 25 años presentan regresión espontánea. Cuanto más joven es la mujer mayor es la posibilidad de regresión espontánea. Figura 1 2)Incidencia Cáncer de cérvix en menores de 20 años: El cáncer de cérvix en menores de 20 años es una rareza ( incidencia de 0.1/100.000, estadísticas de ASCCP)

Historia natural de la infección por VHP. CIN: Cervical Intraepithelial Neoplasie SIL: Squamous intraepithelial Lesion

3)Prevalencia VPH en menores de 20 años: Es extremadamente alta sin que esto se traduzca en un aumento del Carcinoma de Cérvix o su parámetro subrrogado CIN 3 en este grupo etario. Prevalencia de VPH de alto riesgo en grupo erario 14-19 años , 25 %. Prevalencia en grupo 20-24 años, 43 %.

CÓMO MEJORAR LA SALUD DE NUESTRAS ADOLESCENTES La ASCCP en una publicación específica del 2012 especifica “Necesidades de las adolescentes”: • Contracepción • Información y tratamiento de ETS • No examen ginecológico ni especuloscopia en mujeres asintomáticas. Nosotros añadiríamos a estas recomendaciones : Educación sexual Recomendar uso de preservativos Si queremos hacer algo por la población ahora adolescente es vacunarlas correctamente para que cuando sean adultas no tengan un CIN 3 o un Carcinoma de cuello.

MANEJO DE SITUACIONES CLINICAS CONCRETAS Partiendo del principio que estas chicas no deberían haber sido cribadas nos encontramos con adolescentes con pruebas complementarias alteradas ( citologías, biopsias, pruebas VPH…) La Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia (AEPCC) en su guía de “Prevención del Cáncer de cuello de útero 2014” presenta unos algoritmos en un apartado específico de “menores de 25 años”; no hay un apartado específico para adolescentes. En la explicación de la guía se insiste en este grupo etario en los siguientes puntos: • NO tratar ( la conización es innecesaria y no está exenta de complicaciones y efectos secundarios). Las mujeres conizadas tienen más riesgo de partos prematuros y recién nacidos de bajo peso. Esto no tiene tanta importancia en mujeres mayores con deseo gnésico cumplido. No obstante en la población adolescente es un aspecto muy relevante. • No alarmar • Desaparición espontánea de las lesiones y de la infección. • No tomar pruebas de detección del VPH. La guía se encuentra disponible en la pagina oficial de la AEPCC. A modo de resumen: Citologías anómalas: L-sil: Citología anual ( 2 años) H-sil: Colposcopia Anatomías patológicas: CIN 1——-No tratamiento . Citología y/o Colposcopia 2 años. CIN 2/CIN3 ——-Observación

Referencias Bibliográficas 1. Moscicki AB, Yifei M, Wibbelsman C, Darrah T, Powers A, Farhat S, Shiboski S. Rate and Risks for Regression of CIN-2 in adolescents and young women. Obstet Gynecol.2010 December; 116(6):1373-1380 2. Castellsagué X, Iftner T, Roura E, Vidart JA, Kjaer SK, Bosch FX, CLEOPATRE Spain Sudy Group. Prevalence and genotyfe distribution of human papillomavirus infection of the cervix in spain:the CLEOPATRE study. J Med Virol.2012,84:947-56 3. Bernstein H.H., Bocchini J.A., ByingtonC.L., Maldonado Y.A., Barnett E.D., Campbell J.D., Davies H.D., Lynfield R., Bratic J.,MUñoz F.M. The need to optimize adolescent inmunization. Pediatrics 2017 139:3 Article Number e20164186 4. “Guía de cribado del cáncer de cuello de útero en España 2014”, Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia disponible en http://www.aepcc-org/aepcc-guias/ 5. “Guía de prevención del cáncer de cuello útero 2014”, Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia disponible en http://www.aepcc-org/aepcc-guias/ 6. Massad L.S., Einstein M.H., Huh W., Katki H., Kinney W.,Schiffman M., Solomon D., Wentzensen N., Lawson H. 2012 Updated Consensus Guidelines for the Management of Abnormal Cervical Cancer Screening Test and Cancer Precursors.Journal of lower Genital Tract Disease, Volume 17, Number 5,2013,S1-S27

Ideas Claves A. No hay que hacer cribado de Cáncer de cérvix en las adolescentes B. No hay que tratar las lesiones cervicales de las adolescentes. C. La medida más eficaz para disminuir el Cáncer de cérvix es vacunar a nuestras adolescentes, idealmente antes del inicio de las relaciones sexuales. Esto no significa que las que ya hayan iniciado relaciones no se beneficien de la vacunas. 51

Capítulo 8 52

AUTOR:

Dr. José Luis Trujillo Carrillo

Patología vulvar relacionada con la infección del Virus del Papiloma Humano (VPH). Introducción En las últimas décadas hemos observado un incremento de la prevalencia por la infección vulvar por el VPH, tanto en sus formas subclínicas como en sus expresiones clínicas. La patología vulvar relacionada con la infección del VPH incluye patología benigna como los condilomas o verrugas genitales, patología con potencial oncológico como la neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) y patología neoplásica vulvar (cáncer de vulva).

Condilomas o Verrugas Genitales: Prácticamente el 100% de los condilomas vulvares están producidos por la infección con los serotipos 6 y 11 de VPH. La prevención primaria con la Vacuna VPH (Gardasil ®) ha demostrado su eficacia. El contagio es a través de contacto directo de piel-mucosa a piel-mucosa (más improbable la transmisión digital-oral a piel-mucosa) y por lo general durante la actividad sexual. La transmisión es del 65%, la expresión clínica del 30% y el periodo de incubación entre 3 semanas y 8 meses. En España es la infección de transmisión sexual más prevalente: se calcula una incidencia/prevalencia anuales de 117/182 por cada 100.000 habitantes. La máxima incidencia se registra entre los 20 y 35 años. Esta patología supone un importante gasto sanitario tanto en los nuevos casos como en los recurrentes y resistentes. En ocasiones no presentar síntomas y son un hallazgo en la exploración genital. La sintomatología es muy variada y pueden expresarse con dolor-ardor-sangrado, verrugas en coliflor o más aplanadas, únicas o múltiples, de tamaño pequeño o grandes placas, pigmentadas o no pigmentadas y queratinizadas o no queratinizadas. La evolución puede ser hacia la cronificación (queratinización, pigmentación y aplanamiento) o en un 25-40% hacia la resolución espontánea en el transcurso de 2-4 meses. Los estados inmunodepresivos son factores de riesgo para la expresión clínica, progresión y recidiva. El diagnóstico es clínico y excepcionalmente se justifica la biopsia o el serotipaje del VPH. El tratamiento se llevará a cabo teniendo en cuenta la localización, morfología, número, tamaño y extensión de las lesiones. También se debe considerar la experiencia del médico, preferencias de la paciente, coste del tratamiento y posibles efectos secundarios. El objetivo principal del tratamiento es la “eliminación duradera” de las verrugas evitando la aparición de recurrencias o la persistencia de las lesiones.

INMUNOMODULADORES

ABLATIVOS

CITOTÓXICOS

• Sinecatequinas • Imiquimod

• Crioterapia N2 líquido • Láser CO2 • Extirpación quirúrgica

• Podofilotoxina • Resina de podofilino • Ácido Bi-Tricloroacético • Cantaridina

Respuesta inicial variable Respuesta inicial máxima

Respuesta inicial rápida

No actúan sobre Bajan replicación viral actividad viral Suben inmunidad celular No actúan sobre inmunidad Disminuyen recurrencias Alta tasa de recurrencias

No actúan sobre actividad viral No actúan sobre inmunidad Alta tasa de recurrencias

Tabla I Los tratamientos disponibles se pueden clasificar según su mecanismo de acción como Inmunomoduladores, Ablativos o Citotóxicos

Tabla II Tratamientos en función de que deban ser aplicados por el médico o puedan serlo por el paciente.

Tratamientos aplicados por el MEDICO • Cirugía: curetaje, bisturí, electrocirugía, láser CO2 • Crioterapia: N2 líquido • Acido Bi-Tricloroacético 80-90% • Resina de podofilino 10-15% • PDT (fotodinámica, experimental)

Tratamientos aplicados por el PACIENTE • Podofilotoxina 0,5% sol. ó 0,15% crema • Cantaridina solución 0,1-1% • Imiquimod 5% crema • Sinecatequinas 10%-15% pomada

Para la elección del tipo de tratamiento debe tenerse en cuenta la cronicidad de las lesiones: las recientes (excrecentes y blanquecinas-rosadas) se beneficiarán de los tratamientos que potencian la inmunidad celular, las cronificadas (más planas y pigmentadas) se beneficiarán de los tratamientos citotóxicos y ablativos. Para prevenir las recurrencias se pueden combinar secuencialmente los regímenes de tratamientos ablativo e inmunomoduladores. En la Tabla III se expone el Protocolo de Tratamiento de la Asociación Española de Patologia Cervical y Colposcopia (AEPCC).

TABLA III Protocolo de Tratamiento de la Asociación Española de Patologia Cervical y Colposcopia (AEPCC)

Neoplasia Intraepitelial de la Vulva (VIN) La VIN abarca una variedad de lesiones displásicas intraepiteliales que tienen como causa en un alto porcentaje (85%) la infección por VPH (principamente el serotipo 16 y en menor incidencia el 33 y 18). La Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades Vulvovaginales (ISSVD) en 2015 las clasifica en dos categorías: el VIN común y el VIN diferenciado, en la Tabla IV se muestran las principales características de estas dos categorías.

VIN diferenciado

VIN Común Frecuencia Edad Presencia VPH - AR Condiloma Citología Anormal Fumadoras Inmunodepresión, HIV Focos lesionales Asociación otras neoplasias del TGI Asociación dermatosis vulvares Pronóstico Progresión a cancer Marcadores moleculares

90 - 95% Jóvenes +++ + + ++ + Multifocal Frecuente Favorable 5,7% (-10%) p16, p14

5 - 10% Mayores +/+/Unifocal Rara ++ Desfavorable 32.8% (-80) p53

TABLA IV Principales características de estas dos categorías: VIN común y el VIN diferenciado.

Hasta en un 50% son asintomáticas y suponen un hallazgo en la exploración genital. La sintomatología es inespecífica (prurito, ardor-quemazón, dolor). La presentación clínica es heterogénea pudiendo ser lesiones blancas, pigmentadas o rojizas. De superficie macular, papular o micropapilar. Localización focal o más o menos extensa y en zona mucosa o pilosa. El diagnóstico de sospecha es clínico por inspección o vulvoscopia y se debe confirmar con biopsia. Puede haber invasión oculta hasta en un 20% de las lesiones (sobre todo en el VIN diferenciado).

Tabla V La AEPCC desarrolla un algoritmo de tratamiento en función del tipo de VIN

Las recurrencias después del tratamiento pueden ser hasta de un 50% por lo que, teniendo en cuenta además el riesgo de progresión a cáncer de vulva, debe realizarse un seguimiento en estas pacientes cada 6 meses durante dos años y luego anual durante 10 años. En las pacientes inmunodeprimidas el riesgo de recidiva-progresión es mayor y en seguimiento debe ser cada 3 meses durante dos años y posteriormente cada 6 meses.

Patología neoplásica Vulvar El cáncer de vulva supone menos del 5% de los cánceres ginecológicos. Puede relacionarse con la infección por VPH hasta en un 25%, siendo en ese caso lo más probable que la lesión precursora sea un VIN común relacionado con los serotipos 16 y 18. La edad de presentación es tardía en la postmenopausia y el 90% son de tipo escamoso. El diagnóstico se sospecha por exploración clínica y se confirma con biopsia dirigida. Las pacientes pueden referir sintomatología inespecífica (prurito, dolor, sangrado) o encontrarse una tumoración. Ante la confirmación por biopsia debe realizarse el estadiaje (Tabla VI) mediante exploración ginecológica completa y ecografía-exploración ganglionar inguinofemoral. El TAC, RNM o PET-TAC se solicitan ante sospecha de estadíos III-IV. Estadio FIGO Descripción de los hallazgos FigoI

Tumor limitado a vulva o vulva y perineo sin metástasis ganglinoares

Lesiones ** 2cm con invasión estromal 1,0 mm*

Lesiones> 2cm o con invasión estromal > 1,0 mm*

FIGO II

Tumor de cualquier tamaño con extensióm a las estructuras perineales adyacentes (1/3 inferior de uretra, 1/3 inferior vagina, ano) con ganglios negativos.

FIGO III

Tumor de cualquier tamaño con o sin extensión a las estructuras perineales adyacentes (1/3 inferior de uretra, 1/3 ingerior vagina, ano) con ganglios inguino-femorales positivos

IIIA

(i) Con 1 ganglio linfático metastatico (≥ 5 mm) (ii) 1-2 ganglio(s) linfatico(s) (<5 mm)

IIIB

(i) Con 2 o mas ganglio linfático metastatico (≥ 5 mm) (ii) 3 ganglios linfaticos (<5 mm)

IIIC

Con Gablglios positivos con exxtensión ectracapsular

FIGO IV

Tumor que invade otras estructuras regionales (2/3 superiores uretra, 2/3 superiores vagina), o a distancia

IVA

Tumor invadfecualquiera de las siguientes: (i) Mucosa de retra superior, mucosa vaginal superior, mucosa vesical, mucosa rectal o esta fijo a hueso pélvico (ii) Ganglios inguino-femorales fijados o ulcerados

IVB

Cualquier metástasis a distancia incluyendo ganglios linfatico pelvicos

TABLA VI Descripción de los hallazgos según el estado FIGO

El tratamiento quirúrgico es local sobre la tumoración y ganglionar inguinofemoral. Se indica en los Estadíos I, II y III cuando no implique la colocación de estomas. Los criterios han cambiado desde cirugía radical (vulvectomías radicales con linfadenectomías inguinofemorales bilaterales) hasta cirugías personalizadas (vulvectomías parciales y protocolo del ganglio centinela). La supervivencia varía en función de factores pronósticos (Taba VII): Supervivencia global a 5 años

Factores pronósticos Operables sin afectación ganglionar unguinal

90%

Operables con ganglios inguinales afectados

50% - 60%

Lesiones ≤ 2 cm sin afectación ganglionar

98%

Tumores con 3 ó más ganglios unilaterales o 2 ó más ganglios bilaterales positivos a nivel inguinal.

29%

TABLA VII Descripción de los hallazgos según el estado FIGO

Los criterios quirúrgicos para las vulvectomías parciales personalizadas son: a) Margen de seguridad de al menos 1 cm. b) Profundidad hasta fascia del diafragma urogenital. c) Incisión en función de la localización tumoral. d) Incisiones separadas para la tumorectomia y la linfadenectomía. Las linfadenectomías inguinofemorales tienen una alta morbilidad de hasta el 50%: dehiscencia, hematoma, infección, linfedema y linfocele. Con el protocolo del ganglio centinela sólo en caso de positividad se realizan las linfadenectomías inguinofemorales unilaterales (tumor lateral) o bilaterales (tumor de línea media).

TABLA VIII Tratamiento en los estadíos no subsidiarios de cirugía.

Referencias Bibliográficas 1. Hartwig S et al. Estimation of the overall burden of cancers, precancerous lesions, and genital warts attributable to 9-valent HPV vaccine types in women and men in Europe. Infect Agent Cancer. 2017 Apr 11;12:19. 2. Center for Disease Control and Prevention (CDC) Treatment Guidelines 2010, CDC Fact Sheet Genital HPV Infection. 3. Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia. AEPCC Guías 2015. Condilomas Acuminados. 4. Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia. AEPCC Guías 2015. Neoplasia Vulvar Intraepitelial (VIN). 5. Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. Ocoguía SEGO 2016. Cáncer Escamoso Invasor de Vulva.

Ideas Claves A. Los condilomas genitales son patología de alta incidencia que implican importante gasto sanitario y debemos fomentar la prevención primaria con la vacunación frente al VPH. B. La neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) frecuentemente es asintomática y por su riesgo de progresión debe ser diagnosticada, tratada y seguida. C. El cáncer de vulva debe ser diagnosticado en fase precoz. La correcta exploración de la vulva ante cualquier síntoma referido y la biopsia deben ser la norma.

Capítulo 9 60

AUTOR:

Dr. Alfonso Quesada López

Como informar a la paciente con infección VPH. Introducción: Comunicar una mala noticia es una labor a la que a menudo se ve enfrentado el profesional médico, y debemos ser conscientes de que, para una mujer, recibir la información de que tiene una infección por VPH supone siempre una mala noticia cargada de connotaciones negativas. Aunque para nosotros sea algo casi trivial, -nada más allá de un factor de riesgo controlable con relativa facilidad y buenos resultados-, esto no es lo que la inmensa mayoría de las pacientes perciben. En el ejercicio de la comunicación de malas noticias, además de la comunicación verbal, el profesional médico debe estar atento y ser capaz de reaccionar ante la respuesta emocional de la paciente, debe ser capaz de involucrar a la mujer en la toma de decisiones, responder a las dudas de la paciente, y al tiempo manejar el stress que provoca la noticia y las expectativas de la paciente. La complejidad de esta interacción a menudo causa problemas de falta de información y de falta de comprensión de la información comunicada. Precisamente por ser conscientes de ésta complejidad, se han desarrollado múltiples estrategias para comunicar malas noticias. De entre ellas, quizá la más practicada y enseñada en la oncología sea la descrita por Robert Buckman, denominada sistema SPIKES. Esta palabra es un acrónimo formado por la primera letra de seis pasos definidos en la estrategia de comunicación: PASO 1: SETTING up the interview. Preparar el escenario, la puesta en escena. PASO 2: PERCEPTION. Conocer la percepción que la paciente tiene del tema. PASO 3: INVITATION. Incitar a la paciente a que exponga todas las dudas al respecto. PASO 4: KNOWLEDGE. Dar toda la información y transmitir el conocimiento. PASO 5: EMOTIONS. Responder a la reacción emocional de la paciente. PASO 6: STRATEGY and SUMMURY. Comunicar la estrategia y resumir. Basados en esta estrategia de comunicación vamos a centrarnos en la comunicación del resultado: “tiene usted una infección por VPH”.

PUESTA EN ESCENA. En General se pueden dar 3 circunstancias: - Que no sepa nada aún. Debemos ser los primeros en dar la noticia. - Que sepa que es portadora de un VPH pero nada más. Ignora si tiene alguna patología derivada de este hecho, solo conoce su estatus de portadora. - Que sepa que tiene una citología alterada, conociendo o no su relación con VPH y cáncer. En cualquier caso es bueno tener un comienzo prefijado, un guion básico que aplicamos en cada una de estas circunstancias para dirigir la entrevista. El escenario es importante para conseguir que se transmita la información adecuadamente y que no haya distracciones que interrumpan la comunicación.

Deben observarse algunas líneas generales siempre: - Tener un lugar adecuado. No es buena idea comunicar en el pasillo, ni por teléfono, aunque la paciente sea conocida, o compañera de trabajo. El lugar adecuado es la consulta o un despacho que ofrezca la suficiente privacidad para desarrollar toda la entrevista sin interrupciones. - Dejar que la paciente está acompañada si lo desea. - Sentarse. Relaja a la mujer y es signo de que no tú no tienes prisa por hacer otra cosa. Si acabas de explorarla, dejar que se vista y después se habla sentados en la mesa. - Establecer una conexión adecuada. Mantener contacto visual, mirar a los ojos, puede llegar a ser incómodo, pero ayuda a mantener la compenetración. Gestos como tocar el brazo, la mano, también ayudan a transmitir confianza. - Manejar el tiempo, tomarse el tiempo necesario; pero no eternizarse y evitar interrupciones.

PERCEPCIÓN POR PARTE DE LA PACIENTE En general la información que se tiene sobre el VPH y las posibles enfermedades causadas por el virus es pobre; pero existe. Si se teclea VPH en el ordenador usando el buscador más usado en internet los primeros resultados que uno obtiene son que es una enfermedad de transmisión sexual y que se asocia o provoca cáncer, y eso es precisamente lo que se conoce a nivel popular. Es por ello que recibir esta noticia provoca sentimientos de miedo al cáncer y a morir en general por un lado y de vergüenza y culpa hacía sí mismo o hacia la pareja por el hecho de ser una infección de transmisión sexual. Es muy importante que antes de empezar a hablar nosotros preguntemos a la mujer sobre lo que cree ella que tiene, y nos hagamos una idea de que nivel de conocimientos exactos tiene para poder precisamente manejar más adelante estas emociones y conseguir nuestro objetivo, que la paciente salga con una idea clara de la consulta de su proceso y con tranquilidad sobre su futuro.

INVITACIÓN A OBTENER INFORMACIÓN Este paso está íntimamente ligado al previo. Existen muchas ocasiones en que la ansiedad impide a las mujeres expresar manifiestamente su miedo al cáncer y a la muerte, y en este tipo de patología es importante conseguir que lo expresen, pues afortunadamente, en la inmensa mayoría de los casos ese temor puede ser eliminado. Preguntas del tipo ¿que teme usted que le suceda? ¿teme usted tener un cáncer debido a este problema? Pueden ser pertinentes en esta situación. Nos ayudan a saber lo que explicábamos en el apartado previo, cual es la percepción real que la paciente tiene sobre su problema. En cuanto al aspecto sexual y la posibilidad de sensación de culpa propia o la desconfianza hacia la pareja, preguntas del tipo ¿quiere usted saber algo más acerca de esta infección? Pueden ayudar a la mujer a expresar esos temores que tiene pero que no muestra por un sentimiento de vergüenza. Del mismo modo preguntas sobre el comportamiento sexual de la mujer o su pareja no nos llevan a ninguna parte, no cambiaran ni el uso de pruebas diagnósticas, ni el manejo ni el tratamiento, y pueden molestar o acrecentar esos sentimientos descritos, por lo que no estaría indicado plantearlas como parte de la anamnesis rutinaria. En realidad, solo deberían estar justificadas en el contexto de estudios epidemiológicos, en cuyo caso deberíamos hacerlo saber a las pacientes y obtener su consentimiento. En general, las preguntas que de modo persistente las pacientes se plantean son básicamente. - ¿tengo cáncer o voy a tener cáncer? - ¿Voy a sufrir consecuencias por este problema? ¿Voy a tener pérdida

de fertilidad o esterilidad, riesgo para futuras gestaciones, necesidad de intervenciones complejas con posibles complicaciones? - ¿cómo es posible que me haya infectado y cuándo? - ¿cómo de probable es que la infección me la haya contagiado mi pareja y/o que me haya sido infiel? Estas preguntas generan sentimientos de miedo, ansiedad, culpa , vergüenza y desconfianza que debemos ayudar a vencer a la paciente, y no debemos en ningún caso contribuir a acrecentar con una actitud inquisitorial o acusatorio sobre su comportamiento sexual o el de su pareja. En una segunda fase, tras recibir la información inicial, es común que surjan una segunda línea de dudas del orden de: - ¿qué problemas puede tener mi pareja por mi infección? - ¿qué deberíamos hacer respecto a mi pareja? - ¿Puedo yo hacer algo para eliminar el virus antes o con más facilidad? - ¿qué papel puede jugar la vacunación en este caso?

INFORMACIÓN. Es ahora cuando debemos ir respondiendo a las preguntas formuladas, y añadiendo la información pertinente para eliminar en lo posible todos esos temores y sentimientos negativos que comúnmente aparecen. No está de más tener preparado un pequeño resumen práctico, corto y comprensible para transmitir en que consiste una infección por VPH: Una exposición somera del ciclo vital del virus, del papel de la inmunidad en el aclaramiento, de la alta posibilidad de que esto suceda, de cual es el riesgo real de progresión, de cuál es el mecanismo de transmisión y la posibilidad de tiempos de latencia asintomáticos con citologías normales, y de modo adicional responder a las dudas sobre que debe hacer ella con respecto a su pareja, del riesgo de ésta, de que debe hacer su pareja y si puede hacer ella algo para ayudar a eliminar el virus. En caso de que precise un tratamiento explicarlo y aclarar todas las dudas sobre las complicaciones y posibles efectos indeseables. En general las ideas básicas a transmitir son: 1. Tener VPH es un factor de riesgo, no es una enfermedad. No da síntomas y es simplemente una infección. Salvo fenómenos moleculares de progresión a cáncer no causa ningún efecto indeseable sobre el organismo. Es una situación muy frecuente a lo largo de la vida , tanto en los hombres como en las mujeres. 2. La mayoría de las infecciones por VPH, incluso aquellas producidas por tipos de mayor riesgo como el tipo 16, se resuelven de modo espontaneo; pero son duraderas, y pueden durar años. 3. Si progresan, lo hacen lentamente, a veces se hacen crónicas. 4. En este caso, sí pueden causar alteraciones preneoplásicas en el cérvix, vagina o vulva, incluso cáncer ; pero esto es algo infrecuente. 5. Muy importante: Todo este proceso, la posibilidad de progresión a lesión de alto grado, con riesgo de transformación en cáncer y la progresión a cáncer, es un proceso controlable. Se dispone de los medios adecuados para vigilar si esto está sucediendo, se conocen bien las pautas a seguir para establecer dicha vigilancia, y, lo más importante, está usted en el sitio más adecuado para realizarla, de tal modo que es muy improbable que durante ésta vigilancia pase desapercibida una progresión y si aparece una situación

de riesgo de transformación real en cáncer , como una HSIL , se va a tratar de manera adecuada para evitar que esto suceda. 6. Conociendo como conocemos los mecanismos de transmisión, la alta infectividad y posibilidad de contagio y los tiempos de duración de las infecciones por VPH, no hay modo de saber cuando ocurrió la infección. No se culpe usted ni culpe a su pareja. 7. No está indicado investigar la infección genital en la pareja a menos que presente lesiones sugestivas. 8. La infección en localizaciones extragenitales como la cavidad orofaríngea, no es un proceso controlable. No debe usted ni su pareja acudir a ningún especialista a intentar detectar lesiones. 9. Tenga unos hábitos de vida saludables y protéjase usted y su pareja en su vida sexual: Dejar de fumar, el uso del preservativo durante la duración de la infección con su propia pareja, evitar relaciones fuera de la pareja o usar el preservativo en relaciones esporádicas evitando prácticas de riesgo es algo aconsejado, pues se sabe que así disminuye el tiempo o aumenta la tasa de aclaramiento. Con los datos actualmente disponibles no está aconsejado abandonar o evitar prácticas como el sexo oral en la vida sexual en pareja. 10, La mejor prevención es la vacunación. Vacunarse no ayuda a eliminar la infección actual; pero siempre protegerá frente a futuras exposiciones e infecciones virales, y es la mejor para prevenir contagios en otras zonas, como la cavidad orofaríngea. Es más sencillo vacunarse de dejar de tener prácticas sexuales habituales y deseables.

RESPONDER A LA REACCIÓN EMOCIONAL DE LA PACIENTE. Si hemos seguido todo lo previamente descrito, yendo hacia adelante y atrás las veces que sea conveniente sobre el guion, es bastante probable que hayamos ya sido capaces de responder a dicha reacción. Es importante observar, y un modo muy simple pero eficaz es simplemente hacer el ejercicio de ponerse en el lugar de la mujer que tenemos enfrente, para poder responder sus preguntas de modo empático y disminuir al máximo sus sentimientos de miedo, ansiedad, culpas, desconfianza ya descritos.

RESUMIR Y DEFINIR LA ESTRATEGIA. Un resumen de todo lo expuesto, de modo que la mujer salga con ideas claras, basadas en los puntos descritos en el apartado dedicado a la información, y una descripción del tratamiento si lo precisa y del seguimiento que vamos a hacer es una buena idea para acabar, el saber que hay un plan, y la idea de estar en todo momento bajo control hace que las mujeres salgan de la consulta con menos sensación de inseguridad y ansiedad. Se aconseja entregar algún tipo de material escrito de modo que la paciente pueda tener información a mano si olvida algo, si olvidó plantear alguna cuestión o nosotros olvidamos responderla o plantearla, e incluso para poder explicar a su entorno mejor su proceso si lo desea. Existen diversos sitios donde podemos encontrar esa información como la página de CDC en español: https://www.cdc.gov/std/spanish/vph/default.htm donde podremos descargar e imprimir folletos prediseñados con información general sobre la infección VPH, el VPH y el varón, y también hay en la página de la AEPCC ( Asociación española de patología cervical y colposcopia) , dentro del apartado información para pacientes documentos en PDF sobre la infección VPH y sobre la conización que podemos descargar e imprimir para entregar a las mujeres a la salida de la consulta.

Referencias Bibliográficas 1. Baile W, Buckman R, Lenzi R et al. SPIKES- A six-step Protocol for delivering bad news. Application to the pacinet with cancer. The Oncologist 2000,5:302-311 2. Coutinho F, Ramessur A. An overview of teaching comunication of bad news in medical school: Should a lecture be adecuate to adress the topic? Acta Med Port 2016 Dec;29(12):826-831 3. Palefsky JM, Human papillomavirus infections: Epidemiology and disease associations [ monografía en internet] Hirsch MS, Bloom A. Uptodate 2017. Consultado en diciembre 2017. 4. Center for disease and control prevention [ sede web] consultado en Noviembre de 2017. Disponible en : https://www.cdc.gov/std/spanish/vph/default.htm. 5. Asociación de Patología cervical y colposcopia. [sede web] Consultado en Diciembre 2017. Disponible en http://www.aepcc.org/pacientes/

Ideas Claves A. Saber que se tiene una infección por VPH es siempre una mala noticia para la mujer y genera sentimientos de miedo, ansiedad, culpa y desconfianza ante su pareja. B. Es importante ser conscientes de ello y preparar la entrevista en un entorno adecuado, conociendo la percepción que tiene la paciente, facilitando que nos la transmita, dando la información correcta y siendo capaces de responder a las reacciones emocionales descritas. C. La paciente debe salir de la consulta con información veraz, clara y correcta, así como con un plan de seguimiento y/o tratamiento. El objetivo es que sea consciente de que su infección es solo un factor de riesgo y está bajo control en el lugar adecuado para manejarlo, controlarlo y tratarlo si procede. 65

Capítulo 10

con co-test o citología sólo (aceptables).

AUTORA:

Dra. Miriam Esparza Martin

Condilomas acuminados Introducción Los condilomas acuminados o verrugas genitales son producidos tras la infección por determinados tipos de VPH considerados de bajo riesgo oncogénico. Los genotipos 6 y 11 son los responsables del 95% de los condilomas acuminados. Otros genotipos implicados con menor frecuencia son : 8, 13, 30, 32,42,43,44,54,55 y 70. El 20-30% de los casos presenta una coinfección con otros virus de alto riesgo oncogénico.

Epidemiología La infección genital por VPH es una de las infecciones de transmisión sexual más frecuentes. La incidencia de nuevos casos oscila entre 118-205 por 100.000 habitantes. La tasa de incidencia máxima en mujeres se encuentra entre los 20-24 años y en varones entre 25-29 años. Los datos publicados en relación con los países que administraron la vacuna tetravalente, registran una reducción de la incidencia de condilomas acuminados.

Etiopatogenia El VPH tiene un especial trofismo por piel y mucosas. La infección suele producirse a través de pequeñas soluciones de continuidad en la superficie epitelial. El periodo de incubación varía entre 3 semanas y 8 meses, siendo el tiempo medio de aparición de la lesión de 2 meses. La principal vía de transmisión es el contacto sexual. El riesgo de transmisión vertical es muy bajo, por lo que no se considera indicación de cesárea salvo en aquellos casos donde el canal del parto quede obstruido por las lesiones o se pueda producir una hemorragia severa tras el parto vaginal. Los principales factores de riesgo son el número de parejas sexuales y el inicio precoz de las relaciones sexuales. Otros factores descritos son el consumo de tabaco, la coexistencia de otras enfermedades de transmisión sexual, bajo nivel educativo, estados de inmunodepresión, relaciones sexuales con varones no circuncidados y el no hacer uso del preservativo.

Clínica Los síntomas van a depender de la localización, el número y el tamaño de las lesiones. Las mujeres pueden presentar dispareunia, leucorrea, sensación de ardor o coitorragia. En las mucosas de cérvix y vagina suelen dar un curso asintomático. En el área vulvar pueden producir prurito, hipersensibilidad, ardor, dolor o sangrado ocasional. De forma menos frecuente, su localización en el meato uretral puede llegar a producir obstrucción durante la micción. A nivel anal, la sintomatología es de forma general muy leve o ausente en la mayoría de las pacientes. Debemos abordar y tener en cuenta la esfera psicológica, puesto que es frecuente la presencia de preocupación, vergüenza, afectación de la autoestima y de la esfera sexual.

Diagnóstico El diagnóstico se basa en la exploración física de las pacientes. En el área vulvar y perineal, los condilomas tienen una presentación muy variable. Se suelen encontrar varias lesiones, aisladas o en placas, algo sobreelevadas y con una superficie espiculada que se asemeja a una cresta ( Fig 1 y 2). La coloración inicial suele ser rosada, y con el paso de tiempo pasa a hiperpigmentarse, adquiriendo un color marronáceo.

Figura 1 y 2 Condilomas acuminados en área vulvar y perineal.

Suelen ser lesiones multicéntricas, por lo que debemos explorar la vagina y el cérvix. A dicho nivel, se presentan como lesiones únicas o múltiples, sobreelevadas, de superficie rugosa, pediculadas o sésiles y de coloración rosado habitualmente. Cabe resaltar que los condilomas no precisan confirmación mediante diagnóstico histológico, salvo en los siguientes casos en los que sí se recomienda realizar una biopsia: - sospecha de lesiones displásicas ( VIN, VAIN) o neoplásica. - empeoramiento de las lesiones durante el tratamiento. En relación con el diagnóstico molecular, la determinación de VPH no está indicada en pacientes con condilomas acuminados, puesto que no va a aportar información clínica adicional ni va a modificar la conducta terapéutica.

Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial es muy amplio, por lo que se exponen aquellas entidades más frecuentes. 1. Papilomatosis vestibular: entidad sin correlación patológica que consiste en proliferaciones digitiformes de mucosa centradas por un eje conectivo-vascular. Se localiza en la cara interna de labios menores y vestíbulo. 2. Gránulos de Fordyce: son glándulas sebáceas heterotópicas, con forma de pápulas blanco amarillentas, aisladas o en placas que se localizan en labios menores y cara interna de labios mayores. 3. Molluscum contagiosum: lesión secundaria a infección vírica (Molluscipoxvirus). Suelen ser pápulas rosadas, de superficie lisa y con una umbilicación central típica. 4 Acrocordón o fibroma blando: tumor de origen dérmico, con una base de implantación pediculada o sésil y una superficie lisa. 5. Queratosis seborreica: suelen ser lesiones de aspecto verrucoso, redondas u ovales con superficie elevada y de coloración parda o grisácea. 6. Angioqueratoma: tumores vasculares adquiridos en forma de pápula, única o múltiple, de coloración azulada-rojiza y pequeño tamaño. 7. Pliegues hemorroidales y hemorroides: dilataciones vasculares de venas hemorroidales, de superficie lisa y coloración azulada. 8. Tumores malignos: se debe sospechar ante lesiones exofíticas, ulceradas y de superficie con sangrado fácil.

Tratamiento El objetivo del tratamiento es la erradicación de las verrugas anogenitales e intentar reducir la aparición de recurrencias al mínimo posible. Existen diferentes opciones de tratamiento, que van desde la simple observación hasta la combinación de varias modalidades terapéuticas. El tratamiento debe ser individualizado en función de la edad, localización, número, área lesional y grado de queratosis. Además se debe tener en cuenta situaciones especiales como embarazo, infancia e inmunodepresión ; preferencia del paciente, posibilidad de adhesión y seguimiento adecuado ; eficacia ; tasa de persistencia y recidivas ; toxicidad y efectos secundarios ; así como su disponibilidad y precio. 1. Agentes citotóxicos 1.1. Podofilotoxina : impide la proliferación celular al inhibir la mitosis y la síntesis de ADN. Se indica en condilomas no voluminosos ni extensos en genitales externos, perianales y perineales. El aclaramiento de las lesiones es de hasta el 72% y presenta una tasa de recidivas de hasta el 79%. 1.2. Ácido tricloroacético : agente caústico que destruye los condilomas por coagulación química de las proteínas y daño directo del ADN viral. Se indica en condilomas localizados en genitales externos o mucosa anogenital. El aclaramiento completo de las lesiones es del 56-81%, con una tasa de recurrencias del 36%. 2. Agentes inmunomoduladores 2.1. Imiquimod : incrementa la respuesta inmune local mediada por interferón y otras citoquinas. Indicado en condilomas en genitales externos, perineales y perianales. La eficacia muestra una respuesta completa en el 40-70% de los casos. La tasa de recidiva oscila entre el 13-19%. 2.2. Sinecatequinas (Polifenol E) : son un extracto de las hojas del té verde (Camellia sinensis). Interviene mediante la inhibición del ciclo celular, activando la apoptosis de las células infectadas por el virus e inhibiendo la transcripción del VPH. Se indica en condilomas en genitales externos, perineales y perianales. Su tasa de aclaramiento va del 47 al 59% y se publican unas tasas de recurrencia entre el 7-11%. 3. Tratamiento escisional Consiste en la escisión de la totalidad de la lesión con bisturí frío o procedimientos electroquirúrgicos. Este procedimiento requiere anestesia e implica riesgos quirúrgicos habituales, tales como infección y hemorragia. Su ventaja es la inmediatez de resultados, especialmente en pacientes con condilomas voluminosos, obstructivos o extensos. Sus indicaciones serían el fracaso de tratamientos previos, la no disponibilidad de otros tratamientos, condilomas de gran volumen y la sospecha de neoplasia intraepitelial o invasora. Su tasa de eficacia oscila entre el 89-100% y tiene una tasa de recurrencia del 19-29%.

Tratamiento destructivo 1. Crioterapia: el nitrógeno líquido a baja temperatura produce la destrucción de tejidos mediante necrosis epidérmica y dérmica. Indicado en condilomas de cualquier área del tracto anogenital. Su eficacia demuestra un aclaramiento completo en el 44-75% de los casos y las tasas de recurrencia son elevadas. 2. Láser CO2: consigue su efecto mediante la vaporización del tejido. Se realiza bajo control colposcópico y requiere anestesia. Conviene no profundizar más de 1 mm para evitar secuelas cicatriciales. Se puede utilizar para condilomas en cualquier área del tracto anogenital. Presenta una eficacia muy alta, sin embargo asocia tasas de recurrencia elevadas. 3. Electrocoagulación diatérmica: parecida a la tradicional, aunque produce menor lesión subdérmica. Requiere anestesia local previa. Se indica para condilomas aislados en cualquier región anogenital. Su tasa de eficacia oscila entre el 94-100% y la tasa de recurrencia es del 22%.

Otros tratamientos en fase experimental 1. Terapia fotodinámica: produce una activación de las células dendríticas y de los linfocitos CD4 en la piel lesional. Actualmente su indicación debe limitarse al ámbito experimental. 2. Cidofovir: actúa mediante la inducción de la apoptosis de las células infectadas por el VPH. Se considera tratamiento de segunda línea de condilomas, pudiendo ser un recurso en pacientes inmunodeprimidas con lesiones refractarias a tratamiento.

Tratamiento en situaciones especiales 1. Gestación: el tratamiento pretende disminuir la carga viral, la exposición perinatal y evitar el crecimiento y proliferación de las lesiones. La podofilotoxina tiene probada su embritoxicidad. Imiquimod y sinecatequinas disponen de pocos datos sobre seguridad en gestantes. Se autoriza el uso de láser CO2, crioterapia, ácido tricloroacético, tratamiento escisional y la electrocoagulación diatérmica. 2. Inmunodepresión: los condilomas en estas pacientes son más frecuentes y suelen ser de mayor tamaño, son resistentes a tratamientos y recidivantes. Las terapias inmunomoduladoras pueden ser menos eficaces. En ocasiones, la severidad y refractariedad de las lesiones obliga a hacer uso de varias terapias de forma secuencial o combinada. 7.3. Infancia : ante su aparición en la infancia sería conveniente descartar la posibilidad de abusos sexuales. Se recomienda manejo inicialmente expectante debido a las altas tasas de regresión espontánea.

Tratamiento de condilomas en otras áreas del tracto genital 1. Vagina: suelen ser condilomas multifocales y extensos. El tratamiento de elección son los destructivos o el ácido tricloroacético. 2. Cérvix: implica realizar una colposcopia. En caso de ausencia de SIL puede tratarse con láser CO2, crioterapia, electrocirugía o ácido tricloroacético. 3. Ano: en los condilomas intra-anales el tratamiento indicado es el destructivo. En casos extensos, el tratamiento de elección es la cirugía, mediante electrocoagulación, láser CO2 o coagulación mediante infrarrojos.

Seguimiento post-tratamiento Tras la desaparición de las lesiones se recomienda realizar visitas de control a los 3,6 y 12 meses. Se considerará la recidiva cuando aparezcan lesiones en los primeros 6 meses tras su desaparición. Las recidivas deben tratarse con el mismo tratamiento empleado de forma inicial.

Prevención primaria de los condilomas. Vacunas profilácticas frente al VPH. La medida preventiva más eficaz para evitar la aparición de los condilomas acuminados es la vacunación frente al VPH, especialmente si se realiza antes de la exposición a los virus incluidos en la vacuna. Las vacunas que incluyen los genotipos de VPH relacionados con los condilomas son : Gardasil y Gardasil9.

Referencias Bibliográficas 1. Brotons M, Lubrano A, Alba A, Guarch R, Serrano M, de la Fuente J, Ballesteros J, Fusté P, Sendagorta E, Aguión G, Hernández J. Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia - Guía. Condilomas acuminados. Publicaciones AEPCC, noviembre 2015. 2. Ali H, Donovan B, Wand H, Read TRH, Regan DG, Grulich AE, et al. Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination programme : national surveillance data. BMJ. 2013 ; 346:f2032. 3. Workowski KA, Bolan GA; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep.2015 Jun 5;64(RR-03):1-137. 4. Karnes JB, Usatine RP. Management of external genital warts. Am Fam Physician. 2014 Sep 1; 90 (5) : 312-8 5. Noah Scheinfeld, MD. Condyloma acuminata ( anogenital warts) in adults : Epidemiology, pathogenesis, clinical features, and diagnosis. UpToDate revisión. Jan 04, 2017.

Ideas Claves A. Los condilomas acuminados son la manifestación clínica a nivel de piel y mucosas de la infección por VPH, en general por los subtipos 6 y 11. B. El tratamiento de los condilomas debe ser individualizado a cada paciente, puesto que no existe uno que sea el más apropiado de forma universal. C. La medida preventiva más eficaz para evitar la aparición de los condilomas acuminados es la vacunación contra el VPH, especialmente si se realiza antes de la exposición a los virus incluidos en la vacuna. 71

Capítulo 11

con co-test o citología sólo (aceptables).

AUTORA:

Dra. Cristina Perez Matos

Epidemiología de la obesidad. Obesidad en Canarias. Obesidad y cáncer. Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la Obesidad como la “acumulación anormal y excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud y que se manifiesta por un exceso de peso y volumen corporal”. Se ha convertido en un problema de salud prioritario en todo el mundo, que afecta a todos los grupos de edad y que obliga a los gobiernos a adoptar estrategias globales para intentar controlar la calificada como Epidemia del siglo XXI. Según datos de la OMS en 2016, 1400 millones de adultos mayores de 20 años tenían sobrepeso y 650 millones eran obesos. En general, más de una de cada 10 personas de la población adulta mundial era obesa. Estadísticas globales recientes muestran una prevalencia de sobrepeso del 39% y de un 13% de obesidad. En las últimas décadas del siglo XX se ha constatado un importante incremento de la prevalencia de obesidad en muy diversos países; este fenómeno ha sido especialmente relevante en los EEUU. Los resultados de la encuesta Nacional de Exámenes y Nutrición (NHANES) revelaron que de 2011 a 2014, casi el 70% de los adultos estadounidenses de mayores de 20 años tenían sobrepeso o eran obesos y más de un tercio (36,5%) eran obesos. En Europa, según datos de EUROSTAT del 2014, mientras el 46,1% de los mayores de 18 años tenían un peso normal, un poco más de la mitad de los adultos (51,6%) se consideraban con sobrepeso y obesidad (35,7% de sobrepeso y 15,9% con obesidad) y sólo un 2,3% en infrapeso. En otras palabras, 1 de cada 6 personas adultas de la Unión Europea era obesa en 2014. La estimación de la prevalencia de obesidad en la población adulta española entre 18-64 años, de acuerdo a los resultados del estudio ENRICA 2011 se situó en un 39,4% para el sobrepeso y en un 22,9% para la obesidad. Por otro laso, según datos de la encuesta de Salud de Canarias del 2015, el 17,14% de la población canaria de mas de 18 años, tiene un IMC correspondiente a obesidad y el 37,09% a sobrepeso. En la población de 2-17 años, el 10,63% alcanza niveles correspondientes a obesidad, mientras que el 16,27% a sobrepeso; estos datos nos sitúan no obstante, por debajo de la media nacional.

Obesidad y cáncer: factores biológicos

Mientras la mayor parte de la evidencia que relaciona obesidad y cáncer proviene de estudios epidemiológicos, los mecanismos moleculares específicos que explican esta asociación no han sido dilucidados.El mecanismo patogénico probablemente es múltiple y diferente según el tipo de neoplasia. Entre estos mecanismos, la modificación del perfil estrogénico de la mujer obesa, la resistencia insulínica y los propios factores humorales secretados por el adipocito y factores inflamatorios se perfilan como grandes causas de esta vinculación. Insulina IGF: El sobrepeso, bajos niveles de actividad física y hábitos dietéticos occidentalizados, favorecen niveles elevados de insulina circulante. La hiperinsulinemia crónica disminuye la proteína transportadora de IGF y aumenta el IGF-libre. Un sub-tipo de IGF, el IGF-1, amplifica el efecto de otros factores de crecimiento y aumenta citoquinas pro-inflama-

torias y adipoquinas que regulan la síntesis de estrógenos. La insulina y también IGF-1 estimulan la actividad tirosina-kinasa de receptores de vías de crecimiento, los cuales son expresados en altas cantidades en células malignas. Existe una asociación epidemiológica entre la concentración de IGF-1 y el cáncer colorrectal, próstata y el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas. La concentración de IGF-1 es más alta en hombres que en mujeres, lo que puede explicar las diferencias de género descritas para el cáncer colorrectal. Esteroides sexuales: Las mujeres obesas tienen más tejido adiposo, lo que aumenta síntesis y biodisponibilidad de esteroides sexuales endógenos (vía aromatasa). También la anovulación, más frecuente entre las mujeres premenopáusicas obesas conduce a la deficiencia de progesterona y por tanto la no oposición a la exposición del estrógeno. El exceso de estrógenos sin oposición de la progesterona puede causar proliferación celular endometrial, inhibición de la apoptosis y un mayor número de errores en la replicación del ADN y mutaciones somáticas que pueden conducir al cáncer. La obesidad también está relacionada con la disminución producción de globulina fijadora de hormonas sexuales en el hígado, que a su vez aumenta la biodisponibilidad de los esteroides sexuales libres. Esta exposición de por vida a los estrógenos explica el aumenta el riesgo de cáncer de endometrio. Adipokinas: El tejido adiposo, especialmente visceral, es responsable de la síntesis y secreción de varios factores de crecimiento conocidos como adipokinas. De ellas, las más abundantes y estudiadas son: leptina y adiponectina. Estas son mediadores claves entre el tejido adiposo, vías inflamatorias e inmunidad, y pueden influir en procesos carcinogénicos a través de una disminución (adiponectina) o un aumento (leptina) en la secreción de IL-6 y/o TNFα. Inflamación: La obesidad induce un estado de inflamación y estrés oxidativo crónicos, caracterizados por la producción anómala de citoquinas, síntesis aumentada de reactantes de fase aguda y activación de señales proinflamatorias. La elevación de citoquinas es responsable de la activación de señales proliferativas, angiogénicas y metastásicas.

Riesgo oncogénico de la obesidad

Junto al ampliamente documentado aumento del riesgo sanitario de los individuos obesos en comparación con los normopesos, últimamente está recibiendo una especial atención el riesgo que confiere la obesidad en la aparición de casos de cáncer y en la mortalidad por este motivo. Así pues, dentro de las clásicas comorbilidades de la obesidad (DM tipo 2, dislipemias, etc...), aunque con una incidencia mucho menor, se debe incluir también el cáncer. Mientras factores genéticos y hereditarios explican el 5-10% de las causas conocidas de cáncer, factores ambientales y estilos de vida dan cuenta de más del 90% restante. La dieta, el tabaco, consumo de alcohol, infecciones, obesidad y agentes contaminantes y exposición a radiaciones, influyen profundamente en el desarrollo de neoplasias, y se ha demostrado que prevenir la exposición a agentes cancerígenos ambientales tiene gran impacto en la incidencia de cáncer. Se estima que el 30% de la población adulta en países desarrollados es obesa, por tanto esta característica en no fumadores, es el factor de riesgo carcinogénico más prevalente. La estimación del incremento de riesgo de padecer un cáncer debido a la obesidad oscila entre un 3-10% por unidad de incremento del IMC. En el reciente trabajo de la Sociedad Americana del Cáncer, se realizó una estimación de las muertes por cáncer para el conjunto de la población y otra para los no fumadores. De todas las muertes por cáncer en la población estadounidense no fumadora, la obesidad es la causa de 1 de cada 5 en las mujeres (20%), y de 1 de cada 7 en varones (14%).

Por tanto, el riesgo oncológico de la obesidad ha dejado hace tiempo de ser una teoría o una hipótesis para convertirse en una evidencia científica. La agencia internacional para la Investigación en Cáncer (IARC) y la Word Cancer Research Fund (WCRF) sugieren que existe evidencia convincente de la relación entre obesidad y 13 neoplasias en distintas localizaciones: esófago (adenocarcinoma), páncreas, cáncer colorrectal, cardias, cáncer de mama en postmenopáusicas, endometrio, ovario, riñón, tiroides y probablemente cáncer de vesícula e hígado. Recientemente se han unido a este grupo el meningioma y el mieloma múltiple. Esta relación obesidad cáncer es diferente según el estado menopáusico y género, siendo la relación obesidad- cáncer de endometrio la más fuerte y consistente. Existe un aumento del riesgo en mujeres obesas premenopáusicas para cáncer colorrectal y melanoma maligno, y aumento en postmenopáusicas para el cáncer de mama y endometrio. Mientras existe una asociación positiva entre IMC y cáncer colorrectal en hombres, esta asociación es más débil en mujeres; y para el cáncer de recto, en donde sólo se describe en hombres. Personas obesas también tienen mayor riesgo de cáncer renal, tendencia más marcada en mujeres que en hombres. La incidencia aumentada de adenocarcinomas del esófago y de cardias, en comparación con tumores escamosos en la misma localización, ha sido atribuida parcialmente a la obesidad. Lesiones precursoras del cáncer de esófago, como el esófago de Barret, se asocian a reflujo y esofaguitis, ambos más habituales en obesos. Sin embargo, el sobrepeso no explica las diferencias en la incidencia de estos tumores por sexo, ya que el adenocarcinoma esofágico es más frecuente en hombres que en mujeres. Obesidad y cáncer de endometrio: La obesidad es un factor de riesgo bien establecido para el cáncer de endometrio y puede contribuir al 40% de los casos de esta enfermedad. Numerosos estudios han analizado esta relación. En la revisión sistemática de Reneban publicada en Lancet en 2008, el cáncer de endometrio es la neoplasia que más fuertemente se asocia a la obesidad. Así, por cada incremento de 5 kgr/m2 de IMC en la mujer obesa, se incrementa el riesgo de cáncer de endometrio en 1,59 veces. No está claramente establecida la relación con el pronóstico, mientras algunos estudios sugieren que el incremento en la obesidad se asocia a un grado de enfermedad menor y por lo tanto a una evolución más favorable, otros estudios no encuentran una asociación significativa. En una revisión sistemática de Arem en 2013, se evidencia que las mujeres obesas con cáncer de endometrio pueden tener una menor supervivencia que los sobrevivientes obesos, y que la magnitud de asociación es comparable a la asociación entre la obesidad y la mortalidad por todas las causas en la población general. Se han sugerido varios mecanismos para explicar la relación entre obesidad y mortalidad entre los sobrevivientes de cáncer de endometrio. Algunos estudios apuntan hacia las complicaciones de las cirugía entre mujeres obesas, así como complicaciones médicas en estas pacientes. Obesidad y cancer de mama: Algunos estudios han sugerido que el aumento de peso y la obesidad es un factor de riesgo potencial que puede influir en la incidencia de cáncer de mama. Sin embargo, los resultados son inconsistente. Los resultados del metanálisis de Cheraghi, revelaron que el IMC durante período premenopáusico puede disminuir el riesgo de cáncer de mama, aunque la asociación no fue estadísticamente significativa, por tanto no se considera un factor protector. Sin embargo, el IMC es un débil pero significativo factor de riesgo para el cáncer de mama durante la postmenopausia, aunque su efecto es realmente pequeño y no clínicamente importante. Obesidad y cáncer de ovario: Varios estudios epidemiológicos han investigado la relación entre el IMC y el cáncer de ovario pero los resultados son también inconsistentes. Un metaanálisis del 2014 concluye que existe suficiente evidencia de que un aumento en el IMC puede aumentar el riesgo de cáncer de ovario independientemente del estado de la menopausia, aunque la asociación no es muy fuerte.

Referencias BibliogrĂĄficas 1. COLDITZ GA, WOLIN KY, GEHLERT S. Aplying what we know to accelerate cancer prevention. Sci. TransL Med. 2012 Mar 28;4(127):127rv4 2. Lauby-Secretan B,Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K International Agency for Research on Cancer Handbook Working Group. Body Fatness and Cancer- Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med 2016 Aug 25;375(8):794-8 3. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer:a systematic review and meta-analysis of prospective observational studios. Lancet. 2008 Feb; 371(9612):569-78 4. Cheraghi Z, Poorolajal J, Hashem T, Esmailnasab N, Doosti Irani A. Effect of body mass index on breast cancer during premenopausal and postmenopausal periods: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(12):e51446 5. Poorolajal J, Jenabi E, Masoumi SZ. Body mass index effects on risk of ovarian cancer: a meta-analysis. Asian Pac J Cancer PrevĂŠ. 2014;15(18):7665-71

Ideas Caves A. La obesidad es el factor de riesgo carcinógénico más prevalente, después del tabaco. B. Existe asociación consistente entre la obesidad y el cáncer de endometrio. C. La obesidad es un factor de riesgo, aunque débil del cáncer de mama en la postmenopausia y de ovario tanto en la pre como en la postmenopausia. 77

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AUTORA:

Dra. Virginia Benito Reyes

Cáncer de endometrio en edades extremas de la vida ANTECEDENTES El cáncer de endometrio (CE) es el cuarto cáncer en frecuencia en la mujer en Europa, y el tercero en frecuencia en España, tras el cáncer de mama y el cáncer colorrectal. Se trata del cáncer ginecológico pélvico más frecuente en el mundo occidental y el segundo en mortalidad, tras el cáncer de ovario. La tasa incidencia ajustada por edad en España es de 10,4 por 100.000 mujeres y la de mortalidad de 2,4 por 100.000. Existen dos tipos de CE, distintos no solo biológicamente, sino con biología, pronóstico y tratamiento diferentes (tabla 1). Los tumores de tipo 1 incluyen tumores de histología endometrioide, que son de grado 1 ó 2; y comprenden aproximadamente el 80% de los carcinomas endometriales. Estos tumores generalmente tienen un pronóstico favorable, son estrógenosdependientes, y pueden estar precedidos por una neoplasia intraepitelial (hiperplasia atípica). Los tumores tipo 2 representan el 10-20% de los carcinomas endometriales e incluyen los carcinomas endometrioides de grado 3 y los tumores de histología no endometrioide: seroso, células claras, escamoso, transicional, mesonéfrico, indiferenciado y los carcinosarcomas o tumores müllerianos mixtos malignos. Todos estos tumores representan un grupo de tipos histológicos más agresivos y son considerados como CE de alto riesgo de anormalidades moleculares y de extensión extrauterina al diagnóstico. Estos subtipos tienen peor pronóstico, comparado con los tipos de bajo riesgo, porque están asociados a mayores tasas de recidiva y son responsables de la mayor parte de las muertes por CE a pesar de su baja prevalencia. El principal factor de riesgo para el CE tipo endometrioide es el nivel elevado de estrógenos: endógenos causados por la obesidad o exógenos en la terapia de reemplazo hormonal sin oposición gestagénica. Otros factores de riesgo incluyen nuliparidad, edad temprana de la menarquia, edad tardía de la menopausia, diabetes mellitus, hipertensión, tumores productores de estrógenos, síndrome de Lynch o el tratamiento con tamoxifeno. En los últimos 30 años se ha asistido a un aumento en el número de diagnósticos y en la incidencia de CE, con un aumento anual del 1%, asociado con una mortalidad más elevada. Según la experiencia de la Unidad de Ginecología Oncológica del CHUIMI, durante los años 1990-2016 se han atendido un total de 1.806 pacientes con CE, incrementando el número de pacientes de 30 casos en el año 1990 hasta 113 en el año 2016, un incremento gradual del 26,5% en 27 años (gráfica 1). La obesidad que se está convirtiendo en una epidemia en los países desarrollados, y el envejecimiento de la población son dos factores claramente asociados con este aumento:

Gráfica 1. Incidencia de cáncer de endometrio en la Unidad de Ginecología Oncológica. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil.

1.- Según la Organización Mundial de la Salud, la tasa de obesidad en los países occidentales se ha duplicado entre el año 1990 y el 2008. Actualmente en la Unión Europea más del 50% de la población tiene sobrepeso y más del 20% es obesa. La evidencia de que más grasa corporal (reflejado por el IMC, las medidas del diámetro abdominal y el aumento de peso del adulto) es una causa de CE es convincente. Renehan et al. en un meta-análisis estudia la relación de la obesidad con diferentes tipos de cánceres, y encuentra que la asociación más fuerte en la mujer es con el CE, - por cada incremento de 5 kg/m2 aumenta el riesgo de la enfermedad en un 59% -. Además la Agencia Internacional de Investigación en el Cáncer (IARC) ha evaluado recientemente la evidencia del efecto preventivo de la ausencia de exceso de grasa corporal con varios tipos de cáncer. En la mujer, tanto en el CE, ovario y cáncer de mama postmenopáusico, la evidencia encontrada es fuerte. 2.- El CE, como la mayoría de los tumores malignos, incrementa su incidencia con la edad. Según datos del Instituto Nacional de Estadística, la esperanza media de vida para la mujer en España en el año 2016 fue de 85,9 años, una cifra que se incrementa de forma progresiva desde la década de los años 70. Además, España es el 4º país a nivel mundial con mayor esperanza de vida y el primero a nivel de la Unión Europea. Por los argumentos expuestos, es razonable considerar que en los países occidentales el CE en las edades extremas de la vida es una entidad con tendencia ascendente en los próximos años.

CÁNCER DE ENDOMETRIO EN LA MUJER JOVEN La edad media de presentación del CE es de aproximadamente 60 años. No obstante, entre el 2-14% de las pacientes presentan una edad menor o igual a 40 años. En la experiencia del CHUIMI, se han atendido a 36 pacientes ≤40 años con CE entre 1990-2016, con un rango de edad entre 17 y 39 años; lo que representa el 2% de esta población. Este grupo poblacional muestra una serie de características específicas que se deben considerar. En los países occidentales la mujer se enfrenta a la maternidad de forma planificada retrasando el proceso en el tiempo en pro de estabilidad económica y profesional. La edad media de la mujer en España para su primer embarazo es de 32,1 años, mientras que en 1990 era de 28,8 años. En la experiencia del CHUIMI, una de las maternidades más grandes de nuestro país, la tasa de mujeres que tienen su primera gestación con edad ≥35 años se ha incrementado del 16,9% en el año 2000 al 31% en el año 2016. De forma análoga, la tasa de mujeres que tienen su primera gestación con edad ≥40 años se ha incrementado del 2,2% en el año 2000 al 10,7% en el año 2016 (gráfica 2A y 2B). Por lo tanto, con este retraso manifiesto de la maternidad, cada vez con mayor frecuencia el diagnóstico de CE se realiza en pacientes jóvenes que aún no han completado su deseo reproductivo.

Gráfica 2A y 2B. Número de artos en el Complejo Universitario Insular-Materno Infantil durante el periodo 2000-2016, así como porcentaje de partos en mujeres primigestas ≥35 años (A) y ≥40 años(B).

El tratamiento conservador de la fertilidad en el CE con tratamiento gestagénico se describió por primera vez en 1961. Desde entonces, se han publicado más de 600 pacientes que se han sometido a un tratamiento conservador para preservar su fertilidad. Los criterios más aceptados entre la comunidad científica para elegir dicho tratamiento incluyen: paciente con un fuerte deseo de preservar la fertilidad, CE tipo endometrioide de grado 1 sin signos radiológicos de infiltración miometrial y ausencia de contraindicación al tratamiento médico. En la actualidad no existe un consenso definitivo con respecto al régimen y la duración óptima del gestágeno. Los fármacos más frecuentemente empleados en la literatura incluyen el acetato de medroxiprogesterona a dosis 400-600 mg/día, el acetato de megestrol 80-160 mg/día y recientemente, el dispositivo intrauterino liberador de levonogestrel. En comparación con los tratamientos con gestágenos sistémicos, el DIU-LNG parece tolerarse mejor, tiene menos efectos secundarios (como aumento de peso o mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos) y mejora la adherencia al tratamiento, lo que es especialmente importante en pacientes jóvenes. Se han informado tasas de regresión tumoral a diferentes regímenes de gestágenos de alrededor del 75%, con una media de tratamiento de alrededor de 6 meses. En cualquier caso, los estudios parecen demostrar que es ineficaz prolongar el tratamiento más allá de los 12 meses. A pesar de la alta tasa de respuesta completa al tratamiento con gestágenos, las tasa de recurrencia en esta población es preocupantemente alta, más del 40%. Se han identificado muy pocos factores que podrían explicar el fracaso o la recurrencia del tratamiento. Sin embargo, uno de estos factores es el IMC ≥25 kg/m2, que se asocia significativamente con un mayor riesgo de fracaso del tratamiento y tasas de recurrencia más altas. En la obesidad, los niveles anormalmente altos de estrógenos circulantes, que resultan tanto de la conversión de androstenendiona suprarrenal en estrona en el tejido adiposo como de la resistencia a la insulina inducida por inflamación crónica que aumenta la biodisponibilidad de estrógenos, son responsables del desarrollo del CE. Por lo tanto, el tratamiento con gestágenos para la enfermedad endometrial no debe considerarse curativo ya que la afección subyacente por lo general persiste. A las pacientes obesas con deseo de tratamiento conservador de la fertilidad en el CE se les debe aconsejar sobre la importancia primordial de la pérdida de peso rápida para mejorar los resultados en términos de tasas de remisión y recurrencia tumoral. En este sentido, recientemente, se han publicado varios trabajos que encuentran un efecto beneficioso de la cirugía bariátrica como tratamiento adyuvante al tratamiento gestagénico en el CE. Finalmente, la tasa de gestación tras el manejo conservador del CE se encuentra próxima al 30%, con tasas significativamente superiores cuando se emplea una técnica de reproducción asistida frente al intento de gestación espontáneo (39,4% vs 14,9%), datos que traducen la frecuente relación de la obesidad con los ciclos anovulatorios e infertilidad. Las mujeres con síndrome de Lynch o cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC) tienen alto riesgo de desarrollar CE y frecuentemente desarrollan la enfermedad a edades tempranas. El síndrome de Lynch es una entidad autósomica dominante causada por la mutación germinal de varios genes reparadores del ADN siendo responsable del 2-5% de los casos de CE. La edad media de presentación del CE en una paciente con síndrome de Lynch es de 46-54 años, significativamente inferior a los casos espontáneos. Cuando se observa un CE en una mujer con una edad inferior a los 50 años hay que considerar la posibilidad que la paciente sea portadora de un síndrome de predisposición familiar al cáncer como el síndrome de Lynch.

CÁNCER DE ENDOMETRIO EN LA MUJER DE EDAD AVANZADA El tratamiento del CE en la mujer de edad avanzada se ha convertido en un importante desafío debido al progresivo envejecimiento de la población y al aumento de la tasa de CE en este grupo poblacional. Se ha sugerido que la edad avanzada se asocia con un pronóstico desfavorable de CE. Una posible explicación podría ser debida a la presentación tardía en el diagnóstico. Se ha demostrado que el 20% de las pacientes de edad

avanzada esperan un año o más entre la presentación de síntomas y la consulta médica. Otra segunda explicación podría deberse al aumento de la agresividad de la enfermedad en las mujeres mayores. En comparación con las pacientes más jóvenes, las mujeres mayores tienen significativamente tumores con más factores pronósticos desfavorables como la histología no endometrioide, tumores de grado 3, estadio avanzado al diagnóstico, y características inmunológicas más agresivas. Asimismo la literatura demuestra que las linfadenectomías y la radioterapia y quimioterapia adyuvantes son menos frecuentemente realizados en este grupo poblacional. Según la experiencia del CHUIMI, entre los años 1990-2016 se trataron un total de 178 pacientes con CE y edad ≥80 años, lo que representa un 9,8% del total de la población con diagnóstico de CE. En la gráfica 3 se aprecia la tendencia en aumento del CE en edades avanzadas, representando en el año 2016 más del 14% de las pacientes. Según los datos del CHUIMI, estas pacientes presentan más tumores con tipos histológicos desfavorables (44,4%), menos estadios I (49,4%), se realiza menos tratamientos quirúrgicos (64,6%) y menos tratamientos adyuvantes a pesar de su mayor agresividad (13,5%).

El motivo exacto de la tendencia observada al infratratamiento de las pacientes de edad avanzada con CE sigue siendo controvertido. El estado de salud se ha considerado como una posible razón. Existen varias publicaciones que demuestran que las comorbilidades tales como diabetes mellitus, hipertensión arterial y enfermedades cardiovasculares están más frecuentemente presentes en las pacientes con edades avanzadas. Además en una amplia revisión, Rauh-Hain et al. demostró que el aumento de comorbilidades en las mujeres mayores se asocia a la decisión del tratamiento. No obstante, existen datos publicados que sugieren que, bajo ciertas condiciones, la cirugía y el tratamiento adyuvante son opciones seguras y efectivas para las mujeres mayores. Por lo tanto, la recomendación de tratamiento basado exclusivamente en la edad avanzada es considerado en la actualidad inaceptable y apoya la recomendación de que el tratamiento de tales pacientes requiere un abordaje multidisciplinario.

Referencias Bibliográficas 1. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies.Lancet. 2008 Feb 16;371(9612):569-78. 2. Park JY, Kim DY, Kim JH, Kim YM, Kim KR, Kim YT et al. Long-term oncologic outcomes after fertility-sparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer (KGOG 2002). Eur J Cancer. 2013 Mar;49(4):868-74. 3. Benito V, López-Tomassetti E, Esparza M, Arencibia O, Andújar M, Prieto M, Lubrano A. Bariatric surgery: Does it play a role in fertilitypreserving treatment among obese young women with endometrial cancer? J Minim Invasive Gynecol. 2015 Jul-Aug;22(5):906-9. 4. Eggemann H, Ignatov T, Burger E, Costa SD, Ignatov A. Management of elderly women with endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2017 Sep;146(3):519-524. 5. Dumas L, Ring A, Butler J, Kalsi T, Harari D, Banerjee S. Improving outcomes for older women with gynaecological malignancies. Cancer Treat Rev. 2016 Nov;50:99-108.

Ideas Claves A. El creciente incremento de las tasas de obesidad en la población occidental así como el paulatino envejecimiento de la población, parecen ser las causas responsables del aumento del CE en las mujeres jóvenes y en las mujeres de edad más avanzada. B. Los tratamientos conservadores de la fertilidad, en casos seleccionados de pacientes jóvenes con CE, se consideran actualmente una opción terapéutica segura y eficaz. C. La decisión del tratamiento en las pacientes de edad avanzada con CE se debe abordar de forma multidisciplinar, considerando los factores de riesgo y el estado de salud, independientemente de la edad cronológica de la paciente. 83

Capítulo 13 84

AUTOR:

Dr. Julio Pérez Gónzalez

Controversias en las técnicas de imagen en cáncer uterino Introducción El cáncer de endometrio (CE) es la neoplasia ginecológica más frecuente en los países desarrollados. En torno al 90% son neoplasias friables con tendencia al sangrado y se presentan como metrorragia en postmenopaúsicas hasta en sus estadios más precoces. Se suelen diagnosticar en fases tempranas por el sangrado precoz. Lo que permite muchas veces que tengan buen pronóstico. Puede iniciarse en cualquier localización del endometrio frecuentemente en fundus y cara posterior. Las vías de diseminación son: - directa (miometrio y serosa), cérvix, trompas y parametrios. - linfática pélvica o retroperitoneal. - hematógena: pulmón, hueso, cerebro.

Estadificación La FIGO estadifica las neoplasias de endometrio en base a la cirugía y a la confirmación histopatológica. Existen dos tipos de neoplasias : Tipo 1 (adenocarcinoma endometrioide): Se subdivide de acuerdo con el grado histológico y la diferenciación tumoral en grado 1 (bien diferenciado) hasta grado 3 (pobremente diferenciado) Tipo 2 o carcinoma endometrial incluye en el seroso papilar, adenocarcinoma de células claras y los carcinosarcomas. Para el manejo y pronóstico, los tipo 1 de alto grado y todos los tipo 2 están asociados a mal pronóstico y será necesaria la CIRUGÍA RADICAL Y LINFADENECTOMIA. Los factores que más influyen en el pronóstico de esta enfermedad son: el tamaño tumoral y tipo histológico, la extensión parametrial y grado de infiltración miometrial ,invasión cervical, y afectación a ganglios linfáticos y a órganos vecinos, como el recto o la vejiga.

¿Porqué realizar estadificación prequirúrgica? La estadificación prequirúrgica con pruebas de imagen es importante para decidir el tipo de técnica quirúrgica adecuada. La RM no está incluida en la estadificación de la FIGO, aunque proporciona información muy valiosa para la planificación quirúrgica y nos permite identificar los pacientes de bajo riesgo para adecuar el tratamiento. La imagen de la resonancia debe definir: 1. La profundidad de la invasión miometrial 2. La invasión del estroma cervical

3. La existencia de ganglios patológicos 4. Extensión extrauterina

Estudio de extensión local En el estudio de extensión local y como screening inicial la ecografía endovaginal es el procedimiento de elección debido a su alta fiabilidad para detectar engrosamientos significativos del endometrio, así como por su capacidad para analizar las características del contenido de la cavidad endometrial. Un engrosamiento endometrial superior a 5 mm en pacientes con sangrado post menopáusico indica la necesidad de un estudio histopatológico (legrado y/o biopsia) Dependiendo de las series, la exactitud global de la ecografía para el estudio extensión local del cáncer de endometrio es del 70-80%. La valoración radiológica prequirúrgica clásica incluye: 1. Estudio local mediante Resonancia magnética (RM). 2. Estudio de extensión a distancia en busca de adenopatías retroperitoneales y metástasis hepáticas con TAC. 3. Radiografía simple de tórax para valorar la presencia de nódulos pulmonares. La RM es la técnica de imagen más exacta para el estudio local preoperatorio del cáncer de endometrio por el gran contraste entre tejidos que proporciona. La RM funcional incluye secuencias de difusión (DWI-MRI) y con contraste (DCEMRI) y mejora los resultados de la RM morfológica para el estadiaje prequirúrgico del CE. Nos va permitir 1. Valorar el tamaño tumoral (si es mayor o menor de 2 cm) 2. Determinar la profundidad de la invasión miometrial (mayor o menor del 50%) 3. Detectar el si existe invasión del estroma cervical. 4. Objetivar el tamaño de los ganglios linfáticos. 5. Evidenciar si existe invasión extrauterina (Pueden evitarse la cistoscopia y/o la rectoscopia. 6. Decidir el tipo de cirugía. La RM morfológica incluye secuencias de alta resolución T2 en distintos planos del espacio y son muy útiles para la evaluación del tumor primario e invasión miometrial. La RM con contraste son secuenicas T1 con supresión grasa, antes y después de la administración de CIV en varias fases y mejora significativamente la exactitud para valorar el grado de infiltración del miometrio. Detecta los carcinomas endometriales como lesiones hipovasculares en comparación con la hipercaptación del miometrio no afecto . La RM con secuencia de difusión (DWI-MRI) se basa en la medición de la capacidad de las moléculas de agua de moverse libremente por los tejidos. Los tejidos patológicos y tumorales presentan una mayor restricción la difusión de las moléculas de agua debido a la mayor celularidad y alteración de membranas que los tejidos sanos, presentando un comportamiento hiperintenso en la secuencia de DWI. La DWI y mapa ADC son secuencias de gran utilidad para caracterización de lesiones uterinas.

DWI permite diferenciar entre lesiones endometriales benignas y malignas (valor ADC inferior a 0.9x10-3 mm2/seg ) Facilita la evaluación de invasión miometrial . Mejora la detección de pequeñas lesiones serosas y depósitos peritoneales fácilmente confundidos en las secuencias T2. Diferencia la hiperplasia mucosa cervical concomitante de la extensión tumoral del cervix. Su limitación principal es que no hay correlación entre el valor de ADC y el grado tumoral, dado que la difusión solamente refleja alta celularidad y no el grado de atipia nuclear.

Extensión linfática Dado que la detección de gg metastásicos es un factor pronóstico muy importante. La RM o la TC pueden detectar adenopatías infiltrativas. Tanto para el TC como para la RM los criterios morfológicos, incluyendo tamaño, forma o presencia de necrosis, no han sido hasta este momento criterios específicos de afectación tumoral, pudiendo ser causa de falsos positivos como en el caso de afectación inflamatoria-infecciosa. La PET-TC se presenta como la técnica con mayor rendimiento diagnóstico en la detección de afectación ganglionar (limitada por su precio y falta de disponibilidad).

Extensión a distancia Tanto el TC, RM o PET-TC son técnicas muy útiles para valorar la extensión extrauterina pélvica. En las histologías más agresivas ( los tipo 2 y tipo 1 avanzados) es importante contar con una evaluación del hemiabdomen superior. La PET-TC ha demostrado mayor sensibilidad que la TC o la RM en la detección de extensión a distancia. La aplicación de secuencia de difusión (DW) cuando se realiza RM incrementa la sensibilidad para la detección de implantes peritoneales y también la detección de ”drop metastases”. Una valoración radiológica “ideal” incluiría: 1. En el estudio loco-regional y a distancia (para valorar retroperitoneo y hemiabdomen superior) realizar una Resonancia magnética (RM morfológica y funcional). 2. Para la confirmación y estadificación ganglionar y para detección de implantes peritoneales que pueda modificar el manejo quirúrgico realizar el PET-TAC . 3. Radiografía simple de tórax.

Seguimiento del cáncer de endometrio con técnicas de imagen La localización más frecuente de las recidivas es la cúpula vaginal, aunque también son frecuentes en gg retroperitoneales o en forma de carcinomatosis peritoneal. El cribado de recidiva pélvica suele realizarse por TC pero puede ser insuficiente.

Para la evaluación de la recidiva en el lecho quirúrgico la RM morfológica y funcional ofrece buenos resultados para la detección de recidiva pélvica. La PET-TC ha presentado una sensibilidad superior en la detección de recidiva extrapélvica. Pero su baja especificidad hace que sea necesaria la confirmación histológica.

Referencias Bibliográficas 1. Novel imaging techniques in gynaecological cancer. Vandecaveye V (1), Dresen R, De Keyzer F. Author information: (1)aDepartment of Radiology, University Hospitals Leuven bDepartment of Imaging and Pathology, KU Leuven, Leuven, Belgium. 2. The revised FIGO staging system for uterine malignancies: Implications for MR imaging. RadioGraphics 2012; 32:1805–1827. Freeman S; Aly A; Kataoka M; Addley H; Reinhold C; Sala E. 3. Staging of endometrial carcinomas with MRI using traditional and novel MRI techniques, Clinical Radiology 2011; 1-11. Haldorsen IS, Salvesen HB, 4. RM de los tumores malignos de endometrioy cérvix*. E. Sala, S. Wakely, E. Senior y D. LomasDepartment of Radiology. Addenbrooke’s Hospital. University of Cambridge. Hills Rd. Cambridge CB2 2QQ. United Kingdom. 5. Actualizaciones SERAM. imagen genitourinaria. Cáncer de útero ¿Cuándo y para qué se utilizan las técnicas de imágen?.

Ideas Claves A. La ecografía transvaginal es la primera exploración complementaria en la detección del CE ( por su alta fiabilidad para detectar engrosamientos significativos). B. Para la estadificación del cáncer de endometrio, la FIGO sólo tiene en consideración los datos quirúrgicos e histológicos. Aunque las técnicas de imagen son útiles para la estadificación preoperatoria del tumor y para la selección del tipo de técnica quirúrgica adecuada). C. La RM de forma global es significativamente mejor que la ecografía y la TC para determinar el grado de invasión del miometrio e infiltración del cuello uterino. Aporta información adicional sobre el volumen tumoral o la presencia de ascitis, así como para detectar alteraciones anexiales que puedan modificar el abordaje quirúrgico. D. Existen nuevas técnicas de imagen como la PET-TC que tienen mayor rentabilidad diagnóstica para la detección de afectación ganglionar, a distancia y de recurrencias tumorales aunque son caras y hay menor disponibilidad de las mismas. 89

Capítulo 14

con co-test o citología sólo (aceptables).

AUTOR:

Dr. Octavio Arencibia Sánchez

Manejo quirúrgico del cáncer de endometrio. Técnicas laparoscópicas. Histerectomía. Introducción. El cáncer de endometrio es la neoplasia ginecológica más frecuente en los paises industrializados. La tasa de incidencia ajustada por edad en Europa es de 13,6/100000 mujeres año. Es fundamentalmente una enfermedad postmenopáusica, aunque un 25% de los casos se desarrolla en mujeres premenopáusicas y un 5% en pacientes menores de 40 años.

Manejo quirúrgico del cáncer de endometrio. El tratamiento quirúrgico es la primera opción terapeutica del cáncer de endometrio. Sólo cuando no es posible realizarla, ya sea por patología médica asociada o por extensión de la enfermedad se contemplan otras opciones, como la radioterapia, hormonoterapia y/o quimioterapia. La FIGO en 1988 introdujo la estadificación quirúgica en el adenocarcinoma de endometrio, basada en los factores pronósticos: grado de diferenciación histológica, invasión miometrial, afectación del cuello, anejos y ganglios linfáticos, presencia de enfermedad abdominal y a distancia.

Cancer de endometrio. FIGO - 2009 Estadio I

Tumor confinado al cuerpo del utero (a)

No incasion del miometrio o inferior a la mitad

Invasión del miometrio igual o superior a la mitad

Estadio II

Tumor que invade estroma cervical sin extenderse mas alla del utero (a) (b)

EstadioIII

Extensión local y/o regional del tumor (c)

IIIA

Tumor que invade serosa del cuerpo uterino y/o anejos

IIIB

Afectación vaginal y/o para aórticos

IIIC

Metástasis en ganglios pélvicos y/o para aórticos

IIIC1

Ganglios pélvicospositivos

IIIC2

ganlgios para aórticos positivos con o sin ganglios pélvicos positivos

Estadio IV

Tumor que invade mucosas de vejiga y/o recto, y/o metástasis a distancias

IVA

Tumor que invade mucosas vesical y/o rectal

IVB

Metástaasis a distancia, incluidas metástasis intraabdominales y/o ganglios inguinales

(a) Tanto G1, G2 como G3. (b) La afectación glandular endocervical debe conciderarse como estadioI y no como estadio II. (c) La citología positiva se debe informar de forma separada sin que modifique el Estadio.

La estadificación quirúrgica nos permite conocer mejor el pronóstico de la enfermedad y ajustar-individualizar los tratamiento adyuvantes. Además permite comparar los resultados entre los distintos hospitales. El tratamiento-estadificación quirúrgico del cáncer de endometrio debe incluir: 1) Lavados para estudio citológico de pelvis y abdomen. 2) Exploración de la cavidad abdominal: omento, hígado, anejos, fondo de saco, peritoneo, ganglios pelvianos y paraórticos. 3) Histerectomía total con anexectomia bilateral previa oclusión de las trompas. 4) Linfadenectomía pélvica bilateral en pacientes de alto riesgo. 5) Linfadenectomía aórtica en pacientes de alto riesgo. La FIGO ha publicado el documento Stagin Classification and Clinical Practice Guidelines of Gynaecologic Cancers, en el que recomienda realizar una linfadenectomía completa específicamente en aquellas pacientes que presentan factores pronósticos de alto riesgo: tumores de alto grado, invasión miometrial profunda, afectación cervical o anexial y determinados tipos histológicos (papilar seroso, carcinosarcoma, células claras). La linfadenectomia completa sistemática ha sido objeto de continua controversia. Los que defienden realizar el procedimiento a todas las pacientes se basan en que el estadio ganglionar supone uno de los principales factores pronósticos con importantes implicaciones a la hora de indicar tratamientos adyuvantes. Por otro lado, quienes se oponen encuentran su justificación en argumentos de distinta indole. Dicha cirugía no esta exenta de complicaciones, incluso en manos expertas. Con frecuencia estas pacientes presentan edad avanzada, obesidad morbidad, pluripatologia médica asociada y/o dificultades anestésicas, lo que supone una importante limitación o imposibilidad para realizar una linfadenectomia completa. Las neoplasia en estadio inicial , dada la muy baja tasa de afectación ganglionar, no justifican, para muchos autores, una linfadenectomia completa sistematica. Metástasis ganglionares del 3%. Realizar una linfadenectomia selectiva o muestreo ganglionar , en sustitución o como alternativa a una linfadenectomia radical, desde el punto de vista oncológico carece de valor. El beneficio terapéutico de la linfadenectomia sistematica sigue siendo uno de los principales motivos de debate. Como consecuencia la práctica sistematica de la linfadenectomia es de cumplimiento irregular, incluso en las unidades de Ginecológica Oncológica . Se estima que entre un 24-54% de los centros realizan el procedimiento sistematico.

Laparoscopia en ginecológica oncológica. La cirugía laparoscópica se debe considerar una técnica “al servicio de” más que como un procedimiento con características e indicaciones propias. Es del todo evidente y no debiera ser necesario recordarlo que el objetivo del tratamiento quirúrgico debe cumplirse completamente sea cual fuere su vía de abordaje, no debiéndose realizar una técnica que no los alcance, alegándose una menor morbilidad para la paciente. Por lo tanto es premisa, inexcusable para utilizar la vía de abordaje laparoscópico, alcanzar los mismos objetivos que se alcanzan cuando la vía es la laparatómica. La laparoscopia no puede ser nunca un pretexto para modificar los criterios oncológicos ni reducir los limites de la radicalidad. Siendo los objetivos de la cirugía laparoscópica los mismos que los de la convencional, sólo la incisión de la pared abdominal deberia establecer la diferencia.

Técnica quirúrgica: Vía Laparoscópica. Técnica operatoria general: La paciente se coloca sobre la mesa de operaciones en posición de decúbito supino con las extremidades inferiores en abducción. La practica de laparoscopia precisa de anestesia general con intubación endotraqueal. Se recomienda la introducción de una sonda nasogástrica para descomprimir el estomago, y a su vez, mantener la vejiga vacía durante todo el tiempo quirúrgico, mediante una sonda de Foley conectada a la bolsa.Colocación de movilizador uterino tipo rumi. En los pacientes sin antecedentes quirúrgicos, el neumoperitoneo puede inducirse por punción cerrada con aguja de Verres. Cuando hay cirugía previa o alguna duda respecto a la calidad de la punción, es mejor recurrir a la entrada abierta con disección por capas y vaina de Hasson. Una vez completado el neumoperitoneo, se introduce el trocar de 10 mms a nivel umbilical destinado a la óptica y , posteriormente, tres vías accesorios (2 de 5 mms localizadas en ambas fosas iliacas y 1 de 10 mms suprapúbico accesoria y como vía para extracción de los ganglios) , bajo control visual directo.

Procedimientos 1) Recogida de liquido ascítico para citología peritoneal. 2) Exploración de cavidad abdomino-pélvica. Con toma de biopsias de las lesiones sospechosas. 3) Histerectomía total más doble anexectomía. Se exponen los pasos para realizar una histerectomía total laparosópica: a) Pinzamiento, coagulación y sección (p.c.s) de ligamentos redondos. La exposición y tensión de los ligamentos redondos se consigue con la movilización contralateral del útero. b) Apertura de ligamento ancho y creación de una ventana que permite individualizar los vasos ováricos. Se procede a p.c.s. de los mismos y las trompas de falopio. c) Apertura de plica vesico-uterina y rechazo de vejiga, identificando el colpotomizador del movilizador uterino. d) P.C.S. de vasos uterinos, tras disección de la hoja posterior del peritoneo, lo que nos permite una mejor visualización de estructuras vasculares. e) P.C.S. de zona paracervical y angulos de vagina. P.C.S. de ligamentos uterosacros y disección de peritoneo posterior. La coagulación se puede realizar con pinza bipolar o con un sellador (mide la impedancia del tejido y utiliza la energia necesaria, menor daño térmico) f) Apertura de vagina con tijera monopolar en modo coagulación apoyandonos en la zona superior del colpotomizador. g) Extracción de pieza por vagina y cierre de la misma con sutura continua extracorporea. h) Comprobación de hemostasia y retirada de trocares con visión directa.

Referencias Bibliogrรกficas 1. Magrina JF, Weaver AL. Laparoscopic treatment of endometrial cancer: fiveyear recurrence and survival rates. Eur J Gynaecol Oncol 2004; 25(4); 439-341 2. Eltabbakh GH, Shamonki MI, Moody JM, Garafano LL: Laparoscopy as the primary modality for the treatment of women with endometrial carcinoma. Cancer 2001: 91:378-387 3. Eltabbakh GH, Anรกlisis os Survival after Laparoscopy in Women with endometrial carcinoma. Cancer 2002; 95 1894-901 4. Malur S, Possover M, Michaels W, Scheneider A: Laparoscopicaassisted vaginal versus abdominal surgery in patines with endometrial cancer-a prospective randomized trial. Gynecol Oncol; 80:239-244 5. Obermair A, Manolitsas TP, Leung Y, Hammond IG, McCartneya AJ. Total laparoscopic hystectomy form endometrial cancer: patterns of recurrence and survival. Gynecol Oncol 2004; 92:789-793

Ideas Claves: 1. El cáncer endometrio es más frecuente en la menopausia. 2. El manejo inicial es quirúrgico. La estadificación quirúrgica nos permite conocer mejor el pronóstico de la enfermedad y ajustar los tratamientos. 3. La vía laparoscópica es una vía segura , eficaz y reproducible. Con grandes ventajas, especialmente, en estas pacientes. 95

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AUTORA:

Dra. Virginia Benito Reyes

Miomas uterinos… Ojo al sarcoma uterino INTRODUCCIÓN Los sarcomas uterinos (SU) son tumores malignos originados en el tejido mesodérmico del cuerpo uterino: músculo liso, estroma endometrial o tejido conjuntivo situado entre las fibras musculares lisas, mayoritariamente. Los SU representan aproximadamente el 1% de las neoplasias del tracto genital femenino y el 3-7% de todos los tipos de cáncer uterinos, con una incidencia aproximada de 0,5-3,3 casos por 100.000 mujeres/año. En la Unidad de Ginecología Oncológica del Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil (CHUIMI) durante el período enero 1.990-diciembre 2.016 se registraron 1.863 tumores malignos del cuerpo uterino, de los cuales 97 casos representaron SU, con una frecuencia en nuestro medio de 5,2% de todos los tumores malignos uterinos. La Organización Mundial de la Salud ha actualizado recientemente el sistema de clasificación para los SU que se representa en la tabla 1. Tradicionalmente, las principales categorías histológicas del SU han sido por orden de frecuencia, el carcinosarcoma o tumor mülleriano mixto maligno, el leiomiosarcoma (LMS), el sarcoma del estroma endometrial (SEE) y un cuarto grupo que incluye un grupo heterogéneo de sarcomas heterólogos, vasculares y linfáticos. Durante los últimos años se ha investigado activamente la naturaleza del carcinosarcoma. Este tumor muestra diferenciación epitelial y sarcomatosa, el componente sarcomatoso puede ser tipo homólogo si surge de elementos nativos al útero o heterólogo si contiene elementos de diferenciación no nativa. Recientemente se ha demostrado mediante técnicas moleculares que los tumores müllerianos mixtos malignos se deben considerar como carcinomas metaplásicos en el que el componente sarcomatoso surge tras desdiferenciación del componente epitelial. El carcinosarcoma, por tanto, se incorpora como un subtipo desdiferenciado de carcinoma de endometrio y se recomienda incluir en los protocolos de actuación del carcinoma de endometrio de alto grado histológico. En la experiencia acumulada en el CHUIMI 1990-2016, el LMS constituye el SU más frecuente con una frecuencia del 46,4% (n=45); seguido del sarcoma del estroma endometrial de alto grado (SEE-AG) en el 23,7% (n=23), sarcoma del estroma endometrial de bajo grado (SEE-BG) en el 17,5% (n=17), adenosarcoma (AS) en el 11,3% (n=11) y otros en el 1% (n=1).

Tumores Mesenquimales Leiomioma Tumor de músculo liso de potencial maligno incierto Leiomiosarcoma • Leiomiosarcoma epitelioide • Leiomiosarcoma mixoide Sarcoma del estroma endometrial y tumores relacionados • Nódulo del estroma endometrial • Sarcoma del estroma endometrial de bajo grado • Sarcoma del estroma endometrial de alto grado • Sarcoma uterino indiferenciado • Sarcoma uterino similar a tumor ovárico de cordón sexual Tumores mesenquimales misceláneos • Rabdomiosarcoma • Tumor de célula epitelioide perivascular

Tabla 1. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores mesenquimales puros y mixtos (2014).

TUMORES MIXTOS MESENQUIMALES Y EPITELIALES Adenomioma Adenomioma polipoide atípico Adenofibroma Adenosarcoma Carcinosarcoma

FACTORES DE RIESGO La baja incidencia de los SU dificultan la realización de estudios con tamaño muestral suficiente como para establecer con rigurosidad los factores de riesgo. No obstante, se cree que la mayoría de las pacientes con diagnóstico de SU no tienen factores de riesgo identificables. La edad media de presentación es de aproximadamente 60 años. En un estudio realizado a partir de los registros de la base de datos del SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result) del National Cancer Institute, entre el año 2000 y 2012, en el momento del diagnóstico, el 18,6% de las pacientes tenía entre 30 y 49 años, el 49,8% tenía entre 50 y 69 años, y el 31,6% tenía 70 años o más. En la experiencia del CHUIMI, la edad mediana de presentación es de 52 años (rango 25-90) pero existen diferencias notables según el subtipo histológico. El SEE-BG y LMS tienen edades medias de presentación significativamente inferiores, de 49 y 52 años, respectivamente frente al AS y SEE-AG con 62 y 60 años, respectivamente. Asimismo, la frecuencia de presentación en el periodo premenopáusico varía en función del subtipo histológico; el 70,6% y el 57,8% de las pacientes con diagnóstico de SEE-BG y LMS son premenopáusicas al diagnóstico frente al 18,2% y 30,4% de los AS y SEE-AG, respectivamente. Las mujeres de raza negra muestran aproximadamente el doble de incidencia de LMS frente a la raza caucásica. Brooks et al. estudiaron los datos de 2.677 mujeres con SU del programa SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program) de 1989 - 1999 y vieron que la incidencia global ajustada por edad de las afroamericanas era el doble que la de las caucásicas y más del doble que la de las mujeres de otras razas. El empleo de tamoxifeno durante un largo período, 5 años o superior, parece estar asociado a un leve incremento del riesgo de desarrollar un SU. El riesgo relativo continua siendo bajo, con una frecuencia estimada de 17 casos por 100.000 mujeres-año. El antecedente de radiación pélvica ha sido tradicionalmente considerado como factor de riesgo de SU, en una revisión de la literatura médica se estimó que el riesgo de padecer un LMS o SEE tras radiación oscilaba entre el 0,003% y el 0,8% después de un período de latencia de entre 3 y 30 años. La predisposición hereditaria a los SU sigue siendo difícil de determinar, se cree que la mayoría de los casos de SU son esporádicos, no tienen una etiología específica y presentan cariotipos complejos. No obstante, existen al menos 2 síndromes que están asociados a un incremento del riesgo de desarrollo de LMS. La leiomiomatosis hereditaria y el carcinoma de células renales (LHCCR) es una enfermedad rara que consiste en una predisposición a leiomiomas benignos y al carcinoma de células renales. El retinoblastoma es un cáncer de retina en niños muy pequeños, los supervivientes tienen más riesgo de desarrollar una segunda neoplasia no ocular, principalmente un sarcoma de tejido blando del cual el LMS es el subtipo más frecuente. Los miomas uterinos son los tumores pélvicos más frecuentes en la mujer con un riesgo acumulado durante la vida del 70% en la mujer blanca y hasta un 80% en la mujer de raza negra. En general, el leiomioma no se considera como la lesión precursora del LMS, con raras excepciones. El consenso ha sido, desde estudios genéticos, que la mayoría de los SU surgen de forma independiente. Se estima que en el 0,5% de las pacientes inter-

venidas por sospecha clínica de mioma uterino, se diagnostica finalmente un LMS. En el CHUIMI durante los años 2.000-2.008 se realizaron 2.070 histerectomías por miomas uterinos y se encontraron 10 LMS, lo que se traduce en una incidencia en nuestro medio de 0,48%.

PRESENTACIÓN Y DIAGNÓSTICO Los síntomas y signos de presentación de los SU son inespecíficos. El sangrado genital anómalo es el síntoma más frecuente, seguido de la distensión y el dolor abdominal así como de la sintomatología digestiva o urinaria. Se estima que sólo el 1-2% de las pacientes están asintomáticas al diagnóstico. En la experiencia acumulada del CHUIMI el 95,5% de las pacientes se encontraba sintomática en el momento del diagnóstico siendo el síntoma más frecuente el sangrado genital anómalo en el 51,1%, seguido del dolor y distensión abdominal en el 45,7%. A pesar que es una enseñanza médica común sospechar un SU ante la presencia de un útero o mioma uterino de “rápido crecimiento” (duplicación del tamaño en 3-6 meses), los datos no apoyan un incremento de neoplasias malignas en estas pacientes. Es frecuente que en las mujeres premenopáusicas los miomas uterinos experimenten crecimiento. Parker et al. en una serie de 1.332 pacientes sometidas a histerectomía, no encontró diferencias significativas en la incidencia de SU entre aquellas pacientes intervenidas con útero de “rápido crecimiento”, 0,27%, frente a aquellas pacientes sin útero de “rápido crecimiento”, 0,15%. En la actualidad no es posible distinguir con precisión entre tumores mesenquimales benignos y malignos a partir de parámetros ecográficos. Hay autores que estiman que las lesiones únicas, lesiones de gran diámetro (> 8 cm), aumento en la vascularización central y periférica, ausencia de calcificaciones intratumorales y la degeneración quística, están significativamente asociados al LMS. El diagnóstico de SU se debe considerar en mujeres postmenopáusicas con sospecha de mioma uterino que presentan síntomas como para considerar realizar una histerectomía. En las mujeres premenopáusicas es difícil distinguir preoperatoriamente un SU de un mioma uterino, aunque se debe considerar en pacientes con sangrado genital desproporcionado al tamaño uterino y dolor significativo. El diagnóstico definitivo de SU es histológico. La mayoría de los SU son diagnosticados en la pieza quirúrgica tras la realización de una histerectomía o miomectomía, aunque existen casos diagnosticados tras muestreo endometrial o biopsia de una masa prolapsada a través del cérvix. En la experiencia del CHUIMI, el 49,5% de las pacientes con diagnóstico de SU fueron intervenidas con sospecha de mioma uterino y el 39,5% con diagnóstico histológico de SU. Sin embargo, las pacientes con LMS y SEE-BG fueron intervenidas por sospecha de mioma uterino con mayor frecuencia que los otros tipos histológicos; en un 66,7% y 76,5%, respectivamente.

TRATAMIENTO La cirugía es la piedra angular del tratamiento en los SU. La histerectomía total es la técnica de elección en las pacientes con enfermedad confinada al útero. En general, se recomienda realizar salpingo-ooforectomía bilateral, particularmente en las pacientes postmenopáusicas o perimenopáusicas. Los LMS expresan receptores de estrógenos y/o progesterona al menos en el 40% de los casos, no obstante hay estudios que demuestran que la preservación ovárica no tiene impacto en la supervivencia global de estas pacientes. Por lo tanto, en las pacientes premenopáusicas con diagnóstico de LMS se puede considerar la preservación ovárica. Los SU confinados a útero tienen una baja incidencia de afectación ganglionar. En la experiencia del CHUIMI se realizó linfadenectomía pélvica y/o aórtica en el 25,3% de los SU, especialmente en los SEE-AG en los que se realizó en el 54,3%; se encontró afectación ganglionar sólo en 2 casos, ambos con compromiso ganglionar macroscópico. Por

lo tanto, la linfadenectomía pélvica y/o lumboaórtica sistemática con propósito de estadificación no tiene indicación en estos tumores, aunque sí se recomienda con el objetivo de conseguir una citorreducción completa en caso de afectación macroscópica tumoral. La morcelación de tejidos se lleva a cabo en cirugía ginecológica cuando se deben extraer piezas quirúrgicas voluminosas a través de pequeñas incisiones. Se emplea frecuentemente en la resección de miomas uterinos, bien en forma de miomectomía o histerectomía, durante procedimientos de cirugía mínimamente invasiva. El riesgo principal de la morcelación uterina, en caso de tumor maligno no diagnosticado, es la diseminación intraperitoneal de células tumorales lo que conlleva un empeoramiento notable del pronóstico. En el año 2014, tras un caso extremadamente mediático, la Food and Drug Administration publicó un aviso advirtiendo contra el uso de morceladores electromecánicos en la mayoría de las pacientes sometidas a miomectomía o histerectomía por miomas uterinos. Entre las pacientes con diagnóstico de masa uterina sospechosa de mioma uterino, la prevalencia de SU varía entre 1 en 350 y 1 en 500. El estudio más extenso publicado, realizado por las compañías aseguradoras norteamericanas, incluye 232.882 pacientes sometidas a histerectomía mediante cirugía mínimamente invasiva; la frecuencia de cáncer uterino fue del 0,27%, 1 en 370 casos. En la actualidad existe una opinión generalizada de que la morcelación uterina abierta en la cavidad durante la cirugía laparoscópica debe evitarse imperiosamente, para evitar la diseminación de un eventual tumor uterino maligno. Sin embargo, se ha prestado menos atención a la manipulación quirúrgica de los tumores uterinos durante la cirugía abierta, a pesar de que los SU son con frecuencia tumores voluminosos que requieren un abordaje laparotómico. Además, dado que la sospecha clínica suele ser de benignidad, con frecuencia son manejados por ginecólogos generales, no entrenados en cirugía oncológica. En la experiencia del CHUMI, la rotura quirúrgica del sarcoma uterino se ha identificado como un factor de riesgo independiente en la supervivencia global de estas pacientes.

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Referencias Bibliográficas 1. Kurman RJ, Carcangui ML, Harrington, CS, Young RH eds. Tumors of the uterine corpus. World Health Organization Classification of Tumors of Female Reproductive Organs. IARC, Lyon 2014. 2. Benito V, Lubrano A, Arencibia O, Andújar M, Alvarez E, Medina N, Falcón JM, Falcón O. Clinicopathologic analysis of uterine sarcomas from a single institution in the Canary Islands. Int J Gynaecol Obstet. 2009 Oct;107(1):44-9. 3. Wright JD, Tergas AI, Burke WM, Cui RR, Ananth CV, Chen L, Hershman DL. Uterine pathology in women undergoing minimally invasive hysterectomy using morcellation. JAMA. 2014 Sep 24;312(12):1253-5. 4. Halaska MJ1, Haidopoulos D, Guyon F, Morice P, Zapardiel I, Kesic V; ESGO Council. European Society of Gynecological Oncology Statement on Fibroid and Uterine Morcellation.. Int J Gynecol Cancer. 2017 Jan;27(1):189-192.

Ideas Claves A. Los miomas uterinos son los tumores pélvicos más frecuentes en la mujer (riesgo acumulado del 70-80%), por el contrario los SU son tumores malignos mucho menos frecuentes, correspondiendo al 3-7% de todos los cánceres uterinos. Sin embargo 1 en cada 370 histerectomías realizadas por “miomas uterinos” son diagnosticados finalmente de un tumor maligno, frecuentemente un SU. B. El mioma o útero “de rápido crecimiento” no se debe considerar un signo sospechoso de SU en la mujer premenopáusica dado que los miomas uterinos frecuentemente experimentan crecimiento durante la vida reproductiva de la mujer. Por el contrario, en la mujer postmenopáusica este hallazgo requiere evaluación adicional. C. Se debe evitar la morcelación y/o fragmentación uterina, tanto durante la cirugía mínimamente invasiva como durante la cirugía laparotómica, con el fin de evitar la diseminación de un eventual tumor uterino maligno con impacto negativo en la supervivencia de esta enfermedad. 101

Capítulo 16

AUTOR:

Dr. José Antonio Pérez Álvarez COAUTORES:

Dr. Alfonzo Quesada López-Fe Dr. B. Contreras Rodríguez

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Nuevas teorías sobre la etiología del cáncer epitelial de ovario INTRODUCCIÓN: El cáncer epitelial de ovario es cáncer ginecológico con mayor mortalidad. Representa la sexta causa de cáncer más frecuente en la mujer y la sexta causa de muerte por cáncer en la mujer occidental. La mayoría de los casos, en torno al 70%, son diagnosticados en fase avanzada, frecuentemente con ascitis e implantes peritoneales. La base del tratamiento de esta enfermedad es la cirugía. La clasificación usada para la estadificación quirúrgica es la establecida por la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) en el año 2013.

FACTORES DE RIESGO: A) Factores hormonales y reproductivos:

Desde la menarquia, el epitelio del ovario está sometido de forma cíclica a la ovulación y el proceso de reparación del epitelio tras la misma. Se ha postulado que este proceso inflamatorio-reparativo puede ir acumulando mutaciones celulares que, al fin, pueden dar lugar a la aparición de atipias celulares y células tumorales. Es por esto que se ha defendido el uso de los anticonceptivos orales hormonales como factor protector frente a la aparición de cáncer epitelial de ovario, sobre todo cuando se toman de forma ininterrumpida por un periodo largo de tiempo, al menos 5 años.

B) Antecedentes personales:

Se ha asociado a la endometriosis como factores de riesgo de cáncer epitelial de ovario, sobre todo del adenocarcinoma endometrioide de ovario y del carcinoma de células claras.

C) Susceptibilidad genética y cáncer hereditario: a. Síndrome del carcinoma de mama y ovario hereditario (SCMOH) asociado a las mutaciones BRCA 1 / 2 b. Síndrome Lynch

CARCINOGÉNESIS DEL CÁNCER DE OVARIO Clásicamente se han clasificado los tumores de ovario en dos grandes grupos, a saber, tipo I y II, cuyas características son las siguientes:

A) Tumores de ovario tipo I: a. Se caracterizan por ser tumores indolentes b. Se diagnostican en estadios iniciales c. Exhiben un linaje compartido entre el quiste benigno y el carcinoma correspondiente, lo que correspondería al “CARCINOMA BORDERLINE” d. La supervivencia a los 5 años es alta, superior al 55% e. Presentan mutación BRAF / KRAS con mucha frecuencia f. Dentro de este grupo se incluyen: i. ii. iii. iv.

Tumores serosos de bajo grado Tumores endometrioides de bajo grado Carcinoma de células claras Carcinomas mucinosos

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B) Tumores de ovario tipo II: a. Son tumores muy agresivos. b. Se diagnostican en estadios avanzados al diagnóstico. c. Exhiben patrón de crecimiento glandular, papilar y sólido. d. Superviviencia a los 5 años baja, frecuentemente inferior al 30% e. Presentan mutación p53 con frecuencia, así como alto grado de proliferación celular; además, suelen expresar HLA-G f. Dentro de este grupo se incluyen: i. ii. iii. iv.

Carcinoma seroso de alto grado Carcinoma endometrioide de alto grado Carcinoma indiferenciado Carcinosarcoma o tumor mesodérmico mixto maligno

CONCEPTO DE “STIC”: SCAMOUS TUBAL INTRAEPITELIAL CARCINOMA STIC es una lesión del epitelio de la trompa de Falopio,( es un acrónimo que significa: Serosous Tubal intraepitelial cancer ) que en condiciones normales tiene dos tipos de células: ciliadas y secretoras. Los criterios histológicos para el diagnóstico de STIC son los siguientes: una población discretamente diferente de células malignas reemplaza el epitelio tubal normal; crecimiento desorganizado de las células y conjunto de células polarizadas sin células ciliadas; en las células malignas, aumento de la relación núcleocitoplasma con núcleos más redondeados; pleomorfismo nuclear marcado sin nucleótidos prominentes; y alto índice mitótico, con alguna figuras de mitosis anormales. STICs se observó por primera vez en la porción distal de la trompa de Falopio en pacientes y alto riesgo de desarrollar cáncer de ovario por presentar mutaciones BRCA. Algunos estudios de reducción de riesgo tras salpingo-oforectomía por presentar mutaciones BRCA 1 y 2 o fuerte historia de cáncer de ovario han detectado carcinomas serosos en estadios temprano en las trompas; de esta forma se han detectado hasta el 10-15% de las lesiones tipo STIC. Además, la STIC se ha detectado hasta en el 50-60% de los casos de pacientes intervenidas por carcinoma seroso de alto grado pélvico (ovárico o peritoneal primario). La lesiones STICs son exfoliadas desde la trompa a la superficie del ovario, desde donde son incluidas en “quistes de inclusión” en el epitelio ovárico. Esta lesión conn potencial desarrollo maligno sería el punto de origen del carcinoma de alto grado de ovario.

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SIGNIFICADO CLÍNICO DE LA STIC Y SU CORRELACIÓN CON EL CARCINOMA SEROSO PÉLVICO DE ALTO GRADO. Clásicamente, los carcinomas serosos de alto grado HGSC se clasifican por su localización; los tumores de trompa de Falopio, ovario y del peritoneo pélvico se denominan en su conjunto HGSC pélvico. Estas lesiones habitualmente presentan mutación del gen supresor tumoral p53, carecen de una lesión benigna precursora y se diseminan rápidamente por el peritoneo pélvico y abdominal, de ahí que los carcinomas serosos se consideren la forma más letal de HGSC pélvico. El principal criterio para diferenciar a los HGSCs son el patrón de distribución del tumor y la presencia o ausencia de una lesión histológica precursora; dado que una lesión precursora del tumor con frecuencia está ausente, los patólogos suelen diferencias el carcinoma seroso de alto grado ovárico del peritoneal por su patrón de distribución. Es frecuente designar el término de carcinoma seroso ovárico en los casos de grandes masas ováricos con extensas zonas afectas en su parénquima, mientras que en los casos de mínima o nula afección del parénquima se designan como carcinoma pélvico seroso de alto grado. No obstante, utilizar únicamente este criterio puede llevar a diagnósticos erróneos. Se han propuesto 3 localizaciones posibles como origen del carcinoma seroso de lato grado: 1) el epitelio de superficie del ovario o inclusiones müllerinanas a ese nivel, 2) la mucosa de la trompa de Falopio, o 3) epitelio mülleriano localizado en cualquier punto de la cavidad abdominal.

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Carcinoma tubal seroso intraepitelial (STIC). A) Tinción con hematoxilinaeosina a gran magnificación. B) Tinción inmunohistoquímica para p53. Una teoría ampliamente aceptada era que los HGSC surgían de metaplasias müllerianas del epitelio de la superficie ovárica o de inclusiones epiteliales subcorticales y que se desarrollan como consecuencia de estímulos genotóxicos introducidos en este epitelio durante la edad reproductiva. Este modelo puede explicar distintas formas de cáncer de ovario aunque no se haya demostrado un precursor ovárico de HGSC y la teoría no haya sido universalmente aceptada. En un principio, los criterios diagnósticos del carcinoma seroso tubárico primario fueron restrictivos: La masa tenía que estar confinada a la trompa, el aspecto histológico del tumor tenía que reflejar las características del epitelio tubárico, el útero y los ovarios debían ser normales o, en su defecto, tener menor afectación tumoral que las trompas y la transición del epitelio benigno a maligno no debía ser aparente. De acuerdo con estos criterios tan estrictos, el carcinoma tubárico es muy raro de diagnosticar, suponiendo sólo el 0,3% de las neoplasias malignas ginecológicas. La coexistencia de carcinoma intraepitelial es un requisito previo para el diagnóstico del carcinoma tubárico primario pero, rara vez, se presenta asociado a carcinomas serosos directamente atribuidos al ovario o al peritoneo, quizá porque es difícil identificar la estructura anatómica en los HGSC clasificados como tumores primarios de ovario o peritoneo. Es probable que infra-diagnostiquemos algunas lesiones tubáricas debido a las limitaciones existentes en el detección. La evidencia disponible sugiere que la región distal de la trompa de Falopio es el sitio primario del origen de carcinoma ovárico primario o pélvico. Por esta razón, los STIC se consideran lesiones potencialmente precursoras de los HGSC. Los STICs son detectados en más de la mitad de los casos de HGSC pélvicos esporádicos y en, aproximadamente, el 10-15% de las extirpaciones profilácticas de las trompas en mujeres con alto riesgo de desarrollar cáncer de ovario asociado a mutaciones BRCA. Kindelberger et al reportaron que los tumores clasificados como carcinomas serosos primarios de ovario frecuentemente involucran el endosalpinx y que muchos de esos tumores contienen STICs. Przybycin et al estudiaron 45 casos consecutivos de carcinomas pélvicos e identificaron STIC en el 59% de los casos de HGSC pero no en ningún otro subtipo tumoral, entre estos HGSC, todos deberían haber sido clasificados como ováricos o peritoneales de acuerdo con los criterios convencionales de la base de distribución de la enfermedad. En un estudio de 300 casos, realizado por Tang et al , la frecuencia de detección de los STICs se modificaba en función del tipo de neoplasia: Aparecían en el 19% de los carcinomas serosos de ovario, en el 14% de los carcinomas serosos endometriales y en el 28% de los carcinomas serosos peritoneales. No se identificaron STICs en patologías benignas u otro tipo histológico de neoplasia de ovario, endometrio o cérvix. Los resultados de este estudio indican que los STICs se relacionan exclusivamente con carcinomas serosos de peritoneo, ovario y endometrio y no con otro tipo de neoplasias no serosas como carcinomas endometrioides, de células claras o mucinosos. De esta manera los STICs serían la primera evidencia morfológica reconocible de los HGSC pélvicos y las trompas de Falopio serían el lugar de origen de muchos de ellos. En resumen, los STICs son un nuevo modelo de estudio de los HGSC de ovario y pélvicos. Los HGSC representan aproximadamente el 70% de todos los canceres de ovario y suponen la mayor parte de las muertes por esta enfermedad por lo que este modelo tiene importantes implicaciones para la prevención y la detección temprana del cáncer de ovario.

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ORIGEN DEL CÁNCER EPITELIAL DE OVARIO. A FAVOR DE UN ORIGEN OVÁRICO: 1 Concepto de la ovulación incesante (Fathalla 1971) a. Daño de la cortical del ovario producida por la reparación repetida tras la ovulación, ocasionando un daño en el DNA, que se suma al estrés oxidativo. i. ii.

Experiencia jamás reproducida No aplicable a todos los tipos de cáncer de ovario

2) Papel protector de la anovulación a. 2 ó más embarazos y/o la contracepción hormonal durante 5 años o más aporta una reducción del riesgo de cáncer de ovario en un 50%. b. Los ciclos “ovulación + menstruación” suponen un estrés oxidativo: concepto de la menstruación incesante (Vercellini 2011). ¿Qué limitaciones presenta esta teoría? Podría explicar el origen de los tumores serosos, endometrioides y de células claras., pero es poco aceptada su aplicación para explicar el origen de los tumores mucinosos; no es reproducible para los tumores de Brenner.

ORIGEN DEL CÁNCER EPITELIAL DE OVARIO. A FAVOR DE UN ORIGEN TUBÁRICO : 1) Las anomalías tubáricas se observaron en > 50% de las anexectomías profilácticas . El protocolo de examen histológico es el que se muestra en la siguiente figura. Basado en AJCC / UICC TNM, 7ª edición, y FIGO 2006 Annual Report. Protocolo aplicable a todos los carcinomas que se presume afectan a la mucos de la trompa de Falopio.

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2) 4-17% de los carcinomas y 57-100% de las anomalías son localizadas en la fimbria (Powell 2005, Meideros 2006, Kindelberger 2007). 3) La ligadura tubárica protege de los carcinomas serosos, de células claras y endometrioides, más que de los mucinosos (Cibula 2011). ¿Qué limitaciones presenta esta teoría? Las lesiones precursoras que remedan a los tumores serosos, endometrioides y de células claras son raras y no reportadas en los quistes paratubáricos. En cuanto a los carcinomas de ovario de células claras y los carcinomas endometrioides, se ha implicado mutaciones en el gen ARID1A. Es un gen supresor tumoral frecuentemente alternado en estos dos tipos de tumores .

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Referencias Bibliográficas 1. Risk-Reducing Strategies for Ovarian Cancer in BRCA Mutation Carriers: A Balancing Act. T 22:450-459 2. Subtypes of Ovarian Cancer and Ovarian Cancer Screening. Masaumi Koshiyama, Noriomi Matsumura and Ikuo Konishi. Diagnostics 2017, 7, 12; doi:10.3390 3. Ovarian Tumorogenesis. A Proposed Model Based on Morphological and Molecular Genetic Analysis. American Journal of Pathology, Col. 164, No.5, May 2004 4. Serous tubal intraepithelial neoplasia: the concept and its application. Emily EK Meserve, Jan Brouwer and Christopher P Crum. Modern Pathology 2017, 1-12 5. The Origin and Pathogenesis of Epithelial Ovarian Cancer. A Proposed Unifying Theory. Robert J. Kurman, M.D. and Ie-Ming Shih, M.D., Ph.D.Am J Surg Pathol. 2010 March ; 34(3): 433–443 6. Kindelberger DW, Lee Y, Miron A, Hirsch MS, Feltmate C, Medeiros F, Callahan MJ, Garner EO, Gordon RW, Birch C, Berkowitz RS, Muto MG and Crum CP. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship. Am J Surg Pathol 2007; 31: 161-169. 7. Tang S, Onuma K, Deb P, Wang E, Lytwyn A, Sur M and Daya D. Frequency of serous tubal intraepithelial carcinoma in various gynecologic malignancies: a study of 300 consecutive cases. Int J Gynecol Pathol 2012; 31: 103-110. 8. The Fallopian Tube: From Back Stage to Center Stage. Mark H, Gree and Phuong L. Mai. Cancer Prevention Reserch 2015 doi: 10.1158/1940-6207 9. Occult and subsequent cancer incidence following risk-reducing sargery in BRCA mutation carriers. Mae Zakhour MD, Yael Danovitch MD, Jenny Lester MPH at col. Gynecologic Oncology 143 (2016) 231-235. 10.ARID1A Mutations in Endometriosis Associated Ovarian Carcinomas. Kimberly C. Wiegand, Sohrab P. Shah, Osama M. Al-Agha. N Engl J Med 2010;363:1532-43.

Ideas Claves A. La mayoría de los tumores tipo 2 derivan de lesiones tipo STIC que caen de la trompa B. Los tumores serosos se desarrollan a partir de quistes de inclusión tubal, más que a partir de metaplasia del epitelio de superficie ovárica (mesotelial) C. Los tumores mucinosos y los tumores de Brenner no tienen un origen bien establecido, aunque estudios recientes sugieren que está en el epitelio transicional localizado en el“paraovario”. D. Los tumores endometrioides y de células claras se originan por endometriosis resultante de menstruaciones retrógradas 109

Capítulo 17 110

AUTOR:

Dr. Octavio Arencibia Sánchez

Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) en el manejo del cáncer de ovario Introducción Dentro de las neoplasias ginecológicas, el cáncer de ovario representa el segundo cáncer en frecuencia, por debajo del cáncer de endometrio, pero supone la primer causa de muerte. Entre un 60-70% son diagnosticados en estadios avanzados, presentando una supervivencia baja a los 5 años (10-25%). La evidencia ha demostrado que los principales factores independientes de supervivencia en el cáncer epitelial de ovario (CEO) son la sensibilidad a la quimioterapia basada en platino y el tumor residual tras la cirugía. Durante gran parte de la historia natural del CEO, el tejido tumoral se encuentra confinado a la cavidad peritoneal y la mayoría de las recidivas ocurren a dicho nivel. Esta enfermedad, de predominio peritoneal, ha sido objeto de aplicación de quimioterapia intraperitoneal (IP) como complemento a una citorreducción (CCR) óptima y a la quimioterapia IV. El principal beneficio de la vía IP es la posibilidad de altas concentraciones de agentes antitumorales en la cavidad peritoneal pero evitando potencialmente una alta exposición de quimioterápicos en otros tejidos . La temperatura en la que se administra la quimioterapia IP la clasifica en quimioterapia intraperitoneal normotérmica (administrada a 37ºC) y la hipertérmica (aplicada entre 39 y 44ºC). Previamente a la realización de una CCR con HIPEC se realiza una laparoscopia diagnóstica para valorar la posibilidad de resecar completamente el tejido tumoral. Se utilizan dos indices:

1) Score de Fagotti 2) Indice de Carcinomatosis Peritoneal. Se considera que es posible la cirugía con un Score de Fagotti menor a 8 o un ICP menor a 20.

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Quimioterapia intraperitoneal normotérmica Los primeros estudios e investigaciones en la administración intraperitoneal de quimioterapia en el CEO datan de las décadas de los ochenta y noventa, pero fue en 2006 cuando el interés por esta técnica aumentó tras la publicación del GOG-172; un estudio clínico randomizado fase tres llevado a cabo por el Gynecologic Oncology Group en el que se aleatorizaron pacientes con CEO estadio III a dos grupos. Los investigadores demostraron que el paclitaxel IV junto paclitaxel y carboplatino IP tenía mayor supervivencia global y libre de enfermedad que la administración de paclitaxel y cisplatino IV. A pesar de estos y de que el National Cancer Institute de Estados Unidos y los revisores Cochrane de Gran Bretaña hayan concluido que la quimioterapia IP debe ser considerada como un estandar de cuidado para pacientes seleccionados con CEO, la quimioterapia intraperitoneal no ha ganado aceptación generalizada entre la comunidad ginecológica y oncológica quienes manifiestan dudas sobre la toxicidad y complejidad en la administración de éste tratamiento.

Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica La quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) es la administración de quimioterapia en la cavidad peritoneal potenciando su efecto mediante el calor (39-44ºC). El valor de ésta técnica se debe a que se ha demostrado que el calor tiene un efecto citotóxico directo, potencia la acción de ciertos agentes antimitóticos (mitomicina C, cisplatino, oxaliplatino) y favorece la penetración de éstos en los tejidos. A su vez, la hipertermia dificulta los mecanismos de resistencia celular al cisplatino. EL HIPEC generalmente se administra como un único tratamiento en el momento de la cirugía con el objetivo de tratar la enfermedad microscópica o residual de 1-2mm de grosor máximo. Según la historia natural del cáncer epitelial de ovario el HIPEC se puede administrar tras las citorreducción primaria, tras una cirugía de intervalo o luego de una citorreducción secundaria en la enfermedad recidivante.

1) Técnica del HIPEC La principal particularidad de esta técnica es que el tratamiento quimioterápico se administra en el mismo acto quirúrgico y esto implica, entre otras cosas, una formación y entrenamiento específico para todo el personal involucrado en la cirugía. Tras la intervención se prepara la cavidad para el tratamiento. La vagina debe ser cerrada, la realización de las anastomosis intestinales se pueden diferir tras el HIPEC para reducir las recidivas en éste sitio. Existen dos formas de administrar el HIPEC: mediante la técnica cerrada o mediante el método “Coliseo” o abierta. Ambas técnicas presentan ventajas e inconvenientes y aún no existe consenso sobre cuál es la mejor. Tras finalizar la perfusión quimioterápica hipertérmica el abdomen es expuesto completamente, se aspira todo el líquido residual e irriga la cavidad con 2-3 litros de solución salina para eliminar restos de agentes quimioterápicos. Se renueva la vestimenta estéril y se procede al cierre de las anastomosis intestinales y el cierre de la pared abdominal. 1.1) Técnica cerrada Tras finalizar la CCR se sitúan los dos catéteres aferentes conectados en “Y” en las zonas donde se localizaba la mayor cantidad de masa tumoral y otros dos catéteres eferentes también en “Y” en localizaciones opuestas a los aferentes, siempre posteriores a las asas intestinales. Si bien la mayoría de catéteres tienen incorporado sensores de temperatura existen equipamientos con sensores conectados aparte. Se procede al cierre provisional de la pared abdominal solo mediante el cierre de la piel y el tejido celular subcutáneo con sutura continua de monofilamento tipo PDS 1. Los catéteres se conectan a la máquina de perfusión y se realiza el llenado y distensión de la cavidad abdominal con suero salino precalentado; esto nos permite asegurar la correcta circulación de la perfusión y la

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no existencia de fugas; habitualmente son necesarios entre 2,5-3,5 litros. Se inicia la circulación del líquido perfundido y tras lograr una temperatura de afluencia de entre 41º-43ºC y de salida de 41-42ºC con un flujo estable de entre 1000-1500ml/min, se añade el agente quimioterápico. Se mantiene en circulación la quimioterapia durante 60-90 min mientras que controla la no existencia de fugas. 1.2) Técnica abierta / Técnica Coliseo Tras la resección completa de la enfermedad los catéteres aferentes y eferentes son colocados a través de la pared abdominal y se fijan de manera estanca a la piel. El retractor se coloca a unos 10 cm por encima del abdomen, la piel se separa y fija a éste mediante sutura de monofilamento 2/0. Se cubre la herida abdominal con láminas de plástico realizando una abertura en las mismas para el acceso manual a la cavidad abdominal y pelvis. Los catéteres se conectan a la bomba dando inicio a la perfusión quimioterápica hipertémica mientras que la mano del cirujano (con doble guante) ayuda a la distribución homogénea del líquido y manipula las vísceras para evitar la formación de adherencias.

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Referencias Bibliográficas 1. C. William HelmTechnique of Intraperitoneal Chemotherapy: Normothermic and Hyperthermic. En: Ayhan A, Reed N, Gultekin M, et al, editores. Textbook of gynecological oncology. 3rd edition. Güneş Tip Kitabevleri; 2016. p 757-768. 2. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al for the Gynecologic Oncology Group. Engl J Med. 2006;354:34-43. 3. Bakrin N, Classe Jm, Pomel C, et al. Hypertermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in ovarian cancer. J Visc Surg. 2014; 151(5): 347-53. 4. Maniar KP, Nayar R. HPV-related squamous neoplasia of the lower anogenital tract: an update and review of recent guidelines. Adv Anat Pathol 2014;21(5):341-58.

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Ideas Claves A. El cáncer epitelial de ovario tiene una alta mortalidad. Los factores pronósticos asociados a la supervivencia son la sensibilidad a la quimioterapia (platino) y el tumor residual tras la cirugía. B. La localización a nivel abdominal junto con una buena respuesta a la quimioterapia, hacen que el CEO sea un buen candidato a la aplicación del HIPEC. C. La cirugía de carácter radical acompañada de quimioterapia intraperitoneal parece mejorar la supervivencia de estas pacientes. 115

CapĂtulo 18 116

AUTORA:

Dra. Sonia Carballo Rastrillo

Enfermedad Trofoblástica Gestacional. Protocolo de Actuación. Introducción La Enfermedad Trofoblástica Gestacional (ETG) es un grupo de enfermedades que incluye desde formas benignas como las molas hidatidiformes (completas o incompletas) hasta cuadros con un potencial de malignidad como la mola invasiva, coriocarcinoma, tumor confinado a la placenta o el tumor trofoblástico epiteloide. Aproximadamente un 10% de estas enfermedades progresarán o desarrollarán una Neoplasia Trofoblástica Gestacional (NTG). Dado que es una patología poco frecuente, muy específica es su diagnóstico, con potencial malignidad y con variabilidad en los protocolos de actuación de cada centro, en 2015 se publicó un documento de consenso para el manejo de las ETG de “European Organisation for Treatment of Trophoblastic Diseases” (EOTTD).

Epidemiología La incidencia en Europa y EEUU varía entre 0,57-1,1 casos/1000 embarazos. Datos publicados para Gran Bretaña oscilan entre 1-3 casos/1000 para la Mola Hidatiforme (MH) Completa y 3 casos/1000 para la MH Parcial. Encontramos publicadas cifras algo mayores en América del Sur con 1,5-6 casos/1000 y sobretodo en el sudeste asiático, sobre 12 casos/100. En concreto para el coriocarcinoma las cifras que existen publicadas son de aproximadamente 1 caso/40000 embarazos en Europa y EEUU, y de 9,2 casos/40000 embarazos en el Sudeste Asiático. En general la baja incidencia de las ETG apoya la necesidad de referir éstas pacientes a la Centros de Referencia para mejorar el manejo.

Factores de Riesgo En general el factor más claro es la edad materna en los extremos de la vida reproductiva, o bien menores de 16 años, pero sobretodo en edades avanzadas, superiores a >45 años. Tras un episodio de ETG, el riesgo posterior aumenta en torno a un 1%. Tras dos ETG el riesgo asciende a 15%–20%. Otros factores de riesgo con una relación menos clara son: tabaquismo >15 cigarrillos/ día; tener grupo sanguíneo AB, A o B; la infertilidad; la nuliparidad y el uso de anticoncepción hormonal oral.

MH Completa:

Etiopatogenia:

• Monospérmica: Pérdida del material genético materno, hay duplicación del material genético paterno. Cariotipo 46 XX, ya que 46 XY es no viable. • Dispérmica. Pérdida del material genético materno, encontramos material genético paterno doble. Cariotipo 46 XX o 46 XY. • Biparental: Material genético de ambos progenitores. En mujeres que son homocigotas o tienen algún componente heterocigoto para las mutaciones de NLRP7 o KHDC3L. 46 XX o 46 XY.

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MH Parcial: • Biparental. Existe una doble fertilización de un único óvulo por dos espermatozoides. Triploidía. Cariotipo 69,XXX, 69,XXY or 69,XYY.

Diagnóstico Para el diagnóstico es fundamental el estudio histológico, debe usar criterios homogéneos y técnicas auxiliares en el caso de casos controvertidos. Se recomienda la figura del patólogo de referencia para centralizar los casos y mejor el diagnóstico. Es importante para hacer el diagnóstico en el 1ª trimestre gestacional, nos apoyaremos en la clínica y los hallazgos ecográficos (aunque si ésta es normal no lo excluye). MH: Masa heterogénea que distiende la cavidad endometrial con numerosos espacios anecoicos en su interior, corresponde con la degeneración hidrópica del trofoblasto, en forma de “copos de nieve”. Quistes luteínicos que reflejan la hiperestimulación del ovario por los altos niveles de βHCG en sangre, son multiloculados, bilaterales y suelen resolverse a las pocas semanas tras la resolución del cuadro. Sobre un 3% pueden presentar complicación ya sea infección, torsión, hemorragia o ruptura. MH Completa: a diferencia de la parcial, hay ausencia del embrión y del líquido amniótico. Mola Invasiva: Se puede apreciar la invasión del miometrio con aumento de la vascularización. Coriocarcinoma: Suele presentarse como una gran masa heterogénea que reflejan áreas de hemorragia y necrosis. Con el estudio doppler podemos apreciar la importante vascularización de las masas uterinas, con vasos de alta velocidad y baja impedancia. Las ETG poseen un herramienta fundamental para el diagnóstico, respuesta al tratamiento y detección de recurrencias: la β-HCG. Dede solicitarse ante la sospecha clínica y/o ecográfica. Se trata de una glucoproteína, la placenta (sincitiotrofoblasto), comparte la subunidad alfa (con FSH, LH, TSH) y difieren en la beta. Tiene una alta sensibilidad y especificidad. La cifras de ß–HCG en semana 12 de una gestación de curso normal son ≤ 100000 mUI/ml, en la ETG pueden alcanzar hasta 200000 mUI/ml. Es importante conocer la posibilidad del βHCG fantasma o falso positivo: 3-4% de las mujeres sanas, imitan la inmunorreactividad de la βHCG uniéndose al trazador de la IgG del ratón utilizado en la medición en sangre. (determinación de βHCG urinaria, debe ser negativa). El consenso de la EOTTD estable que ante ETG en sus formas benignas no son necesarios para la búsqueda de Metástasis.

Tratamiento La base es el legrado uterino evacuador guiado bajo ecografía. Un segundo legrado puede ser una opción sólo si se detecta enfermedad residual y un tercer legrado no se recomienda por el alto riesgo de Síndrome de Asherman. No está justificado intervenir sobre los quistes luteínicos NO complicados. Se debe recomendar anticoncepción tras legrado uterino en caso de ETG, mujeres con grupo Rh- deben recibir la Gammaglobulina anti-D. La búsqueda de nuevas gestaciones debe retrasarse 6 meses desde la normalización de la β-HCG, MH completas, y en las parciales desde la negativización de la misma.

Seguimiento El mejor método en el seguimiento es el control de la β-HCG (determinaciones cuantitativas), hasta su negativización, cuando esto ocurre el control pasa a ser mensual, manteniéndolo durante 6 meses en la MH Completa. No es necesario usar técnicas de imagen si el descenso de la β-HCG es el adecuado.

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Diagnóstico NTG Realizar cuantificación de β-HCG en casos de sangrado persistente tras embarazo o si se aprecian retención de restos gestacionales, o también, en pacientes en edad reproductiva con presencia de metástasis (pulmón, hígado, cerebro, renal o vaginal) o cáncer primario no determinado. • β-HCG en meseta (variación menor del 10%) 4 medidas a lo largo de 3 semanas • β-HCG en aumento (mayor 10%) en 3 medidas a lo largo de 2 semanas No hay un diagnóstico inicial si β-HCG desciende tras legrado uterino. Pero la persistencia niveles altos de β-HCG tras la evacuación uterina es la forma más frecuente en pacientes asintomáticas, esto ocurre en 15-20% de las MH completas y 3-5% de las MH parciales. En general presenta la misma sintomatología pero en mayor intensidad. De forma muy excepcional clínica de debut en relación a las metástasis. La diferencia fundamental es que sin tratamiento conduce a la muerte, no obstante, presentan una tasas altas de curación, incluso en presencia de enfermedad a distancia. Coriocarcinoma es la neoplasia trofoblástica más agresiva. Microscópicamente se encuentra hiperplasia anormal del trofoblasto, o bien aplasia del mismo, ausencia de las vellosidades con zonas de hemorragia y necrosis. Existe una invasión vascular temprana y diseminación a distancia (pulmón, cerebro, hígado). Ocurre en un 50% tras MH completas, 25% tras embarazos normales y un 25% tras abortos espontáneos o embarazos ectópicos. Tumor trofoblástico confinado a la placenta es bastante raro (< 0,2% de todas la degeneraciones del trofoblasto). De lento crecimiento por lo que se puede diagnosticar años después de la gestación. Microscópicamente presentan ausencia de vellosidades y células intermedias con hemorragia y necrosis en menor proporción. La concentración de β-HCG es poco fiable (<100 mU/ml). Más de un 30% presentan metástasis a distancia al momento del diagnóstico. Tienen una resistencia relativa a la quimioterapia, por lo que el tratamiento principal suele ser la cirugía. Tumor trofoblástico epiteloide es extremadamente poco frecuente. El comportamiento clínico parece acercarse más a un tumor confinado a la placenta que a un coriocarcinoma. Microscópicamente presentan menor necrosis, hemorragia e invasión vascular; en la actualidad se considera una entidad diferenciada del coriocarcinoma. Cerca de un 30% se presenta con metástasis, habitualmente a nivel pulmonar. Una vez establecido el diagnóstico de NTG la búsqueda de metástasis es obligatorio, se debe comenzar por una adecuada exploración pélvica y ecografía transvaginal, un estudio del tórax (Rx ó TC). En el caso de metástasis pulmonares hay que investigar la presencia a nivel cerebral y abdominal. (para el hígado utilizar ecografía versus TC, en caso de cerebro la RMN es superior al TC).

Tratamiento y Seguimiento de la NTG Existe un score para el pronóstico y en el que se basan las indicaciones terapéuticas de la NTG publicado por WHO/FIGO en 2000. Bajo Riesgo FIGO: menor o igual a 6. Con o sin metastásis. - El tratamiento es la quimioterapia con monoterapia (metotrexate) con cifras de curación del 100%, se debe evitar la cirugía si hay deseo genético. T - Tras la normalización: cuantificar β-HCG mensualmente y evitar la gestación durante 12 meses.

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Alto Riesgo FIGO: mayor o igual a 7. Con o sin metastásis. - Quimioterapia con combinación de fármacos (Régimen EMA/CO (etopósido, metotrexato y dactinomicina-vincristina y ciclofosfamida)). - Cirugía de las metástasis de forma individualizada. No se deben intervenir las imágenes pulmonares persistentes siempre que se normaliza la β-HCG. - Tras la normalización: cuantificar β-HCG mensualmente y evitar la gestación durante 18 meses.

Enfermedad Trofoblástica Gestional Formas Benignas

Neoplasia Trofoblástica Gestacional Formas Malignas

Mola hidatiforme parcial

80-90%

Mola hidatiforme invasiva

90%

Mola hidatiforme completa

10-20%

Coriocarcinoma

<10%

Tumor trofoblástico confinado a la placenta

raro

Tumor trofoblástico epiteliode

muy raro

Mola Completa (10 - 20%)

Mola Parcial (80 - 90%)

Cariotipo

46 XX (90%) - 46XY

69 XXX - 69 XXY - 69 XYY

DNA

Paterno

Paterno y Materno

Mola Invasiva Habitualmente diploide, (puede ser aneuploide

Anatomía Patológica: •

Proliferación trofoblástica

Hiperplasia difusa, severa

Hiperplasia focal, moderada

Invasión miometrial

•

Edema de Vellosidades

Difuso

Variable, focal

Ausentes

Usualmente presentes

Presencia de Feto

Ausente

A menudo presente, alto porcentaje de muerte intrauterina

Hiperplasia Trofoblástica

Diagnóstico:

Gestación Molar

Aborto

Clínico

Tamaño Uterino (respecto a EG)

Aumentado

Disminuido

Quistes teca-luteínicos

15-25%

Raros

Complicaciones médicas

< 25%

Raras

Tamaño Uterino (respecto a EG)

Aumentado

Disminuido

βHCG (mU/ml)

> 100000 (50%)

< 100000 (90%)

Hematíes Fetales • Clínica: •

15% Metástasis (Pulmon / Vagina)

Metástasis

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Imagen macroscópica del material uterino de una MH

FIGO 2000. Score para el pronóstico de la Neoplasia Trofoblástica Gestacional 0-6 bajo riesgo < 7 alto riesgo

Edad

≤ 39 años

> 39 años

Antecedentes Obstétricos

Mola Hidatiforme

Aborto

Intervalo desde el embarazo

< 4 meses

4 - 6 meses

BCHG pre-tratamiento (mU/ml)

<1,000

1,000- 10,000

10,000 - 100,000

Tamaño del tumor intrauterino

< 3 cm

3 - 4 cm

≥ 5 cm

Localización de Metástasis

Pulmón

Bazo, Riñón

Tracto Gastrointestinal

Cerebro, higado

Número de Metástasis identificadas

1-4

5-6

Fallo precio a la quimoterapia

Fallo a la monoterapia

Fallo previo a la politerapia

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Embarazo a Término >12 meses > 100,000

Referencias Bibliogrรกficas 1. Bolze, P; Attia J; Massardier, J; Seckl, M; Massuger L; Van Trommel, N; Niemann, I; Hajri, T; Schott, AM; Golfier, F, for the EOTTD group. Formalised Consensus of European Organisation for Treatment of Trophoblastic Diseases on Management of Gestational Trophoblastic Diseases. Eur J Cancer. 2015 Sep;51(13):1725-1731. 2. Kohorn, EI. The new FIGO 2000 staging and risk factor scoring system for gestational trophoblastic disease: description and critical assessment. Int J Gynecol Cancer. 2001 Jan-Feb;11(1):73-7. 3. Lurain, JR. Gestational trophoblastic disease I: epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol. 2010 Dec;203(6):531-9. 4. Lurain, JR. Gestational trophoblastic disease II: classification and management of gestational trophoblastic neoplasia. Am J Obstet Gynecol. 2011 Jan;204(1):11-8. 5. Sebire, NJ; Seckl MJ. Gestational trophoblastic disease: current management of hydatidiform mole. BMJ. 2008 Aug 15;337:a1193.

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Ideas Claves A. Esforzarse para hacer el diagnóstico en el 1ª trimestre gestacional. B. La mayoría de las Enfermedades Trofoblásticas Gestacionales son benignas, y las formas benignas tienen un pronostico muy bueno. C. La baja incidencia de los casos de NTG y la dificultad que presentan en su manejo hace necesario la derivación o consulta a centro de referencia. 123

Capítulo 19 124

AUTORA:

Dra. María Concepción Jiménez Medina COAUTORES:

Dr. Manuel Cazorla Betancor Dra. María Isabel Reyes Rodríguez

Cáncer Hereditario. Introducción El mejor conocimiento de las causas y mecanismos de aparición del cáncer tiene aplicación práctica para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad. El cáncer es una enfermedad multifactorial debido al efecto combinado de factores genéticos y ambientales. Un 70-80% de los tumores son esporádicos. En un 20% de los pacientes existe una historia familiar previa de cáncer, numerosos estudios epidemiológicos realizados desde mediados del siglo XX han venido indicando que los familiares de primer grado de afectos de cáncer tienen un riesgo de desarrollar la enfermedad 2 o 3 veces mayor que la población general, lo que parece implicar un componente de susceptibilidad genética al cáncer, no obstante, es importante tener en cuenta que la agregación familiar también es compatible con factores no genético como los ambientales y/o infecciosos, estilos de vida. Tan sólo en un 5-10% de los casos se puede identificar una alteración genética heredada que justifique la aparición de la enfermedad.

Cáncer hereditario Se define el cáncer hereditario como aquellos tumores que están causados por mutaciones (cambios en la información genética) en la línea germinal, que a diferencia de las mutaciones somáticas pueden transmitirse a la descendencia. La mayor parte de los síndromes hereditarios de cáncer se transmiten mediante un patrón de herencia autosómica dominante. La descendencia de un individuo portador de mutación tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen alterado. Y alto riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de su vida.

Sospecha de cáncer hereditario La sospecha clínica de una predisposición hereditaria se basa en el análisis de una historia personal y familiar de cáncer que sea indicativa de una susceptibilidad genética y las pruebas genéticas tratan de confirmar la sospecha a través de un estudio molecular. Características de sospecha del cáncer hereditario: • Edad de aparición más temprana que en la población general (antes de los 35 años). • Alta incidencia de cáncer en la familia, con afectación de diferentes generaciones (abuelos, hijos, nietos). • Presencia del mismo tipo de cáncer en los miembros de una familia. • Bilateralidad del tumor, cuando este se presenta en órganos pares. • Multifocalidad: varios cánceres primarios en el mismo individuo. • Asociación con defectos del desarrollo: asociación de tumores con sobrecrecimiento corporal generalizado o asimétrico, dismorfias, malformaciones congénitas o retraso mental.

Evaluación de un individuo y/o familia de riesgo Para evaluar a un individuo y/o familia de riesgo debemos: • Realizar un genograma (árbol genealógico) de la familia. • Conocer los síndromes de predisposición familiar más frecuentes. • Valorar la posibilidad de realizar asesoramiento genético de cáncer.

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Síndromes hereditarios más frecuentes Los principales síndromes de cáncer hereditario más frecuentes son: • Cáncer de mama y ovario hereditario • Cáncer de colon no polipósico o síndrome de Lynch • Poliposis adenomatosa familiar. Una vez que valoramos la historia clínica personal y familiar y nos sugiere que estamos ante un síndrome de cáncer hereditario, informamos al paciente la posibilidad de realizar una valoración del riesgo y asesoramiento genético de cáncer mediante el consejo genético.

Consejo genético oncológico El consejo genético oncológico (CGO) no es un test de laboratorio. Es un proceso estructurado de comunicación que se ocupa de los problemas humanos asociados con la susceptibilidad hereditaria de presentar cáncer. Es el proceso por el cual pacientes y/o familiares con predisposición hereditaria a desarrollar cáncer son informados de la probabilidad de desarrollar la enfermedad, de trasmitir el riesgo a su descendencia, de la utilidad de realizar test genéticos y de las medidas preventivas que se pueden realizar en función de los resultados.

Proceso del consejo genético Ante la complejidad de los resultados el proceso del consejo genético se realiza en varias fases: 1ª fase: identificación de individuos o familias de riesgo. 2ª fase: información pre-test y firma del consentimiento informado. 3ª fase: realización del test genético. 4ª fase: información post-test.

Identificación de individuos o familiares de riesgo En la primera consulta se procede a evaluar si nos encontramos realmente ante un síndrome de cáncer hereditario, valoramos la historia personal y familiar. Recogiendo todos los datos referentes a la historia oncológica de la familia: tipos de cáncer, quién los ha padecido, a qué edad, y si ha fallecido, a qué edad y cuál fue la causa. Por lo que es muy importante que la persona que consulta nos aporte la mayor cantidad posible de informes médicos donde figuren los diagnósticos oncológicos (mejor histopatológicos) acontecidos en la familia. También es importante recoger información sobre defectos congénitos y factores exógenos de riesgo oncológicos (hábitos de salud, Hábitos tóxicos, etc.) y realizaremos de manera detallada la historia familiar de la persona que consulta. La elaboración del “árbol genealógico” es el primer paso, siendo imprescindible recoger información de la familia que al menos comprenda: • Tres generaciones consecutivas (con todos los familiares sanos y afectados, edad al diagnóstico del cáncer, fecha y causa de la muerte de los fallecidos de la familia). • Familiares de primer grado (padres, hermanos, hijos) y segundo grado (abuelos, tíos, primos).

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• Línea materna y paterna. • “Imprescindible la confirmación mediante informes médicos, certificados de defunción”.

Test genético Podemos definir un test genético de predisposición al cáncer como el análisis que nos informa de si un individuo ha heredado una alteración genética que aumente el riesgo para ciertos tipos de cánceres.

Información pre-test • Informar de los objetivos del estudio y sus limitaciones. • Beneficios personales del estudio por riesgo de otros cánceres con opciones de seguimiento y tratamiento en este momento y en un futuro. • Beneficios familiares del estudio ya que permite un seguimiento y ofrecer pautas para reducir el riesgo. • Informar de los posibles resultados. • Firmar el consentimiento informado.

Realización del test genético Se recomiendo realizar el estudio genético en una familia a partir de la persona que tenga más posibilidades de ser portador de la mutación. En primer lugar “se identifica el caso más idóneo para realizar el estudio genético” denominado “caso índice o probando” (es el caso inicial en el árbol familiar a través del cual se determina una familia con un trastorno genético). Siempre es “la persona afecta más joven”.

Información post-test Desde el punto de vista clínico un test genético sólo tiene dos resultados posibles: • Test Informativo: es aquel que identifica una variante genética patogénica capaz de explicar el síndrome presente en la familia, y se interpreta como una predisposición a presentar un determinado tipo de cáncer. • Test No Informativo: es aquel que No identifica ninguna variante genética patogénica capaz de explicar el síndrome observado en la familia.

Estudio familiar En el caso de que se detecte una mutación patogénica en el sujeto índice es aconsejable realizar el estudio de portadores de esa mutación en los familiares. Los resultados pueden ser: • Negativo: no se detecta la mutación patogénica conocida. • Positivo: se detecta la mutación patogénica conocida.

Seguimiento Ante un resultado positivo se debe realizar un seguimiento, ya que ser portador de una mutación le confiere mayor susceptibilidad al cáncer. Las recomendaciones son:

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Cribado cáncer de mama: • Autoexploración mamaria mensual a partir de los 18 años. • Exploración mamaria cada 6-12 meses a partir de los 25 años. • Mamografía anual entre 30-75 años. • Resonancia magnética de mama anual entre 25-70 años. Cribado cáncer de ovario: • Ecografía transvaginal preferiblemente los días 1 al 10 del ciclo menstrual. • Determinación sérica del marcador tumoral Ca 125 realizado después del 5º día del ciclo. • Cada 6 meses desde los 30 años o 5-10 años antes del diagnóstico más joven de cáncer de ovario en la familia. Cribado cáncer de endometrio: • Biopsia de endometrio anual a partir de los 35 años.

Quimioprevención en el cáncer de mama: Existen escasos datos sobre el beneficio del Tamoxifeno, Raloxifeno e IA como prevención primaria de cáncer de mama en portadoras de BRCA. En el estudio americano P-1 de prevención con tamoxifeno disminuyó el riesgo de cáncer en un 62% en portadoras de BRCA2 pero no en las portadoras de BRCA1, pero en este estudio el número de mujeres portadoras de mutación incluidas era pequeño.

Quimioprevención en el cáncer de ovario: Los anticonceptivos orales han demostrado disminuir en un 50% el riesgo de cáncer de ovario en mujeres portadoras de mutación BRCA, con el máximo beneficio en la reducción de riesgo tras 5 años de uso en BRCA1 y tras tres años en BRCA2. Aunque, podrían producir un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación BRCA1 pero no en BRCA2.

Cirugía reductora de riesgo Mastectomía Bilateral Profiláctica: reduce el riesgo de cáncer de mama un 90%. Salpingo-ooforectomía Bilateral Profiláctica: reduce el riesgo de cáncer de ovario un 80% y también a la mortalidad. La mayoría de las guías recomiendan su realización entre las edades de 35-40 años en mujeres que han cumplido su deseo reproductivo, o individualizarse basado en la edad del primer cáncer en la familia. También se ha sugerido que la SOBP en mujeres premenopáusicas tendría un efecto protector sobre el cáncer de mama con una reducción del 50%, aunque otros estudios no han confirmado esta relación. En estas mujeres la cirugía reductora reduce el riesgo de desarrollar cáncer, pero no elimina completamente el riesgo, ya que queda un riesgo residual después de la mastectomía y de la ooforectomía. Por otro lado, hay que informarlas de forma preoperatoria a cerca de la morbilidad de estos procedimientos, de la posibilidad que la cirugía afecte la lívido, su sexualidad y su imagen corporal. La ooforectomía en las mujeres premenopáusicas se asocia con síntomas menopáusicos.

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Referencias Bibliográficas 1. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: The Nest Generation. Cell 144, March 4, 2011. 2. William D, Foulkes Inherited Susceptibility to Common Cancers. N Engl J Med 359: 2143-53, 2008. 3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical guidelines in oncology. http://www.nccn.org. 4. Couch FJ, Nathanson KL, Offit K. Two decades sfter BRCA: setting pardigms in personalized cancer care and prevention. Science 343: 1466-1470; 2014. 5. Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, et al. A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 17:70, 2015

Ideas Claves 1. Todos los cánceres son genéticos, pero no todos son hereditarios. 2. Los cánceres hereditarios son tumores causados por mutaciones en la línea germinal, que a diferencia de las mutaciones somáticas pueden transmitirse a la descendencia. 3. El ser portador de una mutación no es sinónimo de cáncer, significa tener mayor riesgo de desarrollar uno o varios tipos de cáncer. 4. Se hereda la susceptibilidad o riesgo a padecer cáncer, lo que no implica la certeza de desarrollarlo en todos los casos. 129

CapĂtulo 20 130

AUTORA:

Dra. Janet Santana Mateo

PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD EN LA PACIENTE ONCOLÓGICA La mejora de los tratamientos oncológicos, el aumento de la incidencia de diagnósticos en pacientes jóvenes y el retraso en la maternidad, que actualmente se encuentra en España en los 32 años, hace que muchas pacientes no tengan su deseo genésico cumplido en el momento del diagnóstico. Por tanto, es necesario hablar de preservación de la fertilidad de causa médica en estas pacientes. El tratamiento estándar habitual en pacientes con neoplasias ginecológicas es el quirúrgico, asociado o no, a radioterapia y/o quimioterapia. Estos tratamientos pueden suponer un impacto en el potencial reproductivo de la mujer.

Efectos del tratamiento oncológico sobre la fertilidad1. Radioterapia. La mujer nace con una reserva ovárica determinada, y a medida que avanza en edad, esta reserva va disminuyendo por procesos de atresia ovocitaria. Se ha relacionado la radioterapia con una aceleración de este proceso de atresia causando una insuficiencia ovárica precoz. Se sugiere que dosis superiores a 6 Gy a nivel pélvico o abdominal en la mujer adulta se relacionan con alto riesgo de amenorrea y fallo ovárico. La radioterapia sobre el útero puede causar disminución del volumen uterino, acortamiento de la longitud cervical, atrofia endometrial-miometrial, fibrosis e isquemia tisular. Los efectos negativos dependen de la dosis recibida, edad a la que se realiza el tratamiento (a mayor edad menor será la dosis necesaria para causar un daño) y de la localización. Quimioterapia. El efecto adverso que la quimioterapia provoca sobre la fertilidad es depleción folicular y alteración funcional del ovario. En ocasiones se recuperan ciclos menstruales pero con problemas reproductivos a largo plazo. El grado de fallo ovárico va a depender del mecanismo de acción, dosis y duración del tratamiento. Las pacientes jóvenes tienen una reserva ovárica más robusta lo que se traduce en un menor riesgo de amenorrea inducida por quimioterapia.

Preservación de la fertilidad en el cáncer de endometrio2. El cáncer de endometrio es el tumor maligno del tracto genital femenino más frecuente en España y el segundo en mortalidad tras el ovario. Suelen asociarse a una alta tasa de curaciones en estadíos iniciales y supervivencia global a los 5 años alrededor del 80-85%. El tratamiento estándar es el quirúrgico basado en histerectomía con o sin doble anexectomía. La paciente joven tiende a ser diagnosticada en estadíos iniciales, tumores de bajo grado con buen pronóstico. La supervivencia global a 5 años alcanza un 99% con tratamiento quirúrgico. Debe tenerse en cuenta que pueda tratarse de un Síndrome de Lynch, cuya respuesta al tratamiento médico hormonal sea menor, al tratarse de una enfermedad no secundaria a hiperestrogenismo, además del riesgo incrementado para el desarrollo de otros tumores. El tratamiento de preservación de la fertilidad sólo se ofertará a pacientes que muestren un fuerte deseo genésico, que acepten los riesgos de la preservación uterina y que estén dispuestas a cumplir pautas de seguimiento intensivo. Una vez completado su deseo genésico, si el tratamiento fracasa o ante la recidiva durante el seguimiento, está recomendado la realización de una histerectomía (con o sin anexectomía). La realización de doble anexectomía no ha evidenciado que tenga impacto en el tratamiento con lo que su preservación deberá ser discutido con la paciente. Deberá considerarse la presencia de lesiones sincrónicas de ovario en hasta un 19% de los casos.

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En el diagnóstico, para la valoración de anejos y riesgo de infiltración miometrial se ha propuesto el uso de ecografía transvaginal o RM con contraste. Ambas técnicas tienen resultados similares con la ventaja de que la RM permite estudiar el territorio ganglionar y descartar enfermedad a distancia. Se recomienda la realización de legrado fraccionado de toda la cavidad previo a iniciar el tratamiento, lo que permite el estudio histopatológico y la disminución de la mayor parte del volumen tumoral. El tratamiento propuesto es el uso de progestágenos orales continuos. Los más utilizados son el acetato de megestrol (AM) y acetato de medroxiprogesterona (AMP), con respuesta similar, aunque algunos estudios sugieren que las recidivas son menores en las usuarias de AMP. El DIU-Levonorgestrel (20 mcg/día) ha demostrado buena respuesta al tratamiento y disminución de los efectos secundarios sistémicos. La dosis óptima no está definida, aunque se recomienda utilizar la menor dosis posible eficaz. La SEGO sugiere iniciar el tratamiento con 250 mg/día AMP y si no respuesta en una revisión a los 3 meses aumentar la dosis progresivamente. Si a los 9 meses persiste la enfermedad se recomienda finalizar el tratamiento médico y optar por el quirúrgico definitivo. En casos seleccionados se puede prolongar el tratamiento médico hasta 12 meses. La respuesta completa al tratamiento alcanza tasas cercanas al 75%. La tasa de recidivas en pacientes con respuesta completa, aún con tratamiento de mantenimiento alcanza 40-45%. Después de dos biopsias consecutivas negativas se recomienda la búsqueda de embarazo lo antes posible. En resumen, se puede plantear un tratamiento conservador en adenocarcinoma de endometrio bien diferenciado con confirmación histológica, tumor confinado al endometrio, pacientes con fuerte deseo genésico, sin contraindicaciones para la terapia hormonal y que comprendan y acepten el carácter transitorio del tratamiento, riesgo de cáncer avanzado no diagnosticado, riesgo de cáncer recurrente y/o persistente.

Preservación de la fertilidad en el cáncer de cérvix1,3. El cáncer cérvix es el segundo en frecuencia en la mujer a nivel mundial. En España es el segundo más frecuente en el rango de edad entre 15 y 44 años con una tasa del 7,7% sólo superado por el cáncer de mama. Es la tercera causa de muerte en España en mujeres entre 15-44 años, tras el cáncer de mama y pulmón. El pronóstico está directamente relacionado con el estadío y el tratamiento estándar es el quirúrgico asociado o no a la radio-quimioterapia. Se puede plantear el tratamiento conservador en estadíos FIGO IA1 y IA2-IB1, tamaño inferior a 2 cm, histología epidermoide y adenocarcinoma, sin invasión linfo-vascular y ausencia de metástasis a distancia.

Las alternativas terapéuticas propuestas son: Estadio IA1: tratamiento escisional mediante conización cervical. En un estudio comparativo de 1400 pacientes menores de 40 años, se realizó histerectomía en el 60% de los casos y conización en el 40% restante, observándose una supervivencia global a 5 años del 99 vs 98% respectivamente. Se debe tener en cuenta el incremento en el riesgo de parto prematuro en pacientes con conización. Estadio IA2 y IB inferior a 2 cm: traquelectomía radical basada en una colpectomía superior y exéresis del tejido paravaginal y parametrial por debajo del nivel de las arterias uterinas. La traquelectomía no ha demostrado diferencias con el tratamiento estándar ni en la tasa de recurrencias ni en la supervivencia global a 5 años. También ha demostrado disminuir las pérdidas hemáticas y la estancia postquirúrgica. La fertilidad no parece que esté afectada tras este tipo de tratamiento, pero si aumenta el riesgo de complicaciones obstétricas como parto prematuro que se relaciona con un riesgo hasta 2-3 veces superior. Se ha propuesto como alternativa realizar un tratamiento con quimioterapia neoadyu-

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vante y posterior conización y linfadenectomía pélvica en estadíos iniciales. Los trabajos publicados incluyen tumores de 2-3 cm, ganglios negativos y cualquier histología. Las tasas de respuesta completa oscilan entre 20-70%. En pacientes que se van a someter a radioterapia, se puede realizar una transposición ovárica u ooforopexia. Consiste en reposicionar los ovarios fuera del campo de radiación, normalmente a las goteras parietocólicas, detrás del útero o a nivel umbilical. Se ha observado una amplia reducción del riesgo de fallo ovárico (16-90%), asociada a alteración del flujo ovárico y a la potencial dispersión de la radiación.

Preservación de la fertilidad en el cáncer de ovario4. El tratamiento estándar del cáncer de ovario es el quirúrgico basado habitualmente en histerectomía total, doble anexectomía, linfadenectomía pélvica y para-aórtica. Un tratamiento de preservación de la fertilidad debe considerarse sólo en casos seleccionados, particularmente en los tumores de ovario borderline (TOBL). Los TOBL son neoplasias epiteliales con proliferación papilar y atipia sin invasión del estroma. Su comportamiento biológico es diferente al cáncer epitelial de ovario con una supervivencia global excelente superior al 90%. En pacientes con deseo genésico es viable el tratamiento conservador, incluso en estadios avanzados. En general los TOBL son refractarios al tratamiento con quimioterapia y su excelente pronóstico tampoco justifica su utilización. La única excepción se podría contemplar en presencia de implantes invasivos, donde se podría utilizar un tratamiento basado en platinos. En estadío III, la quimioterapia es controvertida. En el cáncer epitelial de ovario, que normalmente se diagnostica en estadíos avanzados de la enfermedad, el tratamiento conservador sólo debería considerarse para estadío I tras un adecuado estadiaje y con un seguimiento estricto. En mujeres jóvenes con deseo de preservación de la fertilidad, la preservación uterina y ovárica unilateral no ha demostrado efectos adversos sobre la supervivencia libre de recurrencia y global. Se debe tener en cuenta que, además del beneficio sobre la fertilidad, la preservación ovárica conserva la función endocrina y disminuye el riesgo cardiovascular. Por tanto, se puede plantear un tratamiento conservador en pacientes con cáncer de ovario epitelial estadíos FIGO IA-B bien y moderadamente diferenciados. En histología no epitelial en todos en estadío inicial y siempre en ausencia de metástasis extraováricas.

Preservación de la fertilidad en el cáncer de mama5. Es el cáncer más frecuente en las mujeres a nivel mundial con más de 1,2 millones de casos / año y 500000 muerte / año. En España se ha detectado un aumento en la incidencia de cáncer de mama en mujeres jóvenes con edad inferior a 45 años que aún no tienen su deseo genésico cumplido. La mayoría de los tumores van a ser diagnosticados en estadíos tempranos cuyo tratamiento estándar es la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante. Los tratamientos utilizados en el cáncer de mama pueden tener efectos negativos sobre la fertilidad: Hormonoterapia. El tamoxifeno es el tratamiento adyuvante estándar de los estadíos precoces con receptores hormonales positivos. Varios estudios han observado que el tamoxifeno puede inducir un grado variable de amenorrea en 10-20% de los casos, aunque se cree que es reversible. Se considera teratogénico por lo que debe ser suspendido 2-3 meses antes de un embarazo. Análogos de la GnRH. Se utilizan en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama y receptores positivos que no reciben quimioterapia adyuvante postquirúrgica o que no quedan en amenorrea con este tratamiento. Producen un reposo funcional del ovario que cursa con amenorrea reversible.

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Quimioterapia. Los fármacos citotóxicos reducen la reserva ovárica. La inducción de amenorrea depende del tipo y duración del tratamiento y de la edad de la paciente. En ocasiones la amenorrea es reversible, aunque no siempre la reaparición de menstruaciones se asocia a recuperación de la fertilidad. Terapia biológica. El trastuzumab siempre se utiliza en combinación con la quimioterapia, por lo que resulta difícil definir su efecto sobre la función ovárica. Probablemente es poco o nada gonadotóxico. Hasta hace relativamente poco tiempo, la criopreservación embrionaria era la única opción para estas pacientes. Sin embargo, presenta desventajas como la necesidad de tener un gameto masculino y consideraciones éticas, religiosas y sociales relacionadas con la creación y almacenamiento de embriones. La posibilidad de vitrificar ovocitos solucionó varias de estas cuestiones ofreciendo a la mujer con cáncer una alternativa ideal no sólo para preservar su fertilidad sino para mantener su autonomía reproductiva. Sin embargo, se presenta por un lado el problema del tiempo que requiere un tratamiento de reproducción asistida ya que esto llevaría implícito un retraso en el inicio del tratamiento oncológico y por otro lado, las elevadas concentraciones de estrógenos que se alcanzan en este tipo de tratamientos. Estos problemas se han resuelto modificando con el uso de antagonistas de la GnRH que permiten el comienzo precoz de la estimulación ovárica independientemente del momento del ciclo ovárico.

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Referencias Bibliográficas 1. Oncofertility for women with gynecologic malignancies. Jessica L. Chan, Erica T. Wang. Gynecologic Oncology 144 (2017) 631-636. 2. Oncoguía SEGO: Cáncer de Endometrio 2016. Anexo 4. Tratamiento de la paciente joven. Preservación de la fertilidad. 3. Oncoguía SEGO: Cáncer de cuello uterino 2013. 4. Oncoguía SEGO: Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio y peritoneo. 5. Documento de recomendaciones para la preservación de la fertilidad en pacientes con cáncer de mama. Sociedad Española de Fertilidad.

Ideas Claves A. El incremento en la incidencia de patología oncológica en mujeres jóvenes sin deseo genésico cumplido hace necesaria la preservación de la fertilidad en estas pacientes. B. El tratamiento oncológico conservador para preservar la fertilidad es sólo viable en pacientes seleccionadas con un fuerte deseo genésico. C. Debe ser una decisión consensuada tras explicar el carácter transitorio del tratamiento, el riesgo de cáncer avanzado no diagnosticado, riesgo de cáncer recurrente y/o persistente. 135

Capítulo 21 136

AUTORA:

Dra. Begoña Vega Guedes

Cáncer ginecológico y embarazo Introducción A medida que la mujer retrasa su gestación a edades por encima de los 30-40 años, la incidencia de cáncer en el embarazo aumenta. Se estima que una de cada 1000 gestaciones tiene algún tipo de neoplasia asociada a la gestación. Combinados los cánceres ginecológicos son los más frecuentemente encontrados, complicando de 4 a 8 por cada 100000 gestaciones. La presencia de cáncer en el embarazo supone un reto tanto para el diagnóstico, puesto que los síntomas pueden confundirse con los propios del embarazo, los cambios que se producen por la gestación pueden comprometer y dificultar la exploración física, la limitación en la realización de pruebas de imagen y la menor utilidad de los marcadores tumorales; como para el tratamiento puesto que se plantea la necesidad de utilizar tratamiento antineoplásico del que se dispone escasa evidencia en la gestación. Por lo tanto habrá que realizar un balance riesgo/beneficio tanto para la madre como para el feto. El objetivo será conseguir para la gestante un pronóstico similar al de la mujer no gestante, para ello el tratamiento debe seguir los protocolos de tratamiento de las no gestantes mientras se minimiza el potencial daño para el feto, a la vez que se evita la prematuridad iatrogénica. La evidencia es limitada puesto que no existen datos de ensayos randomizados sobre los cuales basar las recomendaciones, por lo tanto el manejo se va a basar en la evidencia que se dispone de ensayos randomizados en no gestantes y de los hallazgos de estudios observacionales en gestantes. El tratamiento por tanto debe ser individualizado teniendo en cuenta el tipo de tumor, el estadio, la edad gestacional, el deseo de la paciente de continuar o no la gestación, los riesgos para la madre de modificar o retrasar el tratamiento y los riesgos para el feto. Y cada caso debe ser manejado por un equipo multidisciplinar en el que estén incluidos todos los profesionales implicados: ginecólogo oncólogo, oncólogo médico, patólogo, especialista en medicina materno fetal, neonatólogo y psicólogo.

Consideraciones generales: Radiación ionizante: La mayoría de procedimientos diagnósticos conllevan una exposición muy baja para el feto por lo que no debe demorarse su realización sin son necesarios. No existe evidencia de aumento del riesgo fetal a dosis menores de 5 rad, y sólo a partir de 10 rad aumenta el riesgo de malformaciones congénitas por lo que se debe evitar la realización de TAC de abdomen y pelvis. Otros métodos de diagnóstico por imagen que no emiten radiación ionizante como la ecografía o la Resonancia Magnética pueden ser usados con seguridad en el embarazo. La radioterapia puede afectar al feto dependiendo de la dosis, localización y edad gestacional. En zonas supradiafragmáticas son relativamente seguras con adecuada protección abdominal, pero en abdomen y pelvis está contraindicada por los efectos adversos como aborto, malformaciones, retraso mental y muerte. Quimioterapia: Está contraindicada en el 1º trimestres debido al elevado riesgo teratogénico, por lo que se debe retrasar su uso hasta el 2º-3º trimestre, cuando la mayoría de los agentes pueden ser usados con relativa seguridad para el feto. Los efectos secundarios descritos son retraso de crecimiento, prematuridad y bajo peso al nacer, además de mielosupresión, que puede dar lugar a mayor riesgo de hemorragia, infección o anemia tanto para la madre como para el niño. Es por ello que se recomienda que entre la última dosis de tratamiento y el parto pasen al menos tres semanas. Entre los cánceres ginecológicos el cáncer de cérvix es con diferencia el más frecuente (70%), seguido del cáncer de ovario (23%). Comprendiendo el cáncer de útero, vulva y vagina el 7%. Puesto que el cáncer de endometrio suele ser un hallazgo incidental tras un

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legrado y el manejo del cáncer de vulva y vagina no difieren en gran medida del manejo en la no gestante. Se tratarán en este capítulo tan sólo los dos cánceres más frecuentes, el de cérvix y el de ovario.

Cáncer de cérvix El cáncer de cérvix es uno de los cánceres más frecuentes en el embarazo con una incidencia estimada de 0,8-1,5 casos / 10000. La mayoría (90%) se diagnostican en estadio precoz y su curso y pronóstico no difiere al de las no gestantes. Diagnóstico: En la mayoría de las ocasiones el diagnóstico se realiza tras el hallazgo de una citología anormal. La interacción con el sistema médico en la gestación provee una oportunidad única para cribar y diagnosticar este cáncer en la mujer que de otra manera no accedería al sistema médico. Cuanto hay clínica, los síntomas como metrorragia, sangrado postcoital, leucorrea o dolor van a depender del estadio clínico y tamaño de la lesión, pudiendo retrasarse el diagnóstico dado que muchos de ellos son similares a los asociados a la gestación normal, además de que la exploración puede verse limitada por los cambios en el cérvix. El diagnóstico final se basará en la confirmación histológica en una muestra de biopsia o cono. Ante el hallazgo de una citología anormal, la indicación de colposcopia no difiere de la no gestante, pero su interpretación puede verse dificultada por los cambios que se producen en el cérvix por el embarazo, en el caso de que no sea satisfactoria se puede repetir pasadas 6-12 semanas, lo que conlleva a más colposcopias satisfactorias debido a que la zona de transformación migra al ectocérvix hacia las 20 semanas. Toda lesión sospechosa de malignidad debe biopsiarse, estando contraindicado el legrado endocervical. Cuando el diagnóstico es de enfermedad no invasiva, el riesgo de progresión a cáncer invasivo es muy bajo, las lesiones de bajo grado con frecuencia regresan o permanecen sin cambios, por lo que se realizará seguimiento con reevaluación y tratamiento definitivo a las 6-8 semanas postparto. La conización se reserva sólo para aquellos casos con elevada sospecha de invasión. En caso de realizarla es preferible hacerlo entre las 14- 20 semanas de gestación y será más superficial que profunda. Las complicaciones potenciales son hemorragia, infección, aborto, rotura prematura de membranas y parto pretérmino. Estadiaje: Ante el diagnóstico de enfermedad invasiva, el estadiaje del tumor es crítico para el manejo. La estadificación es clínica, siendo la exploración física clave. Hay que tener en cuenta que la induración de los parametrios puede ser menos notoria en el embarazo pudiendo subestimarse la extensión del tumor. Cuando se requiere una técnica de imagen son de preferencia la ecografía y la Resonancia Magnética que nos ofrece una adecuada valoración del volumen tumoral y su relación con los órganos adyacentes, además de informarnos del estado de los ganglios linfáticos. En aquellos cánceres localmente avanzados podemos realizar una radiografía de tórax para evaluar la presencia de metástasis pulmonares. En estadios superiores al IA1 o tipos histológicos de alto riesgo, la linfadenectomía no va a cambiar el estadio clínico pero si aporta información que puede afectar al manejo y el resultado. Es posible realizarla tanto vía laparoscópica como laparotómica y el periodo más adecuado es antes de las 22-24 semanas. Tratamiento: El tratamiento será individualizado teniendo en cuanta el deseo de la gestante de continuar o no la gestación. En el caso de que se decida finalizar la gestación, el tratamiento debe ser similar a la no gestante, realizándose generalmente la histerectomía radical con el feto in situ. En caso de que el deseo sea el de continuar la gestación, el tratamiento dependerá fundamentalmente del estadio y la edad gestacional.

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Por debajo de las 22 semanas, en estadio IA1, la conización parece suficiente y segura, pudiendo diferir el tratamiento definitivo, si necesario, hasta las 6 semanas postparto. En estadios IA2-IB1 < 2 cm con ganglios negativos el riesgo de extensión al parametrio es menor del 1% por lo que las opciones quirúrgicas conservadoras como la conización amplia o la traquelectomía simple son razonables, valorando la realización de cerclaje profiláctico. Por encima de las 22 semanas la linfadenectomía ya no es una opción debido al mayor riesgo por el tamaño uterino. En estudios realizados en no gestantes, el retraso del tratamiento en estos estadios (IA1-IB1 < 2cm) entre 6-12 semanas no se asocia con efectos negativos en el pronóstico o la supervivencia por lo que sería razonable diferir el tratamiento hasta la madurez fetal. En estadios avanzados no hay datos sobre el retraso en el tratamiento y resultados. Si el deseo es de continuar la gestación se valorará iniciar quimioterapia neoadyuvante hasta el parto para posteriormente completar el tratamiento postparto. El objetivo de la quimioterapia neoadyuvante será reducir el tamaño del tumor primario y prevenir la diseminación hasta la viabilidad fetal. Se usará el régimen estándar similar a la no gestante con cisplatino y paclitaxel cada 3 semanas hasta un total de 6 ciclos. El tratamiento debería continuarse hasta las 34-35 semanas con el parto planeado 3 semanas después del último ciclo. En el seguimiento de estas pacientes tendremos que asegurar que no hay progresión de la enfermedad con exámenes periódicos, además de monitorizar el crecimiento y bienestar fetal. En cuanto a la vía del parto no existen ensayos randomizados que evalúen el resultado materno según el modo de parto. En estadios 1A1 y 1A2 los estudios retrospectivos y casos controles sugieren que el parto vaginal no afecta al pronóstico si los márgenes son negativos, reservando la cesárea para indicaciones obstétricas y evitando la episiotomía en lo posible. Para estadios más avanzados los datos limitados sugieren que el resultado materno es peor por el riesgo de hemorragia, obstrucción e implantación tumoral en la episiotomía, por lo que es prudente programar una cesárea. El tratamiento definitivo puede realizarse intraparto o diferirse 3-4 semanas después, y completar posteriormente el tratamiento con radioterapia.

Cáncer de ovario Encontramos una tumoración anexial en el 0,2-2% de todas las gestaciones, la mayoría de ellas van a ser benignas, sin embargo aproximadamente 1-6 % son malignas. Diagnóstico: El diagnóstico se suele hacer tras el hallazgo incidental en la ecografía prenatal en mujeres asintomáticas. La mayoría de estas tumoraciones son funcionales y se resuelven espontáneamente en las primeras 16 semanas. Cuando aparecen síntomas éstos suelen ser inespecíficos como dolor abdominal, estreñimiento, distensión abdominal o sintomatología urinaria. Pero en caso de torsión puede presentarse como dolor abdominal agudo. En la mayoría de los casos la ecografía provee suficiente información para guiar la decisión realizando diagnóstico diferencial con los quistes funcionales. Cuando el diagnóstico permanece incierto porque la ecografía no es concluyente o el tumor demasiado grande para ser valorado, la Resonancia Magnética puede ser de utilidad. Sin embargo los marcadores tumorales no son de utilidad y no deben realizarse rutinariamente puesto que son difíciles de interpretar dado que los niveles de algunos de ellos están normalmente elevados en el embarazo y fluctúan con la edad gestacional disminuyendo su valor diagnóstico. Por lo tanto sólo se realizarán ante una malignidad ya confirmada en el periodo postoperatorio para ayudar al seguimiento. Se indicará la cirugía en aquellas tumoraciones anexiales complejas que persisten más allá del 1º trimestre y miden más de 5 cm. El mejor momento para la cirugía será entre las 16-20 semanas cuando la laparoscopia es segura y factible, la mayoría de quistes funcionales ya se habrán resuelto y la función hormonal del cuerpo lúteo ha sido reemplazada por la placenta.

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Los tumores malignos más frecuentes encontrados en el embarazo son los no epiteliales. No hay evidencia de que la gestación empeore el pronóstico comparado con la no gestante siendo el estadio el factor pronóstico más importante. Por lo general el cáncer de ovario en el embarazo tiene un pronóstico favorable ya que la mayoría se diagnostican en estadios precoces. Tratamiento: La indicación de quimioterapia tras la cirugía será la misma que para no gestantes. En tumores epiteliales se realizará con Carboplatino más paclitaxel. En tumores no epiteliales el tratamiento estándar es la combinación de Bleomicina, etoposido y cisplatino pero dado el peor perfil de riesgo del etoposido en la gestación una alternativa razonable sería la combinación de carboplatino y paclitaxel, o cisplatino, vinblastina y bleomicina.

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Referencias Bibliográficas 1. Salani R, Billingsley C, Crafton S. Cancer and pregnancy: an overview for obstetricians and gynecologists. AJOG 2014;7-14. 2. Morice P, Uzan C, Gouy S, et al. Gynaecological cancers in pregnancy. Lancet 2012; 379: 558-569. 3. Amant F, Halaska MJ, Fumagalli M, et al. Gyencologic cancers in pregnancy: guidelines of a second international consensus meeting. Int J Gynecol Cancer 2014; 24:394. 4. Bigelow CA, Horowitz NS, Goodman A, et al. Management and outcome of cervical cancer diagnosed in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2017; 216:276.e1 5. Fruscio R, de Haan J, Van Calstern K, et al. Ovarian cancer in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2017; 41:108-117

Ideas Claves A. No se debe retrasar la realización de pruebas de imagen por el hecho de la gestación. B. El tratamiento debe ser individualizado y manejado por un equipo multidisciplinar. C. El tratamiento debe seguir los mismos protocolos de tratamiento para no gestantes considerando la seguridad fetal. D. Deben pasar al menos 3 semanas entre el último ciclo de quimioterapia y el parto. 141

CapĂtulo 22 142

AUTOR:

Dr. Bernardino Clavo Varas

Manejo de efectos secundarios en pacientes oncológicas: papel de la Ozonoterapia. Introducción El Ozono (O3) es una forma alotrópica del Oxígeno (O2), cuya molécula está formada por 3 átomos de Oxígeno, lo que le confiere una mayor reactividad y unas propiedades que lo diferencian claramente del Oxígeno. A destacar entre ellas que, por encima de pequeñas concentraciones, el O3 puede producir toxicidad pulmonar, por lo que hay que evitar su inhalación durante los procedimientos terapéuticos. El objetivo de este trabajo es mostrar los potenciales efectos beneficiosos del empleo del O3 como adyuvante en el manejo de algunos efectos secundarios relacionados con los tratamientos oncológicos.

1) Vias de administración • Local: las destinadas a obtener una acción local a nivel de piel o mucosas, en las que el O3 actúa en (o cerca de) la zona donde se aplica. Entre ellas están: la cutánea, oral, rectal, vaginal e intravesical. Son de utilidad como adyuvante en infecciones (superficiales), úlceras, retardos de cicatrización y fístulas. Se puede usar el O3 en forma gaseosa, en forma de agua ozonizada o aceite ozonizado. • Infiltraciones: con acción intersticial más o menos local, alrededor de la zona de infiltración. Entre ellas, la peritendinosa (en tendinitis), la intra-articular (artrosis de rodilla) y especialmente la paravertebral y la intradiscal en dolor producido por hernia de disco, situación para las que se han publicado meta-análisis mostrando efectos beneficiosos con Nivel de Evidencia I, y para la que ya existe indicación por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). • Sistémicas: con la que se pueden conseguir efectos en los distintos órganos y tejidos del cuerpo. Las principales son: la rectal, la autohemoterapia menor y la autohemoterapia mayor.

2) Principales mecanismos de acción. El O3 tiende a producir ozónidos y/o peróxidos con la mayoría de las moléculas con las que entra en contacto. Acaba produciendo un estrés oxidativo que condiciona la producción de segundos mensajeros, responsables de su efectos y su potencial beneficio clínico. Destacan entre ellos: • El desplazamiento de la curva de disociación de la hemoglobina, la disminución de la resistencia vascular y la mejora del flujo sanguíneo. Así, favorecerá el aumento de oxigenación, especialmente en tejidos mal perfundidos y mal oxigenados1, 2. • La modulación del sistema immune y de la producción de distintas citoquinas, con repercusión tanto en la respuesta inmunitaria como en la respuesta inflamatoria.

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• La potenciación de los mecanismos antioxidantes, que puede ejercer un papel beneficioso en procesos que cusan con estrés oxidativo (crónico o agudo). Estos efectos son de gran interés en el manejo de la toxicidad por Quimioterapia (QT) y Radioterapia (RT), pues podrían ayudar a paliar parte de los mecanismos de acción mediante los que se produce su toxicidad, frecuentemente caracterizada por una situación crónica de: isquemia/hipoxia, inflamación y estrés oxidativo. No obstante, hay que insistir en que el efecto del O3 no se produce mediante una respuesta farmacológica clásica a la unión “Fármaco-Receptor”. Su efecto sigue el concepto de “hormesis”, con una relación “no lineal” a la concentración del mismo, que depende de la respuesta adaptativa de cada tejido en cada paciente 1,2.

Disminución de retardos de cicatrización y de retrasos en el inicio de Quimioterapia y Radioterapia. La QT y la RT alteran la mitosis y el crecimiento celular. Esta es una de las bases de su acción anti-tumoral, pero también puede limitar los necesarios procesos de cicatrización del organismo. Por ello, cuando tras la cirugía oncológica se producen retrasos de cicatrización se suele demorar el inicio de la QT y/o la RT para evitar complicaciones. Pero esta demora, en ocasiones, puede aumentar el riesgo de progresión/recidiva tumoral a nivel local y/o sistémico. La aplicación local de O3 puede acelerar el proceso de cicatrización en úlceras y en retardos de cicatrización, algo que ya fue descrito hace 100 años en la revista Lancet3. En el Congreso de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica de 1999, la Dra. Rovira presentó la experiencia conjunta de la Clínica Quirón de Barcelona y el Hospital Dr. Negrín en 28 pacientes oncológicos (la mayoría mujeres) con retardos de cicatrización post-quirúrgica. Los resultados fueron favorables y, además, se evitaron cirugías programadas en 11 pacientes. También resultó favorable la experiencia de nuestro centro en las pacientes seleccionadas con tumores activos, a nivel pélvico o abdominal, que presentaban retardo de cicatrización, y en las que se decidió empezar la RT para no demorarla mientras se instauraba o mantenía el tratamiento con O3 local.

Tratamiento de toxicidad por Quimioterapia y Radioterapia El empleo del O3 para tratar úlceras radioinducidas también fue descrito hace 100 años en Lancet3. La experiencia clínica de nuestro centro en este campo ha sido amplia, con múltiples pacientes en los que, tras meses o años de duración, se consiguió resolver el problema. En varias ocasiones se evitaron cirugías programadas para este fin. En otros casos, el uso adyuvante del ozono tras la cirugía sirvió para consolidar la cirugía inicial y evitar una reintervención. Otros efectos secundarios de la RT y QT tratados con éxito en nuestro han sido: retardo de cicatrización tras injerto por extravasación de QT, fístula/fibrosis crónica tras QT-Cirugía-RT-QT, así como toxicidad radioinducida a nivel: cutáneo (epitelitis), vesical (hematuria), rectal (proctitis hemorrágica) y cerebral. También se ha empleado en algunos pacientes con mucositis, diarrea e infección en campo de RT, o como paliación antiodorosa en lesiones necróticas sobreinfectadas. Nuestro trabajo más sólido ha sido el realizado sobre proctitis rádica refractaria a manejo convencional(4). En el mismo destacaban: el número de pacientes, su largo seguimiento, la severidad de la toxicidad y los buenos y duraderos resultados obtenidos tras un seguimiento de más de 10 años. Los resultados han sido respaldados por modelos experimentales y recogidos en algunas revisiones extranjeras sobre el manejo no endoscópico de proctitis rádica. Nuestra experiencia adquiere un valor especial tras la publicación

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en 2016 de un ensayo clínico en Lancet Oncology, en el que no se evidencia beneficio clínico frente a placebo con el empleo de cámaras hiperbáricas (indicación ampliamente aceptada hasta ese momento)5. Fuera de España, otras instituciones han descrito el efecto beneficioso del O3 en el tratamiento de mucositis por QT en niños y, a destacar especialmente, en el manejo de la osteonecrosis mandibular inducida por bifosfonatos. Los bifosfonatos, se utilizan con frecuencia tanto en el tratamiento de la osteoporosis como en el de las metástasis óseas. Estos pacientes, tras una extracción dental, una pequeña lesión de encía o incluso de forma espontánea, pueden llegar a presentar una osteonecrosis de difícil manejo. Varios artículos de la Universidad de La Sapienza en Roma y del Instituto Nacional del Cáncer de Milán han mostrado el efecto beneficioso de la integración del O3 en el manejo de esta patología.

Prevención de toxicidad por Quimioterapia y Radioterapia Numerosos estudios preclínicos han mostrado el efecto “protector” del pre-tratamiento (preacondicionamiento) con O3 frente a la toxicidad por RT y varios fármacos quimioterápicos en distintos órganos: toxicidad inducida por RT en intestino, hígado o pulmón, renal por Cisplatino, intestinal por Metotrexato, cardiaca por Adriamicina o pulmonar por Bleomicina (Tesis Doctoral realizada en nuestro centro). Teniendo en cuenta que prácticamente no existen fármacos que prácticamente no existen fármacos que proporcionen este efecto protecto, cabría plantearse la potencial indicación paliativa del O3 en pacientes en los que, por su patología de base, se esté planteando disminuir la dosis o evitar el uso de esos fármacos/tratamientos.

Consideraciones sobre la Ozonoterapia La indicación formal del uso del O3 en las situaciones planteadas no se establecerá definitivamente hasta la realización de ensayos clínicos. Por desgracia, el O3 no es un fármaco y no tiene detrás el soporte de la industria farmacéutica para promover o apoyar la realización de esos ensayos clínicos. Por otra parte, la mayoría de los problemas comentados no tienen un tratamiento con indicación específica, y muchos de los tratamientos y abordajes que se emplean y aceptan en la actualidad tampoco se basan en ensayos clínicos que les confieran alto nivel de evidencia. Por último, recordar que, salvo excepciones, el planteamiento de un tratamiento con O3 no debe ser alternativo o “en sustitución” de otros, sino más bien adyuvante, bien como tratamiento complementario, bien para mejorar los resultados que pueden ofrecer la cirugía u otros tratamientos, bien para aumentar las indicaciones de algunos fármacos (si se disminuye su toxicidad) o procedimientos. El objetivo final debe ser ayudar a mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes.

Agradecimientos: Los estudios realizados con O3 en nuestro centro han sido parcialmente financiados por distintas becas de: la Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCIS PI 31-98 y FUNCIS PI 02-05), y del Instituto de Salud Carlos III (EC 07/90024, INT 07/030, INT 07/172, PI 10/1485 y PI 17/00120).

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Referencias Bibliogrรกficas 1. Clavo B, Perez JL, Lopez L, et al. Effect of ozone therapy on muscle oxygenation. J Altern Complement Med 2003;9:251-6. 2. Clavo B, Catala L, Perez JL, Rodriguez V, Robaina F. Ozone Therapy on Cerebral Blood Flow: A Preliminary Report. Evid Based Complement Alternat Med 2004;1:315-319. 3. Stoker G. The Surgical Uses of Ozone. Lancet 1917;189:797. 4. Clavo B, Ceballos D, Gutierrez D, et al. Long-term control of refractory hemorrhagic radiation proctitis with ozone therapy. J Pain Symptom Manage 2013;46:106-12. 5. Glover M, Smerdon GR, Andreyev HJ, et al. Hyperbaric oxygen for patients with chronic bowel dysfunction after pelvic radiotherapy (HOT2): a randomised, double-blind, sham-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:224-33.

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Ideas Claves A. El O3 se puede administrar por múltiples vías, pero siempre evitando su inhalación, dada su toxicidad pulmonar. B. Se llevan más de 100 años publicando experiencias clínicas y estudios experimentales que describen y justifican su utilidad en el manejo de la toxicidad de los tratamientos oncológicos. C. Hacen falta ensayos clínicos que demuestren fehacientemente su valor, pero podría estar justificado su uso paliativo o compasivo en pacientes de alto riesgo, con limitadas opciones terapéuticas, o si éstas fueran muy agresivas. 147

CapĂtulo 23 148

AUTOR:

Dr. Juan Carlos Duran

Dieta y Cáncer Introducción El advenimiento del siglo XXI supuso un enorme cambio de paradigma en la medicina convencional. En el año 2000, hacia el comienzo de este siglo, la medicina y la humanidad entera se vieron sorprendidos con la decodificación completa del Genoma humano. Y por aquellos años, los centros médicos de referencia mundial comenzaron a ver que el modelo biomecánico basado solamente en la enfermedad, comenzaba a quedar obsoleto, al menos en lo que a enfermedades crónicas se refiere, como ser: las enfermedades cardiovasculares, neurológicas, degenerativas, autoinmunes y por supuesto el cáncer. Muchos médicos de prestigiosas instituciones comenzaron a ver que a pesar de los notables avances que día a día incorpora la biomedicina, no podían curar por completo dichas enfermedades, teniendo que afrontar los efectos colaterales indeseables de muchos fármacos empleados en dichos tratamientos (citostáticos, corticoides, AINES, opioides, estatinas,etc.) La falta de respuesta a estas cuestiones por parte de la medicina convencional, hizo que durante muchos años los pacientes recurrieran a numerosas terapias no convencionales o alternativas que, en su conjunto no tenían base científica por el simple hecho que la medicina convencional no les prestaba la más mínima atención, es más, las trataban con absoluto desprecio o simplemente las ignoraban. Pero la persistente demanda por parte de los pacientes en Estados Unidos, sobretodo de los pacientes oncológicos, que no veían tasas de curación adecuadas en cáncer y que además tenían que soportar duros tratamientos y el intenso estrés que supone afrontar una enfermedad oncológica, hicieron que la comunidad científica comenzara prestar atención al la terapias complementarias. De hecho, las cifras de pacientes supervivientes de cáncer que recurren a terapias complementarias, muchas veces ocultadas a su oncólogo por temor a su rechazo, oscilan entre el 68 y 79% de los casos. Cifras tomadas de un reciente ensayo clínico que data de 20121. Desde el año 2000 hasta el presente, ensayos clínicos bien diseñados, e incluso meta análisis, nos permiten asegurar que muchas terapias tienen alta evidencia científica, como para ser tenidas muy en cuenta en toda unidad moderna de oncología, como ser: las terapias mente cuerpo (relajación, meditación, mindfulness, meditación guiada, yoga, tai chi, relajación, arteterapia, musicoterapia, etc.), la acupuntura para el tratamiento no farmacológico de la nausea, el vómito, el dolor y la ansiedad (síntomas muy comunes en el paciente oncológico), el masaje oncológico y por supuesto, la nutrición acompañada de ejercicio físico. Estos datos quedan reflejados en las Guías Americanas de Oncología Integrativa para el cáncer de mama del año 20172. Muchas de estas disciplinas tienen su base en las medicinas tradicionales, como la medicina ayurveda, la medicina china, la medicina tibetana y la más reciente y occidental que es la medicina antroposófica que data de comienzos del siglo XX: La Organización Mundial de la Salud O.M.S., no es ajena a este hecho e insta a los gobiernos a incorporar terapias no convencionales de probada eficacia a los sistemas de salud de los diferentes países: Estrategia O.M.S. sobre medicina tradicional.

Prevención primaria Se habla mucho acerca de las bondades de la dieta mediterránea y estamos absolutamente de acuerdo en que es la dieta ideal, tanto para la prevención primaria, como para el tratamiento y prevención secundaria en cáncer, aunque lo cierto es que la mayoría de la población no la practica en la actualidad. La alimentación en occidente se basa en una na dieta pobre en nutrientes, rica en harinas y carbohidratos refinados, rica en grasas omega 6 y dramáticamente pobre en omega 3. La comida industrializada, junto a la falta de ejercicio, el estrés crónico y la elevada

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carga tóxica (metales pesados, pesticidas, herbicidas, contaminantes industriales, aditivos alimentarios, edulcorantes artificiales), pueden contribuir en la génesis del cáncer. De hecho solo el 10 – 15 % de los canceres tienen una base genética, siendo los factores epigenéticos los más importantes a la hora de desarrollar un cáncer. Entre los malos hábitos alimentarios y el hábito de fumar se llevan el 60 % de la causas más importantes de desarrollar un cáncer, porcentaje altamente evitable. Una consecuencia de los malos hábitos de la población en general es la epidemia actual de obesos mal nutridos, siendo la obesidad un factor de riesgo para desarrollar diferentes tipos de canceres. Un trabajo muy bien diseñado por investigadores de la Universidad de Montreal, demuestra claramente cómo una dieta rica en frutas y vegetales en enfermas portadoras de gen BCRA 1 y 2, que tienen 80% de probabilidad de desarrollar un cáncer de mama a lo largo de sus vidas, revierten dicha tendencia con el simple hecho de cambiar su hábitos alimentarios3. Aquí podemos ver claramente cómo, factores epigenéticos nutricionales, pueden incidir en la expresión de los oncogenes de una población bien definida.

Tratamiento y prevención secundaria: Una vez hecho el diagnóstico de cáncer y su estadificación, el paciente recibe los tratamientos convencionales pertinentes (cirugía, radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia). Y al mismo tiempo comenzamos a trabajar con el paciente y su familia en el apoyo psicológico, el manejo del estrés, el ejercicio físico y la dieta personalizada, que tendrá muy en cuenta su perfil nutricional, las patologías de base (diabetes, hipertensión arterial, nefropatía, etc.) y el índice de masa corporal. A la hora de planificar la dita de nuestros pacientes, desde Terapia integrativa, seguimos las recomendaciones del departamento de Nutrición del MD Anderson Cáncer Center, limitando al máximo el consumo de carnes rojas, embutidos, comidas procesadas y basando la dieta en vegetales, granos y pescado. Creemos conveniente además restringir el consumo de lácteos y azúcares y harinas refinadas. De esta forma evitamos la sobrecarga de grasas de origen animal con el consiguiente efecto pro inflamatorio y el desarrollo de la flora putrefactiva a nivel del tracto intestinal. Incorporamos proteínas de origen vegetal, fibra y prebióticos como la inulina que contienen las frutas y vegetales ingeridos en este tipo de dieta (alcachofas, ajo, cebolla, puerro, salvado de trigo, plátano, etc.). Recordemos que los prebióticos son una familia de glúcidos complejos (polisacáridos), compuestos de cadenas moleculares de fructosa que no se digieren en el tubo digestivo alto y sirven para favorecer la absorción del calcio y el magnesio. Pero su función más importante es la de ser el sustrato a los probióticos que favorecen el desarrollo de la flora fermentativa y evitan el desarrollo de gérmenes patógenos. Los prebióticos son microorganismos vivos que suplementamos a la dieta, aportando el balance inmunológico necesario para nuestra digestión. Seguimos muy de cerca los consejos del Dr. Richard Belivieau, profesor titular de bioquímica en la Universidad de Quebec (Montreal) desde 1984, donde ocupa la Cátedra de Prevención y Tratamiento del Cáncer, director del Laboratorio de Medicina Molecular del Hospital de Sainte-Justine, profesor asociado del Centro de Prevención del Cáncer del Departamento de la Universidad McGill. Autor de más de 183 publicaciones científicas en revistas médicas internacionales y libros4,5, siendo sus áreas de investigación, la prevención y el tratamiento del cáncer, principalmente a través de los nutracéuticos, que son los componentes activos de los alimentos que tienen propiedades químicas importantes en la prevención del cáncer: Así podemos apreciar la curcumina en la cúrcuma (el anti-inflamatorio natural más potente conocido, procedente de la India y de la medicina ayurveda), la delfinidina de los arándanos, el resveratrol de las uvas, el ácido egálico de las fresas, el indol 3-carbinol de las coles, los sulforanos del brócoli, el licopeno del tomate, la genisteína de la soja, el sulfuro de dialilo de los ajos, los isotiocianatos de los nabos y los berros, los lignanos de las semillas de girasol, semillas de lino, nueces y anacardos. El gingerol del jengibre es muy

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útil para reconstituir la mucosa intestinal generalmente dañada con la quimioterapia y muy efectivo ante la nausea. Los componentes activos de todas las especies aromáticas que aportan su actividad anticáncer y ayudan a darle mucho sabor a nuestras comidas. Los lentinanos de las setas comestibles como el champiñón, shitake, maitake y setas de cardo, siendo estas últimas las de mayor poder antineoplásico, testadas en laboratorio. El té verde y sus potentes catequinas con alto poder antioxidante y anti angiogénico, merecen una consideración especial ya que si bien son muy recomendables en la prevención primaria y secundaria en el cáncer, no es recomendable su ingestión durante la quimioterapia o la radioterapia ya que su potente efecto antioxidante atenúan los efectos de la quimio y radioterapia. El aporte de omega 3, lo obtenemos con la ingesta regular de aceite de oliva crudo, frutos secos como las almendras, las nueces y las avellanas y los pescados azules, preferentemente los pequeños como sardinas, jureles, anchoas, caballa y también el salmón salvaje. Con este tipo de dieta, personalizada para cada paciente, nos aseguramos el adecuado aporte de vitaminas, minerales, oligoelementos e inmunonutrientes y el aporte calórico adecuado, que junto con la actividad física regular nos permite controlar el sobrepeso y así poder obtener la adecuado índice de masa corporal. No obstante creemos conveniente tener una monitorización cercana de los niveles de calcio, magnesio, zinc, selenio, ácido fólico, y vitaminas B y D, sobretodo esta última ya que muchos pacientes con cáncer presentan niveles bajos y es importante recordar el papel importante que desempeña la vitamina D en el metabolismo del nuestro sistema inmune. Por tal motivo muchas veces tenemos que suplementarla para mantener niveles sanguíneos adecuados. La suplementación en pacientes oncológicos exige el conocimiento de las posibles interacciones con los tratamientos instituidos, particularmente la quimioterapia. La vitamina D3, los probióticos, los ácidos grasos omega 3 y los hongos medicinales pueden administrarse con toda seguridad ya que no interfieren en la vía de metabolización de los quimioterápicos que generalmente se metabolizan a través de la vía del citocromo P450. En ese sentido hay una amplia bibliografía que apoya el empleo del los hongos medicinales administrados como extractos de alta pureza. Coriolus Versicolor, Cordiceps, Reishi y Melena de León son los que cuentan con mayor efecto inmunomodulador.

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Referencias Bibliográficas 1. Complementary and alternative medicine use among US cancer survivors. Gabriella M. John1 & Dawn L. Hershman1,2,3 & Laura Falci 1 & Zaixing Shi 1 & Wei-Yann Tsai4,3 & Heather Greenlee1,3. J Cancer Surviv (2016) 10:850–864 2. Clinical Practice Guidelines on the Evidence-Based Use of Integrative Therapies During and After Breast Cancer Treatment. Heather Greenlee, ND, PhD, MPH1,2; Melissa J. DuPont-Reyes, MPH, MPhil3; Lynda G. Balneaves, RN, PhD4; Linda E. Carlson, PhD5; Misha R. Cohen, OMD, LAc6,7; Gary Deng, MD, PhD8; Jillian A. Johnson, PhD9; Matthew Mumber, MD10; Dugald Seely, ND, MSc11,12; Suzanna M. Zick, ND, MPH13,14; Lindsay M. Boyce, MLIS15; Debu Tripathy, MD16. CA CANCER J CLIN 2017;00:00–00 3. Breast cancer risk in relation to the joint effect of BCRA mutations and diet diversity. P.Gharidirian, S. Narod, E. Fafard, M. Costa, A. Robidoux y A. Nkondjock. Breast Cancer Research & Treatment, 2009) 4. Prevenir el cáncer. Lo que la ciencia aconseja para reducir los riesgos. Dr. Richard Bélivieau, Dr. Denis Gingras. RBA Libros, S.A., 2015. ISBN 978-84-16267-14-9 5. Los alimentos contra el cáncer. La prevención del cáncer a través de la alimentación. Dr. Richard Bélivieau, Dr. Denis Gingras. RBA Libros, S.A., 2017. ISBN 978-84-9118-084-5

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Ideas Claves A. La nutrición junto con el ejercicio físico deben ser muy tenidas en cuenta en el tratamiento del paciente oncológico, y la dieta adecuada implantada desde el diagnóstico de la enfermedad, junto con el control del sobrepeso, la abolición de hábitos tóxicos y la gestión del estrés, serán las bases importantes de la prevención secundaria, para tratar de prevenir las recidivas y la aparición de nuevas neoplasias. B. Decirle a un paciente oncológico en pleno siglo XXI “coma de todo”, implica un profundo desconocimiento de la prevención primaria y secundaria en cáncer.

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Capítulo 24 154

AUTORA:

Dra. Maria del Carmen Molo Amorós

SALUD SEXUAL Y CÁNCER DEFINICION DE SALUD SEXUAL Estado de bienestar físico, emocional, mental y social relacionado con la sexualidad; no es la mera ausencia de enfermedad, disfunción o malestar.

MODELO DE RESPUESTA SEXUAL FEMENINA (ROSEMARY BASSON ET COLS, 2001) Modelo Circular de respuesta sexual Femenina.

Según este modelo, en las mujeres puede existir un deseo o impulso sexual que provoque la búsqueda de una actividad sexual (deseo «espontáneo») que va a depender de la testosterona basal y que puede conducir a una excitación sexual. Pero lo más habitual es que comience con la intimidad como primera fase en interacción íntima con un estado sexual neutro. Con una cierta motivación o receptividad de la mujer para el encuentro sexual, la pareja puede comenzar a estimular a la mujer. Estos estímulos deben ser ADECUADOS Y SUFICIENTES y pueden ser:

*externos (los 5 sentidos) *internos (fantasías o sueños)

El tipo de estimulación, el tiempo necesario y el contexto erótico como interpersonal, son individuales. El procesamiento de estos estímulos provocará excitación, e inmediatamente aparecerá el deseo. Ambos, deseo y excitación se van a reforzar mutuamente lo cual conducirá a una respuesta sexual satisfactoria (tanto a nivel físico como emocional) que a su vez provocará un incremento de la motivación sexual a un siguiente encuentro sexual. Todo ello favorecerá la intimidad, cerrando el ciclo.

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¿CUÁLES SON LOS PROBLEMAS SEXUALES MÁS FRECUENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES GINECOLÓGICOS? ENDOMETRIO: Dentro del tratamiento quirúrgico del cáncer de endometrio, un 85% van a presentar algún tipo de disfunción sexual, siendo el dolor el dominio más comunmente afectado. En estadios avanzados que requirieron tratamiento adyuvante (QT/RT) presentaron mayor afectación vaginal y disminución del interés sexual, excitación y orgasmo.

CERVIX: Dentro de la cirugía, la histerectomía radical es la que está asociada a mayores efectos negativos sobre la salud sexual y calidad de vida (25-40%) así como la que presenta mayores efectos perjudiciales sobre la función intestinal (estreñimiento, urgencia defecatoria) y vesical (retención urinaria e incontinencia). La histerectomía radical conservadora de nervios ha demostrado mejoras en la función intestinal y vesical a corto y largo plazo, menos complicaciones postoperatorias y una mejor función sexual. Los efectos a corto plazo incluyen: morbilidad vaginal y entumecimiento genital + linfedema. A largo plazo, se añade el trastorno del interés. Las pacientes con cáncer cervical tratadas con radiación tenían significativamente más disfunción sexual y morbilidad vaginal por fibrosis vaginal. Esta puede durar hasta 36 meses post-tratamiento.

OVARIO: Desgraciadamente, en el momento del diagnóstico la mayoría de las veces es un estadío avanzado (III-IV). Los efectos sistémicos de la QT van a producir pérdida del interés y de la excitación sexual, lo cual junto a la menopausia inducida, lo cual va a producir menor satisfacción sexual en general. La mayor preocupación de la pacientes fue el dolor durante las relaciones sexuales.

MAMA: Es el cáncer que afecta más frecuentemente a la mujer en todo el mundo. Pese al incremento en la incidencia, el número de curaciones y la supervivencia es muy alta (a los 5 años: 86%. Afortunadamente, la cirugía mayoritariamente va a ser conservadora. Pero no se ha podido evitar que en algunos casos se precise de la realización de mastectomía. Esta mutilación corporal despierta reacciones psicológicas de fuerte impacto emocional. Va a generar actitudes negativas hacia el propio cuerpo: • A la propia desnudez y sentimiento de atractivo físico • Disminución del interés sexual y de la frecuencia de relaciones sexuales • Disminución del interés sexual del compañero: 27% y conductas de evitación. • El nivel de excitación sexual puede no verse alterado. Se recomienda tras la cirugía que haya acercamiento físico e implicación de la pareja en la curación de la herida para facilitar el contacto y la comunicación.

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Realizar intervención psicoterapeútica cuanto antes (preventiva) o rehabilitadora. Los efectos de la QT: alopecia, mucositis vaginal o rectal. La pérdida estrogénica temporal o permanente va a conllevar una atrofia vulvo-vaginal lo que resulta en una pérdida de lubricación y elasticidad y dispareunia. Todo ello resultará en una disminución del interés sexual y excitación.

VULVA: El tratamiento quirúrgico del cáncer de vulva ha evolucionado a partir de una resección “en bloque” radical de la vulva con disección inguinal inguinal y ganglionar a una técnica de triple incisión y omisión de linfadenectomía pélvica. Va a presentarse una afectación negativa de la función sexual, por el estrechamiento vaginal, entumecimiento, extirpación de clítoris. Sin embargo y gracias a los avances en las técnicas quirúrgicas conservadoras se ha disminuido el linfedema y las morbilidades vaginales.

¿QUÉ DEMANDAN LAS PACIENTES? Quieren que el/la proveedor@ de atención médica plantee el tema. Quieren más asesoramiento en sexualidad después de diagnóstico.

¿ QUÉ INCUMBE A LOS PROFESIONALES DE LA SALUD? I. Abordar nuestras propias actitudes personales frente a la sexualidad II. Poseer buena capacidad de comunicación III. Ser proactivos en la provisión de información de forma oportuna y en preguntar de forma rutinaria sobre el funcionamiento sexual sin esperar a que el paciente pregunte

ESTRATEGIAS BÁSICAS A UTILIZAR: • Proveer información y educación • Eliminación de hábitos perjudiciales y promover actitudes saludables • Asesoramiento pre-tratamiento: incluyendo medidas contraceptivas y sexo seguro. • Asesoramiento post-tratamiento: dar permiso para la experimentación sexual tras la cirugía. Descanso temporal de las relaciones sexuales durante y poco después de la RT hasta la curación (2-4 semanas). Informar a la paciente de la duración de la terapia con dilatadores vaginales o penetración coital tras RT durante 6-12 meses • Planear los encuentros sexuales (facilitaría el estar cómoda consigo misma) • Eliminar la rutina • Eliminar la ansiedad, aumentar la relajación, atenuar las expectativas mediante el empleo de estas técnicas de distracción: o Fomentar las fantasías sexuales o Ejercicios de Kegel o Animar a la comunicación durante la actividad sexual o Comportamientos no coitales: masaje sensual, focalización sensorial, estimulación oral, masturbación. o Si la paciente no tiene interés en una relación sexual reco-

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mendar otras formas de placer sexual como la autoestimulación de áreas altamente sensibles y/o la cercanía física no genital.

POSTURAS QUE REDUCEN EL DOLOR:

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Referencias Bibliográficas 1. The female sexual response: a different model. Basson R. J.Sex Marital Therapy. 2000 ; 26 :51-65 2. Sexual Dysfunction in Gynecologic Cancer Patients. L del Pup. National Cancer Institute Aviano, Italy, World Cancer Research Journal 2017; 4(1):e835 3. Sexual dysfunction and signs of gynecologic cancer Barbara l. Andersen, phd*, Peter A. Lachenbruch, phd†Department of psychology, the University of Iowa. 4. The sounds of silence: sexuality information for cancer patients Anne Katz Universidad de Manitoba 5. El cáncer de mama. Die Trill M, Die Goyanes A En Die Trill M, editor: Psico-Oncología. Madrid: ADES, 2003; p.165-84

Ideas Claves A. La salud sexual es parte de la recuperación del bienestar B. Equipo multidisciplinar (oncólog@s, ginecólog@s, psicooncólog@s, enfermería de oncología, trabajadores sociales) C. Provisión de información rutinaria 159

CapĂtulo 25 160

AUTORA:

Dra. Amina Lubrano Rosales

Capítulo 25: Tratamiento hormonal sustitutivo y cáncer ginecológico. Introducción Más de 12.000 mujeres fueron diagnosticadas de cáncer ginecológico en el año 2016 en España. La mayoría de las mujeres que se someten a tratamiento por cáncer ginecológico son postmenopáusicas, sin embargo, cerca de un 25% son más jóvenes y, como consecuencia del tratamiento, se quedarán menopáusicas. Los síntomas de la menopausia iatrogénica son generalmente más pronunciados en comparación con los que ocurren después de una menopausia natural debido al cese súbito de la producción de hormonas ováricas. A todo ello, se suma , la menor edad y la combinación de los síntomas menopáusicos con otros problemas físicos y psicológicos asociados con la terapia del cáncer. Mantener la calidad de vida y minimizar el impacto físico y psicológico de los efectos secundarios del tratamiento oncológico es uno de los factores más importantes en la atención de pacientes con cáncer ginecológico. El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) es altamente efectivo para aliviar los síntomas menopáusicos como son los sofocos, sudores, sequedad vaginal, dispareunia e insomnio y reduce el riesgo de fracturas óseas , riesgo cardiovascular y la incidencia de cáncer colorectal. Aunque el THS mejora de forma significativa la calidad de vida de las mujeres menopáusicas, su seguridad en pacientes después del tratamiento de un cáncer ginecológico, sigue siendo un tema controvertido. En la Unidad de Ginecología Oncológica del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil tenemos registrados un total de 572 casos de cánceres ginecológicos en mujeres menores de 40 años de los cuales el 46,5 % son cánceres de cérvix (n=266), el 43 % cánceres de ovario (n=246), el 9 % cánceres de endometrio ( n=52) y el 1,5% cánceres de vulva ( n=8).

THS EN PACIENTES QUE HAN PADECIDO CANCER DE ENDOMETRIO El cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico pélvico más frecuente en países occidentales. En España representa el tercer cáncer en frecuencia con una incidencia de 5.121 casos nuevos al año. El 75 % de los casos se diagnostica en mujeres postmenopáusicas con una edad media al diagnostico de 68 años, sin embargo entre un 2 y 14 % ocurren en mujeres menores de 40 años. Existen dos tipos distintos de cáncer de endometrio no solo histológicamente , sino en su biología , pronóstico y tratamiento. • Tipo I: Adenocarcinoma de tipo endometrioide, hormonodependiente . Se relaciona con la exposición a estrógenos. Buen pronóstico, en general, y lenta evolución. • Tipo II: Sin relación a la exposición a estrógenos. No responde a tratamiento hormonal. Histológicamente corresponden a los carcinomas de tipo seroso y de células claras. De evolución más agresiva y con peor pronostico que el tipo I, suele diagnosticarse en estadios más avanzados.

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Se han publicados varios estudios retrospectivos que comparan el uso de estrógenos orales versus placebo en pacientes tras el tratamiento de cáncer de endometrio y ninguno ha demostrado un aumento en la recurrencia o una mayor tasa de mortalidad con la prescripción de TSH1. El único ensayo aleatorizado de la GOG , encontró una tasa de recurrencia baja similar en ambos grupos (12 de 618 mujeres asignadas a estrógeno y 10 de 616 pacientes asignados a placebo)2. Algunos autores recomienda el estudio de la expresión de los receptores de estrógenos / progesterona en los cánceres de endometrio tipo I y limitar el uso de THS en aquellos casos sin expresión de los mismos. La SEGO en su oncoguia 2016 recomienda el uso de THS en cáncer de endometrio de bajo grado, estadio I-II y no empezar antes de 12 meses de finalizar el tratamiento con paciente libre de enfermedad.

THS EN PACIENTES QUE HAN PADECIDO SARCOMA UTERINO Los sarcomas uterinos son un grupo heterogéneo de tumores malignos poco frecuentes , representando el 3-7% de todos los tumores malignos uterinos . Se clasifican en leiomiosarcoma, sarcoma del estroma endometrial, sarcoma indiferenciado y adenosarcoma. La mayoría de los sarcomas del estroma endometrial sobreexpresan receptores de estrógenos y progesterona . En estudios de pequeñas series de casos de pacientes con sarcomas del estroma endometrial, se ha documentado que la terapia hormonal tiene un impacto adverso sobre estos tumores y, por lo tanto, está contraindica 3.

THS EN PACIENTES QUE HAN PADECIDO CANCER DE CERVIX El cáncer de cérvix ocupa el 4º lugar de los cánceres que afectan a las mujeres tras el cáncer de mama, cáncer colorectal y cáncer de pulmón. Según datos aportados por Globocan 2012 , se estima que existe un incremento anual del 2% en la incidencia de este tumor. La edad media al diagnóstico es de 48 años, aunque aproximadamente el 47% de las mujeres con cáncer de cérvix se diagnostica antes de los 35 años, siendo en este grupo de edad el segundo cáncer más frecuente, tanto en los países desarrollados como aquellos en vías de desarrollo. El tratamiento en los estadios iniciales consiste en histerectomía radical con linfadenectomía pélvica o traquelectomía con linfadenectomía pélvica en aquellas mujeres que deseen conservar la fertlidad . Dado que la tasa de metastasia ovárica en pacientes con carcinoma de cérvix es baja (0,2 y 2% para los estadios IB y IIB, respectivamente), la preservación o transposición ovárica esta indicada en mujeres menores de 40 años tanto en los tipos histológicos escamoso como adenocarcinoma . El tratamiento de los estadios avanzados se basa en un esquema de radioterapia con quimioterapia concomitante y se recomienda realizar transposición ovárica fuera del campo de radiación en mujeres jóvenes. Existen muy poca literatura sobre la seguridad del THS en mujeres con cáncer de cérvix. El único estudio prospectivo publicado es del año 1987 ( Ploch ) donde estudia el uso de la terapia hormonal en 120 mujeres menopáusicas con cáncer de cuello uterino en estadio I-II, tratadas quirúrgicamente o mediante radioterapia, El tiempo de seguimiento del estudio fue de 5 años. El estudio concluye que el uso de la terapia hormonal sustitutiva en las mujeres después del tratamiento del cáncer de cuello uterino es segura4. Aquellas pacientes con útero deben recibir progestágenos con estrógeno de acuerdo con las pautas estándar actuales.

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THS EN PACIENTES QUE HAN PADECIDO CANCER DE OVARIO Es el segundo cáncer ginecológico pélvico más frecuente. Más del 90 % de los cánceres de ovario son de estirpe epitelial. La edad media al diagnostico es de 63 años y cerca de un 20% ocurren en mujeres premenopausicas. El 60 % de los casos se diagnostican en estadios avanzados, de ahí su mal pronostico. Los datos publicados parecen indicar que el uso de la terapia hormonal en pacientes con cáncer epitelial de ovario no aumenta las tasas de recurrencia del cáncer de ovario y puede ser apropiado para su uso en pacientes con síntomas de la menopausia5. Los tumores de bajo potencial maligno (BOT) representan un 10-15% de las neoplasias ováricas y con frecuencia afectan a mujeres premenopáusicas. Aproximadamente el 30% de los pacientes diagnosticados con tumores de bajo potencial maligno son menores de 40 años. El manejo quirúrgico de BOT es altamente heterogéneo y depende de factores como la edad, la extensión tumoral y los deseos de fertilidad de la paciente. La información actual sugiere que los tumores bajo potencial maligno serosos son parte de una progresión al cáncer seroso de bajo grado. Se sabe que los cánceres serosos de bajo grado son tumores con respuesta hormonal y, por lo tanto, a pesar de la falta de pruebas, se puede considerar controvertido el uso de THS en estas pacientes. Los tumores de células germinales representan aproximadamente el 5% de las neoplasias malignas ováricas y afectan principalmente a mujeres jóvenes de 10 a 30 años. No hay ensayos que evalúen el uso de la THS en estos pacientes. Se cree que la THS puede utilizarse de forma segura para muchos tumores de células germinales. Los tumores del estroma del cordón sexual representan el 1.2% de todas las neoplasias ováricas. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 50 años, con un 57% de estos pacientes entre las edades de 30 a 59 años y un 12% de pacientes diagnosticados con menos de 30 años . Los tumores de células de la granulosa representan el tipo más común de tumores del estroma del cordón sexual del ovario y aunque no existen estudios que apoyen o refuten el uso de la terapia hormonal en pacientes con tumores de células de la granulosa del ovario, se recomienda evitar su uso ya que estos son tumores dependientes de hormonas y endocrinológicamente activos6.

THS EN PACIENTES QUE HAN PADECIDO CANCER DE VULVA Y VAGINA Los tumores malignos vulvares representan menos del 1% de todos los tumores malignos de la mujer, un 4-5% de todos los cánceres ginecológicos, siendo la 4º causa de neoplasia del tracto genital femenino, tras endometrio, cérvix y ovario. El cáncer vaginal es un tumor muy raro que constituye sólo un 0,3% de todos los cánceres ginecológicos. En ambos tumores el carcinoma escamosa es el subtipo histológico más frecuente. No son tumores hormonodependientes, por lo cual no existen contraindicaciones para el uso de THS en mujeres sintomáticas tratadas por neoplasia vulvar o vaginal.

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Referencias Bibliográficas 1. O´Donnell RL., Clement KM., Edmondson RJ. Hormone replacement therapy after treatment for a gynaecological malignancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2016,28:32 – 41. 2. Shim S-H, Lee SJ, Kim S-N. Effects of hormone replacement therapy on the rate of recurrence in endometrial cancer survivors: A meta-analysis. Eur JCancer 2014; 50:1628 – 1637. 3. D. Pink, T. Lindner, A. Mrozek, et al., Harm or benefit of hormone replacement in metastatic low-grade endometrial stromal sarcoma: single centre experience with 10 cases and review of literature, Gynecol. Oncol. 101 (2006) 464–469. 4. E. Ploch, Hormonal replacement therapy in patients after cervical cancer treatment, Gynecol. Oncol. 26 (1987) 169–177. 5. C. Mascarenhas, M. Lambe, R. Bellocco, et al., Use of hormone replacement therapy before and after ovarian cancer diagnosis and ovarian cancer survival, Int. J. Cancer 119 (2006) 2907–2915. 6. M.G. del Carmen, L.W. Rice . Management of menopausal symptoms in women with gynecologic cancers .Gynecologic Oncology 146 (2017) 427–435.

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Ideas Claves A. Según la literatura actual, no hay una clara contraindicación para la THS entre los pacientes con cáncer ginecológico. B. Se van a beneficiar las mujeres con síntomas menopáusicos diagnosticados con cáncer de endometrio de bajo grado en etapa temprana, cáncer cervical, vulvar ,vaginal y cáncer de ovario. C. Hay que ser cauto con los cánceres hormonodependientes y el tratamiento debe ser individualizado y discutido con las pacientes. 165

Capítulo 26 166

AUTOR:

Dr. Alfonso Quesada López

SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO EN LAS PACIENTES CON CÁNCER GINECOLÓGICO INTRODUCCIÓN Los cánceres ginecológicos representan el 12% de todos los nuevos cánceres en la mujer. Los avances actuales y continuos dentro del campo de la Ginecología oncológica han hecho que tengamos buenos resultados a largo plazo y una alta tasa de supervivientes. Por tanto, definir la estrategia más eficiente de seguimiento clínico para la detección de recidivas y su potencial tratamiento es crucial. El seguimiento debe plantearse teniendo en cuenta su principal objetivo: la detección de recidivas; pero sin perder de vista que esto debe ir encaminado a que éstas puedan ser tratadas y que dicho tratamiento tenga a su vez un impacto en la supervivencia global y/o libre de enfermedad de las pacientes. Todo ello de un modo coste-eficaz, sostenible, y que se aceptado por las pacientes: se debe informar y discutir con los pacientes sobre los beneficios pero también las dificultades y posibles fallos de la monitorización que se plantea. Además de establecer la estrategia de seguimiento basada en pruebas de detección clínicas más o menos complejas, un programa completo de seguimiento debería siempre incluir consejos de salud básicos que sabemos que pueden influir no solo en la posibilidad de una recidiva sino en la calidad de vida posterior. Esto debe incluir consejos nutricionales, sobre hábitos tóxicos y consejos sobre la sexualidad que puede estar afectada por el efecto directo de los tratamientos sobre la zona genital junto con el impacto psicológico que esto conlleva. Existen en la literatura multitud de análisis sobre cuál es la mejor estrategia en cada caso, y en base a esto diversas sociedades científicas han publicado guías clínicas específicas o dedican un apartado específico para el seguimiento en la guía clínica de cada cáncer. En éste capítulo haremos una revisión y resumen de que pruebas pueden usarse en cada cáncer, que utilidad clínica tienen según la evidencia científica y cuales son en definitiva las recomendaciones de seguimiento en cada cáncer.

CARCINOMA DE ENDOMETRIO El cáncer de endometrio es el más común de los cánceres ginecológicos y el cuarto en frecuencia en la mujer. Debido a la aparición precoz de síntomas, es un cáncer que suele ser detectado en estadios precoces, y de los dos tipo existentes, es el tipo I, de mejor pronóstico, el más frecuente. Todo ello condición a una alta tasa de supervivencia global, del 83% aproximadamente, que sube hasta el 95% en los estadios I, que asu vez comprenden el 83% de todos los casos. La tasa de recurrencia global oscila según las publicaciones entre el 2 y el 15%, y el 50% de ellas lo son del tipo Seroso y células claras o bien de tumores indiferenciados o bien se trataba de estadios inicialmente avanzados. Las recidivas locales pueden ser curables, y ocurren sobre todo en los 3 primeros años tras el tratamiento inicial (70-100%).Las recidivas a distancia en cambio tiene un mal pronóstico independientemente de que sean detectadas de modo precoz o tardío. EL 41-83% de las recidivas son sintomáticas. Incluso el 70% de las recidivas a distancia lo son, presentado tos persistente, pérdida de peso, letargia, dolor o cefaleas. La supervivencia ha sido analizada en función de que estuvieran presentes o no los síntomas, sin

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que haya sido encontradas diferencias significativas en la mayoría de las series publicadas. La combinación de hallazgos exploratorios y la presencia de síntomas detectan la recidiva en más del 80% de las pacientes. Zakhour y colaboradores, en un estudio en tumores tipo 2, detectan que la mitad de ellas tiene síntomas o hallazgos en la exploración con una vigilancia intensiva. La determinación de Ca 125 solo tendría utilidad en aquellas pacientes en las que previamente hubiese estado elevado, tipo seroso o estadios avanzados. La citología rutinaria ha mostrado una eficacia muy pobre en los diversos estudios, especialmente baja en los estadios precoces y de bajo riesgo de recidiva, es por ello que la Sociedad Americana de Ginecología Oncológica (SGO) no recomienda su uso en el seguimiento de este tipo de pacientes. En cuanto a las pruebas de imagen utilizadas de modo rutinario en pacientes asintomáticas, Fung Kee Fung y colaboradores en una revisión de la literatura encuentran que solo entre un 5 y un 21 % de las recaídas se detectan usando el TAC en pacientes asintomáticas. Incluso en el tipo 2, solo un 15%. Lo mismo puede decirse de la ecografía de rutina y en diversos estudios los resultados arrojan iguales conclusiones; por tanto , el uso de ecografías pélvicas o TAC rutinarios no debería estar recomendado. En pacientes sintomáticas sí que deberían practicarse estudios de radiodiagnóstico, y en tal caso, los datos actuales apoyan el uso de TAC o PET. En resumen, la combinación de hallazgos exploratorios en visitas periódicas (cuya frecuencia estaría determinada por el riesgo de recidiva de cada estadio, grado y tipo) y la educación a las pacientes sobre la aparición de presencia de síntomas deben constituir la base del seguimiento. La citología y la placa de tórax en mujeres asintomáticas no aumenta el beneficio clínico y las pruebas de imagen adicionales deberían estar reservadas para aquellos casos en los que sospechemos una recidiva.

SARCOMAS UTERINOS Los sarcomas uterinos son tumores mesenquimales e incluyen el sarcoma del estroma endometrial (ESS) y el leiomiosarcoma uterino. Aunque solo constituyen el 1-2% de los tumores malignos de útero, tienen un pronóstico pobre. El leiomiosarcoma es más frecuente y tiene peor pronóstico, incluso en estadios I su tasa de recurrencia supera el 50%. El Los lugares más comunes de recurrencia son el pulmón, la pelvis, y el hígado. Debido a la alta tasa de recidiva a distancia, TAC periódicos que incluyan el tórax, abdomen y pelvis practicados cada 6-12 meses constituye la base del seguimiento. ESS tiene mejor pronóstico y menor tasa de recidiva pero tendencia a recidivas tardías.

CÁNCER DE CERVIX Al menos el 50% de las pacientes diagnosticadas de cáncer de cuello lo son en estadios precoces (IB1 o menor) con una supervivencia global a los 5 años superior al 90%. Sin embargo, considerando todos los casos de cáncer de cuello uterino de modo global, las tasas de recurrencia del cáncer cervical son altas, con tasas que oscilan según localización geográfica y centros entre 10 y 30%.La tasa de recidiva global es del 30%, el 75% en los 2-3 años iniciales. Solo el 26-36% se detectan durante una visita en el seguimiento, siendo la mayoría de las recidivas sintomáticas. El 70% son locorregionales. Y son éstas las potencialmente curables, excepto aislados casos de recidivas solitarias a distancia. La vigilancia durante el seguimiento beneficiaría en circunstancias ideales a aquellas pacientes a las que pudiésemos detectar una recidiva local con posibilidades terapéuticas curativas. Eso es mejor en fase asintomática. Los síntomas aparecen en el 46-95% de recidivas y la exploración detecta 29-75% de las recidivas asintomáticas. Además, la combinación de síntomas y exploración detecta más que la citología junto a pruebas de imagen. Los marcadores tumorales han demostrado

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escasa utilidad por sí misma, con alta tasa de falsos negativos y de falsos positivos especialmente en mujeres radiadas. La determinación del VPH es positiva en el 24% de las recidivas y es negativa en este caso en un 3%. En cuanto a las pruebas de imagen el PET, con una sensibilidad del 86% y especificidad del 87%, ha demostrado ser superior al TAC. LA RM cobra valor en el seguimiento precoz de las mujeres sometidas a tratamiento radioterápico pélvico, dado que la exploración en estos casos puede ser engañosa. Con los datos actuales el seguimiento debería estar basado en la investigación de los síntomas y la exploración rutinaria periódica. Si se sospecha recidiva, debería practicarse una prueba de imagen, con utilización de RNM pélvica en el caso de enfermedad locorregional y de PET/TAC para descartar metástasis a distancia antes de plantear una cirugía de tipo exanterativo. Añadir pruebas de imagen, incluido PET/TAC, de modo sistemático en pacientes asintomáticas debe aún ser evaluado en estudios prospectivos ulteriores que incluyan consideraciones sobre el coste y la eficacia.

CÁNCER DE VULVA Constituye tan solo el 4% de los cánceres ginecológicos, y el 0.7% de los tumores malignos de la mujer. El pronóstico de las pacientes con estadios precoces es generalmente bueno, y el estado ganglionar locorregional es el factor pronóstico más importante. La tasa de recidiva global es del de 32,7% a los 2 años en el caso de ganglios positivos; pero alrededor del 5% en aquellas con ganglios negativos. Cabe destacar que esto es así en los 2 primeros años de seguimiento; pero después la tasa de recidiva se iguala, en torno al 12%. Esto es así por la posible persistencia del factor de riesgo que condicionaría la aparición de cáncer vulvar, ya sea la infe3cción vulvar por VPH o el liquen escleroso. Por ello más que de recidiva deberíamos hablar de posibilidad de enfermedad similar de nueva aparición en éstas pacientes, lo que condiciona que el seguimiento deba plantearse a largo plazo. El seguimiento debe centrase en la aparición de síntomas locales, como prurito, dolor, lesión o sangrado y la exploración periódica, más estrecha al prinicipio.La determinación de VPH genital cabe en el caso de infección previa. El uso de pruebas de imagen esta desaconsejado de modo rutinario, pues solo nos servirían para detectar enfermedad a distancia de baja prevalencia y escasísismas posibilidades terapéuticas.

CÁNCER EPITELIAL DE OVARIO Aunque solo supone el 30% de los cánceres ginecológicos, acumula más del 50% de las muertes. La falta de un cribado adecuada para detectarlo en estadios precoces y la aparición tardía e indolente de síntomas es la causa de esto. Aunque la supervivencia media ha aumentado desde los años 70, la media de supervivencia a 5 años sigue siendo baja, del 46.2%. A pesar de que se consiga una con respuesta clínica completa tras el tratamiento inicial , las recurrencias siguen siendo frecuentes, con tasas del 25% en estadios precoces y del 80% en los avanzados. La recidiva es raramente curable; pero las pacientes pueden ganar cali8dad de vida supervivencia libre de enfermedad con los tratamientos de rescate. Como el 26-50% de las recidivas afectan en mayor o menor grado a las pelvis, una exhaustiva revisión de los síntomas y una exploración bimanual y abdominal es una parte importante del protocolo de seguimiento. Sin embargo la exploración física puede no ser eficaz para detectar recidivas en otras localizaciones, lo cual no es un hecho infrecuente, y por ello se suele asociar a determinaciones de marcadores tumorales. El Ca 125 se eleva hasta en el 80 de las recidivas tumorales, la sensibilidad oscila entre el 62-84% y la

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especificidad entre el 91-100%. En contra, en un ensayo prospectivo randomizado efectuado por la Organización europea para el estudio y el tratamiento del cáncer (EORTC) con 527 pacientes, no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia global entre un grupo cuyo seguimientos se basaba en determinación de Ca 125 solo versus evidencia clínica ( por síntomas y/o exploración), por lo que deben combinarse ambas estrategias. El uso y la utilidad de otros marcadores como el HE4, CD44 y DNA circulante de tumor, está aún en investigación. Dado que la presencia metástasis a distancia, sobre todo intraabdominal, es muy frecuente, y que el éxito de la cirugía citorreductora puede depender de la extensión de la enfermedad, es lógico pensar que añadir pruebas de imagen como el uso de TAC periódicos de modo sistemático en los protocolos de seguimiento pudiera ayudar a mejora las tasas de supervivencia en estas pacientes. De hecho algunos autores así han comunicado, como Tanner: en un estudio retrospectivo comparando un grupo con TAC cada 6 meses y otro donde solo se hacía en pacientes sintomáticas en el seguimiento, concluía que tenían una mejor tasa de citorreducción óptima secundaria en el primer grupo, y que esto se traducía en un aumento en la supervivencia global. Sin embargo, otros autores comunicaban al mismo tiempo resultados opuestos. En el estudio AURELIA, se observó que si bien la recidiva era detectada antes si se usaba de modo sistemático el TAC en pacientes asintomáticas, esto no aumentaba la supervivencia. En otro estudio prospectivo, se analizaron los costes derivados de usar solo CA 125 o añadir TAC a las revisiones de las pacientes enroladas en el estudio de la EORTC. Entre 1241 pacientes estudiadas se observó que no había diferencia significativa en la supervivencia entre ambos grupos; pero que el coste se multiplicaba por 8. Las mismas conclusiones se obtuvieron de un análisis de datos de la base SEER. Por ello tanto la SGO como la NCCN no recomiendan el uso de TAC sistemáticos y periódicos en el seguimiento del cáncer de ovario. A pesar de estas recomendaciones, emitidas por las más reputadas instituciones y sociedades científicas y basadas en la evidencia científica , es una práctica habitual en muchas instituciones y se estima que cerca del 75% de las pacientes en seguimiento por cáncer de ovario en los EEUU se someten a TAC innecesarios y mal indicados. En España, a pesar de no contar con datos al respecto, también se hace un uso rutinario y abusivo de ésta práctica, que esta desaconsejada en las guías clínicas españolas, como en sus equivalentes estadounidenses. En resumen, hasta que la vigilancia ideal quede bien establecida, el seguimiento debe basarse en la investigación de los síntomas y la exploración física. La determinación de Ca 125 está indicada; pero debe advertirse a la paciente de la posibilidad de fallos y en cuanto al uso de pruebas de imagen en paciente asintomática sin elevación de Ca 125 no hay actualmente datos suficientes para apoyar su uso.

TUMORES DE OVARIO CON BAJO POTENCIAL DE MALIGNIDAD (BORDERLINES) Las pacientes con estadios I confirmados con cirugía de estadificación tienen una tasa de recurrencia de aproximadamente 15% con una tasa de supervivencia global a los 5 años cercana al 100%. LA tasa baja al 90-95% a los 10 años en función de los hallazgos histológicos. En pacientes con estadios superiores el pronóstico empeora aumentado según lo haga el estadio de aparición y solo la edad de aparición avanzada y la presencia de implantes invasivos parecen tener influencia real en el pronóstico. Las guías clínicas actuales extrapolan el seguimiento del que se realiza en el cáncer epitelial de ovario, y recomiendan que esté basado en la exploración física, la determinación de marcadores tumorales y la práctica de ecografía pélvica de rutina en aquellas pacientes sometidas a cirugía preservadora de la fertilidad.

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TUMORES DE OVARIO DE CÉLULAS GERMINALES Y DEL ESTROMA Y LOS CORDONES SEXUALES LOS tumores de células germinales suponen solo el 2.6% de todos los tumores de ovario. Algunos de ellos tienen marcadores tumorales muy específicos y precisos. Así la alfafetoproteina en los tumores de saco vitelino, carcinoma embrionario y teratomas inmaduros, la Beta HCG en los coriocarcinomas, carcinoma embrionario y poliembriomas y en algunos casos de disgerminomas, LDH en disgermonomas. Muchas veces aparecen en mujeres jóvenes que se someten a cirugía de preservación de la fertilidad. Las recurrencias son raras, aunque si ocurren, el pronóstico es malo. Se propone seguimiento con exploración, marcadores tumorales y ecografía si hubo preservación de ovarios cada 2-4 meses en los dos primeros años y después los intervalos se alargan y puede omitirse la determinación de marcadores. Los tumores del estroma y los cordones sexuales suponen el 7% de los tumores de ovario. Producen también marcadores como hormonas sexuales e inhibina. El más común es el tumor de la granulosa, cuyo marcador es la inhibina b dimérica. LA recurrencia suele ocurrir los primeros 4-6 años, aunque hay reportadas recidivas muy tardías. Se propone el seguimiento con exploración física, y marcadores tumorales, incluyendo ecografía pélvica en el caso de cirugía conservadora. El intervalo dependerá del estadio inicial, en estadios precoces cada 6-12 meses y cada 4-6 meses en estadios más avanzados. Debido a la posibilidad de recidivas tardías debe extenderse en el tiempo.

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Referencias Bibliográficas 1. Salani R, Khana N, Frimer M et al. An update on posttreatment surveillance and diagnosis of recurrence in women with gynecological malignancies: Society of Gynecologic Oncology ( SGO) recommendations. Gynecol Oncol 2017,146: 3-11. 2. NCCN Guidelines. Actualizadas 2017. Disponible en : https://www.nccn. org/professionals/physician_gls/default.aspx. Consultado en DIC 2017 3. SEGO: Sección de Ginecología Oncológica: Guías clínicas. Disponible en: https://www.sego.es/GAP_SEGO. Consultado en DIC 2017 4. Zahour M, Li AJ, Walsh CS et al. Post tratment surveillance of type II endometrial cáncer patients. Gynecol Oncol 2013. 131(3) 522-526. 5. Tanner EJ, Chi DS, Eisenhauer TP et al. Surveillance fro recurrente ovarian cáncer: impacto r lead time bias?. Gynecol Oncol 2010; 117:336-340. 6. Rustin GJ, Van de Burg ME, Griffin CL et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cáncer ( MRC OV05/EORTC 55955) : a randomised trial. Lancet 2010; 376: 115-1163.Disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20888993.

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Ideas Claves A. Actualmente, en el seguimiento de los cánceres ginecológicos, el método más común de detección es la aparición de síntomas combinada con la exploración clínica periódica. Una adecuada instrucción a las pacientes para advertir de la presencia de estos síntomas así como un método de atención precoz ante dicha aparición es el modo más adecuado de plantear la vigilancia y debe constituir la base de cualquier protocolo de seguimiento. B. El uso de pruebas de imagen de modo sistemático en pacientes asintomáticas no ha probado hasta el momento utilidad clínica en cuanto a que repercuta en un aumento de la supervivencia de éstas pacientes, salvo en contadas ocasiones y tipos de cáncer como el sarcoma. No hay datos suficientes, por tanto, para apoyar su uso salvo que exista la sospecha clínica de recidiva. C. Existen guías clínicas diseñadas por prestigiosas instituciones y sociedades que son, además, periódicamente actualizadas. Entre las más utilizadas y las más completas se incluyen las diseñadas por la NCCN, que incluyen apartados de seguimiento en cada tipo de cáncer, la de la SGO y las elaboradas por las Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) con el apoyo y la colaboración de la SEOR ( Sociedad Española de Oncologia Radioterápica) y la SEOM ( Sociedad Española de Oncología Médica). Todas ellas, además, establecen recomendaciones similares entre sí y a las expuestas en el capítulo. 173