abreu

DPOC Estável: Incorporando os resultados dos estudos clínicos recentes.

Júlio Abreu de Oliveira julio@pneumoatual.com.br

Declaração de conflito de interesse Júlio César Abreu de Oliveira – CREMEMG – 13.151 

De acordo com a norma no.1.595/2000 do Conselho Federal de Medicina declaro ter vínculos de patrocínio para participação de estudos clínicos, conferências ou atividades de consultoria, com as seguintes indústrias farmacêuticas: AstraZeneca

Chiesi

Nycomed

Aché

GSK

Pfizer

Bayer

Mantecorp

Zambon

Boehringer

Novartis

Definição de DPOC – GOLD A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma enfermidade respiratória prevenível e tratável, que se caracteriza pela presença de obstrução crônica do fluxo aéreo, que não é totalmente reversível.

A obstrução do fluxo aéreo é geralmente progressiva e está associada a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões à inalação de partículas ou gases tóxicos, causada primariamente pelo tabagismo.

Embora a DPOC comprometa os pulmões, ela também produz conseqüências sistêmicas significativas.

O curso clínico da DPOC DPOC Limitação ao fluxo expiratório Exacerbações

Aprisionamento aéreo/ hiperinsuflação Dispnéia

QVRS

Descondicionamento

Inatividade

Redução da capacidade de exercício

Progressão: Declínio na função pulmonar Incapacidade QVRS = qualidade de vida relacionada à saúde

Mortalidade Ferro T. Clinical Pulmonary Medicine 2005; Decramer M. Eur Respir Rev 2006

Função

Sintomas

VEF1

Dispnéia MRC, TDI

IC

Qualidade de vida

Exercício 6MWT, Capacidade

DPOC Peso

SGRQ

IMC

Exacerbações Número MORTE

Classificação da gravidade da DPOC Estádio

Características (Pós-broncodilatador)

Leve

FEV1 ≥80% previsto

II

Moderada

50% ≤ FEV1 < 80% previsto

III

Grave

30% ≤ FEV1 < 50% previsto

IV

Muito grave

FEV1 < 30% previsto

VEF1 / CVF < 70%

I

(FEV1 < 50% previsto + insuficiência respiratória crônica)

Rabe KF et al. GOLD 2007. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:532-555

LEVE

MODERADA

GRAVE

MTO GRAVE

CESSAÇÃO DO TABAGISMO VACINAÇÃO ANTI-GRIPAL BRONCODILATADOR DE CURTA SN REABILITAÇÃO BD DE LONGA AÇÃO REGULAR CI se exacerbações ≥ 2/ano O2 ANTIOXIDANTE ?

CIRURGIA

TORCH

FEVEREIRO, 2007

TORCH – POPULAÇÃO 

Diagnóstico clínico de DPOC



Idade 40–80 anos inclusive



Tabagismo ≥ 10 anos/maço



Reversibilidade < 10% VEF1 previsto



VEF1 < 60% previsto (pré-broncodilatador)



VEF1/CVF ≤ 70%



Capaz de usar Diskus/Accuhaler Vestbo et al. Eur Respir J 2004

TORCH â&#x20AC;&#x201C; DELINEAMENTO SFC 500/50 bd FP 500 bd 2 week run-in*

Salmeterol 50 bd

Placebo Duration = 3 years *All ICS and inhaled LABA discontinued before run-in

Calverley et al NEJM 2007

1.533 1.534

1.521

1.524 6.112 patients ITT population

TORCH - Mortalidade por todas as causas Probabilidade de morte (%) 18 17,5% de 16 redução do risco 14 com SFC vs placebo 12 (p= 0,052) 10 8 6 4 SALM Placebo SFC FP 2 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Tempo até a morte (semanas)

1. Calverley PMA et al. New Eng J Med 2007; 356: 775–789.

TORCH - Exacerbações moderadas e graves Número médio de exacerbações/ano 1.2

1.13

Redução de 25% 0.97*

1

0.93*

0.85*†‡

0.8 0.6 0.4 0.2 0 Placebo

SALM

FP

SFC

Tratamento *p < 0.001 vs placebo; †p = 0.002 vs SALM; ‡p = 0.024 vs FP

Calverley et al. NEJM 2007

TORCH - Exacerbações com hospitalização Número médio de exacerbações/ano 17% redução

0,2

*

*p= 0,028

0,15 0,1 0,05 0

Placebo

SFC

Modelo Binomial Negativo ajustado por status de tabagismo, idade, gênero, região, VEF1 basal, IMC e exacerbações no período basal.

1. Calverley PMA et al New Eng J Med 2007; 356: 775–789.

TORCH - Qualidade de vida 4 Variação média ajustada no escore total do SGRQ

3

Placebo

2

Sal 50

1

FP 500

0 -1

SFC

-2 -3 Diferença de tratamento -3,1 unidades

-4 -5

SFC vs placebo SFC vs sal SFC vs FP

-6

0

24 Placebo

48 Sal 50

1. Calverley PMA et al New Eng J Med 2007; 356: 775–789.

72 96 120 Período (semanas) FP 500

SFC

-2,2 unidades -1,2 unidades

Valor-p < 0,001 < 0,001 0,02

156 As barras verticais representam os desvios-padrão

Variação média ajustada no VEF1 (mL)

TORCH - Função pulmonar (VEF1) Diferença de tratamento SFC vs placebo 92 mL SFC vs sal 50 mL SFC vs FP 44 mL

100

50

0 SFC -50 FP 500 Sal 50 -100 Placebo

-150 0

24

48

72

96

Semanas As barras verticais representam desvios-padrão Calverley PMA et al New Eng J Med 2007; 356: 775–789.

120

156

Valor-p < 0,001 < 0,001 < 0,001

VEF1 (mL)

TORCH - Decl铆nio do VEF1 p贸s bd

1250 SFC -39ml/ano p< 0.001 FP 500 -42ml/ano Sal 50 -42 ml/ano

Placebo -55ml/ano 0

24

48

72

96

Semanas

Celli B et all. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:332-336.

120

156

UPLIFT

OUTUBRO, 2008

UPLIFT – POPULAÇAO  Diagnóstico clínico de DPOC  Idade ≥ 40 anos  Histórico de tabagismo ≥ 10 maços/ano  VEF1 pós BD ≤ 70% do previsto  VEF1/CVF ≤ 0.70  Capacidade de realizar espirometria Decramer M et al. COPD 2004;1:303-12

UPLIFT – DELINEAMENTO Run in 2- 4 semanas

Período de tratamento 4 anos (48 meses) 1440 dias

Tiotrópio 18 µg DU Screening

1470 dias

2.986 pacientes

Todas as medicações respiratórias previamente prescritas permitidas exceto anticolinérgicos inalatórios

Placebo DU

3.006 pacientes 5.992 pacientes

UPLIFT - Taxa de declínio do VEF1 pré/pós-bd

Taxa de declínio do VEF1 Tiotrópio (mL/ano)

Controle (mL/ano)

Tiotrópio – Controle

P*

n

Média (DP)

n

Média (DP)

Média (DP)

Pré-broncodilatador

2557

30 (1)

2413

30 (1)

0 (2)

0.95

Pós-broncodilatador

2554

40 (1)

2410

42 (1)

-2 (2)

0.21

* P não ajustado Curva média do Dia 30 até a conclusão do tratamento duplo-cego Conjunto tratado com ≥3 medidas pós-randomização Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

Taxa de declínio do VEF1 no braço controle do UPLIFT é mais baixa do que a dos estudos prévios de longo prazo Estudo (Duração)

Fumante s atuais

VEF1 basal

Droga do estudo

% do predito

EUROSCOP (3 anos)

Declínio do VEF1 pósbroncodilatador (mL/ano) Droga do estudo

Placebo

Control e*

100%

~79%

Budesonida

57

69

-

ISOLDE (3 anos)

36-39%

~50%

Fluticasona

50

59

-

LHS II (3.3 anos)

90%

~68%

Triancinolona

44

47

-

41-51%

~57%

N-acetilcisteína

54

47

-

TORCH (3 anos) Posthoc análise

43%

~48%

S/F/SFC

42/42/39

55

-

UPLIFT® (3 anos)

30%

~47%

Tiotrópio

37

-

42

UPLIFT® (4 anos)

30%

~47%

Tiotrópio

40

-

42

BRONCUS (3 anos)

S = salmeterol, F = fluticasona, SFC, combinação salmeterol-fluticasona •Permitidas todas as medicações respiratórias exceto Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 anticolinérgicos inalatórios

Alto uso de terapêutica usual de manutenção no estudo UPLIFT Tiotrópio Medicação (% dos pacientes)

Controle (n = 3006)

(n = 2986) Basal

Durante o tto†

Basal

Durante o tto†

Qualquer medicação respiratória

93.4

95.8

93.1

93.8

Anticolinérgicos de curta duração

44.9

16.8

44.1

17.3

β2-agonista de curta duração

68.5

80.5

68.1

78.9

LABA (β2agonista de longa ação)*

60.1

71.7

60.1

72.1

CI (corticosteróide Inalatório)*

61.6

74.0

61.9

73.9

Teofilina

28.4

34.7

28.5

35.2

Esteróides sistêmicos

8.4

53.2

8.3

55.0

Mucolíticos

7.4

27.4

6.9

26.7

Antagonistas do receptor de leucotrienos

3.3

4.7

3.1

4.7

O2 suplementar

2.3

12.0

1.9

12.2

*Usado isoladamente ou em combinação †‘Durante o tto’ refere-se a qualquer momento durante o tratamento, incluindo tratamento de exacerbações.

Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

UPLIFT - VEF1 pré e pós-broncodilatador Tiotrópio

Controle

1.50

*

*

VEF1 (L)

1.40

*

*

Basal

1.30

*

* 1.20 1.10

*

*

*

*

*

n=2516

* pós-broncodilatador 47-65 mL

*

*

*

*

n=2374

*

Basal

* prébroncodilatador n=2494 87-103 mL

1.00

n=2363

0 01

6

Dia 30 (estado de equilíbrio)

12

18

24

30

36

42

48

Meses

*P<0.001 versus controle Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

UPLIFT - Risco de exacerbações

Probabilidade de exacerbação (%)

Tiotrópio

Controle

80

60

40 RR=0.86 (0.81, 0.91) P<0.001 (log-rank test)

20

0 0

6

12

18

24

30

36

42

48

Meses RR = Risco relativo (intervalo de confiança de 95%) Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

Probabilidade de hospitalização por exacerbação (%)

UPLIFT - Exacerbações com hospitalização Tiotrópio

Placebo

40

30

20 RR=0.86 (0.78, 0.95) P=0.002 (log-rank test)

10

0 0

6

12

18

24

30

36

42

48

Meses

RR = Risco relativo, Intervaldo de confiança de 95% Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

Exacerbações que levam a hospitalizações são infrequentes e não diferem de forma significativa entre os tratamentos Tiotrópio

Controle

Média (DP)

Média (DP)

Número de hospitalizações por exacerbação/paciente-ano

0.15 (0.01)

0.16 (0.01)

Número de dias de hospitalização por exacerbação/paciente-ano

3.17 (0.17)

3.13 (0.17)

Risco relativo (IC 95%) Número de hospitalizações por exacerbação/pacienteano Número de dias de hospitalização por exacerbação/paciente-ano 0

0.94 (0.82, 1.07)

1.01 (0.87, 1.18)

0.5 Tiotrópio beneficia

1.0

1.5 Controle beneficia

Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

UPLIFT – Qualidade de vida Tiotrópio n=2478

SGRQ – escore total (unidades)

melhora

50

Controle n=2337

Média 2.7 unid

45

40

*

*

6

12

*

*

*

*

30

36

*

*

35 0

0

*P<0.001 versus controle

18

24

42

48

Meses Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

UPLIFT – Mortalidade por todas as causas Redução na mortalidade por todas as causas confirmada na análise de estado vital, até o fim do tratamento definido no protocolo (dia 1440)

HR=0.87 (0.76, 0.99) P=0.034 (log-rank test)

HR = Hazard ratio, 95% confidence intervals

Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

SEGURANÇA

“COPD HETEROGENEITY” PT # 1 58 y FEV1: 28 % MRC: 2/4 6MWD: 540 mt BMI: 30 BODE: 3

1

2

3

PT # 2 62 y FEV1: 33% MRC: 2/4 6MWD: 400 m BMI: 21 BODE: 6

FEV1 < 35% Courtesy of Claudia Cote, M.D.

4

PT # 3 69 y FEV1: 35% MRC: 3/4 6MWD: 230 m BMI: 34 BODE: 7

PT # 4 72 y FEV1: 34% MRC: 4/4 6MWD: 154 m BMI: 24 BODE: 9

VEF1 :Modelo de progressão da doença na DPOC

VEF1 (% do valor aos 25 anos)

100%

Diagnóstico

75%

Moderada

Tratamento

50%

Grave 25%

Muito grave

0% 25

50 Idade (anos)

75

Adapted from Fletcher C and Peto R, BMJ 1977; 1:1645-1648. Imagery courtesy O’Donnell D