biblio_28feb2013_Linezolid

Bibliogrรกfico 28 de febrero Evangelina Membriani

Introducción  Los casos de TB multirresistente (MDR-TB; resistencia in vitro al menos a isoniazida y rifampicina, ) y TB extensivamente

resistente (XDR-TB, resistencia in vitro a isoniazida y rifampicina más fluoroquinolona y al menos uno de los inyectables de segunda línea: amikacina, capreomicina o kanamicina),constituyen un problema clínico y público.

 Resultados In vitro sugieren que linezolid, podría ser eficaz

en el tratamiento de infecciones micobacterianas, incluyendo MDR-TB .

 Varios eventos adversos han sido atribuidos al linezolid:

hasta un 41,2% de los pacientes presentan efectos adversos mayores. (anemia, trombocitopenia y polineuropatía)  La dosis optima aun no ha sido definida  Se realizó una revisión sistemática y un meta-análisis sobre

la eficacia, seguridad y tolerabilidad de linezolid

Material y métodos  Se identificaron estudios clínicos que usaban linezolid para

el tratamiento de MDR-TB y XDR-TB .  Se realizó una búsquedas en PubMed y EMBASE, desde enero del 2001 hasta octubre del 2011.  Los términos utilizados fueron : "Tuberculosis”, “ tuberculosis multirresistente'', “extensivamente resistente , “MDR” ,“XDR”, “seguridad”, “ tolerabilidad”, “Eficacia” y “linezolid”.  Limitamos la búsqueda a publicaciones en Inglés.

Selección de los estudios  Se incluyeron estudios que presentaban información

completa en la seguridad, tolerabilidad y eficacia de linezolid en el tratamiento de casos confirmados de TBMDR y XDR-TB en adultos .  Fueron excluidos: 1) los reportes de casos con menos de cinco casos, 2) estudios de laboratorio; 3) Los estudios en animales, y 4) los estudios donde la MDR-TB y XDR-TB no fueron confirmados .

 Para la seguridad y la tolerabilidad , las variables de interés

fueron: dosis de linezolid y la duración del tratamiento , los eventos adversos, (Mayores: requieren la interrupción del fármaco o ajuste de la dosis, y menores ) , y el tiempo de ocurrencia de los mismos .  Para el análisis de la eficacia se recogieron: la conversión de esputo y cultivo y resultado final del tratamiento.

 Además: período del estudio, país en el que se realizó el

estudio; sexo, edad, régimenes prescritos (fármacos, dosis y duración); resistencia a los medicamentos, antecedentes de tratamiento previo, el número de los tratamientos anteriores más largos de 30 días .  No se solicitó la aprobación ética, ya que todos los estudios seleccionados tenían previamente la aprobación institucional .

El análisis estadístico  Descriptivo, cuali-cuantitativo, las variables fueron

proporciones, medianas y cuartiles , que se compararon con la prueba de Chi-cuadrado y Wilcoxon Mann-Whitney.  El análisis de subgrupos se centró en la seguridad, la eficacia y la tolerabilidad de linezolid y se llevo a cabo entre los pacientes tratados con un régimen diario de ≤600 mg de linezolid frente a aquellos tratados con un régimen diario de >600 mg de linezolid.  Los valores de p≤ 0,05 eran considerados estadísticamente significativos.  Los análisis estadísticos se realizaron con el Stata 9,0(StataCorp LP, College Station, TX, EE.UU.) y software Meta-Disc Version 1.4 .

RESULTADOS

 Fueron seleccionados

-88 citas.

-12 estudios clínicos

Las caracterĂ­sticas de los estudios y el nĂşmero de casos Analizados.

CaracterĂ­sticas de los estudios seleccionados Seis (50%) de los 12 estudios [8, 22, 33, 35, 44, 47] fueron realizados en Europa, cuatro (33,3%) en Asia [31, 32, 45,46], y dos (16,7%) en los EE.UU. [30, 34] .

Ocho (66,7%) de un total de 12 eran estudios observacionales retrospectivos [8, 22, 30, 34-35, 44-46], mientras que cuatro (33,3%) fueron prospectivos [31-33, 47].

Tratamiento con linezolid se administro en forma no aleatoria, todos los diseĂąos de estudio fueron planeados sin un grupo control, excepto el estudio multicĂŠntrico de Migliori et al. [8], uno (8,3%) de un total de 12.

 Todos menos dos pacientes tenían ≥15 años y todos recibieron terapia

individualizada anti-TB .  Las dosis de Linezolid variaron: 300 mg b.i.d. [22, 46, 47] 400 mg q.d. o b.i.d. [34], 450 mg q.d. [30] 600 mg q.d. [8, 30-33, 34, 35, 45, 46],0 b.i.d. [8, 22, 31, 33-35, 44, 47] o tres veces por semana [30].



 121 pacientes  Más de la mitad eran varones (53,7%) y nacieron en Países asiáticos

(69,3%), con una mediana (IQR) la edad (25-41) años.  Los factores de riesgo que favorecen el desarrollo de TB y MDR-/XDRTB se detectaron en varios pacientes: 35,4% eran inmigrantes de paises con alta prevalencia , el 8,7% eran VIH positivo, y el 76,9% previamente tratados con terapia anti-TB 30 días.  Casi todas las personas con tuberculosis pulmonar tenian baciloscopia positiva (102 (92,7%) de 110) y presentaron lesiones cavitarias (79 (74,5%). de 106).  XDR-TB se diagnosticó en el 32,5% de los individuos

La eficacia La mayoría de los individuos negativizaron el directo de esputo (86 (92,5%) de un total de 93; I2:22.9%) y cultivo (100 (93,5%) de los 107; I2: 18.2%) después del tratamiento ,la mediana de tiempo hasta la conversión de esputo y cultivo fue de 43,5 (21 a 90) y 61 (29-119) días, respectivamente.

 Más del 80% fueron tratados con éxito (99 (81,8%) de un total de 121;

I2:44.8%), mientras que la muerte y la falla terapéutica se observaron en 14,1% y el 4,1% de los sujetos , respectivamente  No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la

eficacia (linezolid dosis diaria < 600 mg frente a > 600 mg); la proporción de curación fue, 80% en ambos grupos.

La seguridad y tolerabilidad ď&#x201A;&#x2014; Aproximadamente uno de cada dos pacientes (63 (58,9%) de los

107; I2:82.2%) experimentaron acontecimientos adversos mayores atribuidos al linezolid , 54 (68,4%) de los 79 pacientes (I2573.1%)que requirieron interrupciĂłn o reducciĂłn de la dosis

Discusión  Esta revisión sistemática y meta-análisis de la eficacia,

seguridad y la tolerabilidad de los regímenes de linezolid está diseñado para apoyar la evidencia sobre el uso de linezolid en el tratamiento de TB-MDR y TB-XDR.

Dosis y duración  10 de los 12 estudios clínicos evaluados en el presente

análisis utilizaron linezolid 600 mg · día.  Este meta-análisis no encontró diferencia estadística en éxito del tratamiento, la proporción de directo de esputo o de convertidores de cultivo entre los tratados con ≤ 600 mg q.d vs > de 600 mg b.i.d.  Un estudio ALFFENAAR et al., proporciona un fundamento para sub-dividir la dosis diaria total de 600 mg, con el fin de evitar los picos sanguíneos responsables de los eventos adversos.

 En esta cohorte la duración media del tratamiento con

linezolid fue 300 días . En dos estudios linezolid fue prescrito para la duración del tratamiento completo, por ejemplo, de 18,6 meses a 20,6 meses .  La optima duración del tratamiento con linezolid es aún desconocida.  La administración de linezolid durante un período más corto de tiempo es probable que reduzca la ocurrencia de eventos adversos, pero puede comprometer la eficacia y / o aumento probabilidad de la resistencia adquirida.

 Las estimaciones combinadas de éxito del tratamiento anti-

TB y conversión del cultivo fueron de 82% y 93%, respectivamente.  Mediana tiempo de conversión de esputo y cultivo fueron 43,5 días y 61 días, respectivamente.  El éxito fue comparable entre los pacientes que recibieron una dosis diaria linezolid ≤600 mg y los que tienen una dosis más alta, a pesar de que pacientes con XDR-TB, se esperaba tener una menor probabilidad de éxito que los pacientes con tuberculosis MDR.

 La administración de linezolid se ve obstaculizada por

varios efectos tóxicos. La toxicidad es dependiente de la dosis, siendo menor con dosis ≤600 mg q.d.  En ocho de los 12 estudios analizados ≥25% de los casos reportaron eventos adversos mayores

Puntos fuertes y débiles  La revisión sistemática se basó en una muestra de 207 casos de tres

 

  

continentes y 11 países. (Belarús, Alemania, India, Italia, Corea del Sur, Países Bajos, Noruega, Portugal, España Suiza y EE.UU.).

El meta-análisis incluyó una muestra grande (n:121 casos), Aunque no hay disponible cohorte específica de África y América Latina disponible, una proporción de casos nacido en estos continentes se incluyeron en nuestro estudio (8% y 6,7%, respectivamente).

Las dos cohortes fueron comparables.

El meta-análisis se basa estudios no controlados, no aleatorizados, observaciónales.

La naturaleza retrospectiva de la mayoría de los estudios .

Conclusiones  Los resultados de nuestro estudio sugieren una excelente

eficacia, pero también la necesidad de precaución en la prescripción de linezolid para tratamiento de la MDR-TB.  Aunque es eficaz en el tratamiento de la MDR-TB y XDR-

TB , su administración debe limitarse a casos graves.  Una dosis de ≤600 mg por día (ya sea única o dividida)

parece ser la mejor recomendación, ya que reduce al mínimo la ocurrencia de eventos adversos sin comprometer eficacia.

 Muchas gracias….