tbMDR_XDR_TMDR2012_18feb2013

TB MDR , XDR , TMDR 2012

ANA MARIA PUTRUELE Medica División Neumonología Hospital de Clínicas José de San Martín.

Jefa de Clínica y TB Directora del Departamento de TB de ALAT

PRUEBAS DE SENSIBILIDAD



Pacientes en fracaso terapéutico ó con historia de tratamiento previo, especialmente si este fué irregular y/ó incompleto.



Pacientes HIV positivos.



Personas en contacto con casos de TBMR en la comunidad, como internados, trabajadores de la salud ó de comunidades cerradas y visitantes.

CONSENSO ARGENTINO 2007 DIAGNOSTICO TBC

FACTORES DE RIESGO PARA MDR

     

Tratamiento previo para TB. Contacto con casos de TBMDR. Drogoresistencia previa.

Haber nacido en países con alta prevalencia.

Esputo y cultivos + después del 2° mes de tratamiento.

Inadecuado control de las medidas de prevención de la infección.  Infección por HIV.

TRASMISIÓN Y CREACIÓN DE MDR

 Pobre adherencia al tratamiento / DOTS.  Regímenes terapéuticos inadecuados / mono terapia.  Drogas de escasa calidad y suministro errático.  Ausencia de medidas de control de la infección  Demora en el reconocimiento por los médicos y los test de sensibilidad a las drogas.

CONSECUENCIAS DE MDR

 Tratamientos prolongados (18 -24 m).  Regimenes tóxicos y complicados (4-6 m IM).  Regimenes mas costosos de 10/100 veces.

Conduciendo a :  Bajos porcentajes de curación (<80%).  Altos porcentajes de mortalidad (con HIV).

Control de la infección inadecuado + MDR TB + HIV = DESASTRE

EVOLUCION DE LA RESISTENCIA

Susceptibilidad a Drogas TB

0000

SM, INH resistente TB

MDR TB

XDR TB

1947

1983

2004

1952

1992

2006

Paul Nunn, Global Task Force on XDR TB, Geneva, 2006

MDR-TB prevalence in new cases, 1994-2003

14.2

Kazakhstan

14.2

Israel

13.7

Russia (Tomsk)

13.2

Uzbekistan

12.2

Estonia

10.4

China (Liaoning)

9.4

Lithuania

9.3

Latvia

9.0

Russia (Ivanovo)

7.8

China (Henan)

6.6

Dominican Rep

5.3

Ivory Coast

5.0

Iran

4.9

Ecuador

7.8

DROGAS DE PRIMERA LÍNEA PARA EL TRATAMIENTO DE TB Isoniacida Rifampicina

 Tratamiento estandarizado para TB

Pirazinamida

 4 drogas, 6-9 meses

Etambutol

 Seguro, efectivo y económico

Aminoglucosidos Capreomicina Quinolonas Tioamidas Cicloserina PAS

 95% curación, $ (costo)  Basado en evidencias científicas sólidas por más de 30 años, y en ensayos clínicos controlados.  1943-72

DROGAS DE SEGUNDA LÍNEA Y TRATAMIENTO DE MDR TB Isoniacida Rifampicina

Pirazinamida Etambutol Aminoglucosidos Capreomicina Quinolonas Tioamidas Cicloserina PAS

 Tratamiento basado en tests de resistencia a las drogas en laboratorio e información epidemiológica. 

4 - 6 drogas, 2 años.

 Menos efectivos, más tóxicos y más costosos.

- 65%-75% curación.

- $$$$ (costo).



No hay demasiados ensayos basados en evidencias clínicas o guías de prevención.

DROGAS DE SEGUNDA LINEA PARA EL TRATAMIENTO DE MDR TB Aminoglucosidos Polypeptidicos DROGAS DE 1ยบ LINEA

Fluoroquinolonas

Una droga de estas clases.

Una droga de esta clase.

+

Tioamidas Cicloserina PAS

Tantas como sean necesarias para llegar a un total de cinco.

Multidrug resistance

Extensive drug resistance

Isoniazid

Isoniazid

Rifampicin

Rifampicin

Pyrazinamide

Pyrazinamide

Ethambutol

Ethambutol

Aminoglycosides Capreomycin Quinolones

Aminoglycosides Capreomycin Quinolones

Thioamides

Thioamides

Cycloserine

Cycloserine

PAS

PAS Resistance by definition

Resistance possible or likely

Multidrug resistance

Extensive drug resistance

Isoniazid

Isoniazid

Rifampicin

Rifampicin

Pyrazinamide

Pyrazinamide

Ethambutol

Ethambutol

Aminoglycosides Capreomycin Quinolones

Aminoglycosides Capreomycin Quinolones

Thioamides

Thioamides

Cycloserine

Cycloserine

PAS

PAS Resistance by definition

Resistance possible or likely

Multidrug resistance

Extensive drug resistance

Isoniazid Rifampicin

Isoniazid Rifampicin

Pyrazinamide

Pyrazinamide

Ethambutol

Ethambutol

Aminoglycosides Capreomycin

Aminoglycosides Capreomycin

Quinolones

Quinolones

Thioamides

Thioamides

Cycloserine

Cycloserine

PAS

PAS Resistance by definition

Resistance possible or likely

XDR TB International headlines: Deadly TB strain spreading across globe

Africa: "Extreme" TB Bug Prompts Calls for Rapid Action

Experts call for urgent steps to battle virulent TB strain South Africa: Action plan developed to combat drug resistant TB

WHO urges South Africa to curb TB killer super-bug Global alert over deadly new TB strains TB strain with extreme resistance to drugs creates nightmare scenario

TB experts will grapple with deadly new strains: WHO

XDR TB Editorial in New York Times & Int. Herald Tribune

EXTREME TUBERCULOSIS SEPTEMBER 14, 2006 TB is outrunning us. In the last few months, 53 patients in the South African province of KwaZulu-Natal were found to have a form of the disease resistant to enough existing drugs that it is virtually incurable. All but one of those patients have diedâ&#x20AC;Ś Stinginess created this problem. Generosity is needed to fix it.

Countries with XDR-TB Confirmed cases to date

Bangladesh

Lithuania

Brazil

Mexico

Canada

Netherlands

Chile

Norway

The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the WHO concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.

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Argentina

Armenia

Azerbaijan

China, Hong Kong SAR

Peru Czech Republic

Ecuador

Poland

Estonia

Portugal

France

Republic of Korea

Georgia

Romania

Germany

Russian Federation

Ireland

Slovenia

Islamic Republic of Iran

South Africa

Italy

Spain

Japan

Sweden

UK

Latvia

Thailand

USA

Based on information provided to WHO Stop TB Department 1 May 2007 Israel

125 aĂąos despuĂŠs del descubrimiento del Bacilo es la ciencia capaz de derrotar XDR-TB?

Resistencia en pacientes sin tratamiento previo: (primaria o inicial), es la resistencia que aparece en pacientes que no han recibido tratamiento para TB con anterioridad o que han sido tratados durante menos de un mes. Supone una situación epidemiológica dado que implica transmisión de TBFR.

Resistencia en pacientes con tratamiento previo: (adquirida) pacientes que han realizado tratamientos anteriores de duración igual o mayor a un mes. Puede disminuirse más fácilmente que la resistencia inicial mejorando la utilización del DOTS/TAES y utilizando el cultivo y antibiograma.

TB monorresistente: resistente a un solo fármaco. La monoresistencia a H y a S son las más frecuentes. Es peligrosa la monorresistencia a R dado que luego de un tratamiento estándar (Categoría I, OMS) tiene altas posibilidades de evolucionar a multirresistencia, con el consecuente fracaso.

TB polirresistente: resistente a un mínimo de dos fármacos, pero sin comprender simultáneamente H y R.

TB multirresistente (TBMR): resistente como mínimo a H y R.

XDR-TB – EXTENSIVAMENTE RESISTENTE Y 'EXTREMADAMENTE‘RESISTENTE TB

XDR = MDR-TB (Isoniacida, Rifampicina) + resistencia a 1 fluoroquinolona, a por lo menos 1 de las 3 drogas inyectables de segunda - línea (Capreomicina, Kanamicina, Amikacina)

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO PRUEBA DE SENSIBILIDAD A LOS FARMACOS ESENCIALES NO DISPONIBLE (O HASTA QUE SE OBTENGA)

Fase inicial : Inyectable Etionamida Fluoroquinolona Cicloserina

6 meses

Fase de Consolidación: Etionamida Fluoroquinolona Cicloserina

12-18 meses GUÍAS LATINOAMERICANAS DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

DESARROLLO ACTUAL Y PERSPECTIVAS FUTURAS EN LA QUIMIOTERAPIA DE LA TUBERCULOSIS

Nuermberger E.L, Melvin K. Spigelman , Wing Wai Yew Respirology (2010) 15, 764 778

Comprehensive Treatment of Extensively DrugResistant Tuberculosis

Carole D. Mitnick, Sc.D., Sonya S. Shin, M.D., Kwonjune J. Seung, M.D., Michael L. Rich, M.D.,Sidney S. Atwood, B.A., Jennifer J. Furin, M.D., Ph.D., Garrett M. Fitzmaurice, Sc.D., Felix A. Alcantara Viru, M.D., Sasha C. Appleton, Sc.M., Jaime N. Bayona, M.D., Cesar A. Bonilla, M.D., Katiuska Chalco, R.N., Sharon Choi, M.S., Molly F. Franke, B.A., Hamish S.F. Fraser, M.B., Ch.B., Dalia Guerra, Rocio M. Hurtado, M.D., Darius Jazayeri, M.S., Keith Joseph, M.D., Karim Llaro, R.N., Lorena Mestanza, R.N., Joia S. Mukherjee, M.D., Maribel Mu単oz, R.N., Eda Palacios, R.N., Epifanio Sanchez, M.D., Alexander Sloutsky, Ph.D., and Mercedes C. Becerra, Sc.D.

Conclusions Extensively drug-resistant tuberculosis can be cured in HIV-negative patients through outpatient treatment, even in those who have received multiple prior courses of therapy for tuberculosis.

N engl j med 359;6 www.nejm.org august 7, 2008

CONCLUSIONES

En 2009 y 2010 se registraron las tasas globales de MDR-TB más altas de la historia.

• Las tendencias de TB-MDR siguen sin quedar claras en la mayoría de los entornos.

• Es necesaria una mejor vigilancia o más datos procedentes de encuestas, especialmente en los casos de África e India.

PACIENTES Y MÉTODOS. •

Se llevo a cabo un estudio retrospectivo para analizar 17 casos de XDR-TB en adultos VIH-negativos admitidos entre enero del 2002 y diciembre del 2008 en el Hospital F. "J. Muñiz ".

•

Se definió al tratamiento exitoso como la terminación del tratamiento con la recuperación clínica, incluida la conversión del cultivo negativo.

•

Fueron seguidos durante ≥ 24 meses después de la conversión del cultivo.

•

Se realizaron las pruebas de sensibilidad de acuerdo a las directrices de la OMS y los resultados fueron confirmados en un laboratorio de referencia nacional para Mycobacterium tuberculosis.

DISCUSIÓN •

En esta serie la terapia combinada incluyendo linezolid, moxifloxacina y tioridazina contribuyo a la curación de un 61% de los pacientes y la recuperación favorable en 22%, que todavía están en seguimiento.

•

La ausencia de coinfección por el VIH es, sin duda un factor que contribuye a la alta tasa de éxito en la serie.

•

La experiencia con el uso de linezolid para el manejo de TB-MDR y XDR es exigua y los resultados siguen siendo controvertidos.

•

La remisión de los trastornos hematológicos o la neurotoxicidad atribuible a linezolid se logró después de la suspensión temporal de las drogas.

CONCLUSIONES •

Las fluoroquinolonas han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento de la tuberculosis. A pesar de la resistencia cruzada entre los miembros de esta familia , la susceptibilidad a la moxifloxacina a menudo se conserva .

•

Existe también un indicio de que la tioridazina podría contribuir a la conversión del esputo bacteriológico mas precozmente.

•

La tioridazina ha sido descripta como una "droga de rescate” para la mono terapia de pacientes con TB-XDR.

•

Se necesitan ensayos clínicos para evaluar adecuadamente su eficacia como un agente anti-TB.

•

11 estudios incluidos.

•

Un total de 218 pacientes recibió linezolid, de los cuales en 148 fueron evaluados los resultados, y el resto continuaban en tratamiento en el momento de la publicación.

•

Todos eran adultos y estaban infectados con TB-MDR, de los cuales al menos 62 (28%) estaban infectados con Cepas de XDR-TB.

•

De los 148 pacientes, 107 fueron tratados con éxito, dando un porcentaje de éxito del tratamiento de 67,99% (IC del 95% 58,0078,99).

•

Entre los 41 pacientes con resultados no exitosos, 18 murieron.

•

La duración total del tratamiento con linezolid varía entre los estudios, desde 1 semana hasta 28 meses.

El éxito del tratamiento no fue diferente en los estudios donde se administró linezolid con una duración media de 7 meses (67,8%, IC del 95%58,0-78,0) en comparación con estudios en los que linezolid fue dado más de 7 meses (66,9%, IC 95%: 52,0-81,4, p =0,92), y no había ninguna diferencia significativa en el éxito del tratamiento entre los estudios que utilizaron 600 mg al día (66,9%, IC 95%: 53.7- 80,1) y los estudios que utilizan> 600 mg (61,6%, IC del 95% 36,6 a 86,7, p = 0,7).

CONCLUSIONES

•

Esta revisión sistemática y meta-análisis ha demostrado alta proporción de éxito del tratamiento cuando se utiliza linezolid para tratar pacientes con TB-MDR.

•

La alta frecuencia de eventos adversos es una importante limitación de linezolid.

•

Aunque el análisis esta limitado por el pequeño número de estudios y una muestra pequeña, los resultados indican que una reducción de la dosis diaria de 600 mg desde el inicio del tratamiento puede disminuir la frecuencia de ocurrencia de eventos adversos sin afectar el éxito terapéutico.

INDICENCIA DE EFECTOS ADVERSOS

INDICENCIA DE EFECTOS ADVERSOS

CONCLUSIONES •

De los 481 pacientes randomizados.

•

402 (83.6%) tenían cultivo positivo para MDR-TB.

•

De estos 402 pacientes, la proporción que presento conversión del esputo a los dos meses de tratamiento con delamanid 100 mg dos veces al día fue 45.4%, comparado con 29.6% en el grupo placebo.

•

La proporción en el grupo que recibió 200 mg fue similar (41.9%) y fue significativamente mayor que en el grupo placebo (P = 0.04).

•

Resultados similares se obtuvieron con cultivos en medios sólidos.

• Los análisis mostraron seguridad con delamanid a cualquiera de las dosis. Sin embargo, los pacientes que recibieron delamanid presentaron más episodios de la prolongación del intervalo QT en el ECG, en comparación con aquellos que recibieron placebo. Ninguno se asocio con manifestaciones, tales como síncope o arritmias.

FUNDAMENTOS Y OBJETIVOS

• El objetivo de este estudio es evaluar las características epidemiológicas, clínicas y microbiológicas y los resultados del tratamiento de una serie española de pacientes con tuberculosis multirresistente.

• Estudio retrospectivo realizado entre enero de 1998 y diciembre de 2010 en la Unidad de Aislamiento de Medicina Interna del Hospital de Cantoblanco -La Paz de Madrid.

FUNDAMENTOS Y OBJETIVOS

• • • • • • • • • • •

Un total de 47 pacientes fueron evaluados.

La edad media fue de 36 años y 33 eran varones.

Un 64% eran extranjeros.

Hubo 26 casos nuevos (55,3%).

Los pacientes fueron resistentes a 5 fármacos y 3 cumplieron criterios de tuberculosis extremadamente resistente.

La mediana de tiempo hasta la negativización del cultivo fue de 68,5 días y la de hospitalización 2,75 meses.

Los pacientes recibieron tratamiento durante 22,4 meses.

Se obtuvo respuesta favorable al tratamiento en el 93%.

Se realizó tratamiento directamente observado en el 79%.

El 68% presentaron algún efecto adverso, que fueron leves o moderados Se pudo realizar seguimiento tras la finalización del tratamiento en 14 pacientes, y no se objetivo ninguna recidiva clínica ni microbiológica.

CONCLUSIONES

La mayoría de los pacientes con tuberculosis multirresistente pueden alcanzar la curación con el uso de pautas de tratamiento adecuadas, un control exhaustivo de los efectos adversos y la aplicación de estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento.

• • • • •

Varios agentes prometedores.

Nuevas drogas - nuevos regímenes.

Ensayos clínicos estables eficientes y de alta calidad.

Mejores resultados en el tratamiento de MDR – XDR. Investigación de 11 nuevas vacunas para erradicar la enfermedad.