El Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (TB-IRIS) asociado a VIH-tuberculosis es una reacción inmunopatológica a antígenos de micobacterias inducidos por la terapia antirretroviral. La Prednisona reduce la morbilidad en TB-IRIS, pero los mecanismos no están claros. EL TB-IRIS paradójico ocurre en 8-43% de pacientes HIV que comienzan TAR durante el tratamiento para la tuberculosis . Dentro de pocas semanas de TAR desarrollan síntomas recurrentes de tuberculosis y empeoramiento de las características clínicas y radiológicas , tales como la ampliación de los ganglios linfáticos.
Tres componentes en esta definición:
1) Diagnóstico de TB previo al inicio de ART + Respuesta inicial a tratamiento TB (no aplicable para quienes inician ART dentro de dos semanas) 2) Criterio Clínico (1 mayor y dos menores, dentro de los tres meses) Mayores: - nuevo nódulo o agrandamiento ganglios , absceso frio o compromiso otro localización: ej TB artritis – Nuevo o empeoramiento de los hallazgos en RX, eco, TC – Nuevo o empeoramiento de compromiso SNC por TB- Nuevo o empeoramiento de serositis Menores: -Nuevos síntomas constitucionales o empeoramiento (fiebre, sudor nocturno, P de peso)- Nuevos o peores síntomas respiratorios- Nuevo o empeoramiento de dolor abdominal acompañado de peritonitis, hepatomegalia, esplenomegalia, o adenopatías abdominales. 3) Excluir otra causa de deterioro clínico: falla en tratamiento TB por resistencias a drogaspobre adherencia al tratamiento- Otra infección oportunista o neoplasia – Toxicidad por drogas
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Determinar el efecto de la prednisona sobre la respuesta inflamatoria en TB-IRIS
El estudio se realizó en GF Jooste Hospital, Ciudad del Cabo, Sudáfrica. Los pacientes con un primer episodio de TB son tratados con rifampicina, isoniacida, etambutol y pirazinamida durante 2 meses seguidos de rifampicina e isoniacida durante 4 meses. Para episodios subsiguientes la duración del tratamiento es de 8 meses, incluyendo la estreptomicina durante los primeros 2 meses. El régimen de ART fue estavudina, lamivudina y efavirenz.
Fueron seleccionados pacientes con sospecha de TB-IRIS paradójica entre el 02 de junio 2005 y 20 de diciembre 2007, e incluimos en el estudio aleatorizado y controlado. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir prednisona a 1.5mg/kg / día durante 2 semanas, seguido de 0,75 mg / kg / día durante 2 semanas o placebo. El seguimiento fue de 12 semanas. El end point primario fue el número acumulado de días de hospitalización y el número de procedimientos ambulatorios realizados contados como un día adicional en el hospital . Las muestras de sangre fueron tomadas antes de comenzar la medicación del estudio (semana 0) y después en las semanas 2 y 4.
Ciento diez pacientes fueron incluidos en el ensayo clínico (55 recibió placebo y 55 prednisona). Sólo los pacientes con un nuevo o recurrente síntoma de TB y uno o más de los siguientes criterios eran incluidos: infiltrado en Rx, agrandamiento ganglionar, derrame y abscesos fríos?. Para el análisis de los resultados , los pacientes fueron clasificados como mejoradores (mejora de síntomas en la semana 2 y no presencia de síntomas nuevos) o no mejoradores (síntomas sin cambios o empeoró en la semana 2, en comparación con la semana 0), independientemente de la asignación al tratamiento. El Comité de Ética de La Universidad de Ciudad del Cabo aprobó el estudio
Se realizó análisis ELISPOT (prueba de Elisa para detectar linfocitos T con antígenos de Mycobacterium tuberculosis) en el mismo día. Los estímulos antigénicos eran libres de endotoxinas y fueron las siguientes: Early secreted antigen target (ESAT) -6, 5 mg / ml; Alfa crystallin-1, 10 mg / ml; Alfa-cristalina 2, 20 mg / ml Antigeno 38 kD-, 2,5 mg / ml; Derivado proteico purificado (PPD) a 200 UI / ml (4,6 mg / ml) y Heat-killed H37Rv Mycobacterium tuberculosis (MTB)
Las medianas se presentan con un rango intercuartil (IQR) y medias se presentan con la desviación estándar.
Las variables categóricas fueron comparadas por chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher y las variables continuas por Wilcoxon signedrank test.
Las variables se compararon mediante la prueba t de Student no emparejados y emparejado.
Las variables no paramétricas fueron analizadas por pares de Wilcoxon signed-rank.
STATA 10.1 (StataCorp, College Station, TX) y el software GraphPad Prism versión 5.0a (GraphPad Software, San Diego, CA) se utilizaron.
Se disponía de muestras seriadas de 58 pacientes (27 tratados con placebo y 31 tratados con prednisona). 33 eran mujeres (57%) y la mediana de edad fue de 31 años (RIQ: 26-35). La mediana del recuento de linfocitos CD4 antes de ART fue de 56 células / ml (IQR, 29-94) y en el estudio la media enrolada de Recuento de células CD4 fue de 116 células / ml (RIC 60-234). No hubo diferencias significativas entre el grupo placebo y tratamiento con prednisona en términos de demografía o la tuberculosis y características de la enfermedad VIH
No hubo diferencias significativas en la mediana del número de spot en comparación con placebo y los participantes tratados con prednisona en cada uno de los tres puntos de tiempo (semanas 0, 2 y 4) para cualquiera de los seis estímulos antigénicos
El análisis por pares del test Wilcoxon signed-rank para comparar Semana 0 con la Semana 2, Semana 0 con semana 4, y en la semana 2 con Semana 4 reveló una diferencia sólo en el PPD-estimulado: hubo un incremento en la mediana del número de células formadoras (SFC) de 449 SFCs/106 PBMCs (RIC: 197-1,368) en la semana 2 a 800 (RIC: 188-2,078) en la semana 4 (p = 0,03) en los tratados con prednisona.
Se compararon las respuestas de ELISPOT entre la semana 0 y la 4, comparadas con placebo. La 煤nica diferencia significativa fue para la Muestras estimuladas con PPD: entre las semanas 0 y 4. En grupo placebo la mediana ELISPOT disminuy贸 en 496 SFCs/106 PBMCs (RIC: -1.623 a 1.217) y en grupo prednisona aument贸 en 455 SFCs/106 PBMCs (RIC: -140 a 1807) (p = 0,007)
En el presente estudio hemos tratado de identificar el mecanismo de acción de la prednisona en TB-IRIS y, lograr la comprensión de la patogénesis de la TB-IRIS. Nuestro hallazgo más importante fue que las concentraciones séricas de IL-6, IL-10, IL-12 p40, IP-10, y TNF-a se redujeron en pacientes tratados con prednisona a las 2 y 4 semanas. La disminución de IFN-g se produjo más tarde, en el punto de tiempo de 4 semana. Disminuciones similares no se observaron en los participantes tratados con placebo.
Muchas de estas citoquinas son de origen mieloide (IL-10, IL-12 p40, IP-10) o de origen mieloide y linfoide combinado (TNF-a e IL-6). Estos hallazgos sugieren que las células mieloides pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis TB-IRIS Entre los pacientes tratados con prednisona en este estudio, la PCR se redujo de un promedio de 104 mg / L a la semana 0 a 35 mg / l en la semana 2. En pacientes tratados con placebo la disminución fue más gradual . Esto se corresponde con nuestra conclusión que hay una caída significativa de la IL-6 en el tratado con prednisona, pero no en placebo, como la IL-6 es el principal estímulo de la PCR .
El único hallazgo significativo fue la diferencia en PPD con un aumento en tratados con prednisona y una disminución en los tratados con placebo de la Semana 0 a 4. Una explicación posible es que el efecto antiinflamatorio de la prednisona en sitios tisulares de IRIS resulte en la recirculación de estas células efectoras en sangre periférica y el reclutamiento reducido.
Fortalezas de nuestro estudio fueron que la asignación al tratamiento fue al azar, reducir los posibles sesgos, no hubo diferencias significativas en las características demográficas y de la enfermedad entre grupos de tratamiento, y los participantes fueron investigados extensivamente para excluir otras causas de deterioro. Una importante limitación es el tamaño pequeño de la muestra .
Nuestros hallazgos sugieren que el mecanismo de acción de corticosteroides en TB-IRIS está al menos parcialmente mediada por una reducción en las concentraciones de citoquinas proinflamatorias no a través de una reducción del número de células T específicas de antígeno en sangre periférica. Plantea la cuestión en cuanto a si la terapia más específica antiinflamatoria con bloqueadores del TNFa o un bloqueador IL-6 (tocilizumab) puede ser eficaz para los casos graves, tales como la ampliación de tuberculomas intracerebrales que son potencialmente mortales y pueden responder pobremente a los corticosteroides.
Muchas gracias…