Estabilizadores del ﾃ］imo
Dr. Alejandro Contreras Contreras Residente de Psiquiatrﾃｭa de Primer aﾃｱo
Introducción • Este termino es utilizado para denominar aquellos psicofármacos que disminuyen la frecuencia y severidad de cualquier tipo de episodio del trastorno bipolar. • Incluye: – – – – –
Carbonato de Litio Valproato (en sus distintas variantes) Carbamazepina Lamotrigina Topiramato
Introducción • Las sales de Litio fue el primer compuesto que demostró ser útil para el control de la manía y como profiláctico de los episodios maníacos y depresivos. • El valproato, derivado del ácido valpróico, fue aprobado en 1994 por la FDA. Debido a su seguridad sustituyó como primera elección al Litio en EU.
Introducción • La carbamazepina, aunque utilizada por muchos años, no se ha aprobado su uso en el trastorno bipolar, ya que sus efectos antimaníacas y profilácticos no son consistentes. • La lamotrigina es un anticonvulsivante que tiene un efecto antidepresivo, aunque parece carecer de efecto antimaníaco agudo y profiláctico.
Introducción • La olanzapina, tiene muchas de las cualidades que se esperan de los estabilizadores del ánimo. • Los resultados de los ensayos realizados con topiramato y gabapentina no permiten en este momento considerarlos como estabilizadores del ánimo.
Carbonato de Litio; Historia • Identificado en 1817 por Johan Arfwedson y aislado por primera vez un año después por Humphrey Davy. En un principio se le relacionó con la causa de la gota, como en la actualidad los pacientes y sus familiares lo relacionan erróneamente con la causa de la depresión y el trastorno bipolar.
Carbonato de Litio; Historia • A fines del siglo XIX Kart Lange reportó su utilidad como profiláctico en la depresión y su hermano Fritz la utilizó con éxito en el tratamiento del episodio agudo de la depresión. • Después de haberse propuesto como medicación en forma de agua mineral, en 1948 se preparó una solución de cloruro de litio al 25% como sustituto de la sal común; en 1949 fue retirada del mercado, después de reportarse intoxicaciones, incluso muertes.
Carbonato de Litio; Historia • En 1949, el mismo año que se retiró del mercado, un psiquiatra australiano John F Cade reportó el efecto antimaníaco del litio en 10 pacientes psiquiátricos, uno de ellos con manía crónica (5 años). • Este ultimo al principio un éxito, murió de intoxicación por litio.
Carbonato de Litio; Historia • La evidencia proporcionada por Schou permitió que a partir de los setenta empezara a utilizarse de manera generalizada en EU. • En 1975 se estableció el “Litihum information center” en la universidad de Winsconsin en Madison, donde actualmente cuenta con mas de 39 mil articulos acerca de esta sal.
Carbonato de Litio; Farmacocinética • Se absorbe rápido y completamente por vía digestiva. • Alcanza niveles sericos más altos en una hora u hora y media. No se une a proteínas y no tiene metabolitos. • Se excreta casi totalmente por riñón y en una muy pequeña cantidad por el sudor y las heces. • Su vida media es de 18 a 24 horas.
Carbonato de Litio; Farmacocinética • La disminución de la filtración glomerular y el tiempo de tratamiento retrasan su eliminación. Los ancianos requieren dosis menores y tardan mayor tiempo para alcanzar niveles séricos estables. • Los pacientes obesos en cambio tienen una eliminación más rápida requiriendo dosis mayores. • La acumulación de litio a nivel cerebral es muy lento. En cambio se acumula en tiroides y riñón rápidamente.
Carbonato de Litio; Farmacdinámica • No se conoce el mecanismo de acción del litio. • Lo que es claro es que la deficiencia de litio no es la causa del trastorno bipolar ya que las concentraciones terapéuticas representan 100 veces las concentraciones normales de este ión en el suero.
Carbonato de Litio; Farmacodinámica • El litio atraviesa la membrana celular mediante cuatro mecanismos: – La bomba de sodio. – Los canales de sodio. – El contra-trasporte sodio-litio – El intercambio sodio- bicarbonato.
Carbonato de Litio; Farmacodinámica • Tiene efecto sobre la bomba de sodio (Na-KATPasa), la probable responsable de las alteraciones sobre los neurotransmisores y de los episodios maniacos, mixtos y depresivos. • También actúa directamente sobre la serotonina, norepinefrina, dopamina, acetilcolina, el ácido gama-aminobutirico y el glutamato.
Carbonato de Litio; Farmacodinámica • Modifica el acoplamiento de la proteína G, tanto con el receptor como con el sistema de segundo mensajero. • La inhibición del inositol monofosfato, disminuye la concentración de inositol intracelular y también altera el funcionamiento de un modulador intracelular, la proteína kinasa C (PKC).
Carbonato de Litio; Farmacodinámica • A nivel genético, el litio modifica a los factores de transcripción nuclear e influye en su expresión genética. Tiene actividad neurotrófica y neuroprotectora, pues incrementa, en las ratas, los niveles de la proteína neuroprotectora Bcl-2 en distintas áreas del cerebro y estimula la neurogénesis en el hipocampo. • En paciente con trastorno bipolar aumenta el volumen cerebral de sustancia gris hasta un 3%.
Carbonato de Litio; Efectividad
Carbonato de Litio; Efectividad • Los factores potencialmente protectores contra las recurrencias cuando se utiliza el litio son dos: – Un patrón episódico de manía- depresión- intervalo. – la edad de inicio tardía
• En cambio un patrón de D-M-I, numerosas hospitalizaciones y ciclos continuados son factores de riesgo para recaída a pesar del litio. • Los pacientes con trastorno de angustia y uso de sustancias tampoco son buenos candidatos para litio, y en cambio puede resultar útil la lamotrigina.
Carbonato de Litio; Efectividad • Los pacientes bipolares con familiares con trastorno esquizoafectivo, depresión mayor y trastorno de angustia responden mejor a la Lamotrigina. • Los que tienen familiares con trastorno bipolar responden bien al Litio.
Anticonvulsivantes • Algunos anticonvulsivantes han resultado útiles en el tratamiento del trastorno bipolar; es el caso del valproato, lamotrigina y carbamazepina.
Valproato o Ácido Valproico. • Este anticonvulsivante tiene diferentes variantes farmacológicas: – Acido Valproico (Depekane) – Valproato de Magnesio (Atemperator) – Valproato de sodio (Leptilán) – Valproato disóidico (Epival)
Valproato o Ácido Valproico. • Todas las presentaciones son equivalentes desde el pinto de vista terapéutico; cuando llega al estómago toma la forma de acido, pero en el pH fisiológico del cuerpo, el ácido valproico se disocia en iones valproato.
Valproato o Ácido Valproico; Farmacocinética • Alcanza niveles máximos a las 4 o 5 horas. • Vida media de 10 a 16 hrs y se une mucho a proteínas. • Las concentraciones séricas terapéuticas son de 50 a 100 µg/ml. • Se metaboliza por glucoronidación hepático y oxidación mitocondrial.
Valproato o Ácido Valproico; Farmacodinámica • Favorece la actividad del péptido ácidogama- aminobutírico (gaba) al inhibir a la enzima que lo destruye y modula además a los canales de sodio sensibles al voltaje.
Valproato o Ácido Valproico; Indicaciones • Útil en el trastorno bipolar tipo I, el trastorno esquizoafectivo y como coadyuvante en la esquizofrenia. • Se ha encontrado útil en los trastornos de angustia, el trastorno por estrés postraumático y para disminuir la hostilidad/agresividad del trastorno límite de personalidad.
Valproato o Ácido Valproico; Dosis y administración. •
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Se recomienda antes de iniciar el tratamiento realizar biometría hematica completa, química sanguínea y pruebas de función hepática; en caso de que la mujer tenga vida sexual activa, se recomienda que use anticonceptivos. Conveniente también realizar prueba de embarazo. Se recomienda repetir las pruebas al mes posterior de iniciado el tratamiento. Si las transaminasas se elevan a tres veces por arriba de lo normal, es conveniente cambiar el tratamiento. Si la elevación es menor, se puede continuar manteniendo monitorizado al paciente.
Valproato o Ácido Valproico; Dosis y administración. • •
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En el episodio maniaco iniciar con 20 a 30 mg/kg de peso al día. Si se inicia eutimico se recomienda empezar con 250 mg 0-0-1, aumentar a los tres días a 250 mg 1-0-1, al sexto día aumentar 250 mgs 1-1-1. En un principio es mejor usar dosis divididas, más adelante puede intentarse administrarlo todo por la noche. Los niveles séricos terapéuticos se alcanzan generalmente con la administración de 1,200 a 1,500 mg día. El inicio de la respuesta clinica se espera a partir del cuarto día de tener niveles séricos terapéuticos. La primer determinación de los niveles sericos se hace al cuarto día del tratamiento, 12 hrs después de la ultima dosis y antes de
Valproato o Ácido Valproico; Dosis y administración. • La primer determinación de los niveles séricos se hace al cuarto día del tratamiento, 12 hrs. después de la ultima dosis y antes de la siguiente dosis. • Los niveles séricos recomendados oscilan entre 50 y 125 µg/ml
Valproato o Ácido Valproico; Efectos secundarios. • Los mas frecuentes son los gastrointestinales: – Náusea, vomito, diarrea y dispepsia.
• Principalmente durante el primer mes de tratamiento. • Cuando la dosis se incrementa rápidamente produce aumento de peso y caída de pelo. • En sistema nervioso central: – Sedación, ataxia, disartria y temblor.
[el temblor mejora con
gabapentina y propanolol]
• La elevación de las transaminasas es asintomático y desaparece tras suspender el tratamiento.
Valproato o Ácido Valproico; Efectos secundarios. •
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La hiponatremia ocurre muy rara vez, se debe a la secreción inadecuada de hormona antidiutética y es reversible con la disminución de la dosis de valproato. La hepatotoxicidad, rara en adultos, se trata más bien de un evento idiosincrásico ya que ocurre en 1 por cada 100,000. Las manifestaciones son: – Somnolencia, malestar general, anorexia, náusea, vómito, edema y dolor abdominal.
• La pancreatitis ocurre durante los primeros 6 meses de tratamiento y puede monitorearse a través de la determinación de amilasa.
Valproato o Ácido Valproico; Efectos secundarios. • En mujeres jóvenes induce irregularidades menstruales, pérdida de pelo e hirsutismo. • Las mujeres que han tomado por periodos prolongados valproato están mas propensas a desarrollar hiperandrogenismo y ovario poliquístico, especialmente las mujeres jóvenes.
Valproato o Ácido Valproico; Precauciones. • Existe evidencia de que el valproato produce limitaciones intelectuales en el niño y durante el primer trimestre del embarazo ocasiona en 1 a 4% de los productos defectos del tubo neural tales como la espina bífida. [el acido fólico puede disminuir el riesgo] • En las ultimas 6 semanas de gestación es recomendable el uso de vitamina K para evitar problemas de coagulación. • Aunque durante la lactancia el valproato no esta contraindicado, es preferible que la madre no amamante al producto.
Valproato o Ácido Valproico; Interacciones medicamentosas • Aumenta el temblor cuando se combina con litio. • Incremento de síntomas extrapiramidales cuando se coadministra con antipsicóticos así como mayor sedación cuando se combina con otros medicamentos sedantes. • Incrementa las concentraciones de lamotrigina, aumentando por consiguiente las reacciones cutáneas. • La amitriptilina y la fluoxetina aumentan los niveles séricos del valproato.
Lamotrigina • Aprobado para el mantenimiento del trastorno bipolar. • Útil para el tratamiento y prevención de los episodios depresivos del trastorno bipolar aunque no tiene efecto sobre los episodios maníacos.
Lamotrigina; Farmacocinética • Absorción completa en estomago y los alimentos no interfieren con ella. • Se une a proteínas en un 50%. • Vida media de 25 hrs y se elimina por la orina.
Lamotrigina; Farmacodinámica • Bloquea los canales de sodio sensibles al voltaje modulando la liberación del glutamato y aspartato. • Inhibe la recaptura de serotonina lo que lleva al incremento de este neurotransmisor e inhibe débilmente a los receptores serotoninérgicos 5-HT3
Lamotrigina; Indicaciones • Tres indicaciones principales: – El episodio depresivo del trastorno bipolar tipo I; se ha propuesto también como tratamiento de mantenimiento y en el trastorno bipolar de ciclos rápidos. – El trastorno limite de la personalidad. – Dolor crónico.
Lamotrigina; Dosis y administración. • Debido al riesgo de reacciones cutáneas relacionadas con el nivel sérico de la lamotrigina es necesario iniciar con dosis bajas y hacer incrementos paulatinos espaciados; por la misma razón es apropiado fraccionar las dosis. • En caso de erupción cutánea, suspender el tratamiento.
Lamotrigina; Dosis y administración. • • • • • • •
Presentaciones en tabletas de 25, 50 y 100 mg. La dosis utilizada en el TB es entre 100 a 200 mg diarios. Iniciar con 25 mg durante las primeras 2 semanas. 25 mg cada 12 hrs en la 3era y 4ta semana. 50 mg cada 12 hrs en la 5ta y 6ta semana. Si es necesario aumentar a 200 mg día, aumentar 50 mg por semana para alcanzarlo. La dosis máxima cuando se utiliza sola puede ser de 200 a 400 mg día.
Lamotrigina; Dosis y administración. • • •
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Si se utiliza junto con valproato, se inicia a dosis de 25 mgs un día si y uno no por dos semanas. Y aumentar en forma similar. La dosis máxima con valproato es de 100 a 200 mgs. Debido a que en combinación, disminuye su eliminación. Si se administra en combinación con carbamazepina, debe iniciarse a dosis de 50 mgs día por dos semanas. Y aumentar en proporción. La dosis máxima en combinación con Carbamazepina es de 400 a 800 mg día ya que esta AUMENTA su eliminación.
Lamotrigina; Precauciones. • No utilizar en menores de 16 años. • Si se suspendió por mas de 4 días, reiniciar con dosis minima. • No utilizar en el embarazo por el riesgo de malformaciones.
Lamotrigina; Efectos Secundarios. •
Los mas frecuentes son: – Mareo, ataxia, somnolencia, dolor de cabeza, visión borrosa y doble (diplopía) y náusea.
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Un 8% desarrollan erupción benigna maculopapular durante los primeros cuatro meses de tratamiento. Si esto apareciera debe suspenderse ya que puede tratarse de manifestaciones tempranas de Sx de Steven-Johson o de Lyel (necrosis epidérmica). Aunque el riesgo es bajo (1 en 5,000). Mayor riesgo en menores de 16 años y los que utilizan una dosis mayor a la recomendada, o incrementos rápidos, o en combinación con valproato.
Lamotrigina; Interacciones medicamentosas. • Interacción importante con el Valproato. Aumenta 50% los niveles séricos de lamotrigina y disminuye 25% los del valproato. • La sertralina aumenta los niveles de lamotrigina y la carbamazepina. Fenitoína y el fenobarbital los disminuyen.
Carbamazepina • Anticonvulsivante útil para el tratamiento de la neuralgia del trigémino, la epilepsia parcial y generalizada. • En psiquiatría se ha utilizado como tratamiento del episodio maniaco en el TB tipo I y como profiláctico en el TB tipo II y en el trastorno esquizoafectivo. • La presentación de liberación controlada fue aprobada por la FDA en el 2004 para el tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar.
Carbamazepina; Farmacocinética. • Su nivel maximo se alcanza después de 2 hasta 8 hrs. • Se une a cerca de 80% a las proteinas. • Vida media en un principio es de 26 hrs, posteriormente disminuye hasta 12 hrs y su estado estable se alcanza a las 18 y 54 hrs. • La inducción del citocromo P450, que facilita el metabolismo de diversos fármacos e inclusive de si misma (autoinducción) alcanza su máximo a la cuarta semana de uso.
Carbamazepina; Farmacodinámica. • Disminuye la transmisión sináptica pues mantiene inactivos a los canales de sodio de calco dependientes del voltaje. • Disminuye la actividad de los receptores glutamatérgicos para el NMDA . • Antagoniza competitivamente a los receptores de adenosina tipo A1. • Potencia la neurotrasmisión adrenérgica.
Carbamazepina; Indicaciones •
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Trastorno bipolar, cuando el paciente no ha respondido al litio, no posee antecedentes familiares de trastornos del estado de ánimo, la manía disfórica, trastorno bipolar tipo I de ciclos rápidos. Profilaxis de los trastorno bipolar tipo II y esquizoafectivo. En casos de depresión resistente sobre todo aquellos episodios recurrentes de no tan larga duración. Administrada durante dos semanas previas a la suspensión de las benzodiazepinas, previene de los síntomas de abstinencia. En la diabetes insípida primaria (no debida a litio). En el TEPT, en trastorno del control de los impulsos y en la agitación debida a cuadros psicóticos. En la abstinencia a alcohol puede utilizarse pero resulta mas complicado el uso de la carba que la de las benzodiazepinas.
Carbamazepina; Dosis y administración. • Antes de iniciar el tratamiento deben realizarse BH y pruebas de función hepatica, electrolitos séricos y electrocardiograma. • Debe iniciarse a dosis bajas e incrementarse paulatinamente hasta llegar a concentraciones plasmáticas de 4 a 12 µg/ml; la dosis oral correspondiente es de 1200 mg/dia aproximadamente. • Tenerse en cuenta que produce inducción hepatica que frecuentemente disminuye las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos y del mismo anticonvulsivante; esto ocurre generalmente en la 4ta semana del tratamiento.
Carbamazepina; Efectos secundarios. • Los mas frecuentes consisten en: – Mareo, sedación y náusea, aunque pueden ocurrir otros como anorexia, vomito, constipación, diarrea y ataxia.
• Disminuye la probabilidad si los niveles sericos están por debajo de 9 µg/ml, y si se utilizan dosis bajas iniciales e incrementos paulatinos.
Carbamazepina; Efectos secundarios. • Los mas graves son de tipo hematológico como anemia aplásica y agranulocitosis, hepatitis y colestasis intrahepática, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y Sx de Steven-Johnson y de Lyel. • Las hematológicas pueden ser benignas como leucopenia observada en el 2% de los pacientes tratados; sin embargo la presencia de ardor faríngeo, fiebre, petequias, equimosis y fiebre puede se la manifestación de anemia aplásica o agranulocitosis.
Carbamazepina; Efectos secundarios. • Las alteraciones hepáticas pueden consistir en aumento de las transaminasas, si este aumento no es mayor de 3 veces la cifra normal puede mantenerse y monitorizarse, si aumentan este limite, debe suspenderse el tratamiento. • También se pueden encontrar alteraciones de las hormonas tiroideas y el colesterol y falsos positivos en la reacción de embarazo.
Carbamazepina; Precauciones. •
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Puede empeorar el glaucoma de ángulo cerrado, ocasionar retención urinaria en pacientes con hipertrofia prostática, disminuir la conducción cardiaca y exacerbar las cardiopatías. La presencia de confusión mental, debilidad, cefalea o crisis convulsivas puede ser la manifestación de hiponatremia e intoxicación acuosa que requiere la suspensión inmediata de la carbamazepina. Realizar biometría hematica semanalmente hasta llegar a la dosis estable y repetir después cada mes durante 6 meses. No utilizarse durante el embarazo. No lactar al producto. Disminuye la efectividad de los anticonceptivos hormonales.
Carbamazepina; Interacciones medicamentosas •
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Dado que la carbamazepina induce a la isoenzima 3A4 del cotrocromo P450, tras cuatro semanas disminuyen las concentraciones plasmática de la misma carbamazepina, al igual que van a disminuir las de antidepresivos, ansiolíticos, anticonvulsivantes y anticonceptivos orales. En cambio la ingesta de toronja, antibioticos, lamotrigina, valproato, fluoxetina, fluvoxamina, itraconazol y ketoconazol, loratadina y terfenadina así como cimetidina, nocotinamida, propoxifeno y verapamilo aumentan sus concentraciones plasmaticas. El valproato, fenitoína, fenobarbital, primidona, rifampicina y teofilina disminuyen las concentraciones de la carbamazepina.
Oxcarbamazepina • Es casi idéntica a la carbamazepina excepto en la presencia de un grupo carboxilo que sustituye a un grupo metilo. • Este cambio, hace que ocasione con mucha menor frecuencia las alteraciones hematológicas y dermatológicas. Sin embargo induce con mayor frecuencia la hiponatremia secundaria a la secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Oxcarbamazepina; Farmacocinética. • Vida media de 2 hrs. • Induce la isoenzima 3A4 y 3A5 e inhibe a la 2C19.
Oxcarbamazepina; Farmacodinรกmica. โ ข Similar a la carbamazepina.
Oxcarbamazepina; Dosis y administración. • Dosis habitual 150 a 300 mg como dosis de inicio. • Se intenta alcanzar los 900 a 1,200 mg para el caso de la mania
Oxcarbamazepina; Efectos secundarios. • Los mas frecuentes: – Nausea, sedación, pero puede ocasionar temblor, mareo, nistagmus y déficit cognitivo.
Oxcarbamazepina; Precauciones. • El alcohol y el fenobarbital pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de la oxcarbamazepona. • Disminuye su efectividad con el uso de anovulatorios orales.
Topiramato • Este se ha ensayado extensamente en el tratamiento del trastorno bipolar sin encontrar utilidad constante.
Topiramato; farmacocinética. • Puede o no tomarse con alimentos, se une poco a las proteínas plasmáticas (15%), tiene vida media de 21 hrs y se elimina principalmente por orina (70%)
Topiramato; Farmacodinámica. • Inhibe los canales de sodio y a los receptores glutamatérgicos para AMPA. • Posee actividad GABAergica, por su efecto a nivel de receptores GABA no sensible a benzodiacepinas ni barbituricos.
Topiramato; Indicaciones • El mas utilizado es para contrarrestar el aumento de peso debido a los antipsicoticos atípicos. • Se ha utilizado con éxito como coadyuvante en el tratamiento de la dependencia de alcohol, en el TEPT, en la autolesión y automutilación de los trastornos graves del carácter y en los atracones del trastorno por comilonas.
Topiramato; dosis y administración. • Iniciar con 25 mgs una vez al día y de acuerdo a la tolerancia aumentar 50 mg diarios. • Se puede incrementar hasta 200 a 400 mgs al día, se recomienda administrar en dosis divididas.
Topiramato; Efectos secundarios. • A dosis bajas: – Enlentecimiento psicomotor, dificultades en la fluidez del lenguaje, mareo, nistagmus, somnolencia, ataxia y parestesias.
• Con dosis terapéuticas: – Confusión mental, depresión y ansiedad, problemas de concentración, temblor, fatiga, falta de apetito y pérdida de peso.
Topiramato; Precauciones. • Se recomienda uso de abundantes liquidos debido a que 1.5% de los pacientes tratados pueden desarrollar calculos renales; esto debido al efecto inhibidor sobre la anhidrasa carbónica. • En pacientes con insuficiencia renal, utilizar la mitad de la dosis.
Topiramato; Interacciones medicamentosas. • Incrementa niveles plasmaticos de fenitoina y valproato; estos dos, al igual que la carbamazepina, disminuyen los niveles de topiramato. • Disminuye discretamente los niveles de digoxina o anticonceptivos orales.
Bibliografía •
Dr. Enrique Chávez-Leon, Dr. Jesús del Bosque Garza, Dra. Martha Patricia Ontiveros Uribe; Manual de Psicofarmacología, primera edición, 2007, asociación Psiquiatrica mexicana. México.
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