Unidad III Parte I, Bases de Bioquímica de la Neurotransmisión

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UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” DECANATO DE CIENCIAS DE LA SALUD PROGRAMA DE MEDICINA SECCIÓN BIOQUÍMICA

Unidad III Bases Bioquímicas de la Neurotransmisión

Prof. Luis Labrador


Sinapsis

Zona especializada de contacto entre las neuronas donde tiene lugar la transmisión de la información.

→ zona de contacto especializada entre una célula presináptica y una célula postsináptica (nerviosa, muscular o glandular), siendo el flujo de información de la 1ª a la 2ª. → Tipos:

• Eléctricas: poco frecuentes en mamíferos • Químicas: la inmensa mayoría


Sinapsis eléctricas • El potencial de acción se transmite a la neurona postsináptica por el flujo directo de corriente: continuidad entre citoplasmas. • La distancia entre membranas es de unos 3 nm. •El flujo de corriente pasa a través de uniones comunicantes (gap junctions) formadas por conexinas. Es bidireccional. • El hexámero de conexinas forma el conexón. • Función: desencadenar respuestas muy rápidas.


Sinapsis químicas • Liberación de un neurotransmisor (NT) cuando llega el potencial de acción al terminal presináptico • El NT difunde por la hendidura sináptica hasta encontrar los receptores postsinápticos • Unidireccional • Existe retraso sináptico (0,5 ms). • Distancia entre membrana pre y postsináptica: 20-40

nm



Sinapsis eléctrica vs. químicas

1. Distancia corta entre la membrana pre y post sináptica Hendidura sináptica 30-400 nm 2. Continuidad física entre los citoplasmas Sin continuidad 3. Transmisión de la información por corriente iónica Neurotransmisores 4. Dirección de la transmisión: BIDIRECCIONAL UNIDIRECCIONAL 5. Ausencia de retraso sináptico Retraso sináptico


Sinapsis químicas

La unión neuromuscular como ejemplo de la sinapsis química con ALTA DIRECCIONALIDAD


Sinapsis químicas

La sinapsis post-ganglionar como ejemplo de sinapsis química con BAJA DIRECCIONALIDAD

400nm


Tipos de Sinapsis químicas

Axoaxonicas: terminales axónicos conectados con otros terminales axónicos

Axosomáticas: terminales axónicos conectados con el cuerpo o soma de otra neurona

Axodendrítica: terminales axónicos conectados dendrítas de otra neurona


Tipos de Sinapsis químicas

“Clasificación de GRAY”

1. Dendrita 2. Axón

GRAY tipo I 3. Espina dendrítica 4. Sinapsis axo-dendrítica 5. Sinapsis axo-somática 6. Vesículas sinápticas

GRAY tipo II

7. Proyecciones o cuerpos densos presinápticos 8. Espacio sináptico 9. Densidad post-sináptica 10. Zona activa


Sinapsis químicas: Caracteristicas de la sinápsis: Unión Neuromuscular


Sinapsis qu铆micas: Liberaci贸n del Neurotransmisor. Depende por gradiente de calcio


Tipos de vesículas sinápticas

Vesículas Pequeñas: 40-60nm Claras y agranular • Acetilcolina •GABA •Glutámico

Vesículas Grandes: >80nm Cuerpo denso y granular • Dopamina •Noradrenalina •5-HT •Neuropeptidos

Ambos tipos de vesículas pueden coexistir en una misma terminal nerviosa


Almacenamiento de los Neurotransmisores


“Además las vesículas pueden almacenar otros compuestos junto con el Neurotransmisor: ATP, Cromogreninas, Enzimas.” Síntesis de vesículas  Grandes Vesículas de cuerpo denso: Aparato de Golgi en el cuerpo neuronal.  Pequeñas Vesículas: En la terminal nerviosa. Funciones de las vesículas • Almacenar el neurotransmisor una vez sintetizados.

• Permitir que la sinápsis disponga de depósitos de neurotransmisor. • Necesaria para el transporte y exocitosis. • Implicados en la síntesis de neurotransmisores.


Proteínas de la membrana vesicular

 Proteínas integrales que permiten el almacenamiento del neurotransmisor.  Proteínas que median la estabilidad fisicoquímica de la estructura vesicular.  Proteínas integrales y periféricas implicadas en el transporte, movilización y fusión de la membrana vesicular con la membrana neuronal y el procesos de exocitosis.


Rab 3A Sinaptótagmina

VAMPs

SNAP-25 Toxína Tetanica Toxína Botulinica α-latrotoxína

NEUREXINAS

SINTAXINAS


Vesículas de reserva y liberables

 Unidas al citoesqueleto por la SINAPSINAS (afinidad a la ACTINA en estado desfosforilado).  Al ser fosforiladas por CAMKINASAS II, la SINAPSINAS pierden afinidad por la ACTINA y libera la vesícula para que pueda ser exocitada. No liberables

Liberables


Liberaci贸n de Neurotransmisor Formaci贸n del complejo SNARE


Liberaci贸n de Neurotransmisor Disociaci贸n del complejo SNARE


Liberaci贸n de los Neurotransmisores

PA alcanza el terminal del ax贸n Canales de Ca2+ se abren

Entra Ca2+ Exocitosis de las ves铆culas del neurotransmisor


Elementos postsinápticos

Es donde reside la función receptiva de la Sinápsis Química

Receptores Densidades postsinápticas Especializaciones fibrosas del citoesqueleto de la neurona postsináptica que se adhiere a la zona interna de la membrana y que se ubica “frente a frente” con las zonas activas de la membrana presináptica.

Las proteínas que la componen participan en: 1. Agrupamiento y organización de receptores y canales

2. Adhesión y estructuración de las uniones sinápticas


El proceso de Transmisión Química

Los eventos o pasos que constituyen el proceso de Transmisión Química son:

1. Síntesis de Neurotransmisores. 2. Almacenamiento del Neurotransmisor en las vesículas sinápticas. 3. Liberación del Neurotransmisor al Espacio Sináptico. 4. Interacción del Neurotransmisor con sus Receptores. 5. Eliminación del Neurotransmisor del Espacio Sináptico.


Propiedades de los Neurotransmisores

•Se encuentran en el terminal pre-sináptico del axón. •Las enzimas necesarias para su síntesis se encuentran en la neurona presináptica.

•Estimulación en condiciones fisiológicas da a lugar a su liberación. •Existen mecanismo (Dentro de la unión sináptica) para la interrupción rápida de su acción.

•Su aplicación en la célula postsináptica imita la acción de la estimulación nerviosa. •Los fármacos que modifican el metabolismo del neurotransmisor han de tener

efecto fisiológico predecible in vivo


Sustancias Neurotransmisoras

Monoaminas o aminas biógenas:

Ésteres:

• Catecolaminas: dopamina (DA), noradrenalina (NE) y adrenalina (Epi) • Indolaminas: triptamina, serotonina (5-HT), melatonina (Mel) y bufotenina

Acetilcolina (Ach)

Aminoácidos:

• Tironaminas: 3-iodotironamina • Tiramina

• Histamina (H)

Glicina (Gly) Taurina

• ß-feniletilamina • Octopamina

Ácido gamma-aminobutírico (GABA)

Ácido glutámico (Glu) Responsables del 90% de la transmisión química de la Sinápsis del SNC

Ácido aspártico

Neuropeptidos


Sinapsis químicas: unión del NT al receptor

El NT se debe unir a proteínas receptoras específicas en la membrana postsináptica. Esta unión origina un cambio de conformación del receptor. Dos principales categorías de receptores: • Canales iónicos operados por ligando: receptores ionotrópicos • Receptores acoplados a proteínas G: receptores metabotrópicos


Sinápsis químicas

Los receptores median los cambios en el potencial de membrana de acuerdo con:

– La cantidad de NT liberado – El tiempo que el NT esté unido a su receptor Existen dos tipos de potenciales postsinápticos: • PEPS – potencial excitatorio postsináptico: despolarización transitoria (apertura de canales Na+). Un solo PEPS no alcanza el umbral de disparo del potencial de acción. • PIPS – potencial inhibitorio postsináptico: la unión del NT a su receptor incrementa la permeabilidad a Cl- y K+, alejando a la membrana del potencial umbral.


Sinapsis quĂ­micas: tipos


Sinapsis químicas: tipos

• El NT puede conducir a PEPS o PIPS Cada Sinapsis puede ser solo excitatoria o inhibitoria • Potenciales Sinápticos Rápidos – Apertura directa de los canales químicos iónicos – Corta duración • Potenciales Sinápticos Lentos – Involucran a proteínas G y segundos mensajeros – Pueden abrir o cerrar canales o cambiar la composición de proteínas de la neurona – Larga duración


Sinapsis químicas: eliminación del NT

Mientras el NT esté unido a su receptor se está produciendo el potencial (PEPS o PIPS), por tanto es necesario eliminar el NT ¿Cómo?: • Recaptación a la terminacion nerviosa presinaptica mediante transporte activo 2º (NT no peptídicos). •Degradación (proteolisis de neuropépidos).

• Difusion lejos de la membrana postsinaptica.

recaptación 3 Recaptación

Difusión 1

Degradación

2


Integración sináptica Si un único PEPS no induce un potencial de acción y un PIPS aleja a la membrana del umbral, ¿Cómo se produce un potencial de acción?


Circuitos neuronales


Sistema ColinĂŠrgico

Sistema ColinĂŠrgico

Acetilcolina


Síntesis de la Acetilcolina

Colina + Acetil CoA

Acetilcolina + CoA Colina Acetil Transferasa (CAT o ChAT)

CAT:

•Sintetizada en cuerpo celular. •Localizada en el citoplasma del terminal nervioso. •En SNC, encontrada en regiones donde se lleva a cabo la síntesis de Acetilcolina (Altas concentraciones en Núcleo Caudado, pero muy bajas concentraciones en Cerebelo). •En la sinápsis colinérgica: preferiblemente presináptica (marcador fundamental de la neurona colinérgica).


SĂ­ntesis de la Acetilcolina

Citrato

Citrato liasa

Acetil CoA

Colina

CAT Piruvato Acetilcolina (ACCH) Citoplasma sinaptosomal


Sistemas de captaci贸n de colina

Fosfol铆pidos

Acetilcolina Colina

Colina

Sistema de Captaci贸n de Colina

Colinesterasa

Colina

Colina

Acetato


Sistemas de captaci贸n de colina (SCC)

La colina captada tiene dos destinos: 1. Formaci贸n de compuestos diversos 2. S铆ntesis de Acetilcolina

La colina destinada a la s铆ntesis del transmisor: 1. 50% de Colina circulante 2. 50% desdoblamiento del NT


Degradación de colina

Acetilcolina

Colina + Acetato Colinesterasa (ACCHE, ACHE)

Colinesterasas: • Sumamente abundantes • Baja especificidad de sustrato: Acetilcolina, ésteres de colina ACHE VERDADERAS: Afinidad por ACCH Inhibidas por sustrato Localizadas en tejido neuronal ACHE FALSAS: Especificidad por Butirilcolina


Colinesterasas: Formas moleculares


Colinesterasas: Mecanismo catalítico para la hidrólisis de la Acetilcolina Implica la formación de un Complejon intermediario Tetrahédrico y la acilación de la colinesterasa


Colinesterasas: Mecanismo catalĂ­tico para la hidrĂłlisis de la Acetilcolina

Al final la enzima es regenerada por el ataque de una molĂŠcula de agua


Colinesterasas: Función estructural.

Adicionalmente a su función colinérgica convencional, la AChE participa en procesos de desarrollo y su secuencia contiene un dominio que se presenta en proteínas de adhesión celular como la glutactina, la neurotactina, la gliotactina y las neuroliginas. Cambios en su concentración o propiedades se presentan en algunas neuropatologías como el Alzheimer, Parkinson y miastenia gravis, aunque no son su causa.


Colinesterasas: Inhibición.

Inhibidores: • Tipo Edrofonio • Tipo Galamina • Tipo Neostigmina y Fisogtimina

• Tipo Organofosforados

Importancia


Regulación de la síntesis de Acetilcolina

Dos posibilidades de regulación:

1.

Colina Acetil Transferasa (poco probable: inhibidores de la enzima no modifican la síntesis de acetilcolina)

2.

Sistema de captación de Colina


Regulación de la síntesis de Acetilcolina Sistemas de captación o transpoprte de colina:

Baja afinidad • Km por Colina  30-100 M • Localización: ubicua • Función: Proveer de colina para la síntesis de fosfolípidos. • Ki para Hemicolinio  100 M • Na+ independiente

Alta afinidad • Km por Colina < 10 M • Localización: Terminación colinérgica presináptica • Función: Proveer de colina para la síntesis de Acetilcolina. • Ki para Hemicolinio  0,001 – 0,1 M • Na+, Cl- dependiente


En condiciones normales:

[Colina]p = 10 M

Colina

Km = 1 M

ACoA

SCC

Km = 1 mM

CAT

Acetilcolina En condiciones de alta demanda de síntesis de Acetilcolina:

Se garantizaría la síntesis necesaria incrementando el aporte de colina


¿Cómo aumentar el suministro de colina?

Cambios en la Km (eficiencia) no serían efectivos.

Colina

SCC Km = 1 M

ACTIVIDAD

[Colina]p = 10 M 100

Vmax

50 Km

1

[Colina] = M

10

Unica posibilidad: Aumentando su capacidad de transporte (Vmax)

Anestésicos:

la Vmax del SCC

Convulsivantes:

la Vmax del SCC


Almacenamiento y transporte de Acetilcolina


Acción de las toxinas botulínicas sobre los mecanismos de liberación de la acetilcolina

El conocimiento de este proceso ofrece una nueva vía de tratamiento para estas neurotoxinas ya que, al ser mediadas sus acciones por una actividad endopeptidásica cincdependiente, será posible utilizar inhibidores de esta endopeptidasa, como el captopril


Almacenamiento y transporte de Acetilcolina

La acetilcolina, una vez sintetizada, es almacenada en vesĂ­culas No toda la acetilcolina es almacenada. Existe acetilcolina libre.


El transportador vesicular de ACHH puede ser inhibido en forma específica por VESAMICOL

El Vesamicol no solo inhibe el transporte vesicular de Acetilcolina, sino también bloquea la liberación de acetilcolina.

Este bloqueo de la liberación de ACHH se lleva a cabo sin afectar la captación de colina de alta afinidad, la síntesis de ACHH, o en influjo de Calcio. Si la inhibición de la liberación del transmisor es secundario al bloqueo de su almacenamiento en vesículas, se podría inferir que la vesícula es requisito fundamental para la liberación de la ACHH.


Receptores Colinérgicos

Colinérgicos Agonista: Acetilcolina Nicotínicos

Muscarínicos

Agonista: Nicotina

Agonista: Muscarina, Pilocarpina

Antagonista:

Antagonista: Atropina

d-Tubocurarina

Heterogeneidad de Receptores colinérgicos


Receptores Colin茅rgicos

INTENSIDAD

INTENSIDAD

Respuesta

Ionotr贸pico TIEMPO

Latencia

TIEMPO Metabotr贸pico


Receptores Nicotínicos Na+ y K+ Ganglios simpáticos y parasimpáticos Unión neuromuscular Células de Renshaw (médula espinal) Médula suprarenal Cerebro (pequeñas cantidades) RN1= unión neuromuscular RN2= ganglionar

Pentamérico: compuesto por 4 cadenas polipeptídicas diferentes (2, , , )


Receptores Muscarínicos

Musculatura lisa inervada por fibras postganglionares parasimpáticas Tejido cardíaco Glándulas exocrinas

Cerebro (en gran cantidad)

Al menos 5 distintos genes de receptores muscarínicos han sido clonados (m1 a m5). Los clones m1 a m4 se correlacionan con los receptores M1 a M4 indentificados farmacológicamente.


Respuestas Bioquímicas primarias mediadas por receptores muscarínicos

Inhibición de la adenilciclasa M2 y M4

Estimulación de la Fosfolipasa C M1, M3 y M5

Regulación de Canales de K+ M2


Receptores presinápticos para Acetilcolina

Postsináptica

Presináptica Nicotínico ACH

ACH G

G M2

M1

La gran mayoría son Muscarínicos tipo M2 Fundamentalmente en corteza cerebral (regulan liberación de ACH) Incremento de la conductancia al ión Potasio


Receptores Purinérgicos

Neurona colinérgica

ACH

ACH ATP (-)

Receptor Purinérgico (A1)

(+)

ATP

ATP-asa Adenosina


Localización del Sistema Colinérgico

Funciones vitales tanto a nivel central como periférico:

• Disminución de fuerza y contracción miocárdica • Constricción de vias aereas pulmonares • Incremento de la motilidad Gastrointestinal • Incremento de secreción de glándulas sudoríparas • Vasodilatación • Actividad muscular esquelética A nivel del SNC:

• Está involucrado en procesos tales como memoria y aprendizaje. • Circulación cerebral • Estados fisiopatológicos: Enfermedad de Alzheimer, depresión, etc.


La acetilcolina es el transmisor a nivel de ganglio autonómico (simpático y parasimpático) Nervio Craneal o Sacro N. Colinérgica

Fibra Postganglionar

Nicotínico

ACH

N. Colinoceptiva

G Parasimpática R. Muscarínico (M1) Nervio ToracoLumbar N. Colinérgica

Nicotínico

Fibra Postganglionar

ACH

N. Colinoceptiva

G

Simpática R. Muscarínico (M1)


La acetilcolina es el transmisor a nivel de las sinápsis que forman las fibras postganglionares parasinápticas con:

G

Músculo liso R. Muscarínico (M2 y M3)

Corazón G

Nervio Craneal

R. Muscarínico (M2)

ACH Ganglio G

Glándulas Sudororiparas R. Muscarínico (M3)


La acetilcolina es el transmisor de las fibras colinérgicas que inervan la médula suprarenal

Fibra Colinérgica

Médula Suprarenal R. Nicotínico


La acetilcolina es el transmisor de los nervios motores voluntarios que inervan músculo esquelético

Nervio Motor

ACH

Fibra Muscular R. Nicotínico


La acetilcolina es el transmisor de las fibras postganglionares simpáticas que inervan glándulas sudoríparas, vasos sanguíneos de la cara, cuello y músculo esquelético.

Fibra Postganglionar

G

Ganglio Sináptico

ACH Simpática

Glándula Sudorípara R. Muscarínicos (M3)


Sinapsis Colin茅rgica

Modulaci贸n


La acetilcolina es el transmisor de las células de Renshaw (Médula espínal)

La acetilcolina es el transmisor a nivel del SNC: Circuitos locales Rutas que se proyectan Las vías colinérgicas en el SNC se pueden resumir en 2 grupos: LOS CIRCUITOS LOCALES, constituidos por interneuronas que se localizan en el núcleo accumbens, en el caudado-putamen y en los tubérculos olfatorios. Las otras vías parten del tabique medio, de los núcleos basales y del área preóptica magnocelular y se proyectan hacía estructuras corticales, al tubérculo olfatorio y al hipocampo. Un grupo parte de áreas troncoencefálicas y se proyectan hacía el tálamo, médula espinal, cerebelo y núcleo de los pares craneales


Sistema Catecolaminérgico

Grupo Catecol OH OH Cadena Aminada

Dopamina: -CH2-CH2-NH2 Noradrenalina: -CH-CH2-NH2 OH Adrenalina: -CH-CH2-NH-CH3 OH

Los tres Neurotransmisores comparten una ruta de síntesis común, partiendo del Aminoácido Tirosina


Sistema Catecolaminérgico Biosíntesis de las Catecolaminas Síntesis en: Cerebro Células Cromafines Ganglio Simpático Nervio Simpático

La síntesis se lleva a cabo principalmente en la terminal nerviosa La síntesis se lleva a cabo en el citoplasma y a partir del Aminoácido TIROSINA. TIROSINA: Transportado a cerebro por un mecanismo de transporte activo Sintetizado a partir de FENILALANINA por la Fenilalanina hidroxilasa en hígado


Sistema Catecolaminérgico Primer paso de la síntesis H2O2 Tirosina

DOPA Tirosina Hidroxilasa (TH)

Fe+2

Tirosina

Tirosina Hidroxilasa:

H2O

TH-H2

 Tetrámero  Estéreo-específico  Requerimientos: Oxigeno, Fe2+, Tetrahidropteridina.  Alto grado de especificad. Sistema de regeneración de Tirosina Hidroxilasa

Pteridina-H2

DOPA

TH

Pteridina-H4

PTERIDINA REDUCTASA TPNH + H+

TPN+


Dos formas de TH: TH-H2 (Reducida) = FORMA ACTIVA TH (Oxidada) = FORMA INACTIVA El paso limitante en la síntesis de catecolaminas es el catalizado por la TIROSINA HIDROXILASA. Actividad Enzimática

Unidades Comparativas

Tiroxina Hidroxilasa Dopa-Descarboxilasa Dopamina--Hidroxilasa

1 100-1000 100-1000

La síntesis de catecolaminas es reducida en un alto porcentaje cuando la enzima Tirosina Hidroxilasa en inhibida, y no cuando se inhiben las otras. La estimulación de los nervios sinápticos producen un aumento de la formación de DOPAMINA. Sin que exista un aumento de la cantidad de Tirosina Hidroxilasa (medida como proteína). La cantidad de TH se encuentra muy por encima a los requerimientos normales.


Inhibición de la Tirosina Hidroxilasa

Inhibición Competitiva: • Metil-Tirosina • Metil-Iodo-Tirosina • Metil-Hidroxi-Triptófano Inhibición por quelantes de hierro. Altas concentraciones de catecolaminas inhiben la TH. Compuestos capaces de inhibir la enzima Pteridina Reductasa


Sistema Catecolaminérgico Segundo paso de la síntesis

DOPA

DOPAMINA DOPA DESCARBOXILASA

La enzima también puede descarboxilar Histidina, Tirosina, Fenilalanina, 5-Hidroxitriptofano (DESCARBOXILASA DE LAMINOÁCIDOS AROMÁTICOS).  COFACTOR: FOSFATO DE PIRIDOXAL (Vitamina B6). Enzima muy activa: Km para DOPA = 4x10-4 M


Sistema Catecolaminérgico Tercer paso de la síntesis

DOPAMINA

O2, Ascorbico, Cu++

NORADRENALINA

Dopamina--Hidroxilasa (DBH)

 Unida a la membrana vesicular almacenamiento de catecolaminas.

o

gránulos

de

 Inhibición por quelantes de cobre (Cisteína, Glutation, Mercaptoetanol y Coenzima A).


Sistema Catecolaminérgico Cuarto paso de la síntesis

NORADRENALINA 5-ADENOSIL-METIONINA

N-METIL-TRANSFERASA

5-ADENOSIL-HOMOSISTEINA

ADRENALINA

Donador de grupos metilo


SĂ­ntesis de las Catecolaminas

3

1

2

4


Regulación de la Síntesis de las Catecolaminas

El grado de actividad de una neurona catecolaminérgica no influencia los niveles endógenos de catecolaminas. Cuando incrementa la actividad, existe una mayor liberación, sin embargo la concentración endógena de catecolaminas permanece sin modificación

Es posible concluir que en los momentos de actividad funcional aumentada, donde existe una gran liberación, la concentración endógena se mantiene en los niveles normales debido a un incremento de la síntesis


Regulación de la Síntesis de las Catecolaminas

H2O2

“Por otra parte, la despolarización neuronal origina la activación de TH

H2O Fe+2

Tirosina

DOPA

mediada por un aumento de la afinidad de la enzima por el cofactor PTERIDINA

TH-H2

TH

y una disminución de la afinidad por los productos finales (Noradrenalina y Dopamina)”

Pteridina-H2 Sistema de regeneración de Tirosina Hidroxilasa

Pteridina-H4

PTERIDINA REDUCTASA TPNH + H+

TPN+


Regulación de la [Catecolaminas] endógenas

La frecuencia de activación neuronal modula la actividad de Tirosina Hidroxilasa por fosforilación de la enzima por varias

Quinasas:  PKA  CAMkinasa II  PKC

Incremento de actividad Disminución del efecto

Inhibitorio de sustrato


Almacenamiento de las Catecolaminas

Son almacenadas en:

GVDC contienen:

• Pequeñas vesículas sinápticas

Catecolaminas

(PVS). • Grandes vesículas de cuerpo denso (GVCD).

ATP Neuropéptidos Dopamina-β-hidroxilasa

• Granulos cromafines. Más de la mitad de las vesículas en

PVS contienen:

los terminales

Catecolaminas

catecolaminérgicos se

ATP

corresponden con GVCD


Almacenamiento de las Catecolaminas

Funciones de las vesículas catecolaminérgicos:

• Almacenamiento del NT. • Mediadoras de la liberación. • Acción protectora contra MAO. • Permiten la transmisión de DOPAMINA a NORADRENALINA.

Vesícula catecolaminérgica


La liberación parece estar modulada por la frecuencia de estimulación: • Bajas frecuencias de estimulación: las PVS liberan tanto catecolaminas como ATP. • Altas frecuencias de estimulación: las GVCD liberan su contenido. • Una misma neurona, conteniendo dos tipos de vesículas de

comporta dependiendo de la frecuencia:  Como ADRENERGICA  Como PEPTIDERGICA.


Almacenamiento de las Catecolaminas

GVCD

GVCD NP

Ca++ Ca++

Ca++

PVS Ca++

NT Un solo potencial de acci贸n

Ca++

Ca++ Ca++

Ca++ Ca++

PVS

Ca++

NT Alta frecuencia de actividad Neuronal


Regulación de la liberación

Receptores presinápticos:

• Autoreceptores (Para el transmisor catecolaminérgico) su activación disminuye la liberación.

• Autoreceptores para el cotrasmisor (ATP y neuropeptidos) su activación modula la liberación de catecolaminas (+ o -).


Degradación de las Catecolaminas

Característica principal: REACCIONES LENTAS Enzimas: Específicas: • MAO (Monoamino Oxidasa). • COMT (Catecol-ortometil-transferasa). No específicas: • ADH (Aldehido Deshidrogenasa). • AR (Aldehido Reductasa). Independientemente de cual enzima (MAO, COMT) actúe primero, los catabolitos producidos para una determinada catecolamina serán siempre los mismos.


Degradaciテウn de las Catecolaminas

CH2-CH2-NH2

OH OH

COMT

MAO ADH

Principal metabolito de DA en SNC. CH2-CH2-NH2

Su concentraciテウn indica la actividad Dopaminテゥrgica. テ,IDO HOMOVANILICO

OH

CH2-COOH

OCH3

OH OH

CH2-COOH

MAO ADH

COMT OH OCH3


Degradaci贸n de las Catecolaminas

OH CH-CH2-NH2 OH

MAO

MAO

OH

OH

OH

NORADRENALINA

CH2-CHO

CH2-CHO OH

OH OH

OH

Aldehido reductasa

Aldehido Deshidrogenasa OH

OH

CH2-CH2-HO

CH2-COOH

OH

OH OH

OH


Degradaciテウn de las Catecolaminas

OH

OH

CH2-CH2-HO

CH2-COOH

OH

OH OH

OH

COMT

COMT OH

OH

CH2-CH2-HO

CH2-COOH

OH

OH OCH3

Metoxi hidroxi Fenil Glicol

OCH3

テ…ido Metoxi Hidroxi Mondilico (VMA)


Degradación de las Catecolaminas

Moamino Oxidasa (MAO) Localizada tanto presináptica como post-sináptica (Inclusive tejido Glial). No degrada catecolaminas en el espacio sináptico. La degradación se lleva a cabo una vez que las catecolaminas son recaptadas.

Dos isoenzimas: A y B MAO Tipo A: preferentemente en neuronas catecolaminérgicas. MAO Tipo B: en neuronas serotominérgicas y tejido Glial


Proceso de recaptación de las Catecolaminas

La recaptación se lleva a cabo mediante transportadores específicos localizados en la

El proceso de captación es: Dependiente de Na+ Saturables, cinética hiperbólica.

membrana de la neurona

Específico por sustrato.

catecolaminérgica.

Dependiente de energía.

Transporta catecolaminas contra un Transportador para NA. Transportador para DA.

gradiente. Puede ser inhibido selectivamente.  COCAINA  Antidepresivos Tricíclicos


Subtipos de Receptores humanos para la Dopamina

D1-like

D2-like

D1

Ds

D2

D3

D4

Amino ácidos

446

477

415/444

400

387

Cromosomas

5

4

11

3

11

AMPc  Canales K+  Canales Ca2+

AMPc  Canales K+  Canales Ca2+

AMPc  Canales K+  Canales Ca2+

Núcleo acumbe Cerebro medio

Hipotálamo Tubérculo olfatorio

Corteza frontal Medula Cerebro medio Núcleo acumbe

Vías efectoras

AMPc

AMPc

Distribución

Corteza cerebral Núcleo acumbe

Hipocampo Hipotálamo Corteza Cerebral


Subtipos de Receptores humanos α2-Adrenérgico

2A

2B

2D

Amino ácidos

430-476

510

560

Cromosomas

8

5

20

Vías efectoras

AMPc

AMPc

AMPc

Distribución

Páncreas Intestino delgado Hipocampo

Hígado Tálamo

Corazón Bulbo olfatorio Hipocampo Aorta


Subtipos de Receptores humanos 1-Adrenérgico

α1A

α1B

α1D

Amino ácidos

430/476

515

560

Cromosomas

8

5

20

Vías efectoras

Ca++, PKC

Ca++, PKC

Ca++, PKC

Distribución

Corazón Hígado Cerebelo Corteza cerebral Vasos sanguíneos

Bazo Cerebro fetal Vasos sanguíneos

Aorta Corteza cerebral


Subtipos de Receptores humanos β-Adrenérgico

1

2

3

Amino ácidos

477

413

402/408

Cromosomas

10

5

8

Vías efectoras

AMPc

AMPc

AMPc

Corazón Riñón Corteza cerebral Hipotálamo

Pulmón Hígado Cerebelo Hipocampo Corteza cerebral Musculo liso Bulbo olfatorio

Cerebro (?)

Distribución



SEROTONINA Normalmente, casi el 90% de la

serotonina del cuerpo se encuentra en el intestino. Solo el 1-2% de serotonina total corporal se localiza en el SNC. La 5-HT no atraviesa la barrera hematoencefalica. Las células nerviosas sisntetizan su propia 5-HT. Esta involucrada en depresión, placer , conducto sexual, esquizofrenia,…


SEROTONINA Síntesis En personas normales, la síntesis de Serotonina sólo corresponde al 1% del metabolismo del Triptófano.

La captación de Triptófano por la neurona: El sustrato primario para la, síntesis de Serotonina es el aminoácido Triptófano, el cual es captado por la célula nerviosa, a través de un mecanismo transportador inespecífico. La entrada de triptófano al SNC estaría relacionada con: Su concentración en Sangre.

La concentración de otros aminoácidos.


SEROTONINA Síntesis Hidroxilación del triptófano COOH

COOH CH2-CH-NH2

N

HO

Triptófano-5-monoxigenasa (Triptófano Hidroxilasa)

CH2-CH-NH2

N

La triptófano Hidroxilasa: enzima específica para el Neurotrasmisor serotoninca. Requiere Oxígeno molecular y Pteridina reducida. Km = 60M (concentración neuronal de TRIPTÓFANO entre 3060M)


SEROTONINA Síntesis Se puede inferir que: La enzima trabaja a baja eficiencia. La síntesis de 5-HT aumentara cuando la concentración de triptófano aumente. Inhibida específicamente e irreversiblemente por P-CLOROFENILALANINA. COOH CH2-CH-NH2 Cl N


SEROTONINA Síntesis DESCARBOXILACIÓN DEL 5-OH TRIPTOFANO COOH HO

HO

CH2-CH-NH2

N

También denominada AROMATICOS.

CH2-CH2-NH2

5-OH triptófano descarboxilasa

DESCARBOXILASA

N

DE

AMINOÁCIDOS

Enzima idéntica a la DOPA-DESCARBOXILASAS, que intervienen en la síntesis de catecolaminas.

Km = 1-5M (Km bajo, pero no se encuentra saturada por 5-OH triptófano en condiciones fisiológicas)


SEROTONINA Síntesis Entonces la concentración de 5-HT puede aumentarse no solo con la administración de Triptófano sino tambien con la de 5-OH-

Triptófano.

Sin

embargo,

debido

DESCARBOXILASA

a

DE

la

naturaleza

AMINOÁCIDOS

inespecifica

de

la

AROMATICOS,

la

administración del precursor 5-OH-Triptófano puede originar que las numerosas células catecolaminérgicas sinteticen en forma inespecífica 5-HT.


SEROTONINA Catabolismo HO

CH2-CH2-NH2

Dependiendo de la relaci贸n NAD/NADH que exista en el tejido

N

Monoamino Oxidasa Tipo A (MAO) HO HO

CH2-CH2-OH

CH2-CHO N

5-hidroxi-triptopol

N

5-hidroxi-indol-acetaldehido HO

CH2-COOH

N

5-hidroxi-indol-acetico (5HIAA)


Regulación de la síntesis de 5-HT

La enzima reguladora de la síntesis de SEROTONINA es la Triptófano hidroxilasa.

SÓLO 10-20% DE LA ENZIMA PRESENTE EN EL TEJIDO ES UTILIZADA NORMALMENTE. Km = 60M (para el triptófano) Concentración neuronal de triptófano = 30-60M La enzima trabaja con baja eficiencia.


Regulación de la síntesis de 5-HT

Relación de actividades enzimáticas: 5-OH-TRIPTÓFANO DESCARBOXILASA TRIPTÓFANO HIDROXILASA

≥ 100

Todo el 5-OH-Hidroxi-Triptófano generado es transformado en SEROTONINA. Cuando la enzima TRIPTÓFANO HIDROXILASA es inhibida (80%), la concentración de 5-HT disminuye rapidamente. Mientras que cuando la enzima TRIPTÓFANO DESCARBOXILASA es inhibida en la misma proporción, la concentración de 5-HT no es modificada.


El paso regulatorio no se influencia por la concentración de 5-HT existente. Ejm: inhibidores de MAO. Tampoco tienen efecto sobre este paso regulatorio la acumulación del catabolito principal 5-HIAA Sin embargo, puede ser influenciado por:  El aporte de oxigeno.  Disponibilidad de cofactores (O2, Pteridina) o sustratos (triptófano).  Frecuencia de la estimulación de la neurona Serotoninérgica.


Almacenamiento en vesículas

Diferencias con los principios de la neurona catecolaminérgica:  Las vesículas serotoninérgicas no almacenan ATP.  Contiene una proteína unidora de 5-HT en una forma dependiente de calcio.  Los terminales serotoninérgicos no presentan zonas especializadas para orientar el proceso de exocitosis.  La 5-HT liberada puede difundir cierta distancia.  Interacción entre neuronas menos específicas.


Recaptación de 5-HT en el terminal presináptico Serotoninérgico

Presentan un sistema de captación de alta afinidad para retirar el neurotransmisor del espacio sináptico: 5-HT Na+ Cl-

Extracelular

 Saturable y de alta afinidad.  Km para 5-HT igual a 0,1-0,5M

Intracelular K+

 La captación de 5-HT es un proceso activo, dependiente de temperatura y ATP.  Presenta una dependencia absoluta de Na+ y Cl- extracelular.  La presencia de K + intracelular es también imprescindible.


Recaptación de 5-HT en el terminal presináptico Serotoninérgico

 El transportador para 5-HT es una proteína integral de membrana con 12 dominios transmembranales.  El complejo proteico presenta al menos 6 sitios para la fosforilación por PKC y PKA.  Algunos antidepresivos bloquean este transportador.


Receptores para Serotonina

Se postulan 7 grandes grupos de receptores 5-HT1 a 5HT7. Todos presentan subgrupos.

Exceptuando en el grupo 5.-HT3, todos los receptores serotoninĂŠrgicos son METABOTROPICOS, asociados a proteĂ­nas G


Receptores para Serotonina

RECEPTOR

SUBGRUPO

PROTEÍNA G

RUTA EFECTORA

5-HT1

1A

Gi

AC (-)

Gi

CANALES K+ (+)

Go

CANALES Ca++ (-)

1B

Gi

AC (-)

1D

Gi

AC (-)

1E

Gi

AC (-)

1F

Gi

AC (-)

2A

Gq

FLC (-)

2B

Gq

FLC (-)

2C

Gq

FLC (-)

IONOTROPICO

-------

--------

METABOTROPICO

Gq

FLC (+)

Gs

AC (+)

5-HT2

5-HT3

5-HT4 5-HT5

5A

?

5B

?

5-HT6

Gs

AC (+)

5-HT7

Gs

AC (+)


Sitios de acción de drogas para modular la transmisión en la sinápsis Serotoninérgica Postsináptica

AC

5-HT1B

AC

Gi

5-HT1A

Gi

5-HT2 5-HT4,6,7

5-HT1

5-HT

K+

Na+

5-HT

5-HT

5-HT

5-OH-TPF

TPF

MAO

TPF

5-HIAA

5-HT3

Presináptica

Gq FLC Gi AC Gs AC


Sitios de acción de drogas para modular la transmisión en la sinápsis Serotoninérgica Efectos inhibitorios: Mediados por receptores 5-HT1. Mecanismo: apertura de canales de K+. Cerrando canales de Ca++. Efectos facilitatorios: Mediados por receptores 5-HT2 y 5-HT4.

Mecanismo: cerrado de canales de K+. Disminución de Ik (Ca++). Efectos excitatorio rápidos: Mediados por receptores 5-HT3.

Mecanismo: activación por canales para cationes. Efectores mediados por Adenilciclasa, FLC, Canales….


SEROTONINA


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