Jnc8 pdf

Военно-медицинская академия Кафедра военно-полевой терапии

Новости липидологии: холестерин без границ

Докладчик: преподаватель кафедры ВПТ, кмн А.Бабак

Санкт-Петербург, 26.02.2014 г.

Бабак©

Бабак©

СТРУКТУРА ДОКЛАДА I.

БАЗИСНЫЕ ПОНЯТИЯ

II.

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

III.

НОВАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Бабак©

Липиды (жиры) – РАЗНОРОДНАЯ группа водонерастворимых веществ Актуальные липиды:

 ХС (холестерин) - атеросклероз ТГ (триглицериды) - энергия, ожирение

Липопротеины – это ТРАНСПОРТНЫЕ ФОРМЫ («контейнеры», «шарики») липидов в кровотоке

Апопротеины (апо-белки) – это БЕЛКИ в составе липидных «контейнеров».

Дислипидемия (гиперлипидемия) – нарушение обмена липидов. (Это основной фактор риска атеросклероза, но не единственный и не облигатный фактор!!!)

Koolman, Color Atlas of Biochemistry, 2nd edition © 2005 Thieme, p.46

Структура липопротеина фосфолипид апопротеин холестерин триглицерид

ХМ (Chyl) ЛОНП (VLDL) ЛПП (IDL) ЛНП (LDL) ЛВП (HDL)

Lehninger Principles of Biochemistry David L. Nelson, Albert L. Lehninger, Michael M. Cox

Бабак©

Метаболизм липопротеинов АЛИМЕНТАРНЫЕ

ЭНДОГЕННЫЕ

кишечник HDL

HDL

ХM

lookfordiagnosis.com

Бабак©

Классификация дислипидемий ВОЗ, 1970 г.

Атеросклероз и дислипидемии 2012;(4):5–52.

Бабак©

СТРУКТУРА ДОКЛАДА I.

БАЗИСНЫЕ ПОНЯТИЯ

II.

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

III.

НОВАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ

• Повышение уровня холестерина крови сопровождается возрастанием риска – ИБС – Смертности • ИБС • Любые причины

Относительный риск развития ИБС

Логарифмическая зависимость уровня холестерина ЛНП и относительного риска развития ИБС (обсервационные исследования) 3,7 2,9 2,2

1,7 1,3 1,0

40

70

100

130

160

190

Холестерин ЛНП (мг/дл) Адаптировано из 1. Grundy SM, Clleman JI, Merz CNB et al. Circulation 2004; 110: 227-239.

16. Kannel WB Am J Cardiol 1995;76:69C–77C;

Бабак©

Связь частоты сердечно-сосудистых осложнений и достигнутого уровня ЛНП* «чем ниже, тем лучше» (клинические испытания) Частота сердечно-сосудистых осложнений (%)

30

Rx – статин PRA – правастатин ATV - аторвастатин

25

4S - плацебо

Вторичная профилактика 4S - Rx

20

LIPID - плацебо

15

Первичная профилактика

10

5

TNT – ATV80 PROVE-IT – ATV

CARE - плацебо LIPID - Rx CARE - Rx HPS - плацебо TNT – ATV10 WOSCOPS – плацебо PROVE-IT - PRA HPS - Rx AFCAPS - плацебо AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

JUPITER-ROS ASCOT - Rx

0

40 (1.0)

60 (1.6)

80 (2.1)

100 (2.6)

ASCOT - плацебо JUPITER-плацебо

120 (3.1)

140 (3.6)

160 (4.1)

180 (4.7)

200 (5.2)

Уровень ЛНП, мг/дл (ммоль/л) *ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425–1435

Бабак©

Достоверное снижение общей смертности на терапии статинами было документировано в исследованиях (RCT): 

по вторичной профилактике:

4S (симва 20-40),

LIPID (права 40), HPS- (симва 40), ASCOT-LLA (аторва 10), CARDS (аторва 10) PROVE – IT-TIMI 22 и TNT (аторва - 80)

по первичной профилактике

- JUPITER –

(розува 20), WOSCOPS – (права 20-40). Снижение уровня ХС-ЛНП на монотерапии статинами сопровождалось достоверным уменьшением частоты осложнений атеросклероза, включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальный и фатальный ИМ, МИ, периферический атеросклероз.

Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Российские рекомендации V пересмотр. Москва. 2012 год Бабак©

Временной континуум основных рекомендаций по коррекции дислипидемий NCEP ATP I

1988

NCEP ATP II

1993 1994

NCEP ATP III

1998

NCEP ATP III пересмотр

2001 2002 2003 2004

2ое Объед. оперативное соединение ESC

РОССИЯ

NICE

пересмотр

3ье Объед. оперативн. Соединение ESC 2004

4ое Объед. оперативн. Соединение ESC 2007(?)

ACC/AHA

2011 2012 2013 2014

2007 2008

NICE

NICE

1ое Объед. оперативн. Соединение ESC

AHA AACE

ADA

5ое Объед. оперативн. Соединение ESC 2009

2012

ATP=Группа экспертов по лечению взрослых пациентов. Адаптировано из National Cholesterol Education Program Expert Panel. Arch Intern Med. 1988;148(1):36–69; Pyörälä K, et al. Atherosclerosis.

1994;110(2):121–161; Al-Mrayat M, et al. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(3):222–225; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 1993;269(23):3015–3023; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285(19):2486–2497; Wood D, et al. Atherosclerosis. 1998;140(2):199–270; De Backer G, et al. Eur Heart J. 2003;24(17):1601–1610; Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110(2):227–239; Graham I, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14(suppl 2):S1–S113; National Institute f or Health and Clinical Excellence (NICE). NICE clinical guideline 66, May 2008. www.nice.org.uk/CG066. Accessed 26 September 2008; National Institute f or Health and Clinical Excellence (NICE). NICE clinical guideline 67, May 2008. www.nice.org.uk/CG067. Accessed 26 September 2008.

ЦЕЛЕВЫЕ УРОВНИ ЛИПИДОВ В МИРЕ НА 2013 г.

Канада 2009 ЛНП<2,0

EAS/ESC/EAS 2011 ЛНП<1,8

США 2004 ЛНП<1,8

Латинская Америка: 2011 Мексика ЛНП<2,6 2012 Чили ЛНП<2,6 2012 Бразилия ЛНП<1,8

РФ 2012 ЛНП<1,8 Китай 2012 ЛНП<2,07 Япония 2012 ЛНП<3,0

ЮАР 2012 ЛНП<1,8

http://i48.fastpic.ru/big/2013/0331/3a/ef8d0648957baa0c3acb7e6ac341893a.png

Австралия ЛНП <1,8 Бабак©

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias, 2011

Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Российские рекомендации V пересмотр, 2012 год

Бабак©

Парадигма современной липидологии

(когда следует лечить?)

Бабак©

ПРЕИМУЩЕСТВА РАННЕЙ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ У ПАЦИЕНТОВ С ОИМ ПРИ КРАЙНЕ НИЗКИХ ИСХОДНЫХ УРОВНЯХ ЛНП (<1,7 ммоль/л).

Бабак©

Процент больных с конечной точкой

JUPITER – первичная профилактика при нормальной липидограмме (ЛНП< 3.4 ммоль/л)

Относительное снижение риска на 44 % p<0.00001

9 8

Плацебо

7 6 5

Крестор® 20 мг

4 3 2 1 0 0

1

2

Время до конечной точки*, лет

3

4

5

Бабак©

* смерти вследствие сердечно-сосудистых осложнений либо первого сосудистого события инсульта, ИМ, нестабильной стенокардии или реваскуляризации Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

Есть ли доказательства пользы терапии статинами у пациентов низкого сосудистого риска?

Выводы. У пациентов с 5-летним риском больших сосудистых событий ниже 10%, сниже-

ние ЛНП на 1 ммоль/л, снижает абсолютное количество больших сосудистых событий на 11 из каждой 1000 больных за 5 лет. Эта польза значительно превышает все известные опасности терапии статинами. По современным рекомендациям такие пациенты обычно не получают терапии статинами, поэтому необходим пересмотр существующих стандартов лечения.

Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Lancet. 2012 Aug 11; 380(9841):581-90

Бабак©

СТРУКТУРА ДОКЛАДА I.

БАЗИСНЫЕ ПОНЯТИЯ

II.

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

III.

НОВАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Бабак©

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА КРОВИ С ЦЕЛЬЮ СНИЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА У ВЗРОСЛЫХ, 2013 г.

«Мы понимаем, что эти рекомендации представляют изменения от предыдущих стандартов. Но врачи должны менять свое мнение, когда эти изменения соответствуют современным доказательствам…» Бабак©

Критические вопросы для экспертов по обзору современной доказательной базы (КТО? КАКОЙ ПРЕПАРАТ? КАКАЯ ИНТЕНСИВНОСТЬ?)

I.

КАКОВЫ ЦЕЛЕВЫЕ УРОВНИ ЛНП: – для вторичной профилактики?

– для первичной профилактики? ….. И ВООБЩЕ – НУЖНЫ ЛИ ОНИ?

II. КОМУ ПОЛЕЗНО МЕДИКАМЕНТОЗНО СНИЖАТЬ ЛНП и ЧЕМ? (Оценить основные гиполипидемические препараты с точки зрения эффективности/безопасности в различных популяциях) Бабак©

ОТМЕНА ЦЕЛЕВЫХ УРОВНЕЙ ЛНП ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias, 2011

Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Российские рекомендации V пересмотр, 2012 год

Бабак©

Связь частоты сердечно-сосудистых осложнений и достигнутого уровня ЛНП* «чем ниже, тем лучше» Частота сердечно-сосудистых осложнений (%)

30

Rx – статин PRA – правастатин ATV - аторвастатин

25

4S - плацебо

Вторичная профилактика 4S - Rx

20

LIPID - плацебо

15

Первичная профилактика

10

5

TNT – ATV80 PROVE-IT – ATV

CARE - плацебо LIPID - Rx CARE - Rx HPS - плацебо TNT – ATV10 WOSCOPS – плацебо PROVE-IT - PRA HPS - Rx AFCAPS - плацебо AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

JUPITER-ROS ASCOT - Rx

0

40 (1.0)

60 (1.6)

80 (2.1)

100 (2.6)

ASCOT - плацебо JUPITER-плацебо

120 (3.1)

140 (3.6)

160 (4.1)

180 (4.7)

200 (5.2)

Уровень ЛНП, мг/дл (ммоль/л) *ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425–1435

Бабак©

II. ЧЕМ СНИЖАТЬ ЛНП?  Найдены доказательства эффективности статинов

 Не найдено доказательств эффективности препаратов других групп  Найдено доказательство неэффективности дополнительного снижения не-ЛВП ХС при добавлении Никотиновой кислоты к терапии статином (при достижении целевого уровня ЛНП) Бабак©

КЛАССЫ СТАТИНОВ ПО СИЛЕ ЭФФЕКТА Высокоинтенсивные

Среднеинтенсивные

Низкоинтенсивные

Снижение ЛНП >50% Снижение ЛНП 30-50% Снижение ЛНП<30% Atorvastatin (40†)–80 Atorvastatin 10 (20) Rosuvastatin (Krestor) 20 (40)

Rosuvastatin (5) 10 Simvastatin 20–40 ‡ Pravastatin 40 (80) Lovastatin 40 Fluvastatin XL 80 Fluvastatin 40 bid Pitavastatin 2–4

Simvastatin 10 Pravastatin 10–20 Lovastatin 20 Fluvastatin 20–40 Pitavastatin 1

Бабак©

Частота повышения АЛТ >3×ВГН (%)

Безопасность розувастатина; влияние на печень – соотношение польза:риск Частота повышения АЛТ >3 × ВГН и степень снижения ХС ЛПНП

Розувастатин (10, 20, 40 мг) Аторвастатин (10, 20, 40, 80 мг)

3.0

Симвастатин (40, 80 мг) Ловастатин (20, 40, 80 мг)

2.5

Флувастатин (20, 40, 80 мг)

2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 20

30

40

50

60

снижение ХС ЛПНП (%) ВГН – верхняя граница нормы; АЛТ - аланинаминотрансфераза

Стойкое повышение АЛТ - повышение >3 x ВГН при 2 последовательных измерениях

1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K 2. Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557

70

II КОМУ НУЖНО МЕДИКАМЕНТОЗНО «СНИЖАТЬ ЛНП»? ГРУППЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СТАТИНАМИ I.

Пациенты с атеросклеротическим ССЗ (независимо от уровня ЛНП)

II. С первичным повышением ЛНП ≥ 4,9 ммоль/л (семейные дислипидемии) III. СД (возраст 40-75 лет, при ЛНП ≥ 1,8 ммоль/л) IV. 10-летний риск АССЗ ≥ 7,5% (40-75 лет, при ЛНП ≥ 1,8 ммоль/л) Бабак©

ШКАЛА ОЦЕНКИ 10-ЛЕТНЕГО РИСКА РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• НОВАЯ ШКАЛА ОЦЕНКИ РИСКА (при отсутствии ССЗ и уровне ЛНП менее 5 ммоль/л) – – – –

Отдельно для популяции с не белым цветом кожи Лечение гипертензии и Уровень АД СД Пол, Возраст (40-79), Курение

http://www.cardiosource.org/Science-And-Quality/Practice-Guidelines-and-Quality-Standards/2013-Prevention-GuidelineБабак© Tools.aspx?w_nav=LN

КЛИНИЧЕСКАЯ МАНИФЕСТАЦИЯ ИБС Первым клиническим проявлением ИБС часто является острый коронарный синдром, т.е. это же может быть и последним проявлением …

Мужчины

62 %

Женщины

46 %

0

20

40

60

Пациенты (%) Framingham Heart Study Murabito et al Circulation 1993; 88: 2548-54

Courtasy of John Deanfield

Статины. Мониторинг:  Перед началом терапии (кроме ОКС) – х2 липидограммы с недельным интервалом + АЛТ + КФК  Через 8 нед. после каждой смены дозы – липидограмма + АЛТ – только по клиническим показаниям  Превышение АЛТ: не более х3 – продолжить лечение с контролем АЛТ через 4 нед., более х3 – отмена или снижение дозы с контролем через 4 нед. и возвращением статинов после нормализации АЛТ  Исходное превышение КФК (измерять в группах риска) более х5 – статины не начинать до нормализации, дальнейший контроль КФК – только по клиническим показаниям  Превышение КФК более х5 на статинах – отмена статинов, поиск причин; бессимптомное КФК-превышение менее х5 или миалгии без отклонений КФК – мониторинг  После достижения целевых уровней - ежегодный контроль липидов + АЛТ ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart J 2011; 32, 1769-1818 Атеросклероз и дислипидемии 2012;(4):5–52.

Бабак©

Пробелы в доказательной базе и перспективы будущих исследований 1. Факты для оценки статинов в первичной профилактике АССЗ у пациентов cтарше 75 лет 2. Факты для оценки альтернативных режимов лечения («титрация до целевых уровней» против «фиксированных доз» у пациентов высокого риска) 3. Являются ли комбинации статин+др.группы эффективными при непереносимости статинов в адекватных дозах

4. Изучение заболеваемости, патофизиологии, течения и исходов СД, ассоциированного со статинами 5. Роль новых липидснижающих агентов в снижении риска при комбинированном назначении со статинами Бабак©

ИТОГИ: НОВОВВЕДЕНИЯ 2014. ОТМЕНЕНА ОРИЕНТИРОВКА НА «ЦЕЛЕВЫЕ УРОВНИ» И ТИТРАЦИЮ ДОЗ СТАТИНОВ Введены 4 группы по нуждаемости в терапии

ВВЕДЕНА НОВАЯ ШКАЛА ОЦЕНКИ РИСКА – ASCVD risk (при отсутствии АССЗ и ЛНП менее 5 ммоль/л) НАЙДЕНЫ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА БЕСПОЛЕЗНОСТИ ДОБАВЛЕНИЯ «НЕСТАТИНОВЫХ» (напр. никотиновая кислота) ПРЕПАРАТОВ К ТЕРАПИИ

Бабак©

ПРОТИВНИКАМ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ПОСВЯЩАЕТСЯ…

ЗДОРОВЫЙ ОБРАЗ ЖИЗНИ – НЕ ПРОТИВОПОСТАВЛЕНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ, А НЕОБХОДИМОЕ УСЛОВИЕ ДЛЯ ЕЕ ПРОВЕДЕНИЯ (ТАКОВ БЫЛ ДИЗАЙН ВСЕХ RCT С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СТАТИНОВ)

Бабак©

zoler@mail.ru