TESIS DOCTOR SERVERA

APORTACIONES AL ESTUDIO DE LA LITIASIS RENAL DESDE UNA PERSPECTIVA QUIRÚRGICA, METABÓLICA Y PREVENTIVA

Tesis Doctoral Antonio Servera Ruiz de Velasco

Directores Dr. Félix Grases Freixedas Dr. Rafel Prieto Almirall

Grup de Recerca en Litiasi Renal i Biomineralitazció Institut Universitari d’investigació en Ciències de la Salut (IUNICS)

Julio 2011

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Directores de la Tesis Doctoral

Dr. Félix Grases Freixedas

Dr. Rafel Prieto Almirall

Catedrático de Química Analítica

Profesor Titular de Fisiología

Universitat de les Illes Balears

Universitat de les Illes Balears

Tesis Doctoral presentada por

Antonio Servera Ruiz de Velasco Licenciado en Medicina y Cirugía para aspirar al grado de Doctor por la UIB en Ciencias Médicas Básicas

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El Dr. Félix Grases Freixedas, Catedrático de Química Analítica, y el Dr. Rafel Prieto Almirall, Profesor Titular de Fisiología de la Universidad de las Illes Balears

Certifican:

Que el presente trabajo de investigación, titulado Aportaciones al estudio de la litiasis renal desde una perspectiva quirúrgica, metabólica y preventiva, ha sido realizado bajo su dirección y constituye la Tesis Doctoral presentada por Antonio Servera Ruiz de Velasco.

Dr. Félix Grases Freixedas

Dr. Rafel Prieto Almirall

Catedrático de Química Analítica

Profesor Titular de Fisiología

Universitat de les Illes Balears

Universitat de les Illes Balears

Palma, Julio 2011

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A mi padre

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Agradecimientos

Mi más sincero agradecimiento a los dos directores de este trabajo, Félix y Rafel, que además de idear y dirigir han estado siempre dispuestos a atender y resolver con admirable paciencia todos los problemas que han ido surgiendo.

A Vanesa, mi mujer, que con su amor y su comprensión me ha animado desde el principio, y en la que ha recaído indirectamente buena parte del esfuerzo diario de este trabajo.

A mis padres, primero por haberme estimulado a iniciar este proyecto, y luego por haberme apoyado de modo determinante en los momentos críticos, demostrándome una vez más que siempre estarán a mi lado.

A mis hermanas Arantxa y Almudena, por su colaboración ilusionada en la creación de la base de datos y en el diseño final del trabajo.

A mis compañeros del Hospital de Manacor, Juan, Reyes y Fernando, por hacer fácil y agradable el trabajo juntos, dejándome así la energía necesaria para realizar la tesis doctoral.

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Ă?ndice

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ÍNDICE Objetivos

1

Capítulo 1 Introducción a la litiasis renal

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1 INTRODUCCIÓN HISTÓRICA

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2 LITOGÉNESIS. BASES Y CONCEPTOS ACTUALES 2.1 Cálculos renales de oxalato cálcico 2.1.1 Cálculos de oxalato cálcico monohidrato a. Cálculos de oxalato cálcico monohidrato papilares b. Cálculos de oxalato cálcico monohidrato no-papilares 2.1.2 Cálculos de oxalato cálcico dihidrato 2.2 Cálculos renales de fosfato 2.2.1 Litiasis fosfática infecciosa (fosfato amónico magnésico o estruvita) 2.2.2 Litiasis fosfática no-infecciosa a. Litiasis fosfática no-infecciosa de hidroxiapatita b. Litiasis fosfática no-infecciosa de brushita 2.3 Cálculos mixtos de oxalato cálcico dihidrato / hidroxiapatita 2.4 Cálculos renales úricos 2.5 Cálculos renales de cistina 2.6 Cálculos renales poco frecuentes 3 CONSIDERACIONES FINALES

13 20 21 21 21 24 25 25 26 26 28 29 29 31 31 32

Capítulo 2 Relación entre tratamiento de la osteoporosis y litiasis 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Tratamiento de la osteoporosis con derivados del calcio y Vitamina D a. Calcio b. Vitamina D c. Conclusiones

35 37 39 39 40 41

1.2 Tratamiento de la osteoporosis con Bifosfonatos a. Historia de los bifosfonatos b. Características bioquímicas de los bifosfonatos c. Relación entre estructura y actividad resortiva d. Farmacocinética de los bifosfonatos e. Efectos fisicoquímicos de los bifosfonatos f. Mecanismos de acción en la inhibición de la resorción ósea g. Efectos en la calcificación de tejidos blandos h. Uso clínico de los bifosfonatos i. Efectos secundarios de los bifosfonatos

42 42 43 44 44 45 46 47 48 51

1.3 Tratamiento hormonal sustitutivo de la osteoporosis a. Efecto de la terapia hormonal sustitutiva (THS) en la masa ósea b. Efecto de la THS en relación a la prevención de fracturas

52 52 54

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1.4 Estudio de los efectos del tratamiento antiosteoporótico

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2. MATERIAL Y MÉTODOS a. Población de estudio b. Criterios de inclusión c. Estadística

56 56 57 59

3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

59

Capítulo 3 Estudio del desarrollo de un cálculo sobre una calcificación ectópica.

1. INTRODUCCIÓN 2. CASO CLÍNICO 3. ESTUDIO DE LAS LITIASIS 4. RESULTADOS 5. ASPECTOS ETIOLÓGICOS

68 71 72 76 77 82

Capítulo 4 Estudio de un cálculo de oxalato cálcico monohidrato de cavidad de grandes dimensiones 1. INTRODUCCIÓN 2. CASO CLÍNICO 3. ESTUDIO DE LA LITIASIS 4. ETIOLOGÍA DEL CÁLCULO

85 87 88 95 97

Capítulo 5 Estudio sobre litiasis de oxalato cálcico monohidrato papilar múltiple 1. INTRODUCCIÓN 2. CASO CLÍNICO 3. ESTUDIO DE LAS LITIASIS 4. ASPECTOS ETIOLÓGICOS

105 107 109 112 133

Capítulo 6 Estudio de una litiasis única de carbonato de magnesio 1. INTRODUCCIÓN 2. CASO CLÍNICO 3. ESTUDIO DE LA LITIASIS Y ASPECTOS ETIOLÓGICOS

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141 143 143 145

CONCLUSIONES

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BIBLIOGRAFÍA

163

ANEXOS

177

1. ARTÍCULOS 2. COMUNICACIONES A CONGRESOS

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Objetivos

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Los objetivos generales de la Tesis Doctoral Aportaciones al estudio de la litiasis renal desde una perspectiva quirúrgica, metabólica y preventiva se encuadran dentro de los objetivos del Laboratorio de Investigación en Litiasis Renal de la Universidad de las Islas Baleares, entre los que encontramos el estudio de los efectos de tratamientos farmacológicos usuales en clínica, que podrían incrementar la incidencia de la litiasis, la determinación de las bases etiológicas implicadas en la formación de tipos de cálculos renales no usuales y en nuevas aproximaciones al tratamiento quirúrgico de la litiasis renal. Estos nuevos conocimientos harán posible la disminución de los efectos secundarios de algunos tratamientos utilizados en la práctica clínica, incrementar el conocimiento de las bases de la formación de nuevos cálculos y el incremento de la eficacia de los tratamientos y de los procedimientos quirúrgicos utilizados en la litiasis renal.

La práctica clínica diaria permite al urólogo la detección de cálculos cuya etiología está totalmente estandarizada. Así, el Laboratorio de Investigación en Litiasis Renal de la Universidad de las Islas Baleares puede clasificar e identificar la mayoría de cálculos renales de acuerdo a una clasificación bien establecida. Sin embargo esta práctica clínica, cuando se realiza sobre una gran población, permite hallar invariablemente cálculos raros no clasificados. Ello hace necesario la realización de estudios específicos para filiar la etiología de dichos cálculos y de esta forma facilitar su tratamiento tanto quirúrgico como farmacológico. El estudio de la estructura y composición de estos cálculos junto con las aportaciones de las historias clínicas correspondientes pueden permitir definir y realizar una hipótesis sobre la etiología de dichos cálculos.

Los objetivos específicos de esta tesis fueron: - Determinar los efectos de los tratamientos antiosteoporóticos en la incidencia de la litiasis.

- Profundizar en el conocimiento de la estructura de cálculos raros y no clasificados, determinando tras su estudio la hipótesis etiológica de los mismos.

- Presentar un abordaje quirúrgico novedoso para la extracción y obtención de alguno de estos cálculos.

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Cap铆tulo 1 Introducci贸n a la litiasis renal

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1.

INTRODUCCIÓN HISTÓRICA

La historia conocida de la urolitiasis se remonta a los primeros documentos humanos. Ya en el Papiro de Kahum y en el Papiro de Ebers se mencionan las enfermedades producidas en el tracto urinario. Lo que hoy conocemos como litiasis renal, los antiguos egipcios lo conocían como la “enfermedad de la piedra”. Conocieron la incontinencia, la retención urinaria , disuria, polaquiuria, pero desconocían los riñones, los uréteres y otras partes del aparato excretor, así como sus funciones.

El primer cálculo vesical fue descubierto 1901 por Elliot Smith en una tumba prehistórica (4800 a. de C.) Por su parte Shattock describió el cálculo renal más antiguo que se conoce, que fue hallado junto a la columna vertebral de una momia de la segunda dinastía (3000 años a. de C.)

Hipócrates en el año 460 a. de C. desarroló el tema de la litiasis renal, describiendo la semiología del cólico renal y sus teorías sobre la litogénesis.

No fue hasta Celso, en el siglo I a. de C., que se describiera la técnica de la Litotomía, consistente en una talla perineal. La mitad de los pacientes morían como consecuencia de la hemorragia o la infección. Años más tarde Galeno (Siglo II) contribuyó a perfeccionar los conocimientos anatómicos de Celso.

A partir del siglo VII, después de la caída del Imperio Romano, la cirugía como otras ramas del saber, pasa a manos de los árabes, destacando Rhazes que formula la teoría de la formación de cálculos por exceso de sales en la orina.

En el siglo X cabe destacar la figura del cirujano Abulcasis, nacido en el año 936 en Zahara, Córdoba. Posteriormente se traslada a Bagdad para completar sus conocimientos en medicina. La fama le llegó tras escribir una vasta enciclopedia médica, en treinta volúmenes o tratados conocida como "El Tesrif", donde hace aportaciones creando instrumental y procedimientos quirúrgicos, adjudicándole la paternidad de la cirugía moderna. Realiza una litotricia endoscópica "ciega", mediante la introducción en la vejiga de un aparato denominado "mashaba rebilia" que fragmentaba el cálculo en el interior de la vejiga. Además fue uno de los primeros en realizar la talla vesical en mujeres. Estas técnicas suponen una anticipación de casi diez siglos a la reciente litotricia.

En Occidente durante un largo periodo que va desde el siglo VII al XV la cirugía es practicada por laicos a menudo sin conocimientos anatómicos adecuados.

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Pierre Franco ( S. XVIII) describe la técnica de la talla suprapúbica para la extracción de cálculos de gran tamaño que no podían extraerse mediante una talla perineal. Sin embargo está técnica no se difunde hasta bien avanzado el siglo XIX.

En la misma época, Francisco Díaz, nacido en Alcalá de Henares publica en 1588, el Tratado de las enfermedades de los riñones, vejiga y carnosidades de la verga y orina, con un capítulo dedicado a la formación de los cálculos, y realizando la primera descripción de la técnica de uretrotomía interna y cervicotomía. En este tratado reúne todo el saber urológico de la época.

Paralelamente a la cirugía del siglo XVIII se desarrollan diversos intentos de disolución de los cálculos mediante el empleo de sales alcalinas, carbonato potásico...etc. Se define la hipercalciuria como factor litogénico y se establece la importancia de la dieta en la litiasis úrica.

La era de la endoscopia comienza con el primer intento de examen de la cavidad vesical que realiza Philip Bozzini en Frankfurt on Main, en 1806. El instrumental esta formado por un tubo plateado que reflejaba la luz de una candela.

En 1817 Jean Civiale, gran urólogo francés, no habiendo acabado la carrera de medicina, realiza intentos de destruir las litiasis sin dañar las paredes de la vejiga, para que el propio paciente expulse los fragmentos con la micción, llevando a cabo la primera litotricia transuretral en 1823. Para ello pasa un tubo a través de la uretra y pulveriza las litiasis con taladros o fresas, y sin saberlo inició lo que ahora denominamos cirugía mínimamente invasiva. En 1842 publica en París "Tratado de las Vías Urinarias". La Academia de las Ciencia de París comisionó al Dr Jean Civiale a que realizara un soporte estadístico. La trascendencia de este trabajo radica es que constituye la primera investigación como "medicina basada en la evidencia".

En 1828, Segalas (Fernández del busto et al, 1991) presenta a la Academia de Medicina de Paris lo que denominó "espéculo uretrocístico" para la exploración de la uretra, la vejiga, la vagina y el recto.

En 1853 Antonin Desormeaux describe otro instrumento "L'endoscope". Estaba constituido por un tubo único de visión con luz derivada del alcohol y con una lámpara de turpentina reflejada por un lente cóncavo con un sistema de iluminación superior para el estudio vesical que relata en el libro "Tratado de Endoscopia Urinaria y de las Afecciones Uretrovesicales" introduciendo el

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término Endoscopia, del griego "endo" (dentro) y "skopein" (examinar). En 1869 extirpa con este instrumental un pólipo uretral.

Llega el año 1879, y Max Nitze, médico alemán crea el cistoscopio verdadero, añadiendo al tubo óptico la luz producida por la lámpara incandescente, que permite la introducción de la luz directamente en la cavidad, ideada años antes por Edison.

En 1887 Albarran (Fernández del busto et al, 1991) le añade una pequeña uña para dirigir las sondas hacia los uréteres con precisión. Ringle modifica el sistema óptico de Nitze y más tarde Hirchovitz idea las fibras de cristal.

Y lo que comenzó siendo exploratorio y por tanto diagnóstico se intentará pronto convertirlo en operativo. Así en 1931 Maximiliam Stern describe el resectoscopio y en 1932 Joseph Mc Carthy presenta un nuevo modelo. En 1939 Reed Nesbit desarrolló un aparato de resección prostática que era una modificación del instrumento de Mc Carthy que facilitaba al operador poder realizar la cirugía con una sola mano.

En 1956 Harold Hopkins profesor de Óptica Técnica en la Universidad Inglesa de Reading desarrolla los "Hopkins Rod Lens" patente que le compró Storz. La modificación consistió en donde había aire poner una lente y donde antes había una lente poner aire. Este hecho revolucionó los endoscopios rígidos ya que además alargó la longitud de las lentes dando como resultado una imagen más brillante, más nítida y más grande.

La introducción de la fibra óptica en 1963 permitió mejorar la visión endoscópica mediante el uso de luz "fría", empleándose para el desarrollo de endoscopios flexibles.

El aprendizaje el aparato urinario inferior queda dominado por la endoscopia, o mejor dicho por la "Endourología". Un nuevo reto lo constituye el estudio y tratamiento de la patología ureteral y renal, especialmente la litiasis.

En 1941 se realiza la primera extracción endoscópica de un cálculo de un paciente con una nefrostomia y en 1955 comienza a difundirse la nefrostomia percutánea como método diagnostico y de derivación permanente.

Pasan unos años y en 1977 la Escuela de Maguncia destruye ultrasonicamente un cálculo coraliforme y estandariza la técnica, y Alken (Fernández del busto et al, 1991) en 1981, describe

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la dilatación del tracto de nefrostomia quedando el riñón al alcance del urólogo y del nefroscopio.

Es en 1979-1980 cuando en nuestro país Pérez-Castro Ellendt apoyado por su jefe de servicio el Dr Martínez Piñeiro, crea el primer ureterorrenoscopio lo que le permite el estudio del uréter.

De esta manera el perfeccionamiento del instrumental nos permite acceder en la actualidad endoscópicamente a cualquier punto del tracto urinario.

Tratamiento (cirugía abierta, endourología, Litotricia extracorpórea) Hasta principios de la década de los ochenta toda litiasis urinaria se resolvía por cirugía abierta. Con el paso del tiempo el tratamiento de la misma ha sufrido un importante cambio debido al progreso de la tecnología.

El tratamiento de estos cálculos supone un reto para todo urólogo que debe estar entrenado en las diferentes técnicas. Dentro de ellas destacamos la cirugía abierta, la nefrolitotomía percutánea (NLP), la litotricia extracorpórea por ondas de choque (LEOC) y la combinación de ésta última con la NLP o la URS (ureterorrenoscopia).

Por su parte podemos también recurrir a tratamientos médicos como es el caso de la quimiolisis local a través de un catéter, utilizando bicarbonato o N-acetilcistena para las litiasis de ácido úrico o de cistina, y Renacidin o ácido cítrico en fragmentos litiásicos residuales de naturaleza infectiva, aunque tiene el inconveniente de producir toxicidad local y sistémica si se aplica durante largos periodos de tiempo.

El creciente interés por el estudio de los factores médicos y la prevención de la litiasis propicio la creación de laboratorios especializados, siendo el pionero en nuestro país el de los doctores Cifuentes y Rapado, de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid entre los años sesenta y setenta.

Cirugía abierta Se considera que ha quedado reducida según las diferentes escuelas a un 4-6% de los casos de litiasis renal y que consistía en las mismas técnicas utilizadas antes de 1980, año en que aparece la endourología.

Estas técnicas son la pielotomía simple o intrasinusal, la nefrolitotomía anatrófica, la pieloinfundibulotomía, la nefrectomía parcial o total, y la ureterolitotomía.

Si hacemos un poco de historia tenemos que remontarnos al siglo XVI para descubrir los primeros pasos de la cirugía renal. Se cree que la primera nefrolitotomía fue llevada a cabo en dos tiempos, por Doménico de Marchetti en 1860. Sin embargo las primeras

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nefrolitotomías regladas corresponden a las realizadas por Annandales en 1869 y por Ingalls en 1872.

A Sir Henry Morris (4,7) se atribuye en 1884 la definición de los términos de nefrolitiasis, nefrotomia y nefrectomía.

El principal problema de estas intervenciones lo constituía las importantes perdidas hemáticas. Esto lleva a la búsqueda de una zona avascular intrarrenal la cual se conoce como nefrotomía anatrófica de Boyce, quien la describe en 1967.

Fundamental fue la aportación de J. Ma Gil Vernet en 1960 de la pielotomia intrasinusal permitiendo la visualización de la porción intrasinusal de la pelvis y los cálices produciendo una mínima lesión del parénquima renal y sus vasos. Esto hizo que se constituyera en el procedimiento de elección para el tratamiento de la mayoría de los cálculos piélicos o combinada con nefrotomías radiales en el tratamiento de las litiasis coraliformes. Su trabajo fue presentado en el Congreso Internacional de Tokio en 1970.

Por su parte una solución drástica para el tratamiento de la litiasis renal es la nefrectomía que fue llevada a cabo por primera vez por Simon en 1869.

Cirugía endourológica (Nefrolitotomía percutánea, Ureterorrenoscopia) Nefrolitotomía percutánea La cirugía renal percutánea se consolida como técnica quirúrgica en 1981, cuando Alken y Wickham presentan el set telescopico de dilatación, el nefroscopio y el Litotritor ultrasónico que son los instrumentos fundamentales para realizar este acto quirúrgico.

Queda ya lejana su realización en dos tiempos, un primero para crear progresivamente el trayecto de nefrostomía y un segundo de litotricia propiamente dicho.

Es la fragmentación y extracción de litiasis tras la punción percutánea de la vía urinaria y la dilatación del canal de punción hasta que permita el paso del instrumento endourólogica de trabajo que es el nefroscopio.

En lo que respecta a la técnica el primer paso es seleccionar el cáliz más adecuado para el abordaje de las cavidades renales. Para ello es muy útil recordar un detalle anatomorradiológico estudiado por Wickham según el cual aproximadamente el 80% de los riñones tienen el "cáliz inferior" por debajo de la 12a costilla, el cáliz medio un 36% y el cáliz superior un 18%; he aquí por qué son los cálices inferiores la vía de acceso más común en la cirugía percutánea.

La posición del paciente es en decúbito prono o supino. A continuación opacifiamos la vía urinaria con contraste retrogradamente a través de un catéter ureteral colocado previamente. Acto seguido realizamos la punción percutánea de las cavidades renales a nivel del cáliz previamente seleccionado, dirigida bajo control ecográfico o radiológico. Se

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pasa una guía metálica flexible a través de la aguja de punción, dilatamos el trayecto percutáneo con dilatadores de teflón, balón o metálicos e instalamos la vaina de Amplatz y el nefroscopio. Posteriormente realizamos la litofragmentación y la extracción de los fragmentos litiásicos. La litofragmentación puede ser ultrasónica, electrohidraulica, por láser, neumática o electrocinética. Al finalizar la NLP es conveniente dejar una sonda de nefrostomia (SNP) durante 24 h y realizar un control radiológico con contraste antes de su retirada para comprobar la existencia de litiasis residual o de coágulos. En algunas ocasiones es necesario además la colocación de un catéter ureteral doble J. Actualmente la indicación más frecuente de litotricia renal percutánea está representa por el cálculo coraliforme, ya sea como monoterapia o eliminando una porción importante de la masa litiásica (cirugía litorreductora). En 1986, G. Taylly en una serie de 300 casos concluía diciendo: "Probablemente no exista técnica más gratificante que la nefrolitotomía percutánea".

Ureterorrenoscopia (Vicente J, 1996) Es una técnica que nos permite la visualización directa, endoscópica del aparato urinario superior por vía transuretral mediante la introducción del ureteroscopio, siendo la creación del mismo 100 % español.

Es en 1979-1980 cuando en nuestro país Pérez-Castro Ellendt crea la ureterorrenoscopia para realizar la técnica descrita. El primer modelo que se desarrolló era corto pero por ello fácil de manejar. Posteriormente se crean otros de mayor longitud que permitían llegar hasta el riñón. Al principio al no existir ningún sistema especial, las litiasis se atrapaban con sondas tipo Dormia. Tiempo después se crean las pinzas, primero de rama corta y luego de rama larga lo que facilitaba la extracción de los cálculos.

Posteriormente vinieron los diferentes tipos de energía como la electrohidraúlica, ultrasónica, hasta el láser de Holmio que hoy empleamos permitiendo la fragmentación sencilla de la litiasis.

Litotricia extracorporea por ondas de choque (Ruiz Marcellán et al, 2001) La posibilidad de destruir un cálculo de forma extracorpórea, es decir, sin afectar la superficie corporal del individuo proviene de las observaciones realizadas por los pilotos de los primeros aviones supersónicos. Se descubre que las ondas generadas bajo el agua eran capaces de atravesar los tejidos vivos sin daño demostrable. Los ingenieros de la firma aeronáutica Dornier fueron los primeros que tuvieron la idea de utilizar estas ondas de choque para la destrucción de los cálculos renales.

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Es en 1980 cuando Chaussy en el Hospital Universitario de Munich realiza la primera litotricia en humanos. Después de su aprobación en 1984 por la FDA americana, en los años siguientes el método se introdujo en la mayoría de los hospitales del mundo para el tratamiento de la litiasis renal.

En la actualidad, la ciencia médica sigue progresando tanto en la tecnología de la litotricia extracorpórea como en los diversos sistemas de fragmentación endourológicos, pero sin duda el campo más prometedor y desconocido es la prevención y tratamiento médico de la enfermedad litiásica.

2. LITOGÉNESIS. BASES Y CONCEPTOS ACTUALES

La litiasis renal (cálculos renales) afecta a un amplio sector de la población, entre el 4 y el 15% aproximadamente, y se ha clasificado como una de las enfermedades que más dolor puede causar al ser humano. Entre el 10 y el 15% de los cálculos renales requieren tratamiento quirúrgico y entre el 20 y el 30% hospitalización (Tiselius, 2003; Stamatelou et al, 2003; Ramello et al, 2000). Esta situación implica un elevado coste económico que se cifra, por ejemplo, en miles de millones de dólares por año en USA.

Considerando estas circunstancias, es sorprendente que se haya llegado al siglo XXI y que esta enfermedad todavía presente unas cifras de incidencia tan elevadas, que además se están incrementando en los países desarrollados. Debe admitirse, sin embargo, que se han producido importantes avances en la eliminación quirúrgica del cálculo, así, la nefrolitotomía percutánea y la litotricia extracorpórea por ondas de choque son técnicas menos agresivas que la cirugía clásica (Auge et al, 2002; Tailly, 2003). Sin embargo, es un hecho bien conocido que entre el 50 y el 70% de los individuos litiásicos si no se someten a tratamientos profilácticos adecuados desarrollarán un nuevo cálculo en un periodo de tiempo inferior a 5 años (Grases et al, 2003). Por tanto, es evidente que el problema creado por el cálculo renal no radica exclusivamente en su eliminación, porque, independientemente del procedimiento utilizado para este propósito, las alteraciones responsables de la formación del cálculo permanecen sin resolver y por tanto, el riesgo de la génesis de nuevos cálculos persiste (Pearle, 2001). En este sentido el conocimiento de las causas que han originado el episodio litiásico es esencial para el correcto diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, debe reconocerse que precisamente este es un aspecto donde todavía hay bastante confusión, con información científica en ocasiones poco

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clara, y con protocolos de diagnóstico y tratamiento poco estandarizados, que sin duda explican la elevada incidencia y prevalencia que actualmente presenta la litiasis renal.

La explicación de este insatisfactorio estado de la cuestión, sorprendente si se considera el progreso en el conocimiento de otras enfermedades de descubrimiento mucho más reciente, radica en la propia naturaleza de la enfermedad, que supone la formación de estructuras sólidas, en las que coexisten cristales y materia orgánica y que se generan en un medio líquido complejo como es la orina, dentro de cavidades con paredes constituidas por estructuras celulares ( Marangella et al, 2000; Baumann 1998). Así, hay tres razones fundamentales que explican este tardío e insuficiente conocimiento de la enfermedad.

En primer lugar, la comprensión de los mecanismos profundos de la génesis de un cálculo renal requiere poseer conocimientos sobre fisiología renal y bioquímica (en el sentido clásico del término), pero además es necesario disponer de un amplio bagaje de conocimientos sobre cristalización en disolución, lo que no suele ser común en el ámbito de las Ciencias de la Salud.

Así, en los estudios de medicina, de la litiasis renal sólo se ve superficialmente la clínica y el tratamiento, sin entrar en detalles de su fisiopatología. En la especialidad de Urología se profundiza en todo lo relativo a aspectos quirúrgicos pero no suele abordarse el estudio de sus mecanismos moleculares.

En segundo lugar, la litiasis renal es una patología crónica, de origen multifactorial, en la que se mezclan factores ambientales (climáticos, dietéticos, de comportamiento…) y genéticos. Ello puede permitir encontrar, mediante una evaluación adecuada, soluciones que eviten el uso de fármacos complejos, que además de los problemas asociados a sus potenciales efectos secundarios, presentarían el inconveniente de la cronicidad del tratamiento, es decir, un tratamiento prácticamente de por vida. De todo ello se deriva la necesidad de un reducido arsenal farmacológico lo que genera poco interés en las grandes multinacionales farmacéuticas, que no vislumbran ningún escenario de negocio importante y, debido a la ausencia de interés económico, no incentivan la investigación en este campo.

Finalmente, el tercer aspecto a considerar en términos generales es que, aunque la genética y la biología molecular en su sentido clásico tengan su cuota de participación entre los factores implicados en esta patología, su peso no es en absoluto decisivo (Cochat et al, 1997). Sólo existe un tipo de litiasis (la litiasis cistínica, que sólo supone el 1% de todas las litiasis) que está ligada a una alteración genética claramente identificada, aunque muchos portadores de esta alteración genética no manifiestan la enfermedad, como ocurre con muchas otras enfermedades de base

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genética (Goodyer et al, 1998). Estas circunstancias, obviamente alejan a la litiasis renal de una de las corrientes de estudio que en la actualidad está de moda y que goza de muchos adeptos.

La litiasis renal puede definirse como una alteración de las condiciones naturales de cristalización de la orina. Los factores que participan en la formación de cristales pueden ser muy diversos y por este motivo la litiasis renal es una patología claramente multifactorial (Tabla I).

Tabla I.- Factores implicados en la formación de cálculos renales.

I.- Factores relacionados con la composición de la orina  Sobresaturación

urinaria

(hipercalciuria,

hiperoxaluria,

hiperfosfaturia,

hiperuricuria, pH > 6.0, pH < 5.5)  Déficit de inhibidores de la cristalización  Presencia de nucleantes heterogéneos (materia orgánica, partículas cristalinas u otros sólidos,...)

II.- Factores ligados a la morfoanatomía renal  Alteraciones del epitelio renal  Presencia de cavidades de baja eficacia urodinámica

El tiempo que se requiere para generar un cristal depende fundamentalmente de su propia naturaleza, de la sobresaturación de la disolución (exceso de soluto en la disolución: fuerza impulsora de la cristalización. Factor termodinámico), de la presencia de partículas sólidas preexistentes (los llamados nucleantes heterogéneos. Factor cinético) y de la presencia de inhibidores de la cristalización (factor cinético), (Grases et al, 2000a). Estos últimos son sustancias que debido a su estructura química interaccionan con el núcleo o las caras del cristal, interfiriendo notablemente en su formación o/y desarrollo, decelerando o previniendo los procesos de cristalización. Como consecuencia, los procesos de cristalización dependen del balance entre factores termodinámicos y cinéticos (Grases et al, 2000a).

Todas las orinas humanas están sobresaturadas con respecto al oxalato cálcico (Finlayson, 1978), de tal manera que el grado de sobresaturación resulta más elevado para los individuos hipercalciúricos o/y hiperoxalúricos. Dependiendo de los valores de pH urinario, la orina puede estar también sobresaturada con respecto a otras sustancias tales como fosfatos cálcicos (hidroxiapatita, brushita, pH urinario superior a 6) o ácido úrico (pH urinario inferior a 5.5). La orina humana puede contener además una amplia variedad de nucleantes heterogéneos tales

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como agregados proteicos, residuos celulares, etc., además en este aspecto la capacidad nucleante de los epitelios renales alterados también debe considerarse.

Estas circunstancias significan que en cualquier orina pueden cristalizar diferentes sustancias en función del tiempo que transcurra antes de su eliminación. Afortunadamente, en la mayor parte de los casos la orina no forma cristales durante su tiempo de residencia en las vía altas del tracto urinario debido a un adecuado balance entre factores termodinámicos y factores cinéticos. Es evidente que el tiempo es una variable muy importante en estos procesos de formación de cristales, ya que los factores cinéticos (nucleantes heterogéneos e inhibidores de la cristalización) juegan un importante papel. Así, es evidente que al aumentar el tiempo de permanencia de la orina en el tracto urinario (principalmente en las vías altas), se incrementa la posibilidad de desarrollar procesos de cristalización que conduzcan a la formación de cálculos renales y por tanto la existencia de cavidades renales de baja eficacia urodinámica constituyen un importante factor de riesgo del desarrollo de urolitiasis.

Clasificación de los cálculos renales Considerando la naturaleza de los componentes mayoritarios de los cálculos, la presencia de sustancias minoritarias y su ubicación, así como los factores etiológicos que pueden deducirse tanto de la macro como de la microestructura de los cálculos, los hemos clasificado en 

11 grupos que se indican en la Tabla II (Grases et al, 2002).



Las principales alteraciones urinarias que con más frecuencia se hallan asociadas a cada tipo de cálculo se muestran en la Tabla III (Grases et al, 2002).



Los valores de riesgo metabólico en la litiasis se indican en la Tabla IV (Grases et al, 2002).

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Tabla II.- Clasificación de los cálculos renales (Grases et al., 2002) Tipo y componente mayoritario Frecuencia (%) Otras características estructurales importantes Cálculos papilares de COM

12,9

- corazón constituido por COM/MO - corazón constituido por HAP/MO

Cálculos no-papilares de COM

16,4

(formados en cavidades renales)

- corazón constituido por MO - corazón constituido por HAP - corazón constituido por ácido úrico

Cálculos no-papilares de COD

33,8

- pequeñas cantidades de HAP entre cristales de COD - únicamente COD y pequeñas cantidades de MO * pueden contener cantidades variables de COM, incluso 100%, pero proviene de la transformación del COD

Cálculos no-papilares mixtos de

11,2

COD y HAP Cálculos no-papilares de HAP

- capas alternadas de COD/HAP - depósitos desordenados de COD/HAP

7,1

- pueden contener pequeñas cantidades de COD - suelen contener sólo HAP y MO

Cálculos infecciosos de estruvita

4,1

- también contienen cantidades considerables de HAP y MO

Cálculos no-papilares de

0,6

brushita

Cálculos no-papilares de ácido

- frecuentemente también contienen pequeñas cantidades de HAP

8,2

úrico

- componente mayoritario ácido úrico anhidro - componente mayoritario ácido úrico dihidrato - cálculos mixtos de ácido úrico y uratos

Cálculos mixtos de COM y ácido

2,6

úrico

- papilares - no-papilares

Cálculos de cistina

1,1

- también contienen pequeñas cantidades de MO

Cálculos poco frecuentes

1,9

- componente mayoritario MO - medicamentosos - residuos post LEOC - carbonato cálcico - artefactos

COM: oxalato cálcico monohidrato COD: oxalato cálcico dihidrato MO: materia orgánica HAP: hidroxiapatita LEOC: litotricia extracorpórea por ondas de choque

- 17 -

Tabla III.- Factores urinarios etiológicos relacionados con cada tipo de cálculo (Grases et al., 2002).

Tipo de cálculo Alteraciones urinarias observadas con mayor frecuencia Oxalato cálcico monohidrato - déficit en la orina de inhibidores de la cristalización papilar

- pH urinario > 6,0 (cuando se detecta HAP) (el desarrollo de estos cálculos también implica la existencia de alguna lesión del epitelio de la papila renal)

Oxalato cálcico monohidrato - déficit en la orina de inhibidores de la cristalización no-papilar

- pH urinario > 6,0 (cuando se detecta hidroxiapatita) o pH < 5,5 (cuando se detecta ácido úrico) (la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)

Oxalato cálcico dihidrato

- hipercalciuria - hiperoxaluria - déficit en la orina de inhibidores de la cristalización - pH urinario > 6,0 (cuando se detecta hidroxiapatita) (la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)

Cálculos mixtos de oxalato

- hipercalciuria

cálcico dihidrato e

- pH urinario > 6,0

hidroxiapatita

- hipocitraturia (la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)

Hidroxiapatita

- pH urinario > 6,0 - hipocitraturia - hipomagnesiuria (la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)

Infecciosos de estruvita

- infección urinaria

Brushita

- pH urinario > 6,0 - déficit en la orina de inhibidores de la cristalización (la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)

Ácido úrico

- pH urinario < 5,5 - hiperuricuria (la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica

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favorece la formación de estos cálculos) Cálculos mixtos de oxalato - déficit en la orina de inhibidores de la cristalización cálcico y ácido úrico

- pH urinario < 5,5 - hiperuricuria

Cistina

- hipercistinuria - pH urinario < 5,5 (la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)

Tabla IV. Valores de riesgo metabólico en la litiasis SUERO

ORINA > 250 (mujeres)

Ca (mg/dl)

> 10,.2

Ca (mg/24 h)

P (mg/dl)

> 4,5

Mg (mg/24 h)

< 70

Mg (mg/dl)

< 1,8

P (mg/24 h)

> 1200

Ácido úrico (mg/dl)

> 6,5

Ácido úrico (mg/24 h)

Creatinina (mg/dl)

> 1,2

Creatinina (mg/24 h)

> 2000

Oxalato (mg/24 h)

> 40

Citrato (mg/24 h)

< 350

Fitato (mg/24 h)

< 1,0

Cistina (mg/ 24 h)

> 20

Ph

< 5,5 o > 6,0

> 300 (hombres)

> 600 (mujeres) > 800 (hombres)

Independientemente de su composición química, los cálculos renales pueden clasificarse de manera amplia en dos grandes categorías: cálculos formados sobre las paredes renales (unidos a las papilas) en los que claramente se distingue la zona de unión al epitelio, y cálculos desarrollados en cavidades renales (sin zona de unión al epitelio) (Figura 1, Grases et al, 1998).

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COM

COM COD HAP Brushita Ácido úrico 2

Figura 1.- Representación esquemática del riñón y localización de formación de los cálculos anclados, papilares (1) y no anclados, en cáliz inferior o cavidad con baja eficacia urodinámica (2).

A continuación se efectuará una descripción más detallada del mecanismo de formación de los cálculos renales más comunes.

2.1 Cálculos renales de oxalato cálcico Como para todos los cálculos, su formación tiene lugar como consecuencia de la desafortunada combinación de varios factores, siendo conveniente para discutir su etiología distinguir entre dos grandes grupos, atendiendo a su componente mayoritario:

- 20 -

- Cálculos de oxalato cálcico monohidrato (COM) - Cálculos de oxalato cálcico dihidrato (COD)

2.1.1 Cálculos de oxalato cálcico monohidrato Los cálculos de oxalato cálcico monohidrato suelen generarse en individuos con excreciones urinarias normales de calcio y oxalato. Para discutir su etiología conviene clasificarlos a su vez, en dos subgrupos: a.

Cálculos de oxalato cálcico monohidrato papilares: suelen ser cálculos semiesféricos de unos 2 ó 3 mm de diámetro, con una de sus superficies convexa y a veces algo lobulada y la otra cara cóncava, que es la que permanecía unida a la papila renal (Figura 2a, Grases et al, 1993).

b.

Cálculos de oxalato cálcico monohidrato no-papilares: redondeados que suelen presentar varios lóbulos (aspecto muriforme, de mora) de diámetro igual o superior a 1 cm, sin presentar zonas de unión con el uroepitelio (Figura 3a, Grases et al, 1995).

Figura 2.- (a) Imagen obtenida mediante microscopía electrónica de barrido de un cálculo de COM papilar típico (corte transversal, la flecha indica la zona de unión a la papila). (b) Mecanismo de formación de cálculos papilares de COM: la existencia de una zona lesionada del epitelio papilar (flecha) favorece la formación en ella de microcristales de fosfatos cálcico o la presencia de detritus orgánicos, susceptibles de actuar como sustrato de nucleación y crecimiento del COM, que posteriormente dará lugar a una estructura compacta formada por cristales de COM que han crecido paralelamente (COM columnar).

- 21 -

Los cálculos de oxalato cálcico monohidrato papilares inician su formación sobre la papila renal en zonas donde la capa antiadherente de glicosaminoglicanos que la recubre y protege está debilitada o destruida como consecuencia de alguna disfunción celular o ataque externo (Ahiara et al, 2003). Si el daño y/o destrucción celular es considerable (por ejemplo, necrosis causada por analgésicos, Bach et al, 1998), el detritus orgánico puede actuar como inductor (nucleante heterogéneo) de los cristales de oxalato cálcico que así iniciarán el crecimiento de lo que será el futuro corazón del cálculo (Figura 2b). Es importante tener en cuenta que, a pesar de que cualquier orina está sobresaturada con respecto al calcio y oxalato, las concentraciones normales de estas sustancias no son suficientes, por sí mismas, para inducir la formación de cristales de oxalato cálcico (nucleación homogénea), de manera que necesitan un núcleo que será de diferente composición que el resto del cálculo (Grases et al, 1993).

Cuando la destrucción o daño celular no es suficientemente considerable como para inducir la formación de los cristales de oxalato cálcico, pueden existir otras sustancias que en condiciones adecuadas se generen sobre las zonas débiles (poco protegidas) de la papila, actuando después como inductoras del crecimiento del oxalato cálcico. Entre estas sustancias cabe mencionar los fosfatos cálcicos (brushita e hidroxiapatita) para valores de pH urinario superiores a 6.0. En todas las situaciones planteadas, es muy importante considerar la acción de los inhibidores de la cristalización, pueden retardar o impedir la aparición de los inductores de la cristalización del oxalato cálcico, o incluso el crecimiento del propio oxalato cálcico sobre dichos inductores. Está claro, por lo tanto, que un déficit en la excreción de inhibidores de la cristalización constituye otro importante factor de riesgo para el desarrollo de este tipo de cálculos. Entre los inhibidores que el ser humano excreta de forma natural, cabe destacar el citrato y el fitato (Grases et al, 1999; Pattaras et al, 1999; Tiselius, 2001).

Una vez ha quedado constituida una pequeña agrupación desordenada de cristales de oxalato cálcico de un tamaño del orden de 0.5 mm (corazón del cálculo) unida a la pared papilar, el proceso es prácticamente imposible de parar ya que sobre esta masa se inicia el crecimiento de cristales en dirección perpendicular a su superficie (zona columnar del cálculo, Figura 2b), que más pronto o más tarde acabarán constituyendo el cálculo.

Los cálculos de oxalato cálcico monohidrato no-papilares presentan, en general, una estructura cristalina interna diferente a los papilares de igual composición. Presentan una zona central ocupada por el nucleante heterogéneo responsable de su formación (materia orgánica, hidroxiapatita, ácido úrico, restos medicamentosos, etc. Grases et al, 2002). Sobre este corazón central crece el oxalato cálcico monohidrato columnar que acabará constituyendo el

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correspondiente cálculo (Figura 3b). Puesto que los contenidos urinarios de calcio y oxalato no son suficientes para justificar la formación de los cristales de oxalato cálcico, es imprescindible la existencia de promotores (nucleantes heterogéneos) de dicha formación. Igual que en los cálculos de oxalato cálcico monohidrato papilares, entre estas sustancias cabe mencionar los detritus orgánicos, los fosfatos cálcicos (para valores de pH urinario superiores a 6.0) y el ácido úrico (pH urinario inferior a 5.5). Igual que en los cálculos papilares de la misma composición, el papel que pueden desempeñar los inhibidores de la cristalización es muy importante, de manera que su déficit constituye un importante factor de riesgo para su desarrollo (Grases et al, 1994).

Figura 3.- (a) Imagen de obtenida mediante microscopía electrónica de barrido de un cálculo de COM no-papilar típico (corte transversal). (b) Mecanismo de formación de los cálculos no-papilares de COM: la retención en una cavidad renal de baja eficacia urodinámica de un nucleante heterogéneo induce y favorece el posterior crecimiento de cristales de COM que constituirán el corazón del cálculo. Alrededor de ese corazón, en condiciones de normocalciuria y déficit de inhibidores, se formarán cristales columnares de COM.

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2.1.2 Cálculos de oxalato cálcico dihidrato Los cálculos de oxalato cálcico dihidrato suelen generarse en individuos con excreciones urinarias de calcio y/o oxalato anormalmente elevadas (hipercalciuria y/o hiperoxaluria, Galan et al, 1996) y valores de pH urinario superiores a 6.0. Los cálculos de oxalato cálcico dihidrato aparecen recluidos en cavidades de baja eficacia urodinámica. En este caso, la presencia de fosfatos cálcicos, que actuarán como nucleantes heterogéneos, y la elevada concentración de calcio presente, impulsan, de forma muy favorable, el desarrollo de los cristales de oxalato cálcico dihidrato (Kim et al, 1981). La morfología bipiramidal de los cristales de oxalato cálcico dihidrato impide su crecimiento en paralelo para formar estructuras ordenadas en empalizada, razón por la que estos cálculos presentan estructuras desordenadas en las que los cristales de oxalato cálcico dihidrato se superponen unos a otros y entre ellos pueden detectarse pequeños depósitos de fosfatos cálcicos (Figura 4a). Igual que en el caso de los cristales de oxalato cálcico monohidrato, los cristales de oxalato cálcico dihidrato, una vez constituidos, pueden inducir el crecimiento de otros cristales de la misma naturaleza sobre sus caras y aristas, favoreciendo así la formación de agregados cristalinos (fenómeno conocido como agregación primaria) (Figura 4b). La materia orgánica de distinto origen presente en la orina también puede actuar como nucleante heterogéneo del oxalato cálcico dihidrato (Khan et al, 1997). Obviamente, los inhibidores de la cristalización también pueden tener un importante papel evitando el desarrollo de los cristales.

Figura 4.- (a) Imagen obtenida mediante microscopía electrónica de barrido de un cálculo de COD. (b) Mecanismo de formación de los cálculos de COD: la retención en una cavidad renal de baja eficacia urodinámica de hidroxiapatita u otro nucleante heterogéneo induce y favorece el posterior crecimiento y formación de agregados primarios de COD en condiciones de hipercalciuria.

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La hipercalciuria (exceso de calcio urinario) puede clasificarse con fines prácticos en: I.- Hipercalciuria hipercalcémica (no-idiopática) * Hiperparatiroidismo (PTH elevada) * Otras enfermedades graves II.- Hipercalciuria normocalcémica (idiopática) * Absortiva: - PTH normal - Ca/Crea 24h > Ca/Crea 2h * Renal: - PTH elevada - Ca/Crea 24h ≤ Ca/Crea 2h * Mixta (absortiva y renal)

2.2 Cálculos renales de fosfato Igual que en todos los cálculos, su formación depende de la combinación de varios factores, de manera que para discutir su etiología, es conveniente efectuar una clasificación de los mismos, de acuerdo con su composición, en los siguientes grupos: 2.2.I Litiasis fosfática infecciosa: cálculos que pueden alcanzar tamaños considerables, incluso ocupar toda la cavidad renal (coraliformes), en cuya composición hay que distinguir el fosfato amónico magnésico como principal componente, acompañado de hidroxiapatita (Figura 5a).

2.2.2. Litiasis fosfática no-infecciosa: a. Litiasis fosfática no-infecciosa de hidroxiapatita: cálculos de pequeño tamaño constituidos mayoritariamente por hidroxiapatita (Figura 6a, 6b) b. Litiasis fosfática no-infecciosa de brushita: cálculos de pequeño tamaño constituidos mayoritariamente por brushita (Figura 7a)

2.2.1 Litiasis fosfática infecciosa (fosfato amónico magnésico o estruvita) La infección bacteriana del tracto urinario suele ser la causa más común de este tipo de litiasis (Gleeson et al, 1993; Griffith et al, 1987). Los gérmenes ureolíticos (Proteus, Klebsiellas, Pseudomonas, Ureoplasma,…) suelen provocar una notable elevación del pH urinario (pH > 7) y de la concentración urinaria de amonio, que favorecen la precipitación del fosfato amónico magnésico y de la hidroxiapatita. La masa cristalina formada junto con los detritus orgánicos (residuos celulares, bacterias, mucoproteínas,…) por simple sendimentación pueden originar importantes depósitos que, por pérdida de agua, acabarán convirtiéndose en cálculos (Figura 5b).

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Debe tenerse también en cuenta que la presencia de cálculos de oxalato cálcico, ácido úrico, fosfatos cálcicos, etc., pueden generar lesiones uroteliales, que pueden acabar provocando infecciones que causen una elevación del pH urinario que favorezca la precipitación del fosfato amónico magnésico, generándose así, cálculos mixtos oxalato-fosfato amónico magnésico, ácido úrico-fosfato amónico magnésico, etc. Por otro lado, la litiasis infecciosa de fosfato amónico magnésico presenta también, en más del 50% de los casos, hipercalciuria.

Figura 5.- (a) Imagen de obtenida mediante microscopio estereoscópico de un cálculo coraliforme de estruvita. (b) Mecanismo de formación de los cálculos infecciosos de estruvita: la retención de materia orgánica en una cavidad renal de baja eficacia urodinámica debido a la existencia de una infección urinaria, que genera un pH urinario > 6.5 y una concentración urinaria de amonio elevada, dan lugar a la formación masiva de hidroxiapatita junto con estruvita.

2.2.2 Litiasis fosfática no-infecciosa a. Litiasis fosfática no-infecciosa de hidroxiapatita La formación de este tipo de cálculos requiere la existencia de cavidades renales de baja eficacia urodinámica, combinada con valores de pH urinario cercanos a 7.0 e hipomagnesiuria

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(Grases et al, 1996; Hesse et al, 1999). En estas condiciones se generan en la orina microcristales de hidroxiapatita que van sedimentando alrededor de las paredes de la cavidad.

La sucesiva entrada de material unido a la compactación por pérdida de agua, acaba por generar el cálculo cuya morfología externa dependerá de la que tenga la cavidad en la que se ha formado (Figura 6c).

Figura 6.- (a) Imagen de un cálculo de hidroxiapatita obtenida mediante microscopio electrónico de barrido. (b) Esferulitos de hidroxiapatita observados en dicho cálculo. (c) Mecanismo de formación de los cálculos de hidroxiapatita: la retención de materia orgánica en una cavidad renal de baja eficacia urodinámica, junto a la existencia de pH urinario > 6.5 y concentraciones urinarias de magnesio bajas favorece la formación de hidroxiapatita que se deposita en la cavidad; la repetición del proceso conduce finalmente a la formación del cálculo renal.

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b. Litiasis fosfática no-infecciosa de brushita Igual que en el caso anterior, la formación de este tipo de cálculos requiere la existencia de cavidades renales de urodinámica reducida. En este caso, sin embargo, los contenidos urinarios de magnesio suelen ser normales, el pH urinario oscila entre 6.0 y 7.0 y es frecuente detectar un déficit de inhibidores (Grases et al, 1996; Hesse et al, 1999; Pak et al, 2004). En estas condiciones, en la orina se generan cristales de brushita e hidroxiapatita.

Debido a los valores de sobresaturación alcanzados, el crecimiento de los cristales de brushita es lento, pudiendo alcanzar así tamaños considerables, de tal manera que la morfología de estos cristales les permite crecer paralelos unos a otros formando estructuras en empalizada (Figura 7b).

Figura 7.- (a) Imagen de un cálculo de brushita obtenida mediante microscopio electrónico de barrido. (b) Mecanismo de formación de los cálculos de brushita: la retención de materia orgánica en una cavidad renal de baja eficacia urodinámica, junto a la existencia de pH urinario > 6.0, una concentración urinaria de magnesio normal y déficit de inhibidores de la cristalización favorece la formación de brushita por crecimiento cristalino lento, presentando la típica estructura columnar compacta.

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2.3 Cálculos mixtos de oxalato cálcico dihidrato / hidroxiapatita Se forma este tipo de cálculos cuando, junto con la existencia de cavidades renales de baja eficacia urodinámica, coincide una orina con hipercalciuria (en muchas ocasiones debido a hiperparatiroidismo primario), déficit de inhhibidores de la cristalización y pH urinario superior a 6 (Pak et al, 2003). Los valores elevados de pH en muchas ocasiones son debidos a acidosis tubular renal. La estructura interna de estos cálculos puede ser totalmente desordenada o presentar capas alternadas de oxalato cálcico dihidrato y de hidroxiapatita.

2.4 Cálculos renales úricos La excreción de cantidades importantes de ácido úrico por la orina, y/o la persistente existencia de valores de pH urinario ácidos (pH < 5.5) provoca una elevada sobresaturación de ácido úrico en la orina, lo que conduce a su separación en forma de fase sólida, pudiéndose así generar el correspondiente cálculo (Grases et al, 2000b; Moran, 2003; Shekarriz et al, 2002). A pesar de ello, está comprobado que existen individuos que excretan importantes cantidades de ácido úrico y presentan valores de pH urinario ácido y que, sin embargo, no forman cálculos de ácido úrico. Este hecho se explica considerando que raramente un solo factor es capaz de desencadenar un episodio litiásico, de tal manera que, probablemente, únicamente en el caso de alteraciones en grado de extrema severidad, un solo factor es suficiente para impulsar la formación de un cálculo renal. En el caso de la calculogénesis úrica, está claro que el factor determinante en la formación del cálculo es la excreción de cantidades importantes de ácido úrico en orinas ácidas, de tal manera que si este factor se consigue corregir, probablemente se elimine el problema; ahora bien, también está claro que si no se dieran otras circunstancias adversas, el problema seguramente tampoco se generaría.

Entre las otras causas que favorecen o impulsan la formación de cálculos de ácido úrico, que normalmente presentan morfología ovoidea o esferoidal y son de pequeño tamaño (Figura 8a), cabe citar la existencia de cavidades renales con eficacia urodinámica reducida, que facilitarían la sedimentación, retención y crecimiento de cristales de ácido úrico, posibilitando de esta forma, la génesis de estos cálculos renales (Figura 8b).

También es necesario considerar, en el caso de la formación de cálculos de ácido úrico, la posible participación de los inhibidores de la cristalización, como es el caso de los glicosaminoglicanos y glicoproteínas, que si bien en muchos casos no podrán impedir la cristalización del ácido úrico debido a las elevadas sobresaturaciones que se alcanzan, por lo menos pueden retrasar o ralentizar el proceso (Carvalho et al, 2003; Grases et al, 1999).

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Figura 8.- (a) Imagen obtenida mediante microscopía binocular de un cálculo de ácido úrico anhidro con capas concéntricas que no presentan estructura columnar (corte transversal). (b) Mecanismo de formación de los cálculos de ácido úrico: la existencia de pH urinario < 5.5 junto con una concentración urinaria de ácido úrico elevada favorece la formación de ácido úrico anhidro por crecimiento cristalino, generando la típica estructura en capas.

El ácido úrico presente en los cálculos renales no se encuentra en una única forma química sino

que,

aunque

mayoritariamente

aparece

como

ácido

úrico

anhidro

(fase

termodinámicamente estable), formando en ocasiones cristales bien desarrollados, lo que demuestra que se han formado a través de crecimiento lento (baja sobresaturación) o por recristalización, también se ha detectado ácido úrico dihidrato, que se forma con sobresaturaciones más elevadas. Este ácido úrico dihidrato es, sin embargo, una fase muy inestable, perdiendo agua (el agua de cristalización) con mucha facilidad, transformándose en anhidro, y generando como consecuencia estructuras frágiles, con grietas y fisuras (Grases et al, 2000; Hesse et al, 1979). En muchos cálculos pueden observarse, conjuntamente, zonas en las que se detectan cristales de ácido úrico anhidro y zonas en las que se detectan cristales de ácido úrico dihidrato. También es frecuente detectar cristales de oxalato cálcico, básicamente monohidrato, entre los cristales de ácido úrico, confirmando así la capacidad que presentan los cristales de ácido úrico para actuar como nucleantes heterogéneos del oxalato cálcico.

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Cuando se produce una infección urinaria en orinas con elevado contenido en ácido úrico y el pH urinario no sobrepasa valores superiores a 7, el urato amónico puede alcanzar elevados valores de sobresaturación y precipitar antes que el fosfato amónico magnésico, generando así cálculos en los que el urato amónico puede ser el componente mayoritario.

2.5 Cálculos renales de cistina La cistina es un aminoácido muy poco soluble en agua para valores de pH ácido. Por este motivo cuando tiene lugar una eliminación urinaria anormalmente elevada de cistina y el pH es ácido, esta sustancia alcanza elevados valores de sobresaturación, precipita y puede acabar generando cálculos (Orts et al, 2003; Rutchick et al, 1997). Esta alteración tiene una base claramente genética y la presencia o ausencia de cálculos en estos casos viene determinada en función de que la transmisión del gen sea homocigótica o heterocigótica.

Este tipo de cálculos no suelen ser papilares y su formación obedece fundamentalmente a procesos combinados de sedimentación y crecimiento cristalino (mecanismo parecido al de la formación de los cálculos de brushita). En este caso resulta interesante destacar que sólo un cierto porcentaje de individuos con la alteración genética mencionada, que genera un exceso de cistina en la orina (hipercistinuria), forma cálculos de cistina. ¿Qué puede deducirse de esta situación? En primer lugar resulta muy claro que a pesar de existir una alteración genética directamente implicada en el desarrollo de un cálculo renal, la enfermedad puede no manifestarse, es decir, deben darse también otras circunstancias implicadas. En segundo lugar, que cuando se genera un cálculo renal ligado a una alteración genética, puede evitarse que se manifieste la enfermedad mediante otras actuaciones que obviamente no suponen la aplicación de terapias génicas. En último lugar, es innegable el valor diagnóstico del conocimiento previo al desarrollo del primer cálculo renal de la existencia de una de estas alteraciones genéticas, ya que de esta manera se podría evitar el desarrollo del mismo.

2.6 Cálculos renales poco frecuentes La ingesta abundante y continuada de algunos productos, como por ejemplo fármacos, puede conducir a la eliminación urinaria continuada de sustancias muy poco solubles, que al alcanzar elevadas sobresaturaciones, pueden acabar generando cálculos a través de alguno de los mecanismos ya descritos. Entre los más frecuentes cabe citar los formados por medicamentos tales como triamterene, indinavir, sílice, glefamina, sulfamidas, etc (Daudon et al, 2004). Otros cálculos poco frecuentes pero de origen no farmacológico, son los de carbonato cálcico, que sin embargo, son frecuentes en animales rumiantes, y los de urato cálcico.

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3.

CONSIDERACIONES FINALES

Por último, siempre debe tenerse en cuenta que la litiasis renal es una enfermedad multifactorial en la que hay implicados diversos factores, así es un hecho conocido que no todos los individuos con hipercalciuria, hiperuricuria, etc., generan cálculos renales. Asimismo, debe considerarse que el peso específico de un determinado factor depende de la naturaleza y magnitud de los otros factores que participan en la génesis de un determinado cálculo. Así, por ejemplo, las alteraciones del epitelio que recubre la papila, si no son muy severas, por sí mismas pueden no ser suficientes ni decisivas para generar un cálculo renal. Sin embargo, estas alteraciones combinadas con otras pueden generar una situación favorable para el desarrollo de un cálculo renal. Por lo tanto, en estos casos es evidente que la eliminación de esta segunda o segundas alteraciones puede ser suficiente para evitar la formación del cálculo. Por esta razón es tan importante el conocimiento preciso de los factores implicados en el desarrollo de un determinado tipo de cálculo renal, siendo evidente que sólo del estudio adecuado del cálculo renal pueden deducirse un número importante de posibles factores etiológicos relacionados con su formación, como se deduce de la Tabla III. Los estudios de orina pueden confirmar o incrementar el número de factores litógenos identificados, por lo que obviamente también es aconsejable efectuarlos, aunque debe tenerse en cuenta que hay alteraciones que sólo se presentan de forma intermitente, y el que un determinado factor litógeno no aparezca en un estudio concreto de orina, no significa que deba descartarse definitivamente, siendo necesario efectuar nuevos estudios para confirmarlo o descartarlo.

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Cap铆tulo 2 Relaci贸n entre tratamiento de la osteoporosis y litiasis

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1. INTRODUCCIÓN

La osteoporosis se define como una enfermedad metabólica ósea caracterizada por baja masa ósea y deterioro de la microestructura del tejido óseo conduciendo a incrementar la fragilidad ósea y su consecuente incremento en el riesgo de fracturas.

La definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de osteoporosis es solamente aplicable si las mediciones de la densidad mineral ósea (DMO) se realizan utilizando absorciometría de Rayos X con doble energía (DXA).

La DMO al medirse por DXA se define como DMO absoluta (g/cm2) y puede expresarse por la desviación estándar del promedio normal en jóvenes (T score). La OMS desarrolló una guía para su uso en el diagnóstico clínico de osteoporosis y está basado en el T score, siendo un T score menor de -1.0 definido como osteopénico y un T score menor de -2,5 referido como osteoporótico (Nordin, 2008).

La masa ósea experimenta en el individuo sano un aumento progresivo desde el nacimiento hasta los 35-40 años, a partir de ese momento comienza a disminuir progresivamente durante toda la vida. Existe una relación directa entre el déficit de estrógenos asociados a la menopausia y el desarrollo de osteoporosis. Una menopausia precoz o un déficit prolongado de estrógenos conllevan una pérdida de masa ósea.

La relación entre la litiasis renal y la osteoporosis ha sido objeto de estudio y controversia, siendo un tema de gran interés dada la alta incidencia de ambas patologías.

La prevalencia de litiasis urinaria es del 5-15% en la población general (Bateson 1973; Stamatelou et al. 2003). La nefrolitiasis cálcica representa la forma más común, de manera que el 75-80% de litiasis son de composición oxalocálcicas (Bushinsky, 1998).

Múltiples estudios clínicos y epidemiológicos sugieren que los pacientes litiásicos presentan una pérdida de masa ósea mayor y más rápida que la población general. Los mecanismos fisiopatológicos de esta alteración no están aún aclarados. La hipercalciuria está presente en hasta el 60% de pacientes formadores de litiasis cálcicas (Lemann, 1992; Pak, 1991; Weisinger et al., 1985), y si bien se ha encontrado un aumento significativo en la disminución de masa ósea en los pacientes litiásicos cálcicos con hipercalciuria ello no explica los casos en que dicha disminución de densidad se presenta en pacientes normocalciúricos. La restricción de calcio en la

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dieta que se recomienda frecuentemente a estos pacientes, la asociación al consumo elevado de sal y proteínas animales o polimorfismos de los receptores de la vitamina D son factores probablemente influyentes. Otros, como las citoquinas, la osteopontina y la resorción ósea mediada por prostaglandinas están aún por determinar.

Por otra parte, se ha observado una menor densidad y masa ósea tanto en pacientes litiásicos hipercalciúricos como normocalciúricos (Fuss et al.,1983; Pacifi et al.,1990). En 1994, Jaeger et al. encontraron una reducción de masa ósea en pacientes con enfermedad litiásica cálcica, independientemente de la calciuria. En muchos casos la pérdida de masa ósea apareció asociada a un aumento de turnover, aunque en este sentido se han hallado resultados contradictorios.

Tras dividir a los pacientes de acuerdo con su principal alteración metabólica, algunos autores encuentran el mayor índice de pérdida ósea en los sujetos con hipercalciuria del ayuno, mientras otros refieren que la osteopenia estaba presente también en pacientes con hipercalciuria absortiva (Barkin et al., 1985; Borghi et al., 1991; Gianinni et al., 1998; Pacifi et al., 1990).

Podemos buscar explicación a estas diferencias en los criterios usados para clasificar la hipercalciuria, o bien por la dieta seguida por los pacientes durante el estudio, o por las diferentes técnicas densitométricas utilizadas para medir la densidad ósea.

Pacifi et al. (1990) y Weisinger (1996) demostraron un aumento de producción de interleucina 1 en pacientes con hipercalciuria del ayuno y disminución de la densidad ósea vertebral. Por otro lado, las prostaglandinas estimulan la síntesis de calcitriol, el cual se ha relacionado con la densidad ósea vertebral, así como con un incremento en la excreción urinaria postprandial de calcio.

Otro importante factor que acelera el turnover óseo es la acidosis metabólica crónica consecuente de una dieta rica en proteínas animales. Esta acidosis además conlleva la liberación de calcio por el tejido óseo para compensar el pH (Krieger et al., 1992; Lemann et al., 1966). De hecho, la administración de bicarbonato potásico en dosis que posibiliten la neutralización de la producción ácida endógena mejora el balance mineral y reduce la resorción ósea en mujeres postmenopáusicas (Sebastian, 1994). Por otra parte, la acidosis metabólica reduce la absorción intestinal y la reabsorción tubular de calcio. Estos dos mecanismos elevan la excreción renal de calcio (Allen et al., 1979; Lemann, 1992)

Bataille et al (1991) y Goldfarb (1988) demostraron que los pacientes litiásicos con hipercalciuria idiopática mostraban una alta susceptibilidad a la sobrecarga proteica. Por tanto, la disminución de masa ósea en esos pacientes puede atribuirse a una hipersensibilidad a la dieta hiperproteica.

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La restricción del calcio en la dieta, frecuentemente recomendada a los pacientes litiásicos, puede contribuir también a la pérdida de masa ósea. Es más, reduciendo el ingreso de calcio se incrementa la excreción urinaria de oxlalato cálcico, y por tanto se favorece la supersaturación de este compuesto y finalmente la formación de litiasis. Un amplio estudio de más de 45000 pacientes demostró que una cantidad moderada de calcio en la dieta se asociaba con una reducción del riesgo de urolitiasis. Los autores proponían que la mayor ingesta de calcio conlleva una mayor anexión intestinal al oxalato, con una menor absorción intestinal y por tanto una menor excreción urinaria de éste (Curhan et al., 1993). Una dieta pobre en calcio induce un balance cálcico negativo, contribuyendo a una pérdida ósea, particularmente evidente en pacientes con hipercalciuria idiopática (Bataille et al., 1983,1991; Lemann, 1992). Fuss et al.

(1990) demostraron que tras 4 años de restricción de calcio en la dieta, la densidad de masa ósea del radio se veía reducida. Estos estudios demuestran el papel contraproducente de la restricción de calcio en la dieta en los pacientes con nefrolitiasis cálcica.

1.1 Tratamiento de la osteoporosis con derivados del calcio y vitamina D La prevención de la osteoporosis tiene como objetivo reducir la pérdida de masa ósea y intentar conseguir un aumento de la misma. Esto producirá la reducción de la aparición de fracturas o evitará la aparición de nuevas.

a. Calcio El calcio presente en la dieta parece tener una extraordinaria importancia respecto a la masa ósea desarrollada, desde el período del crecimiento hasta la tercera década de la vida (Conjunto de autores, 1993; Law MR et al., 1991). La cantidad de masa ósea desarrollada parece estar determinada por la ingesta de calcio durante la adolescencia. La recomendación nutricional es una ingesta diaria de 800 a 1.000 mg en la edad adulta. De forma especial, tras la menopausia, debería establecerse un aporte dietético (alimentario o mediante suplementos) de hasta 1.200 mg/día.

Los estudios epidemiológicos de los efectos de la ingesta de suplementos de calcio, durante el período perimenopáusico, sobre el índice de fracturas muestran resultados contradictorios (Jackson R.D. et al., 2006; Law MR et al., 1991; Lindsay R., 1993; Riggs BL and Melton LJ., 1992); al no existir evidencias de que su uso modifique el pico de masa ósea obtenido cuando se ha detenido el crecimiento esquelético.

Algunos estudios muestran que los suplementos de calcio disminuyen el índice de pérdida del hueso cortical en pacientes ancianos (Conjunto de autores, 1993; Fogelman I., 1991; Recker RR., 1996). Además, en un metaanálisis realizado a partir de trabajos que estudiaban los efectos de la ingesta de calcio sobre el esqueleto, se concluye que el aporte de calcio

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juega un papel de importancia en relación con las variaciones en los niveles de masa ósea encontradas en las poblaciones objeto de estudio.

En el caso de que el paciente requiera suplementos de calcio (especialmente las sales inorgánicas), se debe evitar la administración conjunta con otros medicamentos (diuréticos, laxantes, antibióticos, antiácidos, etc.); ya que, un número importante de fármacos obstaculizan su absorción intestinal. Los pacientes ancianos absorben el calcio de forma menos eficiente.

Los suplementos de calcio deberían utilizarse en la prevención de las deficiencias de calcio en pacientes cuando el aporte de la dieta es insuficiente; a excepción, de aquellos casos en los que se utilizan los suplementos de calcio junto a otros agentes

antireabsortivos:

estrógenos, calcitonina o difosfonatos.

b. Vitamina D Se ha observado formas subclínicas de hipovitaminosis D que pueden predisponer a estos pacientes a sufrir fracturas de cadera, como consecuencia de una pérdida acelerada de tejido óseo (normalmente secundaria al hiperparatiroididsmo que induce el déficit de esta vitamina) (Conjunto de autores, 1993; Notelovitz M., 1993; Riggs BL and Melton LJ., 1992).

De ahí, la importancia de asegurar a estos pacientes una suficiente exposición solar, como medio de adquisición de niveles aceptables de vitamina D (Ministerio de Sanidad y Consumo, 1992).

El tratamiento más empleado en las pacientes de mayor edad es la administración de suplementos de calcio y vitamina D (Law MR et al., 1991), ya que se ha comprobado en pacientes ancianas con fractura de cadera la existencia de alteraciones de la mineralización ósea por deficiencias de vitamina D .

La forma activa de la vitamina D resulta imprescindible para la absorción del calcio y la mineralización ósea. La vitamina D actúa estimulando el transporte activo del calcio y mantiene las concentraciones de calcio y fósforo.

Así los suplementos de vitamina D sólo serían necesarios en individuos que presenten disminución marcada de la exposición al sol ó en personas con requerimientos aumentado (Wisneski LA., 1992). Ante la sospecha de déficit de vitamina D, ya sea por una escasa exposición solar y/o una baja ingesta de la misma, se debe complementar con 400-800 UI/día (Conjunto de autores, 1993; Notelovitz M., 1993; Ministerio de Sanidad y Consumo, 1992; Wisneski LA., 1992).

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c. Conclusiones Los suplementos de calcio y vitamina D son seguros, a excepción de que en determinados casos podrían aumentar la incidencia de litiasis renal. Existen casos en que esto se produce sin una relación aparente con la elevada ingesta basal de calcio (Diaz-Lopez B. and CannataAndia J.B., 2006). Este hallazgo difiere de lo que se observa en el meta-análisis de Avenell et al. (2005). Sin embargo, el estudio Women’s Health Initiative (WHI) donde se evaluaba el efecto de la suplementación de calcio y vitamina D en el riesgo de fractura ósea entre 36.282 mujeres menopáusicas entre 50 y 79 años (Lips P., 2001) permitió detectar un aumento en el riesgo bajo a moderado de nefrolitiasis en función del número de personas y del período de seguimiento. Además, estos resultados son congruentes y en parte están de acuerdo con los resultados descritos en la cohorte de mujeres jóvenes de la Nurses’ Health Study II (Curhan GC, 2004), en el que "una mayor ingesta de calcio en la dieta disminuye el riesgo de cálculos renales, pero la ingesta de suplementos de calcio no ".

Las conclusiones son, en primer lugar, que no todas las personas requieren de suplementos de calcio y vitamina D. La recomendación para que una cantidad de calcio y vitamina D sea adecuada como una medida universal para la prevención de enfermedades óseas debe lograrse a través de medidas dietéticas y modificando el estilo de vida. A pesar de algunos desacuerdos menores que quedan sobre la ingesta de calcio recomendada y los niveles séricos deseables de vitamina D (Avenell A et al., 2005; Whiting SJ and Calvo MS., 2005), la mayor parte de las pruebas muestran que todavía hay un alto porcentaje de personas con niveles séricos de calcio y vitamina D inapropiados (Diaz-Lopez B. and Cannata-Andia J.B., 2006; Gaugris S et al., 2005; National Kidney Foundation, 2003).

Así, para determinados grupos de personas, como los mayores de 70 años, aquellos que presentan una exposición solar baja y en estado de nutricional deficiente o inadecuado, debería garantizarse un consumo diario de al menos 1 g de calcio y 700-800 UI de vitamina D mediante suplementos que tendrían efectos beneficiosos sobre la salud ósea (Avenell A et al., 2005; Bischoff-Ferrari HA et al., 2005). En estos grupos de personas, la prevalencia de la disminución de la función renal de bajo a moderado o grave no es infrecuente (CKD2 a CKD4) (National Kidney Foundation, 2003). En consecuencia, un suplemento de vitamina D se debe administrar con el objetivo de alcanzar los niveles normales de calcidiol (alrededor de 30-40 ng/ml o 75-100mmol/l), manteniendo el consumo de calcio entre 1 y 1,5 g por día (National Kidney Foundation, 2003). En aquellos individuos con un alto riesgo de fractura osteoporótica, los suplementos de calcio y vitamina D serían necesarios pero con frecuencia

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son insuficientes ya que puede ser necesario el uso de otros medicamentos (Finkelstein JS, 2006).

1.2 Tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos

a. Historia de los bifosfonatos Los bifosfonatos, antes erróneamente denominados difosfonatos, se sintetizaron por primera vez por un químico alemán (Menschutkin, 1985). Debido a sus propiedades como inhibidores de la precipitación de sales cálcicas como el carbonato cálcico, se utilizaron como anticalcificantes industriales. El conocimiento de sus acciones biológicas comenzó cuando se publicó el primer artículo al respecto, con el título “The influence of pyrophosphate analogues (diphosphonates) on the precipitation and dissolution of calcium phosphate in vitro and in vivo” (Fleisch et al., 1968). La idea nació de estudios previos sobre el pirofosfato inorgánico, detectándose su acción como inhibidor in vitro de la precipitación del fosfato cálcico en plasma y orina (Fleisch et al., 1966) . Se postuló que el pirofosfato podría ser la sustancia que previene las calcificaciones de tejidos blandos y regula la mineralización ósea.

Procesos patológicos como las nefrolitiasis podían ser secundarios a desórdenes del metabolismo este compuesto. Las concentraciones de pirofosfato aparentaban estar reguladas por por enzimas hidrolíticas. Estudios sobre la hipofosfatasia, enfermedad en la cual el déficit de fosfatasas se asocia a defectos en la mineralización, mostraron que los niveles de pirofosfato estaban elevados en plasma y en orina, y comprobaron que la fosfatasa alcalina era la enzima extracelular clave para la hidrólisis del pirofosfato.

Los intentos de aplicación de estos conceptos usando pirofosfatos y polifosfatos para inhibir calcificaciones ectópicas en los vasos sanguíneos, piel y riñones en animales de laboratorio fueron exitosos sólo cuando los compuestos eran inyectados. Los pirofosfatos y polifosfatos administrados oralmente se mostraban inactivos, debido a su inactivación por parte de las fosfatasas del borde en cepillo intestinal. Durante la búsqueda de análogos más estables que compartieran las propiedades antimineralizantes del pirofosfato pero resistentes a la hidrólisis, se estudiaron múltiples fórmulas químicas, entre ellas los bifosfonatos (Fleisch et al., 1969; Francis et al., 1969).

Al igual que el pirofosfato, los bifosfonatos tenían gran afinidad por el mineral óseo y prevenían la calcificación tanto in vitro como in vivo, pero, a diferencia del pirofosfato, también eran capaces de prevenir las calcificaciones patológicas cuando eran administrados oralmente en ratas. Esta utilidad por vía oral fue la clave para su futuro uso en humanos.

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Quizá el principal avance en el conocimiento y futuras aplicaciones de los bifosfonatos se produjo en 1969, cuando se descubrió que también tenían la propiedad de inhibir la disolución de cristales de hidroxiapatita. Esto llevó a los investigadores a sospechar efectos en la resorción ósea. Múltiples estudios posteriores mostraron que actuaban inhibiendo la resorción ósea también por medio de los osteoclastos, tanto in vitro como en modelos animales in vivo.

b. Características bioquímicas de los bifosfonatos Los bifosfonatos se caracterizan por poseer dos enlaces C-P. Si ambos enlaces dependen del mismo átomo de carbono se llaman “geminal bifosfonates”, y son análogos del pirofosfato, de estructura similar pero conteniendo un átomo de carbono en lugar del de oxígeno (Figuras 1 y 2). Generalmente en la literatura se refieren simplemente como bifosfonatos.

Figura 1.- Estructura química del clodronato

Figura 2.- Estructura química del pamidronato

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La estructura P-C-P permite un gran número de posibles variaciones, principalmente cambiando las dos cadenas laterales del carbono, lo que da lugar a distintas propiedades bioquímicas, terapéuticas y toxicológicas. Hasta hoy se han investigado en humanos múltiples variaciones, analizando sus efectos sobre el tejido óseo, y ocho de ellos se encuentran actualmente comercializados para el tratamiento de enfermedades óseas.

c . Relación entre estructura y actividad resortiva Se ha comprobado la importancia de la longitud de la cadena carbónica alifática, ya que añadiendo un grupo hidroxilo al átomo de carbono en posición 1 se incrementa sensiblemente la potencia. Los derivados con un grupo amino al final de la cadena lateral son muy activos. La longitud de la cadena lateral también es relevante, la mayor actividad encontrada se da con un eje de 4 carbonos, como es el caso del alendronato. La actividad se incrementa aún más cuando se añaden otros grupos al nitrógeno, como es el caso del ibandronato. Los bifosfonatos geminales cíclicos son también muy potentes, especialmente los que contienen un átomo de nitrógeno en el anillo, como el risendronato. A este grupo pertenecen los compuestos más activos descritos hasta el momento, el zoledronato y minodronato.

d. Farmacocinética de los bifosfonatos Los bifosfonatos están disponibles en preparados intravenosos y orales. La tolerancia digestiva en la administración oral es limitada. Para facilitar la absorción, inferior al 1%, se deben ingerir en ayunas acompañados de abundante agua. La absorción se reduce aún más en presencia de iones divalentes, debido a su efecto quelante. En plasma se presentan libres o unidos a proteínas. El porcentaje libre se incorpora activamente al tejido óseo en 12-24h, siendo entre el 20 y 80%. Los bifosfonatos tienen mayor afinidad por huesos con mayor índice de turnover, y su distribución no es homogénea. Una vez unido al tejido óseo, el bifosfonato sólo se libera si éste es reabsorbido. Así, la semivida de los bifosfonatos en hueso es muy prolongada, variando entre 1 y 10 años, en función del índice de trunover óseo (Lin, 1996). De cualquier modo, los datos actuales sugieren que los bifosfonatos son activos sólo mientras estén unidos a la superficie del hueso, pasando a ser biológicamente inactivos una vez que quedan enterrados en el tejido óseo (Vasikaran, 2001). La vía de eliminación de los bifosfonatos es renal, con una semivida plasmática en condiciones normales de una hora, y su dosis debe ser ajustada en caso de existir insuficiencia renal. En general, es recomendable evitar su uso cuando la filtración glomerular sea inferior a 30ml/min/1.73m2. La cinética de los bifosfonatos en niños y en pacientes con enfermedades renales aún es desconocida (Rodd, 2001).

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e. Efectos fisicoquímicos de los bifosfonatos Igual que sucedía con el pirofosfato, la mayoría de los bifosfonatos inhiben la precipitación del fosfato cálcico, incluso a bajas concentraciones (Francis et al., 1969). Además los bifosfonatos enlentecen la disolución de estos cristales.

Esos efectos parecen estar

relacionados por la gran afinidad que presentan por este compuesto (Jung et al., 1973), siendo su comportamiento muy similar al del fitato (Grases et al., 1999, 2000c y d, 2001, 2007, 2008, Schlemmer et al., 2009)

El hecho de que los bifosfonatos inhiban la disolución de los cristales de fosfato cálcico in vitro nos induce a valorar que tengan también alguna acción en la resorción ósea in vivo. La hipótesis de un efecto sobre la destrucción ósea resultó ser cierta, pero el mecanismo de acción no es el que inicialmente se concibió.

In vitro, los bifosfonatos disminuyen la destrucción de hueso en huesos largos embrionarios y en la calota neonatal (Fleisch et al., 1969). Esta inhibición puede apreciarse también sobre osteoclastos aislados in vitro.

In vivo, los bifosfonatos inhiben la resorción ósea tanto en animales sanos como en los que ésta ha sido estimulada experimentalmente, por ejemplo por un exceso de hormona paratiroidea (Fleisch et al., 1969), retinoides u otros métodos. Así, en ratas en crecimiento, los bifosfonatos bloquean la degradación tanto de hueso como de cartílago, evitando así la remodelación de las metáfisis, que aparecen deformadas y de mayor densidad radiológica (Schenk et al., 1973) . La disminución de la resorción se ve acompañada por un incremento tanto del balance cálcico (Gasser et al., 1972) como de la densidad ósea.

Los bifosfonatos previenen experimentalmente la pérdida de masa ósea en múltiples enfermedades. Este es el caso de de varios modelos de osteoporosis, como en la inmovilización prolongada, ooforectomía, orquiectomía o administración de corticoides. Su efecto se acompaña de una mejora en las propiedades biomecánicas del hueso.

Los bifosfonatos inhiben muy eficazmente la resorción del hueso tumoral, tanto in vitro como in vivo. In vivo, reducen la hipercalcemia inducida por el tumor (Martodam et al., 1983) y el desarrollo de metástasis (Sasaki et al., 1985), esto último por varios mecanismos.

Por un lado limitan el área de expansión tumoral al destruirse menos tejido óseo, y por otro reducen la liberación de factores de crecimiento tumoral secundarios a dicha resorción.

Además, los bifosfonatos reducen la adhesión de las células tumorales a la matriz ósea in

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vitro (Boissier et al., 1997; Van de Pluijm et al., 1996). Finalmente, se sabe que disminuyen la multiplicación de las células tumorales in vitro y pueden inducir su apoptosis (Shipman et al., 1998)

La actividad de los bifosfonatos en la resorción ósea varía enormemente de un compuesto a otro. Para el etidronato, el primer bifosfonato investigado junto al clodronato (Figura 1), la dosis requerida para inhibir la resorción es relativamente alta. Esta dosis es similar a la que impide la mineralización normal, por lo que uno de los objetivos de la investigación con bifosfonatos ha sido desarrollar compuestos con una mayor actividad antirresortiva y menor efecto sobre la mineralización. Hoy en día se han desarrollado compuestos que inhiben 10000 veces más la resorción que el etidrinato, sin haber diferencia en la inhibición de la mineralización.

f. Mecanismos de acción en la inhibición de la resorción ósea Nuestra comprensión del modo de acción de los bifosfonatos ha experimentado grandes progresos en los últimos años. No hay duda de que la acción in vivo está mediada principalmente, si no totalmente, por mecanismos distintos de la inhibición fisicoquímica de la disolución de cristales, como fue inicialmente postulado. Estos mecanismos son celulares, de acuerdo con los datos disponibles. Muchos de ellos han sido desentrañados, y probablemente en muchos casos operan simultáneamente.

El hecho de que los bifosfonatos actúen casi exclusivamente sobre el hueso a dosis fisiológicas se debe a a su especial afinidad por este tejido, en el que se deposita tanto en el hueso neoformado como bajo los osteoclastos (Masarachia et al., 1996). La acción sobre los osteoclastos incluye varios procesos: inhibición de su reclutamiento, acortamiento de su tiempo de vida por medio de la inducción de la apoptosis (Hughes et al., 1995) y reducción de su actividad. Estos efectos redundan en un descenso del turnover óseo, secundario a a la inhibición de la resorción.

A nivel molecular, últimamente han sido descritos un gran número de efectos bioquímicos, como la disminución de la producción ácida, inhibición de la síntesis de prostaglandinas, inhibición de enzimas lisosomales o inhibición de fosfatasas. Desafortunadamente, ninguno de estos mecanismos muestra una estrecha relación con la resorción ósea in vivo.

Los bifosfonatos se pueden clasificar en dos grandes grupos con distintos mecanismos de acción. Los bifosfonatos más similares al pirofosfato, como el clodronato y etidronato,

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pueden ser transformados en análogos no hidrosolubles del ATP. Es probable que el acúmulo intracelular de estos metabolitos en el osteoclasto inhiba su función y puede causar su apoptosis. Por el contrario, los bifosfonatos nitrogenados, más potentes, como el alendronato y el risendronato, interfieren en otras reacciones metabólicas, por ejemplo en la vía del mavalonato, y pueden afectar a la actividad celular y a su supervivencia, interfiriendo en la prenilación proteica y por tanto en las funciones de marcado de proteínas clave de regulación.

La diferencia entre los diferentes bifosfonatos está en el margen de seguridad entre su efecto inhibidor de la resorción ósea y el efecto inhibidor de la mineralización, que es de 1-1 para el etidronato y puede llegar al 1000-1 para el alendronato (Tabla I).

Tabla I.- Potencia relativa de los bifosfonatos (P.R.B.). De Arrabal et al, 2007.

g. Efectos en la calcificación de tejidos blandos Los bifosfonatos, igual que el fitato, previenen experimentalmente la calcificación inducida de múltiples tejidos blandos, incluyendo, entre otros, arterias, riñones y piel, tanto administrados vía oral como parenteral. A dosis suficiente, algunos (como el etidronato) pueden impedir la mineralización normal de los tejidos calcificados como el hueso y el cartílago, así como de la dentina, el esmalte y el cemento. La inhibición es reversible al cesar la exposición.

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La inhibición de la mineralización ectópica se debe probablemente en su mayor parte por a la inhibición fisicoquímica del crecimiento de los cristales, aunque no se deben descartar efectos sobre la matriz.

h. Uso clínico de los bifosfonatos Un uso precoz de los bifosfonatos fue como agentes útiles en la gammagrafía ósea, para lo que siguen siendo útiles en la detección de metástasis óseas y otras lesiones de este tejido.

Ello es debido a su alta afinidad por el mineral óseo y su propiedad de unirse al isótopo 99mTc. Los bifosfonatos se usan clínicamente como trazadores en forma de derivados del 99mTc, agentes antiosteolíticos en pacientes con aumento del catabolismo óseo, e inhibidores de la calcificación ectópica. Su uso más común se da en enfermedades con incremento de la resorción ósea como la enfermedad de Paget, la osteoporosis y la enfermedad ósea tumoral.

La aplicación más trascentente de los bifosfonatos (Tabla II) es como inhibidores de la resorción ósea, a menudo en enfermedades que carecían de tratamiento efectivo. Los bifosfonatos son ahora la terapia de elección en enfermedades óseas que presentan una mayor actividad osteoclástica, como la enfermedad de Paget. El compuesto más frecuentemente utilizado ha sido el palmidronato, administrado por vía parenteral. Los bifosfonatos reducen el turnover óseo, a menudo a valores normales, mejoran la morfología ósea y reducen el dolor. El efecto a menudo persiste largo tiempo tras la interrupción del tratamiento.

En los últimos años la osteoporosis ha llamado la atención de los clínicos como importante problema de salud capaz de deteriorar significativamente la calidad de vida de la persona.

Esto se ha traducido en grandes avances en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la osteoporosis y sus fracturas asociadas, y en la aplicación de métodos físicos y bioquímicos para su diagnóstico y evaluación, así como en significativos avances en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, tanto en mujeres postmenopáusicas como en el resto de casos.

Los bifosfonatos tienen un papel relevante en el tratamiento de la osteoporosis, no sólo disminuyendo los marcadores del remodelado óseo a través de su acción antiresortiva , sino que también aumentan la densidad mineral ósea y sobretodo reducen la incidencia de fracturas osteoporóticas. Los bifosfonatos utilizados y aprobados en España para tratamiento de la osteoporosis son el etidronato, alendronato, risendronato, y vandronato.

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La investigacíon de la aplicación de los bifosfonatos como inhibidores de de la calcificación llevó pronto a utilizar el etidronato en la miositis osificante, calcificación distrófica, y en pacientes intervenidos de prótesis de cadera, para prevenir la osificación heterotópica de la misma y adelantar su deambulación precoz. Igualmente se ha utilizado en odontología, tanto para la prevención de los cálculos dentales, como en la periodontitis y en la pérdida del hueso alveolar. Debe destacarse que los efectos antimineralizantes requieren dosis altas, y que la inhibición de la mineralización no es un problema clínico significativo cuando el etidronato se usa en las dosis bajas recomendadas en el tratamiento de la osteoporosis.

El etidronato fue el primero utilizado en clínica, indicado de forma cíclica en la osteoporosis para evitar defectos en la mineralización ósea.

El alendronato preserva la masa ósea en todo el esqueleto y principalmente en aquellas regiones que tienen mayor riesgo de fracturas, no condiciona alteraciones en la mineralización, es eficaz a dosis de 10 mg al día, se toma diariamente y es bien tolerado. La eficacia demostrada de tratamientos con dosis oral de 70 mg de alendronato una vez por semana puede facilitar el cumplimiento del tratamiento. En varones con osteoporosis el alendronato aumeneta significativamente la densidad mineral ósea de cadera y columna, disminuye los marcadores de recambio óseo y la tasa de fracturas.

El risendronato preserva la masa ósea en todo el equeleto y principalmente en aquellas regiones que tienen mayor riesgo de fracturas, no condiciona la mineralización ósea, se toma diariamente y es bien tolerado, a dosis de 5 mg/24h demostró reducción de nuevas fracturas vertebrales en un 41-49%, y no vertebrales del 35%(muñeca cadera, húmero, clavícula, pelvis y pierna).

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Tabla II.- Estructura de las cadenas laterales y uso clínico de los principales bifosfonatos (de Russell et al, 1999) Bifosfonato R1 R2 Uso principal Osteoporosis, enfermedad

Etidronato

OH

CH3

Clodronato

CI

CI

Pamidronato

OH

CH2CH2 NH2

Alendronato

OH

(CH2)3 NH2

Osteoporosis

Risedronato

OH

CH2-3-pyridine

Osteoporosis

Tiludronato

H

CH2-S-phenyl-CI

Enf de Paget

Ibandronato

OH

CH2CH2 N(CH3)

Zoledronato

OH

CH2-imidazol

Múltiples patologías

OH

CH2-2-imidazol

YH529 Incadronato

de Paget Metástasis, mieloma

H

N-(cyclo-heptyl)

Olpadronato

OH

CH2CH2 N(CH3)2

Neridronato

OH

(CH2)5 NH2

EB-1053

OH

(YM175)

Hipercalcemia, mieloma, enf de Paget

Osteoporosis y múltiples patologías

CH2-1pyrrolidinyl

Otros aspectos clínicos a considerar son el régimen terapéutico, como su uso continuo o intermitente, oral o intravenoso, la duración óptima del tratamiento, la combinación de otras drogas como los estrógenos, y su uso extensivo en otros problemas médicos como en la osteoporosis inducida por glucocorticoides, la osteoporosis del varón, los desórdenes osteopénicos infantiles, artritis y otros. Queda mucho conocimiento por desvelar acerca de los fármacos ya conocidos, así como otros derivados aún por descubrir.

Finalmente, los bifosfonatos son el tratamiento de elección para reducir la resorción ósea en la enfermedad ósea tumoral, tanto en metástasis como en la hipercalcemia maligna, siendo los más comunes el pamidronato, el clodronato y el ácido zoledrónico. El tratamiento induce una disminución de la resorción ósea, llevando a un descenso de la hipercalcemia, una menor aparición de nuevas lesiones osteolíticas, y una menor incidencia de fracturas, con mejoría del dolor y de la calidad de vida.

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i. Efectos secundarios de los bifosfonatos Los efectos secundarios más frecuentes producidos por los bifosfonatos son los gastrointestinales. Las principales causas de abandono del tratamiento son dispepsia, esofagitis, reflujo gastroesofágico, duodenitis, gastritis, pirosis y náuseas (Biswas et al, 2003).

La fisiopatología de las erosiones gastroesofágicas secundarias al uso de bifosfonatos nitrogenados aún se desconoce, aunque parece que la inhibición de la vía del mevalonato puede debilitar la barrera hidrofóbica de la mucosa.

La relación con el cáncer esofágico es aún controvertida. En los estudios realizados parece asociarse a un leve aumento de incidencia no significativo, por lo que no hay evidencia actual de que su uso no sea seguro en pacientes con otros factores de riesgo conocidos, como el tabaquismo y el alcoholismo (Pazianas et al, 2011).

Otro efecto conocido es el aumento de incidencia de fracturas femorales atípicas. Teniendo en cuenta que la remodelación ósea tiene el objeto no sólo de compensar las necesidades del metabolismo fosfocálcico, sino también de reparar las pequeñas lesiones tisulares, parece lógico que su ralentización puede a la larga afectar a las características mecánicas del hueso. Efectivamente, se han publicado más de 800 casos de fracturas atípicas femorales cuyo principal agente causal parece ser el uso de bifosfonatos. Sin embargo, sus efectos beneficiosos en la reducción de las fracturas osteoporóticas está hoy por hoy bien evidenciado, calculándose que evitan de 10 a 30 fracturas osteoporóticas por cada fractura atípica que se produce (Abrahamsen, 2010).

Recientemente se han publicado un número creciente de casos de osteonecrosis de mandíbula asociada a la administración de bifosfonatos intravenosos, especialmente zoledronato 4mg en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas. Esta complicación no se observa sin embargo en los pacientes sometidos a tratamiento oral (Ruggiero et al, 2004). Algunos investigadores condideran la necrosis de mandíbula asociada al uso de bifosfonatos como una forma de osteomielitis, dado suele existir un cierto grado de infección (Wimalawansa, 2008). Sin embargo, no existe aún consenso acerca de si la alteración en la resorción ósea secundaria a los bifosfonatos es causa de necrosis que conlleva infección, o si los efectos tóxicos directos del fármaco sobre la mucosa oral son la causa de la misma, con necrosis secundaria. En cualquier caso, la cirugía dental programada no está contraindicada en pacientes sintomáticos en tratamiento con bifosfonatos orales. En el caso de pacientes oncológicos que precisan tratamiento en perfusión intravenosa, se recomienda retrasar la administración hasta haber realizado la cirugía. Del mismo modo, los

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pacientes con implantes dentales deben ser monitorizados. Los hallazgos radiológicos, incluyendo la pantomografía, tomografía axial computerizada y la resonancia magnética son útiles para establecer el diagnóstico, pero no para seleccionar los pacientes de mayor riesgo.

La inflamación ocular, en forma de conjuntivitis o uveítis, es una complicación conocida del tratamiento intravenoso con bifosfonatos, con una incidencia entre 0.046% y 1%. La explicación parece estar en la disfunción provocada por el fármaco de los macrófagos presentes en los tejidos oculares normales. El tratamiento con corticoides suele resolver el cuadro.

Otros efectos secundarios objeto de estudio son la fibrilación auricular, que parece aumentar su incidencia a los tres meses del tratamiento intravenoso, y el dolor osteomuscular, posiblemente asociado tanto al tratamiento intravenoso como oral (Black et al, 2007).

1.3 Tratamiento hormonal sustitutivo de la osteoporosis El largo período de vida de la mujer que se inicia a partir de la menopausia, va a venir marcado por unas características hormonales derivadas de la falta de función ovárica. Este hipoestrogenismo puede constituir en algún colectivo de mujeres, un factor favorecedor de osteoporosis y riesgo de fractura ósea. a. Efecto de la terapia hormonal sustitutiva (THS) en la masa ósea Los estrógenos tienen un efecto directo sobre el hueso, disminuyendo la tasa de remodelado óseo al disminuir el número y actividad de los osteoclastos. Este efecto es mayor en el hueso trabecular que en el cortical y persiste durante todo el tiempo que dura el tratamiento.

Los estrógenos tienen también un efecto positivo sobre la homeostasis del calcio, de manera que aumentan la absorción de calcio en el intestino y reducen la excreción renal de calcio. El efecto de la THS es la reducción de la remodelación ósea, de forma que ésta sea menor que la formación ósea, a los dos años de tratamiento se alcanza el valor máximo de masa ósea, permaneciendo posteriormente estable durante el resto del período de tratamiento, por este motivo el efecto final del tratamiento estrogénico en la masa ósea, difiere en las distintas etapas de la mujer menopáusica.

La evidencia científica disponible, 55 ensayos aleatorizados controlados (Cano et al., 1999; O’Conell et al., 1998), indica que la THS mantiene o incrementa la masa ósea a corto plazo,

- 52 -

tanto en la prevención primaria como secundaria. En ambos casos, el efecto observado es superior en las vértebras lumbares que en el antebrazo o cadera. En esta última localización el aumento de masa ósea observado es superior en el trocánter que en el cuello de fémur.

Estos resultados corroboran el hecho de que tanto las vértebras como el área del trocánter del fémur son más sensibles a la THS, posiblemente debido a que en esas localizaciones existe una mayor proporción de hueso trabecular que de hueso cortical.

La interrupción del tratamiento se acompaña inevitablemente de pérdida ósea, y a una velocidad similar a la de la mujer no tratada durante los primeros años de la menopausia.

Por tanto la utilización de la THS para tratamiento de osteoporosis debiera ser iniciada en los primeros tres años de la menopausia, sin interrupciones y por un período largo de tiempo (Schneider et al., 1997). Este hecho es de especial interés si se tiene en cuenta que la mayoría de las THS se prescriben en la fase inicial de la menopausia y generalmente, se indican durante un período de alrededor de 5 años. Por tanto existe un período de 15-20 años, entre que se deja de tomar el tratamiento hasta la etapa de vida en la que aparecen con más frecuencia las fracturas de cadera (>75 años), en donde ya el efecto de la THS sobre la masa ósea no sería apreciable.

Se podría considerar la posibilidad de iniciar la THS más tarde, por ejemplo a los 60 años pero el riesgo de aparición de efectos adversos después de años de tratamiento (cáncer de mama) y los efectos secundarios (pequeñas pérdidas) probablemente limita su uso en mujeres de edad avanzada. Por otra parte existe la controversia de que la THS iniciada en las fases tardías de la menopausia a pesar de aumentar la masa ósea, no pueda recuperar el deterioro potencial de la microarquitectura del hueso.

No todas las personas responden a una misma dosis e incluso un 5-20% de las mujeres siguen perdiendo hueso a pesar de la THS. Fumar disminuye la biodisponibilidad de los estrógenos al causar la hidroxilación de la estrona y formar catecol-hidroxiestrona. Reduce la concentración estrogénica hasta en un 5% y además el catecol tiene efectos antiestrogénicos (Law et al., 1997) . Sin embargo, la ingesta de calcio actúa sinérgicamente con los estrógenos y es necesaria una ingesta adecuada de calcio durante el tratamiento con THS (Blumel et al., 2000). La Tabla III muestra los tipos de estrógenos y progestágenos utilizados en nuestro medio.

- 53 -

Tabla III.- Estrógenos y progestágenos en la terapia hormonal sustitutiva Tipo de estrógenos

mg/media

Tipo de progestágeno

mg/media

Estrógenos equinos conjugados

0,625

Progesterona natural

100

17β-estradiol micronizado

2

Acetato de

2,5

medroxiprogesterona Valerianato de estradiol

2

Noretisterona

1

Gel de 17β-estradiol

1,5

Didrogesterona

20

Parches de 17β-estradiol

0,05

Etinilestradiol

0,02-0,03

b. Efecto de la THS en relación a la prevención de fracturas La presencia de una masa ósea baja puede considerarse como un marcador de riesgo de fracturas, pero su presencia no conlleva la existencia de una predicción absoluta para la aparición de la misma, por tanto, ¿Qué peso específico adquiere la presencia de una masa ósea baja como un factor de riesgo, comparándolo con otros factores de riesgo conocidos, asociados a la aparición de fracturas?

Los estudios observacionales, de cohorte y casos-controles (Colson et al., 1998; Michaelson et al., 1998), han comunicado reducciones de fractura de cadera y muñeca en mujeres menopáusicas tratadas con TSH, pero el efecto fue muy variable dependiendo de la duración del uso de estrógenos y el tiempo transcurrido desde la retirada de tratamiento, un metaanálisis (Guyatt et al., 2002) de estos estudios estima una media de reducción de fractura de cadera de un 25% y de fracturas vertebrales del 30% con una media de tratamiento de 6-7 años, observándose que el efecto beneficioso disminuía o desaparecía en el plazo de varios años tras la suspensión del tratamiento. Sin embargo, incluso estudios de cohorte con adecuado ajuste de factores de confusión, pueden tener errores de selección en el sentido de administrar el tratamiento a mujeres más sanas, lo que resulta en una sobreestimación del efecto del tratamiento (Sackett et al., 1998). Según señala la organización INAHTA (International Network of Agencies for Health), la mayor parte de los estudios llevados a cabo sobre eficacia del tratamiento en la prevención de fracturas se ha realizado en grupo de pacientes seleccionados dentro de la comunidad (por ej. voluntarias que solicitaron THS), por ello la extrapolación de sus resultados a grupos de población más amplios no es correcta.

Además para las fracturas vertebrales, la mayoría de los estudios se han llevado a cabo en mujeres osteoporóticas (presencia de fracturas), por tanto los resultados de estos estudios deberían ser extrapolados con precaución a los grupos de mujeres no osteoporóticas.

- 54 -

La relación entre THS y la aparición de fracturas ha sido estudiada también mediante ensayos aleatorizados controlados con placebo, como es el estudio Postmenopausal Estrogen/ Progestin Intervention (PEPI) (Bush et al., 1996; Gleendale et al., 1998) en el que 875 mujeres fueron distribuidas aleatoriamente para recibir placebo o uno de cuatro regímenes diferentes de THS. Durante tres años no se pudo demostrar una reducción significativa de la incidencia de fracturas. Otros estudios (Cauley et al., 1998; Komulainen et al., 1998; Meunier, 1999; Torgerson et al., 2001) de menor tamaño, tampoco han encontrado eficacia. El estudio HERS I y HERS II (Heart and estrogen/progestin replacement study, Hulley et al., 1998) examinó a 2.763 mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida, en tratamiento con THS, media de edad 67 años, en la que la revisión del efecto sobre las fracturas de cadera no pudo demostrar una reducción significativa en comparación con placebo.

El estudio Women´s Health Initiative (The Writing Group for the Women´s Health Initiative investigators, 2002) incluye a 16.608 mujeres postmenopáusicas de entre 50 y 79 años, no histerectomizadas, seleccionadas por 40 clínicas norteamericanas entre 1993 y 1998 de forma que 8.506 pacientes recibieron 0,625 mg/día de estrógenos equinos conjugados y 2,5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona por vía oral y 8.102 pacientes recibieron placebo. En mayo de 2002, después de 5,2 años de seguimiento, la evaluación por un comité independiente de los efectos adversos, en cuanto a accidentes vasculares y cáncer de mama, obligó a suspender esta rama del estudio. Por otra parte, el WHI mostró un efecto protector sobre las fracturas osteoporóticas. El riesgo relativo para las fracturas de cadera fue de 0,66 (I.C.=0,45-0,98) y de 0,66 (I.C.=0,44-0,98) para las fracturas vertebrales. Se interpreta mejor estos resultados si tenemos en cuenta que la media de edad de las mujeres del estudio WHI era muy elevada 63,5 años, por tanto era mujeres menopáusicas mayores, con más posibilidad de riesgo osteoporótico. En la Tabla IV se muestran los resultados de ambos estudios.

- 55 -

Tabla IV.- Beneficios y riesgos de la terapia hormonal sustitutiva evaluados en los ensayos clínicos HERS y WHI WHI Mujeres sanas RS para THS vs placebo (IC 95%)

Fractura de cadera Fractura vertebral sintomática Fractura osteoporótica en general

Fracturas/ 10.000 personas/ año con placebo

Fracturas/ 10.000 personas/ año con THS

0,66 (0,45- 0,98)

15

10

0,66 (0,44- 0,98)

15

9

0,76 (0,69-0,85)

191

147

HERS I/ HERS II Mujeres con riesgo cardiovascular elevado RR para Fracturas/ Fracturas/ THS vs 10.000 10.000 placebo personas/ personas/ (IC 95%) año con año con placebo THS 1,61 (0,8230 48 2,66) 0,87 (0,5235 31 1,48) 1,04 (0,871,25)

250

228

El análisis ajustado por los autores para tener en cuenta comparaciones múltiples en el estudio WHI, hace que la significación estadística sólo se mantenga en el caso de la fractura osteoporótica en general. Se considera que existe nivel de evidencia 2b de la protección de la THS ante el riesgo de fracturas.

1.4 Estudio de los efectos del tratamiento antiosteoporótico El objetivo del trabajo consistió en estudiar retrospectivamente los efectos de los tratamientos antiosteoporóticos y la incidencia de la litiasis renal en las mujeres tratadas por osteoporosis en el área del Hospital de Manacor desde su apertura en el año 1998 hasta el año 2010 a partir de sus Historias Clínicas.

2 MATERIAL Y MÉTODOS

a. Población de estudio La población de este estudio retrospectivo correspondió al conjunto de mujeres mayores de 40 años diagnosticadas de osteoporosis y con menopausia atendidas en el Hospital de Manacor desde su apertura en el año 1998 hasta el 2010, un periodo aproximado de 12 años.

- 56 -

b. Criterios de inclusión Los criterios de inclusión de la muestra a estudiar fueron: 1) Ser mujer 2) Mayor de 40 años 3) Presentar menopausia 4) Presentar osteoporosis 5) Tener prescrito algún tratamiento preventivo para la osteoporosis con algún fármaco o especialidad de la Tabla V 6) Ser tratada en el Hospital de Manacor.

Esta muestra fue seleccionada mediante la búsqueda informática en la base de datos de las Historias Clínicas del Hospital de todos los historiales de mujeres que incluyeran en su redacción la palabra osteoporosis y/o alguno de los fármacos utilizados en la prevención de la osteoporosis, expuestos en la Tabla V.

Tabla V.- Fármacos y especialidades farmacéuticas utilizadas en el tratamiento de la osteoporosis ABSORLENT

NATECAL D

ALENDROCARE

ACIDO ALENDRONICO

OPTRUMA

ACTIVELLE

ACREL

OSTEOPOR

CALSYNAR

ACTONEL

CARBICALCIN

ADROVANCE

BONVIVA

CLIMEN

CALOGEN

CALCIMAGON

ANUAR

DIATRIN

CALCIO

ADRONAT

DIFOSFEN

EVISTA

BIFOAL

ELCATONINA

FOSAMAX

CALCITONINA

EQUIN

CALBION

Como resultado de dicha búsqueda se obtuvieron 2976 Historias Clínicas. Entre ellas se tomó la muestra de las 1000 últimas Historias Clínicas ya que temporalmente se podría acceder a esta población, si fuera preciso, de una forma más fácil. Se realizó una base de datos donde se incluyeron las variables expuestas en la Tabla VI a partir de la revisión de cada una de las 1000 Historias Clínicas.

- 57 -

Tabla VI.- Variables incluidas en la base de datos 1. Edad 2. Tiempo transcurridos desde la menopausia 3. Tipo de tratamiento antiosteoporótico 3.1. Sin tratamiento 3.2. Tratamiento a base de derivados de calcio 3.3. Tratamiento a base de derivados de calcio asociado a vitamina D 3.4. Tratamiento con bifosfonatos 3.5. Tratamiento hormonal sustitutivo 3.6. Tratamiento combinados entre los anteriores.

4. Tiempo de tratamiento 5. Constancia de litiasis urinaria mediante pruebas clínicas válidas para su detección 6. Observaciones

De esta base de datos se consideraron solo las pacientes que presentaban pruebas diagnósticas válidas para la detección de litiasis renal como son la radiografía simple de abdomen, urografía intravenosa, ecografía y tomografia axial computerizada. Esta conjunto estuvo formada por 362 pacientes que constituyó la muestra de estudio. En esta muestra se agrupó a las pacientes que no presentaban tratamiento y a las que presentaban tratamiento.

En ambas muestras se estudió la presencia de litiasis. En el grupo de pacientes que estaban con tratamiento y presentaban litiasis se realizaron dos nuevas agrupaciones, las pacientes que presentaban litiasis aparecida antes del inicio del tratamiento y las pacientes que presentaron litiasis con posterioridad al inicio del tratamiento. En este último subgrupo se determino el tipo de tratamiento realizado. Se estudió la incidencia de la litiasis en los distintos subgrupos de pacientes así como el tipo de tratamiento antiosteoporotico que recibieron las pacientes.

De las mujeres en tratamiento activo con derivados de calcio se obtuvo una muestra aleatoria de 20 pacientes para determinar la calciuria. En las pacientes de esta muestra que presentaban hipercalciuria se les indicó que dejasen de tomar los derivados de calcio durante quince días y se les repitió la determinación de calciuria.

- 58 -

c. Estadística Los resultados se expresan en sus medias y desviación estándar. La incidencia acumulada (IA) o proporción de individuos sanos que desarrollan la enfermedad a lo largo de un período de tiempo concreto se calculó según:

La incidencia acumulada proporciona una estimación de la probabilidad o el riesgo de que un individuo libre de una determinada enfermedad la desarrolle durante un período especificado de tiempo. La incidencia se expresa en porcentaje.

Los datos o variables de tipo cualitativo de comparación de dos o más grupos de sujetos con respecto a una variable categórica, litiasis, se presentaron en forma de tablas de contingencia.

El análisis estadístico de las tablas de contingencia, o de la independencia de variables aleatorias cualitativas, se realizó mediante la prueba o test de χ2. La prueba de χ2 permite determinar la asociación entre dos variables cualitativas. La significancia estadística se estableció en p< 0,05.

3. RESULTADOS Y DISCUSION

La muestra seleccionada presentó un 36 % de pacientes con pruebas compatibles con la objetivación de litiasis renal. Esto permitió determinar la presencia de litiasis renal en 65 pacientes con una incidencia del 17,9 % tal como se expone en la Tabla VII.

La prevalencia general en mujeres de la comunidad de las Islas Baleares fue de 13,6 %, en la totalidad de la población mayor de 50 años del 19,4% y en el total de habitantes de más de 18 años es del 14,3 %, con un intervalo de confianza comprendido entre el 11,9 % y el 16,7 % (Conte et al. 1991). Los datos de la muestra seleccionada corresponden con la de la incidencia de la población de las Islas Baleares. En el grupo de pacientes sin tratamiento preventivo de la osteoporosis la incidencia fue menor (12,8 %) y en el grupo de pacientes con tratamientos preventivos de la osteoporosis la incidencia fue mayor (21,3 %).

- 59 -

Tabla VII.- Agrupación de las pacientes del estudio retrospectivo con osteoporosis que presentaron litiasis renal objetivable y las agrupaciones realizadas en función de la presencia o ausencia de litiasis y la incidencia de la litiasis en dichos grupos.

Pacientes

n

Incidencia (%)

65

17,9

18

12,8

47

21,3

Pacientes con 1000

los criterios de búsqueda:

Pacientes con

Pacientes 362

litiasis

con litiasis:

objetivable: Pacientes sin 141

tratamiento:

Pacientes con litiasis: Pacientes con 222

tratamiento:

Pacientes con litiasis:

Las características de la muestra y de los subgrupos se presentan en la Tabla VIII, en esta tabla también se indica que el 61 % de la muestra recibe algún tipo de tratamiento preventivo de la osteoporosis con un tratamiento medio de 4,5 años

Tabla VIII.- Porcentaje de pacientes no tratados y tratados, edad, tiempo de tratamiento y tiempo de menopausia de los pacientes que presentaron pruebas diagnósticas válidas para la detección de litiasis renal como son la radiografía simple de abdomen, urografía intravenosa, ecografía y tomografia axial computerizada

%

Pacientes con litiasis objetivable

Tiempo de tratamiento (años) (media±de)

Tiempo de menopausia (años) (media±de)

n

Edad (años) (media±de)

362

61,1±10,3

15,0±9,5

12,9±9,3

Pacientes sin tratamiento

38,95

141

58,0±11,5

Pacientes con tratamiento

61,05

222

63,1±9.0

- 60 -

4,5±2,5

16,0±9,5

Los pacientes del subgrupo CON tratamiento fueron tratados en un 74% con derivados de calcio, un 52% con vitamina D un 45,5 % con bifosfonatos y un 31,1 % recibió un tratamiento hormonal substitutorio, debemos señalar que muchos recibieron simultáneamente mas de un tratamiento individual. El tratamiento más habitual (26,6 %) se realizo con derivados de calcio, vitamina D y bifosfonatos. Los tratamientos y la combinación de tratamientos está expuesta en la Tabla IX. Tabla IX.- Tipo de tratamiento antiosteoporótico de los pacientes con litiasis objetivable (n: 222) C: derivados de calcio; D: vitamina D; B: bifosfonatos y H: tratamiento hormonal.

C

D

B

H

Tratamiento (n)

%

25

11,26

29

13,06

8

3,60

17

7,65

59

26,57

H

27

12,16

H

1

0,45

C C

D

C

B

C

H

C

D

B

C

D

C

D

B

D

B

1

0,45

B

30

13,51

H

22

9,99

B

H

1

0,45

166

117

101

69

 Tratamientos individuales (n)

74,47%

52,70%

45,49%

31,08%

 Porcentaje de tratamientos

La incidencia de la litiasis en los subgrupos de pacientes con tratamientos, anterior al inicio del tratamiento y a partir de un año posterior al inicio del tratamiento, se muestran en la Tabla X.

Se efectuó el estudio de la incidencia de litiasis anterior y posterior al inicio del tratamiento osteoporótico. Como puede observarse en la Tabla X, la incidencia de litiasis posterior al tratamiento antiosteoporotico (5,0 %) fue inferior a la incidencia de la litiasis anterior al inicio del tratamiento (16,3 %), expuesto en la Tabla X. Esta ultima incidencia es un poco menor a la incidencia de la población mayor de 50 años de la comunidad de las Islas Baleares que resultó ser del 19,4% (Conte et al. 1991).

- 61 -

Tabla X.- Incidencia de litiasis anterior y a partir de un año posterior al inicio del tratamiento antiosteoporótico (n: 222) Anterior al tratamiento Litiasis (n) Incidencia (%)

Posterior al tratamiento

36

11

16,3

5,0

Los tratamientos realizados por las pacientes que presentaron incidencia de la litiasis (n: 11) después de un año de tratamiento se exponen en la Tabla XI. Un 36,4% era tratado con derivados de calcio y un 36,4% con bifosfonatos. Debido al pequeño tamaño de muestra no se pudieron realizar estudios estadísticos sobre la relación de la incidencia de litiasis y cada uno de los tipos de tratamiento recibido.

Tabla XI.- Pacientes con tratamientos antiosteoporoticos que presentan litiasis una año posterior al inicio del tratamiento (n:11) C

D

B

H

Número de pacientes

C

1

C

D

C C

2 B

1

D

B

2

D

B

1

B

3 H

1

C: derivados de calcio; D: vitamina D; B: bifosfonatos; H: tratamiento hormonal.

La duración del tratamiento de la población con incidencia de litiasis después de por lo menos un año de iniciado el tratamiento se exponen en la Tabla XII. Se puede observar un tratamiento medio bajo (3,9 años) comparado con el tiempo medio de evolución de la menopausia (13,7 años).

Tabla XII.- Edad, duración del tratamiento y tiempo de menopausia en los pacientes con tratamientos antiosteoporoticos que presentan litiasis con posterioridad al año del inicio del tratamiento (n: 11) Media

Desviación Estándar

Edad (años)

63,8

9,4

Tiempo de tratamiento (años)

3,9

1,9

Tiempo de menopausia (años)

13,7

7,9

- 62 -

La duración del tratamiento de la población con incidencia de litiasis anterior al tratamiento se exponen en la Tabla XIII. También se puede observar un tratamiento medio bajo (3,8 años) comparado con el tiempo medio de evolución de la menopausia (13,3 años).

Tabla XIII.- Edad, duración del tratamiento y tiempo de menopausia en los pacientes con tratamientos antiosteoporoticos que presentan litiasis anterior al inicio del tratamiento (n: 36) Media

Desviación Estándar

Edad (años)

61,0

8,0

Tiempo de tratamiento (años)

3,8

2,1

Tiempo de menopausia (años)

13,3

9,2

Tabla XIV.- Tabla de contingencia para estudiar la asociación entre la presencia de litiasis antes de instaurar el tratamiento antiosteoporótico y a partir de un año posterior al tratamiento antiosteoporótico en mujeres menopáusicas. Incidencia de la litiasis en los dos grupos. Estudio de retrospectivo en 222 mujeres menopáusicas sometidas a tratamiento antiosteoporótico. (Análisis 2 estadístico: test de  ) Tratamiento Anterior

Posterio

tratamiento

Tratamiento

Presencia

36

11

47

Ausencia

185

210

395

Total

222

222

444

%

16,3

5,0*

Total

Litiasis

Incidencia

*Chi-cuadrado: 14,88; p=0,0001 respecto a antes del tratamiento

El análisis estadístico de las tablas de contingencia (Tabla XIV y Tabla XV) indican la inexistencia de asociación entre la presencia de litiasis en mujeres antes de instaurar el tratamiento y la presencia de litiasis a partir de un año posterior al tratamiento antiosteoporótico en mujeres menopáusicas (p<0,0001). Tampoco existe asociación entre la presencia de litiasis en mujeres menopáusicas sin tratamiento y la presencia de litiasis en mujeres menopáusicas posterior al

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tratamiento antiosteoporótico (p<0,0078). Esto se puede observar claramente en la incidencia de litiasis respectivas. En el primer caso fue del 16,3% respecto al 5% (Tabla XIV) y en el segundo caso fue 12,8% respecto al 5% (Tabla XV).

Tabla XV.- Tabla de contingencia para estudiar la asociación entre la presencia de litiasis y la ausencia o presencia de tratamiento antiosteoporótico en mujeres menopáusicas. Incidencia de la litiasis en los dos grupos. Estudio de retrospectivo en 362 mujeres menopáusicas sometidas a 2 tratamiento antiosteoporótico. (Análisis estadístico: test de  ) Tratamiento Ausencia

Presencia

Total

Presencia

18

11

29

Ausencia

123

210

333

Total

141

222

363

12,8

5,0*

Litiasis

Incidencia

Chi-cuadrado: 7,09; p= 0,0078 respecto a al grupo sin tratamiento

El estudio de la calciuria de la submuestra de pacientes con y sin litiasis producida antes o después del tratamiento antiosteoporoticos basados en derivados de calcio se exponen en la Tabla XVI.

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Tabla XVI.- Paciente, edad, determinaciĂłn de calciuria durante el tratamiento con derivados de calcio (DT) y post-tratamiento de calcio (PT) y presencia de litiasis durante el tratamiento.

DT

PT

Litiasis durante

Calciuria (mg/dL)

tratamiento

Paciente

Edad

Calciuria (mg/dL)

1

66

3,9

SI

2

68

4,3

SI

3

74

4,9

NO

4

64

5,7

NO

5

68

7,5

NO

6

66

8,1

NO

7

54

8,7

NO

8

69

9,0

NO

9

55

11,1

NO

10

70

11,2

NO

11

60

11,4

SI

12

66

11,6

NO

13

64

11,7

NO

14

64

13,3

NO

15

67

15,5

NO

16

62

18,1

3,5

NO

17

54

22,8

14,7

SI

18

62

24,0

*

SI

19

64

35,5

7,9

NO

20

65

41,2

*

NO

* Ilocalizable

Los resultados de la submuestra presentan una incidencia de hipercalciuria (n: 5) en un 25% de la muestra (n: 20). De estas pacientes con hipercalciuria (n: 5) se normalizo la calciuria en tres casos al retirar el tratamiento. En la misma tabla puede observarse que la presencia de litiasis tiene una incidencia superior en las pacientes hipercalciuricas ( 2 entre 5 pacientes) que entre las pacientes normocalciuricas ( 3 entre 15 pacientes). Aunque estos resultados no permiten realizar un estudio estadĂ­stico debido al bajo nĂşmero de pacientes. Se observa una incidencia superior de litiasis (40%) en pacientes hipercalciuricos respecto a los pacientes que no presentan hipercalciuria. Por tanto la presencia de hipercalciuria en pacientes tratados con derivados de

- 65 -

calcio puede ser un claro factor de riesgo de generar cálculos renales. Además debemos considerar que pueden existir casos de hipercalciuria idiopática anteriores al tratamiento osteoporótico que deberían identificarse.

La conclusión de este estudio es que no se observa un incremento significativo de la litiasis renal en pacientes menopáusicas con osteoporosis como consecuencia del tratamiento con derivados de calcio. Ahora bien, en algunas pacientes que previamente presenten hipercalciuria, estos tratamientos pueden agravar la situación y en algunos pocos casos pueden incluso generar hipercalciuria. Por tanto es recomendable que a las pacientes menopáusicas con osteoporosis con un tratamiento prescrito con derivados de calcio, se les efectúe una valoración previa de la calciuria para descartar la presencia de hipercalciuria y, después de instaurar el tratamiento, se efectúe una segunda valoración para comprobar que el calcio urinario mantiene dentro de los rangos de normalidad.

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Cap铆tulo 3 Estudio del desarrollo de un c谩lculo sobre una calcificaci贸n ect贸pica

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1. INTRODUCCIÓN

La formación ectópica de tejido óseo es la forma de metaplasia más frecuente. Desde hace más de un siglo es sabido que el tejido conectivo, bajo determinadas condiciones patológicas o experimentales, es capaz de inducir la formación de metaplasia ósea. Uno de los modelos experimentales utilizados para estudiar este fenómeno consiste en el autotrasplante de mucosa urotelial en el seno de tejido conectivo (Klingeret al., 1956). Además los estudios histoquímicos sugieren que el urotelio tiene la dotación enzimática precisa para la inducción de formación ósea (Kagawa et al., 1964). Del mismo modo, es bien conocido que las metástasis óseas de los carcinomas uroteliales, aunque raras, son predominantemente osteoblásticas (Edeiken et al., 1990). No sorprende entonces encontrar metaplasia ósea en el tejido conectivo próximo al urotelio (Klinger, 1956; Murpy, 1997).

La litiasis ósea se ha definido como la agregación cristalina sobre un foco de metaplasia ósea del urotelio o conjuntivo subyacente (Cifuentes et al.,, 1973, 1976; García et al., 1974). La presencia de tejido óseo en el aparato urinario ha sido referida en la literatura, y su incidencia oscila entre el 0.25 y 1.16% del total de las litiasis (Cifuentes et al., 1976; Fernández et al., 1986; García et al., 1984; Lovaco et al., 1994), aunque se estima que su diagnóstico puede pasar inadvertido debido a la falta de familiaridad de los urólogos con este hallazgo. Por otro lado, la llegada de la litotricia ha resuelto gran parte de los casos de litiasis sin posibilidad de analizar su estructura interna y por tanto de conocer su historia natural. Ello dificulta aún más el diagnóstico de este tipo de litiasis.

La primera referencia a una litiasis ósea se atribuye a Phemister, que describió tres cálculos renales de este tipo en 1923 (Phemister, 1923). En 2007 se presentó un análisis de 21 casos de metaplasia ósea en el urotelio renal, tratados por cirugía percutánea (Samad et al., 2007)

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2. CASO CLÍNICO

Se trata de un varón de 33 años valorado en la consulta de urología por padecer desde hace 8 años dolores y molestias intermitentes en fosa lumbar derecha.

No presenta antecedentes personales urológicos o extraurológicos de interés, ni patología concomitante alguna. No toma ni ha tomado medicamentos de forma prolongada, ni presenta antecedente de exposición a tóxicos ambientales o alimentarios. Dos años antes del inicio del dolor refiere haber sufrido un fuerte traumatismo lumbar derecho sin fractura o lesión de órganos internos, del que se recuperó con reposo.

En el estudio radiográfico (Figura 1) se aprecian numerosas imágenes cálcicas distribuidas sobre la silueta renal derecha, en polo superior, medio e inferior. Sobre el área piélica se aprecia una imagen similar de mayor tamaño, densa y ramificada.

Figura 1.- Radiografía simple en la que se aprecian múltiples calcificaciones irregulares superpuestas a la silueta renal derecha

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A continuación y para decidir la actitud terapéutica, se practicaron las siguientes exploraciones complementarias: 1- Analítica sanguínea y urinaria mostrando parámetros dentro de la normalidad.

2- Estudio bioquímico de la orina que mostró una hipocitraturia moderada como única alteración (Tabla I), y el análisis sanguíneo no presentó alteraciones destacables (Tabla II)

Tabla I.- Estudio bioquímico urinario que presenta una leve hipocitraturia como única alteración.

PARÁMETRO

VALOR

Volumen

1800 mL 10.4 mg/L

Calcio

187.2 mg/24h 52 mg/dL

Fosfato

936 mg/24h 39.7 mg/dL

Ácido Úrico

714.6 mg/24h 29 mg/dL

Magnesio

52.2 mg/24h

Citrato

104 mg/L

Tabla II.- Bioquímica sanguínea con valores dentro de la normalidad PARÁMETRO

VALOR

Creatinina

1.4 mg/dL

Urea

43 mg/dL

Ácido Úrico

7.6 mg/dL

Calcio

9.6 mg/dL

3- Escáner en el que se apreciaba atrofia moderada del parénquima renal derecho, con dilatación de cavidades grado IV. La causa obstructiva era la litiasis piélica enclavada en la unión pieloureteral, de 3x2cms. Presentaba también litiasis espiculadas en cálices de polo inferior, medio y superior. En la fase de tardía se apreciaba retardo moderado con correcta eliminación ureteral del contraste (Figura 2).

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Figura 2.- Imagen de escáner abdominal a nivel de pelvis renal derecha, en la que destaca claramente una litiasis gruesa y otra menor (Jack-stone) en un cáliz medio

4- Renograma isotópico, apreciándose una función diferencial del 30% del riñón derecho y del 70% para el izquierdo.

Una vez expuestos los riesgos y beneficios al paciente, se decidió conjuntamente la práctica de una nefrolitectomía percutánea bajo anestesia general.

TÉCNICA QUIRÚRGICA Se administra una dosis de profilaxis antibiótica con dosis de inducción 30 minutos antes del inicio de la intervención, que se prolongará cinco días.

Preparación del quirófano con escopia peroperatoria y torre de endoscopia.

Bajo anestesia general, se procede a la colocación del paciente en posición de decúbito prono lateralizado, conocida por el nombre de “posición de Galdakao” o de “Valdivia modificada”(Figura 3).

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Figura 3.- Distribución del quirófano y posicionamiento del paciente para la práctica de la nefrolitectomía percutánea derecha. Las referencias anatómicas del flanco han sido resaltadas con un rotulador

Se localiza y señala el extremo de la 11º y 12º costillas como referencia. Estudio ecográfico del riñón derecho para valorar ángulo de punción y ubicación del colon. Tras establecer los campos quirúrgicos se procede a practicar una cistoscopia y colocación de catéter ureteral 7Ch derecho sobre guía. Se coloca sonda vesical y se fija el catéter a la misma. Perfusión continua por el catéter de una solución de contraste yodado y azul de metileno en suero fisiológico, con el fin de opacificar cavidades renales.

Punción renal de cáliz inferior dirigida por escopia. Paso de guía y dilatación del trayecto con dilatadores metálicos progresivos de Alken, hasta 28Ch. Colocación de vaina de trabajo de Amplatz.

Introducción del nefroscopio 28Ch, inspección de cavidades renales. Se aprecian litiasis con forma llamativamente espiculada, libres en el cáliz dilatado, que se fragmentan con energía mecánica (litoclas) y extraen. En la pelvis renal se aprecia una gruesa litiasis de coloración marrón y superficie irregular. Al contactar con el extremo del litoclas se aprecia anclado a la pared piélica. Una vez iniciada la percusión se fragmenta y desprende una capa exterior con aspecto de oxalato cálcico convencional, bajo la cual aparece un tejido duro de consistencia elástica, no quebradiza, introduciéndose la fibra litotritora en su seno en lugar de fragmentarse. Tras varios intentos se aprecia la superficie erosionada, mostrando trabéculas blanquecinas similares a las

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observadas macroscópicamente en médula ósea. Dada la imposibilidad de fragmentarlo se procede a desanclarlo mediante maniobras de palanca, con excoriación de la mucosa y sangrado leve de la misma. Se extrae con pinza de cuerpos extraños.

Se exploran cálices superiores y se extraen pequeños fragmentos residuales. Colocación de sonda de nefrostomía de tres vías con irrigación continua y retirada de Amplatz.

El postoperatorio cursa sin incidencias y el paciente es dado de alta en 72 horas.

3. ESTUDIO DE LAS LITIASIS

Los cálculos renales se secaron y depositaron en recipientes estériles para ser inmediatamente analizadas.

El análisis de los cálculos renales requiere una observación adecuada usando tanto técnicas macroscópicas convencionales como microscopía estereoscópica (microscopio estereoscópico; Optomic, Madrid) y métodos físicos como la espectometría IR, el microscopio electrónico de barrido (Hitachi S- 3400N) o el microanálisis utilizando la espectometría de dispersión de energía de rayos X (Xflash Detector ;Bruker AXS, Berlin, Germany).

El estudio de los cálculos comienza con la observación directa de aspectos externos, utilizando el microscópico estereoscópico. A continuación, el cálculo es dividido en dos por un plano lo más próximo posible al centro geométrico, lo que permite la exploración de la estructura interna. Si un cálculo ha resultado fragmentado en las técnicas quirúrgicas, todos los fragmentos son observados por microscopía estereoscópica para establecer la estructura original, lo cual permite analizar la estructura interna. Normalmente estos pasos nos determinan los análisis posteriores, que pueden ser: a. Análisis de espectrometría IR de uno o varios fragmentos. Si se presentan varias regiones claramente diferenciadas, el análisis IR debe realizarse en cada una de ellas. La técnica recomendada es el bien conocido método KBr ( que requiere 1mg de muestra o menos) b. Para un estudio detallado de la microestructura interna del cálculo, y la detección e identificación de microcomponentes, se rqueire el uso de microscopía electrónica de barrido y microanálisis de rayos X. Debemos recordad que la presencia de una ínfima cantidad de una sustancia concreta, indetectable por espectrometría IR convencional, puede ser determinante para establecer la etiología de la formación del cálculo. En otras palabras, si aceptamos la importancia de un microcomponente particular, un conocimiento detallado de la microestructura del cálculo es fundamental, porque puede

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establecer la zona inicial de crecimiento del mismo. Esta zona es clave si el origen del cálculo es desconocido.

Análisis de muestras de orina El paciente no se encontraba bajo restricción dietética alguna en el momento de la toma de muestra urinaria, ni bajo tratamiento farmacológico alguno. La muestra de orina de 24 horas consecutivas fue tomadas en un recipiente estéril con thymol como conservante, siendo inmediatamente refrigerada. Tras registrar el volumen, se almacenaron a -20ºC hasta el ensayo.

La muestra se tomó 1-2 meses tras la extracción de la litiasis. Se determinaron los niveles de Calcio, magnesio y fósforo utilizando espectrometría atómica con plasma acoplado inductivamente. Las concentraciones de ácido úrico y citrato se determinaron utilizando kits de Boehringer-Mannheim con el número de catálogo 704156 y 139076 respectivamente.

Análisis histológico Un fragmento litiásico presentaba adherido una pequeña muestra de tejido de la pelvis renal.

Dicha muestra se introdujo en formaldehído 4% (pH7, Panreac, Barcelona) y se mantuvo 24h a temperatura ambiente. Tras la fijación se efectuaron múltiples secciones en bloques de parafina.

Las secciones se tiñeron con hematoxilina-eosina. Todas las secciones fueron se examinaron por un patólogo experimentado.

4. RESULTADOS

Se distinguieron dos tipos de cálculo. Uno se hallaba estrechamente unido al tejido de la pared piélica. De hecho, una parte del cálculo se hallaba en el seno del tejido (Figura 4).

Figura 4.- Fragmento del cálculo ubicado en el seno del tejido de la pared piélica.

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El análisis histológico demostró inflamación intensa (Figura 5) y la presencia de regiones de sangre coagulada (Figura 6). Además, la zona contigua a la pared de la pelvis renal contenía tejido óseo trabecular con superficie osteoblástica, cubierto por una capa de material orgánico gelatinoso (Figura 7). Sobre esta capa se había desarrollado una dura capa de cristales de oxalato cálcico monohidrato (COM) columnar (Figura 8). Estos cristales aparecieron allí donde se presentaba abundante materia orgánica (Figuras 9 y 10).

Figura 5.- Preparación histológica de parte del cálculo ubicado en el seno del tejido de la pelvis renal. Abundantes células inflamatorias (magnificación original x40) y c) tejido óseo trabecular con superficie osteoblástica. (magnificación original x100), teñido con hematoxilina-eosina.

Figura 6.- Áreas de depósitos de hierro evidenciadas mediante tinción de Perl (magnificación original x200).

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a)

b)

c)

d)

e)

f)

Figura 7 (a-f).- Tejido óseo trabecular con superficie osteoblástica en una preparación de Hematoxilina- Eosina (magnificación x100).

Figura 8.- La capa externa de oxalato cálcico monohidrato columnar que cubría la masa mucosa mostrada en Figura 4.

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a)

b) Figura 9 (a,b).- Imágenes de microscopía electrónica de barrido. Cristales típicos de oxalato cálcico monohidrato (COM) desarrollados en presencia de abundante materia orgánica.

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Figura 10.- Estrato columnar de OCM desarrollada sobre los cristales de OCM, y materia orgánica formando una masa desestructurada

Figura 11.- Cálculo de Jack-Stone

El segundo tipo de cálculo formado era un típico jack- stone (Figura 11). El centro de este cálculo consistía en materia orgánica y cristales de OCM típicos, y sobre ellos se hallaba desarrollada una estructura OCM columnar compacta. El análisis bioquímico de la orina sólo mostró hipocitraturia (Tabla I).

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5. ASPECTOS ETIOLÓGICOS

Las calcificaciones renales son comunes. En concreto, los cristales de hidroxiapatita se desarrollan frecuentemente en el tejido palilar y, en ocasiones, se asocian con el desarrollo de litiasis papilar (Evan et al., 2003; Grases et al., 2010). Estas calcificaciones son pequeños depósitos de hidroxiapatita sin osificación, originados junto al epitelio que cubre la papila. Por lo tanto, si la calcificación es lo suficientemente extensa para erosionar o dañar el epitelio en contacto con la orina, se facilita el crecimiento de cristales de COM columnar, con la formación del típico cálculo papilar. De hecho, los cálculos papilares son los únicos que se desarrollan estrechamente adheridos al tejido de la papila renal. El cálculo piélico que se estudia en este capítulo es extremadamente raro, con muy escasas referencias previas en la literatura (Fernández-Conde et al.,1996; Pereira et al., 2003; Phemister, 1923; Samad et al., 2007).

Experimentalmente se ha conseguido generar tejido óseo en el riñón, la vejiga y el uréter de diversos animales. Strauss (1914) y Neuhof (1917), realizaron reparaciones de defectos ureterales y vesicales con diferentes fascias musculares en perros, descubriendo que la superficie en contacto con la orina experimentaba de forma constante un proceso de osificación. La calcificación del tejido comenzaba ya a los seis días, y a los diecisiete aparecía la estructura ósea.

Weinland (1859) y Leuckart descubrieron por separado la generación de tejido óseo en el riñón de visones y coatíes afectados de estrongilosis, acúmulos urinarios del gusano Estrongylus gigas, que produce la obstrucción en la pelvis renal con hidronefrosis secundaria. Los primeros en describir la osificación del riñón necrosado de ratón tras ligadura de la arteria renal fueron Sacerdotti y Frattin (1902). Posteriormente, Asami y Dock (1920) apreciaron que tras la ligadura de arteria y vena renal en el conejo la formación de hueso comenzaba independientemente de las calcificaciones en el tejido conectivo desvascularizado bajo el epitelio transicional calicilar.

Como en los casos ya descritos, el cálculo progresó a una osificación adherida a la pelvis renal, próxima a la unión pieloureteral. En la Figura 7c se puede apreciar claramente tejido óseo trabecular con superficie osteoblástica. El conocimiento actual en el desarrollo de calcificaciones en tejidos blandos sugiere que se requiere un daño tisular previo como inductor. El crecimiento posterior es controlado por moduladores y/o déficits de inhibidores de la cristalización. Por lo tanto, algunas carboxiproteinas, como la osteopontina, puede unirse a la hidroxiapatita, reclutando macrófagos que retiren la calcificación o que prevengan su progresión.

Simultáneamente, los inhibidores de la cristalización previenen o al menos dificultan la formación de cristales de hidroxiapatita. El paciente refirió haber sufrido un fuerte golpe en el flanco derecho, por lo que se supone que ello pudo producir una lesión tisular que indujo procesos de

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calcificación. Dado que la calcificación en este paciente mostró una amplia extensión, el depósito de hidroxiapatita no fue reabsorbido y, con el tiempo, entró en estrecho contacto con las células madre del torrente sanguíneo, adoptando entonces las características del tejido óseo. Cuando la calcificación erosionó la pared de la pelvis renal y contactó con la orina, se generaron cristales de oxalato cálcico monohidrato columnar en áreas ricas en detritus orgánicos (resultantes del proceso inflamatorio), conllevando la formación del cálculo. La presencia de materia orgánica en la orina explica también la formación del segundo cálculo hallado en este paciente, un típico cálculo jack-stone.

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Capítulo 4 Estudio de un cálculo de oxalato cálcico monohidrato de cavidad de grandes dimensiones

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1. INTRODUCCIÓN

Los cálculos de oxalato cálcico monohidrato de cavidad suelen desarrollarse en cavidades de baja eficacia urodinámica, en las que previamente quedan retenidas partículas sólidas que actúan de inductoras (nucleantes heterogéneos) del desarrollo de los cristales de oxalato cálcico monohidrato. Estas partículas suelen ser cristales de ácido úrico (cuando el pH urinario presenta valores inferiores a 5,5), cristales de fosfatos cálcicos (para valores de pH urinario superiores a 6,0), detritus orgánicos (consecuencia de microlesiones, diabetes, etc.) o incluso residuos generados por fármacos insolubles. Estos cálculos suelen ser de pequeño tamaño y morfología esferoidal, como consecuencia de su desarrollo en pequeñas cavidades. El cálculo renal que se estudia en este capítulo, que ha sido extraído quirúrgicamente,

constituye un caso

extraordinario de cálculo renal de oxalato cálcico monohidrato generado en el interior del riñón, del que no se ha encontrado descrito en bibliografía casos similares.

Por tanto resulta de gran interés su estudio, ya que puede aportar información sobre los mecanismos de desarrollo de los cálculos de oxalato cálcico monohidrato en condiciones poco comunes, además de contribuir al conocimiento del proceso de calculogénesis, en general. El estudio constituye también un ejemplo de enfoque multidisciplinar de un problema de litiasis renal poco frecuente y complejo: descripción de la cirugía utilizada para la extracción del cálculo, estudio del historial clínico del paciente y entrevista de hábitos de vida, evaluación de parámetros litógenos plasmáticos y urinarios y

estudio etiológico del cálculo (Macro y

microcomponentes, macro y microestructura cristalina).

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2. CASO CLÍNICO

Se trata de un varón de 61 años que acude a nuestra consulta por dolor lumbar derecho.

Como antecedentes personales refiere hipertensión arterial mal controlada, cardiopatía hipertensiva, diabetes tipo II diagnosticada en 2007 y controlada con dieta.

Como único

tratamiento habitual refiere toma irregular de Olmetec (olmesartán).

Como antecedentes urológicos, en 1990 se le practicó en otro centro una nefrolitectomía derecha por lumbotomía amplia. La composición de dicha litiasis era oxalato cálcico.

No siguió controles regulares posteriores, sino que fue valorado en “algunos puertos” por molestias lumbares ocasionales, con hallazgo de litiasis renal derecha.

A la exploración presenta una cicatriz de lumbotomía derecha de 21 cm, no se palpan masas ni visceromegalias. La percusión lumbar es dolorosa en el lado derecho.

Aporta una ecografía realizada en 2005 en la que se describe un cálculo coraliforme renal derecho.

Se le practica un estudio radiológico, cuyo resultado es el siguiente: 

Rx: Gran litiasis coraliforme derecha y varias pequeñas litiasis en el mismo lado (Figura 1)



ECO: Riñón derecho de 14 cm de diámetro superoinferior, parénquima conservado.

Gruesa litiasis que produce ectasia del polo superior.



TAC: Gruesa litiasis renal derecha que ocupa cavidades y pelvis. Cinco pequeñas litiasis calicilares inferiores a 1 cm de diámetro. Dilatación de infundíbulo superior. Parénquima conservado. En la fase tardía presenta captación de contraste y eliminación bilateral simétrica, sin signos obstructivos. Pequeña imagen cálcica papilar en riñón izquierdo, de 2 mm (Figura 2)

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Figura 1.- Radiografía simple de abdomen en la que se aprecia una gruesa litiasis renal derecha que ocupa por completo las cavidades

Figura 2.- Imagen de tomografía evidenciándose la pelvis extrarrenal ocupada por la litiasis (flecha) y los pequeños fragmentos calicilares.

En el estudio bioquímico sanguíneo presenta función renal normal, con creatinina, hiperglucemia e hipertrigliceridemia (Tabla I). El análisis bioquímico urinario demuestra normocalciuria, hipofosfaturia e hipocitraturia (Tabla II). El urocultivo es negativo.

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Tabla I.- Análisis bioquímico sanguíneo con función renal conservada, normocalcemia e hiperglucemia PARÁMETRO

VALOR

Creatinina

0,7 mg/dL

Urea

28 mg/dL

Glucosa

393 mg/dL

Calcio

9,5 mg/dL

Ácido Úrico

5,7 mg/dL

Tabla II.- Bioquímica urinaria que muestra niveles bajos de fosfato y citrato PARÁMETRO

VALOR

Volumen 24h

2000 mL 4 mg/L

Calcio

80 mg/24h 18 mg/dL

Fosfato

360 mg/24h 17,8 mg/dL

Ácido Úrico

356 mg/24h 2,2 mg/dL

Magnesio

44 mg/24h

Citrato

272 mg/L

Una vez comentados con el paciente las posibles complicaciones se decide la realización de pielolitectomía laparoscópica derecha.

TÉCNICA QUIRÚRGICA Se practica anestesia general.

Utilizamos una mesa radiotransparente y colocamos la zona lumbar del paciente fuera de la base de la misma en previsión del posible uso de la escopia peroperatoria para localizar fragmentos o residuales, algo que finalmente no fue preciso. Colocamos el paciente en decúbito lateral izquierdo con una inclinación de 15º.

Tras la antisepsia con povidona yodada y colocación de campos quirúrgicos se practica minilaparotomía de 3 cm pararectal derecha, colocación de trócar de Hasson de 12mm e insuflación de gas CO2. Exploración de cavidad abdominal, hígado, bazo, íleon y colon ascendente

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sin anormalidades. Se aprecia la impronta retroperitoneal del riñón derecho. Colocación de trócar de 10 mm subcostal para el uso de la tijera endoscópica con la mano derecha y 5mm en vacío derecho para uso de la pinza bipolar con mano izquierda.

Incisión sobre la línea de Toldt, medialización de colon derecho. Se descubre la pelvis renal, teniendo especial cuidado en la hemostasia para no dificultar una amplia exposición de la misma.

Se incide la fascia de Gerota y se libera el tejido prepiélico, pudiendo percibirse la dureza de la gruesa litiasis que contiene. En el polo superior y cara posterior la maniobra se ve dificultada por una reacción fibrosa compatible con el antecedente quirúrgico.

Colocación de un cuarto trócar de 5 mm subxifoideo para uso del aspirador-irrigador por parte del ayudante, como ayuda para la apertura piélica.

Incisión arqueada caudocraneal de la totalidad de la pelvis por su línea media, de unos 8 cm, descubriéndose la gruesa litiasis visible en las pruebas de imagen (Figura 3). Se inician las maniobras de extracción, con especial cuidado de no fracturar las prolongaciones posteriores para evitar fragmentos residuales. Para favorecer el proceso, el asistente instila suero fisiológico con el aspirador-irrigador tras la litiasis. Se exterioriza primero el extremo caudal de la litiasis, posteriormente se procede a traccionar de la litiasis, fija por las ramificaciones posteriores de la zona craneal de la misma. En el vídeo se aprecia la adherencia entre el urotelio infundibular y la masa litiásica. Con suaves maniobras de tracción y contratracción se consigue la total exteriorización de la litiasis, apreciándose la forma de molde renal que presenta. Se embolsa inmediatamente para ser extraída al finalizar la intervención (Figura 4), y se retira un pequeña esquirla desprendida.

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Figura 3.- Incisi贸n longitudinal de la pelvis renal y exposici贸n de la litiasis

Figura 4.- Embolsamiento de la litiasis

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Dado que la inusual longitud de los infundíbulos no permite el acceso laparoscópico directo a las 5 pequeñas litiasis calicilares visibles en los estudios previos, se decide la introducción del cistoscopio flexible por el trócar de 10 mm. La conexión previa de ambas cámaras permite visualizar simultáneamente su imagen reducida (x1/9) en el margen inferior izquierdo.

Se introduce el extremo del cistoscopio en el campo quirúrgico, ayudándose de la flexión que permite para insinuarse en el infundíbulo superior. Se accede a la papila renal, visualizándose claramente en esta zona tres pequeñas litiasis redondeadas de superficie lisa y coloración pálida (Figura 5). Se extraen sin dificultad con una cesta de Dormia y se embolsan. Exploración de los cálices inferiores, localizando las dos pequeñas litiasis restantes. Se extraen y se embolsan del mismo modo.

Figura 5.- La imagen superpuesta abajo a la izquierda se corresponde con la visión del cáliz superior del cistoscopio flexible, introducido por el trócar de 10mm. Son perfectamente visibles las tres litiasis calicilares apreciables en la radiografía simple

Para reducir la presión intrapiélica durante el proceso de cicatrización se coloca un catéter ureteral tipo “doble jota” de forma anterógrada, quedando con un extremo en vejiga y otro en pelvis renal (Figura 6).

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Figura 6.- Colocación de catéter ureteral tipo doble jota

A la hora de suturar la pared piélica nos encontramos con el problema de que al ser ésta muy redundante se hacía muy difícil su correcta sujeción y por tanto la precisión en los puntos. Para facilitar el proceso introdujimos en la cavidad abdominal una aguja recta con hilo de seda puncionando directamente desde la piel. Con esta aguja dimos un punto al borde anterior de la pelvis, saliendo luego perpendicularmente a la pared abdominal hacia el exterior por un punto próximo al de entrada, de tal modo que al anudar en la piel se separara y se tensara este borde de la herida. Este truco, utilizado en numerosas ocasiones para las pieloplastias laparoscópicas, tiene el inconveniente de fruncir levemente la zona traccionada, pero a cambio facilita mucho la sutura, especialmente en su tramo inicial. El cierre de la pelvis se realiza con una sutura continua reabsorbible 3/0, con inicio en su extremo caudal.

Para asegurar la estanqueidad se cubrió la pelvis suturada con un flap graso sujeto al tejido perirenal con tres puntos sueltos.

La extracción de la bolsa con las litiasis se realizó ampliando a 4 cm la incisión de uno de los trócares. Se comprobó el estado íntegro de la misma y las litiasis en su interior. Se colocó un

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drenaje tipo Jackson Pratt. Cierre de dicha incisión, extracción de los trócares bajo visión directa y cierre de los orificios de los mismos de forma convencional, finalizando la intervención.

El postoperatorio cursó sin incidencias, con la retirada del drenaje y el alta hospitalaria a las 72 horas.

3. ESTUDIO DE LA LITIASIS

Se trata de un cálculo de grandes proporciones (7 x 5,5 x 3,5 cm, Figura 7) y cuatro cálculos de pequeño tamaño (inferiores a 1 cm, Figura 8).

a)

b) Figuras 7 a) y b).- Imagen en tamaño natural del cálculo principal

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Figura 8.- Litiasis menores ubicadas en los cálices

Tanto el cálculo de mayor tamaño como los menores presentan la misma estructura: un corazón central constituido por materia orgánica, hidroxiapatita, oxalato cálcico monohidrato y oxalato cálcico dihidrato (Figura 9). Alrededor de este núcleo central poco compacto se desarrolló una estructura muy compacta de oxalato cálcico monohidrato. En el corazón del cálculo de mayor tamaño el análisis mediante energía dispersiva por Rayos X (EDAX) se detectó la presencia de azufre.

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Figura 9.- Sección de la litiasis de mayor tamaño, que mostraba un corazón central constituido por materia orgánica, hidroxiapatita, oxalato cálcico monohidrato y oxalato cálcico dihidrato

4. ETIOLOGÍA DEL CÁLCULO

La estructura de estos cálculos (Figuras 10 a 18) muestra claramente que su origen se inicia en el corazón central de los mismos. La presencia de hidroxiapatita y oxalato cálcico dihidrato demuestra la existencia de periodos con valores de pH urinario superiores a 6 e hipercalciuria. La gran cantidad de materia orgánica presente en la zona central puede explicarse considerando que el paciente fue sometido 21 años atrás a una intervención quirúrgica en la que se extrajo un cálculo de la pelvis renal por cirugía abierta (pielolitectomía). El proceso inflamatorio posterior al acto quirúrgico dio lugar a la génesis de abundante exudado orgánico que, en presencia de valores de pH urinario elevado e hipercalciuria inició la formación del cálculo. Una vez generada esta masa central, en la que se ha detectado la presencia de azufre, que podría corresponder a sulfamidas utilizadas en el tratamiento antibiótico postquirúrgico, al normalizarse la orina se inició el lento proceso de desarrollo de la capa compuesta de oxalato cálcico monohidrato, que acabó por ocupar toda la cavidad de la pelvis renal. A pesar de su tamaño, al ser una masa dura y rugosa en su superficie, permitía la eliminación de la orina, sin presión retrógrada ni

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hidronefrosis, y por tanto sin daño renal. Un mes tras la extracción del cálculo se practicó una urografía intravenosa, apreciándose la eliminación simétrica de contraste por ambos riñones.

Este cálculo se puede clasificar por tanto como un cálculo de oxalato cálcico monohidrato de cavidad, aunque de un tamaño descomunal, debido probablemente a su origen postquirúrgico.

Es de destacar que en la bibliografía no se ha encontrado descrito ningún caso similar.

Figura 10.- Visión con ME de la sección de uno de los cálculos de pequeño tamaño

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Figura 11.- Detalle de la zona esferulĂ­tica de hidroxiapatita y algunos cristales de oxalato cĂĄlcico monohidrato y dihidrato, de la zona central del cĂĄlculo de la figura anterior.

Figura 12.- Imagen anterior a mayor aumento en la que se aprecian las formaciones de hidroxiapatita

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Figura 13.- Típicos cristales de oxalato cálcico monohidrato que provienen de la transformación de los cristales de oxalato cálcico dihidrato (cálculo de la Figura 7).

Figura 14.- Cristales de oxalato cálcico monohidrato generados en presencia de abundante materia orgánica (cálculo de la Figura 7)

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Figura 15.- Vista general de un fragmento de la litiasis de mayor tama単o

Figura 16.- Vista general de un fragmento de la litiasis de mayor tama単o

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Figura 17.- Estructura interna de la litiasis principal, se parecía un molde de oxalato cálcico dihidrato con espacios ocupados por cristales de hidroxiapatita, así como la presencia de oxalato cálcico monohidrato

Figura 18.- Detalle de la zona central de cálculo principal, se observa la combinación de cristales de oxalato cálcico monohidrato, oxalato cálcico dihidrato, hidroxiapatita y matriz orgánica

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Capítulo 5 Estudio sobre litiasis de oxalato cálcico monohidrato papilar múltiple

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1. INTRODUCCIÓN La composición más frecuente de la litiasis urinaria es oxalato cálcico, constituyendo aproximadamente el 70% de ellas. Se dividen a su vez en las formadas por oxalato cálcico monohidrato (COM) y las formadas por oxalato cálcico dihidrato (COD), en proporción aproximada del 50% cada una de ellas.

Las litiasis de COM pueden ser de dos clases claramente diferenciadas: “papilares”, con un lugar de anclaje a la papila renal, (13% de las litiasis renales aproximadamente) y “de cavidad”, que carecen de este punto de anclaje, tal como se indica en la Introducción General de esta tesis.

La génesis de la litiasis papilar de COM ha sido objeto de múltiples estudios. En 1975, Prien describió las calcificaciones papilares y su papel precursor en la formación de estos cálculos, sugiriendo que las calcificaciones subepiteleiales de hidroxiapatita (HA) de la papila producen una disrupción del epitelio y actúan de lecho para las litiasis papilares de COM. Sin embargo, no todas las litiasis papilares se asocian con esta placa precursora, y sigue sin conocerse cuándo y por qué se forman.

En el intento de entender la formación de estas litiasis, Grases et al publicaron en 2010 una clasificación de las litiasis papilares de COM en 4 grupos relacionando la microarquitectura litiásica con las condiciones fisiopatológicas de los pacientes: 

Tipo I El inicio de la formación de los cristales de COM se produce en un punto de la concavidad en contacto con la papila. Este tipo de cálculo se asocia a depósitos subepiteliales de HA en una zona lateral de la papila que ha generado alteraciones del epitelio cúbico que la recubre, pero sin atravesar este epitelio (Figura 1).



Tipo II: Cálculos con núcleo de HA en la zona cóncava, próximos al anclaje a la papila (Figura 2). Estos depósitos de hidroxiapatita erosionan el epitelio que recubre la papila.



Tipo III: En el núcleo presenta depósitos de HA y tejido epitelial con túbulos colectores calcificados. Se forma en el vértice de la papila (Figura 3).



Tipo IV: Formado desde un núcleo mixto de COM y materia orgánica, en la concavidad de la litiasis. Se asocia a una lesión papilar lateral amplia no calcificada (Figura 4).

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Figura 1.- Representación esquemática de los depósitos subepiteliales de Hidroxiapatita en la zona lateral de la papila renal

Figura 2.- Representación de los depósitos de Hidroxiapatita extruyendo en la cara lateral de la papila renal

Figura 3.- Representación del vértice papilar calcificado o necrosado

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Figura 4.- Representación del mecanismo causal de un cálculo tipo IV, donde se aprecia la lesión del epitelio papilar y el núcleo litiásico próximo a la concavidad, formado por cristales de COM y materia orgánica

El 80% de las litiasis papilares se desarrollan a partir de calcificaciones subepiteliales conocidas como placas de Randall. Esta calcificación puede llegar a erosionar el epitelio y contactar con la orina, permitiendo el crecimiento de cristales de OCM, con parte de la placa de HA incorporada en el cálculo (litiasis papilar tipo II). Si la calcificación está ubicada en el vértice de la papila el área calcificada es usualmente amplia, y la litiasis contiene HA y túbulos calcificados (litiasis papilar tipo III). En otras ocasiones, la placa de HA puede estar ubicada en posición subepitelial, induciendo el crecimiento de un pequeño cálculo papilar, de tal modo que al desprenderse éste la placa permanece en la papila (litiasis papilar tipo I). Finalmente, en otros casos el cálculo muestra un núcleo desarrollado sin HA, formado por cristales de OCM, materia orgánica y otros componentes (litiasis papilar tipo IV).

2. CASO CLÍNICO

Mujer de 74 años que nos es remitida por el médico de cabecera por dolor lumbar derecho y antecedente de litiasis renal.

Como antecedentes urológicos la paciente refiere la expulsión de más de 20 litiasis en los últimos 30 años. Era controlada por ello por el médico de cabecera, habiéndose resuelto todos los episodios con tratamiento conservador.

Entre los antecedentes personales destacan una fibrilación auricular, miocardiopatía dilatada, cardiopatía isquémica, hipertensión arterial y artritis reumatoide de larga evolución, para la que ha estado tomando de forma prolongada antiinflamatorios no esteroideos y metotrexato.

El análisis bioquímico sanguíneo y urinario no mostró alteraciones significativas (Tablas I y II)

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Tabla I.- Bioquímica sanguínea que no muestra alteraciones significativas PARÁMETRO

VALOR

Creatinina

1,2 mg/dL

Calcio

8,9 mg/dL

Ácido Úrico

4,2 mg/dL

Urea

47 mg/dL

Tabla II.- Bioquímica urinaria que no muestra alteraciones significativas.

PARÁMETRO

VALOR

Volumen

1300 mL 2,2 mg/dL

Calcio

28,6 mg/24h

Oxalato

12 mg/24h 27,8 mg/dL

Ácido Úrico

361,4 mg/24h 5,4 mg/dL

Magnesio

70,2 mg/24h

Citrato

664 mg/L 37,1 mg/dL

Fosfato

482,3 mg/24h

Se le realiza una radiografía simple de abdomen en la que se aprecia una calcificación de dos centímetros superpuesta a la silueta renal derecha (Figura 5).

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Figura 5.- Radiografía simple que muestra una calcificación de 1.5cms superpuesta al polo superior del riñón derecho.

Se decide la realización de un escáner abdominal, en el que se aprecia dicha litiasis ubicada en el cáliz medio del riñón derecho (Figura 6).

Figura 6.- Tomografía abdominal al nivel del polo superior renal, visualizándose la gruesa litiasis renal derecha

La paciente aportó diez de las litiasis expulsadas, que fueron analizadas.

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3. ESTUDIO DE LAS LITIASIS

La paciente aportó diez de los cálculos de pequeño tamaño que expulsó espontáneamente en los últimos cinco años. Nueve de ellos eran de oxalato cálcico monohidrato papilar y uno era de oxalato cálcico dihidrato no papilar, transformado en oxalato cálcico monohidrato.

Cálculo Nº1 Cálculo papilar típico, en el que puede observarse una pequeña calcificación de hidroxiapatita (HAP) en la zona de anclaje. Probablemente se trata de un cálculo generado sobre HAP resultante de la calcificación de una lesión subepitelial del rejido condectivo intersticial papilar de la zona próxima a la superficie lateral (Figuras 7 a 10).

Figura 7.- Imagen general de la litiasis, en la que el núcleo de HAP aparece como la zona alargada y blanquecina del centro

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Figura 8.- Detalle del punto de anclaje a la papila

Figura 9.- MĂşltiples estratos de oxalato cĂĄlcico monohidrato columnar

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Figura 10.- Imagen previa a mayor aumento, apreciándose el COM bajo la capa de materia orgánica

Cálculo Nº2 Cálculo papilar en el que puede observarse una gran placa de HAP en la zona de anclaje.

Probablemente se trata de un cálculo generado sobre hidroxiapatita resultante de la calcificación de una importante lesión subepitelial del tejido conectivo intersticial papilar de una zona lateral papilar, de tal manera que al desprenderse el cálculo parte de la hidroxiapatita ha permanecido unida a la papila (Figuras 11 a 13).

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Figura 11.- Foto de la secci贸n completa

Figura 12.- Detalle de la zona de HAP

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Figura 13.- Detalle de los cristales de HAP y COM

Cálculo Nº3 Cálculo papilar en el que se observa una pequeña calcificación de HAP en la zona de anclaje.

Probablemente se trata de un cálculo generado sobre hidroxiapatita generada sobre una pequeña lesión subepitelial del tejido próximo a la superficie lateral papilar, semejante al del cálculo nº1 (Figuras 14 a 18).

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Figura 14.- Foto general del cรกlculo

Figura 15.- Imagen general de fragmento del cรกlculo apreciรกndose HAP

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Figura 16.- Detalle de la HAP descrita en imagen anterior

Figura 17.- Zona de crecimiento inicial de la litiasis en torno a un nĂşcleo de HAP

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Figura 18.- Cristales de HAP en el punto de anclaje a la papila

Cálculo Nº4 Cálculo papilar en el que se observa una pequeñísima calcificación de HAP en un extremo de la zona de anclaje. El desarrollo mayoritario del cálculo tiene lugar sobre una zona más amplia del epitelio afectado por la lesión interna (con probable pérdida de glicosaminglicanos). Esta zona alterada induce al crecimiento directo de cristales de COM sobre ella, como puede apreciarse claramente en las imágenes, muy similares a las del cálculo nº1 (Figuras 19 a 21).

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Figuras 19 y 20.- Imagen general de la secci贸n del c谩lculo

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Figura 21.- Se aprecia un peque帽o dep贸sito de hidroxiapatita (flecha)

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Cálculo Nº5 Cálculo papilar en el que se observa una gran calcificación (tipo “placa de Randall”) en la zona de unión con la papila renal. Sobre esta placa de HAP, que debe provenir de la calcificación de una lesión subepitelial, crece el oxalato cálcico monohidrato en forma de estalactita. Este crecimiento demuestra que la lesión estaba en una zona muy próxima al vértice de la papila (Figura 22)

Figura 22.- Imagen general en la que se aprecia la zona de unión entre el COM y la HAP

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Cรกlculo Nยบ6 Cรกlculo papilar en el que se observa una importante calcificaciรณn de HAP en un extremo de la zona de anclaje. El resto de cรกlculo se desarrolla sobre una zona de epitelio afectado por la lesiรณn en la que se aprecia la formaciรณn de una gran cantidad de cristales de oxalato cรกlcico monohidrato tรญpicos de la presencia de abundante materia orgรกnica. Esta estructura parece indicar que el cรกlculo se desarrollรณ en una zona lateral de la papila (Figuras 23 a 27).

Figura 23.- Imagen general de la secciรณn de la litiasis

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Figura 24.- Detalle del núcleo de la litiasis, con presencia de HAP, COM de MO y COM columnar

Figura 25.- Detalle a mayor aumento del COM del núcleo litiásico

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Figura 26.- Secci贸n del fragmento complementario

Figura 27.- detalle de la imagen anterior, se aprecian cristales de HAP y el interior hueco

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Cálculo Nº7 Cálculo papilar en el que se observa una gran calcificación de HAP (tipo “placa de Randall”) en la zona de unión con la papila renal. Sobre esta placa de HAP que debe emerger de la calcificación de una lesión subepitelial de cierta profundidad, crece el oxalato cálcico monohidrato (Figuras 28 y 29).

Figura 28.- Foto general

Figura 29.- Detalle de la placa de Randall de la imagen previa

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Cálculo Nº 8 Cálculo papilar (Figuras 30 a 34) en el que se observa en la zona de anclaje una zona muy delgada calcificada por HAP y cubierta por materia orgánica (Figura 34). El resto del cálculo inició su desarrollo sobre parte del tejido epitelial alterado y en forma de oxalato cálcico monohidrato (Figura 33).

Figura 30.- Imagen general de la sección

Figura 31.- Detalle de la zona de inicio del cálculo, en la que no se aprecia la presencia de HAP

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Figura 32.- Visi贸n a mayor aumento de la zona de inicio y su estructura de COM

Figura 33.- Corte general de la litiasis, fragmento mplementario

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Figura 34.- Aumento de la zona de HAP, en este caso es delgada y se muestra cubierta de materia orgánica

Cálculo Nº9 Cálculo papilar en el que en toda la zona de unión con la papila renal no se detecta ningún depósito de HAP. Sin embargo sí se puede observar la formación de pequeños cristales de oxalato cálcico monohidrato (Figura 39), típicos de la presencia de abundante materia orgánica.

También se detecta la presencia de estructuras de círculos concéntricos de cristales de COM, que demuestran que se han desarrollado a partir de una primera agrupación que se ha generado sobre una zona afectada del epitelio, como consecuencia de la presencia de una lesión subepitelial muy superficial que todavía no había calcificado con HAP (Figuras 35 a 40).

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Figura 35.- Imagen general

Figura 36.- Aumento de la imagen anterior, se aprecia la estructura de COM y MO

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Figura 37.- Imagen de la cara exterior del fragmento anterior

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Figuras 38 y 39.- Detalle del punto de uni贸n a la papila, cuya estructura es 煤nicamente de COM

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4. ASPECTOS ETIOLÓGICOS

Todos los cálculos de oxalato cálcico monohidrato papilares se originaron como consecuencia de la existencia de lesiones subepiteliales papilares. En la mayoría de ocasiones, estas lesiones calcifican por hidroxiapatita y al romper el epitelio que recubre la papila y entrar en contacto con la orina inician la formación del cálculo de COM (Figura 40a-e) . Así, en una gran cantidad de ocasiones en la zona cóncava de este tipo de cálculos puede detectarse desde pequeños restos de HAP hasta las típicas “placas de Randall” de este material. La morfología del cálculo y la cantidad de HAP detectada dependerá de la ubicación tanto del cálculo como de la lesión calcificada.

Figura 40a.- Representación esquemática del urotelio e intersticio de la papila renal en sección. Se representa el asa de Henle, túbulo colector y capilares. En una primera fase se produce una lesión subepitelial (representada en rojo)

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Figura 40b.- Sobre la lesi贸n subepitelial se produce un dep贸sito de HAP que alcanza el epitelio

Figura 40c.- La disrupci贸n del epitelio permite que los cristales de HAP entren en contacto con la orina

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Figura 40d.- Al entrar la HAP en contacto con la orina se depositan cristales de COM en su superficie

Figura 40e.- Las capas de COM columnar se suceden posteriormente sobre las anteriores, quedando una litiasis de COM columnar con nĂşcleo de HA

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En ocasiones menos frecuentes, si la lesión está situada en la proximidad del epitelio que recubre la papila y ésta genera alteraciones en este epitelio, los cristales de oxalato cálcico monohidrato podrán nuclear directamente sobre este epitelio alterado y en el cálculo que se formará no se detectará hisroxiapatita en la zona de inicio de la formación del mismo (Figura 41a-c).

Figura 41a.- Esquema representativo del intersticio de la papila, en el que la lesión (en rojo) produce disrupción directa del urotelio

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Figura 41b.- Los cristales de COM se depositan directamente sobre la lesi贸n, sin calcificaci贸n previa de HAP

Figura 41c.- Las posteriores capas de cristales depositados resultan en la formaci贸n de la litiasis de COM

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Por tanto puede concluirse que los cálculos de COM papilar se generan en todos los casos como consecuencia de una lesión subepitelial de la papila renal. El estudio detallado del cálculo puede aportar alguna información adicional tal como la ubicación del cálculo en la papila o la intensidad de la calcificación de HAP. Sin embargo esta información no es muy relevante para la valoración de la gravedad e intensidad de la calculogénesis de este tipo de pacientes. Es decir, no permite predecir si se formarán más cálculos ni por supuesto aporta información sobre la causa que ha generado la lesión. La predicción relativa a la formación de más cálculos sólo se podría efectuar mediante la valoración del número y ubicación de calcificaciones intraepiteliales de cada una de las diferentes papilas renales, mientras que para averiguar las causas que generan las lesiones intrapapilares es necesario y fundamental efectuar una valoración de todas aquellas enfermedades y/o citotóxicos (fármacos, ambientales, de origen alimentario, profesionales, etc) que puedan ser responsables de su formación. Así, en el caso que se presenta en este capítulo la existencia de abundantes lesiones subepiteliales puede atribuirse a la hipertensión arterial que padece la paciente y al consumo prolongado de antiinflamatorios no esteroideos y metotrexato debido a la artritis reumatoide de larga evolución.

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CapĂ­tulo 6 Estudio de una litiasis Ăşnica de carbonato de magnesio

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1. INTRODUCCIÓN

Cuando se estudia una amplia población litiásica, es inevitable que surjan nuevos casos que no se corresponden con ninguna de las situaciones descritas en la bibliografía. Debe tenerse en cuenta que existen muchas sales cuya solubilidad en orina es pequeña, pero considerando las cantidades excretadas no alcanza el producto de solubilidad, por lo que la sustancia se mantiene en disolución sin generar problema alguno. Sin embargo, se pueden dar circunstancias excepcionales o poco comunes en las que se incrementa considerablemente la concentración de algún componente de la sal, por lo que el producto se insolubiliza, dando lugar a la formación de sólidos. Estos sólidos pueden formar cálculos por sí mismos o también pueden actuar como nucleantes heterogéneos, induciendo a la formación de otros cálculos, fundamentalmente de oxalato cálcico. Así, el estudio de estos cálculos poco frecuentes es importante porque, además de aportar nueva información sobre los mecanismos de formación de los cálculos renales, permite alertar de la existencia de posibles nucleantes heterogéneos de la litiasis oxalocálcica, que pueden en muchas ocasiones pasar desapercibidos, a pesar de ser los auténticos responsables del episodio litiásico.

En este capítulo se estudia un caso único de litiasis de carbonato magnésico. Así, si bien en bibliografía se habla de la posibilidad de litiasis mixtas en las que puede participar el carbonato magnésico, se considera que aquellos casos en los que este componente se presenta aislado, corresponden a artefactos. Precisamente la autenticidad del caso que presentamos queda claramente demostrada por la presencia de cristales típicos de oxalato cálcico monohidrato fusiforme en el interior del cálculo, que únicamente puede ser de origen urinario y que, por tanto, confirman el origen renal del cálculo.

2. CASO CLÍNICO

Se trata de una mujer de 42 años que consulta por cólico renal derecho persistente de 48 horas de evolución, aportando cuatro litiasis expulsadas el día anterior. No presenta antecedente de exposición a tóxicos ni hábitos alimentarios especiales. Como único antecedente destacable presenta el tratamiento con Roacután (Isotretinoína) para el acné tres años antes del episodio.

Se practica radiografía simple de abdomen con ausencia de imágenes sugestivas de litiasis (Figura 1), y ecografía evidenciándose dilatación renal derecha. Debido al dolor intenso refractario a la analgesia se decide la colocación de un catéter ureteral de tipo doble jota derecho bajo anestesia raquídea, resolviéndose el cuadro agudo. Dos semanas más tarde se practica un escáner, que

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demuestra normalidad anatómica de la vía urinaria y ausencia de litiasis, por lo que es retirado el catéter.

Figura 1.- Radiografía simple de abdomen que no presenta anomalías aparentes

El estudio de la bioquímica urinaria, efectuado tres meses tras la expulsión del cálculo, reveló la existencia de un calcio elevado, siendo el resto de parámetros evaluados normales, incluyendo los valores de magnesio (Tabla I).

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Tabla I: Bioquímica urinaria que demuestra hipercalciuria leve PARÁMETRO

VALOR

Volumen en 24 horas

1200 ml 214 mg/24h

Calcio

17,9 mg/dL

Creatinina

66,4 mg/dL 356 mg/24h

Ácido Úrico

29,7 mg/dL 52,8 mg/24h

Magnesio

4,4 mg/dL

Citrato

578 mg/24h

Oxalato

12 mg/24h 54 mg/24h

Proteínas

4,5 mg/dL

3. ESTUDIO DE LA LITIASIS Y ASPECTOS ETIOLÓGICOS Macroscópicamente los cálculos presentan aspecto común, de superficie lisa y color parduzco (Figuras 2 a 9).

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Figura 2.- Fotografía de las cuatro litiasis expulsadas espontáneamente, realizada sobre papel milimetrado

Figura 3.- Cálculo Nº1

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Figura 4.- Secciรณn transversal del cรกlculo Nยบ 1

Figura 5.- Cรกlculo Nยบ2

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Figura 6.- Secciรณn transversal del cรกlculo Nยบ2

Figura 7.- Cรกlculo Nยบ 3

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Figura 8.- Secciรณn del cรกlculo Nยบ3

Figura 9.- Cรกlculo Nยบ4

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El estudio de los cálculos por microscopía electrónica de barrido muestra una microestructura interna desordenada, con presencia de esferulitos (Figuras 10 a 15).

El análisis mediante energía dispersiva de Rayos X demuestra que existen regiones ricas en Ca, Mg, O, P y C, mientras que en otras se detecta Ca, Mg, O y C. Incluso presenta zonas en las que exclusivamente se detecta Mg, O y C. En una de las zonas internas puede apreciarse con toda claridad la presencia de cristales de oxalato cálcico monohidrato fusiformes (Figura 13), que corresponden a la típica estructura desarrollada en orina, demostrando por tanto el origen renal y descartando la posibilidad de que se trate de un artefacto.

Figura 10.- Vista general de microscopía electrónica de la sección del cálculo Nº2

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Figura 11.- Detalle del límite entre la zona externa e interna del cálculo

Figura 12.- A mayor aumento, esferulitos cuyo análisis por EDAX demuestra la presencia de Ca, Mg, O y C.

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Figura 13.- Cristales de COM fusiformes en el interior de la litiasis, que confirman el origen renal de la misma

Figura 14.- Zona de la litiasis compuesta por C, O y Mg, en ausencia total de Calcio

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Figura 15.- Vista general de la zona anterior, próxima al centro del fragmento

La espectroscopia infrarroja de uno de estos cálculos demuestra que el componente mayoritario corresponde a carbonato magnésico (Figura 16). Los cálculos de carbonato magnésico se han descrito en ungulados como el ciervo canadiense (Larsen et al., 2000) y la cabra común (Janke et al., 2009), pero en humanos únicamente se ha señalado la posibilidad de que el carbonato magnésico se encuentre asociado a carbonato cálcico en algún caso (Gault et al., 1993).

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Figura 16.- Comprobaci贸n de la presencia de carbonato magn茅sico comparando el espectro infrarrojo del c谩lculo con el patr贸n que presenta este compuesto

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La formación de carbonato magnésico en la orina forzosamente debe asociarse con valores de pH urinario elevados (superiores a 6) y presencia de concentraciones de magnesio muy superiores a los valores normales. Ninguna de estas dos condiciones se ha podido comprobar en esta paciente, lo que sugiere que algún factor ocasional propició las circunstancias favorables para el desarrollo de estos cálculos, si bien después la situación se normalizó.

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Conclusiones

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CAPÍTULO 2

1. No se observa un incremento significativo de litiasis renales en pacientes postmenopáusicas con osteoporosis a consecuencia del tratamiento recibido.

2. En el caso de prescribirse derivados de calcio en pacientes postmenopáusicas con osteoporosis, es recomendable determinar la calciuria previamente y posterior al inicio del tratamiento.

CAPÍTULO 3

3. Una reacción inflamatoria tisular conlleva en ocasiones un depósito de Hidroxiapatita subepitelial. La interacción de un depósito de hidroxiapatita subepitelial con las células madre sanguíneas puede inducir la formación de tejido óseo, que al erosionar el urotelio y entrar en contacto con la orina se recubre de cristales de oxalato cálcico que inducen el desarrollo de estructuras columnares, adoptando el aspecto típico de estas litiasis.

4. El diagnóstico y tratamiento de la metaplasia ósea urinaria es similar al de las litiasis convencionales, con la particularidad de estar más adheridas a la pared.

CAPÍTULO 4

5. El antecedente de cirugía renal produjo una matriz de materia orgánica que indujo la formación del cálculo de gran tamaño. La presencia de hidroxiapatita y oxalato cálcico dihidrato sugieren un periodo posterior de hipercalciuria y pH urinario de 6 o superior.

6. Una vez normalizada la calciuria se formaron depósitos de oxalato cálcico monohidrato, y la ausencia de obstrucción significativa permitió su crecimiento progresivo hasta alcanzar el gran tamaño descubierto en el momento de la consulta.

7. Un estudio bioquímico y un control radiológico periódico posterior al tratamiento de la primera litiasis hubiera posibilitado una interrupción del proceso.

8. La vía laparoscópica, desarrollada en la última década, permite la extracción de litiasis de gran volumen del tracto urinario superior con una mínima agresión y rápida recuperación. El uso laparoscópico del cistoscopio flexible es seguro y resolutivo.

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CAPÍTULO 5

9.

La formación de litiasis papilares de oxalato cálcico monohidrato se inicia a partir de una lesión subepitelial de la papila renal.

10. Una misma unidad renal puede presentar distintos tipos de lesiones que deriven en distintos tipos de litiasis papilar.

11. El estudio detallado de los cálculos aporta información sobre el grado, ubicación y tipo de calcificación de la papila. Sin embargo estos datos no permiten dilucidar el origen de la lesión o predecir el número de recidivas.

12. Para averiguar las causas que generan las lesiones intrapapilares es necesario y fundamental efectuar una valoración de todas aquellas enfermedades y/o citotóxicos (ambientales, farmacológicos, de origen alimentario, profesionales, etc,) que puedan ser responsables de su formación.

CAPÍTULO 6

13. Las litiasis de Carbonato Magnésico eran desconocidas en humanos hasta ahora. La presencia de cristales de oxalato cálcico monohidrato de morfología típica urinaria en el seno de las mismas descartan que se trate de un artefacto.

14. Las circunstancias bioquímicas propicias para la formación de este compuesto no coinciden con las halladas en el estudio de la paciente, por lo que éstas sólo se dieron de forma temporal y se han normalizado tras la formación de la litiasis.

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Anexos

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