Bröstcancerdiagnostik

BRÖSTCANCER DIAGNOSTIK – Hur kan vi förutsäga behandlingsnytta?

Johan Hartman är docent och patolog vid Avdelningen för Klinisk Patologi, Södersjukhuset, och Forskargruppsledare vid Institutionen för Onkologi och Patologi, Karolinska Institutet. På en temakväll i januari berättade han om olika diagnostiska metoder för att upptäcka bröstcancer, samt hur dessa metoder kan användas för att individanpassa bröstcancerbehandlingar.

TEXT ROELINDE MIDDELVELD

Patologin är läran om sjukdomar och hur de diagnostiseras, genom analys av molekyler, celler, vävnader och organ. Patologin har en central roll i bröstcancerdiagnostiken. I Sverige finns 30 patologilabb som sköter bröstcancerdiagnostiken, varav tre befinner sig i Stockholm på tre bröstcentra (Södersjukhuset, Karolinska Universitetssjukhuset och S:t Görans Sjukhus).

HISTOLOGISK INDELNING AV BRÖSTCANCER

All bröstcancer uppkommer inom TDLUs (terminal ductal lobular unit), vilka är de funktionella enheterna i bröstet som producerar och samlar mjölk. Cancer kan upptäckas i DCIS (duktal cancer in situ) stadiet, ett förstadium till cancer som ännu inte har spridit sig till omkringliggande vävnader och som visar sig som förkalkningar på mammografin. I ett senare stadium har cancern blivit invasiv och det betyder att den har spridit sig till omgivande vävnader. De allra flesta invasiva bröstcancrar är antingen duktal (75-80%) eller lobulär (10-15%). Duktal bröstcancer, där cancern uppstår i mjölkgångarnas celler, är den vanligast formen. Vid lobulär bröstcancer uppstår cancern i mjölkkörtlarna. Förutom dessa former finns ytterligare 30-40 olika bröstcancertyper, som i vissa fall kan vara svåra att särskilja. Dessa former och stadier har olika prognos och det är därför viktigt att kunna identifiera dessa som del av diagnostiken.

En annan viktig prognostisk faktor är metastaser i lymfkörtlar i lymfbanorna som dränerar från bröstet, där portvaktskörteln är den som blir undersökt i samband med operation av bröstet. Om det saknas metastaser i lymfkörtlarna innebär det en avsevärt bättre prognos.

GRADERING OCH KLASSIFICERING AV BRÖSTCANCER

Det görs en gradering på all bröstcancer genom att titta på cancercellernas växtmönster och utseende i mikroskop, där man utvärderar deras aggressivitet. Grad 1 betyder en generellt sätt snällare form där cellerna har låg delningshastighet och tumören växer långsammare. Grad 3 är en aggressiv form där cellerna har hög delningshastighet och större risk för spridning, här behöver flertalet patienter cytostatika. Grad 2 har ingen klinisk betydelse och utgör en gråzon, men problemet är att majoriteten av patienterna faller i den kategorin. På dessa patienter kan man utföra genexpressionsanalys för att bedöma patientens risk för recidiv. Det är kostsamma analyser som i slutändan lönar sig eftersom man kan undvika onödig behandling.

Genexpressionsanalyser kan också klassificera bröstcancer i molekylära subtyper; Luminal A, Luminal B, HER2 positiv och Basal-lik subtyp.

UTREDNING AV BRÖSTCANCER Utredning av bröstcancer består av

tre delar, så kallad trippeldiagnostik och där ingår klinisk undersökning, bilddiagnostik (mammografi, ultraljud eller magnetröntgen), och punktion (genom finnål eller biopsi).

Ett vanligt prov är punktionscytologisk undersökning, där man med en fin nål suger upp celler från tumören som sedan utvärderas i mikroskop. Ibland behöver man mer information, och då kan det bli aktuellt med en grovnålsbiopsi då man tar en större bit från tumören. Numera har det blivit mycket mer vanligt med neoadjuvant (pre-operativ) cytostatikabehandling, vilket innebär att den startas innan operationen. Därmed blir det viktigare med grovnålsbiopsi eftersom det är patologin som styr behandlingen. Det tar ett antal dagar att få ett biopsisvar, då det är själva analysen som tar tid. Patienten får oftast inte resultatet förrän efter att den diskuterats på en multidisciplinär konferens.

Alla tumörer som opereras bort analyseras minutiöst i mikroskopet. Det är viktigt att kolla om all cancer är borttagen. Om inte behöver patienten opereras igen. Vid återfall är det viktigt att ta nya prov för att kolla om cancern har förändrats.

BIOMARKÖRER SOM STYR BEHANDLINGEN

Förutom ovannämnda metoder, så används biomarkörer för att styra behandlingen. De viktigaste är ER (östrogenreceptor), PR (progesteronreceptor), Ki67 (proliferationsfaktor) och HER2 (human epidermal tillväxtfaktor receptor 2). Cirka 80% av alla bröstcancerpatienter är positiva för ER, och i dessa fall är hormonterapi ett viktigt behandlingsalternativ. Om man saknar PR har man en sämre prognos. Om man har en högre Ki67 betyder det att cancern är mer aggressiv. Dock är Ki67 inte helt tillförlitlig. Cirka 15% av bröstcancerpatienter är positiva för HER2. Fram till för 15 år sedan hade dessa patienter den sämsta prognosen, men numera så får man en mycket bra respons med anti-HER2 behandling.

Johan Hartman, docent och patolog.

7-8% av alla bröstcancerpatienter har trippelnegativ cancer. Det uppstår oftare hos yngre patienter och de har oftast ett högt Ki67 värde. Denna cancerform har ofta fler mutationer, vilket ger mer inflammation och därför svarar många av dessa patienter på immunterapi. Ett nytt immunläkemedel, Tecentriq (atezolizumab), har precis godkänts i Sverige och det verkar mycket lovande inom trippelnegativ bröstcancer. Man tror nu att omkring 40% av patienter med trippelnegativ bröstcancer kommer att ha nytta av denna nya behandling. Man använder kroppens eget immunsystem för att behandla cancern. För att bestämma om patienten är lämplig för behandling med Tecentriq gör man en specialanalys på PDL1. Om patienten har denna markör så kommer den troligtvis att svara bra på behandlingen med immunterapi.

Just nu finns ett immunläkemedel som kan användas inom bröstcancer, men det förväntas komma fler sådana terapier. Immunterapi ges i kombination med cytostatikabehandling med Paklitaxel.

NYA METODER

Next Generation Sequencing (NGS) på DNA-nivå är en annan ny teknik som kan komma att spela en stor roll inom diagnostiken av bröstcancer framöver. Med denna metod läser man av DNA koden för att hitta genförändringar som kan kopplas till specifika behandlingar. Tanken är att genförändringarna kan styra behandlingen av patienter med spridd sjukdom. DNA-sekvensering är på väg att införas i klinisk rutin.

Det pågår mycket forskning inom biomarkörsområdet och troligtvis kommer det i framtiden vara biomarkörsmätningar i blod som blir den viktigaste delen i att bygga diagnostik och behandlingar på.

I dagsläget finns möjlighet att analysera tumörcellers DNA i blodprov från patienter och på så sätt styra vissa riktade cancerbehandlingar.

AKTUELL FORSKNING

Avslutningsvis berättar Johan Hartman om ett antal pågående forskningsprojekt i hans forskargrupp: • Genom att ta ett prov direkt från brösttumören har gruppen utvecklat en metod att mäta tumörens känslighet för olika cancerbehandlingar. Tillsammans med andra analyser ger det information om vilka terapier som fungerar och vilka som inte tycks göra det. Det kan framöver leda till skräddarsydd behandling. • Patologins utveckling går mycket fort, och mycket av diagnostiken sker nu digitalt framför datorn. I dagsläget finns program som hjälper patologen att analysera biomarkörer i mikroskopibilder. Johans grupp arbetar tillsammans med Mattias Rantalinens grupp på KI för att utveckla betydligt mer kraftfull diagnostik baserad på artificiell intelligens (AI). Gruppen tränar AI-system på stora mängder bröstcancerbilder. I dagsläget kan systemet automatiskt hitta cancer i mikroskopibilder och även gradera cancern i hög eller låg grad. ”Vår förhoppning är att utveckla system som kan förbättra bröstcancerdiagnostiken radikalt och minska avvikelser och skillnader mellan olika sjukhus”, säger Johan.