Il surfattante tra presente e futuro by Andrea De Bei

Il surfattante

tra presente e futuro n

Il surfattante sintetico: primi dati Tore Curstedt (Stoccolma) Studio farmaco-economico sul surfattante Carlo Dani (Firenze) Risultati dello studio SLI Gianluca Lista (Milano)

XIX Congresso Nazionale SocietĂ Italiana di Neonatologia per Medici ed Infermieri Firenze 29 ottobre 2013

Il surfattante sintetico: primi dati Tore Curstedt (Stoccolma) 2

Le ricerche condotte da Bengt Robertson e Tore Cursted che avrebbero portato all’utilizzo clinico di un surfattante di origine porcina, ebbero inizio negli anni Ottanta. Il primo paziente venne trattato a Stoccolma nel 1983 al di fuori di uno studio clinico come attualmente inteso; semplicemente usando, sotto responsabilità del neonatologo, il surfattante in una soluzione di cloroformio e metanolo. Il neonato trattato sopravvisse e nell’arco di un’ora riprese a respirare. è il 1985 l’anno in cui fu condotto il primo studio clinico multicentrico in neonati affetti da distress respiratorio (RDS). All’epoca il prodotto non aveva una denominazione commerciale che invece fu data al momento del lancio di prodotto, prendendo le prime due lettere di Cursted e di Robertson e le prime lettere del termine “surfattante”; si ottenne così il noto nome di “Curosurf”. è risaputo che i preparati a base di surfattante naturale ottenuto da polmoni animali trovino applicazione nell’uso clinico, tuttavia vi sono degli svantaggi che consistono in una produzione limitata di principio attivo, nel lungo processo di produzione e nei costi elevati. È curioso sapere che da un polmone di un maiale adulto si ottengono non più di 2 - 3 fiale di Curosurf. Per questo motivo sarebbe auspicabile produrre surfattante sintetico. Già negli anni Ottanta si aveva questo obiettivo pensando erroneamente che nei successivi dieci anni si sarebbe arrivati facilmente ad un surfattante sintetico. Per le sue intrinseche proprietà, il surfattante è fondamentale per la sopravvivenza. La presenza di surfattante sugli alveoli polmonari è importante perché, grazie al rapido adsorbimento, durante l’espirazione abbassa la tensione superficiale e durante l’inspirazione favorisce una rapida dilatazione del polmone. Inoltre dona maggiore stabilità meccanica agli alveoli e ne impedisce il collasso. I bambini prematuri carenti di surfattante endogeno sono a rischio di vita, a meno che la somministrazione di prodotto esogeno compensi la iniziale mancata produzione da parte del polmone ancora in via di sviluppo. La composizione del surfattante polmonare consiste prevalentemente di fosfolipidi, alcuni lipidi neutri e quattro proteine specifiche del surfattante: SP-A, SP-B, SP-C e SP-D. Il principale componente attivo nella riduzione della tensione superficiale è la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC). (Fig. 1) Il surfattante sintetico ideale dovrebbe presentare una composizione simile al surfattante naturale. Ciò è estremamente difficoltoso perché la composizione fosfolipidica è eccessivamente complessa. Anche se è possibile realizzare proteine sintetiche o ricombinanti del surfattante, queste non presentano una struttura secondaria o terziaria corretta, sono troppo labili, formano aggregati e addirittura alcune sono troppo grandi da sintetizzare. La difficoltà nel sintetizzare queste proteine

Composizione del surfattante polmonare Lipidi neutri 5-10% Altri Fosfolipidi 5-10%

SP-A, SP-D 4 - 7% SP-B, SP-C - 1-2% Fosfatidilglicerolo 5-10%

Fosfatidilcolina insatura 30-35%

Dipalmitoilfosfatidilcolina 30-40% Fosfatidilcolina satura 3-5%

fig. 1 è una delle cause principali del lento sviluppo di surfattanti sintetici. Una volta prodotto, l’efficacia di un qualsiasi tipo di surfattante va testata. Si possono adoperare metodi in vitro o in vivo, usando animali prematuri come conigli, agnelli e maiali, in cui si studia il volume corrente (tidal volume), il volume di gas polmonare (lung gas volume), o usando modelli animali di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). La ricerca dei surfattanti sintetici procede da parecchi anni ed ha avuto un’evoluzione secondo varie fasi, almeno quattro (Fig. 2). è cominciata con la produzione dei soli fosfolipidi, come la dipalmitoilfosfatidilcolina, ma senza alcun esito clinico di interesse. Il passaggio successivo è stato la realizzazione di surfattanti sintetici di seconda generazione. Ai fosfolipidi si è abbinato un agente di diffusione. Con queste caratteristiche è stato formulato Exosurf tra gli anni ‘80 e ‘90. Un passaggio ulteriore si è fatto associando un peptide ai fosfolipidi, di solito un peptide semplice; questi sono i casi di Surfaxin con il KL4 o di Venticute con un analogo della SP-C. Surfaxin (lucinactant) contiene KL4, un peptide corto costituito da 21 aminoacidi abbinato alla dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e al palmitoiloleilfosftatidilglicerolo (POPG) in

Surfattanti sintetici Fosfolipidi Fosfolipidi + agenti di diffusione Un peptide + fosfolipidi (+ acido palmitico) Peptidi semplici Frammenti di SP-B o analoghi Analoghi di SP-C Due peptidi + fosfolipidi Due peptidi differenti dissimili dalle proteine del surfattante Analoghi di SP-B e SP-C

fig. 2

Il surfattante sintetico: primi dati rapporto di 3:1, e acido palmitico, in concentrazione di 30 mg di fosfolipidi per ml. La sospensione si presenta in gel e deve essere riscaldata a 44°C per 15 minuti prima della somministrazione. Il Surfaxin è stato approvato da FDA nel 2012 come farmaco per la prevenzione della RDS e immesso in commercio alla fine del 2013 dopo la risoluzione di alcune domande regolatorie importanti. Il Surfaxin è stato studiato (2004-2005) per la profilassi della RDS dei prematuri, ottenendo un’attenuazione dei sintomi e un miglioramento degli esiti clinici. Tuttavia nei casi di sindrome da ARDS, durante la somministrazione, si è verificata una maggiore mortalità ed effetti collaterali negativi. Venticute (rSP-C-Surfactant) è un surfattante con un singolo peptide, un analogo ricombinante del peptide SP-C, fosfolipidi (DPPC:POPG 7:3) e acido palmitico e si presenta in sospensione liquida. Per questo prodotto mancano informazioni riguardanti il trattamento della RDS, mentre non presenta efficacia nel trattamento della ARDS. Nell’indagine sperimentale è stato un errore iniziare lo studio in pazienti affetti da ARDS e sarebbe stato più indicato e proficuo trattare subito prematuri a rischio di RDS. La quarta generazione di surfattanti sintetici consiste in composti a base di fosfolipidi con analoghi dei due peptidi SP-B e SP-C. Con gli analoghi di SP-B e SP-C si possono ottenere volumi di gas polmonare simili a quelli ottenuti con il Curosurf. Sulla base di quanto descritto il surfattante sintetico ideale dovrebbe presentare due peptidi, analoghi di SP-B e SP-C oltre ai fosfolipidi. È con questi presupposti che è stato formulato da Chiesi Farmaceutici un nuovo surfattante sintetico CHF 5633 la cui composizione è riportata in figura3.

Il gruppo di controllo muore entro 90 minuti. Nel gruppo trattato con il surfattante sintetico la pressione e il flusso di O2 aumentano più rapidamente rispetto al gruppo trattato con il surfattante bovino, mentre le compliance polmonari non differiscono in maniera significativa tra questi due gruppi. (Fig. 4 e 5) Anche l’osservazione dei polmoni al microscopio mostra la differenza tra i campioni trattati con Survanta e CHF 3

Ossigenazione

Sato A, Ikegami M (2012) SP-B and SP-C Containing New Synthetic Surfactant for Treatment of Extremely Immature Lamb Lung. PLoS ONE 7(7): e39392. doi:10.1371/journal.pone.0039392

fig. 4

Compliance Polmonare

Uno studio pubblicato su Plos One da Sato et al. (2012) confronta l’azione di CHF 5633 con un surfattante naturale bovino (Survanta, Abbott) su agnelli prematuri

CHF5633 Surfattante sintetico sviluppato da Chiesi Sato A, Ikegami M (2012) SP-B and SP-C Containing New Synthetic Surfactant for Treatment of Extremely Immature Lamb Lung. PLoS ONE 7(7): e39392. doi:10.1371/journal.pone.0039392

Composizione 0,2% analogo di SP-B (34 residui) 1,5% analogo di SP-C (33 residui) DPPC (dipalmitoilfosfatidilcolina) POPG (palmitoiloleilfosfatidilglicerolo) DPPC:POPG in rapporto 1:1

fig. 5

fig. 3 di 124 giorni di età gestazionale su un termine di 150. Lo studio si articola in tre gruppi: uno di controllo, uno trattato con Survanta (beractant) e uno con il surfattante sintetico CHF 5633. Le dosi somministrate sono state 200 mg/kg per il surfattante sintetico e 100 mg/kg per Survanta (come da foglietto illustrativo). Le concentrazioni erano diverse: il Survanta 25 mg/ml, il CHF 5633 80 mg/ml. La sperimentazione è durata 5 ore.

5633 verso il gruppo controllo. (Fig. 6) La dimensione degli alveoli è paragonabile nei campioni trattati con surfattante bovino e quelli con surfattante sintetico mentre è diminuita nel controllo. L’analisi dei fosfolipidi presenti negli alveoli non mostra grandi differenze quantitative tra i due trattamenti; la fosfatidilcolina satura è poco di più nei campioni trattati con surfattante sintetico. Per quanto riguarda soprattutto la frazione degradata e incorporata dai monociti degli alveoli si nota in queste cellule una maggiore presenza di vacuoli lipidici, probabilmente per via di un metabolismo più rapido o del maggiore dosaggio di CHF 5633 (200 mg/kg). La conclusione è che, per la durata del periodo di studio,

Il surfattante sintetico: primi dati

chf5633

Survanta

Sopravvivenza Percentuale di sopravvivenza

Esame Istologico

Sopravvivenza 5/7

Sopravvivenza 1/8 Ore

Air

Seehase M, Collins JJP, Kuypers E, Jellema RK, et al. (2012) New Surfactant with SP-B and C Analogs Gives Survival Benefit after Inactivation in Preterm Lambs. PLoS ONE 7(10): e47631. doi:10.1371/ journal.pone.0047631

Sato A, Ikegami M (2012) SP-B and SP-C Containing New Synthetic Surfactant for Treatment of Extremely Immature Lamb Lung. PLoS ONE 7(7): e39392. doi:10.1371/journal.pone.0039392

fig. 6

fig. 7

il surfattante sintetico CHF 5633 si è dimostrato efficace almeno quanto Survanta nel trattare agnelli prematuri con carenza di surfattante.

Dall’analisi istologica possiamo rilevare un’apertura alveolare maggiore nei polmoni degli agnelli trattati con CHF 5633 e un maggiore rapporto volume polmonare su pressione nelle vie aeree (Fig. 8). Da questo esperimento si evince che il surfattante sintetico CHF 5633, contenente gli analoghi delle proteine SP-B e SPC, mostra vantaggi significativi nel trattamento di agnelli prematuri soggetti a inattivazione del surfattante rispetto a quello di origine animale.

La resistenza all’inattivazione è un altro capitolo molto importante nello studio dei surfattanti. Un recente lavoro pubblicato su Plos One da Seehase et al. (2012) prende in considerazione agnelli prematuri di età gestazionale di 127 giorni, trattati con CHF 5633 o Curosurf. L’inattivazione è stata effettuata somministrando albumina insieme al surfattante; il periodo di studio è durato 48 ore. Lo schema sperimentale prevedeva la stabilizzazione dei prematuri subito dopo la nascita con 200 mg/kg di surfattante, seguita 1,5 ore dopo dall’inattivazione e quindi dalla somministrazione di surfattante ogni volta che la pressione di ossigeno scendeva sotto i 100 mm Hg nelle due ore successive alla somministrazione precedente. In totale il surfattante somministrato è stato di 900 mg/kg per il surfattante sintetico e di 1400 mg/kg per Curosurf, mentre la frequenza di risomministrazione è stata di 3 volte per il CFH 5633 e di 5,5 volte per il Curosurf. La sopravvivenza rilevata è stata di 5 agnelli su 7 con il surfattante sintetico e di 1 su 8 con il Curosurf. (Fig. 7)

Fisiologia Polmonare A

cHF 5633

Poractant alfa

fig. 8

Il primo studio con CHF 5633 sul neonato prematuro affetto da RDS è attualmente in corso. L’obiettivo primario è valutare la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione intratracheale delle dosi 100 e 200 mg/kg; inoltre come obiettivi secondari si vuole valutare preliminarmente il profilo del prodotto in termini di richieste di ossigeno e ventilazione e di necessità di utilizzo di Curosurf come trattamento di emergenza in caso di inefficacia di CHF 5633. Infine l’esposizione sistemica agli analoghi di SP-B e SP-C sarà considerata insieme alla eventuale immunogenicità, misurando gli anticorpi prodotti in reazione ad esse. Vengono inclusi neonati con età gestazionale compresa tra le 27 e le 33 settimane; segni clinici e radiologici di RDS; frazione di ossigeno inspirato (FiO2) minore o uguale al 35%; età al momento del trattamento inferiore o uguale a 48 ore. Il disegno dello studio ha le seguenti caratteristiche: multinazionale, multicentrico, in aperto e a singola dose crescente per successive due coorti. I controlli vengono effettuati durante le 24 ore successive alla somministrazione, durante i 6 giorni seguenti e al decimo e al ventottesimo giorno. Ulteriori verifiche cliniche sono previste alla 36a settimana post-mestruale (PMA) e a due anni come follow-up sullo sviluppo neurocomportamentale. Al momento sono stati trattati 15 bambini; non ci sono ancora conclusioni definitive, ma è già stato osservato che nessuno dei 15 pazienti ha avuto bisogno di somministrazione di Curosurf, che la FiO2 è diminuita dopo il trattamento in modo sovrapponibile al Curosurf. Quindi il nuovo surfattante sintetico Chiesi sembra avere un profilo molto promettente n

Studio farmaco-economico sul surfattante Carlo Dani (Firenze) È stata una novità affrontare l’argomento surfattante da un punto di vista che non fosse esclusivamente clinico ma di tipo economico. Il background di questo interesse sta parzialmente nella spending review che mette tutti nella situazione di fare maggiore attenzione ai costi e un po’, anche dal punto di vista clinico, nel fatto che tutto sommato i criteri migliori per la somministrazione del surfattante non sono a tutt’oggi ben noti. In effetti negli ultimi due o tre anni sono usciti una serie di randomized control trial oggetto di ulteriori meta-analisi che hanno aiutato a capire come in alcune categorie di pazienti, in particolare quelli che hanno ricevuto steroidi antenatali e che sono stati stabilizzati con la nCPAP, non sia più necessario fare un trattamento di tipo profilattico con il surfattante ma sia sufficiente fare un trattamento selettivo. I risultati di una meta-analisi di studi un po’ datati evidenziavano come la mortalità fosse ridotta da un uso profilattico del surfattante, mentre lo studio di Dunn e il Support study meta-analizzati dimostrano che un uso rescue o non selettivo è efficace quanto il trattamento profilattico nel ridurre la mortalità. Lo stesso si può dire per il chronic lung disease. (Fig. 1 e 2) Però pur sapendo che la profilassi con il surfattante probabilmente non è più indicata, e questo aiuta ad

evitare il trattamento di pazienti che verosimilmente non ne avrebbero bisogno, rimangono altri punti aperti circa il trattamento con il surfattante e uno di questi è se sia più efficace trattare i pazienti a una bassa soglia di FiO2, precocemente, oppure a una soglia alta di FiO2 e quindi in rescue, cioè più tardivamente. Se si prendono in considerazione i randomized control trial cui si accennava prima, non si trovano purtroppo grandi risposte su questo argomento, perché non sempre il dettaglio che viene portato sulla strategia seguita per il trattamento con il surfattante è molto buono. Nello studio di Dunn, per esempio, si dice che il trattamento viene fatto in caso di ventilazione meccanica, ed è obbligatorio quando il paziente ha una FiO2 maggiore del 60% e invece è a discrezione del medico tra il 40% e il 60%.

Rojas-Reyes MX, Morley CJ, Soll R. (2012). Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2012

fig. 1

Nel Support study fondamentalmente non si dà nessuna indicazione sui criteri seguiti per la somministrazione del surfattante né sui criteri che sono poi stati seguiti per iniziare la ventilazione meccanica, per proseguirla e per estubare. Nel Coin study allo stesso modo non ci sono molti dettagli. Lo studio di Rojas ci suggerisce di aspettare una FiO2 del 75% ed infine nel NEOCOSUR study di Tapia viene indicata una soglia per fare il trattamento

fig. 2

nCPAP e terapia early con surfattante nella RDS in neonati con meno di 30 settimane di età Studio multicentrico controllato.

La popolazione dello studio incluse 60 neonati di età compresa tra le 2 e le 72 h e con EG < 30 sett. con RDS che presentava un a/APO2 di 0,35 – 0,22 (~FiO2 di 0,37 – 0,55). I neonati ricevettero in maniera randomizzata una singola dose di Curosurf (200 mg/kg) sia immediatamente dopo la randomizzazione (trattamento early) o quando il rapporto a/ APO2diminuiva ulteriormente a un livello di 0,21 – 0,15 (FiO2 di 0,57 – 0,77). L’end-point primario era la necessità di ventilazione meccanica o il decesso entro 7 giorni dalla nascita. Le indicazioni per la ventilazione meccanica erano valori di a/APO2 < 0,15 con un’ulteriore diminuizione per un periodo di > 30’, oppure una severa apnea. Verder H. et al. (1999). Pediatrics. 1999 Feb;103(2):E24.

fig. 3 del 35%. Quindi non ci sono indicazioni univoche, ma anzi la situazione è piuttosto eterogenea. Nella recente Consensus europea sulla gestione della sindrome da distress respiratorio del 2013 si consiglia una soglia del 30% quando si è al di sotto delle 26 settimane e invece una soglia del 40% quando si è sopra le 26 settimane. Ma i lavori citati sono gli stessi qui presi in considerazione, quindi l’indicazione che viene data non è basata

sull’evidenza ma sulla pratica clinica. C’è un lavoro che è un “sempreverde” nel trattamento con surfattante, un lavoro che ha precorso per tanti aspetti il management complessivo dell’insufficienza respiratoria del neonato, ed è il lavoro di Verder (fig. 3 e 4) che rappresenta un randomized control trial per valutare gli effetti del trattamento early rispetto al late. Sono presi in considerazione neonati al di sotto delle 30 settimane che venivano randomizzati qualora il loro rapporto arterio/alveolare di ossigeno fosse inferiore a 0,35, per ricevere un trattamento immediato con 200 mg/kg di Curosurf, oppure un trattamento più tardivo quando il rapporto arterio/alveolare si aggravava e scendeva al di sotto dello 0,22. L’end point primario di questo lavoro era la mortalità o la necessità di ventilazione meccanica nei primi 7 giorni di vita; i risultati sono largamente favorevoli al trattamento early poiché in questo gruppo il 21% aveva bisogno di ventilazione meccanica o decedeva nella prima settimana di vita rispetto al 63% del gruppo di trattamento late. Fondamentalmente questo lavoro presenta un gruppo di neonati che vengono trattati precocemente, a un’età media di 5.2 ore con una FiO2 compresa tra 37% e 55%, mentre il gruppo late viene trattato mediamente a 9,9 ore e ha invece una FiO2 compresa tra 57% e 77%. Questi ultimi valori sono molto alti rispetto a quello che avviene nella nostra pratica clinica. Volendo fare un’analisi di costo-efficacia sul trattamento con il surfattante early versus late, si è scelto di utilizzare i dati clinici di Verder perché al momento non esiste un altro studio simile e perché esso si adatta piuttosto bene alla situazione clinica italiana. I dati di questo studio sono stati associati ai costi calcolati in una terapia intensiva neonatale italiana di

Trattamento early versus Trattamento late

Verder H. et al. (1999). Nasal continuous positive airway pressure and early surfactant therapy for respiratory distress syndrome in newborns of less than 30 weeks’ gestation. Pediatrics. 1999 Feb;103(2):E24.

fig. 4

Studio farmaco-economico sul surfattante terzo livello, nello specifico la TIN dell’ospedale Careggi di Firenze. è stata condotta un’analisi di costo-efficacia, cioè un’analisi che, relativamente a un intervento che può essere di tipo farmacologico o l’uso di un presidio, mette insieme il risultato clinico con quello che è il costo, cercando di dare una valutazione complessiva. In questo caso si è scelto di limitare l’analisi al supporto respiratorio ossia al costo del surfattante, della nCPAP e della ventilazione meccanica del gruppo early e del gruppo late. Sono stati valutati tutti i costi dei materiali, dall’ammortamento del ventilatore al costo dei circuiti, al costo del device per l’umidificazione, ecc. e si è

anche calcolato il costo del personale sia medico che infermieristico in relazione alla tipologia e alla durata media di queste procedure. Non si sono considerati i costi della rimanente assistenza perché, al di là delle difficoltà oggettive del farlo, si è assunto, anche se arbitrariamente, che la gestione per esempio della parte alimentare potesse essere paragonabile nei due gruppi. Per valutare i costi del surfattante si è calcolato che, essendo la prima dose di 200 mg/kg, fosse stato utilizzato il peso alla nascita per valutare quanto surfattante dare: nel gruppo early si sono calcolati 190 mg per la prima dose, nel gruppo late invece 187 mg. Per la seconda

Supporto respiratorio con ncpap: costi del personale e dei materiali (%) Primo giorno Giorni successivi Costo Unitario Materiali (n) (n) Ventilatore 1 1 € 1,37 Circuito del ventilatore 1 0,17 € 95,83 Tappo umidificatore 1 0,17 € 12,71 Generatore bonnet 1 - € 20,32 Maschera nasale 1 - € 17,90 Umidificatore H2O (500 ml) 1 1 € 0,85 Tubo oro-gastrico per aspirazione 8 8 € 0,32 Piastre nasali di idrocolloidi 1 - € 0,60 Sub-Total Personale (minuti) (minuti) Montaggio del ventilatore/circuito 15 - € 0,43 Posizionamento (5 min x 8 volte) 40 40 € 0,43 Aspirazione oro-faringea (8 volte) 15 15 € 0,43 Cura del paziente e monitoraggio del dispositivo 100 100 € 0,43 Rx torace (1 die) 10 10 € 0,43 Cambio del circuito respiratorio - 35 € 0,43 Sub-Total TOTALE

Costo primo giorno Costo giorni successivi € 1,37 € 95,83 € 12,71 € 20,32 € 17,90 € 0,85 € 2,56 € 0,60 € 152,13 (66)

€ 1,37 € 15,97 € 2,12 € 0,85 € 2,56 € 22,87 (21)

€ 6,50 € 17,33 € 6,50 € 43,33 € 4,33 - € 78,00 (34) € 230,13

€ 17,33 € 6,50 € 43,33 € 4,33 € 15,08 € 86,58 (79) € 109,45

fig. 5

Supporto respiratorio con ventilazione meccanica: costi del personale e dei materiali (%) Primo giorno Giorni successivi Costo Unitario Materiali (n) (n) Ventilatore (Leoni Plus) 1 1 € 9,59 Circuito del ventilatore 1 0,17 € 104,54 Tubo endotracheale 1 0,5 € 1,06 Umidificatore H2O (500 ml) 1 1 € 0,85 Sistema di aspirazione chiuso 1 0,5 € 13,18 Tubo oro-gastrico per aspirazione 8 8 € 0,32 Siringhe (per sedazione) 1 1 € 0,21 Set per infusione E.V. (per sedazione) 1 1 € 0,20 Sub-Total Personale (minuti) (minuti) Montaggio del ventilatore/circuito 15 - € 0,43 Posizionamento (5 min x 8 volte) 40 40 € 0,43 Aspirazione tracheale (5-8 volte) 20 20 € 0,43 Aspirazione oro-faringea (8 volte) 15 15 € 0,43 Cura del paziente e monitoraggio del dispositivo 60 60 € 0,43 Sedazione 15 15 € 0,43 Rx Torace (2 die) 20 20 € 0,43 Intubazione endotracheale 20 20 € 1,00/0,43 Cambio del circuito respiratorio - 35 € 0,43 Sub-Total TOTALE

Costo primo giorno Costo giorni successivi € 9,59 € 104,54 € 1,06 € 0,85 € 13,18 € 2,56 € 0,21 € 0,20 € 132,19 (57)

€ 9,59 € 17,42 € 0,53 € 0,85 € 6,59 € 2,56 € 0,21 € 0,20 € 37,95 (28)

€ 6,50 € 17,33 € 8,67 € 6,50 € 26,00 € 6,50 € 8,67 € 20,00 - € 100,17 (43) € 232,35

€ 17,33 € 8,67 € 6,50 € 26,00 € 6,50 € 8,67 € 8,76 € 15,08 € 97,41 (72) € 135,36

fig. 6

dose era un po’ più difficile perché non si sapeva quanto fosse il peso in quel momento e quindi si è assunta una dose, partendo dai 100 mg/kg della seconda dose, pari a 95 mg per entrambi i gruppi. Circa il costo della nCPAP e della ventilazione meccanica si è distinto tra i costi del primo giorno, dove avvengono delle procedure che non avverranno più nei giorni successivi (per esempio il montaggio del ventilatore), e quello dei giorni a venire. Inoltre si sono considerati i costi orari, per esempio il costo di un infermiere è di 26 euro/ora e invece di un medico è di 60 euro/ora (questi sono costi valutati sugli ultimi contratti nazionali di lavoro sia per i medici che per il comparto). Il costo dei materiali è stato valutato basandosi su quelli che sono i costi di mercato. Il costo della nCPAP è stato calcolato sommando al costo del primo giorno, il costo dei giorni successivi moltiplicato per il numero medio dei giorni, e partendo dal presupposto che nel gruppo early dello studio di Verder la durata media della nCPAP è stata di di 38,5 giorni mentre nel gruppo late è stata di 39 giorni. È da tenere presente che il 100% dei neonati di entrambi i gruppi poi aveva ricevuto la nCPAP. Un metodo simile è stato usato per calcolare anche il costo della ventilazione meccanica: è da tenere presente che nel gruppo early solo il 25% dei neonati ha avuto bisogno di ventilazione meccanica, rispetto al 68% del gruppo late con una durata media di 2,5 giorni nel primo gruppo e di 2,1 giorni nel secondo. Per quanto riguarda la nCPAP la prima giornata ha un costo pari a 230 euro, mentre le giornate successive hanno un costo pari a 109 euro. (Fig. 5) Per quanto riguarda la ventilazione meccanica la prima giornata costa 232 euro, quindi un costo sostanzialmente simile, mentre le giornate successive costano 135 euro, un costo superiore di circa 30 euro alla nCPAP. (Fig. 6) Andando al dato complessivo si può dire che il supporto respiratorio di un neonato tipo del gruppo early dello studio di Verder ha avuto un costo di 4.901 euro, mentre il costo del gruppo late di un neonato tipo è stato di 4.960 euro, circa 60 euro in più. Quindi i costi sono sostanzialmente simili, a fronte però di un risultato clinico nettamente migliore nel gruppo early. (Fig. 7) Pertanto si può dire che anche da un punto di vista

economico la scelta della strategia early è dominante ovvero è favorevole sia da un punto di vista clinico che economico. È interessante osservare che il surfattante ha certamente avuto un costo più elevato nel gruppo early rispetto al gruppo late, 458 euro versus 311 euro, ma questo maggior costo è stato bilanciato dal fatto che nel gruppo late c’è stato un maggior costo per la nCPAP e per la ventilazione meccanica, una differenza di circa 200 euro, dovute al fatto che nel caso del trattamento late la durata della nCPAP e soprattutto la frequenza della ventilazione meccanica è stata maggiore. Interessante è anche vedere che, complessivamente, nella gestione di questi bambini il costo preponderante è stato quello della nCPAP, perché è una procedura che dura molto più a lungo. Il costo dei materiali è risultato più elevato per iniziare la nCPAP rispetto alla ventilazione meccanica, ma nei giorni successivi il costo della ventilazione meccanica è stato maggiore. Per avere degli strumenti di valutazione in più sul rapporto costo/efficacia del trattamento col surfattante, sono state simulate delle variazioni in più o in meno del 15%, 30% e 50% nei costi della nCPAP o della ventilazione meccanica e si è simulato cosa succede al rapporto costi/efficacia se si aumenta del 15%, 30% o 50% il fabbisogno di ventilazione meccanica o la durata della ventilazione nel gruppo early. Nessuna di queste simulazioni ha spostato il fatto che il rapporto costo/ efficacia del trattamento early è dominante, e quindi più favorevole, rispetto al trattamento late. Rimane a parte la simulazione in cui c’è una riduzione del 50% del costo della ventilazione meccanica, in questo caso ci sarebbe un riduzione di costi di circa 16 euro nel caso del trattamento late, ma sempre a fronte di un risultato clinico peggiore. (Fig. 8) Questa analisi soffre della limitazione in quanto si è utilizzato uno studio clinico realizzato in Danimarca, applicando quelli che sono i costi odierni. Certamente un’altra limitazione sta nel fatto che i range di FiO2 che Verder usa per randomizzare i pazienti tra gruppo early e gruppo late non sono più attualizzabili. Tuttavia la

Costi del trattamento con surfattante: early versus late Trattamento early Trattamento late Differenza (€) Trattamento Early Trattamento Late Differenza

End-point primario V.M. e/o decesso <7 giorni, (%) Costo medio per paziente - surfattante (1° dose) - Surfattante (2°dose) - nCPAP - Ventilazione Meccanica (V.M.) TOTALE

21%

63%

-42%

438,56 19,93 4.334,36 108,85 € 4.901,70

287,76 23,98 4.389,08 259,25 € 4.960,07

150,80 - 4,05 54,72 150,40 € 58,37

fig. 7

Trattamento early Trattamento late Differenza (€) Analisi C/E Caso di riferimento M.V. e/o decesso <7 giorni, (%)* 21 63 -42 Costo medio per paziente (€) 4.901,70 4.960,07 - 58,37 V.M. costo delle variazioni più 15% del caso di riferimento (€) 4.918,03 4.998,95 - 80,93 Dominante meno 15% del caso di riferimento (€) 4.885,37 4.921,18 - 35,81 Dominante più 30% del caso di riferimento (€) 4.934,35 5.037,84 -103,49 Dominante meno 30% del caso di riferimento (€) 4.869,05 4.882,29 - 13,25 Dominante più 50% del caso di riferimento (€) 4.956,12 5.089,69 - 133,57 Dominante meno 50% del caso di riferimento (€) 4.847,28 4.830,44 16,83 Costo/efficacia

nCPAP costo delle variazioni più 15% del caso di riferimento (€) 5.551,85 5.618,43 - 133,57 Dominante meno 15% del caso di riferimento (€) 4.251,55 4.301,70 - 50,16 Dominante più 30% del caso di riferimento (€) 6.202,01 6.276,79 - 74,78 Dominante meno 30% del caso di riferimento (€) 3.601,39 3.643,34 - 41,95 Dominante più 50% del caso di riferimento (€) 7.068,88 7.154,61 - 85,73 Dominante meno 50% del caso di riferimento (€) 2.734,52 2.765,53 - 31,00 Dominante Aumento di pazienti trattati con V.M. nel gruppo early più 15% del caso di riferimento (€) 4.918,03 più 30% del caso di riferimento (€) 4.934,35 più 50% del caso di riferimento (€) 4.956,12

4.960,07 - 42,04 Dominante 4.960,07 - 25,71 Dominante 4.960,07 - 3,94 Dominante

Aumento della durata della V.M. nei pazienti del gruppo early più 15% del caso di riferimento (€) 4.914,39 4.960,07 - 45,68 Dominante più 30% del caso di riferimento (€) 4.927,08 4.960,07 - 32,99 Dominante più 50% del caso di riferimento (€) 4.944,00 4.960,07 - 16,07 Dominante

fig. 8 scelta si è basata sull’assenza in letteratura di alternative migliori. In definitiva questo studio ci dimostra che il trattamento early ha un vantaggio farmaco-economico rispetto al tratttamento late e la sua sostenibilità economica si associa ad un efficacia clinica superiore. Quindi è interessante dire che a fronte di un iniziale investimento in termini di surfattante, si realizza un successivo risparmio economico rispetto alla necessità di

ventilazione meccanica e alla durata della nCPAP. Naturalmente questo studio è basato su un precedente lavoro e vorrebbe essere preliminare a un randomized control trial sui criteri di trattamento con il surfattante a bassa soglia rispetto al trattamento ad alta soglia di gravità del paziente, valutando gli opportuni parametri e corredandolo con una valutazione economica prospettica n

Bibliografia: • Morley CJ, Davis PG, Doyle LW, Brion LP, Hascoet JM, Carlin JB. Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm Infants. N Engl J Med 2008;358:700-8. • Dunn MS, Kaempf J, de Klerk A, de Klerk R, Reilly M, Howard D, Ferrelli K, O’Conor J, Soll RF; Vermont Oxford Network DRM Study Group. Randomized trial comparing 3 approaches to the initial respiratory management of preterm neonates. Pediatrics. 2011 Nov;128(5):e1069-76. doi: 10.1542/peds.2010-3848. Epub 2011 Oct 24. • SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network Early CPAP versus Surfactant in Extremely Preterm Infants. N Engl J Med 2010; 362:1970-9. • Rojas-Reyes MX, Morley CJ, Soll R. Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2012;14:CD000510. • Verder H, Albertsen P, Ebbeson F, et al. Nasal continuous positive airway pressure and early surfactant therapy for respiratory distress syndrome in newborns of less than 30 weeks’ gestation. Pediatrics 1999;103:e24. • GRIAC (Gruppo di Ricerca Infermieristica in Area Critica). Sistema CLOC Un percorso per la pianificazione dell’assistenza infermieristica e la determinazione del fabbisogno del personale, McGraw-Hill • Consensus Guidelines Neonatology 2013;103:353-368 • Tapia , J Pediatr. 2012 Jul;161(1):75-80.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.12.054. Epub 2012 Mar 6. Randomized trial of early bubble continuous positive airway pressure for very low birth weight infants.

Risultati dello studio SLI Gianluca Lista (Milano) Non esiste un consenso generale sul management respiratorio del neonato altamente critico in sala parto; esistono infatti delle notevoli differenze nelle TIN con diversi livelli di assistenza neonatale su vari aspetti, per esempio: su quali livelli di PEEP usare, se usare la nCPAP in sala parto oppure somministrare il surfattante in via profilattica (Mann C et al, Arch Dis Foetal Neonatal Edition 2012), etc. Questa disomogeneità dei protocolli in sala parto la si ritrova anche nel nostro paese come recentemente pubblicato sul Journal of maternal fetal and prenatal medicine (Gagliardi et al. 2012) in cui si evidenziano le differenze tra le TIN italiane che confrontano i propri dati all’interno dell’INN (Italian Neonatal Network) e con il VON. Da queste premesse è nato quindi un protocollo di studio promosso dal sottoscritto e dal Prof. Dani e quindi condiviso con altre TIN italiane, per vedere se era possibile ottimizzare il management in sala parto. Come background c’erano dati relativi al fatto che la SLI (Sustained Lung Inflation) sembrava potesse essere in grado di ridurre la necessità di ventilazione meccanica e potesse migliorare anche l’outcome a medio e lungo termine. È stato quindi realizzato lo studio SLI, registrato e pubblicato come protocollo su Trials (Dani C et al, Trials 2013,14:67). Sono stati considerati eleggibili tutti i neonati inborn nati tra le 25+0 e le 28+6 settimane di età gestazionale, che potessero essere randomizzati alla nascita ad essere inclusi in un gruppo che ricevesse la manovra di sustained lung inflation (attraverso maschera facciale) seguita da una CPAP in sala parto o in un gruppo che ricevesse solamente la CPAP. Come primary outcome si identificava la necessità di ventilazione meccanica nelle prime 72 ore di vita. Lo studio multicentrico randomizzato, dopo essere stato approvato dai diversi comitati etici, è iniziato nel settembre 2011 e ha arruolato l’ultimo paziente alla fine del gennaio 2013. Le 16 NICU che hanno partecipato allo studio erano dislocate sia nel nord che nel centro e qualcuna anche nel sud Italia, è stato quindi abbastanza rappresentativo di quello che succede nel nostro Paese. (Fig. 1)

16 Terapie Intensive Neonatali Alessandria Bari Bologna Bolzano Firenze Careggi Foggia Genova Gaslini Milano Buzzi Milano Fondazione Policlinico Padova Pisa Roma Fatebenefratelli Roma Gemelli Varese Verona Vicenza

fig. 1 Nella Fig.2 viene spiegata in dettaglio la gestione del gruppo trattato con la SLI. Dopo una brevissima detersione delle secrezioni orali è stata applicata a tutti i pazienti una sustained lung inflation utilizzando il NeoPuff (Fisher & Paykel): attraverso la maschera è stata erogata una pressione di picco di 25 cm H2O mantenuta per 15 secondi, poi seguita da una CPAP sempre in maschera (pari a 5 cm H2O mantenuta per 6-10 secondi) mentre si procedeva ad una breve osservazione clinica per verificare se il paziente respirasse bene, piangesse, ecc. e se la frequenza cardiaca fosse buona (sopra 100 bpm). A questo punto si trasferiva il neonato in NICU sempre in nCPAP mantenuta a 5 cm H2O.

SLI group SLI group (A)

Preterm infants (25.0-28.6 wks)

1° SLI (by mask, T-Piece* 25 cm H2O, 15”)

Evaluate: breathing or crying, heart rate, tone

+ CPAP (by mask 5 cmH2O, 6-10”)

Gasping or Apnea

I criteri di esclusione erano i soliti cioè l’assenza di consenso da parte dei genitori, la presenza di malformazioni congenite maggiori, idrope fetale oppure errori congeniti del metabolismo. La randomizzazione è stata centralizzata. Si sono utilizzate delle buste opache che permettevano di individuare due bracci, il gruppo SLI e il gruppo di controllo. Vi era inoltre una stratificazione per centro e per età gestazionale (25+0-26+6 settimane e 27+0-28+6 settimane). È stata calcolata una potenza dello studio tale per cui dovessero essere arruolati almeno 138 neonati per ciascun braccio.

60 sec

Connect to SpO2

Regular breathing HR<100

HR<60

HR>100, good tone

2° SLI + CPAP by mask

Post-resuscitation care

Evaluate: breathing or crying, heart rate, tone

N-CPAP (5 cmH2O) Trasferral to NICU

Gasping or Apnea HR<100

Actions (according to AAP/AHA guidelines)

Actions(according to AAP/AHA guidelines) Provide PPV by mask

*Neo-Puff ( Fisher @Paykel)

Continue PPV and increase gradually FiO2 to 100% Start chest compressions Evaluate intubation and MV

fig. 2

Risultati dello studio SLI

Population the CONSORT diagram

fig. 3 Se invece dopo la prima sustained inflation il paziente presentava gasping, apnea oppure una frequenza cardiaca sotto i 100 bpm riceveva una seconda SLI uguale per peak pressure e per tempistica, seguita sempre dalla CPAP in maschera. Si rivalutava di nuovo la condizione clinica del paziente e se ancora presentava gasping o apnea o frequenza cardiaca sotto 100 bpm si seguivano quelli che sono gli step proposti dall’American Academy of Pediatrics e dall’American Heart Association Guidelines, relativamente alla rianimazione neonatale. Se invece dopo la prima sustained inflation la frequenza cardiaca era sotto 60 bpm si seguivano subito gli step consigliati dalle linee guida precedentemente segnalate. Per quanto riguarda invece il gruppo di controllo l’unica differenza è che questi neonati venivano gestiti inizialmente solamente in CPAP sempre fornita con maschera e sempre con Neo-Puff (Fisher & Paykel), seguiva un breve periodo di osservazione in cui si consideravano la frequenza cardiaca e le condizioni cliniche respiratorie. Se non erano soddisfacenti come nel caso del gruppo SLI seguivano tutte le azioni in modo identico. Se invece la situazione dopo un primo periodo di osservazione in CPAP era ottimale il neonato veniva trasferito sempre in NICU supportato con la CPAP. Il management in NICU: è stato permesso qualsiasi tipo di modalità di supporto respiratorio non invasivo; si iniziava con una CDP (continous distending pressure) intorno ai 5-7 cm H2O; inoltre tutti quelli che erano in NIV (Non Invasive Ventilatory Support) ricevevano la caffeina. Il surfattante come prima dose a 200 mg/kg di Curosurf si somministrava a tutti i pazienti che erano ventilati; oppure a quelli che erano in supporto non invasivo, quando la FiO2 superava lo 0,4 per mantenere questi livelli di saturazione; indicativamente, se possibile, attraverso la procedura INSURE. Le altre dosi di surfattante a 100 mg/kg venivano date qualora fossero

ritenute necessarie da parte del clinico. Le indicazioni per la ventilazione meccanica erano le seguenti: una acidosi con Ph sotto 7,20 con una ipercapnia e una ipossiemia e con una FiO2 sopra lo 0,50, dopo la INSURE procedure, oppure quando si presentavano delle apnee intrattabili. Nella ventilazione meccanica si è data indicazione di utilizzare una high lung volume strategy per cercare di ottimizzare il volume polmonare sia in ventilazione sincronizzata che in HFOV, mantenendo come parametri gas analitici una PaCO2 di 55-65 mmHg e PaO2 di 50-70 mmHg, con una saturazione (SpO2) target di 85-93%. Il criterio di estubazione era quando in presenza di un buon drive respiratorio spontaneo, si assisteva ad un fabbisogno di FiO2 sotto lo 0,3 e una CDP sotto 7 per mantenere in compenso gas analitico la SpO2 target. Il diagramma di flusso mostra che i pazienti inborn ritenuti eleggibili sono 354, di questi 294 quelli randomizzati; 60 sono risultati non eleggibili. Come intention to treat nel gruppo di controllo c’erano 143 pazienti e nello gruppo SLI 148. (Fig. 3) Le caratteristiche delle popolazioni nei due gruppi sono risultate assolutamente comparabili in termini di età gestazionale: sono pazienti infatti con età gestazionale media di 26,8 settimane in ambo i gruppi, anche le due sottoclassi sono identiche e anche il peso dei neonati è molto simile (appena al di sotto dei 900 grammi); c’è solo una leggera differenza nella percentuale di maschi nel gruppo SLI, ma ciò è avvenuto a causa della randomizzazione. Anche la quota di gemelli è assolutamente identica anche per quel che riguarda la gestione della gravidanza. Per quanto riguarda il primary outcome il gruppo SLI ha ottenuto una riduzione significativa della necessità di ventilazione meccanica nei primi 3 giorni di vita con un OR “aggiustato” per età gestazionale e per centro di 0.57. Purtroppo non ci sono altri effetti positivi nei secondary outcomes: durata della ventilazione meccanica, percentuali di necessità di ventilazione non invasiva, percentuale di necessità di surfattante, ecc. Non ci sono differenze per quanto riguarda la BPD (intesa come ossigeno dipendenza a 36 settimane di età post-concezionale), anche se questo studio non era stato potenziato per valutarne l’effetto, e neanche per quanto riguarda la mortalità. (Fig. 4) Per quanto concerne i pazienti che hanno ricevuto un supporto di tipo respiratorio non ci sono differenze tra i due gruppi in termini di valore più alto di FiO2 raggiunto, e le dosi di surfattante sono state praticamente identiche. Anche la durata della ventilazione di tipo non invasiva non presenta differenze. Altri dati correlati: la percentuale di RDS calcolata con criterio radiologico è identica, c’è tuttavia nel gruppo SLI una tendenza all’aumento della percentuale di casi di pneumotorace che però non è statisticamente significativa. Non ci sono poi altre differenze in termini di PDA, di IVH, PVL, ROP, ecc. Visto che si è presentata questa tendenza ad un’aumentata incidenza di pneumotorace si è andati a cercare di capire nel dettaglio chi erano i pazienti che lo avevano sviluppato. Nel gruppo SLI quelli che hanno avuto uno pneumotorace nella prima giornata di vita sono solamente tre, mentre gli altri lo hanno manifestato alla fine della prima settimana di vita o addirittura nella seconda, quindi quando erano ancora in ventilazione

Risultati dello studio SLI

PrimaryPrimary and secondary Outcomes and secondary Outcomes Control group (N=143)

SLI group (N=148)

93 (65)

79 (53)

MV within the first 3 hours of life- no. (%)

73 (51)

BiPAP - no. (%)

47 (33)

N-IMV - no. (%)

P Value

Adjusted $ Odds Ratio (95% Cl)

0.62 (0.38-0.99)

0.043

0.57 (0.33-0.96)

66 (45)

0.77 (0.49-1.22)

0.270

0.72 (0.43-1.22)

63 (43)

1.51 (0.94-2.44)

0.088

1.51 (0.93-2.43)

36 (25)

39 (26)

1.06 (0.63-1.80)

0.846

1.07 (0.63-1.81)

110 (77)

109 (74)

0.84 (0.49-1.43)

0.517

0.88 (0.50-1.56)

SIMV/SIPPV/PSV - no. (%)

90 (63)

86 (58)

0.82 (0.51-1.31)

0.427

0.84 (0.51-1.39)

HFV - no. (%)

31 (22)

32 (22)

1.00 (0.57-1.74)

0.991

1.03 (0.58-1.83)

Any mechanical ventilation– no. (%)

98 (69)

88 (59)

0.67 (0.42-1.10)

0.107

0.68 (0.41-1.13)

BPD* - no. (%) §

50 (35)

57 (39)

1.17 (0.80-1.71)#

0.424

1.14 (0.78-1.69)#

Death – no. (%) §

12 (8)

17 (11)

1.37 (0.66-2.88)#

0.397

1.39 (0.66-2.93)#

Outcome

Unadjusted Odds Ratio (95% CI)

Primary outcome MV within the first 3 DOL- no. (%) Secondary outcomes

Surfactant – no. (%)

* BPD defined as use of supplemental oxygen at 36 wks PMA. § Proportions are estimates of cumulative incidence of events in presence of competing risks. # Unadjusted Hazard Ratio (95% CI) $ Adjusted for center and gestational age.

fig. 4 meccanica o in supporto non invasivo. Pertanto si è convenuto che l’evento pneumotorace non potesse trovare una diretta correlazione con la manovra, ma fosse legata al successivo trattamento ventilatorio. Si è cercato di verificare se la SLI avesse qualche tipo di relazione particolare per quanto riguarda il sesso, l’età gestazionale, l’essere SGA (small for gestational age) o meno, il tipo di parto, ma non si è trovato alcun tipo di differenza significativa. A questo punto abbiamo cercato di capire i motivi che avevano portato ai risultati dello studio: ad es. perché si è centrato l’obiettivo di avere una riduzione significativa della ventilazione meccanica. Avendo ottenuto mediante la manovra una maggiore aerazione del polmone si è ipotizzato che questo abbia permesso una maggiore e uniforme distribuzione del surfattante. In effetti anche lo studio svolto su animali, in particolare su agnelli, dimostra che l’utilizzo della sustained inflation determina un miglioramento notevole in termini di riduzione della PaCO2, di miglioramento della PaO2 e che il miglioramento della saturazione è indipendente dalla somministrazione o meno dell’ossigeno, ma è appunto un effetto legato alla manovra di reclutamento polmonare. Affinché il surfattante agisca meglio va inoltre uniformemente distribuito dopo la sua somministrazione. È necessaria quindi una seconda manovra di reclutamento polmonare. In un lavoro condotto sui maialini il polmone diventava disomogeneo a seguito della induzione di una ARDS: a questo punto gli animali venivano randomizzati in due gruppi. In un gruppo non veniva effettuata la seconda manovra di reclutamento, con il supporto ventilatorio che rimaneva standard; in un altro gruppo invece si procedeva con la manovra di reclutamento dopo la somministrazione di surfattante. Solo negli animali trattati con la strategia della seconda manovra di reclutamento post surfattante, in entrambi i polmoni (destro e sinistro), si riusciva a mantenere la loro uniformità di aereazione. In un altro studio condotto su animali si è visto che una singola SLI, se prolungata, riusciva ad aumentare in maniera significativa anche la frequenza cardiaca. Si è quindi ipotizzato che

nel nostro studio i neonati randomizzati nel gruppo SLI, riuscivano ad avere meno necessità di ventilazione meccanica nelle prime 72 ore perché appunto si otteneva non solo una maggiore uniformità di aereazione polmonare e di effetto del surfattante endogeno, ma anche si migliorava la performance di tipo cardiaco. Ancora si è osservato in alcuni pazienti monitorati con NIRS cerebrale in cui una prima SLI non era efficace, che a seguito di una eventuale seconda SLI, dopo una iniziale supplementazione di ossigeno, era possibile mantenere l’ossigenazione cerebrale (verificata sempre tramite NIRS) proprio grazie al miglioramento della funzione polmonare senza bisogno che venisse dato ulteriormente l’ossigeno. In un ulteriore studio animale è stato dimostrato che la SLI per avere un’efficacia deve essere prolungata (tra i 10 e i 20 secondi). Se la SLI riesce ad evitare una successiva intubazione tracheale e ventilazione meccanica, pur inducendo una lieve risposta infiammatoria a livello tracheale (di certo superiore alla semplice CPAP) tuttavia è statisticamente inferiore al danno infiammatorio provocato dalla ventilazione meccanica. In conclusione si può affermare che la SLI più che la CPAP riduce la necessità di ventilazione meccanica nelle prime 72 ore di vita nel pretermine se confrontata alla CPAP da sola, tuttavia questa strategia non riesce a migliorare l’outcome dei pazienti, in particolare non riduce la necessità di supporto respiratorio o la ricorrenza di BPD. Sono quindi necessari altri studi clinici per confermare questi dati, soprattutto studi che vadano a indagare meglio il setting della manovra in termini di durata, di peak pressure e anche a valutare meglio se la SLI deve essere utilizzata come una manovra rescue piuttosto che come una manovra di tipo profilattico. Quindi, fino a che non vengono effettuati ulteriori studi, si può concludere che la SLI non può ancora essere raccomandata di routine per tutti come un’assistenza profilattica nei neonati pretermine in sala parto n

Riassunto delle caratteristiche del prodotto 1) DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE: CUROSURF 80 mg/ml sospensione endotracheobronchiale

per

instillazione

2) COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA: Un flaconcino da 1,5 ml contiene: Principio attivo: frazione fosfolipidica da polmone suino 120 mg. Un flaconcino da 3 ml contiene: Principio attivo: frazione fosfolipidica da polmone suino 240 mg. Il CUROSURF é un surfattante naturale ottenuto da polmoni suini contenente quasi esclusivamente fosfolipidi, in particolare fosfatidilcolina (circa il 70% del contenuto totale di fosfolipidi) e circa 1% di proteine idrofobiche a basso peso molecolare, specifiche del surfattante, SP‑B e SP‑C. 3) FORMA FARMACEUTICA Sospensione sterile in flaconcini monodose somministrazione endotracheale o endobronchiale.

per

4) INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento dei neonati pre‑termine con Sindrome di Distress Respiratorio (RDS). Profilassi dei neonati pre‑termine a rischio di RDS. 4.2 Posologia e modo di somministrazione CUROSURF deve essere usato solo in ambito ospedaliero da personale medico addestrato e con esperienza di terapia intensiva di neonati pretermine, avendo a disposizione adeguate apparecchiature per la ventilazione e il monitoraggio di neonati con RDS. Trattamento: la dose di carico raccomandata é di 100200 mg/Kg (1.25-2.5 ml/kg) di peso corporeo somministrata in bolo. È possibile somministrare dosi supplementari di 100 mg/Kg ciascuna a distanza di almeno 12 ore l’una dall’altra, in neonati che ancora richiedono ventilazione assistita ed ossigeno supplementare (massima dose totale: 300‑400 mg/kg). Si raccomanda di iniziare il trattamento il piu’ presto possibile una volta stabilita la diagnosi di RDS. Profilassi: 100‑200 mg/Kg (1,25‑2,5 ml/kg) di peso corporeo somministrati il piu’ presto possibile (entro 15’) dopo la nascita. Ulteriori dosi di 100 mg/ Kg ciascuna possono essere somministrate 6‑12 ore dopo la prima dose e successivamente a intervalli di 12 ore in caso di comparsa di RDS che richieda ventilazione meccanica (massima dose totale: 300‑400 mg/kg). Modo di somministrazione CUROSURF é disponibile in flaconcini pronti per l’uso da conservare a temperatura compresa fra +2 e +8°C. Al momento dell’uso il flaconcino deve essere portato a temperatura ambiente, ad esempio tenendolo in mano per qualche minuto, ed è necessario capovolgerlo delicatamente alcune volte, senza agitare, fino a che la sospensione appare omogenea. La sospensione deve essere aspirata dal flaconcino con siringa ed ago sterili secondo le istruzioni del paragrafo 6.6. CUROSURF può essere somministrato: a) Scollegando il neonato dal respiratore meccanico. Scollegare il neonato momentaneamente dal respiratore meccanico e somministrare 1.25 - 2.5 ml/kg (100-200 mg/kg) di sospensione

in bolo unico, direttamente nella parte inferiore della trachea tramite tubo endotracheale. Ventilare manualmente per un minuto circa poi ricollegare il neonato al respiratore meccanico con le stesse impostazioni precedenti la somministrazione. Ulteriori dosi (1.25 ml/kg pari a 100 mg/kg) che possono essere richieste si possono somministrare allo stesso modo; oppure b) Senza scollegare il neonato dal respiratore meccanico. Somministrare 1.25 - 2.5 ml/kg (100-200 mg/kg) di sospensione in bolo singolo, direttamente nella trachea inferiore passando un catetere attraverso il foro di aspirazione nel tubo endotracheale. Ulteriori dosi (1.25 ml/kg pari a 100 mg/kg) che possono rendersi necessarie si possono somministrare allo stesso modo. c) Intubazione Surfattante Estubazione (INSURE). Una terza modalità consiste nell’intubare il neonato al solo fine di somministrare il surfattante. Le dosi sono le stesse indicate per le modalità a) e b). In questo contesto il neonato viene ventilato manualmente e dopo aver somministrato il surfattante ed averlo estubato si può applicare la CPAP nasale (Ventilazione a pressione positiva continua). Qualunque sia la modalità di somministrazione si raccomanda un controllo frequente dei gas ematici in quanto, dopo la somministrazione, si riscontra generalmente un aumento immediato della PaO2 o della saturazione di ossigeno. Si consiglia comunque il monitoraggio continuo della PO2 transcutanea o della saturazione di ossigeno per prevenire l’iperossia. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Fino ad ora non é nota alcuna controindicazione specifica al CUROSURF. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Prima del trattamento le condizioni generali del neonato dovrebbero essere stabilizzate. Si raccomanda anche la correzione di acidosi, ipotensione, anemia, ipoglicemia e ipotermia. In caso di reflusso, la somministrazione di CUROSURF deve essere interrotta e, se necessario, si deve aumentare la pressione inspiratoria di picco sino alla rimozione dell’ostruzione del tubo endotracheale. Nei neonati in cui i parametri ventilatori diventano marcatamente alterati durante o subito dopo l’instillazione, vi potrebbe essere un’ostruzione di muco nel tubo endotracheale, specialmente se prima della somministrazione del farmaco le secrezioni polmonari erano consistenti. L’aspirazione prima dell’instillazione può diminuire la probabilità di ostruzione di muco nel tubo endotracheale. Se si sospetta un’ostruzione mucosa del tubo endotracheale e l’aspirazione non è in grado di rimuoverla, il tubo endotracheale deve essere immediatamente sostituito. Comunque almeno per 6 ore dopo la somministrazione l’aspirazione delle secrezioni tracheali non é consigliata, a meno che si verifichino condizioni tali da mettere a rischio la vita. In caso di episodi di bradicardia, ipotensione e ridotta saturazione d’ossigeno (vedere paragrafo 4.8) la somministrazione di CUROSURF deve essere interrotta e devono essere instaurate e adottate delle misure idonee per normalizzare la frequenza cardiaca. Dopo aver raggiunto la stabilizzazione, il neonato può essere ancora

trattato con un appropriato monitoraggio dei segni vitali. Dopo la somministrazione del medicinale l’espandibilità del polmone può migliorare rapidamente rendendo necessaria una pronta riduzione del picco di pressione inspiratoria senza aspettare una conferma dal controllo dei gas ematici. Il miglioramento dello scambio gassoso alveolare può risultare in un rapido aumento di concentrazione di ossigeno arterioso: perciò, si dovrebbe eseguire un rapido aggiustamento della concentrazione d’ossigeno inspirato per evitare iperossia. Al fine di mantenere dei valori adeguati di ossigenazione sanguigna, in aggiunta alla periodica emogasanalisi, si consiglia anche un continuo monitoraggio della PaO2 transcutaneo o della saturazione d’ossigeno. La ventilazione a pressione positiva continua per via nasale (nasal-CPAP) può essere applicata nella terapia di mantenimento dei neonati trattati con surfattante, ma solo in centri adeguatamente attrezzati. I neonati trattati con surfattante dovrebbero essere attentamente monitorati rispetto a sintomi di infezione. Ai primi segni d’infezione deve essere immediatamente somministrata al neonato un’appropriata terapia antibiotica. Nei casi di risposta insoddisfacente al trattamento con CUROSURF o di rapida ricaduta é consigliabile, prima di somministrare la dose successiva, considerare la possibilità di altre complicanze legate all’immaturità, come persistenza del dotto di Botallo aperto o altre malattie polmonari, ad es. la polmonite. Si deve prestare particolare attenzione ai prematuri nati in seguito a prolungata rottura delle membrane (superiore a tre settimane) in quanto sono soggetti ad ipoplasia polmonare e la risposta al surfattante esogeno potrebbe non essere ottimale. Ci si può aspettare che la somministrazione di surfattante riduca la gravitá dell’RDS ma non che elimini totalmente la mortalità e la morbidità associata alla nascita prematura, dal momento che i neonati prematuri possono presentare altre complicazioni associate alla loro immaturità. Dopo somministrazione di CUROSURF é stata registrata una depressione transitoria dell’attivitá elettrico-cerebrale, compresa tra i 2 e i 10 minuti. Questo é stato osservato soltanto in uno studio ed il suo impatto non é chiaro. Si raccomanda di attuare la profilassi con surfattante in strutture in cui siano possibili interventi di terapia intensiva neonatale con continuità di monitoraggio e cure, attenendosi alle seguenti modalità: a) la profilassi (entro 15 minuti dalla nascita) deve essere effettuata in quasi tutti i neonati di età gestazionale inferiore alle 27 settimane; b) la profilassi deve essere presa in considerazione per i neonati di età gestazionale superiore a 26 settimane e inferiore a 30 settimane, se si richiede intubazione in sala parto o se la madre non ha ricevuto profilassi con corticosteroidi; in caso sia stata praticata la profilassi steroidea materna, il surfattante deve essere somministrato solo se si sviluppa la RDS; c) considerando altri fattori di rischio la profilassi deve essere presa in considerazione in neonati prematuri quando sia presente una qualsiasi delle seguenti condizioni: asfissia perinatale, diabete materno, gravidanze multiple, sesso maschile, familiaritá per RDS e parto cesareo. In tutti gli altri neonati prematuri si raccomanda che il surfattante sia somministrato precocemente ai primi segni di RDS. Non vi sono informazioni disponibili sugli effetti di dosi iniziali differenti da 100 o 200 mg/kg, sulla somministrazione più frequente (intervalli inferiori alle 12 ore), o sulla somministrazione di CUROSURF a partire da oltre 15 ore dopo la diagnosi di RDS. La somministrazione di CUROSURF a neonati prematuri con grave ipotensione non é stata studiata. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non note. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Non pertinente. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati Effetti indesiderati osservati durante il trattamento negli

studi clinici e integrati con quelli raccolti durante l’esperienza post-marketing sono elencati nella tabella sotto riportata secondo la Classificazione per Sistemi ed Organi (utilizzando la terminologia MedDRA) e secondo la seguente frequenza: molto comune (≥1/10); comune (tra ≥1/100 e <1/10); poco comune (tra ≥1/1.000 e <1/100); raro (tra ≥1/10.000 e <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non valutabile dai dati disponibili). Classificazione per Sistemi ed Organi secondo MedRA

Reazioni avverse

Frequenza

Infezioni ed infestazioni

Sepsi

Poco comune

Patologie del sistema nervoso

Emorragia intracranica

Poco comune

Patologie cardiache

Bradicardia

Raro

Patologie vascolari

Ipotensione

Raro

Displasia broncopolmonare

Raro

Pneumotorace

Poco comune

Emorragia polmonare

Raro

Iperossia

Non noto

Cianosi neonatale

Non noto

Apnea

Non noto

Ridotta saturazione d’ossigeno

Raro

Elettroencefalogramma anomalo

Non noto

Complicazione da intubazione endotracheale

Non noto

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Esami diagnostici Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Apnea e sepsi possono insorgere come conseguenze dell’immaturitá dei neonati. L’insorgenza di emorragie intracraniche dopo instillazione di CUROSURF è stata associata alla riduzione della pressione sanguigna arteriosa media e a picchi precoci di ossigenazione arteriosa (PaO2). Si raccomanda di evitare alti picchi di PaO2 regolando il respiratore immediatamente dopo l’instillazione. Negli studi clinici condotti sino ad ora é stata riportata una lieve tendenza verso un’aumentata incidenza di persistenza del dotto di Botallo aperto nei neonati trattati con CUROSURF (come pure con altri surfattanti). Si é osservata la formazione di anticorpi contro i componenti proteici di CUROSURF, ma sino ad ora senza alcuna prova di rilevanza clinica. I neonati prematuri hanno un’incidenza relativamente alta di emorragie cerebrali e di ischemia cerebrale, riportata come leucomalacia periventricolare ed anomalie emodinamiche cosí come pure persistenza del dotto di Botallo aperto e persistenza di circolazione fetale nonostante l’approntamento di terapie intensive. Questi neonati sono anche ad alto rischio di sviluppare infezioni come polmonite e batteriemia (o setticemia). Nel periodo perinatale si possono manifestare anche convulsioni. I neonati prematuri sviluppano comunemente anche disturbi ematologici ed elettrolitici, che possono essere aggravati da patologie severe e ventilazione meccanica. Per completare il quadro delle complicazioni della prematuritá, possono insorgere i seguenti disordini direttamente correlati alla gravitá della malattia e all’uso della ventilazione meccanica, necessaria per la riossigenazione: pneumotorace, enfisema polmonare interstiziale ed emorragia polmonare. Per finire, l’uso prolungato di alte concentrazioni di ossigeno e la ventilazione meccanica sono associate allo sviluppo di displasia broncopolmonare e retinopatia della prematurità. 4.9 Sovradosaggio Non vi sono segnalazioni di sovradosaggio in seguito a somministrazione di CUROSURF. Nel caso cio’ si dovesse verificare, e solamente in presenza di chiari effetti clinici sulla respirazione, sulla ventilazione o sulla ossigenazione del neonato, si consiglia di aspirare quanta piu’ sospensione é possibile e di sottoporre il neonato a trattamenti di sostegno, con particolare attenzione alla idratazione ed al bilancio elettrolitico.

5) PROPRIETà FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA: Codice ATC: R07AA02Surfattante polmonare. Il surfattante polmonare é una miscela di sostanze, prevalentemente fosfolipidi e proteine specifiche, che riveste la superficie interna degli alveoli polmonari. La funzione principale é quella di ridurre la tensione superficiale del polmone. Questa azione é essenziale al fine di stabilizzare gli alveoli, impedendone il collabimento alla fine dell’espirazione e consentendo cosi’ un adeguato scambio gassoso, durante l’intero ciclo ventilatorio. La carenza di surfattante, indipendentemente dai motivi che la determinano, porta ad una grave insufficienza respiratoria, che nei bambini nati pre‑termine é nota come Sindrome di Distress Respiratorio (RDS), o Malattia della Membrana Ialina. La RDS rappresenta la principale causa di mortalità e morbilità acuta dei bambini nati pre‑termine e puo’ provocare complicanze respiratorie e neurologiche che perdurano nel tempo. La possibilità di compensare la carenza di surfattante polmonare endogeno mediante la somministrazione di surfattante suppletivo per instillazione diretta nelle vie aeree inferiori ha portato allo sviluppo del CUROSURF. Le proprietà tensioattive del CUROSURF ne favoriscono la distribuzione uniforme nei polmoni e la diffusione all’interfaccia aria‑liquido degli alveoli. Gli effetti fisiologici e terapeutici del prodotto sono stati ampiamente documentati in vari modelli animali. In feti neonati prematuri di coniglio, ottenuti per isterectomia e sacrificati prima del primo atto respiratorio, la somministrazione di CUROSURF ha provocato un notevole miglioramento dell’espansione polmonare. In conigli prematuri ventilati con O2 al 100% l’instillazione di CUROSURF mediante cannula tracheale provoca un nettissimo miglioramento del volume corrente e della compliance toraco‑polmonare rispetto ai controlli. In conigli prematuri, mantenendo il volume corrente ad un valore standardizzato di circa 10 ml/Kg, il trattamento con CUROSURF aumenta la compliance toraco‑polmonare a livelli paragonabili a quelli di animali neonati a termine Ampi studi clinici internazionali effettuati sia in condizioni controllate che in aperto hanno documentato gli effetti terapeutici del CUROSURF in neonati affetti da RDS e in soggetti prematuri a rischio di RDS. Neonati pre‑termine trattati con dose unica di CUROSURF (1,25‑2,5 ml/ Kg pari a 100‑200 mg di fosfolipidi) hanno evidenziato un rapido e drammatico incremento dell’ossigenazione con riduzione della concentrazione di ossigeno inalato (FiO2) e aumento della PaO2 e dei rapporti PaO2/ FiO2 e a/APO2; la mortalità e l’incidenza di gravi complicazioni polmonari sono risultate ridotte. La somministrazione di una seconda o di una terza dose di 100 mg/ Kg sembra ridurre ulteriormente l’incidenza di pneumotorace e di mortalità. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione per via intratracheale, CUROSURF tende a permanere principalmente a livello polmonare con un tempo di dimezzamento di 67 ore della dipalmitoilfosfatidilcolina marcata al 14C, nei conigli neonati. Dopo 48 ore dalla somministrazione solo tracce di lipidi sono state riscontrate nel siero e in organi diversi dai polmoni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Studi di tossicità acuta effettuati in varie specie animali per via intraperitoneale e per via intratracheale non hanno evidenziato sintomi di tossicità polmonare e sistemica né mortalità. Studi di tossicità subacuta (14 giorni) in ratti, cani e conigli, per via intratracheale, non hanno evidenziato effetti clinici né modificazioni dei parametri ematologici, né variazioni macroscopiche correlabili al trattamento. CUROSURF non ha altresi’ dimostrato alcuna tossicità diretta nel ratto per via intraperitoneale (4 settimane). Somministrato per via parenterale nella cavia, CUROSURF non provoca reazioni di anafilassi attiva, né stimola la produzione di anticorpi rilevabili mediante reazione di anafilassi cutanea passiva; reazioni anafilattiche non sono state osservate neppure per via

intratracheale. Non vi é inoltre evidenza di un potenziale effetto allergizzante da contatto (test di Magnusson‑ Kligman). CUROSURF non ha dimostrato alcun effetto mutageno o clastogeno nei tests utilizzati. 6) INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non note. 6.3 Periodo di validità 18 mesi. Il periodo di validità indicato é da intendersi per il prodotto integro e correttamente conservato. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare al riparo dalla luce, a temperatura compresa fra +2 e +8°C. Non utilizzare l’eventuale residuo rimasto nel flaconcino dopo la prima aspirazione. Flaconcini di CUROSURF non usati e non aperti che siano stati riscaldati a temperatura ambiente possono esseri riposti nuovamente in frigorifero entro le 24 ore per uso futuro. Non scaldare a temperatura ambiente e riporre in frigorifero piú di una volta. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconcino monodose in vetro neutro, di volume pari a 5 ml, con tappo in gomma clorobutilica e ghiera in plastica e alluminio. Un flaconcino da 3 ml 80 mg/ml (240 mg/flaconcino) - € Un flaconcino da 1,5 ml 80 mg/ml (120 mg/flaconcino) - € Due flaconcini da 1,5 ml 80 mg/ml (120 mg/flaconcino) - € 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il flaconcino deve essere scaldato a temperatura ambiente prima dell’uso ed essere capovolto delicatamente senza agitazione, al fine di ottenere una sospensione omogenea. La sospensione deve essere prelevata dal flaconcino per mezzo di ago e siringa sterili. Per prelevare la sospensione seguire attentamente le seguenti istruzioni: 1) Individuare la tacca (FLIP UP) sul tappo di plastica colorata 2) Sollevare la tacca e tirare verso l’alto 3) Tirare verso il basso il tappo di plastica con la porzione d’alluminio 4) e 5) Rimuovere completamente l’anello tirando via la copertura in alluminio 6) e 7) Rimuovere il tappo di gomma per estrarre il contenuto. Esclusivamente per uso singolo. Scartare qualsiasi porzione di prodotto rimasta nel flaconcino. Non conservare porzioni non usate per future somministrazioni. Parti del prodotto non usate o il materiale di scarto devono essere smaltite in conformitá alle normative locali. 7) TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Chiesi Farmaceutici S.p.A. ‑ Via Palermo 26/A, Parma 8) NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Curosurf “80 mg/ml sospensione per instillazione endotracheale” 1 flaconcino da 3 ml 028221024 - Curosurf “80 mg/ml sospensione per instillazione endotracheale” 2 flaconcini da 1,5 ml 028221012 Curosurf “80 mg/ml sospensione per instillazione endotracheale” 1 flaconcino da 1,5 ml 028221036 9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE: 30-09-92 / 19-09-97 10) DATA ULTIMA REVISIONE TESTO: Dicembre 2011 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 Non soggetto. REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO Specialità di esclusivo uso in ambiente ospedaliero - Vietata la vendita al pubblico.

Cod. 0500000356

Dep.Aifa 10.12.2013