Farmacología general de los Anestésicos Locales

ANESTESIA REGIONAL Farmacología de los Anestésicos Locales

ANESTESIA REGIONAL

GENERALIDADES

FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

AUTOR:

JAIME JARAMILLO MEJÍA

Especialista en Anestesiología y Reanimación. Universidad El Bosque – Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá DC. Especialista en Anestesiología Pediátrica, Universidad Autónoma de México, Hospital Infantil Federico Gómez, México DF. Coordinador Nacional del Comité de Anestesiología Pediátrica de la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación, SCARE. Anestesiólogo de la Unidad de Cirugía Ambulatoria de la Clínica Palermo.

Anestesiólogo del Servicio de Cirugía Ambulatoria de la Unidad de Servicios el Salitre, Compensar. Bogotá DC.

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ANESTESIA REGIONAL TABLA DE CONTENIDO

Página

Farmacología de los anestésicos locales

4

Introducción

4

Química de los anestésicos locales

5

El pH y el pK de los anestésicos locales

5

El envase de los anestésicos locales

7

Las relaciones entre la estructura química y la actividad farmacológica

8

Mecanismo de acción de los anestésicos locales

10

Los efectos sobre el potencial de acción

10

Los efectos sobre el potencial de acción

11

Los efectos sobre otros receptores de la membrana celular

15

Los efectos sobre la membrana celular

17

Los efectos a nivel intracelular

18

Los efectos de las formas isoméricas sobre los diferentes tejidos

18

Mecanismos para explicar la toxicidad sistémica de los anestésicos locales

19

Migración hacia el sitio de acción

20

Velocidad de difusión

21

Concentración del anestésico en el sitio de efecto

22

Bloqueo diferencial

23

Volumen del anestésico en el sitio de efecto

24

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Absorción de los anestésicos locales

25

Flujo sanguíneo local

26

Liposolubilidad

27

Distribución de los anestésicos locales

28

Unión a las proteínas plasmáticas

28

Distribución del anestésico a los órganos

29

Metabolismo y eliminación de los anestésicos locales

32

Aminoesteres

32

Aminoamidas

33

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FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Jaime Jaramillo

Introducción Los anestésicos locales son drogas que bloquean la generación y la propagación del impulso eléctrico en todas las células excitables. Sin embargo, su efecto es más notable en el tejido nervioso (nervios periféricos, médula espinal y cerebro) y en el músculo estriado (esquelético y cardíaco).

Cuando se inyecta un anestésico local en un tejido, este toma dos vías: •

Migra hacia el nervio, se concentra en el axón, se une al receptor de tetradotoxina, inhibe el potencial de acción y ocasiona el efecto clínico que se estaba buscando cuando se decidió administrarlo.

•

Viaja hacia los vasos sanguíneos, se concentra en el plasma, ocupa los otros canales de sodio, especialmente los que están localizados en el corazón y en el cerebro y ocasiona los efectos tóxicos que el anestesiólogo siempre quiere evitar cuando realiza un bloqueo.

Por el momento, la segunda situación es ineludible y escapa al control del anestesiólogo. Se esta trabajando intensamente para lograr que el anestésico local permanezca mucho tiempo cerca del nervio, cumpliendo con su función de inhibir la transmisión del potencial, para lograr una analgesia prolongada, sin que pueda ser arrastrado tan fácilmente por el flujo sanguíneo local. Se han planteado varias alternativas para alcanzar este objetivo, entre las cuales vale la pena mencionar la encapsulación del anestésico local en liposomas y el desarrollo de moléculas de muy alto peso molecular.

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Por el momento, para prevenir las catástrofes que pueda ocasionar el paso del anestésico hacia los vasos sanguíneos, el anestesiólogo debe tomar las siguientes medidas, como son: •

Seleccionar el anestésico local menos tóxico.

•

Utilizar la vía de abordaje más segura.

•

Extremar todas las precauciones al momento de inyectar el anestésico local, para evitar una inyección intravascular inadvertida.

•

Conocer las dosis máximas permitidas.

•

Prepararse para enfrentar las complicaciones.

•

Aprender a reconocer y a tratar las complicaciones.

Química de los anestésicos locales Idealmente, una solución comercial de anestésico local debe tener las siguientes características: •

Un pH ajustado al pK y a la temperatura óptimas para cada anestésico local.

•

Una concentración efectiva del principio activo para cada indicación clínica.

•

Sin vasoconstrictor.

•

Sin preservativo.

El pH y el pK de los anestésicos locales Los anestésicos locales en su forma sintética pura son bases débiles, las cuales son muy solubles en los lípidos pero muy poco solubles en agua. No obstante, como las presentaciones más usadas se comercializan como líquidos, los anestésicos locales deben ser envasados como un compuesto hidrosoluble, para lo cual la molécula debe ser presentada en forma de sales ácidas (pH entre 4 y 7), lo cual se logra agregando un radical ácido, que habitualmente es un hidrocloruro (HCl). Entonces, una solución de anestésicos locales esta compuesta por una mezcla en equilibro de sales de amonio, que contiene moléculas en su forma congojada, es decir que unen un ión hidrógeno al átomo de nitrógeno, y moléculas en su forma no ionizada, es decir que han liberado el ión hidrogeno.

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Para que el anestésico sea soluble en el tejido, debe ser inyectado en forma de ácido, pero para que pueda atravesar las membranas lipídicas (aponeurosis, fascias, perineuro, endoneuro, epineuro, pared celular) la molécula debe perder el hidrogenión (H+). Después de que el H+ es liberado, se une a un radical hidroxilo (OH+) para formar agua. Después de que el anestésico atraviesa cada una de las membranas, se encuentra disuelto en otra solución y esto hace que una vez más tenga que atraer a un hidrogenión (H+), el cual debe ser aportado por el agua del tejido. Por último, para unirse a sus sitios de acción, el anestésico local debe llegar al receptor desde adentro de la célula y por ello debe atravesar la membrana celular en su forma liposoluble, de la misma forma que se explicó anteriormente, y al llegar al citoplasma, donde debe trocar una vez más su forma a la molécula hidrosoluble, y para ello debe atraer otra vez un hidrogenión (H+).

El pKa de una solución es el pH al cual el 50% de las moléculas se encuentran en forma de ácido y el otro 50 % en forma de base. Cada solución de anestésico tiene su Pk ideal, que para la mayoría de los anestésicos locales varía entre 7,5 y 9. Cuando se inyecta una solución comercial de anestésico local a la temperatura ambiente (20o C), cuyo pH varía entre 3,5 y 5,5; el anestésico debe captar los iones hidrógeno que se encuentran disponibles en el tejido, y esto ocasiona que una proporción considerablemente mayor de las moléculas se presenten en su forma onizada (H+), las cuales no son capaces de atravesar las membranas y por este motivo se retrasa el inicio de la acción del medicamento.

De la misma manera que la temperatura modifica el pH, los cambios de temperatura influyen en el pKa del fármaco. Cuando se calienta una solución del anestésico local, se disminuye el pKa y el pH, y la temperatura de esta solución se acerca más al pH para la temperatura de un tejido normal (pH 7,4 a temperatura de 37º C). Esto quiere decir que el calentamiento de la solución aumenta la cantidad de fármaco no ionizado (que es capaz de atravesar las membranas), con lo cual se acorta el período de latencia y se mejora la calidad del bloqueo.

Como la Lidocaína y la Mepivacaína con epinefrina tienen una gran brecha entre el pH de la solución y el pKa óptimo del anestésico, se recomienda agregar bicarbonato de sodio para aumentar el pH de la solución. Esta maniobra facilita la difusión de anestésico en los tejidos, Página anterior

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mejora la disponibilidad del principio activo en el sitio de acción y acorta el tiempo de latencia. En cambio, cuando se adiciona bicarbonato a las preparaciones comerciales que tienen un pKa muy cercano al pH, como la Bupivacaína, la Levobupivacaína y la Ropivacaína, el principio activo se precipita en forma de cristales y se inactiva.

Se recomienda usar las soluciones comerciales como vienen, sin mezclarlas ni diluirlas, pues el cambio de su pH puede alterar su estabilidad o su biodisponibilidad. La dilución de una preparación comercial de anestésico local con solución salina (pH = 5) acidifica la mezcla y retrasa el inicio de su acción. Algo similar sucede cuando se adiciona una ampolla de adrenalina comercial a una solución de anestésico local, pues la adrenalina contiene bisulfito de sodio, que le confiere un pH ácido (pH= 3,45), y por ello la adición de adrenalina a una solución de anestésico retrasa el inicio de su acción. Tampoco se aconseja mezclar en la misma jeringa dos presentaciones comerciales diferentes, por los siguientes motivos: puede inactivar una porción desconocida de anestésico, el pH de la solución comercial de cada anestésico es titulado hasta lograr el mejor equilibrio entre la estabilidad y la biodisponibilidad del principio activo, y el pH de una solución comercial puede ser inadecuado para otra preparación comercial.

El envase de los anestésicos locales Pero no sólo el pH y el pK son importantes, las cargas eléctricas y la configuración tridimensional de las moléculas del anestésico local también juegan un papel crítico en la biodisponibilidad del medicamento. Por ejemplo, las cargas eléctricas pueden ser modificadas o inactivadas por el material en el cual se envasa el producto. Se ha demostrado que el vidrio y el metal interactúan vigorosamente con el anestésico; por este motivo, el frasco de vidrio que va a contener un anestésico local debe ser sometido a un proceso de aislamiento electromagnético en su interior. En cambio, el polipropileno no tiene este problema; por eso, hoy en día se prefiere envasar el medicamento en estos recipientes. Otra ventaja del recipiente plástico es que permite moldear su obertura para que la jeringa se pueda acoplar directamente al frasco, con lo cual se evita el riesgo de punciones accidentales al momento de llenar la jeringa. Esto se conoce como “Sistema Duofit”. Figura 1.

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Figura 1. Envase de los anestésicos locales.

Los anestésicos locales que se expenden en la presentación de frasco vial para dosis múltiples, como los frascos de Lidocaína y de Bupivacaína con epinefrina y los cartuchos para uso odontológico, contienen un preservativo (metilparabeno o metabisulfito) para prevenir la oxidación del vasoconstrictor y como agente antibacteriano. Todos estos preservativos pueden ocasionar reacciones alérgicas y neurotoxicidad, y por ello no se recomienda su uso para bloqueos del neuroeje.

Las relaciones entre la estructura química y la actividad farmacológica La molécula de anestésico local puede concebirse como una llave, que para poder entrar en la chapa debe estar elaborada en un material compatible, y que para poder abrir la cerradura debe encajar con las guardas en las tres dimensiones.

Cada molécula de principio activo esta compuesta por 4 porciones: •

Un anillo de benceno, que se orienta hacia los lípidos de las membranas, y por eso se le llama extremo lipofílico. Habitualmente es un anillo bencénico substituido; la adición de cadenas en esta porción aumenta la liposolubilidad de la molécula.

•

Una unión éster o amida, que determina el grupo (aminoester o aminoamida) y su metabolismo (plasmático o hepático).

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•

Una cadena hidrocarbonatada, que habitualmente es un alcohol con dos átomos de carbono; el aumento del tamaño de la cadena incrementa la liposolubilidad de la molécula.

•

Una terminación amino, que se orienta hacia las interfases líquidas, y por eso se le llama extremo hidrofílico. Entre los anestésicos del grupo amino-amida, las diferencias en la terminación hidrofílica permite separarlos en dos familias: Aminas terciarias o cuaternarias: Lidocaína, Prilocaína, Etidocaína.

Pipecoloxilididas:

las

diferencias

entre

los

anestésicos

del

grupo

pipecoloxilidida se encuentran en la cadena que se une al átomo de nitrógeno, que es la terminación amida. Al anillo de piperidina se le une una cadena lateral que puede contener: 1 carbono (grupo metil): Mepivacaina.

4 carbonos (grupo butil): Bupivacaína.

3 carbonos (grupo propil): Ropivacaína.

El carbono que une la terminación pipecoloxilidida con la cadena intermedia es asimétrico, porque cada uno de sus enlaces está unido a un radical diferente. De acuerdo con la posición espacial que toma el radical hidroxilo con respecto al carbono asimétrico, la luz que pasa por una solución que contiene las moléculas del anestésico local puede ser desviada hacia: La derecha (dextro ó R (+), del latín Rectus) La izquierda (levo ó S(-), del latín Sinister) No desviarse (con isomería o mezcla racémica).

Aunque cada una de estas moléculas tiene composición química idéntica, los radicales que se unen al carbono asimétrico forman una imagen en espejo, y por eso se llaman estereoisómeros. La Lidocaína no tienen formas isoméricas, pero la Prilocaína y la Etidocaína sí. Todas las moléculas del grupo pipecoloxilidida tienen isomeros. La mayoría de preparaciones comerciales son mezclas racémicas (1:1) de las dos formas isoméricas; es decir, que 50% de las moléculas se encuentran en forma R y el 50% en forma S. Figura 2.

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Figura 2. Estructura de los anestésicos locales

Con el ánimo de reducir la toxicidad, la tendencia de los últimos años ha sido presentar los anestésicos locales como formas S puras, de tal manera que las soluciones comerciales de una nueva presentación de la Bupivacaína (Levo-bupivacaína) y de la Ropivacaína contienen 99.9% de formas S y 0.1% de formas R.

Mecanismo de acción de los anestésicos locales Los efectos sobre el potencial de acción En todas las células excitables, la energía potencial para conducir los impulsos nerviosos proviene del desequilibrio iónico que se genera entre los dos lados de una membrana semipermeable. En lo seres vivos, la tendencia natural al equilibrio iónico entre los dos lados de una membrana es contrarrestada por unas enzimas que requieren energía para ser activadas y para poder funcionar, llamadas la ATPasas de sodio y de potasio. En las células nerviosas, las ATPasas de sodio y de potasio mantienen y crean el desequilibrio iónico que se necesita para asegurar la transmisión de los impulsos nerviosos.

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Como resultado del trabajo constante de las ATPasas, que permanentemente están excluyendo una molécula de potasio por cada tres moléculas de sodio que entran, la membrana celular se mantiene hiperpolarizada, pues tiene un potencial de reposo que varía entre –50 y –90 mV. Los cambios en los componentes de esta corriente y la activación de algunas puertas de entrada, que también depende de la corriente, conducen a la alteración del potencial de reposo. Durante un potencial de acción, los canales de sodio se abren brevemente para permitir la entrada de una pequeña cantidad de iones de sodio al interior de la célula, lo cual despolariza la membrana celular. A continuación, se desarrolla una corriente más lenta que permite el flujo de iones de potasio al exterior de la membrana celular; como resultado de esto, se repolariza la membrana y se restaura la neutralidad eléctrica. Posteriormente, durante el periodo de reposo, las enzimas se encargan de restaurar la composición iónica, facilitando la salida del sodio y la entrada del potasio.

Los anestésicos locales alteran el potencial de acción con una intensidad que es directamente proporcional a la concentración en el sitio de efecto. El anestésico local impide que el estímulo alcance el umbral suficiente para desencadenar un potencial de acción. Desde el punto de vista electrofisiológico, se ha observado que los anestésicos locales deprimen la primera fase del potencial de acción; es decir, reducen la amplitud y la velocidad de la conducción, sin cambiar el umbral.

Esto sucede primordialmente porque el anestésico local se une al canal de sodio y altera el flujo de estos iones en el poro de la membrana celular.

Los efectos sobre el canal de sodio El canal de sodio es una glicoproteína grande compuesta de cuatro dominios que se repiten y cada uno de ellos contiene una secuencia de 6 a 8 aminoácidos. Probablemente, los dominios forman una estructura alfa-helicoidal que atraviesa la membrana nerviosa. El sitio al cual se une el anestésico local esta localizado en la subunidad alfa, muy cerca del poro por donde se conducen los iones sodio.

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Según su actividad durante las fases del potencial de acción, los canales de sodio pueden estar en distintos estados (reposo, cerrado, abierto e inactivo). La despolarización induce la transición desde el estado de reposo, por secuencia desde el estado cerrado al abierto o conductivo. Los canales abiertos eventualmente pueden estar en un estado inactivo, o no conductivo; los canales en reposo o parcialmente cerrados también pueden ser llevados al estado inactivado, sin que hayan sido abiertos. Durante la repolarización subsecuente, se revierte la activación convirtiendo los canales abiertos al estado cerrado o en reposo; al mismo tiempo, los canales en estado inactivo retornan al estado de reposo.

Contrario a lo que se cree, el anestésico no actúa bloqueando el canal como lo hace el corcho que tapa una botella. El fenómeno es más complejo, porque se especula la unión del anestésico local al canal de sodio puede alterar su función de tres maneras: •

El anestésico local se une al receptor en estado abierto y conductivo (activado) y esto altera su conductancia a los iones de sodio.

•

El anestésico local se une al receptor en estado de reposo e impide que este se convierta a un estado inactivo.

•

El anestésico local se une al receptor inactivo e impide que el canal de sodio cambie su conformación tridimensional al ser activado por el potencial de acción.

De acuerdo con la teoría del receptor modulado de Hille, la afinidad del receptor por el anestésico local varía con el estado del receptor: •

Las formas cargadas de la molécula actúan primordialmente como bloqueadores del receptor en su estado activo, se unen a él desde su interior, y la unión con el receptor abierto es mas estrecha que en el estado inactivo.

•

Las formas neutras de la molécula pueden unirse al canal en todos los estados y probablemente actúan en la interfase de la membrana.

De acuerdo con la teoría del receptor “protegido” de Starmer y Grant, la afinidad del receptor por el anestésico no varía, pero el acceso de la misma al receptor depende de la conformación del canal. La diferencia es difícil de demostrar experimentalmente, pero en Página anterior

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ambas teorías se supone que durante varios estímulos repetidos una fracción creciente del número total de receptores es ligado por la droga, lo cual los modifica hacia un estado “no conductivo”, hasta producir el bloqueo fásico.

El bloqueo sobre el receptor se revierte cuando la membrana se hiperpolariza.

Probablemente, la membrana se hiperpolarizan porque se reduce la inactivación del canal de sodio y entran algunos cargas positivas al interior de la célula, o porque se eleva la concentración de calcio extracelular y esto fija cargas negativas en lado externo de la membrana.

La velocidad con la cual el anestésico local se une al receptor y el tiempo que dura su enlace es diferente para cada medicamento: •

La Lidocaína se une y se desune muy rápidamente a su sitio de enlace. Figura 3.

Figura 3. Estructura molecular de la Lidocaína.

•

La Bupivacaína también se une rápidamente, pero permanece unida al receptor por mucho más tiempo, porque se requiere un nivel de hiperpolarización mayor para deshacer el enlace que el observado con la Ropivacaína y con la Lidocaína.

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La afinidad del receptor por el anestésico local determina su potencia y el tiempo que dura su unión determina la duración del efecto. Estas dos características dependen de varios factores: •

El pH adentro y afuera de la membrana celular. En general, la acidez intracelular incrementa la afinidad y la duración.

•

El Pka del anestésico local. En general, las formas protonadas (H+) establecen una unión más estable que las formas neutras. Figura 4.

Figura 4. Formas protonadas del anéstesico local.

•

La hidrosolubilidad, la hidrofobicidad y la liposolubilidad (son dos conceptos distintos) del anestésico local. En general los anestésicos más hidrofóbicos y más liposolubles son más potentes y establecen uniones más firmes, no solo con el receptor, también con los lípidos de membrana, con las enzimas de membrana y con las proteínas del tejido donde han sido inyectados.

•

El peso molecular del anestésico. El peso molecular de los anestésicos locales que se usan en la practica clínica varía entre 220 (Prilocaína) y 329 (Ropivacaína) Daltons.

Se acepta que a mayor peso molecular, mayor duración del enlace, y en consecuencia Página anterior

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mayor duración del efecto clínico, al menos in vitro. En los sujetos vivos otros factores, como la liposolubilidad y el cambio del flujo sanguíneo local, determinan en mayor grado la duración del efecto clínico.

Aunque no se tiene certeza sobre el mecanismo preciso de acción de los anestésicos locales, la teoría del receptor modulado puede ayudar a explicar tres fenómenos clínicos: •

El bloqueo dependiente de frecuencia, pues a medida que se aumenta la frecuencia de despolarización se aumenta el tiempo en el cual los receptores están activados y en consecuencia se aumenta la captación del anestésico local por el receptor.

•

Los anestésicos locales más liposolubles son más potentes, pero también son más tóxicos, pues son capaces de ligarse más fácilmente al receptor.

•

El efecto clínico y la toxicidad de los anestésicos locales que tienen mayor peso molecular son más prolongados, y también es muy difícil de revertir su efecto.

Al parecer no existe un sitio único de acción de los anestésicos locales, puesto que los cambios en el canal de sodio explican solo de manera parcial sus efectos.

Los efectos sobre otros receptores de la membrana celular Los estudios electrofisiológicos han demostrado que los anestésicos locales inhiben otros canales, diferentes de los canales de sodio. Los anestésicos locales interfieren con la conductancia de los canales tipo L de Ca++, de los canales de corriente lenta de K+ y con los canales de Cl- (GABA), y por esto también modifican el potencial de acción durante la fase de repolarización. La afinidad de los diferentes anestésicos locales y de sus formas isoméricas por estos receptores es muy variable; se ha postulado que la alta afinidad de las formas levógiras de los anestésicos más liposolubles por este tipo de receptores en el miocardio y en el cerebro puede contribuir a su toxicidad. En cambio, la Lidocaína interactúa poco con estos canales, y en consecuencia casi no modifica la repolarización celular, hecho que puede explicar su menor capacidad para desencadenar arritmias. Figura 5.

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Figura 5. Efecto de los anestésicos locales sobre el canal del sodio.

También se ha demostrado que el anestésico local interactúa con otras proteínas asociadas a la membrana, como por ejemplo: la adenil ciclasa y la guanetidil ciclasa; la proteína sensible a la calmodulina; y las enzimas de las bombas ionicas, ATPasa de Na+/k+ y ATPasa de Ca2+/Mg2+. También inhiben la acción de la fosfolipasa A2 (en consecuencia, inhiben la síntesis de las prostaglandinas y prostaciclinas) y de la fosfolipasa C (en consecuencia, interfieren con la activación de la proteinkinasa C que es mediada por el inositol trifosfato).

Los anestésicos locales también interfieren la transmisión sináptica en la médula espinal, en el cerebro y en el corazón. Bloquean los canales de calcio presinápticos, los cuales estimulan la liberación de neurotransmisores, y entorpecen el acople de calcio que depende del ATP Página anterior

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con las vesículas presinápticas que contienen catecolaminas (norepinefrina y dopamina), lo cual impide que estas vesículas liberen su contenido a la sinapsis. Además, interactúan con varios sitios de unión postsinápticos, como los receptores nicotínicos de acetilcolina, los receptores de histamina, los receptores GABA, y los receptores de N-Metil-D-Aspartato (NMDA).

Aún no ha sido aclarada la contribución de estas interacciones con su efecto anestésico en la medula espinal y en el cerebro, y con su toxicidad sistémica.

Los efectos sobre la membrana celular Se han identificado otros sitios en la membrana celular donde los anestésicos pueden unirse y ocasionar cambios en el potencial de acción o en la función celular.

Las membranas celulares están compuestas por fosfolípidos y se han identificado al menos tres regiones diferentes: •

Una región que contiene cargas positivas y negativas (“zwittercationic”), que hace interfase con los solventes en agua.

•

Una región con alta densidad dipolar, localizada muy cerca a los esteres que se unen a los grupo de ácidos grasos del glicerol o las ceramidas.

•

Una región apolar, que contiene hidrocarbonos.

Los anestésicos locales interactúan con las moléculas de lípidos y con la interfase hidrosoluble de manera diferente en cada una de las regiones de la membrana. La estructura bipolar de los anestésicos locales interactúa con la región polar de los lípidos, ya que las formas protonadas se unen a las cabezas polares de los fosfolípidos, mientras que las formas no protonadas se ubican en la parte más profunda de la membrana. Se ha demostrado que esta interacción modifica la conformación estructural de la membrana y altera su conductancia a varios iones, pero todavía no se ha establecido una relación directa entre estos cambios fisicoquímicos de la membrana y una acción especifica.

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Los efectos a nivel intracelular A nivel intracelular, se ha demostrado que los anestésicos locales pueden interferir con los sistemas de segundo mensajero. Este efecto reduce la disponibilidad de calcio, de magnesio y de fosfatos de alta energía para el retículo sarcoplásmatico y para las miofibrillas del músculo liso y estriado, lo cual explica en parte su efecto vasodilatador y depresor del miocardio.

Los anestésicos locales también actúan dentro de las organelas intracelulares, pues pueden atravesar el citoplasma y llegar hasta la mitocondria, donde deprimen el potencial de acción de la membrana mitocondrial e interfieren con el metabolismo de los fosfatos de alta energía.

En estudios con mitocondrias y con partículas submitocondriales aisladas se ha demostrado que los anestésicos locales inhiben la F1-adenosisna trifosfato sintetasa (ATPasa), la traslocación del nucleótido de adenina y el transporte de electrones a lo largo de la cadena respiratoria. Además, desacoplan la fosforilación oxidativa. Todos estos fenómenos ocasionan disminución en la síntesis de ATP. Se ha encontrado que la inhibición en la síntesis de ATP y en el consumo de oxígeno por parte de la mitocondria son severamente deprimidos por la Bupivacaína, mientras que la Lidocaína los modifica muy poco y la ropivacaína lo hace de una manera intermedia.

Por otra parte, se encontró, que a diferencia de lo que ocurre con los canales de Na+, de K+, de Ca++ y de Cl-, no existe diferencia en los efectos entre las formas isoméricas (R o S) de las aminoamidas sobre las mitocondrias. Esto ha llevado a los investigadores a proponer que el efecto de los anestésicos locales sobre la mitocondría depende de su capacidad para penetrar hasta esta organela intracelular; es decir, que depende fundamentalmente de su liposolubilidad.

Los efectos de las formas isoméricas sobre los diferentes tejidos La acción de las formas isomericas sobre el receptor de sodio de los nervios periféricos y su afinidad por estos canales es similar, y por esto su eficacia clínica in vitro es igual. En cambio, la afinidad de los receptores de sodio de los tejidos cardíaco y cerebral por las formas R(+) es mayor, y la afinidad de los receptores diferentes al canal de sodio, Página anterior

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especialmente los canales lentos de K+ y de Ca++, por la molécula de anestésico local está muy influenciada por su forma iónica y por su forma isomérica. De tal forma que las reacciones adversas de toxicidad sistémica son más frecuentes, más severas y más duraderas cuando el paciente ha sido expuesto a las formas protonadas (+) de un isómero R de un anestésico local.

Mecanismos para explicar la toxicidad sistémica de los anestésicos locales Aunque los estudios de laboratorio no pueden extrapolarse directamente a las organismos vivos, los mecanismos que se han descrito en algunos modelos de experimentación pueden dar algunas luces para entender mejor la toxicidad de los anestésicos locales, en los sistemas cardiovascular y nervioso.

Se sabe que los anestésicos locales más liposolubles, especialmente la Bupivacaína y la Etidocaína, son capaces de producir un paro cardiaco imposible de revertir. Varias observaciones de laboratorio pueden ayudar a explicar este fenómeno clínico: •

La inhibición de la contracción que induce una concentración alta de estos anestésicos en una fibra aislada de músculo cardiaco no se revierte con el lavado del anestésico, ni con estímulos eléctricos supramáximos, como sucede con la Lidocaína.

•

Aunque las formas S de la Bupivacaína (Levobupivacaína) y de la Ropivacaína son menos cardiotóxicas, cuando se induce un paro cardíaco en un animal los intentos de resucitación son poco exitosos luego de haber sido expuestos a una dosis tóxica de Bupivacaína y de Levobupivacaína; el índice de recitaciones exitosas es mayor cuando se han expuesto a la Ropivacaína, y siempre es posible resucitarlos cuando han sido expuestos a la Lidocaína.

•

Las drogas que incrementan la síntesis de fosfatos de alta energía, como la amiodarona y la mezcla insulina-K-glucosa, mejoran los resultados de la reanimación.

La explicación a estos fenómenos puede encontrase en una deficiencia severa de energía intracelular inducida por los anestésicos locales más liposolubles.

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Por definición, los efectos que ocasiona una dosis efectiva de anestésico local sobre una membrana excitable son reversibles. Sin embargo, se ha descrito que concentraciones muy altas del anestésico local pueden ocasionar un daño en los axones que previamente estaban sanos, como sucede con el déficit neurológico transitorio que se asocia con el uso de Lidocaína al 5 % en la anestesia subdural, y que los axones sometidos a estímulos lesivos (isquemia o enfermedad degenerativa) pueden sufrir lesiones permanentes, aún con las concentraciones que se usan habitualmente en la práctica clínica. También, se ha descrito que la infiltración con Bupivacaína de los puntos gatillo para el tratamiento de los síndromes miofasciales puede ocasionar necrosis de las miofibrillas, hecho que no ha sido observado con Lidocaína. Se ha postulado que estos daños de los tejidos nervioso y muscular pueden ser provocados por una disminución de la energía intracelular hasta niveles que comprometan su viabilidad.

Migración hacia el sitio de acción La anestesia local o regional consiste en inyectar una solución de anestésico local lo más cerca posible del tejido nervioso cuya transmisión queremos interrumpir.

La anestesia loco-regional se clasifica según el tejido nervioso que es sometido a la acción del anestésico: •

Bloqueos centrales: actúa sobre las neuronas y los axones de la médula espinal y de los ganglios sensitivos; por ejemplo, subdural, epidural y caudal.

•

Bloqueos de plexos: actúa sobre los axones contenidos en los troncos nerviosos; por ejemplo, plexo cervical, plexo braquial, plexo lumbar, etc.

•

Bloqueos periféricos: actúa sobre los axones contenidos nervios periféricos; por ejemplo, los nervios ciático, femoral, safeno, radial, mediano, cubital, trigémino, facial, etc.

•

Anestesia local: Actúa sobre las fibras nerviosas terminales y los corpúsculos de las terminaciones nerviosas libres; por ejemplo la anestesia tópica en las mucosas, la infiltración en el tejido subcutáneo y por absorción en la piel de una crema (EMLA).

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Las técnicas de anestesia regional buscan acortar la distancia que debe recorrer el anestésico local desde el tejido donde fue inyectado hasta su sitio de acción. Durante su recorrido el anestésico local debe atravesar varias estructuras, entre otras: •

Las fascias que separan al tejido del paquete vasculonervioso.

•

Los tabiques que separan el nervio de los vasos sanguíneos

•

El epineuro.

•

El perineuro.

•

El endoneuro

•

La membrana celular del axón.

Velocidad de difusión La velocidad con la cual el anestésico local viaja desde el sitio de inyección hasta el sitio de acción puede ser explicada mediante la ecuación de Fick, que plantea lo siguiente: “La velocidad de la difusión (dQ/dt) de una droga a través de una membrana biológica en estado estable es directamente proporcional al coeficiente de difusión de la droga en la membrana (D), al coeficiente de partición de la droga entre su fase líquida y membranosa (K), al gradiente de concentración (∆C) y al área de la membrana (A), e inversamente proporcional al espesor de la membrana (δ) (dQ/dt ≈ -D

K

∆c

A/ δ) ”.

Esto quiere decir que el anestésico local inicia su efecto clínico más rápidamente si tiene un pKa cercano al pH fisiológico, y si se inyecta en un alto volumen y con una mayor concentración. También quiere decir que la velocidad será lenta si la aguja que lo inyecta queda muy distante del nervio, o debe atravesar capas mas gruesas, o si el anestésico es menos liposoluble. Al principio, el gradiente de concentración entre los dos sitios tiende al infinito y la velocidad de difusión es rápida. Pero, poco a poco, la diferencia va desapareciendo, hasta que el gradiente es cero, momento en el cual se logra la concentración máxima dentro del axón.

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Concentración del anestésico en el sitio de efecto La mayoría de las moléculas de anestésico no llegan al sitio de acción. Por eso, la concentración clínica efectiva de la solución que se inyecta debe ser muchas veces superior a la concentración mínima necesaria para inhibir el potencial de acción en la fibra nerviosa.

La concentración mínima eficaz para producir un bloqueo reversible de la conducción nerviosa es proporcional al diámetro de la fibra nerviosa. En general, las fibras mas delgadas (C, B y A delta ) se inhiben a menor concentración que las fibras más gruesas (A beta A alfa).

Un nervio periférico contiene varios tipos fibras nerviosas: •

Las fibras C: no tienen vaina de mielina, conducen los impulsos autonómicos postganglionares, son las más pequeñas, y son importantes en la percepción del dolor visceral y los reflejos.

•

Las fibras B: tienen una pequeña vaina de mielina, son un poco mas gruesas, y conducen los impulsos autonómicos postganglionares.

•

Las fibras A: tienen vaina de mielina y son las más gruesas; según su función, el diámetro y el tipo de sensación que conducen, se dividen en 4 tipos : A delta: transmiten el dolor y la sensación térmica A gama: Transmiten los impulsos motores y el tono muscular involuntario.

A beta: Transmiten el tacto y la presión.

A alfa: Transmiten los impulsos motores somáticos y la propiocepción.

En la clínica se observa que las fibras no se bloquean al mismo tiempo. Luego de administrar un anestésico local, la pérdida de la función sigue, aproximadamente, el siguiente orden: •

Actividad vegetativa (vasomotricidad), por bloqueo de las fibras B.

•

Sensibilidad al calor, por bloqueo de las fibas A delta y C .

•

Sensibilidad al frío - vibratoria - mecánica – posicional, por bloqueo de las fibras A gama .

•

Sensibilidad táctil, por bloqueo de las fibras A beta .

•

Actividad motora - sensibilidad a estímulo eléctrico, por bloqueo de las fibras A alfa.

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La reversión del bloqueo se produce en orden inverso.

Bloqueo diferencial Se ha observado que es posible bloquear solamente la actividad neurovegetativa, o el control vasomotor y la sensibilidad al dolor, sin alterar la sensibilidad al tacto o la actividad motora.

A este fenómeno se le conoce como bloqueo diferencial. Además de las diferencia en la concentración mínima inhibitoria de las fibras, el bloqueo diferencial puede ser explicado por la forma como el anestésico penetra y se distribuye dentro del nervio y por el bloqueo dependiente de uso de frecuencia.

La penetración del anestésico local dentro del nervio es más veloz y mayor si su Pka es más bajo y la concentración que se logra dentro del nervio es mayor si este es más liposoluble. El anestésico local penetra en los troncos nerviosos y en los nervios desde afuera hacia adentro; esto quiere decir que las fibras que están localizadas en la zona más exterior son bañadas por el anestésico más prontamente y a una concentración más alta que las fibras que están localizadas en el centro del nervio. También quiere decir que dentro de un nervio algunas fibras pueden expuestas a una concentración inhibitoria mínima eficaz, mientras que en otras fibras la concentración puede ser insuficiente para inhibir el potencial de acción. Aunque cada tronco nervioso tiene una distribución peculiar de sus fibras, generalmente las fibras más delgadas (neurovegetativas y sensitivas) se ubican en la periferia y las más gruesas (motoras) en el centro del nervio, también llamado core. Por este motivo, cuando se aplica un anestésico local que tenga un pKa alto y que sea poco liposoluble (como la Ropivacaína) a una concentración baja (menor del 0,2%) es posible obtener un bloqueo simpático y del dolor, sin provocar un bloqueo completo de la sensibilidad o de la función motora.

Cuando en el laboratorio de experimentación se expone una célula aislada que es bañada por una solución que contiene una concentración constante de un anestésico local y se despolariza a una frecuencia inferior a 0,5 Hz, se obtiene una nivel determinado de inhibición del potencial acción (inhibición tónica); si mediante un marcapaso externo, se aumenta la frecuencia de despolarización de esta célula, se observa que el nivel de inhibición del potencial de acción va aumentando en la medida en que se aumenta la frecuencia de Página anterior

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despolarización (inhibición fásica). Este fenómeno se conoce como bloqueo dependiente del uso de frecuencia.

El bloqueo dependiente del uso de frecuencia es una característica intrínseca de cada anestésico local. La inhibición fásica es poco evidente si una célula es expuesta a la Lidocaína o a la Etidocaína, pero es más manifiesta si se expone a la Ropivacaína y es muy notoria si se expone a la Bupivacaína. Así mismo, la respuesta de los células al estimulo fásico en presencia de un anestésico local no es igual en el tejido cardiaco que en las fibras nerviosas.

Cada tiene célula tiene su propia frecuencia de despolarización en estado basal, y esta frecuencia se incrementa con el estímulo. En la clínica, el bloqueo dependiente de frecuencia explica tres hechos importantes: •

Las fibras nerviosas periféricas que tienen frecuencia de despolarización más alta captan más rápido algunos anestésicos locales.

•

El periodo de latencia de un anestésico local puede acortarse aumentando la frecuencia de despolarización del nervio que va a ser bloqueado, lo cual puede ser logrado mediante el movimiento voluntario los músculos que inerva este nervio y mediante el estimulo táctil repetitivo en la zona de la piel que corresponde a al mismo nervio.

•

El efecto clínico y la toxicidad de los anestésicos locales, especialmente de la Bupivacaína y de la Ropivacaína, se incrementa al aumentar la frecuencia de despolarización de las células, como sucede cuando las extremidades tienen actividad muscular involuntaria, las neuronas tienen actividad convulsiva o el miocardio entra en taquicardia o fibrilación.

Volumen del anestésico en el sitio de efecto Como ya se explicó, el canal de sodio, es el sitio donde se une la mayor parte del anestésico local. Estos receptores se concentran en los nódulos de Ranvier de los axones mielinizados y a lo largo de todo el axoplasma de las fibras C. En las fibras mielinizadas el estímulo se transmite en forma saltatoria, con despolarizaciones sucesivas en los nodos de Ranvier. Los Página anterior

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troncos nerviosos están conformados por un conjunto de axones, que están recubiertos por una membrana peculiar, el axolema, que envuelve el axoplasma. Los nervios periféricos, están envueltos, además, por otra membrana adicional, llamada la vaina de Schwann. Cuando las fibras tienen un recubrimiento de mielina, este se organiza en varias capas, a intervalos regulares; estos intervalos son los nodos de Ranvier y son los sitios donde la membrana celular del axón se pone en contacto con el espacio extracelular.

Para producir un bloqueo completo del impulso nervioso es necesario bañar con una concentración efectiva de anestésico local varios nodos de Ranvier. Para interrumpir completamente la propagación del potencial de acción se requiere disminuir más del 75% la conductancia al sodio como mínimo en tres nodos sucesivos. La inhibición de uno o dos canales deprime la intensidad y retrasa la velocidad del impulso, pero no inhibe completamente su transmisión; cuando el anestésico local entra en contacto con una porción estrecha del nervio, o la concentración del anestésico es baja, el potencial de acción se reduce de manera paulatina y decreciente en cada nodo, pero no se interrumpe completamente el paso del estímulo, y éste recupera su intensidad normal en el siguiente nodo. Como la mayoría de los nervios periféricos contienen fibras mielinizadas, es importante bañar con la solución de anestésico local al menos 15 mm de su longitud, para poder abarcar tres nodos de Ranvier.

La importancia clínica de este hecho es evidente, pues explica porque los bloqueos que se realizan con un volumen o con una concentración insuficiente ocasionan una anestesia parcial o inadecuada.

Absorción de los anestésicos locales Lo ideal seria que el anestésico local se limitara a ocupar los receptores en el nervio periférico, y que después de abandonarlo fuera eliminado del organismo, sin afectar otros tejidos. Infortunadamente, hasta ahora, esto es imposible. El estudio de la absorción, distribución, biodegradación y eliminación de los anestésicos locales se rige por los mismos principios farmacocinéticos que se aplican a todos los medicamento.

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La migración del anestésico desde su sitio de acción hacia los tejidos desde donde puede ser absorbido por la circulación, para que posteriormente se distribuya a los órganos encargados de su metabolismo y eliminación, sigue el mismo camino que acabamos de describir, pero en sentido inverso.

La velocidad con la cual el anestésico local es absorbido hacia la circulación es directamente proporcional al flujo sanguíneo del tejido donde se inyecta, e inversamente proporcional a su liposolubilidad y a la proporción del medicamento que se une a las proteínas.

Flujo sanguíneo local Como ya se explicó, el principio de Fick ayuda a explicar la migración del anestésico.

Inicialmente, el gradiente de concentración entre el tejido y los compartimentos aledaños, bien sea el espacio intravascular o intraneural, tiende al infinito y por eso el anestésico viaja rápidamente. A diferencia del nervio, donde la concentración dentro del axoplasma va aumentando progresivamente, en el espacio intravascular la concentración plasmática se mantiene baja, gracias al flujo constante, a la dilución en un gran volumen de distribución y al metabolismo.

Cuando el flujo sanguíneo en el tejido donde se depositó el anestésico local disminuye, el gradiente de concentraciones tiende a cero y la velocidad de la migración disminuye. Por el contrario, cuando el flujo sanguíneo aumenta, el gradiente de concentraciones tiende al infinito y la velocidad de la migración aumenta.

El anestésico local por si mismo es capaz de modificar el flujo sanguíneo del tejido donde fue inyectado. Se han propuesto varios mecanismos para explicar este fenómeno: •

Aumento o disminución en la liberación local de sustancias vasoactivas.

•

Bloqueo de las fibras terminales del sistema neurovegetativo, simpático y parasimpático.

•

Inhibición o estímulo de la concentración del músculo liso en las arteriolas, por cambios en los segundos mensajeros, en la energía y en el calcio.

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El resultado final depende de la suma y resta de estos cambios, y esta es otra característica que diferencia a los anestésicos locales. Excepto la Cocaína y la Ropivacaína, los demás anestésicos aumentan el flujo sanguíneo local. La adición de un vasoconstrictor, como la epinefrina, a la solución del anestésico que causa vasodilación, anula este efecto o incluso puede inducir vasoconstricción, con lo cual se disminuye su absorción sistémica, se aumenta la intensidad del bloqueo y se prolonga la duración de la acción. La concentración optima para producir estos efectos es de 5 mcg de adrenalina por cada mililitro de la solución del anestésico; es decir, 1 gramo de adrenalina por cada 200.000 mL de solución, ó una de concentración de 1:200.000. Sin embargo, la adición de epinefrina a la Ropivacaína y a la Cocaína, no reduce la absorción sistémica ni aumenta el tiempo de bloqueo, pero si pone en riesgo de isquemia al tejido; por estos motivos, no hay preparaciones comerciales de Ropivacaína con epinefrina, ni se recomienda su uso.

Naturalmente, la epinefrina que se inyecta en el tejido también se absorbe y ocasiona efectos sistémicos. La adición de adrenalina puede ser peligrosa en los pacientes con angina de pecho, hipertensión no controlada, arritmias cardíacas, insuficiencia útero-placentaria y en tratamiento con inhibidores de la Mono-amino-oxidas (IMAO). Tampoco se recomienda su uso para bloqueos en territorios con alto riesgo de isquemia y en anestesia regional intravenosa.

Liposolubilidad A mayor liposolubilidad, mayor penetración del anestésico en todas las membranas celulares y por ende mayor permanencia en el tejido nervioso. El anestésico local se une a las proteínas en muchos sitios: en el tejido donde fue inyectado, en el nervio, en los receptores de la membrana celular del axón, en el plasma, en los órganos distantes al sitio de inyección y en los receptores localizados en células diferentes al nervio periférico. El anestésico que se une a las proteínas funciona como un depósito de droga en cada uno de estos sitios, pues solamente pueden pasar las membranas ( para llegar hasta el nervio o hasta el endotelio y la circulación sistémica) las moléculas de anestésico local que no se han ligado con las proteínas. Esto quiere decir que a mayor porcentaje de unión con las proteínas, mayor cantidad de moléculas del anestésico permanecen en estos sitios, y durante mayor tiempo se mantiene una concentración efectiva en la cercanía de los receptores. Por tanto, la duración Página anterior

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del efecto de un anestésico local es inversamente proporcional al porcentaje de unión a las proteínas.

Distribución de los anestésicos locales La distribución del anestésico local en el cuerpo está determinada por su unión a las proteínas y por el flujo sanguíneo a los órganos. Una vez que el anestésico local se encuentra en la sangre, se distribuye entre el espacio extracelular (donde un porcentaje importante se une a las proteínas plasmáticas), y el espacio intracelular (donde otro porcentaje importante se une a las proteínas de todas las células sanguíneas. Como los eritrocitos son la porción más importante, la mayoría del anestésico se une a ellos. Queda una pequeña porción del anestésico local en forma libre, es decir sin unirse a las proteínas.

Unión a las proteínas plasmáticas Cada proteína tiene varios sitios donde puede unirse el anestésico local. Se sabe que la alfa1glicoproteína ácida tiene pocos sitios de enlace, pero que estos sitios tienen una alta afinidad por las moléculas del anestésico local. En cambio, la albúmina es muy rica en sitios de unión, pero la afinidad de esta proteína por las moléculas del anestésico es baja; el resultado es que la mayor parte del anestésico se une a las moléculas de glicoproteína ácida.

El enlace químico entre el anestésico y el sitio de unión en la proteína se hace mediante fuerzas de Van der Waals. Esto quiere decir que no es un enlace covalente, sino una atracción entre dipolos, los cuales son enlaces débiles que pueden romperse fácilmente. En consecuencia, el porcentaje de unión a las proteínas y la fracción de moléculas libres están íntimamente relacionados con el pH y con el ambiente iónico en la sangre y en los tejidos.

El número de sitios de enlace, tanto en las proteínas como en los tejidos de depósito, está determinado genéticamente, como también lo están el pH y las concentraciones de lactato y de electrolitos. Todos estos factores pueden ayudar explicar las enormes variaciones que se han encontrado entre las especies cuando se investigan las dosis letales, y las dosis tóxicas, así como las dificultades para extrapolar algunos experimentos en animales a la práctica clínica.

En términos generales, los perros toleran mejor las dosis tóxicas que los ovejos y que los Página anterior

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monos; aunque los investigadores no se han puesto de acuerdo, al parecer la susceptibilidad de los últimos es la que más se asimila a la de los humanos.

Por otra parte, como ya se explico anteriormente, cada anestésico local tiene una afinidad específica por las proteínas. En teoría, los anestésicos que tienen un porcentaje alto de unión a las proteínas, como la Bupivacaína y la Ropivacaína, son más seguros que aquellos con bajo porcentaje de unión, como la Lidocaína, porque la fracción de droga libre es más baja, y en consecuencia la cantidad de moléculas que puede abandonar la circulación para unirse con los receptores del corazón y del cerebro es menor. Sin embargo, esto es cierto sólo para los pacientes sanos y en condiciones clínicas normales.

El fenómeno se explica mejor mediante ejemplos. Si inyectamos accidentalmente en una vena 100 mg de Lidocaína a un paciente sano, el 60% de esta dosis se uniría a las proteínas, es decir que 40 mg estarían libres en el plasma; si inyectamos los mismos 100 mg de Bupivacaína al paciente, tendremos el 96% unido a las proteínas, lo cual quiere decir que la fracción libre es 10 veces menor (4 mg). Como la Bupivacaína es 4 veces más potente que la Lidocaína, el riesgo de sufrir toxicidad es mayor con la Lidocaína que con la Bupivacaína (40mg Vs. 16 mg). Pero, si sufrimos este accidente con un paciente en estado de acidosis e hiponatremia, en quien la unión a las proteínas puede estar reducida en un 30% pues las fuerzas de Van der Waals se rompen en estas circunstancias, la situación es muy diferente, porque la fracción libre de Lidocaína pasaría a ser del 60 % (es decir que se incrementaría 0,5 veces) mientras que la fracción libre de la Bupivacaína pasaría a ser del 40% (un incremento de 10 veces). En este caso el riesgo de sufrir toxicidad sistémica es mayor con la Bupivacaína que con la Lidocaína (160 mg Vs. 60mg).

Este mecanismo también puede explicar la mayor susceptibilidad a la toxicidad sistémica inducida por los anestésicos locales (especialmente por las aminas de larga acción) que se ha reportado en los pacientes con compromiso de su estado general o sometidos a procedimientos que implican grandes cambios fisiológicos, en quienes generalmente se presentan alteraciones del equilibrio ácido-básico y trastornos hidroelectrolíticos.

Distribución del anestésico a los órganos Página anterior

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La cantidad de anestésico que llega a las diferentes células del cuerpo es directamente proporcional al flujo sanguíneo que recibe cada órgano. No debe extrañar entonces que los efectos sistémicos de los anestésicos locales se manifiesten principalmente en el cerebro y en el corazón. También se observan efectos importantes en el músculo esquelético. Los efectos directos del anestésico local sobre las células sanguíneas (plaquetas y leucocitos), sobre el sistema nervioso autónomo y sobre algunas glándulas exocrinas y endocrinas pueden ayudar a explicar algunos de los beneficios que se le atribuyen a la anestesia regional, sobre todo en lo referente a la modulación de la respuesta al trauma quirúrgico y a la reducción de los fenómenos tromboembólicos.

Es importante advertir que la concentración arterial de un anestésico local, que es la que realmente llega a los órganos, es bastante inferior a la concentración venosa. Esto se debe a dos hechos: •

Cuando el anestésico local hace su primer paso por el hígado, aproximadamente el 40% es eliminado de la circulación.

•

Cuando el anestésico hace su primer paso por el pulmón, es secuestrado en este sitio por un receptor específico, posiblemente localizado en el endotelio, y por el parenquima. Este sitio de captación puede ser inhibido por el Propanol y se satura fácilmente con la Bupivacaína, pero no con la Lidocaína.

El estudio farmacocinético de los anestésicos locales revela que ellos pueden enmarcarse en un modelo abierto de tres compartimentos. Luego de inyectar una dosis intravenosa de anestésico local, la curva de concentración plasmática-tiempo muestra varias fases, con pendientes diferentes: inicialmente, se observa una caída muy rápida, que corresponde a la fase de redistribución en la sangre; la segunda fase, corresponde a órganos ricamente irrigados luego, la pendiente se hace menos inclinada, lo cual corresponde a la redistribución en los órganos menos irrigados; y finalmente, la pendiente es casi plana en su descenso y tarda mucho en llegar a cero, lo cual se conoce como fase de eliminación.

La concentración plasmática de un anestésico está determinada primordialmente por dos factores: volúmenes de distribución y aclaramiento plasmático. El primer factor depende de la características fisicoquímicas del anestésico, especialmente la hidrosolubilidad, la liposolubilidad y la unión a proteínas. El segundo factor depende de las vías metabólicas que Página anterior

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usa el medicamento y de la facilidad con la cual puede ser metabolizado, del flujo sanguíneo hepático, de la función del hígado, de la tasa de filtración glomerular y del pH de la orina.

Cada sitio de inyección tiene una curva farmacocinética peculiar. Cuando se inyecta el anestésico en un tejido ricamente irrigado, como las mucosas o el espacio intercostal, el pico máximo de la curva muestra un mayor valor, este se logra más rápidamente y el tiempo que se demora el anestésico en ser eliminado es más breve que cuando el anestésico se inyecta en un tejido pobremente irrigado, como el tejido subcutáneo o el espacio subdural. La adición de vasoconstrictor modifica estas curvas; generalmente retrasa y disminuye el pico máximo de concentración del anestésico local y atenúa las pendientes en las fases de redistribución y de eliminación. La magnitud de estos cambios depende de los siguientes factores: •

El tejido donde fue inyectado el anestésico.

•

El tipo, la dosis y la concentración del anestésico local.

•

El tipo, la dosis y la concentración del vasoconstrictor.

Se afirma que la farmacocinética de los anestésicos locales es lineal, porque la concentración plasmática guarda una correlación lineal con la dosis y con la velocidad de infusión. En términos generales, esto quiere decir que a mayor dosis, mayor concentración plasmática, y mayor riesgo de toxicidad sistémica. Sin embargo, la correlación entre la dosis y la toxicidad no es tan lineal y el comportamiento clínico difiere ampliamente a concentraciones plasmáticas semejantes. Esto se debe a que las manifestaciones tóxicas son provocadas por una fracción muy pequeña del anestésico, pues se deben primordialmente a la unión de las moléculas libres no ionizadas en su forma isomérica R con los receptores en las membranas excitables de los órganos blanco. Como ya se explicó, son muchos los factores que determinan cuanta proporción del anestésico local termina disponible en las formas que pueden unirse con el receptor, y la variabilidad (entre las especies, los sujetos de la misma especie y aún en el mismo paciente en circunstancias diferentes) es enorme.

Los factores que determinan de manera predominante los coeficientes de partición de cada uno de los agentes en los diferentes tejidos son la unión a las proteínas (en el plasma, en los eritrocitos y en los tejidos) y el gradiente de pH entre el plasma y el agua de los espacios extravasculares en cada órgano. Por ejemplo, el pH del agua en el intersticio pulmonar es de Página anterior

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mucho más ácido que el plasma (pH=6.7) y esto crea un gradiente que favorece el paso del anestésico hacia el pulmón; algo similar sucede en el cerebro y el en corazón cuando han estado sometidos a un estado de hipoperfusión, con lo cual se incrementa la toxicidad del anestésico. Por otra parte, en el estómago y en el riñón se crea “una trampa iónica” que atrae el anestésico hacia el jugo gástrico y hacia la orina, y lo secuestra en estos sitios; este mecanismo puede proteger contra la toxicidad sistémica, pero su importancia no ha sido aclarada. El mecanismo de trampa iónica también es muy importante para explicar el paso de los anestésicos locales a través de la placenta y hacia el feto.

Metabolismo y eliminación de los anestésicos locales Los anestésicos locales se eliminan mediante su transformación a sustancias más polares, que son fácilmente removidas por los riñones. En general, el organismo tiene enzimas de sobra para metabolizar tanto los aminoesteres como las aminoamidas.

El metabolismo de los anestésicos locales está determinado por la estructura química de la unión entre el anillo bencénico y la cadena hidrocarbonatada. Cuando esta unión se realiza mediante un grupo éster, el metabolismo del anestésico se hace fundamentalmente en el plasma y lo realizan las pseudo-colinesterasas plasmáticas. Cuando la unión se hace mediante un grupo amino, el metabolismo se hace principalmente por oxidación en los microsomas del hígado. Ambos tipos de anestésicos sufren una degradación espontánea dentro del nervio, pero la contribución de este mecanismo a la eliminación del anestésico y a la desaparición de su efecto carece de relevancia.

Aminoesteres Los aminoesteres se metabolizan principalmente por hidrólisis del grupo ester. Esta hidrólisis es mediada por las pseudocolinesterasas en el plasma y por las estearasas de los eritrocitos. En el hígado también se llevan a cabo algunas reacciones hidrolíticas; estas reacciones son extensas, muy rápidas y difícilmente saturables, excepto en los pacientes con deficiencia de colinesterasas, en quienes una dosis habitual puede provocar efectos tóxicos prolongados.

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Pero, por otra parte, la Procaína y sus derivados (Cloroprocaina y Tetracaina) se degradan en dos moléculas: dietil-amino-etanol y ácido para-amino-benzoico (PABA). Esta última sustancia hace parte de muchos productos y medicamentos; como este metabolito frecuentemente está implicado en reacciones de hipersensibilidad, se piensa que puede ser el responsable de las reacciones alérgicas asociadas con la Procaína.

Aminoamidas El metabolismo de las aminoamidas es más complejo y menos rápido, puesto que involucra reacciones de la fase I (oxidación) y de la fase II (hidroxilación y conjugación). Además, es probable saturar las enzimas y la tasa del metabolismo es limitada por el flujo y la función del hígado, ya que el coeficiente de partición sangre/tejido es muy alto. Por estos motivos, cuando se comparan con los aminoesteres, generalmente se encuentra que las concentraciones plasmáticas son mayores, que existe mayor tendencia a acumularse con dosis sucesivas y que las efectos tóxicos suelen ser mas prolongados.

La Prilocaína se metaboliza muy rápidamente; la Lidocaína y la Mepivocaina tienen una velocidad intermedia; y la Ropivacaína, la Bupivacaína y la Etidocaína (en este orden) son las que tienen el metabolismo más lento.

El metabolismo de las aminoamidas se realiza en varios pasos. Primero, se debe convertir la base de amida en un ácido aminocarboxílico y en un derivado cíclico de la anilina; usualmente, el metabolismo completo involucra la hidroxilación del fragmento que contiene la anilina y la N-dealkilación del ácido aminocarboxílico. El metabolismo de la Lidocaína ha sido meticulosamente estudiado, pues la medición de las substancias que resultan de este proceso ofrece información muy sensible y altamente específica de la perfusión esplácnica y del funcionamiento de los hepatocitos. Se sabe que el metabolismo se realiza primordialmente en los microsomas, específicamente en el citocromo p450 IIIA. Algunos de los metabolitos que se producen en la degradación de las aminoamidas son activos y pueden contribuir a los efectos secundarios. La degradación de la Prilocaína produce Orto-Toloidina, la cual puede inducir metahemoglobinemia a altas concentraciones.

La Lidocaína produce monoetil-glicenexylidido (MEGX) y glicilxilidida (GX), que tienen menor efecto que la Lidocaína, pero su vida media es más prolongada y esto puede explicar Página anterior

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el efecto antiarrítmico residual de la Lidocaína; así mismo, ambos pueden contribuir a la toxicidad sobre el sistema nervioso central.

Una porción pequeña (0.2 %) del anestésico se elimina a su primer paso por el riñón, y en el 10% se excreta en su forma original, a pesar de haber pasado por el hígado; el 90% restante se elimina por la orina, en forma de metabolitos inactivos. La acidificación de la orina incrementa la excreción renal del anestésico y de sus metabolitos.

Todos los anestésicos son moléculas pequeñas que pasan por los filtros de hemodiálisis y de hemodiafiltración. Estos recursos han sido empleados para tratar la toxicidad sistémica ocasionado por las aminoamidas de larga acción en personas con función renal normal y en pacientes con falla renal crónica, quienes son más susceptibles a presentar estos cuadros por varios motivos: disminución en la concentración de proteínas, anemia, desequilibrio hidroelectrolítico, aumento en la sensibilidad de los receptores y reducción en las tasas de eliminación.

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