Reproducción selectiva: ¿El futuro del manejo de la tuberculosis en el búfalo africano?

38 Acta Tropica 149 (2015) 38–44 Lista de contenidos disponible en ScienceDirect

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Reproducción selectiva: ¿El futuro del manejo de la tuberculosis en el búfalo africano?

N. le Roex, C.M. Berrington, E.G. Hoal, P.D. van Helden Universidad de Stellenbosch, DST / NRF Centro de Excelencia para la Investigación Biomédica de Tuberculosis / Consejo de Investigación Médica (MRC) Centro para la Investigación de tuberculosis, División de Biología Molecular y Genética Humana, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Tygerberg, Sudáfrica.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO _____________________________

RESUMEN _________________________________________________________________________________

Antecedentes del artículo: Recepción 3 de Febrero 2015 Recibido en forma revisada 11 de Mayo 2015 Aceptado 14 Mayo 2015 Disponible en línea 15 de Mayo 2015 ___________________________________

La alta prevalencia de la tuberculosis bovina (BTB) en el búfalo africano (Syncerus caffer) en las regiones del sur de África tiene un impacto económico negativo en el comercio de animales y sus productos, representa una amenaza ecológica para la biodiversidad, y plantea un riesgo de salud para las comunidades locales a través de la interfaz humana en la vida silvestre del ganado. Los métodos de prueba y sacrificio pueden no ser logísticamente factibles en muchos sistemas de fauna en silvestre, y con la presencia de anfitriones co-existentes de BTB y la limitada eficacia de la vacuna BCG en el búfalo, hay necesidad de métodos alternativos de manejo de BTB. La reproducción selectiva para aumentar la resistencia al BTB en búfalo puede ser un método viable de manejo de BTB en el futuro, en particular si la información genética puede ser incorporada a estos esquemas. Para explorar esta posibilidad, discutimos las diferentes estrategias que se pueden emplear en los programas de reproducción selectiva, y consideramos la implementación de los esquemas de mejoramiento genético. Reflexionamos sobre la idoneidad de la aplicación de esta estrategia para aumentar la resistencia a BTB en el búfalo africano, los retos de este enfoque deben tomarse en cuenta. Se presentan las conclusiones e implicaciones para el manejo.

Palabras clave: Reproducción BTB Búfalo Mejoramiento genético Mycobacterium bovis Resistencia Selección

© 2015 Elsevier B.V. Todos los derechos reservados.

Contenido 1.

2.

3.

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5.

6.

7.

Resistencia contra tolerancia ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

Tipos de reproducción selectiva ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..

2.1. Selección fenotípica …………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

2.2. Selección asistida por marcadores ………………………………………………………………………………………………………………………………….. .

2.3. Selección genómica …………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

Implementación de estrategias de mejoramiento genético………………………………………………………………………………………………………………. .

Aplicación de la reproducción selectiva en búfalo africano……………………………………………………………………………………………………………….. .

Retos y consideraciones …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

Conclusiones ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

Manejo de las implicaciones ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………

Conflicto de intereses …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..

Referencias……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

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Correspondencia para el autor: Universidad Stellenbosch, Código Postal 19063, Tygerberg 7505 Sudáfrica. Tel.: +27 21 938 9694.

E-mail: nikkileroex@sun.ac.za (N. le Roex). http://dx.doi.org/10.1016/j.actatropica.2015.05.012 0001-706X/© 2015 Elsevier B.V. Todos los derechos reservados.

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39 El búfalo africano es una especie ecológicamente importante en el ecosistema de la Sabana, su tamaño y grandes números los hacen en una gran proporción presas de los leones y su papel como herbívoro tiene implicaciones para la flora y la fauna (Prins, 1996). Designado como ‘uno de los cinco’ animales africanos más peligrosos, los búfalos son una especie de gran valor económico en Sudáfrica. Ellos tienen un papel muy importante en la industria turística y son uno de los trofeos de caza más codiciados (Lindsey et al., 2007). Sin embargo, el búfalo actúa como hospedero de mantenimiento de un gran número de enfermedades, como la enfermedad del corredor, la fiebre aftosa, brucelosis y tuberculosis bovina, mantiene la infección a través de transferencia horizontal dentro de la población en ausencia de otras fuentes de infección (Renwick et al., 2007).

La alta prevalencia de BTB en manadas de búfalos en África meridional no sólo representa una amenaza ecológica para la biodiversidad, sino también un riesgo de salud a través de la interfaz entre fauna silvestre-ganado-humanos (Tanner et al., 2014). En un estudio realizado a ganado de 27 pueblos en Tanzania, Cleaveland et al. (2007) reportaron que el ganado en contacto con la fauna silvestre mostró una prevalencia significativamente mayor a la infección con BTB a diferencia de los que no tuvieron contacto. Contacto suficiente también hace de Mycobacterium bovis un riesgo de salud pública, la infección en humanos se sabe que se da a través del consumo de leche sin pasteurizar, y que también podría resultar del consumo de carne mal cocida o de ganado infectado (Cressey et al., 2006). La alta prevalencia de VIH dentro de las comunidades rurales que rodean las reservas Sudafricanas expone a la población a un mayor riesgo de contraer la tuberculosis debido a los sistemas inmunes comprometidos (Amanfu, 2006; Michel et al., 2006). Las pérdidas económicas también pueden ocurrir por las restricciones en el comercio o venta de animales, ya sea ganado, fauna silvestre, así como sus productos (Ayele et al, 2004; Ramírez-Villaescusa et al., 2009).

Variar las condiciones ambientales, como la sequía, puede causar una disminución dramática en las poblaciones de búfalos, como resultado de la reducción en la condición corporal, hambruna, depredación y susceptibilidad a enfermedades infecciosas (Reardon, 2012). En condiciones de sequía severa, se pueden alterar la propagación y la gravedad de la tuberculosis bovina, debido a los cambios en densidad de manada y el número de víctimas que el estrés ambiental tiene sobre el sistema inmunológico (Cruz et al., 2009; O' Brien et al., 2011). Aunque actualmente este estable, la introducción y presencia de esta nueva enfermedad puede tener profundas repercusiones a largo plazo en la estabilidad de las poblaciones de búfalo. Además, un estudio reciente demostró que la infección BTB en búfalos puede afectar la salud de individuos y poblaciones afectando el resultado de infecciones endémicas como la fiebre del valle de Rift (Beechler et al., 2015).

En África del sur, las poblaciones de búfalo se encuentran en reservas estatales y privadas, así como en granjas de reproducción en todo el país, los desplazamiento de animales ocurren de menos entre reservas similares y en algunas ocasiones específicas, entre este tipo de reservas/granjas. El primer diagnóstico de BTB en búfalos en dos de las áreas de conservación más grandes de Sudáfrica, el parque Hluhluwe iMfolozi (HiP) y el Parque Nacional de Kruger (KNP), ocurrieron en 1986 y 1990, respectivamente. Desde entonces, la enfermedad se ha diseminado a lo largo de ambos parques y la prevalencia dentro de áreas de KNP y HiP han alcanzado 38% (Rodwell et al., 2001) y 54% (Le Roex et al., 2015), respectivamente.

Mientras que la prevención puede ser mejor que curar, la vacuna BCG, ampliamente utilizada en poblaciones humanas, tiene efectividad limitada en búfalos. Desafíos experimentales con M. bovis en búfalos bajo condiciones de cautiverio no mostró protección significativa conferida por la vacuna BCG por lo que no representa una opción viable para esta especie (Cruz et al., 2009; De Klerk et al., 2010). El establecimiento de una estrategia de control efectiva de BTB se complica por la presencia de los huéspedes co-existentes / excedentes de BTB como el león (Panthera leo), babuino de chacma (Papio ursinus), jabalí (Phacochoerus africanus) y el gran kudu (strepsiceros de Tragelaphus). Algunas especies como el kudu, también pueden funcionar como hospederos de mantenimiento en ciertas poblaciones (Michel et al., 2006).

Muchos países desarrollados han tenido éxito en erradicar o reducir dramáticamente la prevalencia de tuberculosis bovina en el ganado usando pruebas regulares y políticas de sacrificio, pero las

demandas logísticas de operar un programa de poblaciones silvestres grandes y libres hacen esta opción, así como la vacunación, poco práctica y económicamente inviable (Michel et al., 2010). Esto sería particularmente cierto si la prueba se realiza rutinariamente en todo el parque para lograr el éxito observado en las prácticas agrícolas.

Además, el sacrificio a gran escala dentro de parques nacionales y áreas de conservación crea publicidad extremadamente negativa y puede tener efectos adicionales no deseados en el ecosistema. Por las razones mencionadas, la reproducción selectiva para incrementar la resistencia de BTB debe ser considerada seriamente como una posible estrategia de control en el manejo de BTB en el búfalo africano.

1.

Resistencia contra tolerancia

Resistencia y tolerancia son dos aspectos de defensa contra patógenos, y juntos determinan la severidad de la enfermedad (Råberg et al., 2007). Mientras que la resistencia limita la carga bacteriana y se ha demostrado la variación genética en modelos animales, la tolerancia es la restricción de daños causados por las bacterias (Stear et al., 2001; Råberg et al., 2007). Se ha mostrado que la resistencia y la tolerancia tienen una correlación negativa en enfermedades infecciosas, ya que emplean estrategias opuestas: el costo para incrementar el control inmune de la infección suele ser un aumento de daños colaterales del tejido infectado (Råberg et al., 2007). En un programa de reproducción selectiva, sería importante establecer que se desea ya sea resistencia o tolerancia.

Un posible resultado negativo para la cría por aumentar la resistencia es la co-evolución antagonista del patógeno. Cualquier alteración en la resistencia del huésped frente al patógeno ejerce una presión selectiva sobre el patógeno y contra adaptaciones podrían ocurrir (Berry et al., 2011). Afortunadamente el spoligotyping ha mostrado que el sacrificio de ganado infectado en las islas británicas ha resultado en un cuello de botella para la evolución de M. bovis, así el riesgo para la presión selectiva en la evolución de patógenos puede ser pequeña (Smith et al., 2006). Se cree que ninguna presión selectiva es colocada sobre el patógeno si la selección del huésped está basada en la tolerancia, disminuyendo la co-evolución antagónica del huésped y el patógeno (Råberg et al., 2007; Berry et al., 2011). Sin embargo, sólo individuos muy susceptibles proporcionan información sobre la tolerancia bajo condiciones de prevalencia, se requiere una carga bacteriana significativa para estimar con precisión los efectos.

Estos individuos son los menos deseables desde una perspectiva de la resistencia (Bishop y Woolliams, 2014). En el contexto de Sudáfrica, la presencia de la coexistencia de anfitriones BTB incrementa la resistencia de los búfalos al BTB un objetivo deseable, ya que sería más efectiva para reducir la propagación entre especies al reducir la prevalencia de tuberculosis bovina en los principales anfitriones.

La depredación por lo general se ve como un proceso que mejora la salud de las poblaciones al eliminar a los individuos más débiles. Si individuos infectados son más probables de ser atrapados, la prevalencia de un patógeno se reducirá y la transmisión de enfermedades disminuirá al eliminar hospederos infectados (Packer et al., 2003; Williams, 2008). Los búfalos africanos son depredados fuertemente en parques nacionales de Sudáfrica, lo que sugiere que puede haber inadvertidamente una selección tolerante a BTB en estas áreas. Si los leones eliminan a los búfalos que están más afectados por BTB, la alta prevalencia en animales susceptibles descenderá, y los animales resistentes o tolerantes aumentarán. Incluso en la ausencia de depredación selectiva, depredación no selectiva acorta la vida de los individuos infectados que pueden asistir para disminuir la transmisión de la enfermedad (Williams, 2008). Sin embargo en un sistema hospedero - patógeno donde el predador y la presa están afectados por la misma enfermedad (como en el caso de BTB), la situación puede ser una interacción más compleja entre mortalidad, tamaño de población y transmisión en las dos especies (Packer et al., 2003; Roberts and Heesterbeek, 2013).

2. Tipos de reproducción selectiva Los programas de reproducción selectiva buscan identificar individuos con rasgos particulares o de interés, y de preferencia se usan aquellos individuos para la reproducción. Con el tiempo por la

40 variante de rasgo prevalecerá en una población en particular. La selección para rasgos reproductivos o de salud ha existido en programas de reproducción por siglos, pero los rasgos de enfermedad se han ido incorporando recientemente. A pesar de los estimados de heredabilidad relativamente bajos, los programas de reproducción se han implementado exitosamente para resistir enfermedades como mastitis y brucelosis en el ganado (Morris, 2007). Recientemente, la selección de individuos para programas de reproducción se puede basar en el fenotipo o el genotipo, y se puede clasificar en tres tipos: fenotípico, estrategias de selección genómica y asistida por marcadores.

2.1 Selección fenotípica La selección de animales para programas de reproducción se ha basado tradicionalmente en valores estimados de reproducción de individuos (EBVs), usando los registros fenotípicos calculados, pedigríes y los rasgos particulares de heredabilidad (Goddard y Hayes, 2009; Hayes et al., 2009). Muchos de los rasgos que son importantes en la agricultura tienen rasgos complejos o cuantitativos, la variación observada en estos rasgos es influenciada por muchos genes y produce una distribución continua de fenotipos entre los individuos (Goddard y Hayes, 2009). Se miden rutinariamente rasgos cuantitativos en el ganado de carne y lechero, y en conjunto con los datos de la estructura familiar, en los rebaños los valores de reproducción se estiman para mejorar la producción total de leche, cuerpo, composición y salud así como la conveniencia de los rasgos (Hayes et al., 2013). Aunque la selección de rasgos complejos basados en los registros fenotípicos ha tenido éxito en el pasado, puede ser difícil y costoso. A menudo el fenotipo de interés o el indicador de rasgos puede ser medido en una etapa particular de la vida, después de morir, en un sexo, o es una prueba muy cara (Goddard y Hayes, 2009; Hayes et al., 2013).

Los estudios fenotípicos han investigado la resistencia del ganado a M. bovis al medir la respuesta inflamatoria del individuo y con la exposición a pruebas in vivo e in vitro. La distribución continua de la resistencia como un rasgo (medida por los resultados de la lesión o respuestas inflamatorias), y la probabilidad de que estos rasgos sean poligénicos y multifactorial, sugieren que la resistencia a M. bovis puede ser vista como un rasgo cuantitativo (Hill y Mackay, 2004). Por lo que el mismo proceso debería ser aplicado tanto a la reproducción resistente a BTB así como para los rasgos cuantitativos. El valor de reproducción de un animal en función a su resistencia a BTB se puede calcular usando la resistencia fenotípica relativa de animales estrechamente relacionados, lo que será una medida más fuerte que la medida de resistencia fenotípica del propio animal (Meuwissen et al., 2001; Hill y Mackay, 2004).

2.2 Selección asistida por marcadores La selección asistida por marcadores incorpora la información obtenida de un pequeño grupo de marcadores genéticos en los cálculos tradicionales de EBV – esto es, los valores de reproducción se calculan al combinar el pedigrí, fenotipo y la información marcada (Goddard y Hayes, 2009). Los marcadores se identifican típicamente por estudios de asociación de genes del candidato en el rasgo de interés. En estos estudios, los genes se pueden seleccionar en base al conocimiento previo de un rasgo fisiológico en particular o su posición relativa a un locus de rasgo cualitativo (QTL), y polimorfismos / variantes en un gen se prueban por asociación estadística con ese rasgo.

El éxito de la selección asistida por marcadores depende de un número de factores, como el número de genes que contribuyen a la variación de un rasgo, la contribución relativa de cada gen, y lo que ha alcanzado previamente en términos de mejoramiento genético usando la selección fenotípica (Goddard y Hayes, 2007). Por ejemplo, si la selección fenotípica se ha implementado por varios años y el mejoramiento sustancial se ha logrado, no es probable que la suma de un único marcador genético importante para el cálculo de EBV tenga un efecto considerable. Sin embargo, en programas de reproducción relativamente nuevos, la incorporación de cualquier información genética a los cálculos de valores de reproducción podrían mejorar sustancialmente los cálculos de EBV y el éxito del programa (Goddard y Hayes, 2007).

2.3. Selección Genómica La selección genómica se refiere a la selección de individuos basado en un marcador o información haplotípica obtenida de una densa matriz de marcadores que cubren totalmente el genoma, incorporando así la teoría de que todos los loci contribuyen a un rasgo en particular (Meuwissen et al., 2001). Esta información se compila para calcular el estimado genómico del valor de reproducción (GEBV), el cual se puede usar para predecir el valor de reproducción de los individuos en ausencia de la información fenotípica (Goddard y Hayes, 2009).

Para poder generar una ecuación de predicción confiable para selección genómica, se usa una gran selección de población con información tanto genotípica como fenotípica.

Los individuos en la población referida son genotipados a través de una larga serie de marcadores, y el efecto de cada marcador es cuantificado en el rasgo de interés.

Valores individuales de reproducción sin la información fenotípica pueden ser previstos por la suma de los efectos de sus marcadores en el genoma (Berry et al., 2014; Tsairidou et al., 2014). Esto permite la selección de los mejores individuos con propósitos de reproducción.

Sin embargo, como el efecto de los complejos marcadores es pequeño, el tamaño de la población referida debe ser suficientemente grande para estimar adecuadamente los efectos. (Berry et al., 2014).

Este es uno de los desafíos más grandes que enfrenta la selección genómica, si dicha población puede ser establecida, una gran variedad de rasgos puede ser fenotipada, y con esos fenotipos se pueden calcular los GEBV. Esto proveería una gran cantidad de datos, y podría alterar dramáticamente los programas de reproducción.

(Goddard y Hayes, 2009).

3. Implementación de estrategias de mejoramiento genético Uno de los parámetros más cruciales en cualquier programa de selección de reproducción es la heredabilidad, ya que provee un indicador potencial para el éxito de esta estrategia para un rasgo en particular. Mientras más alta sea la heredabilidad, más grande el papel de la genética para determinar el fenotipo y los rasgos mejorarán potencialmente con la reproducción selectiva (Falconer y Mackay, 1996). La heredabilidad de la resistencia de la infección de BTB en ganado y especies salvajes se ha calculado en un número de estudios, y los estimados resumidos se pueden ver en la Tabla 1.

Estudios recientes en ganado usan considerablemente los datos del genoma para estimar la resistencia heredada de BTB, y calcular los valores aproximados 0.21 y 0.23 (Bermingham et al., 2014; Tsairidou et al., 2014). Mientras cualquier heredabilidad podría ser interesante en el contexto de la investigación, la determinación de las proporciones sustanciales indican que vale la pena la investigación genética sobretodo la heredabilidad en el contexto práctico de la selección de reproducción.

Un mayor entendimiento de la arquitectura genética de los complejos fenotipos y las mejoras en tecnología genética han dado lugar a la posibilidad de aplicar información genética animal a los programas de reproducción para muchos rasgos (Berry et al., 2011).

En un principio los marcadores micro satelitales proporcionaron nuevas oportunidades para identificar los rasgos cuantitativos en los loci (QTL) o genes que influyen en los rasgos deseables. Sin embargo, estos marcadores altamente polimórficos son caros para analizar el genotipo y, en consecuencia, muchos estudios carecían del poder estadístico para detectar no sólo los efectos más grandes (Garrick, 2011). La utilización de polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) en estudios de asociación típicos de candidatos genéticos por lo general proporcionan una pequeña cantidad de variantes causales para un rasgo particular y más recientemente, el desarrollo de la siguiente generación de tecnologías de secuenciación ha permitido a gran escala el descubrimiento de SNP y una solución más rápida y más rentable para genotipificación (Garvin et al., 2010; Everett et al., 2011).

La selección asistida por marcadores se ha usado en un número de especies de ganado, para mejorar rasgos como la tasa reproductiva, la composición del cuerpo, tasa de crecimiento, calidad de la carne en cerdos, ovejas y ganado (Dekkers, 2004). La

41 identificación de un QTL para necrosis pancreática infecciosa (IPN) en el salmón ha habilitado la reproducción asistida por marcadores, y ha resultado en un cambio significativo en la frecuencia del alelo resistente en solo una generación (Bishop y Woolliams, 2014). El efecto de la estrategia de la selección asistida por marcadores es difícil de cuantificar, en especial cuando los rasgos particulares son complejos o hay cambios en el esquema de mejoramiento genético para estimar el éxito. (Dekkers, 2004). Sin embargo, este método no siempre es exitoso por la complejidad de los rasgos, debido al gran número de marcadores con efectos pequeños (Hayes et al., 2013).

Aunque la resistencia a BTB tiene un rasgo poligénico (Allen et al., 2010; Le Roex et al., 2013a), si el efecto de un gen en particular varia es lo suficientemente largo para causar una discontinuidad en el fenotipo (a pesar de los efectos de otros loci y factores no genéticos), puede ser detectado en un estudio asociado y podría ser útil para los programas de reproducción (Hill y Mackay, 2004).

Se espera una mayor ganancia genética para características complejas a través de la selección genómica. La incorporación exitosa del genoma y la información genética en los programas de reproducción selectiva se ha conseguido en un número de especies – estudios en ganado Holstein-Friesian ha mostrado una concordancia de más del 71% entre GEBVs y valores verdaderos de reproducción, promediados en una serie de rasgos (VanRaden et al., 2009), y estudios en pollos de engorde mostraron un aumento cuádruple en la precisión de la predicción de la tasa de conversión alimenticia fenotípica (González-Recio et al., 2009).

4. Aplicación de la reproducción selectiva en el búfalo africano A la fecha, la cría selectiva del búfalo en Sudáfrica se ha basado en mérito genotípico. Para incrementar las mejoras vistas hasta ahora, la información genética se podría incorporar en los valores de reproducción, usando ya sea una selección asistida por marcadores o un enfoque de selección genómica. La investigación genética del

búfalo en el pasado se enfocaba predominantemente en la genética de poblaciones, aunque los estudios en enfermedades genéticas sean más frecuentes. Un estudio reciente probó la asociación de 69 SNPs en los genes relacionados con la inmunidad en el búfalo y su asociación por su asociación con el estado de infección con BTB, y se encontraron tres asociaciones positivas, en los genes SLC7A13, DMBT1 y IL1α (Le Roex et al., 2013b). SLC7A13 es un transportador de aminoácidos heteroméricos (HAT) y aunque relativamente no caracterizado, otros transportadores, como SLC11A1 (NRAMP1), se han asociado con tuberculosis en seres humanos (Hoal et al., 2004) y la región cromosómica que contiene SLC6A6 se ha asociado con BTB en el ganado (Finlay et al., 2012). Se considera DMBT1 como un patrón receptor de reconocimiento (PRR), el cual forma parte del sistema de defensa del ser humano contra organismos invasores como M. tuberculosis (Ligtenberg et al., 2010). La proteína de IL1α es una citoquina pro-inflamatoria y desempeña un papel en la activación de los linfocitos T, y el reclutamiento de leucocitos a los sitios de inflamación (Schmidt y Kao, 2007). Estas variantes podrían ser candidatos promisorios para la reproducción asistida por marcadores con resistencia mejorada a BTB. Para ilustrar, un diagrama esquemático de los pasos básicos de la reproducción selectiva para el incremento en la resistencia a BTB en el búfalo africano se muestra en la Figura 1.

Los mejores resultados en programas de mejoramiento genético se alcanzan típicamente con el enfoque en la selección genómica, pero dicho enfoque es difícil en especies sin un genoma ensamblado.

El genoma del búfalo africano no se ha reunido, y no hay SNP chip comercial disponible para el búfalo. Mientras que la siguiente generación de información de la secuencia se ha publicado para el búfalo africano (Le Roex et al., 2012), se necesitaría generar información adicional para alcanzar la amplia y espaciada cobertura que el genoma requiere.

Tabla 1 BTB estimados de heredabilidad en ganado y en vida libre (adaptado de Le Roex et al., 2013a) Animal Ciervo rojo Ganado Ganado Ganado Ganado

Raza Holstein-Friesian irlandesa Holstein-Friesian británica Holstein-Friesian Holstein

Factor Severidad de la lesión Respuesta en la prueba cutánea; cultivo M. bovis

Método Fenotípico Fenotípico

Heredabilidad 0.48 0.14; 0.18

Autores Mackintosh et al. (2000) Bermingham et al. (2009)

Respuesta en la prueba cutánea; cultivo M. bovis

Fenotípico

0.16; 0.18

Brotherstone et al. (2010)

Respuesta en la prueba cutánea + evidencia de patología Respuesta en la prueba cutánea + lesiones en la necropsia TB + cultivo M. bovis

Genómico Genómico

0.21 0.23

Bermingham et al. (2014) Tsairidou et al. (2014)

Para el máximo mejoramiento genético, quizás este sea el mejor enfoque, siempre que el gasto de esta estrategia no lo prohíba.

Investigar la expresión diferencial del RNA en individuos infectados con BTB y no infectados, usar tecnologías como la secuenciación del RNA para generar marcadores en todo el genoma puede ser una excelente fuente para marcadores candidatos para resistencia de BTB, aunque los mismos desafíos aplican al secuenciar todo el genoma. La asignación de datos para el genoma de referencia de otras especies es compleja, y típicamente resulta en una mayor tasa de error y datos inservibles (Everett et al., 2011).

intradérmica única comparativa de tuberculina (SICTT) se usa comúnmente como prueba diagnóstica para infección BTB, pero los estimados de sensibilidad y especificidad para esta prueba en el búfalo no se han establecido.

5. Retos y consideraciones Los programas de reproducción selectiva operan óptimamente con prácticas de manejo adicional, como pruebas frecuentes y monitoreo, cuarentena y tratamiento de animales enfermos con antibióticos, pero dichas prácticas no son posibles en medios libres, como los parques nacionales. Para incrementar estas prácticas, las poblaciones de vida salvaje como el búfalo tendrían que ser mantenidas en un ambiente cercado bajo condiciones controladas similares a las del ganado. Esta práctica tiene otras ventajas en el búfalo africano, como el incremento de la calidad del alimento y la disponibilidad, que resulta en una menor edad del primer parto (pers. comm Bernard Wooding). Estas prácticas adicionales de manejo podrían, sin embargo, implementarse en pequeñas reservas privadas y fincas de caza. Otro factor que necesita ser considerado es la idoneidad de la prueba fenotípica. Mientras más preciso sea la prueba de diagnóstico para determinar el fenotipo, más confiable será la asociación entre el genotipo y fenotipo, y serán más exactos los valores de reproducción de los individuos. La prueba

Figura 1. Descripción esquemática de reproducción para la resistencia realzada de la BTB en búfalo africano.

La selección basada en la capacidad de pasar la prueba SICTT en lugar de selección directa, para fenotipos de resistencia, también puede resultar en la disminución de la capacidad del búfalo para

42 desarrollar una respuesta medible a la SICTT. Esto resultaría en la disminución de la habilidad para detectar la infección BTB, afectando la utilidad de la prueba (Amos et al., 2013). Otros ensayos diagnósticos, como el ensayo de liberación de interferón gamma (IGRAs) y el ensayo de expresión de genes (GEAs), se han optimizado para su uso en el búfalo africano (Michel et al., 2011; Parsons et al., 2012). Estos ensayos no resultarían en la reducción de la capacidad de mostrar una respuesta medible, sino que podrían tener otras limitaciones, como falsos positivos debido a la sensibilización de micobacterias ambientales en IGRAs, las cuales deben ser consideradas (Michel et al., 2011).

Como se mencionó, los estimados de heredabilidad se deberían calcular de antes de la implementación del programa de reproducción selectiva, con el fin de determinar el grado de variabilidad fenotípica observada si es causada por la varianza genética y no el resultado de la varianza ambiental. Los estudios han mostrado diferentes estimados de heredabilidad para BTB en el ganado, dependiendo de la raza y el método de diagnóstico utilizado, estos factores se deben considerar.

El grado de resistencia al BTB causado por una variación genética en el búfalo africano todavía no se ha establecido, lo cual se tiene que hacer antes de que se puedan determinar los verdaderos valores de reproducción selectiva para mejorar la resistencia a BTB. La selección de rasgos individuales inmunes puede afectar diferentes componentes del sistema inmune, que podrían comprometer la habilidad individual para combatir otras infecciones.

Por ejemplo, seleccionar para resistencia de M. bovis es probable para seleccionar respuestas fuertes Th1 y Th17, los cuales actúan contra patógenos intracelulares, virus, infecciones por hongos, en lugar de la vía de respuesta de Th2 que actúa contra bacterias extracelulares e infecciones parasitarias (Ardia et al., 2011). Este equilibrio entre los diferentes aspectos del sistema inmune fueron demostrados en un estudio que mostró que la inmunosupresión resultado de la infección con nematodos facilita la infección de BTB en el búfalo africano (Ezenwa et al., 2010). Mientras la selección genética para incrementar la resistencia a BTB podría incrementar la resistencia para patógenos bacterianos intracelulares, como Brucella abortus y Mycobacterium avium paratuberculosis, esto podría incrementar la susceptibilidad de otros patógenos extracelulares, en particular si hay co-infección (Allen et al., 2010; Ardia et al., 2011). Esto sería de gran preocupación en el búfalo africano, por ser hospederos endémicos de una vasta colección de infecciones bacterianas, virales y parasitarias. La variación en el sistema inmune a nivel población puede, sin embargo, hacer que la población como un todo sea más resistente contra la enfermedad, como diversas respuestas inmunes a un patógeno proporcionen una mayor posibilidad de supervivencia e incrementar la adaptación. Se debe prestar atención a posibles cambios en la inmunidad al seleccionar la resistencia a BTB (Berry et al., 2011; Van Helden, 2011). Esto también se aplica a la diversidad genética en general. Con animales tan valiosos como el búfalo, es importante que los rasgos no sean influencias negativas como resultado de la resistencia a BTB en la reproducción selectiva. Mientras que las prácticas de selección artificial han sido usadas para desarrollar rasgos económicamente importantes en varias especies domésticas y en cautiverio (como se mencionó), estos procesos pueden resultar en cambios genéticos y fenotípicos no deseados en estas poblaciones. Por ejemplo, la reproducción selectiva en el salmón ha manifestado muchos rasgos no deseados, incluyendo un aumento en la agresión (Einumand Fleming, 1997; Houde et al., 2010), reducción en la respuesta al estrés (Solberg et al., 2013) y baja tasa de supervivencia en vida salvaje (Fleming et al., 2000). Selección a largo plazo para el peso corporal en pollos ha resultado en numerosos desordenes en el sistema esquelético, muscular y reproductivo entre otros (Hocking, 2014). Una posible solución a este problema sería incorporar un número de diferentes características simultáneamente, para que los animales no sean seleccionados por un rasgo en detrimento de otros. La selección simultánea de rasgos múltiples es una práctica común en la reproducción de animales, usando índices que pesa diferentes rasgos de acuerdo a la conveniencia relativa (Miglior et al., 2005). Este acercamiento mitigaría los efectos perjudiciales de la reducción de diversidad genética en un loci caracterizado, pero no salvaguardaría contra este problema a un loci desconocido o rasgos no caracterizados. Como una especie de inmenso valor económico en una generación larga, sería de particular importancia monitorear de cerca las prácticas de reproducción selectiva en el búfalo africano para

garantizar que la selección concomitante de rasgos no deseables o perjudiciales no ocurra.

Finalmente, consideración ética se debe dar a la aplicación de reproducción selectiva en diferentes poblaciones de búfalos. Por ejemplo, esta estrategia no podría ser adecuada para algunos de los más grandes parques nacionales estatales, donde la intervención se ha mantenido al mínimo, y los animales se manejan como de corral, poblaciones “salvajes”. Sin embargo, en pequeñas reservas y granjas, la enfermedad activada y las estrategias de manejo de población ya existen, incluyendo caza en basada en características fenotípicas específicas, y los gestores adecuados podrían elegir implementar la práctica de reproducción selectiva en manadas existentes, o en el establecimiento de nuevas manadas o granjas.

6. Conclusiones El búfalo africano es una de las especies de gran importancia en Sudáfrica, particularmente en el turismo, la caza e industrias agrícolas de caza comercial. Esto crea una demanda constante por el búfalo incrementando así los precios. El valor del búfalo en el mercado en Sudáfrica varía de acuerdo al estado de la enfermedad, un búfalo “libre de la enfermedad” está valuado 10 veces más que sus contrapartes en subasta; en 2013, el búfalo de Cabo “Misterio” fue vendido en una subasta de caza en Sudáfrica por $4.1 millones, destaca el enorme valor que se le da a animales excepcionales. Sin embargo, la tuberculosis bovina prevalece en una gran porción del país, y el mantenimiento de la enfermedad por el búfalo tiene implicaciones potenciales para la biodiversidad, ecoturismo y salud pública. La vacuna BCG no tiene efecto significante para la infección BTB en el búfalo, y como tal, sería de un beneficio enorme para la reproducción del búfalo con mayor resistencia a BTB. Entonces estos búfalos podrían ser usados para re-poblar las reservas donde el BTB es endémico, y establecer nuevos hatos en fincas privadas de caza.

Programas de reproducción selectiva se han aplicado exitosamente para mejorar numerosos rasgos en especies de ganado.

Los avances en la tecnología del ADN han permitido la incorporación de información genética en los valores estimados de reproducción de individuos, lo que incrementa enormemente las posibilidades de mejoramiento y éxito de estas estrategias. Para lo mejor de nuestro conocimiento, no se ha implementado ningún programa de reproducción selectiva genética para incrementar la resistencia a BTB en el búfalo, y por lo tanto, si se incorpora cualquier información genética en una estrategia de reproducción asistida por marcadores podría ser muy ventajosa. Mientras que la selección genómica puede últimamente proveer una ruta más efectiva para el mejoramiento genético, hasta que haya una población de referencia suficientemente grande y un chip comercial SNP o información de marcadores en todo el genoma disponibles para el búfalo africano, la selección asistida por marcadores podría ser la mejor estrategia. Como el costo del genotipado y el orden SNP personalizado siguen disminuyendo, la selección genómica podría ser más factible. Los planes a futuro deberían mirar a la fenotipificación precisa de una larga población de referencia del búfalo para rasgos múltiples, incluyendo la resistencia al BTB. 7.

Manejo de implicaciones

Mientras que la reproducción selectiva para aumentar la resistencia de BTB en el búfalo africano podría ofrecer mayor protección, esta estrategia es poco probable que confiera resistencia completa al BTB. Por ello, se deben asignar estrategias de manejo para incorporar la reproducción selectiva como un método público aceptable y factible de control, en conjunto con otros esfuerzos de control de enfermedades, como programas de pruebas y el sacrificio.

Además, como M. bovis es capaz de infectar numerosas especies a parte del búfalo, se debe decidir el resultado deseado en un ecosistema en particular ya sea resistencia o tolerancia. Un aumento en la tolerancia al BTB en el búfalo podría no ser la solución óptima para el control de la enfermedad en un ecosistema donde co-existen hospederos para BTB, y el valor económico de los animales tolerantes es poco probable que aumente. Sin embargo, si la tolerancia es asociada con una reducción en la transmisión de M. bovis, si las ventas de búfalo no son el resultado deseado, entonces incrementar la tolerancia no es una meta aceptable. Si seleccionar una estrategia

43 para resistencia y tolerancia no es posible, sería importante considerar el efecto resultante en los genotipos de tolerancia en la población del programa de reproducción, así como en la población vecina y/o las especies susceptibles.

Conflicto de interés Los autores no tienen ningún conflicto de interés que declarar.

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