Hafif Bilişsel Bozukluk İrem Yaluğ1, Murat Alemdar2
ÖZET Hafif Bilişsel Bozukluk Yard. Doç. Dr., Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı 2 Dr., Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı 1
Yard. Doç. Dr. İrem Yaluğ, Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Umuttepe Yerleşkesi, Eski İstanbul Yolu 10.km, 41380 Umuttepe, İzmit, Kocaeli. Tel: (262) 3038981, Fax: (262) 3038003, E-mail: dryalug@yahoo.com
Demans beyin hastalığına bağlı olarak gelişen, genelde kronik ve ilerleyici bir doğası olan, hafıza, düşünme, yönelim, anlama, hesaplama, öğrenme, lisan ve yargılama gibi birçok yüksek kortikal işlevdeki bozulma ile giden bir sendromdur. Hafif bilişsel bozukluk açık demansiyel sendrom bulgularına öncelik eden bir prodromal dönemdir. Bu günlük yaşamı etkilemeyen preklinik bilişsel işlev azalması her yıl %10-15 oranında demansa dönüşüm gösterir. Bu nedenle demans ile ilgili klinik çalışmaların en aktif konularından biri de hastalığın hafif bilişsel bozukluk aşamasında oluşan bilişsel, davranışsal ve biyolojik değişikliklerin tanımlanmasıdır. Hafif bilişsel bozukluk ile ilşkili bilişsel yetersizlikleri düzelten veya demansa dönüşümü engelleyen ilaçların geliştrilmesi yakın dönem klinik araştırmaların temel hedefi olmuştur. Tüm hastalar açık demansa dönüşüm göstermediğinden, demans dönüşümü için risk faktörlerini ve biyo-işaretleyicileri tanımlamak da önemlidir. Toplum bazlı çalışmalar bu hastaların anlamlı oranda pskiyatrik semptomatoloji gösterdiğini ve bazı olgularda bilişsel sendrom gibi bir psikiyatrik sendromun da demans oluşumuna öncüllük edebileceğini göstermiştir. Bu derlemede günümüz tıp literatüründe yer alan hafif bilişsel bozukluk tanımlaması, klinik bulguları, nöro-görüntüleme bulguları, olası biyo-işaretleyicileri, patofizyolojisi, klinik izlemi ve tedavisi ile ilgili çalışmalar özetlenmiştir. Anahtar Kelimeler: hafif bilişsel bozukluk, demans, psikiyatri.
ABSTRACT Mild Cognitive Impairment Dementia is a syndrome which develops secondary to the disease of the brain, usually of a chronic or progressive nature, in which there is disturbance of multiple higher cortical functions, including memory, thinking, orientation, comprehension, calculation, learning capacity, language, and judgement. Mild cognitive impairment is preclinical phase that precedes the manifestation of the overt dementia syndrome. This prodromal cognitive decline without any significant change in daily life converts to dementia with an annual incidence rate of 10-15%. One of the most active areas of clinical research related to dementia is the attempt to identify cognitive, behavioral, and biological changes that occur during mild cognitive impairment. Because not all patients progress to frank dementia, it is critical to identify risk factors and biomarkers for development of dementia. Developments of agents that ameliorate the cognitive deficits associated with mild cognitive impairment or prevent its progression to dementia. Population based studies have shown that these patients can exhibit significant psychiatric symptomatology, and a psychiatric as well as a cognitive syndrome can precede the dementia onset in some cases. The studies about definition of mild cognitive impairment, its clinical manifestations, neuro-imaging findings, probable biomarkers, pathophysiology, clinical follow up and treatment in current medical literature were summarized in present review. Key Words: mild cognitive impairment, dementia, psychiatry.
İrem Yaluğ, Murat Alemdar
GİRİŞ Demans, genelde kronik ve ilerleyici bir doğası olan, hafıza, düşünme, yönelim, anlama, hesaplama, öğrenme, lisan ve yargılama gibi yüksek kortikal işlevlerin birçok alanındaki bozulma ile ortaya bir beyin hastalığıdır. Ülkemiz gibi ileri yaş popülasyonun genel nüfus içindeki oranının giderek arttığı ülkelerde gün geçtikçe sıklığı artan önemli bir toplum sağlığı sorunudur. DSM IV’de demans ayrıntılı bir şekilde sınıfllandırılmışdır. Alzheimer tipi demans, Vasküler demans (eski adı Multi – infarkt demans), Diğer genel tıbbi duruma bağlı demans (Kafa travması, HIV, Parkinson, Huntington, Pick, Creutzfeldt - Jakob vb.), Madde kullanımının yol açtığı demans (Alkol, İnhalan, Sedatif, Hipnotik, Anksiyolitik diğer), Çoğul etyolojiye bağlı demans ve Başka türlü adlandırılamayan demans olarak kodlanmıştır. Bu alt grupların tümündeki ortak tanımlamalar: yeni bilgiler öğrenme veya öğrenilmiş bilgileri anımsama yetisinde bozulma olması (bellek bozukluğu); afazi, apraksi, agnozi ve yönetsel işlevlerde bozukluk gibi bilişsel bozukluklardan birinin bulunması ve bunların kişinin işlevselliğinde belirgin bozulmaya neden olmasıdır (Köroğlu 2001). Ayrı bir başlık olarak ele alınan Başka Türlü Adlandırılamayan Bilişsel Bozukluk ise demans, deliryum veya amnestik bozuklukların tanı ölçütlerini karşılamayan genel tıbbi bir durumun doğrudan fizyolojik etkisine bağlı olduğu sanılan bilişsel işlev bozukluğu olarak tanımlanmıştır. Örnekleri arasına nöropsikolojik testler ile kanıtlanan bilişsel işlevsellikteki bozulma olarak değerlendirilen Hafif Nörobilişsel Gerileme de eklenmiştir. Yaşın etkilerine karşılık hastalık ayırımının yapılması fikri yeni değildir. İlk kez Kral (1962) yaşlı insanlardaki durağan bellek bozulmaları ile demansın erken dönemini oluşturan yakınmaları ayırdetmek için benign ve malign yaşlılık unutkanlığı kavramlarını öne sürmüştür. Bu konudaki çalışmalar demansı olmadan bellek bozulması şikayetleri mevcut hastaları tanımlamak için bir dizi terim ortaya koymuştur (Tablo 1). Yakın dönemde tariflenen hafif bilişsel bozukluk (HBB), normal yaşlanmanın getirdiği bilişsel işlevlerdeki azalma ile demansa bağlı olarak gelişen bilişsel bozukluk arasındaki yelpazede yer alan olguları tanımlaması için kullanılması önerilmiş bir kavramdır (Petersen 1997 ve 2001). Dolayısı ile HBB ise normal yaşlanma olayının getirdiği bilişsel değişiklikler ile Alzheimer Hastalığı (AH) gibi demansiyel sendromların sebep olduğu bilişsel değişiklikler arasındaki düzeylerde, hafif ancak tespit edilebilir aşamadaki bilişsel fonksiyonlar yetersizlikliğidir. Günlük yaşam aktivitelerini etkilemeyen bu klinik tablo, bazen selim yaşlılık unutkanlıklarını bazen de demansiyel sendromlara dönüşüm aşamasını temsil eder. Psychiatry in Türkiye / Volume 8 - Number 2 - 2006
109
Yapılan prevalans çalışmaları, tüm alt tipleri dahil edildiğinde demans prevelansını %8-11 arasında tespit ederken, HBB için değişik tanı kriterleri kullanıldığında % 3 ila 36 arasında değişen sonuçlar vermiştir (Dawe 1992, Busse 2003a). Yakın dönemde yapılan çalışmalar ise HBB’nin 65 yaş üzeri demansı olmayan populasyonda % 6-7 sıklıkta gözlendiğini ve eğitim seviyesi az olan insanlarda daha sık olduğunu göstermiştir (Manly 2005, Tognoni 2005).
KLİNİK Petersen ve arkadaşları (1997) ilk tanımlamalarında HBB kliniği için şu tanı kriterlerini önermişlerdir: (a) unutkanlık ile ilgili yakınmalar, (b) normal günlük yaşam aktiviteleri, (c) kelime testleriyle gösterilen normal genel entellektüel fonksiyonlar, (d) bilişsel testler ile gösterlen yaşa göre anormal hafıza fonksiyonları, and (e) demans yokluğu. İlerleyen dönemlerde, bu kavram yaşa ve eğitim dizeyine göre normal olmayan bellek bozukluğuna ait yakınmaları olan ve buna dair nesnel kanıtları olan, ancak genel bilişsel işlevleri normal olan, günlük yaşamsal aktivitelerini sürdürebilen ve bu yolla demansın dışlandığı bireyleri tanımlamak için kullanılmıştır (Petersen 1999). Literatürdeki değişik çalışmalar HBB hastalarının hekime en sık başvuru nedeninin unutkanlık olduğunu, bilişsel ve davranışsal özelliklerinin normal yaşlanma ve erken AH’nin neden olduğu değişiklikler arasında yer aldığını göstermiştir (Bennett 2002, Lopez 2003, Petersen 2001). Etkilenen bilişsel işlevlere göre klinik prezentasyon üç ayrı şekilde olabilir: 1-
Amnestik HBB
2-
Birden çok alan bozukluğu olan HBB
3HBB
Hafıza dışı tek alan bozukluğu olan giden
Amnestik HBB karşılaşılan en tipik klinik tablodur. Büyük olasılıkla altta yatan patoloji nörodejenerasyondur. Bu hastalar AH’ye dönüşüm olasılığının en yüksek olduğu grubu teşkil eder (Busse 2003b). Bu hastalarda kısa dönem hafıza korunurken, epizodik uzun dönem hafızalarında bozukluklar mevcuttur. Bazı epizodik uzun dönem hafıza işlevler hafif AH hastaları kadar bozuk olabilir. Bu hastalarda, demans gelişimi için yüksek riskli hastalardaki gibi hipokampal yapılara dayalı bellek bozukluğunun yaygınlığı, amnestik HBB’nin AH’nin başlangıç aşamasını teşkil ettiği yönündeki sonuçları desteklemektedtir (Perri 2005). Birden çok alan bozukluğu olan HBB’si olan hastalar; öğrenme, bellek, dikkat, konsantrasyon, planlama, sıralama, dizileme, aritmetik, görsel, mekansal, dil becerileri gibi
110
Hafif Bilişsel Bozukluk
Tablo 1: Bilişsel bozuklukları tanımlamak için kullanılmış terimler Terim
İlk Tarifleyen
Tanım
Benign yaşlılık unutkanlığı
Kral 1962
Yaşlılarda demansa ilerlemeyen bellek bozulması
Yaşla ilişkili bellek bozulması
Crook 1986
Genç erişkinlerle karşılaştırıldığında nesnel bellek bozulması olan öznel bellek bozukluğu yakınmalarının olması
İleri yaş unutkanlığı
Blackford 1989
Yaşla ilişkili bellek bozulmasına ek olarak dört veya daha fazla spesifik bilişsel testlerde aynı yaş grubundakilere kıyasla bozulma
Yaşla ilişkili bilişsel gerileme
Levy 1994
Herhangi bir bilişsel beceride aynı yaş grubundakilere kıyasla bozulma
Demans olmayan bilişsel bozulma
Graham 1997
Klinik olarak tanı konulmuş demans yokluğunda hafıza, öğrenme, algı-motor, linguistik veya yürütücü fonksiyonlarda bozulma
Hafif bilişsel bozukluk
Petersen 1999
Demans olmaksızın öznel bellek bozulması yakınmaları ile yaş ve eğitime göre azalmış nesnel bellek bozulması bulgularının bulunması
birden çok bilişsel fonksiyonda kayıpla başvururlar. Bu hastalarda AH’ye dönüşüm olasılığının yanı sıra vasküler demansa dönüşüm olasılığı mevcuttur. Hafıza dışı tek alan bozukluğu olan giden HBB hastaları, dikkat, konsantrasyon, planlama, sıralama, dizileme, aritmetik, görsel, mekansal, dil becerilerinden yanız birinde azalmadan şikayet ederler. Bu formun AH, vasküler demans, parkinsonian demans ve Lewy cisimcikli demansa dönüşüm olasılığı mevcuttur. HBB nöropsikolojik değişikliklerle sınırlı kalmamakta, aynı zamanda geniş bir grup psikiyatrik semptomatoloji de gösterebilmektedir. Psikomotor ajitasyon, sanrı ve varsanı gibi psikiyatrik semptomların prevalansının normal bilişsel işlevleri olan yaşlı bireylere göre HBB’si olan bireylerde daha fazla olduğu gösterilmiştir (Lopez 2005). Major depresyon, yıkıcı davranışlar (ajitasyon, agresyon v.b.), ve psikoz HHB sendromunun bir parçası olabilir. Major depresyon ve agresyon AH’dekine benzer sıklıkla gözlenirken, psikoz ve ajitasyon AH’de daha sıktır. Bu durumun bilinmesi, gerek bu psikiyatrik sorunların ayırıcı tanısı yapılırken HBB’nin akla getirilmesi, gerekse HBB-demans dönüşümünün erken klinik bulgularının daha iyi anlaşılması açısından önemlidir. Ayrıca henüz demans dönüşümü gözlenmemiş HBB’li bireylerde giyinme, telefon kullanma, banyo yapma, tuvaleti kullanma gibi günlük aktivitelerinde yaşadıkları zorlukların normal bireylere göre daha fazla olduğu, ancak yüksek eğitim ve zeka seviyesi olan HBB’li bireylerin bu zorlukları daha az yaşadığı gösterilmiştir (Artero 2001). Yukarıda da söz edildiği üzere HBB hastalarının bazı klinik ve genetik faktörlere bağlı olarak uzun dönem takiplerinde demansa dönüşüm açısından değişik
prognozlara sahip oldukları gösterilmiştir. Örneğin yaş ve eğitim düzeylerine göre beklenenden daha fazla bellek kaybı olan, ancak diğer bilişsel işlevleri korunan (amnestik HBB) hastaların AH’ye dönüşüm olasılığı oldukça fazladır (Ganguli 2004, Lopez 2003, Petersen 2001). Yine apolipoprotein E ε4 alleline sahip hastaların, sahip olmayanlara oranla demans geliştirme oranlarının oldukça yüksek olduğu gösterilmiştir (Aggarwal 2005). Ayrıca genetik, kültürel v.b. farklılıkların da bu dönüşümde etkin olduğu bilinmektedir. Örneğin Amerikan kökenli HBB’li bireylerin AH’ye dönüşüm oranı yüksek iken Çinlilerde vasküler demansa dönüşüm eğilimi daha belirgindir (Xu 2004).
NÖRO-GÖRÜNTÜLEME HBB hastalarının beyinlerindeki yapısal ve fonksiyonel değişimleri tanımlamak amacıyla pek çok çalışma yapılmıştır. Yapısal görüntüleme çalışmalarının çoğunun gösterdiği bulgular entorhinal korteksteki ve hipokampüsteki, yaşlanan insanların ve AH’si olan hastaların beyin atrofisi arasındaki bir oranda olan atrofiyi ortaya koymuştur (Jack 1999, Killiany 2000, Xu 2000). Yine çalışmalar tüm beyindeki atrofininde aynı yelpazede yer aldığını göstermiştir (Jack 2000). HBB’de AH’e benzer bir biçimde beyin kan akımında azalma saptanırken, AH’deki gibi temporoparyetal atrofi bulguları sık değildir (Ritchie 2000). Fonksiyonel görüntüleme çalışmaları ise positron emission tomografi (PET), single photon emission computed tomografi (SPECT), manyetik rezonans spektroskopi (MRS) ve fonksiyonel MRI (fMRI) ile yapılan çalışmaları içermektedir. Tüm bu yöntemlerle yapılan klinik Türkiye’de Psikiyatri / Cilt 8 - Sayý 2 - 2006
İrem Yaluğ, Murat Alemdar
111
araştırmalar da bu ara geçiş bulgularını doğrulamıştır (Johnson 1998, Kantarci 2000). Ayrıca hipokampüsün olan volümetrik atrofisinin, diğer ilişkili yapılarda gözlenendekine kıyasla HBB’li hastaların takibindeki sonuçları tahmin etmede daha değerli olduğu gösterilmiştir (Jack 2003). Genel anlamda entorhinal korteks veya hipokampüs atrofisi olan HBB olgularının demans veya AH’ye dönüşüme meyilli oldukları söylenebilir. Bu sonuçlar HBB’nin henüz AH kriterlerini karşılamayan dejeneratif sürecin erken evrelerindeki grubu temsil ettiği yönündeki klinik izlenimlerle de uyumludur.
ların temel hedeflerinden birini teşkil etmiştir. Yapılan çalışmalar, özellikle amnestik HBB’nin AH’nin preklinik fazını teşkil edip etmediği üzerine yoğunlaşmıştır. Patofizyolojik benzerlikler gösterilmiş ve klinik izlem çalışmaların çoğunda bu sorunun cevabının ‘evet’ olarak tespit edilmiş olsa bile, HBB için kullanılan tanımların farklılığı nedeniyle çalışmaların yapıldığı populasyonların erken dönem AH veya HBB hastalarından mı oluştuğu tartışmalıdır. Dolaysıyla çalışmalardaki bu en temel noktadaki kısıtlılık, bu ortak sorunun cevabına net olarak ulaşmayı imkansız hale getirmektedir.
Değişik fonksiyonel görüntüleme yöntemleri de beyinde olasılıkla yaşlanma ve AH arasındaki geçiş aşamalarını yansıtan belli kimyasal değişimleri göstermiştir. Örneğin bir çalışmada, myoinositol/creatine oranının HBB’li bireylerde normallere kıyasla arttığını, AH hastalarında ise bu artışın daha belrgin olduğunu göstermiştir (Kantarci 2000). Fonksiyonel görüntüleme yöntemleri ile yapılan bir başka çalışmada ise HBB hastalarındaki sağ temporo-paryetal korteks hipometabolizmasının demans ve AH’e dönüşüm için prediktif olduğunu göstermiştir (Chetelat 2005). HBB de gözlenen bu bulgular da tam olarak gelişmiş AH seviyesine ulaşmamış bir dejeneratif sürecin varlığını göstermektedir.
Washington Üniversitesinden yayınlanan bir çalışmada Klinik Demans Derecelendirme Skalası kullanılmış ve bazal değerlendirme 0,5 olarak alınmıştır. Otopsi sonuçlarında bu hastaların büyük çoğunluğunun AH’nin patolojik bulgularına sahip olduğu gözlenmiştir (Morris 2001). Ne var ki bu değer diğer çalışmaların bazılarında erken AH olarak alınırken, bazı çalışmalar da HBB olarak tanımlanmıştır. Hastaların kaybedilmeden önce HBB aşamasından daha ileri düzeye vardıkları da düşünüldüğünde çalışma sonuçlarının güvenirliliği sıkça tartışılmıştır (Petersen 2005).
BİYO-İŞARETLEYİCİLER Biyo-işaretleyiciler ile ilgili yayınlar genelde BOS’taki AH’de de değerlilikleri gösterilmiş olan, amyloid beta protein (Aβeta) ve microtubule associated protein, tau ile yapılmıştır. AH’de tipik olarak Aβeta’nın BOS’taki seviyesi düşük ve tau’nun yüksektir (Hampel 2004a). HBB’de de aynı eğilim yine AH’deki kadar belirgin omamak kaydıyla tespit edilmiştir (Blennow 2003). Bu işaretleyiciler, phospho-tau gibi özel formlarda olduğunda daha değerli olduğu ve bu BOS işaretleyicilerinin AH’ye dönüşüm tahmininde etkin olduğu gösterilmiştir (Hampel 2004b). Aggarwal (2005), HBB hastalarında apolipoprotein E ε4 varyantı alleline sahip olmanın AH gelişimi için artmış risk göstergesi olduğunu bildirmişlerdir.
PATOFİZYOLOJİ HBB yeni tanımlanan ve patofizyolojisi üzerinde yeni çalışılmaya başlanan bir konudur. Bu nedenle literatürde HBB patofizyolojisi hakkında az sayıda çalışma mevcuttur. Bu evrede sekonder morbiditeler nedeniyle kaybedilen hasta sayısının, demans aşamasında kaybedilenlere kıyasla az oluşu da bunda önemli bir etkendir (Petersen 2005). AH’ye dönüşüm olasılığının tespit edilmesi çalışmaPsychiatry in Türkiye / Volume 8 - Number 2 - 2006
Klinik tanıları HBB olan 37 hastanın otopsi bulgularının, 83 hafif-orta derece demansı olan ve 60 bilişsel problemi olmayan bireyler ile karşılaştırılması ile hastaların %60’tan fazlasının kaybedildikleri dönemde patolojik kriterlerinin orta-yüksek ihtimalli AH ve geri kalanın düşük ihtimalle AH ile uyumlu olduğu gösterilmiştir (Bennett 2005) Demansı olan hastaların %90 ve bilişsel problemi olmayanların %40 oranında AH patoloji kriterlerini karşıladıkları gözlenmiştir. Ek olarak demanslıların yaklaşık yarısında, HBB’lilerin üçte birinde ve normallerin dörtte birinden azında serebral enfarktlar saptanmıştır. Böylece HBB hastalarının önemli bir kısmında AH patolojisinin olmadığı, serebral enfarktlar gibi faktörlerin de patofizyolojide rol oynadığı ve bu nedenle tüm HBB’lerin AH öncülü olmadığı gösterilmiştir. Yapılan diğer çalışmalarda benzeri sonuçlar vermiştir (Petersen 2000) Ayrıca HBB hastalarında AH’ye benzer şekilde nükleus bazaliste kolin asetil transferaz aktivitesinde azalma tespit edilirken, aksi bir bulgu olarak superior frontal ve hipokampal bölgede ise bu enzim aktivitesinde artma saptanmış ve HBB’nin altında farklı bir mekanizmanın yatıığı gösterilmiştir (DeKosky 2002).
KLİNİK İZLEM Hastaların önemli bir bölümünün takip eden yıllarda tüm demansların yarıdan fazlasını oluşturan Alzheimer Hastalığı (AH)’ ye dönüştüğünü gösterilmiştir.
112
Hafif Bilişsel Bozukluk
Tablo 2:Hafif Bilişsel Bozukluk tanı ve takibinde kullanılan testler Testin adı
HBB için skor aralığı
Kısa Metal Durum Muayenesi (Mini mental status examination)
23-27 puan
Global Yıkım Ölçeği (Global Deterioriation Scale)
Evre 2-3
Demans tanısı için yapılandırılmış görüşme ölçeği (Structured Interview for Diagnosis of dementia)
34-37 puan
Weschsler bellek ölçeği
Bellek alt testlerinde genç erişkinlerden 1 standart sapma altı, entelektüel işlevlerde yeterlilik
Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği (Clinical Dementia Rating)
Evre 0,5
Uzun süreli takiplerde bu oranın her yıl için yılda % 1015 olduğu saptanmıştır ki, bu durum beş yılda yaklaşık % 50-80 oranında demans dönüşümünü ifade eder (Petersen 1999, Busse 2003b). Bu nedenle normal yaşlanmanın getirdiği bilişsel işlevlerdeki azalmanın ötesinde bir bilişsel yıkımı olan bu olgular, bu aşamada kalma veya AH’ye geçiş aşamasında bulunma ihtimalleri nedeniyle, dikkatli ve sık aralıklarla izlenmeyi gerektiren özel bir grubu oluştururlar. Bazal hipokampal volüm ile tüm beyin veya ventriküler hacim değişimi oranlarının kombinasyonunun seri MRG’ler ile yapılan yllık takiplerinin HBB hastalarının demansiyel sendroma dönüşümü için birer prediktör olabileceğine dair bulgular vermiştir (Jack 2005). Yine yapılan MRG çalışmaları, entorinal korteksin II. tabakasında HBB’si olanlarda kontrollere göre hacim azalması tespit etmiştir (Zaudig 2002). Ne var ki bu hastaların klinik takiplerinde belirlenen değer aralıklarına uyan hastalarda demansa dönüşmeme ve uymayan hastalarda demansa dönüşüm gibi çakışmaların mevcudiyeti, bu yöntemleri günümüzde yetersiz kılmaktadır. Günümüzde bu hastaların izleminde kullanımı en kolay ve yararlılığı en yüksek yöntemlerin başında hiç şüphesiz nörobilişsel testler yer almaktadır. HBB’li hastalarda en erken gecikmiş hatırlama, isimlendirme ve öğrenme ile ilgili fonksiyon kayıplarının saptandığı gösterilmiştir (Artero 2003, de Jager 2005). HBB tanısında ve demansa dönüşüm açısından takibinde sıkça kullanılan testler Tablo 2’de özetlenmiştir. Bazen bu testler uygulandığında (örneğin, serbest hatırlama ödevlerinde bozulma) klinikte amnestik HBB olarak sınıflandırılan olguların, demans belirtisi tariflenmese de AH oldukları saptanabilir. Bu nedenle bu testler her ne kadar klinik tanı için önerilen skor aralıkları tartışmalı da olsa, gerek hastanın ilk tanısı, gerekse demansa ilerleme açısından izlemi için dikkatle uygulanması gereken araçlardır. Tek bir bilişsel test uygulanımından ziyade, takip bilişsel değerlendirmeler esnasındaki bir-
den çok bellek testindeki sürekli azalmış performansın veya gün geçtikçe artan bilişsel gerilemenin, demansa dönüşüm açısından daha değerli olduğu bilinmektedir (de Jager 2005). Ülkemizde bu hastaların takibi açısından tanı testlerinin normlarının geliştirilmesi, hastalardan ve yakınlarından ayrıntılı öykü alınmasının, nöropsikolojik testlerin uygulanmasının ve bilişsel gerilemeye neden olan etkenlere yönelik laboratuar tetkiklerinin uygulanmasının yaygınlaştırılması gereklidir. Araştırma açısından ise, ilk olarak bugünkü ölçütlerle tanımlanan hafif bilişsel bozulma hastalarının bir araya toplanıp var olan bulguların geniş ölçekli çalışmalarla yinelenmesi gereklidir (Gımzal 2004).
TEDAVİ HBB tedavisinde AH’ye dönüşüm oranının yüksekliği göz önüne alınırsa, AH’nin semptomatik tedavisi için onaylanmış ve yaygın olarak kullanılan ilaçların yararlı olabileceği sonucuna varılabilir. Nitekim Salloway ve arkadaşları (2004), 270 amnestik HBB hastasında donazepilin bilişsel bozukluktaki etkinliğini plasebo ile karşılaştıran bir çalışma yapmışlardır. Donazepil dozu 5 mg/gün olarak başlanıp 10 mg/gün’e yükseltilmiştir. Gecikmiş hatırlama gibi birincil etkinlik ölçütlerinde anlamlı fark tespit edilememesine karşın, 24 haftalık tedavi sonrasında AH değerlendirme ölçeğinin kogntif maddeleri (ADAS-cog, AH Assessment Scale-cog), dikkat testleri ve psikomotor hız, hasta genel değerlendirme (Patient Global Assessment) skorları gibi ikincil ölçütlerde donazepilin olumlu etkileri gölenmiştir. Bu nedenle donazepil tedavisi etkinliğin birincil ölçütü olan saf bellek testlerini etkileyecek kadar güçlü olmasa da, dikkat, konsantrasyon ve psikomotor hız üzerinde olumlu etkilere sahip olarak nitelendirilmiştir. Oksidatif stresin AH’nin erken evrelerinde önemli rol oynadığı ve HBB’nin demansın prodromal fazını oluşturduğu düşünüldüğünde E vitamini ve diğer antiTürkiye’de Psikiyatri / Cilt 8 - Sayý 2 - 2006
İrem Yaluğ, Murat Alemdar
oksidanların HBB tedavisi için üzerinde durulması gerekli ilaçlar olduğu muhakkaktır (Mecocci 2004). Hastaların AH’de kullanılan diğer medikal tedavilerden (rivastigmin, galantamin, memantin v.b.) yarar görüp görmeyeceği konusundaki çalışmalar halen devam etmektedir. HBB tedavisinin önemli bir parçası hiç kuşkusuz henüz olan bilişsel işlevlerin korunmasına yönelik yapılacak zihinsel egzersizler ve ödevlerdir. Rapp ve arkadaşlarının (2002) bellek güçlendirme eğitimi verilen hastaların kontrollere nazaran hatırlama işlevlerinin daha iyi korunduğuna yönelik yayınları bu konuda yol gösterici niteliktedir.
SONUÇ Toplumun giderek yaşlanmasıyla demans klinik pratikte sıkça karşılaşılan bir sorun haline gelmiştir. Ne var ki demans yaşlanmanın kaçınılmaz bir sonucu gibi değerlendirilmemelidir. İleri yaştaki bireylerin bilişsel değerlendirmeleri muytlaka yapılmalı ve bilişsel gerileme saptanırsa demans aşamasına ilerlemeden allta yatan nedene yönelik ayrıntılı değerlendirilmeler yapılmalıdır. Nöro-görüntüleme ve biyo-işaretleyiciler ile yapılan çalışmalar gelecek vaat etse de henüz net kriterlerin olmayışı ve bu yöntemlerin klinik uygulamada yaygınlaşmamış olması, bu yöntemleri hastaların tanı ve klinik takiplerinde yetersiz kılmaktadır. Günümüzde nörobilişsel testler gerek hastanın ilk tanısı, gerekse demansa ilerleme açısından izlemi için uygulanması gereken temel araçlardır ve HBB hastalarının klinik izleminde birden çok test nörobilişsel tekraren uygulanmalıdır. Son dönemde yapılan çalışmalar bu bireyler HBB aşamasında tespit edildiğinde gerek medikal, gerekse bellek koruma ve güçlendirme eğitimleri bu hastaların demans dönüşümünde azalmalar sağlandığı göz önünde bulundurulursa erken tanının önemi açıkça anlaşılabilir.
KAYNAKLAR Aggarwal NT, Wilson RS, Bienias JL, Berry-Kravis E, Bennett DA (2005). The apolipoprotein E epsilon4 allele and incident Alzheimer’s disease in persons with mild cognitive impairment. Neurocase, 11(1):3-7. Artero S, Touchon J, Ritchie K (2001). Disability and mild cognitive impairment: a longitudinal population-based study. Int J Geriatr Psychiatry, 16(11):1092-7. Artero S, Tierney MC, Touchon J, Ritchie K (2003). Prediction of transition from cognitive impairment to senile dementia: a prospective, longitudinal study. Acta Psychiatr Scand., 107(5):390-3. Bennett DA, Wilson RS, Schneider JA, Evans DA, Beckett LA, Aggarwal NT (2002). Natural history of mild cognitive impairment in older persons, Neurology, 59: 198–205. Bennett DA, Schneider JA, Bienias JL, Evans DA, Wilson RS (2005). Mild cognitive impairment is related to Alzheimer disease pathology and cerebral infarctions. Neurology, 64:834–841. Psychiatry in Türkiye / Volume 8 - Number 2 - 2006
113 Blennow K, Hampel H (2003). CSF markers for incipient Alzheimer’s disease. Lancet Neurology, 2:605–613. Busse A, Bischkopf J, Riedel-Heller SG, Angermeyer MC (2003a). Subclassifications for mild cognitive impairment: prevalence and predictive validity. Psychol Med., 33(6):1029-38. Busse A, Bischkopf J, Riedel-Heller SG, Angermeyer MC (2003b). Leipzig Longitudinal Study of the Aged LEILA75+ Mild cognitive impairment: prevalence and predictive validity according to current approaches. Acta Neurol Scand., 108(2):71-81. Chetelat G, Eustache F, Viader F, De La Sayette V, Pelerin A, Mezenge F, Hannequin D, Dupuy B, Baron JC, Desgranges B. (2005). FDG-PET measurement is more accurate than neuropsychological assessments to predict global cognitive deterioration in patients with mild cognitive impairment. Neurocase, 11(1):14-25. De Jager C, Blackwell AD, Budge MM, Sahakian BJ (2005). Predicting cognitive decline in healthy older adults. Am J Geriatr Psychiatry, 13(8):735-40. de Jager CA, Budge MM (2005). Stability and predictability of the classification of mild cognitive impairment as assessed by episodic memory test performance over time. eurocase., 11(1):72-9. Dawe B, Procter A, Philpot M (1992). Concepts of mild memory impairment in the elderly and their relationship to dementia: a review. Int J Geriatr Psychiatry, 7:473-479. DeKosky ST, Ikonomovic MD, Styren SD, Beckett L, Wisniewski S, Bennett DA, Cochran EJ, Kordower JH, Mufson EJ (2002). Upregulation of choline acetyltransferase activity in hippocampus and frontal cortex of elderly subjects with mild cognitive impairment. Ann Neurol., 51(2):145-55. Ganguli M, Dodge HH, Shen C, DeKosky ST (2004). Mild cognitive impairment, amnestic type: an epidemiologic study. Neurology, 63: 115–121. Gımzal A, Yazgan Ç (2004). Hafif Bilişsel Bozulma. Türk Psikiyatri Dergisi, 15(4):309-316 Hampel H, Mitchell A, Blennow K, Frank RA,Brettschneider S, Weller L (2004a). Core biological marker candidates of Alzheimer’s disease – perspectives for diagnosis, prediction of outcome and reflection of biological activity. Journal of Neural Transmission, 111: 247–272. Hampel H, Teipel SJ, Fuchsberger T, Andreasen N, Wiltfang J, Otto M (2004b). Value of CSF beta-amyloid1–42 and tau as predictors of Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment, Molecular Psychiatry, 9: 705–710. Jack CR Jr., Petersen RC, Xu Y, O’Brien PC, Smith GE, Ivnik RJ (1999). Prediction of AD with MRI-based hippocampal volume in mild cognitive impairment. Neurology, 52: 1397–1403. Jack CR Jr., Petersen RC, Xu Y, O’Brien PC, Smith GE, Ivnik RJ (2000). Rates of hippocampal atrophy correlate with change in clinical status in aging and AD. Neurology, 55: 484–489. Jack CR Jr ( 2003). Magnetic Resonance Imaging, in: Mild Cognitive Impairment: Aging to Alzheimer’s Disease, Petersen RC, ed., New York: Oxford University Press, Inc., pp. 105–132. Jack CR Jr, Shiung MM, Weigand SD, O’Brien PC, Gunter JL, Boeve BF (2005). Brain atrophy rates predict subsequent clinical conversion in normal elderly and amnestic MCI. Neurology, 65(8):1227-31 Johnson KA, Jones KJ, Becker JA, Satlin A, Holman BL, Albert MS (1998). Preclinical prediction of Alzheimer’s disease using SPECT. Neurology, 50:1563–1571. Kantarci K, Jack CR Jr., Xu YC, Campeau NG, O’Brien PC, Smith GE (2000). Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: A 1H MRS study. Neurology, 55:210–217. Killiany RJ, Gomez-Isla T, Moss M, Kikinis R, Sandor T, Jolesz F (2000). Use of structural magnetic resonance imaging to predict who will get Alzheimer’s disease, Annals of Neurology, 47: 430–439. Köroğlu E (2001). Amerikan Psikiyatri Birliği: Psikiyatride Hastalıkların Tanımlanması ve Sınıflandırılması El Kitabı, Yeniden Gözden Geçirilmiş Dördüncü Baskı ( DSM-IV-TR), Amerikan Psikiyatri Birliği, Washington DC, 2000’den çeviren Köroğlu E, Hekimler Yayın Birliği Ankara Lopez OL, Jagust WJ, DeKosky ST, Becker JT, Fitzpatrick A, Dulberg C (2003). Prevalence and classification of mild cognitive impairment in the cardiovascular health study cognition study. Arch Neurol, 60:1385–1389. Lopez OL, Becker JT, Sweet RA (2005). Non-cognitive symptoms in mild cognitive impairment subjects. Neurocase, 11(1):65-71
114 Manly JJ, Bell-McGinty S, Tang MX, Schupf N, Stern Y, Mayeux R (2005). Implementing diagnostic criteria and estimating frequency of mild cognitive impairment in an urban community. Arch Neurol., 62(11):1739-46. Morris JC, Storandt M, Miller JP, McKeel DW, Price JL, Rubin EH (2001). Mild cognitive impairment represents earlystage. Alzheimer’s disease, Arch Neurol, 58: 397–405. Mecocci P, Mariani E, Cornacchiola V, Polidori MC (2004). Antioxidants for the treatment of mild cognitive impairment. Neurol Res., 26(5):598-602. Perri R, Carlesimo GA, Serra L, Caltagirone C; The Early Diagnosis Group of the Italian Interdisciplinary Network on Alzheimer’s Disease (2005). Characterization of memory profile in subjects with amnestic mild cognitive impairment. J Clin Exp Neuropsychol., 27(8):1033-55.
Hafif Bilişsel Bozukluk Petersen RC, Bennett D (2005). Mild cognitive impairment: is it Alzheimer’s disease or not? J Alzheimers Dis., 7(3):241-5; discussion 255-62. Rapp S, Brenes G, Marsh AP (2002). Memory enhancement training for older adults with mild cognitive impairment: a preliminary study. Aging Ment Health., 6(1):5-11. Ritchie K, Touchon C (2000). Mild cognitive impairment: conceptual basis and current nosological status. Lancet, 15;355(9199):225-8. Salloway S, Ferris S, Kluger A, Goldman R, Griesing T, Kumar D, Richardson S (2004). Donepezil 401 Study Group. Efficacy of donazepil in mild cognitive impairment: a randomized placebo-controlled trial. Neurology, 63:651-57.
Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Kokmen E, Tangelos EG (1997). Aging, memory, and mild cognitive impairment. Int Psychogeriatr., 9 Suppl 1:65-9.
Tognoni G, Ceravolo R, Nucciarone B, Bianchi F, Dell’Agnello G, Ghicopulos I, Siciliano G, Murri L (2005). From mild cognitive impairment to dementia: a prevalence study in a district of Tuscany, Italy. Acta Neurol Scand., 12(2):65-71.
Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E (1999). Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol., 56(3):303-8.
Xu Y, Jack CR Jr., O’Brien PC, Kokmen E, Smith GE, Ivnik RJ (2000). Usefulness of MRI measures of entorhinal cortex versus hippocampus in AD. Neurology, 54: 1760–1767.
Petersen RC, Dickson DW, Parisi JE, Johnson KA, Ivnik RJ, Smith GE (2000). Neuropathologic substrate of mild cognitive impairment. Neurobiology of Aging, 21:S198.
Xu G, Meyer JS, Huang Y, Chen G, Chowdhury M, Quach M (2004). Cross-cultural comparison of mild cognitive impairment between China and USA. Curr Alzheimer Res., 1(1):55-61.
Petersen RC, Doody R, Kurz A, Mohs RC, Morris JC, Rabins PV (2001). Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol., 58(12):1985-92.
Türkiye’de Psikiyatri / Cilt 8 - Sayý 2 - 2006