Fenilketonuri tarama programi

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri Sa¤lam Çocuk ‹zlemi Sempozyum Dizisi No: 35 • Ekim 2003; s. 65-71

Fenilketonüri Tarama Program› Uz. Dr. Çi¤dem Aktu¤lu Zeybek

KALITSAL METABOL‹K HASTALIKLAR VE FEN‹LKETONÜR‹ Kal›tsal metabolik hastal›klar, ender görülen, ço¤u otozomal resesif geçifl gösteren hastal›klard›r. Ülkemiz gibi akraba evlili¤inin görüldü¤ü ülkelerde s›kl›klar›ndaki art›fl ciddi toplumsal sa¤l›k problemlerine yol açmaktad›r.

Bu grup hastal›klar›n içinde yer alan fenilketonüri ‘fenilalanin hidroksilaz’ enziminin ya da kofaktörü tetrahidrobiyopterinin yetersiz çal›flmas› sonucunda besinsel proteinlerin yap›s›nda yer alan fenilalanin adl› aminoasidin tirozine çevrilememesi, fenilalanin ve türevlerinin (fenilketon-fenilamin) vücutta birikmesi ile ortaya ç›kmaktad›r. Enzimi yapan gen 12. kromozomda yer almaktad›r.

Hastal›kl› bebekler do¤umda sa¤l›kl›d›r. Beslenmeye bafllaman›n ard›ndan vücutta fenilalanin birikimi bebe¤in nörolojik geliflimini etkilemeye bafllar. Yaflam›n ilk aylar›nda tedavi edilmemifl fenilketonürili bebekleri sa¤l›kl› bebeklerden ay›ran semptomlar yavafl yavafl geliflti¤i için, hastal›k geri dönüflümsüz zeka gerili¤i geliflinceye kadar fark edilmeyebilir. Erken dönemde saptan›p en geç ilk 3 ayda diyet tedavisi bafllanmaz ise, hastal›¤›n fliddetine uyan derecede a¤›r ya da çok a¤›r mental, motor ve geliflme gerili¤i geliflmesi kaç›n›lmazd›r. Hastalarda bafl tutma, oturma, yürüme, konuflma gibi motor fonksiyonlar›n geliflimi gecikir, baz› olgularda hiç geliflmez. Beyin gelifliminin yetersiz olmas› nedeni ile mikrosefali geliflir. Çocuk etrafla ilgisiz, hiperkinetik hatta otistik davran›fllar gösterebilir. Olgular›n %60’›nda aç›k renk saç, göz ve cilt rengi görülür. Vücut s›v›lar› ve idrarlar›nda küf kokusu dikkati çeker.

KALITIM Otozomal resesif kal›t›m gösteren hastal›¤›n ortaya ç›kabilmesi için hem anne hem de baban›n tafl›y›c› olmas› gerekmektedir. Fenilketonüri Amerika ve birçok Avrupa ülkesinde her 10.000-30.000 yenido¤anda bir görülmektedir.

Türkiye’de tafl›y›c›l›k %4 oran›ndad›r. Ayr›ca ülkemizde her 100 evlilikten

65

• Çi¤dem Aktu¤lu Zeybek

22’sini akraba evlilikleri oluflturmaktad›r. Bu denli yüksek tafl›y›c›l›k oran›na akraba evliliklerinin de eklenmesiyle Türkiye 3000-4000 yenido¤anda 1’lik oranla feniketonürinin dünyada en s›k görüldü¤ü ülkeler aras›nda yer alm›flt›r. Ülkemizde her y›l 350-400 yeni fenilketonürili bebek do¤maktad›r.

Fenilketonüri erken tan› konuldu¤u zaman tedavi edilebilen bir hastal›kt›r. Hastalar aras›nda tedaviye ilk hafta bafllanan olgularla, ilk ay içerisinde ancak 2, 3, 4. haftalarda tedaviye bafllanan olgular aras›nda bile, hepsi normal s›n›rlar içerisinde olmakla birlikte zeka performans›nda farkl›l›klar gözlenmektedir. Bu nedenle hastal›¤›n zararl› etkileri geliflmeden, yenido¤an döneminde son derece ekonomik olan bir tarama testi ile araflt›r›lmas› ve tan› konularak tedaviye bafllan›lmas› yaflamsal önem tafl›maktad›r.

Tedavide ana yaklafl›m besinlerle al›nan fenilalanini k›s›tlayarak kan fenilalanini belli düzeylerde tutmak ve beyni toksik etkilerden korumakt›r. Hastal›¤›n zaman›m›zdaki tek tedavi yolu bu k›s›tl› diyettir.

TAR‹HÇE 1934’de Norveçli bir anne ciddi mental retardasyonu ve garip idrar kokular› olan iki k›z›n› Dr. Asbjorn Fooling’e getirmifl, Dr. Folling etyolojiye yönelik yo¤un çal›flmalar›n›n ard›ndan bu kardefllerin idrar›nda fenilpiruvik asitin çok yüksek oldu¤unu saptam›flt›r. Ard›ndan Amerika’da Dr. George Jervis fenilketonürili hastalarda herediter bir enzimatik defektin karaci¤erde fenilalaninin tirozine çevrilemesini engellendi¤ini bildirmifltir.

Hastal›k tan›mland›ktan 17 y›l sonra 1951’de ilk defa Prof. Hors Bickel ve arkadafllar› fenilketonürili hastalar için fenilalanin içermeyen ilk formula mamay› üretmifltir.

Fenilketonüri aç›s›ndan toplumsal taramaya yönelik ilk test Dr. Willard Centerwall taraf›ndan 1957 y›l›nda uygulanmaya bafllan›lm›flt›r. Bu test hastan›n idrar›na damlat›lan demir (3) klorür çözeltisinin fenilpiruvik asit ile reaksiyona girmesi sonucunda yeflil renk almas›na dayanmaktayd›. Ancak testin pozitifleflebilmesi için gerekli olan fenilpiruvik asit bebek ancak birkaç haftal›k oldu¤unda yeterli miktara ulafl›yordu. Bu nedenle yeterince erken dönemde hastalara tan› konulam›yor ve tarama testi olarak uygulanam›yordu. ‹ki y›l sonra 1959’da fenilketonürili hastalar› tedavi eden ve kan fenilalanin miktar›n›n ölçülebilmesi için her seferinde 15-20 cc kan örne¤i almak zorunda olan Dr. Robert Warner, bir kanser araflt›rmac›s› olan Dr. Robert Guthrie’den kan fenilalanin düzeyinin izlenebilece¤i basit bir test üretmesini istedi. Dr. Guthrie’nin çal›flmalar›yla ortaya ç›kan test oldukça basit, bakteriyel inhibisyona dayanan bir testti. Bakteri beta-tiyenilalanin eklenen kültür ortam›nda fenilalanin olmad›¤› sürece üremiyordu. Hastalardan al›nan kanlar›n serumlar› ayr›l›yor, bir filtre ka¤›d›na damlat›l›yor, daha sonra bu filtre ka¤›d›ndan

66

Fenilketonüri Tarama Program› •

bir daire kesilerek agar besiyerinin üzerine yerlefltiriliyordu. E¤er hastan›n serumunda yeterli miktarda fenilalanin bulunursa bakteri bu halkan›n alt›nda üremeye bafll›yordu. 1 günlük inkübasyonun ard›ndan oluflan bakteri halkas›, içerisine belli miktarda fenilalanin kat›lm›fl kontrol kan›n›n alt›nda oluflan halka ile karfl›laflt›r›larak kan fenilalanin miktar› saptan›yordu.

Bu test bafllang›çta tarama testi amac› ile üretilmemiflti. Hatta Dr. Guthrie 1961’e kadar fenilketonüri ile bir daha ilgilenmedi. Ancak bu tarihte kar›s›n›n kuzenine 15 ayl›kken fenilketonüri tan›s›n›n konulmas›n›n ard›ndan tekrar hastal›kla ilgilenmeye bafllad› ve üretti¤i testi daha da basitlefltirerek toplumsal tarama testi olarak tüm yenido¤anlara uygulanmas› için çal›flmaya bafllad›.

Art›k hastalar›n kanlar›n›n tüplere al›nmas› ve serumlar›n›n ayr›lmas› gerekmiyordu. Yenido¤an bebeklerin topuklar›ndan al›nan 3-4 damla kan do¤rudan filtre ka¤›tlar›na al›n›yor, bu örnekler bir süre kurumaya b›rak›ld›ktan sonra laboratuvara gönderiliyor ve geri kalan ifllemler ayn› biçimde yürütülüyordu. 4 y›l sonra New York’da tüm yenido¤anlara Guthrie testinin uygulanmas› zorunlu hale getirilmiflti.

TÜRK‹YE VE TARAMA PROGRAMI Hastal›¤›n öneminin anlafl›lmas›n›n ard›ndan tarama testi tüm ülkelerde yayg›n olarak uygulanmaya bafllanm›flt›r. Yurdumuzda ilk olarak 1983’de Ankara’da pilot bir çal›flma ile fenilketonüri insidans› araflt›r›lm›fl ve yüksek oldu¤unun saptanmas› üzerine 1986 y›l›ndan itibaren Sa¤l›k Bakanl›¤›’n›n organizasyonu ile 36 il merkezinde tarama program› yürütülmeye bafllanm›flt›r.

Ard›ndan program 80 ili kapsayacak biçimde yayg›nlaflt›r›lm›flt›r. Sa¤l›k merkezlerinde do¤an tüm yenido¤anlardan örneklerin al›narak Ankara’da Hacettepe Üniversitesi, ‹stanbul’da ‹stanbul Üniversitesi, ‹zmir’de Dokuz Eylül Üniversitesi ve Sivas’da Cumhuriyet Üniversitesi bünyesinde kurulan tarama merkezlerine gönderilmesi zorunlu hale getirilmifltir.

Bu kapsaml› çal›flmalara ra¤men Sa¤l›k Bakanl›¤›’n›n son de¤erlendirmesinde tüm Türkiye’de do¤an yenido¤anlar›n sadece %58.3’üne ulafl›labildi¤i gözlenmifltir. Bu özellikle k›rsal kesimde ev do¤umlar›n›n tercih edilmeye devam edilmesi ve bebeklerin ço¤u kez kontrole götürülmemelerine ba¤lanmaktad›r. Ayr›ca ailelerin çeflitli nedenler öne sürerek bebeklerinden kan örne¤i al›nmas›na izin vermemeleri de tarama testinin gerçeklefltirilmesi önündeki en önemli engellerden biri olmaya devam etmektedir. Bu ulafl›lamayan di¤er yüzdeye de hizmetin götürülebilmesi için özellikle do¤umda örnek al›nmam›fl bebekleri ilk de¤erlendiren sa¤l›k oca¤› ekiplerine büyük görevler düflmektedir. Hastal›¤›n nedenleri, sonuçlar› ve tedavi edilebilirli¤i hakk›nda kapsaml› bilgiye sahip doktor, hemflire ve tüm di¤er sa¤l›k personelinin aileleri uyarmalar›, bilgilendirmeleri ve bu programa gerekli önemi göstermeleri olgular›n atlanma riskini en aza indirecektir.

67

• Çi¤dem Aktu¤lu Zeybek

ÖRNEK ALINMASI ve BAKIMI Örnek al›m› basit olmakla birlikte yanl›fl sonuçlar›n olmamas› için örne¤in do¤ru al›nmas›na çok dikkat etmek gerekmektedir. Bu amaçla flu basamaklar izlenmelidir: 1. Bebe¤in aya¤› 3 dakika boyunca ›l›k bir havlu ile ›s›t›l›r. Bu uygulama örne¤in al›naca¤› alana kan ak›m›n› artt›rmakt›r. Havlu ›s›s› asla 42˚C’yi aflmamal›d›r. Ayr›ca bebe¤in aya¤›n›n kalp düzeyinin alt›nda tutulmas› venöz bas›nc›n artmas›na yard›mc› olacakt›r.

2. Bebe¤in topu¤unu %70’lik izopropil alkol ile temizlenir. Fazla alkolü, kuru steril bir gazl› bez ile silinir. Deride kalan alkol, örne¤i seyrelterek test sonuçlar›n› ters yönde etkileyebilir.

3. Topuk kurumaya b›rak›l›r.

4. Bebe¤in topu¤unu steril bir lanset ile derinli¤i 2.5 mm’den daha derin olmayacak biçimde delinir. Delme ifllemi için topu¤un planlar yüzünün mediyal ve lateral d›fl kenarlar›n› kullan›l›r. Kordon kan› örnekleme için uygun de¤ildir.

5. ‹lk damla steril bir gazl› bez ile silinir. Bu ilk kan, örne¤i seyrelten doku s›v›s› içerebilir.

6. Bölge çok hafif s›karak ikinci damlan›n kendili¤inden serbest kan ak›m› ile oluflmas›n› beklenir.

7. Oluflan kan damlas›n› filtre ka¤›d›ndaki iflaretli bölgenin ortas›na de¤direrek kart›n uygun miktarda kan damlas›n› emmesi sa¤lan›r. Taramaya uygun kan örne¤inin çap› 6 mm’den küçük olmamal› ve ka¤›d›n arka taraf›na da eflit miktarda geçti¤inden emin olunmal›d›r.

8. E¤er iflaretli k›sm›n tümü doldurulmadan kan ak›m› durursa, bu k›s›m yeniden kullan›lmamal›, ifllem kart›n baflka bir k›sm›nda tekrarlanmal›d›r.

9. Bebe¤in aya¤› vücudun üzerine do¤ru kald›r›l›r ve i¤ne bölgesini steril bir gazl› bez ile silinir.

10. Örne¤in en az 3 saat yatay bir pozisyonda oda s›cakl›¤›nda kurumas› beklenir (Asla ›slak olarak zarf›n içine konulmaz).

11. Farkl› bebeklerden al›nan kan örnekleri birbiri ile temas etmemelidir.

12. Zarflar, plastik torba içine konulmamal›d›r.

13. Özel filtre ka¤›d›na gerekli bilgiler tam ve do¤ru olarak yaz›lmal›d›r.

(Bebe¤in ad› soyad›, cinsiyeti, ilk ya da yinelenen örnek olup olmad›¤›, doktorun ad›, do¤um tarih ve saati, beslenme flekli (anne sütü, mama, parenteral nutrisyon), annenin ad› soyad›, örnek al›nma tarih ve saati, bebe¤in gestasyon haftas›, yap›ld›ysa transfüzyon zaman›, antibiyotik kullan›p kullanmad›¤› belirtilmelidir)

68

Fenilketonüri Tarama Program› •

14. Sa¤l›k kurulufllar›nda fenilketonüri kay›t defterleri tutulmal›d›r.

15. Kuruyan kan örnekleri mümkün oldu¤unca h›zl› ilgili merkezlere gönderilmelidir (Sa¤l›k ocaklar› ve Devlet hastanelerinde al›nan örmekler her 7 günde bir isim listesi ile birlikte Sa¤l›k Müdürlü¤ü AÇS/AP fiubesine gönderilmektedir).

ALIM SIRASINDA D‹KKAT ED‹LMES‹ GEREKENLER 1. Filtre ka¤›d›n› asla kan damlas›n› damlatt›¤›n›z yerden tutmay›n. Derideki ya¤, kan›n emilimini bozarak örne¤i kontamine edebilir.

2. Alkolün yeterli kurumamas› örne¤i seyreltebilir.

3. Topu¤u arkadan delmek, kan›n topu¤un arkas›ndan akmas›na ve yeterli kan damlas›n›n oluflturulamamas›na yol açabilir.

4. Daha önce delinmifl bir yerden topu¤u delmeyin.

5. Sa¤mak ve s›vazlamak kan›n hemolizine ve doku s›v›s›n›n örne¤e bulaflmas›na yol açabilir.

6. Kan damlac›klar›n› üst üste koymay›n. Katman oluflmas› bozuk sonuçlara yol açabilir.

7. Örne¤e su, mama, antiseptikler gibi solüsyonlar›n bulaflmas›n› engelleyin.

8. Örne¤i havada kurutun. Yetersiz kuruma test sonucunu bozabilir. Kurutmak için saç kurutma aleti vb. kullanmay›n! Örnek miktar›n›n yetersiz olmas›, kan›n filtre ka¤›d›na yeterince emdirilmemifl olmas›, kan örne¤i al›nan filtre ka¤›d›ndaki bölgede y›rt›klar olmas›, kan örne¤inin yeterince kurutulmadan zarfa konmas›, filtre ka¤›d›n›n kapiller tüp ya da enjektöre al›nan kan ile doldurulmas› da tarama amaçl› kan›n test için uygun olmamas›na neden olacakt›r.

EN UYGUN KAN ALIM ZAMANI • Miad›nda do¤mufl, sa¤l›kl› bir yenido¤andan taburcu olmaya en yak›n dönemde (en uygun dönem do¤umdan sonra 48-72 saattir) örnek al›nmal›d›r (Hiçbir olguda 7 gün afl›lmamal›d›r). Amaç anne sütü ya da mama ile beslenen bebe¤in kan fenilalanin düzeyinin yükselmesi için bebe¤e gerekli süreyi tan›makt›r.

• E¤er yenido¤ana diyaliz ya da transfüzyon uygulanmas› gerekiyorsa, hastan›n durumu elveriyorsa bu ifllem yap›lmadan önce kan örne¤i al›nmal›d›r. E¤er diyaliz ya da transfüzyon uygulanmadan önce örnek al›namam›flsa, ilgili hekim, plazma ya da eritrositler bebe¤in kendi metabolik durumunu tekrar yans›tabilece¤i dönemde örne¤in tekrar al›nmas›n› sa¤lamal›d›r (Son transfüzyondan 24 saat sonra ve 6. günde).

69

• Çi¤dem Aktu¤lu Zeybek

• E¤er ilk örnek ilk 24 saat içinde al›nm›flsa, ilk 15 gün içinde ikinci bir örnek al›nmal›d›r.

• E¤er bebek hastanede hastal›¤› nedeni ile 5 günden fazla kalacaksa 6. ya da 7. gün örnek al›nmal›d›r.

• Prematür bebeklerden 7. günde örnek al›nmal›d›r.

TARAMA TEST‹N‹N ETK‹NL‹⁄‹ ve GÜVEN‹L‹RL‹⁄‹ Guthrie tesri 30 y›l› aflk›n zamandan bu yana fenilketonüri için ana tarama testi olarak kullan›lmaktad›r. Her ne kadar testin duyarl›l›k ve özgünlü¤ü hakk›nda çok iyi tasarlanm›fl çal›flmalar yap›lmam›flsa da milyonlarca yenido¤an üzerindeki uluslararas› tecrübeler, testin yanl›fl negatif sonuç vermesinin oldukça ender oldu¤unu göstermektedir. Tarama duyarl›l›¤› >%90 olarak tan›mlanmaktad›r. 3-14. günler aras›nda uyguland›¤›nda hastal›kl› bebekleri belirleme yüzdesi %99.7’dir. Fenilketonüri olgular›n›n ço¤u, tarama testinin yanl›fl negatifli¤inden de¤il de, tarama testinin al›m, saklama ve gönderme hatas›na, pozitif sonuç al›nmas›na ra¤men bebe¤in ailesine ulafl›lamamas›na (adres de¤iflikli¤i, yanl›fl adres verme vb) ya da bebekten tarama testi için hiç kan al›nmam›fl olmas›na ba¤l› olarak, geç tan›land›r›labilmektedir.

Guthrie testinin duyarl›l›¤› örne¤in al›nd›¤› dönemdeki yenido¤an›n yafl›ndan etkilenmektedir. Hastanelerden anne ve bebeklerin mümkün oldu¤unca erken taburcu edilme e¤ilimi testin al›m zaman› ile ilgili bir tak›m problemleri beraberinde getirmifltir. Proteinli beslenme ile s›k› iliflkide olan kan fenilalanin düzeyi bebeklerin bir k›sm›nda 2-4 mg/dl’lik s›n›r de¤ere ulaflamamaktad›r. ‹lk 24 saatte yalanc› negatif sonuç oran› %2-%31 aras›nda de¤iflirken bu de¤er ikinci 24 saatte %0.6-%2’ye, 3. günde ise %0.3’e düflmektedir.

Guthrie testi pozitif bulunan her olgu klasik fenilketonüri hastas› de¤ildir.

Bebekte fenilketonüri ve di¤er kal›c› hiperfenilalaninemilerden biri olabilece¤i gibi, geçici hiperfenilalaninemi ya da yalanc› pozitiflik olabilir. ‹lk Guthrie testi taranan bebeklerin ortalama %1’inde pozitif olarak de¤erlendirilirken bu bebeklerin sadece %10’una ileri testlerle fenilketonüri tan›s› konulmaktad›r. ‹lk tarama testi ve 2. kez yinelenen test pozitif olarak de¤erlendirilecek olursa, kantitatif yöntemle hastan›n kan fenilalanin ve tirozin de¤eri çal›fl›lmal›d›r.

Prematürelik, intravenöz beslenme, sepsis, karaci¤er hastal›¤›, tirozinemi ve galaktozemi gibi sekonder nedenler mutlaka d›fllanmal›d›r.

TEKNOLOJ‹DE ‹LERLEMELER Son y›llarda kitlesel tarama amac› ile birçok Avrupa ülkesi ve Amerika’da yayg›n olarak kullan›lan en son teknik ‘Tandem Mass Spektrometresi’ ad›n› almaktad›r. Bu yöntemle yine Guthrie ka¤›d›na al›nan örnekler üzerinde sadece fenilketonüri de¤il, do¤umda tan› konulabildi¤i taktirde bebe¤in yaflam›n›n

70

Fenilketonüri Tarama Program› •

ve zekas›n›n kurtar›labilece¤i bir çok metabolik hastal›k taranmaktad›r. Birkaç saat içerisinde sonuçlanan bu test ne yaz›k ki maliyetinin yüksek olmas› nedeni ile rutin tarama testi haline getirilememifltir.

SON SÖZ Fenilketonüri erken tan› konulmas› halinde tedavi edilebilecek bir metabolizma hastal›¤›d›r. Gerek ailelerin gerekse sa¤l›k çal›flanlar›n›n hastal›k hakk›nda yeterli bilgi sahibi olmamalar› sonucunda ülkemizde bu gün tüm yenido¤an bebeklerin ancak %58.3’üne ulafl›labilmekte ve tarama testi uygulanabilmektedir. Testin her bebe¤e uygulanmas› tarama testinin yasal bir zorunluluk haline getirilmesinin yan› s›ra ailelerinde bu konuda bilinçlendirilmesi ile sa¤lanabilir.

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963; 32:338-343.

Meryash DL, Levy HL, Guthrie R, et al. Prospective study of early neonatal screening for phenylketonuria. N Eng J Med 1981; 394:294-296.

O’Flynn ME. Newborn screening for phenylketonuria: thirty years of progress. Curr Probl Pediatr 1992; 22:159165.

Doherty LB, Rohr FJ, Levy HL. Detection of phenylketonuria in the very early newborn blood specimen. Pediatrics 1991; 87:240-244.

McCabe ERB, McCabe L, Mosher GA. Newborn screening for phenylketonuria: predictive validity as a function of age. Pediatrics 1983; 72:390-398.

Azen CG, Koch R, Friedman EG. Intellectual development in 12 year old children treated for phenylketonuria.

Am J Dis Child 1991; 145: 35-39.

Ozalp I, Coflkun T, Tokatl› A, Kalkano¤lu HS, et al. Newborn PKU screening in Turkey: at present and organisation for future. Turk J Pediatr 2001 Apr-Jun; 43(2):97-101. Özalp ‹, Coflkun T, Tokatl› A, Tokol S et al. Neonatal PKU screening in Turkey. 7 years experience in a developing country. Screening 1995; 4: 139-147. Özalp ‹, Coflkun T, Tokatl› A. Et al. The influence of socioekonomic and cultural factors on compliance with dietary treatment and growth and development in PKU children. J Inher Metab Dis 1998; (Suppl 3)21:7-8.

National Comittee for Clinical Laboratory Standards. Blood collection on filter paper for neonatal screening programs, 2nd ed; approved standard. Vol 12 no 13. Villanova, PA: nccls 1992.

71