OTİZM SPEKTRUM BOZUKLUĞU RİSKİ TAŞIYAN BEBEKLERE İLİŞKİN ARAŞTIRMALAR

OSB RİSKİ TAŞIYAN BEBEKLERE İLİŞKİN ARAŞTIRMALAR Dr. Helen Tager-Flusberg Çağrılı Konuşma Uluslararası Otizm Konferansı Antalya, Türkiye 15 Kasım 2014

Leo Kanner (1943) “Öyleyse, bu çocukların insanlarla sıradan, biyolojik temelli duyuşsal temas kurmada doğuştan yeteneksiz olarak dünyaya gelmiş olduklarını varsaymalıyız..”

Hans Asperger (1944) “Yaşamın tüm evreleri boyunca apaçık ve değişmez kalan karakteristik özellikleri daha yaşamın ikinci yılından itibaren görürüz”

Kapsam OSB riski taşıyan bebeklerin erken dönemde yaşamları nasıldır?

• OSB riski taşıyan bebeklerle yürütülen

araştırmalar • Diğer araştırmaların güncel bulgularını gözden geçirme • OSB riski taşıyan bebeklerle yürüttüğümüz kendi çalışmalarımızın tanıtımı • Araştırmalar ve bulgular • Sonuç

Gelişimi ciddiye almak…

• OSB bir gelişimsel bozukluktur • Doğum sonrası başlangıçlı olarak, şu

değişimlerle kendini gösterir:

• Yaşamın ikinci yılında ortaya çıkan ve 24-36

ay arasında tanılanan klinik belirtiler

• Belirtilerin görünümünde değişimler – tüm

yaşam boyunca (önce erken çocukluk döneminde artış; daha sonra ergenlik ve genç yetişkinlik dönemlerinde azalma)

Yüksek riskli bebeklerle yürütülen araştırmaların amaçları • OSB’nin en erken risk işaretlerini belirleme • Genetik olan ve olmayan risk; bio-

işaretler, davranış örüntüleri • Tanı öncesinde erken gelişimsel gidişat (Kanner’in varsayımının sınanması) • OSB’nin kökenleri – ortaya çıkan ilk belirtiler nelerdir? Ve bunlar ilk olarak ne zaman yakalanabilirler?

Yüksek riskli bebekler 1.

OSB tanılı büyük kardeşi olan bebekler (=bebek kardeşi araştırmaları) • Doğum öncesi dönemde belirlenebilir

Erken tarama araçlarına dayalı olarak belirlenen bebekler (ör., M-CHAT; First Year Inventory; CSBS) • Genellikle daha büyük bebekler; en küçük yaş olarak 12-16 ay Karşılaştırma grupları: Düşük riskli kontrol grupları; Başka bir nöro-gelişimsel bozukluğa sahip büyük kardeşi olan bebekler 2.

Neden?…Klinik deneyim • Erken davranışsal müdahalelerin etkililiğine ilişkin

güçlü bilimsel dayanak – otizmin yoğunluğunda önemli ölçüde azalma, bazı vakalarda optimal çıktıya ulaşma • Riskin erken dönemde, sendrom tam olarak ortaya çıkmadan önce belirlenmesi önleyici müdahaleler için fırsat sağlayabilir ve tanı alan çocuk sayısını azaltabilir

Güncel araştırmalar risk taşıyan bebeklerle ilgili neler söylüyor?

• 18+ grupları ABD, Kanada, İsrail ve Birleşik

Krallık’tan üyelerden oluşan bir konsorsiyum • En önemli bulgu: HETEROJENLİK! • Erken belirtilerde/davranış alanlarında • Başlangıç yaşında • Gelişimsel ilerlemede • Neredeyse hiçbir belirtinin kendi başına özgüllüğü (otizme özgülüğü) ya da duyarlılığı yok – yalnızca kümeler halinde olunca, tanılanan bireylerde ve genetik modellerde ayna örüntüleri bulunuyor

6 aylık ya da daha küçük olanlar • 6. ayda, sonraki tanıyı yordayan hiçbir işaret

yok • Sıra dışı davranış (motor takıntılar; sosyal duyuş ya da ses çıkarma yokluğu) gösteren bebeğe çok seyrek rastlanır – ancak belki en ileri derecede etkilenmişlerde olabilir(ileri derecede zihinsel gerilik dahil) • Şaşırtıcı şekilde, daha sonra OSB tanısı alan pek çok bebek bu yaşta sosyal olarak etkileşim içindedir; kontrol grubundakilerden ayırt edilemez

Bebekler İçin Otizm Gözlem Skalası (Autism Observational Scale for Infants – AOSI) • Susan Bryson ve meslektaşları tarafından geliştirilmiştir • 9 ve 12 aydaki risk işaretlerini değerlendirir • Erken sosyal iletişimi, dikkati ve sosyal etkileşimi

değerlendirmek için yararlı bir gözlem aracıdır

12 – 14 Aylar AOSI’de risk göstergeleri (Zwaigenbaum ve diğl.,

2005; Bryson ve diğ., 2008) • Göz teması, gözlerle takip etme, göz takibini sonlandırma, isme doğru yönelme, taklit, sosyal gülümseme, tepkide bulunma, sosyal ilgi, duyusaldevinsel davranışlar • 12 aylıkken 7+ belirti gösteren bebeklerin ilerde OSB tanısı alma olasılıkları yüksektir

Özgül Olmayan Davranışsal Farklılıklar • Olumsuz mizaç ve duygudurum • Dil ve jestsel iletişim gelişiminde gecikmeler

Tekrarlama oran覺: Genel olarak %18.7 Ozonoff et al., 2011 - BSRC

İkinci yıl…OSB’nin başlangıcı Ozonoff ve diğ., 2010 • Sosyal etkileşimde azalma: sosyal gülümseme, göz teması • Bilişsel gelişimde yavaşlama • Dil gelişiminde yavaşlama • Gelişimsel gidişatta değişim; 12 aydan sonra

beklentilerden sapma • 18-36 ay arasında tanıda bariz muğlaklık, özellikle yüksek riskli kardeşlerde (çoğunluğu daha hafif vakalar)

Sosyal iletişimde değişimler GÖZ TAKİBİ

5

SOSYAL GÜLÜMSEME

4

0.8

3

0.6

2 1

CON

0.4

CON

ASD

0.2

ASD

0

0 6

12 18 24 36

6 12 18 24 36 BAŞKALARINA YÖNELİK SES ÇIKARMA 2 1.5 1

CON

0.5

ASD

0 6 12 18 24 36

Özet: OSB’nin gelişimi • OSB doğumda ya da hatta 6. ayda “yoktur” • Yaşamın ikinci yılında sosyal etkileşimde (görsel ve

sessel) davranışsal gerileme (regresyon) olarak ortaya çıkar • 9-10 ay civarında başlar; önemli bilişsel değişimler dönemi • Şunlarla kendini gösterir: • Niyeti anlama • Üçlü etkileşim/ortak dikkat • Çalışma belleği

Sonradan OSB geliştirmeyen yüksek riskli bebeklerin durumu nedir?

• Bazı yüksek riskli bebekler atipik gelişim gösterirler;

özellikle de dil ve iletişimde • Endofenotip – beyin ya da bilişsel özellik genetik risk ile ilişkilidir – ancak, bu risk doğrudan tanıyı yordamaz • Etkilenmemiş akrabalarla ilgili araştırmalarla belirlenmiştir • Bebek kardeşi araştırmalarında, çıktı ne olursa olsun, yüksek ve düşük riskli bebekler arasındaki farklılıklar, endofenotip varlığını işaret etmektedir

Bebek Kardeşi Araştırmamız • Boston Üniversitesi ve Boston Çocuk Hastanesi

(Charles Nelson) işbirliği • Zaman: 3, 6, 9, 12, 18, 24, ve 36. aylar • Geniş bir davranışsal ve gözlemsel yelpazede ölçümleri kapsamaktadır; ev videosu günlükleriyle desteklenmiştir • Göz takibi • Beyin değişkenlerini de içermektedir – beyin fonksiyonu ölçümleri • Electrophysiology (EEG; ERP) • Near Infra-Red Spectroscopy (NIRS)

Veri özeti

Forml ar

Ev Günlükleri

Laboratuvar

6 ay

9 ay

Developmental Assessment (MSEL)

12 ay

18 ay

24 ay

36 ay

Developmental Assessment (MSEL)

Developmental Assessment (MSEL)

Developmental Assessment (MSEL)

Developmental Assessment (MSEL)

Au=sm Assessment (AOSI)

Au=sm Assessment (AOSI)

Au=sm Assessment (ADOS)

Au=sm Assessment (ADOS)

Au=sm Assessment (ADOS)

Eye Tracking fNIRS Electrophysi.

Eye Tracking fNIRS Electrophysi.

Eye Tracking fNIRS Electrophysi.

Eye Tracking and Electrophysi.

Eye Tracking and Electrophysi.

Eye Tracking and Electrophysi.

Mother Child Interac=on

Mother Child Interac=on

Mother Child Interac=on

Mother Child Interac=on

Mother Child Interac=on

Mother Child Interac=on

Semi-­‐ Semi-­‐ Semi-­‐ Semi-­‐ Semi-­‐ Semi-­‐ Semi-­‐ Semi-­‐ Semi-­‐ Semi-­‐ Semi-­‐ Semi-­‐ structured structured structured structured structured structured structured structured structured structured structured structured Video Video Video Video Video Video Video Video Video Video Video Video

Weekly WriPen Diaries with Concerns

Parent Depression

Parent Depression

Parent Depression

Parent Depression

Parent Depression

Parent Depression

Child Language (MDCI)

Child Language (MDCI)

Child Language (MDCI)

Child Language (MDCI)

Child Language (MDCI)

Child Language (MDCI)

Child Temperament

Child Temperament

Child Temperament

Child Temperament

Child Temperament

Child Temperament

6. ayda dikkati รงekenler 30 25 20 ASD

15

HRALRC

10 5 0 Language

Social Com

RBB

9. ayda dikkati รงekenler 25 20 15

ASD HRA-

10

LRC

5 0 Language

Social Com

RBB

12. ayda dikkati รงekenler 60 50 40 ASD

30

HRALRC

20 10 0 Language

Social Com

RBB

Erken ses 癟覺karmalar: 12. ay 120 100 80 LRC

60

ASD+ HRA-

40 20 0 Total

Büyüme eğrileri: Mullen dil puanları

Konuşmayı algılama • OSB’li çocuk ve yetişkin araştırmaları dil bölgelerinde

ve işlevsel organizasyonda (frontal ve temporal) beyin yapısında (hacminde) atipik beyin asimetrisi olduğunu göstermektedir • Büyük yaştaki otizmden etkilememiş kardeşlerde de bazı atipik yapılara rastlanmıştır • Bebeklerdeki farklılıkları ne kadar erken

yakalayabiliriz?

Algısal daralma araştırması • Pat Kuhl’un araştırma paradigmasına dayalı olarak • Çift oddball (sıradışı uyaran) yöntemi: • /da/ - %80 standart • /ɖa/ - %10 anadilde olmayan kontrast • /ta/ - %10 anadilde olan kontrast • 6 aylık bebekler standart ve anadilde olmayan

kontrastları ayırt edebilirken, 12 aylıklar ayırt edemeyebilir

Konuşma ERP Bulguları: P150 (150-300ms) • Her iki grupta ana etki (tüm yaşlarda)

Maximum Amp (μV)

8

p=.02 p=.06

p=.038

8

p=.002

p=.01

8 n.s.

4

4

4

0

0

0

6 mo n=37 Standart Anadilde olmayan kontrast Anadilde olan kontrast

9 mo n=52



P150 (150-300ms)

12 mo n=47

◦ Ana etki (tüm yaşlarda) ◦ Grup etkileşimi YOK  HRA gecikme örüntüsü göstermiyor

Geç yavaş dalga: Asimetri göstergesi LEFT Hemisphere = Solid RIGHT Hemisphere= Dashed

Düşük risk

700

6 mo n=18

Yüksek risk

9 mo n=23

12 mo n=17

700

6 mo n=19

-

9 mo n=29

12 mo n=30

Amplitude (µV)

12. ayda çıktı bazında LSW lateralizasyonu 2 1.5 1 0.5 0 -0.5 -1 -1.5 -2

Le#$ Right$

LRC-Typ HRA-Typ HRA-Atyp

ASD

Figure 3.4 LSW by hemisphere at 12 months Average amplitude of the LSW over the left (solid) and right (striped) hemisphere for LRC-Typ, HRA-Typ, HRA-Atyp, and ASD participants at 12 months.

OSB’de bağlanırlık Anatomik bağlanırlık: daha az sayıda uzun erimli bağlantılar (bölgeler-arası), daha fazla kısa erimli bağlantı potansiyeli (bölge-içi) (Courchesne & Pierce, 2005)

fMRI ile ölçülen işlevsel bağlanırlık OSB’li yetişkinlerde, karşılaştırma gruplarına kıyasla daha düşüktür (Cherkassky et al., 2006; Just et al., 2004; Kana et al., 2006; Koshino et al., 2005; Minshew & Williams, 2007)

Bağlanırlık farklılıkları en erken ne zaman ortaya çıkar?

Kısa özet

• Risk durumuna ilişkin olarak dil ve jest önemli

erken belirtiler olmaya devam etmektedir • Yüksek riskli bebek anneleri kontrol gruplarındaki annelerle aynı ya da daha fazla düzeyde konuşma ve dil geliştirici davranışlar sergilemektedir • Nöral risk belirtileri esas olarak endofenotiptir; atipik davranışla yakından ilişkili değildir.

Tersine asimetri ve nöral bağlanırlık ile OSB çıktısı arasında nicel bir ilişki olabilir.

OSB riski araştırmalarından çıkan genel sonuçlar • İyimser birincil amaç – birinci yılda çok erken tanı

anahtarını bulmak; başlıca risk faktörü. Ama orada yoktu…(yine de belki biyolojik işaretlerdedir) • OSB karmaşık bir bozukluktur – çeşitli işaretler, risk ve farklı hızlarda kat edilen yollar; bunlar gösterge olabilir ya da olmayabilir • Kardeşler, gerek davranış, gerekse beyin gelişimi açısından, düşük risk kontrol grubundakilerden farklıdır • Şimdiye kadar elde edilen bulgular, sormamız gereken bir dizi yeni soruya yol açmaktadır

Teşekkürler!

Destekler Autism Speaks Simons Foundation NIDCD İşbirlikleri Chuck Nelson/Children’s Annie Seery; Adrienne Tierney; Guilia Righi; Meagan Thompson; Caterina Stamoulis; Karen Chenausky – team at CARE and LCN Projelere katılan çocuklar ve aileleri