Rett sendromu

Rett Sendromu: Klinik Özellikler ve Genetik Etiyoloji

Yrd. Doç. Dr. Þahbal ARAS*

RETT SENDROMU

Y

aygýn geliþimsel bozukluklar arasýnda yer alan Rett sendromu (RS) X'e baðlý dominant geçiþli (Balmer ve ark. 2002), kýzlarda görülen, ilerleyici nörogeliþimsel bozukluktur (Skuse ve Kuntsi 2002). Rett sendromu ilk kez Avusturyalý pediyatrist Andreas Rett tarafýndan 1966'da "çocuklukta beyin atrofisi" olarak tanýmlamýþtýr. Hagberg ve arkadaþlarýnýn 1983'de "kýzlarda otizm, demans, ataksi, amaçlý el kullanýmý kaybý ile giden ilerleyici bozukluk" olarak Rett sendromunu yayýmlamasýndan sonra bozukluk Ýngilizce literatürde dikkati çekmiþtir (Dunn 2001).

Epidemiyoloji RS prevalansý, 10-15 bin kýzda 1'dir.

Fenilketonüriden daha yaygýn görülen bu bozukluk (Dunn 2001), kýzlarda ileri derecede aðýr mental retardasyonun Down sendromundan sonra en sýk ikinci nedenidir. RS neredeyse tamamen kýzlarda (Ellaway ve Christodoulou 1999); her kýtada ve her ýrkta görülmektedir (Kerr 2002).

Taný ve Klinik Özellikler RS tanýsý klinik özelliklere ve tanýsal kriterlere göre

*

Dokuz Eylül Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Psikiyatrisi Anabilim Dalý, ÝZMÝR

konur (Tablo 1). Normal prenatal ve perinatal dönem ve ilk 5-6 ay boyunca normal geliþim ve doðumda normal olan baþ çevresi ile birlikte çoðu kez mikrosefaliye yol açacak þekilde baþ çevresi büyümesinin durmasý taný için esaslardýr. Amaçlý el hareketleri, vokalizasyon ve iletiþim becerileri gibi kazanýlmýþ olan beceriler 3 ay- 3 yaþ arasýnda kaybolur. Amaçlý el hareketlerinin kaybýný RS için tipik olan yoðun, sürekli, stereotipik el hareketleri izler.

Bu hareketler yýlankavi bükmeler, el yýkama, kanat çýrpma, el çýrpma, okþama, hap yuvarlama þeklinde uyanýkken olan el otomatizmalarý þeklindedir.

Spazmodik gövde ataksisi veya yürüyüþ ataksisi vardýr. Destekleyici tanýsal kriterler arasýnda; spastisite, periferik vazomotor bozukluk, skolyoz ve büyüme geriliði de yer almaktadýr (Ellaway ve Christodoulou 1999).

Rett Sendromu Tanýsal Çalýþma Grubu'nun oluþturduðu tanýsal kriterler günümüzde geliþtirilmeye çalýþýlmaktadýr. Bu amaçla yapýlan çalýþmalarda, taný kriterleri arasýnda yer almayan korku/anksiyete, çýðlýk atma, gece aðlama ve gülme, tekrarlayýcý aðýz/dil hareketleri ve yüzde grimas (diþ gösterme þeklinde aðýz ve mimik hareketleri) gibi belirtiler RS için ek kriter olarak önerilmektedir (Mount ve ark. 2002a).

Hagberg bozukluðun "forme fruste", "geç regresyon", "konjenital baþlangýç", "korunmuþ konuþma", "erkek", "erken nöbet" gibi varyantlarýný taným93

ARAS Þ.

Tablo 1. Rett sendromu için taný kriterleri (The Rett Syndrome Diagnostic Working Group 1988)

olup olmadýðý bilinmemektedir (Ellaway ve Christodoulou 1999).

Gerekli kriterler

Bozukluðun doðal öyküsü dört evreye ayrýlmaktadýr:

* Normal prenatal ve perinatal dönem Ýlk 5-6 ayda normal aralýkta geliþimsel ilerleme Doðumda normal baþ çevresi, sonradan azalma Kazanýlmýþ becerilerin azalmasý veya kaybý (6 ay-3 yaþ arasý baþlangýç) Amaçlý el kullanýmý Vokalizasyon veya konuþma (sözcükler) * Geliþimde belirgin gecikme * El stereotipilerinin ortaya çýkýþý

I. Evre: Duraklama 6 ay-1.5 yaþýndaki erken baþlangýçlý duraklamanýn olduðu bu evrede, geliþimsel durma, baþ çevresi büyümesinde azalma, iletiþim, göz temasý ve oyun ilgisinde azalma vardýr (Dunn 2001). Baþ büyümesinin yavaþlamasý 2-4. aylarda baþlar ve yaþamýn 2-3. yýllarýnda çocuðun normal büyüme eðrisinin altýna düþer (Ellaway ve Christodoulou 1999).

* Yürüyüþ ve gövde apraksisi (4 yaþla birlikte)

II. Evre: Biliþsel ve motor yýkýmla gerileme

Destekleyici kriterler

Deðiþiklikler akut veya sinsi olabilir ve bir nörodejeneratif bozukluktaki gibidir. Çoðunlukla geçici strabismus görülür (Ellaway ve Christodoulou 1999). Geliþimsel bozulma, otistik özellikler ve stereotipiler, konuþma kaybý, el bükmeyle birlikte el becerileri kaybý, aðýr demans, apraksi ve ataksi ve uyanýkken hiperventilasyonla birlikte düzensiz solunum vardýr. Bu evrede nöbetler baþlayabilir (Dunn 2001).

* Solunum disfonksiyonu Uyanýkken periyodik apne Aralýklý hiperventilasyon Nefesini tutma Zorla hava veya tükürük çýkarma * EEG anormallikleri Ýntermittan ritmik aktivite (3-5 Hz) ile birlikte yavaþ dalga zemini Klinik nöbetler olsun olmasýn epileptiform deþarjlar * Spastisite, sonrasýnda kas harabiyeti ve distoni * Periferik motor bozukluk * Skolyoz * Büyüme geriliði * Hipotrofik, küçük, soðuk ayak Dýþlama kriterleri - Mikrosefali ve büyüme geriliðinin doðum öncesi baþladýðý kanýtlarý - Organomegali ve diðer depo hastalýðý belirtileri - Retinopati veya optik atrofi - Tanýnabilir metabolik ya da diðer nörodejeneratif bozukluk varlýðý - Aðýr enfeksiyon ya da travmaya baðlý edinsel nörolojik bozukluk - Tanýnýn 2-5 yaþa kadar kesinleþmeden kalmasý

lamýþtýr (Bühler ve ark. 1999). Klasik Rett sendromu formunun dýþýnda tanýmlanan bu varyantlar, bazen klasik olgularýn olduðu ailelerde görülmektedir. Bu olgularýn patogenezinin klasik RS ile ayný 94

Kýzlarýn yaklaþýk %75'inde solunum anormallikleri görülür. Hava yutma ve siyanotik ataklar bu bozukluða özgüdür ve nöbetlerle karýþtýrýlabilir (Ellaway ve Christodoulou 1999). Uykuda solunumun çoðunlukla normal oluþu, RS'li hastalarda beyin sapý solunum kontrolünün normal olduðunu düþündürmektedir. Uyanýklýktaki bozuk solunumun, solunum üzerindeki kortikal etkenlerden kaynaklandýðý ileri sürülmektedir (Marcus ve ark.

1994).

3-5 yaþlarýnda "yavaþ zemin aktivitesi, santral dikenler veya santral bölgede olaðan dýþý teta ritmi" þeklinde EEG anormallikleri ortaya çýkar (Ellaway ve Christodoulou 1999). Epileptiform bulgular III. evredeki olgularda %97 ve IV. evredeki olgularda %60 oranlarýnda bildirilmektedir (Dunn 2001).

Nöronal uyarýlabilirliðin göstergesi olan çeþitli tipte nöbetler 3-5 yaþlarýnda baþlar (Ellaway ve Christodoulou 1999). Klasik olgularýn %75'inde en azýndan bir epileptik nöbet bildirilmiþtir ve yaklaþýk %50'sinde jeneralize veya fokal olabilen epileptik nöbetler sürer (Kerr 2002).

III. Evre: Kýsmi iyileþme Bu duraðan evre okul öncesinden okul yýllarýna DEMANS DERGÝSÝ 2003;3: 93-99

RETT SENDROMU: KLÝNÝK ÖZELLÝKLER VE GENETÝK ETÝYOLOJÝ

uzanýr. Belirgin motor disfonksiyon ve spazmodik gövde ataksisi vardýr (Dunn 2001). Üçüncü evredeki baþlýca tanýsal özellikler, önceki evrede baþlayan taný koydurucu stereotipik el hareketleri ve el kullaným zayýflýðýdýr. Kýzlar interaktif oyuncaklarla oynama ya da çok basit komutlara uyma gibi minimal beceriler kazanabilirler (Ellaway ve Christodoulou 1999). Bununla birlikte gerileme dönemi sonrasýnda RS'li bireyler ileri derecede aðýr biliþsel yetersizlik gösterirler; mental yaþ 8 ayýn altýndadýr ve 'istemli dönem öncesindeki' (preintentional) iletiþim düzeyindedir (Mount ve ark.

2002).

Büyüme yetersizliði kýzlarýn %85-90'ýnda görülür ve yaþla birlikte kötüleþir (Ellaway ve Christodoulou 1999, Ellaway ve Christodoulou 1999). Beslenme zorluklarý sýktýr ve yaþla birlikte artar. Beslenme sorunlarýnda kas tonusu artýþý, istemsiz hareketler, solunum düzensizlikleri ve iþtah kaybý etkilidir. Sýklýkla bildirilen konstipasyon ve gastroösefageal reflü, genel otonomik iþlev bozukluðu ile iliþkilidir (Kerr 2002).

IV. Evre: Biliþsel stabilite Bu evrede bozukluk bir platoya ulaþýr. Çoðu hastada solunum düzensizlikleri azalýr. Biliþsel durum deðiþmeden kalýr veya minimal iyileþme gösterir.

Yaygýn hipotoni, hastalarýn çoðunda belirgin rijidite ve distoniye dönüþür ve ilerleyici deðiþiklikler olur. Hastalarýn yaklaþýk yarýsýnda skolyoz oluþur (Ellaway ve Christodoulou 1999). Motor bozulmanýn olduðu bu evrede, 15 yaþýnda kýzlarýn hareketliliði azalýr ve çoðunlukla tekerlekli iskemleye baðlanýr. Sýklýkla gergin topuk tendonlarýyla birlikte paraparezi vardýr. Ayak trofik ve siyanotik olabilir. Epilepsi seyrekleþir ve daha kolay kontrol edilir. Emosyonel temas iyileþebilir (Dunn 2001).

Yaþam süresi deðiþkendir ve ölüm yaþý 2 yaþ eriþkinlik arasýndadýr. Ölümlerin üçte biri yaþamýn ilk iki dekadýnda; çoðunlukla kardiyak ileti anormallikleri, akciðer enfeksiyonlarý ve kazalara baðlýdýr (Ellaway ve Christodoulou 1999).

Ayýrýcý taný Gerilemesi sürmekte olan küçük kýzlarda deðerlendirme güçtür. Tek anormal özellik geliþimsel gerileme olabilir. Bazý otistik davranýþlar görülür.

DEMANS DERGÝSÝ 2003;3: 93-99

Normal görünen çocuðun stabilizasyonu izleyerek gerilemesi ve aðýr zihinsel ve fiziksel engelli hale gelmesi þeklindeki klinik tablonun ayýrýcý tanýsýnda yer alan bozukluklar (Ellaway ve Christodoulou 1999) aþaðýda sunulmuþtur (Tablo 2).

RS'li kýzlardaki otizm benzeri davranýþlar taný karmaþasýna yol açabilir (Skuse ve Kuntsi 2002).

Yaþamýn ikinci yýlýnda belirgin bozulma gösterebilen otistik bozuklukta erkek/kýz oraný 3/1'dir.

Tanýsal incelemelerde doðumsal metabolik defekt ve anoksi, iskemi veya travmaya baðlý beyin hasarý ayýrt edilmelidir. Ýstenen manyetik rezonans görüntülemede belirgin kaudat nükleus baþý, lentiform nukleus ve talamus beklenenden küçük olarak bulunabilir (Dunn 2001).

Nöropatoloji / Patoloji RS'de beyin atrofisi dýþýnda; hücre kaybý, enflamasyon, gliozis ya da nöronal migrasyon defekti gibi herhangi bir morfolojik deðiþiklik saptanmamýþtýr. Miyelinizasyon olur, fakat kortikal geliþim kusurludur. Nöronlar küçüktür ve bazý alanlarda dendritik dallanma azdýr. Patolojik çalýþmalar beyin aðýrlýðýnýn ve boyutunun yaþ eþleþtirilmiþ kontrole göre %12-34 daha az olduðunu göstermektedir (Ellaway ve Christodoulou 1999). Azalmanýn en fazla olduðu bölgeler frontal lob, kaudat nükleus ve mezensefalondur (Dunn 2001). Maturasyon ve malformasyonun deðiþik evrelerinde olan bölgesel farklýlýklar vardýr. RS'de sadece geliþim durmaz, beyin geliþiminin kritik döneminde belli beyin bölgelerinde seçici deðiþiklikler oluþur (Armstrong 2001). Substantia nigranýn zona compactasý hipopigmentedir. Substantia nigrada bildirilen anormallikler RS'li hastalarda görülen distoni, rijidite ve bradikinezi gibi hareket bozukluklarýyla ilgili olabilir (Ellaway ve Christodoulou 1999).

PET çalýþmalarýnda saptanan özellikle frontal lobda glikoz alýmý artýþýnýn, sinapsta artmýþ glutamat döngüsü ile iliþkili olabileceði ileri sürülmektedir. Geliþmekte olan beyinde buna baðlý olarak oluþan nöroeksitotoksik hasar nöbetlere, davranýþsal bozukluða ve solunumsal düzensizliklere yol açabilir (Naidu ve ark. 2001). RS'sinde beyin glikoz metabolizmasýnýn 1 yaþýndan küçük normal çocuklara benzer þekilde olmasý (Villemagne ve ark. 2002) ve 'toplam ve gündüz uykusunda yaþa uygun normal azalmayý göster95

ARAS Þ.

Tablo 2. Rett sendromunun ayýrýcý tanýsýnda düþünülmesi gereken hastalýklar Ýnfantil spazm gibi epileptik sendromlar Amino asit ya da organik asit metabolizma bozukluklarý Akut ya da kronik ansefalitler Mitokondriyal hastalýklar Lizozomal depo hastalýklarý Ataksik serebral palsi Angelman Sendromu Otizm Ýþitme kaybý Çocukluk psikozu

meme' þeklindeki immatür uyku þekli (Ellaway ve ark. 2001a) matürasyonel duraklamanýn iþaretleri arasýnda belirtilmektedir.

Nörokimyasal ve metabolik çalýþmalar Anormal hareketler, rijidite ve mental retardasyon þeklindeki klinik tablo RS'de nörotransmiter deðiþiklikleri olabileceðini düþündürmektedir.

Beyin dokusu ve serebrospinal sývýda deðiþmiþ düzeylerde nörotransmiterler, biyojenik aminler, opioidler ve asetil kolin ya da bunlarýn metabolitleri bildirilmiþtir (Ellaway ve Christodoulou 1999).

Beyin otopsi çalýþmalarýnda noradrenalin, dopamin veya serotonin ve metabolitlerinin düzeylerinde düþmelerle birlikte, kortikal kolin asetil transferaz ve mikrotübül iliþkili proteinlerde (microtubule associated proteins) (MAP) azalma saptanmýþtýr. RS'de spinal sývýda glutamat artarken, Substans P düþük bulunmuþtur (Dunn 2001a).

Andreas Rett'in RS'de hiperamonyemi olduðuna iliþkin görüþleri artýk önemini yitirmiþtir (Kerr 2002). RS'li olgularýn az bir kýsmýnda geçici ve deðiþken hiperamonyemi bildirilmektedir. RS'li kýzlarda karbonhidrat metabolizmasýnda anormallikler bildirilmiþtir; plazma laktat ve pirüvat düzeylerinde orta düzeyde yükselmeler, serebrospinal sývýda laktat ve pirüvat düzeylerinde yükseklik saptanmýþtýr. RS'deki yüksek BOS laktat düzeylerinin hiperventilasyonla iliþkili olduðu bildirilmektedir (Ellaway ve Christodoulou 1999).

Genetik Rett sendromlu monozigot (MZ) ikizlerdeki yüksek 96

konkordans oraný ve dizigot (DZ) ikizlerdeki diskordans nedeniyle genetik bir bozukluk akla gelmektedir (Ellaway ve Christodoulou 1999). Ailesel tekrarlama riski %1'den az olmakla birlikte (Leonard ve ark. 2000) bu oran þansa göre daha fazladýr.

Ailesel olgularda daha çok anne tarafýndan çeþitli düzeylerde bozukluk gösteren bireyler vardýr. 'Her olguda sporadik, de novo bir mutasyonun olduðu, X'e baðlý dominant kalýtým ve erkekte öldürücü olma' önerilen kalýtým þeklidir. Genetik çalýþmalarda RS ile iliþkili olan gene adým adým yaklaþýlmýþtýr (Ellaway ve Christodoulou 1999) ve 1999'da Amir ve arkadaþlarý Rett bozukluðuyla MECP2 geninin iliþkisini saptamýþtýr (Dunn 2001). MECP2, methylCpG-binding protein 2'yi kodlayan gendir (Balmer ve ark. 2002). Mutasyon Xq28’de, uzun kolun telomerik bölgesinde gerçekleþir (Dunn 2001). Bu güne kadar ortaya çýkarýlan mutasyonlar MECP2 geninin iþlevinde tam deðil kýsmi kayba yol açmaktadýr. Hücrelerin belli oranýndan fazlasýnda MECP2 iþlevinin tam kaybý insan ve farelerin yaþamýyla baðdaþmaz (Takagi 2001). Ýlgili genin saptanmasýndan sonra RS olgularýndaki bu genin mutasyon oranlarý ve mutasyon bölgeleriyle fenotip arasýndaki iliþki yoðun bir þekilde araþtýrýlmaya baþlanmýþtýr (Monro's ve ark. 2001).

MECP2 mutasyonlarý sporadik klasik RS olgularýnýn %75-90'ýnda ve ailesel olgularýn %50'sinde saptanmaktadýr (Mount ve ark. 2002a, Shahbazian ve Zoghbia 2001). De novo ve nadir ailesel olgularda 100’den fazla farklý mutasyon gösterilmiþtir (Kerr 2002) ve bunlar baþlýca MECP2'nin methyl-CpG-binding ve transcriptional represyon bölgelerindedir (Buyse ve ark. 2000).

MECP2'nin kodladýðý protein global transkripsiyonel sessizleþtirici (transcriptional repressor) (Shastry 2001). RS'de erken postnatal dönemde sinapslarý þekillendiren aksonal ve dendritik ayrýntýlandýrma ve budama süreçlerini kontrol eden genetik programlar bozulur. MECP2 gibi bir transkripsiyonel sessizleþtiricideki mutasyonun diðer genlerin uygunsuz artýþýna (up-regulation) yol açmasý olasýdýr; ne var ki, bu artýþ baþkalarýný baskýlayabilir. Eldeki veriler özellikle sinapslarýn presinaptik ve postsinaptik bileþenlerinin nöronal geliþiminde bozukluk olduðunu göstermektedir.

MECP2'nin fizyolojik iþlevinin fetal yaþamda süreci inhibe eden genleri sessizleþtirerek, sinaps proliDEMANS DERGÝSÝ 2003;3: 93-99

RETT SENDROMU: KLÝNÝK ÖZELLÝKLER VE GENETÝK ETÝYOLOJÝ

ferasyonunu kolaylaþtýrmak olabileceði düþünülmektedir (Johnston ve ark. 2001). Ýki çift MZ ikizin RS için diskordan olduðu (Ellaway ve Christodoulou 1999) ve konkordan MZ ikiz çiftlerinin bazýlarýnda klinik görünümün ikizler arasýnda farklý olduðu bildirilmiþtir (Kerr 2002). RS'de genotip - fenotip uyumunun her zaman olmamasý (Takagi 2001), klinik þiddetin oldukça deðiþken olmasý ve MECP2 mutasyonlarýnýn farklý klinik durumlarda görülebilmesi, klinik tabloda mutasyonun tip ve pozisyonundan baþka faktörlerin etkili olabileceðini düþündürmektedir (Shahbazian ve Zoghbia 2001, Singer ve Naidu 2001, Kerr 2002). Mutasyonlu X'in aktif olduðu hücrelerin oraný (Kerr 2002) ve kritik dokularda (özellikle beyin) aktif olup olmamasý (Skuse ve Kuntsi 2002) klinik görünümü etkilemektedir. X kromozomunun etkisiz þekli ve somatik mozaisizm, mutasyonlu X'in etkili olduðu hücre oranýný deðiþtirebilmektedir (Kerr 2002). MECP2 geni için somatik mozaisizmde hücrelerin bazýlarýnda mutasyon saptanýrken bazýlarýnda bu genin normal kopyasý vardýr (Percy 2001). X kromozomunun etkisizleþtirilmesi (inaktivasyon) embriyonik hücrelerin farklýlaþmasý sýrasýnda (diferansiyasyon) oluþan geliþimsel bir olaydýr ve etkisizleþtirme rasgele bir þekilde ve tüm dokularda yaklaþýk yarý yarýya anneden veya babadan gelen X kromozomu aktif olacak þekilde gerçekleþmektedir. Bu nedenle RS olan olgularda, hücrelerin yaklaþýk yarýsýnda normal MECP2 geni aktifken yarýsýnda mutasyona uðramýþ gen aktiftir. Bu etkisizleþtirmede daðýlýmýn belli bir kromozom lehine olmasý (skewing) veya hangi bölgede hangi allelin aktif olduðu klinik tabloyu þekillendirmektedir (Takagi 2001).

Baþlangýç mutasyonunun ebeveynlerden birinde olduðu düþünülmektedir (Kerr 2002). Sporadik olgularýn %88'i babadan gelen MECP2'deki mutasyondan kaynaklanýr. Ailesel RS olgularýnda ve erkeklerdeki mutasyonda anneden gelen X kromozomunda mutasyon vardýr (Singer ve Naidu 2001). Klinefelter gibi normal bir X kromozomunun olduðu XXY karyotipindeki olgularda (Kerr 2002) ve somatik mozaisizm durumuda RS'ye benzer klinik tablonun olduðu, yaþayan erkek olgular oluþur. Böylece erkeklerde öldürücü olmasý beklenen X'e baðlý dominant bozukluktaki (Clayton-Smith ve ark. 2000) MECP2 mutasyonDEMANS DERGÝSÝ 2003;3: 93-99

larý farklý klinik görünümlere yol açar (Shahbazian ve Zoghbia 2001). Sperm oluþumunda ovuma göre çok daha fazla sperm bölünmesi gerçekleþtiðinden dolayý, mutasyon sýklýkla babada gerçekleþmektedir. Baba kýzýna tek X'ini verdiðinden dolayý, oðlanlara göre kýzlarda olasýlýk daha fazladýr (Kerr 2002). Zorunlu taþýyýcý MECP2 mutasyonu için mozaik olduðunda (Xiang ve ark. 2002) veya X inaktivasyonu normal X lehine olduðunda, ailesel tekrar olabilmektedir. Eðer mutasyon zigotta ortaya çýkarsa, diþi ya da erkek birey RS için mozaik olacaktýr. Bu tür durumlar RS'nin klasik, hafif, þiddetli olgularýnýn yaný sýra, baþka sendromlarla da baðlantýlý olabilir (Kerr 2002). Bu nedenle MECP2 geni X'e baðlý özgül olmayan mental gerilikte olasý bir aday gendir (Couvert ve ark. 2001).

Macaristan, Ýtalya, Avustralya, Norveç ve Ýsveç'te yapýlan çalýþmalarda, RS olgularýnýn belli coðrafik bölgelerde kümelenme eðilimi gösterdiði saptanmýþtýr (Dunn 2001). Bu bulgular RS'de geçiþ þeklinin pre-mutasyondan birkaç nesil içinde tam mutasyona dönüþme þeklinde olabileceðini düþündürmektedir (Leonard ve ark. 2000a).

RS'nin geninin belirlenmesi, bozukluðun erken tanýsýný ve riskli ailelerde uygun genetik rehberliði saðlayabilir (Ellaway ve Christodoulou 1999).

Genel tekrar riskinin çok düþük olmasý nedeniyle çoðunlukla doðum öncesi taný için amniyosentez önerilmemektedir (Kerr 2002). MECP2 mutasyonu saptanýrsa öncelikle kýz kardeþler ve baba için mutasyon analizi uygulanabilir. RS'li kýz kardeþi olan, geliþimsel sorunlarý olan erkeklerde de mutasyon analizi yapýlabilir (Singer ve Naidu 2001).

Yönlendirme Tanýsal deðerlendirme ile birlikte sosyal, nöropsikolojik ve fizik tedaviye yönelik deðerlendirme tamamlanmalý ve yönlendirme planlanmalýdýr (Dunn 2001). RS'nin týbbi yönlendirmesi temelde semptomatik ve destekleyicidir. Tam düzelme yoktur. Sözel iletiþim eksikliði nedeniyle, iletiþim tahtalarý ve teknik gereçler gibi alternatif iletiþim yollarýnýn öðretilmesi yararlý olabilir. Bazý kýzlar gözle iþaret, jestler ve beden dili ile iletiþim kurabilirler.

Nöbet kontrolü sorundur. Nöbet bozukluðunun kesin tanýsý ve uygun antiepileptik seçimi gereklidir.

Diðer tedavi denemeleri arasýnda yer alan müzik 97

ARAS Þ.

tedavisi, hidroterapi ve masaj ajitasyonu azaltýr ve rahatlama saðlar (Ellaway ve Christodoulou 1999). El stereotipileri daha yararlý davranýþlarý engellediðinde veya deriyi korumayý gerektirir duruma ulaþýldýðýnda bir elin geçici olarak sýnýrlanmasý uygundur; bu durum ayrýca diðer elin kullanýmýný kolaylaþtýrabilir. Ancak rutin sýnýrlamadan kaçýnýlmalýdýr. RS'li bireylerin özellikle uyanýklýkta artan ajitasyon eðilimi vardýr. Ýstemsiz hareketleri davranýþçý yöntemlerle durdurmaya çalýþmak etkisizdir. Ýstemsiz hareketler, ajitasyon ve anksiyete için sessiz ve güven veren ortam yararlý olabilir (Kerr 2002).

Tedaviye yönelik ilaç denemeleri L-karnitin uygulamasýnýn iletiþim becerileri, uyku düzeni, konsantrasyon ve hareketlilik üzerindeki olumlu etkilerle yaþam kalitesini iyileþtirdiðini gösteren çalýþmalar vardýr (Ellaway ve ark. 2001 ve Ellaway ve ark. 1999). Ek antikonvülzan olarak kullanýlan magnezyumun hiperventilasyon ve siyanotik ataklarý, ajitasyon ve el stereotipilerini

azalttýðý bildirilmiþtir (Yamashita ve ark. 1999).

Melatoninin uyku latansýný azalttýðý, toplam uyku zamanýný ve uyku etkinliðini iyileþtirdiði saptanmýþtýr (Ellaway ve Christodoulou 1999). RS'de beyin omurilik sývýsýnda sinir büyüme faktörü (NGF) düzeyinde azalma saptanmýþtýr. NGF benzeri etkisi olan Cerebrolysin uygulamasý ile RS'li hastalarda davranýþsal aktivite, dikkat, motor iþlevler ve sözel olmayan sosyal iletiþim artýþý gösterilmiþtir (Gorbachevska ve ark. 2001).

Sonuç olarak "yaygýn geliþimsel bozukluklar" arasýnda yer alan Rett sendromu kýzlarda görülen, X'e baðlý dominant geçiþli, ilerleyici nörogeliþimsel bir bozukluktur. Etkin tedavi yönteminin olmamasýna karþýn; bozuklukla iliþkili mutasyonun 1999 yýlýnda, X kromozomunun uzun kolundaki (Xq28) MECP2 geninde saptanmasý, hem Rett sendromunun doðum öncesinde tanýsý ve genetik tedavisine, hem de benzer geliþimsel bozukluklarýn etiyopatogenezine iliþkin umut verici geliþmeleri hýzlandýrmýþtýr.

KAYNAKLAR Armstrong DD (2001) Rett syndrome neuropathy review 2000.

Brain Dev, 23:72-76.

Balmer D, Arredondo J, Samaco RC ve ark. (2002) MECP2 mutations in Rett syndrome adversely affect lymphocyte growth, but do not affect imprinted gene expression in blood or brain.

Hum Genet, 110:545-552.

Buyse IM, Fang P, Hoon KT ve ark. (2000) Diagnostic testing for rett syndrome by DHPLC and direct sequencing. Analysis of the MECP2 gene: identification of several novel mutations and polymorphisms. Am J Hum Genet, 67:1428-1436.

Ellaway CJ, Williams K, Leonard H ve ark. (1999) Rett syndrome: randomised controlled trial of L-carnitine. J Child Neurol, 14:162-167.

Ellaway C, Peat J, Williams K ve ark. (2001) Medium-term open label trial of L-carnitine in Rett syndrome. Brain Development, 23:85-89.

Ellaway C, Peat J, Leonard H ve ark. (2001a) Sleep dysfunction in Rett syndrome: lack of age related decrease in sleep duration.

Brain Dev, 23:101-103.

Bühler EM, Malik NJ, Alkan A (1999) Rett syndrome and genetic drift. Brain Dev, 21:175-178.

Gorbachevskaya N, Bashina V, Gratchev V ve ark. (2001) Cerebrolysin therapy in Rett syndrome: clinical and EEG mapping study. Brain Dev, 23:90-93.

Clayton-Smith J, Watson P, Ramsden S ve ark. (2000) Somatic mutation in MECP2 as a non-fatal neurodevelopmental disorder in males. Lancet, 356:830-832.

Johnston MV, Jeon O, Pevsner J ve ark. (2001) Neurobiology of Rett syndrome: a genetic disorder of synapse development.

Brain Dev, 23:206-213.

Couvert P, Bienvenu T, Aquaviva C ve ark. (2001) MECP2 is highly mutated in X-linked mental retardation. Hum Mol Genet, 10:941-946.

Kerr A (2002) Annotation: rett syndrome: recent progress and implications for research and clinical practice. J Child Psychol Psychiatry, 43:277.

Dunn HG (2001) Importance of Rett syndrome in child neurology, review article. Brain Dev, 23:38-43.

Dunn HG (2001a) Neurons and neuronal systems involved in the pathophysiologies of Rett syndrome. Brain Dev, 23:99-100.

Ellaway C, Christodoulou J (1999) Rett syndrome: clinical update and review of recent genetic advances. J Paediatr Child Health, 35:593.

98

Leonard H, Fyfe S, Dye D ve ark. (2000) Family data in Rett syndrome: association with other genetic disorders. J Paediatr Child Health, 36:336-339.

Leonard H, Fyfe S, Dye D ve ark. (2000a) Study methodology Using genetic epidemiology to study Rett syndrome: the design of a case-control study. Paediatric Perinatal Epidemiology, 14:85.

DEMANS DERGÝSÝ 2003;3: 93-99

RETT SENDROMU: KLÝNÝK ÖZELLÝKLER VE GENETÝK ETÝYOLOJÝ

Marcus CL, Carroll JL, McColley SA ve ark. (1994) Polysomnographic characteristics of patients with Rett syndrome J Pediatr, 125:218-224.

Monro´s E, Armstrong J, Aibar E ve ark. (2001) Rett syndrome in Spain: mutation analysis and clinical correlations. Brain Dev, 23:251-253.

Mount RH, Hastings RP, Reilly S ve ark. (2002) Behaviour problems in adult women with Rett syndrome. J Intellect Disabil Res, 46:619-624.

Mount RH, Charman T, Hastings RP ve ark. (2002a) The Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ): refining the behavioural phenotype of Rett syndrome. J Child Psychol Psychiatry, 43:1099.

Naidu S, Kaufmann WE, Abrams MT ve ark. (2001) Neuroimaging studies in Rett syndrome. Brain Dev, 23:62-71.

Percy AK (2001) Rett syndrome: clinical correlates of the newly discovered gene. Brain Dev, 23:202-205.

Shahbaziana MD, Zoghbia HY (2001) Molecular genetics of Rett syndrome and clinical spectrum of MECP2 mutations. Curr Opin Neurol, 14:171-176.

Singer HS, Naidu S (2001) Rett syndrome "We'll keep the genes on for you". Neurology, 56:582-584.

Skuse DH, Kuntsi J (2002) Moleculer genetic and choromosomal anomalies: cognitive and behavioural consequences. Child and Adolescent Psychiatry, 4. Baský, M Rutter, E Taylor (Ed.), Oxford, Blackwell Publishing, s.205-240.

Takagi N (2001) The role of X-chromosome inactivation in the manifestation of Rett syndrome. Brain Dev, 23:182-185.

The Rett syndrome Diagnostic Working Group (1988) Diagnostic criteria for Rett syndrome. Ann Neurol, 23:425-428.

Villemagne PM, Naidu S, Villemagne VL ve ark. (2002) Brain glucose metabolism in Rett syndrome. Pediatr Neurol, 27:117122.

Xiang F, Stenbom Y, Anvret M (2002) MECP2 mutations in swedish Rett syndrome clusters (Letter). Clin Genet, 61:384385.

Yamashita Y, Matsuishi T, Murakami Y ve ark. (1999) Sleep disorder in Rett syndrome and melatonin treatment. (Letter) Brain Dev, 21:570.

Shastry BS (2001) Molecular genetics of Rett syndrome (Mini review) Neurochem Int, 38:503-508.

Demans Dergisi ve diðer yayýnlarýmýza online ulaþmak için:

www.cty.com.tr Çizgi Týp Yayýnevi Alper Sok. 6/5 Çankaya - ANKARA Tel: 0312 442 67 92, Faks: 0312 439 65 87, e-mail: info@cty.com.tr

DEMANS DERGÝSÝ 2003;3: 93-99

99