Artritis Psoriásica: Tratamiento

MANEJO DE ARTRITIS PSORIASICA

Sergio Mora Alfonso,MD, MSc(c) Medicina Interna - Reumatología Máster (c) Educación y TIC (e-Learning) Máster (c) Espondiloartritis y enfermedades relacionadas Jefe Departamento de Reumatología Hospital Universitario de la Samaritana, Bogotá D.C Profesor Clínico Universidad de la Sabana, área de Semiología clínica y Reumatología , Bogotá D.C.

ESPONDILOARTROPATIAS ARTRITIS PSORIATICA ESPONDILITIS ANQUILOSANTE ARTRITIS REACTIVA ARTRITIS ASOCIADA A EII ESPONDILOARTROPATIA NO DIFERENCIADA

Artritis periférica asimétrica Compromiso Axial (sacroilitis) Presencia de Entesopatias Ausencia usual de FR Características radiológicas únicas Factores Genéticos Compatibles

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LAS ESPONDILOARTRITIS Dolor Lumbar Inflamatorio (DLI) Manifestaciones Clínicas e Historia de el Paciente

Hallazgos de laboratorio

Buena Respuesta a AINES Mono u Oligoartritis asimétrica

Historia Familiar de EAS

Entesitis

Dactilitis

Infección Previa Uveitis Anterior Aguda

HLA-B27 +

Psoriasis

High CRP/ESR

Imágenes Sacroileitis por Rx

Sacroileitis por RMN

Poddubnyy D & Rudwaleit M. Rheum Dis Clin N Am 2012;38:387-403.

Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerativa

Resurgimiento del concepto “global” de la espondiloartropatía

•

Dos proyectos recientemente aprobados por ASAS:

•

1. Definición del concepto de compromiso axial en artritis psoriásica

•

Evaluación del compromiso periférico en espondiloartropatía axial : artritis , entesitis , dactilitis

CONCEPTO ENTESIS • DEL GRIEGO: PONER ADENTRO, INTRODUCIR

La Entesis como protagonista Conexión normal de las fibras del tendón al hueso

Inflamación y erosión en la entesopatía inflamatoria

LAS BASES …….

ENTESIS COMO ORGANO

Articulación normal

Artritis reumatoide

Espondiloartropatías

Schett G, Lories RJ, D'Agostino MA, Elewaut D,et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment.

Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.

Entesis: Punto de inserciรณn de tendones y ligamentos al hueso

Schett G, Lories RJ, D'Agostino MA, Elewaut D,et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.

Micro-anatomía de la entesis – 10 años de avances de su entendimiento

En la proximidad al hueso el fibrocartílago es mineralizado

500µm El hueso en la proximidad entesal es poroso y altamente vascularizado

La orientación distintiva de las fibras tendinosas que se insertan en el hueso y sus componentes moleculares permiten la transducción fisiológica de la fuerza mecánica

Rigidez

Elasticidad

Figura Tomada de Rossetti L. et al. Nature materials 2017 DOI: 10.1038/NMAT4863

Fisiopatología de la entesis

Inflamación

Umbral

Normal

Característica patognomónica de PsA SpA

Sobre carga Mecánica

PsA & SpA Factores Genéticos (MHC, polimorfismos IL23R)

Disfunción de la barrera epitelial PsO (PsA) colitis (SpA)

Schett G, Lories RJ, D'Agostino MA, Elewaut D,et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.

Entesitis: dirigida principalmente por la respuesta inmune innata

AINES MSC – residentes de la entesis expresan COX2

Schett G, Lories RJ, D'Agostino MA, Elewaut D,et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.

Aumento de la inflamación por activación de la vía Influencia del Anti -TNF / IL17 GM-CSF IL6 IL8

Proteasas EOR/ROS

PGE2

STAT1

Schett G, Lories RJ, D'Agostino MA, Elewaut D,et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment.

Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.

McGonagle, D. et al. MHC-I-opathy'-unified concept for spondyloarthritis and Behรงet disease.Nat. Rev. Rheumatol. 2015 Dec;11(12):731-40. doi: 10.1038/nrrheum.2015.147

Vía final Anti - TNF

¿Como integrar la inmunidad innata y adaptativa en el modelo ?……

Artropatías CMH -I y Artropatías autoinmunes

McGonagle, D. et al. MHC-I-opathy'-unified concept for spondyloarthritis and Behçet disease.Nat. Rev. Rheumatol. 2015 Dec;11(12):731-40. doi: 10.1038/nrrheum.2015.147

McGonagle D1, McDermott MF. A proposed classification of the immunological diseases.PLoS Med. 2006 Aug;3(8):e297.

McGonagle, D. et al. MHC-I-opathy'-unified concept for spondyloarthritis and Behรงet disease.Nat. Rev. Rheumatol. 2015 Dec;11(12):731-40. doi: 10.1038/nrrheum.2015.147

Integraciรณn de la respuesta Inmune innata hacia la adaptativa en las artropatias asociadas al CMH -I

McGonagle, D. et al. MHC-I-opathy'-unified concept for spondyloarthritis and Behรงet disease.Nat. Rev. Rheumatol. 2015 Dec;11(12):731-40. doi: 10.1038/nrrheum.2015.147

McGonagle, D. et al. MHC-I-opathy'-unified concept for spondyloarthritis and Behรงet disease.Nat. Rev. Rheumatol. 2015 Dec;11(12):731-40. doi: 10.1038/nrrheum.2015.147

La neoformaciรณn รณsea se da luego de alcanzar el pico de inflamaciรณn

MSC tienen la capacidad de diferenciarse en osteoblastos y chondroblastos

El TNF al inducir expresiรณn DKK1 es antianabรณlico

Schett G, Lories RJ, D'Agostino MA, Elewaut D,et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.

Formaciรณn de entesofitos

Mineralizaciรณn FC

Diferenciaciรณn exagerada

Schett G, Lories RJ, D'Agostino MA, Elewaut D,et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.

Imรกgenes para visualizar el proceso fisiopatolรณgico subyacente

Fase inflamatoria MRI & US

Fase de neo formaciรณn รณsea Rx

Cambios micro anatรณmicos de la entesis Schett G, Lories RJ, D'Agostino MA, Elewaut D,et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.

Moléculas implicadas en el proceso fisiopatológico de neoformación ósea en espondiloartritis

Moléculas implicadas en el proceso fisiopatológico de resorción ósea

WILSON BAUTISTA-MOLANO, CONSUELO R-S, et al. Remodelación ósea en espondiloartritis .Rev Med chile 2013; 141: 1182-1189

La inflamación lleva a un desequilibrio

Activación de la inflamación desde el MSC entesis Neo formación

Activación de la inflamación desde el fibroblasto sinovial Erosión

Figura tomada de van der Goes etal. Arthritis Research & Therapy 2014, 16(Suppl 2):S2

Shea Carter, Kirsten Braem and Rik J. Lories. The role of bone morphogenetic proteins in ankylosing spondylitis . Ther Adv Musculoskel Dis .(2012) 4(4) 293–299 .DOI: 10.1177/ 1759720X12444175

M. Van Mechelen et al.: Bone Disease in Axial Spondyloarthritis. Calcif Tissue Int DOI 10.1007/s00223-017-0356-2

Detección y evaluación de la entesitis Prevalencia y presentación clínica

•

La prevalencia de entesitis en población con PsA esta entre 30% y 50%.

•

En estudios de examinación con imágenes la prevalencia es de ̴ 70% en pacientes con PsA

Schett G, Lories RJ, D'Agostino MA, Elewaut D,et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.

PREGUNTA 2 •

Respecto de los score en entesis es cierto:

a) El mas utilizado en la práctica diaria es el MEI b) El único validado en APs es el LEI c) El SPARCC es un conteo de 13 entesis e) Ninguna de la anteriores

PREGUNTA 2 •

Respecto de los score en entesis es cierto:

a) El mas utilizado en la práctica diaria es el MEI b) El único validado en APs es el LEI c) El SPARCC es un conteo de 13 entesis e) Ninguna de la anteriores

66 sitios de evaluaciĂłn No dolor =0 Leve dolor = 1 Moderado Dolor = 2 Retirada =3

.

ManderM,SimpsonJM,McLellanA,etal.Studies with an enthesis index as a method of clinical assessment in ankylosing spondylitis. Annals of the Rheumatic Diseases 1987;46:197–202.

Correlación con la actividad de la enfermedad medio por BASDAI no es diferente con MASES vs MEI Heuft-Dorenbosch L, Spoorenberg A, van Tubergen A, et al. Assessment of enthesitis in ankylosing spondylitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2003;62:127–32.

El MASES no ha sido validado en PsA, aunque en el International Spondyloarthritis Interobserver Reliability Exercise (INSPIRE) en el que se compararon varios índices de entesitis para su uso en AS o PsA, hubo una fiabilidad intraobservador moderada entre los pacientes con PsA (ICC 0,56 , 95% CI 0.34, 0.82)

GLADMAN DD, INMAN RD, COOK RJ et al.: International spondyloarthritis interobserver reliability exercise--the INSPIRE study: II. Assessment of peripheral joints, enthesitis, and dactylitis. J Rheumatol 2007; 34: 1740-5.

Los datos de 24 semanas y 52 semanas en los ensayos de Golimumab PsA indican que MASES demuestra discriminación y capacidad de respuesta KAVANAUGH A, McINNES I, MEASE P, et al.: Golimumab, a new human tumor necrosis factor alpha antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: Twenty-four-week ef cacy and safety results of a randomized, placebo- controlled study. Arthritis Rheum 2009; 60: 976-86.

13 sitios de evaluación presente = 1 Ausente = 2

Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) crea una nueva medida de desenlace utilizando como referencia estudios de ultrasonido y RMN Maksymowych WP, Mallon C, Morrow S, et al.

Development and validation of the spondyloarthritis research consortium of Canada (sparcc) enthesitis index. Annals of the Rheumatic Diseases 2009;68:948–53.

Versiones más reducidas del SPARCC ( SPARCC 8/16) muestran mejores desenlaces al cambio Maksymowych WP, Mallon C, Morrow S, et al.

Development and validation of the spondyloarthritis research consortium of Canada (sparcc) enthesitis index. Annals of the Rheumatic Diseases 2009;68:948–53.

Los índices de correlacion interobservador son buenos pero la reducción en el score de los pacientes tratados con Anti TNF no fue significativa Maksymowych WP, Mallon C, Morrow S, et al.

Development and validation of the spondyloarthritis research consortium of Canada (sparcc) enthesitis index. Annals of the Rheumatic Diseases 2009;68:948–53.

16 sitios de evaluación presente = 1 Ausente = 2

MAKSYMOWYCH WP, MALLON C, MORROW S et al.: Development and validation of the Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC)

Enthesitis Index. Ann Rheum Dis 2009; 68: 948-53.

Es la única medida diseñada específicamente para PsA HEALY PJ, HELLIWELL PS: Measuring clinical enthesitis in psoriatic arthritis: assess- ment of existing measures and development of an instrument speci c to psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2008; 59: 686-91

El LEI mostró la correlación más estrecha con otras medidas de actividad de la enfermedad, un tamaño de efecto grande y el efecto de piso más pequeño en comparación con el MEI. Este efecto de piso bajo significa que puede identificar a la mayoría de los pacientes con entesitis usando solo seis sitios, lo que lo hace mucho más factible .

HEALY PJ, HELLIWELL PS: Measuring clini- cal enthesitis in psoriatic arthritis: assess- ment of existing measures and development of an instrument speci c to psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2008; 59: 686-91

En el estudio INSPIRE, en pacientes con PsA, tanto el LEI como el SPARCC mostraron un excelente acuerdo GLADMAN DD, INMAN RD, COOK RJ et al.: International spondyloarthritis interobserver reliability exercise--the INSPIRE study: II. Assessment of peripheral joints, enthesitis, and dactylitis. J Rheumatol 2007; 34: 1740-5.

6 sitios de evaluación: Epicóndilos bilaterales Cóndilos femorales mediales Tendones de Aquiles Presente = 1 Ausente =1 HEALY PJ, HELLIWELL PS: Measuring clinical enthesitis in psoriatic arthritis: assessment of existing measures and development of an instrument specific to psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2008; 59: 686-91.

Schett G1, Elewaut D, McInnes IB, Dayer JM, Neurath MF. How cytokine networks fuel inflammation: Toward a cytokine-based disease taxonomy.Nat Med. 2013 Jul;19(7):822-4. doi: 10.1038/nm.3260.

Evolución histórica del desarrollo de biotecnología en ApS

Recomendaciones EULAR para el tratamiento de artritis psoriásica Fase I Diagnóstico clínico de artritis psoriásica activa

Factores de mal pronóstico Con o sin mayor compromiso cutáneo

Vaya directamente a la fase II Falla a fase I: pase a fase II

También en fase II aIV

Considere consultar con dermatólogo

Inicie AINES y/o corticoides intraarticulares Alcanzó el objetivo en 3 a 6 meses

No

Fase II Contraindicación para metotrexate

Si

Pérdida de eficacia y/o toxicidad en fase I (o factores de mal pronóstico)

entesitis severa

Vaya directamente a fase III

Alcanzó el objetivo en 3 a 6 meses

No

Continúe

Enfermedad de predominio axialo

Inicie metotrexate

Inicie leflunomida o sulfasalazina (o ciclosporina) Falla a fase II: pase a fase III

Mayor compromiso cutáneo

Si

Continúe

Fase III Pérdida de eficacia y/ o toxicidad en fase II

Factores de mal pronóstico

Sin factores de mal pronóstico

Enfermedad de predominio axial o entesitis Inicie un anti TNF con o sin DMARD

Falla a fase III: pase a fase IV

No

No

Empiece un segundo DMARD sintético: leflunomida, sulfasalazina, metotrexate o ciclosporina A (o combinación)

Alcanzó el objetivo en 3 a 6 meses

Alcanzó el objetivo en 3 a 6 meses

Si

Continúe

Fase IV Pérdida de eficacia y/ o toxicidad en fase III

Cambie el tratamiento biológico, pase a un segundo anti TNF con o sin DMARD

No

Alcanzó el objetivo en 3 a 6 meses

Si

Continúe

Recomendaciones EULAR para el tratamiento de artritis psoriásica Fase I Diagnóstico clínico de artritis psoriásica activa

Factores de mal pronóstico Con o sin mayor compromiso cutáneo

Vaya directamente a la fase II Falla a fase I: pase a fase II

Mayor compromiso cutáneo También en fase II a IV

Considere consultar con dermatólogo

Inicie AINES y/o corticoides intraarticulares No

Alcanzó el objetivo en 3 a 6 meses

Si

Continúe

Gossec L, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:4-12

Recomendaciones EULAR para el tratamiento de artritis psoriásica Fase II Contraindicación para metotrexate

Enfermedad de predominio axial o entesitis severa

Inicie metotrexate

Inicie leflunomida o sulfasalazina (o ciclosporina) Falla a fase II: pase a fase III

Pérdida de eficacia y/o toxicidad en fase I (o factores de mal pronóstico)

No

Alcanzó el objetivo en 3 a 6 meses

Vaya directamente a fase III Si

Continúe

Gossec L, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:4-12

Recomendaciones EULAR para el tratamiento de artritis psoriásica Fase III Pérdida de eficacia y/o toxicidad en fase II

Factores de mal pronóstico

Sin factores de mal pronóstico

Enfermedad de predominio axial o entesitis Inicie un anti TNF con o sin DMARD

Falla a fase III: pase a fase IV

No

No

Empiece un segundo DMARD sintético: leflunomida, sulfasalazina, metotrexate o ciclosporina A (o combinación)

Alcanzó el objetivo en 3 a 6 meses

Alcanzó el objetivo en 3 a 6 meses

Si

Continúe

Gossec L, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:4-12

Recomendaciones EULAR para el tratamiento de artritis psoriásica Fase IV Pérdida de eficacia y/o toxicidad en fase III

Cambie el tratamiento biológico, pase a un segundo anti TNF con o sin DMARD

No

Alcanzó el objetivo en 3 a 6 meses

Si

Continúe

Gossec L, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:4-12

COMPARANDO LAS GUIAS

Nat Rev Rheumatol. 2016 Dec;12(12):743-750. doi: 10.1038/nrrheum.2016.183. Epub 2016 Nov 10.

Nat Rev Rheumatol. 2016 Dec;12(12):743-750. doi: 10.1038/nrrheum.2016.183. Epub 2016 Nov 10.

Algoritmos simplificados de tratamiento EULAR y GRAPPA para Artritis Psoriรกsica predominantemente Enteseal

Gossec L, Coates LC, de Wit M, Kavanaugh A, et al. Management of psoriatic arthritis in 2016: a comparison of EULAR and GRAPPA recommendations. Nat Rev Rheumatol. 2016 Dec;12(12):743-750. doi: 10.1038/nrrheum.2016.183. Epub 2016 Nov 10

Algoritmos simplificados de tratamiento EULAR y GRAPPA para Artritis PsoriĂĄsica predominantemente PerifĂŠrica

Gossec L, Coates LC, de Wit M, Kavanaugh A, et al. Management of psoriatic arthritis in 2016: a comparison of EULAR and GRAPPA recommendations. Nat Rev Rheumatol. 2016 Dec;12(12):743-750. doi: 10.1038/nrrheum.2016.183. Epub 2016 Nov 10

Algoritmos simplificados de tratamiento EULAR y GRAPPA para Artritis Psoriรกsica predominantemente Axial

Gossec L, Coates LC, de Wit M, Kavanaugh A, et al. Management of psoriatic arthritis in 2016: a comparison of EULAR and GRAPPA recommendations. Nat Rev Rheumatol. 2016 Dec;12(12):743-750. doi: 10.1038/nrrheum.2016.183. Epub 2016 Nov 10

Artritis Psoriásica Compromiso severo de piel

Evaluar compromiso articular , piel , axial, entesis, ungüeal, dactilar

Consulta por Dermatología

Enfermedad predominantemente axial o entesis

Enfermedad predominantemente periférica

Fisioterapia y AINES

o

Sin factores de mal pronóstico

Factores de mal pronóstico (>5 articulaciones inflamadas , PCR elevada , daño estructural por la enfermedad, previo uso de esteroides, manifestación extra-articular en especial dactilitis)

AINES No respuesta

Anti TNF o inhibidor Il12 o inhibidor IL12/23

AINES o inyección IA de corticoides Respuesta

Continúa

Con factores de mal pronóstico Contraindicación para MTX

PRIMER FARME : Metotrexate

Leflunomide o Sulfasalazina (o ciclosporina A)

No respuesta

Cambio por Anti TNF o inhibidor Il12 o inhibidor IL12/23 No hay evidencia directa en compromiso axial por ApS, recomendaciones basadas en la literatura en SpA

Alcanza blanco terapéutico en 3 – 6 meses

Si

Continúa

No

SEGUNDO FARME : Leflunomide , Sulfasalazina , Metotrexate ( o Ciclosporina A) o terapia combinada Alcanza blanco terapéutico en 3 – 6 meses

Si Continúa

No >3 articulaciones inflamadas /dolorosas y /o persistente oligoartritis severa

BIOLÓGICOS: Usualmente inicie Anti TNF, si está contraindicado, use un inhibidor de vía Il 12 / 23 o inhibidor Il 17 Alcanza blanco terapéutico en 3 – 6 meses

Si Continúa

No

SEGUNDO BIOLÓGICO: Cambie a otro inhibidor TNF o use un inhibidor de vía Il 12 /23 o inhibidor Il 17

PREGUNTA 2 •

El diagnóstico de un compromiso axial en artritis Psoriásica es importante porque :

a)Permite al clínico caracterizar mejor la enfermedad b) Cambia totalmente la conducta terapéutica c)Sirve para clasificar al paciente por los criterios ACR / EULAR 2010 e) Ninguna de la anteriores

PREGUNTA 2 •

El diagnóstico de un compromiso axial en artritis Psoriásica es importante porque :

a)Permite al clínico caracterizar mejor la enfermedad b) Cambia totalmente la conducta terapéutica c)Sirve para clasificar al paciente por los criterios ACR / EULAR 2010 e) Ninguna de la anteriores

¿Porqué enseñamos la parte axial en Artritis Psoriásica?

•

50/206 (24%) pts con APs tenían enfermedad axial en la visita inicial

•

Aumento de probabilidades de APs axial con : HLA-B 27, daño radiográfico en las articulaciones periféricas, elevación de la ESR

•

De 156 pts sin enfermedad axial en la presentación, 28 (18%) desarrollaron PsA axial.

•

15% de APs pts desarrollará enfermedad axial en 10 años.

•

Riesgo de desarrollo de PsA axial •

Aumento de la distrofia ungueal, número de articulaciones dañadas radiológicamente, periostitis, elevación de la ESR. Chandran V, et al. J Rheumatol. 2010;37:809-815.

•

En APs hasta un 30 % de los pacientes el dolor axial podría iniciar en la zona cervical, este es un “tip” importante a diferencia de las otras espondiloartropatías en donde la gran mayoría el dolor axial inicia en la parte lumbar baja.(1,2,3)

1.JG, Russell ML, Gladman DD. Psoriatic spondyloarthropathy: A long term prospective study. Ann Rheum Dis 1988;47:386-93.

2. Scarpa R, Oriente P, Pucino A, Vignone L, Cosentini E, Minerva A, et al. The clinical spectrum of psoriatic spondylitis. Br J Rheumatol 1988;27:133-7.

3.Helliwell PS, Hickling P, Wright V. Do the radiological changes of classic ankylosing spondylitis differ from the changes found in the spondylitis associated with inflammatory bowel disease, psoriasis, and reactive arthritis? Ann Rheum Dis 1998;57:135-40.

MIPA (METOTREXATE EN APs ) Ensayo controlado aleatorio doble ciego, de grupos paralelos (N = 221) •Pacientes aleatorizados para recibir MTX (dosis objetivo 15 mg / semana) o PBO

•No hubo diferencias entre los grupos en CRP / ESR, SJC o TJC a los 3 meses o 6 meses •Hubo diferencias significativas en la mejoría entre la evaluación global del paciente y el médico y puntajes de PASI (P = 0.02, 0.01 y 0.02, respectivamente) •No hubo pruebas de que el MTX mejore la sinovitis inflamatoria en la PsA activa y por tanto una verdadera actividad como DMARD

• Kingsley GH, et al. Rheumatology. 2012;51:1368-1377.

Eficacia del Metotrexate en artritis psoriásica temprana - Subanálisis del ensayo TICOPA TICOPA - estudio del Tratamiento T2T / tight control en la PsA temprana -Brazo de control : monoterapia con MTX durante 12 semanas, luego terapia ajustada para alcanzar la MDA durante 48 semanas -Brazo de medicación estándar: predominantemente MTX en todo el estudio -188 pts tomaron MTX oral 12 semanas - Dosis de MTX: 175≥15mg; 122 ≥20mg; 86 to 25mg

• A las 12 semanas • ACR20 41% a la semana 12 • Actividad mínima de la enfermedad (MDA) en un 22% • Mejora de dactilitis 62% • Mejora de entesitis 25% • Beneficio mínimo en uñas

Coates LC et al. EULAR 2015, Rome, #SAT0556

Respuesta ACR 20 a la semana 24: Estudios de fase III Eficacia en APs : sĂ­ntomas articulares los resultados de los estudios clĂ­nicos individuales no pueden ser directamente comparados

Anti TNF en APs : Otros desenlaces como puntos primarios Psoriasis - ~ 60% de respuesta PASI 75 con anticuerpos monoclonales; menor con receptor soluble • Entesitis - ~ 60-75% de mejora - Métodos de evaluación: 4 puntos, MASES, Leeds, SPARCC • Dactilitis - ~ 60% de mejora - Métodos de evaluación: conteo, puntaje, dactilómetro de Leeds • Función - Mejora significativa lograda según la evaluación de HAQ • QOL - Mejoras significativas en SF-36, PsAQOL, DLQI, EQ-5D • Fatiga: mejora significativa observada • Progresión del daño estructural - Inhibido por el método mSharp-van der Heijde Mease P. Ann Rheum Dis. 2011;70:77-84; Mease P. Arth Care & Research. 2011:63;64-85

Pregunta 3 •El objetivo de la terapia en el estudio "tight control" del TICOPA fue: a)Remisión del CDAI b)actividad baja de la enfermedad de DAPSA c)MDA (criterios de actividad mínima de la enfermedad) d)VLDA (criterios de actividad de enfermedad muy baja)

Pregunta 3 •El objetivo de la terapia en el estudio "tight control" de TICOPA fue: a)Remisión del CDAI b)actividad baja de la enfermedad de DAPSA c)MDA (criterios de actividad mínima de la enfermedad) d)VLDA (criterios de actividad de enfermedad muy baja)

MDA (Minimal Disease Activity criteria) -La MDA es un criterio compuesto que evalúa la artritis, la psoriasis, la entesitis, la función, el paciente global y el dolor -MDA se cumple si se cumplen 5/7 elementos -VLDA (actividad de enfermedad muy baja) se cumple si se cumplen 7/7 -DAPSA evalúa la artritis, el paciente global y el dolor, y PCR -La investigación sobre todas estas medidas como objetivos potenciales para el tratamiento en PsA está en curso

Criterios de actividad mínima por GRAPPA ( Minimal Disease Activity - MDA )

Un paciente se clasifica como MDA cuando cumple 5 de 7 de los siguientes criterios: - recuento de articulaciones dolorosas ≤1 - recuento de articulaciones inflamadas ≤1 - PASI ≤1 o BSA ≤3 - dolor del paciente VAS ≤15 - actividad global del paciente VAS ≤20 - HAQ ≤0.5 - puntos de entesis ≤1

Coates, L, et al. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):48-53. Epub

TICOPA : Tight control /T2T en APs - DiseĂąo del estudio

EL Tight control se asocia con una mejorĂ­a significativa en los signos y sĂ­ntomas de la enfermedad a la sem 48

La reducciรณn en la severidad de la Psoriasis se alcanza en un mayor porcentaje en el brazo de Tight control

Apremilast (PDE4i ) modula la producciรณn de mediadores proinflamatorios

PALACE I : Apremilast ACR semana 16 y 24 •Apremilast es un inhibidor oral de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) •Ensayo RDBPC estratificado para uso de DMARD, n = 489, aleatorización 1: 1: 1 • Diarrea y náuseas mayores EA, resuelven con el tiempo

Respuesta ACR 20 a la semana 52: PALACE 1,2,3

Respuesta Apremilast en ACR, entesitis y dactilitis

Respuesta Apremilast en las lesiones de Psoriasis en pacientes con APs

Respuesta Apremilast estudio de fase III con en pacientes con espondiloartropatĂ­a axial

Ustekinumab : Inhibidor P40

Ustekinumab : Respuesta a la semana 24

Ustekinumab : porcentaje de cambio en el puntaje de dactilitis a la semana 24 y 52

Ustekinumab : seguridad a la semana 52

Ustekinumab :estudios de fase III en espondiloartropatĂ­a Axial

Inhibidor de IL - 17 : Secukinumab en Psoriasis

Inhibidor de IL - 17 : Secukinumab ACR 20 a la semana 24 : FUTURE 1 y 2

Respuestas at ACR en semana 24 en sujetos Anti-TNFnaïve y Anti-TNF-IR (imputación del no respondedor) porcentaje de Respondedores

80 60

58,2

Anti‒TNF-naïve

*

63,5

40 20

*

44,4 §

†

*

22,4 27,0

24,6 15,9 6,3 n = 67 n = 63 n = 65 n = 63

n = 67 n = 63 n = 65 n = 63

ACR 20

ACR 50

§

6,2 n = 67 n = 63 n = 65

1,6

ACR 70

Anti‒TNF-IR

45,5

‡

29,7

27,3 14,7 14,3

‡

18,9

15,2 5,9

0

8,6

n = 33 n = 37 n = 34 n = 35

n = 33 n = 37 n = 34 n = 35

ACR 20

ACR 50

Secukinumab 300 mg s.c. ‡P

38,8

36,9

20

60

*

§

40

0

porcentaje de Respondedores

*

Secukinumab 150 mg s.c.

10,8 5,9

n = 33 n = 37 n = 34

0

ACR 70 Secukinumab 75 mg s.c.

< 0.05; §P < 0.01; †P < 0.001; *P < 0.0001 vs. placebo Los valores perdidos fueron imputados como no respondedores (imputación del no respondedor) McInnes IB, et al. Lancet. 2015: E-pub ahead of print

Placebo

Resolución de Dactilitis y entesitis en semana 24 y semana 52 (imputación de no respondedor) 100

100

80

80

69.6 §

60

65.6 63.6

56.5 § 50.0

40

30.3

20 0

14.8

n = 46

n = 32 n = 33 n = 27

semana 24 Secukinumab 300 mg s.c. §P

Resolución de entesitis

n = 46

porcentaje de Sujetos

porcentaje de Sujetos

Resolución de Dactilitis

60

§

48.2

53.6

‡

48.4

42.2

40

45.6

32.4 21.5

20

n = 32 n = 33

semana 52 Secukinumab 150 mg s.c.

0

n = 56 n = 64 n = 68 n = 65

n = 56 n = 64 n = 68

semana 24

semana 52

Secukinumab 75 mg s.c.

Placebo

< 0.01; ‡P < 0.05 vs. placebo Resolución de Dactilitis and entesitis entre estos sujetos con estos síntomas at el baseline Los valores perdidos fueron imputados como no respondedores (imputación del no respondedor) en semanas 24 and 52 McInnes IB, et al. Lancet. 2015: E-pub ahead of print

Secukinumab: FUTURE 1 : Media al cambio desde la basal en mTSS a la semana 24

Secukinumab: FUTURE 1 : dos aĂąos de eficacia y seguridad en APs

MEASURE 1: Diseño del estudio Carga

Semana BL 2

R 1:1:1

4

Tratamiento

8

Desenlace primario 20 12 16

24

Secukinumab 10 mg/kg i.v.

Secukinumab 150 mg s.c.

Wk 8 luego q4wk

Secukinumab 10 mg/kg i.v.

Secukinumab 75 mg s.c.

Wk 8 luego q4wk

Inyección Evaluación final final Semana 100 Semana 112

52

RESPONDEDORES (ASAS20 respuesta)

Estudio de extensión de 3-años

Placebo R Secukinumab 150 mg s.c. Wk 24 luego q4wk 1:1 s.c.

Secukinumab 75 mg s.c. Wk 24 luego q4wk Placebo i.v.

Placebo s.c.

NO RESPONDEDORES R

Secukinumab 150 mg s.c. Wk 16 luego q4wk

1:1

Secukinumab 75mg s.c. Wk 16 luego q4wk Escape Tratamiento La Aleatorización fue estratificada de acuerdo a si los pacientes eran anti–TNF-naïve o tuvieron intolerancia previa respuesta inadecuada a la terapia con anti-TNF. ASAS, Assessment of Spondyloarthritis international Society; ASAS20, 20% de mejoría en los criterios de ASAS20; BL, línea de base; i.v., intravenoso; q4wk, cada 4 Semanas; R, Aleatorización; s.c., subcutaneos; TNF, tumor necrosis factor; Wk, Semana Baeten D and Sieper J, et al. N Engl J Med. 2015: E-pub ahead of print

MEASURE 2: Diseño del estudio

La Aleatorización fue estratificada de acuerdo a si los pacientes eran anti–TNF-naïve o tuvieron intolerancia previa respuesta inadecuada a la terapia con anti-TNF; q4wk, cada 4 Semanas; R, Aleatorización; s.c., subcutaneo; TNF, tumor necrosis factor; Wk, Semana Baeten D and Sieper J, et al. N Engl J Med. 2015: E-pub ahead of print

Secukinumab Mejoró Significativamente ASAS40 MEASURE a 1 la Semana 16 vs. Placebo, con respuesta Sostenida hasta Semana 52 (Análisis Observado) Procentaje de RESPONDEDORES

100

80 62%

60 42% ‡

40

‡

‡ ‡

‡ ‡

20

‡

49%

‡

‡

Secukinumab IV–150 mg

33%

‡

Secukinumab IV–75 mg

‡

Placebo

†

13%

0 0 N = 125 N = 124 N = 122 †P

4

8

12

16

20

24 28 Semanas

125 124 122

125 124 122

125 124 122

125 124 122

120 116 –

113 113 –

110 111 –

32 116 112 –

36

40 111 112 –

< 0.01; ‡P < 0.001 vs. placebo. (Valores P a la Semana 16 ajustado por multiplicidad de test) imputación de no respondedor hasta Semana 16, observado data hasta Semana 20–52 (grey box) Baeten D and Sieper J, et al. N Engl J Med. 2015: E-pub ahead of print

44

48

52 103 108 –

Procentaje de RESPONDEDORES

Secukinumab 150 mg Mejoró Significativamente ASAS40 a la Semana 16 vs. Placebo, con respuestas Sostenida hasta Semana 52 (Análisis Observado) 80

MEASURE 2

Secukinumab 150 mg Secukinumab 75 mg Placebo

60

57% ‡

40

‡

36% ‡

41%

‡

† ‡

†

20

‡

26%

* 11%

0 0 N = 72 N = 73 N = 74

4

8

12

16

20

24 28 Semanas

72 73 74

72 73 74

73 73 74

72 73 74

65 68 –

65 67 –

62 68 –

32 63 66 –

36

40

44

48

63 64 –

*P < 0.05; †P < 0.01; ‡P < 0.001 vs. placebo (Valores P a la Semana 16 ajustado por multiplicidad de test) imputación de no respondedor hasta Semana 16, observado data hasta Semana 20–52 (grey box) Baeten D and Sieper J, et al. N Engl J Med. 2015: E-pub ahead of print

52 61 61 –

Ixekizumab en APs: Respuesta ACR 20

Ixekizumab (IXE) con control activo (ADA) en pacientes con APs naive a biolรณgico

Ixekizumab (IXE) : resultados a la semana 52

PatogĂŠnesis APs

Tofacitinib en falla a DMARDs en APs : estudio OPAL Fase III (NRI)

Tofacitinib en falla a DMARDs en APs : estudio OPAL Fase III (NRI)

Tofacitinib en APs post Anti - TNF : estudio OPAL Fase III extensiรณn

Tofacitinib en APs post Anti - TNF : estudio OPAL Fase III extensiรณn

Puntos clave •

Una estrategia T2T es recomendable y se puede lograr utilizando tratamientos en objetivos terapéuticos como MDA

•

Los DMARDs convencionales son utilizados comúnmente pero podrían tener un efecto insuficiente en la mayoría de los pacientes

•

Los Anti TNF tienen efectividad en todos los dominios de la APs

•

Nuevas terapéuticas que han sido aprobadas o emergentes incluyendo medicamentos que inhiben la vía Il22-23 , Il 17, IL 23 , PDE4 y JAK han demostrado beneficios en APs

PUNTOS A CONSIDERARâ&#x20AC;¦ COLOCANDO LAS GUIAS EN PACIENTES REALES

Evolución de los ensayos clínicos : 1998 - 2018

¿Son estos estudios representativos del paciente que esta observando en la práctica diaria?

- ¿Todas las (sub) poblaciones han sido relevantemente estudiadas ?

Estudios de fase III en APS : caracterĂ­sticas basales

Sin embargo pacientes de la vida “real” • Hombre 39 años , inadecuado respondedor por MTX -15 dolorosas , 11 inflamadas , 3 dedos dactilíticos, PASI 9,6

• Hombre 42 años , respondedor a MTX

( 15 mgr )

- Dolor de la rodilla ocasional ( leve sinovitis ) , practica deportes , HAQ : 0 -Sobrepeso , BSA 33 %

• Hombre 51 años : uso de MTX 15 mgr / sem y piroxicam - 20 años de psoriasis , 8 años de artritis - último año sinovitis recurrente de rodilla - Ahora : dactilitis del 2do pie , BSA 4 % , 1 er ataque de uveitis

• Hombre 66 años , falla a MTX - 40 años de psoriasis , 6 años de artritis - Compromiso de las IFP e IFD de manos ( no de pies ) , BSA 9%

Evolución de los ensayos clínicos : 1998 - 2018 ¿Son estos estudios representativos del paciente que esta observando en la práctica diaria?

-

¿Todas las (sub) poblaciones han sido relevantemente estudiadas ?

-¿Podemos comparar las poblaciones de los estudios incluso si se esta tratando con la misma indicación ?

Progresión de mSASSS a cuatro años

Estudios diferentes no cabeza - cabeza. GO - RAISE y MEASURE 1 no deben ser comparados directamente con RAPID- axSPA debido a los diferentes diseños y poblaciones

Progresión de mSASSS a cuatro años

Estudios diferentes no cabeza - cabeza. GO - RAISE y MEASURE 1 no deben ser comparados directamente con RAPID- axSPA debido a los diferentes diseños y poblaciones

Evolución de los ensayos clínicos : 1998 - 2018 ¿Son estos estudios representativos del paciente que esta observando en la práctica diaria?

-

¿Todas las (sub) poblaciones han sido relevantemente estudiadas ?

-

¿Podemos comparar las poblaciones de los estudios incluso si se esta tratando con la misma indicación ?

- ¿Todas las evaluaciones son comparables ?

Ramiro S, Smolen JS, LandewĂŠ R, et alHow are enthesitis, dactylitis and nail involvement measured and reported in recent clinical trials of psoriatic arthritis? A systematic literature reviewAnnals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 05 June 2017. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211447

Opciones de manejo para entesitis

ABILITY - 2 : Impacto de Adalimumab en la entesis en pacientes con Espondiloartropatias

LEI Change from Baseline at Weeks 12 and 24 In Patients with Enthesitis at Baseline Placebo (n=91)

CZP 200 mg Q2W (n=88)

CZP 400 mg Q4W (n=84)

-0,5

-1

Improvement

LEI change from baseline

0

-0,9 -1,1

-1,5 -1,8 *

-2

-1,7

-1,8

†

-2,0 * Week 24

Week 12

-2,5

Baseline, mean (SD)

*p<0.001; †p≤0.003 CZP vs PBO; RS; ANCOVA model; LOCF; LEI range: 0-6

†

Placebo

CZP 200 mg Q2W

CZP 400 mg Q4W

2.9 (1.6)

3.1 (1.7)

2.9 (1.6)

Baseline and Week 24 values from Mease PJ et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):48–55 Week 12 values and n numbers from UCB Data on File (PsA001 Wk24 Clinical Study Report. 2012. p167) LEI range from Mease PJ. Arthritis Care Res. 2011;63(suppl 11):S64–S85

Resolución de Dactilitis y entesitis en semana 24 y semana 52 (Dosis Agrupadas de Secukinumab) imputación del no respondedor Resolución de entesitis

100

100

80

80

66,7

60 46,8

40 20 0

14,8

n = 111

n = 27

semana 24

porcentaje de Sujetos

porcentaje de Sujetos

Resolución de Dactilitis

n = 111

semana 52

Secukinumab Dosis Agrupadas

60 48,9 40,4

40 21,5

20 0

n = 188

n = 65

semana 24

n = 188

semana 52

Placebo

Resolución de Dactilitis and entesitis entre estos sujetos con estos síntomas at el baseline Los valores perdidos fueron imputados como no respondedores (imputación del no respondedor) en semanas 24 and 52 McInnes IB, et al. Lancet. 2015: E-pub ahead of print

Resolución de Dactilitis y entesitis en semana 24 y semana 52 (imputación de no respondedor) 100

100

80

80

69.6

§

60 40

65.6 63.6

56.5 § 50.0

30.3

20 0

14.8 n = 46 n = 32 n = 33 n = 27

semana 24 Secukinumab 300 mg s.c. §P

Resolución de entesitis

n = 46

porcentaje de Sujetos

porcentaje de Sujetos

Resolución de Dactilitis

60

§

48.2

53.6

‡

48.4

42.2

40

45.6

32.4 21.5

20

n = 32 n = 33

semana 52 Secukinumab 150 mg s.c.

0

n = 56 n = 64 n = 68 n = 65

n = 56 n = 64 n = 68

semana 24

semana 52

Secukinumab 75 mg s.c.

Placebo

< 0.01; ‡P < 0.05 vs. placebo Resolución de Dactilitis and entesitis entre estos sujetos con estos síntomas at el baseline Los valores perdidos fueron imputados como no respondedores (imputación del no respondedor) en semanas 24 and 52 McInnes IB, et al. Lancet. 2015: E-pub ahead of print

FUTURE 2: Resolución de entesitis hasta la semana 104 (población general) 100

Porcentaje de respondedores

90 80

71.5%

70 60 61.8%

50 40 30 20 10 0 0

4

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100104 Semana Secukinumab 300 mg (N = 56)

Secukinumab 150 mg (N = 64)

Datos presentados por imputación múltiple (MI) hasta la semana 104.Datos de los sujetos con síntomas de Entesitis al inicio del estudio.

McInnes IB, et al. Rheumatology (Oxford). 2017;56:1993-2003.

McInnes IB, et al. Poster presentation at the American College of Rheumatology (ACR) 2016 Annual Scientific Meeting, Washington DC, USA. Abstract no. 2757

Estudio “ECLIPSA” •

Efecto diferencial de Ustekinumab vs Anti TNF en la entesis.

•

- Ustekinumab ( n=25) vs Anti TNF ( n = 26)

•

Puntos primarios de desenlace: SPARCC Enthesitis Score = 0 al mes 6

•

- Ustekinumab 70,8 % vs Anti TNF 38, 4 %

Efecto en Artrtitis

Efecto en Entesitis

ECLIPSA: Impacto de Ustekinumab vs Anti TNF en la resoluciรณn de Entesitis en APs

Nuevos ensayos clĂ­nicos en desarrollo en resoluciĂłn de Entesis

Incidencia de uveitis anterior en pacientes con Espondilitis Anquilosante antes y despuĂŠs del uso de Anti TNF

Certolizumab pegol en la incidencia de exacerbaciones Uveitis anterior en Espondiloartropatia Axial

Respuesta PASI 75 en los diferentes estudios de fase III

Etanercept en enfermedad de Crohn

Secukinumab en enfermedad de Crohn

Interleucina 12 / 23 en enfermedad de Crohn resistente al bloqueo de Anti TNF

En conclusión ….

Use su sentido clínico y la “mente abierta”

Decida sobre la manifestación clínica más importante que requiere manejo

Tome en cuenta otras manifestaciones clínicas si son relevantes ( comorbilidades)

CELULAR : 3214623809 CARRERA 8 # 0 â&#x20AC;&#x201C; 55 , BOGOTA. D.C.

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